CZ301563B6 - Zpusob prípravy pyrrolopyrimidinových derivátu - Google Patents
Zpusob prípravy pyrrolopyrimidinových derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301563B6 CZ301563B6 CZ20050764A CZ2005764A CZ301563B6 CZ 301563 B6 CZ301563 B6 CZ 301563B6 CZ 20050764 A CZ20050764 A CZ 20050764A CZ 2005764 A CZ2005764 A CZ 2005764A CZ 301563 B6 CZ301563 B6 CZ 301563B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- optionally substituted
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- -1 trialkylsilyl halide Chemical class 0.000 claims description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 4
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=CC(=O)N=C(N)N1 SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAQLJCYTGRMXMA-UHFFFAOYSA-M lithium;acetate;dihydrate Chemical group [Li+].O.O.CC([O-])=O IAQLJCYTGRMXMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PKKOQVAJFXOJOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-oxobutyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCC=O)C=C1 PKKOQVAJFXOJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBOPLFRVRVTXNX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(4-methoxycarbonylphenyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCC(O)S(O)(=O)=O)C=C1 VBOPLFRVRVTXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OTVGARFFAAFRAC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dioxane Chemical compound BrC1COCCO1 OTVGARFFAAFRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUODTAXAPKMOJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(4-methoxycarbonylphenyl)butanoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(C)C(Br)C(O)=O)C=C1 AFUODTAXAPKMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCJEXYEXAHNHU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(4-methoxycarbonylphenyl)butanoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCC(Br)C(O)=O)C=C1 UNCJEXYEXAHNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(O)=O CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZQYOLWNBMSQBGV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-hydroxypropane-1-sulfonic acid Chemical class CCOC(=O)C1=CC=C(CCC(O)S(O)(=O)=O)C=C1 ZQYOLWNBMSQBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIZPFZIKHIJCQX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoic acid Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AIZPFZIKHIJCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4,6-dimethoxytriazine Chemical compound COC1=NN=NC(OC)=C1Cl WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- AJIMKXRZNOHNLA-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=C(CCCC(O)S(O)(=O)=O)C=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCC(O)S(O)(=O)=O)C=C1 AJIMKXRZNOHNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLAFFPNXVJANFR-UHFFFAOYSA-N DG Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1NC=C2 OLAFFPNXVJANFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JZTPOMIFAFKKSK-UHFFFAOYSA-N O-phosphonohydroxylamine Chemical compound NOP(O)(O)=O JZTPOMIFAFKKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrate Chemical class O.O.CC(O)=O NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005467 butylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- ACTAPAGNZPZLEF-UHFFFAOYSA-N chloro(tripropyl)silane Chemical compound CCC[Si](Cl)(CCC)CCC ACTAPAGNZPZLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- XPXPGEHWAAROFB-UHFFFAOYSA-M lithium;1-hydroxy-4-(4-methoxycarbonylphenyl)-2,3-dimethylbutane-1-sulfonate Chemical compound [Li+].COC(=O)C1=CC=C(CC(C)C(C)C(O)S([O-])(=O)=O)C=C1 XPXPGEHWAAROFB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- UDAYXQSRHLNIAG-UHFFFAOYSA-N octane dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCC UDAYXQSRHLNIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005470 propylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZWTYAOCEBBZVQQ-UHFFFAOYSA-N selenium oxybromide Chemical compound Br[Se](Br)=O ZWTYAOCEBBZVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRMPIXWGWLNND-UHFFFAOYSA-N selenium oxydichloride Chemical compound Cl[Se](Cl)=O LIRMPIXWGWLNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QJQRNDGUWQVAEV-AAFSJPGBSA-M sodium bisulfite adduct Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C([C@H]1N(C(C2=C3)=O)C=C(C1)/C=C/C(=O)N(C)C)NC2=CC1=C3OCO1 QJQRNDGUWQVAEV-AAFSJPGBSA-M 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy slouceniny obecného vzorce VII, halogenací slouceniny obecného vzorce III, poté reakcí získaného meziproduktu se slouceninou vzorce VI za bazických podmínek, poprípade odstranením chránicí skupiny a poprípade prevedením na sul.
Description
Způsob přípravy pyrrolopyrimidinových derivátů
Oblast techniky
Tento vynález se týká syntetické organické chemie. Konkrétně se vynález týká způsobu přípravy produktů, použitelných pro syntézu cenných antifolátových sloučenin.
io Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, známé antifolátovou aktivitou, jsou dobře známy jako chemoterapeutika pro léčení rakoviny. Nedávno byly popsány série 5-substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových sloučenin obecného vzorce XVI
(XVI), ve kterém R je NHC*H(CO2R,)CH2CH2CO2R1 nebo OR1, konfigurace na uhlíkovém atomu označeném * je L, každý R* je vodík nebo znamená stejnou nebo různou skupinu chránící karbo20 xyskupinu, m je 2 nebo 3, a A je arylová skupina ajejich farmaceuticky přijatelné soli jako antifoláty nebo meziprodukty pro antifóláty. Viz patent US 5 416 211 (dále též U.S. '211).
Klíčovým meziproduktem pro sloučeniny obecného vzorce XVI je α-halogenaldehyd obecného vzorce XV
Halo | X (CH, COR
XV.
Mezi možnými cestami syntéz, které vedou ke sloučeninám vzorce XV, popsaným v U.S. '211, je nejkratší alfa halogenace aldehydů vzorce XIV:
XIV;
Syntéza, publikovaná Taylorem a Harringtonem dochází ke sloučeninám vzorce XIV cestu, znázorněnou nesledujícím schématem:
-1 cz 301563 B6
OH
PdíOi
Br-A -* OH
COR _
H ^,)77-=XI
XII
I ÍCH5I—A OH H'SZ\ ‘ T tCHt)—A (jOR
XIII
XIV
Taylor, E. C., Harrington, Ρ. M., J. Org. Chem., 55,3222, (1990).
Další syntézu publikované Larockem, et. at, mohou využívat přípravy pomocných aldehydů vzorce XIVjednoduchou spojovací reakcí, katalyzovanou palladiem, kteráje dále znázorněna na schématu:
Br or I~A—CÓR W<0) + OH
VIII ix
+ vedlejší produkty
COR
XIV
Larock, R. C., Leung, W., Stolz-Dunn, S., Tet. Let., 30, 6629, (1989).
Pokud následuje Larockova syntéza, získá se směs požadovaných produktů s nežádoucími produkty, jejíž komponenty se od sebe jen velmi těžko oddělují, takže je obtížné vyčistit sloučeninu vzorce XIV. Kromě toho, nezávisle na způsobu, jakým byly připraveny, aldehydy vzorce XIV obvykle nejdou izolovat, neboť jsou inherentně nestabilní a proto se alfa halogenu]í in sítu za účelem získání halogenaldehydů vzorce XIX, jak je popsáno v U.S. '211.
Vylepšení oproti známému stavu může představovat elegantní metoda pro selektivní přípravu sloučeniny vzorce XIV a schopné izolace, provozního provedení a skladování, která spočívá v převedení na aldehydickou formu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy pyrrolopyrimidinu obecného vzorce VII
-2CZ 301563 B6 (VII),
COR ve kterém
X je vazba nebo alkandiyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
R je NHCH(CO2R')CH2CH2CO,R' nebo OR1; a
R1 je nezávisle na každém místě výskytu vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, který zahrnuje následující stupně:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce IV
HO
□tt (IV), ve kterém
M je kation kovu;
n je l nebo 2;
R2 je NHCH(CO2R3)CH2CH2COjR3 nebo ORJ;
R3 je nezávisle na každém místé výskytu skupina chránící karboxyskupinu;
X je vazba nebo alkandiyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
s trialkylsilylhalogenidem v rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
COR (III), ve kterém
R2 a X mají význam definovaný výše;
b) halogenaci sloučeniny obecného vzorce III v rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
-3CZ 301563 B6 (V), ve kterém
R2 a X mají význam definovaný výše; a halo je chlor, brom nebo jod;
io halo
c) přidání báze a sloučeniny vzorce VI
(VI), ke sloučenině obecného vzorce V 15
d) popřípadě odstranění skupin chránících karboxy skup inu z produktu ze stupně c); a
e) popřípadě převedení produktu ze stupně c) nebo d) na sůl, čímž se získá pyrrolopyrrimidin obecného vzorce VII, přičemž „skupinou chránící karboxy skup inu“ je například popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná benzylová skupina, popřípadě substituovaná benzhydrylová skupina, popřípadě substituovaná tritylová skupina, trialkylsilylová skupina nebo aroylová skupina, jako je fenylacyl.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedeném způsobu, kde sloučeninou obecného vzorce V je sloučenina, ve které X je vazba, -CH2- nebo -CH2CH2-- a R2 je NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3, kde konfigurace na uhlíkovém atomu označeném * je
L.
Jiné výhodné provedení tohoto způsobu spočívá ve svrchu uvedeném způsobu, kdy krok a) se provádí při teplotě mezi 35 a 45 °C a/nebo sloučeninou obecného vzorce Vlije sloučenina, kde R je NHC*H(CO2Ri)CH2CH2CO2Ri.
Výhodné provedení svrchu uvedeného způsobu spočívá vtom, že sloučeninou obecného vzorce V je sloučenina, kde X je -CH2~.
Výhodné provedení při svrchu uvedeném způsobu spočívá v tom, že se provádí krok c) a slouče40 ninou obecného vzorce VII je adični sůl s hydroxidem sodným jako zásadou.
Dále se uvádí podrobný popis vynálezu v širších souvislostech.
-4CZ 301563 B6
Při způsobu podle tohoto vynálezu se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce lit Způsob výroby této sloučeniny je předmětem zveřejněné české přihlášky vynálezu PV 20001040, s V tomto dokumentu jsou všechna vyjádření koncentrací, procent, poměrů a podobně, uvedena v hmotnostních jednotkách, pokud není uvedeno jinak, s výjimkou směsí rozpouštědel, které se vyjadřují v objemových jednotkách. Všechny teploty, pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny ve stupních celsia. Sloučeniny nebo směsi sloučenin v závorkách, kromě těch závorek, které se používají pro charakterizaci látek ve formách solí, označují meziprodukty, které se ve výhodném io provedení před použitím v následujícím reakčním stupni neizolují.
V obecných vzorcích sloučenin v tomto dokumentu mají běžné chemické termíny obvyklý význam. Tak například termín „alkyl“ znamená plně nasycenou, lineární nebo rozvětvenou, jednovaznou uhlovodíkovou skupinu, která má uvedený počet uhlíkových atomů, přičemž příklady významů tohoto výrazu jsou, mimo jiné, skupiny vybrané ze souboru, do kterého patří methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl a t-butyl a tento výraz také zahrnuje vyšší homology a izomery, které jsou vhodné.
Termín „Cj-C* alkandíyl“ znamená plně nasycenou lineární dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, která obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, přičemž každý uhlíkový atom v řetězci může být nezávisle jednou substituován C1-C4 alkylovou skupinou.
Tak například l,2-dimethylprop-l,3-diyl patří do této definice „C|-C4 alkandiylu“, ale 1,1dimethylprop-l,3-diyl tam nepatří. Termín je dále objasněn příklady, které do jeho rámce, mimo jiné, spadají. Jsou to následující skupiny: -CH2~, -CH2CH2-, -CH2(CH2)CHr·, methy leth-1,2diyl, -CH2(CH2)2CH2- a but-1,3-diyl. Výhodné C1-C4 alkandiylové skupiny jsou takové, které jsou nesubstituované a nej výhodnější jsou -CH2- a -CH2CH2-.
Termín „Cr-Cé alkenyl“ znamená mono-nenasycenou, jednovaznou uhlovodíkové skupiny obsa30 hující od 2 do 6 uhlíkových atomů, které mohou mít řetězec v rozvětvené nebo lineární konfiguraci. Tento termín vyjadřuje například, mimo jiné, skupiny jako jsou, ethylenyl, propylenyl, aílyl, butylenyl, a pentylenyl.
Termín „C1-C4 alkoxy“ znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropo35 xyskupinu, butoxyskupinu, s-butoxyskupinu a t-butoxyskupinu.
Termín „halogen“ a „halogenid“ znamená chlorid, bromid nebo jodid.
Termíny „substituovaný benzyl“, „substituovaný benzhydryl“ a „substituovaný trityí“ znamenají benzyl, benzhydryl nebo trityí skupinu, substituovanou 1- až 5krát nezávisle nitroskupinu, CjC4 alkoxyskupinou, Ci-Cg alkylem nebo hydroxy(C(-C6 alkyl)skupinou. Tyto substituce se projevují stericky, takže skupina je pak chemicky stabilní.
Termíny „substituovaný „Ci-C6 alkyl“ a „substituovaný Cr-C^ alkenyl“ znamenají Ci45 C$ alkylovou a C2-C6 alkenylovou skupinu, substituovanou 1- až 3krát nezávisle halogenem, fenylem, trí(Ci-C4 alkyl)silylem nebo substituovanou feny lsulfony lovou skupinou.
Termíny „substituovaný fenyl“ a „substituovaný fenylsulfonyl“ znamenají fenylovou a fenylsulfonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je v para poloze substituována alkylem, nitroskupinou nebo halogenovou skupinou.
Termín „odštěpitelná skupina“ znamená jednovazný substituent molekuly, který je schopen nukleofilní substituce. Typické odštěpitelné skupiny jsou, mimo jiné, sulfonáty jako jsou fenylsulfonát, substituované fenylsulfonáty, Ci-C6 alkylsulfonáty a Ct-C6 perfluoralkylsulfonáty;
halogenidy a diazoniové soli, jako například diazoniumhalogenidy.
-5CZ 301563 B6
Termín „skupina chránící karboxyskupinu“, jak je užíván v tomto popisu, označuje skupiny, které obecně nejsou přítomny ve finálních, terapeuticky účinných sloučeninách, ale jsou cíleně zaváděny do molekuly meziproduktu v průběhu části syntézního postupu, aby se chránila skupi5 na, která by jinak mohla pří chemických reakcích jiných skupin, nežádoucím způsobem reagovat, a která se později odstraní Příklady těchto skupin, chránících kyselé karboxylové skupiny, jsou Ci—C6 alkyl, substituovaný Ct-C6 alkyl, Cz-Cb alkenyl, substituovaný Cr~Cb alkenyl, benzyl, substituovaný benzyl, benzhydryl, substituovaný benzhydryl, trityl, substituovaný trityl, trialkylsi lyl, aroylové skupiny, jako jsou fenylacyl a podobné skupiny. Typ skupiny chránící karboxyio skupinu, který se použije, není kritický, pokud je karboxylová kyselina ve formě příslušného derivátu s chránící skupinou stabilní vůči podmínkám následné(ých) reakce(í), provádě(ých) na jiných místech molekuly a pokud jí lze ve vhodném okamžiku odstranit bez porušení zbytku molekuly. Zde používané skupiny chránící karboxyskupiny jsou podobné těm, které se používají ke chránění karboxylového substituentu v chemii cefalosporinů, penicilinu. Další příklady těchto is skupin lze nalézt v publikacích E. Haslam, „Protective Groups in Organic Chemistry**, J. G. W. McOmie, Ed., Plenům Press, New York, N.Y., 1981, Chapter Sa T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2nd Ed,, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, Chapter 5. Když R1 nebo R3 je skupina chránící karboxyskupinu, chránící skupinou je výhodně C1-C4 alkyl.
Nejvýhodnější chránící skupiny jsou methyl a ethyl
Termín „trialkylsilyl“ znamená jednovaznou silylovou skupinu substituovanou 3krát nezávisle Ci-C6 alkyl skupinou.
Termín „trialky lsily lhalogenid“ znamená sloučeninou vzorce (C|-C6 alkyl)3-Si-halogen, kde Ci25 C6 alkylyl mohou být shodné nebo různé. Trialkylsilylhalogenidy jsou, mimo jiné, trimethylsilyl, triethy Isilyl—, tripropy lsily Ichlorid, -bromid a -jodid.
Termín „kation kovu“ znamená kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Alkalické kovy tvoří ionty s jedním kladným nábojem, např., Li+1, Na+1, a K+1, zatímco kovy alkalických zemin tvoří ionty nabité dvěma elementárními náboji, např. Mg+2 a Ca+2. Výsledný náboj na sloučeninách vzorce IV, na sloučeninách vzorce M(HSO3_)n, nebo na chloridech, s těmito kovovými ionty, jako na celku, je samozřejmě nula. Tudíž, pokud M je a kov I. skupiny, molámí poměr mezi kationtem a aniontem je 1:1, a pokud M je kov II. skupiny, molámí poměr iontů je 1:2.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak se zde používá, znamená soli připravené reakcí sloučenin podle vynálezu s minerální nebo organickou kyselinou (např. chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou nebo p-toluensulfonovou kyselinou) nebo anorganickou bází (např. hydroxidem, uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem sodným, draselným, lithným nebo hořečna40 tým). Takové soli jsou známé jako „adiční soli“ a „adiční soli se zásadami“. Jako další příklad způsobů přípravy farmaceutické soli, viz např. Berge, S. M., Bighley, L. D., a Monkhouse, D. C„ J. Pharm. Sci., 66, 1, 1977.
Termín „katalyzátor fázového přenosu“ znamená sůl, ve které kation má velký nepolární substi45 tuent skupiny, která propůjčuje dobrou rozpustnost soli v organických rozpouštědlech. Nejznámější příklady jsou tetraalkylamoniové a tetraalkylfosfoniové ionty, tedy jako sloučeniny to mohou být například např. tetraalkylamoniumchlorid nebo tetraalkylamoniumbromid.
Termín „palladiový katalyzátor“ znamená činidlo, které je zdrojem palladia v nulovém mocenství (Pd). Mezi vhodné zdroje Pd patří, mimo jiné, palladium bis(dibenzylidenaceton) a octan palladnatý.
Termín „halogenační činidlo“ znamená reakční činidlo, které může působit na cílovou molekulu jako elektrofilní zdroj halogenu. Typickými halogenačními činidly jsou, mimo jiné, benzen55 seleninylchlorid, -bromid nebo -jodid, thionylbromid nebo -chlorid, dibrombarbiturová kyselina,
-6CZ 301563 B6
Ν-brom-, N-jod- a N-chlorsukcinimid, elementární chlor, elementární brom (včetně komplexů bromu jako je bromdioxanový komplex), elementární jod a podobně.
Termín „termodynamická báze“ označuje bázi, která způsobuje reverzibilní deprotonaci kyselého 5 substrátu nebo působí jako vychytávač protonů pro ty protony, které vznikají jako vedlejší produkty dané reakce, a je dostatečně reaktivní aby způsobila požadovanou reakci bez výrazné podpory nežádoucích reakcí. Příklady termodynamických bází jsou, ne však výlučně, acetáty, acetátdihydráty, uhličitany, hydrogenuhličitany a hydroxidy (např., octan, octandihydrát, uhličitan, hydrogenuhličitan nebo hydroxid lithný, sodný nebo draselný), tri-<Ci—C4 alkyl)aminy nebo aro10 matické heterocykly obsahující aromatický dusík (např. imidazol a pyridin).
Termín „vhodné rozpouštědlo“ znamená jakékoliv rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, inertní vůči prováděné reakci, které dostatečně rozpouští reakční složky, ve kterém se provede požadovaná reakce.
Sloučeniny vzorce IV se mohou připravit novým způsobem, znázorněným dále na schématu 1, kde Lg je odštěpitelná skupina, R4 je vodík nebo C1-C4 alkyl, a X' je C1-C4 alkandiyl; s podmínkou, že pokud X' není samotná chemická vazba, pak α-uhlík alkoholu musí být ve skupině CHj-; a n, R2 a X mají význam definovaný shora pro vzorec IV.
Schéma 1
Nettdoud “ vedlejší produkty
Nežádoucí vedlejíl produkty bisulfhové «Mety
LKrystaliztee
2. Filtrace “Υ’Ύ'ϊ
SOj
COR ~>nM
IV
Směs obsahující sloučeninu vzorce III se může připravit rozpuštěním nebo suspendováním sloučeniny vzorce II ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti vhodné termodynamické báze a katalyzátoru fázového přenosu, popřípadě v přítomnosti chloridu kovového iontu, a přidáním sloučeniny vzorce I a palladiového katalyzátoru. Reakční složky se smísí najednou, reakce se může pro30 vádět při teplotách v rozmezí od nejméně 0 °C do asi 100 °C. V rámci tohoto širokého rozmezí, pokud Lg je brom ve sloučenině vzorce II, by se reakční směs měla zahřát alespoň na 50 °C, výhodněji alespoň na asi 60 °C, nej výhodněji na alespoň asi 65 °C po dobu asi 8 až asi 24 hod. Pokud Lg je jod, reakce probíhá bouřlivěji, a proto je typické teplotní rozmezí 0 °C až asi 25 eC, přičemž výhodnou teplotou pro reakci je teplota místnosti. Reakce se výhodně ponechá probíhat po dobu asi 8 až asi 10 hod.
Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou, mimo jiné, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, Ν,Ν'-dimethylimidazol, diethylether, dimethoxyethan, dioxan, acetonitril, jejich směsi a podob-7cz 301563 B6 ně. Obvykle je výhodnou termodynamickou bází acetát alkalického kovu a v určitých případech octan lithný. Nicméně když Lg je brom Je výhodnou bází dihydrát octanu lithného. Obecně jsou výhodnými rozpouštědly dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Výhodným katalyzátorem fázového přenosu je obecně tetrabutylamoniumbromid. Octan palladnatý je typickým výhodným palladiovým katalyzátorem. Přestože to není nutné, je výhodné použít chlorid alkalického kovu za účelem maximalizace výtěžku požadovaného produktu vzorce III. Chlorid lithný je výhodným chloridem kovového iontu. Výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, kde R4 je vodík a X' je vazba, -CH2- nebo -CH2CH2-. Ve sloučeninách vzorce II je Lg výhodně brom, jod nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina. Nejvýhodnější Lg je jod. Nejvýhodnější sloučeninou vzorce I je
3-butenol.
Ve vztahu k jednotlivým sloučeninám vzorce IIJsou výhodná následující množství obvykle používaných reakčních složek:
termodynamická báze - 1,0 až asi 3,0 výhodně asi 1,05 až asi 1,3 ekvivalentu;
chlorid kovového kationtu - 0 až asi 4, výhodně asi 2,8 až asi 3,2 ekvivalentu; katalyzátor fázového přenosu - 0 až asi 3,0, výhodně 0,4 až asi 0,6 ekvivalentu; a palladiový katalyzátor - 0,015 až asi 0,1, výhodně asi 0,02 až asi 0,03 ekvivalentu; sloučenina vzorce I - 1,0 až asi 2,0, výhodně asi 1,1 až asi 1,3 ekvivalentu.
Výsledkem shora uvedené reakce je směs produktů, zahrnující sloučeninu vzorce III, která se může izolovat, nebo se výhodně dále nechá reagovat podle schématu 1. Přehnané čištění sloučeniny vzorce III nebo oddělování od nežádoucích vedlejších produktů není před dalším, novým reakčním stupněm celého postupu, nutné. Výhodně se před dalším zpracováním provádí jednoduchá extrakce s použitím rozpouštědla, nemísitelného s vodou, načež následuje filtrace palladi25 ového katalyzátoru. Vhodná rozpouštědla pro extrakci jsou, mimo jiné, methylenchlorid označovaný rovněž jako dichlormethan, chloroform, methylacetát, tetrachlormethan, jejich směsi a podobně. Výhodným rozpouštědlem je obvykle ethylacetát.
K organickému extraktu získanému výše jako filtrát (tj. směsi, která obsahuje sloučenina vzorce III a vedlejší produkty) se může přidat reakční činidlo vzorce M(HSO3“)„. Obvykle se přidává při této reakci také jako další rozpouštědlo (kosolvent) nižší alkohol, výhodně ethanol denaturovaný 5 % methanolu (3A ethanol nebo ethanol denaturovaný 0,5 toluenu (2B-3 ethanol) a voda. Objem přidaného ethanolu je výhodně zhruba roven objemu ethylacetátu, původně přítomného na začátku reakce a objem vody ve směsi je úměrný objemu denaturovaného ethanolu, výhodně v poměru asi 1:5. Vhodným hydrogensiričitanovým činidlem je, mimo jiné, hydrogensiřičitan sodný (NaHSO3), draselný (KHSO3), lithný (L1HSO3) a horečnatý (Mg(HSO3)2). Výhodným činidlem na bázi hydrogensiričitanu kovu je hydrogen siřičitan sodný. Množství činidla na bázi hydrogensiřičitanu kovu, které se používá, se obvykle pohybuje v rozmezí od asi 0,85 ekvivalentu do asi 1,2 ekvivalentu, v závislosti na sloučenině vzorce III. Výhodné množství činidla na bázi hydrogensiřičitanu kovu je obvykle asi 0,90 až 1,1 a nejvýhodněji asi 0,95 až 1,0 ekvivalent. Reakce se může provádět po dobu 2 až asi 15 hod. při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 55 °C. Je výhodné provádět reakci po dobu asi 2 až 5 hod. při teplotě asi 35 °C až asi 50 °C.
Když je reakce ukončena, obsahuje vzniklá směs obsahující sloučeninu vzorce III, podle toho jak byla připravována, různá množství různých solí sulfonových kyselin s kovovými kationty jako vedlejší produkty. Hlavní složkou je sůl sulfonové kyseliny s kovem, vzorce IV. Nejčastěji hlavní složka, kterou bývá sloučenina vzorce IV, vypadává ze směsi spontánně, ale pokud se spontánní krystalizace nedostaví, je možné ji ktomu přimět opatrnou úpravou objemů rozpouštědel.
Obvykle je třeba zvýšit množství ethylacetátu v poměru k ethanolu í k vodě, čímž se může pozitivně ovlivnit srážení hlavní složky, kterou je sůl sulfonové kyseliny s kovovým kationtem. Tato technika úpravy poměrů objemů rozpouštědel je dobře známá odborníkům v oboru. Vysrážená požadovaná hlavní složka, kterou je sůl sulfonové kyseliny s kationtem kovu, vzorce IV, se pak může oddělit filtrací.
-8CZ 301563 B6
Výhodné sloučeniny vzorce IV jsou:
Aplikací shora uvedené chemie se dají syntetizovat sloučeniny vzorce IV, mezi které patří, mimo jiné:
l-hydroxy-3-(4-methoxykarbonylfenyl)propansulfonová kyselina, sodná sůl; l-hydroxy-3-(4-ethoxykarbonylfenyl)propansulfonová kyselina, draselná sůl;
l-hydroxy-2,3-dimethyl-4-(4-methoxykarbonylfenyl)butansulfonová kyselina, lithná sůl;
N-(4-[(3-hydroxy-3-sulfonová kyselina, sodná sůl)propyl]benzoyl)-L-glutamová kyselina, dimethylester;
N-(4-[(3-hydroxy-3-sulfonová kyselina, draselná sůl)propyl]benzoyl)-L-glutamová kyselina, diethylester;
N-(4-[(l,2-dimethyl-4-hydroxy-3-sulfonová kyselina, lithná sůl)butyl]benzoyl)-L-ghitamová kyselina, dipropylester;
Sloučeniny vzorce III se mohou připravit ze sloučenin vzorce IV novým postupem, znázorněným na schématu 2, které je uvedeno dále, kde M, n, R2, a X mají význam definovaný shora pro vzo20 rec IV.
Schéma 2
Sloučenina vzorce IV se dají převést na aldehydy vzorce ΙΠ rozpuštěním nebo suspendováním sloučeniny vzorce IV ve vhodném rozpouštědle a přidáním trialkylsilylhalogenidu. Vhodná rozpouštědla jsou, mimo jiné, aceton, tetrahydrofuran, diethylether, methylenchlorid, methy lacetát, ethylacetát, chloroform, jejich směsi a podobně. Výhodné rozpouštědlo je obvykle acetonitril. Bylo zjištěno, že výtěžky této reakce se mohou zvýšit, pokud se roztok, obsahující sloučeninu vzorce IV, před přidáním trialkylsilylchloridu odplyní vháněním inertního plynu. Pro tento účel se obvykle používá jako inertní plyn dusík. Výhodným trialkylsilylhalogenidem je obvykle trimethyl silylchlorid. Tríalkylsilylhalogenid se obvykle používá ve stechiometrickém přebytku.
Například se často používá 2- až 4-násobného stechiometrického přebytku, počítáno na sloučeninu vzorce IV. Asi 2,7- až asi 2,9-násobný stechiometrický přebytek je obvykle výhodný. Směs se obvykle nechává reagovat po dobu od asi patnácti minut do asi jedné hodiny. Reakce se obvykle provádí při zvýšené teplotě, tedy při teplotě alespoň asi 30 °C, výhodně pri alespoň asi 40 ĎC, výhodněji při asi 50 °C a nejvýhodněji se směs nechá reagovat při teplotě mezi asi 60 °C a
70 °C.
Přestože izolace a čištění sloučenin vzorce III připravených novým postupem podle tohoto vynálezu je možná, tyto sloučeniny se častěji převádějí, ne zcela vyčištěné, na 5-substituované
-9CZ 301563 B6 pyirolo[2,3-d]pyrimídinové sloučeniny vzorce VII(a) způsobem, který je znázorněn na schématu 3, které je uvedeno dále, kde R2 a X mají význam definovaný shora pro vzorec IV.
Schéma 3
Hilogentád činidlo
hni o
COR
Sloučeniny vzorce V se mohou připravit přidáním halogenaěního činidla k roztoku obsahujícímu io sloučeninu vzorce III, připravenou způsobem popsaným ve schématu 2. Přidávání se může projevit zahřátim reakční směsi na 60 °C až 70 °C, což je výhodné, ale spíše se před přidáním halogenačního Činidla složky mají ochladit. Přidávání halogenačního činidla se může provést při teplotě od 0 °C až 60 °C, avšak bylo zjištěno, že přidávání při teplotě asi 35 °C až asi 45 °C je výhodné.
Když je halogenační činidlo přidáno, výsledná směs se míchá po dobu od asi 5 minut do asi
2 hod. Obecně řečeno, doba pro halogenační reakci je od asi 5 minut do asi 1 hod, aleje výhodné provádět ji za 24 minut nebo i méně. Výhodným halogenovým substituentem ve sloučeninách vzorce V je brom a výhodným halogenačním činidlem je obvykle elementární brom. Když je reakce ukončena, může se rychle zchladit přidáním vodného roztoku známých pohlcovaČů halogenových nežádoucích vedlejších produktů, jako je hydrogensiřičitan sodný. Sloučenina vzorce
V se pak může extrahovat do vhodného, s vodou nemísitelného organického rozpouštědla. Tento roztok, který obsahuje sloučeninu vzorce V, má vysokou čistotu a může se použít přímo k přípravě sloučenin vzorce VII(a) nebo sloučenin vzorce VII:
a jejich farmaceutických solí a solvátu; následujícími postupy popsanými v Patentu U.S. 5 416 211, jehož obsah je tímto zahrnut formou odkazu v tomto textu.
Když některá ze sloučenin vzorce II, IV, IV, VII, nebo VII(a) obsahuje skupinu chránící karbo30 xyskupinu, může být tato skupina odstraněna metodami, známými v oboru, přičemž do rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty všechny reakce pro zavedení a odstranění skupin chránících karboxyskupiny, které jsou popsány v celé řadě známých prací, například v publikaci The Peptides, vol. I, Schroder a Lubke, Academie Press (London and New York, 1965) a odkaz na Greena,
- 10CZ 301563 B6 citovaný shora. Způsoby pro odstranění výhodné skupiny chránící karboxyskupinu, zejména methylové a ethylové skupiny, jsou ve své podstatě popsané v příkladech 5 a 7, které následují v dalším textu.
Když R je NHCH(CO2R')CH2CH2CO2R1 ve sloučeninách vzorce VII nebo když R2 je NHCH(CO2R3KH2CH2CO2R3 ve sloučeninách vzorce II, IV, IV, nebo VII(a), R nebo R2 skupiny se mohou zavádět v jakémkoliv místě syntézy. Například zbytek glutamové kyseliny se může zavést po reakcích ze schémat 1-3, v podstatě jak je popsáno v příkladech 5 a 6, uvedených dále. Alternativně se může obchodně dostupný dialkylester glutamové kyseliny vzorce NH2CHío (CO2R3)CH2CH2CO2R3 předem spojit s obchodně dostupnou p-halogenbenzoovou kyselinou a pak může následovat reakce ze schématu 1.
Optimální doba pro provádění reakcí ze schémat 1 až 3 se dá stanovit monitorováním stupně konverze reakce obvyklými chromatografickými technikami. Volba reakčního rozpouštědla není obecně kritická, neboť použité rozpouštědlo je vůči prováděné reakci inertní a dostatečně rozpouští reakční složky, aby vytvořilo prostředí, ve kterém proběhne potřebná reakce. Pokud není uvedeno jinak, všechny zde popsané reakce se s výhodou provádějí v inertní atmosféře. Výhodnou inertní atmosférou je dusík.
Způsob, ilustrovaný na schématu 1 pro přípravu nových sloučenin vzorce IV, velice zjednodušuje čištění sloučenin vzorce ΠΙ, vytvořených napojováním alkenolu a arylhalogenidu. Tento způsob, ilustrovaný na schématu 2, představuje dosud neznámé vytváření aldehydů ze solí sulfonových kyselin s kationty kovů. Lze očekávat, že tato konverze bude obecně použitelná a že má velké potenciální použití pro syntézu všeobecně. Specificky pro tento případ, tato konverze umožňuje selektivně získat čisté sloučeniny vzorce ΙΠ. Dále, sloučeniny vzorce IV, které se dají považovat za aldehydové analogy ve smyslu tohoto vynálezu, jsou stabilní, obvykle krystalické materiály, schopné velkovýroby, čištění a skladování. Tudíž, obecně vzato, komerční výroby, které vyžadují aldehydy vzorce III, nebo podobné aldehydy, jsou nyní jednodušší, pokud se provádějí s využitím způsobu podle vynálezu.
Následující příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou v žádném směru zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu.
Termíny a zkratky, používané v následujících příkladech, mají obvyklý význam, pokud není uve35 děno jinak. Tak například symboly a zkratky „C“, „N“, „mmol“, „g“, „d“, „ml“, „M“, „HPLC“, H-NMR“ „13C NMR“ a „obj.“ označují stupně Celsia, normalitu neboli valámí koncentraci, milimol nebo milimoly, gram nebo gramy, hustotu, mililitr nebo mililitry, molaritu neboli molární koncentraci, vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii, protonovou jadernou magnetickou rezonanci, C-l 3 jadernou magnetickou rezonanci a použitý objem vml/gram. Kromě toho, absorpční maxima, která jsou uvedena jako charakterizace IR spekter, jsou pouze tak, která jsou významná, přičemž se neuvádějí všechna pozorovaná maxima.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-(4-Methoxykarbonylfenyl)butanal
Pryskyřice Deloxan® THP typ 2, používaná dále byla předběžně ošetřena isopropylalkoholem (2,0 obj. 20 ml) a promyta ethyíacetátem (4,0 obj,, 40 mol). Kaše obsahující organický povlak na pryskyřici pak byla filtrována a následně použita, jak je pak popsáno.
-11 CZ 301563 B6
Methyl ester kyseliny 4-brombenzoové (60,0 g, 279,00 mol), dihydrát octanu lithného (31,31 g, 306,90 mol), chlorid lithný (35,48 g, 837 mol) a tetrabutylamoniumchlorid (41,22 gramů, 131,49 mol) byly přidány k dimethylformamidu (698 ml). Výsledný roztok byl odplyněn s použitím podpovrchového zavádění dusíku. Pak byly přidány 3-buten-l-ol (24,19 gramů,
28,81 ml, 334,81 mol) a octan palladnatý (1,57 gramů, 6,98 mol) a reakční směs byla zahřívána na 65 °C, přičemž byla míchána po dobu přibližně 10 hod. Ukončení reakce bylo stanoveno podle spotřeby výchozích složek (zbývalo již méně než 0,4 % methylesteru kyseliny 4-brombenzoové) což je znázorněno pomocí HPLC (reverzní fáze, 60 % acetonitril:2,5 % pufr kyseliny octové). Reakční směs byla ochlazena na 25 °C až 30 °C a byly přidány voda (700 ml) a ethylio acetát (700 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut a následně byly vrstvy odděleny a zbylá vodná vrstva byla extrahována ještě dvakrát ethylacetátem (720 ml). Ethylacetátové promývací roztoky byly spojeny s původní organickou vrstvou a spojené organické vrstvy byly promyty solankou (350 ml). Organická vrstva byla filtrována, aby se odstranilo elementární palladium a smíchána s pryskyřicí Deloxan® THP Typ II (3,0 gramů suché hmotnosti) po dobu
45 minut. Titulní sloučenina byla získána ve formě roztoku v ethylacetátu, v přibližně 87% výtěžku. Malé množství ethylacetátového roztoku bylo zahuštěno pro analýzu produktu. Výsledky analýzy:
Ή NMR: (dí-DMSO) 8 9,65 (t, J = 1,5 Hz, IH), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz,
2H), 3,82 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,43 (td, J = 7,4,1,5 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H).
13C NMR: (d«-DMSO) 8 203,1,166,2,147,4,129,3,128,7,127,4,51,9,42,4,34,3,23,0.
Příklad 2 l-Hydroxy-4-(4-methoxykarbonyIfenyl)butansulfonová kyselina, sodná sůl
Ethylacetátové extrakty z příkladu 1 byly zahuštěny na 3,6 obj. (8,7 ml) pod vakuem při asi 37 °C, byl přidán 3A ethanol (3 obj., 7,2 ml) a voda (0,63 obj., 1,51 ml) a následně hydrogen30 siřičitan sodný (1,04 g, 10,03 mol). Reakční směs byla míchána po dobu přibližně 8 hod. Po 10 minutách začala kyselina sulfonová krystalizovat. Ukončení reakce bylo stanoveno pomocí *H NMR analýzy filtrátu reakční směsi. Výsledná bílá kaše se filtruje a tím se získá titulní sloučenina (2,78 gramů, 8,98 mol) jako bílá krystalická pevná látka ve zhruba 80% výtěžku. Filtrační koláč byl promyt ethanolem (1,8 obj.) a sušen ve vakuu pri 40 °C. Izomemí nečistoty nebyly zjistitelné pomocí NMR. Výsledky analýzy:
'HNMR: (dí-DMSO)8 7,86(d, J = 8,27 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,27 Hz, 2H), 5,33 (d, J = 2,3 Hz, IH), 3,84 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 1,75 (m, IH), 1,73 (m, IH), 1,61 (m, IH), 1,48 (m, IH). I3C NMR: (d6-DMSO) 8 166,2, 148,3, 129,2, 128,7, 127,1, 82,7, 51,9, 35,1,31,2,27,2. IR:
(jako KBr pelety) 3237,2962,2930,2889,1726 cm’1.
Příklad 3
1 -Hydroxy-2-brom-4-(4-methoxykarbonylfeny l)butanal
Do 50ml baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem byl přidán adukt methylesteru kyseliny 4-(4-oxobutyl)benzoové a hydrogensiřičitanu sodného (3,10 gramů, 10 mol), dále acetonitril (14 ml) a chlortrimethylsilan (3,6 ml, 28 mol). Směs byla probublávána po dobu pěti minut plyn50 ným dusíkem a zahřívána na lázni o teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny pod dusíkem. Směs byla v tomto stadiu lehce nažloutlá. Poté byla reakční směs ochlazena na 5 °C a byl přidán brom (0,5 ml, 9,7 mol), přičemž nahnědlý brom vymizel v průběhu 1 minuty. Roztok byl lehce žlutý a viditelně pevné složky se jevily jako bezbarvé. Poté byla odstraněna chladící lázeň a směs byla míchána po dobu dalších 2 hod. Pak byla směs zředěna a rozložena přidáním vody (14 ml) a hyd55 rogensiřičitanu sodného (0,14 gramů), byl odstraněn zbytkový brom a výsledná směs byla
-12CZ 301563 B6 míchána po dobu 1 hodiny. Směs byla poté rozdělena mezi methylenchlorid (14 ml) a dalších 7 ml vody, Organická fáze pak byla oddělena a strípována na rotační odparce tak dlouho, až se objem snížil na 26 ml. V těchto 26 ml je titulní sloučenina, která nemusela být dále čištěna nebo byla izolována před následující reakcí, jak je uvedeno dále v příkladu 4. Malé množství methy5 lenchloridového roztoku bylo zahuštěno a použito pro přesnou analytickou charakterizaci produktu. Výsledky analýzy:
’H NMR: (CDCh) δ 9,40 (d, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,15 (ddd, IH), 3,88 (s, 3H), 2,89 (m, IH), 2,79 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,21 (m, IH). I3C NMR: (CDCb) 8 191,4, 166,8, 145,1, io 129,9, 128,5, 128,5,54,4,52,0,32,7,32,6.
Příklad 4
4-[2-(2“Amino-4,7-dihydro-4-oxo-1 H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-y l)ethylbenzoová kyselina, methylester ml organické vrstvy z příkladu 3, která obsahuje l-hydroxy-2-brom-3-(4_methoxykarbonylfenyl)butanal, bylo přidáno k 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidinu (1,26 g, 10 mol), octanu sod20 nému (1,68 gramů, 20 mol) a vodě (23 ml). Směsí byl probubláván dusík po dobu 5 minut a poté byla zahřívána na 40 °C pod N2 po dobu 2 hod. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a byly odfiltrovány pevné složky. Ty pak byly promyty 23 ml směsi acetonitrílu a vody 1:1. Filtrační koláč byl sušen, což poskytlo výtěžek 1,47 gramů světe žlutých jehel. Analýza je uvedeno níže, souhrnný výtěžek pro příklady 3 a 4 byl 45 % a také se ukázalo, že čistota titulní sloučeniny byla
94,8 % podle HPLC (reverzní fáze, gradient 50 % až 30 % methanol:20 nM dihydogenfosforečnan draselný nebo amono-dihydrogenfosforečnanový pufr). Výsledky analýzy:
Ή NMR (de-DMSO) δ 10,66 (s, IH), 10,23 (s, IH), 7,84 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,31 ($, IH), 6,08 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,98 (dd, 2H), 2,86 (dd, 2H). ,3C NMR (do-DMSO) δ 166,3, 159,4, 152,3,
151,3, 148,4,129,2,128,7, 127,1, 117,6,113,6, 98,8, 52,0, 36,3,27,9.
Příklad 5
4-[2-(2-Amino-4,7-dihydro-4-oxo-l H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethy ljbenzoová kyselina
Baňka byla naplněna 13,0 gramy A-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-l H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoové kyseliny, methylesteru a 150 ml 2N vodného hydroxidu sodného.
Bylo aplikováno míchání a suspenze byla zahřátá na 40 °C. Reakce byla monitorována HPLC (reverzní fáze, gradient 50 % až 30 % methanol:20 nM dihydrogenfosforečnan draselný nebo aminodihydrogenfosforečnanový pufr). K roztoku byl přidán 3A ethanol (230 ml), načež byl roztok naočkován s použitím 4-[2~(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-lH~py^olo[2,3-d]pyrimidin5-yl)ethylbenzoové kyseliny (získané postupem podle patentu U.S. 5 416 211). pH roztoku bylo upraveno na 4,4 pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové (48,5 ml). Pevné složky byly odfiltrovány a promyty 30 ml směsi voda:3A alkohol, 1:1. Pevné složky byly sušeny pod vakuem při 50 °C. Bylo získáno 10,84 gramů titulní sloučeniny.
Výsledky analýzy:
'HNMR (de-DMSO) δ 10,66 (brs, IH), 10,33 (brs, IH), 7,83 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,31 (s, IH), 6,17 (br s, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,85 (m, 2H). 13C NMR (de-DMSO) δ 167,6,159,5,152,4,
151,4, 147,9, 129,4,128,6, 128,4,117,7, 113,6, 98,8,36,4,28,0.
-13CZ 301563 B6
Příklad 6
N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4^oxo-l H-pyrro lo [2,3-d]pyrimid in*-5-yl)ethyl] benzoyl )-Lglutamová kyselina, diethylether, adiční sůl s p-toluensulfonovou kyselinou
50ml baňka s mechanickým míchadlem, teploměrem a vybavená přívodem N2 byla naplněna 1,93 g (upraveno v průběhu zkoušek) 4-[2-(2-amino-4,7--dÍhydro-4«-oxo-lH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoové kyseliny (2,5 g, čistota 77 %) a 13,5 ml dimethylformamidu. Kaše byla míchána 15 minut a bylo přidáno 1,94 gramů N-methylmorfoIinu (2,9 ekv.). Směs to byla ochlazena na 5 °C s použitím lázně led/voda a byl přidán najednou veškerý chlordimethoxytriazin (1,46 gramů, 1,28 ekv.). Směs byla míchána 40 minut a pak byl najednou přidán diethy lester L-glutamové kyseliny (1,99 g, 1,28 ekv.). Reakční směs byla ponechána ohřát na okolní teplotu. Reakce byla monitorována HPLC (reverzní fáze, gradient 20 % až 46 % acetonitril;0,5 % pufr kyseliny octové) a byla ukončena za 1 hodinu při 23 °C. Reakční směs byla pak převedena do 250ml Erlenmeyerovy baňky obsahující 36 ml deionizované vody a 18 ml methylenchloridu. Reakční nádoba byla vymyta 18 ml methylenchloridu a tento výplach byl přidán do Erlenmeyerovy baňky. Směs byla míchána 15 minut a vrstvy byly ponechány oddělit. Methylenchloridová vrstva byla zahuštěna z hmotnosti 46 gxamů na hmotnost 13 gramů na rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě lázně 45 °C. Koncentrát byl rozpuštěn v 55 ml 3A ethanolu a opět zahuštěn na 10 gramů odstraněním methylenchloridu. Koncentrát byl pak rozpuštěn na celkový objem 60 ml 3A ethanolem a výsledný roztok byl zahřát na 70 °C až 75 °C. V průběhu 30-90 minut byla přidána p-toluensulfonová kyselina (3,16 g, 2,57 ekv.) rozpuštěná v 55 ml 3A ethanolu. Výsledná kaše byla hodinu refluxována. Kaše byla ochlazena na teplotu okolí a filtrována na 7cm BUchnerově nálevce. Vlhký filtrační koláč byl promyt 25 ml ethanolu a sušen pod vaku25 em při 50 °C přes noc, čímž se dosáhlo výtěžku 3,66 gramů titulní sloučeniny (95 %). Výsledky analýzy:
'HNMR(<u DMSO)δ 11,59(brs, IH), 11,40(s, IH), 8,66(d, IH), 7,88(brs, IH), 7,79(d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,52 (s, IH), 4,42 (m, IH), 4,09 (q, 2H), 4,03 (q, 2H), 2,94 (tn, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,43 (tn, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, IH), 2,62 (m, IH), 1,17 (t, 3H), 1,14 (t,3H).
,3C NMR (d« DMSO) δ 172,3, 171,9, 166,7, 157,2, 150,6, 145,8, 144,4, 138,6, 138,3, 131,3,
128,4, 128,3,127,5, 125,6,119,2, 115,4,99,1,60,6,60,0,52,0,35,8,30,2,27,2,25,8,20,8, 14,1, 14,1.
Příklad 7
N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-lH-pynOlo[2,3-d]pyrimidín-5-yl)ethyl]benzoyl]-L40 glutamová kyselina
K 1,00 gramu N-[4-[2-(2~amino-4,7-dihydro-4-oxo-l H-pyrroIo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethylJbenzoyl]-L-glutamové kyseliny, byla v 50ml Erlenmeyerově baňce přidána sůl esteru p-toluensulfonové kyseliny a dále byl přidán IN vodný hydroxid sodný (6,7 ml) a výsledná směs byla míchána, dokud se všechny pevné podíly nerozpustily (přibližně 20 minut). Roztok byl světle zelený. Pak bylo přidáno dalších 6 až 7 ml deionizované vody a pH bylo upraveno na 2,8 až 3,1 roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná kaše byla zahřátá na přibližně 70 °C za účelem získání větších pevných Částic produktu. Pevné Částice byly odfiltrovány, čímž byla získána titulní sloučenina.
-14CZ 301563 Bó
Příklad 8
N-(4-[242-amino-4,7-dihydro-4-oxo-lH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidÍn-5-yl)ethyl]benzoyl)-Lglutamová kyselina, dvojsodná sůl
N-[4-[242-Amino-4,7-dihydro-4-oxo-lH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-Lglutamová kyselina z příkladu 7 byla rozpuštěna v 3,8 ml vody a 2,2 ml IN hydroxidu sodného. pH směsi bylo upraveno na 7,5-8,5 kyselinou chlorovodíkovou a IN hydroxidem sodným. Roztok byl zahříván na 70 °C a bylo přidáno 40 ml 3A ethanolu. Roztok byl ponechán zchladnout při ío teplotě místnosti a postupně se změnil na hustou kaši. Pevné složky byly odfiltrovány a promyty směsí ethanol: voda 4:1. Pevné složky byly sušeny při 50 °C ve vakuové sušárně. Získalo se 640 miligramů titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
Výsledky analýzy:
*H NMR (300 MHz, DMSO-</D2O) δ 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,30 (s, IH), 4,09 (m, IH), 2,88 (m, 2H), 2,83 (m,2H), 2,05-1,71 (m, 4H). I3C NMR (75 MHz, DMSO-dí/DjO) δ 179,9, 176,9, 167,1, 160,8, 152,9, 151,7, 146,7, 132,6, 129,4, 127,9, 118,7,
115,2,99,5,56,1,36,8,35,3,30,1,28,4.
Příklad 9
-Hydroxy-^L-N-t 1,3-diethoxykarbony lpropyl]benz-4-amid)butansulfonová kyselina, sodná
SÚl
Byly smíchány L-N-l,3-(diethoxykarbonylpropyl)-4-jodbenzamid (10,00 g, 23,1 mol), chlorid lithný (2,937 g, 69,3 mol), octan lithný (2,592 g, 25,4 mol), tetrabutylamoniumchlorid (3,412 g, 11,55 mol) a dimethylformamid (57,7 ml). Směs byla důkladně probublána dusíkem. Byl přidán
3-buten-l-ol (1,998 g, 27,7 mol) a octan palladnatý (0,130 g, 0,577 mol). Směs byla zahřívána na 60 °C pod dusíkem po dobu 24 hod. V tomto okamžiku bylo stanoveno pomocí HPLC (reverzní fáze, 60 % acetonitril: 2,5 % pufr kyseliny octové) ukončení reakce. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát (58 ml) a vodu (58 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylacetátem (58 ml na jednu extrakci). Organické vrstvy byly spojeny a promyty solankou (30 ml). Výsledný organický roztok byl zahuštěn na 25 ml a byly přidány ethylacetát (15 ml), voda (3,25 ml) a hydrogensiříčitan sodný (0,636 g, 6,11 mol). Směs byla míchána při 25 °C po dobu 16 hod a byl přidán aceton (75 ml). Sraženina produktu byla oddělena filtrací a sušena ve vakuové peci, což poskytlo 1,59 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 48,60.
Příklad 10
N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihydrí>-4-oxo“lH-pynOlo[2,3Hl]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-Lglutamová kyselina, diethy lester
V 25ml baňce s kulatým dnem s magnetickým míchadlem byly smíšeny l-hydroxy-4-(L-N[l,3-diethoxykarbonyl-propyl]benz-4-amid)butansulfonová kyselina, sodná sůl (0,922 g, 2,0 mol), acetonitril (5 ml) a trimethylsilyl chlorid (0,72 ml) Směs byla sycena dusíkem po dobu 5 minut, a pak zahřívána na 60 °C po dobu 1 hod. Teplota byla nastavena na 40 °C a byl přidán brom (98 μΐ, 1,9 mol). *H NMR indikovalo čistou konverzi na α-bromídový meziprodukt. Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu okolí a promyta 1% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného (2,5 ml). Organická fáze byla stripována na olej, načež byly k této fázi přidány 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin (300 mg, 2,4 mol), octan sodný (500 mg), voda (5 ml) a acetonitril (5 ml). Směs byla zahřívána na 40 °C po dobu 6 hod. Horní organická fáze takto zís55 kané směsi byla shromážděna a zahuštěna na olej (450 mg). ‘H NMR a HPLC (reverzní fáze,
-15CZ 301563 B6 gradient 20 % až 46 % v pufru acetonitril:0,5 % kyselina octová) potvrdilo, že olejem byla především titulní sloučenina.
Vynález byl podrobně popsán, včetně jeho výhodných provedení. Nicméně, odborníkům v oboru 5 je jasné, že na základě informací, které jsou zde v popisu uvedeny, se dá udělat mnoho modifikací a/nebo vylepšení, které spadají do rozsahu a myšlenky vynálezu, jak je definován v následujících nárocích.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém20 X je vazba nebo alkandiyl s 1 až 4 atomy uhlíku;R je NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1 nebo OR1; aR1 je nezávisle na každém místě výskytu vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu;nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:30 a) reakci sloučeniny obecného vzorce IV ve kterémM je kation kovu;n je 1 nebo 2;40 R2 je NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3;R3 je nezávisle na každém místě výskytu skupina chránící karboxyskupinu;X je vazba nebo alkandiyl s 1 až 4 atomy uhlíku;s trialkylsilylhalogenidem v rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΠΙ- 16CL 301563 B6 (XII),COR2 ve kterémR2 a X mají význam definovaný výše;b) halogenací sloučeniny obecného vzorce III v rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V halo (V), ve kterémR2 a X mají význam definovaný výše; a halo je chlor, brom nebo jod; c) přidání báze a sloučeniny vzorce VI (VI), ke sloučenině obecného vzorce V25 d) popřípadě odstranění skupin chránících karboxyskupinu z produktu ze stupně c); ae) popřípadě převedení produktu ze stupně c) nebo d) na sůl, čímž se získá pyrrolopyrimidin obecného vzorce Vil,30 přičemž „skupinou chránící karboxyskupinu“ je například popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná benzylová skupina, popřípadě substituovaná benzhydrylová skupina, popřípadě substituovaná tritylová skupina, trialkylsilylová skupina nebo aroylová skupina, jako je fenylacyl.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce V je sloučenina, kde X je vazba, -CHj- nebo -GH2CH2- a R2 je NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 nebo OR3, přičemž konfigurace na uhlíkovém atomu označeném * je L.40
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že stupeň b) z nároku 1 se provádí při teplotě mezi 35 a 45 °C.-17CZ 301563 B6
- 4, Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se tí m , že sloučeninou obecného vzorce VII je sloučenina, kde RjeNHCHÍCO^jC^CITCC^R1.
- 5 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorceV je sloučenina, kde X je -CH2-.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se provádí stupeň d) z nároku 1.10
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce VII je adiční sůl s hydroxidem sodným jako zásadou.
- 8. Způsob podle jakéhokoli z nároků laž7, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce VII je N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydrO“4-oxo-lH-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin15 5-yI)ethyl]benzoy l]-L-g!utamová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce VII je disodná sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93838597A | 1997-09-26 | 1997-09-26 | |
| US9303997P | 1997-09-26 | 1997-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301563B6 true CZ301563B6 (cs) | 2010-04-14 |
Family
ID=26786718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050764A CZ301563B6 (cs) | 1997-09-26 | 1998-09-18 | Zpusob prípravy pyrrolopyrimidinových derivátu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013828A (cs) |
| JP (1) | JP2001518459A (cs) |
| KR (1) | KR20010030712A (cs) |
| CN (2) | CN1213998C (cs) |
| AU (1) | AU740087B2 (cs) |
| BR (1) | BR9812524A (cs) |
| CA (1) | CA2304656A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301563B6 (cs) |
| EA (1) | EA002452B3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003954A3 (cs) |
| ID (1) | ID24165A (cs) |
| IL (1) | IL135190A (cs) |
| NO (2) | NO314456B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ503600A (cs) |
| PL (1) | PL196216B1 (cs) |
| TR (1) | TR200001220T2 (cs) |
| UA (1) | UA53742C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999016742A1 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001014379A2 (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Eli Lilly And Company | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor |
| KR100744917B1 (ko) * | 2000-02-25 | 2007-08-01 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 신규한 결정형의Ｎ-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-Ｌ-글루탐산 및 이의 제조방법 |
| CN100379729C (zh) * | 2006-04-06 | 2008-04-09 | 海南天源康泽医药科技有限公司 | 硝基化合物及其在培美曲塞制备中的应用 |
| EP1934226A2 (en) * | 2006-08-14 | 2008-06-25 | Sicor, Inc. | Highly pure pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof |
| EP2305681A1 (en) * | 2006-08-14 | 2011-04-06 | Sicor, Inc. | Crystalline form of pemetrexed diacid and process for the preparation thereof |
| KR20100014854A (ko) * | 2007-04-03 | 2010-02-11 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 페메트렉세드의 고체 형태 |
| CN101417998B (zh) | 2007-10-24 | 2012-10-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种培美曲塞盐的纯化方法 |
| CN101591247B (zh) * | 2008-05-30 | 2012-09-05 | 上海希迪制药有限公司 | 合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的方法 |
| CN101684121B (zh) * | 2008-09-22 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法 |
| US9174991B2 (en) | 2009-11-24 | 2015-11-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Crystalline form of pemetrexed disodium |
| IT1401677B1 (it) * | 2010-07-22 | 2013-08-02 | Chemi Spa | Nuovo processo per la sintesi di pemetrexed sale disodico |
| WO2012017443A1 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Neon Laboratories Ltd. | Process for preparation of highly pure dialkyl pemetrexed |
| WO2012111027A2 (en) * | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Hetero Research Foundation | Process for pemetrexed disodium |
| US9051322B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-06-09 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of a pemetrexed salt |
| KR101767713B1 (ko) * | 2011-03-25 | 2017-08-11 | 시노팜 타이완 리미티드 | 페메트렉세드 염의 제조 방법 |
| TW201307276A (zh) | 2011-05-05 | 2013-02-16 | Lonza Ag | 製備４，４－二烷氧基－１－丁烯－１－基芳烴 |
| CN102887902B (zh) * | 2012-10-10 | 2015-05-20 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 一种合成高纯度培美酸的制备工艺 |
| CN102911176B (zh) * | 2012-10-10 | 2015-07-22 | 德州德药制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠的制备方法 |
| KR101578093B1 (ko) * | 2013-09-05 | 2015-12-16 | 주식회사 삼양바이오팜 | 고순도 페메트렉세드 제조를 위한 향상된 중간체 제조 방법 및 이를 사용하여 고순도 페메트렉세드를 제조하는 방법 |
| NZ630292A (en) | 2013-11-25 | 2015-02-27 | Shilpa Medicare Ltd | Process for crystalline pemetrexed dipotassium salt |
| CN104817563B (zh) * | 2015-05-11 | 2017-10-27 | 宁波美诺华药业股份有限公司 | 培美曲塞‑n,n‑二苄基乙二胺盐的制备方法 |
| CN109836425B (zh) * | 2017-11-24 | 2023-01-24 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种合成培美酸的制备工艺 |
| CN109721604B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-03-23 | 南京亚东启天药业有限公司 | 培美曲塞酸的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0589720A2 (en) * | 1992-09-25 | 1994-03-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
| US5416211A (en) * | 1992-09-25 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
| CZ283345B6 (cs) * | 1993-05-24 | 1998-03-18 | Eli Lilly And Company | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo [2,3-d]pyrimidinu |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4895946A (en) * | 1987-10-26 | 1990-01-23 | The Trustees Of Princeton University | Process for the preparation of fused pyridine compounds |
| NO169490C (no) * | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
| JP2983254B2 (ja) * | 1989-06-14 | 1999-11-29 | 武田薬品工業株式会社 | ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体 |
| EP0438261A3 (en) * | 1990-01-16 | 1992-02-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives, their production and use |
-
1998
- 1998-09-18 PL PL339452A patent/PL196216B1/pl unknown
- 1998-09-18 CZ CZ20050764A patent/CZ301563B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 ID IDW20000531A patent/ID24165A/id unknown
- 1998-09-18 UA UA2000031700A patent/UA53742C2/uk unknown
- 1998-09-18 NZ NZ503600A patent/NZ503600A/en unknown
- 1998-09-18 KR KR1020007003219A patent/KR20010030712A/ko not_active Ceased
- 1998-09-18 TR TR2000/01220T patent/TR200001220T2/xx unknown
- 1998-09-18 WO PCT/US1998/019560 patent/WO1999016742A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 IL IL13519098A patent/IL135190A/xx active IP Right Grant
- 1998-09-18 EA EA200000359A patent/EA002452B3/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 CA CA002304656A patent/CA2304656A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-18 CN CNB98809553XA patent/CN1213998C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-18 AU AU94937/98A patent/AU740087B2/en not_active Ceased
- 1998-09-18 JP JP2000513828A patent/JP2001518459A/ja active Pending
- 1998-09-18 BR BR9812524-9A patent/BR9812524A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 CN CNB031490409A patent/CN1246295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-18 HU HU0003954A patent/HUP0003954A3/hu unknown
- 1998-09-24 US US09/160,129 patent/US6013828A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-24 NO NO20001554A patent/NO314456B1/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-17 NO NO2005007C patent/NO2005007I2/no unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0589720A2 (en) * | 1992-09-25 | 1994-03-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
| US5416211A (en) * | 1992-09-25 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
| US5644058A (en) * | 1992-09-25 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
| CZ283345B6 (cs) * | 1993-05-24 | 1998-03-18 | Eli Lilly And Company | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo [2,3-d]pyrimidinu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA002452B1 (ru) | 2002-04-25 |
| CN1246295C (zh) | 2006-03-22 |
| IL135190A0 (en) | 2001-05-20 |
| CN1271338A (zh) | 2000-10-25 |
| CN1213998C (zh) | 2005-08-10 |
| JP2001518459A (ja) | 2001-10-16 |
| NO20001554D0 (no) | 2000-03-24 |
| TR200001220T2 (tr) | 2001-05-21 |
| HUP0003954A2 (hu) | 2001-09-28 |
| NZ503600A (en) | 2001-08-31 |
| NO314456B1 (no) | 2003-03-24 |
| AU9493798A (en) | 1999-04-23 |
| CN1475477A (zh) | 2004-02-18 |
| AU740087B2 (en) | 2001-11-01 |
| HUP0003954A3 (en) | 2002-12-28 |
| PL196216B1 (pl) | 2007-12-31 |
| EA200000359A1 (ru) | 2000-10-30 |
| NO20001554L (no) | 2000-05-24 |
| US6013828A (en) | 2000-01-11 |
| KR20010030712A (ko) | 2001-04-16 |
| NO2005007I2 (no) | 2008-02-11 |
| IL135190A (en) | 2005-03-20 |
| UA53742C2 (uk) | 2003-02-17 |
| PL339452A1 (en) | 2000-12-18 |
| EA002452B3 (ru) | 2018-02-28 |
| ID24165A (id) | 2000-07-13 |
| NO2005007I1 (no) | 2005-04-04 |
| BR9812524A (pt) | 2000-07-25 |
| WO1999016742A1 (en) | 1999-04-08 |
| CA2304656A1 (en) | 1999-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301563B6 (cs) | Zpusob prípravy pyrrolopyrimidinových derivátu | |
| US6262262B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| JPH0742290B2 (ja) | １，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−α〕ピロール−１−カルボン酸エステルの５位のアロイル化方法 | |
| EP0905128B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| US5410056A (en) | Method for the production of folic acid | |
| JP2688712B2 (ja) | ハロゲン置換キノリン誘導体の製造法 | |
| US6090168A (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| JPH0613477B2 (ja) | ５−ヒドラジノ−１ｈ−ピラゾ−ル系化合物 | |
| CZ20001040A3 (cs) | Způsoby a meziprodukty pro přípravu antifolátů | |
| HK1020437B (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| MXPA00002872A (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| KR101195631B1 (ko) | ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 | |
| JP2659587B2 (ja) | ４―アジリジニルピリミジン誘導体及びその製造法 | |
| KR20110097058A (ko) | 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 | |
| JPH01117889A (ja) | ペニシラン酸６´−アミノペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド製造のための中間体 | |
| JPH1180076A (ja) | ２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル類及びその製造法 | |
| JP2500316B2 (ja) | １，４，５，８―テトラキス（ハロゲノメチル）ナフタレン誘導体、およびその製造方法 | |
| JPS6043067B2 (ja) | ２‐アルコキシインドリジン誘導体およびその製法 | |
| JPS61249969A (ja) | ５−ヒドラジノ−１ｈ−ピラゾ−ル系化合物 | |
| US20060217554A1 (en) | Processes for producing pyrazoloacridone derivative and synthetic intermediate thereof | |
| JPS63112580A (ja) | テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| JPH11511440A (ja) | カルボキシメチレンアントラニル酸のモノエステルおよびそれの製造方法 | |
| WO2001005775A1 (en) | Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds | |
| HU184513B (en) | Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180918 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190920 |