ES2215670T3 - Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. - Google Patents
Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula un N¿óxido, una sal de adición, amina cuaternaria, o forma estereoquímicamente isómera del mismo en la cual ¿a1=a2¿a3=a4¿ representa un radical bivalente de fórmula ¿CH=CH¿CH=CH¿ (a¿1); ¿N=CH¿CH=CH¿ (a¿2); ¿CH=N¿CH=CH¿ (a¿3); ¿CH=CH¿N=CH¿ (a¿4); o ¿CH=CH¿CH=N¿ (a¿5); en las cuales cada átomo de hidrógeno en los radicales (a¿1), (a¿2), (a¿3), (a¿4) y (a¿5) puede estar reemplazado opcionalmente con halo, alquilo C1-6, nitro, amino, hidroxi, alquiloxi C1-6, polihalo¿alquilo C1-6, carboxilo, amino¿alquilo C1-6, mono¿ o di¿(alquil C1-4)amino¿alquilo C1-6, alquiloxi C1-6¿carbonilo, hidroxi¿alquilo C1-6, o un radical de fórmula en la cual =Z es =O, =CH¿C(=O)¿NR5aR5b, =CH2, =CH¿alquilo C1-6, =N¿OH o =N¿O¿alquilo C1-6; Q es un radical de fórmula en las cuales Alk es alcanodiílo C1-6; Y1 es un radical bivalente de fórmula ¿NR2¿ o ¿CH(NR2R4)¿; X1 es NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2¿NR4 o NR4¿CH2; t es 2, 3, 4 ó 5; u es 1, 2, 3, 4 ó 5; v es 2 ó 3; y en las cuales cada átomo de hidrógeno en Alk y los carbociclos y los heterociclos definidos en los radicales (b¿3), (b¿4) y (b¿5) pueden estar reemplazados opcionalmente por R3; con la salvedad de que cuando R3 es hidroxi o alquiloxi C1-6, entonces R3 no puede reemplazar un átomo de hidrógeno en la posición á con relación a un átomo de nitrógeno; G es un enlace directo o alcanodiílo C1-10 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres o sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi C1-6, aril¿alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, aril¿alquiltio C1-6, arilcarbonilo, HO(¿CH2¿CH2¿O)n¿, alquiloxi C1-6(¿CH2¿CH2¿O)n¿, aril¿alquiloxi C1-6(¿CH2¿CH2¿O)n¿, amino, mono¿ o di(alquil C1-6)amino, alquiloxi C1-6¿carbonil¿amino y arilo; R1 es un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H¿imidazo[4, 5¿b]piridinilo, 3H¿imidazo¿[4, 5¿b]piridinilo, imidazo[1, 2¿a]piridinilo, 2, 3¿dihidro¿1, 4¿dioxino[2, 3¿b]piridilo o un radical de fórmula y dichos heterociclos bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente en cualquiera de los dos ciclos con 1 o en caso posible más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, alquiloxi C1-6¿alquilo C1-6, arilo, aril¿alquilo C1-6, aril¿alquiloxi C1-6, hidroxi¿alquilo C1-6, mono¿ o di¿(alquil C1-6)¿amino, mono¿ o di(alquil C1-6)amino¿alquilo C1-6, polihalo¿alquilo C1-6, alquil C1-6¿carbonilamino, alquil C1-6¿SO2¿NR5c¿, aril¿SO2¿NR5c¿, alquiloxi C1-6¿carbonilo, ¿C(=O)¿NR5cR5d, HO(¿CH2¿CH2¿O)n¿, halo(¿CH2¿CH2¿O)n¿, alquiloxi C1-6¿(¿CH2¿CH2¿O)n¿, aril¿alquiloxi C1-6(¿CH2¿CH2¿O)n¿ y mono¿ o di(alquil C1-6)amino(¿CH2¿CH2¿O)n¿; cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4; cada m es independientemente 1 ó 2; cada p es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente hidrógeno, formilo, alquil C1-6¿carbonilo, Hetcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, cicloalquil C3-7 sustituido con N(R6)2, o alquil C1-10 sustituido con N(R6)2 y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de amino, hidroxi, cicloalquilo C3-7, alcanodiílo C2-5, piperidinilo, mono¿ o di(alquil C1-6)amino, alquiloxi C1-6¿carbonilamino, arilo y ariloxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, aril¿alquilo C1-6 o aril¿alquiloxi C1-6; R4 es hidrógeno, alquilo C1-6 o aril¿alquilo C1-6; R5a, R5b, R5c y R5d son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R5a y R5b, y R5c y R5d, considerados juntos, forman un radical bivalente de fórmula ¿(CH2)s¿ en la cual s es 4 ó 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-4, formilo, hidroxi¿alquilo C1-6, alquil C1-6¿carbonilo o alquiloxi C1-6¿carbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxi¿alquilo C1-6, polihalo¿alquilo C1-6, y alquiloxi C1-6; Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo.
Description
Inhibidores de la replicación del virus sincitial
respiratorio.
La presente invención se refiere a bencimidazoles
e imidazopiridinas que tienen actividad antivírica, teniendo en
particular una actividad inhibidora sobre la replicación del virus
sincitial respiratorio. Aquélla se refiere adicionalmente a su
preparación y composiciones que los contienen, así como a su uso
como medicamento.
El RSV o Virus Sincitial Respiratorio Humano es
un virus grande de RNA, miembro de la familia de las
Paramisoviridae, subfamilia Pneumoviridae junto con el virus RSV de
los bovinos. El RSV humano es responsable de un espectro de
enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas las edades
en todo el mundo. Es la causa principal de las enfermedades del
tracto respiratorio inferior durante la infancia y la niñez. Más de
la mitad de los niños se enfrentan al RSV en su primer año de vida,
y casi todos ellos dentro de sus dos primeros años. La infección en
los muchachos jóvenes puede causar daño pulmonar que persiste
durante años y puede contribuir a la enfermedad crónica de los
pulmones en su vida posterior (respiración sibilante crónica, asma).
Los niños de mayor edad y los adultos sufren en muchos casos un
resfriado común (fuerte) después de la infección con RSV. En la
edad avanzada, la susceptibilidad aumenta de nuevo, y el RSV ha
sido involucrado en varios brotes de neumonía en los ancianos,
dando como resultado una mortalidad importante.
La infección con un virus procedente de un
subgrupo dado no protege contra una infección subsiguiente con un
material aislado de RSV del mismo subgrupo en la estación de
invierno siguiente. La reinfección con RSV es por tanto común, a
pesar de la existencia de solamente dos subtipos, A y B.
En la actualidad se han aprobado solamente tres
fármacos para uso contra la infección por RSV. La ribavirina, un
análogo de nucleósido, proporciona un tratamiento en aerosol para
la infección grave por RSV en niños hospitalizados. La vía de
administración por aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenia), el
coste y la eficacia sumamente variable limitan su uso. Los otros
dos fármacos, RespiGam® y palivizumab, inmunoestimulantes de
anticuerpos policlonales y monoclonales, están destinados a
utilización de modo preventivo.
Todos los restantes intentos de desarrollar una
vacuna segura y eficaz contra el RSV han fracasado hasta ahora. Las
vacunas desactivadas no han logrado proporcionar protección contra
la enfermedad, y de hecho en algunos casos han agudizado la
enfermedad durante la infección subsiguiente. Se han ensayado con
éxito limitado vacunas vivas atenuadas. Evidentemente, existe
necesidad de un fármaco eficaz, no tóxico y fácil de administrar,
contra la replicación del RSV.
Los documentos
EP-A-0.005. 318,
EP-A-0.099.139;
EP-A-0.145.037,
EP-A-0.144.101,
EP-A-0.151.826,
EP-A-0.151.824,
EP-A-0.232.937,
EP-A-0.295.742,
EP-A-0.297.661,
EP-A-0.307.014 y WO 92/01697
describen derivados de piperidina y piperazina sustituidos con
bencimidazol e imidazopirina como antihistamínicos, antialérgicos o
antagonistas de la serotonina.
Los documentos WO 98/31363,
EP-A-0.747.363 y WO 98/55120 se
refieren a derivados de bencimidazol e imidazopiridina que tienen
actividad antivírica.
El documento WO 98/10764 describe el uso de ácido
2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxiacético
para el tratamiento de enfermedades inducidas por el virus sincitial
respiratorio.
Tidwell et al., J. Med. Chem., 1983, 26,
294-298 describen aminas aromáticas y su capacidad
para bloquear la fusión celular inducida por el virus sincitial
respiratorio e inhibir plasmina, uroquinasa, trombina y
tripsina.
Chiba et al., Biol. Pharm. Bull., 1995,
18(8), 1081-1083 describen el efecto
inhibidor de piridobenzazoles sobre la replicación de virus in
vitro.
Así pues, la presente invención concierne a los
compuestos de fórmula (I)
sus N-óxidos, sales de adición, aminas
cuaternarias, y formas estereoquímicamente isómeras en las
cuales
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
representa un radical bivalente de fórmula
\newpage
-CH=CH-CH=CH- | (a-1); |
-N=CH-CH=CH- | (a-2); |
-CH=N-CH=CH- | (a-3); |
-CH=CH-N=CH- | (a-4); o |
-CH=CH-CH=N- | (a-5); |
en las cuales cada átomo de hidrógeno en los
radicales (a-1), (a-2),
(a-3), (a-4) y (a-5)
puede estar reemplazado opcionalmente con halo, alquilo
C_{1-6}, nitro, amino, hidroxi, alquiloxi
C_{1-6}, polihalo-alquilo
C_{1-6}, carboxilo, amino-alquilo
C_{1-6}, mono- o di-(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo,
hidroxi-alquilo C_{1-6}, o un
radical de fórmula
en la cual =Z es =O,
=CH-C(=O)-NR^{5a}R^{5b},
=CH_{2}, =CH-alquilo C_{1-6},
=N-OH o =N-O-alquilo
C_{1-6};
Q es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en las cuales Alk es alcanodiílo
C_{1-6};
Y^{1} es un radical bivalente de fórmula
-NR^{2}- o -CH(NR^{2}R^{4})-;
X^{1} es NR^{4}, S, S(=O),
S(=O)_{2}, O, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}),
CH(OH), CH(CH_{3}), CH(OCH_{3}),
CH(SCH_{3}), CH(NR^{5a}R^{5b}),
CH_{2}-NR^{4} o
NR^{4}-CH_{2};
t es 2, 3, 4 ó 5;
u es 1, 2, 3, 4 ó 5;
v es 2 ó 3; y
en las cuales cada átomo de hidrógeno en Alk y
los carbociclos y los heterociclos definidos en los radicales
(b-3), (b-4) y (b-5)
pueden estar reemplazados opcionalmente por R^{3}; con la
salvedad de que cuando R^{3} es hidroxi o alquiloxi
C_{1-6}, entonces R^{3} no puede reemplazar un
átomo de hidrógeno en la posición \alpha con relación a un átomo
de nitrógeno;
G es un enlace directo o alcanodiílo
C_{1-10} sustituido opcionalmente con uno, dos o
tres o sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi
C_{1-6}, aril-alquiloxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
aril-alquiltio C_{1-6},
arilcarbonilo,
\hbox{HO(-CH _{2} -CH _{2} -O) _{n} -,}alquiloxi C_{1-6} (-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, aril-alquiloxi C_{1-6} (-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquiloxi C_{1-6}-carbonilamino y arilo;
R^{1} es un heterociclo bicíclico seleccionado
de quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, piridopiridilo,
naftiridinilo,
1H-imidazo[4,5-b]piridinilo,
3H-imidazo-[4,5-b]piridinilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo
o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y dichos heterociclos bicíclicos pueden estar
sustituidos opcionalmente en cualquiera de los dos ciclos con 1 o
en caso posible más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados
de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, arilo, aril-alquilo
C_{1-6}, aril-alquiloxi
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, mono- o di-(alquil
C_{1-6})-amino, mono- o
di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, polihalo-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilamino, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-NR^{5c}-,
aril-SO_{2}-NR^{5c}-, alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo,
-C(=O)-NR^{5c}R^{5d},
\hbox{HO(-CH _{2} -CH _{2} -O) _{n} -,}halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxi C_{1-6}-(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, aril-alquiloxi C_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(alquil C_{1-6})amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4;
cada m es independientemente 1 ó 2;
cada p es independientemente 1 ó 2;
cada R^{2} es independientemente hidrógeno,
formilo, alquil
C_{1-6}-carbonilo, Hetcarbonilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, cicloalquil
C_{3-7} sustituido con
N(R^{6})_{2}, o alquil C_{1-10}
sustituido con N(R^{6})_{2} y opcionalmente con un
segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de amino,
hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcanodiílo
C_{2-5}, piperidinilo, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino, alquiloxi
C_{1-6}-carbonilamino, arilo y
ariloxi;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
aril-alquilo C_{1-6} o
aril-alquiloxi C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o aril-alquilo
C_{1-6};
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son cada
uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; o
R^{5a} y R^{5b}, y R^{5c} y R^{5d},
considerados juntos, forman un radical bivalente de fórmula
-(CH_{2})_{s}- en la cual s es 4 ó 5;
R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, formilo, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilo o alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más,
tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi,
alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, polihalo-alquilo
C_{1-6}, y alquiloxi
C_{1-6};
Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o
piridazinilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, alquilo
C_{1-3}, como grupo o parte de un grupo, define
radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada
que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo,
propilo, 1-metiletilo y análogos; alquilo
C_{1-4}, como grupo o parte de un grupo, define
radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada
que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como el grupo definido
para alquilo C_{1-3} y butilo y análogos; alquilo
C_{2-4}, como grupo o parte de un grupo, define
radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada
que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como etilo, propilo,
1-metiletilo, butilo y análogos; alquilo
C_{1-6}, como grupo o parte de un grupo, define
radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos
definidos para alquilo C_{1-4} y pentilo, hexilo,
2-metilbutilo y análogos; alquilo
C_{1-9}, como grupo o parte de un grupo, define
radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada
que tienen de 1 a 9 átomos de carbono tales como los grupos
definidos para alquilo C_{1-6} y heptilo, octilo,
nonilo, 2-metilhexilo,
2-metilheptilo y análogos; alquilo
C_{1-10}, como grupo o parte de un grupo, define
radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada
que tienen de 1 a 10 átomos de carbono tales como los grupos
definidos para alquilo C_{1-9} y decilo,
2-metilnonilo y análogos. Cicloalquilo
C_{3-7} es genérico para ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alcanodiílo
C_{2-5} define radicales hidrocarbonados saturados
bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 5 átomos
de carbono tales como, por ejemplo, 1,2-etanodiílo,
1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo,
1,2-propanodiílo, 2,3-butanodiílo,
1,5-pentanodiílo y análogos; alcanodiílo
C_{2-5} está sustituido en alquilo
C_{1-10} de acuerdo con lo estipulado en la
definición de R^{2}, debiendo entenderse que está sustituido en
un átomo de carbono formando así un resto espiro; alcanodiílo
C_{1-4} define radicales hidrocarbonados
saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1
a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno,
1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo,
1,4-butanodiílo y análogos; alcanodiílo
C_{1-6} tiene por objeto incluir alcanodiílo
C_{1-4} y sus homólogos superiores que tienen de 5
a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y
análogos; alcanodiílo C_{1-10} tiene por objeto
incluir alcanodiílo C_{1-6} y sus homólogos
superiores que tienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como, por
ejemplo, 1,7-heptanodiílo,
1,8-octanodiílo, 1,9-nonanodiílo,
1,10-decanodiílo y análogos.
Tal como se utiliza anteriormente en esta
memoria, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido
a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un
átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos
están unidos a un átomo de azufre. El término
(=N-OH) forma un resto hidroxilimino cuando está
unido a un átomo de carbono.
El término halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo. Tal como se utiliza anteriormente y en lo sucesivo,
polihalo-alquilo C_{1-6}, como
grupo o parte de un grupo, se define como alquilo
C_{1-6} mono- o polisustituido con halógeno, en
particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo
difluorometilo o trifluorometilo. En el caso en que está unido más
de un átomo de halógeno a un grupo alquilo dentro de la definición
de polihalo-alquilo C_{1-4},
aquéllos pueden ser iguales o diferentes.
Como se describe anteriormente en esta memoria,
R^{1} define un heterociclo bicíclico que puede estar sustituido
opcionalmente. Los sustituyentes pueden estar divididos en ambos
anillos o pueden estar unidos a un solo y el mismo anillo.
Cuando cualquier variable (v.g. arilo, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{5b} etc.) existe más de una vez en
cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Se apreciará que algunos de los compuestos de
fórmula (I) y sus profármacos, N-óxidos, sales de adición,
aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas
estereoquímicamente isómeras pueden contener uno o más centros de
quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isómeras.
La expresión "formas estereoquímicamente
isómeras", tal como se utiliza anteriormente en esta memoria,
define todas las formas estereoisómeras posibles que pueden poseer
los compuestos de fórmula (I), y sus profármacos, N-óxidos,
sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente
funcionales. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la
designación química de los compuestos denota la mezcla de todas
formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas
mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura
molecular básica, así como cada una de las formas isómeras
individuales de fórmula (I) y sus profármacos, N-óxidos,
sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente exentas, es
decir asociadas con menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en
particular menos de 2% y muy preferiblemente menos de 1% de los
otros isómeros. Las formas estereoquímicamente isómeras de los
compuestos de fórmula (I) deben considerarse obviamente abarcadas
dentro del alcance de esta invención. Tal como se utilizan
anteriormente en esta memoria, los términos R o S son bien conocidos
por las personas expertas en la técnica.
Para uso terapéutico, sales de los compuestos de
la fórmula (I) son aquéllas en las cuales el ion de carga opuesta es
farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases
que no son farmacéuticamente aceptables pueden encontrar también
aplicación, por ejemplo, en la preparación o purificación de un
compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean
farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del
ámbito de la presente invención.
Debe entenderse que las sales de adición de ácido
y base farmacéuticamente aceptables que se han mencionado
anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de
adición de ácido y base terapéuticamente activas y no tóxicas que
pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente
por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este
tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos
tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los
ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es
decir etanodioico) malónico, succínico (es decir ácido
butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir ácido
hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los
ácidos análogos.
Inversamente, dichas formas de sal se pueden
convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base
libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un
protón ácido pueden convertirse también en sus formas de sal de
adición de metales o aminas no tóxicas por tratamiento con bases
orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales apropiadas con
bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de
metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio,
potasio, magnesio, calcio y análogas; sales con bases orgánicas,
v.g. sales con benzatina,
N-metil-D-glucamina o
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y análogas.
El término sal de adición, tal como se utiliza
anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que
pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como sus sales.
Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y
análogos.
La expresión "amina cuaternaria", tal como
se utiliza anteriormente en esta memoria, define las sales de amonio
cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (I) por
reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y
un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un
haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo
opcionalmente sustituido, v.g. yoduro de metilo o yoduro de
bencilo. Pueden utilizarse también otras sustancias reaccionantes
con grupos lábiles satisfactorios, tales como
trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y
p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina
cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones de carga
opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo,
trifluoroacetato y acetato. El ion de carga opuesta de elección
puede introducirse utilizando resinas cambiadoras de iones.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir también en su forma tautómera. Aunque no se indica
explícitamente en la fórmula anterior, debe entenderse que tales
formas están incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
Un grupo especial de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las
restricciones siguientes:
- Q es un radical de fórmula
(b-1), (b-3), (b-4),
(b-5), (b-6), (b-7)
o (b-8);
- R^{1} es un heterociclo bicíclico
seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
piridopiridilo, naftiridinilo,
1H-imidazo[4,5-b]piridinilo,
3H-imidazo[4,5-b]piridinilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo, o un radical
de fórmula
y dichos heterociclos bicíclicos pueden estar
sustituidos opcionalmente en cualquiera de los dos anillos con 1 o
en caso posible más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados
de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, arilo, aril-alquilo
C_{1-6}, aril-alquiloxi
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, mono- o di(alquil
C_{1-6})-amino, mono- o
di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, polihalo-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilamino, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-NR^{5c}-,
aril-SO_{2}-NR^{5c}-, alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo,
-C(=O)-NR^{5c}R^{5d},
\hbox{HO(-CH _{2} -CH _{2} -O) _{n} -,}halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxi C_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, aril-alquiloxi C_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(alquil C_{1-6})amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4;
cada m es independientemente 1 ó 2;
cada p es independientemente 1 ó 2;
- cada R^{2} es independientemente hidrógeno,
pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, cicloalquilo
C_{3-7} sustituido con NHR^{6}, o alquilo
C_{1-10} sustituido con NHR^{6} y opcionalmente
con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de amino,
hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcanodiílo
C_{2-5}, piperidinilo, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino, alquiloxi
C_{1-6}-carbonilamino, arilo y
ariloxi;
- R^{3} es hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o
aril-alquilo C_{1-6};
- R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, formilo, alquil
C_{1-6}-carbonilo o alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo.
Otro grupo especial de compuestos son aquellos
compuestos en los cuales
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radical de
fórmula (a-1), (a-2) o
(a-3).
Otro grupo especial adicional de compuestos son
aquellos compuestos en los cuales Q es un radical de fórmula
(b-5) en la cual v es 2, e Y^{1} es
-NR^{2}-.
Compuestos interesantes son también aquellos
compuestos en los cuales R^{2} es alquilo
C_{1-10} sustituido con NHR^{6}.
Otros compuestos interesantes son aquellos
compuestos en los cuales G es un enlace directo o alcanodiílo
C_{1-10} sustituido opcionalmente con uno, dos o
tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi
C_{1-6}, aril-alquiloxi
C_{1-6},
HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-,
alquiloxi
C_{1-6}-(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-,
aril-alquiloxi
C_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-.
Compuestos preferidos son:
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[1-(8-quinolinil)etil]-1H-bencimidazol-2-amino
monohidratada;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro trihidratado;
amina, trihidrocloruro trihidratado;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-4-metil-1H-bencimidazol-2-
amina;
amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro trihidratado;
amina, trihidrocloruro trihidratado;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1-metil-1H-bencimidazol-4-il)metil]-1H-bencimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(etoxi-8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-
amina;
amina;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-quino-linilmetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-amina,
tetrahi-
drocloruro trihidratado;
drocloruro trihidratado;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina,
tetrahidrocloruro monohidratado;
tetrahidrocloruro monohidratado;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-quinolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amina,
trihidro-
cloruro dihidratado;
cloruro dihidratado;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-quinol-inilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-[1-(8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-1,3-propa-nodiamina,
trihidrocloruro monohidratado;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-1H-bencimidazol-2-amina,
trihidrocloruro dihidratado;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-qui-nolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina-2-amina,
trihi-
drocloruro dihidratado;
drocloruro dihidratado;
(\pm)-N-[1-[1-(aminometil)-2-metilpropil]-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-1H-bencimidazol-2-
amina;
amina;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(2-quinolinil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina,
trihidrocloruro trihidratado;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(1-iso-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina,
trihidrocloruro trihidratado;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-amina,
trihidrocloruro trihidratado:
los profármacos, los N-óxidos, las sales
de adición, las aminas cuaternarias, los complejos metálicos y las
formas estereoquímicamente isómeras de los mismos.
Compuestos más preferidos son:
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(quinol-inilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro trihidratado;
amina, trihidrocloruro trihidratado;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-2,3-dimetil-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-ami-
na, trihidrocloruro trihidratado;
na, trihidrocloruro trihidratado;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-1H-bencimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil-1-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro monohidratado;
amina, trihidrocloruro monohidratado;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro dihidratado;
amina, trihidrocloruro dihidratado;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina,
monohidratada;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(8-qui-nolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amina,
trihidrocloruro tetrahidratado;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(8-quinolinil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[(1-metil-1H-bencimidazol-4-il)metil]-1H-bencimida-
zol-2-amina;
zol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-1H-bencimi-
dazol-2-amina;
dazol-2-amina;
los N-óxidos, las sales de adición, las
aminas cuaternarias, y las formas estereoquímicamente isómeras de
los mismos.
En general, los compuestos de fórmula (I) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(II-a) o (II-b), en la cual P
representa un grupo protector, tal como, por ejemplo, alquiloxi
C_{1-4}-carbonilo, o aquellos
grupos protectores mencionados en el Capítulo 7 de "Protective
Groups in Organic Synthesis" por T. Greene y P. Wuyts (John
Wiley & Sons, Inc., 1991), con un compuesto intermedio de
fórmula (III), en la cual W_{1} es un grupo lábil adecuado, tal
como un átomo de halógeno, v.g. cloro, bromo, en presencia de una
base adecuada, tal como, v.g. hidruro de sodio. Dicha reacción puede
llevarse a cabo en un disolvente inerte en la reacción, tal como
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual, en la
definición de Q, R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es
hidrógeno, representándose dicho Q por H-Q_{1}, y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-a), se pueden preparar por desprotección de un
compuesto intermedio de fórmula (IV) en la cual P representa un
grupo protector, por ejemplo alquiloxi
C_{1-4}-carbonilo, bencilo, o
aquellos grupos protectores mencionados en el Capítulo 7 de
"Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene y P.
Wuyts (John Wiley & Sons, Inc., 1991).
Cuando P representa, por ejemplo, alquiloxi
C_{1-4}-carbonilo, dicha reacción
de desprotección puede llevarse a cabo mediante, por ejemplo,
hidrólisis ácida en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido
bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, acético o trifluoroacético o
una mezcla de dichos ácidos, o por hidrólisis alcalina en presencia
de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de potasio,
en un disolvente adecuado tal como agua, alcohol, una mezcla
agua-alcohol, o cloruro de metileno. Alcoholes
adecuados son metanol, etanol, 2-propanol,
1-butanol y análogos. Con objeto de aumentar la
velocidad de la reacción, es ventajoso calentar la mezcla de
reacción, en particular hasta la temperatura de reflujo.
Alternativamente, cuando P representa, por ejemplo, bencilo, la
reacción de desprotección puede llevarse a cabo por hidrogenación
catalítica en presencia de hidrógeno y un catalizador apropiado en
un disolvente inerte en la reacción. Un catalizador adecuado en la
reacción anterior es, por ejemplo, platino sobre carbón vegetal,
paladio sobre carbón vegetal, y análogos. Un disolvente inerte en
la reacción apropiado para dicha reacción es, por ejemplo, un
alcohol, v.g. metanol, etanol, 2-propanol y
análogos, un éster, v.g. acetato de etilo y análogos, o un ácido,
v.g. ácido acético y análogos.
La reacción de hidrogenación catalítica descrita
arriba puede utilizarse también para preparar un compuesto de
fórmula (I-a) por desprotección y reducción de un
compuesto intermedio de fórmula (IV) en la cual Q_{1} comprende
un enlace insaturado, representándose dicho Q_{1} por
Q_{1a}(CH=CH), y representándose dicho compuesto intermedio
por la fórmula (IV-a).
Los compuestos de fórmula (I) en la cual, en la
definición de Q, ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2}
y R^{4} son ambos hidrógeno, representándose dicho Q por
H_{2}N-Q_{2}, y representándose dichos
compuestos por la fórmula (I-a-1),
se pueden preparar también por desprotección de un compuesto
intermedio de fórmula (V).
Dicha reacción de desprotección puede llevarse a
cabo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo,
hidrazina, o en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido
clorhídrico y análogos, en un disolvente adecuado, tal como un
alcohol, ácido acético y análogos.
Los compuestos de fórmula
(I-a-1) se pueden preparar también
por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (VI) de
acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de
compuestos de fórmula (I-a).
Los compuestos de fórmula (I-a) o
(I-a-1), en la cual Q_{1} o
Q_{2} comprenden un sustituyente hidroxi, representándose dichos
Q_{1} o Q_{2} por Q_{1'}(OH) o Q_{2'}(OH), y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-a-2) o
(I-a-1-1), se pueden
preparar por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula
(VII) o (VIII) como se describe anteriormente en esta memoria para
la preparación de compuestos de fórmula (I-a).
Los compuestos de fórmula (I) en la cual, en la
definición de Q, ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2}
y R^{4} son ambos hidrógeno, y el carbono adyacente al nitrógeno
que lleva los sustituyentes R^{6}, o R^{2} y R^{4} contiene
al menos un hidrógeno, representándose dicho Q por
H_{2}N-Q_{3}H, y representándose dichos
compuestos por la fórmula
(I-a-1-2) se pueden
obtener también por aminación reductora de compuestos intermedios de
fórmula (IX) en presencia de un reactivo de aminación adecuado, tal
como, por ejemplo, amoniaco, hidroxilamina, o bencilamina, y en
presencia de un agente reductor adecuado, v.g., hidrógeno y un
catalizador apropiado. Un catalizador apropiado en la reacción
anterior es, por ejemplo, platino sobre carbón vegetal, paladio
sobre carbón vegetal, rodio sobre Al_{2}O_{3}, y análogos,
opcionalmente en presencia de un veneno del catalizador, tal como
una solución de tiofeno. Un disolvente adecuado inerte en la
reacción para la reacción anterior es, por ejemplo, un alcohol,
v.g. metanol, etanol, 2-propanol y análogos.
Los compuestos de fórmula (I), en la cual Q
comprende un resto -CH_{2}NH_{2}, representándose dicho Q por
H_{2}N-CH_{2}-Q_{4}, y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-a-1-3) se pueden
preparar por reducción de compuesto intermedio de fórmula (X).
Dicha reducción puede efectuarse con un agente
reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio o hidrógeno,
opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como
níquel Raney. Un disolvente adecuado para la reacción anterior es,
por ejemplo, tetrahidrofurano, o una solución de amoniaco en un
alcohol. Alcoholes adecuados son metanol, etanol,
2-propanol y análogos. Dicha reacción de reducción
realizada en una solución de amoniaco en un alcohol puede
utilizarse también para preparar compuestos de fórmula
(I-a-1-3), en la
cual R^{1} está sustituido con alquiloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, representándose dicho R^{1} por
R^{1'}-alquiloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, y representándose dichos compuestos por
la fórmula
(I-a-1-3-1)
a partir de un compuesto intermedio de fórmula
(X-a).
Los compuestos de fórmula (I), en la cual Q
comprende un resto
-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-NH_{2},
representándose dicho Q por
H_{2}N-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-Q_{4'},
y representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-a-1-3-2),
se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (XI) con amoniaco en presencia de un disolvente adecuado
inerte en la reacción, tal como un alcohol, v.g. metanol.
Los compuestos de fórmula (I), en la cual, en la
definición de Q, R^{2} o un sustituyente R^{6} es formilo,
representándose dicho Q por
H-C(=O)-Q_{1}, y representándose
dichos compuestos por la fórmula (I-b), se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XII)
con ácido fórmico, formamida y amoniaco.
Los compuestos de fórmula (I), en la cual, en la
definición de Q, R^{2} es distinto de hidrógeno, representándose
dicho R^{2} por R^{2a}, R^{4} es hidrógeno, y el átomo de
carbono adyacente al átomo de nitrógeno que lleva los sustituyentes
R^{2} y R^{4}, lleva también al menos un átomo de hidrógeno,
representándose dicho Q por
R^{2a}-NH-HQ_{5}, y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-c), se pueden preparar por aminación reductora de
un compuesto intermedio de fórmula (XIII) con un compuesto
intermedio de fórmula (XIV) en presencia de un agente reductor
adecuado, tal como un hidrógeno, y un catalizador adecuado, tal
como paladio sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal, y
análogos. Un disolvente adecuado inerte en la reacción para la
reacción anterior es, por ejemplo, un alcohol, v.g. metanol, etanol,
2-propanol y análogos.
Los compuestos de fórmula (I-c),
en la cual R^{2a} representa alquilo C_{1-10}
sustituido con N(R^{6})_{2} y con hidroxi, y el
átomo de carbono que lleva el hidroxi lleva también dos átomos de
hidrógeno, representándose dicho R^{2a} por [(alquil
C_{1-9})CH_{2}OH]-N(R^{6})_{2},
y representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-c-1), se pueden preparar por
reducción de un compuesto intermedio de fórmula (XV) en presencia de
un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio,
en un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como
tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual, en la
definición de Q, R^{2} o un sustituyente R^{6} es hidrógeno,
representándose dicho Q por H-Q_{1}, y en la cual
R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de hidroxi,
hidroxi-alquilo C_{1-6}, o
HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-,
representándose dichos sustituyentes por la fórmula
A-OH, representándose dicho R^{1} por
R^{1a}-(A-OH)_{w}, siendo w la cantidad
de sustituyentes en R^{1a} comprendida entre 1 y 4, y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-d), se pueden preparar por desprotección de un
compuesto intermedio de fórmula (XVI) con un ácido adecuado, tal
como ácido clorhídrico y análogos, opcionalmente en presencia de un
disolvente adecuado, tal como un alcohol. Alcoholes adecuados son
metanol, etanol, 2-propanol y análogos.
Alternativamente, un grupo protector puede proteger también más de
un sustituyente de R^{1a}, representándose dicho grupo protector
por P_{1}, tal como se representa por la fórmula
(XVI-a). Las dos vías de protección de los
sustituyentes de R^{1a}, es decir con un grupo protector
separado, como en la fórmula (XVI), o un grupo protector combinado,
como en la fórmula (XVI-a), se pueden combinar
también en el mismo compuesto intermedio, tal como se representa
por la fórmula (XVI-b).
Los compuestos de fórmula (I), en la cual G está
sustituido con hidroxi o HO(-CH_{2}CH_{2}O)_{n}-,
representándose dicho G por G_{1}-OH, y
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-q), se pueden preparar por desprotección de un
compuesto intermedio de fórmula (XXI), en la cual P representa un
grupo protector adecuado, por ejemplo bencilo. Dicha reacción de
desprotección puede efectuarse por hidrogenación catalítica en
presencia de hidrógeno y un catalizador apropiado en un disolvente
inerte en la reacción. Un catalizador adecuado en la reacción
anterior es, por ejemplo, platino sobre carbón vegetal, paladio
sobre carbón vegetal, y análogos. Un disolvente apropiado inerte en
la reacción para dicha reacción es, por ejemplo, un alcohol, v.g.
metanol, etanol, 2-propanol y análogos, un éster,
v.g. acetato de etilo y análogos, un ácido, v.g. ácido acético y
análogos.
Los compuestos de fórmula (I), en la cual G está
sustituido con hidroxi y el átomo de carbono que lleva el
sustituyente hidroxi lleva también al menos un hidrógeno,
representándose dicho G por
H-G_{2}-OH, y representándose
dichos compuestos por la fórmula
(I-q-1), se pueden preparar también
por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (XXII).
Dicha reacción de reducción puede efectuarse en
presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo,
borohidruro de sodio, en un disolvente inerte en la reacción, tal
como un alcohol o tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos.
Alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol
y análogos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir
unos en otros siguiendo reacciones de trasformación de grupos
funcionales conocidas en la técnica, que comprenden las descritas
más adelante en esta memoria.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir
en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un
nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción
de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por
reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido
orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados
comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal
alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio y peróxido
de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender
peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o
ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de t-butilo.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores,
v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Compuestos de fórmula (I), en la cual R^{1} es
un heterociclo bicíclico sustituido con alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo, representándose
dicho R^{1} por
R^{1'}-C(=O)O-alquilo
C_{1-6}, y representándose dichos compuestos por
la fórmula (I-f), se pueden preparar por
esterificación de un compuesto de fórmula (I-g) en
presencia de un alcohol adecuado, v.g. metanol, etanol, propanol,
butanol, pentanol, hexanol y análogos, y en presencia de un ácido
adecuado, tal como ácido clorhídrico y análogos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I-a)
se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en la cual, en la
definición de Q, R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es
distinto de hidrógeno, representándose dichos R^{2} o R^{6} por
Z_{1}, representándose dicho Q por
Z_{1}-Q_{1}, y representándose dichos
compuestos por la fórmula (I-h), por reacción con un
reactivo de fórmula (XXIII), en la cual W_{2} es un grupo lábil
adecuado, tal como un átomo de halógeno, v.g. bromo, o
4-metilbencenosulfonato, en presencia de una base
adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato disódico, carbonato
dipotásico, hidróxido de sodio y análogos, en un disolvente inerte
en la reacción, v.g.
3-metil-2-butanona,
acetonitrilo o N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I-h),
en la cual, en la definición de Z_{1}, R^{2} es
CH_{2}-alquilo C_{1-9}
sustituido con N(R^{6})_{2}, representándose
dichos compuestos por la fórmula
(I-h-1), se pueden preparar también
por reacción de un compuesto de fórmula (I-a) en la
cual, en la definición de H-Q_{1}, R^{2} es
hidrógeno, representándose dicho H-Q_{1} por
H-Q_{1b}, y representándose dichos compuestos por
la fórmula (I-a-3), con un
compuesto intermedio de fórmula (XXIV), en presencia de un agente
reductor adecuado, tal como cianoborohidruro de sodio, en un
disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como un alcohol.
Los compuestos de fórmula (I-h),
en la cual Z_{1} comprende formilo, alquil
C_{1-6}carbonilo, Hetcarbonilo o alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo,
representándose dicho Z_{1} por Z_{1a}, y representándose dichos
compuestos por la fórmula (I-h-2),
se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-a),
por hidrólisis ácida en presencia de un ácido adecuado, tal como
ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, acético, o
trifluoroacético o una mezcla de dichos ácidos, o por hidrólisis
alcalina en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo,
hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado tal como agua,
alcohol, una mezcla de agua y alcohol, o cloruro de metileno.
Alcoholes adecuados son metanol, etanol,
2-propanol, 1-butanol, sec.butanol y
análogos. Con objeto de aumentar la velocidad de la reacción, es
ventajoso trabajar a temperaturas elevadas.
Los compuestos de fórmula (I-b)
se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula
(I-a) con ácido fórmico.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1}
es un heterociclo bicíclico sustituido con hidroxi, representándose
dicho R^{1} por HO-R^{1'}, y representándose
dichos compuestos por la fórmula (I-i), se pueden
preparar por desprotección de un compuesto de fórmula
(I-j), en la cual R^{1} es un heterociclo
bicíclico sustituido con alquiloxi C_{1-6} o
aril-alquiloxi C_{1-6},
representándose dichos alquilo C_{1-6} o
aril-alquilo C_{1-6} por Z_{2},
y representándose dicho R^{1} por
Z_{2}-O-R^{1'}. Dicha
desprotección puede efectuarse en un disolvente inerte en la
reacción tal como, por ejemplo, cloruro de metileno, en presencia
de un agente de desprotección adecuado, v.g. tribromoborano.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1}
es un heterociclo bicíclico sustituido con
halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n},
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-k), se pueden convertir en compuestos de fórmula
(I-l-1) o
(I-l-2) por reacción con una amina
apropiada de fórmula (XXV) o (XXVI) en un disolvente adecuado
inerte en la reacción, v.g. tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1}
es un heterociclo bicíclico sustituido con halo, representándose
dichos compuestos por la fórmula (I-m), se pueden
convertir en compuestos de fórmula (I) por reacción con
1-butanotiol en presencia de paladio sobre carbón
vegetal y CaO en un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal
como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual un átomo
de hidrógeno en los radicales de fórmula (a-1)
(a-2), (a-3), (a-4)
o (a-5) está reemplazado por nitro, representándose
dichos compuestos por la fórmula (I-n), se pueden
reducir a un compuesto de fórmula (I-o) en
presencia de un agente reductor adecuado, tal como hidrógeno,
opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como
platino sobre carbón vegetal, y opcionalmente en presencia de un
veneno adecuado del catalizador, v.g. una solución de tiofeno. La
reacción puede efectuarse en un disolvente adecuado inerte en la
reacción, tal como un alcohol.
En los párrafos que siguen, se describen varios
métodos de preparación de los compuestos intermedios en las
preparaciones que anteceden. Cierto número de compuestos intermedios
y materiales de partida están disponibles comercialmente o son
compuestos conocidos que se pueden preparar de acuerdo con
procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en
la técnica o análogamente a los procedimientos descritos en los
documentos EP-A-0005318,
EP-A-0099139,
EP-A-0151824,
EP-A-0151826,
EP-A-0232937,
EP-A-0295742,
EP-A-0297661,
EP-A-0539420,
EP-A-0539421, US 4.634.704 y US
4.695.569.
En lo que antecede y en las preparaciones
siguientes, la mezcla de reacción se trata siguiendo métodos
conocidos en la técnica, y el producto de reacción se aísla y, en
caso necesario, se purifica ulteriormente.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXVII) con un agente de introducción de un grupo lábil adecuado,
v.g. W_{1}, v.g.
1-halo-2,5-pirrolidinadiona
en presencia de peróxido de dibenzoílo, en un disolvente inerte en
la reacción, v.g. tetraclorometano.
Los compuestos intermedios de fórmula (XXVII), en
la cual R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con cloro,
representándose dicho R^{1} por Cl-R^{1'} y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(XXVII-a), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (XXVIII), en la cual (O=)R^{1b}H
se define como un derivado de carbonilo de R^{1'} en donde un
carbono o nitrógeno, adyacente al carbonilo, lleva al menos un
hidrógeno, con oxicloruro de fósforo. Los compuestos intermedios de
fórmula (XXVIII) pueden reaccionar también como sus formas
tautómeras enólicas.
POCl_{3} | ||
(O=)R^{1b}H---G---H | -----------> | Cl---R^{1'}---G---H |
(XXVIII) | (XXVII-a) |
Los compuestos intermedios de fórmula (XXVII), en
la cual R^{1} es
2-trifluorometil-3-metil(3H)-imidazo[4,5-b]piridina,
y G es CH_{2}, representándose dichos compuestos intermedios por
la fórmula (XXVII-b), se pueden preparar por
reacción de
N-2,6-dimetil-2,3-piridinadiamina
(Heterocycles, 38, p 529, 1994), con ácido trifluoroacético.
Los compuestos intermedios de fórmula (III), en
la cual W_{1} es cloro, que está unido a un átomo de carbono que
lleva al menos un hidrógeno, representándose dicho G por G_{3}H,
y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(III-a), se pueden preparar también por reacción de
un compuesto intermedio de fórmula (XXIX) con cloruro de tionilo en
un disolvente inerte en la reacción, v.g. cloruro de metileno.
SOCl_{2} | ||
R^{1}---G_{3}H---OH | -----------> | R^{1}---G_{3}H---Cl |
(XXIX) | (III-a) |
Los compuestos intermedios de fórmula (XXIX) se
pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXX) en un disolvente inerte en la reacción, v.g. un alcohol, en
presencia de un agente reductor adecuado, v.g. borohidruro de
sodio.
\newpage
reducción | ||
R^{1}---G_{3}(=O) | ---------------> | R^{1}---G_{3}H---OH |
(XXX) | (XXIX) |
Alternativamente, los compuestos intermedios de
fórmula (XXIX) se pueden preparar también por desprotección de un
compuesto intermedio de fórmula (XXXI), en la cual P es un grupo
protector adecuado, v.g. alquil
C_{1-4}-carbonilo, en un
disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol, en presencia
de una base adecuada, v.g. hidróxido de sodio.
R^{1}---G_{3}H---O---P | -----------> | R^{1}---G_{3}H---OH |
(XXXI) | (XXIX) |
Los compuestos intermedios de fórmula (XXX), en
la cual G_{3}(=O) es CH(=O), representándose dichos compuestos
intermedios por la fórmula (XXX-a), se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXXII), en la cual W_{3} es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, v.g. bromo, con N,N-dimetilforma-
mida en presencia de butil-litio en un disolvente inerte en la reacción, v.g. tetrahidrofurano, dietil-éter o una mezcla de los mismos.
(XXXII), en la cual W_{3} es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, v.g. bromo, con N,N-dimetilforma-
mida en presencia de butil-litio en un disolvente inerte en la reacción, v.g. tetrahidrofurano, dietil-éter o una mezcla de los mismos.
R^{1}---W_{3} | -----------> | R^{1}---CH(=O) |
(XXXII) | (XXX-a) |
Los compuestos intermedios de fórmula
(XXX-a) se pueden preparar también por oxidación de
un compuesto intermedio de fórmula
R^{1}-CH_{2}-OH en presencia de
un agente oxidante adecuado, v.g. MnO_{2} en un disolvente inerte
en la reacción, v.g. cloruro de metileno.
R^{1}---CH_{2}---OH | -----------> | R^{1}---CH(=O) |
(XXX-a) |
Los compuestos intermedios de fórmula
R^{1}-CH_{2}-OH, en la cual
R^{1} es 2,3-dimetilquinoxalina, representándose
dichos compuestos intermedios por la fórmula (XCI), se pueden
preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (XCII)
en un disolvente inerte en la reacción, v.g. tetrahidrofurano, en
presencia de un agente reductor adecuado, v.g. borohidruro de
potasio, en presencia de cloruro de litio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos intermedios de fórmula (XCII) se
pueden preparar por reacción de 2,3-diaminobenzoato
de etilo (Tetrahedron, 28, 3271, 1972) con
2,3-butanodiona en presencia de disulfito
disódico.
Los compuestos intermedios de fórmula (XXXI), en
la cual R^{1} es 5,6,7, 8-tetrahidroquinolina, que
puede estar opcionalmente sustituida, G_{3}H es CH_{2}, y P es
alquil C_{1-4}-carbonilo,
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(XXXI-a), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (XCIII) con un anhídrido de ácido
alquil C_{1-4}-carboxílico a
temperaturas elevadas en presencia de una base adecuada, v.g.
hidróxido de sodio.
Los compuestos intermedios de fórmula (XCIII) se
pueden preparar por oxidación de un compuesto intermedio de fórmula
(XCIV) con un agente oxidante adecuado, v.g. un peróxido tal como
ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, en un disolvente
inerte en la reacción, v.g. cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (XCIV) se
pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula
(XCV) (Org. Prep. Proced. Int., 23, p 386-387, 1991)
con un agente reductor apropiado, v.g. hidrógeno, en presencia de
un catalizador adecuado, v.g. paladio sobre carbón vegetal, y un
ácido adecuado, v.g. ácido trifluoroacético.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXXIII-a) o (XXXIII-b), en la cual
P representa un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo,
alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, con
un compuesto intermedio de fórmula (III) de acuerdo con la reacción
descrita para la preparación general de compuestos de fórmula
(I).
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se
pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (XXXIII-a) con un compuesto intermedio de
fórmula (XXXIV) que ha reaccionado con cloruro de metanosulfonilo,
en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y en
presencia de un disolvente adecuado inerte en la reacción, v.g.
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se
pueden preparar también por una reacción de ciclación de un
compuesto intermedio de fórmula (XXXV) en un disolvente inerte en la
reacción, v.g. un alcohol o N,N-dimetilformamida, en
presencia de óxido de mercurio y azufre.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la
cual Q_{1} comprende un enlace insaturado, representándose dicho
Q_{1} por Q_{1a}(CH=CH), y dichos compuestos intermedios
por la fórmula (IV-a), se pueden preparar por
reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXVI) con un
compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de una base
adecuada, tal como carbonato dipotásico.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la
cual, en la definición de Q_{1}, los restos X^{1} en los
radicales de fórmula (b-1) a (b-5)
representan NH, representándose dicho Q_{1} por
Q_{1c}-NH, y dichos compuestos intermedios por la
fórmula (IV-b), se pueden preparar también por
reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXVII) con un
compuesto intermedio de fórmula (XXXVIII).
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la
cual R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con amino o
mono- o di(alquil C_{1-6})amino,
representándose dicho R^{1} por
R^{5a}R^{5b}N-R^{1'}, en donde R^{5a}y
R^{5b} se definen como se ha descrito arriba, y representándose
dichos compuestos intermedios por la fórmula
(IV-c), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (XXXIX) con una mina apropiada,
representada por la fórmula (XL), en presencia de un catalizador
apropiado, v.g. paladio, y
(R)-(+)-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo,
en un disolvente adecuado inerte en la reacción, v.g.
tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la
cual R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con
C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, en donde R^{5a} y
R^{5b} se definen como se ha descrito arriba, representándose
dicho R^{1} por
R^{5a}R^{5b}N-C(=O)-R^{1'}, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(IV-d), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (XXXIX) con una amina apropiada,
representada por la fórmula (XL), en una atmósfera de monóxido de
carbono, en presencia de un catalizador adecuado, v.g. acetato de
paladio(II), y
1,3-bis(difenilfosfino)propano, en un
disolvente adecuado inerte en la reacción, v.g.
tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en la
cual P-Q_{1} comprende alquilo
C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-7}
sustituido con NR^{6}-P, representándose dicho
alquilo C_{1-10} o cicloalquilo
C_{3-7} por Z_{3}, representándose dicho
P-Q_{1} por
P-NR^{6}-Z_{3}-Q_{1b},
y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(IV-e), se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula (I-a-3) con un
compuesto intermedio de fórmula (XLI), en la cual W_{4}
representa un grupo lábil adecuado, tal como
p-toluenosulfonato. Dicha reacción se puede llevar a
cabo en un disolvente inerte en la reacción, v.g. acetonitrilo, en
presencia de una base adecuada, v.g. carbonato dipotásico.
Los compuestos intermedios de fórmula
(IV-e), en la cual R^{6} es
hidroxi-alquilo C_{1-6},
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(IV-e-1), se pueden preparar por
reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XLII) con un
compuesto intermedio de fórmula (XLIII) en presencia de una base
adecuada, v.g. carbonato dipotásico, y un disolvente adecuado, v.g.
acetonitrilo.
Los compuestos intermedios de fórmula
(XXXIII-a) o (XXXIII-b) se pueden
preparar por protección de un compuesto intermedio de fórmula (XLIV)
con un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, alquiloxi
C_{1-4}-carbonilo, en un
disolvente inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno o un
alcohol, v.g. metanol, etanol, 2-propanol y
análogos, en presencia de un reactivo adecuado, v.g. dicarbonato de
di-alquilo C_{1-4} y opcionalmente
en presencia de una base adecuada, v.g. acetato de sodio.
Alternativamente, los compuestos intermedios de
fórmula (XXXIII-a) o (XXXIII-b) se
pueden convertir en un compuesto intermedio de fórmula (XLIV) por
reacción con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico o ácido
bromhídrico y análogos o mezclas de los mismos, en presencia de un
disolvente adecuado, v.g. agua.
Los compuestos intermedios de fórmula
(XXIII-a) o (XXXIII-b), en la cual
en la definición de Q_{1}, los restos X^{1} en los radicales de
fórmula (b-a) a (b-5) representan
NH, representándose dicho Q_{1} por Q_{1c}-NH, y
dichos compuestos intermedios por la fórmula
(XXXIII-a-1) o
(XXXIII-b-1), se pueden preparar
por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XLV-a) o (XLV-b), en la cual
W_{5} representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo un
átomo de halógeno, v.g. cloro, con un compuesto intermedio de
fórmula (XLVI).
Los compuestos intermedios de fórmula
(XLV-a) o (XLV-b) se pueden preparar
por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XLVII-a) o (XLVII-b) con
H_{2}P(=O)(W_{5})_{3} en presencia de un ácido
adecuado, v.g. ácido clorhídrico.
Los compuestos intermedios de fórmula
(XLVII-a) o (XLVII-b) se pueden
preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XLVIII-a) o (XLVIII-b) con un
compuesto intermedio de fórmula (IL).
Los compuestos intermedios de fórmula
(XXXIII-a) se pueden preparar también por reacción
de un compuesto intermedio de fórmula (XLVIII-a) con
P-Q_{1}-C(=NH)-O-CH_{2}-CH_{3}
en un disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol.
Los compuestos intermedios de fórmula (XXXV) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(L) con un compuesto intermedio de fórmula
P-Q_{1}=C=S, que se sintetiza de acuerdo con los
procedimientos descritos en el documento EP 0005318, en un
disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol, v.g. etanol.
Para aumentar la velocidad en la reacción, la reacción puede
efectuarse a temperaturas elevadas.
Los compuestos intermedios de fórmula (L) se
pueden obtener por reducción de un compuesto intermedio de fórmula
(LI) en un disolvente inerte en la reacción, v.g. un alcanol, en
presencia de un agente reductor adecuado, v.g. hidrógeno, y un
catalizador apropiado, v.g. níquel Raney.
Los compuestos intermedios de fórmula (LI) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LII) con un compuesto intermedio de fórmula (LIII), en la cual
W_{6} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de
halógeno, v.g. cloro. Esta reacción puede efectuarse en un
disolvente inerte en la reacción, v.g. acetonitrilo, en presencia
de una base adecuada, v.g. carbonato dipotásico.
Los compuestos intermedios de fórmula (LII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LIV) con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, en
presencia de un disolvente adecuado, v.g. un alcohol, v.g.
etanol.
Los compuestos intermedios de fórmula (LIV) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(III) con NaN[C(=O)H]_{2}.
Los compuestos intermedios de fórmula (LI) se
pueden preparar también por reacción del compuesto intermedio de
fórmula (LIII) con un compuesto intermedio de fórmula (LV) (J. Org.
Chem., 25, p 1138, 1960) en un disolvente inerte en la reacción,
v.g. N,N-dimetilformamida, en presencia de una base
apropiada, v.g. hidruro de sodio.
Los compuestos intermedios de fórmula (XXXVI) se
pueden preparar por deshidratación de un compuesto intermedio de
fórmula (LVI) con un ácido adecuado, tal como ácido sulfúrico.
Los compuestos intermedios de fórmula (LVI) en la
cual, en la definición de Q_{1a}, los restos X^{1} son
CH_{2}, representándose dicho Q_{1a} por Q_{1a'}, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(LVI-a), se pueden preparar por reacción de un resto
carbonilo de fórmula (LVII) con un compuesto intermedio de fórmula
(LVIII) en presencia de N,N-diisopropilamina y
butil-litio, en un disolvente adecuado inerte en la
reacción, v.g. tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV), en la
cual G es alcanodiílo C_{1-10} sustituido con
alquiloxi C_{1-6}, aril-alquiloxi
C_{1-6}, HO(-CH_{2}CH_{2}O)_{n}-,
alquiloxi
C_{1-6}(-CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-
o aril-alquiloxi
C_{1-6}(-CH_{2}CH_{2}O)_{n}-,
representándose dicho grupo de sustituyentes por
O-Z_{4}, representándose dicho G por
Z_{4}-O-G_{1}, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(IV-f), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (XXXIII-a), con un
compuesto intermedio de fórmula (LIX), opcionalmente en presencia de
un ácido adecuado, tal como ácido
p-toluenosulfónico y análogos, y opcionalmente en
presencia de un disolvente adecuado, tal como
N,N-dimetilacetamida. Para aumentar la velocidad de
reacción, la reacción puede llevarse a cabo a temperaturas
elevadas.
Los compuestos intermedios de fórmula (LIX) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LX) con un reactivo de fórmula (LXI) o (LXII) en un disolvente
inerte en la reacción, tal como un alcohol, o tolueno, en presencia
de un ácido, v.g. ácido 4-metilbencenosulfónico.
Los compuestos intermedios de fórmula (LX) se
pueden preparar por oxidación de un compuesto intermedio de fórmula
(LXIII) con un agente oxidante adecuado, v.g. MnO_{2}, en un
disolvente inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula
(IV-f) se pueden preparar también por reacción de
un compuesto intermedio de fórmula (IV) en la cual G es alcanodiílo
C_{1-10} sustituido con hidroxi, representándose
dicho G por G_{1}-OH, y representándose dichos
compuestos intermedios por la fórmula (IV-g), con un
compuesto intermedio de fórmula (LXIV), en la cual W_{7} es un
grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, v.g. yodo, en
presencia de una base adecuada, v.g. hidruro de sodio, en un
disolvente inerte en la reacción, v.g. tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula
(IV-g) en la cual el átomo de carbono de G_{1}
que lleva el hidroxi lleva también un átomo de hidrógeno,
representándose dicho G_{1}-OH por
H-G_{2}-OH, y representándose
dichos compuestos intermedios por la fórmula
(IV-g-1), se pueden preparar por
reducción de un compuesto intermedio de fórmula (LXV) en presencia
de un agente reductor adecuado, v.g. borohidruro de sodio, en un
disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol,
tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Los compuestos
intermedios de fórmula (LXV) pueden también desprotegerse en primer
lugar, v.g. en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido
clorhídrico y análogos, dando como resultado compuestos intermedios
de fórmula (LXVI), seguido por reducción, dando como resultado un
compuesto de fórmula (I-q-1) en la
cual Q representa H-Q_{1}, representándose dichos
compuestos por la fórmula
(I-q-1-1).
Los compuestos intermedios de fórmula (IV), en la
cual G es etilo sustituido con hidroxi, representándose dichos
compuestos intermedios por la fórmula
(IV-g-2) se pueden preparar también
por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXXIII-a) con un compuesto intermedio de fórmula
(LXVII) en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de
sodio, en un disolvente inerte en la reacción, tal como
N,N-dimetilformamida.
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Un subgrupo de compuestos intermedios de fórmula
(IV-g-2), representados por la
fórmula (IV-g-2-1),
se pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio
de fórmula (LXVIII) con un compuesto intermedio de fórmula (LXIX) en
presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida, en un
disolvente inerte en la reacción, v.g. tolueno.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXV) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XXXIII-a) con un compuesto intermedio de fórmula
(LXX), en la cual W_{8} es un grupo lábil adecuado, tal como un
átomo de halógeno, v.g. bromo, en presencia de una base adecuada,
v.g. hidruro de sodio, en un disolvente inerte en la reacción, v.g.
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LXXI) con
1H-isoindol-1,3(2H)-diona
en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se
pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (LXXII) con
1H-isoindol-1,3(2H)-diona
en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y un
disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LXXI) con un compuesto de fórmula (LXXIII), en la cual W_{9}
representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno,
v.g. cloro, en presencia de una base adecuada, tal como
N,N-dietil-etanamina, y un disolvente
adecuado, tal como cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (V), en la
cual en la definición de Q_{2}, R^{2} es alquilo
C_{1-10}, representándose dicho Q_{2} por alquil
C_{1-10}-Q_{1b}, y dichos
compuestos intermedios por la fórmula (V-a), se
pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula
(I-a-3) con un compuesto intermedio
de fórmula (LXXIV), en la cual W_{10} es un grupo lábil adecuado,
tal como un átomo de halógeno, v.g., cloro, en presencia de una base
adecuada, tal como carbonato dipotásico, y un disolvente adecuado,
tal como acetonitrilo.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXI) en
la cual, en la definición de Q_{2}, el átomo de carbono que lleva
el hidroxi lleva también dos átomos de hidrógeno, representándose
dicho HO-Q_{2} por
HO-CH_{2}-Q_{2'}, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(LXXI-a), se pueden preparar por reducción de un
compuesto intermedio de fórmula (LXXV) en presencia de un agente
reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un
disolvente adecuado inerte en la reacción, v.g.
tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXI), en
la cual, en la definición de Q_{2}, el átomo de carbono que lleva
el hidroxi lleva también al menos un hidrógeno, representándose
dicho HO-Q_{2} por HO-Q_{3}H, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(LXXI-b), se pueden preparar por reducción de un
compuesto intermedio de fórmula (IX) con un agente reductor
adecuado, v.g. borohidruro de sodio, en un disolvente inerte en la
reacción, v.g. un alcohol.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) en la
cual, en la definición de Q_{2}, R^{2} es alquilo
C_{1-10} sustituido con N(P)_{2} y
el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que lleva el
sustituyente R^{2} lleva también al menos un átomo de hidrógeno,
representándose dicho Q_{2} por
(P)_{2}N-alquil
C_{1-10}-NH-Q_{2a}H,
y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(VI-a), se pueden preparar por aminación reductora
de un compuesto intermedio de fórmula (LXXVI) con un compuesto
intermedio de fórmula (LXXVII) en presencia de un agente reductor
adecuado, tal como hidrógeno, y un catalizador adecuado, tal como
paladio sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal, y
análogos, y opcionalmente en presencia de un veneno adecuado del
catalizador, tal como una solución de tiofeno. Un disolvente
adecuado de esta reacción es un disolvente inerte en la reacción,
tal como un alcohol.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXVI) se
pueden preparar por desprotección de un compuesto intermedio de
fórmula (LXXVIII) en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido
clorhídrico y análogos, en un disolvente adecuado, v.g. agua.
Los compuestos intermedios de fórmula (IX) se
pueden preparar por desprotección de un compuesto intermedio de
fórmula (LXXIX) en presencia de un ácido adecuado, v.g. ácido
clorhídrico y análogos.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXIX) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LXXX) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de
una base adecuada, v.g. carbonato dipotásico, en un disolvente
adecuado inerte en la reacción, v.g. acetonitrilo.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXX) en
la cual, en la definición de Q_{3}, el resto X^{1} de los
radicales de fórmula (b-1) a (b-5)
representa NH, representándose dicho Q_{3} por
Q_{3'}-NH, y representándose dichos compuestos
intermedios por la fórmula (LXXX-a), se pueden
preparar por ciclación de un compuesto intermedio de fórmula
(LXXXI) en presencia de óxido de mercurio y azufre, en un
disolvente adecuado inerte en la reacción, v.g. un alcohol.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXXI) se
pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula
(LXXXII) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como
hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como
paladio sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal y
análogos, en un disolvente adecuado, v.g. una mezcla de amoniaco en
alcohol. Alcoholes adecuados son metanol, etanol,
2-propanol y análogos.
Los compuestos intermedios de fórmula (LXXXII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(LXXXIII) con un compuesto intermedio de fórmula (LXXXIV) en un
disolvente adecuado inerte en la reacción, v.g. etanol.
Los compuestos intermedios de fórmula (IX), en la
cual, en la definición de Q_{3}, R^{2} comprende alquilo
C_{1-10}, representándose dicho Q_{3} por
alquil C_{1-10}-Q_{1b}, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(IX-a), se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula (I-a-3) con un
reactivo de fórmula (LXXXV), en la cual (O=)alquil
C_{1-10} representa un derivado de carbonilo de
alquil C_{1-10} y en la cual W_{11} es un grupo
lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, v.g. bromo, en un
disolvente inerte en la reacción, v.g. acetonitrilo, en presencia de
una base adecuada, v.g. carbonato dipotásico.
Los compuestos intermedios de fórmula (X) en la
cual Q_{4} comprende alquil C_{1-9},
representándose dicho Q_{4} por alquil
C_{1-9}-Q_{1b}, y
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(X-a), se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula (I-a-3) con un
reactivo de fórmula (LXXXVI) en la cual W_{12} representa un grupo
lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, v.g. cloro, en un
disolvente inerte en la reacción, v.g.
3-metil-2-butanona,
en presencia de una base adecuada, v.g. carbonato dipotásico,
bicarbonato de sodio y análogos.
Los compuestos intermedios de fórmula (X), en la
cual NC-Q_{4} representa NC-(alquil
C_{1-9})(R^{4})N-C(=O)-Alk-X^{1},
representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula
(X-b), se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (LXXXVII) con un compuesto
intermedio de fórmula (LXXXVIII) en presencia de
di-1H-imidazol-2-il-metanona,
una base adecuada, tal como
N,N-dietil-etanamina, y un disolvente
adecuado, tal como cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (XI), en la
cual Q_{4'} representa Q_{1b}, representándose dichos compuestos
intermedios por la fórmula (XI-a), se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula
(I-a-3) con un compuesto intermedio
de fórmula (LXXXIX), en la cual W_{13} representa un grupo lábil
adecuado, tal como un átomo de halógeno, v.g. cloro, en presencia de
una base adecuada, tal como carbonato disódico, y en presencia de un
disolvente adecuado, tal como
3-metil-2-butanona.
Los compuestos intermedios de fórmula (XIX) se
pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula
(XC) con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico.
Las formas isómeras estereoquímicamente puras de
los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por la aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros se
pueden separar por métodos físicos tales como cristalización
selectiva y técnicas cromatográficas, v.g., distribución en
contracorriente, cromatografía líquida y análogas.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria,
son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden
separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución
conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) que
son suficientemente básicos o ácidos se pueden convertir en las
formas de sal diastereoisómeras correspondientes por reacción con
un ácido quiral adecuado o, respectivamente, una base quiral.
Dichas formas de sal diastereoisómeras se separan
subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o
fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio
de álcali o ácido. Una manera alternativa de separar las formas
enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía
líquida, en particular cromatografía líquida utilizando una fase
estacionaria quiral. Dichas formas isómeras estereoquímicamente
puras pueden derivarse también de las formas isómeras
estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de
partida apropiados, con tal que la reacción ocurra
estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un
estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por
métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I) exhiben propiedades
antivíricas. Las infecciones víricas tratables utilizando los
compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas
infecciones causadas por orto- y paramixovirus, y en particular por
el virus sincitial respiratorio (RSV) humano y bovino.
La actividad antivírica in vitro contra
RSV de los presentes compuestos se ensayó en un ensayo como se
describe en la parte experimental de la descripción, y puede
demostrarse también en un ensayo de reducción de la producción de
virus. La actividad antivírica in vivo contra RSV de los
presentes compuestos se puede demostrar en un modelo de ensayo que
utiliza ratas del algodón como se describe en Wyde et al.
(Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
Debido a sus propiedades antivíricas,
particularmente sus propiedades anti-RSV, los
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus
profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias,
complejos metálicos y formas estereoquímicamente isómeras, son
útiles en el tratamiento de individuos que sufren una infección
vírica, particularmente una infección por RSV, y para la profilaxis
de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente
invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre
caliente infectados con virus, en particular el virus sincitial
respiratorio.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse por consiguiente
como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de
tratamiento comprende la administración sistémica a individuos
infectados con virus o a individuos propensos a infecciones víricas
de una cantidad eficaz para combatir las condiciones asociadas con
la infección vírica, en particular la infección por RSV.
La presente invención se refiere también al uso
de los presentes compuestos o cualquier subgrupo de los mismos en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de
infecciones víricas, particularmente infección por RSV.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas
formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como
composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones
empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una
cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de
sal de adición o complejo metálico, como el ingrediente activo, se
combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para administración.
Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de
dosificación unitaria adecuada, particularmente, para administración
por vías oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por
ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales
líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y
soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares,
caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegradores y
análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas, y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas
representan las formas unitarias de dosificación oral más
ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la
solubilidad. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectables,
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa.
Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se
pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos
apropiados. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que
tienen por objeto convertirse, poco tiempo antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para
administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un
agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante
adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de
cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no
introducen un efecto deletéreo significativo en la piel.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar también porinhalación oral o insuflación por medio de
métodos y formulaciones empleadas en la técnica para administración
por esta vía. Así, en general, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una
solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una
solución. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de
soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación o insuflación
oral es adecuado para la administración de los presentes
compuestos.
Así, la presente invención proporciona también
una composición farmacéutica adaptada para administración por
inhalación o insuflación a través de la boca, que comprende un
compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se
administran por vía de inhalación de una solución en dosis
nebulizadas o aerosolizadas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La expresión forma de dosificación unitaria, tal como
se utiliza en esta memoria, hace referencia a unidades físicamente
discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad
una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el
vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias
de dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvos,
pastillas, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y
múltiplos segregados de las mismas.
En general, se contempla que una cantidad diaria
antivíricamente eficaz sería desde 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso
corporal, más preferiblemente desde 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso
corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como
dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos
apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se
pueden formular como formas de dosificación unitaria, que contienen
por ejemplo 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente
activo por forma de dosificación unitaria.
La dosificación y frecuencia exactas de la
administración dependen del compuesto particular de fórmula (I)
utilizado, la afección particular de que se trate, la gravedad de
la condición de que se trate, la edad, el peso, el sexo, la
magnitud del trastorno y el estado físico general del paciente
particular, así como de otra medicación que pueda estar tomando el
individuo, como es bien sabido por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede
rebajarse o aumentarse dependiendo de la respuesta del individuo
tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba
los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad
diaria eficaz mencionados anteriormente en esta memoria son por
consiguiente sólo líneas orientativas.
Asimismo, la combinación de otro agente
antivírico y un compuesto de fórmula (I) puede utilizarse como
medicamento. Así, la presente invención se refiere también a un
producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) otro
compuesto antivírico, como una preparación combinada para uso
subcutáneo, separado o secuencial en tratamiento antivírico. Los
diferentes fármacos se pueden combinar en una sola preparación
junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención se pueden combinar con
interferón-beta o factor de necrosis
tumoral-alfa con objeto de tratar o prevenir las
infecciones por RSV.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto
ilustrar la presente invención.
En lo sucesivo, "DMF" se define como
N,N-dimetilformamida y "DIPE" se define como
diisopropil-éter.
a) Se añadió metóxido de sodio (0,2 mol) a una
mezcla de dihidrobromuro de
N-(4-piperidinil-1H-bencimidazol-2-amina)
(0,1 mol) en metanol (389 ml); la mezcla se enfrió en un baño de
hielo y se agitó durante 2 horas.
Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (0,1 mol) a una
mezcla enfriada en un baño de hielo y se agitó luego durante 18
horas a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla y se
suspendió en agua/DIPE. El residuo se separó por filtración, se
lavó con agua/DIPE y se secó. El residuo se hirvió en CH_{3}OH,
obteniéndose 17,46 g (55,2%) de
4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo; pf. 249,4ºC (compuesto
intermedio 1).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,05
mol), monohidrocloruro de 2-(clorometil)quinolina (0,055 mol)
y carbonato de sodio (0,075 mol) en DMF (250 ml) se agitó a 55ºC
durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió
en H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó,
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3 y 95/5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se
suspendió en DIPE, se separó por filtración y se secó, obteniéndose
13,5 g (59%) de
4-[[1-(quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidi-nacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 2).
a) Una mezcla de
5,6,7,8-tetrahidro-2(1H)-quinoxalinona
en cloruro de fosforilo (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 3 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en
hielo y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se basificó con NH_{4}OH. Se
separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 34 g (86%) de
2-cloro-5,6,7,8-
tetrahidroquinoxalina (compuesto intermedio 3).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (3),
1-bromo-2,5-pirrolidinadiona
(0,116 mol) y peróxido de dibenzoílo (1,3 g) en tetraclorometano
(400 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 35 minutos, se
llevó a la temperatura ambiente y se filtró luego. La reacción se
llevó a cabo de nuevo utilizando las mismas cantidades. Los
residuos se reunieron. Se evaporó el disolvente. El residuo (60 g)
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/EtOAc 85/5; 15-35 \mum). Se
recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes,
obteniéndose 25 g (43%) de
(\pm)-5-bromo-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinoxalina
(compuesto intermedio 4) y 12 g (21%) de
(\pm)-8-bromo-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinoxalina.
c) Una dispersión de hidruro de sodio en aceite
mineral (60%) (0,0518 mol) se añadió poco a poco a 5ºC en corriente
de N_{2} a una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,0471 mol) en
DMF (200 ml). La mezcla se agitó a 5ºC/10ºC durante 1 hora. Se
añadió gota a gota una solución de compuesto intermedio (4) (0,0565
mol) en DMF (50 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 horas y se vertió en H_{2}O. El precipitado se separó
por filtración y se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La solución
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo (32 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 13,3 g (58%) de
(\pm)-4-[[1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 5).
a) Se añadió 2,3-butanodiona
(0,0776 mol) a la temperatura ambiente a una solución de
pirosulfito de sodio (0,1 mol) en agua (75 ml). La mezcla se calentó
a 70ºC y se añadió luego a una solución de
2,3-diaminobenzoato de etilo (0,0776 mol) en agua
(75 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 12 horas, se enfrió, se
basificó con K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con EtOAc. Se
separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo (17,5 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 93/7; 20-45 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 12 g (67%) de
2,3-dimetil-5-quinoxalinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 6).
b) Se añadió poco a poco cloruro de litio (0,6
mol) a 80ºC a una mezcla de compuesto intermedio (6) (0,06 mol) y
tetrahidroborato de potasio (0,6 mol) en tetrahidrofurano (300 ml).
La mezcla se agitó a 80ºC durante 5 horas, se enfrió, se vertió en
H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se
lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 10,5 g (91%) de
(\pm)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetil-5-quinoxalina-metanol
(compuesto intermedio 7).
c) Se añadió poco a poco MnO_{2} (100 g) a la
temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio (7)
(0,0546 mol) en diclorometano (500 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche, se agitó sobre celita, se
lavó con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el filtrado. El producto se
utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 7,8 g (77%) de
2,3-dimetil-5-quinoxalinacarbox-aldehído
(compuesto intermedio 8).
d) Se añadió poco a poco tetrahidroborato de
sodio (0,084 mol) a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio (8)
(0,042 mol) en metanol (100 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante
30 minutos, se hidrolizó en frío y se extrajo con EtOAc. Se separó
la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 6,7 g (85%) de
2,3-dimetil-5-quinoxalinametanol
(compuesto intermedio 9).
e) Se añadió gota a gota cloruro de tionilo
(0,045 mol) a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio (9) (0,03
mol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas, se vertió en hielo y K_{2}CO_{3} al
10%. La capa orgánica se separó, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El
producto se utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 6,2 g
(cuantitativo) de
5-(cloro-metil)-2,3-dimetil-quinoxalina
(compuesto intermedio 10).
f) Se añadió poco a poco una dispersión de
hidruro de sodio en aceite mineral (60%) (0,021 mol) a 5ºC en
corriente de N_{2} a una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,02
mol) en DMF (30 ml). La mezcla se agitó a 5ºC en corriente de
nitrógeno durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución del
compuesto intermedio (10) (0,03 mol) en una pequeña cantidad de DMF
a 5ºC. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente en corriente de
N_{2} durante 2 horas, se hidrolizó y se extrajo con EtOAc. Se
separó la capa orgánica, se lavó varias veces con H_{2}O, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
(12,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
97,5/2,5/0,1; 20-45 \mum). Se recogieron dos
fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 7,8
g (80%) de
4-[[1-[(2,3-dimetil-5-quinoxalinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 11).
Se añadió poco a poco
8-bromo-2-metilquinolina
(0,0675 mol) a -70ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de una
solución de butil-litio en hexano (1,6M) (0,135
mol) en tetrahidrofurano (300 ml) y dietil-éter (300 ml). La mezcla
se agitó durante 30 minutos. Se añadió rápidamente una solución de
DMF (0,405 mol) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se enfrió a
-70ºC y se agitó durante 15 minutos. Se añadieron etanol (70 ml) y
una solución de NH_{4}Cl al 10%. La mezcla se llevó a la
temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se añadió
NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa
orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación
ulterior, obteniéndose 15 g (>100%) de
2-metil-8-quinolinacarboxaldehído
(compuesto intermedio 12).
a) Una mezcla de
3-metoxi-2-metilquinolina
(0,081 mol) en ácido trifluoroacético (150 ml) se hidrogenó a la
temperatura ambiente bajo una presión de 3-4 bares
durante 48 horas con paladio sobre carbón activado (2 g) como
catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 equiv.), se
filtró el catalizador a través de celita y se lavó con agua. El
filtrado se basificó con una solución concentrada de NH_{4}OH y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se
secó MgSO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose
14,3 g (cuantitativo) de
5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-metilquinolina
(compuesto intermedio 13).
b) Se añadió poco a poco ácido
3-clorobencenocarbo-peroxoico (0,1
mol) a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio (13) (0,067 mol) en
diclorometano (300 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche, se basificó con K_{2}CO_{3} al 10%
y se separó en sus capas. La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica reunida se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 13,7 g
(cuantitativo) de
5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-metilquinolina-1-óxido
(compuesto intermedio 14).
c) Una mezcla de compuesto intermedio (14) (0,067
mol) en anhídrido acético (100 ml) se agitó a 90ºC durante 1 hora,
se vertió en hielo y se basificó con NaOH 3N. Se añadió
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se lavó con una
solución diluida de NaOH, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 16,8 g (cuantitativo) de
acetato de
5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-quinolinametanol
(éster) (compuesto intermedio 15).
d) Una mezcla de compuesto intermedio (15) (0,067
mol) e hidróxido de sodio (13 g) en metanol (60 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 20 minutos, se vertió en hielo y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose
12,3 g (95%) de
5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-quinolinametanol
(compuesto intermedio 16).
De una manera similar se preparó también
(\pm)-5,6,7,8-tetrahidro-2-metil-8-quinolinol
(compuesto intermedio 17).
Se añadió gota a gota tribromuro de fósforo
(0,0105 mol) a 0ºC/5ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de
(\pm)-5,6,7,8-tetrahidro-2-metil-8-quinolinol
(compuesto intermedio 17) (0,03 mol) en tolueno (20 ml). La mezcla
se llevó a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. Se añadió agua con hielo. La mezcla se
basificó con una solución concentrada de NaOH y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (6 g) se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 20-45 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 2 g (29%) de
(\pm)-8-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-2-metilquinolina
(compuesto intermedio 18).
a) Una mezcla de
N-2,6-dimetil-2,3-piridinadiamina
(0,122 mol) en ácido trifluoroacético (250 ml) se agitó y se calentó
a reflujo durante 6 horas, y se llevó luego a la temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y K_{2}CO_{3} al 10%. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo (32 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 97/3;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en éter de petróleo.
El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 15
g de residuo (fracción 1). Se evaporaron las aguas madres. Se
combinó el residuo con 14,1 g de fracción 1, obteniéndose 28,9 g de
1,6-dimetil-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina;
pf. 100ºC (compuesto intermedio 19).
b) Se añadieron
1-bromo-2,5-pirrolidinadiona
(0,0735 mol) y peróxido de dibenzoílo (1,5 g) a la temperatura
ambiente a una solución de compuesto intermedio (19) (0,07 mol) en
tetraclorometano (450 ml). La mezcla se agitó y se calentó a
reflujo durante 7 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente y
se filtró. La reacción se llevó a cabo de nuevo utilizando las
mismas cantidades. Se reunieron las mezclas. Se evaporó el
disolvente. El residuo (50 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
100/0 y 98/2; 20-45 \mum). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 20,2 g
(49%) de
6-(bromometil)-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
(compuesto intermedio 20).
c) Una mezcla de
4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidina-carboxilato
de etilo (0,0464 mol), compuesto intermedio (20) (0,051 mol) y
carbonato de potasio (0,1392 mol) en acetonitrilo (250 ml) se agitó
y se calentó a reflujo durante 90 minutos, y se llevó luego a la
temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos
veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica reunida se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se
utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 23 g (> 100%) de
4-[[1-[[1-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 21).
Una mezcla de
4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidina-carboxilato
de etilo (0,0289 mol),
7-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina
(0,0289 mol) y carbonato de potasio (0,0867 mol) en acetonitrilo
(250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 48 horas y se
llevó luego a la temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo
de nuevo utilizando las mismas cantidades. Se reunieron las
mezclas, se vertieron en agua y se extrajeron con EtOAc. Se separó
la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó el disolvente. El residuo (25 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,5);
20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones y se
evaporaron sus disolventes, obteniéndose 8 g de
4-[[1-(6,7-dihidro-5H-1-piridin-7-il)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 22).
a) Se añadió poco a poco una dispersión de
hidruro de sodio en aceite mineral (0,261 mol) a la temperatura
ambiente en corriente de N_{2} a una mezcla de
N-8-quinolinilformamida (0,174 mol) en DMF
(500 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió gota a gota una solución de
1-cloro-2-nitrobenceno
(0,53 mol) en DMF (200 ml). La mezcla se agitó a 140ºC durante 12
horas y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua y
la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
El residuo (110 g) se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 80/20;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 9,8 g (21%) de
N-(2-nitrofenil)-8-quinolinamina
(compuesto intermedio 23).
b) Una mezcla de
6-quinolinametanamina (0,074 mol),
2-cloro-3-nitropiridina
(0,0888 mol) y carbonato de potasio (0,185 mol) en acetonitrilo (200
ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas, después de lo
cual se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc y agua.
La mezcla se extrajo con HCl 3N. La capa acuosa se basificó con
K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica reunida se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 17,8 g (84%) de
N-(3-nitro-2-piridinil)-8-quinolinametanamina
(compuesto intermedio
24).
24).
a) Una mezcla de compuesto intermedio (24) (0,064
mol) en metanol (200 ml) se hidrogenó a una presión de 3 bares
durante 2 horas con níquel Raney (10 g) como catalizador. Después de
la absorción de hidrógeno (3 equiv.), el catalizador se filtró a
través de celita y se evaporó el filtrado, obteniéndose 14,8 g (93%)
de
N2-(8-quinolinil-metil)-2,3-piridinadiamina
(compuesto intermedio 25).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (25) (0,059
mol) y
4-isocianato-1-piperidina-carboxilato
de etilo (0,059 mol) en metanol (150 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 4 horas, y se llevó luego a la temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{2}OH 97/3; 20-45 \mum). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 10,5 g (37%) de
4-[[[[2-[(8-quinolinilmetil)amino]-3-piridinil]amino]sulfinil]amino]-1-piperidina-carboxilato
de etilo (compuesto intermedio 26).
c) Una mezcla de compuesto intermedio (26) (0,026
mol), óxido de mercurio(II) (0,052 mol) y azufre (0,2 g) en
etanol (120 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas, se
llevó a la temperatura ambiente y se filtró sobre celita. El
filtrado se evaporó, obteniéndose 8,7 g (96%) de
4-[[1-(8-quinolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato
(compuesto intermedio 27).
a) Una mezcla de
8-quinolinacarboxaldehído (0,092 mol) y ácido
4-metilbencenosulfónico (0,3 g) en
2-etoxietanol (110 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 24 horas utilizando un aparato
Dean-Stark. Se evaporó el disolvente. Se evaporó el
disolvente. La reacción se llevó a cabo de nuevo utilizando las
mismas cantidades. Se reunieron los residuos y se recogieron en
CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con K_{2}CO_{3}
al 10% y se decantó. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (41 g) se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 20-45 \mum). Se
recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes,
obteniéndose 20 g (34%) de
8-[bis(2-etoxietoxi)metil]quinolina
(compuesto intermedio 28).
b) Una mezcla de
8-quinolinacarboxaldehído (0,248 mol, trietoximetano
(0,4464 mol) y ácido
4-metilbenceno-sulfónico (4 g) en
etanol (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora, se
llevó a la temperatura ambiente, se vertió en K_{2}CO_{3} al
10% y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se
utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 48,5 g (80%) de
8-(dietoximetil)-quinolina (compuesto intermedio
29).
c) Una mezcla de
2-quinolinacarboxaldehído (0,08 mol) y ácido
4-metilbencenosulfónico (0,25 g) en etanol (100 ml)
se agitó y se calentó a reflujo durante 48 horas y se llevó a la
temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo de nuevo
utilizando las mismas cantidades. Se reunieron las mezclas. Se
evaporó el disolvente. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La
solución orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% y luego con
agua, se secó después (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El producto se utilizó sin purificación ulterior,
obteniéndose 32,5 g de 2-(dietoximetil)quinolina (compuesto
intermedio 30).
El compuesto intermedio (1) (0,0377 mol) y el
compuesto intermedio (29) (0,0755 mol) se calentaron a 160ºC durante
1 hora y se purificaron luego por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2;
15-35 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 15 g (79%) de
(\pm)-4-[[1-[etoxi(8-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 31).
Se añadió poco a poco cloruro de
4-metilbenceno-sulfonilo (0,2222
mol) a 10ºC a una mezcla de
[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (éster) (0,202 mol) en piridina
(65 ml). La mezcla se agitó a 10ºC durante 2 horas. Se añadió agua
(75 ml) a 10ºC. Se separó el precipitado por filtración, se lavó
con agua y se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se
lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 49 g (68%) de
(\pm)-[1-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-2-metilpropil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo; pf. 85ºC (compuesto intermedio
32).
a) Una mezcla de compuesto (33) (0,0347 mol),
1-bromo-3-metil-2-butanona
(0,052 mol) y carbonato de potasio (0,104 mol) en acetonitrilo (255
ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas, y se filtró
luego. El filtrado se evaporó. El residuo se recogió en agua y la
mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se
utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 16,84 g de
(\pm)-1-[4-[[1-[etoxi(8-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona
(compuesto intermedio 34) (cuantitativo).
De manera similar se prepararon también:
1-[4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona;
1-[4-[[1-(8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona;
y
1-[4-[[1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona.
b) Una mezcla de compuesto intermedio (34) (0,036
mol) en metanol (200 ml) se agitó a 10ºC. Se añadió poco a poco
tetrahidroborato de sodio (0,04 mol). La mezcla se agitó durante 90
minutos. Se añadió agua. Se evaporó el disolvente. El residuo se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se lavó
con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 17 g (96%) de
(\pm)-4-[[1-[etoxi(8-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-alfa-(1-metiletil)-1-piperidinaetanol
(compuesto intermedio 35).
c) Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
dietilo (0,015 mol) a 0ºC en corriente de N_{2} a una solución de
compuesto intermedio (35) (0,01 mol), ftalimida (0,015 mol) y
trifenilfosfina (0,015 mol) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió
EtOAc. La mezcla se extrajo con HCl 3N y se separó en sus capas. La
capa acuosa se lavó dos veces con EtOAc, se basificó con
K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica reunida se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,2;
20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y
se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 2,3 g (30%) de
(\pm)-2-[2-[4-[[1-[etoxi(8-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metilbutil]-1H-isoindol-1,3(2H)diona
(compuesto intermedio 80).
d) Preparación del compuesto intermedio
Una solución de
(0,024 mol) (preparada de acuerdo con A14b) y
Et_{3}N (0,072 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se enfrió a 0ºC
en corriente de N_{2}. Se añadió gota a gota una mezcla de
cloruro de metanosulfonilo (0,036 mol) en CH_{2}Cl_{2} (una
cantidad pequeña). La mezcla se dejó enfriar a la temperatura
ambiente mientras se agitaba durante 3 horas. Se añadió agua. Se
decantó la mezcla. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se enfrió
y se evaporó el disolvente, obteniéndose 8,5 g de compuesto
intermedio (80)
(86%).
e) Preparación del compuesto intermedio
Una solución de
1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(0,0828 mol) en DMF (80 ml) se enfrió a 10ºC. Se añadió poco a poco
NaH al 60% en aceite (0,0828 mol). La mezcla se dejó enfriar a la
temperatura ambiente mientras se agitaba durante 1 hora. Se añadió
gota a gota una mezcla del compuesto intermedio (80) (0,0207 mol)
(preparado de acuerdo con A14d) en DMF (una cantidad pequeña). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas, a 60ºC
durante 5 horas y a la temperatura ambiente durante el fin de
semana. El residuo (9,6 g) se cristalizó en dietil-éter y
CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 4 g de compuesto intermedio (81) (42%).
a) Una mezcla de
1-[4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona
(0,03 mol) y bencenometanamina (0,09 mol) en metanol (200 ml) se
hidrogenó a 40ºC a una presión de 3 bares durante 48 horas con
paladio sobre carbono activado (1,3 g) como catalizador. Después de
la absorción de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración a
través de celita, se lavó con CH_{3}OH y se evaporó el filtrado.
Se continuó la hidrogenación durante 24 horas. Después de la
absorción de hidrógeno, el catalizador se filtró a través de celita,
se lavó con CH_{3}OH y se evaporó el filtrado. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 85/14/1;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas
y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en
dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,4 g de
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1H-bencimidazol-2-amina;
pf. 138ºC (compuesto intermedio 37).
b) Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (0,02 mol) a 5ºC a
una mezcla de compuesto intermedio 37 (0,0186 mol) en diclorometano
(60 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas y se vertió en agua. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se
utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 5,9 g de
(\pm)-[1-[[4-[[1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 38).
Una mezcla de
1-[4-[[1-(8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona
(0,0222
mol) y bencenometanamina (0,0666 mol) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 40ºC a una presión de 3 bares durante 24 horas con paladio sobre carbono activado (1,5 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno, el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH y se evaporó el filtrado. Se añadieron de nuevo paladio sobre carbono activado (1,5 g) y metanol (250 ml). La hidrogenación se continuó a 40ºC a una presión de 3 bares durante 24 horas. Después de la absorción de hidrógeno, el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el filtrado. El residuo (22 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1 y 85/15/1; 20-45 \mum). Se recogieron tres fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 2,6 g de 1-[4-[[1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (compuesto intermedio 40) (fracción 1), 2,9 g de fracción 2 y 0,7 g de fracción 3. Las fracciones 2 y 3 se cristalizaron en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,82 g de (\pm)-N-[1-[3-metil-2-[(fenilmetil)-amino]butil]-4-piperidinil]-1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-quin-olinil)-1H-bencimidazol-2-amina; pf. 126ºC y 0,55 g de N-(4-piperidinil)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-amina; pf. 205ºC (compuesto 48).
mol) y bencenometanamina (0,0666 mol) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 40ºC a una presión de 3 bares durante 24 horas con paladio sobre carbono activado (1,5 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno, el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH y se evaporó el filtrado. Se añadieron de nuevo paladio sobre carbono activado (1,5 g) y metanol (250 ml). La hidrogenación se continuó a 40ºC a una presión de 3 bares durante 24 horas. Después de la absorción de hidrógeno, el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el filtrado. El residuo (22 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1 y 85/15/1; 20-45 \mum). Se recogieron tres fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 2,6 g de 1-[4-[[1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (compuesto intermedio 40) (fracción 1), 2,9 g de fracción 2 y 0,7 g de fracción 3. Las fracciones 2 y 3 se cristalizaron en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,82 g de (\pm)-N-[1-[3-metil-2-[(fenilmetil)-amino]butil]-4-piperidinil]-1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-quin-olinil)-1H-bencimidazol-2-amina; pf. 126ºC y 0,55 g de N-(4-piperidinil)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-amina; pf. 205ºC (compuesto 48).
a) Una mezcla de
N-(4-piperidinil)-1-(4-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 23) (0,0129 mol), cloroacetonitrilo (0,0155 mol), yoduro
de potasio (0,00129 mol) y carbonato de potasio (0,0258 mol) en
4-metil-2-pentanona
(80 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se añadió
agua. Se evaporó el disolvente. Se añadieron agua y
CH_{2}Cl_{2}. El precipitado se separó por filtración. El
filtrado se separó en sus capas. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3,5
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/N_{4}OH 95/5/0,3;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN.
El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,94
g de
4-[[1-(4-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidi-naacetonitrilo;
pf. 190ºC (compuesto intermedio 41).
b) Una mezcla de
N-(4-piperidinil)-[1,2'-bi-1H-bencimidazol]-2-amina
(compuesto 71) (0,01 mol), cloroacetonitrilo (0,01 mol) e
hidrogenocarbonato de sodio (0,02 mol) en DMF (50 ml) se agitó a
50ºC durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se
recogió en agua y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 2,3 g (63%) de producto. Esta
fracción se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 1,36 g (37%) de
4-[(1,2'-1H-bencimidazol-2-il)amino]-1-piperidina-acetonitrilo
(compuesto intermedio 42).
Una mezcla de
2-cloro-1H-bencimidazol
(0,0189 mol) y 2-aminociclohexanocarbamoato de
1,1-dimetiletilo
(0,04725 mol) (preparada de acuerdo con A1a) se agitó a 140ºC durante 3 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente y se recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. Se repitió tres veces el mismo procedimiento sobre las mismas cantidades de 2-cloro-1H-bencimidazol y 2-aminociclohexanocarbamoato de 1,1-dimetiletilo. Se reunieron las aguas madres, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo (28 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,1; 15-35 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,5 g de compuesto intermedio (84) (24%).
(0,04725 mol) (preparada de acuerdo con A1a) se agitó a 140ºC durante 3 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente y se recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. Se repitió tres veces el mismo procedimiento sobre las mismas cantidades de 2-cloro-1H-bencimidazol y 2-aminociclohexanocarbamoato de 1,1-dimetiletilo. Se reunieron las aguas madres, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo (28 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,1; 15-35 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,5 g de compuesto intermedio (84) (24%).
Una mezcla de cantidades de
4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidinacarboxilato
de etilo (0,0154 mol),
(0,0154 mol) (preparado de acuerdo con A14d) y
K_{2}CO_{3} (0,0463 mol) en CH_{3}CN (50 ml) y DMF (5 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas, se vertió en H_{2}O
y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3; 35-70
\mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose: 0,87 g de compuesto intermedio (76)
(13%).
a) Preparación del compuesto intermedio
Una solución de
(0,0105 mol) (preparada de acuerdo con A1b) en
HCl 6N (60 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 12 horas, y
se llevó luego a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente.
El residuo se recogió en 2-propanol. El precipitado
se separó por filtración, se lavó con CH_{3}CN, se lavó con
dietil-éter y se secó, obteniéndose: 4 g de compuesto intermedio
(82)
(94%).
b) Preparación del compuesto intermedio
El compuesto intermedio (82) (0,0094 mol) se
añadió a la temperatura ambiente a CH_{2}Cl_{2} (70 ml). Se
añadió Et_{3}N (0,0188 mol). Se añadió
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(0,0188 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
4,5 horas. Se añadió
(metilamino)aceto-nitrilo.HCl (0,0188 mol).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se
separó la capa orgánica, se lavó dos veces con agua, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98,5/1,5;
35-70 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (2,2 g) se cristalizó en
CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose: 1,5 g de compuesto intermedio (83) (41%).
Una mezcla del compuesto intermedio
(compuesto intermedio 85) (0,0461 mol) (preparado
de acuerdo con A1b) en HCl 3N (200 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 1 hora. Se evaporó el disolvente. El residuo se
recogió en EtOAc y NH_{4}OH. La mezcla se agitó durante 30
minutos y se filtró. Se evaporó el disolvente. El producto se
utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 14 g
de
(compuesto intermedio 86)
(100%).
Las Tablas 1, 2 y 3 enumeran compuestos
intermedios que se prepararon análogamente a uno de los ejemplos
anteriores.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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a) Se añadió una mezcla de
2-propanol y ácido clorhídrico (15 ml) a una mezcla
de compuesto intermedio (2) (0,0284 mol) en
2-propanol (150 ml). La mezcla se agitó y se
calentó a reflujo durante 90 minutos, y se enfrió luego. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con
2-propanol y DIPE y se secó, obteniéndose 10,36 g
de dihidrocloruro de
N-(4-piperidinil)-1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 1).
b) Una mezcla de compuesto (1) (0,01 mol) y
carbonato de sodio (0,03 mol) en
4-metil-2-pentanona
(250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante unas cuantas horas
utilizando un separador de agua (hasta que cesa el desprendimiento
de gas). Se añadió éster
1,1-dimetil-etílico del ácido
2-bromoetil-carbámico (0,015 mol).
La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas
utilizando un separador de agua, se enfrió luego, se lavó con agua,
se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/C_{2}H_{5}OH 95/5 y 90/10). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 3,8 g de
[2-[4-[[1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (compuesto 2).
c) Una mezcla de compuesto (2) (0,0076 mol) en
una mezcla de 2-propanol y ácido clorhídrico (10 ml)
y 2-propanol (100 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 1 hora, y se enfrió luego. El precipitado se separó
por filtración, se lavó con 2-propanol y DIPE y se
secó, obteniéndose 3,08 g de tetrahidrocloruro monohidratado de
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina,
(compuesto 3).
d) Una mezcla de compuesto (115) (0,00305 mol) en
HBr/HOAc 33% (34 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas, se vertió en hielo, se basificó con una solución concentrada
de NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,2;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones (F1 y
F2) y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 0,56 g de F1 (46%)
y 0,69 g de F2 (50%). Se cristalizó F1 en dietil-éter. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,27 g
de
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina
(compuesto 116).
e) Una mezcla de compuesto (155) (0,0024 mol) en
CH_{3}OH (3 ml) y 2-propanol (15 ml) se agitó y
se calentó a reflujo durante 2 horas, se filtró, se lavó con
2-propanol y se secó. El residuo (1,05 g) se recogió
en CH_{2}Cl_{2} y se basificó con NH_{4}OH. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,42 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 85/15/2;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (0,35 g) se disolvió en
CH_{3}OH y se convirtió en la sal de ácido etanodioico. El
precipitado se separó por filtración y se secó. Esta fracción se
recogió en agua y CH_{2}Cl_{2} y se basificó con
K_{2}CO_{3} al 10%. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
(0,21 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 75/28/1;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,13 g de compuesto
(156).
Una mezcla de compuesto intermedio (27) (0,02
mol) en ácido clorhídrico 6N (85 ml) se agitó y se calentó a reflujo
a 50ºC durante una noche y se llevó luego a la temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en
K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó
la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 5 g (69%) de
N-(4-piperidinil)-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
(compuesto 41).
Una mezcla de compuesto intermedio (41) (0,00668
mol) en una solución de amoniaco en metanol (7N) (70 ml) se
hidrogenó a la temperatura ambiente a una presión de 3 bares
durante 5 horas con níquel Raney (2,7 g) como catalizador. Después
de la absorción de hidrógeno (2 equiv.), el catalizador se filtró a
través de celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH y se
evaporó el filtrado. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y
una pequeña cantidad de CH_{3}OH. La solución orgánica se lavó
con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se cristalizó en EtOAc. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,6 g (60%) de
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(4-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina;
pf. 196ºC (compuesto 24).
Una mezcla de compuesto intermedio (36) (0,00351
mol) en hidrazina (2,5 ml) y etanol (30 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 20 minutos, y se llevó luego a la temperatura
ambiente. Se añadió agua con hielo. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y se separó en sus capas. La capa acuosa se lavó
dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica reunida se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
recogió en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y
se secó, obteniéndose 1 g de
(\pm)-N-[1-[1-(aminometil)-2-metilpropil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(8-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina;
pf. 202ºC (Comp. 100).
Se añadió compuesto intermedio (32) (0,1382 mol)
a 55ºC a una mezcla de
(\pm)-1-[etoxi(3-metoxi-2-quinolin-il)metil]-N-(4-piperidinil)-1H-bencimidazol-2-amina
(0,0346 mol) y carbonato de potasio (0,242 mol) en acetonitrilo (108
mol) y DMF (20 ml) (se añadió 1 equiv de compuesto intermedio (32)
cada hora). La mezcla se agitó a 55ºC durante 1 hora y se filtró.
El filtrado se vertió en agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Se
separó la capa orgánica, se lavó con una solución saturada de NaCl,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,4 y
96/4/0,5; 20-45 \mum). Se recogieron dos
fracciones y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 2,5 g (23%
de
(\pm)-[1-[[4-[[1-[etoxi(3-metoxi-2-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil]-2-metil-propil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (Comp. 38).
Una mezcla de
1-[4-[[1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona
(0,0158 mol) y bencenometanamina (0,0474 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó a 40ºC a una presión de 3 bares durante 48 horas con paladio sobre carbono activado (0,7 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno(1 equiv), el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH y se evaporó el filtrado. El residuo (11,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,5; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4 g de residuo. Esta fracción se convirtió en la sal de ácido clorhídrico con 2-propanol/HCl. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5,1 g de producto. Esta fracción se convirtió en la base libre y se purificó luego por cromatografía en columna sobre C_{18} (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}Oac 60/40 y 80/20; columna: KROMASIL C18). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 0,8 g de fracción 1 y 2 g de fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,5 g de (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina; pf. 135ºC (Comp. 6). La fracción 2 se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:4). El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,2 g de (\pm)-tetrahidrocloruro monohidratado de N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1,2,3, 4-tetrahidro-2-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina,; pf. 230ºC (Comp.
46).
(0,0158 mol) y bencenometanamina (0,0474 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó a 40ºC a una presión de 3 bares durante 48 horas con paladio sobre carbono activado (0,7 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno(1 equiv), el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH y se evaporó el filtrado. El residuo (11,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,5; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4 g de residuo. Esta fracción se convirtió en la sal de ácido clorhídrico con 2-propanol/HCl. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5,1 g de producto. Esta fracción se convirtió en la base libre y se purificó luego por cromatografía en columna sobre C_{18} (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}Oac 60/40 y 80/20; columna: KROMASIL C18). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 0,8 g de fracción 1 y 2 g de fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,5 g de (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina; pf. 135ºC (Comp. 6). La fracción 2 se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:4). El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,2 g de (\pm)-tetrahidrocloruro monohidratado de N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1,2,3, 4-tetrahidro-2-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina,; pf. 230ºC (Comp.
46).
a) Se añadió poco a poco una dispersión de
hidruro de sodio en un aceite mineral (60%) (0,01 mol) a 0ºC en
corriente de N_{2} a una mezcla de compuesto intermedio (38)
(0,005 mol) en DMF (25 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de
2-(bromometil)-3-metoxiquinolina
(0,0055 mol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas, se hidrolizó con K_{2}CO_{3} al 10% y
se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con NaCl,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 4,5 g (>100%) de
(\pm)-[1-[[4-[[1-[(3-metoxi-2-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]-amino]-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (Comp. 14).
b) Una dispersión de hidruro de sodio en un
aceite mineral (60%) (0,014 mol) se añadió poco a poco a 0ºC en
corriente de N_{2} a una mezcla de compuesto intermedio (38)
(0,007 mol) en DMF (30 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1
hora. Se añadió gota a gota una solución de
(\pm)-2,8-dibromo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina
(0,0084 mol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y EtOAc. Se separó la
capa orgánica, se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (5,6
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,5;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,1 g (25%) de
(\pm)-[1-[[4-[[1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil]-2-metil-propil]-carbamato
de
1,1-dimetiletilo (Comp. 55).
1,1-dimetiletilo (Comp. 55).
c) Una mezcla de compuesto intermedio (84)
(0,0145 mol), 8-bromometilquinolina (0,0174 mol) y
K_{2}CO_{3} (0,029 mol) en CH_{3}N (70 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 4 horas, y se llevó luego a la temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en agua y
se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter/CH_{3}CN. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5,07 g
de compuesto 79 (74%).
a) Se basificó
(\pm)-tetrahidrocloruro monohidratado de
N-[1-(2-Amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina,
(0,00218 mol) con K_{2}CO_{3} al 10%. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente, para dar A'. Una mezcla de A'
en diclorometano (50 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una
solución de tribromoborano en diclorometano (0,01526 mol). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se
vertió en hielo, se basificó con una solución concentrada de
NH_{4}OH, se decantó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo (1,1 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0,5;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones
deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la
sal de ácido clorhídrico (1:4) con HCl/2-propanol.
El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,5
g (37%) de
(\pm)-tetra-hidrocloruro
monohidratado de
N-[1-(2-amino-3-metil-butil)-4-piperidinil]-1-[(5,6,7,
8-tetrahidro-3-hidroxi-2-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina,;
pf. 240ºC (Comp. 63).
a) Una mezcla de compuesto 158 (0,0089 mol) en
HCl 3N (40 ml) se agitó a 100ºC durante 12 horas, se llevó luego a
la temperatura ambiente y se vertió en hielo y NH_{4}OH. Se
añadió EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con
EtOAc y se secó, obteniéndose 2 g de compuesto 159.
b) Una mezcla de compuesto 168 (0,00895 mol) en
HCl 3N (35 ml) se agitó a 100ºC durante 24 horas. Se evaporó el
disolvente. El residuo se recogió en EtOAc. La mezcla se basificó
con NH_{4}OH. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. Parte de esta fracción (0,7
g) se cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,3 g de compuesto 167.
c) Una mezcla de compuesto 176 (0,00373 mol) en
HCl 3N (20 ml) se agitó a 100ºC durante 12 horas, se llevó a la
temperatura ambiente, se vertió en hielo, se basificó con
NH_{4}OH y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Esta
fracción se disolvió en 2-propanol y se convirtió
en la sal de ácido clorhídrico (1:3). El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 1,5 g de compuesto 173 (77%).
Una mezcla de compuesto intermedio
(compuesto intermedio 87) (0,002 mol) (preparado
de acuerdo con (A1b)), 1,2-etanodiamina (0,02 mol) y
NaCN (0,0002 mol) en CH_{3}OH (7 ml) se calentó a 45ºC durante 4
horas y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua.
La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
El residuo (0,65 g) se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
90/10/1; 35-70 \mum). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,42 g de compuesto
170
(56%).
Una mezcla de compuesto intermedio
(compuesto intermedio 88) (0,0077 mol) (preparado
de acuerdo con (A14a)) y ácido fórmico/NH_{3} (0,0462 mol) en
formamida (35 ml) se agitó a 140ºC durante 30 min y se llevó luego
a la temperatura ambiente. Se añadió CH_{2}Cl_{2}. Se separó la
capa orgánica, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (4 g)
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y
se evaporaron sus disolventes. La segunda fracción se cristalizó en
CH_{3}CN y dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y
se secó, obteniéndose: 1,37 g de compuesto 137
(46%).
Se añadió titanato(IV) de isopropilo
(0,0294 mol) a la temperatura ambiente a una mezcla de compuesto
intermedio 85) (0,0245 mol) y 1-acetilpiperazina
(0,027 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y etanol (50 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadió poco a
poco NaBH_{3}CN (0,0245 mol). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 12 horas. Se añadió agua. La mezcla se filtró
sobre celita y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se separó
en sus capas. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo (6,7 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,2;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. Esta fracción se cristalizó en
2-propanona. El precipitado se separó por filtración
y se secó, obteniéndose: 0,64 g de compuesto 176.
Las Tablas 4 a 13 enumeran los compuestos de
fórmula (I) que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos
anteriores.
\newpage
\newpage
El porcentaje de protección contra la
citopatología causada por virus (actividad antivírica o CI_{50})
alcanzado por los compuestos ensayados y su citotoxicidad
(CC_{50}) se calcularon ambos a partir de curvas
dosis-respuesta. La selectividad del efecto
antivírico se representa por el índice de selectividad (IS),
calculado dividiendo el parámetro CC_{50} (dosis citotóxica para
el 50% de las células) por el parámetro CI_{50} (actividad
antivírica para el 50% de las células).
Se utilizaron ensayos colorimétricos
automatizados basados en tetrazolio para determinación de los
valores CI_{50} y CC_{50} de los compuestos de ensayo. Placas
de microtitulación de plástico, de 96 pocillos con fondo plano, se
llenaron con 180 \mul de Medio Basal de Eagle, complementado con
5% de FCS (0% para FLU) y tampón Hepes 20 mM. Subsiguientemente, se
añadieron soluciones stock (7,8 x concentración de ensayo final) de
los compuestos en volúmenes de 45 \mul a una serie de pocillos
triplicados a fin de permitir la evaluación simultánea de sus
efectos sobre células infectadas con virus y células falsamente
infectadas. Se hicieron directamente cinco diluciones al quíntuplo
en las placas de microtitulación utilizando un sistema robotizado.
Se incluyeron en cada ensayo controles de virus sin tratar y
controles de células HeLa. Se añadieron aproximadamente 100
TCID_{50} del Virus Sincitial Respiratorio a dos de las tres
filas en un volumen de 50 \mul. Se añadió el mismo volumen de
medio a la tercera fila para medir la citotoxicidad de los
compuestos a las mismas concentraciones que se utilizaron para
medir la actividad antivírica. Después de dos horas de incubación,
se añadió una suspensión (4 x 10^{5} células/ml) de células HeLa
a todos los pocillos en un volumen de 50 \mul. Los cultivos se
incubaron a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}. Siete días
después de la infección, se examinaron espectrofotométricamente la
citotoxicidad y la actividad antivírica. Se añadieron a cada
pocillo de la placa de microtitulación 25 \mul de una solución de
MTT (bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio).
Las placas se incubaron ulteriormente a 37ºC durante 2 horas, y se
retiró luego el medio de cada copa. La solubilización de los
cristales de formazano se consiguió por adición de 100 \mul de
2-propanol. Se obtuvo la disolución completa de los
cristales de formazano después que las placas se hubieron colocado
en un aparato de sacudidas de placas durante 10 min. Por último, se
leyeron las absorbancias en un fotómetro de ocho canales controlado
por ordenador (Multiskan MCC, Flow Laboratories) a dos longitudes
de onda (540 y 690 nm). La absorbancia medida a 690 nm se restó
automáticamente de la absorbancia a 540 nm, a fin de eliminar los
efectos de la absorción inespecífica.
Los valores particulares de CI_{50}, CC_{50}
e IS se enumeran a continuación en la Tabla 15.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula
un N-óxido, una sal de adición, amina
cuaternaria, o forma estereoquímicamente isómera del mismo en la
cual
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
representa un radical bivalente de fórmula
en las cuales cada átomo de hidrógeno en los
radicales
(a-1), (a-2),
(a-3), (a-4) y (a-5)
puede estar reemplazado opcionalmente con halo, alquilo
C_{1-6}, nitro, amino, hidroxi, alquiloxi
C_{1-6}, polihalo-alquilo
C_{1-6}, carboxilo, amino-alquilo
C_{1-6}, mono- o di-(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo,
hidroxi-alquilo C_{1-6}, o un
radical de fórmula
en la cual =Z es =O,
=CH-C(=O)-NR^{5a}R^{5b},
=CH_{2}, =CH-alquilo C_{1-6},
=N-OH o =N-O-alquilo
C_{1-6};
Q es un radical de fórmula
en las cuales Alk es alcanodiílo
C_{1-6};
Y^{1} es un radical bivalente de fórmula
-NR^{2}- o -CH(NR^{2}R^{4})-;
X^{1} es NR^{4}, S, S(=O),
S(=O)_{2}, O, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}), CH(OH),
CH(CH_{3}), CH(OCH_{3}), CH(SCH_{3}),
CH(NR^{5a}R^{5b}), CH_{2}-NR^{4} o
NR^{4}-CH_{2};
t es 2, 3, 4 ó 5;
u es 1, 2, 3, 4 ó 5;
v es 2 ó 3; y
en las cuales cada átomo de hidrógeno en Alk y
los carbociclos y los heterociclos definidos en los radicales
(b-3), (b-4) y (b-5)
pueden estar reemplazados opcionalmente por R^{3}; con la salvedad
de que cuando R^{3} es hidroxi o alquiloxi
C_{1-6}, entonces R^{3} no puede reemplazar un
átomo de hidrógeno en la posición á con relación a un átomo de
nitrógeno;
G es un enlace directo o alcanodiílo
C_{1-10} sustituido opcionalmente con uno, dos o
tres o sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi
C_{1-6}, aril-alquiloxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
aril-alquiltio C_{1-6},
arilcarbonilo,
\hbox{HO(-CH _{2} -CH _{2} -O) _{n} -,}alquiloxi C_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, aril-alquiloxi C_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquiloxi C_{1-6}-carbonil-amino y arilo;
R^{1} es un heterociclo bicíclico seleccionado
de quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, piridopiridilo,
naftiridinilo,
1H-imidazo[4,5-b]piridinilo,
3H-imidazo-[4,5-b]piridinilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo
o un radical de fórmula
y dichos heterociclos bicíclicos pueden estar
sustituidos opcionalmente en cualquiera de los dos ciclos con 1 o en
caso posible más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de
halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, arilo, aril-alquilo
C_{1-6}, aril-alquiloxi
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, mono- o di-(alquil
C_{1-6})-amino, mono- o
di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, polihalo-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilamino, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-NR^{5c}-,
aril-SO_{2}-NR^{5c}-, alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo,
-C(=O)-NR^{5c}R^{5d},
\hbox{HO(-CH _{2} -CH _{2} -O) _{n} -,}halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxi C_{1-6}-(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, aril-alquiloxi C_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(alquil C_{1-6})amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4;
cada m es independientemente 1 ó 2;
cada p es independientemente 1 ó 2;
cada R^{2} es independientemente hidrógeno,
formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo,
Hetcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo,
cicloalquil C_{3-7} sustituido con
N(R^{6})_{2}, o alquil C_{1-10}
sustituido con N(R^{6})_{2} y opcionalmente con un
segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de amino,
hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcanodiílo
C_{2-5}, piperidinilo, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino, alquiloxi
C_{1-6}-carbonilamino, arilo y
ariloxi;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
aril-alquilo C_{1-6} o
aril-alquiloxi C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o aril-alquilo
C_{1-6};
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son cada
uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; o
R^{5a} y R^{5b}, y R^{5c} y R^{5d},
considerados juntos, forman un radical bivalente de fórmula
-(CH_{2})_{s}- en la cual s es 4 ó 5;
R^{6}es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, formilo, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilo o alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más,
tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi,
alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, polihalo-alquilo
C_{1-6}, y alquiloxi
C_{1-6};
Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o
piridazinilo.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en la cual -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es
un radical de fórmula (a-1), (a-2) o
(a-3).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en la cual Q es un radical de fórmula (b-5)
en la cual v es 2 e Y^{1} es -NR^{2}-.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la cual R^{2} es alquilo
C_{1-10} sustituido con NHR^{6}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en la cual G es un enlace directo o
alcanodiílo C_{1-10} sustituido opcionalmente con
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi
C_{1-6}, aril-alquiloxi
C_{1-6},
HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n},
alquiloxi
C_{1-6}-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-,
y aril-alquiloxi
C_{1-6}-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en la cual el compuesto se selecciona de
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[1-(8-quinolinil)etil]-1H-bencimidazol-2-amino
monohidratada;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-ami-
na, trihidrocloruro trihidratado; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-amina, tri-hidrocloruro trihidratado; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1-metil-1H-bencimidazol-4-il)-metil]-1H-bencimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-
(etoxi-8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(5,6,7,
8-tetrahidro-5-quinoxal-inil)-1H-bencimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-quinoli-
nilmetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-amina, tetrahidrocloruro trihidratado; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina, tetrahidrocloruro monohidratado; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metil-butil)-4-piperidinil]-1-(8-quinolinilmetil)-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-2-amina, trihidrocloruro dihidratado;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-ami-
na, trihidrocloruro trihidratado; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-amina, tri-hidrocloruro trihidratado; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1-metil-1H-bencimidazol-4-il)-metil]-1H-bencimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-
(etoxi-8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(5,6,7,
8-tetrahidro-5-quinoxal-inil)-1H-bencimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-quinoli-
nilmetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-amina, tetrahidrocloruro trihidratado; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina, tetrahidrocloruro monohidratado; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metil-butil)-4-piperidinil]-1-(8-quinolinilmetil)-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-2-amina, trihidrocloruro dihidratado;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-quinolin-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-[1-(8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-1,3-propanodiamina,
trihidrocloruro monohidratado;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-1H-bencimidazol-2-amina,
trihidrocloruro dihidratado;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-quinolin-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina-2-amina,
trihidrocloruro dihidratado;
(\pm)-N-[1-[1-(aminometil)-2-metil-propil]-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-1H-bencimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(2-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina,
trihidrocloruro trihidratado;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(1-isoquinolinil-metil)-1H-bencimidazol-2-amina,
trihidrocloruro trihidratado;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-amina,
trihidrocloruro trihidratado;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piri-
din-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidin-il]-4-metil-1-(8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-ami-
na; (\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro trihidratado; (\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,7,8-tetrahidro-2,3-dimetil-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-amina, trihidrocloruro trihidratado; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-
etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-1H-bencimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil-1-(3-cloro-5,
6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-amina, trihidrocloruro monohidratado; (\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina, trihidrocloruro dihidratado; (\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina,
monohidratada;
din-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidin-il]-4-metil-1-(8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-ami-
na; (\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro trihidratado; (\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,7,8-tetrahidro-2,3-dimetil-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-amina, trihidrocloruro trihidratado; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-
etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-1H-bencimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil-1-(3-cloro-5,
6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-amina, trihidrocloruro monohidratado; (\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina, trihidrocloruro dihidratado; (\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina,
monohidratada;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amina,
trihidro-
cloruro tetrahidratado; (\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piper-idinil]-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[(1-metil-1H-bencimidazol-4-il)metil]-1H-bencimida-
zol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piper-idinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-
1H-bencimidazol-2-amina; un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria, o una forma estereo-químicamente isómera del mismo.
cloruro tetrahidratado; (\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piper-idinil]-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[(1-metil-1H-bencimidazol-4-il)metil]-1H-bencimida-
zol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piper-idinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-
1H-bencimidazol-2-amina; un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria, o una forma estereo-químicamente isómera del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Un proceso de preparación de una composición
de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque un
vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
10. Un compuesto intermedio de fórmula
donde R^{1}, G y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- se definen como en
la reivindicación 1, siendo P un grupo protector, y definiéndose
Q_{1} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 pero estando
desprovisto del sustituyente R^{2} o
R^{6}.
11. Un compuesto intermedio de fórmula
definiéndose R^{1}, G y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y siendo (O=)Q_{3} un derivado de carbonilo de
Q, definiéndose dicho Q de acuerdo con la reivindicación 1, con la
condición de que el mismo está desprovisto del sustituyente
NR^{2}R^{4} o
NR^{2}.
12. Un compuesto intermedio de fórmula
definiéndose R^{1}, Q y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y siendo (O=)G_{2} un derivado de carbonilo de
G, definiéndose dicho G de acuerdo con la reivindicación
1.
13. Un proceso de preparación de un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por,
a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (II-a) o (II-b) con un
compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
definiéndose R^{1}, G, Q y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y siendo W_{1} un grupo lábil adecuado, en
presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado inerte en
la reacción;
b) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(IV)
definiéndose R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, definiéndose H-Q_{1} como Q de
acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que R^{2} o
al menos un sustituyente R^{6} es hidrógeno, y siendo P un grupo
protector;
c) desproteger y reducir un compuesto intermedio
de fórmula (IV-a)
definiéndose R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, definiéndose H-Q_{1} como Q de
acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que R^{2} o al
menos un sustituyente R^{6} es hidrógeno, definiéndose
Q_{1a}(CH=CH) como Q_{1} con la condición de que Q_{1}
comprende un enlace insaturado, y siendo P un grupo
protector;
d) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(V)
definiéndose R^{1}, G y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y definiéndose H_{2}N-Q_{2}
como Q de acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que
ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son
ambos
hidrógeno;
e) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(VI)
definiéndose R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y definiéndose H_{2}N-Q_{2}
como Q de acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que
ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son
ambos hidrógeno, y siendo P un grupo
protector;
f) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(VII) o (VIII)
definiéndose R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, definiéndose H-Q_{1'}(OH)
como Q de acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que
R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es hidrógeno y con la
condición de que Q comprende un resto hidroxi, definiéndose
H_{2}N-Q_{2'}(OH) como Q de acuerdo con
la reivindicación 1 con la condición de que ambos sustituyentes
R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno y con
la condición de que Q comprende un resto hidroxi, y siendo P un
grupo
protector;
g) someter a aminación un compuesto intermedio de
fórmula (IX)
definiéndose R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y definiéndose H_{2}N-Q_{3}H
como Q de acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que
ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son
ambos hidrógeno, y el carbono adyacente al nitrógeno que lleva los
sustituyentes R^{6}, o R^{2} y R^{4} contiene al menos un
hidrógeno, en presencia de un reactivo de aminación
adecuado;
h) reducir un compuesto intermedio de fórmula
(X)
definiéndose R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y definiéndose
H_{2}N-CH_{2}-Q_{4} como Q de
acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que Q comprende
un resto -CH_{2}-NH_{2}, en presencia de un
agente de reducción
adecuado;
i) reducir un compuesto intermedio de fórmula
(X-a)
definiéndose G y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, definiéndose
H_{2}N-CH_{2}-Q_{4} como Q de
acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que Q comprende
un resto -CH_{2}-NH_{2}, y definiéndose R^{1'}
como R^{1} de acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de
que comprende al menos un sustituyente, en presencia de un agente de
reducción adecuado y un disolvente
adecuado;
j) someter a aminación un compuesto intermedio de
fórmula (XI)
definiéndose R^{1}, G y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y definiéndose
H_{2}N-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-Q_{4'}
como Q de acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que Q
comprende un resto
CH_{2}-CHOH-CH_{2}-NH_{2},
en presencia de un reactivo de aminación
adecuado;
k) hacer reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (XII) con ácido fórmico, formamida y amoniaco
definiéndose R^{1}, G y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y definiéndose
H-C(=O)-Q_{1} como Q de acuerdo
con la reivindicación 1, con la condición de que R^{2} o al menos
un sustituyente R^{6} es
formilo;
l) someter a aminación un compuesto intermedio de
fórmula (XIII) por reacción con un compuesto intermedio de fórmula
(XIV)
definiéndose R^{1}, G, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y definiéndose
R^{2a}-NH-HQ_{5} como Q de
acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que R^{2}es
distinto de hidrógeno y se representa por R^{2a}, R^{4} es
hidrógeno, y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que
lleva los sustituyentes R^{2} y R^{4} lleva también al menos un
átomo de hidrógeno, en presencia de un agente reductor
adecuado;
\newpage
m) reducir un compuesto intermedio de fórmula
(XV)
definiéndose R^{1}, G y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y definiéndose (R^{6})_{2}N-[(alquil
C_{1-9})-CH_{2}OH]-NH-HQ_{5}
como Q de acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que
R^{2} es distinto de hidrógeno y está representado por alquilo
C_{1-10}sustituido con
N(R_{6})_{2} y con hidroxi, y el átomo de carbono
que lleva el hidroxi lleva también dos átomos de hidrógeno, y con la
condición de que R^{4} es hidrógeno, y el átomo de carbono
adyacente al átomo de nitrógeno que lleva los sustituyentes R^{2}
y R^{4} lleva también al menos un átomo de hidrógeno, con un
agente reductor
adecuado;
n) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(XVI), (XVI-a) o (XVI-b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
definiéndose G y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y definiéndose H-Q_{1} como Q de
acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que R^{2} o
al menos un sustituyente R^{6}es hidrógeno, y definiéndose
R^{1a}-(A-O-H)_{w},
R^{1a'}-(A-O-H)_{2} y
R^{1a''}-(A-O-H)_{3} como
R^{1} de acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que
R^{1} está sustituido con hidroxi, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, o
HO(-CH_{2}CH_{2}-O-)_{n}-, siendo w un número
entero de 1 a 4 y siendo P o P_{1} un grupo protector adecuado,
con un ácido
adecuado;
o) desproteger un compuesto intermedio de fórmula
(XXI)
definiéndose R^{1}, Q y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y definiéndose HO-G_{1} como G
de acuerdo con la reivindicación 1, con la condición de que G está
sustituido con hidroxi o
HO-(CH_{2}CH_{2}O-)_{n};
p) reducir un compuesto intermedio de fórmula
(XXII)
definiéndose R^{1}, Q, y
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- como en la
reivindicación 1, y definiéndose
H-G_{2}-OH como G de acuerdo con
la reivindicación 1, con la condición de que G está sustituido con
hidroxi y el átomo de carbono que lleva el sustituyente hidroxi
lleva también al menos un hidrógeno, en presencia de un agente de
reducción
adecuado;
y, si se desea, convertir compuestos de fórmula
(I) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la
técnica, y ulteriormente, si se desea, convertir los compuestos de
fórmula (I) en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y
no tóxica por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de
base terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con una
base, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido
en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de
adición de base en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, si
se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, complejos
metálicos, aminas cuaternarias o formas de N-óxido de
aquél.
14. Un producto que contiene (a) un compuesto
como se define en la reivindicación 1, y (b) otro compuesto
antivírico, como una preparación combinada para uso simultáneo,
separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de
infecciones víricas.
15. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos,
(a) un compuesto como se define en la reivindicación 1, y (b) otro
compuesto antivírico.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por
el Virus Sincitial Respiratorio.
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