FI95702C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksialkyylifuranyylijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

95702

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksialkyylifura-nyylijohdannaisten valmistamiseksi US-patenttijulkaisuissa 4 556 660; 4 634 704; 5 4 695 569; 4 695 575; 4 588 722; 4 835 161; 4 897 401 ja EP-patenttijulkaisuissa A-0 206 415 ja 0 297 661 esitetään furanyyli- ja/tai alkyylifuranyylijohdannaisia antihistamiineina ja serotoniiniantagonisteina.

Suomalaisissa patenteissa 81 787, 83 867, 85 704 ja 10 83 781 sekä EP-A-julkaisuissa 232 937, 295 742 ja 297 661 kuvataan ahtihistaminiineina ja antiallergisina aineina käyttökelpoisia yhdisteitä, jotka eroavat esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä furanyylirenkaan substi-tuentin osalta.

15 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti aktiivisten hydroksialkyylifuranyylijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen ja stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi 20 /°\ 0R‘ <0.

25 MCH2)n N-^va^A3 > · jossa kaavassa -A1*=A2-A3*A4- on kahdenarvoinen radikaali, jolla on kaava 30 -CH*CH-CH»CH- (a-1), . -N-CH-CH-CH- (a-2), -CH-CH-N-CH- (a-3), -CH=CH-CH-N- (a-4) tai -N-CH-N-CH- (a-5) 35 R1 on vety, C1_6-alkyyli, aryyli-C1.6-alkyyli tai C^-alkyy-likarbonyyli; 2 • 957G2 R2 on vety tai C^-alkyyli; n on 0, 1 tai 2; B on NR4 tai CH2; R4 on vety tai C^-alkyyli; L on vety, C^-alkyyli, C^-alkyylikarbonyyli, 5 Cj.e-alkyylioksikarbonyyli tai radikaali, jolla on kaava -Alk-R5 (b-1), -Alk-Y-R6 (b-2), -Alk-Z1-C( -0)-Z2-R7 (b-3) tai -CH2-CH0H-CH2-0-Re (b-4), j ossa 10 R5 on syano, aryyli, pyridinyyli, 4,5-dihydro-5- okso-1H-tetratsolyyli, 2-okso-3-oksatsolidinyyli, 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsolyyli tai bisyklinen radikaali, jolla on kaava 15 />VCBl 0 20 jossa G2 on -CH«CH-CH«CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2-, -S-CH-CH-tai -CH*C(CH3)-0-; R6 on vety, Cj.j-alkyyli, pyridinyyli, joka voi olla substituoitu nitrolla, pyrimidinyyli, pyratsinyyli, pyri-datsinyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, 2,3-25 dihydro-3-okso-pyridatsinyyli tai 9-metyyli-6-purinyyli; • · R7 on aryyli, C^-alkyyli, 1-metyyli-lH-pyrrolyyli, furanyyli, tienyyli tai aminopyratsinyyli; R8 on aryyli; Y on 0 tai NH; 30 Z1 ja Z2 merkitsevät NH-ryhmää tai sidosta; ja •t kukin Alk-ryhmä on itsenäisesti C^-alkaanidiyyli; ja kukin aryyli on fenyyli, joka voi olla substituoitu 1, 2 tai 3 substituentilla, jotka ovat halogeeneja tai 35 C^-alkyylioksiryhmiä.

3 . 957C2

Edellä olevissa määritelmissä halogeeni on yleisnimi fluorille, kloorille, bromille ja jodille; Cj.g-alkyyli tarkoittaa suoraketjuisia ja haaroittuneita tyydyttyneitä hiilivetyradikaaleja, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten 5 esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, butyyli, 1,1-dimetyylietyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyy-lipropyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat; C1.12-alkyyli tarkoittaa edellä määriteltyjä C^-alkyyliradikaaleja ja niiden korkeampia homologeja, joissa on 7 - 12 hiiliato-10 mia; Cl-6-alkaanidiyyli tarkoittaa kahdenarvoisia suoraketjuisia ja haaroittuneita tyydyttyneitä hiilivetyradikaaleja, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi, metyleeni, 1,2-etaanidiyyli, 1,3-propaanidiyyli, 1,4-bu-taanidiyyli ja niiden haaroittuneet isomeerit; 1,5-pentaa-15 nidiyyli, 1,6-heksaanidiyyli ja näiden haaroittuneet isomeerit .

Edellä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävät hap-poadditiosuolat käsittävät terapeuttisesti aktiiviset ei-toksiset happoadditiosuolamuodot, jolta kaavan I mukaiset 20 yhdisteet voivat muodostaa. Mainitut suolamuodot voidaan saada mukavasti käsittelemällä kaavan 1 mukaisten yhdisteiden emäsmuoto sopivilla hapoilla, kuten epäorgaanisilla hapoilla, esimerkiksi, vetyhalogenidihapolla, esimerkiksi suolahapolla, bromivetyhapolla ja vastaavilla, rikkihapol-25 la, typpihapolla, fosforihapolla ja vastaavilla; tai or gaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaa-ni-, oksaali-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteeni-di-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydrok-30 sibutaanidi-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, . metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-me- » * t tyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydrok-sibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe- ja vastaavat hapot. Käänteisesti suolamuoto voidaan muuttaa alkalilla käsitte-35 lemällä vapaaseen emäsmuotoon.

, 957C2 4 Käsite happoadditiosuola käsittää myös hydraatit ja liuotinadditiomuodot, joita kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa. Esimerkkejä tällaisista muodoista ovat esimerkiksi hydraatit, alkoholaatit ja vastaavat.

5 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on raken teessaan useita asymmetrisiä hiiliatomeja. Kukin näistä kiraalisista keskuksista voidaan ilmaista stereokemialli-silla merkeillä R ja S, tämän R/S-merkinnän vastatessa sääntöjä, jotka on kuvattu julkaisussa: Pure Appi. Chem., 10 1976, 45, s. 11 - 30.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke-miallisesti isomeerisiä muotoja voidaan saada tekniikan tasolla tunnetuilla menetelmillä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisilla menetelmillä, kuten selektii-15 visillä kiteytys- ja kromatografiatekniikoilla, esimerkiksi vastavirtajakautumalla, nestekromatografiällä ja vastaavilla; ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan tekniikan tason erotusmenetelmillä, esimerkiksi, niiden dias-tereoisomeeristen suolojen selektiivisellä kiteytyksellä 20 kiraalisten happojen kanssa. Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja voidaan johtaa myös sopivien lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisesti isomeeri-sistä muodoista, mikäli reaktiot tapahtuvat stereospesifi-sesti. Haluttaessa spesifistä stereoisomeeriä, mainittu 25 yhdiste syntetisoidaan edullisesti stereoselektiivisillä valmistusmenetelmillä. Näissä menetelmissä käytetään edullisesti enantiomeerisesti puhtaita lähtöaineita. Kaavan I mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot on tarkoitettu keksinnön suoja-alaan kuuluviksi.

30 Erityisen kiinnostavia kaavan (I) mukaisia yhdis- . teitä ovat ne yhdisteet, joissa R1 on vety tai aryyli-C^- • · 4 alkyyli; tai n on 1 tai 2; tai ryhmä 35 Sj£0V/0R' —ah-i_jr\ 4 3 R2 5 95702 on (2-CHR2OR1-furan-5-yyli J-C^-alkyyli tai (S-CHR^R^fu-ran-5-yyli )-C1.6-alkyyli; tai useammalla radikaaleista on mainitut merkitykset.

Erityisemmin kiinnostavia keksinnön mukaisia yhdis-5 teitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety; tai R2 on vety; tai n on 1 tai 2; tai L on metyyli tai kaavan b-1, b-2 tai b-3 mukainen radikaali, tai kukin Alk on C2_4-alkaanidiyyli.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja välituotteiden 10 esityksen yksinkertaistamiseksi seuraavissa valmistuksissa esitetään tästä eteenpäin bentseeni-, pyridiini- tai pyri-midiinirenkaaseen fuusioitunutta imidatsoliryhmää symbolilla Q.

/°\ OR‘ 15 CHi\Jr( 2

I , R

-co « 20 Kaavan 1 mukainen yhdiste voidaan valmistaa saat tamalla kaavan II mukainen välituote reagoimaan kaavan III mukaisen sopivasti substituoidun diamiinin kanssa.

/0 or1

-g CH

. 25 | --, vl HN. , ♦ T (I) MCha w h2ntxa4' (Π) (UI) 30 W on tässä ja seuraavissa reaktiokaavioissa sopiva reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi; C^-alkyylioksi; 0Χ.6-alkyylitio, aryylioksi tai aryylitio; ja X1 on O, S tai 35 NH.

6 - 95702

Kaavan II mukaiset johdannaiset, joissa B on CH2 ja W on halogeeni, voidaan muodostaa in situ, esimerkiksi halogenoimalla vastaava karboksyylihappo tionyylikloridil-la, fosforitrikloridilla, fosforyylikloridilla, polyfosfo-5 rihapolla ja vastaavilla reagenssellla. Kaavojen II ja lii mukaisten yhdisteiden reaktio voidaan suorittaa sopivassa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi hiilivedyssä, esimerkiksi bentseenissä, heksaanissa ja vastaavissa; eetterissä, esimerkiksi 1,1'-oksibisetaanlssa, tetrahydrofu-10 raanissa ja vastaavissa; ketonissa, esimerkiksi 2-propano-nissa, 2-butanonissa ja vastaavissa; alkoholissa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa, 1-butano-lissa ja vastaavissa; halogenoidussa hiilivedyssä, esimerkiksi kloroformissa, metyleenikloridissä ja vastaavissa; 15 orgaanisessa hapossa, esimerkiksi etikkahapossa, propaani-hapossa ja vastaavissa; dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa ja vastaavissa; tai tällaisten liuottimien seoksessa. Liuottimen ja W:n luonteesta riip-20 puen voi olla soveliasta lisätä reaktioseokseen emästä, kuten tekniikan tasolla yleisesti käytetään N-alkylointi-reaktioiden suorituksessa ja/tai jodisuolaa, kuten alkali-metalli jodidia. Korotetut lämpötilat ja sekoitus voivat nopeuttaa reaktiota. Joissain tapauksissa kaavojen II ja 25 III mukaisten yhdisteiden reaktio tuottaa ensin kaavan II-a mukaisen välituotteen, joka voidaan seuraavaksi syk-lisoida halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joko in situ, tai haluttaessa eristyksen ja puhdistuksen jälkeen.

30 /0R| .· cv jty / \ if’ L-N, )-B—I .*3 ' <>)

35 V(CH2)„ HN-^A4'A

(II*a) 7 95702

Kaavan I-b mukaiset yhdisteet, joissa B on -NH-, jolloin mainitut yhdisteet ovat kaavan I-b-1 mukaisia, voidaan myös valmistaa rikinpoistosyklisointireaktiolla sopivasta kaavan II-a-1 mukaisesta tioureasta, joka voi-5 daan muodostaa in situ kondensoimalla kaavan XIII mukainen isotiosyanaatti kaavan III mukaisen diamiinin kanssa.

Mainittu rikinpoistosyklisointireaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan II-a-1 mukainen yhdiste reagoimaan sopivan alkyylihalogenidin, edullisesti jodimetaanin 10 kanssa sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten C^-alkanolissa, esimerkiksi, metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa ja vastaavissa. Vaihtoehtoisesti mainittu rikinpoistosyklisointireaktio voidaan suorittaa myös kaavan II-a-1 mukaisen yhdisteen reaktiolla sopivan metalli-15 oksidin tai -suolan, kuten esimerkiksi, Hg(II)- tai Pb(II)oksidin tai suolan, esimerkiksi HgO:n, HgCl2:n, Hg(OAc)2:n, PbO:n tai Pb(0Ac)2:n kanssa sopivassa liuottimessa tekniikan tasolla tunnetuilla tavoilla. Joissain tapauksissa voi olla soveliasta lisätä reaktioseokseen 20 pieni määrä rikkiä. Rikinpoistosyklisointireagenesseina voidaan käyttää myös metaanidi-imidejä, erityisesti disyk-loheksyylikarbodi-imidiä.

/0 or1 .25 R2 / V ^'V'^a2 L-N )—N=C=S + [| I —--

Vh* 30 (Χ,Π) <“*> OR1 jL/ ch2<jt\ 2

- L-N^-nh-Q

35 «""V* V(CH^ (n-a-D (I-b-1) β 95702

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety, jolloin mainitut yhdisteet ovat kaavan I-c mukaisia, voidaan myös valmistaa kondensoimalla kaavan XVI mukainen furaani-johdannainen kaavan R2-CHO (XVII) mukaisen aldehydin kanssa 5 sopivan happo- tai emäskatalysaattorin läsnä ollessa.

A (XVII) MCHj), NT^A4iA

(XVI> n x (I-C) 15 Mainitut kaavan I-c mukaiset yhdisteet voidaan saa da myös pelkistämällä kaavan XVIII mukainen karboksyyli-happojohdannainen, jossa R on vety, alkyyli tai aryyli, pelkistysreagenssilla, kuten esimerkiksi litiumaluminium-hydridillä, litiumborohydridillä, natriumborohydridillä ja 20 vastaavilla inertissä liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, 1,1'-oksibisetaa-nissa, 1,4-dioksaanissa ja vastaavissa; tai saattamalla mainittu kaavan XVIII mukainen karboksyylihappo tai sen suola vaihtoehtoisesti reagoimaan organometallisen rea- 25 genssin, erityisesti C^-alkyylilitiumin kanssa, ja pel kistämällä näin saatu välituoteketoni pelkistysreagenssilla, kuten esimerkiksi, litiumaluminiumhydridillä, litium-borohydridillä, natriumborohydridillä ja vastaavilla iner-tissä liuottimessa, kuten esimerkiksi eetterissä, esimer-30 kiksi tetrahydrofuraanissa, l,l'-oksibisetaanissa, 1,4- .. dioksaanissa ja vastaavissa.

9 95702

A

C%%jf-COOR

-—-- dc) νώ XN^a4:A Pelkistys (XVIII) 10

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa L on muu kuin vety, jolloin mainittu L on L1, ja jolloin mainitut yhdisteet ovat kaavan I-d mukaisia, voidaan myös valmistaa N-alkyloimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa L on vety, 15 jolloin mainittu yhdiste on kaavan I-e mukainen, kaavan XIX mukaisella alkylointireagenssilla.

/ \ l'-w1 , /—\

H-N )—B-Q -- L1—N )—B—Q

20 ^(CH2)„ ^(CHj)» , (XIX) Ο-c) (I-d)

Mainittu alkylointi suoritetaan sopivasti tekniikan tasolla tunnettuja alkylointitapoja käyttäen.

25 Akrylointireaktio voidaan suorittaa sopivasti inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä; aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentseenissä, tolu-eenissa, dimetyylibentseenissä ja vastaavissa; alkanolis-sa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja 30 vastaavissa; ketonissa, esimerkiksi 2-propanonissa, 4-me-tyyli-2-pentanonissa ja vastaavissa; eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa, l,l'-oksibi-setaanissa ja vastaavissa; dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N,N-35 dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, nitrobent- 10 - 957C2 seenissä, l-inetyyli-2-pyrrolidinonissa ja vastaavissa; tai tällaisten liuottimien seoksessa. Sopivan emäksen, kuten esimerkiksi, alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, -vetykarbonaatin, -alkoksidin, -hydridin, -amidin, -hyd-5 roksidin tai -oksidin, esimerkiksi natriumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriummetoksi-din, natriumetoksidin, kaliumtertbutoksidin, natriumhydri-din, natriumamidin, natriumhydroksidin, kalsiumkarbonaatin, kalsiumhydroksidin, kalsiumoksidin ja vastaavien; tai 10 orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi tertiäärisen amiinin, esimerkiksi, Ν,Ν-dietyylietanamiinin, N-(1-metyyli-etyyli)-2-propanamiinin, 4-etyylimorfoliinin, pyridiinin ja vastaavien lisäystä voidaan käyttää ottamaan vastaan reaktion kuluessa vapautuva happo. Joissain tapauksissa on 15 soveliasta lisätä jodisuolaa, edullisesti alkalimetallijo- didia. Hieman korotetut lämpötilat ja sekoitus voivat nopeuttaa reaktiota. Lisäksi voi olla edullista suorittaa mainittu N-alkylointi inertissä ilmakehässä, kuten esimerkiksi hapettomassa argonissa tai typessä.

. 20 Vaihtoehtoisesti mainittu alkylointi voidaan suo rittaa tekniikan tasolla tunnettuja faasinvaihtokatalyysi-reaktio-olosuhteita käyttäen. Mainitut olosuhteet käsittävät reagoivien aineiden sekoittamisen sopivan emäksen [+kanssa ja mahdollisesti tässä edellä kuvatussa inertissä 25 ilmakehässä sopivan faasinvaihtokatalysaattorin, kuten esimerkiksi trialkyylifenyylimetyyliammoniumin, tetra-al-kyyliammoniumin, tetra-alkyylifosfoniumin, tetra-alkyyli-fosfoniumhalogenidin, -hydroksidin, -vetysulfaatin ja vastaavien katalysaattorien läsnä ollessa.

30 Kaavan X-d mukaiset yhdisteet, joissa L on C^j- alkyyli, kaavan b-1, b-2 tai b-3 mukainen radikaali, jolloin mainitut radikaalit ovat ovat kaavan L2H-, ja mainitut yhdisteet kaavan I-d-1 mukaisia, voidaan myös valmistaa kaavan I-e mukaisen yhdisteen pelkistävällä alkyloinnilla 35 sopivalla kaavan L2«0 (XX) mukaisella ketonilla tai aldehy- • 95702 dillä, jossa L2 on geminaalinen kahdenarvoinen radikaali, joka käsittää Cj.12-alkylideenin ja R^C^-alkylideenin.

/1 ι2_λ Pelkistävä J \ _ Λ 5 (l'e) + L=0 H-alkyiointi L »-N, >—»-0 (XX) mch2)» (I-d-l)

Mainittu pelkistävä N-alkylointi suoritetaan erityisesti 10 katalyyttisiä hydrogenointitapoja noudattaen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa L on kaavan b-2 mukainen radikaali ja R6 on aryyli tai Het, jolloin mainittu R6 on kaavan R6*a mukainen, ja mainitut kaavan X-d-2 mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa alkyloi-15 maila kaavan I mukainen yhdiste, jossa L on kaavan b-2 mukainen radikaali ja R6 on vety, jolloin mainittu yhdiste on kaavan l-d-3 mukainen, kaavan XXI mukaisella reagens-silla.

20 H-Y-Alk—N -- R^-Y-Alk-h/ (XXI) (l-d-3) (l-d-2)

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa L kaavan b-3 25 mukainen radikaali, Z2 on suora sidos ja Z1 on muu kuin suora sidos, jolloin mainittu Z1 on Z1’*, jolloin mainitut yhdisteet ovat kaavan I-d-9 mukaisia, voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXV mukainen reagenssi tai sen reaktiivinen funktionaalinen johdannainen reagoimaan kaavan 30 I-d-8 mukaisen yhdisteen kanssa.

•

, / \ R7-C(. OK)H

HZ -Alk—N )—B-Q __ „7 . / \

W 0>2'--Alk—N

(XXV) <CH2)n ob (I-d-8) (l-d-9) 12 95702

Kaavan XXV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan I-d-8 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan yleensä suorittaa tekniikan tasolla tunnetuilla esteröinti- tai amidointireaktiota-voilla, esimerkiksi karboksyylihappo voidaan muuttaa reak-5 tiiviseksi johdannaiseksi, esimerkiksi anhydridiksi tai karboksyylihappohalogenidiksi, joka sitten saatetaan reagoimaan kaavan I-d-8 mukaisen yhdisteen kanssa; tai saattamalla kaavojen XXV ja I-d-8 mukaiset yhdisteet reagoimaan sopivan reagenssin kanssa, joka voi muodostaa amideja 10 tai estereitä, esimerkiksi N,N-metaanitetrayylibis[syklo-heksamiinin], 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidin ja vastaavien kanssa. Mainitut reaktiot voidaan suorittaa muka-vimmin sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, halogenoidussa 15 hiilivedyssä, esimerkiksi metyleenikloridissa, klorofor missa, dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa ja vastaavissa. Emäksen, kuten esimerkiksi N,N-dietyylietanamii-nin ja vastaavien lisäys voi olla sopivaa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmis-20 taa liittämällä kaavan I-e mukaiseen alkeeniin, jossa L3 on aryyli, pyridinyyli, 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrasolyyli, 2-okso-3-oksatsolidinyyli, 2,3-dihydro-2-okso-lH-bents-imidatsolyyli tai bisyklinen radikaali, jolla on kaava

25 OpC

o jossa G2 on —CH“CH—CH*CH—, — S—(CH3 )3—, - S— (0^)2- # —S—CH*CH— tai -CH-C(CH3)-0- tai kaavan R7-Z2-C(-0)- mukainen radikaa-30 li, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I-d-10 ·· mukainen yhdiste . > ·ι

Li'Ci-6-alkaa--N )—B-Q (I-d-10) nidlyyli V(CH2)b 35 . 95702 13

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa L on 2-hydrok-si-C2_6-alkyyli tai kaavan b-4 mukainen radikaali, jolloin mainitut yhdisteet ovat kaavan I-d-11 mukaisia, voidaan valmistaa saattamalla kaavan I-e mukainen yhdiste reagoi-5 maan kaavan XXVII mukaisen epoksidin kanssa, jolloin R14 on vety, C^-alkyyli tai radikaali Re-0-CH2-.

RlV/°\

H-N )—B-Q -— R14 -CHOH-CH2— N \—B—Q

10 w v(CHr (i-c) <XXVI,) a-d-..,

Kaavan I-e mukaisen yhdisteen reaktio kaavan XXVI tai kaa-15 van XXVII mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa sekoittamalla, ja haluttaessa kuumentamalla, reagoivia aineita inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi ketonissa, esimerkiksi 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa, eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, 1,1'-oksibise-20 taanissa, alkoholissa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa, dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyy-liasetamidissa ja vastaavissa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ryhmät R5, R6 . 25 tai R7 ovat heterosyklisiä ryhmiä, voidaan myös valmistaa * tekniikan tasolla heterosyklisten rengasjärjestelmien val mistamiseen tunnetuilla tavoilla tai analogisilla tavoilla. Joukko tällaisia syklisointitapoja on kuvattu esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 695 575 ja sen viitteissä, 30 erityisesti US-patentti julkaisuissa 4 335 127; 4 342 870 ja 4 443 451.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toisikseen tekniikan tasolla tunnettuja funktionaalisten ryhmien muunnostapoja käyttäen. Joihinkin esimerkkeihin 35 tällaisista tavoista viitataan tässä alla. Kaavan I mukai- 14 95702 set yhdisteet, jotka sisältävät syaanisubstituentin, voidaan muuttaa vastaaviksi amiineiksi sekoittamalla, ja haluttaessa kuumentamalla, syaanilähtöaineita vetyä sisältävässä väliaineessa sopivan katalysaattorin, kuten esimer-5 kiksi, Pt/C:n, Raney-nikkelin ja vastaavien katalysaatto-reiden läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi metanoli, etanoli ja vastaavat.

Reaktiotuotteet voidaan kaikissa edellä olevissa ja seuraavissa valmistuksissa eristää reaktioseoksesta ja, 10 tarvittaessa, puhdistaa edelleen tekniikan tasolla yleisesti tunnetuilla tavoilla.

Jotkin edellä olevien valmistusten välituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tekniikan tasolla mainittujen tai samankaltaisten 15 yhdisteiden valmistukseen tunnetuilla tavoilla, ja muut ovat uusia. Joukko tällaisia valmistusmenetelmiä kuvataan alla yksityiskohtaisemmin.

Lähtöaineet, kuten kaavojen II ja VIII mukaiset välituotteet voidaan valmistaa sopivasti menetelmillä, 20 jotka on kuvattu samankaltaisille yhdisteille, esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 4 219 559; 4 556 660; 4 634 704; 4 695 569; 4 695 575; 4 588 722; 4 835 161 ja 4 897 401 ja EP-patenttijulkaisuissa A-0 206 415; 0 282 133; 0 307 014 ja 0 307 014.

; 25 Kaavan III mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kaavan XXVII mukaisesta aromaattisesta lähtöaineesta, jossa on visinaaliset halogeeni- ja nitrosubstituentit reaktiolla sopivan kaavan XXIX mukaisen amiinin kanssa, jonka jälkeen seuraa nitroryhmän pelkistys amiiniksi tekniikan 30 tasolla tunnetulla tavalla.

aXV“' ch/^V*' • i>2 I d2

NH2 I K

35 “ΎΥ -2555- *VS’ -- o») ο,νΑ^’ otAs* Pelklstys (xxvni) 95702 15

Kaavan XVIII mukaiset välituotteet voidaan valmistaa sopivasti alkyloimalla kaavan XV mukainen välituote sopivasti substituoidulla kaavan XXX mukaisella furaani-karboksyylihappojohdannaisella, jossa R on vety, alkyyli 5 tai aryyli.

cih<LjrCOOR

v . i .

io L-'O-e-cV"f,-- ° ^(CHA N^a<S (XXX) V<c«i)· (XV) (XVIII)

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden farmaseut-15 tisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja stereoke- miallisesti isomeerisillä muodoilla on käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisemmin, ne ovat aktiivisia antihistamiinisia aineita, mikä voidaan osoittaa selvästi esimerkiksi tuloksilla, jotka saadaan testistä . 20 "Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethali- k ty", testistä "Histamine antagonism in Guinea Pig" ja testistä "Ascaris Allergy test in Dogs”, jotka on kuvattu julkaisussa Arch. lnt. Pharmacodyn. Ther. 251, s. 39 - 51 (1981). Erillään antihistamiinisista ominaisuuksista joil-25 lain kohteena olevista yhdisteistä on yleensä myös seroto-niiniantagonismia, kuten voidaan osoittaa testissä "Gastric Lesions induced by compound 48/80 in rats”.

Antihistamiinisten ja serotoninergisten omineisuuksiensa valossa kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden hap-30 poadditiosuolat ovat hyvin käyttökelpoisia allergisten .. sairausten, kuten esimerkiksi allergisen riniitin, aller gisten sidekalvontulehdusten, kroonisen nokkosihottuman, allergisen astman ja vastaavien hoidossa.

Käyttökelpoisten antiallergisten omineisuuksiensa 35 valossa kohteena olevat yhdisteet voidaan formuloida an- 95702 16 totarkoituksiin erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin. Tämän keksinnön mukaisten valmisteiden formuloimiseksi tehokas määrä erityistä yhdistettä, emäksenä tai happoadditio-suolamuodossa aktiivisena valmistusaineena yhdistetään 5 hyvin seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän väliaineen kanssa, joka väliaine voi olla suuressa joukossa muotoja riippuen antoon halutun valmisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat mielellään yksikköannosmuodos-sa, edullisesti annettavaksi oraalisesti, peräpuikkona, 10 ihon kautta tai parenteraalisena ruiskeena. Esimerkiksi valmistettaessa koostumuksia oraaliseen armosmuotoon voidaan käyttää mitä hyvänsä tavallisia farmaseuttisia väliaineita, kuten esimerkiksi vettä glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja vastaavia oraalisten nestevalmisteiden, kuten 15 suspensioiden, siirappien, eliksiirien ja liuosten valmistuksessa: tai kiinteitä väliaineita, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, voiteluaineita, sideaineita, hajoamista edistäviä aineita ja vastaavia jauheiden, pillereiden, kapseleiden ja tablettien tapauksessa. Antonsa help-20 poudesta johtuen tabletit ja kapselit ovat edullisimpia oraalisia yksikköannosmuotoja, jossa tapauksessa käytetään ilmeisesti kiinteitä farmaseuttisesti hyväksyttäviä väliaineita. Parenteraalisiin valmisteisiin väliaine käsittää tavallisesti steriiliä vettä, ainakin suureksi osaksi, .· 25 vaikkakin muita valmistusaineita voidaan käyttää, esimer kiksi auttamaan liukenemista. Voidaan esimerkiksi valmistaa ruiskeliuoksia, joissa väliaine käsittää suolaliuosta, glukoosiliuosta tai suola- ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan valmistaa ruiskeena annettavia suspensioita, jol-30 loin voidaan käyttää sopivia nestemäisiä väliaineita, sus-.. pendoimisaineita ja vastaavia. Ihon läpi annettavissa vai- i misteissa väliaine käsittää mahdollisesti läpäisemistä parantavaa ainetta ja/tai sopivaa kostutusainetta, mahdollisesti yhdistettynä minkä hyvänsä sopivan tyyppisten lisä-35 aineiden pienempään määrään, jotka lisäaineet eivät ai- 17 - 95702 heuta Iholle merkittävää haitallista vaikutusta. Mainitut lisäaineet voivat helpottaa antoa iholle ja/tai ne voivat helpottaa haluttujen valmisteiden formulointia. Näitä valmisteita voidaan antaa eri tavoilla, esimerkiksi erityyp-5 pisinä lääkelaastareina. Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat ovat lisääntyneestä vesiliukoisuudesta johtuen vastaaviin emäsmuotoihin verrattuna ilmeisesti sopivampia vesipitoisten valmisteiden formulointiin.

Annon helppoudesta ja annostelun tasaisuudesta joh-10 tuen on erityisen edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset valmisteet yksikköannosmuotoon. Käsite "yk-sikköannosmuoto" selityksessä ja patenttivaatimuksissa käytettynä viittaa fyysisesti erillisiin yksikköihin, jotka soveltuvat yksikköannoksiin, kunkin yksikön sisältäessä 15 ennaltamäärätyn määrän aktiivista valmistusainetta, jonka on laskettu saavan aikaan haluttu terapeuttinen teho yhdessä vaadittujen farmaseuttisten väliaineiden kanssa. Esimerkkejä tällaisista yksikköannosmuodoista ovat tabletit (mm. jakouurretut tai päällystetyt tabletit), kapse-20 lit, pillerit, jauhepakkaukset, resoribletit, ruiskeliuok-set tai- suspensiont, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja vastaavat, ja niiden erilliset monikerrat.

Lämminveristen eläinten allergisten sairauksien hoidon ammattimiehet pystyvät helposti määrittämään tehok-25 kaan määrän tässä alla esitetyistä testituloksista. Yleensä ajatellaan, että antiallergisesti tehokas määrä olisi noin 0,001 - noin 1000 mg/kg kehonpainoa, ja edullisemmin noin 0,01 - noin 1 mg/kg kehonpainoa.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan kek-30 sintöä rajoittamatta sen suoja-alaa missään mielessä. El-, lei toisin ole ilmoitettu, kaikki tässä esitetyt osat ovat painon mukaan.

Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistus 35 Esimerkki 1

Seosta, jossa oli 28,8 osaa etyyli-4-(lH-bentsimi-datsol-2-yyliamino)-l-piperidiinikarboksylaattia (valmis- 95702 18 tettu kuten US-patenttijulkaisun 4 219 559 esimerkissä XIV), 33,9 osaa etyyli-5-kloorimetyyliä, 2-furaanikarbok-sylaattia, 15,9 osaa natriumkarbonaattia ja 282 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 2 yötä 70 eC:ssa. Reak-5 tioseos kaadettiin veteen, ja tuote uutettiin tolueenilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (si-likageeli; CHC13/CH30H 97:3). Halutun jakeen eluentti haihdutettiin, ja jäännös sekoitettiin 1,11-oksibisetaaniin. 10 Sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 31,2 osaa (70,8 %) etyyli-4-[[l-[[5-(etoksikarbonyyli)-2-fura-nyyli]-metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperi-diinikarboksylaattia; sp. 136,0 eC (välituote 1).

Samalla tavalla etyyli-4-(lH-bentsimidatsol-2-yyliamino)-15 heksahydro-lH-atsepiini-l-karboksylaatti (kuten valmistet tiin esimerkissä 9 EP-patenttijulkaisussa 0 297 661, julkaistu 4. tammikuuta 1989) muutettiin etyyli-4-[[l-[[5-(etoksikarbonyyli )-2-furanyyli]me tyyli] -lH-bentsimidatsol- 2-yyli]amino]heksahydro-lH-atsepiini-l-karboksylaatiksi 20 (välituote 2) ja etyyli-3-(lH-bentsimidatsol-2-yyliamino)- 1-pyrrolidiinikarboksylaattimonohydrokloridi (kuten valmistettiin esimerkissä 8 EP-patenttijulkaisussa 0 297 661, julkaistu 4. tammikuuta 1989) etyyli-3-[[1—[[5-(etoksikar-bonyyli )-2-furanyyli]metyyli] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] -• 25 amino]-1-pyrrolidiinikarboksylaatiksi (välituote 3).

Esimerkki 2 470 osaan Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisättiin erissä 17,3 osaa natriumhydridin dispersiota mineraaliöljyssä (50-%) ja 91,6 osaa 2-[[1—(fenyylimetyyli)-4-piperidinyy-30 li]metyyli]-1-bentsimidatsolia (valmistettu US-patentti- julkaisun 4 695 575 esimerkin 8 tavalla) typpi-ilmakehässä sekoittaen. 1 h sekoituksen jälkeen lisättiin tipoittain 67,9 osaa etyyli-5-kloorimetyyli-2-furaanikarboksylaattia jäähdyttäen. Sekoitusta jatkettiin 1 h, ja sitten reaktio-35 seokseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin tolueeniin, ja uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tolueenilla 19 . 95702 (2x), jolloin saatiin 119 osaa (86,7 %) etyyli-5-[[2-[[1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]metyyli]-lH-bentsimidat-sol-l-yyli]metyyli]-2-furaanikarboksylaattia (välituote 4). Samalla tavalla ja sopivista lähtöaineista lähtien 5 valmistettiin myös: metyyli-5-[[2-[[l-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli-4-piperidi-nyyli]amino]-lH-bentsimidatsol-l-yyli]metyyli]-2-furaani-karboksylaatti; sp. 124,4 °C (välituote 5). etyyli-5-[[2-[[1-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli]-4-piperidi-10 nyyli]amino]-lH-bentsimidatsol-l-yyli]metyyli]-3-furaani- karboksylaatti; sp. 121,9 eC (välituote 6), metyyli-5-[ [2-[(l-metyyli-4-piperidinyyli) amino] -lH-bents-imidatsol-l-yyli]metyyli]-2-furaanikarboksylaatti; sp.

169,5 eC (välituote 7), 15 etyyli-5-[[2-[(l-metyyli-4-piperidinyyli)amino]-lH-bents- imidatsol-l-yyli]metyyli]-3-furaanikarboksylaatti (E )-2-buteenidioaatti(l:2); sp. 200,9 eC (välituote 8), etyyli-2-[[2-[[l-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli]-4-piperidi-nyyli]amino]-lH-bentsimidatsol-l-yyli]metyyli]-3-furaani-20 karboksylaatti (välituote 9), etyyli-4-[[l-[[3-(etoksikarbonyyli)-2-furanyyli]metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -1-piperidiinikarboksylaat-ti; sp. 162,3 °C (välituote 10), etyyli-4-[ [l-[ [2-(metoksikarbonyyli )-3-fuΓanyyli]metyyli]-i; 25 lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino]-1-piperidiinikarboksylaat-ti (välituote 11), ja metyyli-3-[ [ 2— [ [1-[2-(4-metoksifenyyli Jetyyli] -4-piperidi-nyy li]amino]-ΙΗ-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-furaani-karboksylaatti (välituote 12).

30 Esimerkki 3 • a) Seosta, jossa oli 55 osaa N-(2-furanyylimetyy- li)-3-nitro-2-pyridinamiinia, 2 osaa tiofeenin metanoli-liuosta (4-%) ja 400 osaa metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla, hydrogenoitiin normaalipaineessa ja huoneen-35 lämpötilassa 4 osan kanssa 5-% Pt/C-katalysaattoria. Kun laskettu määrä vetyä oli otettu vastaan, katalysaattori suodatettiin, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 20 95702 jäännöksenä 48 osaa Nz-(2-furanyylimetyyli)-2,3-pyridiini-diamiinia (välituote 13).

b) Seosta, jossa oli 54 osaa etyyli-4-isotiosyana-to-1-piperidiinikarboksylaattia, 48 osaa välituotetta (13) 5 ja 450 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin yön yli ref-luksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin 2-propanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 76 osaa (75 %) etyyli-4-[[[2-[ (2-furanyylimetyyli) amino] -3-pyridinyyli] aminotioksome-10 tyyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia; sp. 132,7 °C (välituote 14).

Samalla tavalla etyyliheksahydro-4-isotiosyanato-lH-atsepiini-l-karboksylaatti (valmistettu kuten esimerkissä 9 EP-patenttijulkaisussa 0 297 661, julkaistu 4. 15 tammikuuta 1989) muutettiin etyyliheksahydro-4-[[[[2- [[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]amino]-3-pyridinyyli] amino] tioksometyyli]amino]-lH-atsepiini-l-karbok-sylaatiksi (välituote 15).

c) Seosta, jossa oli 74 osaa välituotetta (14), 96 20 osaa elohopea(II )oksidia, 0,1 osaa rikkiä ja 800 osaa etanolia, sekoitettiin refluksoiden 3 h. Reaktioseos suodatettiin piimaalla, ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 52,5 osaa (79 %) etyyli-4-[[3—(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatöo[4,5-b]py- ··· 25 ridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia; sp.

149,2 °C (välituote 16).

Esimerkki 4 a) Seosta, jossa oli 16,3 osaa 4,6-dikloori-5-pyri-midinamiinia, 14 osaa 5-(aminometyyli)-2-£uraanimetanolia, 30 12 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia ja 200 osaa vettä, sekoi- a tettiin 10 h refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haih dutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Halutun jakeen eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonit-35 rillistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 19,5 osaa (76,6 %) 5-[[(5-amino-6-kloori-4-pyrimidi- 21 95702 nyyli)amino]metyyli]-2-furaanimetanolia; sp. 136,7 eC (välituote 17).

b) Seosta, jossa oli 18,5 osaa välituotetta (17), 1 osa tlofeenln liuosta metanollssa 4-%, 10 osaa metanolla 5 ja 10 osaa kalsiumoksidia, hydrogenoltlln normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa 4 osalla 10-% Pd/C-katalysaat-torla. Kun laskettu vetymäärä oli otettu vastaan, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 15,9 osaa (100 %) 5-[[(5-amino-4-pyrimidinyyli)-10 amino]metyyli]-2-furaanimetanolia (välituote 18).

Esimerkki 5 a) Seosta, jossa oli 15,9 osaa 4-kloori-3-nitropy-ridiiniä, 12,7 osaa 5-(aminometyyli)-2-furaanimetanolia, 13,3 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia ja 745 osaa kloroformia, 15 2sekoitettiin 3 h refluksointilämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos pestiin K2C03-veslliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 17,76 osaa (71,3 %) 5-[[(3-nitro-4-pyridinyy-20 li)amino]metyyli]-2-furaanimetanolia; sp. 134,9 *C (väli tuote 19).

b) Seosta, jossa oli 17,3 osaa välituotetta (19), 1 osa 4-% tiofeenin metanoliliuosta ja 158 osaa metanolla, hydrogenoltlln normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa 1 (. 25 osan kanssa 5-% Pt/C-katalysaattoria. Kun laskettu vety- määrä oli otettu vastaan, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetoni triilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,7 osaa (83,9 %) 5-[[(3-amino-4-pyridinyyli)amino]metyyli]-30 2-furaanimetanolia (välituote 20).

. . c) Seosta, jossa oli 14,3 osaa etyyli 4-isotiosya- nato-1-piperidiinikarboksylaattia, 12,7 osaa välituotetta (20) ja 188 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 35 25,1 osaa (100 %) etyyli-4-[[[[4-[[[5-(hydroksimetyyli)- 22 95702 2-furanyyli]metyyli]amino]-3-pyridinyyli]-amino]tioksome-tyyli]-amino]-1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 21).

Samalla tavalla välituote (18) muutettiin etyyli- 4-[[[[4-[[[ 5-( hydroksimetyyli) -2-furanyyli]metyyli ] amino] -5 5-pyrimidinyyli]amino]tioksometyyli]amino]-1-piperidiini- karboksylaatiksi (välituote 22).

Esimerkki 6 a) Liuokseen, jossa oli 25 osaa 1-(fenyylimetyyli)- 4-piperidiiniasetonitriiliä 178 osassa tetrahydrofuraania, 10 lisättiin tipoittain 37,97 osaa etyyliklooriformiaattia huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 15 h huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin sitten. Jäännös otettiin 90 osaan etyyliasetaattia ja seos pestiin peräkkäin 3N HClrllä, NaHC03:11a ja kylläisellä NaCl-liuoksella. Liu-15 otin haihdutettiin, ja jäännös tislattiin 100 - 110 *C/6,7

Pa), jolloin saatiin 18,7 osaa (81,4 %) etyyli-4-(syaani-metyyli)-1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 24).

b) Seosta, jossa oli 18,32 osaa välituotetta (24), 4,30 osaa etanolia ja 74,5 osaa kloroformia, jäähdytettiin 20 jäähauteella samalla, kun sen läpi ohjattiin 30 min ajan kaasumaista kloorivetyä. Reaktioseos jätettiin jääkaappiin 48 h:ksi ja haihdutettiin sitten. Jäännös trituroitiin 142 osalla 1,1'-oksibisetaania. Tuote kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin 14,2 osaa (54,1 %) etyyli-4-(2-etoksi-2-25 iminoetyyli)-l-piperidiinikarboksylaattimonohydrokloridia (välituote 25).

Samalla tavalla l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiini-asetonitriili muutettiin 0-etyyli-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinietanimidaattidihydrokloridiksi (välituote 26). 30 B. Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 7 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4,4 osaa välituotetta (1) ja 133,5 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 5 ml litiumtetrahydroboraatin 2M liuosta tetra-35 hydrofuraanissa typpi-ilmakehässä. Sekoitusta jatkettiin

'1 . lUi III li IIUI

i 95702 23 yön yli refluksointilämpötilassa, ja sitten lisättiin vaiheittain 2-propanonia ja etikkahappoa. Koko seos haihdutettiin. Jäännös otettiin veteen, ja pH säädettiin emäksiseen arvoon K2C03:lla. Tuote uutettiin metyleeniklori-5 dilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 2,08 osaa (52,2 %) etyyli-4-[[l-[[5-(hydroksime-tyyli)-2-furanyyli] metyyli]-l-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -1-piperidiinikarboksylaattia; sp. 141,6 eC (yhdiste 10 3,05).

b) Seosta, jossa oli 75,7 osaa yhdistettä (3,05), 106,5 osaa kaliumhydroksidia ja 390 osaa 2-propanolia, sekoitettiin yön yli refluksointilämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin 15 veteen. Tuote uutettiin metyleenikloridilla, ja uute suo datettiin piimaalla. Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2-propanonista, jolloin saatiin 46,5 osaa (75,0 %) 5-[[2-(4-piperidinyyliamino)-lH-bentsimidatsol- l~yyli3metyyli]-2-furaanimetanolia; sp. 156,3 *C (yhdiste 20 3,11).

c) Seosta, jossa oli 4,53 osaa klooriasetonitrii-liä, 16,26 osaa yhdistettä (3,11), 8 osaa natriumkarbonaattia ja 141 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 2 h huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen, ja • 25 tuote uutettiin kloroformiin. Uute kuivattiin, suodatet tiin ja haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin 2,2'-oksibis-propaaniin ja tuote suodatettiin, jolloin saatiin 17,71 osaa (96,9 %) 4-[[l-[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli ] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -1-piperidiiniaseto-30 nitriiliä; sp. 209,8 eC (yhdiste 3,22).

d) Seosta, jossa oli 16,6 osaa yhdistettä (3,22) ja 790 osaa ammoniakilla kyllästettyä metanolia, hydrogenoi-tiin normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa 6 osalla Raney-nikkeliä. Kun laskettu vetymäärä oli otettu vastaan, 35 katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jään- 24 · 95702 nös kiteytettiin vaiheittain asetonitriilistä ja 2-propa-nolista, jolloin saatiin 7,4 osaa (43,5 %) 5-[[2-[[l-(2-amino-etyyli)-4-piperidinyyli]amino]-lH-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-furaanimetanolia; sp. 164,6 eC (yhdiste 5 3,23).

e) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,38 osaa 1-metyyli-lH-2-pyrrolikarboksyylihappoa, 2,81 osaa 2-kloori- 1-metyylipyridiniumjodidia, 2,2 osaa N,N-dietyylietanamii-nia ja 199,9 osaa metyleenikloridia, lisättiin liuos, jos-10 sa oli 3,7 osaa yhdistettä (3,23) metyleenikloridin ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidin seoksessa. 3 h sekoituksen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin metyleeni-kloridiin, ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra£ialla (sili-15 kageeli; CHC13/CH30H(NH3) 95:5). Halutun jakeen eluentti haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,25 osaa (47,2 %) N-[2-[4-[[l-[[5-(hyd-roksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -1-piper idinyy li] -etyyli] -1-metyyli-lH-pyrroli-20 2-karboksamidia; sp. 182,2 °C (yhdiste 3,24).

Esimerkki 8 a) Sekoitettuun ja refluksoituun seokseen, jossa oli 12 osaa litiumaluminiumhydridiä 445 osassa tetrahydro-furaania, lisättiin tipoittain typen alla liuos, jossa oli , 25 137 osaa välituotetta (4) tetrahydrofuraanissa. Refluk- sointia jatkettiin 1 h. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin vaiheittain etyyliasetaattia, 42 osaa 15-% NaOH:ta (tipoittain) ja 36 osaa vettä. Koko seosta sekoitettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös otettiin 30 veteen. Tuote uutettiin metyleenikloridiin, ja uute kui-: vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytet tiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 64,1 osaa (51,4 %) 5-[ [ 2— [ [ 1 — (fenyylimetyyli )-4-piperidinyyli] -metyyli] -1H-bentsimidatsol-l-yyli]metyyli]-2-furaanimetanolia; sp. 35 143,8 eC (yhdiste 1,01).

95702 25 b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 14,1 osaa 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidia, 11,5 osaa N,N-dietyyli-etanamiinia ja 282 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain 3,3 osaa etikkahappoa huoneenlämpötilassa. 1 h 5 sekoituksen jälkeen lisättiin 41,5 osaa yhdistettä (1,01). Sekoitusta jatkettiin yön yli, ja sitten reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin metyleenikloridiin, ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 40 osaa (87,4 %) 5-[[2-[[1-( fenyylimetyyli)-4-pi-10 peridinyyli]metyyli]-lH-bentsimidatsol-l-yyli]metyyli]-2-furaanimetanoliasetaattia (esteri) (yhdiste 1,02).

c) Sekoitettuun ja refluksoituvaan seokseen, jossa oli 45,8 osaa yhdistettä (1,02) ja 261 osaa tolueenia, lisättiin tipoittain 12 osaa etyyliklooriformiaattia. Ref- 15 luksointia jatkettiin 1 h. Jäähdytyksen jälkeen reaktio-seokseen lisättiin vettä, ja tuote uutettiin tolueeniin. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 44,0 osaa (100 %) etyyli-4-[[l-[[5-[(asetyyliok-si)-metyyli]-2-furanyyli]-metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-20 yyli]metyyli]-1-piperidiinikarboksylaattia (yhdiste 1,03).

Tämä yhdiste sisälsi myös jonkin verran sivutuotetta, nimittäin etyyli-4-[[l-[[5-[[(fenyyli Jmetoksi]metyyli]-2- furanyyli]metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]metyyli]-1-piperidiinikarboksylaattia.

: 25 d) Seosta, jossa oli 44,0 osaa yhdistettä (1,03), 56 osaa kaliumhydroksidia ja 234 osaa 2-propanolia, sekoitettiin yön yli refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös otettiin veteen. Tuote uutettiin metyleenikloridillä, ja uute kuivattiin, suodatettiin ja 30 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CHC13/CH30H(NH3) 95:5 -> 80:20). Toisen jakeen eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 27,5 osaa (84,5%) 5-[[2-(4-piperidinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol- 1-yyli]roetyyli]-2-furaanimetanolia (yhdiste 1,04).

95702 26

Ensimmäisen jakeen haihdutuksella saatiin 9 osaa 2-[[5-(fenyylimetoksi )metyyli] - 2-furanyyli] metyyli] -2- (4-piperi-dinyylimetyyli)-lH-bentsimidatsolia (yhdiste 1,05).

e) Seosta, jossa oli 3,25 osaa yhdistettä (1,04), 5 2 osaa polyoksimetyleeniä, 2 osaa tiofeenin 4-% liuosta metanolissa ja 119 osaa metanolia, hydrogenoitiin normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa 2 osalla 10-% Pd/C-ka-talysaattoria. Kun laskettu vetymäärä oli otettu vastaan, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jään-10 nös otettiin metyleenikloridiin ja seos pestiin NH40H:n vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin vaiheittain 4-me-tyyli-2-pentanonista ja asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,72 osaa (50,7 %) 5-[[2-[(l-metyyli-4-piperidinyyli)me-15 tyyli]-lH-bentsimidatsol-l-yyli]metyyli]-2-furaanimetano- lia; sp. 158,1 eC (yhdiste 1,17).

Esimerkki 9

Sekoitetun seoksen läpi, jossa oli 8,4 osaa välituotetta (16), 5,05 osaa 10-% formaldehydiliuosta ja 4,25 20 osaa piperidiiniä, ohjattiin kloorivetykaasua, kunnes kaikki kiinteä aine liukeni. Seosta sekoitettiin viikonlopun yli, ja käsiteltiin ammoniakilla. Tuote uutettiin kloroformiin. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (sili-25 kageeli; CHC13/CH30H 97:3 -> 98:2). Haluttujen jakeiden eluentti haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin 4-metyyli- 2-pentanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,0 osaa (12,5 %) etyyli-4-[[3-[[5-(hydroksimetyy-li)-2-furanyyli]-metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yy-30 li]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia; sp. 148,3 eC. (yh- diste 2,01).

Esimerkki 10

Seosta, jossa oli 105,9 osaa välituotetta (25), 197,5 osaa 5-[[(3-amino-2-pyridinyyli)-amino]metyyli]-2-35 furaanimetanolia ja 470 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, se- 27 95702 .

koitettiin 3 päivää huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Seoksen pH säädettiin emäksiseen arvoon K2C03:lla, ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, ja jäännös otettiin 5 435 osaan tolueenia. Lisättiin joitain osia 4-metyylibent- seenisulfonihappoa, ja seosta sekoitettiin 2 h refluksoin-tilämpötilassa. Jäähdytyksen ja emäksiseksi säätämisen jälkeen K2C03-vesiliuoksella tuote uutettiin metyleenikloridilla, ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-10 tiin, jolloin saatiin 156 osaa (100 %) etyyli-4-[[3—[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]-3H-imidatso[4,5- b]pyridin-2-yyli]metyyli]-1-piperidiinikarboksylaattia (yhdiste 2,13).

Esimerkki 11 15 Seos, jossa oli 20 osaa yhdistettä (3,05) ja 237 osaa metanolia, säädettiin rikkihapolla happamaan pH-ar-voon (pH 1) sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin yön yli ref-luksointilämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseoksen pH-arvo säädettiin emäksiseksi ammoniakilla kyllästetyllä 20 metanolilla, ja haihdutettiin sitten. Jäännös otettiin veteen ja tuote uutettiin metyleenikloridilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CHC13/CH30H 97:3). Halutun jakeen eluentti haihdutettiin, jolloin saa-25 tiin 29 osaa (100 %) etyyli-4-[[1—[[5-(metoksimetyyli)-2-* furanyyli]metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino]-1-pipe- ridiinikarboksylaattia (yhdiste 3,06).

Esimerkki 12

Seosta, jossa oli 2 osaa [(4-fluorifenoksi)metyy-30 li]oksiraania, 3,26 osaa yhdistettä (3.11) ja 39 osaa 2-. propanolia, sekoitettiin 48 h refluksointilämpötilassa.

Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograf iällä (silikageeli; CHC13/CH30H(NH3) 97:3). Halutun jakeen eluentti haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin 35 asetonitriilin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin 95702 28 saatiin 2,80 osaa (56,6 %) a-[(4-fluorifenoksi) metyyli]- 4-[[l-[[5-(hydroksimetyyli))-2-furanyyli]metyyli]-1H-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidiinietanolia; sp.

136,8 °C (yhdiste 3,20).

5 Esimerkki 13

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 °C) seokseen, jossa oli 3,3 osaa yhdistettä (3,11), 1,01 osaa l,l'-oksibi-setaania ja 94 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin ti-poittain liuos, jossa oli 0,8 osaa asetyylikloridia N,N-10 dimetyyliformamidissa. Reaktioseos sai lämmetä huoneenlämpötilaan, ja haihdutettiin sitten. Jäännös keitettiin neljästi kloroformissa ja dekantoitiin. Yhdistetyt nesteker-rokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; 15 CH2C12/CH30H 95:5). Halutun jakeen eluentti haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 0,8 osaa (21,7 %) l-asetyyli-N-[l-[[5-(hydroksimetyyli)-2-fu-ranyyli]metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]-4-piperidin-amiinia; sp. 213,9 eC (yhdiste 3,21).

20 Esimerkki 14

Seosta, jossa oli 3,7 osaa 7-(2-bromietyyli)-3,4-dihydro-8-metyyli-2-H-6H-pyrimido-[2,1-b] [1,3]tiatsin-6-onimonohydrobromidia, 3,2 osaa yhdistettä (3,11), 2,1 osaa natriumkarbonaattia ja 160 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, • 25 sekoitettiin yön yli refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Tuote uutettiin metyleenikloridiin, ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografial-la (silikageeli; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5). Halutun jakeen 30 eluentti haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin asetonit-riilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,5 osaa (28,0 %) 3,4-dihydro-7-[2-[4-[[!-[[5-(hydroksimetyyli )-2-furanyyli]metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidinyyli]etyyli]-8-metyyli-2H,6H-pyri- 29 95702 mido[2,1-b][l,3]tiatsin-6-onia? sp. 226,9 *C (yhdiste 3,31).

Esimerkki 15

Seosta, jossa oli 3,3 osaa 2-klooriasetonitriiliä, 5 13 osaa yhdistettä (2,03), 5 osaa N,N-dietyylietanamiinia ja 94 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 4 h huoneenlämpötilassa. Kaliumkarbonaatin lisäyksen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä. Seosta sekoitettiin lyhyesti ja tuote uutettiin metyleenikloridilla. Uute kui-10 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin 1,1'-oksibisetaaniin, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,85 osaa (74 %) 4-[[3-[[5-(hydroksime-tyyli)-2-furanyyli] metyyli] -3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiiniasetonitriiliä (yhdiste 2,26).

15 Esimerkki 16

Seosta, jossa oli 3 osaa 2-etenyylipyridiiniä, 3,7 osaa yhdistettä (2,28) ja 122 osaa 1-butanolia, sekoitettiin yön yli reflusointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä 20 (silikageeli; CH2C12/CH30H/CH30H(NH3) 90:10:0 -> 90:8:2).

Halutun jakeen eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaatti (2:3)-suolaksi etanolissa. Suola uudelleenkiteytettiin metanolista (2x), jolloin saatiin 2,14 osaa (35,3 %) 5-[[2-[[l-[2-(2-pyridinyyli)etyyli]-4- ; 25 piperidinyyli]metyyli]-3H-imidatso[4, 5-b]-pyridin-3-yyli] - » metyyli]-2-furaanimetanoli (E)-2-buteenidioaattia (2:3); sp. 159,8 °C (yhdiste 2,35).

Esimerkki 17

Seosta, jossa oli 4,5 osaa 3,6-diklooripyridatsii-30 nia, 11,1 osaa yhdistettä (1,14) ja 3,2 osaa natriumkar-; bonaattia, sekoitettiin 1/2 h 150 °C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä. Tuote uutettiin kloroformilla, ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä keitettiin asetonitriilissä. Jäähdy-35 tyksen jälkeen sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin 30 . 95702 saatiin 9,72 osaa (67,4 %) 5-[[2-[[l-[2-[(6-kloori-3-pyri-datsinyyli)amino]etyyli]-4-piperidinyyli]-metyyli]-1H-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-furaanimetanolia; sp. 188,4 °C (yhdiste 1,21).

5 Esimerkki 18

Seosta, jossa oli 1,1 osaa 4-kloori-3-nitropyridii-niä, 2,5 osaa yhdistettä (3,23), 1 osa natriumkarbonaattia ja 39,5 osaa etanolia, sekoitettiin yön yli huoneenlämpö-tilassa. Lisättiin vettä, ja tuote uutettiin metyleeniklo-10 ridilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 1,9 osaa (56,8 %) 5-[[2-[[l-[2-[(3-nitro- 4-pyridinyyli)amino]-etyyli]-4-piperidinyyli]amino]-1H-bentsimidatsol-l-yyli]metyyli-]-2-furaanimetanolia; 15 sp. 191,0 eC (yhdiste 3,26).

Esimerkki 19

Seosta, jossa oli 1,74 osaa 4-kloori-3-nitropyri-diiniä, 4,22 osaa yhdistettä (4,11), 1,11 osaa N,N-dietyy-lietanamiinia ja 149 osaa kloroformia, sekoitettiin yön 20 yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin K2C03:n vesi-liuoksella. Vesikerros erotettiin ja uutettiin metyleeni-kloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatograf iällä (silikageeli; CH2C12/CH30H/CH30H(NH3) .· 25 90:10:1). Halutun jakeen eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja etanolin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 osaa (21,2 %) 5-[(2—[[heksahydro-l-[2-[(3-nitro-4-pyridinyyli)-amino]etyyli]-lH-atsepin-4-yyli]amino]-lH-bentsimidatsol-30 1-yyli]metyyli]-2-furaanimetanolihemihydraattia; sp. 155,1 °C (yhdiste 4,14).

Esimerkki 20

Liuokseen, jossa oli 1,3 osaa litiumaluminiumhydri-diä 89 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa 35 oli 4,6 osaa välituotetta (3) tetrahydrofuraanissa. 2 h 3i . 95702 refluksoinnin jälkeen reaktioseos käsiteltiin etyyliasetaatilla. Sitten siihen lisättiin tlpolttaln 7,9 osaa 5-% NaOH ja 4,8 osaa vettä sekoittaen. Seos suodatettiin pilmaalla, ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 5 pylväskromatograf iällä (silikageeli; CH2C12/CH30H/- CH3OH(NH3) 90:5:5). Halutun jakeen eluentti haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin asetonitriilin ja 2,2'-oksibispro-paanin seoksesta (2x), jolloin saatiin 0,65 osaa (18,4 %) 5-[[2-[(heksahydro-1-metyyli-lH-atsepin-4-yyli)amino]-1H-10 bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-furaanimetanolia(yhdiste 4,02).

Esimerkki 21

Seosta, jossa oli 2,5 osaa 3-bromi-N-(1-metyyli-etyyli)propanamidia, 3,26 osaa yhdistettä (3,11), 1,26 15 osaa natriumvetykarbonaattia ja 39,5 osaa etanolia, sekoitettiin yön yli refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin veteen. Tuote uutettiin kloroformin ja etanolin seoksella, ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-20 nltriilistä, jolloin saatiin 3,20 osaa (72,8 %) 4-[[l-[(5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]-lH-bentsimidatsol- 2-yyli]amino]-N-(1-metyylietyyli)-l-piperidiinipropanami-dia; sp. 139,7 eC (yhdiste 3,12).

Esimerkki 22 , 25 Seosta, jossa oli 4,36 osaa yhdistettä (1,21), 1 osa tiofeenin 4-% liuosta metanolissa, 198 osaa metanolia ja 2 osaa kalsiumoksidia, hydrogenoitiin normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa 2 osalla 10-% Pd/C-katalysaattorla.

Kun laskettu vetymäärä oli otettu vastaan, katalysaattori 30 suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin ve-; teen ja tuote uutettiin metyleenikloridilla. Uute kuivat tiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograf iällä (silikageeli: CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Halutun jakeen eluentti haihdutettiin, ja jäännös 35 muutettiin etaanidioaatti (1:3)-suolaksi metanolin ja eta- 32 · 95702 nolin seoksessa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,51 osaa (69,9 %) 5-[ [2-[ [l-^-iS-pyridatsinyyli-aminoJetyyli] -4-piperidinyyli]metyyli-lH-bentsimidatsol- 1-yyli]metyyli]-2-furaanimetanolietaanidioaattia (1:3); 5 sp. 203,5 eC (yhdiste 1,24).

Esimerkki 23

Seosta, jossa oli 3,4 osaa yhdistettä (1,21), 0,82 osaa natriumasetaattia ja 73,5 osaa etikkahappoa, sekoitettiin 4 h refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdu-10 tettiin, ja jäännös otettiin veteen. pH:n säätämisen jälkeen emäksiseksi K2C03:lla liuos uutettiin metyleeniklori-dilla, ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 3,5 osaa kaliumhydroksidia ja 39 osaa 2-propanolia, ja seosta sekoitettiin 3 h refluksoin-15 tilämpötilassa. Liuotin haihdutettiin, ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin 1-butanolilla, ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; CH2C12/CH30H(NH3) 90:10). Halutun jakeen eluentti haihdutettiin, ja jäännös 20 muutettiin etaanidioaatti (2:5)-suolaksi etanolissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,20 osaa (45,7 %) 6-[[2-[4-[[l-[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]-metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]metyyli]-1-piperidinyy-li]etyyli]amino]-3(2H)-pyridatsinonietaanidioaattia(2:5); : 25 sp. 210,2 °C (yhdiste 1,25).

Esimerkki 24

Seosta, jossa oli 22,4 osaa välituotetta (15), 13 osaa elohopeat II)oksidia, lusikallinen rikkiä ja 178 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 3 h refluksointilämpöti-30 lassa. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Jäännös jaettiin H2S04:n ja metyleenikloridin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli, CH2C12/C2HsOH 95:5). Halutun jakeen eluentti haihdu-35 tettiin, jolloin saatiin 9,9 osaa (47,9 %) etyyliheksahyd- 33 - 95702 ro-4-[[3-[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli] amino] -lH-atsepiini-l-kar-boksylaattia (yhdiste 4,04).

Kaikki taulukoissa 1-6 luetellut uudet yhdisteet 5 valmistettiin edellä kuvattuja tapoja käyttäen. Kullekin yhdisteelle tosiasiallisesti käytettyyn tapaan on viitattu sarakkeessa, jonka on "esim. nro.".

- 95702

TAULUKKO 1 O

CH2\_y—CH2_0r1 L-NOch>-£0 dis- Esil"‘ Di , Fysikaaliset tiedot -

. nro K1 L

te sp.

nro __________

1.01 8a H- C6H5-CH2- 143;8°C

1.02 7e CH3-CO- C6H5-CH2- 1.03 8c CH3-CO- C2H5OOC- 1.04 8d H- H- 1.05 8d C6H5-CH2- H-

SyNy-CHj 1.06 7c C6H5-CH2- Ich ch_ 180,5°C/ l/2H20/3/2*

O

O

lf07 7c H- C2H$—N^N—(CHih- 124,8°C

N=N

Sy,N CH3

1,08 7c H- i n L 159,7°C

1 V"Y^'CH2-CH2-

O

/yN Oi, ^09 7c H- V'V^CH.-CH,- 145'°°C/H2°

O

SyNyCH3

1.10 7c H- < N X 183,0°C

o 1.11 7c H- 4-CH30-C6H4-(CH2)2- 189,7°C/1/2 C2H5OH/*

1.12 7c H- iC3H7-NH-CO-(CH2)2- 135,0°C

1.13 7c H- NC-CH2- 1.14 7d H- H2N-(CH2)2- 35 95702 1 . Fysikaaliset tiedot -

dis-Esim. R* L

nro nro____L_

O

1.15 le H- /Vc-NH-ICH*- 176,3“02(COOH)2/1/2 HjO

1.16 le H- ÖJLnh-(CH2)2_ 137,4»C/2(C00H)2/H20

1.17 8e H- CH3- 158,1°C

1.18 7c H- 4F-C6H4-CO-(CH2)3- 120,0°C

2(c-C6Hh-NHS03H) /vntCH3

1.19 14 H- CHl V^CH^CH^ 87.3°C

O

1.20 12 H- HO-CH2-CH2- l/2*/227/8°C

N=N

1.21 17 H- C1~\ ^-NH-(CH2)2— 188,4°C

/=N

lr22 17 H- { _J— NH-iCHjh- */184,2°C

CN

}— NH-(CH2h- 111 5°C

N

N—N

1,24 22 H- ^ NH-tCHah- 3(COOH)2/203,5oC

H

. N-N

1,25 23 H- 0=<^ y~NH-CCHzh- 5/2 (COOH)2 / 210,2°C

O

C-NH-(CH2)2— 1,26 le H- (1 nh2 m * _________ * - (E)-2- buteenidioaatti

Taulukko 2 -- n CHj-tf' V-CHz-OR»

l-nO“b^nXJ

95702 dis- Esim. B R1 L Fysikaaliset tiedot- _____s±_

2f01 9 NH H- C2H5-OOC- 148,3°C

2.02 7b NH H- H- 220,2°C/3/2* 2^03 7b NH H- H- 124,8°C/1/2 H20

2.04 7c NH H- 4-CH3OC6H4-(CH2)2- lll,0°C/H2O

2.05 7c NH H- C2H5-0-(CH2)2- 105,8°C/1/2 H20 2.06 7c NH H- 4-F-C6H4-CO-(CH2)3- 200,5°C/ (COOH)2

O

X

2.07 7c NH H- HN^N-iCH^- 231,3°C

Ö S^N CH3 2.08 7c NH H- 250,0“C/H20 0 S^N CH3

2.09 7c NH Η- < Μ Γ 239,0°C

o 2.10 15 NH H- CH 177,7°C/2 H20/5/2*

• O

2.11 10 CH2 H- C6H5-CH2- 115,4°C

2.12 10 CH2 CH3- C6H5-CH2- 201,5oC/(COOH)2 2.13 10 ch2 h- c2h5ooc- 2.14 7b CH2 H- H- 151,9°C/H20/2* ch3 2.15 15 CH2 H- 203,3-C/* o o

2.16 14 NH H- C2H5-N^N-(CH2)2- 173,1°C

N=N

2.17 14 NH H- i-C3H7-NHCO-C2H4- 175,3°C / 3/2(COOH)2

2.18 8e NH H- CH3- 183,3°C

37 - 95702

Yh- Fysikaaliset tiedot- dis- Esim. β R* L sp.

te nro nrn_____________— — — —

2.19 12 NH H- 4F-C6H4-OCH2-CHOH-CH2- 161r6°C

O

2r20 7c CH2 H- LnH-(CH2)2- 174,7°C

2.21 7e NH H- ^ LNH-(CH2h- 175,9°C

S^N (¾

2.22 14 CH2 H- ( n X 163,7°C

r i ^"y^CH2-cH2-

O

2.23 7c CH2 H- 4F-C6H4-CO-(CH2)3- 174,6°C/ (c-C6Hn-NHS03H) 2.24 7c CH2 H- NC-CH2- 2.25 7d CH2 H- H2N-(CH2)2- 2.26 15 NH- H- NC-CH2- 2.27 7d NH- H- H2N-(CH2)2-

2.28 7b CH2 H- H- 137f6°C

2.29 14 CH2 H- CHr 0'ny^ch2-ch2- H20/91,2°C

o

2.30 7c NH- H- ,77,5‘C

ch3 °

2.31 14 CH2 H- OCjX(CHA_ Π8,4“C

o V ch3 2.32 14 NH- H- CHi O'Ny^cHj-cHj- 202i5”c /sy«Ych·

2.33 14 CH2 H- ^Ny\chä- H20/159,5«C

o 3β 95702 dis- Esim. B Rl L Fysikaaliset tiedot- te nro SP· ----nh-TOT---

2,34 17 CH2 H- 1/2H20/145,3°C

ch3 /N*Y_(CH2)2-

2f35 16 CH2 H- 3/2*/159,8°C

c—nh-<ch2)2-

2,36 7e CH2 H- \_J « 174,7°C

0 aC-NH-iCHjh-

133,0°C

- nh2

2,38 21 CH2 H- C2H5-NH-CO-NH-(CH2)2- H9,7°C

* = (E)-2-buteenidioaatti Taulukko 3 ^ ΓΐΡ-

«OCO

«1- IesJ. η Z ] Fysikaaliset • dis- nro ö λ l- . .

tenrc_____tiedot - sp.

3,01 8a NH- 2-CH2OH 4-CH3OC6H4-(CH2)2- 110,1°C

3,02 8a NH- 3-CH2OH 4-CH30-C6H4-(CH2)2- 136,1°C

3,03 8a NH- 2-CH2OH CH3- 124,1°C/I/2H20 3,04 8a NH- 3-CH2OH CH3- 133,3°C /1/2 H20

: 3,05 7a NH- 2-CH2OH C2H5-OOC- 141,6°C

3,06 11 NH- 2-CH2OCH3 C2H5-OOC- 3f07 7b NH- 2-CH2OCH3 H- 240,8°C/2* 39 · 95702 B I R ΓΊ I Fysikaaliset nro .____tiedot - sp.

3,08 7c NH- 2-CH2OCH3 4-CH30-C6H4-(CH2)2- 201,3°C/2* CH3 3r09 7c NH- 2-CH2OCH3 k^N^JLCH2_cH2- 181f7°C/3/2H20/2* /VV"1 3.10 7c NH- 2-CH2OCH3 V-NvJkCH2_CH2_ 159,6°C/H20/2*

O

3.11 7b NH- 2-CH2OH H- 156,3°C

3.12 21 NH- 2-CH2OH iC3H7-NH-CO-(CH2)2- 139f7°C

0

3.13 7c NH- 2-CH2OH HsC-CHi-N^N-iCHah- 163,1°C

N=N

SyN CHj

3.14 7c NH- 2-CH2OH ^NY^CH2-CH2- 208,8°C

O

S^N ch3

3.15 7c NH- 2-CH2OH <^'Ny^CH2-ch2- 210,4°C/H2O

O

3.16 7c NH- 2-CH2OH C2H5-0-(CH2)2- 177,0°Ο2(0ΟΟΗ)2 • e»3 3.17 7c NH- 2-CH2OH ^Ny^CH2-ch2- 237,0°C/1/2 H20

O

3.18 7c NH- 2-CH2OH 4F-C6H4-CO-(CH2)3- 134,8°C

O

X

: 3,19 7c NH- 2-CH2OH HN^N-(CH2)2- 206,8°C

Ö

3.20 12 NH- 2-CH2OH 4F-C6H4-O-CH2-CHOH-CH2 136,8°C

3.21 13 NH- 2-CH2OH CH3-CO- 213,9°C

3.22 7c NH- 2-CH2OH NC-CH2- 209f8°C

40 - 9 5 7 0 2

Yh- Esim. Fysikaaliset ^s~ nro B R L tiedot - sp.

nro________

3.23 7d NH- 2-CH2OH H2N-(C1I2)2- 164,6°C

CII3 1 O

3.24 7e NH- 2-CH2OH ^N^-C-NH-(CH2)2- 182,2°C

o

3.25 7e NH- 2-012011 \ / ·' 200,2°C

1 L C-NH-(CH2)2- ' .N°2

3.26 18 NH- 2-CH2OH N^~\—NN—(CH^— 191,0°C

’^yvV011 3.27 7c NH- 2-CH2OH 0—NY^CH2-ch2- 206?2oC/ 1/21120

O

3.28 8a NH- 3-CH2OH H5C20(CH2)2- 118,0oC/H2O

3.29 8a NH- 4-CH2OH (4-CH3OC6H4)-CH2-CH2- 137,7°C

3.30 20 NH- 4-CH2OH CH3 205f4°C

rVNYCHi

3.31 14 NH- 2-CH2OH _ 226,9°C

o 3.32 24 NH- 2-CIl(OH)CH3 CH3 J87,6°C/3/2* 3.34 20 NCH3 2-CH2OH CH3 185t1°C/3/2* 3.35 O 2-CH2OH CII3 3.36 S 2-CH2OH CH3 * = ¢)-^- buteenidioaatti ~ .. Taulukko 4

- ?h\ Y~clh0H

/-V Ν-_/Α' L-N )-NH^. f ] MCHJl 95702

Fysikaaliset dis- Esim. n A» I , . , .

te nro n A tiedot - sp.

nro________

4.01 7a 2 CH- C2H5OOC 176,8°C

4.02 20 2 CH- CH3- 119,7°C

4.03 7b 2 CH- H- 203,4°C/2* 4.04 24 2 N H5C2OOC- 4.05 7b 2 N H- 167,6°C/2* n CH*

4.06 14 2 CH- θγΧ(αΙΛ_ 169,0“C

O

4.07 14 2 CH- (CH3)2CH-NH-C(0)-(CH2)2- 184,9°C/1/2 H20 2(c.C6HnNHS03H) o Ϊ 4.08 14 2 CH- o^N—(CHj)2— 174,8°C/2*/l/2 H20 4.09 14 2 CH- (4-CH30-C6H4)-(CH2)2- 148,6°C/2*

4.10 7c 2 CH- NC-CH2- 157r3°C

4.11 7d 2 CH- H2N-(CH2)2- o

4.12 7c 2 CH- ^-^-c-NH-iCHjk- 167,3°C

Γ°νΝγα)· 4.13 14 2 CH- -"YNcha— I85,2»C/1/2 H20

O

2(c.C6HUNHS03H) 4 14 19 2 CH- N 155,1°C/1/2 H20 cyNrCHl

4.15 14 2 CH- *—Ny\(CHA_ 177,leC

O

4.16 8e 2 N CH3 175f9°C/2*/1/2 H20

4^17 20 0 CH- CH3 133,rC

Taulukko 5 42 9 5 7 0 2

O

CHz-ζ V-ch2oh -A^-A^-A^-A^- L Fysikaaliset £e Esim.

nro · nro tiedot - sp.

5.01 24 -N=CH-N=CH- H5C2OOC- 166,7°C

5.02 7b -N=CH-N=CH- H- 160,l°C/H2O

s N CH3

5.03 14 -N=CH-N=CH- f jf 160,8°C/H2O

T^CH^— o

5.04 8e -N=CH-N=CH- CH3- 191,3°C

5.05 24 -CH=CH-N=CH- H5C2OOC- 176,1 °C

5.06 7b -CH=CH-N=CH- H-

5.07 8c -CH=CH-N=CH- CH3- 188,4°C

5.08 8e -CH=N-CH=CH- CH3-

5.09 7b -CH=CH-CH=N- H- 207,7°C

5.10 8c -CH=CH-CH=N- CH3- 172.5°C/H20

Taulukko 6 HOCH2 o

P

ch2 L-*cym-00 ' ·

Yhdis- Esim. Fysikaaliset tenro nro tiedot - sp.

6.01 20 CH3- 142,8°C

6.02 8a (4-CH30-C6H4)-(CH2)2- 141;1°C

43 95702 C. Farmakologinen esimerkki Esimerkki 25

Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset ominaisuudet voidaan osoittaa testissä "Protection of rats 5 from compound 48/80-induced lethality", joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 556 660, joka liitetään tähän viitteeksi, ja jonka tulokset esitetään taulukossa 7 alla. Käsite (se) merkitsee ihonalaista antoa.

10 Taulukko 7 yhd. EDm (mg/kg): nro yhdisteen 48/80 indu- soima letaalisuus rotilla.

15 1,07 0,04 (se) 1.08 0,01 (se) 1.09 0,02 (se) 1.10 0,01 (se) 1.11 0,04 (se) 20 1,12 0,01 (se) 1,15 0,04 (se) 1.17 0,04 (se) 1.22 0,04 (se) 1.23 0,02 (se) 25 1,24 0,02 (se) 1,25 0,01 (se) 2.09 0,01 (se) 2.10 0,04 (se) 2.11 0,04 (se) 30 2,16 0,04 (se) 2.18 0,01 (se) 2,20 0,04 (se) 2.22 0,04 (se) 2.23 0,04 (se) 35 2,32 0,02 (se)

Taulukko 7 (jatkuu) 44 95702 yhd. ED,,, (mg/kg) : nro yhdisteen 48/80 indu- 5 soima letaalisuus rotilla.

2,33 0,04 (se) 2,35 0,02 (se) 3.03 0,02 (se) 3.11 0,04 (se) 10 3,12 0,04 (se) 3.13 0,04 (se) 3.15 0,04 (se) 3,17 0,04 (se) 3,19 0,02 (se) 15 3,22 0,04 (se) 3.25 0,02 (se) 3.26 0,04 (se) 3,31 0,04 (se) 4,05 0,02 (se) 20 4,07 0,04 (se) 4.12 0,04 (se) 4.14 0,04 (se) 4.16 0,02 (se) 5.03 0,04 (se) 25 5,04 0,02 (se) «

Seuraavassa taulukossa 8 keksinnön mukaisten yhdisteiden ED50-arvoja on verrattu läheisintä tekniikan tasoa edustavien yhdisteiden vastaaviin arvoihin. Tuloksista 30 ilmenee, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selvästi . paremmat antihistamiiniset ominaisuudet kuin tunnetuilla ’ yhdisteillä.

Taulukko 8 «5 95702

KeksinnSn mukaiset yhdisteet ED5O Tunnetut yhdisteet ED50 (Yhdiste nro)_

h 0 04 KjQ

-‘^V-ιΛ

Yhd. No. 3.11 FI 870448 1hd. No. 136 H«. ^ O H^.. ^ O Nw>v ΓΧ~Ν^χΧ) 0 02 J3U^x;0 °·16

Ό « ό « W°Y

No. 3.19 FI 90233/No. 20 Β'ηλχΧ) ^

TT TT

No. 4.03 EP-297.661 /No. 48

; "» . jy 0M

cöc-^-io csic^^X)

No· 109 FI 83867 / No. 218 h °·31 0Xy 063 „ χ/ »-»s^^yys

No. 5.02 FI 85704 /No. 37 · • · .

46 95702

Keksinnön mukaiset yhdisteet ED50 Tunnetut yhdisteet ED50 (Yhdiste nro) , . . ,

Imtfts) mf/kf) » 0 02 H 008

No. 3.03 FI 90233 /No. 16 o 001 o °·02

No. 1.10 FI 83867/No. 163 '"ZxJX) » yj-o- * S3

No. 4.05 EP-297.661 /No. 49 0“ rr-^UO 063 N®·2·11 FI 83867/No. 10 O K Λ^°·„ 00’ „0 004 γΛ—^VyS „ VJ?

No. 2.09 FI 84070/ No. 28 « » ,-Φ--»-» °M n. 008 x 'v^3

Na21° FI 84070/No. 6 47 95702 D. Valmiste-esimerkit

Esimerkki 26: oraaliset tipat 100 osaa vaikuttavaa ainetta liuotettiin 0,5 Iraan 2-hydroksipropaanihappoa ja 1,5 Iraan polyetyleeniglykolia 5 60-80 °C:ssa. 30 - 40 eC:een jäähdytyksen jälkeen lisät tiin 35 1 polyetyleeniglykolia, ja seos sekoitettiin hyvin. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 1750 osaa natrium-sakkariinia 2,5 l:ssa puhdasta vettä, ja ja lisättiin sekoittaen 2,5 1 kaakaoaromia ja polyetyleeniglykolia tar-10 peen mukaan 50-1 tilavuuteen, oraaliseksi tippaliuokseksi, joka käsitti 10 mg/ml vaikuttavaa ainetta. Saatu liuos täytettiin sopiviin säiliöihin.

Esimerkki 27: oraalinen liuos 9 osaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 osa pro-15 pyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 Iraan kiehuvaa, puhdasta vettä. 3 Iraan tätä liuosta liuotettiin ensin 10 osaa 2,3-dihydroksibutaanidihappoa ja tämän jälkeen 20 osaa vaikuttavaa ainetta. Jäljempi liuos yhdistettiin edellisen liuoksen loppuosan kanssa, ja siihen lisättiin 20 12 1 1,2,3-propaanitriolla ja 3 1 70-% sorbitoliliuosta.

40 osaa natriumsakkariinia liuotettiin 0,5 Iraan vettä, ja lisättiin 2 ml vadelma- ja 2 ml karviaismarjaesanssia. Jäljempi liuos yhdistettiin edelliseen, lisättiin vettä tarpeen mukaan 20-1 tilavuuteen oraaliseksi liuokseksi, / 25 joka käsitti 5 mg aktiivista valmistusainetta teelusikal lista (5 ml) kohden. Saatu liuos täytettiin sopiviin säiliöihin.

Esimerkki 28: kapselit 20 osaa vaikuttavaa ainetta, 6 osaa natriumlauryy-30 lisulfaattia, 56 osaa tärkkelystä, 56 osaa laktoosia, 0,8 .. osaa kolloidista piidioksidia ja 1,2 osaa magnesiumstea- « raattia sekoitettiin voimakkaasti yhteen. Saatu seos täytettiin seuraavaksi 1000 sopivankovuisiin gelatiinikapse-leihin, jotka kukin käsittivät 20 mg aktiivista valmistus-35 ainetta.

48 - 95702

Esimerkki 29: kalvopäällysteiset tabletit

Tablettien ytimen valmistus

Seos, jossa oli 100 osaa vaikuttavaa ainetta, 570 osaa laktoosia ja 200 osaa tärkkelystä, sekoitettiin hyvin 5 ja kostutettiin sitten liuoksella, jossa oli 5 osaa nat-riumdodekyylisulfaattia ja 10 osaa polyvinyylipyrrolidonia (Kollidon-K 9(fi) noin 200 ml:ssa vettä. Märkä seos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin jälleen. Sitten lisättiin 100 osaa mikrokiteistä selluloosaa (Avicel®) ja 15 osaa 10 hydrogenoitua kasvisöljyä (Sterotex®). Seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, jolloin saatiin 10000 tablettia, jotka kukin sisälsivät 10 mg aktiivista valmistusainetta.

Päällys 15 Liuokseen, jossa oli 10 osaa metyyliselluloosaa (Methocel 60 hgP ) 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 5 osaa etyyliselluloosaa (Ethocel 22 cpsP) 150 ml:ssa metyleenikloridia. Sitten lisättiin 75 ml metyleenikloridia ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolla. 10 osaa 20 polyetyleeniglykolia sulatettiin ja liuotettiin 75 ml:aan metyleenikloridia. Jäijempi liuos lisättiin edelliseen, ja sitten lisättiin 2,5 osaa magnesiumoktadekanoaattia, 5 osaa polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml konsentroitua väri-suspensioita (Opaspray K-l-2109^®), ja seos homogenisoi-25 tiin. Tablettiytimet päällystettiin näin saadulla seok- m sella päällystyslaitteessa.

Esimerkki 30: injektioliuos 1,8 osaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 osaa propyyli-4-hydroksibentsoaattla liuotettiin noin 0,5 l:aan 30 kiehuvaa ruiskeeseen tarkoitettua vettä. Noin 50 °C:een jäähdytyksen jälkeen lisättiin sekoittaen 4 osaa maitohap- ·· poa, 0,05 osaa propyleeniglykolia ja 4 osaa vaikuttavaa ainetta. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, ja siihen lisättiin ruiskeeseen tarkoitettua vettä tarpeen mukaan 1 35 l:aan, jolloin saatiin liuos, joka käsitti 4 mg/ml vaikut- 95702 49 tavaa ainetta. Liuos steriilisuodatettiin (U.S.P. XVII s. 811) ja täytettiin steriileihin säiliöihin.

Esimerkki 31: peräpuikot 3 osaa vaikuttavaa ainetta liuotettin liuokseen, 5 jossa oli 3 osaa 2,3-dihydroksibutaanidihappoa 25 ml:ssa polyetyleeniglykoli 400:aa. 12 osaa pinta-aktiivista ainetta (SPAI^) ja triglyseridejä (Witepsol 55S®) tarpeen mukaan 300 osaan asti sulatettiin yhdessä. Jäijempi seos sekoitettiin hyvin edellisen liuoksen kanssa. Näin saatu 10 seos kaadettiin muotteihin lämpötilassa 37 - 38 “C muodostamaan 100 peräpuikkoa, jotka kukin sisälsivät 30 mg/ml vaikuttavaa valmistusainetta.

Esimerkki 32: injektioliuos 60 osaa vaikuttavaa ainetta ja 12 osaa bentsyylial-15 koholla sekoitettiin hyvin, ja lisättiin sesamiöljyä tarpeen mukaan 1 l:aan, jolloin saatiin liuos, joka käsitti 60 mg/ml vaikuttavaa ainetta. Liuos steriloitiin ja täytettiin steriileihin säiliöihin.

. ·

Claims (3)

95702

1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti aktiivisten hydroksialkyylifuranyylijohdannaisten ja nii-5 den farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi /°\ 0R‘ (f l) / 10 chjO-<rJ 15 jossa kaavassa -A1 «A2-A3-A4- on kahdenarvoinen radikaali, jolla on kaava -CH-CH-CH-CH- (a-1), -N-CH-CH-CH- (a-2),

20 -CH-CH-N-CH- (a-3), -CH-CH-CH-N- (a-4) tai -N«CH-N«CH- (a-5) R1 on vety, C^-alkyyli, aryyli-C^-alkyyli tai C^-alkyy-likarbonyyli;

25 R2 on vety tai C^-alkyyli; n on 0, 1 tai 2; • B on NR4 tai CH2? R4 on vety tai C^-alkyyli; L on vety, C^j-alkyyli, Cj.j-alkyylikarbonyyli, C^j-alkyylioksikarbonyyli tai radikaali, jolla on kaava 30 -Alk-R5 (b-1), -Alk-Y-R6 (b-2), -Alk-Z1-C( =0)-Z2-R7 (b-3) tai -CH2-CH0H-CH2-0-Re (b-4), j ossa R5 on syano, aryyli, pyridinyyli, 4,5-dihydro-5-35 okso-lH-tetratsolyyli, 2-okso-3-oksatsolidinyyli, 2,3- ίΙ iftt» ilii m nti - 5 5i 95702 dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsolyyli tai bisyklinen radikaali, jolla on kaava ry“yCH’

5 Gs___N^JI^ (C-4*a)’ O jossa G2 on -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2-, -S-CH=CH-tai -CH-C(CH3)-0-?

10 R6 on vety, C^g-alkyyli, pyridinyyli, joka voi olla substituoitu nitrolla, pyrimidinyyli, pyratsinyyli, pyri-datsinyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, 2,3-dihydro-3-okso-pyridatsinyyli tai 9-metyyli-6-purinyyli; R7 on aryyli, Cj.g-alkyyli, 1-metyyli-lH-pyrrolyyli, 15 furanyyli, tienyyli tai aminopyratsinyyli; R8 on aryyli; Y on O tai NH; Z1 ja Z2 merkitsevät NH-ryhmää tai sidosta; ja kukin Alk-ryhmä on itsenäisesti C1.6-alkaanidiyyli; 20 ja kukin aryyli on fenyyli, joka voi olla substituoitu 1, 2 tai 3 substituentilla, jotka ovat halogeeneja tai C^-alkyylioksiryhmiä; tunnettu siitä, että : 25 a) saatetaan kaavan II mukainen välituote \ X1 L_Nv )—*—{ (Π) W 30 • jossa X1 on 0, S tai NH ja W on reaktiivinen poistuva ryh mä, reagoimaan kaavan III mukaisen substituoidun diamiinin kanssa 35 52 95702 £°1/οβ' caiCjt\ , 5 ®> η2ν^λ*:αΙ inertissä liuottimessa, jolloin reaktio voi edetä kaavan 10 II-a mukaisen välituotteen kautta OR1 ch2<JT\r2 MCHj*. HN-^A4sA joka voidaan in situ, tai haluttaessa eristyksen ja puhdistuksen jälkeen, syklisoida kaavan I mukaiseksi yhdis-20 teeksi; b) syklisoidaan rikkiä poistamalla kaavan II-a-1 mukainen tiourea >0 OR1 jLV ·. 25 L-N YnH-A^ Il '3 (Π-a-l) V(CH2)„ HN^ava 30 joka voidaan muodostaa in situ kondensoimalla kaavan XIII mukainen isotiosyanaatti ·· L-n" N=C=S (XHI)

35 V(CH2X, >1 · **.1 M» · 53 95702 kaavan III mukaisen diamiinin kanssa alkyylihalogenidilla, metallioksidilla tai metallisuolalla inertissä liuottimes-sa; c) kondensoidaan kaavan XVI mukainen furaanijohdan- 5 nainen O CHofr ^ /-\ N^/a4a2 10 l-n >-B-<\ 1 13 (XVI) MCHjX, n-^a4:A kaavan Rz-CH0 (XVII) mukaisen aldehydin kanssa inertissä liuottimessa, Jolloin saadaan kaavan I-c mukainen yhdiste 15 0H ζ, jW ch 2*-jr\ I 1 L~NV M-(\T (I-c);

20 MCHto, d) saatetaan kaavan XVIII mukainen karboksyylihap-poj ohdannainen O 25 (f N cH2ljr-C00R 30 : Jossa R on vety, alkyyli tai aryyli, reagoimaan pelkistys- reagenssin kanssa inertissä liuottimessa; tai saatetaan kaavan XVIII mukainen karboksyylihappojohdannainen reagoimaan C1.6-alkyyliliti\imin kanssa ja pelkistetään näin saa-35 tu välituoteketoni pelkistysreagenssilla inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I-c mukainen yhdiste; 54 95702 e) N-alkyloidaan kaavan I-e mukainen yhdiste H-r/ ^—B-Q (I-c)

5 V(CH2)n jossa Q on radikaali, jolla on kaava /°\ 0Rl io 2 I *’ -CO 15 kaavan L1-W1 (XIX) mukaisella alkylointireagenssilla, jossa L1 on sama kuin kaavan (I) yhteydessä määritelty L, lukuunottamatta vetyä, ja W1 on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai sulfonyylioksi, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I-d mukainen yhdiste 20 L'-N>-B-Q (I-d); HCHik *. 25 £) N-alkyloidaan pelkistävästi kaavan I-e mukainen yhdiste kaavan L2«0 (XX) mukaisella ketonilla tai aldehy-dillä, jossa L2 on geminaalinen kahdenarvoinen radikaali, joka käsittää Cx.l2-alkylideenin ja R'-C^g-alkylideenin, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I-d-1 mu- 30 kainen yhdiste ·» L2H-N^~V*B-Q (I-d-1); MCHj). 35 i 55 95702 g) alkyloidaan kaavan I-d-3 mukainen yhdiste H-Y-Alk-/”^-^ (l-d-3)

5 V(CH2)n kaavan R6'*-!*1 (XXI) mukaisella reagenssilla, jossa R6** on pyridinyyli, joka voi olla substituoitu nitrolla, pyrimi-dinyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, joka voi olla subs-10 tituoitu halogeenilla, 2,3-dihydro-3-okso-pyridatsinyyli tai 9-metyyli-6-purinyyli, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I-d-2 mukainen yhdiste

15 R^-Y-Alk—N ^—BO (I-d-2); V(CH2)„ h) saatetaan kaavan I-d-8 mukainen yhdiste 20 H-Z1_a-Alk-l/ B-Q (I-d-8) V|CH2)n jossa Z1'· on 0 tai NH, reagoimaan kaavan R7-C(»0)-0H (XXV) 25 mukaisen reagenssin kanssa inertissä liuottimessa reagens-** sin läsnäollessa, joka voi muodostaa estereitä tai ami deja, tai saatetaan kaavan I-d-8 mukainen yhdiste reagoimaan kaavan XXV mukaisen yhdisteen reaktiivisen funktionaalisen johdannaisen kanssa sen jälkeen, kun kaavan XXV 30 mukaisen yhdisteen hydroksiryhmä on muutettu reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I-d-9 mukainen yhdiste

35 R7-C( »O) -Z1-*-Alk —B-Q (I-d-9); 56 95702 i) liitetään kaavan I-e mukainen yhdiste kaavan L3-C2_6-alkeenidiyyli-H (XXVI) mukaiseen alkeeniin, jossa L3 on aryyli, pyridinyyli, 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsolyy-li, 2-okso-3-oksatsolidinyyli, 2,3-dihydro-2-okso-lH-5 bentsimidatsolyyli tai bisyklinen radikaali, jolla on kaava CXjX 10 0 jossa G2 on -CH-CH-CH-CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2-, -S-CH-CH-tai -CH«C(CH3)-0- tai kaavan R7-Z2-C(-0)- mukainen radikaali, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I-d-10 mukainen yhdiste 15 ^*3^-6-alkaa- —N \— B—Q (I-d-lOV nidiyyli V<c4 20 j ) saatetaan kaavan I-e mukainen yhdiste reagoimaan kaavan XXVII mukaisen epoksidin kanssa R‘V/0\ (XXVII) ··, 25 jossa R14 on vety, C1_4-alkyyli tai kaavan R8-0-CH2- mukai nen radikaali, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I-d-11 mukainen yhdiste

30 R''-CHOH-CHj-ν' \-B-Q (I-d-H); • · · ja haluttaessa 1. kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa L on fenyyli- 35 metyyli, debentsyloidaan C1.4-alkyyliklorofoirmaatilla iner- 57 95702 tissä liuottimessa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa L on C^-alkyylioksikar-bonyyli; 2. kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa L on Cj.4- 5 alkyylioksikarbonyyli, hydrolysoidaan vesipitoisessa hap pamassa tai emäksisessä väliaineessa, jolloin saadaan kaavan (I-e) mukainen yhdiste? 3. kaavan (I) mukainen yhdiste, joka sisältää sya-nosubstituentin, saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa, 10 jolloin saadaan vastaava amiiniyhdiste; 4. kaavan (I) mukainen yhdiste, joka sisältää halo-geenipyridatsiinisubstituentin, dehalogenoidaan pelkistimen läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, joka sisältää pyridatsiinisubstituentin; 15 5) kaavan (I) mukainen yhdiste, joka sisältää pyri datsiinisubstituentin, hydrolysoidaan tunnetuilla menetelmillä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen hyd-roksipyrIdats ilniyhdiste; ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muute-20 taan terapeuttisesti aktiiviseksi, ei-toksiseksi happoad- ditiosuolaksi hapolla tai happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi alkalilla ja/tai valmistetaan yhdisteiden (I) stereoisomeereja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että R1 on vety tai aryyli-C^-alkyyli; B on NH tai CH2; n on 1 tai 2; L on vety, C^-alkyyli, C1_6-alkyylikarbonyyli, C^-alkyylioksikarbonyyli, tai kaavan b-1, b-2, b-3 tai b-4 mukainen radikaali; tai ryhmä 30 λ 5/°\2 ORl ·1’ V/ -ch21t\ , « 3 R1 on (2-CHR2OR1-furan-5-yyli JC^-alkyyli tai (3-CHR2ORx-fu-35 ran-5-yyli)-C1.4-alkyyli. i 58 95702

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6- [2- [ 4- [ [ 1- [ [ 5-( hydroksimetyyli) -2-f uranyyli] metyyli] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] metyyli] -1-piper idinyyli] -5 etyyli]-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-oni; 2,3-dihydro-6-[2-[4-[[l-[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]metyyli]-1-piperidinyyli]etyyli]-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimi-din-5-oni; 10 4-[ [l-[ [5-(hydroksimetyyli)-2-f uranyyli] metyyli] - lH-bentsimidatsol-2-yyli ] metyyli] -N-(1-metyylietyyli)-l-piperidiinipropanamidi; 6-[[2-[4-[[1-[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] metyyli] -1-piperidinyyli]- 15 etyyli]amino]-3(2H)-pyridatsinoni-etaanidioaatti (2:5); 6-[2-[4-[ [3-[ [5-( hydroksimetyyli)-2-furanyyli]me-tyyli] -3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli] amino]-1-piperidi-nyyli]etyyli] -7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-oni, tai 20 5-[[2-[(1-metyyli-4-piperidinyyli) amino] -3H-imidat- so[4,5-b]pyridin-3-yyli]metyyli]-2-furaanimetanoli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi-tiosuola tai stereokemiallinen isomeerimuoto. • · i 1 · < 59 95702