TWI527814B - 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類 - Google Patents

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Description

作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
本發明係關於具有抗病毒活性，特別是對呼吸道融合病毒(RSV)之複製具有抑制活性之氮雜苯并咪唑。本發明進一步係關於製備這些氮雜苯并咪唑、包含這些化合物之組成物，及此等化合物於治療呼吸道融合病毒感染之用途。
人類RSV或呼吸道融合病毒為一大的RNA病毒，副黏液病毒科，肺炎病毒亞科以及牛RSV病毒之成員。人類RSV造成全世界各年齡層人之一系列呼吸道疾病。其為嬰兒和兒童期下呼吸道疾病之主因。超過一半的嬰兒在其出生第一年遭逢RSV，及幾乎所有的嬰兒在其出生前二年內遭逢RSV。幼兒感染可能會造成持續多年的肺損傷及可能造成日後的慢性肺疾病(慢性哮鳴、氣喘)。較大的兒童和成人常會因RSV感染而罹患(嚴重)一般的感冒。在老年階段，易感染性再度增加，且RSV已涉及許多老年人肺炎之爆發，造成重大死亡率。
被特定亞型的病毒感染並不會使你在下個冬季免於後來遭相同亞型之RSV分離株感染。因此，儘管僅存有二種亞型A和B，RSV之再感染仍為常見的。
目前僅有三種已核准用於對抗RSV感染之藥物。第一種為利巴韋林(ribavirin)，一種核苷類似物，係用 於住院兒童之嚴重RSV感染的噴霧治療。噴霧之給藥路徑、毒性(致畸性之風險)、成本和高變性功效限制了其用途。其他二種藥RespiGam®(RSV-IG)和Synagis®(帕利珠單抗(palivizumab))，為多株抗體和單株抗體免疫刺激劑，希望係以預防的方式來使用。二種皆非常昂貴並需要非經腸給藥。
其他企圖開發安全和有效的RSV疫苗迄今皆失敗。不活化疫苗無法防禦疾病，且事實上在某些案例中，在後續的感染期間增加了疾病。活性減毒疫苗已有嘗試但成果有限。顯然，需要一有效、無毒及給藥容易之抗RSV複製的藥物。能以經口給藥提供抗RSV複製之藥物應為特佳的。
WO 01/95910為一標題為「咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶抗病毒劑」之參考文獻，其事實上係關於苯并咪唑抗病毒劑。文中，化合物提出具有抗病毒活性，而帶有超過從0.001 μM高至50μM之廣泛範圍的EC50值(其無法正常地表現所欲的生物活性)。另一參考文獻為WO 03/053344，係關於具相同的活性範圍之經取代2-甲基-苯并咪唑RSV抗病毒劑。另外相同活性範圍之化合物的相關背景參考文獻為WO 02/26228，其係關於苯并咪唑酮抗病毒劑。一就結構-活性關係之參考文獻，有關5-經取代苯并咪唑化合物之RSV抑制作用為X.A.Wang等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17(2007)4592-4598。
所欲的係提供具抗病毒活性之新藥物。特言之，所欲的係提供具RSV複製抑制活性之新藥物。另外，所欲的係修正化合物結構，使其得以在先前技術之較強區域中取得抗病毒生物活性之量級(亦即在上述所提之至高50μM範圍的基礎上)，及較佳地以約最佳活性之範圍，更佳地甚至比本項技術中所揭示的化合物更強的活性範圍。進一步所欲的係找出具有口服抗病毒活性之化合物。
為了能更佳地說明一或多個前述要求，本發明在一方面提出以式I表示之抗病毒氮雜苯并咪唑化合物、其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物或立體化學異構物形式； 其中各X獨立地為C或N；至少一個X=N；各Y獨立地為C或N；當X=C時則有R1存在，且R1係由下列之群族中選出：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、 C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3和B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；當X=N時R1不存在R2-(CR7R8)n-R9；R3係由下列組成之群族中選出：H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R7、CH2CF3或含一氧原子之4至6員飽和環；當Y為C時則有R4存在係，且係由下列組成之群族中選出：H、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、COO(R7)、CF3及鹵素，R5係由下列組成之群族中選出：H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；R6係由下列組成之群族中選出：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6-烷基)2；R7和R8各自獨立地係選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基，或R7和R8共同形成一個4至6員脂系環，其視需要含有一個由N、S、O之群族中選出之雜原子；R9係由下列組成之群族中選出：H、R10、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-苯甲基、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7、OCONR7R8、OCONR7R10、N(R7)CON(R7R8)、 N(R7)COOR10；酞醯亞胺基、2-甲基-苯并噻吩(1,1)二氧化物或含一氧原子之4至6員飽和環；n為從2至6之整數；R10係由下列組成之群族中選出：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶或吡唑，視需要經一或多個由包括CF3、CH3、OCH3、OCF3或鹵素之群中選出之取代基取代。
根據本發明一實施例，R3係由下列組成之群族中選出：H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R7或含一氧原子之4至6員飽和環；及R9係由下列組成之群族中選出：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-苯甲基、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7或含一氧原子之4至6員飽和環；n為從2至6之整數。
在另一方面，本發明係關於前述化合物於溫血動物，較佳在人類中，治療RSV感染之用途。又在另一方面，本發明係提出於有此需要之對象中治療病毒性RSV感染之方法，其包括投予該對象一有效量之上述定義化合物。又在另一方面，本發明係在於上述定義之化合物用於製造治療RSV感染之醫藥品之用途。
在另一方面，本發明係關於包括上述定義化合物和醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。
又在另一方面，本發明係提供製備上述定義化合物之方法。
本發明之詳細說明
式I之分子，一反先前技術，在一邊(如圖示在化學式的左邊)具有一經取代之氮雜苯并咪唑基團。本發明，廣義上來說，係以這些經取代之氮雜苯并咪唑化合物一般具有有利的RSV抑制活性之正確判斷的認知為基礎。再者，這些化合物能接近前述參考文獻可取得的範圍之較高區域(亦即EC50值之下限)的抗RSV活性。特言之，以這些化合物為基礎，分子結構可顯露出，就生物活性而言，甚至更勝於參考文獻的化合物。
本發明將就特定的實施例及有關特定實例進一步說明，但本發明不限於此，但僅受限於申請專利範圍。當術語「包括」用於本說明書和申請專利範圍中時，其不應排除其他元素或步驟。除非另有其他說明，否則在使用不明確或確定的物件中當提及一單數名詞例如「一」時，則此名詞係包括多數個該名詞。
術語「前藥」，如本文全文中所用係指藥理學上可接受的衍生物，例如酯類和醯胺類，以使得所產生之衍生物的轉化產物為如式(I)化合物所定義之具活性的藥物。Goodman和Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th ed.,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,“Biotransformation of Drugs”,p.13-15)描述之前藥係併入作為參考。前藥的特徵為良好的水溶解度和生物可利 用性，及在活體內容易代謝成具活性的抑制劑。
如文中所用C1-C6烷基作為基團或基團之部分，係定義為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈的飽和烴基例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基及其類似基。
C1-C10烷基作為基團或基團之部分，係定義為具有1至10原子之直鏈或支鏈的飽和烴基，例如C1-6烷基所定義之基團及庚、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基、癸基、2-甲基壬基及其類似基。視需要，C1-10烷基包括環烷基基團，較佳為環丙基基團，例如甲基環丙基、乙基環丙基及其類似基。
術語「C2-C10烯基」如文中所用，作為基團或基團之部分，係指包括具有至少一個雙鍵，及較佳地具有一個雙鍵和2至10個碳原子之直鏈或支鏈的不飽和烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基、庚烯-1-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、2-甲基己烯-1-基、辛烯-1-基、辛烯-2-基、辛烯-3-基、辛烯-4-基、2-甲基庚烯-1-基、壬烯-1-基、壬烯-2-基、壬烯-3-基、壬烯-4-基、壬烯-5-基、2-甲基辛烯-1-基、癸烯-1-基、癸烯-2-基、癸烯-3-基、癸烯-4-基、癸烯-5-基、2-甲基壬烯-1-基及其類似基；每當C2-C10烯基基團連接一雜原子時，其較佳地係經由飽和的碳原子來連接。
C1-C6烷氧基，作為基團或基團之部分，係定義為O-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基獨立地具有上述賦予之意義。
C3-C7環烷基一般為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
術語「-(CR7R8)n」用於文中係定義為n個重複的CR7R8亞基團，其中這些亞基團係具獨立定義。
術語鹵素一般為氟、氯、溴和碘。
應注意，用於定義中任何分子基團上之各基的位置可在此基團之任何處，只要其為化學上穩定的即可。
除非另有指出，否則用於變數定義中之各基包括所有可能的異構物。例如戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
當任何的變數在任何結構中出現一次以上時，各定義為獨立的。
每當用於下文時，術語「式(I)化合物」或「本發明化合物」或類似術語係指包括通式(I)之化合物、其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物和立體化學異構物形式。
應了解，某些式(I)化合物可含有一或多個對掌中心並以立體化學異構物形式存在。
術語「立體化學異構物形式」如上文所用係定義為式(I)化合物可能具有之所有可能的化合物，其係由相同原子藉由相同鍵合工序鍵結所製成，但具有不同的三維 結構無法相互轉換。
除非另有提及或指出，否則化合物之化學名稱係涵蓋該化合物可能具有的所有可能的立體化學異構物形式之混合物。該混合物可含有該化合物之基本分子結構的所有非對映異構物及/或鏡像異構物。本發明化合物之所有立體化學異構物形式，純形式或彼此之混合物係希望涵蓋在本發明之範圍內。
文中所提及之化合物和中間物之純的立體異構物形式係定義為實質上無其他該化合物或中間物之相同基本分子結構的鏡像異構物或非對映異構物形式之異構物。特言之，術語「立體異構上純的」係有關具有至少80%立體異構物過量值(亦即最少90%的一種異構物及最多10%之另一種可能的異構物)至高100%立體異構物過量值(亦即100%的一種異構物且無另一種異構物)之化合物或中間物，更特言之，具有90%至高達100%的立體異構物過量值，甚至更特言之，具有94%至高達100%的立體異構物過量值，及最特別地，具有97%至高達100%的立體異構物過量值。術語「鏡像異構上純的」及「非對映異構上純的」，應以類似的方式理解，但個別具有相關的鏡像異構物過量值，所指混合物之非對映異構物量值。
本發明化合物和中間物之純的立體異構物形式可藉由應用技術中已知的製程來製得。例如，鏡像異構物可藉由帶有光學活性的酸或鹼之其非對映異構物鹽類 的選擇性結晶，彼此分離。其實例有酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸和樟腦磺酸。另外，鏡像異構物可藉由層析技術使用對掌固定相來分離。該純的立體化學異構物形式亦可由適當起始物之對應的純立體化學異構物形式來衍生，其前提為此反應發生為立體專一性的。較佳地，若特定的立體異構物為所欲的，則該化合物應以立體專一性的製備方法來合成。這些方法有利地應運用鏡像異構上純的起始物。
式(I)之非對映異構性外消旋物可藉由習用的方法來分離。可有利地使用之適合的物理分離法有，例如選擇性結晶和層析，例如管柱層析。
對於某些式(I)化合物、其前藥、N-氧化物、鹽類、溶劑化物、四級胺或金屬錯合物及用於其製備之中間物，絕對立體化學組態並非以實驗測定。熟習本項技術者能使用技術中已知的方法，例如X-光繞射來測定此等化合物之絕對立體化學組態。
本發明亦希望包括所有出現在本發明化合物原子中之同位素。同位素包括該等具有相同原子數但質量數不同之原子。例如通用實例(不限於)，氫之同位素包括氚和氘。碳之同位素包括C-13和C-14。
對於治療用途，式(I)化合物之鹽類為該等其中反離子為醫藥上可接受之鹽類。然而，非醫藥上可接受的酸和鹼之鹽類亦可適用，例如用於製備或純化醫藥上可接受的化合物。所有的鹽類，無論是否為醫藥上可接受 的，係包括在本發明之範圍內。
如上文所提之醫藥上可接受的酸和鹼加成鹽係指包括式(I)化合物能形成之具治療活性、無毒的酸和鹼加成鹽形式。醫藥上可接受的酸加成鹽可藉由將鹼形式以此適合的酸處理而方便製得。適合的酸包括，例如無機酸，例如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似的酸；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、馬來酸、延胡索酸、蘋果酸(亦即羥丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸(cyclamic acid)、柳酸、對胺基柳酸、帕莫酸及類似酸。
反之，該鹽形式可藉由以適合的鹼處理轉變成游離鹼形式。
含有酸性質子之式(I)化合物亦可藉由以適合的有機和無機鹼處理，轉變為其無毒的金屬或胺加成鹽。適合的鹼鹽形式包括，例如銨鹽、鹼金屬和鹼土金屬鹽類，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等等，含有機鹼之鹽類，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)，及胺基酸之鹽類，例如精胺酸、離胺酸等等。
術語加成鹽，如上文所用亦包括式(I)化合物以及其鹽類所能形成的溶劑化物。此等溶劑化物有，例如水合物、醇合物等等。
術語「四級胺」，如上文所用係定義為式(I)化合物藉由式(I)化合物之鹼性氮和適合的四級化劑，例如視需要經取代之烷基鹵化物或芳烷基鹵化物，例如碘甲烷或苯甲基碘間之反應，所能形成的四級銨鹽。其他具有良好離去基團之反應物亦可使用，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯及對甲苯磺酸烷基酯。四級胺具有帶正電之氮。醫藥上可接的反離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸基和乙酸基。所選的反離子可使用離子交換樹脂導入。
本發明化合物之N-氧化物形式係指包括其中一或數個氮原子氧化成所謂的N-氧化物之式(I)化合物。
應了解，式(I)化合物可具有金屬鍵結、螯合、錯合性質，及因此可以金屬錯合物或金屬螯合物存在。此等式(I)化合物之金屬化衍生物係希望包括在本發明之範圍內。
某些式(I)化合物亦可以其互變異構物的形式存在。雖然此等形式在上述化學式中並未明確指出，但係希望包括在本發明之範圍內。
應了解，本發明化合物，就前述式I之左邊和右邊部分，提出廣泛的各種修改。
在無損於本發明整體範圍下，特定實施例係更詳細討論如下。
在一較佳的實施例中，最多二個X皆為N。在一較佳的實施例中，一個X為N。在一更佳的實施例中，一 個X為N，其係位於咪唑環之N-R2基的間位，且該N係位於咪唑環之=N-原子的鄰位。
在一較佳的實施例中，R1係由H、鹵素及CH2-NH2組成之群族中選出。在另一較佳的實施例中，位於C-N-R2對位之R1係由H、鹵素及CH2-NH2組成之群族中選出，且所有其他的R1皆為H。在另一較佳的實施例中，鹵素為溴或氯。在一最佳的實施例中，最多一個R1為氯，且所有其他的R1皆為H。又在一甚佳的實施例中，R1為氯，係在C-N-R2之對位上。
在另外較佳的實施例中，R2包括一-(CR7R8)n-R9鏈，其中R7和R8較佳地為H且n為2-4。較佳地R9係由OH、C1-C6烷基組成之群族中選出，較佳為2-丙基、C1-C6烷氧基，更佳為甲氧基、SO2R7，其中R7較佳地為甲基。最佳地R9為氟或CF3。
在一較佳的實施例中，R3係由C3-C7環烷基組成之群族中選出，較佳為環丙基及含有一氧原子之4員飽和烴。
在一較佳的實施例中，及更佳地配合其他較佳的實施例，一個Y為N，及其他Y’為C。在一最佳的實施例中，為N的Y係位於N-R3之對位。
較佳地，最多一個R4為鹵素，較佳為氟。最佳地，所有R1皆為H。
較佳的化合物為下列所列之化合物。更佳的為編號1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、16、17、18、 19、20、21、31、32、33、34、35和36之化合物。最佳的為編號1、2、16、31、32和33之化合物。
式I化合物可藉由下述方法，使用有機化學技術中已知的合成方法，或熟習本項技術者熟悉的修飾和衍生作用來製備。用於本文之起始物可從市面購得或可藉由本項技術者已知的習用方法，例如標準參考書籍中所揭示的方法來製備。較佳的方法包括(但不限於)下述之方法。
在任何下列合成順序期間，可能必須及/或希望保護任何相關分子上之敏感性或反應性基團。其可藉由習用的保護基團來達成，例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999中所述之保護基團，該文係以引用的方式併入。
式I化合物或其醫藥上可接受鹽類，可根據下文所論述的反應流程來製備。除非另有指出，否則流程中之取代基係如上所定義。產物之分離和純化係以一般化學技術者所知之標準製程來進行。
流程流程1係說明製備式I化合物之方法，其中R1至R4、X和Y係如上所定義。
有關流程1，式I化合物可藉由將2-羥基亞甲基咪唑并吡啶II-a與N 3-經取代2-側氧基-咪唑并吡啶，或與N 3-經取代2-側氧基-咪唑苯III，以本項技術已知的方法，例如光延反應(Mitsunobu reaction)其係使用氮雜二 異丙基二羧酸酯及三苯基膦於適合的溶劑例如DMF或THF中偶合，加以合成。另外，式I化合物可藉由在鹼例如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫之存在下，於適合的溶劑例如DMF或THF中置換Z(其為鹵化物，較佳為氯II-b，或磺酸例如甲磺酸II-c)來製備。
流程1
製備化合物II-b和II-c
將醇II-a以亞硫醯氯處理，得到2-氯甲基咪唑并吡啶II-b。另外，醇II-a可藉由與甲磺醯氯，在有機鹼例如三乙胺或二異丙基乙基胺之存在下，於適合的溶劑例如二氯甲烷中反應轉變為中間物II-c(流程2)。
流程2
製備化合物II-a
式II-a化合物可從市面上購得，或可(但不限於)藉由流程3所示之通用製成來製備，其中R1、R2、X係如 上所定義。有關下列流程3，鹵基雜芳基IV，其中W為鹵化物，較佳為氟，可以式V之初級胺在適合的鹼例如碳酸鉀及其類似物之存在下，於適合的溶劑例如乙醇或二氯甲烷中，在範圍從室溫至100℃的反應溫度下處理，得到式VI化合物。使用先例中已建立之條件例如Pd/C或其他催化劑，於氫氣或Fe/EtOH/CaCl2下將硝基氫化，可得到式VII之二胺。另外，使用先例中已建立之條件例如Pd/C或其他催化劑，於氫氣或Fe/EtOH/CaCl2下將式VIII化合物之硝基氫化，得到式IX之二胺，可將其以式X之醛在適合的還原劑例如NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3之存在下，於溶劑例如二氯甲烷、DMF或THF中，在約室溫下處理，得到式VII化合物。咪唑環可藉由將二胺VII以甘醇酸或酯如XIII，於強酸條件下例如鹽酸水溶液，在升高的溫度例如回流下處理而形成，產生式II-a之醇。另外，二胺VII可與式XII之二烷氧基乙酸酯，在乙酸之存在下，於適合的溶劑例如甲醇中縮合，得到乙縮醛II-e。化合物II-e之乙縮醛可用酸例如鹽酸移除，得到式II-f之醛。產生的式II-f之醛可使用適合的環原劑例如NaBH4或LiAlH4，於適合的溶劑例如乙醇或THF中還原成醇，得到所欲的式II-a之醇。此外，二胺VII式XI之草酸二烷基酯，於適合的溶劑例如乙醇中，在升高的溫度(有或無微波加熱)下環化，產生式II-d之咪唑。另外，式II-d化合物可由二步驟合成，以二胺VII為起始物來 製備。首先，二胺VII可與三鹵基乙亞胺酸烷基酯，較佳為2,2,2-三氯乙亞胺酸甲酯，在酸性媒劑，較佳的乙酸中，在範圍25至50℃間之溫度反應，得到式II-g化合物。第二，將式II-g化合物與金屬碳酸鹽，較佳為碳酸鈉，於適合的溶劑例如甲醇中反應，產生式II-d化合物。化合物可隨後使用適合的環原劑例如NaBH4或LiAlH4，於適合的溶劑例如乙醇或THF中，還原成所欲的式II-a之醇。
流程3
另一種製備式II-a化合物之路徑係如流程4所述。二胺IX首先可與烷基甘醇酸或酯如XIII，於強酸條件下例如鹽酸水溶液，在升高的溫度例如回流下偶合，得到式XIV之醇。此醇可以PG保護，其中PG為一保護基團，例如(但不限於)三苯甲基，其隨後產生化合物 XV。用於此類反應之適合的溶劑可為(但不限於)二氯甲烷。將化合物XV以化合物XVI，其中LG為一離去基，例如鹵化物，較佳為溴或磺酸基，在鹼例如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫之存在下，於適合的溶劑例如DMF或THF中處理，得到化合物II-h。化合物II-h中PG之移除可在酸例如鹽酸之存在下，於溶劑(但不限於)例如二烷之存在下進行，得到化合物II-a。
流程4
化合物III可使用流程5中所述之製程來合成。硝基吡啶或硝基芳基XVII之W(其為鹵化物，較佳為氟，或烷氧基基團，較佳為甲氧基)係以胺於適合的溶劑例如THF或DMF中，在有機鹼例如三乙胺或二異丙基乙基胺之存在下置換，得到化合物XVIII。硝基基團還原成胺XIX可以催化的方式，使用氫氣在催化劑例如鈀或鉑之存在下，於適合的溶劑例如甲醇中來進行，或以化學計量的方式，使用鐵，在氯化銨或氯化錫的存在下，於濃鹽酸的存在下進行。將生成的二胺XIX使用 CDI、光氣(phosgene)或三光氣(triphosgene)，於的溶劑例如乙腈或THF中環化，得到N 3-經取代2-側氧基-咪唑并吡啶或N 3-經取代2-側氧基-咪唑苯III。另外，式III之化合物可以市售的二苯胺XX為起始物，將其藉由CDI、光氣或三光氣閉環來環化，並得到式XXI之中間物。XXI尿素氮之烷化可藉由光延反應，以市售的醇來進行，及藉由置換式XXII化合物中的氯而磺醯化，得到式III化合物。
流程5
式(I)化合物可依照技術中已知的三價氮轉變成其N-氧化物形式之製程，轉變為對應的N-氧化物形式。該N-氧化物反應一般可藉由將式(I)起始物與適當的有機或無機過氧化物反應來進行。適當的無機過氧化物包括，例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物包括，例如過氧苯甲酸、經鹵基取代之過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯甲酸，過氧烷酸，例如過氧乙酸，烷基氫過氧化物，例如第三丁基氫過氧化物。適合的溶劑有，例如水、低 級醇，例如乙醇及其類似物、烴類例如甲苯、酮類例如2-丁酮、鹵化烴例如二氯甲烷及此等溶劑之混合物。
式(I)化合物之純的立體化學異構物形式可應用技術中已知的製程來製得。非對映異構物可藉由物理性方法例如選擇性結晶和層析技術，例如逆流分布、液相層析及其類似技術來分離。
如上文所述的方法製備之式(I)化合物一般為鏡像異構物之外消旋混合物，其可依照技術中已知的解析製程相互分離。充分鹼性或酸性之式(I)外消旋化合物可藉由與個別適合的對掌性酸、對掌性鹼反應，轉變為對應的非對映異構性鹽類形式。該非對映異構性鹽形式隨後可藉由例如選擇性或分步結晶分離，及鏡像異構物可藉由鹼或酸從其中游離出。另一種分離式(I)化合物之非對映異構物形式的方法包括液相層析，特別是使用對掌固定相之液相層析。該純的立體化學異構物形式亦可由對應的適當起始物之純立體化學異構物形式來衍生，其前提為此反應發生為立體專一性的。較佳地，若特定的立體異構物為所欲的，則該化合物應以立體專一性的製備方法來合成。這些方法有利地應運用鏡像異構上純的起始物。
在另一方面，本發明係關於包括治療上有效量之如文中所述式(I)化合物，或任何文中所述的式(I)化合物之實施例的化合物及醫藥上可接受載劑之醫藥組成物。在本內文中治療上有效量為在受感染的對象或處於感染 風險之對象中，足以預防性對抗、安定或降低病毒感染，特別是RSV病毒感染之量。又在另一方面，本發明係關於製備如文中所述之醫藥組成物之方法，其係包括將醫藥上可接受載劑與治療上有效量之如文中所述的式(I)化合物，或如文中所述的式(I)化合物之任何實施例的化合物密切混合。
因此，本發明化合物或其任何實施例可調配成各種給藥目的之醫藥形式。就適當的組成物可引用的為通常用於全身性給藥之組成物。就製備本發明之醫藥組成物，係將一有效量之特定的化合物，視需要另外的鹽形式或金屬錯合物作為活性成份，與醫藥上可接受載劑組合成緊密的混合物，該載劑依照投予所欲之製備物形式可採取各種形式。這些醫藥組成物所欲的係為適合(特別是)口服、直腸、經皮或以非經腸注射給藥之單一劑型。例如，在製備口服劑型之組成物中，任何常見的醫藥媒劑皆可使用，例如在口服液體製備物例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液之情況下為水、甘油、油脂、醇類及其類似物；或例如在散劑、丸劑、膠囊和錠劑之情況下為固體載劑，例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、結著劑、崩解劑及其類似物。因為其給藥容易，所以錠劑代表最有利的口服單位劑型，在此情況下顯然係使用固體載劑。就非經腸組成物，雖然可包括例如幫助溶解之其他的成份，但載劑通常包括(至少大部分)無菌水。可製備可注射溶液，例如，其中該載劑係包括食鹽水溶 液、葡萄糖溶液或食鹽水和葡萄糖溶液之混合物。亦可製備可注射懸浮液，就此情況可使用適合的液體載劑、懸浮劑及其類似物。亦可包括其在使用前可被即刻轉變為液體形式製備物之固體形式的製備物。在適合經皮給藥的組成物中，載劑視需要包括促穿透劑及/或適合的濕潤劑，視需要與較小比例之適合的任何天然添加劑組合，其中該添加劑對皮膚不會引起顯著的有害效應。
本發明之化合物亦可經口吸入或吹入，藉由經由此方式給藥之技術中所用的方法和調配物來給藥。因此，一般而言，本發明之化合物可以溶液、懸浮液或乾粉的形式投至肺部，以溶液為較佳。任何開發用於經口吸入或吹入來遞送溶液、懸浮液或乾粉之系統皆適合本發明化合物之投藥。
因此，本發明亦提供適合以吸入或吹入經由口部給藥之醫藥組成物，其包括式(I)化合物及醫藥上可接受載劑。較佳地，本發明化合物係經由吸入噴霧化或氣霧化劑量之溶液來給藥。
將前述的醫藥組成物調配成容易給藥和劑量一致的單位劑型為特別有利。如文中所用，單位劑型係指適合用作單一劑量之物理上離散單位，各單位含有經計算產生所欲治療效果之預定量的活性成份結合所需的醫藥載劑。此等單位劑型之實例有錠劑(包括刻痕或膜衣錠)、膠囊、丸劑、栓劑、散袋劑、片劑、可注射溶液或懸浮液及其類似物，和其分開多層劑。
式(I)化合物顯現抗病毒性質。可使用本發明化合物和方法治療之病毒感染包括由正-和副黏液病毒，及特別是人類和牛呼吸道融合病毒(RSV)所引起的感染。再者，許多的本發明化合物具有抗RSV突變株之活性。另外，許多的本發明化合物顯示有利的藥物動力學特徵並在生物可利用性上具引人的特質，其包括可接受的半衰期、AUC和峰值及無不良的現象，例如起作用不夠快和組織保留。
本發明化合物之活體外抗RSV病毒活性係如說明書實驗部分所述來試驗並亦可於病毒產量減少分析中驗證。本發明化合物之活體內抗RSV病毒活性可如Wyde等人(Antiviral Research(1998),38,31-42)中所述，於試驗模型中使用棉花大鼠來驗證。
由於其抗病毒特性，特別是其抗RSV特性，式(I)化合物或其任何實施例、其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物及立體化學異構物形式皆可用於治療受到病毒感染，特別是RSV感染之個體，及用於預防這些感染。一般而言，本發明化合物可用於治療受病毒感染，特別是呼吸道融合病毒感染之溫血動物。
本發明或其任何實施例之化合物因此可用做醫藥。該作為醫藥之用途或治療方法係包括將一有效對抗病毒感染(特別是RSV感染)相關症狀之量，全身性投予感染病毒之對象或易受病毒感染之對象。
本發明亦關於本發明或其任何實施例之化合物於 製造醫藥品供治療或預防病毒感染，特別是RSV感染之用途。
本發明進一步係關於治療被病毒感染，或處於病毒感染風險，特別是RSV感染之溫血動物之方法，該方法包括投予一抗病毒上有效量之文中所述的式(I)化合物，或文中所述式(I)化合物之任何實施例的化合物。
一般而言，預計每日的抗病毒有效量應從0.01 mg/kg至500 mg/kg體重，更佳地從0.1 mg/kg至50 mg/kg體重。適合的係將所需劑量以二、三、四或多次的亞劑量於一整天以適當的時間間隔給藥。該亞劑量可調配成單位劑型，例如每單位劑型含1至1000 mg，及特別是5至200 mg的活性成份。
如熟習本項技術者所熟知的，給藥之精確劑量和頻率係依照所用之特定式(I)化合物、所欲治療之特定症狀、所欲治療特定症狀之嚴重度、年齡、體重、性別、病症的範圍及特定病患之一般的身體狀況以及個體可能進行的其他醫療而定。再者，顯然依照治療對象之反應及/或依照開立本發明化合物處方之醫師的評估，該有效每日劑量可減少或增加。上文所提及之每日有效量範圍因此僅為指導準則。
又，可使用另外的抗病毒劑和式(I)化合物之組合物作為醫藥。因此，本發明亦關於含(a)式(I)化合物，及(b)另外的抗病毒化合物之產品，作為同時、分開或連續用於抗病毒治療之組合的製備物。不同的藥物可與醫藥上 可接受載劑共同組合於單一製備物中。例如，本發明化合物可與干擾素β或腫瘤凋亡因子-α組合，以用於治療或預防RSV感染。
本發明將於下文就有關下列非限定實例加以說明。
實例1 中間物之合成
所有合成目標式I化合物所需之中間物係如下列流程6至14所述來合成。
流程6：合成3-(甲基磺醯基)丙-1-胺鹽酸鹽6-e 步驟1：合成3-(甲基磺醯基)丙-1-醇6-b
將3-(甲基硫基)丙-1-醇6-a(200 g,1900 mmol,CAS 505-10-2)溶於CH2Cl2(2000 mL)。將混合物冷卻至0℃。分次加入m-CPBA 85%之水中溶液(970 g,5700 mmol,CAS 937-14-4)，將溫度保持在0至5℃間。加入後，讓混合物升溫至25℃並攪15 h。將混合物經由矽藻土墊過濾。將濾液以快速管柱純化(洗提劑：石油醚：乙酸乙酯=3：1及然後乙酸乙酯：甲醇=10：1)，得到中間 物6-b(75 g,29%)。
步驟2：合成1-溴-3-(甲基磺醯基)丙烷6-c
將中間物6-b(75 g,543 mmol)溶於CH2Cl2(750 mL)。將混合物冷卻至0℃。將溫度保持在0至5℃間，逐滴加入三溴化磷(53.6 mL,570 mmol)。加入後，讓混合物升溫至25℃並攪拌15 h。將混合物倒入冰水中。將分離的有機層以鹽水(2 x 500 mL)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並於真空下蒸發，得到標題化合物6-c(77 g,71%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.25-2.40(m,2 H)2.91(s,3 H)3.1-3.2(m,2H)3.5-3.6(m,2H).
步驟3：合成N-(二苯亞甲基)-3-(甲基磺醯基)丙-胺6-d
將中間物6-c(27 g,134 mmol)溶於CH3CN(60 mL)。加入二苯基甲亞胺(27 g,148 mmol)和DIEA(19.6 g,152 mmol)。將混合物回流4 h及然後冷卻至室溫。於25℃將混合物以50%乙酸水溶液中和。加入水(80 mL)。以乙酸乙酯(2 X 300 mL)萃取混合物。將組合的有機層以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並於真空下蒸發。將殘餘物以石油醚(4 X 100 mL)清洗。將混合物以甲基第三丁基醚處理。收集固體並以石油醚清洗。將濾液於真空下乾燥。以管柱層析純化殘餘物(洗提劑：CH2Cl2：乙酸乙酯從1：0至10：1)。得到標題化合物6-d為白色固體(34 g,85%)。
步驟4：合成3-(甲基磺醯基)丙-1-胺鹽酸鹽6-e
將中間物6-d(34 g,113 mmol)溶於二烷(600 mL)。將混合物冷卻至0-5℃並逐滴加入4N HCl/二烷溶液(120 mL,480 mmol)。加入後，讓混合物升溫至25℃並攪拌15 h。將混合物過濾。收集固體並以二烷清洗。得到標題產物6-e為黃色粉末(11.5 g,50%)。
流程7：合成第三丁基(4-氯丁氧基)二甲基矽烷7-b
將4-氯丁-1-醇7-a(100 g,920 mmol,CAS 928-51-8)於室溫溶於CH2Cl2(1000 mL)。將混合物冷卻至0℃，然後加入咪唑(81.5,1200 mmol)和TBDMS-Cl(152 g,1010 mmol)。將生成混合物於室溫攪拌4小時然後過濾。將濾液連續以10% HCl水溶液和鹽水清洗。將生成的溶液以MgSO4乾燥，過濾然後濃縮，得到標題化合物7-b為無色油狀物(100 g,50%)。
流程8：合成4-(第三丁基二苯基矽氧基)丁-1-胺8-b
將4-胺基丁-1-醇8-a(50 g,561 mmol,CAS 13325-10-5)、咪唑(167 g,2450 mmol)和第三丁基氯二苯基矽烷(170 g,618 mmol,CAS 58479-61-1)於CH2Cl2(1500 mL)中之混合物於25℃攪拌15小時。將生成的混合物連續以飽和的NaHCO3(2 x 800 mL)、水(2 x 800 mL)和鹽水(2 x 500 mL)清洗。將有機層分離，以Na2SO4乾燥，過濾並於真空下蒸發。得到產物8-b為一 油狀物(200 g,95%)。
流程9：合成1-溴-4-(甲基磺醯基)丁烷9-c 步驟1：合成4-(甲基硫基)丁-1-醇9-a
將4-氯丁-1-醇7-a(180 g,1658 mmol,CAS 928-51-8)於0-5℃加到甲硫醇鈉中(656 g,1965 mmol,21%水溶液)。加入後，讓混合物升溫至25℃並攪拌48小時。以CHCl3萃取混合物。將分離的有機層以Na2CO3乾燥，過濾並於真空下蒸發。將殘餘物蒸餾，得到醇9-a為油狀物(144.2 g,72%)。
步驟2：合成4-(甲基磺醯基)丁-1-醇9-b
將中間物9-a(141 g,1173 mmol)溶於CH2Cl2(9000 mL)。將混合物冷卻至0-5℃。於0-5℃分次加入m-CPBA(483 g,85%純度，2375 mmol,CAS 937-14-4)。加入後，讓混合物升溫至25℃並攪拌15小時。將混合物經由矽藻土墊過濾。將濾液以快速管柱純化(洗提劑：石油醚：乙酸乙酯=3：1及然後乙酸乙酯：甲醇=10：1)。由此得到產物9-b(98 g,65%)。
步驟3：合成1-溴-4-(甲基磺醯基)丁烷9-c
將中間物9-b(98 g,645 mmol)溶於CH2Cl2(1100 mL)。將混合物冷卻至0-5℃。於0-5℃逐滴加入PBr3(64 mL,674 mmol)。加入後，讓混合物升溫至25℃並攪拌 15小時。將混合物倒入冰中。將分離的有機層以鹽水(2 x 500 mL)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並於真空下蒸發。得到產物9-c(84.5 g,80%)。
流程10：合成1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10-d 步驟1：合成N-環丙基-3-硝基吡啶-4-胺10-b
將4-甲氧基-3-硝基吡啶10-a(200 g,1300 mmol,CAS 31872-62-5)、環丙基胺(185.5 g,3250 mmol)和二異丙基乙基胺(336 g,2600 mmol)於無水乙醇(800 mL)中之混合物回流3小時。將混合物冷卻至0℃。以過濾收集固體。以冷乙醇(150 mL)清洗濾餅。將固體乾燥得到標題化合物10-b為白色粉末(167 g,72%)。
步驟2：合成N 4-環丙基吡啶-3,4-二胺10-c
將中間物10-b(167 g,932 mmol)於乙醇(1400 mL)中之溶液於20℃以濕式10% Pd/C(34 g)作為催化劑，氫化(50 Psi)至隔夜。吸入H2(3 eq)後，將催化劑濾出並蒸發濾液。將殘餘物以甲基第三丁基醚清洗，得到標題化合物10-c為黃色粉末(133 g,95%)。
步驟3：合成1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10-d
將羰基二咪唑(151.8 g,936 mmol)於0℃加到中間 物10-c(133 g,891.4 mmol)之CH3CN(1800 mL)溶液中。讓反應混合物升溫至10℃並攪拌1小時。以過濾收集固體並以CH3CN(200 mL)清洗，得到標題化合物10-d為白色粉末(101 g,65%)。
流程11：合成1-(氧雜環丁-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮11-d
化合物11-d係以與化合物10-d同樣的方式，使用3-胺基氧雜環丁烷作為起始物所製備。
流程12：合成1-環丙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑并1-2(3H)-酮12-d 步驟1：合成N-環丙基-4-氟-2-硝基苯胺12-b
將1,4-二氟-2-硝基苯12-a(CAS 364-74-9)(15 g,94.3 mmol)溶於DMF(500 mL)。加入環丙胺(7 mL,100 mmol)，接著加入三乙胺(30 mL,217 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物倒入水中並以二氯甲烷萃取，以MgSO4乾燥及濃縮。將橙色固體以管柱層析使用二氯甲烷和甲醇純化，得到中間物12-b為橙色固體 (16 g,86%)。
m/z=197(M+H)+.1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.63-0.68(m,2 H),0.88-0.95(m,2 H),2.54-2.55(m,1 H),7.27-7.34(m,2 H),7.84-7.90(m,1 H),7.93-8.02(m,1 H).
步驟2：合成N 1-環丙基-4-氟苯-1,2-二胺12-c
將中間物12-b(16 g,82 mmol)於乙醇(200 mL)中之溶液於室溫以濕的10% Pd/C(34 g)作為催化劑，氫化至隔夜。吸入H2(3 eq)後，將催化劑濾出並蒸發濾液。將殘餘物以乙醇清洗，得到標題化合物12-c為白色固體(12.8 g,94%)。m/z=167(M+H)+.
步驟3：合成1-環丙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑并1-2(3H)-酮12-d
將羰基二咪唑(13.15 g,81 mmol)於0℃加到中間物12-c(12.8 g,77.3 mmol)之CH3CN(150 mL)溶液中。讓反應升溫至室溫並攪拌4小時。移除溶劑，然後將殘餘物以管柱層析使用CH2Cl2/甲醇純化，得到淡棕色固體，將其以乙醚濕磨，得到化合物12-d為白色固體(7.4 g,50%)。m/z=193(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99-1.08(m,2 H)1.08-1.20(m,2 H)2.89(m,1 H)6.75-6.84(m,1 H)6.87(dd,J=8.53,2.51 Hz,1 H)7.10(dd,J=8.53,4.27 Hz,1 H)10.33(br.s.,1 H).
流程13：合成1-環丙基-1H-苯并[d]咪唑并1-2(3H)-酮13-d
化合物13-d係以與化合物12-d同樣的方式，使用2-氟硝基苯13-a作為起始物所製備。
流程14：合成4-氯-1-異丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮14-d
化合物14-d係以化合物12-d同樣的方式，使用2,4-二氯-3-硝基吡啶14-a和異丙基胺作為起始物所製備。
實例2 合成3-((5-氯-1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮1
步驟1：合成6-氯吡啶-2,3-二胺1-1
於乙酸乙酯(450 mL)和第三丁醇(50 mL)混合物中，加入6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(CAS 27048-04-0)(15g,86,42 mmol)、氯化亞錫水合物(CAS 10025-69-1)(97.5 g,432.1 mmol)。將生成的混合物於60℃攪拌1小時。加入硼氫化鈉(1.63 g,43.21 mmol)並將混合物於60℃另再攪拌3小時。將混合物冷卻並於旋轉蒸發器上由EtOAc分離出。將生成的殘餘物以水(350 mL)稀釋並加入碳酸鉀水溶液中和至pH=9-10。將生成的混合物以EtOAc(3x 250 mL)萃取，以Na2SO4乾燥並真空。將殘餘物置於EtOAc/庚烷1/1之混合物中攪拌72小時。將沉澱過濾並於真空乾燥2小時。收集中間物1-1為淡綠色粉末(9.32 g,75%)。m/z=144(M+H)+.
步驟2：合成6-氯-N 3-異戊基吡啶-2,3-二胺1-2
將中間物1-1(5 g,34.82 mmol)溶於二氯甲烷(200 mL)，加入乙酸(20滴)和4-甲基戊醛(3 g,34.8 mmol,CAS 1119-16-0)。將生成的混合物攪拌30分鐘及然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(22.14 g,104.5 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌至隔夜並逐滴加入50% Na2CO3溶液，直 到氣體釋出停止。將有機層分離，以MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾。將殘餘物以管柱層析使用庚烷/EtOAc 7/3至純EtOAc純化。回收化合物1-2為白色固體並將其真空乾燥至隔夜(4.8 g,65%)。m/z=214(M+H)+.
步驟3：合成(5-氯-1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇1-3
將中間物1-2(4.8 g,22.46 mmol)和2-羥基乙酸(4.27 g,56.2 mmol)之混合物於150℃攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並小心地以3N鹽酸處理。以氨水使生成的混合物成為鹼性並以CH2Cl2(300 mL)萃取。將有機層以MgSO4乾燥並蒸發至乾。將殘餘物以管柱層析於矽膠上使用CH2Cl2至EtOAc純化。分離出產物1-3為棕色固體(3.5 g,61%)。
m/z=255(M+H)+.
步驟4：合成3-((5-氯-1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮1
於經攪拌的中間物1-3(0.29 g,1.14 mmol)、三苯基膦(0.33 g,1.25 mmol)和吡啶并苯并咪唑酮10-d(0.22 g,1.25 mmol)之無水THF(30 mL)溶液中，於室溫逐滴加入DIAD(94%,0.287 mL,1.37 mmol)。將反應混合物攪拌至隔夜。待反應完全後，將混合物濃縮至乾。將殘餘物以管柱層析以乙酸乙酯/CH2Cl2然後CH2Cl2/甲醇洗提，得到標題化合物1為白色固體(233 mg,50%)。m/z=412(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95-1.06(m,2 H),0.99(d,J=6.5 Hz,6 H),1.17(m,2 H),1.52(m,1 H),1.64-1.76(m,2 H),2.85-2.96(m,1 H),4.30-4.41(m,2 H),5.37(s,2 H),7.13(d,J=5.3 Hz,1 H),7.23(d,J=8.5 Hz,1 H),7.60(d,J=8.5 Hz,1 H),8.35(d,J=5.3 Hz,1 H),8.69(s,1 H)
實例3 合成3-((5-氯-1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮2
化合物2係以與化合物1同樣的方式，使用中間物 1-3和11-d作為起始物所製備。m/z=428(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99(d,J=6.8 Hz,6 H),1.51-1.61(m,2 H),1.70(m,1 H),4.29-4.41(m,2 H),5.07-5.18(m,4 H),5.40(s,2 H),5.56-5.67(m,1 H),7.20(d,J=8.3 Hz,1 H),7.58(dd,J=5.4,0.6 Hz,1 H),7.60(d,J=8.3 Hz,1 H),8.41(d,J=5.3 Hz,1 H),8.75(s,1 H)
實例4 合成3-((5-氯-1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑并1-2(3H)-酮6
化合物6係以與化合物1同樣的方式，使用中間物1-3和12-d作為起始物所製備。m/z=429(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95-1.03(m,2 H),0.98(d,J=6.5 Hz,6 H),1.09-1.17(m,2 H),1.45-1.54(m,2 H),1.65-1.69(m,1H),2.84-2.89(m,1 H),4.34-4.42(m,2 H),5.32(s,2 H),6.78(ddd,J=9.5,8.7,2.4 Hz,1 H),7.07(dd,J=8.7,4.4 Hz,1 H),7.22(d,J=8.3 Hz,1 H),7.31(dd,J=8.4,2.4 Hz,1 H),7.59(d,J=8.5 Hz,1 H)
實例5 合成3-((5-氯-1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-3-環丙基-1H-苯并[d]咪唑并1-2(3H)-酮13
化合物13係以與化合物1同樣的方式，使用中間物1-3和13-d作為起始物所製備。m/z=411(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(d,J=6.8 Hz,6 H),0.99-1.05(m,2 H),1.10-1.17(m,2 H),1.41-1.51(m,2 H),1.63-1.73(m,1 H),2.84-2.92(m,1 H),4.32-4.41(m,2 H),5.37(s,2 H),7.01-7.12(m,2 H),7.16-7.20(m,1 H),7.22(d,J=8.3 Hz,1 H),7.51-7.55(m,1 H),7.58(d,J=8.5 Hz,1 H)
實例6 合成4-(5-氯-2-((1-環丙基-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1基)新戊酸丁酯3
步驟1：合成(5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇3-1
將中間物1-1(14.5 g,101 mmol)和2-羥基乙酸(16 g,210 mmol)之混合物於150℃攪拌4小時。將生成的混合物冷卻至60℃並以3N HCl水溶液(70 mL)處理，然後加入氨水鹼化至pH=7-8。將混合物過濾並收集固體，以水和甲基第三丁基醚清洗。收集產物3-1為黃色粉末(17.5 g,94%)。m/z=184(M+H)+.
步驟2：合成5-氯-2-(三苯甲基氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶3-2
將中間物3-1(17.5 g,95.3 mmol)和三乙胺(28 mL,190.6 mmol)溶於二氯甲烷(300 mL)。然後，加入三苯甲基氯(40 g,143 mmol)。將生成的混合物於25℃攪拌1.5小時。以1N鹽酸水溶液清洗反應混合物並過濾。收集固體並以二氯甲烷(500 mL)清洗。以1N鹽酸水溶液(200 mL)及以飽和的NaHCO3水溶液(200 mL)清洗濾液。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並於真空下蒸發至幾乎乾。過濾殘餘物。收集固體並以二氯甲烷清洗。收集產物3-2(27 g,68%)。m/z=426(M+H)+.
步驟3：合成4-(5-氯-2-(三苯甲基氧基甲基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-1-基)新戊酸丁酯3-3
於中間物3-2(27 g,63.4 mmol)、4-氯新戊酸丁酯(19 g,83.8 mmol)中加入碳酸銫(40 g,122 mmol)和碘化鉀(3 g,18 mmol)。將混合物於25℃溶於DMF及然後升溫至80℃並攪拌2小時。將反應混合物冷卻至25℃，過濾並將濾液倒入冰水中。以乙酸乙酯(2 X 500 mL)萃取混合物。將組合的有機層以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並於真空下蒸發。將殘餘物以管柱層析純化(洗提劑：乙酸乙酯：石油醚=1：3)。收集二種異構物化合物3-3(5 g)和化合物3-4(20 g)。m/z=582(M+H)+.
步驟4：合成4-(5-氯-2-(羥基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)新戊酸丁酯3-5
將中間物3-3(5 g,8.6 mmol)溶於CH2Cl2(50 mL)。於0℃加入4N HCl/二烷(20 mL,80 mmol)溶液。將混合物於25℃攪拌2小時。將反應混合物於40-45℃真空下蒸發。將殘餘物與CH2Cl2(70 mL)共蒸發。於殘餘物中加入氯甲烷(70 mL)。將混合物過濾並收集固體及 以甲基第三丁基醚清洗。收集產物3-5之鹽酸鹽為白色粉末(2.83 g,86%)。將此粉末溶於水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)之混合物。然後於25℃逐滴加入碳酸氫鈉(1.02 g,12 mmol)，並於25℃將混合物攪拌至隔夜。以二氯甲烷萃取生成的混合物，以MgSO4乾燥並濃縮。收集產物3-5為白色固體。m/z=340(M+H)+.
步驟5：合成4-(5-氯-2-((1-環丙基-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1基)新戊酸丁酯3
於經攪拌的中間物3-5(0.4 g,1.16 mmol)、三苯基膦(0.35 g,1.34 mmol)和化合物10-d(0.214 g,1.22 mmol)之無水THF(30 mL)溶液中，於室溫逐滴加入DIAD(94%,0.264 mL,1.34 mmol)。將反應混合物攪拌至隔夜。待反應完全後，將混合物濃縮至乾並將殘餘物以管柱層析以乙酸乙酯/CH2Cl2然後CH2Cl2/甲醇洗提，得到標題化合物3為白色固體(360 mg,60%)。
m/z=498(M+H)+.1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97-1.04(m,2 H),1.13-1.20(m,11 H),1.66-1.85(m, 4 H),2.92(tdd,J=6.9,6.9,3.8,3.5 Hz,1 H),4.08(t,J=6.1 Hz,2 H),4.43(t,J=7.3 Hz,2 H),5.38(s,2 H),7.13(d,J=6.0 Hz,1 H),7.24(d,J=8.5 Hz,1 H),7.64(d,J=8.5 Hz,1 H),8.35(d,J=5.3 Hz,1 H),8.75(d,J=0.5 Hz,1 H)
實例7 合成3-((5-氯-1-(4-羥基丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮14
將化合物3(0.29 g,0.58 mmol)溶於THF(15 mL)並加入溶於水(5 mL)之氫氧化鋰(40 mg,1.6 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將有機層以MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物以管柱層析使用二氯甲烷和甲醇純化。分離出標題化合物14為白色粉末(200 mg,80%)。m/z=414(M+H)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(m,J=2.8 Hz,2 H),1.09(m,J=5.3 Hz,2 H),1.39-1.51(m,2 H),1.73(quin,J=7.6 Hz,2 H),3.01(tt,J=6.9,3.5 Hz,1 H),3.39-3.45(m,2 H),4.41(t,J=7.4 Hz,2 H),5.47(s,2 H),7.31(d,J=5.0 Hz,1 H),7.37(d,J=8.5 Hz,1 H),8.18(d,J=8.5 Hz,1 H),8.28(d,J=5.3 Hz,1 H),8.41(s,1 H).
實例8 合成1-環丙基-3-((1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑并1-2(3H)-酮4
步驟1：合成(1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇4-3
中間物4-3係以與中間物1-3同樣之方式，使用吡啶-2,3-二胺4-1作為起始物所製備。
步驟2：1-環丙基-3-((1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑并1-2(3H)-酮4
化合物4係以與化合物1同樣之方式，使用中間物4-3和13-d作為起始物所製備。m/z=376(M+H)+.1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.96(d,J=6.5 Hz,6 H),0.99-1.06(m,2 H),1.10-1.19(m,2 H),1.37-1.51(m,2 H),1.69(雙五重峰，J=13.3,6.7,6.7,6.7,6.7 Hz,1 H),2.89(tt,J=6.9,3.5 Hz,1 H),4.26-4.44(m,2 H),5.40(s,2 H),7.06(m,J=8.8,7.5,1.3 Hz,2 H),7.14-7.23(m,2 H),7.54(dd,J=7.3,1.3 Hz,1 H),7.62(dd,J=8.0,1.5 Hz,1 H),8.54(dd,J=4.8,1.3 Hz,1 H)
實例9 合成1-環丙基-3-((1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮5
化合物5係以與化合物4同樣之方式，使用中間物10-d作為起始物所製備。m/z=377(M+H)+.
1H NMR(360 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.01(m,2 H),0.99(d,J=6.6 Hz,6 H),1.13-1.21(m,2 H),1.44-1.56(m,2 H),1.62-1.77(m,1 H),2.87-2.96(m,1 H),4.30-4.40(m,2 H),5.41(s,2 H),7.13(d,J=5.5 Hz,1 H),7.21(dd,J=8.1,4.8 Hz,1 H),7.65(d,J=7.7 Hz,1 H),8.33(d,J=5.5 Hz,1 H),8.54(d,J=4.8 Hz,1 H),8.70(s,1 H)
實例10 合成1-環丙基-5-氟-3-((1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑并1-2(3H)-酮8
化合物8係以與化合物4同樣之方式，使用中間物12-d作為起始物所製備。m/z=394(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(d,J=6.8 Hz,6 H),0.99-1.04(m,2 H),1.08-1.18(m,2 H),1.39-1.56(m,2 H),1.60-1.74(m,1 H),2.77-2.97(m,1 H),4.25-4.46(m,2 H),5.35(s,2 H),6.78(m,J=9.0,2.0 Hz,1 H),7.07(dd,J=8.7,4.4 Hz,1 H),7.20(dd,J=8.3,4.8 Hz,1 H),7.34(dd,J=8.4,2.4 Hz,1 H),7.64(dd,J=8.0,1.5 Hz,1H),8.55(dd,J=4.8,1.5 Hz,1 H)
實例11 合成3-((1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮9
化合物9係以與化合物4同樣之方式，使用中間物 11-d作為起始物所製備。m/z=393(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(d,J=6.8 Hz,6 H),1.48-1.59(m,2 H),1.62-1.77(m,1 H),4.26-4.39(m,2 H),5.06-5.19(m,4 H),5.43(s,2 H),5.58-5.69(m,1 H),7.21(dd,J=8.3,4.8 Hz,1 H),7.58(d,J=5.3 Hz,1 H),7.65(dd,J=8.0,1.5 Hz,1 H),8.42(d,J=5.3 Hz,1 H),8.55(dd,J=4.8,1.5 Hz,1 H),8.81(s,1 H).
實例12 合成1-環丙基-3-((1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮7
步驟1：合成N-(3-甲基磺醯基)丙基)-2-硝基吡啶-3-胺7-1
將3-氟-2-硝基吡啶(0.7 g,4.92 mmol,CAS 54231-35-5)溶於DMF(30 mL)。然後加入3-(甲基磺醯基)丙-1-胺鹽酸鹽6-e(0.9 g,5.2 mmol)，接著加入三乙 胺(1.5 mL,11.3 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物倒入水中並以二氯甲烷萃取，以MgSO4乾燥及濃縮。將殘餘物以管柱層析使用乙酸乙酯純化，得到中間物7-1為橙色固體(1.2 g,93%)。m/z=260(M+H)+.
步驟2：合成N 3 -(3-甲基磺醯基)丙基)吡啶-2,3-二胺7-2
中間物7-1(1.2 g,4.62 mmol)之THF(300 mL)溶液於20℃以濕的10% Pd/C(0.5 g)作為催化劑，氫化至隔夜。吸入H2(3 eq)後，將催化劑濾出並蒸發濾液。將殘餘物以甲基第三丁基醚清洗，得到標題化合物7-2為淡黃色粉末(1 g,94%)。m/z=230(M+H)+.
步驟3：合成(1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基)甲醇7-3
將中間物7-2(1 g,4.36 mmol)和2-羥基乙酸甲酯(2 mL,26 mmol)之混合物於130℃攪拌至隔夜。讓生成的混合物冷卻至室溫並以二氯甲烷稀釋。將生成的混合物倒入水中並以二氯甲烷萃取。將有機層以MgSO4乾燥， 過濾並濃縮。將水層蒸發，然後將二個殘餘物混合並以管柱層析二氯甲烷/甲醇純化。收集產物7-3為白色粉末(0.43 g,36%)。m/z=270(M+H)+.
步驟4：合成1-環丙基-3-((1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮7
化合物7係以與化合物1同樣之方式，使用中間物7-3和10-d作為起始物所製備。m/z=427(M+H)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.89-0.97(m,2 H),1.03-1.12(m,2 H),2.10-2.25(m,2 H),3.00(s,3 H),2.93-3.05(m,1 H),3.19-3.27(m,2 H),4.52(t,J=7.4 Hz,2 H),5.48(s,2 H),7.29(m,J=5.0 Hz,2 H),8.10(dd,J=8.0,1.5 Hz,1 H),8.27(d,J=5.3 Hz,1 H),8.38(dd,J=4.8,1.5 Hz,1 H),8.45(s,1 H)
實例13 合成1-環丙基-3-((1-(3-(甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10
步驟1：合成N 3 -(3-甲氧基丙基)吡啶-2,3-二胺10-2
將中間物10-2係以與中間物7-2同樣之方式，使用3-甲氧基丙-1-胺作為起始物所製備。
步驟2：合成2-(二乙氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶10-3
將中間物10-2(10 g,34.43 mmol)溶於乙醇(70 mL)。然後加入2,2-二乙氧基乙酸乙酯(7.39 mL,41.3 mmol)和乙醇鈉(14.14 mL,37.8 mmol)。將生成的混合物回流4天。讓深色溶液冷卻至室溫，然後於真空下移除溶劑。將殘餘物溶於水(300 mL)並加入二氯甲烷。以二氯甲烷萃取混合物。將組合的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由管柱層析以乙酸乙酯/二氯甲烷洗提加以純化。收集中間物10-3(5.15 g,48%)。m/z=294(M+H)+.
步驟3：合成1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛10-4
將中間物10-3(5.15 g,17.55 mmol)溶於1N鹽酸水溶液(79 mL,79 mmol)之溶液於60℃攪拌2天。讓生成的混合物冷卻至室溫，然後加入乙酸乙酯和水。加入飽和的Na2CO3溶液調整pH至鹼性，並以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並於真空下蒸發。收集化合物10-4為深棕色油狀物(3 g,76%)。
步驟4：合成1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇10-5
於中間物10-4(3 g,10.4 mmol)之THF(40 mL)和甲醇(40 mL)溶液中於0℃加入硼氫化鈉(0.8 g,21 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌至隔夜。移除溶劑然後將殘餘物溶於乙酸乙酯(50 mL)，加入水(100 mL)。以乙酸乙酯(3 X 50 mL)萃取生成的混合物。將分離的有機層以鹽水清洗，以Na.2SO4乾燥，過濾並於真空下蒸發。將殘餘物以管柱層析使用二氯甲烷/甲醇純化。收集標題化合物為橙色油狀物(1 g,42%)。m/z=222(M+H)+.
步驟5：合成1-環丙基-3-((1-(3-(甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10
化合物10係以與化合物1同樣之方式，使用中間物10-5和10-d作為起始物所製備。m/z=379(M+H)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.88-0.97(m,2 H),1.03-1.14(m,2 H),1.99(五重峰，J=6.3 Hz,2 H),3.00(tt,J=6.8,3.6 Hz,1 H),3.23(s,3 H),3.29(t,J=5.9 Hz,2 H),4.44(t,J=6.8 Hz,2 H),5.46(s,2 H),7.26(dd,J=8.0,4.8 Hz,1 H),7.30(d,J=5.3 Hz,1 H),7.97-8.06(m,1 H),8.27(d,J=5.3 Hz,1 H),8.33-8.39(m,1 H),8.41(s,1 H).
實例14 合成3-((1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮12
化合物12係以與化合物10同樣之方式，使用中間物11-d作為起始物所製備。m/z=395(M+H)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.01(五重峰，J=6.3 Hz,2 H),3.23(s,3 H),3.30(t,J=1.0 Hz,2 H),4.45(t,J=6.9 Hz,2 H),4.93-5.04(m,2 H),5.09(t,J=6.7 Hz,2 H),5.50(s,2 H),5.53-5.64(m,1 H),7.26(dd,J=8.0, 4.8 Hz,1 H),7.55(d,J=5.3 Hz,1 H),8.02(dd,J=8.0,1.3 Hz,1 H),8.32(d,J=5.3 Hz,1 H),8.36(dd,J=4.8,1.3 Hz,1 H),8.50(s,1 H).
實例15 合成1-環丙基-5-氟-3-((1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑并1-2(3H)-酮15
化合物15係以與化合物10同樣之方式，使用中間物12-d作為起始物所製備。m/z=396(M+H)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.84-0.95(m,2 H),1.01-1.13(m,2 H),1.97(m,J=6.3,6.3,6.3,6.3 Hz,2 H),2.94(m,J=6.8,6.8,3.5,3.5 Hz,1 H),3.23(s,3 H),3.25-3.29(m,2 H),4.43(t,J=6.9 Hz,2 H),5.38(s,2 H),6.84-6.99(m,1 H),7.17(dd,J=9.2,2.4 Hz,1 H),7.22(dd,J=1.0 Hz,1 H),7.26(dd,J=1.0 Hz,1 H),8.00(dd,J=8.0,1.3 Hz,1 H),8.36(dd,J=4.5,1.3 Hz,1 H).
實例16 合成1-環丙基-3-((1-(3-(氟丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮11
中間物11-5係以與中間物10-5同樣之方式，使用3-氟丙-1-胺鹽酸鹽(CAS 64068-31-1)和3-氟-2-硝基吡啶(CAS 54231-35-35)作為起始物所製備。
化合物11係以與化合物10同樣之方式，使用中間物11-5和10-d作為起始物所製備。m/z=337(M+H)+.1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.88-0.97(m,2 H),1.02-1.11(m,2 H),2.06-2.26(m,2 H),3.00(dt,J=6.9,3.3 Hz,1 H),4.39-4.63(m,4 H),5.46(s,2 H),7.27(dd,J=8.2,4.6 Hz,1 H),7.30(d,J=5.3 Hz,1 H),8.04(dd,J=8.0,1.5 Hz,1 H),8.27(d,J=5.3 Hz,1 H),8.37(dd,J=4.8,1.5 Hz,1 H),8.41(s,1 H).
實例17 合成3-((6-溴-3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮16
中間物16-5係依照中間物10-5所提出之5步驟合成，使用5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(CAS 67443-38-3)和3-甲基丁-1-胺(CAS 107-85-7)作為起始物所製備。
化合物16係以與化合物10同樣之方式，使用中間物16-5和10-d作為起始物所製備。m/z=456(M+H)+.1H NMR(360 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(d,J=6.6 Hz,6 H),0.99-1.07(m,2 H),1.18-1.21(m,2 H),1.54-1.62(m,2 H),1.68(tt,J=13.3,6.6 Hz,1 H),2.93(tdd,J=6.9,6.9,3.7,3.5 Hz,1 H),4.39(m,J=8.1 Hz,2 H),5.36(s,2 H),7.16(dd,J=5.1,0.7 Hz,1 H),8.15(d,J=2.2 Hz,1 H),8.34(d,J=5.1 Hz,1 H),8.41(d,J=1.8 Hz,1 H),8.57(d,J=0.7 Hz,1 H).
實例18 合成3-((6-溴-3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮18
化合物18係以與化合物16同樣之方式，使用中間物16-5和11-d作為起始物所製備。m/z=472(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.96(d,J=6.5 Hz,6 H),1.50-1.61(m,2 H),1.67(m,J=6.5 Hz,1 H),4.26-4.49(m,2 H),5.02-5.24(m,4 H),5.38(s,2 H),5.65(tdd,J=7.6,7.6,5.9,5.8 Hz,1 H),7.61(d,J=5.3 Hz,1 H),8.14(d,J=2.0 Hz,1 H),8.31-8.50(m,2 H),8.66(s,1 H)
實例19 合成1-((6-溴-3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-3-環丙基-1H-苯并[d]咪唑并1-2(3H)-酮30
化合物30係以與化合物16同樣之方式，使用中間物16-5和13-d作為起始物所製備。m/z=455(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.94(d,J=6.5 Hz,6 H),1.00-1.07(m,2 H),1.14(m,J=7.3,1.5 Hz,2 H),1.41-1.54(m,2 H),1.66(m,J=13.4,6.6,6.6,6.6 Hz,1 H),2.90(tdd,J=6.9,6.9,3.8,3.5 Hz,1 H),4.32-4.46(m,2 H),5.34(s,2 H),7.03(m,J=7.7,1.4 Hz,1 H),7.09(td,J=7.7,1.3 Hz,1 H),7.20(dd,J=7.7,0.6 Hz,1 H),7.28(dd,J=7.7,0.6 Hz,1 H),8.15(d,J=2.0 Hz,1 H),8.40(d,J=2.0 Hz,1 H)
實例20 合成1-環丙基-3-((3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2- 基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮24
於中間物16(0.49 g,1.09 mmol)之甲醇(30 mL)溶液中加入乙酸鉀(0.128 g,1.3 mmol)、硫酚(0.5 mL)和濕性10% Pd/C(0.2 g)。將反應混合物於25℃氫氣壓下攪拌。吸入H2(1 eq)後，將催化劑濾出並蒸發濾液。將殘餘物溶於水及二氯甲烷。將生成的混合物連續以二氯甲烷萃取，以MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物以管柱層析使用二氯甲烷/甲醇純化。收集標題化合物24為白色粉末。(333 mg,81%).m/z=377(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(d，J=6.8 Hz,6 H),1.03-1.06(m,2 H),1.15-1.21(m,2 H),1.51-1.60(m,2 H),1.67-1.71(m,1 H),2.9-2.95(m,1 H),4.37-4.44(m,2 H),5.38(s,1 H),7.14(dd,J=5.3,0.8 Hz,1 H),7.22(dd,J=8.0,4.8 Hz,1 H),8.02(dd,J=8.2,1.4 Hz,1 H),8.33(d,J=5.3 Hz,1 H),8.38(dd,J=4.8,1.5 Hz,1 H),8.58(s,1 H)
實例21 合成2-((1-環丙基-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯26
將化合物16(1 g,2.15 mmol)、乙酸鈀(9.8 mg,0.043 mmol)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(35.4 mg,0.086 mmol)、乙酸鉀(316 mg,3.22 mmol)和甲醇(10 mL)於THF(100 mL)中之混合物在氮氣壓下裝入高壓殺菌釜中。
將殺菌釜關閉及加壓20巴(bar)的一氧化碳，並讓反應於125℃進行16小時。讓反應混合物冷卻至室溫並以針頭過濾器(acrodisk)過濾。蒸發溶劑並將殘餘物以管柱層析使用乙酸乙酯/甲醇純化。收集標題化合物26為白色粉末(870 mg,91%)。m/z=435(M+H)+.
1H NMR(360 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(d,J=6.6 Hz,6 H),1.18(m,J=5.9 Hz,2 H),1.52-1.61(m,2 H),1.61-1.78(m,1 H),2.93(tdd,J=6.9,6.9,3.7,3.5 Hz,1 H),3.97(s,3 H),4.35-4.50(m,2 H),5.39(s,2 H),7.16(d,J=5.1 Hz,1 H),8.35(d,J=5.1 Hz,1 H),8.58(s,1 H),8.64(d,J=1.8 Hz,1 H),9.06(d,J=1.8 Hz,1 H)
實例22 合成2-((1-環丙基-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧 酸28
將化合物26(0.84 g,1.89 mmol)溶於THF(15 mL)並加入溶於水(10 mL)之氫氧化鋰(544 mg,22.7 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌至隔夜。加入1 M鹽酸溶液將生成的混合物調整至pH=4。然後以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層以MgSO4乾燥並濃縮。分離出標題化合物28為白色粉末(690 mg,84%)。m/z=421(M+H)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(d,J=5.8 Hz,8 H),1.081-1.12(m,2 H),1.60-1.65(m,3 H),3.00(br.s.,1 H),4.40-4.45(m,2 H),5.48(s,2 H),7.30(d,J=5.3 Hz,2 H),8.27(d,J=5.0 Hz,1 H),8.39(s,1 H),8.43(d,J=1.3 Hz,1 H),8.91(d,J=1.3 Hz,1 H)
實例23 合成2-((1-環丙基-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈27
將化合物16(0.5 g,1 mmol)、二氯(二苯基膦二茂鐵)鈀(78.7 mg,0.108 mmol)、氰化鋅(0.505 g,4.3 mmol)和三乙胺(0.6 mL,4.3 mmol)於二烷(10 mL)中之混合物在氮氣壓下於125℃微波反應器中照射1小時。讓生成的混合物冷卻至室溫然後以矽藻土過濾。將濾液蒸發至乾。將殘餘物以管柱層析使用EtOAc/MeOH 8-2純化。分離出標題化合物27為白色固體(200 mg,45%)。m/z=402(M+H)+.
1H NMR(360 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95-1.08(m,2 H),1.03(d,J=6.2 Hz,6 H),1.17-1.29(m,3 H),1.64-1.80(m,2 H),2.91-3.05(m,1 H),4.38-4.49(m,2 H),5.44(s,2 H),7.27-7.31(m,1 H),8.17-8.33(m,1 H),8.49-8.58(m,1 H),8.62(d,J=1.8 Hz,1 H),8.89-8.99(m,1 H)
實例24 合成3-((6-(胺甲基)-3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮17
將化合物27(125 mg,0.31 mmol)之甲醇/NH3(100 mL)溶液以雷尼鎳(50 mg)作為催化劑於20℃氫化至隔夜。吸入H2(2 eq)後，將催化劑濾出並蒸發濾液。將殘餘物以管柱層析使用二氯甲烷/MeOH/NH3純化。分離出標題化合物17為白色固體(25.5 mg,20%)。m/z=406(M+H)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92(d,J=6.3 Hz,8 H),1.03-1.13(m,2 H),1.45-1.69(m,3 H),2.99(tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5 Hz,1 H),3.81(s,2 H),4.26-4.41(m,2 H),5.42(s,2 H),7.29(dd,J=5.3,0.8 Hz,1 H),7.96(d,J=2.0 Hz,1 H),8.25(d,J=5.3 Hz,1 H),8.30(d,J=2.0 Hz,1 H),8.37(s,1 H)
實例25 合成2-((1-環丙基-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基硼酸23
將化合物16(0.5 g,1 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環(0.382 g,1.5 mmol)和乙酸鉀(0.16 g,1.6 mmol)於二烷(20 mL)中之混合物在室溫氮氣壓下攪拌10分鐘。於生成的混合物中加入二氯(二苯基膦二茂鐵)鈀(39 mg,0.05 mmol)。讓生成的混合物升溫至115℃計3小時。讓混合物冷卻至室溫，然後移除溶劑。將殘餘物(23-1)溶於乙腈(40 mL)並加入6M的鹽酸水溶液(1.7 mL,10 mmol)。將生成的混合物於110℃攪拌2小時。讓混合物冷卻至室溫並加入水(30 mL)，加入7N的氨甲醇溶液，調整pH至pH=7。將生成的混合物濃縮並以製備式HPLC純化殘餘物。分離出標題化合物23為白色固體(309 mg,67%)。m/z=421(M+H)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92(d,J=6.5 Hz,8 H),1.08-1.16(m,2 H),1.47-1.71(m,3 H),2.99(tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5 Hz,1 H),4.35(m,J=7.8 Hz,2 H),5.43(s,2 H),7.29(d,J=5.0 Hz,1 H),8.21(s,2 H),8.25(d,J=5.3 Hz,1 H),8.32(d,J=1.5 Hz,1 H),8.38(s,1 H),8.68(d,J=1.5 Hz,1 H)
實例26 合成3-((6-溴-3-(4-羥基丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮19
步驟1：合成5-溴-N-(4-(第三丁基二苯基矽氧基)丁基)-3-硝基吡啶-2胺19-1
5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(CAS 67443-38-3)(33 g,101 mmol)、4-(第三丁基二苯基矽氧基)丁-1-胺8-b(20 g,84.2 mmol)、碳酸鉀(23.3 g,168 mmol)和碘化鉀(1.4 g,8.4 mmol)於CH3CN(200 mL)中之混合物在20℃攪拌15h。以CH2Cl2(400 mL)和水(400 mL)處理生成的混合物。以CH2Cl2(2 x 200 mL)萃取分離的水層。將組合的有機層以鹽水(400 mL)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並於真空下蒸發。得到中間物19-1(44 g,90%)。m/z=530(M+H)+.
步驟2：合成5-溴-N 2-(4-(第三丁基二苯基矽氧基)丁基)吡啶-2,3-二胺19-2
將中間物19-1(48 g,84 mmol)溶於乙酸(270 mL)及 水(25 mL)。將生成的混合物升溫至50℃。於20分鐘內非常緩慢地將鐵(Fe)(36.1 g,647 mmol)加到混合物中。將混合物於50℃攪拌2小時並冷卻至室溫。加入水(400 mL)並將混合物以矽藻土墊過濾。以水清洗收集在過濾器上的殘餘物。以乙酸乙酯(2 X 300 mL)處理濾液。將有機層分離，以水(2 X 400 mL)和鹽水(500 mL)清洗。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並於真空下蒸發。將殘餘物與甲苯於真空下共蒸發，得到中間物19-2(40 g,90%)。
步驟3、4和5：合成(6-溴-3-(4-(第三丁基二苯基矽氧基)丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇19-5
中間物19-5係以與中間物10-5同樣方式以3步驟合成，用中間物19-2為起始物所製備。
步驟6：合成3-((6-溴-3-(4-(第三丁基二苯基矽氧基)丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮19-6
將中間物19-6係以與化合物10同樣之方式，使用中間物19-5和10-d作為起始物所製備。m/z=696 (M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.94-1.05(m,11 H),1.13-1.21(m,2 H),1.51-1.58(m,2 H),1.73-1.91(m,2 H),2.87(tdd,J=6.9,6.9,3.8,3.5 Hz,1 H),3.63(t,J=6.1 Hz,2 H),4.42(t,J=7.5 Hz,2 H),5.31(s,2 H),7.09(dd,J=5.3,0.5 Hz,1 H),7.30-7.36(m,4 H),7.38(m,J=7.3 Hz,2 H),7.55-7.65(m,4 H),8.15(d,J=2.0 Hz,1 H),8.33(d,J=5.3 Hz,1 H),8.38(d,J=2.3 Hz,1 H),8.58(s,1 H)
步驟7：合成3-((6-溴-3-(4-羥基丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮19
將中間物19-6(1.65 g,2.32 mmol)溶於甲醇(40 mL)，然後加入氟化銨(0.206 g,5.58 mmol)。將生成的混合物於回流下攪拌56小時。讓反應混合物冷卻至室溫，然後移除溶劑。將殘餘物以管柱層析使用二氯甲烷/甲醇純化，得到產物為白色固體(1 g,92%)。m/z=458(M+H)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.87-0.96(m,2 H),1.07(m,J=2.0 Hz,2 H),1.37-1.51(m,2 H),1.69- 1.83(m,2 H),3.00(tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5 Hz,1 H),3.35-3.44(m,2 H),4.37(t,J=7.5 Hz,2 H),4.44(t,J=5.1 Hz,1 H),5.45(s,2 H),7.29(dd,J=5.3,0.8 Hz,1 H),8.26(d,J=5.3 Hz,1 H),8.32(d,J=2.0 Hz,1 H),8.37(d,J=0.5 Hz,1 H),8.44(d,J=2.0 Hz,1 H)
實例27 合成3-((6-溴-3-(4-羥基丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮20
步驟1：合成3-((6-溴-3-(4-(第三丁基二苯基矽氧基)丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮20-1
中間物20-1係以與中間物19-6同樣之方式，使用中間物19-5和11-d作為起始物所製備。m/z=712(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.01(s,9 H),1.56(s,2 H),1.86(m,J=7.6,7.6,7.6,7.6 Hz,2 H),3.64(t,J=6.1 Hz,2 H),4.40(t,J=7.4 Hz,2 H),5.03-5.13(m,4 H),5.33(s,2 H),5.51-5.63(m,1 H),7.31-7.37(m,4 H),7.39(d,J=7.0 Hz,2 H),7.54-7.58(m,1 H),7.61(dd,J=8.0,1.5 Hz,4 H),8.15(d,J=2.0 Hz,1 H),8.39(d,J=2.0 Hz,1 H),8.41(d,J=5.3 Hz,1 H),8.66(s,1 H)
步驟2：合成3-((6-溴-3-(4-羥基丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮20
化合物20係以與化合物19同樣之方式，使用中間物20-1作為起始物所製備。m/z=474(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.56-1.67(m,2 H),1.86(qd,J=7.6,7.4 Hz,2 H),2.22(br.s,1 H),3.69(t,J=6.0 Hz,2 H),4.38-4.51(m,2 H),5.04-5.21(m,4 H),5.40(s,2 H),5.62(tt,J=7.7,5.8 Hz,1 H),7.61(dd,J=5.4,0.6 Hz,1 H),8.16(d,J=2.3 Hz,1 H),8.32-8.49(m,2 H),8.73(d,J=0.5 Hz,1 H)
實例28 合成3-((6-氯-3-(4-羥基丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮21
步驟1：合成3-((3-(4-(第三丁基二苯基矽氧基)丁基)-6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮21-2
中間物21-1係以與中間物19-5同樣之方式以5步驟合成，使用2,5-二氯-3-硝基吡啶(CAS 21427-62-3)作為起始物所製備。中間物21-2係以與中間物19-6同樣之方式，使用中間物21-1和10-d作為起始物所製備。m/z=652(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97-1.04(m,11 H),1.13-1.21(m,2 H),1.46-1.64(m,2 H),1.82-1.91(m,2 H),2.88(tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5 Hz,1 H),3.63(t,J=6.1 Hz,2 H),4.43(t,J=7.4 Hz,2 H),5.31(s,2 H),7.09(d,J=5.3 Hz,1 H),7.29-7.36(m,4 H),7.38(m,J=7.3 Hz,2 H),7.60(dd,J=7.9,1.4 Hz,4 H),8.00(d,J=2.0 Hz,1 H),8.30(d,J=2.0 Hz,1 H),8.33(d,J=5.3 Hz,1 H),8.59(s,1 H)
步驟2：合成3-((6-氯-3-(4-羥基丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮21
化合物21係以與化合物19同樣之方式，使用中間物21-2作為起始物所製備。m/z=414(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98-1.06(m,2 H),1.17-1.21(m,2 H),1.64-1.68(m,2 H),1.84-1.91(m,2 H),2.36-2.41(m,1 H),2.95-3.01(tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5 Hz,1 H),3.71(q,J=5.9 Hz,2 H),4.41-4.50(m,2 H),5.37(s,2 H),7.15(dd,J=5.3,0.8 Hz,1 H),8.02(d,J=2.0 Hz,1 H),8.32(d,J=2.0 Hz,1 H),8.35(d,J=5.3 Hz,1 H),8.66(d,J=0.8 Hz,1 H)
實例29 合成1-環丙基-3-((6-氟-3-(4-羥丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮22
步驟1：合成5-氟-3-硝基吡啶-2-基4-甲基苯磺酸酯22-1
於5-氟-3-硝基吡啶-2-醇(24.2 g,153 mmol,CAS 136888-20-3)、甲苯磺醯氯(33.4 g,176 mmol)之二氯甲烷(1000 mL)混合物中於室溫氮氣壓下加入三乙胺(44 mL,304 mmol)。添加結束後，加入DMAP(3.7 g,30 mmol)。將生成的混合物於25℃攪拌16小時。加入二氯甲烷(500 mL)並將混合物連續以1N鹽酸水溶液(2 X 500 mL)和鹽水(500 mL)清洗。以CH2Cl2(400 mL)萃取分離的有機層。將組合的有機層以Na2SO4乾燥，經由矽膠墊(50 g)過濾。將殘餘物以快速層析純化(洗提劑：CH2Cl2)，得到中間物22-1(34 g,67%)。
步驟2：合成N-(4-(第三丁基二苯基矽氧基)丁基)-5-氟-3-硝基吡啶-2-胺22-2
中間物22-2係以與中間物19-1同樣之方式，使用 中間物22-1和8-b作為起始物所製備。
步驟3、4、5、6和7：合成3-((3-(4-(第三丁基二苯基矽氧基)丁基)-6-氟-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮22-7
中間物22-7係以與中間物19-5同樣之方式，以5步驟合成使用中間物22-2作為起始物所製備。m/z=635(M+H)+.1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95-1.12(m,2H),1.00(s,9 H),1.09-1.17(m,2 H),1.52-1.64(m,2 H),1.76-1.89(m,2 H),2.88(tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5 Hz,1 H),3.64(t,J=6.3 Hz,2 H),4.43(t,J=7.4 Hz,2 H),5.31(s,2 H),7.09(dd,J=5.3,0.8 Hz,1 H),7.30-7.42(m,6 H),7.58-7.64(m,4 H),7.72(dd,J=8.7,2.6 Hz,1 H),8.24(dd,J=2.5,1.8 Hz,1 H),8.33(d,J=5.3 Hz,1 H),8.60(s,1 H)
步驟8：合成1-環丙基-3-((6-氟-3-(4-羥基丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮22
化合物22係以與化合物19同樣之方式，使用中間物22-7作為起始物所製備。m/z=397(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99-1.07(m,2 H),1.14-1.21(m,2 H),1.65(quin,J=6.6 Hz,2 H),1.85(qd,J=7.5,7.3 Hz,2 H),2.48(t,J=5.3 Hz,1 H),2.95(tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5 Hz,1 H),3.71(m,J=4.0 Hz,2 H),4.41-4.51(m,2 H),5.37(s,2 H),7.15(dd,J=5.3,0.8 Hz,1 H),7.74(dd,J=8.5,2.5 Hz,1 H),8.26(dd,J=2.5,1.8 Hz,1 H),8.34(d,J=5.5 Hz,1 H),8.66(d,J=0.5 Hz,1 H)
實例30 合成4-氯-3-((3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-異丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮25
步驟1：合成N-異戊基-3-硝基吡啶-2-胺25-1
中間物25-1係以與中間物7-1同樣之方式，使用市售的2-氯-3-硝基吡啶(CAS 5470-18-8)和異戊胺(CAS 107-85-7)所製備。m/z=210(M+H)+.
步驟2：合成N 2-異戊基吡啶-2,3-二胺25-2
中間物25-2係以與中間物7-2同樣之方式，使用中間物25-1作為起始物所製備。m/z=178(M+H)+.
步驟3：合成3-異戊基-2-(三氯甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶25-3
將中間物25-2(17.5 g,97.6 mmol)溶於乙酸(220 mL)。立即於生成的混合物中加入2,2,2-三氯乙醯亞胺酸甲酯(CAS 2533-69-9)(12.13 mL,97.6 mmol)。將生成的混合物於50℃攪拌48小時。讓混合物冷卻至室溫並倒入冰/水溶液中。加入碳酸鈉將pH調整至pH=5。以二氯甲烷(3 X 100 mL)萃取生成的混合物。將組合的有 機層連續以飽和的NaHCO3清洗，以MgSO4乾燥並蒸發。將殘餘物以管柱層析使用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOAc作為洗提劑進行純化，得到一油狀物，其因真空乾燥而固化(23 g,77%)。m/z=307(M+H)+.
步驟4：合成3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧酸甲酯25-4
將中間物25-3(20 g,65.22 mmol)溶於MeOH(400 mL)並加入碳酸鈉(6.9 g,65.22 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌1小時並加入甲醇鈉(25%,6 mL,26.1 mmmol)。將生成的混合物回流48小時。讓混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液蒸發至乾。將殘餘物以管柱層析使用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOAc1/1作為洗提劑，進行純化。蒸發後，分離出中間物25-4為白色粉末(9.52 g,59%)。m/z=248(M+H)+.
步驟5：合成(3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇25-5
將中間物25-4(9.52 g,38.5 mmol)溶於無水THF(125 mL)。將混合物置於冰浴上冷卻至0℃。分次加入 氫化鋰鋁(1.46 g,38.5 mmol)。將生成的混合物於0℃攪拌10分鐘及然後於室溫下攪拌至隔夜。將飽和的NaHCO3溶液(10 mL)逐滴加入反應混合物中。將生成的混合物於室溫攪拌1小時。然後加入EtOAc(200 mL)。然後以水(100 mL)清洗有機層，以MgSO4乾燥並蒸發。將殘餘物以管柱層析使用EtOAc/MeOH/NH3 9/1作為洗提劑，進行純化。蒸發後，分離出中間物25-5為白色粉末(0.58 g,7%)。m/z=220(M+H)+.
步驟6：合成4-氯-3-((3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-異丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮25
化合物25係以與化合物10同樣之方式，使用中間物25-5和14-d作為起始物所製備。m/z=414(M+H)+.1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.04(d,J=6.4 Hz,6 H),1.59(d,J=7.0 Hz,6 H),1.68-1.85(m,3 H),4.37-4.44(m,2 H),4.76(spt,J=7.1 Hz,1 H),5.66(s,2 H),7.10(d,J=5.5 Hz,1 H),7.15(dd,J=8.0,4.7 Hz,1 H),7.88(dd,J=8.0,1.6 Hz,1 H),8.09(d,J=5.5 Hz,1 H),8.34(dd,J=4.8,1.5 Hz,1 H)
合成3-((3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1- 異丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈29
將化合物25(0.075 g,0.182 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(41 mg,0.036 mmol)和氰化鋅(0.042 g,0.363 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物在氮氣壓下於170℃微波反應器中照射30分鐘。讓生成的混合物冷卻至室溫，然後以針頭過濾器過濾並蒸發至乾。將殘餘物以管柱層析使用EtOAc純化。分離出標題化合物29為白色固體(60 mg,81%)。m/z=404(M+H)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.00(d,J=6.6 Hz,6 H),1.52(d,J=7.0 Hz,6 H),1.68(spt,J=6.6 Hz,1 H),1.74-1.83(m,2 H),4.38-4.46(m,2 H),4.74(spt,J=7.2 Hz,1 H),5.71(s,2 H),7.23(dd,J=8.0,4.7 Hz,1 H),7.81(d,J=5.3 Hz,1 H),7.94(dd,J=8.0,1.6 Hz,1 H),8.34(dd,J=4.9,1.4 Hz,1 H),8.37(d,J=5.3 Hz,1 H)
實例31 合成1-環丙基-3-((1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮33
化合物33係以與化合物7同樣之方式，使用4-氯-3-硝基吡啶(CAS 13091-23-1)和異戊基胺(CAS 107-85-7)作為起始物所製備。m/z=377(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99(d,J=6.6 Hz,6 H),1.00-1.05(m,2 H),1.13-1.23(m,2 H),1.44-1.55(m,2 H),1.65-1.78(m,1 H),2.86-2.98(m,1 H),4.28-4.36(m,2 H),5.38(s,2 H),7.14(dd,J=5.4,0.7 Hz,1 H),7.25(d,J=1.2 Hz,1 H),8.34(d,J=5.3 Hz,1 H),8.43(d,J=5.7 Hz,1 H),8.64(s,1 H),9.08(d,J=1.0 Hz,1 H)
實例32 合成1-環丙基-3-((1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基-1H-苯并[d]咪唑并1-2(3H)-酮31
化合物31係以與化合物3同樣之方式，在最後步驟使用中間物13-d作為起始物所製備。m/z=376(M+H)+.1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.96(d,J=6.5 Hz,6 H),0.99-1.07(m,2 H),1.08-1.20(m,2 H),1.37-1.48(m,2 H),1.68(dquin,J=13.3,6.7,6.7,6.7,6.7 Hz,1 H),2.90(tdd,J=6.9,6.9,3.8,3.5 Hz,1 H),4.25-4.41(m,2 H),5.37(s,2 H),7.07-7.15(m,2 H),7.16-7.23(m,1 H),7.25(dd,J=5.8,1.0 Hz,1 H),7.32-7.43(m,1 H),8.41(d,J=5.8 Hz,1 H),9.09(d,J=0.8 Hz,1 H)
實例33 合成1-環丙基-5-氟-3-((1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基-1H-苯并[d]咪唑并1-2(3H)-酮32
化合物32係以與化合物33同樣之方式，在最後步驟使用中間物12-d作為起始物所製備。m/z=394(M+H)+.1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(d,J=6.5 Hz,6 H),1.00-1.05(m,2 H),1.10-1.17(m,2 H),1.40-1.50(m,2 H),1.70-1.73(m,1 H),2.88-3.02(m,1 H),4.29-4.39(m,2 H),5.33(s,2 H),6.74-6.84(m,1 H),7.09(dd,J=8.5,4.5 Hz,1 H),7.19(dd,J=8.5,2.3 Hz,1 H),7.24-7.27(m,1 H),8.42(d,J=5.5 Hz,1 H),9.10(s,1 H)
實例34 合成3-((1-異戊基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮36
化合物36係以與化合物33同樣之方式，在最後步驟使用中間物11-d作為起始物所製備。m/z=393(M+H)+.
合成3-((1-(4-苯甲基氧基)丁基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮38
步驟1：合成1-(4-苯甲基氧基)丁基)-4-氯-2-(二乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶38-2
中間物38-1係以與中間物10-3同樣之方式，以三步驟合成使用2,4-二氯-3-硝基吡啶(CAS 5975-12-2)和4-胺基丁-1-醇(CAS 13325-10-5)作為起始物所製備。
於經攪拌冷卻至0℃的中間物38-1(8.05 g,24.55 mmol)之無水THF(100 mL)溶液中加入苯甲基溴(3.06 mL,25.8 mmol、四丁基碘化銨(90.7 mg,0.24 mmol)。於生成的混合物中分次加入氫化鈉(1.08 g,27.02 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌至隔夜。移除溶劑並將殘餘物溶於二氯甲烷(200 mL)。將生成的混合物倒入冰/水並攪拌10分鐘。將有機層分離並以二氯甲烷(2 X 100 mL)萃取水層。將組合的有機層以Na2SO4乾燥並蒸發。將殘餘物以管柱層析使用EtOAc純化。分離出標題中間物38-2為黃色油狀物(8.75 g,85%)。m/z=419(M+H)+.
化合物38係以與化合物10同樣之方式，以3步驟合成使用中間物中間物38-2作為起始物所製備。m/z=504(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.94-1.02(m,2 H),1.13-1.21(m,2 H),1.59-1.76(m,4 H),2.88(tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5 Hz,1 H),3.45(t,J=5.5 Hz,2 H),4.35(t,J=7.4 Hz,2 H),4.44(s,2 H),5.40(s,2 H),7.01-7.09(m,1 H),7.18(d,J=5.8 Hz,1 H),7.22-7.37(m,5 H),8.15(d,J=5.8 Hz,1 H),8.33(d,J=5.3 Hz,1 H),8.68(d,J=0.5 Hz,1 H)
實例35 合成1-環丙基-3-((1-(4-羥基丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮35
於中間物38(0.5 g,0.99 mmol)之甲醇(100 mL)溶液中加入乙酸鉀(0.146 g,1.5 mmol)和濕式10% Pd/C(0.2 g)。將反應混合物於25℃氮氣壓下攪拌。吸入H2(1 eq)後，將催化劑濾出並蒸發濾液。將殘餘物溶於水和二氯甲烷。將生成的混合物連續以二氯甲烷萃取，以MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物以管柱層析使用二氯甲烷/甲醇純化。收集標題化合物35為白色粉末(125 mg,31%)。m/z=379(M+H)+.1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.86-0.99(m,2 H),1.08(m,J=5.3 Hz,2 H),1.37-1.54(m,2 H),1.71(ddd,J=14.6,7.7,7.4 Hz,2 H),3.01(tt,J=6.9,3.2 Hz,1 H),3.37-3.48(m,2 H),4.38(t,J=7.4 Hz,2 H),4.48(t,J=5.0 Hz,1 H),5.45(s,2 H),7.29(d,J=5.3 Hz,1 H),7.66(d,J=5.5 Hz,1 H),8.26(d,J=5.3 Hz,1 H),8.34(d,J=5.5 Hz,1 H),8.39(s,1 H),8.87(s,1 H)
實例36 合成1-環丙基-3-((4-(二甲基胺基)-1-(4-羥基丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮37
將化合物38(0.5 g,0.99 mmol)置於微波試管中並加入二甲基胺(2M之MeOH溶液，10 mL)。將生成的混合物於微波爐中加熱至125℃達4小時。讓反應混合物冷卻至室溫，然後蒸發至乾。將含中間物37-1之殘餘物(510 mg)溶於甲醇(50 mL)並加入乙酸鉀(0.195 g,1.99 mmol)和濕式10% Pd/C(0.2 g)。將反應混合物於50℃氫氣壓下攪拌48小時。吸入H2(1 eq)後，將催化劑濾出並蒸發濾液。將殘餘物溶於水和二氯甲烷之混合物。將生成的混合物連續以二氯甲烷萃取，以MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物以管柱層析使用二氯甲烷/甲醇純化。收集標題化合物37為白色粉末(140 mg,32%)。m/z=422(M+H)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.86-0.93(m,2 H),1.07-1.12(m,2 H),1.33-1.44(m,2 H),1.48-1.62(m,2 H),2.97(tdd,J=7.0,7.0,3.6,3.5 Hz,1 H),3.33(s,6 H),3.3-3.38(m,2H),4.22(t,J=7.5 Hz,2 H),4.43(t,J=4.9 Hz,1 H),5.34(s,2 H),6.80(d,J=5.5 Hz,1 H),7.26(d,J=5.3 Hz,1 H),7.78(d,J=5.8 Hz,1 H),8.23(d,J=5.3 Hz,1 H),8.44(s,1 H)
實例37 合成1-環丙基-3-((3-異戊基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮34
步驟1：合成3-(異戊基胺基)-4-硝基吡啶1-氧化物34-1
將3-溴-4-硝基吡啶1-氧化物(CAS 1678-49-5,10 g,46 mmol)溶於乙醇(400 mL)。於生成的混合物中緩慢地加入3-甲基丁-1-胺(21.8 g,250 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜並於減壓下濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2(500 mL)並以飽和的NaHCO3水溶液(500 mL)清洗。將(3 X 150 mL)萃取組合的有機層。將組合的有機層以Na2SO4乾燥並濃縮，得到中間物34-1(9.8 g,94%)。
步驟2：合成N 3-異戊基吡啶-3,4-二胺34-2
將中間物34-1(15 g,66 mmol)之甲醇(600 mL)溶液 以雷尼Ni(6 g)作為催化劑於20℃氫化(1 atm)至隔夜。吸入H2(4 eq)後，過濾移除催化劑。將濾液濃縮呈粉紅色的殘餘物並以第三丁基甲基醚和CH3CN清洗，得到中間物34-2(7 g,59%)。
化合物34係以與化合物10同樣之方式，以4步驟合成使用中間物34-2作為起始物所製備。m/z=377(M+H)+.
1H NMR(360 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.9-1.1(m,2H),1.00(d,J=6.6 Hz,6 H),1.13-1.23(m,2 H),1.49-1.63(m,2 H),1.66-1.82(m,1 H),2.85-3.00(m,1 H),4.33-4.50(m,2 H),5.38(s,2 H),7.15(d,J=5.5 Hz,1 H),7.67(d,J=5.5 Hz,1 H),8.34(d,J=5.1 Hz,1 H),8.45(d,J=5.5 Hz,1 H),8.64(s,1 H),8.78(s,1 H)
實例38 合成3-((5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮39.
步驟1：合成(5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基)甲醇39-3.
此化合物係以與中間物1-3同樣之方式，使用1-1和4,4,4-三氟丁醛作為起始物所製備。
步驟2：
化合物39係以與化合物1同樣之方式，使用中間物39-3和10-d作為起始物所製備。m/z=451(M+H)+.1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.00(s,2 H),1.12-1.23(m,2 H),1.83-1.99(m,2 H),2.12-2.31(m,2 H),2.91(spt,J=3.50 Hz,1 H),4.38-4.54(m,2 H),5.38(s,2 H),7.13(dd,J=5.27,0.50 Hz,1 H),7.27(d,J=8.28 Hz,1 H),7.61(d,J=8.53 Hz,1 H),8.36(d,J=5.27 Hz,1 H),8.77(s,1 H)
實例39 合成3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮40
化合物40係以二步驟將化合物14氟化所製造。
將化合物14(5.4 g,13.1 mmol)和DABCO(4.4 g,39.2 mmol)加到無水CH2Cl2(50 ml)中並將生成的溶液於0℃ N2下攪拌。於0℃將Tos-Cl(5.0 g,26.2 mmol)分次加至混合物中。將混合物於15℃攪拌2小時。以1N HCl(2x20 ml)、飽和的NaHCO3(40 ml)和鹽水(20 ml)清洗混合物，以NaSO4乾燥並蒸發至乾。得到7.3 g之產物為白色粉末。(純度85%，產率98%)。將甲苯磺酸化的中間物(7.3 g,12.9 mmol)加到CH3CN(HPLC等級，70 ml)中。將TBAF(6.7 g,25.7 mmol，與甲苯共蒸發乾燥)加至混合物中。將混合物回流15分鐘。於真空下移除溶劑。將水(200 ml)加到混合物中並以CH2Cl2(2*200 ml)萃取混合物。將萃取液組合並於真空下濃縮。將生成的殘餘物與先前得到1.1 g的產物(純度80%)組合，及然後以高效液相層析純化(C18，洗提劑：CH3CN/H2O從15/85至35/65含0.5%的TFA作為緩衝劑)。將收集的洗提份組合並以NaHCO3中和。於真空下移除有機溶劑。將混合物過濾並以H2O(200 ml)清洗固體。於高真空乾燥後，得到3.075 g的產物為白色粉末。(純度98 %)。m/z=415(M+H)+.1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.88-0.96(m,2 H)1.07(m,J=5.02 Hz,2 H)1.60-1.85(m,4 H)2.99(tt,J=6.96a3.58 Hz,1 H)4.45(m,J=5.65,5.65 Hz,4 H)5.46(s,2 H)7.30(d,J=5.27 Hz,1 H)7.36(d,J=8.28 Hz,1 H)8.19(d,J=8.53 Hz,1 H)8.27(d,J=5.27 Hz,1 H)8.41(s,1 H).
實例40 合成1-環丙基-3-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮41
化合物41係將化合物39以催化還原所製備。
將化合物39(1000 mg,2.22 mmol)溶於30 mL MeOH。加入Pd/C(10%)和KOAc(218 mg,2.22 mol)。將混合物置於H2下並氫化至隔夜。將混合物以矽藻土塞過濾並蒸發。以管柱層析於矽膠上使用CH2Cl2至 CH2Cl2/MeOH(NH3)9-1作為洗提劑純化化合物41。蒸發後，得到550 mg(59%產率)的41，為純度99%之白色粉末。m/z=417(M+H)+.1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.93-1.05(m,2 H),1.18(s,2 H),1.91(s,2 H),2.12-2.31(m,2 H),2.91(tt,J=6.93,3.48 Hz,1 H),4.46(t,J=7.80 Hz,2 H),5.42(s,2 H),7.14(d,J=5.27 Hz,1 H),7.25(dd,J=8.28,4.77 Hz,1 H),7.66(dd,J=8.16,1.38 Hz,1 H),8.36(d,J=5.27 Hz,1 H),8.59(dd,J=4.77,1.51 Hz,1 H),8.80(s,1 H).
實例41 合成1-環丙基-3-((1-(4-氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮42.
化合物42係以與化合物11同樣之方式，使用中間物42-5和10-d作為起始物所製備。
於(1-(4-氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇42-5(958 mg,4.3 mmol)、1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10-d(950 mg,5.15 mmol)和三苯基膦(1350 mg,5.15 mmol)之30 ml無水THF懸浮液中，於室溫下加入(E)-二異丙基二氮烯-1,2-二羧酸酯(1.26 ml,6.43 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌16小時。將沉澱濾出並以一些乙醚清洗，得到標題產物為白色粉末(1036 mg,63%)。
m/z=381(M+H)+.1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.88-0.96(m,2 H)1.04-1.12(m,2 H)1.60-1.86(m,4 H)3.00(tt,J=6.78,3.26 Hz,1 H)4.34-4.56(m,4 H)5.45(s,2 H)7.27(dd,J=8.16,4.64 Hz,1 H)7.30(d,J=5.27 Hz,1 H)8.08(d,J=7.28 Hz,1 H)8.26(d,J=5.27 Hz,1 H)8.37(d,J=4.02 Hz,1 H)8.42(s,1 H)
中間物42-5係以與中間物11-5同樣之方式，使用4-氟丁-1-胺之TFA鹽和3-氟-2-硝基吡啶作為起始物所製備。
實例42 合成1-環丙基-3-((1-(4,4-二氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮43.
此化合物係以與化合物11同樣之方式，使用中間物43-5和10-d作為起始物所製備。
於(1-(4,4-二氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-甲醇43-5(470 mg,1.9 mmol)、1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10-d(431 mg,2.3 mmol)和三苯基膦(613 mg,2.3 mmol)之14 ml無水THF懸浮液中，於室溫下加入(E)-二異丙基二氮烯-1,2-二羧酸酯(0.6 ml,2.9 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌16小時。將沉澱濾出並以一些乙醚清洗，得到標題產物為白色粉末(450 mg,58%)。m/z=399(M+H)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.88-0.96(m,2 H)1.04-1.12(m,2 H)1.79-1.99(m,4 H)2.99(tt,J=7.00,3.54 Hz,1 H)4.43(t,J=7.28 Hz,2 H)5.46(s,2 H)6.11 (tt,J=57.00,4.30 Hz,1 H)7.24-7.34(m,2 H)8.09(dd,J=8.28,1.51 Hz,1 H)8.27(d,J=5.27 Hz,1 H)8.38(dd,J=4.77,1.51 Hz,1 H)8.43(s,1 H)
中間物43-5可用與中間物11-5同樣之方式，使用4,4-二氟丁-1-胺鹽酸鹽及3-氟-2-硝基吡啶作為起始物加以製備。
4,4-二氟丁-1-胺鹽酸鹽15-e可如下列流程15所述來製備。
流程15：合成4,4-二氟丁-1-胺15-e 步驟1：合成2-(4,4-二乙氧基丁基胺甲醯基)苯甲酸15-a
於異苯并呋喃-1,3-二酮(10.5 g,70.889 mmoles)、DMAP(824 mg,0.1 eq)和三乙胺(10.323 mL,1.1 eq)之THF(100 mL)溶液中，在0℃於10分鐘內經由注射器逐滴加入4,4-二乙氧基丁-1-胺(12.095 g,1 eq)。然後讓反應混合物升至RT並攪拌至隔夜。將反應混合物於真空下濃縮，得到所欲的化合物15-a(20.9 g，定量產率)，無進一步純化，將其用於下個步驟。m/z=308(M-H)-
步驟2：合成2-(4,4-二乙氧基丁基)異吲哚啉-1,3-二酮 15-b
將2-(4,4-二乙氧基丁基胺甲醯基)苯甲酸15-a(20.8 g,67.235 mmoles)和乙酸鈉(2.757 g,0.5 eq)之乙酸酐(95 mL)混合物於110℃加熱2小時。然後將反應混合物冷卻至RT並倒入700 mL的冰水中。攪拌2小時後，將其以EtOAc萃取。將組合的有機層以飽和的水溶液NaHCO3清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並於蒸發至乾，得到所欲的產物15-b(19.6 g，定量產率)，將其直接用於下個步驟。
步驟3：合成4-(1,3-二氧異吲哚啉-2-基)丁醛15-c
於2-(4,4-二乙氧基丁基)異吲哚啉-1,3-二酮15-b(19.6 g,67.274 mmoles)之THF(130 mL)溶液中加入PTSA單水合物(734 mg,0.05 eq)和水(17 mL,14 eq)。將反應混合物於RT攪拌72小時。然後加入水(3 mL)和PTSA單水合物(150 mg)並持續攪拌至隔夜。然後將反應混合物以300 mL EtOAc稀釋，以NaHCO3然後鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗產物以快速層析使用EtOAC作為洗提劑純化，得到14 g(95%產率)所欲的化合物15-c，為棕色油狀物，靜置使其固化。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.03(quin,J=7.1 Hz,2H),2.54(td,J=7.3 Hz,2H),3.75(t,J=6.8 Hz,2H),7.70-7.74(m,2H),7.79-7.92(m,2H),9.78(t,J=1.1 Hz,1H).
步驟4：合成2-(4,4-二氟丁基)異吲哚啉-1,3-二酮15-d
於經攪拌的二乙基胺基二氟四氟硼酸鋶(3.162 g,13.81 mmoles)之CH2Cl2(90 mL)懸浮液中於RT加入4-(1,3-二氧異吲哚啉-2-基)丁醛15-c(2 g,9.207 mmoles)和三乙胺三氫氟酸鹽(2.226 g,1.5 eq)。將混合物於N2壓下攪拌至隔夜。加入100 mL的飽和NaHCO3溶液並將混合物攪拌10分鐘，直到氣體釋出停止。以150 mL DCM(2x)萃取反應混合物。將組合的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗產物以快速層析使用DCM作為洗提劑純化，得到1.6 g(72%產率)所欲的化合物15-d，為一黃色油狀物。m/z=240(M+H)+；1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ ppm 1.78-1.99(m,4H),3.75(t,J=6.8 Hz,2H),5.86(tt,J=56.5,3.Hz),7.68-7.77(m,2H),7.81-7.90(m,2H).
步驟5：合成4,4-二氟丁-1-胺15-e
將2-(4,4-二氟丁基)異吲哚啉-1,3-二酮15-d(8 g,33.442 mmoles)及肼(1.788 mL,1.1 eq,1.0 M水溶液)之20 mL EtOH溶液於回流下加熱2小時。然後將混合物置於冰浴上冷卻。將生成的2,3-二氫二酞1,4-二酮之沉澱濾出並將濾液真空濃縮，得到所欲的化合物15-e(3.6 g)，將其直接用於下個反應。
實例43 合成1-環丙基-3-((1-異戊基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑并-[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮44.
此化合物係以與化合物11類似之方式，使用中間物44-3和10-d作為起始物所製備。
於(1-異戊基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇44-3(1.0 g,3.5 mmol(73%純度))、1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10-d(731.8 mg,4.2 mmol)和三苯基膦(1.1 g,4.2 mmol)之24 ml無水THF懸浮液中，於室溫下加入(E)-二異丙基二氮烯-1,2-二羧酸酯(1.0 ml,5.2 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物蒸發至乾並以製備式管柱層析純化，得到44為白色固體(578.0 mg,37%)。m/z=445(M+H)+.
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.02(m,J=6.50 Hz,8 H)1.13-1.24(m,2 H)1.48-1.64(m,2 H)1.73(雙五重峰，J=13.19,6.49,6.49,6.49,6.49 Hz,1 H)2.92(tt,J=6.81,3.48 Hz,1 H)4.35-4.52(m,2 H)5.41(s,2 H)7.13(d,J=5.27 Hz,1 H)7.61(d,J=8.28 Hz,1 H)7.79(d,J=8.28 Hz,1 H)8.34(d,J=5.27 Hz,1 H)8.68(s,1 H).
中間物44-3係以與中間物39-3同樣之方式，使用44-1和3-甲基丁醛作為起始物所製備。
實例45
實例47 合成3-{[5-氯-1-(4-羥基戊基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基}-1-環丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(67) 步驟1：合成4-(5-氯-2-((1-環丙基-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丁醛(67-1)
於溶於DCM(80 mL)之醇14(5 g,12.11 mmoles)中加入戴斯馬汀過碘烷(dess-martin periodinane)(6.934 g,1.35 eq,CAS 87413-09-0)。將生成的混合物於RT攪拌 至隔夜。加入乙醚(150 mL)並將混合物攪拌15分鐘。將混合物過濾並將濾液以Na2S2O3水溶液快速清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。將所生成的固體再次以5%甲醇之二氯甲烷溶液清洗，並將濾液以Na2S2O3溶液清洗及以Na2SO4乾燥。將溶液濃縮並得到醛67-1為淡黃色固體(4.6 g,93%產率)，直接用於下個步驟。LCMS m/z=411(M+H)+
步驟2：合成3-{[5-氯-1-(4-羥基戊基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基}-1-環丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(67)
於100 mL乾燥燒瓶中，將4-{5-氯-2-[(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基}丁醛67-1(1.5 g,3.6 mmol)溶於無水THF(50 mL)並於N2壓下冷卻至-20℃。然後緩和地將過量的甲基碘化鎂(3M之THF溶液)(1.8 mL,5.5 mmol,1.5 eq.)逐滴經由注射器加到冰冷的溶液中。讓溶液升至周圍溫度並攪拌4小時。將溶液以30 mL NaHCO3溶液稀釋及以EtOAC(30 mL)萃取。將組合的有機層乾燥 (MgSO4)並真空濃縮。將粗產物於RP SunFire Prep管柱(C18 OBD-10μm,30x150mm)上使用溶於水-MeOH溶液之0.25% NH4HCO3溶液純化，得到350 mg(22%)的3-{[5-氯-1-(4-羥基戊基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基}-1-環丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(67)為白色固體。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99-1.05(m,2 H)1.13-1.22(m,5 H)1.43-1.57(m,2 H)1.77-1.91(m,2 H)2.11(br.s,1 H)2.89-2.98(m,1 H)3.81-3.90(m,1 H)4.32-4.50(m,2 H)5.40(s,2 H)7.13(dd,J=5.27,0.75 Hz,1 H)7.23(d,J=8.53 Hz,1 H)7.65(d,J=8.28 Hz,1 H)8.34(d,J=5.27 Hz,1 H)8.75(s,1 H)；LCMS m/z=427(M+H)+
實例48 合成3-((5-氯-1-(4-羥基-4-甲基戊基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(75) 步驟1：合成3-((5-氯-1-(4-側氧基戊基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(75-1)
於溶於DCM(30 mL)之醇67(380 mg,0.89 mmoles)中加入戴斯馬汀過碘烷(509 mg,1.35 eq,CAS 87413-09-0)。將生成的混合物於RT攪拌至隔夜。加入乙醚(150 mL)並將混合物攪拌15分鐘。將混合物過濾並將濾液以Na2S2O3水溶液快速清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。將生成的固體以快速層析純化(10% MeOH之DCM溶液)，並得到醛75為淡黃色固體(218 mg,58%產率)。LCMS m/z=425(M+H)+
步驟2：合成3-((5-氯-1-(4-羥基-4-甲基戊基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(75)
於酮75-1(210 mg,0.497 mmole)之THF溶液中於 0℃逐滴加入MeLi(0.466 mL,1.5 eq,1.6 M之THF溶液)。將生成的混合物於RT攪拌至隔夜，然後於50℃加熱2小時。冷卻至RT後，將反應混合物倒入水中，以二氯甲烷萃取，以MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物以管柱層析使用二氯甲烷和甲醇純化，接著以製備式HPLC於RP SunFire Prep C18 OBD-10μm,30x150mm，及移動相(0.25% NH4HCO3水溶液，CH3CN)純化，得到11 mg所欲的化合物75。LCMS m/z=441(M+H)+；1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97-1.05(m,2 H),1.11-1.22(m,2 H),1.17(s,6 H),1.43-1.53(m,2 H),1.74(br.s.,1 H),1.79-1.91(m,2 H),2.82-3.05(m,1 H),4.40(t,J=7.5 Hz,2 H),5.39(s,2 H),7.11(d,J=5.0 Hz,1 H),7.20(d,J=8.3 Hz,1 H),7.64(d,J=8.3 Hz,1 H),8.31(d,J=5.0 Hz,1 H),8.70(s,1 H).
實例49
化合物定性及RSV抑制活性之試驗係如表1-5所示。
通用實驗之詳細資料 HPLC-MS分析係使用任一下列方法來進行： 方法1：
HPLC測量係使用包括幫浦、光二極體陣列偵測器(DAD)(使用220 nm波長)、管柱加熱器及下列所指定管柱之Agilent 1100模組來進行。來自管柱的液流係分開流至Agilent MSD Series G1946C和G1956A。MS偵測 器配置有API-ES(大氣壓電噴灑游離)。質譜係從100掃描至1000所獲得。毛細管針電壓正離子化模式為2500 V，及負離子化模式為3000 V。裂解電壓為50 V。乾燥氣體溫度係以10 l/min之流速維持在350℃。逆相HPLC係於YMC-Pack ODS-AQ,50x2.0 mm 5 mm管柱上，以0.8 ml/min之流速來進行。使用二個移動相(移動相A：含0.1% TFA之水；移動相B：含0.05% TFA之乙腈)。首先，100% A保持1分鐘。然後施用40% A及60% B之梯度於4分鐘內並保持2.5分鐘。使用2 mL之典型的注射體積。烘箱溫度為50℃。(MS極性：正)
方法2：
HPLC測量係使用包括幫浦、光二極體陣列偵測器(DAD)(使用220 nm波長)、管柱加熱器及下列所指定管柱之Agilent 1100模組。來自管柱的液流係分開流至Agilent MSD Series G1946C和G1956A。MS偵測器配置有API-ES(大氣壓電噴灑游離)。質譜係從100掃描至1000所獲得。毛細管針電壓正離子化模式為2500 V，及負離子化模式為3000 V。裂解電壓為50 V。乾燥氣體溫度係以10 l/min之流速維持在350℃。逆相HPLC係於YMC-Pack ODS-AQ,50x2.0 mm 5 mm管柱上，以0.8 ml/min之流速來進行。使用二個移動相(移動相A：含0.1% TFA之水；移動相B：含0.05% TFA之乙腈)。首先，90% A和10% B保持0.8分鐘。然後施用20% A和80% B之梯度於3.7分鐘內並保持3分鐘。使用2 mL 之典型的注射體積。烘箱溫度為50℃。(MS極性：正)
方法3：
管柱：XTerra MS C18 2.5μ,4.6 x 50 mm，移動相A：10mM NH4OOCH+0.1% HCOOH之H2O溶液，移動相B：MeOH，於50℃管柱溫度下，使用1.5 mL/min的流速操作。梯度條件：t=0 min：65% A,35% B；t=3.5 min,5% A,95% B；t=5.5 min,5% A,95% B；t=5.6 min：65% A,35% B；t=7 min,65% A,35% B。
方法4：
管柱：SunFire C18 3.5μ 4.6x100mm，移動相A：10mM NH4OOCH+0.1% HCOOH之H2O溶液，移動相B：MeOH，於50℃管柱溫度下，使用1.5 mL/min的流速操作。梯度條件：t=0 min：65% A,35% B；t=7 min,5% A,95% B；t=9.6 min,5% A,95% B；t=9.8 min：65% A,35% B；t=12 min,65% A,35% B。
NMR光譜係以1H於400 MHz下操作，記錄在Bruker Avance 400光譜儀上。化學位移係以ppm表示，及J值係以Hz表示。多重度係使用下列縮寫來表示：d為雙重峰，t為三重峰，m為多重峰，等等。薄層層析(TLC)係於塗覆矽膠(Silicagel 60 F254)(Merck KGaA)之5×10 cm薄鋁板上進行。
抗病毒活性
黑色96-孔透明底微量滴定盤(荷蘭阿姆斯特丹康寧(Corning)公司)，使用客製化機器人系統，以雙重複 填入溶於最終體積50 μl培養基[無酚紅RPMI培養基、10% FBS、0.04%健大黴素(gentamycin)(50 mg/mL)和0.5% DMSO]中之連續4-倍稀釋的化合物。然後使用多點分配器(Thermo Scientific,Erembodegem,Belgium)，於各孔加入100 μl溶於培養基之HeLa細胞懸浮液(5 x 104細胞/mL)，接著加入50 μl溶於培養基之rgRSV224(MOI=0.02)病毒。rgRSV224為包括一額外GFP基因之工程病毒(Hallak等人，2000)及為NIH(Bethesda,MD,USA)所核准。在各試驗中包括培養基、病毒-感染和未-感染對照組。細胞係在37℃於5% CO2大氣壓下培養。病毒暴露3天後，藉由MSM雷射顯微鏡(Tibotec,Beerse,Belgium)測量細胞中GFP表現來定量病毒之複製。EC50係定義為50% GFP表現之抑制濃度。同時，將化合物於一套白色96-孔微量滴定盤(Corning)中培養3天，使用ATPlite套組(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)，根據製造商之說明，藉由測量細胞中ATP含量來測定HeLa細胞中化合物的細胞毒性。CC50係定義為50%細胞毒性之濃度。
參考文獻
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Claims (19)

  1. 一種式I之化合物， 其N-氧化物、加成鹽、四級胺或立體化學異構物形式；其中各X獨立地為C或N；至少一個X=N；各Y獨立地為C或N；當X=C時則有R1存在，且R1係由下列之群族中選出：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；當X=N時R1不存在R2-(CR7R8)n-R9；R3係由下列組成之群族中選出：H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R7、CH2CF3或含一氧原子之4至6員飽和環；當Y為C時則有R4存在，且係由下列組成之群族中選出：H、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、COO(R7)、CF3和鹵素， R5係由下列組成之群族中選出：H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；R6係由下列組成之群族中選出：OH及O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)及N(C1-C6-烷基)2；R7和R8各自獨立地係選自H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基，或R7和R8共同形成一個4至6員脂系環，其視需要含有一個由N、S、O之群族中選出之雜原子；R9係由下列組成之群族中選出：H、R10、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-苯甲基、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7、OCONR7R8、OCONR7R10、N(R7)CON(R7R8)、N(R7)COOR10；酞醯亞胺基、2-甲基-苯并噻吩(1,1)二氧化物或含一氧原子之4至6員飽和環；n為從2至6之整數；R10係由下列組成之群族中選出：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶或吡唑，視需要經一或多個由包括CF3、CH3、OCH3、OCF3或鹵素之群族中選出之取代基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3係由下列組成 之群族中選出：H、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、SO2-R7，或含一氧原子之4至6員飽和環；R9係由下列組成之群族中選出：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-苯甲基、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7，或含一氧原子之4至6員飽和環。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中有一個X為N，該N係在咪唑環之二鄰位上之任一者。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1係由H、鹵素組成之群族中選出。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中位於C-N-R2之對位上的R1係由H、鹵素組成之群族中選出，且所有其他的R1皆為H。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7和R8為H，且n為2-4。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R9係由下列組成之群族中選出：OH、F、CF2H、CF3、C1-C6烷基、 SO2R7。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3係由下列組成之群族中選出：C3-C7環烷基及含一氧原子之4員飽和烴。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3為環丙基或CH2CF3。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中一個Y為N，而另一個Y’為C。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中N-R3位於稠合環之1-位置，而該為N之Y位於稠合環之6-位置。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中N-R3位於稠合環之1-位置，而位於稠合環之6-位置之Y上的R4為F。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中所有的R4皆為H。
  14. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，係用作為醫藥。
  15. 一種醫藥組成物，係包括醫藥上可接受載劑及作為活性成份治療上有效量之如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物。
  16. 一種製備如申請專利範圍第15項之醫藥組成物之方法，該方法包括將醫藥上可接受載劑與治療上有效量之如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物密切混合。
  17. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，係用作抑制RSV複製之醫藥品。
  18. 一種製備如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物之方法，該方法包括將由II-a、II-b和II-c組成之群族中選出的化合物與化合物III，依照下列流程1偶合， 產生式(I)之衍生物，其中所有的取代基R和X具有如申請專利範圍第1或2項中之意義。
  19. 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物於製造供抑制RSV複製之醫藥品之用途。
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