CN1018614B - 制备含n-杂环基-4-哌啶胺类的抗组胺组合物的方法 - Google Patents
制备含n-杂环基-4-哌啶胺类的抗组胺组合物的方法Info
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Abstract
制备含有一种或多种药物载体和至少一种作为活性成分的N-杂环基-4-哌啶胺化合物的抗过敏药物组合物的方法，该药物可治疗温血动物过敏病。所用N-杂环基-4-哌啶胺类化合物是新的。
Description
美国专利第4219559号中描述了一些有抗组胺性能的1-取代的N-杂环基-4-哌啶胺类化合物。同一参考资料还描述了一些含有哌啶部分的N-杂环基-4-哌啶胺类作为中间体的用途，其哌啶部分的1位上或者是未被取代的或者是被烷
氧羰基或苯甲氧羰基取代。在J.Med.Chem.1985，28，pp.1925-1933，1934-1943和1943-1947中进一步对一些这类化合物作了更详细的描述。此外，在J.Med.Chem.1985，28，1934-1943中描述了化合物1-〔（4-氟苯基）甲基〕-4-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐的合成和其抗组胺的性质。后一化合物在“Astemizole;一种新的、无镇静作用的、长效的H1-拮抗药，Med.Publ.Found.Symp.Ser.84，25-34（1984）”中被认为是astemizole的活性代谢物。
在美国专利第4556660号及已公开的欧洲专利申请第145037、144101及151824中进一步描述了一系列含有1-取代的哌啶部分的N-杂环基-4-哌啶胺类化合物，这些化合物具有抗组胺和5-羟色胺拮抗性能，而在哌啶部分的1位上未被取代的N-杂环基-4-哌啶胺类是作为中间体的。
最后，在已公开的欧洲专利申请第151826号中描述了一些具有抗组胺和5-羟色胺拮抗性能的4-（二环杂环基）甲基和4-（二环杂环基）杂原子哌啶类。
本发明涉及含有作为活性成分的前述的其哌啶部分的1位上为氢原子、烷氧羰基或苯甲氧羰基的N-杂环基-4-哌啶胺类化合物的组合物和基于所述组合物的用途用以治疗过敏性疾病的方法。
本发明涉及含有一种或多种制药上可用的惰性载体和至少含有一种有效量的具有式（Ⅰ）的化合物及其可作药用的酸加成盐和其立体化学异构体作为抗过敏活性成分的抗过敏的组合物。
式中L为氢、C1-6烷基羰基或苯甲氧羰基;
A1＝A2-A3＝A4为一具有下式的二价基
-CH＝CH-CH＝CH- （a）
-N＝CH-CH＝CH- （b）
-CH＝N-CH＝CH- （c）
-CH＝CH-N＝CH- （d）或
-CH＝CH-CH＝N- （e）
在基团（a）-（e）中，其中一个或两个氢原子可以分别地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或羟基取代;
R为选自氢和C1-6烷基;
R1为选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基、Ar1及被一或两个Ar1基团取代的C1-6烷基;
R2为选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、（C1-6烷基）-CO-、（C1-6烷氧）-CO-及Ar2-C1-6烷基。
其中Ar1为选自如下的一个基团，包括：苯基（可任意也被至多三个取代基取代，每个取代基可独立地选自：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二（C1-6烷基）胺基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基-CO-基），噻吩基，卤代噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，吡嗪基，C1-6任意取代的噻唑基和咪唑基。其中Ar2为选自可任意地被至多三个取代基取代的苯基，每个取代基可独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二（C1-6烷基）胺基、羧基、C1-6烷氧羰基和（C1-6烷基）-CO-基。
在前边所用的定义中，术语“卤素”一般是氟、氯、溴和碘;术语“C1-6烷基”是包括具有1-6个碳原子的直链和叉链饱和烃基，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等等，“C1-10烷基”如上定所义的意指包括C1-6烷基及含有7到10个碳原子的更高同系物;术语“C3-6环烷基”通常指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明的组合物中用作活性成分的较好的式（Ⅰ）化合物是那些其中A1＝A2-A3＝A4为式（a）或（b）二价基的和R1是以Ar1取代的C1-6烷基的化合物。
在本发明的组合物中用作活性成分的特别好的式（Ⅰ）化合物是式中A1＝A2-A3＝A4为式（a）或（b）的二价基，R为氢，R2为氢或C1-6烷基，R1为C1-6烷基的化合物，此烷基被选自以下的一个基团所取代，包括：苯基（最多可任意地被两个取代基取代，取代基可独立地选自：卤素、羟基和C1-6烷基），吡啶基，咪唑基，噻吩基，卤代噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，噻唑基及吡嗪基;R1为呋喃甲基或（C1-6烷基）呋喃甲基时是特别好的。
本发明组合物中用作活性成分最好的式（Ⅰ）化合物是3-〔（5-甲基-2-呋喃基）甲基〕-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-
b〕吡啶-2-胺或它的可作药用的酸加成盐。
式（Ⅰ）化合物及其制法都是已知的并已有描述，例如在美国专利第4219559和4，556，660号中。
除在这些专利中描述的方法外，式（Ⅰ）化合物也可用一些新法制备，所说的新方法构成本发明的另一方面。
式（Ⅰ）化合物可通过使式（Ⅱ）的哌啶衍生物与式（Ⅲ）的苯并咪唑衍生物反应再经或不经脱羧反应而制成。
假如L不是氢，（Ⅱ）和（Ⅰ-a）中的L1含义与L相同，但分别在（Ⅱ）和（Ⅲ）中的Q1和Q2是有选择的，以便在（Ⅱ）和（Ⅲ）反应时，形成-NR2-把哌啶和苯并咪唑两部分联接起来。例如Q1可以是-NHR2基而Q2为-W基，或反过来Q1是-W′基，Q2是-NHR2基。
在（Ⅲ-a）和（Ⅱ-b）中，W和W′代表一适宜的离去基团，例如卤素（如氯、溴或碘）或-磺酰氧基（例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基），而W也可以是烷氧基或烷硫基。
（Ⅱ-a）与（Ⅲ-a）和（Ⅱ-b）与（Ⅲ-b）的反应在惰性溶剂中很容易进行，例如在芳烃（如苯、甲苯、二甲苯等）、低烷醇（如甲醇、乙醇、正丁醇等）、酮（如丙酮、4-甲基-2-戊酮等）、醚（如1，4-二氧六环、乙醚、四氢呋喃等）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）、硝基苯、二甲亚砜（DMSO）、1-甲基-2-吡咯烷酮等等。加入适宜的碱以吸收反应中产生的酸，例如，加入碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、氢化钠，或者加入有机碱，例如三乙胺或N-（1-甲基乙基）-2-丙胺。在有这些情况中加入碘化物是适宜的，最好是碱金属碘化物。稍高的温度可增加反应速度。
或者Q1可为氧代基，Q2为-NHR2基。
（Ⅱ-c）与（Ⅲ-b）的反应即在适宜的惰性有机溶剂中很容易进行，是使反应物的混合物与适宜的还原剂反应。为加快反应速度，可以搅拌和/或加热反应混合物。最好先使式（Ⅱ-c）的哌啶酮与式（Ⅲ-b）的苯并咪唑反应生成烯胺，可任意地将此烯胺分离出来并进一步提纯，最后使其进行还原反应。适宜的溶剂例如有：水、C1-6烷醇（例如甲醇、乙醇、异丙醇等）、环醚（例如1，4-二氧六环等）、卤代烃（例如氯仿等）、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等等，或这些溶剂的混合物。适宜的还原剂例如有：金属或氢化金属复合物（例如硼氢化钠、氢化锂铝）、或氢，后者最好在有适宜的催化剂存在下使用，象钯-炭、铂-炭等。为了防止反应物和产物中某些官能团的不希望有的进一步氢化，在反应混合物中加入适当的催化毒物将是有利的，例如噻吩等。
由（Ⅰ-a）制备式（Ⅰ-b）的哌啶化合物的脱羧反应可在一适宜溶剂中使式（Ⅰ-a）的起始化合物与酸或碱反应来完成。适宜的酸或碱可用的有：氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸等酸，最好用其水溶液或与例如醋酸的混合酸。适宜的碱有碱金属的氢氧化物、氢化物或醇化物的水混液或醇溶液。
在前边和以后的所有制备中，反应产物可由反应混合物中分出。如有必要，可按本技术领域中一般知道的方法进一步提纯。
式（Ⅰ）化合物具有碱性，因此可与适宜的酸作用而转化成它们的有治疗作用的无毒的酸加成盐形式，这种酸例如有：有机酸，如氢卤酸（盐酸、氢溴酸等）和硫酸、硝酸、磷酸等等，或有机酸，例如醋酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、
丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磷酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。
反之，盐的形式可用碱处理而转化为游离碱。
前边制备中的中间体和原料都是已知化合物，可按制备前述的或相同的化合物已知工艺方法制备。
由式（Ⅰ）显然可以看出，本发明的化合物在结构上可以有几个不对称碳原子。每一个手性中心可以R-或S-构型表示，这里的R和S的概念与R、S、Cahn，C.Ingold及V.Prelog在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，5，385，511（1966）中所描述的规则是一致的。
纯的式（Ⅰ）化合物的立体化学异构体可用本技术领域中已知的方法得到。非对映异构体可用物理分离方法分开，如选择性结晶和色谱技术（例如逆流分配法），对映体可用光活性酸通过其非对映异构体盐的选择性结晶而相互分开。
纯的立体化学异构体也可由适当原料的相应的纯立体化学异构体衍生而来，条件是：反应的发生是立体选择的。
很明显，顺式和反式非对映异构体的外消旋体可用本技术领域内技术人员所熟悉的方法进一步拆分成光学异构体顺（+）、顺（-）、反（+）及反（-）。
式（Ⅰ）化合物的立体化学异构体自然也包括在本发明的范围之内。
本发明的另一要点包括这样的事实，那些R1为被C1-6烷基取代的呋喃基所取代的C1-6烷基（此处所述的C1-6烷基取代的呋喃基不包括5-甲基-2-呋喃基）的式（Ⅰ）化合物，即可用式（Ⅰ-c）表示的化合物及其可作药用的酸加成盐和立体化学异构体是新的化合物。
较可取的新化合物是R1-a为3-或4-（C1-6烷基）-2-呋喃基或2-（C1-6烷基）-3-呋喃基取代的C1-6烷基的那些式（Ⅰ-c）化合物。
特别好的新化合物是，R1-a为3-（C1-6烷基）-2-呋喃基取代的甲基，R2为氢，R为氢，A1＝A2-A3＝A4是CH＝CH-CH＝CH或N＝CH-CH＝CH的新化合物。
在组合物中和按照本发明治疗的方法中可用作活性成分的一些式（Ⅰ）化合物列于下表，目的在于本说明本发明而并不限于此。
表Ⅰ
（见表Ⅰ-表Ⅳ）
在本发明的组合物中式（Ⅰ）化合物及其可作药用的酸加成盐和可能的立体化学异构体的使用是基于它们的有效的药理性质。更具体地说它们是有效的抗组胺药，其活性由“鼠类在化合物48/80引起的致命性侵害中得到保护”试验结果明显地得到证实。此外，它们也没有镇静作用，此种作用是多数抗组胺药常遇到的一种不希望有的副作用。除了它们的抗组胺性质外，它们还表现出5-羟色胺拮抗作用。
此外，式（Ⅰ）化合物及其可作药用的酸加成盐和立体化学异构体，由于它们有良好的药物动力学效益而特别引人注目。一方面它们产生作用迅速，这样它们的抗组胺作用几乎是瞬时出现;另一方面它们具有一种令人感兴趣的作用持续时间，即时间不太短，这样就不必频繁地给药;所说的持续时间也不是太长，因此剂量控制可适当地适应微侯的发展。
为制备本发明的药物组合物，将有效量的活性成分的特定化合物，以碱或酸加成盐的形式与医药上可用的载体充分混合在一起，所用的载体有多种形式，取决于给药所希望的制剂形式。这些药物组合物最好是制成适于口服的、直肠道的、经过皮肤的或肠胃道外注射给药的单位剂量形式。例如在制成口服剂型的组合物时，可使用任何常用的制药介质，例如在制备口服液体制剂，如悬浮液、糖浆、酊剂及溶液时用水、二醇类、油类、醇类等等;或在制粉剂、丸剂、胶囊及片剂时用固体载体，如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘接剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于它们易于给药，是最方便的口服剂量单位形式，在这种情形下显然要用固体药用载体。对于肠胃道外的组合物，载体通常将包括至少是大部分无菌的水，虽然也包括其它成分，例如助溶剂。可以制成注射液，其中载体包括盐溶液，葡萄糖溶液或盐溶液和葡萄糖溶液的混合物。也可以制成注
射悬浮液，在此情形下可以使用适宜的液体载体、悬浮剂等。在适于透过皮肤给药的组合物中，载体可任意地包含一种浸透增进剂和/或一种适当的润湿剂，任意地与任何性能小量的适宜添加剂相混合，而这种添加剂对皮肤应没有明显的有害作用。所说的添加剂可以促进经皮肤给药和/或可有助于制备所希望的组合物。这些组合物可以多种方式给药，例如经过皮肤的膏药、点滴、软膏。（Ⅰ）的酸加成盐由于它们增加的水溶性超过相应的碱，显然更适于制成含水的组合物。特别有利于配制易于给药和配料均匀的上述剂量单位形式的药物组合物。在说明书和权利要求中所用的剂量单位形式参考了适于作单一剂量的物质上的个别单位，每一单位含有预定量的活性成分，该量适于和所要求的药物载体一起产生所期望的治疗效果。这种剂量单位形式的例子有片剂（包括作记号片剂或涂层片剂）、胶囊、丸剂、粉包、糯米纸囊剂、注射液或悬浮液、一茶匙量、一汤匙量等及它们的加倍量。
本发明的另一个方面是提供了一种治疗患有所说的过敏性疾病的温血动物过敏病的方法，这种方法包括施药给所说的温血动物以有效抗过敏量的一种式（Ⅰ）化合物，其可药用的酸加成盐或其可能的立体化学异构体。所说的活性成分的有效量最好是按上述的组合物给药。有关技术领域中的技术人员能够很容易地从这里所列出的试验结果确定有效的抗过敏量。通常要仔细考虑的有效量可由0.001毫克/公斤体重到100毫克/公斤体重，最好的是由0.01毫克/公斤体重到1毫克/公斤体重。
实例
A.）中间体的制备
实例1
将47.5份N2-（2-呋喃甲基）-2，3-吡啶二胺、36.5份（α-亚胺基-α-甲氧甲基）氨基甲酸甲酯、34.5份乙酸和450份甲苯的混合物在65-68℃搅拌并加热16小时。将反应混合物蒸发，将140份氢氧化钾、50份水及400份异丙醇加至残余物中并于回流下继续搅拌16小时。反应混合物浓缩至原体积的1/4。加入500份水并恒沸蒸出异丙醇。室温下搅拌1小时后，滤出产物相继以20份水洗二次和12份异丙醇洗三次，以1，2-二氯乙烷重结晶。滤出产物，于50℃真空干燥，得27.3份（收率51.0%）3-（2-呋喃甲基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺;熔点193.3℃。
B.）最终化合物的制备
实例2
将22.2份4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯、21.4份3-（2-呋喃甲基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺、360份甲苯及0.1份对-甲苯磺酸的混合物用分水器在回流温度下搅拌4天。冷却至50℃后，加入64份乙醇并将3.8份四氢硼酸钠分批加至反应混合物中。加完后于50℃下继续搅拌2小时。冷却后，将混合物以3.5份乙酸分解。搅拌下于混合物中加入水并分出水层。水层以甲苯提取，将合并的甲苯层干燥，过滤并蒸发，得油状残留物，4-〔〔3-（2-呋喃甲基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯（化合物56）。
实例3
将4-〔〔3-（2-呋喃甲基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯、50份氢氧化钾、400份异丙醇和20滴水的混合物搅拌并回流约5小时，将反应混合物蒸发并于残留物中加入水。产生以4-甲基-2-戊酮提取2次，将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。将固体残留物于乙醚中搅拌，滤出产品并干燥，得34份（收率85%）3-（2-呋喃甲基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺;熔点159.0℃（化合物140）。
实例4
将9.8份4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯和15分2-氯-1-（4-氟苯甲基）-1H-苯并咪唑的混合物加热至120℃。混合物于120℃搅拌43小时。冷却后，加入100份氯仿并彻底搅拌。混合物以水洗，分出水层，将有机混合物过滤并蒸发。将收集的固体物溶于100份水，随后再加入100份20%氢氧化钠溶液。滤出沉淀并于50℃真空干燥，得12.1份（收率40.5%）4-〔〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯;熔点181℃（化合物21）。
实例5
将3.2份4-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯和300份48%的氢溴酸熔液的混合物回流搅拌1小时，蒸发反应混合物，残留物以异丙醇结晶，滤
出产物并干燥，得3.3份（收率82%）1-〔（4-氟苯基）甲基〕-N-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐;熔点290.2℃（化合物112）。
表Ⅰ至Ⅳ列出的所有其它化合物可由类似的制备方法得到。
B.）药理实例
根据本发明在配方中可用作活性成分的式（Ⅰ）化合物的有效的抗组胺性能可用以下试验方法证明。
实例6
保护鼠类免受化合物48/80诱发的致命性的侵害
化合物48/80是一种4-甲氧基-N-甲基苯乙胺与甲醛缩合得到的低聚物混合物，已被认为是一种有效的组胺释放剂〔Int.Arch、Allergy，13，336（1958）〕。免受化合物48/80引起的致命循环性虚脱的侵害似乎成为一种定量地评价试验化合物的抗组胺活性的简单方法。将重240-260克近亲的Wistar血统的雄性鼠做实验。将鼠饿一夜后转移到有一定条件的实验室内（温度＝21±1℃，相对湿度＝65±5%），并经皮下或口服给予鼠试验化合物或溶剂（NaCl溶液，0.9%），一小时后以0.5毫克/公斤（0.2毫升/100克体重）的剂量静脉注射新溶于水的化合物48/80。在对照试验中，250只溶剂处理的动物是用标准剂量的化合物48/80注射的，不超过2.8%的动物在4小时后还活着。4小时后还活着就被看作是给药的保护作用的安全标准。式（Ⅰ）化合物的ED50值列于表1。所说的ED50值是试验化合物保护50%的动物免于化合物48/80致引起死亡的每公斤体重的毫克数。
表Ⅰ
编号 以毫克/公斤体重表示的化合物
48/50致命试验鼠类ED50
112 0.056
123 0.08
135 0.01
140 0.08
166
C.）组合物实例
以下配方例示了适于按照本发明对动物和人类患者系统给药的剂量单位形式的典型药物配方。这些实例是为了说明而并非限制本发明的范围。
实例7：口服滴剂
将500克3-（2-呋喃甲基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺于60-80℃溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中，冷至30-40℃后，加入35升聚乙二醇并将混合物很好地搅拌，然后加入1750克糖精钠盐在2.5升纯化水中的熔液，于搅拌下加入2.5升可可粉调味料及足够量的聚乙二醇至体积为50升，得到一每毫升含10毫克3-（2-呋喃甲基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺的口服滴剂溶液。所得到的溶液装入适当的容器中。
实例8：口服溶液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升沸腾纯化水中。取3升此溶液先溶入10克酒石酸，然后溶入20克3-〔（5-甲基-2-呋喃基）甲基〕-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。将后-溶液与前-溶液的剩余部分合并，并加入12升甘油和3升70%的山梨醇溶液。将40克糖精钠溶于0.5升水并加入2毫升复盆子精油和2毫升鹅莓精油。将后-溶液与前-溶液合并，加足够量的水至体积为20升，得一每茶匙量（5毫升）内含20毫克3-〔（5-甲基-2-呋喃基）甲基〕-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。所得溶液装入适当的容器中。
实例9：胶囊
将20克3-（2-呋喃甲基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺、6克十二烷基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁混在一起激烈搅拌。得到的混合物装入1000个适宜硬度的胶囊中，每个内含20毫克3-（2-呋喃甲基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。
实例10：包衣片
片心的制备
将100克3-〔（5-甲基-2-呋喃基）甲基〕-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺、570克乳糖及200克淀粉的混合物很好地混合，然后以约200毫升水中有5克十二烷
基硫酸钠和10克聚乙烯基吡咯烷酮的溶液润湿。将湿粉混合物过筛、干燥、再过筛，然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。全部彻底混合后压成片剂，得10，000片，每片含10毫克3-〔（5-甲基-2-呋喃基）甲基〕-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。
包衣
74毫升变性酒精中有10克甲基纤维素的溶液内加入150毫升二氯甲烷中有5克乙基纤维素的溶液，然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升甘油。将10克聚乙二醇熔融并溶于75毫升二氯甲烷内。将后一溶液加至前一溶液中并加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯基吡咯烷酮及30毫升浓的颜色悬浮液（Opaspray K-1-2109
）并使之全部均匀化。
片心以这样得到的混合物在包衣设备上包衣。
实例11：注射溶液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升注射用的沸水中。冷至约50℃后，于搅拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇及4克3-（2-呋喃甲基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。将溶液冷至室温并用注射用水补充至1升体积，得到一每毫升含4毫克3-（2-呋喃甲基）-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺。溶液由过滤消毒（U.S.P.XⅦP.811）并装入消毒容器中。
实例12：栓剂
将3克3-〔（5-甲基-2-呋喃基）甲基〕-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺溶于25毫升聚乙二醇400内有3克酒石酸的溶液中。将12克表面活性剂和300克甘油三酯一起熔融，将后一混合物与前边的溶液彻底混合，这样得到的混合物于37-38℃时倒在模子上形成100个每个含有30毫克3-〔（5-甲基-2-呋喃基）甲基〕-N-（4-哌啶基）-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺的栓剂。
化合物 R1R2A1＝A2-A3＝A4盐/碱 熔点
编号 （℃）
1 H H -CH＝CH-C（Cl）＝CH- 碱 234.1
2 H H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
3 H H -CH＝CH-C（CH3）＝CH- 碱 -
4 CH3H -CH＝CH-C（CH3）＝CH- 碱 142
或
-CH＝C（CH3）-CH＝CH-
5 CH3H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 166.7
6 C2H5H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
7 C3H7-n H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
8 C6H5-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
9 C5H11-n H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
10 C7H15-n H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
11 C4H9-n H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
12 C6H13-n H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
13 环戊基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
14 C3H7-i H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
15 H CH3-CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
16 C6H5-CH2CH3-CH＝CH-CH＝CH- 盐酸盐 258
17 4-Cl-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 202.6
18 2-Cl-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 213.4
19 4-CH3-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 177.7
20 4-Br-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
21 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 180.8
22 H C4H9-n -CH＝CH-CH＝CH- 碱 225.9
23 2-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 176
24 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（CH3）＝CH- 碱 173.3
或
-CH＝C（CH3）-CH＝CH-
化合物 R1R2A1＝A2-A3＝A4盐/碱 熔点
编号 （℃）
25 C6H5-CH2H -CH＝CH-C（CF3）＝CH- 碱 200
26 H H -CH＝CH-C（F）＝CH- 碱 227.5
27 C6H5-CH2H -CH＝CH-C（Cl）＝CH- 碱 211.9
28 C6H5-CH2H -N＝CH-CH＝CH- 碱 148.6
29 C6H5-CH2H -CH＝CH-C（CH3）＝CH- 碱 179.3
或
-CH＝C（CH3）-CH＝CH-
30 4-F-C6H4-CH2H -N＝CH-CH＝CH- 碱 134.4
31 H H -N＝CH-CH＝CH- 碱 216.1
32 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（Cl）＝CH- 碱 215.8
33 C6H5H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 137
34 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（F）＝CH- 碱 182.5
或
-CH＝C（F）-CH＝CH-
35 C6H5-CH2H -CH＝CH-C（F）＝CH- 碱 184
或
-CH＝C（F）-CH＝CH-
36 4-F-C6H5H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 153
37 4-NO2-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱
38 2-CH3，4-F- H -CH＝CH-CH＝CH- 碱
C6H3-CH2
39 C6H5-C2H4H -CH＝CH-CH＝CH- H2O 71.2
40 4-F-C6H4-C2H4H -CH＝CH-CH＝CH- 乙醇化 110.2
物（1∶1）
41 3-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 184.6
42 H H -CH＝CH-C（OCH3）＝CH- 碱 -
43 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（OCH3）＝CH- 碱 169.8
或
-CH＝C（OCH3）-CH＝CH- -
44 2-吡啶基甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 161.5
化合物 R1R2A1＝A2-A3＝A4盐/碱 熔点
编号 （℃）
45 H H -CH＝CH-N＝CH- 2HCl. 206.3-
1/2H2O 209.1
46 3-吡啶甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 191.4
47 5-甲基-4-咪唑甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 2HCl 233.7
48 2-吡嗪甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr.H2O 178.5-
179.3
49 2-呋喃甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 135.8
50 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝N- 碱 212.5
51 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-N＝CH- 2HCl.H2O -
52 4-F-C6H4-CH2H -CH＝N-CH＝CH- 2HCl.H2O 168.6
53 2-吡啶甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 141.3
54 H H -CH＝C（F）-C（F）＝CH- 碱 234.9
55 4-F-C6H4-CH2H -CH＝C（F）-C（F）＝CH- 碱 182.3
56 2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 149.2
57 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（OCH3）＝CH- 碱 -
58 2-噻吩甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 142.7
59 4-F-C6H4-CH2H -CH＝C（OCH3）-CH＝CH- 碱 -
60 3-呋喃甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 150.7
61 5-甲基-2-呋喃甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 1/2H2O 150.1
62 2-噻吩甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 -
63 4-噻唑甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 156.2
64 4-CH3O-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 157.1
65 4-F-C6H4-CH2CH3-CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
66 H C6H5-CH2-CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
67 3-Cl-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
化合物 R1R2A1＝A2-A3＝A4盐/碱 熔点
编号 （℃）
68 3，4-（CH3）2- H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
C6H3-CH2
69 2-CH3-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
70 3-CH3-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
71 2-Br，4-F- H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
C6H3-CH2
72 2-I-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
73 4-CH3OC（O）- H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 151
C6H4-CH2
74 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（CH3）＝CH- 碱 202
75 2，4-Cl2- H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
C6H3-CH2
76 2，6-F2- H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 140
C6H3-CH2
77 4-F-C6H4-CH2C6H5-CH2-CH＝CH-CH＝CH- 碱 油
78 环己基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
79 5-甲基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 -
80 3-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 174.5
81 2-甲基-3-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 153.7
82 5-乙基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 111.1
83 2-甲基-3-呋喃甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 150.4
84 5-甲基-2-呋喃甲基 H -CH＝CH-N＝CH- 碱 155.2
85 3-甲基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 -
86 5-甲基-2-呋喃甲基 H -CH＝N-CH＝CH- 碱 -
化合物 R1R2A1＝A2-A3＝A4盐/碱 熔点
编号 （℃）
87 5-异丙基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 -
88 4-甲基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 -
表Ⅱ
化合物 R1R A1＝A2-A3＝A4盐/碱 熔点
编号 （℃）
89 CH3H CH3-CH＝CH-CH＝CH- 碱 155
90 CH34-F-C6H4-CH2CH3-CH＝CH-CH＝CH- 碱 172.5
91 C6H5CH24-F-C6H4-CH2H -N＝CH-CH＝CH- 碱 130
92＊ CH3C6H5-CH2CH3-CH＝CH-CH＝CH- 碱 191
＊：顺式+反式异构体
表Ⅲ
化合物 R1R2A1＝A2-A3＝A4盐/碱 熔点
编号 （℃）
93 H H -CH＝CH-CH（Cl）＝CH- 2HBr -
94 H H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr -
95 CH3H -CH＝CH-C（CH3）-CH- 2HBr -
或
-CH＝C（CH3）-CH＝CH-
96 H H -CH＝C（CH3）-CH＝CH- 2HBr -
97 CH3H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr -
98 C2H5H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr. 334-
1/2H2O 338
99 C3H7-n H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr -
100 C6H5-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr -
101 C5H11-n H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
102 C7H15-n H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
103 C4H9-n H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
104 C6H13-n H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
105 环戊基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
106 C3H7-i H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
107 H CH3-CH＝CH-CH＝CH- 2HBr.H2O -
108 2-Cl-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
109 4-Cl-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr.H2O -
110 4-Br-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr.H2O ＞300
111 4-CH3-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr -
112 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr 290.2
113 H C4H9-n -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr.H2O 223.1
114 2-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr -
115 C6H5-CH2H -CH＝CH-C（CF3）＝CH- 2HBr -
116 C6H5-CH2H -CH＝CH-C（Cl）＝CH- 2HBr ＞260
117 C6H5-CH2H -N＝CH-CH＝CH- 2HCl.H2O 298.1
118 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（Cl）＝CH- 2HBr ＞260
化合物 R1R2A1＝A2-A3＝A4盐/碱 熔点
编号 （℃）
119 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（CH3）＝CH- 2HBr -
或
-CH＝C（CH3）-CH＝CH-
120 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（F）＝CH- 2HBr 285.6
或
-CH＝C（F）-CH＝CH-
121 C6H5-CH2H -CH＝CH-C（CH3）＝CH- 2HBr -
或
-CH＝C（CH3）-CH＝CH-
122 C6H5-CH2H -CH＝CH-C（F）＝CH- 2HBr ＞260
或
-CH＝C（F）-CH＝CH-
123 4-F-C6H4-CH2H -N＝CH-CH＝CH- 2HCl.H2O 269.7
124 C6H5H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr.H2O ＞300
125 4-F-C6H5- H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr ＞300
126 4-NO2-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr.H2O -
127 2-CH3，4-F- H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr -
C6H3-CH2
128 C6H5-C2H4H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 181.8
129 3-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 218.4
130 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（OH）-CH- 2HBr -
或
-CH＝C（OH）-CH＝CH-
131 2-吡啶甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 3HBr 295.9
132 3-吡啶甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 3HBr ＞260
133 5-甲基-4-咪唑基甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr 272.1
134 2-吡嗪甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 3HBr -
135 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝N- 2HBr ＞300.6
136 2-呋喃甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 211.0
137 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 215.5
化合 R1R2A1＝A2-A3＝A4熔点
物 盐/碱
编号 （℃）
138 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-N＝CH- 2HBr 279.4
139 2-吡啶甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 3HBr 265.5
140 2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 159.0
141 4-F-C6H4-CH2H -CH＝N-CH＝CH- 2HBr.H2O 291.6
142 4-F-C6H4-CH2H -CH＝C（F）-C（F）＝CH- 2HBr 210.6
143 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（OH）＝CH- 2HBr -
144 2-噻吩甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
145 4-F-C6H4-CH2H -CH＝C（OH）-CH＝CH- 2HBr -
146 3-呋喃甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
147 5-甲基-2-呋喃甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
148 2-噻吩甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 189.6
193.5
149 4-噻唑甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr.2H2O 223.5
150 4-CH3O-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 178.1
151 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（OCH3）＝CH- 碱 -
152 4-F-C6H4-CH2CH3-CH＝CH-CH＝CH- 2HCl.H2O 222.2
153 4-F-C6H4-CH2H -CH＝C（OCH3）-CH＝CH- 碱 -
154 H C6H5-CH2-CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
155 3-Cl-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr 262.2
156 3，4-（CH3）2- H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr -
C6H3-CH2
157 2-CH3-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr -
158 3-CH3-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr -
159 2-Br，4-F- H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr -
C6H3-CH2
160 2-I-C6H4-CH2H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr.2H2O 265.2
161 4-F-C6H4-CH2H -CH＝CH-C（CH3）＝CH- 碱 -
化合物 R1R2A1＝A2-A3＝A4盐/碱 熔点
编号 （℃）
162 2，4-Cl2- H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr 225.6
C6H3-CH2
163 2，6-F2- H -CH＝CH-CH＝CH- 2HBr 295.5
C6H3-CH2
164 4-F-C6H4-CH2C6H5-CH2-CH＝CH-CH＝CH- 碱 -
165 环己基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 180
166 5-甲基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 119.8
167 3-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 145
168 2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 马来酸盐 170.0
（1∶2）
169 2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 2HCl.1/2H2O 200.9
170 2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- ＊ 131.5
171 3-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 2HCl.1/2H2O 278.7
172 H H -N＝CH-CH＝CH- 2HBr 295.1
173 2-甲基-3-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 164.7
174 5-乙基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 106.1
175 5-甲基-2-呋喃甲基 H -CH＝CH-N＝CH- 碱 185.6
176 2-甲基-3-呋喃甲基 H -CH＝CH-CH＝CH- 碱 168.0
177 3-甲基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 碱 160.3
178 5-甲基-2-呋喃甲基 H -CH＝N-CH＝CH- 1/2H2O 146.2
179 5-甲基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 2HCl.1/2H2O 204.1
180 5-甲基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 2HNO3170.5
化合物 R1R2A1＝A2-A3＝A4盐/碱 熔点
编号 （℃）
181 5-甲基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH- 马来酸盐 154.5
（1∶2）
182 5-异丙基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH-
183 4-甲基-2-呋喃甲基 H -N＝CH-CH＝CH-
＊：（+）-[R-（R＊，R＊）]酒石酸盐（2∶3）
表Ⅳ
化合物 R1R A1＝A2-A3＝A4盐/碱 熔点
编号 （℃）
184 4-F-C6H4-CH2CH3-CH＝CH-CH＝CH- 2HBr -
185 C6H5-CH2CH3-CH＝CH-CH＝CH- 2HBr.H2O 250.2
Claims (2)
1、制备含有式(Ⅰ)化合物及其可作药用的酸加成盐或其立体化学异构体的药物组合物的方法，
其中L为氢、C1-3烷氧羰基或苄氧基羰基；
A1=A2-A3=A4为一具有下式的二价基；
-CH=CH-CH=CH- (a)
-N=CH-CH=CH- (b)
-CH=N-CH=CH- (c)
-CH=CH-N=CH- (d)或
-CH=CH-CH=N- (e)
基团(a)-(e)中的一个或二个氢原子可以各自被卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基或羟基所取代；
R选自氢和C1-3烷基；
R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、氟代苯基、Ar1基取代的C1-2烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、苄基；
其中Ar1选自以下基团：可任选被至多三个取代基取代的苯基，每个取代基各自选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基-CO-基；噻吩基；卤代噻吩基；呋喃基；C1-6烷基取代的呋喃基；吡啶基、吡嗪基；任选由C1-6烷基取代的噻唑基和咪唑基；
该药物组合物中含有上述式(Ⅰ)的活性化合物以及一种或多种适用作药物的载体；该方法的特征在于，将抗过敏有效量的上述式(Ⅰ)活性化合物与所述药物载体掺混后，制成该组合物。
2、按权利要求1的组合物制备方法，其中所述式（Ⅰ）活性化合物的制备方法包括：
将式（Ⅱ）的哌啶化合物在一种惰性溶剂中与式（Ⅲ）的化合物反应，得到式（Ⅰ-a）化合物，并可进一步将式（Ⅰ-a）化合物的基团L′脱羧
在式（Ⅱ）和（Ⅲ）中，
L′的定义同L，但不包括氢，
A1＝A2-A3＝A4为一具有下式的二价基：
-CH＝CH-CH＝CH- （a）
-N＝CH-CH＝CH- （b）
-CH＝N-CH＝CH- （c）
-CH＝CH-N＝CH- （d） 或
-CH＝CH-CH＝N- （e）
基团（a）-（e）中的一个或二个氢原子可以各自被卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基或羟基所取代;
R选自氢和C1-3烷基;
R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、氟代苯基、Ar1基取代的C1-2烷基;
R2选自氢、C1-4烷基、苄基;
其中Ar1选自以下基团：可任选被至多三个取代基取代的苯基，每个取代基各自选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二（C1-6烷基）氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基-CO-基;噻吩基;卤代噻吩基;呋喃基;C1-6烷基取代的呋喃基;吡啶基、吡嗪基;任选由C1-6烷基取代的噻唑基和咪唑基;
Q1代表-NHR2，Q2代表-W，或者
Q1代表-W，O2，代表-NHR2，或者
Q1代表＝O，Q2代表-NHR2，并在复合金属氢化物的金属或在贵金属催化剂和氢存下进行反应;其中-W代表活性离去基团，包括卤素及芳基磺酰氧基;
并可进一步用适用的酸处理，将所得式（Ⅰ）化合物转化为其酸加成盐;或反之，用碱与该盐反应，转化为其游离碱，并可制备该等化合物的立体异构物。
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