CN1103401A - 制备吡咯并嘧啶及其中间体的方法 - Google Patents

制备吡咯并嘧啶及其中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1103401A
CN1103401A CN94100602A CN94100602A CN1103401A CN 1103401 A CN1103401 A CN 1103401A CN 94100602 A CN94100602 A CN 94100602A CN 94100602 A CN94100602 A CN 94100602A CN 1103401 A CN1103401 A CN 1103401A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
compound
pyrimidine
pyrrolo
benzoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN94100602A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1051306C (zh
Inventor
秋元浩
飞高武宪
三轮哲生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CN1103401A publication Critical patent/CN1103401A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1051306C publication Critical patent/CN1051306C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

一种制备上式表示的化合物或其盐的方法。

Description

本发明涉及一种制备新的吡咯并〔2，3-d〕嘧啶衍生物的方法，这种衍生物能有效地用作抗癌药;本发明还涉及该衍生物的中间体及其制备方法。
在生物体中作为甲酸，甲醛等的一碳（C1）单元转移剂的叶酸，在各种酶反应系统中起着辅酶的作用。例如，在核酸生物合成，氨基酸肽代谢和甲烷形成体系中。具体地说，在核酸生物合成系统中，该化合物对核酸两种生物合成途径（即嘌呤核苷酸途径和胸苷核苷酸途径）的甲酰化反应来说是必不可少的。为了证明其生物活性，叶酸一般要经两步骤还原反应，以转化为活性辅酶。氨甲蝶呤（氨甲蝶呤：MTX）和类似化合物是公知的强烈地结合酶（二氢叶酸还原酶）的药物，这类药物能控制其第二阶段，从而抑制了二氢叶酸还原成四氢叶酸。这些药物（起着削弱DNA合成的作用，致使细胞死亡）已被研制成抗癌药物，而且目前作为临床药物占据了很重要的作置。另一方面，已提出了一种新的四氢氨其蝶呤抗癌药（5，10-二氮杂草-5，6，7，8-四氢氨基蝶呤：DDATHF），它具有蝶啶环的基本骨架，但其作用机理与这种结构类似的药物不同，对二氢叶酸还原酶没有抑制活性，且主要是通过在嘌呤生物合成途径的初始步骤中抑制甘氨酰胺“核苷”转移甲酰酶的机理完成的（医药化学杂志28，914（1985））。
已提出常用临床药物的MTX-主要是通过叶酸拮抗作用的抗癌药。但由于这种药具有较强的毒性和对固体肿瘤作用不大，因此不能获得满意的治疗效果。另外，还存在着肿瘤细胞对这种药物严重的抗药性问题。因此，目前特别期望开发出能显示出改进的效率和以新的作用机理对癌细胞显示出选择性毒性的抗癌药物。
根据以上情况，本发明人对制备无蝶啶环化合物的方法及这种化合物的抗癌活性进行了广泛深入研究。所以，本发明人提出了制备5-取代的吡咯并〔2，3-d〕嘧啶衍生物的新方法，所述衍生物在产率、吡咯环形成的选择性等具有工业化优点;而且，本发明人还发现，由这种生产方法制得的大量的新的化合物可以对人体肿瘤细胞具有强大的抑制生长活性。基于以上发现便建立了本发明。
因此，本发明涉及：
（1）一种制备以下通式表示的化合物或其盐的方法
Figure 941006026_IMG4
其中环A代表一个可以被氢化的吡咯环;X代表氨基、羟基或巯基;R2和R3可相同或不同，分别代表氢或可以被取代的烷基、烯基或炔基;R4代表OR5（其中R5代表氢或可以被取代的烃基）或NHCH（COOR6）CH2CH2COOR7（其中R6和R7分别代表氢或可以被取代的烃基）;n代表一个1-4的整数，其特征在于所述方法包括以下步骤;
使以下通式表示的化合物或其盐
Figure 941006026_IMG5
（其中X，R1，R2，R3，R4和n定义如上;Y1和Y2分别代表氧或硫原子;R8和R9可相同或不同，分别代表可以被取代的烃基）在化合物中 基再生成羰基期间或之后进行闭环反应，从而形成吡咯并〔2，3-d〕嘧啶环，然后需要的话，将环（A)的吡咯环还原成吡咯啉环，或/和将R4的OR5（R5定义如上）转变成NHCH（COOR6）CH2CH2COOR7（其中R6和R7定义如上）;
（2）前项（1）中说明的化合物（Ⅱ）;
（3）一种制备以下通式表示的化合物或其盐的前项（1）介绍的方法：
其中X是氨基、羟基或巯基;R1，R2和R3可相同或不同，分别代表氢或可以被取代的烷基、烯基或炔基;R4是OR5（R5代表氢或可以被取代的烃基）或NHCH（COOR6）CH2CH2COOR7（R6和R7分别代表氢或可以被取代的烃基）且n是一个1～4的整数，其特征在于所述方法包括以下步骤：（ⅰ）催化还原通式（Ⅱ）的化合物或其盐
Figure 941006026_IMG8
其中X，R1，R2，R3，R4和n定义如上;R8和R9可相同或不同，分别代表可以被取代的烃基;且Y1和Y2分别代表氧或硫原子，（ⅱ）使所述化合物或其盐与酸或金属盐接触，或（ⅲ）用氧化剂还原所述化合物或其盐;以及
（4）一种制备通式（Ⅱ）表示的化合物或其盐的方法：
其中X代表氨基、羟基或巯基;R1，R2和R3可相同或不同，分别代表氢或可以被取代的烷基、烯基或炔基;R4代表OR5（R5代表氢）或可以被取代的烃基或NHCH（COOR6）CH2CH2COOR7（R6和R7分别代表氢或可以被取代的烃基），n代表一个1～4的整数，R8和R9可相同或不同，分别代表可以被取代的烃基;Y1和Y2分别代表氧或硫原子，其特征在于所述方法包括使式（Ⅴ）化合物
〔其中E代表CN，COOR10，CSOR10或CSSR10（R10代表可以被取代的烃基），其它符号定义如上〕与胍或其盐反应。
以上通式的化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）（其中X是羟基或巯基）能以与其互变异构体平衡混合物的形式存在。以下示出了对X来说易发生互变异构现象的部分的结构式，以及它们之间的平衡关系式。
Figure 941006026_IMG11
为便于表示，在通篇本说明书中只介绍了羟基和巯基形式，并采用了相应的系统命名法。但是，不用说在这两种情况中也包括氧代或硫代异构体。
虽然大量的不对称分子可存在于本发明的化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）中，但除了由R4表示的谷氨酸衍生的侧链中不对称碳原子具有S（L）的绝对构型之外，这类不对称中心的绝对构型还可以是S-或R型或R-和S-型的混合物。在这种情况下，存在非对映异构体，而且需要的话可通过常规少离和纯化手段对其容易地进行分离。上述用这类方法能分离的非对映异构体均包括在本发明的范围内。
参考上式，X代表氨基、羟基或巯基，常用的是氨基;由R1，R2和R3表示的烷基、烯基或炔基分别包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基和异丙基;C2-6烯基，如乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基和丙二烯基;C2-6炔基，如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基，从而这些由R2和R3表示的基团在n所示的重复单元中可各不相同。
R1，R2，和R3的优选例子是氢等等。n代表一个1～4的整数、最好代表2或3。
由R4表示的OR5基中的R5以及NHCH（COOR6）CH2CH2COOR7中的R6和R7分别氢或可以被取代的烃基，举例来说，可提到的烃基有C1-5低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、亚丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和叔戊基，和苄基或苯基。R4优选的例子有由式OR5a或-NHCH（COOR6a）CH2CH2COOR7a（其中R5a，R6a和R7a分别表示例如C1-3烷基，象甲基和乙基，或苄基）表示的基团，等等。
Y1和Y2可相同或不同，分别表示氧或硫，最好是氧。由R8和R9表示的烃基包括C1-5低级烷基、苄基或苯基（R5，R6和R7中已作介绍），其中常用的是C1-3烷基，如甲基或乙基。
由以上R1，R2和R3表示的烷基、烯基和炔基以及由R5、R6、R7、R8和R01表示的烃基可具有1～3个取代基。举例来说，这类取代基包括卤素原子（如氯，氟，溴和碘）、硝基、氰基、约C1-4烷氧基（如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基）、约C1-4烷酰基（如甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基和异丁酰基）、约C1-4烷酰氧基（如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基和异丁酰氧基），约C3-4烷氧羰基（如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，异丁氧羰基和叔丁氧羰基）、三氟甲基、约C1-4烷硫基（如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，仲丁硫基和叔丁硫基）约C1-4烷基亚硫酰基（如甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基，丙基亚硫酰基和丁基亚硫酰基）、约C1-4烷基磺酰基（如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基和丁磺酰基）等等。当R5，R6，R7和R8或R9是苄基或苯基时，它可以被C1-4烷基（如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基）、C1-3烯基（如亚甲基，乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，烯丙基和丙二烯基）、C2-3炔基（如乙炔基，1-丙炔基和炔丙基）等等取代。
以下详细介绍制备本发明的化合物（Ⅰ）或其盐的方法。
Figure 941006026_IMG12
在制备本发明的化合物（Ⅰ）或其盐的步骤中，将化合物或其盐
Figure 941006026_IMG13
基团再生为羰基的反应可通过使化合物（Ⅱ）或其盐本身进行分解反应或在一种合适的反应溶剂存在下进行分解反应而进行，反应温度约-40℃-所述溶剂的沸点（约150℃以下）、最好约-10℃-75℃，历时约10分钟-100小时，最好约30分钟-24小时。举例来说，可提到的所述分解反应有催化还原反应（方法A）、酸性条件下的水解反应（方法B-1）或酸性无水条件下的分解反应（方法B-2）以及使金属盐的分解反应（方法（-1）或使用氧化剂的分解反应（方法C-2），特别优选的是方法B-1或B-2。
方法A中催化剂的用量一般为1摩尔待还原的化合物用约0.005-2.0摩尔、最好是约0.01-0.5摩尔。可以使用铂、铑Raney镍等作为催化剂，同时加入微量的酸（如乙酸，三氟乙酸，盐酸，硫酸等等）也对反应有利。在方法B-1中酸的用量一般为1摩尔要水解的化合物用约0.01-100摩尔，最好约0.1-10摩尔，且酸的例子包括无机酸，例如盐酸，氢溴酸、硫酸，硝酸和磷酸，有机酸，例如三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸，等等，具体地说，常用的是无机酸，如盐酸等。
方法B-2中酸的用量一般为1摩尔要分解的化合物用约0.01-10摩尔、最好约0.1-2摩尔，且酸的例子是无机酸，如氯化氢、溴化氢、过氯酸、硫酸、硝酸、磷酸等等;有机酸，如三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等等;Lewi酸，如无水氯化锌、无水氯化铝（AlCl3）、无水氯化亚铁，四氯化钛、四氯化锡、氯化锑、氯化钴、氧化铜、三氟化硼-二乙醚等等。
方法C-1中金属盐的用量一般为1摩尔要分解的化合物用约0.1-10当量、最好约0.5-2当量，且金属盐的例子有氯化铜、硝酸银、氧化银、氧化汞、碲盐（如硝酸碲，三氟乙酸碲等等。
方法C-2中氯化剂的用量一般为约0.25-10当量、最好0.25-2当量（对要氧化的1mol化合物）且氧化剂的例子有氧气-发光体、过氧化氢、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过氯酸盐（过氯酸锂，过氯酸银，过氯酸汞，过氯酸四丁基铵等）、亚硝基硫酸、烷基亚硝酸（如亚硝基异戊酯等等）、碘、溴、氯、N-溴琥珀酰亚胺、磺酰氯、氯胺丁等等。
对反应溶剂来说，可用于方法A和B-1的例子有水、醇（如甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，丁醇，仲丁醇，异丁醇，乙二醇，甲氯乙醇，乙氧基乙醇）、乙酸酯（如乙酸甲酯，乙酸乙酯）、醚（如甲醚，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚）、其烃（苯，甲苯，二甲苯）、酮（如，丙酮）、腈（如乙腈）、吡啶、酰胺（如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺）、亚砜（如二甲亚砜）、环丁砜以及它们的溶剂混合物;在方法A的情况下，最好使用甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷或苯;在方法B的情况下，常使用一种含水有机溶剂，其中0.01-100克，最好0.1-10克亲水溶剂〔最好是醇（如甲醇，乙醇等），乙酸酯（如乙酸乙酯），酯（如四氢呋喃），二噁烷，等），酮（如丙酮等）或腈（如丙腈等）〕与1克水包含在一起。
这些溶剂所用的量通常为：对每克化合物（Ⅱ）或其盐，用1.0至2，000ml，优选5.0至100ml。
在方法B-2中，可用的溶剂有：乙酸酯（如乙酸甲酯，乙酸乙酯），醚（如，二甲醚，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，单甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚），芳香烃（如，苯，甲苯，二甲苯），卤代烃（如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳），酮（如，丙酮），腈（如，乙腈），硝基甲烷，吡啶，二甲基甲酰胺或它们的适宜混合物;优选的溶剂是芳香烃（如，苯，甲苯等），卤代烃（如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等），或腈（如乙腈等）。
在应用方法C-1和C-2情况下，可用的溶剂有：水，醇（如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，仲丁醇，叔丁醇，乙二醇，甲氧乙醇，乙氧乙醇），醚（如，二甲醚，二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，单甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚），芳香烃（如，苯，甲苯，二甲苯）卤代烃（如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等），丙酮，乙腈和它们的适宜混合物。在方法C-1和C-2中，优选的溶剂是甲醇，乙醇，四氢呋喃，二噁烷或乙腈和这些溶剂与水的混合物。至于对于再生羰基（＞＝CO）应使用那种方法可根据-Y1-R8和-Y2-R9的化学性质等来决定，通常，方法B-1常用作更优选的方法。
在羰基再生期间和之后，在制备本发明化合物（Ⅰ）或其盐的步骤中的分子内闭环反应中，羰基通常与在嘧啶环上的氨基自动缩合，从而生成吡咯并〔2，3-d〕嘧啶环。
具体讲，在方法B-1和B-2中，羰基的再生和分子内闭环反应进行很快，得到的产物产率较好。在方法A，C-1和C-2中，酸催化剂的存在会促进闭环反应的快速进行并且改善了产率。作为酸催化剂，可提到的有：在方法B-1和B-2中详述的无机酸，有机酸或路易斯酸。
如果需要，由此得到的环(A)为吡咯环的化合物（Ⅰ-1）可通过催化还原很容易转变为环(A)为吡咯啉环的化合物（Ⅰ-2）。该催化还原反应用上述的方法A较为有利。
化合物（Ⅰ-1）或（Ⅰ-2）或它们的盐，其中R4为OR5，R5为可被取代的烃，也可进行所说的酯分解或水解反应，从而得到R5为氢的化合物，随后将该化合物转变为R4为
NHCH（COOR6）CH2CH2COOR7的化合物。酯分解反应及转变为NHCH（COOR6）CH2CH2COOR7的反应可按已知方法进行〔J.F.W.MCOmine， “Protective Groups in Organie Chemistry”，Plcnum Press，Lonolon and New York（1973）;and M. Fieoer and L。Fieser，“Reagent for Orgamc Synthcrio”，Volo 1 to 13，Wiley-Interscience， New York，London，Sydney and Toronto（1969-1988）〕。
此外，在化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）或它们的盐中，由X代表的氨基，羟基或巯基可通过文献中已知的吡咯环上的取代基转换反应转换化成其它基团〔a Separate Volume of Tanpakushitsu Kakusan Kohso（Protein Nuclcic Acids and EnEymes），“Chemical Synthcsis of Nucleic Acids”，Kyoritsu Publishing Co.（1968）〕。
由上述步骤制备的本发明化合物（Ⅰ）或其盐可通过常用方法，如浓缩，溶剂萃取，色谱，重结晶等，从反应混合物中分离出来或纯化。
在本发明方法中用作中间体的本发明化合物（Ⅱ）或其盐可通过下面所示的反应步骤来制备。
在上面式中，Y1，Y2，R1，R2，R3，R4，R8，R9和n如上定义，E代表CN基团或COOR10，CSOR10或CSSR10（其中R10为可被取代的烃基，而Z为卤原子，如氯，溴，碘）。COOR10，CSOR10或CSSR10中的R10可以是如对R5至R9详述的可被取代的烃基，优选的基团是C1-4烷基，如甲基和乙基等，或苄基等。上述反应步骤如下详述：
步骤A
该步骤包括将
Figure 941006026_IMG15
加到化合物（Ⅲ）的双键（R8-Y1-C＝CH-）上从而生成化合物（Ⅳ）的步骤。
Figure 941006026_IMG16
相对化合物（Ⅲ）的用量一般为0.5至4摩尔当量，优选0.8至1.5摩尔当量。该反应在合适的溶剂存在下，于反应温度为-10℃至所用反应溶剂沸点（高至150℃），优选0℃至100℃下进行30分钟至48小时。反应中使用的溶剂有：醇（如，甲醇，乙醇），醚（如，二甲醚，二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，单甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚，腈（如乙腈），酯（如乙酸乙酯），卤代烃（如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳），芳香烃（如苯，甲苯，二甲苯）或它们的适宜混合物。在进行该反应中，曝光或加入有机过氧化物也可使该反应进行得更有利。所说的有机过氧化物包括：叔丁基氢过氧化物，过氧乙酸，过氧苯甲酸，m-氯过氧苯甲酸等。由该步骤得到的化合物（Ⅳ）具有相对的反应活性，且可在该步骤中通过上述常规方法分离出来，也可不必分离直接用于下一步反应中。
步骤B：
在适宜溶剂存在下，于反应温度为-10℃至反应溶剂的沸点（高达100℃），优选0℃至50℃下将步骤A得到的化合物（Ⅳ）与R9-Y2-H表示的醇或硫醇反应10分钟至24小时，从而转变为化合物（Ⅴ）。在该反应使用的溶剂有：醚（如二甲醚，二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，单甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚），腈（如乙腈），酯（如乙酸乙酯），卤代烃（如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳），芳香烃（如苯，甲苯，二甲苯等）或它们的适宜混合物。另外，由R9-Y2-H代表的醇或其硫醇作为溶剂使用时可过量。由此得到的化合物（Ⅴ）可按上述的常规方法从反应混合物中分离出来，也可不必分离。将该反应混合物作为原料直接用于下一步反应中。
步骤C
在适宜溶剂中，用胍或其盐（如与上面方法B-1等中所述的与酸形成的盐）处理化合物（Ⅴ），胍与化合物（Ⅴ）的氰基，酯基或硫代酯基进行反应并同时引起环合形成嘧啶环，由此生成本发明化合物（Ⅱ）或其盐。该反应在0℃至150℃，优选20℃至100℃进行1至48小时。该反应在碱性条件下进行较有利。所用的碱包括金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等。可用的反应溶剂有：甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，二甲基亚砜，六甲基膦酰胺或它们的适宜混合物等。
本发明的化合物（Ⅱ）及在这些步骤中制备的作为起始物或中间体的化合物（Ⅲ）至（Ⅴ）可用常规分离或纯化方法，如浓缩，溶剂萃取，色谱，重结晶等，从相应反应混合物中得到分离或纯化。
由本发明制备方法制得的或化合物（Ⅰ）和化合物（Ⅱ）或其中间体可以盐的形式存在，优选药用盐，可用的碱性盐有：与碱金属，碱土金属，无毒金属，铵和取代的铵形成的盐，如与钠，锂，钴、镁、铝、锌、铵、三甲基铵，三乙基铵，三乙醇铵，吡啶鎓，或由例如氨甲酰基或卤素（如氯，溴）取代的吡啶鎓等形成的盐。酸性盐有：与无机酸形成的盐，如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸和硼酸，和与有机酸（如草酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，对一甲苯磺酸和樟脑磺酸等）形成的盐。
化合物（Ⅰ）或它们的盐对小鼠肿瘤细胞株（P388，L1210，L5178Y，B16黑素瘤，MethA，路易斯肿瘤，S180肉瘤，肠癌和Colon38）和人体肿瘤细胞株（HL60和KB）显示出极好的抗肿瘤活性，与此同时，它们对进攻热血动物的肿瘤（如黑素瘤，肉瘤，肥大细胞瘤，癌，肿瘤形成等）具有减少肿瘤活性及可延长患肿瘤的热血动物寿命的作用。另外，含化合物（Ⅰ）或它们的盐的药物制剂可作为安全的抗肿瘤剂用于治疗患肿瘤的热血动物，尤其是哺乳类动物（如小鼠，大鼠，猫，狗，兔子等）。
在用作抗肿瘤剂情况下，化合物（Ⅰ）或其盐可按常规方法通过与药用载体，赋形剂，稀释剂等混合制成通过口服或非肠道给药各种剂量形式，如粉剂，粘剂，片剂，胶囊，栓剂和注射液。虽然剂量要根据治疗动物的种类，疾病的种类，症状，化合物类型，给药途径等变化，但在口服情况下，化合物（Ⅰ）或其盐可按日剂量2.0-200mg/kg体重，优选5.0-100mg/kg体重，给药于上述热血动物，或在非肠道给药情况下，按日剂量1.0-100mg/kg体重，优选2.0-50mg/kg体重，给药于上述热血动物。注射液给药方法包括肌内，腹膜内，皮下和静脉注射等。
上述各种剂型的制备可按下面已知方法进行。口服制剂，如片剂，可通过加入适量的粘合剂（如，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，大粒凝胶等），崩解剂（如，淀粉，羧甲基纤维素钙等），润滑剂（如，硬脂酸镁，滑石等）等来制备。
非肠道制剂，如注射液，可通过加入适量补剂（如，葡萄糖，D-山梨糖醇，D-甘露醇，氯化钠等），防腐剂（如，苄醇，氯代丁醇，对一氧代苯甲酸甲酯，对一氧代苯甲酸丙酯等），缓冲液（如磷酸缓冲液，乙酸钠缓冲液等）等来制备。
制备片剂的具体例子为：以每片为基准，将1.0-25mg本发明化合物（Ⅰ）或其盐，100-500mg乳糖，50-100mg玉米淀粉和5-20mg羟丙基纤维素通过常规方法混合，将该混合物粒化，随后与玉米淀粉和硬脂酸镁混合，压成直径3-10mm，重100-500mg的片剂。该制得的片剂可通过用含羟丙基甲基纤维素（约10-20mg）的丙酮-乙醇混合物和浓度5-10%（该量是以每片为基准）的蓖麻油（0.5-2mg）来包衣，由此得到肠包衣片剂。
制备注射液的具体实例为，以每个安瓿的量为基准，将2.0-50mg本发明化合物（Ⅰ）钠盐的2ml等渗盐水的溶液填装进一安瓿中，然后将其封口并在110℃加热灭菌30分钟，或将2.0-50mg所述钠盐溶于10-40mg甘露醇或山梨醇的2ml无菌蒸馏水的溶液中，然后将得到的溶液装入安瓿，随后将该安瓿冷冻干燥，然后封口，得到注射液。当使用时，将冷冻制剂封口打开，将活性成份与生理盐水相溶从而使溶液中化合物浓度为1-25mg/ml，由此得到注射液可用于皮下，静脉或肌内给药。
综上所述，本发明的制备方法是以价廉的工业用的粗原料起始，并以缩短的反应步骤和提高的反应产率提供了作为药用的抗肿瘤试剂。另外，从反应能力和效率看，该方法特别简单容易，从制备容易观点看，该方法更可取，因此，本发明提供了制备5-取代吡咯并〔2，3-d〕嘧啶衍生物的工业有利方法。
下面具体介绍本发明的参照实例和实例。
参照例1
4-（4-甲氧基-3-丁烯基）-苯甲酸叔丁酯的制备
于0℃，将1.0摩尔叔丁醇钾的四氢呋喃溶液（11.0ml）加到氯化（甲氧甲基）三苯基鏻（3.77g）的甲苯溶液（12ml）中，搅拌10分钟后，于同一温度下，将4-（4-丙氧基）苯甲酸叔丁酯（2.34g）的甲苯溶液（10ml）滴加到该混合物中，随后于0℃搅拌20分钟。将该反应液与乙醚（40ml）混合，分出有机层，然后用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到的残余物用己烷处理，然后过滤掉三苯基膦氧化物。减压浓缩滤液，残余物通过柱色谱（80g硅胶，乙醚-己烷＝20：1）纯化，得到标题化合物（1.92g）。
IR（纯净）：2980，2945，1715，1655，1610，
850Cm-1
1H-NMR（CDCl3）:1.59（9H，s），2.24（1.2H，td，J=8Hz，7Hz），2.39（0.8H，td，J=8Hz，7Hz），3.48（1.8H，s），3.56（1.2H，s），4.33（0.4H，td，J=7Hz，6Hz），4.71（0.6H，dt，J=13Hz，7Hz），5.88（0.4H，d，J=6Hz），6.28（0.6H，d，J=13Hz），7.21（2H，d，J=8Hz），7.91（2H，d，J=8Hz）。
参照例2
4-〔4，4-二氰基-3-（二甲氧甲基）丁基〕苯甲酸叔丁酯的制备
在氩气氛下，将溴丙二腈（1.27g）和参照例1得到的化合物（1.91g）溶于二氯甲烷（66ml）中，加分子筛（3A，1.0g）后，反应混合物用不带盖的分析用紫外灯的紫外线幅射2小时。将甲醇（4ml）加到反应混合物中，搅拌10分钟，然后倾入含2N碳酸钾水溶液（5ml）的冰水中，接着用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到的残余物用柱色谱（75g硅胶，乙酸乙酯-己烷＝1：10）纯化，得到呈无色油状的标题化合物（2.08g）。
IR（纯净）：2980，2945，2840，2250，1710，1606，
845Cm-1
1H-NMR（CDCl3）∶1.60（9H，s），1.90-2.20（2H，m），2.20-2.32（1H，m），2.89（2H，t，J=8Hz），3.39（3H，s），3.46（3H，s），4.13（1H，d，J=4Hz），4.36（1H，d，J=5Hz），7.28（2H，d，J=8Hz），7.95（2H，d，J=8Hz）。
参照例3
4-（5-甲氧基-4-戊烯基）-苯甲酸叔丁酯的制备
按与参照实例1所述的同样步骤，将4-（4-丁氧基）苯甲酸叔丁酯（993mg）用氯化（甲氧甲基）三苯基鏻处理，得到呈无色油状的标题化合物（918mg）。
IR（纯净）：2980，2940，2860，1710，1660，1603，860，845Cm-1。
1H-NMR（CDCl3）∶1.55-1.76（2H，m），1.59（9H，s），1.96（0.6H，dt，J=7Hz，7Hz），2.10（0.4H，tdd，J=7Hz，7Hz，7Hz），2.66（2H，t，J=8Hz），3.51（1.8H，s），3.59（1.2H，s），4.35（0.4H，td，J=7Hz，6Hz），4.73（0.6H，dt，J=13Hz，7Hz），5.91（0.4H，dt，J=6Hz，1Hz），6.29（0.6H，d，J=13Hz），7.21（2H，d，J=8Hz），7.89（0.8H，d，J=8Hz），7.90（1.2H，d，J=8Hz）。
参照实例4
4-〔5，5-二氰基-4-（二甲氧甲基）戊基〕苯甲酸叔丁酯的制备
按参照例2所述的同样步骤，将参照例3得到的化合物（276mg）与溴丙二腈反应，得到呈无色油状的标题化合物（202mg）。
IR（纯净）：2975，2930，2245，1710，1605，860，
845Cm-1
1H-NMR（CDCl3）:1.59（9H，s），1.60-1.92（4H，m），2.20-2.30（1H，m），2.73（2H，t，J=7Hz），3.40（3H，s），3.45（3H，s），4.11（1H，d，J=4Hz），4.31（1H，d，J=5Hz），7.24（2H，d，J=8Hz），7.93（2H，d，J＝8Hz）。
参照例5
4-（6-甲氧基-5-己烯基）苯甲酸叔丁酯的制备
按参照例1所述的同样步骤，用氯化（甲氧甲基）三苯基鏻处理4-（5-丁氧基）苯甲酸叔丁酯（476mg），得到呈无色油状的标题化合物（430mg）。
IR（neat）∶2940，1715，1650，1605，1455，850 cm-1。
1H-NMR（CDCl3）∶1.32-1.44（2H，m），1.59（9H，s），1.52-1.70（2H，m），1.94（1.2H，td，J=8Hz，7Hz），2.09（0.8H，td，J=8Hz，7Hz），2.65（2H，t，J=8Hz），3.49（1.8H，s），3.58（1.2H，s），4.31（0.4H，td，J=7Hz，6Hz），4.70（0.6H，dt，J=13Hz，7Hz），5.88（0.4H，d，J=6Hz），6.28（0.6H，d，J=13Hz），7.21（2H，d，J=8Hz），7.90（2H，d，J=8Hz）。
参照例6
4-〔6，6-二氰基-5-（二甲氧甲基）己基〕苯甲酸叔丁酯的制备
按参照例2的同样步骤，将参照例5得到的化合物（420mg）与溴丙二腈反应，得到呈无色油状的标题化合物（432mg）。
IR（Neat）∶2940，2250，1715，1610，1455，845 cm-1。
1H-NMR（CDCl3）∶1.48-1.81（6H，m），1.59（9H，s），2.18-2.28（1H，m），2.71（2H，t，J=7Hz），3.40（3H，s），3.46（3H，s），4.10（1H，d，J=4Hz），4.31（1H，d，J=5Hz），7.23（2H，d，J=8Hz），7.92（2H，d，J=8Hz）。
实例1
4-〔3-（2，4，6-三氨基-嘧啶-5-基）-4，4-二甲氧丁基〕苯甲酸叔丁酯的制备
于氩气氛下，将胍盐酸盐（640mg）的叔丁醇悬浮液（30ml）与10摩尔叔丁醇钾的四氢呋喃溶液（6.70ml）混合，随后搅拌10分钟，将参照例2的化合物（2.00g）的叔丁醇溶液（10ml）加到该混合物中，随后加热回流2小时。将反应溶液倾入含1.0N硫酸氢钾水溶液（1ml）的水（200ml）中，接着用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物用柱色谱（50g硅胶;二氯甲烷-甲醇＝30：1→15：1）纯化，得到呈无色无定形状的标题化合物（2.17g）。
IR（KBr）∶3475，3360，3200，2975，2930，1710，1607，1563，1430，843，800 cm-1。
1H-NMR（CDCl3）∶1.58（9H，s），1.86-2.05（1H，m），2.25-2.53（2H，m），2.57-2.80（2H，m），3.45（3H，s），3.48（3H，s），4.35（1H，d，J=3Hz），4.36（2H，brs），4.48（2H，brs），5.21（2H，brs），7.18（2H，d，J=8Hz），7.88（2H，d，J=8Hz）。
实例2
N-〔4-〔2-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）乙基〕苯甲酰〕-C-谷氨酸二乙酯的制备
将实例1得到的化合物（200mg）溶于三氟乙酸（1ml）和水（20mg）中，接着在室温搅拌2小时。减压蒸除三氟乙酸，然后于70℃真空干燥得到的残余物与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐（172mg）悬浮在二甲基甲酰胺（2ml）中。于0℃将氰基磷酸二乙酯（diethyl  Phxphorocyanidate）（82mg）的二甲基甲酰胺溶液（2ml）加到该悬浮液中，接着搅拌15分钟，再于同样温度下将三乙胺（218mg）的二甲基甲酰胺溶液滴加到该混合物中，接着于0℃搅拌30分钟，再于室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂，得到的残余物用柱色谱（15g硅胶，从浓氨水分出的二氯甲烷从10%氨水的乙醇分出的二氯甲烷＝40：1→30：1）纯化，得到呈无色无定形状的标题化合物（195mg）。
IR（KBr）∶3375，3200，2980，2930，1735，1640，1605，1572 cm-1。
1H-NMR（CDCl3）:1.23（3H，t，J=7Hz），1.81（3H，t，J=7Hz），2.10-2.40（2H，m），2.48（2H，dd，J=6Hz，6Hz），3.00（4H，brs），4.12（2H，q，J=7Hz），4.25（2H，q，J=7Hz），4.61（2H，brs），4.75-4.86（1H，m），4.95（2H，brs），6.40（1H，s），7.13（1H，d，J=7Hz），7.22（2H，d，J=8Hz），7.74（2H，d，J=8Hz），8.55（1H，brs）。
实例3
N-〔4-〔2-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）乙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸的制备
经实例2得到的化合物（80mg）的四氢呋喃-水混合液（2：1，3ml）中加入1.0N氢氧化钠水溶液（0.497ml），接着于室温搅拌1小时。减压浓缩反应液至总体积为1ml，通过Milliporl过滤器过滤掉得到的不溶物后，将溶液冷却至0℃并与乙酸（0.1ml）混合。过滤收集得到的结晶，用冰水充分洗涤，于70℃减压干燥，得到呈白色结晶的标题化合物（61mg）。
IR（KBr）:3320，1660，1637，1540 cm-1。
1H-NMR（Me2SO-d6）∶1.85-2.20（2H，m），2.46（2H，t，J=8Hz），2.96（4H，brs），4.30-4.45（1H，m），5.49（2H，brs），6.13（2H，s），6.37（1H，s），7.33（2H，d，J=8Hz），7.80（2H，d，J=8Hz），8.46（1H，d，J=7Hz），10.34（1H，brs）。
实例4
4-〔4-（2，4，6-三氨基嘧啶-5-基）-5，5-二甲氧戊基〕苯甲酸叔丁酯的制备。
按实例1中所述的同样步骤，将参照实例4得到的化合物（190mg）与胍盐酸盐反应，得到呈白色粉状的标题化合物（214mg）。
IR（KBr）∶3480，3380，3200，2980，2940，1715，1610，1570，1440，850，805 cm-1。
1H-NMR（CDCl3）:1.40-1.65（3H，m），1.59（9H，s），1.75-2.05（1H，m），2.62（2H，t，J=7Hz），2.81（1H，ddd，J=11Hz，3Hz，1Hz），3.46（3H，s），3.50（3H，s），4.36（1H，d，J=3Hz），4.49（4H，brs），5.16（2H，brs），7.18（2H，d，J=8Hz），7.88（2H，d，J=8Hz）。
实例5
4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基〕丙基〕苯甲酸叔丁酯的制备
将实例4得到的化合物（206mg）溶于四氢呋喃-水混合液（3：1，8ml）中，将1N盐酸（4.8ml）加到该溶液中，接着于室温搅拌18小时。反应液用1N氢氧化钠溶液（4.8ml）中和，接着用二氯甲烷萃取，萃取层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到残余物用柱色谱（10g硅胶，二氯甲烷-甲醇＝15∶1）纯化，得到呈白色结晶的标题化合物（126mg）。
m.p.  172-173℃.
IR（KBr）:3335，3180，2975，2935，1710，1607，1287，1163，1110 cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）∶1.54（9H，s），1.77-1.90（2H，m），2.68（2H，t，J=8Hz），2.72（2H，t，J=8Hz），5.54（2H，brs），6.11（2H，brs），6.45（1H，s），7.33（2H，d，J=9Hz），7.82（2H，d，J=8Hz），10.51（1H，s）.
实例6
N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸二乙酯的制备
（A）将实例5得到的化合物（381mg）溶于三氟乙酸（3ml）中，该溶液于室温搅拌3小时。减压蒸除三氟乙酸，随后于70℃减压干燥，将得到的残余物与谷氨酸二乙酯盐酸盐（748mg）一起悬浮在二甲基甲酰胺（4ml）。于0℃将二苯基磷酰基叠氮化物（858mg）的二甲基甲酰胺溶液（4ml）加到该悬浮液中，随后搅拌，于同一温度下，将三乙胺（631mg）的二甲基甲酰胺溶液（4ml）滴加到该混合液中，于0℃搅拌30分钟，然后于室温再搅拌63小时。减压蒸除溶剂，得到的残余物用柱色谱（15g硅胶，由浓氨水分出的二氯甲烷→从浓氨水分出的二氯甲烷-乙醇＝40：1→30：1）纯化，得到呈无色结晶的标题化合物（374mg）。
（B）按实例2所述的同样步骤，由实例4得到的化合物可制备本标题化合物。
1H-NMR（Me2SO-d6）:1.17（3H，t，J=7Hz），1.20（3H，t，J=7Hz），1.80-2.20（4H，m），2.44（2H，t，J=7Hz），2.68（2H，t，J=7Hz），2.72（2H，t，J=7Hz），4.05（2H，q，J=7Hz），4.11（2H，q，J=7Hz），4.35-4.50（1H，m），5.34（2H，s），5.91（2H，s），6.42（1H，s），7.31（2H，d，J=8Hz），7.80（2H，d，J=8Hz），8.66（1H，d，J=8Hz），10.51（1H，s）.
实例7
N-〔4-（3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸的制备
按实例3所述的同样步骤，将实例6得到的化合物进行水解反应，得到呈白色结晶状的标题化合物（201mg）。
m.p.  220-221℃.
IR（KBr）:3340，3200，2940，1660-1630，1540，1500，1397 cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）:1.75-2.20（4H，m），2.35（2H，t，J=7Hz），2.68（2H，t，J=7Hz），2.71（2H，t，J=7Hz），4.30-4.47（1H，m），5.53（2H，brs），6.15（2H，s），6.46（1H，s），7.31（2H，d，J=8Hz），7.81（2H，d，J=8Hz），8.48（1H，d，J=8Hz），10.51（1H，s）.
实例8
4-〔5-（2，4，6-三氨基嘧啶-5-基）-6，6-二甲氧基己基〕苯甲酸叔丁酯的制备
按照与实例1所述的相同步骤，使参照例6所获得的化合物（378mg）与盐酸胍反应，得到白色晶状的标题化合物（433mg）。
IR（KBr）∶3475，3360，3220，2975，2930，1715，1640，1607，1563，1435，843，800 cm-1.
1H-NMR（CDCl3）:1.14-1.32（2H，m），1.45-1.72（3H，m），1.58（9H，s），1.86-2.04（1H，m），2.56-2.68（2H，m），2.72-2.83（1H，m），3.47（3H，s），3.52（3H，s），4.39（1H，d，J=3Hz），4.36（2H，brs），4.48（2H，brs），5.21（2H，brs），7.18（2H，d，J=8Hz），7.88（2H，d，J=8Hz）.
实例9
N-〔4-〔4-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丁基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸二乙酯的制备
按照与实例2所述的相同步骤，用实例8所获得的化合物（230mg）进行反应，得到白色粉末状的标题化合物（228mg）。
IR（KBr）∶3380，3200，2980，2930，1735，1640，1605，1572 cm-1.
1H-NMR（CDCl3/CD3OD）∶1.22（3H，t，J＝7Hz），1.31（3H，t，J＝7Hz），1.60-1.83（4H，m），2.43-2.51（2H，m），2.63-2.76（4H，m），4.11（2H，q，J＝7Hz），4.24（2H，q，J=7Hz），4.74-4.86（1H，m），6.45（1H，s），7.24（2H，d，J＝8Hz），7.74（2H，d，J＝8Hz）.
实例10
N-〔4-〔4-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丁基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸的制备
按照与实例3所述的相同步骤，对实例9获得的化合物（103mg）进行水解反应，获得白色晶状的标题化合物。
IR（KBr）∶3340，3200，2930，1650，1635，1540 cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）∶1.45-1.76（4H，m），1.88-2.19（2H，m），2.29-2.43（2H，m），2.58-2.76（4H，m），4.32-4.46（1H，m），5.54（2H，brs），6.16（2H，brs），6.42（1H，s），7.29（2H，d，J=8Hz），7.79（2H，d，J=8Hz），8.52（1H，d，J＝7Hz），10.48（1H，brs）.
实例11
N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸二乙酯的制备
将实例9获得的化合物（20mg）溶于2%盐酸乙醇溶液（20ml）中，加入氧化铂（3mg）后，在氢气气氛下催化还原反应12小时。滤去催化剂，浓缩滤液至干。用柱色谱法（2.0g硅胶;从浓氨中分离的二氯甲烷：从浓氨-乙醇中分离的二氯甲烷＝40：1→30：1）提纯得到的残余物，得到标题化合物（4.8mg）。
IR（KBr）∶3350，2990，2945，1740，1610，1540，1508，1438 cm-1.
1H-NMR（CDCl3）∶1.23（6H，tx2，J＝7Hz），1.43-1.80（3H，m），1.85-2.77（7H，m），2.95-3.30（2H，m），3.58（1H，t，J＝11Hz），4.07（2H，q，J＝7Hz），4.20（2H，q，J＝7Hz），4.25（1H，brs），4.63-4.83（1H，m），4.68（1H，brs），7.00-7.23（1H，m），7.13（2H，d，J＝8Hz），7.67（2H，d，J＝8Hz）.
实例12
N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸的制备
按照与实例3所述的相同步骤，对实例11获得的化合物（4.4mg）进行水解反应，得到标题化合物（3.2mg）。
IR（KBr）∶3700-2350，3215，1690-1620，1540 cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）:1.02-1.85（4H，m），1.85-2.83（6H，m），2.90-3.30（2H，m），3.55（1H，t，J=11Hz），4.15-4.45（1H，m），6.38（2H，brs），6.77（2H，brs），6.90（1H，brs），7.22（2H，d，J=8Hz），7.74（2H，d，J=8Hz），8.22（1H，d，J=7Hz）.
实例13
4-〔4-（2，4，6-三氨基嘧啶-5-基）-5，5-二甲氧基戊基苯甲酸乙酯的制备
在氩气气氛下，将1.0摩尔乙醇钠于乙醇中的溶液（0.612ml）加入到盐酸胍（58.5mg）的乙醇悬浮液（1.0ml）中。往该溶液中加入4-〔5，5-二氰基-4-（二甲氧基甲基）戊基〕-苯甲酸乙酯（190mg）的乙醇溶液（3.0ml）并加热回流混合物2小时。（190mg）按参照例3和2由4-（4-丁氧基）苯甲酸乙酯获得。
将反应混合物倒入水（10ml）中，于二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机层。用减压蒸馏法从萃取液中除去溶剂，残余物用闪蒸柱色谱法纯化（15g硅胶;二氯甲烷：甲醇＝30：1→15：1），得到标题化合物（214mg）。
IR（KBr）:3460，3340，3180，2940，1710，1610，1565，1435，1275，1110，1060，805 cm-1.
1H-NMR（CDCl3）∶1.38（3H，t，J＝7.2Hz），1.43-1.70（3H，m），1.83-2.05（1H，m），2.63（2H，t，J=7Hz），2.77-2.87（1H，m），3.46（3H，s），3.50（3H，s），4.36（2H，q，J=7.2Hz），4.37（1H，d，J=3.6Hz），4.45（4H，brs），5.10（2H，brs），7.20（2H，d，J=8Hz），7.94（2H，d，J=8Hz）
实例14
4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酸乙酯的制备
往实例13的产品（404mg）于乙醇中形成的悬浮液中加入含20%（w/w）盐酸的乙醇（2.0ml）和水（0.02ml），并在室温下搅拌混合物2小时，用水（10ml）稀释反应混合物并往其中加入氨水使其呈碱性，接着通过减压蒸馏除去大部分乙醇，过滤收集得到的沉淀，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物（300mg）。
IR（KBr）∶3330，3225，2930，1705，1610，1575，1490，1450，1410，1280，1180，1105，1020，830 cm-1.
1H-NMR（CDCl3/CD3OD）:1.39（3H，t，J=7.2Hz），2.05（2H，m），2.67（2H，t，J=7.2Hz），2.78（2H，t，J=7.2Hz），4.37（2H，q，J=7.2Hz），6.50（1H，s），7.27（2H，d，J＝8Hz），7.98（2H，d，J=8Hz）
实例15
4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酸的制备
将实例14的产品（340mg）悬浮在四氢呋喃-水的混合溶液（5：1，60ml）中，往其中加入1N氢氧化钠的水溶液（4.0ml），并在50℃搅拌混合物18小时。减压蒸馏以从混合物中除去大部分四氢呋喃，往其中加入1N盐酸以中和残余物。过滤收集得到的沉淀，依次用水、甲醇和乙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物（305mg）。
IR（KBr）∶3480，3390，3130，2940，1650，1605，1550，1460，1390，1255，1180，1095，980，780 cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）:1.73-1.95（2H，m），2.67（2H，t，J=7Hz），2.71（2H，t，J=7Hz），5.37（2H，s），5.95（2H，s），6.43（1H，s），7.33（2H，d，J=8Hz），7.86（2H，d，J=8Hz），10.40（1H，s）
实例16
N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸二乙酯的制备
将实例15的产品（339mg）和L-谷氨酸二乙酯盐酸盐（748mg）悬浮在二甲基甲酰胺（4.0ml）中，在0℃往其中加入二苯基磷酰基叠氮化合物（858mg）于二甲基甲酰胺中的溶液（858mg）并搅拌。接着在相同的温度下往其中滴加三乙胺于二甲基甲酰胺中的溶液（4.0ml），在0℃搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌63小时，接着减压蒸馏以除去溶剂。用柱色谱法（15g硅胶，从浓氨水分离出的二氯甲烷：从浓氨水-乙醇分离出的二氯甲烷＝40：1→30：1）萃取得到的残余物，得到无色晶状的标题化合物（386mg）。
化合物的IR（KBr）和1H-NMR（Me2SO-d6）与实例6的产品的数据完全相同
实例17
N-〔4-〔4-（2，4，6-三氨基嘧啶-5-基）-5，5-二甲氧戊基〕苄基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备
将实例13的产品（403mg）悬浮在四氢呋喃-水的混合溶液（5：1，8.0ml）中，往其中加入1N氢氧化钠的溶液（2.0ml）并在40℃搅拌混合物过夜。在加入1N盐酸（2.0ml）中和混合物后，用减压蒸馏的方法除去溶剂，干燥残余物，得到粗的4-〔4-（2，4，6-三氨基嘧啶-5-基）-5，5-二甲氧基戊基〕苯甲酸。将所有的粗产品和谷氨酸二乙酯盐酸盐（360mg）悬浮在二甲基甲酰胺（4.0ml）中，在0℃往其中加入氰基膦酸二乙酯（171mg）于二甲基甲酰胺中的溶液（4.0ml），并搅拌混合物。接着在相同的温度下往其中滴加三乙胺（303mg）于二甲基甲酰胺中的溶液（4.0ml），并在0℃搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌3小时，接着通过减压蒸馏除去溶剂。用闪蒸柱色谱法（15g硅胶，二氯甲烷-甲醇＝30：1→5：1）对得到残余物进行提纯，得到标题化合物（417mg）。
1H-NMR（CDCl3/CD3OD）∶1.22（3H，t，J=7Hz），1.32（3H，t，J＝7Hz），1.52-1.74（2H，m），1.93-2.38（4H，m），2.45-2.56（2H，m），2.63（2H，t，J=7.4Hz），2.77-2.87（1H，m），3.48（3H，s），3.51（3H，s），4.12（2H，q，J=7Hz），4.25（2H，q，J=7Hz），4.35（1H，d，J=3.2Hz），4.77-4.85（1H，m），7.21（1H，d，J=8.4Hz），7.94（2H，d，J=8.4Hz）
实例18
N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸二乙酯的制备
往实例17的产品（100mg）于乙醇（2.0ml）中形成的悬浮液中加入含20%（w/w）盐酸的乙醇（2.0ml）和水（0.02ml），在室温下加热混合物2小时。用水（10ml）稀释反应混合物，往其中加入氨水进行中和，接着通过减压蒸馏以除去溶剂。用柱色谱法（15g硅胶;从浓氨水分离出的二氯甲烷：从浓氨水-乙醇分离出的二氯甲烷＝40：1→30：1）提纯得到的残余物，得到标题化合物（69mg）。
化合物的IR（KBr）和1H-NMR（Me2SO-d6）与实例6的产品的数据相同。
实例19
4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酸的制备
将依次按照参照例3、参照例2和实例13的步骤，由4-（4-丁氧基苯甲酸甲酯）获得的4-〔4-（2，4，6-三氨基嘧啶-5-基）-5，5-二甲氧基戊基〕苯甲酸甲酯（2.15g）溶于1N四氢呋喃（15.5ml）和1N盐酸（7.1ml）的混合溶液中，并在68℃搅拌混合物1小时。在这步中不分离反应混合物中制得的4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酸甲酯。往反应混合物中直接加入甲醇（5.7ml）和氢氧化钠（0.684g）的水溶液（2.85ml），在67℃水解1小时。用减压蒸馏法除去反应混合物中的有机溶剂，用6N盐酸将残留的水溶液的PH值调节到3。过滤收集得到的沉淀，用少量水洗涤，减压干燥，得到标题化合物（1.72g）化合物的IR（KBr）和1H-NMR（Me2SO-d6）与实例19的产品的数据完全相同。
按与实例1至19所述的相同方法，可合成下列化合物：
（1）N-〔4-〔3-（2-氨基-4-羟基-7H-吡咯并〔2，3-d〕-嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸二苯甲酯，
（2）N-〔4-〔3-（2-氨基-4-羟基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（3）N-〔4-〔3-（2-氨基-4-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（4）N-〔4-〔3-（2-氨基-4-巯基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸二（对甲氧基苄基）酯，
（5）N-〔4-〔3-（2-氨基-4-巯基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（6）N-〔4-〔3-（2-氨基-4-巯基-6，7-二氢-5H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（7）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-6-甲基-7H-吡咯并〔2，3-d〕-嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（8）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（9）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-6-乙基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（10）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-6-乙基-6，7-二氢-5H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（11）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-6-乙烯基-7H-吡咯并〔2，3-d〕-嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（12）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-6-乙炔基-7H-吡咯并〔2，3-d〕-嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（13）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-6-羟基甲基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（14）N-〔4-〔3-2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕吡啶-5-基）-1-甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（15）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（16）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-羟基甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（17）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-（甲酰甲基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（18）N-〔4-〔3-2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基-1-二氯甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（19）N-〔4-〔3-2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-二氯甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（20）N-〔4-3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-三氟甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（21）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-甲氧基甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（22）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-乙氧基甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（23）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基-1-氰基甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（24）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基-1-甲硫基甲基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（25）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-2-甲丙丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（26）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-3-甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（27）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1，1-二甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（28）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1，1-二甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（29）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-2，2-二甲基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（30）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-乙基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（31）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并〔2，3-d〕-嘧啶-5-基-1-乙基丙基苯甲酰〕-L-谷氨酸
（32）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-羟基乙基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（33）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-（2-甲酰基乙基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（34）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕-嘧啶-5-基）-1-甲氧基乙基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（35）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-乙氧基乙基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（36）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-二嘧啶-5-基）-2-乙基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（37）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-乙烯基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（38）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基-2-乙烯基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（39）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基-1-烯丙基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（40）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-乙炔基丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（41）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕-嘧啶-5-基）-1-（异丙基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（42）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-（2-丙烯基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（43）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-（炔丙-1-基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（44）N-〔4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）-1-2-丙炔基）丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸，
（45）4-〔4-（2，4，6-三氨基嘧啶-5-基）-5，5-二甲氧戊基〕苯甲酸甲酯，
（46）4-〔4-（2，4，6-三氨基嘧啶-5-基）-5，5-二甲氧戊基〕苯甲酸苯甲酯，
（47）4-〔4-（2，4，6-三氨基嘧啶-5-基）-5，5-二（甲巯基）戊基〕苯甲酸对甲氧基苯甲酯，
（48）N-〔4-〔4-（2，4，6-三氨基嘧啶-5-基）-5，5-二甲氧基戊基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸二苯甲酯，
（49）4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基丙基〕苯甲酸甲酯，
（50）4-〔3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酸苯甲酯。

Claims (1)

1、一种制备下列通式所示的化合物或其盐的方法，
Figure 941006026_IMG2
式中X代表氨基、羟基或巯基；R1、R2和R3可相同或不同，各代表氢或可被取代的烷基、链烯基或炔基；R4代表OR5，其中R5代表氢或可被取代的烃基，或NHCH(COOR6)CH2CH2COOR7，其中R6和R7各代表氢或可被取代的烃基；R8和R9可相同或不同，各代表可被取代的烃基；n为1至4的整数；Y1和Y2各代表氢或硫原子，其特征在于该方法包括使下式化合物
(式中E代表CN、COOR10、CSOR10或CSSR10，其中R10代表可被取代的烃基，其它符号与上述定义相同)与胍或其盐反应。
CN94100602A 1989-06-14 1994-01-06 制备吡咯并嘧啶中间体的方法 Expired - Fee Related CN1051306C (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP150910/1989 1989-06-14
JP15091089 1989-06-14
JP150910/89 1989-06-14
JP242975/89 1989-09-18
JP242975/1989 1989-09-18
JP24297589 1989-09-18
JP092391/1990 1990-04-06
JP9239190 1990-04-06
JP092391/90 1990-04-06

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 90104432 Division CN1032003C (zh) 1989-06-14 1990-06-14 制备吡咯并嘧啶类化合物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1103401A true CN1103401A (zh) 1995-06-07
CN1051306C CN1051306C (zh) 2000-04-12

Family

ID=27307029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94100602A Expired - Fee Related CN1051306C (zh) 1989-06-14 1994-01-06 制备吡咯并嘧啶中间体的方法

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5349064A (zh)
EP (1) EP0402903A1 (zh)
JP (1) JP2983254B2 (zh)
KR (1) KR0162492B1 (zh)
CN (1) CN1051306C (zh)
CA (1) CA2018875C (zh)
HU (1) HU205358B (zh)
NO (1) NO177057C (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0492316A1 (en) * 1990-12-14 1992-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic oligoglutamate derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
ATE147386T1 (de) * 1991-08-12 1997-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte pyrimidinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als antitumormittel
EP0549291A1 (en) * 1991-12-27 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thymidylate synthase inhibitors
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US5278307A (en) * 1992-09-25 1994-01-11 Eli Lilly And Company Process for preparing 4-hydroxypyrrolo(2,3-d)pyrimidine based antifolate compounds and intermediates
IL107041A (en) * 1992-09-25 2000-02-17 Lilly Co Eli Process for preparing omega(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo-6-¬2,3-d¾pyrimidin-5-YL)alkarylcarboxylic acids and N-(omega-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo¬2,3-d¾pyrimidin-5-YL)alk-aroyl-4-glutamic acids
US5416211A (en) * 1992-09-25 1995-05-16 Eli Lilly And Company Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines
US5834469A (en) * 1994-06-09 1998-11-10 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
JP2000516961A (ja) * 1996-08-30 2000-12-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 非古典的ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン抗葉酸物質
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
CA2304656A1 (en) * 1997-09-26 1999-04-08 Eli Lilly And Company Processes and intermediates useful to make antifolates
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
TR200101395T2 (tr) * 1998-09-18 2001-11-21 Basf Ag. Kinaz engelleyiciler olarak 4-Aminopyrrolopyrimidin'ler
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
SK3812002A3 (en) 1999-09-17 2003-09-11 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
EP1572213A1 (en) * 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
WO2008144694A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Bol Stephen J Wheel mounted pump for self-inflated tires
RU2493157C2 (ru) * 2008-08-20 2013-09-20 Пфайзер Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB812366A (en) * 1955-08-18 1959-04-22 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof
GB8625019D0 (en) * 1986-10-18 1986-11-19 Wellcome Found Compounds
US4871743A (en) * 1988-01-19 1989-10-03 The Trustees Of Princeton University L-glutamic acid derivatives
JP2830008B2 (ja) * 1988-04-01 1998-12-02 武田薬品工業株式会社 縮合ピリミジン誘導体
NO169490C (no) * 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
US5349064A (en) 1994-09-20
CN1051306C (zh) 2000-04-12
HU903853D0 (en) 1990-11-28
JP2983254B2 (ja) 1999-11-29
CA2018875C (en) 2000-10-31
CA2018875A1 (en) 1990-12-14
JPH049383A (ja) 1992-01-14
EP0402903A1 (en) 1990-12-19
NO902628L (no) 1990-12-17
NO902628D0 (no) 1990-06-13
NO177057B (no) 1995-04-03
US5496946A (en) 1996-03-05
KR0162492B1 (ko) 1998-12-01
HU205358B (en) 1992-04-28
KR910000736A (ko) 1991-01-30
NO177057C (no) 1995-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1051306C (zh) 制备吡咯并嘧啶中间体的方法
CN1029970C (zh) 吡咯并嘧啶衍生物的制备方法
CN1753892A (zh) 用作HIV整合酶抑制剂的四氢－4H－吡啶并[1,2－а]嘧啶和相关化合物
CN1729192A (zh) ( 1－苄基－4－甲基哌啶－3－基)－甲基胺的旋光拆分及其用于制备作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并[2 , 3－d ]嘧啶衍生物的应用
CN1285843A (zh) 化合物
CN1278819A (zh) 作为促肾上腺皮质素释放激素拮抗剂、可用于治疗cns障碍和紧张相关性疾病的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶
CN1426398A (zh) 稠合杂芳基衍生物
CN1681818A (zh) 氮杂吲哚激酶抑制剂
CN1297447A (zh) 抗病毒嘧啶衍生物
CN1137275A (zh) 具有免疫抑制活性的o-芳基、o-烷基、o-烯基和o-炔基大环内酯物
CN1046727C (zh) Hiv蛋白酶抑制剂
CN1018614B (zh) 制备含n-杂环基-4-哌啶胺类的抗组胺组合物的方法
CN86101475A (zh) 吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备和应用
CN1032361C (zh) 咪唑并哒嗪化合物的制备方法
CN1016507B (zh) 新的福斯克林衍生物的制备方法
CN1105363A (zh) 喹啉或喹唑啉衍生物，它们的制法和用途
CN86102349A (zh) 制备n-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的唑与噻唑胺之方法
CN1139580C (zh) 取代的苄胺及它们用于治疗抑郁症的用途
CN1061350C (zh) 2,7－取代的八氢－吡咯并[1,2－a]吡嗪衍生物
CN1856486A (zh) 取代的内酰胺和它们作为抗癌剂的用途
CN1052482C (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤剂
CN1102527A (zh) 末梢血管舒张剂
CN86106534A (zh) 碳环嘌呤核苷，其制备及用途
CN1033029C (zh) 茚并吲哚化合物的制备方法
CN1032003C (zh) 制备吡咯并嘧啶类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee