PT1477472E - Derivado de ácido fenilalcanóico substituído e sua utilização - Google Patents

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PT1477472E
PT1477472E PT03706983T PT03706983T PT1477472E PT 1477472 E PT1477472 E PT 1477472E PT 03706983 T PT03706983 T PT 03706983T PT 03706983 T PT03706983 T PT 03706983T PT 1477472 E PT1477472 E PT 1477472E
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methyl
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indol
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Motoshi Shoda
Hiro Kuriyama
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Asahi Kasei Pharma Corp
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADO DE ÁCIDO FENILALCANÓICO SUBSTITUÍDO E SUA UTILIZAÇÃO Âmbito da Invenção A presente invenção refere-se a um novo derivado de ácido fenilalcanóico substituído. Mais precisamente, a presente invenção refere-se a um derivado de ácido fenilalcanóico substituído tendo uma actividade, como actividade farmacêutica. Técnica Anterior
Nos corpos vivos de mamíferos, produzem-se várias prostaglandinas e vários leucotrienos por diversos estímulos tais como estímulos inflamatórios e físicos. As prostaglandinas e os leucotrienos são metabolitos de ácido araquidónico e são substâncias fisiologicamente activas chamadas mediadores lipídicos. Elas desencadeiam diversos tipos de reacções fisiológicas, em mamíferos, por ligação aos seus respectivos receptores expressos na superfície celular ou expressos intracelularmente. 0 ácido araquidónico é produzido a partir de fosfolípidos tais como a f osf atidilcolina como substrato, que são componentes das membranas celulares, com o auxílio da actividade enzimática da fosfolipase A2 (PLA2) . 0 ácido araquidónico produzido pela PLA2 é convertido em prostaglandina (PG) H2 por uma actividade enzimática da ciclo-oxigenase (COX) 1 de tipo constitutivo ou de tipo indutível COX-2 e ainda convertido em PGE2, PGD2, PGF2 u, PGI2, tromboxano (TX) A2 e semelhantes por cada enzima 1 o ácido araquidónico é também sintética. Além disso, metabolizado pela 5-lipoxigenase (5-LO) para dar leucotrieno (LT) A4, e depois convertido em LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 e semelhantes por actividades enzimáticas de LTA4 hidrolase, LTC4 sintase e glutationa-S-transferase [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9o edição (Hirokawa Shoten), 1999, p. 801; C.D. Funk, SCIENCE, 2001, vol. 294, p. 1871].
Cada uma das prostaglandinas liga-se a um receptor especifico para provocar, por exemplo, reacções inflamatórias tal como fervescência, aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos, vasodilatação, inchaço e dor, contracção do músculo liso, agregação das plaquetas, proliferação de células tumorais, promoção da absorção óssea, degeneração das células nervosas e semelhantes, e desempenha um importante papel na expressão de sintomas ou formação de estados patológicos em várias doenças. Cada um dos leucotrienos liga-se a um receptor específico para provocar, por exemplo, reacções inflamatórias tal como acumulação excessiva de leucócitos e aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos, contracção do músculo liso, secreção mucosa, proliferação de células tumorais e semelhantes, e também desempenha um importante papel na expressão de sintomas ou formação de estados patológicos em várias doenças. Não obstante as reacções inflamatórias, per se, serem reacções essenciais para a sobrevivência dos seres vivos quando enfrentam uma afecção ou substância patogénica, as reacções inflamatórias por vezes ocorrem em níveis excessivos, em certas condições ou doenças, ou podem por vezes continuar sem qualquer razão benéfica evidente [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9o 2 edição (Hirokawa Shoten), 1999, p. 827]. As condições em seres vivos que exibem reacções inflamatórias agudas ou crónicas referidas na presente descrição, significam condições em que se geram reacções inflamatórias excessivas ou inúteis de forma aguda e passageira ou crónica e continuamente. Além disso, as reacções inflamatórias são uma série de acontecimentos provocados por estímulos, incluindo riscos físicos tais como os originados por calor, substância infecciosa, isquémia, reacção antigene-anticorpo e semelhantes, e são acompanhados por vermelhidão, inchaço, algesia e geração de dor como sintomas clínicos macroscópicos bem conhecidos. Como mecanismos histológicos destes sintomas, é conhecido que provocam vasodilatação, aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos, invasão de leucócitos e fagócitos, decomposição ou fibrose de tecidos e semelhantes [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9o edição (Hirokawa Shoten), 1999, p. 827]. Sabe-se que muitas destas reacções histológicas são desencadeadas por prostaglandinas e/ou leucotrienos e que as prostaglandinas e/ou os leucotrienos desempenham importantes papéis nas reacções inflamatórias.
Por exemplo, num tecido patológico de artrite reumatóide, que é uma doença auto-imune e uma das doenças inflamatórias crónicas, observam-se expressão de COX-2 e produção de PGE2 ou TAX2, bem como expressão de 5-LO e produção de LTB4 [Bonnet et al., Protaglandins, 1995, vol. 50, p. 127]. Num rato deficiente em FLAP, que é uma proteína necessária para a activação de 5-LO, os sintomas de artrite induzida por colagénio, como um modelo de doença para a artrite reumatóide crónica, são referidos como sendo mais moderados em comparação com os observados em ratos de tipo selvagem [Griffiths et al., J. Exp. Med, 1997, vol. 185, p. 1123]. 3
Assim, demonstra-se que as protaglandinas e os leucotrienos são responsáveis por importantes papéis na formação de patologias de artrite reumatóide crónica. Num tecido patológico de asma brônquica, que é uma das doenças alérgicas crónicas, observa-se sobreprodução de PGD2 e TAX2, bem como sobreprodução de LTC4 e LTD4 [Wenzel et al., Am. Rev. Respir. Dis, 1990, vol. 142, p. 112] e refere-se a hipersensibilidade nasal, que é um modelo de doença da asma brônquica, como sendo de ocorrência pouco provável num rato deficiente em receptor de PGD2 [Matsuoka et al., SCIENCE, 2000, vol. 287, p. 2013] . De acordo com isto, demonstra-se que as funções das prostaglandinas e dos leucotrienos são importantes na asma brônquica.
Num tecido cerebral após isquémia e reperfusão, aumenta a expressão de COX-2 para aumentar as concentrações de PGE2 e TAX2, enquanto que aumenta a actividade de 5-LO para aumentar a produção de LTC4 [Ohtsuki et al., Am. J. Physiol., 1995, vol. 268, p. 1249]. Assim, sabe-se que as prostaglandinas e os leucotrienos são responsáveis por importantes funções na formação de enfarte, que é reconhecido como uma perturbação originada na isquémia e reperfusão.
Num tecido patológico da doença de Alzheimer, que é uma das doenças acompanhadas por neurodegenerescência, demonstra-se que a actividade COX e a actividade 5-LO são maiores e as prostaglandinas e os leucotrienos provocam formação de proteínas β-amilóide, que constituem uma classe de substâncias patogénicas da doença de Alzheimer, para induzir degeneração de células nervosas [Sugaya et al., Jpn. J. Pharmacol., 2000, vol. 82, p. 85]. Assim, considera-se que as prostaglandinas e os leucotrienos são responsáveis por 4 importantes funções . neurodegenerativas, tal como a doença de Alzheimer. na formaçao de doenças
Num tecido patológico do cancro do cólon, por exemplo, são expressos COX e 5-LO e a produção de prostaglandinas e os leucotrienos é maior [Dreyling et al., Biochim. Biophys. Acta, 1986, vol. 878, p. 184]. Além disso, os leucotrienos são referidos como provocando proliferação das células do cancro do cólon [Qiao et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, vol. 1258, p. 215; Hong et al., Câncer Res., 1999, vol. 59, p. 2223]. Assim, considera-se que as prostaglandinas e os leucotrienos desempenham também funções importantes em tecidos do cancro do cólon.
Os envolvimentos das prostaglandinas e/ou dos leucotrienos em doenças e condições patológicas são se limitam às doenças exemplificadas acima. Tem-se demonstrado que as prostaglandinas e/ou os leucotrienos estão envolvidos em várias condições, doenças e estados patológicos acompanhados por reacções inflamatórias e que as suas funções são importantes.
Com base nos factos anteriores, têm sido usados diversos tipos de inibidores contra a produção de prostaglandina e contra a produção de leucotrienos, como agentes de tratamento profilático ou terapêutico de condições, doenças e estados patológicos com reacções inflamatórias agudas ou crónicas. Fármacos que têm acção supressora sobre a produção de prostaglandina incluem vários tipos de fármacos anti-inflamatórios não esteroidianos (NSAIDS) e têm sido usados como agentes de tratamento terapêutico de osteoartrite e artrite reumatóide crónica, analgésicos anti-inflamatórios para lesão externa e semelhantes, agentes para tratamento 5 profilático de enfarte cerebral ou enfarte do miocárdio, agentes para tratamento profilático de polipose colorectal e semelhantes. No entanto, diversos tipos de NSAIDS inibem apenas a produção de prostaglandinas e, como resultado, aumentam a produção de leucotrienos provocando eleitos secundários como ataque asmático e lesão gastrointestinal e, ainda, exibem efeitos secundários de nefropatia e semelhantes. Além disso, nestes NSAIDS as diferenças entre uma dose eficaz e uma dose que induz efeitos secundários são pequenas e não está disponível um fármaco satisfatório também do ponto de vista do efeito terapêutico. Os inibidores 5-LO descritos em EP279263 estão disponíveis como fármacos que suprimem a acção sobre a produção de leucotrienos e são conhecidos como agentes profiláticos da asma. No entanto, as suas doses são limitadas devido à indução de efeitos secundários tais como hepatotoxicidade o que resulto em insatisfação de um ponto de vista terapêutico. Os esteróides inibem a produção tanto das prostaglandinas como dos leucotrienos e portanto são usados como agentes profiláticos ou terapêuticos para o tratamento de condições dos seres vivos, diversas doenças ou estados patológicos com várias reacções inflamatórias agudas ou crónicas. No entanto, as suas acções não se limitam à acção supressora da produção de mediador lipídico, mas têm efeitos secundários graves tais como indução e exacerbação de infecção devido aos efeitos de imunossupressores, atraso no crescimento e dermatrofia devido à acção supressora sobre a proliferação celular normal, úlcera digestiva e semelhantes. Consequentemente, o seu uso tem sido limitado. 6
Descrição da Invenção
Compostos que inibem a produção tanto de prostaglandinas como de leucotrienos e tendo efeitos secundários reduzidos são considerados como eficazes como agentes profiláticos ou terapêuticos para o tratamento das condições, doenças e estados patológicos referidos acima em mamíferos. Adicionalmente, espera-se que uma combinação terapêutica, usando o composto anteriormente mencionado e um fármaco actualmente disponível, seja um método terapêutico ou profilático mais eficaz. Portanto, considera-se necessário o desenvolvimento de compostos que inibam a produção tanto de prostaglandinas como de leucotrienos e as suas aplicações clinicas.
Um objectivo da presente invenção é proporcionar compostos que inibem a produção de prostaglandinas e de leucotrienos para prevenir e/ou curar diversos tipos de doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, doenças alérgicas e dor em mamíferos como resultado de mediadores lipídicos.
Com vista a alcançar o referido objectivo, os inventores da presente invenção conduziram diversas pesquisas e, como resultado, descobriram que os derivados de ácido fenilalcanóico substituído, representados pela fórmula geral mencionada em baixo, que são compostos novos, têm uma acção supressora superior sobre a produção de prostaglandina e sobre a produção de leucotrieno. A presente invenção foi obtida com base nestas descobertas. A presente invenção proporciona portanto um composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal 7
3 R
//
onde n representa um inteiro de 1 a 3, R representa um grupo alquilo, linear ou ramificado, tendo de 3 a 8 átomos de carbono, um grupo Ra representado pela fórmula seguinte: R1 (CH2)k (Ra) ou um grupo Rb representado pela fórmula seguinte: [Formula 5]
onde k, no substituinte Ra, representa 0 ou um inteiro de 1 a 3; R1 um grupo alquilo cíclico saturado, tendo de 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo alquilo cíclico, condensado, saturado tendo de 6 a 8 átomos de carbono, e o grupo R1 pode ser substituído com um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono; Q no grupo Rb representa um grupo arilo monocíclico ou bicíclico e Q pode conter 1 ou 2 heteroátomos; A1 representa uma ligação simples ou um alquileno (a), tendo de 1 a 3 átomos de carbono, e o alquileno (a) pode ser substituído com um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo fenilo; A2 representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, - S(0)—, — S (0)2 ou —N(R4) - (onde, quando A2 representa um átomo 8 de oxigénio, um átomo de enxofre, -S(0)-, -S (0) 2 ou -N(R4)-, A1 representa etileno ou trimetileno); R2 e R3, ambos ou cada um independentemente, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo fenilo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo trifluorometilo, um grupo -0R5, um grupo -N(R6), um grupo -NHCOR7 ou um grupo -NHCOR8, onde R4, R6 e R7, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, e R5 e R8 representam um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono; Z representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo metilo ou um grupo -0R9, onde R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono; o substituinte Ar representa um substituinte seleccionado no grupo consistindo em substituintes biciclicos condensados de Ari, ArlI, ArlII, ArlV, ArV, ArVI, ArVII,
ArVIII, ArIX, ArX, ArXI e ArXII representados pelas fórmulas seguintes:
9
que se ligam a quaisquer das posições a, b, c e nos anéis, e onde o substituinte X1 no grupo Ari representam o átomo de hidrogénio, um grupo -OR10, um grupo -N(Rn) (R12), um grupo -SO2R ou o grupo carbonilo, onde R representa o atomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo (CH2)íR14, onde i representa um inteiro de 1 a 3, e R14 representa o grupo hidroxilo, o grupo carboxilo ou o grupo N,N-dimetilcarbamoilo, R11 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, R12 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo 2-hidroxietilo, um grupo -COR15 ou um grupo -SO2R16, onde R15 representa o grupo amino, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo hidroximetilo, o grupo aminometilo, o grupo dimetilaminoetilo, o grupo fenilo ou o grupo furilo, e R13 e R16, cada um independentemente, representam um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo amino, o grupo metilamino ou o grupo dimetilamino; no grupo ArlI, W representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre ou NX8, o substituinte X2 representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou o grupo carbonilo, o substituinte X3 representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo acetilo, o grupo carboximetilo ou o grupo hidroximetilo, o substituinte X8 representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos 10 de carbono, um grupo alquilo cíclico saturado tendo 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo um grupo (CH2)jR17, onde j representa um inteiro de 1 a 3, e R17 representa o grupo hidroxilo ou o grupo carboxilo; o substituinte X4 no grupo ArlII representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo metoxilo, o grupo amino, o grupo metilamino ou o grupo dimetilamino, no grupo ArlV, X6 representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre ou NX9, e os substituintes X5 e X9 representam ambos o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo; o substituinte X7, nos grupos ArV e ArVI, representam o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo; M, nos grupos ArVII e ArVIII, representam o átomo de enxofre ou NX8; o substituinte X10, no grupo ArVII, representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturando, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo carboxilo, o grupo acetilo, o grupo formilo ou um grupo OR (onde, quando M, no grupo ArVII, representa o átomo de enxofre, o substituinte X10 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono), onde R representa o atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono; o substituinte X11, nos grupos ArVIII, ArlX e ArX, representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono e o substituinte X12, nos grupos ArlX e ArX, representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou o grupo carboxilo; e o grupo Y representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo - (CH2) mN (R18) (R19 ou um grupo -C (R20) 20C (0) A3R21, onde m representa um inteiro de 2 a 3, R18 é o mesmo que R19 ou representa um grupo alquilo saturado que se liga a Ί 9 «- R para formar um anel de 3 a 6 membr o s com o átomo de azoto ou forma o grupo morfolino 11 juntamente com o átomo de azoto; R19 representa o grupo metilo, o grupo etilo ou o grupo propilo, R representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo etilo ou o grupo propilo, R21 representa um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico, saturado, tendo 3 a 6 átomos de carbono ou o grupo fenilo, e A3 representa uma ligação simples ou o átomo de oxigénio (o composto será daqui para a frente referido também, simplesmente, como "o composto (I) da presente invenção). A presente invenção proporciona também um medicamento compreendendo um composto representado pela fórmula (I), anteriormente mencionada, ou um seu sal farmacologicamente aceitável; e a utilização de um composto representado pela fórmula (I), anteriormente mencionada, ou um seu sal farmacologicamente aceitável para o fabrico do medicamento acima mencionado.
Melhor Forma de Realização da Invenção O símbolo "n" na fórmula (I) anteriormente mencionada é um inteiro de 1 a 3. Quando n é 0 ou 4, dificilmente se pode esperar o efeito desejado, ao passo que se obtém o efeito desejado de forma mais característica quando n é 1, 2 ou 3. É preferido o metileno quando n é 1, o etileno quando n é 2 ou o trimetileno quando n é 3 e particularmente preferido o etileno quando n é 2. 0 grupo R na fórmula (I) anteriormente mencionada representa um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 3 a 8 átomos de carbono ou o grupo Ra ou o grupo Rb, anteriormente mencionados. 12
Exemplos do grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 3 a 8 átomos de carbono entre o grupo R incluem o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo 1-metilpropilo, o grupo t-butilo, o grupo pentilo, o grupo isopentilo, o grupo 2-metilbutilo, o grupo 2,2-dimetilpropilo, o grupo hexilo, o grupo 4-metilpentilo, o grupo 2,3-dimetilbutilo, o grupo 2-etilbutilo, o grupo heptilo, o grupo octilo e semelhantes, e sendo particularmente preferido o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo 2-etilbutilo. 0 grupo R1 do substituinte Ra entre o grupo R é definido como um grupo alquilo cíclico, saturado, tendo 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo alquilo cíclico condensado, saturado, tendo de 6 a 8 átomos de carbono que é substituído com grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou não substituído. Exemplos do grupo alquilo cíclico, saturado, tendo de 3 a 7 átomos de carbono entre o grupo R1 incluem o grupo ciclopropilo, o grupo ciclobutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo ciclo-heptilo e semelhantes e é particularmente preferido o grupo ciclopentilo e o grupo ciclo-hexilo. 0 grupo ciclo-heptilo é também um exemplo particularmente preferido. Exemplos do grupo alquilo cíclico condensado, saturado, tendo de 6 a 8 átomos de carbono, em R1, incluem o grupo biciclo[2, 2,1]heptilo, o grupo biciclo[2,2, 2]octilo e semelhantes.
Exemplos do grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, como substituinte em R1, incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo t-butilo e semelhantes. Exemplos de R1 substituído com grupo alquilo inferior tendo 13 de 1 a 4 átomos de carbono incluem o grupo metilciclopentilo, o grupo metilciclo-hexilo, o grupo metilbiciclo[2, 2,1]heptilo e semelhantes. 0 símbolo "k" é definido como 0 ou um inteiro de 1 a 3. Quando n é 0 ou 4, dificilmente se pode esperar o efeito desejado, ao passo que se obtém o efeito desejado de forma mais característica quando n é 1, 2 ou 3. Prefere-se uma ligação simples quando n é 0, metileno quando n é 1 e etileno quando n é 2, e prefere-se particularmente uma ligação simples quando n é 0 e metileno quando n é 1.
Exemplos do substituinte Ra incluem por conseguinte o grupo ciclopropilo, o grupo ciclobutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo ciclo-heptilo, o grupo ciclopropilmetilo, o grupo ciclobutilmetilo, o grupo ciclopentilmetilo, o grupo ciclo-hexilmetilo, o grupo ciclo-heptilmetilo, o grupo 2-ciclopentiletilo, o grupo 2-ciclo-hexiletilo, o grupo 3-ciclo-hexilpropilo, o grupo 2- metilciclopentilo, o grupo 3-metilciclopentilo, o grupo 3,4-dimetilciclopentilo, o grupo 4-metilciclo-hexilo, o grupo 4,4-dimetilciclo-hexilo, o grupo 4-etilciclo-hexilo, o grupo 4-metilciclo-hexilmetilo, o grupo biciclo[2,2,1]heptano-2-metilo, o grupo biciclo[2,2,2]octano-2-metilo, o grupo 3-metilbiciclo[2,2,1]heptano-2-metilo, o grupo biciclo[2,2,1] hept-l-ilmetilo, o grupo biciclo[2,2,2]oct-l-ilmetilo e semelhantes, prefere-se o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo ciclopentilmetilo, o grupo ciclo-hexilmetilo, o grupo 2-ciclopentiletilo e o grupo 2-ciclo-hexiletilo. Prefere-se particularmente o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo ciclopentilmetilo e o grupo ciclo-hexilmetilo. O grupo ciclo-heptilo é também um exemplo particularmente preferido. 14 A2 no substituinte Rb entre o grupo R é definido como uma ligação simples, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, -S (0) —, —S (0) 2 OU -N (R4) - . R4 é definido como um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo t-butilo e semelhantes. E o grupo metilo e o grupo etilo são particularmente preferidos. Portanto, exemplos particularmente preferidos de A2 incluem uma ligação simples, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, -N(metil)- e -N (etil)-. A1 é definido como uma ligação simples ou um alquileno (a) tendo de 1 a 3 átomos de carbono, i.e., metileno, etileno ou trimetileno. Quando A2 representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, —S (0) —, -S(0)2 ou -N (R4) -, A1 é etileno ou trimetileno. Alquilenos substituídos com um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou o grupo fenilo enquadram-se em alquileno (a) . Exemplos do grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono para o grupo acima incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo t-butilo e semelhantes e o grupo metilo e o grupo etilo são exemplos preferidos. Exemplos específicos de A1 incluem metileno, metilmetileno, etilmetileno, fenilmetileno, etileno, metiletileno, dimetiletileno, etiletileno, feniletileno, trimetileno, metiltrimetileno e semelhantes. Entre eles, quando A2 representa uma ligação simples, A1 é mais preferivelmente uma ligação simples ou metileno, metilmetileno ou etileno. Além disso, quando A2 representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, -S(0)-, -S(0)2 ou - N (R4) -, A1 é mais preferivelmente etileno. 15 Q é definido como um grupo arilo monociclico ou biciclico. Grupo arilo monociclico significa um substituinte que consiste num anel de carbono ou num hetero-anel compreendendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre o átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, que é parcial ou completamente insaturado. Exemplos incluem o grupo fenilo, o grupo tienilo, o grupo furilo, o grupo piridilo, o grupo oxazolilo, o grupo isoxazolilo, o grupo tiazolilo e semelhantes e exemplos preferidos são o grupo fenilo, 0 grupo tienilo, o grupo furilo, o grupo piridilo e o grupo oxazolilo. 0 grupo fenilo é particularmente preferido. Além disso, grupo arilo biciclico significa um substituinte formado por fusão de dois anéis seleccionados entre um anel de carbono ou um anel heterocíclico compreendendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre o átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, que é parcial ou completamente insaturado. Exemplos incluem o grupo naftilo, o grupo quinolilo, o grupo isoquinolilo, o grupo indolilo, o grupo benzo[b]furilo, o grupo benzo[b]tienilo, o grupo benzimidazolilo, o grupo benzoxazolilo, o grupo benzotiazolilo e semelhantes e exemplos preferidos são o grupo naftilo e o grupo indolilo. Exemplos incluem ainda o grupo indanilo, o grupo indenilo e semelhantes e um grupo indanilo é um dos exemplos particularmente preferidos.
No grupo Rb, R2 e R3 são definidos, ambos ou cada um independentemente, por representarem o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo fenilo, o átomo de flúor, o átomo de cloro, o átomo de bromo, o grupo trifluorometilo, - OR5, -N(R6)2-, -NHCOR7 ou -NHS02R8. Exemplos do grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo t-butilo e 16
semelhantes e o grupo metilo é um exemplo particularmente preferido. R5 e R8 são definidos, cada um, por representarem um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono e R6 e R7 representam, cada um, o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo t-butilo e semelhantes e cada R5 e R6 representam mais preferivelmente o grupo metilo. Exemplos preferidos de R2 e R3 incluem o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o átomo de flúor, o átomo de cloro, o grupo trifluorometilo, o grupo metoxilo, o grupo dimetilamino, o grupo acetilamino e o grupo metanossulfonilamino e átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o átomo de flúor, o átomo de cloro, o grupo trifluorometilo, o grupo metoxilo e o grupo dimetilamino são particularmente preferidos. Quando Q representa o grupo fenilo, A1 representa uma ligação simples ou um metileno não substituído e A2 representa uma ligação simples, pelo menos um dos R2 e R3 representam, preferivelmente, um substituinte diferente do átomo de hidrogénio.
Exemplos particularmente preferidos do grupo Rb incluem, por conseguinte, o grupo 2-metilfenilo, o grupo 4-metilfenilo, o grupo 2-fluorofenilo, o grupo 3-fluorofenilo, o grupo 4-fluorofenilo, o grupo 2-clororofenilo, o grupo 3- clororofenilo, o grupo 4-clororofenilo, o grupo 1-feniletilo, o grupo 1-( 2-fluorofenil)etilo, o grupo l-(3- fluorofenil)etilo, o grupo 1-(4-fluorofenil)etilo, o grupo 1-(2-clorofenil)etilo, o grupo 1-(3-clorofenil)etilo, o grupo 1-(4-clorofenil)etilo, o grupo 2-metilfenilmetilo, o grupo 3-metilfenilmetilo, o grupo 4-metilfenilmetilo, o grupo 2,3- 17 dimetilfenilmetilo, o grupo 3,5-dimetilfenilmetilo, o grupo 2-fluorofenilmetilo, o grupo 3-fluorofenilmetilo, o grupo 4-fluorofenilmetilo, o grupo 2-clorofenilmetilo, o grupo 3-clorofenilmetilo, o grupo 4-clorofenilmetilo, o grupo 2,3-difluorofenilmetilo, o grupo 2,4-difluorofenilmetilo, o grupo 2.5- difluorofenilmetilo, o grupo 3,4-difluorofenilmetilo, o grupo 2,3-diclorofenilmetilo, o grupo 2,4-diclorofenilmetilo, o grupo 2,5-diclorofenilmetilo, o grupo 2,6-diclorofenilmetilo, o grupo 3,4-diclorofenilmetilo, o grupo 3.5- diclorofenilmetilo, o grupo 3,6-diclorofenilmetilo, o grupo 2-(trifluorometil)fenilmetilo, o grupo 3-(trifluorometil)fenilmetilo, o grupo 4-(trifluorometil) fenilmetilo, o grupo 2-(2-metilfenil)etilo, o grupo 2 — (3 — metilfenil)etilo, o grupo 2-(4-metilfenil)etilo, o grupo 2-(2-metoxifenil)etilo, o grupo 2-(3-metoxifenil)etilo, o grupo 2-(4-metoxifenil)etilo, o grupo 2-(2-fluorofenil)etilo, o grupo 2- (3-fluorofenil)etilo, o grupo 2-(4-fluorofenil)etilo, o grupo 2-(2-clorofenil)etilo, o grupo 2-(3-clorofenil)etilo, o grupo 2-(4-clorofenil)etilo, o grupo 2-[ 2-(trifluorometil) fenil]etilo, o grupo 2-[3-(trifluorometi1)fenil]etilo, o grupo 2-[4-(trifluorometil)fenil]etilo, o grupo 2-[4-(N-dimetilamino)fenil]etilo, o grupo 2-feniloxietilo, o grupo 2-(2-clorofeniloxi)etilo, o grupo 2-(3-clorofeniloxi)etilo, o grupo 2-(4-clorofeniloxi)etilo, o grupo 2-(feniltio)etilo, o grupo 2-(N-fenil-N-metilamino)etilo, o grupo 2-(N-etil-N-metilamino)etilo, o grupo 2-(N-etil-N-fenilamino)etilo e semelhantes. Além disso, o grupo indan-2-ilo é também mencionado como um dos exemplos particularmente preferidos. 0 grupo Z na fórmula (I) anteriormente mencionada é definido como o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor, o átomo de cloro, o grupo nitro, o grupo amino, o grupo metilo ou um grupo OR9, e R9 é definido como o átomo de hidrogénio ou um 18 grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono tal como o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t-butilo. Como grupo Z, o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor, o átomo de cloro, o grupo amino e o grupo metoxilo são exemplos preferidos e o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor e o grupo amino são exemplos particularmente preferidos.
Ar na fórmula (I) anteriormente mencionada é definido como um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo em substituintes bicíclicos condensados de Ari, ArlI, ArlII, ArlV, ArV e ArVI, que está ligado a quaisquer das posições a, b, c e d sobre o anel, ou como um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo em substituintes biciclicos condensados de ArVII, ArVIII, ArIX, ArX, ArXI e ArXII, que está ligado a quaisquer das posições a, b e c sobre o anel. 0 "anel biciclico condensado" significa um substituinte cíclico formado por fusão de dois anéis seleccionados entre um anel de carbono e um anel heterocíclico compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, seleccionados entre o átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, que é parcial ou completamente insaturado. A expressão "ligados a quaisquer das posições a, b, c e d sobre o anel" significa que o anel benzénico na fórmula (I) anteriormente mencionada está ligado em qualquer uma das posições a, b, c e d sobre o anel de Ari, ArlI, ArlII, ArIV, ArV ou ArVI por meio de uma ligação simples. Do mesmo modo, a expressão significa que o anel benzénico na fórmula (I) anteriormente mencionada está ligado em qualquer uma das posições a, b e c sobre o anel ArVII, ArVIII, ArlX, ArX, ArXI ou ArXII por meio de uma ligação simples. 19 0 substituinte Ari entre Ar é definido como um substituinte no qual o anel benzénico na fórmula (I), anteriormente mencionada, está ligado na posição a ou b sobre o substituinte Ar por meio de uma ligação simples. Ambas as posições de ligação são preferidas e a ligação na posição a é particularmente preferida. 0 substituinte X1 é definido como um grupo substituindo em qualquer uma das posições 5, 6, 7 ou 8 sobre Ari. As posições 5, 6 e 7 são exemplos preferidos da posição de substituição e a posição 6 é particularmente preferida. 0 substituinte X1 é definido como o átomo de hidrogénio, um grupo -0R , um grupo -NR R , um grupo -SO2R ou o grupo carboxilo. 0 átomo de hidrogénio e o grupo carboxilo são exemplos preferidos e o átomo de hidrogénio é um exemplo particularmente preferido. R10 é definido como o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo (CH2)íR14. Exemplos do grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t-butilo e semelhantes. Entre eles, o grupo metilo é um exemplo particularmente preferido. 0 símbolo "i" é definido como um inteiro de 1 a 3, prefere-se metileno onde i é um e etileno onde i é 2 e prefere-se particularmente etileno. R14 é definido como o grupo hidroxilo, o grupo carboxilo ou o grupo N,N-dimetilcarbamoilo. Cada um deles é um exemplo preferido e o grupo hidroxilo é particularmente preferido. 20 R11 é definido como o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono e o átomo de hidrogénio é um exemplo particularmente preferido. Exemplos do grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t-butilo e semelhantes e o grupo metilo é um exemplo particularmente preferido. R12 é definido como o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo 2- hidroxietilo, um grupo -CR15 ou um grupo SO2R16 e o átomo de hidrogénio e o grupo 2-hidroxietilo são exemplos particularmente preferidos. Exemplos do grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t-butilo e semelhantes e o grupo metilo é um exemplo particularmente preferido. R15 é definido como o grupo amino, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo hidroximetilo, o grupo aminometilo, o grupo dimetilaminometilo, o grupo fenilo ou o grupo furilo. Entre eles, o grupo amino, o grupo hidroximetilo, o grupo aminometilo e o grupo furilo são exemplos preferidos. R16 é definido como um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo amino, o grupo metilamino ou grupo dimetilamino e o grupo dimetilamino é um exemplo preferido. Exemplos do grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t-butilo e semelhantes e o grupo metilo é um exemplo preferido. 21
Exemplos do grupo -COR15 incluem o grupo carbamoilo, o grupo acetilo, o grupo propionilo, o grupo 2-hidroxiacetilo, o grupo 2-aminoacetilo, o grupo 2-(N,N-dimetilamino)acetilo, o grupo benzilo, o grupo furan-2-carboxilo e semelhantes e o grupo carbamoilo, o grupo acetilo, o grupo 2-hidroxiacetilo, o grupo 2-aminoacetilo e o grupo furan-2-carboxilo são exemplos preferidos.
Exemplos do grupo -SO2R16 incluem o grupo metanossulfonilo, o grupo etanossulfonilo, o grupo sulfamoilo, o grupo N,N-dimetilsulfamoilo e semelhantes e o grupo metanossulfonilo, o grupo N,N-dimetilsulfamoilo e semelhantes são exemplos preferidos. R13 é definido como um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, 0 grupo amino, 0 grupo metilamino ou 0 grupo dimetilamino e grupo alguilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono inclui 0 grupo metilo, 0 grupo etilo, 0 grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t-butilo e semelhantes. Como R13, o grupo metilo, o grupo amino, o grupo metilamino ou o grupo dimetilamino são preferidos.
Exemplos preferidos do substituinte X1 incluem o átomo de hidrogénio, o grupo hidroxilo, o grupo metoxilo, o grupo 2-hidroxietiloxilo, o grupo carboximetiloxilo, o grupo 2-carboxietiloxilo, o grupo N,N-dimetilcarbamoilmetiloxilo, o grupo amino, o grupo metilamino, o grupo dimetilamino, o grupo 2-hidroxietilamino, o grupo carbamoilamino, o grupo acetilamino, o grupo 2-hidroxiacetilamino, o grupo 2-aminoacetilamino, o grupo furan-2-carboxiamino, o grupo metanossulfonilamino, o grupo (Ν,Ν-dimetilsulfamoil)amino, o grupo metanossulfonilo, o grupo sulfamoilo, o grupo N- 22 metilsulfamoilo, o grupo N,N-dimetilsulfamoilo, o grupo carboxilo e semelhantes e o átomo de hidrogénio, o grupo hidroxilo, o grupo metoxilo, o grupo 2-hidroxietiloxilo, o grupo amino, o grupo metilamino, o grupo dimetilamino, o grupo 2-hidroxietilamino são particularmente preferidos.
Exemplos preferidos de Ari incluem o grupo naftalen-l-ilo, o grupo naftalen-2-ilo, o grupo 5-hidroxinaftalen-l-ilo, o grupo 5-hidroxinaftalen-2-ilo, o grupo 6-hidroxinaftalen-l-ilo, o grupo 6-hidroxinaftalen-2-ilo, o grupo 7-hidroxinaftalen-l-ilo, o grupo 7-hidroxinaftalen-2-ilo, o grupo 5-metoxinaftalen-l-ilo, o grupo 5-metoxinaftalen-2-ilo, o grupo 6-metoxinaftalen-l-ilo, o grupo 6-metoxinaftalen-2-ilo, o grupo 7-metoxinaftalen-l-ilo, o grupo 7-metoxinaftalen-2-ilo, o grupo 5-(2-hidroxietiloxi)naftalen-2-ilo, o grupo 6-(2-hidroxietiloxi)naftalen-2-ilo, o grupo 7-(2-hidroxietiloxi)naftalen-2-ilo, o grupo 5-(carboximetiloxi) naftalen-2-ilo, o grupo 6-(carboximetiloxi)naftalen-2-ilo, o grupo 7-(carboximetiloxi ] )naftalen-2-ilo, o grupo 5- (N,N- dimetilcarbamoilmetiloxi) naftalen-2-ilo, o grupo 6- (N, N- dimetilcarbamoilmetiloxi) naftalen-2-ilo, o grupo 7- (N, N- dimetilcarbamoilmetiloxi) naftalen-2-ilo, o grupo 5- aminonaftalen-l-ilo, o grupo 5-aminonaftalen-2-ilo, o grupo 6- aminonaftalen-l-ilo, o grupo 6-aminonaftalen-2-ilo, o grupo 7- aminonaftalen-l-ilo, o grupo 7-aminonaftalen-2-ilo, o grupo 5-(N-metilamino)naftalen-l-ilo, o grupo 5-(N-metilamino) naftalen-2-ilo, o grupo 6-(N-metilamino)naftalen-l-ilo, o grupo 6-(N-metilamino)naftalen-2-ilo, o grupo 7-(N-metilamino)naftalen-l-ilo, o grupo 7-(N-metilamino)naftalen-2-ilo, o grupo 5-(N,N-dimetilamino)naftalen-l-ilo, o grupo 5-(N,N-dimetilamino)naftalen-2-ilo, o grupo 6-(N,N- dimetilamino) naftalen-l-ilo, o grupo 6-(N,N-dimetilamino) naftalen-2-ilo, o grupo 7-(N,N-dimetilamino)naftalen-l-ilo, o 23 grupo 7-(N,N-dimetilamino)naftalen-2-ilo, o grupo 5— (2— hidroxietilamino) naftalen-2-ilo, o grupo 6 — (2 — hidroxietilamino) naftalen-2-ilo, o grupo 7 — ( 2 — hidroxietilamino) naftalen-2-ilo, o grupo 5-acetilaminonaftalen-2-ilo, o grupo 6-acetilaminonaftalen-2-ilo, o grupo 6-(2-aminoacetilamino)naftalen-2-ilo, o grupo 6-(2-hidroxiacetilamino) naftalen-2-ilo, o grupo 7-(2-hidroxiacetilamino) naftalen-2-ilo, o grupo 6-[(furan-2- carbonil)amino] carbonil)amino] carbonil)amino] carbonil)amino] grupo 7-[(furan-2-grupo 6- [ (benzeno-2-grupo 7- [ (benzeno-2-o grupo 6- grupo 6- o grupo 6- grupo 6-(N,N— o grupo 6- o naftalen-2-ilo, naftalen-2-ilo, o naftalen-2-ilo, o naftalen-2-ilo, o carbamoilaminonaftalen-2-ilo, metanossulfonilaminonaftalen-2-ilo, sulfamoilaminonaftalen-2-ilo, o dimetilsulfamoilamino)naftalen-2-ilo, metanossulfonilnaftalen-2-ilo, o grupo 6-sulfamoilnaftalen-2-ilo, o grupo 6-(N-metilsulfamoil)naftalen-2-ilo, o grupo 6-(N,N-dimetilsulfamoil) naftalen-2-ilo, o grupo 6- carboxinaftalen-2-ilo e semelhantes e exemplos particularmente preferidos são naftalen-2-ilo, o grupo 6-hidroxinaftalen-2-ilo, o grupo 6-metoxinaftalen-2-ilo, o grupo 6-(2-hidroxietiloxi)naftalen-2-ilo, o grupo 6-aminonaftalen-2-ilo, o grupo 6-(N-metilamino)naftalen-2-ilo, o grupo 6-(N, N-dimetilamino)naftalen-2-ilo, o grupo 6 — (2 — hidroxietilamino)naftalen-2-ilo e semelhantes. 0 substituinte ArlI, enquanto Ar, é definido como um substituinte no qual anel benzénico na fórmula (I), anteriormente mencionada, está ligado na posição a, b ou c sobre o substituinte ArlI por meio de uma ligação simples. Preferivelmente, o substituinte liga-se na posição a ou b e, mais preferivelmente, na posição a. No substituinte ArlI, W é definido como o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre ou NX8. Exemplos particularmente preferidos são o átomo de oxigénio e o átomo de enxofre. 0 substituinte X8 é definido como o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico saturado, tendo de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo -(CH2)jR17 e o átomo de hidrogénio é particularmente preferido. Exemplos do grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo t-butilo e semelhantes e o grupo metilo, o grupo etilo e o grupo propilo são particularmente preferidos. Exemplos do grupo alquilo ciclico saturado, tendo de 3 a 7 átomos de carbono incluem o grupo ciclopropilo, o grupo ciclobutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo ciclo-heptilo e semelhantes. 0 símbolo "j" no grupo -(CH2)jR17 é definido como um inteiro de 1 a 3. Prefere-se metileno quando j é 1, etileno quando j é 2 e prefere-se particularmente etileno quando j é 2. R17 é definido como o grupo hidroxilo ou o grupo carbonilo e ambos são exemplos preferidos. 0 grupo hidroxilo é particularmente preferido.
Exemplos preferidos de W incluem o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo, N-(2-hidroxietil), N-carboximetilo e N-(2-carboxietil) e, entre eles, o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo e N-(2-hidroxietil) são exemplos particularmente preferidos. 0 substituinte X2 é definido como o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como o grupo metilo, o grupo etilo, o 25 grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t-butilo ou como o grupo carboxilo. Entre eles, o átomo de hidrogénio, o grupo metilo e o grupo carboxilo são exemplos preferidos. 0 substituinte X3 é definido como o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t-butilo, o grupo acetilo, o grupo formilo, o grupo carboximetilo ou o grupo hidroximetilo. Entre eles, o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo acetilo e o grupo hidroximetilo são exemplos preferidos e o átomo de hidrogénio e o grupo metilo são particularmente preferidos.
Exemplos preferidos do substituinte ArlI incluem o grupo benzo[b]furan-4-ilo, o grupo benzo[b]furan-5-ilo, o grupo 2-metilbenzo[b]furan-4-ilo, o grupo 2-metilbenzo[b]furan-5-ilo, o grupo 3-metilbenzo[b]furan-4-ilo, o grupo 3-metilbenzo[b] furan-5-ilo, o grupo 2,3-dimetilbenzo[b]furan-4-ilo, o grupo 2,3-dimetilbenzo[b]furan-5-ilo, o grupo 2-carboxibenzo[b] furan-4-ilo, o grupo 2-carboxibenzo[b]furan-5-ilo, o grupo 2-carboxi-3-metilbenzo[b]furan-4-ilo, o grupo 2-carboxi-3- metilbenzo[b]furan-5-ilo, o grupo 3-acetilbenzo[b]furan-4-ilo, o grupo 3-acetilbenzo[b]furan-5-ilo, o grupo 3-acetil-2-metilbenzo[b]furan-4-ilo, o grupo 3-acetil-2-metilbenzo[b] furan-5-ilo, o grupo 3-hidroximetilbenzo[b] furan-4-ilo, o grupo 3-hidroximetilbenzo[b]furan-5-ilo, o grupo 3-hidroximetil-2-metilbenzo [b] furan-4-ilo, o grupo 3-hidroximetil-2-metilbenzo [b] furan-5-ilo, o grupo benzo[b]tiofen-4-ilo, o grupo benzo [b]tiofen-5-ilo, o grupo 2-metilbenzo[b]tiofen-4-ilo, o grupo 2-metilbenzo[b]tiofen-5- 26 ilo, o grupo 3-metilbenzo[b]tiofen-4-ilo, o grupo 3-metilbenzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 2,3-dimetilbenzo[b]tiofen- 4- ilo, o grupo 2,3-dimetilbenzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 2-carboxibenzo[b]tiofen-4-ilo, o grupo 2-carboxibenzo[b]tiofen- 5- ilo, o grupo 2-carboxi-3-metilbenzo[b]tiofen-4-ilo, o grupo 2- carboxi-3-metilbenzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 3- acetilbenzo[b]tiofen-4-ilo, o grupo 3-acetilbenzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 3-acetil-2-metilbenzo[b]tiofen-4-ilo, o grupo 3-acetil-2-metilbenzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 3- hidroximetilbenzo[b] tiofen-4-ilo, o grupo 3- hidroximetilbenzo [b] tiofen-5-ilo, o grupo 3-hidroximetil-2-metilbenzo[b] tiofen-4-ilo, o grupo 3-hidroximetil-2-metilbenzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo lH-indol-4-ilo, o grupo lH-indol-5-ilo, o grupo 2-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3- metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2, 3-dimetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2,3-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-carboxi-lH-indol- 4- ilo, o grupo 2-carboxi-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-carboxi-3-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-carboxi-3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-acetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-acetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-acetil-2-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-acetil-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-hidroximetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-hidroximetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-hidroxi-2-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-hidroxi-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-hidroximetil-2-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo l-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1,2-dimetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1,2-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1,3-dimetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1,3-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1,2,3-trimetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1,2,3-trimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-carboxi-l-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-carboxi-l-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-carboxi-l,3-dimetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-carboxi-l,3-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3- 27 acetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-acetil-lH-indol-5-ilo, ο grupo 3-acetil-1,2-dimetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-acetil-1,2-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-hidroximetil-lH-indol- 4- ilo, o grupo 3-hidroximetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-hidroximetil-1,2-dimetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-hidroximetil-1,2-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-etil-lH-indol-4-ilo, o grupo l-etil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-etil-2-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo l-etil-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-etil-3-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo l-etil-3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-etil-2,3-dimetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1-etil-2,3-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-carboxi-l-etil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-carboxi-l-etil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-carboxi-l-etil-3-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-carboxi-l-etil-3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-acetil-l-etil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-acetil-l-etil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-acetil-l-etil-2-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-acetil-l-etil-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-etil-3-hidroximetil-lH-indol-4-ilo, o grupo l-etil-3-hidroximetil -1H- indol-5-ilo, o grupo l-etil-3-hidroximetil- 2- metil-lH-indol-4-ilo, o grupo l-etil-3-hidroximetil-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-propil-lH-indol-4-ilo, o grupo l-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-metil-l-propil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-metil-l-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3- metil-l-propil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-metil-l-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2,3-dimetil-l-propil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2,3-dimetil-l-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-carboxi-l-propil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-carboxi-l-propil-lH-indol- 5- ilo, o grupo 2-carboxi-3-metil-l-propil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-carboxi-3-metil-l-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-acetil-l-propil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-acetil-l-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-acetil-2-metil-l-propil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-acetil-2-metil-l-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-hidroximetil-l-propil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3- 28 hidroximetil-l-propil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-hidroximetil-2-metil-l-propil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-hidroximetil-2-metil-l-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-1H-indol-4-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-2-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1—(2— hidroxietil)-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1—(2 — hidroxietil)-3-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1—(2 — hidroxietil)-3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2,3-dimetil-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-4-ilo, o grupo 2,3-dimetil-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-carboxi-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-carboxi-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-carboxi-l-(2-hidroxietil)-3-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-carboxi-l-(2-hidroxietil)-3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-acetil-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-acetil-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-acetil-1-(2-hidroxietil)-2-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-acetil-l-(2-hidroxietil)-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1—(2— hidroxietil)-3-hidroximetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1 — ( 2 — hidroxietil)-3-hidroximetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1 — ( 2 — hidroxietil)-3-hidroximetil-2-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-3-hidroximetil-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-carboximetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1-carboximetil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-carboximetil-2-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1-carboximetil-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-carboximetil-3-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1-carboximetil-3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-carboximetil-2,3-dimetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1-carboximetil-2,3-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-carboxi-l-carboximetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-carboxi-l-carboximetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-carboxi-l-carboximetil-3-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 2-carboxi-l-carboximetil-3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-acetil-l-carboximetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3- 29 acetil-l-carboximetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-acetil-l-carboximetil-2-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 3-acetil-l-carboximetil-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-carboximetil-3-hidroximetil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1-carboximetil-3-hidroximetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-carboximetil-3-hidroximetil-2-metil-lH-indol-4-ilo, o grupo 1-carboximetil-3-hidroximetil-2-metil-lH-indol-5-ilo e semelhantes. Exemplos particularmente preferidos são o grupo benzo[b]furan-5-ilo, o grupo 2-metilbenzo[b]furan-5-ilo, o grupo 3-metilbenzo[b]furan-5-ilo, o grupo 2,3-dimetilbenzo[b]furan-5-ilo, o grupo benzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 2-metilbenzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 3-metilbenzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 2,3-dimetilbenzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 1H-indol-5-ilo, o grupo 2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2,3-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1,2-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1,3-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1,2,3-trimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-etil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-etil-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-etil-3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-etil-2,3-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-metil-l-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-metil-l-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2,3-dimetil-1-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-( 2-hidroxietil)-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxieti1)-3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2,3-dimetil-1-(2-hidroxietil)-2-metil-lH-indol-5-il e semelhantes. 0 substituinte ArlII, entre Ar, é definido como um substituinte no qual o anel benzénico na fórmula (I), anteriormente mencionada, está ligado na posição a, b ou c sobre o substituinte ArlII por meio de uma ligação simples e 30 o substituinte está, mais preferivelmente, ligado na posição a.
No substituinte ArlII, o substituinte X4 é definido como o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo metoxilo, o grupo amino, o grupo metilamino ou o grupo dimetilamino. São todos preferidos e o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo metoxilo e o grupo amino são particularmente preferidos. Exemplos preferidos de ArlII incluem, por conseguinte, o grupo benzotiazol-6-ilo, o grupo 2- metilbenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-metoxibenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-aminobenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-(N- metilamino)benzotiazol-6-ilo e o grupo 2-(N,N- dimetilamino)benzotiazol-6-il. Exemplos particularmente preferidos são o grupo benzotiazol-6-ilo, o grupo 2-metilbenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-metoxibenzotiazol-6-ilo e o grupo 2-aminobenzotiazol-6-ilo. 0 substituinte ArlV, entre Ar, é definido como um substituinte no qual o anel benzénico na fórmula (I), anteriormente mencionada, está ligado na posição a, b ou c sobre o substituinte ArlV por meio de uma ligação simples e o substituinte está, mais preferivelmente, ligado na posição a. 0 substituinte X5, no substituinte ArlV, é definido como o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo e ambos são particularmente preferidos. 0 grupo X6 é definido como o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, NH ou o grupo N-metilo. São todos preferidos e o átomo de oxigénio e o átomo de enxofre são particularmente preferidos. Exemplos preferidos de ArlV incluem o grupo 2-oxo-2,3-di- hidrobenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-oxo-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-tioxo-2,3-di- 31 grupo hidrobenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-tioxo-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-imino-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-ilo e o grupo 3-metil-2-(metilimino)-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-ilo. Exemplos particularmente preferidos são o grupo 2-oxo-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-oxo-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-tioxo-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-ilo e o grupo 2-tioxo-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-ilo. 0 substituinte ArV, entre Ar, é definido como um substituinte no qual o ane 1 benzénico na fórmula (I) , anteriormente mencionada, está ligado na posição a, b, c ou d sobre 0 substituinte ArV por meio de uma ligação simples e o substituinte está, mais preferivelmente, ligado na posição a ou d. 0 substituinte X7, no substituinte ArV, é definido como o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo e ambos são preferidos. 0 átomo de hidrogénio é particularmente preferido. Exemplos preferidos de ArV incluem o grupo quinolin-3-ilo, o grupo 2-metilquinolin-3-ilo, o grupo quinolin-6-ilo e o grupo 2-metilquinolin-6-ilo e o grupo quinolin-3-ilo e o grupo quinolin-6-ilo são particularmente preferidos. 0 substituinte ArVI, entre Ar, é definido como um substituinte no qual o anel benzénico na fórmula (I), anteriormente mencionada, está ligado na posição a ou b sobre o substituinte ArVI por meio de uma ligação simples e o substituinte está, de forma particularmente preferida, ligado na posição a. 0 exemplo preferido de ArVI é o grupo 2-oxo-l,2-di-hidroquinolin -6- ilo. 32 0 substituinte ArVII, entre Ar, é definido como um substituinte no qual o anel benzénico na fórmula (I) / anteriormente mencionada, está ligado na posição a, b ou c sobre o substituinte ArVII por meio de uma ligação simples e o substituinte está, mais preferivelmente, ligado na posição a. como o atomo de enxofre ou significado que o exposto M no substituinte ArVII é definido NX8. 0 substituinte X8 tem o mesmo anteriormente.
Exemplos preferidos de M incluem o átomo de enxofre, NH, N-metilo, N-propilo, N-(2-hidroxietilo) , N-carboximetilo e semelhantes e, entre eles, o átomo de enxofre, NH, N-metilo, N-propilo, N—(2—hidroxietilo) e semelhantes são exemplos particularmente preferidos. 0 substituinte X10 é definido como o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t-butilo, o grupo acetilo, o grupo formilo ou o grupo -0R . 0 substituinte X e definido como o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t- butilo. No entanto, quando M no substituinte ArVII representa o átomo de enxofre, o substituinte X10 é definido como o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t- 33 butilo. 0 átomo de hidrogénio e o grupo metilo são exemplos preferidos do substituinte X10 e o átomo de hidrogénio é um exemplo particularmente preferido.
Exemplos preferidos dos substituintes ArVII incluem o grupo benzo[d]isotiazol-5-ilo, o grupo 3-metilbenzo[d]isotiazol-5-ilo, o grupo lH-indazol-5-ilo, o grupo 3-metil-lH-indazol-5-ilo, o grupo 1-metil-lH-indazol-5-ilo, grupo 1,3-dimetil-lH-indazol-5-ilo, grupo l-etil-lH-indazol-5-ilo, grupo l-etil-3-metil-lH-indazol-5-ilo, grupo l-propil-lH-indazol-5-ilo, grupo 3-metil-l-propil-lH-indazol-5-ilo, grupo l-(2-hidroxietil)-lH-indazol-5-ilo, grupo 1-(2-hidroxietil)-3-metil-lH-indazol-5-ilo, grupo 1-(carboximetil)-lH-indazol-5-ilo, grupo 1-(carboximetil)-3-metil-lH-indazol-5-ilo e semelhantes. Exemplos particularmente preferidos são o grupo benzo[d]isotiazol-5-ilo, o grupo lH-indazol-5-ilo, o grupo 1-metil-lH-indazol-5-ilo, grupo l-etil-lH-indazol-5-ilo, grupo l-propil-lH-indazol-5-ilo, grupo 1-(2-hidroxietil)-1H- indazol-5-ilo e semelhantes. 0 substituinte ArVIII, entre Ar, é definido como um substituinte no qual o anel benzénico na fórmula (I), anteriormente mencionada, está ligado na posição a, b ou c sobre o substituinte ArVIII por meio de uma ligação simples e o substituinte está, mais preferivelmente, ligado na posição a. M e o substituinte X8 têm o mesmo significado do exposto anteriormente. 0 substituinte X11 é definido como o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t-butilo. Exemplos preferidos do substituinte X11 são o átomo de 34 hidrogénio e o grupo metilo e o átomo de hidrogénio é um exemplo particularmente preferido.
Exemplos preferidos dos substituintes ArVIII incluem o grupo benzo[c]isotiazol-5-ilo, o grupo 3-metilbenzo[c]isotiazol-5-ilo, o grupo 2-metil-2H-indazol-5-ilo, o grupo 2,3-dimetil-2H-indazol-5-ilo, o grupo 2-etil-2H-indazol-5-ilo, o grupo 2-etil-3-metil-2H-indazol-5-ilo, o grupo 2-propil-2H-indazol-5-ilo, o grupo 3-metil-2-propil-2H-indazol-5-ilo, o grupo 2-(2-hidroxietil)-2H-indazol-5-ilo, o grupo 2-(2-hidroxietil)-3-metil-2H-indazol-5-ilo, o grupo 2-(carboximetil)-2H-indazol-5-ilo, o grupo 2-(carboximetil)-3-metil-2H-indazol-5-ilo e semelhantes. 0 substituinte ArlX, entre Ar, é definido como um substituinte no qual o anel benzénico na fórmula (I), anteriormente mencionada, está ligado na posição a sobre o substituinte ArlX por meio de uma ligação simples e o substituinte está, mais preferivelmente, ligado nessa posição. 0 substituinte X11 têm o mesmo significado do exposto anteriormente. 0 substituinte X12 é definido como o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo e o grupo t-butilo ou como o grupo carbonilo. Exemplos preferidos do substituinte X12 são o átomo de hidrogénio e o grupo metilo e o átomo de hidrogénio é um exemplo particularmente preferido.
Exemplos preferidos dos substituintes ArlX incluem, por conseguinte, o grupo imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, o grupo 2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, o grupo 3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, o grupo 2,3-dimetil-imidazo[1, 2- 35 a]piridin-6-ilo e semelhantes e o grupo imidazo[l,2- a] piridin-6-ilo é um exemplo particularmente preferido. 0 substituinte ArX, entre Ar, é definido como um substituinte no qual o anel benzénico na fórmula (I), anteriormente mencionada, está ligado na posição a sobre o substituinte ArX por meio de uma ligação simples e o substituinte está, mais preferivelmente, ligado nessa posição. Os substituintes X8, X11 e X12 têm o mesmo significado do exposto anteriormente.
Exemplos preferidos dos substituintes ArX incluem o grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 2-metil-lH-pirrolo[2, 3- b] piridin-5-ilo, o grupo 3-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilo, o grupo 1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1,2-dimetil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 2,3-dimetil-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1,2,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-etil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, o grupo l-etil-2-metil-lH-pirrolo[2, 3- b]piridin-5-ilo, o grupo 1-etil-3-metil-lH-pirrolo[2, 3- b]piridin-5-ilo, o grupo 1-etil-2,3-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-propil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 2-metil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 3-metil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 2,3-dimetil-1-propil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-3-metil-lH-pirrolo[2, 3- b]piridin-5-ilo, o grupo 2,3-dimetil-(2-hidroxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-(carboximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-(carboximetil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1- (carboximetil)-3-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o 36 grupo 1-(carboximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo e semelhantes. Exemplos particularmente preferidos são o grupo ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-etil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-propil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo e semelhantes. 0 substituinte ArXl, entre Ar, é definido como um substituinte no qual o anel benzénico na fórmula (I), anteriormente mencionada, está ligado na posição a, b ou c sobre o substituinte ArXI por meio de uma ligação simples e o substituinte está, mais preferivelmente, ligado na posição a. 0 substituinte X7 no substituinte ArXI têm o mesmo significado do exposto anteriormente. Exemplos preferidos de ArXI incluem o grupo isoquinoli-6-ilo e o grupo 1-metilisoquinoli-6-ilo e o grupo isoquinoli-6-ilo é um exemplo particularmente preferido. 0 substituinte ArXII, entre Ar, é definido como um substituinte no qual o anel benzénico na fórmula (I), anteriormente mencionada, está ligado na posição a ou b sobre o substituinte ArXII por meio de uma ligação simples e o substituinte está, mais preferivelmente, ligado na posição a.
Um exemplo particularmente preferido de ArXII é o grupo Ιο xo- 1 , 2-di-hidroisoquinolin-6-ilo. 0 grupo Y é definido, na fórmula (I) anteriormente mencionada, como o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo (CH2) mNR18R19 ou um grupo C (R20) 20C (0) A3R21 e o átomo de 37 hidrogénio é, entre eles, um exemplo particularmente preferido.
Exemplos do grupo alquilo inferior, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo t-butilo e semelhantes. Entre eles, o grupo metilo e o grupo etilo são exemplos preferidos. 0 símbolo "m" no substituinte - (CH2) mNR18R19 é definido como um inteiro de 2 a 3. R18 é o mesmo que R19 ou R18 representa um grupo alquilo saturado que se liga a R19 para formar um anel de 3 a 6 membros, juntamente com o átomo de azoto, ou forma o grupo morfolino juntamente com o atomo de azoto. R e definido como o grupo metilo, o grupo etilo ou o grupo propilo. Exemplos do substituinte - (CH2)mNR18R19 incluem o grupo 2-(N, N-dimetilamino)etilo, o grupo 2-(N,N- dietilamino)etilo, o grupo 2 -(N,N-dipropilamino)etilo, o grupo 3-(N,N-dimetilamino)propilo, o grupo 3-(N,N- dietilamino)propilo, 2-(N,N-dipropilamino)propilo, o grupo 2-pirrolidin-l-iletilo, o grupo 2-piperidin-l-iletilo, o grupo 2-morfolidin-4-iletilo, o grupo 3-pirrolidin-l-ilpropilo, o grupo 3-piperidin-l-ilpropilo, o grupo 3-morfolin-4-ilpropilo e semelhantes. R20 no grupo -C (R20) 2OC (0) A3R21 é definido como o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo etilo ou o grupo propilo. R21 é definido como um grupo alquilo inferior, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico, saturado, tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou o grupo fenilo. Exemplos do grupo alquilo inferior, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo isopropilo, o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo 38 t-butilo e semelhantes e exemplos do grupo alquilo cíclico, saturado, tendo de 3 a 6 átomos de carbono, incluem o grupo ciclopropilo, o grupo ciclobutilo, o grupo ciclopentilo e o grupo ciclo-hexilo. A3 é definido como uma ligação simples ou o atomo de oxigénio. Exemplos do grupo -C (R )20C(0)AR incluem o grupo acetoximetilo, o grupo propioniloximetilo, o grupo butiriloximetilo, o grupo (2-metilpropionil)oximetilo, o grupo (2,2-dimetilpropionil)oximetilo, o grupo ciclopropioniloximetilo, o grupo ciclopentanoiloximetilo, o grupo ciclo-hexanoiloximetilo, o grupo fenilcaboximetilo, o grupo 1-acetoxi-l-metiletilo, o grupo 1-metil-1-(2- metilpropioniloxi)etilo, o grupo 1-ciclopentanoiloxi-l- metiletilo, o grupo 1-ciclo-hexanoiloxi-l-metiletilo, o grupo metoxicarboniloximetilo, o grupo etoxicarboniloximetilo, o grupo isopropiloxicarboniloximetilo, o grupo t- butiloxicarboniloximetilo, o grupo ciclopropiloxicarboniloximetilo, o grupo ciclopentiloxicarboniloximetilo, o grupo ciclo- hexiloxicarboniloximetilo, o grupo feniloxicarboniloximetilo, o grupo 1- grupo 1- grupo 1 —t — grupo 1- grupo 1- grupo 1-ciclo- o grupo 1-metoxicarboniloxi-l-metiletilo, etoxicarboniloxi-l-metiletilo, o isopropiloxicarboniloxi-1-metiletilo, o bitiloxicarboniloxi-1-metiletilo, o ciclopropiloxicarboniloxi-1-metiletilo, o ciclopentiloxicarboniloxi-1-metiletilo, o hexiloxicarboniloxi-1-metiletilo, o feniloxicarboniloxietilo e semelhantes. grupo 1-metil-l-
De acordo com uma realização preferida da presente invenção, os compostos representados pela fórmula (I) ou seus sais satisfazem todas as seguintes condições: n representa um inteiro de 1 a 3; R representa o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo 2-etilbutilo, o grupo ciclopentilo, o 39 grupo ciclopentilmetilo, o grupo ciclo-hexilmetilo, o grupo 2-ciclopentiletilo, o grupo 2-ciclo-hexiletilo ou o grupo Rb; Q no grupo Rb representa o grupo fenilo, o grupo tienilo, o grupo furilo, o grupo piridilo, o grupo oxazolilo, o grupo naftilo ou o grupo indolilo; A1 representa uma ligação simples ou representa metileno, metilmetileno ou etileno; A2 representa uma ligação simples, o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, -N (metil) ou -N(etil ) - (onde, quando A2 representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, - N(metil)- ou -N (eti1)-, A1 representa etileno); cada um de, ou ambos, R2 e R3, independentemente, representam o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o átomo de flúor, o átomo cloro, o grupo trifluorometilo, o grupo metoxilo, o grupo dimetilamino, o grupo acetilamino ou o grupo metanossulfonilamino (onde, quando Q representa o grupo fenilo, A1 representa uma ligação simples ou um metileno não substituído) e A2 representa uma ligação simples, um de R2 e R3 representa um substituinte diferente do átomo de hidrogénio); Z representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor, o átomo cloro, o grupo amino ou o grupo metoxilo; o substituinte Ar representa um substituinte seleccionado no grupo consistindo em substituintes bicíclicos condensados de Ari, ArlI, ArlII, Ar IV, ArV e ArVI, que se liga a quaisquer uma das posições a, b e d; o substituinte X1 no grupo Ari é um grupo substituído na posição 5, 6 ou 7 sobre o grupo Ari e representa o átomo de hidrogénio, o grupo hidroxilo, o grupo metoxilo, o grupo 2-hidroxietiloxilo, o grupo carboximetiloxilo, o grupo 2-carboxietiloxilo, o grupo N,N-dimetilcarbamoilmetiloxilo, o grupo amino, o grupo metilamino, o grupo dimetilamino, o grupo 2-hidroxietilamino, o grupo carbamoilamino, o grupo acetilamino, o grupo 2-hidroxiacetilamino, o grupo 2-aminoacetilamino, o grupo furan-2-carboxiamino, o grupo metanossulfonilamino, o grupo 40 (N,N-dimetilsulfamoil)amino, o grupo metanossulfonilo, o grupo sulfamoilo, o grupo N-metilsulfamoilo, o grupo N,N-dimetilsulfamoilo ou o grupo carboxilo; W no grupo ArlI representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo, N-(2-hidroxietilo), N-carboximetilo ou N-(2-carboxietilo); o substituinte X2 representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo ou o grupo carboxilo; o substituinte X3 representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo acetilo ou o grupo hidroximetilo; o substituinte X4, no grupo ArlII, representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo metoxilo, o grupo amino, o grupo metilamino ou o grupo dimetilamino; no grupo ArlV, o substituinte X5 representa o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo e X6 representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, NH ou o grupo N-metilo; o substituinte X7, no grupo ArV, representa o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo e o grupo Y representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo ou o grupo etilo.
De acordo com outra realização preferida da presente invenção, os compostos representados pela fórmula (I) ou seus sais satisfazem todas as seguintes condições: n representa um inteiro de 1 a 3; R representa o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo 2-etilbutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo ciclo-heptilo, o grupo ciclopentilmetilo, o grupo 2-ciclo-hextilmetilo, o grupo 2-ciclopentiletilo, o grupo 2-ciclo-hexiletilo ou o grupo Rb; Q no grupo Rb representa o grupo fenilo, o grupo tienilo, o grupo furilo, o grupo piridilo, o grupo oxazolilo, o grupo naftilo, o grupo indolilo ou o grupo indanilo; A1 representa
~ 2 uma ligaçao simples ou metileno, metilmetíleno ou etileno; A representa uma ligação simples, o átomo de oxigénio, o átomo 2
de enxofre, -N(metil)- ou -N(etil)- (onde, quando A 41 representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, N(metil)- ou -N(etil)-, A1 representa etileno) ; cada um de, ou ambos, R2 e R3, independentemente, representam o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o átomo de flúor, o átomo cloro, o grupo trifluorometilo, o grupo metoxilo, o grupo dimetilamino, o grupo acetilamino ou o grupo metanossulfonilamino (onde, quando Q representa o grupo fenilo, A1 representa uma ligação simples ou um metileno não substituído e A2 representa uma ligação simples, um de R2 e R3 representa um substituinte diferente do átomo de hidrogénio); Z representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor, o átomo cloro, o grupo amino ou o grupo metoxilo; o substituinte Ar representa um substituinte seleccionado no grupo consistindo em substituintes biciclicos condensados de ArVII, ArVIII, ArlX, ArX, ArXI e ArXII, que estão ligados na posição a sobre os anéis; M nos grupos ArVII e ArVIII representa o átomo de enxofre ou NX8; o substituinte X8 representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo 2-hidroxietilamino ou o grupo carboximetilo; cada um ou todos dos substituintes X10, X11 e X12, independentemente, representam o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo; o substituinte X7 no grupo ArXIa representa o átomo de hidrogénio e o grupo Y representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo ou o grupo etilo.
De acordo com as realizações mais preferidas da presente invenção, os compostos representados pela fórmula (I) ou seus sais satisfazem todas as seguintes condições: n representa o inteiro 2; R representa o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo 2-etilbutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo ciclopentilmetilo, o grupo ciclo-hexilmetilo ou o grupo Rb; Q no grupo Rb representa o grupo fenilo; A1 representa uma ligação simples ou metileno, metilmetileno ou 42 etileno; A2 representa uma ligação simples, o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, -N(metil)- ou -N(etil)- (onde, quando A2 representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, -N(metil)- ou -N(etil)-, A1 representa etileno); cada um de, ou ambos, R2 e R3, independentemente, representam o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o átomo de flúor, o átomo cloro, o grupo trifluorometilo, o grupo metoxilo, o grupo dimetilamino (onde, A1 representa uma ligação simples ou metileno não substituído e A2 representa uma ligação simples, um de R2 e R3 representa um substituinte diferente do átomo de hidrogénio); Z representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor ou o grupo amino; o substituinte Ar representa um substituinte seleccionado no grupo consistindo em substituintes bicíclicos condensados de Ari, ArlI, ArlII, ArlV, ArV e ArVI, que de liga na posição a ou d sobre os anéis; o substituinte X1 no grupo Ari é um grupo substituído na posição 6 sobre o grupo Ari e representa o átomo de hidrogénio, o grupo hidroxilo, o grupo metoxilo, o grupo 2-hidroxietiloxilo, o grupo amino, o grupo metilamino, o grupo dimetilamino ou o grupo 2-hidroxietilamino; W no grupo ArII representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo ou N-(2-hidroxietil) ; cada um, ou ambos, do substituinte X2 e do substituinte X3, independentemente, representam o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo; o substituinte X4, no grupo ArlII, representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo metoxilo ou o grupo amino; no grupo ArlV, o substituinte X5 representa o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo e X6 representa o átomo de oxigénio ou o átomo de enxofre; o substituinte X7, no grupo ArV, representa o átomo de hidrogénio e o grupo Y representa o átomo de hidrogénio. 43
Além disso, de acordo com uma classe de realizações particularmente preferidas da presente invenção, os compostos representados pela fórmula (I) ou seus sais satisfazem todas as seguintes condições: n representa o inteiro 2; R representa o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo 2-etilbutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo ciclo-heptilo, o grupo ciclopentilmetilo, o grupo 2-ciclo-hextilmetilo, o grupo indan-2-ilo ou o grupo Rb; Q no grupo Rb representa o grupo fenilo; A1 representa uma ligação simples ou metileno, metilmetileno ou etileno; A2 representa uma ligação simples, o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, -N(metil)- ou -N(etil)- (onde, quando A2 representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, -N(metil)- ou -N(etil)-, A1 representa etileno); cada um, ou ambos, de R e R , independentemente, representam o átomo de hidrogénio, o grupo met ilo, o átomo de flúor, o átomo cloro, o grupo trifluorometilo, o grupo metoxilo ou o grupo dimetilamino (onde, quando A1 representa uma ligação simples ou metileno nao substituído e A representa uma ligação simples, um de R e R3 representa um substituinte diferente do átomo de hidrogénio); Z representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor ou o grupo amino; o substituinte Ar representa um substituinte seleccionado no grupo consistindo em substituintes bicíclicos condensados de ArVII, ArlX, ArX, ArXI e ArXII, que se liga na posição a sobre o anel; M no grupo ArVII representa o átomo de enxofre, NH, N-metilo, N- g etilo, N-propilo ou N-(2-hidroxietilo); o substituinte X representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo ou o grupo 2-hidroxietilo; os subst ituintes X7, X10, X11 e X12 representam o átomo de hidrogénio e o grupo Y representa o átomo de hidrogénio. 44
De acordo com realizações particularmente preferidas da presente invenção, todas as seguintes condições estão satisfeitas na a fórmula (I): n representa o inteiro 2; R representa o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo 2-etilbutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo ciclopentilmetilo, o grupo 2-ciclo-hexilo, o grupo indan-2-ilo ou o grupo Rb; Q no grupo Rb representa o grupo fenilo; A1 representa uma ligação simples ou representa metileno, metilmetileno ou etileno; A2 representa uma ligação simples, o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, -N(metil)-ou -N(etil)- (onde, quando A2 representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, -N(metil)- ou -N(etil)-, A1 representa etileno) ; cada um, ou ambos, de R2 e R3, independentemente, representam o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o átomo de flúor, o átomo cloro, o grupo trifluorometilo, o grupo metoxilo ou o grupo dimetilamino (onde, quando A1 representa uma ligação simples ou metileno não substituído e A2 representa uma ligação simples, um de R2 e R3 representa um substituinte diferente do átomo de hidrogénio) ; Z representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor ou o grupo amino; o substituinte Ar representa um substituinte seleccionado no grupo consistindo em substituintes bicíclicos condensados de Ari, Ari I, ArlII, ArlV, ArV, ArVI ArVII, ArlX, ArX, ArXI e ArXII, que se liga na posição a ou d sobre o anel; o substituinte X1 no grupo Ari é um grupo substituído na posição 6 sobre o grupo Ari e representa o átomo de hidrogénio, o grupo hidroxilo, o grupo metoxilo, o grupo 2-hidroxietiloxilo, o grupo amino, o grupo metilamino, o grupo dimetilamino ou o grupo 2-hidroxietilamino; W no grupo ArlI representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo ou N-(2-hidroxietil) ; cada um, ou ambos, do substituinte X2 e do substituinte X3, independentemente, representam o átomo de hidrogénio ou o 45 grupo metilo; o substituinte X4, no grupo ArlII, representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo metoxilo ou o grupo amino; no grupo ArIVa, o substituinte X5 representa o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo e X6 representa o átomo de oxigénio ou o átomo de enxofre; o substituinte X7, nos grupos ArV e ArXI, representa o átomo de hidrogénio; M no grupo ArVII representa o átomo de enxofre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo ou N-(2-hidroxietil); o substituinte X8 representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo ou o grupo 2-hidroxietilo; os substituintes X10, X11 e X12 representam o átomo de hidrogénio e o grupo Y representa o átomo de hidrogénio.
Além disso, os compostos específicos da presente invenção, particularmente preferidos, ou os seus sais satisfazem todas as seguintes condições na fórmula (I): n representa o inteiro 2; R representa o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo 2-etilbutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo ciclopentilmetilo, o grupo 2-ciclo-hextilmetilo, o grupo 2-metilfenilo, o grupo 4-metilfenilo, o grupo 2-fluorofenilo, o grupo 3-fluorofenilo, o grupo 4-fluorofenilo, o grupo 2-clorofenilo, o grupo 3-clorofenilo, o grupo 4-clorofenilo, o grupo 1-feniletilo, o grupo 1— (2— fluorofenil)etilo, o grupo 1-(3-fluorofenil)etilo, o grupo 1-(4-fluorofenil)etilo, o grupo 1-(2-clorofenil)etilo, o grupo 1- (3-clorofenil)etilo, o grupo 1-(4-clorofenil)etilo, o grupo 2- metilfenilmetilo, o grupo 3-metilfenilmetilo, o grupo 4-metilfenilmetilo, o grupo 2,3-dimetilfenilmetilo, o grupo 3,5-dimetilfenilmetilo, o grupo 2-fluorofenilmetilo, o grupo 3- fluorofenilmetilo, o grupo 4-fluorofenilmetilo, o grupo 2-clorofenilmetilo, o grupo 3-clorofenilmetilo, o grupo 4-clorofenilmetilo, o grupo 2,3-difluorofenilmetilo, o grupo 2,4-difluorofenilmetilo, o grupo 2,5-difluorofenilmetilo, o 46 grupo 3,4-difluorofenilmetilo, o grupo 2,3-diclorofenilmetilo, o grupo 2,4-diclorofenilmetilo, o grupo 2.5- diclorofenilmetilo, o grupo 3,4-diclorofenilmetilo, o grupo 2,3-diclorofenilmetilo, o grupo 2,4-diclorofenilmetilo, o grupo 2,5-diclorofenilmetilo, o grupo 2,6-diclorofenilmetilo, o grupo 3,4-diclorofenilmetilo, o grupo 3.5- diclorofenilmetilo, o grupo 3,β-diclorofenilmetilo, o grupo 2-(trifluorometil)fenilmetilo, o grupo 3-(trifluorometil)fenilmetilo, o grupo 4-(trifluorometil)fenilmetilo, o grupo 2-(2-metilfenil)etilo, o grupo 2-(3-metilfenil)etilo, o grupo 2-(4-metilfenil)etilo, o grupo 2-(2-metoxifenil)etilo, o grupo 2-(3-metoxifenil)etilo, o grupo 2 -(4-metoxifenil)etilo, o grupo 2 — (2 — fluorofenil)etilo, o grupo 2-(3-fluorofenil)etilo, o grupo 2-(4-fluorofenil)etilo, o grupo 2-(2-clorofenil)etilo, o grupo 2-(3-clorofenil)etilo, o grupo 2-(4-clorofenil)etilo, o grupo 2-[2-(trifluorometil)fenil]etilo, o grupo 2 —[3 — (trifluorometil) fenil] etilo, o grupo 2—[4— (trifluorometil)fenil] etilo, o grupo 2-[4-N,N-dimetilamino)fenil] etilo, o grupo 2-feniloxietilo, o grupo 2-(2-clorofeniloxi)etilo, o grupo 2-(3-clorofeniloxi)etilo, o grupo 2-(4-clorofeniloxi)etilo, o grupo 2-(feniltio)etilo, o grupo 2-(N-fenil-N-metilamino)etilo ou o grupo 2-(N-etil-N-fenilamino)etilo; Z representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor ou o grupo amino; o substituinte Ar representa o grupo naftalen-2-ilo, o grupo 6-hidroxinaftalen-2-ilo, o grupo 6-metoxinaftalen-2-ilo, o grupo 6 —(2 — hidroxietiloxi)naftalen-2-ilo, o grupo 6-aminonaftalen-2-ilo, o grupo 6-(N-metilamino)naftalen-2-ilo, o grupo 6-(N,N-dimetilamino)naftalen-2-ilo, o grupo 6— (2— hidroxietilamino)naftalen-2-ilo, o grupo benzo[b]furan-5-ilo, o grupo 2-metilbenzo[b]furan-5-ilo, , o grupo 3-metilbenzo[b]furan-5-ilo, o grupo 2,3-metilbenzo[b]furan-5- ilo, o grupo benzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 2-metilbenzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 3-metilbenzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 2,3-dimetilbenzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo 1H-indol-5-ilo, o grupo 2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2,3-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1- metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1,2-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1,3-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1,2,3-trimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-etil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-etil-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-etil-3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo l-etil-2,3-dimetil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2-metil-l-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 3-metil-l-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2,3-dimetil-1-propil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-2-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-3-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 2,3-dimetil-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-5-ilo, o grupo benzotiazol-6-ilo, o grupo 2-metilbenzotiazol-6-ilo, o grupo 2- metoxibenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-aminobenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-oxo-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-oxo-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-ilo, o grupo 2-tioxo-2,3-di-hidrobenzot iazol-6-ilo , o grupo 2-tioxo-3-metil-2,3-di-hidrobenzot iazol-6-ilo, o grupo quinolin-3-ilo, o grupo quinolin-6-ilo ou o grupo 2-oxo-l,3-di-hidroquinolin-6-ilo e o grupo Y representa o átomo de hidrogénio.
Além disso, outros compostos específicos da presente invenção, particularmente preferidos, ou os seus sais satisfazem todas as seguintes condições na fórmula (I): n representa o inteiro 2; R representa o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo 2-etilbutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo 2-ciclo-heptilmetilo, o grupo ciclopentilmetilo, o grupo ciclo-hexilmetilo, o grupo indan-2-ilo, o grupo 2-metilfenilo, o grupo 4-metilfenilo, o grupo 48 2-fluorofenilo, o grupo 3-fluorofenilo, o grupo 4-fluorofenilo, o grupo 2-clorofenilo, o grupo 3-clorofenilo, o grupo 4-clorofenilo, o grupo 1-feniletilo, o grupo 1—(2— fluorofenil)etilo, o grupo 1-(3-fluorofenil)etilo, o grupo 1-(4-fluorofenil)etilo, o grupo 1-(2-clorofenil)etilo, o grupo 1- (3-clorofenil)etilo, o grupo 1-(4-clorofenil)etilo, o grupo 2- metilfenilmetilo, o grupo 3-metilfenilmetilo, o grupo 4-metilfenilmetilo, o grupo 2,3-dimetilfenilmetilo, o grupo 3,5-dimetilfenilmetilo, o grupo 2-fluorofenilmetilo, o grupo 3- fluorofenilmetilo, o grupo 4-fluorofenilmetilo, o grupo 2-clorofenilmetilo, o grupo 3-clorofenilmetilo, o grupo 4-clorofenilmetilo, o grupo 2,3-difluorofenilmetilo, o grupo 2.4- difluorofenilmetilo, o grupo 2,5-difluorofenilmetilo, o grupo 3,4-difluorofenilmetilo, o grupo 2,3-diclorofenilmetilo, o grupo 2,4-diclorofenilmetilo, o grupo 2.5- diclorofenilmetilo, o grupo 2,β-diclorofenilmetilo, o grupo 3,4-diclorofenilmetilo, o grupo 3,5-diclorofenilmetilo, o grupo 3,6-diclorofenilmetilo, o grupo 2-(trifluorometil)fenilmetilo, o grupo 3-(trifluorometil)fenilmetilo, o grupo 4-(trifluorometil)fenilmetilo, o grupo 2-(2-metilfenil)etilo, o grupo 2-(3-metilfenil)etilo, o grupo 2-(4-metilfenil)etilo, o grupo 2-(2-metoxifenil)etilo, o grupo 2-(3-metoxifenil)etilo, o grupo 2 - ( 4-metoxifenil)etilo, o grupo 2 — (2 — fluorofenil)etilo, o grupo 2-(3-fluorofenil)etilo, o grupo 2-(4-fluorofenil)etilo, o grupo 2-(2-clorofenil)etilo, o grupo 2-(3-clorofenil)etilo, o grupo 2-(4-clorofenil)etilo, o grupo 2-[2-(trifluorometil)fenil]etilo, o grupo 2—[3— (trifluorometil)fenil]etilo, o grupo 2—[4— (trifluorometil)fenil]etilo, o grupo 2-[4-N,N-dimetilamino)fenil]etilo, o grupo 2-feniloxietilo, o grupo 2-(2-clorofeniloxi)etilo, o grupo 2-(3-clorofeniloxi)etilo, o grupo 2-(4-clorofeniloxi)etilo, o grupo 2-(feniltio)etilo, o 49 grupo 2-(N-fenil-N-metilamino)etilo ou o grupo 2-(N-etil-N-fenilamino)etilo; Z representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor ou o grupo amino; o substituinte Ar representa o grupo o grupo benzo[d]isotiazol-5-ilo, o grupo lH-indazol-5-ilo, o grupo l-metil-lH-indazol-5-ilo, o grupo 1-etil-lH-indazol-5-ilo, o grupo l-propil-lH-indazol-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxieti1)-lH-indazol-5-ilo, o grupo imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo, o grupo lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-etil-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-propil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-(2-hidroxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo isoquinolin-6-ilo ou o grupo 2-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-6-ilo e o grupo Y representa o átomo de hidrogénio.
Além disso, os compostos específicos da presente invenção mais preferidos ou os seus sais satisfazem todas as seguintes condições na fórmula (I): n representa o inteiro 2; R representa o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo 2-etilbutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo 2-ciclo-heptilo, o grupo ciclopentilmetilo, o grupo ciclo-hexilmetilo, o grupo indan-2-ilo, o grupo 1-feniletilo, o grupo l-(4 -fluorofenil)etilo, o grupo 1- (4- clorofenil)etilo, o grupo 4-metilfenilmetilo, o grupo 2- fluorofenilmetilo, o grupo 3-fluorofenilmetilo, o grupo 4- fluorofenilmetilo, o grupo 2-clorofenilmetilo, o grupo 3- clorofenilmetilo, o grupo 4-clorofenilmetilo, o grupo 4- (trifluorometil)fenilmetilo, o grupo 2-(2-metilfenil )etilo , o grupo 2-(4-metilfenil)etilo, o grupo 2-(2-metoxifenil)etilo, o grupo 2-(2-fluorofenil)etilo, o grupo 2 — (3 — fluorofenil)etilo, o grupo 2-(4-fluorofenil)etilo, o grupo 2-(2-clorofenil)etilo, o grupo 2-(3-clorofenil)etilo, o grupo 2-(4-clorofenil)etilo, o grupo 2 — [ 2— 50 (trifluorometil)fenil]etilo, o grupo 2-[4-N,N-dimetilamino)fenil]etilo, o grupo 2-feniloxietilo, o grupo 2-(2-clorofeniloxi)etilo, o grupo 2-(4-clorofeniloxi)etilo ou o grupo 2-(N-fenil-N-metilamino)etilo; Z representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor ou o grupo amino; o substituinte Ar representa o grupo naftalen-2-ilo, o grupo 6-hidroxinaftalen-2-ilo, o grupo 6-metoxinaftalen-2-ilo, o grupo 6-aminonaftalen-2-ilo, o grupo 6-(N-metilamino)naftalen-2-ilo, o grupo 6-(N,N-dimetilamino)naftalen-2-ilo, o grupo o grupo benzo[b]furan-5-ilo, o grupo o grupo benzo[b]tiofen-5-ilo, o grupo lH-indol-5-ilo, o grupo 1-metil-lH-indol-5-ilo, o grupo 1-etil-lH-indol-5-ilo, o grupo benzotiazol-6-ilo, o grupo 2-aminobenzotiazol-6-ilo, o grupo quinolin-3-ilo, o grupo quinolin-6-ilo, o grupo 2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-ilo, o grupo benzo[d]isotiazol-5-ilo, o grupo lH-indazol-5-ilo, o grupo l-metil-lH-indazol-5-ilo, o grupo l-etil-lH-indazol-5-ilo, o grupo imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, o grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, o grupo 1-etil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, o grupo isoquinolin-6-ilo ou o grupo 1-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-6-ilo e o grupo Y representa o átomo de hidrogénio.
Os compostos (I) da presente invenção podem ter um ou mais carbonos assimétricos dependendo do tipo de substituintes. Por exemplo, onde o grupo R contém um ou mais carbonos assimétricos, existem dois tipos de isómeros ópticos quando o número de carbonos assimétricos é 1, e quando o número de carbonos assimétricos é 2, existem quatro tipos de isómeros ópticos e dois tipos de diastereómeros. Estereoisómeros puros incluindo isómeros ópticos e diastereómeros, quaisquer misturas, racematos e semelhantes de estereoisómeros, estão 51 todos dentro do âmbito da presente invenção. Além disso, os compostos (I) da presente invenção podem existir como isómeros geométricos com base numa estrutura de anel cicloalquilo e quaisquer isómeros geométricos em formas puras e quaisquer misturas de isómeros geométricos estão dentro do âmbito da presente invenção. Misturas tais como racematos podem, por vezes, serem preferidas de um ponto de vista de facilidade de fabrico.
Exemplos específicos dos compostos (I) da presente invenção incluem os seguintes compostos: 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3- [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-hidroxinaftalen-2- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(6-hidroxinaftalen-2-il) fenil] propiónico; 3-{4 —[2 —(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3 —{4— [2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)fenil}propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(7-hidroxinaftalen-2-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(7-hidroxinaftalen-2-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(5-hidroxinaftalen-2-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(5-hidroxinaftalen-2- il) fenil] propiónico; 52 3-[3-(6-aminonaftalen-2-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil] propionato de metilo; ácido 3- [3- ( 6-aminonaftalen-2-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil] propiónico; 3-[3-(7-aminonaftalen-2-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil] propionato de metilo; ácido 3 - [3-(7-aminonaftalen-2-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil] propiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N-met ilamino)naftalen- 2- il]feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N-metilamino) naftalen-2-il] fenil} propiónico; 3- {4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N,N-dimetilamino) naftalen-2-il] fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N,N-dimetilamino) naftalen-2-il]fenil}propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-(6-sulfamoilamino)naftalen- 2- il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 -[4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-(6-sulfamoilamino )naftalen-2-il) fenil]propiónico; 3- [4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-(6-metanossulfonilamino) naftalen-2-i1)fenil]propionato de metilo; Ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxietiloxi -3- (6- metanossulfonilamino) naftalen-2-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-(6-sulfamoilnaftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-(6-sulfamoilnaftalen- 2- il)fenilpropiónico; 3- {4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N-met ilsulfamoi1) naftalen-2-il] fenilJpropionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N-metilsulfamoi1) naftalen-2-il]fenilJpropiónico; 53 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N,N-dimetilsulf amoil) naftalen-2-il]fenil}propionato de metilo; Ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3- [6- (N,N- dimetilsulfamoil) naftalen — 2 — i1]fenil} propiónico; ácido 3-[3-(6-carboxinaftalen-2-il) -4- ciclo- hexilmetiloxifenil] propiónico; 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi]-3-(naftalen-2-i1) fenil] propiónico; 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi]-3-(naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi]-3-(naftalen-2-il) fenil] propiónico; 3-[4 —(4—fluorofenilmetiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-(4-fluorofenilmetiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil] propiónico; 3-[4-butiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-butiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil] propiónico; 3-[4-isopropiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-isopropiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 54 3-[4-(2-ciclopentiletiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(2-ciclopentiletiloxi-3-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; 3-[4-(2-ciclo-hexiletiloxi-3-(naftalen-2-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3 — [ 4—(2-ciclo-hexiletiloxi-3-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; 3 -[ 3-(naftaleη-2-il)-4-(2-feniletiloxi)feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-(naftalen-2-il)-4-(2- feniletiloxi)fenil]propiónico; 3 — {4—[2—(2—fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2- il)fenilJpropiónico; 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3-{4- [2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2- il)fenilJpropiónico; 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3 — {4—[2—(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2- il)fenilJpropiónico; ácido 3 — {4—[(furan-2-il)etiloxi]-3-(naftalen-2- il)fenilJpropiónico; 3-{3(naftalen-2-il)-4-[(priridin-3-il)metiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3-{3(naftalen-2-il)-4-[(priridin-3- il)metiloxi]fenilJpropiónico; 3-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenilJpropionato de metilo; 55 ácido 3-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenilJpropiónico; 3-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)et iloxi]-3-(naftalen-2-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3—{4—[2—(5— metil-2-feniloxazol-4-il)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil}propiónico; 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)fenilJpropionato de etilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-metoxinaftalen-2-il)fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-metoxinaftalen-2- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-l-il)fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-l- il) fenil]propiónico; ácido 3-{4-ciclo-hexilmetiloxi-3-[6—(2— hidroxietil)oxinaftalen-2-il]feniljpropiónico; ácido 3-[3-(6-(carboximetiloxinaftalen-2-il)-4-ciclo- hexilmet iloxi fenil Jpropiónico; 3-{4-ciclo-hexilmetiloxi-3-[6-(N, N- dimetilcarbamoilmetiloxi)naftalen-2-il]fenilJpropionato de metilo; ácido 3-{4-ciclo-hexilmetiloxi-3-[6-(N, N- dimetilcarbamoilmetiloxi)naftalen-2-il]feniljpropiónico ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(2- hidroxietilamino)naftalen-2-il]feniljpropiónico 3-[3-(6-acetilaminonaftalen-2-il) -4-ciclopentilmetiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(6-acetilaminonaftalen-2-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; 56 ácido 3 -{3-[6-(2-aminoacetilamino)naftalen-2-il]-4- ciclopentilmetiloxifenil}propiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(2- hidroxiacetilamino)naftalen-2-i1]-fenil}propiónico; 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{6-[(furan-2- carbonil)amino]naftalen-2-i1}fenil)propionato de metilo; ácido 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{6-[(furan-2- carbonil)amino]naftalen-2-i1}fenil)propiónico 3-[3-(6-carbamoilaminonaftalen-2-il) -4-ciclopentilmetiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(6-carbamoilaminonaftalen-2-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-(6-[metanossulfonilaminonaftalen- 2- il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-(6- [metanossulfonilaminonaftalen-2-il)feniljpropiónico; 3- {4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N, N- dimetilsulfamoilamino)naftalen-2-il]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[ 6 - (N, N- dimetilsulfamoilamino)naftalen-2-il]fenil}propiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[7—(2— hidroxiacetilamino)naftalen-2-il]fenilJpropiónico; 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{7-(furan-2- carbonil)amino]naftalen-2-il}fenil)propionato de metilo; ácido 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{7-(furan-2- carbonil)amino]naftalen-2-il}fenil)propiónico 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5-(naftalen-2-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3- [3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5-(naftalen-2- il)feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 57 3- [3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; ácido 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)fenilacético; 4- [4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]butirato de metilo; ácido 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2- il)fenil]butirico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(1-met il-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3 - [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-metil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; 58 ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-metil-lH-indol-5 il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-4-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-4- il)fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-4-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-4- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-4-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-4-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indol-4-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-4-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indol-4-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-metil-lH-indol-4- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-met il-lH-indol-4-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(l-metil-lH-indol-4- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(1-met il-lH-indol-4-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(l-metil-lH-indol-4- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-4- il)fenil]propiónico; 3-[4-butiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; 59 ácido 3-[4-butiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4 - (1-feniletiloxi)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(l- feniletiloxi)fenil]propiónico; 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(2- metilfenilmetiloxi)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(2- met ilfenilmetiloxi)fenil]propiónico; 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(3- metilfenilmetiloxi)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(3- met ilfenilmetiloxi)fenil]propiónico; 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(4- metilfenilmetiloxi)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(4- met ilfenilmetiloxi)fenil]propiónico; 3-{4-[bifenil-2-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4- [bifenil-2-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3- [ 4-(2-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3- [ 4-(3-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(4-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3- [ 4-(4-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 60 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-(2-clorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(3-clorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-(3-clorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3 - [ 4-(4-clorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-(4-clorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(2-bromofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-i)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-(2-bromofenilmetiloxi]-3-(lH-indo1-5- ilfenil]propiónico; 3-[4-(2,4-difluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(2,4-difluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(3,4-difluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(3,4-difluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(2,3-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(2,3-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(2,4-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(2,4-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 61 3-[4-(2,6-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(2,6-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(3,4-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 -[4-(3,4-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(4-bromo-2-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(4-bromo-2-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-{-3-(lH-indol-5-il)—4—[2— (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3 — {— 3—(lH-indol-5-il)-4-[2- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; 3-{-3-(lH-indol-5-il)—4—[4— (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3 — {— 3—(lH-indol-5-il)-4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-[4-isopropil-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[4-(3,5-dimetilfenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4- (3,5-dimet ilfenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3 - [ 4-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(biciclo[2,2,l]hept-2-ilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3 — {4 —[(bifenil-4-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4 - [ (bifenil-4-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; 62 3-[4-(2,3-dimetilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-(2,3-dimetilbutiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3 - [ 4 - (2-etilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; acido 3 - [ 4- ( 2-etilbutiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-heptiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenilJpropiónico; 3-{4-[4-(butiloxi)fenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3-{4-[4-(butiloxi)fenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenilJpropiónico; 3-[4-(3,5-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3- [ 4- (3,5-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3 — {— 3 —(lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-1-il)metiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3 — {— 3— (lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-1- il)metiloxi]fenil}propiónico; 3 — {— 3 —(lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-2-il) metiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3 — {— 3—(lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-2- il)metiloxi]fenil}propiónico; 3-{-4-[(furan-2-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3 —{— 4 —[ (furan-2-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenilJpropiónico; 3-{-4-[ (furan-3-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenilJpropionato de metilo; 63 ácido 3-{-4-[(furan-3-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil}propiónico; 3 — {— 3—(lH-indol-5-il)-4-[(tiofen-2-il)metiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[(tiofen-2- il)metiloxi]fenil}propiónico; 3-{-3-(lH-indol-5-il)—4—[2—(2— metilfenil)etiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-(2-(2- metilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-(2-(3- metilfenil)etiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-(2-(3- metilfenil)etiloxi]feniljpropiónico; 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-(2-(4- metilfenil)etiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-(2-(4- met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{-3-(lH-indol-5-i1)-4-(2-(2- metoxifenil)etiloxi]feniljpropiónico; 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-(2-(4- metoxifenil)etiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-(2-(4- metoxifenil)etiloxi]feniljpropiónico; 3-{4 —[2 —(2-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-(4-(2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; 3-{4-[2-(3-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-(4-(2-(3-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; 64 3-{4 —[2 —(4-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil}propionato de metilo; ácido 3 — {4— [2—(4-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-{2-[2- (trifluorometil)fenil]etiloxi}fenil]propiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-3-[1H- indol-5-il]fenil)propiónico; 3—{4—[2—(naftalen-2-il)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4- [ 2-(naftalen-2-il)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(lH-indol-3-il)etiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(lH-indol-3- il)etiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(3- fenilpropiloxi)fenil]propiónico; 3 — {— 3 —(lH-indol-5-il)-4 - [ 2-(feniloxi)etiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3 — {— 3—(lH-indol-5-il)-4-[2- (feniloxi)etiloxi]feniljpropiónico; 3-{4-[2-(2-clorofeniloxi)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3—{4— [2—(2-clorofeniloxi)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; 3-{4-[2-(4-clorofeniloxi)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(4-clorofeniloxi)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; 3 — {— 3 —(lH-indol-5-il)-4-[2-(feniltio)etiloxi]feniljpropionato de metilo; 65 ácido 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4- [2 (feniltio)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N- met ilamino)etiloxi]fenil}propiónico; 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenilJpropionato de etilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3 - [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-isopropil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-isopropil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[-3-(1-butil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3- [-3-(1-butil-lH-indol-5-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; 3-[-3-(l-ciclopentil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[-3-(l-ciclopentil-lH-indol-5-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-[1-(2-hidroxietil)-lH-indol-5—i1]feniljpropiónico; 66 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(l-metil-lH-indol-5 il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-etil-lH-indo1-5 il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5 il)fenil]propiónico; 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(l-etil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(l-etil-lH-indol-5 il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1,3-dimetil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1,3-dimetil-lH-indol-5 il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-formil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-formil-lH-indol-5 il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-formil-1-metil-lH-indol 5-il)feniljpropiónico; 3-[-3-(3-acetil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[-3-(3-acetil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; 3-[-3-(3-acetil-l-metil-lH-indol-5-il) -4-ciclopentilmetiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[-3-(3-acetil-l-metil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; 67 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3- [3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 4- [4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]butirato de metilo; ácido 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]butirico; 3-[4-ciclo-hextilmetiloxi-3-(2,3-dimetil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hextilmetiloxi-3-(2,3-dimetil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l,2,3-trimetil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1,2, 3-trimetil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 68 3-[3-(benzo[b]furan-5-il) - 4- ciclopentilmetiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(benzo[b]furan-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hextilmetiloxi-3-(2,3-dimetilbenzo[b]furan-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hextilmetiloxi-3-(2,3-dimetilbenzo[b]furan-5-il)fenil]propiónico; 3-[3-(benzo[b]tiofen-5-il) -4- ciclopentilmetiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(benzo[b]tiofen-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzotiazo1-5-il)fenil]propiónico; 3-[3-(2-aminobenzotiazol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propionato de etilo; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il)-4-ciclo-hexilmetiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclo-hexilmet iloxifenil]propiónico; 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il)-4-butiloxifenil]propionato de etilo; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il) -4-butiloxifenil]propiónico; 69 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il) -4-ciclopentiloxifenil]propionato de etilo; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il) -4-ciclopentiloxifenil]propiónico; 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il)-4-ciclo-hexiloxifenil]propionato de etilo; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il)-4-ciclo-hexiloxifenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilaminobenzotiazol-6-il)fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilaminobenzotiazo1-6-il)fenil]propiónico; 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-ciclopentimetiloxifenil]propionato de etilo; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-ciclopentimetiloxifenil]propiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[2-(N,N-dimetilamino)benzotiazol-6-il]feniljpropionato de etilo;
ácido 3 -{4-ciclopentilmetiloxi-3-[2-(N, N dimetilamino)benzotiazol-6-il]fenil}propiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-imino-3-meti1-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)fenil]propionato de etilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-imino-3-metil-2,3-di hidrobenzotiazol-6-il)feniljpropiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[3-met il-2-(metilimino-2,3-di- hidrobenzotiazol-6-il]feniljpropionato de etilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[3-metil-2-(metilimino-2,3 di-hidrobenzotiazo1-6-il]fenil}propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metoxibenzotiazol-6- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzotiazol-6-il)fenil]propionato de etilo; 70 ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzotiazol-6-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-tioxo-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)fenil]propionato de metilo; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-6-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il)fenil]propiónico; 3-[4-benziloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-benziloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3-[4-benziloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-benziloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 71 3-[4-(4-t-butilfenilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(4-t-butilfenilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[3-(naftalen-2-il)-4-feniloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(naftalen-2-il)-4-feniloxifenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-ciclo-hexiloxifenil]propiónico; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(3 metilciclopentiloxi)fenilJpropiónico; ácido 3-[4-(2-fluorofeniloxi-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3—{4—[2—(acetilamino)fenilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(2 metanossuifonilaminofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3{4 — [ (2-clorotiofen-5-il)metiloxi-3-(lH-indol-5 il)feniljpropiónico; ácido 3{4-[2-(benzenossulfonil)etiloxi]-3-(lH-indol-5 il)feniljpropiónico; ácido 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-hidroximetil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(2-carboxi-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3-(3-carboximetil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; ácido 3-[4-(4-fluorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-(1-metil-lH-indol-5-il)— 4 —[4— (trifluorometil)fenilmetiloxi]fenil}propiónico; 72 ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-3-(1-met il- lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indol-5-il)-4-(4- fluorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indol-5-il)-4-(4- trifluorometil)fenilmetiloxi]feni1}propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indol-5-il)-4-{2-[4-(N,N- dimetilamino)feniljetiloxifenil)propiónico; ácido 3-[5-(1-carboximetil-lH-indol-5-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5- il)metoxifenil]propiónico; ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-fluor0-5-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-fluor0-5-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3- [4-ciclo-hexiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5-il)-5-fluorofeni1]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5-il)-5-fluorofeni1]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-hexiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 73 ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-propil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-propil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-4-ciclo-hexiloxi-3-(l-propil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzo[b]tiofen-5-il)-4- ciclopentiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzo[b]tiofen-5-il)-4-ciclo- hexiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzotiazo-6-il)-4- ciclopentiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-(2- clorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-(4- fluorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-{3-(benzotiazol-6-il)-4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-(3-[benzotiazol-6-il]—4 — {2—[4-(N,N- dimetilamino)fenil]etil}fenil)propiónico; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-(4- fluorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il) -4-(2- clorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-{3-(2-aminobenzotiazo -6-il)-4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il)—4—{2—[4-(N,N- dimetilamino)fenil]etil}fenil)propiónico; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il)-4-(ciclopentiloxi)-5-fluorofenil]propiónico; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il)-4-(ciclo-hexiloxi)-5-fluorofeni1]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(quinolin-3-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(quinolin-6-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(quinolin-6-il)fenilJpropiónico; ácido 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(quinolin-6-il)fenilJpropiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi)-3-(2-metilquinolin-6-il)fenil]propiónico.
Exemplos específicos dos compostos (I) da presente invenção incluem os seguintes compostos: 3-[4-ciclopentiloxi-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3- [3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(naftalen-2-il)fenil ] propionato de metilo; ácido 3- [ 3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; 3-[3-(naftalen-2-il)-5-nitro-4-(1-feniletiloxi)fenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-5-(naftalen-2-il) -4-(1-feniletiloxi)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5-(naftalen-2-il) -4-(1- feniletiloxi)feniljpropiónico; 3-[4-(4-metilbenziloxi)-3-(naftalen-2-il)-5- nitrofenil]propionato de metilo; 75 3-[3-amino-4-(4-metilbenziloxi)-5-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(4-metilbenziloxi)-5-(naftalen-2 il)fenil]propiónico; 3-{4-[2-(4-metilfenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-{3-amino-4-[2-(4-met ilfenil)etiloxi]-5-(naftalen-2-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-{3-amino-4-[2-(4-met ilfenil)etiloxi]-5-(naftalen-2 il)feniljpropiónico; 3-[3-(naftalen-2-il)-5-nitro-4-(3-fenilpropiloxi)fenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-5-(naftalen-2-il) -4-(3-fenilpropiloxi)fenil]propionato de metilo; ácido 3 -[3-amino-5-(naftalen-2-il)-4-(3 fenilpropiloxi)fenil]propiónico; 3-(3-[naftalen-2-il]-5-nitro-4-{1—[4 — (trifluorometil)feni1]etiloxi}fenil)propionato de metilo; 3-(3-amino-5-[naftalen-2-il] -4-{1—[4 — (trifluorometil)feni1]etiloxi}fenil)propionato de metilo; ácido 3-(3-amino-5-[naftalen-2-il]4—{1—[4— (trifluorometil)fenil]etiloxi}fenil)propiónico; 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-( naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3 — {4—[2—(2—fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-{3-amino-4-[2—(2—fluorofenil)etiloxi]-5-(naftalen-2-il)feniljpropionato de metilo; 76 ácido 3-{3-amino-4- [ 2-(2-fluorofenil)etiloxi]-5-(naftalen-2-il)fenil}propiónico; 3-[4-(3-metilbutiloxi)-3-(naftalen-2-il) - 5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(3-metilbutiloxi)-5-(naftalen-2-il)-fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(3-metilbutiloxi)-5-(naftalen-2-il)-fenil]pr op i ón i c o; 3-[4-(2, 3-dimetilbutiloxi)-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(2,3-dimet ilbut iloxi)-5-( naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(2,3-dimetilbutiloxi)-5-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3-(4-{4-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-(3-amino-4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-5-(naftalen-2-il]fenil)propionato de metilo; ácido 3-(3-amino-4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-5 (naftalen-2-il]fenil)propiónico; 3-{3-(naftalen-2-il)-5-nitro-4-[ 2-(N-fenil-N-metilamino)etiloxi]fenil}propionato de metilo;
3-{3-amino-5-(naftalen-2-il)-4-[2-(N-fenil-N-metilamino)etiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3 -{3-amino-5-(naftalen-2-il)-4-[2-(N-fenil-N metilamino)etiloxi]feni1jpropiónico; 3-{3-(naftalen-2-il)-5-nitro-4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropionato de metilo; 3-{3-amino-5-(naftalen-2-il) - 4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3-{3-amino-5-(naftalen-2-il) -4-[4 (trifluoromet il)fenilmetiloxi]feni1}propiónico; 77 3-[4-(cis-2-metilciclopentiloxi)-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(cis-2-metilciclopentiloxi)-5-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(cis-2-metilciclopentiloxi)-5-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3-[4-(2-metilpropiloxi)-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(2-metilpropiloxi)-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 -[3-amino-4-(2-metilpropiloxi)-3-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; 3-[4-(trans-4-metilciclo-hexiloxi)-3-( naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(trans-4-metilciclo-hexiloxi)-5-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(trans-4-metilciclo-hexiloxi)-5-(naftalen- 2- il)fenil]propiónico; 3- [4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(l-etil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(l-etil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 78 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(l-etil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(l-etil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[3-(lH-indol-5-il)-5-nitro-4-(l-feniletiloxi) fenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-5-(lH-indol-5-il)-4-(l-feniletiloxi) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5-(lH-indol-5-il)-4-(1-feniletiloxi )fenil] propiónico; 3-[3-(1-metil-lH-indol-5-il)-5-nitro-4-(1-feniletiloxi) fenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-5-(1-metil-lH-indol-5-il)-4-(1-feniletiloxi) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5-(1-metil-lH-indol-5-il) - 4-(1-feniletiloxi) fenil]pr op i ón i c o; 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[ 3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indol-5-i1) fenil] propiónico; 79 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(1-metil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-metil-lH-indol-5-i1) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3-{3-(lH-indol-5-il)-5-nitro-4-[4-(trifluorometil) benziloxi] fenil}propionato de metilo; 3-{3-amino-5-(lH-indol-5-il)-4-[4-(trifluorometil) benziloxi] fenil}propionato de metilo; ácido 3 — {3 - amino-5-(lH-indol-5-il)-4-[4-(trifluorometil) benziloxi] feniljpropiónico; 3-[4-(2-etilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(2-etilbutiloxi)-5-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(2-etilbutiloxi)-5-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-4-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-4 il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-4 il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-4 il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-4 il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-4 il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-6-il)fenil]propionato de metilo; 80 ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-6 il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-6- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-6- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(2-etil-2H-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(2-etil-2H-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3 -[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; 81 ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indazol-5 il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indazol-5-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-heptiloxi-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-heptiloxi-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3 - [ 4-(2-etilbutiloxi)-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3- [ 4-(2-etilbutiloxi)-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-(indan-2-iloxi)-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2-iloxi)fenil]propionato de metilo; 82 ácido 3 —[3 —(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2 iloxi)fenil]propiónico; 3-[4-(4-fluorobenziloxi)-3-(lH-indazol-5-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-(4-fluorobenziloxi)-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(4-fluorobenziloxi)-3-(1-met il-lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(4-fluorobenziloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-{3-(lH-indazol-5-il)—4—[4— (trifluorometil)benziloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{3-(lH-indazol-5-il)-4-[4- (trifluorometil)benz iloxi]fenil}propiónico; 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indazol-5- il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; 3-{4 —[2 —(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazol- 5 — i1)feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(l-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(lH-indazol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 83 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2-iloxi)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-5-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2-iloxi)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2- iloxi)fenil]propiónico; 3-[3-(benzo[d]isotiazol-5-il)-4-ciclopentiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(benzo[d]isotiazol-5-il)-4- ciclopentiloxifenil]propiónico; 3-[3-(benzo[c]isotiazol-5-il)-4-ciclopentiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(benzo[c]isotiazol-5-il)-4- ciclopentiloxifeniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(imidazo[1,2-a]piridin-6- il)fenilJpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]pyridin-6- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-pirrolo[2, 3-b]pyridin-6-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-pirrolo[2,3- b]pyridin-6-il)fenilJpropiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(isoquinolin-6-il)fenil]propionato de metilo; 84 ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(isoquinolin-6 il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(isoquinolin-6-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(isoquinolin-6- il)fenil]propiónico; 3-{4-[4-(trifluorometil)fenilmetiloxi]-3-(isoquinolin-6-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[4-(trifluorometil)fenilmetiloxi]-3-(isoquinolin-6-il)feniljpropiónico; 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(isoquinolin-6-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3- [ 4-(indan-2-iloxi)-3-(isoquinolin-6- il)fenil]propiónico; 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-6-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3 -[3-(lH-indazol-5-il)-4-(2- metilpropiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 -[3-(lH-indazol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(lH-indazol-5-il)-4-(4- met ilfenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(4-clorofenilmetiloxi)-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 85 ácido 3-{3-(lH-indazol-5-il)-4- [2-(2 met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{3-(lH-indazol-5-il)-4-[2-(4- met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(ΙΗ-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-(3-[lH-indazol-5-il]-4-{2-[2- (trifluorometil)fenil]etiloxi}fenil)propiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etil}-3-[lH-indazol-5—i1]fenil)propiónico; ácido 3-{3-(lH-indazol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N- met ilamino)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(1-meti1-1H-indazol-5-il) -4-(2- metilpropiloxi)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4- ( 2-etilbutiloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-heptiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [3- (1-meti1-1H-indazol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(1-meti1-1H-indazol-5-il) -4-(4- met ilfenilmetiloxi)fenil]propiónico; 86 ácido 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5 il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(3 — fluorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5 il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(4-clorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5- 3 — {3—(1-metil-lH-indazol-5-il)-4-[4 il)fenil]propiónico; ácido (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3 — {3 —(l-metil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(2 met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3 — {3 —(l-metil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(4 met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazοΙό -il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)feniljpropiónico; ácido 3-(3-[l-metil-lH-indazol-5-il]-4-{2-[2- (trifluorometil)fenil]etiloxi}fenil)propiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etil}-3-[1-met il-lH-indazol-5-il]fenil)propiónico; ácido 3-{3-(1-metil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N- met ilamino)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(2- metilpropiloxi)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4- ( 2-etilbutiloxi)-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 87 ácido 3-[4-ciclo-heptiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5 il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(l- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(4- met ilfenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(2- fluorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(3- fluorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(4- fluorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(4-clorofenilmetiloxi)-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(2- met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(4- met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(2- fluorofenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(3- fluorofenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(4- fluorofenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(l-etil-lH-indazol-5-il)feniljpropiónico; ácido 3-(3-[l-etil-lH-indazol-5-il]-4-{2- [2 (trifluorometil)fenil]etiloxi}feni1)propiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etil}-3-[1-etil-lH- indazol-5-il]fenil)propiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N- met ilamino)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-fluoro-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [3-fluor0-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-fluoro-4-(4-fluorofenilmetiloxi)-5-(lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-fluoro-4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-5-(lH-indazol- 5-il)fenil{propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-fluoro-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-5- fluorofeni1]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-5- fluorofeni1]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-5-fluoro-4-(indan-2- iloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-5-fluoro-4-(l- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-(4-fluorofenilmetiloxi)-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 89 ácido 3-{3-amino-4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-5-(lH-indazol-5-il)fenil}propiónico; ácido 3-[3-amino-5-(lH-indazol-5-il) -4-(1- feniletiloxi)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(1-metil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(1-metil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-met il-lH-indaz ol-5-il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5-(1-meti1-1H-indazol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(l-etil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3 -[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(l-etil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(3-metil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l,3-dimetil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-etil-3-metil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-(3-carboxil-lH-indazol-5-il)-4- ciclopentiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3-(3-carboxil-l-metil-lH-indazol-5-il)-4- ciclopentiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3-(3-acetil-lH-indazol-5-il)-4- ciclopentiloxifenil]propiónico; 3-[3-(3-acetil-l-metil-lH-indazol-5-il)-4-ciclopentiloxifenil]propiónico; 90 ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(3-formil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(3-hidroxi-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(3-hidroxi-l-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(3-metoxi-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(3-methoxi-l-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico.
Entre eles, exemplos onde existem enantiómeros incluem: 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(l-feniletiloxi)fenil]propionato de met ilo; ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[4-(2,3-dimetilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4- (2,3-dimetilbutiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenilJpropiónico; ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(3- met ilciclopentiloxi)fenilJpropiónico.
Exemplos específicos do composto (I) da presente invenção incluem também enantiómeros destes compostos e suas misturas.
Outros exemplos onde existem enantiómeros incluem os seguintes: 91 ácido 3-[3-amino-5-(naftalen-2-il)-4 - (1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-5-(lH-indol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3- [3-amino-5-(l-metil-lH-indol-5-il) -4-(1- feniletiloxi)feniljpropiónico; ácido 3-[3-(lH-indazol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)feniljpropiónico; ácido 3 - [3- (l-metil-lH-indazol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3- [3- (l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5-(lH-indazol-5-il) -4-(1- feniletiloxi)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5-(1-metil-lH-indazol-5-il) -4-(1- feniletiloxi)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5-(l-etil-lH-indazol-5-il) -4-(1- feniletiloxi)feniljpropiónico;
Exemplos específicos do composto (I) da presente invenção incluem enantiómeros destes compostos e suas misturas.
Exemplos particularmente preferidos do composto (I) da presente invenção incluem os seguintes compostos: ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(β-hidroxinaftalen-2- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(β-hidroxinaftalen-2- il)feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-(6-aminonaftalen-2-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; 92 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N-metilamino)naftalen-2-il]fenil}propiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N,N- dimetilamino)naftalen-2-il]fenilJpropiónico; ácido 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi)-3-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi)-3-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(4-fluorofenilmetiloxi)-3-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; ácido 3- [ 4-butiloxi-3-(naftalen-2-il)fenilJpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; ácido 3- [4-ciclopentiloxi-3-(naftalen-2-il)fenilJpropiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(naftalen-2-il)fenilJpropiónico; ácido 3-[3-(naftalen-2-il)-4-(2- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2- il)fenilJpropiónico; ácido 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2- il)fenilJpropiónico; ácido 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2- il)fenilJpropiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-metoxinaftalen-2- il)fenil]propiónico; ácido 3-{4-ciclo-hexilmetiloxi-3-[6-(2- hidroxietiloxi)naftalen-2-il]fenilJpropiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(2- hidroxietilamino)naftaien-2-il]fenilJpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; 93 ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5 il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [ 4-butiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(2- met ilfenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(3- met ilfenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(4- met ilfenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(4-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-(3-clorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-(4-clorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 94 ácido 3-[4-(2,4-difluorofenilmetiloxi)-3-(ΙΗ-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-(3,4-difluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(2,3-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4- ( 2,4-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(2,6-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [ 4- (3,4-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3 -[4-(3,5-dimet ilfenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-(2-etilbutiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3—[4—(3,5-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(2- met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(3- met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)—4—[2—(4— metilfenil)etiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(2- methoxifenil)etiloxi]feni1}propiónico; ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)—4—[2—(4— methoxifenil)etiloxi]feni1}propiónico; 95 ácido 3 — {4— [2—(2-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil}propiónico; ácido 3—{4— [2—(3-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3 — {4— [2—(4-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-{2-[2- (trifluorometil)fenil]etiloxi}fenil]propiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-3-[1H- indol-5-il]fenil)propiónico; ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2- (feniloxi)etiloxi]feniljpropiónico; ácido 3—{4— [2—(2-clorofeniloxijetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3—{4— [ 2—(4—clorofeniloxijetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil}propiónico; ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2- (feniltio)etiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N- met ilamino)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4- ( 2-clorofenilmetiloxi)-3-(l-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 96 ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5 il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(l-etil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l,3-dimetil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(l-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(2,3-dimetil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l,2, 3-trimetil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzo[b]furan-5-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(2,3-dimetilbenzo[b]furan-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzo[b]tiophen-5-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; ácido 3- [3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il)-4-ciclo- hexilmet iloxi fenil ]propiónico; ácido 3- [3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4- butiloxifenil]propiónico; ácido 3- [3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4- ciclopentiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il)-4-ciclo- hexiloxifenil]propiónico; 97 ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il) -4 ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-methoxibenzotiazol-6- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzotiazol-6- il)fenil]propiónico; ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-( 2-tioxo-2,3-di- hidrobenzotiazol-6-il)fenil]propiónico ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-2,3-di- hidrobenzotiazol-6-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-3-metil-2,3-di- hidrobenzotiazol-6-il)fenil]propiónico ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(quinolin-3- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-3- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-6- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il)fenil]propiónico; ácido 3- [3-(benzotiazol-6-il)-4-ciclo- hexiloxifenil]propiónico; ácido 3-[4-(2-fluorofeniloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-(4-fluorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3 — {3 —(1-metil-lH-indol-5-il) -4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-3-[1-metil-lH-indol-5-il]fenil)propiónico; 98 ácido fluorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indol-5-il)-4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-(3-[l-etil-lH-indol-5-il]-4-{2-[4-(N,N- dimetilamino)fenil]etiloxi}fenil)propiónico; ácido 3- [4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [ 4-ciclo-hexiloxi-3-fluoro-5-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(l-metil-lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-fluoro-5-(l-metil-lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5-il)-5- fluorofenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5-il)-5- fluorofeni1]propiónico; ácido 3- [3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3- [3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(l-metil-lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(l-metil-lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-propil-lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(l-propil-lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3- [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(l-propil-lH-indol-5- il)feniljpropiónico; 99 ácido 3-[3-(benzo[b]tiophen-5-il)-4 ciclopentiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzo[b]tiophen-5-il)-4-ciclo- hexiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4- ciclopentiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-(2- clorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-(4- fluorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-{3-(benzotiazol-6-il)-4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-(3-[benzotiazol-6-il]-4-{2-[4-(N,N- dimetilamino)fenil]etil}fenil)propiónico;; ácido 3- [ 3-(2-aminobenzotiazol-6-il) -4-(4- fluorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il) -4-(2- clorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3 — {3—(2-aminobenzotiazol-6-il) -4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-(3-[2-aminobenzotiazo1-6-il]—4—{2—[ 4 - (N, N- dimetilamino)fenil]etil}fenil) -propiónico; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-(ciclopentiloxi)-5- fluorofeni1]propiónico; ácido 3 -[3-(2-aminobenzotiazo1-6-il)-4-(ciclo-hexiloxi)-5- fluorofeni1]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propiónico; ácido 3 — [ 4—(2-clorofenilmetiloxi)-3-(quinolin-3- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(quinolin-6-il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(quinolin-6-il)feniljpropiónico; 100 ácido 3 -[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(quinolin-6 il)fenil]propiónico.
Exemplos específicos particularmente preferidos do composto (I) da presente invenção incluem os seguintes compostos: ácido 3- [3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; ácido 3- [3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-5-(naftalen-2-il) -4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-(4-metil benziloxi)-5-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-amino-4- [ 2-(4-met ilfenil)etiloxi]-5-(naftalen-2-il)feniljpropiónico; ácido 3- (3-amino-5-[naftalen-2-il] —4—{1—[4- (trifluorometil)fenil]etiloxi}fenil)propiónico; ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-( naftalen-2- il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-amino-4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-5-(naftalen-2-il)feniljpropiónico; ácido 3-(3-amino-4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-5-[naftalen-2-il]fenilJpropiónico; ácido 3 -{3-amino-5-(naftalen-2-il)-4-[2-(N-fenil-N- met ilamino)etiloxi]fenil}propiónico; 3-{3-amino-5-(naftalen-2-il) - 4-[4-(trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3 -[3-amino-4-(2-metilpropyloxi)-3-(naftalen-2- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(l-etil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 101 ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(l-etil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-5-(lH-indol-5-il) -4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3- [3-amino-5-(1-metil-lH-indol-5-il) -4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 -[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-amino-5-(lH-indol-5-il) -4-[4- (trifluorometil)benz iloxi]fenil}propiónico; ácido 3-[3-amino-4-(2-etilbutiloxi)-5-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-heptiloxi-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [ 4-(2-etilbutiloxi)-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-(indan-2-iloxi)-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 102 ácido 3 - [ 4- ( indan-2-iloxi)-3-(1-metil-lH-indazol- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 3- (l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan- iloxi)feniljpropiónico; ácido 3-[4- (4-fluorobenziloxi)-3-(lH-indazol- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-(4-fluorobenziloxi)-3-(1-metil-lH-indazol- il)feniljpropiónico; ácido 3-{3-(lH-indazol-5-il)-4-[ (trifluorometil)benz iloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- (2-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indazol- il)fenilJpropiónico; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazo 5-il)fenilJpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(lH-indazol- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indazol- il)feniljpropiónico; ácido 3 -[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indazol- il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan- iloxi)feniljpropiónico; ácido 3 - [3-(benzo[d]isotiazol-5-il)- ciclopentiloxifenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(imidazo[1,2-a]piridin- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]piridin- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-pirrolo[2, b]piridin-6-il)feniljpropiónico; ácido 3- [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(isoquinolin- il)feniljpropiónico; 103 ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(isoquinolin-6 il)fenil]propiónico; ácido 3-{4-[4-(trifluorometil)fenilmetiloxi]-3-(isoquinolin-6-il)feniljpropiónico; ácido 3- [ 4-(indan-2-iloxi)-3-(isoquinolin-6- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-6-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3-(lH-indazol-5-il)fenilJpropiónico; ácido 3 -[3-(lH-indazol-5-il)-4-(2- metilpropyloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 -[3-(lH-indazol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3 -[3-(lH-indazol-5-il)-4-(4- met ilfenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(4-clorofenilmetiloxi)-3-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-(lH-indazol-5-il)-4-[2-(2- metilfenil)etiloxi]fenilJpropiónico; ácido 3-{3-(lH-indazol-5-il)-4-[2-(4- met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indazol-5- il)fenilJpropiónico; ácido 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indazol-5- il)fenilJpropiónico; ácido 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(ΙΗ-indazol-5- il)fenilJpropiónico; 104 ácido 3-(3-[lH-indazol-5-il]-4-{2- [2 (trifluorometil)fenil]etiloxi}fenil)propiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etil}-3-[lH-indazol- 5—i1]fenil)propiónico; ácido 3-{3-(lH-indazol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N- met ilamino)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3 - [ 4-n-butiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [ 3- (1-meti1-1H-indazol-5-il)-4-(2- metilpropiloxi)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4- ( 2-etilbutiloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-heptiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 - [3- (1-meti1-1H-indazol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(1-meti1-1H-indazol-5-il) -4-(4- met ilfenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(3 — fluorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(4-clorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3 — { 3— (1-metil-lH-indazol-5-il) -4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3 — {3 —(l-metil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(2- met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; 105 ácido 3 — {3 — (l-metil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(4 met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)feniljpropiónico; ácido 3-(3-[l-metil-lH-indazol-5-il]-4-{2-[2- (trifluorometil)fenil]etiloxi}fenil)propiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etil}-3-[1-met il-lH-indazol-5-il]feniljpropiónico; ácido 3-{3-(1-metil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N- met ilamino)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(2- met ilpropiloxi)feniljpropiónico; ácido 3 - [ 4-(2-etilbutiloxi)-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3- [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclo-heptiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(l- feniletiloxi)feniljpropiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(4- met ilfenilmetiloxi)feni1]propiónico; 106 ácido 3 - [3 - (l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(2 fluorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(3- fluorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(4- fluorofenilmetiloxi)fenil]propiónico; ácido 3 —[4—(4-clorofenilmetiloxi)-3-(l-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[4- (trifluorometil)fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(2- met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(4- met ilfenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(2- fluorofenil)etiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(3- fluorofenil)etiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(4- fluorofeniljetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(l-etil-lH-indazol-5-il)feniljpropiónico; ácido 3-(3-[l-etil-lH-indazol-5-il]-4-{2-[2- (trifluorometil)fenil]etiloxijfenil)propiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etil}-3-[1-etil-lH-indazol-5-il]fenil)propiónico; ácido 3-{3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N- met ilamino)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-fluoro-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [3-fluor0-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 107 ácido 3-[3-fluoro-4-(4-fluorofenilmetiloxi)-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-fluoro-4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-5-(lH-indazol- 5-il)feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-fluoro-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-5- fluorofeni1]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-5- fluorofenil]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-5-fluoro-4-(indan-2- iloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-5-fluoro-4-(l- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-(4-fluorofenilmetiloxi)-5-(lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-amino-4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-5-(lH-indazol- 5-il)feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5-(lH-indazol-5-il) -4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-met il-lH-indazo1-5-il)fenil]propiónico; 108 ácido 3-[3-amino-5-(1-metil-lH-indazol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(l-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(l-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-5-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico.
Como um sal do Composto (I) da presente invenção, prefere-se um sal farmaceuticamente aceitável. Isto significa que, quando é satisfeita pelo menos uma das condições de Y ser um átomo de hidrogénio, o grupo Ar conter o grupo carboxilo ou o grupo hidroxilo fenólico e o grupo Z ser o grupo hidroxilo fenólico, então o composto forma de 1 a 3 sais alcalinos, dependendo do número de grupos acídicos. Exemplos incluem, por exemplo, sais com bases inorgânicas tais como sódio e amónio e sais com bases orgânicas tal como trietilamina. Alternativamente, isto significa que, é satisfeita pelo menos uma das condições do grupo R conter um grupo amino substituído ou não substituído, o grupo Ar conter um grupo amino substituído ou não substituído e o grupo Z ser o grupo amino, então o composto forma de 1 a 3 sais acídicos, dependendo do número de grupos básicos. Exemplos incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico e sais com ácidos orgânicas tais como ácido acético e ácido nítrico.
Como compostos estruturalmente similares aos compostos da presente invenção descrevem-se os derivados do ácido bifenil-5-alcanóico e a sua utilização no documento W099/19291. No entanto, eles têm um aspecto estrutural diferente no facto da porção correspondente ao grupo "Ar", na fórmula (I) 109 anteriormente mencionada dos compostos da presente invenção, ser um grupo fenilo. Além disso, a Patente U.S. N° 5.391.817 (correspondente à Publicação Não Examinada da Patente japonesa (KOKAI) N° 7-22399) revela inibidores A2 biarilfosfolipases. No entanto, eles têm um aspecto estrutural diferente no facto da porção correspondente ao grupo "Ar", na fórmula (I) anteriormente mencionada dos compostos da presente invenção, ser apenas um grupo fenilo.
Os compostos (I) da presente invenção podem ser produzidos, por exemplo, usando as reacções de acordo com os vários métodos seguintes.
[Método de Preparação 1] (Passo 1)
Como se mostra no esquema 1 seguinte:
(Esquema 1) os compostos da presente invenção representados pela fórmula (III) [na qual n, R, Z e Ar têm os mesmos significados que os definidos acima (este composto é posteriormente referido simplesmente como "Composto (III)"], que constitui uma parte do âmbito do Composto (I) da presente invenção e que corresponde àqueles em que o grupo Y representa o átomo de hidrogénio, podem ser preparados por hidrolização de um composto representado pela fórmula (IV) [na qual Z1 é o mesmo que o Z mencionado acima ou, quando o Z do Composto (I) da 110 presente invenção é o grupo hidroxilo ou o grupo amino, o grupo pode ser um grupo hidroxilo protegido ou um grupo amino protegido; Ar' é o mesmo que o Ar mencionado acima ou, quando o Ar do Composto (I) da presente invenção é o grupo hidroxilo, o grupo carboxilo ou o grupo amino, o grupo pode ser um grupo hidroxilo protegido, um grupo carboxilo protegido ou um grupo amino protegido; Y' representa um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono e n e R têm os mesmos significados que os definidos acima; posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (IV)"] para converter o grupo OY' em grupo hidroxilo e, simultaneamente ou sucessivamente, eliminar um grupo protector do grupo hidroxilo, do grupo amino ou do grupo carboxilo caso exista.
No Composto (IV), apesar do grupo protector onde Z1 é um grupo hidroxilo protegido não ser particularmente limitado uma vez que o grupo não é alterado noutras reacções e pode ser eliminado quando necessário. Exemplos de Z1 do Composto (IV) incluem um grupo aciloxilo, incluindo substituição com o grupo acetilo ou semelhante, e o grupo hidroxilo substituído com um grupo protector que pode ser eliminado por um método convencional, tal como um grupo trialquilsililo, tal como o grupo t-butildimetilsililo. Além disso, exemplos do grupo amino protegido enquanto Z1 do Composto (IV) incluem um grupo amino substituído com um grupo protector que pode ser eliminado por hidrólise de um modo convencional, tais como os grupos protectores de tipo carbamato incluindo o grupo Boc e semelhante.
Além disso, exemplos do grupo hidroxilo protegido enquanto Ar' do Composto (IV) incluem um grupo aciloxilo, incluindo substituição com o grupo acetilo ou semelhante, e um grupo 111 hidroxilo substituído com um grupo protector que pode ser eliminado por um método convencional, tal como um grupo trialquilsililo incluindo o grupo t-butildimetilsililo. Além disso, exemplos do grupo carboxilo protegido enquanto Ar' incluem um grupo alquiloxicarbonilo, incluindo substituição com o grupo metilo, o grupo etilo ou semelhantes, que pode ser convertido em grupo carboxilo por hidrólise, ou que inclui substituição com o grupo t-butilo que pode ser eliminado por um método convencional. Além disso, exemplos do grupo amino protegido enquanto Ar' incluem um grupo amino substituído com um grupo protector que pode ser eliminado por hidrólise ou por um método convencional, tais como os grupos protectores de tipo carbamato incluindo o grupo Boc e semelhantes. Quanto à selecção, introdução e eliminação do grupo protector destes grupos hidroxilo e amino, pode referir-se literatura química, tal como Protective Group in Organic Synthesis, TERCEIRA EDIÇÃO, publicada por John Wiley & Sons e referências aí citadas e semelhantes. 0 Y' do Composto (IV) é preferivelmente um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Pode também usar-se um grupo protector vulgar para o grupo carboxilo, porque o grupo é removido como resultado da reacção do esquema (1). Os peritos podem facilmente perceber que, para tal fim, se pode realizar uma preparação num passo precedente à preparação do Composto (IV) ou noutro passo precedente por substituição apropriada por um grupo protector que irá ser usado.
Para a reacção de conversão do Composto (IV) no Composto (III), em geral faz-se o composto reagir, de preferência, numa base. Além disso, para a reacção de conversão do Composto (IV) no Composto (III), em geral faz-se o composto 112 reagir, de preferência, num meio inerte que nao iniba a reacção, preferivelmente num solvente polar.
Exemplos das bases usadas na reacção anterior incluem, por exemplo, bases de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, metóxido de sódio e t-butóxido de potássio e bases orgânicas tal como a trietilamina. No que respeita à quantidades das bases, usam-se geralmente de 1 a 20 moles, preferivelmente de 1 a 10 moles, para as bases de metais alcalinos, ou de 1 a grande excesso de moles para as bases orgânicas, com base no Composto (IV).
Exemplos de solventes polares incluem água, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, dioxano e semelhantes e estes solventes podem usar-se como uma mistura quando necessário. Como temperatura da reacção, escolhe-se uma temperatura apropriada de, por exemplo, a temperatura ambiente à temperatura de refluxo de um solvente. O tempo de reacção é, por exemplo, geralmente de 0,5 a 72 horas, preferivelmente de 1 a 48 horas, quando se usa uma base de metal alcalino, ou geralmente de 5 horas a 14 dias, quando se usa uma base orgânica. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (III). Além disso, quando está presente em Z1 ou Ar' um grupo protector de grupo hidroxilo, grupo carboxilo ou grupo amino que não pode ser removido pela reacção anteriormente referida, esse grupo protector pode ser removido por um método usado vulgarmente, por exemplo, uma reacção com um ácido mineral tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico 113 num solvente inerte, à temperatura ambiente ou sob aquecimento.
Para recolher o Composto (III) obtido como acima descrito da solução reaccional como um ácido carboxilico livre, realizam-se de preferência operações por evaporação de solvente, quando o solvente polar é um solvente solúvel em água, por neutralização do residuo com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico aquoso, por dissolução do resíduo num solvente solúvel em água, depois por lavagem da solução com uma solução aquosa levemente acídica, água ou semelhante, e por evaporação do solvente. Quando o solvente polar é um solvente insolúvel em água, realizam-se de preferência operações por neutralização da solução reaccional com um ácido inorgânico, por lavagem da solução com uma solução aquosa levemente acídica, água ou semelhante, e depois por evaporação do solvente.
Além disso, quando o Composto (III) forma um sal com a base usada depois da reacção para dar um sólido, o sal do Composto (III) pode ser obtido por isolamento e purificação do sólido por um método convencional.
[Método de Preparação 2] (Passo b)
Como se mostra no esquema 2 seguinte:
HaN
R*Q“4 /VcCH^-COOY
φΛ /MCH^-COOY (Esquema 2) 114 um composto representado pela fórmula (V) [posteriormente, referido simplesmente como "Composto (V)"], como os compostos (I) da presente invenção ou os compostos (IV) nos quais Z representa um grupo amino, pode ser preparado a partir de um composto representado pela fórmula (VI) na qual Z representa um grupo amino [posteriormente, referido simplesmente como "Composto (VI)"]. Nas fórmulas dos compostos (V) e (VI) n, R e Ar' têm os mesmos significados que os definidos antes. Exemplos de métodos específicos incluem, para a preparação do Composto (V) , um método de hidrogenação do grupo nitro no Composto (VI) por um método vulgarmente usado, tal como hidrogenação num solvente como metanol ou semelhante na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão activado ou óxido de platina, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, e um método de redução do grupo nitro em grupo amino usando ácido clorídrico a uma temperatura que vai da temperatura ambiente à temperatura de refluxo, na presença de pó de ferro ou estanho divalente.
[Método de Preparação 3] (Passo c)
Como se mostra no esquema 3 seguinte:
(Esquema 3)
um composto representado pela fórmula (VII) [posteriormente, referido simplesmente como "Composto (VII)"], enquanto Composto (I) da presente invenção no qual o grupo Y 115 representa Y'' e Z representa Z2 um grupo amino, pode ser produzido por esterificação do grupo carboxilo (COOH) do composto da presente invenção representado pela fórmula (VIII) [posteriormente, referido simplesmente como "Composto (VIII)"] por um método convencional. Na fórmula do Composto (VII), Y'' representa um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo - (CH2 )mNR18R19 ou um grupo C (R20) 2OC (0) A3R21, Z2 representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor, o átomo de cloro, o grupo nitro, o grupo metilo ou um grupo OR9, e n, R, Ar têm os mesmos significados que os definidos antes. 0 Z3 do Composto (VIII) representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor, o átomo de cloro, o grupo nitro, o grupo metilo ou um grupo OR9’ e OR9' representa um grupo trialquilsililo que pode ser removido por um método convencional, tal como o grupo t-butildimetilsililo ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Ar'' é o mesmo que Ar referido antes ou, quando o grupo hidroxilo está contido em Ar do Composto (I) da presente invenção, Ar" representa o grupo hidroxilo substituído com um grupo trialquilsililo que pode ser removido por um método convencional, tal como o grupo t-butildimetilsililo, ou quando o grupo carboxilo está contido em Ar do Composto (I) da presente invenção, Ar' ' representa um grupo alquiloxicarbonilo, incluindo substituição com o grupo t-butilo ou semelhante, que pode ser removido por um método convencional e portanto convertido em grupo carboxilo, ou quando o grupo amino está contido em Ar do Composto (I) da presente invenção, Ar'' representa um grupo amino substituído com um grupo protector de tipo carbamato que pode ser removido por um método convencional, tal como o grupo Boc. 0 símbolo "n" e R têm os mesmos significados dos referidos antes. 116
Exemplos do método para produzir o Composto (VII) incluem um método de permitir que o Composto (VIII) reaja com um haleto inorgânico, sem solvente ou num solvente inerte, para converter o composto num haleto ácido e depois permitir que o haleto ácido, per se ou dissolvido num solvente inerte, reaja com uma quantidade em excesso de hidróxido do alvo Y''. Exemplos de haletos inorgânicos usados neste método incluem cloreto de tionilo, cloreto de fosforilo, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo e semelhantes, e um exemplo preferido é o cloreto de tionilo. Exemplos de uma quantidade usada incluem geralmente uma quantidade que vai de equimolar a um grande excesso, preferivelmente de 1,5 a 5 moles, com base no Composto (VIII) . Exemplos de solventes inertes usados nesta reacção incluem, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano, éteres tais como tetra-hidrofurano e dioxano, e compostos de benzeno, tais como benzeno, tolueno, xileno e clorobenzeno. Estes solventes podem ser usados, por exemplo, cada um sozinho ou como uma mistura de solventes. Com vista a promover a reacção, pode adicionar-se uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilformamida. Como uma temperatura de reacção, escolhe-se geralmente uma temperatura apropriada que vai da temperatura ambiente à temperatura de refluxo de um solvente. Exemplos do tempo de reacção incluem geralmente de 0,5 a 24 horas, preferivelmente de 1 a 6 horas.
Exemplos de solventes inertes usados para a reacção com o hidróxido do Y'' alvo incluem, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano, éteres tais como tetra-hidrofurano e dioxano e compostos de benzeno, tais como benzeno, tolueno e xileno. A reacção pode também realizar-se com uma quantidade em excesso do hidróxido do Yr' alvo sem usar um solvente. Como 117 temperatura de reacção, escolhe-se uma temperatura apropriada que vai de -10°C à temperatura ambiente. Exemplos do tempo de reacção incluem geralmente de 0,5 a 24 horas, preferivelmente de 1 a 6 horas.
Além disso, quando um grupo protector do grupo hidroxilo, do grupo carboxilo ou do grupo amino está presente em Z3 ou Ατ'\ o Composto (VII) pode ser obtido por remoção do grupo protector por um método vulgarmente usado.
Outros métodos para produzir o composto (VII) desejado incluem, por exemplo, a "esterificação usando um álcool" descrita em Shin Jikken Kagaku Koza (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co., Ltd), vol. 14, p. 1002, a "esterificação usando um agente de alquilação em 0", ibid, no mesmo volume, p. 1002, a "esterif icação usando um haleto de alquilo", ibid, no mesmo volume, p. 1008, a "esterificação usando um agente de desidratação", ibid, vol. 22, p. 45, e semelhantes.
Com vista a produzir os compostos (I) da presente invenção, os anteriormente referidos Composto (IV), Composto (V) e Composto (VI) [incluindo partes do Composto (III), do Composto (VII), e do Composto (VIII)] usados nos métodos de preparação de 1 a 3, podem ser produzidos por, por exemplo, qualquer um dos métodos de preparação 4 a 16 mostrados abaixo.
[Método de Preparação 4] (Passo d-1)
Como se mostra no esquema 4 seguinte: 118
Af*-B L1 L2 (Esquema 4) um exemplo do método para produzir o Composto (IV) anteriormente referido inclui um método de permitir que um composto representado pela fórmula (IX) [posteriormente simplesmente referido como "Composto (IX)"] reaja com um derivado do ácido borónico representado pela fórmula (X) [posteriormente simplesmente referido como "Composto (X)"]. Na fórmula do Composto (IX), n, R, Z1 e Y' têm os mesmos significados que os referidos acima. Na fórmula do Composto (X) , L1 e L2, cada um ou ambos, representam o grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo tendo de 1 a 8 átomos de carbono (p. ex., o grupo metoxilo, o grupo etoxilo, o grupo propoxilo, o grupo isopropoxilo, o grupo ciclo-hexiloxilo), um grupo feniloxilo substituído ou não substituído, ou L1 e L2 podem ligar-se um ao outro para formar um anel incluindo o átomo de boro [este anel pode ser saturado ou insaturado e pode conter um heteroátomo diferente de boro (p. ex . , o átomo de oxigénio) e o anel pode ainda ser substituído] para representar um éster cíclico de 5 ou 6 elos de ácido arilborónico (p . ex., 9-borabiciclo[3, 3,r ]nonano, 1,2,3- dioxaborolano, 4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolano) , e Ar' tem o mesmo significado definido acima. 119
Além disso, como se mostra no esquema 5 seguinte:
Âf* C0OY*
(Esquema 5) um exemplo do método para produzir o Composto (IV) anteriormente referido inclui um método de fazer reagir uma combinação de um composto representado pela fórmula (XI) [posteriormente simplesmente referido como "Composto (XI)"] e um composto representado pela fórmula (XII) [posteriormente simplesmente referido como "Composto (XII)"]. Na fórmula do Composto (XI), n, R, Z1, Y', L1 e L2 têm os mesmos significados que os referidos acima. 0 G do Composto (XII) representa cloreto, brometo, iodeto, o grupo mesilato, o grupo triflato ou um grupo arenossulfonato e Ar' tem o mesmo significado que o definido acima.
Especificamente, um exemplo inclui um método de preparação do Composto (IV) realizando a reacção de Suzuki descrita em, por exemplo, Jikken Kagaku Koza 4a Edição (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co., Ltd), vol. 25, p. 403, com uma combinação referida tanto no esquema 4 como no esquema 5 ou em ambos. Um exemplo específico inclui a reacção do Composto (IX) [ou do Composto (XI)] com o Composto 120 (X) [ou o Composto (XII) ] num solvente, na presença de um catalisador de paládio disponível comercialmente ou de um catalisador preparado a partir de um complexo de paládio e de um ligando e de uma base.
Como catalisador de paládio, pode ser adquirido e adicionado ao sistema reaccional um catalisador disponível comercialmente tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio, tetraquis(metildifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio, diclorobis(triciclo-hexilfosfina)paládio, diclorobis(trienilfosfina)paládio, acetato de paládio, cloreto de paládio, cloreto de bis(acetonitrilo)paládio, tris(dibenzildenoacetona)paládio e cloreto de bis(difenilfosfinoferroceno)paládio, per se, ou pode adicionar-se um catalisador que seja preparado separadamente, e isolado, a partir de acetato de paládio, tris(dibenzildenoacetona)dipaládio e semelhantes e de ligandos arbitrários. Além disso, um catalisador considerado como participando verdadeiramente na reacção pode também ser preparado misturando no sistema reaccional acetato de paládio, tris(dibenzildenoacetona)dipaládio e semelhantes e de ligandos arbitrários. A valência do paládio pode ser 0 ou pode ser +2. Exemplos do ligando incluem ligandos fosfina, tais como trifurilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, tri(ciclo-hexil)fosfina, tri(t-butil)fosfina, diclo-hexilfenilfosfina, 1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno, 2-dicilo-hexilfosfino-2'-dimetilamino-1,1'-bifenilo e 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo e ligandos que mimetizam a fosfina, tais como imidazol-2-ilidenocarbenos. Os equivalentes químicos do catalisador de paládio podem ser um equivalente ou uma quantidade catalítica e a quantidade é, preferivelmente, de 0,01 a 20,0 %mol e, mais preferivelmente, de 0,10 a 10,0 %mol. 121
Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de césio, fluoreto de potássio, fosfato de potássio, acetato de potássio, trietilamina, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, metóxido de lítio e semelhantes. A temperatura da reacção é, por exemplo, preferivelmente de 20°C a 150°C e exemplos particularmente preferidos incluem valores de 20°C a 120°C. 0 sistema reaccional poder ser quer um sistema de duas fases, de água e um solvente orgânico, quer um sistema homogéneo de um solvente orgânico contendo água ou um solvente orgânico. Quanto aos solventes orgânicos, exemplos incluem o uso de solventes de tipo hidrocarboneto, tais como tolueno, xileno e hexano, solventes de tipo halogéneo, tais como cloreto de metileno, solventes de tipo sulfóxido, tais como sulfóxido de dimetilo, solventes de tipo amida tal como dimetilformamida, solventes de tipo éter tais como tetra-hidrofurano, dioxano e diglima, solventes de tipo álcool tais como metanol e etanol, solventes de tipo nitrilo tal como acetonitrilo, solventes de tipo cetona tais como acetona e ciclo-hexanona, solventes de tipo éster tal como acetato de etilo, solventes de tipo heterociclico tal como piridina e semelhantes. Podem misturar-se e usar-se dois ou mais tipos de solventes orgânicos.
Para as condições reaccionais pode referir-se Miyaura, N. ,
Suzuki, A., Chemical Review, 1995, vol. 95, p. 2457; Snieckus, V., Chemical Review, 1990, vol. 90, p. 879 e semelhantes e referências ai citadas.
[Método de Preparação 4] (Passo d-2) 122
Como Composto (X) , pode usar- se o composto comercialmente disponível como um reagente ou como se mostra no esquema 6 seguinte: L1 4“d“2 / Ar*-B - - Ar^-6 L2 (X) (ΧΠ) (Esquema 6) o composto pode ser produzido a partir do Composto (XII), que está comercialmente disponível, ou pode ser sintetizado por um método conhecido ou um método similar, de acordo com o método descrito na referência anteriormente mencionada [Chemical Review, 1995, vol. 95, p. 2457] ou o método descrito em Satoh, Y., SYNTHESIS, 1994, p. 1146 ou de acordo com as referências aí citadas.
Por exemplo, exemplos incluem um método de preparação do Composto (X) por conversão do Composto (XII) num composto de lítio, usando um alquil-lítio tal como n-butil-lítio e t-butil-lítio, depois fazendo reagir o produto com um borato de trialquilo e tratando o produto com um ácido mineral tal como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico e o ácido fosfórico; e um método de preparação do Composto (X) por realização de uma reacção de acoplamento reticulado do Composto (XII) e de um (alcoxi)diboro na presença de um catalisador de paládio.
Um exemplo do método de preparação do Composto (XI) inclui um método de sujeitar o Composto (IX) a uma reacção semelhante à 123 no do Passo d-2 anteriormente referido, como se mostra esquema 7 seguinte:
coor
com* (Esquema 7) [Método de Preparaçao 4]
Como se mostra no esquema 8 seguinte:
124 um composto representado pela fórmula (XIII) [posteriormente simplesmente referido como "Composto (XIII)"] como Composto (IX), na qual o grupo Z1 representa Z4, pode ser preparado tratando intermediários ou matérias-primas representados pelas fórmulas (XIV) a (XVIII) [posteriormente simplesmente referidos como "Composto (XIV)" a "Composto (XVIII)] por qualquer um dos métodos seguintes ou uma combinação de vários métodos.
Nas fórmulas do Composto (XIII) ao Composto (XVIII), Z4 representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor, o átomo de cloro, o grupo nitro, o grupo metilo ou um grupo amino protegido com um grupo protector de tipo carbamato, tal como o grupo Boc, ou um grupo OR9 , e R9 representa um grupo trialquilsililo, tal como o grupo t-butildimetilsililo, um grupo acilo, tal como o grupo acetilo, ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono. 0 símbolo "n", R e Y' têm os mesmos significados dos referidos antes. Dependendo de η, Y', R e Z4 do Composto (XIII) usado como um intermediário do Composto (I) da presente invenção, podem escolher-se o Composto (XVI) a Composto (XVIII) que estão comercialmente disponíveis ou podem sintetizar-se por um método conhecido ou um método que lhe seja similar, e o Composto (XIII) pode ser preparado por qualquer um dos passos ou por uma combinação de alguns dos passos.
[Método de Preparação 4] (Passo e-1)
Um exemplo do método de preparação do Composto (XIII) a partir do Composto (XIV) ou o Composto (XVII) a partir do Composto (XVIII), inclui um método de fazer reagir o Composto (XIV) ou o Composto (XVIII) com um agente de alquilação, i.e., um composto representado por R-G (XIX) (na fórmula, R e 125 G têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente este composto é simplesmente referido como o "agente de alquilação"). Por exemplo, um exemplo inclui a reacção num solvente inerte, na presença de uma base apropriada.
Exemplos do agente de alquilação usado nesta reacção incluem iodetos, brometos e cloretos de compostos alquilo ou arilo, que estão comercialmente disponíveis ou que podem ser preparados de acordo com um método conhecido ou um método que lhe seja similar, e ésteres de ácido sulfúrico de compostos alquilo ou arilo, que podem ser obtidos por mesilação, arenossulfonilação ou trifluorometanossulfonilação de álcoois de alquilo ou álcoois de arilo. Exemplos da quantidade destes agentes incluem, geralmente, de 1 a 40 moles, preferivelmente, de 1 a 10 moles, com base no Composto (XIV) [ou no Composto (XVIII)]. Exemplos de solventes inertes usados nesta reacção incluem, por exemplo, álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como tetra-hidrofurano e dioxano, compostos de benzeno, tais como benzeno, tolueno e semelhantes, e estes solventes podem ser usados como uma xileno, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona e mistura se necessário. Exemplos da base usada nesta reacção incluem, por exemplo, compostos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, metóxido de sódio e t-butóxido de potássio e aminas terciárias orgânicas tais como piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8-diazobiciclo[5,4,0]undeceno, trimetilamina e trietilamina. Exemplos da quantidade das bases incluem, geralmente, de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1 a 5 moles, com base no Composto (XIV) [ou no Composto (XVIII)]. Como temperatura da reacção, geralmente, pode escolher-se uma temperatura 126 apropriada que vai da temperatura ambiente à temperatura de refluxo de um solvente e exemplos preferidos incluem uma temperatura que vai da temperatura ambiente a 80°C. 0 tempo de reacção pode geralmente ser de 1 hora a 6 dias, preferivelmente de 2 a 48 horas. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (XIII) [ou do Composto (XVII)]. Quando a reacção progride lentamente, pode adicionar-se um catalisador tal como iodeto de potássio e pó de cobre, numa quantidade de 0,1 a 1,5 moles com base na matéria-prima.
[Método de Preparação 4] (Passo e-2)
Além disso, a síntese do Composto (XIII) a partir do Composto (XIV) , ou a do Composto (XVII) a partir do Composto (XVIII), pode realizar-se pela reacção de Mitsunobu descrita na literatura [Mitsunobu, O., SYNTHESIS, 1981, p.l] .
Especificamente, está disponível um método no qual se faz reagir o Composto (XIV), ou o Composto (XIII), com um álcool de alquilo (ROH), que fornece o substituinte R e está comercialmente disponível, ou pode ser sintetizado por um método conhecido ou um método que lhe seja similar, num solvente orgânico , na presença de uma fosfina tal como trifenilfosfina e tributilfosfina e de um composto azo tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de di-isopropilo, N,N,N',N'-terametilazodicarboxamida, 1,1'- (azodicabonil)dipiperidina e Ν,Ν,Ν',Ν'- tetraisopropilcarboxamida. Exemplos do solvente incluem éteres tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano e dimetoxiloetano, solventes de tipo halogéneo tal como cloreto 127 de metileno, compostos de benzeno tais como benzeno, tolueno e xileno e estes solventes podem ser usados como uma mistura se necessário. Exemplos da quantidade da fosfina usada incluem, geralmente, de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1,5 a 5 moles, com base no Composto (XIV) [ou no Composto (XVIII)]. Exemplos da quantidade do composto azo usado incluem, geralmente, de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1,5 a 5 moles, com base no Composto (XIV) [ou no Composto
(XVIII)]. Exemplos da quantidade do álcool usado incluem, geralmente, de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1,5 a 5 moles, com base no Composto (XIV) [ou no Composto (XVIII)]. Como temperatura da reacção, geralmente, escolhe-se uma temperatura apropriada de -20°C a 60°C. Exemplos preferidos incluem uma temperatura de 0°C à temperatura ambiente. O tempo de reacção pode geralmente ser de 1 hora a 3 dias, preferivelmente de 3 a 24 horas. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (XIII) [ou do Composto (XVII)].
[Método de Preparação 4] (Passo e-3)
Um exemplo de preparação do Composto (XIII) ou do Composto (XVII) inclui também um processo de adicionar um alceno, que está comerciável disponível ou que pode ser preparado por um método conhecido ou um método que lhe seja similar, ao grupo hidroxilo fenólico do Composto (XIV) ou do Composto (XVIII), na presença de um catalisador ácido, para a conversão do substituinte R, como descrito em Jikken Kagaku Koza, 4a Edição (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 20, p. 200. Exemplos do alceno 128 usado nesta reacção incluem, por exemplo, isobutileno, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno, alcanos tendo um anel aromático tais como estireno substituído ou não substituído e ut-met ilest ireno e semelhantes. Exemplos da quantidade do alceno usado incluem, geralmente, de 1 mole a uma quantidade em grande excesso, preferivelmente de 1,5 a 10 moles, com base no Composto (XIV) [ou no Composto (XVIII)]. Exemplos do catalisador ácido usado incluem ácidos minerais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, trifluoreto de boro (incluindo um seu complexo solvente), ácido tetrafluorobórico, ácido trifluorossulfónico e semelhantes. Exemplos da quantidade do catalisador ácido usado incluem, geralmente, de 0,05 a 5 moles, preferivelmente de 0,1 a 2 moles, com base no Composto (XIV) [ou no Composto (XVIII)]. Exemplos do solvente incluem éteres tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano e dimetoxiloetano, solventes de tipo halogéneo tal como cloreto de metileno e compostos de benzeno tais como benzeno, tolueno e xileno e estes solventes podem ser usados como uma mistura se necessário. Além disso, o alceno que se faz reagir pode ser usado como um solvente. Como temperatura da reacção, geralmente, escolhe-se uma temperatura apropriada de -20°C a 60°C e exemplos preferidos incluem uma temperatura de 0°C a 50°C. 0 tempo de reacção é geralmente de 1 hora a 3 dias, preferivelmente de 3 a 24 horas. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia líquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (XIII) [ou do Composto (XVII)].
[Método de Preparação 4] (Passo e-4) 129
Entre o Composto (XIII) e o Composto (XVII), aqueles nos quais o substituinte R representa o grupo Rb anteriormente referido e em que cada um de A1 e A2 representa uma ligação simples, podem ser preparados fazendo reagir o Composto (XIV) ou o Composto (XVIII) com um haleto de arilo sob condições básicas, como descrito em Jikken Kagaku Koza, 4a Edição (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 20, p. 191. Exemplos do haleto de arilo usado nesta reacção incluem cloretos, brometos ou iodetos de um arilo substituído ou não substituído, que estão disponíveis comercialmente ou que podem ser sintetizados por um método conhecido ou por um método que lhe seja similar, e preferem-se os brometos e os iodetos. Alternativamente, pode ainda usar-se um triflato de arilo em vez do haleto de arilo. Exemplos da quantidade do haleto de arilo usado incluem, geralmente, de 1 mole a uma quantidade em grande excesso, preferivelmente de 2 a 10 moles, com base no Composto (XIV) [ou no Composto (XVIII)]. Exemplos da base usada nesta reacção incluem, por exemplo, compostos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, metóxido de sódio e t-butóxido de potássio e aminas terciárias orgânicas tais como piridina, 4- dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno, trimetilamina e trietilamina. Exemplos da quantidade destas bases incluem, geralmente, de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1 a 5 moles, com base no Composto (XIV) [ou no Composto (XVIII)]. Pode adicionar-se ao sistema reaccional, como catalisador, pó de cobre, haleto cuproso ou alcóxido de cobre. Além disso, por exemplo, pode ainda adicionar-se um catalisador de transferência de fase ou um éter-coroa. Exemplos da quantidade destes aditivos incluem, geralmente, de 0,05 a 3 moles, preferivelmente de 0, 1 a 1 moles, com base 130 no Composto (XIV) [ou no Composto (XVIII)]. Como solvente da reacção podem usar-se solventes de tipo hidrocarboneto tais como tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno e nitrobenzeno, solventes de tipo sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo, solventes de tipo amida tal como dimetilformamida, solventes de tipo éter tais como dioxano e diglima, solventes de tipo heterocíclico tal como piridina e semelhantes. Além disso, podem usar-se como mistura dois ou mais tipos de solventes orgânicos. Como temperatura da reacção, geralmente, escolhe-se uma temperatura apropriada que vai da temperatura ambiente a 300°C e exemplos preferidos incluem uma temperatura que vai da temperatura ambiente a 2 00°C. 0 tempo de reacção é geralmente de 1 hora a 7 dias, preferivelmente de 16 horas a 3 dias. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (XIII) [ou do Composto (XVII)].
Um exemplo de método de preparação do Composto (XIII) ou do Composto (XVII), nos quais o substituinte R representa o grupo Rb e em que cada um de A1 e A2 representa uma ligação simples, inclui o método descrito em [J. Tsuji, Journal of Organic Synthesis Association, 2001, vol. 59, N° 6, p. 609 ou nas referências ai citadas. Especificamente, o composto alvo pode ser preparados fazendo reagir o Composto (XIV) ou o Composto (XVIII) com um haleto de arilo ou um triflato de arilo, que estão comercialmente disponíveis ou que podem ser preparados por um método conhecido ou por um método que lhe seja similar, num solvente, na presença de um catalisador de paládio comercialmente disponível ou de um catalisador 131 preparado a partir de um complexo de paládio e de um ligando e de uma base.
Como o catalisador de paládio, pode adquirir-se e adicionar- se ao sistema reaccional um catalisador disponível comercialmente tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio, tetraquis(metildifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(tri-o- tolilfosfina)paládio, diclorobis(triciclo- hexilfosfina)paládio, diclorobis(trienilfosfina)paládio, acetato de paládio, cloreto de paládio, cloreto de bis(acetonitrilo)paládio, tris(dibenzildenoacetona)dipaládio e cloreto de bis(difenilfosfinoferroceno)paládio, per se, ou pode adicionar-se um catalisador que seja preparado separadamente, e isolado, a partir de acetato de paládio, tris(dibenzildenoacetona)dipaládio ou semelhantes e de ligandos arbitrários. Além disso, um catalisador considerado como participando verdadeiramente na reacção pode também ser preparado por mistura de acetato de paládio, tris(dibenzildenoacetona)dipaládio ou semelhantes e de ligandos arbitrários no sistema reaccional. A valência do paládio pode ser 0 ou pode ser +2. Exemplos do ligando incluem ligandos fosfina, tal como trifurilfosfina, tri(o- tolil)fosfina, tri(ciclo-hexil)fosfina, tri(t-butil)fosfina, diclo-hexilfenilfosfina, 1,1'-bis(di-t- butilfosfina)ferroceno, 2-diciclo-hexilfosfino-2 dimetilamino-1,1'-bifenilo e 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo e ligandos que mimetizam a fosfina tais como imidazol-2-ilidenocarbenos. Os equivalentes químicos do catalisador de paládio podem ser um equivalente ou uma quantidade catalítica e a quantidade é, preferivelmente, de 0,01 a 20,0 %mol e, mais preferivelmente, é de 0,10 a 10,0 %mol. 132
Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de césio, fluoreto de potássio, fosfato de potássio, acetato de potássio, trietilamina, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, metóxido de litio e semelhantes. A temperatura da reacção é preferivelmente de 20°C a 150°C e exemplos mais preferidos incluem uma temperatura de 20°C a 120 °C.
Exemplos de solventes orgânicos incluem solventes de tipo hidrocarboneto tais como tolueno, xileno e hexano, solventes de tipo halogéneo tal como cloreto de metileno, solventes de tipo sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo, solventes de tipo amida tal como dimetilformamida, solventes de tipo éter tais como tetra-hidrofurano, dioxano e diglima, solventes de tipo heterociclico tal como piridina e semelhantes. Podem misturar-se e usar-se dois ou mais tipos de solventes orgânicos.
[Método de Preparação 4] (Passo f) A conversão do Composto (XV) em Composto (XIV) ou do Composto (XVI) em Composto (XVIII) pode realizar-se por conversão do grupo metoxilo do Composto (XV) ou do Composto (XVI) em grupo hidroxilo por meio de uma desmetilação convencional e, quando o grupo COOY' é simultaneamente convertido em grupo carboxilo, realizar uma esterificação convencional do grupo carboxilo para preparar os compostos alvo. Exemplos da desmetilação incluem um método de reacção em complexo piridina/ácido clorídrico, a cerca de 180°C, um método de usar tribrometo de boro e semelhantes. Um exemplo da reacção de esterificação inclui o método referido no passo c do método de preparação 3. 133 [Método de Preparação 4] (Passo g)
Exemplos de conversão do Composto (XVI) em Composto (XV), do Composto (XVII) em Composto (XIII) ou do Composto (XVIII) em Composto (XIV), incluem brominação do Composto (XVI), do Composto (XVII) ou do Composto (XVIII) de acordo com um método descrito na literatura corrente no campo da quimica, por exemplo, Shin Jikken Kagaku Koza, (editado pela Sociedade Japonesa de Quimica, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 14, p. 354, para a preparação dos compostos alvo. Os exemplos incluem um método de usar brometo (Br2), um método de usar N-bromossuccinamida e semelhantes.
[Método de Preparação 4] (Passo b)
Como se mostra no esquema 9 seguinte: h2n o2n R* (CH2)n- COO Y' «g4"* R^~\^iCtt2)n-COQY'
Br (Esquema 9) um exemplo de síntese de um composto representado pela fórmula (XX) (na fórmula, n, R e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XX)"), como Composto (IX) no qual o grupo Z1 representa o grupo amino, inclui um método de redução do grupo nitro do composto representado pela fórmula (XXI) (na fórmula, n, R e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXI)"), 134 que é o Composto (IX) no qual o grupo Z1 representa o grupo amino, de acordo com um método vulgarmente usado, por exemplo, um método de redução do grupo nitro em grupo amino a uma temperatura que vai da temperatura ambiente à temperatura de refluxo, usando ácido clorídrico na presença de pó de ferro ou estanho divalente e semelhantes.
[Método de Preparação 5]
Como se mostra no esquema 10 seguinte:
ÍXXíV} (XXV) 2*
(Esquema 10) um composto representado pela fórmula (XXII) [n, R, Z4, Ar'' e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: pósteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXII)"], como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] no qual o substituinte Z representa Z4 e Ar representa Ar", pode também ser preparado pelo método descrito abaixo. 135 [Método de Preparação 5] (Passo e) 0 composto (XXII) pode ser preparado por introdução do substituinte R no grupo hidroxilo do composto representado pela fórmula (XXIII) [η, Z4, Ar'' e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXIII)"], de acordo com qualquer um dos métodos descritos no passo e do método de preparação 4, referido acima.
[Método de Preparação 5] (Passo h)
Quando R' num composto representado pela fórmula (XXIV) [na fórmula, R' representa o átomo de hidrogénio ou um grupo protector do grupo hidroxilo que pode ser removido por um método convencional (o grupo representa, por exemplo, um grupo alquilo tal como o grupo metilo, um grupo arilmetilo tal como o grupo benzilo, um grupo alquiloximetilo tal como o grupo metoximetilo e o grupo tetra-hidropiranilo, um grupo acilo tal como o grupo acetilo ou um grupo trialquilsililo tal como o grupo t-butildimetilsililo) e η, Z4, Ar'' e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXIV)"] é um grupo protector do grupo hidroxilo, o Composto (XXIII) pode ser preparado por remoção do grupo protector de acordo com um método descrito na literatura vulgar do campo da química, por exemplo, o anteriormente referido Protective Group in Organic Chemistry, 3a Edição, p. 246 ou nas referências aí citadas (notar que o Composto (XXI) e o Composto (XX) são o mesmo composto quando R' é o átomo de hidrogénio). Exemplos incluem, quando R' é o grupo metilo, um método de reacção a cerca de 180°C em complexo piridina/ácido clorídrico e de reacção de desmetilação usando tribrometo de 136 boro. Quando R' é o grupo benzilo, os exemplos incluem reacção de desbenzilação através de hidrogenação usando uma fonte de hidrogénio, tal como hidrogénio gasoso na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão activado. Quando R' é um grupo alquiloximetilo, tal como o grupo metoximetilo e o grupo tetra-hidropiranilo, ou um grupo acilo, tal como o grupo acetilo, os exemplos incluem uma reacção de desprotecção em que se realiza uma reacção num ácido mineral, tal como o ácido clorídrico. Além disso, quando R' é um grupo trialquilsililo tal como o grupo t-butildimetilsililo, os exemplos incluem um método de realizar uma reacção com um fluoreto, tal como fluoreto de tetra-n-butilamónio, num solvente e uma reacção de desililação em que se realiza a reacção num ácido mineral tal como o ácido clorídrico.
[Método de Preparação 5] (Passo d) 0 composto (XXIV) pode ser preparado por introdução do substituinte Ar'' num composto representado pela fórmula (XXV) [na fórmula, R', Z4, n e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXV)"], de acordo com qualquer um dos métodos descritos no passo d do método de preparação 4, referido acima.
[Método de Preparação 5] (Passo i) 0 composto (XXV) pode ser preparado por introdução de um grupo protector (por exemplo, um grupo alquilo tal como o grupo metilo, um grupo arilmetilo, tal como o grupo benzilo, um grupo alquiloximetilo, tal como o grupo metoximetilo e o grupo tetra-hidropiranilo, um grupo acilo, tal como o grupo 137 acetilo ou um grupo trialquilsililo, tal como o grupo t-butildimetilsililo) no grupo hidroxilo do Composto (XIV) acima referido, de acordo com um método descrito na literatura vulgar do campo da química, por exemplo, o anteriormente referido Protective Group in Organic Chemistry, 3a Edição, ou nas referências aí citadas (quando R' é o átomo de hidrogénio, o Composto (XXV) e o Composto (XIV) são o mesmo composto).
[Método de Preparação 6]
Como se mostra no esquema 11 seguinte:
(Esquema 11) um composto representado pela fórmula (XXVI) (na fórmula R, Z4, Ar'' e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXVI)"), como Composto (I) da presente 138 invenção [ou Composto (IV) acima referido] no qual n é um inteiro de valor 2 (etileno), pode também ser preparado pelo método mostrado abaixo.
[Método de Preparação 6] (Passo j) 0 Composto (XXVI) pode ser preparado por redução de uma ligação dupla de um composto representado pela fórmula (XXVII) (na fórmula, R, Z4, Ar" e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXVII)"] usando uma reacção de redução descrita na literatura vulgar do campo da química. Exemplos da reacção incluem um método de converter a ligação dupla do Composto (XIV) numa ligação simples por hidrogenação, usando uma fonte de hidrogénio, como hidrogénio gasoso, formato de amónio e hidrato de hidrazina, num solvente único ou numa mistura de solventes de tipo alcoólico, tal como metanol, solventes de tipo éster, tal como acetato de etilo, na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão activado.
[Método de Preparação 6] (Passo k) 0 composto (XXVII) pode ser preparado a partir de um composto representado pela fórmula (XXVIII) [na fórmula, R, Z4 e Ar' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXVIII)"]. Um exemplo do método de preparação inclui um método que utiliza a reacção de Horner-Edmonds descrita em Shin Jikken Kagaku Koza (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co., Ltd), vol. 14, p. 238. Especif icamente, o composto pode ser obtido fazendo reagir o Composto (XXVIII) com um éster de ácido 139 num dialquilfosfonoacético, comercialmente disponível, solvente inerte, por exemplo, um solvente de tipo álcool, tal como metanol ou etanol, ou num solvente de tipo éter, tal como tetra-hidrofurano e dimetoxiloetano, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio e alcóxido de sódio. Como temperatura da reacção, escolhe-se uma temperatura apropriada de -10°C à temperatura de refluxo de um solvente e os exemplos preferidos incluem uma temperatura de 0°C à temperatura ambiente. 0 tempo de reacção é geralmente de 1 a 16 horas, preferivelmente de 2 a 8 horas. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia líquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (XXVII).
[Método de Preparação 6] (Passo d) 0 composto (XXVIII) pode ser preparado por introdução do substituinte Ar' num composto representado pela fórmula (XXIX) [na fórmula, R e Z4 têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXIX)"], de acordo com qualquer um dos métodos descritos no passo d do método de preparação 4, referido acima.
[Método de Preparação 6] (Passo e) 0 composto (XXIX) pode ser preparado por introdução do substituinte R num composto representado pela fórmula (XXX) [na fórmula, Z4 tem o mesmo significado que o definido acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXX)"], que está comercialmente disponível ou que 140 pode ser preparado por um método conhecido ou por um método que lhe seja similar, de acordo com qualquer um dos métodos descritos no passo e do método de preparação 4, referido acima.
[Método de Preparação 7]
Como se mostra no esquema 12 seguinte: z zí
(xxvra) (XXXBí) (Esquema 12) um composto representado pela fórmula (XXXI) [na fórmula R, Z e Ar têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXI)"), como Composto (I) da presente invenção [ou o Composto (III)] no qual n é um inteiro de valor 1 (metileno), pode também ser preparado pelo método mostrado abaixo.
[Método de Preparação 7] (Passo a) 141
Especificamente, o Composto (XXXI) pode ser preparado por hidrólise do grupo nitrilo de um composto representado pela fórmula (XXXII) [na fórmula, R, Z4 e Ar' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXII)"] em grupo carboxilo de acordo com um método similar ao método mostrado no passo a do método de preparação 1, referido acima.
[Método de Preparação 7] (Passo 1) 0 composto (XXXII) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (XXXIII) [na fórmula, R, Z4 e Ar' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXIII)"] a, por exemplo, uma reacção de redução usando um hidrossilano descrito em Jikken Kagaku Koza, 4a Edição (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co., Ltd), vol. 26, p. 197. Por exemplo, o átomo de oxigénio no metileno do Composto (XXXIII) pode ser reduzido com um hidrossilano, tal como trietilsilano, e um ácido protónico, tal como o ácido trifluoroacético, ou um ácido de Lewis, tal como trifluoreto de boro, num solvente halogenado, tal como diclorometano, para obter o Composto (XXXII).
[Método de Preparação 7] (Passo m) 0 Composto (XXXIII) pode ser obtido fazendo reagir o anteriormente referido composto (XXVIII) com um cianeto de trimetilsililo usando um ácido de Lewis, particularmente iodeto de zinco, como um catalisador, num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano, como descrito em Jikken Kagaku Koza, 142 4a Edição (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co., Ltd), vol. 20, p. 445.
[Método de Preparação 8]
Como se mostra no esquema 13 seguinte: RO*4^(CHs)n<;OOY‘ RO-O* {CH^COOr H OOOOV) (XXXV) R O“4 MCH^OOr g-*tj
La B Μ2ΪΊ^^ (XXXVI) mh2CXXKVB) (Esquema 13) um composto representado pela fórmula (XXXIV) [na fórmula, X9 representa o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo e n, R, Z4 e Y'' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXIV)"], como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV)] no qual o substituinte Z representa Z4 e Ar representa a estrutura 2-aminobenzotiazol, pode também ser preparado pelo método mostrado abaixo.
[Método de Preparaçao 8] (Passo n)
Especificamente, o Composto fazendo reagir um derivado fórmula (XXXV) (na fórmula, (XXXIV) pode ser sintetizado de tioureia representado pela n, R, Y' e X9 têm os mesmos 143 significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXV)"), que é obtido fazendo reagir um derivado de anilina representado pela fórmula (XXXVI) [na fórmula, n, Re Z4 têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXVI)"], com um tiocianato alcalino, tal como o tiocianato de potássio ou o tiocianato de metilo, descrito em Shin Jikken Kagaku Koza (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co. , Ltd) , vol. 14, p. 1628, com brometo ou cloreto de sulfurilo num solvente inerte, tal como clorofórmio, e por essa via ciclizá-lo num anel benzotiazol pelo método descrito em Shin Jikken Kagaku Koza (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co., Ltd), vol. 14, p. 2212. Além disso, o Composto (XXXIV) no qual X9 representa o átomo de hidrogénio pode ser directamente obtido a partir do Composto (XXXVI) por um método tal como os descrito na literatura [F.H. Jackson et al., Journal of the Chemical Society Communication (J. Chem. So. Chem. Commun.), 1996, p. 268 e semelhantes], especificamente, fazendo reagir o Composto (XXXVI) com um sal alcalino do ácido tiociânico, tal como o tiocianato de potássio, em ácido acético, usando brometo.
[Método de Preparação 8] (Passo d) 0 Composto (XXXVI) pode ser preparado a partir do Composto (XIII) mencionado acima e de um derivado de ácido aminofenilborónico representado pela fórmula (XXXVII) (na fórmula, L1 e L2 têm os mesmos significados que os definidos acima) , que está comercialmente disponível ou que pode ser preparado por um método conhecido ou um método que lhe seja 144 similar, de acordo com o método descrito no passo d do método de preparação 4, mencionado acima. 0 Composto (I) da presente invenção ou um seu precursor pode também ser preparado modificando ou convertendo o grupo Ar (incluindo Ar' e Ar'') dos compostos obtidos por qualquer um dos métodos de preparação acima referidos, de acordo com o método descrito abaixo.
[Método de Preparação 9] (Passo e)
Como se mostra no esquema 14 seguinte:
nCOOY* 9™e '0 ^ (χχχνυ)
(CH^ftCOOV* CXXXIX) (Esquema 14) um composto representado pela fórmula (XXXVIII) [posteriormente referido simplesmente como "Composto (XXXVIII)"], como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] no qual Ar tem uma estrutura alcoxinaftalilo, pode ser obtido por alquilação do grupo hidroxilo no anel naftaleno de um composto representado pela fórmula (XXXIX) [na fórmula, n, R, Z4 e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXIX)"] pelo método descrito no passo e do método de preparação 4, mencionado acima. Na fórmula do Composto (XXXVIII), R10' é o 10 mesmo que R10 referido acima ou, quando RiU do Composto (I) da 145 presente invenção contem o grupo hidroxilo, o grupo pode representar um grupo aciloxilo, consistindo no grupo hidroxilo substituído com um grupo protector tal como o grupo acetilo, que pode ser convertido em grupo hidroxilo por hidrólise, ou o grupo hidroxilo substituído com um grupo protector, por exemplo, um grupo trialquilsililo, tal como o grupo t-butildimetilsililo, que pode ser removido por um método convencional. Além disso, quando R10 do Composto (I) da presente invenção contem o grupo carboxilo, o grupo pode representar um grupo alquiloxicarbonilo, consistindo no grupo carboxilo substituído com o grupo metilo, o grupo etilo ou semelhantes, que pode ser convertido em grupo carboxilo por hidrólise, ou um grupo alquiloxicarbonilo consistindo no grupo carboxilo substituído com o grupo t-butilo ou semelhantes, que pode ser removido por um método convencional. 0 Símbolo "n", R, Z4 e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima.
[Método de Preparação 10] (Passo o)
Como se mostra no esquema 15 seguinte:
(Esquema 15) um composto representado pela fórmula (XXXX) [posteriormente referido simplesmente como "Composto (XXXX)"], como Composto 146 (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] no qual Ar tem uma estrutura aminonaf tilo, pode também ser preparado a partir de um composto representado pela fórmula (XXXXI) [na fórmula, n, R, Z4, Y' e R11 têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente, este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXXI)"]. Na fórmula do Composto (XXXX) , R12' é o mesmo que R12 referido acima ou quando R12 do Composto (I) da presente invenção contem o grupo hidroxilo, o grupo pode representar um grupo aciloxilo, consistindo no grupo hidroxilo substituído com um grupo protector tal como o grupo acetilo, que pode ser convertido em grupo hidroxilo por hidrólise, ou o grupo hidroxilo substituído com um grupo protector, por exemplo, um grupo trialquilsililo, tal como o grupo t-butildimetilsililo, que pode ser removido por um método convencional. Além disso, quando R12 do Composto (I) da presente invenção contem o grupo amino, o grupo pode representar um grupo amino substituído com um grupo protector de tipo carbamato, tal como o grupo Boc, que pode ser removido por um método convencional. 0 Símbolo "n", R, Z4 e R11 têm os mesmos significados que os definidos acima.
[Método de Preparação 10] (Passo o-l)
Especificamente, o Composto (XXXX) pode ser preparado por condensação do Composto (XXXXI) com qualquer agente de acilação, incluindo um anidrido de ácido, um haleto de ácido, um cloreto de Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, um cloreto de alquilsulfonilo, um cloreto de N,N-dialquilsulfamoilo e semelhantes, num solvente inerte e, se necessário, na presença de uma base. Exemplos de solventes inertes usados nesta reacção incluem, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tal como diclorometano e clorofórmio, éteres 147 tais como tetra-hidrofurano, dioxano e éter dietilico, sulfóxido de dimetilo, Ν,Ν-dimetilformamida, acetonitrilo e semelhantes. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de solventes.
Entre os agentes de acilação acima referidos, exemplos do anidrido de ácido incluem anidrido acético, anidrido propiónico, anidrido butirico, anidrido valérico, anidrido isobutirico, anidrido piválico e semelhantes. Exemplos do haleto de ácido incluem cloreto de acetilo, cloreto de propionilo, cloreto de butirilo, cloreto de isobutirilo, cloreto de isovalerilo, cloreto de pivaloilo, cloreto de acetoxiacetilo e semelhantes. Exemplos do cloreto de N,N-dialquilcarbamoilo incluem cloreto de N,N-dimetilcarbamoilo. Exemplos do cloreto de alquilsulfonilo incluem o cloreto de metilsulfonilo, o cloreto de etilsulfonilo e semelhantes. Exemplos do cloreto de N,N-dialquilsulfamoilo incluem o cloreto de Ν,Ν-dimetilsulfamoilo e semelhantes. Exemplos da quantidade destes agentes incluem de 1 a 20 moles, preferivelmente de 1 a 10 moles, com base no Composto (XXXXI).
Exemplos da base usada na reacção anteriormente referida incluem, por exemplo, compostos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e metilato de sódio, e aminas terciárias orgânicas tais como piridina, trimetilamina, trietilamina e N-metilmorfolina. Exemplos da quantidade destas bases incluem de 1 a 20 moles, preferivelmente de 1 a 10 moles, com base no Composto (XXVII). 148
Exemplos da temperatura de reacção incluem geralmente temperaturas de -30 a 120°C, preferivelmente de -20 a 50°C. O tempo de reacção é geralmente de 0,5 a 72 horas, preferivelmente de 0,5 a 48 horas. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (XXXX).
[Método de Preparação 10] (Passo o-2)
Quando o Composto (XXXX) é uma amida de ácido, o composto alvo pode ser preparado a partir do Composto (XXXXI) e de um ácido carboxílico contendo R12 ', por um método que usa um agente de condensação descrito na literatura corrente no campo da química, por exemplo, Jikken Kagaku Koza, 4a Edição (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 22, p. 139. Um exemplo inclui um método de realizar uma reacção usando diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), cloro-hidrato de N-etil-N'-3- dimetilaminopropilcarbodi-imida (WSC. HC1), hexafluorofosfato de 0-(7-azobenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio ou semelhantes, como agente de condensação, num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano e diclorometano e, se necessário, com adição de um aditivo tal como a N-hidroxissuccinimida (HONSu) e o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) ou uma amina terciária tal como a trietilamina, a di-isopropilamina e a 4-(N,N-dimetilamino)piridina.
[Método de Preparação 10] (Passo o-3) 149
Além disso, entre o Composto (XXXX) , o composto no qual R12' é, particularmente, o grupo -CONH2, o composto alvo pode ser preparado, por exemplo, fazendo reagir o Composto (XXXXI) com de 1 a 5 moles de um sal de metal alcalino do ácido ciânico (NaOCN, KOCN e semelhantes, numa mistura de solventes água/ácido acético. Para este fim, exemplos da temperatura da reacção incluem, geralmente, uma temperatura que vai da temperatura ambiente a 100°C e exemplos do tempo de reacção incluem, geralmente, de 1 a 24 horas.
[Método de Preparação 11] (Passo e)
Como se mostra no esquema 16 seguinte:
(Esquema 16) um composto representado pela fórmula (XXXXII) [posteriormente referido simplesmente como "Composto (XXXXII)"], como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido], no qual Ar tem uma estrutura indol, pode ser preparado a partir de um composto representado pela fórmula (XXXXIII) [posteriormente referido simplesmente como "Composto (XXXXIII)". Nas fórmulas dos composto (XXXXII) e (XXXXIII) n, R, Z4 e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima. X2', X3' e X co são 0 mesmo que X2, X3 e co X mencionados acima, ou quando X2, X3 e X8 150 do Composto (I) da presente invenção contem o grupo hidroxilo, eles podem representar um grupo aciloxi, consistindo no grupo hidroxilo substituído com um grupo protector tal como o grupo acetilo, que pode ser convertido em grupo hidroxilo por hidrólise, ou o grupo hidroxilo substituído com um grupo protector, por exemplo, um grupo trialquilsililo, tal como o grupo t-butildimetilsililo, que pode ser removido por um método convencional. Além disso, quando X2, X3 e X8 do Composto (I) da presente invenção contem o grupo carboxilo, eles podem representar um grupo alquiloxicarbonilo, consistindo no grupo carboxilo substituído com o grupo metilo, o grupo etilo ou semelhantes, que pode ser convertido em grupo carboxilo por hidrólise, ou um grupo alquiloxicarbonilo consistindo no grupo carbonilo substituído com um grupo t-butilo ou semelhantes, que pode ser removido por um método convencional. Exemplos do método de preparação incluem a realização de uma reacção de alquilação da porção NH do indol do Composto (XXXXIII), por um método semelhante ao método de preparação 4, passo e-1, acima mencionado. Um exemplo específico inclui a preparação do Composto (XXXXII) por reacção do Composto (XXXXIII) com um agente de alquilação, tal como haletos de alquilo comercialmente disponíveis, num solvente inerte como a N,N-dimetilformamida, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio.
[Método de Preparação 12] (Passo p-1)
Como se mostra no esquema 17 seguinte: 151
(mèriCOQT
(xxxxv) ÍOHtfeCOOY' (XXXXVI)
^O-\ />-{CH2)nCOOT η-ψ~ί ~(CH$*CO0Y* :Ò
(XXXXIV)
(XXXXVH) (Esquema 17) um composto representado pela fórmula (XXXXIV) [na fórmula, X2' ' representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de 4 8 carbono, e n, R, Z , Y' e X têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXXIV)"), como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido], no qual Ar tem uma estrutura indol tendo o grupo acetilo, pode ser preparado a partir de um composto representado pela fórmula (XXXXV) [na fórmula, n, R, Z4, Y', X2' ' e X8 têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXXV)"]. Um exemplo inclui uma preparação através da reacção de Friedel-Crafts descrita na literatura corrente no campo da química, p. ex., Jikken Kagaku Koza, 4a Edição (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 152 21, ρ. 278, usando ο Composto (XXXXV) na presença de cloreto de acetilo e de um catalisador ácido de Lewis. Exemplos da quantidade de cloreto de acetilo incluem de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1,5 a 4 moles, com base no Composto (XXXXV). Exemplos do ácido de Lewis para a reacção incluem cloreto de alumínio, cloreto de estanho e cloreto de titânio e semelhantes. Exemplos da quantidade destes ácidos incluem geralmente de 1 a 10 moles preferivelmente de 1 a 4 moles, com base no material de partida. Exemplos do solvente usado nesta reacção incluem hidrogenocarbonetos halogenados, tais como diclorometano e 1,2-dicloroetano, nitrobenzeno, dissulfito de carbono e semelhantes. Escolhe-se, geralmente, uma temperatura apropriada de -10 a 100°C, como temperatura de reacção, e exemplos preferidos incluem uma temperatura de 0°C à temperatura ambiente. O tempo de reacção é geralmente de 1 a 16 horas, preferivelmente de 2 a 8 horas. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia líquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (XXXXIV).
[Método de Preparação 12] (Passo p-2)
Um composto representado pela fórmula (XXXXVI) [na fórmula, n, R, Z4, Y', X2'' e X8' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXXVI)"), como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] no qual Ar tem uma estrutura indol tendo o grupo formilo, pode ainda ser preparado a partir do Composto (XXXXV) referido acima. Especificamente, o composto alvo pode ser preparado sujeitando o Composto (XXXXV) à reacção de Vilsmeier descrita 153 na literatura corrente no campo da química [Jikken Kagaku Koza, 4a Edição (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 21, p. 110; M.L. Borgne et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.) 1999, vol. 9, p. 333 e semelhantes]. Exemplos do método incluem um método de fazer reagir o Composto (XXXXV) com Ν,Ν-dimetilformamida, que funciona tanto como reagente como solvente, juntamente com um reagente de halogenação tal como cloreto de oxalilo. Como temperatura da reacção escolhe-se, geralmente uma temperatura apropriada de -10 a 100°C. Exemplos preferidos incluem uma temperatura de 0°C a 60°C. O tempo de reacção é geralmente de 1 a 16 horas, preferivelmente de 2 a 8 horas. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia líquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (XXXXVI).
[Método de Preparação 12] (Passo q) O composto representado pela fórmula (XXXXVII) [na fórmula, n, R, Z4, Y', X2'' e X8' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXXVII)"), como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido], no qual Ar tem uma estrutura indol tendo o grupo hidroximetilo, pode ainda ser preparado a partir do Composto (XXXXVI) referido acima. Especificamente, o composto alvo pode ser preparado reduzindo o grupo formilo do Composto (XXXXVI) de acordo com um método descrito na literatura corrente no campo da química, p. ex., Shin Jikken Kagaku Koza (editado pela Sociedade Japonesa de Química, publicado por Maruzen Co., 154
Ltd.), vol. 15, p. 179. Um exemplo inclui, por exemplo, um método de sujeitar o Composto (XXXXVI) a uma reacção usando um agente redutor, tal como boro-hidreto de sódio, num álcool, tal como metanol, ou numa solução mista de um álcool e solvente tipo éter, tal como tetra-hidrofurano, para converter o grupo formilo em grupo hidroximetilo.
[Método de Preparação 13] (Passo r)
Como se mostra no esquema 18 seguinte: ¢3 (XXXXIX)
PhAA I 2* tahr-f X 13-T-2 ÍL)
PhAA RO-4>(CH2},-COOr
Me 13tt4 Íll3
PhAÁ 13-r-S j, Ph&À PhAA PhAÂ
ÍPhAA- R O (ΟΗ^ΟΟΟΥ* ΡΓΐύο z ^ ‘{CHafcgÇOOH ÍUO „ PíiAA “e ÍLVÍB} z \PhAA‘- R'0-jQ^GH^-COOH / V íá)0JÒ / (Esquema 18) 155 o Composto (I) da presente invenção [ou o Composto (IV) acima referido], tendo uma estrutura benzotiazol ou 2,3-di-hidrobenzentiazol em Ar, pode também ser preparado a partir de um derivado de 2-aminobenzotiazol representado pela fórmula (XXXXVIII) [na fórmula, n, R, Z4 e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXXVIII)"].
[Método de Preparação 13] (Passo r-1)
Um composto representado pela fórmula (XXXXIX) [na fórmula, PhAA representa um resíduo representado pela fórmula (LIX) [na fórmula, n, R, Z4 e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima e o resíduo liga-se a uma estrutura benzotiazol na posição 3 do anel benzénico]: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (XXXXIV)"}, como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] tendo uma estrutura benzotiazol em Ar, pode ser preparado a partir do Composto (XXXXVIII) de acordo com um método semelhante ao descrito na literatura [L. Grehn, Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.), 1978, vol. 15, p. 81]. Especificamente, está disponível um método no qual o Composto (XXXXVIII) é feito reagir com ácido hipof osf órico (H3PO2) aquoso e nitrito de sódio, num solvente orgânico miscível com água, tal como acetonitrilo, para diazotizar o grupo amino da estrutura 2-aminotiazol e para, simultaneamente, realizar uma reacção de redução. Exemplos da quantidade de nitrito de sódio incluem de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1 a 3 moles, com base no Composto (XXXXVIII). Como temperatura da reacção, escolhe-se geralmente uma temperatura apropriada de -20 a 100°C. Exemplos preferidos incluem uma temperatura que vai da temperatura ambiente a 60°C. 0 tempo de reacção é geralmente 156 de 30 minutos a 7 dias, preferivelmente de 2 a 48 horas. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (XXXXIX).
[Método de Preparação 13] (Passo r-2)
Um composto representado pela fórmula (L) {na fórmula, PhAA tem o mesmo significado definido acima: pósteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (L)"}, como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] tendo uma estrutura 2-(N,N-dimetilamino)benzotiazol em Ar, pode ser preparado a partir do Composto (XXXXVIII). Um exemplo inclui, por exemplo, um método de fazer reagir o Composto (XXXXVIII) com iodeto de metilo em N,N- dimetilformamida, na presença de hidreto de sódio. Exemplos da quantidade de iodeto de metilo incluem, geralmente, de 2 moles a um largo excesso, preferivelmente de 3 a 10 moles, com base no Composto (XXXXVIII). Exemplos da quantidade de hidreto de sódio incluem, geralmente, de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1 a 3 moles, com base no material de partida. Como temperatura da reacção, escolhe-se geralmente uma temperatura apropriada de -10 a 50°C. Exemplos preferidos incluem uma temperatura de 0°C à temperatura ambiente. O tempo de reacção é geralmente de 1 a 16 horas, preferivelmente de 2 a 8 horas. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (L). 157 [Método de Preparação 13] (Passo r-3)
Um composto representado pela fórmula (LI) [na fórmula, PhAA tem o mesmo significado definido acima: pósteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (LI"], como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] tendo uma estrutura 2-imino-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol em Ar, pode ser preparado a partir do Composto (XXXXVIII). Um exemplo inclui, por exemplo, um método de fazer reagir o Composto (XXXXVIII) com iodeto de metilo num solvente de tipo éter, tal como o dimetoxiloetano. Exemplos da quantidade de iodeto de metilo incluem, geralmente, de 1 mole a um largo excesso, preferivelmente de 3 a 10 moles, com base no Composto (XXXXVIII). Como temperatura da reacção, escolhe-se geralmente uma temperatura apropriada que vai da temperatura ambiente a 100°C. Exemplos preferidos incluem uma temperatura da temperatura ambiente a 60°C. 0 tempo de reacção é geralmente de 1 hora a 2 dias, preferivelmente de 2 a 24 horas. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (LI).
[Método de Preparação 13] (Passo r-4)
Um composto representado pela fórmula (LII) [na fórmula, PhAA tem o mesmo significado definido acima: pósteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (LII"}, como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] tendo uma estrutura 2-(N-metilimino)-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol em Ar, pode ser preparado a partir do Composto (XXXXVIII) . Um exemplo inclui, por exemplo, um 158 método de fazer reagir o Composto (XXXXVIII) com iodeto de metilo em acetona, na presença de carbonato de potássio. Exemplos da quantidade de iodeto de metilo incluem, geralmente, de 2 moles a um largo excesso, preferivelmente de 3 a 10 moles, com base no Composto (XXXXVIII) . Exemplos da quantidade de carbonato de potássio incluem, geralmente, de 1 a 10 moles, preferivelmente de 2 a 5 moles, com base no material de partida. Como temperatura da reacção, escolhe-se geralmente uma temperatura apropriada que vai da temperatura ambiente à temperatura de ebulição de um solvente. O tempo de reacção é geralmente de 3 horas a 1 semana. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (LII).
[Método de Preparação 13] (Passo r-5)
Um composto representado pela fórmula (LIII) [na fórmula, PhAA tem o mesmo significado definido acima: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (LIII"}, como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] tendo uma estrutura 2-bromobenzotiazol em Ar, pode ser preparado a partir do Composto (XXXXVIII). Um exemplo inclui, por exemplo, um método semelhante ao descrito na literatura [A. Roessler et al., Journal of the Chemical Society Perkin Trans 1 (J. Chem. Soc. Perkin Trans 1), 1998, vol. 4, p. 685] . Especificamente, está disponível um método se fazer reagir o Composto (XXXXVIII) com um éster de ácido nitroso, tal como nitrito de t-butilo e brometo de cobre(I) em acetonitrilo para converter o grupo amino da estrutura 2-bromobenzotiazol em grupo bromo. Exemplos da quantidade de 159 éster de ácido nitroso incluem, geralmente, de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1,5 a 3 moles, com base no Composto (XXXXVIII). Exemplos da quantidade de brometo de cobre(I) incluem, geralmente, de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1,2 a 2 moles, com base no material de partida. Como temperatura da reacção, escolhe-se geralmente uma temperatura apropriada que vai da temperatura ambiente à temperatura de ebulição do solvente. O tempo de reacção é geralmente de 10 minutos a 8 horas. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (LI 11) .
[Método de Preparação 13] (Passo r-6)
Um composto representado pela fórmula (LIV) [na fórmula, PhAA tem o mesmo significado definido acima: pósteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (LIV"}, como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] tendo uma estrutura 2-metilbenzotiazol em Ar, pode ser preparado a partir do Composto (LIII) referido acima. Um exemplo inclui, por exemplo, um método semelhante ao descrito na literatura [M. Gray et al., Tetrahedron Letters (Tetrahedron Lett.), 2000, vol. 41, No. 32, p. 6237]. Especificamente, o composto pode ser preparado sujeitando o Composto (LIII) e trimetilboroxina à reacção de Suzuki descrita no passo 4 do método de preparação 4.
[Método de Preparação 13] (Passo r-7) 160
Um composto representado pela fórmula (LV) {na fórmula, PhAA' representa um resíduo representado pela fórmula (LX) [na fórmula, n, R e Z têm os mesmos significados que os definidos acima e o resíduo liga-se à estrutura benzotiazol na posição 3 do anel benzénico]: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (LV"}, como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (III) acima referido] tendo uma estrutura 2-metoxiobenzotiazol em Ar, pode ser preparado a partir do Composto (LIII) mencionado acima. Especificamente, o composto alvo pode ser preparado por hidrolização do Composto (LIII) usando metanol como solvente polar e uma base de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e metóxido de sódio, ou uma sua solução aquosa como base, de acordo com o método descrito no passo a do método de preparação 1, e conversão do grupo bromo da estrutura 2-metoxiobenzotiazol em grupo metoxilo. Por exemplo, está disponível um método no qual se realiza uma reacção em metanol, usando 2 a 10 moles de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, com base no Composto (LIII), a um temperatura que vai da temperatura ambiente a 6 0°C. O tempo de reacção é geralmente de 1 a 2 dias. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia líquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (LV).
[Método de Preparação 13] (Passo r-8)
Um composto representado pela fórmula (LVI) [na fórmula, PhAA' tem o mesmo significado definido acima: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (LVI"}, como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (III) 161 acima referido] tendo uma estrutura 2-tioxo-2,3-di-hidrobenzotiazol em Ar, pode ser preparado a partir do Composto (LIII) mencionado acima. Um exemplo inclui, por exemplo, um método de preparação semelhante a um método conhecido descrito na literatura [M. Mackie, Journal of the Chemical Society (J. Chem. Soc.), 1955, p. 1030]. Especificamente, o composto pode ser preparado por conversão da estrutura 2-bromobenzotiazol do Composto (LIII) na estrutura 2-tioxo-2,3-di-hidrobenzotiazol usando tioureia, num solvente miscivel com água, tal como etanol e acetonitrilo, na presença de um ácido mineral tal como ácido sulfúrico e, simultaneamente, realizando uma reacção de hidrólise. Por exemplo, está disponível um método no qual se realiza uma reacção usando 2 a 10 moles de tioureia, com base no Composto (LIII), a uma temperatura que vai da temperatura ambiente a 90°C. 0 tempo de reacção é geralmente de 3 horas a 7 dias. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia líquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (LVI).
[Método de Preparação 13] (Passo r-9)
Um composto representado pela fórmula (LVII) [na fórmula, PhAA tem o mesmo significado definido acima: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (LVII"}, como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] tendo uma estrutura 2-oxo-2,3-di-hidrobenzotiazol, pode ser preparado a partir do Composto (LIII) mencionado acima. Especificamente, está disponível um método no qual se faz reagir o Composto (LIII) com um ácido 162 mineral tal como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, num álcool tal como metanol e etanol, para converter a estrutura 2-bromobenzotiazol na estrutura 2-oxo-2,3-di- hidrobenzotiazol. Exemplos da quantidade de ácido mineral usado incluem, geralmente, de 2 moles a uma quantidade em larqo excesso, com base no Composto (VIII). Como temperatura da reacção, escolhe-se qeralmente uma temperatura apropriada que vai da temperatura ambiente à temperatura de ebulição do solvente. 0 tempo de reacção é qeralmente de 1 hora a 3 dias. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia líquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (LVII).
[Método de Preparação 13] (Passo r-10)
Um composto representado pela fórmula (LVIII) [na fórmula, PhAA tem o mesmo significado definido acima: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (LVIII"}, como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] tendo uma estrutura 2-oxo-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol, pode ser preparado a partir do Composto (LVII) mencionado acima. Especificamente, o composto pode ser preparado fazendo reagir o Composto (LII) com iodeto de metilo num solvente tipo éter, tal como 1,2-dimetoxietano, na presença de t-butóxido de potássio Exemplos da quantidade de iodeto de metilo incluem, geralmente, de 2 moles a uma quantidade em largo excesso, preferivelmente de 3 a 10 moles, com base no Composto (LVII) . Exemplos da quantidade de t-butóxido de potássio usado, incluem geralmente de 1 a 10 moles, preferivelmente, de 1,2 a 5 moles, com base no material de partida. Como temperatura da reacção, escolhe-se 163 geralmente uma temperatura apropriada de 0°C à temperatura de ebulição do solvente. 0 tempo de reacção é geralmente de 1 hora a 3 dias. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (LVIII).
[Método de Preparação 14] (Passo s)
Como se mostra no esquema 19 seguinte:
(Esquema 19) um composto representado pela fórmula (LXI) [na fórmula, n, R, Z4 e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: pósteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (LXI)"], como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] no qual Ar tem uma estrutura 2-oxo-1,2-di-hidroquinolina, pode também ser preparado a partir do composto representado pela fórmula (LXII) [na fórmula, n, R, Z4 e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (LXII)"]. Um exemplo inclui, por exemplo, um método de preparação semelhante ao método descrito na literatura conhecida [M.R. Sabol et al., Synthetic Communications 164 (Synth. Commun.), 2000, vol. 30, p. 427]. Especificamente, está disponível um método no qual o Composto (LXII) é feito reagir com ácido clorobenzóico, em clorofórmio, para formar uma estrutura N-óxido de quinolina e depois se aquece o produto em anidrido acético para a conversão na estrutura 2-oxo-1,2-di-hidroquinolina.
[Método de Preparação 15]
Como se mostra no esquema 20 seguinte:
(Esquema 20) um composto representado pela fórmula (LXIII) [na fórmula, X10' representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono e n, R, Z4 e Y' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (LXIII)"], como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido] no qual o substituinte Z representa Z4 e Ar representa uma estrutura indazol, pode também ser preparado pelo método descrito abaixo.
[Método de Preparação 15] (Passo t) 165
Especificamente, o Composto (LXIII) pode ser preparado a partir de um derivado de orto-alquilalanina representado pela fórmula (LXIV) [na fórmula, n, R, Z4 e X10' têm os mesmos significados que os definidos acima: posteriormente este composto é referido simplesmente como "Composto (LXIV)"]. Um exemplo inclui, por exemplo, um método de fazer reagir o Composto (LXIV) com ácido nitroso, sal de ácido nitroso, gás trióxido de diazoto, éster de ácido nitroso ou semelhantes para diazotizar o grupo amino do Composto (LXIV) e preparar o Composto (LXIII) a partir do composto diazo ou sal diazónio produzido, através de uma reacção de ciclização intramolecular. Exemplos do reagente usado para a reacção de diazotização incluem ácido nitroso, sais de ácido nitroso tal como nitrito de sódio, gás trióxido de diazoto que pode ser purificado a partir de sal de ácido nitroso e ácido nítrico, ésteres de ácido nitroso tais como nitrito de isoamilo e nitrito de t-butilo. Exemplos da quantidade do reagente incluem, geralmente, de 0,8 a 10 moles, preferivelmente de 1 a 3 moles, com base no Composto (LXIV). O sistema reaccional pode ser qualquer sistema consistindo em água acídica, um sistema consistindo num ácido orgânico, um sistema de duas fases de água e de um solvente orgânico, um sistema homogéneo de solvente orgânico contendo água ou de solventes orgânicos. Exemplos de água acídica incluem soluções aquosas de ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido tetrafluoroborónico. Exemplos do ácido orgânico incluem ácido acético, anidrido acético e ácido metanossulfónico e semelhantes, e, entre eles, o ácido acético é um exemplo preferido. Exemplos do solvente orgânico incluem solvente de tipo hidrocarboneto tais como tolueno, xileno e hexano, solventes de tipo halogéneo, tal como cloreto de metileno, solventes de tipo 166 sulfóxido, tais como sulfóxido de dimetilo, solventes de tipo amida tal como dimetilformamida, solventes de tipo éter tais como tetra-hidrofurano, dioxano e diglima, solventes de tipo álcool tais como metanol e etanol, solventes de tipo nitrilo tal como acetonitrilo e semelhantes. Podem também usar-se dois ou mais tipos destes solventes como mistura. Pode também adicionar-se um aditivo ao sistema dependendo do reagente e do solvente. Exemplos do aditivo incluem bases tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de césio, fluoreto de potássio, fosfato de potássio, acetato de potássio, trietilamina, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio e metóxido de lítio, sais de amónio quaternário tais como brometo de tetrabutilamónio, éteres-coroa como 6-éter-18-coroa e semelhantes. Exemplos da temperatura da reacção incluem, geralmente, uma temperatura apropriada de -20°C a 100°C e exemplos preferidos incluem uma temperatura de -10°C a 60 °C. O tempo de reacção é geralmente de 5 minutos a 24 horas e exemplos preferidos incluem de 15 minutos a 16 horas. Um exemplo inclui um método de sujeitar o composto diazo ou o sal de diazónio resultante, sem qualquer tratamento, à reacção de ciclização. Para isso, podem ainda adicionar-se ao sistema água, os solventes ou os aditivos acima referidos. Com vista a decompor o excesso de ácido nitroso, pode adicionar-se ureia ou semelhantes. Além disso, também é possível realizar a reacção de ciclização depois da purificação do composto diazo ou do sal de diazónio resultante por métodos conhecidos tais como concentração, extracção e cristalização. Exemplos da temperatura da reacção usada para a reacção de ciclização incluem, geralmente, uma temperatura apropriada de -20°C a 200°C e exemplos preferidos incluem uma temperatura de 0°C a 60°C. O tempo de reacção é geralmente de 1 hora a 7 dias e exemplos preferidos incluem 167 de 1 hora a 3 dias. Uma vez que o progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) ou semelhantes, a reacção pode geralmente ser parada de forma apropriada de modo a maximizar o rendimento do Composto (LXIII).
[Método de Preparação 15] (Passo d)
Como se mostra no esquema 21 seguinte:
(Esquema 21) o Composto (LXIV) pode ser preparado a partir do Composto (XIII) acima referido. Um exemplo inclui uma preparação fazendo reagir o Composto (XIII) com um derivado ácido borónico de orto-alquianilina representado pela fórmula (LXV) seguinte:
MH* 168 (na fórmula, L1, L2 e X10' têm os mesmos significados que os definidos acima) que pode ser preparado por um método conhecido ou um que lhe seja semelhante, de acordo com o método descrito no passo d do método de preparação 4 referido acima.
[Método de Preparação 16] (Passo e)
Como se mostra no esquema 22 seguinte: 24
COÍ
(Esquema 22) um composto representado pela fórmula (LXVI) [posteriormente referido simplesmente como "Composto (LXVI)"] e/ou um composto representado pela fórmula (LXVII) [pósteriormente referido simplesmente como "Composto (LXVII)"] como Composto (I) da presente invenção [ou Composto (IV) acima referido], no qual Ar representa uma estrutura indazol, pode ser preparado a partir de um composto representado pela fórmula 169 (LXVIII) [posteriormente referido simplesmente como "Composto (LXVIII)"]. Nas fórmulas dos compostos (LXVI), (LXVII) e (LXVIII) n, R, Z4, Y' e X10 têm os mesmos significados que os definidos acima, X8' pode ser o mesmo que X8 acima referido ou, quando X8 do Composto (I) da presente invenção contem o grupo hidroxilo, o grupo pode representar um grupo aciloxilo consistindo no grupo hidroxilo substituído com um grupo protector, tal como o grupo acetilo, que pode ser convertido em grupo hidroxilo por hidrólise, ou o grupo hidroxilo substituído com um grupo protector, por exemplo, um grupo trialquilsililo tal como o grupo t-butildimetilsililo, que pode ser removido por um método convencional. Além disso, quando X8 do Composto (I) da presente invenção contem o grupo carboxilo, o grupo pode representar um grupo alquiloxicarbonilo consistindo no grupo carboxilo substituído com o grupo metilo, o grupo etilo ou semelhantes, que pode ser convertido em grupo carboxilo por hidrólise ou um grupo alquiloxicarbonilo consistindo no grupo carboxilo substituído com o grupo t-butilo ou semelhantes, que pode ser removido por um método convencional. Um exemplo do método de preparação inclui uma reacção de alquilação do Composto (LXVIII)"] por um método semelhante ao do passo e-1 do método de preparação 4 acima mencionado. Especificamente, um exemplo inclui um método de fazer reagir o Composto (LXVIII) com um agente de alquilação, tais como haletos de alquilo comercialmente disponíveis, num solvente inerte, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de uma base tal como hidreto de sódio. Nesta reacção, quando a alquilação progride sobre o átomo de azoto na posição 1 da porção indazol do Composto (LXVIII), produz-se o Composto (LXVI), e quando a alquilação progride sobre o átomo de azoto na posição 2, produz-se o Composto (LXVII) . A taxa de produção de cada composto pode variar conforme as condições da reacção. Se se 170 pretende obter um único composto, estes compostos podem ser separados por um método conhecido, tal como cromatografia em coluna.
Exemplos do método de preparação do Composto (I) da presente invenção que contém um carbono assimétrico no substituinte R incluem um método de usar, enquanto reagente de alquilação no passo e do método de preparação 4, no passo e do método de preparação 5 ou no passo e do método de preparação 6, acima mencionados, um agente de alquilação no qual a porção correspondente ao carbono assimétrico no substituinte já é opticamente activa, que está comercialmente disponível (ou pode ser preparado por um método conhecido ou por um método que lhe seja semelhante). Está igualmente disponível um método no qual o composto da presente invenção, ou um seu precursor, é separado como um isómero opticamente activo por um método convencional. Exemplos de um tal método incluem um método de utilização de cromatografia de elevada resolução (HPLC), usando uma coluna quiral, um método compreendendo condensação com um reagente opticamente activo para formar um diastereómero, separação e purificação sucessivas, seguidas de decomposição. Quando se separa um precursor para obter um isómero óptico, pode então ser preparado um composto (I) da presente invenção opticamente activo realizando os métodos anteriormente referidos.
Quando o Composto (I) da presente invenção contem um grupo funcional acídico tal como um grupo carboxilo ou um grupo hidroxílico fenólico, o composto pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável (p. ex., sais inorgânicos com sódio, amónia e semelhantes ou sais orgânicos com trietilamina e semelhantes) por meios conhecidos. Por exemplo, quando se pretende obter um sal inorgânico, é 171 preferível dissolver o Composto (I) da presente invenção em água contendo pelo menos 1 equivalente de hidróxido, carbonato, bicarbonato ou semelhantes, correspondente ao sal inorgânico desejado. Para a reacção, pode misturar-se um solvente orgânico, miscível em água, inactivo, tal como metanol, etanol, acetona e dioxano. Por exemplo, usando hidróxido de sódio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio pode obter-se uma solução de sal de sódio.
Quando o Composto (I) da presente invenção contem um grupo funcional básico tal como um grupo amino, o composto pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável (p. ex., sal com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, ou sais com ácidos orgânicos, tais como ácido acético ou ácido cítrico) por meios conhecidos. Por exemplo, quando se pretende obter um sal inorgânico, é preferível dissolver o Composto (I) da presente invenção em água contendo pelo menos 1 equivalente do desejado ácido inorgânico. Para a reacção, pode misturar-se um solvente orgânico, miscível em água, inactivo, tal como metanol, etanol, acetona e dioxano. Por exemplo, usando ácido clorídrico pode obter-se uma solução de cloreto.
Se se pretende um sal sólido, a solução pode ser evaporada ou pode adicionar-se um solvente orgânico miscível em água tendo uma certa polaridade, tal como butanol ou etilmetilcetona, para obter um seu sal sólido.
Os vários compostos revelados na presente invenção podem ser purificados por métodos conhecidos, tais como recristalização e uma variedade de técnicas cromatográfias (cromatografia em coluna, cromatografia flash em coluna, cromatografia de camada fina, cromatografia líquida de elevada resolução). 172
Os compostos (I) da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm uma acção de suprimir a produção, quer de prostaglandinas, quer de leucotrienos. A acção de suprimir a produção de prostaglandinas e/ou de leucotrienos refere-se aqui a incluir, por exemplo, uma acção de suprimir a produção de PGE2, observada quando células cultivadas de MG-63, que é uma linhagem celular de osteossarcoma humano, são estimuladas com IL-Ιβ e/ou PGD2 e a produção de LTB4 observada quando células cultivadas de RBL-2H3, que é uma linhagem celular de mastocitoma de rato, são estimuladas com IgE, em 10% ou mais, preferivelmente 30% ou mais, mais particularmente preferido 50% ou mais, comparadas com um controlo positivo, a uma concentração que não mostra citotoxicidade. No que respeita a um modo de acção a nível molecular, considera-se que os compostos da presente invenção inibem tanto COX-1 e/ou COX-2, que produzem prostaglandinas, como 5-LO, que produz leucotrienos. Considera-se igualmente que os compostos da presente invenção inibem a actividade enzimática de tipo 2A, 4 ou 5 PLA2 envolvida na produção de prostaglandinas e de leucotrienos e, por essa via, suprimem a produção de ácido araquidónico.
Por exemplo, quanto à acção de inibição enzimática contra COX-1, descrevem-se métodos de medir a actividade enzimática na literatura publicada [Yokoyama e Tanabe, Biochemical and Biophysical Research Communications (Biochem. Biophys. Res. Commun.) , 1989, vol. 165, p. 888; Funk et al., FASEB Journal (FASEB. J), 1992, vol. 5, p. 2304; Kraemer et al., Archive of
Biochemistry and Biophysics (Arch. Biochem. Biophys), 1992, vol. 293, p. 391 e semelhantes] e a acção de inibição de COX-1 dos compostos da presente invenção será esclarecida utilizando esses métodos. Quanto à acção de inibição enzimática contra COX-2, descrevem-se métodos de medir a 173 actividade enzimática na literatura publicada [Xie et al., Proceeding of National Academy of Science USA (Proc. Natl. Acad. Sei. USA), 1991, vol. 88, p. 2692; Kujubu et al.,
Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem), 1991, vol. 266, p. 12866; 0'Banion et al., Journal of Biological
Chemistry (J. Biol. Chem), 1991, vol. 266, p. 23261; Hla et al., a Proceeding of National Academy of Science USA (Proc. Natl. Acad. Sei. USA), 1992, vol. 89, p. 7384; Jones et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem), vol. 268, p. 9049 e semelhantes] e a acção de inibição de COX-1 dos compostos da presente invenção será esclarecida utilizando esses métodos.
No que respeita à acção de inibição enzimática contra 5-LO, descrevem-se métodos de medir a actividade enzimática na literatura publicada [Dixon et al., Proceeding of National Academy of Science USA (Proc. Natl. Acad. Sei. USA), 1988, vol. 85, p. 416; Rouzer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1989, vol. 263, p. 10135; Chen et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1995, vol. 270, p. 17993 e semelhantes] e a acção de inibição de 5- LO dos compostos da presente invenção será esclarecida utilizando esses métodos. Quanto à acção de inibição enzimática contra PLA2 de tipo 2A, descrevem-se métodos de medir a actividade enzimática na literatura publicada [Seilhamer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1989, vol. 264, p. 5335; Kramer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1989, vol. 264, p. 5768; Johansen et al., Biochemical and Biophysical Research Communications (Biochem. Biophys. Res. Commun.), 1992, vol. 187, p. 544 e semelhantes] e a acção de inibição de PLA2 de tipo 2A dos compostos da presente invenção será esclarecida utilizando esses métodos. 174
No que respeita à acção de inibição enzimática contra PLA2 de tipo 4, descrevem-se métodos de medir a actividade enzimática na literatura publicada [Clark et al., Proceeding of National Academy of Science USA (Proc. Natl. Acad. Sei. USA), 1990, vol. 87, p. 7708; Gronich et al., Biochemical Journal (Biochem. J.), 1990, vol. 271, p. 37; Clark et al., Cell, 1991, vol. 65, p. 1043; Kramer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem), 1991, vol. 266, p. 5268 e semelhantes] e a acção de inibição de PLA2 de tipo 4 dos compostos da presente invenção será esclarecida utilizando esses métodos. No que respeita à acção de inibição enzimática contra PLA2 de tipo 5, descrevem-se métodos de medir a actividade enzimática na literatura publicada [Chen et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1994, vol. 269, p. 2365; Chen et al., Biochimica Biophysica Acta (Biochim. Biophys. Acta), 1994, vol. 1215, p. 115 e semelhantes] e a acção de inibição de PLA2 de tipo 5 dos compostos da presente invenção será esclarecida utilizando esses métodos.
Os compostos (I) da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis inibiram o edema inflamatório, o edema alérgico e reacção de convulsão do ácido acético e artrite adjuvante de rato por administração oral numa dose de 0,1 a 500 mg/kg e não provocaram mortes entre os ratos por administração oral numa dose de 500 mg/kg/dia durante 3 dias. Consequentemente, são compostos seguros enquanto fármacos para mamíferos, preferivelmente humanos, animais de estimação ou animais de companhia tais como cães e gatos, e animais de quinta, e são substâncias úteis como ingredientes activos de medicamentos. Exemplos preferidos dos medicamentos para mamíferos, preferivelmente humanos, animais de estimação, tais como cães e gatos, e animais de quinta incluem agentes 175 para tratamento profilático e/ou terapêutico de várias condições, várias doenças e condições patológicas nas quais se observa uma reacção inflamatória aguda ou crónica resultante da produção de prostaglandina e/ou leucotrieno, especialmente doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças auto-imunes e dor.
Mais especificamente, as condições ou doenças incluem artrite, artrite reumatóide crónica, artrite reumatóide maligna, artrite reumatóide juvenil, síndroma de Feltros, doença de Etilo do adulto, osteopatia, sinusite, gota, relaxamento do implante de articulações artificiais, efervescência, constipação comum, algema, queimaduras, feridas térmica, querelastes, dor menstrual, disenteria, cãibra menstrual, reacção alérgica, hipersensibilidade alérgica ao contacto, renite alérgica, polinize, conjuntivite alérgica, pneumonias de hipersensibilidade, micose bronco pulmonar alérgica, enfisema, síndroma de distareis respiratório agudo, asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crónica, bronquite crónica, enfisema pulmonar, obstrução respiratória, panbronquiolite difusa, síndroma do enxerto versus hospedeiro, urticária, dermatite de radiação ultravioleta, dermatite atópica, cancro, leucemia mielogenosa, sarcoma, tumor cerebral, cachexia, úlcera tissular, úlcera digestiva, gastrite, pancreatite aguda e crónica, enterite regional, colite ulcerativa, diverticulite, perturbação gastroentérica recorrente, hemorragia gastroentérica, doença do cólon inflamatório, doença de Crohn, doença de Behçet do tracto intestinal, enterite infecciosa, enterite isquémica, enterite de radiação, enterite induzida por fármaco, síndroma do cólon irritável, doenças hepáticas (hepatopatias, falhas do fígado) tal como hepatite aguda, hepatite fulminante, hepatite crónica, 176 cirrose hepática, fígado gordo, lesão do fígado alcoólico, lesão do fígado por fármaco (hepatite induzida por fármaco), hepatite congestiva, hepatite auto-imune, cirrose biliar primária e porfíria hepática, coagulação, anemia, espondilite anquilosante, restenose, periodontose, epidermólise bulhosa, ateroesclerose, aneurisma da aorta, periartrite nodosa, falha cardíaca congestiva, arritmia, enfarte do miocárdio, enfarte cerebral, ataque, isquémia cerebral, traumatismo craniano, lesão da espinal medula, atrofia muscular mielopática, neuralgia, doença neurodegenerativa, doença de Alzheimer, doença dos corpos de Lewy, síndroma de Shy-Drager, síndroma de Reye, paralisia supranuclear progressiva, leucoencefalopatia multifocal progressiva, hidrocéfalo com pressão normal, panencefalite esclerosante sub-aguda, demência frontotemporal, poliomietile anterior aguda (poliomietile), neurose poliomielítica, encefalite virai, doença de Creutzfeldt-Jacob, doença de Kuru, encefalopatia espongiforme bovina (doença das vacas loucas), "scrapie", epilepsia, angiopatia amilóide cerebral, doença auto-imune, doença de Huntindton, doença de Parkinson, enxaqueca, depressão, mania, psicose maníaco-depressiva, ataxia cerebelar hereditária, neuropatia periférica, glaucoma, dor, gengivite, dor pós-operatória, esclerose lateral amiotrófica, osteoporose, esclerose múltipla, angiogenese ocular, lesão da córnea, degeneração macular, conjuntivite, cicatrização anormal, entorse ou distensão do músculo ou da articulação, tendinite, doença da pele, psoríase vulgar, psoríase pustular, eritroderma psoriático, psoríase artrítica, miastenia grave, miosite múltipla, miosite, bursite, diabetes mellitus, invasão tumoral, crescimento tumoral, metáteses tumorais, cicatriz da córnea, esclerite, doença de imunodeficiência, paquidérmia, fascite eosinofílica, sépsia, choque endotóxico, nascimento prematuro, hipoprotrombinemia, 177 hemofilia, tiroidite, sarcoidose, síndroma de Behçet, hipersensibilidade, doença renal, doença infecciosa por riquétsia, doença protozoária, doença de reprodução, choque séptico e semelhantes. Outras condições e doenças específicas incluem, dor de dentes, dor após extracção dentária, dor de costas ou lumbago, periartrite humeroscapularis, síndroma cervico-omo-braquial, tenosinovite, inflamação respiratória aguda das vias superiores, herpes zoster, fibrose, fibrose pulmonar, pneumoconiose, pneumonia intersticial crónica, pneumonia intersticial granulomatosa, pneumonia intersticial fibrótica, fibrose renal, pielonefrite, vários tipos de "rim contraído" secundário, nefrite glomerular, nefrite crónica, glomerulo-esclerose, fibrose hepática, fibrose cardíaca após enfarte do miocárdio, cardiomiopatia idiopática, esclerose pancreática, fibrose pancreática, pancreatite por litíase, artrite de Takayasu, tiroidite crónica, dermatomiosite, miosite múltipla, mielofibrose, doença de Banti, fibrose retroperitonial, várias lesões provocadas por radiação e semelhantes. Além disso, o medicamento compreendendo os compostos (I) da presente invenção enquanto ingredientes activos pode ser usado para as condições ou doenças de mamíferos anteriormente referidas, preferivelmente humanos, animais de estimação ou animais de companhia tais como cães e gatos, ou animais de quinta juntamente com, ou em combinação com, um ou mais tipos de outros fármacos profiláticos ou terapêuticos.
Exemplos de fármacos que podem ser usados juntamente, ou em combinação, incluem, por exemplo os seguintes fármacos: fármacos e anti-metabolitos anti-reumáticos de tipo imunomoduladores usados enquanto fármacos terapêuticos para artrite reumatóide, especificamente, preparações de ouro, bucilamina, lobenzarite, hidroxicloroquina, D-penicilamina, 178 mizoribina azatiopurina salazosulfapiridina, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina e semelhantes e preparações que os contêm; preparações anticorpo anti-citoquina dirigido a citoquinas tais como interleucina (IL) 1, IL-6 e factor de necrose tumoral (TNF)-a ou preparações de receptores solúveis para essas citoquinas, que são preparações biológicas, especificamente, infliximab, etanercept e semelhantes e preparações que os contêm; preparações de esteróides, especificamente, dexametasona, betametasona, prednisolona, fluticasona, beclometasona e semelhantes e preparações que os contêm; broncodilatadores usados como agentes terapêuticos para asma brônquica crónica, especificamente, salmeterol e salbutamol, que são estimulantes de adrenalina β 2, ipratrópio, que é um fármaco anticolinérgico, e semelhantes e preparações que os contêm; fármacos terapêuticos para doenças alérgicas, por exemplo, teofilina, que é um fármaco análogo à xantina, e semelhantes, fexoquinadina, epinastatina, cetirizina, quetotifeno, cromoglicato dissódico, pemirolasto e semelhantes, que são agentes anti-alérgicos, e preparações que os contêm; irinotecano, 5-fluoro-uracilo e semelhantes, que são agentes anti-tumorais, e preparações que os contêm. Além disso, usa-se o medicamento compreendendo os compostos (I) da presente invenção como ingredientes activos, por exemplo, juntamente com, ou em combinação com, radioterapia.
Com vista ao uso dos compostos (I) da presente invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para os medicamentos descritos acima, pode usar-se uma quantidade eficaz dos compostos (I) da presente invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis per se ou podem misturar-se com um transportador farmaceuticamente aceitável para formar uma composição farmacêutica. 0 transportador pode ser, por 179 exemplo, um agente de suspensão tal como carboximetilcelulose ou água purificada, soro fisiológico ou semelhantes, se desejado. Podem também usar-se outros transportadores conhecidos. Um exemplo inclui um método de dissolver o Compostos (I) da presente invenção ou um dos seus sal farmaceuticamente aceitável em água purificada, contendo 0,5% de carboximetilcelulose, e usar a solução.
Exemplos de formulações para preparar a composição farmacêutica acima referida incluem, tablete, pó, grânulo, xarope, suspensão, cápsula e injecção. Para o fabrico dessas formulações, usam-se vários transportadores adequados a essas preparações. Por exemplo, exemplos do transportador para preparações orais incluem excipientes, ligantes, lubrificantes, aceleradores de fluidez e corantes.
Quando os compostos da presente invenção são formulados como uma preparação parentérica, tal como uma injecção, pode usar-se em geral como diluente água para injecção, soro fisiológico, solução aquosa de glucose, óleo vegetal para injecção, propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes. Pode ainda adicionar-se, se desejado, desinfectantes, anti-sépticos, estabilizantes, agentes isotónicos, agentes de -- e semelhantes.
Quando os compostos da presente invenção se destinam a ser administrados a mamíferos, p. ex., humanos, podem ser administrados na forma de uma tablete, um pó, um granulado, um xarope, uma suspensão, uma cápsula ou semelhantes. Podem também ser administrados parentericamente na forma de um supositório, um gel, uma loção, um unguento, um creme ou um pulverizador. A sua dose varia conforme a doença à qual se destina, a via de administração, a idade, o peso, o grau do 180 sintoma do paciente e semelhantes. Exemplos da dose incluem geralmente uma administração numa dose de 1 a 1, 000 mg por dia, para um adulto, uma a três vezes por dia. Em geral, o período de administração pode ser de vários dias a dois meses. Tanto a dose diária como o período de administração podem ser aumentados ou diminuídos conforme os sintomas do paciente.
Exemplos A presente invenção será ainda explicada especificamente em referências aos exemplos. No entanto, o âmbito da presente invenção não é limitado pelos exemplos que se seguem. Nos exemplos, para a cromatografia em camada fina (TLC), usou-se Precoated Sílica Gel 60 F254 (produzido põe Merck, número do produto: 5715-1M). Após desenvolvimento com clorofórmio:metanol (1:0 a 1:1), acetonitrilo:ácido acético:água (200:1:1 a 100:4:4) ou acetato de etilo:hexano (1:0 a 0:1), observaram-se manchas sob radiação UV (254 nm) ou coloração com solução de ninidrina ou dinitrogenil-hidrazina em ácido clorídrico. Para a secagem do solvente orgânico, usou-se sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro. No que respeita à coluna cromatográfica, a indicação "Quad" significa o uso do sistema cromatográfico preparativo Quad 1 (produzido por Biotage) e usaram-se uma ou várias colunas seleccionadas do colunas de cartucho KP-Sil-12M, 40S e 40M, produzidas pelo mesmo fabricante, conforme a quantidade de amostra. Para a cromatografia flash em coluna, usou-se Sílica gel 60N (forma esférica, neutra, 40 a 100 (im, produzida por Kanto Chemicals). Realizou-se cromatografia em camada fina preparativa (posteriormente abreviada como "PTLC) usando um ou vários pratos de PLC Plate Sílica Gel 60 F254 (20 x 20 cm, espessura: 2 mm, zona de concentração: 4 cm, 181 produzidos por Merck, número do produto: 13793-1M) conforme a quantidade da amostra.
Para a medição do espectro de ressonância magnética nuclear (RMN), realizou-se a medição usando Gemini-300 (FT-NMR, produzido por Varian). Como solvente, usou-se clorofórmio deuterado (CDCI3) ou dimet ilsulfóxido deuterado (DMSO-dô) e realizou-se a medição usando CDC13 a menos que seja indicado de outro modo. Mediram-se os desvios químicos usando tetrametilsilano (TMS) como padrão interno e indicaram-se com 5 (ppm). A constante de ligação foi indicada com J (Hz). As abreviaturas para os padrões de separação (splitting) têm os seguintes significados: s: singuleto, d: dubleto, t: tripleto, q: quarteto, qu: quinteto, dd: dubleto dubleto, td: tripleto dubleto, m: multipleto e br: largo. Mediu-se o espectro de massa (Mass) por espectrometria de massa de bombardeamento com átomos rápidos (FAB-MS) usando JEOL-JMS-SX102 (produzido por JEOL Co., Ldt.). Além disso, a indicação "LCMS" significa que o espectro de massa foi medido por cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS). Usou-se o dispositivo de espectrometria de massa tipo Platform-LC (produzido por Micromass) como espectrómetro de massa e realizou-se a medição pelo método de ionização por electro-pulverização (ESI). A indicação "N.D" significa que não se detectou nenhum pico iónico molecular.
Como dispositivo de cromatografia líquida usado em LC-MS, usou-se um dispositivo produzido por GILSON. Como coluna de separação, usou-se Mightysil RP-18 GP 50-4,6 (produzido por Kanto Chemicals. A eluição realizou-se em geral a uma taxa de fluxo de 2 ml/minuto, usando como solvente um gradiente linear de 5 a 100% (v/v) de Solução B [contendo 0,1% (v/v) de ácido acético], em Solução A [contendo 0,1% (v/v) de ácido 182 acético], de 0 minutos a 5 minutos. Em particular, para a indicação do tempo de retenção na cromatografia líquida, a indicação A para a condição de eluição significa que se realizou a medição por eluição com um gradiente linear de 5 a 100% (v/v) de Solução B de 0 minutos a 5 minutos e depois com Solução B até 6 minutos. De modo similar, a indicação B para a condição de eluição significa que se realizou a medição por eluição com 30% (v/v) de Solução B de 0 minutos a 0,5 minutos, depois com um gradiente linear de 30 a 95% (v/v) de Solução B de 0,5 minutos a 4 minutos e depois com 95% (v/v) de Solução B até 6 minutos.
Os fabricantes dos reagentes usados serão ocasionalmente indicados com as seguintes abreviaturas: "TCI" para Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., "Aid" para Aldrich Co. , "ΚΑΝΤΟ" para Kanto Chemical Co., Inc., "WAKO" para Wako Pure Chemical Industries, Ltd., "LANC" para Lancaster Synthesis e "MAYB" for Maybridge, plc.
Mostram-se na tabela 1 os dados dos compostos e intermediários obtidos usando os dispositivos, até ao exemplo número 330. Na tabela, os números com a indicação Exp. significam números de exemplos de compostos e as indicações Int. significam números de intermediários.
Exemplo de Referência 1 Síntese de 3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo (Intermediário 1) (Passo c) A uma solução obtida de antemão por adição de cloreto de tionilo (18,3 ml, WAKO), gota a gota, a metanol (250 ml), sob arrefecimento em gelo, adicionou-se gota a gota uma solução 183 de ácido 3-(4-hidroxifenil)propiónico (16,6 g, TCI) em metanol (50 ml), sob arrefecimento em gelo, agitou-se durante 30 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se por mais 1,5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e depois extraiu-se com éter dietilico (200 ml). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (Intermediário 1, 17, 95 g) . Síntese de 3-(4-ciclopentilmetiloxifenil)propionato de metilo (Intermediário 2) (Passo e-1) A uma solução de ciclopentano-metanol (4,05 ml, Aid) em tetra-hidrofurano anidro (daqui para a frente abreviado como “THF", 40 ml), adicionou-se trietilamina (6,49 ml, WAKO), adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonilo (3,48 ml, WAKO), sob arrefecimento em gelo, e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se água (50 ml) à mistura reaccional e extraiu-se com éter dietilico (80 ml x 2). Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se, depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução obtida de antemão por adição de 60% de hidreto de sódio (1,15 g, ΚΑΝΤΟ) a uma solução do Intermediário 1 (4,50 g) em N,N- dimetilformamida (daqui para a frente abreviada como "DMF", 35 ml) e agitação da mistura durante 15 minutos, sob arrefecimento em gelo, a uma solução do resíduo anteriormente referido em DMF (10 ml) sob arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos, aqueceu-se para a temperatura ambiente, depois agitou-se por 45 minutos e agitou-se a 60°C mais 15 horas. Adicionou-se água (100 ml) e 184 éter dietílico (200 ml) à mistura reaccional para extracção. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida.
Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropílico = 9:1) para obter o composto do título (Intermediário 2, 5,58 g). Síntese de 3-(3-bromo-4-ciclopentilmetiloxifenil)propionato de metilo (Intermediário 3) (Passo g) A uma solução de Intermediário 2 (1,31 g, TCI) em acetonitrilo, adicionou-se N-bromosuccinamida (daqui para a frente abreviada como "NBS", 979 mg, ΚΑΝΤΟ), agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas, depois aqueceu-se para 40°C e agitou-se durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, depois adicionou-se acetato de etilo ( 200 ml) e lavou-se sucessivamente com cloreto de amónio aquoso, saturado, sulfito de sódio aquoso a 5%, hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para obter o composto do título (Intermediário 3, 1,69 g).
Exemplo de Referência 2 Síntese de 3-(3-bromo-4-metoxifenil)propionato de metilo (Intermediário 4) (Passo g)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 3 no Exemplo de Referência 1 (Passo g) , com a modificação de se ter realizado a reacção sob arrefecimento 185 em gelo durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 3 horas, fizeram-se reagir ácido 3-(4-metoxifenil)propiónico (27,0 g, TCI) e NBS (29,4 g) e trataram-se para obter o composto do titulo (Intermediário 4, 38,1 g) . Síntese de ácido 3-(3-bromo-4-hidroxifenil)propiónico (Intermediário 5) (Passo f)
De acordo com o procedimento descrito numa referência [M. C. Carreno et al., Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.) , 60, p. 5328, 1995], adicionou-se gota a gota à solução de tribrometo de boro 1 M, em cloreto de metileno, (200 ml, Fluka), uma solução de Intermediário 4 (23,5 g) , em cloreto de metileno, (200 ml) a -78°C, aqueceu-se para a temperatura ambiente após 30 minutos e agitou-se por mais 1,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água gelada (750 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional éter dietílico (750 ml) para extracção. Adicionou-se à camada orgânica hidróxido de sódio aquoso 2 N (250 ml x 2) para extracção e acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico aquoso 5 N, sob arrefecimento em gelo, e extraiu-se com éter dietílico (375 ml x 2) de novo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para obter o composto do título (Intermediário 5, 23,5 g) . Síntese de 3-(3-bromo-4-hidroxifenil)propionato de metilo (Intermediário 6) (Passo c)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 1 no Exemplo de Referência 1 (Passo c) , com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 186 4:1), fizeram-se reagir o Intermediário 5 (21,15) e cloreto de tionilo (15,0 ml) e trataram-se para obter o composto do titulo (Intermediário 6, 20,36 g). Síntese de (3-bromo-4-cilco-hexilmetiloxifenil)propionato de metilo (Intermediário 7) (Passo e-1) A uma solução de Intermediário 6 (1,29 g) em DMF (25 ml), adicionou-se carbonato de potássio (0,86 g) e bromometilciclo-hexano (1,05 ml, TCI), agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 2 horas, depois aqueceu-se para 60°C e agitou-se durante 17 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água gelada e extraiu-se com éter isopropílico (200 ml). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropílico = 9:1) para obter o composto do título (Intermediário 7, 1,45 g). Síntese de (3-bromo-4-cilcopentiloxifenil)propionato de metilo (Intermediário 8) (Passo e-1) A uma solução de Intermediário 6 (4,50 g) em DMF (20 ml), adicionou-se hidreto de sódio a 60% (440 mg, ΚΑΝΤΟ) sob arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos, depois adicionou-se brometo de ciclopentano (1,61 ml, TCI), aqueceu-se para a temperatura ambiente, agitou-se durante 1,5 horas, depois aqueceu-se para 60°C e agitou-se por mais 16 horas. Adicionou-se água (50 ml) à mistura reaccional e éter isopropílico (300 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com 187 hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida.
Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexanoréter isopropílico = 7:1) para obter o composto do título (Intermediário 8, 2,50 g). Síntese de (3-bromo-4-ciclo-hexiloxifenil)propionato de metilo (Intermediário 9) (Passo e-2) A uma solução de Intermediário 6 (2,06 g), trifenilfosfina (daqui para a frente abreviada como "Ph3P", 6,28 g, WAKO) e ciclo-hexanol (2,53 ml, WAKO) em THF anidro (60 ml), adicionou-se gota a gota uma solução a 40% de éster de ácido di-isopropilazodicarboxílico (daqui para a frente abreviado como "DIAD 40%", 11,35 ml, WAKO) em tolueno sob arrefecimento em gelo, durante 10 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se durante 18,5 horas. Adicionou-se água (50 ml) à mistura reaccional e acetato de etilo (200 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida.
Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexanoréter isopropílico = 8:1) para obter o composto do título (Intermediário 9, 2,35 g) . Síntese de 3-{3-bromo-4-[2(2-fluorofenil) etiloxi] fenil} propionato de metilo (Intermediário 10) (Passo e-2) 188
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 9 no Exemplo de Referência 2 (Passo e-2), fizeram-se reagir o Intermediário 6 (2,58 g) , Ph3P (5,24 g) , álcool 2-fluorofenetílico (2,68 ml, Aid) e DIAD 40% (9,46 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 10, 2,74 g) .
Exemplo de Referência 3 Síntese de ácido 4-(3-bromo-4-metoxifenil)butírico (Intermediário 11) (Passo g)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 3 no Exemplo de Referência 1 (Passo g), com as modificações de se ter realizado a reacção sob arrefecimento em gelo durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 20 horas, fizeram-se reagir ácido 4-(4-metoxifenil)butírico (11,64 g, Aid) e NBS (11,21 g) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 11, 16,30 g). Síntese de 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)butirato de metilo (Intermediário 12) (Passos f e c)
Fez-se reagir o resíduo obtido deixando o Intermediário 11 (12,51 g) e solução de tribrometo de boro 1 M em cloreto de metileno (100 ml) reagir e tratando a mistura de acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 1 no Exemplo de Referência 1 (Passo f), com cloreto de tionilo (8,4 ml) em metanol, de acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 5 no Exemplo de Referência 2 (Passo f) para obter o composto do título (Intermediário 12, 10,48 g). 189 Síntese de 4-(3-bromo-4-ciclopentilmetiloxifenil)butirato de metilo (Intermediário 13)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 9 no Exemplo de Referência 2 (Passo e-2), com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:álcool isopropílico = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 12 (2,72 g), Ph3P (7,86 g), ciclopentano-metanol (3,24 ml) e DIAD 40% (14,2 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 13, 3,33 g).
Exemplo de Referência 4 Síntese de 3-(3-bromo-4-ciclopentilmetiloxif-5- nitrofenil)propionato de metilo (Intermediário 14) A uma solução obtida de antemão por adição de ácido nítrico a 70% (3,9 ml) a anidrido acético (30 ml) e agitação da mistura durante 10 minutos, sob arrefecimento em gelo, adicionou-se gota a gota uma solução de Intermediário 3 (5,12 g) em acetonitrilo (25 ml), a -15°C, durante 15 minutos e agitou-se durante 15 minutos. Verteu-se a mistura reaccional em hidróxido de sódio aquoso 1 N (500 ml), contendo gelo, e extraiu-se com éter dietílico (300 ml x 2). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (Intermediário 14, 3,68 g) · 190
Exemplo de Referência 5 Síntese de 3-(3-bromo-5-cloro-4-hidroxifenil)propionato de metilo (Intermediário 15) A uma solução de Intermediário 6 (516 mg) em clorofórmio (5 ml), adicionou-se cloreto de sulfurilo (177 μΐ) e agitou-se à temperatura ambiente durante 21 horas. Verteu-se a mistura reaccional em hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, (20 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (Intermediário 15, 290 mg) . Síntese de 3-(3-bromo-5-cloro-4-ciclopentilmetiloxifenil) propionato de metilo (Intermediário 16) (Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 9 no Exemplo de Referência 2 (Passo e-2), com a modificação de se ter realizado a purificação por
cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo =30:1), fizeram-se reagir o Intermediário 15 (278 mg), PI13P (747 mg), ciclopentano-metanol (308 μΐ) e DIAD 40% (1,34 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 16, 337 mg) . 191
Exemplo de Referência 6 Síntese de 3-(3-fluoro-4-metiloxifenil)acrilato de etilo (Intermediário 17) (Passo k) A uma solução de 3-fluoro-4-metoxibenzaldeído (2,20 g, Aid) em 1,2-dietoxietano (5 ml), adicionou-se dietilfosfonoacetato de etilo (3,12 ml, TCI) e depois adicionou-se hidreto de sódio a 60% (62 4 mg) sob arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se durante 5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional acetato de etilo (90 ml) e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (Intermediário 17, 3,16 g) . Síntese de 3-(3-fluorο-4-metoxifenil)propionato de etilo (Intermediário 18) (Passo j) A uma solução mista de Intermediário 17 (3,01 g) e acetato de etilo (50 ml) em metanol (25 ml), adicionou-se carbono com 10% de paládio (300 mg, Merck) e agitou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio, durante 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente do filtrado sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (Intermediário 18, 3,02 g). Síntese de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propiónico (Intermediário 19) (Passo a) 192 A uma solução de Intermediário 18 (2,97 g) em metanol (40,0 ml), adicionou-se hidróxido de sódio aquoso 2 N (15,0 ml) e agitou-se a 60°C durante 16 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, depois acidificou-se com ácido clorídrico aquoso a 5%, sob arrefecimento em gelo, e extraiu-se com acetato de etilo (200 ml). Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para obter o composto do título (Intermediário 19, 2,40 g). Síntese de ácido 3-(3—fluoro-4-hidroxifenil)propiónico (Intermediário 20) (Passo f) A um complexo piridina/ácido clorídrico preparado por mistura de piridina e ácido clorídrico concentrado (30 ml cada) e depois aquecendo a mistura a 190°C durante 1 hora, adicionou-se o Intermediário 19 (2,40 g) e agitou-se a 190°C durante 1,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional em ácido clorídrico 1 N arrefecido em gelo (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (200 ml). Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para obter o composto do título (Intermediário 20, 1,98 g). Síntese de 3 -(3-fluoro-4-hidroxifenil)propionato de metilo (Intermediário 21) (Passo c)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 1 no Exemplo de Referência 1 (Passo c), fizeram-se reagir o Intermediário 20 (1,77 g) e cloreto de tionilo (1,65 ml) e trataram-se em metanol para obter o composto do título (Intermediário 21, 1,85 g). 193 Síntese de 3-(3-bromo-5-fluoro-4-hidroxifenil)propionato de metilo (Intermediário 22) (Passo g)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 3 no Exemplo de Referência 1 (Passo g) , com as modificações de se ter realizado a reacção sob arrefecimento em gelo durante 2 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo =10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 21 (1,84 g) e NBS (1,74 g) , e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 22, 1,74 g). Síntese de 3-(3-bromo-4-ciclopentilmetiloxi-5- fluorofenil)propionato de metilo (Intermediário 23) (Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 9 no Exemplo de Referência 2 (Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 22 horas e de se ter realizado a purificação por cromat ograf ia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 50:1), fizeram-se reagir o Intermediário 22 (310 mg) e tributilfosfina (daqui para a frente abreviada como nBu3P, 405 μΐ, WAKO) em vez de Ph3P, ciclopentano-metanol (176 μΐ) e Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazocarboxiamida (daqui para a frente abreviada como "TMAD", 279 mg, TCI) em vez de DIAD 40% e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 23, 386 mg).
Exemplo de Referência 7 Síntese de 3-bromo-4-hidroxibenzaldeído (Intermediário 24) 194
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 20 no Exemplo de Referência 6 (Passo f), com a modificação de se ter usado o éter t-but ilmet ílico como solvente de extracção, fizeram-se reagir o 3-bromo-4-metoxibenzaldeído (43,0 g, TCI), piridina (260 ml) e ácido clorídrico concentrado (260 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 24, 31,5 g) . Síntese de 3-bromo-4-ciclo-hexilmetiloxibenzaldeído (Intermediário 25)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 7 no Exemplo de Referência 2 (Passo e-1), com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropílico = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 24 (17,4 g) , carbonato de potássio (23,0 g) e bromometilciclo-hexano (36,2 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 25, 18,7 g).
Exemplo 1 Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)fenilJpropionato de metilo (Composto N° 001) (Método de Preparação 4, Passo d-1) A uma solução de 2-bromo-6-hidroxinaftaleno (1,15 g, TCI) em THF anidro (50 ml) , arrefecida para -78°C sob atmosfera de árgon, adicionou-se gota a gota uma solução 1,6 M de n-bultil-lítio em hexano (6,88 ml, Aid), durante 20 minutos, e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional, gota a gota, tri-isopropiloxiborano (daqui para a frente abreviado como ^PrO^B, 1,73 ml, ALD) durante 10 195 minutos, agitou-se durante 30 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se por mais 2 horas. Adicionou-se à mistura reaccional ácido sulfúrico aquoso 0,5 M (10 ml) e extraiu-se com éter dietilico (100 ml x 3). Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para obter ácido 6-hidroxi-2-naftalenoborónico em bruto (1,85 g) . A uma solução deste produto em etanol (5,0 ml), Intermediário 7 (1,16 g) e carbonato de sódio aquoso 2 M (12,0 ml), adicionou-se tolueno (10,0 ml) e tetraquistrifenilfosfina paládio (0) (daqui para a frente abreviada como "Ph3P) 4Pd", 570 mg, Nacalai Tesque) e agitou-se a 100°C durante 25 horas. Adicionou-se acetato de etilo (300 ml) à mistura reaccional e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 6:1) para obter o composto do titulo (Composto N° 001, 1,04 g).
Exemplo 2
Sintese de ácido 3-[ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)fenil]propiónico (Composto N° 002) (Método de Preparação 1, Passo a) A uma solução do Composto do Exemplo 001 (269 mg) em metanol (5,0 ml), adicionou-se hidróxido de sódio (1,0 ml) e agitou-se a 60°C durante 16 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, acidificou-se com ácido clorídrico aquoso a 5%, sob arrefecimento em gelo, e extraiu-se com acetato de etilo (100 ml). Lavou-se a camada orgânica 196 com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (Composto N° 002 , 172 mg) . Rf = 0,43 (clorofórmio :metanol = 10:1) .
Exemplo 3 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)fenilJpropionato de metilo (Composto N° 003) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir ácido 6-hidroxi-2-naftalenoborónico em bruto (376 mg), o Intermediário 3 (230 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (2,4 ml) e (Ph3P) 4Pd (115,8 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 003, 270 mg).
Exemplo 4 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (6-hidroxinaftalen-2-il) fenil]propiónico (Composto N° 004) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 14 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 003 (149 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (3 70 μΐ) e trataram-se para 197 obter o composto do título (Composto N° 004, 117 mg) . Rf = 0,37 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 5 Síntese de 3- {4-] 2- (2-fluorofenil) etiloxi] -3- (6- hidroxinaftalen-2-il) fenilJpropionato de metilo (Composto N° 005) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir ácido 6-hidroxi-2-naftalenoborónico em bruto (174 mg), o Intermediário 10 (126 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,2 ml) e (Ph3P)4Pd (57 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 005, 145 mg).
Exemplo 6 Síntese de ácido 3-[4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)fenil}propiónico (Composto N° 006) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 005 (70 mg) com hidróxido de sódio aquoso 2 N (160 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 006, 39 mg) . Rf = 0,37 (clorofórmio:metanol = 10:1). 198
Exemplo 7 Síntese de 3-[ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(7-hidroxinaftalen-2-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 007) (Método de Preparação 4, Passo d—1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 4 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir ácido 7-hidroxi-2-naftalenoborónico em bruto (174 mg), preparado a partir de 2-bromo-7-hidroxinaftaleno (559 mg, MAYB), uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano (3,91 ml) e (1PrO)3B (1,16 ml), fizeram-se reagir o Intermediário 3 (386 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (4,0 ml) e (Ph3P)4Pd (195 mg) e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 007, 460 mg).
Exemplo 8
Sintese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(7-hidroxinaftalen-2-il) fenil]propiónico (Composto N° 008) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 27 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 007 (176 mg) com hidróxido de sódio aquoso 2 N (436 μΐ) e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 008, 109 mg) . Rf = 0,41 (clorofórmio:metanol = 10:1). 199
Exemplo 9 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(5-hidroxinaftalen-2-il)fenilJpropionato de metilo (Composto N° 009) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
Dissolveu-se 2-amino-5-hidroxinaftaleno (4,80 g, TCI) em ácido clorídrico 6 N (300 ml), adicionou-se gota a gota uma solução aquosa (22,5 ml) de nitrito de sódio (2,25 g, WAKO) sob arrefecimento em gelo ao longo de 30 minutos e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se, gota a gota, à mistura reaccional uma solução aquosa (75 ml) de iodeto de potássio (9,90 g, WAKO), agitou-se durante 30 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se mais 3,5 horas. Neutralizou-se a mistura reaccional com amónia e depois filtrou-se usando Celite. Adicionou-se ao filtrado acetato de etilo (90 ml x 2). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter l-hidroxi-6- iodonaftaleno (1,48 g) . À solução deste composto (539 mg) em THF anidro (10 ml), adicionou-se hidreto de sódio a 60% (171 mg), sob arrefecimento em gelo, e agitou-se durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional para -78°C sob atmosfera de árgon, adicionou-se gota a gota uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano (3,75 ml, Aid) ao longo de 10 minutos e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se a esta mistura reaccional, gota a gota, (1PrO)3B (1,16 ml) durante 10 minutos, agitou-se durante 30 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se por mais 3 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água (3 ml) e ácido 200 sulfúrico aquoso 0,5 M (7 ml) e extraiu-se com éter dietílico (100 ml x 3). Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para obter ácido 7-hidroxi-2-naftalenoborónico em bruto. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir uma solução do composto anterior em etanol (1 ml), o Intermediário 3 (350 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (2,4 ml) e (Ph3P)4Pd (165 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 009, 388 mg).
Exemplo 10 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(5- hidroxinaftalen-2-il) fenil]propiónico (Composto N° 010) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 12 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 009 (355 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,75 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 010, 158 mg) . Rf = 0,61 (clorofórmio:metanol = 10:1). 201
Exemplo 011 Síntese de 3-[3-(6-aminonaftalen-2-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil] propionato de metilo (Composto N° 011) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com um método conhecido descrito numa referência [L.C. Anderson et al., Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), vol. 65, p. 241, 1943], adicionou-se a uma solução de 2-amino-6-bromonaftaleno (223 mg), obtida a partir de 2-bromo-6-hidroxinaftaleno (TCI) comercialmente disponível, em THF anidro (10 ml), hidreto de potássio a 30% (191 mg, Aid) sob arrefecimento em gelo e agitou-se durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional para -78°C sob atmosfera de árgon, adicionou-se gota a gota uma solução 1,7 M de n-butil-lítio em pentano (1,88 ml) ao longo de 10 minutos e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional, gota a gota, (1PrO)3B (0,92 ml) ao longo de 10 minutos, agitou-se durante 30 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se por mais 3 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água (3 ml) e ácido sulfúrico aquoso 0,5 M (4 ml) e extraiu-se com éter dietílico (100 ml x 3). Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para obter ácido 6-amino-2-naf talenoborónico em bruto (402 mg) . De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir uma solução do composto anterior em etanol (0,5 ml), o Intermediário 3 (119 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,5 202 ml) e (Ph3P)4Pd (61 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 011, 129 mg).
Exemplo 12 Síntese de ácido 3-[3-(6-aminonaftalen-2-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico (Composto N° 012) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 14 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 011 (120 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,75 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 012, 89 mg) . Rf = 0,51 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 13 Síntese de 2-amino-7-bromonaftaleno (Intermediário 26)
De acordo com um método conhecido descrito na referência acima referida [L.C. Anderson et al., Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), vol. 65, p. 241, 1943], adicionou-se a 2-amino-7-hidroxinaftaleno (2,23 g, MAYB) amónia a 30% (30 ml) e sulfito de amónio mono-hidratado (2,69 g, WAKO) e agitou-se num tubo de protecção a 150 °C durante 27 horas. Adicionou-se à mistura reaccional acetato de etilo (90 ml) para extracção e depois adicionou-se ácido clorídrico aquoso 1 N (1,5 1). Separou- -se a camada aquosa, lavou-se com acetato de etilo, depois neutrali zou -se por adiçao de hidróxido de sódio aquoso 5 N (300 ml), sob arrefecimento em gelo, e extraiu-se com acetato de etilo de novo. Lavou-se a 203 camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (Intermediário 26, 1,0 g) . Síntese de 3-[3-(7-aminonaftalen-2-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propionato de metilo (Composto N° 013) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 011 (Método de Preparação 4, Passo d-1) com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o ácido 7-amino-2-naftalenoborónico em bruto, preparado a partir do Intermediário 26 (666,5 mg), uma solução 1,7 M de n-butil-lítio em pentano (5,65 ml) e (xPrO)3B (2,77 ml), o Intermediário 3 (523 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (6,5 ml) e (Ph3P)4Pd (260 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 013, 597 mg).
Exemplo 14 Síntese de ácido 3-[3-(7-aminonaftalen-2-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico (Composto N° 014) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 013 (219 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,0 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 014, 180 mg) . Rf = 0,42 (clorofórmio:metanol = 10:1). 204
Exemplo 15 Síntese de 2-bromo-6-(N-metilamino)naftaleno (Intermediário 27) A uma solução de 2-amino-6-bromonaftaleno (2,0 g) em 1,4-dioxano (30 ml), adicionou-se gota a gota sulfato de metilo (1300 μΐ) e agitou-se à temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionou-se à mistura reaccional acetato de etilo (90 ml) e depois adicionou-se hidróxido de sódio aquoso 1 N (5 ml). Extraiu-se esta mistura com acetato de etilo (150 ml x 3). Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 15:1) para obter o composto do título (Intermediário 27, 152 mg). Síntese de 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N-metilamino)naftalen-2-il]fenil]propionato de metilo (Composto N0 015) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 011 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas e de se ter realizado a purificação por PTLC (hexano:acetato de etilo = 3:1), fizeram-se reagir o ácido 6-(N-metilamino)-2-naftalenoborónico, preparado a partir do Intermediário 27 (84 mg), uma solução 1,7 M de n-butil-lítio em pentano (0,67 ml) e (1PrO)3B (0,33 ml), o Intermediário 3 (100 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,1 ml) e (Ph3P)4Pd (48 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 015, 76 mg). 205
Exemplo 16 Síntese de ácido 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N- metilamino)naftalen-2-il]fenil]propiónico (Composto N° 016) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 8 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 015 (65 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (310 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 016, 41 mg) . Rf = 0,56 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 17 Síntese de 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N,N- dimetilamino)naftalen-2-il]fenil}propionato de metilo (Composto N° 017) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 011 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o ácido 6-(N,N-dimetilamino)-2-naftalenoborónico em bruto, preparado a partir de 2-bromo-6-(N,N-dimetilamino)naftaleno (180 mg), obtido a partir do 2-bromo-6-naftaleno pelo método conhecido a partir da referência [W. Adcock et al., Australian Journal of Chemistry (Aust. J. Chem.),vol. 18, p. 1351, 1965], uma solução 1, 7 M de n-butil-lítio em pentano (1,35 ml) e (1PrO)3B (0,66 ml), o
Intermediário 3 (191 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,1 206 ml) e (Ph3P)4Pd (96 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 017, 137 mg).
Exemplo 18 Síntese de ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N,N-dimetilamino)naftalen-2-il]feniljpropiónico (Composto N° 018) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 11 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 017 (134 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (625 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 018, 115 mg) . Rf = 0,65 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 19 Síntese de 2-bromo-6-sulfamoilaminonaftaleno (Intermediário 28) A uma solução de isocianato de clorossulfonilo (870 μΐ, WAKO) em benzeno (10 ml), adicionou-se gota a gota ácido fórmico (377 μΐ, WAKO) sob arrefecimento em gelo, aqueceu-se para a temperatura ambiente, agitou-se 19,5 horas, depois aqueceu-se para 40°C e agitou-se por mais 4 horas. Adicionou-se à mistura reaccional, gota a gota, uma solução (5 ml) de 2-amino-6-bromonaftaleno (443 mg) em benzeno sob arrefecimento em gelo, aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se 21,5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e adicionou-se ao sólido obtido acetato de etilo e misturou-se. Filtrou-se de 207 novo a mistura e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o composto do título (Intermediário 28, 158 mg). Síntese de 3- [4- ciclopenti lmeti loxi -3- (6- sulfamoilaminonaftalen —2—i1) fenil] propionato de metilo (Composto N° 019) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito numa referência [N. Miyaura et al., Tetrahedron Letters (Tetrahedron. Lett.), 1997, p. 3447], adicionaram-se o Intermediário 3 (209 mg), bispinacolato dibórico (177 mg, Aid), dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfono)ferroceno]paládio(II) (daqui para a frente abreviado como PdCl2 (dppf), 28 mg, TCI) e acetato de potássio (182,3 mg, Aid) a DMF (6 ml) e agitou-se, com aquecimento para 80°C, sob atmosfera de árgon, durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, depois adicionou-se o Intermediário 28 (130 mg),
PdCl2 (dppf) (30 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml) e agitou-se com aquecimento para 80°C, sob atmosfera de árgon, durante 21 horas. Adicionou-se acetato de etilo (100 ml) à mistura reaccional, lavou-se com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (Composto N° 019, 46 mg).
Exemplo 20 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(6-sulfamoilaminonaftalen-2-il)fenilJpropiónico (Composto N° 020) (Método de Preparação 1, Passo a) 208
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 24 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 019 (41 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (340 |ll) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 020, 22 mg) . Rf = 0,16 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 21 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(6-metanossulfonilnaftalen-2-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 021) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 5:1) e depois o resíduo ter sido ainda purificado por PTLC (hexano:acetato de etilo = 2:1), fizeram-se reagir o Intermediário 3 (266 mg), bispinacolato dibórico (222 mg), PdCl2 (dppf) (33 mg) e acetato de potássio (249 mg) a 80°C durante 4,5 horas e depois adicionou-se à mistura reaccional 2-bromo-6-metanossulfonilnaftaleno (158 mg), obtido por um método conhecido numa referência (M. Janczewski et al., Roczniki Chemii, vol. 49, p. 715, 1975), PdCl2 (dppf) (29,3 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml), reagiram a 80°C durante 11 horas e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 021, 118 mg). 209
Exemplo 22 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(6- metanossulfonilnaftalen-2-il)fenil]propiónico (Composto N° 022) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 021 (118 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (570 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 022, 88 mg) . Rf = 0,51 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 23 Síntese de amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-sulfónico (Intermediário 29)
Suspendeu-se cloreto de 6-bromonaftaleno-2-sulfonilo (447 mg) , obtido pelo método acima referido conhecido na referência [M. Janczewski et al. , Roczniki Chemii, vol. 49, p. 715, 1975] em éter dietilico (40 ml), adicionou-se amónia a 25% (12 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Recolheu-se o depósito sólido por filtração para obter o composto do título (Intermediário 29, 295 mg) . Síntese de 3-[ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(6- sulfamoilaminonaftalen-2-il)fenilJpropionato de metilo (Composto N° 023) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do
Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1), 210 com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 3:1), fizeram-se reagir o Intermediário 3 (274 mg), bispinacolato dibórico (225 mg), PdCl2 (dppf) (37 mg) e acetato de potássio (243 mg), a 80°C, durante 4 horas, e depois adicionou-se à mistura reaccional o Intermediário 29 (161 mg), PdCl2 (dppf) (37 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml), que reagiram a 80°C durante 17 horas, e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 023, 163 mg).
Exemplo 24 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(6- sulfamoilnaftalen-2-il)fenilJpropiónico (Composto N° 024) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 023 (151 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (650 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 024, 55 mg) . Rf = 0,28 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 25 Síntese de metilamida de ácido 6-bromonaftaleno-2-sulfónico (Intermediário 30)
Adicionou-se cloreto de 6-bromonaftaleno-2-sulfonilo (576 mg), em fracções, a uma solução de metilamina a 40% (5 ml, WAKO) com hidróxido de potássio aquoso 3,6 N (5 ml), agitou- se à temperatura ambiente, depois aqueceu-se para 60°C e 211 agitou-se mais 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, depois adicionou-se ácido cloridrico 2 N (15 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, e salmoura saturada e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 5:1) para obter o composto do título (Intermediário 30, 484 g) . Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N-metilsulfamoil)naftalen-2-i1]fenil)propionato de metilo (Composto N° 025) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1) com as modificações de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 5:2) e depois o resíduo ter ainda sido purificado por PTLC (hexano:acetato de etilo = 5: 2) , fizeram-se reagir o Intermediário 3 (282 mg) , bispinacolato dibórico (229 mg) , PdCl2 (dppf) (39 mg) e acetato de potássio (238 mg) , a co o o O > durante 8 horas, e depois adicionou-se a esta mistura reaccional o Intermediário 30 (169 mg), PdCl2 (dppf) (38 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml), que reagiram a 80°C, durante 21 horas, e tratou-se para obter o composto do título (Composto N0 025, 144 mg) .
Exemplo 26 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N-metilsulfamoil)naftalen-2-il]fenil)propiónico (Composto N° 026) (Método de Preparação 1, Passo a) 212
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 025 (136 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (565 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 025, 102 mg) . Rf = 0,41 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 27 Síntese de dimetilamida de ácido 6-bromonaftaleno-2-sulfónico (Intermediário 31)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 30 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 3 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 7:1), fez-se reagir cloreto de 6-bromonaftaleno-2-sulfonilo (639 g) com uma solução de dimetilamina a 50% (2,5 ml, WAKO) e hidróxido de potássio aquoso 3,6 N (2,5 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 31, 492 mg). Síntese de 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3- [6-(N, N-dimetilsul-famoil) naftalen-2-il]feniljpropionato de metilo (Composto N° 027) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 3 (282 mg), bispinacolato dibórico (225 mg), PdCl2 (dppf) (36 mg) e 213 acetato de potássio (234 mg), a 80°C durante 4 horas, e depois adicionou-se a esta mistura reaccional o Intermediário 31 (177 mg), PdCl2 (dppf) (36 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml), que reagiram a 80°C durante 12 horas, e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 027, 177 mg).
Exemplo 28 Síntese de ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N, N-dimetilsulfamoil)naftalen-2-il]fenil}propiónico (Composto N° 028) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas. Fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 027 (175 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (710 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 028, 122 mg) . Rf = 0,54 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 29 Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-metoxicarbonil-naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo (Intermediário 32)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 7 (758 mg), bispinacolato dibórico (571 mg), PdCl2 (dppf) (56 mg) e acetato de potássio (334 mg), a 80°C durante 4 horas, e depois adicionou-se a esta mistura reaccional 6-bromo-2- 214 naftalenocarboxilato de metilo (801 mg, LANC), PdCl2 (dppf) (48 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 M (2,0 ml), que reagiram a 80°C durante 15 horas, e tratou-se para obter o composto do titulo (Intermediário 32, 418 mg).
Sintese de ácido 3-[3-[6-carboxinaftalen-2-il)-4-ciclo- hexilmetiloxifenil)propiónico (Composto N° 029) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Intermediário 32 (399 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,5 ml) e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 029, 374mg) . Rf = 0,33 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 30
Sintese de 3-(3-bromo-4-metoxifenil)propionato de metilo (Intermediário 33) (Passo c)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Intermediário 1 no Exemplo de Referência 1 (Passo c) , com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo =60:1), fizeram-se reagir o Intermediário 4 (1,60 g) e cloreto de tionilo (1,44 ml) em metanol e tratou-se para obter o composto do titulo (Intermediário 33, 1,63 g) .
Sintese de 3-[4-metoxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo (Intermediário 34) (Passo d-1) 215
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 2 horas de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropílico = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 33 (460 mg), ácido 2-naftalenoborónico (886 mg, Aid), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,6 ml) e (Ph3P)4 (298 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 34, 1010 mg). Síntese de ácido 3- [ 4-metoxi-3-(naftalen-2-il) fenil] propiónico (Intermediário 35) (Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Intermediário 34 (773 mg) e hidróxido de sódio 2 N (2,3 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 35, 674 mg). Síntese de 3 -[4-hidroxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo (Intermediário 36) (Passos f e c)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 20 no Exemplo de Referência 6 (Passo f), fizeram-se reagir o Intermediário 35 (551 mg), piridina e ácido clorídrico concentrado (5 ml cada um) e trataram-se. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 1 no Exemplo de Referência 1 (Passo c), fez-se reagir o resíduo obtido com cloreto de tionilo (0,33 ml) em metanol para obter o composto do título (Intermediário 36, 531 mg). 216 Síntese de 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi)-3-(naftalen-2- il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 030) (Método de preparação 5, Passo e-1) A uma solução do Intermediário 36 (100 mg) em DMF (5 ml) adiciona-se carbonato de potássio (68 mg, WAKO) e brometo de 2-fluorobenzilo (43 μΐ, TCI) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15,5 horas. Adicionou-se acetato de etilo (100 ml) à mistura reaccional e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio, saturado, e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 8:1) para obter o composto do título (Composto N° 030, 132 mg).
Exemplo 31 Síntese de ácido 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi)-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico (Composto N° 031) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 030 (120 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,0 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 031, 110 mg) . Rf = 0,65 (clorofórmio:metanol = 10:1). 217
Exemplo 32 Síntese de 3-[ 4- (3-fluorofenilmetiloxi)-3-(naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 032) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (100 mg), carbonato de potássio (68 mg) e brometo de 3-fluorobenzilo (44 μΐ, TCI) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 032, 132 mg).
Exemplo 33 Síntese de ácido 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi)-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico (Composto N° 033) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 032 (120 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,0 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 033, 105 mg) . Rf = 0,66 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 34 218 Síntese de 3-[ 4-( 4-fluorofenilmetiloxi)-3-(naftalen-2-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 034) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (100 mg), carbonato de potássio (68 mg) e brometo de 4-fluorobenzilo (45 μΐ, TCI) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 034, 134 mg).
Exemplo 35 Síntese de ácido 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi)-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico (Composto N° 035) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 034 (120 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,0 ml) e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 035, 107 mg). Rf = 0,70 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 36 Síntese de 3-[4-butiloxi)-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 036) (Método de Preparação 5, Passo e-1) 219
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 19 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (100 mg), carbonato de potássio (68 mg) e 1-iodobutano (115 μΐ, TCI) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 036, 110 mg).
Exemplo 37 Síntese de ácido 3-[4-butiloxi)-3-(naftalen-2- il)fenilJpropiónico (Composto N° 037) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 17 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 036 (105 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,75 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 03 7, 91 mg) . Rf = 0,54 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 38 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 038) (Método de Preparação 5, Passo e-2) A uma solução do Intermediário 36 (153 mg) em THF anidro (5 ml) , adicionou-se Ph3P (393 mg) e ciclopentano-metanol (162 μΐ). Adicionou-se à mistura, gota a gota, DIAD 40% (710 μΐ) sob arrefecimento em gelo, aqueceu-se gradualmente para a 220 temperatura ambiente e agitou-se durante 21 horas. Adicionou-se acetato de etilo (100 ml) à mistura reaccional e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 7:1) para obter o composto do título (Composto N° 038, 176 mg).
Exemplo 39 Síntese de ácido 3-[ 4-ciclopentilmetiloxi-3-naftalen-2-il) fenil] propiónico (Composto N° 039) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção a 45°C durante 15 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 038 (170 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,50 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 039, 147 mg). Rf = 0,63 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 40 Síntese de 3-[4-isopropiloxi-3-naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 040) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 20 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia 221 flash em coluna (hexano:éter isopropílico = 7:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (122 mg), Ph3P (262 mg), álcool isopropílico (76 μΐ, TCI) e DIAD 40% (470 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 040, 137 mg).
Exemplo 41 Síntese de ácido 3-[ 4-isopropiloxi-3-naftalen-2- il)fenil]propiónico (Composto N° 041) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 15 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 040 (125 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,50 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 041, 118 mg) . Rf = 0,55 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 42 Síntese de 3-[4-ciclopentiloxi-3-naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 042) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 15 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropílico = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (100 mg), Ph3P (262 mg), ciclopentanol (91 μΐ, TCI) e DIAD 40% (470 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 042, 120 mg). 222
Exemplo 43 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-naftalen-2-il) fenil] propiónico (Composto N° 043) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 042 (115 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,75 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 043, 108 mg) . Rf = 0,57 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 44 Síntese de 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 044) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 22 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropílico = 7:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (122 mg), Ph3P (262 mg), álcool ciclo-hexílico (95 μΐ, Aid) e DIAD 40% (473 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 044, 84 mg). 223
Exemplo 45 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-naftalen-2-il) fenil] propiónico (Composto N° 045) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 043 (75 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 045, 70 mg) . Rf = 0,45 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 46 Síntese de 3-[ 4-(2-ciclopentiletiloxi)-3-naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 046) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropílico = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (122 mg), Ph3P (262 mg), 2-ciclopentano-etanol (124 μΐ, TCI) e Dl AD 40% (473 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 046, 123 mg). 224
Exemplo 47 Síntese de ácido 3-[4-(2-ciclopentiletiloxi)-3-naftalen-2-il)fenil]propiónico (Composto N° 047) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 14 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 046 (115 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,75 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 047, 108 mg) . Rf = 0,61 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 48 Síntese de 3-[4-(2-ciclo-hexiletiloxi)-3-naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 048) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 15 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (153 mg) , Ph3P (393 mg) , ciclohexano-etanol (209 μΐ, TCI) e DIAD 40% (710 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 048, 200 mg). 225
Exemplo 49 Síntese de ácido 3-[4-(2-ciclo-hexiletiloxi)-3-naftalen-2-il)fenil]propiónico (Composto N° 049) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção a 65°C durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 048 (195 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,60 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 049, 146 mg). Rf = 0,64 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 50 Síntese de 3-[3-(naftalen-2-il)-4-(2-feniletiloxi) fenil] propionato de metilo (Composto N° 050) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexanoréter isopropílico = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (100 mg), Ph3P (262 mg), álcool 2-f eniletí lico (120 μΐ, TCI) e Dl AD 40% (473 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 050, 108 mg). 226
Exemplo 51 Síntese de ácido 3-[3-(naftalen-2-il)-4-(2- feniletiloxi)fenil]propiónico (Composto N° 051) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 13 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 050 (100 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,75 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 051, 86 mg) . Rf = 0,62 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 52 Síntese de 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il) fenil}propionato de metilo (Composto N° 052) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 17 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (153 mg), Ph3P (393 mg), álcool 2- (2-f luorofenil) etílico (209 μΐ, TCI) e DIAD 40% (710 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 052, 186 mg). 227
Exemplo 53 Síntese de ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)feniljpropiónico (Composto N° 053) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção a 65°C durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 052 (180 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,50 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 053, 164 mg). Rf = 0,64 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 54 Síntese de 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2- il)feniljpropionato de metilo (Composto N° 054) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano: éter isopropílico = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (100 mg), PhsP (262 mg), álcool 2- (3-f luor ofeni 1) etí 1 ico (125 μΐ, TCI) e DIAD 40% ( 473 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 054, 130 mg).
Exemplo 55 228 Síntese de ácido 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil}propiónico (Composto N° 055) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 13 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 054 (120 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,75 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 055, 107 mg). Rf = 0. 60 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 56 Síntese de 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2- il)fenil}propionato de metilo (Composto N° 056) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropílico = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (100 mg), Ph3P (262 mg), álcool 2- (4-f luorofenil) eti lo (125 μΐ, TCI) e DIAD 40% (473 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 056, 125 mg).
Exemplo 57 Síntese de ácido 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)feniljpropiónico (Composto N° 057) (Método de Preparação 1, Passo a) 229
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 13 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 056 (115 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,75 ml) e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 057, 108 mg) . Rf = 0,60 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 58
Sintese de ácido 3-{4-[(furan-2-i1)metiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil}propiónico (Composto N° 058) (Método de Preparação 5, Passo e-2 e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropílico = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (122 mg), PI13P (315 mg), álcool furfurilico (104 μΐ, TCI) e DIAD 40% (473 μΐ) e tratou-se para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 13 horas, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,50 ml) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 058, 65 mg) . Rf = 0,56 (clorofórmio:metanol = 10:1). 230
Exemplo 59 Síntese de 3-{3- (naftalen-2-il)-4-[(piridin-3-il) metiloxi]feniljpropionato de metilo (Composto N° 059) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:3), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (100 mg), Ph3P (262 mg), 3-priridino-metanol (96 μΐ, TCI) e DIAD 40% (473 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 059, 104 mg).
Exemplo 60 Síntese de ácido 3-{3-(naftalen-2-il)-4-[(priridin-3-il) metiloxi]fenil}propiónico (Composto N° 060) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 16 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 059 (100 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,75 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 060, 86 mg) . Rf = 0,48 (clorofórmio:metanol = 10:1). 231
Exemplo 61 Síntese de 3-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil}propionato de metilo (Composto N° 061) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 20 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:2), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (100 mg), Ph3P (262 mg), 2 — (5— etilpiridin-2-il)etanol (151 mg, MAYB) e DIAD 40% (473 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 061, 126 mg).
Exemplo 62 Síntese de ácido 3-{ 4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etiloxi] -3-(naftalen-2-il)fenil}propiónico (Composto N° 062) (Método de
Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 20 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 061 (120 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (350 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 062, 108 mg) . Rf = 0,53 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 63 232 Síntese de 3-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il))etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil}propionato de metilo (Composto N° 063) (Método de Preparação 5, Passo e-1) A uma solução de 2-(5-metil-2-fenioxazol-4-il)etanol (122 mg, MAYB) em THF anidro (3 ml), adicionou-se trietilamina (104 μΐ), depois adicionou-se cloreto de metassulfonilo (56 μΐ) sob arrefecimento em gelo e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se água (5 ml) à mistura reaccional e extraiu-se com éter dietílico (80 ml) . Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se, e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. A uma solução obtida de antemão por adição de hidreto de sódio a 60% (18 mg) a uma solução de
Intermediário 36 (122 mg) em DMF (3 ml), sob arrefecimento em gelo, e agitação da mistura durante 15 minutos, adicionou-se uma solução do resíduo acima referido em DMF (3 ml), sob arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente, agitou-se durante 45 minutos e agitou-se ainda a 60°C durante 48 horas. Adicionou-se água (10 ml) à mistura reaccional e éter dietílico (100 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (Quad, hexano:éter isopropílico = 7:1) para obter o composto do título (Composto N° 063, 94 mg) . 233
Exemplo 64 Síntese de ácido 3-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)) etiloxi]-3-(naftalen-2-il)feniljpropiónico (Composto N° 064) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 063 (90 mg) e hidróxido de sódio aguoso 2 N (400 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 064, 80 mg) . Rf = 0,52 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 65 Síntese de 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)benzaldeído (Intermediário 37) (Método de Preparação 6, Passo d)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do
Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1 ) , com as modificações de se ter realizado a reacção a 80 °C durante 17 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropilico = 10:1), fizeram-se reagir 0 Intermediário 25 (2 98 mg) , ácido 2-naftalenoborónico (535 mg) , carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml) e (Ph3P)4Pd (116 mg) e tratou-se para obter 0 composto do título (Intermediário 37, 345 mg). Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2-il) fenil] acrilato de etilo (Intermediário 38) (Método de Preparação 6, Passo k) 234 A uma solução do Intermediário 37 (344 mg) em 1,2- dietoxietano (5 ml), adicionou-se dietilfosfonoatoacetato de etilo (240 μΐ), depois adicionou-se hidreto de sódio (66 mg) sob arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura durante 10 minutos tal como estava, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se por mais 2 horas. Adicionou-se acetato de etilo (90 ml) à mistura reaccional e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (Intermediário 38, 398 mg) . Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2-il) fenil] propionato de etilo (Composto N° 065) (Método de Preparação 6, Passo j) A uma solução mista do Intermediário 17 (293 mg) em acetato de etilo (5 ml) / metanol (2 ml), adicionou-se carbono com 10% de paládio (33 mg) e agitou-se sob atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente do filtrado, sob pressão reduzida, para obter o composto do título (Composto N° 065, 209 mg).
Exemplo 66 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2- il)feniljpropiónico (Composto N° 066) (Método de Preparação 1, Passo a) 235
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 065 (209 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (0,50 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 066, 194 mg) . Rf = 0,66 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 67 Síntese de 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-metiloxinaftalen-2- il)benzaldeído (Intermediário 39) (Método de Preparação 6, Passo d)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexanoréter isopropílico = 5:1), fizeram-se reagir o ácido 6-metoxi-2-naftalenoborónico em bruto (218 mg), preparado a partir de 2-bromo-6-metoxinaftaleno (240 mg), uma solução 1,6 M de n-bultil-lítio em hexano (1,25 ml) e (1PrO)3B (350 μΐ), o Intermediário 25 (115 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml) e (Ph3P)4Pd (58,2 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 39, 153 mg). Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-metoxinaftalen-2- il)fenil]acrilato de etilo (Intermediário 40) (Método de Preparação 6, Passo k)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 38 no Exemplo 65 (Método de Preparação 6, Passo k), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 236 hora, fizeram-se reagir o Intermediário 39 (150 mg), dietilfosfonoacetato de etilo (80 μΐ) e hidreto de sódio a 60% (21 mg) e tratou-se para obter o composto do titulo (Intermediário 40, 136 mg). Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-metoxinaftalen-2-il)fenil]propionato de etilo (Composto N° 067) (Método de
Preparação 6, Passo j)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 065 (Método de Preparação 6, Passo j), com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 40 (143 mg), carbono com 10% de paládio (21 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 067, 131 mg).
Exemplo 68 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-metoxinaf talen-2-il)feniljpropiónico (Composto N° 068) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 067 (124 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (280 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 068, 115 mg) . Rf = 0,53 (clorofórmio:metanol = 10:1). 237
Exemplo 69 Síntese de 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-l-il)benzaldeído (Intermediário 41) (Método de Preparação 6, Passo d)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 15 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir Intermediário 25 (302 mg) , ácido naftaleno-l-borónico (538 mg, LANC) , carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml) e (Ph3P)4Pd (117 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 41, 362 mg). Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-l-il) fenil] acrilato de etilo (Intermediário 42)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 38 do Exemplo 065 (Método de Preparação 6, Passo k) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Intermediário 41 (361 mg), dietilfosfonoacetato de etilo (240 μΐ) e hidreto de sódio a 60% (69 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 42, 377 mg). Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-l-il) fenil] propionato de etilo (Composto N° 069) (Método de Preparação 6, Passo j)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 065 (Método de Preparação 6, Passo j), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1,5 238 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 43 (361 mg), carbono com 10% de paládio (49 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 069, 344 mg) .
Exemplo 70 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-l-il) fenil]propiónico (Composto N° 070) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 069 (332 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (900 μΐ) e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 070, 295 mg). Rf = 0,66 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 71 Síntese de 3-{4-ciclo-hexilmetiloxi-3-[6-(2-hidroxietiloxi) naftalen-2-il]feniljpropionato de metilo (Intermediário 43) (Método de Preparação 9, Passo e) A uma solução do Composto do Exemplo 001 (221 mg) em DMF (5 ml), adicionou-se carbonato de potássio (151 mg) e carbonato de etileno (188 mg, WAKO) e agitou-se a 80°C durante 14 horas. Adicionou-se acetato de etilo (90 ml) à mistura reaccional e lavou-se com salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em 239 coluna (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (Intermediário 43, 100 mg). Síntese de ácido 3-{4-ciclo-hexilmetiloxi-3-[6-(2- hidroxietiloxi)naftalen-2-il]fenil}propiónico (Composto N° 071) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 11 horas, fizeram-se reagir o Intermediário 43 (96 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (280 μ.1) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 071, 68 mg) . Rf = 0,44 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 72 Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-metoxicarbonilmeti-loxinaftalen-2-il)fenil]propionato de metilo (Intermediário 44) (Método de Preparação 9, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 43 no Exemplo 71 (Método de Preparação 9, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção à temperatura ambiente durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por PTLC (hexano:acetato de etilo = 2:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 001 (62 mg), carbonato de potássio (34 mg) e bromoacetato de metilo (43 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 44, 60 mg). 240 Síntese de ácido 3-[3-(6-(2-carboximetiloxinaftalen-2-il)-4-ciclo-hexilmetiloxifenil]propiónico (Composto N° 072) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 20 horas, fizeram-se reagir o Intermediário 44 (60 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 072, 41 mg) . Rf = 0,18 (clorofórmio:metanol = 2:1).
Exemplo 73 Síntese de 3-{4-ciclo-hexilmetiloxi-3-[6-(N,N-dimetilcarba moilmetiloxi)naftalen-2-il]feniljpropionato de metilo (Composto N° 073) (Método de Preparação 9, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 43 no Exemplo 71 (Método de Preparação 9, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção a 50°C durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por PTLC (clorofórmio:metanol = 10:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 001 (185 mg), carbonato de potássio (274 mg) e 2- cloro-N,N-dimetilacetamida (411 μΐ, ΚΑΝΤΟ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 073, 213 mg) .
Exemplo 74 Síntese de ácido 3-{4-ciclo-hexilmetiloxi-3-[6-(N, N-dimetilcarbamoilmetiloxi)naftalen-2-il]fenil}propiónico (Composto N° 074) (Método de Preparação 1, Passo a) 241
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com as modificações de se ter realizado a reacção à temperatura ambiente durante 18 horas e a 60°C durante 8 horas e de se ter realizado a purificação por PTLC (clorofórmio:metanol = 10:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 73 (213 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (420 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 074, 115 mg). Rf = 0,51 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 75
Sintese de 3-{3-[6-(2-cloroetiloxicarbonilamino)naftalen-2-il]-4-ciclopentilmetiloxifenil}propionato de metilo (Intermediário 45) (Método de Preparação 10, Passo o-l) A uma solução do Composto do Exemplo 011 (314 mg) em 1,2-dicloroetano (10 ml), adicionou-se sucessivamente N-metilmorfolina (103 μΐ, WAKO) e cloroformato de 2-cloroetilo (96 μΐ, TCI) e agitou-se durante 13 horas. Adicionou-se água (30 ml) à mistura reaccional e extraiu-se com acetato de etilo (90 ml). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (Intermediário 47, 391 mg). Síntese de ácido 3-{4-ciclo-pentilmetiloxi-3-[6-(2-hidroxietilamino))naftalen-2-il]fenilJpropiónico (Composto N° 075) (Método de Preparação 1, Passo a) 242
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com as modificações de se ter realizado a reacção em etanol, a 80 °C durante 4 horas, e de se ter realizado a purificação por PTLC (clorofórmio:metanol = 10:1), fizeram-se reagir o
Intermediário 45 (147 mg) e hidróxido de sódio aquoso 5 N (5,0 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 075, 44 mg) . Rf = 0,32 (clorofórmio: metanol = 10:1) .
Exemplo 76 Síntese de 3-[3-(6-acetilamibonaftalen-2-il)-4-ciclopentil metiloxifenil]propionato de metilo (Composto N° 076) (Método de Preparação 10, Passo o-l)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 45 no Exemplo 75 (Método de Preparação 10, Passo o-l), com as modificações de se ter realizado a reacção à temperatura ambiente durante 4 horas e de se ter realizado a purificação por PTLC (hexano:acetato de etilo = 1:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 011 (139 mg), N-metilmorfolina (45 μΐ) e cloreto de acetilo (29 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 076, 119 mg).
Exemplo 77 Síntese de ácido 3-[3-(6-acetilamibonaftalen-2-il)-4-ciclo-pentilmetiloxifenil]propiónico (Composto N° 077) (Método de Preparação 1, Passo a) 243
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção à temperatura ambiente durante 5 horas e a 60°C durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 076 (119 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (530 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 077, 105 mg). Rf = 0,35 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 78 Síntese de 3-(3-{ [6-(2-t-butiloxicarbonilamino) acetilamino] naftalen-2-il}-4-ciclopentilmetiloxifenil)propionato de metilo (Intermediário 46) (Método de Preparação 10, Passo o-2) A uma solução do Composto do Exemplo 011 (150,2 mg) em DMF (4 ml), adicionou-se sucessivamente di-isopropiletilamina (259 μΐ, WAKO), N-Boc-glicina (133 mg, Aid) e hexafluorofosfato de O-(7-azobenzotiazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio (HATU, 285 mg, Aid) e agitou-se durante 1,5 horas. Adicionou-se água (30 ml) à mistura reaccional, extraiu-se com acetato de etilo (90 ml) e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por PTLC (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obter o composto do título (Intermediário 46, 206 mg). Síntese de ácido 3-(3-{6-[(2-aminoacetil)amino]naftalen-2-il}-4-ciclopentilmetiloxifenil)propiónico (Composto N° 078) 244
Ao Intermediário 46 (206,5 mg), adicionou-se uma solução de ácido clorídrico a 10% em metanol (2 ml) e agitou-se a 60°C durante 1,5 horas. Neutralizou-se a mistura reaccional com hidróxido de sódio aquoso 2 N, sob arrefecimento em gelo, e extraiu-se com acetato de etilo (90 ml). Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por PTLC (clorofórmio: metanol = 5:1) para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (470 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 078, 25 mg) . Rf = 0,11 (clorofórmio:metanol = 2:1).
Exemplo 79 Síntese de 3-(3-{6-[(acetiloxiacetil)amino]naftalen-2-il}-4-ciclopentilmetiloxifenil)propionato de metilo (Intermediário 47) (Método de Preparação 10, Passo o-l)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 45 no Exemplo 75 (Método de Preparação 10, Passo o-l), com as modificações de se ter realizado a reacção à temperatura ambiente durante 4 horas e de se ter realizado a purificação por PTLC (hexano:acetato de etilo = 1:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 011 (151 mg), N- metilmorfolina (50 μΐ) e cloreto de acetiloxiacetilo (48,3 μΐ, TCI) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 47, 136 mg). 245 ácido Síntese de ácido 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{6-[2-(hidroxiacetil)amino]naftalen-2-il}fenil)propiónico (Composto N° 079) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção à temperatura ambiente durante 5 horas e a 60°C durante 1 hora, fizeram-se reagir o Intermediário 47 (135 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1120 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 079, 102 mg). Rf = 0,29 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 80 Síntese de 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{6-[(furan-2-carbo-nil)amino]naftalen-2-i1}fenil)propionato de metilo (Composto N0 080 ) (Método de Preparação 10, Passo o-l)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 45 no Exemplo 75 (Método de Preparação 10, Passo o-l), com as modificações de se ter realizado a reacção à temperatura ambiente durante 17 horas e de se ter realizado a purificação por PTLC (hexano:acetato de etilo = 2:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 011 (149 mg), n-metilmorfolina (51 μΐ) e cloreto de 2-furoilo (43,7 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 080, 139 mg). 246
Exemplo 81 Síntese de ácido 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{6-[(furan-2-carbonil)amino]naftalen-2-il}fenil)propiónico (Composto N° 081) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 080 (130 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (520 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 081, 106 mg) . Rf = 0,48 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 82 Síntese de 3-[3-(6-carbamoilaminonaftalen-2-il)-4-ciclopen-tilmetiloxifenil]propionato de metilo (Composto N° 082) (Método de Preparação 10, Passo o-3) A uma solução do Composto do Exemplo 011 (119 mg) numa mistura de ácido acético (5 ml) / água (1 ml), adicionou-se cianato de potássio (48 mg, WACO) e agitou-se durante 4 horas. Evaporou-se o solvente da mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo água (30 ml) e éter isopropílico (90 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 1:2) para obter o composto do título (Composto N° 082, 71 mg). 247
Exemplo 83 Síntese de ácido 3-[3-(6-carbamoilaminonaftalen-2-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico (Composto N° 083) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 082 (69 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (310 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 083, 54 mg) . Rf = 0,16 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 84 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(6-metanossulfonila-minonaftalen-2-il)fenilJpropionato de metilo (Composto N° 084) (Método de Preparação 10, Passo o-l) A uma solução do Composto do Exemplo 011 (149,1 mg) em 1,2- dicloroetano (5 ml), adicionou-se sucessivamente piridina (500 μΐ, WACO) e cloreto de metanossulfonilo (62 μΐ, ΚΑΝΤΟ), sob arrefecimento em gelo, agitou-se durante 1,5 horas, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se durante 12 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água (30 ml) e acetato de etilo (90 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por PTLC (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o composto do título (Composto N° 084, 126 mg). 248
Exemplo 85 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(6-metanossul-fonilaminonaftalen-2-il)fenil]propiónico (Composto N° 085) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção à temperatura ambiente durante 3 horas e a 60 °C durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 84 (129 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (535 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 085, 98 mg) . Rf = 0,38 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 86 Síntese de 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N,N-dimetilsulfa-moilamino)naftalen-2-il]feniljpropionato de metilo (Composto N° 086) (Método de Preparação 10, Passo o-l) A uma solução do Composto do Exemplo 011 (163 mg) em piridina (5 ml), adicionou-se sucessivamente 4-dimetilaminopiridina (104 mg, TCI) e cloreto de dimetilsulfamoilo (520 μΐ, TCI) , agitou-se durante 5 dias e depois agitou-se a 50°C por mais 4 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água (30 ml) e acetato de etilo (90 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1) para obter o composto do título (Composto N° 086, 125 mg) . 249
Exemplo 87 Síntese de ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N,N-dimetil-sulfamoilamino)naftalen-2-il]feniljpropiónico (Composto N° 087) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 086 (118 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (460 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 087, 87 mg) . Rf = 0,42 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 88 Síntese de 3-(3 — {7-[2-(acetiloxiacetil)amino]naftalen-2-il}-4-ciclopentilmetiloxifenil)propionato de metilo (Intermediário 48) (Método de Preparação 10, Passo o-l)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 45 no Exemplo 75 (Método de Preparação 10, Passo o-l), com as modificações de se ter realizado a reacção à temperatura ambiente durante 17 horas e de se ter realizado a purificação por PTLC (hexano:acetato de etilo = 1:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 14 (181 mg), N- metilmorfolina (59 μΐ) e cloreto de acetiloxiacetilo (58 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 48, 194 mg). Síntese de ácido 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{7-[2- (hidroxiacetil)amino]naftalen-2-il}fenil)propiónico (Composto N° 088) (Método de Preparação 1, Passo a) 250
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 20 horas, fizeram-se reagir o Intermediário 48 (194 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,54 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 088, 147 mg) . Rf = 0,27 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 89 Síntese de 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{7-[(furan-2-carbonil)-amino]naftalen-2-il}-fenil)propionato de metilo (Composto N° 089) (Método de Preparação 10, Passo o-l)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 45 no Exemplo 75 (Método de Preparação 10, Passo o-l), com as modificações de se ter realizado a reacção à temperatura ambiente durante 19 horas e de se ter realizado a purificação por PTLC (hexano:acetato de etilo = 3:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 14 (188 mg), N- met ilmorfolina (62 μΐ) e cloreto de furoilo (55 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 089, 211 mg).
Exemplo 90 Síntese de ácido 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{7-[(furan-2-carbonil)amino]naftalen-2-il}fenil)propiónico (Composto N° 090) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do
Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), 251 com a modificação de se ter realizado a reacçao durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 089 (207 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (830 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 090, 190 mg) . Rf = 0,51 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 91 Síntese de 3-[3-cloro-4-hidroxi-5-(naftalen-2-il)fenil] propionato de metilo (Intermediário 49) A uma solução do Intermediário 36 (100 g) em clorofórmio (3 ml), adicionou-se cloreto de sulfurilo (29 μΐ) , sob arrefecimento em gelo, aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se durante 20 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (Intermediário 49, 100 mg). Síntese de 3 -[3-cloro-4-ciclopentiloxi-5-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 091) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 22 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropílico = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 49 (90 mg), Ph3P (210 mg), ciclopentano-metanol (86 μΐ) e DIAD 40% (375 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 091, 110 mg).
Exemplo 92 252 Síntese de ácido 3-[3-cloro-4-ciclopentiloxi-5-(naftalen-2-il)fenil]propiónico (Composto N° 092) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 091 (100 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 092, 84 mg) . Rf = 0,32 (clorofórmio:metanol = 50:1).
Exemplo 93 Síntese de 3-[4-ciclopentiloxi-3-(naftalen-2-il)-5-nitro-fenil]propionato de metilo (Composto N° 093) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção a 80°C durante 16,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 14 (530 mg), ácido 2-naftalenoborónico (473 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,25 ml) e (Ph3P)4Pd (158 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 093, 560 mg).
Exemplo 94 Síntese de 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 094) (Método de Preparação 2, Passo b) 253 A uma solução do Composto do Exemplo 093 (78 mg) em metanol (3 ml), adicionou-se di-isopropiletilamina (61 μΐ), cloreto de estanho(II) di-hidratado (162 mg, Aid) e agitou-se à temperatura ambiente durante 17 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se água (50 ml) e acetato de etilo (150 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1) para obter o composto do título (Composto N° 094, 40 mg). Rf = 0,26 (clorofórmio).
Exemplo 95 Síntese de ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(naftalen-2-il)fenil]propiónico (Composto N° 095) (Método de
Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 15,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 094 (38 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (200 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 095, 35 mg) . Rf = 0,42 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 96 Síntese de 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2-il) fenila-cetonitrilo (Intermediário 50) (Método de Preparação 7, Passo mel) 254 A uma solução do Intermediário 37 (172 mg) em THF anidro (5 ml), adicionou-se sucessivamente trimetilsililnitrilo (133 μΐ, TCI) e iodeto de zinco (16 mg, WAKO) com arrefecimento em gelo, sob atmosfera de árgon, agitou-se durante 15 minutos, aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se durante mais 27 horas. Adicionou-se acetato de etilo (90 ml) à mistura reaccional e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo em cloreto de metileno anidro (5 ml), adicionou-se trietilsilano (240 μΐ, TCI) e complexo trifluoreto de boro/éter dietílico (366 μΐ, TCI) com arrefecimento em gelo, sob atmosfera de árgon, aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se durante 3,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre água gelada (50 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (90 ml). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo 10:1) para obter o composto do título (Intermediário 50, 116 mg) . Síntese de ácido 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)fenilacético (Composto N° 96) (Método de Preparação 7, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 24 255 horas, com refluxo por aquecimento, e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 2:1), fizeram-se reagir o Intermediário 50 (110 mg) e hidróxido de sódio aquoso 5 M (90 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 096, 62 mg) . Rf = 0,54 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 97 Síntese de 4-[ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2-il) fenil] butirato de metilo (Composto N° 097) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia em coluna (Quad, hexano:éter isopropílico = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 13 (355 mg) , ácido 2-naftalenoborónico (344 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (2,1 ml) e (Ph3P)4Pd (115 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 097, 392 mg).
Exemplo 98 Síntese de ácido 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]butírico (Composto N° 098) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 097 (380 mg) e 256 hidróxido de sódio aquoso 2 M (1,0 ml) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 098, 342 mg) . Rf = 0,33 (clorofórmiormetanol = 50:1).
Exemplo 99 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil] propionato de metilo (Composto N° 099) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção a 80°C durante 5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 1 (367 mg), ácido 5-indoloborónico (310 mg, Frontier), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml) e (Ph3P)4Pd (132 mg) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 099, 340 mg) . Rf = 0,42 (clorofórmio).
Exemplo 100 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico (Composto N° 100) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 099 (330 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (1,40 ml) e tratou-se para 257 obter o composto do título (Composto N° 100, 310 mg) . Rf = 0,48 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 101 Síntese de 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-5-il) fenil ] propionato de metilo (Composto N° 101) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 3 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir o Intermediário 8 (833 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (2,4 ml) e (Ph3P)4Pd (233 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 101, 900 mg).
Exemplo 102 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil] propiónico (Composto N° 102) (Método de Preparação 1, Passo a) síntese do Passo a), durante 2 (144 mg) e para obter Rf = 0,46
De acordo com o procedimento descrito no método de Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, com a modificação de se ter realizado a reacção horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 101 hidróxido de sódio aquoso 2 M (420 μΐ) e tratou-se o composto do título (Composto N° 101, 127 mg) . (clorofórmio:metanol = 10:1). 258
Exemplo 103 Síntese de 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil] propionato de metilo (Composto N° 103) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 24 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 9 (340 mg), ácido 5-indoloborónico (322 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,0 ml) e (Ph3P)4Pd (116 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N0 103, 366 mg) .
Exemplo 104 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hextiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil] propiónico (Composto N° 104) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 103 (325 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (1,0 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 104, 300 mg). Rf = 0,48 (clorofórmio:metanol = 10:1). 259
Exemplo 105 Síntese de 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropionato de metilo (Composto N° 105) (Método de Preparação 4, Passo d—1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 22 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 10 (373 mg), ácido 5-indoloborónico (483 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml) e (Ph3P)4Pd (141 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 105, 380 mg) .
Exemplo 106 Síntese de ácido 3-{4-[ 2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5—i1)fenil}propiónico (Composto N° 106) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 105 (371 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (1,80 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 106, 312 mg). Rf = 0,47 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 107 260 Síntese de 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 107) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 21 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o Intermediário 8 (200 mg), ácido N-metil-5-indoloborónico (188 mg, Frontier), carbonato de sódio aquoso 2 M (555 μΐ) e (Ph3P)4Pd (60 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 107, 157 mg).
Exemplo 108 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 108) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 20 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 107 (150 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (0,50 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 108, 130 mg) . Rf = 0,54 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 109 Síntese de 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 109) (Método de Preparação 4, Passo d-1) 261
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 21 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o Intermediário 9 (209 mg), ácido N-metil-5- indoloborónico (188 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (555 μΐ) e (Ph3P)4Pd (6 0 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 109, 164 mg).
Exemplo 110 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico (Composto N° 110) de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 21 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 109 (160 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (0,70 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 110, 141 mg) . Rf = 0,56 (clorofórmiormetanol = 10:1).
Exemplo 111 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-metil-lH-indol-5-il)fenilJpropionato de metilo (Composto N° 111) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 011 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13 262 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1), preparou-se ácido 3-metil-5-indoloborónico em bruto a partir de 5-bromo-3-metilindolo (1,63 g) , obtido a partir de 5-bomoindolo (TCI) por um método conhecido numa referência [E.N. Wayland et al., Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem. ) , vol. 32, p. 828, 1967], hidreto de potássio a 30% (1,08 g), solução 1,7 M de n-butil-litio em pentano (9,7 ml) e (χΡη03)Β (3,75 ml), e fez-se reagir este composto com o Intermediário 3 (803 mg) , carbonato de sódio aquoso 2 M (2 ml) e (Ph3P)4Pd (241 mg) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 111, 552 mg).
Exemplo 112 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-metil-lH- indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 112) (Método de Preparação 1, Passo a) síntese do Passo a), durante 2 (130 mg) e para obter Rf = 0,50
De acordo com o procedimento descrito no método de Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, com a modificação de se ter realizado a reacção horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 111 hidróxido de sódio aquoso 2 M (370 μΐ) e tratou-se o composto do título (Composto N° 112, 127 mg) . (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 113 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-4-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 113) (Método de Preparação 4, Passo d-1) 263
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 21 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 3 (200 mg), ácido 4-indoloborónico (170 mg), obtido a partir de 4-bomoindolo (TCI) por um método conhecido numa referência [M. Doll et al., Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 64, p. 1372, 1999], carbonato de sódio aquoso 2 M (555 μΐ) e (Ph3P)4Pd (60 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 113, 214 mg).
Exemplo 114 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-4-il) fenil]propiónico (Composto N° 114) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 113 (210 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (0,60 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 114, 173 mg) . Rf = 0,44 (clorofórmiotmetanol = 10:1).
Exemplo 115 Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-4-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 115) (Método de Preparação 4, Passo d-1) 264
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 17 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o Intermediário 7 (385 mg), ácido 4-indoloborónico (315 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,90 ml) e (PhsP^Pd (119 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 115, 191 mg).
Exemplo 116 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-4-il) fenil]propiónico (Composto N° 116) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 115 (189 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (0,50 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 116, 155 mg). Rf = 0,41 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 117 Síntese de 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-4-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 117) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 17 265 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 8 (200 mg), ácido 4-indoloborónico (177 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (555 μΐ) e (Ph3P)4Pd (60 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 117, 189 mg).
Exemplo 118 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-4-il) fenil] propiónico (Composto N° 118) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 117 (180 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (0,55 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 118, 172 mg) . Rf = 0,73 (hexano:acetato de etilo = 3:2).
Exemplo 119
Sintese de 3-[ 4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indol-4-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 119) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromat ogr af ia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 9 (209 mg), ácido 4-indoloborónico 266 (177 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (555 μΐ) e (Ph3P)4Pd (60 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 119, 205 mg) .
Exemplo 120 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indol-4-il) fenil] propiónico (Composto N° 120) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 119 (195 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (0,60 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 120, 185 mg) . Rf = 0,76 hexano:acetato de etilo = 3:2).
Exemplo 121 Síntese de 4-bromo-l-metil-lH-indolo (Intermediário 51) A uma solução de 4-bromoindolo (5 g, TCI) em DMF (30 ml), adicionou-se hidreto de sódio a 60% (1,14 g) sob arrefecimento em gelo e agitou-se durante 10 minutos. Adicionou-se à mistura, gota a gota, iodeto de metilo (3,18 ml, TCI), agitou-se durante 10 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se mais 30 minutos. Verteu-se a mistura reaccional em água gelada e adicionou-se acetato de etilo (300 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente 267 sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (Intermediário 51, 4,95 g) . Síntese de ácido l-metil-lH-indolo-4-borónico (Intermediário 52)
Arrefeceu-se uma solução de Intermediário 51 (4,90 g) em THF anidro (30 ml) para -78°C, sob atmosfera de árgon, depois adicionou-se gota a gota uma solução 1,62 M de n-butil-lítio em pentano (28,8 ml) ao longo de 30 minutos e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura, gota a gota, (1PrO)3B (10,77 ml) ao longo de 10 minutos e agitou-se durante 1 hora, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se mais 2,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional em ácido fosfórico aquoso 1,2 N (250 ml), adicionou-se gelo e extraiu-se com éter dietílico (200 ml x 3) para extracção. Extraiu-se a camada orgânica com hidróxido de sódio aquoso 0, 4 N (150 ml x 3) e acidificou-se a camada orgânica com ácido clorídrico aquoso 5 N, sob arrefecimento em gelo, e extraiu-se com éter dietílico (200 ml x 3) de novo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com hexano para obter o composto do título (Intermediário 52, 3,17 g). Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-metil-lH-indol-4- il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 121) (Método de Preparação 4, Passo d—1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), 268 com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o Intermediário 3 (200 mg), o Intermediário 52 (185 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (550 |il) e (Ph3P)4Pd (60 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 121, 208 mg).
Exemplo 122 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indol-4-il)fenil]propiónico (Composto N° 122) de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 121 (200 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (0,60 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 122, 182 mg). Rf = 0,66 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Exemplo 123 Síntese de 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(l-metil-lH-indol-4-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 123) (Método de Preparação 4, Passo d—1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se 269 reagir o Intermediário 8 (200 mg), o Intermediário 52 (188 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (550 μΐ) e (Ph3P)4Pd (60 mg) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 123, 207 mg).
Exemplo 124 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-metil-lH-indol-4-il)fenil]propiónico (Composto N° 124) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 123 (200 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (0,60 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 124, 181 mg) . Rf = 0,72 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Exemplo 125 Síntese de 3-( 4-ciclo-hexiloxi-3-(l-metil-lH-indol-4-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 125) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o Intermediário 9 (209 mg), o Intermediário 52 (188 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (550 μΐ) e (Ph3P)4Pd (60 270 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 125, 216 mg).
Exemplo 126 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(l-metil-lH-indol-4-il)fenil]propiónico (Composto N° 126) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 125 (210 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (0,60 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 126, 182 mg) . Rf = 0,73 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Exemplo 12 7 Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-6-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 127) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 011 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 17 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir o ácido 6-indoloborónico em bruto, preparado a partir de 6-bromoindolo (981 mg, TCI), hidreto de potássio a 30% (703 mg), uma solução 1,7 M de n-butil-lítio em pentano (6,25 ml) e (1Pr03)B (2,50 ml), o Intermediário 7 (391 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,90 ml) e (Ph3P)4Pd (113 mg) e 271 tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 127, 340 mg).
Exemplo 12 8 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-6-il) fenil]propiónico (Composto N° 128) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 0,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 127 (170 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (0,45 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 128, 139 mg) . Rf = 0,48 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 129 Síntese de 3-(3-bromo-4-t-butildimetilsililoxifenil) próprio-nato de metilo (Intermediário 53) (Método de Preparação 5, Passo i) A uma solução de Intermediário 6 (5,18 g) em DMF anidro (50 ml), adicionou-se imidazol (2,04 g, TCI), adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de t-butildimetilsililo (4,52 g, TCI) em DMF (50 ml), sob arrefecimento em gelo, agitou-se durante 30 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se mais 16,5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (100 ml). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com água e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por 272 cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 9:1) para obter o composto do título (Intermediário 53, 8,42 g). Síntese de 3-[4-(t-butildimetilsililoxi-3-(lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo (Intermediário 54) (Método de Preparação 5, Passo d)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12, 5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o ácido 5-indoloborónico (4,83 g) , o Intermediário 53 (7,46 g), carbonato de sódio aquoso 2 M (18 ml) e (Ph3P)4Pd (1,62 g) e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 54, 5,04 g). Síntese de ácido 3-[4-hidroxi-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico (Intermediário 55) (Método de Preparação 5, Passo h) A uma solução do intermediário 54 (5,04 g) em THF (100 ml), adicionou-se ácido acético (2,8 ml, WAKO), uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (49 ml, TCI) e agitou-se durante 2 horas. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (150 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (150 ml). Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (Intermediário 55, 3,13 g) · 273 Síntese de 3-[4-butiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenilIpropionato de metilo (Composto N° 129) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 23 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropílico = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (100 mg), carbonato de potássio (70 mg) e 1-iodobutano (192 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 129, 110 mg).
Exemplo 130 Síntese de ácido 3- [ 4-butiloxi-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico (Composto N° 130) (Método de Preparação 1, Passo a) síntese do Passo a), durante 2 (10 0 mg) e para obter Rf = 0,48
De acordo com o procedimento descrito no método de Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, com a modificação de se ter realizado a reacção horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 129 hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 μΐ) e tratou-se o composto do título (Composto N° 130, 94 mg) . (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 131 Síntese de 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(1-feniletiloxi) fenil] propionato de metilo (Composto N° 131) (Método de Preparação 5, Passo e-1) 274
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (113 mg), carbonato de potássio (82 mg) e (1-bromoetil)benzeno (60 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 131, 108 mg).
Exemplo 132
Sintese de ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(1-feniletiloxi) fenil]propiónico (Composto N° 132) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 131 (106 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (400 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 132, 101 mg). Rf = 0,43 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 133
Sintese de 3-[3- (lH-indol-5-il)-4-(2-metilfenilmetiloxi ) fenil]propionato de metilo (Composto N° 133) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do
Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 15 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia 275 em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (82 mg), carbonato de potássio (116 mg) e brometo de 2-metilbenzilo (55 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 133, 97 mg).
Exemplo 134
Sintese de ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(2-metilfenil metiloxi) fenil]propiónico (Composto N° 134) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 133 (88 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (450 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 134, 65 mg) . Rf = 0,46 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 135 Síntese de 3-[ 3-(lH-indol-5-il)-4-(3-metilfenilmetiloxi ) fenil]propionato de metilo (Composto N° 135) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 15 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (81 mg), carbonato de potássio (115 276 mg) e brometo de 3-metilbenzilo (56 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 135, 100 mg).
Exemplo 136 Síntese de ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(3-metilfenil-metiloxi)fenil]propiónico (Composto N° 136) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 135 (99 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 136, 71 mg) . Rf = 0,47 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 137 Síntese de 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(4-metilfenilmetilo-xi)fenil]propionato de metilo (Composto N° 137) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 15 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), carbonato de potássio (114 mg) e brometo de 4-metilbenzilo (54 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 137, 104 mg). 277
Exemplo 138 Síntese de ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(4-metilfenil metiloxi)fenil]propiónico (Composto N° 138) (Método de
Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 137 (99 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 138, 84 mg). Rf = 0,49 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 13 9 Síntese de 3-{4-[(bifenil-2-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil}propionato de metilo (Composto N° 139) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 4,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), carbonato de potássio (113 mg) e brometo de 2-fenilbenzilo (74 μΐ, Aid) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 139, 112 mg). 278
Exemplo 140 Síntese de ácido 3-{4-[(bifenil-2-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropiónico (Composto N° 140) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 139 (110 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (480 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 140, 42 mg) . Rf = 0,42 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 141 Síntese de 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 141) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 17 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (100 mg), carbonato de potássio (75 mg) e cloreto de 2-f luorobenzilo (70 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 141, 97 mg).
Exemplo 142 279 Síntese de ácido 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 142) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 141 (88 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (230 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 142, 80 mg) . Rf = 0,47 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 143 Síntese de 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 143) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (104 mg), carbonato de potássio (105 mg) e cloreto de 3-fluorobenzilo (80 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 143, 119 mg).
Exemplo 144 Síntese de ácido 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenilJpropiónico (Composto N° 144) (Método de Preparação 1, Passo a) 280
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 143 (117 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (380 |ll) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 144, 112 mg) . Rf = 0,47 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 145
Sintese de 3-[4-(4-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 145) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14, 5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (105 mg), carbonato de potássio (90 mg) e cloreto de 4-fluorobenzilo (76 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 145, 90 mg).
Exemplo 146
Sintese de ácido 3-[ 4-(4-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenilJpropiónico (Composto N° 146) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do
Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 281 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 145 (89 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (380 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 146, 87 mg) . Rf = 0,47 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 147 Síntese de 3-[ 4- ( 2-clorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 147) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 9 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (99 mg), carbonato de potássio (74 mg) e cloreto de 2-clorobenzilo (60 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 147, 113 mg).
Exemplo 148 Síntese de ácido 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 148) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 147 (111 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (280 μΐ) e tratou-se para obter 282 o composto do título (Composto N° 148, 102 mg) . Rf = 0,48 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 149 Síntese de 3-[ 4- (3-clorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 149) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (88 mg), carbonato de potássio (59 mg) e brometo de 3-clorobenzilo (46 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 149, 100 mg).
Exemplo 150 Síntese de ácido 3-[4-(3-clorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 150) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 149 (100 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 150, 92 mg) . Rf = 0,47 (clorofórmio:metanol = 10:1). 283
Exemplo 151 Síntese de 3-[ 4-(4-clorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 151) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (81 mg), carbonato de potássio (117 mg) e cloreto de 4-clorobenzilo (70 mg, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 151, 104 mg).
Exemplo 152 Síntese de ácido 3-[4-(4-clorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenilJpropiónico (Composto N° 152) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 151 (99 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (475 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 152, 88 mg). Rf = 0,45 (clorofórmio:metanol = 10:1). 284
Exemplo 153 Síntese de 3-[4-(2-bomofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 153) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 5,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (84 mg), carbonato de potássio (69 mg) e brometo de 2-bromobenzilo (53 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 153, 106 mg).
Exemplo 154 Síntese de ácido 3-[4-(2-bromofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenilJpropiónico (Composto N° 154) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 153 (104 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 154, 94 mg) . Rf = 0,48 (clorofórmio:metanol = 10:1). 285
Exemplo 155 Síntese de 3-[ 4-(2,4-difluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 155) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), carbonato de potássio (60 mg) e brometo de 2,4-difluorobenzilo (38 μΐ, Aid) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 155, 97 mg).
Exemplo 156 Síntese de ácido 3-[4-(2,4-difluorofenilmetiloxi)-3-(1H-indol-5-il)feniljpropiónico (Composto N° 156) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 155 (97 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 156, 64 mg) . Rf = 0,49 (clorofórmio:metanol = 10:1). 286
Exemplo 157 Síntese de 3- [ 4-(3,4-difluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 157) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), carbonato de potássio (80 mg) e brometo de 3,4-difluorobenzilo (38 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 157, 104 mg).
Exemplo 158 Síntese de ácido 3-[4-(3,4-difluorofenilmetiloxi)-3-(1H-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 158) (Método de Preparação 1, Passo a) síntese do Passo a) , durante 1 (104 mg) e para obter Rf = 0,47
De acordo com o procedimento descrito no método de Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, com a modificação de se ter realizado a reacção hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 157 hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 μΐ) e tratou-se o composto do título (Composto N° 158, 84 mg) . (clorofórmiormetanol = 10:1).
Exemplo 159 287 Síntese de 3-[4-(2,3-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 159) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 17,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexanoracetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), carbonato de potássio (113 mg) e brometo de 2,3-diclorobenzilo (56 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 159, 106 mg).
Exemplo 160 Síntese de ácido 3-[4-(2, 3-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 160) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 159 (106 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (490 μ.1) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 160, 94 mg) . Rf = 0,47 (clorofórmiormetanol = 10:1).
Exemplo 161 Síntese de 3-[4-(2, 4-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 161) (Método de Preparação 5, Passo e-1) 288
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (83 mg), carbonato de potássio (120 mg) e cloreto de 2,4-diclorobenzilo (59 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 161, 113 mg).
Exemplo 162
Sintese de ácido 3-[4-(2,4-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 162) (Método de Preparação 1, Passo a) sintese do Passo a) , durante 2 (10 7 mg) e para obter Rf = 0,45
De acordo com o procedimento descrito no método de Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, com a modificação de se ter realizado a reacção horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 161 hidróxido de sódio aquoso 2 N (475 Dl) e tratou-se o composto do titulo (Composto N° 162, 95 mg) . (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 163
Sintese de 3-[4-(2,6-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 163) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 4,5 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia 289 em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), carbonato de potássio (111 mg) e brometo de 2,6-diclorobenzilo (74 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 163, 105 mg).
Exemplo 164 Síntese de ácido 3-[4-(2,6-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 164) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 163 (104 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (460 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 164, 83 mg) . Rf = 0,42 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 165 Síntese de 3-[4-(3,4-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenilJpropionato de metilo (Composto N° 165) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 14 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (81 mg), carbonato de potássio (116 mg) e cloreto de 3,4-diclorobenzilo (57 Dl, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 165, 113 mg). 290
Exemplo 166 Síntese de ácido 3-[ 4-(3,4-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)feniljpropiónico (Composto N° 166) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 165 (107 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (470 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 166, 97 mg) . Rf = 0,45 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 16 7 Síntese de 3-[4-(4-bromo-2-fluorofenilmetilox)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 167) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), carbonato de potássio (80 mg) e brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo (80 mg, FluoroChem) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 167, 154 mg). 291
Exemplo 16 8 Síntese de ácido 3-[4-(4-bromo-2-fluorofenilmetiloxi-3-(1H-indol-5-il)fenil)propiónico (Composto N° 168) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 167 (154 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (540 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 168, 102 mg). Rf = 0,45 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 16 9 Síntese de 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(trifluorometil)fenil-metiloxi]-fenil}propionato de metilo (Composto N° 169) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 13 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (81 mg), carbonato de potássio (115 mg) e brometo de 2-(trifluorometil)benzilo (100 mg, Aid) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 169, 105 mg). 292
Exemplo 170 Síntese de ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(trifluorometil ) fenilmetiloxi] f enil jpropiónico (Composto N° 170) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 169 (98 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (450 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 170, 84 mg) . Rf = 0,44 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 171 Síntese de 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[4-(trifluorometil)fenilmetiloxi ]feniljpropionato de metilo (Composto N° 171) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), carbonato de potássio (80 mg) e brometo de 4-(trifluorometil)benzilo (71 mg, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 171, 38 mg). 293
Exemplo 172 Síntese de ácido 3-{3-lH-indol-5-il)-4-[4-(trifluo rometil) fenilmetiloxi]fenil}propiónico (Composto N° 172) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 171 (38 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (200 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 172, 32 mg) . Rf = 0,45 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 173 Síntese de 3-[ 4-isopropiloxi-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 173) (Método de Preparação 5, Passo e-2 e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 22 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (100 mg), Ph3P (355 mg), álcool isopropílico (104 Dl) e DIAD 40¾ (640 μΐ) para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 Dl) e tratou-se para 294 obter o composto do título (Composto N° 173, 59 mg) . Rf 0,46 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 174 Síntese de 3-[4-(3,5-dimetilfenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenilIpropionato de metilo (Composto N° 174) (Método de Preparação 5, Passo e-2) A uma solução de Intermediário 55 (80 mg) e TMAD (69 mg, TCI) em THF anidro (1,5 ml), adicionou-se álcool 3,5-dimetilbenzílico (59 μΐ, Aid), ao qual de adicionou gota a gota nBu3P (110 μΐ, ΚΑΝΤΟ), sob arrefecimento em gelo, aqueceu-se gradualmente para a temperatura ambiente e agitou- se durante 13 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente do filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1) para obter o composto do título (Composto N° 174, 123 mg) .
Exemplo 175 Síntese de ácido 3-[ 4-(3,5-dimetilfenilmetilox)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 175) (Método de Preparação 1, Passo a) síntese do Passo a) , durante 1 (120 mg) e para obter Rf = 0,54
De acordo com o procedimento descrito no método de Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, com a modificação de se ter realizado a reacção hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 174 hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 Dl) e tratou-se o composto do título (Composto N° 175, 76 mg) . (clorofórmio:metanol = 10:1). 295
Exemplo 176 Síntese de 3-[4-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetiloxi)-3-(1H-indol-5-il)fenil]-propionato de metilo (Composto N° 176) (Método de Preparação 5, Passo e-2) A uma solução de Intermediário 55 (100 mg), TMAD (119 mg) e
Ph3P (180 mg) em THF anidro (5 ml), adicionou-se gota a gota norbornano-2-metanol (91 μΐ, TCI) e agitou-se durante 16,5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional, e evaporou-se o solvente do filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 15:1) para obter o composto do titulo (Composto N° 176, 93 mg).
Exemplo 177 Síntese de ácido 3-[4-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 177) (Método de Preparação 1, Passo a) síntese do Passo a) , durante 4 (93 mg) e para obter Rf = 0,38
De acordo com o procedimento descrito no método de Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, com a modificação de se ter realizado a reacção horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 176 hidróxido de sódio aquoso 2 N (400 Dl) e tratou-se o composto do título (Composto N° 177, 79 mg) . (clorofórmio:metanol = 10:1). 296
Exemplo 178 Síntese de 3-{4-[(bifenil-4-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il) -fenil}propionato de metilo (Composto N° 178) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 26 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (81 mg), TMA.D (71 mg), 4-hidroximetilbifenilo (75 mg, TCI) e nBu3P (101 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 178, 127 mg).
Exemplo 179 Síntese de ácido 3-{4-[(bifenil-4-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenilIpropiónico (Composto N° 179) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 178 (119 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (515 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 179, 102 mg). Rf = 0,46 (clorofórmio:metanol = 10:1). 297
Exemplo 180 Síntese de 3-[4-(2,3-dimetilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 180) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13,5 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (81 mg), TMAD (94,6 mg), 2, 3-dimetil-l-butanol (67 μΐ, SIGMA) e nBu3P (135 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 180, 67 mg).
Exemplo 181
Sintese de ácido 3-[4-(2,3-dimetilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 181) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 180 (59 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (320 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 181, 44 mg) . Rf = 0,46 (clorofórmio:metanol = 10:1). 298
Exemplo 182 Síntese de 3-[4-(2-etilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 182) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13,5 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), TMAD (94 mg), 2-etil-l-butanol (67 μΐ, TCI) e nBu3P (135 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 182, 95 mg).
Exemplo 183 Síntese de ácido 3-[ 4-(2-etilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 183) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 182 (75 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (390 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 183, 54 mg) . Rf = 0,48 (clorofórmio:metanol = 10:1). 299
Exemplo 184 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-heptiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 184) (Método de Preparação 5, Passo e-2 e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13,5 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir Intermediário 55 (81 mg), TMAD (141 mg), ciclo-heptanol (98 μΐ, TCI) e nBu3P (202 μΐ) para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4,5 horas, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (400 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 184, 59 mg) . Rf = 0,51 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 185 Síntese de 3-{4-[4-(butiloxi)fenilmetiloxil-3-(lH-indol-5- il)-feniljpropionato de metilo (Composto N° 185) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 26 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), TMAD (70 mg), álcool 4- 300 but oxibenzí licol (79 mg, Aid) e nBu3P (101 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 185, 124 mg).
Exemplo 186 Síntese de ácido 3-{4-[4-(butiloxi)fenilmetiloxi]-3-(1H- indol-5-il)fenilJpropiónico (Composto N° 186) ( Método de
Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 185 (106 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (470 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 186, 65 mg) . Rf = 0,48 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 187 Síntese de 3- [ 4-(3,5-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 187) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 17,5 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 15:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (81 mg), TMAD (69 mg), álcool 3,5-diclorobenzílico (71 mg, Avocado) e nBu3P (101 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 187, 105 mg). 301
Exemplo 188 Síntese de ácido 3-[4-(3,5-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 188) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 187 (105 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (590 dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 188, 91 mg) . Rf = 0,39 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 189 Síntese de 3-{3- (lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-l-il) metiloxi] fenil}propionato de metilo (Composto N° 189) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2,) com as modificações de se ter realizado a reacção durante 20 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano: acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), TMAD (71 mg) , 1- naftalenometanol (6 5 mg, . Aid) e n Bu3P (101 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 189, 111 mg). 302
Exemplo 190 Síntese de ácido 3-{ 3-(lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-l-il) metiloxi]fenil}propiónico (Composto N°190) (Método de
Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 189 (110 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (560 Dl) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 190, 71 mg) . Rf = 0,42 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 191 Síntese de 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-2-il) metiloxi] fenil}propionato de metilo (Composto N° 191) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 20 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), TMAD (73 mg), 2- naftalenometanol (65 mg, Aid) e nBu3P (101 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 191, 99 mg) . 303
Exemplo 192 Síntese de ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-2-il) metiloxi]fenil}propiónico (Composto N° 192) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 191 (99 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (460 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 192, 75 mg) . Rf = 0,46 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 193 Síntese de 3-{4-[(furan-2-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil}propionato de metilo (Composto N° 193) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com a modificações de se ter realizado a reacção durante 15,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (105 mg), TMAD (87 mg), álcool furfurílico (44 μΐ, TCI) e nBu3P (127 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 193, 125 mg). 304
Exemplo 194 Síntese de ácido 3-{4-[(furan-2-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropiónico (Composto N° 194) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 193 (118 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (630 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 194, 87 mg) . Rf = 0,44 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 195 Síntese de 3-{4- [ (furan-3-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil}propionato de metilo (Composto N° 195) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 15, 5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir Intermediário 55 (101 mg), TMAD (89 mg), 3-furanometanol (44 μΐ, TCI) e nBu3P (127 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 195, 115 mg) . 305
Exemplo 196 Síntese de ácido 3-{4-[(furan-3-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropiónico (Composto N° 196) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 195 (115 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (360 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 196, 93 mg) . Rf = 0,46 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 197 Síntese de 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[(thiofen-2-il) metiloxi] fenilJpropionato de metilo (Composto N° 197) (Método de Preparação 5, Passo e-2 e Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 3 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o Intermediário 6 (130 mg), TMAD (172 mg), 2- thiof enomethanol (95 μΐ, TCI) e nBu3P (250 μΐ) e tratou-se para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1), fez-se reagir a 306 substância oleosa com ácido 5-indoloborónico (120 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 ml) e (PI13P) 4Pd (58 mg) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 197, 176 mg) .
Exemplo 198
Sintese de ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[(thiofen-2-il) metiloxi]fenil}propiónico (Composto N° 198) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 197 (176 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1 ml) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 198, 130 mg). Rf = 0,38 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 199
Sintese de 3-{3- (lH-indol-5-il)-4-[2-(2-metilfenil) etiloxi] feniljpropionato de metilo (Composto N° 199) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano :acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (85 mg), TMAD (91 mg), álcool 1- metilfenetilico (75 μΐ, Aid) e nBu3P (120 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 199, 114 mg). 307
Exemplo 200 Síntese de ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(2-metilfenil) etiloxi]fenil}propiónico (Composto N° 200) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 199 (112 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (280 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 200, 106 mg) . Rf = 0,44 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 201 Síntese de 3 — {3— (lH-indol-5-il)-4-[2-(3-metilfenil) etiloxi] fenil}propionato de metilo (Composto N° 201) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (69 mg), TMAD (91 mg), álcool 3-met ilf enetí licol (78 μΐ, Aid) e nBu3P (120 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 201, 91 mg). 308
Exemplo 202 Síntese de ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(3-metilfenil) etiloxi]fenil}propiónico (Composto N° 202) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 201 (90 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (280 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 202, 86 mg) . Rf = 0,49 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 203 Síntese de 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(4-metilfenil) etiloxi] fenil}propionato de metilo (Composto N° 203) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (79 mg), TMAD (141 mg), álcool 4-metilfenetílico (83 μΐ, Aid) e nBu3P (120 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 203, 81 mg). 309
Exemplo 204 Síntese de ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(4-metilfenil) etiloxi]feniljpropiónico (Composto N° 204) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 7 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 203 (80 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (210 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 204, 70 mg) . Rf = 0,56 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 205 Síntese de ácido 3 — {3—(lH-indol-5-il)-4-[2-(2-metoxifenil) etiloxi]fenilIpropiónico (Composto N° 205) (Método de Preparação 5, Passo e-2 e Método de Preparaçãol, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (118 mg), TMAD (207 mg), álcool 2-met oxifenet ílico (170 μΐ, Aid) e nBu3P (400 μΐ) e tratou-se para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (600 Dl) e tratou-se para obter o composto do 310 título (Composto N° 205, 98 mg). Rf = 0,41 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 206 Síntese de 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(4-metoxifenil) etiloxi] fenilJpropionato de metilo (Composto N° 206) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1), fizeram-se reagir Intermediário 55 (80 mg), TMAD (69 mg), álcool 4-metoxifenetílico (41 mg, TCI) e nBu3P (100 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 206, 83 mg).
Exemplo 207 Síntese de ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(4-metoxifenil) etiloxi]feniljpropiónico (Composto N° 207) (Método de Preparação 1, Passo a) síntese do Passo a) , durante 1 (83 mg) e para obter Rf = 0,43
De acordo com o procedimento descrito no método de Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, com a modificação de se ter realizado a reacção hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 206 hidróxido de sódio aquoso 2 N (400 Dl) e tratou-se o composto do título (Composto N° 207, 54 mg) . (clorofórmio:metanol = 10:1). 311
Exemplo 208 Síntese de 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropionato de metilo (Composto N° 208) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 10 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (87 mg), TMAD (109 mg), álcool 2-clorofenetílico (80 μΐ, Aid) e nBu3P (120 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 208, 128 mg) .
Exemplo 209 Síntese de ácido 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil}propiónico (Composto N° 209) (Método de Preparação 1, Passo a) síntese do Passo a) , durante 4 (12 4 mg) e para obter Rf = 0,42
De acordo com o procedimento descrito no método de Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, com a modificação de se ter realizado a reacção horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 208 hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 Dl) e tratou-se o composto do título (Composto N° 209, 113 mg) . (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 210 312 Síntese de 3-{4-[2-(3-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil}propionato de metilo (Composto N° 210) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (86 mg), TMAD (165 mg), álcool 3-clorofenetílico (80 μΐ, Aid) e nBu3P (120 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 210, 115 mg).
Exemplo 211 Síntese de ácido 3-{4-[2-(3-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil}propiónico (Composto N° 211) (Método de Preparação 1, Passo a) síntese do Passo a), durante 4 (112 mg) e para obter Rf = 0,40
De acordo com o procedimento descrito no método de Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, com a modificação de se ter realizado a reacção horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 210 hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 Dl) e tratou-se o composto do título (Composto N° 211, 99 mg) . (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 212 Síntese de 3-{4- [ 2-(4-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil}propionato de metilo (Composto N° 212) (Método de Preparação 5, Passo e-2) 313
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 7 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano :acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (86 mg), TMAD (113 mg), álcool 4- clorofenetílico (140 μΐ, Aid) e nBu3P (120 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 212, 87 mg).
Exemplo 213 Síntese de ácido 3-{4-[2-(4-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenilJpropiónico (Composto N° 213) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2, 5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 212 (87 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 213, 80 mg). Rf = 0,54 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 214 Síntese de ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-{2-[2-(trifluo- rometil) fenil]etiloxi}fenil]propiónico (Composto N° 214) (Método de Preparação 5, Passo e-2 e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 38 314 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir Intermediário 55 (75 mg), TMAD (69 mg), álcool 2-(trif luorometil) fenetílico (64 μΐ, Aid) e nBu3P (100 μΐ) e tratou-se para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (50 0 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 214, 76 mg). Rf = 0,37 (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 215 Síntese de ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-3-[lH-indol-5-il]fenil)propiónico (Composto N° 215) (Método de Preparação 5, Passo e-2 e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (82 mg), TMAD (110 mg), álcool 4- (N,N-dimetilamino)fenetílico (203 mg, Aid) e nBu3P (120 μΐ) e tratou-se para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (100 Dl) e tratou-se para obter o composto do 315 0,51 (clorofórmio: título (Composto N° 215, 50 mg) . Rf = metanol = 10:1).
Exemplo 216 Síntese de 3-{4-[2-(naftalen-2-il)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)-fenil}propionato de metilo (Composto N° 216) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir Intermediário 55 (82 mg), TMAD (132 mg), 2-naftalenoetanol (96 mg, Aid) e nBu3P (130 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 216, 109 mg).
Exemplo 217 Síntese de ácido 3-{4-[2-(naftalen-2-il)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenilJpropiónico (Composto N° 217) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 7 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 216 (98 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (230 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 217, 85 mg) . Rf = 0,52 (clorofórmio: metanol = 10:1). 316
Exemplo 218 Síntese de 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(lH-indol-3-il)etiloxi] -fenil)propionato de metilo (Composto N° 218) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 7 horas e de se ter realizado a purificação por PTLC (hexano:acetato de etilo = 5:1, desenvolvido 3 vezes), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (79 mg), TMAD (168 mg), 2-(3-indolo)-etanol (Triptofol, 86 mg, Aid) e nBu3P (120 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 218, 49 mg).
Exemplo 219 Síntese de ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(lH-indol-3-il)etiloxi]fenil}propiónico (Composto N° 219) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 218 (48 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (250 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 219, 42 mg) . Rf = 0,41 (clorofórmio: metanol = 10:1). 317
Exemplo 220 Síntese de ácido 3-[3-(lH-indol-5-il)-4-(3-fenilpropiloxi) fenil]propiónico (Composto N° 220) (Método de Preparação 5, Passo e-2 e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12, 5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (75 mg), TMAD (69 mg), 3-fenilpropanol (54 Dl, TCI) e nBu3P (100 Dl) e tratou-se para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 220, 36 mg). Rf = 0,37 (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 221 Síntese de 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(feniloxi) etiloxi ] fenil}propionato de metilo (Composto N° 221) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12,5 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 318 7:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), TMAD (69 mg), 2- fenoxietanol (50 μΐ, TCI) e nBu3P (100 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 221, 99 mg).
Exemplo 222 Síntese de ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(feniloxi) etiloxi]fenilJpropiónico (Composto N° 222) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 221 (99 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 222, 82 mg) . Rf = 0,43 (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 223 Síntese de 3-{4- [2-(2-clorofeniloxi)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil}propionato de metilo (Composto N° 223) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), TMAD (69 mg), 2 — (2— clorof enoxi) etanol (55 μΐ, Aid) e nBu3P (100 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 223, 67 mg). 319
Exemplo 224 Síntese de ácido 3-{4-[2-(2-clorofeniloxi)etiloxi]-3-(1H-indol-5-il)fenil}propiónico (Composto N° 224) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 223 (67 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 224, 23 mg) . Rf = 0,42 (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 225 Síntese de 3-{4-[ 2-(4-clorofeniloxi)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropionato de metilo (Composto N° 225) (Método de Preparação5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 13 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1), fizeram-se reagir Intermediário 55 (80 mg), TMAD (69 mg), 2 — (4 — clorofenoxi)etanol (55 μΐ, LANC) e nBu3P (100 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 225, 78 mg). 320
Exemplo 226 Síntese de ácido 3-{ 4-[2-(4-clorofeniloxi)etiloxi]-3-(1H-indol-5-il)feniljpropiónico (Composto N° 226) (Método de
Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 225 (78 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (350 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 226, 56 mg) . Rf = 0,40 (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 227 Síntese de 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(feniltio) etiloxi] feniljpropionato de metilo (Composto N° 227) (Método de
Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13, 5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1), fizeram-se reagir Intermediário 55 (80 mg), TMAD (69 mg), álcool 2-(feniltio) etílico (43 μΐ, TCI) e n nBu3P (100 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 227, 60 mg). 321
Exemplo 228 Síntese de ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(feniltio) etiloxi]fenilIpropiónico (Composto N° 228) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 227 (60 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 228, 46 mg) . Rf = 0,40 (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 229 Síntese de ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N-metilamino)etiloxi]fenil}propiónico (Composto N° 229) (Método de Preparação 5, Passo e-2 e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 174 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13, 5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (80 mg), TMAD (69 mg), 2-(N-metilanilino) etanol (45 μΐ, TCI) e nBu3P (100 μΐ) e tratou-se para obter uma substância oleosa. De acordo com 0 procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 Dl) e tratou-se para obter o composto do 322 título (Composto N° 229, 45 mg). Rf = 0,38 (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 23 0 Síntese de 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)benzaldeído (Intermediário 56) (Método de Preparação 6, Passo d)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 15,5 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir Intermediário 25 (460 mg), ácido 5- indoloborónico (445 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,35 ml) e (Ph3P)4Pd (263 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 56, 478 mg). Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il) fenil] acrilato de etilo (Intermediário 57) (Método de Preparação 6, Passo k)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 38 do Exemplo 065 (Método de Preparação 6, Passo k) , com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1 hora e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 56 (468 mg), dietilfosfonoacetato de etilo (370 Dl) e hidreto de sódio a 60% (74 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 57, 407 mg). 323 Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de etilo (Composto N° 230) (Método de Preparação 6, Passo j)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 065 (Método de Preparação 6, Passo j), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1 hora e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 57 (301 mg), carbono com 10% de paládio (40 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 230, 287 mg) .
Exemplo 231 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 231) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 230 (268 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (700 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 231, 250 mg). Rf = 0,50 (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 232 Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(l-metilo-lH-indol-5-il)fenilJpropionato de metilo (Composto N° 232) (Método de Preparação 11, Passo e) 324 A uma solução do Composto do Exemplo 230 (238 mg) em DMF (5 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60% (84 mg), sob arrefecimento em gelo, e agitou-se durante 10 minutos. Adicionou-se à mistura, gota a gota, iodeto de metilo (150 □1) , agitou-se durante 10 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se por mais 2 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água gelada e adicionou-se acetato de etilo (100 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (Composto N° 232, 168 mg).
Exemplo 233 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(1-metilo-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 233) (Método de Preparação 1, Passo a) síntese do Passo a) , durante 2 (141 mg) e para obter Rf = 0,55
De acordo com o procedimento descrito no método de Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, com a modificação de se ter realizado a reacção horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 232 hidróxido de sódio aquoso 2 N (360 Dl) e tratou-se o composto do título (Composto N° 233, 126 mg) . (clorofórmio: metanol = 10:1). 325
Exemplo 23 4 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-metilo-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 234) (Método de Preparação 11, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e) , com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1 hora e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 099 (123 mg), hidreto de sódio a 60% (19 mg) e iodeto de metilo (100 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 234, 126).
Exemplo 235 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metilo-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 235) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 234 (123 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (330 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 233, 110 mg) . Rf = 0,54 (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 236 326 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-etilo-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 236)(Método de Preparação 11, Passo e e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e) , com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1 hora e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 099 (110 mg), hidreto de sódio 60% (51 mg) e iodeto de etilo (30 Dl, TCI) e tratou-se para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (330 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 236, 97 mg). Rf = 0,56 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 237 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-isopropílico-lH-indol-5-il)feniljpropionato de metilo (Composto N° 237) (Método de Preparação 11, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 099 (152mg), hidreto de sódio a 60% (51 mg) e iodeto de isopropílico (120 Dl, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 237, 115 mg). 327
Exemplo 238 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-isopropílico-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 238) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 237 (111 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (270 Dl) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 238, 108 mg). Rf = 0,61 (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 23 9 Síntese de 3-[3-(l-butil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetilo-xifenil]propionato de metilo (Composto N° 239) (Método de Preparação 11, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e) , com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 099 (143 mg), hidreto de sódio a 60% (42 mg) e iodeto de butilo (140 Dl, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 239, 134 mg) .
Exemplo 240 328 Síntese de ácido 3-[3-(1-butl-lH-indol-5-il)-4-ciclopentil-metiloxifenil]propiónico (Composto N° 240)(Método de Preparação 1, Passo a) síntese do Passo a) , durante 3 (128 mg) e para obter Rf = 0,68
De acordo com o procedimento descrito no método de Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, com a modificação de se ter realizado a reacção hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 239 hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 Dl) e tratou-se o composto do título (Composto N° 240, 125 mg) . (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 241 Síntese de 3-[3-(l-ciclopentil-lH-indol-5-il)-4-ciclo pentil-metiloxifeniljpropionato de metilo (Composto N° 241) (Método de Preparação 11, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e) , com as modificações de se ter realizado a reacção durante 7,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 099 (128 mg) , hidreto de sódio a 60% (45 mg) e bromociclopent ano (150 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 241, 79 mg).
Exemplo 242 Síntese de ácido 3-[3-(l-ciclopentil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico (Composto N° 242) (Método de Preparação 1, Passo a) 329
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 241 (77 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (200 Dl) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 242, 74 mg) . Rf = 0,62 (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 243
Sintese de ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[1-(2- hidroxietilo)-lH-indol-5-il]feniljpropiónico (Composto N° 243) (Método de Preparação 11, Passo e e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e) , com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 099 (144 mg), hidreto de sódio a 60% (38 mg) e bromoacetato de etilo (160 μΐ, TCI) e tratou-se para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 243, 36 mg). Rf = 0,42 (clorofórmio: metanol = 10:1). 330
Exemplo 244 Síntese de 3-[4-(t-butildimetilsililoxi)-3-(l-metilo-lH-indol-5-il)-fenil]propionato de metilo (Intermediário 58) (Método de Preparação 11, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e) , com as modificações de se ter realizado a reacção durante 5,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1) fizeram-se reagir o Intermediário 54 (668 mg), hidreto de sódio a 60% (113 mg) e iodeto de metilo (210 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 58, 304 mg). Síntese de 3-[4-hidroxi-3-(l-metilo-lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo (Intermediário 59) (Método de Preparação 5, Passo h)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 55 no Exemplo 129 (Método de Preparação 5, Passo h), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1 hora e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 58 (301 mg) e uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (2,8 ml) e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 59, 164 mg). Síntese de 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(1-metilo-lH-indol-5-il)-fenil]propionato de metilo (Composto N° 244) (Método de Preparação 5, Passo e-1) 331
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12, 5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1) fizeram-se reagir o Intermediário 59 (87 mg), carbonato de potássio (65 mg), e cloreto de 2-clorobenzilo (60 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 244, 85 mg).
Exemplo 245 Síntese de ácido 3- [4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(1-metilo-lH-indol-5-il)feniljpropiónico (Composto N° 245) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 244 (84 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (210 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 245, 77 mg) . Rf = 0,54 (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 246 Síntese de ácido 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(l-etilo-lH-indol-5- il)feniljpropiónico (Composto N° 246) (Método de Preparação 11, Passo e e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1 332 hora e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 101 (103 mg), hidreto de sódio a 60% (36 mg) e iodeto de etilo (60 Dl) e tratou-se para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 246, 70 mg) . Rf = 0,53 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 247 Síntese de 3-[ 4-(t-butildimetilsililoxi)-3-(1-etilo-lH-indol-5—i1)fenil]propionato de metilo (Intermediário 60) (Método de Preparação 11, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 5,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1) fizeram-se reagir o Intermediário 54 (709 mg), hidreto de sódio a 60% (122 mg) e iodeto de etilo (220 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 60, 374 mg). Síntese de 3-[ 3-(l-etilo-lH-indol-5-il)-4-hidroxifenil] propionato de metilo (Intermediário 61) (Método de Preparação 5, Passo h)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do
Intermediário 55 no Exemplo 129 (Método de Preparação 5, 333
Passo h) , com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1 hora e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 60 (372 mg) e uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (3,4 ml) e tratou-se para obter o composto do titulo (Intermediário 61, 2 72 mg) . Síntese de 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(l-etilo-lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 247) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:etér isopropílico = 8:1) fizeram-se reagir o Intermediário 61 (87 mg), Ph3P (184 mg), álcool ciclo-hexílico (60 μΐ) e 40% DIAD (320 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 247, 45 mg).
Exemplo 248 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(l-etilo-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 248) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 247 (42 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (130 Dl) e tratou-se para obter 334 0,53 o composto do título (Composto N° 248, 40 mg) . Rf = (clorofórmio: metanol = 10:1).
Exemplo 249 Síntese de 3-[4-( 2-clorofenilmetiloxi)-3-(l-etilo-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 249) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12, 5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1), fizeram-se reagir o Intermediário 61 (87 mg), carbonato de potássio (65 mg), e cloreto de 2-clorobenzilo (60 μΐ, TCI) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 249, 85 mg).
Exemplo 250 Síntese de ácido 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(1-etilo-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 250) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 249 (84 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (210 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 250, 76 mg) . Rf = 0,58 (clorofórmio:metanol = 10:1). 335
Exemplo 251 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1,3-dimetil-lH-indol-5-il)-fenil]propionato de metilo (Composto No. 251) (Método de Preparação 11, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e) , com as modificações de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir o Composto de Exemplo 0111 (157 mg), hidreto de sódio a 60% (43 mg) e iodeto de metilo (80 Dl, TCI) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 251, 118 mg).
Exemplo 252 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1,3-dimetil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 252) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 251 (30 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (80 Dl) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 252, 28 mg) . Rf = 0,61 (clorofórmio: metanol = 10:1). 336
Exemplo 253 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3—formil-lH-indol-5-il)feniljpropiónico (Composto N° 253) (Método de Preparação 12, Passo p-2) A uma solução do Composto do Exemplo 099 (75 mg) em DMF (6 ml), adicionou-se gota a gota cloreto de fosforilo (30 μΐ, TCI), sob arrefecimento em gelo, agitou-se durante 1 hora, depois aqueceu-se para 35°C e agitou-se por mais uma hora. À mistura reaccional, adicionou-se hidróxido de sódio aquoso 1 N (3 ml) contendo gelo e extraiu-se com acetato de etilo (90 ml) . Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se, e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:éter isopropílico =5:1) para obter o composto do título (Composto N° 253, 86 mg).
Exemplo 254 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3—formil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 254) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 253 (86 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (110 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 254, 60 mg) . Rf = 0,32 (clorofórmio:metanol = 10:1). 337
Exemplo 255 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-formil-1- metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 255) (Método de Preparação 11, Passo e e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1 hora e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 253 (63 mg), hidreto de sódio a 60% (15 mg) e iodeto de metilo (40 Dl) e trataram-se para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio aquoso 2 N (100 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 255, 18 mg). Rf = 0,47 (clorofórmiotmetanol = 10:1).
Exemplo 256 Síntese de 3-[3-(3-acetil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmeti- loxifenil]propionato de metilo (Composto N° 256) (Método de Preparação 12, Passo p-1) A uma solução do Composto do Exemplo 099 (98 mg) em cloreto de metileno (2 ml), adicionou-se cloreto de alumínio (81 mg,
Aid) e cloreto de acetilo (60 μΐ, WAKO) e agitou-se durante 4
horas. À mistura reaccional adicionou-se ácido clorídrico 1 N (2 ml) e extraiu-se com cloreto de metileno (60 ml). Lavou-se 338 a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se, e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obter o composto do título (Composto N° 256, 47 mg) .
Exemplo 257 Síntese de ácido 3-[3-(3-acetil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentil-metiloxifenil]propiónico (Composto N° 257) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 256 (45 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (110 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 25 7, 44 mg) . Rf = 0,32 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 258 Síntese de 3-[3-(3-acetil-l-metil-lH-indol-5-il)-4-ciclopen-tilmetiloxifenil]propionato de metilo (Composto N° 258) (Método de Preparação 12, Passo p-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 256 (Método de Preparação 12, Passo p-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 3 horas e de se ter realizado a purificação por cromat ograf ia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 234 (96 mg), cloreto de alumínio 339 (92 mg) e cloreto de acetilo (52 Dl) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 258, 85 mg).
Exemplo 259 Síntese de ácido 3-[3-(3-acetil-l-metil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico (Composto N° 259) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 258 (84 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (200 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 259, 44 mg) . Rf = 0,51 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 260 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5-(lH-indol-5-il)fenilJpropionato de metilo (Composto N° 260) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 23 (154 mg), ácido 5-indoloborónico (100 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,5 ml) e (Ph3P)4Pd (50 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 260, 125 mg). 340
Exemplo 261 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5-(1H-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 261) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 260 (124 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (630 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 261, 97 mg) . Rf = 0,31 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 262 Síntese de 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 262) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 16 (151 mg), ácido 5-indoloborónico (97 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,5 ml) e (Ph3P)4Pd (46 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 262, 160 mg) . 341
Exemplo 263 Síntese de ácido 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5-(1H-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 263) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 262 (135 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (660 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 263, 97 mg) . Rf = 0,33 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 264 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo (Composto N° 264) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 14 (535 mg), ácido 5-indoloborónico (446 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,0 ml) e (Ph3P)4Pd (160 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 264, 568 mg) . 342
Exemplo 265 Síntese de 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxil-5-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 265) (Método de Preparação 2, Passo b)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 094 (Método de Preparação 2, Passo b), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 20 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 264 (557 mg), di-isopropiletilamina (1120 μΐ) e cloreto de estanho(II) di-hidratado (1,49 g) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 265, 246 mg).
Exemplo 266 Síntese de ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(1H-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 266) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 265 (210 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (600 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 266, 188 mg) . Rf = 0,40 (clorofórmio:metanol = 10:1). 343
Exemplo 26 7 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-metil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo (Composto N° 267) (Método de Preparação 11, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e) , com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1 hora e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 264 (434 mg), hidreto de sódio a 60% (45 mg) e iodeto de metilo (192 Dl, TCI)) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 267, 418 mg).
Exemplo 268 Síntese de 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxil-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 268) (Método de Preparação 2, Passo b)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto 094 do Exemplo 94 (Método de Preparação 2, Passo b), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 20 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 267 (400 mg), di-isopropiletilamina (780 μΐ) e cloreto de estanho(II) di-hidratado (1,03 g) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 268, 239 mg). 344
Exemplo 269 Síntese de ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 269) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 268 (210 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (600 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 269, 197 mg). Rf = 0,45 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 270 Síntese de 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)-5-nitrofenil]butirato de metilo (Composto N° 270) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 13 (335 mg), ácido 5-indoloborónico (322 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,10 ml) e (Ph3P>4Pd (115 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 270, 344 mg). 345
Exemplo 271 Síntese de ácido 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]butírico (Composto N° 271) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 270 (334 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,0 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 271, 304 mg) . Rf = 0,24 (clorofórmio:metanol = 50:1).
Exemplo 272 Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(2,3-dimetil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 272) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 011 (Método de Preparação 4, Passo d-1) com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 5:1), fez-se reagir 5-bromo-2,3-dimetilindolo (295 mg) obtido por um método conhecido a partir de uma referência [T. Wagner-Jauregg et al., Justus Liebigs Ann. Chem., p. 30, 1963], com hidreto de potássio a 30% (240 mg), uma solução 1,7 M de n- butil-lítio em pentano (1,75 ml) e (1PrO)3B (690 μΐ) e tratou-se para preparar o ácido 2,3-dimentil-5-indoloborónico em bruto e fez-se reagir o produto anterior com o Intermediário 7 (150 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,50 ml) e 346 (Ph3P)4Pd (55 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 272, 67 mg).
Exemplo 273 Síntese de ácido 3- [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(2,3-dimetil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 273) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 272 (62 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 273, 55 mg) . Rf = 0,54 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 274 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1,2,3-trimetil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 274)
De acordo com um método descrito numa referência [J-Y. Merour et al., Synthetic Communications, vol. 26, p. 3267, 1996], arrefeceu-se uma solução do composto do exemplo 251 (89 mg) em THF anidro (6 ml) para -78°C, adicionou-se uma solução 2 M de di-isopropilamida de lítio (LDA) em heptano/THF/etilbenzeno (145 μΐ, Aid) e iodeto de metilo (50 μΐ), agitou-se durante 2 9 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se por mais 2 horas. À mistura reaccional adicionou-se água (2 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (90 ml). Lavou-se a camada orgânica com salmoura 347 saturada e secou-se, e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 8:1) para obter o composto do título (Composto N° 274,71 mg).
Exemplo 275 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1, 2, 3-dimetil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 275) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 274 (70 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (240 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 275, 66 mg) . Rf = 0,70 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 276 Síntese de 3-[3-(benzo [b]furan-5-il)-4-ciclopentilmetilo-xifenil]propionato de metilo (Composto N° 276) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 7 (171 mg), bispinacolato dibórico (138 mg), PdCl2 (dppf) (31 mg) e acetato de potássio (144 mg), a 80°C durante 4,5 horas, e depois adicionou-se à mistura reaccional 5- 348 bromobenzo[b]furano (176 mg), obtido a partir do 4-bromofenol (TCI) por um método conhecido numa referência [A.S. Tasker et al., Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 40, p. 322, 1997], PdCl2 (dppf) (31 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 ml), reagiram a 80°C durante 14 horas e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 276, 31 mg).
Exemplo 277 Síntese de ácido 3-[3-(benzo[b]furan-5-il)-4-ciclopentil-metiloxifenil]propiónico (Composto N° 277) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 276 (27 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (100 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 277, 25 mg) . Rf = 0,51 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 278 Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(2,3-dimetilbenzo [b] furan-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 278) (Método de Preparação 4, Passo d—1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 7 (395 mg), 349 bispinacolato dibórico (300 mg), PdCl2 (dppf) (69 mg) e acetato de potássio (310 mg), a 80 °C durante 4,5 horas, e depois adicionou-se à mistura reaccional 5-bromo-2,3- dimetilbenzo[b]furano (300 mg), obtido a partir do 4-bromofenol (TCI) por um método conhecido numa referência [E. Bisagni et al., Bulletin de la Societe Chimique France, p. 1466, 1965], PdCl2 (dppf) (67 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml), reagiram a 80°C durante 16 horas e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 278, 111 mg).
Exemplo 279 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(2,3- dimetilbenzo[b]furan-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 279) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 278 (106 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (100 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 279, 96 mg) . Rf = 0,51 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 280 Síntese de 3-[3-metilbenzo[b]furan-5-il)-4-ciclopentilmetilo-xifenil]propionato de metilo (Composto N° 280) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com a modificação de se ter realizado a purificação por 350 cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 3 (371 mg), bispinacolato dibórico (294 mg), PdCl2 (dppf) (67 mg) e acetato de potássio (308 mg), a 80°C durante 10 horas, e depois adicionou-se à mistura reaccional 5-bromobenzo[b]tiofeno (301,4 mg), obtido a partir do 4-bromotiofenol (TCI) por um método conhecido de uma referência [A.J. Seed et al., Journal of Materials Chemistry (J. Mater. Chem. ) , vol. 10, p. 2069, 2000], PdCl2 (dppf) (65 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml), reagiram a 80°C durante 16 horas e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 280, 97 mg).
Exemplo 281
Sintese de ácido 3-[3-metilbenzo[b]furan-5-il)-4-ciclopentil-metiloxifenil]propiónico (Composto N° 281) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 280 (95 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (250 μΐ) e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 281, 93 mg) . Rf = 0,51 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 282
Sintese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 282) (Método de Preparação 4, Passo d-1) 351
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto 011 do Exemplo 11 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 5:1), fez-se reagir ácido 2-metil-5-benzotiazoloborónico em bruto preparado a partir do 5-bromo-metilbenzotiazol (684 mg, TCI), uma solução 1,7 M de n-butil-litio em pentano (7,06 ml) e (^rOJaB (3,46 ml) com o Intermediário 3 (315 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (6,5 ml) e (Ph3P)4Pd (258 mg) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 282, 240 mg).
Exemplo 283
Sintese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzo-tiazol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 283) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 282 (227 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,11 ml) e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 283, 132 mg). Rf = 0,51 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 284
Sintese de (3-bromofenil)tioureia (Intermediário 62) A uma solução de 3-bromoanilina (10,89 ml, TCI) em ácido clorídrico aquoso a 20% (18,2 ml), adicionou-se tiocianato de amónio (8,02 g, WAKO) e hidrogenossulfito de sódio (701 mg, 352 WAKO) e agitou-se a 100°C durante 22 horas. À mistura reaccional adicionou-se clorofórmio (20 ml) para extracção. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o composto do título (Intermediário 62, 4,45 g). Síntese de 2-amino-5-bromobenzotiazol (Intermediário 63) A uma solução do Intermediário 62 (1,29 g) em clorofórmio (12 ml), adicionou-se gota a gota uma solução de bromo (272 μΐ, WAKO) em clorofórmio (1,5 ml), levou-se ao refluxo com aquecimento durante 2,5 horas e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, neutralizou-se com amónia a 5% e depois adicionou-se água (50 ml) e cloreto de metileno (150 ml) para extracção. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o composto do título (Intermediário 63, 609 mg). Síntese de 3-[3-(2-aminobenzotiazol-5-il)-4-ciclopentilme-tiloxifenil]propionato de metilo (Composto N° 284) (Método de Preparação 4, Passo d-1) A uma solução do Intermediário 63 (459,1 mg) em THF anidro (30 ml), adicionou-se N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (1,51 ml, WAKO), arrefeceu-se para -78°C sob atmosfera de árgon, depois adicionou-se gota a gota uma solução 1,62 M de n-butil-lítio em pentano (7,06 ml) e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional, gota a gota, (1PrO)3B (2,77, ml), agitou-se durante 30 minutos, depois 353 aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se por mais 1,5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional ácido sulfúrico aquoso 0,5 M (7,5 ml) e extraiu-se com éter dietilico (50 ml x 3). Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ácido 2-amino-5-benzotiazoloborónico em bruto. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d—1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 2:1), fez-se reagir o composto anterior com o Intermediário 3 (344 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (4,5 ml) e (Ph3P)4Pd (179 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N0 284, 76 mg) .
Exemplo 285 Síntese de ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-5-il)-4-ciclopen-tilmetiloxifenil]propiónico (Composto N° 285) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 284 (77 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (380 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 285, 69 mg) . Rf = 0,23 (clorofórmio:metanol = 10:1). 354
Exemplo 286 Síntese de 3-(4'-amino-2-ciclopentilmetiloxibifenil-5-il) propionato de etilo (Intermediário 64) (Método de Preparação 8, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 6 no Exemplo de Referência 2 (Passo c) , fez-se reagir o Intermediário 5 com cloreto de tionilo em etanol e tratou-se como obter 3-(3-bromo-4-hidroxifenil)propionato de etilo. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 7:1), fez-se reagir o 3-(3-bromo-4-ciclopentilmeti- loxifenil)propionato de etilo (2,40 g), obtido por reacção e tratamento do produto acima, de acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 2 no Exemplo de Referência 1 (Passo e-1), com 4-( 4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-il)anilina (2,31 g, Aid), carbonato de sódio aquoso 2 M (5,4 ml) e (Ph3P)4Pd (600 mg) para obter o composto do título (Intermediário 64, 1,65 g). Síntese de 3- [ 3-( 2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclopentil- metiloxifenil]propionato de etilo (Composto N° 286) (Método de Preparação 8, Passo n) A uma solução do intermediário 64 (1,41 g) e de tiocianato de potássio (1,50 g) em ácido acético (15 ml), adicionou-se gota a gota uma solução de bromo (236 μΐ) em ácido acético (5 ml) e agitou-se durante 22 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água gelada (100 ml), neutralizou-se com amónia a 25% (25 355 ml) e adicionou-se acetato de etilo (250 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se, e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o composto do título (Composto N° 286, 1, 47 g) .
Exemplo 287 Síntese de ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclopen-tilmetiloxifenil]propiónico (Composto N° 287) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 18,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 286 (96 mg) e hidróxido de sódio aguoso 2 N ( 470 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 28 7, 52 mg) . Rf = 0,26 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 288 Síntese de 3-(4'-amino-2-ciclopentilmetiloxibifenil-5-il) propionato de metilo (Intermediário 65) (Método de Preparação 8, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 7 (397 mg), 356 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-i1)anilina (370 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml) e (Ph3P)4Pd (106 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 65, 290 mg). Síntese de 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclo-hexilmeti-loxifenil]propionato de metilo (Composto N° 289) (Método de Preparação 8, Passo n)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 286 (Método de Preparação 8, Passo n), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 24 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 2:1), fizeram-se reagir o Intermediário 65 (266 mg), tiocianato de potássio (293 mg) e bromo (38 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 288, 258 mg) .
Exemplo 289 Síntese de ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclo-hexilmetiloxifenil]propiónico (Composto N° 289) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 288 (102 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (480 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 289, 52 mg) . Rf = 0,27 (clorofórmio:metanol = 10:1). 357
Exemplo 290 Síntese de 3-(4'-amino-2-butiloxibifenil-5-il)propionato de etilo (Intermediário 66) (Método de Preparação 8, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto 036 do Exemplo 36 (Método de Preparação 5, Passo e-1), fizeram-se reagir 3-(3-bromo-4-hidroxifeni1)propionato de etilo e 1-iodobutano e trataram-se para obter 3-(3-bromo-4-butiloxifenil)propionato de etilo (400 mg). De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 8:1), fez-se reagir o produto acima com 4- ( 4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-il) anilina (360 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml) e (Ph3P)4Pd (110 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 66, 270 mg). Síntese de 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-butiloxifenil] propionato de etilo (Composto N° 290) (Método de Preparação 8, Passo n)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 286 (Método de Preparação 8, Passo n), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:5), fizeram-se reagir o Intermediário 66 (250 mg), tiocianato de potássio (285 mg) e bromo (38 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 290, 204 mg). 358
Exemplo 291 Síntese de ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-butiloxifenil]propiónico (Composto N° 291) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 290 (193 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,00 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 291, 159 mg) . Rf = 0,24 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 292 Síntese de 3-(4'-amino-2-ciclopentiloxibifenil-5-il) próprio-nato de etilo (Intermediário 67) (Método de Preparação 8, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 8 no Exemplo de Referência 2 (Passo e-1), fizeram-se reagir 3-(3-bromo-4-hidroxifenil)propionato de etilo e brometo de ciclopentano e trataram-se para obter 3-(3-bromo-4-ciclopentiloxifenil)propionato de etilo (400 mg). De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 8:1), fez-se reagir o produto acima com 4-( 4, 4, 5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-il)anilina (396 mg), carbonato de sódio aquoso 359 2 Μ (1,0 ml) e (Ph3P)4Pd (110 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 67, 313 mg). Síntese de 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclopentilo-xifenil]propionato de etilo (Composto N° 292) (Método de Preparação 8, Passo n)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 286 (Método de Preparação 8, Passo n), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:5), fizeram-se reagir o Intermediário 67 (250 mg), tiocianato de potássio (286 mg) e bromo (39 μΐ) e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 292, 209 mg) .
Exemplo 293 Síntese de ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclopenti-loxifenil]propiónico (Composto N° 293) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 292 (203 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,00 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 293, 161 mg) . Rf = 0,24 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 294 360 Síntese de 3-( 4 '-amino-2-ciclo-hexiloxibifenil-5-il) próprio-nato de etilo (Intermediário 68) (Método de Preparação 8, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 9 no Exemplo de Referência 2 (Passo e-2), fizeram-se reagir 3-(3-bromo-4-hidroxifenil)propionato de etilo e ciclo-hexanol trataram-se para obter 3-(3-bromo-4-ciclo-hexiloxifenil)propionato de etilo (355 mg). De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 17 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 8:1), fez-se reagir o produto acima com 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,2,3-dioxaborolan-2-il)anilina (330 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml) e (Ph3P)4Pd (105 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 68, 260 mg). Síntese de 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclo-hexilo-xifenil]propionato de etilo (Composto N° 290) (Método de Preparação 8, Passo n)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 286 (Método de Preparação 8, Passo n), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:5), fizeram-se reagir o Intermediário 68 (250 mg), tiocianato de potássio (265 mg) e bromo (35 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 294, 192 mg) . 361
Exemplo 295 Síntese de ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclo-hexiloxifenil]propiónico (Composto N° 295) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 294 (186 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N ( 900 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 295, 157 mg) . Rf = 0,25 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 296 Síntese de 3-{2-ciclopentilmetiloxi-4'-[(N-metilamino) tiocarbonilamino]-1,1'-bifenil-5-il}propionato de etilo (Intermediário 69) A uma solução de Intermediário 64 (156 mg) em THF (20 ml), adicionou-se gota a gota isot iocianato de metilo (642 mg, Aid) e agitou-se durante 2 dias. Concentrou-se o solvente da mistura reaccional sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 4:1) para obter o composto do título (Intermediário 6 9, 176, 1 mg) . Síntese de 3[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilaminobenzotia-zol-6-il)fenil]propionato de etilo (Composto N° 296) (Método de Preparação 8, Passo n) 362 A uma solução de Intermediário 69 (176 mg) em clorofórmio (5 ml), adicionou-se gota a gota uma solução de bromo (21 μΐ) em clorofórmio (1,0 ml) e agitou-se durante 2,5 horas. À mistura reaccional adicionou-se água (30 ml) e acetato de etilo (90 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o composto do título (Composto N° 296, 127 mg).
Exemplo 297 Síntese de ácido 3-[ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilaminoben-zotiazol-6-il)fenil]propiónico (Composto N° 297) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 296 (126 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (630 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 297, 102 mg). Rf = 0,30 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 298 Síntese de 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-ciclopentilmetiloxi-fenil]propionato de etilo (Composto N° 298) (Método de Preparação 13, Passo r-1) A uma solução do Composto do Exemplo 286 (243 mg) em acetonitrilo (12 ml), adicionou-se ácido hipofosfórico aquoso a 30% (3 ml, WAKO) , arrefeceu-se para 0°C, adicionou-se gota 363 a gota uma solução aquosa (1 ml) de nitrito de sódio (199 mg), agitou-se durante 30 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se por mais 22 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água (50 ml), adicionou-se hidróxido de sódio aquoso 2 N para neutralização e depois acetato de etilo (90 ml x 3) para extracção. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (Composto N° 298, 85 mg) .
Exemplo 299 Síntese de ácido 3 -[3-(benzotiazol-6-il)-4-ciclopentilme-tiloxifenil]propiónico (Composto N° 299) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 298 (85 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (510 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 29 9, 66 mg) . Rf = 0,47 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 300 Síntese de 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[2-(N,N-dimetilamino) benzotiazol-6-il]fenil}propionato de etilo (Composto N° 300) (Método de Preparação 13, Passo r-2) 364 A uma solução do Composto do Exemplo 286 (155 mg) em DMF (5 ml), adicionou-se hidreto de sódio a 60% (16 mg), sob arrefecimento em gelo, agitou-se durante 5 minutos, depois adicionou-se iodeto de metilo (68,5 μΐ), agitou-se durante 10 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se por mais 4 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água (50 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (80 ml). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1) para obter o composto do título (Composto N° 300, 48 mg).
Exemplo 301 Síntese de ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[2-(N,N-dimetilamino)benzotiazol-6-il]feniljpropiónico (Composto N° 301) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 300 (47 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (200 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 301, 35 mg) . Rf = 0,55 (clorofórmio:metanol = 10:1). 365
Exemplo 302 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-imino-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)fenil]propionato de etilo (Composto N° 302) (Método de Preparação 13, Passo r-3) A uma solução do Composto do Exemplo 286 (106 mg) em dimetoxietano (1,0 ml), adicionou-se iodeto de metilo (156 μΐ) e agitou-se num tubo com protecção, a 60 °C, durante 24 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água (50 ml) e acetato de etilo (80 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:4) para obter o composto do título (Composto N° 302, 87 mg).
Exemplo 303 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-imino-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)fenil]propiónico (Composto N° 301) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 302 (85 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 303, 45 mg) . Rf = 0,41 (clorofórmio:metanol = 10:1). 366
Exemplo 304 Síntese de 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[3-metil-2-(metilimino) -2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il]fenil}propionato de etilo (Composto N° 304) (Método de Preparação 13, Passo r-4) A uma solução do Composto do Exemplo 286 (100 mg) em acetona (3 ml), adicionou-se carbonato de potássio (70 mg) e iodeto de metilo (147 μΐ) e agitou-se, a 45°C, durante 4 dias. Verteu-se a mistura reaccional em água (50 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (100 ml) . Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:2) para obter o composto do título (Composto N° 304, 49 mg).
Exemplo 305 Síntese de ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[3-metil-2-(metilimino)-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)fenil}propiónico (Composto N° 305) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 304 (47 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (200 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 305, 40 mg) . Rf = 0,29 (clorofórmio:metanol = 10:1). 367
Exemplo 306 Síntese de 3-[3-(2-bromobenzotiazol-6-il)-4-ciclo-hexilmeti-loxifenil]propionato de etilo (Intermediário 70) (Método de Preparação 13, Passo r-5) A uma solução obtida de antemão por adição de nitrito de t-butilo (178 μΐ, TCI) e brometo de cobre(I) (241 mg, WAKO) a acetonitrilo (10 ml) e sua mistura, adicionou-se o Composto do Exemplo 286 (381 mg) em acetonitrilo (5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Concentrou-se o solvente da mistura reaccional sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (Intermediário 70, 341 mg). Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metoxiben-zotiazol-6-il)fenil]propiónico (Composto N° 306) (Método de Preparação 13, Passo r-7)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 18 horas, fizeram-se reagir o Intermediário 70 (169 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 306, 114 mg) . Rf = 0,64 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 307 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzotiazol-6-il)-fenil]propionato de etilo (Composto N° 307) (Método de Preparação 13, Passo r-6) 368 A uma solução de Intermediário 70 (151 mg) em DMF (5 ml), adicionou-se carbonato de potássio (260 mg), (Ph3P)4Pd (45 mg) e trimetilboroxina (86 μΐ, Aid) e agitou-se, a 115°C, durante 18 horas. À mistura reaccional adicionou-se água (50 ml) e acetato de etilo (100 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1) para obter o composto do título (Composto N° 307, 102 mg) .
Exemplo 308 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzo-tiazol-6-il)-fenil]propiónico (Composto N° 308) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do exemplo 307 (97 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (460 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 308, 71 mg) . Rf = 0,48 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 309 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-tioxo-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)-fenil]propiónico (Composto N° 309) (Método de Preparação 13, Passo r-8) A uma solução obtida de antemão por adição de tioureia (52 mg, WAKO) a ácido sulfúrico 1 N (5 ml) e sua mistura, 369 adicionou-se uma solução do intermediário 70 (101 mg) em acetonitrilo (5 ml) e agitou-se a 90°C durante 20 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água (20 ml), adicionou-se hidróxido de sódio aquoso 1 N, sob arrefecimento em gelo, para neutralização e depois extraiu-se com acetato de etilo (80 ml x 3). Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 30:1) para obter o composto do título (46 mg) . Rf = 0,42 (clorofórmio:metanol = 10:1) .
Exemplo 310 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)-fenil]propiónico (Composto N° 310) (Método de Preparação 13, Passo r-8 e Método de Preparação 1, Passo a) A uma solução de Intermediário 70 (202 mg) em etanol (8 ml), adicionou-se ácido clorídrico aquoso 5 N (1,5 ml) e agitou-se, a 80°C, durante 18,5 horas. Concentrou-se mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se água (20 ml) e acetato de etilo (80 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, adicionou-se ao resíduo anterior hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,0 ml), fez-se reagir e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 310, 250 mg). Rf = 0,40 (hexano:acetato de etilo = 2:3). 370
Exemplo 311 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidroben-zotiazol-6-il)-fenil]propionato de metilo (Composto N° 311, Passo c)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 1 no Exemplo de Referência 1 (Passo c) , com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 3:1), fizeram-se reagir em metanol o Composto do Exemplo 310 (150 mg) e cloreto de tionilo (67 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 311, 139 mg).
Exemplo 312 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)-fenil]propionato de metilo (Composto N° 312) (Método de Preparação 13, Passo r-10) A uma solução do Composto do Exemplo 311 (135 mg) em dimetoxietano (5 ml), adicionou-se t-butóxido de potássio (40 mg, WAKO) , sob arrefecimento em gelo, e agitou-se durante 5 minutos, depois adicionou-se iodeto de metilo (102 μΐ), agitou-se durante 10 minutos, depois aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se por mais 15 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água (50 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (80 ml). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, 371 hexano:acetato de etilo = 9:2) para obter o composto do título (Composto N° 312, 108 mg) .
Exemplo 313 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-3-metil-2,3-di-hidrobenzotiazol-6-il)-fenil]propiónico (Composto N° 313) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do exemplo 312 (103 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 313, 97 mg) . Rf = 0,44 (clorofórmio:metanol = 20:1).
Exemplo 314 Síntese de 3-( 4-ciclopentilmetiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil] propionato de metilo (Composto N° 314) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir o Intermediário 3 (346 mg),
bispinacolato dibórico (285 mg), PdCl2 (dppf) (48 mg) e acetato de potássio (302 mg) a 80°C durante 3 horas e depois adicionou-se à mistura reaccional 3-bromoquinolina (163 μΐ, TCI) , PdCl2 (dppf) (51 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 M 372 (0,9 ml), reagiram e trataram-se a 80°C durante 14 horas para obter o composto do título (Composto N° 314, 55 mg).
Exemplo 315 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propiónico (Composto N° 315) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 314 (50 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (200 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 315, 88 mg) . Rf = 0,50 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 316 Síntese de 3- [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-3-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 316) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo 10:1), fizeram-se reagir 3-bromoquinolina (272 μΐ), bispinacolato dibórico (561 mg), PdCl2 (dppf) (46 mg) e acetato de potássio (383 mg) a 80°C durante 3,5 horas e depois adicionou-se à mistura reaccional o Intermediário 3 (963 mg), PdCl2 (dppf) (58 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 M 373 (0,9 ml), reagiram a 80°C durante 42 horas e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 316, 356 mg).
Exemplo 317 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propiónico (Composto N° 317) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 316 (319 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N ( 900 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 317, 122 mg). Rf = 0,53 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 318 Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-6-il)fenil] propionato de metilo (Composto N° 318) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir ácido 6-quinolinoborónico em bruto preparado a partir de 6-bromoquinolina (835 mg, TCI), uma solução 1,6 M de n-butil-lítio (3,20 ml) e ^PrO^B (1,40 ml), com o Intermediário 7 (367 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M 374 (0,9 ml) e (Ph3P)4Pd (131 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 318, 202 mg).
Exemplo 319 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-6- il)fenil]propiónico (Composto N° 319) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 318 (131 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (330 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 319, 119 mg). Rf = 0,52 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 320 Síntese de 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(2-oxo-l, 2-di- hidroquinolin-6-il)-fenil]propionato de metilo (Composto N° 320) (Método de Preparação 14, Passo s)
De acordo com o procedimento descrito numa referência [M.R. Sabol et al., Synthetic Communications (Synth. Commun.), vol. 30, p. 427, 200 0], a uma solução do Composto do Exemplo 318 (120 mg) em clorofórmio (3 ml), adicionou-se ácido 3-cloroperbenzóico (88 mg, TCI) e agitou-se durante 20 horas. Adicionou-se clorofórmio (50 ml) à mistura reaccional e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Agitou-se a 375 solução do resíduo em anidrido acético (1 ml), a 120°C, durante 2 horas. Adicionou-se clorofórmio (60 ml) à mistura reaccional e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida.
Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (clorofórmio) para obter o composto do título (Composto N° 320, 48 mg).
Exemplo 321 Síntese de ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(2-oxo-l, 2-di-hidroquinolin-6-il)-fenil]propiónico (Composto N° 321) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 320 (46 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (150 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 321, 41 mg) . Rf = 0,18 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 322 Síntese de 3-[4-benziloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 322) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 376 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o Intermediário 36 (100 mg), carbonato de potássio (68 mg) e brometo de benzilo (42 μΐ, TCI) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 322, 122 mg).
Exemplo 323 Síntese de ácido 3-[ 4-benziloxi-3-(naftalen-2-il) fenil ] propiónico (Composto N° 323) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 322 (120 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 323, 110 mg) . Rf = 0,45 (clorofórmiormetanol = 20:1).
Exemplo 324 Síntese de 3-[ 4-benziloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 324) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (140 mg), carbonato de potássio (78 377 mg) e brometo de benzilo (62 μΐ, TCI) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 324, 150 mg).
Exemplo 325 Síntese de ácido 3-[4-benziloxi-3-(lH-indol-5-il) fenil ] propiónico (Composto N° 325) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 324 (148 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N ( 400 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 324, 143 mg) . Rf = 0,50 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 326 Síntese de 3-[4-(4-t-butilfenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo (Composto N° 326) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 13 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (81 mg), carbonato de potássio (116 mg) e brometo de 4-t-butilbenzilo (75,9 μΐ, Aid) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 326, 95 mg). 378
Exemplo 327 Síntese de ácido 3-[4-(4-t-butilfenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 327) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 326 (87 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N ( 400 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 32 7, 73 mg) . Rf = 0,54 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 328 Síntese de 3-[3-naftalen-2-il)4-feniloxifenil]propionato de metilo (Composto N° 328) (Método de Preparação 5, Passo e-4)
De acordo com o procedimento descrito numa referência [A. Aranyoset al., Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), p. 4369, 1999], a uma solução do Intermediário 36 (101 mg) em tolueno (3 ml), adicionou-se bromobenzeno (69 μΐ, WAKO), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (21 mg, Aid), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (22 mg, Strem) e fosfato de potássio (141 mg, Aid) e agitou-se a 100°C durante 21 horas. Adicionou-se acetato de etilo (90 ml) à mistura reaccional, lavou-se com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 40:1) para obter o composto do título (Composto N° 328, 56 mg) . 379
Exemplo 329 Síntese de ácido 3-[ 4-(4-t-butilfenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 329) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 328 (56 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (350 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 329, 39 mg) . Rf = 0,50 (clorofórmio:metanol = 10:1).
Exemplo 330 Síntese de ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-ciclo- hexiloxifenil]propiónico (Composto N° 330) Método de Preparação 13, Passo r-1 e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 298 (Método de Preparação 13, Passo r-1), com as modificações de se ter realizado a reacção a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 7 dias e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 294 (579 mg), ácido hipofosfórico aquoso a 30% (8ml, WAKO) e nitrito de sódio (490 mg) e trataram-se para obter uma substância oleosa. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fez-se reagir a substância oleosa com hidróxido de sódio 380 aquoso 2 N (42 0 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 330, 56 mg).
Rf = 0,47 (cio rofórmio:metanol = 10:1).
Tabela 1 EXP. Int. 1 1H-RMN (CDCls) : : 2, 59 (2H, t, J= = 7, 6) , 2, 88 (2 H, t, J·· = 7, 7) , 3 ,67 (3H, s: ) , 5,05 (1H, s) , 6, 75 (2H, d, J=8, 5) f 7, 06 (2H, d, J=8,7). EXP . Int . 2 1H-RMN (CDC13) : 1,25- -1,44 (2H( m) , 1,52 -1,68 (4H, m) , 1 f 77- 1,87 (2H, m) , 2,34 (1H, qu, J= 7, 4), 2, 59 (2H, t, J·· = 7, 4) , 2 , 88 (2H, t, J=7,8) , 3,66 (3H, s) , 3 , 79 (2 H, d, J= 6, 8), 6 , 82 (2H, d, J= 8, 8), 7,09 (2H, d, J: =8,8) • EXP . Int. 3 1H-RMN (CDCI3) : 1,37- -1,45 (2H( m) , 1,57 -1,69 (4H, m) , 1 f 79- 1,89 (2H, m) , 2,40 (1H, qu, J= 7, 4) , 2, 58 (2H, t, J= = 7, 6), 2 , 86 (2H, t, J=7,7) , 3,66 (3H, s) , 3 , 86 (2H, d, J= :6, 9) , , 6 ,79 (1H, d, J= 8, 2), 7,06 (1H, dd, . J=8,5 r 2,2) 1, 7,37 (1H r d, J= 2, 2) • Mas sa 341 (M++1) EXP . Int . 4 1H-RMN (CDCI3) : : 2, 65 (2H, t, J= = 7, 7), 2, 88 (2 H, t, J= = 7, 5) , 3 ,87 (3H, s) , 6,83 (1H, d, , J=8 , 5) , 7, 11 (1H, dd, J= = 8, 3, 2, 0), 7 ,39 (1H, d, J= 1,9 ) • Mas sa (LCMS) 25 7 (M~ ) EXP . Int . 5 1H-RMN (CDCI3) : : 2,64 (2H, t, J= = 7, 4) , 2, 87 (2 H, t, J·· = 7, 5) , 5 ,42 (1H, s) , 6,94 (1H, d, , J=8 ,3), 7, 06 (1H, dd, J= = 8, 2, 2, 2), 7 ,31 (1H, d, J=l,9). EXP. Int. 6 381 3,67 dd, 2, 58 (2H, ,2) , 2, 58 (1H, (1H, 2, 58 (1H, ,2), 1H-RMN (CDC13) : 2,58 (2H, t, J=7,6), 2,86 (2H, t, J=7, 7) , (3H, s) , 5,40 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8,2) , 7,05 (1H, J=8,5, 2,0), 7,30 (1H, d, J=l,9). EXP. Int. 7 1H-RMN (CDCI3) : 1, 06-1,34 (5H, m) , 1,68-1,92 (6H, m) , (2H, t, J=7, 7) , 2,85 (2H, t, J=7,7), 3,66 (3H, s), 3,77 d, J=6,0) , 6,78 (1H, d, J=8,2), 7,06 (1H, dd, J=8,2, 2 7.36 (1H, d, J=2,2).
Massa: 354 (M+) EXP. Int. 8 1H-RMN (CDCI3) : 1,61-1,64 (2H, m) , 1,81-1,90 (6H, m) , (2H, t, J=7, 7) , 2,85 (2H, t, J=7,6), 3,67 (3H, s), 4,77 m) , 6,81 (1H, d, J=8, 5) , 7,05 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 7,36 d, J=2,2) .
Massa: 326 (M+) EXP. Int. 9 1H-RMN (CDCI3) : 1, 23-1,69 (6H, m) , 1,80-1,96 (4H, m) , (2H, t, J=7, 7) , 2,85 (2H, t, J=7,5), 3,67 (3H, s), 4,25 qu, J=3, 6) , 6,83 (1H, d, J=8,5), 7,04 (1H, dd, J=8, 2, 2 7.37 (1H, d, J=l,9).
Massa: 340 (M+) EXP. Int. 10 1H-RMN (CDCI3) : 2, 57 (2H, t, J= =7,7), 2, 85 (2 H, t, d II 7) , (2H, t, J=6,7), 3 , 66 (3H, s) 1 , 4, 19 (2 H, t, J= = 6, 9) , 6 , 79 d d II co 5), 7,00-7 ,19 (3H, m) f 7,18- 7,24 (1H, ] m) , , 7,36 (1H J=l,9), 7,39 (1H, dd, J=7 ,4, 1 ,8) . Mas sa: 380 (M+) EXP. Int. 11 1H-RMN (CDCI3) : 1, . 92 (2 H, m) f 2, 36 (2H, t, J= = 7, 4) , 2 ,60 t, J=7, 5), 3,87 1 Í3H, s), 6, 82 (1H, d, J=8,2) f 7, 07 (1H, Ch II co INJ 2,2), 7,37 (1H r J= 1, 9) . 3,18 (1H, , d, (2H, dd,
Massa: 2 72 (M+) EXP. Int. 12 382 (2H, r 2 ) , , 80-2,56 (1H, , 77-2, 95 (1H, 3,67 , d, , 80-2, 85 (1H, (2H, 7,22 1H-RMN (CDC13) : 1,90 (2H, m) , 2,31 (2H, t, J=7,4), 2,56 t, J=7,6) , 3,67 (3H, s), 5,41 (1H, s) , 6,93 (1H, d, J=8 7,02 (1H, dd, J=8 3, 2,0), 7,27 (1H, d, J=2,2).
Massa: 2 72 (M+) EXP. Int. 13 1H-RMN (CDCI3) : 1,35-1,47 (2H, m) , 1,55-1, 70 (4H, m) , 1 1,95 (4H, m) , 2,31 (2H, t, J=7,4), 2,40 (1H, qu, J = 7, 4) , (2H, t, J=7, 5) , 3,66 (3H, s), 3,86 (2H, d, J=6,8), 6,80 d, J=8,5) , 7,03 (1H, dd, J=8,5, 1,9), 7,34 (1H, d, J=2, 2) Massa: 354 (M+) EXP. Int. 14 1H-RMN (CDCI3) : 1,39-1,45 (2H, m) , 1,57-1,65 (4H, m) , 1 1,86 (2H, m) , 2,44 (1H, qu, J=7,4), 2,64 (2H, t, J=7,4), (2H, t, J=7, 5) , 3,69 (3H, s), 3,97 (2H, d, J=6,8), 7,57 dd, J=2,8, 0,5), 7,63 (1H, d, J=2,2).
Massa: 385 (M+) EXP. Int. 15 1H-RMN (CDCI3) : 2,59 (2H, t, J=7,6), 2,85 (2H, t, J=7,3), (3H, s) , 5,78 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=2,2), 7,25 (1H, J=2,2).
Massa: 292 (M++l) EXP. Int. 16 1H-RMN (CDCI3) : 1, 46-1,55 (2H, m) , 1,57-1,68 (4H, m) , 1 1,91 (2H, m) , 2,45 (1H, qu, J=7,l), 2,59 (2H, t, J=7,6), (2H, t, J=7, 5) , 3,67 (3H, s), 3,85 (2H, d, J=6,8), 7,16 d, J=2,2) , 7,28 (1H, d, J=2,2).
Massa: 375 (M++l) EXP. Int. 17 1H-RMN (CDCI3) : 1,33 (3H, t, J=7,l), 3,92 (3H, s) , 4,26 q, J=7,1) , 6,29 (1H, d, J=15,9), 6,95 (1H, t, J=8, 4) , (1H, br-s), 7,25-7,30 (1H, m), 7,58 (1H, d, J=16,2). Massa: 224 (M+) EXP. Int. 18 383 1H-RMN (CDC13) : 1,23 (3H, t, J=7,l), 2,58 (2H, t, J=7, 7) , 2,87 (2H, t, J=7, 7) , 3,86 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7,l), 6,83-6,95 (3H, m).
Massa: 226 (M+) EXP. Int. 19 1H-RMN (CDCI3) : 2,64 (2H, t, J=7,4), 2,89 (2H, t, J=7,6), 3,86 (3H, s), 6,84-6,96 (3H, m).
Massa: 198 (M+) EXP. Int. 20 1H-RMN (CDCI3) : 2,64 (2H, t, J=7,4), 2,88 (2H, t, J=7,5), 6,84-6,95 (3H, m) . Massa: 184 (M+ ) EXP. Int. 21 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,59 (2H, t, J=7,6), 2, 87 (2 H, t, J= 7,6), 3,67 (3H, s), 5,16 (1H, br-s), 6,83-6,94 (3H, m) . Massa: 198 (M+ ) EXP. Int. 22 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,59 (2H, t, J=7,6), 2, 86 (2 H, t, J=7, 3) , 3,67 ( 3H, s ) , 5,2 7 (1H, br-s), 6,91 (1H, dd, J=10 ,7, 2,0), 7,10- 7,12 (1H, m). Massa: 276 (M++l) EXP. Int. 23 1H-RMN (CDCI3) : 1, 26-1,49 (2H, m) , 1,51- -1,68 (4H, m) , 1,78- 1,89 (2H, m), 2,38 (1H, qu, J=7,4), 2,59 (2 H, t, J=7,7), 2,86 (2H, t, J=7, 7) , 3,67 (3H, s), 3,92 (2H, d, J=7,9), 6,88 (1H, dd, J=ll, 4, 2,2), 7,14-7,15 (1H, m) . EXP. Int. 24 1H-RMN (CDCI3) : 6,21 (1H, br-s), 7,16 (1H, d, J=8, 5) , 7,78 (1H, dd, J=8, 5, 1,9), 8,04 (1H, d, J=l,9), 9,83 (1H, s). Massa: 201 (M++l) EXP. Int. 25 384 1H-RMN (CDC13) : 1, 06-1,40 (5H, m) , 1, 70-1,92 (6H, m) , 3,90 (2H, d, J=5,7) , 6,96 (1H, d, J=8, 5) , 7,78 (1H, dd, J=8,3, 2,0), 8,07 (1H, d, J=2, 2) , 9,83 (1H, s).
Massa: 297 (M++l) EXP. 001 1H-RMN (CDCI3) : 0, 97 -1,28 (5H, m) , 1,64-1,77 (6H, m) , 2, 66 (2H, t , J=7,8), 2, 96 (2H, t, d = 7,8) , 3,68 (3H, s) , 3, 74 (2H, d, J: =5 ,8), 5,09 (1H, s) , 6,91 (1H, d, J=8,5), 7,11- 7,17 (3H, m) , 7, 24-7,26 (1H, m) , 7, 66 (2H, d, J=1,3), 7, 75 (1H , d, J=8,7), 7,91 (1H, s) . Massa: 418 (M+) EXP. 002 1H-RMN (DMSO-d6) : 0,94-1,20 (5H, , m) , 1, 62-1,73 (6H, m) , 2,54 (2H, t, J=7,2) , 2,82 (2H, t, J=7, 4) , 3,77 (2H, d, J=5,8), 7,00 (1H, d, J=8, 2), 7, 07- 7,17 (3H, m), 7,25 (1H, d, J=2,2), 7,57 (1H, dd, J=8 , 8, 2, D , 7,68 (1H, d, J=8, 8) , 7,75 (1H, d, J=8,8 ) , 7,88 (1H, m) , 9, 73 (1H, s), 12,09 (1H, s).
Massa: 404 (M+) EXP. 003 1H-RMN (CDCI3) : 1, 22-1,32 (2H, m) , 1,49-1,58 (4H, m) , 1,70- 1,79 (2H, m) , 2,26 (1H, qu, J= = 7, 7) , 2,66 (2H, t, Ch II co INJ (2H, t, J = 7, 8), 3,68 (3H, s), 3, 83 (2 H, d , J= 6, 8) , 5,22 (1H, br-s) , 6, 91 (1H, d, J=8,2), 7, .08 -7, 17 (3H , m) , 7, 25 (1H, m) , 7,67 (2H, d, J=0,8 ) , 7,75 (1H, d, J= = 9,0) , 7,91 (1H , s) . Mas sa : (LCMS) 403 (M ) EXP . 004 1H-RMN (DMSO-de) : 1,25-1,32 (2H, m) , 1,45-1,52 ( 4H, m) , 1,61- 1, 72 (2H, m) , 2,19 (1H, C d 11 ^1 , 4) , 2, 54 (2H, t, J = 7, 3), (2 H, t, J = 7,5), 3, 84 (2H, d, J=6, 9), 7,01 (1H, d, J= 7, 06- -7,17 (3H, m) , 7,25 (1H, d, J=2 ,2) , 7,57 (1H, dd , J: 1, 6), 7, 68 (1H, d, J=8, 8), 7,75 (1H, • d, J=8,8) , 7, 88 (1H 9, 72 (1H, s), 12,09 (1H , s) .
Massa: (LCMS) 391 (M++l) 385 ΕΧΡ. 005 1H-RMN (CDCI3) : 2,65 (2Η, t, J=7,8), 2,95 (2H, t, J=7,6), 3,03 (2H, t, J=6,4) , 3 co (3H, s) , 4,17 (2H, t , J= = 6,5) , 5,23 (1H, br-s) co co 1 00 (3 H , m) , 7 ,05-7,14 (3H, m) , , 7,17 (1H, s), 7,20 (2H, dd, J=ll, 0 , 2,2), 7,51 (1H, dd, J= =8,5, 1 ,6), 7,64 (1H, OO OO II >"0 Ί3 , 7, 72 (1H, d, J=8 , 8 ) , 7,99 (1H, s) . Mas sa : (LCMS) 443 (M_ ) EXP . 006 1H-RMN (DMSO-de) : 2,54 (2H, t, J=7,5), 2,81 (2H, t, J=7,4), 2,99 (2H, t, J=6,0), 4,20 (2H, t, J=6,3), 7,00-7,17 (6H, m), 7,22-7,29 (3H, m) , 7,39 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,61 (1H, d, J=8,8) , 7,71 (1H, d, J=8, 5) , 7,76 (1H, s) , 9,72 (1H, s), 12, 08 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 431 (M++l) EXP. 007 1H-RMN (CDCI3) • 1, 29-1,38 (2H, m) , 1,43 -1,62 (4H, m) , 1, 68- 1,78 (2H , m) , 2, 25 (1H, qu , J= 7, 4) , 2, 66 (2H, t, J= = 7,7), 2 , 96 (2H, t, J=7,8) f 3, 68 (3H, s) , 3, 82 (2 H, d, J= = 6, 8) , 5,24 (1H, s) , 6, 91 (1H, d, J = 8,5) , 7 , 08 (1H, dd, J =8,8, 2, 4) , 7, 12-7 ,15 (2H, m) , 7,25 (1H, d, J= = 1, 6), 7, 54 (1H, dd, J= = 8, 5, 1,9), 7 , 75 (2H, dd, J=8, 8 f 2, 5) , 7, 81 (1H , s) . Massa: (LCMS) 405 (M++1) EXP . 008 1H-RMN (DMSO-de): 1,23-1,35 (2H, m) , 1,45-1,53 (4H, m) , 1,62- 1, 73 (2H, m) , 2,19 (1H, qu , J= 7, 4) , 2,54 (2H, t, J = 7, 5) , 2, 82 (2H, t, J=7, 4) , 3 ,85 (2H, d, J=6, 5), 7,02 (1H, d, J=8 ,2), 7, 06 (1H, dd, J=8, 8, 2, 4) , 7,12 (1H, . d, J=2, 6 ) , 7, 16 (1H, dd, J= :8,2 , 2,1), 7,26 (1H, d, J=2, 2) , 7 ,43 (1H, dd, J: =8, 2, 2 , D , 7, 74 (1H, s), , 7,78 (2H , d , J= :4, 1) , 9,69 (1H, s), 12 , 05 (1H, s) • Mas sa : (LCMS) 391 (M++1) EXP . 009 386 1H-RMN (CDC13) : 1, 23-1,34 (2H, m) , 1,47-1,61 (4H, m) , 1,69- 1,79 (2H, m) , 2,26 (1H, b> C d II = 7,4), 2, 66 (2H, t, J = 7, 8), 2, 96 (2H, t, J = 7,8), 3,68 (3H, s) , 3, 83 (2 H, d, J=6,8) , 5 , 51 (1H, br-s ) t 6, 82 (1H, d, J= 7,4) , 6, 92 (1H, d, J=8, 5) , 7 , 15 (1H, dd, J=8, 2 , 2 ,2), 7,28 (1H, d , J=2 ,2) , 7,31 (1H, d, J=8 ,2), 7,45 (1H, d, J= 8, 5 ) , 7, 72 (1H, dd, J=8, 8 , 1,6), 7, 95 (1H, s) , 8,16 (1H, d, J=8,5) . Massa: (LCMS) 405 (M++1) EXP . 010 1H-RMN (DMSO-de): 1,25-1,32 (2H, m) , 1,41-1,52 (4H, m) , 1,61- 1,73 (2H, m) , 2,19 (1H, qu, J=7,4), 2,55 (2H, t, J=7,5), 2,83 (2H, t, J=7,4) , 3,85 (2H, d, J=6, 8) , 6,85 (1H, dd, J=6,5, 1,9), 7,03 (1H, d, J=8,2) , 7,18 (1H, dd, J=8,2, 2,1), 7,27- 7,34 (3H, m), 7,61 (1H, dd, J=8,8, 1,6), 7,92 (1H, d, J=1,0), 8,10 (1H, d, J=8,8), 10,08 (1H, s), 12,09 (1H, s).
Massa: (LCMS) 391 (M++l) EXP. 011 1H-RMN (CDCI3) : 1, 24-1,32 (2H, m) , 1,48-1,55 (4H, m) , 1,73- 1,77 (2H, m) , 2,26 (1H, qu, J=7,4), 2,65 (2H, t, J=7,8), 2,95 (2H, t, J=7,7), 3,68 (3H, s), 3,82 (2H, d, J=6,8), 3,87 (2H, br-s), 6,90 (1H, d, J=8,2), 6,95 (1H, dd, J=8, 4, 2,2), 7,00 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J=8, 2, 2,2), 7,25 (1H, d, J=l,9), 7,59-7,60 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=8,5), 7,85 (1H, s).
Massa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 012 1H-RMN (DMSO-de): 1,24-1,35 (2H, m), 1,45-1,53 (4H, m), 1,63- 1,74 (2H , m) , 2,20 (1H, qu, J= 7, 4) , 2,53 (2H , t, d II <1 2) , 2, 81 (2H, t, II ) , 3 ,83 (2H, d, J = 6, 8), 5,38 (2H, br- -s) , 6, 82 (1H, s) , 6,93 (1H, d d d II co 5, 2, 2), 6,98 (1H r d , d 11 co 5) , 7, 12 (1H, dd, J=8, 5 , 1, 8), 7,23 (1H f d, J=2,2), 7 ,49 (2H, s) , 7, 58 (1H, d, Ch II co co , 7, 76 (1H, s ) , 12 O CO (1H, s) . Mas sa : (LCMS) 390 (M++1) EXP . Int . 26 387 1H-RMN (CDC13) : 3,90 (2H, s) dd, J=8, 8, 2,0), 7,26 (1H, J=8,8 ) , 7,61 (1H, d, J=8, 5) , , 6,86 (1H, d, J=2, 2) , 6,93 (1H, dd, J=10, 0, 1,3), 7,54 (1H, d, 7,73 (1H, s). EXP. 013 1H-RMN (CDCI3) : 1, 23-1,34 (2H, m) , 1,44-1,57 (4H, m) , 1,69- 1,79 (2H, m) , 2,26 (1H, qu, II 2,65 (2H, t, <q 11 <1 7) , 2, 95 (2H, t, J=7, 8) , 3 , 67 (3H, s) , 3, 82 (2 H, d, J: = 6, 8), 3 , 84 (2H, br-s ), 6,90 (1H, d, J=8, 5) , 6, 93 (1H, dd, J= = 8, 5, 2, 2) , 7,00 (1H, d, J=1 ,9), 7,12 (1H, dd, J = 8,3, 2,2) r 7,25 (1H, , d, J=i, 3), 7,45 (1H, dd, J=8,5, 1,6) , 7,65-7,73 (3H , m) . Massa: (LCMS) 404 (M+ +1) EXP . 014 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,24-1,35 (2H, m) , 1,46-1,54 ( 4H, m) , 1,67- 1,74 (2H, m), 2,19 (1H, qu, J=7,4), 2,54 (2H, t, J=7,4), 2,81 (2H, t, J=7, 4) , 3,83 (2H, d, J=6,5), 5,36 (2H, br-s), 6,82 (1H, d, J=1,6) , 6,92 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 6,99 (1H, d, J=8,2) , 7,14 (1H, dd, J=8, 2, 2,2), 7,23-7,27 (2H, m), 7,57- 7,63 (3H, m), 12,08 (1H, s).
Massa: (LCMS) 390 (M++l) EXP. Int. 27 1H-RMN (CDCI3) : 2,92 (3H, s), 3,92 (1H, br-s), 6,73 (1H, d, J=2,2), 6,87 (1H, dd, J=8,8, 2,4), 7,40 (1H, dd, J=8,8, 1,9), 7,48-7,53 (2H, m), 7,80 (1H, d, J=l,6). EXP. 015 1H-RMN (CDCI3) : 1,21-1,33 (2H, m) , 1,47-1,59 (4H, m) , 1,69- 1,79 (2H, m) , 2,26 (1H, qu, J= 7, 4) , 2,65 (2H, t , J=7. ,4), 2, 94 (2H, t, J=7, 6) , 2,95 (3H, s) , 3 ,68 (3H, s) , 3,82 (2H, r d , J=6, 8) , 6 ,82 (1H, d, J= 2,2) , . 6 , 86- 6,91 (2H, m) , 7,10 (1H, dd, J=8, 3, 2, 2) , 7, 26 (1H, d, J= = 2, 4) , 7,59-7, 65 (3H, m) , 7, 84 (1H, s) . Massa: (LCMS) 418 (M++1) EXP . 016 388 1H-RMN (DMSO-de): 1,24-1,35 (2H, m) , 1,45-1,54 ( 4H, m) , 1,64- 1,72 (2H, m), 2,20 (1H, qu, J=7,4), 2,54 (2H, t, J=8,l), 2,77-2,84 (5H, m) , 3,83 (2H, d, J=6,5), 5,99 (1H, br-d, J=3,5) , 6,67 (1H, d, J=l, 9) , 6,94 (1H, dd, J=8, 8, 2,0), 6,99 (1H, d, J=8,5) , 7,12 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,24 (1H, d, J=2,2), 7,50 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,59 (2H, d, J=8,7), 7,77 (1H, s), 12,08 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 017 1H-RMN (CDC13) : 1, 22-1,36 (2H, m) , 1,47-1,58 (4H, m) , 1,69- 1,78 (2H, m), 2,26 (1H, qu, J=7,5), 2,65 (2H, t, J=7,8), 2,95 (2H, t, J=7, 8) , 3,06 (6H, s), 3,68 (3H, s) , 3,82 (2H, d, J=6,8) , 6,90 (1H, d, J=8, 2) , 6,95 (1H, d, J=l,9), 7,10 (1H, dd, J=8, 3, 2,3), 7,17 (1H, dd, J=9, 0, 2,4), 7,27 (1H, d, J=2,2), 7,59-7,79 (3H, m), 7,85 (1H, m).
Massa: (LCMS) 432 (M++l) EXP. 018 1H-RMN (DMSO-de): 1,25-1,35 (2H, m), 1,45-1,53 (4H, m), 1,63- 1, 72 (2H, m) , 2,19 (1H, qu, J= , 2,54 (2H, t, U| 11 ^1 4), (2H, t, J= = 7,4), 3,01 (6H, r s) , 3,84 (2 H, d, J=6, 5), 6 , 95 d, J =2,2), , 7,00 (1H, d, J=8, 5) , 7,13 (1H, dd, J=8, 2, 2 7, 21 -7,26 (2H, m) , 7,54 (1H, dd, J=8,5, 1,6) , 7,66 (1H, J= :8, 7) , 7, 72 (1H, d, J=9, 0) , 7 , 83 (1H, s) , 12,10 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 418 (M++l) EXP. Int. 28 1H-RMN (DMSO-de): 7,26 (2H, s) , 7,36 (1H, dd, J=8,7, 2,2), 7,55 (1H, dd, J=8,8, 1,9), 7,61 (1H, d, J=l,9), 7,72 (1H, d, J=8, 7) , 7,82 (1H, d, J=8, 7) , 8,08 (1H, d, J=l,9), 9,86 (1H, s) . EXP. 019 1H-RMN (CDCI3) : 1,23-1,31 (2H, m) , 1,49-1,58 (4H, m) , 1,65- 1,78 (2H, m) , 2,25 (1H, qu, J=7,5), 2,58 (2H, t, J=7,7), 2,96 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 3,83 (2H, d, J=6,8), 4,78 (2H, 389 br-s), 6,72 (1H, br-s), 6,92 (1H, d, J=8,2), 7.,15 (1H, dd, J=8,3, 2,2), 7,25 (1H, d, J=2,2), 7,32 (1H, dd, J=8,7, 2,2), 7,70-7,85 (4H, m), 7,95 (1H, s).
Massa: (LCMS) 481 (M“) EXP. 020 1H-RMN (DMSO-de): 1,25-1,34 (2H, m) , 1,46-1,55 ( 4H, m) , 1,62- 1,75 (2H, m) , 2,19 (1H , qu, J=7, 4) , 2,54 (2H, t, J= = 7, 5), 2,82 (2H, t, J=7, 6) , 3 ,85 (2H, d, J=6, 5), 7,02 (1H, d, J= 8,5 ) , 7,17 (1H, dd, J=8, 2, 1 ,9), 7,22 (2H, , s), 7,28 (1H, d, J=l,9), 7,34 (1H, dd , J=8 ,8, 2,0) , , 7,62-7, 66 (2H, m) , 7, 75 (1H, d, J=8 , 7 ) , 7,82 (1H, d, J=8, 5), 7,98 (1H, s), 9, 74 (1H, s), 12, 05 (1H, s) • Mas sa : (LCMS) 467 (M“) EXP . 021 1H-RMN (CDC13: ) : 1,22-1, 31 (2H, m) , 1, \—1 1 OD 58 (4H, m) , 1, 68- 1,77 (2H # m) , 2, 25 (1H, qu, J=7, r 4 ) , 2, 66 (2H, t, J = 7, 6), 2 , 97 (2H, t, J=7, 7) , 3,14 (3H, s) , 3, 68 (3H, s) , 3, 86 (2H, d, J=6, 5) , 6,94 (1H , d, J- = 8, 2) , 7, 19 (1H , dd, J= =8,5, 2, 2) , 7 , 28 (1H, d, J=2, 4), 7, 89 (2H, td, r J= = 8, 5, 1, 6) , r 8, 00 (1H, t, J=7, 6) , 8,07 (2H , s) , 8 ,53 (1H, s) . EXP . 022 1H-RMN (DMSO-de): 1,24-1,32 (2H, m), 1,44-1,52 (4H, m), 1,61- 1, 72 (2H, m) , 2, 19 (1H, qu , J= = 7,5), 2,56 (2H, t, J= = 7,5), 2, 84 (2H, t , J: = 7, 5) f 3, 30 (3H, s) , 3, 88 (2H, d, J= = 6,8) , 7,07 (1H, d, J= =8,5) , 7, 24 (1H, dd, J=8 r 5 , 2,2), 7,34 (1H, d, J= 2, 2) , 7, 85 (1H, dd, J = =8, 5, 1,3) , 7, 95 (1H, dd, J=8 ,7, 1 , 8) , 8,16- 8, 22 (3H, m) , 8, 59 (1H, s) , 12 ,08 (1H, s).
Massa: (LCMS) 451 (M“) EXP. Int. 29 1H-RMN (DMSO-de): 7,49 (2H, s) , 7,79 (1H, dd, J=8,8, 1,9), 7,93 (1H, dd, J=8, 8, 1,6), 8,12 (2H, t, J=7,7), 8,34 (1H, d, J=1,6) , 8, 46 (1H, s) . EXP. 023 390 1H-RMN (CDC13) : 1,24-1,31 (2H, m) , 1,51-1,61 (4H, m) , 1,67- 1,78 (2H, m) , 2,25 (1H, qu, J=7,4), 2,66 (2H, t, J=7,5), 2,97 (2H, t, J=7,7), 3,68 (3H, s), 3, 85 (2H, d, J=6, 8), 4,95-4,97 (2H, m) , 6,94 (1H, d, J=8, 2) , 7, 19 (1H, d, J=8, 2), 7,26 (1H, d, J= =1, 3), 7,83-7,99 (4H, m), 8, 05 (1H, s), 8,50 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 466 (M“) EXP. 024 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,25-1,29 (2H, m) , 1,42-1,54 ( 4H, m) , 1,61- 1,72 (2H, m) , 2,20 (1H, qu, J= 7,4), 2, 56 (2H, t, J= 7, 6 ) , 2, 84 (2H, t, J=7, 5) , 3 ,87 (2H, d, J=6, 5) , 7, .06 (1H, d, J=8 , 5) , 7,22 (1H, dd, J=8, 3, 2, 2) , 7,33 (1H, d , J = 2,2), 7 ,45 (2 H, s) , 7,82 (1H, dd, , J = 9, .8, 1 , 6) , 7, 88 (1H, dd, J=8,5, 1,8), 8 , 08- 8,15 (3H, m) , 8, 43 (1H, s) , 12 ,08 (1H, s) . Mas sa : (LCMS) 452 (M“) EXP . Int . 30 1H-RMN (CDCI3) : 2,70 (3H, d, J=5,2), 4,48 (1H, q, J=5,2), 7,69 (1H, dd, J=8, 7, 1, 9) , 7,82-7, 91 (3H, m) f 8, 09 (1H, r S) , 8, 40 (1H, s) . EXP . 025 1H-RMN (CDCI3) : 1, 24- 1,34 (2H r m) , 1,52 -1 ,59 (4H, m) , 1 , 68- 1,78 (2H, m) , 2, 2 6 (1H, qu, J= = 7, 4), 2,66 (2H, t , J= 7, 6) , 2, 70 (3H, d, J =5,2) , 2, 97 (2H, t, J= 7,5), 3,68 (3H, s) , 3, 85 (2H, d, J =6,8) , 4,46 (1H, br - s ) , 6, 93 (1H, d, J= = 8, 5) , 7, 19 (1H , d, J=8, 7) , 7 ,27 (1H, d, J=3,3), 7, 84 (2H, t, J=8 , 4) , 7,97 (2H, dd, J=8, 3, , 2,8), 8,05 (1H, s), 8 ,44 (1H, s) 1 '
Massa: (LCMS) 482 (M++l) EXP. 026 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,25-1,32 (2H, m) , 1,40-1,54 ( 4H, m) , 1,62- 1,73 (2H, m) , 2,20 (1H, qu, J=7,2), 2,45 (3H, d, J=4,9), 2,56 (2H, t, J=7,5) , 2,84 (2H, t, J=7, 4) , 3,87 (2H, d, J=6,8), 7,06 (1H, d, J=8, 5) , 7,23 (1H, dd, J=8, 5, 2,2), 7,33 (1H, d, J=1,9) , 7,55 (1H, q, J=4,9), 7,81 (1H, dd, J=8,8, 1,9), 7,85 (1H, m), 8,11-8,18 (3H, m), 8,43 (1H, s), 12,11 (1H, br-s). 391
Massa: (LCMS) 468 (M++l) EXP. Int. 31 1H-RMN (DMSO- -d6 ) : 2,67 (6H, s) , 7, , 83 (2 H, dd, J=8, 4, 2 , 0) , 8,18 (2H, dd f J= 11, 9, 8,8) , 8, 40 (1H r d r J=l, 9) , 8 ,49 (1H, b) . EXP . 027 1H-RMN (CDC13) : 1 , 23-1, 35 (2H, m) , 1, 52-1 , 58 1 !4H, m) , 1 , 69- 1,79 (2H, m) , 2 ,27 (1H, qu, J=7, 4) , 2, 6 6 (2H, t , J=7, 8), 2, 78 (6H, s), 2,97 (2 H, t, J=7 ,8) , 3, 68 (3H, s) , 3,86 (2H, • d, Ch II co (1H, d, J= = 8, 2) , 7, 19 (1H, , dd, J=8 ,2, 2, 2) , 7,28 (1H, d, J=2, 2) r 7,77 (1H, dd, J= = 8,5 , 1,< 5) , 7, 86 (1H, dd, J=8,5 , 1,3) , 7, 98 (2 H, d, J= = 8, 5) , 8 ,06 (1H, s) , 8, 35 (1H, s) . Mas sa : (LCMS) 496 (M++1) EXP. 028 1H-RMN (DMSO- d6) : 1,23- 1,34 (2H, m) , 1 ,45-1 ,52 (4H, m) , 1 ,64- 1,73 (2H, m) , 2 ,20 (1H, qu, J=7, 4), 2, 56 (2H, t , J=7, 3), 2, 68 (6H, s), 2,84 (2H, t, J=7,4), 3,88 (2H, d, J=6,5), 7,07 (1H, d, J=8,5) , 7,23 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,33 (1H, d, J=2,2), 7,78 (1H, dd, J=8, 7, 1,8), 7,87 (1H, dd, J=8,5, 1,3), 8,14-8,23 (3H, m), 8,45 (1H, s), 12,09 (1H, s).
Massa: (LCMS) 482 (M++l) EXP. Int. 32 1H-RMN (CDCI3) : 0, 81- 1,28 (5H, m) , 1,66-1,73 (6H, m) , 2, 66 (2H, t , J=8,0), 2, 97 (2H, t, J= 7,8 ) , 3,68 (3H, s) , 3, 76 (2H, d, J=5 ,8), 3,99 (3H, s) , 6,93 (1H, d, J=8,2 ) , 7,18 (1H, dd, J=8,2, 2,1), 7,28 (1H r d, J=2,2), 7, 77 (1H, dd , J=8 ,5, 2 , D, 7,88 1 (1H, d, J= =9,1) , 7, 95 (1H, d, J=8,8), 8, 06 (2 H, dd, J=8,5, 1,6), 8,63 (1H, s).
Massa: 461 (M++l) EXP. 029 1H-RMN (DMSO-de) : 0, 83-1,25 (5H, m) , 1,60-1,71 (6H, m) , 2,55 (2H, t, J=7,4) , 2,84 (2H, t, J=7, 5) , 3,80 (2H, d, J=5,8), 7,05 (1H, d, J=8, 5) , 7,22 (1H, dd, J=8, 2, 2,2), 7,33 (1H, d, 392 CM CM II •"D 7,77 (1H, dd LO 00 II •"O , 1 , 6) , 8, 00 (2H, s) , 8, 12 : (2H , d, J=9,l), 8,62 (1H, s) , 12,55 (2 H, br -s) • Mas sa: 432 (M+) EXP. Int. 33 1H-RMN (CDC13) : 2, 60 (2H, t, J= = 7,3), 2, 87 (2 H, t, J=7, 7) , 3,67 (3H, s) O 3,87 (3H, s) , 6, 82 (1H, d, J= =8,2) , 7, 10 (1H, dd, Ch II co 2,2), 7, 38 (1H, d, J =2, 2) . Mas sa: 2 72 (M+) EXP. Int. 34 1H-RMN (CDCI3) : 2, 67 (2H, t, J= = 7, 4) , 2, 97 (2 H, t, J=7, 8) , 3,68 (3H, s) 1, 3,80 (3H, s) , 6, 94 (1H, d, J= =8,2) , 7, 11 (1H, td, 00 00 II •"D 2,4), 7, ,25 (1H, m) , 7, 44-7, 50 (2H, m) , 7 ,67 (1H, dd, Ch II co 1,6), 7, 84- -7, 87 (3H, m) , 7,94 (1H( . s) . Mas sa: 320 (M+) EXP. Int. 35 1H-RMN (DMSO-de) : 2, 55 (2H, t, , J=7 ,4) r 2, 83 (2H( t, J= 7 ,8) , 3,75 (3H, s) , 7,06 (1H, d, J=8,5) , 7, 21- -7,28 (2H, m), 7 ,48- 7,55 (2H, m) , 7,64 (1H, dd ., J=8, 5 ', 1, 9), - 7, 90-7,96 (4H, m) , 12, 13 (1H , br- -s) . Mas sa : 307 (M++1) EXP . Int . 36 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,64 (2H, t, J=7, 4) , 2, 94 (2 H, t, J=7, 8) , 3,67 (3H, s) , 5,27 (1H, s) , 6, 94 (1H, d, J= =8,2) , 7, 11 (1H, dd, J=8,2 , 2, 2) , 7,17 (1H, < d, J=2,2), , 7, 51- -7,58 (3H, m) , 7 ,85- 7,97 (4H, m) . Mas sa : 3 06 (M+ ) EXP. 030 1H-RMN (CDCI3 ) : 2, 67 (2H, t, J=7,6) , 2, 98 (2H, t, J=7, 8), 3,68 (3H, s) , 5, 13 (2H, s) , 6 ,99-7,05 (3H, m) , 7, 15-7,25 (2H, m) , 7,30 (1H, d, J=2,5) , 7,35 (1H, d, J=7, , 9) , 7, 46-7,50 (2H, m) , 7,73 (1H, dd, J=8, 5, 1,6) f 7,81-7, 88 (3H, m) , 7,99 (1H, s! ) . Mas sa : 414 (M+ ) EXP . 031 393 1H-RMN (CDC13) : 2,72 (2H , t, J=7, 6), 2, 99 (2 H, t, J=7, 7) , 5,13 (2H, s) , 6,9 9 -7,05 (3H, m) , 7,18 (1H, dd, J=8, 4 , 2,3), 7 ,21- 7,24 (1H, m) , 7,31- 7,36 (2H, m) , 7, 46- 7,49 (2H, m) , 7,43 (1H, dd, J = 8,4, 1,6), 7, 83-7, 86 (3H, m), 7, 99 (1H, s) • Massa : 400 (M+ ) EXP . 032 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,66 (2H , t, J=7, 4) , 2, 98 (2 H, t, J=7, 5) , 3,68 (3H, s) , 5,0 5 (2H, s) , 6,89- -6,97 (2H, m) , 7, 01- 7,08 (2H, m) , 7,15 (1H, dd, J=8, 2, 2 ,3) , 7,20 -7, 28 (1H, m) , 7,31 (1H , d, J=2,5 ) , 7,46- 7,52 (2 H, m) , 7,73 (1H, dd, J=8,5 , 1,9), 7 , 84- 7,89 (3H, m), 7, 99 (1H, s) . Massa : 414 (M+ ) EXP . 033 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,72 (2H , t, J=7, 5) , 2, 99 (2 H, t, J=7, 7) , 5,05 (2H, s), 6,91 -6,98 (2H, m) , 7,01 -7, 07 (25 [, m) , 7,17 (1H, dd, II co ΟΊ , 2,2), 7, 20- 7,28 (1H, m) , 7, 32 (1H, d, J=2,2), 7 ,47- 7,50 (2H, m) , 7,73 (1H, dd, J=8 , 5, 2, 2) , 7,85- 7,88 (3H, m) , 7,99 (1H, s). Mas sa : 400 (M+ ) EXP. 034 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,67 (2H , t, J=7, 6), 2, 98 (2 H, t, J=7, 8) , 3,68 (3H, s), 5,01 (2H , s) , 6, 93-6 ,99 (3 H, m) , 7 ,15 (1H, dd, II co INJ , 2,3), 7, 23- 7,28 (2H, m) , 7, 30 (1H, d, J=2,2), 7 ,47- 7,51 (2H, m) , 7,71 (1H, dd, J=8 , 7, 1, 5) , 7, 82- 7,88 (3H, m) , 7,98 (1H, s). Mas sa : 414 (M+) EXP. 035 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,71 (2H , t, J=7, 7) , 2, 98 (2 H, t, J=7, 8) , 5,00 (2H, s) , 6,93 -6,99 (3H, m) , 7,16 (1H, dd, J=8, 2 , 2,2), 7 , 22- 7,27 (2H, m) , 7, 31 (1H , d, J=2, 2) , 7 , 45- -7,51 (2H, m) , 7, 71 (1Η, d d, J=8, 5, 1, 6), 7,83-7,87 (3H, m) , 7,97 (1H, s).
Massa: 400 (M+) EXP. 036 394 (2H, s) , dd, 7, 70 (2H, r t, 7,29 ^ 6 ) , ,69-2, 97 (1H, , 5) , (3H, , 69-2, 97 , 5) , 7,50 7,99 2,96 1H-RMN (CDC13) : 0,89 (3H, t, J=7,4), 1,41 (2H, m) , 1,68 m), 2,66 (2 H, t, J=7,5), 2,96 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, 3,95 (2H, t, J=6,4) , 6,93 (1H, d, J=8,2), 7,15 (1H, J=8,5, 2,3), 7,27 (1H, d, J=2, 2), 7, 45-7,50 (2H, m) , (1H, dd, J=8, 5, 1, 6), 7,82-7,87 (3H, m) , 7,97 (1H, s).
Massa: 362 (M+) EXP. 037 1H-RMN (CDCI3) : 0,89 (3H, t, J=7,4), 1,42 (2H, m) , 1,67
m), 2,71 (2H, t, J=7,6), 2,98 (2H, t, J=7,7), 3,96 (2H J=6,3), 6,94 (1H, d, J=8,5), 7,16 (1H, dd, J=8,2, 2,3), (1H, d, J=2, 2) , 7, 44-7,50 (2H, m) , 7,71 (1H, dd, J=8,5, 1 7,83-7,87 (3H, m), 7,97 (1H, d, J=l,l).
Massa: 348 (M+) EXP. 038 1H-RMN (CDCI3) : 1, 24-1,35 (2H, m) , 1,46-1,58 (4H, m) , 1 1,79 (2H, m) , 2,26 (1H, qu, J=7,4), 2,66 (2H, t, J=7,8), (2H, t, J=7, 8) , 3,68 (3H, s), 3,84 (2H, d, J=6,9), 6,92 d, J=8,5) , 7,15 (1H, dd, J=8,l, 2,5), 7,28 (1H, d, J=2 7,44-7,50 (2 H, m) , 7,72 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,83-7,87 m) , 7,99 (1H, s) .
Massa: 388 (M+) EXP. 039 1H-RMN (CDCI3) : 1, 23-1,35 (2H, m) , 1,45-1,59 (4H, m) , 1 1,77 (2H, m) , 2,26 (1H, qu, J=7,5), 2,71 (2H, t, J=7,4), (2H, t, J=7,8) , 3,83 (2H, d, J=6,9), 6,93 (1H, d, J=8 7,16 (1H, dd, J=8, 4, 2,3), 7,29 (1H, d, J=2,2), 7,44- (2H, m) , 7,72 (1H, dd, J=8,4, 1, 6), 7, 83-7,87 (3H, m) , (1H, s).
Massa: 375 (M++l) EXP. 040 1H-RMN (CDCI3) : 1,21 (6H, d, J=6,0), 2,67 (2H, t, J=7, 5) , (2H, t, J=7,8) , 3,68 (3H, s), 4,39 (1H, qu, J=6,0), 395 6,94 (1H, d, J= = 8,2), 7,13 (1H, dd, J=8, I 5, 2, 3), 7, 27 (1H , d, J=2,2 ) , 7,44-7, 50 (2 H, m) , 7,72 (1H, dd, J= 8,5 , 1 ,6) , 7 , 82- 7,87 (3H, m), 7 ,96 (1H, d, J=l, D · Massa : 348 (M + ) EXP . 041 1H-RMN (CDCI3 ) : 1,22 (6H, d, J=t >, 0), 2, 71 (2 H, t, J= = 7, 5) , 2,97 (2H, t, J=7,8), r 4,39 (1H, qu, J=6 , 0) , 6,95 (1H, d, J=8 , 5) , 7,14 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7, 28 (1H, d, J = 2, 2), 7 ',43- 7,50 (2H, m) , 7,72 (1H, dd, J= 8,5, 1,6) , 7,82-7, 88 (3H f m) , 7,96 (1H, s) . Mas sa : 334 (M+) EXP . 042 1H-RMN (CDCI3) : 1,54-1,81 (8H, m) , 2,66 (2H, t, J= Ί, 8) , 2, 96 (2H, t, J= 7, 8) , 3,69 (3H, s) , 4 , 70- 4,75 (1H, m) , 6, 93 (1H , d, J=8,2), 7,13 (1H, dd, J=8, 2, 2, 3), 7,27 (1H, d, J=2 ,2), 7 , 44- 7,50 (2H, m) , 7,69 (1H, dd, J= =8,5, 1, 6) , 7, 81- 7,86 (3H, m) , 7,94 (1H, s). Mas sa : 3 74 (M+) EXP . 043 1H-RMN (CDCI3) : 1,54-1,81 (8H, m) , 2,71 (2H, t, J= 1, 6) , 2, 97 (2 H, t, J= 7, 6 ) , 4,70-4,74 (1H, m) , 6, 93 (1H, d, J= :8, 5) , 7,14 (1H, dd, J=8,5, 2,3), 7,28 (1H, d, J=2,4), 7, 43- -7,49 (2H, m) , 7,69 (1H, dd, J = 8,5, 1,6), 7,81 -7,86 (3H , m) , 7, 94 (ih, s; ) . Massa : 360 (M+) EXP . 044 1H-RMN (CDCI3) : 1,21-1,31 (3H, m) , 1,41-1,69 (5H, m) , 1,80- 1,88 (2H, m) , 2,66 (2H, t, J= 7, 5 ) , 2,96 (2 H, t, J=7, ,7) , 3,69 (3H, s) , 4,18 (1H, m) , 6, 95 (1H, d, J=8,2 ) , 7, 13 (1H, dd, J=8, 5, 2 ,2) , 7, 28 (1H, d, J=2, 2) , 7, 45-7,49 (2H, m) , 7, 74 (1H, dd, J=8, 8 , 1,6) , 7, 82- -7,87 (3H, , m) , 7,98 (1H, d, J=1 ,D ·
Massa: 388 (M+) EXP. 045 1H-RMN (CDCI3) : 1,21-1,29 (3H, m) , 1,41-1,53 (3H, m) , 1,61- 1,69 (2H, m) , 1,81-1,89 (2H, m) , 2,71 (2H, t, J=7, 7) , 2,97 396 (1H, 7,74 D · ,67-, t, d, , 44-m) , ,67-, t, (1H, 7,69 ,37- 3.68 (1H, 7.68 ,60- 3,98 8,2, dd, (2Η, t, J=7,7), 4,18 (1H, m) , 6,95 (1H, d, J=8,2), 7,14 dd, J=8,5, 2,3), 7,29 (1H, d, J=2,2), 7,45-7,48 (2H, m), (1H, dd, J=8, 5, 1, 7), 7,82-7,88 (3H, m) , 7,98 (1H, d, J=l,
Massa: 374 (M+) EXP. 046 1H-RMN (CDC13) : 1,03-1,12 (2H, m) , 1,42-1,59 (4H, m) , 1
1.76 (4H, m) , 1,88 (1H, m) , 2,66 (2H, t, J=7,4), 2,96 (2H J=7, 7) , 3,68 (3H, s), 3,96 (2H, t, J=6,7), 6,94 (1H, J=8,2), 7,15 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,26 (1H, d, J=2,2), 7 7,50 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,82-7,86 (3H, 7,96 (1H, s).
Massa: 402 (M+) EXP. 047 1H-RMN (CDCI3) : 1,00-1,12 (2H, m) , 1,42-1,61 (4H, m) , 1
1.76 (4H, m) , 1,88 (1H, m) , 2,71 (2H, t, J=7,8), 2,97 (2H J=7, 7) , 3,96 (2H, t, J=6, 7) , 6,93 (1H, d, J=8,2), 7,16 dd, J=8,5, 2,3), 7,28 (1H, d, J=2,2), 7,43-7,49 (2H, m), (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,82-7,86 (3H, m), 7,96 (1H, s).
Massa: 388 (M+) EXP. 048 1H-RMN (CDCI3) : 0,81-1,19 (5H, m) , 1,43 (2H, d, J=6,3), 1 1.67 (6H, m) , 2,66 (2H, t, J=7,9), 2,96 (2H, t, J=7,8), (3H, s), 3,98 (2H, t, J=6,3), 6,93 (1H, d, J=8,2), 7,15 dd, J=8,2, 2,2), 7,27 (1H, d, J=2,5), 7,44-7,50 (2H, m), (1H, dd, J=8, 5, 1, 9), 7,83-7, 87 (3H, m) , 7,96 (1H, s).
Massa: 416 (M+) EXP. 049 1H-RMN (CDCI3) : 0,85-1,46 (6H, m), 1,56 (2H, t, J=6,6), 1 1.67 (5H, m) , 2,71 (2H, t, J=7,6), 2,97 (2H, t, J=7,6), ^0 KD II >"0 6,94 (1H, d, J=8, 5) ( . 7,16 (1H, dd , J= 28 (1H, d, J=2,2), 7,45-7,50 (2H, m) , 7, 69 (1H, J=8,5, 1,6), 7, 82-7,87 (3H, m) , 7,96 (1H, s). Massa: 402 (M+) 397 ΕΧΡ. 050 1H-RMN (CDCls) : : 2, 64 (2H, t, Ch II co , 2, 97-3,00 (4H, m) , 3 ,67 (3H, s) , 4, 18 (2H, t , J=6, 6) , 6,91 (1H, d, J=8, 2) , 7, 12 -7 ,15 (3H, m) , 7,19- 7,26 > (4H, m) , 7 ',46-7, 50 (2H, m), 7,57 (1H f dd, J=8,5 f 1,6) , 7 , 79- 7, í ) 8 ( 4H , m; ) . Mas sa : 410 (M++1) EXP. 051 1H-RMN (CDC13) : : 2, 69 (2H, t, J=7, 8) , 2, 93-3,00 (4H, m) , 4 ,18 (2H, t, J=6,7) , 6, 91 (1H, d, J=8,2) , 7, 11-7,21 (6H, m) , 7 ,26 (1H, d, J=l, 9) , 7, 46- -7,50 (2H , m) , 7, 57 (1H, dd, J=8 ,5, 1, 6) , 7,79- 7, 8 8 ( 4H, m) . Massa : 396 (M+) 1 EXP . 052 1H-RMN (CDCI3) : 2,64 (2H, t ·, J = 7, 4) , 2,95 (2 H, t, J= 7 , 8) , 3 ,03 (2H, t, J=6,4) , 3, 67 (3H, s) , 4,18 (2H, t, J=6, 6) , 6, 87 -7 ,00 (3H, m) , 7, 06 (1H, , td, J= 7,6, , 1,8) , 7, 13-7,17 (2H, m) , 7 ,24 (1H, d, J=2,2) , 7, 47- -7,50 (2H , m) , 7, 56 (1H, dd, J=8 ,5, 1, 9) , 7,79- 7, 8 8 ( 4H, m) . Mas sa : 428 (M+) 1 EXP. 053 1H-RMN (CDCI3) : 2,69 (2H, t ·, J = 1,6), 2,96 (2 H, t, J= 7 , 7) , 3 ,02 (2H, t, J=6,6) , 4, 18 (2H, t, J=6,4) , 6, 87-6,99 (3H, m) , 7 ,07 (1H, td J=7,7 , 1, 9) , , 7, 12 -7,; 20 (2H , m) , , 7,25 (1H, d , J= 1, 9) , 7,45- 7, 51 (2 H, m) , 7 ,56 (1H, dd, J= = 8,5, 1,6), 7 , 79- 7,87 (4H, m) . Mas sa : 414 (M+) 1 EXP . 054 1H-RMN (CDCI3) : : 2, 64 (2H, t, J=7, 8) , 2, 92-2,98 (4H, m) , 3 ,67 (3H, s) , 4,16 (2H, t, . J=6, 4) , 6,84-6,91 (4H, m), 7,09-7,16 (2H, m) , 7,24 (1H , ' d, J=3,0) , 7, 47-7,50 (2H, m) , 7, 54 (1H, d d, J=8, 5, 1, 8), 7,80-7,88 ( 4H, m) .
Massa: 428 (M+) EXP. 055 398 1H-RMN (CDC13) : 2,69 (2H, t, J=7,6), 2,96 (4H, t, J=6, 7) , 4,16 (2H, t, J=6,4) , 6,84-6,92 (4H, m) , 7,09-7,17 (2H, m) , 7,26 (1H, d, J=l, 4) , 7,45-7,51 (2H, m) , 7,54 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,80-7,88 (4H, m).
Massa: 414 (M+) EXP. 056 1H-RMN (CDCI3) : 2, 65 (2H, t, J= 7,4) , 2, 90-2 co (4H , m) , 3,67 (3H, s) , 4, 13 (2H, , t , J=6 ,3), 6,82 (2 H, t, J=8, 8), 6, 90 (1H, d, J= =8, 2), 7,01-7, 05 (2H, m) , 7,14 (1H, dd, J=8, 5, 2,2) , 7,24 (1H, d, J=2, 4) , 7, 48- -7,51 (2H, m) , 7, 54 (1H, . dd, J= :8,4, 1,6) , 7,79- -7, 8 9 ( 4H, m) .
Massa: 428 (M+) EXP. 057 1H-RMN (CDCI3) : 2,69 (2H, t, J=7, 4) , 2, 90-2,98 ( 4H, m) , 4,13 (2H, t, J=6,3) , 6,82 (2H, t, J=8, 5) , 6,90 (1H, d, J=8,2), 7,00-7,05 ( 2H, m) , 7,14 (1H, dd, J=8,2, 1,9), 7,25 (1H, d, J=2,7) , 7, 45-7,50 (2H, m) , 7,54 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7, 79- 7,88 (4H, m).
Massa: 414 (M+) EXP. 058 1H-RMN (CDCI3) : 2,71 (2H, t, J=7,8), 2,98 (2H, t, J=7, 7) , 4,86 (2H, s), 6,26-6,31 (2H, m) , 7,05 (1H, d, J=8,2), 7,17 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 7,30 (1H, d, J=2,2), 7,38 (1H, m) , 7,45-7,50 (2H, m) , 7,69 (1H, dd, J=8,8, 1,3), 7, 82-7,86 (3H, m) , 7,96 (1H, s).
Massa: 3 72 (M+) EXP. 059 1H-RMN (CDCI3) : 2,68 (2H, t, J=7,8), 2,99 (2H, t, J=7, 7) , 3,69 (3H, s), 5,07 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=8,5), 7,17-7,22 (2H, m), 7,32 (1H, d, J=2,2), 7,48-7,51 (2H, m) , 7,59 (1H, d, J=7, 7) , 7,71 (1H, dd, J=8, 5, 1,6), 7, 84-7,88 (3H, m) , 7,96 (1H, s), 8,50 (1H, dd, J=5, 0, 1,2), 8,57 (1H, d, J=l,9).
Massa: 398 (M++l) 399 ΕΧΡ. 060 1H-RMN (DMSO-de) : 2,57 (2H, t, J=7,5), 2,85 (2H, t, J=7,5), 5,17 (2H, s) , 7,17-7,26 (2H, m) , 7, 32-7,37 (2H, m) , 7,49-7,53 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,78 (1H, d, J=7, 7), 7,89-7,94 (3H, m) , 8,03 (1H, s), 8,48 (1H, dd, J=5, 0, 1,4), 8,59 (1H, s), 12,15 (1H, s).
Massa: 384 (M++l) EXP. 061 1H-RMN (CDC13) : 1,21 (3H, t, J=6, 8), 2,53-2,67 (4H, m) , 2,95 (2H, t, J=7,8), 3,10 (2H, t, J=6,2), 3,69 (3H, s), 4,34 (2H, t, J=6,3) , 6,89 (1H, d, J=7, 9) , 6,96 (1H, d, J=8, 5) , 7,16 (2H, td, J=6,8, 2,2), 7,22 (1H, d, J=2,5), 7, 46-7,52 (3H, m) , 7,75-7 ,87 ( 4H , m) , 8, 32 (1H, d, J=2, 5) . Mas sa: 440 (M ++1) EXP. 062 1H-RMN (DMSO- d6) : 1,16 (3H, t, J= 7, 5) , 2,57 (4H, qu, J=7, 6) , 2,82 (2H, t, . J= 7,3) , 3, 10 (2H, t, J=6,0 ) , 4,37 (2H, t, J=6,3) , 7, 10 (1H, d, J= = 8,2) , 7, 17-7,23 (2H, m), 7,26 (1H, d, C-| II INJ INJ , 7, 40 (1H, dd, J=8, 5 , 2,2), 7, 49-7,54 (3H, m) , 7, 75- 7,92 (4H, m), 8,37 (1H, s), 12,11 (1H, s).
Massa: 426 (M++l) EXP. 063 1H-RMN (CDCI3) : 1 , 93 (3H, s) , 2, 64 (2H, t, II 6) , 2 ,86 (2H, t, J=6, 0), 2,95 (2H, t, J=7, 8) , 3 ,67 (3H, s) , 4, 27 (2H, t, II gn INJ 6, 97 (1H, d, J=8, 2), 7,14 (1H, dd, J=8, 5, 2, 2) , 7,22 (1H, d, J= 2,2), 7 , 40- co ( 5H , m) , 7, 54 (1H, , dd, J= = 8, 5, 1,6) , 7,75-7, 85 (4H, m) , 7, 93-7 ,96 (2H, m) .
Massa: 492 (M++l) EXP. 064 lH-RMN (DMSO-de) : 2, 02 (3H, s) , 2,54 (2H, t, J=7,5), 2,80- -2,87 ( 4H, m) , 4,27 (2H, t, J=6, 0) , 7, 10 (1H, d, J=8,5), 7,20 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,26 (1H, d, J=l, 9) , 7, 47-7,53 (6H, m) , 7,79-7,91 (6H, m), 12,10 (1H, s). 400
Massa: 478 (M++l) EXP. Int. 37 1H-RMN (CDCI3) : 1, 01- -1,29 (5H, m) , 1, 6 4- -1 ,80 (6H, m) , 3, 90 (2H, d, J=5,8), 7, 11 (1H, d, J= 8,8) , 7 ,48- 7,54 (2H, m) , 7, 70 (1H, dd ., J=8,5 , 1, 6) , 7, 86 -7,90 ( 4H, m) f 7, 98 (1H, d , J=2 , 2) , 8,02 (1H, s), 9,96 (1H, s) • Mas sa : 345 (M++1) EXP . Int. 38 1H-RMN (CDCI3) : 1, 00- -1,36 (8H, m) , 1, 62- -1 ,79 (6H, m) , 3, 83 (2H, d, J=6,0), 4 ,26 (2H, q, J = 7, 1) f 6, 37 (1H, d, J=16 , 0) , 6,97- 7, 02 (1H, m) r 7,48- 7,52 (3H, m) 1 , 7 , 63- -7,77 (3 H, m) , 7,82- 7, 88 (3H, m), 7, 99 (1H, s). Mas sa : 415 (M++1) EXP . 065 1H-RMN (CDCI3) : 0, 95- -1,27 (8 H, m) , 1, 66- -1 ,78 (6H, m) , 2, 66 (2H, t, J=7, 7) , 2,96 (2H, t, J=7, 7) , 3,75 (2H, d, J=5,8), 4,14 (2H, q, J=7,l), 6,92 (1H, d, J=8,2), 7,15 (1H, dd, J=8,8, 2, 0), 7,26-7,28 (1H, m) , 7, 46-7,49 (2H, m) , 7,69-7,72 (1H, m) , 7, 83-7,86 (3H, m), 7,98 (1H, s).
Massa: 416 (M+) EXP. 066 1H-RMN (CDC13) : 0, 98-1,26 (5H, m) , 1,66-1, 78 (6H, m) , 2,71 (2H, t, J=7,9) , 2,98 (2H, t, J=7, 8) , 3,75 (2H, d, J=6,0), 6,93 (1H, d, J=8,5) , 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0), 7,26-7,30 (1H, m), 7, 46-7,49 (2H, m) , 7,71 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,83- 7,86 (3H, m), 7,99 (1H, s) .
Massa: 388 (M+) EXP. Int. 39 1H-RMN (CDCI3) : 1, 02-1,28 (5H, m) , 1,64-1,80 (6H, m) , 3,90 (2H, d, J=5, 8) , 3,96 (3H, s), 7,09 (1H, d, J=8,5), 7,15-7,18 (2H, m) , 7,67 (1H, dd, J=8,5, 1, 6), 7, 75-7, 79 (2H, m) , 7,85 (1H, dd, J=8,5, 2,0), 7,95-7,98 (2H, m), 9,95 (1H, s).
Massa: 374 (M+) 401 EXP. Int. 40 1H-RMN (CDCI3) : 1, 00-1, 36 (8 H, m) , 1,68-1,79 (6H, m) , 3, 82 (2H, d, J=5,8), 3, 95 (3H, s) , 4, 26 (2 H, q, J=7, , D , 6,37 (1H, d, J= 15,9), 6,98 (1H, d , J = 8, 5) , 7, 15-7,18 (2H, m) , 7,48 (1H, dd, J = 8,7, 2,2), 7 ,62-7 ,78 (5H, m) , 7,93 (1H, si ) . Mas sa : 444 (M+) EXP. 067 1H-RMN (CDCI3) : 0, 98-1, 27 (8 H, m) , 1,66-1,78 (6H, m) , 2,64 (2H, t, J=8,0), 2 ,95 (2H, t, J=8, ,0), 3,74 (2H, d, , J= 6,0), 3,95 (3H, s), 4, 14 (2H, q, J=7, D , 6,91 (1H, d, J=8, 2) , 7,12- 7,17 (3H, m), 7, 27 (1H, d, J=3, 3) , 7,68 (1H, dd , J=8 ,5, 1,6) , 7,74 (2H, d, J=8 ,2), 7, 92 (1H, s) . Mas sa : 446 (M+) EXP . 068 1H-RMN (DMSO-de) : 0, 98-1,20 (5H, m) , 1,61-1,73 (6H, m) , 2,54 (2H, t, J=7,4) , 2,80 (2H, t, J=7, 4) , 3,78 (2H, d, J=5,5), 3,89 (3H, s), 7,01 (1H, d, J=8,5), 7,17 (2H, dd, J=8,8, 2,4), 7,27 (1H, d, J=2, 2) , 7, 33-7,35 ( 1H, m) , 7,61-7,66 (1H, m) , 7,82 (2H, d, J=8,8) , 7,94 (1H, s) , 12,97 (1H, br-s).
Massa: 418 (M+) EXP. Int. 41 1H-RMN (CDCI3) : 0, 65- -1,09 (5H, m) , 1,24-1,52 (6H, m) , 3,77 (2H, d, J=5, 8) , 7, 10 (1H, d, J=8,5), 7,33-7,55 (5H, m) , 7,85- 7,90 (3H, m), 7,96 (1H, dd, J=8,6, 2,1), 9,94 (1H, s). Massa: 345 (M++l) EXP. Int. 42 1H-RMN (CDC13) : 0,75-1,68 ( 14H, m) , 3,81 (2H, d, J=6,0), 4,35 (2H, q, J=7, 1) , 6,32 (1H, d, J=15,9), 7,01 (1H, d, J=8,2), 7,33-7,58 ( 7H, m), 7,69 (1H, d, J=15, 9), 7, 85-7,89 (2H, m) . Massa: 415 (M++l) EXP. 069 1H-RMN (CDCI3) : 0, 55-1,09 (5H, m) , 1,20-1,56 (8H, m) , 2,63 (2H, t, J=7, 7) , 2,96 (2H, t, J=7, 7) , 3,61 (2H, d, J=6,0), 402 6,93 (1Η, d, J=8,2) 4,12 (2H, q, J=7,l), 6,93 (1H, d, J=8,2), 7,13 (2H, d, J=2,2) , 7,21 (1H, d, J=8,2, 2, 5), 7, 32-7,38 (2H, m) , 7,41-7,53 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=8,2), 7,84 (2H, t, J=8,6).
Massa: 416 (M+) EXP. 070 1H-RMN (CDC13) : 0, 62-1,09 (5H, m) , 1,23-1, 78 (6H, m) , 2,69 (2H, t, J= 7,6) , 2, ,96 (2H, t, J = = 7,7), 3,62 (2H, d, J=6, 0), 6,94 (1H, d, J=8, 2) , 7, 15 (1H, d, J=2,2) , 7,22 (1H, dd, J=8,5 , 2,5) , 7 , 32- 7,53 (4H, m) , 7,59 (1H, dd, J=9, 1, 0, 8) , 7,84 (2H, t , J= =8,2) • Mas sa : 388 (M+) e EXP. Int. 43 1H-RMN (CDCI3) : 0, 94-1,26 (5H, m) , 1,61-1,77 (6H, m) , 2,65 (2H, t, J=7,5), 2,96 (2H, t, J=7,6), 3,68 (3H, s), 3,74 (2H, d, J=5,8) , 4, 02-4,07 (3H, m) , 4,23 (2H, m) , 6,91 (1H, d, J=8,2), 7,11-7,19 (3H, m), 7,26 (1H, d, J=2,2), 7,68 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7, 72-7, 77 (2H, m) , 7,92 (1H, m) .
Massa: (LCMS) 463 (M++l) EXP. 071 1H-RMN (DMSO-de) : 0, 98-1,23 (5H, m) , 1,61-1,72 (6H, m) , 2,55 (2H, t, J=7,5), 2,82 (2H, t, J=7,4), 3,77-3,78 (4H, m), 4,12 (2H, t, J=5, 1) , 4,93 (1H, br-s), 7,01 (1H, d, J=8, 5) , 7,15- 7,20 (2H, m) , 7,27 (1H, d, J=l,9), 7,34 (1H, d, J=2,4) , 7,63 (1H, dd, J=8,5, 2, 2), 7, 78-7,83 (2H, m) , 7,93 (1H, s), 12,10 (1H, s).
Massa: (LCMS) 449 (M++l) EXP. Int. 44 1H-RMN (CDCI3) : 0, 98-1,26 (5H, m) , 1,66-1, 77 (6H, m) , 2,65 (2H, t, J=7, 7) , 2,96 (2H, t, J=7, 7) , 3,68 (3H, s) , 3,74 (2H, d, J=5,8) , 3,85 (3H, s), 4,78 (2H, s) , 6,91 (1H, d, J=8,2), 7,10 (1H, d, J=2, 4) , 7,13 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 7,22 (1H, dd, J=8,2, 2,3), 7,25 (1H, d, J=3,6), 7,66-7,71 (2H, m) , 7,78 (1H, d, J=9,0), 7,92 (1H, s). 403
Massa: (LCMS) 491 (M++l) EXP. 0 72 1H-RMN (DMSO- -d6) : 0,86-1,23 (6H, m) , 1, , 57 -1, 74 (6H, m) , 2,55 (2H, t, J=7, 4) , 2,82 (2H, t, J=7, 4) , 3, 77 (2H, d, J=5 , 8) , 4,82 (2H, s) , 7, 01 (1H, d, , J=8,5), r 7, 16- -7, 29 (4H, m) , 7, 64 (1H, d, J=8, 5) , 7,80 (1H, d, J= 12, 8), 7, 83 (1H, d, J=13 ,4) , 7,95 (1H, s), 12, 65 (1H, br -s) . Mas sa : (LCMS) 463 (M+ +1) EXP . 0 73 1H-RMN (CDC13) : 0, 97-1,25 (5H, m) , 1,58-1, 77 (6H, m) , 2,65 (2H, t, J= =8,0) , 2 , 95 (2H, t, J= 7, 7) , 3,01 (3H, s), 3,14 (3H, s) , 3,68 (3H, s) , . 3 ,74 (2H, d, r J=5 ,7), 4,82 (2 H, s), 6,91 (1H, d, J= = 8, 2) , 7, 13 (1H, dd, J= = 8 ,2, 2,2), 7,20 -7,25 (3H, m) , 7,68 (1H, dd, J=8, 5, 1, 6) , 7, 73- -7, , 7 8 (2H, m), 7, 91 (1H, s). Massa: (LCMS) 504 (M+ + 1) EXP . 074 1H-RMN (DMSO-de) : 0, 98-1,22 (5H, m) , 1, 56-1, 72 (6H, m) , 2,54 (2H, t, J=7, 5) , 2,82 (2H, t, J=7, 5) , 2,88 (3H, s) , 3,05 (3H, s), 3,77 (2 H, d, J=8, 5) , 4,93 (2H, s) , 7,00 (1H, d, J=8,5), 7,16 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 7,21 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,28 (2H, dd, J=6,0, 2,2), 7,63 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,77 (1H, d, J=8,5) , 7,83 (1H, d, J=9, 0) , 7,95 (1H, s) , 12,10 (1H, s) . Massa: (LCMS) 490 (M++l) EXP. Int. 45 1H-RMN (CDCI3) : 1,21-1,34 (2H, m) , 1,49-1,59 (4H, m) , 1,68- 1,77 (2H, m) , 2,26 (1H, qu, J=7, 4), 2 , 65 (2H, t, J= = 7,6), 2, 96 (2H, t, J = 7,8), 3, 68 (3H, s) , 3 ,77 (2 H, t, J= = 5, 6), 3, 83 (2H, d, J =6,8) , 4, 47 (2H, t, J=5, 5) , 6,90 (1H, , br- s) , 6, 92 (1H f d, J=8, 2) , 7 ,14 (1H, dd, J=8,2, 2, 2) , 7, 26 (1H, d, J= =3,2) , 7, 39 (1H, dd, J=8 , 7, 2 ,2), 7,70 (1H , dd, J= 8,5, 1, 6) , 7, 76- 7, 81 (2H, m) , 7, 92 (1H, s), 7,98 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 510 (M++l) EXP. 075 404 iH-RMN (DMSO-de): 1, 24-1,34 (2H, m) , 1,45-1,53 (4H, m) , 1,62-1,75 (2H, m), 2,20 (1H, qu, J=7,4), 2,54 (2H, t, J=7, 4) , 2, 81 (2H, t, J=7, 4) , 3, 17 -3,2 4 (2H , m) , 3 ,64 (2H , t, J=6, 0) , 3, 83 (2H, d, J=6, , 8) , 4,74 (1H, br- -s) , 5, 87 (1H, br- S ) , 6,73 (1H, s ) , 6,97-7 ,02 (2H, m) , 7, 12 (1H, , dd , J =8, 4, 2 , 0) , 7,24 (1H, d, J=1, 9), 7, 49 (1H , dd, J=8,. 5, 1 , 6) , 7, 54- 7,60 (2H, m) , 7 , 76 (1H , s) , 12 ,07 (1H, s) . Massa: (LCMS) 434 (M+ + D EXP . 076 1H-RMN (CDCls) : 1 ,21- -1,32 (2H, m) , 1,49-1, 57 (4 H, , m) , 1 , 66- 1,89 (2H, m) , 2,23 (1H, qu, J-7,1) , 2, 24 (3H, S) , 2 ,65 (2H, t, J=7, 9), 2, 96 (2H, t, J=7, 8), 3,68 (3H, s) , 3/ , 83 (2H, , d, J=6, 5) , 6, 92 (1H, d, J=8, 2), 7, 15 (1H, dd, J=8 ,5, 2, 2) , 7, 27 (1H, d, J= =2,5) , 7,32 (1H , br-s), 7, 45 (1H, d , J =9, 0) , 7, 70 (1H, c* ^ d, J= =8,5), 7 ', 80 (2H, d, J=8, 5), 7, , 92 (1H, s) , 8 , 18 (1H, Mas sa: (LCMS) 446 (M+ + 1) EXP . 077 lH-RMN (DMSO-de): 1,24-1,34 (2H, m), 1,44-1,52 (4H, m), 1,63- 1,74 (2H, m) , 2,: 11 (3H, s) , 2, 20 (1H, qu, J: = 7, 4) f 2,55 (2H, t, J= = 7,7) , 2, , 82 (2H , t , J=7 ,4) , 3,85 (2 H, d, J: = 6, , 5) , 7, 02 (1H, d, J=8, 5), 7, 17 (1H, dd, J=8,2, 2, 1) , 7, 28 (1H, d, J=2,l), 7 ,57 (1H, dd , J= = 8, 9, 2,2) , 7,64 (1H, dd, J =8 ,5, 1 , 5) , 7,78- 7,85 (2H , m) , 7 ,93 (1H, s) , 8,28 (1H, s) , 10, 14 (1H, s) , 12, 05 (1H , s) • Mas sa : (LCMS) 432 (M + + 1) EXP . Int . 46 1H-RMN (CDC13) : 1 ,21- -1,31 (2 H , m) , 1, 44 -1,57 (13H f m) , 1 ,67- 1,77 (2H, m) , 2,25 (1H, qu, J=7,4), 2,65 (2H, t, J=7,6), 2,95 (2H, t, J=7, 8) , 3,67 (3H, s), 3,82 (2H, d, J=6,8), 4,00 (2H, d, J=5,5), 5,36 (1H, br-s), 6,91 (1H, d, J=8,2), 7,14 405 (1H, dd, <d II co 3 2 ,3), 7,26 (1H, d, J=l, 6), 7,47 (1H, dd Ch II co ΟΊ , 2, 0) , 7,69 (1H, dd, J=8,5, 1 , 6) , 7,70-7,80 ( 2 H, m) 7,92 (1H, s) , 8, 19 (1H, s), 8,41 (1H, br-s ) ·
Massa: (LCMS) 561 (M++l) EXP. 078 1H-RMN (DMSO-de) : 1,20-1,38 (2H, m) , 1,42-1,56 ( 4H, m) , 1,63- 1,75 (2H, m), 2,20 (1H, qu, J=7,4), 2,49-2,50 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,6), 2,82 (2H, t, J= 7,1) , 3,40 (3H, br-s ), 3,85 (2H, d, J=6,5 ) , 7,03 (1H, d, J=8, 5) , 7,16 (1H, dd, J=8,5, O CM 7,28 (1H, d, J= =2,2), 7, 63-7,67 (2H, m) , 7 , 82 (1H, d, J=13, 9), 7,85 (1H, d, J=1 4,5), 7,94 (1H, s), 8,31 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 447 (M++l) EXP. Int. 47 1H-RMN (CDC13) : 1,21-1,34 (2H, m) , 1,49-1,59 (4H, m) , 1,69- 1,79 (2H, m) , 2,24 (1H, b C b II <1 6) , 2 , 27 (3H, s) , 2 ,65 (2H, t, J= = 8, 2) , 2, 96 (2H, t, r J=7,8), 3,68 (3H, s) , 3, 84 (2H, d, II co ί, 76 (2H, s) , 6,92 (1H, , d, J=8, 5) , 7,14 (1H, dd, Ch II co INJ , 2, D , 7,27 (1H, d, J=2,2) , 7,51 (1H , dd , J=8, 7, 2 ,2) , 7,72 (1H, dd, J=8 ,8, 1, 6), 7,79- 7,84 (2H, m) , 7,94 (2H, s) , 8,21 (1H, s) . Mas sa : (LCMS) 504 (M++1) EXP . 079 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,25-1,35 (2H, m) , 1,45-1,52 ( 4H, m) , 1,64- 1,72 (2H, m) , 2,20 (1H, qu, J=7, 4 ) , 2,55 ( 2H, t, J= = 7, 4) , 2,83 (2H, t, J=7, 4) , 3 ,86 (2H, d, J=6, 8) , 4,06 (2H, r d, J=6 , 0) , 5,71 (1H, t, J=5 ,8) , 7, 03 (1H, d, J=8,2), 7, 17 (1H, dd, J=8,5 , 1,9), 7,29 (1H, d, J= =2,2), 7,67 (1H, dd, J= :8, 5, 1 , 6) , 7,75 (1H, dd, J=9, 0, 1, 9), 7 ,81 (1H, d, J=12, 3) , 7, 85 (1H , d, J=1 2, 8), 7,95 (1H, s) , 8,37 (1H, s), 9,86 (1H , s) 1 , 12 , 06 (1H, s) . Mas sa : (LCMS) 448 (M++1) EXP . 080 406 1H-RMN (CDCI3) : 1, 21-1,35 (2H, m) , 1, .48 -1,63 (4H, m) , 1 , 69- 1,79 (2H, m) , 2, 26 (1H, qu, . J= 7, 5), 2, 66 (2H, t, J= 7,9), 2, 96 (2H, t, J=7,8) , 3, 68 (3H, s) , 3 , 84 (2 H, d, J=6, 8) , 6,59 (1H, dd, J=3,5, 1, 6) r 6,92 (1H , d, J=8, 5) r 7,14 (1H, dd, J= 8,2, 2,3) , 7,24-7, 29 (2H, m) , 7, 54- 7,55 (1H , m), 7,61 (1H, dd, J=8, 7, 2,2), 7, 72 (1H, dd , J=8 ,5, 1, 6) , 7,81-7,85 (2 H, m) , 7,95 (1H, s), 8, 24 (1H, s), 8, 34 (1H f d, J=l, 9) . Massa: (LCMS) 498 (M+ +1) EXP . 081 1H-RMN (DMSO-de) : 1,25-1,37 (2H, m) , 1,45-1,52 ( 4H, m) , 1,63- 1,76 (2H, m), 2, 2 0 (1H, qu, J= 7, 4) , 2, 56 (2H, t, J= = 7, 4) , 2, 83 (2H, t, J= = 7,5) , 3,86 (2H, d, J=6, 6) , 6, 74 (1H, dd , J= =3,5, 1,6) , 7, 03 (1H, d, J=8,5) , 7, 18 (1H, dd, J= =8,2, 1, 9) , 7,30 (1H, d, J= =2,2) , 7,40 (1H, d, J=3, 5) , 7, 67 (1H, dd , J= =8,5, 1,5) , 7, 81- -7,91 (3H, m) , 7, 97 (2H, s) , 8,40 (1H, d, j=: 1-,3), 10, 39 (1H, s) , 12,09 (1H, s) • Mas sa : (LCMS) 484 (M++l) EXP . 082 1H-RMN (CDC13) : 1, 27-1,36 (2H, m) , 1,47-1,56 (4H, m) , 1,69- 1,73 (2H, m) , 2,21 (1H, qu, J=7,6), 2,63 (2H, t, J=7,6), 2,90 (2H, t, J=7, 5) , 3,63 (3H, s), 3,81 (2H, d, J=6,5), 4,85 (2H, s), 4,88 (1H, br-s), 6,94 (1H, d, J=8,2), 7,11 (1H, dd, J=8,3, 2,2), 7,22 (1H, d, J=2,2), 7,41 (1H, dd, J=8,7, 2,2), 7,59 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,70 (1H, d, J=8,8), 7,75 (1H, d, J=9,0), 7,86 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=2,2).
Massa: (LCMS) 447 (M++l) EXP. 083 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,23-1,31 (2H, m) , 1,45-1,53 (4H, m) , 1,62- 1,72 (2H, m), 2,20 (1H, qu, J=7,4), 2,55 (2H, t, J=7,4) , 2,82 (2H, t, J=7,3), 3,85 (2H, d, J=6,5), 5,98 (2H, s), 7,02 (1H, d, J=8,5) , 7,16 (1H, dd, J=8,2, 2,1), 7,27 (1H, d, J=2,2) , 7,45 (1H, dd, J=8,7, 1,9), 7,60 (1H, dd, J=8,7, 1,6), 7,75 (2H, t, J=9, 5) , 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,74 407 (1Η, s), 12,09 (1H, s).
Massa: (LCMS) 433 (M++l) EXP. 084 1H-RMN (CDC13) : 1,21-1,32 (2H, m) , 1,44-1,59 (4H, m) , 1,69- 1,79 (2H, m) , 2,26 (1H, qu, J=7,4), 2,62-2,69 (2H, m) , 2,96 (2H, t, J = 7, 8) , 3,07 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,84 (2H, , d, J=6, 8) , 6, 93 (1H, d, J=8,5), 7,15 (1H, dd, J=8, 3 2 r ^ r 3) , 7,26 (1H, d, J= 2,4), 7 ,32 (1H, dd , J= 8, 7, 2,3), 7,71- -7,86 (4H, m) , 7,96 (1H, s) . Massa: (LCMS) 480 (M“) EXP . 085 1H-RMN (DMSO-de): 1,25-1,31 (2H, m) , 1,45-1,52 ( 4H, m), 1,62- 1, 71 (2H, m) , 2,19 (1H, qu f j= 7, 4) , 2, 55 (2H, t, J=7, 5), 2,82 (2H, t, J = 7, 4) , 3, 06 (3H, s) f 3, 85 (2 H, d, J= 6,5), 7 ,03 (1H, d, J= =8,5) , 7, 18 (1H, dd, J= = 8, .5, 2 , 0) , 7,28 (1H, d, J=2,2), 7, 39 (1H, dd, J=8,7, 2,2) r 7, • 66-7 ,69 (2H, m) , 7, 85 (1H, d, J= =14, 6), 7, 88 (1H, d, J=1 4, 9) , 7, 97 (1H, s), 9, 97 (1H, s), 12, 08 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 466 (M ) EXP. 086 1H-RMN (CDCI3) : 1, 18-1, 32 (2H, m) , 1, 47 -1,58 (4H, m) , 1 , 69- 1,79 (2H, m) , 2, • 26 (1H, qu , J= 7, 4) , 2, 65 (2H, t , J: = 1,1), 2, 89 (6H, s) , 2,96 (2 H, t, J= = 7,7) , 3 ,68 (3H, s) , 3, 84 (2H, , d, J=6, 8), 6,67 (1H, d, J= = 8, 7) , 6, 92 (1H 0 d, J= :8,5) , 7, 15 (1H, dd, J= 8, 4, 2 , 2) r 7, 26 (1H r d- / . J= 0, 8) f 7, 32 (1H, dd, J= 8, 7, 2,2) , 7,63 (1H, s) , 7,71-7 ,82 (3H, m) , 7, r 94 (1H, s) 1 . Massa: (LCMS) 511 (M++1) EXP. 087 1H-RMN (DMSO-de): 1,24-1,32 (2H, m), 1,45-1,52 (4H, m), 1,62- 1,70 (2H, m) , 2,19 (1H, qu, J=7,4), 2,55 (2H, t, J=7,4), 2,74 (6H, s), 2,82 (2H, t, J=7,5), 3,85 (2H, d, J=6,5), 7,03 (1H, d, J=8,5) , 7,17 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,28 (1H, d, J=2,2), 408 7,42 (1Η, dd, J=8,6, 2, 2), 7,64-7, 67 (2H, m) , 7, 79-7,87 (2H, m), 7,94 (1H, s), 10,12 (1H, s), 12,09 (1H, s).
Massa: (LCMS) 497 (M++l) EXP. Int. 48 ír -RMN (CDC13) : 1,22-1, 35 (2H, m) , 1,49-1, 58 (4H, m) , 1 co 1 1, 78 (2H, m) , 2,26 (1H , qu, J= 7,5) , 2,27 (3H, s) , 2 ,66 (2H, t, J= = 7, 8) , 2, 96 (2H, t , J=7,5), 3 ,68 (3H, s) , 3, 84 (2H, • d, J= :6 , 8 ) , l t, 75 (2H, s), 6, 92 (1H, d, J=8,! 5) , 7, 15 (1H, dd, J= =8,2 , 2, 2) , 7,26 (1H, d, J=1,0) , 7,52 (1H , dd , J=8, 8, 1 ,9) , 7, 68 (1H, dd, J=8,5, 1 , 4) , 7,78-7, 84 (2H, m) , 7,93 (1H, s) , 7, 95 (1H, br-: 3), 8,18 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 504 (M++l) EXP. 088 1H-RMN (DMSO-de): 1,24-1,32 (2H, m) , 1,45-1,53 (4H, m) , 1,62- 1,73 (2H, m) , 2, 20 (1H, qu, r J= 7 , 4 ) , 2, 56 (2H, t, J = 7, 5) , 2, 83 (2H, t, J=7,4), 3 ,86 (2H, d, J=6, 5) , 4, 05 (2H, d, J=5 , 7), 5,69 (1H, t, J =6 ,0) , 7,03 (1H, d , J= =8,5) , 7,18 (1H, dd, J=8,4 , 1, 9) , 7,30 (1H, d, J=2,2), 7 ,58 (1H, dd, J= =8, 5, 1 ^ 6) , 7,74 (1H, dd, J= =8, 8, 1, 6), 7,85 (2H, t, J=8,5: >, 7, 91 (1H, s) , 8,37 (1H, s) , 9, 85 (1H, s) , . 12,08 (1H, s ) · Mas sa : (LCMS) 448 (M++1) EXP . 089 1H-RMN (CDCI3) • 1, 21-1, 34 (2H, m) , 1,44 -1,58 (4H, m) , 1 , 68- 1,79 (2H, m) , 2, 27 (1H, qu, r J= 7 , 4 ) , 2, 66 (2H, t , J= = 7, 8), 2, 96 (2H, t, J = 7,8) , 3, 68 (3H, s) , 3,83 (2 H, d, J= = 6,6) , 6 ,58 (1H, dd, J=3, 5 , 1, 6) , r 6, 92 (1H , d, J=8, 2) , 7,15 (1H, dd , J= 8,2, 2,2), 7,28 (1H, d, J=3, 5) , 7,53-7, 54 ( 1H, m) , 7, 62-7,67 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=14,3) , 7,84 (1H, d, J=14,5), 7,95 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=l,9).
Massa: (LCMS) 498 (M++l) EXP. 090 1H-RMN (DMSO-de): 1,25-1,34 (2H, m), 1,45-1,56 (4H, m), 1,63- 1,75 (2H, m) , 2,21 (1H, qu, J=7,4), 2,56 (2H, t, J=7,5), 2,83 409 (2H, t, J=7,3) , 3,87 (2H, d, J=6, 5) , 6 , 73 (1H, dd, J =3 ,5, 1,6), 7,04 (1H, . d, J=8 ,2) , 7, , 19 (1H, dd , J= 8,2, 2,2) r 7 ,31 (1H, d, J=2,2) , 7,40 (1H, d, J=3, 5) , 7 , 61 (1H, dd, j = 8 ,5, 1,6) , 7,80-7,97 (5H, m) , 8 ,40 (1H, s) , 10,38 (1H, s) , 12 , 10 (1H, s) . Mas sa : (LCMS) 484 (M++l) EXP . Int. 49 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,65 (2H , t, J= = 7,6) , 2, 93 (2 H, t, J = 7, 7) f 3 ,68 (3H, s) , 5,67 (1H, s), 7, • 16 (1H, d, J= =1,9) , 7, 21 (1H, d, J=2,2 ) , 7,49-7, 53 (2 H, m) , 7, 65 (1H, dd, J=8 ,5, : 1, 9) , 7, 84- 7,92 (3H, m), 7 ,97 (1H, d, J=1 ,3) . Massa : 340 (M+) EXP . 091 1H-RMN (CDCI3) : 1,06-1,: 15 (2H, • m) , 1, 21- 1,39 (4H, m) , 1, 50- 1,59 (2H, m) , 2 ,11 (1H, qu, J= 7, 4) , 2, 66 (2H, t , J: = 7, 4) r 2 , 95 (2Η, t, J=7, 7) , 3,41 (2H, d, J=6,8), 3,69 (3H, s), 7,18 (1H, d, J=2,2), 7,24 (1H, d, J=2,4), 7,49-7,52 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,84-7,89 (3H, m), 8,01 (1H, d, J=l,6).
Massa: 422 (M+) EXP. 092 1H-RMN (CDC13) : 1,05-1,15 (2H, m) , 1,32-1,39 (4H, m) , 1,50- 1,59 (2H, m) , 2,08 (1H, qu, J=7,4), 2,70 (2H, t, J=7,5), 2,96 (2H, t, J=7,6) , 3,41 (2H, d, J=6,8), 7,19 (1H, d, J=2,2), 7,25 (1H, d, J=2, 2) , 7, 49-7,52 (2H, m) , 7,71 (1H, dd, J=8,5, 1,8), 7,85-7,89 (3H, m), 8,01 (1H, d, J=l,6).
Massa: 408 (M+) EXP. 093 1H-RMN (CDCI3) : 0, 96-1,05 (2H, m) , 1,23-1,38 (4H, m) , 1,45- 1,55 (2H, m) , 2,03 (1H, qu, J=7,4), 2,70 (2H, t, J=7,5), 3,02 (2H, t, J=7,5), 3,45 (2H, d, J=6,8), 3,70 (3H, s), 7,49 (1H, d, J=2,2) , 7,54 (2H, dd, J=6,2, 3,0), 7,58 (1H, d, J=2,5), 7,69 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,87-7,92 (3H, m), 8,01 (1H, s).
Massa: 433 (M+) 410 ΕΧΡ. 094 1H-RMN (CDCI3) : 1,01-1,11 (2Η, m) , 1,34-1,40 (4H, m) , 1,57- 1,62 (2H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) , 2,65 (2H, t, J=7,4), 2,89 c+ II co , 3,30 (2H, d, J=5,9 ) , 3,68 (3H, s), 3,93 ( 2 Η, 6, 63 (1H, d, J=2,2) , 6,67 (1H, d, J=2 ,2), 7,47-7,51 (2H, 7, 74 (1H, dd, J=8, 5, 1,9), 7,84-7,88 (3H, m), 8,02 (1H, s) .
Massa: 403 (M+) EXP. 095 1H-RMN (CDCI3) : 0, 86-1,10 (2H, m) , 1,35 -1,42 : (4H, ] u) , 1, 56- 1,65 (2H , m) , 2, .05 (1H, qu , J=7 ,4), 2,69 (2H, t, J= 7 , 5) , 2 , 89 (2H, t, J-7,6), 3 ,30 (2H, d, . J-7, 1) , 5 , 01 (2H, br -s) , 6 , 63 (1H, d, J=2,2), 6, 69 (1H, d, J= = 2,2), 7,45-7, 51 (2H, m) , 7 ,74 (1H, dd, J=8, 5, 1, 6), 7,84- -7,88 (3H, m), 8, 02 (1H, s ) ·
Massa: 389 (M+) EXP. Int. 50 1H-RMN (CDCI3) : 0, 88-1,28 (5H, m) , 1,61-1,78 (6H, m) , 3,75- 3.79 (4H, m), 6,99 (1H, d, J=8,5), 7,28 (1H, dd, J=8,5, 2,5), 7.37 (1H, d, J=2, 5), 7, 46-7,52 (2H, m) , 7,68 (1H, dd, J=8,6, 1,5), 7,84-7,88 (3H, m), 7,98 (1H, d, J=l,l).
Massa: 355 (M+) EXP. 096 1H-RMN (CDCI3) : 0, 88-1,25 (5H, m) , 1,61-1,77 (6H, m) , 3,66 (2H, s), 3,76 (2H, d, J=5,7), 6,95 (1H, d, J=8,5), 7,23 (1H, dd, J=8,4, 2,4), 7,35 (1H, d, J=2,4), 7,44-7,49 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J=8,2, 1,8), 7,82-7,86 (3H, m), 7,98 (1H, s).
Massa: 374 (M+) EXP. 097 1H-RMN (CDCI3) : 1, 25-1,35 (2H, m) , 1, 47-1,59 (4H, m) , 1,69- 1.79 (2H, m) , 1,98 (2H, qu, J=7,5), 2,26 (1H, qu, J=7,6), 2.37 (2H, t, J=7,4) , 2,66 (2H, t, J=7,5), 3,66 (3H, s), 3,84 (2H, d, J=6,8) , 6,92 (1H, d, J=8, 5) , 7,12 (1H, dd, J=8,3, 411 2,2), 7, 25 i (1H ( m) , 7, 45-7,50 (2H , m) , 7,' 72 (1H, dd, J = 8,5, 1,6), 7, 83 -7,87 (3H, m) , 8,00 (1H, br- s) . Mas sa : 402 (M+) EXP . 098 1H-RMN (CDC13) : 1, 24- 1, 35 (2H, m) , , 1, 46-1, 58 (4H , m) f 1,69- 1,79 (2H, m) , 1,98 (2H, qu, J=7, 4) , 2,26 (1H, qu, J= 7, 4) , 2,40 (2H, t, J=7,4) f 2, 68 (2H, t, J=7, 4) , 3, 83 (25 [, d, Ch II ΟΊ 92 (1H, d, J= 8,2), 7 , 12 (1H, dd, J=8,2, 2, 2) r 7, 25- 7,26 (1H, m) , 7,45-7 ,48 (2H, m) , 7, 72 : (1H, , dd, J = 8, 3 r 1,2), 7,82- 7,86 (3H, m) , 7, 99 (1H, br-s) • Mas sa : 388 (M+) EXP . 099 1H-RMN (CDCI3) : 1, 23- 1, 34 (2H, m) , , 1, 43-1, 61 (4H , m) r 1,68- 1,78 (2H, m) , 2 ,27 (1H, qu, J= 7, 0) , 2, 66 (2H, t, J=7,9), 2, 94 (2H, t, J= = 7, 7) , 3,68 (3H, s), 3,81 (2H, d, J=6,9) , 6, 58 -6,59 (1H, m) , 6, 90 (1H, d, J=8,2; >, 7 , 09 (1H, dd, J = 8,5, r 2, 0), 7,21- 7,25 (2H, m) , 7, 41 -7,42 (2H, m) , 7, 80 (1H, s) , 8, 15 (1H, S) .
Massa: 377 (M+) EXP. 100 1H-RMN (DMSO-de) : 1 -, 1 8 5-1,31 (2H, m) , 1 ,45-1,53 (4H, m) , : 1 CM KQ 1,72 (2H, m) , 2, 18 (1H, qu, , J=7, 3), 2, 53 (2H, t , J=7 , 7) , 2, 80 (2H, t, J=7, 7) , 3, 80 (2H, d, J= 6,9) f 6,42 (1H, s) , 6,96 (1H, d d II =8,2), 7,09 (1H, dd, J= 7,9 , 2, 5) , 7,17 (1H, d , J=] L, 9) , 7,25 (1H, dd, J: =8, 2, 1,6) , 7, 32-7,39 (2H, m) , 7,65 (1H, s) , 11, 06 (1H, s), 12, 12 (1H, s) . Mas sa : 363 (M+) EXP . 101 1H-RMN (CDCI3) : 1, 53- 1,57 (3H, m) , 1 ,64-1,81 (5H, m) , 2, 65 (2H, t, J=7,5) , 2, 94 (2H, t, J= 8,0) f 3,67 (3H, s) , 4,67- -4,69 (1H, m) , 6,5 7 (1H, t, J=2, 5) , 6 , 90 (1H, d, J=8 ,5) , 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 2,2), 7 ,21 -7,23 (2H, m) , 7, 39 (2 H, d , J=1 , 4) , 7,76 (1H, s), 8,15 (1H, s). 412
Massa: 363 (M+) EXP. 102 1H-RMN (DMSO-d6) : 1, 52-1, 78 ( 8H, m) , 2,53 (2H, t, J=7,9), 2,80 (2H, t, J=7,4), 4,73 (1H, m) , 6,42 (1H, m) , 6,96 (1H, d, <d II co 5) , 7,09 (1H, dd, J=8,2, 2, 2), 7,16 (1H, d, J=1,6), 7,23 (1H, dd, J=8,l, 1,3), 7,32-7,38 (2H, m) , 7,60 (1H, d, J=0,8), 11,06 (1H, s) , 12,05 (1H, s). Massa: 349 (M+) EXP. 103 1H-RMN (CDC13) : 1,30-1,42 (3H, m) , 1,52-1,64 (3H, m) , 1,72- 1,82 (2H, m) , 1, 92-1,98 ( 2H, m) , 2,76 (2H, t, J=7,4), 3,05 (2H, t, J=7, 9) , 3,79 (3H, s), 4,22 (1H, qu, J=3,9), 6,69 (1H, t, J=2,2) , 7,04 (1H, d, J=8,5), 7,18 (1H, dd, J=8, 2, 2,4), 7,32-7,35 (2H, m), 7,50 (1H, d, J=8,5), 7,56 (1H, dd, J=8,6, 1,6), 7,90 (1H, s) , 8,27 (1H, s) .
Massa: 377 (M+) EXP. 104 1H-RMN (DMSO -d6) : 1,17-1,42 (6H, m) , 1,55-1,80 (4H, m), 2,53 (2H, t, J=7, 5) , 2,79 (2H, t, J= 7 ,7), 4,22 (1H, m), 6,43 (1H, m), 6, 92-6,99 ( 1H, m) , 7,07 (1H, dd, J=8, 2, 2,2), 7,17 (1H, d, J=1,9) , 7,26-7,39 (3H, m) , 7,64 (1H, s) , 11,05 (1H, s), 12, 06 (1H, s) .
Massa: 363 (M+) EXP. 105 1H-RMN (CDCI3) : 1,26 (2H, t, J=7,l), 2,65 (2H, t, J=7,9), 2,93 (2H, t, J=7, 8) , 3,03 (2H, t, J=6,7), 3,67 (3H, s) , 6,57-6,59 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=8,2), 6,97 (1H, d, J=7,7), 7,02-7,17 (2H, m), 7,19-7,31 (5H, m) , 7,38 (1H, d, J=8,5), 7,70 (1H, s) , 8,17 (1H, s) .
Massa: 417 (M+) EXP. 106 1H-RMN (DMSO-de) : 2,52 (2H, t, J=7,4), 2,79 (2H, t, J=7,3), 2,97 (2H, t, J=6,6), 4,16 (2H, t, J=6,6), 6,41 (1H, s), 6,98- 413 7,18 (6H, m) , 7, 27-7,34 (4H, m) , 7, 53 (1H, s) , 11, 06 (1H, s) , 12, 06 OH, s) . Mas sa : 403 (M+) EXP . 107 1H-RMN (CDC13) : 1,49-1 ,81 (8H, m), 2,65 (2H, t , J=7 , 6) , 2, 94 (2H, t, J= = 7,8) , 3,68 (3H, s) , 3,82 (3H, s) , 4, 68 (1H, m) , 6,49 (1H, dd, J=2,2, 0, 8) , 6,! 90 (1H, d, J=8 ,2) , 7, 04- 7,08 (2H, m) , 7 ,22 (1H, d, J=2,5) , 7 ,31 (1H, d , J=8 , 8) , 7, 42 (1H, dd, J = 8, 5, 1,6) , 7,74 (1H, d , J= :1,1) . Mas sa : 377 (M+) EXP . 108 1H-RMN (DMSO-de) : 1,47 -1,79 (8H, m) , 2,49- -2,56 (2H, m) , 2,79 (2H, t, J = 7, 5) , 3, 80 (3H, s) , 4, 74 (1H, m) , 6,42 (1H, • d, ΌΟ O 00 II •"D 96 (1E [, d, J=8, 2) , 7, 09 (1H, dd, , J=8 ,5, 2 , 2) , 7,17 (1H, d, J= :2 , 2) , 7,29 (2H, m) , 7 , 42 (1H, d, , J=8 , 2) , 7,61 (1H, s), 12,06 (1H, s ) · Mas sa : 363 (M+) EXP . 109 1H-RMN (CDCI3) : 1,18-1 .,32 (3H, m) , 1,40-1 ,51 (3H, ] m) , 1 , 63- 1,68 (2H, m) , 1, 80-1,86 (2H, m) , 2, 62-2,67 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J= = 7,4) , 3,68 (3H, s) , 3 , 82 (3H, s), 4, 10 (1H, m) , 6,50 (1H, dd, J =3,0, 0,8) , 6,92 (1H, d, J=8,5), 7, 04 -7,08 (2H, m) , 7,22 (1H, d, J =2,5) , 7, 32 (1H, < d, J=8, 5) , 7,47 (1H, dd, J=8,5 , 1,6), 7,77 (1H, dd, J: =1,6 , 0 ,5) . Mas sa : 391 (M+) EXP . 110 1H-RMN (DMSO-de) : 1,15- -1,43 1 (6H, m) , 1,52-: 1,61 (2H, m) , 1 ,73- 1,80 (2H, m) , 2,53 (2H, t, II ^1 5) , 2, 80 (2 H, t, II ^1 5) , 3, „ 80 (3H, s) , 4,: 23 (1H, m) , 6, 43 (1H, d, Ch II co 0 f 6,98 (1H, d, C-i II co 5) , 7 O CO (1H, dd, J= II co ISO , 2, 2) , 7, 17 (1H, d, C\l II >"0 2) , 7, . 31 (1H, d, J=3 ,0), 7, 34 (1H, dd , J= ΌΟ OO 11 1, 5) r 7,43 (1H, d, II co 5) , 7 , 65 (1H, d, O II •"O , 8) , 12 ,07 (1H, s) .
Massa: 377 (M+) 414 ΕΧΡ. 111 1H-RMN (CDCI3) : 1, 24 -1,36 (2H, m) , 1, \—1 1 OD 59 (4 H, r m) , 1 1 0 r- 1,80 (2H, m) , 2 ,26 (1H, qu, J=7, 5) , 2 , 33 (3H, s) , 2, 65 (2H, t, J= = 7,6) , 2, 95 (2H , t, J=7,8), 3, 68 (3H, s) , 3, , 81 (2H, . d, (73 II >~0 , 90 (1H, d, J= = 8,2), 6,98 (1H, s) , 7, 09 (1H, d, J=1 0, 2) , 7 ,24- -2, 25 (1H, m) , 7,33-7, 42 (2H, m) , 7, 76 1 :ih, s) , 7,87 (1H, s) . Mas sa : 391 (M+ ) EXP . 112 1H-RMN (DMSO-de) : 1,25-1,36 (2H, m), 1, ,42-1 ,57 ( 4H , m) , 1 ,63- 1,78 (2H, m) , 2 ,17 (1H, qu, J=7,4) , 2 , 23 (3 H, s) , 2, 53 (2H, t, J= = 7,5) , 2, 81 (2H t, J=7,7), 3 ,81 . (2 H , d , 7 = 6,9) , 6,96 (1H, d, J= 8, 2) f 7, 08 (2H, dd, J=8,2, , 1 , 9) , 7,19-7, 24 1 !2H, m) , 7,32 (1H, d, 1 1=8,5) , 7, 64 : (1H, S), 10, ,71 (1H, s) , 12, 06 (1H, b ) . Massa : 377 (M+ ) EXP . 113 1H-RMN (CDCI3) : 1, 13 -1,28 (2H, m) , 1, 40-1, 46 (4H, r m) , 1 , 54- 1,64 (2H, m) , 2, 15 (1H, qu , J= = 7, 4), 2, 65 (2H, t , J= = 7, 4), 2, 95 (2H, t, J= = 7, 8) f 3, 67 (3H, s) , 3 , 76 (2H, d, J= 6 , 6) , 6 , 43- 6,45 (1H, m) , 6 ,94 (1H, d, J=8, 5) , 7, 12-7 ,22 (4H, m) , 7, 31 (1H , d, J=2,2) , 7, 34-7 ,37 (1H , m) , 8, 16 (1H, br-s ) · Massa 377 (M+ ) EXP . 114 1H-RMN (CDCI3) : 1, 13- 1,26 (2H f m) , 1,36- -1,46 (4H, m) , 1 , 54- 1,65 (2H, m) , 2, 15 (1H, qu , J= = 7, 4), 2,69 (2H, t , J= = 7, 5), 2, 95 (2H, t, J= = 7, 6) f 3, 76 (2H, d, J= 6,6), , 6,44 (1H f m) , 6 , 95 (1H, d, J= =8, 2) , 7, 14 -7, ,21 (4H, m) f 7,32 -7,36 (2H, m) , 8 ,14 (1H, s) .
Massa: 363 (M+) EXP. 115 1H-RMN (CDCI3) : 0, 84- -1,28 (5H, m) , 1,56- -1,63 (6H, m) , 2, 65 (2H, t, J= 7, 8) , 2, 95 (2H, t, J=7,7), 3,66- -3,68 (5H, m) , 6,44- 415 6,45 (1H, m) , 6 ,94 (1H f d, II co INJ 7,14 (1H, dd, J= CM LO OD 11 ,3), 7,18- -7,23 (3H, m) , 7,30 (1H, d, J= 2,5) , 7 , 36 (1H, dd, J= 8, 0, O ΟΊ 8, 17 (1H, s) . Massa: 391 (M+) EXP . 116 1H-RMN (DMSO-de) 1 : 0 , 85· -1 ,18 (5H, m) ' , 1, 57- -1,60 (6H , m) , 2,53 (2H, t, J = 7,1) , 2, 80 (2H, t, J=7 , 4) , 3, 69 (2H, d, J=6 , 0) , 6,21- -6,2 4 (1H, m) , 6, 99 -7, 02 (2H, m) , 7, 09 (1H, t, J=7 ,5) , 7,15 (1H, dd, J=8, 2, 2 ,D , 7, 21 (1H, d, J =2,2), 7,29- 7,35 (2H, m), 11,07 (1H, s) r 12, 08 (1H, s) .
Massa: 377 (M+) EXP. 117 1H-RMN (CDC13) : 1,41-1,57 (4H, m) , 1,69-1,75 (4H, m) , 2,65 (2H, t, J=7,2), 2,95 (2H, t, J= II CO , 3,67 (3H, s) , 4, 63 (1H, qu, J=4,l), 6,44 (1H, m) , 6, 94 (1H, d d II co 5) , 7, 16- -7,19 (3H, m) , 7,23 (1H, d, J= 7, 4) , 7, 30 (1H, d d II INJ ,5) , 7,35 (1H, m) , 8,16 (1H, br-s) .
Massa: 363 (M+) EXP. 118 1H-RMN (CDCI3) : 1, 20-1,60 (6H, m) , 1,68-1,72 (2H, m) , 2,69 (2H, t, J=7, 6) , 2,95 (2H, t, J=7,7), 4,63 (1H, qu, J=4,l), 6,42-6,44 ( 1H, m) , 6,94 (1H, d, J=8,2), 7,12-7,17 (3H, m) , 7,23 (1H, d, J= 7,4), 7,31-7,35 (2H, m), 8,14 (1H, br-s).
Massa: 349 (M+) EXP. 119 1H-RMN (CDCI3) : 1,11-1,40 (6H, m) , 1,52-1,58 (2H, m) , 1,71- 1,78 (2H, m) , 2,65 (2H, t, J=7,4), 2,95 (2H, t, J=7,9), 3,67 (3H, s) , 4,01 (1H, m) , 6,46 (1H, m) , 6,96 (1H, d, J=8,2), 7,11 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,16-7,30 (3H, m) , 7,32 (1H, d, J=8,5) , 7, 33-7,37 (1H, m) , 8,17 (1H, s).
Massa: 377 (M+) EXP. 120 1H-RMN (CDCI3) : 1,12-1,43 (6H, m) , 1,51-1,58 (2H, m) , 1,71- 1,77 (2 H, m) , 2,69 (2H, t, J=7,4), 2,95 (2H, t, J=7,8), 4,01 416 (1Η, m), 6,45 (2H, m), 7,19-Massa: 363 (M+ EXP. Int. 51 1H-RMN (CDC13) (1H, d, J=8,0) EXP. Int. 52 1H-RMN (CDCI3 ) dd, J=7, 9, 6, 7,73 (1H, d=6, EXP. 121 1H-RMN (CDCI3) 1.66 (2H, m) , (2H, t, J=7,9) s), 6,37 (1H, d, J=3,3 ) , 7, 7,27-7,31 (3H, Massa: 391 (M+ EXP. 122 1H-RMN (CDCI3) 1.67 (2H, m), (2H, t, J=7,8) d, J=3,0 ) , 6, (1H, dd, J=8,2 Massa: 3 77 (M+ EXP. 123 1H-RMN (CDCI3) (2H, t, J=7,8) s), 4,63 (1H, (1H, d, J=8,2) 7,30 (3H, m). Massa: 3 77 (M+ EXP. 124 -6,47 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=8,5), 7,11-7,15 7,24 (2H, m), 7,31-7,35 (2H, m) , 8,14 (1H, s). ) : 3,78 (3H, s) , 6,52 (1H, dd, J=3,3, 0,8), 7,06 , 7,09 (1H, d, J=3,0), 7,25-7,29 (2H, m). : 3,80 (3H, s), 7,13 (1H, d, J=3,0), 7,19 (1H, 9), 7,33 (1H, d, J=2, 7) , 7,47 (1H, d, J=7,9), 8) . : 1 , 14- 1,28 (2H, m) , 1,39-1, 46 (4H, m) , 1,57- 2,16 (1H, qu, J=7,4) , 2,61-2,70 (2H, m) , 2,94 , 3 ,67 (3H, s) , 3, 75 (2 H, d, J=6 ^ 6) , 3, 81 (3H, dd, J=3 ,2, 0 , 7) , 6,94 (1H, d, J=8 , 5) , 7, 02 (1H, 13 (1H , dd, J=8,4, 2,4), 7 , 18- 7,23 (1H, m) , m) ) : 1 , 14- 1,25 (2H, m) , 1,39-1, 46 (4H, m) , 1,55- 2,16 (1H, qu, J=7,4) , 2,66-2,72 (2H, m) , 2,95 , 3 , 75 (2H, d, J=6,8) , 3,81 (3H, s) , 6,37 (1H, 94 (1H, d, J=8, 2) , 7 ,02 (1H , d, J=3 ,0) , 7,14 , 2, ) 4) , 7,18 -7,33 (4H, m) . - : 1 , 42- 1,61 (4H, m) , 1,69-1 ,72 (4H, m) , 2,64 , 2 , 93 (2H, t, J= 7,8 ) , 3,67 (3H, s) , 3, 82 (3H, qu , J= = 4,3) , , 6,36 (1H, dd, J=3, 3, 0 , 8) , 6, 93 , 7, , 02 (1H, d, J=3,0), , 7,10-7 ,17 (2H, m) , 7,25- 417 1,68-1,75 (4H, m) , 2,66- 3,80 (3H, s), 4,63 (1H, q, 6,94 (1H, d, J=8, 2) , 7,01 7,24-7,31 (3H, m). 1H-RMN (CDC13) : 1,42-1,61 (4H, m) , 2,72 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7,8), J=4, 3) , 6,37 (1H, dd, J=3, 3, 0,5), (1H, d, J=3,0), 7,11-7,17 (2H, m),
Massa: 363 (M+) EXP. 125 1H-RMN (CDCI3) : 1,12-1,41 (6H, m) , 1,53-1,62 (2H, m) , 1,72- 1,81 (2H, m) , 2,64 (2H, t, J=7,8), 2,93 (2H, t, J=7,8), 3,67 (3H, s) , 3,81 (3H, s), 4,01 (1H, m) , 6,39 (1H, d, J=3,0), 6,96 (1H, d, J=8,2) , 7,02 (1H, d, J=3,0), 7,11 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,19-7,30 (4H, s). Massa: 391 (M+) EXP. 126 1H-RMN (CDCI3) : 1,12-1,41 (6H, m) , 1,51-1,61 (2H, m) , 1,72- 1,78 (2H, m) , 2, 66-2 ,71 (2H, m) , 2, 95 ' (2H, r t, J = = 7,7) , 3,80 (3H, s) , 4 :, 02 (1H, m) , 6 ,39 (1H, r dd r J=3, 1 , 0,6), 6,96 (1H, d, J= =8,2) , 7,02 (1H, d, J=3, 0) , 7, 12 (1H, dd, J= = 8,5, 2 ,4), 7,19- 7,32 (4H, m) . Mas sa : 377 (m+; ) EXP . 127 1H-RMN (CDCI3) : 0,97- -1,28 (5H, ] Ύί) , 1, 6 6-1, 78 (6H, r m) , 2,66 (2H, t, J= 8,0) , 2,94 (2H, t, J= 7 ,7), 3 ,68 (3H, s), 3, 72 (2H, d, J= :6 , 0 ) , 6,56-6,59 (1H, m) , 6, 90 (1H r d r J=8,2), 7,09 (1H, dd, J=8, 7, 2, 4), 7, 22-7, , 2 6 (2 H , m) f 7, 32 (1H, dd, J= :7, 1, 1,6) , 7, 57 (1H , s) , 7 ,64 (1H, d, J=8, 5) , 8,16 (1H, s) . Mas sa : 391 (m+; ) EXP . 128 1H-RMN (DMSO-de) : 0,97-1,15 (5H, m) , 1, 62-1,73 (6H, m) , 2,53 (2H, t, J=7,5) , 2,80 (2H, t, J=7, 5) , 3,74 (2H, d, J=6,0), 6,40-6,47 ( 1H, m) , 6,96 (1H, d, J=8,0), 7,08-7,19 (3H, m) , 7,35 (1H, t, J=2, 5) , 7, 50-7,53 (2H, m) , 11,10 (1H, s) , 12,03 (1H, s).
Massa: 377 (M+) EXP. Int. 53 418 1H-RMN (CDCI3) : 0,23 (6H, s), 1, 03 (9H, s) , 2,58 (2H, t, Ch II ΟΊ 2, 85 (2H, t, J=7,7), 3,67 (3H, s), 6,78 (1H, d, Ch II co INJ 6, 98 (1H, dd, J=8,2, 2,2) , 7, 35 (1H, d, J=2, 2) .
[0801] EXP. Int . 5 4 1H-RMN (CDC13) : -0,11 (6H, s), 0,80 (9H, s), 2,61-2,67 (2H, m) , 2, 94 (2H, t , J= = 7,8), 3 ,67 (3H, s) , 6, 54- 6,56 (1H, m) , 6,84 (1H, d, J= 8,2) , 7, 00 (1H , dd, J=8 ,3, 2, 4) , 7 ',20- 7,22 (2H, m) , 7,32- 7, 40 (2H, m), 7, 74 (1H, t , J= =0, 8) , 8 , 14 (1H, br-s ) · EXP . Int . 55 1H-RMN (CDCI3 ) : 2 ,64 (2H, t, J= 7 ,4), 2 , 93 (2H, t , J=7, 8), 3,67 (3H, s) , 5,36 (1H, s) , 6, 59- 6,61 (1H, m) r 6, 93 (1H, d, J=8, 2) , 7, 08 (1H , dd , J=8,2, 2, 2) , 7, 12 (1H, d, . J=2, 2) , 7,23 (1H, d, J =1,6) f 7,30 (1H, t, J=2, 7) , 7, , 51 (1H, d, J=8 , 5) , 7,70 (1H, d, J= =0, ,8) , 8,30 (1H, s) .
Massa: 295 (M+) EXP. 129 1H-RMN (CDCI3) : 0,89 (3H, t, J=7,2), 1,41 (2H, m) , 1,67 (2H, qu, J=6,7), 2,65 (2H, t, J=7,8), 2,95 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 3,93 (2H, t, J=6,4), 6,57 (1H, t, J=2,5), 6,90 (1H, d, J=8,2), 7,09 (1H, dd, J=8,4, 2,2), 7,20-7,23 (2H, m), 7,40 (2H, s), 7,78 (1H, s), 8,16 (1H, s).
Massa: 351 (M+) EXP. 130 1H-RMN (CDCI3) : 0,89 (3H, t, J=7,3), 1,41 (2H, m) , 1,68 (2H, qu, J=6, 8) , 2,70 (2H, t, J=7,2), 2,95 (2H, t, J=7,8), 3,93 (2H, t, J=6,4) , 6,57 (1H, t, J=2, 5) , 6,91 (1H, d, J=8,2), 7,10 (1H, dd, J=8,5, 2,4), 7,20 (1H, t, J=2,7), 7,24 (1H, d, J=2,2) , 7,40 (2H, s) , 7,78 (1H, s), 8,13 (1H, s).
Massa: 337 (M+) EXP. 131 419 2,89 6,62 ,3) , 8,5, (2H, m) , s) , 1H-RMN (CDC13) : 1,47 (3H, d, J=6,3), 2,60 (2H, t, J=7, 8) ,
(2H, t, J=7,9), 3,66 (3H, s) , 5, 19 (2H, q, J=6,3) (1H, m), 6,74 (1H, d, J=8,2), 6, 94 (1H, dd, J 7,21-7,28 (6H, m), 7,43 (1H, d, J=8,5), 7,49 (1H, dd, J= 1,7), 7,83 (1H, s) , 8,18 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 400 (M++l) EXP. 132 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,41 (3H , d, II 3) , 2, 50 (2H, t, C-i II <1 2,75 (2H, t, J=7, 5), 5 , 38 (2H, q, J =6,3) , 6,47 (1H, S) , (1H, d, J=8,5), 6,97 (1H , dd , J= 8, 4, 1 -, 9) , 7, 16 (1H, J=2,2), 7, 21-7,37 (6H f m) , 7,44 (1H, d, J= 8,5) , 7, 70 (1H, 11, 11 (1H, br - s ) , 12, 08 (1H, br- -s) . Mas sa : 385 (M+) EXP . 133 1H-RMN (CDCI3 ) : 2, 04 (3H, £ 3) , 2 , 66 (2H, t, , J=7 , 4) , 2 , 98 t, J= = 7,8) , • 3,67 (3H, s) , 4, 99 (2H , s) , 6, 54- -6,56 (1H, 6,97 (1H, d, J=8, 5) , 7 , 08- 7,26 (6H, m) , 7 ,32 (1H, d, J=7 7,37 (1H, d, J=7, 4) , 7 , 43 (1H, dd, J=8, 2, 1, 5) , 7, 80 (1H C-i II O co co 15 (1H, br- s) 1 ' ,5) , 6,83 d, s) , (2H, m) , ,4) , , d,
Massa: (LCMS) 400 (M++l) EXP. 134 1H-RMN (DMSO-de) : 2,23 (3H, s) , 2,54 (2H, t, J=7,5), 2,82 t, J=7,4), 5,04 (2H, s), 6,40 (1H, br-s), 7,06-7,19 (6H,
7,24 (1H, dd, j=e 1,5, 1,6) , 7,30 -7,38 (3H, m) , 7, 64 (1H, 11, 06 (1H, br- -s) , 12, 08 (1H, br- s) . Mas sa : (LCMS) 386 (M+ + 1) EXP. 135 1H-RMN (CDCI3 ) : 2, 35 (3H, s) , 2, 65 (2H, t, , J= 7, 4) , 2 ,97 t, J= = 7,8) , 3, 67 (3H, , s) , 4 , 98 (2H , s) f 6,56 -6,; 58 (1H, 6,95 (1H, d, J=8, 2), 7, 03-7, 26 ( 7H, m) , 7 , 40 (1H, d, J= 7,44 (1H, dd, J=8, , 5, 1,6), 7 , 84 (1H, t, J= 0, 8) , 8, . 16 (1H (2H, m) , ,5) , br- s) .
Massa: (LCMS) 400 (M++l) 420 ΕΧΡ. 136 1H-RMN (DMSO-de) : 2,24 (3H, s) , 2,54 (2H, t, J=7,4), 2,81 (2H, t, J=7,4), 5,03 (2H, s), 6,43 (1H, br-s), 7,04-7,22 (7H, m), 7,28 (1H, dd, J=8, 4, 1,5), 7,34 (1H, t, J=2,7), 7,40 (1H, d, J=8,2) , 7,70 (1H, s) , 11,08 (1H, br-s), 12,08 (1H, br-s). Massa: (LCMS) 386 (M++l) EXP. 137 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,30 (3H, s), 2, 64 (2H, t II 2,91 (2H, C+ II co 3,67 (3H, s), 4,98 (2H, s) , 6,56-6,58 (1H, m) , 6,94 (1H, d, J=8,2), 7,05-7,10 (3H, m) , 7,19-7,25 (4H, m) , 7.39 (1H, d, J=8, 5) , 7,45 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,81 (1H, d, J=0,8), 8,16 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 400 (M++l) EXP. 138 1H-RMN (DMSO-de): 2,26 (3H, s) , 2,53 (2H, t, J=7,5), 2,80 (2H, t, J=7,4), 5,01 (2H, s), 6,42 (1H, br-s), 7,02-7,13 (4H, m), 7,18-7,29 (4H, m) , 7,33 (1H, t, J=2,7) , 7,38 (1H, d, J=8,5), 7,66 (1H, s), 11,07 (1H, br-s), 12,07 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 386 (M++l) EXP. 139 1H-RMN (CDC13) : 2,62 (2H, t, J=7,8), 2,93 (2H, t, J=7,8), 3,66 (3H, s), 4,93 (2 H, s), 6, 56-6,58 (1H, m), 6,74 (1H, d, J=8,2), 7,00 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,20-7,31 (7H, m) , 7,32- 7.40 (5H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,78 (1H, s), 8,15 (1H, br-s) .
Massa: (LCMS) 462 (M++l) EXP. 140 1H-RMN (DMSO- de) : 2,52 (2H, t , J= 7,4), 2,78 (2H, t, d II <1 ,5) , 4,91 (2H, s) , 6,42 -6, 43 (1H , m) , 6,83 (1H, d, J=8, 2) , 7,04 (1H, dd, J=8 ,3, 2,0), 7, 16 (1H, d, J=2,2) , 7,19 (1H, dd, oo 00 II >~ο , 1, 5) , 7,25 (1H , dd, J =8,0 , 1,8), 7, 31-7,43 ( 9H, m) , 7,52 (1H, dd , J=8,7, 1,9) , 7 ,60 (1H, d, J= 0,8), 11 ,07 (1H, br-s) , 12 ,07 (1H, br-s ) · 421
Massa: (LCMS) 448 (M++l) EXP. 141 1H-RMN (CDC13) : 2,65 (2H, t, J=7,9), 2,95 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 5,11 (2 H, s), 6, 57-6,59 (1H, m) , 6,98 (1H, d, J=8,5) , 7,01-7,06 (2 H, m) , 7,10 (1H, dd, J=8,3, 2,3), 7,19- 7,26 (3H, m) , 7,34-7,40 (1H, m) , 7, 43-7,47 (2H, m) , 7,81 (1H, d, J=0,8), 8,18 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 142 1H-RMN (DMSO-de): 2,54 (2H, t, J=7,4), 2,82 (2H, t, J=7,4), 5,11 (2H, s), 6,40 (1H, d, J=2, 0 ) , 7,08-7,18 (3H, m) , 7,20- 7,27 (3H, m), 7,32-7,38 (3H, m) , 7,44 (1H, td , J=7, 6, 1,6), 7,65 (1H, d, J=0,5), 11, 06 (1H, s), 12,07 (1H, br-s).
Massa: 389 (M+) EXP. 143 1H-RMN (CDCI3) : 2,65 (2H, t, J=7, 7), 2,95 (2H, t, J=7, 7) , 3,68 (3H, s), 5,02 (2H, s), 6,58-6,62 (1H, m) , 6, 88-6,96 (2H, m) , 7,02-7,16 (5H, m) , 7,21-7,28 (2H, m) , 7,44 (1H, d, J=l,l), 7,81 (1H, d, J=0,8), 8,19 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 144 1H-RMN (DMSO-de): 2,54 (2H, t, J=7,5), 2,82 (2H, t, J=7,5), 5,10 (2H, s), 6,42-6,44 (1H, m), 7,04-7,21 (6H, m), 7,28 (1H, dd, J=8,5, 1,5), 7,33-7,42 (3H, m), 7,69 (1H, s), 11,09 (1H, s ) , 12,07 (1H, br-s) .
Massa: 389 (M+) EXP. 145 1H-RMN (CDCI3) : 2,65 (2H, t, J=7,9), 2,95 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 4,98 (2 H, s), 6, 57-6,59 (1H, m) , 7,08 (1H, d, J=8,5), 7,11-7,23 (4H, m) , 7,31-7,49 (5H, m), 7,72 (1H, s), 8,16 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 146 422 1H-RMN (DMSO-de): 2,54 (2H, t, J=7,5), 2,82 (2H, t, J= 7,4) , 5,05 (2H, s), 6,42-6,44 (1H, m) , 7,05 (1H, d, J=8,5), 7,10- 7,18 (3H, m) , 7,20 (1H, d, J=2,2) , 7,28 (1H, dd, J=8,4, 1,5), 7,34 (1H, t, J=2, 7) , 7,37-7,43 (3H, m) , 7,66 (1H, s) , 11,07 (1H, br-s), 12,07 (1H, br-s).
Massa: 389 (M+) EXP. 147 1H-RMN (CDC13) : 2,66 (2H, t, J=7, 7), 2,96 (2H, t, J=7, 7) , 3,68 (3H, s), 5,13 (2 H, s), 6, 49-6,64 (1H, m) , 6,95 (1H, d, J=8,5), 7,10 (1H, dd, J=8,3, 2,3), 7,15-7,19 (2H, m) , 7,23- 7,27 (2H, m) , 7,32-7,35 (1H, m) , 7,41-7,48 (3H, m) , 7,83 (1H, s ) , 8,19 (1H, br-s ) .
Massa: (LCMS) 420 (M+ + l) EXP. 148 1H-RMN (DMSO-de): 2,55 (2H, t, J=7,7), 2,82 (2H, t, J=7,4), 5,15 (2H, s), 6,41 (1H, s), 7,07 (1H, d, J=8,2), 7,12-7,16 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,27-7,39 (5H, m), 7,46-7,48 (2H, m), 7,69 (1H, s), 11,07 (1H, s).
Massa: 405 (M+) EXP. 149 1H-RMN (CDCI3) : 2,65 (2H, t, J=7,6), 2,96 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 4,99 (2H, s) , 6, 60 (1H, dd, J=3, 2, 2,2), 6,92 (1H, d, J=8,2) , 7,08 (1H, dd, J= = 8, 4, 2,4), 7,16-7,23 (3H, m) , 7,24-7,32 (3H, m) , 7, 44 (2H, d, J=l,l), 7,81 (1H, s) , 8, 18 (1H, br-s) .
Massa: (LCMS) 420 (M+ + l) EXP. 150 1H-RMN (DMSO-d6): 2,54 (2H, t, J=7,5), 2,82 (2H, t, J=7,4), 5,10 (2H, s), 6, 42-6,46 ( 1H, m) , 7,05 (1H, d, J=8,2), 7,13 (1H, dd, J=8,3, 2,0), 7,22 (1H, d, J=l, 9), 7, 27-7,36 (5H, m) , 7,41 (2H, d, J=9,0) , 7,69 (1H, s), 11,09 (1H, s) , 12,09 (1H, br-s).
Massa: 405 (M+) 423 ΕΧΡ. 151 1H-RMN (CDCI3) : 2,65 (2Η, t, J=7,6), 2,95 (2H, t, J=7,8), 3,76 (3H, s ), 4,98 (2 H, s), 6, 56-6,58 (1H, m) , 6,91 (1H, d, J=8,5), (2H, s) 7,08 (1H, dd, J=8, 3, 2,2), 7,20-7,26 , 7,79 (1H, s), 8,18 (1H, d, J=l,6). (6 H, m) , 7,41
Massa: (LCMS) 420 (M++l) EXP. 152 1H-RMN (DMSO-d6) : 2,54 (2H, t, J=7,7), 2,81 (2H, t, J=7,4), 5,07 (2H, s; 1, 6 , 41- -6,46 (1H, m) , 7, 04 (1H, d, II co ΟΊ 7,11 (1H, dd, j= 8,3, 2, 0), 7, 20 (1H , d, J=l,9), 7,25 (1H, dd, J=8,3 , 1, 4) , 7, 34 (1H, t, J: = 2, 7) , 7,38-7,40 (5H, m) , 7, 66 (1H, s) , 11 ,08 (1H , S) , 12, 08 (1H ( s) . Massa: (LCMS) 406 (M++1) EXP. 153 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,65 (2H , t, J=7, 9) , 2,96 (2 H, t, J=7,8), 3 ,68 (3H, s), 5,09 (2H, s) , 6, 58-6,61 (1H, m) , 6, 95 (1H, d, J=8, 5), 7,08- 7,13 (2 H, m) , 7,19 (1H, dd, J=8,5, 2,0), 7, 23- 7,28 (2H, m) , . 7,41-7,46 (3H , m) , 7,52 (1H, d, J = 7,9), 7 ,84 (1H, s), 8,18 (1H, br-s) • Massa: (LCMS) 465 (M+ +1) EXP . 154 1H-RMN (DMSO- de) : 2,53 (2H, t, J=7, 6 ) , 2, 81 (2H, t, J=7, 5) , 5,04 (2H, s), 6,36-6,42 (1H, m) , 7,02-7,18 (3H, m) , 7,20-7 ,47 (6H, m), 7,61 (1H, d, J= = 7, 4) , 7,68 (1H, s) , 11,01 (1H, br- s) , 12, 09 (1H, br-s) .
Massa: 451 (M++l) EXP. 155 1H-RMN (CDCI3) : 2,65 (2H, t, J=7,5), 2,96 (2H, t, J=7, 7) , 3,68 (3H, s), 5,02 (2H, s), 6,56-6,58 (1H, m), 6,71-6,80 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=8,2) , 7,10 (1H, dd, J=8,3, 2,3), 7,22-7,32 (3H, m), 7,40 (2H, d, J=1,1), 7,78 (1H, s), 8,18 (1H, br-s). Massa: (LCMS) 422 (M++l) EXP. 156 424 1H-RMN (DMSO-de): 2,74 (2H, t, J=7,5), 2,81 (2H, t, J=7,5), 5.06 (2H, s), 6,40 (1H, t, J=2,0), 7,02 (1H, dd, J=8,6, 2,4), 7,06-7,15 (2H, m) , 7,19-7,26 (3H, m) , 7, 29-7,36 (2H, m) , 7,48 (1H, dd, J=15,3, 8,5), 7,62 (1H, s), 11,06 (1H, br-s), 12,07 (1H, s).
Massa: (LCMS) 408 (M++l) EXP. 157 1H-RMN (CDC13) : 2,65 (2H, t, J=7,6), 2,96 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 4,95 (2 H, s), 6, 58-6,59 (1H, m) , 6,91 (1H, d, J=8,5) , 6,99-7,15 (4H, m) , 7,23-7,27 (2H, m) , 7,41-7,45 (2H, m) , 7,79 (1H, s), 8,21 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 422 (M++l) EXP. 158 1H-RMN (DMSO-de): 2,54 (2H, t, J=7,7), 2,82 (2H, t, J=7,4), 5.06 (2H, s), 6,43 (1H, t, J=l,9), 7,05 (1H, d, J=8,5), 7,13 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,17-7,26 (2H, m) , 7,27 (1H, dd, J=8,3, 1,5), 7,34-7,43 (4H, m) , 7,67 (1H, s), 11,09 (1H, br-s), 12, 09 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 408 (M++l) EXP. 159 1H-RMN (CDCI3) : 2,66 (2H, t, J=7,8), 2,96 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3 H, s), 5,12 (2 H, s) , 6,57-6,59 (1H, m) , 6,93 (1H, d, J=8,2) , 7,06-7,12 (2H, m) , 7,22-7,27 (2H, m) , 7,34 (2H, d, J=7,4), 7,43 (2H, s), 7,82 (1H, s), 8,19 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 455 (M++l) EXP. 160 1H-RMN (DMSO-de): 2,55 (2H, t, J=7,4), 2,82 (2H, t, J=7,4), 5,15 (2H, s) , 5-1 (1H, br-s) , 7,07 (1H, d, <T| II co 5), 7,14 (1H, dd, J = 8, 4 , 2, 2) , 7 ,22 (1H, d, J=l,9) , 7, 26- 7,45 (5H, m) , 7,58 (1H, dd, J= 7 ,9, 1 ,3), 7,68 (1H, s) , 11 , 08 (1H, , brs), 12, 08 (1H, br-s ) · Mas sa : (LCMS) 441 (M++1) EXP . 161 425 1h-RMN (CDCI3) : 2,65 (2H, t, J=7,6), 2, 93 (2 H, t, J=7,8), 3,68 ( 3H, s ) , 5,06 (2 H, s), 6,57-6,58 (1H, m) , . 6,93 (1H, d, J=8,5), 7,11 (2H, dd, J = 8,3 f 2,0) f 7, 22-7,27 (2 H, , m) , 7 ,31- 7,34 (2H, m), 7, 41 (2H, s ) , 7, 80 (1H r s) , 8,20 (1H , s ) · Massa : (LCMS) 455 (M+ +1) EXP . 162 1H-RMN (DMSO-de) : 2,55 (2H, t , J= 7, 5) , 2,82 (2H, t, J= 7 ,5) , 5,09 (2H, s), 6,41-6,43 (1H l, m) , 7 ,07 (1H, d, , J: = 8, 2) , 7,14 (1H, dd, J=8, 3, 2,3), 7, 21 (1H, d r J=2,2), 7,27 (1H, dd, Ch II co ΟΊ , 1,6), 7,33 -7,39 (3H, m) , 7, 48 ! (1H, d, ST = 8, 2) , 7,64 (1H, d, J=1,9) , 7, 66 (1H , s) f 11, 07 (1H, s), 12 ,09 (1H, s) ) . Massa : (LCMS) 441 (M++1) EXP . 163 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,66 (2 H, t, J= = 7, 9) f 2, 96 (2 H, t, J=7, 8) , 3,68 (3H, s), 5,15 (2H, s) , ( 5,50- -6 ,51 (1H, m) , 7,07 -7, 15 (4H, m) , 7,21- 7,24 (3H, m) , 7,30 (1H r dd, J= = 8, 4, 0,7), 7, 41 (1H, dd, Ch II co ΟΊ , 1,6) , 7 ', 79 (1H, d , J= 0, 8) , 8, 07 (1H, br- s) . Mas sa : (LCMS) 455 (M++1) EXP . 164 1H-RMN (DMSO-de) : 2,65 (2H, t , J= 7, 5) , 2,83 (2H, t, J= 7 ,4) , 5,18 (2H, s), 6,33 (1H, d, j= = 1, 9) f 7, 15-7,30 (6H , m) , 7 ,36- 7,42 (1H, m) , 7,49 -7,52 (2H, m) , 7 ', 64 (1H, s), 11, 01 (1H, br- s ) , 12,10 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 441 (M++l) EXP. 165 1H-RMN (CDC13) : 2,65 (2H, t, J=7,8), 2,95 (2H, t, J=7, 7) , 3,67 (3H, S ) , 4, 92 (2 H, s) , 6, 58- -6,59 (1H, m) , 6, 90 (1H, d II co 2) , 7,07- -7,11 (2H, m) , 7,22-7, 26 (2H, , m) , 7 ,32 (1H, d II co 2) , 7, 38- -7,44 (3H, m) , 7 , 79 (1H, s) , 8 ,20 (1H, s) • Massa: (LCMS) 455 (M++1) EXP . 166 1H-RMN (DMSO- -d6) : 2,55 (2H, t, J=7, 5) , 2, 82 (2H, t, J=7, 4) 5,09 (2H, s), 6, 44-6,45 ( 1H, m) , 7,05 (1H, d, J=8,2), 7,13 426 (2Η, dd, J=8,1, 2,1), 7,22 (1H, d, J=2, 2), 7, 26-7,36 (2H, m) , 7,41 (1H, d, J=8,2) , 7, 57-7,60 (2H, m) , 7,68 (1H, d, J=0,5), 11, 10 (1H, s) , 12, 09 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 441 (M++l) EXP. 167 1H-RMN (CDC13) : 2,62-2,70 (2H, m) , 2,96 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s) , 5,03 (2 H, s), 6,58 (1H, t, J=2,4), 6,95 (1H, d, J=8,5) , 7,10 (1H, dd, J=8,3, 2,3), 7,14-7,25 (5H, m) , 7,40 (2H, d, J=1,3) , 7,78 (1H, s), 8,19 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 483 (M++l) EXP. 168 1H-RMN (DMSO-de) : 2,54 (2H, t, J=7, 5) , 2,81 (2H, t, J=7,3 ) , 5,07 (2H, s), 6,40-6,42 (1H, m) , 7,07-7,15 (2H, m) , 7,19-7,25 (2H, m), 7,32-7,39 (4H, m) , 7, 57 (1H, dd, J=8,7, 1,6), 7,63 (1H, s), 11,07 (1H, br-s), 12,08 (1H, s).
Massa: (LCMS) 469 (M++l) EXP. 169 1H-RMN (CDCI3) : 2,65 (2H, t, J=7,8), 2,95 (2H, t, J=7,8), 3,67 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6, 58-6,59 (1H, m) , 6,90 (1H, d, J=8,5) , 7,09 (1H, dd, J=8,3, 2, 2), 7,22-7,29 (2H, m) , 7,33 (1H, d, J=7,6), 7,34-7,47 (3H, m), 7,62 (2H, d, J=7,6), 7,83 (1H, s), 8,19 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 454 (M++l) EXP. 170 -RMN (DMSO- -de) : 2,55 (2H, t, J= II , 2, 82 (2H, t, C-i 11 <1 4) , 5, 20 (2H, s), 6 ,41 (1H, s) , 7, 02 (1H, d, J: II co INJ I—1 (1H, d, J= :8 , 2 ) , 7,22- -7, 28 (2H, m) , 7, 34- 7,39 (2H, m) , 7,5 0 (1H, t, J= = 7,1) , 7,58- -7, 75 (4H, m) , 11 , 08 (1H, br- s), 12,09 (1H, br- s) .
Massa: (LCMS) 440 (M++l) EXP. 171 1H-RMN (CDCI3) : 2,65 (2H, t, J=7,9), 2,96 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,58-6,60 (1H, m), 6,92 (1H, d, 427 J=8,2), 7,09 (1H, dd, J=8,3, 2,3), 7,24-7,27 (2H, m) , 7,39- 7,43 (4H, d, J=l,1) , 7,53 (2H, d, J=8,5), 7,80 (1H, s), 8,20 (1H, br-s) .
Massa: (LCMS) 454 (M++l) EXP. 172 1H-RMN (DMSO-de) : 2,54 (2H, t, J=7,7), 2,81 (2H, t, J=7,7), 5,19 (2H, s), 6,44 (1H, t, J=2,0), 7,05 (1H, d, J=8,5), 7,12 (1H, dd, J=8, 5, 1,2), 7,21 (1H, d, J=2,2), 7,29 (1H, dd, J=8,4, 1,5), 7,35 (1H, t, J=2,7), 7,41 (1H, d, J=8, 5) , 7,58 (2H, d, J=7, 9) , 7,69 (3H, d, J=7,7), 11,09 (1H, br-s), 12,07 (1H, s).
Massa: (LCMS) 440 (M++l) EXP. 173 1H-RMN (CDCI3) : 1, 20 (6H, d, co II >~D , 0) , 2,69 (2 H, t, <q 11 <1 7) , 2, r 9 5 (2H, t, J=7, 8) , 4 , 32 (1H, qu , J= = 6,0) , 6,56-6,58 (1H, m) , 6, ,92 (1H, d , J=8, 5), 7, 08 (1H, dd, , J= 8,2, 2,4), 7,20 (1H, t, <T| II INJ 7) , 7,23 (1H, d, J=2, 2), 7, 37-7 ,44 (2H, m) , 7, 78 (1H, d, O II >~D 8) , 8,14 (1H, s) e
Massa: 323 (M+) EXP. 174 1H-RMN (CDC13) : 2,24 (6H, s), 2,66 (2H, t, J=7,6), 2,95 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 4,96 (2H, s), 6, 57-6,59 (1H, m) , 6,87 (1H, br-s), 6,92-6,99 (3H, m) , 7,08 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7, 22-7,27 (2H, m) , 7, 40-7,47 (2H, m) , 7,85 (1H, m) , 8,18 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 414 (M++l) EXP. 175 1H-RMN (DMSO-d6) : 2,20 (6H, s) , 2,54 (2H, t, J=7,5), 2,81 (2H, t, J=7,5), 4,98 (2H, s), 6,43 (1H, br-s), 6,87 (1H, s), 6,94 (2H, s), 7,05 (1H, d, J=8,5), 7,12 (1H, dd, J=8,4, 1,9), 7,21 (1H, d, J=1,9) , 7,27 (1H, dd, J=8,5, 1,3), 7,35 (1H, t, J=2,7) , 7,41 (1H, d, J=8, 5) , 7,71 (1H, s), 11,09 (1H, br-s), 12, 07 (1H, s) . 428
Massa: (LCMS) 400 (M++l) EXP. 176 1H-RMN (CDCI3) : 0,67-2,28 (11H, m) , 2 ,65 (2H, t , J=7,7), 2, 94 (2H, t, J= 7,8), 3,58-3, 95 (2H, m) , 3,68 (3H, s) , 6,55- 6, 57 (1H, m) , 6,91 (1H, t, J= 9,1) , 7, 07- 7,11 (1H, m), 7,19- 7, 25 (2H, m) , 7,36- 7,44 (2H, m) , 7,79 (1H, br- s) , 8, 16 (1H, br -s ) · Mas sa : (LCMS) 404 (M+ +1) EXP . 177 1H-RMN (DMSO-de) : 0, 68-2,20 (11H, m) , 2,52 (2H, t, J=7,6), 2,80 (2H, t, J=7, 3) , 3, 60-3,96 (2H, m) , 6,41 (1H, brs), 7,00 (1H, dd, J=8,5, 3,0), 7,07-7,11 (1H, m) , 7,17 (1H, s), 7,22-7,26 (1H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 7,64 (1H, s), 11,06 (1H, br-s), 12,07 (1H, br-s). Massa: (LCMS) 390 (M++l) EXP. 178 1H-RMN (CDC13) : 2,66 (2H, t, J=7,6), 2,95 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6, 58-6,59 (1H, m) , 6,98 (1H, d, J=8,2) , 7,09 (1H, dd, J=8, 2, 2,4), 7,22-7,57 (13H, m) , 7,84 (1H, d, J=0,8) , 8,17 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 462 (M++l) EXP. 179 1H-RMN (DMSO-de): 2,55 (2H, t, J=7,4), 2,82 (2H, t, J=7,4), 5,13 (2H, s) , 6,45 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=8,5), 7,13 (1H, dd, J=8,5, 1,9), 7,21 (1H, d, J=l, 6), 7, 29-7,47 (8H, m) , 7,60-7,65 (4H, m), 7,70 (1H, s), 11,08 (1H, br-s), 12,08 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 448 (M+ + l) EXP. 180 -RMN (cdci3: ) : 0,80 (3H, d, J =6,3), 0, 86 (6H, dd, J= =6,3, 2, 2), 1,67-1, 78 (2H, m) , 2,65 1 (2H, t, J= = 7, 8), 2,94 (2H , t, J= = 7,8) , 3,67 (3H , s) , 3,70-3,75 (1H, m) , 3 , 83-3,88 (1H, m) , 6, 55-6 ,57 (1H , m) 1 , 6, 90 (1H, d, J=8,5), 7 ,09 (1H, dd , J= :8,3, 2, 3) , 7,19-7, 25 (2H, m), 7,39 (2H, s), 7, 78 (1H, £ 3) , 8, 15 (1H, br-s) . 429
Massa: (LCMS) 380 (M++l) EXP. 181 1H-RMN (DMSO- d6) : 0,78 (3H , d, NO II '"J , 5) , 0, 83 (6H, dd , J= 6, 9, 1,7), 1,59-1, 90 (2H, m; ) , 2, 53 (2H, r t, J=7, 4) , 2, 80 (2H, - t, J=7,5) , 3,71- -3,76 i (1H, m) , - 3, 81-3, 86 (1H, m) , 6, 41 (1H, br- s) , 6, 98 (1H, d, J=8, 5) , r 7 , 09 (1H, dd, J =8,2, 2 , 2) , 7 , 17 (1H, a a II INJ ,D, 7 ,23 (1H, dd, J=8, 4, 1 ,3) , 7,33 (1H, t, J=2 , 7) , 7,37 (1H, d, J=8 , 7) , 7 , 63 (1H, s) , 11, 05 (1H, br-s ), 12,06 (1H, S ) · Mas sa: (LCMS) 366 (M+- + 1) EXP. 182 1H-RMN (CDC13) : C l, 80- -0, 85 (6H, , m) , 1,23-1,41 (4H, m), 1, 56 (1H, qu, J=5, 7) , 2,62 -2 ,66 (2H , m) , 2, 97 (2 H, t , J=7, 9) , 3,67 (3H, s ), 3,82 (2H , d, J= = 5, 4) , 6, 55- -6,56 (1H, m) , 6,91 (1H r II co ΟΊ , 7,09 (1H, dd, J= = 8, 3, 2 , 4) , 7,19 (1H, t, J=2,7), 7 , 23- 7,25 (1H, m), 7,38-7,42 (2H, m), 7,77 (1H, s), 8,16 (1H, br-s) .
Massa: (LCMS) 380 (M++l) EXP. 183 1H-RMN (DMSO- d6) : 0,78-0,83 (6H, m) , 1, 24-1, 39 (4H f m) , 1,49 (1H, qu, J=6 ,0) , 2,53 (2H, t, J=7,7) , 2,80 (2H, t, J= 7 , 4) , 3,82 (2H, d, J=5, ,5), 6,41 (1H, br-s ) , 6,99 (1H, d, J=8 ,2) , 7, 09 (1H, dd, J=8 ,3, 2,0), 7,17 (1H, d, J=2, 2) , 7,23 (1H, dd, II co 00 , 1, 2) , 7,33 (1H, t, J=2,7), 7, 37 (1H, d, , J= 8, 5) , 7, 64 (1H, s) , 11,06 (1H, br-s), 12,07 (1H, br-s). Mas sa : (LCMS) 366 (M++1) EXP . 184 1H-RMN (DMSO- d6) : 1,24-1,68 (10H, m), 1, 78-1 ,86 (2H r m) , 2, 53 (2H, t, J = 7,7), 2 ,79 (2H, t , J=7,5), 4,35-4, 42 (1H, m) , 6 ,42- 6,43 (1H, m) , 6,93 (1H, d, J=8,5), 7, 07 (1H, dd ., J= :8, 3, 2 ,4), 7,16 (1H, d, J=2, 2), 7,25 (1H, dd, J= = 8, 5, 1, r 6) , 7, 33 (1H , d, II co INJ -O ,37 (1H, d, J=8,2) d 7,63 (1H, d, J= =0, 8) , 11 ,05 (1H, br-s) , 12 , 05 (1H, br-s) . 430
Massa: (LCMS) 378 (M++l) EXP. 185 1H-RMN (CDCI3) : : 0,95 (3H , t, J=7 4) , 1,41-1,53 (2H, m), : I, 69- 1,78 (2H, m) , 2,64 (2H, t, J=7, 9), 2,94 (2 H, t, J=7,9), 3,67 (3H, s), 3,92 (2H, t, J=6,5), 4,95 (2H, s), 6 ,56-6,58 (1H, m) , 6,80 (2 H, d, J= 8, 5) , 6, 95 (1H, d, J=8,2 ) , 7,07 (1H, dd, J=8, 3, 2,3), 7,20-7 ',26 (4H, m) , 7, ,40 (1H, d, J=8, 2) , 7,44 (1H, dd, J=8, 5 , 1,3) , 7, 80 (1H, s) , 8,16 (1H, br -s) .
Massa: (LCMS) 458 (M++l) EXP. 186 1H-RMN (DMSO-de) : 0,91 (3H, t, J=7,4), 1, 34-1,47 (2H, m) , 1, 61- -1,71 (2H f m) , 2, . 53 (2 H, t, J= 7, 4) , 2,80 (2H, t, d II ,4) , 3, 92 (2H, t, J= :6, 4) , 4,: 97 (2H, : 3) , 6,42 ! (1H, br-s) , 6, 86 (2H, d, J= =8,7) , 7, ,05 (1H, d II co INJ , 7 , 10 (1H, dd, J= CM OD II , 1 , 9), 7, 18 (1H, d, J= =1, 9), 7, 25-7,28 (3H , m) , 7,33 (1H, t, d II INJ ,7) , 7, 37 (1H, d, J= = 8, 2), 7, 65 (1H, s) , 11, 06 (1H, s), 12, 05 d \—1 br-s).
Massa: (LCMS) 444 (M++l) EXP. 187 1H-RMN (CDC13) : 2,66 (2H, t, J=7, 7), 2,96 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 4,93 (2 H, s), 6,59-6,61 (1H, m) , 6, 90 (1H, d, J=8,2) , 7,10 (1H, dd, J=8,3, 2,3), 7, 16-7,28 (5H, m) , 7,40 (1H, dd, J=8, 5, 1,6), 7,45 (1H, d, J= =8,2), 7,80 (1H, s), 8,20 (1H, br-s) .
Massa: (LCMS) 455 (M++l) EXP. 188 1H-RMN (DMSO- d6) : 2,55 (2H, t , J: = 7,4), 2, 82 (2H, t, d 11 <1 ,4) , 5,10 (2H, s), 6,44 (1H, br-s ), 7, 05 (1H, d ., J= = 8,2), 7 , 15 (1H, dd, J= 8, 3 , 2 ,0) , 7, 23 (1H, d, J: =1,9), 7, 28 (1H, dd, , J= 9,3, 1,9) , 7,36 (1H, t , J=2, 6) , 7,38- 7,43 (3H, m) , 7,49 (1H, br- s) , 7,69 (1H, s) , 11, 11 (1H, br-s ), 12,08 (1H, br-s). Massa: (LCMS) 441 (M++1) EXP. 189 431 1H-RMN (CDC13) : 2,66 (2H, t, J=7,6), 2,95 (2H, t, J=7, 8) , 3,67 (3H, s), 5,45 (2H, s), 6,49 (1H, br-s ), 7 , 06 (1H, d, J=8 , 2) 7,10 (1H, dd, J=8 ,2, 2,2), 7,16 (1H, br- -s) , 7, 23-7 ,50 (7H m) , 7,75 (1H, d, J=8, 2 ) , 7 , 80-7, 85 (2H, m) , 7,95-7 ,98 (1H m) , 8,12 (1H, br-s ) · Massa: (LCMS) 436 (M++1) EXP . 190 1H-RMN (DMSO-d r) : 2,55 (2H, t, J= = 7, 4) , 2, 83 (2H, t, J=7 ,3) 5,51 (2H, s), 6,29 (1H, br- -s) , 7 ,15-' 7,35 (6H , m) , 7 ,45 (1H t, J= 7,5 ) , 7, 53-7 ,59 (3H, m) , 7 ,64 (1H, s) , 7, 90 (1H, d J=8, 2), 7,92-7 ',96 (1H, m) , 8,08-8 , 09 (1H, m) , 11, 02 (1H, br s) , 12,08 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 422 (M++l) EXP. 191 1H-RMN (CDCI3) : 2,65 (2H, t, J=7,8), 2,95 (2H, t, J=7,8), 3,67 (3H, s), 5,20 (2 H, s), 6, 58-6,60 (1H, m) , 6,99 (1H, d, J=8,5) , 7,08 (1H, dd, J=8, 3, 1,9), 7,21-7,23 (1H, m) , 7,28 (1H, d, J=l,6), 7,39-7,46 (4H, m), 7,49 (1H, dd, J=8,4, 1,5), 7,6 7-7,72 ( 1H, m) , 7,75-7,82 (3H, m) , 7, 87-7,88 ( 1H, m) , 8,18 (1H, br-s) .
Massa: (LCMS) 436 (M++l) EXP. 192 1H-RMN (DMSO-d e) · 2, , 55 (2H , t , J=7 ,5) f 2, 82 (2H , t , J=7 ,4) , 5,24 (2H, s), 6,46 (1H, br - -s) , 7, 13 (2H, d, J= = 0,8) , 7, 23 (1H, s) , 7, 31-7,37 (2H, m) , 7, 43 (1H, d, J= :8,2 ) , 7, 46- 7,50 (3H, m) , 7, 75-7,79 (2 H, m) , 7 , 86- -7,90 (3H, m) , 11, .09 (1H, s) , 12, 08 (1H, br- s) . Mas sa: (LCMS) 422 (M+ +1) EXP. 193 1H-RMN (CDCI3) : : 2, 65 (2H , t , J= -7,8), 2, 95 (2 H, t, J=7, 8) , 3,67 (3H, s ), 4,91 (2H, s) , 6, 24 (1H, d, J= =3,2) , 6, 28- 6,30 (1H, m) , 6, 55-6,57 (1H, m) , 7, 05 (1H, d, J= =8,5) , 7 ,09 (1H, dd, 432 J=8,2, 2,2), 7,18-7,25 (2H, m) , 7, 36-7,40 (3H, m) , 7,77 (1H, s ) , 8,16 (1H, br-s ) .
Massa: (LCMS) 376 (M++l) EXP. 194 1H-RMN (DMSO-de) : 2,54 (2H, t, J=7,8), 2,80 (2H, t, J=7,5), 5,01 (2H, s) , 6,41-6,42 (2H, m) , 6, 47 (1H, d, J=3, 3 ) , 7,09- 7,17 (3H, m) , 7,21 (1H, dd, J=8, 5, 1, 6) , 7 , 32- -7,37 (2H, m), 7,61 (1H, s) , 7,64-7,65 (1H, m) , 11,06 (1H, br- s), 12,08 (1H, br-s) • Mas sa : (LCMS) 362 (M+ +1) EXP . 195 1H-RMN (CDC13) : 2,65 (2H, t, J=7, 7), 2,95 (2H, t, J=7,8), 3,67 (3H, s) , 4,87 (2H, s), 6, 32 (1H, t, J=0 , 7) , 6,56 (1H, t, J=2,3), 6 ,97 (1H, d, J=8, 5) , , 7 ,09 (1H, dd, J=8, 3, 2,3), 7, 18- 7,21 (1H, m) , 7,25 (1H, d, J= = 2,4), 7,32-7 ,33 (2H, m) , 7, 33- 7,40 (2H, m) , 7,78 (1H, s ), 8, 18 (1H, br-s ) • Mas sa : (LCMS) 376 (M+ +1) EXP . 196 1H-RMN (DMSO-de) : 2,54 (2H, t, J=7,5), 2,81 (2H, t, J=7,5), 4,91 (2H, s) , 6, 43 (1H, br- s) , 6,46 (1H, s), 7,08 (1H, C-l II co 5) , 1, ,12 (1H, d d C-l II 11 CO ΟΊ 1,9), 7, 19 (1H, d, J=l, 9) , (1H, dd, II co ΟΊ > 1, 6) , 7,33 (1H, t, II INJ 7,39 (1H, J=8,5), 7,60-7,61 (2H, m) , 7,65 (1H, s) , 11,07 (1H, br-s), 12, 08 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 362 (M++l) EXP. 197 1H-RMN (CDCI3) : 2,62-2,68 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J=7,8), 3,67 (3H, s) , 5, 13 (2H, s), 6 ,57- -6,59 (1H, m) , 6, 90- -6, 96 (2H, m) , 6,99 (1H r J=8,2 ) , 7, 09 (1H, dd, J=8, 2, 2, 2) , 7,17-7,25 (3H, m) , 7, 42 -7,43 (2H, m) , 7, 80 (1H, d, J=0, 5) , 8,15 (1H, br-s) • Mas sa : (LCMS) 392 (M+ +1) EXP. 198 433 -RMN (DMSO-de) : 2 ,54 (2H, t, II co 0), 2, 81 (2H, t, J=7,4) 5, 23 (2H, s) , 6 ,39- -6,46 (1H, m) , 6, 98 (1H, dd, J: = 5, 2, 3,3) 7, 10- 7,12 (3H, m) , 7,19 (1H, br-s ) , 7,25 (1H, dd , J=8,5 1, 6), 7, 33 (1H, t, J=2, 7 ) , 7,37 (1H, d, J=8, 2), 7, 49 (1H, dd J=5,0, 1,2), 7,66 (1H, br-s), 11,06 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 378 (M++l) EXP. 199 1H-RMN (CDC13) : 2, 21 (3H , s) , 2, 64 (2H, t, J= 7 , 7) , 2, 93 (2H, t, J= = 7,3), 3, 00 (2H, t, J=7, D, 3, 67 (3H, s) , 4, 10 (2 H, , t, II 57- 6, 58 (1H, m) , 6,89 (1H, d, J=8, r 2 ) , 7, 06- 7,12 (5H, m) , 7 ,21 (1H, d, J= = 2,2) , 7, 23 (1H, t, J=2 , 7) , 7, 34 (1H, dd, J = 8, 2, 1,6) , 7,40 (1H, d, J= 8,2) , 7 ,72 (1H, s) , 8, 16 (1H, br-s) • Mas sa : (LCMS) 414 (M+ +1) EXP. 200 1H-RMN (DMSO-de) : 2, 22 (3H, s) , 2 , 58 (2H , t, J=7 , 7) , 2, 85 (2H, t, J= = 7,4) , 2, 97 (2H, t, J=6, 7) , 4, 16 (2 H, t, J=6, 7) , 6 , 46- 6,48 (1H, m) , 7 ,04 (1H, d, J = 8, 5) , 7, 09-7, 16 (4H, m) , 7 ,19- 7,23 (3H, m) , 7 ,38-7, 43 (2H, m) , 7, , 62 (1H, d, J= 0, 8) , 11,11 (1H, br-s), 12,14 (1H, br-s).
Massa: 399 (M+) EXP. 201 1H-RMN (CDCI3) : 2 ,38 (3H, s) , 2,68 (2H, t, . J= 7, 4) , 2 CO -2,9 7 ( 4H , m) , 3,68 (3H, s), 4, 13 (2 H , t, J= = 7, 2) , 6 , 55- 6 ,58 (1H, m) , 6, 89 (1H, d, J=8, 5) , 6, 97-7 ,13 (5H , m) , 7 ,16- 7, , 22 (2H, m) , 7, 33 (1H, dd, J=8,8 , 1 , 6) , 7, 39 (1H, d , J= 8, 5), 7 , 73 (1H, s) , 8, 15 (1H, br- s) . Massa: (LCMS) 414 (M++1) EXP . 202 1H-RMN (DMSO-de) : 2,16 (3H, s) , 2, 53 (2H, t , J= = 7, 5) , 2 ,81 (2H, t, J=7,4) , 2, 88 (2H, t, J=6, 3) , 4 ,12 (2 H, t f J=6 ,3) , 6, 42 (1H , m) , 6, 95- -7,00 (4H, m) , 7 ,07- -7, 12 (2H, m) r 7,15 (2H, dd, 434 J=8,5, 1,3), 7,34-7,37 (2H, m), 7,58 (1H, s), 11,07 (1H, br- s ) , 12,10 (1H, br-s) .
Massa: 399 (M+) EXP. 203 1H-RMN (CDC13) : 2, 31 (3H, s) , . 2,63 (2H, t , J= = 7,9), 2 O 1 -2,9 7 (4H, m) , 3,67 (3H r s) , 4 , 12 (2 H, t, J=6, 7) , 6,5 6-6 ,58 (1H, m) , 6,88 (1H, d, = 8,5) , . 7 ,05-7, 12 (5H, m) , 7,21 (1H r d , C-l II INJ 2) , 7,23 1 (1H, t, J=3, 0), 7, 32 (1H, dd , J= =8,4, 1, 5) , 7,39 (1H, d, II co ΟΊ , 7, 71 (1H, d, 00 0 II •"D , 8,16 (1H, br-s). Mas sa: (LCMS) 414 (M4 + 1) EXP . 204 1H-RMN (DMSO-de): 2,26 (3H, s) , 2,53 (2H, t, J=7,4), 2,80 (2H, t, J=7,5) , 2,87 (2H, t, J=6,4), 4,11 (2H, t, J=6,4), 6,41- 6,43 (1H, m) , 6,96 (1H, d, II co ΟΊ , 7,03-7,17 (7H, m) , 7, , 3 4 7,37 (2H, m) , 7,55 (1H, s) , 11, 07 (1H, br-s), 12,08 (1H, br s) .
Massa: 399 (M+) EXP. 205 1H-RMN (DMSO-de): 2, 49-2,55 (2H, m) , 2,79 (2H, t, J=7, 5) , 2,92 (2H, t, J=6, 4) , 3,76 (3H, s), 4,10 (2H, t, J=6,5), 6,42 (1H, br-s), 6,82 (1H, t, J=6,7), 6,94-7,00 (2H, m), 7,07-7,24 (5H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,57 (1H, s), 11,06 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 416 (M++l) EXP. 206 1H-RMN (CDCI3) : 2, 63 (2H, C+ II co , 2,89 -2, 96 (4H, m) , 3,67 (3H , s ), 3, 77 (35 [, s) , 4 ,10 (2 H, t, J=6 , 7) , 6,56- 6,58 (1H, m) , 6, 76 (1H, d, . J=8,5) , 6,87 (1H, d, J=0 ,8) , 7,04- -7,09 (3H, m) , 7, 20 (1H, d, J=2,4), 7,22 (1H, t, J= 2,8) , 7,31 (1H, dd, C-l II co ,5, 1, 6) , 7,39 (2H, d. , J=18,2), 7,70 (1H, s) , 8,18 (1H, br- s) . Mas sa: (LCMS) 430 (M++1) EXP . 207 435 1H-RMN (DMSO-de): 2, 49-2,55 (2H, m) , 2,79 (2H, t, J=7, 5) , 2,85 (2H, t, J II σο ΟΊ 3,71 (3H, s) , 4,10 (2H, t, KD II >"0 6,42 (1H, br-s ) , 6, 78 (2H( . d, J=8, 5) , 6,97 (1H, d, Ch II co ΟΊ 7, 07-7,15 (5H, m) r 7, 33-7, 37 (2H, m), 7,65 (1H, br-s KQ O \—1 \—1 (1H, br- s) , 12, 00 (1H, s ) ·
Massa: (LCMS) 416 (M++l) EXP. 208 1H-RMN (CDC13) : : 2, 70 (2H, t , J=7, 7) , 2, 94 (2 H, t, J= = 7, 7) , 3, 12 (2H, t, J=6,5) , 3 ,67 (3H, s) , 4 ,17 (2H, t, J= =6, 7) , 6,56- -6, 59 (1H, m) , 6,91 (1H , d , J=8, 5) , 7 , 06 (1H, d, J= = 7, 6), 7,15 (1H, dd, J=8 ,4, 2,1) , 7,19-7,35 (6H, m) , 7, 46 (1H, d, J= :8 , 2) , 7, 75 (1H, d, J=0,8) , 8, , 24 (1H, br-s) . Mas sa: (LCMS) 434 (M+ + 1) EXP . 209 1H-RMN (DMSO-de): 2,53 (2H, t, J=7,4), 2,80 (2H, t, J=7,4), 3,06 (2H, t, J= 6,5), 4,17 (2H, t , J= 6,5) , 6 , 41 -6,43 (1H , m) , 7,01 (1H, d, J=8,2), 7,08-7,12 (1H, m) , 7, ,14- -7,19 (3 H, , m) , 7,24 (1H, dd, J=7,6, 1,9), 7,31 (1H( . dd, J = 7, 4, 1, 6), 7, 34- 7,37 (2H, m) , 7,41 (1H, dd, J=7, 9, 1 ,3) , 7, 56 (1H, s) , 11,07 (1H, br-s) , 12 ,08 (1H , br-s). Mas sa : 419 (M+ ) EXP . 210 1H-RMN (CDCI3) : 2,63 (2H, t, J=7 , 8) , 2,83 -2 ,96 ( 4H, m) , 3,67 (3H, s) , 4,13 (2H, t, J= 6, 4 ) , 6,57 -6,58 (1H, m) , 6,87 (1H, d, <T| II co 2) , 7 ,01 (1H, d, J= 7,1), 7, 08 (1H, dd, J= 00 11 2,1), 7,12- 7,28 (6H, m) , 7,39 (1H, d, J= LO OD II 7,68 (1H, d, r- ΐ—1 00 00 o II >~0 (1H, br-s ) · Massa: (LCMS) 433 (M+ +1) EXP . 211 íh- -RMN (DMSO- -d6) : 2,54 (2H , t, J= : 7, 7 ) , 2, 78 (2H, t, J= 7 ,4) , 2, 94 (2H, t, J=6, 4), 4, . 17 (2H, t, J=6, 3) , 6, 39-6, . 43 (1H, m) , 6, 98 (1H, d, J=8, 5) , 7, . 10 (2H, d, J=8, 7) , 7, 15-7, .19 (2H, m) , 436 7,25-7,27 (2Η, m) , 7, 33-7,36 (3Η, m) , 7,52 (1Η, s) , 11,06 (1H, br-s) .
Massa: 419 (M+) EXP. 212 1H-RMN (CDC13) : 2,69 (2H, t, J=7,3), 2,80 (2H, t, J=7, 5) , 2,95 (2H, t, J=6,4), 3, 67 (3H, s) , 4, . 15 (2H, t, J=6, ,3), 6,38-6,43 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8, 5) , 7, 08- 7,15 (2H, m) , 7,16 (1H, d, J=2 , 2), 7,21-7,28 (4H , m) , 7, .30 -7, 3 8 (2H, m) , 7,50 (1H, s ) , 8,17 (1H, br-s). Massa: (LCMS) 434 (M++1) EXP . 213 iH-RMN (DMSO-de): 2,52 (2H, t, J=7,4), 2,79 (2H, t, J=7,5), 2,90 (2H, t, J=6,3), 4,15 (2H, t, J=6,3), 6,40 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=8, 5) , 7,06-7,11 (2H, m) , 7,14 (1H, d, J=2,2), 7,19- 7,26 (4H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) , 7,49 (1H, s), 11,06 (1H, br- s), 12,06 (1H, br-s). Massa: 419 (M+) EXP. 214 1H-RMN (DMSO-de): 2,54 (2H, t, J=7,5), 2, 59-2,66 (2H, m) , 2,81 (2H, t, J=7,7), 3,91 (2H, t, J=6,0), 6,43-6,45 (1H, m), 6,95 (1H, d, J=8,2) , 7,08-7,11 (3H, m) , 7,16-7,21 (2H, m), 7,22- 7,31 (2H, m) , 7,34 (1H, t, J=2,7), 7,42 (1H, d, J=8,2), 7,69 (1H, s), 11,08 (1H, br-s), 12,05 (1H, s).
Massa: (LCMS) 454 (M++l) EXP. 215 1H-RMN (DMSO-de): 2,52 (2H, t, J=7,l), 2, 77-2,83 (4H, m) , 3,33 (6H, s) , 4,06 (2Η, t, J=6,4), 6,43 (1H, s) , 6,60 (2H, d, J=7,9) , 6,95-7,17 (6H, m) , 7,37 (2H, d, J=8,5), 7,56 (1H, s) , 11,06 (1H, s) , 12,06 (1H, br-s).
Massa: 428 (M+) EXP. 216 1H-RMN (CDCI3) : 2,63 (2H, t, J=7,9), 2,93 (2H, t, J=7, 5) , 3,14 (2H, t, J=6, 4) , 3,66 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=6,7), 6,49-6,52 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=8,2), 7,09 (1H, dd, J=8, 2, 2,2), 437 7,20-7,29 (5Η, m) , 7,39-7,43 (2H, m) , 7,58 (1H, s) , 7,60-7,64 (1H, m), 7,68-7,70 (2H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 8,14 (1H, br-s) .
Massa: (LCMS) 450 (M++l) EXP. 217 1H-RMN (DMSO-de): 2, 49-2,54 (2H, m) , 2,79 (2H, t, J=7, 4) , 3,10 (2H, t, J=6,2), 4,26 (2H, t, J=6,4), 6,30 (1H, s), 7,01 (1H, d, J=8,2) , 7,10 (2H, d, J=8,5), 7,14 (1H, d, J=2, 4) , 7,28 (1H, d, J=8,5), 7,33 (1H, t, J=2,7), 7,38-7,47 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,63-7,68 (2H, m) , 7,78 (1H, d, J=8,5), 7,84-7,87 (1H, m) , 11,06 (1H, br-s), 12,05 (1H, br-s).
Massa: 435 (M+) EXP. 218 1H-RMN (CDC13) : 2 , 63 (2H, t, J=7, 4) , 2,93 (2 H, t , J=7, 6) , 3,15 (2H, t, J= = 7, 6) , 3,67 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6 , 9) , 6 , 54- 6,59 (1H, m) , ( 5, 88-7, 15 < :5h, m) , 7,21-7 ,26 (1H, m) , 7,33 (1H , d, J=7, D , 7, 39 (3H , m) , 7 ,45 -7,51 (1H, m) , 7,75 (1H, s) , 7, 88 (1H, br-s) , 8,20 (1H, , br -s) . Massa: (LCMS) 43 9 (M+ +1) EXP . 219 1H-RMN (CDCI3) : 2 , 65 (2H, t, J= 7, 5 ) , 2,94 (2 H, t , J=7, 9) , 3,15 (2H, t, J= 6,8), < 1,20 (2H , t , J=6,9) , 6,54-6,59 (1H, m) , 6 ,86- 6,90 (1H, m) , 6 , 91 (1H, d, J=7, 9) , 7, 00-7,18 ( 4H, m) , 7 ,21- 7,23 (1H, m) , 7,33 (1H, d, J=7,9), 7,39 (2H, s) , 7,50 (1H , d, J=8, 2) , 7, 76 (1H, - s) , 7, 89 (1H, br- s), 8,21 (1H , br-s ) · Massa: 424 (M+) EXP . 220 1H-RMN (DMSO-de) : 2,60-2, 66 (2H, m), 2,93 (2H, t , J=7, 8), 3,07 (2H, t, J =6,6) , 3,15 (2H, t, J=6, 5), 4,13 (2H, t, J=6 , 4) , 6,57 -6,59 (1H, m) , 6 ,87 (1H, d, J=< 3,5), 7,08 (1H, dd , J= 8,3, 2,3) , 7,16 -7,20 (2H, m) , 7 / ,23 (1H, d, J=2,5), 7, 30-7 ,43 (3H, m) , 7,48 (1H, t, . J= 7, 5) , 7,57 (1H, r d, J=7,4), 7,65 (1H , d, J=7, s) . 9) , 7, 71 (1H, - t, J=0 ,8) , 11,07 (1H, br-s), 12,06 (1H, br - 438
Massa: (LCMS) 400 (M++l) EXP. 221 1H-RMN (CDC13) : 2,65 (2H, t, J=7,8), 2,96 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s) , 4,18- 4,22 (2H, m) , 4, 25-4 ,29 (2H, m) , 6,49-6,51 (1H, m) , 6,87- 6,99 ( 4H, m) , 7, 11 (1H, dd, J=8, 3, 2,3), 7,20- -7,30 (3H, m) , 7,32- -7,36 (1H, m) , 7, 44 (2H r J=8,5, 1,6), 7, 82 (1H, t, J = 0,8) , 8, 14 (1H , br -s) . Massa: (LCMS) 416 (M++1) EXP . 222 1H-RMN (DMSO-de) : 2,54 (2H, t, J= = 7,8), 2,81 (2H, t, C-| II 4,21-4, 2 9 (4H, m) , 6,31 -6,32 (1H, m), 6, 90-6,97 (3H, m) , 7, 04 (1H, d , J=8,2 ) , 7,12 (1H, dd, J=8, 3, 2,0), 7,20 (1H, d, (73 \—1 II >~D 7,24-7,30 (5H, m) , 7,70 (1H, s), 11,02 (1H , br-s), 12,05 (1H, br-s) .
Massa: (LCMS) 402 (M++l) EXP. 223 1H-RMN (CDCI3) : 2,63-2, 70 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J= co 3,68 (3H, s) , 4,24-4 ,28 (2H, m) , 4, 31-4, 34 (2H, m) , 6 ,51 -6,53 (1H, m) , 6, 80-6,89 (2H, m) f 6,99- -7,07 (2H, m), 7, 12 (1H, dd, J=8,3, 1,3), 7, 19 (1H, t, J=2 , 7) , 7,25 (1H, d, J= 3, 2) , 7,35 (2H, dd, J=7,9, 1,4), 7 , 46 (1H , dd, J=8,5, 1, 6) , 7, 82 (1H , t, J=0,8), 8,13 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 450 (M++l) EXP. 224 1H-RMN (DMSO-de) : 2,54 (2H, t, J=7,5), 2,82 (2H, t, J=7,5), 4, 30 (4H, s) , 6, 30 (1H, , br- -s) , 6, 95 (1H, td, J=7,5, 1, ,2) , 7, 06 (1H, d, J=8 , 2) , 7, 10-7 ,15 (2H, m) , 7 ,18- -7,24 ( 2H, m) , 7, 27- 7,35 (3H( . m) , 7 , 46 (1H, dd, J=7, r 9 , 1, 3) , 7,73 (1H, s) , 11 , 01 (1H, br- -s) , 12, 07 (1H, br-s ) ·
Massa: (LCMS) 436 (M++l) EXP. 225 1H-RMN (CDCI3) : 2,63-2,70 (2H, m) , 2,96 (2H, t, J=7,9), 3,68 (3H, s), 4,14-4,17 (2H, m), 4,24-4,26 (2H, m), 6,49-6,52 (1H, 439 m), 6,77 (1H, d, J=9,l), 6,96 (1H, d, J=8,2), 7,10-7,14 (3H, m), 7,21 (1H, t, J=2, 8) , 7,25 (1H, d, J=2,6), 7,33 (1H, d, J=8,5) , 7,40 (2H, dd, J=8,5, 1,5), 7,78 (1H, d, J=l,6), 8,15 (1H, br-s) .
Massa: (LCMS) 450 (M++l) EXP. 226 1H-RMN (DMSO-de) : 2,54 (2H, t, J=7,7), 2,81 (2H, t, J=7,3), 4,25 (4H, m) , 6,96 (2H, d, J=9,l), 7,04 (1H, d, J=8,2), 7,12 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,19 (1H, d, J=2, 2), 7, 24-7,26 (1H, m) , 7,27-7,33 (5H, m), 7,68 (1H, s), 11,04 (1H, br-s), 12, 07 (1H, br-s) .
Massa: (LCMS) 436 (M++l) EXP. 227 1H-RMN (CDC13) : 2,64 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=7,8), 3,17 (2H, t, J= = 7,1) , 3, .67 (3H, s) , 4, . 07 (2H, t, J=7, D , 6, 58 (1H, t, J=2,6), 6, 85 (1H, d, J=8 ,5), 7,07 (1H, dd, J = 8,3, 2,3), 7, 15- 7,31 (7H, m) , 7,41 (2H, d, J=l, D, 7,79 (1H, , d, J =0,8), 8 ,17 (1H, br-s) • Mas sa .: (LCMS) 432 (M+ +1) EXP. 228 1H-RMN (DMSO- d6) : 2,53 (2H, t, J=7, 7) , 2, 80 (2H, t, J=7, 7) , 3,25 (2H, t, J=6 ,2), 4, , 08 (2H, t, J=6 ,3), 6, 44 (1H, brs) , 6,95 (1H, d, J=8 ,5) , 7 , 09 (1H , dd, J= = 8,2, 1,6) , . 7,16-7 ,36 (8H, m) , 7 ,39 (1H r d, J— 8, 5) , 7, 70 (1H, s) , 11,08 (1H, br- s) , 12, 01 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 418 (M++l) EXP. 229 1H-RMN (DMSO-d6) : 2,50-2,54 (2H, m) , 2,77 (3H, s), 2,79 (2H, t, J= 7,4) , 3,60 (2H, t, J=5,2) , 4,05 (2H , t, J= 5,0 ) , 6,44 (1H, br-s) , 6, 55 (1H, t, J=7, D , 6,62 (2H, d, J=7, 9) 6,96 (1H, d, J=8, 5 ) , 7,02-7,10 (3H, m) , 7,16 (1H, d, J=2,2) 7,24 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,35 (1H, , t, J=2, 7 ) , 7,39 (1H, d J=8,5), 7,64 (1H, br-s), 11,08 (1H, br-s). 440
Massa: (LCMS) 415 (M++l) EXP. Int. 56 1H-RMN (CDC13) : 1, 01- -1,28 (5H, m) , 1, 63-1, 81 (6H, m) , 3 CO co (2H, d, J=5, 8) , 6, 58- 6,60 (1H, m) , 7,07 (1H, d, J=8, 5) , 7, 24- 7,26 (1H, m) , 7,42 (2H, m) , 7, 80- 7,84 (2H, m), 7,93 (1H, d, CM CM II >~0 8,21 (1H, s) , 9,94 (1H, s) • Mas sa : 334 (M++1) EXP . Int. 57 1H-RMN (CDCI3) : i, 00- -1,35 (8H, m) , 1, 63-1, 80 (6H, m) , 3 , 80 (2H, d, . J=6,0) , 4 ,25 (2H, q, J=7 , 1), 6, 35 (1H, d, J: = 15, 9) , ΟΊ co 1 6, 60 (1H, m) , 6, 96 (1H, d. , J= =8,5) , 7,24 (1H, t , 1 J=3, 0), 7,41- 7, 46 (3H, m) , 7, 60 (1H f J= 2,2) , 7, 7C ) (1H, d, J = =15, 9), 7,79 (1H, s), 8 , 19 (1H, s). Mas sa : 403 (M+) EXP . 230 1H-RMN (CDCI3) : 0 , 89 -1,28 (8H, m) , 1, 66- 1,79 (6H, m) , 2, 63 (2H, t, J=7,7) , 2,94 (2H, t, J=7, 8) , 3, 72 (2H, d, , J= 6,0), 4,14 (2H, q, J= 7, D , 6,56-6 ,58 (1H, r m) , 6 , 88 (1H, d , J= 8,2) , 7,09 (1H, dd, J =8 ,3, 2,2), 7,21 -7,: 24 (2H, m) , 7,38- 7,44 (2H, m) , 7, 79 (1H, s) f 8, 16 (1H, s) . Mas sa: 405 (M+) EXP . 231 1H-RMN (DMSO-d6) • 0,: 97-1,20 (5H, m) , 1 , 60- -1,73 (6H, m) , 2,53 (2H, t , J=7,4), 2, , 80 (2H, t, J=7 , 7) , 3, 73 (2H, d, J=5, 8) , 6,41 (1H, d, J=l,9) , 6, 95 (1H, - d, r J = 8,2) , 7,09 (1H, dd, J= = 8,3, 2,0) f 7, 24 (1H, dd, J= :8,5, 1, , 6) , 7, 32- 7,39 (3H, m) , 7, 64 (1H, s) r 11 ,06 (1H, s) , 12 ,07 (1H , s) • Mas sa: 377 (M+) EXP . 232 1H-RMN (CDCI3) : 0 , 97 -1,28 (5H, m) , 1, 66- 1,79 (6H, m) , 2, 65 (2H, t , J=7,4), 2, , 94 (2H, t, J=7 , 8) , 3, 68 (3H, s) , 3, , 72 (2H, d , J=6,0), 3 , 82 (3H, s) , 6, 50 (1H, dd, J= =3,0, 0 , 8) , 6, 89 (1H, d , J=8, 5) , 7 , 05 -7,10 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J= 7 ,9, 7,6) , 441 7,33 (1Η, d, J=8, 5) , 7,44 (1H, dd, J=8,6, 1,4), 7,77 (1H, dd, J=l,7, 0,5).
Massa: 405 (M+) EXP. 233 1H-RMN (DMSO- de) : : 0,97-1,20 (5H , m) , 1, 62-1, . 72 (6H f m) , 2 ,54 (2H, t, J=8, 0) , 2,80 (2H, t, J=7( 5) , 3, 73 (2H, d, J=6, 0), 3,80 (3H, s), 6, 41 (1H, d, J=3, 0), 6, 95 (1H , d , J= =8, 2) , 7 ,10 (1H, d, J=8,2) , 7,17 (1H, s ), 7 ,29- 7,32 (2H, m) , 7, 42 (1H, d, J=8, 5), 7,65 (1H , s), 12,09 (1H, r S) • Massa: 391 (M l+) EXP . 234 1H-RMN (CDC13) : 0, 83-1,34 (4H, m) , 1,52-1, 74 (4H, m) , 2 ,27 (1H, qu, J=7 ,3) , 2,66 (2 H, t, J=7 , 9) , 2,94 (2H, t, J=7, 7) , 3,68 (3H, s), 3, 81 (2H, d, J=7, D , 3,82 (3H, s) , 6, 50 (1H, d, J=3, 0), 6,89 (1H , d, J=8,5) , 7, 05-' 7,12 (2H, m) , 7, 23 (1H, d, J=l, 9), 7,32 (1H , d, J=8,5) , 7, 45 (1H, dd, J=8 ,8, 0, 9) , 7 , 77 (1H, d, J=0,8).
Massa: 391 (M+) EXP. 235 1H-RMN (DMSO-de) : 1,18-1,69 (8H, m) , 2,18 (1H, qu, J=7,l), 2,53 (2H, t, J=7, 5) , 2,80 (2H , t, J=7, 4), 3, 80 (3H, s) , 3,81 (2H, d, J =4,! 9) , 6,41 (1H, d, , J=3 ,3) , 6, 97 (1H, d, J=8 , 5) , 7,10 (1H, dd , J= :8, 0, 2,2) , 7,18 (1H, d, J = 1,9) , 7 ,31- 7,35 (2H, m) , 7 , 43 (1H, r d r J=9,3), 7, 65 (1H, s), 11,99 (1H , s) Massa: (LCMS) 378 (M++1) EXP . 236 1H-RMN (DMSO- d6) : 1, 19-1,32 (2H, m) , 1, 37 (3H, t, J= 7 ,3) , 1,42 -1,54 (4H :, rn) , 1, 62-1,73 (2H, m) , 2,18 (1H, qu, J=7 ,3) , 2,53 (2H, t, J= 7,2) , 2, 80 (2H, t, J= 7,2 ) , 3, 81 (2H, d, J=6, 6) , 4, 22 (2H, q, J=7, 3) , 6, 42 (1H, . d, J =3,3) , 6 ,97 (1H, d, J =8,5) , 7, .10 (1H, dd, J=8 ,2, 2 ,2) , 7,18 (1H, d, J=2 , 4) , 7,31 (1H, dd, J=8 ,6, 1,5), 7, 38 (1H, d , J=3, 0) , 7 ', 46 (1H r d, J=8, 5) , 7, 66 (1H, s) , 12,21 (1H, br -s) . 442
Massa: 391 (M+) EXP. 237 1H-RMN (CDC13) : 1, 20-1,34 (3H, m), 1,56 (6H, d, J= = 6,9), 1, 50- 1,79 (5H, m) , 2,28 (1H, qu, J=7, 5) , 2,67 (2H, t, J= 8,4), 2, 93 (2H, t, J=7,8), 3 ,68 (3H, s) , 3,81 (2 H, d, J: = 6,9) , 4,70 (1H, qu, J=6, 7 ) , 6,53 (1H, d, J= = 3,3) , 6,89 (1H, d, J = 8, 2) , 7, 08 (1H, dd, J=8,4, 2 ,3) , 7 , 22-7 ,26 (2H, m) , 7, 31 (1H, d, J= 8,8) , 7,44 (1H, dd, J=8 r 5, 1, 6) , 7 ,78 (1H , s) . Massa: 419 (M+) EXP. 238 1H-RMN (DMSO-de) : 1, 15- -1,30 (3H, m) , 1 ., 47 (6H, d, J= 6,6), 1,48 -1,69 (5H, m) , 2,19 (1H, qu, J= = 7,1), 2,53 (2H, t, J= 7,3), 2,80 (2H, t, J=' 7,5) , 3, 81 (2H, d, J= =6,6) , 4,77 (1H, qu, J=6, 4), 6,45 (1H, d, J: =2,8), r 6, 97 (1H, d, J= = 8, 5) , 7, 09 (1H, dd, J= 8,3 , 2,2), 7, 18 (1H, d, J=1 , 9) , 7,30 (1H, dd, J: =8,8, 0,9) , 7,48-7,51 (2H, m) , 7,66 (1H, s), 12,04 (1H, s) . Massa: 405 (M+) EXP . 239 1H-RMN (CDCI3) : 0, 95 (3H, t, J=7, 4) , 1,24-1,55 (8H :, m) , 1, 74- 1,87 (4H, m) , 2,28 (1H, qu, J=7,3) , 2,66 (2H, t, J=7,4), 2, 94 (2H, t, J=8,0), 3 ,68 (3H, s) , 3,81 (2 H, d, J: = 6,9) , 4,14 (2H, t, J=7,1) , 6,49 (1H, d, J= 3,0), ( 5,89 (1H, d, J: = 8,2) , 7, 08 (2H, dd, J=8,3, 2, 4), 7, 24 : (1H, d, J = 2,5) , 7, 34 (1H [, d, J=8, 5), 7,43 (1H, dd, J =8,5, 1,6) , 7,77 (1H, < 4, J= 0, 8) . Massa: 433 (M+) EXP . 240 1H-RMN (DMSO-de) : 0, 89 (3H, t, J= = 7,3) , 1,25-1,53 (8H, m) , 1,66 -1,78 (4H, m) , 2,18 (1H, qu, J= = 7,1) , 2,53 (2H, t, J= 7, 5) , 2,80 (2H, t, J= 7,2) , 3, 81 (2H, d, J: = 6,3) , 4, 18 (2H , t, J=6, 8), 6,42 (1H, d, J: =2,7), , 6,96 (1H, d, J= = 7, 9) , 7,10 (1H, dd, J= 8,0 , 2,2), 7, 18 (1H, d, J=2 , 8) , 7,30 (1H, dd, J: =9,3, 2,2) , 7,36 (1H, d , J=2, 8), 7 ,45 (1H [, d, J= 8, 5 ) , 7, 65 (1H , s) , 11, 94 (1H, s) . 443
Massa: 419 (M+) EXP. 241 1H-RMN (CDC13) : 1 , 23-1 ,31 (5H, m) , 1, 74-2,05 (9H, m) , 2 , 17- 2,30 (3H, m) , 2, 63 (2H, t, J=7, 9), 2, 94 (2H, t, J = 7, 9) , 3,68 (3H, s) , 3 ,81 (2H , d, J= 6, 9 ) , 4, , 81 (1H :, qu, J = 7, 1) , 6 ,51 (1H, O 00 II •"O Ί3 6,89 (1H, d, J = 8,5) , 7, 07 (1H, dd, J= = 8, 2, 2 , 5) , 7,22 (2H, dd, J=8 ,9, 2 , 8) , 7,38- -7,45 (2H, m), 7, 78 (1H, s; ) . Massa: 445 (M+) EXP . 242 1H-RMN (DMSO-de) : 1,24- -1,89 (14H [, m) f 2,15-2,: 21 (3H, m) , 2,52 (2H, t, J = 7,1) , 2,79 (2H, t, J=7, D , , 3,81 (2H, d, J=6 , 6 ) , 4,90 (1H, qu, J= -7,1) , 6, 44 (1H, d, J=2,7) , 6, 97 (1H, d, J=8, 5) , 7, 10 (1H, dd, J=8, 5, 2, 2) , 7, 17 (1H, d, J =2, 8) , 7,31 (1H, dd, J=8,5, 2,3) , 7, 45 (1H, d, J=3,3) , 7, 50 (1H, d, J=8, 8) , 7, 66 (1H, s) , 12, 04 : OH, s) . Massa: 431 (M+) EXP. 243 1H-RMN (DMSO-de) : 1,23- -1,32 (2H, m) , 1 ,45-1,57 (4H , m) , 1 ,63- 1,72 (2H, m) , 2,19 (1H , qu, . J= 7, r 4 ) , 2, 53 (2H, t, J = 7, 6), 2, 80 (2H, t, J =7,4), 3,73 (2H, t, J=5, 2), , 3,81 (2H, d, J=6 ,8) , 4,22 (2H, t, J=5 , 6) , 4,89 (1H, br- -s) , 6, 41 (1H, d, J=3 ,3) , 6,96 (1H, d, J=8, 2), 7,09 (1H, dd, J= 8,2, 1,! 9), 7 , 18 (1H , d, J=l, 9) , 7, 24-7,39 (2H, m) , 7,46 (1H, , d J=8,8), 7, 66 (1H, s) , 12, 07 (1H, br-s) .
Massa: 407 (M+) EXP. Int. 58 1H-RMN (CDCI3) : -0,11 (6H, s) , 0,81 (9H, s) , 2,64 (2H, t, u, II ^1 9) , 2, 94 (2H , t, J= 7,9) , 3, 68 l (3H , s) , 3 ,82 (3H, s 1) , 6, . 48 (1H, d, J =3, 2) , 6,84 (1H, d, J= = 8, 2) , 7, 01 (1H, dd, J=8, 0, 2,2) , 7 , 05 (1H, d, J=3, 0) , 7,20 (1H, d, J=2 ,4), 7,31 (1H, d, U, II co 5) , 7, 38 (1H , dd, J = 8,5 , 1, 6) , 7,' 73 (1H, t, J=0,7) e
Massa: (LCMS) 424 (M++l) EXP. Int. 59 444 1H-RMN (CDC13 ) : 2, 64 (2H , t, J=7, 8) , 2, 93 (2 H, t, J=7, 9) , 3,67 (3H, s) , 3,85 (3H, s) , 5,35 (1H, s) , 6, 53 (1H, d, J=3 ,3), 6,93 (1H, d, J=8 ,2), 7,08 (1H, dd, J= 8, 5, 2,3), 7 ,11- 7,14 (2H, m) , 7,26 -7,28 (1H, m) , 7,45 (1H, d, J=9, 0) , 7,68 (1H , d, J=l, 6) . Massa: (LCMS) 310 (M++1) EXP . 244 1H-RMN (CDCI3 ) : 2, 66 (2H , t, J=7, 9) , 2, 96 (2 H, t, J=7, 8) , 3,68 (3H, s) , 3,83 (3H, s), 5,13 (2H, s) , 6, 51 (1H, dd, , J= 3, 0, 0,8) , 6,95 (1H, d J=8, 5) , ' 7,07-7, 12 (2H, m) , 7, 15-7 ,19 (2H, m) , 7, 26 (1H, r d, J=3,0), 7 ,32-7,37 (2H, m) , 7, 43 (1H, m) , 7,49 (1H, dd, J=8, ,5, 1,6), 7 ,82 (1H , dd, J=l, 6, 0 , 8) . Massa: (LCMS) 434 (M++1) EXP . 245 1H-RMN (DMSO- dg) : 2,54 (2H, t, J= 7 , 4) , 2, 82 (2H, t, J= 7 ,5) , 3,79 (3H, s) , 5,11 (2H, s) , 6,40 (1H, d, J=3, 0), 7, 08 (1H , d, J=8, 2) , 7 ,15 (1H, dd, J= = 8, 5, 2,2), 7,22 (1H, d, J = 2,2), 7 , 26- 7,37 (4H, m) , 7,42 (1H, d, J =8,5), 7,47 (2H, dd, J=8, 6, 1 ,3) , 7,69 (1H, d, J=1, ' 4), 12, 11 (1H, br- s) . Massa: 419 (M + ) EXP . 246 1H-RMN (DMSO- d6) : 1,37 (3H, t, J= = 7,1) , 1, 53-1, 68 (6H, m) , 1,75 -1,77 (2H , m) , 2,55 (2H, t, J= 7,4) , 2,79 (2H , t, J= 7 ,4), 4,21 (2H, q, J=7, D, 4, 75 (1H, m), 6, 42 (1H, d, J=3, 3) , 6,96 (1H, d, J=8, 2), 7, 09 (1H, dd, J: = 8,3, 2,3) , 7 , 17 (1H, d, J=2, 4) , 7 ,27 (1H, dd, J =8,4, 1,5) , 7, 38 (1H, d, J=3, 0) , 7, 46 (1H, d, J= = 8,5), 1, ,61 (1H, m) , 12,08 (1H, br-s ) · Massa: 377 (M + ) EXP . Int . 60 1H-RMN (CDCI3) : - 0,11 (6H, s) , 0, 80 (9H, s) , 1 48 (3H, • t, J=7, 3) , 2 ,64 (2H, t, J= = 7, 9) , 2,94 (2H, t, J= = 7,9), 3 ,67 (3H, s) , 4,20 (2H, q, J=7, 4) 1 , 6, 48 (1H r J=3,2), ( 5, 84 (1H , d, J=8, 2) , 7 ,00 (1H, dd, J =8,3, 2,2) , 7, 12 (1H, d, J=3, 3) , 7, 21 445 (1Η, d, J=2,2) , 7,33 (1H, d, J=8,2), 7,37 (1H, dd, J=8,6, 1,5) , 7,73 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 438 (M++l) EXP. Int. 61 1H-RMN (DMSO-de) : 1,50 (3H , t, J=7, 4), 2, 64 (2H, t , J= 7,8) , 2,93 (2H, t, . J=7, 8), 3,67 (3H, s) , 4, 23 (2 H, q, J=7 ,4) , 5,36 (1H, s) , 6,54 (1H , d, J=3, 2) , 6 , 93 (1H, d , J= :8, 2 ) , 7, 08 (1H, dd, J=£ i,3, 2, 2) , 7,12 (1H r d r J=2, 2) , 7, 20 (1H, d , J= 3, 0) , 7,23- 7, 27 (1H, m) , r 7,47 (1H, d, J=8, 5) , 7, 68 (1H, d, J=0, ,8) . Mas sa : (LCMS) 324 (M+ +1) EXP . 247 1H-RMN (CDC13) : 1 ,19-1,28 (4H, m) , 1,41- 1,55 (2H, m) , 1, 49 (3H, t, J=7,4), : 1,63-1,67 (2H, m) , 1, 81- 1,86 (2H, m) , 2,64 (2H, t, J=7, 7) 1 , 2 ,94 (2H, t, J= 7,9) , 3, 68 (3H V S) , 4, 09 -4,14 (1H, m) , 4, 20 (2H , q, 0" 7, 2) , 6 , 51 (1H, d , J= :3, 0) , 6, 92 (1H, d, J= =8, 2) , 7, 06 (1H, dd, J=8,0 , 2, 3) , 7, 12 (1H, d , J= 3,3), 7,23 (1H, d, J=2,2) , 7,34 (1H, d , J= =8, 5) , 7, 46 (1H, dd, J=8,8 f 1,5), £ ',77 (1H, d, J=l, 6) • Mas sa : (LCMS) 406 (M++1) EXP. 248 1H-RMN (DMSO- d6) : 1, ,14-1,40 (6H, m) , 1, 38 (3H, t, J=7, 3) , 1,57 -1, 63 (2H [, m) r 1, 73-1,82 (2H, m) f 2,53 (2H, t, J=7, 4) , 2,79 (2H, t, J=7, 6), 4,22 (3H, m), 6, 43 (1H, d, J =2, 7) , 6 ,98 (1H, d r J=8, 5) , 7, 08 (1H, dd, J = 8, 3, 2,3) , 7, 17 (1H, d, J=2, 2) , 7 ,32 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7, 38 (1H, d, J =3, 0) , 7 , 46 (1H, d, j= =8,5), 7, , 65 (1H, d, J=l, 6) , 12, 0 6 (1H, br -s) e
Massa: 391 (M+) EXP. 249 1H-RMN (CDCI3) : 1, 50 (3H, t, <q 11 <1 , 3) , 2, 65 (2 H, t, J=7, 8) , 2,96 (2H, t f J=7,8) , 3 ,68 (3H, s) , 4 , 21 (2 H, q, J= = 7,1), 5,14 (2H, s) , 6, 52 (1H, d, J=2,4), 6, 94 (1H, d, J= = 8,2) , 7,0 9 (1H, dd, <q 11 co 0, 2 , 4) , 7 ,08 -7,19 (3H, m) , 7, 27 (1H , m) , 7,32-7,39 (2H, m) , 7, 43 -7,49 (2H, , m), 7, 82 (1H, s) e 446
Massa: (LCMS) 448 (M++l) EXP. 250 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,50 (3H, t, J=7,l), 2,53 (2H, t, J=7,7), 2.81 (2H, t, J=7,9) , 4,21 (2H, q, J=7,0), 5,12 (2H, s), 6,41 (1H, d, J=2, 7) , 7,07 (1H, d, J=8,0), 7,11-7,16 (1H, m) , 7,21-7,22 (1H, m) , 7,28-7,38 (4H, m) , 7,44-7,51 (3H, m) , 7,69 (1H, m) , 12,04 (1H, br-s).
Massa: 433 (M+) EXP. 251 1H-RMN (CDC13) : 0,81-1,36 (2H, m) , 1,45-1,60 (4H, m) , 1,70- 1,84 (2H, m), 2,27 (1H, qu, J=7,6), 2,33 (3H, s), 2,60-2,70 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6,9) , 6,82 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8,2), 7,08 (1H, d, J=8,0), 7,24-7,29 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=8,5), 7,75 (1H, s).
Massa: 405 (M+) EXP. 252 1H-RMN (DMSO-de) : 1, 26-1,76 (8H, m) , 2,17 (1H, qu, J=7,l), 2,25 (3H, s), 2,53 (2H, t, J=7, 6) , 2, 80 (2 H, t, J=7,4), 3,73 (3H, s) , 3,81 (2H, d, J=6, 3) , 6,97 (1H, d, J=8, 5), 7,07-7,11 (2H, m) , 7,2 0 (1H, d, J=8,8 ) , 7,30 (1H, , dd, 8, 1, 1,D, 7,37 (1H, d, J=8,8) , 7,64 (1H, d, J=0, 8) , 11, 93 (1H, s) .
Massa: 391 (M+) EXP. 253 1H-RMN (CDCI3) : 1, 26-1 ,77 (8H, m) , 2 , 26 (1H , qu, J= 7,3), 2,66 (2H, t, J= = 7,1), 2 , 95 (2H, t, J=7, 8) , 3, 69 (3H, s), 3,82 (2H, II '"O Ί3 9) , 6,90 (1H, d, J=8, 2) , 7, 11 (1H, dd, J=8, 3, 2,6), 7,43 (1H, d, J=8, 5) , 7,56 (1H , dd r J=8, 7, 1, 5) , 7,85 (1H, d, O 00 II •"D 8 ,04 (1H r d r J=4,l), 8, 45 (1H, £ 3) , 8 ,94 (1H, s), 10,07 (1H, s)
Massa: (LCMS) 406 (M++l) EXP. 254 447 1H-RMN (DMSO- -d6) : 1, 15- -1,71 (8 H, m) , 2,17 (1H f qu, J=7, - 7) 2,54 (2H, t , J= 7,7), 2, 81 (2H, t, J=7, 7), 3, 82 (2H, d J=6, 6) , 6, 99 (1H, d, J= 8,2) , 7,13- 7,18 (2H, m) , 7 ,40 (1H, dd J=8, 5, 2,2) , 7,51 (1H, d, J= = 8,5) , 8, 24 (1H , s) , ( 3, 28 (1H, d J=3, 0) 9 , J r 95 (1H, s) , 12,07 (1H, br - s ) , 12, 12 (1H( . br· -S) . Mas sa: 392 (M++1) EXP . 255 1H-RMN (DMSO- -d6) : 1, 24- -1,72 (8H, m) , 2,19 (1H f qu, J=7, - 3) 2,54 (2H, t , J= 7,4), 2, 82 (2 H, t, J=7, 6), 3, 82 (2 H, d J=6, 6) , 3, 92 (3H, s) , 7 ,00 (1H, d, J=8, 5) , 7, 15- -7 ,19 (2H, m) 7,47 (1H, d , J= 8,8) , 7, 59 (1H, d, J=4, 4) , 8, 26 (2H, d J=4, 4) , 9, 91 (1H, s) .
Massa: 406 (M++l) EXP. 256 1H-RMN (CDC13) : 0, 82-0,96 (1H, m) , 1,22-1,32 (2H, m) , 1,46- 1,78 (5H, m) , 2,26 (1H, qu, J=7, 7) , 2,57 (3H, s) , 2,65 (2H, t, J=7, 7), 2,94 (2H, t, J=7,8), 3,69 (3H, s) , 3,81 (2H, d, NO II •"D 9) , 6,90 (1H r d, II co INJ 7,11 (1H , dd, J = 8, 2, 2, 2), 7, 24- 7,26 (1H, m) , 7, 40 (1H, d, J= = 8, 5) , 7, .54 (1H , d. , J=8 ,0) , 7,87 (1H, d, J=2,7) f 8, 49 (2H, s) . Mas sa: (LCMS) 420 (M4 + 1) EXP . 257 1H-RMN (DMSO-d 6 ) • 1, 15-1,70 (8H, m) , 2,18 (1H , qu, , J= = 7,7) , 2,46 (3H, s), 2, 53 (2H, t, J= = 7, 7) , 2, .82 (2 H , t , J=7 ,7) , 3,80 (2H, d, J=6,1) f 6, 97 (1H, d, J=8, 0) , 7,09-7 ,15 (2H, m) , 7,35 (1H, d, J=8,2) r 7, 44 (1H, d, J=8,2), CO INJ ON 1 CO 30 (3H, m) , 11,97 (1H, s).
Massa: 406 (M++l) EXP. 258 1H-RMN (CDCI3) : 1,22-1,36 (3H, m) , 1,52-1,76 (5H, m) , (1H, qu. , J=7,4), 2,64 (2H, t, J=7,8), , 2, 65 (3H, s) , 2,67 (3H, s) , 2,95 (2 H, t, J=7,6), 3,68 (3H, s) , 3,82 (2H, d, J=6,6) , 6,91 (1H, d, J=8,5) , 7,11 (1H, d, J=10,16), 7,23 (1H, 448 s), 7,36 (1H, d, J=8, 5) , 7,55 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,84 (1H, s), 9,05 (1H, s).
Massa: 434 (M++l) EXP. 259 1H-RMN (DMSO-de) : 1,25-1,71 (8H, m) , 2,19 (1H, qu, J=7,2), 2,52 (2H, t, J=7, 4) , 2,59 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=7,7), 3,30 (3H, s), 3, 83 (2H, d, II l 0 0 (1H, m) , 7, 10-7,16 (1H, m), 7, 22 (1H, d, J=2,2) , 7,38-7,47 (2H, m) , 7,81 (1H, s), 8,00- 8,08 (1H, m) , 11,42 (1H, s).
Massa: 420 (M++l) EXP. 260 1H-RMN (CDC13) : 1,04-1,16 (2H, m) , 1,33-1,46 (4H, m) , 1,51- 1,61 (2H, m) , 2,10 (1H, qu, J=7,5), 2,65 (2H, t, J=7,8), 2,93 (2H, t, J=7,8), 3,58 (2H, d, J=6,8), 3,68 (3H, s), 6,58 (1H, br-s), 6,87 (1H, dd, J=ll,5, 1,9), 7,00 (1H, d, J=1,0), 7,22- 7,25 (1H, m) , 7,42 (2H, s), 7,78 (1H, d, J=0,8), 8,22 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 396 (M++l) EXP. 261 -RMN (DMSO- -d6) : 1,05-1,19 (2H, m) , 1,32-1 ,41 (4H, m), 1, 45- 1, 55 (2H, m) , 2, •02 (1H, qu, J=7, 3), 2,5 7 ( 2H, t, J= 7, 6 ) , 2 , 82 (2H, t , J: = 7, 4) , 3,52 (2H, d, J= = 6,8) , 6,46 (1H, br-s), 7, 06- 7, 09 (2H, m) , 7, 26 (1H, dd, J=8, 3, 1 , 5) , 7, 36 (1H, t, J= =2, 7) , 7, 43 (1H, d, . J= =8,5), 7,68 (1H, s) , 11,13 (1H, br-s), 12 ,13 (1H, br-s) .
Massa: (LCMS) 382 (M++l) EXP . 262 1H-RMN (CDCI3) : 1, 05- -1,17 (2H, m) , 1,61 (2H, m) , 2,09 (1H, qu , J=7, 3), (2H, t, J=7,8) , 3, 39 (2H, d, J= 6,8) (1H, m), 7,13 (2H, d , J=l, 9) , 7 ,17 (1H, m), 7,41 (1H, s) , 7,79 (1H, s) , Massa: (LCMS) 412 (M++l) 1,34-1,41 (4H, m) , 1,51- 2, 64 (2H, t, J= 7,7) , 2,92 , 3,68 (3H, s), 6,57-6,59 (1H, d, J=2,2), 7,23-7,25 8,25 (1H, br-s). 449 ΕΧΡ. 263 1H-RMN (DMSO- -de) : 1 O co 1 1,16 (2H , m) , 1 , 30- -1,36 (4H, m) , : 1,44- 1,52 (2H , m) , 2, 01 (1H, r qu, J=7, 4) , 2, 57 (2H, t, J= = 7, 6), 2, 82 (2H, t, J=7, 4) , 3, 31 (2H, d, J=6, 8) , 6, 46 (1H, br- s) , 7, 20 (1H, d, J=l, 9) , 7, 26-7 ,29 (2H, m) , 7, 37 (1H, t, J= =2, 7) , 7,43 (1H, d, J=8, 2) , 7, 69 (1H, s) , 11, 14 (1H , br -s) r 12 , 14 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 398 (M++l) EXP. 264 1H-RMN (CDC13) : 0, 98-1,08 (2H, m) , 1,32-1,39 (4H, m) , 1,47- 1,56 (2H, m) , 2,03 (1H, qu, J=7,4), 2,68 (2H, t, J=7,4), 2,99 (2H, rt II = 7, 5) , 3, 43 (2H, d, J= 6,9) , 3, 69 (3H, s) , 6, 60 (1H, t, J =2,2) , 7,26- 7, 28 (1H, m) , 7, 38- 7,46 (3H, m) , 7, 50 (1H f d, <q 11 INJ 2) , 7, 80 (1H f s) , 8,28 (15 l, s) . Massa: 422 (M+) EXP . 265 1H-RMN (CDCI3) : 1, 03- 1,12 (2H f m) , 1,37-1,42 (4H, m) , 1 r 56- 1,63 (2H, m) , 2, 06 (1H, qu , J= = 7, D , 2, 63 ! (2H, t , J= :7, 8 ) , 2 , 87 (2H, t, J= :7, 9) , 3, 29 (2H, d, J= 5,8) , 3, 68 (3H, s) , 6, 57- 6 ,59 (2H, m) , 6 ,63 (1H, d, J=2, r 2 ) , 7 , 22 (1H, t, J=2 , 7) , 7, 37- 7 ,46 (2H, m) , 7 ,81 (1H, d, J=0, 8) , 8, 19 (1H, s) .
Massa: 392 (M+) EXP. 266 1H-RMN (DMSO-de) : 0,96-1,11 (2H, m) , 1,26-1,33 ( 4H, m) , 1,46- 1,55 (2H, m) , 2,03 (1H, qu, J=7,4), 2,49 (2H, t, J=7,2), 2,69 (2H, t, J=7, 4) , 3,17 (2H, d, J=6,9), 4,71 (2H, br-s), 6,40-6, 42 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=1,9) , 7,26 (1H, dd, J=8,2, 1,5), 7,32 (1H, t, J=2, 7) , 7,38 (1H, d, J=8,2), 7,61 (1H, s), 11,02 (1H, s), 12,03 (1H, s).
Massa: 3 78 (M+) EXP. 267 1H-RMN (CDCI3) : 0, 88-1,08 (2H, m) , 1,35-1,42 (4H, m) , 1,48- 1,58 (2H, m) , 2,03 (1H, qu, J=7,4), 2,68 (2H, t, J=7,7), 2,99 450 (2Η, t, J=7,5), 3,43 (2H, d, J=6,9), 3,69 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,53 (1H, dd, J=3,0, 0,5), 7,10 (1H, d, J=3,0), 7,37 (1H, d, J=8,5), 7,42-7,45 (2H, m), 7,49 (1H, d, J=2,2), 7,78 (1H, d, J=1,1) .
Massa: 436 (M+) EXP. 268 1H-RMN (CDC13) : 1, 05- -1,14 (2H, m) , 1,36-1 ,45 (4H, m) , 1 , 52- 1,64 (2H, m), 2,05 (1H, qu, J= n, 4) , 2, 60- 2,66 (2H , m) , 2,86 (2H, t , J = 7,8), 3,29 (2H, d, J= = 6,9) , 3, 68 (3H, s), 3, 82 (3H, s) , 3, 89 (2H, br-s) , 6, 50 (1H, dd, J=3, 0, 0, 5) , 6, 57 (1H r d r J=2,2) , 6 ,63 (1H, d, J=2, 2) , 7 , 06 (1H, d, J=3 ,3) , 7, 32 (1H, 00 II >u> Ί3 ,5), , 7,47 (1H, dd, J = 8,5, 1,6) , 7, 80 (1H, d, J=1 , 4)
Massa: 406 (M+) EXP. 269 1H-RMN (DMSO-de) : 0,99-1,11 (2H, m) , 1,30-1,34 (4H, m), 1,47- 1,54 (2H, m) , 2,03 (1H, qu, J=7,4), 2,47-2,52 (2H, m) , 2,69 (2H, t, J= = 7, 5) , 3 , 17 (2H, d, J= 6,9 ) , 3,80 (3H, s) r 4, 72 (2H, br-s) , 6,41-6, 42 (2H, m) , 6,52 (1H, d , J= 1, 9 ) , 7,: 30- -7,34 (2H, m) , 7 ,42 (1H, d, . J=8, 5) , 7 , 66 (1H, s), , 12,04 (1H, br -s) . Mas sa : 392 (M+ ) EXP . 270 1H-RMN (CDCI3) : 1 , 26- 1,35 (2H , m) , 1 , 46-1,59 (4H r m) , 1,68- 1,79 (2H, m) , 1, 97 (2H, qu, J=7,4), 2,26 (1H, qu , J= 7,6), 2,35 (2H, t, J=7, 4) , 2, 64 (2H , t, J=7,5), 3,66 (3H, s) , 3,81 (2H, d, J =6,8) , 6,78 > (1H , t, J=2, 2) , 6,90 (1H, d , J= 8,2) , 7,06 (1H, dd, j=e :, 2, 2,2), , 7, 20-7, 22 (2H, m) , 7,3 7- -7,45 (2H, m) , 7 ,80 (1H, s) , 8,15 (1H , br -s) . Mas sa : 391 (M+ ) EXP . 271 1H-RMN (CDCI3) : 1 , 23- 1,35 (2H , m) , 1 , 44-1,58 (4H r m) , 1,68- 1,79 (2H, m) , 1, 97 (2H, qu, J=7,4), 2,26 (1H, qu , J= 7, 6) , 2,39 (2H, t, J= 7, 4) , 2, 66 (2H, t, J= 7,4), 3, 81 (25 [, d, Ch II co 56-6 ,58 (1H , m) , 6,90 (1H, d, J=8,2), 7, .06 (1H , dd, 451
m) , 7,80 (1H J=8,2, 2,2), 7,19-7,22 (2H, m) , 7, 37-7,45 (2H, t, J=0,8), 8,13 (1H, br-s).
Massa: 377 (M+) EXP. 2 72 1H-RMN (CDC13) : 0, \—1 1 (77 (77 26 (5H , m) , 1, 62- 1,82 (6H, m) , 2, 22 (3H, s) , 2,37 (3H , s) , 2, 64 (2H, t, J= = 7, 7) , 2,94 (2H, r t , II 3, 68 (3H, s) , 3, 72 (2H, d, J= 6,3), 6, 88 (1H, d, Ch II co INJ 7,07 (1H, dd, J=8, 2, 2,5) , 7, . 24- -7,31 (3 H, m) , 7,67 (2H, br- -s) . Massa: 419 (M+ ) EXP. 2 73 1H-RMN (CDCI3) : 0, 98-1, 28 (5H , m) , 1, 67- 1,82 (6H, m) , 2, 22 (3H, s) , 2,36 (3H , s) , 2,69 (2H, t, J= = 7, 8) , 2,95 (2H, r t , J=7,7) , 3,72 (2H, d, J = 7, 1) , 6, 88 (1H, , d , J=8 ,2), 7,08 (1H, d d d II co ,2, 2,2), 7 ', 23- 7,31 (3H, m) , 7 , 66 (1H, s), 7,67 (1H, s) .
Massa: 405 (M+) EXP. 274 1H-RMN (CDCI3) : 0,81- 1,33 (5H, m) , 1,48-1, 76 (3H, m) , 2,27 (1H , qu , J=8,0), 2,33 (3 H, r s) , 2 , 64 (2H, t, J=8 , 2) , 2, 70 (3H, s) , 3,02 (2H, t , J=7 , 8) , 3,67 (3 H, r S) , 3, . 75 (3H, s) , 3, 81 (2H r d r J=6,3), 6, 83 (1H, m) , 6, . 88 (1H, d, J=8, . 2) , 7,04 (1H, d, J=8, 8), 7,21 (1H, t, J=2,5), 7, 42 (1H, dd, J=8 ,1, 2,2) , 7,75 (1H, d, J=0,8).
Massa: (LCMS) 420 (M++l) EXP. 275 1H-RMN (DMSO- d6) : 1,05-1 ,70 (8H, m) , 2, 17 (1H, qu, d 11 <1 6) , 2,25 (3H, s), 2,50 (3H, s) , 2 , 62 (2 H, t, J=7, 8) , 2,86 (2H, t, d II <1 7), 3,73 (3H, s) , 3, 82 (2H, , d, J= = 6,3) , 6 , 96 (1H, d, d II co 8), 7,06 (1H, dd, J= =8, 8, 2,2) , 7, 16 (1H, d, J=l, 9) , 7 , 28 (1H, d d d 11 co , 5, 2, 3) , 7, 37 (1H, , d, J= = 8, 5) , 7 , 65 (1H, d, J=0,8) , 12,00 (1H, s) . Massa: (LCMS) 406 (M++l) 452 ΕΧΡ. 2 76 1H-RMN (CDCI3) : 0 , 95- -1,25 (5H, m) , 1, 66-1,75 (6H, m) , 2,64 (2H, t, J=7,9) , 2 , 94 (2H, t, J= 7,8) , 3 ,67 (3H, s) , 3,72 (2H, d, J= =5,8), 6, 78 (1H, , d, J=2,2) , 6, 89 (1H, d, J=8, 2) , 7, 11 (1H, dd, J=8,8 , 2 ,2) , 7, 19 (1H, d, J = =2, 4), 7,48 -7,49 (2H, . m) , 7,63 (1H, d, J =2,; 2), 7, 72 (1H, s ) · Mas sa : (LCMS) 393 (M+ + 1) EXP . 277 1H-RMN (DMSO-de) : 0, 86 -1,23 (5H, m) , 1, 61-1,71 (6H, m) , 2 ,53 (2H, t, J=6,3), 2,80 (2H, t, J=7, D , 3,75 (2H, d, J=6 f 3), 6,96 -7,00 (2H, m) , 7, 25 (1H, dd, J=7, ( 5, 2,2), 7,20 (1H, r d, J=2, 2), 7,43 (1H, d f J=8, 8 , 2 ,2), 7,60 (1H, d, J=8, 8) , 1 , 72 (1H, d, J=1,9 ) , 8,00 (1H, d =2,2) , 12, ,06 (1H, br-s) • Massa: 3 78 (M+) EXP . 278 1H-RMN (CDCI3) : 0,98-1,28 (5H , m) , 1,63-1,79 (6H, m) , 2 , 15 (3H, s) , 2,39 (3H, s ) , 2, 64 (2H, t, J=7, 5) , 2,94 (2H( t, J=7, 8), 3,67 (3H, s) , 3, 72 (2H, d, J=6,0), 6, 88 (1H, d, J=8, 5), 7,10 (1H, dd - , J=8, 4 , 2 ,2), 7,21 (1H, d, J=2,5), 7 f 35- 7,36 (2H, m), 7,59 (1H , t, J=1 ,D · Massa: 420 (M+) EXP . 279 1H-RMN (DMSO-d6) : 0, 95 -1,23 (5H, m) , 1, 59-1,73 (6H, m) , 2 ,14 (3H, s) , 2,39 (3H, s ) , 2, 53 (2H, t, J=7, 5) , 2,80 (2H( t, J=7, 3), 3,75 (2H, d f J=7, D , 6, 97 (1H, d, J=8, 2) , 7 ,13 (1H, dd, J=8, 2, 2,0), 7, 20 (1H, d, J=2 , 2) , 7,31 (1H, dd , J= 8 ,5, 1,6) , 7,43 (1H, d, J= =8,5) , 7, .61 (1H, d, J= 1, 1), 12 ,09 (1H, s) .
Massa: 406 (M+) EXP. 280 1H-RMN (CDCI3) : 1,25-1,34 (2H, m) , 1,42-1,61 (4H, m) , 1,68- 1,79 (2H, m), 2,2 6 (1H, qu, 11 ^1 , 7) , 2,65 (2H, t, J=7,9), 2,95
(2H, t, J=7, 7) , 3,68 (3H, s), 3,86 (2H, d, J=3, 86) , 6,91 (1H 453 d, J=8,5), 7,13 (1H, dd, J=8,3, 2,4), 7,23 (1H, d, J=2,2), 7,35 (1H, d, J=5,2), 7,44 (1H, d, J=5,5), 7,55 (1H, dd, J=8,2, 1,7), 7,88 (1H, d, J=8,5), 7,98 (1H, d, J=l,3).
Massa: (LCMS) 395 (M++l) EXP. 281 1H-RMN (DMSO-de): 1,25-1,31 (2H, m) , 1,45-1,52 ( 4H, m) , 1,63- 1,71 (2H , m) , 2,19 (1H, qu, J= =7,7), 2, 54 (2H, t, J= = 7, CM 00 , 81 (2H, t, J=7, 7) , 3 ,84 (2H, d, r J=6, 8) , 7 , 02 (1H f d, J=8, 2), 7,17 (1H , dd, J=8, 6, 2,3), 7, 24 (1H , d, J=2, 2), 7, 46 (1H, d, J=5, 2) , 7,52 (1H, dd, J=8,2 f 1, 6) , 7,77 (1H, d, J= =5, 5) , 7 , 98 (1H, s) , 7, 99 (1H, d, J=8,5) r 12, 08 (1H, br-s ) ·
Massa: 380 (M+) EXP. 282 1H-RMN (CDC13) : 1, 23-1,32 (2H, m) , 1,44-1,63 (4H, m) , 1,68- 1,78 (2H, m) , 2,27 (1H, qu, J=7, 5) , 2,64 (2H, t , J = 7, 8), 2,85 (3H, s) , 2,94 (2 H, t, J=7, 7) , 3, 68 (3H, s) , 3, 83 (2H( . d, J=6, 8) , 6 ,92 (1H, d, J= 8, 2) , 7,: 14 (1H, dd, J= 8 ,4, 2, 2) , 7, 22 (1H, d, J=2, 4), 7,56 (1H, dd, = 8,2, 1,6), 7, 81 (1H, d, J=8, 2) , 8 , 09 (1H, d, J=1 6) . Massa: (LCMS) 410 (M++1) EXP . 283 1H-RMN (DMSO-de): 1,24-1 ,31 (2H, m) , 1,42-1,53 ( 4H , m) , 1 ,64- 1,72 (2H, m) , 2,19 (1H, qu, J=7, 4), 2,54 (2H, t , J = 7, 4), 2, 81 (3H, s) , 2, 82 (2H, t, J = 7, 4; ) , 3 , 85 (2 H, d, J= 6 ,8) , 7 , 03 (1H, d, J=8,5) , 7, 18 (1H, dd, J= = 8,3, , 1 ,9), 7,25 (1H, d, J=2 , 2) , 7,54 (1H, dd, J=8,5, 1, 3) , 8,03 (2 H, dd, J= 4 ,! 5, 3,3), 12,07 (1H, s).
Massa: (LCMS) 396 (M++l) EXP. Int. 62 1H-RMN (DMSO-de): 7,23-7,30 (2H, m) , 7, 32-7,37 (1H, m) , 7,58 (2H, br-s), 7,82 (1H, s), 9,79 (1H, s) . EXP. Int. 63 454 1H-RMN (CDC13) : 5,44 (2H, br-s), 7,24 (1H, dd, J=8,4, 1,9), 7,44 (1H, d, J=8,2) , 7,67 (1H, d, J=l,9). EXP. 284 1H-RMN (CDCI3) : 1,24-1,31 (2H, m) , 1,47-1,59 (4H, m) , 1,67- 1,77 (2H, m) , 2,27 (1H, qu, J= 7, 4 ) , 2,63 (2H, t, q 11 8), 2, 93 (2H, t, J = 7, 8) , 3 ,68 (3H, s) , 3,82 (2 H, d, J= = 6, 8), 5 ,27 (2H, br-s ) t 6, 90 (1H, q q 11 co ,2) , 7,12 (1H, dd, J= = 8, 2, 2, 2) , 7, 20 (1H, d, J=2 ,4) , 7,34 (1H, dd, J=8,2, 1, 6) f 7,59 (1H, , d, II co 2) , 7 , 71 (1H, d, J=1 , 6) . Massa: (LCMS) 411 (M++1) EXP . 285 1H-RMN (DMSO-de) : 1,23-1,30 (2H, m) , 1,46-1,54 ( 4H, m) , 1,68-1,75 (2H, m) , 2,19 (1H, qu, J=7,4), 2,53 (2H, t, J=7,4), 2,80 (2H, t, J=7,3) , 3,82 (2H, d, J=6, 5) , 6,98 (1H, d, J=8,5), 7,12-7,17 (3H, m) , 7,48 (3H, m) , 7,65 (1H, d, J=7,9), 12,08 (1H, s).
Massa: (LCMS) 397 (M++l) EXP. Int. 64 1H-RMN (CDCI3) : 1,23 (3H, t, J=7,l), 1,25-1,34 (2H, m) , 1,50- 1,62 (4H, m), 1,71-1, 79 (2H, m), 2,28 (1H, qu, II INJ o (2H, t, J=7,7) , 2,91 (2H, t, J= 7,8), 3, 68 (2H, br-s), 3,79 (2H, d, J=6,9 ) , 4,13 (2H, q, J=7, D , 6, 72 (2H , d, J= 8,6 ) , 6,85 (1H, d, J=8,5 ) , 7,05 (1H , dd, J=8 ,2, 2, 2), 7,14 (1H, d, J=2,2) , 7,37 (2H, d, J=8,6).
Massa: 367 (M+) EXP. 286 1H-RMN (CDCI3) : 1,21-1,33 (2H, m) , 1,48-1,59 (4H, m) , 1,68- 1,78 (3H, m) , 2,26 (1H, qu, J=7,7), 2,64 (2H, t, J=7,7), 2,93 (2H, t, J=7, 7) , 3,68 (3H, s), 3,81 (2H, d, J=6,8), 5,29 (2H, br-s), 6,89 (1H, d, J=8,2), 7,10 (1H, dd, J=8, 3, 2,2), 7,19 (1H, d, J=2,2) , 7,49 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,56 (1H, d, J=8,5), 7, 79 (1H, d, J=l,3) .
Massa: (LCMS) 425 (M++l) 455 ΕΧΡ. 2 87 1H-RMN (DMSO-de) : 1,22-1,34 (2H, m) , 1 ,47- 1,54 (4H, m) , 1 ,62- 1,74 (2H, m) , 2,20 (1H, qu, J= 7, - 4) , 2, 53 (2H, t ·, J= = 7,8) , 2, 79 (2H, t, J= 7, 5 ) , 3,82 (2H, d, J=6, 5) , 6, 97 (1H, d, J=8 , 5) , 7,11 (1H, dd, J= 8,4, 2,0), 7,18 (1H, dd, , J=2 ,2) , 7, 31- 7,38 (2H, m), 7,49 (2H , s), 7,77 (1H, d, J= 1, D , 12, 04 (1H, s) • Mas sa : (LCMS) 397 (M++1) EXP . Int. 65 1H-RMN (CDCI3) : 0 ,95-1,35 (5H, m) , 1 ,54- 1,83 (6H, m) , 2,62 (2H, t, J=7,4), 2 ,91 (2H, t, J= : 7,4 ) f 3, 67 (3H, s) , 3, 71 (2H, d, J= =6,0), 6,71 ( :2H, m) , 6 , 84 (1H, d, . J= 8,2) , 7,04 (1H, dd, CM 00 II >~0 , 2,2), 7,12 (1H, d, J = 2,2) , 7, 36 (2H , m) . Mas sa : 367 (M+) EXP . 288 1H-RMN (CDCI3) : 0 ,94-1,28 (5H, m) , 1 ,63- 1,76 (6H, • m) , 2,64 (2H, t, J=7,6), 2 ,93 (2H, t, J= = 7,7) r 3, 68 (3H, s) , 3, 72 (2H, d, J= =5,8), 5,3 6 (2H, br-s) , 6, 88 1 ;ih , d, J=8 , 5) , 7,10 (1H, dd, J=8, 4, 2,3), 7,19 (1H, d, J=2, 2) , 7, 48 (1H, dd, J= 8,3, 1,7), 7,56 (1H, d. , J=8, 2) , 7,78 (1H, d , J= 1,3) . Mas sa : (LCMS) 425 (M+ +1) EXP . 289 1H-RMN (DMSO-de) : 0,99-1,24 (5H, , m) , 1, 57- -1, 72 (6H , m) , 2,52 (2H, t, J=7,6) , 2,79 (2H, t, J=7, 6) , - 3, 75 (2H, d, J=5 , 7), 6,95 (1H, d, J=8, 5), 7,11 (1H, dd, J= 8, 5, 2, 2) , 7, 18 (1H , d, J=2,5), 7,33 (2H, s), 7,49 (2H, s) , 7 ,77 (1H, s) , 12, 02 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 411 (M++l) EXP. Int. 66 1H-RMN (CDC13) : 0,95 (3H, t, J=7,3), 1,23 (3H, t, J=7,l), 1,41
(2H, m) , 1,69 (2H, m) , 2,26 (2H, t, J=7, 6) , 2,91 (2H, t, <q 11 <1 8) , 3,68 (2H, br-s), 3,91 (2H, t, J=6,4), 4,12 (2H, q, <q 11 <1 D , 6,72 (2H, d, J=8,5), 6,86 (1H, dd, J=8,5), 7,05 (1H d, J=8,5, 2,4), 7,13 (1H, d, J=2,2), 7,36 (2H, d, J=8,6). 456
Massa: 341 (M+) EXP. 290 1H-RMN (CDC13) : 0,90 (3H, t, J=7,3), 1,23 (3H, t, J=7,l), 1,40 (2H, . m) , 1,63 -1,72 (2H, m) , 2,62 (2H, t , J= = 7, 4) , 2 ,93 (2H , t, r- II •"D 8) , 3,93 (2H, t, J = 6,4) , 4,13 (2H, q, J= = 7, D , 5, 32 (2 H, br-s 3) , 6,90 (1H, d, J= 8,2) , 7,11 (1H, dd, J= = 8, 3, 2, 2) , 7,19 (1H, d, , J=2, 5) , 7, 48 (1H, dd, J=8,5, 1, 8) f 7, 56 (1H, d, <d II co 5) , 7, 70 (1H, d, J= 1, 6) .
Massa: 399 (M++l) EXP. 291 1H-RMN (DMSO-de) : 0,87 (3H, t, J=7,3), 1,37 (2H, m) , 1,61 (2H, qu, J=6, 6) , 2,52 (2H, t, J=7,7), 2,79 (2H, t, J=7, 4) , 3,93 (2H, t, J=6,3) , 6,98 (1H, d, J=8,2), 7,11 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 7,17 (1H, d, J=2, 2) , 7,30-7,37 (2H, m) , 7,48 (2H, s), 7,75 (1H, t, J=0,7), 12,05 (1H, s). 3Massa: 71 (M++l) EXP. Int. 67 1H-RMN (CDCI3) : 1,17-1,31 (1H, m) , 1,23 (3H, t, J=6,3), 1,53- 1.80 (9H, m) , 2,61 (2H, t, J=7,5), 2,91 (2H, t, J=7,8), 4,13 (2H, q, J=7, 1) , 4,67 (1H, qu, J=3, 8) , 6,71 (2H, d, J=8,5), 6,85 (1H, d, J=8, 2) , 7,03 (1H, dd, J=8, 2, 2,3), 7,13 (1H, d, J=2,2) , 7,34 (2H, d, J=8,5).
Massa: 353 (M+) EXP. 292 1H-RMN (CDCI3) : 1,23 (3H, t, J=7, 2), 1,48-1, 70 (5H, m) , 1,76- 1.81 (3H, m) , 2,62 (2H, t, J=7,9), 2,93 (2H, t, J=7,8), 4,13 (2H, q, J=7, 1) , 4,70 (1H, qu, J=4,2), 5,21 (2H, br-s), 6,90 (1H, d, J=8,2) , 7,09 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,18 (1H, d, J=2,2) , 7,47 (1H, dd, J=8,2, 1,8), 7,55 (1H, d, J=8,2), 7,75 (1H, d, J=1,6).
Massa: 411 (M++l) EXP. 293 457 1H-RMN (DMSO-de) : 1, 53-1,80 (8H, m) , 2,53 (2H, t, J=7, 7) , 2,79 (2H, t, J=7,3), 4,76 (1H, qu, J=2,5), 6, 97 (1H, d, J=8, 5) , 7,10 (1H, dd, J=8,2, 2, 0) , 7,17 (1H, d, J=2,2 ) , 7,30-7,36 (2H, m), 7,48 (2H, s), 7, 72 (1H, s), 12, 07 (1H, s) .
Massa: 383 (M++l) EXP. Int. 68 1H-RMN (CDCI3) : 1 , 23 (3H, s] ), 1,26 -1,53 (6H, m) , 1, 64- 1,83 (4H, m) , 2,61 (2H , t, J=7, 5) , 2,91 (2 H, t, J=7, 4) , 3,68 (2H, br-s), 4, 08-4 ,16 (3H, m) , 6, 71 (2 H, d, J= 8,5 ) , 6, 8 7 (1H , d, Ch II co INJ 7,02 (1H, dd, J=8, 5, 2,3) , 7, 13 (1H, d, . J= =2,5) , 7,37 (2H, d, J=8,5).
Massa: 367 (M+) EXP. 294 1H-RMN (CDC13) : 1,23 (3H, t, J=7,l), 1,26-1,53 (6H, m) , 1,62- 1,85 (4H, m) , 2,62 (2H, t, J=7, 7), 2,93 (2H, t, J=7,8), 4,13 (3H, q, J=7, 2) , 5,24 (2H, s), 6,91 (1H, d, J=8,2), 7,08 (1H, dd, J=8,3, 2,2), 7,19 (1H, d, J=2,2), 7,49-7,57 (2H, m), 7,79 (1H, d, J=l,1).
Massa: 425 (M++l) EXP. 295 1H-RMN (DMSO -d6) : 1,15-1,42 (6H, m) , 1,54-1,81 (4H, m), 2,53 (2H, t, J=7, 4) , 2,80 (2H, t, J= 7 ,7), 4,26 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=8,5) , 7,09 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 7,18 (1H, d, J=2,2), 7,33 (1H, d, J=8, 2) , 7,39 (1H, dd, J=8,5, 1,5), 7,48 (2H, br- s), 7,77 (1H, d, J=1,6), 12,05 (1H, s).
Massa: 397 (M++l) EXP. Int. 69 1H-RMN (CDCI3) : 1,23 (3H, t, J=7,l), 1,20-1,33 (2H, m) , 1,48- 1, 59 (4H, m) , 1,70-1, 79 (2H, m) , 2 , 28 (1H, qu, J = 7, 4) , 2 , 62 (2H, t, J = 7, 7), 2,93 (2H, t, J=7, 7) , 3,16 (3H, d, J=4, 6), 3, 83 (2H, d, J=6,8), 4,13 (2H, q, J= 7 ,1), 6,12 (1H , br- s) , 6, 90 (1H, d, J=8,9) , 7,12-7,16 (2H, m) , 7,22 (2H, d, J=8, 5) , 7, 60 (2H, d, J=8,6), 7,77 (1H, br-s) 1 e 458
Massa: (LCMS) 441 (M++l) EXP. 296 1H-RMN (CDC13) : 1,23 (3H, t, J=7, D , 1, 21-1,34 (2H, m) , 1, 48- 1,59 (4H, m), 1,68-1 ,78 (2H , m), 2, , 26 (1H, qu, , J= 7, 6) , 2,62 (2H, t, J= = 7,4), 2,93 (2H , t, , J=7,8) , 3 ,12 (3H, s) , 3,81 (2H, d, J= 6,8) , 4,13 (2H, q, J=7, D, 5,51 ϊ (1H, br-s) , 6, 88 (1H, d, J=8,2), 7, 10 (1H, dd, , J= 8,3, 2, 2) , 7,20 (1H, d , J= 2,2) , 7, 48 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,55 (1H, d, J=8,2) , 7,79 (1H, d, \—1 II *~z> Mas sa : (LCMS) 439 (M+ + 1) EXP . 297 1H-RMN (DMSO-de) : 1,24-1, 32 (2H, m) , 1, 45-1,54 ( 4H, m) , 1,62- 1,73 (2H, m) , 2,20 (1H, qu, J=7, 4) , 2,52 (2H, t , J= : 7, 4 ) , 2, 79 (2H, t, J= = 7,5), 2,95 (3H , m) 1 , 3,82 (2 H , d, J=6 , 6) , 6,97 (1H, d, J= 8,2) , 7,11 (2H, dd, J=8 ,3, 2,0) , 7 ',38-7,41 (2H , m) , 7,78 (1H, d, J= 1,3), 7,94 (1H, d, J=4,6), 12 ,06 (1H, S) . Mas sa : (LCMS) 411 (M+ + 1) EXP . 298 1H-RMN (CDCI3) : 1,23 (3H, t, J=7, D , 1, 22-1,34 (2H, m) , 1, 45- 1,57 (4H, m), 1,67-1 ,78 (2H , m), 2, , 26 (1H, qu, , J= 7, 2) , 2,63 (2H, t, J =7,9), 2,95 (2H, t, J=7, 7) , 3,84 (2H, < d, J= 6,6), 4,13 (2H, q, J=7,1) , 6 , 92 (1H, d , J=8,5) , 7, 16 (1H, dd, J=8,3 , 2,3), 7,24 (1H, d , J= =2,5), 7 ,71 (1H, dd , J= 8,5, 1,6), 8,12-8,15 (2H, m), 8,99 (1H, s).
Massa: (LCMS) 410 (M++l) EXP. 299 1H-RMN (DMSO-de): 1,22-1,33 (2H, m) , 1,42-1,56 ( 4H, m) , 1,60-1,71 (2H, m), 2,19 (1H, qu, J=7,4), 2,54 (2H, t, J=7,4), 2,84 (2H, t, J=7,2) , 3,85 (2H, d, J=6, 5) , 7,04 (1H, d, J=8,4), 7,24 (1H, dd, J=7, 9, 2,1), 7,27 (1H, d, J=l,9), 7,69 (1H, dd, J=8,2, 1,3), 8,09 (1H, d, J=8,7), 8,26 (1H, s), 9,39 (1H, s), 12, 06 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 382 (M++l) 459 ΕΧΡ. 300 1H-RMN (CDCI3) : 1, 23 (3H, t, J=7, D , 1, 23-1, 33 (2H, m) , 1 1,59 (4H, m), 1,68-1,78 (2H , m) , 2, , 26 (1H, qu , J= 7, 6) , (2Η, t, J= -1, 4), 2 ,93 (2H, t, , J= 7 ,8) , 3 ,32 (6H, s) , 3, 80 d, J= =6,8) , 4, 13 (2H, q, J= 7,1) , 6 ,68 (1H, d, J= 8, 2) , (1Η, dd, J=8,2, 2,2), 7 , 20 (1H, r d r J=2,2), 7, 4 7 ' (1H, Ch II co INJ , 1,7), 7,57 (1H, d, J= 8, 5) , 7, 80 (1H, d, J=l, 6) . Mas sa : (LCMS) 453 (M++1) EXP . 301 1H-RMN (DMSO-de) : 1,19-1,30 (2H, m) , 1, 46-1, 55 (4H, m) , 1 1,72 (2H, m) , 2,20 (1H, qu, J=7, 3) , , 2 , 48-2 ,55 (2H , m) , (2H, t, J= d,2), 3 ,16 (6H, s; ) , 3, 82 (2 H f d, J=6 , 6) , 6, 98 d, J= =8,5) , 7,11 (1H, dd, J= = 8,5, 2, 2) , 7,20 (1H, d, J=2 7,38- 7,46 (2H, m) , , 7,87 (1H, s) , 12, 04 (1H, br- s) . Mas sa : 424 (M+) EXP . 302 1H-RMN (CDCI3) : 1, 23 (3H, t, J=7, D , 1, 23-1, 34 (2H, m) , 1 1,62 (4H, m), 1,71-1,81 (2H , m) , 2, , 27 (1H, qu , J= 7, 4) , (2H, t, J= d,8), 2 ,92 (2H, t, , J= 7 ,8) , 3 ,46 (3H, s) , 3, 81 d, J= =6,6) , 4, 13 (2H, q, J= :7 , 1) , 6 ,87 (2 H, d, J= 8, 2) , (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7 , 14 (1H, r J=2,2), 7, 41 - (1H, Ch II co , 1,7) , 7, 47 (1H, d, J= 1, 6) . Massa : 439 (M++1) EXP . 303 1H-RMN (DMSO-de) : 1,23-1,33 (2H, m) , 1, 45-1, 58 (4H, m) , 1 1,73 (2H, m) , 2,20 (1H, qu, J=7, 5) , , 2 , 49-2 ,55 (2H , m) , (2H, t, J= = 7,4), 3 1,29 (1H , br-s), 3, .34 (3 H, s) , 3, 82 (2H Ch II co 97 (1H, d, J=8 ,2) , 7,04 (1H, , d, J=8 ,5) , 7,11 dd, J=8, 2, 1,9) , 7,16 (1H, d, J =2, 2) , 7,38 (1H, dd, J= 1,6), 7, 54 (1H, d, , J=l, 6) , 12,05 (1H :, br - s ) . , 48-2,62 (2Η, 7, 09 dd, ,62-2,79 (1Η, , 2) , , 51-2,61 (2Η, 7, 10 dd, ,63-2,78 , d, (1Η, 8,2,
Massa: 411 (M++l) ΕΧΡ. 304 460 1H-RMN (CDCI3) : : 1, 23 (3H, t, J=7 , D , 1, 21-1, .32 (2H, m) , 1 1 0 LO 1,57 (4H, m) , 1,69-1,79 (2H, m) , 2, 27 (1H, qu, J=7, 5) , 2,50 (3H, s) , 2,61 (2H , t, J= 7, 7) , 2 , 93 (2 H , t, J=7, , 7), 3,32 (3H, s) , 3,81 (2H, d, J= 6,8 ) , 4, 13 (2H, q, J=7 , D , 6,90 (1H, , d, J=8, 2) , 7 , 12-7 ,17 (2H, m) , 7, 33 (2 H, d, J=l, 0) , 7,42 (1H, s) . Massa: (LCMS) 453 (M+ +1) EXP. 305 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,25-1,31 (2H, m) , 1,48-1,55 ( 4H, m) , 1,62-1,75 (2H, m), 2,21 (1H, qu, J=7,4), 2,50-2,55 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=7, 3) , 3,01 (3H, s), 3,41 (3H, s) , 3,82 (2H, d, J=6,5) , 6,98 (1H, d, J=8, 5) , 7,11-7,19 (3H, m) , 7,45 (1H, d, J=8,5), 7,71 (1H, s), 12,08 (1H, s).
Massa: 425 (M++l) EXP. Int. 70 1H-RMN (CDC13) : 1,23 (3H, t, J=7,2), 1,23-1,31 (2H, m) , 1,48-1,56 (4H, m) , 1,66-1, 77 (2H, m) , 2,25 (1H, qu, J=7,6), 2,62 (2H, t, J=7, 7) , 2,94 (2H, t, J=7, 7) , 3,83 (2H, d, J=6,8), 4,13 (2H, q, J=7,l), 6,91 (1H, d, J=8,2), 7,15 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,20 (1H, d, J=2,4), 7,64 (1H, dd, J=8,5, 1,4), 7,96-7,99 (2H, m).
Massa: 488 (M++l) EXP. 306 1H-RMN (CDCI3) : 1, 25-1,33 (2H, m) , 1,48-1,59 (4H, m) , 1,67- 1,78 (2H, m) , 2,25 (1H, qu, J=7,4), 2,69 (2H, t, J=7,7), 2,95 (2H, t, J=7,7), 3,81 (2H, LO LO II Ί3 4,21 (3H, s), 6, 89 (1H, d, J=8,3 ) , 7,13 (1H, dd, J=8,3, 2,3) , 7,20 (1H, d, CM CM II >~D 7,54 (1H, dd, J=8,3, 1, 8) , 7,70 (1H, d, J=8, 5 ) , 7,82 (1H, d, J=1,6).
Massa: 412 (M++l) EXP. 307 1H-RMN (CDCI3) : 1,23 (3H, t, J=7,l), 1,23-1,33 (2H, m) , 1,44- 1,58 (4H, m) , 1,67-1, 77 (2H, m) , 2,24 (1H, qu, J=7,4), 2,64 (2H, t, J=7, 7) , 2,85 (3H, s) , 2,94 (2H, t, J=7,8), 3,82 (2H, 461 d, II ΟΊ , 13 (2H, q, J= = 7, Λ) f 6,91 (1H, d, <q 11 co ,2) , 7, 14 (1H , dd, J=8 ,3, 2,3), 7,22 (1H, d, J=2,2), 7, 63 (1H, dd, <d II co ,3, 1,8), 7, 93 (1H, d, J= = 8, 5) r 7,99 (1H, dd, J=l, 6, 0, 5) . Massa: (LCMS) 424 (M++1) EXP . 308 1H-RMN (DMSO- d6) : 1,22-1,32 (2H, m) , 1 ,42-1,54 (4H, m) , ] L, 6 1 — 1,71 (2H, m), 2,19 (1H, qu, J= -1, 4) , 2, 54 (2H, t r II <1 O OD c\i (2H , t, J=7, 4) r 2, 81 (3H, s), 3, 84 (2H , d, CO II •"D ,6), 7,02 (1H, d, J=8,2) r 7, 17 (1H , dd, J=8 ,5, 1 , 9) , 7,25 (1Η, d, J=1,9) , 7,61 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,90 (1H, d, J=8,5) , 8,12 (1H, d, J=l, 3) , 12,07 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 396 (M++l) EXP. 309 1H-RMN (DMSO-de): 1,20-1,33 (2H, m) , 1,42-1,58 (4H, m) , 1,62-1,73 (2H, m) , 2,19 (1H, qu, J=6,6), 2,55 (2H, t, J=7,6), 2,79 (2H, t, J=7,2) , 3,83 (2H, d, J=6, 4) , 7,00 (1H, d, J=8,4), 7,15-7,19 (2H, m), 7,32 (1H, d, J=8,4), 7,54 (1H, d, J=8,0), 7,79 (1H, s), 12,06 (1H, s), 13,79 (1H, s).
Massa: (LCMS) 414 (M++l) EXP. 310 1H-RMN (CDC13, ad. DMSO-de): 1,20-1,33 (2H, m) , 1,48-1,59 (4H, m) , : L, 69-1, 79 ( 2H f m) , 2 , 26 (1H, qu, d II <1 ,3) f 2, Cd 0 co , t, J=7,6), 2,93 (2H, t, J=7, 7) , 3, 81 (2H, d, J= 6, 8) , 6,88 (1H, d d II = 8,2), 7,13 ( ;2h , d, J=8, 2) , 7,16 (1H r d r J= = 2, 2) , 7, 41 (1H, dd, J=8, 2, 1, 6) , , 7,56 (1H , d, J=1,6), 10, 90 (1H, s). Mas sa : 398 (M++1) EXP. 311 H-RMN (CDCI3) : 1,; 23- 1,33 (2 H, m) , 1, 52 -1, 60 (4H, m) , 1 .,69- 1,78 ( 2H, m) , 2,27 (1H, qu J= :7, 6 ) , 2,64 (2H, t, J= = 1,1), 2, 94 (2H, t, J=7,7), 3, . 67 (3H, S) , 3, 82 (2 H, d, J= :6, 6), . 6,89 (1H, II d» -d 7,9), 7,10-7, 17 (3H, m) , 7,45 (1H, dd, J= = 8, 3, 1,8) , 7,60 (1H, d, J=1,3 ) , 9, 59 (1H, s) . Mas sa : 412 (M++1) 462 ΕΧΡ. 312 1H-RMN (CDCI3) : 1, 25-1,33 (2Η, m) , 1,52-1,59 (4H, m) , 1 1,79 (2H, m) , 2,27 (1H, qu d II ^1 , 5) , 2, 63 (2H, t, • J: = 7 , 6) , (2H, t, , J = 7,7), 3 ;, 4 S ) (3H , S) , 3, 67 (3H, s), 3, 82 (2H, ND NO II 6, 89 (1H, d, J=8, 2) , 7 ,06 (1H, d, J=8, 2) , r 7, 10- (2H, m) , 7 ,50 (1H, dd , J=8 ,2, 1, - 6) , 7, 63 (1H, d, J= =1 , 9) . Mas sa : 426 (M++1) EXP . 313 1H-RMN (CDCI3) : 1, 25- 1,33 (2H, m) , 1, 48-1,61 (4H, m) , 1 1, 79 (2H, m) , 2,27 (1H, qu , J=7 ,5) , 2, 68 (2H, t, . J = 7 ,7) , (2H, t, J= = 7,7), 3, 48 (3H, s), 3,82 (2H, d, J=6, 6), r 6, 89 II "D =8, 2) , 7,06 (1H, d, J= = 8,2), 7, 11- 7,17 (2H, m) , r 7,51 dd, J = 8 ,3, 1,8), 7 ,63 (1H, d, J= = 1,6) . Mas sa : 412 (M++1) EXP. 314 1H-RMN (CDCI3) : 1, 21- 1,47 (4H, m) , 1 ,52-1,72 (5H r m) , (2H, t, J= = 7,3), 2, 88 (2H, t, J= = 7,4) , 3,69 (3H, s) , r 3,87 d d II =6, 6) , 6,95 (1H, d, J=8,5) , 7 ,21 (1H, dd, J= = 8 , 5, 2 7,39 (1H, d, J=2,2), 7, 57 (1H, ' td, J=7 ',1, 0,9), 7, 72 (1H, II f 1,6), 7,85 (1H, d, J=9, 0) , 8,15 (1H, d, J= = 9 ,0) , , 69-2,94 (1H, (1H, 2,64 (2H, , 2) , td, 8,30 , 69-2, 93 • d, 7,16 (1H, d, J=1,9) , 9,15 (1H, d, J=2,2).
Massa: (LCMS) 390 (M++l) EXP. 315 1H-RMN (DMSO-de) : 1,19-1,32 (4H, m) , 1,47-1,71 (5H, m) , (2H, t, II INJ co ON (2H , t , d II ^1 5) , 3, 90 (2H, d, ND II •"D 7,09 (1H , d, J= 8, 5 ) , 7, 27 (1H , dd, d II co 2, 2, 2) , 7 ,39 (1H d II INJ 2) , 7,64 (1H, t, d 11 ^1 7) , 7,77 (1H, t , J = 8,3) , 7, . 99- (2H, m) , 8,45 (1H, d, d II INJ 2), 9, 05 (1H, d, J= = 2,2), 12, . 01 2,57 , 9), , d, 8,06 (1H, br-s).
Massa: 376 (M++l) EXP. 316 2,67 (2H, 1H-RMN (CDCI3) : 0, 97-1,28 (5H, m) , 1,69-1 , 77 (6H, m) , (2H, t, J=7, 8) , 2,98 (2H, t, J=7,7), 3,69 (3H, s), 3,78 463 d, J=5,8), 6,95 (1H, d, J=8,5), 7,20 (1H, dd, J=8, 2, 2 7,27 (1H, d, J=3, 0 ) , 7,56 (1H, td, J=6, 9, 1,1), 7, 72 (1H, J=6,8, 1, 6) , 7,84 (1H, dd , J=8,0, 1,1), 8,14 (1H, d, II co 8,28 (1H, d, J=2,2 ) , 9,12 (1H, d, J=2,2) . ,5), td, , 8) ,
Massa: 404 (M++l) EXP. 317 2,58 , 5) , , d, (2H, 2, 66 (2H, , 2) , 7,97 (1H, 2,56 , 8) , m) , 8,37 2,67 (2H, , 13-(1H, 1H-RMN (DMSO-de): 0, 97-1,20 (5H, m) , 1,57-1,71 (6H, m) , (2H, t, J=7,5) , 2,86 (2H, t, II <1 ,7), 3,84 (2H, d, J=5 7,11 (1H, d, J=8,5), 7,30 (1H , dd, J=8, 5, 2,2), 7,44 (1H J=2,2 ) , 7,76 (1H, t, II Ui 7,90 (1H, t, J= 7,6 ) , 8, 12 t, J=8,5 ) , 8,74 (1H, s) , 9,22 (1H, s) .
Massa: 390 (M++l) EXP. 318 1H-RMN (CDC13) : 0, 93-1,28 (5H, m) , 1,66-1,76 (6H, m) , (2H, t, J=7, 7) , 2,97 (2H, t, J=7,7), 3,68 (3H, s), 3,78 d, J=6,0) , 6,93 (1H, d, J=8,2), 7,18 (1H, dd, J=8,2, 2 7,23 (1H, d, J=8,0) , 7,42 (1H, dd, J=8,2, 3,8), 7,94-(2H, m), 8,11 (1H, d, J=9,4), 8,17 (1H, d, J=8,2), 8,91 dd, J=4, 1, 1,6).
Massa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 319 1H-RMN (DMSO-de): 0, 98-1,23 (5H, m) , 1,61-1,71 (6H, m) , (2H, t, J=7,4) , 2,84 (2H, t, J=7, 4) , 3,80 (2H, d, J=5 7,05 (1H, d, J=8,5), 7,22 (1H, d, J=8,8), 7,54-7,65 (2H, 7,94 (1H, d, J=8,5), 8,02 (1H, d, J=9,l), 8,07 (1H, s), (1H, d, J= 7, 7) , 8,90 (1H, d, J=3,3), 12,09 (1H, s) .
Massa: 390 (M++l) EXP. 320 1H-RMN (CDCI3) : 0, 96-1,27 (5H, m) , 1,66-1, 78 (6H, m) , (2H, t, J=7, 9) , 2,97 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 3,74 d, J=5,5) , 6,70 (1H, d, J=9,3), 6,90 (1H, d, J=7,9), 7 7,18 (2H, m) , 7,26-7,29 (1H, m) , 7, 72-7,74 (2H, m) , 7,82 d, J=9,6) . 464
Massa: (LCMS) 420 (M++l) EXP. 321 1H-RMN (DMSO-d6) : 0,97-1,23 (5H, m) r 1,63-1,71 (6H, m) , 2,53 (2H, t, J=7,6) , , 2,80 (2H, t, J=7, 3) , 3, 76 (2H, d, J=5 , 8) , 6,52 (1H, d, J=9,3) , 6,98 (1H, d, J=8,2), 7, 15 (1H, dd, J=8, 6, 2,3), 7, 21 (1H, d, J=2 , 2) , 7,31 (1H, d, J=8, - 8) , 7,66 (1H, dd, J=8, 7 , 1,8), 7,78 (1H, d, J=l,9) , 7 , 90 (1H, d, J=9, 6), 11,76 (1H, br-s), 12,06 (1H , br-s). Massa: (LCMS) 406 (M++l) EXP. 322 1H-RMN (CDC13 ) : 2,66 (2H, t, J= Ί, 7) , 2, .97 (2 H, t, J= 7 , 8) , 3,68 (3H, s) , 5,07 (2H, s), 6, 98 (1H, d, J=8,2) , 7, , 15 (1H, dd, J=8, 3, 2,3), 7, 24-7,33 (6 H, m) , 7, 46- 7,49 (2H, m) , 7,75 (1H, dd, J=8,8, 1,6) , 7,84-7,86 (3H , m) , 8, 00 (1H, s) . Massa: (LCMS) 397 (M++l) EXP . 323 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,71 (2H, t, J= Ί, 7) , 2, .98 (2 H, t, J= 7 , 7) , 5,07 (2H, s) , 6,99 (1H, d, J=< 3,5) , 7, 16 (1H, dd, J=8, 2, 2 ,2) , 7,22 -7,32 (6H, m), 7,44-7, 49 (2H, m) , 7, 74 (1H, , dd, J= 8,5, 1,6) , 7,83-7,86 (3H, m), 8, 00 (1H, s) . Massa: 382 (M+) EXP . 324 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,65 (2H, t, J= 7,8), 2, .95 (2 H, t, J= 7 , 7) , 3,69 (3H, s) , 5,05 (2H, s), 6, 59 (1H, s) , 6, 94 (1H, , d, . J=8 ,2) , 7,08 (1H, dd, J =8,3, 2,3), 7,22-7, : 34 (7H, m) , 7, 40- 7,49 (2H, m) , 7,83 (1H, s ), 8,16 (1H, s) • Massa: (LCMS) 386 (M++l) EXP . 325 1H-RMN (DMSO-de) : 2,54 (2H, t, J= 7 ,4) , 2, 81 (2H , t, . J= 7 ,7) , 5,08 (2H, s), 6 ,43 (1H, s), 7, 04-7, 13 (2H, m) , 7, 19- 7,40 (9H, m) , 7,68 (1H, s ), 11,07 (1H , s ), 12 ,00 (1H, s ) ·
Massa: 3 71 (M+) EXP. 326 465 1H-RMN (CDC13) : 1,28 (9H, s), 2,66 (2H, t, J=7, 4) , 2,97 t, J=7,8), 3,67 (3H, s) , 5,01 (2H, s) , 6,57 (1H, m) , (1H, d, J=8,5), 7,09 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,21-7,33 (6H, 7,41 (1H, d, J=7,7), 7,44 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,82 (1H J=0,7), 8,16 (1H, br-s).
Massa: (LCMS) 442 (M++l) EXP. 327 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,24 (9H, s) , 2,53 (2H, t, J=7,7), 2,81 t, J=7,5), 5,03 (2H, s) , 6,45 (1H, br-s), 7,06 (1H, J=6,8) , 7,11 (1H, dd, J=8,3, 2,0), 7,18 (1H, d, J=l,9), 7 7,35 (6H, m), 7,39 (1H, d, J=8,2), 7,66 (1H, s), 11,07 dbr-s), 12,07 (1H, br-s). Massa: (LCMS) 427 (M++l) EXP. 328 1H-RMN (CDCI3) : 2,67 (2H, t, J=7,8), 2,99 (2H, t, J=7,8), (3H, s), 6,91-6,98 (3H, m), 7,12-7,26 (4H, m), 7,36-7,46 m) , 7,68 (1H, dd, J=8, 5, 1,6), 7, 78-7,83 (3H, m) , 7,96 br-s).
Massa: (LCMS) 383 (M++l) EXP. 329 1H-RMN (DMSO-de): 2,62 (2H, t, J=7,5), 2,91 (2H, t, J=7 6,88 (2H, d, J=7, 6) , 6, 97-7,00 ( 2H, m) , 7,24-7,32 (3H, 7,48-7,52 (3H, m) , 7,69 (1H, dd, J=8, 7, 2,2), 7,87-7,93 m) , 8, 04 (1H, s) , 12, 10 (1H, s) .
Massa: (LCMS) 369 (M++l) EXP. 330 1H-RMN (DMSO-de): 1, 24-1,59 (8H, m) , 1, 73-1, 87 (2H, m) , (2H, t, J=7,5), 2,84 (2H, t, J=7,3), 4,29-4,36 (1H, m), (1H, d, J=8,5) , 7,18 (1H, d, J=8,5), 7,27 (1H, d, J=1 7,71 (1H, dd, J=8,6, 1,3), 8,09 (1H, d, J=8,5), 8,26 (1H, 9,39 (1H, s), 12,09 (1H, s).
Massa: (LCMS) 382 (M++l) (2H, 6,96 m) , , t, (2H, d, ,27- (1H, 3,69 (3H, (1H, ,4) , m) , (3H, 2,55 7,06 ,9) , s) ,
Exemplos 331 a 381
Os dados dos Compostos N°s 331 a 381 são mostrados nas Tabelas 5 a 9. Os significados das indicações usadas são os seguintes: Exp., N° do Composto do Exemplo; MP, composto como material de partida; Int., N° do composto intermediário; Sin., método de síntese e Reagente, nome do reagente. "RO", "Y" e "Z" representam os substituintes no composto representado pela fórmula (LXVIII) seguinte: z
Nas colunas de "LCMS", mostram-se os dados da cromatografia líquida - espectroscopia de massa anteriormente referidas e nas colunas de "método", descrevem-se as condições de eluição da cromatografia líquida. Nas colunas de "TempoR", mostram-se os tempos de retenção na cromatografia líquida. Nas colunas de "Massa", mostram-se os dados da espectrometria de massa (a indicação "N.D" significa que não foi detectado nenhum pico do ião molecular). Além disso, no que respeita aos compostos indicados com "C" nas colunas de "método", mostram-se os dados de espectrometria de massa medidos por espectrometria de massa por bombardeamento com átomo rápido (FAB-MS) usando JE0L-JMS-SX102 nas colunas de "Massa". O composto de partida, o Intermediário 74 (Int. 74), foi produzido pelo método descrito abaixo. 467 Síntese de 3-(3-bromo-4-metoxi-5-nitrofenil)propionato de metilo (Intermediário 71) A uma solução do Intermediário 4 (3,20 mg) em anidrido acético (25 ml) adicionou-se nitrato de potássio (1,30 g) , sob arrefecimento em gelo, agitou-se durante 10 minutos e adicionou-se, gota a gota, ácido sulfúrico concentrado (730 μΐ) ao longo de 10 minutos. Depois de a mistura ter sido agitada durante 10 minutos à mesma temperatura, aqueceu-se a mistura para a temperatura ambiente e agitou-se por mais 30 minutos. Verteu-se a mistura reaccional em hidróxido de sódio aquoso 1 N (250 ml), contendo gelo, e extraiu-se com éter isopropílico (200 ml x 2). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (Intermediário 71, 2,73 g) . Massa (LCMS); N.D., tempo de retenção: 4,27 minutos (condição de eluição: A) . Síntese de 3- [4-metoxi-3- (naftalen- 2-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo (Intermediário 72) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1) com as modificações de se ter realizado a reacção a 80°C durante 15 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 71 (2,65 g), ácido
2-naftalenoborónico (2,87 g), carbonato de sódio aquoso 2 M 468 (7,5 ml) e (PhsP^Pd (960 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 72, 2,47 g). Massa (LCMS); N.D., tempo de retenção: 5,28 minutos (condição de eluição: A) . Síntese de ácido 3-[4-metoxi-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil] propiónico (Intermediário 73) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) com a modificação de se ter realizado a reacção durante 40 minutos, fizeram-se reagir o Intermediário 72 (2,45 g) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (6,7 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 73, 1,96 g). Massa (LCMS): 352 (M++l), tempo de retenção: 4,57 minutos (condição de eluição: A). Síntese de 3-[4-hidroxi-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil ] propionato de metilo (Intermediário 74) (Passo f e Passo c)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 20 (Passo f), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir piridina, ácido clorídrico concentrado (10 ml cada um) e o Intermediário 73 (1,00 g) e trataram-se para obter um produto poeirento em bruto. De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 1 no Exemplo de Referência 1 (Passo c), fez-se reagir o produto anterior com cloreto de tionilo (282 μΐ) em metanol para obter o composto do título (Intermediário 74, 360 mg). Massa (LCMS): 350 (M-l), tempo de retenção: 5,25 minutos (condição de eluição: A) . 469
Nas colunas de "Sin." Nas tabelas, as indicações "5e2", "2b", "la" e "5e 1" significam que os compostos alvo são produzidos de acordo com os métodos de produção dos compostos descritos abaixo, respectivamente. Método de Preparação "5e2":
Exemplo 331 Síntese de 3-[4- ciclopentiloxi- 3- (naftalen- 2-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo (Composto N° 331) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2, com as modificações de se ter realizado a reacção durante 15 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 19:1), fizeram-se reagir o Intermediário 74 (84 mg, correspondente ao composto mencionado na coluna de "MP" na tabela), Ph3P (125 mg), ciclopentanol (50 μΐ, TCI, correspondente ao composto mencionado na coluna "Reagente" na tabela) e DIAD 40% (224 μΐ) e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 331, 90 mg). Massa (LCMS): N.D., tempo de retenção: 5,91 minutos (condição de eluição: A) . Método de Preparação "2b":
Exemplo 332 Síntese de 3- [3-amino-4- ciclopentiloxi-5- (naftalen- 2- il)fenil] propionato de metilo (Composto N° 332) (Método de Preparação 2, Passo b) 470 A uma solução do Composto do Exemplo 331 (59,1 mg, correspondente ao composto mencionado na coluna de "MP" na tabela) em metanol (5 ml), adicionou-se óxido de platina (5 mg, Aid) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, sob atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente do filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 4:1) para obter o composto do título (Composto N° 332, 49 mg). Massa (LCMS): 390 (M++l), tempo de retenção: 4,87 minutos (condição de eluição: A). Método de Preparação "la":
Exemplo 333 Síntese de ácido 3-[3- amino-4- metoxi-5-(naftalen-2-il) fenil] propiónico (Composto N° 333) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 332 (40 mg, correspondente ao composto mencionado na coluna de "MP" na tabela) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (150 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título. Massa (LCMS): 376 (M++l), tempo de retenção: 4,78 minutos (condição de eluição: A). Método de Preparação "5el": 471
Exemplo 337 Síntese de 3-[3-(naftalen-2-il)-5-nitro-4-(1-feniletiloxi) fenil]propionato de metilo (Composto N° 337) (Método de Preparação 5, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 030 (Método de Preparação 5, Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 10 horas e, 7 horas depois, a temperatura ter sido aumentada para 50°C e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexanoracetato de etilo = 15:1), fizeram-se reagir o Intermediário 74 (232 mg, correspondente ao composto mencionado na coluna de "MP" na tabela), carbonato de potássio (251 mg) e (1- bromoetil)benzeno (17 8 μΐ, TCI, correspondente ao composto mencionado na coluna de "Reagente" na tabela) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 337, 312 mg). Massa (LCMS): N.D., tempo de retenção: 5,80 minutos (condição de eluição: A) .
Mostram-se os nomes dos reagentes representados pelas indicações usadas nas colunas de "Reagente" nas Tabelas 2 e 3. As indicações mencionadas nas colunas de "Fabricante" representam os fabricantes dos reagentes, i. e., "TCI", Tokyo Kasei Kogyo (Tokyo Chemical Industries, Inc.); "Aid",
Aldrich; "WAKO", Wako Pure Chemical Industries; "LANC", Lancaster: "KOEI", KOEI Chemical e "ACRO", Acros Organics. Entre os reagentes indicados como "produto sintetizado" nas colunas de "Fabricante", os mencionados na Tabela 4 foram obtidos por redução dos compostos mencionados na coluna de "material de partida" em TF com boro-hidreto de sódio, extracção e evaporação do solvente. Além disso, o composto 472 Α149 foi obtido por redução de ácido 4-(trifluorometil)fenilacético (TCI) com hidreto de alumínio e lítio, extracção e evaporação do solvente.
[Tabela 2]
Reagente Nome do reagente Fabricante All Ciclopentanornetano1 Aid A12 1-Ciclopentanoetanol Aid A13 Ciclopentanol TCI A14 Trans-2-metilciclopentanol Aid A15 Ciclo-hexanol WAKO A16 Cis-2-metilciclo-hexanol Aid A17 Trans-2-metilciclo-hexanol Aid A18 Trans-4-metilciclo-hexanol TCI A19 3-Metilciclo-hexanol TCI A110 2,3-Dimetilciclo-hexanol TCI All 1 3,4-Dimetilciclo-hexanol TCI All 2 3,5-Dimetilciclo-hexanol TCI All 3 3,3,5,5-tetrametilciclo-hexanol Produto sintetizado All 4 Ciclo-heptanol TCI All 5 DL-mentol TCI All 6 1-Propanol WAKO All 7 2-Butanol WAKO All 8 2-Metil-l-propanol TCI All 9 3,3-Dimetil-l-butanol Aid A12 0 3-Metil-l-butanol TCI (continuação) 473
Reagente Nome do reagente Fabricante A121 3-Metil-2-buten-l-ol TCI A12 2 1,2-Dimetil-l-propanol TCI A12 3 DL-2-metil-l-butanol TCI A12 4 2,4-Dimetil-3-pentanol TCI A12 5 2-Etil-l-butanol TCI A12 6 Éster metilico de ácido 4-Hidroximetilbenzóico TCI A12 7 Álcool 3- (trifluorometil)benzilico LANC A12 8 Álcool 4-(metoxi)benzilico TCI A12 9 Piridino-4-metanol TCI A13 0 Álcool 1-feniletílico TCI A13 1 Álcool (R)-(+)-1-feniletilico TCI A13 2 Álcool (S)-(-)-2-feniletilico TCI A13 3 p-Tolilmetilcarbinol TCI A13 4 Álcool 1-(4-fluorofenil)etílico Produto Sintetizado A13 5 Álcool 1-(4-clorofenil)etílico Produto Sintetizado A13 6 Álcool 1-[4- (tifluorometil)fenil]etílico Produto Sintetizado A13 7 [3-(N,N- dimetilamino)fenil]metilcarbinol TCI A138 Álcool 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etílico Produto Sintetizado A13 9 (S)-(-)-1-Fenilpropanol WAKO A14 0 (R)-(+)-1-Fenilpropanol WAKO A141 Álcool 1-fenilisobutítilo Produto Sintetizado A14 2 Álcool 1-fenilbutílico Produto Sintetizado 474
Α143 2-Hidroxiacetofenona TCI Α14 4 Álcool fenetílico TCI Α14 5 Álcool 4-metilfenetílico Aid Α14 6 Álcool 2-( 2-fluorofenil)etílico TCI Α14 7 Álcool 2-(3-fluorofenil)etílico TCI Α14 8 Álcool 4-(N,N- dimetilamino)fenetílico Aid Α14 9 Álcool 2 —[4— (difluorometil)fenil]etílico Produto Sintetizado Α15 0 2-Piridinoetanol TCI Α151 5-Etil-2-piridinoetanol KOEI Α15 2 Álcool l-metil-2-[4-(trifluorometil)feni1]etílico Produto Sintetizado Α153 Álcool 2-( 2-Fluorofeni1)-1-met iletílico Produto Sintetizado Α15 4 2-Hidroxi-indano TCI Α15 5 1-Indanol TCI Α15 6 1,2,3,4-Tetra-hidro-l-naftol TCI Α15 7 1,2,3,4-Tetra-hidro-2-nafto11 ACRO Α15 8 3-Fenilpropanol TCI Α15 9 Álcool cinamílico TCI Α16 0 3-Piridinopropanol TCI Α16 1 4-Piridinopropanol Aid Α16 2 2-(N-metilanilino)etanol TCI Α16 3 2-(N-etilanilino)etanol TCI Α16 4 N-Etil-N-(2-hidroxietil)-m-toluidina TCI Α16 5 2-Fenoxipropanol TCI Α16 6 N-Benzil-N-metiletanolamina Aid Α16 7 3-Fenil-l-butanol Aid Α16 8 2-Hidroximetil-l, 4-benzodioxano TCI Α16 9 Álcool piperonílico TCI 475 AI 7 0 4S, 5S —(—)-4-Hidroximetil-2-metil-5-fenil-2-oxazolina TCI A171 2,3-Dimetil-l-butanol Aid [Tabela 3]
Reagente Nome do Reagente Fabricante Hal 1 Brometo de ciclopentano TCI Hal 2 (1-Bromoetill)benzeno TCI Hal3 Cloreto de 4-metilbenzilo TCI Hal 4 Brometo de 4-(trifluorometil)benzilo TCI Hal 5 Brometo de 4-fluorobenz ilo TCI
[Tabela 4]
Reagente Composto de partida Fabricante All 3 3,3,5,5-Tetrametilciclo-hexanona Aid A13 4 4-Fluoroacetofenona TCI A13 5 4-Cloroacetofenona TCI A13 6 4- (Trifluorometil)acetofenona TCI A13 8 3-Fluoro-4-metoxiacetofenona TCI A141 Isobutirofenona TCI A14 2 But irofenona TCI A15 2 4- (Trifluorometil)fenilacetona TCI A153 2-Fluorofenilacetona TCI 476
Tabela- 5
Exp. Syn. SM ReáK RO.. y 7 LCMS &ΓΪ rieLliud RTiints Mi !i5 331 5*2 Int, 7 4 AI 3 Cr* Mb N02 A 5.91 N.D 132 Èxp.33 f Cr” M* WH 7 A 4.87 390 ÍM'H J 333 1 3 Estp.SO 2 O"1 H NH2 A 473 17 & ΙΜ*Ί1) 334 EeS >1, 7 4 Ai 5 α° Me N02 A 6.1 Ú N..D 335 2b E*a33 4 cr Me NH? A 5.m 404 :w +t) 330 .1 51 Exi.33 5 oc H NH2 A 4.95 390 ; (ftf+l} 337 Sei [nt. 7 4 Hal2 ®K Me N02 A s.ao H,D 338 2b Exp.33 7 j. Cr* Me SIH2 A 5.57 425 330 1a Exp.33 S H mi A 4.37 412 Cm t i ) 340 C?e£ InL 7 4 jX° Me ND2 A; s.oo N,D 477
Tabela- 6 txp, Syn.. SM R^ag RCl V ? LGMS ent mctrscd R i .me Mas* 341 2b Enpi.34 0 Me NH2 A S.04 420 (Μ'ι+Γ! 342 la Fxp.SA 1 H NH2 A 5.00 41 £ (MV) 347 5e2 tnl, 7 4 AI45 TX.0 Me NOS B 5.52 M.p 344 2 b Εκρ.34 r> W xx~c Me MH2, a; 5.3 í 440 <fcf 1) 345 1ft Εκρι34 4 Ό-. H MH2 A 5.15 426 34.0' DsZ Int. 7 4 A.Í5.S Mc ND2 . bi b .41 N.D 347 £b Exp.34 e Me NI 12 A 5,75 440 ÍM‘H> 345 1 M 3A 7 D„v. H NUS A £ D? 42fi WH} '349· 5bZ Int 7 4 AI 3 6 JO** Me no; D 5.71 N.D 350 2k E*3.34 tí Me :NH2 A e. 12 4i#4 (M"+l) 478
Tabela- 7
Syn. SM R*a;;’ RO Y Z LOMS πζμ. κηΐ rretfod HiT irre Mass 351 1a Ξ*ρ.35 Ú jsf° H MH£ A Ϊ.54 4fi0 íwf-n) 352 Se2 : Int 7 'Δ, AI 5 4 CO“ Me. N02 B 5.15 N.D 353 . 2b Em. 35 2 Q3^° Me NH2 A 5 31 436 ÍMf+11 354 1 a Ewti.35 0 00» H ' NU? A 5.1 Ό 424 íM^tl) 355 Sts£ Int . 7 4 A; 46 > Me 40 Ϊ B 5.1 1 N.D 3 se 2b Es p. 35 5 F Me NW2 A 5.63 444 1} 257 1 a Exp.35 6 F H N.42 A m 4^0 CM>1> 35ΰ Int. 7 4 A120 Me NOS E 5.54 M.D 353 2b Exp.35 S A^0 Me NI 32 Λ 5.75 351? fiT+j;) 3«, í a Εχρ,'35 S H NHS A 5 01 37& ΪΜΟ;) 479
Tabela- 8 És?. Sy-I. SM Reag ent RO Y 7 LGMS mcthod FÍTime MáS5 3β" 5a2 írf. 7 4 ΛΙ7Τ Me M02 B 5.37 pj.n 352 Zb E*.li.30 1 -V"° Me NH2 A 6.0? m j6:í 1 a. hx p.ífi 2 ^Y""o H WH? A 5.31 332 (M~+1) 354 5«£ :lnt. 7 1 A4B Me NG2 B 5.01 Μ.Ιΐ 335 2b Ηϊρ,ίβ 4 Mí NH? A. 5.1S 469 (M“+U ase 1a Bíp.-Sfi 5 ‘«u •K NH2 A 4.2S 455 367 5a2 lút 7 4 AI62 0-^-0 M*s M02 B 5.35 N.D m Zb Exp.30 7 Me. WH2 A 5.03 455 (M '+1) ssa 1 a Exp.39 fl ®r° h: HHi A 4.37 i 4CÍ 370. Sei Ent. 7 4 Hal4 /ΤΌ F,C'^ Me .NQ2 B. 5.43 N;n 480
Tabela- 9
Syin, svi ent RO Y Z LCMS rt-Èíhòd; RTime Mas? 37 l: £b Esp.37 0 ' ^CT° Me NH2 ' A 5.84 «0 (W+1j 372 1 $ Exp.37 H NH2 A 5.26 4-S B &Γ+1 j 373 Int 7 â Λ14 07"° y. ΐ- Mb N02 D 5.54 N.n 374 2b Εκρ.37 3 0'*° Me . Nh2 A bua 404 ÍWM) 373 ía Exp.37 4 CJi V MHZ A 5.ÍS 390 M- ) 37Φ ,!nt 7 4 A li a Me NO 2 3 5,£S W.D 377 Zb '""‘“'-o Me NU 2 A G.56 37 8 (M+b 37B 1a 7 H NI 12 A 4.32 334 (MM; 379 £nt. 7 4 AIB -O"0 Mg N02 B 5.31 NU 330 2b- Sxp.37 3 -0"·° Mé ΝΗΞ A 6,00 11« ímT+ii 33' 1=e Exp-33 0 y· H NH2 Λ 5.2fi 404 ::m+i }
Exemplos 382 a 417
Os dados dos Compostos N°s 382 a 417 são mostrados nas Tabelas 10 a 13. As abreviaturas usadas nas tabelas têm os mesmos significados dos definidos para as Tabelas 5 a 9. Os substituintes mencionados nas colunas de "RO", "Y", "Z" e "Br 481 ou Ar" indicam os substituintes no composto representado pela fórmula (LXIX) seguinte:
As indicações usadas nas colunas de "Br ou Ar" têm os seguintes significados: "Br", grupo bromo; "Ind", grupo 1H-indol-5-il; "Melnd", grupo 1-metil-lH-indol-5-il e "Etlnd", grupo l-etil-lH-indol-5-il. 0 composto de partida, o Intermediário 77 (Int. 77), foi produzido pelo método descrito abaixo. Síntese de ácido 3-(3-bromo-4-metoxi-5-nitrofenil)propiónico (Intermediário 75) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Intermediário 71 (12,73 g) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (40 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 75, 1,53 g). Massa (LCMS): 304 (M~) , tempo de retenção: 3,62 minutos (condição de eluição: A). Síntese de ácido 3-(3-bromo-4-hidroxi-5-nitrofenil)propiónico (Intermediário 76) 482
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 5 no Exemplo de Referência 2 (Passo f) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Intermediário 75 (11,53 g) e uma solução 1 M de tribrometo de boro em cloreto de metileno (100 ml) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 76, 10, 68 g) . Massa (LCMS) : 290 (M“) , tempo de retenção: 3,39 minutos (condição de eluição: A). Síntese de 3-(3-bromo-4-hidroxi-5-nitrofenil)propionato de metilo (Intermediário 77) (Passo c)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 1 no Exemplo de Referência 1 (Passo c) , com a modificação de se ter realizado a reacção durante 17,5 horas, fez-se reagir o Intermediário 76 (10,68 g) com uma solução de cloreto de tionilo (8,06 ml) metanol e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 77, 8, 27 g) . Massa (LCMS): 304 (M ), tempo de retenção: 4,05 minutos (condição de eluição: A).
As indicações "4e2", "4dla", "llel" e "4el", usadas na coluna de "Sin." indicando o método de produção, significam que os intermediários ou compostos alvo são preparados pelos métodos para a preparação de compostos descritos abaixo ou métodos similares. Método de Preparação "4e2": Síntese de 3-[3-bromo-4-indan-2-iloxi-5-nitrofenil]propionato de metilo (Intermediário 81) (Método de Preparação 4, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 9 no Exemplo de Referência 2 (Passo e-2), com 483 as modificações de se ter realizado a reacção durante 15 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 19:1), fizeram-se reagir o Intermediário 77 (151 mg, correspondente ao composto mencionado na coluna de "MP" na tabela) , Ph3P (260 mg) , 2- hidroxi-indano (133 ml, TCI, correspondente ao composto mencionado na coluna de "Reagente" na tabela) e DIAD 40% (470 μΐ) e trataram-se para obter o composto do titulo (Intermediário 81, 192 mg) . Massa (LCMS) : N.D., tempo de retenção: 4,44 minutos (condição de eluição: B). Método de Preparação "4dla":
Exemplo 406 Síntese de 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(lH-indol-5-il)-5- nitrofenil]propionato de metilo (Composto N° 406) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção a 80°C durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir o Intermediário 81 (187 mg, correspondente ao composto mencionado na coluna de "MP" na tabela), ácido 5-indoloborónico (143 g) , carbonato de sódio aquoso 2 M (400 μΐ) e (Ph3P)4Pd (51 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 406, 208 mg). Massa (LCMS): 457 (M+ + l), tempo de retenção: 4,32 minutos (condição de eluição: B). Método de Preparação "llel": 484
Exemplo 409 Síntese de 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(1-metil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo (Composto N° 409) (Método de Preparação 11, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 3 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 406 (108 mg, correspondente ao composto mencionado na coluna de "MP" na tabela), hidreto de sódio a 60% (10 mg) e iodeto de metilo (18 μΐ, correspondente ao composto mencionado na coluna de "Reagente" na tabela) e trataram-se para obter o composto do titulo (Composto N° 409, 82 mg) . Massa (LCMS) : 471 (M++l), tempo de retenção: 4,80 minutos (condição de eluição: B). Método de Preparação "4el" Síntese de 3-[3-bromo-5-nitro-4-[-(trifluorometil) benziloxi] fenil]propionato de metilo (Intermediário 82) (Método de Preparação 4, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do
Intermediário 7 no Exemplo de Referência 2 (Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção à temperatura ambiente durante 64 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 77 (80,3 mg, correspondente ao composto mencionado na coluna de "MP" na tabela), carbonato de potássio (54,7 mg) e brometo de 4- (trifluorometil)benzilo ( 122 μΐ, TCI, correspondente ao composto mencionado na coluna de "Reagente" na tabela) e 485 trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 82, 109 mg) . Massa (LCMS) : N.D, tempo de retenção: 4,69 minutos (condição de eluição: B).
No que respeita às indicações usadas na coluna de "Reagente" nas tabelas, "Mel" significa iodeto de metilo, "EtI" significa iodeto de etilo e as outras têm os mesmos significados definidos acima.
Tabela 10
Syn. Reaçí R E3r er Ar LCMS wnt iL . mítfiííl Klims Masa >.t. 7. e AmZ Inrt. 7 7 .AÍ3 Cr° JVIe ΝΟ£ Br Ç ;m"+í) 302 4d 1 a A Cra Me NG2 Etid A 5.04 N.D- 353 Zb Eap.33 2 Cra Mc ΝΗΖ !nd A 4.3-7 -379 i .'wf+U m 1a ExtdSS 3 <y° Ή WHÊ In d A .3.75 365 ÍMdl) liei Ε*ρ.3θ. 7 iy.*i· Cr° Me NOZ WçlAd A. 5.43 N.D 335 £c 5 Cr° Mp Μ 42 Melnd A 4.&1 Otll ÍMM) 307 la Εχρ·.30 6 Cr° Ή ΝΗ2 Meind A 4.19 379: (M'd) 3S3 1 lei Exp.3S 2 EtI Cr° Μΐ ΜΟ.2: EtlniJ A 5.09 N.D 333 Zb Γχρ.2£ 6 Cr° Μ* NI J2 EHnd A 5,14 407 (M'i1> 3SC 1 c3 £*□.36 9 Cr° Η ΝΗ£ EtXnd A 4.47 393 (Μμ+1). 486
Tabela 11
Exp, Syn. sm Reae tsnl ίΐ Y t Br or Ar LCMS netfwd RTirne Msss lnl, 1 & ia£ Int. 7 7 A; 5 cf Me N02 Br C m (M"+1} 39 i 4d1a D α0 Mb NOS ' [η H A 5.20 N.D W2 Sb FSíp.SA 1 α° Me . MHz"; fnd J A 4.53 393 3S3 1 a Exp. 3 9 £ Cf l-i 1 · HHZ Irrcl A 379 ÍM'-h1) 3H 1 lei Exp. 39 1 Meí cr Ms MOS M aLn d A 5.65 N D 3¾ 5 ;! 4 Cf Me NH2 Mcínd A 5.09 m (M+i) 396 . . la E*a.3<J 5 o° H NH2 í/alivd ! i A : 4.33 393 397 11 e1 1 ÉLtl o° Me MD2 Etlnd A 5J5 ,M:L> m £b Exp .33 7 Cf Me M4£ Etínd Λ 5.Z\ 421 (M* 11) w la Exp.39 S Cf H NH£ Ftlnd A 4.5 a 407 487
Tabela 12
Exp, Syn. Recis D 7 LCMS meíhed RTime Ma ss:· rnt. a o 4ei Ir.t. 7 7 Ha!£ C;As .Me NO£ Er B :<&o MC 400 4d 1e b: cl· Me N02 Ia d A 4,95 445 ÍMM) 401 £b Ejíp:40 0 0“ Me NH2 In d A 4.45 4 IS ;m"+ i i 402 1 u Eò,4(l 1 ¢0 H NH2 Ind A .3:95 •Ή1 ;w*+i) 403: 11 eT Exa 4£ 0 Mel O1" Me MO 2 MíTn d. A 5.40 459 ;wTk) 404 2b E*|>.4D 3 0a” Me WH2 Metre A 4,97 4?9 105 1 a Énp.40 4 σ1α Ή NH2L Me‘níi A 431 415 Int. R 1 4*2 int. 7 7 Δ154 CC>n Ma NOS Hr E 4.44 N.D 406 4d 1 a 0 0>* Me N02 !ncl B 4,32 +5.T Í.V+i) 407 2b Εκρ.40 fj 03 ΰ Me MH2 Ind A 4.31 427 (Μ'+ΊΪ 40B la txp.40 7 0> H NH2 lnd Λ 4.1 S +13 (Nfn'1 488
Tabela 13
Exp. SM Raag án* R. Y Z Bt or At LÇMS tiathcd : RTi tlS· Vass 40$ d ifii Ελρ.40 6 Mal i Ma. i WQ2; Aldnd 3 4;®Cr:; 471 ÍM + 1) 410 £b ΕιφΑΟ a 00-° Me MH2 : Melnd / A 441 ΐΜ+11 411 1a Είφ.41 0 [QÉD-.-0 11 :NH2: Mdnd A 4.ea 427 (Md)) Int. :£ 2 4e'1 trjl. 7 7 Ha!4 jf* Ms NOZ Br e 4.89; N.D 4.12.... 4dl a ú ; i ! Me N02 Sid A 5.40 409 413 Zb ,Εκρ.Ή 2 rJT" Me NH2 Ind A 4.34 469 •K- 5 414 1 â Exp.41 3: :jcr* H ΙΜΗ2 Iníl A 4.20 455 :μ"ί; int. â 3 4 ei Iht. 7 7 Alt 5 M* N02. Rr B 5'8 N.D 415 4dia int 8 3 HíÍR MOS frid A 5,59 m (M'+0 416 ! £b ^ ~*|4 j Vis: NH2 Ifid A 4.93 345 ίΡ,'Γ+Ι) 417 ] ,·* Εκρ/1 <3 H ΜΗΞ ind A 4.23 3AI (Μ'αιΙ
Exemplos 418 a 429
Os dados dos compostos opticamente activos (Compostos NoS 418 a 429), entre os compostos da presente invenção e os seus intermediários, são mostrados nas Tabelas 14 e 15. Na coluna de "HPLC Quiral" nas tabelas, mostram-se os dados da pureza óptica medida por cromatografia liquida. No que respeita às 489 condições de medição, usou-se como coluna CHIRALPAKAD-H (0,46 cm x 25 cm, Daicel Chemical Industries), a temperatura da coluna foi de 40°C, realizou-se a monitorização com base na absorção UV a 254 nm, usou-se como solvente de eluição hexano [contendo 0,1% (v/v) de TFA] retanol [contendo 0,1% (v/v) de TFA] padrão = 85:15 e a taxa de fluxo foi de 0,5 ml/minuto. Mostra-se o tempo de retenção nas colunas de "TempoR" e mostram-se as pureza ópticas nas colunas de "ee%2.
As indicações usadas nas colunas de "Br ou Ar" têm os seguintes significados: "Br", grupo bromo; "Nap", grupo naftalen-2-il; "Ind", grupo lH-indol-5-il e "Melnd", grupo 1-metil-lH-indol-5-il e as outras abreviaturas usadas têm os mesmos significados definidos antes. 490
Tabela 14
Exp. Syn. SM ent R Ϋ £ Br cr Ar GMial hflg RTimc cc% 413 5e£ int. 7 4 ΛΙ30 &a Ma N02 Nâp 41 9 2k> Ejfp.41 a 0a” Ma NH2 Nap 420 l ? Exp,4í 4 h NH? Nap 13.GE ST 421 5e?Z M. 7 4 AI3I. C^0 Γϊΐβ ' MOS Nap 422 2b Exp,4£ 1 o*· Me MH2 N-pP 423 1 a Εκρ.4£ 2 :yl° H Mt 12 Kap 19.94 Int. S 4 AcZ Int. 1 7 AI30 _ ¢^° Me M02 Br 424. 4d1 it-,ϊ. a 4 0a” Me HO 2 Ind 425 2b Εϊρ.42 4 (Ta Me ΝΗΞ Ind 423 ia Ε*μ.4£ 5 H MH£: Lid £6.94 9S
Tabela 15 Γιρ. 5y n. SM Reee R V z Ér o' Ar Chita ( HPLG snt RTirnc bgS 427 1le1 Sxp.42 4 Mel M* ΝΟΞ Melnd 42S 2b E.tp.42 :7 0·'" . Me NH2 Me Irai j 429 la Exp.42 8 0a· h HH2 MeJnd 23.3S se 491 1H-RMN dos compostos dos
Mostram-se na Tabela 16 os dados de
Exemplos 331 to 417.
Tabela 16 EXP. Int. 71 1H-RMN (CDC13 ) : (3H, s) , 3,99 2,65 (2H, t, J=7, 5) , (3H, s), 7,60 (1H, 2, 96 (2H, t, J=7, 5) , 3,69 d, J=2, 2) , 7,66 (1H, d, J=2,2). EXP. Int. 72 3, 03 (2H, t, J=7, 5) , 3,49 (3H, m), 7,60 (1H, d, 7,82-7,94 (3H, m) , 8,00- 1H-RMN (CDCI3) : 2,70 (2H, t, J=7,5), (3H, s), 3,70 (3H, s), 7,51-7,57 J=2,2), 7,68 (1H, dd, J=8,4, 1,9), 8,01 (1H, m). EXP. Int. 73 1H-RMN (DMSO-de) : 2,36 (2H, t, J=7,0), 2,81 (2H, t, J=7,3), 3,34 (3H, s) , 7,51- 7,67 (4H , m) , 7, 91-7,97 (3H, m) , 8,09 (1H, S ) . EXP . Int . 74 1H-RMN (CDCI3 ) : : 2, 70 (2H, t, J= 7 , 5) , 3,01 (2 H, t ., J= = 7, 4) , 3,69 (3H, s) , 7, 49- -7,55 (3H, m) , 7, 61 (1H, d, J=l, 9) , 7,68 (1H, dd, J=8,5 , 1,6), 7, 87-7, 93 (3H, m) , . 7,98-8 ,00 (1H, m) , 11, 06 (1H, s) . EXP . 331 1H-RMN (CDCI3) : 1,23-1,34 (4H, m) , 1,42-1, 48 (2H, m) , 1,58- 1,63 (2H, m) , 2,70 (2H, t, J=7, 4), 3,03 (2 H, t , J= 7,5) , 3,69 (3H, s) , 4, 10- -4,13 (1H, m) , 7, .49 (1H, d, J=2 ,2) , 7,52 -7,57 (3H, m) , 7, 70 (1H, dd, J=8 ,5, 1,6) , 7,87- 7,92 (3H , m) , 8, 01 (1H, m) . EXP . 332 1H-RMN (CDCI3) : 1,23-1,38 (4H, m) , 1,52-1 ,68 (4H, m) , 2,64 (2H, t, J =8,0) , 2,89 (2H, t, J= = 7,9) , 3, 68 (3H, s) , 3,87 (2H, br-s), 4,06-4,10 (1H, m) , 6,62 (1H, d, J=l,9), 6,67 (1H, d, 492 J=2,l), 7, 46-7,50 (2H, m) , 7,73 (1H, dd, J=8,5, 1,9), 7,84- 7,89 (3H, m) , 8, 00 (1H, m) . EXP . 333 1H-RMN (DMSO-de) : : 1, ,17-: L, 2 7 ( 4H , m) , 1, 32-1,37 (2H, m) , 1,51- 1,58 (2H, m) , 2, 52 (2H, t, J=7, - 6) , 2,72 (2H, t, J=7 ,5) , 4,03- 4,08 (1H, m) , 4, 79 (2H, br - s ) , 6,53 (15 [, d, J=] -, 9) , 6,61 (1H, d, J = 1, 9) , 7,49 -7, 52 (2H, m) , 7, 67 (1H, dd, J=< 3,5, 1,6) , O 1 -7,95 (3H, m), 8, 01 (1H, s) , 12 ,09 (1H, br- s) EXP . 334 1H-RMN (CDCI3) : 0, 83-0, 99 (3H, m) , 1,11-1,28 (3H, m) , 1, 45- 1,49 (2H, m) , 1 , 52 -1,62 (2H, m) , 2,70 (2H, t , J= 7, 7) , 3, 02 (2H, t, J= 7,5 ) , 3, 44-3 ,50 (1H , m) , 3, 70 (3H, s) , 7,47 -7,48 (1H, m) , 7, 52-7, 58 (3H, m) , 7, 71 (1H, dd, J=8, 5, 1 , 6) , 7, 87- 7,92 (3H, m) , 8, 02 (1H, m) . EXP . 335 1H-RMN (CDCI3) : 0,84-1, 00 (3H, m) , 1,12-1,36 (3H, m) , 1, 48- 1,52 (2H, m) , 1 , 66 -1,72 (2H, m) , 2,64 (2H, t , J= 7, 8) , 2,88 (2H, t, J=7,8) , 3, 35-3 ,41 (1H , m) , 3, 68 (3H, s) , 3,89 (2H, br-s) , 6, 61 (1H , d , J= = 2,1), 6 ., 65 (1H, d, J=2 , D , 7, 46 -7,50 (2H, m) , 7,73 (1H, dd, J=8,3, 1,7) ' , 7, „ 83-7,88 (3H , m) , 7,99 (1H, m) . EXP . 336 1H-RMN (DMSO-d6) : : 0, ,75-0,93 (3H , m) , 1, 07-1,29 (3H, m) , 1,40- 1,46 (2H, m) , 1 , 56 -1,61 (2H, m) , 2, 52 (2 H, t , J= 7,5) , 2, 72 (2H, t , J: = 7,3) , 3,33-3, 36 (1H, m) , 5, 11 (2H, br-s), 6, 54 (1H, d, J= =1,9) , 6,61 (1H, d, J=l,9) , 7, 49-7 ,54 (2H, m) , 7,69 (1H, dd, J=8, 5 , 1,6), 7, 9 0 — 5 ',95 (3H , m) , 8, 01 (1H, m) , 12,08 (1H, br-s) • EXP . 337 1H-RMN (CDC13) : 1,31 (3H, d, J=6,3), 2,66 (2H, t, J=7,4), 2,98 (2H, t, J=7 , 4) , 3,67 (3H, s) , 4,58 (1H, O II ir1 84-6,88 (2H, m), 7,04-7,15 (4H, m) , 7,44 (1H r d r J=1,6), 7,49 (1H, d, J=l,8) , 7,65-7,70 (1H, m), 7,83 (2H, m) , 7, 95 (1H, m) . 493 ΕΧΡ. 338 1H-RMN (CDCI3 ) : 1,21 (3H, d, J =6 , 5) , 1, 53 (2H r br-s ) , 2, 63 (2H, t, J= = 7,9) , 2, 87 (2H, t, J= 7, 8), 3,67 (3H, s) , 4, 57 (1H, q, J= =6,5) , , 6 ,55 (1H, d, J = 1,9) f 6,66 (1H, d, J= 2,1) f 7, 05- 7,08 (2H, m) , 7, 11-7, 20 (3H, m) , ψ 7, 45- -7,51 (2H, m) , 7, 70 (1H, dd, J = 8, 5, 1, 9) , 7,80 -7,87 (3H, m) , 7, 96 (1H, m) • EXP . 339 1H-RMN (DMSO- d6) : 1,12 (3H, , d, J= = 6,3) , 2, 53 (2H, t, J= 7,9) , 2,72 (2H, t, J= = 7, 4) , 4,52 (1H, q, J = 6,3), 4, 52 (2H r br s) , 6,49 (1H, d, J=l,9) , 6,56 (1H, d, J=1 ,9), 7, . 04- -7, 15 (5H , m) , 7,48-7,53 (2 Η, m) , 7,64 (1Η, dd, J=8, 5, 1,6), 7, 87-7,94 (3Η, m), 7,97 (1H, m), 12,06 (1H, br-s). EXP. 3 43 1H-RMN (CDC13) : 2,24 (3H, s) , 2,66-2,74 (4H, m) , 3,02 (2H, t, <q 11 <1 5) , 3,69 (3H, s ) , 3, 76 (2H, t, J=7, 3 ) , 6,71 ( 2H, d, r-~ II >~0 9) , 6,89 (2H, d, • J= 7 ,9), 7, 47-7, 61 (5H, m) , 7, 80- 7,89 (3H, m), 7,93 (1H, d, j=i,: 3) . EXP . 344 1H-RMN (CDCI3) : 1, 53 (2H, br-s ), 2, 62 (2H, t, J= 7, 7) , 2, 70 (2H, t, J=6,7) , 2 ,87 (2H, t, J= 7, 8) , 3,61 (2H, t, J=6 , 7) , 3,67 (3H, s), 6,57 ' (1H, d, J=l| 9) , 6,65 (1H, d, J= =1,9) , 6,93 (2H, d, J=7,9) , 6, 99 (2H, d, J= = 7, 9) , 7 ,47-7,50 (2H :, m) , 7,73 (1H, dd, J=8, 5 , 1, 6) , 7,81 -7,88 (3H, m) , 7,99 (1H, br-s). EXP . 345 1H-RMN (DMSO-de) : 2,20 (2H, br- -s) , 2, 48-2,53 (2H, m) , 2 , 64- 2,74 (4H, m) , 3,49 (2H, t, J=7, 0) , 4,73 1 (2H, br-s) , 6, 50 (1H, (73 \—1 II Ί3 56 (1H, d, J=l,9), 6,84 (2H, d, J= 7, 9) , 6, 93 (2H, d, J=7, 9) , 7, 50- 7,53 (2H, m) , 7, 66 ) (1H, dd, J= =8,5, 1 , 6) , 7,84 -7,93 (3H, m) , 7, 99 (1H, br -s) , 12, 04 (1H, br-s ) · EXP . 352 1H-RMN (CDCI3) : 2, 69- 2,77 (4H, m) 1 , 2, 85-2,95 (2H, m) , 3, 05 (2H, t, J= 7, 7 ) , 3 ,70 (3H, s) , 4, 49-4, 56 (1H, m) , 6, 85- 6,93 494 (4Η, m) , 7, 48- -7,56 (3H, m), 7, 60 (1H , d, J=2,4) , 7, 63 (1H, d d, J=8, 5 , 1,6), 7,79-7,87 (3H, m) , 7, 95-7 ,96 (1H, m) . EXP . 353 1H-RMN (CDC13) : 1,54 (2H, br-s), 2, 63- 2,76 ( 4H, m) , 2,87 -2,95 (3H, m) , 3, 00 (2H, d, J=1,9), 3,69 (3H, s), 4,34- 4,38 (1H, m) , 6,61 (1H, d, J=2,4), 6,70 (1H, d, J=2 ,2), 7,04- 7, 11 (4H, m) , 7,48- 7,51 (2H, m) , 7,76 (1H, dd, J=8 ,5, 1,5), 7,85 -7,89 (3H, m) , 8, 02- 8,03 (1H, m). EXP . 354 1H-RMN (DMSO-de): 2,49-2,56 (4H, m) , 2 ,65- 2,89 ( 4H, m) , 4,26- 4,31 (1H, m) , 4,62 (2H, br-s) , 6, 59 (2H, dd, J=ll , 1, 2, 2) , 6,99 ( 4H, s) , 7,49-7,52 (2H, m) , 7,69 (1H, dd, J=8 ,5, 1,6), 7,87 -7,93 (3H, m) , 8,04 (1H, br- -s), 12 ,07 (1H, br-s) • EXP . 376 1H-RMN (CDCI3) : 0,70 (6H, d, J= 6,8), : 1, 71- -1,79 (1H, m) , 2,70 (2H, t, J=7,5) , 3,03 (2H, t, J=7, 5) , - 3, 35 (2H, d , J= 6,3), 3,69 (3H, s) , 7,49 (1H, d, J=2 ,2), 7 ',52- -7,55 (2 H, m) , 7,57 (1H, d, J: = 2, 2) , 7,68 (1H, dd, J= = 8,5, 1 , 6) , 7,86-7,92 ! (3H , m) , 8,01 (1H, m) . EXP . 377 1H-RMN (CDCI3) : 0,78 (6H, d, J= =6,8), 1, 68 (2H, br- s) , 1, 70- 1,83 (1H, m) , 2,64 (2H, t, J=7, 8), 2, 89 (2 H, t, J=7 ,8) , 3,20 (2H, d, J =6,3) , 3,68 (3H, s) , 6 ,65 (1H, d , J=2,2), 6,69 (1H, d, J=2,2) , 7, 47-7,50 (2H, m) , 7, 74 (1H, dd, J=8, , 5, 1,6) , 7,84 -7,87 (3H, m), 8,02 (1H, m). EXP . 378 1H-RMN (DMSO-de): 0,67 (6H, d, J= =6,8), 1, 69 -1,78 (1H, m) , 2,52 (2H, t, J=7,6) , 2,72 (2H, t, J=7, 5) , 3, 11 (2H, d , J= 6,3), 4,82 (2H, br-, s) , 6,51 (1H, d, J=l,9) , 6, 61 (1H, d , J= 1, 9) , 7,49 -7,52 (2 H, m) , 7,68 (1H, dd v j=8, 2, 1 ,6), 7,90- 7,94 (3H, m) , 8, 03 (1H, m) , 12,04 (1H, br- -s) . EXP. Int. 75 495 1H-RMN (DMSO-de): 2,59 (2H, t, J=7,3), 2,86 (2H, t, J=7,4), 3,88 (3H, s) , 7,84 (1H, d, J=2,2) , 7,92 (1H, d, J=l,9), 12,19 (1H, s). EXP. Int. 76 1H-RMN (DMSO-de): 2,56 (2H, t, J=7,4), 2,80 (2H, t, J=7,4), 7,84 (1H, d, J=2, 2) , 7,87 (1H, d, J=l,9), 10,84 (1H, brs), 12, 16 (1H, br-s) . EXP. Int. 77 1H-RMN (CDC13) : 2,64 (2H, t, J=7,4), 2,93 (2H, t, J=7, 4) , 3,68 (3H, s), 7,75 (1H, d, J=2,2), 7,94 (1H, d, J=2,2), 11,01 (1H, s) . EXP. Int. 78 1H-RMN (CDCI3) : 1, 54-1,66 (2H, m) , 1,69-1, 78 (2H, m) , 1,81- 1,93 (4H, m) , 2,64 (2H, t, J=7,5), 2,94 (2H, t, J=7,4), 3,69 (3H, s), 4,69-4,72 (1H, m), 7,53 (1H, d, J=2,2), 7,63 (1H, d, J=2,2). EXP. 382 1H-RMN (CDCI3) : 1, 23-1,30 (4H, m) , 1,48-1,51 (2H, m) , 1,55- 1,59 (2H, m) , 2,68 (2H, t, J=7,6), 3,00 (2H, t, J=7,5), 3,69 (3H, s), 4,08-4,15 (1H, m), 6,60-6,61 (1H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7, 42-7,44 (3H, m) , 7,78 (1H, d, J=2,4), 7,80 (1H, s), 8,25 (1H, br-s). EXP. 383 1H-RMN (CDCI3) : 1, 28-1,38 (4H, m) , 1,48-1,68 (4H, m) , 2, 63 (2H, t, J=8 , 0) , 2,87 (2H, t, J= 8,5 ) , 3,67 (3H, s) , 3,83 (2H, br-s), 4,08 (1H, br-s ) , 6,56-6,59 (2H, m), 6, 63 (1H, d, J=2,1), 7,23 (1H, t, J=2,9), 7,41 (2H, m), 7,79 (1H, s), 8,16 (1H, br-s) . EXP. 384 1H-RMN (DMSO-de): 1,36-1,53 (4H, m) , 1,58-1,68 (2H, m) , 1,73- 1,76 (2H, m), 2,72 (2H, t, J=7, 6 ) , 2,91 (2 H, t, J=7, 6), 4,22 (1H, s), 5,02 (2H, br-s), 6, 65 (2H, d, J=l,6) , 6, 73 (1H, d, J=l,9), 7,46 (1H, dd, J=8, 4, 1,6), 7,53 (1H, t, J=2, 5), 7,60 496 (1Η, d, J=8,5), 7,84 (1H, s), 11,27 (1H, s), 12,21 (1H, br- s) . EXP. 385 1H-RMN (CDC13) : 1, 24-1,32 (4H, m) , 1,42-1,53 (2H, m) , 1,55- 1,61 (2H, m), 2,68 (2H, t, J=7,6), 2,99 (2H, t, J=7,5), 3,69 (3H, s), 3,84 (3 H, s), 4,09-4,13 (1H, m) , 6,53 (1H, d, J=3,0) , 7,11 (1H, d, J=2, 7) , 7,37 (1H, d, J=8,2), 7,42-7,48 (3H, m), 7,78-7,79 (1H, m). EXP. 386 1H-RMN (CDCI3) : 1, 28-1,49 (4H, m) , 1,54-1,68 (4H, m) , 2,63 (2H, t, J=7,7), 2,87 (2H, t, J=7,9), 3,69 (3H, s), 3,84 (2H, br-s), 4,05-4,10 (1H, m) , 6,50 (1H, d, J=3,0), 6,56 (1H, d, J=2,2) , 6,62 (1H, d, J=3, 0) , 7,06 (1H, d, J=3,0), 7,32 (1H, d, J=8,5) , 7,46 (1H, dd, J=8,5, 1,9), 7, 77-7, 78 ( 1H, m) . EXP. 387 1H-RMN (DMSO-de) : 1,23-1,26 (4H, m) , 1, 39-1,55 (4H, m) , 2,50 (2H, t, J=7,4), 2,70 (2H, t, J=7,5), 3,81 (3H, s), 4,01 (1H, br-s), 4,82 (2H, br-s), 6, 42-6,43 (2H, m) , 6,53 (1H, d, J=1,9) , 7,30-7,33 (2H, m) , 7,43 (1H, d, J=8,5), 7,64 (1H, s) , 12,06 (1H, br-s) . EXP. 388 1H-RMN (CDCI3) : 1, 23- 1,32 (4H, - m) , 1, 4 8-1,' 64 (4H f m) , 1, 50 (3H, t, J=7,l) , 2, 67 (2 H, t, J=7, r 2) , 2,99 (2H, t, J= = 7,6) , 3,69 (3H, s), 4, 08 -4, r13 (1H, m) , 4,22 (1H, q, J= = 7, 2) , 6,54 (1H, d, J=3,3) , 7, 18 (1H, d, J=3, 0) , 7,38 (1H, d, J= = 8, 5) , 7,41-7,47 (3H, m) , 7, 78-7, 79 ( 1H, m) . EXP. 389 1H-RMN (CDCI3) : 1,31-1,36 (4H, m) , 1,49 (3H, t, J=7,3), 1,52- 1,66 (4H, m) , 2,63 (2H, t, J=7,9), 2,87 (2H, t, J=7,8), 3,67 (3H, s), 4,06-4,10 (1H, m) , 4,20 (2H, q, J=7,2), 6,51 (1H, dd, J=3, 8, 0,5), 6,56 (1H, d, J=2,2), 6,63 (1H, d, J=2,4), 7,13 (1H, d, J=3,0) , 7,35 (1H, d, J=8,7), 7,44 (1H, dd, J=8,4, 1,3), 7,77-7,78 (1H, m). 497 ΕΧΡ. 390 , D , ,4) , ,D , 7,30 d, ,43- 2, 70 6,43 7, 32 (1H, , 42-2,99 (3H, dd, m) , 1H-RMN (DMSO-de) : 1, 24-1,29 (4H, m) , 1,37 (3H, t, J=7 1,36-1,45 (2H, m) , 1, 52-1,55 (2H, m) , 2,50 (2H, t, J=7 2.70 (2H, t, J=7, 5) , 4, 02-4,03 (1H, m) , 4,21 (2H, q, J=7 4.70 (2H, br-s), 6, 42-6,44 (2H, m) , 6,52 (1H, d, J=2, 1) , (1H, dd, J=8, 5, 1,5), 7,37 (1H, d, J=3,0), 7,47 (1H, J=8,5) , 7,64 (1H, d, J=0, 8) , 12,05 (1H, br-s). EXP. 391 ír -RMN (CDC13) : 0, 84-1, 01 (3H, m) , 1 ,15-1, 31 (3H, m) , 1 1, 56 (4H, m) , 2 ,67 (2H, t, J=7 ,7) , 2, 99 (2H V t, r J=7, .7),3 3, 48 (1H, m) , 3 , 68 (3H, s) , 6, 59-6, ,61 (1H, m) , 7,24- -7,28 m) r 7, 41- 7,43 (3H , m) , 7, . 48 (1H, d, J=2, 2) , 7,80 (1H, 8, 26 (1H, br-s) e , 44-,42-(1H, m) , EXP. 392 1H-RMN (CDCI3) : : 0 , 85- 1,02 (3H, m) , 1,12 -1,31 (3H, m) , 1 1,55 (2H, m) , 1, 6 6-1 ,72 (2H, m) , 2 ,62 (2H, t, J= = 7, 8) , (2H, t, J=7,8) r 3,37 -3,39 (1H, m) , 3,67 (3H, s) , 3,87 br-s), 6,55-6, 59 (2H, m) , 6,61 (1H, d, J=l,9), 7, 23 (1H C-i II INJ CO 7,37-7 ,44 (2H , m) , 7, 78 (1H, s) , 8,16 (1H, br-s). , 48-2, 86 (2H, , t, EXP. 393 1H-RMN (DMSO-de): 0,73-1, 00 (3H, m) , 1,06-1,30 (3H, m) , 1 1,47 (2H, m) , 1, 54-1 ΟΊ CO (2H, m) , 2,50 (2H, t, J= 7, 9) , (2H, t, J = 7, 4) , 3, 27- 3,36 (1H, m) , 4, 98 (2H, br -s) , 6,42- (2H, m) , 6,52 (1H, d, J=2 , 2) , 7, 26 (1H, d d d 11 CO , 4, 1,3), (1H, t, J = 2, 7) , 7, 38 (1H, d, J =8,5) , 7, 63 (1H, s) , 11, 05 S ) . EXP . 394 1H-RMN (CDCI3) : 0, 85- 1,03 (3H, m) , 1,15-1,28 (3H, m) , 1 1,52 (2H, m) , 1,54-1 ,61 (2H, m) , 2,67 (2H, t, J= 7, 2) , (2H, t, J=7,7), 3 ,42 -3,49 (1H , m) , 3,' 69 (3H, S) , 3,84 s) , 6, 52 (1H, d, J=2 , 4) , 7, 10 (1H, d, J=3,0 ) , 7,35 (1H, d II CO 5, 1, 9) , 7, 42 (2H, dd, J= =4,9, 2,1), 7,45- -7,48 (1H, 7,78 (1H, m). 498 ΕΧΡ. 395 1H-RMN (CDCI3) : 0, 84-1,03 (3Η, m) , 1,13-1,38 (3H, m) , 1,48- 1,54 (2H, m) , 1, 67-1 ,74 (2H, m) , 2 ,62 (2H, t, J=7, 9) , 2, 86 (2H, t, J = 7, 9) , 3,35 -3, 46 (1H, m) , 3, 67 (3H, s) , 3 ,82 (2H, br-s ), 3,: 88 (2H, br- s) , 6,50 (1H, d, J= 3,3), 6, 55 (1H f d- f J=l, 9 ) , 6 , .60 (1H , d, J= 1,9), 7,06 (1H, d, r J = 3, . 0) , 7 ,31 (1H, d, J: =8,2), 7, 45 (1H, dd, J=8,2, 1,6) , 7 , 76 (1H, m) . EXP. 396 1H-RMN (DMSO-de) : 0, 78-0, 99 (3H, m) , 1,05-1,30 (3H, m), 1,43- 1,48 (2H, m) , 1,54-1 ,58 (2H, m) , 2,50 (2H, t , J= 7,5), 2 , 69 (2H, t, J= = 7,5), 3 ,41 (3H, s) , 4,79 (2 Η, br-s) , 6, 40 (1H, d, J=l, 6) , 6, 43 (1H, d, J=3, 0), 6,51 (1H, d, J= = 1 , 9) , 7, 30-7 ,34 (2H, m) , 7 , 43 (1H, d, J=8, 5) , 7,64 (1H, : s), 12, 04 (1H, br-: 3) . EXP . 397 1H-RMN (CDCI3) : 0, 83- 1,02 (3H , m) , 1,12 -1,29 (3H, m) , 1, 41- 1,58 ( 4H, m) , 1,50 (3H, t , J= 7,4), 2, 67 (2 H, t ·, J= = 7,9), 2 ,99 (2H, t, J= 7, 8) , 3, 43- 3,50 (1H, m) , 3, 69 (3H, s) , 4, 22 (1H, q, J=7, 4) , 6, 53 (1H, d, J=3, 0) , 7, 18 (1H, d, J= =3 , 0) , 7, 38 (1H, d- <q 11 co 7) , 7, 40-7 ,42 (2H, m) , 7, 45-7,47 (1H l, m) , 7, 78-7 ,79 (1H, m) • EXP . 398 1H-RMN (CDCI3) : 0, 84- 1,03 (3H , m) , 1,14 -1,32 (3H, m) , 1, 47- 1,73 ( 4H, m) , 1,49 (3H, t , J= 7,1), 2, 62 (2 H, t , J= = 7,9), 2 ,86 (2H, t, J= 7, 8) , 3, 36- 3,43 (1H, m) , 3, 67 (3H, s) , 4, 20 (2H, q, J=7, D , 6, 51 (1H, d, J=3, 0) , 6,58 (1H, d, J= =1 , 6) , 6, 63 (1H, d, J=l, 6) , 7, 13 ( :ih, d, J=3, 0) , 7, 34 (1H; d, , J= 8,5), 7 , 43 (1H, dd , J = 8, 7 ', 1, 3) , 7,76 (1H , m) . EXP. 399 1H-RMN (DMSO-de): 0,80-0,91 (3H, m) , 1, 04-1,28 (3H, m) , 1,37 (3H, t, J= 7,1) , 1,42-1,49 (2H, m) , 1,52-1,59 (2H, m), 2,49- 2,51 (2H, m) , 2,69 (2H, t, J=7,8), 3,31-3,34 (1H, m) , 4,22 (2H, q, J=7,2), 4,71 (2H, br-s), 6,39-6,44 (2H, m) , 6,50-6,52 499 7, 46 2,95 (1H, (1H, 8,5, , 6) , -s) , m) , (2H, 2,95 q, 7,19 7, 80 2, 61 (3H, . d, 7,14 (1Η, m), 7,30 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,37 (1H, d, J=3,0), (1H, d, J=8,2) , 7,63 (1H, m) , 12,07 (1H, br-s). EXP. 400 1H-RMN (CDC13) : 1,29 (3H, d, J=6,5), 2,64 (2H, t, J=7,8), (2H, Γ+ II = 7, 6) , 3, 66 (3H, s) , 4 ,58 (1H, r q 00 KQ II >"0 , 6 ,60 m) , 6, 92 1 (2 H, dd, J= 6,3, 1,< 5) , 7,11-7, 19 (3H, m) , 7 ,29 t, J =2,7) , 7,39 (2H, dd, J= : 7,1 , 2,3), 7, 44 (2H, dd , J= 1,3) , 7,80 (1H, s) , 8 ,26 (1H( . br -s) . EXP . 401 1H-RMN (CDCI3) : 1, 20 (3H, d , = 6,5) , 1,56 (2H, br- s) , (2H, t, J= = 7, 9) , 2, 85 (2H, t, J= 8,0), 3, , 67 (3H, s) , 4 , 56 q, J =6,4) , 6,48 (1H, d, J=2, 2), 6,56-6 ,58 (1H, m) , 6 ,62 d, J =2,2) , 7,10- 7, 13 (2H, m) , , 7, 18-7,21 (3H, m) , 7,24 (1H 11 INJ 9) , 7, 39 (1H, d, J=8,5), 7, 43 (1H, dd , J= 8,5 , 1, 4) , (1H, m) , 8 ,26 (1H, br -s) . EXP . 402 1H-RMN (DMSO-de) : 1,09 (3H, d, J=6,3), 2, 48 (2H, t, J= 7 2,68 (2H, t, J= Ί, 5) , 4,48 (1H, q, J=6 ,4) , 4, 61 (2H , br 6,39 (1H, d, J= =1, 9) , 6,42 -6 ,44 (2H, m) , 7,08-7,: 12 ( 2 H, 7,17 -7,19 (3H, m) , 7, .24 (1H, dd , J=8,2, , 1 ,6), 7,33-7 ,39 m) , 7,63 (1H, s) f 11, 07 (1H, s) , 12,04 (1H , br-s). 2, 61 (1H, (1H, , t, 7,80 EXP. 403 1H-RMN (CDCI3) : 1,29 (3H, d, J=6,3), 2,63 (2H, t, J=7, 8) , (2H, t, J=7, 8) , 3 , 66 (3H, s) , 3,86 (3H, s) , 4,57 (1H, II •"0 2) , 6,53 (1H, d, J= 3,2 ) , 1 \—1 (T7 ,95 (2H, m) , 7,11- (4H, m) , 7, 36- -7,40 (3H, , m) , 7 ,46 (1H, dd, . J=8, ,6, 1,6), (1H, s) , 8,26 (1H, br-s ) · EXP. 404 1H-RMN (CDCI3) : 1,20 (3H, d, J=6,5) , 1,55 (2H, br-s), (2H, t, J=7,8), 2,85 (2H, t, J=7,9), 3,66 (3H, s), 3,85 s), 4,56 (1H, q, J=6,3) , 6,47 (1H, d, J=l,9), 6,50 (1H, J=2,7) , 6,62 (1H, d, J=2, 2) , 7,07 (1H, d, J=3,2), 7,11- 500 (2H, m), 7,19-7, 21 (3H , m) , 7,31 (1H, d, J= = 8, 2) , 7, 46 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7, 79 (1H, m) . EXP . 405 1H-RMN (DMSO-de) : 1 ,09 (3H, d, J=6,5), 2, 49 (2H, t, J= 7 , 9) , 2,68 (2H, t, J=7 , 5 ) , 3, 81 (3H, s), 4,48 (1H, q, J= =6,5) , 4,60 (2H, br - s ) , 6,39 -6, . 45 (3H, m) , 7,09-7, 12 (2 H, m) , 7,17- 7,19 (3H, m), 7,29-7,34 (3H, m) , 7,63 (1H, s) , 12, 07 (1H , br-s ) · EXP. Int. 81 1H-RMN (CDC13) : 2,63 (2H, t, J=7,4), 2,96 (2H, t, J=7, 4) , 3,21-3,25 (4H, m), 3,69 (3H, s), 5,04-5,11 (1H, m), 7,16-7,24 (4H, m), 7,58 (1H, d, J=2,2) , 7,65 (1H, d, J=2,2). EXP. 406 1H-RMN (CDCI3) : 2,69 (2H, t, J=7,l), 2,72-2,77 (2H, m) , 2,85- 2,92 (2H , m) , 3, 01 (2H , t , J= = 7,i δ) , 3 , 70 (3H, s) , 4 , 46- 4,53 (1H, m) , 6,57- -6,61 (1H, m) , 6, 94- 7,04 (4H, m) , 7,24-7 ,27 (1H, m) , 7, 38 (2H, s), 7 ,49 (2H, • dd , J = 8,5, 2,2) , 7, 78 (1H , br -s) , 8,23 (1H , br-s 0 . EXP . 407 1H-RMN (CDCI3) : 1,55 (2H, br- s) , 2, 64 (2H , t, . J = 7,: D , 2, 73 (2H, dd, J=13 , 5, 5 , 5) , 2, 88 (2H , t, J=7, 8), 2, 97 (2 H, dd, J=1 6 , 4, 2,4) , 3, 68 (3H, s) , 4 ,34 -4,39 (1H, m) , , 6 ,54 (1H , b, J=2 , 2) , 6,58-' 6,60 (1H, m) , 6 ,65 (1H, d, J=1 ,9) , 7 ,07- 7,13 ( 4H, m) , 7, 23- -7,26 (1H, m) , 7, 39- -7,48 (2H, m) , 7, 83 (1H, br- s) , 8, 19 (1H, br-s) : EXP . 408 1H-RMN (DMSO-de): 2, 48-2,53 (2H, m) , 2, 63-2,73 (4H, m) , 2,85 (2H, dd, J=16, 3, 3, D , 4 ,21- 4,24 (1H , m) f 4,46 (2H , br -s) , 6,45 (2H, d, J= = 1,9) , 6, 50 (1H :, d, J=2 , 2) , 7, 04-7,10 (4H, m) , INJ CO 1 7,40 (3H, m) , 7, 68 (1H, s) , 11, 09 (1H, , s), 12 ,04 (1H, br-s) • EXP . 409 1H-RMN (CDCI3) : 2,69 (2H, t, J=7, 6) , 2, 70- -2, 77 (2H, m) , 2, 88 (2H, dd, J=15, 9, 4, 5) , 3 ,01 ( 2H, • t, J= 7 ,6) , 3,69 (3H, s) , 501 3,83 (3H, s) , 4,45-4,53 (1H, r m) , 6,51 (1H r J=3, 0) , ( 5, 93- 7,02 (4H, m) , 7,10 (1H, d, J=3,3 ) , 7, 30 (1H, d, J=8 ,5) , 7,40 (2H, dd, J=8,5, 1,6), 7, 47 (2H, dd, J=10, 4, 2, 2) , 7,76 (1H, m) . EXP . 410 1H-RMN (CDCI3) : 1,55 (2H, br- -s) , 2, 61- -2,76 (4H, m) , 2,88 (2H, t, J= = 7,9) , 2, 97 (2H, dd , J = 14, 9 , 2, 4), 3,68 (3H, s) , 3, 83 (3H, s) , 4, 34- -4,38 (1H, m) , 6,52 (1H , dd, J=3, 0, 0 , 8) , 6,56 (1H, d, J =2,2) , 6,66 (1H, r d, J=2 r 2 ) , 7,08- -7,15 (5H, m) , 7,34 (1H, d, J= = 8,5) , 7,49 (1H, dd , J=7 ,7, ] L,7) , 7, 89 (1H, m) . EXP . 411 1H-RMN (DMSO-de): 2,50-2, 53 (2H, m) , 2, 63- 2,73 (4H, m) , 2,84 (2H, dd, J=16, 1, 3,0), 3, , 80 (3H, s) , 4,21- -4,28 (1H, m) , 4,49 (2H, br-s ) t 6, 43-6,45 (2H, m), 6, 50 (1H, d, r J = l, - 9) , 7,06 (4H, s), 7 ,32- 7,43 (3H, m) , 7, 68 (1H, s), 12,04 (1H, br-s ) · EXP . 412 1H-RMN (CDCI3 ) : : 2,70 (2H, t, J=7, 5 ) , 3 ,03 (2 H, t , J=7 7) , 3,70 (3H, s) , 4, 62 (2H, s), 6 ,58- -6,61 (1H, m) , 7, 13- -7,16 (2H, m) , 7,23- -7,31 (2H, m) , 7,37-7 ',58 (5H, m) , 7, 81 (1H, s) , 8, 28 (1H, br-s). EXP. 413 1H-RMN (CDC13) : 1,55 (2H, br-s), 2,65 (2H, t, J=7,8), 2,89 (2H, t, J=7, 6) , 3,68 (3H, s), 4,48 (2H, s) , 6,57-6,59 (1H, m), 6,62 (1H, d, J=l,9), 6,69 (1H, d, J=l,9), 7,21-7,24 (3H, m), 7,39-7,47 (4H, m) , 7,83 (1H, s), 8,19 (1H, br-s). EXP. 414 1H-RMN (DMSO-de): 2,51 (2H, t, J=7,9), 2,71 (2H, t, J=7,5), 4,45 (2H, s), 4,86 (2H, br-s), 6,42-6,45 (2H, m), 6,56 (1H, d, J=1,9), 7,28-7,39 (5H, m), 7,56 (2H, d, J=7,9), 7,68 (1H, s), 11,07 (1H, s), 12,03 (1H, br-s). 502
Exemplos 430 a 479
Mostram-se nas Tabelas 17 a 22 os dados dos compostos N°s 430 a 479. No que respeita às abreviaturas usadas nas tabelas, “MP1" representa um composto de partida 1, "MP2" representa um composto de partida 2 e as outras abreviaturas têm os mesmos significados definidos antes. As indicações usadas nas colunas de "Br ou Ar" têm os seguintes significados: "Br", grupo bromo; "1HIZ4", grupo lH-indazol-4-il e "1MIZ4", grupo l-metil-lH-indazol-4-il; "2MIZ4", grupo 2-metil-2H-indazol-4-il; "1HIZ6", grupo lH-indazol-6-il; "1MIZ6", grupo 1-metil-lH-indazol-6-il; "2MIZ6", grupo 2-metil-2H-indazol-6-il; "1HIZ5", grupo lH-indazol-5-il; "2MIZ5", grupo 2-metil-2H-indazol-5-il; "1EIZ5", grupo l-etil-lH-indazol-5-il e "2HIZ4", grupo 2-etil-2H-indazol-5-il. Os Intermediários 85 a 95 mencionados nas tabelas são preparados como se segue. Síntese de 4-bromo-lH-indazol (Intermediário 85)
De acordo com um método semelhante a um método conhecido na literatura [P. Schumann et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2001, vol. 11, p. 1153], obteve-se o composto do título (Intermediário 85, 1,68 g) a partir da 3-bromotoluidina (4,51 g, Aid) comercialmente disponível. Massa (LCMS): 197 (M+) , tempo de retenção: 2,00 minutos (condição de eluição: B). Síntese de 4-bromo-l-metil-lH-indazol (Intermediário 86) e 4-bromo-2-metil-2H-indazol (Intermediário 87)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 8 503 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 85 (600 mg), hidreto de sódio a 60% (191 mg) e iodeto de metilo (379 μΐ) e trataram-se para obter os compostos do titulo (Intermediário 86, 432 mg;
Intermediário 87, 164 mg). Massa (LCMS): Intermediário 86, 211 (M+) , tempo de retenção: 2,73 minutos (condição de eluição: B) ; Intermediário 87, 211 (M+) , tempo de retenção: 2,15 minutos (condição de eluição: B). Síntese de 6-bromo-lH-indazol (Intermediário 88)
De acordo com um método semelhante a um método conhecido na literatura [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, vol. 11, p. 1153], obteve-se o composto do título (Intermediário 88, 0,42 g) a partir da 5-bromotoluidina (3,33 g, Aid) comercialmente disponível. Massa (LCMS): 197 (M+) , tempo de retenção: 3,32 minutos (condição de eluição: B). Síntese de 6-bromo-l-metil-lH-indazol (Intermediário 89) e 6-bromo-2-metil-2H-indazol (Intermediário 90)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 88 (277 mg), hidreto de sódio a 60% (86 mg) e iodeto de metilo (175 μΐ) e trataram-se para obter os compostos do título (Intermediário 89, 196 mg;
Intermediário 90, 89 mg) . Síntese de 5-bromo-lH-indazol (Intermediário 91) 504
De acordo com um método semelhante a um método conhecido na literatura [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, vol. 11, p. 1153], obteve-se o composto do título (Intermediário 91, 0,91 g) a partir da 4-bromotoluidina (3,33 g, Aid) comercialmente disponível. Massa (LCMS): 197 (M+), tempo de retenção: 3,35 minutos (condição de eluição: B) . Síntese de 5-bromo-l-metil-lH-indazol (Intermediário 92) e 5-bromo-2-metil-2H-indazol (Intermediário 93)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 4,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 91 (300 mg) , hidreto de sódio a 60% (80 mg) e iodeto de metilo (161 μΐ) e trataram-se para obter os compostos do título (Intermediário 92, 201 mg;
Intermediário 93, 87 mg). Massa (LCMS): Intermediário 92, 211 (M+) , tempo de retenção: 2,70 minutos (condição de eluição: B); Intermediário 93, 211 (M+) , tempo de retenção: 2,15 minutos (condição de eluição: B). Síntese de 5-bromo-l-etil-lH-indazol (Intermediário 94) e 5-bromo-2-etil-2H-indazol (Intermediário 95)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do
Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 2 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 91 (420 mg), hidreto de sódio a 60% (111 mg) e iodeto de etilo (375 μΐ) e trataram-se para obter 505 os compostos do título (Intermediário 94, 250 mg;
Intermediário 95, 127 mg). Massa (LCMS): Intermediário 94, 225 (M+) , tempo de retenção: 4,56 minutos (condição de eluição: B) ; Intermediário 95, 225 (M+) , tempo de retenção: 2,15 minutos (condição de eluição: B) . A indicação "4dlb", usada na coluna de "Sin." representando os métodos de preparação, significa que os compostos alvo foram preparados de acordo com o método para a preparação de compostos descrito abaixo. Método de Preparação "4dlb".
Exemplo 43 0 Síntese de 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-4-il) fenil] propionato de metilo (Composto N° 430) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 2:1), fizeram-se reagir o Intermediário 8 (328 mg, correspondente ao composto mencionado na coluna de "MP1" na tabela), bispinacolato dibórico (281 mg), PdCl2 (dppf) (61 mg) e acetato de potássio (303 mg) a 80°C durante 4 horas e depois adicionou-se à mistura reaccional o Intermediário 85 (161 mg, correspondente ao composto mencionado na coluna de "MP2" na tabela), PdCl2(dppf) (64 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 M (1,5 ml), deixou-se reagir a 80°C durante 9 horas e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 430, 506 tempo de retenção: 3,63 111 mg) . Massa (LCMS) : 365 (M++l) minutos (condição de eluição: B).
Tabela 17
Exp. Syn. SM! SM1 RO V • z W * LCMS nethud RTiiTfi Ί30 4d1b InLEs .Inl.ES Cr° Me II ΪΗ1Ζ.4 3.IÍ3 (ΜΓ+1) 431 la Cr° H H 1H1Z4 B zas 35« <'M'+1 j 432 4«Hb íntS Int.BG Cr° Ms fl Í.MIZ4 B 4.15 3-73 tMri'1} 433 li Ε*μ,43Ε Cr° H H IMIZ4 0 j W4 305 i>f+l) 434 4d 1 h. >+.£ Ιπΐϋ7 Cr Me 1' 2MIZ4 S 3.75 31-i CMdO 435 " a ' Ειφ.434 Cr0 H H ZM1Z4 B 2.SS 36Õ (M'+J! 43G 441 h Int.Q ht S3 Cr° Me H 1HÍZG B 2.79 465 MV!) 437 li F*p.435 Cr° H H IHKé A 3.47 35 1 ;m'+d 43$ Adi a ln±3 1rr.83 Cr° H 1 \>IZG B 430 379 ίΜ'-Μ) 439 l R E*s43S Cr° H H SMize R 4.33 3.65 (Μ’-Π 507
Tabela 18
Exp. Syn. SM1 SM£ HO Y 7 Br Qr Ar LOMS Tier.hcid RTirre Mas?. '440 4d 1 b Jrrt.S IrjtSíO θ'0 Me H 2WIIZ3 R 3.6Í 879 (WTH1) 141 1a Exp.440 Cr° H H mm A 4.00 305 (M 5 10 442 4dtfcr frlt-ÍJ Irttál Cr° Ma H 1H1Z5 B xee 3-55 (Kf+H 443 Ta E*P-4i.S Cr° H; H 1H1Z5 B £.85 351 (M 4i; 444 4d1b Int.8 htaz <y° Ma H 1MK5 H 4.vQ 379 (MVt: 445 1« Exp.444 <y° h H 1MIZ5 A 4.32 .385 íht+i;· 44B 4dlt> Errt.ti Int.03 Cr° Mç H 2M1Z5 B 3.70 37S 447 la EMp44S <y° H H 2M1Z5 Λ 3.90 305 +!V 44B 4d1b InLS IrtOf <y° Mc H 1E]Z5 A 5.39 293 'CM" 115 449 lã. Exp.44-8 Cr° H V 1ZE5 Λ 4.53 379 (M +1}. 508
Tabela 19
Exp. Syri. SM1 RO Y t Br ar Ar LCMS RTirrc Maça 4 50 4d1 b Irtl.B Irt.95 Cr° Me Η 2EIZ5 fl 3.94 3S3 <M'+1) 451 la £xp,450 Cr° H H YE125 A .4.13 379 7M -1) 452 4d3b Ínt.5 iiit9Í cr° Me H 1HIZ5 B 4:0ft 379 <M" i l i 453 la Exp.452 c"° H H IH75 ft 4.19 365 (M*+1.) 454' 4d T b IttíB [nt.91 0o We. H 1 H1ZÕ· B 4.02 370 455 1 ã. Ex{i.4-?4 0° H H 1HE5 A 410 >/-'! 4ÍSG 4c 1 -j Jnt.íf lnt,9Z: Cf Ms H 1M1Z5 A 4.57 393 lM"i í> 457 la =>13.455 0° N H 1M175 B 3.64 377 :m*+.v) 458 4rilb tr.fcSi ! Int.93 Cf Me H 2MIZ5 B 407: 393 (M*t-13 150 Is Esp.453 0D H H 21475 A 4-:1.7 379 (IVf-H) 509
Tabela 20 Εϊρ. S/n. ΞΜΙ ΞΜΕ RO Y z Br er Ar LÇMS ntfit/loij! RTina Máss :!r:Í.ÍC 1*2 ÍMt.S A|14 c° M.e Ή Br 3 5.11 Ν'. D 4&0 4d1b [nt.se Int.S í c° Ve H 1HIZ5 H 4 393 'MN-I) 451 la ΕχρΛΘΟ ç* H H 1HI/S ' B 3.33 373 '..Nf Π) lrTb&7 4e2 >,t§ i ! AI 25 Me H B- B Õ.Í5 RD 465 431b Intíl/ intui'. Mc H ΙΉΙΖ5 B 4-25 3β'5 'VTil) 463 1 £ Ejçp.46Ê: -y° H H ihzs; B we • 357 fot.SS 4fc2 Int.6 Al'54 &y° Me M af B 4.40· n.d 131 4d1b Irt.&fc I-iL.S" Me II 1IIIZS B 470 4Í3 (Μ'-υ 4S5 1a Èí.p,464 o· H H | H17f- : p 4.52 399 (M‘ 1) 45S 44! t IntQS >,t02 CO-» V:f. H IM3Z3 A 5.11 427 (ω'+Ι) 510
Tabela 21
Exp-, Syn. SfcM SM2 HO Y 7 „ 1 CMS nsllicd RTi ma Mass 46? í a Exp.4C6 GO-o H H 1MI2E A -.36 413 (VI-I) 463 4dlh Int .96 1nt,94 CP» Mfi H 1EI25 B 5.38 441 Ovf-1) 463 1 ft Csqi:46£S 0>° H H 1E1ZS & 4,59 427 (M'+11 Ini.flO 4c í ihtíS HaIS ,ΧΓ" Mb ! H Br 470 4c -1b lirt&O InL&l JT* Me M 1HlZ$. A 4,50 405 ÍMT+t) 471 m 1.a Btp.47 S ,£T° H H h:z? A 3.32 591 ÍM-1) 4IH1 h irtaa ]hL.9E Me H IMZ5 A 4.87 419 (Μ-1Ϊ 473 1a EXíiAÍ2 piX» H H 1MJZ5 Λ 4.1. S. ;r>i> li LI 03 461 lnt.6 Hal4 H Br B 4:84 N.C 474 4d1 b Irt.100 ínt.OI JX* Mc H CH1ZS B 5.91 456 ÍM1"-*-!} 511
Tal3:ié~22 >1 SM2 HO i .2 'BrorAr LOMS Taoeia v Y rrtflthod RTinie ftiass: 4Vii 1a =*ρ.474. jcr· H H f HIZS A 4.20 1*41 (M +1) 476 4dl!: Int.í.O Ent:9'i çu, F ; H 1HIZ5 A 4.60 43 B mm 477 la Exfj.4 çu, F H H 1HÉ5; A S.S2; 1405 47a 4d1.b !n'i10 lnt.S2 tv., F Mb w IMK5 A 5.06 433 (Μ'+υ 175 1 a Εκρ.47& Od, F H H imizs: À 4.32 4t3 1 r (M +1)
Exemplo 480 Síntese de 3-(3-bromo-5-fluoro-4-ciclopentiloxifenil) propionato de metilo (Intermediário 101) (Método de Preparação 4, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 9 no Exemplo de Referência 2 (Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 24 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir o Intermediário 22 (443 mg) , Ph3P (1,25 g), ciclopentanol (435 μΐ) e Dl AD 40% (2, 26 ml) e trataram-se para obter o composto do titulo (Intermediário 101, 522 mg).
Massa (FAB) : 345 (M++l) . Síntese de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-il)-2 -metilnitrobenzeno (Intermediário 102) (Método de Preparação 4, Passo d-2) 512
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1), agitaram-se 5-bromo-2-nitrotolueno (4,30 g) preparado por nitração de 3-bromotolueno (WAKO) de uma maneira conhecida, bispinacolato dibórico (5,59 g), PdCl2 (dppf) (440 mg) e acetato de potássio (6,09 g) , a 80°C durante 3 horas, com aquecimento e sob atmosfera de árgon gasoso. Adicionou-se à mistura reaccional acetato de etilo (300 ml) e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 8:1) para obter o composto do título (Intermediário 102, 4,21 g).
Massa (LCMS) : 262 (M”-l), tempo de retenção: 4,35 minutos (condição de eluição: B) . Síntese de 4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-il)-2-metilanilina (Intermediário 103) (Passo b) A uma solução de Intermediário 102 (4,20 g) em metanol (100 ml), adicionou-se óxido de platina (50 mg, Aid) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, sob atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente do filtrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (Intermediário 103, 2,81 g). Massa (LCMS): 234 (M++l) , tempo de retenção: 3,04 minutos (condição de eluição: B). Síntese de 3-(4'-amino-6-ciclopentiloxi -5-fluoro- 3'-metilbifenil - 3-il)propionato de metilo (Intermediário 104) (Método de Preparação 15, Passo d-1) 513
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 15, 5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Intermediário 101 (698 mg), o Intermediário 103 (603 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,8 ml) e (Ph3P)4Pd (180 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 104, 765 mg). Massa (LCMS): 372 (M++l) , tempo de retenção: 5,08 minutos (condição de eluição: A). Síntese de 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(lH-indazol-5- il)fenil])propionato de metilo (Composto N° 480) (Método de Preparação 15, Passo t) A uma solução do intermediário 104 (764 mg) em ácido acético (4 ml), adicionou-se uma solução aquosa (0,7 ml) de nitrito de sódio (156 mg, TCI), sob arrefecimento em gelo e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional ureia (350,2 mg), aqueceu-se para a temperatura ambiente, agitou-se durante 30 minutos, depois adicionou-se tolueno (8 ml) e água (4 ml) e agitou-se por mais 60 horas. Extraiu-se a mi stura reaccional com tolueno (50 ml x 2) , lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1) para obter o composto do título (Composto N° 480, 414 g) . Massa (LCMS): 383 (M++l) , tempo de retenção: 4,73 minutos (condição de eluição: A). 514
Exemplo 481 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(lH-indazol-5-il)fenil])propiónico (Composto N° 481) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 480 (86 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (250 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 481, 82 mg) . Massa (LCMS): 369 (M++l), tempo de retenção: 4,03 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 482 Síntese de 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil])propionato de metilo (Composto N° 482) (Método de Preparação 16, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 3 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 480 (143 mg) , hidreto de sódio a 60% (21 mg) e iodeto de metilo (50 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 482, 63 mg) . Massa (LCMS): 397 (M+ +1), tempo de retenção: 5,26 minutos (condição de eluição: A). 515
Exemplo 483 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil])propiónico (Composto N° 483) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 482 (61 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (250 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 483, 58 mg) . Massa (LCMS): 383 (M++l), tempo de retenção: 4,40 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 484
Sintese de 3- [4'-amino-6- (indan-2- iloxi) -3'- metil -5- nitrobifenil -3-il]propionato de metilo (Intermediário 105) (Método de Preparação 15, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 24 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 2:1), fizeram-se reagir o Intermediário 81 (384 mg), o Intermediário 103 (262 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (830 μΐ) e (Ph3P) 4Pd (131 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 105, 421 mg). Massa (LCMS): 447 (M+ + l) , tempo de retenção: 4,97 minutos (condição de eluição: A). 516 (indan-2-iloxi)-3- Síntese de 3-(4-nitrofenil]propionato de metilo Preparação 15, Passo t) (lH-indol-5-il)-5-(Composto N° 484) (Método de
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 480 (Método de Preparação 15, Passo t), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 48 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fizeram-se reagir o Intermediário 105 (420 mg) e nitrito de sódio (71 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 484, 282 mg) . Massa (LCMS) : 458 (M++l) , tempo de retenção: 4,54 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 485 Síntese de 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (lH-indazol-5- il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 485) (Método de Preparação 2, Passo b)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 331 (Método de Preparação 2, Passo b) , com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:1), fez-se reagir o Composto do Exemplo 484 (65 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 485, 38 mg) . Massa (LCMS): 428 (M+ + l) , tempo de retenção: 4,17 minutos (condição de eluição: A). 517
Exemplo 486 Síntese de ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indazol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 486) (Método de Preparação 2, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 485 (35 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (100 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 486, 30 mg) . Massa (LCMS): 414 (M++l), tempo de retenção: 3,68 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 48 7 Síntese de 3-[3-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2-iloxi)-5-nitrofenil])propionato de metilo (Composto N° 487) (Método de Preparação 16, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1 hora e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 4:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 484 (66 mg), hidreto de sódio a 60% (18 mg) e iodeto de etilo (35 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 487, 37 mg). Massa (LCMS): 486 (M++l), tempo de retenção: 5,24 minutos (condição de eluição: A). 518
Exemplo 488 Síntese de 3-[3-amino-5-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2-iloxi)fenil]propionato de metilo (Composto N° 488) (Método de Preparação 2, Passo b)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 331 (Método de Preparação 2, Passo b), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 2 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 3:1), fez-se reagir o Composto do Exemplo 487 (35 mg) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 488, 18 mg) . Massa (LCMS): 456 (M++l), tempo de retenção: 4,82 minutos (condição de eluição: A) .
Exemplo 489 Síntese de ácido 3-[3-amino-5-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2-iloxi)fenil]propiónico (Composto N° 489) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 488 (16 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 M (40 μΐ) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 489, 30 mg) . Massa (LCMS): 442 (M++l), tempo de retenção: 4,14 minutos (condição de eluição: A). 519
Exemplos 490 a 509
Os dados dos Compostos N°s 490 a 509 são mostrados nas Tabelas 23 e 24. Os substituintes mencionados nas colunas de "RO", "Y" e "Ar" indicam os substituintes no composto representado pela fórmula (LXX) seguinte:
Aí
As indicações usadas na coluna de "Ar" têm os seguintes significados: "BdlT5", grupo benzo[d]isotiazol-5-il; "BclT5", grupo benzo[c]isotiazol-5-il; "IMaP6", grupo imidazol[1,2-a]piridin-6-il; "HPbP5", grupo lH-pirrol[2,3-b]piridin-5-il; "MPbP5", grupo 1-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridin-5-il; "IQ6", grupo isoquinolin-6-ilgrupo e "OIQ6", grupo 1-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-6-il. Os Intermediários 107 a 113 mencionados nas tabelas foram preparados como se segue. Síntese de 5-bromo-2-t-bultiltiobenzaldeído (Intermediário 106) A uma solução de 5-bromo-2-fluorobenzaldeído (4,06 g, Avocado) em propanol (20 ml) adicionou-se 2-metil-2-propanotiol (2,26 ml, Aid) e carbonato de potássio (3,04 g) e agitou-se durante 18 horas com aquecimento. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, depois verteu-se em água (50 ml) e extraiu-se com clorofórmio (75 ml x 3). Lavou-se a camada orgânica duas vezes com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob 520 pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 20:1) para obter o composto do titulo (Intermediário 106, 754 mg). Massa (LCMS): 198 (M++l) , tempo de retenção: 4,62 minutos (condição de eluição: B). Síntese de 5-bromobenzo[d]isotiazol (Intermediário 107)
Adicionou-se uma solução preparada de antemão, por mistura de uma solução aquosa (5 ml) de cloro-hidreto de hidroxilamina (30 8 mg, WAKO) com hidróxido de sódio 2 N (2,9 ml), gota a gota, a uma solução do Intermediário 106 (401 mg) em etanol (5 ml) à temperatura ambiente ao longo de 15 minutos. Posteriormente, levou-se a mistura reaccional ao refluxo por aquecimento durante 2 horas, depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente, verteu-se em água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (100 ml x 3). Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Ao resíduo, adicionou-se ácido polifosfórico (21,4 g) e agitou-se com aquecimento a 100°C durante 2 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água (100 ml) , neutralizou-se com hidróxido de sódio aquoso 5 N, sob arrefecimento em gelo, e extraiu-se com acetato de etilo (100 ml x 3). Lavou-se a camada orgânica duas vezes com salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 20:1) para obter o composto do título (Intermediário 107, 143 mg). Massa (LCMS): 214 (M+) , tempo de retenção: 2,91 minutos (condição de eluição: B). 521 Síntese de 5-bromobenzo[c]isotiazol (Intermediário 108) A uma solução de metanossulfonamida (5,34 g, TCI) em benzeno desidratado (9 ml), adicionou-se cloreto de tionilo, sob arrefecimento em gelo, e levou-se ao refluxo por aquecimento durante 24 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e, a uma solução do resíduo de benzeno desidratado (4 ml) , adicionou-se gota a gota uma solução de 4-bromotoluidina (1,49 g) em benzeno desidratado (40 ml), sob arrefecimento em gelo. Adicionou-se a esta mistura, gota a gota, uma solução de piridina (0,97 ml) em benzeno desidratado (4 ml), sob arrefecimento em gelo, e levou-se ao refluxo por aquecimento durante 80 horas, sob atmosfera de árgon gasoso. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, verteu-se em água (100 ml) e extraiu-se com clorofórmio (100 ml x 3) . Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (Intermediário 108, 618 mg). Massa (LCMS) : 214 (M+) , tempo de retenção: 2,88 minutos (condição de eluição: B). Síntese de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina (Intermediário 109)
De acordo com um método conhecido na literatura [M. Yamanaka et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Buli.), 1991, vol. 39, p. 1556], obteve-se o composto do título (Intermediário 109, 3,36 g) a partir do bromoacetaldeído-dietiloacetal (4,7 ml, WAKO) comercialmente disponível e de 2-aminobromopiridina (4,32 g, Aid). Massa (LCMS): 197 (M+) , tempo de retenção: 0,73 minutos (condição de eluição: B). 522 Síntese de 5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Intermediário 110)
De acordo com um método conhecida na literatura [D. Mazeas et al., Heterocycles, 1999, vol. 50, p. 1065], obteve-se o composto do título (Intermediário 110, 182 mg) a partir de ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (1,3 g, TCI) comercialmente disponível. Massa (LCMS): 197 (M+) , tempo de retenção: 3,44 minutos (condição de eluição: B). Síntese de 5-bromo-l- metil-lH-pirrolo [2,3-b] piridina (Intermediário 111)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 2 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 15:1), fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 110 (98 mg), hidreto de sódio a 60% (33 mg) e iodeto de metilo (53 μΐ) e trataram-se para obter o composto do titulo (Intermediário 111, 88 mg). Síntese de 6-bromoisoquinolina (Intermediário 112)
De acordo com um método conhecida na literatura [H. Nerenz et al., Journal of Chemical Society Perkin Trans 2 (J. Chem.
Soc. Perkin Trans 2), 1998, p. 437], obteve-se o composto do título (Intermediário 112, 1,46 g) a partir do 4- bromobenzaldeído (15,0 g, WAKO) comercialmente disponível. Massa (LCMS): 208 (M+), tempo de retenção: 1,34 minutos (condição de eluição: B) . Síntese de 6-bromo-2H-isoquinolin-l-ona (Intermediário 113) 523 A uma solução de Intermediário 112 (1,04 g) em cloreto de metileno (3 ml), adicionou-se uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (2,16 g) em cloreto de metileno (10 ml) e agitou-se durante 20 horas. Adicionou-se à mistura reaccional cloreto de metileno (20 ml) e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Levou-se ao refluxo uma solução do resíduo em anidrido acético (10 ml), por aquecimento, durante 5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo hidróxido de sódio aquoso 2,5 N (20 ml) e agitou-se a 100°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e neutralizou-se com ácido clorídrico aquoso 5 N, sob arrefecimento em gelo, para obter o composto do título (Intermediário 113, 623 mg) . Massa (LCMS) : 224 (M+) , tempo de retenção: 3,16 minutos (condição de eluição: B).
As outras abreviaturas usadas nas tabelas têm os mesmos significados definidos acima. 524
Tabela 23
Syn, 3M1 ΞΜ2 RO Y Br or Ar LCMS mathcdl RTime Mass m 4d1 inta int.1-07 o° ..Me DdrrS B 4.79 332 ÍM'+t) 451 1-3. Dçp,«C O” H BdíTÍ? H 311 í see ) 49£; 4d1 Inta IrrtJlítl &° Me RrtTS B 4.52 332 (M'+ti 493 la "yp.lfij Cr° H Bç:-5 B 3.5 8 305 {M +1) 454 4d1 ]nt& IrtLl.Dg· Cr° Me IMaFS B 0.4.5 355 (W"+1) 495 1 ã ^κρ.4!^4 ' Cr° H IttaPS A 2.57 35' (M fl) 4Θ6 4d1 h iL3 InLl IP Cr Me HFn.AS' n ,ΐ.&Ί 5 355 {M" n) 497 Is F*p.4!4$: cr H HPb^S A u_S4 351 ÍM +11 4M 4H1 lnt.3 ínt.111 Cr° Ale MPbPS B 4.20 379 [WT+11 43S 1a ->Φ.4&ε cr· H MPbPS A 4.24 as 5 CM‘+Í} 525
Tabela 24
Exp. Sl^t SM2 RO Br er Ar LCMS ú>r. metEed RTinc 500 4dl l.nt-112 Inl9 0° Me !QS B 3.24 300 CM' -1i 50! 1 a Exp-.5Q0 aD H [Q5 B 2,15 3/6 4d t InrtJU Irrté' ô-° Me ÍOo B- 2.M 370 (ΜΊ-Ι) 5025 1 a E)íp,502 Cr° R IljíS Eí 1.71 302 <M:+Í5 5D4 4dl ΐΓϊί,Ι 12 tp-.100: JGT* Me 13 s B 3.40 400 505 1 3 Εχμ-,504 jor* R IÒS A 3¾ 452 (Μ'+ij 50S 441 lnrt.1 12: Ιγτ.Μ do- Me 13 d B. 3.Ctó 424 φΑ-1) 507 1 s Ejíd-.SOC GD-° R IQÍ A 410 50 3 4d1 fatJ 1 3 Cr° Me Gtoe A 443 302 ΦΑΐ] 509' 1 a Ejcp-.SOfi R OÍGC A 3.74 373 (Μ'+ϋ 526
Os dados de 1H-RMN dos compostos dos Exemplos 430 a 50 9 sao mostrados na Tabela 25.
Tabela 25 EXP. 430 1H-RMN (CDC13) : 1, 40-1,53 (4H, m) , 1,64-1 ,79 (4H, m) , 2, 66 (2H, t, J = 7, 7) , 2, 96 (2H, t, J= = 7,8) , 3,68 (3H, s) , 4, 65- 4,71 (1H, m) , 7,17 (1H, t, J=2, 3), 7, 19 (1H, d, J=2 ,2), 7, 27 (1H, d, J: = 2,4) , 7,41- -7,· 45 (2H, m), 7 ,96 (1H, m). EXP . 431 1H-RMN (DMSO-de) : 1 .,39-1,44 ( 4H , m) , 1,49-1 ,58 (2H, m) , 1 ,71- 1,80 (2H, m) , 2 ,56 (2H, t, J=7, 4), 2,82 (25 l, t, J=7 ,5) , 4 ,72- 4,76 (1H, m) , 7 ,04 (1H, d, J=8, 5), 7,08 (15 [, d, J=7 ,D , 7 ,20- 7,25 (2H, m) , 7 ,36 (1H, t, J=7 , 6 ) , 7,48 (1H, d , J= 8,5) , 7,80 (1H, s) , 12,19 (1H, , br-s), 12,97 (1H, br-s) • EXP . 432 1H-RMN (CDCI3): 1, 43-1,57 (4H, m) , 1,64-1 ,79 (4H, m) , 2, 65 (2H, t, J =7,7), 2, 95 (2H, t, J= = 7,7) , 3,67 (3H, s) , 4, 10 (3H, s) , 4,66- -4,70 (1H , m), 6, . 95 (1H, d, J=8 ,2) , 7, 17 (2H, d, J=6, 8) , 7 ,26 (1H, d, J=l,3), 7 , 41 (1H, d, J=6 , 8) , 7, 43 (1H, d, J: = 6,8) , 7,85 (1H, s) . EXP . 433 1H-RMN (DMSO-de) : 1 .,40-1,45 ( 4H , m) , 1,50-1 ,58 (2H, m) , 1 ,71- 1,80 (2H, m) , 2 ,55 (2H, t, J=7 , 5) , 2,82 (2 H, t , J= 7,3) , 4,05 (3H, s) , 4,72-4 ,76 (1H, m) , . 7,04 (1H, d, J= =9,3) , 7, 11 (1H , d, J=7, D , 7 ,20-7, 23 (2H, m) , 7,42 (1H , t, J= 7,6) , 7, 57 (1H , d, J=8, 2) , 7 ,76 (1H, : 3), 12,07 ' (1H , br- -s) . EXP . 434 1H-RMN (CDCI3) : 1, 45-1,52 (2H, m) , 1,66-1, 73 (4H, m) , 2 , 01- 2,04 (2H, m) , 2 ,64 (2H, t, J=7 , 8) , 2,94 (2 H, t , J= 7,7) , 3,67 (3H, s) , 4, 19 (3 H, s), 4, 61- -4,66 (1H, m) , 6,94 (1H, d, J=8,2), 7,10 (1H, d, J=6,8) , 7,14 (1H, dd, J=8,l, 2,1), 7,31 527 (1Η, d, J=7,0) , 7,34 (1H, d, J=6, 8) , 7,65 (1H, d, J=8,5) 7,79 (1H, s). EXP. 435 1H-RMN (DMSO-de) : 1 ,42-1,47 (4H, m) , 1, 51-1,60 (2H, m) , 1,70- 1,78 (2H, m) , 2,54 (2H, t, J= = 7, 5), 2,81 (2 H, t , J= 7,4) , 4,14 (3H, s), 4,70- -4, 74 (1H, m), 6,99-7 ,04 (2H, m) , 7,19 (1H , dd, J=8, 2, 2,2), 7, 23- -7,28 (2H, m) , 7, 52 (1H, d, J= 8, 5) , 8,07 (1H, s), 12,08 (1H, br-s). EXP . 436 1H-RMN (CDC13) : 1, 50-1,69 (4H, m) , 1, 76-1,81 (4H, m) , 2, 65 (2H, t, J=7,8) , 2, 94 (2H, t, J= 7,8), 3 ,67 (3H, s) , 4,68 -4,74 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,2), 7, .13 (1H, dd, J=8 ,3, 2,3) , 7,21 (1H, d, J=2,1) , 7,35 (1H, dd, J= = 8,0 , 1, 2), 7,61 (1H , m) , 7, 73 (1H, d, J=7,6) , 8,08 (1H, s), 10 ,29 (1H , br-s). EXP . 437 1H-RMN (DMSO-de) : 1 ,48-1,57 (4H, m) , 1, 61-1,68 (2H, m) , 1,75- 1,84 (2H, m) , 2,54 (2H, t, J= 7,5) , 2,81 (2H, t, J=7 ,5) , 4,76- 4,81 (1H, m) , 7,02 (1H, d, J= 8,5) , 7,16 1 (1H, dd , J= 8,2, 1,9) , 7,20 -7,23 (2H, m) , 7,59 (1H, s ) , 7,73 (1H, d, J= 8,5) , 8, 05 (1H, s), 12,10 (1H, br-s), 13 ,02 ! (1H, br-s). EXP . Int. 89 1H-RMN (CDCI3) : 4, 04 (3H, s) f 7, 22-7, 26 (1H, m) , 7, 56 -7,59 (2H, m), 7,94 (1H, s) . EXP . 438 1H-RMN (CDCI3) : 1, 53-1,72 (4H, m) , 1, 77-1,81 (4H, m) , 2, 65 (2H, t, J=7, 7) , 2, 95 (2H, t, J= 7,8), 3 ,68 (3H, s) , 4, 08 (3H, s) , 4, 70-4,75 (1H, m) , 6,92 (1H, d, J=8,2), 7,13 > (1H( , dd, J=8, 3, 2,0), 7,24 (1H, d, J= 2,4) , 7,32 (1H, d, , J= 8,5) , 7,53 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=8,5), 7, 97 (1H, s) . EXP . 439 1H-RMN (DMSO-de) : 1 ,49-1,59 (4H, m) , 1, 62-1,69 (2H, m) , 1,76- 1,83 (2H, m) , 2,55 (2H, t, J= = 7, 7) , 2,82 (2 H, t , J= 7,4) , 4,05 (3H, s), 4,78- -4,81 (1H, m), 7, 02 (1H, d, J=8, 5) , 7, 18 (1H, 528 dd, J=8,3, 2,0), 7, 25-7,28 (2H, m) , 7,66 (1H, s) , 7,72 (1H, d, J=8,2) , 8,02 (1H, s) , 12,11 (1H, br-s). EXP. Int. 90 1H-RMN (CDC13) : 4,20 (3H, s) , 7,15 (1H, dd, J=8, 7, 1,3), 7,51 (1H, d, J=8,8), 7,86-7,87 (2H, m). EXP. 440 1H-RMN (CDCI3) : 1, 48-1,57 (2H, m) , 1 , 63 -1,71 (3H, m) , 1 CO 1 1,82 (3H, m) , 2, 64 (2H, t, J=7, 9) , 2 , 94 (2 H, t, J= 7,7) , 3,67 (3H, s) , 4, 22 (3H , s) , 4 ,68-4,73 (1H , m) , 6,91 (1H, d, II co 5) , 7 ,11 (1H , dd, J= :8, 3, 2,0), 7, 22 (1H, d, J=2 ,2), 7 , 25- 7,29 (1H, m) , 7, 60 (1H, s) , 7,77 (1H, s) , . 7,86 (1H, s) . EXP . 441 1H-RMN (DMSO-d e) · : 1, 48-1 ,57 (4H, m) f 1,61-1,68 (2H, m) , 1 ,73- 1,82 (2H, m) , 2, 54 (2H, t, J= 7, 5 ) , 2 , 81 (2 H, t, J= 7,5) , 4,17 (3H, s) , 4, 76 -4 ,80 (1H, m) , 6,99 (1H, d, J= 8,5) , 7,13- 7,17 (2H, m) , 7,21 (1H, d, J=1 ,0), 7, 62 (1H, s) , 7,65 (1H, d, II co 7) , 8 ,29 (1H , s), 12 , 10 (1H, br -s ) · EXP . 442 1H-RMN (CDCI3) : 1, 52-1,69 (2H, m) , 1 ,77 -1,79 (4H, m) , 1 , 93- 2,10 (2H, m) , 2, 65 (2H, t, J= 7, 6 ) , 2 , 94 (2 H, t, J= 7,7) , 3,68 (3H, s) , 4,68- 4, 73 (1H, m) , 6,91 (1H, d, J=8,2), 7, 11 (1H r d, II co 5) , 7,20 (1H, s) , 7,48 (1H, d, J= = 7,6) , 7, 58 (1H, dd, J=7,1, 1,6), 7,84 (1H, s) , 8,09 (1H, s), 10,08 (1H, br-s). EXP. 4 43 1H-RMN (DMSO-de) : 1,52-1,58 (4H, m) , 1,59-1,69 (2H, m) , 1,72- 1.82 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7,6), 2,80 (2H, t, J=7,5), 4,74- 4,76 (1H, m) , 6,99 (1H, d, J=8,2) , 7,13 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7,19 (1H, d, J=2, 2) , 7,46-7,53 (2H, m) , 7,79 (1H, s) , 8,07 (1H, s), 12,11 (1H, br-s), 13,00 (1H, br-s). EXP. 445 1H-RMN (DMSO-de): 1,48-1,58 (4H, m), 1,60-1,68 (2H, m), 1,73- 1.82 (2H, m) , 2,54 (2H, t, J=7,5), 2,80 (2H, t, J=7,4), 4,06 (3H, s), 4, 75-4,79 (1H, m) , 6,99 (1H, d, J=8,2), 7,14 (1H, 529 dd, J= 8,3 , 2,2) , 7 , 20 (1H, d, J=2,l), 7,53 > (1H, dd, J=8 , 7, 1,6) , 7,62 (1H, d, J=8, 7) , 8,78 (1H, s) , 8, 04 (1H , s) , 12 ,13 (1H, br-s). EXP . 447 1H-RMN (DMSO-de) : 1, .47-1 ,58 (4H, m), 1,61-1, 68 (2H , m) , 1, 71- 1,83 (2H, m) , 2, 53 (2H, t, J=7,6), 2,80 (2H, t, J= 7,5) , 4, 74- 4,77 (1H, m), 6, 98 (1H, d, J=8,5), 7,12 (1H, dd , J = 8,6, 2, 2), 7,19 (1Η, d, J= 2, 2) , 7,36 (1H, d, J=8,9, 1,5), 7,55 (1H, d, J=9,0), 7,71 (1H, s), 8,33 (1H, s), 12,13 (1H, br-s). EXP. 448 1H-RMN (CDC13) : 1,54 (3H, t, J=7,3), 1,58-1, 70 (4H, m) , 1,75- 1,82 (4H, m), 2,65 (2H, t, J=7,9), 2,94 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s), 4,46 (2H, q, J=7,l), 4, 68-4,74 (1H, m) , 6,91 (1H, d, J=8,2) , 7,10 (1H, dd, J=8,3, 2,2), 7,20 (1H, d, J=2,1) , 7,40 (1H, d, J=8, 7) , 7,58 (1H, dd, J=8, 7, 1,6), 7,82 (1H, s) , 8,00 (1H, s) . EXP. 449 1H-RMN (DMSO-de) : 1,41 (3H, t, J=7,l), 1, 48-1,57 ( 4H, m) , 1,61-1,67 (2H, m), 1, 75-1,82 (2H, m) , 2,54 (2H, t, J=7,6), 2.81 (2H, t, J=7, 3) , 4,45 (2H, q, J=7,l), 4, 75-4,79 (1H, m) , 6,99 (1H, d, J=8, 2) , 7,14 (1H, dd, J=8,2, 1,9), 7,20 (1H, d, J=1,9) , 7,52 (1H, dd, J=8,6, 1,0), 7,66 (1H, d, J=8,7), 7,79 (1H, s), 8,05 (1H, s), 12,10 (1H, br-s). EXP. 450 1H-RMN (CDCI3) : 1,65 (3H, t, J=7,3), 1,51-1,69 (4H, m) , 1,76- 1.82 (4H, m) , 2,64 (2H, t, J=7, 8) , 2,93 (2H, t, J=7,8), 3,67 (3H, s), 4,48 (2H, q, J=7, 4), 4, 67-4,73 (1H, m) , 6,90 (1H, d, J=8,5) , 7,09 (1H, dd, J=8,l, 2,4), 7,20 (1H, d, J=2,l), 7,48 (1H, dd, J=9,0, 1,6), 7,65-7,71 (2H, m), 7,93 (1H, s). EXP. 451 1H-RMN (DMSO-de): 1,51 (3H, t, J=7,3), 1, 49-1,57 ( 4H, m) , 1,60-1,69 (2H, m), 1, 75-1, 79 (2H, m) , 2,53 (2H, t, J=7,5), 2,80 (2H, t, J=7, 4) , 4,45 (2H, q, J=7, 3), 4, 74-4,79 (1H, m) , 530 6,98 (1H, d, J=8 5,5), 7, 12 (1H , dd, J=8,3, 2,2) , 7, 18 (1H, d, J=2,2), 7, 36 (1H dd, J=8 , 0, 1,6), ' 7, 56 (1H, d , J= 9,0), 7,71 (1H, s) , 8 ,37 (1H, s) , 12, .10 (1H, br -s) . EXP . 452 1H-RMN (CDC13) : 1, 21- 1,32 (2H , m) , 1,42 -1,57 (4H, m) , 1,66- 1,77 (2H, m) , 2 , 17-2 ,32 (1H, m) , 2 ,65 (2H, t, . J= 7, 7) , 2, 95 (2H, t, J= = 7, 7) , 3,68 (3H, s) , 3, 82 (2 H, d, J=6 , 5) , 6,91 (1H, d, J= =8,2) , 7,12 (1H, dd, J=8 ,3, 2, 3) , 7,22 (1H, d, J= 2, 2) , 7,49 (1H, d, J=8 , 7) , 7, 62 (1H, dd, J =8,5 , 1,5), 7,88 (1H , s) , 8,12 (1H, s) . EXP . 453 1H-RMN (DMSO-de) : : 1,23-1,30 (2H, m), 1,43-1,52 (4H, m) , 1,62- 1,68 (2H, m) , 2 , 14-2 ,20 (1H, m) , 2 ,50 (2H, t, . J= 7, 5) , 2,80 (2H, t, J= = 7,4) , 6,99 (1H, d, J=8,2), , 7,11-7,14 (1H , m) , 7,20 (1H, s), 7 ,51 (2H, s) , 7, < 32 (1H, s), 8,07 (1H, s) , 13, 04 (1H, br-s) • EXP . 454 1H-RMN (CDCI3) : 1, 16- 1,31 (4H , m) , 1,39 -1,50 (2H, m) , 1,58- 1,68 (2H, m) , 1 , 80-1 ,88 (2H, m) , 2 ,65 (2H, t, . J= 7, 8) , 2, 95 (2H, t, J= :7 , 8 ) , 3, 68 (3H, s) , 4,10-4 ,18 (1H, m) , 6, 93 (1H, d, J=8,5), 7, 10 (1H dd, J=8 ,3, 2,2), ' 7,21 (1H, d , J= 2,2) , 7, 48 (1H, d, J= :8, 5) , 7, 65 (1H, dd, J=8,5, 1,4), 7,88 (1H l, s) , 8, 11 (1H, s) . EXP . 455 1H-RMN (DMSO-de) : : 1,16-1,42 (6H, m), 1,52-1,58 (2H, m) , 1,74- 1,80 (2H, m) , 2, 53 (2H, t, , J= 7 , 7 ) , 2 ,79 (2H, t, J= 7 ',9), 4, 22- 4,28 (1H, m) , 7, 01 (1H, d, , J=£ 5,5) , 7 ,12 (1H, dd ·, J= :8, 5, 2,0) , 7,19 (1H, s) , 7, 53 (2H, s) ) , 7, 82 (1H , s) , 8, 08 (1H, s) , 13, 04 (1H, br-s) • EXP . 456 1H-RMN (CDCI3) : 1, 22- 1,32 (3H , m) , 1,40 -1,51 (3H, m) , 1, 59- 1,68 (2H, m) , 1 , 80-1 ,88 (2H, m) , 2 ,65 (2H, t, . J= 7, 8) , 2,94 (2H, t , J = = 7,9) , 3,68 (3H , s) , 4,08 -4,18 (1H, m) , 4, 10 (3H, 531 s), 6,93 (1H, d, J=8, 2) , 7,10 (1H, dd, J=8,4, 2,2), 7,20 (1H, d, J=2,4) , 7,39 (1H, d, J=8,7), 7,64 (1H, dd, J=8, 4, 1,5), 7,84 (1H, s), 7,99 (1H, s). EXP. 457 1H-RMN (CDC13) : 1,22-1,31 (3H, m) , 1,40-1,52 (3H, m) , 1,59- 1,65 (2H, m) , 1, 80-1 ,86 (2H, m) , 2,70 (2H, t, j= = 7, 7) , 2, , 96 (2H, t , J: = 7, 7) , 4 , 09 (3H, s), 4, 12- -4,17 (1H, m) , 6 ,94 (1H, d, J=8, 2) , 7 ,11 (1H, dd, J=8,3, 2, 2) , 7,22 (1H, d, J = 2, 2) , 7, , 3 9 (1H, d, J=8 ,8), 7,65 (1H, dd, J: = 8,3, 1, 5) r 7, 84 (1H, d, J=0, 5) , 8 , 00 (1H, s) . EXP . 458 1H-RMN (CDCI3) : 1,21-1,30 (3H, . m) , 1,40-1,52 (3H, m) f 1 0 KO \—1 1,67 (2H, m) , 1 , 78 -1,87 (2H, m) , 2,64 (2H, t, J= = 7, 8) , 2,94 (2H, C+ II co 3, 67 (3H , s) , - 4, 1 (T7 O 17 (1H , m) , 4, 23 (3H, s) , 6 , 92 (1H, d, J= 8, 2) , 7, 08 (1H, dd, J=8,3, 2,2) , r 7, 20 (1H, II "D Ί3 =2,2) , 7, 53 (1H, dd, J=9, -0, 1,6) , 7,67 (1H, d, J= 8, 7), 7,73 (1H, s) , 7, 90 (1H, s ) · EXP . 459 1H-RMN (DMSO- -d6) : 1,15-1,30 (3H, m) f 1,34-1, 40 (3H, m) , 1, 53- 1,59 (2H, m) 1 , 1, 73-1, 79 (2H, m) , 2, 54 (2H, t, J= 7,6), 2 , 80 (2H, t, J= 7, 4) , 4 ,17 (3H, s), 4,21- -4, .25 (1H, m) , 7, 00 (1H, d, J=8, 2) , 7, 12 (1H, dd, J=8, 4, 2, 1) , 7 ,20 (1H , d , J= 2,2), 7 , 42 (1H, d, J= =8, 9, 1, 5), 7,57 (1H, d, J= 9,0) , 7 , 75 (1H , s) , 8 ,33 (1H, s) , 12, 10 (1H, br-s). EXP . 460 1H-RMN (CDCI3) : 1, 17-1,30 (2H , m) f 1 , 45-2 O O (1 0 H, m) , 2, 65 (2H, t, II co 2, 94 (2H, t, J=7, 7) f 3, 68 (3H, s) , 4,28- -4, 37 (1H, m) , 6,88 (1H, d, J=8, 7) , 7,11 (1H, dd , J=7 ,9, 1 , 8) , 7, 20 (1H, d, J=2,l) , 7 ΟΊ O (1H r d- / . J= 8, 2) r 7, 64 (1H, dd, J= = 7, 6, 1,9) , 7 ,87 (1H, s) , 8, 10 (1H, s) . EXP . 461 1H-RMN (DMSO-de) : 1 -,24 -1,69 (10H, m) f 1, 80- O (T7 \—1 1 (2H, m) , 2, 53 (2H, t, II 2, 80 (2H, t, J=7, 2) r 4, 35- -4,46 (1H, m) , 6, 96 532 (1Η, d, J=7,9) , 7,13 (1H, dd, J=8,2, 1,9), 7,19 (1H, d, J=1,9), 7,51 (2H, m), 7,81 (1H, s), 8,07 (1H, s), 13,03 (1H, br-s). EXP. 462 1H-RMN (CDC13) : 0,82 (6H, t, J=7,4), 1,10-1,39 (5H, m) , 2,65 (2H, t, J=7,7), 2,95 (2H, t, J=7,6), 3,68 (3H, s), 3,83 (2H, d, J=5,2) , 6,93 (1H, d, J=8,5), 7,14 (1H, dd, J=8, 2, 2,0), 7,21 (1H, d, J=2,1) , 7,49 (1H, d, J=8,7), 7,62 (1H, dd, J=8,7, 2,0), 7,86 (1H, s), 8,09 (1H, s). EXP. 463 1H-RMN (DMSO-de) : 0,8 8 (6H, t, J=7,4), 1, 32-1,43 (4H, m), 1,54-1 ,62 (1H, m), 2,63 (2H, t, J=7,8) , 2,90 (2H, t , J- 7,1), 3,93 (2H, d, J=5,4) , 7,11 (1H, d, J= 7,1), 7,23 (1H, dd, J=8,5, 2,0), 7,29 (1H, s) , 7,56-7,63 (2H, m) , 7,90 (1H, d, J=1,0), 8,16 (1H, s) , 13,12 (1H, br-s). EXP. 464 1H-RMN (CDCI3) : 2,66 (2H, t, J=7,6), 2,96 (2H, t, J=7,6), 3,11 (2H, dd, J=16, 2, 3,1), 3, 26 (2H, dd, J=16, 7, 5,9), 3 ,69 (3H, s) , 5, 10- -5,15 (1H , m) , 7,00 (1H, d, J=8, 5) , 7, 14-7 ,17 (5H, m) , 7, 21 (1H, d, J=2, 2) , 7, 32 (1H, d, . J=8 ,5) , 7, 40 (1H, dd, J=8, 7 1 6) , 7 , 65 (1H, s) , 7 ,94 (1H, s ) · EXP . 465 1H-RMN (DMSO-d β) : 2,55 (2H, t, J=7, 5 ) , 2, 82 (2H, t, J= 7 ,3) , 2,97 (2H, dd, J=16 ,8, 2, 3) , 3,00-3,32 (2H, m) , . 5,21-5 ,23 (1H, m) , 7, 12 (1H, d, J=7, r 5) , 7 ,16-7,24 (6 H, m) , 7,27 (1H, dd, J=8, 8, 1, 3) , 7 , 32 (1H, d, J= 8,2), 7,57 ' (1H, r s) , 7,87 (1H, s) , 12,09 (1H, br-s), 12,96 (1H, br-s). EXP. 466 1H-RMN (CDCI3) : 2,66 (2H, t, J=7,9), 2,97 (2H, t, J=7,9), 3,11 (2H, dd, J=16, 6, 3,4), 3,26 (2H, dd, J=16,6, 6,0), 3,69 (3H, s), 4,06 (3H, s) , 5,11-5,13 (1H, m) , 6,99 (1H, d, J=8,5), 7,10-7,30 (5H, m) , 7,40-7,48 (2H, m) , 7,61-7,63 (1H, m) , 7,85 (1H, s), 7,91 (1H, s) . 533 ΕΧΡ. 467 1H-RMN (DMSO-de) : 2,69 (2H, t, J=7, 7) , 2 , 82 (2H, t, r J= 7,7) , 2,93 -3,00 (2H, m) , 3,26 -3,3 5 (2H , m) , 4,00 (3H, s), 5, 21 -5,22 (1H, m) , 6,6 4- 6,66 (1H, m) , 6, 93 -7,01 (1H , m) , 7,11- 7,20 (4H, m) , 7, 35-7,37 (1H, m) , 7,43- 7,46 (1H [, m) , 7, 56 ) (1H, s) , 7, 83- 7,84 (1H, m), 9, 14 (1H, s) , 11,98 (1H, br- -s) . EXP . 468 1H-RMN (CDC13 ) : 1,50 (3H , t, J=7, 3) , 2,65 (2H, t, J=7 ,8) , 2, 95 (2H, t, J=7,8 ) , 3 ,11 ( ;2h, dd, J=16,3, 3,3), 3, 26 (2 H, • dd, J=1 6 ,4, 6,0), 3,68 (3H , S) , 4, 40 (2H, q [, J= 7,1) , 5, 08 -5,15 (1H, m) , 6,9 9 (1H, d, J=8, 5) 1 , 7 , 12 (1H, d, J= = 1, 9) , 7, 16 (3H, S), 7,20-7,22 (2H, m) , 7,; 24-7 ,25 (1H, m) , 7, 40 (1H, dd, J=8, 7, 1,3), 7 , 62 (1H, : 3) , 7 ,85 (1H, s) . EXP . 469 1H-RMN (DMSO-de) : 1,37 (3H, t, J=7, D , 2 , 56 (2H, t, r J= 7,6) , 2,82 (2H, t, J=7, 5) , 2 ,97 (2H, dd, J=16 ,9, 2,3) , 3,26 -3,38 (2H, m) , 4,39 (2H r J=7, D , 5,21 -5,25 (1H , m) , 7,10 -7,23 (7H, m) , 7,35 (1H, dd, J=8, 9 , 1, 5) , 7, 48 (1H, d, J=8 ,7) , 7,56 (1H, s), 7,84 (1H, s), : 12,12 (1H , br -s) . EXP . 470 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,65 (2H , t, J=7, 7) , 2, 96 (2 H, t, J=8 , 0) , 3,68 (3H, s) , 5,00 (2H, s) , 6, 94-6 ,99 (3 H, m) , 7, 13 (1H, dd, J=8, 2, 1,9), 7, 21 -7,26 (3H( m) , 7, .50 (1H, d, J=8 , 7) , 7,63 (1H, dd, J=8, 8 , 1, 3) , 7, ,88 (1H, s) , 8,09 1 (1H, s) . EXP . 471 1H-RMN (DMSO-d e) : 2,54 (2H, t, J=7, 5) , 2 , 81 (2H, t, r J= 7,8) , 5,02 (2H, s), 7,09 (1H , d, J=8 , 2) , 7, 12 -7,18 (3H, m) , 7, 22 (1H, d, J=2,2) 1 , 7 ,37-7 ,42 (2H, m) , 7,53 (2H, s) , 7,84 (1H, s) , 8,07 (1H, s) , 12, 10 (1H, br- s) , 13,06 (1H, br-s) • EXP . 472 1H-RMN (CDCI3 ) : 2,65 (2H , t, J=7, 7) , 2, 95 (2 H, t, J= 7 , 8) , 3,68 (3H, s), 4,10 (3H, s) , 4,99 (2H , s) , 6,94-7,00 (3H, m) , 7,12 (1H, dd, J=8,3 , 2, 2) , 7 , 21-7 ,28 (3H, m) , 7, 40 (1H, d , J= 8,5) , 534 7,62 (1Η, dd, J=8, 5, 1,5), 7,84 (1H, d, J=0,8), 7,99 (1H, d, J=0,8) . EXP. 4 73 1H-RMN (DMSO-de) : 2,54 (2H, t, J=7,3), 2,81 (2H, t, J=7,6), 4,05 (3H, s), 5,07 (2H, s), 7,10 (1H, d, C-i 11 co 5) , 7, (3H, m) , 7,23 (1H, d, J=2,2), 7,37-7,42 ( 2 H, m) , 7, (2H, m), 7,84 (1H, s), 8,04 (1H, s) , 12,11 (1H, br-s). EXP. 475 1H-RMN (DMSO -d6; ) : 2,55 (2H, t , J=7 ,3), 2, 82 (2H, t, J= 7 ,9) , 5,21 (2H, s) 1 , 7, 08 (1H r d r J =8,5) , 7, 14-7,19 (1H, m) , 7, 25 (1H, d, J=2, 2) , 7 ,55-7, 5 8 (4H , m) , 7,77 (2H, d, J =8, 5) , 7,87 (1H, d, J=l, 0) , 8 ,09 (1H, s) f 12,11 (1H , br-s) • EXP . 476 1H-RMN (CDCI3 ) : 2, 63 (2H , t, J= = 7,9) , 2,93 (2 H, t, J=7, 5) , 3,02 (2H, t, J=6, 7) , 3 , 67 (3H, s) f 4,18 (2H , t, J= =6, 7) , 6 , 89- 7,01 (3H, m), 7,03-7 ,14 (2H, m) , 7 ,16-7, ,19 (2H, m) r 7, 46 (2H, m) , 7,76 (1H, s) , 8 ,08 (1H, s) . EXP . 477 1H-RMN (DMSO -d6: ) : 2,53 (2H, t , J=7 ,8), 2, 80 (2H, t, J= 7 ,3) , 2,98 (2H, t - r J= 6,2) , 4, 19 (2H, t, J= 6,3 ) , 7, 04 (2H, t, J=7, 9), 7,10 -7, 19 (3H, ] m) , 7 ,26 (2 H , t, J=7,0) f 7, 34 (1H, dd, J=8, 6, 1,1) , 7, 47 (1H, < 3, J= 8, 5) , 7 , 70 (1H, s) r 8, 04 (1H, s) , 12,18 (1H, br-s), 12,92 (1H, br-s). EXP. 478 1H-RMN (CDC13) : 2,63 (2H, t, J=7,6), 2,93 (2H, t, J=7,8), 3,02 (2H, t, J=6 , 8) , 3,67 (3H, s ) , 4, 11 (3H, s) , 4 ,17 (2H, t, KQ II >~D 6) , 6,89 -7, 01 (3H, m) , 7, 05-7, 13 (2H, m), 7, 17-7 ,20 (2H, m) , 7, 26-7,28 (1H, m) , 7, 35 (1H, d, J=8,5), 7, 48 (1H, dd, C-l II co 8, 1,6) , 7, 72 (1H, m) , 7,98 (1H , d ., J=0,8) • EXP . 479 1H-RMN (DMSO- -dô) : 2,53 (2H , t , J=7 ,4) , 2, 80 (2H, t, J= 7 ,5) , 2,98 (2H, t, J= = 6,3), 4 , 07 (3H , s) , 4, 19 (2 H, t, J=6, 4) , 7,04 (2H, t, J=7, 8) , 7,09-7 ,19 (3H , m) , 7, 26 (2H, t, J=6, 8) , 7,39 535 (1Η, dd, J=8,7, 1,6), 7,56 (1H, d, J=8,7), 7,68 (1H, d, J=0,5) , 8,01 (1H, s) , 12,09 (1H, br-s). EXP. Int. 102 1H-RMN (CDC13) : 1,36 (12H, s) , 2,58 (3H, s), 7, 73-7,77 (2H, m) , 7,91 (1H, d, J=7,9) . EXP. Int. 103 1H-RMN (CDCI3) : 1,32 (12H, s), 2,16 (3H, s) , 3,82 (2H, br-s), 6,66 (1H, d, J=7,9), 7,49-7,51 (2H, m). EXP. Int. 104 1H-RMN (CDCI3) : 1,41-1,72 (10H, m) , 2,21 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=7,8) , 2,91 (2H, t, J=7,8) , 3,68 (3H, s) , 4,36-4,39 (1H, m) , 6,71 (1H, d, J=8, 2) , 6,84 (1H, dd, J=ll,4, 2,2), 6,91-6,92 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J=8, 0, 2, 0), 7,26-7,29 ( 1H, m) . EXP. 480 1H-RMN (CDCI3) : 1, 28-1,65 (8H, m) , 2, 66 (2H, t , J= 7,7), 2 , 95 (2H, t, J=7, 7) , 3, 69 (3H, s) r 4, 40 -4, 44 (1H, m) , 6, 93 (1H, d, J=8, 2) , 7,00 (1H, s), 7,51 (1H, d, =8,5), 7,61 (1H, dd, J=8, 5, 1,5), 7, 61 (1H, dd, j·· =8,5, 1 , 5) , 7,88 (1H, s) , 8 ,12 (1H, s) • EXP . 481 1H-RMN (DMSO-de) : 1,23-1,39 (6H, m) , 1, 51-1,56 (2H, , m) , 2 ,59 (2H, t, J=7,5), 2 ,84 (2H, t f J=7, 5) , 4 ,34 (1H , br -s), 7, 11- 7,15 (2H, m), 7, , 51 (1H, dd, J= = 8,6, 1, 2) , 7,58 (1H, d, J=8, 5), 7,87 (1H, s), 8,12 (1H, s), 12,21 (1H, br-s), 13,06 (1H, br-s) . EXP. 482 1H-RMN (CDCI3) : 1, 29-1,43 (6H, m) , 1,62-1, 70 (2H, m) , 2,65 (2H, t, J=7,6), 2,94 (2H, t, J=7,7), 3,68 (3H, s), 4,11 (3H, s), 4,37-4,41 (1H, m) , 6,93 (1H, d, J=ll,8, 2,1), 6,99-7,01 (1H, m) , 7,41 (1H, d, J=8,5) , 7,60 (1H, dd, J=8,8, 1,3), 7,84 (1H, m) , 8, 01 (1H, d, II 0 co EXP. 483 536 1H-RMN (DMSO-de) : 1,24-1, 39 (6H, m) , 1, 51- -1,56 (2H, m) , 2, 59 (2H, t, J = 7, 5) , 2, 84 (2H, , t , J= 7,4) , 4,07 (3H, s) , 4,31- 4, 34 (1H, m) f 7, 11- 7,15 (2H, m) , 7,5 6 (1H, dd, , J=8 , 8, 1 ,3) , 7, 69 (1H, d, J-- =8,5), 7, 87 (1H, s) , 8, 09 (1H, s) , 12, 17 (1H, br -s ) · EXP . Int . 105 1H-RMN (CDCI3) : 2, 13 (3H, s) , 2 ,67 (2H, t , J= 7,5), 2, 77- -2, 90 (4H, m) f 2, 98 (2H , t, J: = 7, 5) , 3,69 (3H, s) , 4,53- 4,57 (1H, m) , 6,67 (1H, d, J=7, 7) , , 7 , 01- 7,11 (2H, m) , 7,22- 7,27 (1H, m) , 7,32- 7,37 (2H, m) , 7, 46- 7,53 ! (3H, m) . EXP. 484 1H-RMN (CDCI3) : 2, 70 (2H, t, . J= 7, 6) , 2, 80- -2,83 (2H, m) , 3, 03 (2H, t, J=7, 5) , 3 ,60 (1H, s) , 3, 68 (1H, s) , 3, 70 (3 H, s ) , 4,51 -4, 55 (1H, m) , 6,84 -6, 88 (1H, m) , 6, 93- 6,96 (1H, m) , 7,42 -7, 45 (2H, m) , 7,48 (1H r d r J=2, 4) , 7 ,54 (1H, dd, J= :8, 8, 2,2), 7, 57-7,59 (2Η, m) , 7, 82-7,84 ( 1H, m) , 8,05 (1H, s). EXP. 490 1H-RMN (CDC13) : 1, 46-1,64 (4H, m) , 1,66-1,73 (2H, m) , 1,77- 1,80 (2H, m), 2,65 (2H, t, J=7, 7) , 2, 95 (2 H, t, J=7,7) , 3,68 (3H, s), 4,71-4,77 (1H, , m) , 6,93 (1H, d, J=8,2 ) , 7,15 (1H, dd, J=8,3, 2,0), 7, , 22 (1H, d, J=2 ,2) , 7,73 (1H, dd, J=8,4, 1,3), 7,94 (1H, d, J=8, 5) , 8,16 (1H, m) , 8,92 (1H, s). EXP. 491 1H-RMN (DMSO-de): 1,51-1,58 (4H, m) , 1,62-1, 70 (2H, m) , 1,78- 1,84 (2H, m) , 2,55 (2H, t, J=7,5), 2,82 (2H, t, J=7, 5) , ' 1, 79- 4,83 (1H, m) , 7,04 : (1H, d, , J=8, 2), 7,21 (1H, d, , J=8 ,7) , 7 ,27 (1H, s) , 7,74 (1H, t , . J= = 8 ,5), 8 , 21 (1H , d, J=8, r 5) , 8, 26 (1H, s) , 9, 13 (1H, s) , 12, 13 (1H, br- -s) . EXP . 492 1H-RMN (CDCI3) : 1, 49- -1,72 (4H, m) , 1, 78-1,84 (4H, m) , 2 , 65 (2H, t, J = 7, 7) , 2, 95 (2H, t, J= Ί, 8) , 3 ,68 (3H, s) , 4,71- -4 ,77 (1H, m) , 6,92 (1H, d, J= 8, 5), 7, 14 (1H, dd, J=8 ,2, 2 ,2), 7 , 22 (1H, d, J = 2, 4) , 7, 66 (1H f dd, J= = 9,2 , 1, 6), 7,79 -7,82 (2H, m) , 9,16 (1H, s) . EXP . 493 537 ,75-, 79-,3) , , d, 2,64 4,78 (1H, ,78- ,80- ,9), 7,57 2, 66 4,76 (1H, m) , ,77- ,76- (1H, (1H, (1H, 1H-RMN (DMSO-de): 1,48-1,60 (4H, m) , 1,62-1,69 (2H, m) , 1 1.83 (2H, m), 2,55 (2H, t, J=7,6), 2,82 (2H, t, J=7,6), 4 4.83 (1H, m) , 7,03 (1H, d, J=8,2) , 7,19 (1H, dd, J=8,3, 2
7.26 (1H, d, J=2, 2) , 7,63 (1H, dd, J=9, 2, 1,6), 7,77 (1H J=9,3), 7,92 (1H, s), 9,74 (1H, s), 12,12 (1H, br-s). EXP. 494 1H-RMN (CDC13) : 1, 57-1,69 (4H, m) , 1,73-1,85 (4H, m) , (2H, t, J=7, 8) , 2,94 (2H, t, J=7,6), 3,67 (3H, s) , 4,73- (1H, m), 6,91 (1H, d, J=8, 1) , 7,13-7,18 (2H, m) , 7,37 dd, J=8, 8, 1, 5), 7,58-7,63 (3H, m) , 8,27 (1H, s). EXP. 495 1H-RMN (DMSO-de): 1,51-1,61 (4H, m) , 1, 63-1,72 (2H, m) , 1 1,86 (2H, m), 2,55 (2H, t, J=7,6), 2,81 (2H, t, J=7,5), 4 4.84 (1H, m) , 7,03 (1H, d, J=8,5), 7,20 (1H, dd, J=8,5, 1 7.27 (1H, d, J=2,2) , 7,38 (1H, dd, J=9,2, 1,6), 7,53- (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,62 (1H, s) , 12,12 (1H, br-s). EXP. 496 1H-RMN (CDCI3) : 1,51-1,71 (4H, m) , 1,78-1,81 (4H, m) , (2H, t, J=7, 6) , 2,96 (2H, t, J=7,8), 3,68 (3H, s) , 4,71- (1H, m), 6,52 (1H, d, J=3,3), 6,93 (1H, d, J=8,2), 7,13 dd, J=8, 2, 2,2), 7,21 (1H, s) , 7,35 (1H, s), 8,07 (1H, 8,49 (1H, s), 10,23 (1H, br-s). EXP. 497 1H-RMN (DMSO-de): 1,50-1,57 (4H, m) , 1,61-1,67 (2H, m) , 1 1,82 (2H, m), 2,55 (2H, t, J=7,5), 2,81 (2H, t, J=7,5), 4 4,79 (1H, m) , 6,45 (1H, s), 7,01 (1H, d, J=8,2), 7,15 dd, J=8,5, 1,9), 7,27 (1H, s), 7,45-7,48 (1H, m), 7,99 s), 8,38 (1H, s), 11,60 (1H, s), 12,12 (1H, br-s). EXP. Int. 111 1H-RMN (CDCI3) : 3,87 (3H, s), 6,39 (1H, d, J=3,3), 7,19 d, J=3,5), 8,01 (1H, d, J=2,2), 8,34 (1H, d, J=l,9). EXP. 498 538 , 77-3,68 d, ,17- , 58-(2H, (1H, (1H, ,5), 2,56 7,09 7,89 (1H, 1H-RMN (CDC13) : 1, 47-1,59 (2H, m) , 1, 62-1,72 (2H, m) , 1 1,83 (4H, m) , 2,65 (2H, t, J=7,8), 2,95 (2H, t, J=7,7), (3H, s), 3,92 (3 H, s), 4, 69-4,75 (1H, m) , 6,46 (1H, J=3,3) , 6,92 (1H, d, J=8,2) , 7,12 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7 7,19 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=l,9), 8,50 (1H, d, J=l,9). EXP. 499 1,85 (2H , m), 2,55 (2H , t, J= = 7, 6) , 2, 81 (2 H, t, J= = 7, 5) , (3H, s), 4,77-4,81 (1H, m) , 6 ,47 (1H, d, J=3, 5) , 7 , 01 (1H <d II co 2) , 7,16 (1H, dd, Ch II co INJ f 2, 2) , 7, 21 (1H, d, J= =2, 2) , (1H, d, J=3,5), 7 , 99 (1H, d, , J= 2,2) , 8 ,36 (1H, r d, J=1 ,77-3,84 , d, 7,51 , 9) , 1H-RMN (DMSO-de): 1,50-1,58 (4H, m) , 1,61-1,69 (2H, m) , 1 12, 10 (1H, br-s) . EXP. 500 1H-RMN (CDCI3) : 1,17-1,34 (2H, m) , 1,42-1,53 (2H, m) , 1 1,68 (2H, m) , 1,81-1,87 (2H, m) , 2, 03-2,08 (2H, m) , 2,66 t, J=7,8), 2,96 (2H, t, J=7,7), 3,68 (3H, s), 4,19-4,26 m), 6,96 (1H, d, J=8, 5) , 7,17 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 7,26 d, J=1,9) , 7,66 (1H, d, J=6,0), 7,86 (1H, dd, J=8, 1, 1 7,95-7,98 (2H, m), 8,51 (1H, d, J=5,7), 9,25 (1H, s). EXP. 501 1H-RMN (DMSO-de): 1,18-1,60 (8H, m) , 1, 74-1,84 (2H, m) , (2H, t, J= II ΟΊ , 2,83 (2H, t, J= : 7, D , 4 ,31- -4,41 (1H, m) , (1H, d, J= = 7, 9) , 7,23 (1H, d, J= : 7, 9) , 7 ,32 (1H, s) , 7, 82- (2H, m) , 8, 05- -8,13 (2H, m) , 8, 50 (1H, d, J=5, 7) , 9,31 s) , 12,15 (1H, br-s) . EXP . 502 1H-RMN (CDCI3) : 1, 55-1,69 (2H f m) f 1,78-1 ,83 (4H, m) , 2 2,09 (2H, m) , 2,66 (2H, t, J= Ί, 8) r 2,96 (2 H, t, . J= = 7,8) , (3H, s) , 4, 73- -4,78 (1H, m) , 6, 95 (1H, d, J=8, 5) , 7, 18 dd, J=8, 4 , 2,: I), 7,25 (1H, d f J= 2, D , 7, 65 (1H, d, J=5 7,81 (1H, dd, J=8,5, 1,6), 7 ,91- 7, 97 (2H , m) , 8, 51 (1H, J=5, 7) , 9, 24 (1H, s) . EXP . 503 ,04- 3,68 (1H, , 7), d, 539 1H-RMN (DMSO-de) : 1,52-1 ,57 (4H, m) , 1,62-1,70 (2H, m), 1,75- 1,84 (2H, m), 2,56 (2H, t, J=7,5), 2,83 (2H, t, J=7,4), 4,81- 4,84 (1H, m) , 7,06 (1H, d, J=8,2), 7,24 (1H, dd, J=8, 3, 2,0) , 7,32 (1H, d, J=2, 2 ) , 7, 82 (2H, d, J=6,5 ) , 8,02 (1H, s) , 8, 11 (1Η, d, J=8,5), 8,50 (1H, d, J=5,7), 9,30 (1H, s), 12,17 (1H, br-s). EXP. 504 1H-RMN (CDC13) : 2,67 (2H, t, J=7, 7), 2,99 (2H, t, J=7, 7) , 3,68 (3H, S) , 5, ,14 (2H , s), 6 CO (1H, d, J=8,3) r 7, 21 (1H, dd, <T| II co 3, 2 , 4) , 7 ,30 (1H, d, J= 2, 4) , 7,38 (2H, d, J=8 , D , 7,54 (2H, d, J=8 , D , 7, 66 (1H, d, J=5,6) , 7,83-7, 86 (1H, m) , 7,95 (1H, s) , 7, 99 (1H, d, J=5, 6) , . 8,54 (1H, d, J = 5, 6), 9,29 (1H, S ) . EXP . 505 1H-RMN (DMSO-de): 2,59 (2H, t, J=7,3), 2,87 (2H, t, J=7,3), 5,28 (2H, s), 7,20 (1H, d, J=8,9), 7,32 (1H, d, J=8, 9) , 7,40 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8, 0) , 7,79 (2H, d, J=8,0), 8,08 (1H, d, J=8, 8) , 8,15 (1H, d, J=5,8) , 8,28 (1H, s) , 8,33 (1H, d, J=8,8), 8,60 (1H, d, J=5,8), 9,59 (1H, s), 12,05 (1H, br-s). EXP. 506 1H-RMN (CDCI3) : 2,68 (2H, t, J=7,8), 2,98 (2H, t, J=7,8), 3,12 (2H, dd, J=16,6, 3,0), 3,29 (2H, dd, J=16,6, 5,8), 3,69 (3H, s), 5,16-5,20 (1H, m), 7,04 (1H, d, J=8,2), 7,17-7,24 (6H, m), 7,41 (1H, d, J=5, 8) , 7,59 (2H, d, J=8,6), 7,71 (1H, s) , 7,79 (1H, d, J=8,6), 8,45 (1H, d, J=5,8), 9,18 (1H, s). EXP. 507 1H-RMN (DMSO-de): 2,66 (2H, t, J=7,6), 2,94 (2H, t, J=7,6), 3,09 (2H, d, J=17,0) , 3,25-3,38 (2H, m) , 5,35-5,43 (1H, m) , 7,24-7,41 (7H, m), 7,63 (1H, d, J=5,8), 7,71 (1H, d, J=8,8), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,8), 8,52 (1H, d, J=5,8), 9,34 (1H, s), 12,21 (1H, br-s). EXP. 508 540 1H-RMN (CDCls) : 1,54-1,71 (4H, m) , 1, 77-1,82 (4H, m) , 2,65 (2H, t, J=7, 7) , 2,95 (2H, t, J=7,7), 3,68 (3H, s) , 4,71-4,77 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=7,l), 6,93 (1H, d, J=8,2), 7,14-7,18 (2H, m), 7,23 (1H, d, J=2,2), 7,68-7,71 (2H, m) , 8,42 (1H, d, J=8,6), 11, 03 (1H, br-s) . EXP. 509 1H-RMN (DMSO-de) : 1,53-1,59 (4H, m) , 1,62-1,68 (2H, m) , 1,75-1,84 (4H, m), 2,55 (2H, t, J=7,5), 2,82 (2H, t, J=7,5), 4,79- 4,82 (1H, m), 6,54 (1H, d, J=6,8), 7,04 (1H, d, J=8,5), 7,15- 7,27 (3H, m) , 7,59 (1H, d, J=8,2), 7,72 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=8,5), 11,20 (1H, br-s), 12,11 (1H, br-s).
Exemplos 510 a 567
Os dados dos Compostos N°s 551 a 567 mostram-se nas Tabelas 2 7 a 33. As indicações usadas nas tabelas têm os mesmos significados dos usados nas Tabelas 17 a 22, mencionadas antes. Os reagentes representados pelas indicações "AI (número)" e "Hal (número)", mencionados nas colunas de "MP2 (Material de Partida 2)" nas tabelas, têm os mesmos significados dos usados nas Tabelas 2 e 3. Além disso, as seguintes indicações representam os seguintes reagentes: A172, 2-fenoxietanol (TCI); AI 73, 2-(— 4—florofenoxi)etanol (LANC); Hal6, cloreto de 4-clorobenzilo (TCI); Hal7, brometo de 2-(-4-fluorofenoxi)etilo (ACRO); Hal8, brometo de isobutilo (TCI); Hal9, iodeto de n-butilo (TCI) e HallO, brometo de 2-fluorobenzilo (TCI). O composto de partida, o Intermediário 114 (Int. 114), foi produzido pelo método descrito abaixo. Síntese de ácido l-metil-lH-indazol-5-borónico (Intermediário 114) 541
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 52, fizeram-se reagir o Intermediário 92 (1,69 g), uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano (7,50 ml) e (1PrO)3 (3,23 ml) para obter o composto do título (Intermediário 114, 1,39 g) . A indicação "2bn" na coluna de "Sin." nas Tabelas, significa que os compostos alvo foram produzidos de acordo com o método de produção dos compostos descrito abaixo. Método de Preparação "2bn"
Exemplo 545 Síntese de 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(1-metil-lH-indazol-5—i1)fenil]propionato de metilo (Composto N° 545) (Método de Preparação 2, Passo b) A uma solução do Composto do Exemplo 54 4 (57 8 mg) numa mistura de acetato de etilo (2 ml) e de metanol (5 ml), adicionou-se níquel Raney 2800 (230 mg, Aid) e agitou-se à temperatura ambiente durante 6 horas sob atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente do filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:2) para obter o composto do título (Composto N° 545, 484 mg). Massa (LCMS) : 394 (M++l) , tempo de retenção: 4,40 minutos (condição de eluição: A). 542
Tabela 26
Em Sytt :5M.1 SM2 RO V z BrorAr ! OMS meúiod R; íma Masi Intl 15 4a 1 HaS2 ¢71° Ma H A 5.26. N.O $llí 4dlb Intlíô lnt.,ai Me H 1HIZ5 À 4.53 401 ÍMVlj 51 í la Εκ.ρ.510 01° H H VAUS A 3.38 387 (MM) 512 4c la Ent.1 ÍS Irvt.l Ϊ4 5 ΙΥΌ furte- H IM!Z5 A 4.9S 4 (S (ΜΉ) 513 ; 1-a E»p,512 Cr5-» H H IME5 vvvvvvvvvvvvvvw Sr A 4,33 401 ÍM*+1Í iftt.ns 4ís2 ini.S AI35 clOue Me. H A 482 M.D 514 45 ta Intl 16 Irit.114 xx.^ Me II IM1Z3 i A . 5.32 4JS ÍM^+l) 515 És Ryp.514 H H 1M1Z5 A 447 435 ;m'~d ínt.m 4a 1 3nt,5 IMS jcn* Me H Br A 4.S5 Π.3 S1S 4d 1 a 1nt,:l 1T !ntJ14 jr*\ Me H 1MÍZ5 A. 5.32 435 (M"+0 543
Tabela 27
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Tabela 28 E*p.· Syn, SMI SM2 fio Y Z Br ar Ar LCMS | methoíil RTime M-ass inLtai 4e1 int0 Ha! 8 Y^O Me H Br : A 5:.34 B.D §24 4dtb Lrrt.121 jnt.Sl v° Mb H 1HE5 A; 462 353 (M*+1) 525 lã &Φ.524 γ-ο B H 1HIZ5 A 4QO 33S (M’+1} 526 4día Int.íil ínLt 14 Y^o Mè H ÍMIZ5 A §,G6 367 527 Tâ Eiíp.52fi Y^O H H 1MÍZ-5 A 4.25 353 ÍNf+1) Lnt.122 4β2 inte AÍ4S •‘tU Me H tír A 4.84 4« (K*j 528 4dla [flt-122 3ht.114 •W Mh H 1MIZ5 A 4.56 4âS <M> f.) S2& la Exp.b28 N H H IMZ5 A Γί 5Π 444 !nU?3 4e1 tíTít.© Haí:9 Mè· H Br A 5.34 N,D 530 4d1 a Ínt,l23 Ititíl4 Me H 1ME5 A 5,04 367 545
Tabela 29
Exp, Syn, SMi SM2: RO V 2 Br or Ar LCMS methed RTirae Mass . 531 1a Eitp;.53Õ Ή H 1.MIZ5 A 4.25 353 ;m‘m ) In 1,1.24 4*1 Int.fi HaflO ór° Me H Br Á 5.12 W.D 532 461 s hfcl24 SfitíH èr* Me H 1 IMI25 A 4.92 419 ÍM>1) 533 U. Ejfp.532 ò~a . H H 1ΜΪ25 A 4.15 405 Cfof+D 534 4dtá bife; 10O lnt.Í14 r F Mé H 1M25 ' A 5.24 4fi9 (M:*+T) 535 íã Exf#:534 H H 1MI25 A 4.54 4S5 (Nf+1) InU25 4e2 'Srtt.B AI 7 2 Me Hf Br* A 5,04 MD 536 4día | Lrrt.125 Irt.114 Me H 1MÍZ5 A 4,38 431 ÍM'+1) 537 la Exp,S38 O'0'"0 H Ή IMG 5 A 4.14 417 ÍM"+1> JnU26 4e3 Intfi AI73- Mo H Br A 5.37 N.D 546
Tabela 30 ÊJÍP. Syn. SM!. SM2 RO Y Z Br. ar A r LCMS | móthtíd RTimg Máss 538 4d1a !nt126 Intl 14 CA-"' Me ............... H 1MÍZ5 A 5,15 4fi5 i ÍM+S.) 539 lá Exp,538 B H :IMÍZ5 A 4.44 | 451 ífcT+1) kt.127 4·β 1 M.S AI31 Φ Mb H" Br A 5,26 N.D 540 441.5 Intí27 MJt O^0 Me H 1 H!Z5 A 4,50 401 (MM! 541 la ExpJ4Q Φ H H li-ÍIZS A 3.32 387 (M'+í) 542 4dta MJ 2? int.114 Ma H 1MIZS A 4,99 415 (M'+-í): 543 ,1a ExpJ42 Φ H K 1MIZ5 A 4,30 401. ÍMJ+!) 544 4dla M.74 trit-114 a0 Me N02 1M1Z5 A 4.87 424 íírt+í) 545 2bn Εκρ.,544 σ0 Ma MH2 1MIZ5 A 4.40 3@4 546 la E^,545i H NH2 1MÍZ.& A 3.80 380 1 (mVd 547
Tabela 31
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Tabela 32 Êxp, 5/n. ΞΜ1 SM2 RO Y 2 Br or Ar LCMS snètfiítd FTFime Mass :Ent129 4é2 lnt-77 AI34 'ÍX^0 Me HQ2 Eír A 5.20 M.P 556 431 a intiaa Intl 14 *Ou0 Me N02 1M5Z5 A 5.02 478 (MY4) 557 2bn Εκρ.565 Me NH2 1MSZ5 A 4.4S 440 (Nf+15 558 la Ekp.556 "Ou., H NI 12 JMEZ5 A 3.ee 434 (M4+1} JViL.130 4s2 Snt.77 AÍ4S *ÍU Me noz Br A 4,82 451 CMVl) 555 4d1a Ιηΐ.130 intl 14 •r ^ Me MQ2 1ME5 A 4.54 S03 CM4+1) 350 2bn Exp.SSS ? Me NH2 ÍM1Z5 A 3.73 473 : í:M *+|) 551 1a Exp.359 '"Ou,, H MH2 ΪΜ1Ζ5 A 3.12 450 j M~+i) i lrrt-131· 4s1 Int.7? Kal& N^O Me N02 Br' À 5.34 : N,D 562 4-til a lrrt.131 tntí14 V* Me NÓ2 MZ5 À 5.02 412 af-í) 549
Tabela 33 E*p. Syru Γ:.$Μ2" RO ! Y Ί %: Br sr Af LCWS tnatharf RTrnie MasS 583 2bn Ex3.561 Τ'0 Ms Ni 12 1MI25 A 4,.30 382 ; (M%t) 564 la Exp.562 Η NH2 iMIYb A 3,66 369 565 4d ia int.Êtl írstl 14 Mfi NO?:: Á R.O?. 472; CM‘+I> #3 2brí: Èx;p,554 Μ·* ΝΗ2 ÍME25: A 4,71 442 (M*+1 56 7 • Éxp.SÔS H NH2 1MIZ5 A 4.14 420 {M4+1)
Exemplo 56 8 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-hidroxi-5-(naftalen-2-il)fenilJpropiónico (Composto N° 568) A uma solução do Composto do Exemplo 94 (403 mg) em ácido acético (1,5 ml), adicionou-se ácido sulfúrico a 20% (1,0 ml) . Adicionou-se à mistura reaccional, gota a gota, uma solução aquosa (0,5 ml) de nitrito de sódio (76 mg) ao longo de 10 minutos e agitou-se por mais 5 minutos, enquanto a temperatura da mistura era mantida abaixo dos 10°C.
Adicionou-se esta solução reaccional, gota a gota, a uma solução de acetato de sódio (328 mg) em ácido acético (3,5 ml), que foi aquecida para 100°C e agitada de antemão, ao longo de 5 minutos e agitou-se por mais 10 minutos com aquecimento. Verteu-se a solução reaccional em água gelada (50 ml) e extraiu-se com éter isopropílico (100 ml x 2) .
Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e 550 depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1). Fez-se reagir a substância obtida anteriormente com hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 μι) e tratou-se de acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a) para obter o composto do título (Composto N° 568, 78 mg) . Massa (LCMS): 391 (M++l) , tempo de retenção: 5,03 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 56 9 Síntese de ácido 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-hidroxi-5-(1-metil-indazol-il)fenil]propiónico (Composto N° 569)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 568, fez-se reagir o Composto do Exemplo 566 ( 441 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 569, 151 mg). Massa (LCMS): 429 (M++l), tempo de retenção: 3,91 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 570 Síntese de 4-ciclopentiloxi-3-metilbenzaldeído (Intermediário 132) (Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do
Intermediário 7 no Exemplo de Referência 2 (Passo e-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir 4-hidroxi-3-metilbenzaldeído (283 mg, TCI), carbonato de potássio (578 mg) e bromociclopenteno (430 μΐ) e trataram- 551 se para obter o composto do título (Intermediário 132, 350 mg). Massa (LCMS): 205 (M+ + l) , tempo de retenção: 5,01 minutos (condição de eluição: A). Síntese de 3-(4-ciclopentil-3-metilfenil)acrilato de etilo (Intermediário 133) (Passo k)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 38 no Exemplo 65 (Método de preparação 6, Passo k), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 2 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir o Intermediário 132 (342 mg), dietilfosfonoacetato de etilo (408 μΐ) e hidróxido de sódio a 60% (82 mg) e trataram- se para obter o composto do título (Intermediário 133, 450 mg) . Massa (LCMS) : 275 (M++l) , tempo de retenção: 6,01 minutos (condição de eluição: A). Síntese de 3-(4-ciclopentil-3-metilfenil)propionato de etilo (Intermediário 134) (Passo j)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 065 (Método de preparação 6, Passo j), fizeram-se reagir o Intermediário 133 (446 mg) e carbono com 10% de paládio (20 mg), sob atmosfera de hidrogénio gasoso, e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 134, 439 mg). Massa (LCMS):N.D, tempo de retenção: 5,80 minutos (condição de eluição: A). Síntese de 3-(3-bromo-4-ciclopentil-5-metilfenil)propionato de etilo (Intermediário 135) (Passo g) 552
De acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Intermediário 3 no Exemplo de Referência 1 (Passo g), fizeram-se reagir o Intermediário 134 (437 mg) e NBS (320 mg) e trataram-se para obter o composto do titulo (Intermediário 135, 545 mg). Massa (LCMS):N.D, tempo de retenção: 5,82 minutos (condição de eluição: A).
Sintese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-metil-5-(naftalen-2-il)fenilJpropiónico (Composto N° 570) (Método de Preparação 4, Passo d-1 e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção a 80°C durante 6 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 20:1), fizeram-se reagir o Intermediário 135 (633 mg), ácido 2-naftalenoborónico (67 mg), carbonato de sódio aguoso 2M (130 μΐ) e (PhsP^Pd (18 mg) e tratou-se. Fez-se reagir a substância obtida acima com hidróxido de sódio aquoso 2N (200 μΐ) e tratou-se, de acordo com o procedimento descrito no método de sintese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), para obter o composto do título (Composto N° 570, 25 mg). Massa (LCMS): 375 (M++l) , tempo de retenção: 5,65 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 571
Sintese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-5-il)-5-metilfenil]propiónico (Composto N° 571) (Método de Preparação 4, Passo d-1 e Método de Preparação 1, Passo a) 553
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 570 (Método de Preparação 4, Passo d-1 e Método de Preparação 1, Passo a), fizeram-se reagir o Intermediário 135 (109 mg) e o ácido 5-indoloborónico (101 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 571, 36 mg) . Massa (LCMS): 364 (M++l) , tempo de retenção: 4,64 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 572 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-metil-5-(1-metil-lH-indol-5-il)feniljpropiónico (Composto N° 572) (Método de Preparação 4, Passo d-1 e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 570 (Método de Preparação 4, Passo d-le Método de Preparação 1, Passo a), fizeram-se reagir o Intermediário 135 (292 mg) e o Intermediário 114 (252 mg) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 572, 54 mg) . Massa (LCMS) : 379 (M++l), tempo de retenção: 4,55 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 573 Síntese de 5-bromo-3-metil-lH-indazol (Intermediário 136)
De acordo com o método conhecido, anteriormente referido, descrito na referência [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, vol,ll, p. 1153], obteve-se o composto do título (Intermediário 136, 3,30 g) a partir da 4-bromo-2-etilanilina (5,01 g, LANC). Massa (LCMS): 211 (M++l), tempo de retenção: 3,76 minutos (condição de eluição: A). 554 Síntese de 3-[4-ciclopentiloxi-3-(3-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 573) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 019 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com a modificação de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 5:2), fizeram-se reagir o Intermediário 8 (434 mg), bis(pinacolato)dibórico (367 g) , PdCl2 (dppf) (101 mg) e acetato de potássio (339 mg), a 80°C, durante 4 horas e depois adicionou-se à mistura reaccional o Intermediário 136 (273 mg), PdCl2 (dppf) (104 mg) e carbonato de sódio aquoso 2 Μ (1, 1 ml), fez-se reagir e tratou-se, a 80°C, durante 18 horas para obter o composto do título (Composto N° 5 73, 98 mg) . Massa (LCMS) : 3 79 (M++l), tempo de retenção: 4,88 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 574 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(3-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 574) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 573 (97 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (400 μΐ) para obter o composto do titulo (Composto N° 575, 54 mg). Massa (LCMS): 365 (M++l), tempo de retenção: 3,99 minutos (condição de eluição: A). 555
Exemplo 575 Síntese de 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(1,3-dimetil-lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 575) (Método de Preparação 16, Passo e-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 3:1), fizeram-se reagir Composto do Exemplo 573 (112 mg), hidreto de sódio a 60% (24 mg) e iodeto de metilo (95 μ.1) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 575, 45 mg). Massa (LCMS): 393 (M++l) , tempo de retenção: 5,30 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 576 Síntese de ácido 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(1,3-dimetil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 576) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 575 (45 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (120 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 576, 42 mg). Massa (LCMS): 379 (M++l) , tempo de retenção: 4,46 minutos (condição de eluição: A). 556
Exemplo 577 Síntese de 3-bromo-4- (t-butildimetilsililoxi) -5-metoxibenzaldeíso (Intermediário 137) (Passo i)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 129, Intermediário 53 (Método de preparação 5, Passo i), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 3 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 9:1), fizeram-se reagir 3-bromovanilina (1,6 g, TCI), imidazol (408 mg), 4-(N,N-dimetilamino)piridina (25 mg) e cloreto de t-butildimetilsililo (904 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 137, 1,75 g). Massa (LCMS):N.D, tempo de retenção: 5,64 minutos (condição de eluição: A). Síntese de 4-(t-butildimetilsililoxi-3-(lH-indol-5-il)-5-metoxibenzaldeído (Intermediário 138)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 001 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 12, 5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 7:1), fizeram-se reagir ácido 5-indoloborónico (1,29 g) , o Intermediário 137 ( 1, 75 g) , carbonato de sódio aquoso 2 M (4,8 ml) e (Ph3P)4Pd (400 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 138, 910 mg). Massa (LCMS); 382 (M++l) , tempo de retenção: 4,90 minutos (condição de eluição: A). 557 Síntese de 3-[4-(t-butildimetilsililoxi-3-(lH-indol-5-il)-5-metoxifenil]acrilato de etilo (Intermediário 139) (Passo k)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Intermediário 38 no Exemplo 65 (Método de Preparação 6, Passo k), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 1,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 3:1), fizeram-se reagir o Intermediário 138 (910 mg), dietilfosfonoacetato de etilo (50 0 μΐ) e hidreto de sódio a 60% (100 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 139, 945 mg). Massa (LCMS); 452 (M++l) , tempo de retenção: 5,69 minutos (condição de eluição: A). Síntese de 3-[4-(t-butildimetilsililoxi-3-(lH-indol-5-il)-5-metoxifenil]propionato de etilo (Intermediário 140) (Passo j)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 065 (Método de Preparação 6, Passo j), fizeram-se reagir o Intermediário 139 (945 mg) e carbono com 10% de paládio (95 mg), sob atmosfera de hidrogénio gasoso, e trataram-se para obter o composto do título (Intermediário 140 , 940 mg) . Massa (LCMS); 454 (M+ + l) , tempo de retenção: 5,40 minutos (condição de eluição: B). Síntese de 3- [ 4-hidroxi-3- (lH-indol-5-il) -5-metoxifenil] propionato de etilo (Intermediário 141) (Método de Preparação 5, Passo h)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 129, Intermediário 55, (Método de
Preparação 5, Passo h), com as modificações de se ter 558 realizado a reacção durante 1,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia flash em coluna (hexano:acetato de etilo = 2:1), fizeram-se reagir o Intermediário 140 (750 mg) e uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (5,0 ml) e trataram-se para obter o composto do titulo (Intermediário 141, 555 mg) . Massa (LCMS); 340 (M++l) , tempo de retenção: 4,10 minutos (condição de eluição: A). Síntese de 3- [4-ciclopentiloxi-3- (lH-indol-5-il) -5- metoxifenil] propionato de etilo (Composto N° 577) (Método de Preparação 5, Passo e-2)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 16 horas e de se ter realizado a purificação por cromatograf ia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1), fizeram-se reagir o Intermediário 141 (340 mg), ΡΙ13Ρ (1,31 g) , ciclopentanol (450 μΐ) e TMAD (860 mg) e trataram-se para obter o composto do título (Composto N° 577, 376 mg) . Massa (LCMS); 408 (M++l), tempo de retenção: 5,24 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 578 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-5-il)-5-metoxifeniljpropiónico (Composto N° 578) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 577 (99 mg) e 559 hidróxido de sódio aquoso 2 N (500 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 578, 42 mg). Massa (LCMS): 380 (M++l) , tempo de retenção: 4,26 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 579 Síntese de 3-[4-ciclopentiloxi-3-metoxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de etilo (Composto N° 579) (Método de Preparação 11, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 2 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1), fizeram-se reagir Composto do Exemplo 577 (115 mg) , hidreto de sódio a 60% (25 mg) e iodeto de metilo (60 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 579, 110 mg). Massa (LCMS): 422 (M++l), tempo de retenção: 5,67 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 580 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-metoxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 580) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 2 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 579 (105 mg) e 560 hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 580, 86 mg). Massa (LCMS): 394 (M++l) , tempo de retenção: 4,72 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 581 Síntese de 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-etil-lH-indol-5-il)-5- metoxifeniljpropionato de etilo (Composto N° 581) (Método de Preparação 11, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 3 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 7:1), fizeram-se reagir Composto do Exemplo 577 (118 mg) , hidreto de sódio a 60% (28 mg) e iodeto de metilo (60 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 581, 116 mg). Massa (LCMS): 436 (M++l) , tempo de retenção: 5,94 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 582 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (l-etil-lH-indol-5-il)-5-metoxifenil]propiónico (Composto N° 582) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 3 horas, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 581 (116 mg) e 561 hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 μΐ) e tratou-se para obter o composto do titulo (Composto N° 582, 112 mg). Massa (LCMS): 408 (M++l) , tempo de retenção: 4,98 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 583 Síntese de 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo (Composto N° 583) (Método de Preparação 4, Passo d-1)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 011 (Método de Preparação 4, Passo d-1), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 18 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir 5-bromo-2-metilindol (660 mg, Aid), hidreto de potássio a 30% (240 mg), uma solução 1,7 M de t-butil-lítio em pentano (1,75 ml) e (^rOJsB (690 μΐ) e tratou-se para obter ácido 2-metil-5-indolborónico em bruto e fizeram-se reagir este produto, o Intermediário 3 (336 mg), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,9 ml) e (Ph3P)4Pd (118 mg) para obter o composto do título (Composto N° 583, 320 mg). Massa (LCMS): 392 (M++l) , tempo de retenção: 5,69 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 584 Síntese de ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 584) (Método de Preparação 1, Passo a) 562
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 1 hora, fizeram-se reagir o Composto do Exemplo 583 (112 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (300 |ll) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 584, 104 mg). Massa (LCMS): 378 (M++l) , tempo de retenção: 4,93 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 585 Síntese de 3- [ 3-(1-etoxicarbonilmetil- lH-indol-5-il) -4- ciclopentilmetiloxifenil]propionato de metilo (Intermediário 142) (Método de Preparação 11, Passo e)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 232 (Método de Preparação 11, Passo e), com as modificações de se ter realizado a reacção durante 2,5 horas e de se ter realizado a purificação por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 10:1), fizeram-se reagir Composto do Exemplo 099 (127 mg), hidreto de sódio a 60% (22 mg) e bromoacetato de etilo (60 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Intermediário 142, 85 mg). Massa (LCMS): 464 (M++l), tempo de retenção: 5,87 minutos (condição de eluição: A). Síntese de ácido 3-[3-(1-carboximetil-lH-indol-5-il) -4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico (Composto N° 585) (Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do
Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), com a modificação de se ter realizado a reacção durante 4,5 563 horas, fizeram-se reagir o Intermediário 142 (83 mg) e hidróxido de sódio aquoso 2 N (580 μΐ) e tratou-se para obter o composto do título (Composto N° 585, 77 mg). Massa (LCMS): 422 (M++l), tempo de retenção: 4,56 minutos (condição de eluição: A).
Exemplo 586 Síntese de ácido 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(N,N-dimetilamino)-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 586) A uma solução do Composto do Exemplo 566 (40 mg) em DMF (2 ml), adicionou-se hidreto de sódio a 60% (18 mg) e agitou-se durante 10 minutos, sob arrefecimento em gelo. Adicionou-se à mistura reaccional iodeto de metilo (50 μΐ), agitou-se durante 10 minutos e então, depois da mistura reaccional ter sido aquecida para 60°C, agitou-se durante mais 2 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água e adicionou-se acetato de etilo (50 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 8:1). Fez-se reagir a substância obtida acima com hidróxido de sódio aquoso 2 N (100 μΐ) e tratou-se, de acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), para obter o composto do título (Composto N° 586, 37 mg) . Massa (LCMS); 456 (M++l) , tempo de retenção: 4,18 minutos (condição de eluição: A). 564
Exemplo 587 Síntese de ácido 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(N-metilamino)-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico (Composto N° 587) A uma solução do Composto do Exemplo 566 (110 mg) em DMF (3 ml), adicionou-se hidreto de sódio a 60% (20 mg) e agitou-se durante 10 minutos, sob arrefecimento em gelo. Adicionou-se à mistura reaccional, gota a gota, iodeto de metilo (32 μΐ), agitou-se durante 10 minutos e depois aqueceu-se para a temperatura e agitou-se durante mais 16 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água e adicionou-se acetato de etilo (50 ml) para extracção. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado, cloreto de amónio aquoso, saturado, e salmoura saturada e secou-se e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Quad, hexano:acetato de etilo = 6:1). Fez-se reagir a substância obtida acima com hidróxido de sódio aquoso 2 N (100 μΐ) e tratou-se, de acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a), para obter o composto do título (Composto N° 587, 17 g) . Massa (LCMS); 442 (M++l) , tempo de retenção: 4,47 minutos (condição de eluição: A).
Exemplos 558 a 605
Os dados dos Compostos N°s 558 a 605 são mostrados nas Tabelas 34 e 35. As indicações usadas nas tabelas têm os mesmos significados que os das usadas nas Tabelas 17 a 22, mencionados acima. Os substituintes mencionados nas colunas de "RO" indicam o substituinte no composto representado pela fórmula (LXXI) seguinte: 565
Nas tabelas, a indicação "D" nas colunas de "método" entre as colunas de "LCMS" significa que se usou um dispositivo produzido por Waters Ltd. como dispositivo de cromatografia liquida, que se usou o Develosil C-30-UG-5 (50 x 4,6 mm, Nomura Chemical) como coluna de separação e que se realizaram as medições com eluição usando um gradiente linear de 5 a 98% (v/v) Solvente B de, de 0 a 4 minutos, e depois 98% de Solvente B até aos 6 minutos. A indicação "5e2-la", mencionada nas colunas de "Sin. (Método de Preparação)" nas tabelas, significa que se produziram os compostos alvo de acordo com o método de produção do composto descrito abaixo. Método de Preparação "5e2-la":
Exemplo 588 Síntese de ácido 3- [ 4-n-propiloxi-3- (lH-indol-5-il) fenil] propiónico (Composto N° 588) (Método de Preparação 5, Passo e-2 e Método de Preparação 1, Passo a)
De acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 038 (Método de Preparação 5, Passo e-2), fizeram-se reagir o Intermediário 55 (74 mg, correspondente aos compostos mencionado na coluna de "MP1" nas tabelas), 566 álcool n-propílico (56 μΐ, correspondente aos compostos mencionados na coluna de "MP2" nas tabelas), PtqP (19 7 mg) e TMAD (129 mg) e trataram-se. Fez-se reagir a substância obtida antes com hidróxido de sódio aquoso IN (807 μΐ) e tratou-se, de acordo com o procedimento descrito no método de síntese do Composto do Exemplo 002 (Método de Preparação 1, Passo a, ) para obter o composto do título (Composto N° 588, 55mg)
Tabela 34 Êiepi Syn, SM1 SM2 RO l.CMS metbod RTIma Mas® 533 5e2-1® bí.55 A! 13 D «0 324(M"+Í) 5S9- 5©2 1a Fnt.55 AI1B γΌ D. 5.13 338ÍM>lV '590 562-1 a Itvt.55 At2G A 352(1404) 591 5e2-1a Int.55 ÂH& Π 5.40 595 5ç2-1a jfotSS Ai-6 «j 0 1 m Ό __1 D 5.45 S93 òe2~1 a ínftSí* AI7 O- CIS{ D 5:4fi 3TS(M>t) 594 5a2-Ia AIS /10 .eis' D 5.47 3 7 ΒΓίνΓ-^ t ' 595 5e2-'ta SrstSS AI2 o^° D 5,45 ítíEksM· +1 : Sei-1 a Int.55 A!40 \ (Sr*0 □ 5.24 4otx&ídi; 5:97 5e2-1 a líit.SS AE39 (3r° D 5.25 40ΌίΜ+-+ί) 567
Tabela 35
Exp- Syn. 5MÍ SM2 RQ L.CMS «iethud RTirau 593 5e£-la Int.55 ΑΙ4Ϊ D 5.40 414'[/+1) 593 5A2~1a lnt.5.5 AI 53 F D 531 èoo 5β£"·1 a IntSS ASS4 A. 4.44 SSSOMVl) 601 I a AÍ55 ©Q 0 D 5.1S 398ÍM!+1} 6Q2 IrftSO AI57 £CXo D 5.46 4l2(M4-t-1) 6D3 5e2-1a Int55 Aífl.5 d: 5.17 416ímVi) fiD4 5e?~ 1h IrrtSS AS68 αχο D 5.11 430(M4+1) eos' Se2-1a InítS5: AIS4 r D 5.37 443(^+1)
Mostram-se na Tabela 36 os dados de 1H-RMN dos compostos representativos de entre os compostos dos Exemplos 510 a 605.
Tabela 36 EXP. 525 1H-RMN (CDC13) : 0,87 (6H, d, J=6, 6), 1, 85-1,94 (1H, m) , 2,54 (2H, t, J=7,8) , 2,81 (2H, t, J=7,8), 3,72 (2H, d, J=6,3), 6,99 (1H, d, J=8, 5) , 7,14 (1H, dd, J=8,2, 2,4), 7,20 (1H, d, J=2,2) , 7,51 (2H, d, J=1,3) , 7,82 (1H, m) , 8,07 (1H, m) , 12,10 (1H, br-s), 13,04 (1H, br-s). 568 ΕΧΡ. 527 1H-RMN (CDCI3) : 0,88 (6Η, d, J=6, 9), 1, 85-1,94 (1H, m) , 2,54 (2H, C+ II co 2,81 (2H, t, J=7( 5) ( , 3,72 (2H, d, . J=6 ,3) , 4,06 (3H, s), 6, 99 (1H, d, J=8,0), 7,15 (1H, dd, J=8 ,2, 2 ,4) , 7,20 (1H, d, J=1 ,9), 7,56 (1H, dd, J= 8,8, 1,6), 7,64 (1H , d, J=9, 0), 7,81 (1H , s) , 8,04 (1H, s), 12 ,08 (1H, br-s) • EXP . 541 1H-RMN (CDCI3) : 1 ,42 (3H, d , J= 6,3 ) , 2, 50 (2 H, t, J= 7 , D , 2,76 (2H, t, J=7,4), 5,41 (1H, 5[ f J— 6 y 3) y , 6,86 (1H, d, . J=8 , 8) , 7,02 (1H, dd, J= =8,4, 2,4), 7,18-7, 31 (6H, m), 7,58 (2H, s) , 7,87 (1H, s), 8, 11 (1H, s) , 12,07 (1H , br-s), 13,08 (1H, br- s) . EXP . 543 1H-RMN (CDCI3) : 1 ,42 (3H, d , J= 6, 3 ) , 2, 51 (2 H, t, J= 7 , 4) , 2,76 (2H, t, J= 7,3 ) , 4,08 (3H, s), 5,42 (1H, q, J=6 , 2) , 6,86 (1H, d, J=8,8 ) , 7,03 (1H, m) , 7, 18-7,31 (6H, m) , 7,58 (2H, s) , 7,87 (1H, s), 8, 11 (1H, s), 12,07 (1H, br-s). EXP . 546 1H-RMN (CDCI3) : 1, 20-1,41 (6H, m) , 1 ,50-1,58 (2H, m) , 2, 50 (2H, t, J=7,3), 2,70 (2H, t, J= 7,5), 4,01-4,06 (1H, m) , 4,06 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,43 (1H, m) , 6,56 (1H, m) , 7,54 (1H, dd, J= 8, 7, 2,4), 7,64 (1H, d, J= 9,3 ) , 7,81 (1H, s), 8, 05 (1H, s) , 12,15 (1H, br-s). EXP . 549 1H-RMN (CDCI3) : 1 ,11 (3H, d , J= 6, 3 ) , 2, 49 (2 H, t, J= 7 λ 6) , 2,69 (2H, t, J=7,8), 4,47 (1H, Ç[/· J—6 / 5), 4,69 (2H, br -s) , 6, 40 (1H, d, J=l,9), 1 6,50 (1H, d, J=2 , 0) , 7 ,04-7,17 (5H, m) , 7 ,45- 7,62 (2H, m) , 7, 78 (1H, s! ), 8,04 (1H, s) , 12,10 (1H, br -s) , 13,04 (1H, br-s) • EXP . 552 1H-RMN (CDCI3) : 1 ,11 (3H, d , J= 6, 3 ) , 2, 50 (2 H, t, J= 7 , D , 2,68 (2H, t, J=7 , 7) , 4,06 (3H, s), 4,48 (1H, q, J= 7, 1) , 4,67 (2H, br-s ), 6, 45 (1H, m) , 6,49 (1H, m) , 7,04-7,18 (5H, m) , 7, 51 569 (1Η, m), 7,60 (1H, m) , 7,77 (1H, s) , 8,02 (1H, s), 12,07 (1H, br-s). EXP,558 1H-RMN (CDC13) : 2,46-2,51 (2H, m) , 2,66-2,72 (4H, m) , 3,48 (2H, t, J=6, 4) , 4,05 (3H, s), 4,68 (2H, br-s), 6,40 (1H, d,
J=1,9), 6,52 (1H, d, J=2, 1), 6,93-7,06 (4H, m) , 7,47 (1H J=8,8, 1,3), 7,53 (1H, d, J=8,8 ) , 7,76 (1H, s), 8, 00 (1H 12, 08 (1H, br-s) . EXP. 561 1H-RMN (CDCI3) : 2,49 (2H, t, J=7, 6), 2,57 (2H, t, J=6,8), 2,69 (2H, t, J=7, 6) , 2,81 (6H, s) , 3,42 (2H, t, J=7, 0), 4,06 (3H, s), 4,68 (2H, br-s), 6,41 (1H, d, J=2,2), 6,51-6,55 (3H, m) , 6,80 (2H, d, J= 8, 8) , 7,54 (1H, dd, J=8, 8, 1,4), 7,59 (1H, d, J=8,5) , 7,81 (1H, s) , 8,02 (1H, s), 12,07 (1H, br-s). EXP. 567 1H-RMN (CDCI3) : 2, 49-2,54 (2H, m) , 2,64-2,74 (4H, m) , 2,83 (2H, dd, J=15,4, 2,8), 4,05 (3H, s), 4,26-4,31 (1H, m), 4,58 (2H, br-s), 6,47 (1H, d, J=l,9), 6,55 (1H, d, J=l, 9) , 7,00 (4H, s), 7,52-7,58 (2H, m) , 7,83 (1H, s) , 8,02 (1H, s), 12,08 (1H, br-s) . 1. Acção de supressão sobre a produção de PGE2 das células MG-63 estimuladas com IL-Ιβ (1) Método de medição
Estudou-se uma acção de supressão da produção de PGE2 provocada pela interleucina (IL) 1β como estimulante inflamatório pelo método seguinte. Suspenderam-se células de MG-63, que é uma linhagem celular de osteossarcoma humano (adquirida em Dainippon Pharmaceutical) , em meio EMEM (GIBCO) contendo 10% de soro de vitela fetal (BioFluid) e depois inocularam-se em cada cavidade de uma placa de cultura de 96 570 cavidades, numa densidade de 2 x 104 células/cavidade, e cultivaram-se durante a noite. Mudou-se o meio para meio EMEM contendo 5% de soro de vitela fetal e depois adicionou-se um composto de teste a cada cavidade. Depois, adicionou-se interleucina-1β humana (ENDOGEN) como estimulante inflamatório numa concentração final de 1 ng/ml. Cultivaram-se as células durante mais 18 horas. Recolheu-se a cultura sobrenadante e mediu-se a concentração de PG2 na cultura sobrenadante usando um kit EIA (CAYMAN). Usando uma cavidade à qual não tinha sido adicionado o estimulante como controlo negativo e uma cavidade à qual se tinha adicionado apenas o estimulante como controlo positivo, calcularam-se as razões de supressão sobre a produção de PG2 a partir das quantidades de PG2 produzidas na cavidade à qual se tinha adicionado o composto de teste, usando a seguinte equação.
Razão de supressão da produção de PGE2 = [1 - (C - B) / (A - B) ] x 100 A: quantidade de produção de PGE2 do controlo positivo B: quantidade de produção de PGE2 do controlo negativo C: quantidade de produção de PGE2 da cavidade com composto de teste
Além disso, estudou-se a citotoxicidade dos compostos usando as células depois da recolha do sobrenadante pelo método de absorção de azul de metileno. Especificamente, as células que ficam após a recolha do sobrenadante foram fixadas com glutaraldeido e manchadas com solução de azul de metileno a 0,05%, depois extraiu-se o azul de metileno absorvido pelas células com ácido clorídrico 0,3 N e mediu-se a absorvância do extracto a 670 nm. Considerou-se a absorvância da cavidade do anteriormente referido controlo positivo como 100% e 571 considerou-se positivo em citotoxicidade um composto de teste cuja absorvância na cavidade era inferior a 80%. (2) Resultados das medições
Os compostos de teste (Compostos N°s 002, 004, 006, 008, 010, 012, 014, 016, 018, 020, 022, 024, 026, 028, 029, 031, 033, 035, 037, 039, 041, 043, 045, 047, 049 , 051, 0 53, 055, 057, 058, 060, 062, 064, 066, 068, 070, 071, 072, 074, 075, 077, 078 , 079, 081, 083, 085, 087, 088, 090, 092, 094, 095, 096, 099 , 100, 102; 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 205, 207, 209, 211, 213, 214, 215, 217, 219, 220, 222, 224, 226, 228, 229, 231, 233, 235, 236, 238, 240, 242, 243, 245, 246, 248, 250, 252, 254, 255, 259, 261, 263, 266, 269, 273, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 303, 305, 306, 308, 309, 310, 313, 315, 317, 319 , 321 , 323 , 325, 327, 329 e 330) suprimiram a produção de PGE2 provocada pela IL-Ιβ em 50% ou mai s, a 0, 4 μΜ. Outros compostos de teste (Compostos N°s 331, 333, 336, 339, 342, 345, 348, 351, 354, 357, 360, 363, 366, 369, 372, 375, 378, 381, 384, 387, 390, 393, 396, 399, 402, 405, 408, 411, 414, 417, 420, 423, 426, 429, 433, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 486, 489, 491, 493, 495, 497 , 499 , 501, 503, 505, 507 e 509) também suprimiram a produção de PGE2 provocada pela IL-Ιβ em 50% ou mais , a 0,4 μΜ. Ainda outros compostos de teste (Compostos N°s 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535 , 537, 539, 541, 543, 546, 549, 552 , 555, 558, 561, 564, 567 , 568, 569, 570, 571, 572, 574, 576 , 578, 580, 582, 572 584, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604 e 605) também suprimiram a produção de PGE2 provocada pela IL-Ιβ em 50% ou mais, a 0,4 μΜ. Além disso, nenhum dos compostos de teste exibiu citotoxicidade a esta concentração.
Por consequência, os novos derivados de ácido fenilalcanóico substituído ou seus sais de acordo com a presente invenção são úteis como agentes para suprimir a produção de prostaglandina inflamatória.
2. Acção de supressão sobre a produção de PGD2 e de LTB4 das células RBL-2H3 estimuladas com IqE (1) Método de medição
Investigou-se uma acção de supressão da produção de PGG2 e de LTB4 provocada por IgE como estimulante alérgico pelo método seguinte. Suspenderam-se células de RBL-2H3, que é uma linhagem celular de mastocitoma de rato (adquirida em ATCC), em meio DEMEM (GIBCO) contendo 10% de soro de vitela fetal (BioFluid), inocularam-se em cada cavidade de uma placa de cultura de 48 cavidades, a uma densidade de 2 x 104 células/cavidade, e cultivaram-se durante a noite. Depois, adicionou-se ainda antissoro IgE dirigido a BSA dinitrofenilado (pósteriormente, DNP-BSA) a cada cavidade e cultivaram-se as células durante 30 minutos. Depois, mudou-se o meio para meio DEMEM contendo 5% de soro de vitela fetal, adicionou-se um composto de teste a cada cavidade e adicionou-se ainda DNP-BSA, numa concentração final de 100 ng/ml, como estimulante. Dez minutos depois de ter sido adicionado o estimulante, recolheu-se a cultura sobrenadante e mediu-se a concentração de PGD2 e a concentração de LTB4 na 573 cultura sobrenadante, usando um kit EIA (CAYMAN). Usando uma cavidade à qual não tinha sido adicionado o estimulante como controlo negativo e uma cavidade à qual se tinha adicionado apenas o estimulante como controlo positivo, calcularam-se as razões de supressão sobre a produção de mediador a partir das quantidades dos mediadores na cavidade à qual se tinha adicionado o composto de teste, usando a seguinte equação.
Razão de supressão da produção de PGD2 ou LTB4 = [1 - (C - B) / (A - B) ] x 100 A: quantidade de produção de PGD2 ou de LTB4 do controlo positivo B: quantidade de produção de PG2 ou de LTB4 do controlo negativo C: quantidade de produção de PG2 ou de LTB4 da cavidade com composto de teste
Estudou-se a citotoxicidade dos compostos da mesma maneira que se descreveu acima, usando as células depois da recolha do sobrenadante de acordo com o método de absorção de azul de met ileno .
Além disso, usaram-se como compostos controlo para comparação, o composto de referência (1), ácido 3-(-ciclo-hexilmetiloxi-1,1'-bifenil-5-il)propiónico descrito em W099/19291, os compostos de referência (2) e (3), ácido [2-(5,6,7,8- tetra- hidro-5,5,8,8- tetrametil-2-naftalenil) metiloxi-1,1'-bifenil-5-il) carboxílico [composto de referência (2)] e ácido 3-[3'-carboxi-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8, 8-tetrametil-2-naftalenil)metiloxi-1,1'-bifenil-6-il) propiónico [composto de referência (3)], descritos na Patente U.S. N° 5,391,817 e Publicação da Patente Japonesa Não 574
Examinada (KOKAI) N° 7-22399, respectivamente, e mediram-se as suas actividade de forma semelhante. (2) Resultados das medições
Os compostos de teste (Compostos N° s 0 02, , 004, 010, 012, 014, 016 , 035, 039, 043, 045, 047, 053, 066, 075, 0 79, 081, 095, 099 , 100, 102, 104, 108, 110, 132, 142, 146, 148, 150, 152, 154 , 160, 162, 166, 173, 177, 179, 181, 185, 186, 190, 204, 211 , 214, 217, 220, 229, 231, 233, 235, 236, 2 43, 245, 246, 248 , 250, 261, 281, 287, 289, 293, 295, 29 9 e 317) suprimiram a produção de PGD2 e 1 de LTB4 provocada por estimulação de IgE em 50% ou mais, a 0, 4 μΜ . Outros compostos de teste (Compostos N0 s 339, 354, 357, 369, 375, 390, 399, 405, 408, 411 , 420, 426, 429, 437, 443, 445, 449, 453, 455, 457, 461, 463 , 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 486, 489, 491, 493, 501 e 503) também suprimiram a produção de PGE2 e de LTB4 provocada por estimulação de IgE em 50% ou mais, a 0,4 μΜ. Ainda outros compostos de teste (Compostos N°s 511, 513, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 541, 543, 549, 552, 558, 561, 564, 567, 569, 572, 586, 589, 590, 592, 593, 594, 596, 598, 600 e 602) também suprimiram a produção de PGE2 e de LTB4 provocada por estimulação de IgE em 50% ou mais a 0,4 μΜ. Além disso, nenhum dos compostos de teste exibiu citotoxicidade a esta concentração. Enquanto que, as razões de supressão da produção de PGD2 dos compostos de referência (1), (2) e (3), que foram examinados como compostos comparativos, foram -12,9%, -17,6% e 2,1%, respectivamente, e as razões de supressão da produção de LTB4 dos compostos de referência (1), (2) e (3) foram -5,9%, 15,3% e -6,3%, respectivamente. 575
Por consequência, os compostos usados como referência não têm acção supressora sobre a produção de prostaglandina e de leucotrieno. Enquanto que, os novos derivados de ácido fenilalcanóico substituído ou seus sais de acordo com a presente invenção exibem acção supressora sobre a produção de prostaglandina e de leucotrieno alérgica e são úteis como agentes para suprimir a sua produção. 3. Efeito de supressão sobre a reacção de edema plantar estimulada por zimosano no rato (1) Método de medição
Estudou-se o efeito de supressão sobre o edema plantar provocado por zimosano como estimulante inflamatório pelo método seguinte. Usaram-se no teste grupos de ratos fêmeas ICR (de 6 a 7 semanas de idade), consistindo cada um em oito ratos. Suspendeu-se ou dissolveu-se um composto de teste em água purificada contendo 0,5% de metilcelulose e administrou-se oralmente aos animais de teste de 0,1 a 500 mg/0,2 ml/kg. Ao grupo de controlo, administrou-se água purificada contendo 0,5% de metilcelulose, à qual não se adicionou composto de teste, de um modo semelhante. Uma hora depois da administração do composto de teste, administrou de forma subcutânea 0,02 ml de uma suspensão de zimosano suspenso em soro fisiológico (Otsuka Pharmaceutical) a 1 mg/ml na pata traseira direita de cada rato. Uma ou duas horas depois da administração da suspensão de zimosano, mediu-se o volume da pata traseira direita usando um dispositivo de medição de edema plantar da pata traseira de rato (Unicom). Considerou-se a diferença entre o volume plantar medido acima e o volume plantar medido antes da administração do composto de teste, medido de antemão, como o volume do edema. 576
Para o volume do edema 1 ou 2 horas após a administração de zimosano, desenhou-se um gráfico indicando o tempo em abcissas e o volume do edema em ordenadas e obteve-se por cálculo um volume de edema AUC (área sob a curva) até 2 horas usando a equação seguinte.
Volume de edema AUC (μΐ · hora) = ½ x A + 1 x (A + B)/2 A: volume de edema 1 hora depois da administração de zimosano B: volume de edema 2 horas depois da administração de zimosano
Obteve-se por cálculo uma razao de supressão sobre o edema do composto de teste usando a seguinte equação.
Razão de supressão de edema (%) = [1 - B/A] x 100 A: volume de edema AUC do controlo positivo B: volume de edema AUC do grupo ao qual se administrou composto de teste (2) Resultados das medições
Os compostos de teste (Compost O ω 3 o s 002, r 004, 006, 010, 012, 031, 033, 039, 043, 047, 053, 055, 057, 066, 0 78, 0 79, 095, 099 , 100, 102, 104, 106, 108, 110, 114, 116, 126, 132, 140, 142, 146, 148, 150, 152, 154, 164, 168, 173, 177, 179, 181, 183, 185, 186, 200, 202, 204, 205, 207, 209, 215, 220, 222, 224, 226, 228, 229, 229, 231, 233, 235, 236, 243, 245, 246, 248, 261, 281, 289, 291, 293, 295, 299, 317 e 329) suprimiram o edema plantar provocado por administraçao subcutânea de 577 zimosano, em comparaçao com o grupo de controlo positivo, por administração oral de 0,1 to 500 mg/kg.
Por consequência, os novos derivados de ácido fenilalcanóico substituído ou seus sais de acordo com a presente invenção exibem uma acção supressora sobre o edema plantar provocado por zimosano como estimulante inflamatório e portanto são úteis como agentes para fármacos profiláticos e/ou terapêuticos para doenças inflamatórias. 4. Efeito de supressão sobre a reacção de edema plantar estimulada por IgE no rato (1) Método de medição
Estudou-se a supressão sobre o edema plantar provocado por anticorpo IgE como estimulante alérgico pelo método seguinte.
Usaram-se no teste grupos de ratos machos C57BL/6 (de 9 a 10 semanas de idade), consistindo cada um em cinco ratos.
Administrou-se soro anti-DNP-BSA IgE, de forma subcutânea, num volume de 20 μΐ na pata traseira direita de cada rato no dia antes do teste. Suspendeu-se ou dissolveu-se um composto de teste em água purificada contendo 0,5% de metilcelulose e administrou-se oralmente aos animais de teste de 0,1 a 500 mg/0,2 ml/kg. Ao grupo de controlo, administrou-se água purificada contendo 0, 5% de metilcelulose, à qual não se adicionou o composto de teste, de um modo semelhante. Duas horas depois da administração do composto de teste, administrou-se de forma intravenosa 0,02 ml de uma solução de DPN-BSA dissolvido em soro fisiológico (Otsuka
Pharmaceutical) a 2,5 μρ/ιηΐ. Mediu-se a espessura da pata traseira direita, usando um indicador de espessura digital (MITSUTOYO), 10, 15, 20 e 30 minutos após a administração de 578 DNP-BSA. Considerou-se a diferença entre a espessura plantar medida acima e a espessura plantar medida antes da administração do composto de teste, medido de antemão, como a espessura do edema.
Para a espessura do edema 10, 15, 20 e 3 0 minutos após a administração de DNP-BSA, desenhou-se um gráfico indicando o tempo em abcissas e a espessura do edema em ordenadas e obteve-se por cálculo uma espessura de edema AUC até 2 horas usando a equação seguinte.
Espessura do edema AUC (mm · minuto) = ½ x 10 + 5 x (A + B) /2 + 5 x (B + C) 2 + 10 A: espessura do edema 10 minutos depois da administração de DNP-BSA B: espessura do edema 15 minutos depois da administração de DNP-BSA C: espessura do edema 20 minutos depois da administração de DNP-BSA C: espessura do edema 30 minutos depois da administração de DNP-BSA Obteve-se por cálculo uma razão de supressão sobre o edema do composto de teste usando a seguinte equação.
Razão de supressão de edema (%) = [1 - B/A] x 100 A: espessura do edema AUC do controlo positivo B: espessura do edema AUC do grupo ao qual se administrou composto de teste (2) Resultados das medições 579
Os compostos de teste (Compostos N°s 002, 012, 014, 033, 035, 039, 043, 047, 051, 053, 055, 057, 100, 108, 116, 126, 132, 140, 146, 156, 158, 160, 16 6, 168, 177, 181, 183, 186, 190, 192, 200, 202, 205, 209, 213, 214, 217, 220, 226, 228, 229, 231, 233, 236, 243, 245, 248, 261, 266, 281, 289, 293, 299, 317 e 325) suprimiram 0 edema plantar provocado por estimulação IgE, i.e., o edema plantar observado quando se administrou DNP-BSA aos ratos sensibilizados com o soro anti-DNP-BSA IgE, em comparação com o grupo de controlo positivo, por administração oral de 0,1 a 500 mg/kg.
Por consequência, os novos derivados de ácido fenilalcanóico substituído ou seus sais de acordo com a presente invenção exibem uma acção supressora sobre o edema plantar provocado por anticorpo IgE, que é um estimulante alérgico, e portanto são úteis como agentes para fármacos profiláticos e/ou terapêuticos para doenças alérgicas. 5. Efeito de supressão sobre a reacção de convulsão ao ácido acético no rato (1) Método de medição
Estudou-se o efeito de supressão sobre a reacção de convulsão ao ácido acético, que é um modelo de dor aguda, pelo método seguinte. Usaram-se no teste grupos de ratos fêmeas ICR (de 6 semanas de idade), consistindo cada um em oito ratos. Suspendeu-se ou dissolveu-se um composto de teste em água purificada contendo 0,5% de metilcelulose e administrou-se oralmente aos animais de teste de 0,1 a 500 mg/0,2 ml/kg. Ao grupo de controlo, administrou-se água purificada contendo 0,5% de metilcelulose, à qual não se adicionou composto de 580 teste, de um modo semelhante. Uma hora depois da administração do composto de teste, administrou-se aos ratos de forma intraperitonial ácido acético aquoso a 9% num volume de 5 ml/kg e contaram-se as reacções de convulsão durante 15 minutos, imediatamente após a administração do ácido acético. Obteve-se a razão de supressão e relação ao grupo de controlo por cálculo usando a equação seguinte.
Razão de supressão de convulsão (%) = [1 - B/A] x 100 A: número de convulsões do controlo positivo B: número de convulsões do grupo ao qual se administrou composto de teste (2) Resultados das medições
Os compostos representativos do composto (I) da presente invenção suprimiram convulsão provocada por administração de ácido acético, em comparação com o grupo de controlo positivo, numa administração oral de 0,1 a 500 mg/kg.
Tem vindo a ser esclarecido que uma reacção de convulsão, provocada por administração intraperitonial de ácido acético, é provocada devido à produção de prostaglandina [Matsumoto et al., European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharmacol), 1998, vol. 352, p, 47; Ueno et al., Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmacol), 2001, vol. 15, p. 157].
Por consequência, os novos derivados de ácido fenilalcanóico substituído ou seus sais de acordo com a presente invenção são úteis como agentes profilácticos e/ou terapêuticos para dor aguda provocada por prostaglandinas. 581 6. Efeitos profiláticos e terapêuticos para artrite adjuvante de rato (1) Método de medição
Estudou-se o efeito de supressão sobre o edema plantar observado em artrite adjuvante de rato, que é um modelo de doença de artrite reumatóide como sendo uma das doenças auto-imunes e também uma doença inflamatória crónica, pelo método seguinte. Usaram-se no teste grupos de ratos fêmeas de Lewis (de 8 semanas de idade), consistindo cada um em seis ratos. Os animais de teste foram imunizados por administração subcutânea, às patas traseiras direitas, de 50 μΐ de parafina liquida contendo 10 mg/ml de M. turberculosis H37 RA (DIFCO) como um adjuvante. Suspendeu-se ou dissolveu-se um composto de teste em água purificada contendo 0,5% de metilcelulose e administrou-se oralmente aos animais de teste de 0,1 a 500 mg/0,2 ml/kg. Administrou-se o composto de teste duas vezes por dia durante 14 dias a partir do 12° dia após a imunização. Ao grupo de controlo, administrou-se água purificada contendo 0,5% de metilcelulose, à qual não se adicionou um composto de teste, de um modo semelhante. Todos os 2 ou 3 dias depois da administração do adjuvante, mediu-se o volume da pata traseira esquerda, à qual não se administrou o adjuvante, usando um dispositivo para medição de volume de edema da pata traseira de rato (Unicom). Obteve-se uma razão de supressão sobre o edema por cálculo usando a equação seguinte.
Razão de supressão de edema (%) = { - [D — C] /[ (B — A)/A] } x 100 582 A: volume da pata traseira esquerda do controlo positivo imediatamente antes da adição de adjuvante B: volume da pata traseira esquerda do controlo positivo em cada dia de medição C: volume da pata traseira esquerda do grupo ao qual se administrou composto de teste imediatamente antes da adição de adjuvante D: volume da pata traseira esquerda do grupo ao qual se administrou composto de teste em cada dia de medição (2) Resultados das medições
Os compostos representativos do composto (I) da presente invenção suprimiram o edema plantar em artrite adjuvante, em comparação com o grupo de controlo positivo.
Por consequência, os novos derivados de ácido fenilalcanóico substituído ou seus sais de acordo com a presente invenção são úteis como agentes para fármacos profilácticos e/ou terapêuticos para artrite reumatóide e doenças auto-imunes.
Aplicação Industrial
Os composto da presente invenção têm uma acção supressora superior sobre a produção de prostaglandina e a produção de leucotrieno e são úteis como ingredientes activos de medicamento para o tratamento profilático e/ou terapêutico de várias doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, doenças alérgicas, dor e semelhantes provocadas por estes mediadores lipídicos. 09-03-2009 583

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal z (D R—O i na qual n representa um inteiro de 1 a 3, R representa um grupo alquilo, linear ou ramificado, tendo de 3 a 8 átomos de carbono, um grupo Ra representado pela fórmula seguinte: R1 (CH2) k~ (Ra) ou um grupo Rb representado pela fórmula seguinte: Rs R3 Q A2—A1” onde k, no substituinte Ra, representa 0 ou um inteiro de 1 a 3; R1 representa um grupo alquilo cíclico saturado, tendo de 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo alquilo cíclico, condensado, saturado tendo de 6 a 8 átomos de carbono, e o grupo R1 pode ser substituído com um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono; Q, no grupo Rb, representa um grupo arilo monocíclico ou bicíclico e Q pode conter 1 ou 2 heteroátomos; A1 representa uma ligação simples ou um alquileno (a) , tendo de 1 a 3 átomos de carbono, e o 1 alquileno (a) pode ser substituído com um grupo alquilo inferior, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo fenilo; A2 representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, -S(0)-, -S(0)2 ou -N(R4)-(onde, quando A2 representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, -S(0)-, -S(0)2 ou -N(R4)-, A1 representa etileno ou trimetileno); R2 e R3, ambos ou cada um independentemente, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo fenilo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo trifluorometilo, um grupo -0R5, um grupo -N(R6)2, um grupo -NHCOR7 ou um grupo -NHS02R8, onde R4, R6 e R7, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, e R5 e R8 representam um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono; Z representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo metilo ou um grupo -OR9, onde R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono; o substituinte Ar representa um substituinte seleccionado no grupo consistindo em substituintes bicíclicos condensados de Ari, ArlI, ArlII, ArlV, ArV, ArVI, ArVII, ArVIII, ArlX, ArX, ArXI e ArXII, representados pelas fórmulas seguintes:
    2
    X10 xV b Ν
    (ArV) (ArVI) (ArVU) (ArVIII)
    a b c Hl
    (ArX) X7(ArXI) O (ΑγΧΠ) que se liga a quaisquer das posições a, b, c e d nos anéis, e onde o substituinte X1 no grupo Ari representa o átomo de hidrogénio, um grupo -OR10, um grupo -N (R11) (R12) , um grupo -S02R13 ou o grupo carboxilo, onde R10 representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo (CH2)íR14, onde i representa um inteiro de 1 a 3, e R14 representa o grupo hidroxilo, o grupo carboxilo ou o grupo N,N-dimetilcarbamoilo, R11 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, R12 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo 2-hidroxietilo, um grupo -COR15 ou um grupo -S02R16, onde R15 representa o grupo amino, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo hidroximetilo, o grupo aminometilo, o grupo dimetilaminometilo, o grupo fenilo ou o grupo furilo, e R13 e R16, cada um independentemente, representam um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo amino, o grupo metilamino ou o grupo dimetilamino; no grupo ArII, W representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre ou NX8, o substituinte X2 representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, 3 linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou o grupo carboxilo, o substituinte X3 representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo acetilo, o grupo formilo, o grupo carboximetilo ou o grupo hidroximetilo, o substituinte X8 representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico saturado tendo 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo (CH2)jR17, onde j representa um inteiro de 1 a 3 e R17 representa o grupo hidroxilo ou o grupo carboxilo; o substituinte X4 no grupo ArlII representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo metoxilo, o grupo amino, o grupo metilamino ou o grupo dimetilamino; no grupo ArIV, X6 representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre ou NX9 e os substituintes X5 e X9 representam ambos o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo; o substituinte X7, nos grupos ArV e ArVI, representam o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo; M, nos grupos ArVII e ArVIII, representa o atomo de enxofre ou NX ; o substituinte X , no grupo ArVII, representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupo carboxilo, o grupo acetilo, o grupo formilo ou um grupo OR22 (onde, quando M, no grupo ArVII, representa o átomo de enxofre, o substituinte X10 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono), onde R22 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono; o substituinte X11, nos grupos ArVIII, ArlX e ArX, representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, e o substituinte X12, nos grupos ArlX e ArX, representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou o 4 grupo carboxilo e o grupo Y representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo - (CH2) mN (R18) (R19) ou um grupo -C (R20) 20C (0) A8R21, onde m representa o inteiro 2 ou 3, R18 é o mesmo que R19 ou representa um grupo alquilo saturado ligado a R19 para formar um anel de 3 a 6 membros juntamente com o átomo de azoto ou 1 9 forma o grupo morfolino juntamente com o atomo de azoto; R representa o grupo metilo, o grupo etilo ou o grupo propilo, R20 representa o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo etilo ou o grupo propilo, R21 representa um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico, saturado, tendo 3 a 6 átomos de carbono ou o grupo fenilo, e A3 representa uma ligação simples ou o átomo de oxigénio. 2. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula (I), o substituinte Ar representar um substituinte seleccionado no grupo consistindo em Ari, ArlI, ArlII, Ar IV, ArV e ArVI que está ligado a quaisquer das posições a, b, c e d no anel. 3. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula (I), o substituinte Ar representar um substituinte seleccionado no grupo consistindo em Ari, ArlI, ArlII, ArlV, ArV e ArVI que está ligado na posição a ou d no anel. 4. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula (I), o substituinte Ar representar um substituinte seleccionado no grupo consistindo em ArVII, ArVIII, ArIX, ArX, ArXI e ArXII que está ligado a quaisquer das posições a, b e c no anel. 5 5. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula (I), o substituinte Ar representar um substituinte seleccionado no grupo consistindo em ArVII, ArVIII, ArlX, ArX, ArXI e ArXII que está ligado na posição a no anel. 6. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula (I), o substituinte Ar representar Ari, que está ligado a quaisquer das posições a e b no anel. 7. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula (I), o substituinte Ar representar ArII, que está ligado a quaisquer das posições a, b e c no anel. 8. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula (I), o substituinte Ar representar ArlII ou ArlV, que está ligado a quaisquer das posições a, b e c no anel. 9. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula (I), o substituinte Ar representar ArV ou Ar VI, que está ligado a quaisquer das posições a, b, c e d no anel.
  2. 10. O composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula (I), o substituinte Ar representar ArVII, que está ligado a quaisquer das posições a, b e c no anel.
  3. 11. O composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula (I), o substituinte Ar 6 representar um substituinte seleccionado no grupo consistindo em ArVIII, ArlX e ArX, que está ligado a quaisquer das posições a, b e c no anel. 12. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por, na fórmula (I), o substituinte Ar representar ArXI ou ArXII, que está ligado a quaisquer posições a, b e c no anel. 13. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por, na fórmula (I), R representar um grupo alquilo tendo de 3 a 8 átomos de carbono ou o grupo Ra, k representar 0 ou um inteiro de 1 a 3, R1 representar um grupo alquilo ciclico saturado tendo de 3 a 7 átomos de carbono, que está substituído ou não substituído com um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo alquilo cíclico, condensado, saturado tendo de 6 a 8 átomos de carbono, que está substituído ou não substituído com um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono. 14. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por, na fórmula (I), R representar Rb (onde, quando Q representa o grupo fenilo, A1 representa uma ligação simples ou um metileno não substituído e A2 representa uma ligação simples, pelo menos um de R2 e R3 representa um substituinte diferente do átomo de hidrogénio). 15. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por, na fórmula (I), R representar um grupo alquilo linear ou ramificado, tendo de 3 a 8 átomos de carbono, ou o grupo Ra, k representar 0 ou um inteiro de 1 a 3, R1 representar um grupo alquilo cíclico saturado tendo de 3 a 7 átomos de carbono, que está substituído ou não 7 substituído com um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo alquilo cíclico, condensado, saturado tendo de 6 a 8 átomos de carbono, que está substituído ou não substituído com um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono. 16. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por, na fórmula (I), R representar o substituinte Rb (onde, quando Q representa o grupo fenilo, A1 representa uma ligação simples ou um metileno não substituído e A2 representa uma ligação simples, pelo menos um de R2 e R3 representa um substituinte diferente do átomo de hidrogénio). 17. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por, na fórmula (I), n representar o inteiro 2; R representar o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo 2-etilbutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo ciclopentilmetilo, o grupo ciclo-hexilmetilo ou o substituinte Rb, em que Q no grupo Rb representa o grupo fenilo; A1 representar um metileno, que está não substituído ou substituído com o grupo metilo ou o grupo etilo, ou representar um grupo etileno, que está não substituído ou substituído com o grupo metilo ou o grupo etilo; A2 representar uma ligação simples, o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre ou -N(R4) -, onde, quando A2 representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre ou -N(R4)-, A1 representa etileno; ambos R2 e R3 representarem o átomo de hidrogénio ou, ambos ou cada um independentemente, representarem o grupo metilo, o átomo de flúor, o átomo cloro, o grupo trifluorometilo, o grupo metoxilo ou o grupo dimetilamino, onde, quando A1 representa uma ligação simples ou metileno não substituído e A2 representa uma ligação simples, um de R2 e R3 representa um substituinte diferente do átomo de hidrogénio; R4 representar o grupo metilo ou o grupo etilo; Z representar o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor, o grupo amino ou o grupo metoxilo; o substituinte Ar representar um substituinte seleccionado no grupo consistindo em Ari, ArII, ArIII, ArIV, ArV e ArVI, que se liga na posição a ou d no anel, onde o substituinte X1 no grupo Ari representa o átomo de hidrogénio, o grupo hidroxilo, o grupo metoxilo, o grupo 2-hidroxietiloxilo, o grupo amino, o grupo metilamino, o grupo dimetilamino, o grupo 2-hidroxietilamino o grupo acetilamino, o grupo aminoacetilamino, o grupo hidroxiacetilamino, o grupo furan-2-carbonilamino, o grupo carbamoilamino, o grupo metanossulfonilamino, o grupo N,N-dimetilsulfamoilamino, o grupo metanossulfonilo, o grupo sulfamoilo, o grupo N-metilsulfamoilo, o grupo N,N-dimetilsulfamoilo ou o grupo carboxilo; W no grupo ArlI representar o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre ou NX8; o substituinte X2 representar o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo; o substituinte X3 representar o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo acetilo ou o grupo hidroximetilo; o substituinte X8 representar o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo 2-hidroxietilo ou o grupo carbamoilo; o substituinte X4, no grupo ArlII, representar o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo metoxilo ou o grupo amino; o substituinte X5, no grupo ArlV, representar o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo; X6 representar o átomo de oxigénio ou o átomo de enxofre; o substituinte X7, no grupo ArV, representar o átomo de hidrogénio e o grupo Y representar o átomo de hidrogénio, o grupo metilo ou o grupo etilo. 18. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por, na fórmula (I), n representar o inteiro 2; R representar o grupo butilo, o grupo isobutilo, o grupo 2- 9 etilbutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo, o grupo ciclo-heptilo, o grupo ciclopentilmetilo, o grupo 2-ciclo-hextilmetilo, o grupo indan-2-ilo, ou o substituinte Rb, onde Q no grupo Rb representa o grupo fenilo; A1 representar um grupo metileno que está nao substituído ou substituído com o grupo metilo OU 0 grupo etilo, ou representar um grupo etileno, que está nao substituído ou substituído com o grupo metilo OU 0 grupo etilo; A2 representar uma ligação simples, o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre ou -N(R4) - (onde, quando A2 representa o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre ou -N(R4)-, A1 representa etileno); R2 e R3 representarem ambos o átomo de hidrogénio ou, ambos ou cada um independentemente, representarem o grupo metilo, o átomo de flúor, o átomo cloro, o grupo trifluorometilo, o grupo metoxilo ou o grupo dimetilamino (onde, quando A1 representa uma ligação simples ou metileno não substituído e A2 representa uma ligação simples, um de R2 e R3 representa um substituinte diferente do átomo de hidrogénio); R4 representar o grupo metilo ou o grupo etilo; Z representar o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor, o grupo amino ou o grupo metoxilo; o substituinte Ar representar um substituinte seleccionado no grupo consistindo em ArVII, ArlX, ArX, ArXI e ArXII, que se liga na posição a sobre o anel, onde, M no grupo ArVII e ArVII, representa o átomo de enxofre ou NX8; o substituinte X8 representar o átomo de hidrogénio, o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo propilo, o grupo 2-hidroxietilo ou o grupo carboximetilo; cada um ou todos os substituintes X10, X11 e X12 representarem, independentemente, o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo; o substituinte X7, no grupo ArXI, representar o átomo de hidrogénio, e o grupo Y representar o átomo de hidrogénio, o grupo metilo ou o grupo etilo. 10 19. 0 composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto representado pela fórmula (I) ser seleccionado no grupo consistindo em: 3- [4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-hidroxinaftalen-2-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3- (6-hidroxinaftalen-2-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(6-hidroxinaftalen-2-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(6-hidroxinaftalen-2-il) fenil] propiónico; 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(6-hidroxinaftalen-2-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4 - [2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)fenil}propiónico; 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(7-hidroxinaftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(7-hidroxinaftalen-2- 11 ) f enil ] propiónico ; 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(5-hidroxinaftalen-2-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(5-hidroxinaftalen-2-il) fenil] propiónico; 3-[3-(6-aminonaftalen-2-il) -4- ciclopentilmetiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(6-aminonaftalen-2-il)-4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; 3-[3-(7-aminonaftalen-2-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-(7-aminonaftalen-2-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil] propiónico; 11 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N-metilamino)naftalen- 2- il]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N-metilamino) naftalen-2-il] fenilJpropiónico; 3- {4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N,N-dimetilamino)naftalen-2-il]fenilJpropionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N,N-dimetilamino) naftalen-2-il]fenilJpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-(6-sulfamoilamino)naftalen- 2- il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-(6-sulfamoilamino) naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3- [4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-(6- metanossulfonilamino)naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-(6-metanossulfoni- lamino) naftalen-2-il)fenilJpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-(6-sulfamoilnaftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-(6-sulfamoilnaftalen-2 — i1)fenil9propiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N- metilsulfamoil)naftalen-2-il]fenilJpropionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N-metilsulfamoil) naftalen-2-il]fenilJpropiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N,N-dimetilsulfamoil) naftalen-2-il]fenilJpropionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxietiloxi-3-[6-(N,N-dimetilsulfa-moil)naftalen-2-il]fenilJpropiónico; ácido 3-[3-(6-carboxinaftalen-2-il)-4-ciclo-hexilmetiloxi- fenil]propiónico; 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi]-3-(naftalen-2-il) fenil]próprio-nato de metilo; 12 ácido 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi ]-3-(naftalen-2-il) fenil] propiónico; 3-[ 4-(3-fluorofenilmetiloxi]-3-(naftalen-2-il) fenil] pró- prionato de metilo; ácido 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil] própiónico; 3-[ 4-(4-fluorofenilmetiloxi]-3-(naftalen-2-il) fenil] pró- prionato de metilo; ácido 3-[ 4-(4-fluorofenilmetiloxi]-3-(naftalen-2-il) fenil] propiónico; 3-[4-butiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-butiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-isopropiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-isopropiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3-[4-(2-ciclopentiletiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(2-ciclopentiletiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil] propiónico; 3-[4-(2-ciclo-hexiletiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(2-ciclo-hexiletiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil] propiónico; 13 3-[3-(naftalen-2-il)-4-(2-feniletiloxi)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(naftalen-2-il)-4-(2-feniletiloxi) fenil] propiónico; 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil} propiónico; 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil} propiónico; 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil} propiónico; ácido 3-{4- [ (furan-2-il)metiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil} propiónico; 3-{3-(naftalen-2-il)-4-[(priridin-3-il)metiloxi] fenil} propionato de metilo; ácido 3-{3-(naftalen-2-il)-4-[(priridin-3-il)metiloxi] fenil} propiónico; 3-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenil} propionato de metilo; ácido 3—{4—[2—(5-etilpiridin-2-il)etiloxi]-3-(naftalen-2-il) fenil] propiónico; 3-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)fenilJpropionato de metilo; ácido 3—{4—[2—(5— metil-2-feniloxazol-4-il)etiloxi]-3- (naftalen-2-il)fenil}propiónico; 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de etilo; 14 fenil] ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2-il) propiónico; 3- [4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-metoxinaftalen-2-il) fenil] propionato de etilo; ácido 3- [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(6-metoxinaftalen-2-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-l-il)fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-l-il)fenil] propiónico; ácido 3-{4-ciclo-hexilmetiloxi-3-[6-(2-hidroxietiloxi) naftalen-2-il]fenil}propiónico; ácido 3- [3-(6-(carboximetiloxinaftalen-2-il)-4-ciclo- hexilmetiloxifenil]propiónico; 3-{4-ciclo-hexilmetiloxi-3-[6-(N,N-dimetilcarbamoilmetiloxi) naftalen-2-il]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclo-hexilmetiloxi-3-[6-(N,N-dimetilcarbamoil metiloxi) naftalen-2-il]fenil}propiónico ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(2-hidroxietilamino) naftalen-2-il]fenil}propiónico 3- [3-(6-acetilaminonaftalen-2-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-(6-acetilaminonaftalen-2-il)-4-ciclopentilme- tiloxifenil] propiónico; ácido 3 —{3 — [6-(2-aminoacetilamino)naftalen-2-il] -4- ciclopentilmetiloxifenil}propiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(hidroxiacetilamino) naftalen-2-il]-fenil}propiónico; 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{6-[(furan-2-carbonil) amino] naftalen-2-il}fenil)propionato de metilo; ácido 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{6-[(furan-2-carbonil) amino]naftalen-2-il}fenil)propiónico 15 3-[3-(6-carbamoilaminonaftalen-2-il)-4-ciclopentilmetiloxi-fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(6-carbamoilaminonaftalen-2-il)-4-ciclopentilmeti-loxifenil]propiónico; 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-(6-[metanossulfonilaminonaftalen- 2- il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-(6-[metanossulfonilamino- naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3- {4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N,N-dimetilsulfamoilamino) naftalen-2-il]fenil[propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-(N,N-dimetilsulfamoi lamino)naftalen-2-il]fenil}propiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[7-(hidroxiacetilamino) naftalen-2-il]fenil}propiónico; 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{7-(furan-2-carbonil)amino] naftalen-2-il}fenil)propionato de metilo; ácido 3-(4-ciclopentilmetiloxi-3-{7-(furan-2-carbonil)amino] naftalen-2-il}fenil)propiónico 3- [3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5-(naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5-(naftalen-2-il) fenil]propiónico; 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3- [3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3- [3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(naftalen-2-il) fenil]propiónico; ácido 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)fenilacético; 4_[4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]butirato de metilo; ácido 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(naftalen-2-il) fenil] butirico; 16 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il)feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil}propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclo-hexiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-metil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-metil-lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-4-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-4-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-4-il)fenil]propionato de metilo; 17 ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-4-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-4-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-4-il)fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indol-4-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-4-il)fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indol-4-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indol-4-il) fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indol-4-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indol-4-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(1-metil-lH-indol-4-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclo-hexiloxi-3-(1-metil-lH-indol-4-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-4-il) fenil] propiónico; 3-[ 4-butiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-butiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(1-feniletiloxi)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(1-fenile tiloxi) fenil] propiónico; 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(2-metilfenilmetiloxi) fenil] propionato de metilo; 18 ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(2-metilfenilmetiloxi) fenil] propiónico; 3 - [- 3-(lH-indol-5-il)-4-(3-metilfenilmetiloxi) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(3-metilfenilmetiloxi) fenil] propiónico; 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(4-metilfenilmetiloxi) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(4-metilfenilmetiloxi) fenil] propiónico; 3 —{4 —[bifenil-2-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[bifenil-2-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propiónico; 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-(2-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3 - [ 4-(3-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-(3-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3 - [ 4-(4-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-(4-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3 - [ 4-(2-clorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3 - [ 4-(3-clorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; 19 ácido 3-[4-(3-clorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3 - [ 4-(4-clorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(4-clorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3-[4-(2-brornofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-i)fenil]propionato de metilo; ácido 3 —[4 —(2-brornofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-ilfenil] propiónico; 3 - [ 4-(2,4-difluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3—[4—(2,4-difluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3 - [ 4-(3,4-difluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3—[4—(3,4-difluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3 - [ 4-(2,3-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3—[4—(2,3-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3-[4-(2,4-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3— [4—(2,4-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3-[4-(2,6-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3—[4—(2,6-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3-[4-(3,4-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; 20 ácido 3-[4-(3,4-diclorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3_[4—(4-bromo-2-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-(4-bromo-2-fluorofenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3_{_3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(trifluorometil) fenilmetiloxi] fenil}propionato de metilo; ácido 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(trifluorometil) fenilmetiloxi]fenil}propiónico; 3_{-3-(lH-indol-5-il)-4-[4-(trifluorometil) fenilmetiloxi] fenil(propionato de metilo; ácido 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-[4-(trifluorometil) fenilmetiloxi]fenil}propiónico ; ácido 3-[4-isopropiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-(4-(3,5-dimetilfenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-(3,5-dimetilfenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3-(4-( biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-(4-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-(4-((bifenil-4-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[(bifenil-4-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3-(4-(2,3-dimetilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(2,3-dimetilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3 - [ 4-(2-etilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; 21 fenil] ácido 3 —[4 —(2-etilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il) propiónico; ácido 3-[4-ciclo-heptiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3-{4-[4-(butiloxi)fenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[4-(butiloxi)fenilmetiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil}propiónico; 3- [ 4- (3,5-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-(3,5-diclorofenilmetiloxi)-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-l-il) metiloxi] fenil} propionato de metilo; ácido 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-l-il) metiloxi] fenil}propiónico; 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-2-il) metiloxi] fenil} propionato de metilo; ácido 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-2-il) metiloxi] fenil}propiónico; 3-{-4-[(furan-2-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3—{—4—[(furan-2-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propiónico; 3 —{— 4 —[(furan-3-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3-{-4-[(furan-3-il)metiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propiónico; 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[(tiofen-2-il) metiloxi] fenil} propionato de metilo; ácido 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[(tiofen-2-il) metiloxi] fenil}propiónico; 22 fenil} etiloxi] fenil} etiloxi] fenil} etiloxi] etiloxi] 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(2-metilfenil) etiloxi] propionato de metilo; ácido 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(2-metilfenil) fenil}propiónico; 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(3-metilfenil) etiloxi] propionato de metilo; ácido 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(3-metilfenil) feniljpropiónico; 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-(2-(4-metilfenil) etiloxi] propionato de metilo; ácido 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-(2-(4-metilfenil) feniljpropiónico; ácido 3-(-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(2-metoxifenil) feniljpropiónico; 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(4-metoxifenil) etiloxi] fenil} propionato de metilo; ácido 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(4-metoxifenil) etiloxi] feniljpropiónico; 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propiónico; 3-{4-[2-(3-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(3-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propiónico; 3-{4-[2-(4-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(4-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)feniljpropiónico; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-{2-[2-(trifluorometil) fenil] etiloxi]fenil]propiónico; 23 ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-3-[1H- indol-5-il]fenil)propiónico; 3-{4-[2-(naftalen-2-il)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(naftalen-2-il)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(lH-indol-3-il) etiloxi] fenil} propionato de metilo; ácido 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(lH-indol-3-il) etiloxi] feniljpropiónico; ácido 3-[-3-(lH-indol-5-il)-4-(3-fenilpropiloxi) fenil] propiónico; 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(feniloxi)etiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(feniloxi) etiloxi] feniljpropiónico; 3-{4-[2-(2-clorofeniloxi)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(2-clorofeniloxi)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-{4-[2-(4-clorofeniloxi)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(4-clorofeniloxi)etiloxi]-3-(lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(feniltio)etiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{-3-(lH-indol-5-il)-4-[2-(feniltio) etiloxi] feniljpropiónico; ácido 3 —{— 3 —(lH-indol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N-metilamino) etiloxi]feniljpropiónico; 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil ] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-etil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-isopropil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-isopropil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3-[-3-(1-butil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil] propionato de metilo; ácido 3-[-3-(1-butil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxi-fenil]propiónico; 3- [-3-(1-ciclopentil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxife-nil]propionato de metilo; ácido 3- [-3-(1-ciclopentil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentil metiloxifenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-[l-(2-hidroxietil)-lH-indol-5-il]fenil]propiónico; 3 - [ 4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3 — [ 4 —(2-clorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-etil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 25 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-etil-lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(1-etil-lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3 - [ 4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(1-etil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de etilo; ácido 3 —[4 —(2-clorofenilmetiloxi)-3-(1-etil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(1,3-dimetil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de etilo; ácido 3 - [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(1,3-dimetil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-formil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-formil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-formi1-1-meti1-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[-3-(3-acetil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil] propionato de metilo; ácido 3-[-3-(3-acetil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxi-fenil]propiónico; 3-[-3-(3-acetil-l-metil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetilo-xifenil]propionato de metilo; ácido 3-[-3-(3-acetil-l-metil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilme-tiloxifenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5-(lH-indol-5-il)fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5-(lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; 26 ácido 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5-(lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il)-5-nitro-fenil]propionato de metilo; 3- [3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 4- [4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]butirato de metilo; ácido 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il) fenil] butirico; 3-[4-ciclo-hextilmetiloxi-3-(2,3-dimetil-lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hextilmetiloxi-3-(2,3-dimetil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1,2,3-trimetil-lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1,2,3-trimetil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3-[3-(benzo[b]furan-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-(benzo[b]furan-5-il)-4-ciclopentilmetiloxi-fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hextilmetiloxi-3-(2,3-dimetilbenzo[b]furan-5-il) fenil]propionato de metilo; 27 ácido 3-[4-ciclo-hextilmetiloxi-3-(2,3-dimetilbenzo[b]furan-5-il)fenil]propiónico; 3_[3-(benzo[b]tiofen-5-il)-4-ciclopentilmetiloxifenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-(benzo[b]tiofen-5-il)-4-ciclopentilmetiloxi-fenil]propiónico; 3_[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzotiazol-5-il)fenil]propiónico; 3_[3-(2-aminobenzotiazol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxife-nil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxife nil]propiónico; 3_[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclopentilmetiloxife-nil]propionato de etilo; ácido 3- [3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclopentilmetiloxife nil]propiónico; 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclo-hexilmetiloxifenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclo-hexilmetiloxi-fenil]propiónico; 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-butiloxifenil]propionato de etilo; ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-butiloxifenil] propiónico; 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclopentiloxifenil] propionato de etilo; ácido 3 —[3 —(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclopentiloxifenil] propiónico; 3 - [3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclo-hexiloxifenil] propionato de etilo; 28 ácido 3-[3-(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-ciclo-hexiloxifenil] propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilaminobenzotiazol-6-il) fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilaminobenzotiazol-6-il)fenil]propiónico; 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-ciclopentimetiloxifenil]propionato de etilo; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-ciclopentimetiloxife-nil]propiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[2-(N,N-dimetilamino)benzotiazol-6—il]fenil}propionato de etilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[2-(N,N-dimetilamino) benzotiazol-6-il]fenil}propiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-imino-3-metil-2,3-di-hidrobenzo- tiazol-6-il)fenil]propionato de etilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-imino-3-metil-2,3-di- hidrobenzotiazol-6-il)fenil]propiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[3-meti1-2-(metilimino-2,3-di- hidrobenzotiazol-6-il]fenil}propionato de etilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[3-meti1-2-(metilimino-2,3- di-hidrobenzotiazol-6-il]fenil}propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metoxibenzotiazol-6- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzotiazol-6-il)fenil] propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metilbenzotiazol-6-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-tioxo-2,3-di-hidrobenzo-tiazol-6-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzo-tiazol-6-il)fenil]propiónico; 29 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzotiazol 6 il)fenil]propionato de metilo; 3-[ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-3-metil_2,3-di-hidroben zotiazol-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-3-metil-2,3-di-hidro-benzotiazol-6-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(quinolin-3-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-3-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(quinolin-6-il ) fenil] propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il)fenil]propiónico; 3-[4-benziloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo, ácido 3-[4-benziloxi-3-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3-[4-benziloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-benziloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; 3 —[4 —(4-t-butilfenilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-(4-t-butilfenilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3_[3-(naftalen-2-il)-4-feniloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-(naftalen-2-il)-4-feniloxifenil]propiónico; 30 ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-ciclo-hexiloxifenil] propiónico; ácido 3 —[— 3 —(lH-indol-5-il)-4-(3-metilciclopentiloxi) fenil]propiónico; ácido 3-[4-(2-fluorofeniloxi-3-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; ácido 3—{4—[2—(acetilamino)fenilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3 —[— 3 —(lH-indol-5-il)-4-(2-metanossulfonilaminofenil-metiloxi)fenil]propiónico; ácido 3{4 — [ (2-clorotiofen-5-il)metiloxi-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3{4-[2-(benzenossulfonil)etiloxi]-3-(lH-indol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(2-metil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(3-hidroximetil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(2-carboxi-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmetiloxi-fenil]propiónico; ácido 3-[3-(3-carboximetil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmeti-loxifenil]propiónico; ácido 3 —[4 —(4-fluorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3 —{3 —(1-metil-lH-indol-5-il)-4-[4-(trifluorometil) fenilmetiloxi]fenil]propiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-3-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3 —[3 —(1-etil-lH-indol-5-il)-4-(4-fluorofenilmetiloxi) fenil]propiónico; ácido 3 —{3 —(1-etil-lH-indol-5-il)-4-(4-trifluorometil) fenilmetiloxifenil}propiónico; 31 ácido 3 —[3 —(1-etil-lH-indol-5-il)-4-{2-[4-(N,N-dimetilamino) fenil]etiloxifenil)propiónico; ácido 3 —[5 —(1-carboximetil-lH-indol-5-il)-4-ciclopentilmeti-loxifenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indol-5-il) metoxi fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-fluoro-5-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-etil-lH-indol-5-il)-5-fluoro-fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(1-etil-lH-indol-5-il)-5-fluoro-fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-hexiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil] propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(l-propil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(l-propil-lH-indol-5-il) fenil] propiónico; ácido 3-4-ciclo-hexiloxi-3-(l-propil-lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 32 ácido 3-[3-(benzo[b]tiofen-5-il)-4-ciclopentiloxifenil] propiónico; ácido 3-[3-(benzo[b]tiofen-5-il)-4-ciclo-hexiloxifenil] propiónico; ácido 3-[3-(benzotiazo-6-il)-4-ciclopentiloxifenil] propiónico; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-(2-clorofenilmetiloxi) fenil]propiónico; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-(4-fluorofenilmetiloxi) fenil]propiónico; ácido 3-{3-(benzotiazol-6-il)-4-[4-(trifluorometil) fenilme-tiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-(3-[benzotiazol-6-il]-4-{2-[4-(N,N-dimetilamino) fenil]etil}fenil)propiónico; ácido 3 —[3 —(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-(4-fluorofenilmeti-loxi)fenil]propiónico; ácido 3 —[3 —(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-(2-clorofenilmetiloxi) fenil]propiónico; ácido 3-{3-(2-aminobenzotiazo -6-il)-4-[4-(trifluorometil) fenilmetiloxi]fenil}propiónico; ácido 3 —[3 —(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-{2-[4-(N,N-dimetila-mino)fenil]etil}fenil)propiónico; ácido 3 —[3 —(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-(ciclopentiloxi)-5-fluorofenil]propiónico; ácido 3 —[3 —(2-aminobenzotiazol-6-il)-4-(ciclo-hexiloxi)-5-fluorofenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(quinolin-3-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(quinolin-3-il) fenil] propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(quinolin-6-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(quinolin-6-il)fenil]propiónico; 33 ácido 3-[4-(2-clorofenilmetiloxi)-3-(quinolin-6-il) fenil] propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi)-3-(2-metilquinolin-6-il)fenil]propiónico. 3-[4-ciclopentiloxi-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3- [3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(naftalen-2-il) fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3- [3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3- [3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(naftalen-2-il) fenil]propiónico; 3-[3-(naftalen-2-il)-5-nitro-4-(l-feniletiloxi) fenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-5-(naftalen-2-il)-4-(1-feniletiloxi) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5-(naftalen-2-il)-4-(1-feniletiloxi) fenil] propiónico; 3-[4-(4-metilbenziloxi)-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3- [3-amino-4-(4-metilbenziloxi)-5-(naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3- [3-amino-4-(4-metilbenziloxi)-5-(naftalen-2- il)feniljpropiónico; 3_{4- [2-(4-metilfenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofe-nil}propionato de metilo; 3-{3-amino-4-[2-(4-metilfenil)etiloxi]-5-(naftalen-2-il) fenil}propionato de metilo; 34 ácido 3-{3-amino-4-[2-(4-metilfenil)etiloxi]-5-(naftalen-2-il)fenil}propiónico; 3 - [3-(naftalen-2-il)-5-nitro-4-(3-fenilpropiloxi) fenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-5-(naftalen-2-il)-4-(3-fenilpropiloxi) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5-(naftalen-2-il)-4-(3-fenilpropiloxi) fenil]propiónico; 3-(3-[naftalen-2-il]-5-nitro-4-{1-[4-(trifluorometil) fenil] etiloxi}fenil)propionato de metilo; 3-(3-amino-5-[naftalen-2-il]—4—{1—[4—(trifluorometil) fenil] etiloxi}fenil)propionato de metilo; ácido 3-(3-amino-5-[naftalen-2-il]4—{1—[4—(trifluorometil) fenil]etiloxi}fenil)propiónico; 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(naftalen-2-il) fenil] propiónico; 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-{3-amino-4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-5-(naftalen-2-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{3-amino-4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-5-(naftalen-2-il)fenil}propiónico; 3_[4-(3-metilbutiloxi)-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil ] propionato de metilo; 3_[3-amino-4-(3-metilbutiloxi)-5-(naftalen-2-il)-fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(3-metilbutiloxi)-5-(naftalen-2-il)-fenil]propiónico; 35 3-[4-(2,3-dimetilbutiloxi)-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(2,3-dimetilbutiloxi)-5-(naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(2,3-dimetilbutiloxi)-5-(naftalen-2-il) fenil]propiónico; 3-(4-{4-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-(3-amino-4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-5-(naftalen-2-il]fenil)propionato de metilo; ácido 3-(3-amino-4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etiloxi}-5-(naftalen-2-il]fenil)propiónico; 3-{3-(naftalen-2-il)-5-nitro-4-[2-(N-fenil-N-metilamino) etiloxi]feniljpropionato de metilo; 3-{3-amino-5-(naftalen-2-il)-4-[2-(N-fenil-N-metilamino) etiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3-{3-amino-5-(naftalen-2-il)-4-[2-(N-fenil-N- metilamino)etiloxi]fenilJpropiónico; 3 _{3 —(naftalen-2-il)-5-nitro-4-[4-(trifluorometil) fenilmeti-loxi]feniljpropionato de metilo; 3-{3-amino-5-(naftalen-2-il)-4-[4-(trifluorometil) fenilmeti-loxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3-{3-amino-5-(naftalen-2-il)-4-[4-(trifluorometil) fenilmetiloxi]feniljpropiónico; 3-[4-(cis-2-metilciclopentiloxi)-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(cis-2-metilciclopentiloxi)-5-(naftalen-2-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(cis-2-metilciclopentiloxi)-5-(naftalen-2-il)fenil]propiónico; 3-[4-(2-metilpropiloxi)-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 36 3-[3-amino-4-(2-metilpropiloxi)-3-(naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(2-metilpropiloxi)-3-(naftalen-2-il) fenil]propiónico; 3-[4-(trans-4-metilciclo-hexiloxi)-3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(trans-4-metilciclo-hexiloxi)-5-(naftalen-2-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(trans-4-metilciclo-hexiloxi)-5-(naftalen- 2- il)fenil]propiónico; 3- [4-ciclopentiloxi-3-(lH-indol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil] propionato de metilo; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-etil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(1-etil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(1-etil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indol-5-il)-5-nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(lH-indol-5-il)fenil]propionato de metilo; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(1-metil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(1-metil-lH-indol-5-il)fenil] propionato de metilo; 37 3- [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(1-etil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(1-etil-lH-indol-5-il)fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(1-etil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3 - [3-(lH-indol-5-il)-5-nitro-4-(l-feniletiloxi) fenil] propionato de metilo; 3- [3-amino-5-(lH-indol-5-il)-4-(l-feniletiloxi) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5-(lH-indol-5-il)-4-(l-feniletiloxi) fenil]propiónico; 3 - [3-(1-metil-lH-indol-5-il)-5-nitro-4-(l-feniletiloxi) fenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-5-(1-metil-lH-indol-5-il)-4-(l-feniletiloxi) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5-(1-metil-lH-indol-5-il)-4-(l-feniletiloxi) fenil]propiónico; 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indol-5-il)fenil] propionato de metilo; ácido 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(1-metil-lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-metil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-metil-lH-indol-5- il)fenil]propiónico; 3-{3-(lH-indol-5-il)-5-nitro-4-[4-(trifluorometil) benziloxi] feniljpropionato de metilo; 38 3-{3-amino-5-(lH-indol-5-il)-4-[4-(trifluorometil) benziloxi] fenil}propionato de metilo; ácido 3-{3-amino-5-(lH-indol-5-il)-4-[4-(trifluorometil) benziloxi]fenil}propiónico; 3 - [ 4-(2-etilbutiloxi)-3-(lH-indol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-4-(2-etilbutiloxi)-5-(lH-indol-5-il)fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-(2-etilbutiloxi)-5-(lH-indol-5-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-4-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-4-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-4-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-4-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-4-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-4-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-6-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-6-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-6-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-6-il) fenil ] propionato de metilo; 39 ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-6-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-etil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(1-etil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(2-etil-2H-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclopentiloxi-3-(2-etil-2H-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo; 40 ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[ 4-ciclo-hexiloxi-3-(2-metil-2H-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclo-heptiloxi-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-heptiloxi-3-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3 - [ 4-(2-etilbutiloxi)-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[ 4-(2-etilbutiloxi)-3-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3 - [ 4-(indan-2-iloxi)-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3 - [3-(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2-iloxi) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2-iloxi) fenil] propiónico; 3 - [ 4-(4-fluorobenziloxi)-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[ 4-(4-fluorobenziloxi)-3-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; 3 - [ 4-(4-fluorobenziloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo; 41 ácido 3 —[4 —(4-fluorobenziloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; 3-{3-(lH-indazol-5-il)-4-[4-(trifluorometil) benziloxi] feniljpropionato de metilo; ácido 3 —{3 —(lH-indazol-5-il)-4-[4-(trifluorometil) benziloxi]fenil}propiónico; 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indazol-5-il) fenil} propionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazol-5 — i1)feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indazol-5-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(lH-indazol-5-il)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; 3 - [3-(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2-iloxi)-5-nitrofenil] propionato de metilo; 3-[3-amino-5-(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2-iloxi) fenil]propionato de metilo; 42 ácido 3-[3-amino-5-(l-etil-lH-indazol-5-il)-4-(indan-2-iloxi) fenil]propiónico; 3-[3-(benzo[d]isotiazol-5-il)-4-ciclopentiloxifenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-(benzo[d]isotiazol-5-il)-4-ciclopentiloxifenil] propiónico; 3-[3-(benzo[c]isotiazol-5-il)-4-ciclopentiloxifenil] propionato de metilo; ácido 3-[3-(benzo[c]isotiazol-5-il)-4-ciclopentiloxifenil] propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil] propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(imidazo[1,2-a]piridin-6- il)fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il) fenil] propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(lH-pirrolo[2,3-b]pyridin-6- il)fenil]propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]pyridin-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-metil-lH-pirrolo[2,3- b]pyridin-6-il)fenil]propiónico; 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(isoquinolin-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(isoquinolin-6-il) fenil] propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(isoquinolin-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(isoquinolin-6-il) fenil] propiónico; 3-{4- [4-(trifluorometil)fenilmetiloxi]-3-(isoquinolin-6-il)fenil[propionato de metilo; 43 ácido 3—{4—[4—(trifluorometil)fenilmetiloxi]-3-(isoquinolin-6-il)fenil}propiónico; 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(isoquinolin-6-il)fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-(indan-2-iloxi)-3-(isoquinolin-6-il) fenil] propiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(l-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-6-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-oxo-l,2-di-hidroisoquinolin-6-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3-(lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-(lH-indazol-5-il)-4-(2-metilpropiloxi) fenil] propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; ácido 3-[ 3-(lH-indazol-5-il)-4-(1-feniletiloxi) fenil] propiónico; ácido 3 —[3 —(lH-indazol-5-il)-4-(4-metilfenilmetiloxi) fenil]propiónico; ácido 3-[ 4-(2-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; ácido 3 — [ 4 —(3-fluorofenilmetiloxi)-3-(lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3 — [ 4 —(4-clorofenilmetiloxi)-3-(lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-{3-(lH-indazol-5-il)-4-[2-(2-metilfenil) etiloxi] fenil}propiónico; ácido 3-{3-(lH-indazol-5-il)-4-[2-(4-metilfenil) etiloxi] fenil}propiónico; ácido 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indazol-5-il) fenil}propiónico; ácido 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(lH-indazol-5-il) fenil}propiónico; 44 ácido 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(lH-indazol-5-il) fenil}propiónico; ácido 3-(3-[lH-indazol-5-il]-4-{2-[2-(trifluorometil) fenil] etiloxi}fenil)propiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etil}-3-[lH-indazol-5 — i1]fenil)propiónico; ácido 3 —{3 —(lH-indazol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N-metilamino) etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil] propiónico; ácido 3 —[3 —(1-metil-lH-indazol-5-il)-4-(2-metilpropiloxi) fenil]propiónico; ácido 3 — [ 4 —(2-etilbutiloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-heptiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(1-metil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3 — [ 3 — (1-metil-lH-indazol-5-il)-4-(l-feniletiloxi) fenil]propiónico; ácido 3 —[3 —(1-metil-lH-indazol-5-il)-4-(4-metilfenilmetiloxi) fenil]propiónico; ácido 3 —[4 —(2-fluorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3 — [ 4 —(3-fluorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3 —[4 —(4-clorofenilmetiloxi)-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3 —{3 —(1-metil-lH-indazol-5-il)-4-[4-(trifluorometil) fenilmetiloxi]fenil]propiónico; 45 ácido 3 —{3 —(1-metil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(2-metilfenil) etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3 —{3 —(1-metil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(4-metilfenil) etiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-(4-fluorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(1-metil-lH-indazol-5-il)feniljpropiónico; ácido 3 —(3 —[1-metil-lH-indazol-5-il]-4-{2-[2-(trifluorometil) fenil]etiloxi}fenil)propiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etil}-3-[1-metil-lH-indazol-5-il]feniljpropiónico; ácido 3 —{3 —(1-metil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N- metilamino)etiloxi]feniljpropiónico; ácido 3 - [ 4-n-butiloxi-3-(1-etil-lH-indazol-5-il)fenil ] propiónico; ácido 3 —[3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-(2-metilpropiloxi) fenil]propiónico; ácido 3 —[4 —(2-etilbutiloxi)-3-(1-etil-lH-indazol-5-il)fenil ] propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclo-hexiloxi-3-(1-etil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-heptiloxi-3-(1-etil-lH-indazol-5-il)fenil] propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-(1-etil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexilmetiloxi-3-(1-etil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3 — [ 3 — (1-etil-lH-indazol-5-il)-4-(l-feniletiloxi) fenil]propiónico; 46 ácido 3 —[3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-(4-metilfenilmetiloxi) fenil]propiónico; ácido 3 —[3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-(2-fluorofenilmetiloxi) fenil]propiónico; ácido 3 —[3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-(3-fluorofenilmetiloxi) fenil]propiónico; ácido 3 —[3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-(4-fluorofenilmetiloxi) fenil]propiónico; ácido 3 — [ 4 —(4-clorofenilmetiloxi)-3-(1-etil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3 —{3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-[4-(trifluorometil) fenilmetiloxi]fenil}propiónico; ácido 3 —{3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(2-metilfenil) etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3 —{3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(4-metilfenil) etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3 —{3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(2-fluorofenil) etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3 —{3 — (1-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(3-fluorofenil) etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3 —{3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(4-fluorofenil) etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{4-[2-(2-clorofenil)etiloxi]-3-(1-etil-lH-indazol-5-il)fenil}propiónico; ácido 3 — (3 — [ 1-etil-lH-indazol-5-il]-4-{2-[2-(trifluorometil) fenil]etiloxi}fenil)propiónico; ácido 3-(4-{2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]etil}-3-[1-etil-lH-indazol-5-il]fenil)propiónico; ácido 3 —{3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-[2-(N-fenil-N- metilamino)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-fluoro-5-(lH-indazol-5-il)fenil] propiónico; ácido 3-[3-fluoro-4-(indan-2-iloxi)-5-(lH-indazol-5-il)fenil] propiónico; ácido 3-[3-fluoro-4-(4-fluorofenilmetiloxi)-5-(lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-fluoro-4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-5-(lH-indazol-5-il)fenil}propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-fluoro-5-(1-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-fluoro-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1-etil-lH-indazol-5-il)-5- fluorofenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclo-hexiloxi-3-(1-etil-lH-indazol-5-il)-5- fluorofenil]propiónico; ácido 3 —[3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-5-fluoro-4-(indan-2- iloxi)fenil]propiónico; ácido 3 — [ 3 —(1-etil-lH-indazol-5-il)-5-fluoro-4-(l- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(lH-indazol-5-il) fenil] propiónico; ácido 3- [3-amino-4-(4-fluorofenilmetiloxi)-5-(lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-{3-amino-4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-5-(lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-5-(lH-indazol-5-il)-4-(l-feniletiloxi) fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; 48 ácido 3- [3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico; ácido 3- [3-amino-5-(1-metil-lH-indazol-5-il) - 4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3- [3-amino-4-ciclopentiloxi-5-(1-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclo-hexiloxi-5-(1-etil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [3-amino-5-(1-etil-lH-indazol-5-il)-4-(1- feniletiloxi)fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(3-metil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(1,3-dimetil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3 - [ 4-ciclopentiloxi-3-(1-eti1-3-meti1-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[3-(3-carboxil-lH-indazol-5-il)-4-ciclopentiloxi- fenil]propiónico; ácido 3-[3-(3-carboxil-l-metil-lH-indazol-5-il)-4-ciclopen- tiloxifenil]propiónico; ácido 3 —[3 —(3-acetil-lH-indazol-5-il)-4-ciclopenti- loxifenil]propiónico; 3-[3-(3-aceti1-1-meti1-lH-indazol-5-il)-4-ciclopentiloxifenil ] propiónico; ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(3-formil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(3-hidroxi-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(3-hidroxi-l-metil-lH-indazol-5- il)fenil]propiónico; ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-(3-metoxi-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; 49 ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-(3-metoxi-l-metil-lH-indazol-5-il)fenil]propiónico.
  4. 20. Um medicamento compreendendo o composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, como um ingrediente activo.
  5. 21. Um agente para inibir a produção de prostaglandina e/ou de leucotrieno, que compreende o composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, como um ingrediente activo.
  6. 22. Um medicamento, de acordo com a reivindicação 20, para tratamento profiláctico e/ou terapêutico de uma doença para a qual a inibição de prostaglandina ou leucotrieno é eficaz.
  7. 23. Um medicamento, de acordo com a reivindicação 20, para tratamento profiláctico e/ou terapêutico de uma doença inflamatória de um mamífero.
  8. 24. Um medicamento, de acordo com a reivindicação 20, para tratamento profiláctico e/ou terapêutico de uma doença auto-imune de um mamífero.
  9. 25. Um medicamento, de acordo com a reivindicação 20, para tratamento profiláctico e/ou terapêutico de uma doença alérgica de um mamífero.
  10. 26. Um medicamento, de acordo com a reivindicação 20, para tratamento antipirético e/ou analgésico de um mamífero.
  11. 27. Uma composição farmacêutica para tratamento profiláctico 50 e/ou terapêutico de uma condição num ser vivo, mamífero, onde se observa uma reacção inflamatória aguda ou crónica, que compreende o composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, numa quantidade eficaz para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
  12. 28. Utilização de um composto ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, para a preparação de um medicamento para tratamento profiláctico e/ou terapêutico de uma condição num ser vivo, mamífero, quando se observa uma reacção inflamatória aguda ou crónica. 09-03-2009 51
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