JP3016876B2 - N‐(ピロロ〔2、3‐d〕ピリミジン‐3‐イルアシル)グルタミン酸誘導体 - Google Patents
N‐(ピロロ〔2、3‐d〕ピリミジン‐3‐イルアシル)グルタミン酸誘導体Info
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Description
体に関する:
素又は薬学上許容される陽イオンである;R3は非置換
の又はクロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはト
リフルオロメチルで置換された1,4‐フェニレン又は
1,3‐フェニレン;非置換の又はクロロ、フルオロ、
メチル、メトキシもしくはトリフルオロメチルで置換さ
れたチエンジイル又はフランジイル;シクロヘキサンジ
イル;又はアルカンジイルである;R4は水素、メチル
又はヒドロキシメチルである;R5は水素、炭素原子1
〜6のアルキル又はアミノである;及び*で示された炭
素原子に関する配置はSである。
リミジンヘテロ環系を用いてここでは記載されている
が、その環系は下記のように番号付けされる:
ミジン類が対応5‐H‐6‐オキソ又は5‐H‐6‐イ
ミノ構造の互変異性相同体であることは明らかであろ
う。他に指摘のないかぎり単純化のため、本化合物はこ
こでは6‐ヒドロキシ及び6‐アミノ集合体を用いて示
されかつ命名されるが、5‐H‐6‐オキソ及び5‐H
‐6‐イミノ構造は完全な相同体であると理解される。
酸の代謝誘導体を用いる1種以上の酵素に対して阻害作
用を有する。本化合物は特にチミジル酸シンテターゼの
阻害剤として活性であると思われるが、この酵素は補酵
素としてN5,N10‐メチリデンテトラヒドロ葉酸を用
いてデオキシウリジル酸からデオキシチミジル酸へのメ
チル化を触媒する。このため本化合物は、阻害される酵
素に依存している新生物の増殖を阻害するため単独で又
は組合せて用いることができる。
塩、これらの化合物及びそれらの塩の製造方法、これら
化合物の製造に際して有用な化学的中間体、哺乳動物に
おいて新生物増殖に抗するための方法並びにこれらの化
合物又はそれらの塩を含有した医薬組成物にも関する。
化合物に直接変換されうる有用な化学的中間体の第一グ
ループは下記式の化合物である:
ルボキシ保護基である;R4'は水素、メチル、ヒドロキ
シメチル又はヒドロキシ保護基を有するヒドロキシメチ
ルである;R5'は水素、アルキル、アミノ又は保護基を
有するアミノである;及びR6は水素又はアルカノイル
オキシである;R2'、R4'及びR5'のうち少なくとも1
つは各々カルボキシ保護基、ヒドロキシ保護基又はアミ
ノ保護基である。
いることができるが、その場合両R2基は水素である。
一方、本化合物は薬学上許容される塩の形で通常有利に
用いることができるが、その場合一つ又は両R2基は薬
学上許容される陽イオンである。水和物を含めたこのよ
うな塩形は通常結晶であって、溶液を形成するか又は医
薬組成物を処方する上で有利である。塩基との薬学上許
容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金
属、無毒性金属、アンモニウム並びに一、二及び三置換
アミンから形成される塩、例えばナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ト
リエタノールアンモニウム、ピリジニウム及び置換ピリ
ジニウム塩がある。一及び二ナトリウム塩、特に二ナト
リウム塩が有利である。
間に少なくとも2つの炭素原子を有する二価基である。
R3は例えば非置換であるか又は場合によりクロロ、フ
ルオロ、メチル、メトキシもしくはトリフルオロメチル
で置換された1,4‐フェニレン又は1,3‐フェニレ
ン環である。
ル基、即ち2つの水素原子が2つの環炭素原子から除去
されたチオフェン又はフラン環、例えばチエン‐2,5
‐ジイル、チエン‐3,5‐ジイル、チエン‐2,4‐
ジイル及びチエン‐3,4‐ジイル環系又はフラン‐
2,5‐ジイル、フラン‐3,5‐ジイル、フラン‐
2,4‐ジイル及びフラン‐3,4‐ジイル環系であっ
てもよく、それらの環系は非置換であるか又はクロロ、
フルオロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルで
置換されている。概要としてはチエン‐3,5‐ジイル
系はチエン‐2,4‐ジイル系の相同体であるが、この
2つの用語は分子の残余に属するチオフェン環の向きに
基づく2つの異性体、例えばR3に隣接する表記カルボ
キシ基がチオフェン環の2位に存在する構造及びR3に
隣接する表記カルボキシ基がチオフェン環の3位に存在
する構造を表すためにここで用いられていることは明ら
かであろう。同じことがフラン環にも適応する。
ちシクロヘキサン‐1,3‐ジイル及びシクロヘキサン
‐1,4‐ジイルのような炭素原子6の二価シクロアル
カン基であってもよい。
ノ、トリメチレン、テトラメチレン、プロパン‐1,2
‐ジイル、プロパン‐2,3‐ジイル、ブタン‐2,3
‐ジイル、ブタン‐1,3‐ジイル及びブタン‐2,4
‐ジイルのような炭素原子2〜4の直鎖又は分岐鎖二価
脂肪族基であってもよい。概要としてはプロパン‐1,
2‐ジイルはプロパン‐2,3‐ジイルの相同体、ブタ
ン‐1,3‐ジイルはブタン‐2,4‐ジイルの相同体
であるが、この2つの用語は分子の残余に関して非対称
アルカンジイル鎖の向きに基づく2つの異性体を表すた
めにここで用いられていることも明らかであろう。
られている保護基は、最終治療化合物で通常みられない
が但し化学的操作過程で反応するかもしれない基を保護
するため合成段階で意図的に導入され、その後合成の後
の段階で除去される基を表す。このような保護基を有す
る化合物は化学的中間体として主に重要であることから
(一部の誘導体は生物学的活性も示す)、それらの正確
な構造は重要でない。このような保護基の形成及び除去
に関する様々な反応は、例えば"ProtectiveGroups in O
rganic Chemistry",Plenum Press,London and New Yor
k,1973; Greene,Th.W."Protective Groups in Organic
Synthesis",Wiley,New York,1981;"The Peptides",Vol.
I.Schroder and Lubke,Academic Press,London andNew
York,1965;"Methoden der Organischen Chemie",Houben
-Weyl,4th Edition,Vol.15/I,Georg Thieme Verlag,Stu
ttgart,1974 を含めたいくつかの標準文献で記載されて
いるが、これらの開示は参考のため本明細書に組み込ま
れる。
ましい構造を破壊しない十分穏やかな条件下で選択的に
除去しうるエステル基として、特にメチル又はエチルの
ような炭素原子1〜12の低級アルキルエステル、具体
的にはt‐ブチルのような1位で分岐したアルキルエス
テル、並びに1又は2位において(1)低級アルコキシ
で置換された低級アルキルエステル例えばメトキシメチ
ル、1‐メトキシエチル及びエトキシメチル、(2)低
級アルキルチオで置換された低級アルキルエステル例え
ばメチルチオメチル及び1‐エチルチオエチル、(3)
ハロゲンで置換された低級アルキルエステル例えば2,
2,2‐トリクロロエチル、2‐ブロモエチル及び2‐
ヨードエトキシカルボニル、(4)各々が非置換である
か又は例えば tert-ブチルのような低級アルキル、メト
キシのような低級アルコキシ、ヒドロキシ、クロロのよ
うなハロ及びニトロで一、二もしくは三置換された1又
は2のフェニル基で置換された低級アルキルエステル例
えばベンジル、4‐ニトロベンジル、ジフェニルメチ
ル、ジ(4‐メトキシフェニル)メチル、あるいは
(5)アロイルで置換された低級アルキルエステル例え
ばフェナシルのような低級アルキルエステルとして保護
することができる。カルボキシ基はトリメチルシリルエ
チル又はトリ低級アルキルシリルのような有機シリル基
の形で、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルとし
て保護してもよい。
トラヒドロピロ‐2‐イルオキシ(THP)誘導体の形
成のようにアセタール及びケタールの形成を介して保護
することができる。
下で選択的に除去しうるアシル基、特にホルミル、カル
ボニル基に対しα位で分岐した低級アルカノイル基、具
体的にはピバロイルのような三級アルカノイル又はカル
ボニル基に対しα位で置換された低級アルカノイル基、
例えばトリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護
することができる。
は水素である化合物である。このクラスにおいて、R1
はヒドロキシ、R3は1,4‐フェニレン及びR4は水
素又はヒドロキシメチルであることが好ましい。このク
ラスの中では、R1がヒドロキシ、R3がチエンジイル
及びR4が水素又はヒドロキシメチルである化合物も好
ましい。
記式の化合物の接触水素添加から製造することができ
る:
なって炭素‐炭素結合である;R2'は水素又はカルボキ
シ保護基である;R3及びR6は前記と同義である;R
4'は、Z1と無関係の場合、水素、メチル、ヒドロキシ
メチル又はヒドロキシ保護基で置換されたヒドロキシメ
チルである;R5'は水素、炭素原子1〜6のアルキル、
アミノ又はアミノ保護基である。
又は酸化パラジウム、酸化ロジウム及び炭素又は酸化カ
ルシウム等の支持体上の前記物質のような貴金属及び酸
化貴金属がある。式III においてR4'と一緒になったZ
1が炭素‐炭素結合である場合、即ち三重結合がZ1及
びR4'が結合された2つの炭素原子間に存在する場合に
は、水素添加生成物中のR4'は水素である。R3にいか
なるキラリティ(又はR2'、R4'及び/又はR5'に包含
されるいかなる保護基)も存在しない場合には、水素添
加生成物は*で示された炭素原子に関してS配置を有す
る単一のエナンチオマーである。これはZ1及びR4'が
各々水素である場合、即ち二重結合がZ1及びR4'が結
合された2つの炭素原子間に存在する場合にも妥当す
る。
びS,S‐ジアステレオマーの混合物が得られる。ジア
ステレオマー混合物は(保護基の除去後)そのままで治
療に用いても又はクロマトグラフィー等により機械的に
分離してもよい。一方、個々のジアステレオマーは10
‐ショウノウスルホン酸、ショウノウ酸、α‐ブロモシ
ョウノウ酸、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石
酸、リンゴ酸、ピロリドン‐5‐カルボン酸等の個々の
エナンチオマーのようなキラル酸と塩を形成させ、しか
る後一方又は双方の個々のジアステレオマー塩基を遊離
させ、場合によりそのプロセスを繰返すことで化学的に
分離し、その結果他方を実質上含まない、即ち95%以
上の光学純度を有する形で一方又は双方を得ることがで
きる。
れる保護基は、水素添加後に、例えばR4'保護基を開裂
するため塩化水素での又はR2'もしくはR5'保護基を開
裂するため水酸化ナトリウムでの酸性又は塩基性加水分
解によって除去し、それによって式Iの化合物を得るこ
とができる。様々な保護基を除去する方法は、前記の参
考のため本明細書に組み込まれる標準参考文献で記載さ
れている。
819号明細書で記載されているのと同様の操作を用
い、但し対応するハロゲン化ピロロ〔2,3‐d〕ピリ
ミジンを用いて製造することができる。このため下記式
のピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン:
は前記と同義である)は、その開示が参考のため本明細
書に組み込まれる米国特許第4,818,819号明細
書で記載されているタイプのパラジウム/三置換ホスフ
ィン触媒の存在下において下記式の不飽和化合物:
しめられる。
2CH2COOR2'である場合、このカップリング反応
の生成物は前記のように水素添加され、保護基が除去さ
れる。
8,819号明細書で記載されているタイプのパラジウ
ム/三置換ホスフィン触媒の存在下において下記式の化
合物:
る)と反応せしめられ、下記式の中間体:
基を除去するため水素添加、加水分解され、場合により
R5'に包含されるアミノ基を中間保護して、米国特許第
4,684,653号明細書で記載された方法でDCC
又はジフェニルクロロホスホネートのようなペプチド結
合を形成させる慣用的な縮合技術を用いて保護グルタミ
ン酸誘導体とカップリングされ、しかる後保護基が除去
される。
は米国特許第4,818,819号明細書で記載されて
いる操作を用いて製造することができる。このため下記
式の化合物:
る)は米国特許第4,818,819号明細書で記載さ
れているタイプのパラジウム/三置換ホスフィン触媒の
存在下において下記式の化合物: (上記式中X、R3及びR7は前記と同義である)と反
応せしめられる。本操作のこの変形例は格別限定されな
いが、R4がヒドロキシメチルである化合物の製造に特
に適し、その場合において式VIのR4'は例えばテトラヒ
ドロピラン‐2‐イルオキシメチルのような保護ヒドロ
キシメチルである。
8,819号の方法により、前記タイプのパラジウム/
三置換ホスフィン触媒の存在下において式IVの化合物を
下記式の不飽和化合物:
ル基である)で処理することにより得ることもできる。
この操作は格別限定されないが、R4がヒドロキシメチ
ルである化合物の製造に特に適する。
である式IVの化合物は米国特許第4,818,819号
明細書で記載された反応に適する溶媒にやや不溶性であ
る傾向がある。このような場合には、R6が水素である
式IVの化合物は5位にアルカノイルオキシ基を導入しか
つ溶解性を増加させるため水素化ナトリウム及び(ピバ
ル酸クロロメチルのような)適切なアルカン酸アルキル
で最初に処理することができる。
ていずれでも有用なサブクラスの化合物は、グルタミン
酸側鎖を欠く下記式XI及びXII の誘導体並びにそれらの
薬学上許容される塩である:
素、メチル又はヒドロキシメチルである;R5は水素、
炭素原子1〜6のアルキル又はアミノである;R8は水
素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオ
ロメチル又はカルボキシである;Yは‐S‐又は‐O‐
である。
18,819号の方法により、即ちパラジウム/三置換
ホスフィン触媒の存在下において式VII の化合物を下記
式の化合物:
させることで得られ、得られたカップリング生成物はR
2'保護基を除去するため水素添加及び加水分解される。
式XI及びXII の典型的化合物は、3‐(2‐フェニル‐
3‐ヒドロキシプロピル)‐4‐ヒドロキシ‐6‐アミ
ノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐〔2‐(チエ
ン‐2‐イル)エチル〕‐4‐ヒドロキシ‐6‐アミノ
ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐〔2‐(チエン
‐2‐イル)エチル〕‐4‐ヒドロキシピロロ〔2,3
‐d〕ピリミジン、3‐〔2‐(チエン‐2‐イル)エ
チル〕‐4‐ヒドロキシ‐6‐メチルピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン、3‐〔2‐(チエン‐3‐イル)エチ
ル〕‐4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン、3‐〔2‐(チエン‐3‐イル)エチ
ル〕‐4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジ
ン、3‐〔2‐(チエン‐3‐イル)エチル〕‐4‐ヒ
ドロキシ‐6‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジ
ン、3‐〔2‐(フリ‐2‐イル)エチル〕‐4‐ヒド
ロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン、
3‐〔2‐(フリ‐2‐イル)エチル〕‐4‐ヒドロキ
シピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐〔2‐(フリ
‐2‐イル)エチル〕‐4‐ヒドロキシ‐6‐メチルピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐〔2‐(フリ‐3
‐イル)エチル〕‐4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐〔2‐(フリ‐3‐イ
ル)エチル〕‐4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピ
リミジン及び3‐〔2‐(フリ‐3‐イル)エチル〕‐
4‐ヒドロキシ‐6‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリ
ミジンである。
第4,818,819号明細書で記載された様々な不飽
和化合物のパラジウム触媒カップリング及び米国特許第
4,684,653号明細書で記載されたグルタミン酸
カップリング反応を用い、そこで開示されているピリド
〔2,3‐d〕ピリミジンを適切なピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジンに代えて製造することができる。前記式
IVのピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン中間体は対応2,
3‐ジヨードピリド〔2,3‐d〕ピリミジンを得るた
め下記式の化合物:
シンイミドで処理することにより得られ、しかる後これ
は2位で選択的にヨウ素原子を除去するため亜鉛及び酢
酸で処理され、式IVの3‐ヨードピリド〔2,3‐d〕
ピリミジンを生じる。
式IIの化合物が得られる。R1が‐NH2である式Iの
化合物が望まれる場合には、R1が‐OHである化合物
は1,2,4‐トリアゾール及び(4‐クロロフェニ
ル)ジクロロホスフェートで処理され、しかる後この反
応の生成物は濃アンモニアで処理される。
て葉酸、特に葉酸の代謝誘導体を用いる1種以上の酵素
に対して作用を有する。例えば、N‐〔4‐〔2‐(4
‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミ
ジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミ
ン酸はヒトT細胞由来リンパ芽球白血病細胞(CCRF
‐CEM)の増殖に対して強い阻害作用を発揮し、0.
004μ/mlのIC50を示す。細胞毒性はヒポキサンチ
ンのようなプリン類の添加又はアミノイミダゾールカル
ボキサミドの添加によって逆転されないが、但しチミジ
ンの添加で逆転され、デノボ系プリン合成ではなくチミ
ジル酸サイクルにおいて特異的阻害を示す。本化合物は
絨毛癌、白血病、女性乳房の腺癌、頭及び首の表皮癌、
偏平上皮又は小細胞癌並びに様々なリンパ肉腫を含めた
新生物の増殖を阻害するため有資格専門化の監督下で用
いることができる。本化合物は菌状息肉腫及び乾癬を治
療するために用いてもよい。
めた他の治療剤、ステロイド等と組合せて新生物を有し
かつ治療の必要な哺乳動物に経口投与してもよいが、但
し好ましくは非経口投与される。非経口投与経路として
は筋肉内、髄腔内、静脈内及び動脈内がある。投薬法は
具体的な新生物、患者の症状及び応答性に応じて決定さ
れねばならないが、但し通常用量は5〜10日間にわた
り約10〜約100mg/日であるか又は繰返し周期的
に、例えば14日毎に1日1回250〜500mgの投与
である。現在使用中の他の代謝拮抗剤と比較して低毒性
を有するが、毒性応答は1日量を減少させるかあるいは
本化合物を1日置きに又は3日毎のように更に長い間隔
で投与するかのいずれか又は双方で通常解消することが
できる。経口剤形としては薬物1〜10mg/単位用量を
含有した錠剤及びカプセルがある。20〜100mg/ml
を含有した等張塩水溶液も非経口投与に使用可能であ
る。
つ。NMRデータにおいて、“s”はシングレットを示
し、“d”はダブレットを示し、“t”はトリプレット
を示し、“q”はクァルテットを示し、“m”はマルチ
プレットを示し、“br”は広域ピークを示す。
〔2,3‐d〕ピリミジン3.0g(0.02mol )及
び塩化ピバロイル8.4g(0.07mol )の混合液を
80〜90℃で30分間攪拌し、しかる後混合液を蒸発
乾固させ、残渣をメタノール30mlに溶解する。10%
水性アンモニアの添加で4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイ
ルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン4.2g(8
9%)を得るが、これはシリカゲルクロマトグラフィー
により塩化メチレン中8%メタノールで溶出させて更に
精製することができる。mp295℃. 1NMR(d6 -D
MSO)δ1.20(s,9H),6.37(d,J=3.4Hz,1H),6.92(d,J=3.4H
z,1H),10.78(s,1H),11.56(s,1H),11.82(s,1H).C11H
14N4O2の分析計算値:C56.40;H6.02; N23.92.実
測値:C56.16;H6.01; N23.67.
ロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピ
リミジン4.7g(20mmol)の混合液にN‐ヨードス
クシンアミド9.9g(44mmol)を加える。その混合
液を暗所下環境温度で18時間攪拌する。ほとんどのジ
メチルホルムアミドを蒸発除去し、残留スラリーを水3
00mlに注ぐ。得られる固体物を濾取し、真空下五酸化
リンで乾燥して2,3‐ジヨード‐4‐ヒドロキシ‐6
‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジンを
得るが、これはシリカクロマトグラフィーにより塩化メ
チレン中2.5%メタノールで溶出させて更に精製する
ことができる。mp>290℃.1NMR(d6 -DMSO)δ
1.18(s,9H),10.85(s,1H),11.85(s,1H),12.42(s,1H).C
11H12N4O2I2の分析計算値:C27.18;H2.49; N
11.53;I52.22.実測値:C27.51;H2.51; N11.27;I5
2.02.
メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン及び4‐ヒドロ
キシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン(7‐デアザヒポ
キサンチン)から出発して、各々2,3‐ジヨード‐4
‐ヒドロキシ‐6‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミ
ジン及び2,3‐ジヨード‐4‐ヒドロキシピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジンを得る。mp>205℃(化
合物はヨウ素を失う). 1NMR(d6 -DMSO)δ7.79(s,1
H),11.93(s,1H),12.74(s,1H).
ヨード‐4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン4.86gの混合液に亜鉛粉
末1.3g(20mmol)を加える。混合液を環境温度下
で18時間攪拌し、水500mlで希釈し、冷却する。固
体物を濾取し、真空下五酸化リンで乾燥して3‐ヨード
‐4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,
3‐d〕ピリミジンを得るが、これはシリカクロマトグ
ラフィーにより塩化メチレン中2.5%メタノールで溶
出させて更に精製することができる。mp>240℃.
1NMR(d6 -DMSO)δ1.20(s,9H),7.12(d,J=1.8Hz,1H),1
0.82(s,1H),11.79(s,1H),11.89(s,1H) .C11H13N4
O2Iの分析計算値:C36.69;H3.64; N15.56;I35.2
4.実測値:C36.91;H3.58; N15.65;I35.56.
ロキシ‐6‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン及
び2,3‐ジヨード‐4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジンから、各々3‐ヨード‐4‐ヒドロキシ
‐6‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン及び3‐
ヨード‐4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジ
ンを得る。mp>245℃(化合物はヨウ素を失う).
1NMR(d6 -DMSO)δ7.20(d,J=2.2Hz,1H),7.82(d,J=2.
8Hz,1H),11.85(d,J=1.1Hz,1H),12.17(s,1H).
ロロ〔2,3‐d〕 ピリミジン‐3‐イルエチニル)ベンゾイル〕‐L‐グ
ルタミン酸ジメチル ジメチルホルムアミド40ml中十分
に乾燥された3‐ヨード‐4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロ
イルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン3.6g
(10mmol)の混合液にN‐(4‐エチニルベンゾイ
ル)‐L‐グルタミン酸ジメチル4.0g(13.19
mmol)、ヨウ化銅(I) 0.38g、トリエチルアミン3
ml及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム1.0gを加える。この混合液を環境温度下で2時間
攪拌し、しかる後水500mlに注ぐ。固体物を濾取し、
風乾し、しかる後メタノール200ml中で還流する。混
合液を冷却し、固体物を濾取し、塩化メチレン中10%
メタノール2Lに溶解し、シリカクロマトグラフィーに
付す。初期の黒色バンドを再クロマトグラフィーに付
し、1回目及び2回目のランから合わせた無色バンドを
蒸発させ、N‐〔4‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイ
ルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエ
チニル)ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル3.
5gを得るが、これは再結晶化により塩化メチレン中5
0%メタノールから更に精製することができる。mp2
80‐285℃. 1NMR(d6 -DMSO)δ1.21(s,9H),1.9
6-2.15(m,2H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),3.56(s,3H),3.62(s,
3H),,4.40-4.45(m,1H),7.43(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2
H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),8.82(d,J=7.4Hz,1H),10.95(s,1
H),11.95(s,1H) .C27H29N5O7の分析計算値:C6
0.56;H5.46; N13.08.実測値:C60.55;H5.46; N12.
89.
ゾイル)‐L‐グルタミン酸ジメチルの代わりに相当量
のN‐(ペンチ‐4‐イノイル)‐L‐グルタミン酸ジ
メチル、N‐(ヘプテ‐6‐エノイル)‐L‐グルタミ
ン酸ジメチル及びN‐(ヘキシ‐5‐イノイル)‐L‐
グルタミン酸ジメチルを用いることにより同様の方法
で、N‐〔5‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミ
ノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)ペンチ
‐4‐イノイル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル、N‐
〔7‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)ヘプテ‐6‐エ
ノイル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル及びN‐〔6‐
(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,
3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)ヘキシ‐5‐イノイ
ル〕‐L‐グルタミン酸ジメチルを得る。
タミン酸ジメチルは、その開示が参考のため本明細書に
組み込まれる1989年11月21日付発行米国特許第
4,882,334号明細書で通常記載された方法で、
トリエチルアミンのような酸受容体の存在下でヘキシ‐
5‐イン酸クロリド(ヘキシ‐5‐イン酸を塩化チオニ
ルで処理して得られる)をL‐グルタミン酸ジメチルと
反応させて得ることができる。一方、ヘキシ‐5‐イン
酸は例えば5‐シアノペンチ‐1‐インのアルカリ加水
分解から製造できる。
6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イ
ル)プロピ‐2‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエ
チル 3‐ヨード‐4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン14.6g、2‐(2‐
プロピニルオキシ)テトラヒドロピラン7.6g、塩化
パラジウム798mg(10%)、トリフェニルホスフィ
ン2.36g(20%)、ヨウ化第一銅428mg(5
%)、トリエチルアミン45ml及びアセトニトリル70
0mlの混合液を窒素下で12時間加熱還流する。次いで
加熱反応混合液に2‐(2‐プロピニルオキシ)テトラ
ヒドロピラン3.2gを加え、還流を更に12時間続け
る。還流下で合計24時間加熱後、溶媒を減圧下で除去
し、残渣をシリカゲルで塩化メチレン中2%メタノール
を用いて濾過する。この濾液を濃縮し、シリカゲルクロ
マトグラフィーに付して20:1酢酸エチル:ヘキサン
混合液で溶出させ、3‐(3‐テトラヒドロピリ‐2‐
イルオキシプロピ‐1‐イン‐1‐イル)‐4‐ヒドロ
キシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリ
ミジンを得るが、これは再結晶化により酢酸エチルで更
に精製することができる。
キシプロピ‐1‐イン‐1‐イル)‐4‐ヒドロキシ‐
6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン
2g、メタノール40ml、クロロホルム20ml、硫酸バ
リウム上5%パラジウム40mg及び合成キノリン40mg
の混合液を水素1気圧下で40分間攪拌する。次いで溶
媒を蒸発除去し、残渣を塩化メチレンで希釈する。塩化
メチレン溶液をシリカゲルにより塩化メチレン中2%メ
タノールで濾過して触媒を除去し、しかる後濾液を濃縮
して油状物を得、これにエーテルを添加して3‐(3‐
テトラヒドロピリ‐2‐イルオキシプロペ‐1‐エン‐
1‐イル)‐4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジンを得るが、これはカラム
クロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出させかつ酢
酸エチルで再結晶化させて更に精製することができる。
ル240ml中3‐(3‐テトラヒドロピリ‐2‐イルオ
キシプロペ‐1‐エン‐1‐イル)‐4‐ヒドロキシ‐
6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン
3.48g、N‐(4‐ヨードベンゾイル)グルタミン
酸ジエチル3.12g(1.2当量)、トリス(2‐メ
チルフェニル)ホスフィン546mg(20%)、酢酸パ
ラジウム201mg(10%)及びヨウ化第一銅85.5
mg(5%)の混合液を窒素下で加熱還流する。12時間
後、N‐(4‐ヨードベンゾイル)グルタミン酸ジエチ
ル1.17gを加え、反応混合液を窒素下で更に12時
間加熱還流する。次いで反応混合液を減圧下で濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して20:1
酢酸エチル:ヘキサンで溶出させる(回収された出発物
質は前記操作でリサイクルすることができる)。濃縮さ
れた物質を1:5酢酸エチル:エーテルに溶解し、溶液
を15時間冷蔵する。生成する固体物を濾取し、冷酢酸
エチルで洗浄し、乾燥して、N‐〔4‐〔1‐(テトラ
ヒドロピリ‐2‐イルオキシ)‐3‐(4‐ヒドロキシ
‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジ
ン‐3‐イル)プロペ‐2‐エン‐2‐イル〕ベンゾイ
ル〕グルタミン酸ジエチルを得る。
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニル)チ
エン‐2‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸ジメチ
ル アセトニトリル100ml中3‐ヨード‐4‐ヒドロキシ
‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジ
ン2.0g、トリメチルシリルアセチレン1.2g、塩
化パラジウム0.1g、トリフェニルホスフィン0.2
3g、ヨウ化第一銅0.06g及びトリエチルアミン
2.6gの混合液を密封チューブ中50℃で1.5時間
しかる後還流下で3時間加熱する。溶媒を減圧下で除去
し、残渣を1:1酢酸エチル:ヘキサンで摩砕し、濾過
する。こうして集めた固体物を塩化メチレンに溶解し、
この溶液をシリカゲルパッドに通して塩化メチレン中1
%メタノールで溶出させる。溶出液を濃縮して3‐トリ
メチルシリルエチニル‐4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイ
ルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジンを得る。
100ml中3‐トリメチルシリルエチニル‐4‐ヒドロ
キシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリ
ミジン1.5gの溶液に窒素下で無水テトラヒドロフラ
ン中1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド4.75
mlを加える。5分間後、反応混合液を室温に戻し、しか
る後2時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3‐エチ
ニル‐4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジンを得る。
‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン1.70g、N‐(5‐ブロモチエン‐
2‐イルカルボニル)‐L‐グルタミン酸ジメチル2.
30g(1989年11月21日付発行米国特許第4,
882,334号明細書で記載されるように製造され
る;その開示は参考のため本明細書に組み込まれる)、
塩化パラジウム44mg、トリフェニルホスフィン130
mg、ヨウ化第一銅25mg及びトリエチルアミン1.13
mlの混合液を還流下で3時間加熱し、しかる後環境温度
まで冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔ウォーターズ(Waters)500〕に付
して1:19メタノール:塩化メチレンで溶出させ、N
‐〔5‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロ
ロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニル)チエ
ン‐2‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル
を得る。
モチエン‐2‐イルカルボニル)‐L‐グルタミン酸ジ
エチル及びN‐(5‐ブロモチエン‐3‐イルカルボニ
ル)‐L‐グルタミン酸ジエチルに代え、N‐〔4‐
(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,
3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニル)チエン‐2‐
イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸ジエチル及びN‐
〔5‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニル)チエン
‐3‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸ジエチルを
各々得る。
イルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル
エチニル)フリ‐2‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミ
ン酸ジエチル及びN‐〔5‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピ
バロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐
イルエチニル)フリ‐3‐イルカルボニル〕‐L‐グル
タミン酸ジエチルも同様にN‐(4‐ブロモフリ‐2‐
イルカルボニル)‐L‐グルタミン酸ジエチル及びN‐
(5‐ブロモフリ‐3‐イルカルボニル)‐L‐グルタ
ミン酸ジエチルから各々得ることができる。
ンゾイル)‐L‐グルタミン酸ジメチル及びN‐(3‐
フルオロ‐4‐ヨードベンゾイル)‐L‐グルタミン酸
ジメチル(1989年11月21日付発行米国特許第
4,882,334号明細書で記載されるように製造さ
れる;その開示は参考のため本明細書に組み込まれる)
から、N‐〔2‐フルオロ‐4‐(4‐ヒドロキシ‐6
‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐
3‐イルエチニル)ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジ
メチル及びN‐〔3‐フルオロ‐4‐(4‐ヒドロキシ
‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジ
ン‐3‐イルエチニル)ベンゾイル〕‐L‐グルタミン
酸ジメチルを得る。
ミジン‐3‐イルエチニル)ベンゾイル〕‐L‐グルタ
ミン酸ジメチル 例2に記載された方法で3‐ヨード‐4‐ヒドロキシピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジンをN‐(4‐エチニルベ
ンゾイル)‐L‐グルタミン酸ジメチルと反応させるこ
とにより、N‐〔4‐(4‐ヒドロキシピロロ〔2,3
‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニル)ベンゾイル〕‐
L‐グルタミン酸ジメチルを得、これをシリカクロマト
グラフィーで精製する。mp160℃(分解).1NM
R(d6 -DMSO)δ1.98-2.15(m,2H),2.45(t,J=7.5Hz,2H),
3.57(s,3H),3.64(s,3H),4.40-4.45(m,1H),7.51(d,J=2.5
Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,2H), 7.87(s,1H),7.90(d,J=8.2
Hz,1H),11.97(d,J=3.7Hz,1H),12.31(s,1H) .
チニル安息香酸メチル、4‐エチニルトルエン、4‐エ
チニルベンゼン、4‐エチニルクロロベンゼン、4‐エ
チニルフルオロベンゼン、3‐エチニルフルオロベンゼ
ン及び1‐メトキシ‐4‐エチニルベンゼンに代え、4
‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニル)安息香
酸メチル、3‐(4‐メチルフェニル)エチニル‐4‐
ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン、3‐フェニルエチニル‐4‐ヒドロキ
シ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミ
ジン、3‐(4‐クロロフェニル)エチニル‐4‐ヒド
ロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピ
リミジン、3‐(4‐フルオロフェニル)エチニル‐4
‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン、3‐(3‐フルオロフェニル)エチニ
ル‐4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン及び3‐(4‐メトキシフェ
ニル)エチニル‐4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミ
ノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジンを得る。
イルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジンに代わる3
‐ヨード‐4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミ
ジンと4‐エチニル安息香酸メチル、4‐エチニルトル
エン、4‐エチニルクロロベンゼン、4‐エチニルフル
オロベンゼン、3‐エチニルフルオロベンゼン及び1‐
メトキシ‐4‐エチニルベンゼンとの使用で、4‐(4
‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イ
ルエチニル)安息香酸メチル、3‐(4‐メチルフェニ
ル)エチニル‐4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピ
リミジン、3‐フェニルエチニル‐4‐ヒドロキシピロ
ロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐(4‐クロロフェニ
ル)エチニル‐4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピ
リミジン、3‐(4‐フルオロフェニル)エチニル‐4
‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐
(4‐メトキシフェニル)エチニル‐4‐ヒドロキシピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジンを各々得る。
ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン10gを水分排除下で
80%水素化ナトリウム分散油2.19g及びジメチル
ホルムアミド75mlと反応させる。30分間後、ピバル
酸クロロメチル6.02gを加える。この混合液を3時
間攪拌し、水に注ぎ、酢酸で中和する。固体物をアセト
ン‐ジクロロメタンでシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、最初mp155℃の3‐ヨード‐4‐ヒドロキシ
‐1,5‐ビス(ピバロイルオキシ)‐6‐メチルピロ
ロ〔2,3‐d〕ピリミジン、しかる後mp236℃の
3‐ヨード‐4‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐
6‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジンを得る。
4‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジンを使用してN‐〔4‐
(4‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチル
ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニル)
ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジメチルを得る。mp
196℃.C29H32N4O8の分析計算値:C61.70;H
5.71; N9.92. 実測値:C61.90;H5.71; N9.95.
イルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジンに代わる3
‐ヨード‐4‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6
‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジンと4‐エチニ
ル安息香酸メチル、4‐エチニルトルエン、4‐エチニ
ルベンゼン、3‐エチニルフルオロベンゼン及び1‐メ
トキシ‐4‐エチニルベンゼンとの使用で、4‐(4‐
ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニル)安息香
酸メチル、3‐(4‐メチルフェニル)エチニル‐4‐
ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐フェニルエチニル‐4
‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピロ
ロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐(4‐クロロフェニ
ル)エチニル‐4‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ
‐6‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐
(4‐フルオロフェニル)エチニル‐4‐ヒドロキシ‐
5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン及び3‐(4‐メトキシフェニル)エチ
ニル‐4‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メ
チルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジンを得る。
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチ
ル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル 塩化メチレン中50%メタノール250ml中N‐〔4‐
(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,
3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニル)ベンゾイル〕
‐L‐グルタミン酸ジメチル1.0g及び3%パラジウ
ム炭素0.8gの混合液を50psi (約3.5kg/cm2
)で3時間水素添加し、濾過し、減圧下で濃縮する。
固体物を濾取し、乾燥して、N‐〔4‐〔2‐(4‐ヒ
ドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕
ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グ
ルタミン酸ジメチル0.72gを得る。mp247℃.
1NMR(d6 -DMSO)δ1.21(s,9H),1.90-2.12(m,2H),2.42
(t,J=7.4Hz,2H),2.92(t,J=4Hz,2H),2.97(t,J=4Hz,2H),
3.55(s,3H),3.61(s,3H),4.38-4.45(m,1H),6.61(s,1H),
7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),8.64(d,J=7.4
Hz,1H),10.75(s,1H),11.22(s,1H) .C27H33N5O7
の分析計算値:C60.10;H6.17; N12.98.実測値:C5
9.94;H6.15; N12.72.
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチ
ル〕チエン‐2‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸
ジメチル N‐〔5‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニル)チ
エン‐2‐カルボニル〕‐L‐グルタミン酸ジメチルを
例6の水素添加操作に付すことにより、N‐〔5‐〔2
‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕チエン
‐2‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸ジメチルを
得る。
す: (a)N‐〔2‐フルオロ‐4‐(4‐ヒドロキシ‐6
‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐
3‐イルエチニル)ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジ
メチル; (b)N‐〔3‐フルオロ‐4‐(4‐ヒドロキシ‐6
‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐
3‐イルエチニル)ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジ
メチル; (c)N‐〔4‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニ
ル)チエン‐2‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸
ジエチル; (d)N‐〔5‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニ
ル)チエン‐3‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸
ジエチル; (e)N‐〔5‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)ペン
チ‐4‐イノイル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル; (f)N‐〔7‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)ヘプ
テ‐6‐エノイル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル; (g)N‐〔6‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)ヘキ
シ‐5‐イノイル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル; (h)4‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチニル)安
息香酸メチル; (i)3‐(4‐メチルフェニル)エチニル‐4‐ヒド
ロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピ
リミジン; (j)3‐フェニルエチニル‐4‐ヒドロキシ‐6‐ピ
バロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン; (k)3‐(4‐クロロフェニル)エチニル‐4‐ヒド
ロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピ
リミジン; (l)3‐(4‐フルオロフェニル)エチニル‐4‐ヒ
ドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕
ピリミジン; (m)3‐(3‐フルオロフェニル)エチニル‐4‐ヒ
ドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕
ピリミジン; (n)3‐(4‐メトキシフェニル)エチニル‐4‐ヒ
ドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕
ピリミジン; (o)4‐(4‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐
6‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル
エチニル)安息香酸メチル; (p)3‐(4‐メチルフェニル)エチニル‐4‐ヒド
ロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン; (q)3‐フェニルエチニル‐4‐ヒドロキシ‐5‐ピ
バロイルオキシ‐6‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリ
ミジン; (r)3‐(4‐クロロフェニル)エチニル‐4‐ヒド
ロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン; (s)3‐(4‐フルオロフェニル)エチニル‐4‐ヒ
ドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン; (t)3‐(4‐メトキシフェニル)エチニル‐4‐ヒ
ドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン; (u)4‐(4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリ
ミジン‐3‐イルエチニル)安息香酸メチル; (v)3‐(4‐メチルフェニル)エチニル‐4‐ヒド
ロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン; (w)3‐フェニルエチニル‐4‐ヒドロキシピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン; (x)3‐(4‐クロロフェニル)エチニル‐4‐ヒド
ロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン; (y)3‐(4‐フルオロフェニル)エチニル‐4‐ヒ
ドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン;及び (z)3‐(4‐メトキシフェニル)エチニル‐4‐ヒ
ドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン。
‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐
3‐イルエチル)ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジメ
チル; (b)N‐〔3‐フルオロ‐4‐(4‐ヒドロキシ‐6
‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐
3‐イルエチル)ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジメ
チル; (c)N‐〔4‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチ
ル)チエン‐2‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸
ジエチル; (d)N‐〔5‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イルエチ
ル)チエン‐3‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸
ジエチル; (e)N‐〔5‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)ペン
チル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル; (f)N‐〔7‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)ヘプ
チル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル; (g)N‐〔6‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)ヘキ
シル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル; (h)4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチ
ル〕安息香酸メチル; (i)3‐〔2‐(4‐メチルフェニル)エチル〕‐4
‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン; (j)3‐(2‐フェニルエチル)‐4‐ヒドロキシ‐
6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジ
ン; (k)3‐〔2‐(4‐クロロフェニル)エチル〕‐4
‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン; (l)3‐〔2‐(4‐フルオロフェニル)エチル〕‐
4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3
‐d〕ピリミジン; (m)3‐〔2‐(3‐フルオロフェニル)エチル〕‐
4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3
‐d〕ピリミジン; (n)3‐〔2‐(4‐メトキシフェニル)エチル〕‐
4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3
‐d〕ピリミジン; (o)4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐メチルピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕安息香
酸メチル; (p)3‐〔2‐(4‐メチルフェニル)エチル〕‐4
‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピロ
ロ〔2,3‐d〕ピリミジン; (q)3‐(2‐フェニルエチル)‐4‐ヒドロキシ‐
5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン; (r)3‐〔2‐(4‐クロロフェニル)エチル〕‐4
‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピロ
ロ〔2,3‐d〕ピリミジン; (s)3‐〔2‐(4‐フルオロフェニル)エチル〕‐
4‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン; (t)3‐〔2‐(4‐メトキシフェニル)エチル〕‐
4‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6‐メチルピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン; (u)4‐〔2‐(4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕安息香酸メチル; (v)3‐〔2‐(4‐メチルフェニル)エチル〕‐4
‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン; (w)3‐(2‐フェニルエチル〕‐4‐ヒドロキシピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン; (x)3‐〔2‐(4‐クロロフェニル)エチル〕‐4
‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン; (y)3‐〔2‐(4‐フルオロフェニル)エチル〕‐
4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン;及び (z)3‐〔2‐(4‐メトキシフェニル)エチル〕‐
4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン。
シ)‐3‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)プロピ‐2
‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル 氷酢酸150ml中N‐〔4‐〔1‐(テトラヒドロピリ
‐2‐イルオキシ)‐3‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバ
ロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イ
ル)プロペ‐2‐エン‐2‐イル〕ベンゾイル〕グルタ
ミン酸ジエチル1.16g及び非晶質酸化白金(IV)17
4mg(20%)の溶液を50psi (約3.5kg/cm2 )
で10時間水素添加する。反応混合液をメタノール50
mlで希釈し、セライト(Celite)で濾過する。濾液を濃縮
し、酢酸エチルで希釈する。15時間冷却後に生成する
固体物を濾取し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、N
‐〔4‐〔1‐(テトラヒドロピリ‐2‐イルオキシ)
‐3‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)プロピ‐2‐イ
ル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチルを得る。
d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕‐L
‐グルタミン酸ジメチル 塩化メチレン中50%メタノール100ml中N‐〔4‐
(4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3
‐イルエチニル)ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジメ
チル1.1g及び3%パラジウム炭素0.8gの混合液
を50psi (約3.5kg/cm2 )で24時間水素添加
し、濾過し、減圧下で濃縮する。エーテルを残渣に加
え、固体物を濾取し、乾燥して、N‐〔4‐〔2‐(4
‐ヒドロキシアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐
3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジ
メチル0.67gを得る。mp170‐172℃. 1N
MR(d6 -DMSO)δ1.94-2.14(m,2H),2.44(t,J=7.4Hz,2
H),2.93-3.02(m,2H),3.57(s,3H),3.63(s,3H),4.40-4.70
(m,1H),6.71(s,1H),7.29(d,J=8.2Hz,2H),7.77(m,3H),8.
66(d,J=7.4Hz,1H),11.52(s,1H),11.71(s,1H).
イルオキシ‐6‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジ
ン‐3‐イルエチニル)ベンゾイル〕‐L‐グルタミン
酸ジメチルから同様の方法で、この操作に従いN‐〔4
‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐5‐ピバロイルオキシ‐6
‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)
エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジメチルを得
る。
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチ
ル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸 1N水酸化ナトリウム10ml中N‐〔4‐〔2‐(4‐
ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕‐L
‐グルタミン酸ジメチル1.5gの混合液を環境温度で
3日間攪拌し、N‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6
‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)
エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸のナトリウム
塩を得る。これを氷酢酸で中和する。生成する固体物を
濾取し、塩化メチレン中50%メタノールから再結晶化
し、N‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベ
ンゾイル〕‐L‐グルタミン酸0.8g(67%)を得
る。 1NMR(d6 -DMSO)δ1.80-2.00(m,2H),2.10-2.30
(m,2H),2.77-2.82(m,2H),2.89-2.93(m,2H),4.13-4.19
(m,2H),6.25(d,J=1.3Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.69
(d,J=8.1Hz,2H),8.13(d,J=6.7Hz,1H),10.55(s,1H) .
6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン
‐3‐イル)プロピ‐2‐イル〕ベンゾイル〕‐グルタ
ミン酸ジエチル 0.1Nメタノール性塩化水素40ml中N‐〔4‐〔1
‐(テトラヒドロピリ‐2‐イルオキシ)‐3‐(4‐
ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン‐3‐イル)プロピ‐2‐イル〕ベンゾ
イル〕グルタミン酸ジエチル0.94gの溶液を環境温
度で2時間攪拌する。反応混合液を水10ml中炭酸ナト
リウム205mgの溶液で中和し、ほとんどのメタノール
を減圧下で蒸発除去する。塩化メチレン100mlを加
え、溶液を水20mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮する。残渣を1:2酢酸エチル及びエ
ーテルで摩砕し、濾過し、乾燥して、N‐〔4‐〔1‐
ヒドロキシ‐3‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)プロ
ピ‐2‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチルを得
る。
6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イ
ル)プロピ‐2‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸 1N水性水酸化ナトリウム9ml中N‐〔4‐〔1‐ヒド
ロキシ‐3‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノ
ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)プロピ‐
2‐イル〕ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル0.3g
の溶液を窒素下環境温度で72時間攪拌する。反応混合
液を1N塩酸でわずかに酸性化し(pH=4)、濾過す
る。こうして集めた固体物を水(5ml)及び冷エタノー
ル(5ml)で洗浄し、乾燥して、N‐〔4‐〔1‐ヒド
ロキシ‐3‐(4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)プロピ‐2‐イ
ル〕ベンゾイル〕グルタミン酸を得る。
(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,
3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕
‐L‐グルタミン酸ジメチル及びN‐〔3‐フルオロ‐
4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベ
ンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジメチルから、前記操作
に従いmp230℃(起泡化)で>300℃(分解)の
N‐〔2‐フルオロ‐4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6
‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)
エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸及びmp>3
00℃(分解)のN‐〔3‐フルオロ‐4‐〔2‐(4
‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミ
ジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミ
ン酸を各々得る。
‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕チエン
‐2‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸ジエチル、
N‐〔5‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルア
ミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチ
ル〕チエン‐3‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸
ジエチル、N‐〔5‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピ
バロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐
イル)エチル〕フリ‐2‐イルカルボニル〕‐L‐グル
タミン酸ジメチル及びN‐〔5‐〔2‐(4‐ヒドロキ
シ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミ
ジン‐3‐イル)エチル〕チエン‐2‐イルカルボニ
ル〕‐L‐グルタミン酸ジメチルから化合物N‐〔4‐
〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕チエン‐2‐イル
カルボニル〕‐L‐グルタミン酸、N‐〔5‐〔2‐
(4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピ
リミジン‐3‐イル)エチル〕チエン‐3‐イルカルボ
ニル〕‐L‐グルタミン酸、mp200‐203℃のN
‐〔5‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕フリ‐
2‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸及びmp24
1‐243℃のN‐〔5‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6
‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)
エチル〕チエン‐2‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミ
ン酸を各々得る。
ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3
‐イル)ペンタノイル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル、
N‐〔7‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)ヘプタノイ
ル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル及びN‐〔6‐(4‐
ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン‐3‐イル)ヘキサノイル〕‐L‐グル
タミン酸ジメチルからN‐〔5‐(4‐ヒドロキシ‐6
‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)
ペンタノイル〕‐L‐グルタミン酸、N‐〔7‐(4‐
ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジ
ン‐3‐イル)ヘプタノイル〕‐L‐グルタミン酸及び
N‐〔6‐(4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,
3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)ヘキサノイル〕‐L‐
グルタミン酸を得る。
d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕‐L
‐グルタミン酸 1N水酸化ナトリウム3ml中N‐〔4‐〔2‐(4‐ヒ
ドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)
エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸ジメチル0.
5gの混合液を環境温度下で3日間攪拌し、N‐〔4‐
〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕‐L
‐グルタミン酸のナトリウム塩を形成させる。これを塩
酸で中和する。生成する固体物を濾取し、水の添加によ
りメタノールから再結晶化して、N‐〔4‐〔2‐(4
‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イ
ル)エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸0.35
g(75%)を得る。
3(t,J=7.3Hz,2H),2.97(m,4H),4.33-4.40(m,1H),6.70(d,
J=1.2Hz,1H),7.28(d,J=7.0Hz,2H),7.76(m,3H), 8.50(d,
J=7.6Hz,1H),11.48(s,1H),11.67(s,1H),12.40(br,1H)
.
ピバロイルオキシ‐6‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピ
リミジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グル
タミン酸ジメチルから同様の方法で、前記操作に従い最
初にN‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐メチルピ
ロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベ
ンゾイル〕‐L‐グルタミン酸のナトリウム塩を得、こ
れを氷酢酸で中和してN‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロキ
シ‐6‐メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐
イル)エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸を得
る。
イルオキシ‐6‐メチルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピ
リミジン‐3‐イル)エチル〕安息香酸メチル、3‐
〔2‐(4‐メチルフェニル)エチル〕‐4‐ヒドロキ
シ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミ
ジン、3‐(2‐フェニルエチル)‐4‐ヒドロキシ‐
6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジ
ン、3‐〔2‐(4‐クロロフェニル)エチル〕‐4‐
ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン、3‐〔2‐(4‐フルオロフェニル)
エチル〕‐4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルアミノピロ
ロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐〔2‐(3‐フルオ
ロフェニル)エチル〕‐4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイ
ルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐〔2‐
(4‐メトキシフェニル)エチル〕‐4‐ヒドロキシ‐
6‐ピバロイルアミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン
及び4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ピバロイルメチ
ルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチ
ル〕安息香酸メチルを前記操作に付すことにより、4‐
〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐メチルピロロ〔2,3‐
d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕安息香酸、3‐
〔2‐(4‐メチルフェニル)エチル〕‐4‐ヒドロキ
シ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐
(2‐フェニルエチル)‐4‐ヒドロキシ‐6‐アミノ
ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐〔2‐(4‐ク
ロロフェニル)エチル〕‐4‐ヒドロキシ‐6‐アミノ
ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン、3‐〔2‐(4‐フ
ルオロフェニル)エチル〕‐4‐ヒドロキシ‐6‐アミ
ノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン、mp295‐29
8℃の3‐〔2‐(3‐フルオロフェニル)エチル〕‐
4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリ
ミジン、mp280‐284℃の3‐〔2‐(4‐メト
キシフェニル)エチル〕‐4‐ヒドロキシ‐6‐アミノ
ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン及びmp>300℃の
4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐メチルピロロ〔2,
3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕安息香酸を各
々得る。
各化合物の希釈液を調製して、後記のような試験濃度の
範囲にした。化合物の阻害活性は下記操作に従い試験し
た:。
胎児血清〔ギブコ(Gibco) 〕で補充されたRPMI16
40培地〔MAバイオ(MABio) 〕中95%空気及び5%
CO2湿気雰囲気条件下37℃で増殖させる。細胞を対
数相に維持された静止懸濁液〔Tフラスコ;コーニング
(Corning) 〕中3〜7×105細胞/mlの濃度で増殖さ
せる。
24ウェルクラスター〕に入れる。このステップを化合
物の各試験濃度について繰返す。 (2)無血清培地500μl を各ウェルに加える。 (3)10%透析ウシ胎児血清、16mMヘペス及び8mM
モップス緩衝液並びに3×104細胞/mlで補充された
RPMI1640培地の入った無菌ボトルを磁気スター
ラー上に置く。ホイートン(Wheaton) 蠕動ポンプを用い
て各ウェルにこの細胞懸濁液1.5mlを入れる。各ウェ
ルに入れて得られる最終容量は4.8×104細胞/ウ
ェルの細胞濃度で2.0mlである。 (4)クラスターウェルを給湿インキュベーター(95
%空気、5%CO2)中37℃で72時間インキュベー
トする。 (5)インキュベート期間後、各ウェルの測定をZB1
コールター・カウンター(ZB1 Coulter Counter) 粒子計
測器で行い、IC50(細胞増殖の50%を阻害する濃
度)を測定する。
る: 表1 濃度 細胞増殖(%) (μ/ml) A B C 100.0 13.1 ‐ 14 33.3 15.5 10.8 12 11.1 16.2 9.6 12 3.7 15.3 10.4 13 1.23 16.1 11.3 14 0.411 21.5 13.0 13 0.137 63.9 17.7 14 0.045 100.0 33.5 14 0.015 ‐ 76.9 25 0.005 ‐ ‐ 96
でヒトリンパ芽球白血病細胞に対して阻害活性を示し
た。これら化合物の相対的全体インビトロ阻害濃度(I
C50)は下記のとおりである: 化合物A:0.2μg/ml 化合物B:0.03μg/ml 化合物C:0.007μg/ml すべての化合物が阻害活性を示した。インビトロで比較
した場合、化合物Cは3種中で最も活性であった。
いた次の試験で調べた。これらの研究では単独で又は一
緒になって特異的酵素阻害点を決定する化合物又は前駆
体を用いた。 (a)ヒポキサンチン‐ヒポキサンチンは、本化合物が
プリンデノボ系合成の阻害剤として機能するならば化合
物の阻害効果を逆転する。このようにヒポキサンチンの
利用は細胞にプリンデノボ系合成のバイパスを形成させ
る。 (b)チミジン‐チミジンは、本化合物がチミジル酸シ
ンテターゼの特異的阻害剤として機能するならば化合物
の阻害効果を単独で逆転する。 (c)ヒポキサンチン及びチミジン‐化合物が(a)に
おいてプリンデノボ系合成の阻害剤でなくかつ(b)に
おいてチミジル酸シンテターゼの阻害剤でないと決定さ
れたならば、ヒポキサンチン及びチミジンを組合せて用
いる逆転研究でその化合物が双方の経路を阻害しうるか
否かについて調べる。この組合せが化合物の阻害効果を
逆転するならば、その化合物はジヒドロ葉酸レダクター
ゼ(プリン及びピリミジン双方の生合成に関与する)の
阻害剤として最も機能しうるであろう。
合物〔又は(b)の場合各逆転化合物〕250μl を試
験ウェルに加えかつ各試験ウェルに加えられる無血清培
地の量を同量まで減少〔又は(b)の場合完全に省略〕
させて修正した。逆転化合物は、ストック溶液250μ
l が100μMヒポキサンチン及び/又は5μMチミジ
ンの最終濃度を有するようにリン酸緩衝液〔0.2μア
クロディスクフィルターで滅菌濾過‐ゲルマン(Gelma
n)〕中8×ストック溶液として調製した。
チミジン(5μM):化合物Bは阻害活性の二次部位を
決定するため更に試験した。 表3 濃 度 細胞増殖(%) * (μg/ml) コントロールB +ヒポキサンチン及びチミジン 33.3 10.8 69.9 11.1 9.6 74.7 3.7 10.4 79.4 1.23 11.3 89.4 0.411 13.0 92.7 0.137 17.7 92.9 0.045 33.5 92.8* 表1から転用されたデータ
するため更に試験した。 雌性マウス種DBA/2に腫
瘍細胞を接種した。試験化合物での処置は接種翌日に開
始した。処置は連続8日間にわたる化合物A又はCいず
れかの8回の一日量i.p.(腹腔内)であった。腫瘍
サイズを処置最終日の翌日に測定して、腫瘍増殖に関す
る試験化合物の阻害効果を調べた。
質的に阻害効果を有していない。観察された腫瘍重量は
25及び50mg/kg の用量でやや少なかったが、これは
100又は200mg/kg の用量で腫瘍重量の減少がない
ことから有意であるとは考えられない。化合物Cは腫瘍
増殖に関して顕著なインビボ阻害効果、即ち20mg/kg
ほどの低用量で100%阻害及び少なくとも2.5mg/k
g の用量で50%阻害を示す。化合物Bは化合物A又は
Cと異なるメカニズム、即ちTSではなくDHFRの阻
害によって作用する。インビトロにおいて化合物A及び
CはTSを阻害するが、化合物Cは少なくとも25倍の
ファクターで化合物Aよりも高いインビトロ活性であ
る。インビボにおいて、化合物Aは抗新生物剤として不
活性である。化合物Cは新生物に抗する上で高インビボ
活性である。
胞培養物に対する代表的阻害値は下記のとおりである:化合物 IC (μ/ml) 50 4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕 ピリミジン‐3‐イル)エチル〕安息香酸 >20.00 N‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ 〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕 ‐L‐グルタミン酸 0.004 3‐〔2‐(4‐メトキシフェニル)エチル〕‐4‐ ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン >20.00 N‐〔2‐フルオロ‐4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ アミノピロロ 〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル) エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸 0.008 N‐〔3‐フルオロ‐4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐ アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕 ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸 0.019 3‐〔2‐(3‐フルオロフェニル)エチル〕‐4‐ ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン >20.00 N‐〔5‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ 〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕チエン‐ 2‐イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸 0.025 N‐〔5‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐アミノピロロ 〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕フリ‐2‐ イルカルボニル〕‐L‐グルタミン酸 >20.00 N‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐メチルピロロ 〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕 ‐L‐グルタミン酸 0.0084 N‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロキシピロロ〔2,3‐d〕 ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾイル〕‐L‐ グルタミン酸 1.20
又はAICAの添加で逆転されず、それらがプリンデノ
ボ系生合成経路を阻害しないことを暗示するが、但しチ
ミジンで逆転され、チミジル酸シンテターゼが主な標的
であることを示している。細胞毒性はロイコボリンの添
加でも逆転されるが、これは細胞毒性が葉酸関連メカニ
ズムの拮抗作用に起因していることを示す。
Claims (16)
- 【請求項1】下記式の化合物: 【化1】 〔上記式中: R1は‐OH又は‐NH2である; R3は非置換の又はクロロ、フルオロ、メチル、メトキ
シもしくはトリフルオロメチルで置換された1,4‐フ
ェニレン又は1,3‐フェニレン;非置換の又はクロ
ロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはトリフルオロ
メチルで置換されたチエンジイル又はフランジイル;シ
クロヘキサンジイル;又はアルカンジイルである; R4は水素、メチル又はヒドロキシメチルである;及び
R5は水素又は炭素原子1〜6のアルキルである;* で示された炭素原子に関する配置はSである〕及びそ
の薬学上許容される塩。 - 【請求項2】R1は‐OHである;R3は1,4‐フェ
ニレンである;R4は水素である;及びR5は水素であ
る、請求項1の化合物。 - 【請求項3】R1は‐OHである;R3は1,4‐フェ
ニレンである;R4は水素である;及びR5はメチルで
ある、請求項1の化合物。 - 【請求項4】R1は‐OHである;R3はチエンジイル
である;R4は水素である;及びR5は水素である、請
求項1の化合物。 - 【請求項5】R1は‐OHである;R3はチエンジイル
である;R4は水素である;及びR5はメチルである、
請求項1の化合物。 - 【請求項6】N‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロキシピロロ
〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エチル〕ベンゾ
イル〕‐L‐グルタミン酸である、請求項1の化合物。 - 【請求項7】N‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐
メチルピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エ
チル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸である、請求項
1の化合物。 - 【請求項8】下記式の化合物: 【化2】 〔上記式中R5´はアミノ又は炭素原子1〜12のアル
カノイルアミノである;*で示された炭素原子に関する
配置はSである〕及びその薬学上許容される塩。 - 【請求項9】N‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6‐
アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)エ
チル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸及びその薬学上
許容される塩である、請求項8の化合物。 - 【請求項10】N‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6
‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)
エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸である、請求
項8の化合物。 - 【請求項11】チミジル酸シンテターゼの阻害により哺
乳動物における新生物増殖に抗するための医薬組成物で
あって、 1回又は多数回投薬法で哺乳動物への投与時に上記増殖
に抗する上で有効な量のN‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロ
キシ‐6‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3
‐イル)エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸又は
その薬学上許容される塩を薬学上許容されるキャリアと
共に含むことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項12】哺乳動物(ヒトを除く)において新生物
増殖に抗するための方法であって、 1回又は多数回投薬法で哺乳動物に請求項8の化合物の
有効量を投与することを特徴とする方法。 - 【請求項13】下記式の化合物: 【化3】 〔上記式中: R1は‐OH又は‐NH2である; R3は非置換の又はクロロ、フルオロ、メチル、メトキ
シもしくはトリフルオロメチルで置換されたフランジイ
ル;又はシクロヘキサンジイルである; R4は水素、メチル又はヒドロキシメチルである;及び
*で示された炭素原子に関する配置はSである〕及びそ
の薬学上許容される塩。 - 【請求項14】R1は‐OHである;及びR4は水素で
ある、請求項13の化合物。 - 【請求項15】下記式の化合物: 【化4】 〔上記式中: R1は‐OH又は‐NH2である; R2は水素又は薬学上許容される陽イオンである; R3は非置換の又はクロロ、フルオロ、メチル、メトキ
シもしくはトリフルオロメチルで置換された1,4‐フ
ェニレン又は1,3‐フェニレン;非置換の又はクロ
ロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはトリフルオロ
メチルで置換されたチエンジイル又はフランジイル;シ
クロヘキサンジイル;又はアルカンジイルである; R4は水素、メチル又はヒドロキシメチルである; R5は水素、炭素原子1〜6のアルキル又はアミノであ
る;及び*で示された炭素原子に関する配置はSであ
る〕の製造方法であって、 下記式の化合物: 【化5】 〔上記式中: XはCOOR2´又はCONHCHCH2CH2COOR2´である; | COOR2´ Z1は水素であるか又はZ1はR4´と一緒になって炭
素‐炭素結合である; R2´は水素又はカルボキシ保護基である; R3は前記と同義である; R4´は、Z1と無関係の場合、水素、メチル、ヒドロ
キシメチル又はヒドロキシ保護基で置換されたヒドロキ
シメチルである; R5´は水素、炭素原子1〜6のアルキル、アミノ又は
アミノ保護基である;及びR6は水素又はアルカノイル
オキシである〕を接触水素添加して下記式の化合物: 【化6】 (上記式中X、R2´、R3、R4´、R5´及びR6は
前記と同義である)を生成し;及びX=COOR2´の
場合には保護グルタミン酸とカップリングさせて: * X=CONHCHCH2CH2COOR2´ | COOR2´ の化合物を形成し;及び保護基を除去することを特徴と
する方法。 - 【請求項16】N‐〔4‐〔2‐(4‐ヒドロキシ‐6
‐アミノピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐3‐イル)
エチル〕ベンゾイル〕‐L‐グルタミン酸及びその薬学
上許容される塩の製造に関する、請求項15の方法。
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