JP2983254B2 - ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体 - Google Patents

ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体

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JP2983254B2 JP2153107A JP15310790A JP2983254B2 JP 2983254 B2 JP2983254 B2 JP 2983254B2 JP 2153107 A JP2153107 A JP 2153107A JP 15310790 A JP15310790 A JP 15310790A JP 2983254 B2 JP2983254 B2 JP 2983254B2
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗腫瘍剤として有用な新規ピロロ〔2,3−
ｄ」ピリミジン誘導体の製造法、その新規な中間体及び
その製造法に関する。
（従来の技術） 葉酸は、生体内におけるギ酸やホルムアルデヒドなど
に由来するC1単位の運搬体として、核酸生合成系、アミ
ノ酸・ペプチド代謝系およびメタン成形系などの各種酵
素反応の補酵素の役割を担っている。特に、核酸生合成
系においては、２つの経路すなわちプリン合成系並びに
チミジン合成系におけるホルミル化反応に必須である。
通常、葉酸がその生物活性を発揮するためには、２段階
に還元を受け活性補酵素型に変換されなくてはならな
い。その第２段階を支配する酵素（ジヒドロ葉酸還元酵
素）と強く結合し、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸
への還元を抑制する薬物としてアメソプテリン（メソト
レキサート:MTX）およびその周辺化合物が知られてい
る。これら薬物はDNA合成に障害を与え、結果として細
胞死を招来するため、抗腫瘍剤として開発され現在臨床
的に重要な地位を占ている。一方、プテリジン環系基本
骨格を有するがこれら薬物の作用機序とは異なり、ジヒ
ドロ葉酸還元酵素阻害を示さず、プリン生合成機構の初
期段階に関与するグリシンアミゾ・リボヌクレオチド・
トランスホルミラーゼ阻害を主作用機序とする新規テト
ラヒドロアミノプテリン系抗腫瘍剤（5,10−ジデアザ−
5,6,7,8−テトラヒドロアミノプテリン:DDATHF）も報告
されている〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリィ（Journal of Medicinal Chemistry）28,914（19
85）〕。
（発明が解決しようとする課題） 葉酸に対する拮抗を主作用機序とした抗腫瘍剤、MTX
は古くから臨床で汎用されている。しかしながら、毒性
が比較的強くかつ固形癌に対してあまり効果がないなど
充分満足すべき治療結果が得られていない。また、この
種薬剤に対する獲得耐性も大きな問題となってきてい
る。現在、癌の治療分野において特に期待されているこ
とは、新しい作用機序にもとづきより効果の優れたかつ
癌細胞に高選択毒性を有する薬剤の開発である。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記事情に鑑み、非プテリジン環系化
合物の製造法とそれら化合物の抗腫瘍作用について鋭意
研究を積み重ねてきた。その結果、５位置換ピロロ〔2,
3−ｄ〕ピリミジン誘導体に関して収率、ピロール環形
成の選択性等において工業的に有利な新規製造法を確立
するとともに、この製造法によて得られる新規な各種誘
導体がヒト腫瘍細胞に対して強い細胞増殖抑制作用を示
すことを見い出し、これらに基づいて本発明を完成し
た。
すなわち本発明は、 （１） 一般式 〔式中、環は水素化されていてもよいピロール環を、
Χはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を、
R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子または置
換されていてもよいアルキル基、アルケニル基あるいは
アルキニル基を、R4はOR5（R5は水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基を示す）またはNHCH（CO
OR6）CH2CH2COOR7（R6、R7はそれぞれ水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を、ｎは１
ないし４の整数をそれぞれ示す〕で表される化合物また
はその塩の製造法であって、一般式 〔式中、Χ、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同意義を
有し、Y1およびY2は酸素原子あるいは硫黄原子を、R8お
よびR9は同一または異なって置換基を有していてもよい
炭化水素基をそれぞれ示す〕で表される化合物またはそ
の塩において 基をカルボニル基に復元する過程あるいは復元した後、
分子内閉環反応を惹起せしめピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン環を形成させること、さらに、必要に応じて環を
ピロール環からピロリン環に還元することあるいは（お
よび）R4で表されるOR5〔R5は前記と同意義ｏを示す〕
をNHCH（COOR6）CH2CH2COOR7〔R6、R7は前記と同意義を
示す〕に変換することを特徴とする方法、 （２） 前項（１）に記載の化合物（II）、 （３） 一般式 〔式中、Χはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト
基を、R1、R2、R3は同一または異なって水素原子または
置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基あるい
はアルケニル基を、R4はOR5（R5は水素原子または置換
基を有していてもよい炭化水素基を示す）またはNHCH
（COOR6）CH2CH2COOR7（R6、R7はそれぞれ水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を、
R8、R9は同一または異なって置換基を有していてもよい
炭化水素基をそれぞれ示す）を、ｎは１ないし４の整数
を、Y1、Y2は酸素原子あるいは硫黄原子を示す〕で表わ
される化合物またはその塩を（ｉ）接触還元する、（i
i）酸または金属塩に接触させる、あるいは（iii）酸化
剤と反応させることを特徴とする一般式 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩の前項（１）記載の製造法、および一般式 〔式中、R1、R2、R3は同一または異なって水素原子また
は置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基ある
いはアルキニル基を、R4はOR5（R5は水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基を示す）またはNHCH
（COOR6）CH2CH2COOR7（R6、R7はそれぞれ水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を、
R8、R9は同一または異なって置換基を有していてもよい
炭化水素基を、ｎは１ないし４の整数を、Y1、Y2は酸素
原子あるいは硫黄原子を、ＥはCN、COOR10、CSOR10また
はCSSR10（R10は置換基を有していてもよい炭化水素基
を示す）を示す〕で表わされる化合物とグアニジンまた
はその塩とを反応させることを特徴とする一般式 〔式中、Χはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト
基を、他の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化
合物またはその塩の製造法に関する。
上記式中、Χがヒドロキシ基またはメルカプト基の場
合、化合物（Ｉ）および（II）はその互変異性体との平
衡混合物として存在することが出来る。下記に、Χにつ
いての互変異性可能な部分構造式を掲げ、それらの間の
平衡関係を示す。
表示の便宜上、本明細書全般にわたって、ヒドロキシ型
およびメルカプト型が記載されそれに相当する命名法が
採用されているが、いずれの場合においても互変異性体
であるオキソ体およびチオキソ体をも含むものとする。
また、本発明化合物（Ｉ）および（II）には複数の不
整中心の存在が可能であるが、R4におけるグルタミン酸
に由来する側差の不整炭素原子の絶対配置がＳ（Ｌ）で
ある以外、その他の不整中心の絶対配置はＳ、Ｒ、ある
いはRSの混合物いずれであってもよい。この場合、複数
のジアステレオアイソマーが存在するが必要とあれば通
常の分離精製手段により容易に分離することが出来る。
このようにして分離することが出来る上記総てのジアス
テレオアイソマーは本発明の範囲内に属する。
上記式中、Χはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカ
プト基を示し、なかでもアミノ基が繁用される。
R1、R2およびR3で表されるアルキル基としては炭素数
１ないし６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、iso−プロピル基）が、アルケニル基としては炭素
数２または６のアルケニル基（例、ビニル、１−メチル
ビニル、１−プロペニル、アリール、アレニル基）が、
またアルキニル基としては炭素数２また６のアルキニル
基（エチニル、１−プロピニル、プロパルギル基）が挙
げられ、R2およびR3で表わされるこれらの基はｎの繰り
返しにおいてそれぞれ異なっていてもよい。R1、R2およ
びR3の好ましい例は、水素原子等である。ｎは１ないし
４の整数を示すが、好ましくは２または３を示してもよ
い。
R4で表されるOR5基におけるR5ならびにNHCH（COOR6）
CH2CH2COOR7基におけるR6およびR7は、それぞれ水素原
子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
ここにおいて炭化水素基としては、炭素数１ないし５の
低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、iso
−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチル、sec−ペ
ンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル基）、ベンジ
ル基またはフェニル基などが挙げられる。R4の好ましい
例は、式OR5aまたは−NHCH（COOR6a）CH2CH2COOR7a（R
5a、R6a及びR7aは、たとえばメチル、エチル等のＣ
１〜３アルキル基またはベンジル基等を示す）で表わさ
れる基等である。
Y1およびY2は同一または異なって酸素原子あるいは硫
黄原子を表すが、共に酸素原子を示す場合が好ましい。
R8およびR9で示される炭化水素基としては、R5、R6およ
びR7で詳述されている炭素数１ないし５の低級アルキル
基、ベンジル基またはフェニル基などが挙げられるが、
たとえばメチル、エチル等のＣ１〜３アルキル基が繁用
される。
上記R1、R2およびR3で示されるアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、さらにR5、R6、R7、R8およびR9で
示される炭化水素基は、１ないし３個の置換基を有して
いてもよい。かかる置換基としては、たとえばハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、沃素）、ニトロ基、シ
アノ基、炭素数１ないし４程度のアルコキシ基（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ
−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブ
トキシ基、炭素数１ないし４程度のアルカノイル基
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、iso−ブチリル基）、炭素数１ないし４程度のアル
カノイルオキシ基（例、ホルミルオキシ、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、iso−
ブチリルオキシ基）、炭素数２ないし４程度のアルコキ
シカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、iso−プロポキ
シカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、トリフル
オロメチル基、炭素数１ないし４程度のアルキルチオ基
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert
−ブチルチオ基）、炭素数１ないし４程度のアルキルス
ルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル
基）、炭素数１ないし４程度のアルキルスルホニル基
（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル
スルホニル、ブチルスルホニル基）などが挙げられ、R5
〜R9がベンジル基またはフェニル基である場合は、さら
に置換基として炭素数１ないし４のアルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基）、炭素数１な
いし３のアルケニル基（例、メチレン、ビニル、１−メ
チルビニル、１−プロペニル、アリール、アレニル
基）、炭素数２または３のアルキニル基（エチニル、１
−プロピニル、プロパルギル基）等が用いられる。
次に、本発明化合物（Ｉ）またはその塩の製造法につ
いて詳しく説明する。
本発明化合物（Ｉ）またはその塩を製造する工程にお
いて化合物（II）またはその塩の 基をカルボニル基 に復元する反応は、たとえば、化合物（II）またはその
塩をそれ自体または適当な反応溶媒を用いて、約−40℃
からその反応溶媒の沸点程度（約150℃まで）、好まし
くは約−10〜75℃の範囲の反応温度で、約10分ないし10
0時間程度、好ましくは30分間ないし24時間程度分解反
応に付すことにより実施し得る。該分解反応としては、
たとえば、接触還元反応（Ａ法）、酸性条件下における
加水分解反応（Ｂ−１法）あるいは酸性非水条件下にお
ける分解反応（Ｂ−２法）、金属塩を用いる分解反応
（Ｃ−１法）あるいは酸化剤を用いる分解反応（Ｃ−２
法）などが挙げられるが、とりわけＢ−１あるいはＢ−
２法が好ましい。Ａ法において使用される触媒の量は被
還元体１モルに対して、通常、0.005〜2.0モル程度、好
ましくは0.01〜0.5モル程度であり、その触媒として
は、例えば、パラジウム、白金、ロジウム、ラネーニッ
ケルなどが用いられる。さらに、微量の酸（例、酢酸、
トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など）を添加すると反応
を有利に進行させることも出来る。Ｂ−１法において用
いられる酸の量は被加水分解体１モルに対して、通常、
0.01〜100モル程度、好ましくは0.1〜10モル程度であ
り、その酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、トリ
クロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの
有機酸が挙げられる。特に、塩酸等の鉱酸が繁用され
る。Ｂ−２法において用いられる酸の量は被分解体１モ
ルに対して、通常、0.01〜10モル程度、好ましくは0.1
〜２モル程度であり、その酸としては、たとえば、塩化
水素、臭化水素、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの
鉱酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸などの有機酸、無水塩化亜
鉛、無水塩化アルミニウム（AlCl3）、無水塩化第二
鉄、四塩化チタン（TiCl4）、四塩化錫（SnCl4）、五塩
化アンチモン、塩化コバルト、塩化第二銅、三フッ化ホ
ウ素エーテラートなどのルイス酸が挙げられる。Ｃ−１
法において用いられる金属塩の量は被分解体１モルに対
して、通常、0.1〜10等量程度、好ましくは、0.5〜２当
量程度であり、その金属塩としては、たとえば、塩化第
二銅、硝酸銀、酸化銀、塩化第二水銀、テルル塩（例、
硝酸テルル、トリフロロ酢酸テルル）などが挙げられ
る。Ｃ−２法において用いられる酸化剤の量は被酸化分
解体１モルに対して、通常、0.25〜10当量程度、好まし
くは、0.25〜２当量程度であり、その酸化剤としては、
酸素−光、過酸化水素、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息
香酸、過塩素酸塩（例、過塩素酸リチウム、過塩素酸
銀、過塩素酸第二水銀、過塩素酸テトラブチルアンモニ
ウム）、ニトロシル硫酸、アルキル亜硝酸（例、イソア
ミル亜硝酸）、ヨウ素、臭素、塩素、ｎ−ブロモコハク
酸イミド、塩化スルフリル、クロラミンＴなどが挙げら
れる。反応溶媒としては、Ａ法およびＢ−１法の場合に
は、たとえば、水、アルコール類（例、メタノール、エ
タノール、プロパノール、iso−プロパノール、ブチル
アルコール、sec−ブチルアルコール、tert−ブチルア
ルコール、エチレングリコール、メトキシエタノール、
エトキシエタノール）、酢酸エステル類（例、酢酸メチ
ル、酢酸エチル）、エーテル類（例、ジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグリム、ジグリム）、芳香族炭化水素（例、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン）、ケトン類（例、アセト
ン）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、ピリジン、
アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタ
ミド）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシ
ド）、スルホラン並びにそれらの適宜の混合溶媒が使用
され、Ａ法の場合、好ましくは、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもし
くはベンゼンが、またＢ−１法の場合、好ましくはメタ
ノール、エタノール等のアルコール類、酢酸エチル等の
酢酸エステル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等
のニトリル類等を水1gに対して0.01〜100g、好ましくは
0.1〜10gを混合した場合溶媒等の含水有機溶媒が繁用さ
れる。これらの溶媒の使用料は原料（II）またはその塩
1gに対し通常1.0〜2,000ml、好ましくは5.0〜100mlであ
る。
Ｂ−２法の場合には、たとえば、酢酸エステル類
（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、エーテル類（例、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、芳香族炭化
水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン
化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素）、ケトン類（例、アセトン）、ニトリル類
（例、アセトニトリル）、ニトロメタン、ピリジン、ジ
メチルホルムアミドまたはそれらの適宜の混合溶媒が使
用され、好ましいのはベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素もしくはアセトニトリル等のニト
リル類等である。
Ｃ−１法およびＣ−２法の場合には、たとえば、水、
アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、iso−プロパノール、ブチルアルコール、sec−ブ
チルアルコール、tert−ブチルアルコール、エチレング
リコール、メトキシエタノール、エトキシエタノー
ル）、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリ
ム、ジグリム）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トル
エン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素）、アセトン、アセ
トニトリルまたはそれらの適宜の混合溶媒が使用され、
Ｃ−１法およびＣ−２法いずれの場合においても、好ま
しい溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルもしくはこ
れらの溶媒と水との混合溶媒である。いずれの場合を適
用してカルボニル基 に復元するかは−Y1−R8および−Y2−R9の化学的性質な
どによって適宜選択し得るが、通常、より好ましくはＢ
−１法が汎用される。
本発明化合物（Ｉ）またはその塩を製造する工程にお
ける分子内閉環反応は、通常、カルボニル基 へ復元する過程あるいは復元した後の反応系（反応混合
物中）でカルボニル基がピリミジン環上のアミノ基と自
発的に結合しピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン環を形成す
る。Ｂ−１法および特にＢ−２法の場合には、カルボニ
ル基の復元と分子内閉環反応が速やかに進行して目的物
が有利に得られる。Ａ法、Ｃ−１法およびＣ−２法にお
いて酸触媒が存在すると閉環反応を速やかにかつ高収率
に進行させることも出来る。かかる酸触媒としては、Ｂ
−１法およびＢ−２法で詳述されている鉱酸、有機酸あ
るいはルイス酸などが挙げられる。
このようにして得られる環がピロール環である化合
物（Ｉ−１）は、必要とあれば、触媒還元反応に付し
環がピロリン環である化合物（Ｉ−２）へと容易に変換
することが出来る。該接触還元反応としては、上述のＡ
法がそのまま有利に適用される。
また、化合物（Ｉ−１）あるいは化合物（Ｉ−２）ま
たはそれらの塩におけるR4基がOR5基でR5基が炭化水素
基を表す場合、いわゆるエステル分解反応に付してR5基
が水素である化合物に誘導したのち、ついでR4基がNHCH
（COOR6）CH2CH2COOR7基である化合物に変換することも
出来る。エステル分解反応ならびにNHCH（COOR6）CH2CH
2COOR7基への変換反応は、自体公知の方法に従って実施
され得る〔J.F.W.McOmine、プロテクティブ・グループ
ス・イン・オルガニック・ケミストリー（Protective G
roups in organic Chemistry）、plenum Press、London
and New York（1973）〕および〔M.Fieser and L.Fies
er、リージェント・フォア・オルガニック・シンセシス
第１−13巻（Reagents for Organic Synthesis vol.1−
13）、wiley−Interscience、New York、London、Sydne
y and Toroto（1969−1988）〕。
さらに、化合物（Ｉ）またはその塩および化合物（I
I）またはその塩においてΧで示されるアミノ基、ヒド
ロキシ基あるいはメルカプト基は、必要に応じて、文献
公知のピリミジン環上の置換基変換方法またはそれに準
ずる方法により互いに変換することも出来る〔別冊蛋白
質核酸酵素、核酸の化学合成、共立出版（1968）〕。
上記方法により製造される本発明化合物（Ｉ）または
その塩は、通常の手段、たとえば、濃縮、溶媒抽出、ク
ロマトグラフィー、再結晶などにより、反応混合物から
単離、精製することができる。
本発明方法において原料として用いられる中間体、す
なわち本発明化合物（II）またはその塩は、たとえば以
下に示す反応工程により製造することが出来る。
上記式中、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R8、R9およびｎ
は前記と同意義を有する。ＥはCN基、あるいはCOOR10、
CSOR10またはCSSR10基（R10は置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示す）を示し、Ｚはハロゲン原子（例、
塩素、臭素、ヨウ素）を示す。COOR10、CSOR10またはCS
SR10基におけるR10としてはたとえばR5〜R9で詳述され
ている置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられ
るが、好ましくはメチル基、エチル基などのC1-4アルキ
ル基もしくはベンジル基等が用いられる。
以下、上記反応工程について詳しく説明する。
工程A: 化合物（III）の二重結合（R8−Y1−Ｃ＝CH−）に を付加させて化合物（IV）を製造する工程である。化合
物（III）に対する の使用量は一般に約0.5−４モル当量であり、好ましく
は約0.8−1.5モル当量である。本反応は、適宜の溶媒の
存在下、約−10℃からその反応溶媒の沸点程度（約150
℃まで）、好ましくは約０ないし100℃の範囲の反応温
度で、約30分間ないし48時間反応させて実施し得る。反
応に使用される溶媒としては、たとえば、アルコール類
（例、メタノール、エタノール）、エーテル類（例、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、ニトリル類
（例、アセトニトリル）、エステル類（例、酢酸エチ
ル）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素）、芳香族炭化水素（例、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン）またはそれらの適宜の混合溶
媒などが使用される。反応に際して、光あるいは有機過
酸化物を加えるとさらに有利に進行させる事も出来る。
該有機過酸化物としては、たとえば、ｔ−ブチルヒドロ
パーオキサイド、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安
息香酸などが挙げられる。この様にして得られる化合物
（IV）は比較的反応性に富んでおり、この段階で上記の
通常の手段で単離してもよいが、単離せず直接次の工程
に進むことも出来る。
工程B: 工程Ａで得られた化合物（IV）は、R9−Y2−Ｈで示さ
れるアルコール類あるいはチオール類と、適宜の溶媒の
存在下、約−10℃からその反応溶媒の沸点程度（約100
℃まで）、好ましくは約０ないし50℃の範囲の反応温度
で、約10分間ないし24時間反応させて化合物（Ｖ）とす
ることが出来る。反応に使用される溶媒としては、たと
えば、エーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリ
ム、ジグリム）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、
エステル類（例、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素
（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、
芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）
またはそれらの適宜の混合溶媒などが使用される。ま
た、R9−Y2−Ｈで示されるアルコール類あるいはチオー
ル類自体を過剰に用いて溶媒としてもよい。得られる化
合物（Ｖ）は、上記通常の手段で単離することもできる
が、反応混合物のまま次の工程の原料として供すること
もできる。
工程C: 化合物（Ｖ）を、適宜な溶媒中、グアニジンまたはそ
の塩（上記Ｂ−１法で記載した酸との塩等）で処理する
とシアノ基、エステル残基あるいはチオエステル残基と
反応し、環化を起こすとともにピリミジン環が形成さ
れ、本発明化合物（II）またはその塩が生成する。本反
応の反応温度は０−150℃、好ましくは20−100℃、また
反応時間は１−48時間程度である。また、塩基性条件下
で行うと反応を有利に進行させる事も出来る。用いられ
る塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシ、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属
アルコキシドが挙げられる。反応溶媒としては、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール、tert−ブ
チルアルコール、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
ホスホルアミドまたはそれらの適宜の混合溶媒などが使
用される。
なお、これらの工程により製造される本発明化合物
（II）および原料化合物（III）−（Ｖ）は通常の分離
精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィ
ー、再結晶などにより、反応混合物から単離、精製する
ことが出来る。
本発明の製造法によって得られる化合物（Ｉ）および
その中間体である本発明化合物（II）は塩（好ましくは
薬理学的に許容し得る塩）を形成していてもよい。塩基
の塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、非毒
性金属、アンモニウムおよび置換アンモニウム、例え
ば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マ
グネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリ
メチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリエ
タノールアンモニウム、ピリジニウム、置換ピリジニウ
ム（置換基はたとえはカルバモイル、Cl、Br等のハロゲ
ン等である）などとの塩があげられる。酸の塩として
は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などの
鉱酸との塩、シウ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸と
の塩等が挙げられる。
（作用および発明の効果） 化合物（Ｉ）またはその塩は、マウス腫瘍細胞株系
（P388、L1210、L5178Y、B16 melanoma、MethA、Lwis L
ung Carcinoma、S180 sarcoma、Ehrlich Carcinoma、Co
lon38）およびヒト腫瘍細胞株系（HL60、KB）に対して
優れた抗腫瘍効果を示すとともに、温血動物が保有する
腫瘍〔例、黒色腫（melanoma）、肉腫（sarcoma）、肥
満細胞腫（mastocytoma）、癌腫（carcinoma）、新生物
（neoplasia）など〕を減少させる作用、並びに腫瘍を
保有する温血動物の生存期間を延長させる作用を有す
る。従って、化合物（Ｉ）またはその塩を含有する製剤
は、温血動物とりわけ哺乳動物（例、マウス、ラット、
ネコ、イヌ、ウサギなど）の腫瘍の治療を目的とした安
全な抗腫瘍剤として用いることが出来る。
抗腫瘍剤として用いる場合、化合物（Ｉ）またはその
塩を、それ自体あるいは通常用いられる方法により薬理
学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤などを使用し
て、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、坐剤、注
射剤などの形態として、経口的または非経口的に投与し
得る。投与量は、対象動物、患者、症状、化合物の種
類、投与経路などにより異なるが、例えば、経口投与の
場合は本発明化合物（Ｉ）またはその塩として上記温血
動物に１日当たり約2.0〜200mg/kg体重、好ましくは5.0
〜100mg/kg体重であり、非経口投与の場合は１日当たり
約1.0〜100mg/kg体重、好ましくは2.5〜50mg/kg体重で
ある。注射剤としての投与方法としては、筋肉内注射、
腹腔内注射、皮下注射、静脈注射などが挙げられる。
上記製剤化は、自体公知の方法に従って行われる。上
記経口製剤、例えば、錠剤を製造する際には、結合剤
（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊剤
（例、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクなど）などを適宜配合することが出来る。
また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際に
は、等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−
マンニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベ
ンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなど）、緩衝
液（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など）
などを適宜配合することが出来る。
錠剤の製造の具体例としては、例えば１錠当たりの使
用量として本発明化合物（Ｉ）またはその塩約1.0−25m
g、乳糖100−500mg、コーンスターチ約50−100mg、ヒド
ロキシプロピルセルロース約５−20mgを常法により混合
し、顆粒化し、コーンスターチおよびステアリン酸マグ
ネシウムと混和後、打錠して、１錠約100−500mg、直径
約３−10mmの錠剤とする。また、この錠剤を１錠当たり
の使用量として、ヒドロキシプロピルメチルメチルセル
ロースフタレート（約10−20mg）とヒマシ油（約0.5−2
mg）とを濃度約５−10％となるように溶解したアセトン
−エタノール混液を用いて、コーティングすることによ
り腸溶性の被覆錠とすることも出来る。
注射剤の調製の具体例としては、例えば、１アンプル
当たりの使用量として、本発明化合物（Ｉ）のナトリウ
ム塩約2.0−50mgを約2mlの生理食塩水に溶解したものを
アンプルに注入した後密封をし、これを約110℃で約30
分間熱滅菌するか、あるいは該ナトリウム塩約2.0−50m
gを約10−40mgのマンニトールまたはソルビトールを約2
mlの滅菌蒸留水にとかしたものに溶かした後アンプルに
注入し、これを凍結乾燥して封をすることによっても調
製することが出来る。凍結乾燥した調製物は使用に際し
て、該アンプルを開封し、例えば生理食塩水で活性化合
物の濃度が約1.0−25mg/mlとなるように溶解した溶液と
し、皮下、静脈または筋肉内に投与する注射剤とするこ
とが出来る。
上述のごとく、本発明の製造法は、安価で工業的に入
手しやすい原料から出発し、反応工程数が短く、高い反
応収率で、医薬として極めて有用な抗腫瘍剤を提供す
る。また、反応操作性・作業性なども簡便容易であり、
設備的にも有利な５位置換ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体の工業的に有利な製造法を提供するものであ
る。
（参考例および実施例） 以下に参考例と実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。
参考例１ ４−（４−メトキシ−３−ブテニル）安息香酸tert−ブ
チルの製造： （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリ
ド（3.77g）のトルエン溶液（12ml）に０℃でカリウムt
ert−ブトキシドの1.0モルテトラヒドロフラン溶液（1
1.0ml）を加え、10分間撹拌後、同温度で４−（３−オ
キソプロピル）安息香酸tert−ブチル（2.34g）のトル
エン溶液（10ml）を滴下し０℃で20分間撹拌した。反応
液にエーテル（40ml）を加えて有機層を分取、有機層は
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去、得られた残渣にヘキサン
を加えて生じたトリフェニルホスフィンオキシドを濾去
した。濾液は減圧下に濃縮し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル80g、エーテル−ヘキサン＝1:2
0）で精製すると表題化合物（1.92g）が得られた。
IR（Neat）:2980,2945,1715,1655,1610,850cm-1 1H−NMR（CDCl3）δ:1.59（9H,s）,2.24（1.2H,td,J
＝8Hz,7Hz）,2.39（0.8H,td,J＝8Hz,7Hz）,3.48（1.8H,
s）,3.56（1.2H,s）,4.33（0.4H,td,J＝7Hz,6Hz）,4.71
（0.6H,dt,J＝13Hz,7Hz）,5.88（0.4H,d,J＝6Hz）,6.28
（0.6H,d,J＝13Hz）,7.21（2H,d,J＝8Hz）,7.91（2H,d,
J＝8Hz）． 参考例２ ４−〔4,4−ジシアノ−３−（ジメトキシメチル）ブチ
ル〕安息香酸tert−ブチルの製造： アルゴン雰囲気下、ブロモマロノニトリル（1.27g）
および参考例１の化合物（1.91g）をジクロロメタン（6
6ml）に溶解し、モレキュラーシーブ（3A、1.0g）を加
えた後、フィルターをはずした分析用紫外線ランプで紫
外線を２時間照射した。反応液にメタノール（4ml）を
加えて10分間撹拌後、２規定炭酸カリウム水溶液（5m
l）を含む氷水に注加し、ジクロロメタンで抽出、有機
層は水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル75g,酢酸エチル−ヘキシル＝1:10）で精製
すると表題化合物（2.08g）が無色油状物として得られ
た。
IR（Neat）:2980,2945,2840,2250,1710,1606,845cm-1 1H−NMR（CDCl3）δ:1.60（9H,s）,1.90−2.20（2H,
m）,2.20−2.32（1H,m）,2.89（2H,t,J＝8Hz）,3.39（3
H,s）,3.46（3H,s）,4.13（1H,d,J＝4Hz）,4.36（1H,d,
J＝5Hz）,7.28（2H,d,J＝8Hz）,7.95（2H,d,J＝8Hz）． 参考例３ ４−（５−メトキシ−４−ペンテニル）安息香酸tert−
ブチルの製造： 参考例１と同様にして、４−（４−オキソブチル）安
息香酸tert−ブチル（993mg）を（メトキシメチル）ト
リフェニルホスホニウムクロリドで処理すると表題化合
物（918mg）が無色油状物として得られた。
IR（Neat）:2980,2940,2860,1710,660,1603,860,845c
m-1 1H−NMR（CDCl3）δ:1.55−1.76（2H,m）,1.59（9H,
s）,1.96（0.6H,dt,J＝7Hz,7Hz）,2.10（0.4H,tdd,J＝7
Hz,7Hz,7Hz）,2.66（2H,t,J＝8Hz）,3.51（1.8H,s）,3.
59（1.2H,s）,4.35（0.4H,td,J＝7Hz,6Hz）,4.73（0.6
H,dt,J＝13Hz,7Hz）,5.91（0.4H,dt,J＝6Hz,1Hz）,6.29
（0.6H,d,J＝13Hz）,7.21（2H,d,J＝8Hz）,7.89（0.8H,
d,J＝8Hz）,7.90（1.2H,d,J＝8Hz）． 参考例４ ４−〔5,5−ジシアノ−４−（ジメトキシメチル）ペン
チル〕安息香酸tert−ブチルの製造： 参考例２と同様にして、参考例３の化合物（276mg）
をブロモマロノニトリルと反応させることにより表題化
合物（202mg）が無色油状物として得られた。
IR（Neat）:2975,2930,2245,1710,1605,860,860,845c
m-1 1H−NMR（CDCl3）δ:1.59（9H,s）,1.60−1.92（4H,
m）,2.20−2.30（1H,m）,2.73（2H,t,J＝7Hz）,3.40（3
H,s）,3.45（3H,s）,4.11（1H,d,J＝4Hz）,4.31（1H,d,
J＝5Hz）,7.24（2H,d,J＝8Hz）,7.93（2H,d,J＝8Hz）． 参考例５ ４−（６−メトキシ−５−ヘキセニル）安息香酸tert−
ブチルの製造： 参考例１と同様にして、４−（５−オキソブチル安息
香酸）tert−ブチル（476mg）を（メトキシメチル）ト
リフェニルホスホニウムクロリドで処理すると表題化合
物（430mg）が無色油状物として得られた。
IR（Neat）:2940,1715,1650,1605,1455,850cm-1 1H−NMR（CDCl3）δ:1.32−1.44（2H,m）,1.59（9H,
s）,1.52−1.70（2H,m）,1.94（1.2H,td,J＝8Hz,7Hz）,
2.09（0.8H,td,J＝8Hz,7Hz）,2.65（2H,t,J＝8Hz）,3.4
9（1.8H,s）,3.58（1.2H,s）,4.31（0.4H,td,J＝7Hz,6H
z）,4.70（0.6H,dt,J＝13Hz,7Hz）5.88（0.4H,d,J＝6H
z）,6.28（0.6H,d,J＝13Hz）,7.21（2H,d,J＝8Hz）,7.9
0（2H,d,J＝8Hz）． 参考例６ ４−〔6,6−ジシアノ−５−（ジメトキシメチル）ヘキ
シル〕安息香酸tert−ブチルの製造： 参考例２と同様にして、参考例５の化合物（420mg）
をブロモマロノニトリルと反応させることにより表題化
合物（432mg）が無色油状物として得られた。
IR（Neat）:2940,2250,1715,1610,1455,845cm-1 1H−NMR（CDCl3）δ:1.48−1.81（6H,m）,1.59（9H,
s）,2.18−2.28（1H,m）,2.71（2H,t,J＝7Hz）,3.40（3
H,s）,3.46（3H,s）,4.10（1H,d,J＝4Hz）,4.31（1H,d,
J＝5Hz）,7.23（2H,d,J＝8Hz）、7.92（2H,d,J＝8H
z）． 実施例１ ４−〔３−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５−イ
ル）−4,4−ジメトキシブチル〕安息香酸tert−ブチル
の製造： アルゴン雰囲気下、塩酸グアニジン（640mg）のtert
−ブチルアルコール懸濁液（30ml）に1.0モル カリウ
ムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（6.70m
l）を加えて10分間撹拌後、参考例２の化合物（2.00g）
のtert−ブチルアルコール溶液（10ml）を加えて２時間
加熱還流した。反応液を1.0規定硫酸水素カリウム水溶
液（1ml）を含む水（200ml）に加えてジクロロメタンで
抽出、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル50g,ジクロロメタン−メタノール＝3
0:1→15:1）で精製すると表題化合物（2.17g）が白色非
晶質粉末として得られた。
IR（KBr）:3475,3360,3200,2975,2930,1710,1607,156
3,1430,843,800cm-1 1H−NMR（CDCl3）δ:1.58（9H,s）,1.86−2.05（1H,
m）,2.25−2.53（2H,m）,2.57−2.80（2H,m）,3.45（3
H,s）,3.48（3H,s）,4.35（1H,d,J＝3Hz）,4.36（2H,br
s）,4.48（2H,brs）,5.21（2H,brs）,7.18（2H,d,J＝8H
z）,7.88（2H,d,J＝8Hz）． 実施例２ Ｎ−〔４−〔２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸ジエチルの製造： 実施例１の化合物（200mg）をトリフルオロ酢酸（1m
l）および水（20mg）に溶解し、室温で２時間撹拌し
た。減圧下にトリフルオロ酢酸を留去し、さらに70℃で
真空乾燥、得られた残渣とグルタミン酸ジエチル塩酸塩
（172mg）とをジメチルホルムアミド（2ml）に懸濁し、
０℃でシアノリン酸ジエチル（82mg）のジメチルホルム
アミド溶液（2ml）を加え15分間撹拌した。次いで、同
温度でトリエチルアミン（218mg）のジメチルホルムア
ミド溶液（2ml）を滴下し、０℃で30分間、室温で２時
間撹拌後、減圧下に溶媒を留去、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル15g,濃アンモニア水と
分液したジクロロメタン→ジクロロメタン−10％アンモ
ニア含有エタノール40:1→30:1）で精製すると表題化合
物（195mg）が無色非晶質粉末として得られた。
IR（KBr）:3375,3200,2980,2930,1735,1640,1605,157
2cm-1 1H−NMR（CDCl3）δ:1.23（3H,t,J＝7Hz）,1.31（3H,
t,J＝7Hz）,2.10−2.40（2H,m）,2.48（2H,dd,J＝6Hz,6
Hz）,3.00（4H,brs）,4.12（2H,q,J＝7Hz）,4.25（2H,
q,J＝7Hz）,4.61（2H,brs）,4.75−4.86（1H,m）,4.95
（2H,brs）,6.40（1H,s）,7.13（1H,d,J＝7Hz）,7.22
（2H,d,J＝8Hz）,7.74（2H,d,J＝8Hz）,8.55（1H,br
s）． 実施例３ Ｎ−〔４−〔２−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸の製造： 実施例２の化合物（80mg）のテトラヒドロフラン−水
混液（2:1、3ml）に、1.0規定水酸化ナトリウム水溶液
（0.497ml）を加えて室温で１時間撹拌した。減圧下、
1.0mlまで溶媒を濃縮し、生じた不溶物をミリポアフィ
ルターで濾別後、濾液を０℃に冷却し酢酸（0.1ml）を
加えた。生成した結晶を濾取し、氷水でよく洗浄、減圧
下に70℃で乾燥すると表題化合物（61mg）が白色結晶と
して得られた。
IR（KBr）:3320,1660,1637,1540cm-1 1H−NMR（Me2SO−D6）δ:1.85−2.20（2H,m）,2.46
（2H,t,J＝8Hz）,2.96（4H,brs）,4.30−4.45（1H,m）,
5.49（2H,brs）,6.13（2H,s）,6.37（1H,s）,7.33（2H,
d,J＝8Hz）,7.80（2H,d,J＝8Hz）,8.46（1H,d,J＝7H
z）,10.43（1H,brs）． 実施例４ ４−〔４−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５−イ
ル）−5,5−ジメトキシペンチル〕安息香酸tert−ブチ
ルの製造： 実施例１と同様にして、参考例４の化合物（190mg）
を塩酸グアニジンと反応させることにより表題化合物
（214mg）が白色粉末として得られた。
IR（KBr）:3480,3380,3200,2980,2940,1715,1610,157
0,1440,850,805cm-1 1H−NMR（CDCl3）δ:1.40−1.65（3H,m）,1.59（9H,
s）,1.75−2.05（1H,m）,2.62（2H,t,J＝7Hz）,2.81（1
H,ddd,J＝11Hz,3Hz,1Hz）,3.46（3h,s）,3.50（3H,s）,
4.36（1H,d,J＝3Hz）,4.49（4H,brs）,5.16（2H,brs）,
7.18（2H,d,J＝8Hz）,7.88（2H,d,J＝8Hz）． 実施例５ ４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−５−イル）プロピル〕安息香酸tert−ブチル
の製造： 実施例４の化合物（206mg）をテトラヒドロフラン−
水混合溶液（3:1,8ml）に溶解し、これに１規定塩酸
（4.8ml）を加えた後18時間室温で撹拌した。反応液に
１規定水酸化ナトリウム水溶液（4.8ml）を加えて中和
し、ジクロロメタンで抽出、抽出層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル10g、ジクロロ
メタン−メタノール＝15:1）で精製すると表題化合物
（126mg）が白色結晶として得られた。
Mp 172−173℃ IR（KBr）:3335,3180,2975,2935,1710,1607,1287,116
3,1110cm-1 1H−NMR（Me2SO−d6）δ:1.54（9H,s）,1.77−1.90
（2H,m）,2.68（2H,t,J＝8Hz）,2.72（2H,t,J＝8Hz）,
5.54（2H,brs）,6.11（2H,brs）,6.45（1H,s）,7.33（2
H,d,J＝8Hz）,7.82（2H,d,J＝8Hz）,10.51（1H,s）． 実施例６ Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−
Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造： （Ａ） 実施例５の化合物（381mg）をトリフルオロ酢
酸（3ml）に溶解し、室温で３時間撹拌した。減圧下に
トリフルオロ酢酸を留去し、さらに70℃で減圧乾燥、得
られた残渣とグルタミン酸ジエチル塩酸塩（748mg）と
をジメチルホルムアミド溶液（4ml）に懸濁し、０℃で
ジフェニルリン酸アジド（858mg）のジメチルホルムア
ミド溶液（4ml）を加えて撹拌した。次いで、同温度で
トリエチルアミン（631mg）のジメチルホルムアミド溶
液（4ml）を滴下し、０℃で30分間、室温で63時間撹拌
後、減圧下に溶媒を留去、得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル15g,濃アンモニア水と分液し
たジクロロメタン→濃アンモニア水と分液したジクロロ
メタン−エタノール＝40:1→30:1）で精製すると表題化
合物（374mg）が無色結晶として得られた。
（Ｂ）実施例２と同様にして、実施例４の化合物から表
題化合物を製造することが出来る。
IR（KBr）:3330,3160,1735,1632,1575,1540,1500,120
0cm-1 1H−NMR（Me2SO−d6）δ:1.17（3H,t,J＝7Hz）,1.20
（3H,t,J＝7Hz）,1.80−2.20（4H,m）,2.44（2H,t,J＝7
Hz）,2.68（2H,t,J＝7Hz）,2.72（2H,t,J＝7Hz）,4.05
（2H,q,J＝7Hz）,4.11（2H,q,J＝7Hz）,4.35−4.50（1
H,m）,5.34（2H,s）,5.91（2H,s）,6.42（1H,s）,7.31
（2H,d,J＝8Hz）,7.80（2H,d,J＝8Hz）,8.66（1H,d,J＝
8Hz）,10.51（1H,s）． 実施例７ Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−
Ｌ−グルタミン酸の製造： 実施例３と同様にして、実施例６の化合物（250mg）
を加水分解反応に付すことにより表題化合物（201mg）
が白色結晶として得られた。
Mp 220−221℃（分解） IR（KBr）:3340,3200,2940,1660−1630,1540,1500,13
97cm-1 1H−NMR（Me2SO−d6）δ:1.75−2.20（4H,m）,2.35
（2H,t,J＝7Hz）,2.68（2H,t,J＝7Hz）,2.71（2H,t,J＝
7Hz）,4.30−4.47（1H,m）,5.53（2H,brs）,6.15（2H,
s）,6.46（1H,s）,7.31（2H,d,J＝8Hz）,7.81（2H,d,J
＝8Hz）,8.48（1H,d,J＝8Hz）,10.51（1H,s）． 実施例８ ４−〔５−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５−イ
ル）−6,6−ジメトキシヘキシル〕安息香酸tert−ブチ
ルの製造： 実施例１と同様にして、参考例６の化合物（378mg）
を塩酸グアニジンと反応させることにより表題化合物
（433mg）が白色粉末として得られた。
IR（KBr）:3475,3360,3220,2975,2930,1715,1640,160
7,1563,1435,843,800cm-1 1H−NMR（CDCl3）δ:1.14−1.32（2H,m）,1.45−1.72
（3H,m）,1.58（9H,s）,1.86−2.04（1H,m）,2.56−2.6
8（2H,m）,2.72−2.83（1H,m）,3.47（3H,s）,3.52（3
H,s）,4.39（1H,d,J＝3Hz）,4.36（2H,brs）,4.48（2H,
brs）,5.21（2H,brs）,7.18（2H,d,J＝8Hz）,7.88（2H,
d,J＝8Hz）． 実施例９ Ｎ−〔４−〔４−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸ジエチルの製造： 実施例２と同様にして、実施例８の化合物（230mg）
から表題化合物（228mg）が白色粉末として得られた。
IR（KBr）:3380,3200,2980,2930,1735,1640,1605,157
2cm-1 1H−NMR（CDCl3/CD3OD）δ:1.22（3H,t,J＝7Hz）,1.3
1（3H,t,J＝7Hz）,1.60−1.83（4H,m）,2.43−2.51（2
H,m）,2.63−2.76（4H,m）,4.11（2H,q,J＝7Hz）,4.24
（2H,q,J＝7Hz）,4.74−4.86（1H,m）,6.45（1H,s）,7.
24（2H,d,J＝8Hz）,7.74（2H,d,J＝8Hz）． 実施例10 Ｎ−〔４−〔４−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸の製造： 実施例３と同様にして、実施例９の化合物（103mg）
を加水分解反応に付すことにより表題化合物（72mg）が
白色結晶として得られた。
IR（KBr）:3340,3200,2930,1650,1635,1540cm-1 1H−NMR（Me2SO−d6）δ:1.45−1.76（4H,m）,1.88−
2.19（2H,m）,2.29−2.43（2H,m）,2.58−2.76（4H,
m）,4.32−4.46（1H,m）,5.54（2H,brs）,6.16（2H,br
s）,6.42（1H,s）,7.29（2H,d,J＝8Hz）,7.79（2H,d,J
＝8Hz）,8.52（1H,d,J＝7Hz）,10.48（1H,brs）． 実施例11 Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−5,6−ジヒドロピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベン
ゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造： 実施例６の化合物（20mg）を２％塩酸含有エタノール
（20ml）に溶解し、酸化白金（3mg）を添加した後、水
素雰囲気下12時間接触還元を行った。触媒を濾去し、濾
液を濃縮乾固、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル2.0g、濃アンモニア水と分液したジク
ロロメタン→濃アンモニア水と分液したジクロロメタン
−エタノール＝40:1→30:1）精製すると表題化合物（4.
8mg）が得られた。
IR（KBr）:3350,2990,2945,1740,1610,1540,1508,143
8cm-1 1H−NMR（CDCl3）δ:1.23（6H,t×2,J＝7Hz）,1.43−
1.80（3H,m）,1.85−2.77（7H,m）,2.95−3.30（2H,
m）,3.58（1H,t,J＝11Hz）,4.07（2H,q,J＝7Hz）,4.20
（2H,q,J＝7Hz）,4.25（1H,brs）,4.63−4.83（1H,m）,
4.68（1H,Sbr）,7.00−7.23（1H,m）,7.13（2H,d,J＝8H
z）,7.67（2H,d,J＝8Hz）． 実施例12 Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−5,6−ジヒドロピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベン
ゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸の製造： 実施例３と同様にして、実施例11の化合物（4.4mg）
を加水分解反応に付すと表題化合物（3.2mg）が得られ
た。
IR（KBr）:3700−2350,3215,1690−1620,1540cm-1 1H−NMR（Me2SO−d6）δ:1.02−1.85（4H,m）,1.85−
2.83（6H,m）,2.90−3.30（2H,m）,3.55（1H,t,J＝11H
z）,4.15−4.45（1H,m）,6.38（2H,brs）,6.77（2H,br
s）,6.90（1H,brs）,7.22（2H,d,J＝8Hz）,7.74（2H,d,
J＝8Hz）,8.22（1H,d,J＝7Hz）． 実施例13 ４−〔４−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５−イ
ル）−5,5−ジメトキシペンチル〕安息香酸エチルの製
造： アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩（58.5mg）のエ
チルアルコール懸濁液（1.0ml）に1.0モル ナトリウム
エトキシドのエチルアルコール溶液（0.612ml）を加え
て10分間撹拌した。この溶液に、参考例３および参考例
２の方法に従って４−（４−オキソブチル）安息香酸エ
チルから得られる４−〔5,5−ジシアノ−４−（ジメト
キシメチル）ペンチル〕安息香酸エチル（190mg）のエ
チルアルコール溶液（3.0ml）を加えて２時間加熱還流
した。反応混合物を水（10ml）に注加し、ジクロロメタ
ンで抽出、抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去し、得られた残留物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル15g,ジクロロメタン
−メタノール＝30:1→15:1）で精製すると表題化合物
（214mg）が得られた。
IR（KBr）:3460,3340,3180,2940,1710,1610,1565,143
5,1275,1110,1060,805cm-1 1H−NMR（CDCl3）δ:1.38（3H,t,J＝7.2Hz）,1.43−
1.70（3H,m）,1.83−2.05（1H,m）,2.63（2H,t,J＝7H
z）,2.77−2.87（1H,m）,3.46（3H,s）,3.50（3H,s）,
4.36（2H,q,J＝7.2Hz）,4.37（1H,d,J＝3.6Hz）,4.45
（4H,brs）,5.10（2H,brs）,7.20（2H,d,J＝8Hz）,7.94
（2H,d,J＝8Hz）． 実施例14 ４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−５−イル）プロピル〕安息香酸エチルの製
造： 実施例13の化合物（404mg）のエチルアルコール懸濁
液（2.0ml）に20（w/w）％塩化水素含有エチルアルコー
ル（2.0ml）と水（0.02ml）とを加えて室温で２時間撹
拌した。反応混合物を水（10ml）で希釈し、アンモニア
水を加えてアルカリ性にした後、大部分のエチルアルコ
ールを減圧下に留去した。生じた沈澱物を濾取し、水、
アルコールおよびエーテルで順次洗滌、ついで乾燥する
と表題化合物（300mg）が得られた。
IR（KBr）:3330,3225,2930,1705,1610,1575,1490,145
0,1410,1280,1180,1105,1020,830cm-1 1H−NMR（CDCl3/CD3OD）δ:1.39（3H,t,J＝7.2Hz）,
2.05（2H,m）,2.67（2H,t,J＝7.2Hz）,2.78（2H,t,J＝
7.2Hz）,4.37（2H,q,J＝7.2Hz）,6.50（1H,s）,7.27（2
H,d,J＝8Hz）,7.98（2H,d,J＝8Hz）． 実施例15 ４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−５−イル）プロピル〕安息香酸の製造： 実施例14の化合物（340mg）をテロラヒドロフラン−
水の混合液（5:1、6.0ml）に懸濁し、１規定水酸化ナト
リウム水溶液（4.0ml）を加えた後、50℃で18時間撹拌
した。大部分のテトラヒドロフランを減圧下に留去し、
１規定塩酸（4.0ml）を加えて中和した。生じた沈澱物
を濾取し、水、メタノールおよびエーテルで順次洗滌、
ついで減圧下に乾燥すると表題化合物（305mg）が得ら
れた。
IR（KBr）:3480,3390,3130,2940,1650,1605,1550,146
0,1390,1255,1180,1095,980,780cm-1 1H−NMR（Me2SO−d6）δ:1.73−1.95（2H,m）,2.67
（2H,t,J＝7Hz）,2.71（2H,t,J＝7Hz）,5.37（2H,s）,
5.95（2H,s）,6.43（1H,s）,7.33（2H,d,J＝8Hz）,7.86
（2H,d,J＝8Hz）,10.40（1H,s）． 実施例16 Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−
Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造： 実施例15の化合物（339mg）とグルタミン酸ジエチル
塩酸塩（748mg）とをジメチルホルムアミド（4.0ml）に
懸濁し、この懸濁液に０℃でジフェニルリン酸アジド
（858mg）のジメチルホルムアミド溶液（4.0ml）を加え
て撹拌した。次いで、同温度でトリエチルアミン（631m
g）のジメチルホルムアミド溶液（4.0ml）を滴下し、０
℃で30分間、室温で63時間撹拌後、減圧下に溶媒を留
去、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル15g、濃アンモニア水と分液したジクロロメタン→
濃アンモニア水と分液したジクロロメタン−エタノール
＝40:1→30:1）で精製すると表題化合物（386mg）が無
色結晶として得られた。IR（KBr）および1H−NMR（Me2S
O−d6）は実施例６で得られる化合物のそれらと完全に
一致した。
実施例17 Ｎ−〔４−〔４−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５
−イル）−5,5−ジメトキシペンチル〕ベンゾイル〕−
Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造： 実施例13の化合物（403mg）をテトラヒドロフラン−
水の混合液（5:1、8.0ml）に懸濁し、１規定水酸化ナト
リウム水溶液（2.0ml）を加えた後、45℃で一夜撹拌し
た。１規定塩酸（2.0ml）を加えて中和した後、減圧下
に溶媒を留去し乾燥すると粗４−〔４−（2,4,6−トリ
アミノピリミジン−５−イル）5,5−ジメトキシペンチ
ル〕安息香酸が得られた。このもの全量とグルタミン酸
ジエチル塩酸塩（360mg）とをジメチルホルムアミド
（4.0ml）に懸濁し、この懸濁液に０℃でシアノリン酸
ジエチル（171mg）のジメチルホルムアミド溶液（4.0m
l）を加えて撹拌した。次いで、同温度でトリエチルア
ミン（303mg）のジメチルホルムアミド溶液（4.0ml）を
滴下し、０℃で30分間、室温で３時間撹拌後、減圧下に
溶媒を留去、得られた残留物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル15g,ジクロロメタン−メタノ
ール＝30:1→5:1）で精製すると表題化合物（417mg）が
得られた。
1H−NMR（CDCl3/CD3OD）δ:1.22（3H,t,J＝7Hz）,1.3
2（3H,t,J＝7Hz）,1.52−1.74（2H,m）,1.93−2.38（4
H,m）,2.45−2.56（2H,m）,2.63（2H,t,J＝7.4Hz）,2.7
7−2.87（1H,m）,3.48（3H,s）,3.51（3H,s）,4.12（2
H,q,J＝7Hz）,4.25（2H,q,J＝7Hz）,4.35（1H,d,J＝3.2
Hz）,4.77−4.85（1H,m）,7.21（2H,d,J＝8.4Hz）,7.94
（2H,d,J＝8.4Hz）． 実施例18 Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−
Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造： 実施例17の化合物（100mg）のエチルアルコール懸濁
液（2.0ml）に20（w/w）％塩化水素含有エチルアルコー
ル（2.0ml）と水（0.02ml）とを加えて室温で２時間撹
拌した。反応混合物を水（10ml）で希釈し、次いでアン
モニア水を加えて中和後、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル15
g、濃アンモニア水と分液したジクロロメタン→濃アン
モニア水と分液したジクロロメタン−エタノール＝40:1
→30:1）で精製すると表題化合物（68mg）が得られた。
IR（KBr）および1H−NMR（Me2SO−d6）は実施例６で得
られる化合物のそれらと完全に一致した。
実施例19 ４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−５−イル）プロピル〕安息香酸の製造： 参考例３、参考例２および実施例13の方法を順次使用
して、４−（４−オキソブチル）安息香酸メチルから得
られた４−〔４−（2,4,6−トリアミノピリミジン−５
−イル）−5,5−ジメトキシペンチル〕安息酸メチル
（2.15g）をテトラヒドロフラン（15.5ml）と１規定塩
酸（7.1ml）との混液に溶解し、68℃で１時間撹拌し
た。生成した４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕安息香
酸メチルは、この段階では単離精製せず、メタノール
（5.7ml）および水酸化ナトリウム0.684g）の水溶液
（2.85ml）を直接反応混合物に添加して67℃で１時間加
水分解した。反応混合物中の有機溶媒を減圧下に留去
し、得られた水溶液を６規定塩酸でpH3に調整した。生
じた沈澱物を濾取し、少量の水で洗滌後、減圧下に乾燥
すると表題化合物（1.72g）が得られた。IR（KBr）およ
び1H−NMR（Me2SO−d6）は実施例15で得られる化合物の
それらと完全に一致した。
上記の実施例１〜19と同様にして、次の化合物を合成
することが出来る。
（１） Ｎ−〔４−〔３−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジベンジル、 （２） Ｎ−〔４−〔３−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （３） Ｎ−〔４−〔３−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸、 （４） Ｎ−〔４−〔３−（２−アミノ−４−メルカプ
ト−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジ（ｐ−メト
キシベンジル）、 （５） Ｎ−〔４−〔３−（２−アミノ−４−メルカプ
ト−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （６） Ｎ−〔４−〔３−（２−アミノ−４−メルカプ
ト−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸、 （７） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−メチ
ル−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （８） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−メチ
ル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸、 （９） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−エチ
ル−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （10） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−エチ
ル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸、 （11） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−ビニ
ル−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （12） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−エチ
ニル−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）
プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （13） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−６−ヒド
ロキシメチル−7H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５
−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （14） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−メチルプ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （15） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−6,7−ジヒ
ドロ−5H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）
−１−メチルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸、 （16） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−ヒドロキ
シメチルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （17） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−（ホルミ
ルメチル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸、 （18） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−クロロメ
チルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （19） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−ジクロロ
メチルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （20） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−トリフル
オロメチルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸、 （21） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−メトキシ
メチルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （22） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−エトキシ
メチルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （23） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−シアノメ
チルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （24） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−（メチル
チオメチル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸、 （25） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−２−メチルプ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （26） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−３−メチルプ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （27） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−1,1−ジメチル
プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （28） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−6,7−ジヒ
ドロ−5H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）
−1,1−ジメチルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸、 （29） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−2,2−ジメチル
プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （30） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−エチルプ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （31） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−6,7−ジヒ
ドロ−5H−ピロロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）
−１−エチルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン
酸、 （32） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−ヒドロキ
シエチルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （33） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−（２−ホ
ルミルエチル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸、 （34） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−メトキシ
エチルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （35） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−エトキシ
エチルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （36） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−２−エチルプ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （37） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−ビニルプ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （38） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−２−ビニルプ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （39） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−アリルプ
ロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （40） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−エチニル
プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （41） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−（iso−プ
ロピル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （42） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−（プロペ
ン−１−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸、 （43） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−プロパル
ギルプロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 （44） Ｎ−〔４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロ
ロ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−（プロピ
ン−１−イル）プロピル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸、 （45） ４−〔４−（2,4,6−トリアミノピリミジン−
５−イル）−5,5−ジメトキシペンチル〕安息香酸メチ
ル、 （46） ４−〔４−（2,4,6−トリアミノピリミジン−
５−イル）−5,5−ジメトキシペンチル〕安息香酸ベン
ジル、 （47） ４−〔４−（2,4,6−トリアミノピリミジン−
５−イル）−5,5−ジ（メチルチオ）ペンチル〕安息香
酸ｐ−メトキシベンジル、 （48） Ｎ−〔４−〔４−（2,4,6−トリアミノピリミ
ジン−５−イル）−5,5−ジメトキシペンチル〕ベンゾ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸ジベンジル、 （49） ４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕安息香酸メチ
ル、 （50） ４−〔３−（2,4−ジアミノ−7H−ピロロ〔2,3
−ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕安息香酸ベン
ジル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 C07D 239/49,239/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、環は水素化されていてもよいピロール環を、
    Χはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を、
    R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子またはハ
    ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１ないし４の
    アルコキシ基、炭素数１ないし４のアルカノイル基、炭
    素数１ないし４のアルカノイルオキシ基、炭素数２ない
    し４のアルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル
    基、炭素数１ないし４のアルキルチオ基、炭素数１ない
    し４のアルキルスルフィニル基および炭素数１ないし４
    のアルキルスルホニル基からなる群から選ばれた１ない
    し３個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、ア
    ルケニル基あるいはアルキニル基を、R4はOR5（R5は水
    素原子またはR1、R2、R3におけると同様に同様の置換基
    で置換されていてもよい炭化水素基を示すが、R5がベン
    ジル基またはフェニル基である場合は置換基として炭素
    数１ないし４のアルキル基、炭素数１ないし３のアルキ
    ニル基および炭素数２または３のアルケニル基からなる
    群から選ばれた１ないし３個を有していてもよい）また
    はNHCH（COOR6）CH2CH2COOR7（R6、R7はそれぞれR5と同
    意義を示す）を、ｎは１ないし４の整数をそれぞれ示
    す〕で表される化合物またはその塩の製造法であって、
    一般式 〔式中、Χ、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同意義を
    有し、Y1およびY2は同一または異なって酸素原子あるい
    は硫黄原子を、R8およびR9はそれぞれ水素原子を除くほ
    かはR5と同意義を示す）で表される化合物またはその塩
    において 基をカルボニル基に復元する過程あるいは復元した後、
    分子内閉環反応を惹起せしめピロロ〔2,3d〕ピリミジン
    環を形成させること、さらに、必要に応じて環をピロ
    ール環からピロリン環に還元することあるいは（およ
    び）R4で表されるOR5〔R5は前記と同意義〕をNHCH（COO
    R6）CH2CH2COOR7〔R6、R7は前記と同意義）に変換する
    ことを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】一般式 〔式中、Χはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト
    基を、Y1、Y2は同一または異なって酸素原子または硫黄
    原子を、R1、R2、R3は同一または異なって水素原子また
    はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１ないし
    ４のアルコキシ基、炭素数１ないし４のアルカノイル
    基、炭素数１ないし４のアルカノイルオキシ基、炭素数
    ２ないし４のアルコキシカルボニル基、トリフルオロメ
    チル基、炭素数１ないし４のアルキルチオ基、炭素数１
    ないし４のアルキルスルフィニル基および炭素数１ない
    し４のアルキルスルホニル基からなる群から選ばれた１
    ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
    基、アルケニル基あるいはアルキニル基を、R4はOR5（R
    5は水素原子またはR1、R2、R3におけると同様に同様の
    置換基で置換されていてもよい炭化水素基を示すが、R5
    がベンジル基またはフェニル基である場合は置換基とし
    て炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数１ないし３の
    アルケニル基および炭素数２または３のアルキニル基か
    らなる群から選ばれた１ないし３個を有していてもよ
    い）またはNHCH（COOR6）CH2CH2COOR7（R6、R7はそれぞ
    れR5と同意義を示す）を、R8、R9はそれぞれ水素原子を
    除くほかはR5と同意義を示す〕で表される化合物または
    その塩。
  3. 【請求項３】一般式 〔式中、Χはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト
    基を、R1、R2、R3は同一または異なって水素原子または
    ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１ないし４
    のアルコキシ基、炭素数１ないし４のアルカノイル基、
    炭素数１ないし４のアルカノイルオキシ基、炭素数２な
    いし４のアルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル
    基、炭素数１ないし４のアルキルチオ基、炭素数１ない
    し４のアルキルスルフィニル基および炭素数１ないし４
    のアルキルスルホニル基からなる群から選ばれた１ない
    し３個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、ア
    ルケニル基あるいはアルキニル基を、R4はOR5（R5は水
    素原子またはR1、R2、R3におけると同様に同様の置換基
    で置換されていてもよい炭化水素基を示すが、R5がベン
    ジル基またはフェニル基である場合は置換基として炭素
    数１ないし４のアルキル基、炭素数１ないし３のアルケ
    ニル基および炭素数２または３のアルキル基からなる群
    から選ばれた１ないし３個を有していてもよい）または
    NHCH（COOR6）CH2CH2COOR7（R6、R7はそれぞれR5と同意
    義）を、R8、R9はそれぞれ水素原子を除くほかはR5と同
    意義を示し、Y1、Y2は酸素原子あるいは硫黄原子を、ｎ
    は１ないし４の整数を示す〕で表される化合物またはそ
    の塩を（ｉ）接触還元する、（ii）酸または金属塩に接
    触させる、あるいは（iii）酸化剤と反応させることを
    特徴とする一般式 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
    またはその塩の請求項（１）記載の製造法。
  4. 【請求項４】一般式 〔式中、Χはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト
    基を、R1、R2、R3は同一または異なって水素原子または
    ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１ないし４
    のアルコキシ基、炭素数１ないし４のアルカノイル基、
    炭素数１ないし４のアルカノイルオキシ基、炭素数２な
    いし４のアルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル
    基、炭素数１ないし４のアルキルチオ基、炭素数１ない
    し４のアルキルスルフィニル基および炭素数１ないし４
    のアルキルスルホニル基からなる群から選ばれた１ない
    し３個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、ア
    ルケニル基あるいはアルキニル基を、R4はOR5（R5は水
    素原子またはR1、R2、R3におけると同様に同様の置換基
    で置換されていてもよい炭化水素基を示すが、R5がベン
    ジル基またはフェニル基である場合は置換基として炭素
    数１ないし４のアルキル基、炭素数１ないし３のアルケ
    ニル基および炭素数２または３のアルキニル基からなる
    群から選ばれた１ないし３個を有していてもよい）また
    NHCH（COOR6）CH2CH2COOR7（R6、R7はそれぞれR5と同意
    義）を、R8、R9はそれぞれ水素原子を除くほかはR5と同
    意義を示し、Y1、Y2は酸素原子あるいは硫黄原子を、ｎ
    は１ないし４の整数を示す〕で表される化合物またはそ
    の塩を酸と接触させることを特徴とする一般式 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
    またはその塩の請求項（１）記載の製造法。
  5. 【請求項５】水とアルコール類、酢酸エステル、エーテ
    ル類、ケトン類、スルホキシド類またはアミド類との混
    合溶媒中で酸と接触させる請求項（４）記載の製造法。
  6. 【請求項６】R1、R2およびR3が水素原子であり、Y1およ
    びY2が共に酸素原子であり、R8およびR9が共にC1-8アル
    キル基であり、R5、R6およびR7がC1-6アルキル基または
    ベンジル基である請求項（４）記載の製造法。
  7. 【請求項７】一般式 〔式中、R1、R2、R3は同一または異なって水素原子また
    はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１ないし
    ４のアルコキシ基、炭素数１ないし４のアルカノイル
    基、炭素数１ないし４のアルカノイルオキシ基、炭素数
    ２ないし４のアルコキシカルボニル基、トリフルオロメ
    チル基、炭素数１ないし４のアルキルチオ基、炭素数１
    ないし４のアルキルスルフィニル基および炭素数１ない
    し４のアルキルスルホニル基からなる群から選ばれた１
    ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
    基、アルケニル基あるいはアルケニル基を、R4はOR5（R
    5は水素原子またはR1、R2、R3におけると同様に同様の
    置換基で置換されていてもよい炭化水素基を示すが、R5
    がベンジル基またはフェニル基である場合は置換基とし
    て炭素数１ないし４のアルキル基、炭素数１ないし３の
    アルケニル基および炭素数２または３のアルキニル基か
    らなる群から選ばれた１ないし３個を有していてもよ
    い）またNHCH（COOR6）CH2CH2COOR7（R6、R7はそれぞれ
    R5と同意義）を、R8、R9はそれぞれ水素原子を除くほか
    はR5と同意義を示し、Y1、Y2は酸素原子あるいは硫黄原
    子を、ｎは１ないし４の整数を、ＥはCN、COOR10、CSOR
    10またはCSSR10（R10はR5と同意義）で表される化合物
    とグアニジンまたはその塩とを反応させることを特徴と
    する一般式 〔式中、Χはアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカプト
    基を、他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩の製造法。
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