PT93671B - Processo para a preparacao de derivados de hidroxi-alquil-furanilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

Antecedentes da invenção

As patentes Norte Americanas nQ. 4556660; 4634704; 4695569; 4588722; 4835161; 4897401 e os pedidos de patente Europeia nQ. 0206415 e 0297661 descrevem derivados associados ao furanilo e/ou alquil-furanilo como anti-hista minicos e como antagonistas da serotonina.

Descrição da invenção:

A presente invenção refere-se a compostos que possuem a fórmula geral.

e aos seus sais por adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que

3 4

-A =A -A =A -representa um radical bivalente de formula

-CH=CH-CH=CH-	(a-l)
-N=CH-CH=CH-	(a-2)
-CH=N-CH=CH-	(a-3)
—CH=CH-N=CH-	(a-4)
-CH=CH-CH=N-	(a-5)
-N=CH-N=CH-	(a-6)
-CH=N-CH=N-	(a-7)

em que um ou dois átomos de hidrogénio desses radicais desde (a-l) a (a-7), individual e independentemente uns dos outros, podem ser substituídos por átomos de halogêneo ou por grupos al. quilo (C.-C,) , alquil(C,-C^)-oxi, trifluoro-metilo ou hidroxi;

D representa um grupo alcano(C^-C^)-di-ilo;

ló representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C_n-C,), 1 b aril-alquilo(C--C_r) ou alquil(C--C_r)-carbonilo;

1 b 1 b

R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C.-C,);

1 b

R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg);

n representa o inteiro 1 ou 2;

B representa NR , 0, S, SO, S0„ ou CH„;

- - ²

R representa o atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg), ciclo-alquilo (C.,-C,) ou aril-alquilo(C_n-C,);

b 1 b símbolo L representa o átomo de hidro génio ou um grupo alquilo, ciclo-alquilo(C^-Cg), alquenilo (Cg-Cg) opcionalmente substituído com arilo, alquil(C^-Cg)-carbonilo, alquil(C^-Cg)-oxi-carbonilo, aril-carbonilo, aril-alquil(C^-Cg)-oxi-carbonilo, alquil(C^-Cg)-sulfonilo, aril-sul2 fonilo, ou um radical de fórmula.

-Alq-R	(b-1)
-Alq-Y-R6	(b-2)
-Alq-Z1-C(=X)-Z2-R7	(b-3)
-CH„-CH0H-CHo-0-R8	(b-4)

ou em que κ representa o átomo de halogéneo ou um grupo ciano, isociana to, isotio-cianato, arilo, Het ou aril-sulfonilo;

g

R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo arilo, Het ou alquilo(C^-Cg) opcionalmente substituído com átomos de halo géneo ou grupos arilo ou Het;

- R representa o atomo de hidrogénio ou um grupo arilo, Het ou alquilo(C^-Cg) opcionalmente substituído com átomos de halo géneo ou grupos arilo ou Het;

g

R representa grupos arilo ou naftalenilo;

9

Y representa O, S, NR ; representando o radical R o atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg) ou alquil(C^-Cg)-carbonilo;

Z^ e Z² representa individual e independentemente 0, S, NR^^ ou uma ligação directa;

representando o radical R^ o átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo(C,-C_fi);

^{1 b} 11 li

X representa 0, S ou NR , representando o radical R o atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg) ou ciano; representando cada símbolo alq independentemente o grupo a.1 cano(C.-C_)-di-ilo;

o cada radical Het representa um anel heterociclico pentagonal ou hexagonal contendo 1,2,3 ou 4 heteroãtomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto, desde que não estejam presentes mais do que 2 átomos de oxigénio e/ou enxofre, sendo esses aneis pentagonais ou hexagonais condensados com um anel heterocíclico ou carbociclico pentagonal ou hexagonal contendo também 1,2,3 ou 4 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto, desde que o último anel não contenha mais do que 2 átomos de oxigénio e/ou enxofre e que o número to tal de heteroátomos no sistema de anel biciclico seja inferior a 6; e se Het representar um sistema em anel monociclico pode

ser opcionalmente substituído com o máximo de 4 substituintes, se Het representar um sistema em anel biciclico pode ser opcionalmente substituído com o máximo de 6 substituintes, sendo esses substituintes seleccionados entre um radical bivalente de fórmula X; halogéneo, isocianato; isotio-cianato; nitro; ciano; trifluoro-metilo; um radical de fórmula -E; um radical de fórmu la Y-E; ou um radical de fórmula -Z -C(=X)-Z -E; em que os sím12 .

bolos X, Y, Z e Z possuem as significações referidas antes; e o símbolo E representa o átomo de hidrogénio ou um grupo arilo ou alquilo(C^-Cg) opcionalmente substituído com arilo, alquil(C -C )-oxi, aril-oxi, hidroxi ou alquil(C^-Cg)-oxi-carbonilo; e cada grupo arilo representa fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados individual e indepen- !

í dentemente entre átomos de halogéneo ou grupo hidroxi, nitro, ι ciano, trifluoro-metilo, alquilo(C^-Cg), alquil(C^-Cg)-oxi, al-j quil(C^-Cg)-tio, mereapto, amino, mono- e dialquil(C^-Cg)-amino, carboxilo, alquil(C^-Cg)-oxi-carbonilo e alquil(C^-Cg)-carbonilo; í desde que no caso de representar Het, esse radical Het ser diferente de um grupo 2-amino-3,4-di-hidro -4-oxo-5-pirimidinilo, em que o átomo de hidrogénio na posição 6 pode ser substituído por um radical alquilo (C^j^-Cg) e em que i um ãtomo de azoto na posição 3 e o ãtomo de azoto do grupo amino são opcionalmente substituídos, ou estão ligados por um radi_ cal bivalente de fórmula — (CH^) 2^_' -CH=CH-, -CH=N-,

-N=CH-, ou -N=CH-CH₂~, em um, ou sempre que possível dois ãtomos de hidrogénio desses radicais bivalentes, são susceptíveis de ser substituídos individual e independentemente um do outro

I por um grupo alquilo (C^^-Cg) . ,

Nos compostos de fórmula geral (I) em 5 6 7 que qualquer dos radicais R , R ou R representa o grupo Het, esse grupo Het pode ser parcial ou totalmente saturado ou insaturado. Os compostos de fórmula geral (I) em que o grupo Het é · parcialmente saturado ou insaturado e ê substituído com grupos hidroxi, mereapto ou amino, podem existir também nas suas formas tautoméricas. Embora essas formas não tenham sido explicita . mente indicadas anteriormente, consideram-se englobadas no âmb_i _ to da presente invenção.

Tal como utilizado nas definições anteriores o termo halo ou halogéneo significa genericamente fluor, cloro, bromo e iodo; o termo alquilo(C^-Cg) define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, butilo, 1,1-dimetil-etilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo, pentilo, hexilo, e semelhantes; o termo alquilo(C^-C^2) define radicais alquilo(C^-Cg) tal como anteriormente definidos e seus homologos superiores que possuem 7 e 12 átomos de carbono, o termo ciclo-alquilo (C^-Cg) significa genericamente grupos ciclo-propilo, ciclo-: -butilo, ciclo-pentilo e ciclo-hexilo; o termo alquenilo (C^-Cg define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação dupla e possuindo entre 3 e 6 ãtomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo e semelhantes, sendo preferencialmente saturado o ãtomo de carbono do referido grupo alquenilo(C^-Cg) ligado a um heteroátomo; o termo alcano(C^-C^)-di-ilo define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada bivalentes possuindo entre 1 e 4 ãtomos de carbono tais como por exemplo, metileno, 1,2-etano-di-ilo, 1,3-propano-di-ilo, 1,4-butano-di-ilo e seus isómeros ramificados;

o termo alcano(C,-C,)-di-ilo define radicais alcano(C,-C„)-di lo 14 —

-ilo conforme anteriormente definidos e seus homologos superio res possuindo 5 ou 6 ãtomos de carbono tais como, por exemplo,

1,5-pentano-di-ilo, 1,6-hexano-di-ilo e seus isómeros ramificados

Os sais por adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis anteriormente referidos englobam as formas ί de sal por adição de ãcido não tóxicas e terapeuticamente activas que é possível obter com os compostos de fórmula geral (I).

As referidas formas de sal podem ser obtidas convenientemente [ i

tratando a forma de base dos compostos de fórmula geral (I) com ácidos apropriados tais como os ácidos inorgânicos, por exemplo, os ãcidos halogenídricos, tais como os ácidos clorídrico aquoso,! bromídico aquoso e semelhantes, o ãcido sulfurico, o ácido nítrico, o ãcido fosfórico e semelhantes; ou com ácidos orgânicos tais como, por exemplo, os ácidos acético, propanóico, hidroxi-acêtico, 2-hidroxi-propanõico, 2-oxo-propanóico, etano-dióico,

'4UtiOfc.

butano-dióico, (Z)-2-buteno-dióico, (E)-2-buteno-diõico, 2-hidroxi-butano-dióico, 2,3-di-hidroxi-butano-dióico, 2-hidroxi-l, 2,3-propano-tricarboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e ácidos semelhantes. Inversamente é possível converter a forma de sal numa forma base livre por tratamento com um composto alcalino.

termo sal por adição de ácido englo ba também os hidratos e as formas por adição de solvente que é possível obter com os compostos de fórmula geral (I). São exemplos dessas formas, por exemplo, os hidratos, os alcoolatos e semelhantes.

Os compostos da presente invenção podem possuir diversos átomos de carbono assimétricos na sua extrutura. Cada um desses centros quiral pode ser indicado pelos descritores estereoquímicos R e S, correspondendo a notação R e S ãs regras descritas em Pure Appl. 1976, 45, 11-30.

É possível obter formas puras estereoquímicamente isoméricas dos compostos de fórmula geral (I) por aplicação de procedimentos conhecidos na especialidade. É poss_í vel separar os diastereoisómeros por métodos físicos tais como a cristalização selectiva e por técnicas cromatográficas, por exemplo, a distribuição em contra-corrente, a cromatografia líquida e semelhantes; e é possível separar os enantiõmeros uns dos outros utilizando métodos de resolução conhecidos na especialidade, por exemplo, fazendo a cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos de centro quiral. As formas puras estereoquímicamente isoméricas também podem ser obtidas a partir das correspondentes formas puras estereoquímicamen te isoméricas dos materiais de partida apropriados, desde que as reacções ocorram estereoespecificamente. De preferência no caso de se desejar um estereoisómero específico, far-se-ã a sín tese desse composto utilizando métodos de preparação estereo-se lectivos. Nestes métodos utilizar-se-ã, com vantagens, materiais de partida enantioméricamente puros. Como é evidente as for mas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula geral (I) consideram-se englobadas no âmbito da presente invenção radical

(I) , tal como definido antes, representa em particular (2-CHR²-OR¹-furan-5-il)-alquil(C^-C^) -, (2-CHR²OR¹-furan-4-il)-al quil(C.-C .)-, (2-CHR²OR¹-furan-3-il)-alquil(C,-C.), (3-CHR²OR¹14 2 1 ^{1 4}

-furan-5-il) -alquil (C-, -C .) -, (3-CHR OR -furan-4-il) -alquil (C. 2 1^^

-C.)- ou (3-CHR -OR -furan-2-il)-alquil(C.-C,)-, em que os sím⁴ 1 2 ^{1 4} bolos R e R possuem as significações defxnidas antes, e o ter í

mo alquilo(C^-C^) define radicais hidrocarbonetos de cadeia li-i near e ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, isto i

I é, metilo, etilo, propilo, metil-etilo, butilo, 1-metilo-propi- i lo, 2-metil-propilo e 1,1-dimetil-etilo.

Em particular, o radical Het anteriormente definido pode ser:

(i) um anel heterociclico pentagonal ou hexagonal opcionalmente substituído contendo 1,2,3 ou 4 heteroátomos selec cionados entre oxigénio, enxofre e azoto, desde que não se encontrem presentes mais do que 2 átomos de oxigénio e/ou enxofre;

(II) um anel heterociclico pentagonal ou hexagonal opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccions dos entre oxigénio, enxofre e azoto, estando fundido com um anel pentagonal ou hexagonal opcionalmente substituído, através de 2 átomos de carbono ou de 1 átomo de carbono e 1 ãtomo de azoto, contendo nas partes restantes do anel fundido apenas átomos de carbono; ou (iii) um anel heterociclico pentagonal ou hexagonal opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccioi nados entre oxigénio, enxofre e azoto, estando fundido com um anel heterociclico pentagonal ou hexagonal opcionalmente substituído, através de 2 átomos de carbono ou de 1 átomo de carbono e 1 ãtomo de azoto, contendo na I parte restante do anel fundido 1 ou 2 heteroátomos selec j cionados entre oxigénio, enxofre e azoto;

em que, no caso de o radical Het representar um sistema em anel monociclico pode ser opcionalmente substituído com o máximo de

substituintes; e em que no caso o radical Het representar um sistema em anel bicíclico pode ser opcionalmente substituído com o máximo de 6 substituintes, sendo esses substituintes os mesmos anteriormente definidos.

Mais particularmente, o radical Het é seleccionado entre grupos piridilo, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados individual e independentemente entre halogéneo, amino, mono e di-alquil(C^-Cg)-amino, aril-alquil(C^-Cg)-amino, nitro, ciano, amino-carbonilo, alquilo (C^-Cg), alquil(C^-Cg)-oxi, alquil(C^-Cg)-tio, alquil(C^-Cg)-oxi-carbonilo, hidroxi, alquil(C^-Cg)-carbonil-oxi, aril-al- j quil(Cj-Cg)-alquilo e carboxilo; piridinil-oxi, opcionalmente substituído com nitro; pirimidinilo, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados individual e independentemente entre halogéneo, amino, alquil(C^-Cg)-amino, aril-alquil(C^-Cg)-amino, hidroxi, alquilo(C^-Cg), alquil(C^-Cg)-oxi, , alquil(C^-Cg)-tio e aril-alquilo(C^-Cg); piridazinilo opcionalmente substituído com alquilo(C₁~Cg) ou halogéneo, pirazinilo, opcionalmente substituído com halogéneo, amino ou alquilo(C^-Cg); tienilo, opcionalmente substituído com halogéneo ou alquj. lo(C^-C^); furanilo, opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo(C^-C^); pirrolilo, opcionalmente substituído com alquilo(C^-C^); tizolilo, opcionalmente substituído com alquilo(C^-Cg), alquil(C^-Cg)-oxi-carbonilo, arilo ou aril-alquilo(C^-Cg); imidazolilo, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados individual e independentemente entre alquilo(C^-Cg), aril-alquilo(C^-Cg) e nitro; tetrazolilo, opcionalmente ; substituído com alquilo(C^-C^); 1,3,4-tiadizolilo opcionalmente: substituído com alquilo(C^-Cg); 5,6-di-hidro-4H-l,3-tiazin-2- í -ilo, opcionalmente substituído com alquilo(C,-C_c); 4,5-di-hi- ;

dro-tiazolilo opcionalmente substituído com alquilo(C.-C,); oxa I lo — j zolilo, opcionalmente substituído com alquilo (C^-Cg); 4,5-di-hiJ dro-5-oxo-lH-tetrazolilo, opcionalmente substituído com alquiloj (C^-Cg); 1,4-di-hidro-2,4-dioxo-3(2H)-pirimidinilo, opcionalmen' te substituído com alquilo(C^-Cg); 4,5-di-hidro-4-oxo-pirimidinilo, opcionalmente substituído com o máximo de 3 substituintes seleccionados entre alquilo(C^-Cg), amino, alquil(C^-Cg)-amino-carbonil-amino, aril-amino-carbonil-amino, aril-alquil(C^-Cg)8

i -amino e alquil(C^-Cg)-amino; 2,3-di-hidro-3-oxo-piridazinilo;

I 2-oxo-3-oxazolidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tio-morfolino; dioxanilo, opcionalmente substituído com alquilo (C^-Cg); indolilo, opcionalmente substituído com hidroxi ou alquilo (C|-Cg); quinolinilo, opcionalmente substituído com hidroxi ou alquilo(C^-Cg); quinazolinilo, opcionalmente substituído com hidroxi ou alquilo(C^-Cg); quinoxalinilo, opcionalmente subs tituído com alquilo(C^-Cg); ftalazinilo, opcionalmente substituído com átomos de halogeneo; 1,3-dioxo-lH-iso-indol-2(3H)-il;

ί 2,3-di-hidro-3-oxo-4H-benzoxazinilo e 2,3-di-hidro-l,4-benzodio j xinilo, sendo ambos opcionalmente substituídos com alquilo(C^-Cg) ou halogeneo; 2-oxo-2H-l-benzo-piranilo e 4-oxo-4H-l-benzo ! -piranilo, sendo ambos opcionalmente substituídos com alquilo(C.-C,), e um radical heterocíclico biciclico de fórmula

Η XO

(c-8),

2 em que os radicais X e X representam individual e índependentemente 0 ou S;

representando cada radical R mdependentemente hidrogénio, al_ quilo(C^-Cg), aril-alquilo(C^-Cg), alquil (C^-Cg)-oxi-alquilo (C^·

-Cg), hidroxi-alquilo(C^-Cg) ou alquil(C^-Cg)-oxi-carbonilo;

representando cada radical R^^-3 independentemente hidrogénio, al^ quilo(C^-Cg), hidroxi, mercapto, alquil(C^-Cg)-oxi, alquilíC^-Cg)-tio, halogéneo ou alquil(C^-Cg)-oxi-carbonil-alquilo(C^-Cg) e o traço longo nos radicais (c—1), (c-4), (c-5), (c-6) e (c-7) significa que qualquer átomo de hidrogénio desses radicais, in12 13 cluindo radicais R e R , pode representar a ligaçao que une 2 o radical Het respectivamente aos grupos Y ou Z nos radicais de fórmulas (b-1), (b-2) e (b-3);

G¹ representa -CH=CH-CH=CH- ou -S-CH=CH-;

G² representa -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)₄~, -S-(CH₂)₂~, -S-(CH₂)₃~, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -CH=C (CH-j)-0-, -NH-(CH₂)₂-, -NH-(CH₂)₃ -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH₂-, -NH-CH=N- ou -NH-N=CH-;

G³ representa -CH=CH-CH=CH-, -CH₂~NH-(CH₂)₂~, -S-CH=CH-, -s-(ch₂)₃-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;

G⁴ representa -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂~, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;

G⁵ representa -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;

G⁶ representa -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,

-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;

- - 12 3 em que 1 ou 2 átomos de hidrogénio desses radicais G , G , G ,

5 6

G , G ou G ou na parte benzeno dos radicais de formulas (c-2) ou (c-3) podem ser substituídos por alquilo(C^-Cg), alquil(C^-Cg)-tio, alquil(C^-Cg)-oxi ou halogéneo quando ligados a um átomo de carbono; ou por alquilo(C.-C,), alquil(C,-C,)-oxi-carlo lo bonilo ou aril-alquilo(C^-Cg) quando ligados a um átomo de azoto.

termo arilo tal como utilizado na definição dos radicais R , R , R e R , representa em particular o grupo fenilo opcionalmente substituído com halogéneo, al10

quilo(C.-C,) ou alquil(C.-C,)-oxi; o termo arilo tal como utili^ ^{1 b 1 b} 4 8 zado na definição de radicais R e R representa em particular o grupo fenilo opcionalmente substituído com átomos de halogéneo .

Um grupo particular entre os compostos de fórmula geral (I) é constituído pelos compostos de fórmula 12 3 4 geral (I) em que -A =A -A =A representa um radical bivalente de fórmula (a-l) ou (a-2); outro subgrupo particular entre os compostos de fórmula geral (I) é constituído pelos compostos de

- 12 3 4 formula geral (I) em que -A =A -A =A representa um radical bivalente possuindo as fórmulas desde (a-3) até (a-7).

São particularmente interessantes os compostos dos primeiros subgrupos em que o radical R^ represen, 3 ta hidrogénio ou aril-alquilo(C^-Cg); ou o radical R representa hidrogénio; ou o símbolo B representa o grupo NH ou CH2; ou n representa o inteiro 1 ou 2; ou o símbolo L representa hidrogénio, alquilo(C^-Cg), alquil(C^-Cg)-earbonilo, alquil(C^-Cg)-oxi-carbonilo; ou o radical de fórmula (b-1), (b—2), (b—3) ou

1 representa um grupo(2-CHR OR -furan-5-il)-alquilo(C^-C^) ou (S-CHR^OR^-furan-S-il)-alquilo(Cj-C^); ou alguns desses radicais possuem as significações definidas antes.

Os compostos mais particularmente interessantes da presente invenção são os compostos particularmente interessantes de fórmula geral (I) em que o radical R^ represen 2 ta o atomo de hidrogénio; ou o radical R representa o atomo de hidrogénio; ou n representa o inteiro 1 ou 2; ou o símbolo L re presenta o grupo metilo ou radical de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-3); ou o radical R^{2 3 * * *} representa um grupo arilo ou Het; ou o g

radical R representa um grupo alquilo(C^-Cg) ou Het; ou o radi cal R⁷ representa um grupo arilo, Het ou alquilo(C.-C,); ou o símbolo Y representa o átomo de oxigénio ou o grupo NH; ou os , 1 2 símbolos Z e Z representam individual e independentemente NR ou uma ligação directa, representa o radical o ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg); ou o símbolo X representa o ãtomo de oxigénio; ou cada símbolo alq representa um grupo alcano {C2-C4)-di-ilo; ou o radical Het representa um radi.

(b-4); ou o radical

cal Het mais particular entre os descritos antes; ou diversos destes radicais possuem as significações anteriormente definidas .

Os compostos de máximo interesse são os compostos mais particularmente interessantes em que o radical representa fenilo opcionalmente substituído com al_ quil(Cj-Cg)-oxi; piridinilo; 4,5-di-hidro-5-oxo-lH-tetrazolilo; 2-oxo-3-oxazolidinilo; 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo;

em que G representa -CH=CH-CH=CH-, -S-ÍCí^)^-, -S-(01)2)2“/

-S-CH=CH ou —CH=C(CH_)-0-; OU *

3 o radical R representa alquilo(C^-Cg); piridinilo opcionalmente substituído com nitro, pirimidiniló, pirazinilo; piridazinilo opcionalmente substituído com halogéneo; ou 2,3-di-hidro-3-oxo-piridazinilo; ou o radical (b—3) representa (aril-carbonij.) alquilo (C.-C,) , alquil (C. -C,) -amino-carbonil-alquilo (C.. -C_r) ou Ibj lo ±0um radical Het-C(=0)-NH-alquilo(C^-Cg) em que o grupo Het¹ representa 1-metil-lH-pirrolilo, furanilo, tienilo ou amino-pirazinilo.

I

No sentido de se simplificar a represen’ tação estrutural de alguns dos compostos e intermediários nas preparações seguintes, o radical que contém o grupo imidazol ! fundido com um anel de benzeno, de piridina ou de pirimidina, J será representado daqui em diante pelo símbolo Q. !

É possível preparar os compostos de fór mula geral (I) geralmente fazendo reagir o intermediário de fór mula geral (II) com uma diamina apropriadamente substituída de fórmula geral (III).

Nestes esquemas de reacção que se seguem o símbolo W representa um grupo removível reactivo apropriado tal como, por exemplo, um átomo de halogéneo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo; grupos alquil(C^-Cg)-oxi; alquil(C^-C^)-tio, aril-oxi ou aril-tio; e o símbolo X¹ representa 0, S ou NH.

Os derivados de fórmula (II) em que o símbolo B representa o grupo CH₂ e o símbolo W representa átomos de halogéneo podem ser gerados in situ, por exemplo, fazendo a halogenação do correspondente ácido carboxílico com cloreto de tionilo, com tricloreto fosforoso, com cloreto de fosfori^ lo, com ãcido fosfórico e com reagentes semelhantes. A reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) pode ser efectuada num solvente adequado inerte à reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto, por exemplo o benzeno, o hexano e semelhantes; um éter, por exemplo o 1,1'-oxi-bis-etano o tetra-hidrofurano e semelhantes; uma cetona, por exemplo a 2-propanona, a 2-butanona e semelhantes; um álcool, por exemplo o metanol, o etanol, o 2-propanol, o 1-butanol e semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o tricloro-metano, o dicloro-metano e semelhantes; um ácido orgânico, por exemplo o ãcido acético, o ácido propanóico e semelhantes; um solvente aprótico bipolar, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, a N,N-di. metil-acetamida e semelhantes; ou uma mistura desses solventes. Consoante a natureza do solvente e o radical W, pode ser apropriado adicionar uma base à mistura de reacção, tais como as ba

ses normalmente utilizadas na especialidade quando se efectua reacções de N-alquilação e/ou um sal iodeto tal como um iodeto de metal alcalino. As temperaturas elevadas e a agitação podem aumentar a velocidade de reacção. Em alguns casos a reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) po de proporcionar primeiro o intermediário de fórmula (ΙΙ-a) o qual se submete depois a uma reacção de ciclização para proporcionar o desejado composto de fórmula geral (I) quer in situ, quer, se desejado, apõs isolamento e purificação.

(II-a)

Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (I) fazendo reagir o intermediário de fórmula (IV) com um intermediário de fórmula (V) utilizando procedimentos de reacção de substituição conhecidos na especialidade. Na fórmula (IV) e daqui em diante, o símbolo M representa o átomo de hidrogénio no caso de B ser diferente do grupo CI^, ou o sim bolo M representa um metal alcalino ou alcalino-ferroso tal como, por exemplo, o lítio ou o magnésio, no caso de B representar um grupo CI^.

De modo idêntico, também é possível pres parar os compostos de fórmula geral (I) fazendo reagir o intermediário de fórmula (VI) com um intermediário de fórmula (VII) em que o símbolo M possui as significações préviamente definidas. Na fórmula (VI) e daqui em diante o símbolo representa

um grupo removível apropriado tal como por exemplo, halogéneo, por exemplo o cloro, o bromo e semelhantes; ou um grupo sulfonil-oxi, tal como, por exemplo, o metano-sulfonil-oxi, o 4-metil-benzeno-sulfonil-oxi e semelhantes.

W

M-B-Q (VII) (I)

Os compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo B representa o grupo -CH₂~, sendo esses compostos representados pela fórmula (I-a), também podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (VIII) com um intermediário de fórmula (IX) ou em alternativa, fazendo reagir um intermediário de fórmula (X) com intermediário de fórmula (XI). ,3

R'

L-N

-CH₂W

M-Q

L-N ^CH2>n (VIII)

R³ (IX) w -ch₂-q

ch₂q

V_(CH₉) n (X)

As reacções dos compostos de fórmulas (IV), (VI), (VIII) e (X) respectivamente com os compostos de fórmulas (V), (VII), (IX) e (XI) podem ser efectuadas convenientemente num solvente apropriado inerte ã reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno e semelhan tes; um éter, por exemplo o 1,4-dioxano, o 1,1'-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano e semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o tricloro-metano e semelhantes; N,N-dimetil-formamida; Ν,Ν-dimetil-acetamida, nitrobenzeno, dimetil-sulfo(XI)

xido; l-metil-2-pirrolidinona e semelhantes; e no caso de M representar o átomo de hidrogénio, esses solventes também podem ser um alcanol(C^-C^), por exemplo o metanol, o etanol, o 1-butanol e semelhantes; uma cetona, por exemplo a 2-propanona, a 4-metil-2-pentanona e semelhantes. Em alguns casos, particularmente quando B for um heteroátomo, pode ser apropriada a adição de uma base tal como, por exemplo, um carbonato ou um hidrogeno -carbonato de metal alcalino, por exemplo o carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de sódio e semelhantes; hidreto de sódio; ou uma base orgânica tal como, por exemplo, N,N-dietil-etanamina ou N-(1-metil-etil)-2-propanamina e/ou a adição de um sal io deto, de preferência um iodeto de metal alcalino. As temperaturas ligeiramente elevadas e a agitação podem aumentar a velocidade da reacção.

Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo B representa o grupo -NR^sendo esses compostos representados pela fórmula (I-b), fazendo reagir o intermediário de fórmula (XII) com o intermediário de formula (VII) em que o grupo B-M representa um radical -NR -H, sendo esses intermediários representados pela fórmula (Vll-a), utilizando procedimentos de N-alquilação redutora conhecidos na especialidade.

(I-b)

R' rl· _L-N )=

McH₂)_n

R -NH-Q (Vll-a) (XII)

A reacção de um composto de fórmula (XII) com um composto de fórmula (Vll-a) pode ser efectuada convenientemente misturando reagentes num solvente adequado inerte à reacção com um redutor apropriado. De preferência faz-se reagir primeiro a cetona de fórmula (XII) com o intermediário de fórmula (Vll-a) para proporcionar uma enamina, a qual pode opcionalmente ser isolada e depois purificada e a seguir faz-se a redução da referida enami na. Os solventes adequados são, por exemplo a água; os alcanóis (C^-Cg), por exemplo o metanol, o etanol, 2-propanol e semelhan tes; os éteres, por exemplo o 1,4-dioxano e semelhantes; os hi16

drocarbonetos halogenados, por exemplo o tricloro-metano e seme lhantes; os solventes apróticos dipolares, por exemplo Ν,Ν-dime ti1-formamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida, dimetil-sulfóxido e semelhantes; ou uma mistura desses solventes. Os redutores apropria dos são, por exemplo, os hidretos de metais ou os hidretos complexos de metais, por exemplo, o boro-hidreto de sódio, o ciano -boro hidreto de sódio, o hidreto de alumínio-lítio e semelhantes. Em alternativa pode utilizar-se como redutor o hidrogénio na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, o paládio-em-carvão, a platina-em-carvão e semelhantes. No sentido de se evitar a hidrogenação indesejada de alguns grupos funcionais nos reagentes nos produtos de reacção pode ser vantajoso adicionar o veneno catalítico apropriado â mistura de reacção tal como, por exemplo, o tiofeno e semelhantes.

Também é possível preparar os compostos de fórmula (I-b) em que o símbolo B representa o grupo -NH-, sendo estes compostos representados pela fórmula (I-b-1) através de uma reacção de ciclo-dessulfuração de uma tio-ureia apro priada de fórmula (ΙΙ-a) em que X representa S, sendo esta tio-ureia representada pela fórmula (II-a-1), a qual pode ser formada in situ por condensação de um isotiocianato de fórmula (XIII) com uma diamina de fórmula (III).

Pode efectuar-se a referida reacção de ciclo-dessulfuração fazendo reagir um composto de fórmula (II-a-1) com um halogeneto de alquilo apropriado, de preferência com iodo-metano, num solvente adequado inerte ã reacção tal como um alcanol(C^-Cg), por exemplo o metanol, o etanol, o 2-propanol e semelhantes. Em alternativa pode efectuar-se também essa reacção de ciclo-dessulfuração fazendo reagir um composto de fórmula (II-a-1) com um oxido de metal apropriado tal como, por exemplo, um óxido ou sal de Hg(II) ou de Pb(II), por exemplo, HgO, HgCl₂, Hg(OAc)₂, PbO ou Pb(OAc)₂, num solvente apropriado, utilizando procedimentos conhecidos na especialidade.

Em alguns casos pode ser apropriado enriquecer a mistura de reacção com uma pequena quantidade de enxofre. Também se pode uto lizar como agentes de ciclo-dessulfuração as metano-di-imidas, especialmente a diciclo-hexil-carbo-di-imida.

(II-a-1)

de fórmula (I) fazendo diário de fórmula (XV) de fórmula (XIV).

Também é possível preparar os compostos a reacção de N-alquilação de um intermecom um reagente de alquilação apropriado

A referida reacção de N-alquilação pode efectuar-se conveniente mente num solvente inerte ã reacção tal como, por exemplo, a água; o hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; um alcanol, por exemplo o metanol, o etanol, o 1-butanol e semelhantes; uma ce18

tona, por exemplo, a 2-propanona, a 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, por exemplo o tetra-hidrofurano, o 1,4-dioxano, o 1,1¹-oxi-bis-etano e semelhantes; um solvente aprótico b_i polar, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, a N,N-dimetil-aceta mida, o dimetil-sulfóxido, o nitrobenzeno, a l-metil-2-pirrolidinona e semelhantes; ou uma mistura desses solventes. Era se remover o ácido que se liberta no decurso da reacção pode adicionar-se uma base apropriada tal como, por exemplo um carbonato, hidrogeno-carbonato, alcoxido, hidreto, amida, hidroxido ou óxido de metal alcalino ou de metal alcalino-ferroso, por exemplo, o carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de sõdio, o carbonato de potássio, o metoxido de sódio, o etoxido de sõdio, o terc-butóxido de potássio, o hidreto de sõdio, a amida de sódio, o hidróxido de sõdio, o carbonato de cálcio, o hidróxido de cálcio, o óxido de cálcio e semelhantes; ou uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo a N, N-dietil-etanamina, a N-(1-metil-etil)-2-propanamina, a 4-etil-morfolina, a piridina e semelhantes. Em alguns casos é apropriado adicionar um sal iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino. As temperaturas ligeiramente elevadas e a agitação podem melhorar a velocidade da reacção. Adicionalmente pode ser vantajoso efectuar a referida reacção de N-alquilação sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, uma atmosfera de azoto ou de árgon livre oxigénio.

Em alternativa pode efectuar-se a referida reacção de N-alquilação aplicando as condições conhecidas na especialidade para as reacções cataliticas de transferência de fase. Essas condições consistem em evitar o reagente com uma base apropriada e opcionalmente sob uma atmosfera inerte confor me anteriormente descrito, na presença de um catalisador de transferência de fase adequado tal como, por exemplo, um haloge neto, um hidróxido, um hidrogeno-sulfato de trialquil-fenil-metil-amónio, de tetra-alquil-amónio, de tetra-alquil-fosfónio, tetra-arilfosfonio e catalisadores semelhantes.

Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (I) em que R¹ representados pela fórmula (I-c), fazendo a condensação de um derivado de furano de fórmula (XVI) com um aldeído R -CHO (XVII) na presença de um catalisador alca

lino ou ácido adequado.

(XVI) (I-c)

Também é possível obter os compostos de fórmula (I-c) fazendo a redução de um derivado de ácido carboxí. lico de fórmula (XVIII) em que R representa hidrogénio, alquilo ou arilo, com um agente redutor tal como, por exemplo, o hidreto de alumínio-lítio, o boro-hidreto de lítio, o boro-hidreto de sódio e semelhantes num solvente inerte ã reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo o tetra-hidrofurano, o 1,1'-oxi-bis-etano, o 1,4-dioxano e semelhantes; ou em alternativa, fazendo reagir o referido ácido carboxílico de fórmula (XVIII) ou uma sua forma de sal com um reagente organometãlico, em particular alquil(C^-Cg)-lítio, e fazendo depois a redução da ceto na intermediária assim obtida com um agente redutor tal como, por exemplo, o hidreto de alumínio-lítio, o boro-hidreto de lítio, o boro-hidreto de sódio e semelhantes num solvente inerte ã reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo o tetra-hidrofurano, o 1,1'-oxi-bis-etano, o 1,4-dioxano e semelhantes

(XVIII)

Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (I) em que L ê diferente de hidrogénio, sendo

L representado por lA, e sendo esses compostos representados pe

la fórmula (I-d), fazendo a reacção de N-alquilação de um composto de fórmula geral (I) em que L representa hidrogénio, sendo esse composto representado pela fórmula (I-e), com um reagen te de alquilação de fórmula (XIX).

_T1 TT¹

L —W

(I-d) (XIX)

A referida reacção de N-alquilação efectua-se convenientemente utilizando procedimentos de N-alquilação conhecidos na especialidade conforme anteriormente referido para a preparação de com postos de fórmula (I) a partir de compostos de fórmulas (XIV) e (XV) .

Também é possível preparar os compostos de fórmula (I-d) em que L representa um grupo ciclo-alquilo(C^-Cg), alquilo(C^-C^₂)/ um radical de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-3), sendo esses radicais representados pelo radical L^H- e sendo esses compostos representados pela fórmula (I—d—1), efectuando a reacção de N-alquilação redutora de um composto de fór ,2 mula (I-e) com uma cetona ou aldeído apropriado de formula L =0 2 - (XX), representando o grupo L =0 o intermediário de formula

- ,

L H_ em que os dois átomos de hidrogénio generais são substituí.

² 2 dos por =0, e L representa um radical bivalente geminado contendo um grupo ciclo-alquilideno(C^-C,), alquilideno(C.-C.₉),

4 o ~ ~± ± z .

R -alquilideno(C^-Cg), R -Y-alquilideno(C^-Cg) e R -Z -C(=X)-Z‘ -alquilideno (C^-Cg).

(I-e)

L²=0

N-alquilação

Redutora

B _ Q (I-d-1) (XX)

A referida reacção de N-alquilação redutora pode ser efectuada convenientemente utilizando procedimentos anteriormente descri21

tos para a preparação de compostos de fórmula (I-b) a partir dos compostos de fórmulas (VII-a)e (XII), mais particularmente utilizando procedimentos de hidrogenação catalítica,

Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo L representa radicais de fórmula (b-2) e R^ um grupo arilo ou Het, sendo R representado por R e sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-d-2), através de uma reacção de alquilação do composto de fórmula geral (I) em que o símbolo L representa um radical de fórmula (b-2) e R^ representa o átomo de hidrogénio, sendo esses compostos representados pela fórmula (I-d-3), com um reagente de fórmula (XXI).

H-Y-Alq

B-Q

(I-d-2)

De modo idêntico também é possível preparar os compostos de fórmula (I-d-2) tratando um composto de fórmula (I—d—4) com um reagente de fórmula (XXII).

R^6_a-Y-H (XXII)

(I-d-2)

As reacções de alquilação de um composto de fórmula (I-d-3) com um composto de fórmula (XXI) e de um composto de fórmula (XXII) com um composto de fórmula (I-d-4) podem ser efectuadas conveni entemente num solvente orgânico inerte tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metilbenzeno, o dimetil-benzeno; uma cetona, por exemplo a 2-propanona, a 4-metil-2-pentanona; um éter, por exemplo o 1,4-dioxano, o 1,1'-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano; e um solvente aprótico bipolar, por exemplo a N,N-dimetil-formamida; a N,N-dimetil-ace

tamida; dimetil-sulfóxido, nitrobenzeno, o l-metil-2-pirrolidinona; e semelhantes. Pode adicionar-se uma base apropriada tal como, por exemplo um carbonato ou um hidrogeno-carbonato de metal alcalino, hidreto de sódio ou uma base orgânica tal como, por exemplo, o N,N-dietil-etanamina ou N-(1-metil-etil)-2-propa namina para remover o ácido que se liberta no decurso da reacção. As temperaturas ligeiramente elevadas podem aumentar a velocidade da reacção.

É possível preparar os compostos de fõr mula geral (I) em que o símbolo L representa o radical de fórmu

2 la (b-3) , o símbolo Z representa o grupo NH, o símbolo Z é d ferente de uma ligação directa e o símbolo X é diferente de um

2 2-a grupo NR sendo Z e X representados por Z e X' compostos representados pela fórmula (I-d-5), fazendo reagir um 2 2 isocianato (X =0) ou um iso-tiocianato (X =S) de formula (I-d-6) sendo esses com reagente de^fõrmula (XXIII).

R'

X =C=N-Alq-N \(CH„) n

B-Q (I-d-6)

R⁷-Z^{2 a}-H

-► R⁷-Z^2_a-C (=X²)-NH-A1<

XXIII) ;-N

CHJ 2 n (I-d-5)

É possível preparar os compostos de fór mula (I) em que o símbolo L representa um radical de fórmula »2 i (b-3), o símbolo Z representa um grupo NH, o símbolo Z é dife rente de uma ligação directa e o símbolo X é diferente de um grupo NrH, sendo Z^ e X representados por Z^ ^a e X², e sendo esses compostos representados pela fórmula (I-d-7), fazendo rea 2 2 gir um isocianato (X =0) ou um iso-tio-cianato (X =S) de formula (XXIV) com um composto de fórmula (I-d-8).

H-Z

B-Q

2

R -N=C=X (XXIV)

R* ♦R^?-NH-C(=X^-Z^{1 a}-Alq-N^^-B''MCH) n

(I-d-7)

A reacção de um composto de fórmula (XXIII) com um composto de fórmula (I-d-6) ou de um composto de fórmula (XXIV) com um com23

posto de fórmula (I-d-8) pode efectuar-se geralmente num solven te adequado inerte à reacção tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano e semelhantes, o hidrocarbonato halogenado, por exemplo o tricloro-metano e semelhantes. As temperaturas elevadas podem ser adequadas para aumentar a velocidade da reacção.

É possível preparar os compostos de fór mula geral (I) em que o símbolo L representa um radical de fórmula (b—3), o símbolo Z representa uma ligação directa, o símbolo Z⁷ é diferente de uma ligação directa e o símbolo X é dife rente de um grupo NR^^, sendo Z^ e X representados por Z^ ^a e 2

X , e sendo esses compostos representados pela formula (I-d-9), fazendo reagir o composto de fórmula (XXV) ou um seu derivado funcional reactivo com um composto de fórmula (I-d-8).

R⁷—C(=X²)-OH (XXXV)

2

R -C(=X

A reacção de um composto de fórmula (XXV) com um composto de fórmula (I-d-8) pode efectuar-se geral, mente utilizando procedimentos de esterificação ou de amidação conhecidos na especialidade. Por exemplo, é possível converter o ácido carboxílico num derivado reactivo, por exemplo, num ani^ drido ou num halogeneto de ãcido carboxílico, fazendo-se reagir depois com um composto de fórmula (I-d-8); ou fazendo reagir um composto de fórmula (XXV) e de fórmula (I-d-8) com um reagente adequado susceptível de proporcionar amidas ou esteres, por exemplo, N,N-metano-tetra-il-bis[ciclo-hexamina], iodeto de 2-cloro-l-metil-piridinio e semelhantes. As referidas reacções podem ser efectuadas mais convenientemente num solvente adequado tal como, por exemplo, um éter, por exemplo o tetra-hidrofurano, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o dicloro-metano, o tricloro-metano, um solvente aprótico bipolar e semelhantes. Pode ser apropriado adicionar uma base tal como, por exemplo, Ν,Ν-dietil-etanamina e semelhantes.

Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo L representa um radical

3 de fórmula L -alcano(C~-C,)-di-ilo, representando o símbolo L

Z b um grupo arilo, Het, aril-sulfonilo ou um radical de fórmula 7 2

R — Z -C(=Z)-, e sendo esses compostos representados pela formula (I-e), através da reacção por adição de um composto de fõrmu la (I-e) a um alcano apropriado de fórmula (XXVI).

B-Q

R~

L -alqueno (C₂~Cg) -di-il(XXVI) •H r\

-►L -alcano (C„-C,) -di2 n

-ilo-N

B-Q (I-e) (I-d-10)

É possível preparar os compostos de fÓ£ mula geral (I) em que o símbolo L representa um grupo 2-hidrox£

-alquilo(C₂“Cg) ou um radical de fórmula (b-4), sendo esses com postos representados pela fórmula (I-d-11), fazendo reagir um composto de fórmula (I-e) com um epoxido de fórmula (XXVII) em que o símbolo R¹ representa o ãtomo de hidrogénio, alquilo (C..g -L —C.) ou um radical de fórmula R -O-CH

2*

r¹⁴\ZA (XXVI)

R' ,14

A reacção de um composto de fórmula (I-e) respectivamente com um composto de fórmula (XXVI) e com um composto de fórmula (XXVII) pode ser efectuada por agitação e, se desejado, aquecen do os reagentes num solvente inerte ã reacção tal como, por exemplo, uma cetona, por exemplo a 2-propanona, a 4-metil-2-pen tanona, um éter, por exemplo o tetra-hidrofurano, o 1,1’-oxi-bis-etano, um álcool, por exemplo o metanol, o etanol, o 1-butanol, um solvente aprótico dipolar, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, a Ν,Ν-dimetil-acetamida, e semelhantes. Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos R , R° ou R representam Het, utilizando procedimentos conhecidos na especialidade para a preparação de sistemas em anel heterociclico ou utilizando métodos análogos. Encontram-se descritos diversos desses procedimentos de ciclização, por exem25

pio, na patente Norte Americana ns. 4695575 e nas referências ali indicadas, em particular, nas patentes Norte Americanas n°. 4335127; 4342870 e 4443451, todas aqui indicadas a título de re ferência.

Os compostos de fórmula geral (I) também podem ser convertidos uns nos outros utilizando procedimentos de transformação de grupos funcionais conhecidos na especia lidade. Mais adiante faz-se referência a alguns exemplos desses procedimentos. Os compostos de fórmula geral (I) contendo o substituinte ciano podem ser convertidos nas aminas correspondentes por agitação e, se necessário, aquecendo os compostos de ciano de partida num meio contendo hidrogénio na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, platina-em-carvão niquel de Raney e catalisadores idênticos. Os solventes adequados são, por exemplo, o metanol, o etanol e semelhantes. Ê possível converter os grupos amino nos correspondentes grupos iso-tio-cianato sob tratamento com CS2, opcionalmente na presença de N,N-metano-tetra-il-bis-[ciclo-hexamina]. É possível alquilar ou acilar os grupos amino utilizando procedimentos conhecidos na especialidade tais como, por exemplo, utilizando métodos de N-alquilação, N-acilação, N-alquilação redutora e métodos se melhantes. Os compostos de fórmula geral (X) contendo um grupo amino substituído com um radical aril-CI^ podem ser submetidos a hidrogenólise por tratamento do composto inicial com hidrogénio na presença de um catalisador adequado, por exemplo, palãdio-em-carvão, platina-em-carvão e semelhantes, de preferência num meio alcoólico.

Relativamente ao que se disse antes e nas preparações seguintes é possível isolar os produtos de reac ção a partir da mistura de reacção e, se necessário, purificã-los depois utilizando metodologias geralmente conhecidas na es pecialidade.

Alguns intermediários e materiais de partida nas preparações anteriores são compostos conhecidos que podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas na especialidade para a preparação dos referidos compostos ou de compostos semelhantes, e outros são novos. Descrever-se-ã mais adiante, com maior pormenor diversos métodos de preparação.

Os materiais de partida tais como os in termediários de fórmulas (II) , (IV), (VI), (VIII) , (X), (XII), (XIII), (XV) e (XVI) podem ser preparados convenientemente utilizando procedimentos idênticos aos descritos, por exemplo, nas patentes Norte Americanas ns. 4 219 559; 4 556 660; 4 634 704;

695 569; 4 695 575; 4 588 722; 4 835 161 e 4 897 401 e nos pe didos de patente Europeias ns. 0 206 415; 0 282 133; 0 297 661 e 0 307 014.

Os intermediários de fórmula (III) podem ser preparados a partir de um material inicial aromático com substituintes halo e nitro vizinhos de fórmula (XXVIII), por reacção com uma amina adequada de fórmula (XXIX), seguindo-se a redução de grupos nitro em grupos amina, conhecida na especiali. dade.

(XXVIII)

Os intermediários de fórmulas (V), (VII), (IX) e (XI) podem ser preparados depois a partir dos intermediã rios de fórmula (III) utilizando procedimentos conhecidos na e£ pecialidade para a conversão de produtos aromáticos com grupos vizinhos, em benzimidazóis, imidazo-piridinas e/ou purinas.

Os intermediários de fórmula (XVIII) po dem ser preparados convenientemente submetendo ã reacção de N-alquilação o intermediário de fórmula (XV) com um derivado de ácido carboxílico adequadamente substituído por furano, de fórmu la (XXX) em que R representa o átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou arilo, seguindo-se a utilização de procedimentos anteriormente descritos para a preparação dos compostos de fórmula (I) a partir dos intermediários de fórmulas (XV) e (XIV).

(XV) (XVIII)

Os compostos de fórmula geral (I), os seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas possuem propriedades farmacológicas. Mais particularmente constituem anti-histamínicos activos cuja actividade pode ser fãcilmente demonstrada, por exemplo, através dos resultados obtidos no teste Protecção das ratazanas contra a letalidade induzida pelo composto 48/80, no teste Antagonismo ã histamina nos porcos da índia e nos testes Alergia aos ascaris nos cães descritos em Arch. Int. Pharmacodyn. Ther 251, 39-51 (1981). Para além das suas propriedades anti-histaminicas alguns dos compostos da presente in venção demonstram também, de um modo geral, antagonismo à serotonina, conforme se pode demonstrar através do teste Lesões gástricas induzidas pelo composto 48/80 nas ratazanas.

Dadas as suas propriedades anti-histami^ nicas e serotoninérgicas, os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais por adição de ácidos são muito úteis para tratamen to de doenças alérgicas tais como, por exemplo, a rinite alérgi ca, as conjuntivites alérgicas, a urticária crónica, a asma alérgica e semelhantes.

Face às suas propriedades anti-alérgicas os compostos da presente invenção podem ser formulados em formas farmacêuticas directas para efeitos de administração. Pa ra se preparar composições anti-alérgicas da presente invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, na for ma de sal por adição de base ou por adição de ãcido, como ingre diente activo, a mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, podendo esse veiculo assumir uma ampla variedade de formas consoante a forma de preparação desejada para admini^

tração. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejável, mente numa forma de dosagem unitária, adequada, de preferência para administração oral, rectal, percutânea, ou para injecção parenteral. Por exemplo, ao fazer-se a preparação das composições numa forma de dosagem oral, pode utilizar-se quaisquer dos meios farmacêuticos habituais tais como, por exemplo, a água, os glicóis, os óleos, os alcoóis e semelhantes no caso das preparações líquidas orais tais como as suspensões, os xaropes, os elixires e as soluções; ou veículos sólidos tais como os amidos os açucares, o caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegradores e semelhantes no caso dos pós, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido ã sua facilidade de administração as pastilhas e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, utilizando-se nesse caso, como é evidente, veículos farmacêuticos sólidos. Para as composições parenterais, o veículo serã normalmente constituído por ãgua esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incorporados outros ingredientes, por exemplo para auxiliar a solubilidade. É possí. vel preparar soluções injectáveis, por exemplo, utilizando um veículo constituído por uma solução salina, por uma solução de glicose ou por uma mistura de uma solução salina e de uma solução de glicose. Também é possível preparar soluções injectáveis utilizando-se nesse caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. Nas composições adequadas para administração percutânea o veículo incorpora opcionalmente um agente para melhorar a penetração e/ou um agente humectante ade quado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza e em proporções menores, desde que esses aditivos não introduzam um efeito prejudicial significativo sobre a pele Estes aditivos podem facilitar a administração ã pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas por diversas vias, por exemplo, como emplastro transdermal, como pomadas ou como unguentos. Os sais por adição de ãcido dos compostos de fórmula geral (I) devido à sua solubilidade acrescida em ãgua relativamen te ã correspondente forma de base, são óbviamente mais adequados para a preparação de composições aquosas.

É especialmente vantajoso formular as

composições farmacêuticas anteriormente referidas numa forma unitária de dosagem para facilidade de administração e por razões de uniformidade de dosagem. 0 termo forma unitária de dosagem , tal como utilizado na memória descritiva e nas reivindi cações anexas, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré determinada de ingrediente activo, calculada para proporcionar o desejado efeito terapêutico em associação com o necessário veículo farmacêutico. São exemplos dessas formas un_i tárias de dosagem as pastilhas (incluindo as pastilhas revestidas ou entalhadas), as cápsulas, as pílulas, os sacos de pó, as bolachas, as soluções ou suspensões injectãveis, as colheres de chã, as colheres de sopa e semelhantes, e seus múltiplos segregados .

A presente invenção refere-se também a um método para tratamento de animais de sangue quente que sofram das referidas doenças alérgicas, por administração a esses animais de sangue quente de uma quantidade eficaz anti-alérgica de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal por adição de ãcido farmaceuticamente aceitável.

Os especialistas no tratamento de doenças alérgicas em animais de sangue quente poderão determinar fá cilmente a quantidade eficaz a partir dos resultados dos testes adiante apresentados. Em geral, admite-se que uma quantidade eficaz anti-alérgica esteja compreendida entre 0,001 mg/kg e 100 mg/kg de peso do corpo, e mais preferencialmente que esteja compreendida entre 0,01 mg/kg e 1 mg/kg de peso do corpo.

Os exemplos que se seguem pretendem ilustrar e não limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. Salvo quando especificado de outro modo todas as partes são em peso.

Parte Experimental

A. Preparação dos intermediários

EXEMPLO 1

Durante duas noites agitou-se à tempera tura de 70QC uma mistura de 28,8 partes de 4-(lH-benzimidazol-2-il-amino)-1-piperidina/carboxilato de etilo (conforme preparado no Exemplo XIV da patente Norte Americana nQ. 4219559), de

33.9 partes de 5-cloro-metil-2-furan-carboxilato de etilo, de

15.9 partes de carbonato de sódio e de 282 partes de N,N-dimetil-formamida. Verteu-se em água a mistura de reacção e extraiu -se o produto com metil-benzeno. Lavou-se com ãgua o extrato, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCL^/CH^OH 97:3). Evaporou-se o eluente da fracçâo desejada e agitou-se o resíduo em 1,1'-oxi-bis-etano. Filtrou-se o precipitado e secou-se, propor cionando 31,2 partes (70,8%) de 4-[[1-[[5-(etoxi-carbonil)-2-fu ranil]-metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidina-carboxilato de etilo; p.f. 136,OQC (intermediário 1).

Por um processo idêntico converteu-se 4-(lH-benzimidazol-2-il-amino)hexa-hidro-lH-azepina-l-carboxila to de etilo (conforme preparado no Exemplo 9 da patente Europeia nQ. 0297661, publicada em 4 de Janeiro de 1989) em 4-[[1-[[5-(etoxi-carbonil)-2-furanil]metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]hexa-hidro-lH-azepina-l-carboxilato de etilo (intermediário 2) e converteu-se o mono-cloridrato de 3-(lH-benzimidazol-2-il-anri no)-1-pirrolidina-carboxilato de etilo (conforme preparado no Exemplo 8 da patente Europeia nQ. 0297661 publicada em 4 de Janeiro de 1989) em 3-[[1-[[5-(etoxi-carbonil)-2-furanil]metil]-lH-benzimidazol-2-il]-1-pirrolidina-carboxilato de etil (inter mediário 3).

EXEMPLO 2

A 470 partes de N,N-dimetil-formamida adicionou-se progressivamente 17,3 partes de uma dispersão de hi dreto de sódio em óleo mineral (50%) e de 91,6 partes de 2—[ [1 —

-(fenil-metil)-4-piperidinil]metil]-ΙΗ-benzimidazol (conforme preparado no Exemplo 16 da patente Norte Americana 4695575), com agitação sobre uma atmosfera de azoto. Depois de se agitar durante 1 hora adicionou-se gota a gota 67,9 partes de 5-cloro-me

til-2-furan-carboxila-Éo de -etilo, com arrefecimento. Manteve-se a agitação durante 1 hora e depois adicionou-se água ã mistura de reacção. Extraiu-se o produto com metil-benzeno e lavou-se com água o extracto, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Secou-se o resíduo azeotropicamente com metil-benzeno (2x), para pro porcionar 119 partes (86,7%) 5-[ [2-[ [ 1-(fenil-metil)-4-piperid^L nil]metil]-lH-benzimidazol-l-il]metil]-2-furan-carboxilato de etilo (intermediário 4). Utilizando o mesmo procedimento e partindo de materiais iniciais apropriados fez-se também a prepara ção dos compostos seguintes:

5-[[2-[[1-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-piperidinil]amino]-lH-benzimidazol-l-il]-metil]-2-furan-carboxilato de metilo p.f.

124,4QC (intermediário 5),

5—]]2—]]1—]2—(4-metoxi-fenil)etil]-4-piperidinil]amino]-lH-benzimidazol-l-il]-metil]-3-furan-carboxilato de etilo p.f. 121,9Q C (intermediário 6),

5-[[2-[(l-metil-4-piperidinil)amino-lH-benzimidazol-l-il]]metil -2-furan-carboxilato de metilo p.f. 169,5QC (intermediário 7), 5-]]2-](1-metil-4-piperidinil)amino]-ΙΗ-benzimidazol-1-il]metil -3-furan-carboxilato de etilo: (E)-2-butano-dioato (1:2); p.f. 200,9QC (intermediário 8),

2- [[2-[[1-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-piperidinil]amino-lH-benzi midazol-l-il]-metil]-3-furan-carboxilato de etilo (intermediário 9) ,

4-[[1-[[3-(metoxi-carbonil)-2-furanil]metil]-ΙΗ-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidina-carboxilato de etilo (intermediário 10) e 4-[[1-[[2-(metoxi-carbonil)-3-furanil]metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidina-carboxilato de etilo (intermediário 11) e

3- [[2-[[1-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-piperidinil]amino]-lH-benzimidazol-l-il]metil]-2-furan-carboxilato de metilo (intermediário 12) .

EXEMPLO 3

a) Hidrogenou-se uma mistura de 55 partes de N-(2-furanil-metil)-3-nitro-2-piridinamina, de 2 partes de uma solução de

tiofeno em metanol (4%) e de 400 partes de metanol, saturada com amónia, à pressão normal e à temperatura ambiente, utilizando 4 partes de um catalisador constituído por 5% de platina-em-carvão. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado proporcionando 48 partes de um resíduo constituído por N - (2-furanil-metil)-2,3-piridina-diamma (intermediário 13) .

b) Agitou-se durante a noite ã temperatura de refluxo uma mistura de 54 partes de 4-iso-tio-cianato-l-piperidina-carboxi lato de etilo, de 48 partes do intermediário (13) e de 450 partes de tetra-hidrofurano. Evaporou-se a mistura de reacção e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de 2-propanona e de 2,2'-oxi-bis-propano, obtendo-se 76 partes (75%) de 4-[[[2-[(2-furanil-metil)-amino]-3-piridinil]amino -tioxo-metil]amino]-1-piperidina-carboxilato de etilo p.f. 132,7QC (intermediário 14).

Por um processo idêntico converteu-se hexa-hidro-4-iso-tio-cianato-lH-azepina-l-carboxilato de etilo (conforme preparado no Exemplo 9 da patente Americana ηδ. 0297661, publica da em 4 de Janeiro de 1989) em hexa-hidro-4-[[[[2-[[[5-(hidroxi-metil)-2-furanil]metil]amino]-3-piridinil]amino]tiooxometil]amino]-lH-azepina-l-carboxilato de etilo (intermediário 15) .

c) Durante 3 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 74 partes do intermediário (14), de 96 partes de óxido de mercúrio (II), de 0,1 partes de enxofre e de 800 partes de etanol. Filtrou-se a mistura de reacção sobre terras de diatomãceas e evaporou-se o filtrado. O resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo proporcionando 52,5 partes (79%) de

4-[[-3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il]ami no]-1-piperidina-carboxilato de etilo p.f. 149,2°C (interme diário 16).

EXEMPLO 4

a) Durante 10 horas agitou-se ã temperatura de refluxo uma mis

tura de 16,3 partes de 4,6-dicloro-5-pirimidinamina, de 14 partes de 5-(amino-metil)-2-furan-metanol, de 12 partes de Ν,Ν-dietiletanaiuina e de 200 partes de água. Evaporou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; Ct^CI^/CH^OH (NH^) ; 95:5). Eva porou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e se cou-se, proporcionando 19,5 partes (76,6%) de 5-[[(5-amino-6-cloro-4-pirimidinil)amino]metil]-2-furanmetanol; p.f.

136,7°C (intermediário 17).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 18,5 partes do intermediário (17) de 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4%, de 119 partes de metanol e de 10 partes de óxido de cálcio, à pressão normal e ã temperatura ambiente, utilizando 4 par tes de catalisador constituído por 10% de paládio-em-carvão. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado obtendo-se

15,9 partes (100%) de [[(5-amino-4-pirimidinil)amino]metil]-2-furan-metanol (intermediário 18).

EXEMPLO 5

a) Durante 3 horas agitou-se ã temperatura de refluxo uma mistura de 15,9 partes de 4-cloro-3-nitro-piridina, de 12,7 partes de 5-(amino-metil)-2-furan-metanol, de 13,3 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina e de 745 partes de tricloro-metano. Após o arrefecimento lavou-se a mistura de reacção utilizan do uma solução aquosa de í^CO^, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. O residuo cristalizou a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se para se obter 17,76 partes (713%) de 5-[[(3-nitro-4-pirinil)amino]metil]-2-furan-metanol; p.f. 134,9°C (intermediário 19).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 17,3 partes do intermediário (19), de 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e de 158 partes de metanol, à pressão normal e à temperatura ambiente, utilizando 1 parte de catalisador constituído por 5% de platina-em-carvão. Depois de a quantidade calcula

da de hidrogénio ter sido absorvida filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. 0 resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se tendo-se obtido 12,7 partes (83,9%) de 5-[[(3-amino-4-piridinil)amino] metil]-2-furan-metanol (intermediário 20).

c) Agitou-se ã temperatura de 60SC e durante a noite uma mistu ra de 14,3 partes de 4-iso-tio-cianato-l-piperidina-carboxi lato de etilo, 12,7 partes do intermediário (20) e de 188 partes de N,N-dimetil-formamida. Evaporou-se a mistura de reacção para proporcionar 25,1 partes (100%) de 4—[[[[4—

- [ [ [5-(hidroxi-metil)-2-furanil]metil]amino]-3-piridinil]-amino]tioxo-metil]-amino]-1-piperidina-carboxilato de etilo (intermediário 21).

Utilizando o mesmo procedimento converteu-se o intermediário (18) em 4-[[[[4-[[[5-(hidroxi-metil)-2-furanil]metil]amino]-5-pirimidinil]-amino]tioxo-metil]-amino-l-piperidina -carboxilato de etilo (intermediário 22).

EXEMPLO 6

a) A solução de 25 partes de 1-(fenil-metil)-4-piperidina-acetonitrilo em 178 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se gota a gota 37,97 partes de cloroformato de etilo ã tempera tura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante 15 ho ras ã temperatura ambiente e depois evaporou-se. Removeu-se o resíduo com 90 partes de acetato de etilo e lavou-se tudo sucessivamente com HC1 3N, NaHCO^ e NaCl (sat). Evaporou-se o solvente e destilou-se o resíduo (100-110 C/6,7 Pa), para proporcionar 18,7 partes (81,4%) de 4-(ciano-metil)-1-piperidina-carboxilato de etilo (intermediário 24).

b) Arrefeceu-se em banho de gelo uma mistura de 18,32 partes de intermediário (24), de 4,30 partes de etanol e de 74,5 partes de tricloro-metano, fazendo-se borbolhar ácido clorjL drico aquoso através dela durante 30 minutos. Colocou-se a mistura de reacção num frigorífico durante 48 horas e depois evaporou-se. Triturou-se o resíduo com 142 partes de

1,1'-oxi-bis-etano. Secou-se o produto no vácuo para propor

cionar 14,2 partes (54,1%) de mono-cloridrato de 4-(2-etoxi₁ -2-imino-etil)-1-piperidina-carboxilo de etilo (intermediário 25) .

Utilizando o mesmo procedimento converteu-se l-(fenil-metil)-4-piperidina-acetonitrilo em dicloridrato de l-(fenil-metil)-4-piperidina-etanimidato de O-etilo (intermediário 26) .

B. Preparação dos compostos finais

EXEMPLO 7

a) A uma mistura agitada de 4,4 partes do intermediário (1) e de 133,5 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se gota a go ta 5 ml de uma solução de 4-boridrato de litio em tetra-hidrofurano 2M, sob uma atmosfera de azoto. Manteve-se a agitação durante a noite à temperatura de refluxo e depois adi. cionou-se sucessivamente 2-propanona e ácido acético. Subme teu-se a mistura a evaporação. Extraiu-se o resíduo com água e alcalinizou-se com I^CO^. Extraíu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de 4-metil-2-pentanona, tendo-se obtido 2,08 partes (52,2%) de 4-[[1-[[5-(hidroxi-metil)-2-furanil]metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-1-pipe ridina-carboxilato de etilo p.f. 141,6SC (composto 3.05).

b) Agitou-se durante a noite e à temperatura de refluxo uma mistura de 75,7 partes de composto (3.05), de 106,5 partes de hidroxido de potássio e de 390 partes de 2-propanol. Após o arrefecimento evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com água. Extraiu-se o produto com dicloro-me tano e filtrou-se o extracto sob pedras de diatomáceas. Eva porou-se o filtrado e cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanona para proporcionar 46,5 partes (75,0%) de 5-[[2-(4-piperidinil-amino)-lH-benzimidazol-l-il]metil]-2-furan-etanol; p.f. 156,3©C (composto 3.11).

c) Agitou-se durante 2 horas e à temperatura ambiente uma mistura de 4,53 partes de cloro-acetonitrilo, de 16,26 partes

141 partes de N,N-dimetil-formamida. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se o produto com tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Agitou-se o resíduo em 2,2'-oxi-bis-propanona e filtrou-se o produto pa ra proporcionar 17,71 partes (96,9%) de 4-[[5-(hidroxi-metil) -2-furanol] -metil] -lH-benzimidazol-2-il] amino] -l-piper_i dina-acetonitrilo; p.f. 209,8CC (composto 3.22).

d) Hidrogenou-se uma mistura de 16,6 partes de composto (3.22) e de 790 partes de uma solução de metanol saturada com amónia, à pressão normal e ã temperatura ambiente, utilizando como catalisador 6 partes de nickel de Raney. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o cata lisador e evaporou-se o filtrado. 0 resíduo cristalizou sucessivamente a partir de acetonitrilo e 2-propanol para pro porcionar 7,4 partes (43,5%) de 5-[[2-[[1-(2-amino-etil)-4-piperidinil]amino]-lH-benzimidazol-l-il]metil]-2-furan-metanol; p.f. 164,6°C (composto 3.23).

e) A uma solução agitada de 1,38 partes de ácido l-metil-lH-2-pirrole-carboxílico, de 2,81 partes de ácido de 2-cloro-l-metil-piridinio, de 2,2 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina e de 199,5 partes de dicloro-metano adicionou-se uma solução de 3,7 partes do composto (3.23) numa mistura de dicloro-me tano e de Ν,Ν-dimetil-acetamida. Depois de se ter agitado durante 3 horas verteu-se a mistura de reacção em ãgua. Extraíu-se o produto com dicloro-metano e depois secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH (NH.); 95,5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristali, zou-se o resíduo a partir de acetonitrilo para proporcionar 2,25 partes (47,2%) de N-[2-[4-[[1-[[5-(hidroxi-metil)-2-fu ranil]metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-etil -l-metil-lH-pirrole-2-carboxamida; p.f. 182,2°C (composto 3.24) .

EXEMPLO 8

a) A uma mistura agitada e ao refluxo de 12 partes de hidreto

de alumínio-lítio em 445 partes de tetra-hidrofurano adicio nou-se gota a gota uma solução de 137 partes do intermediário (4) em tetra-hidrofurano, sob uma atmosfera de azoto. Manteve-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Após o arre fecimento adicionou-se sucessivamente acetato de etilo, 42 partes de uma solução de NaOH a 15% (gota a gota) e 36 partes de ãgua. Agitou-se a mistura e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e removeu-se o residuo com água. Extraiu-se o produto com dicloro-metano e depois secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo para proporcionar 64,1 partes (51,4%) de 5- [ [2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol-1-il]metil]-2-furan-metanol; p.f. 143,8QC (composto 1.01).

b) A uma mistura agitada de 14,1 partes de iodeto de 2-cloro-1-metil-piridinio, de 11,5 partes de N,N-dietil-etanamina e de 282 partes de N,N-dimetil-formamida adicionou-se gota a gota 3,3 partes de ãcido acético à temperatura ambiente. Depois de se ter agitado durante 1 hora adicionou-se 41,5 partes do composto (1.01). Manteve-se a agitação durante a noite e depois verteu-se a mistura de reacção em ãgua. Extraiu-se o produto com dicloro-metano, secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 40 partes (87,4%) de acetato de 5-[[2-[[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]metil]-ΙΗ-benzimidazol-l-il]metil]-2-furan-metanol (ester) (composto 1.02) .

c) A uma mistura agitada e ao refluxo de 45,8 partes de compos^ to (1.02) e de 261 partes de metil-benzeno adicionou-se gota a gota 12 partes de cloroformato de etilo. Manteve-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Após o arrefecimento adi. cionou-se água ã mistura de reacção e extraiu-se o produto com metil-benzeno. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 44,0 partes (100%) de 4—[[1—[[5—

-[(acetil-oxi)-metil]-2-furanil]-metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidina-carboxilato de etilo (composto 1.03) Este composto continha também uma quantidade de um produto secundário, designadamente 4-[[1-[[5-[[(fenil)metoxi]metil] -2-furanil]metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidina-carboxilato de metilo.

d) Agitou-se durante a noite ã temperatura de refluxo uma mistura de 44,0 partes de composto (1.03) de 56 partes de hidro xido de potássio e de 234 partes de 2-propanol. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com água. Extra iu-se o produto com dicloro-metano, secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH (NH^); 95:5 — 80:20). Evaporou-se o eluente da segunda fracção para proporcionar 27,5 partes (84,5%) de 5-[[2-(4-piperidinil-m£ til)-ΙΗ-benzimidazol-l-il]-2-furan-metanol (composto 1.04). A evaporação da primeira fracção proporcionou 9 partes de

2- [ [5- (fenil-metoxi) -metil] -2-furanil] -metil] -2- (4-piperid_i nil-metil)-lH-benzimidazol (composto 1.05).

e) Hidrogenou-se uma mistura de 3,25 partes do composto (1.04) de 2 partes de polioxi-metileno, de 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e de 119 partes de metanol, ã pressão normal e ã temperatura ambiente, utilizando 2 partes de catalisador constituído por 10% de palãdio-em-carvão. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Removeu-se o resíduo com dicloro-metano e lavou-se a mistura com uma solução aquosa de NH^OH. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo cristalizou sucessivamente a partir de 4-metil-2-pentanona e de acetonitrilo para proporcionar 1,72 partes (50,7%) de 5-[ [2-[ (l-metil-4-piperidi. nil)-metil]ΙΗ-benzimidazol-l-il]metil]-2-furan-metanol; p. f. 158,1QC (composto 1.17).

EXEMPLO 9

Fez-se borbulhar ãcido clorídrico através de uma mistura agitada de 8,4 partes do intermediário (16), de 5.05 partes de uma solução de formaldeído a 40% e de 4,25 partes de piperidina, até todos os componentes sólidos ficarem em solução. Agitou-se a solução durante um fim de semana e tratou-se com amónio. Extraiu-se o produto com tricloro-metano. Se cou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o re39

síduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH; 97:2). Evaporou-se o eluente das fracções desejadas e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de 4-metil-2-pentanona e de 2,2’-oxi-bis-propanona, para proporcionar 1,0 partes (12,5?) de 4-[[3-[[5-hidroxi-metil)-2-furanil]-metil]-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il]amino]-1-piperidina-carboxilato de etilo; p.f.

148,3QC (composto 2.01).

EXEMPLO 10

Durante 3 dias agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 105,9 partes do intermediário (25), de 197,5 partes de 5-[[(3-amino-2-piridinil)-amino]metil]-2-furan-metanol e de 470 partes de N,N-dimetil-formamida. Verteu-se a mistura de reacção em água. Alcalinizou-se a mistura com I^CO^ e extraiu-se com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se e depois removeu-se o resíduo com 435 partes de metil-benzeno. Adicionou-se algumas partes de ãcido 4-metil-ben zeno-sulfónico e agitou-se durante 2 horas ã temperatura de refluxo. Após o arrefecimento e a alcalinização com uma solução aquosa de l^CO^, extraíu-se o produto com dicloro-metano, secou -se o extracto, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 156 partes (100%) de 4-[[3-[[5-(hidroxi-metil)-2-furanil]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-1-piperidina-carboxilato de eti. lo (composto 2.13).

EXEMPLO 11

Acidificou-se uma mistura de 20 partes do composto (3.05) e de 237 partes de metanol utilizando ácido sulfúrico (pHp, sob agitação. Manteve-se a agitação durante a noite ã temperatura de refluxo. Após o arrefecimento alcalinizou-se a mistura de reacção com uma solução de metanol saturada com amónia e depois evaporou-se. Removeu-se o resíduo com água e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, fil trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH; 97:3). Evaporou-se o elu

ente da fracção desejada para proporcionar 29 partes (100%) de 4—[[1—[[5—(metoxi-metil)-2-furanil]metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidina-carboxilato de etilo (composto 3.06).

EXEMPLO 12

Durante 48 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 2 partes de [(4-fluoro-fenoxi)metil]oxirano, de 3,26 partes de composto (3.11) e de 39 partes de 2-propanol. Evaporou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica;

CHCl^/CH^OH(NH^); 97:3). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de acetonitrilo e de 2,2'-oxi-bis-propano, para proporcionar 2,80 par tes (56,6%) de oC[ (4-fluoro-fenoxi)metil]-4-[ [1-[ [5-(hidroxi-metil) -2-furanil]metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidina-etanol; p.f. 136,8QC (composto 3.20).

EXEMPLO 13

A uma mistura agitada e arrefecida (0SC) de 3,3 partes do composto (3.11), de 1,01 partes de 1,1’-oxi-bis-etano e de 94 partes de Ν,Ν-dimetil-formamida adicionou-se gota a gota uma solução de 0,8 partes de cloreto de acetilo em Ν,Ν-dimetil-formamida. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e depois evaporou-se. Ferveu-se o re síduo 4x em tricloro-metano e decantou-se. Secou-se as fases li quidas combinadas, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; Cí^C^/CH^OH; 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de metanol para proporcionar 0,8 partes (21,7%) de 1-acetil-N-[1-[[5-(hidroxi-metil)-2-furanil]metil]-lH-benzimidazol-2-il]-4-piperidinamina; p.f. 213,9QC (composto 3.21) .

EXEMPLO 14

EXEMPLO 14

Agitou-se durante a noite ã temperatura de refluxo uma mistura de 3,7 partes de mono-bromidrato de 7-(2-bromo-etil)-3,4-di-hidro-8-metil-2H-,6H-pirimido-[2,1-b]-[1,3]tiazin-6-ona, de 3,2 partes do composto (3.11), de 2,1 partes de carbonato de sódio e de 160 partes de 4-metil-2-penta nona. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com ãgua. Extraiu-se o produto com dicloro-metano, secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; C^C^/CH^OH (NH^) ; 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcionar 1,5 partes (28,0%) de 3,4-di-hidro-7-[2-[4-[[-1-[[5-(hidroxi-metil)-2-furanil]metil]-lH-benzimida zol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]-8-metil-2H,6H-pirimido[2,1-b] [1,3]tiazin-6-ona; p.f. 226,9QC (composto 3.31).

EXEMPLO 15

Durante 4 horas agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de 3,3 partes de 2-cloro-acetonitrilo, de 13 partes do composto (2.03), de 5 partes de N,N-di.etiletanamina e de 94 partes de N,N-dimetil-formamida. Após a adição de carbonato de potássio diluiu-se a mistura de reacção com ãgua. Agitou-se a mistura rápidamente e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, secou-se e evaporou-se. Agitou-se o resíduo em 1,1'-oxi-bis-etano, filtrou-se e secou-se para proporcionar 10,85 partes (74%) de 4-[[3-[[5-(hidroxi-metil) -2-furanil]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-1-piperidina-acetonitrilo (composto 2.26).

EXEMPLO 16

Agitou-se durante a noite e ã temperatu ra de refluxo uma mistura de 3 partes de 2-etil-piridina, 3,7 partes do composto (2.28) e de 122 partes de 1-butanol. Evaporou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por croma42

tografia em coluna (gel de sílica; Ct^C^/CH^OH/CH^OH (NH^) ;

90:10:0 - 90:8:2). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e converteu-se o resíduo em sal (E)-2-butenodioato (2:3) e etanol. O sal recristalizou a partir de etanol (2x) proporcionando 2,12 partes (35,3%) de (E)-2-butenodioato de 5 — [ [2 — [ [ 1 — [2 — (2 —p_± ridinil)etil]-4-piperidinil]-metil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il]-metil]-2-furan-metanol (3:2), p.f. 159,8QC (composto 2.35).

EXEMPLO 17

Durante 0,5 horas agitou-se ã temperatu ra de 150QC uma mistura de 4,5 partes de 3,6-dicloro-piridazina, de 11,1 partes do composto (1.14) e de 3,2 partes de carbonato de sódio. Após o arrefecimento diluiu-se a mistura de reacção com ãgua. Extraiu-se o produto com tricloro-metano, secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Ferveu-se o resíduo em acetonitrilo. Após o arrefecimento filtrou-se o precipitado e secou-se para proporcionar 9,72 partes (67,4%) de 5-[[2-[[1-[2-[(6-cloro-3-piridazinil)amino]etil]-4-piperidinil]-metil]-1H-benzimidazol-l-il]metil]-2-furan-metanol; p.f. 188,4QC (compos to 1.21).

EXEMPLO 18

Agitou-se durante a noite e ã temperatu ra ambiente uma mistura de 1,1 partes de 4-cloro-3-nitro-piridi₁ na, de 2,5 partes do composto (3.23), de 1 partes de carbonato de sódio e de 39,5 partes de etanol. Adicionou-se ãgua e extraíu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo cristalizou a partir de uma mistura de acetonitrilo e de etanol proporcionando 1,9 partes (56,8%) de 5-[ [2-[ [1-[2-[ (3-nitro-4-piridinil) amino]-etil]-4-p_i peridinil]amino]-lH-benzimidazol-l-il]metil]-2-furan-metanol; p.f. 191,0SC (composto 3.26).

EXEMPLO 19

EXEMPLO 19

Agitou-se durante a noite e ã temperatu ra ambiente uma mistura de 1,74 partes de 4-cloro-3-nitro-piridina, de 4,22 partes do composto (4.11), de 1,11 partes de N,N-dietil-etanamina e de 149 partes de tricloro-metano. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de K^CO^. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com dicloro-metano. Secou-se as camadas orgânicas combinadas, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; Cí^C^/CH^OH/CH^OH (NH^) ; 90:10:1). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mi_s tura de 4-metil-2-pentanona e de etanol. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcionar 1,2 partes (21,2%) de hemi-hidrato de 5-[[2-[[hexa-hidro-1-[2-[(3-nitro-4-piridinil)amino]etil]-lH-azepin-4-il] aminqj-lH-benzimidazol-l-il]metil] -2-furan-metanol; p.f. 155,1QC (composto 4.14).

EXEMPLO 20

A uma solução de 1,3 partes de hidreto de alumínio-lítio em 89 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução de 4,6 partes do intermediário (3) em tetra-hidrofurano. Depois de se manter ao refluxo durante 2 horas tratou-se a mistura de reacção com acetato de etilo. A seguir adicionou-se, gota a gota, 7,9 partes de uma solução de NaOH a 15% e 4,8 partes de água, sob agitação. Filtrou-se a mistura sobre terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH2CI2/ /CH^OH/CH^OH (NH-j) ; 90:5:5). Evaporou-se o eluente da fracção de sejada e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de acetonitrilo e de 2,2'-oxi-bis-propano (2x), para proporcionar 0,65 partes (18,4%) de 5-[[2-[(hexa-hidro-l-metil-lH-azepin-4-il]amino]-lH-benzimidazol-l-il]metil]-2-furan-metanol (composto 4.02) .

EXEMPLO 21

EXEMPLO 21

Agitou-se durante a noite e à temperatu ra de refluxo uma mistura de 2,5 partes de 3-bromo-N-(l-metil-etil)propanamida, de 3,26 partes do composto (3.11), de 1,26 partes de hidrogeno-carbonato de sódio e de 39,5 partes de etanol. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduop com água. Extraíu-se o produto com uma mistura de tricloro-meta no e de etanol e depois secou-se o extracto, filtrou-se e evapo rou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo para pro porcionar 3,20 partes (72,8%) de 4-[[1-[[5-(hidroxi-metil)-2-fu raniljmetil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]-N-(1-metil-etil)-1-piperidina-propanamina; p.f. 139,7°C (composto 3.12).

EXEMPLO 22

Hidrogenou-se uma mistura de 4,36 partes do composto (1.21), de 1 partes de tiofeno em metanol a 4%, de 198 partes de metanol e de 2 partes de oxido de cálcio, à temperatura ambiente e à pressão normal, utilizando 2 partes de catalisador constituído por 10% de paládio-em-carvão. Após a ab sorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Removeu-se o resíduo com água e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatogra fia em coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH(NH^); 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e converteu-se o resíduo em sal etanodioato (1:3) numa mistura de metanol e de etanol. Filtrou-se o produto e secou-se para proporcionar 4,51 partes (69,9%) de etanodioato de 5-[[2-[[1-[2-(3-piridazinil-amino)etil]-4-piperidinil]metil]-ΙΗ-benzimidazol-1-il]metil]-2-furan-metanol (1:3); p.f. 203,5QC (composto 1.24).

EXEMPLO 23

Durante 4 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 3,4 partes do composto (1.21), de 0,82 partes de acetato de sódio e de 73,5 partes de ácido acético.

Evaporou-se a mistura déréacçãó e removeu-se o resíduo com água. Depois de se alcalinizar com I^CO^ extraiu-se a solução com dicloro-metano, secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Adicionou-se ao resíduo 3,5 partes de hidróxido de potássio e 39 partes 2-propanol e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura de refluxo. Evaporou-se o solvente e adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se o produto com 1-butanol, secou-se o extracto, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; C^C^/CH^OH(NH^); 90:10). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e converteu-se o resíduo num sal etanodiato (2:5) em etanol. Filtrou -se o produto e secou-se para proporcionar 2,20 partes (45,7%) de etanodioato de 6-[[2-[4-[[1-[[5-(hidroxi-metil)-2-furanil]metil]-lH-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidinil]etil]amino]-3 (2H)-piridazinona (2:5); p.f. 210,2QC (composto 1.25).

EXEMPLO 24

Durante 3 horas agitou-se ã temperatura de refluxo uma mistura de 22,4 partes do intermediário (15), de 13 partes de óxido de mercúrio (II), 1 colher de sopa de enxofre e 178 partes de tetra-hidrofurano. Filtrou-se a mistura de reac ção e evaporou-se o filtrado. Repartiu-se o resíduo entre e dicloro-metano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se e depois purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH2CI2/C2H1-OH; 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada para proporcionar 9,9 partes (47,9%) de hexa-hidro-4-[[3-[(5-(hidroxi-metil)-2-furanil]metil]-3H-imidaeo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-ΙΗ-azepina-l-carboxilato de etilo (composto 4.04) .

Todos os novos compostos referidos nos Quadros 1 a 6 foram preparados de acordo com os procedimentos anteriormente descritos. Para cada composto refere-se o procedi, mento realmente utilizado na coluna identificada por exemplo nQ. .

Co. NQ.	Ex. NQ.	R1	L	Dados físicos p.f.
1.01	8a	H-	C6H5CH2-	143.8QC
1.02	7e	ch3-co-	C6H5_CH2-	-
1.03	8c	CH3-CO-	c2h5ooc-	-
1.04	8d	H-	H-	-
1.05	8d	C6H5-CH2-	H-	-
1.06	7c	C6H5CH2-	y^CH2-CH2- N*N	180.5QC/1/2H2O/3/2*
1.07	7c	H-	124.8QC
1.08	7c	H-	/svVch3 CH2-CH2“ 0	159.7QC
1.09	7c	H-	^Ny^ciK-CH -	145.0QC/H2O
1.10	7c	H-	<SYYCH3	183.OQC
			\-Nv>^CH2-CH2-
1.11	7c	H-	4-CH7O-CfiH4-(CH9)2-	189.7QC/1/2C2H5OH/*
1.12	7c	H-	íc3h7-nh-co-(ch2)2-	135.OQC
1.13	7c	H-	nc-ch2-	-
1.14	7d	H-	H N-(CH ) -	-
1.15	7e	H-	í«30 ^rC-NH-(CH2)2-	-176.3QC/2(COOH)2/ /1/2H2O
1.16	7e	H-	A ° V^C-NH- (CH2) 2-	13 7.4QC/2(COOH)2/H2O

Co. NQ.	Ex. NQ.	R1	L	Dados físicos p.f.
1.17	8e	H-	ch3	158.1QC
1.18	7c	H-	4F-CfiH4-CO-(CH?)	120.OQC
1.19	14	H-	N £H CH Tf 3^O-Í,'lfXcH2-CH2-	2(c-C6H11-NHSO3H) 87.3QC
			0
1.20	12	H-	HO-CH2-CH2-	l/2*/227.8QC
1.21	17	H-	N_N C1-O-NH-<CH2) 2-	188.4QC
1.22	17	H-	0-nh-(ch2)2-	*/184.2QC
1.23	18	H-	Q-nH-<ch2>2-	111.5QC
1.24	22	H-	N«N Q-NH-(CH2>2-	3(COOH)2/203.5QC
1.25	23	H-	°*W7NH'(CH2) 2	5/2(COOH)2/210.2QC
1.26	7e		χ^γΟ-ΝΗ- (CH2) 2^^nh2	-

* = (E)-2-butenodioato

- 48 Quadro 2

Co. NS.	Ex. NS.	B	R1	L	Dados físicos p.f.
2.01	9	NH	H-	c2h5-ooc-	148.3sc
2.02	7b	NH	H-	H-	220.2SC/3/2*
2.03	7b	NH	H-	H-	124.8SC/1/2H2O
2.04	7c	NH	H-	4-CH3O-C6H4-(CH2)2-	ui. osc/h2o
2.05	7c	NH	H-	c2h5-o-(ch2)2-	105.8QC/1/2H2O
2.06	7c	NH	H-	4-F-C-H.-CO-(CH-)τΟ 6 4 2 3	200.5SC/(COOH)2
2.07	7c	NH	H-	híAn-ich,), x	231.3SC
2.08
7c	NH	H-	< T if 3	250.0QC/H-0
				CH-CH--	z
				! 2 2
2.09	7c	NH	H-	CH3 ch2-ch2-	239.0SC
				0
				- CH,
				kV iT 3
2.10	15	NH	H-	ch2-ch2- 0	177.7QC/2H2O/5/2*
2.11	10	ch2	H-	C6H5-CH2-	115.4SC
2.12	10	ch2	ch3-	CrH_-CHn— b 0 2	201.5SC/(COOH)2
2.13	10	ch2	H-	C2H5OOC-	-
2.14	7b	ch2	H-	H-	151.9SC/H2O/2*
				S CH_
2.15	15	ch2	H-	< v r 3 VNYo CH2'CH2- C2H5-N^-,CH2<2-	203.3SC/*
2.16	14	NH	H-	173.lsc

Co. NQ.	Ex. NQ.	B	R1	L	Dados físicos p.f.
2.17	14	NH	H-	Í-C3H7-NHCO-C2H4-	175.3QC/3/2(COOH)2
2.18	8e	NH	H-	ch3-	183.3QC
2.19	12	NH	H-	4F-C,H.-OCH_-CHOH6 4 2 -ch2 0	161.6QC
2.20	7e	ch2	H-	O-1—™ (CH2>2— 0	174.7QC
2.21	7e	NH	H-	^JL_NH_(CH2)2-	175.9QC
2.22	14	ch2	H-	Vn^Jkch2-ch2- 0	163.7QC
2.23	7c	ch2	H-	4F-C6H4-CO-(CH2)3-	174.6QC/ (c-c6h11-nhso3h)
2.24	7c	ch2	H-	NC-CH2	-
2.25	7d	ch2	H-	H2N-(CH2)-
2.26	15	NH-	H-	NC-CH2	-
2.27	7d	NH-	H-	H2N-(CH2)2-	-
2.28	7b	ch2	H-	H- jyvV “3 o'” ch2-ch2-	137.6QC
2.29	14	CH2	H-	H2O/91,2QC
2.30	7e	NH-	H-	OÇ]L-nh-(Ch2)2- ' 0 CH,	177.5QC
2.31	14	CH2	H-	CÇ£(ch2)2- 0	178.4QC
2.32	14	NH-	H-		202.5QC
2.33	14	ch2	H-	r Ύ' r \^Y^(CH2)2- 0	H2O/159.5QC

Co. Νθ.	Ex. NQ.	B	R1	L	Dados físicos p.f.
2.34	17	ch2	H-	NH-(CH2)2- CH3 0-<ch2>2-	1/2H2O/145.3QC
2.35	16	ch2	H-	3/2*/159.8QC
2.36	7e	ch2-	H-	z\_c_nh_(ch2)2-	174.7QC
2.37	7e	CH2	H-	00 xN^zC-NH-(CH„) 9- UC2	133.OQC
2.38	21	ch2	H-	CoHc-NH-C0-NH-(CHJ 2 j 2 2	119.7QC

* = (E)-2-butenodioato

Co. NQ.	Ex. NQ.	B	R	L	Dados físicos p	• f.
3.01	8a	NH-	2-CH2OH	4-ch3o-c6h4-(ch2)2-	110.1QC
3.02	8a	NH-	3-CH2OH	4-CH3O-CfiHd-(CH2) ?-	136.1QC
3.03	8a	NH-	2-CH2OH	ch3-	124.1QC/1/2H2O
3.04	8a	NH-	3-CH2OH	ch3-	133.3QC/1/2H2O
3.05	7a	NH-	2-CH2OH	C2H5-OOC-	141.6QC
3.06	11	NH-	2-CH^OCH^	C2H5-OOC-	-
3.07	7b	NH-	2-CH?OCH^	H-	240.8QC/2*
3.08	7c	NH-	2-CH2OCH3	4-ch3o-c6h4-(ch2)2-	201.3QC/2*
				^yVCH3
3.09	7c	NH-	2-CH2-OCH3	CH -CH „ -	181.7QC/3/
				<5	/2H2O/2*
3.10	7c	NH-	2-CH2OCH3	ι	159.6QC/H2	0/2*
				0
3.11	7b	NH-	2-CH2OH	Η-	156.3QC
3.12	21	NH-	2-CH2OH	íc3h7-nh-co- (ch2) 20 H-jC-O^-N^- (CH2) 2-	139.7QC
3.13	7c	NH-	2-CH2OH	163.1QC
3.14	7c	NH-	2-CH2OH	S^N^CH-	208.8QC
3.15	7c	NH-	2-CH2OH	syycn, CH2-CH2~ 0	210.4QC/H2	O
3.16	7c	NH-	2-CH2OH	c2h5-o-(ch2)2-	177.OQC/
					/2 (COOH)2

- 52 »W*Va5k

Co. NQ.	Ex. NQ.	B	R
3.17	7c	NH-	2-CH2OH
3.18	7c	NH-	2-CH2OH
3.19	7c	NH-	2-CH2OH
3.20	12	NH-	2-CH2OH
3.21	13	NH-	2-CH2OH
3.22	7c	NH-	2-CH2OH
3.23	7d	NH-	2-CH2OH
3.24	7e	NH-	2-CH2OH
3.25	7e	NH-	2-CH2OH
3.26	18	NH-	2-CH2OH
3.27	7c	NH-	2-CH2OH
3.28	8a	NH-	3-CH2OH
3.29	8a	NH-	4-CH2OH
3.30	20	NH-	4-CH2OH
3.31	14	NH-	2-CH2OH
3.32	24	NH-	2-CH (OH) CH
3.34	20	nch3	2-CH2OH
3.35		0	2-CH2OH
3.36		s	2-CH2OH

* — = (E)-2-butenodioato

Dados físicos p.f.

h₂-ch₂237.0QC/l/2H₂O

4F-C,H.-CO-(CH„)_- 134.8°C q o 4 2 J inUjÕ hn--n-(ch₂)₂4F-C,H.-O-CH-6 4 2 —choh—ch₂— ch₃-conc-ch₂ h₂n-(ch₂)₂CH-.

' 3 o N “ -C-NH- (CH_n)

O^-'

2'2 ✓ °\ 0

V£_c-nh-(ch₂)₂/~T^N02 tfJVNH-(CH₂)₂

W/^H3 °-^NyU^H2-^cH₂O h₅c₂0(ch₂)₂(4-CH₃OC₆H₄)-CH₂-CH₂

(ch₂)₂206.8QC

136.8QC

213.9°C 209.8°C 164.6°C

182.2QC

200.2°C

191.OQC

206.2QC/1/2H₂O

118.0QC/H₂O 137.7QC 205.4QC

226.9QC

187.6QC/3/2* 185.1QC/3/2*

- 53 Quadro 4

^C4JCH₂OH

Co. NQ.	Ex. NQ.	B	R	L	Dados físicos p.f.
4.01	7a	2	CH-	CnHcOOC 2 5	176.8QC
4.02	20	2	CH-	ch3-	119.7QC
4.03	7b	2	CH-	H-	203.4QC/2*
4.04	24	2	N	h5c2ooc-	-
4.05	7b	2	N	JLn CH3	167.6QC/2*
4.06	14	2	CH-	(ch2)2-	169.0QC
4.07	14	2	CH-	(CH?) ?CH-NH-C(O) - (CH?) ?-	184.9QC/1/2H2O
4.08	14	2	CH-	0 oAj- (CH?) „V_J 2 2	2 (c.C6Hl;LNHSO3H) 174.8QC/2*/l/H2O
4.09	14	2	CH-	(4-CH3O-CfiH4) -(CH2)?-	148.6QC/2*
4.10	7c	2	CH-	nc-ch2-	157.3QC
4.11	7d	2	CH-	h2n-(ch2)2-	-
4.12	7e	2	CH-	0 ^-c-nh-(ch2)2-	167.3QC
4.13	14	2	CH-		185.2QC/1/2 H2O 2 (c.C6H11NHSO3H)
4.14	19	2	CH-	N<>^NH- (CH2) 2-	155.1QC/1/2 H2O
4.15	14	2	CH-		177.1QC
4.16	8e	2	N	CH3	175.9OC/2*/2 H2O
4.17	20	0	CH-	CH3	133.1QC

- 54 Quadro 5

Comp. NQ.	Ex. NQ.	„1 £2. ,3 .4 -A -A -A -A -	L	Dados físicos
5.01	24	-N=CH-N=CH-	h5c2ooc-	166.7QC
5.02	7b	-N=CH-N=CH-	H- S N .CH-	160.1QC/H20
5.03	14	-N=CH-N=CH-	0	160.8QC/H2O
5.04	8e	-N=CH-N=CH-	CH3~	191.3QC
5.05	24	-CH=CH-N=CH-	H5C2OOC-	176.1QC
5.06	7b	—CH=CH-N=CH-	H-	-
5.07	8e	-CH=CH-N=CH-	ch3-	188.4QC
5.08	8e	-CH=N-CH=CH-	CH3-
5.09	7b	-CH=CH-CH=N-	H-	207.7QC
5.10	8e	-CH=CH-CH=N-	ch3	172.5QC/H2O

Quadro 6 HOCH_ 0

T» ^CH2

Comp. NQ.	Ex. N.	L	Dados físicos
6.01	20	ch3-	142.8QC
6.02	8a	(4-CH3O-CgH4)-(CH2)2-	141.1QC

C. Exemplo farmacológico

EXEMPLO 25

É possível demonstrar as úteis propriedades anti-histaminicas dos compostos de fórmula geral (I) atra vés do teste Protecção das ratazanas contra a letalidade induzida pelo composto 48/80, o qual se encontra descrito na paten te Norte Americana nQ. 4556660 a qual aqui se indica como referência, apresentando-se os resultados no Quadro 7 adiante indicado. O termo (a s) significa administração subcutânea.

Quadro 7

Co. NQ.	Valores ED,-n (mg/kg): leralidade induzida nas ratazanas pelo composto 48/80
1.07	0.04	(as)
1.08	0.01	(as)
1.09	0.02	(as)
1.10	0.01	(as)
1.11	0.04	(as)
1.12	0.01	(as)
1.15	0.04	(as)
1.17	0.04	(as)
1.22	0.04	(as)
1.23	0.02	(as)
1.24	0.02	(as)
1.25	0.01	(as)
2.09	0.01	(as)
2.10	0.04	(as)
2.11	0.04	(as)
2.16	0.04	(as)
2.18	0.01	(as)
2.20	0.04	(as)
2.22	0.04	(as)

Co. NQ.	Valores ΕΟςη (mg/kg): letalidade induzida nas ratazanas pelo composto 48/80
2.23	0.04	(as)
2.32	0.02	(as)
2.33	0.04	(as)
2.35	0.02	(as)
3.03	0.02	(as)
3.11	0.04	(as)
3.12	0.04	(as)
3.13	0.04	(as)
3.15	0.04	(as)
3.17	0.04	(as)
3.19	0.02	(as)
3.22	0.04	(as)
3.25	0.02	(as)
3.26	0.04	(as)
3.31	0.04	(as)
4.05	0.02	(as)
4.07	0.04	(as)
4.12	0.04	(as)
4.14	0.04	(as)
4.16	0.02	(as)
5.03	0.04	(as)
5.04	0.02	(as)

D. Exemplo de Composição

EXEMPLO 26; Gotas orais

Dissolveu-se 500 partes de I.A. (ingrediente activo) em 0,5 1 de ácido 2-hidroxi-propanõico e adicionou-se 1,51 de polietileno-glicol a uma temperatura compreendida entre 60 e 80QC. Após arrefecimento para uma temperatura compreendida entre 30 e 40QC adicionou-se 351 de polietileno-glicol e

agitou-se a mistura muito bem. Depois adicionou-se uma solução de 1750 partes de sacarina de sódio em 2,51 de água purificada e manteve-se sob agitação enquanto se lhe adicionava 2,51 de arc ma de cacau e polietileno-glicol em quantidade suficiente para prefazer um volume de 501, proporcionando uma solução de gotas orais contendo I.A. na proporção de 10 mg/ml. Com a solução resultante procedeu-se ao enchimento de recipientes adequados.

EXEMPLO 27: Solução oral

Dissolveu-se uma mistura de 9 partes de 4-hidroxi-benzoato de metilo e de 1 parte de 4-hidro-benzoato de propilo em 41 de água purificada em ebulição. Em 31 desta so lução dissolveu-se primeiro 10 partes de ãcido 2,3-di-hidroxi-butano-dióico e depois 20 partes de I.A. Combinou-se a última solução com a parte restante da primeira solução e adicionou-se -lhe 121 de 1,2,3-propano-triol e 31 de uma solução de sorbitol a 70%. Dissolveu-se 40 partes de sacarina de sódio em 0,51 de ãgua e adicionou-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se a última solução com a primeira, adicionou-se ãgua em quantidade suficiente para prefazer um volume de 201 proporcionando uma solução oral contendo 5 mg de ingrediente activo por colher de chã (5 ml). Com a solução resultante procedeu-se ao enchimento de recipientes adequados.

EXEMPLO 28: Cápsulas

Agitou-se vigorosamente uma mistura de 20 partes do I.A., de 6 partes de lauril-sulfato de sódio, de 56 partes amido, 56 partes de lactosa, de 0,8 partes de dióxido de silício colõidal e de 1,2 partes de esteato de magnésio. Com a mistura resultante procedeu-se depois ao enchimento de 1000 cápsulas adequadas de gelatina dura, contendo cada uma 20 mg de ingrediente activo.

EXEMPLO 29: Pastilhas revestidas por película

Preparação do núcleo da pastilha

Misturou-se muito bem 100 partes de I. A. , 570 partes de lactose e 200 partes de amido e depois humidif ficou-se com uma solução de 5 partes de dodecil-sulfato de sódio e de 10 partes de polivinil-pirrolidona (Kollidon-K 90(r) ) em aproximadamente 200 ml de ãgua. Crivou-se a mistura de pó hú mido, secou-se e crivou-se novamente. Depois adicionou-se 100 partes de celulose microcristalina (Avicel^^) e 15 partes de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex^^). Misturou-se tudo muito bem e comprimiu-se em pastilhas, obtendo-se 10000 pastilhas con tendo cada uma 10 mg de ingrediente activo.

Revestimento

A uma solução de 10 partes de metil-celulose (Methocel 60 HG(^) em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 partes de etil-celulose (Ethocel 22 cps^^) em 150 ml de dicloro-metano. Depois adicionou-se 75 ml de dicloro-metano e 2,5 ml de 1,2,3-propano-triol. Fundiu-se 10 partes de polietileno-glicol e dissolveu-se em 75 ml de dicloro -metano. Adicionou-se esta última solução ã primeira e depois adicionou-se 2,5 partes de octadecanoato de magnésio, 5 partes de polivinil-pirrolidona e 30 ml de uma suspensão corante concentrada (Opaspray K-l-2109^)) e procedeu-se à homogeneização da mistura. Os núcleos das pastilhas foram revestidos com a mis tura assim obtida, num aparelho para revestimento.

EXEMPLO 30: Solução injectãvel

Dissolveu-se 1,8 partes de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 0,2 partes de 4-hidroxi-benzoato de propi lo em aproximadamente 0,51 de água em ebulição para injecções. Após o arrefecimento para uma temperatura próxima de 50QC adicionou-se, sob agitação, 4 partes de ácido láctico, 0,05 partes propileno-glicol e 4 partes de I.A. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e adicionou-se ãgua para injecções em

quantidade suficiente para prefazer o volume de 11, obtendo-se uma solução contendo I.A. na proporção de 4 mg/ml. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e procedeu-se ao enchimento de recipientes esterilizados.

EXEMPLO 31: Supositórios

Dissolveu-se 3 partes de I.A. numa solu ção de 3 partes de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-dióico e 25 ml de polietileno-glicol 400. Fundiu-se conjuntamente 12 partes de agente tensio-activo (SPAN^^) e trigliceridos (Witepsol 555 em quantidade suficiente para prefazer 300 partes. Misturou-se esta última mistura muito bem com a primeira solução. Verteu-se a mistura assim obtida em moldes a uma temperatura compreendida entre 37 e 38QC para proporcionar 100 supositórios contendo cada um I.A. na proporção de 30 mg/ml.

EXEMPLO 32: Solução injectável

Misturou-se muito bem 60 partes de I.A. e 12 partes de álcool benzílico e adicionou-se óleo de sésamo em quantidade suficiente para perfazer o volume de 11, obtendo-se uma solução contendo I.A. na proporção de 60 mg/ml. Esterilizou-se a solução e procedeu-se ao enchimento de recipientes esterilizados.

Claims (3)

REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um compos^ to de fórmula geral (I) de um seu sal de adiçao de acido farmaceuticamente aceitavel ou 12 de uma sua forma estereoquimicamente aceitável, em que -A =A 3 4-A =A - e um radical bivalente possuindo a formula geral -CH=CH-CH=CH- (a-l) -N=CH-CH=CH- (a-2) -CH=N-CH=CH- (a-3) -CH=CH-N=CH- (a-4) -CH=CH-CH=N- (a-5) -N=CH-N=CH- (a-6) -CH=N-CH=N- (a-7) em que um ou dois átomos de hidrogénio em cada um dos referidos radicais de (a-l) a (a-7), independentemente um do outro, podem ser substituídos por halogêneo, alquilo (C^-Cg), alquiloxi (C^-Cg), trifluorometilo ou hidroxi; D é alcano-diilo (C^-C^); R1 é hidrogénio, alquilo(C^-Cg), aril-alquilo(C^-Cg) ou alquil (CL-C,-)-carbonilo;

1 D arilo-alquilo (C^-Cg), alquiloxi (C^-Cg)-alquilo (^ci“^cg)» hidro xi-alquilo (C^-Cg) ou alquiloxi (C^-Cg)-earbonilo; cada g independentemente hidrogénio, alquilo (C^-Cg), hidroxi, mercapto, alquiloxi (C^-Cg), alquilo(C^-Cg)-tio, halogéneo ou alquilo xi (C₁-Cg)-carbonil-alquilo (C^-Cg); e o longo hífen nos radicais (c-1), (c—4), (c-5), (c-6) e (c-7) significa que qualquer

12 13 átomo dos referidos radicais, incluindo R e R , pode representar a ligação ligando o grupo heterocíclico respectivamente a Alk, Y ou Z nos radicais de formula (h—1), (b-2) e (b—3);

G¹ ê -CH=CH-CH=CH- ou -S-CH=CH-;

G² é -CH=CH-CH=CH-, -(CH^-, -S-(CH₂)₂-, -S-ÍCH^-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -CH=C(CH₃)-0-,

-nh-(ch₂)₂-, -nh-(ch₂)₃-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH₂-, -NH-CH=N- ou -NH-N=CH-;

G³ é -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂~, -S-CH=CH-, -s-(ch₂)₃-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;

G⁴ é -CH=CH-CH=CH-, -Cí^-NH-(CH₂)₂~, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;

G⁵ é -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;

G⁶ é -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;

em que um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais G , G , G³, G⁴, G³ ou G³ ou no radical benzeno dos radicais de fórmula (c-2) ou (c-3) pode ser substituído por alquilo (C^-Cg), alquil (Cj-Cg)-tio, alquiloxi (C^-Cg) ou halogéneo quando referi, do a um átomo de carbono; ou por alquilo(C^-Cg), alquiloxi (C^-Cg)carbonilo ou aril-alquilo (C^-Cg) quando referido a um átomo de azoto.

Processo de acordo com a reivindicação

1 2 - .

em que cada X e X e mdependentemente seleccionado entre 0 ou 12 S; cada R e mdependentemente hidrogénio, alquilo (C.-C,),

1 p¹³ (c-6),

1, caracterizado por se obter um composto em que R é hidrogé3 , mo ou aril-alquilo (C^-Cg); R e hidrogénio; B e NH ou CH2; n é 1 ou 2; L é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), alquil-(C^-Cg)-carbo nilo, alquiloxi (C^-Cg) carbonilo, ou um radical de fórmula (b-1), (b-2), (b-3) ou (b—4); ou o radical θ é (2-CHR²OR^-furan-5-il)alquilo(C^-C^) ou

S2 OR¹ (3-CHR²OR¹-5-il)-alquilo(C₁-C₄).

- 3a Processo de acordo com a reivindicação

1) se N-alquilar de uma forma redutora um composto de formula „ , 2 (I-e) com uma cetona ou aldeído de formula L =0 (XX) em que 2

L é um radical bivalente geminado constituído por ciclo-al. quilideno (C2~Cg), alquilideno (C^ ^C12^} · R⁶-alquilideno (C^· -Cg), num solvente inerte à reacção, proporcionando assim um composto de fórmula .3

R'

- 1 2 12um radical de formula-Z -(=X)-Ζ -E; em que X, Y, Z e Z sao co mo anteriormente definido; e E é hidrogénio, arilo ou alquilo (C^-Cg) eventualmente substituído com arilo, alquiloxi (C^-Cg), ariloxi, hidroxi ou alquiloxi (Cj-Cg)-carbonilo;

cada arilo é fenilo eventualmente substituído com 1,

1 b cada Het é um anel heterocíclico pentagonal ou hexago nal contendo 1, 2, 3 ou 4 hetero-átomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto, desde que estejam presentes no máximo 2 átomos de oxigénio e/ou enxofre, estando o referido anel pentagonal ou hexagonal eventualmente condensado com um anel carbocí. clico ou heterocíclico pentagonal ou hexagonal contendo também 1, 2, 3 ou 4 hetero-átomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto, desde que o último anel contenha no máximo 2 átomos de oxigénio e/ou enxofre e o número total de hetero-átomos no sistema de aneis biciclico seja menor que 6; e quando o grupo hete rocíclico é um sistema de aneis monocíclico pode eventualmente ser substituído com até 4 substituintes, quando o grupo heterocíclico é um sistema de aneis biciclico pode eventualmente ser substituído com até 6 substituintes, sendo os referidos substituintes seleccionados entre um radical bivalente de fórmula X; halogéneo; isocianato; iso-tio-cianato; nitro; ciano; trifluoro

-metilo; um radical de fõrmula-E; um radical de fórmula-Y-E; ou

1 2 θ 1* θ 10 cada Z e Z independentemente ê O, S, NR ou uma li. gação directa;

sendo R^±u, hidrogénio, ou alquilo (C.-C,);

11 11 ¹ X e 0, S ou NR ; sendo R , hidrogénio, alquilo (Ci~Cg) ou ciano;

cada Alk é independentemente alcano-di-ilo(C.-C_r);

2, caracterizado por se obter um composto em que R^ é hidrogé2 mo; R e hidrogénio; n e 1 ou 2; L e metilo ou um radical de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-3); R^ é arilo ou um grupo heterocíclico; r6 é alquilo (C^-Cg) ou um grupo heterocíclico; R⁷ é ari lo, um grupo heterocíclico, ou alquilo (C,-C,); Y é 0 ou NH; ca

12 - 10 ¹ θ ^— da Z e Z independentemente e NR ou uma ligação directa, sen do R¹⁰ hidrogénio ou alquilo (C^-Cg); X é O; cada Alk é alcano-diilo (C₂~C₄) ; o grupo heterocíclico ê seleccionado entre piri. dinilo, eventualmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre halogéneo, amino, mono- e di-alquil (C^-Cg)amino, aril-alquil (C^-Cg)amino, nitro, ciano, amino-carbonilo, alquilo (C₁~Cg), alquiloxi (C₁~Cg), alquil ((η-Cg)tio, alquiloxi (C-^-Cg)-carbonilo, hidroxi, alquil (C^-Cg)-car boniloxi, aril-alquilo(C^-Cg) e carboxilo; piridiniloxi, eventu almente substituído com nitro; pirimidinilo, eventualmente subs^ tituído com um ou dois substituintes independentemente seleccio nados entre halogéneo, amino, alquilo (C^-Cg)amino, aril-alquil (Ci—Cg)—amino, hidroxi, alquilo (C^-Cg), alquiloxi (C^-Cg), alquil (C₁~Cg)-tio, e aril-alquilo (C^-Cg); piridazinilo, eventualmente substituído com alquilo (C^-Cg) ou halogéneo; pirazinilo, eventualmente substituído com halogéneo, amino ou alquilo (C.-C,-) ; tienilo, eventualmente substituído com halogéneo ou al lo — quilo (C^-Cg); furanilo, eventualmente substituído com halogéneo, ou alquilo (C^-Cg); pirrolilo, eventualmente substituído com alquilo (C^-Cg); tiazolilo, eventualmente substituído com alquilo (C^-Cg), alquiloxi (C^-Cg)-carbonilo, arilo ou aril-alquilo (Cj-Cg); imidazolilo, eventualmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre alquilo (C^-Cg), aril-alquilo (C^-Cg) e nitro; tetrazolilo, eventual mente substituído com alquilo (C^-Cg); 1,3,4-tia-diazolilo, eventualmente substituído com alquilo(C^-Cg); 5,6-di-hidro-4H-1,3-tiazin-2-ilo, eventualmente substituído com alquilo (C^-Cg 4,5-di-hidro-tiazolilo, eventualmente substituído com alquilo (C^-Cg); oxazolilo, eventualmente substituído com alquilo (C^-Cg); 4,5-di-hidro-5-oxo-lH-tetrazolilo, eventualmente substituído com alquilo (C^-Cg); 1,4-di-hidro-2,4-dioxo-3(2H)-pirimidinilo, eventualmente substituído com alquilo (C^-Cg); 4,5-di-hidro-4-oxo-pirimidinilo, eventualmente substituído com até 3 substituintes seleccionados entre alquilo (C^-Cg), amino, alquil (C^-Cg)-amino-carbonilamino, arilaminocarbonilamino, aril-alquil (C^-Cg)-amino, e alquil(C^-Cg)-amino; 2,3-di-hidro-3-oxo-piridazinilo; 2-oxo-3-oxazolidinilo; pirrolidinilo; piperi^ dinilo; morfolinilo; tio-morfolinilo; dioxanilo, eventualmente substituído com alquilo (C^-Cg); indolilo, eventualmente substi^ tuído com hidroxi ou alquilo (C^-Cg); quinolinilo, eventualmente substituído com hidroxi ou alquilo (C^-Cg); quinazolinilo, eventualmente substituído com hidroxi ou alquilo (C^-Cg); quino xalinilo, eventualmente substituído com alquilo (C^-Cg); ftalazinilo, eventualmente substituído com halogéneo; 1,3-dioxo-lH-iso-indol-2(3H)ilo; 2,3-di-hidro-3-oxo-4H-benzoxazinilo e 2,3-di-hidro-1,4-benzo-dioxinilo, sendo ambos eventualmente substi tuidos com alquilo (C^-Cg) ou halogéneo; 2-oxo-2H-l-benzopirani. lo e 4-oxo-4H-l-benzopiranilo, sendo ambos eventualmente substi. tuidos com alquilo (C^-Cg), e um radical heterociclico biciclico de fórmula

2 n fazer-se reagir um composto de fórmula (I-e) com um epóxido de fórmula

R¹⁴ .0 (XXVII) .14 em que R , é hidrogénio, alquilo (C.-C.) ou um radical de

-8 L - ~ fórmula R -O-CH₂~, num solvente inerte ã reacção preparando

B-Q (I-d-11);

em que Q representa um radical de fórmula ou converter-se eventualmente os compostos de fórmula (I) uns nos outros de acordo com reacção de transformação de grupos conhecidos na especialidade, e, se desejado, converter-se um composto de fórmula (I) numa forma de sal de adição de ácido não tóxica terapeuticamente activa por tratamento com um ácido apropriado, ou inversamente, se convertei' um sal de adição de ãcido numa forma de base livre com alca li; e/ou se preparar as suas formas estereoquímicamente iso méricas.

- 2â Processo de acordo com a reivindicação

2 n em que Z^ ^a é 0, S ou ΝΒ³θ com um isocianato (X²=0) ou iso-tio-cianato (X²=S) de fórmula R⁷-N=C=X² (XXIV) num solvente inerte ã reacção, proporcionando assim um composto de fói mula

B-Q

R⁷-NH-C(=X²)-Z (I-d-7);

q) fazer-se reagir um composto de formula (I-d-8) com um rea_ 7 2 gente de formula R -C(=X )-OH (XXV) num solvente inerte à reacção na presença de um reagente susceptível de formar e_s teres ou amidas, ou se dazer reagir (I-d-8) com um derivado funcional reactivo de (XXV), se converter depois o grupo hi droxi em (XXV) num grupo removível reactivo, num solvente inerte ã reacção, preparando-se assim um composto de fórmula

R' /”

R⁷-C(=x²)-Z^1-a-Alk-N

Vb-₍ \chó 2 n (I-d-9)

r) se adicionar um composto de formula (i-e) num alqueno de

3 3 formula L -alcano (C^-Cg)-di-il-H (XXVI) em que L e arilo, um grupo heterocíclico arilsulfonilo ou um radical de fórmu

7 2 >

la R -Z —C (=X)- num solvente inerte a reacçao, preparando assim um composto de fórmula

R³

s)

L³-C₂_galkanediyl-I| B-Q (I-d-10);

MCH_O)

2 7 2—a em que X é 0 ou S, com um reagente de fórmula R -Z -H (XXIII) em que Z^{2 a} é 0, S ou NR θ, num solvente inerte à reacção, proporcionando assim um composto de fórmula

R³ p⁷-Z^2-a-C(=X²1-NH-Alk-N )_B-Q

Mn

p) fazer-se reagir um composto de fórmula „3 (I-d-5);

H-Z^1_a-Alk-N /Ί

-B-Q (I-d-8) (OL·)

2 n

2 x

X =C=N-Alk-N \-B-Q (I-d-6)

V-ÍOL·)

2 n num solvente inerte à reacção, proporcionando assim um composto de fórmula (I-d-2);

o) fazer-se reagir um composto de fórmula R³

2 n

m) alquilar-se um composto de fórmula (I-d-3) (I-d-1);

B — Q (I-d-3) ·* 6 “ά 1 6 — A com um reagente de fórmula R -W (XXI) em que R é arilo ou um grupo heterocíclico num solvente inerte ã reacção, proporcionando assim um composto de fórmula ,6-a

B-Q (I-d-2);

,6-a

n) alquilar-se um reagente de fórmula R -Y-H (XXII) com um composto de fórmula *η»^· .............

(I-d-4)

R~ ! r

W -Alk-N )-B-0

Vích)

2 Γ

L -H-N \cH₀)

2 n com um intermediário de fórmula R -NH-Q (Vll-a) num solvente inerte â reacção com um reductor, sendo por vezes a refe rida reacção de N-alquilação redutora conduzida fazendo rea gir os intermediários (XII) e (Vll-a) para formar uma enami na a qual pode ser isolada e purificada, e se reduzir subse quentemente a referida enamina, proporcionando assim um com posto de fórmula (I-b);

g) ciclo-dessulfurar-se uma tio-ureia de fórmula .1

D - ^R/

OR

h) (II-a-1)

HN a qual pode ser formada in situ condensando um iso-tiociana to de fórmula

N=C=S (XIII) com uma diamina de fórmula (III), com um halogeneto de alquilo, um óxido metálico ou um sal metálico num solvente inerte ã reacção;

N-alquilar-se um intermediário de fórmula (XV) (XV) (XIV) num solvente inerte ã reacção;

i) se condensar um derivado de furano de fórmula (XVI) com um aldeído de formula R -CHO (XVII) num solvente inerte ã reacção proporcionando assim um composto de fórmula

j) fazer-se reagir um derivado de ãcido carboxílico de fórmula

COOR (XVIII) em que R é hidrogénio, alquilo ou arilo com um agente redutor num solvente inerte à reacção; ou se fazer reagir (XVIII) com um alquil (C^-Cg)-lítio e se reduzir o intermediário cetona assim obtido com um agente redutor num solven te inerte ã reacção, proporcionando assim um composto de fórmula (I-c)

k) N-alquilar-se um composto de fórmula

R*

H-N (I-e) com um reagente de alquilação de fórmula L -W (XIX), num solvente inerte à reacção, proporcionando assim um composto de fórmula

B — Q (I-d);

2 e 3 substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo(C^-Cg), alquiloxi(C^-Cg), alquil(C^-Cg)-tio, mercapto, amino-, mono- e di-alquil(C^-Cg)-amino, carboxilo, alquiloxi (C^-Cg)-carbonilo e alquil(C^-Cg)-carbonilo; e desde que quando R^ é um grupo heterocíclico, o referido grupo heterocíclico seja diferente do grupo 2-amino-3,4-di -hidro-4-oxo-5-pirimidinilo, em que o hidrogénio na posição 6 pode ser substituído por um radical alquilo(C^-Cg) e em que o átomo de azoto na posição 3 e o átomo de azoto do grupo amino são eventualmente substituídos, ou estão ligados por um radical bivalente de fórmula “ (0^)3-, ”^CH=CH~ · ^-CH=N-, -N=CH ou -N=CH-CH2^-, em que um ou quando possível dois átomos de hidrogénio dos referidos radicais bivalentes independentemente um do outro podem ser substituídos por alquilo(C^-Cg), caracteriza do por

a) se fazer reagir um intermediário de fórmula (II)

R

L-N

B (II) em que X^ representa O, S ou NH e W é um grupo removível re

b) num solvente inerte à reacção, efectuando-se, por vezes, referida reacção por intermédio de um composto de fórmula (Il-a) o qual pode in situ, ou se desejado, após se isolar a ficar, ser ciclizado para proporcionar um composto de la (I) ;

fazer-se reagir um intermediário de fórmula (IV) (IV) purifórmu em que M é hidrogénio quando B é diferente de CH₂ e M repre senta um metal alcalino ou alcalino terroso quando B representa CH₂, com um intermediário de fórmula W-Q (V) num solvente inerte â reacção;

c) se fazer reagir um intermediário de fórmula (VI)

EaWBIJSH-iK,.»,.

w (VI)

d) em que representa um grupo removível reactivo, com um in termediário de fórmula M-B-Q (VII), num solvente inerte ã reacção;

fazer-se reagir um intermediário de fórmula ch₂w (VIII) com um intermediário de fórmula M-Q (IX) num solvente inerte à reacção, propocionando assim um composto de fórmula ch₂q (I-a);

e) fazer-se reagir um intermediário de fórmula

M (X)

f) com um intermediário de fórmula W -CH₂~Q (XI) num solvente inerte ã reacção, proporcionando assim um composto de fórmu la (I-a);

N-alquilar-se de uma forma redutora, um intermediário de fórmula (XII) ^3 r\

L-N \-(CH_q)

2 - . ^{1 b}

R e hidrogénio ou alquilo (CL-C,);

3 ι o

R e hidrogénio ou alquilo (C^-Cg);

n é 0,1 ou 2;

B e NR , O, S, SO, S0₂ ou CH₂;

é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo(C^-Cg) ou aril-alquilo (C^-Cg);

L é hidrogénio, alquilo (C₁~C₁₂)-cicloalquilo (C^— -Cg), alquenilo (C^-Cg) eventualmente substituído com arilo, alquilo (C^-Cg)-carbonilo, alquiloxi(C^-Cg)-carbo nilo, aril-carbonilo, aril-alquiloxi (C^-Cg)-carbonilo, alquil(C.-C,)-sulfonilo-aril-sulfonilo, ou um radical de fórmula 1 o

-Alk-R⁵ (b-1),

-Alk-Y-R⁶ (b-2),

-Alk-Z¹-C(=X)-Z²-R⁷ (b-3), ou

-CH -CHOH-CH₉Z g Z

-0-R (b-4), em que

5 . .

R e halogeneo, ciano, isocianato, iso-tio-cianato, arilo, um grupo heterocíclico ou arilsulfonilo;

R⁶ é hidrogénio, arilo, um grupo heterocíclico ou alquilo(C^-Cg) eventualmente substituído com halogéneo, arilo ou um grupo heterocíclico;

R é hidrogénio, arilo, um grupo heterocíclico, ou alquilo(C^-Cg) eventualmente substituído com halogéneo, arilo ou um grupo heterocíclico;

R é arilo ou naftalenilo;

9 9

Y e 0, S, NR ; sendo o referido R , hidrogénio, alquilo (C.-C,) ou alquil (C.-C,)-carbonilo;

3, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que

R³ é fenilo eventualmente substituído com alquiloxi (C^-Cg); piridinilo; 4,5-di-hidro-5-oxo-lH-tetrazolilo; 2-oxo-3-oxazolidini lo; 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo; ou um radical bicícli co de fórmula (c-4-a), em que G² é -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH₂)₃~, -S-(CH₂)₂~, -S-CH=CH- ou

-CH=C(CH )-0-; ou 6 * 3

R é alquilo (C^-Cg), piridinilo eventualmente substituído com nitro, pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo eventualmente substituído com halogéneo; ou 2,3-di-hidro-3-oxo-piridazinilo; ou o radical (b-3) é (arilcarbonil)-alquilo (C^-Cg), alquil (C^ -Cg)-amino-carbonil-alquilo (C^-Cg) ou um radical Het^-C(=0)-NH-alquilo (C^-Cg) em que Het¹ é 1-metil-lH-pirrolilo, furanilo, tienilo ou aminopirazinilo.

- 5ã Processo para a preparação de uma compo sição anti-alérgica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz sob o ponto de vista anti-alérgico de um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.