SU1637663A3

SU1637663A3 - Способ получени производных 1-алкилзамещенных бензимидазолов

Info

Publication number: SU1637663A3
Application number: SU884355374A
Authority: SU
Inventors: Эдуард Жанссенс Франс; Станислас Марселла Дил Гастон; Лео Гисланус Торреманс Жозеф; Мария Саммен Франсуа
Original assignee: Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date: 1987-03-09
Filing date: 1988-03-05
Publication date: 1991-03-23
Also published as: DE3882556T2; CN88101286A; AU1270288A; DK124488A; NO881027L; DK124488D0; KR960009430B1; HU204270B; FI881063A; ATE92065T1; FI881063A0; AU593720B2; IL85661A; DE3882556D1; CN1026588C; EP0282133B1; IE61595B1; PT86917A; NO881027D0; NO170485C

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени соединений общей ф-лы AlK-G- R L-N где А А г-А3-А45 -группа; 1) -СН СН-СН СН; 2) -N CH-CH CH-; 3) 4) 5) -CH CH-CH N-; 6) 7) , в которых 1-2 H (независимо ) м.б„ замещены галоидом, С{-С4-алкилом, С -С4 алкакси; R| Н, С|2-Сб-алкснил, Ca-Cfe-алкинил, фенил (м.б. замещен галоидом, гидр- оксиламино, Сц-С -алкилокси, алкилом), пиридил, Сд-С -алкил и.б. замещен фенилом, фуранилом, тиени- лом, пиридинилом, ОН, С 4-С 4-ал кил о кси , С(О)-ОН, С СА-алкил-0-С(0)-, СЬН5-0-С(0)-, СбН5-СНс-0-С(0)-1| 1G О, S, R/j при R,j Н, Сд-С4-ал- кил, С -С -алкилкарбонил; С|-С -алкил- О-С(О)-, бензил; В OOS CHp, NR3 при Кэ Н; С -С -алкил, бензил; Н, С«-С4-алкил; или 1-2, L Н, С -С4-алкил-С(0)-; килсульфонил, С|-Сд-алкил-О-С(О)-j C6IIs C(0)-; С6И5-С4-С4.-алкил-0-С(0)-; фенилсульфонил, С -С4-циклоалкил, Св-С5 алкенил (м.б. замещен CAHg), С -С -алкил или группа: a) Alk-Rge 6)Alk-Y-R6, в) Alk-Z,-C(X)-Ze-R7, г) CHc-CH(OH)-CHe-ORg при Rg-Rs-He- или замещенный фенил или Rg CNSj Het;Rfe-R7-H, Het; Rg-нафталенилj Y rO,S, 7M и ZQ (незави- симы) )0, S, NRW или проста св зь; Rj - Н, С -Сл-алкил; X ЬО, iS, все Alk - независимы- С -Сб-алкандиил; ) 5-6-чл.ге- тероцикл с 1-4 атомами: 0,S,N при условии не более 2 0 или S; 2) 5-6-чл. гетероцикл с 1-2 0,S,N, ортосконденси- рованный с возможно замещенным чл.кольцом по 2-м С, или по С и N с остальными С или с остальными 1-2 О, S, N в цикле,причем, если Het-мо- ноцикл, то он Моб. замещен 1-3, а если бицикл - то 1-6 радикалами из группы 2-С(Х) или одновалентных радикал ов-галоид, изоцианато, , CNS CF-}, радикал А или Y-A или (X)- при А 0, фенил (м.б, замещен RO ,-алкил (м.б„ замещен фенилом ), С -С(,-алкилокси, феноксифенил, ОН, С -Сб-алкил-О-С(О)-, причем если в группе (X)-Ze-A и Z« NR), 0, S, то 0, S, (Л 05 СО 05 05 со ы

Description

при условии, если L Н, С(-С4.1Лкил, бензил и IU-G-Alk С -Сл-алкилокси- этил, то группа: Ј-СН СН-СН СН-, обладающих антигистаминным действием и, в сравнении с известными , более активны и менее ток- сичныо 7 табло

Изобретение относитс к способу получени производных 1-алкилзамещенных бензимидазолов, обладающих полезными фармакологическими свойствами„

Цель изобретени - синтез новых соединений по своей активности превос- ход щих астемизол, обладающий тем же видом активности.

А„ Получение промежуточных соединений .

Пример 1. 2350 ч. хлористого водорода пробулькивают через 5600 ч. охлажденного этанола (лед на бан ) при 1 0°С. Затем по капл м добавл ют в течение 45-минутного периода времени 1500 ч„ 1-(фенилметил)-4-пиперидин ацетонитрила. По завершении содержимое перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток перемешивают в 2400 ч. ацетонитрила. Про- дукт реакции отфильтровывают, промывают с помощью 560 ч, ацетонитрила и высушивают, получа 2000 ч. (85,7%) дихлоргидрата О-этил-1-(фенилметил)- 4-пиперидинэтанимидата (соединение 1П).

Пример 2,

а) Смесь 46 ч. этилового эфира гексагидро-4-оксо-1Н-азепин-1-карбо- новой кислоты, 26 ч. бензиламина,

2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 400 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч. 10%-ного катализатора паллади на древесном угле о После поглощени расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получа 69,1 ч о (100%) этилового эфира гексагидро-4- (Фенил метил )-амино1- 1Н-азепин-1-карбоновой кислоты в виде остатка (соединение 2П).

б) 69,1 ч.этилового эфира гексагидро-4- Кфенилметил)-амино -1Н-азе- пин-1-карбоновой кислоты гидрируют в присутствии 4%-ного раствора тиофена в метаноле и метанола при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч с 10%-ного катализатора паллади на древесном угле. После поглощени расчетного количества водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получа 46,9 ч. (100%) этилового эфира 4-ами- ногексагидро-1Н-азепин-1-карбоновой кислоты в виде остатка (соединение ЗП).

в) К перемешиваемой и охлаждаемой () смеси 63 ч. сероуглерода,

52.1ч. N,М -метантетраил-бис-(цикло- гексанамина) и 360 ч. тетрагидрофура- на добавл ют по капл м 46,9 ч. этилового эфира 4-аминогексагидро-1Н-азе- пин-1-карбоновой кислоты. После завершени добавлени реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток перемешивают в диизопропиловом эфире. Выпадающий осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают , получа 70,75 ч. (100%) этилового эфира гексагидро-4-изотиоци- анато-1Н-азепин-1-карбоновой кислоты в виде остатка (соединение 4П).

Пример 3. К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 4 ч. гидроокиси натри в 60 ч„ воды последовательно добавл ют 7,9 ч. сероуглерода и

17.2ч. этилового эфира 4-амино-1-пи- перидинкарбоновой кислоты при температуре ниже 10°С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин при этой температуре. Затем к смеси добавл ют по капл м 10,9 ч. этилового эфира хлоругольной кислоты (экзотермическа реакци : температура повышаетс примерно до 35°С). После завершени прикапывани перемешивание продолжают в течение 2 ч при 60°С. Реакционную смесь охлаждают и продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получа 22 ч. (10Э%)этилового эфира 4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоно- вой кислоты в виде остатка (соединение 5П),

Подобным образом получают также: 4-изотиоцианато-1-(фенилметил)-пиперидин в виде остатка (соединение 6П)

этиловый эфир З-изотиоцианато-1- пирролидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 7Г1) .

П р и м е р 4.

а)Смесь 19 ч. 2-хлор-З-нитропи- ридина, 13,5 ч. 2-этоксиэтанамина, 13 ч„ гидрокарбоната натри и 240 ч. этанола перемешивают в течение 6 ч при температуре кипени с обратным холодильником. После охлаждени смесь фильтруют над диатомовой землей и фильтрат выпаривают, получа 25,5 ч.

(100%) М-(2-этоксиэтил)-3-нитро-2- пиридинамина в виде остатка (соединение 8П) .

б)Смесь 25,5 ч, М-(2-этоксиэтил)- З-нитро-2-пиридинамида, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при 50°С с помощью 3 ч.

10%-ного катализатора паллади на древесном угле. После поглощени расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают , получа 25 ч. (100%) (2- этоксиэтил)-2,3-пиридиндиамина в виде остатка (соединение 9П).

в)Смесь 25 ч, К(2-этоксиэтил)- 2,3-пиридиндиамина, 43 ч. этилового эфира 4-изотиоцианато-1-пиперидин- карбоновой кислоты и 450 ч. тетрагид- рофурана перемешивают в течение ночи при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток обрабатывают три- хлорметаном. Органический слой дважды промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила и диизо- пропилового эфира Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 35 ч„ (73,7%) этилового эфира

4- Ј2- Е2-этоксиэтил)-аминоЗ 3-пи10

15

фурана перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. Содержимое выпаривают, получа 44 ч. {100%) М-(2-амино-5-метоксифенил)- N -(1-метил-4-пиперидинил)-тиомочеви- ны в виде остатка (соединение 26П).

б) Смесь 44 ч. К-(2-амино-5-меток- сифенил)-Ы(-(1-метил-4-пиперидинил)- тиомочевины, 38,9 ч. окиси ртути (II) и 270 ч. тетрагидрофурана перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, сначала использу смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему), а затем смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (85:15 по объему), в качестве элюен- тов. Чистые фракции собирают и элю25 ент выпаривают, получа 50,5 ч. (100%) 5-MeTOKCH-N-(1-метил-4-пиперидинил)- 1Н бензимидазол-2-амина в виде остатка (соединение 27П).

Подобным образом получают также

3Q 5,6-диметокси-Ы-(1-метил-4-пипериди- нил)-1Й-бензимидазоп-2-амин (соединение 28П) .

П р и м е р 6, Смесь 32 ч. 1-хлор- 2-этоксиэтана, 94,5 ч. дибромгидрата К-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-220

35

амина, 90 ч. карбоната натри и 540 ч.

М,Ы-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 70° J. После охлаждени реакционную смесь выливают в во- . ду. Продукт реакции экстрагируют ди- хлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кип т т в ацетонитриле. После охлаждени выпадающий в осадок продукт реакции ридинил -амино -тиооксометш1 -аминоЗ- , отфильтровывают и высушивают, получа 1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде42,4 ч. (58,8%) N- (1-(2-этоксиэтил)4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-ами- на; ТЛЛ) 212°С (соединение 29П) .

Пример 7о Смесь 36,6 ч. ди- 50 бромгидрата М-(4-пиперидинил)-1Н-бен- зимидазол-2-амина, 10 ч. поли-(окси- метилена), 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле, 200 ч„ метанола и 20 ч„ гидроокиси кали гидрируют при нормальном давлении и при комнатной

остатка (соединение 10П).

Подобным образом получают также соединени , приведенные в табл.1.

Кроме того, получают этиловый эфир (диэтйламино) -этил - амино -3-пиридинил -амино -тиооксо- метилД-амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 24П).

Пример 5

а) Смесь 37,5 ч. 4-изотиоцианато-, 1-метилпиперидина, 21,8 ч. 4-метокси- 1,2-бензолдиамина и 270 ч. тетрагидро55

температуре с помощью 4 ч. 10%-ного катализатора паллади на древесном угле. После поглощени расчетного количества водорода катализатор отфильт0

5

б) Смесь 44 ч. К-(2-амино-5-меток- сифенил)-Ы(-(1-метил-4-пиперидинил)- тиомочевины, 38,9 ч. окиси ртути (II) и 270 ч. тетрагидрофурана перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, сначала использу смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему), а затем смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (85:15 по объему), в качестве элюен- тов. Чистые фракции собирают и элю5 ент выпаривают, получа 50,5 ч. (100%) 5-MeTOKCH-N-(1-метил-4-пиперидинил)- 1Н бензимидазол-2-амина в виде остатка (соединение 27П).

Подобным образом получают также

Q 5,6-диметокси-Ы-(1-метил-4-пипериди- нил)-1Й-бензимидазоп-2-амин (соединение 28П) .

П р и м е р 6, Смесь 32 ч. 1-хлор- 2-этоксиэтана, 94,5 ч. дибромгидрата К-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-20

5

амина, 90 ч. карбоната натри и 540 ч.

Пример 7о Смесь 36,6 ч. ди- бромгидрата М-(4-пиперидинил)-1Н-бен- зимидазол-2-амина, 10 ч. поли-(окси- метилена), 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле, 200 ч„ метанола и 20 ч„ гидроокиси кали гидрируют при нормальном давлении и при комнатной

температуре с помощью 4 ч. 10%-ного катализатора паллади на древесном угле. После поглощени расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток обрабатывают раствором гидро--. окиси натри . Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высу- , шивают, получа 13,7 ч. (59,4%) N- (1-метил-4-пиперидинил)-1Н-бензимида- зол-2-амина (соединение ЗОП).

Примере. К перемешиваемой дисперсии 28,9 ч. этилового эфираю

4-( 1Н-бензимидазол-2-иламино)-1-пи- перидинкарбоновой кислоты в 282 ч. М,М-диметилформамида добавл ют 4,8 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натри в атмосфере азота (выделение таза, слегка экзотермическа реакци ). Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. По капл м при 10°С добавл ют 8,3 ч. хлорацетонитри- ла, охлажда при этом на лед ной ба- , 2 не. После завершени добавлени температуре позвол ют достигнуть комнатной температуры, а затем перемешивают в течение ночи,. Реакционную смесь выпаривают и остаток раствор ют в воде и 4-метил-2-пентаноне, Разделенный органический слой промывают трижды водой, высушивают, фильтруют и выпаривают „ Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силика- гелем, использу смесь трихлорме- тана и метанола (95:5. по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из толуола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 12,4 ч. (37,8%) этилового эфира 4- 1-цианометил)-1Н-бензимидазол- 2-шГ -амино1-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 31П)

П р и м е р 9. Смесь 9 ч. этилового эфира С(2-этоксиэтил)-ами но -3-пиридинил амино }тиооксометил 1 аминdj-1-пиперидинкарбоновой кислоты 13 ч. окиси ртути (11), 0,1 ч. серы и 120 ч. этанола перемешивают в течение 2 чь при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток превращают в хлоргидратную соль в 2- пропаноне. Соль отфильтровывают и высушивают, получа 6,5 ч, (71,0%) монохлоргидрата этилового эфира 4- 3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо(4,5-Ь) пиридин-2-илЗамино1-1-пиП ридинкар- боновой кислоты; Tnf, 185ИС (соединение 32П) о

,

5 0

5

0

35

40

45

50

5

Подобным образом получают соединени , приведенные в табл.2.

Кроме того, получают этиловый эфир 12-(диэтиламино)-этил}-ЗН- имидазо- С4,5-bJ -пиридин- 2-ил -амино - 1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 4Ш).

Пример 10. Смесь 22,4 ч. С(2-этоксиэтил)-амино -5-пири- мидинилЗ-N- 1-(фенилметил)-4-пипери- динилД-тиомочевины, 17,3 ч. окиси ртути (II), 0,1 ч. серы и 270 ч. тет- рагидрофурана перемешивают в течение

2ч при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии над диатомовой землей. Фильтрат выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента . Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получа 16,3 ч. (79,3%) 9-(2-этоксиэтил)-М- 1-(фенил- метил)-4-пиперидинил1-9Н-пурин-8- амина в виде остатка (соединение 42П).

Подобным образом получают также: этиловый-эфир 4- Ј1-(2-этокси3тил )-1Н-имидаз ,5-сЗ-пиридин- 2-шт -амино|-1-пиперидин сар боковой кислоты в виде остатка (соединение 43П);

этиловый эфир (2-этоксиэтил)- ЗН-имидазо-| 4,5-с}-пиридин-2-ил -ами- ноЗ 1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 44П);

этиловый эфир 4- ГГЗ- Г(2-этокси- этил)-ЗН-имидазо-J4,5-bJ-пиридин-2- ил}-амино7-гексагидро-1Н-азепин-1-- карбоновой кислоты в виде остатка (соединение 45П);

метиловый эфир (цис+транс) (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4,5-b - пиридин-2-ил -амино 1-3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 46П).

Пример 11. Смесь 13 4.. Ј2-этоксиэтил)-амино -5-метилфенил - N -(1-метил-4-пиперидинил;-тиомочеви- ны, 8,8 ч о окиси ртути (II) и 90 ч. тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч. при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток очи- щают помощью колоночной хроматографии над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиако 4, (95:5 по объему) в качестве элюента„ Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в (Е)-этендикарбонат- ную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получа 6,2 ч (30,5%) (Е)-этендикарбонатной соли 1-(2-этоксиэтил)-5-метил-М-(1-метил- 4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2- амина; Ttm 218,4°С (соединение 47П).

Пример 12. Смесь 120 ч. ди- хлоргидрата 0-этил-1-(фенилметил)-4- пиперидинэтанимидата, 45,9 ч„ 2-(2,3 диамино-2-пиридинил)-этанола и 400 ч метанола перемешивают в течение ночи при температуре кипени с обратным холодильником. Другую порцию 60 ч„ дихлоргидрата О-этил-1-(фенил- метил) -4-пиперидинэтанимидата добавл ют и перемешивание продолжают в течение 8 ч при-температуре кипени с обратным холодильником- После охлаждени реакционную смесь пыпарива- ют и остаток раствор ют в воде. Водный слой обрабатывают раствором гидроокиси аммони и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают , фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хро млтографии над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (95:5 по объему ) в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получа 87 ч (82,7%) 2- 0-(Фенилме- тил)-4-пиперидинштД-метшт}-ЗН-имида- ,5-ЬГ} пиридин-3-этанола в виде остатка (соединение 48П)„

Подобным образом получают также 3-(2-этоксиэтил)-2-ЦЈ1-(фенилметил)4-пип еридинил.-метил 3 ЗН-имид аз о- 14,5-tQ-пиридин в виде остатка (соединение 49П) „

Пример 13. К перемешиваемой смеси 36,64 ч. этилового эфира 4-ок- си-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 940 ч. Ы,Ы-диметилформамида добавл ют по част м 10 ч о 50%-ной дисперсии гидрида натри при комнатной температуре в атмосфере азота. После завершени добавлени перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор 45 ч. 2- хлор-1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазола в Н,М-диметилформамиде добавл ют

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

по капл м при 50аС. По завершении содержимое перемешивают в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь выливают в лед ную воду и продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают , получа 50 ч. (69,1%) этилового эфира 4- ЈЦ1-(2-этоксиэтил)-1Н- бензимидазол-2-ил -окси -1-пиперидин- карбоновой кислоты в виде остатка (соединение 50П).

Пример 14. Смесь 14 ч, этилового эфира 4-Ј13-(2-оксиэтил)-ЗН-ими- дазо- 4, 5-bJ -пиридин-2-шт -амино -1- пиперидинкарбоновой кислоты, 22 ч. гидрокиси кали и 160 ч. 2-пропано- ла перемешивают в течение ночи при температуре кипени с обратным холодильником . Реакционную смесь выпаривают и остаток раствор ют в воде. Водный слой высаливают с- помощью карбоната кали и продукт реакции экстрагируют тетрагидрофураном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают , Остаток кристаллизуют из ацето- нитрила„ Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 5,5 ч. (52,3%) 2-(4-пиперидиниламино)-ЗН- имидазо- 4,5-b}-пиридин-3-этанолаJ Тпк 156,9°С (соединение 5Ш).

Подобным образом получают соединени , приведенные в табл„3.

Кроме того, получают: М,М-диметил-2-(4-пиперидинилами- но)-1Н-бензимидазол-1-этанамин| Т л„. 126,5°С (соединение 63П);

(Е)-этендикарбонатна соль N,N- диэтил-2-(4-пиперидиниламино)-ЗН- имидазо-Ј4,5-ь1-пиридин-3-этанамина; Tnh 180,8°С (соединение 64П);

1- С(2-метоксиэтокси)-метилЧ-N- (4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2- амин; Т пк 148,5°С (соединение 65П) «,

Пример 15. Смесь 27 ч. этилового эфира гексагидро-4- tl- 2(2- пиримидинилокси) -этил }-1Н-бенэимида- зол-2-ил -амино.-1Н-азепин-1-карбо- новой кислоты, 160 ч. 1-бутанола, 28 ч о гидроокиси кали и 2 ч. воды перемешивают в течение ночи при температуре кипени с обратным холодильником . Реакционную смесь разбавл ют водой и содержимое экстрагируют 1- бутаноломо Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток раствор ют в воде и продукт реакции экстрагируют дихлорметаномо Экстракт высушивают , фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в (Е)-этендикарбонат ную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получа 9,77 ч. (38,5%) (Е)-этендикарбонатной соли (1:2) 2- (гексагидро-1Н-азепин-4-ил)- амино 1Н-бензимидазол-1-этанола; Тг 176,1°С (соединение 66П) .

Подобным образом получают также (Е)-этендикарбонатную соль (2:3)

3-(2-этоксиэтил)-М-(гексагидро-1Н- азепин-4-ил)-ЗН-имидазо- 4,5-bl-пири- дин-2-амина; Т П1Ч 180,0°С (соединение 67П).

Пример 16. Смесь 105 ч, эти- левого эфира 4- 0-(2-этоксиэтил)- 1Н-бензимидазол-2-ил 1-амино }-гекса- гидро-1Н-азепин-1-карбоновой кислоты , 79 ч. гидроокиси кали и 833 ч. 1-2-этандиола перемешивают в течение ночи при температуре кипени с обратным холодильником Реакционную смесь перегон ют под вакуумом и остаток раствор ют в дихлорметане. Органическую фазу фильтруют и фильтрат вы- паривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикаг лем, использу смесь трихлорметана и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента,, Чистые фракции соби- рают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль щавелевой кислоты. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 16,4 ч„ (9,9%) моногидрата щавелевокислой соли (1:3) 1-(2-этоксиэтил)- N-(г ексагидр о-1Н-азепин-4-ил)-1Н-бен зимидазол-2-амина (соединение 68П).

Пример 17. Смесь 140 ч. 2- 7. 0 -(фенилметил)-4-пипериди- нпгГ -аминаЗ -1 Н-б ензимид азол-1 - этоксиД-этанола и 480 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с по-

мощью 5 ч. 10%-ного катализатора паллади на древесном угле. После поглощени вычисленного количества водорода , катализатор отфильтровывают над диатомовой землей и фильтрат выпаривают„ Остаток кристаллизуют дважды из ацетонитрила. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 53,3 ч. (46,0%) 2- 2- Ј2- (4-пиперидиниламино)-111-бензимидазол 1-ил -этокси -этанола; Т пл 163,7 С (соединение 69П)Подобным образом получают также:

(Е)-этендикарбонатную соль (2:3) 3-(2-этоксиэтил)-2-(4-пиперидинилме- тил)-ЗН-имидазо- Ј4,5-bJ-пиридина; Т пц 177,9вС (соединение 70П);

дигидрат щавелевокислой соли (1:3 этилового эфира N- 2-С2-(4-пипериди- ниламино)-ЗН-имидазо- 4,5-b} -пиридин 3-ил}-этил -глицина; Т Of, 187, (соединение 71П) и

Ы-этил-М С2- 12-(4-пиперидинилами- но)-ЗН-имидазо- 4, 5-Ь -пирид-1-ил 1- этил -ацетамид; Тп 156,7°С (соединение 72П) о

Пример 18. Смесь 16,3 ч. 9-(2-этоксиэтил)-М-Ј1-(фенилметил)- 4 пиперидиншт -9Н-пурин-8-амина и 200 ч„ метанола гидрируют при нормалном давлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч. 10%-ного катализатора паллади на древесном угле и 6 ч„ катализатора никел Рене . Поле поглощени вычисленного водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком , (90:10 по объему) в качестве элюента,, Первую фракцию собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в (Е)-этендикарбонатную соль в метаноле о Соль отфильтровывают и высушивают , получа 1,98 ч. (8,6%) полугидрата (Е)-этендикарбонатной соли (1:2) 9-(2-этоксиэтил)-(4-пипери- динил)-9Н-пурин-8-амина; Т nft 192,8°С (соединение 73П).

Пример 19. К перемешиваемой и кип щей с обратным холодильником смеси 13,5 ч. 2- 0-(фенилметил)-4- пиперидинил метил2-3-Ј2-(2-пропенил- окси) -этил -ЗН-имидазо-| 4, -пиридина и 90 ч. толуола по капл м добавл ют 5,4 ч с этилового эфира хлор- угольной кислоты. После завершени добавлени перемешивание продолжают в течение 1 ч при температуре кипени с обратным холодильником..После охлаждени реакционную смесь разбавл ют водой и содержимое обрабатывают карбонатом кали . Продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, попуча 14 ч о (75,1%) этилового эфира 12-(2-пропенилокси) -этил - ЗН-имидазо- С4,5-ь1-пиридин-2-шГ -ме- тил(-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 74П).

В. Получение целевых соединений. Пример 20. Смесь 1,08 ч. 1- хлор-2-этоксиэтана, 2,9 ч. 3-(2-эток- сиэтил)-М-(4-пиперидинил)-ЗН-имидазо- Ј4,5-tQ-пиридин-2-амина, 1,06 ч. карбоната натри и 45 ч. N,N-диметил- ацетамида перемешивают в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют 4-метил-2-пентаноноМо Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают . Остаток очищают фильтрацией на силикагеле, использу смесь три- хлорметана и метанола (96:4 по объему ) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в щавелевокислую соль в метаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получа 0,7 ч. (12,9%) щавелевокислой соли (1:2) 3-(2-этоксиэтил)-N- J-(2-этоксиэтил )- 4-(пиперидинил -ЗН-имидазо- 4 ,5-b - пиридин-2-амина; Тпл 176,1°С (соединение 1) .

Подобным образом получают также соединени , приведенные в табл.4.

Следу подобным методикам получают также:

1- (2-метоксиэтокси)-метил -N- i- 2-(4-метоксифенил) -этил -4-пиперидинил -1Н-бензимидазол -2-амин (соединение 32) и (Е)-2-бутевдиоат (1:2); Tw

1- (.(2-метоксиэтокси)-метил -N- (.1 -(2-этоксиэтил) -4 -пиперидинил - 1Н- бензимидазол-2-амин (соединение 33) и (Е)-2-бутендиоат (2:3); Tn(V 160,

Пример 21„ Смесь 6 ч. 1-(2- бр омэтил) - 1,3-дигидр О-2Н-6 ензимида- зол-2-она, 7,63 ч« 2- (4-пипери- диниламино)-ЗН-и:гидазо- 4,5-Ь -пири- дин-2-ил -этокси -этанола, 3 ч. карбоната натри и 47 ч. М,Г -диметилацет- амида перемепшвают в течение ночи при 70°С. После охлаждени реакционную смесь выпивают в воду и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экст. ракт высушивают, фильтруют и выпаривают „ Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем использу смесь трихлорметана и метанола , насыщенного аммиаком, (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток кристаллизуют дважды из 2-пропанола„ Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 6,8 ч. (58,4%) 1,3-1,3-дигидро-112-14- 3-&- (2-оксиэтокси)-этил -ЗН- имидазо 4 , 5 ь1пиридин-2-ил -амино -1- пиперидинил -этил -2Н-бензимидазол-2она:

гтл

177°С (соединение 34),

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Подобным образом получают также соединени , приведенные в табл.5

Пример 22. Смесь 3,1 ч. ме- тансульфоната (сложный эфир) 2-тио- фенэтанола, 7 ч. щавелевокислой соли (1:2) 3-(2-этоксиэтил)-N-(4-пиперидинил ) -ЗН-имидазо- 4 ,5-bj-пиридин-2- амина, 1,6 ч. карбоната натри и 75 ч. М,М-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют 4-метил- 2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метанола (97гЗ по объему) в качестве элгоента. Чистые фракции собирают в элюент, выпаривают . Остаток превращают в щавелевокислую соль в метаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получа 4,59 ч, (52,7%) щавелевокислой соли (1:2) 3- (2-этоксиэтил)-N- (2-тиенил)- этил -4-пиперидинил -ЗН-имидазо- {4,5-b -пиридин-2-амина; Тт 218,2ЛС (соединение 48),

Пример 23, Смесь 9,4 ч„ 2- хлорацетонитрила, 30 ч, 3-(2-этоксиэтил )-N-(4-nnnеридинил)-ЗН-имидазо- {4,5-bJ-пиридин-2-амина, 11 ч. карбоната натри и 658 ч. NjN-диметилфор- мамида перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выпивают в воду и продукт реакции экстрагируют дихлор- метаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему ) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток перемешивают в диизопропило- вом эфире. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 7,2 ч. (21%) 4- 3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4,5-b -пиридин-2-илЗ -амино -1 - пиперидинацетонитрила. Тщ 141S4°C (соединение 49) .

Подобным образом получают также: N- Јl- (2,3-дигидро-1,4-бензодиок- син-2-ил)-метил|-4-пип ериди (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- р(,5-bj -пиридин-2-амин; Тщ 140,7°С (соединение 50);

3-( 2-этоксиэтил) - N- |j - (4-метил- 1Н-имидазол-5-ил)-метил -4-пипериди- нил }-ЗН-имидазо- , 5-bl -пиридин-2- амин; Tnft 187,9°С (соединение 51);

щавелевокисла соль (1:2) этилового эфира (2-этоксиэтил)-ЗН- имидазо- 4,5-ьЗ-пиридин-2-ил -амино - 1-пиперидинуксусной кислоты; Т Пд 186,5°С (соединение 52);

Е-этендикарбонатна (2:5) и 2-про- пионовокисла (1:1) соль 3-Ј2-{.4- LP 12-(диметиламино)-этил -1Н-бензи- мидазол-2-шЛ-аминоЗ-Т-пиперидинилЗ- этилЗ- -метил Н-пиридо- JJ,2-а }-пи- римидин-4-она; Т rtN 174,6°C (соединение 53);

моногидрит (Е)-этендикарбонатной соли 3- 2-(4-.3- |2-(диэтиламино)- этил -ЗН-имидазо- 4,5-Ь(-пиридин-2- илЗамино -1-пиперидинил|-этил -2-ме- тил-4Н-пиридо- |j, 2-а -пиримидин-4- она; Tnft 132,3°С (соединение 54);

полугидрат (К)-этендикарбонатной соли (2:3) 6- 2-С4- р-(2-этокси- этил)} -ЗН-.;мидазо-{ 4 ,5-b -пиридин-2- ил -метипЗ 1-пиперидинил -этил -7- метил-5Н-тиазоло- 3,2-aJ-пиримидин- 5-она; Т П1( 152,4°С (соединение 55).

Пример 24. Смесь 3,7 ч, |Г(2- бромэтшО-сульфонют --бензола, 4,34 ч. 3-(2-этоксиэтил)-М-(4-пиперидинил)- ЗН-имидазо- f4, 5-а -пиридин-2-амина, 2,5 ч. гидрокарбоната натри и 120 ч„ этанола перемешивают в течение 2 ч. при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционную смесь отфильтровывают над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток раствор ют в воде и продукт реакции экстрагируют 4-метил-2-пентаноном, Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают . Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элю- ента. Чистые фракции собирают и элю- ент выпаривают с. Остаток кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана и диизо- пропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 2,6 ч. (37,1%) полутидрата 3-(2-эток- сиэтил)-N- 1 - 2-фенилсульфонил)-этилJ- 4-пиперидинилj-ЗН-имидазо- 4,5-bj-пи - ридин-2-амина; Т П| 101,9°С (соединение 56) .

Подобным образом получают также:

5

0

5

3-(2-этоксиэтил) -N- Јl - Ј2-(фенил- тио)-этил -4-пиперидинил -ЗН-имидазо- 4,5-ь -пиридин-2-амин; Т пп 102,5вС (соединение 57);

(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- J, 5-b -пиридин-2-ил -амино }-Н- (1 -ме- тилэтил)-1-пиперидинпропанамид; Т ni 163,7°С (соединение 58); Qщавелевокисла соль 1:2 3-(2этоксиэтил )-К- (1-(2-пропенил)-4-пи- перидинил -ЗН-имидазо- 4 ,5-Ь }-пири- дин-2-амина; Тпл 183,8°С (соединение 59);

4- р-(2-этоксиэтил) -ЗН-имидазо- , 5-Ь -пиридин-2-ил -метил }-N-( 1-ме- тилэтил)-1-пиперидикпропанамид;; Тт98,8°С (соединение 60).

Пример 25. Смесь 4,53 ч. хлор- цетонитрила, 17,3 ч. 3-(2-этоксиэтил)- 2-(4-пиперидинилметил)-ЗН-имидазо- 4,5-b -пиридина, 6 ч„ Н,Н-диэтил- этанамина (триэтиламина) и 94 ч. NjN-диметилформамида перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь выпивают в воду и продукт реакции экстрагируют ди- этиловым эфиром.Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают,получа 23,75ч. (100%) 4- в-(2-этоксиэтил)-ЗН-имида- зо-{4,5-ЬЗ пиридин-2-ил }-метилЗ-1 -пипе- ридинацетонитрила в виде остатка (соединение 61).

i

II р и м е р 26. К перемешиваемой

смеси 2,6 ч. 2-(4-пиперидиниламино)- ЗН-имидазо- 4,5-Ь}-пиридин-3-этанола и 90 ч. NjN-диметилформамида добавл ют 0,5 ч о 50%-ной дисперсии гидрида натри „ После перемешивани в течение 30 мин при комнатной температуре по капл м при охлаждении добавл ют 1,2 ч З-бром-1-пропена. После завершени добавлени перемешивание продолжают в течение 1 ч0 Реакционную смесь выпивают в воду и продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстракт высушивают , фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (96:4 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в щавелевокислую 5 соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получа 1 ч. (20,7%) щавелевокислой соли (1:2) (2- пропенил)-4-пиперидиншт|-амино -ЗН0

5

0

5

0

имидазо-Ј4 , 5-Ь -пиридин-3-этанола; Тп 188, (соединение 62).

Пример 27, К перемешиваемой и охлаждаемой () смеси 4,34 ч. 3-(2-этоксиэтил)-М-(4-пиперидинил)- ЗН-имидазо- Ј,5-ь1-пиридин-2-амина, 1,53 ч. триэтиламина и 130 ч. дихлорметана по капл м добавл ют раствор 1,63 ч. этилового эфира хлоругольной кислоты в дихлорметане,, После завершени добавлени , температуру довод т до комнатной температуры . Смесь промывают водой и разделеиэтиловый эфир гексагидро-4- l(j- I2-(2-пиримидинилокси)-этил}-1Н-бенный органический слой высушивают,

фильтруют и выпаривают. Остаток очища- зимидазол-2-ил -амино -1Н-азепин-1- ют с помощью колоночной хроматогра-карбоновой кислоты в виде остатка

фии над силикагелем, использу смесь(соединение 69)|

трихлорметана и этанола (95:5пообъе-(Е)-этендикарбонатна соль (1:3)

му) в качестве элюента. Чистые фрак-М-(1-метил-4-пиперидинил)-3- 2-(2ции собирают и элюент выпаривают.20 пропинилокси)-этил 31.-ЗН-имидазс- 4,5Остаток превращают в (Е)-этендикар-Ь -пиридин-2-амина; ,2°С (соебонатную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получа 0,02ч. (25,1%) (Е)-2-этенкарбонатной соли (2:3) этилового эфира (2этоксиэтил )-ЗН-имидазо- 4,5-b -пири- дин-2-ил -аминоЦ-1-пип еридинкарбоно- вой кислоты; Т пл 153,8°С (соединение 63).

Подобным образом получают также щавелевокислую соль (2:5) этилового эфира 4- Гр-(2-этоксиэтил)-1Н-имида- зо-Ј4,5-cJ-пиридин-2-ил1-амино -1динение 70)

Пример 29. К перемешиваемому раствору 11,9 ч. 2- р-(фенилметил)- 4-пиперидинил -амино -ЗН-имидазо- Ј4,5-Ь -пиридин-З-этанамина в 160 ч. NjN-диметилформамида добавл ют 4,41ч. этилового эфира хлоругольной кислоты и 4,05 ч. триэтиламина„ Реакцион30 ную смесь медленно нагревают до 50°С и перемешивают сначала в течение 18 ч при этой температуре, а затем в течение 18 ч при 70°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток раствор 30 ную смесь медленно нагревают до 50°С и перемешивают сначала в течение 18 ч при этой температуре, а затем в течение 18 ч при 70°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток раствор 35 ют в растворе карбоната натри в воде . Продукт реакции экстрагируют ди- хлорметаном. Экстракт промывают водой , высушивают, фильтруют и выпаривают . Остаток очищают с помощью копиперидинкарбоновой кислоты; Т п),

157,3°С (соединение 64).

Пример 28. К перемешиваемой

смеси 4,13 ч. 2-(1-метил-4-пиперидинил )-амино|-ЗН-имидазо- 4,5-ь -пиридин-3-этанола и 90 ч. NjN-диметилформамида добавл ют 0,75 ч. 50%-ной 40 лоночной хроматографии над силикагедисперсии гидрида натри . После пере- лем, использу смесь трихлорметана

мешивани в течение 30 мин при ком-и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток 45 превращают в щавелевокислую соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют дважды из этанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают , получа 6,6 ч. (26,7%) моОстаток кристаллизуют из ацетогзитри- 5Q ногидрата щавелевокислой соли (1:3)

ла. Продукт реакции отфильтровываютэтилового эфира N-Ј2- 2- Ц1-(фенили высушивают, получа 1,7 ч. (32,0%)

Ы-(метил-4-пиперидинил)-3- 2-(2пиримидинилокси )-этилЗ-ЗН-имидазонатной температуре добавл ют 1,7 ч0 2-хлорпиримидина. Содержимое перемешивают в течение 1 ч. при комнатной температуре и реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстракт высушивают , фильтруют и выпаривают.

С4,5-Ъ1-пиридин-2-амина; Т пц 158,1°С (соединение 65).

Подобным образом получают также: щавелевокислую соль (1:2) N-(4- пиперидинил)-3- 2-(2-пиримидинил55

метил)-4-пиперидинилЗ-амино }-ЗН-ими- дазо-Ј4,5-b -пиридин-3-ил|-этилЗ-глицина; Tnft 169,5°С (соединение 71).

Пример 30. Смесь 1,6 ч. поли- (оксиметилена), 8,1 ч. этилового эфира 4- ЕО-(2-аминоэтил)-1Н-бензимида- зол-2-ил1-аминоЗ-1-пиперидинкарбоно- вой кислоты и 200 ч. метанола гидриокси ) -этил1-ЗН-имидазо- Ј4,5-Ь -пирн- дин-2-амина; Тпл 172, (соединение 66);

щавелевокислую соль (1:2) N-(1- метил-4-пиперидинил)-3- 2-(2-пирими- динокси)-этил}-ЗН-имидазо- 4, ридин-2-амина; Т пг 188, (соединение 67);

(фенилметил)-4-пиперидинил - 0 метил 1-3-(2-пропенилокси)-этилЗ-ЗН- имидазо- 4,5-Ь}-пиридин в виде остатка (соединение 68);

этиловый эфир гексагидро-4- l(j- I2-(2-пиримидинилокси)-этил}-1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1Н-азепин-1- карбоновой кислоты в виде остатка

динение 70)

Пример 29. К перемешиваемому раствору 11,9 ч. 2- р-(фенилметил)- 4-пиперидинил -амино -ЗН-имидазо- Ј4,5-Ь -пиридин-З-этанамина в 160 ч. NjN-диметилформамида добавл ют 4,41ч. этилового эфира хлоругольной кислоты и 4,05 ч. триэтиламина„ Реакцион0 ную смесь медленно нагревают до 50°С и перемешивают сначала в течение 18 ч при этой температуре, а затем в течение 18 ч при 70°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток раствор 5 ют в растворе карбоната натри в воде . Продукт реакции экстрагируют ди- хлорметаном. Экстракт промывают водой , высушивают, фильтруют и выпаривают . Остаток очищают с помощью коэтилового эфира N-Ј2- 2- Ц1-(фенил

5

Пример 30. Смесь 1,6 ч. поли- (оксиметилена), 8,1 ч. этилового эфира 4- ЕО-(2-аминоэтил)-1Н-бензимида- зол-2-ил1-аминоЗ-1-пиперидинкарбоно- вой кислоты и 200 ч. метанола гидри ,

руют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 2 ч. 10%-ного катализатора паллади на древесном угле. После поглощени вычисленного количества водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем , использу смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (95;5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают , получа 9,2 ч. (100%) этилового эфира 4-)(диметиламино)- этил }-1Н-бензимидазол-2-ил -аминоЗ- 1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 72)„

П р и м е р 31 о 7,8 ч. М-этил-2- С 0х- (Фенилметил) -4-пиперидинил 1-ами но -ЗН-имидазо- 4,5-ь.-пиридингЗ- этанамина обрабатывают в 75 ч, трихлорметана . Добавл ют 1,51 ч. ангидрида уксусной кислоты (экзотермическа реакци ). Реакционную смесь пере- мешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Содержимое фильтруют над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему), в ко- личестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток обрабатывают толуолом и содержимое снова выпаривают, получа 8,5 ч. (100%) М-этил-Ы- 2-| 2- 0-(фенилме- тил) -4-пиперидинил1-амино }-ЗН-имида- зо- (4, 5-bj -пиридин-3-ил| -этилЗ ацета- мида в ви,г,е остатка (соединение 73) .

Пример 32. Смесь 2,7 ч. 50%- ной дисперсии гидрида натри и 182 ч „ 1,М-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота, К этой смеси добавл ют по порци м 18,8 ч о этилового эфира 4- 3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо-Ј4,5-Ъ пиридин-2-ил }-амино}-1-пиперидинкар- боновой кислоты. После завершени добавлени перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре . По капл м добавл ют 10ч. ( бромметил)-бензола и после завершени добавлени перемешивание продолжют в течение 1 ч. Реакционную смесь раздел ют на части с помощью воды (разлагают водой) и продукт реакции экстрагируют 4-метил-2-п нтаноном. Экстракт высупивают, фильтруют и выпаривают . Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силика5

20

.

25 п

40 45 JQ „ гелем , использу смесь трихлорметана в этаноле (98:2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Продукт реакции фильтруют и высушивают, получа 3,2 ч. (13,6%) этилового эфира 4-(3-(2-этоксиэтил)- ЗН-имидазо- J4,5-Ъ -пир иди н-2-ил - (фенилметил)-аминоЗ 1-пиперидинкар- боновой кислоты; Т Пц 115,0°С (соединение 74) .

П р и м е р 33. Смесь 23,75 ч. 4- (3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4, 5-Ь -пиридин-2-ил 1-метил -1 -пипе- ридинацетонитрила и 400 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 6 ч. катализатора никел Рене „ После поглощени вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получа 22,7 ч. (100%) 4-ЈЈ3-(2-этоксиэтил) -ЗН-имидазо 4,5- Ъ -пиридин-2-ил -метил 1-1 -пип ер иди н- этанамина в виде остатка (соединение 75) .

Пример 34. Смесь 10,4 ч. этилового эфира (цианометил)- 1Н-бензимидазол-2-ил1-аминоJ-1- пиперидинкарбоновой кислоты и 160 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 2 ч, катализатора никел Рене . После поглощени вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метанола (90: :10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают ,- Остаток превращают в щавелевокислую соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 6,5 ч. (39,5%) моногидрата щавелевокислой соли 1:2 этилового эфира 4-ГР-(2- аминоэтил)-Ш-бензимидазол- амино}-1-пиперидинкарбоновой кислоты; Т Пл 176,1°С (соединение 76).

Пример 35. Смесь 5,5 ч. этилового эфира 4- С13(2-этоксиэтил)- ЗН-имидазо- 4,5-Ъ -пиридин-2-ил - амино -Т-пиперидинуксусной кислоты, 15ч., 1н. раствора гидроокиси нат

ри , 100 ч. воды и 16 ч. этанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают водой, промывают дихлорметаном и очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (80:20 по объему ) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают , получа 1ч. (19,1%) 4- (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- |4,5- b -пиридин-2-ил1-амино1г1-пиперидин- уксусной кислоты; Т nlv 227,3 С (соединение 77) .

П р и.м е р 36 о 2,4 ч„ 50%-ной дисперсии гидрида натри по част м добавл ют к 147 ч„ М,М-диметилформа- мида в атмосфере азота„ После завершени добавлени к полученной сме- си по част м добавл ют 12,5 ч. N-p- (2 -э т окси э тил ) -4 -пип ер иди нил1 -1Н- бензимидазол-2-амина. После завершени добавлени , перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Содержимое охлаждают и добавл ют 9,85 ч. 2-(бромметокси)- этилового эфира уксусной кислоты (экзотермическа реакци ). Реакционную смесь перемешивают в течение

2ч при комнатной температуре. Смесь разлагают водой и продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстрак высушивают, фильтруют и выпаривают. Смесь остатка и 160 ч. метанола, насыщенного аммиаком, перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре о Реакционную смесь выпаривают и о остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метанола , насыщенного аммиаком, (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток кристаллизуют из 4-метил 2-пентанона. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа

0,98 ч. (6,3%) (этокси3тил ) -4 -пип ериди нил J -ами ноJ-1Н-б ен- зимидазол-1 -ил 7-метокси 1-этанола; Тпл 109,0°С (соединение 78).

Подобным образом получают также: этиловый эфир (2-оксиэток- си)-метил /-1Н-бензимидазол-2-ил}

0

амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты; Т ц| 142,8ЧС (соединение 79);

2- 2-ГС1- (2-(4-метоксифенил) э тип -4 -пип ериди Н-б ен- зимидазол-1 -ил }-метокси j -этанол { Т пц 142, (соединение 80);

2- 2- Ц 1-метил-4-пиперидинил)- ами но}-1 Н-б ензимида з ал-1 -ил -меток- си1 этанол (соединение 81).

Пример 37о Смесь 20 ч, этилового эфира 2-Ј2- 1-(фенилметил)- 4-пиперидинил|-амино -ЗН-имидазо- 4,5-bl-пиридин-3-ил -этилЗ карбами- новой кислоты, 26,3 ч. гидроокиси кали и 200 ч. 2-пропанола перемешивают в течение 1,5 ч. при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и оста- ток обрабатывают водой. Содержимое выпаривают еще раз. Остаток обрабаты

вают малым количеством воды и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном „ Экстракт высушивают, фильт- руют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, использу смесь трихлорметана и метана, насыщенного аммиаком , (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кип т т в диизопропиловом эфире (+ активированный древесный уголь) и содержимое фильтруют над диатомовой землей. Фильтрату позвол ют кристаллизоватьс . Кристаллизованный продукт реакции отфильтровывают (фильтрат оставл ют в стороне и не учитывают) и высушивают , получа первую фракцию из 6,7ч. (40,6%) 2- 0-(фенилметил)-2- пиперидинил -амино7-ЗН-имидазо- fu, 5- bJ-пиридин-З-этанамина. Фильтрат, который не учитывают, выпаривают, получа вторую фракцию из 6,6 ч,(40,0%) ЕР-(Фенилметил)-4-пиперидинил - амино -ЗН-имвдазо- 4,5-Ь|-пиридин-3- этанамина. Общий выход 13,3 ч.(80,6%)

0(Фенилметил)4-пиперидинилЗ- амино}-ЗН-имидазо- 4,5-ь1-пиридин-3- этанамина; Тпк 101, (соединение 81).

Подобным образом получают также трихлоргидрат М-этил-2- }-(фенил- метил)-4-пиперидинил}-амино -3Н-ими- дазо-{.4,5-Ь|-пиридин-3-этанамина; ,4°С (соединение 82).

Пример 38. К перемешиваемому раствору 3,46 ч о этилового эфира К-Ј2-Г2-(4-пип ериди ниламино)-ЗН-ими10

дазо- 4 ,5-Ь -пиридин-З-илТ-этил - глицина и 25 ч о воды добавл ют 1,12ч. гидроокиси кали . После перемешивани в течение 18 ч при комнатной температуре , реакционную смесь промывают дихлорметаном и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Содержимое выпаривают досуха и остаток очищают обратимой фазовой хроматографией (ЖХАД) над фазой типа Li Chroprer RP 18 j использу смесь 80% метанола и 20% воды, содержащей 0,25% ацетата аммони , в качестве элюента Целевую фракцию собирают и элюент выпаривают. Ос- таток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле, этаноле и гекса- пе Соль высушивают, получа 1,18 ч. (2654%) тригидрата дихлоргидрата (4-пиперидиниламино)-ЗН-ими- дазо- |4 s S-bJ-пиридин-З-ил -этил - глицииа; Тпл 242,6 С (соединение 83).

Подобным образом получают также М 2 2 р-метил-4-пиперидинил)-ами20

(Е)-этендикарбонатной соли (2:5) 3- (2-этоксиэтил)-М-метил-М-(метил-4- пиперидинил)-ЗН-имидазо-Г4,5-Ь -пири- дин-2-амина; Тпл 153,5°С (соединение 86).

Подобным образом получают также:

полугидрат 3-(2-этоксиэтил)-И- (1-метил-4-пиперидинил)-(фенилметил)- ЗН-имидазо- 4,5-Ь -пиридин-2-амина; Tnft 68,3°C (соединение 87).

Пример 40. Соединени готов т аналогично процедурам, описанным в одном из примеров 20-39, и получают:

3-(2-этоксиэтил)-N-(1-метил-4-пи- перидинил)-ЗН-имидазо-Ј4, 5-Ь -пири- дин-2-амин дигидрохлорид; Тпп 260°С (соединение 88);

(4-метоксифенил) пиперидинил-1-(2-феноксиэтил) -1Н- бензимидазол-2-амин; Т.Пд 132°С (сое- дение 89);

N-(1-циклог ексил-4-пип еридинил)-3 юЗ-ЗН-имидазо- 4 ,5-Ь -пиридин-3-ил}- 25 (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4 , этил -окси -уксусную кислоту (соеди-ридин-2-амин этандиоат (1:2); Тпп

202°С (соединение 90);

непие 84). Т

пл

214,8

С и полугидрат

oi,- (фенилметил)-4 пипериди-1 нил -амино ЗН -имидазо- 4,5-bJ-пири202°С (соединение 90);

9-(2-этоксиэтил)-М-( пиперидинил)-9Н-пурин-8

дин--3 ил -этил -оксиЦ-уксусной кисло-30 8°С (соединение 91);

40

ты (соединение 85); ТПл 140,1°С.

Пример 39. К перемешиваемой смеси 21 ч. Ш раствора литийалюми- нийгидрида в диэтиловом эфире в 45 ч. тетрагидрофурана по капл м при- 35 бавл ют раствора 4S9 ч. этилового эфира 4-ЈЈ3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имида- зо™(4 s 5 bJ-пиpидин-2-илЗ-мeтилaминoJ- 1-пиперидинкарбоновой кислоты в 45 ч. тетрагидрофурана в течение 10 мин в атмосфере азота. После завершени прибавлени перемешивание продолжают в течение 1 ч при температуре кипени с обратным холодильником. После охлаждени реакционную смесь разлагают этилацетатом, 15%-ным раствором гидроокиси натри и 5 ч. водыо Содержимое фильтруют над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикателем, использу смесь трихлорметана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком , (95:2,5:2,5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в (Е)-этиндикарбонатную соль в 2-пропаноле, Соль отфильтровывают и высушивают, получа 3,2 ч.(40,5%)

4-(3-(2-этоксиэтил) Ч, 5-bJ -пиридин-2-игГ{-а ноксиметил)-1-пиперидин рохлорид; Тпл 251°С (со

(2-этокси имидазо- 4,5-Ь)-пиридин -1 -пиперидинил -этил 1Н-пиррол-2-карбоксамид (1:2); Т.пл 188°С (соеди

3-(2-этоксиэтил)-Н-( перидинил) -ЗН-имидазо- 4 дин-2-амин этандиоат (1 ( соединение 94);

3-(2-этоксиэтил)-Н- мидиниламино)-этилЗ-4-пи ЗН-имидазо- 4,5-Ь |-пирид Тпд 150°С (соединение 95

3-(2-этоксиэтил)-Н- тил-1,3-5-тиадиазол-2-ил 3THnJ-5-nHnepHflHminJ-3HL4 ,5-bJ-пиридин-2-аминоэ ( 1:2), гемигидрат; Тпд 1 нение 96);

Н- 2-С4- ГЗ-(2-этокси дазо- 4,5-Ь -пиридин-2-и пипepидинилJ-этил}-N-мет на этандиоат (1:2) моног 167°С (соединение 97);

45

0

Подобным образом получают также:

N-(1-циклог ексил-4-пип еридинил)-35 (2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4 , ридин-2-амин этандиоат (1:2); Тпп

(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4 ,5-b ридин-2-амин этандиоат (1:2); Тпп

202°С (соединение 90);

9-(2-этоксиэтил)-М-(1-метил-4- пиперидинил)-9Н-пурин-8-амин; Тгл

8°С (соединение 91);

0 8°С (соединение 91);

0

5

4-(3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- Ч, 5-bJ -пиридин-2-игГ{-амино -(Ј- (фе- ноксиметил)-1-пиперидинэтанол дигидрохлорид; Тпл 251°С (соединение 92);

(2-этоксиэтил)-ЗН- имидазо- 4,5-Ь)-пиридин-2-ш -ами- -1 -пиперидинил -этил -1 -метил - 1Н-пиррол-2-карбоксамид этандиоат (1:2); Т.пл 188°С (соединение 93);

3-(2-этоксиэтил)-Н-(1-этил-4-пиперидинил ) -ЗН-имидазо- 4,5-ъ -пири- дин-2-амин этандиоат (1:2); Т пл 201°С (соединение 94);

3-(2-этоксиэтил)(2-пири- мидиниламино)-этилЗ-4-пиперидинил)- ЗН-имидазо- 4,5-Ь |-пиридин-2-амин; Тпд 150°С (соединение 95);

3-(2-этоксиэтил)(5-ме- тил-1,3-5-тиадиазол-2-ил)-амино |- 3THnJ-5-nHnepHflHminJ-3HHMHfla3o- L4,5-bJ-пиридин-2-аминоэтанолдиоат (1:2), гемигидрат; Тпд 198°С (соединение 96);

Н- 2-С4- ГЗ-(2-этоксиэтил)-ЗН-ими- дазо- 4,5-Ь -пиридин-2-ил -амино-1 - пипepидинилJ-этил}-N-метилтиомочевина этандиоат (1:2) моногидрат; Tnft 167°С (соединение 97);

5

25

(2-этоксиэтил)-М-1- 2-1Н-ими дазо- 4 , 5-c5J- пиридин-2-ил -аминоил1 - аминоэтил -4-пип еридинил)-ЗН-имидазо- Ј4 ,5-b -пиридин-2-амин (Е)-бутенди- оат (2:9); Т„л 194°С (соединение 98);

(этенилокси)-этил1-К-(1-метил -4 -пиперидинил)-1 Н-бензимидазол- 2-амин; Тпл 129°С (соединение 99);

(этилтио)-этил -М-( 1-метил- 4-пип еридинил)-1Н-б ензимида з ол-2- амин (Е)-2-бутендиоат (1:2); Т пл 237°С (соединение 100);

(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4, -пиридин-2-ил -метил -1 -пипе- ридшк - ганол (Е)-2-бутендиоат (2:3); Тпд 146-148°С (соединение 101);

1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-Ы-(1-мети л -4 -пип ериди нил)-1Н-б ен зимида з ол-2- амин (Е)-2-бутендиоат (1:2); Тпл 213°С (соединение 102);

цис-М-(13-диметил-4-пиперидинил)- 3-(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- 4,5-Ь - пиридин-2-аминэтандиоат (2:3) геми- гидрат; ТПц 140°С (соединение 103);

(2-этоксиэтил)-ЗН- имидазо- 4,5-bJ -пиридин-2-ил -метил - 1-пиперидинил -эуил | -2-тиазолкарбоксамид; Тпл 144°С (соединение 104);

3-(2-этоксиэтил)(2-пири- мидинил окси) -э TWSI -4 -пип еридинил -ме- тил}-ЗН-имидазо- 4,5-Ъ -пиридин этан- диоат (1:2); Тпд 140°С (соединение 105);

3-(2-этоксиэтил)(2-пи- риди нил) этил) -4-пиперидинил -ЗН-имида , 5-Ь }-пиридинэтандиоат (1:3);

пл

158 С (соединение 106);

1Ч-С2- 4- 3-(2-этоксиэтил)-ЗН- имидазо- 4 , 5-Ъ -пиридин-2-ил метил - 1-пиперидинилЗ-этил }-3-фуранкарбок-- самид этандиоат (1:1); Тпл 207°С (соединение 107);

1-(2-этоксиэтил)-5,6-диметокси- N-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-бензими- дазол-2-амин (Е)-2-бутендиоат (1:2);

16

П1

194 С (соединение 108);

N,М-диэтил-2-Ј(1-метил-4-пиперидинил ) -амино -ЗН-имидазо- 4, ридин-3-этанамин (Е)-2-бутендиоат (2:7); ТПА 193°С (соединение 109).

В Фармакологические примеры.

Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I) демонстрируютс в следующей методике испытани .

П р и м е р 41. Защита крыс от гибели, индуцируемой соединением 48/80.

10

- - - ;

. ,

-

- - ,

-

40

.,

63766326

Соединение 48/80, смесь олигоме- ров, полученных путем конденсации 4-метокси-М-метилбензолэтанамина и формальдегида, описано в качестве сильнодействующего освобождающего гистамин вещества flut. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)J. Защита от летального циркул тopного коллапса, индуцируемого соединением 48/80, по- видимому, вл етс простым способом количественной оценки антигистамин- ной активности испытуемых соединений „ Самцы крыс инбредной линии Вис- тара массой 240-260 г были использованы в опыте. После голодани в течение ночи (с вечера и всю ночь) крысы были перенесены в кондиционированные лаборатории (температура 2ljf1 С, относительна влажность 65+5%). Крыс лечат (обрабатывают) подкожно или орально с помощью испытуемого соединени или с помощью растворител (раствор NaCl, 0,9%). Спуст 1 ч после обработки крыс испытуемым соединением с растворителем они подвергались внутривенной инъекции соединением 48/80, свежерастворенным в воде, при дозе 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 г живой массы). В контрольных опытах, в которых 250 обработанных растворителем животных подвергают инъекции со стандартной дозой соединени 48/80, не более, чем 2,8% животных выживают после 4 ч, Поэтому выживание после 4 ч рассматриваетс как критерий спасени за счет защитного действи от приема лекарства.

Значени ЕД соединений формулы (I) перечислены в табл.6. Указанные

20

25

ЕД5()-величины вл ютс величинами при которых испытуемые соединени защищают 50% животных, испытываемых против летальности, индуцируемой соединением 48/80.

Пример 42. Защита от смертности морских свинок от внутреннего введени гистамина после введени через рот0

Способность испытываемых соединений защищать морских свинок от смерт ти при внутривенном вливании гистамина определ лась следующим методом. Самцы альбиносы морских свинок (280- 360 г) обоих полов испытывались в сравнении при внутривенном введении 1,25 мг/кг гистаминдигидрохлорида с различными интервалами времени (1,

3 и 8 ч) после введени через рот испытываемого соединени .

Результаты воздействи испытываемых соединений представлены в табл.7 в виде значений эффективной дозы ЭДс09 т,е. значений, при которых испытываемые соединени защищают 50% испытываемых животных от летальной внутривенной дозы гистамина. Примен ли от 4 до 6 морских свинок на дозу и на интервал времени дл каждой из по крайней мере трех доз из геометрических р дов 0,0025, 0,005, 0,001, . .., 28 5,5 мг/кг.

П р и м е р 43. Показательна группа предлагаемых соединений была введена крысам дозой 40 мг/кг. Летальных случаев не было отмечено дл соединений 2, 3, 6S 18 - 25, 27S 30, 37Э 39, 57, 88, 93 - 95 и 104-106„ Следовательно, значени ЭД§0 дл указанных соединений будут более 40 мг/кг массы тела.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных 1- алкилзамещенных бензимидазолов общей формулы

AU-G-R,

Il

L- rVB-VV « Nfe J-LЈ

А,

L2 L3

де A AZ-A3 A - двухвалентный

радикал формулы40

,(а-1).

-N CH-CH CH-5(a-2)

,,(а-3)

,(a-4)

-CH CH-CH N-9(a-5)45

(а-6)

ли

(а-7)

где один или два атома водорода в радикалах (а-1) - (а-5) независимо друг от друга могут быть замещены галоидом, С -С4 алкилом или С -С -алкокси; R, - водород, С2-Сб-алкенил,,

Cj-Cg-алкинил, фенил, замещенный фенил, пиримидил или С -С -алкил, который может быть замещен фенилом, фура- нилом, тиенилом, пиридини50

лом, гидроксилом, С,, килокси, карбоксилом, С -алкилоксикарбонилом, фе- ноксикарбонилом или бензил- оксикарбонилом;

-0,8 или RJ,, причем Кг - водород, С -С -алкил, С,- С4 -алкилкарбонил, С -G} -ал- килоксикарбонил или бензил;

- NR3 , СНЕ или 0, причем R3 - в од ор од, С {-С кил или бензил;

- водород или Cj-C -алкил;

- 0, 1 или 2;

- водород, С -С4-алкилкарбонил , ).-алкилсульфонил, .алкилоксикарбонил, фенил-С -С 4 алкилоксикарбо- нил, фенилкарбонил, фенил- сульфонил, Cg-Cg-циклоалкил, С -Су-алкенил, возможно замещенный фенилом, кил, радикал общей формулы

-Alk - R5 ,(b-1)

-Alk - Y - R6) (b-2)

30

-Alk

Л

- - Z2 - R7 (b-3)

или

-CH2-CHOH-CH2-0-Rg

(b-4),

где R - фенил, замещенный фенил, Het или циано;

R - водород, фенил, замещенный фенил или Het;

R7 - водород, фенил, замещенный фенил или Het;

R - фенил, замещенный фенил или нафталенил;

Y - О, S или NRg, причем Rn - водород или С1-С.-алкил, каждый из элементов Z и Z независимо от другого - О, S, NRiq или проста св зь, или Rq - водород, или R С4.-алкил;

X - 0 или S;

Alk - каждый независимо от других С,|-С6-алкандиил| Het (I) - возможно замещенное п тиили шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее

1,2,3 или 4 гетероатома, выбираемых из группы, включаю10

15

щей кислород, серу и азот, при условии, что присутствует не более двух атомов кислорода или серы;

ли Не t5

(II)- возможно замещенное п тиили шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбираемых из группы, включающей кислород, серу и азот, причем оно ортоконденсировано с возможно замещенным п ти- или шестичленным кольцом двум атомам углерода в гете- роцикле или одному атому углерода в гетероцикле и одному атому азота в гетероцикле и содержит в остальной части конденсированного кольца только атомы углерода;

ли Не t

(III) - возможно замещенное п тиили шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее

1или 2 гетероатома, выбираемых из группы, включающей кислород, серу и азот, причем оно ортоконденсировано

с возможно замещенным п ти- или шестичленным гетероциклическим кольцом по двум атомам углерода в гетероцикле или одному атому углерода в гетероцикле и одному атому азота в гетероцикле и содержит в остальной части конденсированного кольца 1 или

2гетероатома, выбираемых

из группы, включающей кислород , серу и азот;

20

25

30

35

40

сли Het

моноциклическа кольцева система, оно может быть45

замещено 1-3 заместител ми, а если Het - бициклическа кольцева система, оно может быть замещено 1-6 заместител ми , причем указан- 50 ные заместители элемента Het выбирают из форм группы,включающей двухвалентный радикал формул Х-, галоид, изо- цианато, изотиоцианато, нит- 55 ро, циано, трифторметил, радикал формулы -А, радикал формулы Y-A или радикал фор- мулы (X) Z2-A, где

5

0

5

0

5

элемент Х независимо от других элементов имеет такое же значение, что и элемент X, а А - кислород, фенил, замещенный фенил или Cg-алкил, возможно замещенный фенилом, замещенный фенил, С -Cg-алкилокси, фенил, замещенный фе- нокси, гидроксил или С -Cg-алкилоксикарбонил, иҐ, Z 1 и Z2 независимо 1 друг имеют такое же значение,что иранее определенные элементы Y, ZjH Z, причем, если в радикале (X)-Z2-A A - водород , a Z, - NR, 0 или S, то Z2 не вл етс 0 или S, и замещенный фенил представл ет фенил, замещенный галоидом , гидроксиамино, С4-алкилокси или С -С -алкк- лом,при условии, если L - водород, С4-С4-алкил или бензил, a R f - G - Alk - С, -С -алкилоксиэтил, С3- С4-алкенилоксиэтил или фе- ноксиэтил, радикал - А Аг- не вл етс двухвалентным радикалом формулы -СН СН-СН СНотличающийс тем, что,

соединение общей формулы

AIK-G-R

40

L-K

(ID

где R4, В, n, G, R{, A,-A4. имеют укаалкилируют соединезанные значени , ни ем формулы

L - W.

где L имеет указанные значени ;

W - реакционноспособна отщепл ема группа,

в инертном к реакции растворителе и/или в присутствии основани и при необходимости превращают соединени общей формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединени кислоты путем обработки кислотой, или превращают кислую соль в свободное основание с помощью щелочи или

провод т 0-алкилирование соединений общей формулы (I), где G - кислород и RJJ - водород, с использованием агента 0-алкилировани в пол рном ап- ротонном растворителе с получением соответствующих соединений, в которых RJ имеет значени иные, чем водород , или N-алкопирование соединений общей формулы (I), где G - Н и R - водород, в пол рном апротонном растворителе с использованием карбоновой кислоты или ее производных, или осуществл ют восстановительное М-алки- лирование соединений общей формулы (I), где G - NH и R - водород, в атмосфере водорода в присутствии катализатора , или превращают соединени

NH-CH2-CH2-G-R,

ROIn

4«N.i

L NH-C-NH-C1 . Ч)п

5

общей формулы (I), где атом азота в группе пиперазина или гексагидро-1Н- 1,4-диазепина замещен группой алкипоксикарбонила, в соответствующие соединени , где атом азота в кольце замещен метилом при восстановлении исходных соединений литийалюминий- гидридом, или провод т гидролиз соединений общей формулы (I), где R - Cj-C -алкилоксикарбонил, в присутствии основани получаемых соединений, где R - карбоксил, или гидрирование соединений общей формулы (I), содержащих цианозаместители в присутствии каталитически активного благородного металла в спирте с получением соединени , содержащего аминометил.

Таблица 1

i

L- Q-NH-Afa V(CH2)n J-Д

Таблица2

СН2- СН2- G-R,

(Е)2-бутендиоат

i

CHn CHf j 2 2

ъ-1О-в- Yv

- МснОп li-AA

тт

А

2 i СН3-0- Л-СН2- СН2- i NH 0 -сне-сн,

,сн.

Ny CHz-CHjs- 0

/

A CH3-0- J-CH2 СН25CH3-CHu-0-CHe-CHe

6СИ %-СНв-0-

1 NH О -CHU-CH3-N CH-CH°CH1 NH О -Н 1 NH О -Н

-N«CH-CH CH-N CH-CH CH1NH О -CH1VJ X -N-CH-CH CH LJ

CHrO-Hf Ч)-СН;

I

сн,

1 NH О -ОН, 0 -N-CH-CH-CH;TQ

N ОН,

/ - 3

СН2-СН2-Vй„ 2 СН2

о

1 NH 0T. -N«CH-CH-CH2LJ

1 NH

.(-ii 0 -N-CH-CH CH2TJ )

10 CH3-0 CH21 NH

Продолжение табл.3

4-транс (этанол) Тп„ 181,0 С

Таблица4

-AA

тт

А

-N-CH-CH-CHTn 116,

Tn. 134,4-C

-N«CH-CH CHTnA 132,3«C

2 (COOH)t , Тал 189,9°C

2(СООН)Я, ТПА 182,5°C

-N-CH-CH-CH

-N«CH-CH-CH

-N-CH-CH CH

-N CH-CH CH

2 HC1, Г„л

Т,,, 142,9°C Тпл 183,ГС

Т„. 116,5 С

Продолжение табл.4

jinn

26 ГН, О

i

СИ,

т

2 NH О -СН4-СН3-СН СН-СН СН-(1:2)

Т„ 1

2

JO ii.

1 NH О -СНЈ-СН3-Н СН-СН СНо

гн2- сн2

2В

СН3

С п f С Н f

2 ни о -сн,-сн3 -сн сн-сн сн29

S ГЦ0-СН,1Г .1.

2 2

СИ,

1 СНа -о -СНа-СН9-N CH-CH-CH30

и3с (сн2)20 N М

Зпо ty-l о

А.Ч,си3

31 Q,v 3

-Sk

о

СП2-СМ21 СН О -СН,-СН3-N CH-CH CH1CH i 0 -СНг-СН СН -N-CH-CH-CH (Е)-2-бутендиоат.

А1

в-/уЦ VH2)

37

/HbrSj-CH,2 СН2

Продолжение табл.4

т

8

(1:2)

Т„ 177,1«С

1/2 Hgo

Т„Л 94,9-С

3(СООН)4, Тпл 100,

2,5 (COOH)ft,

Тпл 157,

П:2) Тп 134,

2 (СООН)а/Н,0 ТП| 104,6«С

ТаЈ5лица5

1

CHft-CH-CBf N

2 HCl/1,5 Н40 п «67,«

TIT 167,

41

(Е)-бутецдиоат

1637663

42 Продолжение табл. 5

Таблицаб

Продолжение табл.6