JPH01117889A - ペニシラン酸6´−アミノペニシラノイルオキシメチル1,1−ジオキシド製造のための中間体 - Google Patents
ペニシラン酸6´−アミノペニシラノイルオキシメチル1,1−ジオキシド製造のための中間体Info
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Landscapes
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
キシメチル1,1−ジオキシドの合成のための下記式の
中間体く関する。
アルコキシまたはフェニル基を表わす。)米国特許第4
,244,951号には式■:(式中R1は特定のアシ
ル基を表わす。)の一連のペニシラン酸6′−アシルア
ミノにエシラノイルオキシメチル1.1−ジオキシドが
開示しであるが、式Iの上記化合物は抗菌剤として価値
がある。
44,951号に開示しである°方法は、式!の相当す
る化合物(式中Rが水素)、すなわちペニシラン酸6′
−アミノ4ニシラノイルオキシメチル1.1−ジオキシ
ドのアシルアミノからなる。一方、4ニジラン酸6′−
アミノ4二シラノイルオキシメチル1,1−ジオキシP
は式 (式中Zはアミノ保護基であり、Mはカルボン酸塩形成
カチオンである。)の6−(保護アミノ)イニシラン酸
化合物の塩を式 (式中Xは適当な遊離基である)の化合物と結合させ、
保護基を脱離させるととくよって製造できることが示さ
れている。Z基として有用な基はベンジルオキシカルボ
ニル基、4′−二トロベンジルオキシカルポニル基およ
び2,2,2.−)リクロルエトキシカルポニル基であ
る。
製造方法は6−アミツイニシランIl中の6−アミノ基
保護のための特定の他の基、すなわち2基を使用するこ
とによって改善できる。特K。
−アミノにニジラン酸を特定のβ−ジカルボニル化合物
と反応させることによりて得られた特定の基を2として
使用することによって改善できる。
化合物の製造のための中間体であって、特定の他の保護
基を使用する改良中間体を提供することである。
で接触させて式 の化合物を得、 (1) 段階(1)の生成物を式■の化合物の酸付加
塩への転化が実質的に完了するまで0.5〜3.0の…
範囲かつ0〜30℃の温度範囲で水性または部分的に水
性の反応条件下にさらすことからなる新しい方法におけ
る中間体(W)を提供するものである。
のアルコキシおよびフェニルからなる群より選択され、
Mはカルボン酸塩形成カチオンであり、Xは適当な遊離
基である。
であつ;Mとして好適な基はテトラアルキルアンモニウ
ム基、特にテトラ−n−ブチルアンモニウム基であり、
又として好適な基はクロル、ブロム、ヨード、特にヨー
ドである。
誘導体に関する: 式■において、二環成核の置換基の破線で表わした結合
は該置換基が二環成核の面より下であることを示してい
る。そのような置換基はα−配置と称される。反対に、
上記二環成核に対する置換基の実線で表わした結合は該
核の面より上であることを示している。後者の配置はβ
−配置と称される。
シランyl <ニシラノイルオキシメチル(■)の誘導
体と命名され、これらの誘導体においてダッシユ?つけ
たかつけないかで2つの環系な区別した: 上記方法の段階(1)は式Vの化合物を弐mの化合物と
結合させて式■の化合物を得ろことからなる。
ル、炭素数1〜3のアルコキシおよびフェニルからなる
群から選択され、Mはカルボン酸塩形成カチオンである
。広範囲のカチオンがMとして使用できるが、使用され
る典型的塩はアルカリ金属塩、たとえばナトリウムおよ
びカリウム塩;アルカリ土金属塩、たとえばバリウムお
よびカルシウム塩;第三級アミン塩、たとえば各アルキ
ル基の炭素数が1〜6であるトリアルキルアミン、N、
N−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、イソキノ
リン、N−メチルモルホリン、N−メチルビにリジン、
N−メチルピロリジンおよびN、N−ジメチルピーラジ
ン;および各アルキル基の炭素数が1〜6であるテトラ
アルキルアンモニウム、たとえばテトラ−n−ブチルア
ンモニウム塩である。
用できる。しかし、特に有用な基はクロル、ブロム、ヨ
ーr、 炭素数1〜4のアルキルスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオギシおよヒドルエンスルホニルオキ
シである。
中で0〜60℃、好ましくは20〜30℃で接触させろ
。攬々の溶媒が使用できるが主たる条件は溶媒が出発化
合物とも生成物とも相互作用して反応を妨げることなく
、出発化合物の少なくとも1つを溶解することである。
エチルケトンのような低分子量ケトン;酢酸エチルおよ
び酢酸ブチルのような低分子量エステル;ジクロルメタ
ンおよびクロロホルムのような低分子量炭水化物塩化物
;アセトニトリル; N、N−ジメチルホルムアミド”
、N、N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチルピロ
リドンのような三級アミン;ヘキサノ、チルホスホラミ
r;およびこれらの溶媒の混合物である。しかし、Xが
クロルのような反応性の小さな遊離基の1つである弐■
の化合物および/またはMが金属イオンである式Vの化
合物を使用する場合、相対的に極性の溶媒、すなわち上
記三級アミドまたはへキサメチルホスホラミrの1つを
使用することが好ましい。
Vの化合物は通常0.5〜1.5モル当量、好ましくは
約1モル当量の式■の化合物と反応させる。
たとえば24時間の反応時間で実質的に完了する。
使用される場合、通常反応媒体を過剰の水で希釈するだ
けで充分である。次いで生成物は溶媒の蒸発によって回
収される。弐■の化合物は周知の方法、たとえばり四マ
ドグラフィーによりて精製できるが、!−ラクタム環系
および−G(OH3)−OH−Go−R2基の不安定性
に充分注意を払う必要がある。別法として、弐■の化合
物は段階(1)において直−使用できる。さらに他の方
法として、化合物■を単離することなく段階(B)に使
用することができる。
)−OH−Co−R2基の脱離を含む。これは式■の化
合物を、式■の化合物の酸付加塩への転化が実質的に完
了するまで0.5〜30−かつ0〜30℃の温度で水性
または部分的に水性溶媒系にさらすことによって達成さ
れる。−を0.5〜3にするのは単に酸を添加すること
に、よって達成され、これには広範囲の酸が使用できる
。例えば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸、ト
リフルオル酢酸、トリクロル酢酸およびスルホン酸、た
とえば炭素数1〜6のアルカンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸!!?、:tl−フタレ
ンスルホン酸テアル。
きる。上記共溶媒の主たる条件は弐■または■の化合物
のいずれにも悪影響を及ぼさずに、少くとも水と部分的
に混和性であることである。典型的共溶媒はアセトンの
ような低分子量ケトン;テトラヒト90フランおよび1
.2−ジメトキシエタンのような低分子量エーテル;N
、N−ジメチルホルムアミド”、N、N−ジメチルアセ
トアミrおよびN−メチルピロリド9ンのような三級ア
ミド;およびアセトニトリルである。
従来方法によシ単離される。揮発性共溶媒が使用された
ときは、通常、真空蒸発し、続いて副成物として形成し
たCH3−Go−OH2−Go−RE 化合物をジエ
チルエーテルのような揮発性水非混和性有機溶媒によっ
て抽出することによりて除去することによって共溶媒を
除去するだけで充分である。
の反応媒体を酸性にするのに使用した酸に対応する塩と
して得る。別法として、最後の水溶液の…を7〜10に
上昇せしめ、揮発性水非混和性有機溶媒によりて抽出し
、抽出物を蒸発することによって式■の化合物を遊離塩
基の形で得る。
トグラフィーのようなにニジリン化合物についての標単
的方法によって精製できる。
o−at−t2−co−R” の適当な!−ジカルボ
ニル化合物と常法により反応させることによって製造さ
れる。Dane and Doakner、 Ange
wandteChemie (Internatio
naI Eaitlon in Bi:ng:Li
ah)3,439(1964);Chemiacha
13erichteder Deutschen Gh
emischen Ge5ellschaft。
知である。
を提供できる。このアシル化を行う方法は米国特許第4
,244,951号に開示されている。
る。プロトン核磁気共鳴(NMR)ス4クトルはデエー
テロクロロホルム(CD(J3)中で溶液状態で測定さ
れ、”3ONMRスペクトルはにルデーーテロジメチル
スルホキシド(DMSO−a6)中溶液として測定され
、ピークの位置はテトラメチルシランからのずれ(pp
m)として記録した。ピークの形については次の記号を
使用した=8.単H; a −二重線;aa、二重線の
二重線;t、三重線;m。
して測定し、有意の吸収帯の位置はcWL−1で報告し
である。
メチル−2−メトキシカルボニルビニルコアミノ)4ニ
ジラン酸テトラ−n−ブチルアンモニウムを一晩貯蔵し
た。真空蒸発によりアセトンを除去して5.5gの表題
化合物を得た。この材料をシリカゲル上クロマトグラフ
ィーKかけ、酢酸エチルとジクロルメタン1:4の混合
物で溶出した。これにより精製された生成物1.09を
得た。
は次のIIIplにおいて吸収を示した:1.45(8
゜3H)、1’、55(s、3H)、1.62(s、3
H)、1.7(s、3H)、2.03(s、3H)、3
.47 (m。
4.5(s、IH)、4.62(m、2H)、5.15
(da。
2 H) pP。
−メチル−2−メトキシカルボニルビニルコアーミノ)
−二シラノイルオキシメチル1.1−ジオキシド9の攪
拌溶液に91■の4−トルエンスルホン酸−水和物を添
加した。攪拌を20分間続け、アセトンを真空蒸発によ
り除去した。残渣を…2.0でジエチルエーテルと水と
の間で分配し、各層を分離した。ジエチルエーテル層を
と9出し、水性層を再びジエチルエーテルで抽出し、ク
ロロホルムを添加し、−を8,5に調節した。クロロホ
ルム層を除去し、硫酸す) リウムで乾燥し、真空蒸発
せしめた。これによ、996rn9の表題化合物を得た
。
での吸収を示した: 1.45(s、3H)、1.53
(s。
)、1.88(s、2H)、3.47(m、2H)、4
.42(m。
)および5.87 (m、 2 H)pGII。
トキシカルボニルビニルコアミノ)−!ニシラノイルオ
キシメチル1.1−ジオキシド、5R1の水および10
R1のテトラヒドロフランの急激に攪拌した混合物に…
が2.OKなるまでIN塩酸を滴加した。−を2.0に
保持するのにもはや酸を添加する必要がなくなるまで攪
拌しながらIN塩酸の添加を続行した。攪拌はさらに1
5分間続け、テトラヒト90フランのほとんどを真空蒸
発により除去した。水(301114)およびジエチル
エーテル(30d)を添加し、各層を分離した。水性層
にクロロホルム(3Qd)を添加し、−を8.5に上昇
せしめた。
。クロロホルム層をいりしょにしてNa 2 SO4で
乾燥し、真空蒸発して表頓化合物を得た。
ノペニシラン酸の懸濁液を急激に攪拌したものに6.5
517の40%水酸化テトラ−n−ブチルアンモニウム
水溶液を添加した。攪拌を5分間続け、次いで各層を分
離した。クロロホルム層を乾燥し真空蒸発して、残渣を
3.2−のアセト酢酸メチルに溶解した。この溶液を6
0℃で15分間加熱し次いで冷却した。残渣をジエチル
エーテルとヘキサン2:1の混合物で研和した。次いで
これをクロロホルムに溶解し、数回真空蒸発せしめた。
3(m)i 、i、s 7(m)、1.97(g、3H
)、3.3 (m)、3.62 (s。
、4.93(aa、IH)および5.28(cl、IH
)−0製造例2 6−((1−メチル−2−メトキシカルボニルビニ20
11Llのメタノール中2.169の6−アミノペニシ
ラン酸の懸濁液を攪拌したものに0.549のナトリウ
ムメトキシドを加えた。攪拌を15分間続け、はとんど
の溶媒を真空蒸発した。攪拌した残留物に51nlのア
セト酢酸メチルを加え、攪拌を1時間室温でそして50
℃で5時間続行した。冷却した反応混合物にジエチルエ
ーテルとヘキサン1:1の混合物を加え、固体を戸数し
て表題化合物を得た。
R1のジクロルメタンおよび35mの水の混合物を充分
7!40%水酸化テトラーn−ブチルアンモニウム水溶
液で処理して−6,0とした。このジクロルメタン層を
分離し、水性層を新しいジクロルメタン59dずつで2
回抽出した。有機層をいっしょにし、硫酸ナトリウムで
乾燥して濃縮して4ニシラ/酸1.1−ジオキシドのテ
トラ−n−ブチルアンモニウム塩10.1gを得た。
.1−ジオキシドを50dのクロルコードメタンに添加
し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真
空で半量に濃縮し、クロマトグラフィーにかけ(200
9のシリカゲルよ、酢酸エチルとヘキサンの混合物を溶
出剤として使用)、30秒毎に12m/ずつのフラクシ
厘ンを取った。
3.2gの表題化合物を得た。
を示した: 1.5(s、3H)、1.66(s、3H
)、3.42((1,2H)、4.38(s、 IH)
、4.6 (t。
ン中7.99の一?ニジラン酸りロルメfpy l、
l −ジオキシPの溶液に21.09のヨウ化ナトリウ
ムを加え、反応混合物を一晩室温で攪拌した。この反応
混合物を真空濃縮して、残渣を150−の酢酸エチルと
150dの水に溶解した。有機層を分離し、水性層を新
しい6酸エチルで抽出した。有機抽出物をいっしょにし
、水soo#L7!で洸い、5011tjのプラインで
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して融点
100〜102℃の表題化合物10.59を得た。
した: 1.55(e、3H)、1.68(s、3)1
)、3.5(a、2H)、4.4(s、IH)、4.6
5(t、 1t()および6.0(da、 2H)p
P。
ニジラン酸6′−アミノにニシラノイルオキシメチル1
.1−ジオキシドの溶液に攪拌しながら1、83 tn
lf) N、N−ジメチルアニリン、続いて0.759
の2−アミノ−2−フェニルアセチルクロリド塩酸塩を
加えた。攪拌を一20℃で30分間続け、次いで反応混
合物を攪拌しながら0.24gの重炭酸ナトIJウムお
よび10117の水から調製した溶液に性別した。攪拌
を10分間続行し、次いでジクロルメタン層をとり出し
た。水性層をジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン
溶液をいりしょにして飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸
ナトリウムを使用して乾燥し、真空蒸発した。残渣を約
50dのジクロルメタンKf#解し、この溶液をゆっく
りと約100−のヘキサンに加えた。沈殿した固体を戸
数して1.379の粗製表題生成物を得た。
7のジクロルメタンに溶解した。このジクロルメタン溶
液を約−70℃に冷却し、約30−のヘキサンをゆっく
り攪拌しながら加えた。攪拌を10分間続けた。次いで
固体を戸数して融点164〜170℃(分解)の表題化
合物1.199を得た。
ような吸収を示した: 9.4 (L、 IH)、9.
0(巾広a、2H)、7.4(m、5H)、5.8(s
、2H)、5.4(m、2H)、5.1(巾広a、2F
()、4.5(8,’IH)、4.4(s、IH)、3
.6(m、IH)、3.3(m、IH)、1.4(a、
3H)および1.3(s、6H)、P(数値はテトラメ
チルシランからの低磁場へのずれ)IRx−2クトル(
KBr錠)3400.2950.1790.16901
1320および990cm で吸収を示した。13G
プロトン脱離NMRス〈クトル(DMSO−a 6中)
は、172.406.171.931.167.563
.166.131,165.749% 133.622
.129.649.129.015.128.546.
127.873.81.0634.69.7087.6
7.1798.63.9624.62.2723.60
.6689,58.6824.54.8879.37.
6945,30.1372.26.4151.19.6
717.17.7702において吸収を示した(数値は
テトラメチルシランからの低磁場へのずれを示す。)。
Claims (3)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^2は炭素数1〜3のアルキル、炭素数1〜3
のアルコキシおよびフェニルからなる群から選択される
) の化合物。 - (2)R^2はメトキシである特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 - (3)R^2はエトキシである特許請求の範囲第1項記
載の化合物。
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