HU201067B - Process for producing n-heterocyclic-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions of antihistaminic activity containing them - Google Patents

Process for producing n-heterocyclic-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions of antihistaminic activity containing them Download PDF

Info

Publication number
HU201067B
HU201067B HU87354A HU35487A HU201067B HU 201067 B HU201067 B HU 201067B HU 87354 A HU87354 A HU 87354A HU 35487 A HU35487 A HU 35487A HU 201067 B HU201067 B HU 201067B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
substituted
base
Prior art date
Application number
HU87354A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44544A (en
Inventor
Jozef Francis Henz
Jozef Jan Pieter Heykants
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT44544A publication Critical patent/HUT44544A/hu
Publication of HU201067B publication Critical patent/HU201067B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás ismert és új N-heterociklil-4-piperidinaminok és az e vegyületeket tartalmazó, antihisztamin hatású gyógyászati készítmények előállítására.
A 4 219 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettek antihisztamin hatással rendelkező 1-szubsztituált N-heterociklil-4-piperidinaminokat. A fenti vegyületek közül náhényat részletesebben is ismertettek a J. Med. Chem. 28, 1925-1933; 1934-1943 és 1943-1947 (1985) irodalmi helyeken.
Ezenkívül az l-(4-fluor-benzil)-4-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin-di(hidrogén-bromid) előállítását és antihisztamin tulajdonságát is ismertették [J. Med. Chem. 28, 1934-1943 (1985)). Az utóbbi vegyületet mint az asztemizol aktiv metabolitját is megemlítették [ .Astemizole: a New, Nonsedative, Long-acting Hi-antagonist Med. Publ. Found. Symp. Ser. 84, 25-34 (1984)].
Az 1-es helyzetben szubsztituálatlan, vagy egy alkoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoportot tartalmazó N-heterociklil-4-piperidinaminokat azonban csak mint hasznos köztitermékeket ismertették a fenti szabadalmi leírásban, gyógyászati hatásukról egyáltalán nem tettek említést.
A 4 556 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 145 037, 144 101 és 151 824 számú európai szabadalmi leírásokban ismertettek olyan újabb N-hetero-ciklil-4-piperidinaminokat, amelyek 1-es helyzetben szubsztituált piperidilcsoportot tartalmaznak, a fenti vegyületek hasznos antihisztamin és szerotonin-antagonista hatással rendelkeznek.
Az 1-es helyzetben szubsztituálatlan piperidilcsoportot tartalmazó N-hctcrociklil-4-piperidinaminokat azonban itt is csak mint köztitermékeket ismertették, gyógyászati hatásukat nem említették.
Végül a 151 826 számú európai szabadalmi leírásban ismertettek számos 4-(biciklusos heterociklil)-metil- és -hetero-piperidint, amelyek antihisztamin és szerotonin-antagonista hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárás olyan részben ismert, részben új N-heterociklil-4-piperidinaminok előállítására vonatkozik, amelyek a piperidilcsoport 1-es helyzetében vagy hidrogénatomot, vagy egy alkil-oxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport helyettesítőt tartalmaznak. A fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények allergiás betegségek kezelésére alkalmazhatók.
A találmány közelebbről az (I) általános képletü vegyületek, és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik elállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
L jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport,
-A^A^A^A4- jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű kétértékű csoport, amelyek közül (a)-ban egy vagy két hidrogénatom egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet szubsztituálva;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy Ar1-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, ahol
Ar1 jelentése adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 szénatomos) alkil-csoporttal (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoporttal mono-, vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenilcsoport; tienilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport; piridilcsoport; pirazinilcsoport; tiazolilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsöpört
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos. alkilcsoport vagy fen il-(1 -4 6zénatonios)alkil-csoport.
A fenti definíciókban halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, telített, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportot jelent, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propil-, butilcsoportot, vagy hasonló csoportokat. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt az 1-4 szénatomos alkilcsoportokon kívül az 5 és 6 szénatomos homológokat is értjük. 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporton általában ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot értünk.
Azon (1) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárások, amelyek képletében
L, R és R2 jelentése a fenti, és
R1 jelentése (1-4 szénatomos )alkil-furil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttól el-: térő, R1 jelentésére megadott csoport, azzal a megkötéssel, hogy
HU 201067 Β
R1 jelentése 5-metil-2-furanilcsopoi’ttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet, a 4 219 559 számú és a 4 556 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismertek.
A fenti ismert vegyületeknek azonban semmiféle gyógyászati hatását nem említették.
A fenti ismert (I) általános képletű vegyületeket az idézett szabadalmi leírások szerint úgy állítják elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet ciklodeszulf uralással (VI) általános képletű benzimidazol-, illetve imidazo-piridin-származékká alakítanak. A fenti ciklodeszulfurálási reakciót úgy hajtják végre, hogy a kiindulási vegyületet higany(Il)-oxiddal és katalitikus mennyiségű kénnel kezelik, oldószerben, - például alkanolban, így etanolban, vagy éterben, például tetrahidrofuránban - (4 219 559 számú szabadalmi leírás XII. és XIII. példája, 4 556 660 számú szabadalmi leírás VIII. példája). A ciklodeszulfurálást úgy is végrehajthatják, hogy metil-jodiddal S-alkileznek, alkanolban, például etanolban, majd lúgos feldolgozást végeznek (4 219 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Mindkét eljárás komoly hátránya, hogy egészségre ártalmas reaktánsokat, mégpedig higany(II)-oxidot, illetve metil-jodidot alkalmaznak. Ezenkívül a metil-jodidos eljárás hozama igen alacsony (28%).
A találmány szerinti eljárással ezek a hátrányok kiküszöbölhetők, az alkalmazott reaktánsok gyakorlatilag ártalmatlanok (nincs szükség sem nehézfémsók, sem erős alkilezőszerek használatára), és a hozamok is megfelelőek.
Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése (1-4 szénatomos lalkil-furil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol az (1-4 szénatomos lalkilfuril-csoport 5-metil-2-furilcsoporttól eltérő, és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik új vegyületek.
A fenti új vegyületeket a továbbiakban (I-c) általános képlettel jelöljük. Előnyösek azok az (I-c) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1* jelentése 3- vagy 4-(1-4 szénatomos )alkil-2-f uril-cso porttal vagy 2-(1-4 szénatomos)alkil-3-furil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek a fenti új (I-c) általános képletű előnyös vegyületek közül azok a vegyületek, amelyek képletében R1*4 jelentése 3-(1-4 szénatomos )alkil-2-furil-csoporttal szubsztituált metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R jelentése hidrogénatom, és
A*=A2-A3=A4- jelentése (a) vagy (b) képletű csoport.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű piperidinszármazékot egy (III) általános képletű benzimidazolvagy imidazo-piridin-származékkal reagáltatunk, a kapott vegyületet adott esetben redukáljuk, majd a kapott (I-a) általános képletű vegyületet kívánt esetben dekarboxilezéssel (I-b) általános képletü vegyületté alakítjuk, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően.
A (II) és (I-a) általános képletben L1 jelentése bármely, az L jelentésére megadott, és hidrogénatomtól eltérő csoport lehet;
a (II) és (III) általános képletben
Q>, illetve Q2 jelentését úgy választjuk meg, hogy azokból a reakció során egy -NR^csoport alakuljon ki a piperidin- és benzimidazol-molekularészek között.
Például Ql jelentése -NHR2 csoport, és
Q2 jelentése -W csoport lehet (2. reakcióvózlat), vagy fordítva, Q1 jelentése -W, és Q2 jelentése -NHR2 csoport (3. reakcióvázlat).
A (ΙΠ-a), illetve (II—b) képletben W, illetve W’ jelentése megfelelő távozó csoport, például halogénatom, igy klór-, bróm- vagy jódatom; vagy szulfonil-oxi-csoport, például metil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoport lehet, míg W jelentése alkil-oxi-csoport vagy alkil-tio-csoport is lehet.
A (II—a) általános képletű vegyületet a (III—a.) általános képletű vegyülettel, illetve a (II—b) általános képletű vegyületet a (III-b) általános képletü vegyülettel célszerűen a reakció szempontjából inért szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben így benzolban, toluolban, dimetil-benzolban, vagy egyéb hasonló oldószerben -; rővidszénláncú alkanolban - így metanolban, etanolban, 1-butanolban vagy hasonló oldószerben -; ketonban - igy 2-propanonban, 4-metil-2-pentanonban vagy hasonló oldószerben -; éterben - így 1,4-dioxánban, Ι,Ι’-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben -; N,N-dimetil-formamidban (DMF); Ν,Ν-dimetil-acetamidban (DMA); nitro-benzolban; dimetil-szulfoxidban (DMSO); 1-metil-2-pirrolidinonban; és hasonló oldószerekben reagáltathatjuk. A reakció során felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázist, például egy alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, nátrium-hidridet, vagy egy szerves bázist, például N,N-dietil-etánamint vagy N-(l-metil-etil)-2-propánamint is adhatunk a reakcióelegyhez. Bizonyos esetekben egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid hozzáadása is célszerű lehet. A reakciósebességet a reakcióhómérséklet emelésével fokozhatjuk.
HU 201067 Β
Q1 jelentése oxocsoport is lehet, Q2 -NHR2 csoport jelentése niellett (4. reakcióvázlat).
A (II-c) általános képletű vegyület (III—
-b) általános képletű vegyülettel való reagáltatását célszerűen úgy végezzük, hogy a reaktánsok elegyét megfelelő, a reakció szempontjából inért szerves oldószerben megfelelő redukálószerrel kezeljük. A reakcióelegy keverésével és/vagy melegítésével növelhetjük 10 a reakciósebességet. Előnyösen a (II—c) általános képletű piperidont először a (ΙΙΙ-b) általános képletű benziniidazollal reagáltatva enamint kapunk, amelyet kívánt esetben izolálunk és tovább tisztítunk, és az enamint 15 ezután redukáljuk. Oldószerként például vizet; 1-6 szénatomos alkanolokat, igy metanolt, etanolt, 2-propanolt vagy hasonló alkanolt; gyűrűs étereket, például 1,4-dioxánt vagy hasonló étert; halogénezett szénhidrogéneket, 20 például triklór-metánt vagy hasonló oldószert; Ν,Ν-dimetil-formamidot; N,N-dimetil-acetamidot; dimetil-szulfoxidot vagy hasonló oldószert; és a fenti oldószerek elegyeit használhatjuk. Redukálószerként például 25 megfelelnek a fém-hidridek vagy komplex fém-hidridek, például nátrium-bör-hidrid, litium-aluminium-hidrid; vagy a hidrogén, előnyösen katalizátor, például szénhordozós palládiuinkatalizátor, szénhordozós platinakatali- 30 zátoi- vagy hasonló katalizátorok jelenlétében. A reaktánsok és a reakciótermékek egyéb funkciós csoportjainak nemkívánatos hídrogéneződését úgy kerülhetjük el, hogy a reakcióelegyhez megfelelő katalizátormérget például tiofént vagy egyéb hasonló vegyületet - adunk.
Az (I-a) általános képletű vegyületek (I-b) általános képletű vegyületekké alakítására szolgáló dekarboxilezést úgy végezzük, hogy az (I-a) általános képletű kiindulási vegyületet savval vagy bázissal kezeljük, megfelelő oldószerben. Savként például hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, valamint kénsavat, foszforsavat vagy egyéb hasonló savat használhatunk, előnyösen vizes oldatban, vagy például ecetsavval elegyítve. Bázisként például alkálifém-hidroxidokat, - hidrideket vagy alkoxidokat használhatunk, vizes vagy alkoholos közegben.
A fenti eljárásokban kapott reakcióterméket a reakcióelegyből izolálhatjuk, és kívánt esetben ismert módon tovább tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, és igy gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddiciós sókká alakíthatók megfelelő savakkal, például szervetlen savakkal, igy hidrogén-halogenidekkel - 60 például hidrogén-kloriddul vagy hidrogén-bromiddal -, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval vagy más hasonló savval; vagy szerves savakkal, igy ecetsavval, propionsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-propán- 65 savval, 2-oxo-propánsavval, etándisavval, propándisavval, butándisavval, (Z)-2-buténdisavval, (E)-2-buténdisavval, 2-hidroxi-butándisavval, 2,3-dihidroxi-butándisavval, 25 -hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsavval, nietánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsav val, 4-nietil-benzolszulfonsavval, ciklohexánszulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval vagy más hasonló savval végzett kezeléssel.
Ugyanakkor, a só formában lévő (I) általános képletű vegyületet bázissal kezelve szabad bázis formájában lévő vegyületté alakíthatjuk.
A fenti eljárások kiindulási vegyületei és köztitermékei ismert vegyületek, amelyek a fenti, vagy hasonló vegyületek előállítására ismertetett eljárásokkal állíthatók elő.
Az (1) általános képletből látható, hogy a fenti vegyületek több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A fenti királis centrumok mindegyike R- vagy S-konfigurációban lehet jelen, az R- és S-jelölést a Cahn-Ingold-Prelog szabály [Angew. Chem. Int. Ed. ENgl., 5, 385, 511 (1966)] szerint értelmezzük.
Az (I) általános képlet mind a tiszta sztereokémiái izomer formákat, mind azok elegyeit jelöli. A tiszta izomerek ismert módon állíthatók elő.
A diasztereomereket fizikai elválasztási eljárásokkal, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megoszláson alapuló kromatográfiás eljárással választhatjuk el egymástól.
Az enantiomerek elválasztására az optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sók szelektív kristályosítását alkalmazhatjuk.
A tiszta sztereokémiái izomer formákat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő kiin40 dulási vegyületeket is tiszta sztereokémiái izomerek formájában alkalmazzuk, ha a reakció sztereospecifikus.
A cisz- és transz-diasztereomer racemátokat természetesen optikai izomerjeikre 45 azaz cisz(+)-, cisz(-)-, transz(+)- és transz(-)-izomerekre rezol válhat juk, ismert eljárásokkal.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben az (I) általános 50 képletű hatóanyag bármely sztereokémiái izomerje formájában lehet.
Gyógyászati hatásuk szempontjából előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
-A1=A2-A3=A4- jelentése (a) vagy (b) képletű kétértékű csoport, és
Rl jelentése Ar1 csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alk ilcsoport.
Különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagaként azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
HU 201067 Β
-A’=A2-A3=A4- jelentése (a) vagy (b) képletü kétértékű csoport,
R jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénaLom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5 és
R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- 10 vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenilcsoporttal, piridilcsoporttal, tienilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcso- 15 porttal, tiazolilcsoporttal vagy piraziailcsoporttal, és különösen előnyösen furil-metil-csoporttal vagy (1-4 szénát omos)alkil-furil-metil-csoport.lal van szubsztituálva.
Legelőnyösebb az a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 3-(5-metil-2-furfuril)-N-(l-piperidil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint, vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazza.
Az 1-4. táblázatban ismertetjük - a korlátozás szándéka nélkül - azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek a találmány szerinti eljárással elöáliíthatók, és gyógyászati készítményekben hatóanyagként használhatók.
tű vegyületek fizikai állandói
1. táblázat: (I-d) általános
Vegyület szama R1 R2 A^A^A^A4 Só/bázis 0. p. (°C)
1. H H -CH=CH-C(C1)=CH- bázis 234.1
2. H H -CH=CH-CH=CH- bázis -
3. H H -CH=CH-C(CH3)=CH- bázis -
4. CH3- H -CH=CH-C(CH3)=CH- vagy -CH=C(HC3)-CH=CH- bázis 142
5. CH3- H -CH=CH-CH=CH- bázis 166.7
6. C2H5- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
7. n-C3H7- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
8. CeHs-CHz- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
11. n-CíHs- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
13. ciklopentil- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
14. Í-C3H7- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
15. H CH3- -CH=CH-CH=CH- bázis -
16. C6H5-CH2- CH3- -CH=CH-CH=CH- HCl 258
17. 4-C1-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis 202.6
18. 2-CI-C6H4-CH2 H -CH=CH-CH=CH- bázis 213.4
19. 4-CH3-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis 177.7
20. 4-Br-CeH4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
21. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis 180.8
22. H n-C4Hs- -CH=CH-CH=CH- bázis 225.9
23. 2-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis 176
24. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-C(CH3)=CH- vagy -CH=C(CH3)-CH=CH- bázis 173.3
25. C6H5-CH2- H -CH=CH-C(CF3)=CH- bázis 200
26. H H -CH=CH-C(F)=CH- bázis 227.5
27. CeHs-CHz- H -CH=CH-C(C1)=CH- bázis 211.9
28. CeHs-CH2 H -N=CH-CH=CH- bázis 148.6
29. CeHs-CHí- H -CH=CH-C(CH3)=CH- vagy bázis 179.3
30. 4-F-CíH4-CH2- H -CH=C(CH3)-CH=CH- bázis 134.4
31. H H -N=CH-CH=CH- bázis 216.1
32. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-C(C1)=CH- bázis 215.8
33. CeHs- H -CH=CH-CH=CH- bázis 137
34. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-C(F)=CH- vagy -CH=C(F)-CH=CH- bázis 182.5
35. C6H5-CH2- H -CH=CH-C(F)=CH- vagy bázis 184
36. 6 4-F-CsHs H -CH=C(F)-CH=CH- bázis 153
HU 201067 Β
Vegyület száma R1 R2 A1=A2-A3=A4 Só/bázis 0. p. 1
37. 4-NO2-CslU-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis
38. 2-CH3.4-F- -C6H3-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis
39. C6H5-C2H4- H -CH=CH-CH=CH- H2O 71.2
40. 4-F-C6H4-C2H4- H -CH=CH-CH=CH- etanolát (1:1) 110.2
41. 3-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis 184.6
42. H H -CH=CH-C(OCH3)=CH- bázis -
43. 4-F-CeH4-CH2- H -CH=CH-C(OCH3)=CH- vagy -CH=C(OCH3)-CH=CH- bázis 169.8
44. 2-piridil- metil- H -CH=CH-CH=CH- bázis 161.5
45. H H -CH=CH-N=CH- 2HC1. 1/2H2O 206.3- 209.1
46. 3—piridil— -metil- H -CH=CH-CH=CH- bázis 191.4
47. 5-CH3-4-imida- zolil-metil- H -CH=CH-CH=CH- 2HC1 233.7
48. 2-pirazinil- metil- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr.HzO 178.5- 179.3
49. furfuril- H -CH=CH-CH=CH- bázis 135.8
50. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=N- bázis 212.5
51. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-N=CH- 2HC1.H2O -
52. 4-F-CeH4-CH2- H -CH=N-CH=CH- 2HCI.H2O 168.6
53. 2-piridil- -metil H -N=CH-CH=CH- bázis 141.3
54. H H -CH=C(F)-C(F)=CH- bázis 234.9
55. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=C(F)-C(F)=CH- bázis 182.3
56. furfuril- H -N=CH-CH=CH- bázis 149.2
57. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-C(OCH3)=CH- bázis -
58. 2-tienil- -metil- H -CH=CH-CH=CH- bázis 142.7
59. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=C(OCH3)-CH=CH- bázis -
60. 3-furil- -metil- H -CH=CH-CH=CH- bázis 150.7
61. 5-metil-fur- -furil H -CH=CH-CH=CH- I/2H2O 150.1
62. 2-tienil- -metil- H -N=CH-CH=CH- bázis —
63. 4-tiazolil- -metil- H -CH=CH-CH=CH- bázis 156.2
64. 4-CH3O-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis 157.1
65. 4-F-C6H4-CH2- CH3- -CH=CH-CH=CH- bázis -
66. H C6H5-CH2- -CH=CH-CH=CH- bázis -
67. 3-C1-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
68. 3,4-(CH3)2- -CSH3-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis
69. 2-CH3-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
70. 3-CH3-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
71. 2-Br,4-F- -C6H3-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis
72. 2-I-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
73. 4-CH3OC(O)- -C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis 151
74. 4-F-C6H4-CH2- H -CI1=CH-C(C1I3)=CH- bázis 202
75. 2.4-C12- -CSH3-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis
76. 2.6-F2- -C6H3-CH2- H -C11=CH-CH=CH- bázis 140
77. 4-F-C6H4-CH2- CeHs-CHz- -Cll=CH-CH=CH- bázis 0
-Ί11
HU 201067 Β
Vegyület száma R1 R2 a1=a2-a3=a4 Só/bázis 0. p. (°C)
78. ciklohexil- 11 -CH=CH-CH=CH- bázis -
79. 5-metil-fui— fuiil- H -N=CH-CH=CH- bázis
80. 3-furil- metil H -N=CH-CH=CH- bázis 174,5
81. 2-metil-3- -furil-metil- H -N=CH-CH=CH- bázis 153.7
82. 5-etil-fur- furil- H -N=CH-CH=CH- bázis 111.1
83. 2-metil-3- -furil-metil- H -CH=CH-CH=CH- bázis 150.4
84. 5-metil-fur- furil- H -CH=CH-N=CH- bázis 155.2
85. 3-metil-fui— furil- H -N=CH-CH=CH- bázis
86. 5-metil-fui— furil- H -CH=N-CH=CH- bázis *“
87. 5-izopropil- -furfuril- H -N=CH-CH=CH- bázis
88. 4-metil-f urfuril- H -N=CH-CH=CH- bázis
2. táblázat: (I-e) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Vegyület száma L’ R1 R a1=a2-a3=a4 Só/bázis Op. (°C)
89. CH3- H CH3- -CH=CH-CH=CH- bázis 155
90. CH3- 4-F-CeH4-CH2- CH3- -CH=CH-CH=CH- bázis 172.5
91. CsHsCHí- 4-F-C6H4-CH2 H -N=CH-CH=CH- bázis 130
92.* CH3- C6H5-CH2- CH3- -CH=CH-CH=CH- bázis 191
*: cisz+transz izomer
3. táblázat: (I-f) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Vegyület száma R1 R2 A'^A^A^A4 Só/bázis 0. p. (“Cl
93. H H -CH=CH-CH(C1)=CH- 2HBr -
94. H H -CH=CH-CH=CH- 2HBr -
95. CH3 H -CH=CH-C(CH3)-CH- vagy -CH=C(CH3)-CH=CH- 2HBr
96. H H -CH=C(CH3)-C=CH- 2HBr -
97. CH3- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr -
98. C2H5- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr. I/2H2O 334- 338
99. n-C3H7 H -CH=CH-CH=CH- 2HBr -
100. C6H5-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr -
103. n-C4H9- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
105. ciklopentil- H -CH=CH-CH=CH- -
106. 1-C3H7- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
107. H CH3- -CH=CH-CH=CH- 2HBr.H2O -
108. 2-C1-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
-813
HU 201067 Β
Vegyület száma L’ R1 R A1=A2-A3=A4 Sö/bázis Op. (°C)
109. 4-Cl-C6H«-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr.HzO -
110. 4-Br-C6H4-CIl2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr.HzO >300
111. 4-CIl3-CsH4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr -
112. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr 290.2
113. H n-C4H9- -CH=CH-CH=CH- 2HBr.HzO 223.1
114. 2-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 21IBr -
115. C6H5-CH2- H -CH=CH-C(CF3)=CH- 2HBr -
116. CeHs-CHz- H -CH=CH-C(C1)=CH- 2HBr >260
117. C6H5-CH2- H -N=CH-CH=CH- 2HC1.H2O 298.1
118. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-C(C1)=CH- 2HBr >260
119. 4-F-C6H4-CHz- 11 -CH=CH-C(CH3)=CH- -CH=C(CH3)-CH=CH- 2HBr
120. 4-F-C6H4-CHz- H -CH=CH-C(F)=CH- -CH=C(F)-CH=CH- 2HBr 285.6
121. C6H5-CH2- H -CH=CH-C(CH3)=CH- -CH=C(Cll3)-CH=CH- 2HBr
122. CeHs-CHz- H -CH=CH-C(F)=CH- -CH=C(F)-CH=CH- 2HBr >260
123. 4-F-C6H4-CHz- H -N=CH-CH=CH- 2HCI.H2O 269.7
124. CeHs- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr.HzO >300
125. 4-F-CeHs- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr >300
126. 4-NO2-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr.HzO -
127. 2-CH3.4-F- -C6H3-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr
128. CSH5-C2H4- H -CH=CH-CH=CH- bázis 181.8
129. 3-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis 218.4
131. 2-piridil- metil- H -CH=CH-CH=CH- 3HBr 295.9
132. 3-piridil- -metil- H -CH=CII-CH=CH- 3HBr >260
133. 5-CH3-4-imidazolil-metil- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr 272.1
134. 2-pirazinil- -metil- H -CH=CH-CH=CH- 3HBr -
135. 4-F-CSH4-CH2- H -CH=CH-CH=N- 2HBr 300.6
136. furfuril- H -CH=CH-CH=CH- bázis 211.0
137. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- bázis 215.5
138. 4-F-CeH4-CH2- H -CH=CH-N=CH- 2HBr 279.4
139. 2—piridil— -metil- H -N=CH-CH=CH- 3HBr 265.5
140. furfuril- H -N=CH-CH=CH- bázis 159.0
141. 4-F-CeH4-CH2- H -CH=N-CH=CH- 2HBr.HzO 291.6
142. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=C(F)-C(F)=CH- 2HBr 210.6
144. 2-tienil- -metil- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
146. 3-furil- metil- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
147. 5-metil-fur- furil- H -CH=CH-CH=CH- bázis -
148. 2-tienil-metil- H -N=CH-CH=CH- bázis 189.6- -193.5
149. 4-tiazolil- -metil- H -CII=CH-CH=CH- 2HBr.2HzO 223.5
150. 4-CH3O-C6H4-CH2- H -CH=C11-CH=CH- bázis 178.1
151. 4-F-C6H4-CH2- H -C1I=CH-C(OCH3)=CH- bázis -
152. 4-F-C6H4-CH2- CH3 -CH=CH-CH=CH- 2HC1-H2O 222.2
153. 4-F-C6H4-CH2- H -CI1=C(OCH3)-CH=CH- bázis -
154. H C6H5-CH2 -CH=CH-CH=CH- bázis -
155. 3-Cl-CeH4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr 262.2
156. 3,4-(CHs)2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr -
-C6H3-CHí-915
HU 201067 Β
Vegyület száma R1 R2 A*=A2-A3=A< Só/bázis 0. p. (°C)
157. 2-CH3-C6Hi-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr
158. 3-CH3-C6H4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr -
159. 2Br,4-F- -C6II3-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 211Br
160. 2-I-CeH4-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr.2H2O 265.2
161. 4-F-C6H4-CH2- H -CH=CH-C(CH3)=CH- bázis -
162. 2,4-Clí- -C6H3-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr 225.6
163. 2,6-F2-C6H3-CH2- H -CH=CH-CH=CH- 2HBr 295.5
164. 4-F-C6H4-CH2- C6H5-CH2- -CH=CH-CH=CH- bázis -
165. ciklohexil- H -CH=CH-CH=C11- bázis 180
166. 5-metil-fur- furil- H -N=CH-CH=CH- bázis 119.8
167. 3-furil-metil- H -N=CH-CH=CH- bázis 145
168. furfuril- H -N=CH-CH=CH- (Z)-2-bu- téndioát (1:2) 170.0
169. furfuril- H -N=CH-CH=CH- 2HC1.1/2H2O 200.9
170. furfuril- H -N=CH-CH=CH- * 131.5
171. 3-furiI-nietil- H -N=CH-CH=CH- 2HC1.1/2H2O 278.7
172. H H -N=CH-CH=CH- 2HBr 295.1
173. 2-metil-3-furil-metil- H -N=CH-CH=CH- bázis 164.7
174. 5-etil-fur- furil- H -N=CH-CI1=C11- bázis 106.1
175. 5-metil-fui— furil- H -CII=CI1-N=CII- bázis 185.6
176. 2-metil-3-fu- ril-metil- H -CH=CH-CH=CH- bázis 168.0
177. 3-metil-fur- furil- H -N=CH-CH=CH- bázis 160.3
178. 5-metil-fur- furil- H -CH=N-CH=CH- 1/2H2O 146.2
179. 5-metil-fur- furil- H -N=CH-CH=CH- 2HC1.1/2H2O 204.1
180. 5-metil-fur- furil- H -N=CH-CH=CH- 2HNO3 170.5
181. 5-metil-fur- furil- H -N=CH-CH=CH- (Z)-2-bu- téndioát 154.5
182. 183. 5-izopropil- -furfuril- 4-metil-fur- furil- H H -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- 1:2
*: (+)-[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxi-butándioát (2:3)
4. táblázat: (I-g) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Vegyület R1 száma R a1=a2-a3=a4 Só/bázis 0. p. (°C)
184. 4-F-C6H4-CH2- CH3- -CH=CH-CH=CH- 2HBr -
185. C6H5-CH2- CH3 -CH=CH-CH=CH- 2HBr.H2O 250.2
-1017
HU 201067 Β
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat hasznos gyógyászati tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatjuk. Közelebbről, a fenti vegyületek antihisztamin hatással rendelkeznek, amelyet patkánykisérleteink eredményei bizonyítanak a 48/80 vegyülettel indukált pusztulás ellen védő hatás vizsgálatában. Ezenkívül, a fenti vegyületek nem mutatnak szedatív hatást, amely az antihisztamin tulajdonsággal gyakran párosult nemkivánatos mellékhatás. Antihisztamin hatásuk mellett a fenti hatóanyagok szerotonin-antagonista hatással is rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik kedvező farmakokínetikai tulajdonságaik következtében is rendkívül előnyösek. Egyrészt igen gyorsan felszívódnak, igy antihisztamin hatásuk szinte azonnal jelentkezik a kezelés után. Másrészről igen előnyös hatásuk időtartama, azaz nem túl rövid, igy nem kell azokat túl sűrűn alkalmazni, de nem is túl hosszantartó a hatásuk, fgy a dózistartományt a tünetek kifejlődésének megfelelően lehet kialakítani.
A találmány szerinti eljárás értelmében a gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázis vagy savaddiciós só formájában lévő (I) általános képletű hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségét a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A hordozóanyag az adott készítmény alkalmazási módjától függően választható. A találmány szerinti eljárással előnyösen egységdőzis formájú készítményeket állítunk elő, előnyösen orális, rektális, perkután alkalmazásra, vagy parenterális injekció formájában. Az orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények előállítására például bármely szokásos hordozóanyag, így víz, glikolok, olajok, alkoholok alkalmazhatók a cseppfolyós orális készítmények, igy szuszpenziók, elixirek, szirufjok és oldatok esetén; míg szilárd hordozóanyagok, igy keményítők, cukrok, kaolin, csúsztatószerek, kötőanyagok, dezintegrálószerek és hasonló anyagok a szilárd készítmények, így porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetén. Egyszerű alkalmazhatóságuk miatt a tabletták és kapszulák jelentik a legelőnyösebb orális dózisegység formát, ez esetben nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozóanyagokat használunk. A parenterális készítmények előállítására hordozóanyagként rendszerint - legalábbis fő tömegében - steril vizet használunk, amelyhez egyéb adalékanyagokat, így oldódást elősegítő anyagokat is adhatunk. Az injektálható oldatok például hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy sóoldat és glükózoldat elegyét tartalmazhatják. Injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk a találmány szerinti eljárással, ez esetben megfelelő cseppfolyós hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és hasonló segédanyagokat használunk. A perkután alkalmazásra szánt készítmények esetén a hordozóanyaghoz kivánt esetben penetrációt fokozó szert és/vagy megfelelő nedvesitöszert adunk, kívánt esetben olyan megfelelő adalékanyagokkal kombinálva, amelyek nem fejtenek ki káros hatást a bőrre. A fenti adalékanyagok a bőrre való alkalmazást könnyithetik meg, és/ /vagy a kívánt készítmény előállítását segíthetik elő. A fenti készítményeket különféle módokon alkalmazhatjuk, például bőrre tapasztott lemezek, kenőcsök vagy tapaszok formájában. A vizes készítményekben célszerűen a savaddiciós só formájában lévő (!) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, nagyobb vizoldhatóságuk következtében. Különösen előnyös, ha a fent említett gyógyászati készítményeket dózisegység formában állítjuk elő, ezáltal megkőnnyitjük az adagolást és egységes dózist biztosíthatunk. A leírásban dózisegység alatt egységes dozírozásra alkalmas, fizikailag elkülönített egységeket értünk, minden egyes egység előre meghatározott, a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmaz a szükséges gyógyászati hordozóanyaggal összekeverve. A fenti dózisegység forma például tabletta (sima vagy bevonatos), kapszula, pirula, porcsomag, ostya, injektálható oldat vagy szuszpenzió, teáskanálnyi adag, evőkanálnyi adag, vagy hasonló forma lehet, egyszeri vagy többszörös mennyiségben.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményekkel oly módon kezelhetjük a melegvérű állatok allergiás betegségeit, hogy a kezelendő alanynak antiallergiás hatás eléréséhez szükséges mennyiségben adagoljuk az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményt. Az antiallergiás hatásos dózis meghatározását szakemberek az alább ismertetett kísérleti eredmények alapján egyszerűen elvégezhetik. A hatásos dózis általában testtömeg kg-onként 0,01 és 100 mg között változhat, előnyösen 0,01-1 mg/testtömeg kg lehet.
A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
A) Köztitermék előállítása
1. példa
47,5 rész N2-furfuril-2,3-piridindiamin, 36,5 rész metil-[oC-imino-oC-(metoxi-metil)]-karbamát, 34,5 rész ecetsav és 450 rész metil-benzol elegyét keverés közben 16 órán át 65-68 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz 140 rész kálium-hidroxidot, 50 rész vizet és 400 rész 2-propanolt adunk, és az elegyet 16 órán át keverés
-1119
HU 201067 Β közben vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet térfogatának 1/4-ére koncentráljuk. Hozzáadunk 500 rósz vizet, és a 2-propanolt azeotróposan ledesztilláljuk Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a terméket leszűrjük, kétszer 20 rész vízzel, majd háromszor 12 rész 2-propanonnal mossuk, és 1,2 diklór-etánból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 27,3 rész (51,0%) 3-furfuril-3H-imidazo[ 4,5-b]piridin-2-aminl kapunk, olvadáspontja 193,3 °C.
B) Végtermékek előállítása
2. példa
22,2 rész etil-4-oxo-l-piperidinkarboxilát, 21,4 rész 3-furfuril-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, 360 rész metil-benzol és 0,1 rész 4-metil-benzolszulfonsav elegyét keverés közben 4 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, vizelválasztó alkalmazása mellett. Az elegyet 50 °C-ra hütjük, majd 64 rész etanolt és részletekben 3,8 rész nátrium-tetrahidro-borátot adunk a reakcióelegyhez. Ezután az elegyet 50 °C-on 2 órán át tovább keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és 3,5 rész ecetsavval megbontjuk. Az elegyhez keverés közben vizet adunk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist metil-benzollal extraháljuk. Az egyesített metil-benzolos fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos maradékként etil-4-[(3— -furfuril-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)-aminoj-l-piperidinkarboxilátot (56. vegyület) kapunk. A maradékot acetonilrilből kristályosítjuk.
31,7 rész (85,9%) terméket kapunk, olvadáspontja 149,2 °C.
3. példa
Etil-4-[(3-furfuril-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-amino]-l-piperidinkarboxilát, 50 rész kálium-hidroxid, 400 rész 2-propanol és 20 csepp víz elegyét keverés közben 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A terméket 4-metil-2-pentanonnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot l,l’-oxi-biszetánnal keverjük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 34 rész (85%) 3-furfuril-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint (140. vegyület) kapunk, olvadáspontja 159,0 °C.
4. példa
9,8 rész 4-amino-l-piperidinkarbonsav-etil-észter és 15 rész 2-klör-l-(4-fluor-ben12 zil)-lH-benzimidazol elegyét 120 °C-on 43 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd 100 rész triklór-metánt adunk hozzá, és a kapott elegyet alaposan összekeverjük. Az elegyet vízzel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist szűrjük és bepároljuk. Az összegyűjtött szilárd anyagot 100 rész vízben oldjuk és ezután hozzáadunk 100 rész 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A csapadékot leszűrjük és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 12,1 rész (40,5 %) 4—{[l— -(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidinkarbonsav-etil-észtert (21. vegyület) kapunk, olvadáspontja 181 °C.
5. példa
3,2 rész etil-4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benziniidazol-2-il-amino]-l-piperidinkarboxilát és 300 rész 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyét keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 3,3 rész (82%) l-(4-fluor-benzil)-N-(4-piperidil)-lH-benzimidazol-2-amin-di(hidrogén-bromid)-ot (112. vegyület) kapunk, olvadáspontja 290,2 °C.
Az 1-4. táblázatokban ismertetett többi (I) általános képletű vegyületet is a fentiek szerint eljárva állítjuk elő.
C) Farmakológiai hatás vizsgálata
A találmány szerinti eljárással előállitott gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használható (I) általános képletű vegyüietek antihisztamin hatását az alábbi módon határozzuk meg.
6. példa
Védőhatás patkányban a 48/80 vegyülettel indukált pusztulás ellen
A 48/80 vegyület - amely a 4-metoxi-N-metil-benzoletánamin és formaldehid kondenzálásával kapott oligomerek elegye - ismert, hatásos hisztamin-felszabaditó szer [Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)]. A 48/80 által indukált, letális keringési zavarok elleni védőhatás a vizsgálandó vegyüietek antihisztamin aktivitása kvantitatív meghatározásának egyszerű módjának tűnik. A kísérletekben 240-260 g-os, him patkányokat (Wistar beltenyészet) használunk. Az állatokat egy éjszakán át tartó éheztetés után kondicionált (21±1 °C-os, relatív nedvességtartalom 65í5%) laboratóriumba visszük.
A patkányokat szubkután módon vagy orálisan kezeljük a vizsgálandó vegyülettel, vagy az oldószerrel (0,9%-os nátrium-klorid-1221
HU 201067 Β
-oldattal). Az állatoknak a kezelés után 1 órával 0,5 mg/kg dózisban (0,2 ml/100 g testtömeg dózístérfogat) intravénásán injektáljuk a vízben frissen oldott 48/80-at. A kontroll csoportban, ahol 250 oldószerrel kezelt állatnak injektáltuk a 48/80 vegyületet a fenti dózisban, 4 óra múlva az állatoknak csak legfeljebb 2,8%-a él. Ezért a hatóanyaggal való kezelés védóhatása biztonságos kritériumának a 4 órán túli túlélést tekinthetjük. Az (I) általános képletü vegyületek EDso-értékeit az 5. táblázatban ismertetjük. Az EDso-érték azt a mg/Lesttőmeg kg-ban kifejezett dózist jelenti, amely a vizsgált állatok 50%-át megvédi a 48/80 vegyülettel indukált pusztulástól.
5. táblázat: (I) általános képletű vegyületek EDso-értéke a patkányon 48/80 vegyülettel indukált letalitási vizsgálatban
8. példa
Orális oldat előállítása g melil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot 4 1 forró, tisztított vízben oldunk. A fenti oldat 3 1-ében feloldunk először 10 g 2,3-dihidroxi-butándisavat, majd 20 g 3-(5-metil-furfuril)-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint. A kapott oldatot az előző oldat fennmaradó részével egyesítjük, és hozzáadunk 12 1 1,2,3-propántriolt és 3 1 70%-os szorbitoldatot. 40 g nátrium-szaccharint 0,5 1 vízben oldunk, és hozzáadunk 2 ml málnaaromát és 2 ml egres-eszenciák A kapott oldatot az előzőleg kapott oldattal kombináljuk, és térfogatát vizzel 20 1-re kiegészítjük. Orális oldatot kapunk, amely teáskanalanként (5 ml) 20 mg 3-(5-metil-furfuril)-N-(4-piperidil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint tartalmaz. A kapott oldatot megfelelő tartókba töltjük.
Vegyület száma EDso-érték (mg/testtömeg kg)
112. 0.056
123. 0.08
135. 0.01
140. 0.08
166. 0.04
D) Gyógyszerkészítmények előállítása
A kezelendő ember vagy melegvérű állat esetén szisztémás adagolásra alkalmas egységdózis formák előállítását, az alábbi példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
7. példa
Orális csepp előállítása
500 g 3-furfuril-N-(4-piperidil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-araint 0,5 1 2-hidroxi-propánsav és 1,5 1 polietilén-glikol elegyében oldunk 60-80 °C-on. Az oldatot 30-40 °C-ra hütjük, majd hozzáadunk 35 1 polietilénglikolt, és az elegyet alaposan őszszekeverjük. Az oldathoz ezután 1750 g nátrium-szaccharin 2,5 1 tisztított vízzel készült oldatát adjuk, keverés közben 2,5 1 kakaóaromát adunk hozzá, és térfogatát polietilénglikoilal 50 1-re egészítjük ki. A fenti módon eljárva ml-enként 10 mg 3-furfuril-N-(4-piperidiI)-3H-imidazo-[4,5-b]pirídin-2-amint tartalmazó orális csepp oldatot kapunk. A kapott oldatot megfelelő tartókba töltjük.
9. példa
Kapszula előállítása g 3-furfuril-N-(4-piperidil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint, 6 g nátrium-iauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk. A kapott elegyet 100 db megfelelően kemény zselatinkapszulába töltjük. Kapszulánként 20 mg 3-furfuril-N-(4-piperidil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint tartalmazó készítményt kapunk.
10. példa
Filmbevonatos tabletta előállítása
a) Tablettamag előállítása
100 g 3-(5-metil-furfuril)-N-(4-piperidil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, 570 g laktóz és 200 g keményítő elegyét alaposan összekeverjük, és megnedvesitjük 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) közel 200 ml vizzel készült oldatával. A nedves porelegyet szitáljuk, szárítjuk, majd ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajak Az elegyet jól összekeverjük, és tablettává préseljük. 10000 db, egyenként 10 mg 3-(5-metil-furfuril)-N-(4-piperidil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint tartalmazó tablettát kapunk.
-1323
HU 201067 Β
b) Bevonat készítése g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készült oldatához 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegyhez ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. adunk. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk és 75 ml diklór-metánban oldunk. Az utóbbi oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, és hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g polilvinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény festékszuszpenziót (Opaspray K—1—2109R), majd a kapott elegyet homogenizáljuk.
A tablettamagokat a fenti eleggyel bevonatkészitő berendezésben bevonjuk.
11. példa
Injektálható oldat előállítása
1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4-hidroxi-benzoátot közel 0,5 1 injekciókészitésre alkalmas forró vízben oldunk. Az oldatot 50 °C-ra hütjük, majd keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g 3-furfuril-N-(4-piperidill-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint. Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és térfogatát injekciókészitésre alkalmas vízzel 1 1-re kiegészítjük. Milliliterenként 4 mg 3-furfuril-N-(4-piperidil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot szűréssel sterilezzük (U. S. P. XVII, 811. oldal), és steril tartókba töltjük.
12. példa
Kúp előállítása g 3-(5-metil-2-furfuril)-N-(4-piperidil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint feloldunk 3 g 2,3 dihidroxi-butándisav 25 ml polietilénglikol 400-zal készült oldatában. 12 g felületaktív szert és 288 g trigliceridet öszszeolvnsztunk. Az utóbbi elegyet összekeverjük az előző oldattal. A kapott elegyet 37-38 °C-on öntőformákba öntjük, igy 100 db, egyenként 30 mg 3-(5-met.il-furfuril)-N-(4-piperidil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint tartalmazó kúpot kapunk.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű N-heterociklil-4-pipei'idinaminok - a képletben L jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport,
    - A’-A2—A2-A4— jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű kétértékű csoport., amelyek közül (a)-ban egy vagy két hidrogénatom egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet szubsztituálva;
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos . alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy Ar1-(l-4 szénatomos lalkil-csoport, ahol
    Ar1 jelentése adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 szénatomos) alkil-csoporttal (1-4 szénatomos ,alkoxi-karbonil-csoporttal monovagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenilcsoport; tienilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport; piridilcsoport; pirazinilcsoport; tiazolilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénaLomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos )alkil-csoport és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű piperidinszármazékot a képletben
    L1 jelentése az L jelentésére megadott, hidrogénatomLól eltérő csoport egy (III) általános képletű benzimidazolvagy imidazo-piridin-származékkal - a (II) és (III) általános képletekben
    Q1 jelentése -NHR2, és
    Q2 jelentése -W; vagy
    Q1 jelentése -W, és
    Q2 jelentése -NHR2, vagy
    Q1 jelentése =0, és
    Q2 jelentése -NHR2; ahol
    W jelentése reakcióképes távozó csoport, és
    R, R1, R2 és -A1=A2-A3=A4- jelentése a
    -1425
    HU 201067 Β tárgyi körben megadott - reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben, és ha Q jelentése =0, és
    Q2 jelentése -NHR2, a kapott (IV) általános képletű köztiterméket - a képletben R, R1 és -A1=A2-A3=A4- jelentése a tárgyi körben megadott - redukáljuk, és kívánt esetben (i) az igy kapott (I-a) általános képletü vegyület L1 csoportját dekarboxilezzük, (ii) és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval kezelve sóvá alakítunk, vagy (iii) egy só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet lúgos kezeléssel szabad bázissá alakítunk. .
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 02.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyűletek szűkebb körét képező, (I-c, általános képletű vegyületek - a képletben
    L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport;
    -A1=A2-A3=A4- jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű, kétértékű csoport, amelyek közül (a)-ban egy vagy két hidrogénatom egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet szubsztituálva;
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    R1'8 jelentése (1-4 szénatomos )alkil-furil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a fenti (1-4 szénatomos)alkil-furil-csoport 5-metil-2-furil-csoporttól eltérő;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) és (III) általános képletü vegyületeket használunk, amelyek képletében
    R, R2, L1, -A1=A2-A3=A4-, Q1, Q2 és W jelentése az 1. igénypontban megadott, és
    R1 jelentése azonos a tárgyi körben R1 8 jelentésére megadott csoportokkal.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 02.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I-c) általános képletü vegyűletek előállítására, amelyek képletében
    Rí-* jelentése 3- vagy 4-(1-4 szénatomos)alkil-2-furil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-(1-4 szénatomos)alkil-3-furil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
    R1 jelentése azonos a tárgyi körben R1 8 jelentésére megadott csoportokkal.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 02.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I-c) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében
    R1 8 jelentése 3-(1-4 szénatomos)alkil-2-furil-csoporttal szubsztituált metilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R jelentése hidrogénatom, és
    -A1=A2-A3=A4- jelentése (a) vagy (b) képletű kétértékű csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében
    R, R2, -A1=A2-A3=A4- jelentése a tárgyi körben megadott, és
    R1 jelentése azonos a tárgyi körben R1 8 jelentésére megadott csoporttal.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 02.)
  5. 5. Eljárás allergiaellenes hatású gyógyászati hatású készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I, általános képletű hatóanyagot - a képletben
    L jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport,
    -A1=A2-A3=A4- jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű kétértékű csoport, amely közül (a)-ban egy vagy két hidrogénatom egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet szubsztituálva;
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy Ar1-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, ahol
    Ar1 jelentése adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4
    -1527
    HU 201067 Β szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 sz.énatonios)alkil-<’soportlal (1-4 szénalomos (alkoxi-karbonil-csopor Hal mono-, vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenilcsoport; tienilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport; piridilcsoport; pirazinilcsoport; tiazolilcsoporl; vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szériatomos)alkil-csoport vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készitménynyé alakítjuk.
    Elsőbbsége: 1987. 02. 02.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
    -A'=A2-A3=A4- jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, és és
    R1 jelentése Ar1 csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 02.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
    R jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    Ar1 jelentése adott esetben halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenilcsoport; piridilcsoport; tienilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport; tiazolilcsoport vagy pirazinilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 02.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
    Rl jelentése furil-metil-csoport vagy (1-4 szénatomos )alk il-f u r il- metil-c söpör t.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 02.)
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-(5-metil- furfuril )-N-(4-piperidil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint használunk.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 02.)
  10. 10. Eljárás allergiaellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal 16 jellemezve, hogy valamely ismert módon előállított (I) általános képletű hatóanyagot - a képletben
    L jelentése hidrogénatom,
    -A1=A2-A3=A4- jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) · képletű kétértékű csoport, amelyek közül (a)-ban egy vagy két hidrogénatom egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet szubsztitual va;
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adotL esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy Aid-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, ahol
    AR1 jelentése adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 6zénatomos)alkil-csoporttal (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoporttal monovagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenilcsoport; tienilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport; piridilcsoport; pirazinilcsoport; tiazolilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készitménynyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 02. 03.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
    -A'=A2-A3=A4- jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, és és
    R1 jelentése Ar1 csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1986. 02. 03.)
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
    R jelentése hidrogénatom,
    -1629
    HU 201067 Β
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    Ar1 jelentése adott esetben halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mo- g no- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenilcsoport; piridilcsoport; tienilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport; tiazolilcsoport vagy pirazinilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1986. 02. 03.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében 15
    R1 jelentése furil-metil-csoport vagy (1-4 szénatomos )alkil-furil-metil-csoport. (Elsőbbsége: 1986. 02. 03.)
  14. 14. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-(5-me- 20 til-furfuril)-N-(4-piperidil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint használunk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 03.)
HU87354A 1986-02-03 1987-02-02 Process for producing n-heterocyclic-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions of antihistaminic activity containing them HU201067B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82549186A 1986-02-03 1986-02-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44544A HUT44544A (en) 1988-03-28
HU201067B true HU201067B (en) 1990-09-28

Family

ID=25244134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87354A HU201067B (en) 1986-02-03 1987-02-02 Process for producing n-heterocyclic-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions of antihistaminic activity containing them

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0232937B1 (hu)
JP (2) JPH0794393B2 (hu)
CN (1) CN1018614B (hu)
AT (1) ATE79620T1 (hu)
AU (1) AU583706B2 (hu)
CA (1) CA1327579C (hu)
CY (1) CY1865A (hu)
DE (1) DE3781173T2 (hu)
DK (1) DK173674B1 (hu)
EG (1) EG17993A (hu)
ES (1) ES2052544T3 (hu)
FI (1) FI870448A (hu)
GR (1) GR3006158T3 (hu)
HK (1) HK114695A (hu)
HU (1) HU201067B (hu)
IE (1) IE60885B1 (hu)
IL (1) IL81448A (hu)
MA (1) MA20868A1 (hu)
NO (1) NO870407L (hu)
NZ (1) NZ219165A (hu)
PH (1) PH24738A (hu)
PT (1) PT84234B (hu)
TN (1) TNSN87015A1 (hu)
ZA (1) ZA87744B (hu)
ZM (1) ZM1287A1 (hu)
ZW (1) ZW2087A1 (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
IT1229231B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Aminoimidazopiridine farmacologicamente attive
CA2043564A1 (en) * 1990-07-06 1992-01-07 Alfons G. M. De Knaep 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-n-(4-piperidinyl)-3h-imidazo [4,5-b]-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
NZ239540A (en) * 1990-09-24 1993-11-25 Neurosearch As 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments
DE4394931T1 (de) * 1992-09-03 1995-07-20 Sepracor Inc Verwendung von Norastemizol zur Behandlung von allergischen Erkrankungen
AU730229B2 (en) * 1992-09-03 2001-03-01 Sepracor, Inc. Use of norastemizole for the treatment of allergic disorders
EP0699668A4 (en) * 1993-05-20 1996-09-18 Kissei Pharmaceutical DERIVATIVE 1- (2-BENZIMIDAZOLYL) -1,5-DIAZACYCLOOCTANE
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
WO1998042379A2 (en) * 1997-03-26 1998-10-01 Sepracor Inc. Chemically and thermally stable norastemizole formulations
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
DE60033859T2 (de) 1999-06-28 2007-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hemmer des Respiratorischen Syncytial Virus
AU778218B2 (en) * 1999-06-28 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
CZ20014574A3 (cs) * 1999-06-28 2002-05-15 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US20070021404A1 (en) * 2003-06-24 2007-01-25 Dan Peters Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1706403B9 (en) 2003-12-22 2012-07-25 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
SI1841765T1 (sl) 2004-12-21 2009-08-31 Gilead Sciences Inc Imidazo(4,5-c)piridinska spojina in postopek za antivirusno zdravljenje
WO2006067532A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
EP1858896B1 (en) 2005-03-08 2010-08-18 Janssen Pharmaceutica NV Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (nk1) antagonists
MX2009000235A (es) 2006-07-07 2009-01-23 Gilead Sciences Inc Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo.
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
AU2009296820B2 (en) * 2008-09-26 2014-03-20 Merck Sharp & Dohme Llc Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4219559A (en) 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
IN156065B (hu) * 1982-07-12 1985-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PL144514B1 (en) * 1984-01-09 1988-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Method of obtaining novel derivatives of n-/4-piperidinolo/-2-imidazoloamine
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA1327579C (en) 1994-03-08
ZA87744B (en) 1988-10-26
NO870407L (no) 1987-08-04
DK173674B1 (da) 2001-06-05
MA20868A1 (fr) 1987-10-01
ZM1287A1 (en) 1988-08-29
PH24738A (en) 1990-10-01
CN1018614B (zh) 1992-10-14
AU6821887A (en) 1987-08-06
GR3006158T3 (hu) 1993-06-21
AU583706B2 (en) 1989-05-04
EP0232937A2 (en) 1987-08-19
CN87100563A (zh) 1987-08-19
EP0232937A3 (en) 1988-04-06
HK114695A (en) 1995-07-21
PT84234B (pt) 1989-09-14
FI870448A0 (fi) 1987-02-02
CY1865A (en) 1996-04-05
IE60885B1 (en) 1994-08-24
JPS62215575A (ja) 1987-09-22
EG17993A (en) 1991-08-30
IL81448A0 (en) 1987-09-16
PT84234A (en) 1987-03-01
NZ219165A (en) 1990-04-26
DK54187D0 (da) 1987-02-02
JPH07179458A (ja) 1995-07-18
JPH0794393B2 (ja) 1995-10-11
FI870448A (fi) 1987-08-04
EP0232937B1 (en) 1992-08-19
ZW2087A1 (en) 1988-08-31
HUT44544A (en) 1988-03-28
DE3781173D1 (de) 1992-09-24
NO870407D0 (no) 1987-02-02
IE870258L (en) 1987-08-03
DE3781173T2 (de) 1992-12-17
TNSN87015A1 (fr) 1990-01-01
DK54187A (da) 1987-08-04
ES2052544T3 (es) 1994-07-16
JPH0819126B2 (ja) 1996-02-28
IL81448A (en) 1990-09-17
ATE79620T1 (de) 1992-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201067B (en) Process for producing n-heterocyclic-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions of antihistaminic activity containing them
JP3553951B2 (ja) 新規な９−ヒドロキシ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンエーテル誘導体
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
JPS60185777A (ja) ４―〔（二環式複素環）―メチル及びヘテロ〕ピペリジン類及びその製法
HU187329B (en) Process for peparing %-/1-piperidyl-alkyl/-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-one derivatives
HU199837B (en) Process for producing 1-bicyclic heterocyclic alkyl-n-benzimidazolilyl or -n-imidazopyridinyl-4-piperidinamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU211350A9 (en) N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro-2h-benzopyran) carboxamide derivatives
HU186952B (en) Process for preparing condensed pyrimidin-one derivatives
JP3216889B2 (ja) 新規２，９−二置換−４ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
JPH0759578B2 (ja) ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体
JP3070951B2 (ja) 新規なオキサゾリル誘導体
HU206350B (en) Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
KR970001158B1 (ko) N-(4-피페리디닐) 2환 축합 2-이미다졸아민 유도체
US4548939A (en) 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
JPH0215550B2 (hu)
CA2137673C (en) Novel 4-[3-benzofuranyl]piperidinyl and 4-[3-benzothienyl]piperidinyl derivatives
JP3681388B2 (ja) 抗アレルギー性イミダゾアゼピン
JPH02290874A (ja) ヒドロキシアルキルフラニル誘導体
KR950010186B1 (ko) N-헤테로사이클릴-4-피페리딘아민 유도체
HU195793B (en) Process for the production of new derivatives of 1,2-benziazol -3-il and medical compositions containing thereof as active substance
JPH0480913B2 (hu)
JPH0433797B2 (hu)
NO301329B1 (no) Nye 4-(3-benzofuranyl)piperidinyl- og 4-(3-benzotienyl)piperidinylderivater og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem