JPH02290874A - ヒドロキシアルキルフラニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 米国特許第４，５５６．６６０号．４，６３４，７０４
号；４，６９５．５６９号；４．６９５．５７５号；４
．５８８，７２２号；４．８３５．１６１号：４．８９
７，４０１号及びヨーロッパ特許明細書第０．２０６．
４１５及び０．２９７，６６１号においては、抗ヒスタ
ミン剤及びセロトニン拮抗剤としての関連するフラニル
及び／又はアルキルフラニル誘導体を開示している。

本発明を要約すれば、抗アレルギー性を有するヒドロキ
シアルキルフラニル誘導体、それらの製薬学的に許容で
きる酸付加塩及び立体化学的異性体形態、それらを含有
する組成物並びにアレルギー性疾患を患う温血動物を治
療するための方法を開示する。

発明の記述 を有する化合物、それらの製薬学的に許容できる酸付加
塩及び立体化学的異性体形態に関するものであり、式（
Ｉ）中において ＡＩ＝ａｍ−Ａ３＝Ａ４−は式 ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− ＣＨ＝ＣＨ−（：，Ｈ＝Ｎ− −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− −ＣＩ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−１）、 （ａ−２）、 （ａ−３）、 （ａ−４）、 （ａ−５）、 （ａ−６）又は （ａ−７）、 ？有する二価の基であり、ここで 該（ａ−１）〜（ａ−７）基中の一つ又は二つの水素原
子は、それぞれ相互に無関係にハロ、０１〜．アルキル
、Ｃｌ〜．アルコキシ、トリ７ルオロメチル又はヒドロ
キシによって置換さけていてもよく； ＤはＣｌ〜．アルカンジイルであり： Ｒ１は水素％　Ｃｌ〜６アルキル、アリールＣ１〜，ア
ルキル又はＣ，〜．アルキルカルポニルであり； Ｒ２は水素又はＣｌ〜．アルキルであり；Ｒ３は水素又
はＣｌ〜．アルキルであり；ｎは０、ｌ又は２であり： Ｂ　ハＮ　Ｒ　’、Ｏ，ＳＳＳｏ％Ｓｏ！又はＣＨ，で
あり： Ｒ４は水素、０１〜．アルキル、ｃ１〜．シクロアルキ
ル又はアリールＣ，〜．アルキルであり：Ｌは水素、Ｃ
，−１■アルキル、Ｃ，〜．シクロアルキル、場合によ
ってはアリールで置換してあるＣ，〜，アルケニル、Ｃ
ｌ〜．アルキルカルボニル、Ｃ，〜．アルキロキシ力ル
ポニル、アリールカルポニル、アリールＣ．ｓ．＠アル
キロキシカノレポニノレ、ＣＩ〜６アノレキノレスノレ
ホニノレ、アリールスルホニル又は式 −Ａｌｋ−Ｒ’　　　　　　　　（ｂ−１）、＾ｓｋ−
ｙ−Ｒ’　　　　　　　（ｂ−２）、−Ａｌｋ−Ｚ’−
Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ”−Ｒ’　　（ｂ−３）、又は−ＣＩ，
一Ｃ｝ＩＯＨ−ＣＨ，−０−Ｒ”　　（ｂ−４）、の基
であり、ここで Ｒ’ｌｔハロ、シアノ、インシアナト、インチオシアナ
ト、アリール、Ｈｅｔ又はアリールスルホニルであり； Ｒ６は水素、アリール，Ｈｅｔ又は場合によってはハロ
、アリール又はＨｅｔによって置換してあるＣＩ〜．ア
ルキルであり；Ｒ７は水素、アリール、Ｈｅｔ又は場合
によってはハロ、アリール又はＨｅｔによって置換して
あるＣ１〜．アルキルであり：Ｒ１はアリール又はナフ
タレニルであり；ＹはＯ，Ｓ，ＮＲ”であり：該Ｒ９は
水素、Ｃ１〜．アルキル又はＣ，〜６アルキルカルポニ
ルであり： Ｚｌ及びＺ２は相互に無関係に０、８１ＮＲ’°又は直
接結合であり、該Ｒ”は水素又はＣ１，アルキルであり
； Ｘ　ハＯ、Ｓ又はＮＲ”ｒあり、該Ｒ１は水素、０１〜
．アルキル又はシアノであり；各Ａｌｋは独立してＣ，
〜，アルカンジイルであり： 各Ｈｅｔは、２よりも多くの酸素及び／又は硫黄が存在
していないことを条件として、酸素、硫黄及び窒素から
選択したｌ１２、３又は４のへテロ原子を含有する５一
又は６員の複素環式環であり、該５一又は６一員環は場
合によっては同じく酸素、硫黄及び窒素から選択したｌ
，２、３又は４ヘテロ原子を含有する５一又は６一員炭
素環式又は複素環式環と縮合しており、但し後者の環は
２よりも多くの酸素及び／又は硫黄原子を含有していな
いこと及び二環系中のへテロ原子の総数？６未満である
ことを条件とし；且つＨｅｔが単環式環系であるときは
それは場合によっては４までの置換基で置換してあって
もよく、Ｈｅｔが二環式環系であるときはそれは場合に
よっては６までの置換基で置換してあってもよく、該置
換基は式Ｘの二価の基；ハロ；インシアナト；イソチオ
シアナト；ニトロ；シアノ；トリフルオロメチル：式一
Ｅの基：式−Ｙ−Ｅｌ７）基；又は式−２’−Ｃ　（−
Ｘ）Ｚ”−Ｅの基から選択し；ここでＸ％Ｙ１Ｚｌ及び
ｚ２は既に先に規定したとおりであり；且つＥは水素、
アリール又は場合によってはアリール、Ｃｌ〜．アルキ
ルオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ又はＣＩ〜．ア
ルコキシ力ルポニルによって置換してあるＣｌ〜６アル
キルであり； 各アリールは、場合によっては、相互に無関係にハロ、
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリ７ルオロメチル、Ｃ
ｌ〜．アルキル、Ｃ，〜６アルコキシ、Ｃ■〜．アルキ
ルチオ、メルカプト、アミノ、モノー及びジ（Ｃ＋〜，
アルキル）アミノ、カルポキシル、Ｃ，〜．アルキロキ
シーカルポニル及ヒＣｌ〜．アルキルカルポニルから選
択したｌ，２又は３の置換基で置換したフエニルであり
：且つ Ｒ５がＨｅｔであるときは、該Ｈｅｔは２ーアミノー３
．４−ジヒドロ−４−オキソー５−ピリミジニル以外で
あることを条件とし、ここで６位にある水素は０１〜，
アルキル基によって置換してあってもよく且つここで３
位にある窒素原子及びアミノ基の窒素原子は場合によっ
ては置換してあるか、又は式−（ｃｎｚ）ｚ−、−（Ｃ
ｌｈ）３−、−ＣＨ＝ＣＩ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−、又はーＮ＝ＣＨ−ＣＨ，−の二価の基によって結
合してあり、ここで該二価の基の一つ又はありうる場合
は二つの水素原子は相互に無関係にＣＩ〜１アルキルに
よって置換してあってもよい。

Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がＨｅｔである場合の式（１）の化
合物において、該Ｈｅｔは部分的に又は完全？飽和して
いても、あるいは不飽和であってもよい。Ｈｅｔが部分
的に飽和又は不飽和であり且つヒドロキシ、メルカプト
又はアミノで置換してある場合の式（１）の化合物はそ
れらの互変異性形態で存在していてもよい。このような
形態は、上記において明確に指示してはいないけれども
、本発明の範囲内に包含すべきものとする。

上記の定義中で用いる場合に、ハロはフルオロ、クロロ
、ブロモ及びヨードに対し包括的であり；Ｃ１〜．アル
キルは、たとえば、メチル、エチル、プロビル、ｌ−メ
チルエチル、ブチル、１．１−ジメチルエチル、ｌ−メ
チルプロピル、２−メチルプロピノレ、ぺ冫チノレ、ヘ
キシノレなどのような１〜６炭素原子を有する直鎖及び
枝分れ鎖飽和炭化水素基を意味し：０１〜１■アルキル
は上記のようなＣ１−．アルキル基及び７〜ｌ２炭素原
子を有するそれらの高級同族体を意味し二〇，〜．シク
ロアルキルは包括的にシクロプロピル、シクロブチル、
シ外ｐペンチル及びシクロヘキシルであり；Ｃ，〜６７
ルケニルは、たとえば、２−プロペニル、３−プテニル
、２−７’テニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、
３−メチル−２−ブテニルなどのような、一つの二重結
合を含有し且つ３〜６炭素原子を有する直鎖及び枝分れ
鎖炭化水素基を意味し、ヘテロ原子に結合した該Ｃ，〜
．アルケニルの炭素原子は飽和していることが好ましく
；Ｃ，〜．アルカンジイルは、たとえば、メチレン、１
．２−エタンジイル、１．３−プロパンジイル、１．４
−ブタンジイル及びそれらの枝分れ異性体のような１〜
４炭素原子を有する二価の直鎖及び枝分れ鎖飽和炭化水
素基を意味し；Ｃ１〜６アルカンジイルは上記のような
Ｃ１〜．アルカンジイル及び、たとえば、１．５−ペン
タンジイル、ｌ，６ヘキサンジイル及びそれらの枝分れ
異性体のような、５〜６炭素原子を有するそれらの高級
同族体を意味する。

前記のような該製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（
Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無
毒の酸付加塩を包含する。該塩形態は式（１）の化合物
を、適当な酸、たとえば、？機酸、たとえば、ハロゲン
化水素酸、たとえば塩酸、臭化水素酸及び類似の酸、硫
酸、硝酸、りん酸など；あるいは、たとえば、酢酸、プ
ロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン
酸、２−オキソプ口バン酸、エタンジオン酸、プロパン
シオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン
酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタ
ンジオン酸、２．３−ジヒドロキシブタンシオン酸、２
−ヒドロキシ−１，２．３−プロパントリカノレポン酸
、メタンスノレホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキ
サンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ
ー２一ヒドロキシ安息香酸及び類似の酸のような有機酸
によって処理することにより便宜に取得することができ
る。逆に塩形態は、アルカリによる処理によって、遊離
塩基形態に転化させることができる。　酸付加塩という
用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することの可能な水和
物及び溶剤付加■塩をも包含する。このような形態の例
は、たとえば、水和物、アルコラートなどである。

本発明の化合物は、それらの構造中でいくつかの不斉炭
素原子を有することができる。これらのキラル中心のそ
れぞれはＲ及びＳの立体化学的記号によって示すことが
できるが、このＲ及びＳ表示は、ピアアアンドアプライ
ドケミストリーｌ９７６、４５、１１〜３０中に記載の
原則に相当する。

式（Ｉ）の化合物の純立体化学的異性体形態は公知の方
法によって取得することができる。ジアステレオマーは
、たとえば選択的結晶化及びクロマトグラ７イー的な方
法のような物理的方法、たとえば、自流分配、液体クロ
マトグラフイーなどによって分離することができ；且つ
エナンチオマ−は、公知の分割方法によって、たとえば
、それらのジアステレオマー塩のキラルな酸による選択
的結晶化によって、それらの相互から分離することがで
きる。純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体選択
的に生じる限りは、適当な出発材料の相当する純立体化
学的異性体形態から誘導することもできる。特定の立体
異性体を所望する場合には、該化合物を立体化学的調製
方法によって合成することが好ましい。それらの方法は
エナンチオマーとして純粋な出発物質を用いることが有
利である。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は
、いうまでもなく、本発明の範囲内に包含されるものと
する。

前記のような式（１）の化合物中の ■ Ｏ　Ｒ　’−　７ラン−５−イル）一０１〜．アルキル
ー（２−ＣＩ−ｆＲ”ＯＲ’−７ラン−４−イル）−Ｃ
，−，アルキルー　（２−ＣＨＲ”ＯＲ’一フラン−３
ーイル）一〇，〜４アルキルー、（３−ＣＨＲ”ＯＲ’
一フラン−５−イル）一０１〜４アルキルー、（３−Ｃ
ＨＲ”ＯＲ’−７ラ７−４−イル）Ｃ＋−４アルキルー
又は（３−ＣＨＲ’ＯＲ’−７ラン−２−イル）Ｃｔ〜
４アルキルーであるが、ここでＲ１とＲ２は前記のとお
りであり、０１〜．アルキルは１〜４炭素原子を有する
直鎖又は枝分れ鎖炭化水素基、すなわち、メチル、エチ
ル、プロビル、メチルエチル、ブチル、ｌ−メチルプロ
ピル、２−メチルプロピル及び１．１−ジメチルエチル
を意味する。

特に前記のような基Ｈｅｔは （ｉ）二つよりも多くの酸素及び／又は硫黄原子が存在
していないことを条件として、酸素、硫黄及び窒素から
選択した１，２、３又は４ヘテロ原子を含有する場合に
よっては置換した５一又は６員複素環式環； （ｕ）２炭素原子又は１炭素と１窒素原子を通じて場合
によっては置換した５一又は６員環と縮合しており、該
縮合環の残りの部分には炭素原子を含有するのみである
、酸素、硫黄及び窒素から選択したｌ又は２のへテロ原
子を含有する場合によっては置換した５一又は６一員複
素環式環；あるいは （ｉ）２炭素原子又は工炭素と！窒素原子を通じて場合
によっては置換した５一又は６員複素環式環と縮合して
おり、該縮合環の残りの部分は戻素原子を含有するのみ
である、酸素、硫黄及び窒素から選択したｌ又は２ヘテ
ｏｇ子を含有する場合によっては置換した５一又は６員
複素環式環 とすることができるが、その場合に、単環系である場合
のＨｅｔは場合によっては４までの置換基で置換するこ
とができ；且つ二環系である場合のＨｅｔは場合によっ
ては６までの置換基で置換することができ、該置換基は
先に示したものと同様である。

さらに特定的にはＨｅｔは、場合によっては、相互に無
関係に、ハロ、アミノ、モノー及びジ（Ｃ＋〜．アルキ
ル）アミノ、アリール、ｃ１，アルキルアミノ、ニトロ
、シアノ、アミノカルボニル、０１〜，アルキル、０１
〜．アルキルオキシ、０１〜６アルキルチオ、Ｃ０〜．
アルキルカルポニル、ヒドロキシ、Ｃｌ〜．アルキノレ
力ルポニノレオキシ、アリールＣ，〜．アルキル及びカ
ルポキシルから選択したｌ又は２置換基で置換したビリ
ジニル；場合によってはニトロで置換した、ピリジニル
オキシド・場合によっては相互に無関係にハロ、アミノ
、０１〜．アルキルアミノ、アリール０１−．アルキル
アミノ、ヒドロキシ、Ｃ．〜．アルキル、ＣＩ−．アル
キルオキシ、Ｃ１，アルキルチオ及びアリール０１〜，
アルキルから選択したｌ又は２置換基で置換した、ピリ
ミジニル；場合によってはハロ又はＣ，〜．アルキルに
よって置換したピリダジニル；場合によってはアミン又
はＣＩ〜６アルキルで置換したビラジニル；場合によっ
てはハロ又はＣｌ〜．アルキルで置換したチェニル一場
合によってはハロ又は０１〜．アルキルで置換した、７
ラニル；場合によってはＣ，〜．アルキルで置換したピ
ロリル；場合によってはＣＩ−．アルキル、ＣＩ〜．ア
ルキルオキシ力ルボニル、アリール又はアリールＣｌ〜
．アルキルで置換したチアゾリル；場合によっては相互
に無関係に０１〜．アルキル、アリールＣｌ〜．アルキ
ル及びニトロから選択したｌ又は２置換基で置換した、
イミダゾリル：場合によってはＣ，〜．アルキルで置換
したテトラゾリル：場合によってはＣＩ−．アルキルで
置換した１．３．４−チアジンー２−イル；場金によっ
てはＣ，〜。アルキルで置換した４．５−ジヒドロチア
ゾリル一場合によってはＣ，〜．アルキルで置換したオ
キサゾリル；場合によっては０１〜。アルキルで置換し
た４，５−ジヒドロ−５−オキソーＩＨ−テトラゾリル
；場合によってはＣ，〜，アルキルで置換した１．４−
ジヒドロ−２．４−ジオキソ−３（２Ｈ）一ピリミジニ
ル；場合によってはＣＩ〜．アルキル、アミノ、Ｃ，−
．アノレキルアミノ力ノレボニルアミノ、アリールアミ
ノ力ルポニルアミノ、アリールＣ，−．アルキルアミノ
及びＣｌ〜．アルキルアミノから選択した３までの置換
基で置換した、４．５−ジヒドロ−４−オキソピリミジ
ニル；２．３−ジヒドロ−３−才キソピリダジニル：２
−オキソー３−オキサゾリジニル：ピロリジニル；ビペ
リジニル；モルホリニル；チオモルホニリル：場合によ
ってはＣｌ〜６アルキルで置換したジオキサニル：場合
によってはヒドロキシ又は０１〜．アルキルで置換した
インドリル；場合によってはヒドロキシ又はＣｌ〜．ア
ルキルで置換したキノリニル；場合によってはヒドロキ
シ又は０１〜６アルキルで置換したキナゾリニル；場合
によっては０１〜．アルキルで置換したキノキサリニル
；場合によってはハロで置換したフタラジニル：１．３
−ジオキソーＩＨ−イソインドール−２（３Ｈ）一イル
；共に場合によってはＣｌ〜．アルキル又はハロで置換
してある、２．３−ジヒドロ−３−オキソー４Ｈ−ペン
ゾキサジニル及び２．３−ジヒドロ−１．４−べ冫ゾジ
オキシニル；共に場合によってはＣ，〜，アルキルで置
換してある、２−オキソー２Ｈ−１−ペンゾビラニル及
び４−オキソー４Ｈ−１−ペンゾピラニル、並びに 式 Ｒ＋２ ｘ′ υ ＲＩ２ Ｒｌ２ の二環複素環式環とすることができ、上式中でｘ１及び
Ｘ２は独立して０又はＳであり；各Ｒｌ２は独立して水
素、Ｃ１〜．アルキル、アリール０１〜．アルキル、Ｃ
ｌ〜．アルキルオキシー０１〜．アルキル、ヒドロキシ
ＣＩ〜，アルキル又は０１〜，アルキルオキシ力ルポニ
ルであり；各Ｒｌ３は独立して水素、Ｃ１〜．アルキル
、ヒドロキシ、メノレカプト、Ｃ１〜．アノレキノレオ
キシ、Ｃｌ〜．アルキルチオ、ハロ又はＣ，〜．アルキ
ルオキシ力ルポニルＣｌ〜，アルキルであり；且つ基（
ｃ−１）、（ｃ−４）、（ｃ−５）、（ｃ　−　６）及
び（ｃ−７）中の長いダッシュは、Ｒ１！及びＲｌ３を
包含して、該基のいずれかの水素原子が式（ｂ−１）、
（ｂ　−　２）及び（ｂ−３）の基中のそれぞれＡｌｋ
％Ｙ又はＺ２に対してＨｅｔを結合する結合を表わすこ
とができるということを示し： ＧＩは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ一又は−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−であり；Ｇ２はーＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＩ−、−（
ＣＨ２）４−、−Ｓ−（ＣＨｚ）ｚ−、ｓ−（ｃｕｔ）
ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＩ−、−ＣＨ＝ＣＨ−０−、−Ｃ
Ｈ＝Ｃ（ＣＨｘ）−０−、−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｔ−、−
ＮＨ−（ＣＨ，）３−、−ＮＨ−ＣＩ＝ＣＨ−、−ＮＨ
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＩ＝Ｎ一又は−ＮＨ
−Ｎ＝ＣＨ−であり； Ｇ３は一ＣＨ＝ＣＩ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨｚ−ＮＨ−
（ＣＨｘ）＊−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−（ＣＨｚ
）ｓ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＩ−Ｎ＝ＣＩ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＩ−Ｎ＝ＣＨ一又はーＣＨ＝Ｎ−
ＣＨ＝Ｎ−であり：Ｇ４は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
、−ＣＨ＊−ＮＨ−（ＣＨ＊）＊−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｎ＝ＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ
＝ＣＨ一又はーＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−であり； Ｇ　’　ハ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＩ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、Ｎ＝ＣＩ
−Ｎ＝ＣＨ一又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ｇ６
はーＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＩ＝Ｃ
Ｈ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ〜、−ＣＢ＝ＣＨ−Ｎ＝
ＣＨ−、−ＣＩ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝
ＣＨ一又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−であり；ここで該基
ｃ　Ｉ　，　ａ　２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５又はＧ６、ある
いは式（ｃ−２）又は（ｃ　−　３）の基のベンゼン部
分中の１又は２水素原子は、炭素原子に結合していると
きは０１〜．アルキル、０１〜．アルキルチオ％ＣＩ−
１アルキルオキシ又はハロによって；あるいは窒素原子
に結合しているときは０１〜６アルキル、Ｃｌ〜．アル
キルオキシカルポニル又はアリールＣｌ〜．アルキルに
よって置換してあってもよい。

Ｒｌ，ＲＳ　　Ｒ６及びＲ１の定義中で用いるときのア
リールは、特に、場合によってはハロ、Ｃ，〜．アルキ
ル又は０１〜．アルキルオキシで置換したフエニルであ
り，Ｒ４及びＲ１の定義中で用いるときのアリールは特
にハロで置換しｔ；フエニルである。

式（１）の化合物の中の特定のサブグループは，６，　
ｌ　＝Ａ２　　，ａ，　Ｚ　＝Ａ４−が基（ａ−１）又
は（ａ−２）である場合の式（１）の化合物から成り；
式（１）の化合物の中の別の特定のサブグループは−Ａ
Ｉ　＝　Ａ　２　　ｐ，　！−Ａ　４−が式（ａ−３）
乃至（ａ　−　７）を有する二価の基である場合の式（
Ｉ）の化合物から成る。

特に興味ある化合物は、Ｒ１が水素又はアリール０１〜
．アルキルであり；あるいはＲ３が水素であり；あるい
はＢがＮＨ又はＣＨ，であり；あるいはｎがｌ又は２で
あり；あるいはＬが水素、０１〜．アルキル、Ｃ１〜．
アルキルカルポニル、Ｃ，〜６アルキルオキン力ルボニ
ル又は式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ　−　３）又は
（ｂ　−　４）の基であｌ ＯＲ’−７ラン−５−イル）Ｃ＋〜．アルキル又は（３
−ＣＨＲ”ＯＲ’−５−イル）０１〜４アルキルであり
；あるいはこれらの基の中のいくつかが前記の意味を有
する場合の前記のサブグループの化合物である。

本発明においてさらに特に興味ある化合物はＲ１が水素
であり；あるいはＲ２が水素であり；あるいはｎが１又
は２であり：あるいはＬがメチル又は式（ｂ−１）、（
ｂ−２）又は（ｂ　−　３）の基であり；あるいはＲ′
′はアリール又はＨｅｔであり：あるいはＲ６がＣｌ〜
．アルキル又はＨｅｔであり；あるいはＲ７がアリール
、Ｈｅｔ又は０１〜６アルキルであり；あるいはＹがＯ
又はＮＨであり：あるいはＺｌと２２が相互に独立して
Ｎ　Ｒ　Ｉ　Ｏ又は直接結合であり：Ｒ１０が水素又は
Ｃｌ〜。アルキルであり：あるいはＸが０であり；ある
いは各Ａｌｋが０２〜４アルカンジイルであり：あるい
はＨｅｔがさらに特定的に先に記したＨｅｔであり；あ
るいはいくつかの基が前記の意味を有する場合の式（Ｉ
）の特に興味ある化合物である。

もつとも興味ある化合物は： Ｒｓが場合によってはＣ１〜．アルキルオキシで置換し
たフエニル：ピリジニル：４．５−ジヒドロ５−オキソ
ーＩＨ−テトラゾリル；２−オキソー３−オキサゾリジ
ニル；２．３−ジヒドロ２−オキソーＩＨ−ペンズイミ
ダゾリル；又は式 の二環式の基であり； ここでＧ２は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−（Ｃ
Ｈｘ）ｓ−、Ｓ−（ＣＨｚ）ｚ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ一
又はーＣＨ：Ｃ（ＣＨ３）一〇−であり：あるいは Ｒ１がＣ，〜．アルキル；場合によってはニトロによっ
て置換したピリジニル；ピリミジニル：ピラジニル：場
合によってはハロで置換したピリダジニル；又は２．３
−ジヒドロ−３−オキソピリダジニルであり；あるいは 基（ｂ−３）が（アリーノレカノレポニノレ）Ｃ＋−ａ
７ルキル、ＣＩ〜．アルキルアミノ力ルボニルＣＩ〜６
アルキル又は基Ｈｅ　ｔ’−Ｃ（＝０）−ＮＨＣ，〜．
アルキルであり、ここでＨｅｔ’はｌ−メチル−ＩＨ−
ピロリル、７ラニル、チェチル又はアミノピラジニルで
ある、 場合の、さらに特に興味ある化合物である。

下記の製造における一部の化合物及び中間体の構造表示
を簡単化するために、ベンゼン、ピリジン又はビリミジ
ン環に縮合したイミダゾール基を含有する部分を以下に
おいては記号Ｑによって表式（１）の化合物は一般に式
（ＩＩ）の中間体を式（ＤＩ）の適当に置換したジアミ
ンと反応させることによって製造することができる。

（ＩＩ） （ＩＩＩ） この反応式及び以下の反応式中でＷは、たとえば、ハロ
、たとえばブロモ又はヨード；Ｃ，〜，アルキルオキシ
：Ｃ，〜６アルキルチオ、アリールオキシ又はアリール
チオのような適当な反応性の脱離基であり；且つＸＩは
０、Ｓ又はＮＨを表わす。

ＢがＣＨ２であり且つＷがハロである場合の式，（■）
の誘導体は、その場で、たとえば、相当するカルボン酸
を塩化チオニル、三塩化りん、塩化ホスホリル、ポリり
ん酸などのような試剤でハロゲン化することによって生
成させることができる。

（ｎ）と（Ｉ［Ｉ）の反応は、たとえば炭化水素、たと
えば、ベンゼン、ヘキサンなど：エーテル、たとえば１
．１　’−オキシビスエタン、テトラヒド口７ランなど
一ケトン、たとえば、２−プロパノン、２−ブタノンな
ど；アルコール、たとえばメタノール、エタノール、２
−プロバノール、ｌブタノールなど：ハロゲン化炭化水
素、たとえばトリクロロメタン、ジクロ口メタンなど；
有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸など；極性非プロ
トン溶剤、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど：又はこれらの溶剤
の混合物中で行なうことができる。溶剤とＷの性質に依
存して、Ｎ−アルキル化反応を行なうための方法におい
て一般的に用いられるような塩基及び／又はアルカリ金
属よう化物のような、よう化物塩を反応混合物に添加す
ることができる。高い温度と撹拌によって反応速度を促
進することができる。場合によっては、（■）と（ＩＩ
Ｉ）の反応によって先ず式（ＩＩ−ａ）の中間体を与え
、次いでそれを、その場で、あるいは必要に応じて、単
離と精製後に、環化して所望の式（１）の化合物とする
ことができる。

（ｎ−ａ） 式（１）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の
中間体とを公知の置換反応方法に従って反応させること
によって製造することもできる。

式（ＩＶ）中及び以下において、ＢがＣＨ，以外のもの
であるときはＭは水素であり、あるいはＢがＣＨ．を表
わすときはＭは、たとえばリチウム又はマグネシウムの
ようなアルカリ又はアルカリ土類金属を表わす。

Ｒ３ Ｂが一ＣＨ，−である場合の式（１）の化合物は式（１
−ａ）で表わされるが、該化合物は式（■）の中間体を
式（Ｉ！）の中間体と反応させることによって、あるい
は別法として、式（Ｘ）の中間体を式（ＸＩ）の中間体
と反応させることによって製造することができる。

Ｒ３ （ＩＶ） 同様に、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖｌ）の中間体を式（
■）の中間体と反応させることによって製造することも
できるが、ここでＭは前記の意味を有する。式（Ｖｌ）
中及び以下においてＷ１は、たとえば、クロロ、プロモ
などのようなハロ、あるいはたとえばメタンスノレホニ
ノレオキシ、４−メチルベンゼンスルホニロキシなどの
ようなスルホニルオキシ基のような適当な脱離基を表わ
す。

Ｒ３ （ＴＶ）、（Ｖｌ）、（■）及び（Ｘ）とそれぞれ（Ｖ
）、（■）、（ＩＩ）及び（ＸＩ）との反応は適当な反
応不活性溶剤中で、たとえば芳香族炭化水素、たとえば
ベンゼン、メチルベンゼンなど；工−テル、たとえば、
１．４−ジオキサン、１．１　’一才キシビスエタン、
テトラヒド口フランなど；ハロゲン化炭化水素、たとえ
ばトリ７ルオロメタンなど．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド．Ｎ　，Ｎジメチルアセトアミド一二トロベンゼン
：ジメチルスルホキシド：ｌ−メチル−２−ピロリドン
など中で具合よく行なうことができ；且つＭが水素であ
るときは、該溶剤はＣｌ〜．アルカノール、ｔごとえば
、メタノール、エタノール、ｌ−ブタノーノレなど：ケ
トン、たとえば２−ブロパノン、４一メチル−２−ペン
タノンであってもよい。場合によっては、特にＢがへテ
ロ原子であるときは、たとえば、アルカリ金属炭酸塩又
は炭酸水素塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウムなどのような適当な塩基；あるいは、たとえばＮ
，Ｎジエチルエタンアミン又はＮ−　（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミンのような有機塩基の添加及び
／又はよう化物塩、好ましくはアルカリ金属よう化物の
添加が適当と思われる。多少の高い温度及び撹拌によっ
て反応速度を増大させることができる。

Ｂが一ＮＲ’一である場合の式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ
−ｂ）によって表わされるが、該化合物は式（ＸＩ［）
の中間体を、公知の還元性Ｎ−アルキル化方法に従って
、式（■−ａ）によって表わされる中間体である、Ｂ−
Ｍが基一ＮＲ’−Ｈを表わしている場合の式（■）の中
間体との反応によって製造することができる。

（ｆｆ） （Ｉ−ｂ） （ＩＩＩ）と（■−ａ）の反応は適当な反応不活性溶剤
中で適当な還元剤と共に反応物を混合することによって
具合よく行なうことができる。式（ｎｌ）のケトンを先
ず式（■−ａ）の中間体と反応ざせてエナミンを生成さ
せ、場合によってはそれを単離し且つさらに精製したの
ち、該エナミンを還元する。適当な溶剤は、たとえば、
水；Ｃｌ〜．アルカノーノレ、ｊ；とえば、メタノール
、エタノーノレ、２−７’ロパノールなど；エーテル、
たとエハ、１．４−ジオキサンなど；ハロゲン化炭化水
素、たとえばトリクロ口メタンなど；極性有機溶剤、た
とえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎージメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど；又はこ
れらの溶剤の混合物である。適当な還元剤は、たとえば
、金属又は錯体金属水素化物、たとえば水素化ほう素ナ
トリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、水素化リチ
ウムアルミニウムなどである。あるいは別法として、た
とえば炭素上パラジウム、炭素上白金などのような適当
な触媒の存在において水素を還元剤として用いることが
できる。反応成分及び反応生成物中のある種の官能基の
望ましくない一層の水素化を防止するために、たとえば
チオフエンなどのような適当な触媒毒を反応混合物に添
加することが有利であることがある。

Ｂが一ＮＨ−である場合の式（１−ｂ）の化合物は式（
１−ｂ−１）で表わされるが、該化合物は、式（ｘｍ）
のインチオシアナートを式（ＩＩＩ）のジアミンと縮合
させることによってその場で生成させる０とができる、
式（ＩＩ−ａ−１）によって表わされる、ＸがＳである
場合の式（ＩＩ−ａ）の適当なチオ尿素の脱硫環化反応
によって、製造することができる。

該脱硫環化反応は、Ｃ１〜．アルカノール、たとえばメ
タノール、エタノール、２−プロパノールなどのような
適当な反応不活性有機溶剤中で、（ＩＩ−ａ−１）を適
当なハロゲン化アルキル、好ましくはヨードメタンと反
応させることによって行なうことができる。あるいはま
た、該脱硫環化反応は公知の方法に従って、適当な溶剤
中で、（ＩＩ−ａ−１）を、たとえばＨｇ　（ＩＩ）又
はｐｂ（Ｉｆ）酸化物又は塩、タトえばＨ　ｇ　Ｏ　％
Ｈ　ｇ　Ｃ　ｌ　ｍ、Ｈ　ｇ　（Ｏ　Ａ　ｃ　）＊、Ｐ
ｂＯ又はＰｂ（ＯＡｃ）＊、と反応させることによって
行なうこともできる。場合によっては、反応混合物を少
量の硫黄によって補うことが適当なこともある。脱硫環
化剤としてはメタンジイミド、特にジシクロへキシル力
ルポジイミドを用いることができる。

（Ｉ［） （ｎ−ａ−１） Ｒ３ 式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ　Ｖ）の中間体の適当な式（
ＸＩＶ）のアルキル化剤によるＮ−アルキル化によって
製造することもできる。

（Ｉ） 該Ｎ−アルキル化方法は、たとえば水、芳香族炭化水素
、たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチノレベン
ゼンなど；アノレカノーノレ、たとえばメタノール、エ
タノール、ｌ−ブタノールナト；ケトン、たとえば、２
−プロパノン、４−メチル２−ペンタノンなど；エーテ
ル、たとえばテトラヒド口７ラン、１．４−ジオキサン
、１．１’オキシビスエタンなど；極性有機溶剤、たと
えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼ
ン、ｌ−メチル−２−ピロリドンなど；又はこれらの溶
剤の混合物のような反応不活性溶剤中で具合よく行なう
ことができる。たとえばアルカリ又はアルカリ土類金属
炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、水素化物、アミド
、水酸化物又は酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド
、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナト
リウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カル
シウムなど：あるいは有機塩基、たとえば第三アミン、
たとえばＮ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ−（１−メチルエ
チル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリン、
ビリジンなどのような適当な塩基の添加を、反応の過程
で遊離する酸の吸収のために行なうことができる。場合
によっては、よう化物塩、好ましくはアルカリ金属よう
化物の添加が適当である。いくらか高い温度と撹拌によ
って反応の速度を高めることができる。加うるに、たと
えば酸素を含有しないアルゴン又は窒素のような不活性
雰囲気下に該Ｎ−アルキル化を行なうことが有利である
。

あるいはまた、該Ｎ−アルキル化は相間移動触媒反応の
，公知の条件の適用によって行なうことができる。該条
件は反応物を適当な塩基と共に且つ場合によっては上記
のような不活性雰囲気下に、たとエハ、トリアルキルフ
エニルメグ・ルアンモニウム、テトラアルキルアンモニ
ウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホ
スホニウムハロゲン化物、水酸化物、硫酸水素塩などの
ような適当な相間移動触媒の存在下に、撹拌することか
ら成っている。

Ｒｌが水素である場合の式（Ｉ）の化合物は式（１−ｃ
）によって表わされるが、この化合物は適当な酸又は塩
基触媒の存在において式（ＸＶＩ）のフラン誘導体をア
ルデヒドＲ’−ＣＨＯ　（Ｘ■）と縮合させることによ
って製造することができる。

（Ｉ−ｃ） 式（Ｉ−ｃ）の該化合物はＲが水素、アルキル又はアリ
ールである場合の式（Ｘ■）のカルポン酸誘導体を、た
とえば、エーテル、たとえばテトラヒド口フラン、１．
１’一才キシビスエタン、１．４−ジオキサンなどのよ
うな反応不活性溶剤中テ、たとえば、水素化リチウムア
ルミニウム、水素化ほう素リチウム、水素化ほう素ナト
リウムなどのような還元剤によって還元することによっ
て；あるいは別法として、該カルボン酸（Ｘ■）又はそ
の塩形態を、たとえば、エーテル、たとえばテトラヒド
口フラン、ｌ，ｌ’一才キシビスエタン、ｌ，４−ジオ
キサンなどのような反応不活性溶剤中で、たとえば有機
金属試剤、特にＣ，〜．アルキルリチウムと反応させ、
且つそれによって取得した中間体ケトンをたとえば水素
化リチウムアルミニウム、水素化ほう素リチウム、水素
化ほう素ナトリウムなどのような還元剤で還元すること
によって取得することができる。

（Ｘ■） ＬがＬｌによって表わされる水素以外のものである式（
Ｉ）の化合物は式（１−ｄ）によって表わされるが、こ
の化合物はＬが水素である場合の（Ｉ−ｅ）によって表
わされる式（１）の化合物を式（Ｘｆｆ）のアルキル化
剤によってＮ−アルキル化することにより製造すること
ができる。

Ｒ３ Ｒ３ （１−ｅ） （Ｉ−ｄ） ？Ｎ−アルキル化は（ＸＩＶ）と（Ｘ　Ｖ）の製造に対
して先に記したような公知のＮ−アルキル化方法に従っ
て行なうことが便宜である。

ＬがＣ，１シクロアルキル、０１〜１■アルキル、基Ｌ
”Ｈ−によって表わされる式（ｂ−　１）　、（ｂ−２
）又は（ｂ　−　３）の基である場合の、式（■ｄ−１
）によって表わされる式（Ｉ−ｄ）の化合物は、二つの
ゼミナル水素原子がーＯによって置換してあり且つＬ２
がＣ，〜．シクロアルキリデン、０１〜１，アルキリデ
ン、Ｒ　’−　Ｃ　ｔ−ｉアルキリデン、Ｒ’−Ｙ−Ｃ
．〜６アノレキリデン及びＲ’−Ｚ”−Ｃ（−Ｘ）　一
Ｚ’−Ｃ．〜．アルキリデンを包含するゼミナルな二価
の基である場合の式Ｌ”Ｈ，の中間体である式Ｌ，＝Ｏ
　（ＸＸ）の適当なケトン又はアルデヒドによる（Ｉ−
ｅ）の還元的Ｎ−アルキル化反応によって製造すること
ができる。

Ｒ３ 該還元的Ｎ−アルキル化は（■一ａ）と（′Ｕ）からの
式（１−ｂ）の化合物の製造のための上記の方法、さら
に特定的には接触的水素化方法に従って、具合よく行な
うことができる。

Ｌが式（ｂ　−　２）の基であり且っＲ１がＲｌ−によ
って表わされるアリール又はＨｅｔである場合の式（１
−ｄ−２）によって表わされる式（１）の化合物はＬが
式（ｂ−２）の基であり且っＲ６が水素である場合の式
（Ｉ−ｄ−３）によって表わされる式（１）の化合物の
式（ＸＵ）の試剤によるアルキル化によって製造するこ
とができる。

（ｒ−ａ−２） 同様に、式（１−ｄ−２）の化合物は式（１−ｄ−４）
の化合物を式（ＸＸＩ）の試剤を用いて処理することに
よって製造することができる。

Ｒ３ （１−ｄ−２） （ｘｘＩ）ニよる（１−ｄ−３）及び（Ｘｌｌｌ）ｉ：
よるＣＩ−ｄ−４）のアルキル化反応はＩ；とえば、芳
香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、メチルベンゼン、
ジメチノレベンゼン：ケトン、ｔ二とえば２−　７’　
０　７（ノン、４−メチノレ−２−ペンタノン；エーテ
ル、たとえば１．４−ジオサン、１，１′−オキシビス
エタン、テトラヒド口フラン：及び極性非プロトン溶剤
、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド；ジメチルスルホキシド一二トロベ
ンゼン：ｌ−メチル２−ピロリジノンなどのような不活
性有機溶剤中で具合よく行なうことができる。たとえば
、アルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、水素化ナトリウ
ムの適当な無機塩基又は、たとえば、Ｎ，Ｎジエチルエ
タンアミン又はＮ一（１−メチルエチル）−２−プロパ
ンアミンのような有機塩基の添加によって反応の過程で
遊離する酸を吸収することができる。いくらか高い温度
は反応速度を増大させることができる。

Ｌが式（ｂ　−　３）の基である、Ｚ１はＮＨであり、
Ｚ２は、直接結合以外のものである、Ｚ２−１で表わさ
れる基であり且つＸがＮ　Ｒ　ｌ　ｌ以外のものである
、ｘ２によって表わされる基である場合の、（１−ｄ−
５）で表わされる式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ−６）
のイソシアナート（ｘ２＝０）又はインチオシアナー｝
　（Ｘ”＝Ｓ）を式（ｘｘｍ）の試剤と反応させること
によって製造することができる。

Ｒ３ （１−ｄ−８） Ｒ３ （Ｉ−ｄ−６） Ｒ１ Ｌが式（ｂ−３）の基であり、Ｚｌが直接結合以外であ
るＺ１−１で表わされる基であり且つＸはＮ　Ｒ　ｌ　
ｌ以外であるＸ２で表わされる基である場合の、（１−
ｄ−７）によって表わされる式（１）の化合物は式（Ｘ
ＸＩＶ）のインシアナート（Ｘ”−Ｏ）又はインチオシ
アナート（ｘ”＝ｓ）を式（Ｉ−ｄ−８）の化合物と反
応させることによって製造することができる。

（ＸＸＩＩＩ）（７）（Ｉ−ｄ−６）との反応又は（Ｘ
ＸＩＶ）の（Ｉ−ｄ−８）との反応は、一般に、たとえ
ば、エーテル、たとえばテトラヒド口フランなど、ハロ
ゲン化炭化水素、たとえばトリクロロメタンなどのよう
な適当な反応不活性溶剤中で行なうことができる。高い
温度は反応の速度を増大させるために適当である。

Ｌが式（ｂ　−　３）の基であり、Ｚ２が直接結合であ
り、２＋が直接結合以外のＺｌ−Ａで表わされる基であ
り且つＸがＮ　Ｒ　ｌ　ｌ以外であるｘ２で表わされる
基である場合の、（Ｉ−ｄ−９）で表わされる式（Ｉ）
の化合物は式（Ｘ　Ｘ　Ｖ）の試剤又はその反応性官能
性誘導体を式（１−ｄ−８）の化合物と反応させること
によって製造することができる。

Ｒ３ （１−ｄ−８）　　　Ｒ・ （ＸＸＶ）と（Ｉ−ｄ−８）との反応は一般に公知のエ
ステル化又はアミド化方法に従って行なうことができる
。たとえば、カルボン酸を反応性誘導体、たとえば酸無
水物又はカルポン酸ｌ＼ロゲン化物に転化させ、次いで
それを（１−ｄ−８）と反応させることができ；あるい
は（Ｘ　Ｘ　Ｖ）及び（Ｉ−ｄ−８）をアミド又はエス
テルを形成させることができる適当な試剤、たとえば、
Ｎ，Ｎ一メタンテトライルビス［シクロへキサミン］、
よう化２−クロロ−１−メチルピリジニウムなどと反応
させることによって行なうことができる。

該反応は、たとえば、エーテル、たとえばテトラヒド口
フラン、ハロゲン化炭化水素、たとえば、ジクロ口メタ
ン、トリクロロエタン、極性非プロトン溶剤などのよう
な適当な溶剤中でもつとも具合よく行なうことができる
。たとえば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンなどのような塩基
の添加が適当であると思われる。

Ｌが式Ｌ　”−　Ｃ　２〜．アルカンジイルの基であり
、該Ｌ３がアリール、Ｈｅｔ，アリールスルホニル又は
式Ｒ’−Ｚ’−Ｃ（＝Ｘ）一である場合の、式（１−ｄ
−１０）で表わされる式（Ｉ）の化合物は式（１−ｅ）
の化合物の式（ＸＸＶＩ）の適当なアルケンへの付加反
応によって製造することができる。

Ｒ３ （Ｉ−ｅ）　　　　　　Ｒ・ Ｌが２−ヒドロキシ−０２〜．アルキル又は式（ｂ−４
）の基である場合の、式（１−ｄ−１　１）で表わされ
る式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｅ）の化合物をＲｌ４が
水素、Ｃ１〜，アルキル又は基Ｒｉ一０−ＣＨ２−であ
る場合のエポキシド（ＸＸ■）と反応させることによっ
て製造することができる。

（Ｉ−ｅ）の（ＸＸＶＩ）及び（ＸＸ■）のそれぞれと
の反応は、たとえば、ケトン、たとえば２−プロバノン
、４−メチル−２−ペンタノン、工一テル、たとえばテ
トラヒド口７ラン、１．１’一才キシビスエタン、アル
コール、たとえば、メタノール、エタノール、ｌ−プタ
ノール、極性有機溶剤、たとえば，Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ．Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのよう
な反応不活性有機溶剤中で反応物を撹拌し且つ必要に応
じ加熱することによって行なうことができる。

Ｒ５、Ｒ６又はＲ７がＨｅｔである場合の式（１）の化
合物は複素環式環系を製造するための公知の方法に従っ
て又は類似の方法に従って製造することができる。多く
のこのような環化方法は、たとえば、ここに参考として
挙げる、米国特許第４．６９５．５７５号及びその中の
参考文献、特に米国特許第４．３３５．１２７号；４，
３４２．８７０号及び４，４４３．４５１号中に記され
ている。

式（Ｉ）の化合物は官能基変換のための公知の方法に従
って相互に転化させることができる。そのような方法の
いくつかの例を以下に記す。シアノ置換基を含有する式
（Ｉ）の化合物は、たとえば、炭素上白金、ラネーニッ
ケル及び類似の触媒のような適当な触媒の存在において
、水素含有媒体中で出発シアノ化合物を撹拌し且つ必要
に応じ加熱することによって相当するアミンに転化させ
ることができる。適当な溶剤は、たとえばメタノール、
エタノールなどである。アミノ基は、場合によってはＮ
，Ｎ−メタンテトライルビス［シク口へキサミン］の存
在においてＣＳ２で処理することにより相当するインチ
オシアナト基に転化させることができる。アミン基は、
たとえば、Ｎアルキル化、Ｎ−アシル化、還元的Ｎ−ア
ルキル化及び類似の方法のような公知の方法に従ってア
ルキル化又はアシル化することができる。基アリールＣ
Ｈ２で置換したアミノ基を含有する式（１）の化合物は
適当な触媒、たとえば炭素上白金、炭素上パラジウムな
どのような適当な触媒の存在において、好ましくはアル
コール媒体中で、出発化合物を水素によって処理するこ
とによって水素化することができる。

上記及び以下の製造において、反応生成物は反応混合物
から単離し且つ必要に応じ、一般に公知の方法によって
、さらに精製することができる。

上記の製造中のいくつかの中間体及び出発物質は、それ
らの化合物又は類似の化合物の製造のＩ：めの公知の方
法に従って製造することができる公知の化合物であり、
その他のものは新規である。

多くのそのような製造方法を以下にさらに詳細に記す。

式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖｌ）、（■）、（Ｘ）、（
Ｉｌｌ）、（ＸＩ［［）、（Ｘ　Ｖ）及び（ＸＶＩ）（
７）中間体のような出発物質は、たとえば、米国特許第
４，２１９．５５９号；４，５５６．６６０号；４．６
３４，７０４号；４．６９５．５６９号；４．６９５，
５７５号、４，５８８．７２２号、４，８３５．１６１
号及び４，８９７．４０１号並びにヨーロッパ特許明細
書第０．２０６，４１５号；０．２８２．１３３号、０
．２９７．６６１号及び０，３０７．０１４号中に記さ
れている方法と類似の方法に従って製造することが便宜
である。

式（ＤＩ）の中間体は、隣接するハロ及びニトロ置換基
を有する芳香族出発化合物から式（ＸＸｆｆ）の適当な
アミンとの反応、及びその後の二トロ基のアミンへの公
知の還元によって製造することができる。

ことができる。

式（Ｖ）、（■）、（ｆｆ）及び（ＸＩ）の中間体は、
隣接アミノ基を有する芳香族化合物をペンズイミダゾー
ル、イミダゾピリジン及び／又はプリンに転化させるだ
めの公知の方法に従って式（Ｉ［Ｉ）の中間体から製造
することができる。

式（Ｘ■）の中間体は、中間体（Ｘ　Ｖ）及び（ＸＩＶ
）からの式（１）の化合物の製造のための前記の方法に
従って、Ｒが水素、アルキル又はアリールである場合の
式（Ｘ　Ｘ　Ｘ）の適当に置換したフランカルボン酸誘
導体による式（Ｘ　Ｖ）の中間体のＮ−アルキル化によ
って具合よく製造する（Ｘ■） 式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸付
加塩及び立体化学的異性体形態は有用な薬物学的性質を
有している。さらに特に、それらは、Ｉ二とえば、Ａｒ
ｃｈ．ｌｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．　
２　５１１　３９〜５１（１９８１）記載の試験、′化
合物４　８／８　０誘発致死からのラットの保護′゜、
試験゛４モルモットにおけるヒスタミン拮抗作用″及び
試験、“イヌにおけるカイチュウアレルギー試験゛にお
いて得た結果によって明確に実証することができる。そ
れらの抗ヒスタミン性のほか、本発明の化合物の中のあ
るものは一般に、試験゛ラットにおいて化合物４　８／
８　０によって誘発される胃の病変′″において実証す
ることができるように、セロトニン拮抗作用をも示す。

それらの抗ヒスタミン及びセロトニン拮抗性にかんがみ
て、式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は、たとえばア
レルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん
、アレルギー性アストマ（ａｓｔｍａ）などの治療にお
いて、きわめて有用である。

それらの有用な抗アレルギー性にかんがみて、本発明の
化合物は、投与のための種々の製薬形態として配合する
ことができる。本発明の抗アレルギー性組成物の製造の
ためには、塩基又は酸付加塩の形態にある、活性成分と
しての本発明の特定の化合物の有効量を製薬学的に許容
できる基剤との緊密な混合物として混合すればよいが、
その基剤は投与に対して望ましい製剤の形態に依存する
種々の形態をとることができる。これらの製剤組成物は
、好ましくは、経口、直腸、皮下投与に対して、又は非
経口的注射に対して適する単一投与形態にあることが望
ましい。たとえば、経口投与形態にある組成物の製造に
おいてはたとえば、懸濁液、シロップ、エリキシル及び
液剤のような経口液状製剤の場合には、たとえば、水、
グリコル、油、アルコールなどを；粉剤、丸剤、カプセ
ル及び錠剤の場合には、たとえば、殿粉、糖、カオリン
、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用い
ることができる。投与が容易であることによって錠剤と
カプセルがもつとも有利な経口用量単位形態であり、そ
の場合には、いうまでもなく、固体の製剤基剤を使用す
る。非経口組成物に対しては、基剤は少なくとも大部分
が無菌の水から成るけれども、たとえば溶解性を助ける
ために、その他の成分を包含させることもできる。

注射用液は、たとえば、食塩水、グルコース溶液又は食
塩水とグルコース溶液の混合物から成る基剤を用いて調
製することができる。注射用懸濁剤を製造することもで
きるが、その場合には適当な液状の基剤、懸濁剤などを
用いることができる。

皮下投与に対して適する組成物においては、基剤は場合
によっては、皮膚に対して顕著に有害な作用を示すこと
がない、任意的な、何らかの比較的少量の適当な添加剤
と組合わせた、浸透促進剤及び／又は湿潤剤を包含する
。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ且つ
／又は望ましい組成物の調製に対して有用なこともある
。これらの組成物は、種々の方式で、たとえば、経皮バ
ツチとして、スポットオンとして又は軟膏として投与す
ることができる。式（１）の酸付加塩は、それらの水溶
性が相当する塩基形態よりも大であるから、明らかに水
性の組成物の調製においては、より適当である。

投与の容易さ及び投与の均一性のために用量単位形態に
ある上記の製剤組成物を処方することが特に有利である
。本明細書及び請求の範囲中で用いるときの用量単位形
態とは、各単位が必要な製剤のための基剤と共に望まし
い治療効果を与えるように計算した所定量の活性成分を
含有している、単一の用量として適する物理的に分離し
た単位を意味する。このような用量単位形態の例は錠剤
（切込み線を有する錠剤又は被覆した錠剤を含む）、カ
プセル、丸剤、粉剤小包、ウエファ−、注射溶液又は懸
濁液、茶さじーばい、錠剤さじ−ばいなど及びそれらの
分離した多重物である。

本発明はさらに該アレルギー疾患にかかつている温血動
物に対して抗アレルギー的に有効な量の式（１）の化合
物又は製薬学的に許容できるそれらの酸付加塩を投与す
ることによって該温血動物を治療するための方法に関す
る。

温血動物におけるアレルギー性疾患の治療に習熟してい
る者は、以下に示す試験結果から容易に有効量を決定す
ることができよう。一般に抗アレルギー的に有効な量は
体重１ｋｇ当りとして約０．００１１Ｉ＋ｇ乃至約１０
０ｍｇ，好ましくは約０．００ｌｍｇ乃至約ｌａｇであ
るものと考えられる。

以下の実施例は本発明をその全局面において例証するた
めのものであって、本発明の範囲を制限するためのもの
ではない。他のことわりがない限りは、その中の全部数
は重量による。

実験の部 Ａ．中間体の製造 実施例ｌ ２８．８部の４−（ＩＨ−ペンズイミダゾールー２−イ
ノレアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（米国
特許第４．２１９，５５９号の実施例ｌ４に従って調製
）、３３．９部の５−クロロメチル−２−フランカルポ
ン酸エチル、１５．９部の炭酸ナトリウム及び２８２部
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを７０℃で２昼夜撹拌
した。反応混合物を水洗し、乾燥し且つ蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル：ｃＨｃ
ｌｓ／ｃＨ，ｏＨ　９７　：　３）によって精製した。

望ましい両分の溶離液を蒸発させて残留物を１．１　’
−オキシビスエタン中で撹拌した。沈殿物を濾別し、乾
燥して３１．２部（７０．８％）の４−　［［１−　［
［５−　（エトキシカルポニル）２−フラニル］一メチ
ル］−１８−ペンズイミダゾール−２−イル］アミノ］
−１−ピペリジンカルボン酸エチル；融点１３６．０℃
（中間体ｌ）を得た。

同様にして、４−（ＩＨ−ペンズイミダゾール２−イル
アミノ）へキサヒド口−ＩＨ−アゼビン−■−カルボン
酸エチル（１９８９年１月４日公開のヨーロッパ特許０
．２９７．６６１号の実施例９に従って調製）を４−　
［［１−　［［５−　（エトキシ力ルボニル）−２−フ
ラニル］メチル］−ＩＨ−ペンズイミダゾール−２−イ
ル１アミノ］へキサヒドロ−ＩＨ−アゼビンーｌ一カル
ボン酸エチル（中間体２）に且つ３−　（ＩＨ−ペンズ
イミダゾール−２−イルアミノ）−１−ピロリジンカル
ポン酸エチルー塩酸塩（１９８９年１月４日公開のヨー
ロッパ特許第０．２９７．６６１号の実施例８に従って
調製）を３−［　［１−　［　［５（エトキシカノレポ
ニル）−２−フラニル］メチル］−ＩＨ−べ冫ズイミダ
ゾーノレ−２−イノレ］アミノ］一ｌ−ビロリジンカル
ボン酸エチル（中間体３）に転化させた。

実施例２ ４７０部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に鉱油（５
０％）中の１７．３部の水素化ナトリウムの分散物及び
９１．６部の２−［［１−（フエニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］メチル１−ｌＨ−べ冫ズイミダゾール（米
国特許第４．６９５．５７５号の実施例ｌ６に従って調
製）を窒素雰囲気下に撹拌しながら滴下した。１時間の
撹拌後に冷却しながら６７．９部の５−クロ口メチル−
２−７ランカルボン酸エチルを滴下した。撹拌を１時間
続けたのち、反応混合物に水を加えた。生成物をメチル
ベンゼンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、濾過した
のち蒸発させた、残留物をメチルベンゼン（２ｘ）と共
に共沸的に乾燥して、ｌｌ９部（８６．７％）の５−　
［　［２−　［　［１−（７エニルメチル）−４−ピペ
リジニル】メチル１−ＩＨペンズイミダゾールーｌ−イ
ル］メチル］−２−フランカルボン酸エチルを得た（中
間体４）。

同一の手順に従い、適当な出発物質から出発して、次の
化合物をも調製した： ５−　［　［２−　［　［１−　［２−　（４−メトキ
シフエニル）エチル］−４−ピペリジニル］アミノ］１
Ｈ−ペンズイミダゾール−１−イルＪメチルＪ一２−フ
ランカルボン酸メチル；融点１２４．４’ｃ　（中間体
５）、 ５−　［　［２−　［　［１−　［２−　（４−メトキ
シフェニル）エチル］−４−ピペリジニルｌアミノＩＩ
Ｈ−ペンズイミダゾールーｌ−イル］メチル］−３−フ
ランカルボン酸エチル；融点１２１．９℃（中間体６）
、 ５−　［［２−　［（１−メチル−４−ビペリジニル）
アミノ］−１Ｈ−べ冫ズイミダゾーノレーｌ−イノレ１
メチル］　−２−７ランカルポン酸メチル；融点ｌ６９
，５℃（中間体７）、 ５−　［［２−　［（１−メチル−４−ピペリジニル）
アミノ］　−１Ｈ−ペンズイミダゾールーｌ−イル］メ
チル］−３−７ランカルポン酸（Ｅ）−２−ブテンジオ
ン酸（１：２）エチル；融点２００．９゜Ｃ（中間体８
）、 ２−　［　［２−　［　［１−　［２−　（４−メトキ
シフエニル）エチル］−４−ピペリジニル］アミノ］Ｉ
Ｈ−ペンズイミダゾールーｌ−イル］メチル］３−フラ
ンカルポン酸エチル（中間体９）、４−［　Ｎ−　［　
［３−　（エトキシヵルポニル）一２−フラニル］メチ
ル］−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル１アミノ］−
１−ピペリジンヵルポン酸エチル；融点１６２．３°Ｃ
（中間体１０）、４−　［　［１−　［　［２−（メト
キシカノレボニノレ）−３−フラニル］メチルーｌＨ−
ペンズイミダゾール−２−イル］アミノ１−１−ピペリ
ジンヵルポン酸エチル（中間体１１）、及び ３−　［　［２−　［　Ｎ−　［２−　（４−メトキシ
フエニル）エチル］一４−ピペリジニル〕アミノ］一１
Ｈ−ペンズイミダゾール−１−イルＪメチル】２−７ラ
ンカルボン酸メチル（中間体１２）。

実施例３ ａ）　５５部のＮ−（２−７ラニルメチル）−３二トロ
−２−ピリジンアミン、メタノール（４％）中の２部の
チオ７エンの溶液及びアンモニアで飽和した４００部の
メタノールを４部の炭素上白金触媒５％を用いて常温常
圧で水素化した。計算量の水素の吸収後に、触媒を濾別
し、濾液を蒸発させて残留物として４８部のＮ２−　（
２−フラニルメチル）−２．３−ピリジンジアミン（中
間体１３）を得た。

ｂ）　５４部の４−インチ才シアナト＝ｌ−ビペリジン
カルボン酸エチル、４８部の中間体（ｌ３）及び４５０
部のテトラヒド口７ランを還流温度で終夜撹拌した。反
応混合物を蒸発させ、゛残留物を２−グロパノールと２
，２′一才キシビスプロパンの混合物から結晶化させて
、７６部の４一［［［２−［（２−フラニルメチル）ア
ミノ］−３ービリジニル］アミノチオキソメチル］アミ
ノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル；融点１３２．
７°Ｃ（中間体１４）を得た。

同様にして、ヘキサヒド口−４−インチ才シアナト−｝
Ｈ−アゼビン−１−カルボン酸エチル（１９８９年１月
４日公開のヨーロッパｍ許１ｇ　０　．　２９７，６６
１号の実施例９に従って調製）をヘキサヒド口−４−　
　［　［　［　［２−　　［　［　［５−　（ヒドロキ
シメチル）−２−７ラニルｌメチル］アミノ３−ビリジ
ニルＪアミノ］チオキソメチル］アミノ］　一１Ｈ−ア
ゼピン−ｌ一カルボン酸エチル（中間体１５）に転化さ
せた。

ｃ）７４部の中間体（１４）、９６部の酸化水銀（ＩＩ
）、０．１部の硫黄及び８００部のエタノールを３時間
撹拌し且つ還流させた。反応混合物を珪藻土上で濾過し
、濾液を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから結晶
化させて、５２．５部（７９％）の４−［［３−（２−
フラニルーメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂ］　
ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル：融点１４９．２℃（中間体１６）を得た。

実施例４ ａ）　　１６．３部の４．６−ジクロロー５−ビリミジ
ンアミン、１４部の５−（アミノメチノレ）−２ーフラ
ンメタノール、１２部のＮ，Ｎ〜ジエチルエタンアミン
及び２００部の水を還流温度でｌＯ時間撹拌した。反応
混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル．ＣＨ２Ｃｌｔ／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨｓ）９
５　：　５）によって精製した。望ましい両分の溶離液
を蒸発させ、残留物をア七ト二トリルから結晶化させた
。生成物を濾別し、乾燥させて、１９．５部（７６．６
％）の５−［［（５−アミノー６−クロロ−４−ビリミ
ジニル）アミノ１メチル］−２−−ｙランメタノール；
融点１３６．７°Ｃ（中間体１７）を得た。

ｂ）　　１８．５部の中間体（ｌ７）、１部のメタノー
ル中の１部のチ才フェンの溶液４％、１１９部のメタノ
ール及び１０部の酸化カルシウムを４部の炭素上パラジ
ウム触媒（１０％）を用いて常温常圧で水素化した。計
算量の水素の吸収後に触媒を濾別し、濾液を蒸発させて
、■５．９部（１００％）の５−［［（５−アミノー４
−ピリミジニル）アミノ］メチル］一２−フランメタノ
ール（中間体１８）を得た。

実施例５ ａ）１５．９部の４−クロロ−３−二トロピリジン、１
２．７部の５−（アミノメチル）−２−フランメタノー
ノレ、１３．３部のＮ，Ｎ−ジェチノレエタンアミン及
び７４５部のトリクロロメタンを゛還流温度で３時間撹
拌した。冷却後に、反応混合物をＫ，Ｃｏ，（水溶液）
で洗浄し、乾燥し、濾過しＩ；のち蒸発させた。残留物
をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾過し、
乾燥して、１７．７６部（７１．３％）の５へ［〔（３
−二トロ４−ピリジニル）アミノ１メチル］−２−フラ
ンメタノール：融点１３４．９°Ｃ（中間体１９）を得
　Ｉこ　。

ｂ）　　１７．３部の中間体（１９）、メタノール中の
１部のチオ７エンの溶液４％及び１５８部のメタノール
の混合物を１部の炭素上白金触媒５％を用いて常温常圧
で水素化した。計算量の水素の吸収後に、触媒を濾別し
、濾液を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから結晶
化させた。生成物を濾過したのち乾燥して１２．７部（
８３．９％）の５−［［（３−アミノー４−ピリジニル
）アミノ１メチル］−２−７ランメタノール（中間体２
０）を得た。

ｃ）　　１４．３部の４−イソチオシアナト−１−ピペ
リジンカルポン酸エチル、１２．７部の中間体（２０）
及び１８８部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを６０゜
Ｃで終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させて、２５．１
部（１００％）の４−［［［［４−［［［５−（ヒドロ
キシメチル）−２７ラニルｌメチル］アミノ］一３−ピ
リジニルＪーアミノ］チオキソメチル］アミノ］−１−
ピペリジンカルボン酸エチル（中間体２１）を得た。

同様な手順に従って、中間体（ｌ８）を４−［［［［４
−［［［５−（ヒドロキシメチル）−２フラニル］メチ
ル］アミノ］−５−ピリミジニル］ーアミノ］チオキソ
メチル］アミノ１−１−ピペリジンカルポン酸エチル（
中間体２２）に転化させた。

実施例６ ａ）　　１７８部のテトラヒド口フラン中の２５部の１
−（７エニルメチル）−４−ピペリジンアセトニトリル
の溶液に室温において３７．９７部のクロロぎ酸エチル
を滴下した。反応混合物を室温で１５時間撹拌したのち
蒸発させた。残留物を９０部の酢酸エチル中に溶解し、
全体を順次に３　Ｎ　Ｈ　Ｃ　ｌ　，　Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ
　Ｏ　：及びＮａＣｌ（飽和）によって洗浄した。溶剤
を蒸発させ、残留物を蒸留（１００　〜１１０゜Ｃ！／
６．７Ｐａ）して、１８．７部（８　１　．４％）の４
−（シアノメチル）−１ーピペリジンカルボン酸エチル
（中間体２４）を得ｔ；。

ｂ）　　１８．３２部の中間体（２４）、４．３０部の
エタノール及び７４．５部のトリクロ口メタンの混合物
を３０分間にわたって塩酸を吹込みながら水浴中で冷却
した。反応混合物を冷蔵庫中で４８時間放置したのち蒸
発させた。残留物を１４２部の１．１’−オキシビスエ
タンと共に摩砕した。

生成物を真空乾燥して、１４．２部（５４．１％）の４
−（２−エトキシー２−イミノエチル）−１ービベリジ
ンカルボン酸エチル・一塩酸塩（中間体２５）を得た。

同様な手順に従って、ｌ−（フエニルメチル）−４−ピ
ペリジンアセトニトリルを１−（フエニルメチル）−４
−ピペリジンエタンイミド酸Ｑ一エチルニ塩酸塩（中間
体２６）に転化させた。

突施例７ ａ）　　４−４部の中間体（１）と１３３．５部のテト
ラヒド口フランの撹拌した混合物に対して窒素雰囲気下
にテトラヒド口フラン中のテトラヒド口ほう酸リチウム
の２Ｍ溶液５−を滴下した。還流温度で撹拌を終夜続け
たのち、２−プロパノンと酢酸を順次に加えた。全体を
蒸発させた。残留物を水中に溶解し、Ｋ　，Ｃ　Ｏ　３
で塩基性きした。生成物をジクロ口メタンで抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。残留物を４
−メチルー２−プロパノンから結晶化させて、２．０８
部（５２．２％）の４−　［　［１−　　［　［５−　
（ヒドロキシメチル）−２−フラニル］メチル］−１Ｈ
−ペンズイミダゾール−２−イル１アミノ］−１−ビペ
リジンカルボン酸エチル；融点１４１．６゜Ｃ（化合物
３．０５）を得た。

ｂ）７５．７部の化合物（３．０５）、１０６．５部の
水酸化カリウム及び３９０部の２−プロパノールの混合
物を還流温度で終夜撹拌した。冷却後に、反応混合物を
蒸発させ、残留物を水中に溶解した。生成物をジクロ口
メタンで抽出し、抽出物を珪藻上上で濾過した。濾液を
蒸発させ、残留物を２−プロバノンから結晶化させて、
４６．５部（７５．０％）の５−　［　［２−　（４−
ピベリジニルアミノ）−１Ｈ−ペンズイミダゾール−１
−イル］メチル］−２−フランメタノール、融点１５６
．３℃（化合物３．１　１）を得た。

ｃ）　　４．５３部のクロロアセトニトリル、１６．２
６部の化合物（３．１　１），８部の炭酸ナトリウム及
び１４ｉ部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を
室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水中に注下し、
生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し
、濾過したのち蒸発させた。残留物を２．２′−オキシ
ビスプロパン中で撹拌し、その生成物を濾過して、１７
．７１部（９６．９％）の４−　　［　［１−　　［　
［５−　（ヒドロキシメチル）−２−７ラニル１−メチ
ル−ＩＨペンズイミダゾール−２−イル］アミノ］−ｌ
ーピベリジンアセトニトリル：融点２０９．８°Ｃ（化
合物３．２２）を得た。

ｄ）　　１６．６部の化合物（３．２２）とアンモニア
で飽和した７９０部のメタノールの混合物を常温常圧に
おいて６部のラネーニッケルを用いて水素化した。計算
量の水素の吸収後に、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた
。残留物を順次にア七トニトリルと２−プロパノールか
ら結晶化させて、７．４部（４３．５％）の５−　［　
［２−　［　［１−（２ーアミノエチル）−４−ピペリ
ジニル］アミノ］−ＩＨ−ペンズイミダゾールーｌ−イ
ル］メチル］一２−フランエタノール、融点１６４．６
゜Ｃ（化合物３．２３）を得た。

ｅ）　　１．３８部の１−メチル−ＩＨ−２−ピロール
カルポン酸、２．８１部のよう化２−クロロｌ−メチル
ピリジニウム、２．２部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミ
ン及び１９９．５部のジクロ口メタンの撹拌溶液に対し
てジクロ口メタンとＮ，Ｎ一ジエチルアセトアミドの混
合物中の３．７部の化合物（３．２３）の溶液を加えた
。３時間の撹拌後に、反応混合物を水中に注下した。生
成物をジクロ口メタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過
したのち蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフイ
−（シリカゲル；　Ｃ　Ｈ　Ｃ　ｌ　ｓ／　Ｃ　Ｈ　ｓ
　Ｏ　Ｈ（ＮＨ．）９　５　：　５）によって精製した
。望ましい両分の溶離液を蒸発させ、残留物をアセトニ
トリルから結晶化させて２．２５部（４７．２％）のＮ
−　［２−　［４−　［　［１−　［　［５−　（ヒド
ロキシメチル）−２−フラニル１メチル］−１Ｈ−ペン
ズイミダゾール−２−イル］アミノｌ−１−ピペリジニ
ル１−エチル］−１−メチルーＩＨ−ピロール−２−カ
ルポキシアミド、融点１８２．２°Ｃ（化合物３．２４
）を得た。

実施例８ ａ）４４５部のテトラヒド口７ラン中の１２部の水素化
リチウムアルミニウムの撹拌し且つ還流した混合物に対
して窒素雰囲気下にテトラヒド口フラン中の１３７部の
中間体（４）の溶液を滴下した。還流を１時間続けた。

冷却後に、順次に、酢酸エチル、４２部のＮａＯＨ　　
１５％（滴下）及び３６部の水を加えた。全体を撹拌し
且つ濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水中に溶解し
た。

生成物をジクロ口メタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾
過したのち蒸発させた。残留物をアセトニトリルから結
晶化させて、６４．１部（５１．４％）の５−　［　［
２−　［　［１−　（フエニルメチル）−４ビペリジニ
ル］メチル］　−１Ｈ−ペンズイミダゾール−１−イル
１メチル］　−２−７ランメタノール；融点１４３．８
°Ｃ（化合物１．０１）を得た。

ｂ）　　１４．１部のよう化２−クロロ−１−メチルピ
リジニウム、１１．５部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミ
ン及び２８２部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの撹拌
した混合物に対して室温において３．３部の酢酸を滴下
した。１時間の撹拌後に、４１．５部の化合物（１．０
１）を加えた。撹拌を終夜続けたのち、反応混合物を水
中に注下した。生成物をジクロ口メタンで抽出し、抽出
物を乾燥し、濾過したのち蒸発させて、４０部（８７．
４％）の５−　［　［２−　［　［１−　（フエニルメ
チル）−４ピペリジニル１メチル］　−１Ｈ−ペンズイ
ミダゾール＝１−イル］メチル］−２−フランメタノル
酢酸（エステル）（化合物１．０２）を得た。

ｃ）４５．８部の化合物（１．０２）と２６１部のメチ
ルベンゼンの撹拌し且つ還流した混合物に対して１２部
のクロロぎ酸エチルを滴下した。１時間還流を続けた。

冷却後に、反応混合物に水を加え、生成物をメチルベン
ゼンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させて
、４４．０部（ｌ００％）の４−　［［１−　［［５−
　［（アセチルロオキシ）一メチル１−２−７ラニル］
メチルＩＩＨ−ペンズイミダゾール−２−イル１メチル
］一１−ピペリジンカルポン酸エチル（化合物１．０３
）を得た。この化合物は、多少の量の副生物、すなわち
、４−　［　［１−　［　［５−　［　［（フエニル）
メトキシ］メチル］−２−フラニル］メチル］ＩＨ−ペ
ンズイミダゾール−２−イル］メチル］１−ビペリジン
カルポン酸エチルをも含有した。

ｄ）　　４４．０部の化合物（１．０３）、５６部の水
酸化カリウム及び２３４部の２−プロパノールの混合物
を還流温度で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残
留物を水中に溶解させた。生成物をジクロ口メタンで抽
出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を
カラムクロマトグラフイ−（シリカゲル；　Ｃ　Ｈ　Ｃ
　ｉ　ｓ／　Ｃ　Ｈ　ｓｏ　Ｈ　（ＮＨ．）９５　：　
５−８０　：　２０）によって精製した。

第二の両分の溶離液を蒸発させて、２７．５部（８４．
５％）の５−　［　［２−（４−ピペリジニルメチル）
−１Ｈ−ペンズイミダゾール−１−イル１メチル１−２
−フランメタノール（化合物１．０４）を得た。第一の
両分の蒸発は９部の２−［［５−（フエニルメトキシ）
メチル］　一２−７ラニル１メチル］　−２−　（４−
ピペリジニルメチル）−ＩＨ−ペンズイミダゾール（化
合物１．０５）を与えた。

ｅ）３．２５部の化合物（１．０４）、２部のポリオキ
シメチレン、メタノール中の２部のチオフエンの溶液４
％と１１９部のメタノールの混合物を常温常圧で２部の
炭素上パラジウム触媒ｌＯ％を用いて水素化した。計算
量の水素の吸収後に、触媒を癲別し、濾液を蒸発させた
。残留物をジクロ口メタン中に溶解し、全体をＮＨ，Ｏ
Ｈ（水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過したの
ち、蒸発させた。残留物を順次４−メチル−２−ペンタ
ノン及びアセトニトリルから結晶化して、１．７２部（
５０．７％）の５−　［　［２−［（１−メチル−４−
ピペリジニル）メチル］−１８−ペンズイミダゾール−
１−イル］メチル］　−２−７ランメタノール；融点１
５８．１’（！（化合物１．１７）を得た。

実施例９ ８．４部の中間体（１６）、５．０５部の４０％ホルム
アルデヒド溶液及び４．２５部のピペリジンの撹拌した
混合物中に全固体が溶液となるまで塩酸を吹込んだ。全
体を週末にわたって撹拌し、アンモニアで処理した。生
成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、
濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフイ
−（シリカゲル；ＣＨＣｌｓ／ＣＨ３０Ｈ　　９７　：
　３→９８：２）によって精製した。所望の画分の溶離
液を蒸発させ、残留物を４−メチル−２−ペンタノンと
２．２′一オキシビスプロパンの混合物から結晶化して
、１．０部（１２．５％）の４−［［３［［５−（ヒド
ロキシメチル）−２−フラニル］メチル］−３Ｈ−イミ
ダゾ［４．５−ｂ］　ピリジン−２−イル］アミノ］−
１−ピペリジンカルボン酸エチル：融点１４８．３゜Ｃ
（化合物２．０１）を得た。

実施例１０ １０５．９部の中間体（２５）、１９７．５部の５−［
［（３−アミノー２−ビリジニル）アミノ１メチル１−
２−フランメタノールと４７０部のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合
物を水中に注下した。全体をＫ，Ｃｏ，でアルカリ性と
したのち、ジクロ口メタンで抽出した。抽出物を乾燥し
、濾過し、蒸発させ。残留物を４３５部のメチルベンゼ
ン中に溶解した。数部の４−メチルベンゼンスルホン酸
ヲ加え、全体を還流温度で２時間撹拌した。冷却後に、
Ｋ２ＣＯ３（水溶液）でアルカリ性とし、生成物をジク
ロ口メタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過したのち蒸
発させて、１５６部（１００％）の４−　［　［３−　
［　［５−　（ヒドロキシメチル）一２−フラニル１メ
チル１−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン−２−
イル］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化
合物２．１　３）を得た。

実施例１１ ２０部の化合物（３．０５）と２３７部のメタノールの
混合物を撹拌しながら硫酸（ｐＨ１）で酸性とした。撹
拌を還流温度で終夜続けた。冷却後に、反応混合物をア
ンモニアで飽和したメタノルでアルカリ性としｔ；のち
蒸発させた。残留物を水中に溶解し、生成物をジクロ口
メタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル；
ＣＨＣβ３／ＣＨ３０Ｈ　　９　７　：　３）によって
精製した。所望の両分の溶離液を蒸発させて、２９部（
１００％）の４−　［　［１−［　［５−　（メトキシ
メチル）−２−７ラニル］メチル］　−１Ｈ−ペンズイ
ミダゾール−２−イル１アミノ］−１−ピペリジンカル
ボン酸エチル（化合物３．０６）を得ｔ二。

実施例ｌ２ ２部の［（４−７ルオロフエノキシ）メチル１オキシラ
ン、３．２６部の化合物（３．１　１）及び３９部の２
−プロパノールの混合物を還流温度で４８時間撹拌した
。反応混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラ
フイ−（シリカゲル；Ｃ　Ｈ　Ｃ　ｌ　ｓ／　Ｃ　Ｈ　
３０　Ｈ　（　Ｎ　Ｈ　３）　９　７　：　３　）によ
って精製した。所望の両分の溶離液を蒸発させ、残留物
をアセトニトリルと２．２′−オキシビスプロパンの混
合物から結晶化させて、２．８０部（５６．６％）のσ
［（４−７ルオロフエノキシ）メチル］　−４−　［　
［１−　［　［５−　（ヒドロキンメチル）−２−７ラ
ニル］　メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾール−２−イ
ル］アミノ］−１−ピペリジンエタノール；融点１３６
．８゜Ｃ（化合物３．２０）を得た。

実施例ｌ３ ３．３部の化合物（３．１　１）、１．０１部のｌ，１
′−オキシビスエタン及び９４部のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの撹拌し且つ冷却（０°０）　Ｌた混合物に
対してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．８部の塩
化アセチルの溶液を滴下した。

反応混合物を室温となるまで加温したのち蒸発させた。

残留物をトリクロロメタン中で４回煮沸したのち煩瀉し
た。合わせた液相を乾燥し、濾過したのち、蒸発させた
。残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル；Ｃ
ＨａＣ１，／ｃＨ，ｔ）Ｈ９５：５）によって精製した
。所望の両分の溶離液を蒸発させ、残留物をメタノール
から結晶化させて、０．８部（２１．７％）の１−アセ
チルーＮ−　［１−　［　［５−　（ヒドロキシメチル
）−２−フラニル］−１Ｈ−ペンズイミダゾール−２−
イル］４−ピペリジンアミン：融点２１３．９゜Ｃ（化
合物３．２１）を得た。

実施例ｌ４ ３．７部の７−（２−プロモエチル）−３．４ジヒドロ
−８−メチル−２−Ｈ，６Ｈ−ピリミド−［２．１−ｂ
ｌ　　［１．３］　チアジン−６−オン・−臭化水素、
３．２部の化合物（３．１　１）、２．１部の炭酸ナト
リウム及び１６０部の４−メチルー２−ペンタノンの混
合物を還流温度で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ
、残留物を水中に溶解した。生成物をジクロ口メタンで
抽出し、抽出物を乾燥し、虐遇したのち蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラ７イー（シリカゲル；Ｃ　Ｈ
　２Ｃ　ｌ　２／ＣＨ，ＯＨ（ＮＨ３）９５　：　５）
によって精製した。所望の画分の溶離液を蒸発させ、残
留物をアセトニトリルから結晶化した。生成物を濾過し
、乾燥後に、１．５部（２８．０％）の３．４−ジヒド
ロ−７−　［２−　　［４−　　［　［１　−　　［　
［５−　（ヒドロキシメチル）−２−フラニル］メチル
］　−１Ｈベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］−
１ピペリジニル］エチル］−８−メチル−２Ｈ．６Ｈ−
ビリミド［２．１−ｂ］　　Ｎ’．３］　チアジン−６
−オン；融点２２６．９゜Ｃ（化合物３．３１）を得た
。

実施例ｌ５ ３．３部の２−クロロアセトニトリル、１３部の化合物
（２．０３）、５部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン及
び９４部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を室
温で４時間撹拌した。炭酸カリウムの添加後に、反応混
合物を水で希釈した。

全体を短時間撹拌したのち、生成物をジクロ口メタンで
抽出した。抽出物を乾燥し、濾過したのち蒸発させた。

残留物を１．１　’一才キシビスエタン中で撹拌し、濾
過したのち、乾燥してｌＯ．８５部（７４％）の４−　
［　［３−　［　［５−　（ヒドロキシメチル）−２−
フラニル］メチル］　−３Ｈ−イミダゾ［４．５−ｂｌ
　ピリジン−２−イル１アミ／］−１−ピペリジンを得
た。

実施例ｌ６ ３部の２−エテニルビリジン、３．７部の化合物（２．
２８）及び１２２部の１−ブタノールの混合物を還流温
度で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をカ
ラムクロマトグラフイ−（シリカゲル；ＣＨｚＣｌ，／
ＣＨｓＯＨ／ＣＨｓＯＨ（ＮＨ．）９０　：　１０　：
　０→９０：８：２）によって精製した。所望の両分の
溶離液を蒸発させ、残留物をエタノール中で（Ｅ）−２
−ブテンジオン酸（２　：　３）塩に転化させた。塩を
エタノール（２Ｘ）から再結晶して、２．１４部（３５
．３％）の５−　［　［２−　［　［１−　［２−　（
２−ピリジニル）エチル］−４−ピペリジニル］メチル
］−３Ｈ−イミダゾ［４　．５　−　ｂｌ−ピリジン−
３−イノレ１メチル］−２−フランエタノール（Ｅ）−
２−ブテンジオン酸塩（２　：　３）；融点１５９．８
゜Ｃ（化合物２．３５）を得た。

実施例ｌ７ ４．５部の３．６−ジクロ口ピリダジン、１１．１部の
化合物（１．１４）及び３．２部の炭酸ナトリウムの混
合物を１５０゜Ｃでκ時間撹拌した。冷却後に、反応混
合物を水で希釈した。生成物をトリクロロメタンで抽出
し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をア
セトニトリル中で煮沸した。冷却後に、沈殿を濾過し、
乾燥して９．ｌ ７２部（６７．４％）の５−　［［２−　［［１−　［
２−［（６−クロロ−３−ピリダジニル）アミノ］エチ
ル］−４−ピペリジニル１−メチル］　−１Ｈーペンズ
イミダゾールーｌ−イル１メチル］一２フランメタノー
ル；融点１８８．４°Ｃ（化合物１．２１）を得た。

実施例ｌ８ １．１部の４−クロロ−３−二トロピリジン、２．５部
の化合物（３．２３）、１部の炭酸ナトリウム及び３９
．５部のエタノールの混合物を室温で終夜撹拌した。水
を加え、生成物をジクロ口メタンで抽出した。抽出物を
乾燥し、濾過したのち、蒸発させた。残留物をアセトニ
トリルとエタノールの混合物から結晶化して１．９部（
５６．８％）の５−　［　［２−　［　［１−　［２−
　［（３−ニトロー４−ピリジニル）アミノ］エチル］
−４−ピペリジニル］アミノ］−１Ｈ−ペンズイミダゾ
ールｌ−イル］メチル］−２−フランエタノール：融点
１９１．０゜Ｃ（化合物３．２６）を得た。

実施例ｌ９ １．７４部の４−クロロ−３−ニトロピリジン、４．２
２部の化合物（４．１　１つ、１．１　１部のＮ．Ｎ−
ジエチルエタンアミン及び１４９部のトリクロロメタン
の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ
３（水溶液）で洗浄した。水層を分離してジクロ口メタ
ンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過したのち
蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ−（シリ
カゲル．ＣＨ２Ｃｊ！，／ＣＨ．ＯＨ／ＣＨ３０Ｈ（Ｎ
Ｈ３）９０　：　１０：１）によって精製した。所望の
両分の溶離液を蒸発させ、残留物を４−メチル−２−ペ
ンタノンとエタノールの混合物から結晶化した。生成物
を濾過し、乾燥して１．２部（２　１　．２％）の５−
［［２−［［ヘキサヒド口−１−’［２−．［（３−ニ
トロ−４−ビリジニル）アミノ］エチル］−１Ｈアゼピ
ン−４−イル］アミノ］　−１Ｈ−ペンズイミダゾール
−１−イル］メチル］−２−フランメタノール半水和物
：融点１５５．１’ｏ（化合物４．１　４）を得た。

実施例２０ ８９部のテトラヒド口フラン中の１．３部の水素化リチ
ウムアルミニウムの溶液にテトラヒド口フラン中の４．
６部の中間体（３）の溶液を加えた。２時間の還流後に
、反応混合物を酢酸エチルで処理した。次いで撹拌しな
がら７．９部のｌ５％ＮａＯＨと４．８部の水を滴下し
た。全体を珪藻上上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留
物を力ラムクロマトグラ７イー（シリカゲル；Ｃ　Ｈ　
２Ｃ　！！　ｘ／ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨ３）９
　０　：　５　：　５）によって精製しｔ；。所望の画
分に溶離液をアセトニトリルと２．２′一才キシビスプ
ロパンの混合物（２Ｘ）から結晶化シテ、０．６５部（
１８．４％）の５−［［２−［（ヘキサヒド口−■−メ
チル−ＩＨ−アゼビン『４−イル］アミノ］−１８ーペ
ンズイミダゾール−１−イル］メチル］一２−７ランメ
タノール（化合物４．０２）を得た。

実施例２ｌ ２．５部の３−ブロモーＮ−　（１−メチルエチル）プ
ロパンアミド、３．２６部の化合物（３．１１）、１．
２６部の炭酸水素ナトリウム及び３９．５部のエタノー
ルの混合物を還流温度で終夜撹拌した。反応混合物を蒸
発させ、残留物を水中に溶解させる。生成物をトリクロ
ロメタンとエタノールの混合物で抽出し、抽出物を乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残留物をアセトニトリルから
結晶化して、３．２０部（７２．８％）の４−［［１−
［［５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル］メチル
］−１８−ペンズイミダゾール−２−イル１アミノ］　
−Ｎ−　（１−メチルエチル）−１〜ピペリジンプロパ
ンアミド；融点１３９．７゜Ｃ（化合物３．１　２）を
得た。

実施例２２ ４．３６部の化合物（１．２１）、１部のメタノール中
のチオフエンの溶液４％、１９８部のメタノール及び２
部の酸化カルシウムの混合物を２部の炭素上パラジウム
触媒１０％を用いて常温常圧で水素化した。計算量の水
素の吸収後に、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留
物をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル；　ＣＨ　
ｚｃ　ｌ　２／　Ｃ　Ｈ　ｓＯＨ　（ＮＨ３）　９　５
　：　５）によって精製した。所望の両分の溶離液゛を
蒸発させ、残留物をメタノールとエタノールの混合物中
でエタンシオン酸（ｌ：３）塩に転化させた。生成物を
濾過し、乾燥して４．５１部（６９．９％）の５−［〔
２−［［１−　［２−　（３−ビリダジニルアミノ）エ
チル］４−ピペリジニル］−１Ｈ−ペンズイミダゾール
−１−イル］メチル］−２−フランメタノールエタンジ
オン酸塩；融点２０３．５°Ｃ（化合物１．２４）を得
た。

実施例２３ ３．４部の化合物（１．２　１）　、０．８２部の酢酸
ナトリウム及び７３．５部の酢酸の混合物を還流温度で
４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中
に溶解した。Ｋ２ＣＯ３でアルカリ性としたのち、溶液
をジクロ口メタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過した
のち蒸発させた。残留物に３．５部の水酸化カリウムと
３９部の２−プロパノールを加え、全体を還流温度で３
時間撹拌しＩ：。溶剤を蒸発させ、残留物に水を加えた
。生成物をｌ−ブタノールで抽出し、抽出物を乾燥し、
濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフイ
−（シリカゲル；　Ｃ　Ｈ　２Ｃ　ｌ　ｚ／　Ｃ　Ｈ　
３０　Ｈ（ＮＨ３）　９　０　：　Ｉ　Ｏ）によって精
製した。所望の両分の溶離液を蒸発させ、残留物をエタ
ノール中でエタンジオン酸（２　：　５）塩に転化させ
た。

？成物を濾過し、乾燥して、２．２０部（４５．７％）
の６−　　［　［２−　　［４−　［　Ｎ−　　［　［
５−　（ヒドロキシメチル）−２−７ラニル］メチル］
−１日−ペンズイミダゾール−２−イル］メチル］ｌ−
ビペリジニル１エチル］アミノ］　−３　（２Ｈ）ーピ
リダジノンエタンシオン酸塩（２：５）；融点２１０．
２°Ｃ（化合物１．２５）を得た。

実施例２４ ２２．４部の中間体（１５）、１３部の酸化水銀（■）
、茶さじーばいの硫黄及び１７８部のテトラヒド口７ラ
ンの混合物を還流温度で３時間撹拌した。反応混合物を
濾過し、濾液を蒸発させた。

残留物をＨ．ＳＯ，とジクロ口メタンの間で分配させた
。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させて、残留物をカラ
ムクロマトグラ７イ−（シリカゲル；ＣＨ，Ｃｌ■／Ｃ
ｚＨｓＯＨ　　９　５　：　５）によって精製した。所
望の両分の溶離液を蒸発させて、９．９部（４７．９％
）のへキサヒド口−４−［［３−［［５−（ヒドロキシ
メチル）−２−フラニル１メチル］−３Ｈ−イミダゾ［
４．５−ｂｌ　　ピリジンー２−イル１アミノ］−１Ｈ
−アゼビン−１カルポン酸エチル（化合物４．０４）を
得た。

第１〜６表中に示した全部の新規化合物を上記の手順に
従って調製した。各化合物に対して、実際に使用した手
順を“実施例番号゛′と記した縦列中に示した。

Ｃ．薬理学的実施例 式（Ｉ）の化合物の有用な抗ヒスタミン性は、ここに参
考として編入する米国特許第４，５５６．６６０号中に
記載する“化合物４　８／８　０誘発致死からのラット
の保護”試験において実証することができ、その結果を
第７表中に示す。（ＳＣ）の表示は皮下投与を意味する
。

Ｄ．組成物実施例 実施例２６　経ロドロップ ５００部の活性成分を０．５４２の２−ヒドロキシプロ
パン酸と１．５Ａのポリエチレングリコール中に６０〜
８０℃で溶解した。３０〜４０℃まで冷却したのち、３
５２のポリエチレングリコールを加え、混合物をよく撹
拌した。次いで２．５２の純水中の１７５０部のサツカ
リンナトリウムの溶液を加え、撹拌しながら２．５２の
ココア香味料と全体を５０ｌの容量とするまでのポリエ
チレングリコールを加えて１０ｍｇ／ＬＩＩＪ２の活性
成分を含有する経口ドロップを与えた。かくして得た溶
液を適当な容器中に詰めた。

実施例２７：経口液剤 ９部の４−ヒドロキシ安息香酸メチルと１部の４−ヒド
ロキシ安息香酸プロビルを４２の沸とう純水中に溶解し
た。３ｌのこの溶液中に先ずｌＯ部の２．３−ジヒドロ
キシプタンジオン酸、次いで２０部の活性成分を溶解し
た。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、ｌ
２ｌの１，２．３−プロパントリオールと３２のソルビ
トール７０％溶液をそれに加えた。４０部のサツカリン
ナトリウムを０．５２の水中に溶解し、２ＩＩＩ１のラ
スベリーと２−のグースベリーエッセンスを加えた。

後者の溶液を前者の溶液と合わせ、全体が２０Ｎとなる
ように水を加えて、５ｔｎＱ当りに５ｍｇの活性成分を
含有する経口液剤を与えた。かくして得た液剤を適当な
容器に入れた。

実施例２８：カプセル ２０部の活性成分、６部のラウリル硫酸ナトリウム、５
６部の殿粉、５６部のラクトース、０．８部のコロイド
状二酸化珪素、及び１２部のステアリン酸マグネシウム
を激しく撹拌して混合した。

かくして得た混合物を次いでそれぞれ２０ｍｇの活性成
分を含有する、１０００個の適当な硬化したゼラチンカ
プセル中に入れた。

実施例２９：フイルム被覆錠剤 錠剤核の調製 １００部の活性成分、５７０部のラクトース及び２００
部の殿粉をよく混合したのち、約２００ｗ２の水中の５
部のドデシル硫酸ナトリウムとｌＯ部のポリビニルピロ
リドン（コロイドンーＫ９０）で湿潤させた。湿った粉
末混合物をふるいにかけ、乾燥したのち、再びふるいに
かけた。次いで１００部のミクロクリスタリンセルロー
ス（アビセル０）と１５部の水添植物油（ステロツクス
０）を加えた。全体をよく混合して錠剤として圧縮し、
それぞれｌＯｍｇの活性成分を含有する１０．０００個
の錠剤を得た。

箆Ｉ ７５−の変性エタノール中のｌＯ部のメチルセルロース
（メトセル６０ＨＧ■）の溶液に１５０一のジクロ口メ
タン中の５部のエチルセルロース（エトセル２２Ｃｌ）
Ｓ■）の溶液を加えた。次いで７５−のジクロ口メタン
と２．５ｍβの１　，２　．３　−プロパントリオール
を加えた。ＩＯ部のポリエチレングリコールを溶融して
、７５−のジクロ口メタン中に溶解した。後者の溶液を
前者に加えたのち２．５部のオクタデカン酸マグ不シウ
ム、５部のポリビニルピロリドン及び３０−の濃縮色素
懸濁液（オパスプレーＫ−１−２１０９０）を加え、全
体を均質化した。被覆装置を使用して、かくして得た混
合物によって錠剤核を被覆した。

実施例３０：注射液 １．８部の４−ヒドロキシ安息香酸メチルと０．２部の
４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５１の注射用
那とう水中に溶解した。約５０゜Ｃに冷却したのち、撹
拌しながら４部の乳酸、０．０５部のプロピレングリコ
ール及び４部の活性成分を加えた。溶液を室温に冷却し
て全体が１１となるように注射用の水を加えてｌｍ４２
当り４報の活性成分を含有する溶液とした。この溶液を
濾過（米国薬局方Ｘ■　８１１頁）したのち容器中に詰
めｊこ　。

実施例３ｌ：座薬 ３部の活性成分を２５ｍＮのポリエチレングリコル４０
０中の３部の２．３−ジヒドロブタンジオン酸の溶液中
に溶解した。１２部の界面活性剤（スパン＠）とトリグ
リセリド（ウィトプソル５５５■）を全体が３００部と
なるように加えて相互に溶融した。後者の混合物を前者
の溶液とよく混合した。かくして得た混合物を３７〜３
８℃の型中に注入して、それぞれｌｍＡ当りに３０ｍｇ
の活性成分を含有する１００座薬を形成させた。

実施例３２：注射液 ６０部の活性成分と１２部のベンジルアルコールをよく
混合し、ゴマ油を加えて全体を１１として、ｌ＋ａβ当
り６０ｍＨの活性成分を含有する溶液を得た。この溶液
を殺菌して無菌の容器中に詰めた。

本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。

式中で −ＡＩ＝Ａ１−Ａ３＝Ａ４−は下式 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ｝ｌ＝ＣＨ−　　　（ａ−１）、−Ｎ
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＩ−　　　（ａ−２）、ＣＨ＝Ｎ−Ｃ
Ｈ＝ＣＩ−　　　（ａ−３）、−ＣＩ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ
−　　　（ａ−４）、ＣＨ：ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−　　　（
ａ−５）、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−　　　　（ａ−６）
又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−　　　　（ａ−７）、を有
する二価の基であり、ここで 該（ａ−１）〜（ａ　−　７）基中の一つ又は二つの水
素原子は、それぞれ相互に無関係にハ口、Ｃ，〜．アル
キル、０１〜．アルコキシ、トリ７ルオロメチル又はヒ
ドロキシによって置換していてもよく； ？はＣ，〜，アルカンジイルであり； Ｒ１は水素、Ｃｌ〜６アルキル、アリールＣ，〜．アル
キル又はＣ，〜６アルキルカルポニルであり； Ｒ！は水素又はＣ１−．アルキルであり；Ｒ１は水素又
はＣ，〜．アルキルであり；ｎは０、ｌ又は２であり； ＢはＮＲ’　　Ｏ、ｓ，ｓｏ，ｓｏ，又はＣＨ，であり
： Ｒ４は水素、Ｃ１〜．アルキル、Ｃ，〜．シクロアルキ
ル又はアリールＣｌ〜．アルキルであり；Ｌは水素、Ｃ
ｌ〜１■アルキル、Ｃ，〜６シクロアルキル、場合によ
ってはアリールで置換してあるＣ　Ｓ＋Ｓアルケニル、
Ｃｌ〜．アルキルカルポニル％Ｃｌ〜６７ルキロキシカ
ルポニル、アリールカルポニル、アリールＣｌ〜．アル
キロキシカルポニル、Ｃ，〜．アルキルスルホニル、ア
リールスルホニル又ハ式 −Ａｌｋ−Ｒ″　　　　　　　（ｂ−１）、Ａｌｋ−Ｙ
−Ｒ’　　　　　　　（ｂ−２）、−Ａｌｋ−Ｚ’−Ｃ
（＝Ｘ）−Ｚ２−Ｒ’　　（ｂ−３）、又はＣＨ．−Ｃ
ＨＯＨ−ＣＨ２−０−Ｒ’　　（ｂ−４）、の基であり
、ここで Ｒ′はハロ、シアノ、インシアナト、インチオシアナト
、アリール、Ｈｅｔ又はアリールスルホニルであり； Ｒ６は水素、アリール、Ｈｅｔ又は場合によってはハロ
、アリール又はＨｅｔによって置換してある０１〜．ア
ルキルであり；Ｒ７は水素、アリール、Ｈｅｔ又は場合
によってはハロ、アリール又はＨｅｔによって置換して
あるＣ１−．アルキルであり；Ｒｌ１はアリール又はナ
フタレニルであり；ＹはＯ，Ｓ，ＮＲ’であり：該Ｒ９
は水素、Ｃｌ〜．アルキル又はＣ，〜．アルキルカルポ
ニルであり； Ｚｌ及びＺ２は相互に無関係にＯ％Ｓ１Ｎ　Ｒ　ｌ　Ｏ
又は直接結合であり、該Ｒ”は水素又はＣＩ〜．アルキ
ルであり； ＸはＯ，Ｓ又はＮ　Ｒ　”−Ｃ’あり、該Ｒ”は水素、
０１〜．アルキル又はシアノであり：各Ａｌｋは独立し
てＣ，〜．ア、ルカンジイルであり； 各Ｈｅｔは、２よりも多くの酸素及び／又は硫黄が存在
していないことを条件として、酸素、硫黄及び窒素から
選択したｌ，２、３又は４のへテロ原子を含有する５一
又は６−員の複素環式環であり、該５一又は６一員環は
場合によっては同じく酸素、硫黄及び窒素から選択した
ｌ，２，３又は４ヘテロ原子を含有する５一又は６一員
炭素環式又は複素環式環と縮合しており、但し後者の環
は２よりも多くの酸素及び／又は硫黄原子を含有してい
ないこと及び二環系中のへテロ原子の総数は６未満であ
ることを条件とし；且つＨｅｔが単環式環系であるとき
はそれは場合によっては４までの置換基で置換してあっ
てもよく、Ｈｅｔが二環式環系であるときはそれは場合
によっては６までの置換基で置換してあってもよく、該
置換基は式Ｘの二価の基；ハロ；イソシアナト；イソチ
オシアナト一二トロ；シアノ：トリフルオロメチル；式
−Ｅの基；式−Ｙ−Ｅの基；又は式−Ｚ’−Ｃ（＝Ｘ）
Ｚ”−Ｅの基から選択し；ここでＸ％Ｙ％Ｚｌ及びＺ２
は既に先に規定したとおりであり；且つＥは水素、アリ
ール又は場合によってはアリール、０１〜．アルキルオ
キシ、アリールオキシ、ヒドロキシ又は０１〜．アルコ
キシ力ルポニルによって置換してあるＣ，〜６アルキル
であり： 各アリールは、場合によっては、相互に無関係ニハロ、
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフル才口メチル、０
１〜．アルキル、Ｃｌ〜，アルコキシ、０１〜．アルキ
ルチオ、メルカプト、アミノ、モノー及びジ（Ｃ＋〜．
アルキル）アミノ、カノレボキシノレ、Ｃ１〜．アノレ
キ口キシーカルボニル及ヒ０１〜．アルキルカルボニル
から選択したｌ，２又は３の置換基で置換したフエニル
であり；且つ ＲＳがＨｅｔであるときは、該Ｈｅｔは２アミノー３．
４−ジヒドロ−４−オキソー５−ピリミジニル以外であ
ることを条件とし、ここで６位にある水素はＣ，〜．ア
ルキル基によって置換してあってもよく且つここで３位
にある窒素原子及びアミノ基の窒素原子は場合によって
は置換してあるか、又は式 （ＣＩ２）ｚ−、−（ＣＨｚ）ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝Ｎ−、Ｎ＝Ｃｌ｛−、又は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２
−の二価の基によって結合してあり、ここで該二価の基
の一つ又はありうる場合は二つの水素原子は相互に無関
係にＣ．〜．アルキルによって置換してあってもよい、 を有する化合物、製薬学的に許容できるその酸付加塩又
はその立体化学的異性体形態。

２．Ｒ１が水素又はアリール０１〜．アルキルであり，
Ｒ３が水素であり：ＢがＮＨ又はＣＨ，であり；ｎがｌ
又は２であり；Ｌが水素、ＣＩ−．アルキル、Ｃ，〜．
アルキル力ルポニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルポニ
ルあるいは式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ　−　３）
又は（ｂ−４）の基であり：あｌ ７ラン−５−イル）Ｃｔ〜４アルキル又は（３−ＣＨＲ
”ＯＲ’一フラン−５−イル）一０１〜４アルキルであ
る場合の上記第１項記載の化合物。

３．Ｒ１は水素であり，Ｈ２は水素であり；ｎはｌ又は
２であり：Ｌはメチル又は式（ｂ−１）、（ｂ　−　２
）又は（ｂ−３）の基であり゛，ＲＳはアリール又はＨ
ｅｔであり；Ｒ＠はＣ１〜６アルキル又はＨｅｔであり
，Ｒ７はアリール、Ｈｅｔ又はＣ１〜．アルキルであり
：ＹはＯ又はＮＨであり；Ｚ１及びＺ２は相互に無関係
にＮ　Ｒ　Ｉ　Ｏ又は直接結合であり、ＲＩＯは水素又
はＣｌ〜．アルキルであり；ＸはＯであり；各Ａｌｋは
Ｃ，−４アルカンジイルであり；Ｈｅｔは場合によって
は相互に無関係にハロ、アミノ、モノー及びジ（０１〜
６アルキル）アミノ、アリール０１〜．アルキルアミノ
、ニトロ、シアノ、アミノカルボニル、０１〜．アルキ
ル、０１〜．アルキルオキシ、Ｃｌ〜．アルキルチオ、
０１〜．アノレキノレカノレポニノレ、ヒドロキシ、０
１〜．アルキルカルポニルオキシ、アリールＣｌ４アル
キル及びカルポニルから選択した一つ又は二つの置換基
で置換したピリジニル；場合によってはニトロで置換し
た、ピリジニルオキシド：場合によっては相互に無関係
にハロ、アミノ、Ｃ１〜．アルキルアミノ、アリール０
１〜．アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ．−．アルキル
、０１〜．アルコキシ、Ｃ１〜．アルキルチオ及びアリ
ール０１〜．アルキルから選択した一つ又は二つの置換
基で置換した、ビリミジニル；場合によっては０１〜．
アルキル又はハロで置換した、ピリダジニル；場合によ
ってはハロ、アミノ又はＣ．４アルキルで置換したピラ
ジニル；場合によってはハロ又はＣ，〜．アルキルでＲ
Ｗｋしたチェニル；場金によってはハロ又は０１〜．ア
ルキルで置換したフラニル：場合によっては０１〜６ア
ルキルで置換したピロニル：場合によってはＣｌ〜６ア
ルキル、ＣＩ〜．アルキルオキシ力ルポニル、アリール
又はアリール０１〜．アルキルで置換したチアゾリル；
場合によっては相互に無関係にＣＩ〜．アルキル、アリ
ールＣ，−．アルキル及びニトロから選択した一つ又は
二つの置換基で置換したテトラゾリル；場合によっては
０１〜．アルキルで置換したｌ　．３　．４−チアジア
ゾリル；場合によっては０１〜．アルキルで置換した、
５．６−ジヒドロ−４Ｈ−１．３−チアジン−２−イル
：場合によってはＣｌ〜．アルキルで置換したオキサゾ
リル；場合によってはＣ．〜．アルキルで置換した、４
．５−ジヒドロ−５−オキソーＩＨ−テトラゾリル：場
合によっては０１〜．アルキルで置換した１．４−ジヒ
ドロ−２．４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ビリミジニル；
場合によってはＣｌ〜．アルキル、アミノ、Ｃｌ〜．ア
ルキルアミノ力ルポニルアミノ、アリールアミノカノレ
ポニノレアミノ、アリーノレＣＩ〜．アルキルアミノ及
びＣ１〜．アルキルアミンから選択した３までの置換基
で置換した４．５−ジヒドロ−４−オキソーピリミジニ
ル：２−オキソー３−オキサゾリジニル；ピロリジニル
；ピペリジニル；モルホリニル；チオモルホニリル：場
合によっては０１〜．アルキルで置換したジオキサニル
；場合によってはヒドロキシ又はＣｌ〜．アルキルで置
換した、インドリル：場合によってはヒドロキシ又は０
１〜．アルキルで置換したキノリニル；場合によっては
ヒドロキシ又はＣ，〜６アルキルで置換した、キナゾリ
ニル；場合によってはＣ１−．アルキルで置換した、キ
ノキサリニル：場合によってはハロで置換したフタラジ
ニル；ｌ．３−ジオキソ−ＩＨ−イソインドール−２−
（３Ｈ）一イル；共に場合によっては０１〜，アルキル
又はハロで置換してある、２．３−ジヒドロ−３＝オキ
ソー４Ｈ−ペンゾキサジニル及び２．３一ジヒドロ−１
．４−ペンゾジオキシニル；共に場合によっては０１〜
．アルキルで置換してある、２オキソー２Ｈ−１−ペン
ゾピラニル及び４−オキソー４Ｈ−１−ペンゾピラニル
、並びに式 Ｒｌ２ の二環複素環式環とすることができ、上式中でｘｌ及び
ｘ２は独立してＯ又はＳであり；各Ｒ′！は独立して水
素、Ｃ１〜．アルキル、アリールＣＩ〜．アルキル、Ｃ
．−．アルキルオキシー０１〜．アルキル、ヒドロキシ
Ｃｌ〜．アルキル又はＣｌ〜．アルキルオキシカルポニ
ルであり：各Ｒｌ３は独立して水素、０１〜．アルキル
、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ，〜．アルキルオキシ、
０１〜．アルキルチオ、ハロ又はＣＩ〜．アルキルオキ
シ力ルポニルＣｌ〜．アルキルであり；且つ基（ｃ−１
）、（ｃ　−　４）、（ｃ　−　５）、（ｃ−６）及び
（ｃ　−　７）中の長いダッシュは、Ｒ１２及びＲｌ３
を包含して、該基のいずれかの水素原子が式（ｂ−１）
、（ｂ　−　２）及び（ｂ　−　３）の基中のそれぞれ
Ａｌｋ，Ｙ又はｚ１に対してＨｅｔを結合する結合を表
わすことができるということを示し： Ｇ１は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ一又はーＳ−ＣＨ＝Ｃ
Ｉ一であり；Ｇ２は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＩ−、一（
ＣＨ！）４−、−ｓ−（ｃｏｉ）ｉ−、−ｓ−（ｃｏｘ
）ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＩ−、−ＣＨ＝ＣＨ−０−、−
ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−０−、−ＮＨ−（ＣＨ＊）ｚ−、
−ＮＨ−（ＣＨ！）３−、ＮＨ−ＣＩ＝ＣＨ−、−ＮＨ
−Ｎ”ＣＨ−ＣＨｚ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ一又は−ＮＨ
−Ｎ＝ＣＨ−であり： Ｇ３は一ＣＩ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＪ−ＮＨ−（
ＣＨｚ）ｚ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−（ＣＨ＊）
ｓ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝
ＣＩ−、−ＣＩ＝ＣＨ−Ｎ＝Ｃ｝Ｉ−、−ＣＩＩ＝ＣＨ
−ＣＩ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ一又は−ＣＨ＝Ｎ
−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ｇ４は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ｝
Ｉ−、−ＣＨｔ−ＮＨ−（ＣＨｔ）２−、Ｎ＝Ｃ｝Ｉ−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＩ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−Ｎ＝ＣＨ一又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎであり； Ｇ″は一〇〇＝ＣＨ−ＣＦＩ＝ＣＩ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＩ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＩ＝ＣＨ
−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ
−Ｎ＝ＣＨ一又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ一であり：Ｇ６
は一ＣＨ＝ＣＨ−ＣＩ｛＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−、ＣＩ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝
ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝Ｃ
Ｈ一又はーＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−であり：ここで該基Ｇ
ｌ，Ｑ！、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５又はＧ●、あるいは式（ｃ
　−　２）又は（ｃ　−　３）の基のベンゼン部分中の
１又は２水素原子は、炭素原子に結合しているときはＣ
　Ｉ−１アルキル、０１〜．アルキルチす、０１〜．ア
ルキルオキシはハロによって；あるいは窒素原子に対し
て結合しているときはＣ，〜．アノレキノレ、Ｃｌ〜．
アルキルオキシカノレボニノレ又はアリール０１〜．ア
ルキルによって置換してあってもよい。

場合の上記第２項記載の化合物。

４．Ｒ５は場合によってはＣ１〜．アルキルで置換した
フエニル；ピリジニル；４．５−’；ヒドロ−５一オキ
ソーＩＨ−テトラゾリル：２−オキソー３才キサゾリジ
ニル；２．３−ジヒドロ−２−オキソーＩＨ−ペンズイ
ミダゾリル；あるいは式式中でＧ２は一ＣＨ＝Ｃ｝！−
ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−（ＣＨ，），−、ｓ−（ｃｎｉ）
ｚ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ一又は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ　ｓ　
）　−０−　テある、 の二環式の基であり；あるいは Ｒ６は０１〜６アルキル；場合によってはニトロで置換
したピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル：場合によ
ってはハロで置換したピリダジニル；又は２．３−ジヒ
ドロ−３−オキソピリダジニルであり；あるいは基（ｂ
−３）は（アリールカルボニル）ＣＩ−．アルキル％Ｃ
Ｉ〜６アルキルアミノ力ルボニルＣ　ｔ＋ｉアルキル又
は基Ｈｅ　ｔ　’−Ｃ　（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ，〜．アルキ
ルであり、ここでＨｅｔ’はｌ−メチル−ＩＨ−ピロリ
ル、フラニル、チェニル又はアミノピラジニルである場
合の上記第３項記載の化合物。

５．製薬学的に許容できる基剤及び活性成分としての特
許請求の範囲第１項記載の化合物の抗アレルギー的に有
効な量から成る抗アレルギー組成物。

６．アレルギー性疾患を患う温血動物に対して抗アレル
ギー的に有効な量の特許請求の範囲第１項記載の化合物
を投与することから成る該温血動物の治療方法。

７．ａ）反応不活性溶剤中で、式 Ｒ３ 式中でＸ１は０、Ｓ又はＮＨを表わし且つＷは反応性脱
離基である、 の中間体を式 式中でＢがＣＨ．以外であるときはＭは水素であり又は
ＢがＣＨ２を表わすときはＭはアルカリ又はアルカリ土
類金属を表わす、の中間体を反応不活性溶剤中で式Ｗ−
Ｑ　（Ｖ）の中間体と反応させ； Ｃ）式 Ｒ１ の置換したジアミンと反応させ、該反応は場合によって
は弐つ の中間体を経て進行し、それはその場で、又は望ましい
場合には、それを単離し且つ精製したのちに、環化して
式（１）の化合物を与え；ｂ）式 Ｒ．３ 式中でＷｌは反応性脱離基を表わす、 の中間体を反応不活性溶剤中で式Ｍ−Ｂ−Ｑ　（■）の
中間体と反応させ； ｄ）式 ＲＳ の中間体を反応不活性溶剤中で式Ｍ−Ｑ　（ｆｆ）の中
間体と反応させ、かくして式 を反応させてエナミンを生成させ、それを単離しの化合
物を与え； ｅ）式 Ｒ３ 且つ精製し、次いで該エナミンを還元することによって
行ない、それによって式 Ｐコ の中間体を反応不活性溶剤中で式Ｗ’−ＣＨ，−Ｑ（Ｘ
Ｉ）の中間体と反応させて式（Ｉ−ａ）の化合物を与え
； ｆ）式 Ｒ３ の中間体を反応不活性溶剤中で還元剤を用いて式Ｒ４−
ＮＨ−Ｑ　（■−ａ）の中間体により還元的にＮ−アル
キル化し、該還元的Ｎ−アルキル化反応は、場合によっ
ては、中間体（１１１）と（■−ａ）の化合物を与え； ｇ）式 Ｒ３ のインチオシアナートを、反応不活性溶剤中で、ハロゲ
ン化アルキル、金属酸化物又は金属塩を用いて、式（Ｉ
ＩＩ）のジアミンと縮合させることによってその場で生
成させることができる式のチオ尿素を脱硫環化し： ｈ）式 の中間体を反応不活性溶剤中で式 の化合物を与え； のアルキル化剤によってＮ−アルキル化し；ｉ）式 のフラン誘導体を反応不活性溶剤中で式Ｒ２一〇ＨＯ　
（Ｘ■）のアルデヒドと縮合させることによって式 式中でＲは水素、アルキル又はアリールである、 のカルポン酸誘導体を反応不活性溶剤中で還元剤と反応
させ；あるいは式（Ｘ■）の化金物を反応不活性溶剤中
でＣｌ〜，アルキルリチウムと反応させ且つそれによっ
て取得した中間体ケトンを還元剤によって還元し、それ
によって式（１−ｃ）の化合物を与え； ｋ）式 の化合物を与え； の化合物を反応不活性溶剤中で式Ｌ　’−Ｗ’（Ｘ　Ｉ
ＩＩ）のアルキル化剤によってＮ−アルキル化し、それ
によって式 Ｒ３ の化合物を与え； １）式（■〜ｅ）の化合物を反応不活性溶剤中で式Ｌ”
−０，ここでＬ２はＣ，〜．シクロアルキリデン、Ｃｌ
〜，アルキリデン、Ｒ’−Ｃ．〜．アルキリデンを包含
するジエムの二価の基である、のケトン又はアルデヒド
によって還元的にＮ−アルキル化し、それによって式 Ｒ３ ｍ）式 Ｒ３ の化合物を反応不活性溶剤中でＲ’−ａがアリール又は
Ｈｅｔである式Ｒ’−’−Ｗ’　（Ｘｎ）の試剤によっ
てアルキル化し、それによって式 Ｒ３ の化合物を与え； ｎ）式Ｒ’−’−Ｙ−Ｈ　（Ｘｆｆ）の試剤を反応不活
性溶剤中で式 Ｒ１ の化合物によってアルキル化し、それによって式（１−
ｄ−２）の化合物を与え； ０）式 Ｒ３ の化合物を反応不活性溶剤中で式Ｒ　’−　Ｎ　−　Ｃ
　＝Ｘ”　（Ｘ　ＸＩＶ）　（７）インシアナート（ｘ
”−ｏ）又はインチオシアナート（ｘ”−ｓ）と反応さ
せ、それによって式 Ｒ３ 式中でＸ！はＯ又はＳである、 の化合物を反応不活性溶剤中で式Ｒ’−２２−”−Ｈ，
ここで２１−ａはＯ１Ｓ又はＮ　Ｒｌ　＠である、の試
剤と反応させ、それによって式 Ｒ３ の化合物を与え； ｐ）式 Ｒ１ の化合物を与え； ｑ）式（１−ｄ−８）の化合物を反応不活性溶剤中でエ
ステル又はアミドを形成させることができる試剤の存在
において式Ｒ’−Ｃ（＝Ｘ２）−０Ｈの試剤と反応させ
、あるいは式（Ｉ−ｄ−８）の化合物を反応不活性溶剤
中で、（Ｘ　Ｘ　Ｖ）中のヒドロキシル基を反応性脱離
基に転化したのちに、（Ｘ　Ｘ　Ｖ）の反応性官能性誘
導体と反応させることによって式 Ｒｌ 式中でＺ１−ａはＯ，Ｓ又はＮ　Ｒ　ｌ　Ｏである、の
化合物を調製し： ｒ）式（Ｉ−ｅ）の化合物を反応不活性溶剤中で式Ｌ３
−Ｃ，〜，アルケンジイルーＨ（ＸＸＶＩ）、ここでＬ
３はアリール、Ｈｅｔ，アリールスルホニル又は式Ｒ’
−２’−Ｃ　（＝Ｘ）一の基である、のアルケンに対し
て付加させ、それによって式Ｒ３ の化合物を調製し； Ｓ）式（Ｉ−ｅ）の化合物を反応不活性溶剤中式中でＲ
ｌ４は水素、ＣＩ−４アルキル又は式Ｒ”−０−ＣＩ−
１，−の基である、 のエポキシドと反応させ、それによって式Ｒ３ 式中でＱは式 の基を表わす、 の化合物を調製し； あるいは場合によっては式（Ｉ）の化合物を公知の官能
基置換反応に従って相互に転化させ、且つ、所望するな
らば、式（Ｉ）の化合物を適当な厳を用いる処理によっ
て治療的に活性な無毒の酸付加塩形態に転化させ、ある
いは逆に、酸付加塩形態をアルカリによって遊離塩基形
態に転化させ；且つ／又はそれらの立体化学的異性体形
態を調製することを特徴とする、上記第１〜４項記載の
化合物の製造方法。

特許出願人　ジャンセン・７アーマシューチカ番ナーム
ローゼ　フエンノ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中で −Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は下式−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−４）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−５）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−６）又は −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−７）、 を有する二価の基であり、ここで 該（ａ−１）〜（ａ−７）基中の一つ又は二つの水素原
   子は、それぞれ相互に無関係にハロ、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、トリフルオロメチ
   ル又はヒドロキシによつて置換されていてもよく； ＤはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり；Ｒ＾１は水
   素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリールＣ＿１＿〜＿６
   アルキル又はＣ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルであり
   ； Ｒ＾２は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＾
   ３は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；ｎは０、
   １又は２であり； ＢはＮＲ＾４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２又はＣＨ＿２で
   あり； Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿
   ６シクロアルキル又はアリールＣ＿１＿〜＿６アルキル
   であり；Ｌは水素、Ｃ＿１＿〜＿１＿２アルキル、Ｃ＿
   ３＿〜＿６シクロアルキル、場合によつてはアリールで
   置換されていてもよいＣ＿３＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ロキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ＿
   １＿〜＿６アルキロキシカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルスルホニル、アリールスルホニル又は式 −Ａｌｋ−Ｒ＾５（ｂ−１）、 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｒ＾６（ｂ−２）、 −Ａｌｋ−Ｚ＾１−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ＾２−Ｒ＾７（ｂ−
   ３）、又は−ＣＨ＿２−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｒ＾
   ８（ｂ−４）、の基であり、ここで Ｒ＾５はハロ、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナ
   ト、アリール、Ｈｅｔ又はアリールスルホニルであり； Ｒ＾６は水素、アリール、Ｈｅｔ又は場合によつてはハ
   ロ、アリールもしくはＨｅｔによつて置換されていても
   よいＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾７は水素、アリール、Ｈｅｔ又は場合によつてはハ
   ロ、アリールもしくはＨｅｔによつて置換されていても
   よいＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ｒ＾８はアリール又はナフタレニルであり；ＹはＯ、Ｓ
   、ＮＲ＾９であり；該Ｒ＾９は水素、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキル又はＣ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルであり； Ｚ＾１及びＺ＾２は相互に無関係にＯ、Ｓ、ＮＲ＾１＾
   ０又は直接結合であり、該Ｒ＾１＾０は水素又はＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルであり； ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ＾１＾１であり、該Ｒ＾１＾１は水
   素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル又はシアノであり；各Ａｌ
   ｋは独立してＣ＿１＿〜＿６アルカンジイルであり； 各Ｈｅｔは、２よりも多くの酸素及び／又 は硫黄が存在していないことを条件として、酸素、硫黄
   及び窒素から選択される１、２、３又は４のヘテロ原子
   を含有する５−又は６−員の複素環式環であり、該５−
   又は６−員環は場合によつては同じく酸素、硫黄及び窒
   素から選択される１、２、３又は４ヘテロ原子を含有す
   る５−又は６−員炭素環式又は複素環式環と縮合してお
   り、但し後者の環は２よりも多くの酸素及び／又は硫黄
   原子を含有していないこと及び二環系中のヘテロ原子の
   総数は６未満であることを条件とする；且つＨｅｔが単
   環式環系であるときはそれは場合によつては４までの置
   換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔが二環式環系であ
   るときはそれは場合によつては６までの置換基で置換さ
   れていてもよく、該置換基は式Ｘの二価の 基；ハロ；イソシアナト；イソチオシアナ ト；ニトロ；シアノ；トリフルオロメチル；式−Ｅの基
   ；式−Ｙ−Ｅの基；又は式 −Ｚ＾１−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ＾２上の基から選択され；こ
   こでＸ、Ｙ、Ｚ＾１及びＺ＾２は既に先に定義したとお
   りであり；且つＥは水素、アリール又は場合によつては
   アリール、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アリールオ
   キシ、ヒドロキシもしくはＣ＿１＿〜＿６アルコキシカ
   ルボニルによつて置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿６
   アルキルであり；各アリールは、場合によつては、相互
   に無 関係にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、メルカプト、
   アミノ、モノ−及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミ
   ノ、カルボキシル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキロキシ−カル
   ボニル及びＣ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルから選択
   される１、２又は３の置換基で置換されたフェニルであ
   り； 但し、Ｒ＾５がＨｅｔであるときは、該 Ｈｅｔは２−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
   ５−ピリミジニル以外であることを条件とし、ここで６
   位にある水素はＣ＿１＿〜＿６アルキル基によつて置換
   されていてもよく且つここで３位にある窒素原子及びア
   ミノ基の窒素原子は場合によつては置換されているか、
   式−（ＣＨ＿２）＿２−、−（ＣＨ＿２）＿３−、−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、又は−Ｎ＝
   ＣＨ−ＣＨ＿２−の二価の基によつて結合されており、
   ここで該二価の基の一つ又は存在する場合は二つの水素
   原子は相互に無関係にＣ＿１＿〜＿６アルキルによつて
   置換されていてもよい、 を有する化合物、製薬学的に許容できるその酸付加塩又
   はその立体化学的異性体形態。 ２、製薬学的に許容できる基剤及び活性成分としての特
   許請求の範囲第１項記載の化合物の抗アレルギー的に有
   効な量から成る抗アレルギー組成物。 ３、アレルギー性疾患を患う温血動物に対して抗アレル
   ギー的に有効な量の特許請求の範囲第１項記載の化合物
   を投与することから成る該温血動物の治療方法。 ４、ａ）反応不活性溶剤中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中でＸ＾１はＯ、Ｓ又はＮＨを表わし且つＷは反応性
   脱離基である、 の中間体を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の置換ジアミンと反応させ、該反応は場合によつては式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II−ａ） の中間体を経て進行し、それはその場で、又は望ましい
   場合には、それを単離し且つ精製したのちに、環化して
   式（ I ）の化合物を与え； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中でＢがＣＨ＿２以外であるときはＭは水素であり又
   はＢがＣＨ＿２を表わすときはＭはアルカリ又はアルカ
   リ土類金属を表わす、 の中間体を反応不活性溶剤中で式Ｗ−Ｑ（Ｖ）の中間体
   と反応させ； ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中でＷ＾１は反応性脱離基を表わす、 の中間体を反応不活性溶剤中で式Ｍ−Ｂ−Ｑ（VII）の
   中間体と反応させ； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の中間体を反応不活性溶剤中で式Ｍ−Ｑ（IX）の中間体
   と反応させ、かくして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） の化合物を与え； ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） の中間体を反応不活性溶剤中で式Ｗ＾１−ＣＨ＿２−Ｑ
   （Ｘ I ）の中間体と反応させて式（ I −ａ）の化合物
   を与え； ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） の中間体を反応不活性溶剤中で還元剤を用いて式Ｒ＾４
   −ＮＨ−Ｑ（VII−ａ）の中間体により還元的にＮ−ア
   ルキル化し、該還元的Ｎ−アルキル化反応は、場合によ
   つては、中間体（ＸII）と（VII−ａ）を反応させてエ
   ナミンを生成させ、それを単離し且つ精製し、次いで該
   エナミンを還元することによつて行ない、それによつて
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） の化合物を与え； ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） のイソチオシアナートを、反応不活性溶剤中で、ハロゲ
   ン化アルキル、金属酸化物又は金属塩を用いて、式（I
   II）のジアミンと縮合させることによつてその場で生成
   させることができる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II−ａ−１） のチオ尿素を脱硫環化し； ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） の中間体を反応不活性溶剤中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） のアルキル化剤によつてＮ−アルキル化し；ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） のフラン誘導体を反応不活性溶剤中で式Ｒ＾２−ＣＨＯ
   （ＸVII）のアルデヒドと縮合させることによつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ） の化合物を与え； ｊ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） 式中でＲは水素、アルキル又はアリールである、 のカルボン酸誘導体を反応不活性溶剤中で還元剤と反応
   させ；あるいは式（ＸVIII）の化合物を反応不活性溶剤
   中でＣ＿１＿〜＿６アルキルリチウムと反応させ且つそ
   れによつて取得した中間体ケトンを還元剤によつて還元
   し、それによつて式（ I −ｃ）の化合物を与え； ｋ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｅ） の化合物を反応不活性溶剤中で式Ｌ＾１−Ｗ＾１（ＸI
   X）のアルキル化剤によつてＮ−アルキル化し、それに
   よつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ） の化合物を与え； ｌ）式（ I −ｅ）の化合物を反応不活性溶剤中で式Ｌ
   ＾２＝Ｏ（ＸＸ）、ここでＬ＾２はＣ＿３＿〜＿６シク
   ロアルキリデン、Ｃ＿１＿〜＿１＿２アルキリデン、Ｒ
   ＾５−Ｃ＿１＿〜＿６アルキリデンを包含するジエムの
   二価の基である、のケトン又はアルデヒドによつて還元
   的にＮ−アルキル化し、それによつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ−１） の化合物を与え； ｍ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ−３） の化合物を反応不活性溶剤中でＲ＾６＾−＾ａがアリー
   ル又はＨｅｔである式Ｒ＾６＾−＾ａ−Ｗ＾１（ＸＸ
   I ）の試剤によつてアルキル化し、それによつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ−２） の化合物を与え； ｎ）式Ｒ＾６＾−＾ａ−Ｙ−Ｈ（ＸＸII）の試剤を反応
   不活性溶剤中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ−４） の化合物によつてアルキル化し、それによつて式（ I
   −ｄ−２）の化合物を与え； ｏ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ−６） 式中でＸ＾２はＯ又はＳである、 の化合物を反応不活性溶剤中で式Ｒ＾７−Ｚ＾２＾−＾
   ａ−Ｈ、ここでＺ＾２＾−＾ａはＯ、Ｓ又はＮＲ＾１＾
   ０である、の試剤と反応させ、それによつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ−５） の化合物を与え； ｐ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ−８） 式中でＺ＾１＾−＾ａはＯ、Ｓ又はＮＲ＾１＾０である
   、の化合物を反応不活性溶剤中で式Ｒ＾７−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ
   ＾２（ＸＸIV）のイソシアナート（Ｘ＾２＝Ｏ）又はイ
   ソチオシアナート（Ｘ＾２＝Ｓ）と反応させ、それによ
   つて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ−７） の化合物を与え； ｑ）式（ I −ｄ−８）の化合物を反応不活性溶剤中で
   エステル又はアミドを形成させることができる試剤の存
   在において式Ｒ＾７−Ｃ（＝Ｘ＾２）−ＯＨの試剤と反
   応させ、あるいは式（ I −ｄ−８）の化合物を反応不
   活性溶剤中で、（ＸＸＶ）中のヒドロキシル基を反応性
   脱離基に転化したのちに、（ＸＸＶ）の反応性官能性誘
   導体と反応させることによつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ−９） の化合物を調製し； ｒ）式（ I −ｅ）の化合物を反応不活性溶剤中で式Ｌ
   ＾３−Ｃ＿２＿〜＿６アルケンジイル−Ｈ（ＸＸVI）、
   ここでＬ＾３はアリール、Ｈｅｔ、アリールスルホニル
   又は式Ｒ＾７−Ｚ＾２−Ｃ（＝Ｘ）−の基である、のア
   ルケンに対して付加させ、それによつて式▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I −ｄ−１０） の化合物を調製し； ｓ）式（ I −ｅ）の化合物を反応不活性溶剤中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVII） 式中でＲ＾１＾４は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル又は
   式Ｒ＾８−Ｏ−ＣＨ＿２の基である、 のエポキシドと反応させ、それによつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ−１１） 式中でＱは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす、 の化合物を調製し； あるいは場合によつては式（ I ）の化合物を公知の官
   能基置換反応に従つて相互に転化させ、且つ、所望する
   ならば、式（ I ）の化合物を適当な酸を用いる処理に
   よつて治療的に活性な無毒の酸付加塩形態に転化させ、
   あるいは逆に、酸付加塩形態をアルカリによつて遊離塩
   基形態に転化させ；且つ／又はそれらの立体化学的異性
   体形態を調製することを特徴とする、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物の製造方法。