HU211941A9 - N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-ii-acil)-glutaminsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-ii-acil)-glutaminsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211941A9 HU211941A9 HU9500361P HU9500361P HU211941A9 HU 211941 A9 HU211941 A9 HU 211941A9 HU 9500361 P HU9500361 P HU 9500361P HU 9500361 P HU9500361 P HU 9500361P HU 211941 A9 HU211941 A9 HU 211941A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- pyrimidine
- pyrrolo
- pyrimidin
- ethyl
- Prior art date
Links
- -1 furanediyl Chemical group 0.000 claims description 135
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 28
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DJHLSYUWHRARBY-WUJWULDRSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CC(CO)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CC(CO)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 DJHLSYUWHRARBY-WUJWULDRSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 5
- LYAJOBCZJSSHHT-UHFFFAOYSA-N IN1C=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O Chemical compound IN1C=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O LYAJOBCZJSSHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- VKUSYWHFVAFWSN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propanamide Chemical compound N1=CNC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O VKUSYWHFVAFWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- KSZVOXHGCKKOLL-UHFFFAOYSA-N 4-Ethynyltoluene Chemical compound CC1=CC=C(C#C)C=C1 KSZVOXHGCKKOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 5-aminoimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNC=1N DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMLCQHNXPAYIPK-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C(O)=C2C=C(N)N=C2N=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C(O)=C2C=C(N)N=C2N=C1 QMLCQHNXPAYIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYUWDWOEQNRAOV-UHFFFAOYSA-N IN1C=NC2=NC=CC2=C1O Chemical compound IN1C=NC2=NC=CC2=C1O VYUWDWOEQNRAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- JPGRSTBIEYGVNO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethynylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 JPGRSTBIEYGVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- FBMZEITWVNHWJW-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=CN2 FBMZEITWVNHWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFZJRTMTKGYJRS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethynylbenzene Chemical compound ClC1=CC=C(C#C)C=C1 LFZJRTMTKGYJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTRUTZFCVFUTMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(C#C)=C1 PTRUTZFCVFUTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C#C)C=C1 QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQOJBGJIYAAJNN-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetylbutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(C(O)=O)C(C(C)=O)C(O)=O FQOJBGJIYAAJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VHIQXCYNTDAGOO-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C#CN1C(O)=C2C=CN=C2N=C1 Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C#CN1C(O)=C2C=CN=C2N=C1 VHIQXCYNTDAGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMJHCXSWDCUVHK-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1CCN1C(O)=C2C=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C2N=C1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCN1C(O)=C2C=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C2N=C1 SMJHCXSWDCUVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIBASEYEXVHDDH-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(F)C=C1 IIBASEYEXVHDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIUPIUDEWCXUHZ-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C(O)N1C#CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C(O)N1C#CC1=CC=CC=C1 GIUPIUDEWCXUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXYHPRLLTIEKDU-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C(O)N1C#CCOC1CCCCO1 Chemical compound C1=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C(O)N1C#CCOC1CCCCO1 ZXYHPRLLTIEKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUEAAUKGXXUYTB-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CC=C1 PUEAAUKGXXUYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCIYZEHIKNMXSP-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC=CC2=C(O)N1C#CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=NC2=NC=CC2=C(O)N1C#CC1=CC=CC=C1 FCIYZEHIKNMXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSPMDHUAYZOPGI-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=NC2=NC=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CC=C1 PSPMDHUAYZOPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDZUGUWLKDHGOH-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CO1 Chemical compound C1=NC2=NC=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CO1 LDZUGUWLKDHGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRUGDHDKACGFRH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C(=C(N2)C)OC(C(C)(C)C)=O)C#C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C(=C(N2)C)OC(C(C)(C)C)=O)C#C SRUGDHDKACGFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHQGHMCFZFWOQF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C(=C(N2)C)OC(C(C)(C)C)=O)C#C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C(=C(N2)C)OC(C(C)(C)C)=O)C#C SHQGHMCFZFWOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKDXBSCOIVDGD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=C(N2)NC(C(C)(C)C)=O)C#C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=C(N2)NC(C(C)(C)C)=O)C#C WJKDXBSCOIVDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXYVYXJTIADAPG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=CN=2)C#C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=CN=2)C#C YXYVYXJTIADAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXLHWWRVMGLSRS-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)CCN1C=NC=2C(=C1O)C=C(N2)NC(C(C)(C)C)=O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CCN1C=NC=2C(=C1O)C=C(N2)NC(C(C)(C)C)=O OXLHWWRVMGLSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWIRSCLOWYOADU-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=C(N=2)NC(C(C)(C)C)=O)C#C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=C(N=2)NC(C(C)(C)C)=O)C#C DWIRSCLOWYOADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTVYQSPMQNOOLJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=CN=2)C#C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=CN=2)C#C MTVYQSPMQNOOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical compound C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCWDFMXQOSYCPP-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)CCN1C=NC=2C(=C1O)C=C(N2)NC(C(C)(C)C)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CCN1C=NC=2C(=C1O)C=C(N2)NC(C(C)(C)C)=O BCWDFMXQOSYCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWYVAVQYHMNXBJ-UHFFFAOYSA-N IN1C(I)=NC2=NC=CC2=C1O Chemical compound IN1C(I)=NC2=NC=CC2=C1O DWYVAVQYHMNXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIOVLWLKTRQOST-UHFFFAOYSA-N IN1C=NC2=NC(C)=CC2=C1O Chemical compound IN1C=NC2=NC(C)=CC2=C1O UIOVLWLKTRQOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYUPALPAKAEGLD-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C2N=CN1C#CC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C2N=CN1C#CC1=CC=CC=C1 JYUPALPAKAEGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RQYOVSAJDTUHDE-ZDUSSCGKSA-N diethyl (2s)-2-[(4-iodobenzoyl)amino]pentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 RQYOVSAJDTUHDE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- LLIOKEUXNHKVHC-ZDUSSCGKSA-N dimethyl (2s)-2-[(4-ethynylbenzoyl)amino]pentanedioate Chemical compound COC(=O)CC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 LLIOKEUXNHKVHC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KBIAVTUACPKPFJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C#C)C=C1 KBIAVTUACPKPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GMBZDKFSHMLPOC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-N-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propanamide Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)NC1=CC=2C(NC=NC=2)=N1 GMBZDKFSHMLPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBDLJGOVSIASY-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound IN1C=NC2=NC=CC2=C1 ZYBDLJGOVSIASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEKQUVCGPBIVFK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CNC2=NC(N)=CC2=C1O GEKQUVCGPBIVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QANYZFPLMHQWJO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1C(=O)NC2=NC(C)=CC2=C1 QANYZFPLMHQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTXFUFPRBCAFE-UHFFFAOYSA-N C#CN1C=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O Chemical compound C#CN1C=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O CYTXFUFPRBCAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWTAUEDELFXNFS-MUZWYTLNSA-N C1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1C(CN1C(=C2C=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C2N=C1)O)COC1OCCCC1 Chemical compound C1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1C(CN1C(=C2C=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C2N=C1)O)COC1OCCCC1 YWTAUEDELFXNFS-MUZWYTLNSA-N 0.000 description 1
- XHRQBRDWCIZECM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C#CN1C(O)=C2C=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C2N=C1 Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C#CN1C(O)=C2C=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C2N=C1 XHRQBRDWCIZECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJFWRQOMLIPOM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1CCN1C(O)=C2C=CN=C2N=C1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCN1C(O)=C2C=CN=C2N=C1 DBJFWRQOMLIPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CENCYTKCYNPPCX-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C(O)=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C2N=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C(O)=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C2N=C1 CENCYTKCYNPPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKALDIMSVXNYEF-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C(O)=C2C=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C2N=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C(O)=C2C=C(NC(=O)C(C)(C)C)N=C2N=C1 DKALDIMSVXNYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWAMCBZGASLNG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C(O)=C2C=CN=C2N=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C(O)=C2C=CN=C2N=C1 MOWAMCBZGASLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGVRESDMWOKHJX-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(C)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(C)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CC=C1 BGVRESDMWOKHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCRWWUWKPOESPF-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(C)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CO1 Chemical compound C1=NC2=NC(C)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CO1 UCRWWUWKPOESPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAYTVLKIYPQMV-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(C)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CS1 Chemical compound C1=NC2=NC(C)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CS1 MHAYTVLKIYPQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCVRIBIPFWSBM-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CC(CO)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CC(CO)C1=CC=CC=C1 SPCVRIBIPFWSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDICQHJAKCTKJK-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HDICQHJAKCTKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOJELRQRKAXAS-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 RQOJELRQRKAXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHYILUDDNJYMFO-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CC(F)=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CC(F)=C1 SHYILUDDNJYMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHLLWLUHAGPNTK-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CC=C1 PHLLWLUHAGPNTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJOMHKGULXRVCK-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CO1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CO1 JJOMHKGULXRVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLYPAZWQOGXHV-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CS1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC1=CC=CS1 VGLYPAZWQOGXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQRKEIRJJSSLTO-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC=1C=CSC=1 Chemical compound C1=NC2=NC(N)=CC2=C(O)N1CCC=1C=CSC=1 YQRKEIRJJSSLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJJJZAVJASXJR-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C(O)N1C=CCOC1CCCCO1 Chemical compound C1=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C(O)N1C=CCOC1CCCCO1 RKJJJZAVJASXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNTAKYUMCATOMT-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C1=NC2=NC=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 KNTAKYUMCATOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSPQVCIUILCQG-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1=NC2=NC=CC2=C(O)N1CCC1=CC=C(F)C=C1 XGSPQVCIUILCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCAHCFUAQQFAJG-UHFFFAOYSA-N C1=NC2=NC=CC2=C(O)N1CCC=1C=CSC=1 Chemical compound C1=NC2=NC=CC2=C(O)N1CCC=1C=CSC=1 SCAHCFUAQQFAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKVGFAKIFASEPH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=C(N=2)NC(C(C)(C)C)=O)C#C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=C(N=2)NC(C(C)(C)C)=O)C#C JKVGFAKIFASEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKQAHYUYWIQNH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=CN=2)C#C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=CN=2)C#C AYKQAHYUYWIQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNANGYBZTYJGOG-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C#CN1C=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O Chemical compound C[Si](C)(C)C#CN1C=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O JNANGYBZTYJGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGJMQBNHHLKJPK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C(=C(N2)C)OC(C(C)(C)C)=O)C#C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C(=C(N2)C)OC(C(C)(C)C)=O)C#C NGJMQBNHHLKJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSIVNSLRBFDPAJ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=C(N=2)NC(C(C)(C)C)=O)C#C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=C(N=2)NC(C(C)(C)C)=O)C#C DSIVNSLRBFDPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTJOSYPDRWVDB-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=CN=2)C#C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=2C(=C1O)C=CN=2)C#C LDTJOSYPDRWVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZJALBIJSOGOW-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1)CCN1C=NC=2C(=C1O)C=C(N2)NC(C(C)(C)C)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC1)CCN1C=NC=2C(=C1O)C=C(N2)NC(C(C)(C)C)=O APZJALBIJSOGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHNEAUGSCVIEP-UHFFFAOYSA-N IN1C(I)=NC2=NC(C)=CC2=C1O Chemical compound IN1C(I)=NC2=NC(C)=CC2=C1O VPHNEAUGSCVIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSWJRDBNMDKRX-UHFFFAOYSA-N IN1C(I)=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O Chemical compound IN1C(I)=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1O FYSWJRDBNMDKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJSPQZHMWGIGP-YFKPBYRVSA-N L-glutamic acid, dimethyl ester Chemical compound COC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC YEJSPQZHMWGIGP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OIIJOTIKDGUYNI-UHFFFAOYSA-N N1=CN(I)C(O)=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C21 Chemical compound N1=CN(I)C(O)=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C21 OIIJOTIKDGUYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- MEOPRHFJGCOGJN-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C(N=CN1C#CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=NC(=C2OC(C(C)(C)C)=O)C Chemical compound OC1=C2C(N=CN1C#CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=NC(=C2OC(C(C)(C)C)=O)C MEOPRHFJGCOGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTDXGYCOYDSCG-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C2N=CN1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound OC1=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C2N=CN1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 UJTDXGYCOYDSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIHNSRHQCXQDG-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C2N=CN1CCC1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound OC1=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C2N=CN1CCC1=CC=C(F)C=C1 LYIHNSRHQCXQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWCHKNWHGVHOBZ-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C2N=CN1CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1=C2C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(C)N=C2N=CN1CCC1=CC=CC=C1 KWCHKNWHGVHOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005097 arteria cerebelosa anteroinferior Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- XSOAKCCQSVAMLY-UHFFFAOYSA-N boric acid;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound OB(O)O.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C XSOAKCCQSVAMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001543 furan-2,5-diyl group Chemical group O1C(=CC=C1*)* 0.000 description 1
- 125000001032 furan-3,4-diyl group Chemical group O1C=C(C(=C1)*)* 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- KADXVMRYQRCLAH-UHFFFAOYSA-N n'-iodobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NI KADXVMRYQRCLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940127075 other antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N oxorhodium Chemical compound [Rh]=O SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000006825 purine synthesis Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910003450 rhodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 1
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical class OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány a 07/448 742 számú 1989. december 11én benyújtott szabadalmi bejelentés és a 0/479 655 számú 1990. február 8-án benyújtott szabadalmi bejelentés folytatása, amelyeket megszüntettünk.
A találmány tárgya glutaminsav-származékok, az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation;
R3 jelentése 1,4-fenilén-csoport vagy 1,3-fenilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált, ahol a szubsztituensek lehetnek klóratom, fluoratom, metilcsoport, metoxi-csoport vagy trifluormetil-csoport, tien-diil-csoport vagy furán-diil-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált, ahol a szubsztituensek lehetnek klóratom, fluoratom, metilcsoport, metoxi-csoport vagy trifluormetil-csoport, továbbá ciklohexán-diil-csoport vagy alkán diil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidrometil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy aminocsoport, továbbá a * jellel jelzett szénatomok konfigurációja (S).
A találmány szerinti vegyületeket úgy írhatjuk le, hogy ezek pirrolo[2,3-d]pirimidin-heterociklusos gyűrűrendszert tartalmaznak, amely gyűrűrendszer számozását a (XIV) képletben bemutatjuk.
A szakember felismeri, hogy az (I) általános képletű pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületek tautomer izomereket tartalmazhatnak az 5-H-6-oxo vagy 5-H-6-iminoszerkezetekben. Hacsak másképp nem jelöljük a jelen írásban leírt vegyületek esetében a 6-hidroxi- és a 6amino-vegyületeket mutatjuk be. azonban természetesen ekvivalensnek tekintjük az 5-H-6-oxo- és az
5-H-6-imino-vegyületekkel.
Az (I) találmány szerinti vegyületek inhibiáló hatást fejtenek ki egy vagy több enzimre, amelyek folsavat használnak, részletesebben folsav metabolit-származékokat használnak szubsztrátként. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös inhibitorai a timidilát szintetáz enzimnek, amely katalizálja a deoxi-uridilsav metilezését és a deoxi-timidinsav metilezését és koenzimként N5,N'°-metilidén-tetrahidro-folátot alkalmaz. A találmány szerinti vegyületek ebből eredően önmagukban vagy kombinációban alkalmazható daganatos betegségek inhibiálására, amelyek egyébként az inhibiált enzimek függvényei.
A találmány tárgykörébe beleértjük az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit, valamint eljárást a vegyületek és sóik előállítására, valamint kémiai közbenső termékek előállítására, amelyek a vegyületek előállításában alkalmazhatók, továbbá a találmány tárgya eljárás emlősökben daganatos megbetegedések növekedésének inhibiálására illetve a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely a fenti vegyületeket vagy sóikat tartalmazza.
A kémiai közbenső termékként alkalmazható elsődleges vegyület csoport, amelyet közvetlenül a kívánt (I) általános képletű vegyületté alakulhatunk a védőcsoportok eltávolításával a (Π) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben
R3 jelentése a fent megadott;
R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védőcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, hidroxi-metil-csoport vagy hidroxi-metil-csoport, amely hidroxilcsoport védőcsoportot tartalmaz;
R5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, aminocsoport vagy védőcsoportot tartalmazó aminocsoport; és
R6 jelentése hidrogénatom vagy alkanoiloxi-csoport; ahol legalább R2, R4 és R5 egyike karboxilcsoport védőcsoport, hidroxilcsoport védőcsoport vagy aminocsoport védőcsoport (sorrendben).
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad dikarbonsav-formában is alkalmazhatjuk, amely esetben mindkét R2 csoport jelentése hidrogénatom. Más esetben a találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók gyógyszerészetileg elfogadható só formában, amely esetben mindként R2 csoport jelentése gyógyszerészetileg elfogadható kation. Az ilyen só formákba beleértjük hidrát formáikat, amelyek gyakran kristályos formák és alkalmasan felhasználhatók oldatok vagy gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerészetileg elfogadható bázissal képzett sók lehetnek pl. alkálifém, alkáli földfém, nem toxikus fém sók, ammónium-sók és mono-, di- valamint tri-szubsztituált-aminokkal képzett sók, mint pl. nátrium-só, kálium-só, lítium-só, magnézium-só, alumínium-só, cinksó, ammónium-só, trimetil-ammőnium-só, trietanolammónium-só, piridínium-só és szubsztituált piridínium-só. Előnyösek a mono- és dinátrium-sók, különösen a dinátrium-sók.
Az R3 jelentése két vegyértékű-csoport, amely legalább a szabad kötést tartalmazó szénatomok között két szénatomot tartalmaz. R3 jelentése lehet pl. 1,4-feniléncsoport vagy 1,3-fenilén-csoport, amely szubsztituálatlan vagy kívánt esetben szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek klóratom, fluoratom, metilcsoport, metoxi-csoport vagy trifluormetil-csoport.
Más esetben R3 jelentése lehet tien-diil-csoport vagy furán-diil-csoport, amely esetben a tiofén-gyűrű vagy a furán-gyűrű két hidrogénatomja helyettesített a két gyűrű szénatomon és így ezek a csoportok lehetnek pl. tien-2,5-diil-csoport, tien-3,5-diil-csoport, tien-2,4diil-csoport és tien-3,4-diiI-csoport, továbbá furán-2,5diil-csoport, furán-3,5-diil-csoport, furán-2,4-diil-csoport és furán-3,4-diil-csoport. Ezekben az esetekben a gyűrűrendszer szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek klóratom, fluoratom, metilcsoport, metoxi-csoport vagy trifluormetilcsoport. Természetesen a leírásba beleértjük, hogy a tien-3,5-diil-szerkezet ekvivalens a tien-2,4-diil-szerkezettel, mivel ezen két elnevezés izomer formákat jelent, amely izomer formák a molekula többi részéhez vonatkozóan a tiofémgyűrű elhelyezkedését jelentik pl. azt a szerkezetet, amelyben a jelölt karboxilcsoport, az R3 csoporthoz szomszédosán 2-helyzetben helyezkedik
HU 211 941 A9 el a tiofém-gyűrűben illetve azt a szerkezetet, amelyben a jelölt karboxilcsoport, amely R3 csoporttal szomszédos a tiofém-gyűrű 3-helyzetében található. Azonos elnevezések érvényesek a furán-gyűrű esetében is.
Más esetben R3 jelentése lehet ciklohexán-diil-csoport, részletesebben 6 szénatomszámú cikloalkán-két vegyértékű-csoport, mint pl. ciklohexán-1,3-diil-csoport és ciklohexán-1,4-diil-csoport.
Más esetben R3 jelentése lehet alkál-diil-csoport, részletesebben elágazó vagy egyenes szénláncú 24 szénatomszámú két vegyértékű alifás-csoport, mint pl. etano-csoport, trimetilén-csoport, tetrametilén-csoport, propán-1,2-diil-csoport, propán-2,3-diil-csoport, bután2,3-diil-csoport, bután- 1,3-diil-csoport és bután-2,4-diilcsoport. Ismét az elnevezésbe beleértjük, hogy a propán1,2-diil-csoport ekvivalens a propán-2,3-diil-csoporttal, továbbá a bután-1,3-diil-csoport ekvivalens a bután-2,4diil-csopottal a fenti elnevezésekben és ez csak azt jelzi, hogy két izomer forma létezik abból eredően, hogy a nem szimmetrikus alkán-diil-csoport milyen módon kapcsolódik a molekula maradó részéhez.
Az R2, R4 és R5 csoportokban jelölt védőcsoportok általában olyan csoportok, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható vegyületekben nem találhatók, azonban a szintézis során gyakran szándékosan bevezetett csoportok abból a célból, hogy az olyan csoportokat védjük, amelyek egyébként a kémiai átalakításuk során reakcióba lépnének és ezért ezeket a szintézis késői lépéseiben el kell távolítani. Mivel ezek a vegyületek, amelyek védőcsoportot tartalmaznak elsősorban kémiai közbenső termékként fontosán (bár közülük néhány biológiai aktivitást is kifejt) ezek pontos szerkezete nem kritikus befolyású. Számos reakciót leírtak a fent leírt védőcsoportok bevezetésére és eltávolítására, mint pl. a „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London és New York, 1973; Greene, Th. W. „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981; „The Peptides”, Vol. I. Schröder és Lubke, Academic Press, London és New York, 1965; „Methoden dér organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, közleményekben, amely közleményeket referenciaként adunk meg.
Az R2 csoport lehet valamely karboxilcsoport védőcsoport, amely lehet észtercsoport, amely szelektíven eltávolítható, megfelelő enyhe körülmények között ahhoz, hogy a molekula egyéb részei ne bomoljanak. Ez a csoport lehet pl. 1-12 szénatomszámú, kis szénatomszámú alkilészter-csoport, mint pl. metilészter vagy etilészter és különösen olyan csoport, amely 1-helyzetben kapcsolt, mint pl. terc-butilészter-csoport. Az ilyen kis szénatomszámú alkilészter-csoportok lehetnek 1- vagy 2-helyzetben szubsztituáltak, ahol a szubsztituensek lehetnek (i) kis szénatomszámú alkoxicsoport, mint pl. metoxi-metilcsoport, 1 -metoxi-etil-csoport és etoxi-metil-csoport, (ii) kis szénatomszámú alkiltio-csoportok, mint pl. metiltiometil-csoport és 1 -etiltio-etil-csoport, (iii) halogénatommal szubsztituált csoport, mint pl. 2,2,2,-triklór-etil-csoport, 2-bróm-etil-csoport és 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, (iv) egy vagy két fenilcsoporttal szubsztituált csoportok, ahol a fenilcsoportok nem szubsztituáltak vagy mono-, di- vagy tri-szubsztituáltak lehetnek, ahol a szubsztituensek lehetnek pl. kis szénatomszámú alkilcsoport, mint pl. terc-butil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, mint pl. metoxi-csoport, hidroxilcsoport, halogénatom, mint pl. klóratom, továbbá nitrocsoport, mint pl. lehetnek benzilcsoport, 4-nitro-benzil-csoport, difenil-metil-csoport, di-(4-metoxi-fenil)-metil-csoport, vagy lehetnek (v) aroil-csoportok, mint pl. fenacil-csoport. A karboxilcsoport továbbá védőcsoporttal látható el szerves szilil-csoport formájában, amely csoport lehet trimetil-szilil-etilcsoport vagy tri-kis szénatomszámú alkil-szilil-csoport, mint pl. trimetil-szililoxi-karbonil-csoport.
Az R4 csoport lehet olyan hidroxilcsoport, amely acetál vagy ketál formában védett, mint pl. tetrahidropirán-2-iloxi-származék (THP).
Az R5 csoport az aminocsoport védőcsoportjaként lehet valamely amid-csoport, amelyben acilcsoport található, amely acilcsoport enyhe körülmények között szelektíven elhasítható, mint pl. lehet formilcsoport, kis szénatomszámú alkanoil-csoport, amely az a-helyzetben kabonil-csoportot tartalmaz, különösen tercieralkanoil-csoport, mint pl. pivaloil-csoport vagy kis szénatomszámú alkanoil-csoport, amely a karbonilcsoporthoz képest α-helyzetben szubsztituált, mint pl. trifluor-acetil-csoport.
Előnyös (I) találmány szerinti vegyületek, amelyekben R5 jelentése az általános képletben aminocsoport vagy hidrogénatom. Ebben a vegyület csoportban előnyös vegyületek, ahol
R1 jelentése előnyösen hidroxilcsoport;
R3 jelentése 1,4-fenilén-csoport és
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metil-csoport.
A csoporton belül ugyancsak előnyös vegyületek, ahol az általános képletben R1 jelentése hidroxilcsoport;
R3 jelentése tien-diil-csoport és
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metil-csoport.
A találmány szerinti vegyületeket első eljárással a (II) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Z1 jelentése hidrogénatom vagy Z1 jelentése R4 csoporttal együttesen szén-szén kötés;
R2’ jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védőcsoport;
R3 és R6 jelentése a fent megadott;
R4 jelentése a Z1 csoporttól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, hidroxi-metil-csoport vagy hidroxilcsoport védőcsoporttal ellátott hidroxi-metil-csoport és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, aminocsoport vagy aminocsoport védőcsoport, katalitikusán redukáljuk.
Alkalmazható hidrogénező katalizátorok a nemesfém katalizátorok, valamint a nemesfém-oxidok, mint pl. a palládium, a platina-oxid, a ródium-oxid és a fenti katalizátorokat általában aktív szén vagy kalcium-oxid hordozón alkalmazzuk.
Amennyiben a (Π) általános képletben Z1 jelentése
HU 211 941 A9
R4 csoporttal együttesen szén-szén kötés, ami azt jelenti. hogy két szénatom között, amelyhez a Z1 és R4 csoportok kapcsolódnak hármas kötés található, a hidrogénezés során található termékben R4 jelentése hidrogénatom. Amennyiben az R3 csoportban nem található királis centrum (vagy bármely R2, R4 és/vagy R5 védőcsoportban nem található királis centrum) a hidrogénezési reakció során nyert termék egyetlen enantiomer, amely a *-gal jelölt szénatom esetében (S) konfigurációjú. Ez abban az esetben is érvényes amennyiben Z1 és R4 mindegyikének jelentése hidrogénatom, azaz amennyiben Z1 és R4’ csoportokhoz kapcsolódó szénatomok között kettős kötés található.
Amennyiben R4’ jelentése hidrogénatomtól eltérő R,S és S,S diasztereomer keveréket nyerünk. A diasztereomer keveréket terápiásán önmagában alkalmazhatjuk (a védőcsoportok eltávolítása után) vagy mechanikusan pl. kromatográfia segítségével elválaszthatjuk. Más eljárás szerint az egyes diasztereomereket kémiailag is elválaszthatjuk úgy, hogy királis-savval sót képezünk, amely királis savak lehetnek pl. a 10-kámforszulfonsav egyes enantiomerjei, a kámfor-bórsav enantiomerjei, az a-bróm-kámforsav enantiomerjei, a metoxiecetsav enantiomerjei, a borostyánkősav, a diacetil-borostyánkősav enantiomerjei, az almasav enantiomerjei, a pirrolidon-5-karbonsav enantiomerjei és hasonlók. Ezt követően egy vagy mindkét külön diasztereomer bázist felszabadítjuk, kívánt esetben az eljárást megismételjük úgy, hogy valamelyik vagy mindkét lényegében tiszta sztereoizomert nyerjük, azaz olyan optikailag tiszta vegyületet nyerjünk, amelynek optikai tisztasága nagyobb, mint 95%.
Az R2, R4 , R5 és/vagy R6 védőcsoportokat hidrogénezés, vagy savas, vagy bázikus hidrolízis segítségével távolíthatjuk el, mint pl. egy R4 védőcsoportot sósavval hasíthatunk vagy egy R2 vagy R5 védőcsoportot nátrium-hidroxiddal hasíthatunk és így az (I) általános képletű vegyületeket nyerhetjük. A különféle védőcsoportok eltávolítás! eljárásait a fent referenciaként megadott szakirodalomban leírták.
A (III) általános képletű vegyületeket a szakirodalomban leírt eljárásokkal analóg eljárásokkal állíthatjuk elő, amely eljárást a 4 818 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írtak le, természetesen az eljárásokban a megfelelő halogénezett-pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületeket alkalmazva, így pl. a (IV) általános képletű pirrolo[2,3-di]pirimidin-származékot, ahol az általános képletben X jelentése brómatom vagy jódatom, R5 és R6 jelentése a fent megadott, egy (V) általános képletű telítetlen vegyülettel, ahol az általános képletben Z1, R3 és R4 jelentése a fent megadott és R7 jelentése (XV) általános képletű csoport vagy (XVI) általános képletű csoport és R2 jelentése a fent megadott, palládium vagy triszubsztituált-foszfin katalizátor reagens jelenlétében reagáltatjuk. amelyet a 4 818 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írtak le, amelyet referenciaként adunk meg.
Amennyiben R7 jelentése -CONHCH(COOR2')CH2CH2COOR2’ általános képletű csoport a kapcsolási reakcióban, a vegyületet hidrogénezzük és bármely védőcsoportot a fenúeknek megfelelően eltávolítunk.
Más eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben Z1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott palládium/triszubsztituált-foszfin katalizátor jelenlétében, amelyeket a 4 818 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írtak le, reagáltatjuk és a (VII) általános képletű vegyületet állítjuk elő.
A (VII) általános képletű terméket ezután hidrogénezés vagy hidrolizálás segítségével átalakítjuk és az R2 és R6 védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben közbenső termékként az R5’ csoporttal védett aminocsoportot tartalmazó vegyületet butaminsav-származékkal reagáltatjuk a 4684653 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárásnak megfelelően szokásosan alkalmazott kondenzációs eljárásokkal és így peptid kötést alakítottunk ki, amely reakcióban DCC vagy difenil-klór-foszfonát reaktánst alkalmaztunk, majd a védőcsoportokat eltávolítottuk.
Más eljárás szerint a (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a 4 818 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárást alkalmazzuk. Az eljárás szerint a (Vili) általános képletű vegyületet, amelyben az általános képletben Z1, R4. R5 és R6 jelentése a fent megadott a (IX) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben X, R3 és R7 jelentése a fent megadott palládium/triszubsztituált-foszfin katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, amelyet a 4 818 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak. Az ilyen eljárás különösen alkalmas, azonban nem limitált olyan vegyületek előállításában, amelyekben R4 jelentése hidroxi-metil-csoport, amely esetben a (VI) általános képletben R4 jelentése védett-hidroxi-metil-csoport, mint pl. a tetrahidro-pirán-2-iloxi-metil-csoport.
A (Vili) általános képletű vegyületeket továbbá előállíthatjuk a 4 818 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint úgy, hogy a (IV) általános képletű vegyületet a (X) általános képletű telítetlen vegyülettel, ahol az általános képletben R4 jelentése metilcsoport vagy védett hidroxi-metil-csoport vagy triszubsztituált-szilil-csoport, palládium/triszubsztituált-foszfin katalizátor fent leírt típusú anyag jelenlétében reagáltatjuk. Ez az eljárás különösen alkalmas, de nem limitáltan olyan vegyületek előállítására, amelyekben R4 jelentése hidroxi-metil-csoport.
Egyes nem kizárólagos esetekben a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R6 jelentése az általános képletben hidrogénatom, bizonyos oldószerekben oldhatatlanok és ezekben az esetekben a 4 818 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R6 jelentése hidrogénatom, először nátrium-hidriddel reagáltatjuk, majd ezt követően alkalmas alkil-alkanoáttal (pl. klór-metil-pivaláttal) reagáltatjuk és így az 5-helyzetben alkanoiloxi-csoportot vezetünk be és az oldhatóságot megnöveljük.
HU 211 941 A9
Alkalmas találmány szerinti vegyület alosztály azon vegyületek csoportja és közbenső termékek csoportja, amelyek alkalmasak az enzimek inhibiálására és ezek a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek, amelyek glutaminsav-oldalláncot nem tartalmaznak és ahol az általános képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport;
R4 jelentése hidrogénatoom, metilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy aminocsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, metilcsoport, metoxi-csoport, trifluor-metil-csoport vagy karboxilcsoport és
Y jelentése kénatom vagy oxigénatom, valamint ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A (XI) és (ΧΠ) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket a (XVII) vagy a (XVIII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, ahol az általános képletben X, Y és R8 jelentése a fent megadott és a reakciót a 4 818 819 számú amerikai egyesült állalmokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint végezzük. Részletesebben palládium/triszubsztituált-foszfin katalizátor jelenlétében végezzük a reakciót és a kapcsolt terméket hidrogénezzük vagy hidrolizáljuk és így az R2 védőcsoportot eltávolítjuk. Jellemző (XI) és (XII) általános képletű vegyületek az alábbiak: 3-(2-fenil-etil)-4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-4-hidroxi-6amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2-(4-karboxi-fenil)-etil]-4-hidroxi-6-amino-pinOlo[2,3-d]pirimi din, 3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2.3-d]pirimidin, 3-[2,(4-metil-fenil)-etil]-4-hidroxi-6amino-pinOlo[2,3-d[pirimidin, 3-(2-fenil-etil)-4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-(2-fenil-etil)-4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-(2-fenil-3-hidroxi-propiI)4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2-(tien-2il)-etil]-4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2(tien-2-il)-etil]-4-hidroxi-pinolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2(tien-2-il)-etil]-4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidi n, 3-[2-(tien-3-il)-etil]-4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3djpirimidin, 3-[2-(tien-3-il)-etil]-4-hidroxi-pirrolo[2,3d]pirimidin, 3-[2-(tien-3-il)-etil]-4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2-(fur-2-il)-etil]-4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2-(fur-2-il)-etil]-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2-(fur-2-il)-etil]-4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2-(fur-2-il)-etil]-4-hidroxi-6metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2-(fur-3-il)-etil]-4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2-(fur-3-il)etil]-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin és 3-[2-(fiir-3-il)etil]-4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
Mint fent leírtuk, a találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk különféle telítetlen vegyületek palládium-katalizált kapcsolási reakciójával, amelyet a 4 684 653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írtak le, továbbá glutaminsav kapcsolási reakciókkal, amelyet a 4 818 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írtak le, a megfelelő pirrolo[2,3-d]pirimidin kapcsolásával és a pirido[2,3-d]pirimidin előállításával, amelyet leírtak. A (IV) általános képletű pirrolo[2,3-d]pirimidin közbenső termékeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott, n-jód-szukcinimiddel reagáltatjuk és így a megfelelő 2-3-dijód-pirrolo[2,3-d]pirimidin-származékot állítjuk elő. Ezt a terméket cinkkel és ecetsavval reagáltatjuk és így szelektíven a 2-helyzetből a jódatomot eltávolítjuk. így a megfelelő (IV) általános képletű 3-jód-pirrolo[2,3djpirimidint állítjuk elő.
A fent leírt eljárások szerint a (II) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben R1 jelentése hidroxilatom, előállíthatjuk. Amennyiben az (I) általános képletben R1 jelentése aminocsoport, kívánjuk előállítani olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R' jelentése hidroxilcsoport, reagáltatjuk 1,2,4-triazollal és (4-klór-fenil)-diklór-foszfáttal, majd a reakcióterméket tömény ammóniával kezeljük.
Mint korábban leírtuk a találmány szerinti vegyületek hatást gyakorolnak egy vagy több olyan enzimre, amely folsavat vagy különösen folsav metabolitumot alkalmaz szubsztrátként. Pl. az N-(4-[2-(4-hidroxi-6amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-iI)-etil]-benzoil)-L-g lutaminsav vegyület hatásos inhibitor lyphoblastic leukémia sejtekből száramzó humán-T sejtek növekedésével szemben (CCRF-CEM), amelynek IC50 értéke 0,004 μ/ml. A citotoxicitás nem változik, amennyiben az elegyhez purinokat, mint pl. hipoxantint vagy amino-imidazol-karboxamidot adagolunk. Azonban a hatás megfordul, amennyiben az elegyhez timidint adagolunk, ami azt jelzi, hogy a purin szintézisben a timidin-ciklus inhibiálása történik. A találmány szerinti vegyületek szakember irányítása alatt alkalmazhatók daganatos megbetegedések kezelésében, amelyek lehetnek chorionrák, leukémia, adrenocarcinoma a női mellben, felhám-karcinomák a fejen és a nyakon, pikkelyes vagy kis sejtes tüdőrák és különféle Iymphosarcomák. Továbbá a vegyületek alkalmasak mycosis fungoides és psoriasis kezelésére is.
A talámány szerinti vegyületek orálisan is adagolhatók, azonban előnyösen parenterális úton önmagukban vagy más terápiás szerekkel alkalmazhatók. Az egyéb terápiás szerek lehetnek más daganatellenes szerek, szteroidok, stb. Az adagolást daganatos megbetegedésben szenvedő ilyen kezelést igénylő emlősökkel végezzük. A parenterális adagolási út lehet intramuszkuláris, intratechalis, intravénás és intraartériális. Az alkalmazott dózist a kezelt daganat típusától, a beteg állapotától és a válaszfüggvényétől függően kell megválasztani, de ez általában kb. 10 - kb. 100 mg/nap,
5-10 napon át vagy egyetlen napi adagolás 250 500 mg, amelyet periódikusan ismételünk; pl. minden 14. napon. Az egyéb antimetabolit hatóanyagokkal szemben a találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitással rendelkeznek, azonban az alkalmazás során a toxikus válaszfüggvényt gyakran eltávolíthatjuk pl. úgy, hogy a napi dózist vagy a vegyület adagolását különböző közbenső napokon elhagyjuk illetve az ada5
HU 211 941 A9 golást hosszabb periódusokon, minden három napon belül végezzük. Az orális dózisformák lehetnek tabletta, kapszula, formák, amelyek dózisegységként 110 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az izotóniás sóoldatok 2-100 mg/ml hatóanyagot tartalmazhatnak és ezeket alkalmazhatjuk parenterális adagolásra.
Atalámány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példákban az NMR spektrumban az „s” szinglet, a „d” dublet, „t” triplet, „q” kvartét, „m” multiplet és az „sz” széles csúcs jelentést jelöl.
1. Példa
3-jód-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
3,0 g (0,02 mól) 4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3d]pirimidin és 8,4 g (0,07 mól) pivaloil-klorid 40 ml piridinben készült elegyét 80-90 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 30 ml metanolban oldjuk. Az elegyhez 10%-os vizes ammóniát adagolunk és így
4,2 g (89% termelés) 4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint nyerünk. A terméket szilikagélen 8% metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztíthatjuk.
O.p.: 295 °C ‘NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 1,20 (s, 9H), 6,37 (d,
J=3,4 Hz, IH). 6,92 (d. J=3,4 Hz, IH), 10,78 (s.
IH), 11,56 (s, IH), 11,82 (s, IH)
Elemanalízis a CijH^N^ képlet alapján: Számított: C: 56,40; H: 6,02; Ν: 23,92
Mért: C: 56,16; H:6,01: N: 23,67
4,7 g (20 mmol) 4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin 200 ml dimetil-formamidban készült oldatához 9,9 g (44 mól) N-jód-szukcinamidot adagolunk. Az elegyet sötétben 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a dimetil-formamid nagy részét bepároljuk, majd a maradék iszapos anyagot 30 ml vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük. majd vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 2,3-dijód-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3d]pirimidint nyerünk. A terméket szilikagén 2,5% metanoltartalmú diklórmetán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk.
O.p: 290 °C 'NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 1,18 (s, 9H), 10,85 (s,
IH), 11,85 (s, IH), 12,42 (s, IH).
Elemanalízis a CjjH^N^b képlet alapján: Számított: C: 27,18; H: 2,49; N: 11,53; I: 52,22
Mért: C: 27,51; H: 2,51; N: 11,27; I: 52,02
Hasonló eljárással a 4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3d]pirimidin és 4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin (7-deaza-hipoxantin) vegyületből kiindulva sorrendben 2,2dijód-4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidint. o.p.: 233 °C és 2,3-dijód-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidint állítunk elő, o.p.: 205 °C (bomlik, jódot veszít).
'NMR spektrum (d„-DMSO) Ő: 7,79 (s, IH), 11,93 (s,
IH), 12,74 (s, IH)
4,86 g 2,3-dijód-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pírimidin 100 ml jégecetben készült oldata és 25 ml víz elegyéhez 1,3 g (20 mmol) cinkport adagolunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és lehűtjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett száríttjuk. 3-jód-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidint nyerünk, amelyet a továbbiakban szilikagélen 2,5 metanoltartalmú diklórmetán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztíthatunk.
O.p.: 240 °C.
'NMR spektrum (d^DMSO) δ: 20 (s, 9H), 7,12 (d,
J=l,8 Hz, IH), 10,82 (s, IH), 11,79 (s, IH), 11,89 (s, IH).
Elemanalízis a (Ζ^Η^Ν^Ι képlet alapján: Számított: C: 36,69; H; 3,64; N: 15,56; I: 35,24
Mért: C: 36,91; H: 3,58; N: 15,65; I: 35,56
Hasonló eljárás szerinti 2,3-dijód-4-hidroxi-6-metil-pirTolo[2,3-d]pirimidinből és 2,3-dijód-4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidinből kiindulva sorrendben a 3jód-4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidint, o.p.: 245 °C és a 3-jód-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidint, o.p.: 245 °C terméket állítjuk elő (ez utóbbi vegyület jódot veszít).
'NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 7,20 (d, J=2,2 Hz, IH),
7,82 (d, J=2,8 Hz, IH), 11,85 (d, J=l,l Hz, IH),
12,17 (s. IH).
2. Példa
N-l4-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-dJpirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamát
3,6 g (10 mmol) jól szárított 3-jód-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin 40 ml dimetil-formamidban készült elegyéhez 4,0 g (13,19 mmol) dimetil-N(4-etinil-benzoil)-L-glutamátot 0,38 g réz (I)-jodidot, 3 ml trietilamint és 1,0 g tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládimot adagolunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, levegőn szárítjuk, majd 200 ml metanolban visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük és 21 10%-os metanoltartalmú diklórmetánban oldjuk. A kapott elegyet szilikagélen kromatografáljuk. A kezdeti fekete csíkokat újra kromatografáljuk, majd a színtelen csíkokkal egyesítjük, amelyet a második és harmadik kromatografálásból nyerünk. Ezt követően az elegyet bepároljuk és 3,5 g dimetil-N-[4-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d] pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamátot kapunk. A terméket 50%-os metanol/diklórmetán oldószerelegyből átkristályosítjuk.
O.p.: 280-285 °C 'NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 1,21 (s, 9H), 1,96-2,15 (m, 2H), 2,44 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,0-4,45 (m, IH), 7,43 (s, IH), 7,53 (d,
J=8,4Hz, 2H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,82 (d,
J=7,4 Hz, IH), 10,95 (s, IH), 11,95 (s, IH)
Elemanalízis a C27H29N5O7 képlet alapján: Számított: C: 60,55; H: 5,46; N: 13,08
Mért: C: 60,55; H: 5,46; N: 12,89
Hasonló eljárással a dimentil-N-(4-etil-benzoil)-glutamátot ekvivalens mennyiségű dimetil-N-(pent-4-inoil)L-glutamáttal, dimetil-N-(hept-6-enoil)-L-glutamáttal és
HU 211 941 A9 dimetil-N-(hex-5-inoil)-L-glutamáttal helyettesítve a dimetil-N-[5-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-3-il)-pent-4-inoil]-L-glutamát, dimetil-N-[7-(4hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-3-il)hept-6-enoil]-L-glutamát és dimetil-N-[6-(4-hidroxi-6pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-hex-5-inoil ]-L-glutamát vegyületeket állítjuk elő.
Dimetil-N-(hex-5-inoil)-L-glutamátot a
882 334 számú 1989. november 21-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárással állíthatunk elő, amelyet referenciaként adunk meg. Az eljárás során a hex-5-ionsav és tionil-klorid reakciójában nyert hex-5-ionsav-kloridot dimetil-L-glutamáttal savkötő szer, mint pl. trietilamin jelenlétében reagáltatjuk. Ezt követően hex-5-ionsavat állítunk elő úgy, hogy az 5-ciklopent-l-in alkálikus hidrolízisét végezzük.
3. Példa
N-[4-{ 1-hidroxi-3-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3d]pirimidin-3-il)-prop-2-il}-benzoil]-glutamát
14,6 g 3-jód-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirroIo[2,3-d]pirimidin, 7,6 g 2-(2-propiniloxi)-tetahidropirán, 798 mg (10%) palládium-klorid, 2,36 g (20%) trifenil-foszfin, 4,28 mg (5%) réz (I)-jodid, 45 ml trietilamin és 700 ml acetonitril elegyét 12 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően a forró reakcióelegyhez 3,2 g 2-(2-propiniloxi)tetrahidropiránt adagolunk, majd az elegyet további 12 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Összesen 24 órán át történő visszafolyatás melletti forralás után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen 2%-os metanoltartalmú diklórmetán eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. így 3-(3-tetrahidro-pir-2-iloxi-prop-l-inl-il)-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimid in terméket nyerünk, amelyet etilacetátból átkristályosítva tisztítunk.
g 3-(3-tetrahidro-pir-2-iloxi-prop-l-in-l-il)-4hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, majd 40 ml metanol, 20 ml kloroform, 40 ml 5%-os báriumszulfátra felvitt palládium katalizátor és 40 ml szintetikus kinolin elegyét 1 atmoszféra (105 Pa) hidrogén nyomás alkalmazásával 40 percen át keverünk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot diklórmetánnal hígítjuk. A diklórmetános oldatot szilikagélen 2% metanoltartalmú diklórmetán eluens alkalmazásával leszűrjük és így a katalizátort eltávolítjuk. A szűrletet ezután bepároljuk és a szűrlethez éterhez adagolunk, így 3-(3-tetrahidro-pir-2-iloxi-propl-en-l-il)-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pi rimidin terméket nyerünk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével etilacetát eluens alkalmazásával, majd etilacetát oldószerből történő átkristályosítással tovább tisztíthatunk.
3,48 g 3-(3-tetrahidro-pir-2-iloxi-prop-l-en-l-il)-4hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin 3,12 g (1,2 ekv.) dietil-N-(4-jód-benzoil)-glutamát, 546 mg (20%) trisz-(2-metil-fenil)-foszfin, 201 mg (10%) palládium-acetát és 85,5 mg (5%) réz (I)-jodid, ml trietilamin és 240 ml acetonitrilben készült elegyét nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett 12 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez 1,17 g dietil-N-(4-jód-benzoil)-glutamátot adagolunk, majd nitrogén atmoszférában az elegyet további 12 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen 20:1 etilacetát:hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk (bármely visszanyert kiindulási anyagot recirkuláltatunk az előző eljárásba). A terméket ezután bepároljuk, majd a maradékot 1:5 etilacetát:éter elegyben oldjuk, majd az elegyet 15 órán át hűtőszekrénybe helyezzük. A kivált szilárd csapadékot leszűrjük, majd hideg etilacetáttal mossuk és megszárítjuk, így dietil-N-[4-(l-(tetrahidropir-2-iloxi)-3-(4-hidroxi-6-pivaloi]-amino-pirrolo[2,3 -d]pirimidin-3-il)-prop-2-en-2-il)-benzoil]-glutamát terméket nyerünk.
4. Példa
N-{5-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-tien-2-il-karbonil]-L-glutamát 2,0 g 3-jód-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 1,2 g trimetil-szilil-acetilén, 0,1 g palládium-klorid, 0,23 g trifenil-foszfin, 0,06 g réz (I)jodid és 2,6 g trietilamin 100 ml acetonitrilben készült elegyét 1,5 órán át lezárt edényben 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 1:1 etilacetát:hexán oldószereleggyel eldolgozzuk és leszűrjük. Az így nyert szilárd anyagot diklórmetánban oldjuk, majd az oldatot szilikagélen 1 % metanoltartalmú metilénklorid oldószer alkalmazásával tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk és így 3-(trimetil-szilil-etinil)-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidint nyerünk.
1,5 g 3-trimetil-szilil-etinil-4-hidroxi-6-(pivaloilamino)-pirrolo(2,3-d]pirimidin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd nitrogén atmoszférában 4,75 ml 1 m tetrahidrofuránban készült tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adagolunk hozzá. 5 perc elteltével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 órán át keverjük. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen tisztítjuk, 3-etinil-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidint nyerünk.
1,70 g 3-etinil-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 2,30 g dimetil-N-(5-bróm-tien-2-ilkarbonil)-L-glutamát (a 4 882 333 számú 1989. november 21-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szerinti eljárással előállított, amelyet referenciaként adunk meg) 44 mg palládium-klorid, 130 mg trifenil-foszfin, 25 mg réz (I)-jodid és 1,13 ml trietilamin 30 ml acetonitrilben készült elegyét 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia (Waters 500) segítségével 1:19 metanohdiklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, így dimetil-N-[5-(4-hidroxi-6-(pi7
HU 211 941 A9 valoil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-eúnil-tien-2il-karbonil]-L-glutamátot nyerünk.
Ekvivalens mennyiségű dietil-N-(4-bróm-tien-2-ilkarbonil)-L-glutamáttal és dietil-N-(5-bróm-tien-3-ilkarbonil)-L-glutamáttal helyettesítve a kiindulási anyagokat az előző eljárás szerint sorrendben dieül-N-[4-(4hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-iletinil)-tien-2-il-karbonil]-L-glutamátot és dietil-N-[5-(4hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-iletinil)-tien-3-il-karbonil]-L-glutamátot állítunk elő.
Dietil-N-[4-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[
2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-fur-2-il-karbonil]-L-gluta mátot és dietil-N-[5-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-3-il-etinil)-fur-3-il-karbonil]-Lglutamátot állítunk elő, hasonló eljárással dietil-N-(4brőm-fur-2-il-karbonil)-L-glutamátból és díetil-N-(5bróm-fur-3-il-karbonil)-L-glutamátból kiindulva.
Hasonló dimetil-N-(2-fluor-4-jód-benzoil)-L-glutamátból és dimetil-N-(3-fluor-4-jód-benzoil)-L-glutamátból (a 4 889 859 számú 1989. december 26-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szerint előállított, amelyet referenciaként adunk meg) kiindulva sorrendben dimetil-N-[2-fluor4-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimid in-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamátot és dimetil-N-[3fluor-4-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pir imidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamátot állítunk elő.
5. Példa
N-[4-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil )-benzoil]-L-glutamát
3-jód-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületet reagáltatunk a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően dimetil-N-(4-etinil-benzoil)-L-glutamáttal, így dimetilN-[4-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-be nzoil]-L-glutamátot állítunk elő, amelyet szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítunk.
O.p.: 160 °C (bomlik) 'NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 1,98-2,15 (m, 2H),
2,45 (t, J—7,5 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,64 (s, 3H),
4,40-4,45 (m, IH), 7,51 (d, J=2,5 Hz, IH), 7,55 (d,
J=8,2 Hz, 2H), 7,87 (s, IH), 7,90 (d, J=8,2 Hz, IH),
11,97 (d, J=3,7 Hz, IH), 12,31 (s, IH).
Más eljárás szerint a metil-4-etinil-benzoát, 4-etinil-toluon, 4-etinil-benzon, 4-etinil-klór-benzon, 4-etinil-fluor-benzon, 3-etinil-fluor-benzon és l-metoxi-4etinil-benzon vegyületeket helyettesítve a 2. példa szerinti eljárással a metil-4-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoát, 3-(4-metilfenil)-etinil-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3djpirimidin, 3-fenil-etinil-4-hidroxi-6-pivaloil-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-(4-klór-fenil)-etinil-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-(4-fluor-fenil)-etinil-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3 -djpirimidin, 3-(3-fluor-fenil)-etinil-4-hirdoxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin és 3-(4-metoxi-fenil)-etinil-4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pir imidin vegyületeket állítjuk elő.
3-jód-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidint alkalmazva a 3-jód-4-hidroxi-6-/pivaloil-amino)-pirrolo[2,3d]pirimidin helyett metil-4-etinil-benzoáttal, 4-etiniltoluollal, 4-etinil-benzollal, 4-etinil-klór-benzollal, 4etinil-fluor-benzollal, 3-etinil-fluor-benzollal és 1-metoxi-4-etinil-benzollal reagáltatva az alábbi vegyületeket állítjuk elő. metil-4-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoát, 3-(4-metil-fenil)-etinil-4hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-fenil-etinil-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-(4-klór-fenil)-etinil-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-(4-fluor-fenil)-etinil-4hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin és 3-(4-metoxi-fenil)etinil-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
g 3-jód-4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidint reagáltatunk 2,19 g 80%-os olajos diszperzió nátrium-hidriddel és 75 ml dimetil-formamiddal nedvesség kizárása mellett. 30 perc elteltével az elegyhez 6,02 klór-metil-pivalátot adagolunk. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a keveréket ecetsavval semlegesítjük. A kivált csapadékot szilikagélen aceton/diklórmetán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk és így 3-jód-4-hidroxi-l,5bisz-(pivaloi]oxi)-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidint nyerünk, o.p.: 155 °C, ezt követően 3-jód-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidinné alakul át a vegyület, o.p.: 236 °C
A 2. példa szerinti eljárásban 3-jód-4-hidroxi-5-pialoiloxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin alkalmazásával dimetil-N-[4-(4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6-metil-pirrolo[
2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamátot állítunk elő.
O.p: 196 °C
Elemanalízis a C29H32N4O8 képlet alapján: Számított: C: 61,70; H:5,71; N: 9,92
Mért: C: 61,90; H:5,71; N: 9,95
3-jód-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6-metil-pirroIo[2,3d]pirimidin alkalmazásával 3-jód-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin helyett metil-4-etinilbenzoáttal, 4-elinil-toluollal, 4-etinil-benzollal, 4-etinil-klór-benzollal, 4-etinil-fluor-benzollal, 3-etinil-fluor-benzollal és l-metoxi-4-etinil-benzollal reagáltatva sorrendben az alábbi vegyületeket állítjuk elő metil-4(4-hidroxi-pivaloiloxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin -3-il-etinil)-benzoát, 3-(4-metil-fenil)-etinil-4-hidroxi5- pivaloiloxi-6-metil-pirroIo[2,3-d]pirimidin, 3-feniletinil-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pir imidin, 3-(4-klór-fenil)-etinil-4-hidroxi-5-pivaloiloxi6- metil-pirrolol[2,3-d]pirimidin, 3-(4-fluor-fenil)-etinil-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirim idin és 3-(4-metoxi-fenil)-etinil-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
6. Példa
Dimetil-N-(4-[2-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutamát 1,0 g dimetil-N-[4-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamát 250 ml 50%-os metanoltartalmú diklórmetánban készült oldatát 0,8 g 3%-os aktív szénre felvitt palládiummal elegyítjük, majd 50 psi hidrogénnyomás mellett 3 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizárot leszűrjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A szilárd anyagot leszűrjük és így 0,72 g dimetil-N-{4-[2-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-e til]-benzoil}-L-glutamátot kapunk.
O.p: 247 °C ’NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 1,21 (s, 9H), 1,90-2,12 (m, 2H), 2,42 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J=4 Hz, 2H), 2,97 (t, J=4 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,61 (s, 3H),
4,38-4,45 (m, 1H), 6,61 (s, 1H); 7,27 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,75 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,64 (d, J=7,4 Hz, 1H),
10,75 (s, 1H), 11,22 (s, 1H)
Elemanalízis a C27H33N5O7 képlet alapján:
Számított: C: 60,10; H: 6,17; N: 12,98
Mért: C: 59,94; H: 6,15; N: 12,72
7. Példa
Dimetil-N-{5-[2-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolol2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-tien-2-il-karbonil}-Lglutamát
Az alábbi N-[5-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etinil)-tien-2-il-karbonil]-L -glutamátot reagáltatva a 6. példa szerinti hidrogénezési reakcióban a dimetil-N-{5-[2-(4-hidroxi-6-(pivaloilamino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etil]-tien-2-il-kar bonil)-L-glutamát terméket állítjuk elő.
Hasonló eljárással a 6. példa szerinti hidrogénezés segítségével az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(a) dimetil-N-[2-fluor-4-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamát;
(b) dimetil-N-[3-fluor-4-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-glutamát;
(c) dietil-N-[4-(4-hiroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-tien-2-il-karbonil]-Lglutamát;
(d) dietil-N-[5-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-tien-3-il-karbonil]-Lglutamát;
(e) dimetil-N-[5-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-pent-4-inoil]-L-glutamát;
(f) dimetil-N-[7-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-hept-6-inoil]-L-glutamát;
(g) dimetil-N-[6-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-hex-5-inoil]-L-glutamát;
(h) metil-4-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoát;
(i) 3-(4-metil-fenil)-etinil-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(j) 3-fenil-etinil-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(k) 3-(4-klór-fenil)-etinil-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(l) 3-(4-fluor-fenil)-etinil-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(m) 3-(3-fluor-fenil)-etinil-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(n) 3-(4-metoxi-fenil)-etinil-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(o) metil-4-(4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoát;
(p) 3-(4-metil-fenil)-etinil-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(q) 3-fenil-etinil-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(r) 3-(4-klór-fenil)-etinil-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(s) 3-(4-fluor-fenil)-etinil-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(t) 3-(4-metoxi-fenil)-etinil-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(u) metil-4-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoát;
(v) 3-(4-metil-fenil)-etinil-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]piri· midin;
(w) 3-fenil-etinil-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(x) 3-(4-klór-fenil)-etinil-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(y) 3-(4-fluor-fenil)-etinil-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin és (z) 3-(4-metoxi-fenil)-etinil-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pi rimidin.
Illetve ezeket a vegyületeket kaphatjuk meg:
(a) dimetil-N-[2-fluor-4-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino) pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etil-benzoil]-L-glutamát;
(b) dimetil-N-[3-fluor-4-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino) pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etil)-benzoil]-L-glutamát;
(c) dietil-N-[4-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etil)-tien-2-il-karbonil]-Lglutamát;
(d) dietil-N-[5-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etil)-tien-3-il-karbonil]-Lglutamát;
(e) dimetil-N-[5-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-pentil]-L-glutamát;
(f) dimetil-N-[7-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-heptil]-L-glutamát;
(g) dimetil-N-[6-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-hexil]-L-glutamát;
(h) metil-4-[2-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirTolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoát;
(i) 3-[2-(4-metil-fenil)-etil]-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(j) 3-(2-fenil-etil)-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(k) 3-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(l) 3-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(m) 3- [2-(3-fluor-fenil)-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(n) 3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-hidroxi-6-(pivaloilamino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(o) metil-4-[2-(4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoát;
(p) 3-[2-(4-metil-fenil)-etil]-4-hidroxi-pivaloiloxi-6metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(q) 3-(2-fenil-etil)-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
HU 211 941 A9 (r) 3-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(s) 3-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(t) 3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-hidroxi-5-pivaloiloxi6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(u) metil-4-[2-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)etil]-benzoát;
(v) 3-[2-(4-metil-fenil)-etil]-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(w) 3-(2-fenil-etil)-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(x) 3-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin;
(y) 3-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin és (z) 3-[2-(4-metoxi-fenil)-etilJ-4-hidroxi-pirrolo[2,3d]pirimidin.
8. Példa
Dietil-N-[4-55-l-(tetrahidro-pir-2-iloxi)-3-(4-hidroxi-6-pivaloil-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3il)-prop-2-il-benzoil]-glutamát
1,16 g dietil-N-[4-( 1-tetrahidro-pir-2-iloxi)-3-(4hidroxi-6-(pivaloil-amino)-piiTolo[2,3-d]pirimidin-3-i l)-prop-2-en-2-il)-benzoil]-glutamát és 174 mg 20% amorf platina (IV)-oxid 150 ml jégecetben készült oldatát 10 órán át 50 psi hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután 50 ml metanollal hígítjuk, majd celite szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd etilacetáttal hígítjuk. Az etilacetátos oldatból 15 óra hűtés után levált szilárd anyagot leszűrjük, majd hideg etilacetáttal mossuk és megszárítjuk, így dietil-N-[4-(l-(tetrahidro-pir-2-iloxi)-3(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin -3-il)-prop-2-il)-benzoil]-glutamátot nyerünk.
9. Példa
Dimetil-N-{4-0[2-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etill-benzoil)-L-glutamát
1,1 g dimetil-N-[4-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-etinil)-benzoil]-L-gIutamát, 100 ml 50% metanoltartalmú diklórmetánban készült oldatának és 0,8 g 3%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátornak elegyét 24 órán át 50 psi hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. Ezután az elegyet leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz étert adagolunk, majd a kapott szilárd anyagot leszűrjük és így 0,67 g dimetil-N-{4-[2-(4-hidroxi-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil)-L-glutamátot nyerünk.
O.p.: 170-172 °C ‘NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 1,94-2,14 (m, 2H),
2,44 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,93-3,02 (m, 2H); 3,57 (s,
3H). 3,63 (s, 3H), 4,40-4,70 (m, 1H), 6,71 (s, 1H);
7,29 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,77 (m. 3H), 8,66 (d,
J=7,4 Hz, 1H), 11,52 (s, 1H), 11,71 (s, 1H).
Azonos eljárás szerint a dimetil-N-[4-(4-hidroxi5-pivaloiloxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il-eti nil]-benzoil]-L-glutamát vegyületből kiindulva a dimetil-N-(4-[2-(4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6-metil-pirro lo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil)-L-glutamát vegyületet állítjuk elő.
O.p.: 163 °C
10. Példa
N-{4-[2-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3d)pirimidin -3-il)-etil ]-benzoil)-L-glutaminsav
1,5 g dimeül-N-(4-[2-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil)-L-gluta mát, 10 ml ln nátrium-hidroxidban készült elegyét 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük és így az N(4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pinolo[2,3-d]pirimidin-3-il) -etil]-benzoil)-L-glutaminsav vegyület nátrium-sóját állítjuk elő. A sót jégecettel semlegesítjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és 50% metanoltartalmú diklórmetán oldószerből átkristályosítjuk. Ezzel az eljárással 0,8 g (67% termelés) N-{4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-gluta minsav terméket nyeljük.
’NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 1,80-2,00 (m, 2H),
2,10-2,30 (m, 2H); 2,77-2,820 (m, 2H), 2,89-2,93 (m, 2H), 4,13-4,19 (m. 2H), 6,25 (d, J=1,3 Hz, 1H),
7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,13 (d, J=6,7 Hz, 1H). 10,55 (s, 1H).
Jl. Példa
Dietil-N-[4-{ l-hidroxi-3-(4-hidroxi-6-(pivaloilamino)-pirrolo[2,3-dlpirimidin-3-il)-prop-2-il}benzoil 1-glutamát
0,94 g dietil-N-[4-(l-tetrahidro-pir-2-iloxi)-3-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-pr op-2-il)-benzoil]-glutamát, 40 ml 0,ln metanolos sósav oldatban készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 205 mg nátrium-karbonát 10 ml vízben készült oldatával semlegesítjük, majd a metanol nagyrészét vákuumban elpárologtatjuk. Ezt követően az elegyhez 100 ml diklórmetánt adagolunk, majd az oldatot 2x20 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszántjuk és bepároljuk. A maradékot 1:2 etilacetát:éter eleggyel elegyítjük, majd leszűrjük és így dietil-N-[4-( l-hidroxi-3-(4hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il) -prop-2-il}-benzoil]-glutamát terméket nyerünk.
72. Példa
N-[4-{ 1 -hidroxi-3-(4-hidroxi-6-amino-pirrOlo[2,3d]pirimidin-3-il)-prop-2-il)-benzoil]-glutaminsav 0,3 g dietil-N-[4-{ l-hidroxi-3-(4-hidroxi-6-(pivaloilamino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-prop-2-il}-benzoil] -glutamát vegyület 9 ml ln vizes nátrium-hidroxidban készült oldatát nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 1 n sósav segítségével kissé savas pH kb. 4 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, majd 5 ml vízzel és 5 ml hideg etanollal mossuk, ezután megszárítjuk, így N-[4(1 -hidroxi-3-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidi n-3-il)-prop-2-il)-benzoil]-glutaminsavat nyerünk.
A fenti eljáráshoz hasonlóan dimetil-N-{2-fluor-4-[2(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil] -benzoil )-L-glutamát és dimetil N-{3-fluor-4-[2-(4-hidro10
HU 211 941 A9 xi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]piriinidin-3-il)-etil]benzoil}-L-glutamát vegyületekből kiindulva sorrendben a N-(2-fluor-4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pinOlo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]'benzoil-L-glutaminsav, o.p.: 230 °C (habzik), 300 °C (bomlik) és N-{3-fluor-4-[2-(4-hidroxi6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-g lutaminsav, o.p.: 300 °C (bomlik) termékeket állítjuk elő.
Az előző eljárásnak megfelelően az N-{4-[2-(4hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-i I)-etil]-tien-2-iI-karboniI}-L-glutamát, dietil-N-{5-[2(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin - 3-il)-etil]-tien-3-il-karbonil }-L-glutamát, dimetil-N{5-[2-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]piri midin-3-il)-etil]-fur-2-il-karbonil}-L-glutamát és dimetil-N-{5-[2-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-piiTolo[2,3d]pirimidin-3-il)-etil]-tien-2-il-karbonil} -L-glutamát vegyületekből kiindulva sorrendben az N-{4-(2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-tien-2il-karbonil} -L-glutaminsav, N- {5-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo(2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-tien-3-il-karbonil )-L-glutaminsav, N-{5-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo(2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-fur-2-il-karbonil}-L-glut aminsav, o.p.: 200-203 °C és N-(5-[2-(4-hidroxi-6amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-tien-2-il-kar bonil}-L-glutaminsav, o.p.: 241-243 °C.
Hasonlóan a fenti eljárással a dimetil-N-[5-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)pentanoil]-L-glutamát, dimetil-N-[7-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-heptanoil] -L-glutamát és dimetil-N-[6-(4-hidroxi-6-(pivaloilamino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-hexanoil]-L-glut amát vegyületekből kiindulva az N-[5-(4-hidroxi-6amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-pentanoil]-L-gluta minsav, N-(7-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-heptanoil]-L-glutaminsav és N-[6-(4-hidroxi6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-hexanoil]-L-glu taminsav vegyületeket állítjuk elő.
13. Példa
N-j4-l2-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)etil]-benzoil/-L-glutaminsav
0,5 dimetil-N-{4-[2-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirim idin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutamát, 3 ml In nátriumhidroxidban készült oldatát 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük és így az N-{4-[2-(4-hidroxi-6-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etilj-benzoil}-L-glutami nsav vegyület nátrium sóját állítjuk elő. A sót sósavval semlegesítjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk 0,35 g (75% termelés) N-{4-[2-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]benzoil)-L-glutaminsav terméket állítunk elő.
O.p.: 230 °C 'NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 1,88-2,12 (m, 2H),
2,33 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,97 (m, 4H), 4,33-4,40 (m,
IH), 6,70 (d, J= 1,2 Hz, IH), 7,28 (d, J=7,0 hz, 2H),
7,76 (m, 3H), 8,50 (d, J=7,6 Hz, 1 Η), 11,48 (s, 1H),
11,67 (s, IH), 12,40(bsz, IH).
Hasonló eljárás szerint dimetil-N-{4-[2-(4-hidroxi5-pi valoiloxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil ]-benzoil}-L-glutamát vegyületből kiindulva a N-{4[2-(4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-eül ]-benzoil}-L-glutaminsav vegyület nátrium-sóját állítjuk elő, majd jégecettel semlegesítjük és így az N-{4[2-(4-hidroxi-6-metil-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil ]-benzoil}-L-glutaminsavat nyeljük.
'NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 2,32 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 4,26 (m, IH), 6,60 (s, IH), 7,26 (d, J=2,96 Hz, IH), 11,26 (s, IH), 11,59 (s, IH). Metil-4-[2-(4-hidroxi-5-pivaloiloxi-6-metil-pirrolo[
2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoát; 3-[2-(4-metil-fenil)etil]-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimid in; 3-(2-fenil-etil)-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin; 3-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-hidroxi-6(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin; 3-[2-(4-fluorfenil)-etil]-4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3-d]p irimidin; 3-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-4-hidroxi-6-(pivaloilamino)-pirrolo[2,3-d]pirimidin; 3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-hiroxi-6-(pivaloi1-amino)-piiTolo[2,3-d]pirimidin és metil-4-[2-(4-hidroxi-6-(pivaloil-amino)-pirrolo[2,3d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoát vegyületeket a fenti eljárással reagáltatva sorrendben 4-[2-(4-hidroxi-6-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoésav; 3-(2-(4metil-fenil)-etil]-4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirim idin; 3-(2-fenil-etil)-4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidín; 3-[2-(4-klór-fenil)-etiI]-4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin; 3-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-hidroxi6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-[2-(3-fluor-fenil)etil]-4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, o.p.: 295-298 °C; 3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, o.p.: 280-284 °C és 4-(2-(4hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-ben zoésav, o.p.: 300 °C termékeket állítjuk elő.
14. Példa
CCRF-CEM 5 sejtkultúra esetében a találmány szerinti jellemző vegyületek inhibiálási értékei:
| Vegyület | ic50 (pg/ml) |
| 4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimi- din-3-il)-etil]-benzoésav | 20,00 |
| N-{4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirTolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil} -L-glutaminsav | 0,004 |
| 3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-hidroxi-6-amino- pirrolo[2,3-d]pirimidin | 20,00 |
| N-{2-fluor-4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3d]pirimidin-3-il)-etiI]-benzoiI} -L-glutaminsav | 0,008 |
| N-(3-fluor-4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3- d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav | 0,019 |
| 3-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-4-hidroxi-6-amino-pir- rolo[2,3-d]pirimidin | 20,00 |
| N-(5-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimi- din-3-il)-etil]-tien-2-il-karbonil}-L-glutaminsav | 0,025 |
| N-{5-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimi- din-3-il)-etil]-fúr-2-il-karbonil}-L-glutaminsav | 20,00 |
| N-{4-[2-(4-hidroxi-6-metil-pinOlo[2,3-d]piri- midin-3-il)-etil]-benzoil)-L-glutaminsav | 0,0084 |
| N-{4-[2-(4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3- il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav | 1,20 |
HU 211 941 A9
A találmány szerinti vegyületek citotoxicitása hipoxantin vagy AICA adagolásával nem megfordítható, ami azt jelzi, hogy ezek nem inhibiálják a purin biosztézis utat, azonban inhibiálják a timidin szintézist, amely azt jelenti, hogy ezen hatóanyagok fő célpontja a timidilált szintetáz enzim. A citotoxicitás megfordítható leucovorin segítségével, amely azt jelenti, hogy a citotoxicitás folát-kapcsolatos mechanizmus antagonizmussal kapcsolható össze.
Az in vivő aktivitást az N-{4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)-etil]-benzoil} -L-gluta minsav L5178Y/TK-tumor sejtvonal DBA/2 egerekben (nőstény) kifejtett hatásából mutathatjuk ki, amely esetben az adagolás ip formájú és 8 napon át 5 ml térfogatú napi adagolást végzünk.
| Dózis % | Inhibiáció | Toxicitás | Tumortö- meg | |
| Kontroll | 0,0 | 0 | 0/6 | 3606 ±209 9 |
| Kontroll | 0,0 | 0 | 0/6 | 5533+123 4 |
| 200,00 | 100 | 0/7 | 0±0 | |
| 100,00 | 100 | 0/7 | 0±0 | |
| 50,00 | 100 | 0/6 | 0±0 | |
| 25,00 | 100 | 0/7 | 0 + 0 | |
| 12·50 | 98 | 0/7 | 102±166 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation;
R3 jelentése 1,4-fenilén-csoport vagy 1,3-fenilén-csoport. amely lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált, ahol a szubsztituensek lehetnek klóratom, fluoratom. metilcsoport, metoxi-csoport vagy trifluormetil-csoport, tien-dül-csoport vagy fürán-diil-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált, ahol a szubsztituensek lehetnek klóratom, fluoratom, metilcsoport, metoxi-csoport vagy trifluormetil-csoport, továbbá ciklohexán-diil-csoport vagy alkán-diil-csoport.
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidrometil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy aminocsoport, továbbá a * jellel jelzett szénatomok konfigurációja (S).
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport;
R3 jelentése 1,4-fenilén-csoport és
R4 jelentés hidrogénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az N{4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il )-etil]-benzoil} -L-glutaminsav.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az N{4-[l-hidroxi-3-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]piri midin-3-il)-prop-2-il]-benzoil}-glutaminsav.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az N{2-fluor-4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimi din-3-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az N{3-fluor-4-[2-(4-hidroxi-6-amino-pirrolo[2,3-d]pirimi din-3-i 1 )-etil ]-benzoil} -L-glutaminsav.
7. Az (la) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, gyógyszerészetileg elfogadható kation vagy karboxilcsoport védőcsoport;
R3 1,4-fenilén-szubsztituált vagy nem szubsztituált csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek klóratom, fluoratom. metilcsoport, metoxiesoport vagy trifluor-metil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R5 jelentése aminocsoport vagy aminocsoport védőcsoporttal ellátott aminocsoport és a *-gal jelzett szénatom konfigurációja (S).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500361P HU211941A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-ii-acil)-glutaminsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500361P HU211941A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-ii-acil)-glutaminsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211941A9 true HU211941A9 (hu) | 1996-01-29 |
Family
ID=10986399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500361P HU211941A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-ii-acil)-glutaminsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211941A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-22 HU HU9500361P patent/HU211941A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5344932A (en) | N-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives | |
| US4996206A (en) | N-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives | |
| JP3016876B2 (ja) | Ｎ‐（ピロロ〔２、３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルアシル）グルタミン酸誘導体 | |
| US4684653A (en) | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives | |
| US4725601A (en) | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers | |
| US5248775A (en) | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidines | |
| US4889859A (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| EP0215063B1 (en) | PYRIDO (2,3-d )PYRIMIDIN DERIVATIVES | |
| US4882334A (en) | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives | |
| JP2002523507A (ja) | ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| WO2007117995A2 (en) | Kinase inhibitors | |
| JP2679737B2 (ja) | Ｌ―グルタミン酸誘導体 | |
| US4927828A (en) | Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives | |
| EP0314280A2 (en) | Process for the preparation of fused pyridine compounds | |
| JPH0625246A (ja) | 医薬化合物 | |
| JPH07116190B2 (ja) | ジアステレオマ−体テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| CA1301156C (en) | 4(3h)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| JP2818198B2 (ja) | Ｎ‐（５，６，７，８‐テトラヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イルアルカノイル）グルタミン酸誘導体 | |
| JPH0383982A (ja) | Ｌ‐グルタミン酸誘導体 | |
| HU211941A9 (hu) | N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-ii-acil)-glutaminsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. | |
| US5013738A (en) | L-glutamic acid derivatives | |
| KR950011740B1 (ko) | 축합된 피리미딘 유도체 | |
| JPH08151368A (ja) | 新規なナフチリドンまたはキノロン化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ウイルス剤 | |
| HU211492A9 (hu) | N-(5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]-pirimidin-6*il-etil-tienil- és furil-karbonil)-glutaminsav származékok Az átmeneti oltalom az 1-9. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: PREMETREXED (ALIMTA); NATIONAL REGISTRATION NO/DATE: EU/1/04/290/001*2004.09.20 Spc suppl protection certif: S000061 Filing date: 20080317 Expiry date: 20110906 Extension date: 20160906 Effective date: 20080320 Free format text: PRODUCT NAME: PEMETREXED AND IT S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS ESPECIALLY DISODIUM SALT; REG. NO/DATE: EU/1/04/290/001 20040920 Spc suppl protection certif: S0500007 Filing date: 20050317 Expiry date: 20110906 Extension date: 20160906 |