JP2024509192A - Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用 - Google Patents

Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2024509192A
JP2024509192A JP2023553583A JP2023553583A JP2024509192A JP 2024509192 A JP2024509192 A JP 2024509192A JP 2023553583 A JP2023553583 A JP 2023553583A JP 2023553583 A JP2023553583 A JP 2023553583A JP 2024509192 A JP2024509192 A JP 2024509192A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
nitrogen
sulfur
oxygen
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023553583A
Other languages
English (en)
Inventor
ニール カイラ，
イアン リニー，
スチュアート ウォード，
グラント ウィシャート，
ベンジャミン ウィッタカー，
ウィリアム シンコ，
ショーン ワッツ，
マーク アンソニー アッシュウェル，
バイロン スコット デラバール，
Original Assignee
ニンバス サターン， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ニンバス サターン， インコーポレイテッド filed Critical ニンバス サターン， インコーポレイテッド
Publication of JP2024509192A publication Critical patent/JP2024509192A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本発明は、ＨＰＫ１の阻害、及びＨＰＫ１媒介性障害の治療のための化合物、その組成物、及びそれらの使用方法を提供する。本発明の化合物、及びその薬学的に許容される組成物は、ＨＰＫ１キナーゼに関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、様々な疾患、障害、又は状態の治療に有用である。かかる疾患、障害、又は状態は、本明細書に記載されるものを含む。本発明により提供される化合物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＨＰＫ１酵素の研究、身体組織において発生する細胞内シグナル伝達経路の研究、並びに新しいＨＰＫ１阻害剤又はキナーゼの他の調節因子、シグナル伝達経路、及びサイトカインレベルのインビトロ又はインビボでの比較評価にも有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月５日に出願された米国仮出願第６３／１５７，２３０号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１）に拮抗するのに有用な化合物及び方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及び様々な障害の治療において当該組成物を使用する方法を提供する。
造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）としても知られ、Ｓｔｅ２０セリン／スレオニンキナーゼスーパーファミリーの造血細胞制限メンバーである。ＭＡＰ４Ｋファミリーには、ＭＡＰ４Ｋｌ／ＨＰＫ１、ＭＡＰ４Ｋ２／ＧＣＫ、ＭＡＰ４Ｋ３／ＧＬＫ、ＭＡＰ４Ｋ４／ＨＧＫ、ＭＡＰ４Ｋ５／ＫＨＳ、及びＭＡＰ４Ｋ６／ＭＩＮＫが含まれる。ＨＰＫ１は、ＭＥＫＫ／ＪＮＫ／ＳＡＰＫシグナル伝達経路の組織特異的上流活性化因子である。
ＨＰＫ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、樹状細胞、好中球、及びマスト細胞などの造血細胞において主に発現されるため、特に興味深い（Ｈｕ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，１９９６．１０（１８）：ｐ．２２５１－６４、Ｋｉｅｆｅｒ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１９９６．１５（２４）：ｐ．７０１３－２５）。ＨＰＫ１キナーゼ活性は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）（Ｌｉｏｕ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００．１２（４）：ｐ．３９９－４０８）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）（Ｌｉｏｕ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００．１２（４）：ｐ．３９９－４０８）、形質転換増殖因子受容体（ＴＧＦ－ＰＲ）（Ｗａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９７．２７２（３６）：ｐ．２２７７１－５、Ｚｈｏｕ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９９．２７４（１９）：ｐ．１３１３３－８）、又はＧｓ結合ＰＧＥ２受容体（ＥＰ２及びＥＰ４）（Ｉｋｅｇａｍｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００１．１６６（７）：ｐ．４６８９－９６）の活性化時に誘発されると示されている。このように、ＨＰＫ１は、様々な免疫細胞の多様な機能を調節する。ＨＰＫ１は、抗腫瘍免疫を増強するために標的となり得る、樹状細胞活性化、並びにＴ細及びＢ細胞応答の負の制御因子の一例である。ＨＰＫ１は、初期前駆細胞を含む造血細胞によって主に発現される。Ｔ細胞では、ＨＰＫ１は、Ｓｅｒ３７６でＳＬＰ７６（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏ ｅｔ ａｌ．（２００７）ＪＥＭ ２０４：６８１－６９１）及びＴｈｒ２５４でＧａｄｓをリン酸化することによってシグナル伝達マイクロクラスターの持続性を低減させることにより、Ｔ細胞活性化を負に調節すると考えられており、それはリン酸化されたＳＬＰ７６及びＧａｄｓに結合する１４－３－３タンパク質の動員をもたらし、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体が放出される（Ｌａｓｓｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９－８５３）。ＨＰＫ１はまた、腫瘍によって分泌されることが多いプロスタグランジンＥ２に応答して活性化され、免疫系からの腫瘍細胞の回避に寄与し得る。
ＨＰＫｌは、様々な免疫細胞の機能を調節する上で重要であり、自己免疫疾患及び抗腫瘍免疫に関与している（Ｓｈｕｉ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７．８（１）：ｐ．８４－９１、Ｗａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１２．２８７（１４）：ｐ．１１０３７－４８）。
Ｈｕ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，１９９６．１０（１８）：ｐ．２２５１－６４ Ｋｉｅｆｅｒ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１９９６．１５（２４）：ｐ．７０１３－２５ Ｌｉｏｕ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００．１２（４）：ｐ．３９９－４０８ Ｗａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９７．２７２（３６）：ｐ．２２７７１－５ Ｚｈｏｕ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９９．２７４（１９）：ｐ．１３１３３－８ Ｉｋｅｇａｍｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００１．１６６（７）：ｐ．４６８９－９６ Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏ ｅｔ ａｌ．（２００７）ＪＥＭ ２０４：６８１－６９１ Ｌａｓｓｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９－８５３
本発明の化合物、及びその薬学的に許容される組成物は、ＨＰＫ１のアンタゴニストとして有効であることが今回見出された。特定の実施形態では、本発明は、本明細書に提示される式の化合物を提供する。
本発明の化合物、及びその薬学的に許容される組成物は、ＨＰＫ１キナーゼに関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、様々な疾患、障害、又は状態の治療に有用である。かかる疾患、障害、又は状態は、本明細書に記載されるものを含む。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＨＰＫ１酵素の研究、身体組織において発生する細胞内シグナル伝達経路の研究、並びに新しいＨＰＫ１阻害剤又はキナーゼの他の調節因子、シグナル伝達経路、及びサイトカインレベルのインビトロ又はインビボでの比較評価にも有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の概要：
特定の態様では、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2024509192000001
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の各々が、単独及び組み合わせの両方において、以下に定義され、本明細書の実施形態に記載されるとおりである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、又は希釈剤を含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＰＫ１媒介性疾患、障害、又は状態を治療する方法を提供する。
２．化合物及び定義：
本発明の化合物は、本明細書に概して記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種によって更に示される。本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、化学及び物理学ハンドブック、第７５版に従って識別される。更に、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、完全に飽和であるか、若しくは１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分岐）若しくは分岐、置換若しくは非置換炭化水素鎖、又は完全に飽和であるか、若しくは１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない（「炭素環」、「脂環式」、又は「シクロアルキル」とも本明細書で称される）、単環式炭化水素若しくは二環式炭化水素を意味する。特に指定のない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）は、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、完全に飽和であるか、又は１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない単環式Ｃ３－Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基には、直鎖若しくは分岐、置換若しくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基、及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、又は（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「架橋二環式」という用語は、少なくとも１つの架橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式又は複素環式、飽和又は部分不飽和を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されるように、「架橋」は、原子の非分岐鎖、又は２つの橋頭位を接続する原子価結合であり、ここで「橋頭位」は、３つ以上の骨格原子（水素を除く）に結合される環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態では、架橋二環式基は、７～１２個の環員と、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子とを有する。かかる架橋二環式基は、当該技術分野で周知であり、各基が、任意の置換可能な炭素原子又は窒素原子で分子の残りの部分に結合している、以下に示される基を含む。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、任意に、脂肪族基について示される１つ以上の置換基で置換されている。追加的又は代替的に、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、任意に置換された。例示的な架橋二環式には、以下が挙げられる：
Figure 2024509192000002
Figure 2024509192000003
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１－４直鎖又は分岐アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されているＣ１－４直鎖又は分岐アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（窒素、硫黄、リン、若しくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、又は複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）、若しくはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルなど）を含む）のうちの１つ以上を意味する。
本明細書で使用される場合、「不飽和」という用語は、部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「二価Ｃ１－８（又はＣ１－６）飽和又は不飽和、直鎖又は分岐、炭化水素鎖」という用語は、本明細書に定義されるように直鎖又は分岐である二価アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、又は２～３の正の整数である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられている少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリルオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５～１４個の環員を有する単環式又は二環式環系を指し、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の各環は、３～７個の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含むがこれらに限定されない、芳香族環系を指し、これは１つ以上の置換基を有し得る。また、本明細書で使用される場合、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなどの１つ以上の非芳香族環に縮合された基も、「アリール」という用語の範囲内に含まれる。
単独で、又はより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」、若しくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロア～」という用語は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、又は９個の環原子を有し、かつ環状アレイで共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、窒素又は硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれる。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」及び「ヘテロア～」という用語はまた、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール環、脂環式環、又はヘテロシクリル環に縮合された基を含み、別段の指定がない限り、ラジカル又は結合点は、複素環上又は複素環が縮合した環のうちの１つにある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式又は二環式であってもよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「ヘテロ芳香族」と互換的に使用されてもよく、それらの用語のうちのいずれかは任意に置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロアリール部分は独立して、任意に置換された。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環」という用語は、互換的に使用され、飽和又は部分不飽和のいずれかであり、かつ炭素原子に加えて、上に定義される１つ以上、好ましくは１～４個のヘテロ原子を有する、安定した５～７員単環式又は７～１０員二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関連して使用される場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。例として、酸素、硫黄、又は窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）、又は＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルなど）であり得る。
複素環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合されてもよく、環原子のうちのいずれかが任意に置換され得る。かかる飽和又は部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、及びキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書で互換的に使用され、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルなどの１つ以上のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環に縮合される基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式又は二環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロシクリル部分は独立して、任意に置換された。
本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるアリール又はヘテロアリール部分を含むことを意図するものではない。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含み得る。一般に、「任意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、「置換された」という用語は、指定された部分の１つ以上の水素が、好適な置換基で置き換えられることを意味する。別段の示唆がない限り、「任意に置換された基」は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造中の１つを超える位置が、指定された基から選択される１つを超える置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した又は化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、「安定した」という用語は、その生成、検出、並びに特定の実施形態では、その回収、精製、及び本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供された場合に実質的に変化しない化合物を指す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０－４Ｒ；－（ＣＨ２）０－４ＯＲ；－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒｏ、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ）２；－（ＣＨ２）０－４ＳＲ；－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ（Ｒ°で置換され得る）；－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ（Ｒ°で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換され得る）；－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル（Ｒ°で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ）２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）ＮＲ２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；－Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；－Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；－Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ；－Ｃ（Ｓ）Ｒ；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；－Ｃ（ＮＯＲ）Ｒ；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ；－Ｎ（ＯＲ）Ｒ；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ；－Ｐ（Ｏ）Ｒ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２；－ＳｉＲ３；－（Ｃ１－４直鎖又は分岐アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ）２；又は－（Ｃ１－４直鎖又は分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、以下に定義されるように置換され得、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、又は独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環であるか、あるいは上記の定義どおりであるが、２つの独立したＲの出現が、それらの介在する原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和、又はアリール単環若しくは二環を形成し、これは、以下に定義するように置き換えることができる。
Ｒ上の好適な一価の置換基（又は２つの独立したＲの出現をそれらの介在する原子と一緒になることによって形成される環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒλ、－（ハロＲλ）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲλ、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲλ）２；－Ｏ（ハロＲλ）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒλ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲλ、－（ＣＨ２）０－２ＳＲλ、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲλ、－（ＣＨ２）０－２ＮＲλ ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲλ ３、－ＯＳｉＲλ ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲλ 、－（Ｃ１－４直鎖又は分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲλ、又は－ＳＳＲλであり、各Ｒλは、非置換であるか、あるいは「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、あるいは独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環から選択される。Ｒの飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、又は－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－を含み、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、又は、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の隣接する置換可能な炭素と結合される好適な二価の置換基は、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－を含み、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、又は、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、
－Ｒλ、－（ハロＲλ）、－ＯＨ、－ＯＲλ、－Ｏ（ハロＲλ）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲλ、－ＮＨ２、－ＮＨＲλ、－ＮＲλ ２、又は－ＮＯ２を含み、各Ｒλは、非置換であるか、あるいは「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、又は、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、
－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、又は－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を含み、各Ｒ†は、独立して、ハロゲン、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、又は、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環であるか、あるいは上記の定義どおりであるが、２つの独立したＲ†の出現が、それらの介在する原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換３～１２員飽和、部分不飽和、又はアリール単環又は二環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒλ、－（ハロＲλ）、－ＯＨ、－ＯＲλ、－Ｏ（ハロＲλ）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲλ、－ＮＨ２、－ＮＨＲλ、－ＮＲλ ２、又は－ＮＯ２であり、各Ｒλは、非置換であるか、あるいは「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、又は、独立して、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織と接触する使用に好適であり、かつ合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に、薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機及び有機の酸並びに塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸で、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸で、又はイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することよって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。更なる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
別段の記載がない限り、本明細書に示される構造は、構造の全異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的（又は立体配座）形態）を含むことも意味し、例えば、各非対称中心、Ｚ及びＥの二重結合異性体、並びにＺ及びＥの立体配座異性体に対するＲ及びＳの立体配置である。したがって、本発明の化合物の単一立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的（又は立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。別段の記載がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。更に、別段の記載がない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置き換え、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、又は本発明による治療剤として有用である。特定の実施形態では、提供される化合物の弾頭部分Ｒ１は、１つ以上の重水素原子を含む。特定の実施形態では、提供される化合物の環Ｂは、１つ以上の重水素原子で置換され得る。
描かれた構造は、絶対的な配置として標識されない限り、相対的な配置を表す。本発明は、個々のエナンチオマー及びラセミ混合物を企図する。
本明細書で使用される場合、「ＨＰＫ１アンタゴニスト」又は「ＨＰＫ１阻害剤」は、ＨＰＫ１の生物学的活性（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ活性、ＴＣＲ活性化時のＴＣＲ複合体への動員、ＳＬＰ７６などのタンパク質結合パートナーとの相互作用）のうちの１つ以上を低減するか、阻害するか、又はそうでなければ減少させる分子である。ＨＰＫ１アンタゴニストを使用したアンタゴニズムは、必ずしもＨＰＫ１活性の完全な排除を示すものではない。代わりに、活性は、例えば、適切な対照と比較して、ＨＰＫ１の活性の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、又は１００％の減少を含む、統計的に有意な量だけ減少し得る。いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を低減するか、阻害するか、又はそうでなければ減少させる。これらの実施形態のいくつかでは、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＳＬＰ７６及び／又はＧａｄｓのＨＰＫ１媒介性リン酸化を低減するか、阻害するか、又はそうでなければ減少させる。本開示の化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。
「特異的アンタゴニスト」は、無関係の標的の活性よりも大きな、定義された標的の活性を低減するか、阻害するか、又はそうでなければ減少させる薬剤を意図する。例えば、ＨＰＫ１特異的アンタゴニストは、任意の他のタンパク質（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）に対するアンタゴニストの阻害効果よりも統計的に大きな量だけ、ＨＰＫ１の少なくとも１つの生物学的活性を低減する。いくつかの実施形態では、標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０は、非標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％、又はそれ以下である。本開示の化合物は、特定のＨＰＫ１アンタゴニストであっても、そうでなくてもよい。特定のＨＰＫ１アンタゴニストは、任意の他のタンパク質（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）に対するアンタゴニストの阻害効果よりも統計的に大きな量だけ、ＨＰＫ１の生物学的活性を低減する。特定の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態のいくつかでは、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼ又は他の種類のキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％、又はそれ以下である。
本発明の化合物は、検出可能な部分に連結されてもよい。かかる化合物は、撮像剤として有用であることが理解されよう。当業者であれば、検出可能な部分が、好適な置換基を介して提供される化合物に結合され得ることを認識するであろう。本明細書で使用される場合、「好適な置換基」という用語は、検出可能な部分への共有結合が可能である部分を指す。かかる部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を出すと、カルボキシレート部分、アミノ部分、チオール部分、又はヒドロキシル部分を含む基を含む。かかる部分は、提供される化合物に直接、又は二価の飽和若しくは不飽和炭化水素鎖などの連結基を介して結合され得ることが理解されよう。いくつかの実施形態では、かかる部分は、クリックケミストリーを介して結合されてもよい。いくつかの実施形態では、かかる部分は、任意に銅触媒の存在下で、アルキンを有するアジドの１，３－環化付加を介して結合されてもよい。クリックケミストリーを使用する方法は、当該技術分野で既知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９、及びＳｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７．によって記載されているものを含む。
本明細書で使用される場合、「検出可能な部分」という用語は、「標識」という用語と互換的に使用され、検出されることが可能である任意の部分、例えば、一次標識及び二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、又は１４Ｃ）などの一次標識、質量タグ、及び蛍光標識は、更なる修飾なしに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能な部分には、発光基及び蛍光基も含まれる。
本明細書で使用される場合、「二次標識」という用語は、検出可能なシグナルの生成のために第２の中間体の存在を必要とするビオチン及び様々なタンパク質抗原などの部分を指す。ビオチンについては、二次中間体は、ストレプトアビジン－酵素コンジュゲートを含み得る。抗原標識については、二次中間体は、抗体－酵素コンジュゲートを含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが非放射蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）の過程で別の基にエネルギーを伝達し、かつ第２の基が検出されたシグナルを生成するため、二次標識として作用する。
本明細書で使用される場合、「蛍光標識」、「蛍光色素」、「フルオロフォア」という用語は、定義された励起波長で光エネルギーを吸収し、かつ異なる波長で光エネルギーを放出する部分を指す。蛍光標識の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０、及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリンブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘ。
本明細書で使用される場合、「質量タグ」という用語は、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって独自に検出されることができる任意の部分を指す。質量タグの例としては、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’－［２，３，５，６－－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノン、及びそれらの誘導体などの電気泳動放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成及び有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、第４，７０９，０１６号、第５，３６０，８１９１号、第５，５１６，９３１号、第５，６０２，２７３号、第５，６０４，１０４号、第５，６１０，０２０号、及び第５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグの他の例には、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、様々な長さ及び塩基組成物のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖、並びに様々な長さ及びモノマー組成物の他の合成ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の中性及び荷電（生体分子又は合成化合物）の両方の多種多様な有機分子も、質量タグとして使用され得る。
本明細書で使用される場合、「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物、又はその組成物、及びＨＰＫ１タンパク質キナーゼを含む試料と、当該化合物又はその組成物の不在下のＨＰＫ１タンパク質キナーゼを含む同等の試料との間の、ＨＰＫ１タンパク質キナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上に記載されるように、特定の態様では、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2024509192000004
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｚが、ＣＲ又はＮであり、
Ｘが、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－であるか、又はＸが、Ｃ１－４二価飽和若しくは不飽和、直鎖若しくは分岐炭化水素鎖であり、鎖の１つ又は２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられており、
Ｒ１が、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；３～７員飽和又は部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和又は部分不飽和単環式複素環；並びに、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員飽和又は部分不飽和二環式複素環から選択され、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例で置換されており、
Ｒ２が、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；３～７員飽和又は部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；並びに、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和又は部分不飽和単環式複素環から選択され、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例で置換されているか、あるいはＲ２が、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、
－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、
－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、及び－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒから選択され、
Ｒ３の各例が、独立して、水素又は任意に置換されたＣ１－６脂肪族基であり、
ＲＣの各例が、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、
－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、
－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲ、若しくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２であるか、あるいはＲＣの各例が、独立して、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、リン、ケイ素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環；又は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員飽和若しくは部分不飽和架橋二環式環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１１員飽和若しくは部分不飽和スピロ環；又は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１１員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環から選択される、任意に置換された基であり、それらの各々が、ｒ個のＲの例及びｓ個のＲＤの例で置換されており、
ＲＤの各例が、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ－、ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、
－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、
－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲ、又は－Ｐ（Ｏ）Ｒ２であり、
各Ｒが、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、又はＣ１－６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個ヘテロ原子を有する５～８員飽和若しくは部分不飽和架橋二環式環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１０員飽和若しくは部分不飽和スピロ環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する６～１１員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環から選択される、任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ基が、窒素と一緒になって、窒素に加えて、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～７員単環式飽和、部分不飽和、若しくはヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
ｍが、０、１、又は２であり、
各ｑが、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
各ｒが、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
各ｓが、独立して、０、１、２、３、又は４である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
概して上に定義されるように、Ｚは、ＣＲ又はＮである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＲである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、以下の表１に示されるものから選択される。
概して上に定義されるように、Ｘは、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－であるか、又はＸは、Ｃ１－４二価飽和若しくは不飽和、直鎖若しくは分岐炭化水素鎖であり、鎖の１つ又は２つのメチレン単位は、任意にかつ独立して、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられる。
特定の実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ１－４二価飽和又は不飽和、直鎖又は分岐炭化水素鎖であり、鎖の１つ又は２つのメチレン単位は、任意にかつ独立して、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられる。
特定の実施形態では、Ｘは、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ－、又は－Ｎ（Ｒ）ＮＲ－である。
特定の実施形態では、Ｘは、－ＮＲ－である。特定の実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、以下の表１に示されるものから選択される。
概して上に定義されるように、Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；３～７員飽和又は部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和又は部分不飽和単環式複素環；並びに、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員飽和又は部分不飽和二環式複素環から選択され、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、ｑ個のＲＣの例で置換されているＣ１－６脂肪族；ｑ個のＲＣの例で置換されているフェニル；ｑ個のＲＣの例で置換されている３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環；ｑ個のＲＣの例で置換されている、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；ｑ個のＲＣの例で置換されている、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環；又はｑ個のＲＣの例で置換されている、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、フェニル、又は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環であり、その各々が、ｑ個のＲＣの例で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル；－１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルであり、その各々が、ｑ個のＲＣの例で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル；－１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルであり、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例によって置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル；－１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、又は１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリルであり、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例によって置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、それらの各々は、ｑ個のＲＣの例によって置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリル又はピリジニルであり、それらの各々は、ｑ個のＲＣの例によって置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリル又はピリジニルであり、それらの各々は、ｑ個のＲＣの例によって置換されており、各ＲＣは独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であるか、又はＲＣの各例は、独立して、Ｃ１－６脂肪族；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～１０員飽和若しくは部分不飽和架橋二環式環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１２員飽和若しくは部分不飽和スピロ環式環；３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、リン、ケイ素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環から選択される任意に置換された基であるか、又は２つのＲＣ基は、各々が結合した原子と一緒になって、架橋、融合、若しくはスピロ５～６員アリール環、３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、独立して、窒素、酸素、リン、ケイ素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環を形成し、ＲＣの各例は、独立して、Ｒ及びＲＤによって任意に置換された。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024509192000005
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024509192000006
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024509192000007
 であり、
式中、ＲＣの各例は、独立して、窒素、酸素、リン、ケイ素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環；又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員飽和若しくは部分不飽和架橋二環式環であり、それらの各々は、ｒ個のＲの例及びｓ個のＲＤの例によって置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024509192000008
 であり、
式中、ＲＣの各例は、独立して、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
Figure 2024509192000009
Figure 2024509192000010
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、そのＲＣ置換基と一緒に、
Figure 2024509192000011
Figure 2024509192000012
Figure 2024509192000013
Figure 2024509192000014
Figure 2024509192000015
Figure 2024509192000016
Figure 2024509192000017
Figure 2024509192000018
Figure 2024509192000019
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、そのＲＣ置換基と一緒に、
Figure 2024509192000020
Figure 2024509192000021
Figure 2024509192000022
Figure 2024509192000023
Figure 2024509192000024
Figure 2024509192000025
Figure 2024509192000026
Figure 2024509192000027
Figure 2024509192000028
Figure 2024509192000029
Figure 2024509192000030
Figure 2024509192000031
Figure 2024509192000032
Figure 2024509192000033
Figure 2024509192000034
Figure 2024509192000035
Figure 2024509192000036
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、そのＲＣ置換基と一緒に、
Figure 2024509192000037
Figure 2024509192000038
Figure 2024509192000039
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024509192000040
Figure 2024509192000041
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；３～７員飽和又は部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；並びに、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和又は部分不飽和単環式複素環であり、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例によって置換されているか、あるいはＲ２が、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｓ－Ｂｕ、ｔ－Ｂｕ、直鎖若しくは分岐ペンチル、直鎖若しくは分岐ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル；１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリジン－オン、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、オキセタニル、又はアゼチジニルであり、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例によって置換されているか、あるいはＲ２が、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリジン－オン、ピリミジニル、ピロリル、又はテトラヒドロピラニルであり、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例によって置換されているか、あるいはＲ２が、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024509192000042
Figure 2024509192000043
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、そのＲＣ置換基と一緒に、
Figure 2024509192000044
Figure 2024509192000045
Figure 2024509192000046
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、そのＲＣ置換基と一緒に、
Figure 2024509192000047
Figure 2024509192000048
Figure 2024509192000049
Figure 2024509192000050
 、である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下の表１に示されるものから選択される。
概して上に定義されるように、Ｒ３の各例は独立して、水素又は任意に置換されたＣ１－６脂肪族基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－６脂肪族基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2024509192000051
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2024509192000052
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下の表１に示されるものから選択される。
概して上に定義されるように、ＲＣの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、
－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、
－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲ、若しくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２であるか、あるいはＲＣの各例が、独立して、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、リン、ケイ素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環；又は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員飽和若しくは部分不飽和架橋二環式環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１０員飽和若しくは部分不飽和スピロ環；又は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する６～１１員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環から選択される、任意に置換された基であり、それらの各々が、ｒ個のＲの例及びｓ個のＲＤの例で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＣの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、
－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、
－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲ、若しくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２であるか、あるいはＲＣの各例が、独立して、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、リン、ケイ素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環；又は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員飽和若しくは部分不飽和架橋二環式環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１０員飽和若しくは部分不飽和スピロ環；又は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する６～１１員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環から選択される、任意に置換された基である。
いくつかの実施形態では、ＲＣの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ－、ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、
－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、
－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲ、又は－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。
いくつかの実施形態では、ＲＣの各例は、独立して、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、リン、ケイ素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環；又は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員飽和若しくは部分不飽和架橋二環式環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員飽和若しくは部分不飽和架橋二環式環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１０員飽和若しくは部分不飽和スピロ環式環；又は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する６～１１員飽和若しくは不飽和二環式複素環から選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１１員飽和又は部分不飽和スピロ環であり、それらは、ｒ個のＲの例及びｓ個のＲＤの例で置換されている。
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１１員飽和又は部分不飽和二環式複素環であり、それらは、ｒ個のＲの例及びｓ個のＲＤの例で置換されている。
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、独立して、メチル、オキソ、フルオロ又はメトキシである。
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、独立して、
Figure 2024509192000053
Figure 2024509192000054
Figure 2024509192000055
Figure 2024509192000056
 である。
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、独立して、－ＣＨＦ２又はクロロである。
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、独立して、
Figure 2024509192000057
Figure 2024509192000058
Figure 2024509192000059
Figure 2024509192000060
Figure 2024509192000061
Figure 2024509192000062
 である。
いくつかの実施形態では、各ＲＣは、独立して、
Figure 2024509192000063
Figure 2024509192000064
 である。
特定の実施形態では、各ＲＣは、独立して、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、－Ｎ（Ｍｅ）２、
Figure 2024509192000065
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＣの各例は、以下の表１に示されるものから選択される。
概して上に定義されるように、ＲＤの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ－、ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、
－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、
－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲ、又は－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。
いくつかの実施形態では、ＲＤは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ－、ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、
－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、
－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲ、又は－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。
いくつかの実施形態では、ＲＤは、ヒドロキシ、フルオロ、又はメトキシである。
いくつかの実施形態では、ＲＤは、
Figure 2024509192000066
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＤは、オキソである。
いくつかの実施形態では、ＲＤは、
Figure 2024509192000067
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＤは、以下の表１に示されるものから選択される。
概して上に定義されるように、各Ｒは、独立して、水素、又はＣ１－６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個ヘテロ原子を有する５～８員飽和若しくは部分不飽和架橋二環式環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１０員飽和若しくは部分不飽和スピロ環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する６～１１員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環から選択される、任意に置換された基であるか、あるいは同じ窒素上の２つのＲ基が、窒素と一緒になって、窒素に加えて、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～７員単環式飽和、部分不飽和、若しくはヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、
Figure 2024509192000068
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、
Figure 2024509192000069
Figure 2024509192000070
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、以下の表１に示されるものから選択される。
概して上に定義されるように、炭素に結合した各水素は、任意に、かつ独立して重水素によって置き換えられ得る。
いくつかの実施形態では、炭素に結合した水素は、重水素によって置き換えられている。
概して上に定義されるように、ｍは、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
いくつかの実施形態では、ｍは、以下の表１に示されるものから選択される。
概して上に定義されるように、ｑは、０、１、２、３、又は４である。いくつかの実施形態では、ｑは、０である。いくつかの実施形態では、ｑは、１、２、３、又は４である。いくつかの実施形態では、ｑは、１である。いくつかの実施形態では、ｑは、２である。いくつかの実施形態では、ｑは、３である。いくつかの実施形態では、ｑは、４である。
いくつかの実施形態では、ｑは、１、２、又は３である。いくつかの実施形態では、ｑは、１又は２である。
いくつかの実施形態では、ｑは、以下の表１に示されるものから選択される。
概して上に定義されるように、ｒは、０、１、２、３、又は４である。いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１、２、３、又は４である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｒは、４である。
いくつかの実施形態では、ｒは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｒは、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｒは、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、ｒは、以下の表１に示されるものから選択される。
概して上に定義されるように、ｓは、０、１、２、３、又は４である。いくつかの実施形態では、ｓは、０である。いくつかの実施形態では、ｓは、１、２、３、又は４である。いくつかの実施形態では、ｓは、１である。いくつかの実施形態では、ｓは、２である。いくつかの実施形態では、ｓは、３である。いくつかの実施形態では、ｓは、４である。
いくつかの実施形態では、ｓは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｓは、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｓは、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、ｓは、以下の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物
Figure 2024509192000071
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、単独及び組み合わせの両方において、上に定義され、本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物
Figure 2024509192000072
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、単独及び組み合わせの両方において、上に定義され、本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物
Figure 2024509192000073
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ２及びＲＣの各々は、単独及び組み合わせの両方において、上に定義され、本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物
Figure 2024509192000074
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＸの各々は、単独及び組み合わせの両方において、上に定義され、本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物
Figure 2024509192000075
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、単独及び組み合わせの両方において、上に定義され、本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの化合物
Figure 2024509192000076
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ２及びＲＣの各々は、単独及び組み合わせの両方において、上に定義され、本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
本発明の例示的な化合物は、以下の表１に示される。
Figure 2024509192000077
Figure 2024509192000078
Figure 2024509192000079
Figure 2024509192000080
Figure 2024509192000081
Figure 2024509192000082
Figure 2024509192000083
Figure 2024509192000084
Figure 2024509192000085
Figure 2024509192000086
Figure 2024509192000087
Figure 2024509192000088
Figure 2024509192000089
いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表１に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表１に示される化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表１に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と一緒に含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、上に定義される式Ｉの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は上に定義される式Ｉの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、若しくはビヒクルとを含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるように本明細書に記載されるＨＰＫ１を阻害する方法で、本明細書に記載されるように免疫応答を増強することを必要とする対象においてそれを行うための方法で、及び／又は本明細書に記載されるようにＨＰＫ１依存性障害を治療するための方法で使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるように、ＨＰＫ１を阻害するための方法で使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるように、免疫応答を増強することを必要とする対象においてそれを行うための方法で使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるように、ＨＰＫ１依存性障害を治療するための方法で使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、ＨＰＫ１を阻害するための薬剤、免疫応答を増強することを必要とする対象においてそれを行うための薬剤、及び／又はＨＰＫ１依存性障害を治療するための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、ＨＰＫ１を阻害するための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、免疫応答を増強することを必要とする対象においてそれを行うための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、ＨＰＫ１依存性障害を治療する薬剤の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるように本明細書に記載されるＨＰＫ１を阻害する方法で、本明細書に記載されるように免疫応答を増強することを必要とする対象においてそれを行うための方法で、及び／又は本明細書に記載されるようにＨＰＫ１依存性障害を治療するための方法での、本明細書に記載される式Ｉの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるように、ＨＰＫ１を阻害するための方法での、本明細書に記載される式Ｉの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるように、免疫応答を増強することを必要とする対象においてそれを行うための方法での、本明細書に記載される式Ｉの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるように、ＨＰＫ１依存性障害を治療するための方法での、本明細書に記載される式Ｉの化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
４．本発明の化合物を提供する一般的な方法
本発明の化合物は、類似化合物について当業者に既知の合成及び／又は半合成方法によって、及び本明細書の実施例に詳細に記載される方法によって、概して調製又は単離されてもよい。
５．使用、製剤、及び投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される担体、アジュバント、若しくはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料中又は患者において、ＨＰＫ１又はその変異体を計測可能に阻害するのに有効である量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料中又は患者において、ＨＰＫ１又はその変異体を計測可能に阻害するのに有効である量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクル」という用語は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、又はビヒクルを指す。本発明の組成物で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及びウール脂肪が含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される誘導体」とは、本発明の化合物又は阻害活性代謝物若しくはその残基を、レシピエントに投与するときに、直接的又は間接的のいずれかで提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩、又は他の誘導体を意味する。
本明細書で使用される場合、「阻害活性代謝物又はその残基」という用語は、代謝物又はその残基も、ＨＰＫ１又はその変異体の阻害剤であることを意味する。
本明細書に開示される主題は、本発明の化合物のプロドラッグ、代謝物、誘導体、及び薬学的に許容される塩を含む。代謝物は、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝産物を生成するのに十分な期間接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む。本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸で、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸若しくはケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸などの有機酸による遊離酸の処理によって調製され得る。本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（一級、二級、三級）、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物など、無機又は有機塩基による遊離酸の処理によって調製され得る。好適な塩の例示的な例には、グリシン及びアルギニン、アンモニア、一級アミン、二級アミン、及び三級アミンなどのアミノ酸に由来する有機塩、並びにピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなどの環状アミン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、インビボで代謝され得る部分を有する化合物を含む、「プロドラッグ」の形態であり得る。一般的に、プロドラッグは、インビボでエステラーゼによって、又は活性薬剤への他の機序によって代謝される。プロドラッグ及びその使用の例は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最終単離及び精製中にインサイチュで、又はその遊離酸形態の精製された化合物若しくはヒドロキシルを好適なエステル化剤と別々に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理を介してエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例には、置換及び非置換、分岐又は非分岐の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ－低級アルキル－アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール－低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ、又はメトキシ置換基による）アリール及びアリール－低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ－低級アルキルアミド、並びにヒドロキシアミドが挙げられる。インビボで他の機序を通して活性形態に変換されるプロドラッグも含まれる。態様では、本発明の化合物は、本明細書の式のうちのいずれかのプロドラッグである。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、膣に、又は埋め込まれたリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、又は静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能溶液又は懸濁液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒のなかでも、水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌された固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来的に用いられる。
この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が使用され得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそのポリオキシエチル化バージョンでは、オリーブオイル又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油であるように、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はエマルジョン及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤に一般的に使用される類似の分散剤を含み得る。薬学的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用されるＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、及び他の乳化剤又は生物学的利用能エンハンサーなどの他の一般的に使用される界面活性剤も、製剤化の目的のために使用され得る。
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的には添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口使用に水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、香味剤、又は着色剤も添加され得る。
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための座薬の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸内で溶けて薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。かかる材料には、ココアバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に、治療標的が、眼、皮膚、又は下部消化管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合に、局所的に投与されてもよい。好適な局所用製剤は、これらの領域又は器官の各々に対して容易に調製される。
下部消化管に対する局所適用は、直腸座薬製剤（上記を参照されたい）又は好適な浣腸製剤で実施され得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
局所適用については、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適な軟膏に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤化され得る。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるが、これらに限定されない。
眼科使用のために、提供される薬学的に許容される組成物は、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤あり又はなしのいずれかで製剤化され得る。あるいは、眼科使用のために、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔エアロゾル又は吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。かかる製剤は、食品あり又はなしで投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品なしで投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物とともに投与される。
単一の剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変化する。好ましくは、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投与量が、これらの組成物を受けている患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
また、任意の特定の患者に対する特定の投与量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、並びに治療担当医の判断及び治療されている特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存する。
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載される化合物及び組成物は、１つ以上の酵素のキナーゼ活性の阻害に一般的に有用である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び方法により阻害されるキナーゼは、ＨＰＫ１である。
本開示の化合物は、酵素ＨＰＫ１の活性の阻害における使用を見出す。ＨＰＫ１は、Ｓｔｅ２０関連セリン／スレオニンキナーゼの胚中心キナーゼサブファミリーのメンバーである。ＨＰＫ１は、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ３、及びＴＡＫ１を含むＭＡＰ３Ｋタンパク質をリン酸化及び活性化することによってＭＡＰ４Ｋとして機能し、ＭＡＰＫ Ｊｎｋの活性化をもたらす。
一実施形態では、本明細書に開示される主題は、ＨＰＫ１を阻害する方法を対象とし、方法は、ＨＰＫ１を、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物と接触させることを含む。
特定の実施形態では、本明細書に開示される主題は、免疫応答を増強することを必要とする対象においてそれを行うための方法を対象とし、方法は、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物を対象に投与することを含む。この実施形態の特定の態様では、対象におけるＴ細胞は、化合物又は薬学的組成物の投与前に対して、増強されたプライミング、増強された活性化、増強された遊走、増強された増殖、増強された生存、及び増強された細胞溶解活性のうちの少なくとも１つを有する。この実施形態の特定の態様では、Ｔ細胞活性化は、化合物又は薬学的組成物の投与前に対して、γ－ＩＦＮ＋ ＣＤ８ Ｔ細胞の上昇した頻度によって、又はＴ細胞によるＩＬ－２若しくはグランザイムＢ産生増強されたレベルによって特徴付けられる。この実施形態の特定の態様では、Ｔ細胞の数は、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して増加する。この実施形態の特定の態様では、Ｔ細胞は、抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞である。この実施形態の特定の態様では、対象における抗原提示細胞は、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して、増強された成熟及び活性化を有する。この実施形態の特定の態様では、抗原提示細胞は、樹状細胞である。この実施形態の特定の態様では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の増加した頻度によって特徴付けられる。この実施形態の特定の態様では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上のＣＤ８０及びＣＤ８６の上昇した発現によって特徴付けられる。
本開示の化合物は、ＨＰＫ１に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＳＬＰ７６及び／又はＧａｄｓのＨＰＫ１媒介性リン酸化を低減するか、阻害するか、又はそうでなければ減少させる。
本開示の化合物は、特定のＨＰＫ１アンタゴニストであっても、そうでなくてもよい。特定のＨＰＫ１アンタゴニストは、任意の他のタンパク質（例えば、他のセリン／スレオニンキナーゼ）に対するアンタゴニストの阻害効果よりも統計的に大きな量だけ、ＨＰＫ１の生物学的活性を低減する。特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＰＫ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態のいくつかでは、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／スレオニンキナーゼ又は他の種類のキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％、又はそれ以下である。
本開示の化合物は、ＨＰＫ１を阻害するための方法で使用することができる。かかる方法は、ＨＰＫ１を、有効量の本開示の化合物と接触させることを含む。「接触」によって、化合物がＨＰＫ１の活性に結合及び阻害することができるように、単離されたＨＰＫ１酵素又はＨＰＫ１を発現する細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）に十分に近接する範囲内に化合物をもたらすことが意図される。化合物は、対象への化合物の投与を介して、インビトロ又はインビボでＨＰＫ１と接触させることができる。
インビトロキナーゼアッセイ、ＳＬＰ７６及びＧａｄｓなどのＨＰＫ１のリン酸化標的に特異的な抗体を有するイムノブロット、又はＨＰＫ１キナーゼ活性の下流生物学的効果の測定、例えば、１４－３－３タンパク質のリン酸化ＳＬＰ７及びＧａｄｓへの動員、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからのＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体の放出、又はＴ細胞若しくはＢ細胞の活性化を含む、ＨＰＫ１のキナーゼ活性を測定するための当該技術分野で既知の任意の方法を使用して、ＨＰＫ１が阻害されたかどうかを決定してもよい。
本開示の化合物は、ＨＰＫ１依存性障害を治療するために使用され得る。本明細書で使用される場合、「ＨＰＫ１依存性障害」は、ＨＰＫ１活性が、病理学的状態の発生又は維持に必要とされる病理学的状態である。いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１依存性障害は、がんである。
本開示の化合物はまた、免疫応答を増強することを必要とする対象においてそれを行うことにおける使用も見出している。かかる方法は、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「免疫応答を増強すること」は、抗原に対する任意の免疫原性応答の改善を指す。抗原に対する免疫原性応答の改善の非限定的な例としては、樹状細胞の増強された成熟又は遊走、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）の増強された活性化、増強されたＴ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）増殖、増強されたＢ細胞増殖、Ｔ細胞及び／若しくはＢ細胞の増加した生存、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）による改善された抗原提示、改善された抗原クリアランス、Ｔ細胞（例えば、インターロイキン－２）によるサイトカインの産生の増加、プロスタグランジンＥ２誘導性免疫抑制に対する増加された耐性、並びに／又はＣＤ８ Ｔ細胞の増加されたプライミング及び／又は細胞溶解活性が挙げられる。
いくつかの実施形態では、対象におけるＣＤ８ Ｔ細胞は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、若しくは誘導体の投与前に対して、増強されたプライミング、活性化、増殖、及び／又は細胞溶解活性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞プライミングは、ＣＤ８ Ｔ細胞における上昇したＣＤ４４発現及び／又は増強された細胞溶解活性によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞活性化は、γ－ＩＦＮ＋ＣＤ８ Ｔ細胞の上昇した頻度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。
いくつかの実施形態では、対象における抗原提示細胞は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、若しくは誘導体の投与前と比較して、増強された成熟及び活性化を有する。いくつかの実施形態では、抗原提示細胞は、樹状細胞である。いくつかの実施形態では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の増加した頻度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上のＣＤ８０及びＣＤ８６の上昇した発現によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、対象におけるマウスＫＣのヒトホモログであるサイトカインＩＬ－１０及び／又はケモカインＩＬ－８の血清レベルは、式Ｉ若しくはＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、若しくは誘導体の投与前と比較して低減される。
ＴＣＲの関与は、ＨＰＫ１の活性化につながり、これはＴＣＲ誘導性ＡＰ－１応答経路の負の調節因子として機能する。ＨＰＫ１は、Ｓｅｒ３７６でＳＬＰ７６（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏ ｅｔ ａｌ．（２００７）ＪＥＭ ２０４：６８１－６９１）及びＴｈｒ２５４でＧａｄｓをリン酸化することによってシグナル伝達マイクロクラスターの持続性を低減させることにより、Ｔ細胞活性化を負に調節すると考えられており、それはリン酸化されたＳＬＰ７６及びＧａｄｓに結合する１４－３－３タンパク質の動員をもたらし、アネルギー及び疲弊を含むＴ細胞機能不全をもたらすＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体が放出される（Ｌａｓｓｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９－８５３）。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、若しくは誘導体の対象への投与は、Ｔ細胞機能の増強をもたらす。
したがって、本発明の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、若しくは誘導体は、Ｔ細胞機能不全障害の治療において有用である。「Ｔ細胞機能不全障害」は、抗原刺激に対する減少された応答性によって特徴付けられるＴ細胞の障害又は状態である。特定の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、ＨＰＫ１の増加されたキナーゼ活性に特異的に関連する障害である。別の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞がアネルギー性であるか、又はサイトカインを分泌する、増殖する、若しくは細胞溶解活性を達成する能力の減少を有するものである。特定の態様では、減少された応答性は、病原体又は免疫原を発現する腫瘍の効果がない制御をもたらす。Ｔ細胞機能不全によって特徴付けられるＴ細胞機能不全障害の例としては、未解決の急性感染、慢性感染、及び腫瘍免疫が挙げられる。
したがって、本開示の化合物は、がんの治療のための腫瘍免疫原性の増加など、増強された免疫原性が望ましい状態の治療において使用することができる。
免疫機能障害の文脈における「機能不全」という用語は、抗原刺激に対する低減された免疫応答性の状態を指す。この用語は、抗原認識が生じ得る疲弊及び／又はアネルギーの両方の一般的な要素を含むが、その後の免疫応答は、感染又は腫瘍増殖を制御するのに効果がない。
本明細書で使用される場合、「機能不全」という用語はまた、抗原認識に対して不応性又は非応答性であり、具体的には、抗原認識を増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ－２、γ－ＩＦＮ）及び／又は標的細胞死滅などの下流Ｔ細胞エフェクター機能に翻訳する能力の障害を含む。
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全又は不十分なシグナル（例えば、ｒａｓ活性化の不在下での細胞内Ｃａ＋２の増加）から生じる抗原刺激に対する非応答性の状態を指す。Ｔ細胞アネルギーはまた、共刺激の不在下で抗原による刺激によっても生じ得、共刺激の文脈においてさえも、抗原によるその後の活性化に対して細胞を不応性にする。応答しない状態は、しばしば、インターロイキン－２の存在によって覆され得る。アネルギー性Ｔ細胞は、クローン性増殖を経ず、かつ／又はエフェクター機能を獲得しない。
「疲弊」という用語は、多くの慢性感染及びがんの間に生じる持続的なＴＣＲシグナル伝達から生じるＴ細胞機能不全の状態としてのＴ細胞疲弊を指す。これは、シグナル伝達の不完全又は欠損ではなく、持続的なシグナル伝達から生じるという点でアネルギーと区別される。これは、不十分なエフェクター機能、阻害性受容体の持続的な発現、及び機能的エフェクター又はメモリーＴ細胞とは異なる転写状態によって定義される。疲弊は、感染及び腫瘍の最適な制御を防止する。疲弊は、外因性陰性調節経路（例えば、免疫調節サイトカイン）並びに内因性陰性調節（共刺激性）経路（ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４など）の両方から生じ得る。
「免疫原性」とは、特定の物質が免疫応答を誘発する能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍免疫原性を増強することは、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスを助ける。
「Ｔ細胞機能の増強」は、Ｔ細胞を誘導するか、引き起こすか、又は刺激して、持続的な若しくは増幅された生物学的機能を有するか、又は疲弊若しくは不活性Ｔ細胞を再生若しくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例としては、サイトカインの分泌の増加（例えば、γ－インターフェロン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、及びＴＮＦα）、増殖の増加、介入前のかかるレベルに対する抗原応答性の増加（例えば、ウイルス、病原体、又は腫瘍クリアランス）、及びグランザイムＢなどのＣＤ８ Ｔ細胞によるエフェクター顆粒の産生の増加が挙げられる。一実施形態では、増強レベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する方法は、当業者に既知である。
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療概念として、かかる回避が減弱され、腫瘍が免疫系によって認識され攻撃されるとき、腫瘍免疫は「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
本開示は、ＨＰＫｌ活性を調節する（例えば、阻害する）方法を提供し、当該方法は、本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
一態様では、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、若しくは誘導体を、対象に投与することを含む、がんを治療することを必要とする対象においてそれを行うための方法が本明細書に提供される。
本明細書に記載される方法では、本発明の化合物又はその薬学的組成物は、がんを有する対象に投与される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される主題は、ＨＰＫ１依存性障害を治療するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象に、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される薬学的組成物を投与することを含む。この実施形態の特定の態様では、ＨＰＫ１依存性障害は、がんである。この実施形態の特定の態様では、がんは、大腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍、及び腎細胞がんからなる群から選択される少なくとも１つのがんを含む。この実施形態の特定の態様では、がんは、Ｔ細胞浸潤の上昇したレベルを有する。この実施形態の特定の態様では、対象におけるがん細胞は、化合物又は組成物の投与前と比較して、選択的に、ＭＨＣクラスＩ抗原の上昇した発現を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される主題は、慢性ウイルス感染の治療のための方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される主題は、ワクチン接種の有効性を増加させるためのアジュバント治療としてのＨＰＫ１阻害剤の使用を対象とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
特定の態様では、本発明は、がん、良性乳頭腫、妊娠性絨毛性疾患、並びに皮膚乳頭腫（いぼ）及び生殖器乳頭腫などの良性新生物疾患を含む細胞増殖障害を治療する方法を提供する。
一態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象における細胞増殖障害を治療する方法を提供する。
特定の実施形態では、細胞増殖障害は、がんである。
本開示の化合物を使用して治療可能ながんの例としては、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管のがん、子宮内の膜がん、子宮内膜がん、子宮頸部のがん、膣のがん、外陰部のがん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性又は急性白血病、小児の固体腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓又は尿道のがん、腎盂のがん、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹部グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたがんを含む環境的に誘発されるがん、及び当該がんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能ながんには、固体腫瘍（例えば、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部のがん、甲状腺がん、膠芽腫、肉腫、膀胱がんなど）、血液がん（例えば、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性又は難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫）、及び当該がんの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、がんは、脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、又は肉腫である。別の実施形態では、がんは、神経膠腫、多形膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、乳房、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心性軟骨肉腫、中心性及び骨膜性軟骨腫腫瘍、線維肉腫、並びに胆管がんからなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、脳及び脊髄がん、頭頸部のがん、白血病及び血液のがん、皮膚がん、生殖系のがん、消化器系のがん、肝臓及び胆管がん、腎臓及び膀胱がん、骨がん、肺がん、悪性中皮腫、肉腫、リンパ腫、腺がん、甲状腺がん、心臓腫瘍、生殖細胞腫瘍、悪性神経内分泌（カルチノイド）腫瘍、正中線管がん、並びに原発不明のがん（転移がんが見出されるが、元のがん部位は未知であるがん）から選択される。特定の実施形態では、がんは、成人患者に存在し、追加の実施形態では、がんは、小児患者に存在する。特定の実施形態では、がんは、ＡＩＤＳ関連である。
更なる実施形態では、がんは、脳がん及び脊髄がんから選択される。特定の実施形態では、がんは、退形成星細胞腫、膠芽腫、星細胞腫、及び鼻腔神経芽細胞腫（嗅神経芽細胞腫）からなる群から選択される。特定の実施形態では、脳がんは、星細胞系腫瘍（例えば、毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、多形性黄色星細胞腫、退形成星細胞腫、星細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠芽腫、続発性膠芽腫、原発性成人膠芽腫、及び原発性小児膠芽腫）、乏突起膠細胞系腫瘍（例えば、乏突起神経膠腫、及び退形成乏突起神経膠腫）、乏突起星細胞系腫瘍（例えば、乏突起膠星細胞腫、及び退形成性乏突起星細胞腫）、上衣腫（例えば、粘液乳頭状上衣腫、及び退形成性上衣腫）；髄芽腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、神経鞘腫、髄膜腫、異型性髄膜腫、退形成髄膜腫、下垂体腺腫、脳幹部グリオーマ、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、視経路及び視床下部神経膠腫、並びに中枢神経系原発リンパ腫からなる群から選択される。これらの実施形態の特定の例では、脳がんは、神経膠腫、多形膠芽腫、傍神経節腫、及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍（ｓＰＮＥＴ）からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、上咽頭がん、鼻腔及び副鼻腔がん、下咽頭がん、口腔がん（例えば、扁平上皮がん、リンパ腫、及び肉腫）、口唇がん、中咽頭がん、唾液腺腫瘍、喉頭のがん（例えば、喉頭扁平上皮がん、横紋筋肉腫）、並びに眼のがん及び眼性がんを含む、頭頸部のがんから選択される。特定の実施形態では、眼がんは、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、白血病及び血液のがんから選択される。特定の実施形態では、がんは、骨髄増殖性新生物、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、ＭＰＮ後のＡＭＬ、ＭＤＳ後のＡＭＬ、ｄｅｌ（５ｑ）関連高リスクＭＤＳ又はＡＭＬ、急性転化期の慢性骨髄性白血病、血管免疫芽球型リンパ腫、急性リンパ性白血病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、並びに形質細胞腫及び多発性骨髄腫を含む形質細胞新生物からなる群から選択される。本明細書で言及される白血病は、急性又は慢性であり得る。
特定の実施形態では、がんは、皮膚がんから選択される。特定の実施形態では、皮膚がんは、黒色腫、扁平上皮細胞がん、及び基底細胞がんからなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、生殖系のがんから選択される。特定の実施形態では、がんは、乳がん、子宮頸がん、膣がん、卵巣がん、前立腺がん、陰茎がん、及び精巣がんからなる群から選択される。これらの実施形態の特定の例では、がんは、乳管がん及び葉状腫瘍からなる群から選択される乳がんである。これらの実施形態の特定の例では、乳がんは、男性の乳がん又は女性の乳がんであり得る。これらの実施形態の特定の例では、がんは、扁平上皮がん及び腺がんからなる群から選択される子宮頸がんである。これらの実施形態の特定の例では、がんは、上皮がんからなる群から選択される卵巣がんである。
特定の実施形態では、がんは、消化器系のがんから選択される。特定の実施形態では、がんは、食道がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）（胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）としても知られる）、消化管カルチノイド腫瘍、膵臓がん、胆嚢がん、大腸がん、及び肛門がんからなる群から選択される。これらの実施形態の例では、がんは、食道扁平上皮がん、食道腺がん、胃腺がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胃リンパ腫、胃腸リンパ腫、膵臓の充実性偽乳頭状腫瘍、膵芽腫、膵島細胞腫瘍、腺房細胞がん及び導管腺がんを含む膵臓がん、胆嚢腺がん、大腸腺がん、並びに肛門扁平上皮がんからなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、肝臓がん及び胆管がんから選択される。特定の実施形態では、がんは、肝臓がん（肝細胞がん）である。特定の実施形態では、がんは、胆管がん（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）（胆管がん（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））であり、これらの実施形態の例では、胆管がんは、肝内胆管がん及び肝外胆管がんからなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、腎臓がん及び膀胱がんから選択される。特定の実施形態では、がんは、腎細胞がん、ウィルムス腫瘍、及び移行上皮がんからなる群から選択される腎臓がんである。特定の実施形態では、がんは、尿路上皮がん（移行上皮がん）、扁平上皮がん、及び腺がんからなる群から選択される膀胱がんである。
特定の実施形態では、がんは、骨がんから選択される。特定の実施形態では、骨がんは、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫、及び脊索腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、肺がんから選択される。特定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支腫瘍、及び胸膜肺芽腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、悪性中皮腫から選択される。特定の実施形態では、がんは、上皮型中皮腫及び肉腫様からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、肉腫から選択される。特定の実施形態では、肉腫は、中心性軟骨肉腫、中心性及び骨膜性軟骨腫、線維肉腫、腱鞘の明細胞肉腫、並びにカポジ肉腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、リンパ腫から選択される。特定の実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫（例えば、リード－スタンバーグ細胞）、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、中枢神経系原発悪性リンパ腫）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、腺がんから選択される。特定の実施形態では、がんは、副腎皮質がん、褐色細胞腫、傍神経節腫、下垂体腫瘍、胸腺腫、及び胸腺がんからなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、甲状腺がんから選択される。特定の実施形態では、甲状腺がんは、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、及び濾胞性甲状腺がんからなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、生殖細胞腫瘍から選択される。特定の実施形態では、がんは、悪性頭蓋外胚細胞腫瘍及び悪性性腺外胚細胞腫瘍からなる群から選択される。これらの実施形態の特定の例では、悪性性腺外胚細胞腫瘍は、非セミノーマ及びセミノーマからなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、心臓腫瘍から選択される。特定の実施形態では、心臓腫瘍は、悪性奇形腫、リンパ腫、横紋筋腫、血管肉腫、軟骨肉腫、乳児型線維肉腫、及び滑膜肉腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、細胞増殖障害は、良性乳頭腫、良性新生物疾患、及び妊娠性絨毛性疾患から選択される。特定の実施形態では、良性新生物疾患は、皮膚乳頭腫（いぼ）及び生殖器乳頭腫から選択される。特定の実施形態では、妊娠性絨毛性疾患は、胞状奇胎、及び妊娠性絨毛性新生物（例えば、浸潤性奇胎、絨毛がん、胎盤部位栄養膜腫瘍、及び類上皮性栄養膜腫瘍）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、対象は、黒色腫を有する。黒色腫は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、大腸がんを有する。大腸がんは、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、非小細胞肺がんを有する。非小細胞肺がんは、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、膵臓がんを有する。膵臓がんは、早期又は後期の状態であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、血液悪性腫瘍を有する。血液悪性腫瘍は、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、卵巣がんを有する。卵巣がんは、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、乳がんを有する。乳がんは、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、腎細胞がんを有する。腎細胞がんは、早期又は後期であり得る。いくつかの実施形態では、がんは、Ｔ細胞浸潤の上昇したレベルを有する。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物で治療可能ながんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓がん（例えば、明細胞がん）、前立腺がん（例えば、ホルモン抵抗性前立腺腺がん）、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸がん、及び肺がん（例えば、非小細胞肺がん及び小細胞肺がん）が含まれる。更に、本開示は、本開示の化合物を使用してその増殖が阻害され得る抵抗性又は再発性の悪性腫瘍を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な疾患及び適応症には、血液がん、肉腫、肺がん、胃腸がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、及び皮膚がんが含まれるが、これらに限定されない。
例示的な血液がんとしては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫非ホジキンリンパ腫（再発性又は抵抗性ＮＨＬ及び再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、並びにバーキットリンパ腫などのリンパ腫及び白血病が挙げられる。
例示的な肉腫には、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。
例示的な肺がんとしては、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、気管支がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（気管支）がん、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
例示的な消化器がんとしては、食道がん（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び大腸がんが挙げられる。
例示的な泌尿生殖器がんとしては、腎臓のがん（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］）、膀胱及び尿道（扁平上皮がん、移行細胞がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、並びに精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。
例示的な肝臓がんとしては、肝腫（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
例示的な骨がんとしては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫が挙げられる。
例示的な神経系がんとしては、頭蓋骨のがん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜のがん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳のがん（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚腫（松果体腫）、膠芽腫、多形膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、及び脊髄のがん（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、並びに神経芽腫及びレルミッテ・デュクロス病が挙げられる。
例示的な婦人科がんとしては、子宮のがん（子宮内膜がん）、子宮頸部のがん（子宮頸がん、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣のがん（卵巣がん（漿液性嚢胞腺腫、粘液性嚢胞腺がん、未分類のがん）、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部のがん（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣のがん（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管のがん（がん腫）が挙げられる。
例示的な皮膚がんとしては、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚がん、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な疾患及び適応症には、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣がん、胆管がん、食道がん、及び尿路上皮がんが含まれるが、これらに限定されない。
例示的な頭頸部がんとしては、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮がん、腺がん、口腔がん、喉頭がん、上咽頭がん、鼻腔がん及び副鼻腔がん、甲状腺がん及び副甲状腺がんが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１阻害剤を使用して、ＰＧＥ２（例えば、Ｃｏｘ－２過剰発現腫瘍）及び／又はアデノシン（ＣＤ７３及びＣＤ３９過剰発現腫瘍）を産生する腫瘍を治療することができる。Ｃｏｘ－２の過剰発現は、大腸がん、乳がん、膵臓がん、及び肺がんなどのいくつかの腫瘍で検出されており、ここでそれは予後不良と相関する。ＣＯＸ－２の過剰発現は、ＲＡＪＩ（バーキットリンパ腫）及びＵ９３７（急性前単球性白血病）などの血液がんモデル、並びに患者の芽球細胞において報告されている。ＣＤ７３は、結腸、肺、膵臓、及び卵巣のがん腫を含む様々なヒトのがん腫において上方制御される。重要なことに、ＣＤ７３の高い発現レベルは、腫瘍の新生血管化、侵襲性、及び転移と関連し、乳がんにおける患者の生存期間がより短い。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で言及される疾患のうちのいずれかを発症するリスクを予防又は低減する、例えば、疾患、状態、又は障害にかかりやすい場合があるが、疾患の病理又は症候を依然として経験していないか、又は示さない個体における疾患、状態、又は障害を発症するリスクを予防又は低減するのに有用である。
本開示の化合物は、当該技術分野で既知の任意の好適な様式で投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、若しくは誘導体は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植によって、吸入によって、髄腔内、脳室内、腫瘍内、又は鼻腔内に投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、継続的に投与される。他の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、断続的に投与される。更に、有効量のＨＰＫ１アンタゴニストによる対象の治療は、単一の治療を含み得るか、又は一連の治療を含み得る。
活性化合物の適切な用量は、通常の技能を有する医師又は獣医の知識内のいくつかの因子に依存することが理解される。活性化合物の用量は、例えば、対象の年齢、体重、一般健康、性別、及び食事、投与時間、投与経路、排泄率、並びに任意の薬剤の組み合わせに応じて変化する。
また、治療に使用される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、若しくは誘導体の有効投与量は、特定の治療の過程にわたって増加又は減少し得ることも理解されるであろう。投与量の変更は、診断アッセイの結果から生じ、明らかになり得る。
いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、約０．００１μｇ／ｋｇ、０．０１μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、及び２００ｍｇ／ｋｇを含むがこれらに限定されない、約０．００１ｇ／μｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
本明細書に記載される方法では、方法は、化学療法剤を対象に投与することを更に含み得る。この実施形態の特定の態様では、化学療法剤は、化合物又は組成物と同時に対象に投与される。この実施形態の特定の態様では、化学療法剤は、化合物又は組成物の投与前に対象に投与される。この実施形態の特定の態様では、化学療法剤は、化合物又は組成物の投与後に対象に投与される。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載される疾患若しくは障害、又はその１つ以上の症状を逆転、緩和、その発症を遅延、又は進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に投与され得る。他の実施形態では、治療は、症状の不在下で投与され得る。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の履歴に照らして、及び／又は遺伝的若しくは他の感受性因子に照らして）感受性のある個体に投与され得る。治療はまた、例えば、再発を予防又は遅延させるために、症状が解決した後に継続され得る。
「投与」又は「投与すること」という用語は、化合物を対象に導入して、その意図された機能を行う経路を含む。使用され得る投与経路の例としては、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内）、局所、経口、吸入、直腸、及び経皮が挙げられる。
「有効量」という用語は、所望の結果を達成するために、必要な投与量及び期間で有効な量を含む。化合物の有効量は、対象の疾患状態、年齢、及び体重、並びに対象における所望の応答を誘発する化合物の能力などの要因に応じて変化し得る。投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。
本明細書で使用される場合、「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」、及び「末梢的に投与される」という語句は、化合物、薬剤、又は他の物質の投与を意味し、それにより、患者の系に進入し、したがって、代謝及び他の類似のプロセスに供される。
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を治療若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、治療有効量は、がん細胞の数を低減し、腫瘍サイズを低減し、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、腫瘍増殖をある程度阻害し、かつ／又はがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。薬剤が増殖を予防し、かつ／又は既存のがん細胞を殺すことができる程度に、それは細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。がん療法については、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価すること、及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって、有効性を測定することができる。
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない、哺乳動物などの動物を指す。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
併用療法
治療される特定の状態又は疾患に応じて、通常その状態を治療するために投与される追加の治療剤は、本発明の化合物及び組成物と組み合わせて投与されてもよい。本明細書で使用される場合、通常特定の疾患又は状態を治療するために投与される追加の治療剤は、「治療されている疾患又は状態に適切」であるとして知られる。
特定の実施形態では、提供される組み合わせ、又はその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
本発明の薬剤とも組み合わされ得る薬剤の例としては、限定されるものではないが、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）及びＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）などのアルツハイマー病の治療；リトナビルなどのＨＩＶの治療；Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、及びアマンタジンなどのパーキンソン病の治療；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、及びミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロール及びＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）などの喘息の治療；ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドールなどの統合失調症を治療するための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジンなどの抗炎症性薬剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジンなどの免疫調節剤及び免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、鎮痙薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、及び抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、及びスタチンなどの心血管疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤などの肝臓疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病薬、及び成長因子などの血液障害を治療するための薬剤；シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝崩壊の阻害剤）及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）及びリトナビル）などの薬物動態を延長又は改善する薬剤；並びにガンマグロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の併用療法、又はその薬学的に許容される組成物は、モノクローナル抗体又はｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、複数の投与レジメンの一部として、提供される併用療法とは別個に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中に本発明の化合物と一緒に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数の投与レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、逐次的に、又は互いに一定期間内、通常互いに５時間以内に、与えられてもよい。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、及び関連する用語は、本発明による治療剤の同時又は逐次的投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別個の単位剤形で、又は単一の単位剤形で一緒に、同時に又は逐次的に、別の治療剤とともに投与されてもよい。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲である。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物及び１つ以上の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与され得るか、又は式Ｉの化合物の投与の前若しくは後に投与され得る。好適な治療剤は、以下により詳細に説明される。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の最大５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、又は１８時間前に投与され得る。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、又は１８時間後に投与され得る。
別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患、障害、又は状態を治療することを必要する患者に、式Ｉの化合物及び１つ以上の追加の治療剤を投与することによって、それを治療する方法を提供する。かかる追加の治療剤は、小分子又は組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、及びセレコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））及びクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標））などの抗マラリア薬、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオリンゴ酸塩（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））、及びオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標））などの金塩、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）又はＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））、並びにエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））などの「抗ＴＮＦ」剤、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））及びリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））などの「抗ＩＬ－１」剤、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、トファシチニブなどの抗Ｊａｋ阻害剤、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））などの抗体、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））などの「抗Ｔ細胞」剤、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））などの「抗ＩＬ－６」剤、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）又はＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、タネズマブなどのモノクローナル抗体、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）又はＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））及びワーファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））などの抗凝固薬、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））及びロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標））などの下痢止め薬、コレスチラミンなどの胆汁酸結合薬、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、マグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）、及びＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標）などの下剤、ジサイクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））などの抗コリン薬又は鎮痙薬、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、ピルブテロール酢酸塩（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、テルブタリン硫酸塩（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））及びホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））などのベータ－２アゴニスト、イプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））及びチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））などの抗コリン薬、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、及びＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、及びフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））などの吸入コルチコステロイド、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））及びアミノフィリンなどのメチルキサンチン、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））などのＩｇＥ抗体、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、及びザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））などのヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、及びエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））などの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））などのヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル及びリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）又はＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、並びにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））などのプロテアーゼ阻害剤、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））及びマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））などの侵入阻害剤、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））などのインテグラーゼ阻害剤、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、並びにレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物と、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、及びセレコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））及びクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標））などの抗マラリア薬、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオリンゴ酸塩（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））、及びオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標））などの金塩、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）又はＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））、並びにエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））などの「抗ＴＮＦ」剤、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））及びリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））などの「抗ＩＬ－１」剤、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））などの「抗Ｔ細胞」剤、並びにトシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））などの「抗ＩＬ－６」剤から選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、変形性関節症を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物と、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、及びセレコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）及びＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、及びタネズマブなどのモノクローナル抗体から選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、皮膚エリテマトーデス又は全身性エリテマトーデスを治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物と、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、及びセレコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））及びクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標））などの抗マラリア薬、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、並びにヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）又はＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））及びワーファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））などの抗凝固薬から選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は炎症性腸疾患を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物と、メサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））及びロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標））などの下痢止め薬、コレスチラミンなどの胆汁酸結合薬、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、マグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）、及びＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標）などの下剤、並びにジサイクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））などの抗コリン薬又は鎮痙薬、抗ＴＮＦ療法、ステロイド、並びにフラジール又はシプロフロサキシンなどの抗生物質から選択される１つ以上の追加の治療剤と投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、喘息を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物と、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（アルペント（登録商標））、ピルブテロールアセテート（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））及びホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））などのベータ－２アゴニスト、イプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））及びチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））などの抗コリン剤、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、及びＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、及びＤｕｌｅｒａ（登録商標）などの吸入コルチコステロイド、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））及びアミノフィリンなどのメチルキサンチン、並びにオマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））などのＩｇＥ抗体から選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物と、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（アルペント（登録商標））、ピルブテロールアセテート（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））及びホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））などのベータ－２アゴニスト、イプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））及びチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））などの抗コリン剤、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））及びアミノフィリンなどのメチルキサンチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、及びＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、及びＤｕｌｅｒａ（登録商標）などの吸入コルチコステロイドから選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物と、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、固体腫瘍を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物と、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、血液悪性腫瘍を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物と、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬである（Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ“Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物と、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物と、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤から選択される１つ以上の追加の治療剤とを投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、疾患の重症度を治療するか、又は減少させる方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物及びＢＴＫ阻害剤を投与することを含み、疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本病（慢性甲状腺炎）、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、膜性糸球体腎炎、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ニューロミオトニア、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官又は組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても知られている）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、動物の毛、動物の鱗屑、チリダニ、又はゴキブリの傘部へのアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、胃腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維症、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、又は外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞性リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても知られている）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、又リンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、又は肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、大腸がん、膵臓がん、限定されるものではないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、及びライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性強皮症、骨粗鬆症、骨がん、骨転移を含む骨及び関節の疾患、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性脳虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、深部静脈血栓症）、骨盤内炎症性疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、組織移植片拒絶、移植された器官の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多内分泌腺疾患（自己免疫性多内分泌腺症候群としても知られている）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本病（慢性甲状腺炎）、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症反応（急性呼吸窮迫症候群及び虚血／再灌流傷害など）、並びにグレーブス病から選択される。
別の実施形態では、本発明は、疾患の重症度を治療するか、又は減少させる方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物及びＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含み、疾患は、がん、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化に関与する病理学的免疫状態、心臓血管障害、及びＣＮＳ障害から選択される。
別の実施形態では、本発明は、疾患の重症度を治療するか、又は減少させる方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物及びＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含み、疾患は、良性又は悪性腫瘍、脳、腎臓（例えば、腎細胞がん（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頸部、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨、若しくは甲状腺のがん腫若しくは固体腫瘍、肉腫、膠芽腫、神経芽腫、多発性骨髄腫、又は胃腸がん、特に結腸がん若しくは大腸腺腫若しくは頭頸部の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新形成、上皮特性の新形成、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫（ホジキンリンパ腫、又はホジキン病）を含む）、乳がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭がん、セミノーマ、黒色腫、若しくは白血病、カウデン症候群、レルミット・ダクロス病、及びバナヤン・ゾナナ症候群を含む疾患、又はＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、並びに細菌感染、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、気道若しくは肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、又はＣＯＬＤ）の後に誘発される喘息（慢性気管支炎若しくはそれに関連する呼吸困難、気腫、並びに他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として生じる気道過敏性の増悪を含む）を含むあらゆる種類若しくは起源の喘息、急性、アラキジン性、カタール性、クループ性、慢性、若しくは結核様気管支炎を含むがこれらに限定されないあらゆる種類若しくは起源の気管支炎、あらゆる種類若しくは起源の塵肺（急性又は慢性にかかわらず、気道閉塞によってしばしば併発する、及び繰り返した粉塵吸入によって引き起こされる、炎症性、一般に職業性の、肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿症、石粉症、プチローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、及び綿肺症を含む）、レフラー症候群、好酸球性、肺炎、寄生性（特に後生動物）蔓延（熱帯性好酸球増多症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、並びに薬物反応、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾燥性角結膜炎、及び春季角結膜炎によって引き起こされる気道に影響する好酸球関連障害、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、並びに自己免疫反応が自己免疫構成要素若しくは病因に関係しているか、又はそれを有する炎症性疾患（自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆、及び特発性血小板減少症）、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前後）、乾性角結膜炎及び春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、並びに糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うか、又は伴わない（例えば、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化ネフロパシー（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含む）を含む）、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、虚血性脳卒中、及びうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、並びに外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性、及び低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、疾患の重症度を治療するか、又は減少させる方法を提供し、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物及びＢｃｌ－２阻害剤を投与することを含み、疾患は、炎症性障害、自己免疫性障害、増殖性障害、内分泌障害、神経学的障害、又は移植に関連する障害である。いくつかの実施形態では、障害は、増殖性障害、ループス、又はループス腎炎である。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液新生物、又は固体腫瘍である。
いくつかの実施形態では、疾患は、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌障害、神経学的障害、又は移植に関連する障害である。いくつかの実施形態では、ＪＨ２結合化合物は、式Ｉの化合物である。他の好適なＪＨ２ドメイン結合化合物には、ＷＯ２０１４／０７４６６０Ａ１、ＷＯ２０１４／０７４６６１Ａ１、ＷＯ２０１５／０８９１４３Ａ１に記載されているものが含まれ、それらの各々の全体は参照により本明細書に組み込まれる。好適なＪＨ１ドメイン結合化合物には、ＷＯ２０１５／１３１０８０Ａ１に記載されているものが含まれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の方法による化合物及び組成物は、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌障害、神経学的障害、又は移植に関連する障害の重症度を治療するか、又は減少させるために有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象によって変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」という表現は、治療される患者に適切な物理的に別個の薬剤単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計毎日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療されている障害及び障害の重症度、用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、一般健康、性別、及び食事、用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄率、治療期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬剤を含む様々な要因、並びに医学分野で周知の同様の要因に依存する。本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、又は液滴によって）、頬側に、経口若しくは鼻腔スプレーとして、又は類似のものとして投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、及び好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの対象体重の投与量レベルで、経口又は非経口的に投与されてもよい。
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及び／又はゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの乳化剤などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、並びに芳香剤などのアジュバントも含み得る。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液、又はエマルジョンであり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒のなかでも、水、リンゲル溶液（ＵＳＰ）、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌された固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が使用され得る。更に、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルタを通した濾過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体中に溶解又は分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、多くの場合、皮下注射又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性又は非結晶性材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いて、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の吸収の遅延は、化合物をオイルビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比率、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射用製剤はまた、身体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによっても調製される。
直腸投与又は膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって調製され得る座薬であり、それは、周囲温度で固体であるが、体温で液体であるため、直腸若しくは膣腔で溶け、活性化合物を放出する。
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が含まれる。かかる固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、並びに／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）アガー－アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ、若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
類似の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖などの賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコール及び類似のものを使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング及び薬学的製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは任意に、不透明化剤を含んでもよく、またそれらが活性成分のみを放出するか、又は優先的に、腸管のある特定の部分に、任意に、遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質及びワックスが挙げられる。類似の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖などの賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコール及び類似のものを使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
活性化合物はまた、上述のように、１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び薬学的製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。かかる剤形はまた、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの打錠潤滑剤及び他の打錠補助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。それらは任意に、不透明化剤を含んでもよく、またそれらが活性成分のみを放出するか、又は優先的に、腸管のある特定の部分に、任意に、遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要とされ得る場合、任意の必要とされる防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内であると企図されている。更に、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供する追加的利点を有する経皮パッチの使用を企図する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分注することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚にわたる化合物のフラックスを増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散させることによって制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生体試料中のタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法に関し、当該生体試料を本発明の化合物、又は当該化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。
別の実施形態によれば、本発明は、生体試料中のＨＰＫ１又はその変異体の活性を阻害する方法に関し、当該生体試料を本発明の化合物、又は当該化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。特定の実施形態では、本発明は、ＨＰＫ１又はその変異体を不可逆的に阻害する方法、当該生体試料を本発明の化合物と接触させる工程を含む生体試料中の活性、又は当該化合物を含む組成物に関する。
本明細書で使用される場合、「生体試料」という用語は、限定されるものではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物又はその抽出物から得られた生検材料、並びに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、又は他の体液若しくはその抽出物を含む。
生体試料中のＨＰＫ１（又はその変異体）活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的に有用である。かかる目的の例には、輸血、臓器移植、生物学的標本保存、及び生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態は、患者におけるタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法に関し、本発明の化合物又は当該化合物を含む組成物を当該患者に投与する工程を含む。
別の実施形態によると、本発明は、患者におけるＨＰＫ１又はその変異体の活性を阻害する方法に関し、本発明の化合物又は当該化合物を含む組成物を当該患者に投与する工程を含む。ある特定の実施形態によると、本発明は、患者におけるＨＰＫ１又はその変異体の１つ以上を可逆的又は不可逆的に阻害する方法に関し、方法は、本発明の化合物又は当該化合物を含む組成物を当該患者に投与する工程を含む。他の実施形態では、本発明は、ＨＰＫ１又はその変異体によって媒介される障害を治療することを必要とする患者においてそれを行うための方法を提供し、方法は、本発明による化合物又はその薬学的に許容される組成物を当該患者に投与する工程を含む。かかる障害は、本明細書に詳細に説明される。
治療される特定の状態又は疾患に応じて、通常その状態を治療するために投与される追加の治療剤はまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で使用される場合、通常特定の疾患又は状態を治療するために投与される追加の治療剤は、「治療されている疾患又は状態に適切」であるとして知られる。
本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて利点を得るために使用され得る。いくつかの実施形態では、他の治療化合物は、抗増殖性化合物である。かかる抗増殖性化合物には、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質又は脂質キナーゼ活性を標的化する／減少させる化合物及び更なる抗血管新生化合物；タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物；Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからの１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０などのＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２若しくはＳＢ７４３９２１、又はＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなどのキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１、及びロイコボリンなどのＭＥＫ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、例えば、それぞれ、基質アンドロステンジオン及びテストステロンのエストロン及びエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタン、及びホルメスタン、並びに特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、及びレトロゾールが含まれるが、これらに限定されない。エキセメスタンは、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）という商品名で販売されている。ホルムスタンは、Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）という商品名で販売されている。ファドロゾールは、Ａｆｅｍａ（商標）という商品名で販売されている。アナストロゾールは、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）という商品名で販売されている。レトロゾールは、Ｆｅｍａｒａ（商標）又はＦｅｍａｒ（商標）という商品名で販売されている。アミノグルテチミドは、Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）という商品名で販売されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、乳房腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
本明細書で使用される場合、「抗エストロゲン」という用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。この用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、及びラロキシフェン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。タモキシフェンは、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）という商品名で販売されている。ラロキシフェン塩酸塩は、Ｅｖｉｓｔａ（商標）という商品名で販売されている。フルベストラントは、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）という商品名で投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
本明細書で使用される場合、「抗アンドロゲン」という用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質に関し、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、アバレリクス、ゴセレリン、及びゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）という商品名で投与することができる。
本明細書で使用される場合、「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアン及びその類似体、９－ニトロカンプトテシン及び高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）という商標の下で、販売されているままの形態で投与することができる。トポテカンは、Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）という商品名で販売されている。
本明細書で使用される場合、「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラポノンミトキサントロン及びロソキサントロン、並びにポドフィロトキシンエトポシド及びテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）という商品名で販売されている。テニポシドは、ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌという商品名で販売されている。ドキソルビシンは、Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）又はＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）という商品名で販売されている。エピルビシンは、Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）という商品名で販売されている。イダルビシンは、Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）という商品名で販売されている。ミトキサントロンは、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎという商品名で販売されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化、微小管不安定化化合物と、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチン又は硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン又は硫酸ビンクリスチン、及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）及びエポチロン並びにその誘導体を含むがこれらに限定されない、微小管重合阻害剤とに関する。パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（商標）という商品名で販売されている。ドセタキセルは、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）という商品名で販売されている。硫酸ビンブラスチンは、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）という商品名で販売されている。硫酸ビンクリスチンは、Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）という商品名で販売されている。
本明細書で使用される場合、「アルキル化剤」という用語は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、又はニトロソウレア（ＢＣＮＵ又はＧｌｉａｄｅｌ）を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）という商品名で販売されている。イホスファミドは、Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）という商品名で販売されている。
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」又は「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれるが、これに限定されない。
「抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤」という用語は、５－フルオロウラシル又は５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、５－アザシチジン及びデシタビンなどのＤＮＡ脱メチル化化合物、メトトレキサート及びエダトレキセート、並びにペメトレキセドなどの葉酸アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、Ｘｅｌｏｄａ（商標）という商品名で販売されている。ゲムシタビンは、Ｇｅｍｚａｒ（商標）という商品名で販売されている。
本明細書で使用される場合、「白金化合物」という用語は、カルボプラチン、シス－プラチン、シスプラチナム、及びオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）という商標の下で、販売されているままの形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）という商標の下で、販売されているままの形態で投与することができる。
「タンパク質若しくは脂質キナーゼ活性、又はタンパク質若しくは脂質ホスファターゼ活性を標的化する／減少させる化合物；又は更なる抗血管新生化合物」という用語は、ａ）ＰＤＧＦＲの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、及びＧＦＢ－１１１など、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、ｃ）ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、又はＩＧＦ－Ｉ受容体若しくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体など、インスリン様成長因子受容体１（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、若しくは阻害する化合物、又はエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、例えば、イマチニブ、ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部であるＣ－ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ、ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）及び変異体の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバー及びそれらの遺伝融合産物の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ若しくはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；又はダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）、ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）及びセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫ、及びＴＥＣファミリーのメンバー、並びに／又はサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバー（ミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む）の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物（更なる化合物の例としては、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモフォシン；ＲＯ ３１８２２０及びＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２若しくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）又はＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）、ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））又はチルホスチン、例えば、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ Ａ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ２１３；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ １７４８；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ４９０；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ Ｂ４４；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ Ｂ４４（＋）エナンチオマー；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ５５６、ＡＧ９５７、及びアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む）の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体又はヘテロ二量体としてＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）及びその変異体の上皮成長因子ファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、例えば、特に、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、及びＥｒｂＢ４などのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害するか、又はＥＧＦ若しくはＥＧＦ関連リガンド、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３又はＥ７．６．３、及び７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体に結合する、化合物、タンパク質、又は抗体である、上皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、ｍ）ｃ－Ｍｅｔの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、又はｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするか、若しくはＨＧＦに結合する抗体など、ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、ｎ）ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、及びルキソリチニブを含むがこれらに限定されない、１つ以上のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２及び／又はｐａｎ－ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、ｏ）ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、及びイデラリシブを含むがこれらに限定されない、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、並びにｑ）シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、及びＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含むがこれらに限定されない、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）又はスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物など、タンパク質チロシンキナーゼ並びに／又はセリン及び／若しくはスレオニンキナーゼ阻害剤又は脂質キナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、及びｐ８７を含むがこれらに限定されない、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーにおける１つ以上の酵素に対する阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない。本発明で有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、及びイデラリシブが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、ＡＶＬ－２９２及びイブルチニブを含むがこれらに限定されない、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ））に対する阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７、及びフォスタマチニブを含むがこれらに限定されない、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ－Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（及びその類似体）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（及びその類似体、ＷＯ２００８／１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（及びその類似体、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（及びその類似体、ＷＯ２００４／１０６３２８を参照されたい）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズ化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、及びベネトクラクスを含むがこれらに限定されない、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。
ＢＴＫ阻害性化合物の更なる例、及び本発明の化合物と組み合わせたかかる化合物によって治療可能な条件は、ＷＯ２００８／０３９２１８及びＷＯ２０１１／０９０７６０に見出すことができ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＳＹＫ阻害性化合物の更なる例、及び本発明の化合物と組み合わせたかかる化合物によって治療可能な条件は、ＷＯ２００３／０６３７９４、ＷＯ２００５／００７６２３、及びＷＯ２００６／０７８８４６に見出すことができ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物の更なる例、及び本発明の化合物と組み合わせたかかる化合物によって治療可能な条件は、ＷＯ２００４／０１９９７３、ＷＯ２００４／０８９９２５、ＷＯ２００７／０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２／０８８１１２、ＷＯ２００７／０８４７８６、ＷＯ２００７／１２９１６１、ＷＯ２００６／１２２８０６、ＷＯ２００５／１１３５５４、及びＷＯ２００７／０４４７２９に見出すことができ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＪＡＫ阻害性化合物の更なる例、及び本発明の化合物と組み合わせたかかる化合物によって治療可能な条件は、ＷＯ２００９／１１４５１２、ＷＯ２００８／１０９９４３、ＷＯ２００７／０５３４５２、ＷＯ２０００／１４２２４６、及びＷＯ２００７／０７０５１４に見出すことができ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
更なる抗血管新生化合物には、例えば、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害に関連していない、その活性に対する別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））及びＴＮＰ－４７０が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２，ＣＥＰ－１８７７０、及びＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。
タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、又はＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸又はその誘導体である。
細胞分化プロセスを誘導する化合物には、レチノイン酸、α－、γ－、若しくはδ－トコフェロール、又はα－、γ－、若しくはδ－トコトリエノールが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸、及び誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ、又は５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ビスホスホネート」という用語は、エトリドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。エトリドロン酸（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）は、Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）という商品名で販売されている。クロドロン酸は、Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）という商品名で販売されている。チルドロン酸は、Ｓｋｅｌｉｄ（商標）という商品名で販売されている。パミドロン酸は、Ａｒｅｄｉａ（商標）という商品名で販売されている。アレンドロン酸は、Ｆｏｓａｍａｘ（商標）という商品名で販売されている。イバンドロン酸は、Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）という商品名で販売されている。リセドロン酸は、Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）という商品名で販売されている。ゾレドロン酸は、Ｚｏｍｅｔａ（商標）という商品名で販売されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物のラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９及びＡＢＴ５７８などの抗増殖性活性を有する化合物に関する。
本明細書で使用される場合、「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、ヘパリン硫酸分解を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物を指す。用語には、ＰＩ－８８が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用される場合、「生物学的応答調節物質」という用語は、リンホカイン又はインターフェロンを指す。
本明細書で使用される場合、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤」という用語は、Ｒａｓの発がん活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、又はＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。本明細書で使用される場合、「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物は、特に、テロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
本明細書で使用される場合、「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物には、ベンガミド又はその誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物には、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））及びＭＬＮ ３４１が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「マトリックスメタロプロテアーゼゼ阻害剤」又は（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、コラーゲンペプチド模倣薬及び非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタット及びその経口的に生物学的に利用可能な類似体マリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、又はＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物」という用語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ－ｃ）及びビスルファン；未分化リンパ腫キナーゼを標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物である、ＡＬＫ阻害剤；及びＢｃｌ－２阻害剤を含むが、これらに限定されない。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物は、特に、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、及びＭＬＮ５１８などのＦｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質、又は抗体である。
本明細書で使用される場合、「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的化、減少、又は阻害する、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少、又は阻害する化合物は、特に、１７－アリルアミノ、１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコール及びＨＤＡＣ阻害剤などの、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質、又は抗体である。
本明細書で使用される場合、「抗増殖性抗体」という用語は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、及び２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体とは、所望の生物学的活性を呈する限り、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体、及び抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、本発明の化合物は、標準的な白血病療法と組み合わせて、特にＡＭＬの治療に使用される療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤並びに／又はダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチン、及びＰＫＣ４１２などのＡＭＬの治療に有用な他の薬剤と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＴＤ及び／又はＤ８３５Ｙ変異に関連するＡＭＬを治療する方法を提供し、１つ以上のＦＬＴ３阻害剤と一緒に本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリン又はレスタウルチニブ）、ソラフェニブ、タンデュチニブ、ＬＹ－２４０１４０１、ＬＳ－１０４、ＥＢ－１０、ファミチニブ、ＮＯＶ－１１０３０２、ＮＭＳ－Ｐ９４８、ＡＳＴ－４８７、Ｇ－７４９、ＳＢ－１３１７、Ｓ－２０９、ＳＣ－１１０２１９、ＡＫＮ－０２８、フェドラチニブ、トザセルチブ、及びスニチニブから選択される。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウリチニブ、ソラフェニブ、及びスニチニブから選択される。
他の抗白血病化合物には、例えば、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジン類似体であるＡｒａ－Ｃが含まれる。また、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）及びフルダラビンホスフェートであるヒポキサンチンのプリン類似体も含まれる。酪酸ナトリウム及びスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素として知られる酵素の活性を阻害する。特定のＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（旧ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、並びにＮ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、又はその薬学的に許容される塩、及びＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシ）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、又はその薬学的に許容される塩、特に、乳酸塩を含むがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が含まれる。本明細書で使用される場合、ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、オクトレオチドなどのソマトスタチン受容体及びＳＯＭ２３０を標的とするか、治療するか、又は阻害する化合物を指す。腫瘍細胞損傷アプローチは、電離放射線などのアプローチを指す。上記及び以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（Ｘ線及びガンマ線など）又は粒子（アルファ及びベータ粒子など）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これに限定されないが、放射線療法において提供され、当該技術分野で既知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８－２７５（１９９３）を参照されたい。
また、ＥＤＧ結合剤及びリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も含まれる。本明細書で使用される場合、「ＥＤＧ結合剤」という用語は、ＦＴＹ７２０などのリンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラスを指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、フルダラビン及び／若しくはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対するａｒａ－Ｃとの組み合わせ）、並びに／又はペントスタチンを含むがこれらに限定されない、ピリミジン又はプリンヌクレオシド類似体を指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシウレア又は２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
また、特にそれらの化合物、タンパク質、又はＶＥＧＦのモノクローナル抗体、例えば、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジン若しくはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；又は抗ＶＥＧＦ抗体若しくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂ及びＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（ＲＰＩ ４６１０）、及びベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））も含まれる。
本明細書で使用される場合、光線力学的療法は、がんを治療又は予防するために光増感化合物として知られるある特定の化学物質を使用する療法を指す。光線力学的療法の例としては、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）及びポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いた治療が挙げられる。
本明細書で使用される場合、血管新生抑制ステロイドは、血管新生を遮断又は阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、及びデキサメタゾンなどを指す。
コルチコステロイドを含むインプラントは、フルオシノロン及びデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン化合物及びアンタゴニスト；生物学的応答調節物質、好ましくは、リンポカイン若しくはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡ若しくはｓｉＲＮＡ；又は種々雑多の化合物若しくは他の又は不明な作用機序を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、抗炎症性、気管支拡張性、又は抗ヒスタミン原薬などの他の原薬と組み合わせて使用するための共治療化合物として、特に、例えば、かかる薬剤の治療活性の増強剤として、又はかかる薬剤の必要な投薬若しくは潜在的な副作用を低減する手段として、上述のような閉塞性若しくは炎症性気道疾患の治療において有用である。本発明の化合物は、固定された薬学的組成物中で他の原薬と混合され得るか、又はそれは他の原薬とは別個に、その前に、それと同時に、若しくはその後に投与され得る。したがって、本発明は、上記の本発明の化合物の、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、又は鎮咳性の原薬との組み合わせを含み、当該本発明の化合物及び当該原薬は、同一又は異なる薬学的組成物中にある。
好適な抗炎症薬には、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカソンプロピオネート、シクルソニド、又はモメタゾンフロエート；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト及びザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）、ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（田辺）、ＫＷ－４４９０（共和発酵工業）；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；並びにベータ－２アルデノセプターアゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、及び特に、ホルモテロール及びその薬学的に許容される塩が含まれる。好適な気管支拡張薬には、抗コリン又は抗ムスカリン化合物、特に、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、チオトロピウム塩及びＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、並びにグリコピロレートが含まれる。
好適な抗ヒスタミン原薬としては、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、並びにテフェナジンが挙げられる。
抗炎症薬との本発明の化合物の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９、及びＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特に、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００、及びＳＣＨ－ＤなどのＣＣＲ－５アンタゴニスト、並びにＮ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－塩化アミニウム（ＴＡＫ－７７０）などのＴａｋｅｄａのアンタゴニストとの組み合わせである。
コード番号、一般名、又は商標名によって特定される活性化合物の構造は、標準公定書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実際の版又はデータベースから、例えば、国際特許（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取得され得る。
例示的な免疫腫瘍剤
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の治療剤は、免疫腫瘍剤である。本明細書で使用される場合、「免疫腫瘍剤」という用語は、対象における免疫応答を増強、刺激、及び／又は上方制御するのに有効な薬剤を指す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を用いた免疫腫瘍剤の投与は、がんの治療において相乗効果を有する。
免疫腫瘍剤は、例えば、小分子薬剤、抗体、又は生物学的分子若しくは小分子であり得る。生物学的免疫腫瘍剤の例としては、がんワクチン、抗体、及びサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒト化又はヒトである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、（ｉ）刺激性（共刺激性を含む）受容体のアゴニスト、又は（ｉｉ）Ｔ細胞上の抑制性（共抑制性を含む）シグナルのアンタゴニストであり、そのどちらも抗原特異的なＴ細胞応答を増幅することをもたらす。
特定の刺激分子及び阻害分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体又は共阻害受容体と結合する膜結合リガンドの重要なファミリーの１つは、Ｂ７ファミリーであり、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、及びＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体又は共阻害受容体と結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーと結合する分子のＴＮＦファミリーであり、ＣＤ４０、及びＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、免疫応答を刺激するための、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、及び他の免疫抑制性サイトカイン）、又はＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と免疫腫瘍剤との組み合わせは、Ｔ細胞応答を刺激することができる。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、及びＴＩＭ－４、又は（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３、及びＣＤ２８Ｈである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＮＫ細胞上の抑制性受容体のアンタゴニスト、又はＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、リリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）、又はＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９、ＷＯ１３１６９２６４、ＷＯ１４／０３６３５７）を含むＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストを含むがこれらに限定されない、マクロファージ又は単球を阻害又は枯渇させる薬剤である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト剤、阻害性受容体を介したシグナル伝達を弱める遮断剤、アンタゴニスト、及び抗腫瘍Ｔ 細胞の頻度を全身的に増加させる１つ又は複数の薬剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路を克服する薬剤（例えば、阻害性受容体会合（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）を遮断する、Ｔｒｅｇを枯渇又は阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用するか、又はエクスビボでの抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、又はＴ細胞のエネルギー若しくは枯渇を逆転／防止する）、及び腫瘍部位で自然免疫の活性化及び／又は炎症を誘発する薬剤から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、拮抗性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）又はトレメリムマブである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入によって投与される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、プログラムされた死－１（ＰＤ－１）受容体と特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体又はその抗原結合部分である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、拮抗性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、又はＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる、ＩｇＧ１のＦｃ部分と融合されたＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインから構成される組換えタンパク質である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、又はＩＭＰ－７３１若しくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ又はＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニストＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、又はＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カプマニチブ（ｃａｐｍａｎｉｔｉｂ）（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）、キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｉｋｅｎａ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、以前はＫｙｎ療法として知られていた）、及びＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３又はＭＥＤＩ－６４６９である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８である（ＷＯ０６／０２９８７９）。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニストＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ又はダセツズマブである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニストＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７抗体は、バルリルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）である（ＷＯ１１／１０９４００）。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブ マフェナトックス、アポリズマブ、アテゾリマブ、アベルマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カトゥマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブ オゾガマイシン、インテルマブ、イピリムマブ、イサキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オラタツマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、又はトレメリムマブである。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、免疫刺激剤である。例えば、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１阻害軸を遮断する抗体は、活性化腫瘍反応性Ｔ細胞を放出することができ、臨床試験において、従来は免疫療法に感受性とは考えられなかったいくつかの腫瘍型を含む、増加する腫瘍組織型において持続的な抗腫瘍応答を誘導することが示されている。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８、Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６、及びＢＭＳ－９３６５５８としても知られる）は、以前の抗血管新生療法中又は後に疾患進行を経験したＲＣＣ患者の全生存を改善する可能性を示した。
いくつかの実施形態では、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘導する。本発明で使用され得る承認された免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、無症候性又は最小限の症状を示す転移性去勢抵抗性（ホルモン抵抗性）前立腺がんの治療薬として承認されている、シプロイセルＴ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、並びに黒色腫における切除不能な皮膚、皮下及び結節性病変の治療に対して承認された遺伝子組み換え腫瘍溶解性ウイルス療法である、タリモジーンラハーパレプベック（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして知られていた）から選択される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、腫瘍溶解性ウイルス療法、例えば、ペキサスティモジェネ・デバシレプベク（ｐｅｘａｓｔｉｍｏｇｅｎｅ ｄｅｖａｃｉｒｅｐｖｅｃ）（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／ｆｏｒｍｅｒｌｙ Ｊｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、肝細胞がん（ＮＣＴ０２５６２７５５）及び黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）のための、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されたチミジンキナーゼ（ＴＫ）欠損ワクシニアウイルス、結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）、前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頸部扁平上皮がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺がん（ＮＣＴ００９９８３２２）、及び非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含む多くのがんにおいて、ＲＡＳ活性化されていない細胞では複製しない、ペラレオレプ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、レオウイルス（ｒｅｏｖｉｒｕｓ）のバリアント、卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頸部扁平上皮がん、唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性又は進行性上皮腫瘍において全長ＣＤ８０及びＴ細胞受容体ＣＤ３タンパク質と特異的な抗体断片を発現するように操作されたアデノウイルスである、エナデノトゥシレフ（ｅｎａｄｅｎｏｔｕｃｉｒｅｖ）（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として知られていた）、黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、及び腹膜疾患、結腸直腸がん、又は卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）においてＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されたアデノウイルスである、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）、腹膜がん腫症（ＮＣＴ０１４４３２６０）、卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）について研究された、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼ又はベータ－ｇａｌ／ヒトヨウ化ナトリウム共輸送体（ｈＮＩＳ）をそれぞれ発現するように操作されたワクシニアウイルスである、ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）、又はＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、及び膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）においてＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されたアデノウイルスから選択される。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、プロドラッグ５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することができるシトシンデアミナーゼを発現するように設計されたＴＫ及びワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルスである、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、治療困難なＲＡＳ変異を標的としたペプチド系免疫療法剤である、ＴＧ０１及びＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）、Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と呼ばれる操作アデノウイルスである、ＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）の糖タンパク質（ＧＰ）を発現するように操作され、抗原特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞応答を引き起こすように設計された抗原を発現するように更に操作することができる水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）である、ＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、キメラ抗原受容体、又はＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞である。そのようなキメラ抗原受容体を発現するように操作されたＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
Ｔリンパ球で活性化シグナルを生成することができるＴＣＲからのＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなど、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能的末端であるエンドドメインに融合された、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体に由来する天然リガンド、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る結合ドメインからなるＣＡＲが構築されている。抗原が結合すると、かかるＣＡＲは、エフェクター細胞中の内因性シグナル伝達経路に連結し、ＴＣＲ複合体によって開始されるものと類似した活性化シグナルを生成する。
例えば、いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ ｅｔ ａｌ．；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているもののうちの１つであり、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合された、抗原結合ドメインを有する細胞外ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を含むように操作されたＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。Ｔ細胞中で発現された場合、ＣＡＲは、抗原結合特異性に基づいて抗原認識をリダイレクトすることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は悪性Ｂ細胞上に発現される。現在、ＣＡＲ－Ｔを幅広い適応症に採用する２００件以上の臨床試験が進行中である。［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］．
いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）の活性化剤である。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）及びＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞の１７型エフェクターサブセットの分化及び維持、並びにＮＫ細胞などの自然免疫細胞亜集団を発現するＩＬ－１７の分化における重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態では、ＲＯＲγｔの活性化因子は、固形腫瘍の治療のための臨床試験で現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である（ＮＣＴ０２９２９８６２）。
いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト又は活性化因子である。ＴＬＲの好適な活性化因子は、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニスト又は活性化因子を含む。ＳＤ－１０１は、Ｂ細胞、濾胞性リンパ腫、及び他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）について研究されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明で使用され得るＴＬＲ８のアゴニスト又は活性化因子には、頭頸部の扁平上皮がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）及び卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）について研究されているモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明に使用され得る他の免疫腫瘍剤には、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体、バリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体、ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体、アンデカリキシマブ（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体、ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニスト又は活性化因子、及びＲＯＲγｔの活性化因子から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫刺激療法は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、黒色腫及び腎細胞がん（ＮＣＴ０１０２１０５９及びＮＣＴ０１３６９８８８）及び白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する療法として臨床で試験されている。いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５に基づく免疫療法薬は、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖と複合体化した内因性ＩＬ－１５の合成形態から構成される融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）である、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、黒色腫、腎細胞がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん（ＮＣＴ０２４５２２６８）を対象とした第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態では、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、又はＮＣＴ０２５４２１２４である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍学剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，” Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４、６０３～６２２頁に記載されるものから選択され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌの表１に記載されている例から選択される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌの表２に列挙されているものから選択される免疫腫瘍標的を標的とする小分子である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌの表２に列挙されているものから選択される小分子薬剤である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，“Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，” Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８、３１９～３２９頁に記載される小分子免疫腫瘍剤から選択され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的とする薬剤である。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（登録商標））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載のものから選択され、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化する。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、バイスタンダー細胞上の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）及びＦＡＳの上方制御を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、バイスタンダー細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態では、バイスタンダー細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態では、溶解されるバイスタンダー細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）活性化Ｔ細胞に近接している。いくつかの実施形態では、バイスタンダー細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）陰性がん細胞を含む。いくつかの実施形態では、バイスタンダー細胞は、ＥＧＦＲ陰性がん細胞を含む。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸及び／又はＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、エクスビボで増殖した腫瘍浸潤性Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡ）と直接的に接続する二重特異性抗体構築物又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤である。
本明細書で使用される場合、「チェックポイント阻害剤」という用語は、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを防ぐのに有用な薬剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機構のうちの１つは、「Ｔ細胞枯渇」として知られており、これは抗原への慢性的な曝露によって阻害性受容体の上方制御が引き起こされることが原因である。これらの阻害性受容体は、制御不能な免疫反応を防止するために免疫チェックポイントとして機能する。
ＰＤ－１及び共阻害性受容体、例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）、及び他のものは、チェックポイント調節因子と呼ばれることが多い。これらは、細胞外情報が細胞周期の進行及び他の細胞内シグナル伝達プロセスを進めるべきかを決定することを可能にする、分子的な「ゲートキーパー」として作用する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に対する抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）と結合し、受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１と結合するのを防止し、したがって、宿主抗腫瘍免疫応答を抑制する腫瘍の能力を無効にする。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療薬又は小分子である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬｌ、ＰＤＬ２、ＰＤｌ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ １、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、又はそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬｌ、ＰＤＬ２、ＰＤｌ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ １、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、又はそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞増殖因子、インターロイキン、抗体、ワクチン、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－７又はＩＬ－１５である。いくつかの実施形態では、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加の態様では、ワクチンは、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、統計的に有意な方法で免疫系の阻害経路を遮断又は阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤には、小分子阻害剤が含まれ得るか、あるいは免疫チェックポイント受容体と結合して遮断若しくは阻害する抗体又はその抗原結合断片、又は免疫チェックポイント受容体リガンドと結合して遮断若しくは阻害される抗体が含まれ得る。遮断又は阻害の標的となり得る例示的なチェックポイント分子には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδ、及びメモリーＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞の全てで発現される）、ＣＤ１６０（ＢＹ５ とも呼ばれる）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲ、並びに様々なＢ－７ファミリーリガンドが含まれるが、これらに限定されない。Ｂ７ファミリーリガンドには、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６、及びＢ７－Ｈ７が含まれるが、これらに限定されない。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、及びＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つ以上と結合し、活性を遮断又は阻害する、抗体、若しくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物学的治療薬、又は小分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４遮断抗体）、抗ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈｌ；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１遮断剤）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）、及びイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれるが、これらに限定されない。チェックポイントタンパク質リガンドには、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６、及びＴＩＭ－３が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、及びＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、及びペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、及びアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リルルマブ、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、及びトレメリムマブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、基底細胞がん（ＮＣＴ０３１３２６３６）、ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）、皮膚扁平上皮がん（ＮＣＴ０２７６０４９８）、リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）、黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者で試験された抗ＰＤ－１抗体である、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫の臨床試験中のＰＤ－１と結合する抗体であり、ＣＴ－０１１としても知られる、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、非小細胞肺がん、メルケル細胞がん、中皮腫、固形腫瘍、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、胃がんを対象とした臨床試験における完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られる、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、又は非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、進行性若しくは転移性固形がんを対象とした臨床試験におけるＰＤ－１と結合する阻害抗体である、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体であり、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん及び非小細胞肺がん、膵管腺がん、膵臓がん、胚細胞がん、頭頸部の扁平上皮がん、肝細胞がん、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓の転移がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣がん、子宮頸がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟部肉腫、並びに黒色腫を含む多くの適応症について臨床試験で研究されている。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）を対象とした第１相臨床試験で研究されている抗ＣＴＬＡ４抗体である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用され得るＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７、及びＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）で研究されている抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）で研究されている抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）で研究されている抗ＴＩＭ－３抗体である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、又は特定のＴ細胞及びＮＫ細胞上の免疫受容体であるＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明で使用され得るＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）、及び抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用され得るＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６、ＲＥＧＮ３７６７、及びＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫及び神経膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において研究されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）も抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）で研究されている。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）、腺がん（ＮＣＴ０２６１４８３３）、及び転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）で研究されている。
本発明で使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＯＸ４０アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されている ＯＸ４０ アゴニストには、転移性腎がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）並びに進行がん及び新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体である、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）、第１相がん試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体である、ＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４及びＮＣＴ０２７０５４８２）におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体である、ＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頸部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）及び転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である、ＭＥＤＩ６４６９、並びに進行がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体である、ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明で使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）並びに進行がん及び新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２及びＮＣＴ０５０８２５６６）におけるアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体である、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）、黒色腫及び皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）並びに神経膠芽腫及び神経膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体である、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、並びに転移性又は局所進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０３８８１４８８）におけるアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体である、ＣＴＸ－４７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明で使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＣＤ２７アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頸部がん、卵巣がん、結腸直腸がん、腎細胞がん、及び神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、並びに神経膠腫及び星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるアゴニスト抗ＣＤ２７抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明で使用され得るチェックポイント阻害剤には、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫及び他の悪性固形腫瘍におけるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体（ＮＣＴ０１２３９１３４及びＮＣＴ０２６２８５７４）である、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、固形腫瘍及びリンパ腫におけるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体（ＮＣＴ０２７４０２７０）である、ＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、進行がんにおけるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体（ＮＣＴ０２６９７５９１及びＮＣＴ０３１２６１１０）である、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、固形腫瘍におけるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体（ＮＣＴ０２１３２７５４）である、ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）、並びに進行固形腫瘍におけるヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト六量体ＧＩＴＲリガンド分子（ＮＣＴ０２５８３１６５）である、ＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
本発明で使用され得るチェックポイント阻害剤には、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても知られる）アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫におけるアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体（ＮＣＴ０２５２０７９１）である、ＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、第１相におけるアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体である、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（ＮＣＴ０２７２３９５５）、第１相におけるアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体である、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＣＴ０２９０４２２６）が含まれる。
本発明で使用され得るチェックポイント阻害剤には、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）、及びリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における抗ＫＩＲ抗体である、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６及びＮＣＴ０１２１７２０３）におけるＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）、並びにリンパ腫における長い細胞質尾部（ＫＩＲ３ＤＬ２）の３つのドメインと結合する抗ＫＩＲ抗体（ＮＣＴ０２５９３０４５）である、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
本発明で使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相（ＮＣＴ０３０１３２１８）においてＣＤ４７と結合し、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介シグナル伝達を阻害する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性バリアントである、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第１相臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８及びＮＣＴ０２６６３５１８）においてヒトＣＤ４７と結合し、それがマクロファージに「食作用を起こさない」というシグナルを送るのを防ぐことによって作用するＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインを連結することによって作製される可溶性組換え融合タンパク質である、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における抗ＣＤ４７抗体である、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、並びに結腸直腸新生物及び固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）及びリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明で使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＣＤ７３阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における抗ＣＤ７３抗体である、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、及び固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における抗ＣＤ７３抗体である、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明に使用され得るチェックポイント阻害剤には、インターフェロン遺伝子タンパク質刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３、又はＴＭＥＭ１７３としても知られる）のアゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）におけるアゴニスト合成環状ジヌクレオチドである、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）、及び第１相（ＮＣＴ０２６７５４３９及びＮＣＴ０３１７２９３６）におけるアゴニスト合成環状ジヌクレオチドである、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
本発明で使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性及び進行がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）、並びに黒色腫、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、及び卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）におけるＣＳＦ１Ｒ小分子阻害剤である、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、並びに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）、及び固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体である、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）、並びに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における経口投与可能なＣＳＦ１Ｒ阻害剤である、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
本発明で使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頸部腫瘍（ＮＣＴ０２６４３５５０）及び慢性リンパ性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）を対象とした抗ＮＫＧ２Ａ抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、又はピディリズマブから選択される。
本発明の化合物はまた、既知の治療プロセス、例えば、ホルモン又は放射線の投与と組み合わせて使用されてもよい。特定の実施形態では、提供される化合物は、特に、放射線療法に対する乏しい感受性を呈する腫瘍の治療のために、放射性増感剤として使用される。
本発明の化合物は、単独で、又は１つ以上の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、固定された組み合わせ、又は本発明の化合物及び交互であるか若しくは互いに独立して与えられる１つ以上の他の治療化合物の投与、又は固定された組み合わせ及び１つ以上の他の治療化合物の組み合わせた投与の形態をとる。本発明の化合物は、化学療法、放射線療法、免疫療法、光療法、外科手術介入、又はこれらの組み合わせと組み合わせて、特に腫瘍療法のために、その他に又は追加的に投与され得る。長期療法は、上に記載されるように、他の治療戦略の状況でアジュバント療法と同様に可能である。他の可能な治療は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持する療法、又は更に例えば、リスクのある患者における化学的予防療法である。
これらの追加の薬剤は、複数の投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中に本発明の化合物と一緒に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数の投与レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、逐次的に、又は互いに一定期間内、通常互いに５時間以内に、提出されてもよい。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、及び関連する用語は、本発明による治療剤の同時又は逐次的投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で、又は単一の単位剤形で一緒に、同時に又は逐次的に、別の治療剤とともに投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物及び追加の治療剤（上に記載される追加の治療剤を含む組成物中の）の両方の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物の投与量が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含む組成物において、その追加の治療剤及び本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法で必要とされる量よりも少ないであろう。かかる組成物では、０．０１～１，０００μｇ／ｋｇの体重／日の追加治療剤の投与量を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲である。
本発明の化合物、又はその薬学的組成物はまた、プロステーシス、人工弁、人工血管、ステント、及びカテーテルなどの埋め込み可能な医療機器をコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されてきた。しかし、ステント又は他の埋め込み可能な装置を使用している患者は、血栓形成又は血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない効果は、装置を、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で事前コーティングすることによって予防又は軽減され得る。本発明の化合物でコーティングされた埋め込み装置は、本発明の別の実施形態である。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般的手順に従って調製される。一般的な方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法、及び当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載されるように、全ての化合物並びにこれらの化合物の各々のサブクラス及び種に適用され得る。本発明の追加の化合物は、当業者に既知の実施例及び方法において本明細書に記載されるものと実質的に類似した方法によって調製された。
中間体の調製
方法ＣＡ１－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（ＣＡ１）の合成
Figure 2024509192000090
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル メチル（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（ＣＡ１．２）
反応バイアルを、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（ＣＡ１．１）（０．６６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．１ｍＬ、４６．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で満たした。１２０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（ＣＡ１．２）（１．６ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，９Ｈ）．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（ＣＡ１）
Ｐｄ／Ｃを含むメタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（ＣＡ１．２）（１．６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、気圧で６時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、生成物（ＣＡ１）（１．２５ｇ、８６％）をピンク色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
方法ＰＡ１－５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（ＰＡ１）の調製
Figure 2024509192000091
 工程１．メチル６－アミノ－３－ブロモピコリネート（ＰＡ１．１）：
アセトニトリル（１２．５Ｌ）中のメチル６－アミノピコリネート（ＰＡ１．０）（５００ｇ、３２８９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でＮ－ブロモスクシンアミド（６４４ｇ、３６１８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を３０分間にわたって少しずつ加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水中の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ 溶液（３．０Ｌ）でクエンチし、濃縮して、アセトニトリルを除去した。残留物を、水中の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０Ｌ）で希釈し、ヘキサン中の５０％酢酸エチル（１０Ｌ×５）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン（１Ｌ）中の２５％酢酸エチルで粉砕して、ＰＡ１．１を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３１－２３３ ［Ｍ＋２］ ＋、注：他の位置異性体（メチル６－アミノ－５－ブロモピコリネート）も形成され、シリカ精製を介して分離した。必要とされる位置異性体を１Ｈ ＮＭＲ及びＮＯＥ分析によって確認した。
工程２．メチル３－ブロモ－６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネート（ＰＡ１．２）
ＴＨＦ（２０Ｌ）中のメチル６－アミノ－３－ブロモピコリネート（ＰＡ１．１）（１１００ｇ、４７８２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１１６．７ｇ、９５６．５ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＢｏｃ無水物（２５０２ｇ、１１４７８．２ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。７５℃で１．５時間撹拌した後、反応物を濃縮し、残留物をブライン溶液（１０Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。単離した物質をヘキサン（４Ｌ）で粉砕して、ＰＡ１．２（１７００ｇ、８２．７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３１－４３３ ［Ｍ＋２］＋．
工程３．メチル６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（フラン－３－イル）ピコリネート（ＰＡ１．３）
窒素流で２０分間脱気した１－４ジオキサン（５．８５Ｌ）及び水（１．４６Ｌ）中の３－ブロモ－６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネート（ＰＡ１．２）（７３０ｇ、１６９３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びフランボロン酸（３７９ｇ、３３８７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びリン酸三カリウム（１０７８．３ｇ、５０８６．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５９．５ｇ、８４．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。１２０℃で１５分間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、有機層を収集した。有機層をセライトベッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の６．０％～１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。単離した物質をｎ－ペンタン（５００ｍＬ）で粉砕して、ＰＡ１．３を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１８ ［Ｍ ＋１］＋ ．
工程４．メチル６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリネート（ＰＡ１．４）
メタノール（１１４０ｍｌ）及びＴＨＦ（９５５ｍｌ）中のメチル６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（フラン－３－イル）ピコリネート（ＰＡ１．３）（１９１ｇ、４５６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１１５．１ｇ、１８２．５ｍｍｏｌ、４．０当量）、酢酸（１３３．７ｍｌ、０．７Ｖ）、及び２０％ＷＥＴ水酸化パラジウム炭素（１３３．７ｇ、１：０．７Ｗ／Ｗ）を加えた。水素ガス雰囲気下、室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を、同一の方法で調製した同じ規模の他の６つのバッチと合わせた。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０Ｌ）で中和し、ＤＣＭ（１０Ｌ×３）で抽出して、ＰＡ１．４（１２５１ｇ、及び９２．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２３ ［Ｍ ＋１］＋
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＡ１．５）
エタノール（２５００ｍＬ）中のメチル６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピコリネート（ＰＡ１．４）（２５０ｇ、５９２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１３５ｇ、３５５．４ｍｍｏｌ、６．０当量）で少しずつ処理した。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１０Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（４×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮して、ＰＡ１．５を得、生成物を、同じ方法で調製した同じスケールの他の４つのバッチと組み合わせた。無色のゴム状液体としての（６４０ｇ、７３．４９％）は、２日後に室温で白色の固体に変化した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９５．０ ［Ｍ ＋１］＋ ．
工程６及び７．ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＡ１．６）
ＤＣＭ（６．５Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＡ１．５）（４４０ｇ、１４９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０°Ｃで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８１．４ｇ、４４８．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して加えた。２０分間撹拌した後、塩化メシル（２５７．０４ｇ、２２４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃でゆっくりと加えた。０℃から室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＤＭ水（１Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮して、メシル化中間体を得た。生成物を、同じ方法で調製した他の１つのバッチ（２００ｇスケール）と組み合わせた。淡黄色の液体として（７００ｇ、粗製、８６．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７３．３５ ［Ｍ ＋１］＋ ．
アセトニトリル（３．５Ｌ）中のメシル化中間体（３５０ｇ、９４０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（５２９．２３ｇ、４２３．０ｍｍｏｌ、４．５当量）、及びジメチルアミンハイドロクロライド（１５２．４１ｇ、１８８０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で滴下して加えた。９０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させてアセトニトリルを除去した。残留物をＤＭ水（１５００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＰＡ１．６を得た。生成物を、同じ方法で調製した同じスケールの他の１つのバッチと合わせた。褐色の半固体として（７００ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２２．３９ ［Ｍ ＋１］＋．
工程８．５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（ＰＡ１）
ＤＣＭ（５．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＡ１．６）（７００ｇ、２１８０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（２．１Ｌ、３体積）を加えた。７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物をＤＭ水（２Ｌ）で希釈し、ヘプタン（２×１Ｌ）で抽出した。水層を１０％水酸化ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭ中の１５％メタノール（４×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチル（１Ｌ）及びジエチルエーテル（５００ｍＬ）で粉砕して、ＰＡ１を薄い褐色の固体として得た。（３３０ｇ、６８．４７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２２．３０ ［Ｍ＋１］＋．
方法ＰＡ２－６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－アミン（ＰＡ２）の調製
Figure 2024509192000092
 工程１．メチル６－アミノ－３－ブロモピコリネート（ＰＡ２．１）
アセトニトリル（１２．５Ｌ）中のメチル６－アミノピコリネート（ＰＡ２．０）（５００ｇ、３２８９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６４４ｇ、３６１８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で３０分かけて少しずつ加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水中の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３Ｌ）でクエンチし、蒸発させて、アセトニトリルを除去した。残留物を、水中の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０Ｌ）で希釈し、ヘキサン中の５０％酢酸エチル（１０Ｌ×５）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の２５％酢酸エチルで粉砕して、ＰＡ２．１（メチル６－アミノ－３－ブロモピコリネート）を得た。生成物を同じ方法で調製した５００ｇｍ＋２５０ｇｍ＋２５０ｇ＝合計１．５ｋｇスケールで他の３つのバッチと組み合わせた。（１３００ｇ、５７．０７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３１－２３３ ［Ｍ＋２］ ＋］．注：他の位置異性体（メチル６－アミノ－５－ブロモピコリネート）もまた形成され、それをシリカ精製を介して分離した。必要とされる位置異性体を１Ｈ ＮＭＲ及びＮＯＥ分析によって確認した。
工程２．メチル３－ブロモ－６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネート（ＰＡ２．２）
ＴＨＦ（２０Ｌ）中のメチル６－アミノ－３－ブロモピコリネート（ＰＡ２．１）（１１００ｇ、４７８２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１１６．７ｇ、９５６．５ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＢｏｃ無水物（２５０２ｇ、１１４７８．２ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。７５℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ブライン溶液で希釈し、酢酸エチル（２×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。単離した物質をヘキサン（４Ｌ）で粉砕して、ＰＡ２．２（１７００ｇ、８２．７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３１－４３３ ［Ｍ＋２］＋．
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＡ２．３）
エタノール（２００ｍｌ）中のメチル３－ブロモ－６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネート（ＰＡ２．２）（５０ｇ、１１６．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（２６．３ｇ、６９７．６ｍｍｏｌ、６．０当量）で少しずつ処理した。７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、水（２００ｍｌ）でゆっくりとクエンチして、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、疎水性フィルタに通し、減圧下で濃縮して、ＰＡ２．３（２７ｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ ＋１］＋
工程４、５．ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＡ２．４）
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＡ２．３）（２２．２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＮ－Ｎジイソプロピルエチルアミン（３３．３ｇ、２５６．３ｍｍｏｌ、３．５当量）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（１２．５ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。３０分間撹拌した後、反応物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性フィルタに通し、減圧下で濃縮して、メシレート中間体を得た。
アセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解したメシレート中間体に、ジメチルアミン（１５ｇ、１８３．０ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＮ－Ｎジイソプロピルエチルアミン（３３．３ｇ、２５６．３ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。７０℃で１時間撹拌した後、反応物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性フィルタに通し、減圧下で濃縮した。残留物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（ＰＡ２．４）（１７．０ｇ、９４．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３０ ［Ｍ ＋Ｈ］＋
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＡ２．５）
１，４－ジオキサン：水（４００ｍｌ：１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＡ２．４）（５０ｇ、１５１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４７．７ｇ、２２７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びリン酸三カリウム（９６．３ｇ、４５４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。Ｎ２で１５分間脱気した後、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１．９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。１４０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の２．１％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＡ２．５（４０ｇ、７９％）を得た、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＡ２．６）
メタノール（６００ｍｌ）及びＴＨＦ（４０ｍｌ）中の水酸化パラジウム（１３０ｇ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＡ２．５）（１３０ｇ、１．０当量）を加えた。水素ガスを、室温で４時間、反応混合物を通してパージした。反応完了後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ＰＡ２．６（１２０ｇ、９１．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８．６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－アミン（ＰＡ２）
ＤＣＭ（１．２Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＡ２．６）（１２０ｇ、３５６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３６０ｍｌ）をゆっくりと加えた。５５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和水酸化ナトリウム溶液を使用して中和し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（４×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ＰＡ２（６６ｇ、７８．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６．１ ［Ｍ ＋Ｈ］＋
方法ＰＡ３－１－（６－アミノ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（ＰＡ３）の調製
Figure 2024509192000093
 工程１．６－クロロ－３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピコリンアルデヒド（ＰＡ３．１）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の６－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒドＰＡ３．０（１．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びピペリジン－４－オール（１．０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液に、炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１００℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の３０％酢酸エチル勾配溶出のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＡ３．１（１．２ｇ、７９．５４％）を得た、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４１．０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２．１－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（ＰＡ３．２）
ジメチルアミンガスで３０分間パージした０℃の酢酸（２．４ｍｌ）を含む１，２－ジクロロエタン（２０ｍｌ）中のＰＡ３．１（１．２ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７．４ｇ、３５ｍｍｏｌ、７．０当量）を少しずつ加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３．０％メタノール勾配溶出を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＡ３．２（０．４５０ｇ、３３．４６％）を得た、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３．Ｎ－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（ＰＡ３．３）
１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の１－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オールＰＡ３．２（０．４５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、シクロプロピルカルボキサミド（０．１５６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）、及び炭酸カリウム（０．６９１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。窒素ガスで１０分間脱気した後、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサン（０．１９ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１５２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素ガス雰囲気下で加えた。１２０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、７％メタノール／ＤＣＭで溶出するコンビ－フラッシュシリカを使用して精製して、ＰＡ３．３（０．３ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６０．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．１－（６－アミノ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（ＰＡ３）
メタノール（７ｍｌ）中のＮ－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．２ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。６０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、１０％クロロホルム／イソプロピルアルコール（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ×２）で粉砕することにより精製して、ＰＡ３（０．３ｇ、７６．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５１．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＰＡ５－２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（ＰＡ５）の調製
Figure 2024509192000094
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリン－４－カルボキシラート（ＰＡ５．１）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル モルホリン－２，４－ジカルボキシレート（ＰＡ５．０）（１０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、メチル臭化マグネシウム溶液（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ）（１００ｍｌ）を滴下して加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を水（５００ｍｌ）中でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、更に精製することなく次の工程で使用した。ＰＡ５．１（１２．０ｇ、定量％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４５．３ ［Ｍ ＋Ｈ］＋
工程２．２－（モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（ＰＡ５．２）
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（ＰＡ５．１）（１０．０ｇ、４０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、固体物質を得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した。ＰＡ５．２（１３ｇ、定量％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １４６．１ ［Ｍ ＋Ｈ］＋
工程３．２－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（ＰＡ５．３）
１，４－ジオキサン（６５．０ｍｌ）中の５－ブロモ－２－ニトロピリジン（７．０ｇ ０．０３４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－（モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（ＰＡ５．２）（４．９６ｇ、０．０３４ｍｏｌ、１．０当量）、及びリン酸三カリウム（２１．６５ｇ、０．１０２ｍｏｌ、３．０当量）を加えた。アルゴンで２０分間脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．１ｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びキサントホス（３９．３ｇ、０．０６８ｍｏｌ、０．２当量）を加えた。１２０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～４０％酢酸エチル勾配溶出）によって精製して、ＰＡ５．３（５．０ｇ、３８．８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６７．１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４．２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（ＰＡ５）
メタノール（５０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２ｇ）の懸濁液に、メタノール（１０ｍｌ）中の２－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（ＰＡ５．３）（４．０ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を窒素雰囲気下で加えた。Ｈ２（ガス）を反応混合物に３時間バブリングした後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ＰＡ５（２．２ｇ、６１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３７．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋，
表Ａ１中の以下のアニリン中間体を、上に記載される中間体の方法ＰＡ１～ＰＡ５のうちのいずれかに従って調製した。
Figure 2024509192000095
方法ＣＢ１－９－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン（ＣＢ１）の合成
Figure 2024509192000096
 工程１．９－（４－ブロモピリジン－２－イル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン（ＣＢ１．２）
マイクロ波バイアルを、４－ブロモ－２－フルオロピリジン（ＣＢ１．１）（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン（２９１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（８６２ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）で満たした。マイクロ波中、１５０℃で４０分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～５０％酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、（ＣＢ１．２）（３１７ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ７．９７（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，４Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，４Ｈ）．
工程２．９－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン（ＣＢ１）
反応バイアルに、９－（４－ブロモピリジン－２－イル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン（ＣＢ１．２）（３１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３１０ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５０ ｍｇ、２．５ ｍｍｏｌ）を満たし、ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、ジクロロメタン（４２ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ）と錯体化した。１１０℃で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）疎水性フリットに通し、真空下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０～１００％酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、（ＣＢ１）（１４３ｍｇ、４０％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ８．２１（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，４Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．
方法ＣＢ２－Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアミド（ＣＢ２）の合成
Figure 2024509192000097
 工程１ Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアミド（ＣＢ２）
ＤＭＦ（４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（９１０ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（ＣＢ２．１）（５１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９９２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３液、水、及びブラインで順次洗浄した。有機層を収集し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発、乾固させて、粗製物（ＣＢ２）（９００ｍｇ、定量的）を黄色の油として得た。生成物を、更に精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ＝５１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＣＢ３－１－（ピペリジン－１－イル）－２－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エタン－１－オン（ＣＢ３）の合成
Figure 2024509192000098
 工程１．２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（ＣＢ３．２）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）酢酸（ＣＢ３．１）（１６２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ピペリジン（８１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。２日間撹拌した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）疎水性フリットに通し、真空下で濃縮して、ＣＢ３．２（７４ｍｇ、３６％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，２Ｈ）．
工程２．１－（ピペリジン－１－イル）－２－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エタン－１－オン（ＣＢ３）
反応を、２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（ＣＢ３．２）を使用して、方法ＣＢ１、工程２に概説した手順に従って実施し、粗製物（ＣＢ３）を褐色の油として得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
方法ＣＢ４－４－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピリジン（ＣＢ４）の合成
Figure 2024509192000099
 工程１．４－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロフェニル）ピリジン（ＣＢ４）
窒素雰囲気下、－７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゼン（５３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、２．３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間撹拌した後、塩化亜鉛（ＴＨＦ中の２Ｍ、２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２，４－ジブロモピリジン（ＣＢ４．１）（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、ＣＢ４（２８１ｍｇ、４９％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
方法ＣＢ５－４－（４－ブロモピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＣＢ５）の合成
Figure 2024509192000100
 工程１．４－（４－ブロモピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＣＢ５）
窒素雰囲気下－７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈したＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ、１．６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－シアノテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン（３４０ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。－７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４－ジブロモピリジン（ＣＢ４．１）（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。室温まで温め、更に４時間撹拌した後、反応物を水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（×２）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～１００％酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、ＣＢ５（６４９ｍｇ、９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ）．
表Ａ２中の以下のボロネート中間体を、上に記載される中間体の方法ＣＢ１に従って調製した。
Figure 2024509192000101
方法ＰＢ１－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＢ１）の調製
Figure 2024509192000102
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＢ１．１）
ＤＣＭに溶解した４－ブロモピリジン－２－アミン（ＰＢ１．０）（１．０ｇ、５．３７６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＤＭＡＰ（０．０６６ｇ、０．５３７６、０．１当量）、及びトリエチルアミン（１．６４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１０分間撹拌した後、Ｂｏｃ無水物（１．４ｇ、６．４５ｌ、１．２当量）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）に移し、ＤＣＭ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール中の２％ＤＣＭで溶出するシリカ精製によって精製して、ＰＢ１．１（１．５ｇ、９５．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７４．２３ ［Ｍ＋２］＋．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモピリジン－２－イル）（メチル）カルバメート（ＰＢ１．２）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＰＢ１．１（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、６０％水素化ナトリウム（０．４３８ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．５６ｍｌ、６．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を粉砕して（２０ｍｌのジエチルエーテル及び１０ｍｌのペンタン）、ＰＢ１．２（１．５ｇ、９５．１２）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８８．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３．ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＰＢ１）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＰＢ１．２（１．５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びビスピナコールジボラン（２．６６ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、酢酸カリウム（１．６９ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ、３．３当量）を室温で加えた。アルゴンガスを使用して２０分間脱気した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（０．４２７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。９０℃で６時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＢ１（０．３５０ｇ、２０．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３５．１８ ［Ｍ＋２］＋
方法ＰＢ２－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）ボロン酸（ＰＢ２）の調製
Figure 2024509192000103
 工程１．２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）ボロン酸（ＰＢ２）
乾燥１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中の４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン（ＰＢ２．０）（０．５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボラン（０．９５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び酢酸カリウム（０．７３０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。アルゴン雰囲気下で１５分間脱気した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０８当量）を加えた。アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、８５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮してＰＢ２を得、これを精製せずにそのまま次の工程に使用した。（０．４００ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６７．０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＰＢ３－３－（６－ブロモピリミジン－４－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ＰＢ３）の調製
Figure 2024509192000104
 工程１．３－（６－ブロモピリミジン－４－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ＰＢ３）
ジオキサン（１５ｍｌ）中の４，６－ジブロモピリミジン（ＰＢ３．０）（０．２５ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１４３２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応の進行を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）中に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中６～８％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＢ３（０．３８ｇ、定量的収率）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７２．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＰＢ４－４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン（ＰＢ４）の調製
Figure 2024509192000105
 工程１．テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシイミダミドハイドロクロライド（ＰＢ４．１）
メタノール中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（ＰＢ４．０）（３．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌガスで１時間パージした。冷蔵庫で一晩冷却した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ＰＢ４．１（３．５ｇ、７８．７６％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６４．０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２．２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－オール（ＰＢ４．２）
Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミド（３５ｍｌ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシイミダミドハイドロクロライド（ＰＢ４．１）（３．５ｇ、０．０２７ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メチル（Ｅ）－３－メトキシアクリレート（４．６８ｇ、０．０３２ｍｏｌ、１．２当量）、及び炭酸カリウム（７．５ｇ、０．０５４ｍｏｌ、２．０当量）を加えた。１２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ＰＢ４．２（２．５ｇ、６５．２６％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８０．０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３．４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン（ＰＢ４）
２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－オール（ＰＢ４．２）（１．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、オキシ塩化リン（３．２ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。１００℃で１時間撹拌した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ＰＢ４（０．８ｇ、７２．５７％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９８．０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＰＢ５－４－クロロ－２－（シクロヘキシルエチニル）ピリジン（ＰＢ５）の調製
Figure 2024509192000106
 工程１．４－クロロ－２－（シクロヘキシルエチニル）ピリジン（ＰＢ５）
トルエン中の２－ブロモ－４－クロロピリジン（ＰＢ５．０）（２．４８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、エチニルシクロヘキサン（１．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．４当量）の溶液に、炭酸セシウム（５．６ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び塩化第二鉄（０．２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。１３５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＢ５（１．２ｇ、５９％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１９．０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＰＢ７－４－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン（ＰＢ７）の調製
Figure 2024509192000107
 工程１．２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－４－ニトロピリジン（ＰＢ７．１）
１，４－ジオキサン（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の２－ブロモ－４－ニトロピリジン（ＰＢ７．０）（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び炭酸セシウム（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。アルゴン雰囲気下で１５分間脱気した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、１００℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＢ７．１（０．６２ｇ、６１．０４％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０７．２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２．２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン－４－アミン（ＰＢ７．２）
メタノール（２ｍｌ）中の５０％の水分（０．３ｇ）を含む１０％パラジウム炭素の懸濁液に、窒素雰囲気下、メタノール（３ｍｌ）中のＰＢ７．１（０．６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を窒素雰囲気下で加えた。水素ガスを反応混合物に４時間バブリングした後、反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ＰＢ７．２（０．５ｇ、９３．３０％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３．４－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリジン（ＰＢ７）
酢酸（３ｍＬ）中の３３％ＨＢｒ中のＰＢ７．２（０．２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＮＯ２水溶液（０．３０９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下して加えた。０℃で１５分間撹拌した後、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．１６１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で約ｐＨ８に中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の２％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＢ７（０．１５ｇ、５５．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４３．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ｐ１３－４－ブロモ－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン（ＰＢ１３）の調製
Figure 2024509192000108
 工程１．６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－オール（ＰＢ１３．１）
メタノール中のエチル３－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパノエート（ＰＢ１３．０）（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びホルミミドアミドハイドロクロライド（０．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ナトリウムメトキシド（３０％メタノール）（１．３４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の２％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＢ１３．１（０．８５ｇ、９４．５％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８０．０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．４－クロロ－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン（ＰＢ１３）
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－オール（ＰＢ１３．１）（０．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にオキシ塩化リン（８ｍｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＰＢ１３（０．７５ｇ、８５．０５％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９８．０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ｐ１４－３－（４－ブロモピリジン－３－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ＰＢ１４）の調製
Figure 2024509192000109
 工程１．３－（４－ブロモピリジン－３－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ＰＢ１４）
トルエン（５ｍｌ）中のＰＢ１４．０（０．５０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ １．０当量）及びＰＢ１４．１（０．３３９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ １．１当量）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３０４ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。アルゴン下で２０分間脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサン（０．１１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。１１０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水中（５０ｍＬ）に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の１５～２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＢ１４（０．２５０ｇ、５３．０７％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ｐ１５－４－クロロ－２－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピリジン（ＰＢ１５）の調製
Figure 2024509192000110
 工程１．４－クロロ－２－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピリジン（ＰＢ１５）
ジオキサン中の２－ブロモ－４－クロロピリジン（ＰＢ１５．０）（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び２－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランＰＢ１５．１（０．６１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、炭酸セシウム（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。アルゴン雰囲気下、室温で１５分間脱気した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。１１０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ＰＢ１５（０．３５ｇ、７４．１７％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８１．０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法ＰＢ１６－４－ヨード－１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（ＰＢ１６）の調製
Figure 2024509192000111
 工程１．４－ヨード－１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（ＰＢ１６）
ＤＣＭ中の１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（ＰＢ１６．０）（０．２５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（０．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びトリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の１％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ＰＢ１６（０．３２ｇ、７１．２％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法ＰＢ１７－５－ブロモ－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（ＰＢ１７）の調製
Figure 2024509192000112
 工程１．１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（ＰＢ１７．１）
アセトン（２５ｍｌ）中の２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（ＰＢ１７．０）（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化カリウム（１．１ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．５ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＰＢ１７．１（０．９２ｇ、８４．３％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５８．０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．５－ブロモ－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（ＰＢ１７）
酢酸イソプロピル（２０ｍｌ）中の１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（ＰＢ１７．１）（０．８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（０．１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．８５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、０．９５当量）を少しずつ加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＰＢ１７（０．６ｇ、５０％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３７．９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法ＰＢ１９－４－クロロ－５－エチルピリミジン－２－アミン（ＰＢ１９）の調製
Figure 2024509192000113
 工程１．４－クロロ－５－エチルピリミジン－２－アミン（ＰＢ１９）
室温で３～５滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えたクロロホルム（１０ｍｌ）中の２－アミノ－５－エチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（ＰＢ１９．０）（１．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、オキシ塩化リン（１．５ｍｌ）を加えた。７０℃で６時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＰＢ１９（０．９ｇ、７９．４７％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５９．０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法ＰＢ２０－３－（５－クロロピリミジン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ＰＢ２０）の調製
Figure 2024509192000114
 工程１．２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリミジン－５－オール（ＰＢ２０．１）
ジグリム（６ｍＬ）中の２－（メチルチオ）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－オール（ＰＢ２０．０）（０．４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．３６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加えた。１５０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＰＢ１３（０．３００ｇ、５２．１８％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０８．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．３－（５－クロロピリミジン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ＰＢ２０）
２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリミジン－５－オール（ＰＢ２０．１）（０．８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、オキシ塩化リン（８ｍｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＰＢ２０（０．７０ｇ、８０．３５％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
表Ａ３中の以下のアニリン中間体を、上に記載される中間体の方法ＰＢ１～ＰＢ２０のうちのいずれかに従って調製した。
Figure 2024509192000115
実施例１．方法Ａ
７－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－（１Ｈ－ピロール－３－イル）－２，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－２３）の合成
Figure 2024509192000116
 工程１．５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（１．２）
塩化チオニル（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロニコチン酸（１．１）（４．００ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）と共沸させた。残留物をＤＣＭで抽出し、０℃に冷却した。混合物をＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（２．０６ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルアミン（７．１ｍＬ、５０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、１０％クエン酸溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、１．２（３．８１ｇ、８１％）を淡いオレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２８０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，１ Ｈ），３．５３（ｓ，３ Ｈ），３．３９（ｓ，３ Ｈ）．
工程２．５－ブロモ－２－クロロニコチンアルデヒド（１．３）
窒素雰囲気下、－１０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（１．２）（３．８０ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、５．４ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温まで温め、１８時間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、１Ｍ ＫＨＳＯ４溶液を加えて慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～２５％勾配溶出ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．３（２．３１ｇ、７７％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２２０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．３７（ｓ，１ Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１ Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１ Ｈ）．
工程３．５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）ピリジン（１．４）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロニコチンアルデヒド（１．３）（１８．６６ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（１．６１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（３７ｍＬ、３３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。還流で２時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．４（１６ｇ、７０％）を透明な油として得た。ｍ／ｚ＝２６７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｄ，１ Ｈ），８．０８（ｄ，１ Ｈ），５．５３（ｓ，１ Ｈ），３．４１（ｓ，６ Ｈ）．
工程４．エチル５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（１．５）
－７８℃の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＬＤＡの脱気溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ、５．１６ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）に、乾燥脱気ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）ピリジン（１．４）（２．５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、エチルクロロホルメート（２．６８ｍＬ、２８．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。－５０℃で４０分間撹拌した後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～５０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．５（２．０１ｇ、６３％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ＝３３９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１ Ｈ），５．５３（ｓ，１ Ｈ），４．４３（ｑ，２ Ｈ），３．４１（ｓ，６ Ｈ），１．４１（ｔ，３ Ｈ）
工程５．エチル５－ブロモ－２－クロロ－３－ホルミルイソニコチネート（１．６）
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（１．５）（６．９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムテトラフルオロボレート（ＭｅＣＮ中の１Ｍ、２０．４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、１．６（５．８ｇ、９７％）をオレンジ色の油として得た。ｍ／ｚ＝２９３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３５（ｓ，１ Ｈ），８．７３（ｓ，１ Ｈ），４．５３（ｑ，２ Ｈ），３．４１（ｓ，６ Ｈ），１．４４（ｔ，３ Ｈ）．
工程６．７－ブロモ－４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．７）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－クロロ－３－ホルミルイソニコチネート（１．６）（５．８ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３．４ｍＬ、５９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で数分間撹拌した後、２，４－ジメトキシベンジルアミン（３．２８ｍＬ、２１．８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８７ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～６０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．７（３．５ｇ、４４％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ＝３６６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１ Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１ Ｈ），６．４９－６．４２（ｍ，２ Ｈ），４．７５（ｓ，２ Ｈ），４．２８（ｓ，２ Ｈ），３．８６（ｓ，３ Ｈ），３．８０（ｓ，３ Ｈ）．
工程７．４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．８）
乾燥１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の７－ブロモ－４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．７）（２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２７ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）、及び５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（１．０６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２流で１０分間パージした後、キサントホス（３５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４６１ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加え、再度１０分間脱気した。１２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～１００％勾配溶出ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．８（１．６ｇ、６２％）を暗いオレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ＝４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．４１－９．３８（ｍ，１ Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０５－８．０２（ｍ，１ Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１ Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７５（ｓ，２ Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，４ Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，４ Ｈ），２．２８（ｓ，３ Ｈ），１．５９（ｓ，９ Ｈ）．
工程８．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１．９）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．８）（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ １：１ ＤＣＭ錯体（４８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、及びＣｓ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で脱気し、１００℃で６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。収集した有機溶液を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％勾配溶出ＭｅＯＨ）によって精製して、１．９（２７０ｍｇ、７１％）をオレンジ色の残留物として得、これを次のステップで直接使用した。
工程９．７－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－（１Ｈ－ピロール－３－イル）－２，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－２３）
５ｍＬのマイクロ波バイアルを、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１．９）（２７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（ｍＬ）で満たした。マイクロ波中、１６０℃で１０分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（Ｉ－２３）（１２ｍｇ、７％）をオレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １１．１６（ｓ，１ Ｈ），９．６８（ｓ，１ Ｈ），９．２０（ｓ，１ Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１ Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１ Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６６（ｓ，１ Ｈ），４．６３（ｓ，２ Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，５ Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２ Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，３ Ｈ），２．６４（ｓ，２ Ｈ）．
実施例２．方法Ｂ．
４－シクロプロピル－７－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－１２）の合成
Figure 2024509192000117
 工程１．２－ブロモ－５－クロロニコチンアルデヒド（２．２）
窒素雰囲気下、－４０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，３－ジブロモ－５－クロロピリジン（２．１）（２５．２９ｇ、９３．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、イソプロピル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中の２Ｍ、５０．８ｍＬ、１０１．５９ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。１時間撹拌した後、ＤＭＦ（２１．１ｍＬ、２７２．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間かけて室温まで温めた後、反応物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中に抽出した（３×）。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３ 溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２．２（２０．３５ｇ、９９％）をベージュ色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．２９（ｓ，１ Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１ Ｈ）．
工程２．２－ブロモ－５－クロロニコチンアルデヒド（２．３）
メタノール（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロニコチンアルデヒド（２．２）（２５．４０ｇ、１１５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（３７．８ｍＬ、３４５．６６ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．１９ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。還流で１８時間攪拌した後、冷却した混合物を真空中で濃縮し、イソ－ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカパッドに通して、２．３（２８．６１ｇ、９３％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ＝２６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１ Ｈ），５．４７（ｓ，１ Ｈ），３．４１（ｓ，６ Ｈ）．
工程３．エチル２－ブロモ－５－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（２．４）
窒素雰囲気下、─５０℃の乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ、６９．８ｍＬ、１３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－３－（ジメトキシメチル）ピリジン（２．３）（２８．６０ｇ、１０７．３１ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間かけて滴下して加えた。加えた後、混合物を更に４０分間撹拌し、その後エチルクロロホルメート（３０．７ｍＬ、３２１．９３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。－５０℃で４０分間撹拌した後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～３０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．４（２６．５１ｇ、７３％）を淡黄色の油として得た。ｍ／ｚ＝３３９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３８（ｓ，１ Ｈ），５．５０－５．４９（ｍ，１ Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２ Ｈ），３．４３－３．４２（ｍ，６ Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２ Ｈｚ，３ Ｈ）．
工程４．エチル２－ブロモ－５－クロロ－３－ホルミルイソニコチネート（２．５）
アセトニトリル（２５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のエチル２－ブロモ－５－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（２．４）（２６．５０ｇ、７８．２７ｍｍｏｌ）並びにリチウムテトラフルオロボレート（１０．２７ｇ、１０９．５７ｍｍｏｌ）の混合物。７５℃で１８時間撹拌した後、冷却した混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～３０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．５（１３．９４ｇ、６１％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ＝２９３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．６２（ｓ，１ Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１ Ｈ），４．６８（ｓ，２ Ｈ），３．８７（ｓ，３ Ｈ）．
工程５．４－ブロモ－７－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２．６）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のエチル２－ブロモ－５－クロロ－３－ホルミルイソニコチネート（２．５）（１３．９３ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．１８ｍＬ、１４２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＳＯ４及び２，４－ジメトキシベンジルアミン（７．８７ｍＬ、５２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２．７０ｇ、７１．４３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。２時間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～５０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた黄色の残留物をジエチルエーテルで粉砕して、２．６（７．１２ｇ、３８％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３９８．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．６１（ｓ，１ Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．６７（ｓ，２ Ｈ），４．３６（ｓ，２ Ｈ），３．８７（ｓ，３ Ｈ），３．８１（ｓ，３ Ｈ）．
工程６．７－クロロ－４－シクロプロピル－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２．７）
窒素で脱気した乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２．６）（２００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化シクロプロピル亜鉛（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、２．０２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）中に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～５０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．７（２６．５１ｇ、７３％）を黄色の残留物として得た。ｍ／ｚ＝３５９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．５４（ｓ，１ Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１ Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３ Ｈｚ，１ Ｈ），４．６８（ｓ，２ Ｈ），４．５５（ｓ，２ Ｈ），３．８７（ｓ，３ Ｈ），３．８１（ｓ，３ Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，１ Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，４ Ｈ）．
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（４－シクロプロピル－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８）
実施例１に概説した手順に従って反応を実施した。７－クロロ－４－シクロプロピル－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２．７）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用する方法Ａの工程７で、２．８を黄色の残留物として得、これを次のステップで直接使用した。
工程８．４－シクロプロピル－７－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－１２）
実施例１に概説した手順に従って反応を実施した。方法Ａ、工程９、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（４－シクロプロピル－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８）により、（Ｉ－１２）をオレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．５４（ｓ，１ Ｈ），９．０１（ｓ，２ Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．１ Ｈｚ，１ Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１ Ｈ），４．５６（ｓ，２ Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，４ Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５ Ｈｚ，４ Ｈ），２．２５－２．１８（ｂｒ，１ Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１ Ｈ），１．０４－０．９３（ｍ，４ Ｈ）．
実施例３．方法Ｃ
４－（メチルスルホニル）－７－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 2024509192000118
 （Ｉ－５）の合成
工程１：エチル５－ブロモ－３－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）イソニコチネート（３．０）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（１．５）（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１１４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。収集した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０～５０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３．０（１６０ｍｇ、６２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ），５．４４－５．４２（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．３６（２Ｈ，ｍ），３．４５－３．３６（６Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．４２－１．３６（３Ｈ，ｍ）．
工程２．エチル５－ブロモ－３－ホルミル－２－（メチルチオ）イソニコチネート（３．１）
実施例１に概説した手順に従って反応を実施した。エチル５－ブロモ－３－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）イソニコチネート（３．０）を使用する方法Ａ、工程５により、粗製物３．１を得て、これを更に精製せずに次の工程で直接使用した。
工程３．７－ブロモ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（メチルチオ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３．２）
実施例１に概説した手順に従って反応を実施した。エチル５－ブロモ－３－ホルミル－２－（メチルチオ）イソニコチネート（３．１）を使用する方法Ａ、工程６により、３．２を得て、これを更に精製せずに次のステップで直接使用した。
工程４：７－ブロモ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３．３）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の７－ブロモ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（メチルチオ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３．２）（４７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（４３６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和 ＮａＨＣＯ３で洗浄し、相分離器で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（３．３）（４７０ｍｇ、９３％）を得て、これを精製せずに使用した。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（メチルスルホニル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．４）
実施例１に概説した手順に従って反応を実施した。７－ブロモ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３．３）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用する、方法Ａ、工程７により、（３．４）を黄色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。
工程６．４－メチルスルホニル－７－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）アミノ］－２，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－５）
実施例１に概説した手順に従って反応を実施した。方法Ａ、工程９により粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｉ－５）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．７７（ｓ，１ Ｈ），９．６８（ｓ，１ Ｈ），９．２２（ｓ，１ Ｈ），８．２８（ｓ，１ Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１ Ｈ），４．６８（ｓ，２ Ｈ），３．２４（ｓ，３ Ｈ），３．１６－３．１２（ｍ，４ Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，５．０ Ｈｚ，４ Ｈ）．
実施例４．方法Ｄ
１－オキソ－７－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８）の合成
Figure 2024509192000119
 工程１．７－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（４．０）
窒素で脱気したＤＭＦ中の４－ブロモ－７－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２．６）（５５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びシアン化銅（Ｉ）（１３０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４時間加熱した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、飽和 ＮａＨＣＯ３で洗浄し、相分離器で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～７０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４．０（１３０ｍｇ、２７％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０－８．６８（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．５０－６．４４（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ）．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（４－シアノ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．１）
実施例１に概説した手順に従って反応を実施した。７－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（４．０）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用する方法Ａ、工程７により、４．１を暗い黄色の固体として得て、これを次のステップで直接使用した。ｍ／ｚ＝５８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．１－オキソ－７－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（Ｉ－８）
実施例１に概説した手順に従って反応を実施した。方法Ａ、工程９により粗粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な（Ｉ－８）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝５８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．７２（ｓ，１ Ｈ），９．５３（ｓ，１ Ｈ），９．０５（ｓ，１ Ｈ），８．２６（ｓ，１ Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，２ Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１ Ｈ），４．６８（ｓ，２ Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，５．０ Ｈｚ，４ Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，４ Ｈ）．
実施例５．方法Ｅ
４－モルホリノ－７－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－１６）の合成
Figure 2024509192000120
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－モルホリノ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．１）
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０）（ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用する、実施例１、方法Ａ、工程７に従って調整、２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、モルホリン（５５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気し、マイクロ波で１３０℃で２時間加熱した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～３５％勾配溶出ＭｅＯＨ）により精製して、５．１（１８０ｍｇ、６６％）をオレンジ色の残留物として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
工程２．４－モルホリノ－７－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－１６）
実施例１に概説した手順に従って反応を実施した。方法Ａ、工程９により粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ－１６を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．３５（ｓ，１ Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２ Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２ Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８ Ｈｚ，１ Ｈ），４．５６（ｓ，２ Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５ Ｈｚ，４ Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５ Ｈｚ，４ Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５ Ｈｚ，４ Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５ Ｈｚ，４ Ｈ）．
実施例６．方法Ｆ
７－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－（４－ピリジル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２５）の合成
Figure 2024509192000121
 工程１．４－クロロ－７－ニトロイソインドリン－１－オン（６．１）
濃 Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ、３７５．２ｍｍｏｌ）中の４－クロロイソインドリン－１－オン（６．０）（１０ｇ、５９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、濃 Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ、３７５．２ｍｍｏｌ）中の発煙性ＨＮＯ３（３．６ｍＬ、７１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。０℃で２時間、室温で一晩撹拌した後、溶液を氷冷水（２５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、６．１（１２．６８ｇ、１００％）を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２１３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．１７（ｓ，１ Ｈ），７．９８－７．９０（ｍ，２ Ｈ），４．４７－４．４６（ｍ，２ Ｈ）．
工程２．７－アミノ－４－クロロイソインドリン－１－オン（６．２）
エタノール（２５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した４－クロロ－７－ニトロイソインドリン－１－オン（６．１）（１２．６８ｇ、５９．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉末（９．９９ｇ、１７８．９４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５．９５ｇ、２９８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。後に、還流で１．５時間攪拌した。混合物をセライトを通して熱濾過し、ＤＣＭ中の２５％ＭｅＯＨの熱溶液（２Ｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、次いで水で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、水及びＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（６．２）（８．９３ｇ、８２％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ＝１８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．３８（ｓ，１ Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，１ Ｈ），６．６３－６．５９（ｍ，１ Ｈ），６．１８（ｓ，２ Ｈ），４．２３（ｓ，２ Ｈ）．
工程３．７－ブロモ－４－クロロイソインドリン－１－オン（６．３）
ＨＢｒ（４７％、２０ｍＬ）中の７－アミノ－４－クロロイソインドリン－１－オン（６．２）（３．６０ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、水中（２０ｍＬ）のＮａＮＯ２（２．７２ｇ、３９．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。４０分間冷却して撹拌した後、ＣｕＢｒ（３．１１ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。得られた沈殿物を、濾過により収集した。粗生成物を、ＮＨ４ＯＨ溶液（２８．０～３０．０％ＮＨ３基準）を使用して粉砕することによって精製し、得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、６．３（４．２８ｇ、８７％）を薄い褐色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２４７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．０２－８．９６（ｍ，１ Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１ Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１ Ｈ），４．３９－４．３７（ｍ，２ Ｈ）．
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（６．４）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７－ブロモ－４－クロロイソインドリン－１－オン（６．３）（４．２７ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（４．５４ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．６５ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～５０％勾配溶出ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６．４（５．２０ｇ、８７％）を得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ＝３４７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６２－７．５８（ｍ，１ Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１ Ｈ），４．６８（ｓ，２ Ｈ），１．１６（ｓ，９ Ｈ）．
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（６．５）
Ｎ２流下で１５分間脱気した、乾燥１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（６．４）（２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（１．３９ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．６ ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（０．４０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で６時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２０％勾配溶出ＭｅＯＨ）によって精製した。次いで、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過により収集して、６．５（２．０９ｇ、７９％）をベージュ色の固体として得た。ｍ／ｚ＝４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．４１－９．３８（ｍ，１ Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０５－８．０２（ｍ，１ Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，１ Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１ Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７５（ｓ，２ Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，４ Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，４ Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９ Ｈ）．
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（６．６）
マイクロ波バイアルを、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（６．５）（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４－ピリジルボロン酸（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン／水（３ｍＬ、５：１溶液）で満たした。Ｋ３ＰＯ４ ．Ｈ２Ｏ（３２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）。Ｎ２で１５分間パージした後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３４ｍｇ、１０％ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波中、１５０℃で１５分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（６．６）（２２８ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に進めた。
工程７．７－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－（４－ピリジル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２５）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解されたｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（６．６）（２２８ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭ中の０～２５％７Ｎメタノール性アンモニアの勾配溶出）に通し、次いで、ＤＣＭで粉砕して、所望の生成物（Ｉ－２５）（９７ｍｇ、２工程で５６％）を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １０．１３（ｓ，１ Ｈ），９．９４（ｓ，１ Ｈ），８．９４（ｓ，１ Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２ Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１ Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，３ Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．６９（ｓ，２ Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，３ Ｈ），３．１９－３．１８（ｍ，２ Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，２ Ｈ），２．８９（ｓ，３ Ｈ）．
実施例７．方法Ｇ
７－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－（２－ピリジル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－３１）の合成
Figure 2024509192000122
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（７．０）
１０ｍＬのマイクロ波バイアルを、（６．５）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１．６ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．９ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、固体Ｋ３ＰＯ４（１２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）で満たした。混合物をＮ２で５分間パージし、次いで密閉し、室温で３時間撹拌した。２－ブロモピリジン（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び３Ｍ Ｋ３ＰＯ４（２００ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ－Ｎに直接負荷し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２５％勾配溶出ＭｅＯＨ）によって精製し、７．０を黄色の固体として得て、これを分析せずに次の反応に直接使用した。
工程２：７－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－（２－ピリジル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－３１）
実施例６に概説した手順に従って反応を実施した。ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（７．０）を使用した、方法Ｆ、工程７。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（Ｉ－３１）（１７ｍｇ、２工程で２０％）を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １０．０４（ｓ，１ Ｈ），８．７９（ｓ，１ Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１ Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１ Ｈ），８．２２（ｓ，１ Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．９４－７．８５（ｍ，１ Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１ Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７６（ｓ，２ Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．９ Ｈｚ，４ Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．９ Ｈｚ，４ Ｈ），２．２５（ｓ，３ Ｈ）．
実施例８．方法Ｈ
４－オキサゾール－２－イル－７－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）アミノ］－２，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－１０）
Figure 2024509192000123
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（オキサゾール－２－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．０）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の窒素パージしたオキサゾール（０．２２ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２０分間撹拌した後、塩化亜鉛（１．９ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。－７８℃で１５分間撹拌した後、室温まで温め、混合物を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０）（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下して加えた。５０℃で１８時間、次いで８０℃で２４時間撹拌した後、混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、濾過して、有機相を真空中で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ジエチルエーテル中の０～１００％の勾配溶出酢酸エチル）によって精製し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２０％の勾配溶出メタノール）によって更に精製し、８．０（１９０ｍｇ、９０％）を黄色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ＝６２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．４－オキサゾール－２－イル－７－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）アミノ］－２，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－１０）
実施例１に概説した手順に従って反応を実施した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（オキサゾール－２－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．０）を使用する、方法Ａ、工程９により、粗製物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な（Ｉ－１０）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．８０（ｓ，１ Ｈ），８．２７（ｓ，２ Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４８（ｓ，１ Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７２（ｓ，２ Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，４ Ｈ），２．９９（ｓ，４ Ｈ），２．７１－２．６８（ｍ，１ Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８ Ｈｚ，１ Ｈ）．
実施例９．方法Ｉ
４－オキサゾール－５－イル－７－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）アミノ］－２，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－１８）の合成
Figure 2024509192000124
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（オキサゾール－５－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．０）
反応管を、ＤＭＡ（２．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０）（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、オキサゾール（５５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ピバリン酸（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で満たした。混合物を窒素でパージし、次いで１１０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出、０～１００％酢酸エチル／イソヘキサン）によって精製し、９．０（１８７ｍｇ）を暗い赤色の固体として得て、これを次の工程で使用した。
工程２．４－オキサゾール－５－イル－７－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）アミノ］－２，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－１８）
実施例１に概説した手順に従って反応を実施した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（オキサゾール－５－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．０）を使用する、方法Ａ、工程９により、粗製物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｉ－１８）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２ Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１０．方法Ｊ
４－（２，３－ジメトキシフェニル）－７－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］アミノ］－２，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－１９）の合成
Figure 2024509192000125
 工程１．４－（２，３－ジメトキシフェニル）－７－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］アミノ］－２，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－１９）
メタノール（５ｍＬ）中の４－（２，３－ジメトキシフェニル）－７－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）アミノ］－２，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－２０）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０５ｍＬ）、ホルムアルデヒド溶液（３７％、０．０１ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭに再溶解し、水で洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～１００％勾配溶出酢酸エチル）によって精製して、１０（３５ｍｇ、６７％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．７３（ｓ，１ Ｈ），９．２４（ｓ，１ Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９ Ｈｚ，１ Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，２ Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，２ Ｈ），４．３１（ｓ，２ Ｈ），３．８６（ｓ，３ Ｈ），３．５０（ｓ，４ Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５ Ｈｚ，４ Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４ Ｈ），２．２３（ｓ，３ Ｈ）．
実施例１１．方法Ｋ
７－［（５－モルホリノ－２－ピリジル）アミノ］－４－（４－ピリジル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２６）の合成
Figure 2024509192000126
 工程１．７－ブロモ－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（１１．１）
水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３３７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化水素酸（４７％溶液、１２ｍＬ）中の７－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（１１．０）（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、－５℃で滴下して加えた。次いで、臭化銅（Ｉ）（３８５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４５分間撹拌した後、混合物を冷却し、水で希釈して生成物の沈殿を促進した。沈殿物を真空濾過により収集した。粗生成物をＮＨ４ＯＨ溶液（２８．０～３０．０％ ＮＨ３基準）で粉砕することにより精製し、得られた沈殿を真空濾過により収集し、水で洗浄した。固体を真空下４０℃で一晩乾燥させて、１１．１（６４８ｍｇ、９１％）をベージュ色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－１－オキソ－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１１．２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（１１．１）（５２５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルデカルボネート（４７６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２２６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を真空下で蒸発、乾燥させた。残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、１１．２（６４５ｍｇ、９１％）を淡黄色の泡として得た。ｍ／ｚ＝３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ８．７８－８．７２（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）．
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１１．３）
実施例６に概説した手順に従って反応を実施した。ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－１－オキソ－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１１．２）、及び５－モルホリノピリジン－２－アミンを使用する、方法Ｆ、工程５により、粗製物（１１．３）をオレンジ色の残留物として得て、これを次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ＝４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．７－［（５－モルホリノ－２－ピリジル）アミノ］－４－（４－ピリジル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２６）
実施例６に概説した手順に従って反応を実施した。ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－モルホリノピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１１．３）を使用する、方法Ｆ、工程７により、粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋なＩ－２６を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １０．０７（ｓ，１ Ｈ），８．９３（ｓ，１ Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２ Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１ Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１ Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２ Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１ Ｈ），４．７０（ｓ，２ Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，４．３ Ｈｚ，４ Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５ Ｈｚ，４ Ｈ）．
実施例１２．方法ＡＰ
４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－５８）の調整
Figure 2024509192000127
 工程１．５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（１２．１）
塩化チオニル（２０ｍｌ）中の５－ブロモ－２－クロロニコチン酸（１２．０）（４．００ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（２×１０ｍｌ）と共沸させた。
ＤＣＭ中の中間体酸塩化物に、０℃で、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（２．０６ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）、及びトリメチルアミン（７．１ｍＬ、５０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈した。有機溶液を１０％クエン酸溶液、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、１２．１（３．８１ｇ、８１％）を淡いオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．５－ブロモ－２－クロロニコチンアルデヒド（１２．２）
窒素雰囲気下、－１０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（１２．１）（３．８０ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、５．４ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。室温まで温め、１８時間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、１Ｍ ＫＨＳＯ４溶液を加えて慎重にクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）中に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～２５％勾配溶出酢酸エチル）によって精製して、１２．３（２．３１ｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）ピリジン（１２．３）
メタノール（５０ｍｌ）中の５－ブロモ－２－クロロニコチンアルデヒド（１２．２）（１８．６６ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（１．６１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びオルトギ酸トリメチル（３７ｍＬ、３３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。還流で２時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に取り込んだ。有機溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（２×１００ｍｌ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１２．３（１６ｇ、７０％）を透明な油として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．エチル５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（１２．４）
－７８℃の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＬＤＡの脱気溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ、５．１６ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）に、乾燥脱気ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）ピリジン（１２．３）（２．５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、エチルクロロホルメート（２．６８ｍｌ、２８．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。－５０℃で４０分間撹拌した後、反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）でクエンチし、室温まで温め、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５０％勾配溶出酢酸エチル）によって精製して、１２．４（２．０１ｇ、６３％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．エチル５－ブロモ－２－クロロ－３－ホルミルイソニコチネート（１２．５）
アセトニトリル（２００ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中のエチル５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（１２．４）（６．９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムテトラフルオロボレート（アセトニトリル中の１．０Ｍ、２０．４ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮して、１２．５（５．８ｇ、９７％）をオレンジ色の油として得た。ｍ／ｚ＝２９３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６．７－ブロモ－４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１２．６）
酢酸（３．４ｍｌ、５９．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４０ｍｌ）中のエチル５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（１２．５）（５．８ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２，４－ジメトキシベンジルアミン（３．２８ｍｌ、２１．８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８７ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間撹拌した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～６０％勾配溶出酢酸エチル）で精製して、１２．６（３．５ｇ、４４％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ＝３６６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７．４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１２．７）
乾燥１，４－ジオキサン（６０ｍｌ）中の７－ブロモ－４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１２．６）（２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．２７ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）、及び５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（ＷＯ２０１５／１３１０８０に記載の調製、１．０６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２流で１０分間パージした後、キサントホス（３５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジルエデネアセトン）ジパラジウム（０）（４６１ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間脱気し、次いで１２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％勾配溶出酢酸エチル）によって精製して、１２．７（１．６ｇ、６２％）を暗いオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８．４－クロロ－２－（３，４－ジメチルベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１２．８）
１，４－ジオキサン（５．０ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）中の４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１２．７）（０．２５０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）ボロン酸（ＰＢ２）（０．３３０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、室温で、三塩基性リン酸カリウム（０．３２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。アルゴンガスで２０分間脱気した後、Ｘ－Ｐｈｏｓアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。マイクロ波中、１００℃で１５分間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の３．５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２．８（０．１３０ｇ、１０．９９％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９．４－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－５８）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（１２．８）（０．１５ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、トリフリン酸（０．７ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８（２５０＊１９）ｍｍ ５μ、流量１５ｍｌ／分を使用する分取ＨＰＬＣにより精製し、移動相には、（Ａ）水中の０．１％トリフルオロ酢酸、及び（Ｂ）１００％アセトニトリルを使用した。勾配溶媒Ｂは、４０分間で０～５０％であった。凍結乾燥したＴＦＡ塩をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、テトラアルキルアンモニウムカーボネートポリマー結合（塩基性樹脂）で中和して、遊離塩基Ｉ－５８を得た。（０．０４４ｇ、３９．２４％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３．方法ＢＰ
（Ｒ）－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－９４）及び（Ｓ）－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－９５）の調整
Figure 2024509192000128
 工程１．５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルイソニコチン酸（１３．１）
窒素雰囲気下、－７８℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルピリジン（１３．０）（２．５ｇ、１２．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、６．６ｍｌ、１３．３４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。３０分間撹拌した後、反応物をＣＯ２ガスで３０分間パージした。室温まで温め、４５分間撹拌した後、反応混合物を同じスケールの他の４８個のバッチと合わせた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。水層をＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化し、クロロホルム中の３０％イソプロピルアルコールで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１３．１（７９．８７ｇ、５３．７％）を白色の固体物質として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２．メチル５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルイソニコチネート（１３．２）
窒素雰囲気下、室温での乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルイソニコチン酸（１３．１）（２０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２２．０８ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（１７．０２ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を同じスケールの他の３つのバッチと合わせた。合わせた混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～２％勾配溶出酢酸エチル）によって精製して、１３．２（６５ｇ、７６．９４％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３．メチル５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－クロロイソニコチネート（１３．３）
四塩化炭素（９０ｍｌ）中のメチル５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルイソニコチネート（１３．２）（１０ｇ、３７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１３．４ｇ、７５．７５ｍｍｏｌ）、及びアゾビスイソブチロニトリル（０．６２ｇ、３．７８７ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を同じスケールの他の５つのバッチと合わせた。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～２％勾配溶出酢酸エチル）によって精製して、１３．３（７５ｇ、９６．２８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．７－ブロモ－４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１３．４）
メタノール（７０ｍｌ）中のメチル５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－クロロイソニコチネート（１３．３）（１８ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でアンモニアガスを通した。１時間後、反応混合物を同じスケールの他の３つのバッチと合わせ、濾過した。残留物をメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、１３．４（３６ｇ、６９．３８％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２４７－２４９ ［Ｍ ＋２］＋
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］
ピリジン－２－カルボキシレート（１３．５）
１，４－ジオキサン（２５０ｍｌ）中の７－ブロモ－４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１３．４）（５ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＡＰ（０．２４ｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（５．０ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を同じスケールの他の１３個のバッチと合わせた。合わせた反応物を水（７５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５％勾配溶出酢酸エチル）によって精製して、１３．５（４０ｇ、７９．１１％）を白色の固体として得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４７－３４９ ［Ｍ ＋２］＋
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１３．６）
工程６の反応を、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート、及び２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－オールを使用する、方法ＡＰ１（工程７）に記載された代表的な手順に従って実施し、２．６（０．５０ｇ、６２．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１３．７）
工程７の反応を、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１３．６）、及びピリジン－４－イルボロン酸を使用する、方法ＰＡ１（工程８）に記載された代表的な手順に従って実施し、１３．７（０．２６７ｇ、６４．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８．７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１３．８）
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１３．７）（０．３５０ｇ、６４．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、１－４ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ塩酸を加えた。５５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、５％メタノール／ＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、１３．８（０．１９０ｇ、５５．７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９．（Ｒ）－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－９４）及び（Ｓ）－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－９５）
１３．８（１９０ｍｇラセミ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ（２５０×２１．０）ｍｍ、５ミクロン、８０．０ｍｌ／分のカラム流量、及び１００ｂａｒのＡＢＰＲを使用する、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ２００並びにＵＶ検出器でのキラル分取ＨＰＬＣ精製によって分離した。移動相は、（Ａ）液体二酸化炭素（液体ＣＯ２）、及び（Ｂ）プロパン－２－オール：アセトニトリル（５０：５０）中の０．１％ＤＥＡであり、化合物Ｉ－９４（２５ｍｇ）を得、ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、及びＩ－９５（１３ｍｇ）ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、立体化学は任意に割り当てられた。
Ｉ－９４ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９２－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝２２．６ Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｓ，１Ｈ）．
Ｉ－９５ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９０（ｓ，０Ｈ），９．５９（ｓ，０Ｈ），９．２７（ｓ，０Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，０Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０ Ｈｚ，０Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，０Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，０Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，０Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝２２．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４．方法ＣＰ
７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（２－（プロパ－１－イン－１－イル）ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６０）の調整
Figure 2024509192000129
 工程１．メチル３－クロロ－２－メチルベンゾエート（１４．１）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５００ｍｌ）中の３－クロロ－２－メチル安息香酸（１４．０）（２６．１）（３００ｇ １．７５ｍｏｌ）の溶液に、室温で、炭酸カリウム（６０６ｇ、４．３９モル）及びヨードメタン（２７５ｇ、１．９３モル）を加えた。１６時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１４．１を薄い褐色の液体（３２０ｇ、９８．１６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８５．７ ［Ｍ ＋１］＋
工程２．メチル２－（ブロモメチル）－３－クロロベンゾエート（１４．２）
得られたメチル３－クロロ－２－メチルベンゾエート（１４．１）（３２０ｇ、１．７２モル）、四塩化炭素（３０００ｍｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３３６．２ｇ、１．８８モル）及び過酸化ベンゾイル（０．７９８ｇ、０．００３２モル）を加えた。窒素下、９０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を氷／水（約５０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１４．２を薄い褐色の液体（４００ｇ、８７．７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６３．５，２６５．６ ［Ｍ］＋，［Ｍ ＋２］＋
工程３．４－クロロイソインドリン－１－オン（１４．３）
メタノール（３０００ｍｌ）中のメチル２－（ブロモメチル）－３－クロロベンゾエート（１４．２）（４００ｇ、１．５１ｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ３で、０℃で１時間パージした。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、水（１Ｌ）で希釈した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、３．３を白色固体として（２００ｇ、７８．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６８．６ ［Ｍ ＋１］＋
工程４．４－クロロ－７－ニトロイソインドリン－１－オン（１４．４）
濃Ｈ２ＳＯ４（１２００ｍｌ）中の４－クロロ－イソインドリン－１－オン（１４．３）（２００ｇ、１．１９ｍｏｌ）の溶液に、－１０℃でＨＮＯ３（６９～７２％水性）（１２０ｍｌ）を滴下して加えた。冷却して２時間撹拌し、次いで、２時間室温まで温めた後、反応混合物を氷／水（約４０００ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、水（２Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、１４．４を淡黄色の固体（２４５ｇ、９６．８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１３．７ ［Ｍ ＋１］＋
工程５．７－アミノ－４－クロロイソインドリン－１－オン（１４．５）
エタノール（２５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）中の４－クロロ－７－ニトロイソインドリン－１－オン（１４．４）（２４５ｇ、１．１５ｍｏｌ）の混合物に、鉄粉末（３２２ｇ、５．７５ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３７２．６７ｇ、６．９０ｍｏｌ）を加えた。還流で２時間攪拌した後、混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル及びＤＣＭ（１：１）（約５Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して体積を減じた。沈殿物を濾過により収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、１４．５を褐色固体（２００ｇ、９５．２３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８３．５ ［Ｍ ＋１］＋
工程６．４－クロロ－７－ブロモイソインドリン－１－オン（１４．６）
ＨＢｒ（４７％、５００ｍｌ）中の７－アミノ－４－クロロイソインドリン－１－オン（１４．５）（１００ｇ、０．５４７ｍｏｌ）の懸濁液に、－１０℃で、水中（５００ｍｌ）の亜硝酸ナトリウム（７５．５ｇ、１．０９ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。冷却して６０分間撹拌した後、臭化銅（Ｉ）（８６．０４ｇ、０．６０ｍｏｌ）を加えた。８０℃で４０分間撹拌した後、反応混合物を氷上に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物１４．６（１２０ｇ、８９．５５％）を薄い褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８７．５２ ［Ｍ ＋１］＋
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．７）
ＴＨＦ（１５００ｍｌ）中の４－クロロ－７－ブロモイソインドリン－１－オン（１４．６）（１２０ｇ、０．４８７ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１５９ｇ、０．７３１ｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（７４ｇ、０．６０ｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中の０～２％酢酸エチル）によって精製して、１４．７を白色固体として（１３０ｇ、７７．３８％）得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４６．６，２４８．６ ［Ｍ］＋，［ Ｍ ＋２］＋
工程８．４－クロロ－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（１４．８）
１－４ ジオキサン（１３ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．７）（１．３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（０．７２３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（３．７ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。窒素流で２０分間脱気した後、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサン（０．４３３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。９０℃で２時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、セライトベッドを通して濾過し、酢酸エチル（７００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＤＭ水（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を１．５％～２．７％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３．８（０．８５ｇ、６３．３３％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５８．３ ［Ｍ ＋１］＋
工程９．７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（１４．９）
１，４ジオキサン（８．０ｍＬ）中の１４．８（０．８５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）及び酢酸カリウム（０．６９ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。窒素流で２０分間脱気した後、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．１８ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。９０℃で２時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、セライトベッドを通して濾過し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を脱塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４，で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を３．０％～１５％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。単離した生成物をヘキサンで粉砕して、１４．９（０．８ｇ、７４．９５％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５０．３ ［Ｍ ＋１］＋．
工程１０．ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（２－（プロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１４．１０）
１，４ジオキサン（０．７５ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）中の１４．９（０．７５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－ブロモ－２－（プロプ－１－イン－１－イル）ピリジン（０．３９ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）及び三塩基性リン酸カリウム（１．０５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。窒素流で２０分間脱気した後、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．０３９ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。１００℃で３時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、セライトベッドを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残留物を２．０％～３．０％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。単離した物質をジエチルエーテルで粉砕して、１４．１０（０．５ｇ、５５．６２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４０．２ ［Ｍ ＋１］＋
工程１１．７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（２－（プロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６０）
工程－１１の反応を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（２－（プロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレートを使用する、方法ＰＡ２（工程－８）に記載された代表的な手順に従って実施し、Ｉ－６０（０．０２５ｇ、５４．２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１８．７ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１５．方法ＤＰ
（Ｓ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８９）、及び（Ｒ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－９０）の調整
Figure 2024509192000130
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１５．１）
トルエン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．７）（０．５００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．３５０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸カリウム（０．５９６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。アルゴンで１０分間脱気した後、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサン（０．１６６ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びトリス（ジベンジリデン）パラジウム（０）（０．１３１、０．１４４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。５分間脱気し、次いで、１１０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５．１（０．５００、７１．１７％）を得た。ｍ／ｚ＝４８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋，
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－ｙｌ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１５．２）
１，４－ジオキサン（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１５．１）（０．５００ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、ピリジン－４－イルボロン酸（０．１５１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び三塩基性リン酸カリウム（０．６５２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。アルゴンで５分間脱気した後、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０８０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。２分間脱気し、次いで、１００℃で２５分間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２％勾配溶出メタノール）によって精製して、１５．２（０．４０ｇ、７３．５６％）を得た。ｍ／ｚ＝５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－ｙｌ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１５．３）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１５．２）（０．１５０ｇ）の溶液に、室温で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍｌ、２体積）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５．３（０．０９ｇ、７３．９９％）を得た。ｍ／ｚ＝４３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．（Ｓ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８９）及び（Ｒ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－９０）
１５．３（９０ｍｇラセミ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ（２５０＊２１．０）ｍｍ、５ミクロン、８０．０ｍｌ／分のカラム流量、及び１００ｂａｒのＡＢＰＲを使用する、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ２００並びにＵＶ検出器でのキラル分取ＨＰＬＣ精製によって分離し、移動相（Ａ）液体二酸化炭素（液体ＣＯ２）、及び（Ｂ）プロパン－２－オール：アセトニトリル（５０：５０）中の０．１％ＤＥＡを含み、化合物Ｉ－８９（３５ｍｇ）を得、ｍ／ｚ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋ 、及びＩ－９０（３５ｍｇ）ｍ／ｚ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋ 、立体化学は任意に割り当てられた。Ｉ－８９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５－８．５９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，１Ｈ）；Ｉ－９０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８－８．５９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．８，４．０ Ｈｚ，６Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ）．
実施例１６．方法ＥＰ．
７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７６）の調整
Figure 2024509192000131
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピリジン－４－イル）－７－（（５－（４－メチル ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１６．１）
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１４．９）（０．３ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－クロロ－２－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピリジン（０．０９８ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び三塩基性リン酸カリウム（０．２３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。アルゴン下で２０分間脱気した後、Ｘｐｈｏｓ（０．０２６ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０４３ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。１００℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の３～４％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６．１（０．１５ｇ、４８．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１６．２）
メタノール（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピリジン－４－イル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１６．１）（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０％パラジウム炭素（５０重量％基準；０．０５ｇ）を窒素下、室温で加えた。水素ガスを１時間バブリングした後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５．２を淡黄色の固体として得た。（０．１ｇ、９０．５９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７６）
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（２－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－４－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１６．２）（０．１ｇ、１．０当量）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で中和し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＸ－ＳＥＬＥＣＴ ＰＨＥＮＹＬ ＨＥＸＹＬ（１５０＊１９）ｍｍ、５ミクロン、並びに移動相：（Ａ）水中の０．１％ギ酸、及び（Ｂ）２２分間かけて０～４０％Ｂで溶出する１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｉ－７６のギ酸塩を得た。塩をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、テトラルキルアンモニウムカーボネートポリマー結合（塩基性樹脂）で中和し、濾過し、濃縮して遊離塩基Ｉ－７６（０．０１５ｇ、１８．１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣＭＳ純度：９７％、ＨＰＬＣ純度：９７％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９７（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝３４．５，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｐ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１７．方法ＦＰ．
４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８１）の調整
Figure 2024509192000132
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１７．０）
トルエン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．７）（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０８ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．３当量）及び炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。窒素ガスで１０分間脱気した後、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサン（０．１７ｇ、２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．５３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，０．１当量）を、窒素ガス雰囲気下で加えた。１００℃で４時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュシリカを使用し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製して、１７．０（１．８ｇ、５７．３４％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４４．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１７．１）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の１７．０（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、ビスピナコラトジボラン（０．５６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）及び酢酸カリウム（０．３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。アルゴン雰囲気下で２０分間脱気した後、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒（０．０９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。アルゴン雰囲気下で２０分間再度脱気した後、反応混合物をマイクロ波中で１１０℃で１５分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾液を次の工程に使用した。１７．１ ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１７．２）
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）中の１７．１（反応混合物）の攪拌溶液に、イミダゾール（０．２２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び酸化銅（０．００７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７．２（０．１５ｇ、５５．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７６．４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８１）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１７．２（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－８１（０．０８０ｇ、３２．２３％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８８．８２ ［Ｍ－Ｈ］＋、ＬＣＭＳ純度：９８．３０％、ＨＰＬＣ純度：９４．５６％，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８．方法ＧＰ
４－（２－アミノ－５－エチルピリミジン－４－イル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８６）の調整
Figure 2024509192000133
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノ－５－エチルピリミジン－４－イル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１８．１）
ジメトキシエタン（３ｍｌ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１４．９）（０．５２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、（ＰＢ１９）（０．１５０ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加えた。窒素ガスを使用して１５分間脱気した後、テトラキス（０．０５５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。マイクロ波中、１２０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を水中（５０ｍｌ）に移し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１８．１（０．２００ｇ、３３．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程２．４－（２－アミノ－５－エチルピリミジン－４－イル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８６）
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（１８．１）（０．９ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－８６（０．０２０ｇ、２７．２２％）を得た ＭＳ（ＥＳ）：４４６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１９．本発明の追加の化合物
表２の本発明の化合物を、方法Ａ～Ｋ、ＡＰ、ＢＰ、ＣＰ、ＤＰ、ＥＰ、ＦＰ、及びＧＰで上に概説した手順に従って、既知の文献／市販の試薬又は列挙された中間体を用いて作製した。試薬が書かれている場合、それらは既知の文献／市販のものである。
Figure 2024509192000134
Figure 2024509192000135
Figure 2024509192000136
Figure 2024509192000137
Figure 2024509192000138
Figure 2024509192000139
Figure 2024509192000140
Figure 2024509192000141
Figure 2024509192000142
Figure 2024509192000143
Figure 2024509192000144
Figure 2024509192000145
Figure 2024509192000146
Figure 2024509192000147
Figure 2024509192000148
Figure 2024509192000149
Figure 2024509192000150
Figure 2024509192000151
Figure 2024509192000152
Figure 2024509192000153
Figure 2024509192000154
Figure 2024509192000155
Figure 2024509192000156
Figure 2024509192000157
Figure 2024509192000158
Figure 2024509192000159
Figure 2024509192000160
Figure 2024509192000161
Figure 2024509192000162
Figure 2024509192000163
Figure 2024509192000164
Figure 2024509192000165
Figure 2024509192000166
Figure 2024509192000167
Figure 2024509192000168
Figure 2024509192000169
Figure 2024509192000170
Figure 2024509192000171
Figure 2024509192000172
Figure 2024509192000173
Figure 2024509192000174
Figure 2024509192000175
Figure 2024509192000176
Figure 2024509192000177
Figure 2024509192000178
Figure 2024509192000179
Figure 2024509192000180
Figure 2024509192000181
Figure 2024509192000182
Figure 2024509192000183
Figure 2024509192000184
Figure 2024509192000185
Figure 2024509192000186
Figure 2024509192000187
Figure 2024509192000188
Figure 2024509192000189
Figure 2024509192000190
Figure 2024509192000191
Figure 2024509192000192
Figure 2024509192000193
Figure 2024509192000194
Figure 2024509192000195
Figure 2024509192000196
Figure 2024509192000197
Figure 2024509192000198
Figure 2024509192000199
Figure 2024509192000200
Figure 2024509192000201
Figure 2024509192000202
Figure 2024509192000203
Figure 2024509192000204
Figure 2024509192000205
Figure 2024509192000206
Figure 2024509192000207
Figure 2024509192000208
Figure 2024509192000209
Figure 2024509192000210
Figure 2024509192000211
Figure 2024509192000212
Figure 2024509192000213
Figure 2024509192000214
Figure 2024509192000215
Figure 2024509192000216
Figure 2024509192000217
Figure 2024509192000218
Figure 2024509192000219
Figure 2024509192000220
Figure 2024509192000221
Figure 2024509192000222
Figure 2024509192000223
分取ＨＰＬＣ条件
特定の化合物を、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取ＨＰＬＣシステム（２５２５ポンプ、２９９６／２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、２７６７リキッドハンドラー）又はＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム（３２２ポンプ、１５５ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、ＧＸ－２８１リキッドハンドラー）を使用する逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。
化合物の分取精製に使用したカラムは、１０ｕｍ １９×１５０ｍｍの、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＯＢＤ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａフェニルヘキシル、又はＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルであった。
酸性又は塩基性条件下のいずれかで、アセトニトリル及びメタノール溶媒系に基づいて、適切な集束した勾配を選択した。使用された標準勾配は、１分にわたって５％ＡＣＮから２０％、２．５分保持、１２．５分にわたって８０％ＡＣＮまで、７．５分保持であった。これに続いて、初期条件で３分間再平衡化した。２０ｍＬ／分の流量を使用した。
全ての化合物を、精製工程の前に分析的にスクリーニングした。各試料を、酸性及び塩基性条件の両方の下で実行した（２ｕｌ注入、２．２５分で５／９５勾配）。次いで、決定は、どこで所望の生成物が溶出されるか、及び分離が達成されるかに応じて、いくらのｐＨ及びどの勾配を使用するかに関する分析によって行われた。
酸性／塩基性条件下で使用された調節物質は、それぞれ、ギ酸（０．１％Ｖ／Ｖ）及び重炭酸アンモニウム（１０ｍＭ）又は必要とされた場合、ＴＦＡ（０．１％Ｖ／Ｖ）であった。
精製は、２１０～４００ｎｍでのモニタリングによりＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアによって調整され、ＥＳＩ条件下で観察されたように、２６０ｎｍで、及び標的調節物質イオンの存在下で閾値収集値を誘発した。収集した画分を、ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステム）によって分析した。所望の生成物を含んでいた画分を、Ｇｅｎｅｖａｃの凍結乾燥によって一晩乾燥させ、ＢｉｏＰｈａｒｍａの棚式凍結乾燥機を使用して更に乾燥させた。
化合物のうちのいくつかは、複合混合物に起因して必要とされる純度を達成するために、第２の精製プロセスを経た場合がある。より集束した勾配又はイソクラティック条件は、より困難な分離に使用された場合がある。
分取ＳＦＣ条件
特定の化合物を、Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ１００分取ＳＦＣシステム（スタックド注入モジュールを用いる、Ｐ２００ ＣＯ２ポンプ、２５４５調節物質ポンプ、２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、２７６７リキッドハンドラー）又Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ半分取システム（Ｗａｔｅｒｓ液体送達モジュール、２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、Ｗａｔｅｒｓフラクションコレクションモジュール）のいずれかを使用するＳｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＳＦＣ）を使用して精製した。Ｗａｔｅｒｓ ２７６７リキッドハンドラーが使用された場合、それは、オートサンプラー又はフラクションコレクターの両方として機能した。
適切なイソクラティック方法を、未修飾又は塩基性条件下で、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール溶媒系に基づいて選択した。使用した標準的な方法は、調節物質／ＣＯ２、１００ｍｌ／分（又は適切な場合）、１２０Ｂａｒ背圧、４０℃カラム温度であり、特定の調節物質組成物であり、方法の開発によって定められたとおりであった。
全ての化合物を、精製工程の前に分析的にスクリーニングした。各試料を、エタノール、メタノール、及びイソプロパノールにわたって、未修飾及び塩基性条件の両方の下で実行した（２．０ｕｌ注入、２．２５分で５／５５勾配）。必要な場合、アセトニトリル、酢酸エチル、及びＴＨＦなどの拡張された溶媒にわたる二次スクリーニングもまた再検討され得る。次いで、決定は、どこで所望の生成物が溶出されるか、及び分離が達成されるかに応じて、いくらのｐＨ及びどのイソクラティック条件を使用するかに関する分析によって行われた。
塩基性条件下で使用された調節物質は、ジエチルアミン（０．１％Ｖ／Ｖ）であった。ギ酸（０．１％Ｖ／Ｖ）、酢酸（０．１％Ｖ／Ｖ）などの代替的な調節物質は、酸性調節物質として使用され得る。
精製は、２１０～４００ｎｍでのモニタリングによりＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ又はＷａｔｅｒｓ ＣｈｒｏｍＳｃｏｐｅソフトウェアのいずれかによって調整し、適切な波長で閾値収集値を誘発した。収集した画分を、ＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａを有するＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ又はＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣを有するＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣシステム）によって分析した。所望の生成物を含んでいた画分は、真空遠心分離によって濃縮し、Ｂｉｏｐｈａｒｍａの棚式凍結乾燥機を使用して更に乾燥させた。
全ての試料は、アキラルシステムによって事前精製され、ＳＦＣキラル精製の前に純度を確認した。
化合物のうちのいくつかは、必要とされる％ｅｅ又は％ｄｅの純度を達成するために、第２の精製プロセスを経た。
キラルＨＰＬＣ分析法Ａ１
キラル化合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズＨＰＬＣ及びＰＤＡ検出器上で分析した。カラムは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｏｘ－Ｈ（２５０＊４．６ｍｍ）、５ミクロンを使用し、カラム流量は、１．０ｍｌ／分であった。移動相は、（Ａ）ｎ－ヘキサン中の ０．１％ＤＥＡ、及び（Ｂ）プロパン－２－オール：アセトニトリル（７０：３０）を使用した。ＵＶスペクトルを、３６６ｎｍ Ｌａｍｂｄａｍａｘで記録した。イソクラティック比は、以下の表Ａ４に記載されるとおりであった。
Figure 2024509192000224
キラルＨＰＬＣ分析法Ａ２
キラル化合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズＨＰＬＣ及びＰＤＡ検出器上で分析した。カラムは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ（２５０＊４．６ ｍｍ）、５ミクロンを使用し、カラム流量は、１．０ｍｌ／分であった。移動相は、（Ａ）ｎ－ヘキサン中の ０．１％ＤＥＡ、及び（Ｂ）プロパン－２－オール：アセトニトリル（５０：５０）中の０．１％ＤＥＡを使用した。ＵＶスペクトルを、３４７ｎｍ Ｌａｍｂｄａｍａｘで記録した。イソクラティック比は、以下の表Ａ５に記載されるとおりであった。
Figure 2024509192000225
キラルＨＰＬＣ分析法Ａ３
キラル化合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣ及びＰＤＡ検出器上で分析した。カラムは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０＊４．６）ｍｍ、５ミクロンを使用し、カラム流量は、１．０ｍｌ／分であった。移動相は、（Ａ）メタノール中の０．１％ジエチルアミン、及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ジエチルアミンを使用した。ＵＶスペクトルを、３０６ｎｍ Ｌａｍｂｄａ ｍａｘで記録した。イソクラティック比は、以下の表Ａ６に記載されるとおりであった。
Figure 2024509192000226
実施例２０．ＨＰＫ１生化学的酵素アッセイ：
ＨＰＫ１生化学的酵素アッセイ：ＨＰＫ１酵素阻害を、マイクロ流体力学的モビリティシフトアッセイ（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ）を使用して測定した。反応を、アッセイ緩衝液（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；ｐＨ７．４）中１．５ｎＭ ＨＰＫ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含む３８４ウェルプレートで行った。試験化合物を、１０点曲線で滴定し（３μＭの最高最終濃度）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭの最終アッセイ濃度）で補充したアッセイ緩衝液中で希釈したＡＴＰ（１ｍＭ最終濃度）及び基質（１μＭ最終濃度；Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の添加による反応の開始の前に、３０分間、酵素／基質混合物とともにプレインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を、６０μｌ／ウェルターミネーション緩衝液（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の添加及びＣａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＵＫ）を使用するシグナル決定によって終了した。
表３は、ＨＰＫ１生化学的酵素アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示す。
Figure 2024509192000227
Figure 2024509192000228
本発明のいくつかの実施形態について説明してきたが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために、実施例が変更される場合があることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。

Claims (33)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2024509192000229
     又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｚが、ＣＲ又はＮであり、
    Ｘが、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－であるか、又はＸが、Ｃ１－４二価飽和若しくは不飽和、直鎖若しくは分岐炭化水素鎖であり、前記鎖の１つ又は２つのメチレン単位が、任意にかつ独立して、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－によって置き換えられており、
    Ｒ１が、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；３～７員飽和又は部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和又は部分不飽和単環式複素環；並びに、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員飽和又は部分不飽和二環式複素環から選択され、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例で置換されており、
    Ｒ２が、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；３～７員飽和又は部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；並びに、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和又は部分不飽和単環式複素環から選択され、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例で置換されているか、あるいはＲ２が、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
    －Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、
    －ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、
    －Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、及び－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒから選択され、
    Ｒ３の各例が、独立して、水素又は任意に置換されたＣ１－６脂肪族基であり、
    ＲＣの各例が、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
    －Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、
    －ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、
    －Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲ、若しくは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２であるか、あるいはＲＣの各例が、独立して、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、リン、ケイ素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環；又は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する５～８員飽和若しくは部分不飽和架橋二環式環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１１員飽和若しくは部分不飽和スピロ環；又は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１１員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環から選択される、任意に置換された基であり、それらの各々が、ｒ個のＲの例及びｓ個のＲＤの例で置換されており、
    ＲＤの各例が、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ－、ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、
    －Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、
    －ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、
    －Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲ、又は－Ｐ（Ｏ）Ｒ２であり、
    各Ｒが、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、又はＣ１－６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個ヘテロ原子を有する５～８員飽和若しくは部分不飽和架橋二環式環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する６～１０員飽和若しくは部分不飽和スピロ環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する６～１１員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環から選択される、任意に置換された基であるか、あるいは
    同じ窒素上の２つのＲ基が、前記窒素と一緒になって、前記窒素に加えて、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～７員単環式飽和、部分不飽和、若しくはヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    各ｑが、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
    各ｒが、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
    各ｓが、独立して、０、１、２、３、又は４である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式ＩＩの化合物
    Figure 2024509192000230
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式Ｖの化合物
    Figure 2024509192000231
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式ＩＶの化合物
    Figure 2024509192000232
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式ＶＩＩの化合物
    Figure 2024509192000233
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｘが、－ＮＲ－である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、ｑ個のＲＣの例で置換されているＣ１－６脂肪族；ｑ個のＲＣの例で置換されているフェニル；ｑ個のＲＣの例で置換されている３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環；ｑ個のＲＣの例で置換されている、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；又はｑ個のＲＣの例で置換されている、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、フェニル、又は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環であり、その各々が、ｑ個のＲＣの例で置換されている、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、フェニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル；－１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、又はキサンテニルであり、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例によって置換されている、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2024509192000234
     である、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、
    Figure 2024509192000235
    Figure 2024509192000236
     である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、Ｃ１－６脂肪族；フェニル；３～７員飽和又は部分不飽和単環式炭素環；独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環；並びに、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和又は部分不飽和単環式複素環であり、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例によって置換されているか、あるいはＲ２が、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｓ－Ｂｕ、ｔ－Ｂｕ、直鎖若しくは分岐ペンチル、直鎖若しくは分岐ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル；１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリジン－オン、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、オキセタニル、又はアゼチジニルであり、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例によって置換されているか、あるいはＲ２が、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、メチル、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリジン－オン、ピリミジニル、ピロリル、又はテトラヒドロピラニルであり、それらの各々が、ｑ個のＲＣの例によって置換されているか、あるいはＲ２が、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、
    Figure 2024509192000237
     Ｓである、請求項１３に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、そのＲＣ置換基と一緒に、
    Figure 2024509192000238
    Figure 2024509192000239
    Figure 2024509192000240
     である、請求項１３に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、表１に示されるもの、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. 請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルと、を含む、薬学的組成物。
  20. 薬剤として使用するための、請求項１に記載の化合物、又は請求項１９に記載の薬学的組成物。
  21. 生体試料においてＨＰＫ１を阻害する方法であって、前記試料を、請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  22. 患者におけるＨＰＫ１媒介性障害、疾患、又は状態を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
  23. 前記障害が、増殖性障害である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記増殖性障害が、がんである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記増殖性障害が、ＨＰＫ１における１つ以上の活性化変異と関連する、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記疾患が、慢性ウイルス感染である、請求項２２に記載の方法。
  27. 患者におけるワクチン接種の有効性を増加させる方法であって、請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の薬学的組成物を、アジュバントとして前記患者に投与することを含む、方法。
  28. 患者におけるＨＰＫ１媒介性障害、疾患、又は状態を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の薬学的組成物の使用。
  29. 前記障害が、増殖性障害である、請求項２８に記載の使用。
  30. 前記増殖性障害が、がんである、請求項２９に記載の使用。
  31. 前記増殖性障害が、ＨＰＫ１における１つ以上の活性化変異と関連する、請求項２９に記載の使用。
  32. 前記疾患が、慢性ウイルス感染である、請求項２８に記載の使用。
  33. アジュバントとして患者におけるワクチン接種の有効性を増加させるための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の薬学的組成物の使用。
JP2023553583A 2021-03-05 2022-03-04 Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用 Pending JP2024509192A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163157230P 2021-03-05 2021-03-05
US63/157,230 2021-03-05
PCT/US2022/070970 WO2022187856A1 (en) 2021-03-05 2022-03-04 Hpk1 antagonists and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024509192A true JP2024509192A (ja) 2024-02-29

Family

ID=83155382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023553583A Pending JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2022-03-04 Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用

Country Status (5)

Country Link
US (2) US11926625B2 (ja)
EP (1) EP4301756A1 (ja)
JP (1) JP2024509192A (ja)
CN (1) CN117295737A (ja)
WO (1) WO2022187856A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021005047A (es) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1.
JP7273172B2 (ja) 2018-10-31 2023-05-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害活性を有する置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
WO2023160577A1 (zh) * 2022-02-23 2023-08-31 正大天晴药业集团股份有限公司 含有吡咯啉酮的稠合双环化合物
CN118119628A (zh) * 2022-10-10 2024-05-31 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种hpk1激酶抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2475569A (en) 1944-02-07 1949-07-05 American Cyanamid Co Substituted pyridine compound
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
EP1382339B1 (en) 1999-12-10 2007-12-05 Pfizer Products Inc. Compositions containing pyrrolo ¬2,3-d pyrimidine derivatives
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
PT1389617E (pt) 2001-04-27 2007-04-30 Zenyaku Kogyo Kk Composto heterocíclico e agente antitumoral contendo o mesmo como igrediente activo
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PT1477472E (pt) 2002-02-21 2009-03-17 Asahi Kasei Pharma Corp Derivado de ácido fenilalcanóico substituído e sua utilização
CN1674929B (zh) 2002-08-14 2013-07-17 赛伦斯治疗公司 蛋白激酶Nβ的应用
KR20070087266A (ko) 2003-04-03 2007-08-28 세마포르 파머슈티컬즈, 아이엔씨. 피아이-3 키나아제 억제제 프로드러그
EP1644363B1 (en) 2003-05-30 2012-02-22 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer
US7129260B2 (en) 2003-06-02 2006-10-31 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
US7173015B2 (en) 2003-07-03 2007-02-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of Syk kinase expression
LT2612862T (lt) 2004-05-13 2017-01-25 Icos Corporation Chinazolinonai kaip žmogaus fosfatidilinozitol-3-kinazės delta inhibitoriai
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
EP1856135B1 (en) 2005-01-19 2009-12-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7812135B2 (en) 2005-03-25 2010-10-12 Tolerrx, Inc. GITR-binding antibodies
PL2757099T3 (pl) 2005-05-12 2018-02-28 Abbvie Bahamas Limited Promotory apoptozy
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR101888321B1 (ko) 2005-07-01 2018-08-13 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
EP1931645B1 (en) 2005-10-07 2014-07-16 Exelixis, Inc. N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CN103626742B (zh) 2005-11-01 2017-04-26 塔格根公司 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
WO2007053503A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted dihydroisoindolones as allosteric modulators of glucokinase
ES2612196T3 (es) 2005-12-13 2017-05-12 Incyte Holdings Corporation Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
RU2439074C2 (ru) 2006-04-26 2012-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (РI3К)
SI2526933T1 (sl) 2006-09-22 2015-07-31 Pharmacyclics, Inc. Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
JPWO2008047831A1 (ja) * 2006-10-17 2010-02-25 協和発酵キリン株式会社 Ｊａｋ阻害剤
EP3023422A1 (en) 2007-03-12 2016-05-25 YM BioSciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
WO2008118802A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CA2693677C (en) 2007-07-12 2018-02-13 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
US10047066B2 (en) 2007-11-30 2018-08-14 Newlink Genetics Corporation IDO inhibitors
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
MX2010010012A (es) 2008-03-11 2010-10-20 Incyte Corp Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de jak.
WO2009156652A1 (fr) 2008-05-29 2009-12-30 Saint-Gobain Centre De Recherches Et D'etudes Europeen Structure en nid d'abeille a base de titanate d'aluminium
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
KR20210060670A (ko) 2008-12-09 2021-05-26 제넨테크, 인크. 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도
CA3067609A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-gitr antibodies
ES2601226T3 (es) 2009-10-28 2017-02-14 Newlink Genetics Corporation Derivados de imidazol como inhibidores de IDO
SI2949670T1 (sl) 2009-12-10 2019-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa, ki se preferenčno vežejo na zunajcelično domeno 4 človeškega CSF1R, in njihova uporaba
PE20130188A1 (es) 2009-12-23 2013-02-21 Takeda Pharmaceutical Pirrolidinonas heteroaromaticas fusionadas como inhibidores de syk
PE20170779A1 (es) 2010-03-04 2017-07-04 Macrogenics Inc Anticuerpos reactivos con b7-h3, fragmentos inmunologicamente activos de los mismos y usos de los mismos
WO2011107553A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human csf-1r and uses thereof
BR112012022046A2 (pt) 2010-03-05 2017-02-14 F Hoffamann-La Roche Ag ''anticorpo,composição farmacêutica,ácido nucleico ,vetores de expressão,célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante''.
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
TWI713942B (zh) 2010-05-04 2020-12-21 美商戊瑞治療有限公司 與集落刺激因子１受體（ｃｓｆ１ｒ）結合之抗體類
SG10201506906VA (en) 2010-09-09 2015-10-29 Pfizer 4-1bb binding molecules
CN107699585A (zh) 2010-12-09 2018-02-16 宾夕法尼亚大学董事会 嵌合抗原受体‑修饰的t细胞治疗癌症的用途
NO2694640T3 (ja) 2011-04-15 2018-03-17
WO2012145493A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
CA2856895C (en) 2011-11-28 2021-10-26 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
TW201329067A (zh) 2011-12-08 2013-07-16 Amgen Inc 作為ｇｋａ活化劑之脲化合物
MX356337B (es) 2011-12-15 2018-05-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
CN104093740B (zh) 2012-02-06 2018-01-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 使用csf1r抑制剂的组合物和方法
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
KR20200011616A (ko) 2012-05-11 2020-02-03 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 콜로니 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결속하는 항체들에 의한 질병 상태의 치료 방법
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US20140079699A1 (en) 2012-08-31 2014-03-20 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
TWI605041B (zh) 2012-11-08 2017-11-11 必治妥美雅史谷比公司 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應之調節劑之經醯胺基取代雜環化合物
US9315494B2 (en) 2012-11-08 2016-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNα responses
CN104995184B (zh) * 2012-12-28 2018-01-02 晶体基因技术株式会社 作为btk激酶抑制剂的2,3‑二氢异吲哚‑1‑酮诱导体与含此类的药学组合物
EP3080131B1 (en) 2013-12-10 2018-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2016101119A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
KR101846475B1 (ko) * 2015-04-27 2018-04-09 주식회사 녹십자 TNIK, IKKε 및 TBK1 억제제로서의 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
PL3322711T3 (pl) 2015-06-25 2021-10-25 University Health Network Inhibitory hpk1 i sposoby ich zastosowania
CN108699077B (zh) 2016-01-15 2021-03-02 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的杂环化合物
US20190119236A1 (en) 2016-02-23 2019-04-25 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
DK3555064T5 (da) 2016-12-16 2023-05-01 Pfizer GLP-1 receptoragonister og anvendelser deraf
AR110740A1 (es) * 2017-01-23 2019-05-02 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos como inhibidores alostéricos de shp2
US20180344702A1 (en) * 2017-02-21 2018-12-06 Aptose Biosciences Inc. Methods for treating patients with hematologic malignancies
JP7154221B2 (ja) 2017-03-30 2022-10-17 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｐｋ１の阻害剤としてのナフチリジン
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US20200038378A1 (en) 2018-04-01 2020-02-06 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
PE20211467A1 (es) 2018-10-29 2021-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridinil sulfonamida, composiciones farmaceuticas y usos de estos
JP2022547719A (ja) 2019-09-13 2022-11-15 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
CN117295737A (zh) 2023-12-26
US20230117631A1 (en) 2023-04-20
WO2022187856A1 (en) 2022-09-09
US20240199603A1 (en) 2024-06-20
EP4301756A1 (en) 2024-01-10
US11926625B2 (en) 2024-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022547719A (ja) Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用
US11591332B2 (en) IRAK degraders and uses thereof
WO2020010210A1 (en) Mertk degraders and uses thereof
WO2021127190A1 (en) Irak degraders and uses thereof
WO2020264490A1 (en) Irak degraders and uses thereof
WO2021011868A1 (en) Irak degraders and uses thereof
WO2020251969A1 (en) Smarca degraders and uses thereof
WO2020251972A1 (en) Smarca degraders and uses thereof
WO2020081508A1 (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
US11926625B2 (en) HPK1 antagonists and uses thereof
US11679109B2 (en) SMARCA degraders and uses thereof
JP2024506909A (ja) Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
EP4294790A1 (en) Smarca degraders and uses thereof
WO2023015199A1 (en) Hpk1 antagonists and uses thereof
KR20230152692A (ko) Gpr84 길항제 및 이의 용도
US20240190895A1 (en) SUBSTITUTED PYRROLO[3,4-c]PYRIDINES AS HPK1 ANTAGONISTS
EP4363416A1 (en) Mk2 degraders and uses thereof
CN117915912A (zh) Hpk1拮抗剂和其用途
WO2024148060A1 (en) Mk2 degraders and uses thereof
CN117377673A (zh) Hpk1拮抗剂和其用途