JPH05163279A - オキサゾピロロキノリンエステルの製造法 - Google Patents
オキサゾピロロキノリンエステルの製造法Info
- Publication number
- JPH05163279A JPH05163279A JP33188391A JP33188391A JPH05163279A JP H05163279 A JPH05163279 A JP H05163279A JP 33188391 A JP33188391 A JP 33188391A JP 33188391 A JP33188391 A JP 33188391A JP H05163279 A JPH05163279 A JP H05163279A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxazopyrroloquinoline
- tricarboxylic acid
- ester
- opq
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】オキサゾピロロキノリンカルボン酸とメチル化
剤とをエチルジイソプロピルアミンの存在下で反応させ
下記式に示すオキサゾピロロキノリンカルボン酸トリメ
チルエステルを製造する。 〔式中、Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジル、メト
キシアルキル、チオメトキシアルキル基を示す〕 【効果】従来法に比べて効率よく製造でき、かつ容易に
単離することができる。
剤とをエチルジイソプロピルアミンの存在下で反応させ
下記式に示すオキサゾピロロキノリンカルボン酸トリメ
チルエステルを製造する。 〔式中、Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジル、メト
キシアルキル、チオメトキシアルキル基を示す〕 【効果】従来法に比べて効率よく製造でき、かつ容易に
単離することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、オキサゾピロロキノリ
ントリカルボン酸トリメチルエステルの製造法に関し、
さらに詳細には、１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｆ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカルボン
酸トリメチルエステル（以下、トリカルボン酸をＯＰＱ
と、またそのトリメチルエステルをＯＰＱ−ＴＭＥと記
すことがある）の製造法に関する。
ントリカルボン酸トリメチルエステルの製造法に関し、
さらに詳細には、１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｆ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカルボン
酸トリメチルエステル（以下、トリカルボン酸をＯＰＱ
と、またそのトリメチルエステルをＯＰＱ−ＴＭＥと記
すことがある）の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決すべき問題点】ＯＰＱは、１
９７９年にメタノ−ル資化性菌のメタノ−ル脱水素酵素
の補酵素として見出された４，５−ジヒドロ−４，５−
ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，
７，９−トリカルボン酸（以下ＰＱＱと記す）の誘導体
であり、アルド−ス還元酵素阻害活性を有することから
抗白内障剤として開発されうる。
９７９年にメタノ−ル資化性菌のメタノ−ル脱水素酵素
の補酵素として見出された４，５−ジヒドロ−４，５−
ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，
７，９−トリカルボン酸（以下ＰＱＱと記す）の誘導体
であり、アルド−ス還元酵素阻害活性を有することから
抗白内障剤として開発されうる。
【０００３】式
【化３】 〔ただし、Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジル、メ
トキシアルキル、チオメトキシアルキル基を示す〕で示
されるオキサゾピロロキノリントリカルボン酸化合物と
しては今まで多くのものが知られていおり（例えば、日
本薬学会第１１０年会講演要旨集２、ｐ２９１，１９９
０）、卓越したアルド−ス還元酵素阻害活性を有するこ
とから抗白内障剤等として開発されうる。しかし、それ
らの生体内における吸収性は優れたものではなく改善が
望まれる。上記の事情に鑑み、これらの化合物に疎水性
を付与したとした誘導体としてトリエステル類が有望な
ものの一つとして考えられる。
トキシアルキル、チオメトキシアルキル基を示す〕で示
されるオキサゾピロロキノリントリカルボン酸化合物と
しては今まで多くのものが知られていおり（例えば、日
本薬学会第１１０年会講演要旨集２、ｐ２９１，１９９
０）、卓越したアルド−ス還元酵素阻害活性を有するこ
とから抗白内障剤等として開発されうる。しかし、それ
らの生体内における吸収性は優れたものではなく改善が
望まれる。上記の事情に鑑み、これらの化合物に疎水性
を付与したとした誘導体としてトリエステル類が有望な
ものの一つとして考えられる。
【０００４】一方、オキサゾピロロキノリントリカルボ
ン酸トリエステル化合物としてはトリメチルエステル
（ＯＰＱ−ＴＭＥ、詳しくは、１Ｈ−オキサゾ［５，４
−ｆ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−
トリカルボン酸トリメチルエステル、日本化学会第５８
春季年会講演予稿集２、ｐ１４３４、１９８９）、同じ
くそのトリアリルエステル（詳しくは、１Ｈ−オキサゾ
［５，４−ｆ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，
８，１０−トリカルボン酸トリアリルエステル、特願平
２−３０３８５２号）ならびに５−フェニルトリエステ
ル（詳しくは、５−フェニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４
−ｆ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−
トリカルボン酸トリメチルエステル、日本化学会第５９
春季年会講演予稿集２、ｐ１７６６、１９９０）が知ら
れているにすぎない。
ン酸トリエステル化合物としてはトリメチルエステル
（ＯＰＱ−ＴＭＥ、詳しくは、１Ｈ−オキサゾ［５，４
−ｆ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−
トリカルボン酸トリメチルエステル、日本化学会第５８
春季年会講演予稿集２、ｐ１４３４、１９８９）、同じ
くそのトリアリルエステル（詳しくは、１Ｈ−オキサゾ
［５，４−ｆ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，
８，１０−トリカルボン酸トリアリルエステル、特願平
２−３０３８５２号）ならびに５−フェニルトリエステ
ル（詳しくは、５−フェニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４
−ｆ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−
トリカルボン酸トリメチルエステル、日本化学会第５９
春季年会講演予稿集２、ｐ１７６６、１９９０）が知ら
れているにすぎない。
【０００５】上記の３つの化合物の製造方法は、いずれ
も対応するＰＱＱトリエステルから合成するものであ
り、その収率は低いものであるこから、その効率のよい
製造法が望まれている。
も対応するＰＱＱトリエステルから合成するものであ
り、その収率は低いものであるこから、その効率のよい
製造法が望まれている。
【０００６】
【問題点を解決するための手段、作用】本発明者らは、
上記の事情に鑑み、トリメチルエステル（ＯＰＱ−ＴＭ
Ｅ）について効率よく製造する方法を種々検討した結
果、ＰＱＱから効率よく得られるＯＰＱをメチル化剤に
よって収率良く製造する方法を見い出し、本発明を完成
した。
上記の事情に鑑み、トリメチルエステル（ＯＰＱ−ＴＭ
Ｅ）について効率よく製造する方法を種々検討した結
果、ＰＱＱから効率よく得られるＯＰＱをメチル化剤に
よって収率良く製造する方法を見い出し、本発明を完成
した。
【０００７】すなわち、本発明は式
【化４】 〔ただし、Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジル、メ
トキシアルキル、チオメトキシアルキル基を示す〕で示
されるＯＰＱとメチル化剤とをエチルジイソプロピルア
ミン存在下反応させることを特徴とする、式
トキシアルキル、チオメトキシアルキル基を示す〕で示
されるＯＰＱとメチル化剤とをエチルジイソプロピルア
ミン存在下反応させることを特徴とする、式
【化５】 〔ただし、Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジル、メ
トキシアルキル、チオメトキシアルキル基を示す〕で示
されるＯＰＱ−ＴＭＥの製造法に関する。この方法の発
明によりＰＱＱからＯＰＱ−ＴＭＥへの変換が著しく改
善された。以下に本発明の製造法について詳しく述べ
る。
トキシアルキル、チオメトキシアルキル基を示す〕で示
されるＯＰＱ−ＴＭＥの製造法に関する。この方法の発
明によりＰＱＱからＯＰＱ−ＴＭＥへの変換が著しく改
善された。以下に本発明の製造法について詳しく述べ
る。
【０００８】本反応におけるＯＰＱの濃度範囲は、特に
限定されないが、通常は０．００１〜１０００ｍＭの濃
度範囲が好ましい。メチル化剤としてはジメチル硫酸、
ハロゲン化メチル、メチルトルエンスルホネ−トなどを
用いることができ、その使用量も、特に限定されない
が、通常はＯＰＱに対して３〜３０００倍モル量の範囲
で使用され、特に３〜３００倍モル量が好ましい。
限定されないが、通常は０．００１〜１０００ｍＭの濃
度範囲が好ましい。メチル化剤としてはジメチル硫酸、
ハロゲン化メチル、メチルトルエンスルホネ−トなどを
用いることができ、その使用量も、特に限定されない
が、通常はＯＰＱに対して３〜３０００倍モル量の範囲
で使用され、特に３〜３００倍モル量が好ましい。
【０００９】また、この反応には塩基が必要であり、本
発明では、ジイソプロピルアミンを用いることを特徴と
する。そのものの添加量は特に限定されないが、通常は
ともに用いるメチル化剤の１〜２０倍モル量の範囲で使
用される。
発明では、ジイソプロピルアミンを用いることを特徴と
する。そのものの添加量は特に限定されないが、通常は
ともに用いるメチル化剤の１〜２０倍モル量の範囲で使
用される。
【００１０】反応溶媒としては水溶性エ−テル系溶媒
（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグラ
イム、ジグライム等）、非水系極性溶媒（例えば、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホラストリアミド、ヘキ
サメチルホスホリックトリアミド、１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジオン等）からなる単一、または、以上
の溶媒を組み合わせてできる混合溶媒を用いることがで
きる。また、溶媒を良く乾燥して用いると収量が良い。
（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグラ
イム、ジグライム等）、非水系極性溶媒（例えば、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホラストリアミド、ヘキ
サメチルホスホリックトリアミド、１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジオン等）からなる単一、または、以上
の溶媒を組み合わせてできる混合溶媒を用いることがで
きる。また、溶媒を良く乾燥して用いると収量が良い。
【００１１】反応温度および反応時間は、用いるメチル
化試薬、塩基、ないし溶媒によって適宜選択されが、通
常反応温度は０〜１５０℃の範囲で、また反応時間は１
〜１００時間の範囲で行われる。
化試薬、塩基、ないし溶媒によって適宜選択されが、通
常反応温度は０〜１５０℃の範囲で、また反応時間は１
〜１００時間の範囲で行われる。
【００１２】本発明で得られるＯＰＱ−ＴＭＥの反応混
合物からの分離、精製は以下のようにして行われる。す
なわち、反応混合物を直接酸処理して得られる固体を濾
過ないし遠心分離して粗固体を得るか、酸処理後有機溶
媒によって抽出してから濃縮によって粗固体を得る。ま
た、この粗固体の精製は再結晶、順相ないし逆相クロマ
トグラフィ−、固体連続抽出などによって行われる
合物からの分離、精製は以下のようにして行われる。す
なわち、反応混合物を直接酸処理して得られる固体を濾
過ないし遠心分離して粗固体を得るか、酸処理後有機溶
媒によって抽出してから濃縮によって粗固体を得る。ま
た、この粗固体の精製は再結晶、順相ないし逆相クロマ
トグラフィ−、固体連続抽出などによって行われる
【００１３】
【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｆ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン−２，８，１０−トリカルボン酸トリメチルエス
テルの製造 １Ｈ−オキサゾ［５，４−ｆ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン２，８，１０−トリカルボン酸３．４６ｇ（１
０．１ｍｏｌ）を３５０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミ
ドに溶かし、これに８８．０ｍｌ（０．５６６ｍｏｌ）
のエチルジイソプロピルアミンを加えた。この溶液を氷
冷しながら、これに９６．２ｍｌ（１．１４ｍｏｌ）の
ジメチル硫酸を滴下した。滴下後、この反応溶液を窒素
気流下２５℃にて２３時間激しく攪拌した。反応混合物
を５００ｍｌの２Ｎ硫酸注ぎ、５℃に２０時間放置し
て、生じた橙色固体を濾別分離した。蒸留水で良く洗浄
後、減圧乾燥し ３．１９ｇ（収率 ８２％）の標題化
合物を得た（ＨＰＬＣ純度 ９９．０％）。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｆ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン−２，８，１０−トリカルボン酸トリメチルエス
テルの製造 １Ｈ−オキサゾ［５，４−ｆ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン２，８，１０−トリカルボン酸３．４６ｇ（１
０．１ｍｏｌ）を３５０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミ
ドに溶かし、これに８８．０ｍｌ（０．５６６ｍｏｌ）
のエチルジイソプロピルアミンを加えた。この溶液を氷
冷しながら、これに９６．２ｍｌ（１．１４ｍｏｌ）の
ジメチル硫酸を滴下した。滴下後、この反応溶液を窒素
気流下２５℃にて２３時間激しく攪拌した。反応混合物
を５００ｍｌの２Ｎ硫酸注ぎ、５℃に２０時間放置し
て、生じた橙色固体を濾別分離した。蒸留水で良く洗浄
後、減圧乾燥し ３．１９ｇ（収率 ８２％）の標題化
合物を得た（ＨＰＬＣ純度 ９９．０％）。
【００１４】この化合物の物性は以下のごとくであっ
た。 融点 〜２５０℃（分解） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）； νmax = 3450, 1730, 1658, 1520, 1320cm -1 核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，テトラメチル
シラン内部標準）； δ= 3.99(s, 3H), 4.14(s, 3H), 4.17(s, 3H), 7.64(d,
J=2.2Hz, 1H),8.49(s, 1H), 9.37(s, 1H), 12.50 (br
s, 1H)ppm. 紫外可視吸収スペクトル（アセトニトリル）； λmax = 427(ε=1,5900)nm. マススペクトル（ＥＩ） m/e = 383(M + ), 338(M+ -Me x 3), 324(M + -CO2Me),
206(M + -CO2Me x 3).
た。 融点 〜２５０℃（分解） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）； νmax = 3450, 1730, 1658, 1520, 1320cm -1 核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，テトラメチル
シラン内部標準）； δ= 3.99(s, 3H), 4.14(s, 3H), 4.17(s, 3H), 7.64(d,
J=2.2Hz, 1H),8.49(s, 1H), 9.37(s, 1H), 12.50 (br
s, 1H)ppm. 紫外可視吸収スペクトル（アセトニトリル）； λmax = 427(ε=1,5900)nm. マススペクトル（ＥＩ） m/e = 383(M + ), 338(M+ -Me x 3), 324(M + -CO2Me),
206(M + -CO2Me x 3).
【００１５】
【発明の効果】本発明の方法によると、オキサゾピロロ
キノリントリカルボン酸トリメチルエステルを、従来法
に比べて効率良く製造でき、かつ容易に単離することが
できる。
キノリントリカルボン酸トリメチルエステルを、従来法
に比べて効率良く製造でき、かつ容易に単離することが
できる。
Claims (1)
- 【請求項１】式 【化１】 〔ただし、Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジル、メ
トキシアルキル、チオメトキシアルキル基を示す〕で示
されるオキサゾピロロキノリントリカルボン酸とメチル
化剤とをエチルジイソプロピルアミン存在下反応させる
ことを特徴とする、式 【化２】 〔ただし、Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジル、メ
トキシアルキル、チオメトキシアルキル基を示す〕で示
されるオキサゾピロロキノリントリカルボン酸トリメチ
ルエステルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33188391A JPH05163279A (ja) | 1991-12-16 | 1991-12-16 | オキサゾピロロキノリンエステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33188391A JPH05163279A (ja) | 1991-12-16 | 1991-12-16 | オキサゾピロロキノリンエステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163279A true JPH05163279A (ja) | 1993-06-29 |
Family
ID=18248690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33188391A Pending JPH05163279A (ja) | 1991-12-16 | 1991-12-16 | オキサゾピロロキノリンエステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05163279A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0670321A1 (en) * | 1994-03-03 | 1995-09-06 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Oxazopyrroloquinoline deivatives and use thereof |
| WO2018210274A1 (zh) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | 深圳市有为化学技术有限公司 | 丙烯酰胺和甲酰胺型化合物的联产制备方法 |
-
1991
- 1991-12-16 JP JP33188391A patent/JPH05163279A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0670321A1 (en) * | 1994-03-03 | 1995-09-06 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Oxazopyrroloquinoline deivatives and use thereof |
| WO2018210274A1 (zh) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | 深圳市有为化学技术有限公司 | 丙烯酰胺和甲酰胺型化合物的联产制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6061158B2 (ja) | ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用 | |
| CA1215708A (en) | New process for the synthesis of pyrido-imidazo- rifamycins | |
| US20060058529A1 (en) | Method for producing 3-substituted 2-chloro-5-fluoro-pyridine or its salt | |
| JPH0737460B2 (ja) | ピラノインドリジン誘導体及びその製造法 | |
| JPH0456835B2 (ja) | ||
| JPS626718B2 (ja) | ||
| JPH0479349B2 (ja) | ||
| JPS59122470A (ja) | キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP2019507156A (ja) | ４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造する方法 | |
| US4677219A (en) | Substituted benzonitriles | |
| JPH05163279A (ja) | オキサゾピロロキノリンエステルの製造法 | |
| JP2010520158A (ja) | ３−メチル−４−フェニルイソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オンの新規製造方法 | |
| JPH0613477B2 (ja) | ５−ヒドラジノ−１ｈ−ピラゾ−ル系化合物 | |
| KR100203729B1 (ko) | 3'-알킬또는아릴실릴옥시벤즈옥사지노리파마이신유도체 | |
| US6090168A (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| JPH06206885A (ja) | オキサゾピロロキノリンエステルの製造法 | |
| JPH0523255B2 (ja) | ||
| JP2552412B2 (ja) | ４，５−ジフルオロアントラニル酸の製造用中間体 | |
| TW202311275A (zh) | 烷基矽烷氧取代苄基化合物之製造方法 | |
| JP3961049B2 (ja) | ３−アミノ−４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物、その製造方法およびそれを使用した製造方法 | |
| JPH07228556A (ja) | ２−アミノベンジルアルコ−ル誘導体の製造方法 | |
| WO1995021828A1 (fr) | Procede de production de derives de l'hexahydropyridazine et de l'hexahydropyridazine-1,2-dicarboxylate | |
| JPS6259704B2 (ja) | ||
| JPH1025293A (ja) | 新規なイミダゾピロロキノリン化合物 | |
| JPS6241671B2 (ja) |