NO321599B1 - Respiratorisk syncytialvirusreplikasjonsinhibitorer - Google Patents
Respiratorisk syncytialvirusreplikasjonsinhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO321599B1 NO321599B1 NO20016370A NO20016370A NO321599B1 NO 321599 B1 NO321599 B1 NO 321599B1 NO 20016370 A NO20016370 A NO 20016370A NO 20016370 A NO20016370 A NO 20016370A NO 321599 B1 NO321599 B1 NO 321599B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- piperidinyl
- amino
- methylbutyl
- amine
- Prior art date
Links
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 title description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 143
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 124
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- IZCQDRVQVRENLX-UHFFFAOYSA-N dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl IZCQDRVQVRENLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 220
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 50
- -1 benzimidazole- and imidazopyridine-substituted piperidine Chemical class 0.000 description 46
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 21
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZXFPXRTQDBCKK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-ol Chemical compound C1CCC(O)C2=NC(C)=CC=C21 XZXFPXRTQDBCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANQHLLHMDDFZJO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCCC2=C1C=C(OC)C(C)=N2 ANQHLLHMDDFZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- SBNFMGRCKKFSLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-diaminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1N SBNFMGRCKKFSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OVZQVGZERAFSPI-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 OVZQVGZERAFSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGHCAWCRSYYRRH-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-5-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2NC(C)C(C)NC2=C1 AGHCAWCRSYYRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVLTBHDRNVDIF-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethylquinoxalin-5-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2N=C(C)C(C)=NC2=C1 IOVLTBHDRNVDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHCJKSMISYUQL-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-yl)methanol Chemical compound C1CCCC2=C1C=C(OC)C(CO)=N2 WOHCJKSMISYUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-GPADLTIESA-N 1,2-di-[(9E)-octadecenoyl]-sn-glycero-3-phosphoethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-GPADLTIESA-N 0.000 description 1
- BBSHIISROGPBHP-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1=NC2=CC=CC=C2N1 BBSHIISROGPBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQOWMCQTTCJJAI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1h-benzimidazol-2-ylamino)piperidin-1-yl]-3-methylbutan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 QQOWMCQTTCJJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CBr NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHNZQFCDGOQGV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylquinoxaline Chemical group C1=CC=C2N=C(C)C(C)=NC2=C1 FKHNZQFCDGOQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYRRECQLMEYMN-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(CBr)C(OC)=CC2=C1 YGYRRECQLMEYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFPLLVVQNJETC-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxymethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(OCC)OCC)=CC=C21 XYFPLLVVQNJETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVVRRUUMHFWFQV-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetonitrile Chemical compound CNCC#N PVVRRUUMHFWFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGKKMWHGVUOENW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-(1h-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1CN(CC#N)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1=NC2=CC=CC=C2N1 DGKKMWHGVUOENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWAJIAOXWOCTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1CCCC2=NC(Cl)=CN=C21 OEWAJIAOXWOCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LPRRFNIMCGCSNC-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=NC(C)=CC=C21 LPRRFNIMCGCSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOZCGIPHFGISTM-UHFFFAOYSA-N 2-n,6-dimethylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CNC1=NC(C)=CC=C1N IOZCGIPHFGISTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VQEXJQGJRADLFW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(C)C(OC)=CC2=C1 VQEXJQGJRADLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNDGKHYTYOSFKQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[4-[(1-quinolin-8-ylbenzimidazol-2-yl)amino]piperidin-1-yl]butan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC2=CC=CN=C12 NNDGKHYTYOSFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNSHQAYGPHDGFX-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2,3-dimethylquinoxaline Chemical compound C1=CC(CCl)=C2N=C(C)C(C)=NC2=C1 NNSHQAYGPHDGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAAUGSYGHOFWEW-UHFFFAOYSA-N 8-(bromomethyl)quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(CBr)=CC=CC2=C1 IAAUGSYGHOFWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBPGWRUKHPNBB-UHFFFAOYSA-N 8-(diethoxymethyl)quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C(OCC)OCC)=CC=CC2=C1 DXBPGWRUKHPNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGCJVDBPIQJEEH-UHFFFAOYSA-N 8-[bis(2-ethoxyethoxy)methyl]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C(OCCOCC)OCCOCC)=CC=CC2=C1 OGCJVDBPIQJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPFHKKBXVPUYRE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1CCC(Br)C2=NC(Cl)=CN=C21 GPFHKKBXVPUYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZDGTTWQCFKTAJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCC(Br)C2=NC(C)=CC=C21 XZDGTTWQCFKTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPRZSFQSOEDNV-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C(Br)C2=NC(C)=CC=C21 GQPRZSFQSOEDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000486634 Bena Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 description 1
- 229940124679 RSV vaccine Drugs 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241001290266 Sciaenops ocellatus Species 0.000 description 1
- 241000144282 Sigmodon Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- ZJMSHBADPFAJSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethylquinoxaline-5-carboxylate Chemical compound CC1=C(C)N=C2C(C(=O)OCC)=CC=CC2=N1 ZJMSHBADPFAJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLHOOLYFFEWSQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-(6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1C2=NC=CC=C2CC1 MBLHOOLYFFEWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKAWMNEPUOSKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-isothiocyanatopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N=C=S)CC1 LKKAWMNEPUOSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UODUKZSHCSAPBU-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-(quinolin-4-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=NC2=CC=CC=C12 UODUKZSHCSAPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- SDRHNFVNECLICR-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-amine tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC=N1 SDRHNFVNECLICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- RZIPENSSTUBRAA-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ylmethanamine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CN)=CC=C21 RZIPENSSTUBRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- OSDUDPQWLGJWGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1h-benzimidazol-2-ylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 OSDUDPQWLGJWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQYZAZWHJNGKPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-[[1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]-3-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CN(CC(C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1C2=NC(Br)=CC=C2CCC1 XQYZAZWHJNGKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCXQUIBDSPYFO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)carbamic acid Chemical compound CC(C)C(CO)N(C(O)=O)C(C)(C)C MKCXQUIBDSPYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører benzimidazoler og imidazopyridiner som har antiviral aktivitet, spesielt, har de en hemmende aktivitet på replikasjonen av det respiratorisk syricyti al virus. Den vedrører videre deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse som en medisin.
Humant RSV eller respiratorisk syncytialvirus er et stort RNA-virus, medlem av fami-lien Paramyksoviridae, underfamilie pneumovirinae sammen med bovint RSV-virus. Humant RSV er ansvarlig for et spekter av respirasjonssystemsykdommer i mennesker av alle aldere i hele verden. Det er hovedårsaken til lavere respirasjonssystemsykdom i løpet av spedbarnsalder og barndom. Over halvparten av alle spedbarn møter RSV i sitt første leveår, og nesten alle innenfor sine to første år. Infeksjonen i små barn kan forår-sake lungeskade som vedvarer i årevis og kan bidra til kronisk lungesykdom senere i livet (kronisk gisping, astma). Eldre barn og voksne lider ofte av en (lei) vanlig forkjø-lelse ved RSV-infeksjon. I aldredommen øker igjen følsomhet, og RSV har blitt impli-sert i en rekke utbrudd av lungebetennelse hos eldre som resulterer i signifikant morta-litet.
Infeksjon med et virus fra en gitt subgruppe beskytter ikke.mot en etterfølgende infeksjon med et RSV-isolat fra den samme subgruppe i den følgende vintersesong. Ny infeksjon med RSV er således vanlig, trass i eksistensen av bare to subtyper, A og B.
I dag har bare tre legemidler blitt godkjent for anvendelse mot RSV-infeksjon. Ribavi-rin, en nukleosidanalog, gir en aerosolbehandling for alvorlig RSV-infeksjon hos hos-pitaliserte barn. Aerosoladrninistrasjonsruten, toksisiteten (risiko for teratogenisitet), kostnaden og den høyst variable virkningsfullhet begrenser dens anvendelse. De andre to legemidler, RespiGam<®>og palivizumab, polyklonale og monoklonale antistoffimmu-nostimulanter, er ment å bli brukt på en forebyggende måte.
Andre forsøk på å utvikle en sikker og effektiv RSV-vaksine har alle så langt endt ut mislykkede. Inaktiverte vaksiner mislykkedes med å beskytte mot sykdom, og forsterket i noen tilfeller faktisk sykdom under etterfølgende infeksjon. Livslange dempende vaksiner har blitt forsøkt med begrenset suksess. Det er tydelig et behov for et virkningsfullt ikke-toksisk og lett a<miinistrerbart legemiddel mot RSV replikasjon.
EP-A-0 005 318, EP-A-0 099 139, EP-A-0 145 037, EP-A-0 144 101, EP-A-0 151 826, EP-A-0 151 824, EP-A-0 232 937, EP-A-0 295 742, EP 0 297 661, EP-A-0 307 014, WO 92 01697 beskriver benzimidazol- og imidazopyridinsubstituerte piperidin- og piperazinderivater som antiMstaminiske, antiallergiske eller serotoninantagonister.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således forbindelsene med formel (I)
et addisjonssalt, kvaternært amin eller stereokjemisk isomer form derav hvori
-a =a 2-a a - representerer et bivalent radikal med formel
-CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3);
-CH=CH-N=CH- (a-4); eller
-CH=CH-CH=N- (a-5);
hvori radikalene (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) og (a-5) eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter valgt fra halo eller Ci^alkyl;
Q er et radikal med formel
hvori Alk er Ci^alkandiyl; Y<1>er et bivalent radikal med formel -NR2- eller -CH (NR2R4) -; X<1>er NR<4>; X<2>erCMalkyl-NR<4>; ter 4; uer 3; v er 2; G er en direktebinding eller Cmoalkandiyl eventuelt substituert med Ci^alkyloksy eller Ci^alkyloksy (-CH2-CH2-0)„-, R<1>er en bicyklisk heterocykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, benzotienyl, benzimida-zolyl, naftyridinyl, l//-imidazo[4,5-b]pyridinyl, 3/f-imidazo[4,5-b]pyridinyl, imi-dazo[l,2-a]pyridinyl, 2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3b]pyridyl eller et radikal med formel
og de bicykliske heterocykler kan eventuelt være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy eller polyhaloCi^alkyl; hver n er 1;
hver m er uavhengig 1 eller 2;
hver R<2>er uavhengig hydrogen, formyl eller Ci-ioalkyl substituert med NH(R<6>);
R4 er hydrogen eller Ci^alkyl;
R<6>er hydrogen eller Ci^alkyloksykarbonyl.
Som anvendt her, definerer Cioalkyl som en gruppe eller del av en gruppe rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 3 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl og lignende; Ci_4alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som gruppen definert for Ci-3alkyl og butyl og lignende; C^alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 2 til 4 karbonatomer slik som etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl og lignende; Ci^alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci_4alkyl og pentyl, heksyl, 2-metylbutyl og lignende; Ci-9alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 9 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci-6alkyl og heptyl, oktyl, nonyl, 2-metylheksyl, 2-metylheptyl og lignende; Ci-ioalkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 10 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci-9alkyl og dekyl, 2-metylnonyl og lignende. C2.5alkandiyl definerer bivalent rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 2 til 5 karbonatomer slik som, foreksempel, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-butandiyl, 1,5-pentandiyl og lignende, CMalkandiyl definerer bivalent rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for ek sempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og lignende; C^alkandiyl er ment å inkludere CMalkandiyl og de høyere homologer derav med fra 5 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og lignende; CMOalkandiyl er ment å inkludere CMalkandiyl og de høyere homologer derav med fra 7 til 10 karbonatomer slik som, for eksempel, 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonan-diyl, 1,10-dekandiyl og lignende.
Som anvendt her tidligere, danner begrepet (=0) en karbonylenhet når bundet til et karbonatom.
Begrepet halo er generisk for fluor, klor, brom og jod. Som anvendt i det foregående og heretter, er polyhaloCi^alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definert som mono-eller polyhalosubstituert Ci-6alkyl, spesielt metyl med ett eller flere fluoratomer, for eksempel difluormetyl eller trifluormetyl. I tilfellet mer enn ett halogenatom er bundet til en alkylgruppe innenfor definisjonen av polyhaloCi_4alkyl, kan de være like eller forskjellige.
Som beskrevet over, definerer R<1>en bicyklisk heterocykel som eventuelt kan være substituert. Substituentene kan være delt over begge ringer eller de kan være bundet til en og samme ring.
Når en hvilken som helst variabel (f.eks. R2, R<3>, R<4>etc.) forekommer mer enn en gang i en hvilken som helst bestanddel, er hver definisjon uavhengig.
Det vil bli verdsatt at noen av forbindelsene med formel (I) og deres addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former kan inneholde ett eller flere kirale sentre og forekomme som stereokjemisk isomere former.
Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt her tidligere definerer alle de mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (I), og deres addisjonssalter, kvaternære aminer eller fysiologisk funksjonelle derivater kan inneha. Med mindre annet er nevnte eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen samt hver av de individu-elle isomere former med formel (I) og deres salter, solvater eller kvaternære aminer hovedsakelig fri, dvs. assosiert med mindre enn 10 %, fortrinnsvis mindre enn 5 %, spesielt mindre enn 2 % og mest foretrukket mindre enn 1 % av de andre isomerer. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart ment å være om- fattet innenfor rammen av denne oppfinnelse. Som anvendt heretter er begrepene trans eller cis velkjente for fagmannen.
For terapeutisk anvendelse, er salter av forbindelsene med formel (I) de hvori motionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan salter av syrer og baser som er ikke-farma-søytisk akseptable også finne anvendelse, for eksempel, i fremstillingen eller rensingen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten de er farmasøytisk akseptable eller ikke er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og baseaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter kan beleilig oppnås ved behandling av baseformen med slike passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal- (dvs. etandisyre), malon-, rav- (dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple- (dvs. hydroksybutandisyre), vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-,/7-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende et surt proton kan også omdannes til sine ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammo-niumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magne-sium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, AT-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene, og salter med aminosyrer slik som, for eksempel, arginin, lysin og lignende.
Begrepet addisjonssalt som anvendt her over omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet "kvaternært amin" som anvendt her tidligere definerer de kvaternære ammo-niumsalter som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen av en forbindelse med formel (I) og et passende kvaterniserende middel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylalkyl- halid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyltrifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det valgte motion kan introduseres ved å anvende ionebytteresiner.
Det vil bli verdsatt at forbindelsene med formel (I) kan ha metallbindende, chelaterende, komplekserende egenskaper og derfor kan eksistere som metallkomplekser eller metall-chelater.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også forekomme i sin tautomere form. Slike former er, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori en eller flere av de følgende restriksjoner gjelder: - Q er et radikal med formel (b-1), (b-3), (b-4), (b-5) eller (b-6); - R<1>er en bicyklisk heterocykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, benzotienyl, benzimi-dazolyl, naftiridinyl, li/-imidazo[4,5-b]pyridinyl, 3i/-imidazo[4,5-b]pyridinyl, imi-dazo[l,2-a]pyridinyl, eller et radikal med formel
og de bicykliske heterocykler kan eventuelt være substituerte med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy eller polyhaloCi-6alkyl;
hver ner 1;
hver m er uavhengig 1 eller 2; - hver R<2>er uavhengig hydrogen eller Ci-ioalkyl substituert med NHR<6>;
- R<6>er hydrogen eller Ci^alkyloksykarbonyl.
En annen spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser hvori -a<1>=a<2->a<3>=a<4->er et radikal med formel (a-1), (a-2) eller (a-3).
Enda en annen spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser hvori Q er et radikal med formel (b-5) hvori v er 2, og Y<1>er -NR2-.
Også interessante forbindelser er de forbindelser hvori R<2>er Ci-ioalkyl substituert med NHR<6>.
Andre interessante forbindelser er de forbindelser hvori G er en direktebinding eller Ci-ioalkandiyl eventuelt substituert med Ci-6alkyloksy eller Ci-6alkyloksy(-CH2-CH2-0)„-.
Foretrukne forbindelser er: ( ±)- N-[ 1 -(2-arninoetyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-1 -[ 1 -(8-lrinolinyl)etyl]-7i/-benzimidazol-2-amin-monohydrat;
(±)-AT-[l-(2-amino-3-metylbutyl)^^ ny^-ijf^-benzimidazol^-amin-trihydrokloird-trihydrat;
(±)-A^[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-pipeirdmyl]-l-[(2-etoksyetoksy)-8-kinolmyh^ 4-metyl-77f-benzimidazol-2-amin;
( ±)- N-[ 1 -(2-ammo-3-metylbutyl)-4-pipeirdinyl]-1 -(2-klor-5,6,7,8-tetrahydro-5-kinoksdinyl)-7774>enzimidazol-2-amin-t^
( ±)- N-[ 1 -(2-amino-3 -metylbutyl)-4-pipeirdinyl] -1 -[(1 -metyl-i//-benzimidazol-4-yl)metyl]-777-beiizimidazol-2-amin;
(±)-N-[l-(2-ammo-3-metylbutyl)-4-piperi benzimidazol-2-amin;
(±)-7V-[ 1 -(2-ammo-3-merylbutyl)-4-pipeirdinyl]-4-metyl-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5-kinoksalinyl)-77/-benzimidazol-2-amin;
(±)-A^-[l-(2-aminoe1yl)-4-pipeirdinyl]-7-metyl-3-(8-kinolinylm b] pyridm-2-amin-tetrahydroklorid-trihydrat;
(±)-7V-[ 1 -(2-amino-3 -metylbutyl)-4-piperidinyl] -7-metyl-3 -(8-kinolinylmetyl)-3/7-imi-dazo[4,5-b]pyirdm-2-arnin-tetrahydrokloird-monohydrat;
( ±)- N-[ 1 -(2-amino-3 -metylbutyl)-4-piperidinyl] -1 -(8-kinolinylmetyl)-7i/-imidazo[4,5-c] p<y>ridm-2-amin-trihydroklorid-dihydrat;
N-[ 1 -(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l -(8-kinolinylmetyl)-7//-benzimidazol-2-amin;
N-[ 1 -(8-kinolinylmetyl)-7//-ben2dmidazol-2-yl]-1,3-propandiamin-trihydroklorid-monohydrat;
(±)-A^-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidmyl]-l-[(2-etoksyetoksy)-8-kmolmylmetyl]-7^ benzimidazol-2-amin-trmydroklorid-dihydrat;
(±)-/V^[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-prø b]pyridin-2-amm-trihydroklorid-dihydrat;
(±)-7V-[ 1 -[ 1 -(aminometyl)-2-metylpropyl]-4-pipeirdinyl]-1 -[(2-etoksyetoksy)-8-kinolmylmetyl]-77/-behzimidazol-2-amin;
( ±)- N-[ 1 -(2-arninoetyl)-4-piperidmyl]-3-(2-kinol^ amm-trihydroklorid-trihydrat;
(db)-7V-[ 1 -(2-amino-3 -metylbutyl)-4-piperidinyl] -1 -(1 -isokmolmylmetyl)-7/f-ben2imida-zol-2-amin-lrihydroklorid-trihydrat;
7v'-[l-(2-ammoetyl)-4-piperidinyl]-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5-kinok^ zol-2-amin-lxihydrokJorid-tirhydrat;
addisjonssaltene, de kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former derav.
Mest foretrukne forbindelser er: (±)-7v'-[l-(2-ammo-3-metylbutyl)-4-piperid^yl]-3-(kmolinylmetyl)-b] pyridin-2-amin;
(±)-AT-[ 1 -(2-amino-3 -metylbutyl)-4-piperidinyl] -4-metyl-1 -(8-kinolinylmetyl)-ii/- benzimidazol-2-amin;
(±)-N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperi<Im^ metyl-/#-benzimidazol-2-amm-trmydrold^
(±)-AT-[ 1 -(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1 -(5,6,7,8-terj^ydro-2,3-dimetyl-5-kinoksalinyl)-77f-benzimidazol-2-amm-rrihydroklorid-trihydrat;
( ±)- N-[ 1 -(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1 -[(2-etoksyetoksy)-8-kinolinylmetyl]-i//-benzimidazol-2-amin;
(±)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidm^ nyl)-7/f-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-monohydrat;
(±)-A^-[l-(2-ammoetyl)-4-piperidinyl]-l-(3-klor-5,6,7,8-te1rahydro-5-^ metyl-/7^-benzimidazol-2-amm-trihydroklorid-dihydrat;
(±)-7V-[ 1 -(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l -[(2-etoksyetoksy)-8-kinolinylmetyl]-4-metyl-7/^-benzimidazol-2-amin-monohydrat;
(±)-/NT-[l-(2-ammo-3-metylbutyl)-4-piperidmyl]-3-(8-kinolmyb^ c] p<y>ridm-2-armn-trihydroklorid-tetrahydrat;
(±)-AT-[l-(2-aminoetyl)-4-pipeirdmyl]-3-^ amin;
(±)-7Vr-[l-(2-arnino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l-[(l-m 4-yl)metyl]-ii/-benzimidazol-2-amin;
( ±)- N-[ 1 -(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1 -(2-klor-5,6,7,8-tetrahydro-5-kmoksalinyl)-4-metyl-7i/-benzimidazol-2-amin;
addisjonssaltene, de kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former derav.
Generelt kan forbindelser med formel (T) fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II-a) eller (II-b), hvori P representerer en beskyttelsesgruppe, slik som, for eksempel Ci-4alkyloksykarbonyl, eller beskyttelsesgruppene nevnte i kapittel 7 i 'Protec tive Groups in Organic Synthesis' av T. Greene og P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991), med et intermediat med formel (HI), hvori Wi er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. klor, brom, i nærvær av en passende base, slik som, f.eks. natriumhydrid. Reaksjonene kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som iV^V-dimetylformamid.
Forbindelser med formel (I), hvori i definisjonen av Q, R<2>eller minst en R<6->substituent er hydrogen, Q er representert ved H-Qiog forbindelsene er representert ved formel (I-a), kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (TV) hvori P representerer en beskyttelsesgruppe, for eksempel Ci_*alkyloksykarbonyl, benzyl, eller beskyttelsesgruppene nevnt i kapitel 7 i 'Protective Groups in Organic Synthesis' av T. Greene og P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991).
Når P representerer, for eksempel, CMalkyloksykarbonyl, kan avbeskyttelsesreaksjonen utføres ved, for eksempel, sur hydrolyse i nærvær av en passende syre, slik som hydrobrom-, salt-, svovel-, eddik- eller trifluoreddiksyre eller en blanding av nevnte syrer, eller ved alkalisk hydrolyse i nærvær av en passende base, slik som, for eksempel kaliumhydroksid, i et passende løsningsmiddel slik som vann, alkohol, en blanding av vann-alkohol, metylenklorid. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol og lignende. For å øke reaksjonshastigheten er det fordelaktig å varme reaksjonsblandingen, spesielt opp til reflukstemperaturen.
Alternativt, når P representerer, for eksempel, benzyl, kan avbeskyttelsesreaksjonen ut-føres ved katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogen og en passende katalysator i et reaksjonsinert løsningsmiddel. En passende katalysator i reaksjonen over er, for eksempel, platina-på-tjærekull, palladium-på-tjærekull og lignende. Et passende reaksjonsinert løsningsmiddel for reaksjonen er, for eksempel, en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende, en ester, f.eks. etylacetat og lignende, en syre, feks. eddiksyre og lignende.
Den katalytiske hydrogeneringsreaksjon beskrevet over kan også anvendes for å fremstille en forbindelse med formel (I-a) ved å avbeskytte og redusere et intermediat med formel (IV) hvori Qjomfatter en umettet binding, Qjer representert ved Qia(CH=CH), og intermediatet er representert ved formel (IV-a).
Forbindelser med formel (I), hvori i definisjonen av Q, begge R<6->substituenter er hydrogen eller R<2>og R<4>begge er hydrogen, Q er representert ved H2N-Q2og forbindelsene er representert ved formel (I-a-1), kan også fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (V).
Avbeskyttelsesreaksjonen kan utføres i nærvær av en passende base slik som, for eksempel hydrazin, eller i nærvær av en passende syre, slik som saltsyre og lignende, i et passende løsningsmiddel, slik som en alkohol, eddiksyre og lignende.
Forbindelser med formel (I-a-1) kan også fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (VI) i henhold til prosedyren beskrevet for fremstillingen av forbindelser med formel (I-a).
Forbindelser med formel (I), hvori i definisjonen av Q, begge R<6->substituenter er hydrogen eller R<2>og R<4>begge er hydrogen, og karbonet nærliggende nitrogenet som bærer R<6>, eller R2- og R4-substituentene inneholder minst ett hydrogen, Q er representert ved H2N-Q3H og forbindelsene er representert ved formel (I-a-1-2), kan også oppnås ved reduktiv aminering av intermediater med formel (DC) i nærvær av et passende amineringsreagens, slik som, for eksempel, ammoniakk, hydroksylamin eller benzylamin, og i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. hydrogen, og en passende katalysator. En passende katalysator i reaksjonen over er, for eksempel, platina-på-tjærekull, palladium-på-tjærekull, rodium-på-AhOsog lignende, eventuelt i nærvær av en katalysatorgift, slik som en tiofenløsning. Et passende reaksjonsinert løsningsmiddel for reaksjonen over er, for eksempel, en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende.
Forbindelser med formel (I), hvori Q omfatter en -CH2NH2-enhet, Q er representert ved H2N-CH2-Q4og forbindelsene er representert ved formel (I-a-1-3), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (X).
Reduksjon kan utføres med et passende reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminium-hydrid eller hydrogen, eventuelt i nærvær av en passende katalysator, slik som Raney-nikkel. Et passende løsningsmiddel for reaksjonen over er, for eksempel, tetrahydrou-ran, eller en løsning av ammoniakk i en alkohol. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol og lignende. Reduksjonsreaksjonen utført i en løsning av ammoniakk i en alkohol kan også anvendes for å fremstille forbindelser med formel (I-a-1-3), hvori R<1>er substituert med Ci.6alkyloksyCi-6alkyl, R<1>er representert ved R1 -Ci^alkyloksyCi.6alkyl og forbindelsene er representert ved formel (I-a-1-3-1) startende et intermediat med formel (X-a).
Forbindelser med formel (I), hvori, i definisjonen av Q, R<2>eller en R<6->substituent er formyl, Q er representert ved H-C(=0)-Qiog forbindelsene er representert ved formel (I-b), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XII) med maursyre, formamid og ammoniakk.
Forbindelser med formel (I), hvori, i definisjonen av Q, R<2>er forskjellig fra hydrogen, R<2>er representert ved R<2*>, R<4>er hydrogen, og karbonatomet nærliggende nitrogenatomet som bærer R<2->og R<4->substituentene, bærer også minst ett hydrogenatom, Q er representert ved R^-NH-HQsog forbindelsene er representert ved formel (I-c), kan fremstilles ved reduktiv animering av et intermediat med formel (XIII) med et intermediat med formet (XIV) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som hydrogen, og en passende katalysator, slik som palladium-på-tjærekull, platina-på-tjærekull og lignende. Et passende reaksjonsinert løsningsmiddel for reaksjonen over er, for eksempel, en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende.
Forbindelser med formel (I), hvori Q er et radikal med formel (b-2), forbindelsene er representert ved formel (I-e), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVII) med et intermediat med formel (XVIII) i nærvær av natriumcyanid og et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. metanol og lignende. Forbindelser med formel (I), hvori i definisjonen av Q, X<2>er C^alkyl-NR<4>, Q er representert ved Q6N-CH2-Ci-3alkyl-NR<4>og forbindelsene er representert ved formel ( L- p), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XIX) med et intermediat med formel (XX) i nærvær av isopropyltitanat (IV) og et passende reduksjonsmiddel, slik som NaBHaCN, og i nærvær av et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som metylenklorid og en alkohol, f.eks. etanol.
Forbindelser med formel (I) kan omdannes til hverandre ved å følge kjente funksjonelle gruppetransformasjonsreaksjoner i faget, omfattende de beskrevet heretter.
Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende N-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets AT-oksidform. iV-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t-butylhydro-peroksid. Passende løs-ningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Forbindelser med formel (I-a) kan omdannes til forbindelser med formel (I) hvori, i definisjonen av Q, R<2>eller minst en R<6->substituent er forskjellig fra hydrogen, nevnte R<2>eller R<6>er representert ved Zi, Q er representert ved Z1-Q1og forbindelsene er representert ved formel (I-h), ved reaksjon med et reagens med formel (XXIII), hvori W2er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. brom, eller 4-metylbenzensulfonat, i nærvær av en passende base, slik som, for eksempel dinat-riumkarbonat, dikaliumkarbonat, natriumhydroksid og lignende, i et reaksjonsinert løs-ningsmiddel, f.eks. 3-metyl-2-butanon, acetonitril, 7\r^V-dimetylformamid.
Forbindelser med formel (I-h), hvori i definisjonen av Z\, R<2>er CH2-Ci_9alkyl substituert med N(R<6>)2, forbindelsene er representert ved formel (I-h-1), kan også fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-a) hvori, i definisjonen av H-Qj, R<2>er hydrogen, H-Qjer representert ved H-Qibog forbindelsene er representert ved formel (I-a-3), med et intermediat med formel (XXIV), i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som natriumcyanoborhydrid, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol.
Forbindelser med formel (I-h), hvori Zi omfatter formyl eller Ci^alkyloksykarbonyl, Zi er representert ved Ziaog forbindelsene er representert ved formel (I-h-2), kan omdannes til forbindelser med formel (I-a), ved sur hydrolyse i nærvær av en passende syre, slik som hydrobrom-, salt-, svovel-, eddik-, eller trifluoreddiksyre eller en blanding av nevnte syrer, eller ved alkalisk hydrolyse i nærvær av en passende base, slik som, for eksempel kaliumhydroksid, i et passende løsningsmiddel slik som vann, alkohol, en blanding av vann-alkohol, metylenklorid. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sek. butanol og lignende. For å øke reaksjonshastigheten er det fordelaktig å arbeide ved hevede temperaturer.
Forbindelser med formel (I-b) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-a) med maursyre.
Forbindelser med formel (I), hvori R<1>er en bicyklisk heterocykel substituert med halo, forbindelsene er representert ved formel (l-m), kan omdannes til forbindelser med formel (I) ved reaksjon med 1-butantiol i nærvær av palladium-på-tjærekull og CaO i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran.
I de følgende avsnitt, er det beskrevet flere metoder for fremstilling av intermediatene i de foregående fremstillinger. En rekke intermediater og startmaterialer er kommersielt tilgjengelige eller er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget eller analogt med prosedyrene beskrevet i EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A-0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0539420, EP-A-0539421, US 4 634 704, US 4 695 569.
I de foregående og de følgende fremstillinger, opparbeides reaksjonsblandingen ved å følge kjente metoder i faget og reaksjonsproduktet isoleres og renses, om nødvendig, ytterligere.
Intermediater med formel (HI) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXVII) med en passende utgående gruppe, dvs. Wi, introduserende middel, f.eks. 1-halo-2,5-pyrrolidindion i nærvær av dibenzoylperoksid, i et reaksjonsinert løsningsmid-del, f.eks. tetraklormetan.
Intermediater med formel (XXVII), hvori R<1>er en bicyklisk heterocykel substituert med klor, R<1>er representert ved Cl-R<1>og intermediatene er representert ved formel (XXVII-a) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXVIII), hvori (0=)RlbHer definert som et karbonylderivat av R<1>hvori ett karbon eller nitrogen, nærliggende kar-bonylen, bærer minst ett hydrogen, med fosforoksyklorid. Intermediater med formel (XXVIII) kan også reageres som sine enol-tautomere former.
Intermediater med formel (XXVII), hvori R<1>er 2-trifluormetyl-3-metyl-(3//)-imi-dazo[4,5-b]pyridin og G er CH2, intermediatene er representert ved formel (XXVTI-b), kan fremstilles ved å reagere N-2,6-dimetyl-2,3-pyridindiamin (Heterocycles, 38, s 529, 1994) med trifluoreddiksyre.
Intermediater med formel (111), hvori Wi er klor, som er bundet til et karbonatom som bærer minst ett hydrogen, G er representert ved G3H og intermediatene er representert ved formel (HI-a), kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXEX) med tionylklorid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid. Intermediater med formel (XXIX) kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (XXX) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. en alkohol, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid.
Alternativt kan intermediater med formel (XXIX) også fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (XXXI), hvori P er en passende beskyttelsesgruppe, f.eks. CMalkylkarbonyl, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol, i nærvær av en passende base, f.eks. natriumhydroksid.
Intermediater med formel (XXX), hvori G3(=0) er CH(=0), intermediatene er representert ved formel (XXX-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXn), hvori W3er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. brom, med iV^V-dimetylformamid i nærvær av butyllitium i et reaksjonsinert løsnings-middel, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter eller en blanding derav.
Intermediater med formel (XXX-a) kan også fremstilles ved å oksidere et intermediat med formel P<J->CH2-OH i nærvær av et passende oksidasjonsmiddel, f.eks. MnC>2 i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid.
Intermediater med formel R<1->CH2-OH, hvori R1 er 2,3-dimetylkinoksalin, intermediatene er representert ved formel (XCI), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (XCH) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. kaliumborhydrid i nærvær av litiumklorid. Intermediater med formel (XCII) kan fremstilles ved å reagere etyl 2,3-diaminobenzoat (Tetrahydron, 28,3271,1972) med 2,3-butandion i nærvær av dinatriumdisulfit.
Intermediater med formel (XXXI), hvori R<1>er 5,6,7,8-tetrahydrokinolin, som eventuelt kan være substituert, G3H er CH2og P er CMalkylkarbonyl, intermediatene er representert ved formel (XXXI-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XCIU) med CMalkylsyreanhydrid ved hevede temperaturer i nærvær av en passende base, f.eks. natriumhydroksid.
Intermediater med formel (XCIU) kan fremstilles ved å oksidere et intermediat med formel (XCIV) med et passende oksidasjonsmiddel, f.eks. et peroksid slik som 3-klorbenzenkarboperoksosyre, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid.
Intermediater med formel (XCIV) kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (XCV) (Org. Prep. Proced. Int., 23, s. 386-387,1991) med et passende reduk sjonsmiddel, f.eks. hydrogen, i nærvær av en passende katalysator, f.eks. palladium-på-tjærekull, og en passende syre, f.eks. trifluoreddiksyre.
Intermediater med formel (IV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXni-a) eller (XXXIII-b), hvori P representerer en passende beskyttelsesgruppe, slik som, for eksempel, CMalkyloksykarbonyl, med et intermediat med formel (HI) i henhold til reaksjonen beskrevet for den generelle fremstilling av forbindelser med formel
(I).
Intermediater med formel (IV) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXJJI-a) med et intermediat med formel (XXXIV) som har reagert med metansulfonylklorid, i nærvær av en passende base, slik som natriumhydrid, og i nærvær av et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. Ts^-dimetylformamid.
Intermediater med formel (IV) kan også fremstilles ved en cykliseringsreaksjon av et intermediat med formel (XXXV) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. en alkohol eller T^V-dimetylformamid, i nærvær av kvikksølvoksid og svovel.
Intermediater med formel (IV), hvori Qiomfatter en umettet binding, Qier representert ved Qia(CH=CH) og intermediatene ved formel (TV-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXVI) med et intermediat med formel (III) i nærvær av en passende base, slik som dikaliumkarbonat.
Intermediater med formel (IV), hvori i definisjonen av Qj, X<1->eller X<2->enhetene i radikalene med formel (b-1) til (b-6) representerer NH, Qjer representert ved Qic-NH og intermediatene ved formel (IV-b), kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXVII) med et intermediat med formel (XXXVffl).
Intermediater med formel (XXXUJ-a) eller (XXXIII-b) kan fremstilles ved å beskytte et intermediat med formel (XLIV) med en passende beskyttelsesgruppe, slik som, for eksempel, Ci^alkyloksykarbonyl, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som metylenklorid eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende, i nærvær av et passende reagens, f.eks. diCMalkyldikarbonat og eventuelt i nærvær av en passende base, f.eks. natriumacetat.
Alternativt kan intermediater med formel (XXXIJJ-a) eller (XXXIII-b) omdannes til et intermediat med formel (XLIV) ved reaksjon med en passende syre, slik som saltsyre eller hydrobromsyre og lignende eller blandinger derav, i nærvær av et passende løs-ningsmiddel, feks. vann.
Intermediater med formel (XXXIII-a) eller (XXXIII-b), hvori i definisjonen av Qi, X<1->eller X<2->enhetene i radikalene med formel (b-1) til (b-6) representerer NH, Qier representert ved Qic-NH og intermediatene ved formel (XXXJJJ-a-l) eller (XXXIII-b-1), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLV-a) eller (XLV-b), hvori W5representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et halogenatom, f.eks. klor, med et intermediat med formel (XLVI).
Intermediater med formel (XLV-a) eller (XLV-b) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLVJJ-a) eller (XLVJJ-b) med H2P(=0)(Ws)3i nærvær av en passende syre, f.eks. saltsyre.
Intermediater med formel (XLVTI-a) eller (XLVII-b) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLVIU-a) eller (XLVIJJ-b) med et intermediat med formel (IL).
Intermediater med formel (XXXJU-a) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLVIU-a) med P-Qi-C(=NH)-0-CH2-CH3i et reaksjonsinert løsningsmid-del, slik som en alkohol.
Intermediater med formel (XXXV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (L) med et intermediat med formel P-Qi=C=S, som er syntetisert i henhold til prosedyrene beskrevet i EP 0005318, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. etanol. For å øke reaksjonshastigheten, kan reaksjonen utføres ved hevede temperaturer.
Intermediater med formel (L) kan oppnås ved å redusere et intermediat med
formel (LI) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. en alkohol, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. hydrogen, og en passende katalysator, f.eks. Raney-nikkel.
Intermediater med formel (LI) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LU) med et intermediat med formel (LUJ), hvor W6representerer en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. klor. Denne reaksjon kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, i nærvær av en passende base, f.eks. dikaliumkarbonat.
Intermediater med formel (LU) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LIV) med en passende syre, slik som saltsyre, i nærvær av et passende løsningsmiddel, f.eks. en alkohol, f.eks. etanol.
Intermediater med formel (LIV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (ni) med NaN[C(=0)H]2.
Intermediater med formel (LI) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LIE) med et intermediat med formel (LV) (J. Org. Chem., 25, s. 1138, 1960) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. TV^V-dimetylformamid, i nærvær av en passende base, f.eks. natriumhydrid.
Intermediater med formel (XXXVI) kan fremstilles ved dehydrering av et intermediat med formel (LVI) med en passende syre, slik som svovelsyre.
Intermediater med formel (LVT), hvori i definisjonen av Qja, X<1->eller X<2->enhetene er CH2, Qia er representert ved Qu- og intermediatene er representert ved formel (LVI-a), kan fremstilles ved å reagere en karbonylenhet med formel (LVU) med et intermediat med formel (LVIII) i nærvær av A^V-diisopropylamin og butyllitium, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (IV), hvori G er Ci-ioalkandiyl substituert med Ci^alkyloksy eller Ci^alkyloksy(-CH2CH20)n->gruppene av substituenter er representert ved O-Z4, G er representert ved Z4-O-G1og intermediatene er representert ved formel (IV-f), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXni-a), med et intermediat med formel (LIX), eventuelt i nærvær av en passende syre, slik som p-toluensulfonsyre og lignende, og eventuelt i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som JVyV-dimetyl- acetamid. For å øke reaksjonshastigheten, kan reaksjonen utføres ved hevede temperaturer. Intermediater med formel (LEX) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LX) med et reagens med formel (LXI) eller (LXII) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slilr srvm pn allrnhrtl eller tnliien i nnprvier siv en svre f eirs d-metvlhenyeneiilfivncvre
Intermediater med formel (LX) kan fremstilles ved å oksidere et intermediat med formel (LXUI) med et passende oksidasjonsmiddel, f.eks. MnC«2, i et reaksjonsinert løsnings-middel, slik som metylenklorid.
Intermediater med formel (IV-f) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) hvori G er Ci-ioalkandiyl substituert med hydroksy, G er representert ved Gi-OH og intermediatene er representert ved formel (IV-g), med et intermediat med formel (LXTV). hvori W7er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. jod, i nærvær av en passende base, f.eks. natriumhydrid, i et reaksjonsinert løs-ningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (IV-g), hvori karbonatomet i Gi som bærer hydroksyen, også bærer et hydrogenatom, Gi-OH er representert ved H-G2-OH og intermediatene er representert ved formel (IV-g-1), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel
(LXV) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol, tetrahydrofuran eller en blanding derav. Intermediater med formel (LXV) kan også første avbeskyttes, f.eks. i nærvær av en passende syre, slik som saltsyre og lignende, som resulterer i intermediater med formel (LXVT), etterfulgt av en reduksjon, som resulterer i en forbindelse med formel (I-q-1) hvori Q representerer H-Qj, forbindelsene er representert ved formel (I-q-1-1).
Intermediater med formel (LXV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXin-a) med et intermediat med formel (LXX), hvori Wg er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. brom, i nærvær av en passende base, f.eks. natriumhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. A^-dimetylformarnid.
Intermediater med formel (V) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXXI) med li/-isoindol-l,3 (2i/)-dion i nærvær av trifenylfosfin og dietyl azodikarboksylat.
Intermediater med formel (V) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXXII) med li/-isoindol-l,3 (2//)-dion i nærvær av en passende base, slik som natriumhydrid, og et passende løsningsmiddel, slik som N, N -dimetylformarnid.
Intermediater med formel (LXXII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXXI) med et intermediat med formel (LXXin), hvori W9representerer en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. klor, i nærvær av en passende base, slik som N, AT-dietyl-etanamin, og et passende løsningsmiddel, slik som metylenklorid.
(LXXI)(LXXIII) (LXXI1)
Intermediater med formel (V), hvori i definisjonen av Q2, R<2>er Ci-ioalkyl, Q2er representert ved Ci-ioalkyl-Qibog intermediatene ved formel (V-a), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-a-3) med et intermediat med formel (LXXTV), hvori W10er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. klor, i nærvær av en passende base, slik som dikaliumkarbonat, og et passende løsningsmiddel, slik som acetonitril.
Intermediater med formel (LXXI) hvori, i definisjonen av Q2, karbonatomet som bærer hydroksyen, også bærer to hydrogenatomer, HO-Q2er representert ved HO-CH2-Q2'og intermediatene er representert ved formel (LXXI-a), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (LXXV) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som liuumaluminiumhydrid, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (LXXI), hvori i definisjonen av Q2, karbonatomet som bærer hydroksyen, også bærer minst ett hydrogen, HO-Q2er representert ved HO-Q3H og intermediatene er representert ved formel (LXXI-b), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (IX) med et passende reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. en alkohol.
Intermediater med formel (VI), hvori i definisjonen av Q2, R<2>er Ci-ioalkyl substituert med N(P)2og karbonatomet nærliggende nitrogenatomet som bærer R<2->substituenten også bærer minst ett hydrogenatom, Q2er representert ved (P)2N-Ci-ioalkyl-NH-Q2aH og intermediatene er representert ved formel (VI-a), kan fremstilles ved reduktiv aminering av et intermediat med formel (LXXVJ.) med et intermediat med formel (LXXVII) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som hydrogen, og en passende katalysator, slik som palladium-på-tjærekull, platina-på-tjærekull, og lignende, og eventuelt i nærvær av en passende katalysatorgift, slik som en tiofenløsning. Et passende løsningsmid-del i denne reaksjon er et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol.
Intermediater med formel (LXXVT) kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (UCXVIU) i nærvær av en passende syre, slik som saltsyre og lignende, i et passende løsningsmiddel, f.eks. vann.
Intermediater med formel (IX) kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (LXXJX) i nærvær av en passende syre, f.eks. saltsyre og lignende.
Intermediater med formel (LXXIX) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXXX) med et intermediat med formel (111) i nærvær av en passende base, f.eks. dikaliumkarbonat, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. acetonitril. Intermediater med formel (LXXX), hvori i definisjonen av Q3, X<1>eller X<2->enheten i radikalene med formel (b-1) til (b-6) representerer NH, Qjer representert ved Q3-NH og intermediatene er representert ved formel (LXXX-a), kan fremstilles ved cyklisering av et intermediat med formel (LXXXi) i nærvær av kvikksølvoksid og svovel, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. en alkohol.
Intermediater med formel (LXXXI) kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (LXXXII) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som hydrogen, i nærvær av en passende katalysator, slik som palladium-på-tjærekull, platina-på-tjærekull og lignende, i et passende løsningsmiddel, f.eks. en blanding av ammoniakk i alkohol. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol og lignende.
Intermediater med formel (LXXXII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXXXni) med et intermediat med formel (LXXXrV) i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. etanol.
Intermediater med formel (IX), hvori i definisjonen av Q3, R<2>omfatter Ci-ioalkyl, Q3er representert ved Ci.ioalkyl-Qn, og intermediatene er representert ved formel (IX-a), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-a-3) med et reagens med formel (LXXXV), hvori (0=)Ci.ioalkyl representerer et karbonylderivat av Ci-ioalkyl og hvori Wn er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. brom, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, i nærvær av en passende base, f.eks. dikaliumkarbonat.
Intermediater med formel (X) hvori Q4 omfatter Ci.9alkyl, Q4er representert ved Ci. galkyl-Qibog intermediatene er representert ved formel (X-a), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-a-3) med et reagens med formel (LXXXVI) hvori W12representerer en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. klor, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. 3-metyl-2-butanon, i nærvær av en passende base, f.eks. dikaliumkarbonat, natriumbikarbonat og lignende.
Intermediater med formel (X), hvori NC-Q4representerer NC-(Ci-9alkyl)(R<4>)N-C(=0)-Alk-X<1>, intermediatene er representert ved formel (X-b), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXXXVH) med et intermediat med formel (LXXXVnr) i nærvær av di-l//-imidazol-2-yl-metanon, en passende base, slik som N, iV-dietyl-etanamin, og et passende løsningsmiddel, slik som metylenklorid.
Intermediater med formel (XIX) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XC) med en passende syre, slik som saltsyre.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon og kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfor-deling, væskekromatografi og lignende.
Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de over beskrevne fremgangsmåter er generelt racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) som er tilstrekkelig basiske eller sure kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre, henholdsvis kiral base. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali eller syre. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt. Fortrinnsvis, om en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsene bli syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene startmaterialer.
Forbindelsene med formel (I) viser antivirale egenskaper. Virale infeksjoner som kan behandles ved å anvende forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse inkluderer infeksjoner forårsaket av orto- og paramyxoviruser og spesielt av humant og bovint respiratorisk syncytialvirus (RSV).
Den in vitro antivirale aktivitet mot RSV til de foreliggende forbindelser ble testet i en test som beskrevet i den eksperimentell del av beskrivelsen, og kan også demonstreres i en virusproduksjonsreduksjonsundersøkelse. Den in vivo antivirale aktivitet mot RSV til de foreliggende forbindelser kan demonstreres i en testmodell ved å anvende cotton-rotter som beskrevet i Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38,31-42).
På grunn av deres antivirale egenskaper, spesielt deres anti-RSV-egenskaper, er forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav, deres addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former, nyttige i behandlingen av individer som opplever en viral infeksjon, spesielt en RSV-infeksjon, og for profylaksen av disse infeksjoner. Generelt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr infisert med vimser, spesielt det respiratorisk syncy-tial virus.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav kan derfor anvendes som medisiner. Anvendelsen som en medisin eller fremgangsmåten for behandling omfatter den systemiske administrasjon til viralt infiserte individer eller til individer som er følsomme for virale infeksjoner av en mengde effektiv for å bekjempe tilstandene assosiert med den virale infeksjon, spesielt RSV-infeksjonen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av de foreliggende forbindelser eller enhver undergruppe derav i fremstillingen av et medikament for behandlingen eller forebyggingen av virale infeksjoner, spesielt RSV-infeksjon.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav kan formuleres til forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for systemisk administrering av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, eventuelt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparat-formen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, spesielt, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral dose-ringsform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres lette administrasjon, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsenhets-former, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan, for eksempel, fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. Også inkludert er preparater i fast form som er ment å bli omdannet, kort før anvendelse, til preparater i flytende form. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon, omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke introduserer en signifikant skadelig effekt på huden.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også administreres via oral inhalasjon eller insufflasjon ved hjelp av metoder og formuleringer anvendt i faget for administrasjon via denne vei. Generelt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse således administreres til lungene i form av en løsning, en suspensjon eller et tørt pulver, en løsning er foretrukket. Ethvert system utviklet for leveringen av løsninger, suspensjoner eller tørre pulvere via oral inhalasjon eller insufflasjon er passende for administ-rasjonen av de foreliggende forbindelser.
Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning tilpasset for administrasjon ved inhalasjon eller insufflasjon gjennom munnen omfattende en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer. Fortrinnsvis administreres forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse via inhalasjon av en løsning i nebuliserte eller aerosoliserte doser.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Enhetsdoseringsform som anvendt her referer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den krevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, suppositorier, pulverposer, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og segregerte multipler derav.
Generelt er det påtenkt at en antiviral effektiv daglig mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 500 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra 0,1 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den krevde dose som to, tre, fire eller flere subdoser ved passende intervaller gjennom hele dagen. Subdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, for eksempel, inneholdende 1 til 1000 mg, og spesielt 5 til 200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.
Den eksakte dosering og administrasjonsfrekvens avhenger av den anvendte spesielle forbindelse med formel (I), den spesielle tilstand som behandles, alvorligheten av til-standen som behandles, alderen, vekten, kjønnet, forstyrrelsens omfang og den spesielle pasients generelle fysiske tilstand samt annen medisinering individet kan ta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av responsen til det behandlede individ og/eller avhengig av evalueringen til legen som foreskriver forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. De effektive daglige mengdeområder nevnte over er derfor bare retningsliner.
Kombinasjonen av et annet antiviralt middel og en forbindelse med formel (I) kan også anvendes som en medisin. Man kan derfor tenke seg et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I), og (b) en annen antiviral forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i antiviral behandling. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere. For eksempel kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kombineres med interferon-beta eller tumornekrosefaktor-alfa for å behandle eller forebygge RSV-infeksjoner.
De følgende eksempler er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
Heretter er "DMF" definert som JvyV-dimetylformamid, "DJP E" er definert som diiso-propyleter.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
a) Natriummetoksid (0,2 mol) ble tilsatt til en blanding av AT-(4-piperidinyi)-li/-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid (0,1 mol) i metanol (389 ml), blandingen ble avkjølt på
et isbad og omrørt i 2 timer. Di-tert-butyldikarbonat (0,1 mol) ble tilsatt til en avkjølt blanding på et isbad og deretter omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble dampet inn og suspendert i vann/DEPE. Residuet ble filtrert fra, vasket med vann/DIPE og tørket. Residuet ble kokt opp i CH3OH, hvilket ga 17,46 g (55,2 %) 1,1-dimetyletyl 4-(l/^-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidinkarboksylat; smp. 249,4 °C (interm. 1). b) En blanding av intermediat (1) (0,05 mol), 2-(klormetyl)kinolin-monohydroklorid (0,055 mol) og natriumkarbonat (0,075 mol) i DMF (250 ml) ble omrørt ved 55 °C natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H2O og CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3 og 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 13,5 g (59 %) 1,1-dimetyletyl 4-[[l-(kinolmylmetyl)-l/7-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidir^ (interm. 2).
Eksempel A2
a) En blanding av 5,6,7,8-tefrahydro-2(l#)-kmoksalinon i fosforylklorid (200 ml) ble
omrørt og refluksert i 3 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i is
og CH2CI2. Blandingen ble gjort basisk med NH4OH. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 34 g (86 %) 2-klor-5,6,7,8-tetrahydrokinoksalin (interm. 3).
b) En blanding av intermediat (3), l-brom-2,5-pyrolidindion (0,116 mol) og dibenzoylperoksid (1,3 g) i tetraklormetan (400 ml) ble omrørt og refluksert i 35 minutter, brakt
til romtemperatur og deretter filtrert. Reaksjonen ble utført igjen ved å anvende de samme kvantiteter. Residuene ble kombinert. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (60 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc 85/5; 15-35 um). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn, hvilket ga 25 g (43 %) (±)-5-brom-2-klor-5,6,7,8-tetrahydrolcinoksalin (interm. 4) og 12 g (21 %) (±)-8-brom-2-klor-5,6,7,8-teti^ydrokinoksalin.
c) En dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (60 %) (0,0518 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5 °C under N2-strøm til en blanding av intermediat (1) (0,0471 mol) i DMF
(200 ml). Blandingen ble omrørt ved 5 °C/10 °C i 1 time. En løsning av intermediat (4)
(0,0565 mol) i DMF (50 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og helt ut i H2O. Presipitatet ble filtrert fra og tatt opp i CH2CI2. Den organiske løsning ble tørket (MgSdj), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (32 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/ NH4OH 95/5/0,1; 20-45 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 13,3 g (58 %) (±)- 1,1-dimetyletyl 4-[[l-(2-klor-5,6,7,8-tetra-hydro-5-kinoksdinyl)-l/^benzimida2»l-2-yl]amino]-l-piperidinkarboksylat (interm. 5).
Eksempel A3
a) 2,3-butandion (0,0776 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av natrium-pyrosulfit (0,1 mol) i vann (75 ml). Blandingen ble varmet til 70 °C og deretter tilsatt til
en løsning av etyl 2,3-diaminobenzoat (0,0776 mol) i vann (75 ml). Blandingen ble om-rørt ved 100 °C i 12 timer, avkjølt, gjort basisk med K2CO310 % og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCvj), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (17,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: QføCtø/EtOAc 93/7; 20-45 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn, hvilket ga 12 g (67 %) etyl 2,3-dimetyl-5-kinoksalinkarboksylat (interm. 6).
b) Litiumklorid (0,6 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 80 °C til en blanding av intermediat (6) (0,06 mol) og kaliumtetrahydroborat (0,6 mol) i tetrahydrofuran (300 ml). Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 5 timer, avkjølt, helt ut i H2O og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med H2O, tørket (MgSC>4), filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn, hvilket ga 10,5 g (91 %) (±)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimetyl-5-kinoksalin-metanol (interm. 7). c) MnC<2 (100g) ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur til en blanding av intermediat (7) (0,0546 mol) i diklormetan (500 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, filtrert over celite, vasket med CH2CI2og filtratet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten videre rensing, hvilket ga 7,8 g (77 %) 2,3-<limetyl-5-kinoksalinkar-boksaldehyd (interm. 8). d) Natriumtetrahydroborat (0,084 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5 °C til en blanding av intermediat (8) (0,042 mol) i metanol (100 ml). Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 30 minutter, hydrolysert kald og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 6,7 g (85 %) 2,3-dimetyl-5-kinoksalinmetanol (interm. 9). e) Tionylklorid (0,045 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5 °C til en blanding av intermediat (9) (0,03 mol) i diklormetan (50 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, helt ut på is og K2CO310 %. Den organiske fase ble separert, vasket med K2CO310 %, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten videre rensing, hvilket ga 6,2 g (kvant.) 5-(klormetyl)-2,3-dimetyl-kinoksalin (interm. 10).
f) En dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (60 %) (0,021 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5 °C under N2-strøm til en blanding av intermediat (1) (0,02 mol) i DMF (30
ml). Blandingen ble omrørt ved 5 °C under N2-strøm i 1 time. En løsning av intermediat (10) (0,03 mol) i en liten mengde DMF ble tilsatt dråpevis ved 5 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under N2-strøm i 2 timer, hydrolysert og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket flere ganger med H2O, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (12,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1; 20-45 um). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn, hvilket ga 7,8 g (80 %) 1,1-dimetyletyl 4-[[l-[(2,3-dimetyl-5-ldnoksalinyl)metyl]-l//-benzimi(lazol-2-yl]amino]-l-pipeirdinkarboksylat (interm. 11).
Eksempel A4
8-brom-2-metylkinolin (0,0675 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved -70 °C under N2-strøm til en blanding av en løsning av butyllitium i heksan (1,6M) (0,135 mol) i tetrahydrofuran (300 ml) og dietyleter (300 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter. En løsning av DMF (0,405 mol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt hurtig. Blandingen ble avkjølt til
-70 °C og omrørt i 15 minutter. Etanol (70 ml) og en NH4Cl-løsning 10 % ble tilsatt. Blandingen ble brakt til romtemperatur og omrørt i 15 minutter. NH4CI ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med H2O, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten videre rensing, hvilket ga 15 g (>100 %) 2-metyl-8-kinolinkarboksaldehyd (interm. 12).
Eksempel A5
a) En blanding av 3-metoksy-2-metylkinolin (0,081 mol) i trifluoreddiksyre (150 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 3-4 bar i 48 timer med palladium
på aktivert karbon (2 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite og vasket med H2O. Filtratet ble gjort basisk med en konsentrert NtLiOH-løsning og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og Løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 14,3 g (kvant.) 5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksy-2-metylkinolin (interm. 13).
b) 3-klorbenzenkarboperoksosyre (0,1 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5 °C til en blanding av intermediat (13) (0,067 mol) i diklormetan (300 ml). Blandingen ble omrørt
ved romtemperatur natten over, gjort basisk med K2CO310 % og separert i sine faser. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske faser ble tørket
(MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 13,7 g (kvant) 5,6,7,8-tetrahydro-3 -metoksy-2-metylkinolin, 1-oksid (interm. 14).
c) En blanding av intermediat (14) (0,067 mol) i eddikanhydrid (100 ml) ble omrørt ved 90 °C i 1 time, helt ut på is og gjort basisk med NaOH 3 N. CH2C12ble tilsatt. Den
organiske fase ble separert, vasket med en fortynnet NaOH-løsning, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 16,8 g (kvant.) 5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksy-2-kinolinmetanolacetat (ester) (interm. 15). d) En blanding av intermediat (15) (0,067 mol) og natriumhydroksid (13 g) i metanol (60 ml) ble omrørt og refluksert i 20 minutter, helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2.
Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 12,3 g (95 %) 5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksy-2-kinolinmetanoI (interm. 16).
På en lignende måte ble også (±)-5,6,7,8-tetrahydro-2-metyl-8-kinolinol (interm. 17) fremstilt.
Eksempel A6
Fosfortribromid (0,0105 mol) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C/5 °C under N2-strøm til en blanding av (±)-5,6,7,8-tetrahydro-2-metyl-8-kinolinol (intermediat 17) (0,03 mol) i toraen (20 ml). Blandingen ble brakt til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur natten over. Isvann ble tilsatt. Blandingen ble gjort basisk med en konsentrert NaOH-løsning og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1; 20-45 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 2 g (29 %) (±)-8-brom-5,6,7,8-tetrahydro-2-metylkinolin (interm. 18).
Eksempel A7
a) En blanding av A^-2,6-dimeryl-2,3-pyridindiamin (0,122 mol) i trifluoreddiksyre (250 ml) ble omrørt og refluksert i 6 timer og brakt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble
dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2CI2og K2CO310 %. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (32 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: C^Ch/EtOAc 97/3; 20-45 nm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i petroleumseter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 15 g residu (fraksjon 1). Moderfasen ble dampet inn. Residuet ble kombinert med 14,1 g av fraksjon 1, hvilket
ga 28,9 g l,6-dimetyl-2-(trifluormetyl)-l/7-irm smp. 100 °C (interm. 19). b) l-brom-2,5-pyrolidindion (0,0735 mol) og dibenzoylperoksid (1,5 g) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av intermediat (19) (0,07 mol) i tetraklormetan (450 ml).
Blandingen ble omrørt og refluksert i 7 timer, deretter brakt til romtemperatur og filtrert. Reaksjonen ble utført igjen ved å anvende de samme kvantiteter. Blandingene ble kombinert. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (50 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 100/0 og 98/2; 20-45 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 20,2 g (49 %) 6-(brom-metyl)-l-metyl-2-(trifluormetyl)-l//-inudazo[4,5-b]pyridin (interm. 20).
c) En blanding av etyl 4-(l/f-benzimidazol-2-ylarnino)-l-piperidin-karboksylat (0,0464 mol), intermediat (20) (0,051 mol) og kaliumkarbonat (0,1392 mol) i acetonitril (250
ml) ble omrørt og refluksert i 90 minutter og deretter brakt til romtemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med CH2CI2. Den kombinerte organiske fase ble tørket (MgSC<4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten videre rensing, hvilket ga 23 g (>100 %) etyl 4-[[l-[[l-metyl-2-(trifluormetyl)-l//-irrudazo[4,5-b]pyirdm-6-yl]
karboksylat (interm. 21).
Eksempel A8
En blanding av etyl 4-(l/7-benzimidazol-2-<y>lamino)-l-piperidin-karboksylat (0,0289 mol), 7-klor-6,7-dihydro-5f/-cyklopenta[b]pyridin (0,0289 mol) og kaliumkarbonat (0,0867 mol) i acetonitril (250 ml) ble omrørt og refluksert i 48 timer og deretter brakt til romtemperatur. Reaksjonen ble utført igjen ved å anvende de samme kvantiteter. Blandingene ble kombinert, helt ut i H20 og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med H2O, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (25 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 97/3/0,5; 20-45 um). To fraksjoner ble samlet og deres løsningsmid-ler ble dampet inn, hvilket ga 8 g etyl 4-[[l-(6,7-dihydro-5//-l-pyrindin-7-yl)-l/f-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboksylat (interm. 22).
Eksempel A9
a) En dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (0,261 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur under N2-strøm til en blanding av 7^-8-kinolinylformamid (0,174 mol) i
DMF (500 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning av 1-klor-2-nitrobenzen (0,53 mol) i DMF (200 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble om- rørt ved 140 °C i 12 timer og deretter brakt til romtemperatur. H2O ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (110 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: Cf^CVcykloheksan 80/20; 20-45 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 9,8 g (21 %) AT-(2-nitro-fenyl)-8 -kinolinamin (interm. 23).
b) En blanding av 6-kinolinmetanamin (0,074 mol), 2-klor-3-nitropyridin (0,0888 mol) og kaliumkarbonat (0,185 mol) i acetronitril (200 ml) ble omrørt og refluksert i 5 timer
og deretter avkjølt til romtemperatur. EtOAc og H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med HC13 N. Den vandige fase ble gjort basisk med fast K2CO3og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 17,8 g (84 %) 7V^(3-nitro-2-pyridmyl)-8-ldnolinmetanamin (interm. 24).
Eksempel Al 0
a) En blanding av intermediat (24) (0,064 mol) i metanol (200 ml) ble hydrogenert under et trykk på 3 bar i 2 timer med Raney-nikkel (10 g) som en katalysator. Etter
opptak av hydrogen (3 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 14,8 g (93 %) AT2-(8-ldnolmylmetyl)-2,3-pyirdm(hamin (interm. 25).
b) En blanding av intermediat (25) (0,059 mol) og etyl 4-isotiocyanato-l-piperidinkar-boksylat (0,059 mol) i metanol (150 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer og brakt til
romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3; 20-45 um). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 10,5 g (37 %) etyl 4-[[[[2-[(8-kinolinylmetyl)ammo]-3-pyridinyl]amino]sulfinyl]anuno]-l-piperi sylat (interm. 26).
c) En blanding av intermediat (26) (0,026 mol), kvikksølv(H)oksid (0,052 mol) og svovel (0,2 g) i etanol (120 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer, brakt til romtemperatur
og filtrert over celite. Filtratet ble dampet inn, hvilket ga 8,7 g (96 %) 4-[[l-(8-kinoli-nylmetyl)-l/f-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidinkarb (interm. 27).
Eksempel Al 1
a) En blanding av 8-kinolinkarboksaldehyd (0,092 mol) og 4-metylbenzensulfonsyre (0,3 g) i 2-etoksyetanol (110 ml) ble omrørt og refluksert i 24 timer ved å anvende et
Dean Stark-apparat. Løsningsmidlet ble dampet inn. Reaksjonen ble utført igjen ved å anvende de samme kvantiteter. Residuene ble kombinert og tatt opp i CH2CI2. Den organiske løsning ble vasket med K2CO310 % og dekantert. Den organiske fase ble tørket (MgSC-4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (41 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2; 20-45 um). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn, hvilket ga 20 g (34 %) 8-[bis(2-etoksyetoksy)metyl]kinolin (interm. 28).
b) En blanding av 8-kinolinkarboksaldehyd (0,248 mol), trietoksymetan (0,4464 mol) og 4-metylbenzensulfonsyre (4 g) i etanol (250 ml) ble omrørt og refluksert i 1 time, brakt
til romtemperatur, helt ut i K2CO310 % og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten videre rensing, hvilket ga 48,5 g (80 %) 8-(dietoksymetyl)-kinolin (interm. 29). c) En blanding av 2-kinolinkarboksaldehyd (0,08 mol) og 4-metylbenzensulfonsyre (0,25g) i etanol (100 ml) ble omrørt og refluksert i 48 timer og brakt til romtemperatur.
Reaksjonen ble utført igjen ved å anvende de samme kvantiteter. Blandingene ble kombinert. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2C12. Den organiske løsning ble vasket med K2CO310 % og med H2O, deretter tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten videre rensing, hvilket ga 32,5 g 2-(dietoksymetyl)kinolin (interm. 30).
Eksempel Al2
Intermediat (1) (0,0377 mol) og intermediat (29) (0,0755 mol) ble varmet ved 160 °C i 1 time og deretter renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/ CH3OH 98/2; 15-35fim). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 15 g (79 %) (±)- 1,1-dimetyletyl 4-[[l-[etoksy(8-kinolinyl)metyl]-lJr/- benzimidazol-2-yl]ammo]-l-piperidinkarboksylat (interm. 31).
Eksempel Al3
4-metylbenzensulfonylklorid (0,2222 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 10 °C til en blanding av 1,1-dimetyletyl [l-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl]karbaminsyre (ester) (0,202 mol) i pyridin (65 ml). Blandingen ble omrørt ved 10 °C i 2 timer. H2O (75 ml) ble tilsatt ved 10 °C. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H2O og tatt opp i CH2CI2. Den organiske løsning ble vasket med H2O, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 49 g (68 %) (±)-l,1-dimetyletyl [l-[[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]metyl]-2-metylpropyl]karbamat; smp. 85 °C (interm. 32).
Eksempel Al4
a) En blanding av forbindelse (33) (0,0347 mol), l-brom-3-metyl-2-butanon (0,052 mol) og kaliumkarbonat (0,104 mol) i acetonitril (255 ml) ble omrørt og refluksert i 2
timer og filtrert. Filtratet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H2O og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten videre rensing, hvilket ga 16,84 g (±)-1 -[4-[[ 1 -[etoksy(8-kinolinyl)metyl]- l/f-benzimidazol-2-yl]amino]-1 -piperidinyl]-3-metyl-2-butanon (interm. 34) (kvant.).
På en lignende måte ble det også fremstilt: 1 -[4-(l#-benzimidazol-2-ylamino)-1 -piperidinyl]-3-metyl-2-butanon; 1 - [4- [ [ 1 -(8-kinolinyl)- l//-benzimidazol-2-yl] amino] -1 -piperidinyl] -3 -metyl-2-butanon; og 1 -[4-[[ 1 -(2-kinolinyImetyl)- l/7-benzirnidazol-2-yl] amino] -1 -piperidinyl]-3 -metyl-2-butanon. b) En blanding av intermediat (34) (0,036 mol) i metanol (200 ml) ble omrørt ved 10 °C. Natriumtetrahydroborat (0,04 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble om-rørt i 90 minutter. H2O ble tilsatt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, vasket med H2O, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 17 g (96 %) (±)-4-[[l-[etoksy(8-kmolinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-alfa-(l-metyletyl)-l-pi (interm. 35). c) Dietyl azodikarboksylat (0,015 mol) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C under N2-strøm til en løsning av intermediat (35) (0,01 mol), ftalimid (0,015 mol) og trifenylfosfin (0,015 mol) i tetrahydrofuran (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med HC13 N og separert i sine faser. Den vandige fase ble vasket to ganger med EtOAc, gjort basisk med fast K2CO3og ekstrahert med CH2CI2. Den kombinerte organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,2; 20-45 um). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn, hvilket ga 2,3 g (30 %) (±)-2-[2-[4-[[l-[etoksy(8-kinolinyl)metyl]-liy-bena 177-isoindol-1,3(2i/)dion (interm. 36). d) Fremstilling av intermediat En løsning av
og Et3N (0,072 mol) i CH2C12 (100 ml) ble avkjølt til 0 °C under N2-strøm. En blanding av metansulfonylklorid (0,036 mol) i CH2C12(en liten mengde) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur under omrøring i 3 timer. Vann ble tilsatt. Blandingen ble dekantert. Den organiske fase ble tørket (MgSO-O, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 8,5 g av intermediat (80) (86 %). e) Fremstilling av intermediat
En løsning av l#-isoindol-l,3(2i/)-dion (0,0828 mol) i DMF (80 ml) ble avkjølt til
10 °C. NaH 60 % i olje (0,0828 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble tillatt å av-kjøle til romtemperatur under omrøring i 1 time. En blanding av intermediat (80)
(0,0207 mol) (fremstilt i henhold til A14d) i DMF (en liten mengde) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, ved 60 °C i 5 timer og ved romtemperatur i helgen. Residuet (9,6 g) ble krystallisert fra dietyleter og CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 4 g av intermediat (81) (42 %).
Eksempel Al 5
a) En blanding av l-[4-(l/^-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidinyl]-3-metyl-2-butanon (0,03 mol) og benzenmetanamin (0,09 mol) i metanol (200 ml) ble hydrogenert ved 40
°C under et trykk på 3 bar i 48 timer med palladium på aktivert karbon (1,3 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med CH3OH og filtratet ble dampet inn. Hydrogenering ble fortsatt i 24 timer. Etter opptak av hydrogen ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med CH3OH og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 85/14/1; 20-45 um). Den ønskede fraksjoner ble
samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,4 g (±)-/V:<->[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l//-benzimidazol-2-amin; smp. 138 °C (interm. 37).
b) Di-tert-butyl dikarbonat (0,02 mol) ble tilsatt ved 5 °C til en blanding av intermediat (37) (0,0186 mol) i diklormetan (60 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3
timer og helt ut i H2O. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC>4), filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten videre rensing, hvilket ga 5,9 g (±)-1,1 -dimetyletyl [ 1 -[[4-[[ 1 -[(1,1 -dimetyletoksy)karbonyl]-l//-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]metyl]-2-metylpropyl]karbamat (interm. 38).
Eksempel Al6
En blanding av l-[4-[[l-(8-kinolinyl)-l/f-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]-3 -metyl-2-butanon (0,0222 mol) og benzenmetanamin (0,0666 mol) i metanol (250 ml) ble hydrogenert ved 40 °C under et trykk på 3 bar i 24 timer med palladium på aktivert karbon (1,5 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med CH2CI2og CH3OH og filtratet ble dampet inn. Palladium på aktivert karbon (1,5 g) og metanol (250 ml) ble tilsatt igjen. Hydrogenering ble fortsatt ved 40 °C under et trykk på 3 bar i 24 timer. Etter opptak av hydrogen ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med CH2CI2og filtratet ble dampet inn. Residuet (22 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/ NH4OH 95/5/0,1 og 85/15/1; 20-45 um). Tre rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn, hvilket ga 2,6 g l-[4-[[l-(l,2,3,4-tetra-hydro-8-ldnolmyl)-l/f-benzinudazo
(interm. 40) (fraksjon 1), 2,9 g av fraksjon 2 og 0,7 g av fraksjon 3. Fraksjon 2 og 3 ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,82 g (±)-N-[l-[3-me1yl-2-[(fenylmetyl)amino]b^ l/f-benzimidazol-2-amin; smp. 126 °C og 0,55 g/V-(4-piperidinyl)-l-(l,2,3,4-tetra-hydro-8-ldnolin<y>l)-li/-benzimidazol-2-amin; smp. 205 °C (forb. 48).
Eksempel Al 7
a) En blanding av 7v/-(4-piperidinyl)-l-(4-ldnolinylmetyl)-l/f-benzimidazol-2-amin (forb. 23) (0,0129 mol), kloracetonitril (0,0155 mol), kaliumjodid (0,00129 mol) og
kaliumkarbonat (0,0258 mol) i 4-metyl-2-pentanon (80 ml) ble omrørt og refluksert i 5 timer. H2O ble tilsatt. Løsningsmidlet ble dampet inn. H2O og CH2CI2ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra. Filtratet ble separert i sine faser. Den organiske fase ble tør-ket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (3,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 95/5/0,3; 15-40
um). De rene fraksjoner ble sarrdet og løsningsmidlet bl^dampet inn. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,94 g 4-[[l-(4-ldnolinylmetyl)-l//-benzimidazol-2-yl]amino]-l-pipOT smp. 190 °C (interm. 41). b) En blanding av/^-(4-piperidmyl)-[l,2'-bi-l//-benzimidazol]-2-amin (forb. 71) (0,01 mol), kloracetonitril (0,01 mol) og natriumkarbonat (0,02 mol) i DMF (50 ml) ble om-rørt ved 50 °C natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H2O og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DJPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,3 g (63 %) produkt. Denne fraksjon ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 97/3). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,36 g (37 %) 4-[(l,2'-bi-l//-benzimidazol-2-yl)amino]-l-piperidin-acetonitril (interm. 42).
Eksempel Al 8
HN^O-^
Fremstilling av intermediat ^^"X"^^) ^
En blanding av 2-klor-lif-berizinudazol (0,0189 mol) og 1,1-dimetyletyl 2-aminocykloheksankarbamoat (0,04725 mol) (fremstilt i henhold til Ala)) ble omrørt ved 140 °C i 3 timer, deretter brakt til romtemperatur og tatt opp i CH2CI2/CH3OH. Den samme prose-dyre ble gjentatt 3 ganger med de samme kvantiteter av 2-klor- l//-benzimidazol og 1,1-dimetyletyl 2-aminocykloheksankarbamoat. De andre moderfaser ble brakt sammen, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (28 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/ NH4OH 96/4/0,1; 15-35um). To fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 4,5 g av intermediat (84) (24 %).
Eksempel Al9
Fremstilling av intermediat H "^n^1^ (^6)
En blanding av kvantiteter av etyl 4-(l/f-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidin- fremstilt i henhold til A14d) og K2C03(0,0463 mol) i CH3CN (50 ml) og DMF (5 ml)
ble omrørt og refluksert i 6 timer, helt ut i H20 og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 97/3; 35-70um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga: 0,87 g av intermediat (76) (13 %).
Eksempel A20
a) Fremstilling av intermediat
En løsning
av
(0,0105 mol) (fremstilt i henhold til
Alb) i HC16 N (60 ml) ble omrørt og refluksert i 12 timer og deretter brakt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med CH3CN, vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga: 4 g av
intermediat (82) (94 %).
b) Fremstilling av intermediat
Intermediat (82) (0,0094 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til CH2C12(70 ml). Et3N
(0,0188 mol) ble tilsatt. l,l'-Karbonylbis-l#-imidazol (0,0188 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. (Metylamino)acetonitril. HC1 (0,0188 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Den organiske fase ble separert, vasket to ganger med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98,5/1,5; 35-70 nm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet
ble dampet inn. Residuet (2,2 g) ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga: 1,5 g av intermediat (83) (41 %).
Eksempel A21
En blanding av intermediat
(fremstilt i henhold til Alb) i HC13 N (200 ml) ble omrørt og refluksert i 1 time. Løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i EtOAc og NH40H. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og filtrert. Løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten videre rensing, hvilket ga 14 g
Tabell 1,2 og 3 lister intermediater som ble fremstilt analogt med et av eksemplene over.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
a) En blanding av 2-propanol og saltsyre (15 ml) ble tilsatt til en blanding av intermediat (2) (0,0284 mol) i 2-propanol (150 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 90
minutter og avkjølt. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med 2-propanol og DIPE og tør-ket, hvilket ga 10,36 gAr-(4-piperid^yl)-l-(2-kinolmyl-me1yl)-l/f-benzimidazol-2-amin-dihydroklorid (forb.l).
b) En blanding av forbindelse (1) (0,01 mol) og natriurnkarbonat (0,03 mol) i 4-metyl-2-pentanon (250 ml) ble omrørt og refluksert i noen få timer ved å anvende en vannse parator (inntil gassutvikling stopper). 2-Brometylkarbaminsyre 1,1-dimetyletylester (0,01 S mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og refluksert i 18 timer ved å anvende en vannseparator, deretter avkjølt, vasket med H2O, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/C2H5OH 95/5 og 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 3,8 g 1,1-dimetyletyl [2-[4-[[l-(2-kinolmylmetyl)-li/-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]karbamat (forb. 2). c) En blanding av forbindelse (2) (0,0076 mol) i en blanding av 2-propanol og saltsyre (10 ml) og 2-propanol (100 ml) ble omrørt og refluksert i 1 time og deretter avkjølt.
Presipitatet ble filtrert fra, vasket med 2-propanol og DIPE og tørket, hvilket ga 3,08 g 7V-[1 -(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l -(2-kinolinylmetyl)-1 H-benzimidazol-2-amin-tetra-hydroklorid-monohydrat (forb. 3). d) En blanding av forbindelse (115) (0,00305 mol) i HBr/HOAc 33 % (34 ml) ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer, helt ut på is, gjort basisk med en konsentrert NH4OH-løsning og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2; 15-40 um). To fraksjoner (Fl og F2) ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn, hvilket ga 0,56 g Fl (46 %) og 0,69g F2 (50 %). Fl ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,27 g (±)-iV-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l-(8-kinoli-nylmetyl)-/77-benzimidazol-2-amin (forb. 116). e) En blanding av forbindelse (155) (0,0024 mol) i CH3OH (3 ml) og 2-propanol (15 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer, filtrert, vasket med 2-propanol og tørket. Residuet
(1,05 g) ble tatt opp i CH2CI2og gjort basisk med NH4OH. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,42 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 85/15/2; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,35g) ble løst i CH3OH og konvertert til etandiosyresaltet. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Denne fraksjon ble tatt opp i vann og CH2CI2og alkalisert med K2CO310 %. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCM), filtrert og Løsningsmid-let ble dampet inn. Residuet (0,21 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/ NH4OH 75/28/1; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,13 g av forbindelse (156).
Eksempel B2
En blanding av intermediat (27) (0,02 mol) i saltsyre (6 N) (85 ml) ble omrørt og refluksert ved 50 °C natten over og deretter brakt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i K2CO310 % og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSC<4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 5 g (69 %) iV-(4-piperidinyl)-3-(8-ldnolinylmetyl)-3/^imidazo[4,5-b]pyridn-2-amin (forb. 41).
Eksempel B3
En blanding av intermediat (41) (0,00668 mol) i en løsning av ammoniakk i metanol (7 N) (70 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 3 bar i 5 timer med Raney-nikkel (2,7 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med CH2CI2og CH3OH og filtratet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2CI2og en liten mengde CH3OH. Den organiske løsning ble vasket med H2O, tørket (MgSC*4), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra EtOAc. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,6 g (60 %) N-[ 1 -(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l -(4-kinolinylmetyl)- liT-benzimidazol-2-amin; smp. 196 °C (forb. 24).
Eksempel B4
En blanding av intermediat (36) (0,00351 mol) i hydrazin (2,5 ml) og etanol (30 ml) ble omrørt og refluksert i 20 minutter og brakt til romtemperatur. Isvann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2og separert i sine faser. Den vandige fase ble vasket to ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1 g (±)-A^[l-[l-(aminometyl)-2-metylpropyl]-4-piperidinyl]-l-[etolcsy(8-kmolm<y>l)met<y>l]-li7-benzimidazol-2-amin; smp. 202 °C (forb. 100).
Eksempel B5
Intermediat (32) (0,1382 mol) ble tilsatt ved 55 °C til en blanding av (±)-l-[etoksy(3-metoksy-2-kmolmyl)metyl]-AT-(4-piperia^ (0,0346 mol) og kaliumkarbonat (0,242 mol) i acetonitril (108 ml) og DMF (20 ml) (1 ekv. av intermediat (32) ble tilsatt hver time). Blandingen ble omrørt ved 55 °C i 1 time og filtrert. Filtratet ble helt ut i H2O og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med en mettet NaCl-løsning, tørket (MgS04), filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/ NH4OH 98/2/0,4 og 96/4/0,5; 20-45 um). To fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn, hvilket ga 2,5 g (23 %) (±)-l,l-dime tyletyl [l-[[4-[[l-[etoksy(3-metoksy-2-kmolmyl)m l-piperidinyl]metyl]-2-metylpropyl]karbamat (forb. 38).
Eksempel B6
En blanding av l-[4-[[l-(2-kinolinylmetyl)-l/f-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]-3-metyl-2-butanon (0,0158 mol) ogbenzenmetanamin (0,0474 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert ved 40 °C under et trykk på 3 bar i 48 timer med palladium på aktivert karbon (0,7 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med CH2CI2/ CH3OH og filtratet ble dampet inn. Residuet (11,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5; 20-45 nm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 4 g residu. Denne fraksjon ble konvertert til saltsyresaltet med 2-propanol/ HC1. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5,1 g produkt. Denne fraksjon ble konvertert til den frie base og deretter renset ved kolonnekromatografi over Qg (eluent: CH3OH/NH4OAC60/40 og 80/20; kolonne: KROMASEL Cl 8). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn, hvilket ga 0,8 g av fraksjon 1 og 2 g av fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,5 g (±)-A^-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidmyl]-l-(2-km^ smp. 135 °C (forb. 6). Fraksjon 2 ble løst i 2-propanol og konvertert til saltsyresaltet (1:4). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,2 g (±)-iV-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-pipe-ridmyl]-l-[(l,2,3,4-teti^ydn)-2-kinofo hydroklorid-monohydrat; smp. 230 °C (forb. 46).
Eksempel B7
a) En dispersjon av natriumhydrid i en mineralolje (60 %) (0,01 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0 °C under N2-strøm til en blanding av intermediat (38) (0,005 mol) i DMF
(25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning av 2-(brom-metyl)-3-metoksykinolin (0,0055 mol) i DMF (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hydrolysert med K2CO310 %.pg ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, vasket med NaCl, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 4,5 g (>100 %) (±)-1,1-dimetyletyl [l-[[4-[[l-[(3-metolcsy-2-kmolmyl)metyl]-l/f-benzimidazol-2-yl]-amino]-l-piperidinyl]metyl]-2-metylpropyl]karbamat (forb. 14).
b) En dispersjon av natriumhydrid i en mineralolje (60 %) (0,014 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0 °C under N2-strøm til en blanding av intermediat (38) (0,007 mol) i DMF
(30 ml). Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 time. En løsning av (±)-2,8-dibrom-
5,6,7,8-tetrahydrokinolin (0,0084 mol) i DMF (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. H2O og EtOAc ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, vasket med en mettet NaCl-løsning, tørket (MgS04), filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet (5,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5; 20-45 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,1 g (25 %) (±)-1,1-dimetyletyl [ 1 -[[4-[[ 1 -(2-brom-5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyl)- li/-benzimidazol-2-yl]amino]-1 -piperidinyl]metyl]-2-metylpropyl]karbamat (forb. 55).
c) En blanding av intermediat 84 (0,0145 mol), 8-brommetylkinolin (0,0174 mol) og K2CO3(0,029 mol) i CH3N (70 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer, deretter brakt til
romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H2O og ekstrahert to ganger med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter/CHaCN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5,07 g av forbindelse 79 (74 %).
Fremstillineseksempel B8
c) (±)-JV-[ 1 -(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1 -[(5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksy-2-ldnolinyl)metyl]-l/f-benzimidazol-2-amintefrahydroldoridmonohydrat (0,00218 mol)
ble gjort basisk med K2CO310 %. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble fordampet for å gi A'. En blanding av A' i diklormetan (50 ml) ble avkjølt til 0 °C. En løsning av tribrom-boran i diklormetan (0,01526 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, helt ut på is, gjort basisk med en konsentrert NH40H-løsning, dekantert og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet ut. Residuet (1,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5; 20-45 um). De
ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet ut. Residuet ble omdannet til saltsyresaltet (1:4) med HCl/2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,5 g (37 %) (±)-^-[l-(2-ammo-3-metylbutyty 3-hydroksy-2-kmolmyl)metyl]-li/^^ smp. 240 °C (forb. 63).
Eksempel B9
a) En blanding av forbindelse 158 (0,0089 mol) i HC13 N (40 ml) ble omrørt ved 100 °C i 12 timer, deretter brakt til romtemperatur og helt ut på is og NH4OH. EtOAc
ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med EtOAc og tørket, hvilket ga 2 g av forbindelse 159.
b) En blanding av forbindelse 168 (0,00895 mol) i HC13 N (35 ml) ble omrørt ved
100 °C i 24 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i EtOAc. Blandingen ble gjort basisk med NH4OH. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Del av denne fraksjon (0,7 g) ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,3 g av forbindelse 167.
c) En blanding av forbindelse 176 (0,00373 mol) i HC13 N (20 ml) ble omrørt ved 100 °C i 12 timer, brakt til romtemperatur, helt ut på is, gjort basisk med NH4OH og
ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Denne fraksjon ble løst i 2-propanol og konvertert til saltsyresaltet (1:3). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,5 g av forbindelse 173 (77 %).
Eksempel Bl0
En blanding av intermediat
(fremstilt i henhold til Alb)), 1,2-etandiarnin (0,02 mol) og NaCN (0,0002 mol) i CH3OH (7 ml) ble varmet ved 45 °C i 4 timer og deretter brakt til romtemperatur. Vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,65 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 90/10/1; 35-70 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,42 g av forbindelse 170 (56 %).
Eksempel Bil
En blanding av intermediat
(fremstilt i henhold til A14a)) og maursyre/NH3(0,0462 mol) i formamid (35 ml) ble omrørt ved 140 °C i 30 min og deretter brakt til romtemperatur. CH2C12ble tilsatt. Den
organiske fase ble separert, vasket med K2CO310 %, tørket (MgSC^), filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet (4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 um). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Den andre fraksjon ble krystallisert fra CH3CN og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga: 1,37 g av forbindelse 137 (46 %).
Eksempel B12
Isopropyltitanat (IV) (0,0294 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av intermediat 85 (0,0245 mol) og 1-acetylpiperazin (0,027 mol) i CH2C12(50 ml) og etanol (50 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. NaBHsCN (0,0245 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. H2O ble tilsatt. Blandingen ble filtrert over celite og vasket med CH2CI2. Filtratet ble separert i sine faser. Den organiske fase ble tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (6,7 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Denne fraksjon ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga: 0,64 g av forbindelse 176.
Tabell 4 til 13 lister forbindelsene med formel (I) som ble fremstilt i henhold til et av eksemplene over.
D. Farmakologisk eksempel
Eksempel Cl: In vitro screening for aktivitet mot respiratorisk svncvtialvirus.
Den prosentvise beskyttelse mot cytopatologi forårsaket av viruser (antiviral aktivitet eller IC50) oppnådd med testede forbindelser og deres cytotoksisitet (CC50) ble begge beregnet fra dose-responskurver. Den antivirale effekts selektivitet er representert ved selektivitetsindeksen (SI), beregnet ved å dele CC50(cytotoksiske dose for 50 % av cellene) med IC50(antiviral aktivitet for 50 % av cellene).
Automatiserte tetrazolium-baserte kolometriske assayer ble anvendt for bestemmelsen av testforbindelsenes IC50og CC50. Flatbunnede, 96-brønns plastikk mikrotiterbrett ble fylt med 180 ul Eagles Basal Medium, supplert med 5 % FCS (0 % for FLU) og 20 mM Hepesbuffer. Deretter ble stamløsninger (7,8 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 ul volumer til en serie med triplikatbrønner for å tillate samtidig evalue-ring av deres effekter på virus- og mock-infiserte celler. Fem femganger fortynninger ble laget direkte i mikrotiterbrettene ved å anvende et robotsystem. Ubehandlede virus-kontroller og HeLa-cellekontroller ble inkludert i hver test. Omtrent 100 TCID50med respiratorisk syncytialvirus ble tilsatt til to av de tre rader i et volum på 50 ul. Det samme volum med medium ble tilsatt til den tredje rad for å måle forbindelsenes cytotoksisitet ved de samme konsentrasjoner som de anvendt for å måle den antivirale aktivitet. Etter to timer inkubasjon ble en suspensjon (4 x 10^ celler/ml) HeLa-celler tilsatt til alle brønner i et volum på 50ul. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i en 5 % C02-at-mosfære. Syv dager etter infeksjon ble cytotoksisiteten og den antivirale aktivitet under-søkt spektrofotometrisk. Til hver brønn i mikrotiterbrettet ble 25 ul av en løsning med MTT (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid) tilsatt. Brettene ble ytterligere inkubert ved 37 °C i 2 timer, hvoretter mediumet ble fjernet fra hver kopp. Oppløsning av formazankrystallene ble oppnådd ved tilsetting av 100 ul 2-propanol. Fullstendig oppløsning for formazankrystallene ble oppnådd etter at brettene hadde blitt plassert på en platerister i 10 min. Til sist ble absorbansene lest i et åtte-kanals compu-ter-kontrollert fotometer (Multiskan MCC, Flow Laboratories) ved to bølgelengder (540 og 690 nm). Den målte absorbans ved 690 nm ble automatisk trukket fra absorbansen ved 540 nm, for å eliminere effektene av ikke-spesifikk absorpsjon.
Spesielle IC50-, CC50- og SI-verdier er listet i tabell 15 under.
Claims (12)
1. Forbindelse med formel
et addisjonssalt, kvaternært amin eller stereokjemisk isomer form derav hvori -a 1=a22-a 3~a4- reoresenterer et bivalent radikal med formel
hvori radikalene (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) og (a-5) eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter valgt fra halo eller Ci^alkyl;
Q er et radikal med formel
hvori Alk er Ci-6alkandiyl;
Y<1>er et bivalent radikal med formel -NR2- eller -CH (NR<2>R<4>) -; X<1>er NR<4>;
X<2>erCMalkyl-NR<4>;
ter 4;
u er 3;
v er 2;
G er en direktebinding eller Cmoalkandiyl eventuelt substituert med Ci.6alkyloksy eller Ci^alkyloksy (-CH2-CH2-0)n-,
R<1>er en bicyklisk heterocykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, benzotienyl, benzimida-zolyl, naftyridinyl, li/-imidazo[4,5-b]pyridinyl, 3/f-imidazo[4,5-b]pyridinyl, imi-dazo[l,2-a]pyridinyl, 2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3b]pyridyl eller et radikal med formel
og de bicykliske heterocykler kan eventuelt være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, d-ialkyl, Ci^alkyloksy eller polyhaloCi^alkyl; hver n er 1;
hver m er uavhengig 1 eller 2;
hver R<2>er uavhengig hydrogen, formyl eller Ci-ioalkyl substituert med NHOR6);
R4 er hydrogen eller Ci^alkyl;
R<6>er hydrogen eller Ci.6alkyloksykarbonyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori -a<1>=a<2->a<3>=a<4>-er et radikal med formel (a-1), (a-2) eller (a-3).
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori Q er et radikal med formel (b-5) hvori Y<1>er -NR<2->.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori R er Cmoalkyl substituert med NHR<6>.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra (±)-iV-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-1 -[ 1 -(8kinolinyl)etyl]- li/-benzimidazol-2-amin-monohydrat; (±)-A41-(2-amino-3-metylbutyl)-4-pip nyl)-iif-benzimidazol-2-ammtrmydr^^ (±)-A41-(2-arnmo-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l-[(2-etoksyetolcsy)-8-ta^ ( ±)- N-[ 1 -(2-ammo-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1 -(2-klor-5,6,7,8-tetrahydro-5-kinoksalinyl)-l#-benzinudazol-2-amin-ft^ ( ±)- N- [ 1 -(2-amino-3 -metylbu tyl)-4-piperidinyl] 1 -[(1 -metyl- li/-benzimidazol-4-yl)^ (±)-AT-/7-(2-amino-3-metylbutyl)-4-prø midazol-2-amin; ( ±)- N-[ 1 -(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5-kmoksdinyl)-ii/-ben2imidazol-2-amin; ( ±)- N-[ 1 -(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-7-metyl-3-(8-kmolmylmetyl)-3/f-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amm^ trihydrat; (±)-JV-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4^^ 3i/-imidazo[4,5-b]p<y>ridin-2-amm-tetrahy(koldoird-monohydrat; (±)-AL[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperimnyl]-l-(8-kinolmylmetyl)-7/f-imidazo[4,5-c]pyri hydroklorid-dihydrat;N-[l-(2-aminoetyl)-4-pi^ 7i/-benzimidazol-2-amin; N-[ 1 -(8-kinolinylmetyl)-7//-benzimidazol-2-yl] -1,3 -propan-diamin-trihydroklorid-monohydrat;(±)-N-[ 1 -(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1 -[(2-etok-syetolcsy)-8-lrinolinylmetyl]-7#-ben^ (±)-7V-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperimnyl]-l-(8-ldnolinylmetyl^ 2-amin-trihydroklorid-dihydrat; ( ±)- N-[ 1 -[ 1 -(aminometyl)-2-metylpropyl]-4-piperidinyl]-l-[(2-etoksyetoksy)-8-kinolmylmetyl]-7//-benzimidazol-2-amin noetyl)-4-piperidinyl]-3-(2-kinolinyta hydroklorid-trihydrat; ( ±)- N-[ 1 -(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1 -(1 -isokinoli-nylmetyl)-iiy-benzimidazol-2-am N-[ 1 -(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1 -(5,6,7,8-tetrahy(iro-5-ldnoksalmyl)-ii/-benzim^ trihydrat; (±)-JV-[ 1 -(2-amino-3-metylbutyl)-4-pipeirmnyl]-3-(tø^ dazo[4,5-b]pyridin-2-amin; (±)-Ar-[l -(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-1 - (8-ldnolinylme1yl)-//f-benzimidazol-2-amin; ( ±)- N-[ l -(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1 - (2-klor-5,6,7,8-tetrahydro-5-lirnolcsaH^ hydroklorid-trihydrat; ( ±)- N-[ 1 -(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-2,3-dime1yl-5-kmoksalmyl)-lH-benzimidazol-2-amm-trihydroklori^^ (±)-iV-[l-(2-ammo-3-metylbutyl)-4-pipeirdinyl]-l-[(2-etoksyetoksy)-8-kinoliny^ ///-benzimidazol-2-amin; (±)-iV-[ 1 -(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl-1 -(3-klor-5,6,7,8-tefrahydro-5-lrinoksalinyl)-^ (±)-AT-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidmyl]-l-(3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-5-kin^ metyl-i//-benzimidazol-2-amm-trihydroklorid-dihydrat; (±)-JV-[ 1 -(2-aminoetyl)-4-pipe-ridmyl]-l-[(2-etoksyetoksy)-8-kinoliny hydrat;
(±) - N-[ 1 -(2-arnmo-3-metylbutyl)-4-piperidm^ c]pyridin-2-amin-trm<y>droklorid-tetrah<y>drat; (±)-/\^[l-(2-aminoetyl)-4piperidinyl]-3-(8-ldnolinylmetyl)-3//-imidazo[4,5-b]-pyirdin-2-amin; (±)-/V-[ 1 -(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l-[(l-metyl-//f-ben^ amin; (±)-iV-[l-(2-ammo-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l-(2-klor-5,6,7,8-tetr^ kinoksalinyl)-4-metyl-7//-benzirmdazol-2-amin; et addisjonssalt, kvaternært amin eller stereokjemisk isomer form derav.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til S for anvendelse som en medisin.
7. Farmasøytisk sammerisetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som beskrevet i et hvilket som helst av kravene 1 til 5.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sammensetning ifølge krav 7,karakterisert vedat en farmasøytisk akseptabel bærer blandes tett med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som beskrevet i et hvilket som helst av kravene 1 til 5.
9. Intermediat med formel
med R<1>, G og -a'=a<2->a<3>=a<4->definert som i krav 1, P er en beskyttelsesgruppe, og Qj er definert som Q ifølge krav 1, men som er fri for R<2>eller R<6->substituenten.
10. Intermediat med formel
med R<1>, G og -a'=a<2->a<3>=a<4->definert som i krav 1, og (0=)Q3 er et karbonylderivat av Q, Q er definert ifølge krav 1, forutsatt at den er fri for NR2R4- eller NR<2->substituenten.
11. Intermediat med formel
med R<1,>Q og -a<1>=a2-a<3>=a<4->definert som i krav 1, og (0=)G2er et karbonylderivat av G, G er definert ifølge krav 1.
12. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert veda) å reagere et intermediat med formel (JJ-a) eller (H-b) med et intermediat med formel (ILT)
med R',G, Q og -a-a2-a<3>=a<4->definert som i krav 1, og Wi er en passende utgående gruppe, i nærvær av en passende base og i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel; b) å avbeskytte et intermediat med formel (TV)
med R<1>, G, og -a-a<2->a<3>=a<4->definert som i krav 1, H-Q i, er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at R<2>eller minst en R<6->substituent er hydrogen, og P er en beskyttelsesgruppe; c) å avbeskytte og redusere et intermediat med formel (IV-a)
med R<1>, G og -a-a2-a<3>=a<4->definert som i krav 1, H-Qi er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at R2 eller minst en R<6->substituent er hydrogen, Qja(CH=CH) er definert som Qiforutsatt at Qi omfatter en umettet binding og P er en beskyttelsesgruppe; d) å avbeskytte et intermediat med formel (V)
med R<1>, G og-a1=a<2>-a3=a<4->definert som i krav 1, og H2N-Q2er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at begge R<6->substituenter er hydrogen eller R<2>og R<4>begge er hydrogen; e) å avbeskytte et intermediat med formel (VI)
med R<1>, G og -a-a<2>-a<3>=a<4->definert som i krav 1, og H2N-Q2er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at begge R<6>substituenter er hydrogen eller R<2>og R<4>begge er hydrogen og P er en beskyttelsesgruppe; g) aminering av et intermediat med formel (DC)
med R<1>, G og -a'=a<z->a<3>=a<4->definert som i krav 1, og H2N-Q3H er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at begge R<6>substituenter er hydrogen eller R<2>og R4 begge er hydrogen, og karbonet nærliggende nitrogenet som bærer R<6>, eller R<2->og R<4->substituentene inneholder minst ett hydrogen, i nærvær av et passende amineringsreagens; h) å redusere et intermediat med formel (X)
med R<1>, G og -a'=a2-a<3>=a<4->definert som i krav 1, og H2N-CH2-Q4er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at Q omfatter en -CH2-NH2-enhet, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel; i) å redusere et intermediat med formel (X-a)
med G og -a-a2-a3=a4- definert som i krav 1, H2N-CH2-Q4er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at Q omfatter en - CH2-NH2-enhet, og R<1>er definert som R<1>ifølge krav 1 forutsatt at den omfatter minst en substituent, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel og passende løsningsmiddel; k) å reagere et intermediat med formel (XII) med maursyre, formamid og ammoniakk med R<1>, G og -a'=a<2->a<3>=a4- definert som i krav 1, og H-C(=0)-Qier definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at R 2 eller minst en R 6-substituent er formyl;
1) aminering av et intermediat med formel (XIII) ved reaksjon med et intermediat med formel (XTV)
med R<1>, G og -a-a2-a3=a4- definert som i krav 1, og R<2a->NH-HQ5er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at R2 er forskjellig fra hydrogen og er representert ved R<2a>, R<4>er hydrogen, og karbonatomet nærliggende nitrogenatomet som bærer R<2->og R<4->substituentene, bærer også minst ett hydrogenatom, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel; o) aminering av et intermediat med formel (XVII)
med R 1 , G, -a 1 -a *7 -a 1 =a il -, Alk, X 1R 1 og R Å. definert som i krav 1, i nærvær av et passende amineringsmiddel; p) aminering av et intermediat med formel (XIX)
med R<1>, G og -a-a<2->a<3>=a<4->definert som i krav 1, og Q6N-CH2Ci_3-alkyl-NR<4>er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at i definisjonen av Q, er X<2>C2-4-alkyl-NR<4>, i nærvær av et passende amineringsmiddel; og, om ønsket, å omdanne forbindelser med formel (I til hverandre ved a følge kjente transformasjoner, og videre, om ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (I), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali, eller å omdanne baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og, om ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former eller kvaternære aminer derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99202089 | 1999-06-28 | ||
| PCT/EP2000/005677 WO2001000615A1 (en) | 1999-06-28 | 2000-06-20 | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20016370L NO20016370L (no) | 2001-12-27 |
| NO20016370D0 NO20016370D0 (no) | 2001-12-27 |
| NO321599B1 true NO321599B1 (no) | 2006-06-06 |
Family
ID=8240374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20016370A NO321599B1 (no) | 1999-06-28 | 2001-12-27 | Respiratorisk syncytialvirusreplikasjonsinhibitorer |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7071192B1 (no) |
| EP (2) | EP1196410B1 (no) |
| JP (1) | JP2003503403A (no) |
| KR (1) | KR100731273B1 (no) |
| CN (1) | CN1171887C (no) |
| AR (1) | AR024495A1 (no) |
| AT (2) | ATE259796T1 (no) |
| AU (1) | AU774829B2 (no) |
| BG (1) | BG65373B1 (no) |
| BR (1) | BR0011997A (no) |
| CA (1) | CA2376785A1 (no) |
| CZ (1) | CZ20014573A3 (no) |
| DE (2) | DE60008382T2 (no) |
| DK (1) | DK1196410T3 (no) |
| EA (1) | EA004746B1 (no) |
| EE (1) | EE04592B1 (no) |
| ES (2) | ES2215670T3 (no) |
| HK (1) | HK1045998B (no) |
| HR (2) | HRP20010934A2 (no) |
| HU (1) | HUP0201789A3 (no) |
| IL (2) | IL147328A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02000117A (no) |
| MY (1) | MY129810A (no) |
| NO (1) | NO321599B1 (no) |
| NZ (1) | NZ515392A (no) |
| PL (1) | PL200694B1 (no) |
| PT (1) | PT1196410E (no) |
| SI (1) | SI1196410T1 (no) |
| SK (1) | SK18952001A3 (no) |
| TR (2) | TR200500707T2 (no) |
| TW (1) | TWI267513B (no) |
| UA (1) | UA75866C2 (no) |
| WO (1) | WO2001000615A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200110473B (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6495580B1 (en) | 1998-01-29 | 2002-12-17 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
| US20040010004A1 (en) | 2000-01-17 | 2004-01-15 | Naoki Tsuchiya | Benzimidazole derivatives |
| WO2000003997A1 (fr) | 1998-07-15 | 2000-01-27 | Teijin Limited | Derives de thiobenzimidazole |
| DK1249450T3 (da) * | 2000-01-17 | 2008-02-11 | Teijin Pharma Ltd | Benzimidazolderivater som human chymase-inhibitorer |
| US6489338B2 (en) | 2000-06-13 | 2002-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents |
| US6506738B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
| DE60112330T2 (de) | 2000-12-15 | 2006-04-13 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pyrazolopyridinderivate |
| US6919352B2 (en) | 2000-12-15 | 2005-07-19 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds |
| US6774134B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
| WO2002072581A2 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyriadine derivatives |
| US7034030B2 (en) | 2001-03-30 | 2006-04-25 | Smithkline Beecham Corporation | Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds |
| DE60212949T2 (de) | 2001-04-10 | 2007-01-04 | Smithkline Beecham Corp. | Antivirale pyrazolopyridin verbindungen |
| ES2242028T3 (es) | 2001-04-27 | 2005-11-01 | Smithkline Beecham Corporation | Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina. |
| US7030150B2 (en) * | 2001-05-11 | 2006-04-18 | Trimeris, Inc. | Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
| CN1518550A (zh) | 2001-06-21 | 2004-08-04 | ʷ��˿�������ȳ�ķ����˾ | 用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 |
| ATE326466T1 (de) | 2001-10-05 | 2006-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Imidazopyridinderivate zur verwendung bei der behandlung von herpes-vireninfektion |
| US6919331B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
| JP2005516916A (ja) | 2001-12-11 | 2005-06-09 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 抗ヘルペス薬としてのピラゾロ−ピリジン誘導体 |
| US7244847B2 (en) * | 2002-02-06 | 2007-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole compounds |
| CA2495245A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
| EP1545513A2 (en) | 2002-08-09 | 2005-06-29 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
| US7153863B2 (en) | 2002-10-03 | 2006-12-26 | Smithkline Beecham Corporation | Therapeutic compounds based on pyrazolopyridline derivatives |
| EP1682547B1 (en) * | 2003-10-30 | 2012-10-24 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Rsv polymerase inhibitors |
| RU2369606C2 (ru) * | 2003-12-18 | 2009-10-10 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Производные 5- или 6-замещенных бензимидазолов в качестве ингибиторов репликации респираторного синцитиального вируса |
| DE602004031776D1 (de) | 2003-12-18 | 2011-04-21 | Tibotec Pharm Ltd | Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren |
| MY140893A (en) * | 2003-12-18 | 2010-01-29 | Tibotec Pharm Ltd | Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
| PL1711485T3 (pl) * | 2003-12-18 | 2009-11-30 | Tibotec Pharm Ltd | Pochodne aminobenzoimidazoli jako inhibitory replikacji wirusa zespólni układu oddechowego |
| AR046959A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
| CA2548657A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
| BRPI0606278B8 (pt) * | 2005-03-17 | 2021-05-25 | Janssen R & D Ireland | aminas de 1,3-diidro-benzimidazol-2-ilideno como inibidores de replicação de vírus sincicial respiratório, seu processo de preparação e composição farmacêutica |
| RU2419613C2 (ru) * | 2005-06-20 | 2011-05-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд | Гетероциклиламиноалкилзамещенные бензимидазолы |
| US8034835B2 (en) | 2005-06-20 | 2011-10-11 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 1-[[2-amino-3-(substituted alkyl)-3H-benzimidazolyl[methyl]-3-substituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones and structural analogs |
| CL2008001003A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
| US20110190336A1 (en) * | 2008-10-16 | 2011-08-04 | Cara Therapeutics, Inc. | Azabenzimidazolones |
| JP5487692B2 (ja) | 2009-04-10 | 2014-05-07 | 国立大学法人京都大学 | 複素環骨格を有する化合物および該化合物を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法 |
| US8993604B2 (en) | 2009-06-30 | 2015-03-31 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of dengue virus infections |
| JP2012532102A (ja) * | 2009-06-30 | 2012-12-13 | シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | デングウイルス感染の治療法および予防法 |
| US9567330B2 (en) * | 2011-07-15 | 2017-02-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Azabenzimidazole derivative having AMPK-activating activity |
| BR112015003376A8 (pt) * | 2012-08-23 | 2018-01-23 | Alios Biopharma Inc | composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e usos de quantidade eficiente de composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica |
| JP2016079168A (ja) | 2014-10-17 | 2016-05-16 | 塩野義製薬株式会社 | ９員縮合環誘導体 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1140119A (en) * | 1978-04-03 | 1983-01-25 | Joseph Torremans | N-heterocyclyl-4-piperidinamines |
| US4556660A (en) | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US4634704A (en) | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
| US4695569A (en) | 1983-11-30 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| EP0144101B1 (en) | 1983-11-30 | 1991-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US4588722A (en) | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
| PH23995A (en) | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| EG17993A (en) | 1986-02-03 | 1991-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinanines |
| US4897401A (en) | 1987-06-19 | 1990-01-30 | Janssen Pharmaceutical N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases |
| CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
| GB8716313D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines |
| US5597824A (en) | 1987-11-03 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
| IE904378A1 (en) | 1989-12-20 | 1991-07-03 | Abbott Lab | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
| KR100190299B1 (ko) | 1990-07-19 | 1999-06-01 | 디르크 반테 | 신규한 옥사졸릴 유도체 |
| NZ238863A (en) * | 1990-07-19 | 1993-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives |
| US5567824A (en) | 1994-05-24 | 1996-10-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
| US5693661A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| PE107598A1 (es) * | 1996-09-11 | 1999-01-29 | Ucb Sa | Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico |
| AU6031898A (en) | 1997-01-22 | 1998-08-07 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| CA2293508A1 (en) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Louis Nickolaus Jungheim | Anti-viral compounds |
| CN1292698A (zh) * | 1998-03-06 | 2001-04-25 | 詹森药业有限公司 | 甘氨酸传递抑制剂 |
| JP2002521334A (ja) * | 1998-07-20 | 2002-07-16 | ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー | 置換ベンズイミダゾール抗ウィルス剤 |
-
2000
- 2000-06-20 KR KR1020017015284A patent/KR100731273B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 ES ES00936899T patent/ES2215670T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 UA UA2002010361A patent/UA75866C2/uk unknown
- 2000-06-20 SI SI200030358T patent/SI1196410T1/xx unknown
- 2000-06-20 AU AU52222/00A patent/AU774829B2/en not_active Ceased
- 2000-06-20 TR TR2005/00707T patent/TR200500707T2/xx unknown
- 2000-06-20 BR BR0011997-0A patent/BR0011997A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 ES ES03102464T patent/ES2283716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 SK SK1895-2001A patent/SK18952001A3/sk unknown
- 2000-06-20 MX MXPA02000117A patent/MXPA02000117A/es active IP Right Grant
- 2000-06-20 AT AT00936899T patent/ATE259796T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 EP EP00936899A patent/EP1196410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 EE EEP200100694A patent/EE04592B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 AT AT03102464T patent/ATE356121T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 IL IL14732800A patent/IL147328A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-20 NZ NZ515392A patent/NZ515392A/xx unknown
- 2000-06-20 EP EP03102464A patent/EP1400519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 CZ CZ20014573A patent/CZ20014573A3/cs unknown
- 2000-06-20 DK DK00936899T patent/DK1196410T3/da active
- 2000-06-20 JP JP2001507023A patent/JP2003503403A/ja not_active Withdrawn
- 2000-06-20 TR TR2001/03805T patent/TR200103805T2/xx unknown
- 2000-06-20 HU HU0201789A patent/HUP0201789A3/hu unknown
- 2000-06-20 CN CNB008095302A patent/CN1171887C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 US US10/019,376 patent/US7071192B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 WO PCT/EP2000/005677 patent/WO2001000615A1/en active Application Filing
- 2000-06-20 DE DE60008382T patent/DE60008382T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 DE DE60033859T patent/DE60033859T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 PL PL352385A patent/PL200694B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 CA CA002376785A patent/CA2376785A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-20 EA EA200200086A patent/EA004746B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 PT PT00936899T patent/PT1196410E/pt unknown
- 2000-06-26 TW TW089112479A patent/TWI267513B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 AR ARP000103222A patent/AR024495A1/es unknown
- 2000-06-27 MY MYPI20002914A patent/MY129810A/en unknown
-
2001
- 2001-12-19 HR HR20010934A patent/HRP20010934A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 ZA ZA200110473A patent/ZA200110473B/xx unknown
- 2001-12-26 IL IL147328A patent/IL147328A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 NO NO20016370A patent/NO321599B1/no unknown
-
2002
- 2002-01-08 BG BG106288A patent/BG65373B1/bg unknown
- 2002-10-21 HK HK02107623.8A patent/HK1045998B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-11 US US11/247,392 patent/US7407969B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-12 HR HR20080390A patent/HRP20080390A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO321599B1 (no) | Respiratorisk syncytialvirusreplikasjonsinhibitorer | |
| NO322458B1 (no) | Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse | |
| US10501445B2 (en) | Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents | |
| MXPA02000112A (es) | Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. |