JPH01113389A

JPH01113389A - 縮合ピリジン化合物の製造方法

Info

Publication number: JPH01113389A
Application number: JP63249719A
Authority: JP
Inventors: Edward C Taylor; エドワード、シー、テイラー; Philip M Harrington; フィリップ、エム、ハーリントン
Original assignee: Princeton University
Current assignee: Princeton University
Priority date: 1987-10-26
Filing date: 1988-10-03
Publication date: 1989-05-02
Also published as: DE3855017D1; EP0314280A3; GR3019898T3; EP0314280B1; US4895946A; US5473071A; ATE134374T1; ES2083954T3; EP0314280A2; DE3855017T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、公知治療剤の製造方法、それに有用な化学的
中間体及び公知方法では今まで得られていない新規の治
療剤に関する。

発明の背景下記式の化合物：Ｆ（上記式中、Ｚ２は水素、メチル又はエチルである）は広域スペクトル抗Ｍｉ瘍剤である。米国特許第４．６
８４，６５３号明細書参照。これらの化合物は、その中
ではＮ−［４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピ
リミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グル
タミン酸が代表的であるが、２−　（保護アミノ）−４
−ヒドロキシ−６１２−（４−カルボキシフェニル）エ
ステルコピリド（２，３−ｄ）ピリミジンがペプチド縮
合技術を用いてＬ−グルタミン酸のジエステルと結合せ
しめられるような長い合成経路によって以前は製造され
てきた。次いで得られたＮ−（４−（２−（２−保護ア
ミノ−４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン
−６−イル）エチニル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン
酸ジアルキルは水素添加され、しかる後保護基が除かれ
る。

しかも、エチニル中間体であることから、その方法はテ
トラヒドロピリジン環とフェニル環との間のブリッジに
少なくとも２個の炭素原子を有する化合物の製造に限ら
れている。

具体的な説明本発明は、前記化合物の合成に有用な重要中間体の単純
化された製造方法を提供する。特に、この方法によれば
、下記式の中間体：〔上記式中：又はＯＲであって、その場合にＲ２及びＲ３の各々は水
素又はカルボン酸保護基である；及びｎは１〜３の値を
有する〕が得られる。

しかも、その方法によれば、今まで公知の合成方法では
得られなかった新規化合物、即ちＮ−（４−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロピ
リド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル〕ベン
ゾイル）−Ｌ−グルタミン酸及びＮ−（４−（３−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロピリド［２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）プロ
ピル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸を製造しつる。

本方法によれば、２．４−ジアミノ−６（ＩＨ）−ピリ
ミジノンは下記式の化合物：（ＩＩ）〔上記式中、Ｒ１及びｎは前記と同義である；Ｒ６及び
Ｒ７の各々は、他とは独立して、強電子吸引基（ｓｔｒ
ｏｎｇ　ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇ　
ｇｒｏｕｐ）である；及びＲ及びＲ９の各々は、他とは独立して、水素又は炭素原
子１〜６のアルキルであるか、又はＲ８及びＲ９はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になったピロリジノ、
モルホリノ又はピペリジノである〕と反応せしめられる。

反応は、酢酸のような適切な溶媒中でその試薬゛を加熱
還流することによって簡単に行われ、他の試薬も触媒も
必要としない。

ＲがＯＲで、Ｒが水素で、かつＲ４が −０である場合、式■の中間体はジアルデヒドの（Ｒ８
に関する）互変異性体である。したがって、概念的には
、この方法は最も簡単な場合において２．４−ジアミノ
−６（ＩＨ）　　−ピリミドン及び下記のジアルデヒド
：（ＩＩＡ）間の反応としてみなされうる。

しかしながら、式ＩＩＡのジアルデヒドの活性体、るこ
とか好ましい。

Ｒ６及びＲ７の各々は、シア八ニトロ、ホルミル、カル
ボキシ、−ｓ　　ＲＩＯｌ−５ＯＲ１０、うな強電子吸
引基であって、その場合にＲ１０は不活性の脂肪族、シ
クロ脂肪族又は芳香族の一価炭化水素基である。一方、
Ｒ１０はＲ６及びＲ７の双方に結合した一つの二価基で
あってもよく、したがってＲ４としては４，４−ジメチ
ル−２，６−シオキソシクロヘキシー１．１−イリデン
、ジシアノメチリデン、カルボエトキシ、シアノメチリ
デン、ビス（カルボエトキシ）メチリデン、ニド０シア
ノメチリデン等がある。このようなＲ４基は単に活性化
を促すものであるため、Ｒ６及びＲ７の正確な性質は重
要でなく、それらは本発明においてＲ６及びＲ７の各々
がシアノである場合により例示されるであろう。

Ｒ５が−ＯＲ８である場合、Ｒ８は水素又はアルキル基
であって、その場合にＲ８−０−ＣＨ＝部分はエノール
エーテルと考えることができる。

一方、Ｒ５はアミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、又はピロリジノ、モルホリノ、ピペリジ
ノ、ホモピペリジノ等のような窒素含釘へテロ環基であ
ってもよい。

記号ｎは１．２又は３の値を有するため、メチレン、１
．１−エチリデン、１．２−エチレン、１．１−プロピ
リデン、１．　２−プロピレン、２゜３−プロピレン及
び１，３−プロピレンがある。

かかる関係において、１，２−プロピレンの場合にはプ
ロピレン鎖の２位の二級炭素原子が表記ピリジン環に隣
接している式Ｉの化合物を表わし、一方２．３−プロピ
レンの場合にはプロピレンの二級炭素原子が表示フェニ
ル環に隣接している別の化合物を表わすことは明らかで
あろう。

ＲはＯＲ２てあってもよく、その場合にＲ２は水素又は
カルボン酸保護基であって；即ち化合物は４−置換安息
香酸誘導体又はその保護誘導体である。

Ｒ１が−０Ｈ１即ち安息香酸誘導体である場合、化合物
は例えば米国特許第４，６８４，６５３号明細書に記載
されているような保３Ｌ−グルタミン酸誘導体と結合さ
せて、保護されたＮ−Ｃ４−〔（２−アミノ−４−ヒド
ロキシピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン〜６−イル）ア
ルキル〕ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸誘導体として
もよい。

次いで、これはそこに記載された方法により水素添加さ
れて、対応５．　６．　７．８−テトラヒドロ化合物を
生成することができる。

一方、式ＩのＲ１がＬ−グルタミン酸残基−ＮＨＣＨ（
ＣＯＯＲ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲである場合、Ｒ２及び
Ｒ３で示される保護基の除去後における本方法の生成物
はＮ−（４−［（２−アミノ−４−ヒドロキシピリド（
２，３−ｄ：１ピリミジン−６−イル）アルキル〕ベン
ゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸であって、これは前記のよ
うに水素添加することができる。

式（１）においてｎが２である場合、生成物は米国特許
第４，６８４，６５３号の化合物に対応する。しかしな
がら、その特許明細書に記載された方法は、場合により
分岐鎖メチル基を有する２個の炭素ブリッジに本質的に
制限されている。本方法によれば、場合により置換基（
エチリデン）として分岐鎖メチル基又は置換基（プロピ
リデン）としてエチル基を有する単一炭素ブリッジが存
在する対応化合物を製造することができる。本方法では
、トリメチレンブリッジが存在する化合物の製造も可能
である。これらの誘導体は、公知の合成法では以前得ら
れなかった新規代謝拮抗物質である。

このようにして製造される新規中間体の中には、下記式
の化合物：（エエエ）〔上記式中：又はＯＲ”であって、その場合にＲ２及びＲ３は水素又
はカルボン酸保護基である；及びＲ１１は水素又はアミ
ノ保護基である〕及び、下記式の化合カニ（工Ｖ）〔上記式中：又はＯＲであって、その場合にＲ２及びＲ３は水素又は
カルボン酸保護基である；及びＲ１１は水素又はアミノ
保護基である〕がある。

式Ｉの化合物の接触水添によって、対応する２−アミノ
（又は２−保護アミノ）−４−ヒドロキシ−６−置換−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピ
リミジン：（ｖ）〔上記式中：又はＯＲ２であって、その場合にＲ２及びＲ３は水素又
はカルボン酸保護基である；及びＲ１１は水素又はアミ
ノ保護基である〕か得られる。

水素添加は、白金、ルテニウム又はロジウムのような、
それらの酸化物及びそれらの担持体を含めた貴金属触媒
の存在下、酸性媒体中で行われる。

好ましい触媒は酸化白金である。時間、温度及び圧力の
条件は、ピリジン環の還元がピリミジン環を巻き込むこ
となく行われるように選択される。

例えば、酸化白金の場合に、所望の生成物は環境温度下
５０〜６０ｐｓｉ（約３．　５−４．　２ｋｇ／ｃシ）
の水素圧により約１５分間で得られる。

Ｒ２及びＲ３に含まれる保護基とそれらの除去反応につ
いては、例えば“有機化学における保護基”　（Ｐｒｏ
Ｌｅｃｔｔｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｔｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。

プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　、ロ
ンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン（Ｇｒ
ｅｅｎｅ）。

“有機合成における保護基″（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　
ＧｒｏｕｐｓＩｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）　、　　ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、　ニューヨーク
、１９８１年；　“ザ・ペプチド”（ＴｈｅＰｅｐｔｉ
ｄｅｓ）　、第１巻、シュレッダ−（Ｓｃｈｒ６ｄｅｒ
）及びルブケ（Ｌｕｂｋｅ　）　、アカデミツク・プレ
ス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）　、　　ロンドン
及びニューヨーク。

１９６５年：　“有機化学の方法”　　（ＭＱｔｌｌＯ
ｄｅｎ　ｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｃｎ　Ｃｈｃｍｉｃ
）　、ホーベン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ　ｌ
　）、第４版、第１５／Ｉ巻、ゲオルグ・チーム・フェ
ルラーク（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ）
。

シュタットガート（ＳｔｕｔＬｇａｒｔ　）　、　　１
９７４年に８己載されている。

カルボン酸保護基とは、例えば１位で分岐鎖化されたも
の及びフェニルのような１以上の芳香族基又はハロゲン
もしくはアルコキシで置換されたものを含めた炭素原子
１〜６の低級アルカノールから誘導されるエステル；例
えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−ニ
トロベンジル、ジフェニルメチル、メトキシメチル等の
エステルである。トリメチルシリルのようなシリルエス
テルも使用可能である。

このような保護基の加水分解は、場合によりメタノール
、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド等のような水混和性有機溶媒の存在下、例えば水性
アルカリ金属水酸化物のような水性塩基又は酸を用いる
か、又は例えばトリフルオロ酢酸のような酸を用いて、
常温下で行われる。塩基が用いられる場合、生成物は最
初二カチオン性グルタミン酸塩として形成され、例えば
酢酸での酸性化のようなｐＨ調整によって容易に沈殿さ
せることができる。得られた生成物は、通常高融点結晶
又は微結晶固体である。

２つのキラル中心、即ちテトラヒドロピリド［２，３−
ｄ）ピリミジン環の６位における炭素原子及び及びグル
タミン酸基におけるα−炭素原子が、Ｒが−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＲ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＯＯＲ）
である式■の最終分子中に存在している。理論的に４つ
の化合物形態の中で、式■又はＨの化合物の製造に際し
Ｌ−グルタミン酸試薬を使用した場合には、その可能性
が２つに減少する。しかしながら、残り双方のキラル体
は次の式■の化合物への水素添加時に生成し、その結果
保護基の除去により、所望の生成物は（Ｓ、　　Ｓ）及
び（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーの混合物として得られる
。これらは弐■の化合物を代表するものであって、下記
のようにＲが−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＯＯＨ）
でＲ１１が水素である：（シ互）；ｎ暫（ＶＩ工）これらのジアステレオマーはクロマトグラフィーによる
など機械的に分離することができ、その結果各々は他を
実質上告まない形、即ち９５％以上の光学的純度を有す
る形になる。一方、ジアステレオマー化合物の混合物は
、それと塩を形成しうるように処理可能なキラル酸で処
理される。次いで、得られたジアステレオマー塩は１回
以上の分別結晶化によって分離され、しかる後分離され
た少なくとも１種の塩のカチオン部分の遊離塩基を塩基
での処理及び保護基の除去によって遊離せしめる。塩の
カチオンの遊離は、保護基除去の前後に別工程として、
又はかかる基が塩基性条件下で即ち塩基性加水分解によ
って除去され易い場合には除去と同時に行われる。

適切なキラル酸としては、１０−ショウノウスルホン酸
、ショウノウ酸、α−ブロムショウノウ酸、メトキシ酢
酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン
−５−カルボン酸等の個々のエナンチオマー（鏡像体）
がある。

本発明は、薬学上許容されるアルカリ金属、アルカリ土
類金属、無毒性金属、アンモニウム及び置換アンモニウ
ム塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウ
ム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム
、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置換ピ
リジニウム等の塩を含む。

Ｒが−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＲ）ＣＨＣＨ（ＣＯＯＲ３）で
ある弐Ｖの化合物は、葉酸及び特に葉酸代謝誘導体を基
質として利用する１種以上の酵素に対して作用を有する
。それらは、過去にメトトレキセートで治療されてきた
、絨毛層、白血病、女性乳房腺癌、頭頚部表皮癌、扁平
上皮もしくは小細胞肺癌及び様々なリンパ肉腫を含む腫
瘍を治療するために単独で又は組合せて使用することが
できる。

化合物は、菌状息肉症、乾癖及び関節炎を治療するため
にも使用可能である。化合物は、腫瘍を有する及び治療
を要する補乳動物に、単独で又は他の抗腫瘍剤、ステロ
イド類等と共に経口又は好ましくは非経口のいずれかで
投与される。非経口投与経路としては、筋肉内、箱内、
静脈内又は動脈内がある。一般に、化合物はメトトレキ
セートと大体同じ様式で投与されるが、但し異なる作用
様式であるため、メトトレキセートで通常用いられる場
合よりも多い用量で投与することができる。

用量は具体的腫瘍、患者の症状及び応答性に応じて決せ
られるが、しかしながら通常用量は５〜１０日間にわた
り約１０〜約１００ｍｇ／日であるか又は１回の１日２
５０〜５００　ｍｇの投与が定期的に例えば１４日毎に
繰返される。経口投与形としては薬物１〜１０ｍｇ／単
位用量含有の錠剤及びカプセルがある。２０〜１００　
ｍｇ／　ｍ＋金含有等張塩水溶液も非経口投与用に使用
可能である。

下記例は本発明を更に説明するうえで役立つであろう。

例　　１４−　（３−エトキシメチレン−５，５−ジシアノペン
テ−４−エン−１−イル）安息香酸メチル２ｇ、２．４
−ジアミノ−６（ＩＨ）　　−ピリミドン０．９３ｇ及
び酢酸３０ｍ１を４時間攪拌しながら加熱還流する。反
応混合物を室温まで冷却し、生成した固体物を枦取し、
水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、４−　
（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシピリド［２，３−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕安息香酸メチルを
得る＝ｍ、ｐ、＞３００℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νｌｌ１ａ
Ｘ３２２０．２９５０，１７２０，１６５７゜１６２６
．１６１０．１４５５，１２８０゜１２５１．１１４８
，１１０９．及び８３４ｃｍ”；’ＨＮＭＲ（ｄＴＦＡ
、ｄ６ＤＭＳＯ）６８．３８　（ｓ、ＩＨ（７）−Ｈ）
、７．９９（ｓ、ＩＨ，（５）−Ｈ）、７．５５　（ｄ
、Ｊ−８，０Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、６．８７　（ｓ、Ｉ
Ｈ（３）−Ｈ）、６．８２　　（ｄ、　　Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ。

２Ｈ，Ａｒ）、３．５６　（ｓ、３Ｈ，−ＣＨ５）。

２．７７　２８１　（ｍ、２Ｈ，（６）　　ＣＨ２）２
．６７−２．　７３　（ｍ、　　２Ｈ，ベンジル）。

分析計算値（Ｃ１□Ｈ１６Ｎ４０３）：Ｃ，６２，９５
，Ｈ，４，９７，Ｎ、１７．２７゜実測値：Ｃ，６２，６５；Ｈ，５，０３；Ｎ、１７．０６゜例２例１の操作において４−　（３−エトキシメチレン−５
，５−ジンアノペンテ−４−エン−１−イル）安息香酸
メチルの代わりに当量の４−（４−エトキシメチレン−
６，６−ジシアノヘキセ−５−エン−１−イル）安息香
酸メチルを用いることにより、４−　　（３−（２−ア
ミノ−４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）プロピル〕安息香酸メチルを得る：ｍ、　ｐ、　＞２５０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３２
２０．３０５０，２９２０，２８２０゜１７００．１６
６２，１５８９，１５５１゜１４７２、　１３９８．　
１２７２．　１１６８゜１０９４．１０１１，８５０，
８００及び７４０ａｍ−１；　’ＨＮＭＲ（ｄＴＦＡ、
ｄ６ＤＭｓｏ）δ８．４８　　（ｓ、　　ＩＨ（７）−
Ｈ）、８．　１６（ｓ、　　ＩＨ，（５）　　−Ｈ）、
７．　５３　　（ｄ、　　Ｊ−８，２Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ
）、６．８７　　（ｄ、　　Ｊ＝８、　２Ｈｚ、　　２
Ｈ，Ａｒ）、　　ＩＨ，３，５６（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３）　、２．３８　２．４９　（ｍ。

４Ｈ，ベンジル、　　（６）−ＣＨ２−）、１．６５−
１．　７０　（ｍ、　　２Ｈ，２°脂肪族）。

分析計算値（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４０３）：Ｃ，６３，８９
；Ｈ，５，３６；Ｎ、　　１６．　５６゜実測値：Ｃ，６４，１５，Ｈ，５，６０，Ｎ、１６．７９゜例３例２及び３の出発物質は、下記の代表的操作に従い得る
ことができきる。

Ａ、４−（４−カルボメトキシフェニル）ブタノール３
．３６ｇ　（１，０当量）、マロノニトリル１．２９ｇ
　（１，２当量）、Ｄ、Ｌ−アラニン０．０５ｆ、氷酢
酸１ｍｌ及びベンゼン６０ｍ１の混合物を、水を共沸除
去しながら還流する。３時間後には、理論量の約８５％
の水が生成かつ除去されるであろう。次いで混合物を室
温まで冷却し、水に注ぐ。水層をベンゼンで２回抽出し
、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ン濾過し
、減圧下で濃縮する。１：１酢酸エチル：ヘキサンによ
るクロマトグラフィーと溶離液の濃縮とによって、油状
物として４−　（５，５−ジシアノペンチル）安息香酸
メチルを得る：ＩＲ（ファルム）ν　　２２４０，１７１８゜ａｘ１６１５．１２８０及び１１１０ｃｍ−’　；’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）δ７．９９　（ｄ、　Ｊ−８、ＩＨｚ
、２Ｈ，Ａｒ）、７．２４−７．２９　（ｍ、３Ｈ，Ａ
ｒ、　　ビニル）、３．９０（ｓ、　３Ｈ，−ＣＨ３７
、２，７９（ｔ、　Ｊ　＝７．４Ｈｚ、２Ｈ，ベンジル
）、２．６０−２．６４　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ−Ｃ）
　。

１、９４−１　、９７　（ｍ、　２Ｈ１ＣＨ２−）。

同様に４−　　（６，６−ジシアノヘキセ−５−二ンー
１−イル）安息香酸メチルが製造される：’ＨＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）６７、９８　（ｄ。

Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、７．３１　（ｔ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ，ビニル）　、　　７．　２５　
（ｄ。

Ｊ−８，２Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、３．９１　（ｓ。

３Ｈ，−ＣＨ５）　、　２．７２　（ｔ、　Ｊ−７，４
゜Ｈｚ、２Ｈ，ベンジル）、　　２．　５９−２．　６
５（ｍ、２Ｈ，ｃＨ２ｃｍｃ）、１．５６−１、　７９
　（ｍ、　６Ｈ，２°脂肪族）。

これらの生成物は室温で放置時に分解するため、速やか
に下記操作で用いられるべきである。

Ｂ、　　４−（５，５−ジシアノペンテ−４−エン−１
−イル）安息香酸メチル８．２３ｇ（３０，７＋＋ｍｏ
ｌ）　、オルトギ酸トリエチル７６、　５ｍｌ　（４６
１＋ｎｎ＋ｏｌ）　、無水酢酸８６．８ｍ１（’９２２
　ｉｍｏｌ）及び触媒としての塩化亜鉛０、　１０ｇの
混合物を、攪拌し湿気を除きながら、１４５℃で１８時
間還流する。混合物を冷却し、揮発性物質をを１００℃
に加熱することにより除去する。オルトギ酸トリエチル
５１．０ｍ１（３０７＋＋＋ｍｏｌ）及び無水酢酸５７
．　９ｍｌ　（６１４ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物
を攪拌し湿気を除きながら１５０℃で１２時間加熱還流
する。

反応混合物を冷却し、水に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。合わせた有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮し、再
びシリカゲルで濾過する。エタノールを濾液に加え、こ
の混合物を濃縮して、４−（３−エトキシメチリデン−
５，５−ジシアノペンテ−４−エン−１−イル）安息香
酸メチルを得る：ｍ、　　ｐ、　　１３６−１３７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν
　　　２９００，２２１０．　１７００．　１５９６゜
ａｘ１５６０．１４３７，１２８０，１２０８゜１００６．
８７９及び７６３ｃｍ’　；　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）δ７．９６　（ｄ、　　Ｊ＝８．２Ｈｚ。

２Ｈ，Ａｒ）　、　７．３３　（ｄ、　Ｊ　−８，２Ｈ
ｚ。

２Ｈ，Ａｒ）　、　７．０６　（ｓ、　ＩＨ，−ＣＨ−
Ｃ（ＣＮ）　２）　、　　６．　９５　（ｓ、　　Ｉ　
Ｈ，ビニル）。

４、１０　（ｑ、　Ｊ””７．１Ｈｚ、　２Ｈ。

−０ＣＲ２−）、３．９２　（ｓ、３Ｈ，−ＣＨ５）。

２−８８　（ｍ、４　Ｈ９Ａ　ｒ　ＣＨＣＨ２）　。

１、　３０　　（ｔ、　　Ｊ＝７．　２Ｈｚ、　　３Ｈ
。

−Ｃ旦３−ＣＨ２０）。

分析計算値（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２０３）：Ｃ，６９，６６
；Ｈ，５，８５，Ｎ、９．０３゜実測値：Ｃ，６９，４７，Ｈ，５，６８，Ｎ、８．８６゜同様に
４−　（４−エトキシメチリデン−６，６−ジシアノヘ
キセ−５−エン−１−イル）安息香酸メチルが製造され
る：ｍ、ｐ、８１．５−８２．５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν　　
２９６５，２９３０，２９０５，２８４０゜ｎ＋ａｘ２１９５．１６９６，１５９０，１５５５゜１４１８．
１３７９，１３５０，１２７３゜１２１４．１０９８，
１００９，９５３，８７７゜７５６及び６９６ｃｍ−１
；　　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７、９６　（ｄ、　
　Ｊ＝８．２Ｈｚ。

２Ｈ，Ａｒ）、７．２８　（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ。

２Ｈ，Ａｒ）、７．０４　（ｓ、ＩＨ，−ＣＨ−Ｃ（Ｃ
Ｎ）２）、６．９７　（ｓ、ＩＨ，ビニル）。

４．　２０　　（ｑ、　　Ｊ＝７．　２Ｈｚ、　　２Ｈ
。

−０ＣＨ２−）、３゜９２　（ｓ、　３Ｈ。

ＣＨ３）　、　２．７６　（ｔ、　Ｊ　−８，０Ｈｚ。

２Ｈ，ベンジル）　、　　２．　６２　（ｔ、　　Ｊ＝
７．　９Ｈｚ。

２Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．７６−１．８４
（ｍ、２Ｈ，２°脂肪族）　１．３９　（ｔ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ，−Ｃ旦３−ＣＨ２０）。

分析計算値（Ｃ１９Ｈ２ｏＮ２ｏ３）：Ｃ，７０，３５
、Ｉ（，６，２１、Ｎ、８．６４゜実測値：Ｃ，７０，１０，，６，３４；Ｎ、８．４７゜例４例３で用いられたアルデヒド出発物質は公知であるか、
又は公知の方法により酸化を介して対応アルコールから
製造されるが、その方法の中では下記操作が代表的であ
る。

Ａ、　窒素下で攪拌されたジエチルアミン中の塩化パラ
ジウム０．０８２ｇ　（０，００５当量）、トリフェニ
ルホスフィン０．２４４ｇ　（０，０１当量）及び４−
ブロモ安息香酸メチル２０．　００ｇ　（１，０当量）
の混合物にヨウ化銅（１）０．１７８ｇ　（０，０１当
量）及び３−ブチン−１−オール６．５２ｇ　（１，０
当量）を加える。

反応混合物を窒素下室部（約２５℃）で１８時間攪拌す
る。次いでジエチルアミンを減圧下で除去し、水を加え
、混合物をベンゼンで抽出する。ベンゼン抽出液をシリ
カで濾過して金属残渣を除去し、濾液を減圧濃縮して、
４−　（４−ヒドロキシブチ−１−イン−１−イル）安
息香酸メチルを得る。ベンゼン及びヘキサンの混合物か
ら結晶化し、収率７５．８％で純粋物質を得る：ｍ、　　ｐ、　　９５．　５−９６．　０℃；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ν　　３３１０，２９５５．１７１８，１６０４
゜＋１１８Ｘ１４Ｂ３，１２７５，１１７７．１１０８゜１０４０．
９５５，８５２）及び７６９ｃｍ−’；’ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）δ７．９８　（ｄ、　Ｊ＝８．　３Ｈｚ、　
　２Ｈ，Ａｒ）、　　７．４９　（ｄ、　　Ｊ＝８．３
Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、３．９３　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３）　、　３．８７　（ｍ、　２Ｈ。

−Ｃ旦２０Ｈ）　、２．７４　（ｔ、Ｊ　−６，２Ｈｚ
。

２Ｈ，ｙ　ｌ　　ＣＨ２−）　、　１．８８　（ｍ、　
Ｉ　Ｈ。

−０Ｈ）　　。

分析計算値（Ｃ１２Ｈ１２０３）；Ｃ８７０，５７；Ｈ
，５，９２゜実測値：Ｃ，７０，３６，Ｈ，５，６８゜３−ブチン−
１−オールの代わりに４−ペンチン−１−オールを用い
ることにより、同様に収率８３％で４−（５−ヒドロキ
シペンチ−１−イン−１−イル）安息香酸メチルを得る
：ｍ、ｐ、６８．５−６９．５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν　　
３３６０，２９５５，２８５５，２２２０゜ａｘ１７２０．１６０４，１４３１，１４０５゜１３０７．
１２７２，１１９３．１１７２゜１１１２．１０６３，
１０１７．．９６３，９０４゜８５９．７６９及び６９
６ｃｍ−１；　　’ＨＮＭＲ（ＣＤ０１３）δ７．９６
　（ｄ、　Ｊ−８，３Ｈｚ。

２Ｈ，Ａｒ）、７．４５　（ｄ、Ｊ−８，３Ｈｚ。

２Ｈ，Ａ　ｒ）　、３．．９２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３
）　。

３、８０−３．８７　（ｍ、　２Ｈ，−Ｃ旦２０Ｈ）。

２、　５８　　（ｔ、　　Ｊ＝７．　０Ｈｚ、　　２Ｈ
。

ｙ　Ｉ　　ＣＨ２）　、　１．６３　（ｂ　ｓ、　Ｉ　
Ｈ。

−０Ｈ）。

分析計算値（Ｃ１３Ｈ１４０３）　　：　Ｃ，７１，５
４；Ｈ，６，４７゜実測値：Ｃ，７１，２６，Ｈ，６，３８゜Ｂ、　　エタ
ノール２００ｍ１中４−　（４−ヒドロキシブチ−１−
イン−１−イル）安息香酸メチル２．５５ｇの混合物を
５％パラジウム炭０．２６ｇ（１０重量９６当量）存在
下水素５０ｐｓｉ（約３、　５ｋｇ／ｃＪ）中で１２時
間水素添加する。反応混合物をシリカゲルパッドでか過
し、これをエタノールで洗浄し、濃縮し、油状物として
４−（４−ヒドロキシブチル）安息香酸メチルを得る＝
ＩＲ（フィルム）ν　　３３９０，２９６５゜ａｘ２９２０．２８５０，１７０５，１６０５゜１５６８．
１５２０，１５００，１４１０゜１３８７．１３６２，
１３０８，１２８６゜１２５０．１１６０，１０５５，
１０１３゜８４３，７５５及び６９５ｃｍ’　；　　’
ＨＮＭＲ（ＣＤ０１３）δ７．９５　（ｄ、　Ｊ＝８．
１Ｈｚ。

２Ｈ，Ａｒ）、７．２５　　（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ。

２Ｈ，Ａ　ｒ）　、３．８９　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）
　。

３．６５　　（ｔ、　　Ｊ＝６．　３Ｈｚ、２Ｈ。

−Ｃ旦２０Ｈ）　、　２．６９　（ｔ、　Ｊ−７，５Ｈ
ｚ。

２Ｈ，ベンジル）、１．６６　（ｍ、４Ｈ，２°脂肪族
）。

分叶計算値（Ｃ１２Ｈ１６０３）：　Ｃ，６９，２１；
Ｈ，７，７４゜実測値：Ｃ，６８，９７；Ｈ，７，９２゜同様に４−　
（５−ヒドロキシペンチル）安息香酸メチルが製造され
る：ＩＲ（フィルム）ν　　３３８０，２９０５゜ａｘ２８Ｂ５，１７００，１５９８．’１５６２゜１４２４
．１４０５，１３００，１２６６゜１１６８．１０９７
，１０５８，１０３６゜１０１０．９５３，８３４，７
４７及び６９２♂ｌ；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７．
９４（ｄ、　　Ｊ＝８．　１Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、７．
　２３（ｄ、　　Ｊ＝８．　１Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、３
．８９（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、３．６２　（ｔ、Ｊ
　＝６．５　Ｈｚ、　２Ｈ９−ＣＨ２０Ｈ）　、２．６
６（ｔ、Ｊ−７，７Ｈｚ、２Ｈ，ベンジル）。

１．８６　　（ｂｓ、　　ＩＨ，ＯＨ）、　　１．　５
３−１．７１　（ｍ、４Ｈ，２”脂肪族）、１．３５−
１、４５　（ｍ、　２Ｈ，２°脂肪族）。

分析計算値（Ｃ１３Ｈ１８０３）：　Ｃ，７０，２５；
Ｈ，８，１６゜実ΔＰＩ値：Ｃ，７０，０５；Ｈ，８，１７゜Ｃ２乾燥
塩化メチレン１００ｍ１中クロロクロム酸ピリジニウム
４．１９ｇ　（１，５当量）及び酢酸ナトリウム１．７
６ｇ　（１，０当ｆｆ１）の混合物に窒素下で攪拌しな
がら乾燥塩化メチレン５０ｍ１１４−　（４−ヒドロキ
シブチル）安息香酸メチル２．　７０ｇ　（１，０当ｆ
ｆ１）を加える。反応混合物を１２時間攪拌し、ジエチ
ルエーテルで希釈し、濾過する。減圧濃縮後、残渣を真
空蒸留し、油状物として４−　（４−カルボメトキシフ
ェニル）ブタナールを得る：１ｔＯｒｒ以下です、　　
ｐ、１３１℃；ＩＲＣフィルム）ν　　２９５０，２７
２０゜ｌ１ａｘ１７２２．１６１２．１２８５及び１１００ｃｍ−１；
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６９．７７　（ｍ。

ＬＨ，−ＣＨｏ）、７．９８　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

２Ｈ，Ａｒ）、７．２４　（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ。

２Ｈ，Ａｒ）　、　３．９０　（ｓ、３Ｈ，−ＣＨ５）
　。

２．７２　（ｔ、２Ｈ，、ベンジル）　、　　２．　４
７　（ｍ。

２　Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯ）　２１−９５　（ｍ、２　Ｈｌ
−ＣＨ２）。

同様に５−　（４−カルボメトキシフェニル）ペンタナ
ールが製造される：１ｔｏｒｒ以下です、　　ｐ。

１３Ｂ−１３４℃、ＩＲ（フィルム）νｍａｘ２９２０
．２８４０，２７０５，１７０８゜１６００．１５６２
，１４２５，１４０６゜１２６７．１１６８，１０９９
，１０１０゜９５２．８４４，７４９及び６９２印−１
；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ９．７３　（ｔ、　Ｊ＝
１．　９Ｈｚ、　　ＩＨ，ＣＨＯ）、　　７．　９４　
　（ｄ。

Ｊ＝８．　２Ｈｚ、　　２Ｈ，Ａｒ）、　　７．　２２
　　（ｄ。

Ｊ＝８．　２Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、３．８８　　（ｓ。

３Ｈ，−ＣＨ５）　、　２．６７　（ｔ、　Ｊ−６，９
Ｈｚ、２Ｈ，ベンジル）、２．４１−２．４７（ｍ、　
２Ｈ，−Ｃ旦２ＣＨＯ）、１．６２−１、６８　（ｍ、
　４Ｈ，２°脂肪族）。

例５４−　　Ｃ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシピリドＣ
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル〕安息香酸
メチル０．４６ｇ及びＩＮ水酸化ナトリウム３０ｍ１の
混合物を室温で３６時間攪拌し、しかる後氷酢酸で酸性
化する。得られた懸濁液を新鮮水と共に数回遠心分離し
、しかる後メタノールと混合する。水を減圧下で共沸除
去し、４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシピリド
〔２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル〕安息香
酸を得る：ｍ、　ｐ、　＞３００’Ｃ；　ＩＲ（ＫＢ　ｒ）νｍａ
ｘ３２２０．　２８５５．　１６８０．　１６０７゜１
４８３、　１３９８．　１２５３．　１１７９゜１０１
６）及び８１２ｃｍ−’　；　　’ＨＮＭＲ（ｄＴＦＡ
、ｄ６ＤＭＳＯ）δ８．３８　（Ｓ。

ＩＨ（７）−Ｈ）、８．０２　　（ｓ、　　ＩＨ。

（５）−Ｈ）、　　７．６２　　（ｄ、　　Ｊ＝８．０
Ｈｚ。

２Ｈ，Ａｒ）、６．８７　（ｓ、ＩＨ，（３）−Ｈ）。

６．８２　　（ｄ、　　Ｊ−８，０Ｈｚ、　　２Ｈ，Ａ
ｒ）。

２、７９　（ｍ、　２Ｈ，（６）　　ＣＨ２）　。

２．７０　（ｍ、２Ｈ，ベンジル）。

同様に４−　　［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシピ
リド［２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル］プロピル〕
安息香酸が製造される：ｍ、ｐ、＞３００℃；　Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　Ｌ／、、
ｘ３２００．２９００，２８３０．　１５６ｏ。

１４１０．１２３５，１０３２，１０００゜９１１及び
７９６ｃｍ−’；　　’ＨＮＭＲ（ｄＴＦＡ。

ｄ６ＤＭＳＯ）δ８．５２　（ｓ、　２Ｈ（７）−Ｈ）
、　　（５）　−Ｈ）、７．７２　（ｄ。

Ｊ＝８．　１Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、２．４８−２．５６
（ｍ、４Ｈ，ベンジル、　　（６）　−ＣＨ２−）。

１、　７６−１．８３　（ｍ、　２Ｈ，２°脂肪族）。

例６４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシピリド（２，
３−ｄ、］　ピリミジン−６−イル）エチル〕安息香酸
０．４０ｇ　（１，０当量）、無水ビバル酸１０ｍ１及
び４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン０．　０２
ｇ　（０，−１当ｆｆ１）の混合物を窒素下で攪拌しな
がら６時間加熱還流する。ジエチルエーテル５０［０１
を加え、固体物をン戸数する。これを水で摩砕し、１Ｎ
水酸化ナトリウムを（存在する混合無水物を加水分解す
るために）澄明溶液が得られるまで滴下する。次いで混
合物を氷酢酸で酸性化し、生成した固体物をｉ戸数し、
水、メタノール、アセトン及びジエチルエーテルで連続
洗浄する。濾液中で生成した固体物を戸数し、ジエチル
エーテルで洗浄し、４−（２−（２−ピバロイルアミノ
−４−ヒドロキシピリドＣ２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）エチル〕安息香酸を得る：ｍ、　ｐ、　＞３０
０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）νｎ＋ａｘ３４２０、　３２００
．　２９４５．　１６８０゜１６０７、　１５６９．　
１４４８．　１４０１゜１２５０．１１５４．１０１８
及び８１２ｃ＋ｎ−’；’ＨＮＭＲ（ｄＴＦＡ、ＣＤＣ
ｌ５） δ９．　０３　　（ｓ、　　ＩＨ（７）−Ｈ）、８．　
７３（ｓ、　　ＩＨ，（５）　　−Ｈ）、８．　１４　
　（ｄ、　　Ｊ　−８、２Ｈｚ、　　２Ｈ，Ａｒ）、　
　３．　３６　　（ｔ、　　Ｊ−７，４Ｈｚ、２Ｈ（６
）　　ＣＨ２）　。

３、　２４　（ｔ、　　Ｊ＝７．　２Ｈｚ、　　２Ｈ，
ベンジル）、１．４６　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）。

ＨＲＭＳ計算値〔Ｃ２□Ｈ２゜Ｎ４０４（Ｍ　）〕　二
３９１　４２９２゜実測値：３９４．１６４９；ｍ／ｅ　　３５０゜３３７
、　３１９．　２９３．　２５９．　２１７゜２０１．
１７５，１３３に他のイオン。

同様に４−　　［３−（２−ピバロイルアミノ−４＝ヒ
ドロキシピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
プロピル〕安息香酸が製造される一ｍ、ｐ、２５７−２
５８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν　　　３１６０．　２９４５
．　２９１０，２８４０゜匝ａｘ１６７０、　１６０５．　１５４９．　１４４０゜１３
８８、　１３０２．　１２３３．　１１３８゜１０９２
．１００８，９５０，８０１及び７４９ｃｍ−’；　Ｉ
ＨＮＭＲ（ｄＴＦＡ、ｄ６ＤＭｓｏ）δ８．　６４　　
（ｓ、　　ＩＨ（７）−Ｈ）、８．　２７（ｓ、　　Ｉ
Ｈ，（５）−Ｈ）、　　７．　５９　　（ｄ、　　Ｊ−
７、９Ｈｚ、　　２Ｈ，Ａｒ）、６．　９１　　（Ｊ＝
７、　９Ｈｚ、　　２Ｈ，Ａｒ）、　　２．４１−２．
　５６（ｍ、４Ｈ，ベンジル、　　（６）−ＣＨ２−）
。

１、６８−１．７５　（ｍ、　２Ｈ，２°脂肪族）。

０．９５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）。

ＨＲＭＳ計算値［Ｃ２２Ｈ２４Ｎ　４ｏ　４（Ｍ　”　
）　〕：４０８、　１７９７゜実測値：４０８．１８０６；ｍ／ｅ　　３６４゜３５１
、　３３３．　３０３．　２８０．　２１５゜１８９．
１７５，１３３．９１．７８及び６９に他のイオン。

分析計算値（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４０４）：Ｃ，６４，６９
；Ｈ，５，９２；Ｎ、１３，７２゜実測値：Ｃ，６４，７９；Ｈ，５，７４、Ｎ、　　１Ｂ、　８０
゜例７４−　　Ｃ２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキ
シピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル
〕安息香酸０．１９ｇ　（１，０当Ｑ）、フェニル−Ｎ
−フェニルホスホルアミドクロリデート０．１９ｇ　（
１，５当量）、Ｎ−メチルモルホリンＯｙ２４ｇ　（５
，０当量）及びＮ−メチルピロリドン２０ｍ１の混合物
を窒素下室温で１時間攪拌し、Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ル塩酸塩０、　２３ｇ　（２，０当量）を加える。混合
物を窒素下で更に２４時間攪拌し、しかる後溶媒を蒸発
除去する。クロロホルムを加え、しかる後この混合物を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮
する。残渣をクロマトグラフィーに付し、２％メタノー
ル／クロロホルムで溶離し、Ｎ−［４−（２−（２−ピ
バロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチルを得る：ｍ、ｐ、＞２５０℃、　　’ＨＮＭＲ（ＣＣＤＣＩ３）δ８．６３　Ｃ８，ＬＨ）　。

８．３３　（ｓ、ＬＨ）、７．７４　（ｄ、Ｊ＝８．１
１Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、７．２１　（ｄ、Ｊ＝８．１１
Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、７．１９　（ｄ。

Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）、４．７７−４．８４　
（ｍ、ＩＨ−ＣＨ−）、４．２４　（Ｑ。

Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ，Ｃｏ２ＣＨ２）。

４．１２　（Ｑ、Ｊ”７．４Ｈｚ、２Ｈ。

Ｃ００ＣＲ）、３．０５　（ｓ、４Ｈ，２°脂肪族）　
、　　１．９７−２．６１　（ｍ、　４Ｈ，２°脂肪族
）、１．３４　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）。

１、．２９　（ｔ、Ｊ−８，４Ｈｚ、３Ｈ。

ＣＨ３）　、１．２２　（ｔ、　　Ｊ　−８，４Ｈｚ。

３Ｈ，−ＣＨ５）。

同様にＮ−［４−（３−（２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル
）プロピル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
が製造される：ｍ、ｐ、＞２０３　２０４℃、　　ＩＨＮＭＲ（ＣＤ０
１３）６８．８２　（ｓ、　　ＩＨ，（７）　−Ｈ）、
８．　３６　　（ｓ、　　ＩＨ，（５）−Ｈ）。

７、　７７　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ−８，３１Ｈｚ、Ａ
ｒ）。

７、　２７　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．　３１Ｈｚ、Ａｒ
）。

７、　０６　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝７．　５２Ｈｚ、
ＮＨ）。

４、　７７−４．　８３　　（ｍ、　　ＩＨ，ＣＨ）。

４．２６　　（ｑ、　　２Ｈ，Ｊ＝７．　３４Ｈｚ。

Ｃｏ２ＣＨ２）、４．１３　（ｑ、２Ｈ，Ｊ−７、３４
Ｈｚ、　ＣＯ２ＣＨ２）　、２．７３−２．８２　（ｍ
、４Ｈ，２°脂肪族）、２．０３−２．５７　（ｍ、６
Ｈ，２°脂肪族）、　　１．６３（ｓ、９Ｈ，ピバロイ
ル）、１．３２　（ｔ、３Ｈ。

Ｊ”７．２８Ｈｚ、ＣＨ３）、１．２４　（ｔ。

３Ｈ１Ｊ−７，２８Ｈｚ、ＣＨ３）。

ＨＲＭＳ計算値［：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ　５０７　（Ｍ　　
　ＣＨ２ＣＨ３））　　：５６４、　２４５８゜実測値：５６４．２４７８゜例８トリフルオロ酢酸２０ｍ１中Ｎ−［４−（２−（２−ピ
バロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド１：２，３−ｄ
）ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル−し一グ
ルタミン酸ジエチル０．０５ｇの混合物を５％パラジウ
ム炭０．　１５ｇ　（Ｂｆｆｉ量％当量）により５０ｐ
ｓｉ（約３．　５ｋｇ／ｃａりで２４時間水素添加する
。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ン濾過し、濾液
を濃縮し、塩化メチレンに再溶解する。有機溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮する。残渣を塩化メチレン中４％メタノール
によるクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（４−［２−（
２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエ
チルを得る二ｍ、ｐ、＞２５０℃；　Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　
ｒ　）　シ、、ｘ３４００．３２８０，２９８０，２９
４０゜１７３５．１６３０，１５７０，１４６０゜１Ｂ
９０．　１３５０．　１３１０．’１２００゜１１５５
，１０２５．９３０及び７７０ｃｍ−”；’ＨＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δ８．５６　（ｂｒｓ。

ＩＨ，ＮＨ）、７．　７３　　（ｄ、　　Ｊ−８，１Ｈ
ｚ。

２Ｈ，Ａｒ）、７．　２３　　（ｄ、　　Ｊ＝８．　１
Ｈｚ。

２Ｈ，Ａｒ）、　　７．　１７　　（ｄ、　　Ｊ＝７．
　５Ｈｚ。

ＬＨ，ＮＨ）、　　５．　１５　　（ｂｒｓ、　　ＩＨ
，ＮＨ）。

４、　７７−４．８４　　（ｍ、　　ＩＨ，ＣＨＣＯＯ
Ｅｔ）、４．２３　　（ｑ、　　Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ
。

Ｃ００ＣＨ３）　、　４．　１１　（Ｑ、Ｊ　＝７．２
Ｈｚ。

２Ｈ，Ｃｏｏ　ＣＨ３）　、　１．６１−３．３５　（
ｍ。

１３１、　　ＣＨ，２’脂肪族）、　　１．　３０　（
ｔ、　　Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ３）　、１．２９
　（Ｓ。

９Ｈ，ｔ−ブチル）　、　　１．　２２　（ｔ、　　Ｊ
−７，２Ｈｚ　、　３　Ｈ、ＣＨ３）。

分析計算値（Ｃ３ｏＨ３□Ｎ５０７）：Ｃ，６１，７３
，Ｈ，７，０８；Ｎ、　　１２．００゜実測値：Ｃ，６
１，４９；Ｈ，６，９４゜Ｎ、　　１２．　０４゜同様にＮ−（４−（３−（２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）プロピル〕ベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルが製造される：ｍ、　ｐ、＞１９６−１９７℃、　　ＩＨＮＭＲ（ＣＤ
０１３）６８．６７　（ｂｒｓ、　ＩＨ。

ＮＨ）、７．７３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ。

Ａｒ）、７．２５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ。

Ａｒ）、７．０９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ。

ＮＨ）、４．９４　（ｂ　ｒ　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

４．８０　４−８４　（ｍ、Ｉ　Ｈ９ＣＨＣＯ２Ｅ　ｔ
　）　。

４．２５　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ。

Ｃ０２ＣＨ２）　、４．１２　（ｑ、２ＨＪ　＝７．１
９Ｈｚ、Ｃ０２ＣＨ２）　、１．７１−３、　３６　（
ｍ、　　１３Ｈ，２°脂肪族、（６）−Ｈ）。

１．６３　（ｓ、９Ｈ，ピバロイル）、１．３２（ｔ、
　３Ｈ１Ｊ　＝７．　１６Ｈｚ、ＣＨ３）　。

１、２３　（ｔ、　３Ｈ１Ｊ　−７，１６Ｈｚ、　ＣＨ
３）。

ＨＲＭＳ計算値〔Ｃ３、Ｈ４３Ｎ５０７（Ｍ＋）〕　：
５９７．３１６２゜実測値：５９７．２８１６゜例９Ｎ−［４−Ｃ２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−
ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ
−グルタミン酸ジエチル０、　５３Ｆ！：、ＩＮ水酸化
ナトリウム３ｍｌ及びメタノール５０ｍ１の混合物を室
温で７０時間攪拌し、しかる後氷酢酸で酸性化し、ン濾
過する。こうして集められた固体物をメタノールで洗浄
し、乾燥して、Ｎ−（４−Ｃ２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２゜
３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）
−Ｌ−グルタミン酸を得る：ｍ、ｐ、＞２５０℃、　　ＩＨＮＭＲ（ｄＴＦＡ）６７
．８５　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）。

７．４５　（ｄ、Ｊ＝９Ｈ２，２Ｈ，Ａｒ）。

５、００　５．２５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＨ
）　。

１、　７−３．　９　（ｍ、　　１３Ｈ，ＣＨ，２°脂
肪族）。

同様にＮ−Ｃ４−Ｃ３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）プロピル〕ベンゾイル〕　−Ｌ
−グルタミン酸が製造される：ｍ、　ｐ、　＞２５’０
℃、’ＨＮＭＲ（ｄＴＦＡ。

ｄ６ＤＭＳＯ）δ７．３１　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ−８，２
２Ｈｚ、Ａｒ）、６．９３　（ｄ、２．Ｈ，Ｊ−８，２
２Ｈｚ、Ａｒ）、４．５５−４．６１（ｍ、　Ｉ　Ｈ，
ＣＨＣＯ２Ｈ）　、３．　１８−３．２１　（ｍ、ＩＨ
，、（６）−Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝９．５５
Ｈｚ、ベンジル）。

１、４７−２．４８　（ｍ、　８Ｈ，２°脂肪族）。

１、　３１−１．　３８　（ｍ、　２Ｈ，２°脂肪族）
。

０、　９７−１．　０８　（ｍ、　　２Ｈ，２°脂肪族
）。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中：Ｒ＾１はＮＨＣＨ（ＣＯＯＲ＾２）ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
ＯＯＲ＾３又はＯＲ＾２であって、その場合にＲ＾２及
びＲ＾３の各々は水素又はカルボン酸保護基である；及
びｎは１〜３の値を有する〕の製造方法であって、２，４−ジアミノ−６（１Ｈ）−ピリミジノンを不活性
有機溶媒中で下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ＾１及びｎは上記と同義である；Ｒ＾４
は＝Ｏ又は▲数式、化学式、表等があります▼である；Ｒ＾５は−ＯＲ＾８又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼である；Ｒ＾６及びＲ＾７の各々は、他とは独立して、強電子吸
引基である；及びＲ＾８及びＲ＾９の各々は、他とは独立して、水素又は
炭素原子１〜６のアルキルであるか、又はＲ＾８及びＲ
＾９はそれらが結合している窒素原子と一緒になったピ
ロリジノ、モルホリノ又はピペリジノである〕と反応させることを特徴とする方法。２、Ｒ＾５がメトキシ又はエトキシである、請求項１に
記載の方法。３、Ｒ＾５がヒドロキシである、請求項１に記載の方法
。４、Ｒ＾６及びＲ＾７の各々が独立してシアノ、ニトロ
、ホルミル、カルボキシ、Ｓ（Ｏ）＿ｘＲ＾１＾０ＣＯ
Ｒ＾１＾０及びＣＯＯＲ＾１＾０からなる群より選択さ
れ、その場合にｘが０、１又は２であり、各Ｒ＾１＾０
が一価の不活性炭化水素基であるか、又はＲ＾６及びＲ
＾７の双方がＲ＾１＾０含有基である場合にはＲ＾６及
びＲ＾７の各々において同一のＲ＾１＾０からなる一つ
の二価の不活性炭化水素基である、請求項１に記載の方
法。５、Ｒ＾６及びＲ＾７の各々がシアノである、請求項４
に記載の方法。６、Ｒ＾１が−ＯＲ＾２であり、Ｒ＾２が炭素原子１〜
６のアルキルである、請求項１に記載の方法。７、Ｒ＾１が−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＲ＾２）ＣＨ＿２ＣＨ
＿２ＣＯＯＲ＾であり、Ｒ＾３が炭素原子１〜６のアル
キルである、請求項１に記載の方法。８、ｎが２である、請求項１に記載の方法。９、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中：Ｒ＾１は−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＲ＾２）ＣＨ＿２ＣＨ＿２
ＣＯＯＲ＿３又はＯＲ＾２であって、その場合にＲ＾２
及びＲ＾３は水素又はカルボン酸保護基である；及びＲ＾１＾１は水素又はアミノ保護基である〕。１０、Ｒ＾１が−ＯＲ＾２である、請求項９に記載の化
合物。１１、Ｒ＾２及びＲ＾１＾１が各々水素である、請求項
１０に記載の化合物。１２、Ｒ＾２が水素であり、Ｒ＾１＾１がピバロイルで
ある、請求項１０に記載の化合物。１３、Ｒ＾１が−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＲ＾２）ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２ＣＯＯＲ＾３であって、その場合にＲ＾２及びＲ
＾３が定義どおりである、請求項９に記載の化合物。１４、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾１＾１の各々が同一又は
異なる炭素原子１〜６のアルキル基である、請求項１３
に記載の化合物。１５、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中：Ｒ＾１は−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＲ＾２）ＣＨ＿２ＣＨ＿２
ＣＯＯＲ＾３又はＯＲ＾２であって、その場合にＲ＾２
及びＲ＾３は水素又はカルボン酸保護基である；及びＲ＾１＾１は水素又はアミノ保護基である〕。１６、Ｒ＾１が−ＯＲ＾２である、請求項１５に記載の
化合物。１７、Ｒ＾２及びＲ＾１＾１が各々水素である、請求項
１６に記載の化合物。１８、Ｒ＾２が水素であり、Ｒ＾１＾１がピバロイルで
ある、請求項１６に記載の化合物。１９、Ｒ＾１が−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＲ＾２）ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２ＣＯＯＲ＾３であって、その場合にＲ＾２及びＲ
＾３が定義どおりである、請求項１５に記載の化合物。２０、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾１＾１の各々が同一又は
異なる炭素原子１〜６のアルキル基である、請求項１９
に記載の化合物。２１、（ｉ）Ｎ−〔４−〔３−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−６−イル）プロピル〕ベンゾイル〕
−Ｌ−グルタミン酸の（Ｒ、Ｓ）−及び（Ｓ、Ｓ）−ジ
アステレオマー；並びに（ｉｉ）それらの薬学上許容さ
れるアルカリ金属、アルカリ土類金属、無毒性金属、ア
ンモニウム及び置換アンモニウム塩からなる群より選択
される化合物。２２、（ｉ）Ｎ−〔４−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−６−イルメチル）ベンゾイル〕−Ｌ−グル
タミン酸の（Ｒ、Ｓ）−及び（Ｓ、Ｓ）−ジアステレオ
マー；並びに（ｉｉ）それらの薬学上許容されるアルカ
リ金属、アルカリ土類金属、無毒性金属、アンモニウム
及び置換アンモニウム塩からなる群より選択される化合
物。