MXPA02000112A - Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. - Google Patents

Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.

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MXPA02000112A
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alkyl
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amino
piperidinyl
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MXPA02000112A
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Jean Fernand Armand Lacrampe
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

Esta invencion se refiere al uso de los compuestos de la formula: (ver formula) en donde - a1=a2 a2=a4 - es un radical de la formula -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N- CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N- donde cada atomo de hidrogeno puede opcionalmente estar sustituido; Q es un radical de las formulas (ver formula) G es un enlace directo o alcanodulo C1,-10; R1' es un heterociclo monociclico opcionalmente sustituido; para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las infecciones virales, en particular, las infecciones por VSR; ciertos compuestos de la formula (1) son nuevos.

Description

INHIBIDORES DE LA REPLICACION DEL VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO La presente invención se refiere a benzimidazoles e 5 imidazopiridinas que tienen actividad antiviral, en particular, tienen una actividad inhibidora sobre la replicación del virus sincitial respiratorio. Se refiere además a su preparación y composiciones que los comprenden, como así también su uso como un medicamento. El VSR humano o Virus Sincitial Respiratorio es un virus ARN 10 grande, miembro de la familia de Paramyxoviridae, subfamilia pneumoviridae -M. junto con el virus VSR bovino. El VSR humano es responsable de un espectro de enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas las edades en todo el mundo. Es la causa principal de la enfermedad del tracto respiratorio inferior durante la infancia y la niñez. Más de la mitad de todos los niños se 15 encuentran con el VSR en su primer año de vida, y casi todos dentro de sus primeros dos años. La infección en niños pequeños puede causar daño al pulmón que persiste por años y puede contribuir con la enfermedad de pulmón crónica en su vida posterior (resuello asmático crónico, asma). Los niños más grandes y los adultos a menudo sufren de un resfrío común 20 (severo) luego de una infección de VSR. En la mayoría de edad, la susceptibilidad nuevamente aumenta, y el VSR ha sido involucrado en una cantidad de brotes de neumonía en las personas mayores lo cual da como resultado una mortalidad significativa.
La infección con un virus de un subgrupo determinado no protege contra una infección posterior con un aislado de VSR del mismo subgrupo en la siguiente estación invernal. La re-infección con VSR es por ende común, a pesar de la existencia de solo dos subtipos, A y B. 5 Actualmente, solamente tres fármacos han sido aprobados para uso contra la infección de VSR. Ribavirina, un análogo de nucleósidos, provee un tratamiento en aerosol para la infección de VSR seria en niños hospitalizados. La ruta de administración en aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad, el costo y la eficacia altamente variable limitan su uso. Los 10 otros dos fármacos, el denominado comercialmente RespiGam® y j palivizumab, inmunoestimulantes de anticuefos policlonales y monoclonales, tienen el propósito de utilizarse en forma preventiva. Otros intentos de desarrollar una vacuna para VSR segura y eficaz han fallado hasta la fecha. Las vacunas inactivadas no lograron 15 proteger contra la enfermedad, y de hecho en algunos casos aumentaron la enfermedad durante una posterior infección. Se realizaron intentos con las vacunas atenuadas de por vida con resultado limitado. Claramente, existe la necesidad de ofrecer un fármaco no tóxico eficaz y fácil de administrar contra la replicación de VSR. 20 EP-A-0.005.318, EP-A-0.099.139, EP-A-0.145.037, EP-A- 0.144.101 EP-A-0.151.826, EP-A-0.151.824, EP-A-0.232.937, EP-A- 0.295.742, EP 0.297.661 , EP-A-0.307.014, WO 92 01697 describen derivados de piperidina y piperazina sustituidas con benzimidazol e imidazopiridina como antihistamínicos, antialérgicos o antagonistas de serotonina. La presente invención se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar las infecciones virales, donde el compuesto es un compuesto de la fórmula. sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, amina cuaternarias, complejos metálicos y sus formas estereoquímicamente isoméricas en donde a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula CH=CH-CH=CH- (a-1); N=CH-CH=CH- (a-2); CH=N-CH=CH- (a-3); CH=CH-N=CH- (a-4); CH=CH-CH=N- (a-5); en donde cada átomo de hidrógeno en los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede ser reemplazado oplcionalmente por halo, alquilo C-i. 6. nitro, amino, hidroxi, alquiloxi C1-6, polihaloalquilo C-i-ß, carboxilo, aminoalquilo C?-6, mono- o di(alquil C?-4)-aminoalquilo C?_6, alquiloxicarbonilo C-?-6, hidroxialquilo C-t-ß, o un radical de fórmula arilo donde =Z es =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2) =CH-alquilo d-e, =N-OH o =N-O-alquilo d-ß. Q es un radical de fórmula R — N-akj-x1 — (b-1) (b-2) (b-3) (b-4) (b-5) (b-6) (b-7) (b-8) donde alq es alcanodiilo C?.6; Y1 es un radical bivalente de fórmula -NR2- o -CH(NR2R4)-; X1 es NR4, S, S(=O)2, O, CH2 C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 o NR4-CH2; X2 es un enlace directo, CH2) C(=O), NR4, alquilo C1-4-NR4, NR4-alquilo C1-4; t es 2,3,4 ó 5; u es 1 ,2,3,4, ó 5; v es 2 ó 3; y por lo cual cada átomo de hidrógeno en alq y los carbociclos y los heteroriclos definidos en los radicales (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) y (b-8) se pueden reemplazar opcionalmente por R3; con la condición de que cuando R3 es hidroxi o alquiloxi C1-6, entonces R3 no puede reemplazar un átomo de hidrógeno en la posición con relación a un átomo de nitrógeno; G es un enlace directo o alcanodiilo C-?-10; R1 es un heterociclo monocíclico seleccionado entre piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo e isotiazolilo; y cada heterociclo puede ser sustituido opcionalmente con 1 o donde es posible, más, como ser 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiltio C?_6, alquiloxi C?.6alquiloC?.6arilo, arilalquilo C?_6, arilalquiloxi C-?-6, hidroxialquilo C?_6, mono- o di(alquil d-ß) amino, mono- o di(alquil d-ß) aminoalquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquilcarbonilamino C-?.6, alquil d-e-SOa-NR50-, aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo d.6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2CH2-O)n-, alquiloxi C?-6(-CH2-CH2-O)n-, arild. 6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o d¡(alquild.6)am¡no(-CH2-CH2-O)n-; cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4; R2 es hidrógeno, formilo, alquicarbonilo d.6) Hetcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, cicloalquilo C3.7 sustituido con N(R6)2, o alquilo C1-10 sustituido con N(R6)2 y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado entre amino, hidroxi, cicloalquilo C3. 7, alcanodiilo C2.5, piperidinilo, mono o di(alquil d-^amino, alquiloxicarbonilamino C?.6> arilo y ariloxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-6, alquiloxi C-|.6, arilalquilo C?.6 o arilalquil d-6?xi; R4 es hidrógeno, alquilo C-i-ß o arilalquilo C?.6; R5a, R5b, R5c, y R5d, cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo d-ß; o R5a y R5 o R5c y R5d tomados juntos forma un radica! bivalente de la fórmula -(CH2)S- donde s es 4 ó 5; Rd es hidrógeno, alquilo C..4, formilo, hidroxialquilo C1-6, alquil Ci- 6 carbonilo o alquil Ci-ßoxicarbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, como por ejemplo, 2,3, o 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo d-ß. hidroxialquilo d_6, polihaloalquiio C?_6, alquil d-ßoxi; y Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. La presente invención también se refiere a un método para tratar animales de sangre caliente que sufren de o son susceptibles a las infecciones virales, en particular la infección por VSR. Dicho método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o su profármaco, una forma N-óxido, una sal acida o base farmacéutica mente aceptable, una amina cuaternaria, un complejo metálico o su forma estereoquímicamente isomérica mezclada con un portador farmacéutico.
Otra realización de la presente invención incluye a los compuestos de la fórmula (I') sus pro-fármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde a1=a2-a3=a4- representa a un radical de la fórmula CH=CH-CH=CH- (a-1): N=CH-CH=CH- (a-2): CH=N-CH=CH- (a-3) CH=CH-N=CH- (a-4); o CH=CH-CH=N- (a-5): en donde cada átomo de hidrógeno en los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede ser reemplazado opcionalmente por halo, alquilo C?_ ß, nitro, amino, hidroxi, alquiloxi d.6, polihaloalquilo d-ß, carboxilo, aminoalquilo C?-ß> mono- o di(alquil C?-4)-aminoalquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C?_6, hidroxialquilo C..6, o un radical de fórmula donde =Z es =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-alquilo C1-6, =N-OH o =N-O-alquilo C1-6; Q es un radical de fórmula (b-1) 0 -2) (b-3) (b-4) (b-5) (b-6) (b-7) (b-8) donde alq es alcanodiilo C?.6; Y1 es un radical bivalente de fórmula -NR2- o -CH(NR2R4)-; X1 es NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 o NR4-CH2; X2 es un enlace directo, CH2, C(=O), NR4, alquilo C?^-NR4,NR4-alquilo Ci^.; t es 2,3, 4 ó 5; u es 1 ,2,3,4, ó 5; v es 2 ó 3; y Por lo cual cada átomo de hidrógeno en alq y los carbociclos y los heterociclos definidos en los radicales (b-3), (b-4), (b-5), (b.6), (b-7) y (b-8) se pueden reemplazar opcionalmente por R3; con la condición de que cuando R3 es hidroxi o alquiloxi C?-6, entonces R3 no puede reemplazar a un átomo de hidrógeno en la posición a con respecto a un átomo de nitrógeno; G es un enlace directo o alcanodiilo C.-.o; R es un heterociclo monocíclico seleccionado entre piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo y pirazolilo; y cada heterociclo puede ser sustituido opcionalmente con 1 o donde es posible, más, como ser 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6 alquiloxi C?-6, alquilo C?_6, arilo, arilalquilo d-6. arilalquiloxi d-ß, hidroxialquilo d-ß, mono- o di(alquil examino, mono- o di(alquil C?.6)aminoaIquilo d-ß. polihaloalquilo d-e, alquilcarbonilamino d-ß, alquil C?-6-S02-NR5c-, aril-S02-NR5c-, alquiloxicarbonilo d.6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2- O)n-, alquiloxi C?.6(-CH2-CH2-O)n-, arild-6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquilC?-6)am¡no(-CH2-CH2-O)n-; cada n es independientemente 1 ,2,3 ó 4; R2 es hidrógeno, formilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, cicloalquilo C3.7 sustituido con N(R8)2, o alquilo C.-10 sustituido con N(R6)2 y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado entre amino, hidroxi, cicloalquilo C3.7, alcanodiilo C2_ 5, piperidinilo, mono o di(alqu¡IC?-6)amino, alquiloxicarbonilamino C?-6, arilo y ariloxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C-?-6, arilalquilo d-ß o arilalquilo C?.6oxi: R4 es hidrógeno, alquilo C1-6 o arialquilo Ci-ß; R5a, R5b, R5c y R5*, cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo C?-6; o R5a y R5b o R5c y R5d tomados juntos forma un radical bivalente de la fórmula -(CH2)S- donde s es 4 ó 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-4, formilo, hidroxialquilo C1-6, alquil C?_ ß carbonilo o alquil d-ß oxicarbonilo; Arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, como por ejemplo, 2,3, ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo d.6, polihaloalquilo C1-6, alquil C1.6OXÍ; y si cuando G es metileno, y R1 es 2-piridilo, 3-piridilo, 6-metilo-2-piridilo, 2-pirazinilo o 5-metil-imidazol-4-ilo, y -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH- o -N=CH-CH=CH-, entonces, Q es diferente de: H3C-CH2— O-C— HN-CH2 2"-CH2-N NH— Incluso otra realización de la presente invención incluye al siguiente grupo de compuestos: Tetrahidrocloruro de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-5- cloro-7-metil-1-H-benzimidazol-1-iI]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidratado; N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]- 1 H-benzimidazol-2-amina; Trihidrocloruro de N-[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1 -(2,5-dimetil-4-oxazolil)metil]1 H-benzimidazol-2-amina monohidratado; 4[[3-[[5-(metoximetil)-2-furanil]metil]-3H-imidazol[4,5-b]piridina-2-il]metil]-1 -piperidinaetamina; Trihidrocloruro de N-[1-(2-am¡noetil]-4-piperidinil]-1-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina monohidratado; N-[1-(2-aminoetil)-4-piperid¡nil]-1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina monohidratada; Trihidrocloruro de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina monohidratado; N-[1-(2-aminoetil) — 4-piperidinil]-3-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-amina; 4-[[3-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-3H-imidazol[4,5-b]pir¡din-2-il]metil]-1 -piperazinaetamina; N-[1 -(2-aminoet¡l)-4-piperidinil]-1 -(4-tiazolilmetil)-1 H-benzimidazol-2-amina; Trihidrocloruro de N-[1-(2-aminoetil)-4-piper¡dinil]-1-[(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina; Tetrahidrocloruro de 5-[[2-[[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino-1 H-benzimidazol-1-il],etil-2-oxazolemetanol dihidratado; Trihidrocloruro de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(3-metil-5-isoxazolil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina monohidratado; 2-propanolato (1 :1) de tetrahidrocloruro de 4-[[1-[[2-(dimetilamino)-4-t¡azolil]metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidinaetamina monohidratada; Etil 5-[[2-[[1-[2-[[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etil]-4-piperidinil]amino]-1 H-benzimidazol-1 -il]metil]-2-metil-4-oxazolecarboxilato; 4-[[1 -[(2-metil-4-tiazolil)metil]-1 H-benzimidazol-2-il]metil]1 -piperidinaetanamina; N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metil-3-furanil)metil]1H-benzimidazol-2-amina; Etil 4-[[3-[(3-hidroxi-6-metil-2-piridinil)metil]-7-metil-3H-imidazol[4,5-b]pirid¡na-2-il]amino3-1-piperidinacarboxilato; 1 ,1 -dimetiletil 4-[[1 -[[3-[2-(dimetilamino)etoxi]-6-metil-2-piridinil]metil]-1H-benz¡midazol-2-il]amino-1-piper¡dinacarboxilato; Etil 4-[[1 -[(3-amino-2-piridinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato; y N-[1 -(6-metil-2-piridinil)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 -(3-piridinilcarbonil)4-piperidinamina. Los profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y sus formas estereoquímicamente isoméricas. Dicho grupo de compuestos se referirá de ahora en más como los compuestos del grupo (I").
El término profármaco como se utiliza en este texto se refiere a los derivados farmacológicamente aceptables, por ejemplo, esteres y amidas, de manera tal que, el producto de biotransformación resultante del derivado es el fármaco activo como se define en los compuestos de la fórmula (I). Se incorpora aquí la referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Bases farmacológicas de la terapéutica). 8va. Edición, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs" (Biotransformación de Drogas), página 13-15) que describe a los profármacos en general. Como se utiliza aquí alquilo C1-3 como grupo o parte de un grupo define a los radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen entre 1 y 3 átomos de carbono como por ejemplo, metil, etil, propil, 1-metiletil y similares; alquilo C1-4 como un grupo o parte de un grupo define a los radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono como por ejemplo, el grupo definido para alquilo C?_3 y butilo y similares; alquilo C2-4 como grupo o parte de un grupo define a los radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono como etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo y similares; alquilo C1-6 como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono como por ejemplo, los grupos definidos para alquilo C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo C1-9 como grupo o parte de un grupo define a los radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen entre 1 y 9 átomos de carbono como por ejemplo, los grupos definidos para alquilo C1-6 y heptilo, octilo, nonilo, 2-metilhexilo, 2-metilheptilo y similares; alquilo C-MO como grupo o parte de un grupo define a los radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen entre 1 y 10 átomos de carbono como por ejemplo, los grupos definidos para alquilo C.-9 y decilo, 2-metilnonilo y similares. Cicloalquilo C3.7 es genérico para ciclopropiio, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo; alcanodiilo C2-5 define a los radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen entre 2 y 5 átomos de carbono como por ejemplo, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3- propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo y similares, alcanodiilo C2-5 está sustituido sobre alquilo C1-10 como se provee para la definición de R2, se entiende está sustituido sobre un átomo de carbono formando así una porción espiro; alcanodiilo C1-4 define a los radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada bivalentes que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono como por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo y similares; alcanodiilo C-i-ß se entiende incluye a alcanodiilo C1-4 y sus homólogos mayores que tienen entre 5 y 6 átomos de carbono como por ejemplo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo y similares; alcanodiilo C1-10 se entiende incluye alcanodiilo d-6 y sus homólogos mayores que tienen entre 7 y 10 átomos de carbono como por ejemplo, 1 ,7-heptanodiilo, 1 ,8,octanodiilo, 1 ,9-nonanodiilo, 1 ,10-decanodiilo y similares. Como utilizamos aquí anteriormente, el término (=O) forma una porción carbonilo cuando está unida a un átomo de carbono, una porción sulfóxido cuanto está unida a un átomo de azufre y una porción sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre. El término (=N-OH) forma una porción de hidroxilimina cuando está unido al átomo de carbono. El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.
Como se utilizó anteriormente y se utilizará de ahora en más, polihaloalquilo C1-6 como un grupo o parte de un grupo se define como alquilo C1-6 mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos fluoro, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo. En el caso en que más de un átomo de halógeno esté unido al grupo alquilo dentro de la definición de polihaloalquilo d^, éstos pueden ser iguales o diferentes. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, R , R , R , R , R etc.), ocurre más que una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Se apreciará que alqunos de los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I") y sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos de metal y sus formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existen como formas estereoquímicamente isoméricas. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usa aquí, define a todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I") y sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos o sus derivados fisiológicamente funcionales. A menos que se mencione o indica de otro modo, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente posibles, dichas mezclas contienen a todos los diaestereómeros y enantiómeros de estructura molecular básica así como también cada una de las formas isoméricas individuales de la fórmula (I), (I') o compuestos del grupo (I") y sus profármacos, N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias, complejos metálicos sustancialmente libres, es decir asociados con menos del 10%, preferentemente menos del 5% en particular menos del 2% y más preferentemente menos del 1 % de los otros isómeros. Las formas estereoquímicamente isoméricas pretenden estar incluidas dentro del alcance de esta invención. Como se utiliza de ahora en más los términos trans, cis, R o S son conocidos por los expertos en la técnica. Para algunos de los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I"), sus profármacos, N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternaria o complejos metálicos e intermediarios usados en su preparación, la configuración esteroquímicamente absoluta no se determinó experimentalmente, En estos casos, la forma esteroisomérica que primero se aisló se designó como "A" y el segundo como "B", sin otra referencia a la configuración esteroquímica actual. Sin embargo, dichas formas esteroisoméricas "A" y "B" se pueden caracterizar sin ambigüedades, por ejemplo, su rotación óptica en el caso en que "A" y "B" tengan una relación enantiomérica. La persona entrenada en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de estos compuestos usando los métodos conocidos en la técnica como por ejemplo, difracción por rayos X. En el caso en que "A" y KB" sean mezclas estereoisoméricas, se pueden separar, con lo cual, las primeras fracciones aisladas respectivas están designadas como "A1" y "B1" y las segundas como "A2" y "B2", sin otra referencia a la configuración esteroquímica actual. Para usos terapéuticos, las sales de los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I") son aquellos donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden tener un uso por ejemplo, para la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, tanto farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición acida o base farmacéuticamente aceptables como mencionamos aquí anteriormente, pretenden comprender a las formas de sal de ácido acida y base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I") son capaces de formar. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma base con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados comprenden por ejemplo, ácidos orgánicos como por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido hidroclórico o hidrobrómico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos como por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), ácido malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), ácido maleico, fumárico, málico (es decir ácido hidroxibutanodioico), ácido tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácido similares. De manera inversa, dichas formas de sal se pueden convertir por medio del tratamiento con una base adecuada en la forma de base libre. Los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I") que contienen un protón ácido también se pueden convertir en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas por medio del tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sal básica adecuadas comprenden, por ejemplo, a las sales de amonio, sales de metal alcalino y sales de metal de tierra alcalina, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares con bases orgánicas por ejemplo, la sal de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos como por ejemplo, arginina, lisina y similares. El término sal de adición como se usa aquí también comprende a los solvatos los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I") así como también, sus sales, son capaces de formar. Estos solvatos son por ejemplo, los hidratos, alcoholatos y similares. El término "amina cuaternaria" como se usa aquí define a las sales de amonio cuaternario que los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I") son capaces de formar por medio de la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I") y un agente cuaternizador adecuado, como por ejemplo, un alquihaluro, arilhaluro o arilalquilhaluro, por ejemplo, metilyoduro o bencilyoduro opcionalmente sustituidos. También se pueden utilizar otros reactivos con grupos de cesión, como por ejemplo, alquil trifluormetanosulfonatos, alquil metanosulfonatos, y alquil p-toluenosulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno positivamente cargado. Los contraiones farmacéuticamente aceptables ¡ncluyen cloro, bromo, yodo, trifluoracetato y acetato. El contraión de elección se puede introducir usando las resinas de intercambio de iones. Se apreciará que los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I") pueden tener propiedades de enlace de metal, quelantes o formadoras de complejos y por lo tanto, puede existir como complejos de metal o quelatos de metal. Estos derivados metalizados de los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I") pretenden estar incluidos dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I") también pueden existir en su forma tautomérica. Estas formas, a pesar de que no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Un grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) o (I') donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: Q es un radical de la fórmula (b-1), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) o (b-8); X2 es un enlace directo, CH2 o C(=0); -R1 es un heterociclo monocíclico seleccionado entre piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo; y cada heterociclo puede ser sustituido opcionalmente con 1 o donde es posible, más, como ser 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C1-6, alquiloxi C?.6, alquiltio C?.6, alquiloxi C-?-6, alquilo C?-6, arilo, arilalquilo C1-6, arilalquiloxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, mono- o di(alquil C?-6)am¡no, mono- o di(alquil d_6)aminoalqu¡lo d-6, polihaloalquilo d_ 6, alquilcarbonilamino d.6, alquil d.6-S02-NR5c-, aril-SO2-NRdc-, alquiloxicarbonilo d.6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C?-6(-CH2-CH2-0)n-, arilC1-6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o d¡(alquilC?_6)amino(-CH2-CH2-0)n-; -R2 es hidrógeno, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, cicloalquilo C3.7 sustituido con NHR6, o alquilo C1-10 sustituido con NHR6 y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de amino, hidroxi, cicloalquilo C3.7, alcanodiilo, piperidinilo, mono o di(alqu¡IC?. 6)amino, alquil C.-ß oxicarbonilamino, arilo, ariloxi; -R es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 o arilalquilo C- 1l--l6, -R es hidrógeno, alquilo C..4, formilo, alquil d_6 carbonilo o alquil C1-6 oxicarbonilo.
Un grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I') donde se aplican las siguientes restricciones: cuando Q es donde X1 es NR4, O, S, S(=0), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) o CH(CH3), entonces R1 es diferente de piridilo, piridilo sustituido con alquilo C.-ß, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con alquilo C?-6; cuando Q es donde X1 es NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) o CH(CH3), entonces R1 es diferente de piridilo, piridilo sustituido con alquilo Ci-ß, piridilo sustituido con 1 o 2 alquiloxi C1-6, pirazinilo, pirrolilo, pirrolilo sustituido con alquilo d-e, imidazolilo e imidazolilo sustituido con alquilo C.-ß; cuando Q es R2— «. V-*1— donde X1 es NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) o CH(CH3), entonces R1 es diferente de piridilo, piridilo sustituido con alquilo Ci. 6, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con alquilo C.-e; cuando Q es Ra— V- CH2- entonces R1 es diferente de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con alquilo -ß; R2 — N N— í X*— cuando Q es donde X2 es CH2 o un enlace directo, entonces R1 es diferente de piridilo, piridilo sustituido con alquilo C.-e, pirimidinilo, pizarinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con alquilo Ci^.
O un grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (!') donde se aplica uno de los siguientes: Q es un radical de la fórmula (b-1); (b-2); (b-3); (b-5); (b-6); (b-7); (b-8); (b-4) donde u es 1 , 3, 4 o 5; o (b-4) donde u es 2, donde Y1 es-CH(NR2R4)-, donde X1 es CH(OH), CH(OCH3), CH(SCH ), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 o NR4-CH2, y donde R1 es piridilo o imidazolilo, cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o cuando es posible más, como por ejemplo, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquiloxi d-ß, alquilltio d-ß, alquiloxi C?_6, alquilo d-ß, arilo, arilalquilo C?_6, arilalquiloxi C-i-e, hidroxialquilo d-ß. mono- o di(alquil C?-6)amino, mono- o di(alquil C?-6)aminoalquilo d-ß, polihaloalquilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquil CLß-SOzNR50-, aril-SO2-NR5c, alquiloxicarbonilo C..6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo (-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C?.6(-CH2-CH2-O)n-) arild. ealquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alqu¡IC?.6)amino(-CH2-CH2-O)n-, o cada uno de dichos heterociclos sustituidos con, donde es posible 2, 3, o 4 grupos alquilo d-ßl o donde R1 es pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de dichos heterocicilos está sustituido con 1 o, cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C?_6, alquiloxi d-6, alquiltio C..6, alquiloxi C?.6, alquilo C?.6, arilo, arilalquilo C?-6, arilalquiloxi d-6, hidroxialquilo C1-6 mono- o di(alquil d-6)amino, mono- o di(alquil C?-6)aminoalquilo Ci-ß, polihaloalquilo C?-6, alquilcarbonilamino d-ß. alquil C?-6-SO2-NR50-, aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo d-e, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2- O)n-, alquiloxi C?-6(-CH2-CH2-O)n-, arilC?-6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquilC?-6)amino(-CH2-CH2-O)n-; o donde R1 es pirrolilo o pirazolilo, cada uno de dichos heterociclos están opcionalmente sustituidos con 1 o cuando es posible, más como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquiloxi C.-ß, alquiltio d-ß. alquiloxi d-ß, alquilo d-ß, arilo, arilalquilo d-ß. arilalquiloxi d-ß, hidroxialquilo C?-6, mono- o di(alquii C?.6)amino, mono- o di(alquil C?.6)aminoalquilo C1-6, polihaloalquilo Ci. e, alquilcarbonilamino C?_6, alquil C1.6-SO2NR5c-, aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo d-e, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C?.6(-CH2-CH2-O)n-, ar¡IC?.6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquilC?-6)am¡no(-CH2-CH2-O)n-; o Q es un radical de la fórmula (b-1 ), (b-2), (b-3), (b-4), (b-6), (b-7), (b-8), (b-5) donde v es 3; o (b-5) donde v es 2, donde Y1 es -CH(NR2R4)-, donde X1 es CH(OH), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 o NR4-CH2, y donde R1 es pirrolilo o imidazolilo, cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o cuando es posible más, como por ejemplo, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquiloxi C-i-ß, alquiltio C1-6, alquiloxi C?.6, alquilo C..6, arilo, arilalquilo C1-6, Arilalquiloxi C-?-6, hidroxialquilo d-ß, mono- o di(alquil d-ß) amino, mono- o di(alquil C1-6) aminoalquilo d-e, polihaloalquilo C?.6, alquilcarbonilamino C?-6, alquil C?.6-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo d.6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C?-6(-CH2-CH2-O)n-, arilC1.6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o d¡(alquilC?-6)amino(-CH2-CH2-O)n-, o cada uno de dichos heterociclos están sustituidos con, donde es posible 2, 3 o 4 grupos alquilo d. ß, o donde R1 es piridilo sustituido con 1 o, cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo d-ß, alquiloxi d-e, alquiltio C?.6, alquiloxi d-ß, alquilo C?-6, arilo, arilalquilo Ci-ß, arilalquiloxi d-ß, hidroxialquilo C-?-6, mono- o di(alquil C?.6) amino, mono- o di(alquil C?-6)aminoalquilo d-ß, polihaloalquilo C1-6, alquilcarbonilamino C?-6, alquil C-?-6-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo C?-6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-0)n-, alquiloxi C?-6(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquilC?-6)amino(-CH2-CH2-O)n-; o piridilo sustituido con 2, 3 o 4 grupos alquilo d-ß o 3 o 4 grupos alquiioxi d-ß; o donde R1 es pirazinilo sustituido 1 o cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C-i-ß, alquiloxi C?_ 6, alquiltio d-ß, alquiloxi d-e, alquilo C?-6, arilo, arilalquilo C?.6) arilalquiloxi C?.6, hidroxialquilo C1-6, mono- o di(alquil C?-6) amino, mono- o di(alquil C?_ 6)aminoalquilo C-i-ß, polihaloalquilo d-ß, alquilcarbonilamino C?.6, alquil C1-6-SO2-NR5c-, aril-S?2-NR5c-, alquiloxicarbonilo d-e, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi d-e(-CH2-CH2-O)n-, ar¡IC?.6alqu¡loxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquilC?-6)am¡no(-CH2-CH2-O)n-; o donde R1 es piridazinilo, pirimidinilo o pirazolilo, cada uno de dicos heterociclos opcionalmente están sustituidos con 1 o, cuando es posible más como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo d-6, alquiloxi C-?-6, alquiltio C?_6, alquiloxi d-6, alquilo C?-6» arilo, arilalquilo C?.6, arilalquiloxi C1-6, hidroxialquilo Ci-e, mono- o di(alquil C?.6) amino, mono- o di(alquil C?.6)aminoalquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquilcarbonilamino d.6, alquil C?-e-SO2NR5c-, aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo d-ß, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C..6(-CH2-CH2-O)n-, ar¡IC?-6alquilox¡(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquilC.-6)am¡no(-CH2-CH2-O)n-; o Q es un radical de la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b.6), (b-7), (b-8), (b-5) donde v es 2; donde Y1 es -CH(NR2R4)-, donde X1 es CH(OH), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5 ), CH2-NR4 o NR4-CH2, y donde R1 es piridilo o imidazolilo, cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquiloxi C1-6, alquiltio d-6, alquiloxi d-ß, alquilo C?-6, arilo, arilalquilo C-?-6, arilalquiloxi d-ß, hidroxialquilo C?.6, mono- o di(alquil C?.6) amino, mono- o di(alquil C?. e)aminoalquilo C?-6, polihaloalquilo C1-6, alquilcarbonilamino d-6, alquil d-ß-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo d-e, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-0)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquil C?.6) amino(-CH2-CH2-O)n-, o cada uno de dichos heterociclos están sustituidos con, donde es posible 2, 3 o 4 grupos alquilo d-e; o donde R1 es pirimidimilo o pirazinilo, cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o.cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo d-ß, alquiloxi d-ß, alquilltio C-?-6, alquiloxi alquilo d-ß, arilo, arilalquilo d-ß, arilalquiloxi d.6, hidroxialquilo d_6, mono- o di(alquil C-i-ß) amino, mono- o di(alquil C?.6) aminoalquilo d-ß, polihaloalquilo C1-6, alquilcarbonilamino d-ß. alquil d.e-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo d-ß, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C?.6 (-CH2-CH2-O)n-, arilC?-ealquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquil C?.6)amino(-CH2-CH2-O)n-; o donde R1 es pirrolilo o pirazolilo, cada uno de dichos heterociclos opcionalmente está sustituido con 1 o cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo d-e, alquiloxi C-?-6, alquiltio d-e, alquiloxi C-?-6, alquilo C.-6, arilo, arilalquilo C?-6, arilalquiloxi d-ß, hidroxialquilo d-6, mono- o di(alquil C-?-6)amino, mono- o di(alquil C?-6)aminoalquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquilcarbonilamino C?-6, alquil C?-6-SO2-NR5c-, aril-SO2- NR ,50cC-, alquiloxicarbonilo d.6, -C(=O)-NR 5DcCrR-,58d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C?-6(-CH2-CH2-O)n-, arild.6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono-o di(alquil C?-6)amino(-CH2-CH2-O)n-; o donde R1 es pirrolilo o pirazolilo, cada uno de dichos heterociclos opcionalmente están sustituidos con 1 o, cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo d-6, alquiloxi C.-ß, alquiltio d-6, alquiloxi C?.6, alquilo d-ß, arilo, arilalquilo d-e, arilalquiloxi C-?-6, hidroxialquilo C-?-6, mono- o di(alquil C-i-ß) amino, mono- o di(alquil C-?.6)aminoalquilo C1.6, polihaloalquilo C1-6, alquilcarbonilamino C?.6, alquil C?-6-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo d.6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C?.6(-CH2-CH2-O)n-, ar¡IC?-ealquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono-o di(alquil C?-6)amino(-CH2-CH2-O)n-; o Q es un radical de la fórmula (b-1 ), (b-2), (b-3), (b-4), (b-6), (b-7), (b-8), (b-5), donde v es 2; o (b-5) donde v es 3, donde Y1 es -CH(NR2R4)-, donde X1 es CH(OH), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 o NR4-CH2, y donde R1 es piridilo o imidazolilo, cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquiloxi C?-6, alquiltio C1-6, alquiloxi d-ß, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo d-ß, arilalquiloxi d_6, hidroxialquilo C?.6,mono- o di(alquil C?-6) amino, mono- o di(alquil d-e)aminoaIquilo Ci-ß, polihaloalquilo Ci-e, alquilcarbonilamino C?_6, alquil C-?-6-SO2NRdc-, aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo d.6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C?.6(-CH2-CH2-O)n-, ar¡IC..6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquil C?.6)amino(-CH2-CH2-O)n-, o cada uno de dichos heterociclos están sustituidos con, donde es posible 2, 3 o 4 grupos alquilo C?-6, o donde R1 es pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C1-6. alquiloxi C-i-ß, alquiltio C?.d, alquiloxi C.-ß, alquilo d-ß, arilo, arilalquilo d-ß, arilalquiloxi d-ß, hidroxialquilo C?.6, mono- o di(alquil d. 6)amino, mono- o di(alquil C-?-6)aminoalquilo Ci-ß, polihaloalquilo C1-6, alquilcarbonilamino d-6, alquil C?.6-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c"' alquiloxicarbonilo d-6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C-?-6(-CH2-CH2-O)n-, arilC?-6alqu¡loxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquil C?-6)amino(-CH2-CH2-O)n-, o donde R1 es pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de dichos heterociclos opcionalmente está sustituido con 1 o cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo d-ß. alquiloxi d-ß, alquiltio C1-6, alquiloxi C-?-6, alquilo C?_e, arilo, arilalquilo d-ß. arilalquiloxi d-ß, hidroxialquilo C?.6, mono- o di(alquil C?.6) amino, mono- o di(alquil C?.6)aminoalquilo C?-6, polihaloalquilo d-ß. alquilcarbonilamino C?_6, alquil C?-6-SO2NR50-, aril-SO2NR5c-, alquiloxicarbonilo d-6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi d-ß(-CHz-CH2-0)n-, arilC?^alqulloxi(-CH2-CH2-0)n-, y mono- o di(aiquil C?-6)am¡no(-CH2-CH2-O)n-, o donde R1 es pirrolilo o pirazolilo, cada uno de dichos heterociclos opcionalmente están sustituidos con 1 o cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C?_6, alquiloxi d-ß, alquiltio C?-6, alquiloxi C?.6, alquilo C?.6, arilo, arilalquilo C-?-6, arilalquiloxi C?.6, hidroxialquilo C1-6, mono- o di(alquil d-ß) amino, mono- o di(alquil Ci-6)aminoalquilo Ci-e, polihaloalquilo C1-6, alquilcarbonilamino d-ß, alquil C-i-ß-SO2-NR50-, aril-SO2-NR5c-, aiquiloxicarbonilo d-ß, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C1-6(-CH2-CH2-O)n-, arild-ealquilox -CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquilC?-6)amino(-CH2-CH2-O)n-, o Q es un radical de la fórmula (b-1 ), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-7), (b-8), (b-6), donde v es 3 ; o (b-6) donde v es 2, donde Y1 es -CH(NR2R4)-, donde X2 es un enlace directo o C(=O), o X2 es un enlace directo, C(=O), NR4, alquilo Ci^-NR4, NR4-alquilo C1-4, donde R1 es piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquiloxi C?_6, alquiltio C1-6, alquiloxi d-ß alquilo d-ß, arilo, arilalquilo d-e, arilalquiloxi C1-6, hidroxialquilo d-ß, mono- o di(alquil Ci-ß) amino, mono- o di(alquil C?.6)aminoalquilo d-ß, polihaloalquilo d-ß, alquilcarbonilamino C1-6, alquil C?.6-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo d.6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C?-6(-CH2-CH2-O)n-, arilC?-6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquil C-?-6)amino(-CH2-CH2-O)n-, o cada uno de dichos heterociclos está sustituidos con , donde es posible 2, 3 o 4 grupos alquilo d-ß; o donde R1 es pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de dichos heterociclos están sustituidos con 1 o, cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C?_6, alquiloxi d. e, alquiltlo C?.6) alquiloxi d-ß alquilo d-6, arilo, arilalquilo d-6, arialquiloxi d-ß, hidroxialquilo d-6, mono- o di(alquil C-t-ß) amino, mono- o di(alquil C?_ 6)aminoaIquilo Ci-ß, polihaloalquilo C1-6, alquilcarbonilamino C?_6, alquil C.-ß-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-,alquiloxicarbonilo C..6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi d_6(-CH2-CH2-O)n-, arilC?-ealquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquilC?.6)am¡no(-CH2-CH2-O)n-; o donde R1 es pirrolilo o pirazolilo, cada uno de dichos heterociclos opcionalmente está sustituido con 1 o cuando es posible más como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo d-e, alquiloxi d_6, alquiltio C.-ß, alquiloxi C1-6 alquilo C?-6, arilo, arilalquilo C?.6) arilalquiloxi C?-6» hidroxialquilo d-ß, mono- o di(alquil C?.6) amino, mono- o di(alquil C?-6)aminoalquilo C?.6) polihaloalquilo d-ß, alquilcarbonilamino C?-6, alquil C1.e-S02NR5c-, aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo C1.6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C? -CH2-CH2-O)n-, arild. 6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-. Y mono- o di(alquil C1.6)amino(-CH2-CH2-O)n-, o donde R1 es pirrolilo o pirazolilo, cada uno de dichos heterociclos opcionalmente están sustituidos con 1 o cuando es posible más, como por ejemplo 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C?_6, alquiloxi C.-6, alquiltio C?_6, alquiloxi C..6 alquilo C?_6, arilo, arilalquilo C1-6, arilalquiloxi d-ß, hidroxialquilo C.-ß, mono- o di(alquil C?.6) amino, mono- o di(alquil C?-6)aminoalquilo C1-6, polihaloalquilo C?.6, alquilcarb'onilamino d-e, alquil aril-SO2-NR5°-, alquiloxicarbonilo d-6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi d-ßí-CH?-CH?-OJn-, arilC?-6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alqu¡IC?.e)amino(-CH2-CH2-O)n-, Los compuestos preferidos son Tetrahidrocloruro de (±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbut¡I)-4-piper¡dinil]amino]-7-metil-' - -benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol monohidratado; 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-'/H-benz¡midazol-1-il]metil-3-piridinol; (±)-? -[1 -(2-am¡no-3-metilbutil)-4-piper¡dinil]-6-cloro-1 -[(1 ,4-dimetil-1 H-imidazol-5-iI)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina monohidratada; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-cloro-1-[(6-metil-2-piridinilmetil]-7H-benzlmidazol-2-amina; (±)-2-[[1-[(3-amino-2-hidroxipropil)amino]-1 H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; Tetrahidrocloruro de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[[3-(2-etoxietoxi)-6-metiI-2-piridinil]metil]-1 H-benzimidazol-2-amina dihidratado; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1 -[(2-cloro-1 ,4-d¡metil-1 H-imidazol-5-il)metil]1 H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-am¡no-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-cloro-1-[(2-cloro-1 ,4-dimetil-1 H-imidazol-5-il)metil]-1 H-benzimidazoI-2-amina; (±)-N-[1-(2-amino-3-metiIbutil)-4-piperid¡nil]-6-metil-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amlna; Tetrahidrocloruro de (±)-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[(3,5,6-trimetilpirazinil)metil]-1 H-benzim¡dazol-2-amina trihidratado; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]1 -[(3,5,6-trimetilpirazinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina; Trihidrocloruro de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[[3-(2-cloroetoxi)-6-metil-2-piridinil]metil]-1 H-benzimidazol-2-amina dihidratado; Tetracloruro de (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1 -[3-amino-2-piridinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina trihidratado; Los profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos de metal y sus formas estereoquímicamente isoméricas.
Los más preferidos son: Tetrahidrocloruro de 2-[[2-[[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinil]aminoj-4-metil-1 H-benzimidazol-1 -il]metil]-6-metil-3-piridinol; (±)-2-[[2-[[1-(2-am¡no-3-metilbutil)-4-piperidinil]am¡no]-7-metil-2H-imidazol[4,5-b]p¡ridin-3-il]metil]-6-metil-3-pirid¡nol; 2-propanolato(1 :1 )tetrahidrocloruro 2-[[1-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino-6-cloro-4-metil-1 H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; (±)-2-[[2-[[1 -(2-amino-3-metilbut¡l)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1 H-benzimidazol-1-il]metil-6-metil-3-piridinol; tetrahidrocloruro (±)-2-[[2-[[2-(2-aminopropil)-4-piperidinil]amino]- 4-metil-1 H-benzimidazol-1 -¡l]metil-6-metil-3-pirid¡nol trihidratado; tetrahidrocloruro de 2-[[1 -[[1 -(2-aminoetil)-4-piperidin¡l]amino]-7-metil-1 H-benzimidazol-1 -il]metil-6-metil-3-plridinol dihidratado; tetrahidrocloruro de 2-[[1-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-6-bromo-4-metiI-1 H-benzimidazol-1 -il]metil]-6-metil-3-piridinol; tetrahidrocloruro de 2-[[1-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-1 H-benzimidazol-1 -il]metil-6-metil-3-piridinol monohidratado; (±)-2-[[1 -[[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-1 H-benzimidazol-1 -il]metil]-6-metil-3-p¡ridinol; y (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piper¡dinil]-4-metil-1 -[(6-metil-2-piridinil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-amina, los profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y sus formas estereoquímicamente isoméricas. En general, los compuestos de la fórmula (I') se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (I l-a) o (ll-b), donde P representa a un grupo protector, como por ejemplo, alquiloxicarbonilo C .-4, o a aquellos grupos protectores mencionados en el Capítulo 7 de "Protective Groups in Organic Synthesis" ("Grupos protectores en la síntesis orgánica") de T Greene y P Wuyts (John Wiley and Sons Inc., 1991 ), con un intermediario de la fórmula (lll), donde W1 es un grupo de cesión adecuado, como por ejemplo, un átomo halo, por ejemplo, cloro, bromo, ante la presencia de una base adecuada como por ejemplo hidruro de sodio, carbonato disodio. Dicha reacción se puede realizar en un solvente inerte a la reacción, como por ejemplo N,N-dimetilformamida. ín-b Los compuestos de la fórmula (I') donde, en la definición de Q, R2 o al menos un sustituyente R6 es hidrógeno, dicho Q está representado por H-Q1, y dichos compuestos que están representados por la fórmula (l'-a), se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de la fórmula (IV) donde P representa un grupo protector por ejemplo, alquiloxicarbonilo d-4, bencilo o aquellos grupos protectores mencionados en el Capítulo 7 de "Protective Groups in Organic Syntnesis" ("Grupos protectores en la síntesis orgánica") de T. Greene y P. Wuyts (John Wiley and Sons Inc., 1991).
(IV) (T-a) Donde P representa por ejemplo, alquiloxicarbonilo de C1-4, dicha reacción de desprotección se puede realizar por medio de, por ejemplo, la hidrólisis acida ante la presencia de un ácido adecuado como por ejemplo, ácido hidrobrómico, hidroclórico, sulfúrico, acético o trifluoroacético o una mezcla de dichos ácidos, o por medio de la hidrólisis alcalina ante la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, hidróxido de potasio, en un solvente adecuado como por ejemplo, agua, alcohol, una mezcla de agua-alcohol, cloruro de metileno. Los alcoholes adecuados son metano!, etanol, 2-propanol, 1 -butanol y similares. Para aumentar la velocidad de la reacción, es conveniente calentar la mezcla de la reacción, en particular hasta la temperatura de reflujo. Alternativamente, cuando P representa por ejemplo, bencilo, la reacción de desprotección se puede realizar por medio de la hidrogenación catalítica ante la presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado en un solvente inerte a la reacción. Un catalizador adecuado en la reacción anterior es, por ejemplo, platino-sobre-carbón, paladio-sobre-carbón, y similares. Un solvente inerte a la reacción adecuado para dicha reacción es, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol y similares, un éster, por ejemplo, etilacetato y similares, un ácido por ejemplo, ácido acético y similares. La reacción de hidrogenación catalítica descrita anteriormente también se puede usar para preparar un compuesto de la fórmula (l'-a) desprotegiendo y reduciendo un intermediario de la fórmula (IV) donde Qi comprende un enlace no saturado, dicho Qi está representado por Q?a(CH=CH), y dicho intermediario está representado por la fórmula (IV-a).
Los compuestos de la fórmula (I') donde, en la definición de Q, ambos sustituyentes R6 son hidrógeno o R2 y R4 son ambos hidrógeno, dicha Q está representada por H2N-Q2, y dichos compuestos que están representados por la fórmula (l'-a-1 ), también se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de la fórmula (V).
Dicha reacción de desprotección se puede realizar ante la presencia de una base adecuada como por ejemplo, hidracina, o ante la presencia de un ácido adecuado, como por ejemplo, ácido hidroclórico y similares, en un solvente adecuado, como por ejemplo, un alcohol, ácido acético y similares. Los compuestos de la fórmula (l'-2-1 ) también se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de la fórmula (VI) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de compuestos de la fórmula (l'-a).
Los compuestos de la fórmula (l'-a) o (i'-a-1), donde Qi o Q2 está representado por Q (OH) o Q2> (OH), y dichos compuestos representados por la fórmula (l'-a-2) o (1'-a-1-1) se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de la fórmula (Vil) o (VIII) como describimos anteriormente, para la preparación de los compuestos de la fórmula (l'-1 ). ff-a-2) Los compuestos de la fórmula (I') donde, en la definición de Q, ambos sustituyentes R6 son hidrógeno o R2 y R4 son ambos hidrógeno, y el carbono adyacente al nitrógeno que porta a los sustituyentes R6 o R2 y R4 contiene al menos un hidrógeno, dicho Q representado por H2N-Q3H, y dichos compuestos representados por la fórmula (l'-a-1-2), también se pueden obtener por medio de la aminación reductiva de los intermediarios de la fórmula (IX) ante la presencia de un reactivo para aminación adecuado como por ejemplo, amoníaco, hidroxilamina o benzilamina, y ante la presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo, hidrógeno y un catalizador adecuado. Un catalizador adecuado en la reacción anterior es, por ejemplo, platino-sobre-carbón, paladio-sobre-carbón, rodio-sobre-AI2O3, y similares opcionalmente ante la presencia de un catalizador venenoso como por ejemplo, una solución de tiofeno. Un solvente inerte a la reacción adecuado para la reacción anterior es, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanoI y similares.
(I'-a-l-2) Los compuestos de la fórmula (I'), donde Q comprende una porción -CH2NH2, dicha Q está representada por H2N-CH2-Q4, y dichos compuestos que están representados por la fórmula (l'-a-1-3) se pueden preparar reduciendo un intermediario de la fórmula (X).
(X) (JVa-l-3) Dicha reducción se puede realizar con un agente reductor adecuado, como por ejemplo, hidruro de litio aluminio o hidrógeno, opcionalmente ante la presencia de un catalizador adecuado, con por ejemplo, Raney Nickel. Un solvente adecuado para la reacción anterior es, por ejemplo, tetrahidrofurano, o una solución de amoníaco en un alcohol. Los alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol y similares. Dicha reacción de reducción realizada en una solución de amoníaco en un alcohol, también se puede usar para preparar los compuestos de la fórmula (P-a-1-3), donde R1 está sustituido con alquil C..6?xialquilo C.-6, dicho R1 está representado por R1'-alquil C?-6?xialquilo Ci-ß, y dichos compuestos están representados por la fórmula (l'-a-1-3-a) partiendo de un intermediario de la fórmula (X-a). CM CX-a) (r-a-1-3-1) Los compuestos de la fórmula (I'), donde Q comprende una porción -CH2-CHOH-CH2-NH2, dicha Q está representada por H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4, y dichos compuestos están representados por la fórmula (l'-a- 1-3-2), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XI) con amoníaco ante la presencia de un solvente inerte a la reacción adecuado, como por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol.
(I-a-1-3-2) Los compuestos de la fórmula (I'), donde, en la definición de Q, R2 o un sustituyente R6 es formilo, dicha Q está representada por H-C(=O)-Q?, y dichos compuestos están representados por la fórmula (l'-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XII) con ácido fórmico, formamida y amoníaco. alquilo (XII) Los compuestos de la fórmula (I'), donde, en la definición de Q, R2 es diferente de hidrógeno, dicha R2 está representada por R2a, R4 es hidrógeno y al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que porta a los sustituyentes R2 y R4 porta también al menos un átomo de hidrógeno, dicha Q está representada por R2a-NH-HQs, y dichos compuestos están representados por la fórmula (l'-c), se pueden preparar por medio de la aminación reductiva de un intermediario de ia fórmula (XIII) con un intermediario de la fórmula (XIV) ante la presencia de un agente reductor adecuado, como por ejemplo, hidrógeno, y un catalizador adecuado, como por ejemplo, paladio sobre carbón, platino sobre carbón y similares. Un solvente inerte a la reacción adecuado para la reacción anterior es por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol y similares. <rc) Los compuestos de la fórmula (l'-c), donde R23 representa un alquilo C1-10 sustituido con N(R6)2 y con hidroxi, y el átomo de carbono porta al hidroxi, también porta dos átomos de hidrógeno, dicho R2a está representado por [(alquilo C?_9CH2?H]-N(R6)2, y dichos compuestos están representados por la fórmula (l'-c-1 ), se pueden preparar reduciendo un intermediario de la fórmula (XV) ante la presencia de un agente reductor adecuado, como por ejemplo, hidruro de litio aluminio en un solvente inerte a la reacción adecuado, como por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I') donde, en la definición de Q, R2 o un sustituyente R6 es hidrógeno, dicho Q está representado por H-Q1, y donde R1 es un heterociclo monocíclico con 1 o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, hidroxialquilo C?-6, o HO(-CH2-CH2-O)n, dichos sustituyentes están representados por la fórmula A-OH, dicho R1 está representado por R1a-(A-OH)w, siendo w la cantidad de sustituyentes sobre R1a que están dentro de un rango entre 1 y 4, y dichos compuestos están representados por la fórmula (l'-d), se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de la fórmula (XVI) con un ácido adecuado, como por ejemplo, el ácido hidroclórico y similares, opcionalmente ante la presencia de un solvente adecuado, como por ejemplo, un alcohol. Los alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol y similares. Alternativamente, un grupo protector también puede proteger a más de un sustituyente de R1a, dicho grupo protector está representado por Pi, como se representa con la fórmula (XVI-a). Las dos formas de proteger a los sustituyentes de R1a, es decir, con un grupo protector separado, como en la fórmula (XVI), o combinados, como en la fórmula (XVI-a), también se puede combinar en el mismo intermediario, como se representa en la fórmula (XVI-b).
(XVI) (T-d) (XVI-*) (I'-d-l) (XVI-b) (T-d-2) Los compuestos de la fórmula (I'), donde Q es un radical de la fórmula (b-2), dichos compuestos representados por la fórmula (l'-e), se puede preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XVII) con un intermediario de la fórmula (XVIII) ante la presencia de cianuro de sodio y un solvente inerte a la reacción adecuado, como por ejemplo, alcohol, por ejemplo metanol y similares.
(XVIII) (XVII) d^) Los compuestos de la fórmula (I') donde en la definición de Q, X es alquilo C2-4-NR4, dicha Q está representada por QeN-CH2-alquiloC?.3-NR4, y dichos compuestos están representados por la fórmula (l'-p), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XIX) con un intermediario de la fórmula (XX) ante la presencia de titanato de isipropilo (KV) y un agente reductor adecuado, como por ejemplo, NaBH3CN, y ante la presencia de un solvente inerte a la reacción adecuado, como por ejemplo, cloruro de metileno o un alcohol, por ejemplo, etanol.
Los compuestos de la fórmula (I') se pueden convertir entre sí siguiendo las siguientes reacciones de transformación de grupo funcionales conocidas en la técnica, que comprenden a aquellas descritas más adelante. Los compuestos de la fórmula (I') se pueden convertir en las correspondientes formas N-óxido siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-óxidación generalmente se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el material de partida de la fórmula (I') con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal de tierra alcalina, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender a los peroxi ácidos como por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos por ejemplo, t-butilhidroperóxido. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de dichos solventes. Los compuestos de la fórmula (!'), donde R1 es un heterociclo monocíclico sustituido con alquiloxicarbonilo d-ß, dicho R1 está representado por R1-C(=O)OalquiloC?-6, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-f), se pueden preparar por medio de la esterificación de un compuesto de la fórmula (l'-g) ante la presencia de un alcohol adecuado, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol y similares, y ante la presencia de un ácido adecuado, como por ejemplo, ácido hidroclórico y similares.
Los compuestos de la fórmula (l'-a) se pueden convertir en compuestos de la fórmula (I'), donde, en la definición de Q, R2 o al menos un sustituyente R6 es diferente de hidrógeno, dicho R2 o R6 está representado por Z?, dicha Q está representada por Z1-Q1, y dichos compuestos están representados por la fórmula (l'-h), por medio de la reacción con un reactivo de la fórmula (XXI), donde W2 es un grupo de cesión adecuado, como por ejemplo, un átomo halo, por ejemplo, bromo o 4-metilbencenosulfonato, ante la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, carbonato disodio, carbonato dipotasio, hidróxido de sodio y similares, en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, 3-metil-2-butanona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de la fórmula (l'-h), donde, en la definición de Z R2 es CH2alquilo C1-9 sustituido con N(R6)2, dichos compuestos están representados por la fórmula (l'-h-1 ), también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (l'-a) donde, en la definición de H-Q1, R2 es hidrógeno, dicho H-Q1 está representado por H-Q-?b, y dichos compuestos están representados por la fórmula (l'-a-3), con un intermediario de la fórmula (XXII), ante la presencia de un agente reductor adecuado, como por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, en un solvente inerte a la reacción, como por ejemplo, un alcohol.
Los compuestos de la fórmula (l'-h), donde Zi comprende formilo, alquilcarbonilo d_6 o alquiloxicarbonilo d-ß, dicha Zi está representada por Z-?a, y dichos compuestos están representados por la fórmula (l'-h-2), se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (r-a), por medio de la hidrólisis acida ante la presencia de un ácido adecuado, como por ejemplo, los ácidos hidrobrómico, hidroclórico, sulfúrico, acético o trifluoroacético o una mezcla de dichos ácidos, o por medio de la hidrólisis alcalina ante la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, hidróxido de potasio, en un solvente adecuado como por ejemplo, agua, alcohol, una mezcla de agua-alcohol, cloruro de metileno. Los alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol, 1 -butanol, sec-butanol y similares. Para aumentar la velocidad de la reacción, es ventajoso trabajar a temperaturas elevadas.
Los compuestos de la fórmula (l'-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (l'-a) con ácido fórmico.
Los compuestos de la fórmula (I') donde R1 es un heterociclo monocíclico sustituido con hidroxi, dicha R1 representada por HO-R1, y dichos compuestos representados por la fórmula (I'-i), se pueden preparar desprotegiendo un compuesto de la fórmula (l'-j), donde R1 es un heterociclo monocíclico sustituido con alquiloxi C?_6 o arilalquiloxi C1-6, dicho alquilo C?.6 o arilalquilo C.-6 representado por Z2 y dicha R1 representado por Z2-O-R1. Dicha desprotección se puede realizar en un solvente inerte a la reacción, como por ejemplo, cloruro de metileno, ante la presencia de un agente desprotector adecuado, por ejemplo, tribromoborano.
Los compuestos de la fórmula (I') donde R1 es un heterociclo monocíclico sustituido con halo(-CH2-CH2-O)n, dichos compuestos están representados por la fórmula (l'-k), se pueden convertir en un compuesto de la fórmula (F-1-1) o (M-2) por medio de la reacción con una amina adecuada de la fórmula (XXIII) o (XXIV) en un solvente inerte a la reacción adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (!'), donde R1 es un heterociclo monocíclico sustituido con halo, dichos compuestos representados por la fórmula (l'-m) se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (I') por medio de la reacción con 1-butanotiol ante la presencia de paladio sobre carbón y CaO en un solvente inerte a la reacción, como por ej'emplo, tetrahidrofurano.
CT-m) 07 Los compuestos de la fórmula (I') cuando se reemplaza un átomo de hidrógeno en los. radicales de la fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5) por nitro, dichos compuestos representados por la fórmula (l'-n), se pueden reducir en un compuesto de la fórmula (l'-o) ante la presencia de un agente reductor adecuado, como por ejemplo, hidrógeno, ante la presencia de un catalizador adecuado, como por ejemplo, platino sobre carbón y opcionalmente ante la presencia de un veneno catalizador adecuado, por ejemplo, una solución de tiofeno. La reacción se puede realizar en un solvente inerte a la reacción adecuado, como por ejemplo, alcohol. ff-n) (T-O) Las reacciones descritas anteriormente aquí para la preparación de los compuestos de la fórmula (I') también se pueden utilizar para preparar los compuestos del grupo (I"). En los siguientes párrafos, se describen varios métodos para preparar los intermediarios en, de las preparaciones anteriores. Una cantidad de intermediarios y materiales de partida están disponibles comercialmente o son compuestos conocidos que se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en EP-A-0.005.318, EP-A-0.009.139, EP-A-0.151.824, EP-A-0.151.826, EP-A-0.232.937, EP-A-0.295.742, EP-A-0.297.661 , EP-A-0.539.420, EP-A-0.539.421 , US 4.634.704, AU 4-695.569. En las preparaciones anteriores y siguientes, la mezcla de la reacción se trabaja siguiendo los métodos conocidos en la técnica y el producto de la reacción se aisló y si hubiera sido necesario se purificó. Los intermediarios de la fórmula (lll) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXV) con un grupo de cesión adecuado, es decir W1( un agente introductor, por ejemplo, 1-halo-2,5-pirrolidinadiona, ante la presencia de un peróxido de dibenzoilo, en un solvente inerte a la reacción por ejemplo, tetraclorometano.
R1 — s— H R1 — G Wj (XXV) (ffl) Los intermediarios de la fórmula (XXV), donde R1 es un heterociclo monocíclico sustituido con cloro, dicho R1 está representado por Cl-R1 y dichos intermediario están representados por la fórmula (XXV-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXVI), donde (O=)R1bH se define como un derivado carbonilo de R1' donde un carbono o nitrógeno, adyacente al cabonilo, porta al menos un hidrógeno, con oxicloruro de fósforo. Los intermediarios de la fórmula (XXVI) también pueden reaccionar como sus formas tautoméricas del enol.
POC 3 CO=)RIbH— - O— « »~ Cí — R1' G— H (XXVI) (XXV-a) Los intermediarios de la fórmula (II) donde Wi es cloro, que está unido a un átomo de carbono que porta al menos un hidrógeno, dicho G está representado por GiH, y dichos intermediario están representados por la fórmula (lll-a), también se pueden preparar haciendo reaccionar a un intermediario de la fórmula (XXVII) con cloruro de tionilo en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, cloruro de metileno.
SOCI2 R1 — GjH — OH R» — G.H — Cl (XXVH) (lll-a) Los intermediario de la fórmula (XXVII) se pueden preparar reduciendo un intermediario de la fórmula (XXVIll) en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, un alcohol, ante la presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro de sodio. reducción -Gt(=0) *~ R1— G,H— OH (XXVIll) (XXVII) Alternativamente, los intermediarios de ia fórmula (XXVII) también se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de la fórmula (XXIX), donde O es un grupo protector adecuado, por ejemplo, alquilcarbonilo C-?-4, en un solvente inerte a la reacción, como por ejemplo, un alcohol, ante la presencia de una base adecuada, por ejemplo, hidróxido de sodio. 1 — G3H O — P »- R! — G3H — OH (XXIX) (XXVII) Los intermediarios de la fórmula (XXVIll), donde G?(=O) es CH(=O), dichos intermediario están representados por la fórmula (XXVI l-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXX), donde W3 es un grupo de cesión adecuado, como por ejemplo, un átomo halo, por ejemplo, bromo, con N.N-dimetilformamida ante la presencia de butillitio en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, dietiléter o su mezclas.
R1 — 3 R1 CH(=O) (XXX) (XXVIH-a) Los intermediarios de la fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXX-l-a) o (XXX-l-b), donde P representa un grupo protector adecuado, como por ejemplo, alquiloxicarbonilo C-u, con un intermediario de la fórmula (lll) de acuerdo con la reacción descrita para la preparación general de los compuestos de la fórmula (I').
(XXXI-b) Los intermediarios de la fórmula (IV) también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXX-a) con un intermediario de la fórmula (XXXII) que ha sido reaccionado con cloruro de metanosulfonilo, ante la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, hidruro y ante la presencia de un solvente inerte a la reacción adecuados, por ejemplo, N.N-dimetilformamida.
(XXXI-a) (IV) Los intermediarios de la fórmula (IV) también se pueden preparar por medio de la reacción de ciclización de un intermediario de la fórmula (XXXIII) en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, un alcohol o N.N-dimetilformamida, ante la presencia de óxido de mercurio y azufre.
(XXXIU) (IV) Los intermediarios de la fórmula (IV) donde Q1 comprende un enlace no saturado, dicha Q1 está representada por Q?a(CH=CH), y dichos intermediarios por la fórmula (IV-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXXIV) con un intermediario de la fórmula (lll) ante la presencia de una base adecuada como por ejemplo, carbonato dipotasio.
Los intermediario de la fórmula (IV) donde, en la definición de Q?, las porciones X1 o X2 en los radicales de la fórmula (b-1) a (b-8) representan NH, dicha Qi está representada por Q?c-NH, y dichos intermediarios están representados por la fórmula (IV-b), también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXXV) con un intermediario de la fórmula (XXVI).
(XXXVI) (XXXV) (IV-b) Los intermediario de la fórmula (IV) donde R1 es un heterociclo monocíclico sustituido con amino o mono- o di(alquil C- jamino, dicha R1 está representada por R5aR5bN-R1 , donde R5a y R5b son como definimos anteriormente, y dichos intermediario están representados por la fórmula (IV-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXXVII) con una amina adecuada, representada por la fórmula (XXXVIII), ante la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, paladio y ( R)-(+)-2,2'-bis(difeniI-fosfino)-1 ,1'- binaftilo, en un solvente inerte a la reacción adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los intermediarios de la fórmula (IV) donde R1 es un heterociclo monocíclico sustituido con C(=O)-NR5aR5b, donde R5a y R5b son como definimos anteriormente, dicha R1 que está representada por R5aR5bN-C(=O)-R1 , y dichos intermediarios que están representados por la fórmula (IV-d), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXXVII) con una amina adecuada, representada por la fórmula (XXXVIII), bajo una atmósfera de monóxido de carbono, ante la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, acetato de paladio (ll), y 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano, en un solvente inerte a la reacción adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los intermediario de la fórmula (IV) donde P-Qi comprende alquilo C- O O cicloalquilo C3. sustituido con NR6-P, dicho alquilo C.-10 o cicloalquilo C3.7 representado por Z3, dicho P-QT representado por P-N R6-Z3-Qib, y dichos intermediario están representados por la fórmula (IV-3), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (l'-a-3) con un intermediario de la fórmula (XXXIX), donde W4 representa un grupo de cesión adecuada, como por ejemplo, p-toluenosulfonato. Dicha reacción se puede realizar en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, acetonitrilo, ante la presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato dipotasio.
Los intermediarios de la fórmula (IV-e), donde R es hidroxialquilo d-ß, dichos intermediarios representados por la fórmula (IV-e-1), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XL) con un intermediario de la fórmula (XLI) ante la presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato dipotasio, y un solvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo.
Los intermediarios de la fórmula (XXXI-a) o (XXXI-b) se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de la fórmula (XLII) con un grupo protector adecuado, como por ejemplo, alquiloxicarbonilo C1-4, en un solvente inerte a la reacción, como por ejemplo, cloruro de metileno o un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol y similares, ante la presencia de un reactivo adecuados, por ejemplo, alquildicarbonato C.-4, y opcionalmente ante la presencia de una base adecuada, por ejemplo, acetato de sodio.
(XXXl-b) Alternativamente, los intermediarios de la fórmula (XXXI-a) o (XXXI-b) se pueden convertir en unos intermediarios de la fórmula (XLII) por medio de la reacción con un ácido adecuado, como por ejemplo, ácido hidroclórico o ácido hidrobrómico y similares o sus mezclas, ante la presencia de un solvente adecuado por ejemplo, agua. Los intermediario de la fórmula (XXXI-a) o (XXXI-b), donde en la definición Qi, las porciones X1 o X2 en los radicales de la fórmula (b-1 ) a (b-8) representan NH, dicha Q-? representada por Q?c-NH, y dichos intermediarios por medio de la fórmula (XXXl-a-1 ) o (XXXI-b-1 ), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XLIII-a) o (XLIII-b), donde W5 representa a un grupo de cesión adecuado, como por ejemplo, un átomo halo, por ejemplo, cloro, con un intermediario de la fórmula (XLIV).
(XLIV) (XLffl-a) (XXXI-a-1) (XLIV) (XXXI-b-1) (XLm-b) Los intermediarios de la fórmula (XLIII-a) o (XLIII-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XLV-a) o (XLV-b) con H2P(=O)(W5)3 ante la presencia de un ácido adecuado por ejemplo, ácido hidroclórico.
(XLV-a) (XLIH-a) CXLV-b) (XLip-b) Los intermediarios de la fórmula (XLV-a) o (XLV-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XLVI-a) o (XLVI-b) con un intermediario de la fórmula (XLVII).
(XLVI-b) (XLV-b) Los intermediarios de la fórmula (XXXI-a) también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XLVI-a) con P-Q?-C(=NH)-O-CH2-CH3 en un solvente inerte a la reacción, como por ejemplo, un alcohol.
(XLVI-a) (XXXI-a) Los intermediarios de la fórmula (XXXIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XLVIII) con un intermediario de la fórmula P-Q1=C=S, que se sintetiza de acuerdo con los procedimientos descritos en EP 0005318, en un solvente inerte a la reacción, como por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol. Para aumentar la velocidad de reacción, la reacción se puede realizar a temperaturas elevadas.
(XLVIII) (XXXIII) Los intermediarios de la fórmula (XLVIII) se pueden obtener reduciendo un intermediario de la fórmula (IL) en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, un alcohol, ante la presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo, hidrógeno y un catalizador adecuado, por ejemplo, Raney Nickel.
(XLVIH) (IL) Los intermediarios de la fórmula (IL) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (L) con un intermediario de la fórmula (Ll), donde Wß representa un grupo de cesión adecuado, como por ejemplo, un átomo halo, por ejemplo, cloro. La reacción se puede realizar en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, acetonitrilo, ante la presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio.
(Ll) («-) Los intermediarios de la fórmula (L) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (Lll) con un ácido adecuado, como por ejemplo, ácido hidroclórico, ante la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, etanol.
(Lll) Los intermediarios de la fórmula (Lll) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (III) con NaN[C(=O)H]2.
(Lili) Los intermediarios de la fórmula (IL) también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (Ll) con un intermediario de la fórmula (Lili) (J. Org. Chem., 25, p 1 138, 1960) en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, ante la presencia de una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio.
(Lili) (Ll) (IL> Los intermediarios de la fórmula (XXXIV) se pueden preparar deshidratando un intermediario de la fórmula (LIV) con un ácido adecuado, como por ejemplo, ácido sulfúrico.
(XXXIV) Los intermediarios de la fórmula (LIV) donde, en la definición de Q-ia las porciones X1 o X2 son CH2, dicha Q-?a representada por Q?as y dichos intermediarios que están representados por la fórmula (LIV-a), se pueden preparar haciendo reaccionar una porción carbonilo de la fórmula (LV) con un intermediario de la fórmula (LVI) ante la presencia de N,N-diisopropilamina y butil litio, en un solvente inerte a la reacción adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano.
P-QfíCH tX» + CH3-< Y J23 ^ p_Q la' (CH2-CHOH)-CH2- (LV) (LVI) (LlV-a) Los intermediarios de la fórmula (VI) se pueden preparar hacidendo reaccionar un intermediario de la fórmula (LVII) con 1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona ante la presencia de trifenilfosfina y dietil azodiacarboxilato.
(V) Los intermediarios de la fórmula (VI) también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (LVIII) con 1 H- isoindol-1 ,3(2H)-diona ante la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, hidruro de sodio, y un solvente adecuado, como por ejemplo, N,N- dimetilformamida.
Los intermediarios de la fórmula (LVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (LVll) con un intermediario de la fórmula (LIX), donde W7 representa un grupo de cesión adecuado, como por ejemplo, un átomo halo, por ejemplo, cloro, ante la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, N,N-dietil-etanamina, y un solvente adecuado, Los intermediarios de la fórmula (VI), donde en la definición de Q2, R2 es alquilo C- O, donde dicha Q2 está representada por alquiloC -10-Qib, y dichos intermediarios por la fórmula (V-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (l'-a-3) con un intermediario de la fórmula (LX), donde W8 es un grupo de cesión adecuado, como por ejemplo, un átomo halo, por ejemplo, cloro, ante la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, carbonato dipotasio, y un solvente adecuado, como por ejemplo, acetonitrilo.
(V-a) Los intermediarios de la fórmula (LVll) donde, en la definición de Q2, el átomo de carbono que porta al hidroxi, también porta dos átomos de hidrógeno, dicho HO-Q2 que está representado por HO-CH2-Q2', y dichos intermediarios que están representados por la fórmula (LVII-a), se pueden preparar por medio de la reducción de un intermediario de la fórmula (LXI) ante la presencia de un agente reductor adecuado, como por ejemplo, hidruro de litio aluminio, en un solvente inerte a la reacción adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. alquilo Ci-, - (LXI) (LVH-a) Los intermediarios de la fórmula (LVll), donde, en la definición de Q2, el átomo de carbono que porta al hidroxi, porta también al menos un hidrógeno, dicho HO-Q2 que está representado por HO-Q3H, y dichos intermediarios representados por la fórmula (LVII-b), se pueden preparar reduciendo un intermediario de la fórmula (IX) con un agente reactivo adecuado, por ejemplo, borohidruro de sodio, en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, un alcohol.
(IX) (LVII-b) Los intermediarios de la fórmula (VI) donde, en la definición de Q2, R2 es alquilo C1-10 sustituido con N(P)2 y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que porta al sustituyente R2, también porta al menos un átomo de hidrógeno, dicha Q2 que está representada por (P)2-N-alquilo C._?o- NH-Q^H, y dichos intermediarios que están representados por la fórmula (VI-a), se pueden preparar por medio de la aminación reductiva de un intermediario de la fórmula (LXIl) con un intermediario de la fórmula (LXIII) ante la presencia de un agente reductor adecuado, como por ejemplo, hidrógeno, y un catalizador adecuado, como por ejemplo, paladio sobre carbono, platino sobre carbono y similares, y opcionalmente ante la presencia de un catalizador venenoso, como por ejemplo, una solución de tiofeno. Un solvente adecuado en esta reacción es un solvente inerte a la reacción, como por ejemplo, un alcohol.
(O rJQjj í II 1 + -M-alquiloC-io- Hj (Lxi») (vi-a) (LXII) Los intermediarios de la fórmula (LXII) se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de la fórmula (LXIV) ante la presencia de un ácido adecuado, como por ejemplo, ácido hidroclórico y similares, en un solvente adecuado por ejemplo, agua.
(LXII) (LXIV) Los intermediarios de la fórmula (IX) se pueden preparar desprotegiendo un intermediario de la fórmula (LXV) ante la presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, el ácido hidroclórico y similares.
(LXV) ) Los intermediarios de la fórmula (LXV) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (LXVI) con un intermediario de la fórmula (lll) ante la presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato dipotasio, en un solvente inerte a la reacción adecuado como por ejemplo, acetonitrilo.
(LXV) Los intermediarios de la fórmula (LXVI) donde, en la definición de Q3, la porción X1 o X2 de los radicales de la fórmula (b-1) a (b-8) representan NH, dicha Q3 representada por Q3-NH, y dichos intermediarios representados por la fórmula (LXVI-a), se pueden preparar formando ciclos con un intermediario de la fórmula (LXVII) ante la presencia de óxido de mercurio y azufre, en un solvente inerte a la reacción adecuado, por ejemplo, alcohol.
(LXVI-a) (LXVH) Los intermediarios de la fórmula (LXVII) se pueden preparar reduciendo un intermediario de la fórmula (XLVII) ante la presencia de un agente reductor adecuado, como por ejemplo, hidrógeno, ante la presencia de un catalizador adecuado, como por ejemplo, paladio sobre carbón, platino sobre carbón y similares, en un solvente adecuado, por ejemplo, una mezcla de amoníaco en alcohol. Los alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol y similares.
(LXVffl) (LXVU) Los intermediarios de la fórmula (LXVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (LXIX) con un intermediario de la fórmula (LXX) en un solvente inerte a la reacción adecuado por ejemplo, etanol.
Los intermediarios de la fórmula (IX), donde, en la definición de Q3, R2 comprende alquilo C1-10, dicha Q3 representada por alqu¡loC?-?o-Q.b, y dichos intermediarios representados por la fórmula (IX-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (P-a-3) con un reactivo de la fórmula (LXXI), donde (O=)alquilod-?o representa un derivado carbonilo de alquilo d.-io y donde Wg es un grupo de cesión adecuado, como por ejemplo, un átomo halo, por ejemplo, bromo en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, acetonitrilo, ante la presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato dipotasio.
Los intermediarios de la fórmula (X) donde Q comprende alquilo C1.9, dicha Q4 representada por alquiloC?.9-Qib, y dichos intermediarios representados por la fórmula (X-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (l'-a-3) con un reactivo de la fórmula (LXXll), donde W10 representa un grupo de cesión adecuado, como por ejemplo, un átomo halo, por ejemplo, cloro, en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, 3-metil-2-butanona, ante la presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato dipotasio, bicarbonato de sodio y similares.
Los intermediarios de la fórmula (X) donde NC-Q4 representa NC-(alquiloC?.9)(R4)N-C(=O)-alq-X1, dichos intermediarios representados por la fórmula (X-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (LXXIII) con un intermediario de la fórmula (LXXIV) ante la presencia de di-1 H-imidazol-2-il-metanona, una base adecuada, como por ejemplo, N,N-diet¡l-etanamina, y un solvente adecuado como por ejemplo, cloruro de metileno.
Los intermediarios de la fórmula (XI), donde Q4- representa Q?b, dichos intermediarios representados por la fórmula (Xl-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (l'-a-3) con un intermediario de la fórmula (LXXV), donde Wn representa un grupo de cesión adecuado, como por ejemplo, un átomo halo, por ejemplo, cloro, ante la presencia de una base adecuada, como por ejemplo, carbonato disodio, y ante la presencia de un solvente adecuado, como por ejemplo, 3-metil-2-butanona.
Los intermediarios de la fórmula (XIX) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (LXXVI) con un ácido adecuado, como por ejemplo, el ácido clorhídrico.
Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener por medio de la aplicación de las técnicas conocidas en la técnica. Los diaestereómeros se pueden separar por medio de los métodos físicos como por ejemplo, la cristalización selectiva y las técnicas cromatográficas, por ejemplo, la distribución contra corriente, la cromatografía líquida y similares. Los compuestos de la fórmula (I) preparados por medio de los procesos descritos anteriormente son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula (I), que son suficientemente básico o ácidos se pueden convertir en las formas de sal diaestereoméricas correspondientes por medio de la reacción con un ácido quiral adecuado, una base quiral, respectivamente. Dichas formas de sal diastereoméricas subsiguientemente, se pueden separar, por ejemplo, por medio de la cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan por medio de un álcalis o ácido. Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (I) incluye a la cromatografía líquida, en particular, la cromatografía líquida que utiliza la fase estacionaria quiral. Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas también pueden derivar de las formas puras estereoquímicamente isoméricas correspondientes de los materiales de partida adecuados, si la reacción ocurre estereoespecíficamente. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se puede sintetizar por medio de los métodos específicos de preparación. Estos métodos utilizarán de manera ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. Los compuestos de la fórmula (I), (I'), o los compuestos del grupo (I") o cualquiera de sus subgrupos, muestra propiedades antivirales. Las infecciones virales que se pueden tratar usando los compuestos y métodos de la presente invención ¡ncluyen a aquellas infecciones producidas por orto y paramixovirus y en particular, por el virus sincitial repiratorio humano y bovino (VSR). La actividad antiriviral in vitro contra el VSR de los compuestos presentes se probó en una prueba de la manera descrita en la parte experimental de la invención y también se puede demostrar en un ensayo de reducción de campo viral. La actividad antiviral in vivo contra el SRBM de los compuestos presentes se puede demostrar en un modelo de prueba usando ratas como se describe en Wyde et al (Antiviral Research (Investigación Antiviral) (1998), 38, 31-42). Debido a sus propiedades antivirales, particularmente sus propiedades anti-VSR, los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I") o cualquiera de sus subgrupos, sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y sus formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles para el tratamiento de individuos que sufren una infección viral, particularmente una infección por VSR y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular, el virus sincitial respiratorio. Los compuestos de la fórmula (I) o los compuestos del grupo (I") o cualquiera de sus subgrupos se pueden usar como medicinas. En particular, los compuestos de la fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (1") se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, especialmente las infecciones por VSR. El uso como medicina o método de tratamiento comprende la administración sistémica a los sujetos con infección viral o a los sujetos susceptibles a las infecciones virales, de una cantidad efectiva para combatir las condiciones asociadas con la infección viral, en particular la infección por VSR. Los compuestos de la presente invención o cualquiera de sus subgrupos se pueden formular en varias formas farmacéuticas para la administración. Como composiciones adecuadas, se pueden citar a todas las composiciones usualmente utilizadas para administrar sistémicamente los fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en la forma de sales de adición o como complejo metálico, se combina el ingrediente activo en una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientes en una forma de dosis unitaria adecuada, particularmente, para la administración oral, rectal, percutánea o para la inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en la forma de dosis oral, se puede utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas como por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos como por ejemplo, almidones, azúcares, caolina, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosis oral más ventajosas, en cuyo caso, obviamente se utilizan los portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, a pesar de que se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las que el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden utilizar portadores líquidos adecuados, agentes para la suspensión y similares. También se incluyen las preparaciones en forma sólida que pretenden ser convertidas, justo antes de su utilización, en preparaciones de forma líquida.
En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente para aumentar la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, estos aditivos no introducen un efecto pernicioso significativo en la piel. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por medio de la inhalación o insuflación oral por medio de los métodos y formulaciones utilizadas en la técnica para administrarla en este modo. De esta manera, en general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en los pulmones en la forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, se prefiere la solución. Cualquier sistema desarrollado para distribuir las soluciones, suspensiones o polvos secos por medio de la inhalación o insuflación oral, son adecuados para la administración de los compuestos presentes. De esta manera, la presente invención también provee una composición farmacéutica adaptada para la administración por inhalación o insuflación a través de la boca que comprende un compuesto de la fórmula (I') o un compuesto del grupo (I") y un portador farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, los compuestos de la presente invención se administran por medio de la inhalación de una solución en dosis nebulizadas o en aerosol. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriores en una forma de dosis unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La forma de dosis unitaria como se usa aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas para dosis unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de estas formas de dosis unitarias son las tabletas (incluyendo a las tabletas ranuradas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, supositorios, obleas, soluciones inyectables o suspensiones inyectables y similares y sus múltiplos segregados. En general, se considera que una cantidad antiviralmente efectiva sería de 0.01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferentemente entre 0.1 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal. Sería adecuado administrar la dosis requerida en sub-dosis de dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos adecuados durante el día. Dichas sub-dosis se pueden formular como forma de dosis unitarias, por ejemplo, que contienen entre 1 y 1.000 mg, y en particular, entre 5 y 200 mg del ingrediente activo por forma de dosis unitaria. Puede ser adecuado administrar una dosis diaria antiviralmente efectiva como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos adecuados durante el día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosis unitarias. La dosis exacta y la frecuencia de administración depende del compuesto particular de la fórmula (I), (I') o un compuesto del grupo (I") usado, de la condición particular a ser tratada, la severidad de la condición a ser tratada, la edad, el peso, el sexo, el grado de trastorno y la condición física general del paciente particular así como también, cualquier otra medicación que el individuo pudiera estar tomando, como bien conocen los entrenados en la técnica. Más aun, es evidente que dicha cantidad efectiva diaria puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto a ser tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. La cantidad efectiva diaria dentro de los rangos mencionados anteriormente es, por lo tanto, sólo una guía. Además, la combinación de otro agente antiviral y un compuesto de la fórmula (I), (I') o un compuesto del grupo (I") se puede utilizar como medicina. De esta manera, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la fórmula (I), (I') o un compuesto del grupo (I") y (b) otro compuesto antiviral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento antiviral. Los diferentes fármacos se pueden combinar en una preparación simple con portadores farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con Interferon-beta o factor-alfa de necrosis tumoral para tratar o prevenir las infecciones por VSR. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención.
Parte experimental De ahora en adelante, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DIPE" se define como diisopropiléter, "DMSO" se define como dimetiisulfóxido, y "THF" se define como tetrahidrofurano.
Preparación de los compuestos intermediarios Ejemplo A1 a) Se agregó NaOCH3(0.2 mol) a una mezcla de dihidrobromuro de N-(4-piperidinil)-1 H-benzimidazol-2-amina (0.1 mol) en metanol (389 ml), la mezcla se enfrió sobre un baño de hielo y se agitó durante 2 horas. Se agregó Bis(1 ,1 -dimetiletil) dicarbonato (0.1 mol) a una mezcla enfriada en un baño de hielo y luego se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se suspendió en agua/DIPE. Se filtró el residuo, se lavó con agua/DIPE, y se secó. Se hirvió el residuo en CH3OH. Rendimiento: 17.46 g de 1 ,1 -dimetiletil 4-(1 H-benzimidazol-2-ilamino)-1 -piperidincarboxilato (55,2%) (intermediario 1 ). b) Preparación de (interm. 2) Se agregó 1-bromo-2,5-pirroIidinadiona (0.055 mol) y luego peróxido de dibenzoilo (cat. Cuant.) a una mezcla de 2,6-dimetilpirazina (0.05 mol) en CCU (100 ml). La mezcla se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 4 horas, se agitó a temperatura ambiente bajo un flujo de N2 durante la noche, se enfrió en un baño de hielo y se filtró. Se evaporó el filtrado, para dar el residuo 1. Se agregó NaH (0.04 mol) a una solución del intermediario (1 ) (0.04 mol) en DMF (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo un flujo de N2 durante 1 hora. Se disolvió el residuo 1 en DMF (50 ml) y se agregó en forma de gotas a la mezcla. La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. Se evaporó el DMF. Se tomó el residuo en H2O y la mezcla se extrajo con CH2CI2, La capa orgánica se separó, secó, filtró y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento; 6.82 g del intermediario (2) (32 %).
Ejemplo A2 Preparación de (intermediario 3) Reacción bajo un flujo de N2. Se agregó NaH 60% (0.02 mol) a una mezcla de (±)-6-metil-3-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etoxi]-2-piridinametanol (0.02 mol) en DMF (75 ml). Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.02 mol). La mezcla se agregó a temperatura ambiente a una mezcla del intermediario (1) (0.02 mol) y NaH (0.022 mol) en DMF (100 ml), previamente agitada a 40 °C durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente. Se tomó el residuo en H2O y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó, filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3)97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Rendimiento: 3.52 g del intermediario (3) (31 %).
Ejemplo A3 Preparación de (intermediario 4) rN 2-cIoro-1-(2-pir¡dilmet¡l)-1 H-benzimidazol (0.0615 mol) y etil 4-amino-hexahidro-1H-azepina-1 -carboxilato (0.123 mol) se agitó a 160 °C durante 3 horas. Se agregó H2O y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó, filtró y se evaporó el solvente. El residuo (13.5 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 10.5 g del intermediario (4) (43 %).
Ejemplo A4 a) Preparación de * (intermediario 5) Una mezcla de etil 3-amino-4-[[6-metil-2-piridil)metil]amino]benzoato (0.166 mol) y 4-isotiocianato-1-(fenilmetil)piperidina(0.166 mol) en etanol (500 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 8 horas y a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró y se usó sin otra purificación. Producto: intermediario (5). b) Preparación (intermediario 6) Una mezcla del intermediario (5) (0.16 mol), HgO (0.192 mol) y S (spat.tip) en DMF (100 ml) se agitó a 80 °C durante 4 horas, se filtró caliente sobre Dicalite, se lavó con DMF caliente, se calentó otra vez y se filtró caliente sobre Dicalite. SE evaporó el solvente. Se tomó el residuo en CH2CI2. La mezcla se lavó con H2O. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se co-evaporó con tolueno. El residuo se cristalizó de CH3CN. Se filtró el precipitado y se secó. Producto: 53.5 g del intermediario (6) (70 %).
Ejemplo A5 a) Preparación de cr u ) (intermediario 7) Una mezcla de N-(1~metiletil)-2-propanamina (0.098 mol) en THF (100 ml) se agitó a -40 °C bajo un flujo de N2. Se agregó en forma de gotas BuLi 1.6 M en hexano (0.098 mol). La mezcla se agitó a -40 °C durante 30 minutos y se enfrió a -70 °C. Una mezcla de 1-(dietoximetil)-2-metil-1 H-enzimidazol (0.098 mol) en THF (50 ml) se agregó en forma de gotas y se agitó la mezcla durante 45 minutos. Una mezcla de hexahidro-l-(fenilmetil)-4H-azepin-4-ona (0.049 mol) en THF (50 ml) se agregó en forma de gotas a -70 °C. La mezcla se hidrolizó fría y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó, filtró y el solvente se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente (dando 7.5 g). Parte del residuo (3.5 g) se cristalizó de EtOAc. Se filtró el precipitado y se secó. Producto: 2.3 g del intermediario (7). b) Preparación de (intermediario 8) Una mezcla del intermediario (7) (0.029 mol) en 1,1'-oxibis[2-metoxietano] (300 ml) y H2SO4 concentrado (20 ml se agitó a 160 °C durante 24 horas. Se agregó agua helada. La mezcla se basificó con K2CO3 sólido y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, secó, filtró y se evaporó el solvente. Producto: 18 g de una mezcla de 2 compuestos, de los cuales, uno es el intermediario (8) (75 %) c) Preparación de (intermediario 9) Una mezcla del intermediario (8), 2-(clorometil)piridina (0.047 mol) y K2CO3(0.0775 mol) en acetonitrilo (500 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 24 horas. Se agregó H2O y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó, filtró y se evaporó el solvente. Producto: 15.4 g de una mezcla de 2 compuestos, uno de los cuales es el intermediario (Sí- Ejemplo Aß Preparación de (intermediario 10) Se agregó N,N-dietilamina (16 ml) y luego 2-clorometil-6-metil-3-piridinoi (0.0376 mol) a una mezcla de etil 4-[(3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-il)amino]-1-piperidinacarboxilato (0.0376 mol) en DMF (550 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a 50 °C durante la noche. Se evaporó el solvente. El residuo se vertió en H2O y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó, filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/C2H5OH 95/5 a 70/30). La fracción deseada se recogió y el solvente se evaporó. Producto: 2.1 g del intermediario (10).
Ejemplo A7 a) Preparación de (intermediario 11 ) Una mezcla de 1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-amina (0.28 mol) y 1 -isotiocianato-2-nitrobenceno (0.28 mol) en etanol (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente. El producto se usó sin otra purificación. Producto: 90 g del intermediario (11). b) Preparación de (intermediario 12) Una mezcla del intermediario (11) (0.178 mol) en NH3CH3OH (500 ml) y THF (100 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente bajo una presión de 3 bar durante 24 horas con Pd/C (52 g) como catalizador. Después de la toma de H2(3 equiv), se filtró el catalizador a través de celite, se lavó con CH3OH y se evaporó el filtrado. Se utilizó el producto sin otra purificación. Producto: 44 g del intermediario (12). c) Preparación de (intermediario 13) Una mezcla del intermediario (12) (0.071 mol), HgO (0.142 mol) y S (0.56 g) en etanol (300 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 4 horas, se filtró sobre celite, se lavó con CH2CI2 y se evaporó el filtrado. La reacción se llevó a cabo una vez más usando las mismas cantidades. Los residuos se combinaron y luego se purificaron por cromatografía por columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5; 20-45 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Producto: 14.5 g del intermediario (13) (43 %); P.F > 260 °C. d) Preparación (intermediario 14) Una mezcla del intermediario (13) (0.049 mol), de 2-(clorometil)piridina (0.0735 mol) y K2CO3 (0.196 mol) en acetonitrilo (325 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 4 horas y luego se calentó hasta la temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo una vez más usando las mismas cantidades. Se combinaron las mezclas. Se agregó H2O y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1 ; 20-45 µm). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Se cristalizó parte de esta fracción (0.6 g) de dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó. Producto: 0.46 g del intermediario (14); p.f. 136 °C. e) Preparación de (intermediario 15) r ? Una mezcla del intermediario (14) (0.077 mol) en HCl 3N (350 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 1 hora, se vertió sobre agua helada, se basificó con K2CO3 sólido y se extrajo con CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se lavó con H2O, se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. Parte del residuo (1.5 g) se cristalizó de CH3CN y dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó. Producto: 0.5 g del intermediario (15); p.f. 148 °C. (intermediario Se agregó LiAIH4 (0.023 mol) en forma de porciones a 5 °C a una solución de (±)-etiI -etii-4-[[1-(2-piridilmetil)-1 H-benzimidazol-2-iljamino]-1-piperidinacetato (0.021 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a 5 °C durante 1 hora. Se agregó EtOAc. La mezcla se hidrolizó con agua helada, se filtró sobre celite, se lavó con EtOAc, se seo (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. Producto: 7.2 g del intermediario (16) (88 %). b) Preparación de (intermediario 17) Se agregó dietil azodicarboxilato (0.028 mol) lentamente a temperatura ambiente a una solución del intermediario (16) (0.019 mol), 1 H- isoindol-1 ,3(2H)-diona (0.028 mol) y trifenil fosfina (0.028 mol) en THF (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se evaporó el solvente hasta secarse. El residuo se disolvió en CH2CI2. La solución se acidificó con HCl 3N, se basificó con NH4OH y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (12 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 ; 20-45 µm). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto 5.5 g del intermediario (17) (57 %).
Ejemplo A9 a) Preparación de (intermediario 18) c Una mezcla de 8-[[1-[(6-metil-2-pirid¡l)met¡l]-1 H-benzimidazol-2-il]metil]-1,4,8-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (0.0196 mol) en HCl 6N (55 ml) y H2O (55 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 6 horas. Se agregó tolueno. La mezcla se vertió sobre hielo, se alcalinizó con una solución de NaOH y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, secó, filtró y se evaporó el solvente. Parte de esta fracción se suspendió en DIPE, se filtró y se secó. Producto: 0.32 g del intermediario (18) (91 %). b) Preparación de (intermediario 19) Una mezcla del intermediario (18) y N,N-dibenciletilend ¡amina (0.01 mol) en metanol (150 ml) se hidrógeno con Pd/C 10 % (1 g) como catalizador ante la presencia de una solución de tiofeno (0.5 ml). Después de la toma de H2 (1 equiv.), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. Producto: 5.39 g del intermediario (19) (cuant).
Ejemplo A10 a) Preparación de (intermediario 20) Una mezcla de (±)-N-(4-piperidinil)et¡l]-1H-benzim¡dazol-2-amina (0.026 mol), 2-cloropropanonitrilo (0.039 mol) y K2CO3 (0.052 mol) en acetonitrilo ( 100 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 8 horas. Se agregó H O y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (8.5 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 96/4; 20-45 µm). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 4.5 g del intermediario (20) (46 %). b) Preparación de (intermediario 22) Una mezcla del compuesto 49 (0.0164 mol), 1-bromo-3-metil-2-butanona (0.03 mol) y K2CO3 (0.06 mol) en CH3CN (100 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante varias horas. Se agregó H2O. Se evaporó el solvente, se agregó 4-metil-2-pentanona, se separó la capa orgánica, se secó, filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3), 98/2). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 2.75 g del intermediario (22) (40 %).
Ejemplo A11 Preparación de (intermediario 21 ) Una mezcla del compuesto 90 (0.015 mol), (clorometil )oxirano (0.008 mol) y Na2CO3 (1.59 g) en 4-metil-2-pentanona (150 ml) se calentó lentamente a 100 °C (hasta 40 °C en 1 hora, 70 °C en 1 hora), se agitó a 100 °C durante la noche, y luego se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 20 horas. Se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5). Se recogieron dos fracciones y sus solventes se evaporaron. La fracción 1 se cristalizó de DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Producto: 0.18 g del intermediario (21).
Ejemplo A12 a) Preparación de (intermediario 23) Se agregó cloruro de metilsulfonilo (0.0512 mol) en forma de gotas a 0 °C bajo un flujo de N2 a una mezcla de 4-[[1-(2-piridinilmetiI)-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinaetanol (0.0256 mol) y N,N-dietiletilamina (0.0512 mol) en CH2CI2 (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se evaporó el solvente hasta secarse. Producto: intermediario (23). b) Preparación de (intermediario 24) Una mezcla del intermediario (23) (0.028 mol), 2- [(fenilmetil)amino]etanol, (0.034 mol) y K2CO3 (0.112 mol) CH3CN (200 ml) se agitó a 60 °C durante 4 horas. Se agregó H O y la mezcla se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (13.5 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5; 35-70 µm). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 5.5 g del intermediario (24) (41 %).
Ejemplo A13 Preparación de rYz (intermediario 25) HCl 12N (165 ml) se agregó a una mezcla de (intermediario 36), se preparó de acuerdo con el Ejemplo A7c, (0.049 mol) en H2O (165 mf). La mezcla se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 4 horas y luego se agitó durante la noche. Se evaporó el solvente, se agregó 2-propanol y el solvente se evaporó una vez más. Se suspendió el residuo DI PE. Se hizo decantar la mezcla, se tomó en H20/DIPE y luego se separó en sus capas. Se agregó CH2CI2 a la capa acuosa. La mezcla se alcalinizó con NH4OH. Se agregó 2-propanol. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. Producto: 15 g del intermediario (25).
Ejemplo A14 a) Preparación de (intermediario 26) Se agitó 3,4-diaminofenil-(3-fluorofenil)metanona (0.056 mol) y urea (0.084 mol) a entre 150 y 160 °C durante 4 horas (fusión) y luego se enfrió. Se agregó agua. La mezcla se agitó a 50 °C durante un momento y luego se enfrió. Se filtró el precipitado, se agitó en 2-propanona y se secó. Producto: 11.4 g del intermediario (26). b) Preparación de (intermediario 27) Se agregó oxicloruro de fósforo (50 ml) cuidadosamente al intermediario (26) (0.045 mol). La mezcla se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 24 horas y luego se dejó asentar a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se evaporó el solvente. Se tomó el residuo en sólido. Se separó la mezcla en dos capas. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. El material no disuelto se filtró para dar ei residuo 1. La capa orgánica combinada se secó, se filtró y el solvente se evaporó para dar el residuo 2. Se combinaron el residuo 1 y el residuo 2. Producto: 16.75 g del intermediario (27) (100 %).
Ejemplo A15 Preparación de (interm. 28) Una mezcla del compuesto (341) (0.0025 mol), preparado de acuerdo con B25a, 2-(2-bromoetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0.00275 mol) y ^CO3 (3 g) en CH3CN (100 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 24 horas. Se evaporó el solvente. Se disolvió el residuo en CH2CI2 y luego se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: intermediario (28).
Ejemplo A16 a) Se agitó 2,4,5-trimetiloxazol (0.225 mol) en CCI4 (500 ml) bajo un flujo de N2. Luego, se agregó 1-bromo-2,5-pirrolidinadiona (0.225 mol) y peróxido de benzoilo (cat. Cuant). La mezcla se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 1 hora bajo un flujo de N2. La mezcla de la reacción se enfrió en un baño de hielo (hielo / sal). Se filtró la mezcla. Se evaporó el filtrado. Producto: 42.7 g (<100 %) de 5-(bromometil)2,4-dimetiloxazol (intermediario 30). b) Se tomó el intermediario (30) (0.225 mol) en DMF (450 ml). Se agregó Na[N(CH(=O))2] (0.225 mol) en porciones y se agitó la mezcla a 50 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó. Producto: 41 g (100 %) de N-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-N-formilformamida (intermediario 31). c) Una mezcla del intermediario (31) (0.225 mol) en HCl 36 % (120 ml) y etanol (500 ml) se hizo calentar a reflujo durante 1 hora y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró, se lavó el precipitado con C2H5OH y se evaporó el filtrado. El residuo se tomó en agua helada, se alcalizó con NaOH y se extrajo con CH2CI2. La mezcla se separó y la capa orgánica se secó y evaporó. Producto: 28 g (100 %) de 2,4-dimetil-5-oxazolmetanamina (intermediario 32). d) Se agregó 2-cloro-3-nitr¡piridina (0.225 mol) y Na2Co3 (0.225 mol) a una mezcla del intermediario (32) (0.225 mol) en etanol (500 ml) y la mezcla se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 6 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tomó en agua y se extrajo con CH2CI2. La mezcla se separó y la capa orgánica se secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. Producto: 27 g (48 %) de N-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-3-nitro-2-piridinamina (intermediario 33). e) Una mezcla del intermediario (33) (0.1 mol) se hidrógeno en una solución de tiofeno al 4% (3 ml) y metanol (400 ml) con Pd/C 5% (4 g) como catalizador. Después de la toma de H2 (3 eq.), se filtró el catalizador. Se evaporó el residuo y se usó sin otra purificación. Producto: 21.8 g (100 %) de N2-[(2,4-dime4til-5-oxazol¡l)met¡l]-2,3-p¡ridinadiamina (intermediario 34). f) El intermediario (34) (0.1 mol) se disolvió en DMF (250 ml). Se agregó etil 4-isotiocianato-1-piperidinacarboxilato (0.1 mol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 20 horas. Se agregaron HgO (0.125 mol) y polvo de azufre (unos pocos cristales) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 3 horas 30 minutos. Se filtró la mezcla sobre Dicalite y se evaporó el filtrado. Se tomó el filtrado en agua / CH2CI2. La mezcla se separó, se secó la capa orgánica, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH) 95/5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. Se cristalizó el residuo de DIPE y se recristalizó de CH3CN. Producto: 216.6277 g (55,4 %) de etil 4-[[3-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)met¡l]-3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-il]amino-1-piperidinacarboxilato (intermediario 35).
Ejemplo A17 Se agregó CI-CH2-C(=NH)-O-C2H5 (0.0625 mol) a una mezcla de N2-[(2-metil-5-oxazoIil)metil]-2,3-piridinadiamina (0.05 mol) en ácido acético (150 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se entibió a 90 °C y se agitó durante 10 minutos a esta temperatura. La mezcla se evaporó a <50 °C. Se tomó el residuo en agua / CH2CI2 + Na2CO3. La capa orgánica se separó, extrajo con CH2CI2, se secó (MgS?4) y se filtró. Se tomó el residuo en DIPE + carbón activo y se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y se evaporó. Producto: 13.1 g (100 %) de 2-(clorometil)-3-[2-met¡l-5-oxazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (intermediario 29).
Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 a) Preparación de z .r Ax (compuesto 1 ) Una mezcla del intermediario (2) (0.016 mol) en 2-propanol/HCI (10 ml) y 2-propanol (100 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió. El precipitado se filtró, se lavó con DIPE y se secó. El residuo se tomó en H2O, NH3 y CH3OH y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó, filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2 (CH3OH/NH3) 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 1.8 g del compuesto (1 ) (35 %). b) Preparación de (compuesto 308) Una mezcla del intermediario (10) (0.0054 ml) en HBr 48% (50 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 5 horas. Se evaporó el solvente. El residuo se suspendió en DIPE, se filtró y se cristalizó de etanol. El solvente se evaporó y la fracción se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento sobre RP Hyperprep (eluyente: (0,5 % NH4O Ac en H2O)/(CH3CN de 100/0 a 0/100). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 0.188 g del compuesto (308).
Ejemplo B2 a) Preparación de (compuesto 2) HCl (1 :3); H2O (1 :2) Una mezcla del intermediario (3) (0.00622 mol) en 2-propanol / HCl (10 ml) y 2-propanol (100 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó. El residuo se tomó en H2O, Na2CO3 y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó, filtró y se evaporó el solvente. El residuo se disolvió en 2-propanol y DIPE y se convirtió en la sal de ácido hidroclórico con 2-propanol/HCI. Se filtró el precipitado y se secó. Esta fracción se convirtió en la base libre y se purificó sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo se convirtió en la sal de ácido hidroclórico (1 :3). El precipitado se filtró y se secó. Producto: 0.65 g del compuesto (2) (20 %). b) Preparación de (compuesto 3) HCl (1 :3); H2O (1 :2) Una mezcla de 1 ,1 -dimetiletil 4-[[1-[[3,5-dihidro-3,3-dimetil-9-(fenilmetoxi)-l H-[1 ,3]dioxepino[5,6-c]piridin-2-il]metil]-1 H-benzimidazoi-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato (0.00552 mol) en HCl 10N (200 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el solvente. El residuo se suspendió en DIPE; se filtró y secó. Producto: 0.58 g del compuesto (3).
Ejemplo B3 Preparación de s (compuesto 4) Una mezcla del intermediario (4) (0.021 mol) y KOH (0.43 mol) en 2-propanol (100 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante la noche. Se agregó H2O y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS?4), se filtró y el solvente se evaporó. Producto: 6.9 g del compuesto (4) (cuant.).
Ejemplo B4 Preparación de (compuesto 5) Una mezcla del intermediario (6) (0.02 mol) en etanol (120 ml) se hidrógeno con Pd/C 10% (2 g) como un catalizador. Después de la toma de H2 (1 equiv.), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado, dando un residuo de 8 g (100%). Parte de esta fracción (0.7 g) se disolvió en etanol y se convirtió en la sal de ácido hidroclórico (1 :3) con 2-propanol/HCI. Se agregó DI PE. La mezcla se agitó. El precipitado se filtró y secó. Producto: 0.65 g del compuesto (5).
Ejemplo B5 Preparación de (compuesto 6) Una mezcla del intermedio (9) (0.035 mol) en metanol (200 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente bajo una presión de 3 bar durante 48 horas con Pd/C (1.5 g) como catalizador, luego se continuó la hidrogenación a 40 °C bajo una presión de 3 bar durante 48 horas. Después de la toma de H2 ( 2 equiv), se filtró el catalizador a través de celite y se evaporó el filtrado. El residuo (12 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH4?H) 80/20/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 3.8 g del compuesto (6) (34 %).
Ejemplo B6 Preparación de (compuesto 7) Una mezcla de ácido 6-[[2-(4-piperidinilamino)-1 H-benzim¡dazol- 1-¡l]metil]-2-piridina-carboxílico en HCl 36 % (5 ml) y etanol (50 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante la noche. Se evaporó el solvente. Se agregó H2O, NaHCO3 y CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó, filtró y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 0.83 g del compuesto (7). bromoetil) carbamato (0.004 mol) y Na2CO3 (0.004 mol) en 2-butanona (100 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de la reacción, se lavó con agua y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con una solución de NH4CI. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: un residuo de 1.18 g del compuesto (8) (84 %).
Ejemplo B8 Preparación de (compuesto 9) Reacción bajo un flujo de N2. Se agregó NaH (0.01 mol) a una mezcla de 1 ,1 -dimetiletil [2-[4-(1 H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]etil]carbamato (0.01 mol) en DMF p.a. seco (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó en porciones 6-cloro-met¡l-2-(1 ,1-dimetiIetil)-4-pirim¡dinoI (0.01 mol) en una cantidad pequeña de DMP p.a. seco. La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche y luego se enfrió. Se agregó H2O (50 ml). Se evaporó el solvente. El residuo se tomó en CH2Cl2. La solución orgánica se lavó con H2O/HOAC, se secó (MgS?4), se filtró y se evaporó el solvente, para dar el residuo 1. La capa acuosa se tomó en HOAC y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, secó (MgS?4), se filtró y el solvente se evaporó, para dar el residuo 2. El residuo 1 y 2 se combinaron y se purificaron por cromatografía de columna sobre RP 18 BDS (eluyente: 4Oac (0,5 % en H2) / CH3OH/ CH3CN 70/15/15, 0/50/50 y 0/0/100). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Producto: compuesto (9).
Ejemplo B9 a) Preparación u rnco (compuesto 10) Cloruro de tionilo (0.03 mol) se agregó a una mezcla de (±)-6-metil-3-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etoxij-2-piridinametanol (0.015 mol) CH2Cl2 (100 ml). Se agregó tolueno y se evaporó otra vez. El residuo se tomó en DMF (50 ml) y luego se agregó a una mezcla de 1 ,1 -dimetiletil [2-[4-(1 H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidiniljetil]carbamato (0.015 mol), y NaH (0.06 mol) en DMF (200 ml). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. Se evaporó el solvente. El residuo se tomó en H2O y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 99/1).
Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se suspendió en éter de petróleo. El precipitado se filtró y se secó. Producto 1.55 g del compuesto (10) (20 %). b) Preparación de (compuesto 11 ) Una mezcla del compuesto (10) (0.00147 mol) y NH(CH3)2 gaseoso (20 g) en THF (100 ml) se agitó a 125 °C durante 16 horas. Se evaporó el solvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5). Las fracciones puras se recogieron sobre gel de sílice sobre y se evaporó el solvente. Producto 0.43 g del compuesto (11) (53 %).
Ejemplo B10 a) Preparación de 12) Se agregó 1-bromo-2,5-pirrolidinadiona (0.088 mol) y luego peróxido de dibenzoiio (cat. Quant.) a una solución de 3-cloro-6-metilpiridazina (0.08 mol) en CCU (tamices moleculares) (200 ml). La mezcla se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 6 horas y luego se filtró sobre Dicalite. Se agregó otra vez, 1-bromo-2,5-pirrolidinadiona (0.088 mol) peróxido de dibenzoilo (cat. Cuant). La mezcla se agitó y se hizo calentar a reflujo durante la noche y se filtró sobre Dicalite. El solvente se evaporó a una temperatura por debajo de los 40 °C. El residuo se disolvió en DMF (70 ml) y se agregó a una mezcla de 1 ,1-dimetiIetil[2-[4-(1 H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]etil]carbamato (0.0214 mol) y NaH (0.0235 mol) en DMF (190 ml), previamente agitado durante la noche a 50 °C. El solvente se evaporó. Se agregó H2O y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron sus solventes. Producto: 1.21 g del compuesto (12). b) Preparación (compuesto 13) Una mezcla del compuesto (12) (0.0025 mol), CaO (2 g) y Pd/C (1 g) en 1-butanotiol (2 ml) y THF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El solvente se evaporó. Producto: 1 g del compuesto (13) (88 %).
Ejemplo B11 Preparación de x (cis) (compuesto 14) (trans) compuesto (15) Una mezcla de intermediario (15) (0.031 mol) y N-(2-aminoetil)acetamida (0.093 mol) en metanol (300 ml) se hidrógeno a 30 °C bajo una presión de 3 bar durante 12 horas con Pd/C (5 g) como catalizador. Después déla toma de H2 (1 equiv), se filtró el catalizador a través de celite, se lavó con CH3OH y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 92/8/0,5; 20-45 µm). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus solventes, dando un residuo 2.8 g (22 %) y 9 g (71 %). Partes de estas fracciones (0.6 g; 0.8 g) se cristalizaron de dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó. Producto: 0.52 g del compuesto (14); p.f.; 126 °C y 0.53 g del compuesto (15); p.f.; 200 °C.
Ejemplo B12 Preparación de .N (compuesto 16) H NaBH3CN (0.048 mol) se agregó en porciones de 5 °C a una solución de dihidrocloruro de N-4-piperidinil-1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina (0.032 mol) y 1 ,1 -dimetiletil (1 ,1-dimetil-2-oxoetil)carbamato (0.032 mol) en metanol (100 ml). La mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y se hidrolizó a 5 °C con agua helada. Se evaporó el metanol. El residuo se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, secó (MgS?4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (13 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1 ; 20-45 µm). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 2.2 g del compuesto (16) (14 %).
Ejemplo B13 Preparación de (compuesto 17) Una mezcla de 1 ,1 -dimetiletil [2-[4-[[1-[((6-metil-2-piridil)metil]-6-nitro-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]carbamato (0.0084 mol) en metanol (150 ml) se hidrógeno a 50 °C con Pt/C 5 % (1 g) como catalizador ante la presencia de una solución de tiofeno (1 ml). Después déla toma de H2 (3 equiv), el catalizador se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH3) 99/1 a 97,5/2,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 3.3 g del compuesto (17) (82 %).
Ejemplo B14 Preparación (compuesto 18) Una mezcla de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-piridil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina (0.143 mol) en HCOOH (50 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en CH2CI2. La mezcla se basificó con Na2CO3, se filtró y se evaporó el filtrado hasta secarse. El residuo (4.9 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/1 ; 20-45 µm). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó de 2-propanona. El precipitado se filtró y se secó. Producto: 2.8 g del compuesto (18) (51 %); p.f. 146 °C.
Ejemplo B15 Preparación de (compuesto 19) Se agregó L¡AIH4 (0.0065 mol) en porciones a 5 °C a una solución de (±)-1 , 1 -dimetil-etil[1 -(metoxicarbonil)-2-[4-[[1 -(2-piridilmetil)-1 H-benz¡midazol-2-il]amino]-1-piperid¡n¡l]etil]carbamato (0.0059 mol) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a 5 °C durante 1 hora, se agregó EtOAc. La mezcla se hidrolizó con agua helada, se filtró sobre celite y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS?4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (2.8 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 1.55 g del compuesto (19) (56 %). Ejemplo B16 a) Preparación de (compuesto 290) Una mezcla de (0.021 mol) en 2/propanol/HCI (29 ml) y 2-propanoI (290 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado y se combinó con la fracción obtenida de manera análoga. Se disolvió el precipitado en el reflujo en etanol (150 ml), luego se dejó cristalizar. Se filtró el precipitado y se secó (45 °C, 16 horas, luego se secó al aire durante 30 minutos). Producto 8.9 g (70 %) del compuesto (290). El compuesto (290) se convirtió en la base libre de acuerdo con los procedimientos conocidos resultantes en el compuesto (355). b) Prepara (compuesto 356) y preparación de (compuesto 357) Hidroxibutanodioato (1 :1) hidratado (1 :2) El compuesto (355) (0.001 mol) se agregó el etanol (6 ml; etanol absoluto) y se calentó hasta la temperatura de reflujo para dar una solución homogénea (I). La solución (I) se trató con ácido butanodioico (0.118 g, 0.001 mol) y resultó en la formación de sal inmediata. La mezcla se calentó hasta la temperatura de reflujo, se volvió homogénea, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se secó (al vacío, 50 °C, 24 horas). Producto: 0.40 g ( 78 %) del compuesto (356). La solución (I) se trató con ácido hidroxibutanodioico (0.134 g, 0.001 mol) y la mezcla se calentó hasta la temperatura de reflujo, se volvió homogénea y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó (al vacío, 50 °C, 24 horas). Producto: 0.46 g (87 %) del compuesto (357). c) Preparación de (compuesto 354) El compuesto (290) (0.000065 mol) se disolvió en agua (3 ml). La mezcla se agitó y se alcalinizó con NH4OH concentrado (400 µl, 100 µl). Se agregó CHCI3 (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Se agregó NH4OH más concentrado (100 µl) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La capa orgánica se separó, luego se re-extrajo la capa alcalina una vez con CHCI3 (5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con una solución de NaCi acuosa saturada, luego se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se agitó en HCOOH (20 ml) hasta la disolución completa (= después de 2 minutos). Se agregó anhídrido de ácido acético (0.00213 mol) en forma de gotas durante 1 minuto y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 horas, se agregó más anhídrido de ácido acético (50 µl) y la mezcla de la reacción se agitó durante 15 minutos. Se agregó más anhídrido de ácido acético (50 µl) a la mezcla de la reacción. Todo se agitó durante 2 horas 15 minutos en un baño de aceite a 60 °C, luego se dejó asentar durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se agregó más anhídrido de ácido acético (1000 µl) a la mezcla de la reacción. Se agitó todo durante 30 minutos sobre un baño de aceite 60-70 °C, luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una vez más, la mezcla de la reacción se agitó durante 2,5 horas a 60 °C. Se agregó más anhídrido de ácido acético (100 µl) y la mezcla de la reacción se agitó durante 45 minutos a 60 °C, luego se dejó asentar durante la noche. Se agregó agua (100 µl) para descomponer el resto de anhídrido de ácido acético. Se evaporó el solvente (al vacío a 60 °C). Se agregó tolueno al residuo, luego se evaporó otra vez (al vacío, 60 °C). Se agregó xileno, luego se evaporó (al vacío a 60 °C) para dar (x). Se agregó agua (3 gotas) a una mezcla. Se agregó NH4OH (10 µl). Se agregó agua (5 gotas) y la mezcla se batió vigorosamente para dar (y). Se disolvió (x) e (y) en CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 84/12/4, luego se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 84/12/4). Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporó. Esta fracción (0.185 g) se agitó en etanol en ebullición (± 10 ml), se dejó entibiar a temperatura ambiente, luego se agregó Et.20 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El precipitado se filtró por succión, se enjuagó con Et2O, luego se secó al aire durante 3 horas, y luego se secó más a temperatura ambiente (vacío elevado, 2 horas a temperatura ambiente), luego se secó al aire durante la noche). Producto: 0.153 g del compuesto (354).
Ejemplo B17 Preparación de o*co (compuesto 21 ) HaO (1:1) Una mezcla de 1,1 -dimetiletil [2-[4-[[1-(1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)-H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]carbamato (0.002 mol) y KOH (1 g) en butanol sec. (25 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 1 hora. Se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se suspendió en DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Producto: 0.57 g del compuesto (21).
Ejemplo B18 Preparación de (co Y cr o mpuesto 22) HCl (1:4); H20 (1 :2) Una mezcla de 2-[2-[4-[[1-[3-(2-piridil)propil]-1-H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]-1H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (0.005 mol) en HCl 6N (120 ml) y HOAC (60 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 30 horas y luego se enfrió en un baño helado. Una solución de NaOH se agregó cuidadosamente en forma de gotas hasta un pH > 7. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con H2O, se separó otra vez, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se tomó en una cantidad pequeña de 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido hidroclórico (1:4) con 2-propanol/HCI 6N, se agregó DIPE. Se filtró el precipitado, se lavó con DIPE y se secó. Producto: 1.95 g del compuesto (22) (70 %).
Ejemplo B19 Preparación de (compuesto 23) Una mezcla del intermediario (17) (0.01 mol) en hidracina (5 ml) y etanol (50 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 30 minutos. Se evaporó el solvente. Se disolvió el residuo en CH2CI2. La solución orgánica se lavó con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (4.8 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 89/10/1; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó de dietil éter. El precipitado se filtró y se secó. Producto: 51.7 g del compuesto (23) (45 %); p.f. 112 °C.
Ejemplo B20 Preparación de .z?jzzy -0 (compuesto 24) k Una mezcla de 3-metil-1[4-[[1-(2-piridilmetil)-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-2-butanona (0.01 mol) y bencenometanamina (0.031 mol) en metanol (50 ml) se hidrógeno a 40 °C bajo una presión de 3 bar durante 24 horas con Pd/C (0.4 g) como catalizador. Después de la toma de H2 (1 equiv), se filtró el catalizador a través de celite, se lavó con CH3OH y CH2CI2 y se evaporó el filtrado. El residuo (5 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/1 ; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó de pentano. Se filtró el precipitado y se secó. Producto: 1 g del compuesto (24) (21 %); p.f.; 115 °C.
Ejemplo B21 Preparación de (compuesto 25) Reacción bajo una atmósfera de N2. Se agregó Na2CO3 (0.250 g) a 1 ,1 -dimetiletil [2-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]etil]carbamato (0.0028 mol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se dividió en 5 tubos. Se agregó 2 clorometil-3-cloro-5-trifluorop¡ridina (100 g) a cada tubo y la mezcla de la reacción resultante se agitó durante la noche a 50 °C.
La mezcla se acidificó con HCI/2-propanol, luego se agitó durante 3 horas a 90 °C. La mezcla se alcalinizó con NH3/CH3OH y se aisió el compuesto deseado y se purificó por medio de la cromatografía líquida de alto rendimiento en una columna Prochrom D.A.C. Con Hyersil "BDS" HS C18 (100 g, 8 µm, 100 A; gradiente (eluyente: ((0,5 % NH4Oac en H2O/CH3OH/CH3CN (0 min) 70/15/15, (10.31 min) 0/50/50, (16.32 min) 0/0/100, (16.33 min-final) 70/15/15). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. Producto: 0.020 g del compuesto (25).
Ejemplo B22 a) Preparación de (compuesto 26) Una mezcla de 1-4-[[1-[(3-hidroxi-6-metil-2-piridil)metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (0.0065 mol) en CH3OH/NH3 (300 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente con Rh/AI2O3 (1 g) como catalizador ante la presencia de CH3OH/NH3 (3 ml). Después de toma de H2 (1 equiv), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5 a 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 1.52 g del compuesto (26) (55 %). b) Preparación de (compuesto 298) Una mezcla 0.6 (preparada de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo A10b en NH3 CH3OH (100 ml) se hidrógeno durante 16 horas a 50 °C con Rh/C (0.5 g) como catalizador ante la presencia de la solución de tiofeno (1 ml). Después de la toma de H2 (1 equiv), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento sobre Kromasil C18 (100 A; eluyente: NH4Oac 0,5 % H2O/CH3CN 75 %, 25 % CH3OH a CH3CN 100 %). Dos grupos de fracción pura se recogieron y se evaporó su solvente. Producto: 0.165 g del compuesto 298.
Ejemplo B23 Preparación de có (compuesto 27) HCl (1 :3); H2O (1 :1) Una mezcla de (±)-1 , 1-dimetiletil [2-[[1-[[6-metil-3-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etoxi]-2-piridil]metil]-1 H-benzim¡dazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]-carbamato (0.0014 mol) en 2-propanol/HCI (5 ml) y 2-propanol (50 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 4 horas y se tomó en H2O, Na2CO3 y CH2Cl2. La capa orgánica se separó. Se agregó otra vez, 2-propanol/HCI (5 ml) y 2-propanol (50 ml). La mezcla se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 1 hora y se convirtió en la sal de ácido hidroclórico. El precipitado se filtró y se secó. El residuo se purificó sobre gel de sílice sobre filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se convirtió en la sal de ácido hidroclórico. Se filtró el precipitado y se secó. Producto: 0.18 g del compuesto (27) (23 %).
Ejemplo B24 Preparación de (compuesto 28) HCl (1 :1) Una mezcla de 1,1 -dimetiletil [2-[4-[[1-[[3,5-dihidro-3,3-dimetil-9-(fenil-metoxi)-l H-[1 ,3]dioxepino[5,6-c]piridin-2-il]metil]-1 H-benzimidazol-2-il]amino]1-piperidinil]etil]carbamato (0.00213 mol) en HCl 10N (100 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó. El residuo se suspendió en DI PE. El precipitado se filtró y se secó. Producto: 0.9 g del compuesto (28).
Ejemplo B25 a) Preparación de (compuesto 29) Una mezcla del intermediario (19) (0.008 mol) en metanol (150 ml) se hidrógeno con Pd/C (1 g) como catalizador. Después de la toma de H2 (1 equiv), el catalizador se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5, 93 7 a 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 1.81 g del compuesto (29) (60 %). b) Preparación de (compuesto 312) Una mezcla del intermediario (24) (0.011 mol) en metanol (100 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente bajo una presión de 3 bar durante la noche con Pd/C (2 g) como catalizador. El catalizador se recuperó y se continuó la hidrogenación a temperatura ambiente bajo una presión de 3 bar durante 2 horas con Pd/C (2 g) como catalizador. Después de la toma de hidrógeno (1 equiv), el catalizador se filtró, se lavó con CH3OH y CH2CI2 y el filtrado se evaporó. El residuo (4.5 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 85/15/1 y 56/40/4; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó de 2-propanol y dietil éter. El precipitado se filtró y se secó. Producto 1.8 g del compuesto (312) (40 %). c) Preparación de (compuesto 313) Una mezcla de (0.016 mol), preparado de acuerdo con (A5c), en metanol (250 ml) se hidrógeno con Pd/C 10% (2 g) como catalizador. Después de la toma de hidrógeno (3 equiv), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solvente. Producto: 4.2 g del compuesto (313).
Ejemplo B26 a) Preparación de e (compuesto 30) Se agregó L.AIH4 (0.014 mol) en porciones a 5 °C a una solución del intermediario (20) (0.012 mol) en THF (50 ml). La mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó EtOAc. La mezcla se hidrolizó con agua helada, se filtró sobre celite, se lavó con EtOAc y se extrajo el filtrado con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS?4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (3 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 87/13/1); 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó de DI PE. Se filtró el precipitado y se secó. Producto: 0.75 g del compuesto (30) (16 %); p.f. 85 °C.
Ejemplo B27 a) Preparación de (compuesto 31 ) Una mezcla de 4-[[1-(2-piridilmetil)-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidina-butanonitrilo (0.01 mol) en CH3OH/NH3 (80 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente bajo una presión de 3 bar durante la noche con Raney Nickel (3.8 g) como catalizador. Después de la toma de H2 (2 equiv), se filtró el catalizador a través de celite y se evaporó el filtrado. El residuo se cristalizó de dietil éter. Se filtró el precipitado y se secó. Producto: 2.9 g del compuesto (31) (76 %); p.f.; 94 °C. b) Preparación de (compuesto 314) Una mezcla de 5-[[2-[[Í-(2-aminoetiI)-4-piperidinil]metil]-3H-imidazol[4,5b]-piridin-3-il]metil]-2-furanmetanol (0.0068 mol) en CH3OH/NH3 (300 ml) se hidrógeno a 20 °C con Raney Nickel (1 g) como catalizador. Después de la toma de H2 (2 equiv), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) de 95/5 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se volvió a purificar por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH/3) 95/5). Las fracciones más puras se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se tomó en HCI/2-propanol y se agregó DIPE. La sal resultante se filtró y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 98/2). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Producto: 0.2 g del compuesto (314). Ejemplo B28 Preparación de (compuesto 303) Una mezcla del intermediario (21 ) (0.001 mol) en CH3OH/NH3 (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y a 100 °C durante 16 horas. Se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Se secó el residuo. Producto: 0.11 g del compuesto (303).
Ejemplo B29 Preparación de (compuesto 315) Se agregó yodometano (0.00494 mol) a temperatura ambiente a una solución del compuesto (328) (0.004491 mol) en 2-propanona (17 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró el procipitado y se secó. Producto: 1.5 g del compuesto (315) (64%).
Ejemplo B30 Preparación de (compuesto 316) Hidrocloruro (1 :3) hidratado (1:1 ) Se disolvió el compuesto (317) (0.0027 mol) en etanol (50 ml). La mezcla se convirtió en la sal de ácido hidroclórico (1 :3) con 2-propanol/HCI. Se filtró el precipitado y se secó. Producto: 1.68 g del compuesto (316).
Los cuadros 1 a 17 ofrecen una lista de compuestos de la fórmula (!') y los compuestos del grupo (I") que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.
Cuadro 1 Cuadro 2 Cuadro 3 Cuadro 4 *= posición piperidinilo i) indica la primer forma estereoisomérica aislada ii) indica la segunda forma estereoisomérica aislada Cuadro 5 Cuadro 6 p.f. = punto de fusión Cuadro 7 posición piridilo Cuadro 8 Cuadro 9 posición heterociclo monocíclico Cuadro 10 Cuadro 11 Cuadro 12 Cuadro 13 Cuadro 14 Cuadro 15 Cuadro16 Cuadro 17 C. Ejemplo farmacológico Ejemplo C1 : Clasificación in vitro para la actividad contra el virus sincitial respiratorio La protección porcentual contra la citopatología provocada por los virus (actividad antiviral p IC50) lograda por los compuestos probados y su citotoxicidad (CC50) se calcularon de las curvas de respuesta a la dosis. La selectividad del efecto antiviral está representada por el índice de selectividad (SI), calculado dividiendo el CC50 (dosis citotóxica para el 50% de las células) por el IC50 (actividad antiviral para el 50% de las células). Los ensayos colorimétricos automatizados basado en tetrazolio se usaron para la determinación de IC50 y CC50 de los compuestos de prueba. Se rellenaron bandejas para microtitulación de plástico de 96 recipientes, de base chata con 180 µl del medio basal Eagle, suplementado con 5% FCS (9% para FLU) y el regulador 20 mM Hepes. Subsiguientemente, las soluciones stock (7,8 x concentración de prueba final) de los compuestos, se agregó en 45 µl volúmenes a una serie de recipientes por triplicado de manera tal que se permita la evaluación simultánea de sus efectos sobre las células infectada con virus y las simuladas. Se prepararon cinco diluciones directamente en las bandejas para microtitulación utilizando un sistema robot. Los controles de virus no tratados y los controles de célula HeLa se incluyeron en cada prueba. Aproximadamente 100 TCID50 del Virus Sincitial Respiratorio se agregaron a dos de las tres filas en un volumen de 50 µl. Se agregó el mismo volumen del medio a la tercer fila para medir la citotoxicidad de los compuestos en las mismas concentraciones que las usadas para medir la actividad antiviral. Después de dos horas de incubación, se agregó una suspensión de (4 x 105 células/ml) de HeLa a los recipientes en un volumen de 50 µl. Se incubaron los cultivos a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5%. Siete días después de la infección, se examinó espectrofotométricamente la actividad antiviral. Se agregó a cada recipiente de la bandeja de microtitulación, 25 µl de la solución de MTT (bromuro de 3-(4,5-d¡met¡lt¡azol-2-¡l)-2,5-d¡feniltetrazolio). Luego se incubaron las bandejas a 37 °C durante 2 horas, tiempo después del cual, se removió el medio de cada recipiente. Se logró la solubiiización de los cristales de formazan agregando 100 µl de 2-propanol. La disolución completa de los cristales de formazan se obtuvo después de haber colocado las bandejas sobre un agitador de palcas durante 10 minutos. Finalmente, se leyeron las absorbancias en un fotómetro controlado por computadora de ocho canales (Multiskan MCC; Flow Laboratories) a dos longitudes de onda (540 y 690 nm). La absorbancia medida a 690 nm se restó automáticamente de la absorbancia a 540 nm, de manera tal de eliminar los efectos de la absorción no específica. Los valores IC50, CC50 y SI particulares se ofrecen en la siguiente Cuadro 18.
Cuadro 18

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones virales, donde el compuesto es un compuesto de fórmula. sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, amina cuaternarias, complejos metálicos y sus formas estereoquímicamente isoméricas en donde a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula CH=CH-CH=CH- (a-1 ); N=CH-CH=CH- (a-2); CH=N-CH=CH- (a-3); CH=CH-N=CH- (a-4); o CH=CH-CH=N- (a-5); en donde cada átomo de hidrógeno en los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede ser reemplazado oplcionalmente por halo, alquilo C?. 6, nitro, amino, hidroxi, alquiloxi C-.-6, polihaloalquilo C..6, carboxilo, aminoalquilo C-¡_6, mono- o di(alquil C?-4)-aminoalquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, hidroxialquilo C-i-e, o un radical de fórmula ñ "arilo donde =Z es =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-alquilo d-ß, =N-OH o =N-O-alquilo C-i-ß; Q es un radical de fórmula R2 — N-alq-x1 — (b-1) (b-2) (b-3) (b-4) (b-5) (b-6) (b-7) <b-8) donde alq es alcanodiilo C-i-ß; Y1 es un radical bivalente de fórmula -NR2- o -CH(NR2R4)-; X1 es NR4, S, S(=O)2) O, CH2 C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCHs), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 o NR4-CH2; X2 es un enlace directo, CH2, C(=O), NR4, alquilo C^-NR4, NR4-alquilo C-M; t es 2,3,4 ó 5; u es 1 ,2,3,4, ó 5; v es 2 ó 3; y por lo cual cada átomo de hidrógeno en alq y los carbociclos y los heteroriclos definidos en los radicales (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) y (b-8) se pueden reemplazar opcionalmente por R3; con la condición de que cuando R3 es hidroxi o alquiloxi C.-ß, entonces R3 no puede reemplazar un átomo de hidrógeno en la posición a con relación a un átomo de nitrógeno; G es un enlace directo o alcanodiilo C-?-10; R1 es un heterociclo monocíclico seleccionado entre piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo e isotiazolilo; y cada heterociclo puede ser sustituido opcionalmente con 1 o donde es posible, más, como ser 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C?-6, alquiloxi C-i-ß, alquiltio Ci-ß, alquiloxi C1- ßalquiloCi-ßarilo, arilalquilo C-?_6, arilalquiloxi d-ß, hidroxialquilo d-ß, mono- o di(alquil C?-6) amino, mono- o di(alquil Ci-ß) aminoalquilo C?-6, polihaloalquilo d-ß, alquilcarbonilamino d-ß, alquil d.6-SO2-NR5c-( aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo C1-6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2CH2-0)n-, alquiloxi C?-6(-CH2-CH2-O)n-, arilC?-ßalquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(aIquilC?.6)amino(-CH2-CH2-O)n-; cada n es independientemente 1 , 2, 3 ó 4; R2 es hidrógeno, formilo, alquicarboniio d.6, Hetcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, cicloalquilo C3.7 sustituido con N(R6)2, o alquilo C1-10 sustituido con N(R6)2 y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado entre amino, hidroxi, cicloalquilo C3.7, alcanodiilo C2. 5) piperidinilo, mono o di(alquil C?-ß)amino, alquiloxicarbonilamino d-ß, arilo y ariloxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-6, alquiloxi Ci-ß, arilalquilo d.6 o arilalquil Ci-ßoxi; R4 es hidrógeno, alquilo C..6 o arilalquilo C^; R5a, R5b, R5c, y R5d, cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo C1-6; o R5a y R5b o R5c y R5d tomados juntos forman un radical bivalente de la fórmula -(CH2)S-donde s es 4 ó 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-4, formilo, hidroxialquilo C-i-ß, alquil C1-6 carbonilo o alquil d-ßoxicarbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, como por ejemplo, 2,3, o 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo d-ß, polihaloalquilo d-ß, alquil d-ßoxi; y Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo.
2. Un compuesto de la fórmula (I') sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde -a1=a2-a3=a4- representa a un radical de la fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1 ); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH- (a-4); o -CH=CH-CH=N- (a-5); en donde cada átomo de hidrógeno en los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede ser reemplazado opcionalmente por halo, alquilo d. ß, nitro, amino, hidroxi, alquiloxi C._6, polihaloalquilo Ci-ß, carboxilo, aminoalquilo C1-6, mono- o di(alquil d-ß, alquiloxicarbonilo C?_6, hidroxialquilo d-6) o un radical de fórmula ^ a arrWilro arilo donde =Z es =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-alquilo d-ß, =N-OH o =N-O-alquilo C?_ß; Q es un radical de fórmula '— (b-1) (b-2) (b-3) (b-4) ? CH— x1 — Y' — x2- ~ Oí— x1 — G? N— X2— (CHJ), (CH2)V 0 -5) (b-6) (b-7) (b-8) donde alq es alcanodiilo d-ß; Y1 es un radical bivalente de fórmula -NR2- ó -CH(NR2R4)-; X1 es NR4, S, S(=0), S(=O)2, O, CH2, C(=0), C(=CH2), CH(OH), CH(CHs), CH(OCHs), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ó NR4-CH2; X2 es un enlace directo, CH2> C(=O), NR4, alquilo d- -NR4, NR4-alquilo d^; t es 2, 3, 4 ó 5; u es 1 , 2, 3, 4 ó 5; v es 2 ó 3; y por lo cual cada átomo de hidrógeno en alq y los carbociclos y los heterociclos definidos en los radicales (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) y (b-8) se pueden reemplazar opcionalmente por R3; con la condición de que cuando R3 es hidroxi o alquiloxi C.-ß, entonces R3 no puede reemplazar a un átomo de hidrógeno en la posición a con respecto a un átomo de nitrógeno; G es un enlace directo o alcanodiilo C-MO; R1 es un heterociclo monocíclico seleccionado entre piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo y pirazolilo; y cada heterociclo puede ser sustituido opcionalmente con 1 o donde es posible más, como puede ser, 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C.-6, alquiloxi C?-6, alquiltio C-t-ß, alquiloxi d-ß alquilo C-i-ß, arilo, arilalquilo C?_6, arilalquiloxi C1-6, hidroxialquilo C-i-ß, mono- o di(alquil d_ ß)amino, mono- o di(alquil C?-ß)aminoalqu¡lo d-ß, polihaloalquilo d.6, alquilcarbonilamino d-ß, alquil C?-6-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo d.6, -C(=O)-NR ,5oCcrR-,5oda, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2- O)n-, alquiloxi C?-ß(-CH2-CH2-O)n-, arilC?.ßalquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(alquilC?.6)amino(-CH2-CH2-O)n-; cada n es independientemente 1 , 2, 3 ó 4; R2 es hidrógeno, formilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, cicloalquilo C3-7 sustituido con N(R6)2, o alquilo C1-10 sustituido con N(R6)2 y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado entre amino, hidroxi, cicloalquilo C3-7, alcanodiilo C2-5, piperidinilo, mono- o di(alquilC?-6)amino, alquiloxicarbonilamino d-ß, arilo y ariloxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C-i-ß, alquiloxi d-ß, arilalquilo C?.6 o arilalquil C?.6oxi; R4 es hidrógeno, alquilo d-ß o arilalquilo C?-6; R5a, R5b, R5c y R5d, cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo C?_6; o R 5a y R ,5b o R >5c y R ,5d tomados juntos forma un radical bivalente de la fórmula-(CH2)s- donde s es 4 ó 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1- , formilo, hidroxialquilo d-ß, alquil C?-6 carbonilo o alquil d-ß oxicarbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, como por ejemplo 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C-i-ß, hidroxialquilo C.-ß, polihaloalquilo C.-ß, alquil Ci-ßoxi; y si cuando G es metileno y R1 es 2-piridilo, 3-piridilo, 6-metilo-2-p¡ridilo, 2-pirazinilo o 5-metil-imidazol-4-ilo, y -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH o -N=CH-CH=CH, entonces Q es diferente de:
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se aplican las siguientes restricciones: cuando donde X1 es NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2l C(=O), C(=CH2) o CH(CH3), entonces R1 es diferente de piridilo, piridilo sustituido con alquilo d-s, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con alquilo C.-6-
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se aplican las siguientes restricciones cuando donde X1 es NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) o CH(CH3), entonces R1 es diferente de piridilo, piridilo sustituido con alquilo C.-ß, piridilo sustituido con 1 o 2 alquiloxi C1-6, pirazinilo, pirrolilo, pirrolilo sustituido con alquilo d-ß, imidazolilo e imidazolilo sustituido con alquilo d-ß.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se aplican las siguientes restricciones: cuando donde X1 es NR4, O, S, S(=O), S(=O)2l CH2, C(=O), C(=CH2) o CH(CH3), entonces R1 es diferente de piridilo, piridilo sustituido con alquilo C.-ß, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con alquilo C.-ß.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se aplican las siguientes restricciones: cuando Q es R2 N N__CH2-entonces R1 es diferente de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con alquilo d-ß.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se aplican las siguientes restricciones: cuando R2 — N— X2— Q es ^ donde X2 es CH2 o un enlace directo, entonces R1 es diferente de piridilo, piridilo sustituido con alquilo C1-6, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con alquilo C.-ß.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto se selecciona de: tetrahidrocloruro de (±)-2-[[2-[[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-1 H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol monohidratado; 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-1 H-benzimidazol-1 -il]metil-3-piridinol; (±)-N- [1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-cloro-1 -[(1 ,4-dimetil-1 H-imidazol-5-il)metil]1 H-benzimidazol-2-amina monohidratada; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-cloro-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-am?na; (±)-2-[[2-[(3-amino-2-hidroxipropil)amino]-1 H-benzimidazol-1 -iijmetil]-6-metil-3-piridinol; tetrahidrocloruro de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[[3-(2-etoxietoxi)-6-metil-2-piridinil]metil]-1 H-benzimidazol-2-amina dihidratado; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1 -[(2-cloro-1 ,4-dimetiM H-imidazol-5-il)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-cloro-1 -[(2-clop 1 ,4-dimetil-1 H-imidazol-5-il)metil]-1 H-benzimidazoI-2-amina; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-metil-1 -[(6-metil-2-piridinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina; tetrahidrocloruro de (±)-N-[1 -(2-aminopropiI)-4-piperidinil]-1 -[(3,5,6-trimetilpirazinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina trihidratado; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(3,5,6-trimetilpirazin¡l)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina; trihidrocloruro de N-[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1 -[[3-(2-cloroetoxi)-6-metiI-2-piridinil3metil]-1 H-benzimidazol-2-amina dihidratado; tetracloruro de (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[3-amino-2-piridinil)metil}-1 H-benzimidazol-2-amina trihidratado; tetrahidrocloruro de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piper¡din¡l]amino]-4-metii-1 H-benzim¡dazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; (±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-2H-imidazol[4,5-b3piridin-3-il]met¡l]-6-metil-3-piridinol; 2-propanolato(1 :1 )tetrahidrocloruro 2-[[1 -[[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino-6-cloro-4-metil-1 H-benzimidazol-1 - il]metil]-6-metil-3-piridinol; (±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]am¡no]-4-metil-1 H-benzimidazol-1-il]metil-6-metil-3-piridinol; tetrahidrocloruro (±)-2-[[2-[[1 -(2-aminopropil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1 H-benzimidazol-1-il]metil-6-metil-3-piridinol trihidratado; tetrahidrocioruro de 2-[[2-[[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-1 H-benzimidazol-1 -il]metil-6-metil-3-piridinol dihidratado; tetrahidrocloruro de 2-[[1-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-6-bromo-4-metil-1 H-benz¡midazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; tetrahidrocloruro de 2-[[1-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1 -il]metil-6-metil-3-piridinol monohidratado; (±)-2-[[2-[[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidin¡l]amino]-1 H-benzimidazol-1 -il]metil]-6-metil-3-piridinol; y (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidin¡l]-4-metil-1 -[(6-metil-2-piridinil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-amina, un profármaco, N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico y sus formas estereoquímicamente isoméricas.
9. Un compuesto seleccionado de tetrahidrocloruro de 2-[[2-[[1- (2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-5-cloro-7-metil-1 H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidratado; N-[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1 -[(2,4-dimetil-5-oxazoIil)metil]-1 H-benzimidazoi-2-amina; trihidrocloruro de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2,5-dimetil-4-oxazolil)met¡l]-1 H-benzimidazol-2-amina monohidratado; 4-[[3-[[5-(metoximetil)-2-furanil]metil]-3H-imidazo[4,5-bjpiridina-2-il]metil]-1-piperidinaetamina; trihidrocloruro de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina monohidratado; N-[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinilj-1 -[(2-metil-5-oxazoIil)metil]- 1 H-benzimidazol-2-amina monohidratada; trihidrocloruro de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil3-1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina monohidratado; N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil3-3H-imidazo[4,5-bjpirin-2-amina; 4-[[3-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]-1 -piperazinaetamina; N-[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(4-tiazolilmetil)-1 H-benzimidazol-2-amina; trihidrocloruro de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1 -[(5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1 H-benzimidazoI-2-amina; tetrahidrocloruro de 5-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidiniljamino-1 H-benzimidazol-1 -il]-etil-2-oxazolemetanol dihidratado; trihidrocloruro de N-[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1 -[(3-metil-5-isoxazolil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina monohidratado; 2-propanolato (1:1) de tetrahidrocloruro de 4-[[1-[[2-(dimetilamino)-4-tiazolil]metil]-1 H-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidinaetamina monohidratada; etil 5-[[2-[[1-[2-[[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]aminojetil]-4-piperidinil]amino]-1 H-benzimidazol-1-il]metil]-2-metil-4-oxazolecarboxilato; 4-[[1-[(2-metil-4-tiazolil)metil]-1 H-benzimidazol-2-il]metil]-1 -piperidinaetanamina; N-[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metil-3-furanil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina; etil 4-[[3-[(3-hidroxi-6-metil-2-pir¡dinil)metil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato; 1 ,1 -dimetil 4-[[1-[[3-[2-(dimetilamino)etoxi]-6-metil-2-pirid¡nil]metil]-1 H-benzimidazol-2-il]amino-1-piperidinacarboxilato; Etil 4-[[1-[(3-amino-2-piridinil)metilj-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1 -piperidinacarboxilato; y N-[1-(6-metil-2-piridinil)-1 H-benzimidazol-2-il]-1-(3-piridinilcarbonil)-4-piperidinamina, un profármaco N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico y sus formas estereoquímicamente isoméricas.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, para utilizar como medicamento.
11. El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones virales.
12. El uso de conformidad con un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 u 11 , donde dicha infección viral es una infección por virus sincitial respiratorio.
13. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 2 o la reivindicación 9.
14. Un proceso para preparar una composición como el que se reclama en la reivindicación 13, caracterizado además porque se mezcla íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 2 o en la reivindicación 9.
15. Un proceso para preparar un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 2, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: a) hacer reaccionar un intermediario de la fórmula (ll-a) o (ll-b) con un intermediario de la fórmula (lll) Oi-b) donde R1, G, Q y -a1=a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2 y Wt es un grupo de cesión adecuado, ante la presencia de una base adecuada en un solvente inerte a la reacción adecuado; b) desproteger un intermediario de la fórmula (IV) v) (T-*) donde R1, G y -a1=a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2, H-Qt se define como Q de acuerdo con la reivindicación 2 si R2 o al menos un sustituyente R6 es hidrógeno y P es un grupo protector; c) desproteger y reducir un intermediario de la fórmula (IV-a) R1, G -a1=a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2, H-Qi se define como Q de acuerdo con la reivindicación 2 si R2 o al menos un sustituyente Rß es hidrógeno, Q1a(CH=CH) se define como Qi si Qi comprende un enlace no saturado y P es un grupo protector, d) desproteger un intermediario de la fó donde R1, G y -a1=a -a3=a4- es como se define en la reivindicación 2 y H2N- Q2 es como definimos Q de acuerdo con la reivindicación 2 si ambos sustituyentes R6 son hidrógeno o R2 y R4 son ambos hidrógeno; e) desproteger un intermediario de la fórmula (VI) donde R1, G y -a1=a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2 y H2N- Q2 es como definimos Q de acuerdo con la reivindicación 2 si ambos sustituyentes R6 son hidrógeno y P es un grupo protector; f) desproteger un intermediario de la fórmula (Vil) o (VIII) (T-a-2) 2Rl el (T-a-2) donde R1, G y -a1=a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2 y HQ^ (OH) es como definimos Q de acuerdo con la reivindicación 2 si R2 o al menos un sustituyente R6 es hidrógeno y si Q comprende una porción hidroxi; H2N-Q2, (OH) es como definimos Q de acuerdo con la reivindicación 2 si ambos sustituyentes Rß son hidrógeno o R2 y R4 son ambos hidrógeno y si Q comprende una porción hidroxi y P es un grupo protector; g) la aminación de un intermediario de la fórmula (IX) donde R1, G y -a1=a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2 y H2N-Q3H se define como Q de acuerdo con la reivindicación 2 si ambos sustituyentes Rß son hidrógeno o R2 y R4 son ambos hidrógeno y el carbono adyacente al nitrógeno que porta R6, o a los sustituyentes R2 y R4 contienen al menos un hidrógeno, ante la presencia de un reactivo para aminación adecuado; h) reducir un intermediario de la fórmula (X) donde R1, G y -a1=a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2 y H2N-CH2Q2 se define como Q de acuerdo con la reivindicación 2 si Q comprende una porción -CH2NH2, ante la presencia de un agente reductor adecuado; h) reducir un intermediario de la fórmula (X-a) donde G y -a1=a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2 y H2N-CH2Q se define como Q de acuerdo con la reivindicación 2 si Q comprende la porción -CH2NH2, y R1'se define como R1 de acuerdo con la reivindicación 2, si comprende al menos un sustituyente, ante la presencia de un agente reductor adecuado y un solvente adecuado; j) la aminación del intermediario de la fórmula (XI) donde R1, G y -a =a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2, y H2N- CH2-CHOH-CH2-Q3- se define como Q de acuerdo con la reivindicación 2 si Q comprende una porción CH2-CHOH-CH2-NH2, ante la presencia de un reactivo para aminación adecuado; k) hacer reaccionar un intermediario de la fórmula (XII) con ácido fórmico, formamida y amoníaco alquilo de (XII) donde R1, G y -a1=a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2 y H- C(=0)-Q? se define como Q de acuerdo con la reivindicación 2 si R2 o al menos un sustituyente Rß es formilo; I) la aminación de un intermediario de la fórmula (XIII) por medio de la reacción de un intermediario de la fórmula (XIV) a'-c) donde R1, G y -a1=a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2 y R2a- NH-HQ5 se define como Q de acuerdo con la reivindicación si R2 es diferente de hidrógeno y está representado por R2a, R4 es hidrógeno y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que porta a los sustituyentes R2 y R4, también porta al menos un átomo de hidrógeno, ante la presencia de un agente reductor adecuado; m) reducción de un intermediario de la fórmula (XV) donde R1, G y -a1=a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2 y (R6)2N- [(alquiloC?.9)CH OH]-NH-HQ5 es como se define Q de acuerdo con la reivindicación 2 si R2 es diferente de hidrógeno y está representada por alquilo C1.10 sustituido con N(Rß)2 y con hidroxi y el átomo de carbono que porta el hidroxi, porta también dos átomos de hidrógeno y si R4 es hidrógeno y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que porta a los sustituyentes R2 y R4 porta también al menos un átomo de hidrógeno, con un agente reductor adecuado; n) desproteger un intermediario de la fórmula (XVI), (XVI-a) o (XVI-b) (XVI-a) (r-d-i) OTVI-b) (T-d-2) donde G y es como se define en la reivindicación 2 y H-Q-i se define como Q de acuerdo con la reivindicación 2 si R2 o al menos un sustituyente R6 es hidrógeno y R1a-(A-O-H)w, R a'-(A-O-H)2, R1a"-(A-O-H)3 es como se define R1 de acuerdo con la reivindicación 2 si esa R1 está sustituido con hidroxi, hidroxialquilo C-?-6, o HO(-CH2-CH2O)n, siendo w un entero entre 1 y 4 y P o Pi un grupo protector adecuado, con un ácido adecuado; o) la aminación de un intermediario de la fórmula (XVII) alq - -X- (XVIII) pcvii) donde R1, G y -a1=a2-a3=a4-, alq, X1, R2 y R4 son como se definen en la reivindicación 2, ante la presencia de un agente para aminación adecuado; p) la aminación de un intermediario de la fórmula (XIX) .R' .R' H— é— alqufloC?-3. -NR*— -i * | ?+QSN— H -*-Q6 -CH2-alquiloC1t-NR< ? J J. (XIX) (XX) <PP) donde R1, G y -a1=a2-a3=a4- es como se define en la reivindicación 2 y Q6N-CH2-alquiloC?.3-NR4 están definidos como Q de acuerdo con la reivindicación 2 si en la definición de Q, X2 es alquiloC2-4-NR4, ante la presencia de un agente para aminación adecuado; y, si se desea, la conversión de los compuestos de la fórmula (I') entre sí siguiendo las transformaciones conocidas en la técnica, y además, si se desea, la conversión de los compuestos de la fórmula (I') en una sal de adición acida no tóxica terapéuticamente activa por medio del tratamiento con un ácido, o en una sal de adición base no tóxica terapéuticamente activa por medio del tratamiento con una base, o de manera inversa, la conversión de la forma de sal de adición acida en la base libre por medio del tratamiento con un álcalis, o la conversión de la sal de adición base en el ácido libre por medio del tratamiento con un ácido; y si se desea, preparar las formas estereoquímicamente isoméricas, complejos metálicos, aminas cuaternarias o sus formas N-óxido.
16. Un producto caracterizado porque contiene (a) un compuesto como se define en la reivindicación 2 ó 9, y (b) otro compuesto antiviral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de las infecciones virales.
17. Una composición farmacéutica caracterizado porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos a, (a) un compuesto como se define en la reivindicación 2 ó 9, y (b) otro compuesto antiviral.
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