CN108699077B - 作为rsv抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

作为rsv抑制剂的杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN108699077B
CN108699077B CN201780014272.9A CN201780014272A CN108699077B CN 108699077 B CN108699077 B CN 108699077B CN 201780014272 A CN201780014272 A CN 201780014272A CN 108699077 B CN108699077 B CN 108699077B
Authority
CN
China
Prior art keywords
optionally substituted
group
mmol
compound
esi
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780014272.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108699077A (zh
Inventor
于建明
B·C·舒克
T·P·布莱斯德尔
金寅锤
J·帕那若瑟
K·麦格拉斯
S·内格雷蒂-埃马努埃利
柯日新
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Enanta Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Enanta Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Enanta Pharmaceuticals Inc filed Critical Enanta Pharmaceuticals Inc
Publication of CN108699077A publication Critical patent/CN108699077A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108699077B publication Critical patent/CN108699077B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了能够抑制呼吸道合胞病毒(RSV)的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、酯或者前体药物：

Description

作为RSV抑制剂的杂环化合物
相关申请
本申请要求保护2016年1月15日递交的美国临时专利申请第62/279,320号的权利，该申请的全部教导通过引证在此全部并入本文。
技术领域
本发明主要涉及用作呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的化合物和药物组合物。
背景技术
人呼吸道合胞病毒(HRSV)是一种反义单链RNA副粘病毒(KM.Empey,et al.,Rev.Anti-Infective Agents,2010,50(1May),1258-1267).RSV是急性下呼吸道感染(ALRI)的主要病因，对所有年龄段的患者都有影响。成年人的症状通常不严重，通常类似于轻微的感冒。然而，在婴幼儿中，病毒可引起下呼吸道感染，包括毛细支气管炎或肺炎，其中许多需要住院治疗。几乎所有的儿童都在3岁时感染。有已知的感染呼吸道合胞病毒(RSV)高危人群更有可能发展成是急性下呼吸道感染(ALRI)。患有肺或心脏疾病的早产儿和/或婴儿具有最高的患上急性下呼吸道感染(ALRI)的风险。另外的高危人群包括老年人、患有慢性心脏病和/或肺部疾病的成年人、干细胞移植患者和免疫抑制患者。
目前，没有疫苗可用于预防HSV感染。帕利珠单抗是一种单克隆抗体，用于预防高危婴儿，如早产儿和患有心脏和/或肺部疾病的早产儿HRSV感染。帕利珠单抗治疗的高成本限制了其用于一般目的的用途。病毒唑也被用于治疗HRSV感染，但其有效性有限。对于新的和有效的HRSV治疗仍存在很大的医学需要，使其可普遍用于所有人口类型和年龄。
下列出版物中公开了一些RSV融合抑制剂：WO2010/103306,WO2012/068622,WO2013/096681,WO2014/060411,WO2013/186995,WO2013/186334,WO 2013/186332,WO2012 080451,WO 2012/080450,WO2012/080449,WO 2012/080447,WO 2012/080446,和J.Med.Chem.2015,58,1630-1643.用于治疗HRSV的N-蛋白抑制剂的实施例公开在下列出版物中：WO 2004/026843,J.Med.Chem.2006,49,2311-2319,和J.Med.Chem.2007,50,1685-1692.用于治疗HRSV的L-蛋白抑制剂的实施例公开在下列出版物中：WO 2011/005842,WO2005/042530,Antiviral Res.2005,65,125-131,和Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6789-6793.核苷/聚合酶抑制剂的实施例公开在下列出版物中：WO 2013/242525和J.Med.Chem.2015,58,1862-1878.
有必要开发有效的HRSV疗法。本发明识别了一些新型化合物以及其对HRSV的抑制活性。本发明包括治疗这些化合物的方法以及使用这些化合物治疗疾病的方法。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物或其组合，可用于治疗或者预防病毒(尤其是HRSV)感染：
Figure BDA0001782976590000031
其中：
A选自由下列所组成的组中：
1)选择性取代的-C3-C12环烷基；
2)选择性取代的-C3-C12环烯基；
3)选择性取代的3-到12-元杂环烷基；
4)选择性取代的芳基；和
5)选择性取代的杂芳基；
L是–CH2–,–CO–,或者–SO2–；
B是选择性取代的芳基或者选择性取代的杂芳基；
R1选自由下列所组成的组中：
1)缺失；
2)选择性取代的–C1-C8烷氧基；
3)选择性取代的–C1-C8烷基；
4)选择性取代的–C2-C8烯基；
5)选择性取代的–C2-C8炔基；
6)选择性取代的–C3-C12环烷基；
7)选择性取代的–C3-C12环烯基；
8)选择性取代的3-到12-元杂环烷基；
9)选择性取代的芳基；
10)选择性取代的杂芳基；
11)–C(O)R12；
12)–C(O)NR13R14；
13)–C(O)NR11S(O)2R12；
14)–S(O)2NR13R14；
15)–NR13R14；
16)–NR11S(O)2R12；
17)–NR11C(O)R12；
18)–NR11C(O)NR13R14；和
19)–NR11C(O)NHS(O)2R12；
前提是当A是被取代或者未被取代的1,4-亚苯基时，R1不是–NR11C(O)R12,其中，R12是选择性取代的芳基或者选择性取代的杂芳基；
优选的，R1不缺失；
R2选自由下列所组成的组中：
1)选择性取代的–C1-C8烷氧基；
2)选择性取代的–C1-C8烷基；
3)选择性取代的–C2-C8烯基；
4)选择性取代的–C2-C8炔基；
5)选择性取代的–C3-C12环烷基；
6)选择性取代的–C3-C12环烯基；
7)选择性取代的3-到12-元杂环烷基；
8)–C(O)R12；
9)–C(O)NR13R14；
10)–C(O)NR11S(O)2R12；
11)–S(O)2NR13R14；
12)–NR13R14；
13)–NR11S(O)2R12；
14)–NR11C(O)R12；
15)–NR11C(O)NR13R14；和
16)–NR11C(O)NHS(O)2R12；
优选的R2是–C(O)R12,–C(O)NR13R14,–C(O)NR11S(O)2R12,–S(O)2NR13R14,–NR13R14,–NR11S(O)2R12,–NR11C(O)R12,–NR11C(O)NR13R14,或者–NR11C(O)NHS(O)2R12；
每个R3可以是相同的或者不同的，并且独立的选自卤素、羟基、保护的羟基、氰基、氨基、保护的氨基、硝基、选择性取代的-C1-C8烷基,选择性取代的–C1-C8烷氧基,和选择性取代的–C1-C8烷基–O–C1-C8烷氧基；
R12在每种情况下独立的选自由下列所组成的组中：
1)氢；
2)卤素；
3)羟基；
4)选择性取代的–C1-C8烷氧基；
5)选择性取代的–C1-C8烷基；
6)选择性取代的–C2-C8烯基；
7)选择性取代的–C2-C8炔基；
8)选择性取代的–C3-C8环烷基；
9)选择性取代的–C3-C8环烯基；
10)选择性取代的3-到8-元杂环烷基；
11)选择性取代的芳基；
12)选择性取代的芳基烷基；
13)选择性取代的杂芳基；和
14)选择性取代的杂芳基烷基；
R11,R13和R14分别独立的选自氢、选择性取代的–C1-C8-烷基、选择性取代的–C2-C8-烯基,选择性取代的–C2-C8-炔基；选择性取代的–C3-C8-环烷基,选择性取代的3-到8-元杂环基,选择性取代的芳基,选择性取代的芳基烷基,选择性取代的杂芳基,和选择性取代的杂芳基烷基；或者，R13和R14与他们所附着的氮原子一起形成一种3-到12-元杂环；
并且n是0,1,2,3或者4；优选的，n是0,1,2或者3；更优选的，n是0,1或者2；并且最优选的n是0或者1或者n是0。
上面提到的每个优选的组可以与一个、任意一个或者全部其他优选的组结合。
具体实施方案
本发明的一个实施方案是如上所述的由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酯或前体药物。
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，L是–CO–.
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A是选择性取代的芳基；优选的，A是选择性取代的苯基。所述选择性的取代优选的相互独立的选自，但是不局限于卤
素,-CN,-OH,-NH2,-NO2,-CH3,-CF3,-OCH3,-OCF3,-SO2CH3,-CH2N(CH3)2,和-C(O)CH3。在优选的实施方案中，存在0到2个取代，并且更优选的，0或1个取代。
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A是选择性取代的杂芳基,优选的，A是选择性取代的吡啶基；优选的，选择性取代相互独立的选自，但是不局限于，卤素,-CN,-OH,-NH2,-NO2,-CH3,-CF3,-OCH3,-OCF3,-SO2CH3,-CH2N(CH3)2,和-C(O)CH3.取代的数目是0到k，其中，k是未被取代时A中CH和NH基团的总数。在某些实施方案中，有0到3个取代。在优选的实施方案中，存在0到2个取代，并且，更优选的，0或1个取代。
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A是选择性取代的3-到10-元杂环。
在一个实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A是下列除去两个氢原子的衍生物：
Figure BDA0001782976590000071
其中，如果可能的话，上面的每个都是被选择性取代的。在该实施方案中，A通过任意可能的环原子附着于L和R1上。在5/6元融合环中，A优选的通过5元环上的可利用原子附着于R1.
在某些实施方案中，A选自如下所示的组中，其中每个都可以被选择性的取代。在含有“L”和“R1”标记的组中，这些分别代表与式I中的成分L和R1相连的点。
Figure BDA0001782976590000081
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中B是选择性取代的芳基,优选的，B是选择性取代的苯基.
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，B是选择性取代的杂芳基，优选的，B是选择性取代的5-元杂芳基或者6-元杂芳基。在某些实施方案中，B是一种6元含氮杂芳基基团，例如，吡啶基、嘧啶基、哒唑基或者吡唑基。
在一个实施方案中，B是一种选择性取代的5-元含硫和/或含氮杂芳基基团；优选的，B是一种选择性取代的5-元含硫杂芳基基团，例如，噻吩、噻唑、异噻唑、1,2,4-噻二唑，1,3,4-噻二唑基团。
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
Figure BDA0001782976590000082
–R2选自，但是不局限于一下所列出的组，其中，两个指定的价表示与式(I)中4-和5-位置的氮杂蒽醇相附着的点。当可能的情况下，这些组中的每个都选择性的被额外取代：
Figure BDA0001782976590000091
在某些实施方案中，
Figure BDA0001782976590000092
–R2选自下列组，其中，“4”和“5”分别表示附着到苯并氮卓环系统4-和5-位置的点：
Figure BDA0001782976590000093
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1是选择性取代的芳基，优选的，A是选择性取代的苯基。
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1是选择性取代的杂芳基，优选的R1是选择性取代的5-元杂芳基或者6-元杂芳基，更优选的，R1是选择性取代的吡啶基。
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1是–NR13R14,其中，R13和R14如之前的定义。
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1是–NR13R14,其中，R13和R14与他们所附着的氮原子一起形成了选择性取代的3-到10-或者3-到12-元杂环。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是下列基团通过除去一个氢原子的衍生物，其中，下列基团中的每个都可以选择性的被取代：
Figure BDA0001782976590000101
在某些实施方案中，R1选自如下所示基团，其中的每个基团都可以选择性的被取代：
Figure BDA0001782976590000102
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2是–C(O)NR13R14,其中，R13和R14如之前的定义。
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2是–C(O)NR13R14,其中，R13和R14与其所附着的氮原子一起形成一种选择性取代的3-到10-元杂环。
在本发明化合物的某些实施方案中，R2是–C(O)NR13R14,其中，R13和R14如之前的定义。优选的，R13是氢或者C1-C6-烷基，并且R14是选择性取代的C1-C6-烷基或者C3-C8-环烷基。在某些实施方案中，R13是氢或者甲基，并且R14是甲基、环丙基、环丙基甲基或者2-甲氧基乙基。在一个实施方案中，R13是氢并且，R14是甲基、环丙基、环丙基甲基或者2-甲氧基乙基。在其他实施方案中，R13和R14都是甲基。在尤其优选的实施方案中，R13是氢且R14是环丙基。
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2是–NR13R14，其中，R13和R14如之前的定义。在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2是–NR13R14,并且R13和R14与其所附着的氮原子一起形成一种选择性取代的3-到10-元或者3-到12-元杂环。
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，是R2是–NR11S(O)2R12,–NR11C(O)R12,或者–NR11C(O)NR13R14，其中，R11,R12,R13和R14如之前的定义。
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R3是卤素、-CN、选择性取代的烷基，或者选择性取代的–C1-C8-烷氧基，例如，-CH3,-OCH3,-CF3,或者-OCF3.
在某些实施方案中，n是0到3、0到2、1或者0。更优选的，n是0.
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，L是–CO–；A是选择性取代的芳基；B是选择性取代的杂芳基；R2是–C(O)R12,–C(O)NR13R14,–C(O)NR11S(O)2R12,–S(O)2NR13R14,–NR13R14,–NR11S(O)2R12,–NR11C(O)R12,–NR11C(O)NR13R14,或者–NR11C(O)NHS(O)2R12；n是0到2.
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，L是–CO–；A是选择性取代的杂芳基；B是选择性取代的杂芳基；R2是–C(O)R12,–C(O)NR13R14,–C(O)NR11S(O)2R12,–S(O)2NR13R14,–NR13R14,–NR11S(O)2R12,–NR11C(O)R12,–NR11C(O)NR13R14,或者–NR11C(O)NHS(O)2R12；并且，n是0到2。
在某些实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，L是–CO–；A是选择性取代的杂芳基；B是选择性取代的杂芳基；R2是–C(O)NR13R14；并且，n是0到2。
本发明的另一个实施方案是由式(IIa)、(IIb)或者(IIc)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001782976590000131
其中，A,B,R1,R2,R3,和n如之前的定义。
本发明的另一个实施方案是由式(IIIa)～(IIIh)所表示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0001782976590000132
其中，R1,R2,R3,A,L和n如之前的定义。
本发明的另一个实施方案是由式(IIIa-1)～(IIIh-1)所表示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0001782976590000141
其中，R13,R14,R1,R3,A,L和n如之前的定义。优选的，n是0或者1.在某些实施方案中，R13是氢或者选择性取代的–C1-C6烷基；R14是氢、选择性取代的–C1-C6烷基或者通过从碳原子上除去氢原子而得到的下列基团的衍生物，其中每个都可以选择性的被取代：
Figure BDA0001782976590000142
Figure BDA0001782976590000144
选择性的，R13和R14与其所附着的氮原子一起形成一种选择性取代的3-到12-元杂环。在一个实施方案中，R13是氢并且R14是甲基、环丙基、环丙基甲基或者2-甲氧基乙基。在另一个实施方案中，R13和R14都是甲基。在尤其优选的实施方案中，R13是氢并且R14是环丙基。在尤其优选的实施方案中，R13是氢并且R14是
Figure BDA0001782976590000143
在某些实施方案中，R1是通过除去氢原子而得到的下列基团的衍生物，并且R1被选择性的取代:
Figure BDA0001782976590000151
在另一个实施方案中，本发明是由式(IVa)～(IVd)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001782976590000152
其中，R1,R2和R3如之前的定义；n是1,2或者0；Ra是氢、卤素、选择性取代的烷基,选择性取代的烷氧基,或者–CN。优选的，R2是–C(O)R12,–C(O)NR13R14,–C(O)N R11S(O)2R12,–S(O)2NR13R14,–NR13R14,–NR11S(O)2R12,–NR11C(O)R12,–NR11C(O)NR13R14,或者–NR11C(O)NHS(O)2R12,其中，R11,R12,R13,和R14如之前的定义。
在另一个实施方案中，本发明是由式(Va)～(Vd)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001782976590000161
其中，R1,R3,R13,和R14如之前的定义；n是1,2或者0；优选的，n是0或者1；Ra是氢,卤素,选择性取代的烷基,选择性取代的烷氧基,或者–CN。在某些实施方案中，R13是氢或者选择性取代的–C1-C6烷基；R14是氢,选择性取代的–C1-C6烷基或者通过从碳原子上除去氢原子而得到的下列基团的衍生物，并且每个都可以被选择性的取代:
Figure BDA0001782976590000162
Figure BDA0001782976590000164
选择性的，R13和R14与其所附着的氮原子一起形成一种选择性取代的3-到10-元或者3-到12-元杂环。在一个实施方案中，R13是氢并且R14是甲基、环丙基、环丙基甲基或者2-甲氧基乙基。在另一个实施方案中，R13和R14都是甲基。在尤其优选的实施方案中，R13是氢并且R14是环丙基。在尤其优选的实施方案中，R13是氢并且R14是
Figure BDA0001782976590000163
在某些实施方案中，R1是通过除去氢原子而得到的下列基团的衍生物，并且R1被选择性的取代:
Figure BDA0001782976590000171
在另一个实施方案中，本发明是由式(VIa)～(VIh)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001782976590000172
其中，R1,R3,R13,和R14如之前的定义；n是1,2或者0；优选的，n是0或者1；每个U可以是相同的或者不同的，并且相互独立的选自N、C和CH；W是C或者N；每个V是相同的或者不同的并且相互独立的选自N、NH、O、S、C和CH；Ra和Rb相互独立的选自氢,卤素,选择性取代的–C1-C6烷基,选择性取代的–C1-C6烷氧基,或者–CN。在某些实施方案中，R13是氢或者选择性取代的–C1-C6烷基；R14是氢,选择性取代的–C1-C6烷基或者通过从碳原子上除去氢原子(所述氢原子不来自NH)而得到的下列基团的衍生物，并且每个都可以被选择性的取代:
Figure BDA0001782976590000181
Figure BDA0001782976590000184
选择性的，R13和R14与其所附着的氮原子一起形成一种选择性取代的3-到10-元或者3-到12-元杂环。在一个实施方案中，R13是氢并且R14是甲基、环丙基、环丙基甲基或者2-甲氧基乙基。在另一个实施方案中，R13和R14都是甲基。在尤其优选的实施方案中，R13是氢并且R14是环丙基。在尤其优选的实施方案中，R13是氢并且R14是
Figure BDA0001782976590000182
在某些实施方案中，Rcis氢,选择性取代的烷基,选择性取代的杂环烷基,选择性取代的杂环烯基,选择性取代的杂环烷基-X-或者选择性取代的杂环烯基-X-，其中，X是O或者NH。在某些实施方案中，Rc选自除去一个氢原子的下列基团，并且Rc是被选择性取代的:
Figure BDA0001782976590000183
本发明代表性的化合物包括表1中所列举的化合物1-527，及其药学上可接受的盐：
表1
Figure BDA0001782976590000191
Figure BDA0001782976590000201
Figure BDA0001782976590000211
Figure BDA0001782976590000221
Figure BDA0001782976590000231
Figure BDA0001782976590000241
Figure BDA0001782976590000251
Figure BDA0001782976590000261
Figure BDA0001782976590000271
Figure BDA0001782976590000281
Figure BDA0001782976590000291
Figure BDA0001782976590000301
Figure BDA0001782976590000311
Figure BDA0001782976590000321
Figure BDA0001782976590000331
Figure BDA0001782976590000341
Figure BDA0001782976590000351
Figure BDA0001782976590000361
Figure BDA0001782976590000371
Figure BDA0001782976590000381
Figure BDA0001782976590000391
Figure BDA0001782976590000401
Figure BDA0001782976590000411
Figure BDA0001782976590000421
Figure BDA0001782976590000431
Figure BDA0001782976590000441
Figure BDA0001782976590000451
Figure BDA0001782976590000461
Figure BDA0001782976590000471
Figure BDA0001782976590000481
Figure BDA0001782976590000491
Figure BDA0001782976590000501
Figure BDA0001782976590000511
Figure BDA0001782976590000521
Figure BDA0001782976590000531
Figure BDA0001782976590000541
Figure BDA0001782976590000551
Figure BDA0001782976590000561
Figure BDA0001782976590000571
Figure BDA0001782976590000581
Figure BDA0001782976590000591
Figure BDA0001782976590000601
Figure BDA0001782976590000611
Figure BDA0001782976590000621
Figure BDA0001782976590000631
Figure BDA0001782976590000641
Figure BDA0001782976590000651
Figure BDA0001782976590000661
Figure BDA0001782976590000671
Figure BDA0001782976590000681
Figure BDA0001782976590000691
Figure BDA0001782976590000701
应当理解，本发明的描述应与化学键合的规律和原理一致。在某些情况下，为了在任何给定位置上添加取代基，可能需要除去一个氢原子。
在本文中，分子特定位置的任何取代基或者变量(例如，R1,R2等等)的定义与该分子中其他位置的定义相互独立。
还应该理解的是，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且可以存在于外消旋、非对映异构和光学活性形式中。还应该认识到，本发明的某些化合物可以以不同互变异构体的形式存在。所有互变异构体都被预计为包含在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本发明提供了预防或治疗呼吸道合胞病毒(RSV)活性并治疗需要的受试者中呼吸道合胞病毒(RSV)感染的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了式(I)化合物在制备用于预防或治疗呼吸道合胞病毒(RSV)的药物中的应用。
因此，在一个实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与甾体抗炎化合物(例如布地奈德或氟替卡松)结合。在一个优选的实施方案中，类固醇以低剂量给药，以最小化免疫抑制作用。在另一个实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与非甾体抗炎化合物结合，例如白三烯拮抗剂，如Singulair(默克公司)或Accolate(阿斯利康)，磷酸二酯酶4抑制剂，如罗氟司特(Altana公司)。TNF-α抑制剂如Enbrel(AMGEN公司)、英利昔单抗(森科尔公司)、阿达木单抗(雅培公司)或CDP870(CELLTECH公司)或NSAIDs。在进一步的实施方案中，式(I)的化合物与白介素8或白细胞介素9抑制剂结合。因此，本发明还涉及含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的产品，以及用于同时、分别或顺序使用的治疗RSV的抗炎化合物。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐与抗流感病毒化合物的组合，以及这种组合在治疗伴随性RSV和流感感染中的应用。因此，本发明还涉及含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种抗流感病毒化合物的产品，以及用于同时、分别或连续使用用于治疗伴随的RSV和流感感染。本发明的化合物可以以多种剂量形式给药。因此，它们可以口服给药，例如片剂、锭剂、含片、含水或油性悬浮液、分散性粉末或颗粒剂形式口服给药。本发明的化合物也可以肠胃外给药，无论是皮下给药、静脉给药、肌内给药、胸内给药、经皮给药或输液技术。所述化合物也可以作为栓剂施用。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过鼻内或腔内给药。本发明还提供含有药物的吸入器或雾化器，所述药物包括(a)如上述所定义的式(I)的苯二氮卓衍生物或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有这种苯二氮卓衍生物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的化合物通常被配制与药学上可接受的载体或稀释剂一起进行给药。例如，固体口服剂型除了活性化合物之外可以含有稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘结剂；例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、褐藻酸、藻酸盐或淀粉乙醇酸钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，如卵磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐；以及总体上在药物制剂中常用的非毒性和非药理活性物质。这样的药物制剂可以以已知的方式制造，例如，通过混合、造粒、制片、糖衣包覆或涂膜过程。
口服液体分散体可以是糖浆、乳剂和悬浮液。糖浆可以含有作为载体，例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇。
悬浮液和乳剂可以含有载体，例如天然胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。肌肉注射中的悬浮液或溶液可以与活性化合物一起含有药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、乙二醇，例如丙二醇，并且，如果需要，也可以适量的盐酸利多卡因。
注射或输液的溶液可以包含作为载体，例如无菌水，或者优选地，它们可以是无菌的、含水的、等渗盐水溶液的形式。
本发明还涉及如上所述的新化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗人或动物体。本发明还涉及包含上述定义的新化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。优选地，所述药物组合物包括上述定义的新化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是如上所定义的。本发明的新化合物通常以上面定义的方式给药，并且化合物通常被配制以上述定义的方式给药。
优选地，药物组合物包括本发明新化合物的光学活性异构体。因此，例如，仅包含一个手性中心的本发明的优选的新化合物包括基本上纯形式的R对映体、基本上纯形式的S对映体和含有过量的R对映体或过量的S对映异构体的对映体混合物。特别优选的是，在药物中含有的本发明的化合物是一种基本上纯的光学异构体。为了避免疑问，如果需要的话，本发明的新化合物可以以溶剂化物的形式使用。
本发明进一步的方面在于使用任何这里定义的合成方法制备这里所定义的化合物的过程。
定义
下文列出的是用于描述本发明的各术语的定义。除非在特定情况下另有限制，否则当在整个本说明书和权利要求书中单独或作为更大基团的一部分使用该术语时，这些定义适用于该术语.
如这里使用的术语“烷基”指的是一种饱和的、单价直链或者支链碳氢基团。优选的烷基基团包括C1-C6烷基或C1-C8烷基基团。C1-C6烷基基团的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基基团；和C1-C8烷基基团的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基基团。
如这里所使用的术语“烯基”指的是一种通过移除一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳双键的直链或者支链碳氢基团。优选的烯基包括C2-C6烯基或C2-C8烯基基团。烯基基团包括但不限于(例如)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等等。
如这里所使用的术语“炔基”指的是一种通过移除一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳三键的直链的或者支链的碳氢基团。优选的炔基基团包括C2-C6炔基或C2-C8炔基基团，代表性的炔基基团包括但不限于(例如)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等等。
应该理解的是，本文所描述的任何烷基、烯基、炔基和环烷基部分也可以是脂肪族基团、脂环族或杂环基团。“脂肪族”基团是一种非芳香族基团，可以包含碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任意组合，并且任选地含有一个或多个不饱和单元，例如双链和/或三键。脂肪族基团可以是直链的、支链的或环状的，并且优选含有约1至约24个碳原子，更典型地含有约1至约12个碳原子。除了脂肪族烃基之外，脂肪族基团包括例如聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基二醇、多胺和聚酰亚胺。这样的脂族基团可以被进一步取代。
如这里所使用的术语“脂环族”指的是通过从单环或多环饱和碳环状环化合物移除一个氢原子衍生的单价基团。实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。
术语“亚炔基”指的是一种炔基基团，从该炔基基团上再除去一个氢原子形成一种二自由基。亚炔基基团包括但是不局限于，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、1-甲基-2-丁基-1-亚烯、庚炔、辛炔等。
术语“碳环”是指含有零个杂原子环原子的饱和(例如“环烷基”)、部分饱和(例如，“环烯基”或“环炔基”)或完全不饱和(例如，“芳基”)环体系。“环原子”或“环成员”是键合在一起形成一个或多个环的原子。当碳环基团是连接所描绘化学结构中的两个其它要素的二价部分时，该碳环基团可通过任何两个可取代环原子连接至所述的两个其它要素。C4-C6碳环具有4个至6个环原子。
如这里所使用的术语“环烷基”指的是,表示的是单环或者多环的饱和的碳环化合物，并且所述碳原子可以选择性的被氧取代。聚环环烯基可以包括融合环。优选的环烷基基团包括C3-C8环烷基和C3-C12环烷基。C3-C8环烷基的例子包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，以及环辛基；并且C3-C12环烷基的例子包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，双环[2.2.1]庚基，以及双环[2.2.2]辛基。
如这里所使用的术语“环烯基”指的是来自于单环或者多环碳环化合物的、具有至少一条碳-碳双键的基团，并且其中碳原子可以选择性的被氧取代。聚环环烯基可以包括融合环、共价连接环或其结合。优选的环烯基基团包括C3-C8环烯基和C3-C12环烯基。C3-C8环烯基的例子包括，但不局限于，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，以及类似基团；而C3-C12环烯基的例子包括，但不局限于，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，以及类似基团。
所述术语“杂环烷基”以及“杂环”可以相互替换使用，并且指的是一个非芳香族的3-12-元环或者一个双环基团或者三环基团的稠和(fused)、螺旋(spiro)或者侨联体系，其中(i)每个环含有1个至3个杂原子，分别独立的选自氧，硫以及氮；(ii)每个五员环具有0至1个双键，并且每个6-,7-,8-,9-,10,11-,或12-元环具有0至2个双键，(iii)所述的氮杂原子以及硫杂原子可以被任选氧化，(iv)所述的氮杂原子可以任选地被季铵化，(v)上述环中的任意一个可以与一个苯环发生稠和，和(vi)剩余的还原子是碳原子，这些碳原子可以任选的被氧取代。代表性的杂环烷基基团包括，但不局限于，[1，3]二氧戊环，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，唑烷基，异唑烷基，吗啉基，噻唑基，异噻唑基，喹喔啉基，哒嗪基以及四氢呋喃基。这些杂环基团可以进一步的被取代从而产生取代的杂环。杂芳基或者杂环基基团可以是C-附着的或者N-附着的(可能的地方)。
这里所使用的所述术语“芳基”指的是具有至少一个芳香族环的单环碳环或者双环碳环，其包括，但不局限于，苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，idenyl以及类似基团。聚环芳基是一种包括至少一个芳香环的聚环系统。聚环芳基可以包括融合环、共价连接环或者其结合。
这里所使用的所述术语“杂芳基”指的是单环或者多环的芳香族基团，具有一个或者更多个环原子选自S、O以及N；并且剩余的环原子是碳，其中环中包含的任意N或者S可以任选的被氧化。优选的杂芳基基团是单环或者双环的。杂芳基包括，但不局限于，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡咯基，吡唑基，咪唑啉，噻唑啉，恶唑啉，异恶唑啉，噻二唑啉，恶二唑啉，苯硫基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑啉，苯并恶唑啉，喹恶啉，以及类似基团。聚环杂芳基可以包括融合环，共价连接环或者其结合。
依据本发明，芳香族基团可以被取代或者未被取代。
如这里所使用的术语“芳基烷基”指的是一种功能性基团，其中亚烷基链与芳基基团相附着。实施例包括，但是不局限于，苯甲基、苯乙基等等。术语“取代的芳基烷基”指的是芳基烷基功能性基团，其中，芳基基团被取代。相似的，术语“杂芳基烷基”指的是一种功能性基团，其中，亚烷基链与杂芳基基团相附着。实施例包括，但是不局限于，吡啶甲基、嘧啶甲基等等。术语“取代的杂芳基烷基”指的是杂芳基烷基功能性基团，其中，所述杂芳基基团被取代。
术语“烷氧基”，当单独使用或者与其他术语结合使用时，除非另有指明，指的是一种具有指定碳原子数的烷基基团，其通过氧原子与该分子的剩余部分相连，例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和高级类似物及异构体。优选的烷氧基是(C1-C6)烷氧基。
术语“卤代”或者“卤素”，单独或者作为其它取代基的一部分时，如这里所使用的，指的是氟、氯、溴、或者碘原子。优选的卤素是氟、氯和溴。
术语“氢”包括氢和氘。此外，该分子的描述包括该分子的同位素，只要所得化合物是药学上可接受的即可。
本文所用的术语“取代的”是指其上的1个、2个或3个或更多个氢原子独立地被下列取代基替代，所述取代基包括但不限于：氘、氚、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、N3、被保护的氨基、烷氧基、硫代烷氧基、氧代、硫氧代、-卤代-C1-C12烷基、-卤代-C2-C12烯基、-卤代-C2-C12炔基、-卤代-C3-C12环烷基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12烯基、-NH-C2-C12炔基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-O-C1-C12-烷基,-O-C2-C12-烯基,-O-C2-C12-炔基,-O-C3-C12-环烷基,-O-芳基,-O-杂芳基,-O-杂环烷基,-C(O)-C1-C12-烷基,-C(O)-C2-C12-烯基,-C(O)-C2-C12-炔基,-C(O)-C3-C12-环烷基,-C(O)-芳基,-C(O)-杂芳基,-C(O)-杂环烷基,-CONH2,-CONH-C1-C12-烷基,-CONH-C2-C12-烯基,-CONH-C2-C12-炔基,-CONH-C3-C12-环烷基,-CONH-芳基,-CONH-杂芳基,-CONH-杂环烷基,-OCO2-C1-C12-烷基,-OCO2-C2-C12-烯基,-OCO2-C2-C12-炔基,-OCO2-C3-C12-环烷基,-OCO2-芳基,-OCO2-杂芳基,-OCO2-杂环烷基,-OCONH2,-OCONH-C1-C12-烷基,-OCONH-C2-C12-烯基,-OCONH-C2-C12-炔基,-OCONH-C3-C12-环烷基,-OCONH-芳基,-OCONH-杂芳基,-OCONH-杂环烷基,-NHC(O)-C1-C12-烷基,-NHC(O)-C2-C12-烯基,-NHC(O)-C2-C12-炔基,-NHC(O)-C3-C12-环烷基,-NHC(O)-芳基,-NHC(O)-杂芳基,-NHC(O)-杂环烷基,-NHCO2-C1-C12-烷基,-NHCO2-C2-C12-烯基,-NHCO2-C2-C12-炔基,-NHCO2-C3-C12-环烷基,-NHCO2-芳基,-NHCO2-杂芳基,-NHCO2-杂环烷基,-NHC(O)NH2,-NHC(O)NH-C1-C12-烷基,-NHC(O)NH-C2-C12-烯基,-NHC(O)NH-C2-C12-炔基,-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基,-NHC(O)NH-芳基,-NHC(O)NH-杂芳基,-NHC(O)NH-杂环烷基,NHC(S)NH2,-NHC(S)NH-C1-C12-烷基,-NHC(S)NH-C2-C12-烯基,-NHC(S)NH-C2-C12-炔基,-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基,-NHC(S)NH-芳基,-NHC(S)NH-杂芳基,-NHC(S)NH-杂环烷基,-NHC(NH)NH2,-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基,-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基,-NHC(NH)NH-C2-C12-炔基,-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基,-NHC(NH)NH-芳基,-NHC(NH)NH-杂芳基,-NHC(NH)NH-杂环烷基,-NHC(NH)-C1-C12-烷基,-NHC(NH)-C2-C12-烯基,-NHC(NH)-C2-C12-炔基,-NHC(NH)-C3-C12-环烷基,-NHC(NH)-芳基,-NHC(NH)-杂芳基,-NHC(NH)-杂环烷基,-C(NH)NH-C1-C12-烷基,-C(NH)NH-C2-C12-烯基,-C(NH)NH-C2-C12-炔基,-C(NH)NH-C3-C12-环烷基,-C(NH)NH-芳基,-C(NH)NH-杂芳基,-C(NH)NH-杂环烷基,-S(O)-C1-C12-烷基,-S(O)-C2-C12-烯基,-S(O)-C2-C12-炔基,-S(O)-C3-C12-环烷基,-S(O)-芳基,-S(O)-杂芳基,-S(O)-杂环烷基-SO2NH2,-SO2NH-C1-C12-烷基,-SO2NH-C2-C12-烯基,-SO2NH-C2-C12-炔基,-SO2NH-C3-C12-环烷基,-SO2NH-芳基,-SO2NH-杂芳基,-SO2NH-杂环烷基,-NHSO2-C1-C12-烷基,-NHSO2-C2-C12-烯基,-NHSO2-C2-C12-炔基,-NHSO2-C3-C12-环烷基,-NHSO2-芳基,-NHSO2-杂芳基,-NHSO2-杂环烷基,-CH2NH2,-CH2SO2CH3,-芳基,-芳基烷基,-杂芳基,-杂芳基烷基,-杂环烷基,-C3-C12-环烷基,聚烷氧基烷基,聚烷氧基,-甲氧基甲氧基,-甲氧基乙氧基,-SH,-S-C1-C12-烷基,-S-C2-C12-烯基,-S-C2-C12-炔基,-S-C3-C12-环烷基,-S-芳基,-S-杂芳基,-S-杂环烷基,甲硫基甲基或–L’–R’,其中L′是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，并且R′是芳基、杂芳基、杂环基、C3-C12环烷基或C3-C12环烯基。应了解，芳基、杂芳基、烷基等等可被进一步取代。在一些情形下，被取代部分的每一取代基另外任选地被一个或多个基团取代，每一基团独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
这里所使用的术语“选择性取代”意味着所涉及的基团可以被取代或未取代。在一个实施方案中，所涉及的基团被零取代基选择性取代，例如，所涉及的基团未被取代。在另一个实施方案中，所涉及的基团被一个或多个其他基团所取代，所述其他基团单独并独立地从本文所描述的基团中选择。
根据本发明，本文所述的任意芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳香族基团。芳香族基团可被取代或未取代
应了解，本文所述任一烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分也可以是脂肪族基团或脂环族基团杂环基团。
“脂肪族基团”是可含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任意组合并且任选地含有一个或多个不饱和单元(例如，双键和/或三键)的非芳香族部分。脂肪族基团的实施例是功能性基团，烷基,烯基,炔基,O,OH,NH,NH2,C(O),S(O)2,C(O)O,C(O)NH,OC(O)O,OC(O)NH,OC(O)NH2,S(O)2NH,S(O)2NH2,NHC(O)NH2,NHC(O)C(O)NH,NHS(O)2NH,NHS(O)2NH2,C(O)NHS(O)2,C(O)NHS(O)2NH或者C(O)NHS(O)2NH2等等，基团包括一个或多个官能团、非芳香烃(任选取代)和其中一个或多个非芳香烃(任选取代)的碳被功能性基团所取代的基团。脂族基团的碳原子可以任选地被氧取代。脂肪族基团可以是直链、支链或环状，或其结合，并且优选地含有约1个到约24个碳原子、更通常约1个到约12个碳原子。除脂肪族烃基以外，如这里所使用的，脂肪族基团包括(例如)烷氧基烷基、聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。该脂肪族基团可进一步被取代。
这里所使用的术语“脂环族”表示通过从单环或多环饱和碳环状环化合物移除一个氢原子衍生的单价基团。实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。该脂环族基团可进一步被取代。
可以理解的是，本文所描述的任何烷基,烯基,炔基,脂环基,环烷基,环烯基,芳基,杂芳基,杂环基,脂肪族基团等等当用作连接物与两种或转化两种以上基团或者取代基(可以相同或者不同)相连时，可以是二价或者多价基团。本领域的技术人员可以容易地从它发生的上下文中确定任何这样的基团的化合价。
如这里所使用的术语“羟基活化基团”是指一种本领域已知的不稳定化学基团，其可活化羟基以使其在合成过程期间(例如在取代或消除反应中)脱除。羟基活化基团的实例包括，但不限于，甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对-硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基等等。
如这里所使用的术语“被活化的羟基”是指被如上文所定义的羟基活化基团活化的羟基，例如，该羟基活化基团包括甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对-硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基。
如这里所使用的术语“被保护的羟基”是指受如上文所定义的羟基保护基团保护的羟基，该羟基保护基团包括苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。
如这里所使用的术语“羟基保护基团”是指本领域已知的不稳定化学集团，其可在合成过程期间保护羟基免于不期望反应。在所述的合成程序后，可选择性移除如本文所述的羟基保护基团。本领域已知的羟基保护基团概述于T.H.Greene和P.G.，S.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，New York(1999)中。羟基保护基团的实例包括苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、4-溴苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对-甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄基氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等等。用于本发明的优选的羟基保护基团是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)等等。
本文所用的术语“羟基前体药物基团”是指在本领域中已知的能够通过覆盖或掩蔽羟基改变母体药物的物理化学性质，从而以瞬时方式改变其生物学特性的促进基团。在所述合成步骤之后，如本文所述的羟基前体药物基团必须能够在体内恢复到羟基。本领域内已知的羟基前体药物基团主要被描述在Kenneth B.Sloan,Prodrugs,Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugs and the Pharmaceutical Sciences；Volume 53),MarcelDekker,Inc.,New York(1992)中。
如这里所使用的术语“氨基保护基团”是指本领域已知的可在合成过程期间保护氨基免于不期望反应的不稳定化学部分。在所述的合成程序后，可选择性移除如本文所述的氨基保护基团。本领域已知的氨基保护基团主要被描述在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inO rganic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，New York(1999)中。氨基保护基团的实例包括，但不限于，甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基氧基羰基等等。
如这里所使用的术语“被保护的氨基”指的是被如上定义的氨基保护基团所保护的氨基基团。
术语“离去基团”是指在取代反应(如亲核取代反应)中可被另一功能性基团或原子取代的功能性基团或原子。举例来说，代表性的离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴溴酸盐、诺赛特等；以及酰基氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
这里所描述的化合物含有一个或者多个对称中心，并且因此形成了对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式，依照绝对立体化学(absolute stereochemistry)，可以使用(R)-或者(S)-、或者使用(D)-或者(L)-来表示氨基酸。本发明意在包括所有这类可能的异构体，以及它们的外消旋形式以及光学纯净形式。光学异构体可以通过它们各自的光学活性前体利用如上所述的步骤进行制备，或者通过解析所述外消旋混合物的步骤进行制备。所述的解析反应可以在解析制剂的存在下进行，通过色谱技术或者反复结晶技术或者通过这些技术的某种组合，这些技术是本领域熟练技术人员已知的。关于解析反应的进一步的细节可以在Jacques等人的Enantiomers，Racemates，and Resulutions(对映异构体，外消旋体，以及解析反应)(John Wiley&Sons，1981年)中找到。当本发明所述化合物含有烯族双键或者其他几何对称中心时，并且除非特别指明，其意在表示所述化合物包括E几何异构体以及Z几何异构体。同样的，所有的互变异构体形式也都意在被包括在内。对这里所出现的任何碳-碳双键的构型的选择仅仅是为了方便，并不意在指定特定的构型，除非文中特别指明；因此在本发明被随意描述为反式(trans)的碳-碳双键可以是顺式(cis)，反式，或者是以任意比例存在的上述两种构型的混合
本发明的某些化合物也可以以不同的稳定构象形式存在，它们是可分离的。由于不对称的单键，例如由于空间位阻或环应变而受到限制的扭转不对称，可能允许不同构象的分离。本发明包括这些化合物和它们的混合物的每个构象异构体。
这里所使用的所述术语“宿主”指的是哺乳动物。因此宿主指的是，例如，狗，猫，马，牛，猪，豚鼠，以及类似哺乳动物。优选的，所述的宿主是人类。当所述宿主为人类时，所述的宿主在这里可以被称为患者。
这里所使用的所述术语“药物可接受性盐类”指的是由本发明所述的方法所制成的所述化合物的盐类，所述的盐类在合理的医学判断(sound medical judgment)的范围之内，适合用于与人类组织以及低等动物的组织发生接触，不会产生不适当的毒性、刺激性、变态反应以及类似情形，并且具有合理的利益/风险比。药物可接受性盐类是本领域熟知的。
Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细阐述了药学上可接受的盐。所述盐可在本发明化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱官能团与适宜的有机酸反应单独制备。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)无毒酸加成盐，例如，氨基与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐；或者通过使用本领域使用的其它方法例如离子交换法形成的盐。其它药学上可接受的盐包括，但不限于，己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等等。其它药学上可接受的盐包括(如果适宜)使用抗衡离子(例如卤素离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1个至6个碳原子的烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
药学上可接受的盐也可以通过母体化合物与合适的碱的脱质子化，从而形成母体化合物的阴离子共轭碱而制备。在这种盐中，反离子是阳离子。合适的阳离子包括铵和金属阳离子，如碱金属阳离子，包括Li+,Na+,K+和Cs+，以及碱土金属阳离子，例如，Mg2+和Ca2+.
在某些实施方案中，本发明提供了这里所描述的化合物的药学上可接受的酯。当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药学上可接受的酯”指的是能够在体内发生水解的酯类并且包括那些在人体的机体内很容易发生分解从而与所述的母本化合物或者所述化合物的盐发生分离的酯类。适当的酯类基团包括，例如，那些来自于药物学可接受性的脂肪族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸以及链烷二羧酸的酯类基团，其中每个烷基或者烯基半族有利的具有不多于6个碳原子。具体的酯类的例子包括，但不局限于，甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯以及乙基琥珀酸酯。
在某些实施方案中，本发明提供了这里所描述的化合物的药学上可接受的前体药物。当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药学上可接受的前体药物”指的是本发明中所述的化合物所具有的那些前体药物类，其中所述的前体药物类存在于合理的医学判断(sound medical judgment)的范围之内，适合用于与人类以及低等动物的组织进行接触而不会产生不适当的毒性、刺激性、变态反应以及类似的情形，具有合理的利益/风险比，并且可以有效的发挥它们的既定用途，在可能的时候，也包括本发明中所述的化合物的两性离子形式。当在本发明中被进行使用时，“前体药物”指的是这样的一种化合物，所述的化合物可以通过代谢的方式(例如，通过水解作用)在体内发生转化，从而提供本发明中所述的化合物。本领域已知各种不同类型的前体药物类，例如，在Bundgaard(编辑的)Design ofProdrugs《前体药物设计》，Elsevier(1985年)；Widder等人(编辑的)Methods inEnzymology《酶学中的方法》第4卷，Academic Press(学术出版社)(1985年)；Krogsgaard-Larsen等人(编辑的)“Design and Application of Prodrugs《前体药物类的设计及其应用》”，Textbook of Drug Design and Development《药物设计与发展手册》第5章，113-191(1991年)；Bundgaard等人Journal of Drug Deliver Reviews《药物释放回顾杂志》8：1-38(1992年)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences《药物科学杂志》77：285页至以下(et seq.)(1988年)；Higuchi以及Stella(编辑的)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems《前体药物，新药释放体系》，American Chemical Society(美国化学学会)(1975年)；以及Bernard Testa&Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And ProdrugMetabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology《化学，生物化学以及酶学中的药物水解与前体药物代谢》”，John Wiley and Sons有限公司(2002年)中有所论述。
还包括其他类型的前体药物。例如，游离羧基可以衍生为酰胺或酯。游离羟基可以使用一些基团衍生，所述基团包括但不限于半琥珀酸、琥珀酸乙酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷氧羰基甲氧基羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115中的总结。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，如碳酸盐前药、磺酸酯和羟基硫酸酯。羟基作为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚的衍生物也包括在内，其中酰基可以是一个烷基酯，可以被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团选择性取代，或者酰基是如上面所述的氨基酸酯。J.Med.Chem.1996,39,10中描述了这种类型的前体药物。游离胺也可衍生为酰胺类、磺胺类或膦酰胺类。所有这些前体药物部分可以包括一些基团，这些基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。在某些实施方案中，本发明的化合物可以包含两个或多个基团，所述基团可以在体内代谢除去，以产生活性母体化合物。例如，式I化合物，其中R1是氨基酸残基，也可以酯化，例如在糖残基的一个基团上，形成具有两个基团的化合物，该化合物可以在体内除去以产生活性化合物。
如本文所使用的术语“治疗”是指减轻，减轻，减少，消除，调节，或改善，即导致疾病状态或条件的回归。治疗还可以包括抑制、即阻止发展、现有疾病状态或病情、缓解或改善，即导致疾病状态或状况的回归，例如当疾病状态或状况已经存在时。
如本文所使用的术语“预防”指的是完全或几乎完全停止疾病状态或病症发生在病人或受试者身上，尤其是当病人或受试者易患或有感染疾病状态或病症的危险时。
此外，本发明的化合物，例如，化合物的盐，可以存在于水合或未水合(无水)形式或与其它溶剂分子的溶剂化物中。水合物的非限制性实例包括单水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量溶剂的溶剂加成形式。有些化合物倾向于在结晶固体中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇盐。水合物是由一种或多种水分子与水保持其分子状态为H2O的物质中的一种组合形成的，这样的组合能够形成一种或多种水合物。
如本文所用的术语“类似物”指的是结构上与另一化合物相似但在组成上略有不同的化合物(如用不同元素的原子替换一个原子或在特定功能性基团存在的条件下，或用一个功能性基团替换另一个功能性基团)。因此，类似物是与所涉及的化合物相似或者在功能和外观上可比拟的化合物。
这里所使用的所述术语“疏质子溶剂”指的是对质子的活性具有相对惰性的溶剂，即，没有质子供体活性。例子包括，但不局限于，烃，例如己烷以及甲苯，例如，卤代烃，例如，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，以及类似物质，杂环化合物，例如，四氢呋喃以及N-甲基吡咯啉酮，以及醚类例如二乙醚，二甲氧基甲醚。这类溶剂是本领域技术人员熟知的，并且对于具体化合物以及反应条件而言，单独的溶剂或者所述溶剂的混合物可能是优选的，这取决于下列因素，例如试剂的溶解性，试剂的反应性以及优选的温度范围。对于疏质子溶剂的进一步探讨可以在organic chemistry textbooks(有机化学手册)或者专题论著中找到，例如：由John A.Riddick等人编辑的Organic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification(有机溶剂的物理性质以及纯化方法)，第四版，第II卷，Techniques ofChemistry Series(化学技术丛书)，John Wiley&Sons，纽约，1986年
这里所使用的所述术语“给质子有机溶剂”或者“给质子溶剂”指的是趋向于提供质子的溶剂，例如一种醇，例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，以及类似的醇类。这类溶剂是本领域技术人员熟知的，并且对于具体化合物以及反应条件而言，单独的溶剂或者所述溶剂的混合物可能是优选的，这取决于下列因素，例如试剂的溶解性，试剂的反应性以及优选的温度范围。对于给质子溶剂的进一步探讨可以在organic chemistrytextbooks(有机化学手册)或者专题论著中找到，例如：由John A.Riddick等人编辑的Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification(有机溶剂的物理性质以及纯化方法)，第四版，第II卷，Techniques of Chemistry Series(化学技术丛书)，John Wiley&Sons，纽约，1986年。
本发明所预想到的取代基以及变体的组合仅仅指那些能够形成稳定的化合物的组合。这里所使用的所述术语“稳定的”指的是具有足够的稳定性以允许被制造的化合物，并且所述化合物能够在一段相当长的时间内保持其完整性，从而有效的用于本发明中所详细描述的目的(例如，针对宿主的治疗性施用或者预防性施用)。
可以从反应混合物中分离出所述的合成化合物，并且通过例如柱层析、高压液相色谱、或者重结晶方法进一步的纯化。本领域熟练技术人员能够理解，用于合成本发明中所述化学式的化合物的其他方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。此外，可以以不同的次序或者顺序完成各种合成步骤，从而得到目标化合物。除此之外，这里所描述的溶剂、温度、反应过程等等的目的仅仅在于说明，本领域普通技术人员将理解，上述反应条件的改变能够生产出所期望的本发明所述的桥联大环类物质。有效用于合成本发明所述化合物的合成化学转化法以及保护基团方法学(保护以及去保护)是本领域已知的，并且包括，例如，那些描述于R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化法)，VCH出版社(1989年)；T.W.Greene与P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第二版，Johns Wiley&Sons(1991年)；L.Fieser与M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(费舍尔以及用于有机合成中的费舍尔试剂)，Johns Wiley&Sons(1994年)；以及L.Paquette编辑的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂百科全书)，JohnsWiley&Sons(1995年)中的方法。
可以经由本发明描述的任意合成手段，通过添加各种官能团对本发明所述化合物进行修饰，从而增强其选择性的生物特性。这类修饰方法包括那些增加其对于一个给定生物学系统(例如，血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物学渗透性、增加口服利用率、增加溶解性以允许进行注射施用、改变代谢以及改变排泄率的修饰方法。
药物组合物
本发明所述的药物组合物包括治疗有效剂量的本发明所述化合物，以及与所述化合物一同配制的一种或者多种药物可接受性载体。这里所使用的所述术语“药物可接受性载体”指的是无毒的、惰性固体、半固体或者液体填充剂、稀释剂、胶囊材料或者任何类型的配制助剂。可以作为药物可接受性载体材料的一些例子是糖类例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；淀粉类例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物类例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂例如可可油以及栓蜡；油类例如花生油；棉花籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油以及大豆油；乙二醇类，例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁以及氢氧化铝；褐藻酸；不含热原的水；等压生理盐水；罗格氏溶液；乙醇，以及磷酸缓冲溶液，以及其他无毒的相容性润滑剂例如十二烷硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，涂覆剂，甜味剂，风味剂以及香味剂，依照配方设计者的判断，防腐剂以及抗氧化剂也可以出现在所述化合物中。本发明所述药物组合物可以以口服形式、直肠形式、肠胃外形式、脑池内形式、阴道内形式、腹膜内形式、局部形式(通过粉末、药膏、或者液滴)、口腔形式、或者以口服喷雾或者鼻内喷雾形式对人类以及其他动物进行施用。
本发明所述药物组合物可以经由口服形式、肠胃外形式、吸入式喷雾形式、局部形式、直肠形式、鼻内形式、口腔形式、阴道内形式或者经由植入囊(implanted reservoir)的形式进行施用，优选通过口服形式或者注射形式进行施用。本发明所述药物组合物可以包含任意常规的无毒的药物可接受性载体，佐剂或者溶媒。在某些情况中，可以使用药物可接受性酸、碱或者缓冲剂对所述配方的pH进行调整，从而加强配方化合物的稳定性或者所述化合物的释放形式的稳定性。这里所使用的所述术语肠胃外包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内以及颅骨内注射或者输液技术。
口服给药的液体制剂形式包括药物可接受性乳状液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆以及酏剂。除了上述活性化合物之外，所述的液体制剂形式可以包含本领域普遍使用的惰性稀释剂，例如，水或者其他溶剂，增溶剂以及乳化剂例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(特别是，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，以及芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇以及山梨聚糖脂肪酸酯，以及上述物质的混合物。除了惰性稀释剂，所述的口服组合物还可以包括佐剂例如润湿剂，乳化剂以及悬浮剂，甜味剂，风味剂，以及香味剂
根据已知的技术，使用适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂可以配制可注射制品，例如，无菌注射水性悬浮液或者油质悬浮液。所述的无菌注射制品还可以是一种无菌注射溶液、悬浮液或者乳状液，其存在于无毒的肠胃外可接受性稀释剂或者溶剂之中，例如，存在于1，3-丁二醇中的溶液。在这些可接受性溶媒以及溶剂当中可以使用的是水，罗格氏溶液，U.S.P.以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥发性油类通常被用作溶剂或者悬浮介质。对于此种目的，可以使用任意温和的不挥发性油包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。除此之外，脂肪酸例如油酸也被用在上述的可注射制品当中。
所述的可注射制剂可以通过例如下述方法进行灭菌：经过一个截留细菌的过滤器进行过滤，或者导入以无菌固体组合物的形式存在的灭菌剂，其中所述灭菌剂在使用之前可以被溶解或者分散在无菌水或者其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常期望减慢来自于皮下注射或者肌肉内注射中的药物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的晶体材料或者无定形材料的液体悬浮液来完成。那么所述药物的吸收速率取决于其分解速率，所述分解速率又可能取决于结晶大小以及晶体形式。或者，通过将所述药物分解于或者悬浮于一种油溶媒之中，从而以达到肠胃外形式给药的药物的延缓吸收。通过在生物可降解聚合物中形成所述药物的微胶囊基质，可以制造可注射形式的载体，所述聚合物是例如聚交酯-聚乙醇酸。根据药物与聚合物的比例以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制所述药物的释放速率。其他生物可降解性聚合物的例子包括聚酯碳酸酯以及聚酸酐。载体可注射性制剂也可以通过将所述药物包裹在脂质体或者微乳液中的方法进行制备，其中所述的脂质体或者微乳液是能够与机体组织相容的。
用于直肠给药或者阴道给药的组合物优选是栓剂，可以通过将本发明所述化合物与适当的无刺激性赋形剂或者载体进行混合的方法进行制备，其中所述的无刺激性赋形剂或者载体是例如可可油，聚乙二醇或者栓蜡，上述物质在环境温度下呈固体，但是在机体温度下呈液体并且因此在直肠腔内或者阴道腔内溶化并且释放所述的活性化合物。
口服给药的固体制剂形式包括胶囊，片剂，丸剂，粉末，以及颗粒。在这些固体制剂形式中，所述活性化合物与至少一种惰性的药物可接受性赋形剂或者载体进行混合，所述惰性的药物可接受性赋形剂或者载体是例如柠檬酸钠或者磷酸氢钙和/或：a)填充剂或者膨胀剂例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，以及硅酸，b)粘合剂例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯啉酮，蔗糖，以及阿拉伯树胶，c)湿润剂例如甘油，d)分解剂例如琼脂-琼脂，碳酸钙，马铃薯淀粉或者木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠，e)溶解阻滞剂例如石蜡，f)吸收加速剂例如季铵类化合物，g)润湿剂例如，鲸蜡醇以及硬脂酸单甘油酯，h)吸收剂例如高岭土以及斑脱土粘土，以及i)润滑剂例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，以及上述物质的混合物。当为胶囊、片剂以及丸剂形式时，所述制剂形式还可以包括缓冲剂。
也可以使用一种相似类型的固体组合物，作为填充剂填充至软填充以及硬填充凝胶胶囊中，上述填充使用到赋形剂例如乳糖(lactose)或者乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇以及类似物质。
所述活性化合物还可以与一种或者多种上述提及的赋形剂一同被制成微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、药丸、以及颗粒的固体制剂形式可以通过包衣以及壳物质例如肠溶包衣、控释包衣以及药物配制领域熟知的其他包衣来制备。在这类固体制剂形式中，可以将所述活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或者淀粉进行混合。按照常规的惯例，这类制剂形式还可以包括其他物质而不是惰性稀释剂，例如压片润滑剂以及其他压片助剂例如硬脂酸镁以及微晶纤维素。如果是胶囊、片剂以及药丸，上述制剂形式还可以包括缓冲试剂。它们可以任选的包含乳浊剂，并且可以是一种只在或者优先在肠道内的某一部分、以一种缓释的形式释放所述活性成分的组合物。可以被利用的包埋组合物的例子包括聚合物以及蜡。
用于局部给药或者透皮给药的本发明所述化合物的制剂形式包括药膏，药糊，霜，乳液，啫喱，粉末，溶液，喷雾，吸入剂或者贴剂。在无菌状态下将所述活性组分与一种药物可接受性载体进行混合，如果需要的话，还可以混合任意所需的防腐剂或者缓冲剂。眼科制剂，耳用滴剂，眼药膏，粉末以及溶液也同样是本发明范围之内所预期的。
上述药膏、药糊、霜以及啫喱中除含有本发明所述活性化合物之外，还可以含有赋形剂，例如动物脂肪以及植物脂肪，油类，蜡，石蜡，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅树脂，斑脱土，硅酸，滑石以及氧化锌，或者上述物质的混合物。
粉末以及喷雾剂中除含有本发明所述化合物之外，还可以含有赋形剂，例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙以及聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂还可以含有常规的推进剂例如氯氟烃。
透皮贴剂具有控制化合物向所述机体的释放这一额外优点。可以通过使所述化合物在适当的介质中分解或者分散的方法制备这种制剂形式。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物透过皮肤的通量。可以通过提供一种速率控制膜或者通过将所述化合物分散在一种聚合基质或者凝胶中的方法来控制所述速率。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常已知的意义一致。本文提到的所有的出版物、专利、公开的专利申请和其它参考文献都以其整体并入本文作为参考。
缩写
在下文的方案和实施例的说明中将使用下列缩写：
ACN：乙腈；
BME：2-巯基乙醇；
BOP：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
BTC：双(三氯甲基)碳酸盐；三光气
BzCl：苯甲基氯；
CDI：羰基二咪唑；
COD：环辛二烯；
DABCO：1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；
DAST：二乙基氨基三氟化硫；
DABCYL：6-(N-4′-羧基-4-(二甲基氨基)偶氮苯)-氨基己基-1-O-(2-氰基乙基)-(N，N-二异丙基)-亚磷酰胺；
DBU：1，8-二氮杂二环十一-7-烯；
DCC：N，N′-二环己基碳二亚胺；
DCM：二氯甲烷；
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；
DIBAL-H：二异丁基氢化铝；
DIPEA：二异丙基乙胺；
DMAP：N，N-二甲基氨基吡啶；
DME：乙二醇二甲基醚；
DMEM：达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲亚砜；
DSC：N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯；
DUPHOS：
Figure BDA0001782976590000961
EDC I或EDC：1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
HCl：盐酸；
Hoveyda′s Cat.：二氯(邻-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)；
In：铟：
KHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾；
Ms：甲磺酰基；
NMM：N-4-甲基吗啉；
NMI：甲基咪唑
NMO：N-4-甲基吗啉-N-氧化物；
PyBrOP：溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐；
Ph：苯基；
RCM：关环置换反应；
RT：逆转录；
RT-PCR：逆转录-聚合酶链反应；
TBME：叔丁基甲基醚；
TCDI：1,1’-巯代羰基二咪唑；
TEA：三乙胺；
Tf2O：三氟甲烷磺酸酐；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃：
TLC：薄层色谱；
(TMS)2NH：六甲基二硅氮烷；
TMSOTf：三甲基甲硅基三氟甲磺酸酯；
TBS：叔丁基二甲基硅；
TMS：三甲基硅；
TPAP：四丙基过钌酸铵
TPP或者PPh3：三苯基膦；
TrCl：三苯甲基氯；
DMTrCl：4,4'-二甲氧基三苯甲基氯；
tBOC或者Boc：叔丁基氧基羰基
Xantphos：4,5-双-二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-氧杂蒽；和
Zhan 1 B：
Figure BDA0001782976590000981
合成方法
结合下列举例说明制备本发明化合物的方法的合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法，其仅意欲作为举例说明和并非限制本发明的范围。所公开的实施方案的各种改变和改进对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且这种改变和改进是在不背离本发明的精神和附加权利要求书的范围而作出的，包括(不限于)与本发明的化学结构、取代基、衍生物和/或方法相关的改变和改进。
如方案1所示，从化合物1开始制备式8,10和11所示化合物的新型RSV类似物，其中R2,R3,R′,R″,R″′和环A如之前所描述的定义。在吡啶存在下，化合物1与TsCl反应以获得氮保护中间体2，当用POCl3一起加热时，其被转化为醛3。用2-巯基乙酸乙酯、2-羟基乙酸乙酯或类似物与化合物3发生环化作用，提供具有稠合噻吩或呋喃(x＝S或O)的4，其中R2如之前的定义。在用H2SO4等除去4的氮上的TS保护基团之后，所得到的化合物5与6耦合，其中L和环A如之前的定义，以提供7。化合物7是常用的中间体，其将以各种方式用于合成式(8或10或11)的化合物。在路径1之后，化合物8可以通过7的直接胺化制备，其中R′和R″都如之前定义，在DMSO中加热。在路径2之后，化合物7与各种硼酸酯、硼酸、有机锡试剂、有机锌试剂、有机镁试剂、有机硅试剂等耦合，通过适当的Pd、Ni、Cu或类似催化剂催化，从而得到式10化合物。进一步的用各种胺直接胺化10，当R″′是卤素时，制备式11的化合物。
方案1
Figure BDA0001782976590000991
方案2示出了制备式19-21化合物的方法，其中R2,R3,R′,R″,R″′,L和环A如之前所描述的定义。化合物12与NBS在(PhCO2)2的存在下反应，得到13，通过与NaCN反应，随后与TMSCl反应，在两步反应中将13转化为甲酯14。在钯或类似催化剂存在下，化合物14与15偶联，得到环化化合物16。通过使用BH3或类似物来还原16的酰胺，得到17，其与6反应生成18。按照方案1中描述的路径1和路径2相类似的过程，制备公式19-21的化合物。
方案2
Figure BDA0001782976590001001
方案3示出了制备式27-29化合物的方法，其中R2,R3,R′,R″,R″′,L和环A如之前所描述的定义。化合物2用Br2或类似物溴化，得到22，在EtOH中将22与23(2-氨基-2-硫代氧乙酸乙酯或类似物)加热，得到环化化合物24。在用H2SO4或类似物除去24的氮上的TS保护基团之后，所得到的化合物25，25与6耦合以提供26。按照方案1中描述的路径1和路径2相似的过程，制备公式27～29的化合物。
方案3
Figure BDA0001782976590001011
方案4示出了制备式35-37化合物的方法，其中R2,R3,R′,R″,R″′,L和环A如之前所描述的定义。化合物2与DMA和DMF一起加热，得到30，在TEA存在的条件下，30与盐酸胍反应形成环化嘧啶化合物31。在酰化(或烷基化作用)或类似的作用之后，接着用H2SO4或类似物对氮上的TS基团脱保护，得到中间33。按照方案1中描述的路径1和路径2相似的方法，制备公式35-37的化合物。
方案4
Figure BDA0001782976590001021
实施例
结合下列实施例可以更好的理解本发明的化合物和方法，这些实施例只起到示意作用而不是对本发明范围的限制。对这里所公开的实施方案可以进行多种变化和修饰，这些变化和修饰是本领域普通技术人员显而易见的，这些变化和修饰包括但是不局限于涉及本发明化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的变化和修饰，在不脱离本发明精神和所附权利要求书范围的情况下，这些变化和修饰是可以进行的。
方案1
Figure BDA0001782976590001031
实施例1:
Figure BDA0001782976590001032
实施例1步骤a:
Figure BDA0001782976590001033
向1,2,3,4-四氢苯甲基[b]氮杂卓-5-酮(50克，0.31摩尔)在DCM(250毫升)的搅拌后的溶液中加入吡啶(175毫升)。冰浴冷却混合物，加入TsCl(84克，0.44摩尔)。将混合物回暖至室温并搅拌整夜。向其中加入水(750毫升)，然后用DCM(300毫升×3)提取混合物。用水、盐水洗涤结合的有机相层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用一种混合溶剂(石油醚/乙醇＝70:1)洗涤残基，得到淡黄色固体状的标题化合物(97克、99％)。ESI MS m/z＝316.05[M+H]+.
实施例1步骤b:
Figure BDA0001782976590001041
在0℃下，氮气中，向二甲基甲酰胺(150毫升)中逐滴加入磷酰氯(44毫升、0.475摩尔)，然后加入实施例1步骤a化合物(50克，0.159摩尔)在二甲基甲酰胺(100毫升)中的溶液。然后，将混合物回暖至室温，随后被加热到80℃3小时，然后将其倒入冰冷却的水相NaOAc(1升)并用乙酸乙酯提取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤结合的有机相层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用一种混合溶剂(石油醚/乙醇＝30/1)洗涤残基，得到黄色固体状的理想化合物(50克、87％)。ESI MS m/z＝362.00[M+H]+.
实施例1步骤c:
Figure BDA0001782976590001042
21％EtONa/EtOH(87毫升，0.24摩尔)溶液被加入到2-巯基乙酸乙酯(26毫升，0.24摩尔)在乙醇(300毫升)中的溶液中，在氮气中使用冰浴将其冷却至0℃。搅拌所述混合物30分钟，然后加入来自实施例1步骤b的化合物(42.0克，0.12摩尔)。在该温度下搅拌反应混合物30分钟，然后回流2.5小时。然后将所得混合物冷却至室温并加入2N HCl将pH值调整到7。用乙酸乙酯(1升x 2)提取混合物并用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤结合的有机相，用无水硫酸钠干燥，并在减少的压力下浓度哦，得到黄色固体状的理想产物(43克，84％)。ESIMS m/z＝428.10[M+H]+.
实施例1步骤d:
Figure BDA0001782976590001051
在0℃下，实施例1步骤c的化合物(5.0克，11.7毫摩尔)被加入到90％硫酸(50毫升)中。在该温度下搅拌反应混合物10分钟，然后被加热到70℃2小时。所述混合物被冷却到室温，然后加入冰水。过滤沉淀的固体，并用水洗涤滤饼，真空干燥，产生灰色固体状的理想产物(2.58克，90％)。ESI MS m/z＝246.05[M+H]+.
实施例1步骤e:
Figure BDA0001782976590001052
向实施例1步骤d(1.0克，4.08毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)的搅拌后的溶液中加入DIEA(2.0毫升，12.2毫摩尔)和环丙基胺(0.56毫升，8.15毫摩尔)。然后添加HATU(1.86克，4.89毫摩尔)，并在室温下搅拌混合物4小时。加入水(10毫升)并用乙酸乙酯提取混合物。用水、盐水洗涤结合的有机相层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化产生的残余物产生黄色固体状的理想产物(900毫克，77％)。ESI MS m/z＝295.05[M+H]+.
实施例1步骤f:
Figure BDA0001782976590001053
向4-(4-吗啉基)苯甲酸(100毫克，0.46毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液中加入亚硫酰氯(1毫升)，然后回流所得混合物4小时。在去掉绝大多数溶剂亚硫酰氯之后，剩余的亚硫酰氯通过与甲苯(20毫升x2)共沸干燥进一步地去掉。将残余物溶于DCM(4毫升)中，然后加入二异丙基乙胺(0.5毫升)和实施例1步骤e化合物(122毫克，0.46毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应混合物12小时，然后用DCM(20毫升)和水(3x200毫升)稀释。用碳酸氢钠水溶液(2N，10毫升)、盐水(20毫升)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物产生白色固体状的标题化合物(70毫克，31％)。ESI MS m/z＝488.43[M+H]+.
实施例2:
Figure BDA0001782976590001061
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备实施例2，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉甲基)苯甲酸被替换为3-(4-吗啉甲基)苯甲酸。ESI MS m/z＝488.43[M+H]+.
实施例3:
Figure BDA0001782976590001062
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备实施例3，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉甲基)苯甲酸被替换为3-(4-吗啉甲基)苯甲酸。ESI MS m/z＝474.18[M+H]+.
实施例4:
Figure BDA0001782976590001071
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备实施例4，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉甲基)苯甲酸被替换为3-(4-吗啉甲基)苯甲酸。.ESI MS m/z＝474.18[M+H]+.
实施例5:
Figure BDA0001782976590001072
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备实施例5，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉甲基)苯甲酸被替换为4'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-3-羧酸。ESI MS m/z＝495.17[M+H]+.
实施例6:
Figure BDA0001782976590001073
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备实施例6，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉甲基)苯甲苯甲酸被替换为3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸。ESI MS m/z＝496.16[M+H]+.
实施例7:
Figure BDA0001782976590001081
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备实施例7，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉甲基)苯甲酸被替换为4'-氰-[1,1'-二苯基]-3-羧酸。ESI MS m/z＝490.16[M+H]+.
实施例8:
Figure BDA0001782976590001082
实施例8步骤a:
Figure BDA0001782976590001083
将固体HATU(540毫克，1.4毫摩尔)加入到2-(4-(甲氧羰基)苯基)乙酸(250毫克，1.3毫摩尔)，吗啉(0.13毫升，1.5毫摩尔)，和i-Pr2NEt(0.45毫升，2.6毫摩尔)在甲基甲酰胺中的溶液(6毫升中，并将所述混合物加热到45℃。4小时后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，并用柱型色层分离法纯化，产生白色固体状的理想产物(344毫克)。
实施例8步骤b:
Figure BDA0001782976590001084
固体LiOH·H2O(69毫克，1.6毫摩尔)被加入到实施例8步骤a化合物(344毫克，1.3毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇/H2O溶液(0.5/0.5/1毫升)中的溶液中，并在室温条件下搅拌所得混合物整夜。浓缩混合物，悬浮在水中，逐滴加入2N HCl(大约3毫升)。所得白色沉淀被滤出并在高度真空下干燥，产生作为白色固体状的理想产物(125毫克)，可以不进行进一步提纯直接使用。
实施例8步骤c:
Figure BDA0001782976590001091
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备实施例8，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉甲基)苯甲酸被替换为4-(2-吗啉代-2-氧乙基)苯甲酸(来自实施例8步骤b)。ESI MSm/z＝516.19[M+H]+.
实施例9:
Figure BDA0001782976590001092
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备实施例9，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉甲基)苯甲酸被替换为1-(甲磺酰)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸。ESI MS m/z＝522.15[M+H]+.
实施例10:
Figure BDA0001782976590001101
实施例10步骤a:
Figure BDA0001782976590001102
纯净的吗啉(0.14毫升，1.7毫摩尔)被增加到2-氯苯甲基[d]噁唑-6-羧酸甲酯(250毫克，1.2毫摩尔)和Et3N(0.25毫升，1.8毫摩尔)在四氢呋喃的溶液(5毫升)中，并且在45℃下加热所述混合物整夜。用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，并用柱型色层分离法纯化，产生白色固体状的理想产物(240毫克)。
实施例10步骤b:
Figure BDA0001782976590001103
固体LiOH·H2O(77毫克，1.10毫摩尔)被加入到实施例10步骤a化合物(240毫克，0.9毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇/H2O溶液(4/4/4毫升)中的溶液中，并在室温条件下搅拌所得混合物整夜。浓缩混合物，悬浮在水中，逐滴加入2N HCl(大约5毫升)。所得白色沉淀被滤出并在高度真空下干燥，产生作为白色固体状的理想产物(160毫克)，可以不进行进一步提纯直接使用。
实施例10步骤c:
Figure BDA0001782976590001111
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备实施例10，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉甲基)苯甲酸被替换为2-吗啉苯甲基[d]噁唑-6-羧酸(来自实施例10步骤b)。ESI MSm/z＝515.17[M+H]+.
实施例11:
Figure BDA0001782976590001112
实施例11步骤a:
Figure BDA0001782976590001113
纯净的吗啉(0.25毫升，2.9毫摩尔)被增加到2-(氯甲基)苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯(308毫克，1.4毫摩尔)在四氢呋喃的溶液(5毫升)中，并且在室温下搅拌所述混合物整夜。用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，并用柱型色层分离法纯化，产生白色固体状的理想产物(275毫克)。
实施例11步骤b:
Figure BDA0001782976590001114
固体LiOH·H2O(84毫克，2.0毫摩尔)被加入到实施例11步骤a化合物(275毫克，1.0毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇/H2O溶液(4/4/4毫升)中的溶液中，并在室温条件下搅拌所得混合物整夜。浓缩混合物，悬浮在水中，逐滴加入2N HCl(大约5毫升)。所得白色沉淀被滤出并在高度真空下干燥，产生作为白色固体状的理想产物(185毫克)，可以不进行进一步提纯直接使用。
实施例11步骤c:
Figure BDA0001782976590001121
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备实施例11，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉-甲基)苯甲酸被替换为2-(吗啉甲基)苯并[d]噁唑-6-羧酸(来自实施例11步骤b)。ESIMS m/z＝529.18[M+H]+.
实施例12:
Figure BDA0001782976590001122
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备实施例12，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉-甲基)苯甲酸被替换为2-吗啉噻唑-4-羧酸。ESI MS m/z＝481.13[M+H]+.
实施例13:
Figure BDA0001782976590001131
实施例13步骤a:
Figure BDA0001782976590001132
在圆底烧瓶中加入醋酸铜(II)(0.35克，1.91毫摩尔)和2,2-二吡啶(0.32克，1.91毫摩尔)在DCM(30毫升)中的混合物。将所述混合物加热到70℃。向该混合物中加入碳酸钠(0.82克，8.81毫摩尔)和6-氯-1H-吡咯[3,2-C]吡啶(91.4克，7.66毫摩尔)和3,6-二氢-2H-吡喃-4-基-4-硼酸(1.0克，8.81毫摩尔)在DCM(925毫升)中的混合物。所得混合物从绿色变为暗红色，在此温度下加热整夜。然后加入第二份醋酸铜(II)(0.35克，1.91毫摩尔)、2,2-二吡啶(0.32克，1.91毫摩尔)和3,6-二氢-2H-吡喃-4-基-4-硼酸(1.0克，8.81毫摩尔)在DCM(30毫升)。继续回流搅拌混合物20小时。在冷却至室温之后，用乙酸乙酯(50毫升)稀释反应混合物并用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。用FCC纯化残余物产生0.90克3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯和1-环己烯基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯。
实施例13步骤b:
Figure BDA0001782976590001133
向实施例13步骤a在四氢呋喃和甲醇中的溶液中加入LiOH水溶液。反应混合物在室温下搅拌30分，浓缩，用乙醚提取。所述水层用1N HCl酸化直到pH大约为3.收集固体，用水浸湿，干燥，产生0.74克的A和B混合物。将混合物进行FCC产生1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(A，0.13克)和1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(B，0.12克).
实施例13步骤c:
Figure BDA0001782976590001141
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备化合物，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉-甲基)苯甲酸被替换来自实施例13步骤b的1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。所述化合物直接用于下一步骤。
实施例13步骤d:
Figure BDA0001782976590001142
向实施例13步骤c的化合物(44毫克，0.09毫摩尔)在甲醇/DCM溶液(2/1毫升)中的溶液中加入固体10％Pd/C(40毫克)，并用橡胶隔片密封烧瓶。在真空下抽走空气并通过气球用氢气净化，重复三次此过程，并且在室温下搅拌混合物整夜。随后通过真空除去氢气，用DCM稀释混合物，用硅藻土过滤。用DCM洗涤硅藻土并浓缩滤液，使用柱型色层分离法纯化产生白色固体状的理想产物(26毫克)。ESI MS m/z＝513.19[M+H]+.
实施例14:
Figure BDA0001782976590001151
实施例14步骤a:
Figure BDA0001782976590001152
使用与制备实施例13时使用的相似的过程制备化合物，其中，在实施例13步骤B中的1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(A)被替换来自实施例13步骤b的1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(B)。
实施例14步骤b:
Figure BDA0001782976590001153
向实施例14步骤b的化合物(36毫克，0.07毫摩尔)在甲醇/DCM溶液(2/1毫升)中的溶液中加入固体10％Pd/C(30毫克)，并用橡胶隔片密封烧瓶。在真空下抽走空气并通过气球用氢气净化，重复三次此过程，并且在室温下搅拌混合物整夜。随后通过真空除去氢气，用DCM稀释混合物，用硅藻土过滤。用DCM洗涤硅藻土并浓缩滤液，使用柱型色层分离法纯化产生白色固体状的理想产物(17毫克)。ESI MS m/z＝513.19[M+H]+.
实施例15:
Figure BDA0001782976590001161
实施例15步骤a:
Figure BDA0001782976590001162
向4-异氰基苯甲酸乙酯(322毫克，1.7毫摩尔)在四氢呋喃中的溶液(8毫升)中加入固体3-苯基吗啉，并在室温下搅拌混合物整夜。浓缩混合物，使用柱型色层分离法纯化产生淡黄色固体状的理想产物(540毫克)。
实施例15步骤b:
Figure BDA0001782976590001163
固体LiOH·H2O(96毫克，2.3毫摩尔)被加入到实施例15步骤a化合物(540毫克，1.5毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇/H2O溶液(1.5/1.5/3毫升)中的溶液中，并在室温条件下搅拌所得混合物整夜。浓缩混合物，悬浮在水中，逐滴加入2N HCl(大约3毫升)。所得白色沉淀被滤出并在高度真空下干燥，产生作为白色固体状的理想产物(330毫克)，可以不进行进一步提纯直接使用。
实施例15步骤c:
Figure BDA0001782976590001171
使用与制备实施例1时使用的相似的过程制备实施例15，其中，在步骤f中的4-(4-吗啉-甲基)苯甲酸被替换为4-(3-苯基吗啉代-甲酰胺基)苯甲酸(来自实施例15步骤b)。ESI MS m/z＝593.22[M+H]+.
方案2
Figure BDA0001782976590001172
实施例16:
Figure BDA0001782976590001173
实施例16步骤a:
Figure BDA0001782976590001181
向6-溴吡啶羧酸(313毫克，1.55毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液中加入亚硫酰氯(2毫升)，然后回流所得混合物4小时。在去掉绝大多数溶剂亚硫酰氯之后，剩余的亚硫酰氯通过与甲苯(20毫升x2)共沸干燥进一步地去掉。将残余物溶于DCM(4毫升)中，然后加入二异丙基乙胺(2.0毫升)和实施例1步骤e胺类(400毫克，1.41毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应混合物12小时，然后用DCM(20毫升)和水(5毫升)稀释。用碳酸氢钠水溶液(2N，10毫升)、盐水(20毫升)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用硅胶柱色谱纯化产生的残余物产生黄色泡沫状的理想产物(530毫克，81％)。ESI MS m/z＝468.03[M+H]+.
实施例16步骤b:
Figure BDA0001782976590001182
向实施例16步骤a所得溴化物(46.7毫克，0.1毫摩尔)在二甲亚砜(2毫升)中的溶液中加入吗啡(0.2毫升)，在80℃下加热所得混合物10小时。在用EtOAc(50毫升)稀释以后，所述溶液是用水(20毫升x2)和盐水(20毫升)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物产生白色固体状的标题化合物(20毫克，42％)。ESI MS m/z＝475.18[M+H]+.
实施例17:
Figure BDA0001782976590001191
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例17，其中步骤b中使用的吗啉被替换为1,4-氮杂环庚烷。ESI MS m/z＝489.19[M+H]+.
实施例18:
Figure BDA0001782976590001192
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例18，其中步骤b中使用的吗啉被替换为2-氧杂-7-氮杂卓[3.5]壬烷。ESI MS m/z＝515.21[M+H]+.
实施例19:
Figure BDA0001782976590001193
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例19，其中步骤b中使用的吗啉被替换为7-氧杂-2-氮杂卓[3.5]壬烷。ESI MS m/z＝515.21[M+H]+.
实施例20:
Figure BDA0001782976590001201
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例20，其中步骤b中使用的吗啉被替换为1-乙酰哌嗪。ESI MS m/z＝516.20[M+H]+.
实施例21:
Figure BDA0001782976590001202
使用与制备实施例46时所使用的相似的方法制备实施例21，其中步骤b中使用的吗啉被替换为4-甲氧基哌啶。ESI MS m/z＝503.21[M+H]+.
实施例22:
Figure BDA0001782976590001203
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例22，其中步骤b中使用的吗啉被替换为2-哌嗪酮。ESI MS m/z＝488.17[M+H]+.
实施例23:
Figure BDA0001782976590001211
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例23，其中步骤b中使用的吗啉被替换为4,4-二氟-哌啶。ESI MS m/z＝509.18[M+H]+.
实施例24:
Figure BDA0001782976590001212
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例24，其中步骤b中使用的吗啉被替换为2,6-二甲基-吗啉。ESI MS m/z＝503.21[M+H]+.
实施例25:
Figure BDA0001782976590001213
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例25，其中步骤b中使用的吗啉被替换为6-氮杂卓[2.5]辛烷。ESI MS m/z＝499.21[M+H]+.
实施例26:
Figure BDA0001782976590001221
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例26，其中步骤b中使用的吗啉被替换为3-氧杂-9-氮杂卓[5.5]壬烷。ESI MS m/z＝543.24[M+H]+.
实施例27:
Figure BDA0001782976590001222
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例27，其中步骤b中使用的吗啉被替换为1-(3-环氧丙基)-哌嗪。ESI MS m/z＝530.22[M+H]+.
实施例28:
Figure BDA0001782976590001223
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例28，其中步骤b中使用的吗啉被替换为8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]壬烷。ESI MS m/z＝501.19[M+H]+.
实施例29:
Figure BDA0001782976590001231
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例29，其中步骤b中使用的吗啉被替换为3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]壬烷。ESI MS m/z＝501.19[M+H]+.
实施例30:
Figure BDA0001782976590001232
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例30，其中步骤b中使用的吗啉被替换为4-苯基哌啶。ESI MS m/z＝549.30[M+H]+.
实施例31:
Figure BDA0001782976590001233
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例31，其中步骤b中使用的吗啉被替换为2,3,4,5-四氢化-1H-苯并[d]氮杂卓。ESI MS m/z＝535.40[M+H]+.
实施例32:
Figure BDA0001782976590001241
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例32，其中步骤b中使用的吗啉被替换为2,3,4,5-四氢化苯并[f][1,4]氧氮杂环庚烷。ESI MS m/z＝537.25[M+H]+.
实施例33:
Figure BDA0001782976590001242
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例33，其中步骤b中使用的吗啉被替换为2-甲氧乙烷基-1-胺。ESI MS m/z＝463.15[M+H]+.
实施例34:
Figure BDA0001782976590001243
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例34，其中步骤b中使用的吗啉被替换为2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺。ESI MS m/z＝477.25[M+H]+.
实施例35:
Figure BDA0001782976590001251
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例35，其中步骤b中使用的吗啉被替换为3-甲氧丙烷基-1-胺。ESI MS m/z＝477.15[M+H]+.
实施例36:
Figure BDA0001782976590001252
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例36，其中步骤b中使用的吗啉被替换为1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷。ESI MS m/z＝502.25[M+H]+.
实施例37:
Figure BDA0001782976590001253
实施例37步骤a:
Figure BDA0001782976590001254
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备所需要的中间产物，其中步骤b中使用的吗啉被替换为(2S)-N-Boc-2-吡咯烷胺。ESI MS m/z＝574.24[M+H]+.
实施例37步骤b:
Figure BDA0001782976590001261
将实施例37步骤a中获得的N-Boc保护的中间产物(50毫克，0.1毫摩尔)溶于DCM(2毫升)中并加入4M在1,4-二氧六环(2毫升)中的HCl。在室温下搅拌所得混合物整夜。用DCM(20毫升)稀释之后，通过冰浴冷却，用NaOH水溶液(2N)中和所述溶液直到pH＝10。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，产生带黄色的泡沫状的标题化合物(17毫克，36％)。ESI MS m/z＝474.19[M+H]+.
实施例38:
Figure BDA0001782976590001262
实施例38步骤a:
Figure BDA0001782976590001263
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备所需要的中间产物，其中步骤b中使用的吗啉被替换为(2R)-N-Boc-2-吡咯烷胺。ESI MS m/z＝574.24[M+H]+.
实施例38步骤b:
Figure BDA0001782976590001271
使用与制备实施例37步骤b时所使用的相似的方法制备实施例38。ESI MS m/z＝474.19[M+H]+.
实施例39:
Figure BDA0001782976590001272
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例39，其中步骤a中使用的6-溴吡啶羧酸被替换为2-溴-3-甲氧基吡啶-6-羧酸。ESI MS m/z＝505.19[M+H]+.
实施例40:
Figure BDA0001782976590001273
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例40，其中步骤a中使用的6-溴吡啶羧酸被替换为2-溴-3-甲氧基吡啶-6-羧酸。ESI MS m/z＝519.20[M+H]+.
实施例41:
Figure BDA0001782976590001281
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备化合物41，其中步骤a中使用的6-溴吡啶羧酸被替换为6-氯-4-甲基皮考啉酸。ESI MS m/z＝490.16[M+H]+.
实施例42:
Figure BDA0001782976590001282
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例42，其中步骤a中使用的6-溴吡啶羧酸被替换为2-溴-3-氯吡啶-6-羧酸。ESI MS m/z＝509.14[M+H]+.
实施例43:
Figure BDA0001782976590001283
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例43，其中步骤a中使用的6-溴吡啶羧酸被替换为2-溴-3-氯吡啶-6-羧酸。ESI MS m/z＝523.15[M+H]+.
实施例44:
Figure BDA0001782976590001291
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例44，其中步骤a中使用的6-溴吡啶羧酸被替换为2-溴-3-氟吡啶-6-羧酸。ESI MS m/z＝493.16[M+H]+.
实施例45:
Figure BDA0001782976590001292
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备实施例45，其中步骤a中使用的6-溴吡啶羧酸被替换为2-溴-3-氟吡啶-6-羧酸。ESI MS m/z＝507.18[M+H]+.
实施例46:
Figure BDA0001782976590001293
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备化合物46，其中步骤a中使用的2-溴吡啶羧酸被替换为2-溴异烟酸。ESI MS m/z＝475.18[M+H]+.
实施例47:
Figure BDA0001782976590001301
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备化合物47，其中步骤a中使用的5-溴吡啶羧酸被替换为5-溴代烟酸。ESI MS m/z＝475.18[M+H]+.
实施例48:
Figure BDA0001782976590001302
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备化合物48，其中步骤a中使用的4-溴吡啶羧酸被替换为4-溴吡啶羧酸。ESI MS m/z＝475.18[M+H]+.
实施例49:
Figure BDA0001782976590001303
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备化合物49，其中步骤a中使用的6-溴吡啶羧酸被替换为6-溴-4-嘧啶羧酸。ESI MS m/z＝476.17[M+H]+.
实施例50:
Figure BDA0001782976590001311
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备化合物50，其中步骤a中使用的6-溴吡啶羧酸被替换为6-溴-4-嘧啶羧酸。ESI MS m/z＝490.18[M+H]+.
实施例51:
Figure BDA0001782976590001312
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备化合物51，其中步骤a中使用的6-溴吡啶羧酸被替换为2-溴-4-嘧啶羧酸。ESI MS m/z＝476.17[M+H]+.
实施例52:
Figure BDA0001782976590001313
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备化合物52，其中步骤a中使用的6-溴吡啶羧酸被替换为2-溴-4-嘧啶羧酸。ESI MS m/z＝490.18[M+H]+.
实施例53:
Figure BDA0001782976590001321
使用与制备实施例16时所使用的相似的方法制备化合物53，其中步骤a中使用的6-溴吡啶羧酸被替换为2-溴-哌嗪羧酸。ESI MS m/z＝476.17[M+H]+.
方案3
Figure BDA0001782976590001322
实施例54:
Figure BDA0001782976590001323
实施例54步骤a:
Figure BDA0001782976590001331
向一个圆底烧瓶的底部加入来自实施例16步骤a的溴化物(210毫克的话，0.45毫摩尔)，四甲基二醇酯(139毫克，0.45毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(32毫克，0.045毫摩尔)，碳酸钾(93毫克，0.68毫摩尔)，和DME/EtOH/H2O(2/1/2，15毫升)的混合物。将所述反应混合物脱气并在95℃下加热同时剧烈搅拌。8小时之后，将所得反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(50毫升)稀释。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，产生白色泡沫状的标题化合物(180毫克，70％)。ESI MS m/z＝571.23[M+H]+.
实施例54步骤b:
Figure BDA0001782976590001332
在0℃下，向来自实施例54步骤a的化合物(180毫克，2.54毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液中加入4M HCl在1,4-二氧六环(4毫升)中的溶液。.在室温下搅拌所得反应混合物10小时，然后用碳酸氢钠谁让也中和至pH大约为10.用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，产生浅黄色油状的标题化合物(120毫克，81％)。ESI MS m/z＝471.18[M+H]+.
实施例55:
Figure BDA0001782976590001341
向实施例54步骤b的化合物(20毫克，0.04毫摩尔)在甲醇(8毫升)中的溶液中加入10％的Pd/C(10毫克)。在脱气之后用氢气再充填，随后在室温条件下用氢气搅拌反应混合物10小时。使用硅藻土过滤所述溶液并蒸发，得到浅黄泡沫状的所述标题化合物(16毫克，80％)ESI MS m/z＝473.20[M+H]+.
实施例56:
Figure BDA0001782976590001342
向实施例54化合物(100毫克的话，0.21毫摩尔)在DCE(20毫升)中的溶液中加入乙酸(3滴)，所得混合物在室温下搅拌2小时。在加入一部分NaBH(71毫克以后，0.32毫摩尔)之后，在室温条件下搅拌所述反应混合物10小时。用碳酸氢钠水溶液淬火反应，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，产生白色泡沫状的标题化合物(58毫克，52％)。ESI MS m/z＝527.21[M+H]+.
实施例57:
Figure BDA0001782976590001343
向实施例56的化合物(20毫克，0.038毫摩尔)在甲醇(8毫升)中的溶液中加入10％的Pd/C(10毫克)。在脱气之后用氢气再充填，随后在室温条件下用氢气搅拌反应混合物10小时。使用硅藻土过滤所述溶液并蒸发，得到一灰白色泡沫状的所述标题化合物(15毫克，75％)。ESI MS m/z＝529.22[M+H]+.
实施例58:
Figure BDA0001782976590001351
向实施例55的化合物(12毫克，0.025毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中加入乙酰氯(4毫克，0.05毫摩尔)和三乙胺(0.1毫升)，在室温条件下搅拌12小时。在用DCM(5毫升)稀释之后用碳酸氢钠水溶液中和反应，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，产生无色的油状的标题化合物(7毫克，54％)。ESI MS m/z＝515.21[M+H]+.
方案4
Figure BDA0001782976590001352
实施例59:
Figure BDA0001782976590001353
向一个圆底烧瓶的底部加入来自实施例16步骤a的溴化物(46.7毫克的话，0.10毫摩尔)，四甲基二醇酯(26毫克，0.10毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(7毫克，0.01毫摩尔)，碳酸钾(21毫克，0.15毫摩尔)，和DME/EtOH/H2O(2/1/2，5毫升)的混合物。6小时之后，将所得反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(50毫升)稀释。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，产生浅黄泡沫状的标题化合物(18毫克，36％)。ESI MS m/z＝472.16[M+H]+.
实施例60:
Figure BDA0001782976590001361
向实施例59的化合物(12毫克，0.025毫摩尔)在DCM/甲醇(1/1，4毫升)中的溶液中加入10％的Pd/C(5毫克)。在脱气之后用氢气再充填三次，随后在室温条件下用氢气搅拌反应混合物10小时。使用硅藻土过滤所述溶液并蒸发，得到浅黄泡沫状的所述标题化合物(8毫克，67％)ESI MS m/z＝474.18[M+H]+.
方案5
Figure BDA0001782976590001362
实施例61:
Figure BDA0001782976590001371
向圆底烧瓶的底部加入来自实施例16步骤a的溴化物(46.7毫克，0.10毫摩尔)，四氢化-2H-吡喃-4-胺类(12毫克，0.12毫摩尔)，pd2(1.8毫克，0.02毫摩尔)，BINAP(2.4毫克，0.04毫摩尔)，NaO-t-Bu(13.4毫克，0.14毫摩尔)在甲苯(5毫升)中的溶液。4小时之后，将所得反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(50毫升)稀释。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，产生白色泡沫状的标题化合物(14毫克，29％)。ESIMS m/z＝489.19[M+H]+.
方案6
Figure BDA0001782976590001372
实施例62:
Figure BDA0001782976590001373
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例62，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为4-甲氧基苯基硼酸四甲基二醇酯。ESI MS m/z＝496.16[M+H]+.
实施例63:
Figure BDA0001782976590001381
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例63，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)苯基)-乙烷-1-酮。ESI MS m/z＝508.16[M+H]+.
实施例64:
Figure BDA0001782976590001382
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例64，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)苯基)-丙-2-醇。ESI MS m/z＝524.20[M+H]+.
实施例65:
Figure BDA0001782976590001383
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例65，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为2-甲氧基-5-吡啶硼酸四甲基二醇酯。ESI MS m/z＝497.16[M+H]+.
实施例66:
Figure BDA0001782976590001391
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例66，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)苯基)-吗啉。ESI MS m/z＝551.21[M+H]+.
实施例67:
Figure BDA0001782976590001392
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例67，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)苯基)-吗啉。ESI MS m/z＝551.21[M+H]+.
实施例68:
Figure BDA0001782976590001393
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例68，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸被替换为吗啉代(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)苯基)-甲酮。ESI MS m/z＝579.20[M+H]+.
实施例69:
Figure BDA0001782976590001401
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例69，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸被替换为吗啉代(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)苯基)-甲酮。ESI MS m/z＝579.20[M+H]+.
实施例70:
Figure BDA0001782976590001402
使用与制备实施例62时所使用的相似的方法制备实施例70。ESI MS m/z＝522.15[M+H]+.
实施例71:
Figure BDA0001782976590001403
使用与制备实施例62时所使用的相似的方法制备实施例71。ESI MS m/z＝570.19[M+H]+.
实施例72:
Figure BDA0001782976590001411
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例72，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸被替换为2-甲氧基-4-吡啶硼酸四甲基二醇酯。ESI MS m/z＝497.16[M+H]+.
实施例73:
Figure BDA0001782976590001412
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例73，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为2-三氟-5-吡啶硼酸四甲基二醇酯。ESI MS m/z＝535.14[M+H]+.
实施例74:
Figure BDA0001782976590001413
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例74，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)吡啶。ESI MS m/z＝541.19[M+H]+.
实施例75:
Figure BDA0001782976590001421
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例75，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为2-异丙氧基-5-吡啶硼酸四甲基二醇酯。ESI MS m/z＝525.19[M+H]+.
实施例76:
Figure BDA0001782976590001422
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例76，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为1-(四氢化-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)-1H-吡唑。ESI MS m/z＝540.20[M+H]+.
实施例77:
Figure BDA0001782976590001423
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例77，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为2-环丙基-5-吡啶硼酸四甲基二醇酯。ESI MS m/z＝507.18[M+H]+.
实施例78:
Figure BDA0001782976590001431
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例78，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)-2-吡啶腈。ESI MS m/z＝492.30[M+H]+.
实施例79:
Figure BDA0001782976590001432
在50℃下搅拌来自实施例78(100毫克，0.20毫摩尔)在HCl(37％，3毫升)中的溶液1小时。然后所述反应混合物被注入冰水(200毫升)中。所的溶液被乙酸乙酯提取并且分离有机层，干燥并在真空下浓缩。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的剩余物，从而得到白色固体状的标题化合物(33.7毫克。97％)。ESI MS m/z＝492.30[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.46-0.76(m,4H),2.07(s,1H),2.80(tq,J＝7.7,3.9Hz,1H),3.04-3.42(m,3H),4.82-5.00(m,1H),6.82(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.97(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.20(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.67-7.89(m,2H),7.94-8.13(m,4H),8.52(d,J＝4.1Hz,1H),8.72(dd,J＝1.9,1.1Hz,1H).
实施例80:
Figure BDA0001782976590001441
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例80，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为2-(1-吡咯烷基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)吡啶。ESI MS m/z＝536.20[M+H]+.
实施例81:
Figure BDA0001782976590001442
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例81，其中，步骤a中的1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸四甲基二醇酯被替换为2-氟-4-吡啶硼酸四甲基二醇酯。ESI MS m/z＝485.15[M+H]+.
实施例82:
Figure BDA0001782976590001443
向Me2NH在四氢呋喃(2毫升)和K2CO3(138毫克，1.0毫摩尔)在二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液中加入来自实施例81的化合物(97毫克，0.20毫摩尔)。使用微波反应器加热混合物到110℃1小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用盐水洗涤。干燥有机相并在真空中浓缩。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的剩余物，从而得到白色固体状的标题化合物(49.2毫克，48％)。ESI MS m/z＝510.20[M+H]+.
实施例83:
Figure BDA0001782976590001451
实施例83步骤a:
Figure BDA0001782976590001452
向Pd(PPh3)2Cl2(21.1毫克，0.03毫摩尔)在EtOH/H2O/DME(2/1/2，25毫升)的溶液中加入实施例17步骤a的化合物(140毫克，0.3毫摩尔)、K2CO3(62.1毫克，0.45毫摩尔)和[6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]硼酸(65.2毫克，0.36毫摩尔)。在90℃氮气条件下搅拌混合物，然后向所述混合物中加入乙酸乙酯(20毫升)和H2O(30毫升)。过滤收集所述沉淀直到产生紫色固体状的产物(102毫克，67％)。ESI MS m/z＝511.10[M+H]+.
实施例83步骤b:
Figure BDA0001782976590001461
向实施例83步骤a的化合物(102毫克，0.2毫摩尔)、MeNH2在四氢呋喃(2N、1毫升)和二异丙基乙胺(DIPEA)(0.5毫升)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液中加入BOP(221毫克、0.5毫摩尔)。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。然后注入水(15ml)并用乙酸乙酯(25毫升x2)提取。用硫酸钠干燥结合的有机层，过滤并浓缩。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的剩余物，从而得到白色固体状的标题化合物(56.6毫克，54％)。ESI MS m/z＝524.20[M+H]+.
实施例84:
Figure BDA0001782976590001462
实施例84步骤a:
Figure BDA0001782976590001463
在90℃下加热来自实施例16步骤a的化合物(940毫克，2.0毫摩尔)、6-氯吡啶-3-基硼酸(320毫克，2.03毫摩尔)、K2CO3(420毫克，3.04毫摩尔)、Pd(PPh3)2Cl2(150毫克，0.2毫摩尔)、DME(20毫升)、H2O(10毫升)在EtOH(20毫升)中的溶液1小时。用水稀释所述混合物，并用EtOAc提取。干燥有机相，过滤并浓缩。硅胶柱型色层分离法纯化残余物，产生无色油状的理想化合物(1.12克，76％)。ESI MS m/z＝501.25[M+H]+.
实施例84步骤b:
Figure BDA0001782976590001471
在150℃下微波加热来自实施例84步骤a(120毫克，0.24毫摩尔)，K2CO3(200毫克，1.45毫摩尔)和DMA(2毫升)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液5小时。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的混合物，从而得到黄色固体状的标题化合物(6.8毫克，5.6％)。ESI MS m/z＝510.25[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.55(d,J＝3.6Hz,2H),0.69(d,J＝7.2Hz,2H),2.74-2.84(m,1H),3.00(s,6H),3.07-3.31(m,2H),4.89(s,1H),6.49-6.57(m,1H),6.67-6.82(m,2H),6.86-7.02(m,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.61-7.73(m,2H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.88-8.03(m,3H),8.53(d,J＝4.3Hz,1H).
实施例85:
Figure BDA0001782976590001472
使用与制备实施例84时所使用的相似的方法制备实施例85。ESI MS m/z＝552.20[M+H]+.
实施例86:
Figure BDA0001782976590001481
使用与制备实施例84时所使用的相似的方法制备实施例86。ESI MS m/z＝566.22[M+H]+.
实施例87:
Figure BDA0001782976590001482
使用与制备实施例84时所使用的相似的方法制备实施例87。ESI MS m/z＝552.20[M+H]+.
实施例88:
Figure BDA0001782976590001483
使用与制备实施例84时所使用的相似的方法制备实施例88。ESI MS m/z＝566.22[M+H]+.
实施例89:
Figure BDA0001782976590001491
使用与制备实施例84时所使用的相似的方法制备实施例89。ESI MS m/z＝552.20[M+H]+.
实施例90:
Figure BDA0001782976590001492
使用与制备实施例84时所使用的相似的方法制备实施例90。ESI MS m/z＝566.22[M+H]+.
实施例91:
Figure BDA0001782976590001493
使用与制备实施例84时所使用的相似的方法制备实施例91。ESI MS m/z＝570.19[M+H]+.
实施例92:
Figure BDA0001782976590001494
使用与制备实施例84时所使用的相似的方法制备实施例92。ESI MS m/z＝570.19[M+H]+.
实施例93:
Figure BDA0001782976590001501
使用与制备实施例84时所使用的相似的方法制备实施例93。ESI MS m/z＝586.16[M+H]+.
方案7
Figure BDA0001782976590001502
实施例94:
Figure BDA0001782976590001503
实施例94步骤a:
Figure BDA0001782976590001511
在0℃下将来自实施例1步骤c的化合物(10克，23.4毫摩尔)加入到90％H2SO4(100毫升)中。在0℃下搅拌所得混合物10分钟然后回暖至室温，整夜。向混合物中加入冰水并且过滤所沉淀的固体。用水洗涤过滤的滤饼并在减少的压力下干燥，产生黄色固体状的理想产物(5.0克，78％)ESI MS m/z＝274.05[M+H]+.
实施例94步骤b:
Figure BDA0001782976590001512
向实施例94步骤a的化合物(3.0克，10.97毫摩尔)在DCM(50毫升)中搅拌后的溶液里加入DIEA(9.0毫升，54.85毫摩尔)。冰浴冷却混合物并加入6-溴代联苯基氯化物(3.13克，14.27毫摩尔)。然后，将反应混合物回暖至室温，并搅拌2小时。.加入水(50毫升)并用DCM提取所得混合物。干燥有机层，过滤并在真空中蒸发。硅胶柱型色层分离法纯化残余物，产生黄色固体状的理想产物(3.9克，76％)。ESI MS m/z＝274.05[M+H]+.
实施例94步骤c:
Figure BDA0001782976590001513
向来自实施例94步骤b的化合物(1.5克，3.28毫摩尔)在DME/H2O/EtOH(2/1/2，50毫升)中搅拌后的溶液中加入6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(606毫克，3.96毫摩尔)和K2CO3(684毫克，4.95毫摩尔)。将反应混合物回流4小时然后在减少的压力下浓缩。硅胶柱型色层分离法纯化残余物，产生黄色固体状的理想产物(1.5克，94％)。ESI MS m/z＝486.15[M+H]+.
实施例94步骤d:
Figure BDA0001782976590001521
向实施例94步骤c的化合物(1.2克，2.47毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇/H2O(3/1/1，15毫升)中搅拌后的溶液中加入LiOH(119毫克，2.94毫摩尔)。在室温下搅拌所述混合物2小时。通过加入2N的盐酸水溶液调整pH值到5，在减少的压力下浓缩混合物并用硅胶柱型色层分离法纯化残余物，得到白色固体状的理想产物(905毫克，80％)。ESI MS m/z＝458.10[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.04-3.29(m,3H),3.87(s,3H),4.81-4.94(m,1H),6.73(dd,J＝21.3,8.4Hz,2H),6.95(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.53-7.64(m,2H),7.74-7.95(m,3H),8.19-8.21(m,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H).
实施例94步骤e:
Figure BDA0001782976590001522
向实施例94步骤d的化合物(80毫克，0.18毫摩尔)在DMF(2毫升)中搅拌后的溶液里加入DIEA(0.43毫升，2.6毫摩尔)和BOP(387毫克，0.88毫摩尔)。然后加入2M MeNH2在四氢呋喃(1毫升，2.0毫摩尔)中的溶液，并且在室温下搅拌所得混合物2小时。去掉溶剂并且使用制备型-高效液相色谱纯化获得的残余物，从而得到白色固体状的标题产物(51.2毫克，62％)。ESI MS m/z＝471.15[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.76(d,J＝4.4Hz,3H),3.07-3.42(m,3H),3.87(s,3H),4.83-4.96(m,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(dd,J＝7.8Hz,1.3Hz,1H),6.97(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.18(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.50-7.67(m,2H),7.76-7.96(m,3H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(d,J＝4.7Hz,1H).
实施例95:
Figure BDA0001782976590001531
向实施例94步骤d的化合物(80毫克，0.18毫摩尔)在DMF(2毫升)中搅拌后的溶液里加入DIEA(0.43毫升，2.6毫摩尔)和HATU(333毫克，0.88毫摩尔)。然后加入二甲胺盐酸盐(143毫克，1.75毫摩尔)并且在室温下搅拌所述混合物2小时。加入水并用乙酸乙酯提取混合物。浓缩结合的有机相并且使用制备型-高效液相色谱纯化获得的残余物，从而得到白色固体状的标题产物(30.4毫克，36％)。ESI MS m/z＝485.15[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.04-3.33(m,9H),3.86(s,3H),4.90(dd,J＝13.1,5.3Hz,1H),6.75(dd,J＝24.8,8.3Hz,2H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.60(dd,J＝17.4,8.0Hz,2H),7.75-7.94(m,3H),8.43(s,1H).
实施例96:
Figure BDA0001782976590001541
使用制备实施例95时所使用的类似的方法制备实施例96，其中二甲胺被替换为环丙基甲胺。ESI MS m/z＝511.20[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.16-0.27(m,2H),0.36-0.49(m,2H),1.00(tdd,J＝7.6,5.3,4.0Hz,1H),3.09-3.16(m,2H),3.25-3.35(m,2H),3.31-3.39(m,1H),3.87(s,3H),4.84-4.97(m,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.7Hz,1.3Hz,1H),6.98(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.18(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.51-7.67(m,2H),7.70(s,1H),7.76-7.96(m,3H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.63(t,J＝5.7Hz,1H).
实施例97:
Figure BDA0001782976590001542
使用制备实施例95时所使用的类似的方法制备实施例97，其中二甲胺被替换为2-甲氧基乙-1-胺。ESI MS m/z＝515.20[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.11-3.17(m,1H),3.25(s,3H),3.29-3.33(m,2H),3.39-3.46(m,4H),3.87(s,3H),4.85-4.96(m,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(dd,J＝7.8Hz,1.4Hz),6.98(td,J＝7.6Hz,1.4Hz,1H),7.18(td,J＝7.6Hz,1.3Hz,1H),7.53-7.65(m,2H),7.70(s,2H),7.76-7.93(m,3H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.61(t,J＝5.3Hz,1H).
方案8
Figure BDA0001782976590001551
实施例98:
Figure BDA0001782976590001552
实施例98步骤a:
Figure BDA0001782976590001553
向来自实施例94步骤b化合物(1.5克，3.28毫摩尔)在二甲亚砜(15毫升)中搅拌后的溶液中加入DIEA(5.4毫升，32.8毫摩尔)和1，4氮杂环庚烷盐酸盐(2.26克，16.4毫摩尔)。在90℃下加热混合物24小时，然后冷却至室温。用水稀释所述混合物并且并用EtOAc提取。硅胶柱型色层分离法纯化残余物，产生黄色固体状的理想产物(1.2克，77％)。ESI MS m/z＝478.20[M+H]+.
实施例98步骤b:
Figure BDA0001782976590001561
向实施例98步骤a的化合物(1.2克，2.51毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇/H2O(3/1/1，15毫升)中搅拌后的溶液中加入LiOH(121毫克，5.0毫摩尔)。在室温下搅拌所述混合物2小时。通过加入2N的盐酸水溶液调整pH值到5，在减少的压力下浓缩混合物并用硅胶柱型色层分离法纯化残余物，得到黄色固体状的理想产物(790毫克，70％)。ESI MS m/z＝450.10[M+H]+.
实施例98步骤c:
Figure BDA0001782976590001562
向实施例98步骤d的化合物(80毫克，0.178毫摩尔)在DMF(2毫升)中搅拌后的溶液里加入DI EA(0.44毫升，2.67毫摩尔)和BOP(394毫克，0.88毫摩尔)。然后加入2M MeNH2在四氢呋喃(1毫升，2.0毫摩尔)中的溶液，并且在室温下搅拌所得混合物2小时。加入水(5毫升)并用EtOAc提取所得混合物。在减少的压力下浓缩结合的有机相。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的剩余物，从而得到白色固体状的理想产物(19.6毫克，24％)。ESI MS m/z＝463.15[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.59(m,2H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H),3.06-3.15(m,4H),3.19-3.31(m,6H),3.35-3.41(m,1H),4.79-4.92(m,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(td,J＝7.6Hz,1.5Hz,1H),7.21(td,J＝7.6Hz,1.4Hz,1H),7.50(J＝8.6Hz,7.2Hz),7.59(S,1H),7.72(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.49(d,J＝4.7Hz,1H).
实施例99:
Figure BDA0001782976590001571
向实施例98步骤d的化合物(80毫克，0.18毫摩尔)在DMF(2毫升)中搅拌后的溶液里加入DIEA(0.44毫升，2.67毫摩尔)和HATU(338毫克，0.89毫摩尔)。然后加入二甲胺盐酸盐并且在室温下搅拌所述混合物2小时。加入水(5毫升)并用乙酸乙酯提取所得混合物。在减少的压力下浓缩结合的有机相。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的剩余物，从而得到白色固体状的理想产物(19.4毫克，23％)。ESI MS m/z＝477.15[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.49-1.60(m,2H),3.03-3.32(m,15H),3.34-3.41(m,2H),4.80-4.92(m,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.20(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.50(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),7.71(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H).
实施例100:
Figure BDA0001782976590001581
使用制备实施例99时所使用的类似的方法制备实施例100，其中二甲胺被替换为环丙基甲胺。ESI MS m/z＝503.20[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.16-0.28(m,2H),0.37-0.50(m,2H),0.94-1.06(m,1H),1.45-1.64(m,2H),3.07-3.30(m,11H),3.34-3.40(m,2H),4.80-4.93(m,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.21(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.73(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.62(t,J＝5.7Hz,1H).
实施例101:
Figure BDA0001782976590001582
使用制备实施例99时所使用的类似的方法制备实施例101，其中二甲胺被替换为2-甲氧基乙-1-胺。ESI MS m/z＝507.20[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54-1.59(m,2H),3.06-3.29(m,12H),3.33-3.50(m,6H),4.79-4.92(m,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.21(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.73(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.59(t,J＝5.5Hz,1H).
方案9
Figure BDA0001782976590001591
实施例102:
Figure BDA0001782976590001592
实施例102步骤a:
Figure BDA0001782976590001593
向来自实施例1步骤e的化合物(142毫克，0.5毫摩尔)在吡啶(2毫升)中的溶液中加入6-溴吡啶-2-磺酰氯(128毫克，0.5毫摩尔)。在室温下搅拌混合物整夜。在蒸发大多数所述吡啶以后，用硅胶吸附柱色谱法纯化残余物获得浅黄色泡沫状的理想产物(120毫克，48％)，可直接在下一步骤中使用。
实施例102步骤b:
Figure BDA0001782976590001601
向来自实施例102步骤a的化合物(50毫克，0.1毫摩尔)在二甲亚砜(2毫升)中的溶液中加入1,4-氮杂环庚烷(0.1毫升)，在90℃下加热所得混合物12小时。在用乙酸乙酯(50m)稀释之后，所得溶液用水(20毫升x2)和盐水(20毫升)洗涤。用硫酸钠干燥结合的有机层，过滤并蒸发。使用硅胶吸附塔色谱法纯化获得的剩余物，从而得到白色泡沫体状的标题化合物(25毫克，48％)。ESI MS m/z＝525.16[M+H]+.
实施例103:
Figure BDA0001782976590001602
向圆底烧瓶底部烧瓶中冲入来自实施例102步骤a的化合物(50毫克，0.1毫摩尔)，四甲基二醇酯(37毫克，0.12毫摩尔，1.2eq)，Pd(PPh3)2Cl2(7毫克，0.01毫摩尔)，碳酸钾(20毫克，0.15毫摩尔，1.5eq)，和DME/EtOH/H2O(2/1/2，7.5毫升)的混合物。对反应混合物脱气并在90℃下加热同时剧烈搅拌。12小时之后，将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(50毫升)稀释。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶吸附塔色谱法纯化获得的剩余物，从而得到白色泡沫体状的标题化合物(28毫克，48％)。ESI MS m/z＝588.17[M+H]+.
方案10
Figure BDA0001782976590001611
实施例104:
Figure BDA0001782976590001612
实施例104步骤a:
Figure BDA0001782976590001613
向装有磁力搅拌棒和回流冷凝器的50毫升烧瓶中加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.7克，21.0毫摩尔，1.05eq)，过氧化苯甲酰(0.97克，4.0毫摩尔，1.0eq)和四氯化碳(6毫升)。向所得溶液中加入3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(4.6克，20毫摩尔，1.0eq)在四氯化碳(4毫升)中的溶液。在80℃油浴中加热反应混合物整夜。冷却所得混合物并用二氯甲烷(50毫升)稀释。通过饱和重碳酸钠和水洗涤反应混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。硅胶柱型色层分离法纯化粗糙残余物，产生高粘度油状的理想产物(4.6克，74％)。
实施例104步骤b:
Figure BDA0001782976590001621
向100毫升装备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的烧瓶中加入实施例104步骤a的化合物(4.6克，14.9毫摩尔，1.0eq)和甲醇(10毫升)。所述反应混合物受热回流。向所述烧瓶分部分加入在水中(4毫升)的氰化钠(1.5克，29.7毫摩尔，2.0eq)。在回流下加热所述反应混合物1小时。冷却所得混合物并用注入冰水(50毫升)。用二氯甲烷(100x3)提取水相层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。选取棕色油状物，不需要纯化。
实施例104步骤c:
Figure BDA0001782976590001622
向装备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的100毫升烧瓶中加入甲醇(6毫升)，随后加入三甲基氯硅烷(3毫升)。向所述烧瓶中加入在甲醇(4毫升)中的来自实施例104步骤b的粗化合物。将反应混合物加热到60℃8小时。将所得混合物冷却至室温并在真空下浓缩。硅胶柱型色层分离法纯化粗糙残余物，产生高粘度油状的理想产物(2.1克，48％)。
实施例104步骤d:
Figure BDA0001782976590001631
向2-5毫升装备有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入来自实施例104步骤c的化合物(0.12克，0.43毫摩尔，1.0eq)，2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)苯胺(0.12克，0.52毫摩尔，1.22eq)，碳酸铯(280毫克，0.86毫摩尔，2.0eq)，和Pd(PPh3)4(25毫克，22.0微摩尔，0.05eq)。蜡封小瓶并且用氮气再装满(30毫升x3)。向所述烧瓶中加入1,2-二甲氧基乙烷(4毫升)。在125℃下照射反应混合物30分钟。将所得溶液冷却至0℃并逐滴加入在四氢呋喃(0.65毫升，1M，1.51eq)中的叔丁醇钾。将所得混合物回暖至室温整夜。用饱和氯化铵(2毫升)淬火反应混合物并用乙酸乙酯(4毫升)和水(2毫升)稀释。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。硅胶柱型色层分离法纯化粗糙残余物，产生高粘度油状的理想产物(72毫克，63％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,2H),7.35(t,J＝8.9Hz,2H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),3.96(s,3H),3.65(m,1H),3.54(m,1H).
实施例104步骤e:
Figure BDA0001782976590001641
在氮气环境中，向装有磁力搅拌棒的烘干的小瓶中加入来自实施例104步骤d的化合物(50毫克，0.19毫摩尔，1.0eq)和四氢呋喃(1.1毫升)。将小瓶冷却至0℃并加入在四氢呋喃中的BH3·THF(0.37毫升，1M，1.97eq)。将所得混合物回暖至室温整夜。用甲醇(0.25毫升)和水(2毫升)淬火所得混合物。用乙酸乙酯(20毫升x3)提取水相层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。硅胶柱型色层分离法纯化粗糙残余物，产生灰白色固体状的理想产物(35毫克，74％)。.ESI-MS m/z:254.12[M+H]+.
实施例104步骤f:
Figure BDA0001782976590001642
向装备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的25毫升烧瓶中加入来自实施例104步骤e的化合物(72毫克，0.28毫摩尔，1.0eq)，四氢呋喃(0.6毫升)，甲醇(0.6毫升)，水(0.6毫升)和氢氧化锂一水化物(22毫克，0.51毫摩尔，1.80eq)。在回流下加热所述反应混合物3小时。将所得混合物冷却至室温并用1NHCl(水溶液)中和。将所得混合物用水稀释并回暖至室温整夜。用乙酸乙酯(20毫升x3)提取水相层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤和在真空中浓缩，产生白色固体状的理想产物(67毫克，100％)，不进行进一步纯化即可使用。ESI-MS m/z:240.10[M+H]+.
实施例104步骤g:
Figure BDA0001782976590001651
使用与制备实施例1步骤e时所使用的相似的方法制备化合物。ESI-MS m/z:279.15[M+H]+.
实施例104步骤h:
Figure BDA0001782976590001652
使用与制备实施例16步骤a时所使用的相似的方法制备化合物。ESI-MS m/z:464.08[M+H]+.
实施例104步骤i:
Figure BDA0001782976590001653
使用与制备实施例16步骤b时所使用的相似的方法制备实施例104。ESI-MS m/z:483.24[M+H]+.
实施例105:
Figure BDA0001782976590001661
使用与制备实施例54时所使用的相似的方法制备实施例105。ESI-MS m/z:491.20[M+H]+.
方案11
Figure BDA0001782976590001662
实施例106:
Figure BDA0001782976590001663
实施例106步骤a:
Figure BDA0001782976590001671
将2-羟基醋酸乙酯(1.15克，11.1毫摩尔)和NaOEt(4.2毫升，11.1毫摩尔)溶于EtOH(30毫升)中。在0℃下搅拌所述反应混合物30分钟。在0℃下加入来自实施例1步骤2的化合物(2.00克，5.54毫摩尔)。在80℃下搅拌所述反应混合物1小时，并浓缩。使用硅胶吸附塔色谱法纯化获得的剩余物，从而得到黄色固体状的理想化合物(720毫克，31％)。ESI MSm/z411.90[M+1].
实施例106步骤b:
Figure BDA0001782976590001672
在0℃下，将来自实施例106步骤a的化合物(720毫克，1.752毫摩尔)溶于90％的硫酸(10毫升)中，然后在40℃下搅拌3小时。在0℃下使用碳酸钠调节反应混合物PH＝10，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相层，干燥，并浓缩。使用硅胶吸附塔色谱法纯化获得的剩余物，从而得到黄色固体状的理想化合物(370毫克，82％)。ESI MS m/z＝258.25[M+1].
实施例106步骤c:
Figure BDA0001782976590001673
在0℃下，向来自实施例106步骤b的化合物(370毫克，1.44毫摩尔)和DIEA(929毫克，7.20毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液中加入6-溴吡啶-2-光气(380毫克，1.727毫摩尔)。在20℃想搅拌所述混合物3小时，然后用水退火，并用DCM提取。用盐水洗涤有机相层，干燥，并浓缩。使用硅胶吸附塔色谱法纯化获得的剩余物，从而得到黄色固体状的理想化合物(500毫克，79％)。ESI MS m/z＝441.05[M+1].
实施例106步骤d:
Figure BDA0001782976590001681
在室温下，向来自实施例106步骤c的化合物(420毫克，1.022毫摩尔)在四氢呋喃/H2O(9:3，12毫升)中的溶液中加入LiOH(12毫克，0.500毫摩尔)，然后在室温下搅拌5小时。在0℃下使用2N HCl调整PH＝3，并用乙酸乙酯提取，用盐水洗地，用硫酸钠干燥。浓缩混合物，从而得到黄色固体状的理想粗品化合物(450毫克)。ESI MS m/z＝412.95[M+1].
实施例106步骤e:
Figure BDA0001782976590001682
室温下向实施例106步骤d的化合物(450毫克，1.090毫摩尔)、HATU(497毫克，1.308毫摩尔)和DIEA(422毫克，3.269毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液中加入环丙胺(124毫克、2.180毫摩尔)。在室温下搅拌所述混合物2小时，然后由水退火，并用DCM提取。所述有机相被干燥，浓缩并用硅胶吸附塔色谱法纯化产生黄色固体状的理想化合物(520毫克，98％)。ESI MS m/z＝454.20[M+1].
实施例106步骤f:
Figure BDA0001782976590001691
在100℃下搅拌来自实施例106步骤e的化合物(80毫克，0.176毫摩尔)，1,4-氮杂环庚烷盐酸盐(122毫克，0.884毫摩尔)和DIEA(136毫克，1.054毫摩尔)在二甲亚砜(2毫升)中的溶液7天。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的混合物，从而得到白色固体状的标题化合物(62毫克，84％)。ESI MS m/z＝473.35[M+1].1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.54-0.79(m,4H),1.55(m,2H),2.74-3.42(m,9H),4.81-4.94(m,1H),6.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(m,2H),6.97-7.18(m,2H),7.18-7.51(m,2H),8.14(m,1H),8.48(d,J＝4.1Hz,1H).
实施例107:
Figure BDA0001782976590001692
在90℃下氮气环境中，搅拌来自实施例106步骤e的化合物(80毫克，0.18毫摩尔)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(32毫克，0.183毫摩尔)、Pd(PPh3)Cl2(12毫克，0.017毫摩尔)和K2CO3(36毫克，0.26毫摩尔)在DME/H2O/EtOH(2/1/2，5毫升)中的溶液2小时。.使用制备型-高效液相色谱纯化获得的混合物，从而得到白色固体状的标题化合物(42毫克，55％)。ESIMS m/z＝481.40[M+1].1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.71(m,4H),2.79-3.23(m,4H),3.89(s,3H),4.87-5.02(m,1H),6.69-6.86(m,2H),6.91-7.06(m,1H),7.15-7.29(m,2H),7.48-7.66(m,2H),7.78-7.93(m,2H),8.23(m,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.60(d,J＝4.0Hz,1H).
方案12
Figure BDA0001782976590001701
实施例108:
Figure BDA0001782976590001711
实施例108步骤a:
Figure BDA0001782976590001712
室温下，向Br2(558毫克，3.48毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液中逐滴加入来自实施例1步骤1的化合物(1.00克，3.17毫摩尔)，NBS(57毫克，0.32毫摩尔)，在DCM(50毫升)中的Et3N(352毫克，3.48毫摩尔)。在50℃下搅拌所述混合物5小时，然后用水退火，用DCM提取。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，浓缩，并用硅胶吸附塔色谱法纯化，得到褐色固体状的理想化合物(1.2克，96％)。ESI MS m/z＝394.15[M+1].
实施例108步骤b:
Figure BDA0001782976590001713
在90℃下搅拌来自实施例108步骤a(900毫克，2.86毫摩尔)、2-氨基-2-巯氧基乙酸乙酯(1.14克，8.57毫摩尔)在EtOH(50毫升)中的溶液过夜。然后浓缩并用硅胶吸附塔色谱法纯化产生黄色固体状的理想化合物(600毫克，61％)。ESI MS m/z＝429.30[M+1].
实施例108步骤c:
Figure BDA0001782976590001721
在50℃下搅拌来自实施例108步骤b(600毫克，1.40毫摩尔)在H2SO4(90％，10毫升)中的溶液1小时。然后，向所述混合物中注入冰水并通过加入NaOH水溶液调整PH＝7。过滤收集沉淀并且用水洗涤，干燥，产生黄色固体状的理想化合物(370毫克，96％)。ESI MSm/z＝275.10[M+1].
实施例108步骤d:
Figure BDA0001782976590001722
在0℃下，向来自实施例108步骤c的化合物(360毫克，1.31毫摩尔)和DIEA(508毫克，3.94毫摩尔)在DCM(30毫升)中的溶液中加入6-溴代联苯基氯化物(575毫克，2.63毫摩尔)。在室温下搅拌所述混合物整夜，然后由水退火，并用DCM提取。所述有机相被干燥，浓缩并用硅胶吸附塔色谱法纯化产生黄色固体状的理想化合物(300毫克，50％)。ESI MS m/z＝458.20[M+1].
实施例108步骤e:
Figure BDA0001782976590001723
在室温下，1小时内，氢氧化锂(40毫克，1.75毫摩尔)被增加到来自实施例108步骤d(400毫克，0.87毫摩尔)在四氢呋喃/H2O＝12/4毫升中的溶液中。然后在0℃下，使用2NHCl调节反应混合物PH＝4，并用乙酸乙酯提取。干燥有机层并浓缩，从而得到黄色固体状的理想粗品化合物(425毫克)。ESI MS m/z＝432.10[M+1].
实施例108步骤f:
Figure BDA0001782976590001731
室温下向实施例108步骤e的化合物(425毫克，0.99毫摩尔)、HATU(451毫克，1.19毫摩尔)和DIEA(383毫克，2.97毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液中增加逐滴加入环丙胺(113毫克、1.98毫摩尔)。在室温下搅拌所述混合物2小时，然后倒入水中，并用DCM提取。所述有机相被干燥，浓缩并用硅胶吸附塔色谱法纯化产生黄色固体状的理想化合物(298毫克，91％)。ESI MS m/z＝469.00[M+1].
实施例108步骤g:
Figure BDA0001782976590001732
在100℃下加热来自实施例108步骤f的化合物(80毫克，0.17毫摩尔)，1,4-氮杂环庚烷盐酸盐(118毫克，0.86毫摩尔)和DIEA(132毫克，1.02毫摩尔)在二甲亚砜(2毫升)中的溶液7天。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的混合物，从而得到亮白色固体状的标题化合物(34毫克，83％)。ESI MS m/z＝490.20[M+1].1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.65-0.82(m,4H),1.52(m,2H),2.82-2.96(m,1H),2.96-3.49(m,14H),4.95(m,1H),6.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(m,2H),7.07(m,1H),7.24(m,1H),7.45(m,1H),8.51(m,1H),8.75(s,1H).
实施例109:
Figure BDA0001782976590001741
在90℃下，搅拌来自实施例108步骤f的化合物(80毫克，0.17毫摩尔)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(32毫克，0.21毫摩尔)、Pd(PPh3)Cl2(12毫克，0.017毫摩尔)和K2CO3(36毫克，0.26毫摩尔)在DME/H2O/EtOH(2/1/2，5毫升)中的溶液3小时。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的混合物，从而得到黄色固体状的标题化合物(38.4毫克，85％)。ESI MS m/z＝498.15[M+1].1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.70-0.84(m,4H),2.93(m,1H),3.25(m,1H),3.43(m,1H),3.55(m,1H),3.88(s,3H),5.01(m,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(m,1H),7.01(m,1H),7.21(m,1H),7.49-7.63(m,2H),7.78-7.91(m,2H),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(m,1H),8.95(d,J＝4.3Hz,1H).
方案13
Figure BDA0001782976590001751
实施例110:
Figure BDA0001782976590001752
实施例110步骤a:
Figure BDA0001782976590001753
在100℃下氮气环境中，搅拌来自实施例1步骤a的化合物(1.00克，0.003摩尔)在DMF-DMA(10毫升)中的溶液12小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，并用乙烷洗涤，得到黄色固体状的理想化合物(900毫克，77％)。ESI MS m/z＝371.25[M+1].
实施例110步骤b:
Figure BDA0001782976590001761
在140℃下搅拌来自实施例110步骤a(800毫克，1.081毫摩尔)，盐酸胍(1.2克，3.24毫摩尔))和TEA(1.3克，3.24毫摩尔)在NMP(10毫升)中的溶液12小时。使用过滤收集沉淀物，从而得到黄色固体状的理想化合物(600毫克，76％)。ESI MS m/z＝367.00[M+1].
实施例110步骤c:
Figure BDA0001782976590001762
20℃下向来自实施例110步骤b的化合物(435毫克，1.19毫摩尔)在吡啶(10毫升)中的溶液中加入环丙基羰基氯化物(131毫克，1.25毫摩尔)。在20℃下搅拌反应混合物5小时，然后用甲醇退火。去掉溶剂并且使用硅胶吸附塔色谱法纯化获得的残余物，从而得到黄色固体状的标题化合物(440毫克，85％)。ESI MS m/z＝435.10[M+1].
实施例110步骤d:
Figure BDA0001782976590001763
将来自实施例110步骤c的化合物(500毫克，1.149毫摩尔)加入到90％的硫酸(0.5毫升)中冰盐浴然后在在0℃下搅拌3小时。在0℃下使用碳酸钠调节溶液PH＝10，并用乙酸乙酯(50毫升x2)提取。所述有机层被干燥，浓缩并用硅胶吸附塔色谱法纯化产生黄色固体状的理想化合物(300毫克，94％)。ESI MS m/z＝281.05[M+1].
实施例110步骤e:
Figure BDA0001782976590001771
在0℃下，向来自实施例110步骤d的化合物(300毫克，1.07毫摩尔)和DIEA(691毫克，5.36毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液中加入6-溴吡啶-2-光气(283毫克，1.29毫摩尔)。在20℃下搅拌所述混合物12小时，然后用水退火，并用DCM提取。所述有机层被干燥，浓缩并用硅胶吸附塔色谱法纯化产生黄色固体状的理想化合物(300毫克，60％)。ESI MS m/z＝464.10[M+1].
实施例110步骤f:
Figure BDA0001782976590001772
在90℃下氮气环境中，加热来自实施例110步骤e的化合物(80毫克，0.17毫摩尔)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(32毫克，0.21毫摩尔)、Pd(PPh3)Cl2(12毫克，0.017毫摩尔)和K2CO3(36毫克，0.26毫摩尔)在DME/H2O/EtOH(2/1/2，5毫升)中的溶液3小时。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的混合物，从而得到黄色固体状的标题化合物(45.8毫克，54％)。ESIMS m/z＝493.20[M+1].1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.77-0.99(m,4H),2.23(m,1H),2.67(m1H),3.05(m,1H),3.90(s,4H),4.69(m,1H),6.99(m,2H),7.16(m,1H),7.28(m,1H),7.47(m,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.79–7.89(m,2H),8.02(m,1H),8.61(d,J＝2.5Hz,1H),8.69(s,1H),10.95(s,1H).
实施例111:
Figure BDA0001782976590001781
在100℃下加热来自实施例110步骤e的化合物(80毫克，0.172毫摩尔)，1,4-氮杂环庚烷盐酸盐(119毫克，0.86毫摩尔)和DIEA(134毫克，1.04毫摩尔)在二甲亚砜(3毫升)中的溶液7天。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的混合物，从而得到浅棕色固体状的标题化合物(50.3毫克，60％)。ESI MS m/z＝485.40[M+1].1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.78-0.88(m,4H),1.65(m,2H),2.21(m,1H),2.59(m,1H),2.99(m,1H),3.32(m,2H),3.33-3.52(m,6H),3.73-3.85(m,1H),4.59(m,1H),6.43(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(m,1H),7.31-7.45(m,2H),7.71(m,1H),8.62(s,1H).
实施例112
Figure BDA0001782976590001791
在小瓶中，来自实施例16步骤a的化合物(110毫克，0.235毫摩尔)被溶于四氢呋喃(2349微升)中。加入吲哚(33.0毫克，0.282毫摩尔)，Cs2CO3(153毫克，0.470毫摩尔)，(2-二环己基膦-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-二苯基)[2-(2′-氨基-二苯基)钯-(II)甲烷磺酸盐(13.68毫克，0.018毫摩尔)，和2-二环己基膦-2′,6′-二异丙氧基二苯基(16.44毫克，毫摩尔)，并密封小瓶。将反应混合物加热到80℃3h。在冷却到室温之后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤。浓缩有机层并用硅胶吸附塔色谱法纯化产生白色固体状的理想产物(80毫克，68％产率)。ESI-MS m/z＝505.2[M+H]+.
实施例113
Figure BDA0001782976590001792
使用与制备实施例112时所使用的相似的方法制备实施例113，其中，吲哚被替换为5-甲氧基-1H-吲哚。ESI-MS m/z＝535.2[M+H]+.
实施例114
Figure BDA0001782976590001801
使用与制备实施例112时所使用的相似的方法制备实施例114，其中，吲哚被替换为4-甲氧基-1H-吲哚。ESI-MS m/z＝535.2[M+H]+.
实施例115
Figure BDA0001782976590001802
实施例115步骤a:
Figure BDA0001782976590001803
向来自实施例1步骤d的酸(245毫克，1.0毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-en-1-胺(266毫克，2.0毫摩尔)。在室温下搅拌所得混合物30分钟然后在真空中浓缩。将残余物倒入DCM(5毫升)中，并加入2-氟-6-甲基苯胺(600毫克，4.0毫摩尔)在吡啶(2毫升)中的溶液。在室温下搅拌2小时之后，所述混合物被分别放入DCM(50毫升)和水(20毫升)中。分离有机层，干燥，蒸发并用combiflash色谱仪纯化，用0-40％的乙酸乙酯/己烷洗脱，产生灰黄色固体状的理想产物(278毫克，79％产率)。ESI-MS m/z＝353.1[M+H]+.
实施例115步骤b:
Figure BDA0001782976590001811
使用与制备实施例16步骤a时所使用的相似的方法制备化合物。ESI-MS m/z＝536.0[M+H]+.
实施例115步骤c:
Figure BDA0001782976590001812
使用与制备实施例112时所使用的相似的方法制备实施例115，其中，吲哚被替换为N-(2-甲氧基乙基)苯胺，并且6-(6-溴代联苯基)-N-环丙基-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]氮杂卓-2-氨甲酰被替换为6-(6-溴代联苯基)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]氮杂卓-2-氨甲酰。
ESI-MS m/z＝607.0[M+H]+.
实施例116
Figure BDA0001782976590001821
使用与制备实施例112时所使用的相似的方法制备实施例116，其中，吲哚被替换为(R)-N-甲基-1-(四氢呋喃-2-基)六亚甲基四胺，并且6-(6-溴代联苯基)-N-环丙基-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]氮杂卓-2-氨甲酰被替换为6-(6-溴代联苯基)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]氮杂卓-2-氨甲酰。ESI-MS m/z＝571.0[M+H]+.
实施例117
Figure BDA0001782976590001822
使用与制备实施例112时所使用的相似的方法制备实施例117，其中，吲哚被替换为1-(2,3-二氢苯并呋喃-2-基)-N-甲基甲烷胺，并且6-(6-溴代联苯基)-N-环丙基-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]杂卓-2-氨甲酰被替换为6-(6-溴代联苯基)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]杂卓-2-氨甲酰。ESI-MS m/z＝619.0[M+H]+.
实施例118
Figure BDA0001782976590001831
使用与制备实施例112时所使用的相似的方法制备实施例118，其中，吲哚被替换为N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基丙-1-胺，并且6-(6-溴代联苯基)-N-环丙基-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]氮杂卓-2-氨甲酰被替换为6-(6-溴代联苯基)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]氮杂卓-2-氨甲酰。ESI-MS m/z＝587.1[M+H]+.
实施例119
Figure BDA0001782976590001832
使用与制备实施例112时所使用的相似的方法制备实施例119，其中，吲哚被替换为4-甲氧基-1H-吲哚，并且6-(6-溴代联苯基)-N-环丙基-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]4杂卓-2-氨甲酰被替换为6-(6-溴代联苯基)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]4杂卓-2-氨甲酰。ESI-MS m/z＝603.0[M+H]+.
实施例120
Figure BDA0001782976590001841
使用与制备实施例112时所使用的相似的方法制备实施例120，其中，吲哚被替换为5-甲氧基-1H-吲哚，并且6-(6-溴代联苯基)-N-环丙基-5,6-二氢-5H-苯并[b]噻吩[2,3-d]4杂卓-2-氨甲酰被替换为6-(6-溴代联苯基)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-5H-苯并[b]噻吩[2,3-d]4杂卓-2-氨甲酰。ESI-MS m/z＝603.0[M+H]+.
实施例121
Figure BDA0001782976590001842
在小瓶中，将6-(6-溴代联苯基)-N-环丙基-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]氮杂卓-2-氨甲酰(100毫克，0.214毫摩尔)，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(38.2毫克，0.320毫摩尔)，铜(I)碘化物(8.13毫克，毫摩尔)，(1S,2S)-N1,N2-二甲环己烷-1,2-二胺(6.73微升，0.043毫摩尔)，和碳酸铯(139毫克，0.427毫摩尔)是溶于二甲基甲酰胺(712微升)中。将反应混合物加热到130℃2小时。然后加入水淬火所述反应，并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层随后用硫酸镁干燥。使用硅胶色谱法纯化获得的混合物，从而得到白色固体状的理想产物(55毫克，51％)。ESI-MS m/z＝507.2[M+H]+.
实施例122
Figure BDA0001782976590001851
使用与制备实施例121时所使用的相似的方法制备实施例122，其中，6-(6-溴代联苯基)-N-环丙基-5,6-二氢-5H-苯并[b]噻吩[2,3-d]4杂卓-2-氨甲酰被替换为6-(6-溴代联苯基)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-5H-苯并[b]噻吩[2,3-d]4杂卓-2-氨甲酰。ESI-MS m/z＝574.8[M+H]+.
实施例123
Figure BDA0001782976590001852
使用与制备实施例121时所使用的相似的方法制备实施例123，其中，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶被替换为1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶，并且6-(6-溴代联苯基)-N-环丙基-5,6-二氢-5H-苯并[1,2,3]噻吩[2,3-d]4杂卓-2-氨甲酰被替换为6-(6-溴代联苯基)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-5,6-二氢-5H-苯并[1,2,3]噻吩[2,3-d]4杂卓-2-氨甲酰。ESI-MS m/z＝575.9[M+H]+.
实施例124
Figure BDA0001782976590001861
实施例124步骤a:
Figure BDA0001782976590001862
向6-(甲氧基羰基)甲基吡啶酸(0.71克，3.91毫摩尔)在DCM(50毫升)的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲丙-1-en-1-胺(1.04克，2.0毫摩尔)。在室温下搅拌所得混合物2小时然后在真空中浓缩。将所得残余物倒入DCM(50毫升)中，并且加入N-环丙基-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]4杂卓-2-氨甲酰(1.0克，3.52毫摩尔)在吡啶(2毫升)中的溶液中。在室温下搅拌2小时之后，所述混合物被分别放入DCM(200毫升)和1N HCl(20毫升)中。用盐水(50毫升)洗涤有机层，干燥，蒸发，并且用combiflash色谱纯化，用8％甲醇/DCM洗提，获得浅黄色固体状的理想产物(1.20克，68.6％产率)。ESI MS m/z＝448.1[M+H]+.
实施例124步骤b:
Figure BDA0001782976590001871
向圆底烧瓶中充入6-(2-(环丙基甲酰胺)-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]氮杂卓-6-羰基)吡啶甲酸甲酯(1.20克，2.68毫摩尔)和在EtOH中的水合联氨(0.134克，2.68毫摩尔)。所述反应混合物在室温下搅拌10小时和并继续在60℃下搅拌4小时。在去掉大部分溶剂并用DCM(200毫升)稀释之后，用盐水(50毫升)洗涤有机层、干燥并蒸发，获得淡黄色固体。在加入乙酸乙酯/己烷50毫升(1:1)以后，所述悬浮液被超声并过滤，从而获得白色固体状的理想产物(1.0克，83％产率)，可在下一步中直接使用。
实施例124步骤c:
Figure BDA0001782976590001872
向微波反应器中充入酰肼(150毫克，0.335毫摩尔)，4-氨基-四氢-吡喃(244毫克，2.413毫摩尔)和在甲苯(4毫升)中的二甲基甲酰胺-DPA(159毫克，0.905毫摩尔)。要所得浆液中加入乙酸(4滴)。在95℃下加热混合物20小时。使用combiflash色谱纯化混合物并用0-10％甲醇/DCM(0-10％)洗提，获得白色固体状的理想产物(100毫克，55.2％产率)。ESI MSm/z＝541.2[M+H]+.
实施例125
Figure BDA0001782976590001881
使用制备实施例124时所使用的类似的方法制备实施例125，其中步骤c中的4-氨基-四氢-吡喃被替换为2-甲氧基-2-甲丙基-1-胺。ESI MS m/z＝543.2[M+H]+.
实施例126
Figure BDA0001782976590001882
使用制备实施例124时所使用的类似的方法制备实施例126，其中步骤c中的4-氨基-四氢-吡喃被替换为环丙胺。ESI MS m/z＝497.2[M+H]+.
实施例127
Figure BDA0001782976590001891
使用制备实施例124时所使用的类似的方法制备实施例127，其中步骤c中的4-氨基-四氢-吡喃被替换为(四氢化-2H-吡喃-4-基)六亚甲基四胺。ESI MS m/z＝555.2[M+H]+.
实施例128
Figure BDA0001782976590001892
使用制备实施例124时所使用的类似的方法制备实施例128，其中步骤c中的4-氨基-四氢-吡喃被替换为氧杂环丁-3-胺。ESI MS m/z＝513.2[M+H]+.
实施例129
Figure BDA0001782976590001893
实施例129步骤a:
Figure BDA0001782976590001901
将5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩[2,3-d]氮杂卓-2-羧酸乙酯和4-硝基苯甲酰氯溶于DCM(50毫升)中，并在室温下缓慢加入DIEA。在室温下搅拌所述反应混合物14小时。在用DCM(300毫升)稀释之后，用盐水洗涤混合物，干燥、蒸发并用combiflash纯化，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗提，获得浅黄色固体状的理想产物(2.67克，75％产率)，该产物可直接在下一步骤中使用。
实施例129步骤b:
Figure BDA0001782976590001902
乙酯(2.67克，6.32毫摩尔)被溶于四氢呋喃(60毫升)和甲醇(60毫升)，然后加入2N NaOH水溶液(10毫升)。之后所述反应混合物在室温下搅拌3小时，反应完成。蒸发大多数所述溶剂，然后用水稀释(20毫升)。用2M HCl中和混合物到pH大约为2.过滤形成的固体，用水洗涤，在烤箱中干燥，获得浅黄色固体状的理想产物(2.40克，96％产率)。ESI MS m/z＝395.1[M+H]+.
实施例129步骤c:
Figure BDA0001782976590001911
向酸(120毫克，0.304毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-en-1-胺(81毫克，0.609毫摩尔)。在室温下搅拌所得混合物30分钟然后在真空中浓缩。将残余物倒入DCM(6毫升)中，并加入2-氟-6-甲基苯胺(152毫克，1.217毫摩尔)在吡啶(1.2毫升)中的溶液。在室温下搅拌2小时之后，所述混合物被分别放入DCM(100毫升)和水(30毫升)中。分离有机层，干燥，蒸发并用combiflash色谱仪纯化，用0-40％的乙酸乙酯/己烷洗脱，产生灰黄色泡沫体状的理想产物(120毫克，79％产率)，该产物可直接用于下一步。
实施例129步骤d:
Figure BDA0001782976590001912
所述硝基化合物(1.50克，2.99毫摩尔)被溶于甲醇(30毫升)和DCM(60毫升)中。脱气之后，通过气球将反应烧瓶充满氢气。之后所述反应混合物在室温下搅拌16小时，反应完成。用硅藻土过滤之后，用甲醇/DCM(9:1)(50毫升)洗涤，蒸发溶剂并干燥，获得浅棕色泡沫状的理想产物(1.41克，100％产率)。ESI MS m/z＝472.2[M+H]+.
实施例129步骤e:
Figure BDA0001782976590001921
苯胺(100毫克，0.212毫摩尔)被悬浮在DCM中，并且加入4-硝基苯碳氯酸盐(47毫克，0.233毫摩尔)，吡啶(5滴)和DIEA(0.2毫升)。在室温下搅拌反应混合物整夜。将所得溶液直接装在到小筒中，并用combiflash纯化，用0-8％甲醇/DCM洗提，得到白色泡沫状的理想产物(91毫克，68.4％产率)。ESI MS m/z＝628.3[M+H]+.
实施例130
Figure BDA0001782976590001922
使用制备实施例129时所使用的类似的方法制备实施例130，其中步骤e中的2-吗啉乙-1-胺被替换为7-氧杂-2-氮杂卓[3.5]壬烷。ESI MS m/z＝625.2[M+H]+.
实施例131
Figure BDA0001782976590001931
使用制备实施例129时所使用的类似的方法制备实施例131，其中步骤e中的2-吗啉乙-1-胺被替换为1,4-氮杂环庚烷。ESI MS m/z＝599.2[M+H]+.
实施例132
Figure BDA0001782976590001932
实施例132步骤a:
Figure BDA0001782976590001933
向烘干的小瓶中充入实施例129步骤d的化合物(215毫克，0.456毫摩尔)，2-氯吡啶-3-磺酰氯(97毫克，0.456毫摩尔)，二异丙基乙胺(DIPEA)(0.239毫升，0.239毫摩尔)，和二甲基甲酰胺(5毫升)。在60℃下搅拌所述反应混合物，然后用RPHPLC纯化提供所述标题产物(15毫克，5％)。ESI MS m/z＝648.3[M+H].
实施例132步骤b:
Figure BDA0001782976590001941
向烘干的小瓶中充入来自实施例132步骤a所示化合物(12毫克，0.019毫摩尔)，7-氧杂-2-氮杂卓3.5壬烷(4毫克，0.019毫摩尔)，二异丙基乙胺(DIPEA)(0.010毫升，0.056毫摩尔)，和二甲亚砜(1毫升)。在90℃下搅拌所述反应混合物2小时，然后用RPHPLC纯化提供所述标题产物(3毫克，22％)。ESI MS m/z＝738.5[M+H].
实施例133
Figure BDA0001782976590001942
实施例133步骤a:
Figure BDA0001782976590001943
向烘干的小瓶中充入来自2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(254毫克，1.472毫摩尔)，7-氧杂-2-氮杂卓[3.5]壬烷(319毫克，1.472毫摩尔)，二甲亚砜(10毫升)和二异丙基乙胺(DIPEA)(0.771毫升，4.42毫摩尔)。在50℃下搅拌所述反应混合物，然后用RPHPLC纯化提供所述标题产物(350毫克，90％)。ESI MS m/z＝264.2[M+H].
实施例133步骤b:
Figure BDA0001782976590001951
向烘干的小瓶中充入来自实施例133步骤a的化合物(388毫克，1.474毫摩尔)，10％Pd/C(500毫克)和乙酸乙酯(20毫升)。将反应混合物放置在氢气环境下。在50℃下搅拌反应混合物5小时，然后用硅藻土过滤。用乙酸乙酯(50毫升)洗涤滤饼并干燥滤液产生标题化合物(344毫克，100％).ESI MS m/z＝234.1[M+H].
实施例133步骤c:
Figure BDA0001782976590001952
向烘干的小瓶中加入来自实施例133步骤b的化合物(200毫克，0.857毫摩尔)、4-(氯代磺酰基)苯甲酸甲酯(201毫克，0.857毫摩尔)和DCM(15毫升)。在室温下搅拌反应混合物整夜，然后蒸干。所述残余物被RPHPLC纯化，产生标题产物(51毫克，14％)。ESI MS m/z＝432.3[M+H].
实施例133步骤d:
Figure BDA0001782976590001961
使用与制备实施例94步骤d时所使用的相似的方法制备化合物。ESI MS m/z＝418.1[M+H].
实施例133步骤e:
Figure BDA0001782976590001962
通过将化合物133步骤d的化合物与来自实施例115步骤b的化合物相耦合，使用与制备实施例16步骤a时所使用的相似的方法制备化合物。ESI-MS m/z 752.9[M+H]+.
实施例134
Figure BDA0001782976590001963
实施例134步骤a:
Figure BDA0001782976590001971
向烘干的小瓶中充入7-氧杂-2-氮杂卓3.5壬烷(90毫克，0.551毫摩尔)，3-溴的-2-氟吡啶(97毫克，0.551毫摩尔)，二异丙基乙胺(DIPEA)(0.289毫升，1.654毫摩尔)，和二甲亚砜(5毫升)。在50℃下搅拌所述反应混合物2小时，然后用RPHPLC纯化提供所述标题产物(50毫克，32％)。ESI MS m/z＝284.2[M+H].
实施例134步骤b:
Figure BDA0001782976590001972
向烘干小瓶中加入来自实施例134步骤a的化合物(83毫克，0.177毫摩尔)，来自实施例129步骤d的化合物(50毫克，0.177毫摩尔)，tBuOK(59毫克，0.530毫摩尔)，tBuXPhos(8毫克，0.018毫摩尔)，PdtBuXPhos G3(7毫克，0.009毫摩尔)，并且tBuOH(5毫升)。在50℃下搅拌反应混合物2小时，然后过滤。所述滤液被RPHPLC纯化，产生标题产物(29毫克，24％)。ESI MS m/z＝674.7[M+H].
实施例135
Figure BDA0001782976590001981
实施例135步骤a:
Figure BDA0001782976590001982
向烘干的小瓶中加入来自2-氯代烟碱基氯化物(200毫克，1.136毫摩尔)、4-氨基苯甲酸乙酯(188毫克，1.136毫摩尔)、二异丙基乙胺(DIPEA)(0.397毫升，2.273毫摩尔)和DCM(15毫升)。在0℃下搅拌所述反应混合物30分，然后室温下2小时。浓缩反应混合物并且在硅胶柱上纯化残余物(1:1乙酸乙酯：己烷)，从而提供所述标题产物(200毫克、58％)。ESIMS m/z＝305.2[M+H].
实施例135步骤b:
Figure BDA0001782976590001983
向烘干的小瓶中充入来自实施例135步骤a所示化合物(1.524克，5.000毫摩尔)，7-氧杂-2-氮杂卓3.5壬烷(1.085克，5.000毫摩尔)，二异丙基乙胺(DIPEA)(2.62毫升，15.000毫摩尔)，和NMP(20毫升)。在100℃下搅拌所述反应混合物24小时。将反应混合物分部分放入水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)中。用乙酸乙酯(3x50毫升)提取产物。用盐水洗涤有机层并浓缩。在硅胶柱上用1:1乙酸乙酯：正己烷纯化残余物，提供所述标题产物(1.58克、80％)。ESI MS m/z＝396.3[M+H].
实施例135步骤c:
Figure BDA0001782976590001991
使用与制备实施例94步骤d时所使用的相似的方法制备化合物。ESI MS m/z＝368.4[M+H].
实施例135步骤d:
Figure BDA0001782976590001992
通过将上述中间产物与来自实施例106步骤b的化合物耦合，使用与实施例16步骤a相似的方法制备化合物。ESI MS m/z＝607.2[M+H].
实施例135步骤e:
Figure BDA0001782976590002001
使用与制备实施例94步骤d时所使用的相似的方法制备化合物。ESI MS m/z＝579.4[M+H].
实施例135步骤f:
Figure BDA0001782976590002002
使用与制备实施例129步骤c时所使用的相似的方法制备化合物。ESI MS m/z＝686.1[M+H].
实施例136
Figure BDA0001782976590002003
实施例136步骤a:
Figure BDA0001782976590002011
向化合物(1.5克、4.61毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液中加入二异丙基乙胺(DIPEA)(3毫升)和4-(氯代羰基)苯甲酸甲酯(1.7克，9.22毫摩尔)。在室温下搅拌所述混合物3小时。加入水并用DCM提取混合物。去掉溶剂，并用快速色谱柱纯化残余物，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗提，得到黄色固体状的理想产物(1.7克，71％)。ESI MS m/z＝537.1[M+H]+.
实施例136步骤b:
Figure BDA0001782976590002012
向实施例136步骤a的化合物(1.7克，3.3毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇/H2O(27毫升/3毫升/3毫升)中搅拌后的溶液中加入LiOH(792毫克，33mmol)。在室温下搅拌所述混合物整夜，并且通过加入2N HCl水溶液调节pH～3。在减少的压力下浓缩之后，用快速色谱柱(MeCN/H2O)纯化残余物，得到白素固体状的理想产物(1.0克，60％)。ESI MS m/z＝501.1[M+H]+.
实施例136步骤c:
Figure BDA0001782976590002021
向来自实施例136步骤b的化合物(1.0克，2毫摩尔)在DCM(30毫升)搅拌后的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-en-1-胺(481毫克，4毫摩尔)，在室温下搅拌混合物30分，然后真空中浓缩。将残余物倒入DCM(6毫升)中，并加入2-氯-5-甲基吡啶-3-胺(1.03毫克，8毫摩尔)在吡啶(4毫升)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液整夜。真空下浓缩所得混合物溶液。在硅胶柱上应用残余物，并用0-5％甲醇/DCM洗提，产生白色固体状的理想产物(950毫克，76％)。ESI MS m/z＝625.1[M+H]+.
实施例136步骤d:
Figure BDA0001782976590002022
向实施例136步骤c的化合物(150毫克，0.14毫摩尔)在二甲亚砜(1毫升)中搅拌后的溶液里加入二异丙基乙胺(DIPEA)(1毫升)和硫代吗啉1,1-二氧化物(970毫克，7.2毫摩尔)。用氮气对混合物脱气，然后加热到180℃三天。加入水并用乙酸乙酯提取混合物。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的剩余物，从而得到白色固体状的标题产物(26.0毫克，15％)。ESI MS m/z＝724.3[M+H]+.
使用与制备实施例136时所使用的相似的过程制备表2中显示的实施例137-142。
表2
Figure BDA0001782976590002031
实施例143
Figure BDA0001782976590002041
氮气条件下，在100℃下搅拌来自实施例115步骤b(100毫克，0.19毫摩尔)、1H-吡唑-4-腈(43毫克，0.46毫摩尔)、CuI(53毫克，0.28毫摩尔)、K2CO3(102毫克，0.74毫摩尔)、(1S,2S)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(52.8毫克，0.37毫摩尔)在二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液2小时。使用制备型-高效液相色谱纯化获得的粗制品，从而得到白色固体状的期望化合物(66毫克，65％)。ESI MS m/z＝549.2[M+H]+.
使用与制备实施例143时所使用的相似的过程制备表3中显示的实施例144-149。
表3
Figure BDA0001782976590002042
Figure BDA0001782976590002051
使用与制备实施例54时所使用的相似的过程制备表4中显示的实施例150-275。
表4
Figure BDA0001782976590002052
Figure BDA0001782976590002061
Figure BDA0001782976590002071
Figure BDA0001782976590002081
Figure BDA0001782976590002091
Figure BDA0001782976590002101
Figure BDA0001782976590002111
Figure BDA0001782976590002121
Figure BDA0001782976590002131
Figure BDA0001782976590002141
Figure BDA0001782976590002151
Figure BDA0001782976590002161
Figure BDA0001782976590002171
Figure BDA0001782976590002181
Figure BDA0001782976590002191
使用与制备实施例16时所使用的相似的过程制备表5中显示的实施例276-399。
表5
Figure BDA0001782976590002192
Figure BDA0001782976590002201
Figure BDA0001782976590002211
Figure BDA0001782976590002221
Figure BDA0001782976590002231
Figure BDA0001782976590002241
Figure BDA0001782976590002251
Figure BDA0001782976590002261
Figure BDA0001782976590002271
Figure BDA0001782976590002281
Figure BDA0001782976590002291
Figure BDA0001782976590002301
Figure BDA0001782976590002311
Figure BDA0001782976590002321
实施例400
Figure BDA0001782976590002322
在100℃下搅拌6,6-二氟-1,4-氮杂环庚烷(26毫克，0.19毫摩尔)、来自实施例115步骤b的化合物(100毫克，0.19毫摩尔)、敌杀磷(18毫克，0.038毫摩尔)，第二敌杀磷Precat(15毫克，0.019毫摩尔)和Cs2CO3(120毫克，0.38毫摩尔)在1,4-二氧六环(3毫升)中的溶液1小时。用水稀释所述混合物，用乙酸乙酯提取(50毫升x3)，干燥有机层并蒸发。用制备-薄层色谱(乙酸乙酯)纯化所述粗制品(5毫升)，然后用制备-高效液相色谱(MeCN/H2O)纯化，产生白色固体状的理想化合物(16.0毫克，14.2％)。ESI MS m/z＝593.6[M+H]+.
使用与制备实施例400时所使用的相似的过程制备表6中显示的实施例401-507。还可以使用类似方法实施例508-527。
表6
Figure BDA0001782976590002323
Figure BDA0001782976590002331
Figure BDA0001782976590002341
Figure BDA0001782976590002351
Figure BDA0001782976590002361
Figure BDA0001782976590002371
Figure BDA0001782976590002381
Figure BDA0001782976590002391
Figure BDA0001782976590002401
Figure BDA0001782976590002411
Figure BDA0001782976590002421
Figure BDA0001782976590002431
Figure BDA0001782976590002441
Figure BDA0001782976590002451
实验
介绍
呼吸道合胞病毒(RSV)是一种单链负义RNA病毒，能够引起呼吸道感染，对婴儿、老年人和免疫抑制个体都是危险的。目前没有疫苗，并且治疗方案既昂贵又效果有限。这些批准的治疗方法是利巴韦林和帕利珠单抗/Synagis(单克隆抗体)。RSV有两种基因型，A和B，主要在病毒表面“G”附着蛋白的结构上有所不同。我们目前的主要的筛选集中在RSV-A上，并使用体外细胞保护试验，其中化合物以2倍稀释加入细胞，然后进行完全复制的病毒颗粒。几天后测定细胞活力，连同单独的测量化合物细胞毒性。本报告的重点是我们最近的化合物筛选结果。
方法
Hep-2细胞(最初来源于经辐照的可塑化刚断奶的大鼠体内生长的肿瘤中，所述大鼠以及被注射来自56岁成年男性喉头的鳞状细胞癌组织，但是随后发现不能通过PCR DNA分析将其与HeLa细胞区别开)被用于培养基因型A，“长”菌株RSV。将RSV输入烧瓶中，并且当细胞病变效应(CPE)大于90％时收集病毒。将病毒存储在25％蔗糖介质中，使用液氮快速冷冻增加病毒稳定性。病毒培养物滴度通过组织培养感染剂量50％(TCID50)定量，使用每孔8000个细胞和96孔板上的3倍病毒稀释液，培养4天。
目前在RSV分析中使用的对比化合物是RSV-604，这是诺华公司之前开发的2.4微摩EC50核蛋白壳抑制剂。在扩大参数实验之后，最后的分析按照如下方式运行：HEp-2细胞被接种进入96孔板的60个内孔中，每孔8000个细胞，使用50微升生长培养基(不含酚红的DMEM，1％L-Glut、1％Penn/Strep、1％非必需氨基酸、10％FBS)。向小孔中加入参照和检测化合物的2倍连续稀释物，一式两份，总体积为25微升。然后向小孔中加入25微升的病毒，使每孔内的总体积为100微升。每个96孔板中都有6个孔组成的参照栏，其中含有细胞和病毒，但是没有化合物(阴性对照、最大CPE)，还有一个参照栏只有细胞但是没有化合物或者病毒(阳性参照，最小CPE)，以及一个参照栏没有细胞、或者病毒或者化合物(背景板/试剂参照)。含有细胞但是没有病毒的参照孔中加入额外25微升的含有大量蔗糖的生长培养基，使该孔与接收病毒的孔保持相同的培养基和体积条件。平板外部的孔被充满125微升生长培养基，作为测试孔周围的热和蒸发保护。在4天潜伏期过后，使用ATPlite(每孔加入50微升)阅读平板，这些定量了每个孔中存在的ATP数值(细胞健康状况的测量值)。使用Envision光度计阅读分析平板。同时，在另一个相同方式处理后的96孔板中检验细胞毒性，但是其中25微升的病毒被25微升生长培养基所替代。这些数据用来计算每个化合物的EC50。EC50范围如下所示:A<0.4μM；B 0.4-0.8μM；C>0.8μM.
表7活性总结
Figure BDA0001782976590002471
Figure BDA0001782976590002481
Figure BDA0001782976590002491
Figure BDA0001782976590002501
Figure BDA0001782976590002511
Figure BDA0001782976590002521
Figure BDA0001782976590002531
Figure BDA0001782976590002541
尽管本发明已经参照其优选的实施方案进行了具体的显示和表述，但是本领域普通技术人员应该理解，在不脱离本发明范围的情况下，在形式和细节上可以存在各种各样的变化，本发明的范围由所附的权利要求书概括。

Claims (10)

1.式(IIIc-1)化合物：
Figure FDA0002859704790000011
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自由下列所组成的组中：
Figure FDA0002859704790000012
其中每个都是选择性取代的,所述选择性取代为相互独立的选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-CF3、OCH3、和-C(O)CH3，存在1或2个取代；
L为羰基；
R1选自由下列所组成的组中：
1)选择性取代的–C3-C12环烷基；
2)选择性取代的–C3-C12环烯基；
3)选择性取代的3-到12-元杂环烷基；
4)选择性取代的芳基；
5)选择性取代的杂芳基；
6)–C(O)R12；
7)–C(O)NR13R14；
8)–C(O)NR11S(O)2R12；
9)–S(O)2NR13R14；
10)–NR13R14；
11)–NR11S(O)2R12；
12)–NR11C(O)R12；
13)–NR11C(O)NR13R14；和
14)–NR11C(O)NHS(O)2R12；
每个R3独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、选择性取代的-C1-C8烷基,选择性取代的–C1-C8烷氧基,和选择性取代的–C1-C8烷基–O–C1-C8烷氧基；
R12在每种情况下独立的选自由下列所组成的组中：
1)氢；
2)卤素；
3)羟基；
4)选择性取代的–C1-C8烷氧基；
5)选择性取代的–C1-C8烷基；
6)选择性取代的–C2-C8烯基；
7)选择性取代的–C2-C8炔基；
8)选择性取代的–C3-C8环烷基；
9)选择性取代的–C3-C8环烯基；
10)选择性取代的3-到8-元杂环烷基；
11)选择性取代的芳基；
12)选择性取代的芳基-C1-C6-烷基；
13)选择性取代的杂芳基；和
14)选择性取代的杂芳基-C1-C6-烷基；
R11,R13和R14分别独立的选自氢、选择性取代的–C1-C8-烷基、选择性取代的–C2-C8-烯基、选择性取代的–C2-C8-炔基；选择性取代的–C3-C8-环烷基、选择性取代的3-到8-元杂环基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基-C1-C6-烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基-C1-C6-烷基；或者，R13和R14与他们所附着的氮原子一起形成一种3-到12-元杂环；或者R13为氢且R14为1-氟-5-甲基苯基；并且
n是0,1或者2；
前提是：
(1)每个选择性取代基团选择性地由1带3个取代基取代，所述取代基独立地选择-F、-Cl、-OH、-NO2、-CN、-NH2、-N3、-卤代-C1-C12-烷基、-卤代-C2-C12-烯基、-卤代-C2-C12-炔基、-卤代-C3-C12-环烷基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-3-到12-元-杂环烷基、-C1-C6-二烷基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-3-到12-元-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-芳基、-芳基-C1-C6-烷基、-杂芳基、-杂芳基-C1-C6-烷基、3-到12-元-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、-甲氧基甲氧基和-甲氧基乙氧基；
(2)每个芳基是苯基或萘基；以及
(3)每个杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑啉、噻唑啉、恶唑啉、异恶唑啉、噻二唑啉、恶二唑啉、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑啉、苯并恶唑啉或喹恶啉。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1通过除去一个氢原子选自下列基团，其中，下列基团中的每个都可以选择性的被取代：
Figure FDA0002859704790000041
3.根据权利要求1所述的化合物,由式(Va)-(Vc)中任意一个所表示，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002859704790000042
其中，R1、R3、R13、R14和n如权利要求1中的定义，并且Ra是氢、卤素、选择性取代的-C1-C6-烷基、选择性取代的-C1-C8-烷氧基或者–CN。
4.根据权利要求1所述的化合物，由式(VIa)-(VIc)和(VIe)-(VIg)中任意一个所表示，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002859704790000051
其中，R3、R13、R14和n如权利要求1中的定义，Ra是氢、卤素、–CN、-CH3、-CF3、OCH3或者-OCF3；每个U相互独立的选自N、C和CH；W是C或者N；每个V相互独立的选自N、NH、O、S、C和CH；Rb选自氢、卤素、C1-C12-烷基、-卤代-C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、-卤代-C1-C12烷氧基或者–CN；并且Rc是氢或者选自除去一个氢原子的下列基团，并且并且下列每个基团都是被选择性取代的：
Figure FDA0002859704790000052
5.根据权利要求1所述的化合物，选自下表中所列出的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0002859704790000053
Figure FDA0002859704790000061
Figure FDA0002859704790000071
Figure FDA0002859704790000081
Figure FDA0002859704790000091
Figure FDA0002859704790000101
Figure FDA0002859704790000111
Figure FDA0002859704790000121
Figure FDA0002859704790000131
Figure FDA0002859704790000141
Figure FDA0002859704790000151
Figure FDA0002859704790000161
Figure FDA0002859704790000171
Figure FDA0002859704790000181
Figure FDA0002859704790000191
Figure FDA0002859704790000201
Figure FDA0002859704790000211
Figure FDA0002859704790000221
Figure FDA0002859704790000231
Figure FDA0002859704790000241
Figure FDA0002859704790000251
Figure FDA0002859704790000261
Figure FDA0002859704790000271
Figure FDA0002859704790000281
Figure FDA0002859704790000291
Figure FDA0002859704790000301
Figure FDA0002859704790000311
Figure FDA0002859704790000321
Figure FDA0002859704790000331
Figure FDA0002859704790000341
Figure FDA0002859704790000351
Figure FDA0002859704790000361
Figure FDA0002859704790000371
Figure FDA0002859704790000381
Figure FDA0002859704790000391
Figure FDA0002859704790000401
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中A为
Figure FDA0002859704790000402
7.根据权利要求1和3所述的化合物，其中R1为–NR13R14。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R13和R14与氮原子结合在一起形成3-到12-元杂环。
9.一种用于预防或治疗呼吸道合胞病毒感染的药物组合物，包括根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及与之结合的药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
10.权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或者预防呼吸道合胞病毒感染的药物中的应用。
CN201780014272.9A 2016-01-15 2017-01-13 作为rsv抑制剂的杂环化合物 Active CN108699077B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662279320P 2016-01-15 2016-01-15
US62/279,320 2016-01-15
PCT/US2017/013357 WO2017123884A1 (en) 2016-01-15 2017-01-13 Heterocyclic compounds as rsv inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108699077A CN108699077A (zh) 2018-10-23
CN108699077B true CN108699077B (zh) 2021-03-02

Family

ID=59311637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780014272.9A Active CN108699077B (zh) 2016-01-15 2017-01-13 作为rsv抑制剂的杂环化合物

Country Status (4)

Country Link
US (2) US20170226129A1 (zh)
EP (1) EP3402799B1 (zh)
CN (1) CN108699077B (zh)
WO (1) WO2017123884A1 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016055792A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Pulmocide Limited Novel 5,6-dihydro-4h-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivatives
EP3233867B1 (en) 2014-12-18 2018-10-17 Pulmocide Limited 4,5-dihydro-6h-thieno[3,2-d]benzazepine derivatives and their use to treat respiratory syncytial virus (rsv) infections
CA2992839A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
US20170226129A1 (en) 2016-01-15 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
WO2017175000A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Pulmocide Limited Compounds
WO2018129287A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
AU2018221820B2 (en) 2017-02-16 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2019006291A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
EP3687543B1 (en) 2017-09-29 2024-03-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combinations of pharmaceutical agents as rsv inhibitors
US10501422B2 (en) 2017-11-13 2019-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
WO2019094920A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
KR20210138684A (ko) 2019-03-18 2021-11-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Rsv 억제제로서의 벤조디아제핀 유도체
WO2020210246A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
BR112022004451A2 (pt) 2019-09-13 2022-06-21 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de hpk1 e usos dos mesmos
CA3153297A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Adam SZYMANIAK Antiviral heterocyclic compounds
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
WO2022010882A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
AU2022227674A1 (en) 2021-02-26 2023-09-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
CN113698411A (zh) * 2021-09-01 2021-11-26 临沂大学 一种苯并[b]呋喃并[2,3-d]氮杂卓类衍生物及其合成方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014184350A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 Janssen R&D Ireland Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH573928A5 (zh) 1973-07-30 1976-03-31 Crc Ricerca Chim
IT1087017B (it) 1977-10-18 1985-05-31 Ravizza Spa Processo per la preparazione di un 7-cloro-5-(2-clorofenil)-benzodiaze pinone
US5571809A (en) 1989-04-20 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. The treatment of HIV-1 infection using certain pyridodiazepines
EP0538945A1 (en) 1991-10-24 1993-04-28 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives, and their use as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
GEP20001968B (en) 1992-01-21 2000-03-05 Glaxo Spa Arilthio Compounds as Antibacterial and Antiviral Agents
AU670431B2 (en) 1992-03-24 1996-07-18 Merck Sharp & Dohme Limited 3-ureido substituted benzodiazepin-2-ones having cholecystokinin and/or gastrin antagonistic activity and their use in therapy
EP0703222A1 (en) 1993-05-13 1996-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof
DK1143946T3 (da) 1999-04-30 2004-06-07 Univ Michigan Anvendelse af benzodiazepiner til behandling af autoimmune sygdomme induceret af apoptose
FR2814392B1 (fr) * 2000-09-25 2002-12-20 Sidel Sa Machine d'etirage-soufflage comportant une commande perfectionnee de la tige d'etirage
KR101125899B1 (ko) 2002-09-20 2012-04-12 애로우 쎄라퓨틱스 리미티드 벤조디아제핀 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물
GB0312365D0 (en) 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel 3-substituted-1, 4-benzodiazepines
US7323567B2 (en) 2003-10-30 2008-01-29 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. RSV polymerase inhibitors
US20070293482A1 (en) 2004-03-19 2007-12-20 Novartis Pharmaceuticals Corporation Process for Preparing Benzodiazepines
GB0406280D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0406282D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
GB0406279D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US20060083741A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Hoffman Rebecca S Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection
EP1846388A4 (en) * 2005-01-25 2011-12-07 Synta Pharmaceuticals Corp THIOPHEN COMPOUNDS FOR IGNITIONS AND THE IMMUNE SYSTEM APPLICATIONS
US20090274655A1 (en) 2006-11-17 2009-11-05 Richard Martin Grimes 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
US8999969B2 (en) * 2009-07-09 2015-04-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-RSV compounds
CN102781943B (zh) 2009-11-05 2016-10-05 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 苯并二氮杂*溴结构域抑制剂
WO2011151651A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine compounds useful for the treatment of hepatitis c
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
GB201114183D0 (en) 2011-08-17 2011-10-05 Dyson Technology Ltd A hand dryer
EP2794611B1 (en) 2011-12-22 2017-10-11 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
JP6083435B2 (ja) 2012-06-14 2017-02-22 ソニー株式会社 情報処理装置、情報処理方法、情報処理プログラムおよび情報処理システム
KR20150033645A (ko) 2012-06-15 2015-04-01 얀센 알 앤드 디 아일랜드 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 벤즈이미다졸로 치환된 1,3-디하이드로-2h-벤즈이미다졸-2-온 유도체
US20150175608A1 (en) 2012-06-15 2015-06-25 Janssen R&D Ireland Novel 4-substituted 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
WO2014047369A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 1,5-benzodiazepinone compounds
ME02835B (me) 2012-10-16 2018-01-20 Janssen Sciences Ireland Uc Antivirusna rsv jedinjenja
TWI637951B (zh) 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
UA123854C2 (uk) * 2013-08-21 2021-06-16 Аліос Біофарма, Інк. Противірусні сполуки
WO2016055792A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Pulmocide Limited Novel 5,6-dihydro-4h-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivatives
EP3233867B1 (en) 2014-12-18 2018-10-17 Pulmocide Limited 4,5-dihydro-6h-thieno[3,2-d]benzazepine derivatives and their use to treat respiratory syncytial virus (rsv) infections
GB201506448D0 (en) 2015-04-16 2015-06-03 Univ Durham An antimicrobial compound
CA2992839A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
US20170226129A1 (en) 2016-01-15 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CR20180413A (es) 2016-02-05 2018-12-04 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor
WO2017175000A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Pulmocide Limited Compounds
WO2018129287A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
AU2018221820B2 (en) 2017-02-16 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2019006291A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014184350A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 Janssen R&D Ireland Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of a potent respiratory syncytial virus RNA polymerase inhibitor;Hui Xiong等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20131016;第23卷;6789-6793页 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3402799B1 (en) 2022-05-04
US20170226129A1 (en) 2017-08-10
WO2017123884A8 (en) 2018-02-22
US10759816B2 (en) 2020-09-01
US20190040084A1 (en) 2019-02-07
EP3402799A1 (en) 2018-11-21
CN108699077A (zh) 2018-10-23
WO2017123884A1 (en) 2017-07-20
EP3402799A4 (en) 2019-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108699077B (zh) 作为rsv抑制剂的杂环化合物
CN111386118B (zh) 作为rsv抑制剂的组合药物剂
JP7112324B2 (ja) Ｒｓｖ阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体
CN108463458B (zh) ROR-γ的调节剂
WO2018226801A1 (en) Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
EP3268004B1 (en) Pyrrolopyridazine inhibitors of irak4 activity
WO2019006295A1 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
WO2019094920A1 (en) Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
WO2019006291A1 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
WO2018129287A1 (en) Heteroaryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
WO2019199908A1 (en) Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
JP2019521972A (ja) Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
CN110809472A (zh) 用于制备苯二氮*衍生物的方法
WO2016144848A1 (en) Pyrrolotriazine inhibitors of irak4 activity
EP3268003A1 (en) Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
WO2021150806A1 (en) Heterocyclic compounds as anti-viral agents
WO2022235605A1 (en) Novel macrocyclic antiviral agents
BR112021007602A2 (pt) compostos de heteroaril carboxamida de 5 membros para tratamento de hbv
WO2023091561A1 (en) Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents
CN113710276B (zh) 苯二氮䓬衍生物作为rsv抑制剂
WO2022086840A1 (en) Heterocyclic compounds as anti-viral agents
WO2022010882A1 (en) Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
EP4298103A1 (en) Antiviral heterocyclic compounds
WO2020210246A1 (en) Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
WO2023211997A1 (en) Antiviral compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant