EA004746B1 - Производные бензимидазола и имидазопиридина в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса - Google Patents

Производные бензимидазола и имидазопиридина в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса Download PDF

Info

Publication number
EA004746B1
EA004746B1 EA200200086A EA200200086A EA004746B1 EA 004746 B1 EA004746 B1 EA 004746B1 EA 200200086 A EA200200086 A EA 200200086A EA 200200086 A EA200200086 A EA 200200086A EA 004746 B1 EA004746 B1 EA 004746B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
piperidinyl
amine
benzimidazol
amino
Prior art date
Application number
EA200200086A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200086A1 (ru
Inventor
Франс Эдуард Янссенс
Жан Фернан Арман Лякрамп
Жером Эмиль Жорж Гийемон
Марк Гастон Вене
Кунрад Йозеф Лодевейк Марсель Андрис
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200200086A1 publication Critical patent/EA200200086A1/ru
Publication of EA004746B1 publication Critical patent/EA004746B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где в указанной формуле -а=а-а=а- представляет собой радикал формулы -СН=СН-СН=СН-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, где каждый атом водорода может быть, необязательно, замещен; Q представляет собой радикал формулы (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) и (b-6), где Alk представляет собой C-алкандиил; Yпредставляет собой двухвалентный радикал формулы -NR- или -CH(NRR)-; Xпредставляет собой NR; Xпредставляет собой С-алкил-NR; t равен 4; u - 3; v равен 2; G представляет собой прямую связь или необязательно замещенный C-алкандиил; Rпредставляет собой необязательно замещенный бициклический гетероцикл; Rпредставляет собой водород, формил, C-алкилкарбонил, алкилоксикарбонил или C-алкил, замещенный N(R)и, необязательно, С-алкилоксикарбониламино; Rпредставляет собой водород и Rпредставляет собой водород или C-алкилоксикарбонил, как ингибиторам репликации респираторно-синцитиального вируса; их получению, композициям, содержащим указанные соединения, и их применению в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к бензимидазолам и имидазопиридинам, обладающим антивирусной активностью, в частности такие соединения обладают ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса. Изобретение также относится к получению таких соединений и содержащим их композициям, а также к их применению в качестве лекарственных средств.
К8У или респираторно-синцитиальный вирус человека является большим РНК-вирусом членом семейства Рагашухоуптбае, подсемейство Рпеишоуптае, наряду с бычьим вирусом К8У. К8У человека ответственен за ряд заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов во всем мире. Он является главной причиной болезней нижних дыхательных путей в младенчестве и детстве. Свыше половины всех младенцев сталкиваются с К8У на первом году жизни и почти все в течение первых двух лет. Заражение в раннем детстве может вызвать повреждение легких, которое сохраняется на протяжении многих лет и может внести вклад в хроническую болезнь легких в старческие годы (хроническое затруднение дыхания, астма). Дети старшего возраста и взрослые после К8Уинфекции часто страдают от сильного насморка. В пожилом возрасте чувствительность снова повышается, и К8У влечет за собой многочисленные вспышки пневмонии у престарелых, приводящие к существенной смертности.
Заражение вирусом данной подгруппы не защищает от последующего заражения изолятом К8У из той же подгруппы в следующий зимний сезон. Таким образом, является обычным повторное заражение К8У, несмотря на существование только двух подтипов А и В.
В настоящее время для применения против К8У-инфекции одобрены только три лекарственных средства. Нулеозидный аналог рибавирин обеспечивает аэрозольное лечение госпитализированных детей в случае тяжелой К8У-инфекции. Аэрозольный способ введения, токсичность (опасность тератогенности), стоимость и весьма переменная эффективность ограничивают его применение. Два других лекарственных средства - КезрЮаш® и паливизумаб, иммуностимуляторы на основе поликлональных и моноклональных антител, предназначаются для применения при профилактике.
Все другие попытки разработать безопасную и эффективную вакцину против К8У до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не защищают от заболевания, а в действительности в некоторых случаях усиливают болезнь во время последующего заражения. Живые ослабленные вакцины испытываются с ограниченным успехом. Ясно, что существует необходимость в эффективном нетоксичном и легком для введения лекарственном средстве против репликации К8У.
В ЕР-А-0005318, ЕР-А-0099139, ЕР-А0145037, ЕР-А-0144101, ЕР-А-0151826, ЕР-А0151824, ЕР-А-0232937, ЕР-А-0295742, ЕР 0297661, ЕР-А-0307014, АО 92 01697 в качестве антигистаминных средств, антиаллергических средств или антагонистов серотонина описываются бензимидазол- и имидазопиридинзамещенные производные пиперидина и пиперазина.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
его аддитивным солям и стереохимическим изомерным формам, где в указанной формуле -а1=а234- представляет двухвалентный радикал формулы
-СН=СН-СН=СН- (а-1);
-И=СН-СН=СН- (а-2);
-СН=И-СН=СН- (а-3);
-СН=СН-И=СН- (а-4) или
-СН=СН-СН=И- (а-5);
где каждый атом водорода в радикалах (а-1), (а2), (а-3), (а-4) и (а-5) может быть, необязательно, замещен галогеном или С1-6-алкилом;
С) представляет собой радикал формулы
г к:—Ν-ΑΙΙί-χΙ— К3—1—а^О)—АИе—X к3—к. -X1— (снг), --X1— 1сН2|а
(Ь-1) (Ь-2) (Ь-З) (Ь-4)
О . ¥Он-Х3>СН3),
ν>£)
(Ь-5)
где А1к представляет собой С1-6-алкандиил;
Υ1 представляет собой двухвалентный радикал формулы -ΝΚ2- или -СН(ИК2К4)-;
X1 представляет собой ΝΚ4;
X2 представляет собой С^-алкил-ΝΚ4;
равен 4;
и равен 3;
ν равен 2;
С представляет собой прямую связь или С1-10-алкандиил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из С1-6-алкилокси и -О-СН2СН2-О-С1-6-алкила;
К1 представляет собой бициклический гетероцикл, выбранный из хинолинила, изохинолинила хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-Ь]-пиридинила, имидазо [1,2-а]пиридинила, 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-Ь]пиридила или радикала формулы (с-1), (с3) или (с-4)
и указанные бициклические гетероциклы могут быть, необязательно, замещены в любом из двух циклов одним или, где это возможно, двумя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси или полигалоген-С 1-6-алкила;
каждый т, независимо, равен 1 или 2;
каждый К2, независимо, представляет собой водород, формил, С1-6-алкилкарбонил, алкилоксикарбонил или С1-10-алкил, замещенный Ν(Κ6)2 и, необязательно, замещенный С1-6алкилоксикарбониламино;
К4 представляет собой водород и
К6 представляет собой водород или С1-6алкилоксикарбонил.
Используемое здесь для группы или части группы обозначение С1-3-алкил относится к линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалам с 1-3 атомами углерода, таким как метил, этил, пропил, 1метилэтил и т.п.; обозначение для группы или части группы С1-4-алкил определяет линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как группы, указанные в случае С1-3-алкила, и бутил и т.п.; С2-4-алкил как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 2-4 атомами углерода, такие как этил, пропил, 1 метилэтил, бутил и т.п.; С1-6-алкил как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-6 атомами углерода, такие как группы, указанные в случае С1-4-алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; С1-9-алкил как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-9 атомами углерода, такие как группы, указанные в случае С1-6-алкила, и гептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил и т.п.; С1-10алкил как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-10 атомами углерода, такие как группы, указанные в случае С1-9алкила, и децил, 2-метилнонил и т.п. С3-7циклоалкил является общим обозначением циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; обозначение С2-5алкандиил относится к двухвалентным линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалам с 2-5 атомами углерода, таким как, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5пентандиил и т.п.; С1-4-алкандиил обозначает двухвалентные линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как, например, мети лен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4бутандиил и т.п.; С1-6-алкандиил обозначает
С1-4-алкандиил и его высшие гомологи с 5-6 атомами углерода, такие как, например, 1,5пентандиил, 1,6-гександиил, и т.п.; С1-10алкандиил обозначает С1-6-алкандиил и его высшие гомологи с 7-10 атомами углерода, такие как, например, 1,7-гептандиил, 1,8октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил, и т. п.
Используемое выше обозначение (=О) относится к карбонильной группе в случае присоединения к атому углерода, сульфоксидной группе в случае присоединения к атому серы и сульфонильной группе в случае соединения с атомом серы двух указанных обозначений. Обозначение (=Ν-ΟΗ) относится к гидроксилиминной группе в случае присоединения к атому углерода.
Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и иода. Используемое в описании выше и ниже обозначение полигалоген-С1-6-алкил для группы или части группы является определением моно- или полигалогензамещенного С1-6-алкила, в частности метила, замещенного одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметила или трифторметила. В случае присоединения к алкильной группе свыше одного атома галогена в рамках определения полигалоген-С1-6-алкил они могут быть одинаковыми или различными.
Как указано выше, К1 обозначает бициклический гетероцикл, который, необязательно, может быть замещенным. Заместители могут распределяться по обоим циклам или они могут присоединяться к одному и тому же циклу.
Когда любой изменяющийся заместитель (например, арил, К2, К3, К4, К, К и т.д.) встречается в любой группе более одного раза, каждое значение является независимым.
Следует иметь в виду, что некоторые соединения формулы (I) и их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существуют в стереохимически изомерных формах.
Используемый здесь термин стереохимически изомерные формы определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I) и их аддитивные соли или физиологически функциональные производные. Если нет иных указаний или определений, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую отдельную изомерную форму соединений формулы (I) и их солей или сольватов, по существу, в свободном виде, т.е., ассоциированную менее чем с 10%, предпочтительно - менее чем с 5%, в частности - менее чем с 2%, и наиболее предпочтительно - менее чем с 1% других изомеров. Очевидно, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) входят в объем данного изобретения.
Используемые здесь обозначения транс или цис хорошо известны специалистам в этой области техники.
Солями соединений формулы (I) для терапевтического применения являются соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако, солям кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также можно найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в сферу действия настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований, как указано выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот можно удобно получать путем обработки основной формы подходящей кислотой. Подходящими кислотами являются, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлороводородная или бромоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е., этандиовая), маллоновая, янтарная (т.е., бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е., гидроксибутандиовая), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
И наоборот, указанные солевые формы можно превратить в форму свободного основания путем обработки соответствующим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в их нетоксичные аддитивные солевые формы с металлами или аминами путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящими солевыми формами являются, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например литиевые, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые соли и т.п., соли органических оснований, например соли бензатина, Ν-метилΌ-глюкамина, гидрабамина, и соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т.п.
Используемый здесь термин аддитивные соли также включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы I, а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Используемый термин четвертичный амин определяет четвертичные соли аммония, которые соединения формулы (I) могут образовывать путем взаимодействия основного азота соединения формулы (I) и подходящего агента кватернизации, такого как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилиодид или бензилиодид. Также можно использовать другие реагенты с легко уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемыми противоионами являются хлор-, бром-, иод-, трифторацетат- и ацетат-ион. Выбранный противоион можно ввести с использованием ионообменных смол.
Следует иметь в виду, что соединения формулы (I) могут обладать свойствами связывания металлов, хелатообразования и комплексообразования и, следовательно, могут существовать в виде комплексов или хелатов с металлами.
Некоторые соединения формулы (I) также могут существовать в своих таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы, хотя они точно не указаны в приведенной выше формуле, входят в объем настоящего изобретения.
Особую группу соединений составляют соединения формулы (I), к которым применимо одно или несколько следующих ограничений:
() представляет собой радикал формулы (Ь1), (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5) или (Ь-6) ;
К1 представляет собой бициклический гетероцикл, выбранный из хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, нафтиридинила, 1 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридинила, 3Н-имидазо-[4,5-Ь]пиридинила, имидазо [1,2-а] пиридинила или радикала формулы
и указанные бициклические гетероциклы могут быть, необязательно, замещены в любом из двух циклов одним заместителем или, где это возможно, двумя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6алкилокси или полигалоген-С1-6-алкила;
каждый К2 представляет собой, независимо, водород или С1-10-алкил, замещенный ΝΗΚ6, и, необязательно, замещенный С1-6алкилоксикарбониламино;
Я6 представляет собой водород или С3-6алкилоксикарбонил.
Другую особую группу соединений со-
3 4 ставляют соединения, где -а =а -а =а - представляет собой радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3).
Еще одну особую группу соединений составляют соединения, где 0 представляет собой радикал формулы (Ь-5), где ν равен 2 и где Υ1 представляет собой -НЯ2-.
Также представляют интерес соединения, где Я2 представляет собой С1-10-алкил, замещенный ННЯ6
Предпочтительными соединениями являются моногидрат (±)-Ν-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-4-метил-1-[1-(8-хинолинил)этил]-1Нбензимидазол-2-амина;
тригидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1-(2бром-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1Н-бензимидазол-2-амина;
(±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил] - 1-[(2-этоксиэтокси)-8-хинолинилметил]-4-метил-1Н-бензимидазол-2-амин;
тригидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1-(2хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5-хиноксалинил)-1Нбензимидазол-2-амина;
(±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил] -1-[(1 -метил-1Н-бензимидазол-4-ил) метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
(±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-1 -(этокси-8-хинолинилметил)-1Нбензимидазол-2-амин;
(±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-4-метил-1 -(5,6,7,8-тетрагидро-5-хиноксалинил)-1Н-бензимидазол-2-амин;
тригидрат тетрагидрохлорида (±)-Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-7-метил-3-(8-хинолинилметил)-3 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-2-амина;
моногидрат тетрагидрохлорида (±)-Ν-[1(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-7-метил-3-(8-хинолинилметил)-3Н-имидазо-[4,5-Ь] пиридин-2-амина;
дигидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1-(8-хинолинилметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2амина;
N-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-4-метил-1-(8-хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-2амин;
моногидрат тригидрохлорида Ν-[1-(8хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1,3пропандиамина;
дигидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-[(2-этоксиэтокси)-8-хинолинилметил]-1Н-бензимидазол-2амина;
дигидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1-(8-хи нолинилметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2амина;
(±)-N-[1-[1-(аминометил)-2-метилпропил]4-пиперидинил]- 1-[(2-этоксиэтокси)-8-хинолинилметил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
тригидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил] -3-(2-хинолинилметил)-3 Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-амина;
тригидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил] -1-(1-изохинолинилметил)-1Н-бензимидазол-2-амина;
тригидрат тригидрохлорида Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-(5,6,7,8-тетрагидро-5-хиноксалинил)-1Н-бензимидазол-2-амина;
их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы.
Наиболее предпочтительны (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-3-(хинолинилметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2амин;
(±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-4-метил-1-(8-хинолинилметил)-1Нбензимидазол-2-амин;
тригидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-(2-хлор-5,6,7,8тетрагидро-5-хиноксалинил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-амина;
тригидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-(5,6,7,8-тетрагидро-2,3-диметил-5-хиноксалинил)-1Н-бензимидазол-2-амина;
(±)-Ν-[1-(2 -амино -3 -метилбутил)-4-пиперидинил] - 1-[(2-этоксиэтокси)-8-хинолинилметил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
моногидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил] -1-(3хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5-хиноксалинил)-1Нбензимидазол-2-амина;
дигидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-(3-хлор-5,6,7,8тетрагидро-5-хиноксалинил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-амина;
моногидрат (±)-Ν-[1-(2 -аминоэтил)-4-пипе ридинил] - 1-[(2-этоксиэтокси)-8-хинолинилметил]-4-метил-1Н-бензимидазол-2-амина;
тетрагидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил] -3-(8-хинолинилметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2амина;
(±)-Ν-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-3 (8-хинолинилметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин;
(±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-4-метил-1-[( 1 -метил-1Н-бензимидазол-4-ил)метил]- 1Н-бензимидазол-2-амин;
(±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-1 -(2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5-хиноксалинил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-амин;
их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы.
В целом, соединения формулы (I) можно получить посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (ΙΙ-а) или (11-Ь), где Р представляет защитную группу, такую как, например, С1-4-алкилоксикарбонил, или защитные группы, указанные в главе 7 в Рго1сс11ус Сгоирк ίη Огдаше ЗуиШекВ, Т. Сгееие аиб Р. Ануй (1оЬи Айеу & 8оик 1ие., 1991), с промежуточным соединением формулы (III), где А1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например хлора, брома, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия. Указанное взаимодействие можно осуществить в растворителе, инертном для реакции, таком как Ν,Ν-диметилформамид.
(П-Ь)
Соединения формулы (I), где при определении О. В2 или по меньшей мере один заместитель В6 представляет собой водород, причем указанный О соответствует Н-С1, и указанные соединения изображаются формулой (Ва), можно получить, удаляя защитную группу из промежуточного соединения формулы (IV), где Р представляет защитную группу, например С1-4алкилоксикарбонил, бензил или защитные группы, указанные в главе 7 в РгсИесЬме Сгоирк ш Огдаше ЗуиШекВ, Т. Сгееие аиб Р. Ануй (1оЬи Абеу & 8оик Ьче., 1991).
(ПО (!-»)
Когда Р представляет, например, С1-4алкилоксикарбонил, указанную реакцию удаления защитной группы можно осуществить, например, как кислотный гидролиз в присутствии подходящей кислоты, такой как бромоводородная, хлороводородная, серная, уксусная или трифторуксусная кислота, или смеси таких кислот, или как щелочной гидролиз в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как вода, спирт или водно-спиртовая смесь, метиленхлорид. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол, 1бутанол и т.п. Для того, чтобы повысить скорость реакции, выгодно нагревать реакционную смесь, в частности, до температуры кипения. С другой стороны, когда имеется Р, например бен зил, реакцию удаления защитной группы можно осуществить путем каталитического гидрирования в присутствии водорода и подходящего катализатора в растворителе, инертном для реакции. Подходящим катализатором для указанной выше реакции является, например, платина-наугле, палладий-на-угле и т. п. Подходящим инертным растворителем для указанной реакции является, например, спирт, например метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., сложный эфир, например этилацетат и т.п., кислота, например уксусная кислота, и т.п.
Описанную выше реакцию каталитического гидрирования также можно использовать для получения соединения формулы (Ва) через удаление защитной группы и восстановление промежуточного соединения формулы (IV), где О1 содержит ненасыщенную связь, причем указанный О1 соответствует О(СН=СН) и указанное промежуточное соединение изображается формулой (IV-;·!)
αν-.) а-»
Соединения формулы (I), где при определении О оба заместителя В6 представляют собой водород или оба заместителя В2 и В4 представляют собой водород, причем указанный О соответствует Η2Ν-Ο2 и указанные соединения изображаются формулой ^-а-1), также можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (V).
(V) (1-1-1)
Указанную реакцию удаления защитной группы можно осуществить в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидразин, или в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлороводородная кислота, и т.п., в подходящем растворителе, таком как спирт, уксусная кислота и т.п.
Соединения формулы ^-а-1) также можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (VI) в соответствии с процедурой, описанной для получения соединений формулы (Ва).
(1-3-1)
Соединения формулы (I), где при определении О оба заместителя В6 представляют собой водород или оба заместителя В2 и В4 представляют собой водород и углерод, соседний с азо том, к которому присоединяются заместители В6 или В2 и В4, содержит по меньшей мере один водород, причем указанный О соответствуют
Η2Ν-Ο3Η, и указанные соединения изображаются формулой (1-а-1-2), также можно получить посредством гидроаминирования промежуточных соединений формулы (IX) в присутствии подходящего агента аминирования, такого как, например, аммиак, гидроксиламин или бензиламин, и в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, водород, и подходящего катализатора. Подходящими катализаторами для вышеуказанной реакции являются, например, платина-на-угле, палладий-на-угле, родий-на-А12О3 и т.п., необязательно в присутствии каталитического яда, такого как раствор тиофена. Подходящим инертным растворителем для вышеуказанной реакции является, такой как спирт, например метанол, этанол, 2-пропанол и т. п.
аминирование ч ,
ЛА/· η2ν—ОзН-^ н к |Г*\4**
(К) (Ьа-1-2)
Соединения формулы (I), где О содержит группу -ί.Ή2ΝΗ2. причем указанный О соответствует Η2Ν-ΟΗ24 и указанные соединения изображаются формулой (1-а-1-3), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (X).
Указанное восстановление можно осуществить с помощью подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития или водород, необязательно в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея. Подходящим растворителем для указанной выше реакции является, например, тетрагидрофуран или раствор аммиака в спирте. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т.п.
Соединения формулы (I), где при определении О заместитель В2 представляет собой формил, причем указанный О соответствует ΗС(=О)-01 и указанные соединения изображаются формулой (1-Ь), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XII) с муравьиной кислотой, формамидом и аммиаком.
(XII)
Соединения формулы (I), где при определении О В является иным, чем водород, причем указанный В2 соответствует В, В4 представляет собой водород, и к атому углерода, соседнему с атомом азота, к которому присоединяются заместители В2 и В4, также присоединяется по меньшей мере один атом водорода, причем указанный О соответствует Ε-ΝΗ-ΗΟ5 и указанные соединения изображаются формулой (Вс), можно получить посредством гидроаминирования промежуточных соединений формулы (XIII) промежуточными соединениями формулы (XIV) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, и подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, платина-наугле и т. п. Подходящим инертным растворителем для указанной выше реакции является, такой как спирт, например метанол, этанол, 2пропанол и т.п.
Соединения формулы (I), где при определении О В2 или один заместитель В6 представляет собой водород, причем указанный О соответствует 11-(% и где В1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный 1 или 2 заместителями гидрокси, причем указанные заместители соответствуют А-ОН, указанный В1 соответствует В^А-ОЩи, где ν указывает число заместителей в В, равное 1-2, и указанные соединения изображаются формулой (Σ-ά), можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (XVI) с помощью подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п., необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т. п.
Альтернативно, одна защитная группа может также защищать несколько заместителей В, причем указанная защитная группа соответствует Рь как в формуле (XVI-;·!). Оба способа защиты заместителей В, т.е., отдельными защитными группами, как в формуле (XVI), или комбинированной защитной группой, как в формуле ^^^), также можно объединить в одном промежуточном соединении, как представлено в формуле (XVI-Ь).
(ХУ1-Ь) (1-4-2)
Соединения формулы (I), где О представляет собой радикал формулы (Ь-2), причем указанные соединения изображаются формулой (Ι-е), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XVII) с промежуточными соединениями формулы (XVIII) в присутствии цианида натрия и подходящего инертного для реакции растворителя, такого как спирт, например метанол и т.п.
Соединения формулы (I), где при определении О X2 представляет собой С2-4-алкил-ЫК4, причем указанный О соответствует О6Ы-СН2С1-3-алкил-ЫК.4 и указанные соединения изображаются формулой (Ср), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XIX) с промежуточными соединениями формулы (XX) в присутствии изопропилтитаната (IV) и подходящего восстановителя, такого как ЫаВН3СЫ и в присутствии подходящего инертного для реакции растворителя, такого как метиленхлорид или спирт, например этанол.
|Х1Х) (XX)
Соединения формулы (Ср), где К2 представляет собой С1-6-алкилкарбонил и О представляет собой радикал формулы (Ь-6), где Υ1 представляет собой ΝΚ2, причем указанные соединения изображаются формулой ^-р-1), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XIX) с промежуточными соединениями формулы (ХХ-а) согласно методике, описанной для получения соединений формулы (Ср).
(Ι-Ο-1)
Соединения формулы (I), где С замещен гидрокси и к атому углерода, к которому присоединяется гидрокси, также присоединяется по меньшей мере один водород, причем указанный С соответствует Н-С2-ОН и указанные соединения изображаются формулой (!-ц-1). можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (XXII).
Указанную реакцию восстановления можно осуществить в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, борогид рид натрия, в инертном для реакции растворителе, таком как спирт или тетрагидрофуран или их смесь. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т.п.
Соединения формулы (I) можно превратить одно в другое, следуя известным в технике реакциям трансформации функциональных групп, включая реакции, описанные далее.
Соединения формулы (I) можно превратить в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя известным в технике методикам превращения трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанную реакцию Ν-окисления можно, как правило, осуществить через взаимодействие исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящими органическими пероксидами могут являться пероксикислоты, такие как, например, пероксибензойная кислота или галогензамещенная пероксибензойная кислота, например 3-хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например, пероксиук сусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т. п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2бутанон, галогензамещенные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Соединения формулы (Па) можно превратить в соединения формулы (I), где при определении О К2 или по меньшей мере один заместитель К6 является иным, чем водород, причем указанные К2 или К6 соответствуют Ζ1, указанный О соответствует Ζ11 и указанные соединения изображаются формулой (Пй), посредством взаимодействия с реагентом формулы (XXIII), где \У2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например брома или 4метилбензолсульфонат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия и т. п., в инертном для реакции растворителе, например 3-метил-2-бутаноне, ацетонитриле, Ν,Ν-диметилформамиде.
ά-») (χχιιΐ) π-ь)
Соединения формулы (Ι-й), где при определении Ζι К2 представляет собой С.П2-С’1-9алкил, замещенный Ν(Κ6)2, причем указанные соединения изображаются формулой (Ι-Ε-1), можно получить посредством взаимодействия соединения формулы (Ι-а), где при определении Η-Οι К2 представляет собой водород, причем указанный Н^ соответствует Н-О и указанные соединения изображаются формулой (1-а-3), с промежуточными соединениями формулы (XXIV) в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как спирт.
Соединения формулы (Ι-й), где Ζ1 содержит формил, С1-6-алкилкарбонил или С1-6алкилоксикарбонил, причем указанный Ζ1 соответствует Ζ и указанные соединения изображаются формулой (Ι-11-2). можно превратить в соединения формулы (Ι-а) посредством кислотного гидролиза в присутствии подходящей кислоты, такой как бромоводородная, хлороводородная, серная, уксусная или трифторуксусная кислота, или смеси указанных кислот, или ще лочного гидролиза в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как вода, спирт, смесь воды и спирта, метиленхлорид. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол, втор-бутанол и т.п. Для того, чтобы увеличить скорость реакции, выгодно работать при повышенных темпе-
Соединения формулы (Ι-Ь) можно получить посредством взаимодействия соединения формулы (Ι-а) с муравьиной кислотой.
(1·.) <н»
Соединения формулы (Ι), где К1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный гидрокси, причем указанный К1 соответствует НО-К1', и указанные соединения изображаются формулой (Ι-ί), можно получить путем удаления защитной группы из соединений формулы (Ι-Д где К1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный С1-6 алкилокси или арил-С1-6-алкилокси, причем указанный С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил соответствует Ζ2 и указанный К1 соответствует Ζ2-Ο-Ε1. Указанное удаление защитной группы можно осуществить в инертном для реакции растворителе, таком как, например, метиленхлорид, в присутствии подходящего агента для удаления защитной группы, например трибромборана.
Соединения формулы (Ι), где К1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный галогеном, причем указанные соединения изображаются формулой (Ι-т), можно превратить в соединения формулы (Ι) посредством взаимодействия с 1-бутантиолом в присутствии палладия-на-угле и СаО в подходящем инерт ном для реакции растворителе, таком как тетрагидрофуран.
галоген
(Ι-т) (I)
В дальнейших разделах описываются некоторые способы получения промежуточных соединений при описанных выше способах получения. Ряд промежуточных соединений и исходных веществ являются коммерчески доступными или известными соединениями, которые можно получить согласно обычным методам, обычно используемым в технике, или аналогично методикам, описанным в ЕР-А-0005318, ЕРА-0099139, ЕР-А-0151824, ЕР-А-0151826, ЕР-А0232937, ЕР-А-0295742, ЕР-А-0297661, ЕР-А0539420, ЕР-А-0539421, И8 4634704 и И8 4695569.
В описанных выше и далее способах получения реакционную смесь обрабатывают, следуя известным в технике способам, и продукт реакции выделяют и затем, при необходимости, очищают.
Промежуточные соединения формулы (ΙΙΙ) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ΧΧνΙΙ) с агентом, вводящим подходящую уходящую группу, т.е., №1, например 1-галоген-2,5пирролидиндионом, в присутствии дибензоилпероксида в инертном для реакции растворителе, например тетрахлорметане.
ствии подходящего основания, например гидроксида натрия.
к'—о3н—о—р ------- н1—с3н—он
Промежуточные соединения формулы (XXVII), где К.1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный хлором, причем указанный К1 соответствует С1-К1', и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (ΧΧνΐΙ-а), можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXVIII), где (О=)КН имеет значение карбонильного производного К1', где к атому углерода или азота, соседнему с карбонилом, присоединяется по меньшей мере один водород, с оксихлоридом фосфора. Промежуточные соединения формулы (XXVIII) также могут реагировать как их енольные таутомерные формы.
РОС13 (О=)КН—о—н ------*- α—к1’—о—н (XXVIII) (χχνΐΐ-а)
Промежуточные соединения формулы (XXVII), где К1 представляет собой 2-трифторметил-3-метил(3Н)-имидазо[4,5-Ь]пиридин и С представляет собой СН2, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (XXVII-Ь), можно получить путем взаимодействия N-2,6 -диметил-2,3 -пиридиндиамина (Не1егосус1ек. 38, р.529, 1994) с трифторуксусной кислотой.
(ХХУП-Ы
Промежуточные соединения формулы (III), где представляет собой хлор, присоединенный к атому углерода, к которому присоединен по меньшей мере один водород, причем указанный С соответствует С3Н и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Ш-а), также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXIX) с тионилхлоридом в инертном для реакции растворителе, например метиленхлориде.
5ОС12 к1—о3н—он -------к1—о3н—С1 (XXIX) (111-а)
Промежуточные соединения формулы (XXIX) можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (XXX) в инертном для реакции растворителе, например спирте, в присутствии подходящего восстановителя, например борогидрида натрия.
восстановление в1—Θ3(=Ο) ---------► К1—О3Н—ОН (XXX) (XXIX)
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (XXIX) также можно получить, удаляя защитную группу из промежуточных соединений формулы (XXXI), где Р представляет собой подходящую защитную группу, например С1-4-алкилкарбонил, в инертном для реакции растворителе, таком как спирт, в присут(XXXI) (XXIX)
Промежуточные соединения формулы (XXX), где С3(=О) представляет собой СН(=О), причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (ХХХ-а), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXII), где ^3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например брома, с Ν,Ν-диметилформамидом в присутствии бутиллития в инертном для реакции растворителе, например тетрагидрофуране, диэтиловом эфире или их смеси.
в1—νν3 ---------► К1—СН(-О) (XXXII) (ХХХ-а)
Промежуточные соединения формулы (ХХХ-а) можно также получить окислением промежуточных соединений формулы К1-СН2ОН в присутствии подходящего агента окисления, например МпО2, в инертном для реакции растворителе, например метиленхлориде.
К1—СН2—ОН -----к1—СН(=О) (ХХХ-а)
Промежуточные соединения формулы К1СН2-ОН, где К1 представляет собой 2,3-диметилхиноксалин, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой ^О), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы ^СП) в инертном для реакции растворителе, например тетрагидрофуране, в присутствии подходящего восстановителя, например борогидрида калия, в присутствии хлорида лития.
Промежуточные соединения формулы ^СП) можно получить посредством взаимодействия этил-2,3-диаминобензоата (Те1тайебтоп, 28, 3271, 1972) с 2,3-бутандионом в присутствии
Промежуточные соединения формулы (XXXI), где К1 представляет собой 5,6,7,8тетрагидрохинолин, который необязательно может быть замещенным, С3Н представляет собой СН2 и Р представляет собой С1-4-алкилкарбонил, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (XXXI-а), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы ^СШ) с ангидридом (С1-4-алкил) кислоты при повышенных температурах в присутствии подходящего основания, например гидроксида натрия.
соединения формулы
Промежуточные (ХСШ) можно получить посредством окисления промежуточных соединений формулы (ХОЧУ) подходящим окислителем, например пероксидом, таким как 3-хлорпероксибензойная кислота, в инертном для реакции растворителе, например метиленхлориде.
о
Промежуточные соединения формулы (ХСГУ) можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (ХСУ) (Огд. Ргер. Ргосеб. 23, р. 386-387, 1991) соответствующим восстановителем, например водородом, в присутствии подходящего катализатора, например палладия-на-угле, и подходящей кислоты, например трифторуксусной кислоты.
(ΧΟν) (χ0,ν)
Промежуточные соединения формулы (IV) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXIIIа) или (ХХХШ-Ь), где Р представляет подходя щую защитную группу, такую как, например, С1-4-алкилоксикарбонил, с промежуточными соединениями формулы (Ш) в соответствии с взаимодействием, описанным для общего получения соединений формулы (I).
Промежуточные соединения формулы (IV) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ХХХШ-а) с промежуточными соединениями формулы (XXXIV), прореагировавшими с метансульфонилхлоридом, в присутствии подхо-
Промежуточные соединения формулы (IV) также можно получить посредством циклизации промежуточных соединений формулы (XXXV) в инертном для реакции растворителе, например в спирте или Ν,Ν-диметилформамиде, в присут ствии оксида ртути и серы.
(XXXV) циклизация
(IV)
Промежуточные соединения формулы (IV), где Οι содержит ненасыщенную связь, причем указанный О1 соответствует О(СН=СН) и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (^-а), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXVI) с промежуточными соединениями формулы (III) в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия.
(XXXVI) С17-*)
Промежуточные соединения формулы (IV), где при определении О1 группы X1 или X2 в радикалах формул (Ь-1)-(Ь-8) представляют ΝΗ, причем указанный О1 соответствует Ο1:ΝΗ, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (^-^, также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXVГI) с промежуточными соединениями формулы (XXXVГΠ).
(XXXVIII) (XXXVIII ον-1»
Промежуточные соединения формулы (IV), где К1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный амино или моно- или ди(С1-6-алкил)амино, причем указанный К1 соответствует где К и К имеют значения, указанные выше, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (^4:), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXIX) с соответствующими аминами, представленными формулой ^Γ), в присутствии соответствующего катализатора, например палладия, и (К)-( + )-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтила в подходящем инертном для реакции растворителе, например тетрагидрофурадящего основания, такого как гидрид натрия, и в не.
присутствии подходящего инертного для реакции растворителя, например, Ν,Ν-диметилформамида.
(ΐν-с) метиленхлорид или спирт, например метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., в присутствии подходящего реагента, например ди-С1_4-алкилдикарбоната, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, например ацетата натрия.
Промежуточные соединения формулы (IV), где Я1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный С(=О)-ЫКК, где Яи Я имеют значения, указанные выше, причем указанный Я1 соответствует ЯЯЫ-С (=0)111 и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (1У-Й), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXIX) с соответствующими аминами, представленными формулой (ХЬ), в атмосфере монооксида углерода в присутствии подходящего катализатора, например, ацетата палладия (II), и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана в подходящем инертном для реакции растворителе, например, тетрагидрофу-
ране.
галоген—-р,1' йл о К5·—Ν—С-уГ ч .
+ в* со
К3—ΝΗ
(XXXIX) (ХЬ) (ΐν-ό)
Промежуточные соединения формулы (IV), где Р-(21 содержит Смо-алкил или С3.7циклоалкил, замещенный ΝΚ6-Ρ, причем указанный С1_ю-алкил или С3.7-циклоалкил соответствует Ζ3, указанный Ρ-ζ)] соответствует РΝΚ6-Ζ3-Ριι, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (1У-е), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (Ι-а-З) с промежуточными соединениями формулы (ХЫ), где \ν.| представляет подходящую уходящую группу, такую как птолуолсульфонатная. Указанное взаимодействие можно осуществить в инертном для реакции растворителе, например ацетонитриле, в присутствии подходящего основания, например карбоната калия.
Промежуточные соединения формулы (IVе), где Я6 представляет собой гидрокси-С1.балкил, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (1У-е-1), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ХЫ1) с промежуточными соединениями формулы (ХЫП) в присутствии подходящего основания, например карбоната калия, и подходящего рас творителя, например ацетонитрила.
(Μ.ΙΙ) (хин)
<ιν·«.ΐ)
Промежуточные соединения формулы (ХХХШ-а) или (ХХХШ-Ь) можно получить, вводя подходящую защитную группу в промежуточные соединения формулы (ХЬ1У), такую как, например, С1.4-алкилоксикарбонил, в инертном для реакции растворителе, таком как
(ХХХШ-Ь)
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (ХХХШ-а) или (ХХХШ-Ь) можно превратить в промежуточные соединения формулы (ХЫ V) при взаимодействии с подходящей кислотой, такой как хлороводородная или бромоводородная кислота и т.п. или их смесями, в присутствии подходящего растворителя, например воды.
Промежуточные соединения формулы (ХХХШ-а) или (ХХХШ-Ь), где при определении О, группы X1 или X2 в радикалах формул (Ь-1)(Ь-8) представляют ΝΗ, причем указанный Οι представляется как ζ)1ο-ΝΗ и указанные промежуточные соединения изображаются формулами (ХХХШ-а-1) или (ХХХШ-Ь-1), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ΧΕν-а) или (ΧΕν-Ь), где Ж представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например хлора, с промежуточными соединениями формулы (Χίνΐ).
Ρ-ο-νη,
Промежуточные соединения формулы (ΧΕν-а) или (ΧΕν-Ь) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ΧΕνΐΙ-а) или (ХЬХШ-Ь) с Н2Р(=О)(\У7)3 в присутствии подходящей кислоты, например хлороводородной кислоты.
Н , НгР(=О)0Л/5)3 ί —'
(ХЬУ-а)
(ΧΕνΠ-ι)
(ΧΙ.νΐΙ-Ь) (ХЬУ-Ь)
Промежуточные соединения формулы (ХБУП-а) или (ХБУП-Ь) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ХБУШ-а) или (ХБУШ-Ь) с промежуточными соединениями формулы (ГБ).
Промежуточные соединения формулы (ΧΧΧΙΙΙ-а) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ХЬУШ-а) с Р-р1-С(=КН)-О-СН2-СНз в инертном для реакции растворителе, таком как спирт.
Η2Νχ^ н,м--Ч,г· (χιν,-3> оооои-а)
Промежуточные соединения формулы (ХХХУ) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (Б) с промежуточными соединениями формулы Р-О)=С=8, которые синтезируют согласно методикам, описанным в ЕР 0005318, в инертном для реакции растворителе, таком как спирт, например этанол. Для того, чтобы повысить скорость реакции, реакцию можно осуществлять при повышенных температурах.
Промежуточные соединения формулы (Б) можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (Ь1) в инертном для реакции растворителе, например спирте, в присутствии подходящего восстановителя, например водорода, и подходящего катализатора, например никеля Ренея.
Промежуточные соединения формулы (Б1) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (БП) с промежуточными соединениями формулы (БШ), где ^6 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например хлора. Взаимодействие можно осуществить в инертном для реакции растворителе, например ацетонитриле, в присутствии подходящего основания, например карбоната калия.
к1—с—νη2 (ΟΙ)
К1—О— ο,νΑ*3 (О)
Промежуточные соединения формулы (БП) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (Б!У) с подходящей кислотой, такой как хлоро водородная кислота, в присутствии подходяще го растворителя, такого как спирт, например этанол.
Промежуточные соединения формулы (Б1У) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (III) с \а\|С( О)Н|;.
V * ΝβΝ[Ο(=Ο)Η]2 ______ κΙ-ο-ν^0 с=о (Ш) I α-ιν)
Промежуточные соединения формулы (Б1) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (БШ) с промежуточными соединениями формулы (БУ) (1. Огд СЬет., 25, р.1138, 1960) в инертном для реакции растворителе, например Ν,Ν-диметилфорамиде, в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия.
Промежуточные соединения формулы (ХХХУ1) также можно получить дегидратацией промежуточных соединений формулы (БУГ) с помощью подходящей кислоты, такой как серная кислота.
(ЬУ!) (XXXVI)
Промежуточные соединения формулы (БУГ), где при определении О группы Х1 или Х2 представляют собой СН2, причем указанный Он, соответствует О и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Б VIа), можно получить при взаимодействии карбонильной группы формулы (БУЛ) с промежуточным соединением формулы (БУШ) в присутствии Ν,Ν-диизопропиламина и бутиллития в подходящем инертном для реакции растворителе, например тетрагидрофуране.
' ' ί-νΐΙΙ) (Ι-νΐ-а)
Промежуточные соединения формулы ДУ), где О представляет собой С1-10-алкандиил. замещенный С1-6-алкилокси, арил-С)-6-алкил25 окси, НО(-СН2-СН2О)П-, С1-6-алкилокси(-СН2СН2О)П- или арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2О)п-, причем указанная группа заместителей представляется как Ο-Ζ4, указанный 6 представляется формулой Ζ4-Ο-61 и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-!), можно получить взаимодействием промежуточных соединений формулы (ΧΧΧΙΙΙ-а) с промежуточными соединениями формулы (ЫХ) необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота и т.п., и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как Ν,Ν-диметилацетамид. Для того, чтобы повысить скорость реакции, реакцию можно осуществлять при повышенных температурах.
(ΧΧΧΙΙΙ-а)
(IV-!)
Промежуточные соединения формулы (ЫХ) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ЬХ) с реагентом формулы (ЬХ1) или (ЬХП) в инертном для реакции растворителе, таком как спирт или толуол, в присутствии кислоты, например 4-метилбензолсульфоновой кислоты.
Промежуточные соединения формулы (ЬХ) можно получить посредством окисления промежуточных соединений формулы (ЬХШ) подходящим окислителем, например МпО2, в инертном для реакции растворителе, таком как метиленхлорид.
к1—с,н—он к1—О1(=О) (ЬХШ) (ЬХ)
Промежуточные соединения формулы (IVГ) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (IV), где 6 представляет собой С1-10-алкандиил, замещенный гидрокси, причем указанный С соответствует С|-ОН и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Ιν-д), с промежуточными соединениями формулы (ЬХШ). где V- представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например иода, в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия, в инертном для реакции растворителе, например тетрагидрофуране.
(ΐν-я) (ΐν-1)
Промежуточные соединения формулы (IVд), где к атому углерода, к которому присоеди няется 61, содержащий гидрокси, также присоединяется атом водорода, причем указанный Сг ΟΗ соответствует Η-62-ΟΗ и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Ш-д-1), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (^ΧV) в присутствии подходящего восстановителя, например борогидрида натрия, в инертном для реакции растворителе, таком как спирт, тетрагидрофуран или их смесь. Можно также сначала удалить защитную группу из промежуточных соединений формулы (ЬХ-/ например, в присутствии подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п., получая в результате промежуточные соединения формулы (ЬХ^), а затем осуществить восстановление, причем в результате получают соединения формулы (!-д-1), где О представляет Н/, причем указанные соединения изображаются формулой Д-д-1-1).
(ίχν) (ΐν-Ε-1) удаление защитной группы
Промежуточные соединения формулы (IV), где 6 представляет собой этил, замещенный гидрокси, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Ш-д2), можно также получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ХХХШ-а) с промежуточными соединениями формулы (ЬХ^[) в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в инертном для реакции растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид.
реакции растворителе, например толуоле.
(ХХХШ-а) (1_Χνΐ() (Γν-8.2)
Подгруппу промежуточных соединений формулы (Ш-д-2), представленных формулой (Ш-д-2-1), можно также получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ЬХ^П) с промежуточными соединениями формулы (ЬХБХ) в присутствии 1,3дициклогексилкарбодиимида в инертном для
(ΐν^-2-1)
Промежуточные соединения формулы (ЬХУ) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ΧΧΧΙΙΙ-а) с промежуточными соединениями формулы (ЬХХ), где представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например брома, в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия, в инертном для реакции растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде.
к* /
н 1 · (ЬХХ) * (ΧΧΧΙΙΙ-а) (<-ХМ)
Промежуточные соединения формулы (V) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ЬХХ1) с 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дионом в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата.
Промежуточные соединения формулы (V) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ЬХХП) с 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дионом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид.
Промежуточные соединения формулы (ЬХХП) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ЬХХ1) с промежуточными соединениями формулы (ЬХХШ), где XV 9 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например хлора, в присутствии подходящего основания, такого как Ν,Ν-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как метиленхлорид.
Промежуточные соединения формулы (V), где при определении О2 К2 представляет собой С1-10-алкил, причем указанный О2 соответствует
С1-ю-алкил-Р1ь и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (ν-а), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (Ι-а-З) с промежуточными соединениями формулы (ЬХХ1^, где ^10 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например хлора, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как ацетонитрил.
Промежуточные соединения формулы (ЬХХ1), где при определении О2 к атому углерода, к которому присоединяется гидрокси, также присоединяются два атома водорода, причем указанный НО-О2 соответствует НО-СН2-02 и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (ЬХХ1-а), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (^ΧΧV) в присутствии подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в подходящем инертном для реакции растворителе, например тетрагидрофуране.
Промежуточные соединения формулы (ЬХХ1), где при определении О2 к атому углерода, к которому присоединяется гидрокси, также присоединяется по меньшей мере один атом водорода, причем указанный НО-О2 соответствует НО-03Н и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (ЬХХ1-Ь), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (1Х) подходящим восстановителем, например борогидридом натрия, в инертном для реакции растворителе, например спирте.
Промежуточные соединения формулы (VI), где при определении О2. К2 представляет собой С1-10-алкил, замещенный Ν(Ρ)2, и к атому углерода, соседнему с атомом азота, к которому присоединяется заместитель К2, также присоединяется по меньшей мере один атом водорода, причем указанный О2 соответствует (Ρ)2-ΝС1-10-алкил-ПН-рН и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (^-а), можно получить посредством гидроаминирования промежуточных соединений формулы (^XXVI) промежуточными соединениями формулы (^XXVII) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, и подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, платина-на-угле и т.п., и необязательно в присутствии подходящего каталитического яда, такого как раствор тиофена. Подходящим растворителем при таком взаимодействии является инертный к реакции растворитель, такой как спирт.
Промежуточные соединения формулы (^XXVI) можно получить, удаляя защитную группу из промежуточных соединений формулы (^XXVШ) в присутствии подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п., в подходящем растворителе, например воде.
((.XXVIII) (ίχχνί)
Промежуточные соединения формулы (IX) можно получить, удаляя защитную группу из промежуточных соединений формулы (^XXIX) в присутствии подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п.
(ЬХХК)
Промежуточные соединения формулы (^XXIX) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (^XXX) с промежуточными соединениями формулы (III) в присутствии подходящего основания, например карбоната калия, в подходящем инертном для реакции растворителе, например ацетонитриле.
Промежуточные соединения формулы (ΕΑνΥ!) можно получить, восстанавливая промежуточные соединения формулы (^XXXII) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, платина-на-угле и т. п., в подходящем растворителе, например смеси аммиака и спирта. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2пропанол и т. п.
(ЬХХХП)
Промежуточные соединения формулы (^XXXII) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (^XXXIII) с промежуточными соединениями формулы (^XXXIV) в подходящем инертном для реакции растворителе, например этаноле.
(Ι-ΧΧΧΙΙΙ) (ΐχχχιν) (ьхххн)
Промежуточные соединения формулы (IX), где при определении О3 К2 содержит С1-10алкил, причем указанный О3 соответствует С1-10алкил-О и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (К-а), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы П-а-3) с реагентом формулы (^XXXV), где (0=С)-С1-10-алкил представляет карбонильное производное С1-10-алкила и где представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например брома, в инертном для реакции растворителе, например ацетонитриле, в присутствии подходящего основания, например карбоната калия.
Промежуточные соединения формулы (^XXX), где при определении О3 группы X1 или X2 радикалов формул (Ь-1)-(Ь-8) представляют ΝΗ, причем указанный О3 соответствует Ο33-ΝΗ, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (^XXX-а), можно получить посредством циклизации промежуточных соединений формулы (^XXXI) в присутствии оксида ртути и серы в подходящем инертном для реакции растворителе, например спирте.
(1-а-З)
Промежуточные соединения формулы (X), где О4 содержит С1-9-алкил, причем указанный
О4 соответствует С1-9-алкил-р и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Х-а), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (Ьа-3) с реагентом формулы (^XXXVI), где ^12 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например хлора, в инертном для реакции растворителе, например 3-метил-2бутаноне, в присутствии подходящего основания, например карбоната калия, карбоната натрия и т. п.
(Га-3)
Промежуточные соединения формулы (X), где Ν^ρ4 представляет ^-(С1-9-алкил)(В4)№ С(=О)-А1к-Х1, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Х-Ь), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ЬХХХХП) с промежуточными соединениями формулы (ЬХХХХШ), в присутствии ди-1Нимидазол-2-илметанона, подходящего основания, такого как Ν,Ν-диэтилэтанамин, и подхо дящего растворителя, такого как метиленхло рид.
(Х-Ь)
Промежуточные соединения формулы (ХБХ) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ХС) с подходящей кислотой, такой как хлороводородная кислота.
(ИХ)
Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) можно получить, применяя известные в технике методики. Диастереомеры можно разделить физическими способами, такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, напри мер противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т.п.
Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, представляют собой, как правило, рацемические смеси энантиомеров, которые можно отделить один от другого, сле дуя известным в технике методикам разрешения. Рацемические соединения формулы (I), являющиеся достаточно основными или ки слотными, можно превратить в соответствующие формы диастереомерных солей путем взаимодействия, соответственно, с подходящей хиральной кислотой или хиральным основанием. Затем указанные формы диастереомерных солей разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и высвобождают из них энантиомеры с помощью щелочи или кислоты. Другой способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы также можно получить из соответствующих стерео химически чистых изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, когда нужен конкретный стереоизомер, указанное соединение нужно синтезировать стереоспецифическими способами получения. При таких способах будет выгодным использование энатиомерно чистых исходных веществ.
Соединения формулы (I) обладают антивирусными свойствами. Вирусные инфекции, которые можно лечить с использованием соединений и способов настоящего изобретения, включают инфекции, привносимые орто- и парамиксовирусами и, в частности, респираторносинцитиальным вирусом человека и коровы (В8У).
Антивирусную активность против В^ соединений настоящего изобретения 1и νίΙΐΌ проверяют при испытании, описанном в экспериментальной части описания, и ее также можно показать при анализе на снижение урожая вируса. Антивирусную активность против В^ соединений настоящего изобретения 1и у1уо можно продемонстрировать на опытной модели с использованием хлопковых крыс, как описывают Аубе е! а1. (Аи!Мга1 ВекеагеЬ (1998), 38, 3142).
Из-за своих антивирусных свойств, в частности анти-В^ свойств, соединения формулы (I) или любой их подгруппы, их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы полезны при лечении индивидуумов, переносящих вирусную инфекцию, в частности В^инфекцию, и для профилактики таких инфекций. В целом, соединения настоящего изобретения могут быть полезны при лечении теплокровных животных, зараженных вирусами, в частности респираторно-синцитиальным вирусом.
Следовательно, соединения по изобретению или любой их подгруппы могут быть полезны в качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение субъектам, зараженным вирусом, или субъектам, восприимчивым к вирусным инфекциям, количества соединений настоящего изобретения, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с вирусной инфекцией, в частности, ВЕХ-инфекцией.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений настоящего изобретения или любой их подгруппы при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения вирусных инфекций, в частности ВЕХ-инфекции.
Соединения настоящего изобретения или их любую подгруппу можно включать в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций можно назвать все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для того, чтобы получить фармацевтические композиции данного изобретения, эффективное количество конкретного соединения необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента соединяют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые разные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Такие фармацевтические композиции нужны в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения пероральным, ректальным, чрескожным способом или парентеральной инъекцией. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, вещества, способствующие рассыпанию, и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. В силу легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее выгодные пероральные стандартные лекарственные формы, в которых, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной части, хотя можно включать другие ингредиенты, например, способствующие растворению. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получить суспензии для инъекций, и в таком случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие вещества и т. п. Также включаются препараты в твердой форме, которые, предназначены для превращения непосредственно перед применением в препараты жидкой формы. В композициях, предназначенных для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, усиливающее проникание, и/или подходящее смачивающее вещество необязательно в сочетании с подходящими добавками любого характера в небольших количествах, которые не оказывают существенного вредного действия на кожу.
Соединения настоящего изобретения также можно вводить посредством пероральной ингаляции или инсуффляции с помощью способов и композиций, используемых в технике для введения таким путем. Так, в общем, соединения настоящего изобретения можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, причем предпочтителен раствор. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной ингаляции или инсуффляции, подходит для введения соединений настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, приспособленной для введения посредством ингаляции или инсуффляции через рот, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно соединения настоящего изобретения вводят посредством ингаляции раствора в распыляемых или подаваемых в форме аэрозоля дозах.
Особенно выгодно получать вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и равномерности дозировки. Здесь под стандартной лекарственной формой подразумеваются физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичных дозировок, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение желательного лечебного эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе, без покрытия или с покрытием), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их разделенные множества.
В целом, предполагается, что антивирусно эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 мг на кг до 500 мг на кг массы тела, предпочтительнее от 0,1 мг на кг до 50 мг на кг массы тела. Соответствующим может быть введение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз в течение суток с соответствующими интервалами. Указанные субдозы можно составить в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих 1-1000 мг, и, в частности, 5-200 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных средств, которые может принимать индивидуум, что хорошо известно специалистам в этой области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшить или увеличить, в зависимости от реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Интервалы эффективного суточного количества, указанные выше, являются, следовательно, только ориентировочными.
Также в качестве лекарственного средства можно использовать сочетание другого антивирусного средства и соединения формул (I). Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое антивирусное средство, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения при антивирусном курсе лечения. Различные лекарственные средства могут быть объединены в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения настоящего изобретения можно объединить с интерфероном-бета или фактором некроза опухолей альфа для того, чтобы лечить или предупреждать В^инфекцию.
Приведенные далее примеры предназначены для пояснения настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Далее здесь ДМФА обозначает Ν,Νдиметилформамид, 'ТОРЕ обозначает диизопропиловый эфир.
А. Получение промежуточных соединений. Пример А1.
a) К смеси дигидробромида N-(4пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина (0,1 моль) и метанола (389 мл) добавляют метоксид натрия (0,2 моль) и смесь охлаждают на ледяной бане и перемешивают в течение 2 ч.
К охлажденной смеси на ледяной бане добавляют ди-трет-бутилдикарбоноат (0,1 моль) и затем смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, и остаток суспендируют в воде/ОГРЕ. Остаток отфильтровывают, промывают водой/ОШЕ и сушат. Остаток кипятят в СН3ОН и получают 17,46 г (55,2%) 1,1-диметилэтил-4-(1Н-бензимидазол-2-иламино)-1 -пиперидинкарбоксилата; т.пл. 249,4°С (пром. соед. 1).
b) Смесь промежуточного соединения (1) (0,05 моль), моногидрохлорида 2-(хлорметил) хинолина (0,055 моль) и карбоната натрия (0,075 моль) в ДМФА (250 мл) перемешивают при 55°С в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в Н2О и СИ2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент №2Ο2/0Η30Η, 97/3 и 95/5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в ЭРЕ, отфильтровывают, сушат и получают 13,5 г (59%) 1,1диметилэтил-4-[[1-(хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 2)
Пример А2.
а) Смесь 5,6,7,8-тетрагидро-2(1Н)-хиноксалинона и фосфорилхлорида (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в смесь льда и СН2С12. Смесь подщелачивают ΝΗ40Η. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 34 г (86%) 2хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина (пром. соед. 3).
b) Смесь промежуточного соединения (3), 1-бром-2,5-пиролидиндиона (0,116 моль) и дибензоилпероксида (1,3 г) в тетрахлорметане (400 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 35 мин, доводят до комнатной температуры и затем фильтруют. Реакцию осуществляют снова с использованием тех же количеств веществ. Остатки объединяют. Растворитель выпаривают. Остаток (60 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент циклогексанон/ЕЮАс, 85/5; 15-35 мкм). Две чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 25 г (43%) (±)-5бром-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина (пром. соед. 4) и 12 г (21%) (±)-8-бром-2-хлор5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина.
c) Дисперсию гидрида натрия в минераль- ном масле (60%) (0,0518 моль) при 5°С в токе Ν2 по частям добавляют к смеси промежуточного соединения (1) (0,047 моль) и ДМФА (200 мл). Смесь перемешивают при 5°С/10°С в течение 1 ч. Добавляют по каплям раствор промежуточного соединения (4) (0,0565 моль) в ДМФА (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и выливают в Н2О. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и переносят в СН2С12. Органический слой сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (32 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент
СΗ2С12/СΗзОΗ/NΗ4ОΗ, 95/5/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 13,3 г (58%) (±)-1,1диметилэтил-4-[[1-(2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5хиноксалинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 5).
Пример А3.
a) К раствору пиросульфита натрия (0,1 моль) в воде (75 мл) при комнатной температуре добавляют 2,3-бутандион (0,077 6 моль). Смесь нагревают до 7 0°С и затем добавляют к раствору этил-2,3-диаминобензоата (0,0776 моль) в воде (75 мл). Смесь перемешивают при 100°С кипячении в течение 12 ч, охлаждают, подщелачивают 10% раствором К2СО3 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (17,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент
СЩСф/ЕЮАс, 93/7; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, и получают 12 г (67%) этил-2,3-диметил-5хиноксалинкарбоксилата (пром. соед. 6).
b) К смеси промежуточного соединения (6) (0,06 моль) и тетрагидробората калия (0,6 моль) в тетрагидрофуране (300 мл) при 80°С добавляют по частям хлорид лития (0,6 моль). Смесь перемешивают при 80°С в течение 5 ч, охлаждают, выливают в Н2О и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают Н2О, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 10,5 г (91%) (±)-1,2,3,4тетрагидро-2,3-диметил-5-хиноксалинметанола (пром. соед. 7).
с) К смеси промежуточного соединения (7) (0,0546 моль) и дихлорметана (500 мл) при комнатной температуре добавляют по частям МпО2 (100 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют через целит, промывают СН2С12 и фильтрат упаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки и получают 7,8 г (77%) 2,3диметил-5-хиноксалинкарбоксальдегида (пром. соед. 8).
б) К смеси промежуточного соединения (8) (0,042 моль) и метанола (100 мл) при 5°С добавляют по частям тетрагидроборат натрия (0,084 моль). Смесь перемешивают при 5°С в течение 30 мин, гидролизуют в холодном состоянии и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 6,7 г (85%) 2,3диметил-5-хиноксалинметанола (пром. соед. 9).
е) К смеси промежуточного соединения (9) (0,03 моль) и дихлорметана (50 мл) при 5°С добавляют по каплям тионилхлорид (0,045 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выливают в смесь льда и 10% раствора К2СО3. Органический слой отделяют, промывают 10% раствором К2СО3, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают, продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 6,2 г (колич.) 5 -(хлорметил)-2,3 -диметил-5-хиноксалина (пром. соед. 10).
ί) К смеси промежуточного соединения (1) (0,02 моль) и ДМФА (30 мл) при 5°С в токе Ν2 добавляют по частям дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (60%) (0,021 моль). Смесь перемешивают при 5°С в токе Ν2 в течение 1 ч. При 5°С добавляют по каплям раствор промежуточного соединения (10) (0,03 моль) в небольшом количестве ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в токе Ν2 в течение 2 ч, гидролизуют и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, несколько раз промывают Н2О, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (12,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СΗ2С12/СΗ3ΟΗ/NΗ4ΟΗ,
97,5/2,5/0,1; 20-45 мкм). Две чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 7,8 г (80%) 1,1-диметилэтил-4-[[1-[(2,3диметил-5-хиноксалинил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил] амино] - 1-пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 11).
Пример А4.
К смеси 1,6М раствора бутиллития в гексане (1,6М) (0,135 моль) в тетрагидрофуране (300 мл) и диэтилового эфира (300 мл) при -70°С в токе Ν2 добавляют по частям 8-бром-2метилхинолин (0,0675 моль). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Быстро добавляют раствор ДМФА (0,405 моль) в тетрагидрофуране (100 мл). Смесь охлаждают до -70°С и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют этанол (70 мл) и 10% раствор ΝΗ4Ο. Смесь приводят к комнатной температуре перемешивают в течение 15 мин. Добавляют ΝΗ4Ο. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают Н2О, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 15 г (>100%) 2-метил-8хинолинкарбоксальдегида (пром. соед. 12).
Пример А5.
a) Смесь 3-метокси-2-метилхинолина (0,081 моль) и трифторуксусной кислоты (150 мл) гидрируют при комнатной температуре при давлении 3-4 бар в течение 48 ч с палладием на активированном угле (2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 эквив.) катализатор отфильтровывают через целит и промывают Н2О. Фильтрат подщелачивают концентрированным раствором №Н4ОН и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 14,3 г (колич.) 5,6,7,8тетрагидро-3-метокси-2-метилхинолина (пром. соед. 13).
b) К смеси промежуточного соединения (13) (0,067 моль) и дихлорметана (300 мл) при 5°С добавляют по частям 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,1 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, подщелачивают 10% раствором К2СО3 и разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат (Мд§О4), фильтруют, растворитель выпаривают и получают 13,7 г (колич.) 1-оксида 5,6,7,8-тетрагидро-3-метокси-2-метилхи-нолина (пром. соед. 14).
c) Смесь промежуточного соединения (14) (0,067 моль) и уксусного ангидрида (100 мл) перемешивают при 90°С в течение 1 ч, выливают на лед и подщелачивают 3н раствором №ЮН. Добавляют СН2С12. Органический слой отделяют, промывают разбавленным раствором №ЮН, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 16,8 г (колич.) ацетата 5,6,7,8-тетрагидро-3-метокси-2-хинолинметанола (сложный эфир) (пром. соед. 15).
б) Смесь промежуточного соединения (15) (0,067 моль) и раствора гидроксида натрия (13 г) в метаноле (60 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин, выливают на лед и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 12,3 г (95%) 5,6,7,8-тетрагидро-3-метокси2-хинолинметанола (пром. соед. 16).
Подобным способом получают также (±)5,6,7,8-тетрагидро-2-метил-8-хинолинол (пром. соед. 17).
Пример А6.
К смеси (±)-5,6,7,8-тетрагидро-2-метил-8хинолинола (промежуточное соединение 17) (0,03 моль) и толуола (20 мл) при 0°С/5°С в токе Ν2 добавляют по каплям трибромид фосфора (0,0105 моль). Смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют смесь воды со льдом. Смесь подщелачивают концентрированным раствором ΝαΟΗ и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (6 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/ СН3ОН, 99/1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 2 г (29%) (±)-8-бром-5,6,7,8-тетрагидро-2метилхинолина (пром. соед. 18).
Пример А7.
a) Смесь №2,6-диметил-2,3-пиридиндиа- мина (0,122 моль) и трифторуксусной кислоты (250 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и доводят до комнатной температуры. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в СН2С12 и 10% раствор К2СО3. Органический слой отделяют, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (32 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/ЕЮАс, 97/3; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток переносят в петролейный эфир. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают в остатке 15 г (фракция 1). Упаривают маточный раствор. Остаток объединяют с 14,1 г фракции 1 и получают 28,9 г 1,6-диметил-2-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина; т.пл. 100°С (пром. соед. 19).
b) К раствору промежуточного соединения (19) (0,07 моль) в тетрахлорметане (450 мл) при комнатной температуре добавляют 1-бром-2,5пиролидиндион (0,0735 моль) и дибензолпероксид (1,5 г). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, затем доводят до комнатной температуры и фильтруют. Снова осуществляют реакцию с использованием тех же количеств веществ. Смеси объединяют. Растворитель выпаривают. Остаток (50 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН, 100/0 и 98/2; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 20,2 г (49%) 6-(бромметил)-1-метил-2-(трифторметил)-1Нимидазо[4,5-Ь] пиридина (пром. соед. 20).
c) Смесь этил-4-(1Н-бенимидазол-2иламино)-1-пиперидинкарбоксилата (0,0464 моль), промежуточного соединения (20) (0,051 моль) и карбоната калия (0,1392 моль) в ацетонитриле (250 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин и затем доводят до комнатной температуры. Добавляют воду и смесь дважды экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 23 г (>100%) этил-4 -[[1-[[1 -метил-2-(трифторметил)1 Н-мидазо [4,5-Ь] пиридин-6 -ил] метил]-1 Н-бензимидазол-2-ил] амино] - 1-пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 21).
Пример А8.
Смесь этил-4-(1Н-бенимидазол-2-иламино)-1-пиперидинкарбоксилата (0,0289 моль), 7хлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридина (0,0289 моль) и карбоната калия (0,0867 моль) в ацетонитриле (250 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч и затем доводят до комнатной температуры. Снова осуществляют реакцию с использованием тех же количеств веществ. Смеси объединяют, выливают в Н2О и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают Н2О, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (25 мг) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/ ί.Ή30Η/ΝΗ·|0Η. 97/3/0,5; 20-45 мкм). Собирают две фракции и выпаривают растворители и получают 8 г этил-4-[[1-(6,7-дигидро-5Н-1пиридин-7-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 22).
Пример А9.
a) К смеси Ν-8-хинолинилформамида (0,174 моль) и ДМФА (500 мл) при комнатной температуре в токе Ν2 добавляют по частям дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,261 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют по каплям раствор 1-хлор-2-нитробензола (0,53 моль) в ДМФА (200 мл). Смесь перемешивают при 140°С в течение 12 ч и затем доводят до комнатной температуры. Добавляют воду, и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (110 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/циклогексан, 80/20; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, и получают 9,1 г (21%) Ν-(2нитрофенил)-8-хинолинамина (пром. соед. 23).
b) Смесь 6-хинолинметанамина (0,074 моль), 2-хлор-3-нитропиридина (0,0888 моль) и карбоната калия (0,185 моль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют ЕЮАс и Н20. Смесь экстрагируют 3н НС1. Водный слой подщелачивают К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 17,8 г (84%) Ν-(341 нитро -2 -пиридинил)-8-хинолинметанамина (пром. соед. 24).
Пример А10.
a) Смесь промежуточного соединения (24) (0,064 моль) и метанола (200 мл) гидрируют при давлении 3 бар в течение 2 ч с никелем Ренея (10 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (3 эквив.) катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат упаривают и получают 14,8 г (93%) №-(8-хинолинилметил)2,3-пиридиндиамина (пром. соед. 25).
b) Смесь промежуточного соединения (25) (0,059 моль) и этил-4-изотиоцианато-1пиперидинкарбоксилата (0,059 моль) в метаноле (150 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и доводят до комнатной температуры. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН, 97/3; 2045 мкм). Нужные фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 10,5 г (37%) этил-4-[[[[[2-(8-хинолинилметил)амино]-3-пиридинил]амино]сульфинил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 26).
c) Смесь промежуточного соединения (26) (0,026 моль), оксида ртути (II) (0,052 моль) и серы (0,2 г) в этаноле (120 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, доводят до комнатной температуры и фильтруют через целит. Фильтрат упаривают и получают 8,7 г (96%) 4-[[1-(8-хинолинилметил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 27).
Пример А11.
a) Смесь 8-хинолинкарбоксальдегида (0,092 моль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,3 г) в 2-этоксиэтаноле (110 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч с использованием прибора Дина-Старка. Растворитель выпаривают. Снова повторяют реакцию с теми же количествами веществ. Остатки объединяют и переносят в СН2С12. Органический раствор промывают 10% раствором К2СО3 и декантируют. Органический слой сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (41 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН, 98/2; 20-45 мкм). Собирают две чистые фракции и выпаривают растворитель и получают 20 г (34%) 8-[бис(2-этоксиэтокси) метил]хинолина (пром. соед. 28).
b) Смесь 8-хинолинкарбоксальдегида (0,24 8 моль), триэтоксиметана (0,4464 моль) и 4метилбензолсульфоновой кислоты (4 г) в этаноле (250 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, доводят до комнатной температуры, выливают в 10% раствор К2СО3 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, при- чем получают 48,5 г (80%) 8-(диэтоксиметил)хинолина (пром. соед. 29).
с) Смесь 2-хинолинкарбоксальдегида (0,08 моль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,25 г) в этаноле (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч и доводят до комнатной температуры. Снова повторяют реакцию с использованием тех же количеств веществ. Смеси объединяют. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в СН2С12. Органический раствор промывают 10% раствором К2СО3 и Н2О, затем сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 32,5 г (34%) 2(диэтоксиметил)хинолина (пром. соед. 30).
Пример А12.
Промежуточное соединение (1) (0,0377 моль) и промежуточное соединение (29) (0,0755 моль) греют при 160°С в течение 1 ч и затем смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН, 98/2; 15-35 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 15 г (79%) (±)-1,1-диметилэтил-4-[[1-[(этокси-(8-хинолинил)метил]1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 31).
Пример А13.
К смеси 1,1 -диметилэтил-[ 1 -(гидроксиметил)-2-метилпропил]карбаминовой кислоты (сложный эфир) (0,202 моль) и пиридина (65 мл) при 10°С добавляют по частям 4-метилбензолсульфонилхлорид (0,2222 моль). Смесь перемешивают при 10°С в течение 2 ч. При 10°С добавляют Н2О (75 мл) . Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают Н2О и переносят в СН2С12. Органический раствор промывают Н2О, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают и получают 49 г (68%) (±)-1,1-диметилэтил-[[[[(4-метилфенил)сульфонил]окси] метил]-2-метилпропил]карбамата; т.пл. 85°С (пром. соед. 32).
Пример А14.
а) Смесь соединения (33) (0,0347 моль), 1бром-3-метил-2-бутанона (0,052 моль) и карбоната калия (0,104 моль) в ацетонитриле (225 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и фильтруют. Фильтрат выпаривают. Остаток переносят в Н2О и смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 16,84 г (колич.) (±)-1-[4-[[1-[этокси(8-хинолинил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1пиперидинил]-3-метил-2-бутанона (пром. соед. 34).
Подобным образом получают также
1-[4-( 1Н-бензимидазол-2-иламино)-1 -пиперидинил]-3 -метил-2-бутанон;
1-[4-[[1 -(8-хинолинил)-1 Н-бензимидазол2-ил]амино]-1 -пиперидинил]-3-метил-2-бутанон и
1-[4-[[1 -(2-хинолинилметил)-1 Н-бензимидазол-2- ил] амино] -1- пиперидинил]- 3-метил-2бутанон.
b) Смесь промежуточного соединения (34) (0,036 моль) и метанола (200 мл) перемешивают при 10°С. Добавляют по частям тетрагидроборат натрия (0,04 моль). Смесь перемешивают в течение 90 мин. Добавляют Н2О. Растворитель выпаривают. Остаток экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, промывают Н2О, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 17 г (96%) (±)-4-[[1[этокси(8-хинолинил)метил]-1Н-бензимидазол2-ил]амино]-альфа-(1-метилэтил)-1-пиперидинэтанол (пром. соед. 35).
c) К раствору промежуточного соединения (35) (0,01 моль), фталимида (0,015 моль) и трифенилфосфина (0,015 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С в токе Ν2 добавляют по каплям диэталазодикарбоксилат (0,015 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют БЮАс. Смесь экстрагируют 3 н НС1 и разделяют на слои. Водный слой дважды промывают БЮАс, подщелачивают твердым К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Объединенный органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН,
97/3/0,2; 20-45 мкм). Собирают две чистые фракции и из них выпаривают растворитель, и получают 2,3 г (30%) (±)-2-[2-[4-[[1-[этокси(8хинолинил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]-3-метилбутил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона (пром. соед.).
ά) Получение промежуточного соединения
10,024 моль) (получен согласно А14Ь) и Εΐ3Ν (0,072 моль) в СН2С12 (100 мл) охлаждают до 0°С в токе Ν2. Добавляют по каплям смесь метансульфонилхлорида (0,036 моль) и СН2С12 (небольшое количество). Смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. Добавляют воду. Смесь декантируют. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 8,5 г промежуточного соединения (80) (86%).
с) Получение промежуточного соединения
Раствор 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (0,828 моль) в ДМФА (80 мл) охлаждают до 10°С. Добавляют по частям 60% Ка11 в масле (0,0828 моль). Смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Добавляют по каплям смесь промежуточного соединения (80) (0,0207 моль) (полученного согласно Α14ά) и ДМФА (небольшое количество). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, при 60°С в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение выходных дней. Остаток (9,6 г) кристаллизуют из диэтилового эфира и СН3СК Осадок отфильтровывают и сушат и получают 4 г промежуточного соединения (81) (42%).
Пример А15.
а) Смесь 1-[4(-1Н-бензимидазол-2-иламино)-1-пиперидинил]-3-метил-2-бутанона (0,03 моль) и бензолметанамина (0,09 моль) в метаноле (200 мл) гидрируют при 40°С при давлении 3 бар (300 кПа) в течение 48 ч с палладием на активированном угле (1,3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают через целит, промывают СН3ОН и фильтрат упаривают. Продолжают гидрирование в течение 24 ч. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают через целит, промывают СН3ОН и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН/ ΝΙ 1.|О11, 85/14/1; 20-45 мкм). Нужные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 0,4 г (±)-Л-[1-(2-амино-3метилбутил)-4-пиперидинил]-1Н-бензимидазол2-амина; т.пл. 138°С (пром. соед. 37).
ά) К смеси промежуточного соединения (37) (0,0186 моль) и дихлорметана (60 мл) при 5°С добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,02 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и выливают в Н2О. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 5,9 г (±)-1,1-диметилэтил-[1-[4-[[1-[(1,1-диметилэтокси)-карбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]метил-2-метилпропил]карбамата (пром.
соед. 38).
Пример А16.
Смесь 1-[4-[[1-(8-хинолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]-3-метил-2бутанона (0,0222 моль) и бензолметанамина (0,0666 моль) в метаноле (250 мл) гидрируют при 40 °С при давлении 3 бар в течение 24 ч с палладием на активированном угле (1,5 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают через целит, промывают СН2С12 и СН3ОН и фильтрат упаривают. Снова добавляют палладий на активированном угле (1,5 г) и метанол (250 мл). Продолжают гидрирование при 40°С при давлении 3 бар в течение 24 ч. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают через целит, промывают СН2С12 и фильтрат упаривают. Остаток (22 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН/ ΝΗ4ΟΗ, 95/5/0,1 и 85/15/1; 20-45 мкм). Собирают три чистые фракции и из них выпаривают растворитель и получают 2,6 г 1-[4-[[1-(1,2,3,4тетрагидро-8-хинолинил)-1Н-бензимидазол-2ил]амино]-1-пиперидинил]-3-метил-2-бутанона (пром. соед. 40) (фракция 1), 2,9 г фракции 2 и 0,7 г фракции 3. Фракции 2 и 3 кристаллизуют из СН3СК Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат, и получают 0,82 г (±)№[1-[3-метил-2-[(фенилметил)амино]бутил]-4пиперидинил]-1-(1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинил)-1Н-бензимидазол-2-амина; т.пл. 126°С; и 0,55 г №(4-пиперидинил)-1-(1,2,3,4-тетрагидро8-хинолинил)-1Н-бензимидазол-2-амина; т.пл. 205°С (пром. соед. 48).
Пример А17.
a) Смесь №(4-пиперидинил)-1-(4-хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-2-амина (соед. 23) (0,0129 моль), хлорацетонитрила (0,0155 моль), иодида калия (0,00129 моль) и карбоната калия (0,0258 моль) в 4-метил-2-пентаноне (80 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляют Н2О. Растворитель выпаривают. Добавляют Н2О и СН2С12. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают. Фильтрат разделяют на два слоя. Органический слой сушат (Мд8О4, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (3,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОНЖН4ОН, 95/5/0,3; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН3СК Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 0,94 г 4-[[1-(4-хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]1-пиперидинацетонитрила; т.пл 190°С (пром. соед. 41).
b) Смесь №(4-пиперидинил)-[1,2'-ди-1Нбензимидазол]-2-амина (соед. 71) (0,01 моль), хлорацетонитрила (0,01 моль) и гидрокарбоната натрия (0,02 моль) в ДМФА (50 мл) перемешивают при 50°С в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в Н2О и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в ЭШЕ, отфильтровывают и сушат и получают 2,3 г (63%) продукта реакции. Полученную фракцию очищают на силикагеле на стеклянном фильтре
(элюент СН2С12/(СН3ОНЖН3), 97/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, и получают 1,36 г (37%) 4-[(1,2'-ди-1Нбензимидазол-2-ил)амино]-1-пиперидинацетонитрила (пром. соед. 42).
Пример А18.
Получение промежуточного соединения (84)
Смесь 2-хлор-1Н-бензимидазола (0,0189 моль) и 1,1-диметилэтил-2-аминоциклогексанкарбамоата (0,04725) (полученного согласно А1а) перемешивают при 140°С в течение 3 ч, затем доводят до комнатной температуры и переносят в СН2С12/СН3ОН. Такую же процедуру повторяют 3 раза с теми же количествами 2хлор-1Н-бензимидазола и 1,1-диметилэтил-2аминоциклогексанкарбамоата. Маточные жидкости сливают вместе, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (28 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОНЖН4ОН, 96/4/ 0,1; 15-35 мкм). Собирают две чистые фракции и растворитель выпаривают и получают 4,5 г промежуточного соединения (84) (24%).
Пример А19.
Получение промежуточного соединения (76)
Смесь этил-4-(1Н-бензимидазол-2-иламино)-1-пиперидинкарбоксилата (0,0154 моль), (0,0154 моль)
(полученного согласно А144) и К2СО3 (0,0463 моль) в СΗ3СN (50 мл) и ДМФА (5 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, выливают в Н2О и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН, 97/3; 35-70 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 0,87 г промежуточного соединения (76) (13%).
Пример А20.
а) Получение промежуточного соединения
Раствор
(0,0105 моль) (полученного согласно А1Ь) в 6 н НС1 (60 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч и затем доводят до комнатной температуры. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в 2-пропанол. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают СН3С^ промывают диэтиловым эфиром и сушат и получают 0,4 г промежуточного соединения (82) (94%).
Ь) Получение промежуточного соединения
Промежуточное соединение (82) (0,0094 моль) при комнатной температуре добавляют к СН2С12 (70 мл) . Добавляют Εΐ3Ν (0,0188 моль) и 1,1'-карбонил-бис-1Н-имидазол (0,0188 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Добавляют (метиламино)ацетонитрил-НС1 (0,0188 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, органический слой отделяют, дважды промывают водой, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН, 98,5/1,5; 35-70 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (2,2 г) кристаллизуют из СН3СК Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 1,5 г промежуточного соединения (83) (41%).
Пример А21.
Смесь промежуточного соединения
(пром. соед. 86) (100%).
В табл. 1, 2 и 3 приводится перечень промежуточных соединений, получаемых способами, аналогичными описанными в одном из приведенных выше примеров.
Таблица 1
| № пром. соед. № пр. Яя Я” Я6 п а ь я* | Я· К' Я9
43 А10с Н н н 1 N 2 с - н н н
44 А12 СН, н О(СНг)гОСаН* 1 СН 8 с н н н -
45 А12 СНз н СХС^УзОСзНз 1 СН 2 с - н н н
46 А7с СН, н н 1 СН 2 N - ОСНз - н
47 А7с Н н н 1 СН 2 с - н н С1
48 А7с Н н н 1 СН 2 с - н С1 н
49 А7с Н н н 1 СН 2 с - н н н
2 А1Ь СНз н н 1 СН 2 с - н н н
50 А12 СНз СНз осгн4 1 сн 8 с н н I Н -
51 А12 СНз н ОСгН5 1 сн 2 с - н н н
52 А12 СНз н осгн5 1 сн 2 с - ОСНз н н
31 А12 СН, н ОСгН4 1 сн 8 с н н в -
53 АЗГ н н Н 1 сн 8 с ίн н н -
54 АЗГ СНз н н 1 сн 8 N н н -
55 А7с СНз н н 1 сн 8 с СН: н н -
111 АЗГ СНз н н 1 сн 8 N СН: СНз - -
I 56 I А7С Н н н 1 сн 4 С н н - н
I 57 I А7С н СНз н 1 сн 8 С н н н
27 | А10с н н н 1 N 8 С н н н
I 53 ! А10С н н - 0 СИ I 8 с ί н н н - !
66 ! А12 СНз СНз ЦЗДОСгНа 1 СН 8 с н н н -
67 А12 СНз н О(СзН5)ОС2Н5 1 сн 8 с н н н -
68 А1Ь СНз СНз СНз 1 сн 8 с н н н -
69 А1Ь СНЭ н н 1 сн 2 с - ОСНз н н
70 А1Ь СНз н н 1 сн 2 N - н - н
71 А15 СНз н н 1 сн 8 с ОСН: н н -
положение бициклического гетероцикла
(пром. соед. 85) (0,0461 моль) (полученного согласно А1Ь) и 3 н НС1 (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в ЕЮАс и ЫН4ОН. Смесь перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Выпаривают растворитель. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 14 г
№ пром. соед. № пр. Ка йь п ь
59 А2с СНз н 0 ςα
60 АЗ н н 0 90
61 А2с н н 0 90
5 А2с сн3 н 0
21 А7с н н 1 Ό/Η снь
62 Ά3ί сн3 н 1 чей
63 А7с СНз н 1 οφ
64 А7с н н 1
65 А2с СН3 н 0 -00
22 А8 Н н 0
72 А2с СН3 СНз 0 9^
№ пром. соед. № пр- Ка -дБ η ь
73 А2с СН3 СН3 0 ςχλ
74 А2с СН3 СН3 0
75 А2с СН3 СНз 0 рос
76 А19 И н 1 ΌΟ
№ пром. соед. № пр. Ь Физические свойства
77 А1Ь
78 А1Ь
№ пром. соед. № пр. Ь Физические 1 свойства 1 _____________________________________________________}
79 А1Ь транс
80 А146 транс
81 А14с
82 А20
83 А20 ί
В. Получение конечных соединений Пример В1.
a) Смесь 2-пропанола и соляной кислоты (15 мл) добавляют к смеси промежуточного соединения (2) (0,0284 моль) и 2-пропанола (150 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и ОГРЕ и сушат и получают 10,36 г дигидрохлорида №(4-пиперидинил)-1(2-хинолинилметил)-1Н-бензимидаэол-2-амина (соед. 1).
b) Смесь соединения (1) (0,01 моль) и карбоната натрия (0,03 моль) в 4-метил-2пентаноне (250 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов с использованием сепаратора для воды (до прекращения выделения газа). Добавляют 1,1диметилэтиловый эфир 2-бромэтилкарбаминовой кислоты (0,015 моль). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч с использованием сепаратора для воды, затем охлаждают, промывают Н2О, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент ΠΗ2Ο2/^Η5ΟΗ, 95/5 и 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, и получают 3,8 г 1,1-диметилэтил-[2- [4-[ [ 1-(2-хинолинилметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил] амино] - 1-пилеридинил]этил] карбамата (соед. 2).
c) Смесь соединения (2) (0,0076 моль) в смеси 2-пропанола и соляной кислоты (15 мл) и 2-пропанола (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждают. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и ГИРЕ и сушат и получают 3,08 г моногидрата тетрагидрохлорида Ы-[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-1 -(2-хинолинилметил)-1 Н-бензимидазол-2-амина (соед. 3).
б) Смесь соединения (115) (0,00305 моль) и 33% НВг/НОАс (34 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают на лед, подщелачивают концентрированным раствором ΝΗ4ΟΗ и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент ί.Ή2Ο2/ίΉ3,0Η/ΝΗ40Η. 96/4/0,2; 15-40 мкм). Собирают две фракции (Е1 и Е2) и выпаривают из них растворитель и получают 0,56 г Е1 (46%) и 0,69 г Е2 (50%). Е1 кристаллизуют из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 0,27 г (±)-№[1-(2-амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-4-метил-1 -(8-хинолинилметил)-1Нбензимидазол-2-амина (соед. 116).
е) Смесь соединения (155) (0,0024 моль) в СН3ОН (3 мл) и 2-пропанола (15 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, фильтруют, промывают 2-пропанолом и сушат. Остаток (1,05 г) переносят в СН2С12 и подщелачивают ΝΗ40Η. Органический слой отделяют, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,42 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН30Н/1\1Н40Н, 85/15/2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,35 г) растворяют в СН3ОН и превращают в соль этандиовой кислоты. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Полученную фракцию переносят в воду и СН2С12 и раствор подщелачивают 10% раствором К2СО3. Органический слой отделяют, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,21 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН30Н/1\1Н40Н, 75/28/1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, и получают 0,13 г соединения (156).
Пример В2.
Смесь промежуточного соединения (27) (0,02 моль) и соляной кислоты (6 н) (85 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником при 50°С в течение ночи и затем доводят до комнатной температуры. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в 10% раствор К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 5 г (69%) Ν-(4пиперидинил)-3-(8-хинолинилметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина (соед. 41).
Пример В3.
Смесь промежуточного соединения (41) (0,00668 моль) и раствора аммиака в метаноле (7 н) (70 мл) гидрируют при комнатной температуре при давлении 3 бар в течение 5 ч с никелем Ренея (2,7 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 эквив.) катализатор от фильтровывают через целит, промывают СН2С12 и СН3ОН и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в СН2С12 и небольшом количестве СН3ОН. Органический слой промывают Н20, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из Е10Лс. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 1,6 г (60%) Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-(4-хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-2-амина; т.пл. 196°С (соед. 24).
Пример В4.
Смесь промежуточного соединения (36) (0,00351 моль) и гидразина (2,5 мл) в этаноле (30 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют смесь воды со льдом. Смесь экстрагируют СН2С12 и разделяют на слои. Водный слой дважды промывают СН2С12. Объединенные органические слои сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток переносят в диэтиловом эфире. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 1 г (±)-Ν-[1-[1(аминометил)-2-метилпропил]-4-пиперидинил]1-[этокси(8-хинолинил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амина; т.пл. 202°С (соед. 100).
Пример В5.
Промежуточное соединение (32) (0,1382 моль) при 55°С добавляют к смеси (±)-1[этокси(3-метокси-2-хинолинил)метил]-№(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина (0,0346 моль) и карбоната калия (0,242 моль) в ацетонитриле (108 мл) и ДМФА (20 мл) (каждый час добавляют 1 эквив. промежуточного соединения (32)). Смесь перемешивают при 55°С в течение 1 ч и фильтруют. Фильтрат выливают в Н20 и смесь экстрагируют Е10Лс. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором №С1, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/ СН30Н/1\1Н40Н, 98/2/0,4 и 96/4/0,5; 20-45 мкм). Собирают две фракции и выпаривают из них растворитель и получают 2,5 г (23%) (±)-1,1диметилэтил- [1-[[4-[[1- [этокси(3 -метокси-2-хинолинил)-метил]-1Н-бензимидазол-2-ил] амино]1-пиперидинил] метил]-2-метилпропил] карбамата (соед. 38).
Пример В6.
Смесь 1 - [ [4- [ [ 1 -(2-хинолинилметил)-1Нбензимидазол-2-ил]-амино]-1 -пиперидинил]-3метил]-2-бутанона (0,0158 моль) и бензолметанамина (0,0474 моль) в метаноле (150 мл) гидрируют при 40°С при давлении 3 бар в течение 48 ч с палладием на активированном угле (0,7 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 эквив.) катализатор отфильтровывают через целит, промывают СН2С12/СН3ОН и фильтрат упаривают. Остаток (11,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН30Н/1\1Н40Н, 94/6/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают остаток в 4 г. Полученную фракцию превращают в гидрохлорид с помощью раствора НС1 в 2-пропаноле. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 5,1 г продукта реакции. Полученную фракцию превращают в свободное основание и затем очищают колоночной хроматографией на С18 (элюент СН3ОН/МН4ОАс, 60/40 и 80/20; колонка КВОМАМЬ С18). Собирают две чистые фракции, выпаривают из них растворители и получают 0,8 г фракции 1 и 2 г фракции 2. Фракцию 1 кристаллизуют из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 0,5 г (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил] - 1-(2-хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-2-амина; т. пл. 135°С (соед. 6). Фракцию 2 растворяют в 2пропаноле и превращают в гидрохлорид (1:4). Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 2,2 г моногидррата тетрагидрохлорида (±) -Ν- [ 1 -(2 -амино -3-метилбутил)4-пиперидинил]-1-[(1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амина; т.пл. 230°С (соед. 46).
Пример В7.
a) К смеси промежуточного соединения (38) (0,005 моль) и ДМФА (25 мл) при 0°С в токе Ν2 добавляют по частям дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (60%) (0,01 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют по каплям раствор 2-(бромметил)-2-метоксихинолина (0,0055 моль) в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гидролизуют 10% раствором К2СО3 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают раствором ИаС1, сушат (МдЕО4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 4,5 г (>100%) (±)-1,1-диметилэтил-[1-[[4[[1-[(3-метокси-2-хинолинил)метил]-1Н-бензимидазол-2 -ил] амино] - 1-пиперидинил] метил]-2метилпропил] карбамата (соед. 14).
b) К смеси промежуточного соединения (38) (0,007 моль) и ДМФА (30 мл) при 0°С в токе Ν2 добавляют по частям дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (60%) (0,014 моль). Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч. Добавляют по каплям раствор (±)-2,8дибром-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (0,0084 моль) в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют Н2О и ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором №С1, сушат (МдЕО4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (5,6 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН/ ΝΗ/ОН, 97/3/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 1,1 г (25%) (±)-1,1диметилэтил-[1-[[4-[[1-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]1-пиперидинил]метил]-2-метилпропил]карбамата (соед. 55).
с) Смесь промежуточного соединения 84 (0,0145 моль), 8-бромметилхинолина (0,0174 моль) и К2СО3 (0,029 моль) в ^ΉΝ (70 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в Н2О и смесь дважды экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (МдЕО4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира и СН3СК Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, сушат и получают 5,07 г соединения 79 (74%).
Пример В8.
а) Моногидрат тетрагидрохлорида (+)-Ν[1-(2-амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1[(5,6,7,8-тетрагидро-3-метокси-2-хинолинил) метил]-1Н-бензимидазол-2-амина (0,00218 моль) подщелачивают 10% раствором К2СО3. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (МдЕО4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают А'. Смесь А' и дихлорметана (50 мл) охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор трибромборана в дихлорметане (0,01526 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, выливают на лед, подщелачивают концентрированным раствором ИН4ОН, декантируют и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (МдЕО4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (1,1 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН/ИН4ОН, 90/10/0,5; 20-45 мкм). Нужные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в гидрохлорид (1:4) с помощью раствора НС1 в 2пропаноле. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, сушат и получают 0,5 г (37%) моногидрата тетрагидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1-[(5,6,7, 8-тетрагидро-3-гидрокси-2-хинолинил)метил]1Н-бензимидазол-2-амина; т.пл 240°С (соед. 63).
Пример В9.
a) Смесь соединения 158 (0,0089 моль) и 3 н НС1 (40 мл) перемешивают при 100°С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и ИН4ОН. Добавляют ЕЮАс. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают ЕЮАс и сушат и получают 2 г соединения 159.
b) Смесь соединения 168 (0,00895 моль) и 3н НС1 (35 мл) перемешивают при 100°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в ЕЮАс. Смесь подщелачивают ΝΗ.-ЮН. Органический слой отделяют, сушат (МдЕО4), фильтруют и растворитель выпаривают. Часть полученной фракции (0,7 г) кристаллизуют из СН3С№ Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 0,3 г соединения 167.
с) Смесь соединения 176 (0,00373 моль) и 3н НС1 (20 мл) перемешивают при 100°С в течение 12 ч, охлаждают до комнатной темпера туры и выливают на лед, подщелачивают ЫН4ОН и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Полученную фракцию растворяют в 2-пропаноле и превращают в гидрохлорид (1:3). Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 1,5 г соединения 173 (77%).
Пример В10.
Смесь промежуточного соединения
(пром. соед. 87) (0,002 моль) (полученного согласно А1Ь), 1,2-этандиамина (0,02 моль) и ЫаСЫ (0,0002 моль) в СН3ОН (7 мл) греют при 45°С в течение 4 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,65 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН, 90/10/1; 35-70 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 0,42 г соединения 170 (56%).
Пример В11.
Смесь промежуточного соединения
(пром. соед. 88) (0,0077 моль) (полученного согласно А 14а) и раствора ЫН3 в муравьиной кислоте (0,0462 моль) и формамида (35 мл) перемешивают при 140°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют СН2С12. Органический слой отделяют, промывают 10% раствором К2СО3, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (4 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/ СН3ОН/ЫН4ОН, 97/3/0,1; 15-40 мкм). Собирают две чистые фракции и выпаривают из них растворители. Вторую фракцию кристаллизуют из СН3СЫ и диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 1,37 г соединения 137 (46%).
Пример В12.
К смеси промежуточного соединения 85 (0,0245 моль) и 1-ацетилпиперазина (0,027 моль) в СН2С12 (50 мл) и этаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляют изопропилтитанат (V) (0,0294 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Добавляют по частям ЫаВН3СЫ (0,0245 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют Н2О. Смесь фильтруют через целит и промывают СН2С12. Фильтрат разделяют на слои. Органический слой сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (6,7 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН, 95/5/0,2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Фракцию кристаллизуют из 2пропанола. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 0,64 г соединения 176.
В табл. 4-13 приводится перечень соединений формулы (I), которые получают согласно одному из вышеприведенных примеров.
Ν· соед. № пр. ' а Ка я= — Физические свойства
1 В1а СН н н 2 н НС1 11:2)
2 В1Ь . сн н н 2 *★
3 В1С сн н н 2 сн2сн2кн2 НС1 (1:4);
(1:1)
4 В1а сн н н 8 н
5 В1а сн н и 2 н
6 В5 сн н н 2 СН2СН(2-пропил
7 вз ' сн н н 8 СН(2-пропил}СН2ЫН2
ί 8 вз СЕ н н 2 СНί2-пропил}СН2ЫН2 Н2О 11:1)
9 В1а СЕ н е-с1 2 Н НС1 (1:2)
10 В1С СЕ н н 8 СН2СН ( 2-пропил) ?чНг !
11 вз СН н 8-С1 2 СН(2-пропил}СН2МН2
12 В1я СН 4-ОН я 2 Н
13 ВЗ СН н 8-С1 2 СН2СН(2-пропил1ΝΗ2
14 Вба СН 3-00¾ н 2 (С-О)ОС(СН2) з
15 В1с СН :з-оснз н 2 СН2СН(2-пропил!ΝΗ2
16 Вба N 3-СНз н 2 ***
17 В1а СН н н 8 н НС1 (1:3)
В1а N н н 8 н
19 В1с N н н 8 СН2СНί2-пропил)ΝΉ2 НС1 (1:3);
н2о (1:3)
20 01а К з-осн3 н 2 Н
21 В4 N з-ссн3 н 2 ***
№ соед. № пр. а ка ’н’----- Кс Физические свойства
22 В1с N з-осн3 н 2 СН2СН(2-пропил)ЫН2
23 В1а СН н н 4 н
24 В2 СН н н 4 сн2сн2ын2
88 В1а N 2-СНз з-сн3 8 н
89 В1с N 2-СНз З-СНз СН2СН(2-пропил)ΝΗ2 НС1 (1:4);
Н2О (1:2)
90 В1а СН 2-СНз н Н
91 В1с СН 2-СНз н СН2СН(2-пропил)ΝΗ2 Н2О (1:1)
92 В2 СН 2-СНз н СН2СН2ЫН2
104 ВЗ СН н н СН2СН(2-прОпил)ΝΗ2
105 . ВЗ СН н н СН(2-пропил)СН2ЫН2
106 В1с N З-СНз н СН2СН(2-пропил)ЫН- .4-0 (1:2)
109 В5 СН н н ’**
110 В5 N 2-СН3 з-сн3 **’
111 В5 СН 2-СН3 н
112 В5 м н н *«*
113 В 7 СН н н ***
'.сложение бициклического гетероцикла • ** (СН2) -ΝΗ (СО) ОС (СНз) з • * ’ * СН-СН(2-пропил)ΝΗ(СО) ОС(СН3)
Таблица 5
№ соед. № пр. а В® К“ Р.с С Физические свойства
25 31а СН н н 2 Н СНОСгН5
26 ВЗ СН н н 2 СН (2-пропил) СН22 СНОС2Н5 Н-0 (1:1)
27 ВЗ СН н н 2 СН2СН(2-пропил)ΝΗ2 СНСС2Н5
28 В1а СН н и 2 Н **’
29 ВЗ СН н н 2 СН (2-пропил) СН2ЫН2 ’** Н2О (1:1)
30 В1а СН н н 8 Н **’
31 ВЗ СН н н 8 СНгСН (2-пропил) ΝΗ2
32 ВЗ СН н н 8 СН (2-пропил) СН2МН2
33 В1а СН н н 8 Н СНОС2Н5
34 В1а сн 3-ОСНз н 2 Н СНОС2Н5
35 В1а N н н 2 н сн2
36 В4 N н н 2 ** сн-
37 В1с N н н 2 СНгСН(2-пропил)ЫН2 сн2 НС1 (1:4)
38 В4 СН 3-ОСНз н 2 СНССгНь
39‘9' В1с СН з-осн3 н 2 СН2СН (2-пропил) ΝΗ2 СНОС2Н5 НС1 (1:3);
Н2О (1:2)
40 В2 N н н 2 СНгСНгИНг сн2
41 В1а N н н Н СН2
42 В1с N н н 8 СН2СН(2-пропил)ΝΗ2 □ 12
43 В1а СН н СНз 8 Н СНг
44 В1а сн н СНз н СНОС2Н5
45 В2 N н н СН2СН2КН2 сн2
100 ВЗ СН н н 8 СН( 2-пропил )Οί2ΝΗ2 СНСС2Н5
107 В1с СН н н СНгСН(2-пропил)ΝΗ2 СНСС2Н5
115 В5 СН н СНз рчсн^о сн2
116 В1С1 сн н СНз 8 СНгСН(2-пропип)ΝΗ2 СН2
117 В1Й сн н СНз 8 СНО сн2
118 Β1ά сн н сн3 СНгСНгЫНг НгО (1:1)
119 Βΐΰ сн н СНз СН2СН(2-пропил)ΝΗ2
120 ВЗ N н СНз СНгСНгЫНг СН2 НС1 (1:4);
Н2О (1:3)
121 ΒΙό сн н СНз 8 СНО *’*
Таблица 6
№ соед. № пр. * Iе 1 йа Физические свойства
46 Г 85 2 СН2 СН2СН(2-пропил)ЫН2 НС1 (1:4); Н2О (1:1)
47 В5 8 сн2 СН2СН(2-пропил)ΝΗ2 НС1 (1:4); Н2О (1:1)
48 В 5 8 - н
49 В5 8 СН2СН(2-пропил)ΝΗ2 В20 (1:1)
положение бициклического гетероцикла
Таблица 7
№ пр. а Ва С К° Физические свойства
50 В1а 8 СН н н И
51 В5 СН н СН2СН(2-пропил)ΝΗ2 н
52 В1а 8 N н Н н НС1 (1:3)
53 ВЗ 8 N н СН(2-пропил)СНгЫНг н
54Н) ВЗ 8 N н СН2СН(2-пропил)ЫН2 н Н2О (1:1)
55 В6Ь 8 СН 2-Вг *’ н
№ соед. № пр. С Кс Физические свойства
56 В1с 9 СН 2-Вг - СН2СН(2-пропил) кн?_ н НС1 (1:3);
Н2О (1:3)
57 ВбЬ 8 СН 2-СНз - н
В1с 8 сн 2-СН3 - СНгСН(2-пропил)КН2 н ' НС1 (1:4);
Н2О (1:1)
59 Вба 2 сн Н сн2 ** н
60 В1с 2 сн н сн2 СНгСН (2—пропил) ΝΗ.2 н НС1 (1:4);
1 н2о (1:1)
61 Вба 2 сн з-осн сн2 н
62 В1с 2 сн З-ОСН сн2 СН2СН(2-пропил] ι νη2 н НС1 (1:4);
1 н2о (1:1)
63 !в7 2 сн 3-ОН сн2 СНгСН(2-прОлил: ) тень и НС1 (1:4); !
1 Н2О (1:1)
64 В1а 8 N 3-С1 - и и
65 В4 8 N 3-С1 - ** н
66 В1с θ N 3-С1 - СН2СН(2-пропил: ) МНг н НС1 (1:31;
иго (1:1)
67 32 а N н - СНгСНгИНг н НС1 (1:31,-
н2о (1:3)
68 в1а 8 м 2-С1 - н н
69 34 8 к 2-С1 - ** н
70ао! 1 В1С 9 N 2-С1 - СН2СН(2-пропил] ΝΗ2 н НС1 (1:3); |
н2о (1:1)
139 В1с 5 N 3-С1 - СН2СН2КН2 СНз НС1 (1:3);
Н20 (1:2)
140 ϊ ΒΙό 5 N н - СНгСН(2-пропил)ΝΗ2 СНз
141 В1С 5 N 2-С1 - СН2СН2НН2 СНз НС1 (1:3);
Н2о (1:3)
142 | В1С 5 N 2-С1 - СН2СН(2-пропил)КН? СН3
положение бициклического гетероцикла
СН2СН(2-пропил)ΝΗ(С=О)ОС{СН3} 3
Таблица 8
№ соел. Ν» пр. Ка Физические свойства
102 В1а Н НС1 (1:3)
103 В5 СН2СН(2-пропил)ΝΗ2 Н2О (1:1)
№ соед. № пр. с-ка ί 1 1 ’Физические свойства 1
93 н н -со I 1
101 СНгСНгИНг н —со
94 ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ (С=О) ОСН3СН3 н ..СО
95 сн2сн2ын2 н ХО
96 В1а н н —ОР™·
97 В2 СНгСНг14Н2 н -хун НС1 [1:3); И2О (1:1)
Ίί 1 [V1 пр. а ь Ка кс Физические свойства
71 ' ί N Ν ] Η Η - н
72 . ί Й Ν - Η - н НВг (1:2);
И20 (2:1)
73 Ϊ В1а ° Ν - Η - н
7 4 1 Ν Ν Η Η сн2 н
75 | 1 N Ν Η Η сн2 СН2СН2ЫН2 Н20 (1:1)
76 ' ° СН - Η СН2 Н
ί 77 , Ν Ν СНз Η СН2 Н
78 ' ! Ν Ν СНз Η снг οη2οη5νη2
79 3 СН - Η сн2 н
80 . В1а 3 Ν - Η СН2 н НС1 (1:2);
н2о (1:1)
51 В2 Ν Ν Η Η - СН2СН2ЫН2 НС1 (1:4)
82 : ! В1а Ν Ν Η ОСНз СН2 н
83 В1Ь 5 Ν - Η - * Н2О (1:1)
84 В1с 3 Ν - Η - сн2сн2мн2 НС1 (1:3);
Н2О (1:1)
85 В1Ь Ν Ν СНз Η сн2 *
06 В1Ь Ο Ν . - Η - *
87 В1с Ο Ν - Η - СН2СН2ЙН2
* СН2СН2ЫН (С=О) ОС (СН3)
ΚΙ соед. № пр. в” Вс с-ка Физические свойства
98 В1а н Н
99 В1с СНгСН(2-пропил)ЫНг н -8 НС1 11:3); Н2О [1:3)
108 1 В5 СН2СН(2-пропил)ЯН2 н у
114 н 33
143 В6 СН2СН(2-пропил)ΝΗ2 СН3
* СН2СН(2-пропил)ΝΗ(С=О)ОС(СН3)3
Таблица 11
1 соед. ! № пр. а-а1-а2аЗ ка кс 1?------------------1 б Физические свойства ί .. . 1
: 144 ; В1с αΐ-Ν’'Ή-С 8 н СН2СН(2-пропил)ΝΗ2 снг НС1 (1:3); : НгО (1:4) !
145 1 В1с сн с-ц с 8 н н СНгСН(2-пропил)ΝΗ2 ! СН2 НС1 (1:3); Н2О (1:2)
№ соед. № пр. а-а1-а2“ аЗ К* Я0 С Физические свойства
14 6 В1с СНОС=Ы 8 - н СНгСН(2-пропил)ΝΗ2 СН2 НС1 (1:3);
Н2О (1:2)
147 В2 СН=С-СН=С 8 СНз С1 Н СН2
148 вз сн=и-сн=с 8 н - СНгСНгИНг СНСС2Н5
149 В2 сн=с-сн=м 8 - н н СН2 НС1 (1:2);
НзО (1:1!
150 В1с сн=с-сн=с 7 СНз С1 СНгСНгШ2 СН2 НС1 (1:4);
Н20 (1:2)
151 ВЗ СН“Ч-СН=С 8 н - СНгСНгШг СН2
152 В2 сн=ц-сн=с 8 н - Н СН2 НС1 (1:4);
НгО (1:2)
153 ВЗ сн=с-сн=м 8 - н СНгСНгННг СНОС2Н5 _
№ соед. № Пр. Ка кв Физические свойства
175 116 В7с В12 И н £ авдзО-о^-нн ' ОЬ
Таблица 13 положение оиоиклического гетероцикла
№ : № ссед. 1 пр. Ъ а Ва Физические свойства
177 В14 2-этиламин ςχχ: СБ н ,, НгО (1:3)
2-этиламин Г1 φό и НгО (1:4)
179 В1с 2-этиламин рос СН СНз Н2О (1:1)
180 В1Ь СН н
181 В1с ИаРГ-од— да. СН н НС1 (1:3); Н2О (1:2)
К’ соед. № пр. с ъ а к. Физические свойства
182 В1с 2-этиламин СН Ή НС1 (1:3); И20 (1:2)
183 В1с 2-этиламин да. СН Н
184 В1с 2-этиламин 07 СН н НС1 (1:4); Н20 (1:1)
185 Βία 2-этиламин Ολ СН н С2Н2О4 (2:7)
Таблица 14. Физические свойства
Ν’ соед. с Н N Т.ПЛ.
Теор. Эксп. Теор, Эксп, Теор. Эксп.
61,40 60,70 5,85 6,04 16,72 15,54
3 51,08 51,16 6,07 6, 35 14,89 14, 17
73, 92 73,29 6, 49 6, 52 19,59 19, 38 206°С
6 73,27 73,12 7,74 7,73 18,99 18,77 135°С
73,27 71,85 7,74 7,80 18,99 18,61 188°С
70,40 69,73 7,88 7, 40 18,24 17,56 80°С
9 >250°С
10 73,27 72,82 7,74 7,58 18,99 18, 63 172°С
11 190°С
13 67,98 66,43 6,97 6,79 17,62 17,02 164°С
15 71,16 70,66 7,68 7,58 17,78 17,81 210°С
19 51,45 51,64 6,97 6,89 16,15 15,96 240°С
22 69,47 68,04 7,45 7, 52 20,70 20,55 206°С
23 73, 92 71,70 6, 49 6,53 19, 59 19,92 140°С
24 71,97 69, 89 7,05 7,10 20,98 20,07 196’С
89 51,46 53,22 6, 94 7,11 15,00 15, 14 24°С
91 70,85 69, 82 3,07 8,29 17,71 17,48 180°С
72,43 71,51 7,29 7,30 20,27 20, 10 176°С
Ν' соед. С Н N Т.пл.
Теор. Эксп. Теор. Эксп. Теор. Эксп.
104 72,87 70,26 7,53 7,27 19, 61 18,73 88°С
105 72,87 71,37 7,53 7,39 19, 61 19, 39 135°С
106 65, 69 66,19 7, 96 7, 62 19, 86 19, 71 110°С
26 69,02 69,16 7,99 7,68 16,65 16, 79 140°С
27 71,57 70, 60 7,87 7,80 17,27 17, 14 166°С
29 67,86 67,64 8,08 7,79 15, 32 15,15 100°С
31 70,16 68, 97 7, 98 7, 97 15, 84 15, 56 110°С
32 70,16 69, 35 7, 98 8,34 15, 84 14,73 98°С
33 71,79 70, 72 6,78 7,17 17,44 16, 69 145°С
31 215°С
39 209°С
40 68,80 66,01 6,78 6, 60 24,42 23,31 138°С
42 70, 40 69,14 7,50 7,50 22,10 21, 68 180°С
43 74,36 73,02 6,78 6,65 18,85 18,41 155°С
44 72,26 71,53 7,03 7,26 16, 85 16,40 186°С
45 68,80 66, 74 6, 78 6,64 24,42 23,77 178°С
100 71,57 71,16 7, 87 7, 93 17,27 17,44 202°С
107 7'., 57 69,77 7,87 7,85 17,27 16, 40 78°С
46 230°С
47 230°С
48 72, 59 71,54 7,25 7,13 2 0,16 19, 91 205°С
49 69, 30 70,08 8,50 8,37 18,65 18,93 140°С
51 72,19 70, 66 8,39 8,43 19, 43 13,79 120°С
53 69,25 68,88 8,14 8,28 22, 61 22,23
54 66,49 66,30 8,26 7,77 21,71 21, 53 144°С
56 46, 27 47,19 6,57 6,44 12,45 12,16 >250°С
58 210°С
60 212°С
62 52,51 53,38 7,24 7,63 13,12 12,37 240°С
63 51,76 52,74 7,08 7,32 13, 41 12,93 240°С
66 50, 43 50,60 6,60 6,58 16, 47 16,28 >250°С
67 47,62 46,73 6,90 6,83 17, 67 17,19 230°С
№ соед. С Н N Т.пл.
Теор. Эксп. Теор. Эксп. Теор. Эксп.
70 238°С
80 210°С
81 48,38 47,77 5, 61 5,61
82 67,00 66, 51 6,43 6,29 22, 32 22,12
83 61,15 62,11 6,71 6, 60 16,46 16, 88
84 48,51 48, 46 5,62 5,35 16,16 16, 03
87 67,00 66, 42 6,43 6, 55 22, 32 21, 80
103 68,78 68,77 6,31 8,23 19,25 18,78 88°С
96 58,73 58,59 5,16 5,03 22, 83 22,40 144°С
97 210°С
99 53, 51 52, 63 7,15 7, 02 13, 87 13,24 200°С
108 70, 08 68, 99 7,92 6,10 22,00 21,65 160°С
116 203°С
117 218°С
141 225°С
177 >260°С
139 190°С
118 48°С
144 220°С
143 70,55 66, 03 8,11 8,14 21,33 18,98
119 145°С
121 185°С
140 172°С
120 210°С
142 98°С
122 245°С
154 90°С
145 190°С
123 194°С
124 150°С
146 240°С
125 74°С
Пример С1. Скрининг ίη νίίΓΟ на активность против респираторно-синцитиального вируса
Защиту в процентах от цитопатологии, вызываемой вирусами (антивирусную активность или Юзо), достигаемую с помощью испытываемых соединений, и их цитотоксичность (СС50) вычисляют из кривых доза-отклик. Селективность антивирусного действия представляют в помощью индекса селективности (М), вычисляемого путем деления СС50 (цитотоксичная доза для 50% клеток) на Κ.’50 (антивирусная активность в отношении 50% клеток).
Для определения Κ'.’50 и СС50 испытываемых соединений используют автоматизированный колориметрический анализ на основе тетразолия. Плоскодонные лунки титрационных 96луночных микропланшетов заполняют 180 мкл минимальной среды Игла с добавлением 5% фетальной телячьей сыворотки (ЕС8) и 20 мМ буфера ИЕРЕ8. Затем исходные растворы (конечная концентрация при испытаниях 7,8х) со

Claims (17)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ единений в объеме 45 мкл добавляют в группы из трех лунок с тем, чтобы одновременно оценить их действие на инфицированные вирусом и псевдоинфицированные клетки. Осуществляют пять пятикратных разведений непосредственно в титрационных микропланшетах с использованием роботосистемы. В каждое испытание включают необработанный вирусом контроль и контрольные клетки НеЬа. В два из трех рядов добавляют приблизительно 100 ТСШ50 (средних цитопатогенных доз) респираторно-синцитиального вируса в объеме 50 мкл. В третий ряд добавляют среду в таком же объеме, для того, чтобы измерить цитотоксичность соединений при тех же концентрациях, которые используются для измерения антивирусной активности. После инкубации в течение двух часов во все лунки добавляют суспензию клеток НеЬа (4х105 клеток/мл) в объеме 50 мкл. Культуры инкубируют при 37°С в атмосфере с 5% СО2. Через семь суток после заражения проверяют цитотоксичность и антивирусную активность методом спектрофотометрии. В каждую лунку титрационного микропланшета добавляют 25 мкл раствора МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5дифенилтетразолийбромид). Планшеты инкубируют при 37°С еще в течение 2 ч, после чего удаляют среду из каждой лунки. Солюбилизации кристаллов формазана достигают, добавляя 100 мкл 2-пропанола. Полное растворение кристаллов формазана получают после помещения планшетов на планшетный шейкер на 10 мин. Наконец, снимают показатели поглощения на восьмиканальном управляемом компьютером фотометре (МиШзкап МСС, Ε1ο\ν ЬаЬогаФпез) при двух длинах волн (540 и 690 нм). Поглощение, измеренное при 690 нм, автоматически вычитают из поглощения при 540 нм с тем, чтобы устранить влияние неспецифического поглощения. Конкретные величины Ιί.'50 СС50 и 8Ι приводятся ниже в табл. 15. Таблица 15 № соед. 1Сэо (мкМ) СС50 (мкМ) 31 42 0,0004 >10,05 >25119 31 0,0008 12,68 15849 56 0,0016 12,71 7943 145 0,00631 25,12 3981 6 0,0126 10,00 794 156 0,01259 19,95 1585 131 0,0316 19,94 631 Ν’ соед. Ю50 (мкМ) СС50 (мкМ) 31 53 0,1259 >9,95 >79 29 0,3162 10,12 32 148 1 25 25 97 1,5849 >99,85 >63
  1. №[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-4-метил-1-(8-хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-2амин;
    моногидрат тригидрохлорида №[1-(8-хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1,3-пропандиамина;
    дигидрат тригидрохлорида (±)-Ы-[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил] - 1-[(2-эток-сиэтокси)-8хинолинилметил]-1Н-бензимидазол-2-амина;
    дигидрат тригидрохлорида (±)-Ы-[1-(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил] - 1-(8-хинолинилметил)-1 Н -имидазо -[4,5-Ь] пиридин-2-амина;
    (±)-Ы-[1-[1-(аминометил)-2-метил-пропил]-
    1. Соединение формулы его аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где в указанной формуле -а1=а234 а =а - представляет двухвалентный радикал формулы
    -СН=СН-СН=СН- (а-1); -Ы=СН-СН=СН- (а-2); -СН=Ы-СН=СН- (а-3); -СН=СН-Ы=СН- (а-4) или -СН=СН-СН=Ы- (а-5);
    где каждый атом водорода в радикалах (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) и (а-5) может быть, необязательно, замещен галогеном или С1-6-алкилом;
    представляет собой радикал формулы , V ., Г ,
    В2—Ν-ΑΛ-Χ1— В2—Ν—С(-О)—АВс--X1--\/ <сн2), <Ь-1) (Ъ-2)(Ь-3) < /н-х'- υ' х-х<СНг|. ХСНг)¥ <м>(И1 <св2>и <М) где А1к представляет собой С1-6-алкандиил;
    Υ1 представляет собой двухвалентный радикал формулы -ΝΒ2- или -СН(ИН2К4)-;
    X1 представляет собой ΝΡ4;
    X2 представляет собой С^-алкил-ИК4;
    ΐ равен 4;
    и равен 3;
    ν равен 2;
    С представляет собой прямую связь или Срр-алкандиил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из С1-6-алкилокси и -О-СН2СН2-О-С1-6-алкила ;
    К1 представляет собой бициклический гетероцикл, выбранный из хинолинила, изохинолинила хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-Ь] пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-Ь]-пиридинила, имидазо [1,2-а]пиридинила, 2,3 -дигидро-1,4-диоксино-[2,3-Ь]пиридила или радикала формулы (с-1), (с-3) или (с-4) (с-1) (с-3) (с-4) и указанные бициклические гетероциклы могут быть, необязательно, замещены в любом из двух циклов одним или, где это возможно, двумя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси или полигалоген-С1-6-алкила; каждый т независимо равен 1 или 2;
    каждый К2, независимо, представляет собой водород, формил, С1-6-алкилкарбонил, алки локсикарбонил или С1-10-алкил, замещенный Ν(Ρ.6)2 и, необязательно, замещенный С1-6-алкилоксикарбониламино;
    К4 представляет собой водород и
    К6 представляет собой водород или С1-6алкилоксикарбонил.
  2. 2. Соединение по п.1, где -а1234представляет собой радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3).
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где О представляет собой радикал формулы (Ь-5), где ν равен 2 и Υ1 представляет собой -ΝΕ2-.
  4. 4- пиперидинил]- 1-[(2-этоксиэтокси)-8-хинолинилметил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
    тригидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-3-(2-хинолинилметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина;
    тригидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил] -1-(1-изохинолинилметил)-1Н-бензимидазол-2-амина;
    тригидрат тригидрохлорида №[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-(5,6,7,8-тетрагидро-
    4. Соединение по любому из пп.1-3, где К2 представляет собой С1-10-алкил, замещенный ΝΗΒ6.
  5. 5- хиноксалинил)-1Н-бензимидазол-2-амина;
    (±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-3 -(хинолинилметил)-3Н-имидазо [4,5Ь] пиридин-2 -амин;
    (±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-4-метил-1 -(8-хинолинилметил)-1Нбензимидазол-2-амин;
    тригидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-(2-хлор-5,6,7,8тетрагидро-5-хиноксалинил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-амина;
    тригидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-(5,6,7,8-тетрагидро-2,3-диметил-5-хиноксалинил)-1Н-бензимидазол-2-амина;
    (±)-Ν-[1 -(2-ами-но-3 -метилбутил)-4-пиперидинил] - 1-[(2-этокси-этокси)-8-хинолинилметил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
    монгидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино -3-метилбутил)-4-пиперидинил-1-(3 -хлор5,6,7,8-тетрагидро-5-хиноксалинил)-1Н-бензимидазол-2-амина;
    дигидрат тригидрохлорида (±)-Ы-[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил] -1 -(3 -хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5-хиноксалинил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-амина;
    моногидрат (±) -Ν- [1-(2 -аминоэтил)-4-пипе ридинил] - 1-[(2-этоксиэтокси)-8-хинолинилметил]-4-метил-1Н-бензимидазол-2-амина;
    тетрагидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил] -3-(8-хинолинилметил)-3 Н-имидазо [4,5-с] пиридин-2амина;
    (±)-Ν-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-3 (8-хинолинилметил)-3Н-ими-дазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин;
    (±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-4 -метил-1-[(1 -метил-1 Н-бензимидазол-4-ил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
    (±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-1-(2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5-хиноксалинил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-амин;
    их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы.
    5. Соединение по любому из пп.1-4, где С представляет собой прямую связь или С1-10алкандиил, необязательно замещенный С1-6алкилокси или -О-СН2СН2-О-С1-6-алкилом.
  6. 6. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирают из группы, включающей моногидрат (±)-Ы-[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-4-метил-1-[1 -(8-хинолинил)этил]1Н-бензимидазол-2-амина;
    тригидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино -3-метилбутил)-4-пиперидинил] -1-(2бром-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1Н-бензимидазол-2-амина;
    (±)-Ν-[1-(2 -амино -3 -ме -тилбутил)-4-пиперидинил]-1-[(2-этоксиэтокси)-8-хинолинилметил]-4-метил-1Н-бензимидазол-2-амин;
    тригидрат тригидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино -3-метилбутил)-4-пиперидинил] -1-(2хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5-хиноксалинил)-1Нбензимидазол-2-амина;
    (±)-Ν-[1-(2 -амино -3 -ме -тилбутил)-4-пиперидинил] -1-[(1 -метил-1Н-бен-зимидазол-4-ил) метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
    (±)-Ν-[1-(2 -амино -3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-1 -(этокси-8-хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-2-амин;
    (±)-Ν-[1-(2 -амино -3 -метил-бутил)-4 -пиперидинил]-4-метил-1-(5,6,7,8-тет-рагидро-5-хиноксалинил)-1Н-бензимидазол-2-амин;
    тригидрат тетрагидрохлорида (±)-Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-7-метил-3-(8-хинолинилметил)-3 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-2-амина;
    моногидрат тетрагидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино -3-метилбутил)-4-пиперидинил]-7 -метил3-(8-хинолинилметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина;
    дигидрат тригидрохлорида (±)-Ы-[1-(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-1-(8-хинолинилметил)-1 Н-имидазо [4,5-с] пиридин-2-амина;
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6, в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Способ получения композиции по п.8, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-6.
  10. 10. Промежуточное соединение формулы где К1, С и -а1=а234- имеют значения, указанные в п.1, причем Р представляет собой защитную группу и Οι представляет О по п.1, но лишенный заместителя К2 или К6.
  11. 11. Промежуточное соединение формулы где К1, С и -а1=а2-а =а4- имеют значения, указанные в п.1, а (О=)Р3 представляет собой карбонильное производное О. причем указанный О имеет значения, указанные в п.1, при условии, что он лишен заместителя СН-ИК2К4 или ΝΕ2.
  12. 12. Промежуточное соединение формулы где К1, О и -а1=а234- имеют значения, указанные в п.1, а (О=)С2 представляет собой карбонильное производное С, причем указанный С имеет значения, указанные в п.1.
  13. 13. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что он включает удаление защитной группы из промежуточного соединения формулы (ГУ) (IV) (I-·) где К1, С и -а1=а234- имеют значения, указанные в п.1, причем Н-О1 соответствует О по п.1 при условии, что заместитель К2 или по меньшей мере один заместитель К6 представляет собой водород, а Р представляет собой за щитную группу;
    и, при необходимости, превращение соединений формулы (I) друг в друга согласно известным в технике способам трансформации и затем, при необходимости, превращение со единения формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты путем обработки кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания путем обработки основанием, или, напротив, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание путем обработки щелочью, или превращение формы аддитивной соли основания в свободную кислоту путем обработки кислотой и, при необходимости, получение его стереохимически изомерных форм.
  14. 14. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что он включает аминирование промежуточного соединения формулы (IX) (К) (Ьа-1-2) где К1, С и -а1=а234- имеют значения, указанные в п.1, и Н2Н-О;,Н соответствует О по п.1 при условии, что оба заместителя К6 представляют собой водород или оба заместителя К2 и К4 представляют собой водород и атом углерода, соседний с атомом азота, к которому присоединяются заместители К6 или К2 и К4, содержит по меньшей мере один водород, в присутствии подходящего агента аминирования;
    и, при необходимости, превращение соединений формулы (I) друг в друга согласно известным в технике способам трансформации и затем, при необходимости, превращение соединения формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты путем обработки кислотой, или в терапевтически активную не токсичную аддитивную соль основания путем обработки основанием, или, напротив, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание путем обработки щелочью, или превращение формы аддитивной соли основания в свободную кислоту путем обработки кислотой и, при необходимости, получение его стереохимически изомерных форм.
  15. 15. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что он включает восстановление промежуточного соединения формулы (X) где К1, С и -а1=а234- имеют значения, указанные в п.1, и Н2Ы-СН24 соответствует О по п.1, при условии, что О содержит группу -СН2ΝΉ2, в присутствии подходящего восстановите ля;
    и, при необходимости, превращение соединений формулы (I) друг в друга согласно известным в технике способам трансформации и затем, при необходимости, превращение соединения формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты путем обработки кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания путем обработки основанием, или, напротив, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание путем обработки щелочью, или превращение формы аддитивной соли основания в свободную кислоту путем обработки кислотой и, при необходимости, получение его стереохимически изомерных форм.
  16. 16. Продукт, содержащий (а) соединение по п.1 и (Ь) другое антивирусное соединение, в качестве комбинированного препарата для одновременного раздельного или последовательного применения при лечении или предупреждении вирусных инфекций.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, (а) соединение по п.1 и (Ь) другое антивирусное соединение.
EA200200086A 1999-06-28 2000-06-20 Производные бензимидазола и имидазопиридина в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса EA004746B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99202089 1999-06-28
PCT/EP2000/005677 WO2001000615A1 (en) 1999-06-28 2000-06-20 Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200086A1 EA200200086A1 (ru) 2002-06-27
EA004746B1 true EA004746B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=8240374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200086A EA004746B1 (ru) 1999-06-28 2000-06-20 Производные бензимидазола и имидазопиридина в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса

Country Status (34)

Country Link
US (2) US7071192B1 (ru)
EP (2) EP1400519B1 (ru)
JP (1) JP2003503403A (ru)
KR (1) KR100731273B1 (ru)
CN (1) CN1171887C (ru)
AR (1) AR024495A1 (ru)
AT (2) ATE259796T1 (ru)
AU (1) AU774829B2 (ru)
BG (1) BG65373B1 (ru)
BR (1) BR0011997A (ru)
CA (1) CA2376785A1 (ru)
CZ (1) CZ20014573A3 (ru)
DE (2) DE60033859T2 (ru)
DK (1) DK1196410T3 (ru)
EA (1) EA004746B1 (ru)
EE (1) EE04592B1 (ru)
ES (2) ES2283716T3 (ru)
HK (1) HK1045998B (ru)
HR (2) HRP20010934A2 (ru)
HU (1) HUP0201789A3 (ru)
IL (2) IL147328A0 (ru)
MX (1) MXPA02000117A (ru)
MY (1) MY129810A (ru)
NO (1) NO321599B1 (ru)
NZ (1) NZ515392A (ru)
PL (1) PL200694B1 (ru)
PT (1) PT1196410E (ru)
SI (1) SI1196410T1 (ru)
SK (1) SK18952001A3 (ru)
TR (2) TR200103805T2 (ru)
TW (1) TWI267513B (ru)
UA (1) UA75866C2 (ru)
WO (1) WO2001000615A1 (ru)
ZA (1) ZA200110473B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495580B1 (en) 1998-01-29 2002-12-17 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
US20040010004A1 (en) 2000-01-17 2004-01-15 Naoki Tsuchiya Benzimidazole derivatives
WO2000003997A1 (fr) 1998-07-15 2000-01-27 Teijin Limited Derives de thiobenzimidazole
IL150565A0 (en) * 2000-01-17 2003-02-12 Teijin Ltd Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6489338B2 (en) 2000-06-13 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
US6506738B1 (en) 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
ATE301653T1 (de) 2000-12-15 2005-08-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
JP2004515550A (ja) 2000-12-15 2004-05-27 グラクソ グループ リミテッド 治療用化合物
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
JP2004529119A (ja) 2001-03-08 2004-09-24 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリジン誘導体
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
DE60212949T2 (de) 2001-04-10 2007-01-04 Smithkline Beecham Corp. Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
WO2002088124A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US7186714B2 (en) 2001-06-21 2007-03-06 Smithkline Beecham Corporation Imidazo[1,2-α]pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections
ES2262893T3 (es) * 2001-10-05 2006-12-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de imidazo-piridina para su uso en el tratamiento de infeccion virica por herpes.
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
DE60222465T2 (de) 2001-12-11 2008-06-05 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolopyridin-derivate als antiherpesmittel
US7244847B2 (en) * 2002-02-06 2007-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole compounds
WO2004014317A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
CA2495266A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
US7153863B2 (en) 2002-10-03 2006-12-26 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridline derivatives
WO2005042530A1 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
AR046972A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Derivados de los amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
BRPI0417668A (pt) 2003-12-18 2007-04-03 Tibotec Pharm Ltd derivados de piperidina-amino-benzimidazol como inibidores de replicação do vìrus sincicial respiratório
ES2328700T3 (es) * 2003-12-18 2009-11-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Aminobenzimidazoles y benzimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus respiratorio sincital.
AR046959A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
KR101123055B1 (ko) * 2003-12-18 2012-04-12 티보텍 파마슈티컬즈 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인 5- 또는 6-치환벤지미다졸 유도체
MXPA06007110A (es) * 2003-12-18 2006-08-23 Tibotec Pharm Ltd Derivados de los amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
CN101142208B (zh) * 2005-03-17 2012-05-23 泰博特克药品有限公司 作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
EP1896473B1 (en) 2005-06-20 2011-10-19 Tibotec Pharmaceuticals 1-[[2-amino-3-(substituted alkyl)-3h-benzimidazolyl]methyl]-3-subtituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
CN101203506B (zh) * 2005-06-20 2012-02-22 泰博特克药品有限公司 杂环基氨基烷基取代的苯并咪唑
CL2008001003A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
US20110190336A1 (en) * 2008-10-16 2011-08-04 Cara Therapeutics, Inc. Azabenzimidazolones
JP5487692B2 (ja) 2009-04-10 2014-05-07 国立大学法人京都大学 複素環骨格を有する化合物および該化合物を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
CA2763194A1 (en) * 2009-06-30 2011-01-06 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
CA2841906A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Shionogi & Co., Ltd. Azabenzimidazole derivative having ampk-activating activity
WO2014031784A1 (en) * 2012-08-23 2014-02-27 Alios Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
JP2016079168A (ja) 2014-10-17 2016-05-16 塩野義製薬株式会社 9員縮合環誘導体

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
EP0232937B1 (en) 1986-02-03 1992-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4897401A (en) 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
US5597824A (en) 1987-11-03 1997-01-28 Abbott Laboratories Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
IE904378A1 (en) 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
KR100190299B1 (ko) 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
US5567824A (en) 1994-05-24 1996-10-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine
US5693661A (en) * 1995-06-07 1997-12-02 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
PE107598A1 (es) * 1996-09-11 1999-01-29 Ucb Sa Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico
WO1998031363A1 (en) * 1997-01-22 1998-07-23 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
EP1001767A4 (en) * 1997-06-04 2001-07-04 Lilly Co Eli ANTIVIRAL CONNECTIONS
BR9907951A (pt) 1998-03-06 2001-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores de transporte de glicina
CA2338147A1 (en) * 1998-07-20 2000-02-03 Kuo-Long Yu Substituted benzimidazole antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200110473B (en) 2003-03-20
NZ515392A (en) 2004-03-26
CZ20014573A3 (cs) 2002-05-15
TR200103805T2 (tr) 2002-06-21
NO321599B1 (no) 2006-06-06
EP1400519B1 (en) 2007-03-07
DE60008382D1 (en) 2004-03-25
WO2001000615A8 (en) 2002-01-10
BR0011997A (pt) 2002-03-05
US20060058309A1 (en) 2006-03-16
CA2376785A1 (en) 2001-01-04
DE60033859T2 (de) 2007-11-08
US7071192B1 (en) 2006-07-04
ATE356121T1 (de) 2007-03-15
EP1196410B1 (en) 2004-02-18
NO20016370D0 (no) 2001-12-27
HRP20010934A2 (en) 2003-06-30
ES2283716T3 (es) 2007-11-01
TWI267513B (en) 2006-12-01
SI1196410T1 (en) 2004-08-31
DE60008382T2 (de) 2004-12-02
PT1196410E (pt) 2004-07-30
AR024495A1 (es) 2002-10-02
ATE259796T1 (de) 2004-03-15
KR100731273B1 (ko) 2007-06-21
HK1045998B (zh) 2005-06-03
MY129810A (en) 2007-05-31
EE200100694A (et) 2003-02-17
UA75866C2 (en) 2006-06-15
DK1196410T3 (da) 2004-06-28
DE60033859D1 (de) 2007-04-19
SK18952001A3 (sk) 2002-11-06
EA200200086A1 (ru) 2002-06-27
HUP0201789A2 (hu) 2002-11-28
BG65373B1 (bg) 2008-04-30
MXPA02000117A (es) 2002-07-02
AU5222200A (en) 2001-01-31
EP1400519A1 (en) 2004-03-24
JP2003503403A (ja) 2003-01-28
PL352385A1 (en) 2003-08-25
IL147328A0 (en) 2002-08-14
HUP0201789A3 (en) 2003-12-29
EP1196410A1 (en) 2002-04-17
HK1045998A1 (en) 2002-12-20
HRP20080390A2 (en) 2008-12-31
WO2001000615A1 (en) 2001-01-04
KR20020000815A (ko) 2002-01-05
CN1358182A (zh) 2002-07-10
TR200500707T2 (tr) 2005-04-21
US7407969B2 (en) 2008-08-05
AU774829B2 (en) 2004-07-08
EE04592B1 (et) 2006-02-15
CN1171887C (zh) 2004-10-20
NO20016370L (no) 2001-12-27
IL147328A (en) 2007-06-03
PL200694B1 (pl) 2009-01-30
BG106288A (en) 2002-10-31
ES2215670T3 (es) 2004-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004746B1 (ru) Производные бензимидазола и имидазопиридина в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса
EA005027B1 (ru) Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса
US10501445B2 (en) Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents
EA004939B1 (ru) Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса
EP2864323B1 (en) 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
EP1896473B1 (en) 1-[[2-amino-3-(substituted alkyl)-3h-benzimidazolyl]methyl]-3-subtituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
RU2379302C2 (ru) Аминобензимидазолы и бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса
EP1896449B1 (en) Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU