SU1500162A3 - Способ получени бициклических гетероциклических N-(бициклогетероцикло)-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот - Google Patents

Способ получени бициклических гетероциклических N-(бициклогетероцикло)-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот Download PDF

Info

Publication number
SU1500162A3
SU1500162A3 SU843814401A SU3814401A SU1500162A3 SU 1500162 A3 SU1500162 A3 SU 1500162A3 SU 843814401 A SU843814401 A SU 843814401A SU 3814401 A SU3814401 A SU 3814401A SU 1500162 A3 SU1500162 A3 SU 1500162A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alkyl
compound
methyl
parts
compounds
Prior art date
Application number
SU843814401A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдуард Жанссенс Франс
Лео Гисланус Торреманс Йозеф
Франсис Хенс Йозеф
Терезия Йоаннес Мария Ван Оффенверт Теофилус
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1500162A3 publication Critical patent/SU1500162A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ , В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ 1 @ МИ @ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ГДЕ [-A1=A2-A3=A4-]-группа --CH=CH-CH=CH-
-N=CH-CH=CH-
-CH=CH-CH=N-
R1- фенил, C1-C6-алкил, замещенный галоидфенилом, фуранилом, пиперидилом или тиенилом
R2-H,C1-C6- алкилокси- или гидроксигруппа
Алк- C1-C6 - алкандиил
Y-кислород, сера, иминогруппа или проста  св зь
HET -бициклическа  система формул П-УП @
@
@
@
@
@ при X1-O или S
R3-R5 и R7-H, C1-C6-алкил или гидроксил
R6- H,галоидалкил, галоидфенил-C1-C6-алкил
B1- CH=CH-CH=CH-,-S-CH=CH-,-CH=CH-CH=N-
-CH=N-CH=CH- или-N=CH-CH=CH-
B2-N=CH-CH=CH-или-CH2-N[COO(C1-C6) -алкил]--CH2-CH2
B3-CH=CH-N=CH-,-CH=CH-CH=N-, -N=CH-CH=CH- или-CH=N-CH=N-
B4-CH=CH-CH=CH-или -CH=N-CH=N-,причем водород в радикалах B1-B4 может быть замещен C1-C6- алкилом или галоидом, обладающих антигистаминной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием соответствующего пиперидинового производного соединением ф-лы УШ:HET=Y=Алк=W, где W- реактивна  отщепл ема  группа, в среде инертного растворител  при нагревании. Новые вещества в дозах 0,02-0,31 мг /кг защищают 50% животных от смерти, вызванной известной смесью олигомеров, образующейс  при конденсации 4-метокси-N-метилбензолэтанамина с формальдегидом. 10 табл.

Description

Изобретение относитс  к новым .бициклическим гетероциклическим N- -(Оициклогетероцикло)-4-пиперидинами- нов или к их фармацевтически прием- лемым сол м присоединени  кислот,которые  вл ютс  антагонистами гистами- на и серотонина и могут найти применение в медицине.
Целью изобретени   вл етс  способ получени  новых бициклических гетероциклических N-(бициклогетероцикло)- -4-пиперидинаминов, обладающих более высокой активностью по сравнению со структурными аналогами с таким же видом активности.
А. Приготовление промежуточных продуктов.
Пример 1, Смесь 90 ч. 4-хлор -3-нитропиридина, 71 ч. 4.-фторбен- золметанамина, 63 ч. карбоната натри  и 900 ч. К,Ы-диметилацетамида перемешивают 1 ч при 50 с. Добавл ют воду и продукт экстрагируют 4- метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 160 ч (75%) N- (4-фторфенил)-метил - -З-нитро-4-пиридинамина ,т.ш1. 136,8°С (промежуточнБЙ продукт 1 п).
Подобным образом бьши получены соединени  2п - JOn (табл.1).
Пример 2. К перемешиваемому и охлажденному до раствору 8,7 ч. N-(4-фторфенил)метил7-4-ни- тро-3-пиридинамина 1-оксида и 150 ч. трихлорметана прибавл ют по капл м раствор 10,2 ч. треххлористого фосфора в 75 ч. трихлорметана. По окончании прибавлени  смеси дают нагретьс  до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение часа при кип чении с обратным холодильником . Реакционную смесь охлаждают и отгон ют растворитель. Остаток перемешивают в трихлорметане. Про- . дукт отфильтровывают и сушат, получают 9.ч, N-(4-фторфенил)-метил - -4-нитpo-3-пиpидинaминo-мoнoгидpo- хлорида (промежуточный продукт 11п).
Пример 3. Смесь 56 ч. N- -(З-нитро-2-пиридинил)-2-пиридин- метанамина,2 ч. 4%-ного раствора тио- фёна в этаноле и 400 ч, метанола.
насьщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре на А ч. 5%-ного паллади  на угле в качестве катализатора . После поглощени  расчетного количества водорода отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 43,5 ч. -(2-пиридинил-метил)-2,3-пиридин- , диамина, т.пл. 134, (промежуточный продукт 12п).
Подобным образом также получают соединени  13п - 21п (табл.2).
Пример 4. К перемешиваемой в охлажденной смеси 4 ч. гидроокиси
натри  в,60 ч. воды добавл ют последовательно 7,9 ч. сероуглерода и 17,2 ч. этил-4-амино-1-пиперидинкар- боксилата при температуре ниже . Перемешивание продолжают 30 мин при
этой температуре. Затем прибавл ют по капл м 10,9 ч. этилкарбонохлори- дата (экзотермическа  реакци , температура повьш1аетс  до примерно ). По окончании прибавлени  продолжают перемешивание в течение 2 ч при . Реакционную смесь охлаждают и продукт экстрагируют метилбензо- лом; Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, получают 22 ч. (100%)
этил-4-изотиоцианатр-1-пиперидинкар- оксилата в виде остатка (промежуточный продукт 22п).
.Пример 5..Смесь 54 ч. этил- -4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбок- силата, 48 ч. (2-фypaнилмeтил)- -2,3-пиpйдиндиaминa и 450 ч. тет- ;рагидрофурана перемешивают и кип т т в течение 12 ч. с обратным хо- .лодильником. Реакционную смесь вы- паривают и остаток кристаллизуют из смеси -пропанола и 2,2 -окси- биспропана. Продукт отфильтровыва- ют и сушат, получают 76 ч. (75%) этил-4- 2- lX2-фypaнил-мeтил)- -aминoJ-3-пиридинил I-аминотиоксо- метил -амино -1-пиперидинкарбокси- лата, т.пл. 132,7 С (.промежуточный продукт 23п).
. Подобным образом также быпи по- 1лучены соединени  23п - ЗЗп (табл.3).
Пример 6. Смес ь 42,5 ч. ЭТШ1-4- (фенилметил)-амино1-1-пиперидинкарбоксилата , 30 ч. 1-изотиоциа нато-2-нитробензола и 270 ч тетра- гидрофурана перемешивают 3 ч при комнатной температуре, 2,2 -окси- биспропан прибавл ют и перемешивают в течение ночи. Вьшавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат подучают 48,5 ч. (68,5%) этил-4- - (2-нитрофенил)-аминоЗ-амино7 тиоксометил7(фенйлметил)амино1-1- -пиперидинкарбоксилата, т.пл. 14(fC (промежуточный продукт ЗАп) .
Смесь 48,5 ч. этил-4- (2-нит- рофенил) -амино) -амино тиоксометил - -(фенилметил)аминоЗ -.1 -пиперидинкар- .боксилата и 600 ч о метанола, насыщеного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при 30°С на 15.ч 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора. После поглощени  вычисленного количества водорода отфильтровывают катализатор на фильтре Гифло и фильтрат вьтаривают получают 47 ч. (100%) этил-4- (2- -аминофенш1)-амино)-амиио1 тиоксо- метилД-(фенилметил)амино -1-пипери- динкарбоксилата в качестве остатка (промежуточный продукт 35п).
Пример 7. Смесь 74 ч. этил 4 - f Г( 2-Г( 2-фуранш1метил)-амино -3-пиридинил)-аминотиоксаметил1ами- но -1-пиперидинкарбоксилата, 96 ч. окиси двухвалентной ртути, 0,1 ч. серы и 800 ч. этанола перемешивают и 3 ч. кип т т с обратным холодильником . Реакционную смесь фильтруют через фильтр Гифло и фильтрат выпаривают . Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, п олучают 52,5 ч. (79%) этил-4-f f3-(2-фуранилметил)- -ЗН-имидазо(4,5-b)пиpидин-2-ил7-aми- нoI-1-пипepидинкapбoкcилaтa, т.пл. 149,2°С (промежуточный продукт Збп).
Подобным образом также бьти получены соединени  37п-49п (табл,4)
Пример 8. Смесь 50 ч„ этил-: (2-фуранилметил)-ЗН-имида- зо(4,5а)-пиридин-2-илЗ-амино1-1-пи- перидинкарбоксилата, 50 ч. гидроокиси кали , 400 ч. пропанола-2 и 20 капель воды перемешивают и 5 ч. кип т т с обратным холодильником.
Реакционную смесь выпаривают и к ос- татку прибавл ют воду. Продукт эк001626
страгируют дважды 4-метил-2-пентано- ном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Тве.рдый с остаток перемешивают в 1,1 -окси- бисэтане. Продукт фильтруют и сушат , выход 34 ч. (85%) 3-(2-фура- нилметил)-Н-(4-пиперидинил)-ЗН-ими- дазо(4,5Ь) пиридин-2-амина, т.пл. 10 159,0°С (промежуточный продукт 5рп).
Подобным образом получают также соединени  51п - 5бп (табл.5).
I
5Пример 9. Смесь 30 ч. этил-4- 1- (2-пиридинил)метил -1Н-бен- зимидазол-2-ил -аминоЗ-1-пиперидин- карбоксилата и 300 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в
0 воде перемешивают и нагревают 3 ч при . Реакционную смесь выпаривают и кристаллизуют остаток из метанола , получают 41 ч (93,2%) три- гидробромида К- 4-пиперидинил}-1 1(25 -пиридинил)метил}-1Н-бензомидазол-2- -амина, т.пл. 295,9°С (промежуточ- ньй продукт 57п).
Подобным образом также получают соединени  58п - бЗп (табл.6).
0 В. Получение конечных соединений.
Пример 10. Смесь 5,32 ч. 7-(2-хлорэтйл)-3,7-дигидро-1,3-ди- метил-1Н-пурин-2,6-диона, 6 ч. 1- - |(4-фторфенил)-метил. -М-(4-пипери- динил|-1Н-бензимидазол-2-амина ди- гидробромида, 6,0 ч. карбоната натри  и 90 ч. Н,Ы-диметилформамида перемешивают и нагревают 2 дн  при. . 80 с. Реакционную смесь выпивают в
Q воду. Продукт экстрагируют дважды метилбензолом. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на
колонке с силикагелем, использу  5 смесь трихпорметана и метанола
(97:3 по объему), в качестве элюен- та. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток тритурируют в 2,2 -оксибиопропане. Продукт от- 0 фильтровывают и кристаллизуют из
смеси 2-пропанапа и 2,2 -оксибиспро- пана с папучением 3 ч. (28,3%) 7- 4- 1-(4-фторфенилметил)-1Н- бензимидазол-2-иламино1-1-пипери- 5 динил7-этил-3,, 7-дигидро-1,3-диме- тил1-1 1-пурин-2,6-диона, ТоПЛ, 190. (соединение 1).
Пример 11. Смесь 3,64 ч. 7-(2-хлорэтил)-3,7-ДИГИДРО-1,3-димегил-1Н-пурин-2 ,6-диона, 4,45 ч. 1 -(2-ф уранилметил) -N- (.4- пиперидин- нил)-1Н-бензнмидазол-2-амина, 1,6 ч. карбоната натри , 0,1 ч. йодида ка- ЛИЯ и 90 ч. Н,Ы-диметилформамида перемешивают и нагревают 2 дн  при 70 С. Реакционную смесь вьиивают в воду. Продукт экстрагируют трихлор метаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикаге- лем, использу  смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (96:4 по объему) в качестве элюен- та. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 3,2ч. (42,5%) (2-фуранилме- тил)-1Н-бензимидазол-2-ил7-амино- -1 -пиперидинил -этил-3,7-дигидро- -1,3-диметил-1 Н-пурин-2,6-диона, т.пл, 192°С (соединение 2).
Подобным образом получают соеди- нени  3-8 (табл.7).
Следу  этой методике и использу  эквивалентные количества исходных веществ, получают также - (1- (4-фторфенил)метил)-1Н-бензи- мидазол-2-шт амино1-1-пиперидинил этил тиазоло (5,4Ь) пиридин-2-амин, т.пл. 203,5 С (соединение ,9) .
Подобным образом также получают: N- z- 4- 1 - 4-фторфенил1 метил J- -1Н-бензимидазол-2-ил1амино1-1-пипе- ридинил этил/тиазоло (.4,5с) пиридин- -2-амин, т.пл. 192,6°С (.соединение
10);
1- -фторфенил -метш11-Ы- l - 2- -(;гиазоло(5,4Ь)пиридин-2-илтио,)этил -4-пиперидинил2 -1 Нтбензимидазол-2-т -амин, т.пл. 159,9 С (.соединение 11.)
1 - ,|4-фторфенил-метил -Н- fl 2- -метилимидазо (1,2а; пиридини-3-ил) -метил -4-пиперидинил -1Н-бензИмида зол-2-амин, т.пл. 198, (соединение 12);1 Г Г
1- (4-фторфенил)метил|-М- l- 2- - (тиазоло(5,4Ь) пиридин-2-ил)1окси
этил J-4- пиперидинил I-1 Н-бензими- дазол-2-амин, т.пл. 151,0°С (соединение 13);
; (4-фторфенил) метил -1Н-бензимидазол-2-Ш1 амино -1- -пиперидинил -этил J1-метил-1Н-ими- дазо(4,5 с) пиридин-2-амина моногидрат , т.пл. 144, (соединение 14).
Подобным образом были получены соединени  1-5-26 (табл.8).
Аналогичным образом получают также:
(.4-фторфенил)ме- тил1-1Н-бензимидазол-2-илЗамино1-1- -пиперидинил бутил -1Н-имидазо (4,5с)пиридин-2-амин, т.пл. 228,
1.
(соединение 27);
Подобным образом получают также:
N- З- 4- 1- (4-фторфенил)метил}- -1Н-бензимидазол-2-ил амино -1-пиперидинил пропил - 1 Н-имидазо(4,5 с) пиридин-2-амина этандиоат(2,7), т.пл. 220, (соединение 28);
(4-фторфенил)метилj- -1Н-бензимидазол-2-илГ -амино 1-пиперидинил этил -3-метил-ЗН-имида- зо(4,5с) пиридин-2-амина этандиоата (1:3) моногидрат, т.пл. 242, (соединение 29);
(4-фторфенил)метил - -1H-бeнзимидaзoл-2-ШIJaминo -1-пи- перидиннл этил}-1,3-дигидро-2Н-бен- зимидазол-2-тион, т.пл. 233, (соединение 30);
9- 2j4 Г(4-фтор-фенил)метил - -1Н-бензи шдазол-2-ш17амино -1-пи- перидинил}этил1-7,9-дигидро-8Н-пу- рил-8-тиона тригидрохлорида дигид- рат, т.пл. 244, (.соединение 31);
6-хлор-9- 2- 4- 1-(4-фторфе- нил)метилJ-1Н-бензимидазол-2-ил ами- HoJ 1-пиперидинил этил -7,9-дигид- ро-8Н-пурин-8-он, т.пл. 266, (соединение 32),
Подобным образом были получены:
4- 1- (4-фторфенил)ме- тил -1Н-бензимидазол-2-ил амино - -1-пиперинидш1 этил -7,9-дигидро- -8Н-ПУРИН-8-ОН, т.пл. 260,5°С (со-, единение 33);
этил-2- 2-| 4-ГГ1-(4-фторфенил) метил -1Н-бензимидазол-2-ил амино2- -1-пиперидинил этш1 -амино -4-5-ди- гидротиазола(4,5б)пиридин-6(7Н)- -карбокстлата (Е)-2-буте.ндиоат (1:2) моногидрат, т.пл. , (соединение 34);
1- (4-фтopфeнил)-мeтил -N- 1- 2-. - имидазо(2,1Ь) тиазол-6-ил этил - -4-пипериднил -1Н-бензимидазол-2- -амина, т.пл. 222, (соединение 35) ,
Подобным образом были получены:
1-(4-фторфенил)метш1 -N- i - Гз- , -(имидазо(1,2а)пиридин-2-ил1-этил -4-пиперидинил} 1 1-бензимидазол-2- -амин, т.пл. 208, (соединение 36);
1- (4-фтopфeнил)мeтилl-N- l- - 2-(имидазоСЗ,2а)циримидин-2-ил; этил1-пиперидинил1-1Н-бензимида- зол-2-амин, т.пл. 263,8 С. (соеди- ненине 37).
Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I) показаны в следующей процедуре испытани  .
Зйщита крыс от летальности, вызванной соединением 48/80.
Соединение 48/80 (смесь олигоме- ров, полученных конденсацией 4-ме- тoкcи-N-м.eтилбeнзoлэтaнoлaминa и формальдегида) описано как мощный агент высвобождени  гистамина. Защита от летального циркул торного коллапса вызываемого соединени  48/80  вл етс  простым путем количественной .оценки антигистаминной активности испытуемых, соединений. В эксперименте используют самцов крыс инбредной линии Вистар, вес щих 240-260 г. После голодани  в течение ночи крыс перенос т в лабораторные услови  (температура 21±1°С, относительна  влажность 65i5%).
Крысам ввод т подкожно или орально испытуемое соединение или растворитель 30,9%-ный раствор хлористого натри . Через час после обработки ввод т внутривенной инъекцией соединение 48/80,.свеже- растворенное в воде, в дозеО,5мг/кг (0,2 мл/100 г веса тела). В контрольных экспериментах, в которых 250 животным, обработанным растворителем , инъектировали стандартную дозу соединени  48/80 выживало не более 2,8% животньк через 4 ч. Следовательно , количество выживших через 4 ч рассматриваетс  как критерий надежности защитного эффекта от введени  лекарства.
Величины ED50 соединений формулы (I) приведены в первой колонке табл.9. Указанные величины иред- ставл ют собой значени  веса тела, при которых испытуемые соединени  защищают 50% испытуемых животных от смертности от соединени  48/80.
Соединени  формулы (, 1) и их фармацевтически приемлемые соли присоединени  кислот  вл ютс  также
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
мbщны пI антагонистами серотонина. Мощность за вленных соединений как антагонистов серотонина четко доказываетс  результатами, полученными в следующих испытани х, в которых исследовалась антагонистическа  активность за вл емых соединений по действию на серотонин.
Антагонистическа  активность на действие серотонина в испытании на желудочных повреждени х.
А. Повреждени , вызванные соединением 48/80.
Соединение 48/80 (смесь олигоме- ров, полученных конденсацией 4-ме- тoкcи-N-мeтилбeнзoлэтaнaминa и формальдегида )  вл етс  мощным стимул тором вазоактивных аминов из эндогенных депо, например, таких как гистамин и серотонин. Крысы, получившие инъекции соединени  48/80, показывают значительные изменени  потока крови в различных сосудистых руслах: цианоз ушей и конечностей возникает через п ть минут после инъекции соединени : крысы мрут от шо- ка через 30 мин. Шока и последующей смерти можно избежать, если крысам ввести предварительно классический HI антагонист.
Однако стимулирующее действие на секрецию желудка не подавл етс j так- что крысы, которым ввели соединение 48/8U и защищенные от шока HI антагонистом , могут про вл ть все признаки интенсивной активности желудочной железы: большое вскрытие по- казьшает раст нутый желудок с анормальным содержимым и грубые  рко красные п тна неправильной формы на всей слизистой, соответствующие участкам разрушени  железы. Р д известных антагонистов серотонина, полностью предотвращают цианоз ушей и конечностей , также как и повреждени  железистой поверхности желудка и анормальное расширение желудка. Метод Б.
Самцы крыс инбредной линии Вис- тар, вес щие 220-250 г, голодали всю ночь, вода обеспечивалась по желанию . Испытуемые соединени  вводили орально в виде растворов или в виде суспензии в водной среде. Контрольна  крыса и чиста  крыса получили испытуемое соединение. Час спуст  всем крысам вводили подкожно в дозе |2,5 мг/кг 5-Г4-(дифенилметил)-1-пи
11
1и;ра:и111илмет 1п|-1-метил-lfl-бензими- .т1-г2-метанол. Через два часа орального или подкожного введени  испытуемого соединени  ввод т внутривенной инъекцией соединение А8/80 (свежерастворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл) всем крысам (доза 1 мг/кг) за исключением чистой крысы.
Через четыре часа после внутривенной инфекции соединени  48/80 крыс обезглавливали и извлекали желудок . Затем желудки были исследр- ваны на расширение и содержимое (кровь, жидкость и пища) и тщательно промывали..Макроскопические повреждени  оценивали от 1 до +++; О соответствует полному отсутствию видимых повреждений, а наиболее вы- сока  оценка соответствует красноватым грубым п тнам, покрывающим более половины железистой поверхности
Во второй колонке табл.9 показан р д соединений формулы (I) в дозах,
при которых расширение желудка и повреждени  железистой поверхности желудка полностью соответствуют у 50% испытуемых животных - крыс (величины ED5o).
АнтигистаминнЫе и антагонистические к серотонину свойства соединени  формулы (I) и их солей присоединени  кислот  вл ютс  очень полезным дл  лечени  аллергических заболеваний , таких как, например, аллер гические риниты, аллергические конъ юктивиты, хроническа  крапивница, аллергическ а  астма и т.п. .
В табл.10 приведен тест на летальность от соединени  48/80 на крысах дл  известных соединений фор мулы R
/-Ч N Q L-NONH-fJQ
Испытани  соединений (I) на острую токсичность показали,что LDgo превьш1ает 40 мг/кг, так как при это дозе не наблюдалось ни одного случа летального исхода.

Claims (1)

  1. Таким образом, соединени  (I) првышают по активности известные соединени  и могут быть использованы в медицине. Формула из. обретени
    Способ получени  бициклических гетероциклических Ы-(бициклогетеро
    15U0162
    12
    где
    5
    Q
    0
    5
    0
    цикло)-4-пиперидинаминов общей формулы (I)
    RI
    Hel-Y-AlK-NQ-WH-frV 4f p
    ,
    A;j Аф - А А - двухвалентный радикал формулы -СН СН-СН СН-; N-CH-CH CH- или CH CH-CH N-,R - фенил, Cf-C -алкил, замещенный галоидфе - НИЛОМ, фуранилом, пиридинилом или ти- енилом;
    R - водород, ,-ал- килокси или гидрок- сил;
    Alk - С -С -алкандиил; Y - кислород, сера, NH или проста  св зь;
    Het - бициклическа  система , котора  может быть замещена и выбрана из группы
    о N  ,
    IJJ- - H:-:
    сн.
    где
    б
    N
    .R
    Н
    « -ШД1
    где
    0
    5
    г.
    Xf R4.
    - кислород или сера;
    5
    Rg-HR7. - каждый независимо
    водород С;(-С -алкил или гидроксил; - водород, C -Cй-aлкил , галоидфенил-(СГ-Сб )-алкил; Bf - -СН СН-СН СН-, -S-CH
    СН-; -CH CH-CH N ,
    или -N СН-СН СН; Вф - -N CH-CH CH- или CHQ N/COOC -Сб-алкил (-СН5-снО;
    B,j - , , N« CH-CH CH- или
    13
    БП СН СН-СН СН- или
    ,
    причем один атом водорода в радикалах может быть замещен С,-Сб- -алкилом или галоидом, или их фармацевтически приемлемых солей присоединени  кислот, о т л и ч а - ю щ и й с   тем, что пиперидин общей формулы (II)
    RI
    HNQ-NHTp- -- VP
    A-f
    где и R и R/i имеют указан- значени  ;
    алкилируют соединением общей формулы (III)
    500162I i
    Het - Y - Alk - W,
    где Het, Y и Alk имеют указанные значени ;
    W - реактивна  отщепл ема  группа ,
    в среде инертного растворител  с выделением целевого продукта в свободном виде или превращением соединени  общей формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль присоединени  кислоты при обработке соответствующей кислотой или,наоборот,превраща ют соль присоединени  кислоты в свободное основание под действием щелочи .
    Таблица 1
    1-оГ
    .-HNY AI
    Таблица 2
    О
    PrHN Ai
    снз-ш о-с-кО-ы-с-ны-Хд
    V- и 11А 1
    н -,/Н «1
    с-м(Х i AI,
    -1Y1
    N /XI
    (rY
    н Л
    т а б л
    и ц а 3
    PrHN Ai
    -ны-Хд
    i AI,
    -1Y1
    N /XI
    (rY
    н
    2-ФуранилметилСН СН-СН СН 211,0
    2-ТиенилметилСН СН-СН СИ
    -F-CgH CHftСН СН-С(ОСН) «СН
    4-F-CeH CH4СНрС(ОСН5)
    2-ТиеиилметилN CH-CH CH
    3-Фуранил метилN CH-CH CH
    Таблица 6
    CH2-Rt-B
    W12 nt-i
    N Ai. -fY
    RI
    1:- О- ЬЬгГЭТ
    -МССН) 4-Р-Ц5НчСН2 СН СН-СН СН
    о
    N лл - Y 4CHt
    м
    N
    OT-J
    CH-i 4-F-C( СН СН-СН СН
    Таблица 5
    Н Rl
    CH2-Rt-B
    W12 nt-i
    N Ai. Y
    N Ai. fY
    RI
    . т, a б л -и ц a 7
    2HCf226,9
    HeO
    сн сн-сн сн
    Основание 234,8
    Основание 196,6
    1
    JL
    сн,
    60,J1X2-ФуранилТ И Jметил-N CH-CH CHОснование 195,3
    (СН2) О
    7 О
    Т Т
    H3C-NV-(CH2)2 .0
    A-F-CftH CH, -N-CH-CH CH2HBr246,6
    :HfjO
    8 VN
    4-Р-СбН СН5 -CH CH-CH CH-Основание t87,l
    Het-NH- CHr
    CHr СНг -NO-NH-trV AI
    -
    15
    №5
    s-4-F-CeH4CHe CH CH-CH-CH
    H
    . N
    /sS V-4- -СвН СНг CH-CH-CH CH
    .Л
    2-Фуранилметил CH CH-CH-CH
    H
    N
    a
    V 4-Р-СбН,,СН4 СН СНтСН К
    H
    . 2-Пиридинил- -N CH-CH-CHкОО
    метил
    H
    N
    /Юг
    4-F-CeH(,CH( -N CH-CH-CH
    H
    N
    .OPf
    2-Пиридинил- CH-CH-CH CH метил
    1
    5 г g
    Таблица 8
    259,3
    229,8
    276,7
    4,(COOH)4 238,8 Основание 233,0
    25
    ООг
    .
    26
    N J --N
    4-Р-СбН/(СН5CH CH-C i CH
    оедиение
    30 15 34 16 Т7 18 19 20 36 14 21 27 23 6
    10 7
    25 2 4 5 8 9
    32 28 31 35 37
    Тест на летальность от соединени  48/80 на крысах , ЕОдо, - мг/кг веса тела
    ..™..
    0,16
    0,04
    0,31
    0,16
    0,02
    0,02
    0,04
    0,02
    0,08
    0,04
    0,02
    0,02
    0,02
    0,16
    0,16
    0,16
    0,04
    0,16
    0,16
    0,16
    0,16
    0,16
    0,08
    0,02
    0,31
    0,08
    0,08
    Иродолженне табл.8
    -COUH)Q
    (1:3) 169,0
    Основание 219,9
    i а б л и ц а 9
    Тест на повреждение желудка , ED j-p , мг/кг веса тела
    0,63 0,04 0,63 0,31 0,08 0,16
    0,63 0,63 0,16 0,16 6,02 0,31
    0,31
    0,63 0,63 0,16 0,63 0,63 0,63
    0,63 0,63 0,08
    23
    О
    HN -M-lCH-j)- CftHs-CHjСН
    О
    HN N-CCH)- A-F-CuHq-cH, СН
    о
    X
    .(CH) 4-F-qH,-CHa N Ms
    А-Р-СбЩ-СН СН
    о
    (CH) СвНб-сн2 УЧ
    1500162. 2
    Таблица 10
    1,25
    1 ,25
    2,5
    2,5
    N1,25
SU843814401A 1983-11-30 1984-11-23 Способ получени бициклических гетероциклических N-(бициклогетероцикло)-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот SU1500162A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55674283A 1983-11-30 1983-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1500162A3 true SU1500162A3 (ru) 1989-08-07

Family

ID=24222665

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843814401A SU1500162A3 (ru) 1983-11-30 1984-11-23 Способ получени бициклических гетероциклических N-(бициклогетероцикло)-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот
SU874203318A SU1694064A3 (ru) 1983-11-30 1987-09-17 Способ получени N-/бициклических гетероцикло)-4-пиперидинаминов, фармацевтически приемлемой соли присоединени кислоты или стереохимически возможной изомерной ее формы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203318A SU1694064A3 (ru) 1983-11-30 1987-09-17 Способ получени N-/бициклических гетероцикло)-4-пиперидинаминов, фармацевтически приемлемой соли присоединени кислоты или стереохимически возможной изомерной ее формы

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4695569A (ru)
KR (1) KR880000044B1 (ru)
PL (1) PL146377B1 (ru)
SU (2) SU1500162A3 (ru)
ZA (1) ZA849331B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US5151424A (en) * 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5272150A (en) * 1989-04-07 1993-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
US5739330A (en) * 1996-02-05 1998-04-14 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing quinazolones
ATE258928T1 (de) * 1999-06-28 2004-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
AP1552A (en) * 1999-06-28 2006-01-17 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors.
DE60033859T2 (de) * 1999-06-28 2007-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hemmer des Respiratorischen Syncytial Virus
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
JPS525797A (en) * 1975-06-28 1977-01-17 Sankyo Co Ltd Preparation of tetrahydropyrido pyrimidinone derivatives
JPS525796A (en) * 1975-06-28 1977-01-17 Sankyo Co Ltd Preparation of tetrahydropyrido pyrimidinone derivatives
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973, ч.Т, с.507. *

Also Published As

Publication number Publication date
SU1694064A3 (ru) 1991-11-23
KR880000044B1 (ko) 1988-02-20
PL250633A2 (en) 1985-12-17
KR850003534A (ko) 1985-06-20
PL146377B1 (en) 1989-01-31
ZA849331B (en) 1986-07-30
US4695569A (en) 1987-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1500162A3 (ru) Способ получени бициклических гетероциклических N-(бициклогетероцикло)-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот
AU2006297089B2 (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
SU1581221A3 (ru) Способ получени (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров
KR100313641B1 (ko) 6-페닐피리딜-2-아민유도체
US5705498A (en) Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
AU2004278014B2 (en) Alkoxy substituted imidazoquinolines
EP2730564B1 (en) Heterocycle amines and uses thereof
DK171181B1 (da) Substituerede benzimidazol- eller imidazopyridinforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anti-allergiske præparater indeholdende forbindelserne
US5280030A (en) Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
US20060094702A1 (en) 5-HT4 receptor antagonists
JPS61293984A (ja) 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPS6110577A (ja) ５員複素環式環を含有するｎ−（二環式ヘテロシクリル）−４−ピペリジンアミン類
EA004746B1 (ru) Производные бензимидазола и имидазопиридина в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса
AU6143899A (en) Fused pyridine inhibitors of cgmp phosphodiesterase
WO2006004200A1 (ja) ウレア誘導体
JPH05508660A (ja) ジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンｎ−オキシド誘導体、並びにそれらの組成物および使用方法
EP0504679A1 (en) New imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
JP2008526895A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なイミダゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体
JPH04295477A (ja) 緑内障処置のための置換ピラジン、ピリミジン、ピリダジン類
JP2005506330A (ja) ケモカイン（特にｃｃｒ３）活性のモジュレーターとしてのピペリジン誘導体およびその使用
SU1093251A3 (ru) Способ получени производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
AU3571893A (en) Indole or benzimidazole derivatives
JP2004509873A (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
US5912246A (en) Imidazo 1,2-a!pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
SU1644717A3 (ru) Способ получени производных N-(4-пиперидинил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина, их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот или их стереоизомеров