MXPA04008176A - Derivado de acido fenilalcanoico sustituido y uso del mismo. - Google Patents

Derivado de acido fenilalcanoico sustituido y uso del mismo.

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acid
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Abstract

Se describe un compuesto representado por la formula general (I):(ver formula I).[en donde n es un numero entero de 1 a 3; R representa alquilo de 3 a 8 atomos de carbono, un grupo representado por R1(CH2)k- (k es un numero entero de 0 a 3; y R1 representa cicloalquilo saturado de 3 a 7 atomos de carbono o alquilo saturado de anillo fusionado de 6 a 8 atomos de carbono, con la condicion que R1 puede estar sustituido con alquilo de 1 a 4 atomos de carbono), etc.; y Ar representa un grupo biciclico de anillo fusionado., por ejemplo, naftalen-1-ilo] o una sal del compuesto. El compuesto o la sal tiene actividad inhibitoria de la produccion de prostaglandina y leucotrieno. Este es util para la prevencion y para el tratamiento de, por ejemplo, diversas enfermedades inflamatorias atribuibles al mediador de lipidos.

Description

DERIVADO DE ACIDO FENILALCANOICO SUSTITUIDO Y USO DEL MISMO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un nuevo derivado de ácido fenialcanoico sustituido. De manera más precisa, la presente invención se refiere a un derivado de ácido fenialcanoico sustituido que tiene una actividad como un producto farmacéutico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En los cuerpos vivientes de mamíferos, son producidas diversas prostaglandinas y diversos leucotrienos por diversas estimulaciones tales como estimulaciones inflamatorias y físicas. Las prostaglandinas y los leucotrienos son metabolitos del ácido araquidónico, y éstas son sustancias fisiológicamente activas llamadas mediadores de lípidos. Estas disparan diversos tipos de reacción fisiológicas de los mamíferos mediante el enlace a sus respectivos receptores expresados sobre las superficies celulares o expresados intracelularmente . El ácido araquidónico es producido a partir de los fosfolípidos tales como la fosfatidilcolina como sustratos, que son componentes de las membranas celulares, con la ayuda de la actividad enzimática de la fosfolipasa A2 (PLA2) . El ácido araquidónico producido por PLA2 es convertido a prostaglandina (PG)H2 mediante una actividad enzimática de la ciclooxigenasa de tipo constitutivo (COX) 1 o la COX-2 de tipo inducible y además convertida a PGE2, PGD2a, PGF2ct/ PGI2, tromboxano (TX)A2 y similares por cada enzima sintética. Además, el ácido araquidónico es también metabolizado por la 5-lipoxigenasa (5-LO) para dar. leucotrieno (LT)A4, y además convertido a LTB4, LTC4, LTD4 LTE4 y similares por las actividades enzimáticas de la LTA<¡ hidrolasa, LTC4 sintasa, y glutatión-S-transferasa [Goodman and Gilman' s the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a .. Edición (Hirokawa Shoten) . 1999, p. 801; C.D. Funk, SCIENCE , 2001, vol . 294, p. 1871]. Cada una de las prostaglandinas enlaza con un receptor especifico para provocar, por ejemplo, reacciones inflamatorias tales como fervescencia, incremento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, vasodilatación, hinchazón y dolor, contracción del músculo liso bronquial, agregación plaquetaria, proliferación de células tumorales, promoción de resorción ósea, degeneración de las células nerviosas y similares, y juega un papel importante en la expresión de los síntomas o formación de estados patológicos en diversas enfermedades. Cada uno de los leucotrienos se enlaza con un receptor específico para provocar, por ejemplo, reacciones inflamatorias tales como acumulación excesiva de leucocitos e incremento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, contracción del músculo liso, secreción de moco, proliferación de células tumorales y similares, y también juega un papel importante en la expresión de los síntomas o la formación de estados patológicos en diversas enfermedades. Aunque las reacciones inflamatorias per se son reacciones esenciales con el fin de que los cuerpos vivientes puedan sobrevivir cuando éstos enfrentan una sustancia patógena o una afección, las reacciones inflamatorias algunas veces ocurren en niveles en exceso en ciertas condiciones o enfermedades, o éstas pueden algunas veces continuar sin ninguna razón para atraer beneficios evidentes [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics , 9a. Edición (Hirokawa Shoten) , 1999, p. 8271. Las condiciones de los cuerpos vivientes que muestran reacciones inflamatorias agudas o crónicas denominadas en la presente especificación, significan condiciones donde son generadas reacciones inflamatorias en exceso o no beneficiosas de manera aguda y transitoria o crónicamente o de manera continua. Además, las reacciones inflamatorias son una serie de eventos provocados por estimulaciones que incluyen riesgos o peligros físicos tales como aquellos provocados por el calor, sustancias infecciosas, isquemia, reacción antigeno-anticuerpo y similares, y éstas van acompañadas por irritación, hinchazón, algesia y generación de dolor como síntomas clínicos macroscópicos bien conocidos. Como los mecanismos histológicos de estos síntomas, es sabido que la vasodilatación, el incremento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, la invasión de leucocitos y fagocitos, la descomposición o la fibrosis de los tejidos y similares, son también provocados [Goodman and Gilman's _Pharmacological Basis of Therapeut íes , 9a. Edición (Hirokawa Shoten) , 1999, p. 827]. Se sabe que muchas de estas reacciones histológicas son disparadas por las prostaglandinas y/o los leucotrienos, y las prostaglandinas y/o los leucotrienos tienen papeles importantes en las reacciones inflamatorias. Por ejemplo, eh un tejido patológico de artritis reumatoide, que es una enfermedad autoinmune y es una de las enfermedades inflamatorias crónicas, la expresión de COX-2 y la producción de PGE2 o TXA2 así como la expresión de 5-LO y la producción de LTB4 son también observadas [Bonnet et al, Pros taglandins , 1995, vol. 50, p. 127]. En un ratón deficiente en FLftP que es una proteína requerida para la activación de 5-LO, los síntomas de la artritis inducida por colágeno, como un modelo de enfermedad de artritis reumatoide crónica, son reportados como más leve comparación con aquellos en un ratón tipo silvestre [Griffiths et al., J. Exp. Med, 1997, vol . 185, p. 1123]. De este modo, las prostaglandinas y los leucotrienos son demostrados como responsables de papeles importantes en la formación de patologías de artritis reumatoide crónica. En un tejido patológico de asma bronquial, que es una de las enfermedades alérgicas crónicas, la sobreproducción de PGD2 y TXA2 así como la sobreproducción de LTC4 y LTD4 son observadas [ enzel et al., Am. Rev . Respir. Dis., 1990, vol. 142, p. 112], e hipersensibilidad de las vías respiratorias, que es un modelo de enfermedad del asma bronquial, se reporta que ocurre de manera improbable en un ratón deficiente en el receptor PGDi [Matsuoka et al., SCIENCE, 2000, vol. 287, p. 2013]. En consecuencia, los papeles de las prostaglandinas y los leucotrienos son demostrados muy importantes en el asma bronquial. En un tejido cerebral después de la isquemia y reperfusión, la expresión de COX-2 es incrementada para incrementar las concentraciones de PGE2 y TXA2 mientras que la actividad de 5-LO es incrementada para incrementar la producción de LTC<¡ [Ohtsuki et al., Am. J. Physiol., 1995, vol. 268, p. 1249]. De este modo, se sabe que las prostaglandinas y el leucotrieno son responsables para papeles importantes en la formación del infarto, que es reconocido como un desorden proveniente de la isquemia y reperfusión . En un tejido patológico de la enfermedad de Alzheimer, que es una de las enfermedades acompañadas por neurodegeneracion, se demuestra que la actividad de COX y la actividad de 5-LO son incrementadas, y las prostaglandinas y los leucotrienos provocan formación de proteínas ß-amiloides que constituyen una clase de sustancias patógenas de la enfermedad de Alzheimer que inducen degeneración de las células nerviosas [Sugaya et al., Jpn. J. Pharmacol., 2000, vol. 82, p. 85]. De este modo, se considera que las prostaglandinas y los leucotrienos son responsables de papeles importantes en la formación de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. En un tejido patológico del cáncer de colon, por ejemplo, son expresados COX y 5-LO, y se incrementa la producción de las prostaglandinas y los leucotrienos [Dreyling et al, Biochim. Biophys . Acta, 1986, vol. 878, p. 184]. Además, se reporta que los leucotrienos provocan proliferación de células de cáncer de colon [Qiao et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, vol. 1258, p. 215; Hong et al., Cáncer Res., 1999, vol. 59, p. 2223]. De este modo, se considera que las prostaglandinas y los leucotrienos también juegan papeles importantes en tejidos de cáncer de colon . Los involucramientos de las prostaglandinas y/o los leucotrienos en enfermedades y en condiciones patológicas, no están limitados a las enfermedades anteriormente e emplificadas. Se ha demostrado que las prostaglandinas y/ los leucotrienos están involucrados en diversas condiciones, enfermedades y estados patológicos acompañados por reacciones inflamatorias agudas o crónicas, y que sus papeles son importantes. A partir de los hechos anteriores, han sido utilizados diversos tipos de inhibidores contra la producción de prostaglandinas y contra la producción de leucotrieno, como agentes para el tratamiento profiláctico o tratamiento de condiciones, de enfermedades y condiciones patológicas con reacciones inflamatorias agudas o crónicas. Los fármacos que tienen acciones supresoras sobre la producción de prostaglandina incluyen diversos tipos de fármacos anti-inf lamator ios no esferoides (NSAIDS) , y éstos han sido utilizados como agentes para el tratamiento terapéutico del artritis reumatoide crónica y de la osteoartritis, analgésicos, anti-inflamatorios para el daño externo y similares, agentes para el tratamiento profiláctico del infarto cerebral o infarto del miocardio, agentes para el tratamiento profiláctico de la poliposis colorrectal y similares. No obstante, diversos tipos de NSAIDS inhiben únicamente la producción de prostaglandinas, y como resultado, éstas incrementan la producción de leucotrienos para provocar efectos colaterales tales como ataque asmático y daño gastrointestinal, y además, muestran efectos colaterales de nefropatia y similares. Además, las diferencias en una dosis efectiva y una dosis que induce efectos colaterales son pequeñas en estos NSAIDS, y ningún fármaco satisfactorio es disponible también desde un punto de vista de un efecto terapéutico. Los inhibidores de 5-LO descritos en la Patente Europea EP279263 son disponibles como fármacos que tienen acción supresora sobre la producción de leucotrieno y son conocidos como agentes profilácticos para el asma. No obstante, sus dosis están limitadas debido a la inducción de efectos colaterales tales como la hepatotoxicidad, que da como resultado una falta de satisfacción desde un punto de vista de un efecto terapéutico. Los esteroides inhiben producciones de prostaglandinas y los leucotrienos, y en consecuencia, éstos son utilizados como agentes profilácticos o terapéuticos para el tratamiento de condiciones de los cuerpos vivientes, diversas enfermedades, o estados patológicos con diversas reacciones inflamatorias agudas o crónicas. No obstante, sus acciones no están limitadas a la acción supresora sobre la producción mediadora de lipidos, sino que tienen efectos colaterales severos tales como inducción y exacerbación de la infección, debido a efectos inmunosupresores , retardo del crecimiento y dermatrofia debida a la acción supresora sobre la proliferación de las células normales, úlcera digestiva y similares. Por lo tanto, ha estado limitado.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos que inhiben la producción de prostaglandinas y los leucotrienos y que tienen efectos colaterales reducidos son considerados efectivos como agentes profilácticos o terapéuticos para el tratamiento de tales condiciones de los cuerpos vivientes, enfermedades y estados patológicos como se mencionaron anteriormente en mamíferos. Además, una terapia en combinación que utiliza el compuesto anteriormente mencionado y un fármaco disponible a la fecha, se espera que sea un método terapéutico profiláctico más efectivo. Por lo tanto, son considerados necesarios el desarrollo de compuestos que inhiban la producción de prostaglandinas y los leucotrienos y sus aplicaciones clínicas. Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que inhiban la producción de prostaglandinas y los leucotrienos para prevenir y/o curar diversos tipos de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes , enfermedades alérgicas, y dolor en mamíferos que resultan de los mediadores lipidíeos. Con el fin de lograr el efecto anteriormente mencionado, los inventores de la presente invención condujeron diversas investigaciones, y como resultado encontraron que los derivados de ácido fenilalcanoicos sustituidos representados por la fórmula general anteriormente mencionada en seguida, que son compuestos novedosos, tuvieron acción supresora superior sobre la producción de prostaglandina sobre la producción de _ leucotrieno . La presente invención, fue lograda con base en estos hallazgos. La presente invención proporciona de este modo, un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo: en donde n representa un número entero de 1 a 3, R representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo Ra representado por la siguiente fórmula: (Ra) o un grupo Rb representado por la siguiente fórmula: [Fórmula 5 ] (Rb) en donde k en el sustituyente Ra representa 0 o un número entero de 1 a 3; R1 representa un grupo alquilo cíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico condensado, saturado que tiene 6 a 8 átomos de carbono, y el grupo R1 puede estar sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono; Q en el grupo Rb representa un grupo arilo monocíclico o bicíclico, y Q puede contener 1 ó 2 heteroátomos ; A1 · representa un enlace simple o un grupo alquileno (a) tiene 1 a 3 átomos de carbono, y el grupo alquileno (a) puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo; A2 representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, átomo de azufre, -S(O)-, -S(0)2-, o -N(R4)- (en donde, cuando A2 representa el átomo de oxígeno, átomo de azufre, -S(O)-, -S(0)2-, o - ( R4 ) - , A1 representa etileno o trimetileno) ; Rz y R3 ambos o cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado, que tiene 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo trifluorometilo, un grupo -OR5, un grupo -N(R6)2, un grupo -NHCOR7 o un grupo NHS02R8, en donde R4, R6 y R7 cada uno representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y R5 y R8 representa un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; Z representa un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, grupo nitro, grupo amino, grupo metilo, o un grupo OR9 en donde R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de los sustituyentes bicíclicos condensados de Arl, Arll, ArlII, ArlV, ArV, ArVI, ArVII, ArVIII, ArIX, ArX, ArXI y ArXII representados por las siguientes fórmulas: que se enlazan en cualquiera de las posiciones de a, b, c y d sobre los anillos, y en donde el sustituyente X1 en el _grupo Arl representa el átomo de hidrógeno, un grupo OR10, un grupo -N (R11) R12) , un grupo -S02R13, un grupo carboxilo, en donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo (CH2)iR14, en donde i representa un número entero de 1 a 3, y R14 representa un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o un grupo N, N-dimetilcarbamoilo, R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo -COR15, o un grupo SO2R16, en donde R15 representa un grupo amino, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, el grupo hidroximetilo, el grupo aminometilo, el grupo dimetilaminometilo, el grupo fenilo, o el grupo furilo, y R y R cada uno independientemente representan un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo metilamino, o un grupo dimetilamino; en el grupo Arll, W representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o NX8, el sustituyente X2 representa el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo carboxilo, el sustituyente X3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo acetilo, un jjrupo formilo, un grupo carboximetilo, o un grupo hidroximetilo, el sustituyente X8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono o un grupo (CH2)jR17 en donde j representa un grupo entero de 1 a 3, y R17 representa un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo; el sustituyente X4 en el grupo ArlII representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo amino, un grupo metilamino, o un grupo dimetilamino; en el grupo ArlV, X6 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o NX9, y los sustituyentes X5 y X9 representan ambos un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, el sustituyente X1 en los grupos ArV y ArXI representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, M en los grupos ArVII y ArVIIl representan un átomo de azufre o NX el sustituyente X en el grupo ArVII representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo acetilo, un grupo formilo, un grupo OR22 (en donde, cuando M en el grupo ArVII representa un átomo de azufre, el sustituyente X10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono) , en donde R22 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, el _ sustituyente X11 en los grupos ArVIII, ArIX y ArX representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y el sustituyente X12 en los grupos ArIX y ArX representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo carboxilo; y el grupo Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos · de carbono, un grupo - ((¾) mN (R18) R19, o un grupo C (R20) 2OC (O) A3R21, en donde m representa un número entero de 2 ó 3, R18 es el mismo que R19, o representa un grupo alquilo saturado que se enlaza a R19 para formar un anillo de 3 a 6 miembros junto con el átomo de nitrógeno, o forma un grupo morfolino junto con el átomo de nitrógeno, R19 representa un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo propilo, R representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo propilo, R21 representa un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico saturado que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo fenilo, y A3 representa un enlace sencillo o un átomo de oxigeno (el compuesto será de aquí en adelante denominado simplemente como el "compuesto (I) de la presente invención") . La presente invención también proporciona un medicamento que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) anteriormente mencionada o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el uso de un compuesto representado por la fórmula (I) anteriormente mencionada o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación del medicamento anteriormente mencionado .
MEJOR MODALIDAD PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN El símbolo "n" en la fórmula (I) anteriormente mencionada es un número entero de 1 a 3. Cuando n es 0 ó 4, puede ser difícilmente esperado el efecto deseado, mientras que el efecto deseado es obtenido lo más característicamente cuando n es 1, 2 ó 3. Se prefiere metileno donde n es 1, etileno donde n es 2 o trimetileno donde n es 3, y particularmente se prefiere el etileno donde n es 2. El grupo R en la fórmula (I) anteriormente mencionada representa un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 3 a 8 átomos de carbono, o el grupo anteriormente mencionado Ra o el grupo Rb . Los ejemplos de grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 3 a 8 átomos de carbono, entre el grupo R incluyen el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo l-metilpropilo, el grupo t-butilo, el grupo pentilo, el grupo isopentilo, el grupo 2-metilbutilo, el grupo 2 , 2-dimetilpropilo, el grupo hexilo, el grupo 4 -metilpentilo, el grupo 2,3-dimetilbutilo, el grupo 2-etilbutilo, el grupo heptilo, el grupo octilo, y similares, y el grupo butilo, el grupo isobutilo, y el grupo 2-etilbutilo son particularmente preferidos . El grupo R1 del sustituyente Ra entre el grupo R es definido como un grupo alquilo cíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico condensado, saturado, que tiene 6 a 8 átomos de carbono, que está sustituido con un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o no está sustituido. Los ejemplos del grupo alquilo cíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono entre el grupo R1, incluyen el grupo ciclopropilo, el grupo ciclobutilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo cicloheptilo y similares, y el grupo ciclopentilo y el grupo ciclohexilo son particularmente preferidos. El grupo cicloheptilo es también un ejemplo particularmente preferido. Los ejemplos del grupo alquilo cíclico condensado, saturado que tiene 6 a 8 átomos de carbono como R1, incluyen el grupo biciclo[2 , 2 , l]heptilo, el grupo biciclo[2 , 2 , 2]octilo y similares . Los ejemplos del grupo alquilo inferior que tienen 1 a 4 átomos de carbono que sustituye sobre R1 incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo y similares. Los ejemplos de R1 sustituido con un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono incluyen el grupo metilciclopentilo, el grupo metilciclohexilo, el grupo metilbiciclo[2 , 2 , l]heptilo y similares . El símbolo "k" es definido como 0 o un número entero de 1 a 3. Se prefiere enlace simple donde n es 0, metileno donde n es 1, y etileno donde n es 2, y un enlace sencillo donde n es 0 y metileno donde n es 1 son particularmente preferidos. Los ejemplos de los sustituyentes Ra incluyen de este modo el grupo ciclopropilo, el grupo ciclobutilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo cicloheptílo, el grupo ciclopropilmetilo, el grupo ciclobutilmetilo, el grupo ciclopen ilmeti lo, el grupo ciclohexilmetilo, el grupo cicloheptilmetilo, el grupo 2- ciclopentiletilo, el grupo 2-ciclohexiletilo, el grupo 3- ciclohexilpropilo, el grupo 2-metilciclopentilo, el grupo 3-metilciclopentilo, el grupo 3, 4-dimetilciclopentilo, el grupo 4-metilciclohexilo, el grupo 4 , 4-dimetilciclohexilo, el grupo 4-etilciclohexilo, el grupo 4-metilciclohexilmetilo, el grupo biciclo[2 , 2 , l]heptan-2 -metilo, el grupo biciclo[2 , 2 , 2]octan-2-metilo, el grupo 3-metilbiclo[2 , 2 , l]heptan-2-metilo, el grupo biciclo[2, 2, l]hept-l-ilmetilo, el grupo biciclo[2, 2, 2]oct-l-ilmetilo y similares, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo ciclopentilmetilo, el grupo ciclohexilmetilo, el grupo 2-ciclopentiletilo, y el grupo 2-ciclohexiletilo son los preferidos. El grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo ciclopentilmetilo, y el grupo ciclohexilmetilo son particularmente preferidos. El grupo cicloheptilo es también un ejemplo particularmente preferido. A2 en el sustituyente Rb entre el grupo R es definido como un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, átomo de azufre, -S(0)-, -S(0)2-, o -N(R4) . R4 es definido como un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo y similares, y el grupo metilo y el grupo etilo son ejemplos particularmente preferidos. Por lo tanto, los ejemplos particularmente preferidos de A2 incluyen un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, (metil) -, y -N (etil) - . A1 es definido como un enlace sencillo o un grupo alquileno (a) que tiene 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, o trimetileno. Cuando A2 representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, -S(O)-, -S(0)2- / o -N(R4)-, A1 es etileno o trimetileno. Los alquílenos sustituidos con un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo caen dentro del alquileno (a) . Los ejemplos del grupo alquilo inferior que tienen 1 a 4 átomos de carbono para el grupo anterior incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo y similares, y el grupo metilo y el grupo etilo son ejemplos preferidos. Los ejemplos específicos de A1 incluyen metileno, metilmetileno, etilmetileno, fenilmetileno, etileno, meti letileno, dimetiletileno, etiletilo, feniletileno, trimetiletileno, metiltrimetileno y similares. Entre estos, cuando A2 representa un enlace sencillo, A es lo más preferentemente un enlace sencillo, o metileno, metilmetileno o etileno. Además, cuando A2 representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, -S(0)-, -S(0)2-, o -N ( R4 ) - , A1 es lo más preferentemente etileno. Q es definido como un grupo arilo monociclico o biciclico. El grupo arilo monociclico significa un sustituyente que consiste de un anillo de carbono o un heteroanillo que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, o azufre, que está parcial o completamente insaturado. Los ejemplos incluyen el grupo fenilo, el grupo tienilo, el grupo furilo, el grupo piridilo, el grupo oxazolilo, el grupo isoxazolilo, el grupo tiazolilo, y similares, y el grupo fenilo, el grupo tienilo, el grupo furilo, el grupo piridilo, y el grupo oxazolilo son los preferidos. El grupo fenilo es particularmente preferido. Además, el grupo arilo biciclico significa un sustituyente cíclico formado por la fusión de dos anillos seleccionados de un anillo de carbono o un anillo heterocíclico que comprende 1 ó 2 heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que está parcial o completamente insaturado. Los ejemplos incluyen el grupo naftilo, el grupo quinolilo, el grupo isoquinol ilo, el grupo indolilo, el grupo benzo[b]furilo, el grupo benzo[b]tienilo, el grupo bencimidazolilo, el grupo benzoxazoiilo, el grupo benzotiazolilo y similares, y el grupo naftilo y el grupo indolilo son ejemplos preferidos. Los ejemplos también incluyen el grupo indanilo, el grupo indenilo y similares, y un grupo indanilo es uno de los ejemplos particularmente preferidos. En el grupo Rb, R2 y R3 son definidos ambos o cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado saturado de 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo trifluorometilo, -0R5, -N(R6)2, -NHCOR7, o -NHS02R8. Los ejemplos de grupo alquilo lineal o ramificado saturado de 1 a 4 átomos de carbono incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo, y similares, y el grupo metilo es un ejemplo particularmente preferido. R5 y R8 son cada uno definidos como un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y R6 y R7 cada uno representa un átomo de hidrógeno 0 un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo, y similares, y cada uno de R5 y R6 lo más preferentemente representan el grupo metilo. Los ejemplos preferidos de R2 y R3 incluyen el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el átomo de flúor, el átomo de cloro, el grupo trifluorometilo, el grupo metoxi, el grupo dimetilamino, el grupo acetilamino, y el grupo metansulfonilamino, y el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el átomo de flúor, el átomo de cloro, el grupo trifluorometilo, el grupo metoxi, y el grupo dimetilamino son particularmente preferidos. Cuando Q representa el grupo fenilo, A1 representa un enlace sencillo o un metileno no sustituido, y A2 representa un enlace sencillo, al menos uno de R2 y R3 representa preferentemente un sustituyente diferente del átomo de hidrógeno. Los ejemplos particularmente preferidos del grupo Rb incluyen de este modo el grupo 2-metilfenilo, el grupo 4-metilfenilo, el grupo 2-fluorofenilo, el grupo 3-fluorofenilo, el grupo -f luorofenilo , el grupo 2-clorofenilo , el grupo 3-clorofenilo, el grupo 4-clorofenilo , el grupo 1-feniletilo, el grupo 1- (2-fluorofenil ) etilo , el grupo 1- ( 3-fluorofenil ) etilo, el grupo 1 - ( 4 -fluoro fenil ) eti lo , el grupo l-(2-clorofenil) etilo, el grupo, 1- ( 3-clorofenil ) etilo, el grupo 1- ( -clorofenil ) etilo, el grupo 2-metilfenilmetilo , el grupo 3-metilfenilmetilo, el grupo, 4-metilfenilmetilo, el grupo 2,3-dimetilfenilmetilo, el grupo 3,5-dimetilfenilmetilo, el grupo 2- fluorofenilmetilo, el grupo 3-fluorofenilmetilo, el grupo 4-fluorofenilmetilo, el grupo 2- clorofenilmetilo, el grupo 3 -clorofenilmetilo el grupo 4-clorofenilmetilo, el grupo 2, 3- difluorofenilmetilo , el grupo 2, 4- difluorofenilmetilo, el grupo 2, 5- difluorofenilmetilo, el grupo 3, 4-difluorofenilmetilo, el grupo 2, 3-dielorofenilmetilo, el grupo 2, 4-dielorofenilmeti lo , el grupo 2, 5-dicloro fenilmetilo, el grupo 2, 6-diclorofenilmeti lo, el grupo 3, 4-dielorofenilmeti lo, el grupo 3, 5-diclorofenilmeti lo , el grupo 3, 6-diclorofenilmeti lo , el grupo 2- (trifluorometil) fenilmetilo, el grupo 3- (trifluorometil ) fenilmetilo, el grupo 4- ( tri fluorometi 1 ) fenilmetilo, el grupo 2 - (2-metilfenil ) etilo , el grupo 2- (3-metilfenil) etilo, el grupo 2- ( 4-metilfenil ) etilo, el grupo 2-(2-metoxifenil ) etilo, el grupo 2- (3-metoxifenil) etilo, el grupo 2- ( -metoxi fenil ) etilo, el grupo 2-(2-fluorofenil ) etilo, el grupo 2- (3-fluorofenil) etilo, el grupo 2- ( -fluorofenil ) etilo , el grupo 2-(2-clorofenil ) etilo , el grupo 2- ( 3-clorofenil ) etilo, el grupo 2- ( 4-clorofenil ) etilo, el grupo, 2-[2- (trifluorometil) fenil ] etilo, el grupo 2-[3- (trifluorometil) fenil ] etilo, el grupo 2- [4- ( trifluorometil) fenil] etilo, el grupo 2-[4-(N,N-dimeti lamino ) fenil ] etilo, el grupo 2-feniloxietilo, el grupo 2- ( 2-clorofeniloxi ) etilo, el grupo 2- (3-clorofeniloxi ) etilo, el grupo 2- (4-clorofeniloxi ) etilo, el grupo 2- ( feniltio) etilo, el grupo 2- (N-fenil-N-metilaraino) etilo, el grupo 2- (N-etil-N-fenilamino) etilo, el grupo y similares, además el grupo indan-2-ilo es también mencionado como uno de los ejemplos particularmente preferidos. El grupo Z en la forma (I) anteriormente mencionada es definido como el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor, el átomo de cloro, el átomo de nitro, el grupo nitro, el grupo amino, el grupo metilo, o un grupo OR9, y R9 es definido como un átomo de hidrógeno o un grupo alguilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, y el grupo t-butilo. Como el grupo Z, son ejemplos preferidos el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor, el átomo de cloro, el grupo amino, y el grupo metoxi, son ejemplos particularmente preferidos el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor y el grupo amino. Ar en la fórmula (I) anteriormente mencionada, es definido como' un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de sustituyentes biciclicos condensados de Arl, Arll, ArlII, ArlV, ArV, y ArVI, que está enlazado en cualquiera de las posiciones a, b, c y d sobre el anillo, o como un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de los sustituyentes biciclicos condensados de ArVII, ArVIII, ArIX, ArX, ArXI y ArXII, que está enlazado en cualquiera de las posiciones a, b y c sobre el anillo. El "anillo biciclico condensado" significa un sustituyente cíclico formado por la fusión de dos anillos seleccionados de un anillo de carbono y un anillo heterocíclico que comprende 1 ó 2 heteroátomos elegidos de el átomo de nitrógeno, el átomo de oxígeno o el átomo de azufre, que están parcial o completamente insaturados. La frase "enlazado en cualquiera de las posiciones de a, b, c y d sobre el anillo" significa que el anillo de benceno en la fórmula (I) anteriormente mencionada está enlazada en cualquiera de las posiciones de a, b, c y d sobre el anillo de Arl, Arll, ArlII, ArlV, ArV, o ArVI por medio de un enlace sencillo. Similarmente, la frase significa que el anillo de benceno en la fórmula (I) anteriormente mencionada está enlazado en cualquiera de las posiciones de a, b, y e sobre el anillo de ArVII, ArVIII, ArIX, ArX, ArXI o ArXII por medio de un enlace sencillo. El sustituyente Arl entre Ar es definido como un sustituyente en el cual el anillo de benceno en la fórmula (I) anteriormente mencionada está enlazado en la posición a ó b sobre el sustituyente Arl por medio de un enlace sencillo. Son preferidas ambas posiciones de enlace, y el enlace en la posición a es particularmente preferido. El sustituyente X1 es definido como un grupo que sustituye en cualquiera de las posiciones 5, 6, 7, u 8 sobre Arl. La posición 5, 6 y 7 son ejemplos preferidos de la posición de sustitución, y la posición 6 es particularmente preferida. El sustituyente X1 es definido como un átomo de hidrógeno, un grupo -OR10, un grupo -NR1:LR12, un grupo -SO2R13, o un grupo carboxilo. El átomo de hidrógeno y un grupo carboxilo son ejemplos preferidos, y el átomo de hidrógeno es un ejemplo particularmente preferido. R10 es definido como un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo (CH2)iR14. Los ejemplos del grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo y similares. Entre estos, el grupo metilo, el grupo es un ejemplo particularmente preferido. El símbolo "i" es definido como un número entero de 1 a 3, el grupo metileno donde i es 1 y etileno donde i es 2, son preferidos, es particularmente preferido el grupo etileno. R14 es definido como un grupo hidroxilo, o un grupo carboxilo o un grupo N , -dimetilcarbamoilo . Cada uno de ellos es un ejemplo preferido, y el grupo hidroxilo es particularmente preferido. R11 es definido como un átomo de hidrógeno o un grupo alguilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno es un ejemplo particularmente preferido. Los ejemplos del grupo alquilo inferior que tienen 1 a 4 átomos de carbono incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo, t-butilo y similares, y el grupo metilo es un ejemplo particularmente pre ferido . R12 es definido como un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo -COR15 o un grupo S02R16, y el átomo de hidrógeno y el grupo 2-hidroxietilo son ejemplos particularmente preferidos. Los ejemplos del grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo, y similares, y el grupo metilo es un ejemplo particularmente preferido. R15 es definido como un grupo araino, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroximetilo , un grupo aminometilo, un grupo dimetilaminometilo, un grupo fenilo o un grupo furilo. Entre estos, el grupo amino, el grupo hidroximetilo, el grupo aminometilo, y el grupo furilo, son ejemplos preferidos. R16 es definido como un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo metilamino o un grupo dimetilamino , y el grupo dimetilamino es un ejemplo preferido. Los ejemplos del grupo alquilo inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo y similares, y el grupo metilo es un ejemplo pre ferido . Los ejemplos del grupo -COR15 incluyen el grupo carbamoilo, el grupo acetilo, el grupo propionilo, el grupo 2-hidroxiacetilo, el grupo 2-aminoacetilo, el grupo 2- (N, N-dime ti lamino ) acetilo, el grupo benzoilo, el grupo furan-2-carboxilo y similares, y el grupo carbamoilo, el grupo acetilo, el grupo 2- idroxiacetilo, el grupo 2-aminoacetilo, y el grupo furan-2-carboxilo son ejemplos pre feridos . Los ejemplos del grupo -S02R16 incluyen el grupo metansulfonilo, el grupo etansulfonilo, el grupo sulfamoilo, el grupo , N-dimet i 1 sul famoi 1 o y similares, y el grupo metansulfonilo, el grupo , N-dimet i 1 sul famoi lo , y similares son ejemplos preferidos . R13 es definido como un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, el grupo amino, el grupo metilamino o el grupo dimetilamino y los ejemplos del grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo y similares. Como R13, son preferidos el grupo metilo, el grupo amino, el grupo metilamino y el grupo dimeti lamino . Los ejemplos preferidos del sustituyente X1 incluyen el átomo de hidrógeno, el grupo hidroxilo, el grupo metoxi, el grupo 2-hidroxietiloxi . el grupo carboximeti loxi , el grupo 2 -carboxietiloxi , el grupo N,N- dimetilcarbamoilmetiloxi , el grupo amino, el grupo metilamino, el grupo dimetilamino, el grupo 2- hidroxietilamino, el grupo carbamoilamino , el grupo acetilamino, el grupo 2-hidroxiacetilamino, el grupo 2-aminoacetilamino, el grupo furan-2-carboxiamino, el grupo metansul foni lamino , el grupo (N, -dime i 1 sul famoil ) amino, el grupo metansul fonilo , el grupo sulfamoilo, el grupo N-metilsul famoilo, el grupo , N-dimet i 1 sul famoi lo , el grupo carboxilo, y similares, el átomo de hidrógeno, el grupo hidroxilo, el grupo metoxi, el grupo 2—hidroxietiloxi , el grupo amino, el grupo metilamino, el grupo dimetilamino y el grupo 2-hidroxieti lamino son ejemplos particularmente preferidos . Los ejemplos preferidos de Arl incluyen el grupo naftalen-l-ilo, el grupo naftalen-2-ilo, el grupo 5-hidroxinaftalen-l-ilo, el grupo 5-hidroxinaftalen-2-ilo, el grupo 6-hidroxinaftalen-l-ilo el grupo 6-hidroxinaftalen-2-ilo, el grupo 7-hidroxinaftalen-l-ilo, el grupo 7-hidroxinaftalen-2-ilo, el grupo 5-metoxinaftalen-l-ilo, el grupo 5-metoxinaftalen-2-ilo, el grupo 6-metoxinaftalen-l-ilo, el grupo 6-metoxinaftalen-2-ilo, el grupo 7-metoxinaftalen-l-ilo, el grupo 7-metoxinaftalen-2-ilo, el grupo 5- ( 2-hidroxietiloxi ) aftalen-2-ilo, el grupo 6- (2- hidroxietiloxi ) naftalen-2-ilo, el grupo 7- (2 hidroxietiloxi ) naftalen-2-ilo, el grupo 5 ( carboximetiloxi ) naftalen-2-ilo, el grupo 6 (carboximetiloxi ) naftalen-2-ilo, el grupo 7 ( carboximetiloxi ) naftalen-2-ilo, el grupo 5-(N,N dimetilcarbamoilmetiloxi) naftalen-2-ilo, el grupo 6-(N,N dimetilcarbamoilmetiloxi) naftalen-2-ilo, el grupo 7-(N,N dimetilcarbamoilmetiloxi ) naftalen-2-ilo, el grupo 5 aminonaftalen-l-ilo, el grupo 5-aminonaftalen-2-ilo el grupo 6-aminonaftalen-l-i lo , el grupo 6 aminonaftalen-2-ilo, el grupo 7 -aminonaftalen- 1 ilo, el grupo 7-aminona talen-2-ilo, el grupo 5 (N-metilamino) naftaleni 1 ilo, el grupo 5- ( metilamino) naftalen-2-•ilo, el grupo 6- ( metilamino) naftalen-1- ilo, el grupo 6- ( metilamino) naftalen-2- ilo, el grupo , 7- (N met i lamino ) naftalen-1- ilo , el grupo 7- (N-metilamino) naftalen-2- ilo , el grupo 5- (N, N-dimet ilamino ) naftalen- 1-ilo, el grupo 5- (N, N-dimetilaraino) naftalen- 2-ilo , el grupo 6- (N, N-dime tilamino ) naftalen- 1-ilo, el grupo 6- (N, N-dimetilamino ) naftalen- 2-ilo, el grupo 7- { , N-dime ti lamino ) naftalen- 1-ilo, el grupo 7- (N, N-dimetilamino) naftalen- 2-ilo, el grupo 5- (2-hidroxiet ilamino ) naftalen-2-i lo, el grupo 6- (2- idroxietilamino ) na talen-2- ilo , el grupo 7- (2-hidroxietilamino ) naftalen-2-ilo , el grupo 5-acetilaminonaftalen-2-ilo, el grupo 6-ace ilaminonaftalen-2-ilo, el grupo 6- (2-aminoacetilamino ) naftalen-2-ilo, el grupo 6- (2-hidroxiaceti lamino ) naftalen-2-ilo, el grupo 7- (2-hidroxiace i lamino ) naftalen-2-ilo el grupo 6- [( furan-2-carbonil ) amino ] naftalen-2 -i lo , el grupo 7-[ ( furan-2-carboni 1 ) amino ] naftalen-2 -i lo , el grupo 6- [ (bencen-2 -carbonil ) amino] naftalen-2-ilo, el grupo 7 -[ (bencen-2 -carboni 1 ) amino ] naftalen-2 -ilo, el grupo 6-carbamoilaminonaftalen-2-ilo , el grupo 6-metansulfonilaminonaftalen-2-ilo , el grupo 6-sulfamoilaminonaftalen-2-ilo, el grupo 6- (N, N-dimet ilsulfamoilamino ) naftalen-2-ilo, el grupo 6-metansulfonilnaftalen-2-ilo, el grupo 6-sulfamoilnaftalen-2-ilo, el grupo 6- (N-met ilsulfamoil ) naftalen-2-ilo, el grupo 6-(N,N-dimetilsulfamoil ) naftalen-2-ilo, el grupo 6-carboxinaftalen-2-ilo, y similares, y son particularmente preferidos los ejemplos del grupo naftalen-2-ilo, el grupo 6-hidroxinaftalen-2-ilo , el grupo 6-metoxinaftalen-2-ilo , el grupo 6- (2-hidroxietiloxi ) naftalen-2-ilo, el grupo 6-aminonaftalen-2-ilo, el grupo 6- (N- met ilamino ) naf alen-2 -i lo , el grupo 6-(N,N-dimetilamino) naftalen-2-ilo, el grupo 6- (2-hidroxie ilamino ) naftalen-2-ilo , y similares. El sustituyente Arll como Ar es definido como un sustituyente en el cual el anillo de benceno en la fórmula (I) anteriormente mencionada está enlazada en la posición de a, b o c sobre el sustituyente Arll por medio de un enlace sencillo. El sustituyente es preferentemente en la posición de a o b, y es lo más preferentemente enlazado en la posición de a. En el sustituyente Arll, es definido como un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o NX8. Los ejemplos particularmente preferidos son el átomo de oxigeno y el átomo de azufre. Es particularmente preferido el sustituyente X8 es definido como el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo (CH2)jR17 y el átomo de hidrógeno. Los ejemplos del grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo, y similares, y el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, son particularmente preferidos. Los ejemplos del grupo alquilo cíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono incluyen el grupo ciclopropilo, ciclobutilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo cicloheptilo, y similares. El símbolo "j" en el grupo -(CH2)jR17 es definido como un número entero de l a 3. Es preferido el metileno, en donde j es 1 y el etileno en donde j es 2, y es particularmente preferido el etileno en donde j es 2. R17 es definido como el grupo hidroxilo o el grupo carboxilo, y ambos son ejemplos preferidos. El grupo hidroxilo es particularmente preferido. Los ejemplos preferidos de incluyen el átomo de oxígeno, el átomo de azufre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo, N- ( 2-hidroxietilo ) , N-carboximet i lo y N- (2-carboxietilo) , y entre ellos, el átomo de oxígeno, el átomo de azufre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo y N-(2-hidroxietilo) son ejemplos particularmente preferidos. El sustituyente X2 es definido como el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo o como el grupo carboxilo. Entre ellos, el átomo de hidrógeno, el grupo metilo y el grupo carboxilo son ejemplos preferidos, y el átomo de hidrógeno y el grupo metilo son particularmente preferidos . El sustituyente X3 es definido como un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo, el grupo acetilo, el grupo formilo, el grupo carboximet ilo o el grupo hidroximetilo . Entre ellos, el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el grupo acetilo y el grupo hidroximetilo son ejemplos preferidos, y el átomo de hidrógeno y el grupo metilo son particularmente preferidos. Los ejemplos preferidos del sustituyente Arll incluyen el grupo benzo [b] furan-4-ilo, el grupo benzo [b] furan-5-ilo, el grupo 2-metilbenzo [b] furan-4-ilo, 2-metilbenzo [b] furan-5-ilo, el grupo 3-metilbenzo [b] furan-4-ilo, el grupo 3-metilbenzo [b] furan-5-ilo , el grupo 2,3-dimetilbenzo [b] furan-4-ilo, el grupo 2,3" dimeti lbenzo [b] furan-5-ilo, el grupo 2 carboxibenzo [b] furan-4-ilo, el grupo 2 carboxibenzo [b] furan-5-ilo , el grupo 2-carboxi 3-meti lbenzo [b] furan-4-ilo, el grupo 2-carboxi 3-me ti lbenzo [ b] furan-5-ilo , el grupo 3 acet ilben zo [b ] furan-4 -ilo , el grupo 3 acetilbenzo [b] furan-5-ilo, el grupo 3-acetil-2 metilbenzo [b] furan-4-ilo, el grupo 3-acetil-2 met ilben zo [ b ] furan- 5- i lo , el grupo 3 hidroximetilbenzo [b] furan-4-ilo, el grupo 3 hidroximetilbenzo [b] furan-5-ilo, el grupo 3 hidroximetil-2-metilbenzo [b] furan-4-ilo, e grupo 3-hidroximetil-2-metilbenzo [b] furan-5 ilo, el grupo benzo [b] tiofen-4- ilo, el grupo ben zo [ b ] tio fen- 5 - i lo , el grupo 2-me ilbenzo [b] iofen-4-ilo, el grupo 2-me i lbenzo [b] iofen-5-ilo, el grupo 3-metilbenzo [b] tiofen-4-ilo, el grupo 3-metilbenzo [b] tiofen-5-ilo , el grupo 2, 3-dimeti lbenzo [b] tiofen-4-ilo, el grupo 2, 3-dimetilbenzo [b] tiofen-5-ilo, el grupo 2-carboxibenzo [b] tio fen- 4 -i lo , el grupo 2-carboxibenzo [b] tiofen-5-ilo, el grupo 2-carboxi-3-metilbenzo [b] tiofen--4-ilo, el grupo 2-carboxi-3-metilbenzo [b] tio en-5-ilo, el grupo 3-acetilbenzo [b ] tiofen- 4-ilo , el grupo 3-acetilbenzo [b] tiofen-5-ilo, el grupo 3-acetil-2-metilbenzo [b] tiofen-4-ilo, el grupo 3-acetil- 2-metilbenzo [b] tiofen-5-ilo, el grupo 3-hidroximetilbenzo [b] tiofen-4-ilo, el grupo 3-hid oximeti Iben zo [ ] ti o fen— 5—i lo , el grupo 3— hidroximetil-2-metilbenzo [b] tiofen-4-ilo, el grupo 3-hidroximetil-2-metilbenzo [b] tiofen-5-ilo, el grupo lH-indol- 4 -i 1 o , el grupo 1H-indol-5-ilo, el grupo 2-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo 2 -metil-lH-indol-5-ilo , el grupo 3-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo 3-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2, 3-dimetil-lH-indol-4-ilo, el grupo, 2 , 3-dimetil-lH-indol-5-ilo , el grupo 2 -carboxi- lH-indol — 4 - i lo , el grupo 2-carboxi-lH-indol-5-ilo , el grupo, 2 -carboxi- 3-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo 2-carboxi-3-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 3-acetil-lH-indol-4-ilo, el grupo 3-acetil-lH-indol-5-ilo, el grupo 3-acetil-2-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo 3-acetil-2-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 3-hidroximetil-lH-indol-4-ilo, el grupo 3-hidroximetil-lH-indol-5-ilo, el grupo 3-hidroximetil-2-met il-lH-indol- -ilo , el grupo 3-hidroximetil-2-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1-me ti 1 - 1 H-indol- — ilo , el grupo, 1-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1 , 2 -dime t i 1 -lH-indol - 4 -ilo, el grupo 1 , 2 -dime t i 1- 1H- indol- 5 -i lo , el grupo 1 , 3-dimetil- lH-indol-4 -ilo , el grupo 1,3-dimet il-lH-indol-5-ilo, el grupo 1,2,3-t r ime ti 1— 1H— indol - — i lo , el grupo 1,2,3— trimetil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2-carboxi-l-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo 2-carboxi-l-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2-carboxi-l , 3-dimet il-lH-indol-4-ilo, el grupo 2-carboxi-l, 3-dime il-lH-indol-5-ilo , el grupo 3-acetil— 1— metil-lH-indol-4-ilo, el grupo 3-acetil— 1-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 3-acetil-l , 2-dimetil-lH-indol-4-ilo, el grupo 3-acetil-l , 2-dimetil-lH-indol-5-ilo, el grupo 3-hidroximetil-l-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo 3-hidroximet il-l-metil-lH—indol— 5— ilo , el grupo 3-hidroximet il- 1 , 2-dimetil-lH-indol-4-ilo, el grupo 3 -hidroximet i 1-1 , 2-dimetil-lH-indol-5-ilo, el grupo l-etil-lH-indol-4-ilo, el grupo l-etil-lH-indol-5-ilo, el grupo l-etil-2—metil-lH-indol-4-ilo, el grupo l-etil-2-met il-lH-indol-5-ilo, el grupo l-etil-3-metil-lH-indol- 4-ilo, el grupo l-etil-3-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo l-etil-2 , 3-dimetil-lH-indol-4-ilo, el grupo l-etil-2 , 3-diraetil-lH-indol- 5-ilo , el grupo 2-carboxi-l-etil-lH-indol-4-ilo, el grupo 2-carboxi-l-etil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2-carboxi-l-etil-3-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo 2-carboxí-l-etil-3-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 3-acetil-l-etil-lH-indol-4-ilo, el grupo 3-acetil-l-etil-lH-indol-5-ilo, el grupo 3-acetil-l-etil-2-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo 3-acetil-l-etil-2-met il-lH-indol-5-ilo, el grupo l-etil-3-hidroximetil-lH-indol-4-ilo, el grupo l-etil-3-hidroximetil-lH-indol-5-ilo, el grupo l-etil-3-hidroximetil-2-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo l-etil-3-hidroximetil-2-met il-lH-indol-5-ilo, el grupo, l-propil-lH-indol-4-ilo, el grupo l-propil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2-met il—1 —propil-lH-indol-4 -ilo , el grupo 2-met 11-1 -propil-lH-indol-5 -i lo , el grupo 3-met il— 1 -propil-lH-indol-4 - i lo , el grupo 3-metil-1 -propil-lH-indol-5 -ilo , el grupo 2, 3-dime il -1-propil-lH-indol -4-ilo, el grupo 2, 3-dimet il -1-propil-lH-indol -5-ilo, el grupo 2-carboxi -1-propil-lH-indol -4-ilo, el grupo 2-carboxi -1-propil-lH-indol -5-ilo, el grupo 2-carboxi -3-metil-l-propil- lH-indol-4-.ilo , el grupo 2 -carboxi-3-met il-l-propil-lH-indol ilo, el grupo 3-acet i 1 -1 —propi 1 - 1H— indol— 4 - i lo , el grupo 3 -ace i 1 —1—propi 1 - 1H- indol - 5 -i lo , el grupo 3-acet i 1-2 -met il-1 —propil -1H— indol— 4 -ilo , el grupo, 3-acet i 1 -2 -met i 1- 1-propi 1 -1H- indol — 5-ilo, el grupo 3-hidroximetil— 1—propil-lH— indol— 4-ilo, el grupo 3-hidroximetil-l-propil-lH-indol-5-ilo, el grupo 3-hidroximet i 1- 2 -meti 1 — 1— propil-lH-indol-4-ilo, el grupo 3-hidroximetil-2-metil-l-propil-lH-indol— 5-ilo, el grupo l-(2-hidroxietil) -lH-indol-4-ilo, el grupo l-(2-hidroxietil ) -lH-indol-5-ilo, el grupo l-(2-hidroxietil ) - 2 -met i 1 - 1H- indol- 4 - i lo , el grupo, 1- (2-hidroxietil) -2 -meti 1 - 1H- indol- 5 - i lo , el grupo 1- (2-hidroxietil) - 3-meti 1 - 1H— indo 1- 4 - i 1 o , el grupo, 1— (2—hidroxietil) — 3—me il — ] H — indol — 5— ilo, el grupo 2 , 3-dimetil-l- (2-hidroxietil ) -1H-indol-4-ilo, el grupo 2 , 3-dimetil-l- ( 2-hidroxietil ) -lH-indol-5-ilo, el grupo 2-carboxil-1- (2-hidroxie il) -lH-indol-4-ilo, el grupo 2-carboxil-l- (2-hidroxietil) -lH-indol-5-ilo, el grupo 2-carboxi-l- ( 2-hidroxietil ) — 3-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo 2-carboxi-l- (2-hidroxieti 1 ) - 3-met i 1 -1H- indol -5- i lo , el grupo 3-acetil-1- (2-hidroxietil ) -lH-indol-4-ilo, el grupo 3-acetil-l- ( 2-hidroxietil ) -lH-indol-5-ilo, el grupo 3-acetil-l- ( 2-hidroxiet il ) -2-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo 3-acetil-l- (2-hidroxiet i 1 ) — 2-me ti 1- 1H- indol- 5 -i lo , el grupo 1- ( 2-hidroxiet il) -3 -hidroxime i 1 - 1H- indol - 4 - i lo , el grupo 1- ( 2-hidroxiet il ) -3-hidroxime il-lH-indol-5-ilo, el grupo 1 - ( 2 -hidrox ie t i 1 ) - 3-hidroximetil-2-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo 1- ( 2-hidroxiet il) -3-hidroximet i 1-2-met i 1- 1H- indo 1-5-ilo, el grupo 1 -ca boxime t i 1 - 1H— indol - - i lo , el grupo l-carboximet il-lH-indol-5-ilo , el grupo 1-carboxime ti 1-2-met il -1H- indol- -ilo , el grupo l-carboximetil-2-raet il-lH-indol-5— ilo , el grupo 1 -ca rboximet i 1- 3 -met il -1H- indol - -i lo , el grupo l-carboximetil-3-met il-lH-indol-5-ilo , el grupo 1 -ca rboxime t i 1- 2 , 3-dime i 1 - 1H— indol - 4 - i lo , el grupo l-carboximet il-2 , 3-dimetil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2-carboxi-l-carboximetil-lH-indol-4-ilo, el grupo 2-carboxi-l-carboximetil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2-carboxi-l-carboximetil— 3-metil-lH-indol-4-ilo , el grupo 2-carboxi-l-carboximetil- 3-met i 1 - 1H- indol - 5-i lo , el grupo 3-acet il-l-carboximet i 1-1H- indol- -i lo , el grupo 3-acet il-l-carboximeti'l-lH-indol-5-ilo , el grupo 3-acet il-l-carboximet i 1-2-met il-??- indo 1-4 -ilo , el grupo 3-acetil-l-carboximetil-2-met il-lH- indol-5-ilo, el grupo l-carboximetil-3-hidroximetil-lH-indol-4-ilo, el grupo 1-carboximetil-3-hidroximetil-lH-indol-5-ilo, el grupo l-carboximetil-3-hidroximetil-2-metil-lH-indol-4-ilo, el grupo l-carboximetil-3-hidroximetil-2-metil-lH-indol- 5- i lo , y similares. Son particularmente preferidos los ejemplos benzo [b] furan-5-ilo, el grupo 2-metilbenzo [b] furan-5-ilo, el grupo 3-metilbenzo [b] furan-5-ilo, el grupo, 2, 3-dimeti lbenzo [ ] fur an-5-ilo , el grupo, benzo [b] iofen-5-ilo, el grupo 2-metilbenzo [b] tiofen-5-ilo, el grupo 3-metilbenzo [b] tiofen-5-ilo, el grupo 2, 3-dimetilbenzo [b] tiofen-5-ilo, el grupo lH-indol-5-ilo, el grupo, 2 -me t i 1- 1H- indol - 5 - i lo , el grupo, 3-met il-lH— indol-5-ilo , el grupo 2, 3-dimetil-lH-indol-5-ilo , el grupo 1-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1 , 2-dimetil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1 , 3-dimetil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1 , 2 , 3 - t r ime t i 1 - 1H- indol - 5 -i 1 o , el grupo l-etil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1-e t i 1 - 2 -me t i 1-lH-indol-5-ilo, el grupo, l-etil-3-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo, l-etil-2 , 3-dimetil-lH-indol-5-ilo, el grupo, l-propil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2 -met i 1 - 1-propi 1-1H- indo 1- 5 - i lo , el grupo 3-metil-l-propil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2 , 3-dimetil-l-propil- lH-indol-5-ilo , el grupo 1- (2-hidroxietil) -lH-indol-5-ilo, el grupo 1- (2-hidroxietil) -3-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo, el grupo 2, 3-dimetil-l- (2-hidroxietil) - lH-indol-5-ilo, y similares. El sustituyente ArlII entre Ar es definido como un sustituyente en el cual el anillo de benceno en la formula (I) anteriormente mencionada está enlazado en la posición a, b o c sobre el sustituyente ArlII, por medio de un enlace sencillo, y el sustituyente está más preferentemente enlazado en la posición de a. En el sustituyente ArlII, el sustituyente X4 es definido como un átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el grupo, metoxi, el grupo amino, el grupo metilamino o el grupo dime i lamino . Todos ellos son preferidos, y el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el grupo metoxi y el grupo amino son particularmente preferidos. Los ejemplos de ArlII incluyen de este modo el grupo ben zot ia zol - 6-ilo , el grupo 2 -meti lben zotia zol— 6-i lo , el grupo 2 — metoxibenzotiazol-6-ilo, el grupo 2-aminobenzotiazol- 6- ilo , el grupo, 2-(N- meti lamino ) benzotiazol- 6--i lo , el grupo 2-(N,N-dime i lamino ) ben zotia zol- 6-i lo . Los ejemplos particularmente preferidos son el grupo benzotiazol-6-ilo, el grupo 2-metilbenzotiazol- 6-ilo, el grupo 2 -metoxibenzot ia zol - 6- i lo , y el grupo 2 -aminobenzotiazol- 6-ilo . El sustituyente ArlV entre Ar es definido como un sustituyente en el cual el anillo de benceno en la fórmula (I) anteriormente mencionada está enlazado en las posiciones de a, b, o c sobre el sustituyente ArlV por medio de un enlace sencillo, y el sustituyente es lo más preferentemente enlazado en la posición de a. El sustituyente Xs en el sustituyente ArlV es definido como el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, y ambos son particularmente preferidos. El grupo X6 es definido como el átomo de oxigeno, el átomo de azufre, NH, o el grupo N-metilo. Todos ellos son preferidos, y el átomo de azufre y el átomo de oxigeno son par icularmente preferidos. Los ejemplos preferidos de ArlV incluyen el grupo 2 -oxo-2 , 3-dihidroben zoti a zol - 6-ilo, el grupo 2-oxo-3-met i 1-2 , 3-dihidrobenzot iazol-6-ilo , el grupo 2-tioxo-2,3- dihidrobenzotiazol-6-ilo, el grupo 2-tioxo-3-metil-2 , 3-dihidrobenzotiazol-6-ilo, el grupo 2- imino-3 -met i 1 -2 , 3-dihidrobenz otia zol - 6-i lo , y el grupo 3-metil-2- (metilimino) -2, 3-dihidrobenzotiazol-6-ilo . Son particularmente preferidos los ejemplos del grupo 2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-6-ilo, el grupo 2 -???-3-meti 1-2, 3-dihidrobenzotiazol-6-ilo, el grupo 2-tioxo- , 3 -dih idrobenzot i a z ol - 6- i 1 o , y el grupo 2-tioxo-3 -meti 1-2 , 3-dihidrobenzot iazol- 6-i lo . El sustituyente ArV entre Ar es definido como un sustituyente en el cual el anillo de benceno en la formula (I) anteriormente mencionada está enlazado en la posición de a, b, c o d sobre el sustituyente de ArV por medio de un enlace sencillo, y el sustituyente está lo más preferentemente enlazado en la posición de a o d. El sustituyente X7 en el sustituyente ArV es definido como el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, y ambos son preferidos. El átomo de hidrógeno es particularmente preferido. Los ejemplos preferidos de ArV incluyen de este modo el grupo quinolin-3-ilo, el grupo 2-metilquinolin-3-ilo, el grupo quinol in- 6-i lo , y el grupo 2-raeti lquinol in- 6-ilo , y el grupo qui nol in- 3 -i lo , y el grupo quinolin-6-ilo son ejemplos particularmente preferidos. El sustituyente ArVI entre Ar es definido como un sustituyente en el cual el anillo de benceno en la formula (I) anteriormente mencionada está enlazado en la posición de a o b sobre el sustituyente ArVI por medio de un enlace sencillo, y el sustituyente está particularmente enlazado de manera preferente en la posición de a. El ejemplo particularmente preferido de ArVI es el grupo 2 -oxo-1 , 2 -dihidroqui nol in- 6- i 1 o . El sustituyente ArVII entre Ar es definido como un sustituyente en el cual el anillo de benceno en la fórmula (I) anteriormente mencionada está enlazado en la posición de a, b o c sobre el sustituyente ArVII por medio de un enlace sencillo, y el sustituyente está lo más preferentemente enlazado en la posición de a. M en el sustituyente ArVII es definido como el átomo de azufre o NX8. El sustituyente X8 tiene el mismo significado que aquel previamente explicado. Los ejemplos preferidos de M incluyen el átomo de azufre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo, N- (2-hidroxietilo) , N-carboximeti lo y similares, y entre ellos, el átomo de azufre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo , N— ( 2 -hidroxieti lo ) y similares , son e emplos preferidos . El sustituyente X10 es definido como el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo, el grupo acetilo, el grupo formilo, o un grupo -OR22. El sustituyente X22 es definido como el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, y el grupo t-butilo. No obstante, cuando M en el sustituyente ArVII representa el átomo de azufre, el sustituyente X10 es definido como el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, y el grupo ter-butilo. El átomo de hidrógeno y el grupo metilo son ejemplos preferidos del sustituyente X10, y el átomo de hidrógeno es un ejemplo particularmente preferido. El ejemplo preferido de los sustituyente s ArVII incluyen el grupo benzo [d] isotiazol-5-ilo, el grupo 3-metilbenzo [ d] isotiazol-5-ilo , el grupo 1H-indazol-5-ilo, el grupo 3-metil-lH-indazol— 5-ilo, el grupo 1 -meti 1- 1H- indazol- 5 - i lo , el grupo 1 , 3-dimetil-lH-inda zol -5-ilo , el grupo 1-etil-lH-indazol-5-ilo, el grupo l-etil-3-meti 1-lH-indazol-5-ilo, el grupo 1 -propi 1 -1H- inda zo 1-5-ilo, el grupo 3-metil-l-propil-lH-indazol-5-ilo, el grupo 1- ( 2 -hidroxieti 1 ) - 1H- indazol - 5-ilo, el grupo 1- ( 2-hidroxietil ) -3-metil-lH-inda zol-5 -i lo , el grupo 1- (carboximetil) -1H-indazol-5-ilo, el grupo 1- (carboximetil) -3-metil-lH-indazol-5-ilo , y similares. Los ejemplos particularmente preferidos son el grupo benzo [ d] isotiazol- 5-ilo , el grupo 1H-indazol-5-ilo, el grupo 1 -meti 1 -1H- inda zol - 5-ilo, el grupo l-etil-lH-indazol-5-ilo , el grupo l-propil-lH-indazol-5-ilo, el grupo l-(2-hidroxietil ) -lH-indazol-5-ilo y similares. El sustituyente ArVIII entre Ar es definido como un sustituyente en el cual el anillo de benceno en la fórmula (I) anteriormente mencionada está enlazado en la posición de a, b o c sobre el sustituyente ArVIII por medio de un enlace sencillo, y el sustituyente está pre erentemente enlazado en la posición de a. M y el sustituyente X8 tiene los mismos significados que aquellos explicados anteriormente. El sustituyente X11 es definido como el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado saturado de 1 a 4 átomos de carbono tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo, butilo, el grupo isobutilo, y el grupo t-butilo. Los ejemplos preferidos del sustituyente X11 son el átomo de hidrógeno y el grupo metilo, y el átomo de hidrógeno es un ejemplo particularmente preferido. Los ejemplos preferidos del sustituyente ArVIII incluyen el grupo ben zo [ c ] i sotiazol - 5-i lo , el grupo 3-metilbenzo [ c ] i sotia zol - 5- i lo , el grupo 2-metil-2H-indazol-5-ilo, el grupo, 2,3-dimetil-2H-indazol-5-ilo, el grupo, 2-etil-2H-indazol-5-ilo, el grupo 2-et il-3-metil-2H-indazol-5-ilo, el grupo 2-propil-2H-indazol-5-ilo, el grupo 3- metil-2-propil-2H-indazol-5-ilo , el grupo 2- (2- hidroxietil) -2H-indazol-5-ilo, el grupo 2- (2-hidroxietil) -3-metil-2H-indazol-5-ilo, el grupo 2- ( carboxxmet il ) -2H-indazol-5-ilo , el grupo 2- ( carboxxmet il ) -3-metil-2H-indazol-5-ilo, y similares . El sustituyente ArIX entre Ar es definido como un sustituyente en el cual el anillo de benceno en la formula (I) anteriormente mencionada está enlazado en la posición de a sobre el sustituyente de ArIX por medio de un enlace sencillo, y el sustituyente es lo más preferentemente enlazado en esta posición. El sustituyente X11 tiene el mismo significado que aquel explicado anteriormente. El sustituyente X12 es definido como el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, y el grupo t-butilo o como un grupo carboxilo. El átomo de hidrógeno y el grupo metilo son ejemplos preferidos del sustituyente X12, y el átomo de hidrógeno es un ejemplo particularmente preferido.
Los ejemplos preferidos de los sus t ituyentes ArIX incluyen de este modo el grupo imidazo [1 , 2-a] piridin-6-ilo, el grupo 2-metil- imidazo [ 1 , 2 -a ] piridin- 6-ilo , el grupo 3-metil- imidazo [ 1 , 2-a ] piridin- 6-ilo , el grupo 2,3-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, y similares, el grupo imidazo [ 1, 2-a] piridin-6-ilo, es un ejemplo particularmente preferido. El sustituyente ArX entre Ar es definido como un sustituyente en el cual el anillo de benceno en la formula (I) anteriormente mencionada está enlazada en la posición de a sobre el sustituyente de ArX por medio del enlace sencillo, y el sustituyente lo más preferentemente está enlazado en esta posición. Los sus tituyentes X8, X11 y X12 tienen los mismos significados gue aquellos explicados anteriormente . Los ejemplos de los sustituyentes ArX incluyen: El grupo lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, el grupo 2-metil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, el grupo 3-metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, el grupo 1-metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, el grupo 1, 2-dimetil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, El grupo 1, 3-dimetil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, El grupo 2, 3-dimetil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, El grupo 1 , 2 , 3- trimetil-lH-pirrolo[2 , 3-b]pi ridin-5-ilo, El grupo l-etil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, El grupo l-etil-2-metil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, El grupo 1-etí l-3-metil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, El grupo l-etil-2, 3-dimetil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, El grupo l-propil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, El grupo 2-metil-l-propil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, El grupo 3-metil-l-propil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, El grupo 2 , 3-dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5 ilo, El grupo 1- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-i lo , El grupo 1- (2-hidroxietil ) -2-metil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin 5-ilo, El grupo 1- ( 2-hidroxietil ) -3-metil- lH-pirrolo[2 , 3-b]pi ridin 5-ilo, El grupo 2 , 3-dimetil- 1 ( 2-hidroxietil )- lH-pirrolo[2 , 3 b]pi ridin-5- i lo, El grupo 1- ( carboximeti 1 ) -lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, El grupo 1- (carboximetil) -2-metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin 5-ilo, El grupo 1- (carboximetil) -3-metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin 5-ilo, El grupo 1- (carboximetil ) -2 , 3-dimetil- lH-pirrolo[2 , 3 b]piridin-5-ilo, y similares.
Los ejemplos particularmente preferidos son el grupo lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, el grupo 1-metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, el grupo l-etil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, el grupo l-propil-lH-pirrolo[2, 3~b]piridin-5-ilo, el grupo 1- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo y similares. El sustituyente ArXI entre Ar es definido como un sustituyente en el cual el anillo de benceno en la fórmula (I) está enlazado en la posición de a, b o c sobre el sustituyente ArXI por medio de un enlace sencillo, y el sustituyente está lo más preferentemente enlazado en la posición de a. El sustituyente X7 en el sustituyente ArXI tiene el mismo significado que aquel explicado anteriormente-. Los ejemplos preferidos de ArXI incluyen el grupo isoquinolin-6-ilo y el grupo l-metilisoquinolin-6-ilo, y el grupo isoquinolin-6-ilo, es un ejemplo particularmente preferido . El sustituyente ArXII entre Ar es definido como un sustituyente en el cual el anillo de benceno en la fórmula (I) anteriormente mencionada está enlazado en la posición de a o de b sobre el sustituyente ArXII por medio de un enlace sencillo, y el sustituyente está enlazado lo más preferentemente en la posición de a. Un ejemplo particularmente preferido de ArXII es el grupo 1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin- 6-ilo . El grupo Y en la fórmula (I) anteriormente mencionada es definido como el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo - (CH2) mNR18R19, o un grupo C (R20) 20C (0) A3R21, y el átomo de hidrógeno es un ejemplo particularmente preferido entre ellos . Los ejemplos del grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo, y similares. Entre ellos, el grupo metilo y el grupo etilo son ejemplos preferidos. El símbolo "m" en el sustituyente - (CH2 ) mNR13R19 es definido como un número entero de 2 ó 3. R18 es el mismo que R19, o R18 representa un grupo alquilo saturado que se enlaza a R19 para formar un anillo de 3 a 6 miembros junto con el átomo de nitrógeno, o forma el grupo morfolino junto con el átomo de nitrógeno. R19 es definido como el grupo metilo, el grupo etilo, o el grupo propilo. Los ejemplos del sustituyente - (CH2) mNR18R19 incluyen el grupo 2-(N,N-dimetilamino) etilo, el grupo 2- (N, N-dietilamino) etilo, el grupo 2- (N, N-dipropilamino) etilo, el grupo 3-(N,N-dimetilamino) propilo, el grupo 3- (N, -dietilamino) propilo, 2- (N, N-dipropilamino) propilo, El grupo 2-pirrolidin-l-iletilo, el grupo 2-piperidin-l-iletilo, el grupo 2-morfolin-4-iletilo, el grupo 3-pirrolidin-l-ilpropilo, el grupo 3-piperidin-l-ilpropilo, el grupo 3-morfolin-4-ilpropilo y similares. R20 en el grupo -C (R20) 20C (0) A3R21 son definidos como el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el grupo etilo, o el grupo propilo. R21 es definido como un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo fenilo. Los ejemplos del grupo alquilo inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono incluye el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo t-butilo, y similares, y los ejemplos del grupo alquilo cíclico saturado que tienen de 3 a 6 átomos de carbono incluyendo el grupo ciclopropilo, el grupo ciclobutilo, el grupo ciclopentilo, y el grupo ciclohexilo. A3 se define como un enlace sencillo o el átomo de oxígeno. Los ejemplos del grupo -C (R20) 20C (O) A R21 incluyen el grupo acetoximetilo, el grupo propioniloximetilo, el grupo butiriloximetilo, el grupo (2-metilpropionil) oximetilo, el grupo (2, 2-dimetilpropionil) oximetilo, el grupo ciclopropioniloximetilo, el grupo ciclopentanoiloximetilo, el grupo ciclohexanoiloximetilo, el grupo fenilcarboximetilo, el grupo 1-acetoxi-l-metiletilo, el grupo 1-metil-l- (2-metilpropioniloxi) etilo, el grupo 1- ciclopentanoiloxi-l-metiletilo, el grupo 1- ciclohexanoiloxi-l-metiletilo, el grupo metoxicarboniloximetilo, el grupo etoxicarboniloximetilo, el grupo isopropiloxicarboniloximetilo, el grupo t-butiloxicarboniloximetilo, el grupo ciclopropiloxicarboniloximetilo, el grupo ciclopentiloxicarboniloximetilo, el grupo ciclohexiloxicarboniloximetilo, el grupo feniloxicarboniloximetilo, el grupo 1-metoxicarboniloxi-l-metiletilo, el grupo 1-etoxicarboniloxi-l-metiletilo, el grupo 1 - isopropi loxicarboni1oxi- 1-metí 1etilo, El grupo 1-t-butiloxicarboniloxi-l-metiletilo, El grupo 1-ciclopropiloxicarboniloxi-l-metiletilo, El grupo 1-ciclopentiloxicarboniloxi-l-metiletilo, El grupo 1-ciclohexiloxicarboniloxi-l-metiletilo, El grupo 1-metil-l-feniloxicarboniloxietilo y similares. De acuerdo a las modalidades preferidas de la presente invención, los compuestos representados por la fórmula (I) o sales de las mismas satisfacen todas las siguientes condiciones: n representa un número entero de 1 a 3; R representa el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo 2-etilbutilo, el grupo ciclohexilo, el grupo ciclopentilmetilo, el grupo ciclohexilmetilo, el grupo 2-ciclopentiletilo, el grupo 2-ciclohexiletilo, o el grupo Rb; Q en el grupo Rb representa el grupo fenilo, el grupo tienilo, el grupo furilo, el grupo piridilo, el grupo oxazolilo, el grupo naftilo, o el grupo indolilo; A1 representa un enlace sencillo o representa metileno, metil-metileno, o etileno; A2 representa un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, -N(metil)- o N(etil)- (en donde, cuando A2 representa el átomo de oxigeno, el átomo de azufre, -N(metil)-; o -N(etil)-; A1 representa etileno) ; solo o con untamente de R2 y R3 independientemente representan el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el átomo de flúor, el átomo de cloro, el grupo trifluorometilo, el grupo metoxi, el grupo dimetilamino, el grupo acetilamino, o el grupo metansulfonilamino (en donde, cuando Q representa el grupo fenilo, A1 representa un enlace sencillo o un metileno sustituido, y A2 representa un enlace sencillo, uno de R2 y R3 representan el otro sustituyente que el átomo de hidrógeno) ; .Z representa el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor, el átomo de cloro, el grupo amino, o el grupo metoxi; el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de sustituyentes biciclicos Arl, Arll, ArlII, ArlV, ArV, y ArVI condensados, que se enlazan en cualquiera de las posiciones de a, b y d; el sustituyente X1 en el grupo Arl es un grupo sustituyente en la posición 5, 6 ó 7 sobre el grupo Arl, y representa el átomo de hidrógeno, el grupo hidroxilo, el grupo metoxi, el grupo 2-hidroxietiloxi , el grupo carboximeti loxi , el grupo 2-carboxietiloxi , el grupo N, N-dimetilcarbamoilmetiloxi, el grupo amino, el grupo metilamino, el grupo dimetilamino, el grupo 2-hidroximetilamino, el grupo carbamoilamino, el grupo acetilamino, el grupo 2-hidroxiacetilamino, el grupo 2-aminoacetilamino, el grupo furan-2-carboxiamino, el grupo metansulfonil-amino, el grupo N, -dimetilsulfamoilamino, el grupo metansulfonilo, el grupo sulfamoilo, el grupo N-metilsulfamoilo, el grupo N, N-dimetilsulfamoilo, el grupo carboxilo; W en el grupo Arll representa el átomo de oxigeno, el átomo de azufre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo, N- ( 2-hidroxietilo) , N-carboximetilo o N-(2-carboxietilo; el sustituyente X2 representa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, o el grupo carboxilo; el sustituyente X3 representa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el grupo acetilo, o el grupo hidroximetilo; el sustituyente X4 en el grupo ArlII representa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el grupo metoxi, el grupo amino, el grupo metilamino, o el grupo dimetilamino; en el grupo ArlV, el sustituyente X5 representa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, y X6 representa el átomo de oxigeno, el átomo de azufre, NH, o grupo N-metilo; el sustituyente X7 en el grupo ArV representa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo; y el grupo Y representa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo o el grupo etilo. De acuerdo a otras modalidades preferidas de la presente invención, los compuestos representados por la fórmula (I) o las sales de las mismas satisfacen todas las siguientes condiciones: n representa un número entero de 1 a 3; R representa el grupo butilo; el grupo isobutilo, el grupo 2-etilbutilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo cicloheptilo , el grupo ciclopentilmetilo, el grupo ciclohexilmetilo, el grupo 2-ciclopentiletilo, el grupo 2-ciclohexiletilo, o el grupo Rb; Q en el grupo Rb representa el grupo fenilo, el grupo tienilo, el grupo furilo, el grupo piridilo, el grupo oxazolilo, el grupo naftilo, el grupo indolilo, o el grupo indanilo; A1 representa un enlace sencillo o metileno, metil-metileno, o etileno; A2 representa un enlace sencillo, el átomo de oxigeno, el átomo de azufre, N(metil)- o -N(etil)- (en donde A2 representa el átomo de oxigeno, el átomo de azufre, -N (metil ) -; o -N(etil)-, A1 representa etilo) ; solos o ambos de R2 y R3 independientemente representan el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el átomo de flúor, el átomo de cloro, el grupo tri fluorometilo, el grupo metoxi, el grupo dimetilamino, el grupo acetilamino, o el grupo metansulfonilamino (en donde, cuando Q representa el grupo fenilo, A1 representa un enlace sencillo o metileno no sustituido, y A2 representa un enlace sencillo, uno de R2 y R3 representan el otro sustituyente que el átomo de hidrógeno) Z representa el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor, el átomo de cloro, el grupo amino, o el grupo metoxi; el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de sustituyentes biciclicos condensados de ArVII, ArVIII, ArIX, ArX, ArXI y ArXII, que enlazan a la posición de uno de los anillos; M en los grupo ArVII y ArVIII representa el átomo de azufre o NX8; el sustituyente X8 representa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo 2-hidroxietilo, o el grupo carboximetilo; uno o todos los sustituyentes de X10, X11, y X12 independientemente representan el átomo de hidrógeno o el grupo metilo; el sustituyente X7 en el grupo ArXIa representa el átomo de hidrógeno; y el grupo Y representa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo o el grupo etilo. De acuerdo a las más preferidas modalidades de la presente invención, los compuestos representados por la fórmula (I) o las sales de las mismas satisfacen todas las condiciones siguientes: n representa un número entero de 2; R representa el grupo butilo; el grupo isobutilo, el grupo 2-etilbutilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclopentilmetilo, el grupo ciclohexilmeti lo, o el grupo Rb; Q en el grupo Rb representa el grupo fenilo; A1 representa un enlace sencillo, o metileno, metilmetileno, o etileno; A2 representa un enlace sencillo, el átomo de oxigeno, el átomo de azufre, -N(metil)-, o -N(etil)- (en donde, cuando A2 representa el átomo de oxigeno, átomo de azufre, -N(metil)-, . 0 -N(etil)-, A1 representa etileno), solos o ambos de R2 y R3 independientemente representan el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el átomo de flúor, el átomo de cloro, el grupo trifluorometilo, el grupo metoxi, o el grupo dimetilamino (en donde, cuando A1 representa un enlace sencillo o metileno sustituido, y A2 representa un ^enlace sencillo, uno de R2 y R3 representa el otro sustituyente que el átomo de hidrógeno) ; Z representa el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor o el grupo araino; el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de los sustituyentes biciclicos condensados Arl, Arll, ArlII, ArlV, ArV, y ArVI, que se enlazan a la posición de a ó d en los anillos; el sustituyente X1 en el grupo Arl es un grupo sustituyente en la posición 6 sobre el grupo Arl y representa el átomo de hidrógeno, el grupo hidroxilo, el grupo metoxi, el grupo 2- hidroxietiloxi, el grupo amino, el grupo metilamino, el grupo dimetilamino, o el grupo 2-hidroxietilamino; en el grupo Arll representa el átomo de oxigeno, átomo de azufre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo, o N- (2-hidroxietilo) ; solos o ambos de los sustituyentes X2 y sustituyentes X3 independientemente representan el átomo de hidrógeno o grupo metilo; el sustituyente X4 en el grupo ArlII representa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el grupo metoxi, o el grupo amino; en el grupo ArlV, el sustituyente X5 representa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, y Xs representa el átomo de oxigeno o el átomo de azufre; el sustituyente X7 en el grupo ArV representa el átomo de hidrógeno; y el grupo Y representa el átomo de hidrógeno. Además, de acuerdo a otras clases de modalidades particularmente preferidas de la presente invención, los compuestos representados por la fórmula (I) o las sales de los mismos, satisfacen todas las siguientes condiciones: n representa un número entero de 2; R representa el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo 2-etilbutilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo cicloheptilo, el grupo ciclopentilmetilo, el grupo ciclohexilmetilo, el grupo indan-2-ilo o el grupo Rb; Q en el grupo Rb representa el grupo fenilo, A1 representa un enlace sencillo o metileno, metilmetileno o etileno; A2 representa un enlace sencillo, el átomo de azufre, -N(metil)- o -N(etil)- (en donde, cuando A2 representa el átomo de oxigeno, el átomo de azufre, -N(metil)- o -N(etil)-, A1 representa etileno) ; solos o ambos de R2 y R3 independientemente representan el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el átomo de flúor, el átomo de cloro, el grupo trifluorometilo, el grupo metoxi, o el grupo dimetilamino, (en donde, cuando A1 representa un enlace sencillo o metileno sustituido, y A2 representa un enlace sencillo, uno de R2 y R3 representa otro sustituyente que el átomo de hidrógeno) ; Z representa el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor, o el grupo amino; el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de sustituyentes bicíclicos condensados de ArVII, ArIX, ArX, ArXI y ArXII, en donde los enlaces en la posición de uno de los anillos; M en el grupo ArVII ^representa el átomo de azufre, NH, N-metilo, N-etilo, N- propilo, o N- ( 2-hidroxietilo } ; el sustituyente X8 representa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, o el grupo 2-hidroxietilo; los sustituyentes X7, X10, X11 y X12 representan el átomo de hidrógeno; y el grupo Y representa el átomo de hidrógeno. De acuerdo a las modalidades particularmente preferidas de la presente invención, todas de las siguientes condiciones son satisfechas en la fórmula (I) : n representa un número entero de 2; R representa el grupo butilo; el grupo isobutilo; el grupo 2-etilbutilo, grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo ciclopentilmetilo, el grupo ciclohexilmetilo, el grupo indan-2-ilo, o el grupo Rb; Q en el grupo Rb representa el grupo fenilo; A1 representa un enlace sencillo, o representa metileno, metilmetileno, o etileno; A2 representa un enlace sencillo, el átomo de oxígeno, el átomo de azufre, -N(metil)-, o -N(etil)- (en donde, cuando A2 representa el átomo de oxigeno, el átomo de azufre, -N(metil)-, o -N(etil)-, A1 representa etileno); solos o ambos de R2 y R3 independientemente representan el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el átomo de flúor, el átomo de cloro, el grupo trifluorometilo, el grupo metoxi, o el grupo dimetilamino (en donde, cuando A1 representa un enlace sencillo o metileno no sustituido, y A2 representa un enlace sencillo, uno de R2 y R3 representa otro sustituyente que el átomo de hidrógeno) ; Z representa el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor o el grupo amino; el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de los sustituyentes bicíclicos condensados de Arl, Arll, ArlII, ArlV, ArV, ArVI, ArVII, ArIX, ArX, ArXI, y ArXII, cuyos enlaces en la posición de a ó.d en los anillos; el sustituyente X1 en el grupo Arl es un grupo sustituyente en la posición 6 sobre el grupo Arl, y representa el átomo de hidrógeno, el grupo hidroxilo, el grupo metoxi, el grupo 2-hidroximetiloxi , el grupo amino, el grupo metilamino, el grupo dimetilamino, o el grupo 2-hidroximetilamino; en el grupo Arll representa el átomo de oxígeno, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo, o N-(2-hidroxietilo) ; solos o ambos del sustituyente X2 y el sustituyente X3 independientemente representan el átomo de hidrógeno o grupo metilo; el sustituyente X4 en el grupo ArlII representa el átomo de hidrógeno; el grupo metilo, el grupo metoxi, o el grupo amino; en el grupo ArIVa, el sustituyente X5 representa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, y X6 representa el átomo de oxigeno o el átomo de azufre; el sustituyente X7 en los grupos ArV y ArXI representan el átomo de hidrógeno; M en el grupo ArVII representa el átomo de azufre, NH, N-metilo, N-etilo, N-propilo, o N- (2-hidroxietilo) ; el sustituyente X8 representa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo 2-hidroxietilo; los sustituyentes X10, X11 y X12 representan el átomo de hidrógeno; y el grupo Y representa el átomo de hidrógeno. Además, los compuestos específicos preferidos particularmente de la presente invención o las sales de las mismas satisfacen todas las siguientes condiciones en la fórmula (I) : n representa un número entero de 2; R representa el grupo butilo, el grupo isobutilo; el grupo 2-etilbutilo; el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo ciclopentilmetilo, grupo ciclohexilmetilo, el grupo 2-metilfenilo, el grupo 4-metilfenilo, el grupo 2-fluorofenilo, el grupo 3-fluorofenilo, el grupo 4-fluorofenilo, el grupo 2-clorofenilo, el grupo 3-clorofenilo, el grupo -clorofenilo, el grupo 1-feniletilo, el grupo 1- ( 2-fluorofenil ) etilo, el grupo l-(3-fluorofenil ) etilo, el grupo 1- ( 4-fluorofenil ) etilo, el grupo 1- (2-clorofenil) etilo, el grupo l-(3-clorofenil) etilo, el grupo 1- (4-clorofenil ) etilo, el grupo 2-metilfenilmetilo, el grupo 3-metilfenilmetilo, el grupo 4-metilfenilmetilo, el grupo 2, 3-dimetilfenilmetilo, el grupo 3, 5-dimetilfenilmetilo, el grupo 2-fluorofenilmetilo, el grupo 3-fluorofenilmetilo, el grupo 4-fluorofenilmetilo, grupo 2-clorofenilmetilo, el grupo 3-clorofenilmetilo, el grupo 4-clorofenilmetilo, el grupo 2, 3-difluorofenilmetilo, el grupo 2 , 4-difluorofenilmetilo, el grupo 2,5-difluorofenilmetilo, el grupo 3, 4-difluorofenilmetilo, el grupo 2 , 3-diclorofenilmetilo, el grupo 2,4-diclorofenilmetilo, el grupo 2 , 5-diclorofenilmetilo, el grupo 2 , 6-diclorofenilmetilo, el grupo 3,4-diclorofenilmetilo, el grupo 3, 5-diclorofenilmetilo, el grupo 3, 6-diclorofenilmetilo, el grupo 2- (trifluorometil) fenilmetilo, el grupo 3- (trifluorometil ) fenilmetilo, el grupo 4-(trifluorometil) fenilmetilo, el grupo 2- (2-metilfenil) etilo, el grupo 2- (3-metilfenil) etilo, el grupo 2- ( -metilfenil ) etilo, el grupo 2- (2-metoxifenil ) etilo, el grupo 2- (3-metoxifenil) etilo, el grupo 2- (4-metoxifenil ) etilo, el grupo 2- (2-fluorofenil) etilo, el grupo 2- ( 3-fluorofenil ) etilo, el grupo 2- (4- fluorofenil ) etilo, el grupo 2- (2-clorofenil) etilo, el grupo 2- ( 3-clorofenil) etilo, el grupo 2- ( 4-clorofenil ) etilo, el grupo 2-[2- (trifluorometil ) feniljetilo, el grupo 2-[3- (trifluorometil) feniljetilo, el grupo 2-[4- (trifluorometil) feniljetilo, el grupo 2-[4-(N,N-dimetilamino) feniljetilo, el grupo 2-feniloxietilo, el grupo 2- ( 2-clorofeniloxi ) etilo, el grupo 2- (3-clorofeni loxi ) etilo, el grupo 2- ( 4-clorofeniloxi ) etilo, el grupo 2- ( feniltio) etilo, el grupo 2- (N-fenil-N-metilamino) etilo o el grupo 2- (N-etil-N-fenilamino) etilo; Z representa el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor o el grupo amino; el sustituyente Ar representa el grupo naftalen-2-ilo, el grupo 6-hidroxinaftalen-2-ilo, el grupo 6-metoxinaftalen-2-ilo, el grupo 6- (2-hidroxietiloxi ) naftalen-2-ilo, el grupo 6-aminonaftalen-2-ilo, el grupo 6- (N-metilamino) naftalen-2-ilo, el grupo 6-(N, N-dimetilamino) naftalen-2-i lo, el grupo 6-(2-hidroxietilamino) naftalen-2-ilo, el grupo benzo[b]furan-5-ilo, el grupo 2-metilbenzo[bjfuran-5-ilo, el grupo 3-metilbenzo[b]furan-5-ilo, el grupo 2 , 3-dimetilbenzo[b]furan-5-ilo, el grupo benzo[bjtiofen-5-ilo, el grupo 2-metilbenzo[bjtiofen-5-ilo, el grupo 3-metilbenzo[b]tiofen-5-ilo, el grupo 2, 3-dimetilbenzo[b]tiofen-5-ilo, el grupo 1H-indol-5-ilo, el grupo 2-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 3-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2 , 3-dimetil-lH-indol-5-ilo, grupo l-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1, 2-dimetil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1, 3-dimetil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1 , 2, 3-trimetil-lH-indol-5-ilo, el grupo l-etil-lH-indol-5-ilo, grupo l-etil-2-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1-etil-3-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1-etil -2 , 3-dimetil-lH-indol-5-ilo, el grupo l-propil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2-metil-l-propil-lH-indol-5-ilo, el grupo 3-metil-l-propil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2 , 3-dimetil-l-propil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1- ( 2-hidroxietil ) -lH-indol-5-ilo, el grupo 1- ( 2-hidroxietil ) -2-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo l-(2-hidroxietil ) -3-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 2 , 3-dimetil- 1- (2-hidroxetil) -lH-indol-5-ilo, el grupo benzotiazol-6-ilo, 2-metilbenzotiazol-6-ilo, el grupo 2-metoxibenzotriazol-6-ilo, el grupo 2-aminobenzotiazol—6-ilo, el grupo 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzotiazol-6-ilo, el grupo 2-oxo-3-metil-2 , 3-dihidrobenzotiazol-6-ilo, el grupo 2-tioxo-2, 3-dihidrobenzotiazol-6-ilo, el grupo 2-tioxo-3-metil-2, 3-dihidrobenzotiazol-6-ilo, el grupo quinolin-3-ilo, el grupo quinolin-6-ilo, o el grupo 2-oxo-l,2-dihidroquinolin-6-ilo y el grupo Y representa el átomo de hidrógeno. Además, otros compuestos específicos preferidos particulares de la presente invención o sales de las mismas satisfacen todas las condiciones siguientes en la fórmula (I) : n representa un número entero de 2; R representa el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo 2-etilbutilo, grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo cicloheptilo, el grupo ciclopentilmetilo, el grupo ciclohexilmetilo, el grupo indan-2-ilo, el grupo 2-metilfenilo, el grupo 4-metil fenilo, el grupo 2-fluorofenilo, el grupo 3-fluorofenilo, el grupo 4-fluorofenilo, el grupo 2-clorofenilo, el grupo 3-clorofenilo, el grupo 4-clorofenilo, el grupo 1-feniletilo, el grupo 1- (2-fluorofenil ) etilo, el grupo l-(3-fluorofenil ) etilo, el grupo 1- ( -fluorofenil ) etilo, el grupo 1- (2-clorofenil) etilo, 1- ( 3-clorofenil ) etilo, grupo 1- ( 4-clorofenil) etilo, el grupo 2-metilfenilmetilo, el grupo 3-metilfenilmetilo, el grupo 4-metilfenilmetilo, el grupo 2 , 3-dimetilfenilmetilo, el grupo 3,5-dimet i 1 feni lmetilo, el grupo 2-fluorofenilmetilo, el grupo 3- fluorofenilmetilo, el grupo 4-fluorofenilmetilo, el grupo 2-clorofenilmetilo, el grupo 3-clorofenilmetilo, el grupo 4-clorofenilmetilo, el grupo 2, 3-difluorofenilmetilo, el grupo 2 , 4-difluorofenilmetilo, el grupo 2,5-difluorofenilmetilo, el grupo 3, 4-difluorofenilmetilo, el grupo 2 , 3-diclorofenilmetilo, el grupo 2,4-diclorofenilmetilo, el grupo 2 , 5-diclorofenilmetilo, el grupo 2 , 6-diclorofenilmetilo, el grupo 3,4-diclorofenilmetilo, el grupo 3, 5-diclorofenilmetilo, el grupo 3 , 6-dicloro enilmetilo, el grupo 2- (trifluorometil ) fenilmetilo, el grupo 3- (trifluorometil ) fenilmetilo, el grupo 4- ( tri fluorometil ) fenilmetilo, el grupo 2- (2-metilfenil) etilo, el grupo 2- ( 3-metil fenil ) etilo, el grupo 2- (4-metilfenil) etilo, el grupo 2- (2-metoxifenil ) etilo, el grupo 2- ( 3-metoxifenil ) etilo, el grupo 2- (4-metoxifenil ) etilo, el grupo 2- (2-fluorofenil) etilo, el grupo 2- ( 3-fluorofenil ) etilo, el grupo 2-(4-fluorofenil ) etilo, el grupo 2- (2-clorofenil ) etilo, el grupo 2- ( 3-clorofenil ) etilo, el grupo 2- ( 4-clorofenil ) etilo, el grupo 2-[2- (trifluorometil ) fenil]etilo, el grupo 2-[3- (trifluorometil) fenil]etilo, el grupo 2-[4- (trifluorometil) fenil]etilo, el grupo 2-[4-(N,N-dimetilamino) feniljetilo, el grupo 2-feniloxietilo, el grupo 2- ( 2-clorofeniloxi ) etilo, el grupo 2-(3-clorofeniloxi ) etilo, el grupo 2- ( -clorofeniloxi ) etilo, el grupo 2- ( feniltio) etilo, el grupo 2- (N-fenil-N-metilamino) etilo o el grupo 2- (N-etil-N-fenilamino) etilo; Z representa el átomo de hidrógeno, átomo de flúor o grupo amino; el sustituyente Ar representa el grupo benzo[d]isotiazol-5-ilo, el grupo lH-indazol-5-ilo, el grupo l-metil-lH-indazol-5-ilo, el grupo l-etil-lH-indazol-5-ilo, el grupo l-propil-lH-indazol-5-ilo, el grupo l-(2-hidroxietil ) -lH-indazol-5-ilo, el grupo imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo, el grupo lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, el grupo l-metil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, el grupo 1- etil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, el grupo 1-propil-lH- pirrolo]2 , 3-b]piridin-5-ilo, el grupo 1- ( 2-hidroxietil ) -1H- pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, el grupo isoquinolin-6-ilo, o el grupo 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-ilo; y el grupo Y representa el átomo de hidrógeno. Además, los compuestos específicos preferidos de la presente invención representan o las sales de las mismas satisfacen todas de las siguientes condiciones en la fórmula (I) : n representa un número entero de 2; R ^representa el grupo butilo, el grupo isobutilo, el grupo 2- etilbutilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo cicloheptilo, el grupo ciclopentilmetilo, el grupo ciclohexilmetilo, el grupo indan-2-ilo, el grupo 1- feniletilo, el grupo 1- ( 4-fluorofenil ) etilo, el grupo l-(4- clorofenil) etilo, el grupo 4-metilfenilmetilo, el grupo 2- fluorofenilmetilo, el grupo 3-fluorofenilmetilo, el grupo 4-fluorofenilmetilo, el grupo 2-clorofenilmetilo, el grupo 3-clorofenilmetilo, el grupo 4-clorofenilmetilo, el grupo 4- (trifluorometil ) fenilmetilo, el grupo 2- (2-metilfenil) etilo, el grupo 2- (4-metilfenil) etilo, el grupo 2- (2-metoxifenil ) etilo, el grupo 2- (2-fluorofenil) etilo, el grupo 2- (3-fluorofenil) etilo, el grupo 2- (4-fluorofenil) etilo, el grupo 2- (2-clorofenil) etilo, el grupo 2- (3-clorofenil) etilo, el grupo 2- ( 4-clorofenil ) etilo, el grupo 2-[2- (trifluorometil) fenil]etilo, el grupo 2-[4-(N,N- dimeti lamino) fenil]etilo, el grupo 2-feniloxietilo, 2- (2- clorof eniloxi ) etilo, el grupo 2- ( 4-clorofeniloxi ) etilo, o el grupo 2- (N-fenil-N-metilamino) etilo; Z representa el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor o el grupo amino; el sustituyente Ar representa el grupo naftalen-2-ilo, el grupo 6-hidroxinaftalen-2-ilo, el grupo 6-metoxinaftalen-2- ilo, grupo 6-metoxinaftalen-2-ilo, el grupo 6- aminonaftalen-2-ilo, el grupo 6- ( -metilamino) naftalen-2- ilo, el grupo 6- (N, -dimetilamino) naftalen-2-ilo, el grupo ^benzotbJfuran-5-ilo, el grupo benzo[b]tiofen-5-ilo, el grupo lH-indol-5-ilo, el grupo l-metil-lH-indol-5-ilo, el grupo 1-etil-lH-indol-5-ilo, el grupo benzotiazoi-6-ilo, el grupo 2-aminobenzotiazol-6-ilo, el grupo quinolin-3-ilo, el grupo quinolin-6-ilo, el grupo 2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-6-ilo, el grupo benzo[d]isotiazol-5-ilo, el grupo lH-indazol-5-ilo, el grupo l-metil-lH-indazol-5-ilo, el grupo 1-etil-lH-indazol-5-ilo, el grupo imidazo[l , 2-a]piridin-6-ilo, el grupo lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, grupo 1-metil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-5-ilo, el grupo l-etil-lH-pirrolo[2 , 3-' b]piridin-5-ilo, el grupo isoquinolin-6-ilo, o el grupo 1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-ilo; y el grupo Y representa el átomo de hidrógeno. Los compuestos (I) de la presente invención pueden tener uno o más carbonos asimétricos dependiendo de tipos de sustituyentes . Por ejemplo, donde el grupo R contiene uno o más carbonos asimétricos, existen dos equipos de isómeros ópticos cuando el número de carbonos asimétricos es uno, y cuando el número de carbonos asimétricos es dos, existen cuatro tipos de isómeros ópticos y dos tipos de diastereoisómeros . Los estereoisómeros puros que incluyen isómeros ópticos y diastereoisómeros, cualesquiera mezclas, racematos y similares de los diastereoisómeros, caen todos dentro del alcance de la presente invención. Además, los compuestos _(I) de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos basados en la estructura del anillo cicloalquilo, y cualesquiera isómeros geométricos en formas puras y cualesquiera mezclas de isómeros geométricos también caen dentro del alcance de la presente invención. Mezclas tales como racematos pueden algunas veces ser preferidas desde un punto de vista de facilidad de fabricación . Los ejemplos específicos de los compuestos (I) de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftal en-2- il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2- il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2 il) feniljpropiónico; 3-{4 -[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- ( 6-hidroxinaftalen-2-il) fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenil)etiloxi]-3-( 6-hidroxinaftalen 2-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( -hidroxinaftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 7-hidroxinaftalen-2 il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (5-hidroxinaftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 5-hidroxina ftalen-2 il) feniljpropiónico; 3-[3- ( 6-aminonaftalen-2- i 1 ) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- ( 6-aminonaftalen-2 -il ) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico ; 3-[3- (7-aminonaftalen-2-il) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (7-aminonaftalen-2-il) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico ; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N-metilamino) naftalen-2-iljfenilj-propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N-meti lamino) naftalen 2-il]feniljpropiónico; 3-{4-ciclopen ilmetiloxi-3-[6- (N, N-dimetilamino) naftalen-2-il ) fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N,N dime ilamino ) naftalen-2-il]fe il }propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-sulfamoilaminonaftalen-2-11 ) fenilj-propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-sulfamoilaminonaftalen 2-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-metansulfonilnaftalen-2-11 ) fenilj-propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-metansulfonilnaftalen 2-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmet iloxi-3- ( 6-sulfamoilnaftalen-2-11) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-sulfamoilnaftalen-2 il) feniljpropiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N-metilsulfamoil) naftalen-2-il]fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N-metilsulfamoil ) naftalen-2- i l]feniljpropiónico ; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N, N-dimetilsulfamoil ) naftalen-2-il]-fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N, N- dime ilsul amoil ) naftalen-2-il]fenil}-propiónico; ácido 3-[3- ( 6-carboxinaftalen-2-il ) -4-ciclohexilmetiloxifeniljpropiónico; 3-[4- (2-fluorofenilmetiloxi ) -3- (naftalen-2-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4- (2-fluorofenilmetiloxi ) -3- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[4- (3-fluorofenilmetiloxi) -3- (naftalen-2-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4- ( 3-fluorofenilmetiloxi ) -3- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[4- (4-fluorofenilmetiloxi) -3- (naftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( -fluorofenilmetiloxi ) -3- (naftalen-2-il) fenillpropiónico; 3-[4-butiloxi-3- (naftalen-2-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-butiloxi-3- (naftalen-2-il ) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2-il) fenil]propiónico; 3-[4-isopropiloxi-3- (naftalen-2-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-isopropiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropiónico ; 3-[4-ciclopentiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( naftalen-2-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropiónico; 3-[4- (2-ciclopentiletiloxi) -3- (naftalen-2-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4- (2-ciclopentiletiloxi) -3- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[4-(2-ciclohexiletiloxi)-3-(naftalen-2-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 2-ciclohexiletiloxi ) -3- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[3- (naftalen-2-il.) -4- (2-feniletiloxi) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (naftalen-2-il) -4- (2-feniletiloxi ) feniljpropiónico ; 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- (naftalen-2-11 ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxiJ-3- (naftalen-2- 11) fenil}propiónico; 3-{4-[2- (3-fluorofenil) etiloxiJ-3- (naftalen-2-11 ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (3-fluorofenil) etiloxiJ-3- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-{4-[2- (4-fluorofenil) etiloxi]-3- (naftalen-2- il) fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (4-fluorofenil) etiloxi]-3- (naftalen-2-il) fenil}propiónico; ácido 3-{4-[ ( furan-2-il ) metiloxi]-3- (naftalen-2-il) fenil}propiónico; 3-{3- (naftalen-2-il ) -4-[ (piridin-3-il ) metiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{3-(naftalen-2-il)-4-[(piridin-3-il ) metiloxijfeni 1 }propiónico ; 3-{4-[2- (5-etilpiridin-2-il) etiloxi]-3- (naftalen-2-il ) fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (5-etilpiridin-2-il) etiloxi]-3- (naftalen-2-il) fenil}propiónico; 3-{4-[2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etiloxi]-3- (naftalen-2-il ) fenilj-propionato de metilo; ácido 3- { -[2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il )etiloxi]-3- (naftalen-2-il) fenil}propiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropionato de etilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-2-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclohexilmetilo i-3- ( 6-metoxinaftalen-2-il) fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-metoxinaftalen-2- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-l-il ) fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-l-il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-ciclohexilmetiloxi-3-[6- (2-hidroxietiloxi ) naftalen-2-il]feniljpropiónico; ácido 3-[3- ( 6-carboximetiloxinaftalen-2-il ) -4-ciclohe ilmetilo ifeniljpropiónico; 3-{4-ciclohexilmetiloxi-3-[6- (N, N-dimetilcarbamoilmetiloxi )naftalen-2-il]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclohexilmetiloxi-3-[6- (N, N-dimetilcarbamoilmetiloxi ) naftalen-2-i l]-feniljpropiónico ; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (2-hidroxietilamino) naftalen-2-il]fenil}-propiónico; 3-[3- ( 6-acetilaminonaftalen-2-il ) -4-ciclopentilmetiloxifenil]-propionato de metilo; ácido 3-[3- ( 6-acetilaminonaftalen-2-il ) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico ; ácido 3-{3-[6- (2-aminoacetilamino) naftalen-2-il]-4-ciclopentilmetiloxifenilj-propiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (2-hidroxiacetilamino) naftalen-2-il]fenilj-propiónico; 3- (4-ciclopentilmetiloxi-3-{6-[ ( furan-2- carbonil ) aminojnaftalen-2-il}-fenil ) propionato de metilo; ácido 3- ( -ciclopen ilmetiloxi-3-{ 6-[ ( furan-2-carbonil ) aminojnaftalen-2-il} fenil) -propiónico; 3-[3- ( 6-carbamoilaminonaftalen-2-il]-4-ciclopentilmetiloxifenil]-propionato de metilo; ácido 3-[3- ( 6-carbamoilaminonaftalen-2-il ) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-metansulfonilaminonaftalen-2-il ) -fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (6-netansulfonilaminonaftalen-2- l ) feniljpropiónico; 3—{ 4-c i clopentilmetiloxi-3-[6- (N, N-dimetilsulfamoilamino) naftalen-2-il]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N, N-dimeti lsulfamoilamino) naftalen-2-il]-fenil}propiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[7- ( 2-hidroxiacet i lamino) naftalen-2-il]feni l}-propiónico; 3- (4-ciclopentilmetiloxi-3-{7-[ (furan-2-carbonil) aminojnaftalen-2-il}-fenil) propionato de metilo; ácido 3- ( 4-ciclopentilmetiloxi-3-{7-[ ( furan-2-carbonil) amino]naftalen-2-il}fenil) -propiónico; 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5- (naftalen-2-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5- (naftalen-2- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (na talen-2-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- (naftalen-2-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; ácido 4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-2-il) feni lacético; 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljbutirato de metilo; ácido 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2-il) feniljbutí rico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4 -ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4 -ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico ; 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxiJ-3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- (lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-S-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[ -ciclohexiloxi-3- ( 1-met il-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 3-metil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 3-metil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-4-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-4-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-4-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-4-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-4-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-4-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-4-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-4-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohe iloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4 - i 1 ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-6-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (lH-indol-6-il) feniljpropiónico; 3-[4-butiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido [ 4-butiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[3-(lH-indol-5-il) -4- (1-feniletiloxi) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (1-feniletiloxi) feniljpropiónico; 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (2-metilfenilmetiloxi ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (2 metilfenilmetiloxi ) feniljpropiónico; 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (3-metilfenilmetiloxi ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (3 metilfenilmetiloxi ) feniljpropiónico; 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (4-metilfenilmetiloxi) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (4 metilfenilmetiloxi ) feniljpropiónico; 3-{4-[ (bifenil-2-il)metiloxi]-3- (lH-indol-5-il ) fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-[(bifenil-2-il)metiloxij-3- (lH-indol-5 il ) feniljpropiónico; 3-[4- (2-fluorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4 - (2-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[4- (3-fluorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (3-fluorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[4- ( 4 -fluorofenilmetiloxi) -3- ( 1H-indo1-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 4-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3 -[4- ( 2 -clorofenilmetiloxi ) -3- ( 1H- indo1-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 2-clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- ( 3-clorofenilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 3-clorofenilmetiloxi ) -3- ( 1 H- indo 1-5-il ) feniljpropiónico; 3-[4- ( 4-clorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 4-clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (2-bromofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2-bromo enilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (2, 4-difluorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2, 4-dif luorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (3, 4-difluorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (3, -difluorofenilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[4 - (2, 3-diclorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-(2, 3-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[4- (2, -diclorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-(2, 4-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (2, 6-diclorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-(2, 6-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (3, -diclorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5-il ) -feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 3, -diclorofenilmetiloxi ) -3- ( 1H- indo1-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (4-bromo-2-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (4-bromo-2-fluorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[-2- (trifluorometil) fenilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2-(trifluorometil ) fenilmetiloxijfenil] propiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4 -[4- (trifluorometil ) fenilmetiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[4- ( tri fluorometil ) fenilmetiloxi]feni 1}propiónico; ácido 3-[4-isopropiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[4- ( 3 , 5-dimetilfenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 3, 5-dimetilfenilmetiloxi ) -3- ( 1H- indo1-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (biciclo[2, 2, l]hept-2-ilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (biciclo[2, 2, lJhept-2-ilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-{4-[(bifenil-4-il)metiloxi]-3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[ (bifenil-4-il ) metiloxi]-3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico 3-[4- (2 , 3-dimetilbutiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2, 3-dimetilbutiloxi) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (2-etilbutiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo ; ácido 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-cicloheptiloxi-3-( lH-indol-5-il ) fenil]propiónico 3-{4-[4- (butiloxi) fenilmetiloxi]-3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4 -[4- (butiloxi) fenilmetiloxi]-3- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[4- (3, 5-diclorofenilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 3 , 5-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5 il ) feniljpropiónico ; 3- {3- (lH-indol-5-il) -4-[ (naftalen-1-il) metiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3- {3- (lH-indol-5-il) -4-[ ( naftalen-1 il ) met i loxi]feniljpropiónico; 3- {3- (lH-indol-5-il) -4-[ (naftalen-2-il ) metiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[ (naftalen-2 il ) metiloxijfeniljpropiónico; 3-{4-[ (furan-2-il) -metiloxi]-3- (lH-indol-S-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[(furan-2-il)metiloxi]-3-( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-{4-[ (furan-3-il)metiloxi]-3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[(furan-3-il)metiloxi]-3- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[ (tiofen-2- il ) metiloxijfeniljpropionato de metilo; ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[(tiofen-2 il ) metiloxi]fenil }propiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (2- metilfenil) etiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (2 metilfenil ) etiloxi]fenil Jpropiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (3- metilfenil ) etiloxijfeniljpropionato de metilo; _ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (3 metilfenil) etiloxijfenilJpropiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (4- metilfenil) etiloxijfeniljpropionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (4 metilfenil) etiloxijfenil Jpropiónice- ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (2 metoxifenil) etiloxijfenil Jpropiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (4- metoxifenil ) etiloxijfeniljpropionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (4 metoxifenil ) etiloxijfenilJpropiónico; 3-{4-[2- (2-clorofenil) etiloxiJ-3- (lH-indol-5- il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (2-clorofenil) etiloxi]-3- (lH-indol-5- il) feniljpropiónico ; 3-{4-[2- (3-clorofenil) etiloxi]-3- (lH-indol-5- il) fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (3-clorofenil) etiloxi]-3- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3- {4 -[2- (4-clorofenil) etiloxi]-3- (lH-indol-5- il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (4-clorofenil) etiloxi]-3- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4-{2-[2 J trifluorometil) fenil]etiloxi}feniljpropiónico; ácido 3- (4-{2-[4- (N, N-dimeti lamino) feniljetiloxi J-3-[lH indol-5-il]fenil ) propiónico; 3-{4-[2- (naftalen-2-il) etiloxi]-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (naftalen-2-il) etiloxiJ-3- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (lH-indol-S-il ) etiloxijfeniljpropionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (lH-indol-3 il ) etiloxijfenil Jpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (3 fenilpropiloxi ) feniljpropiónico; 3- {3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (fenilo i) etiloxijfeniljpropionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- ( feniloxi ) eti loxijfeniljpropiónico; 3-{4-[2- (2-clorofeniloxi ) etiloxi]-3- ( lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2- ( 2-clorofeniloxi ) etiloxi]-3- ( lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-{4-[2- (4-clorofeniloxi) etiloxi]-3- (lH-indol-5- il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(4-clorofeniloxi)etiloxi]-3-( 1 H- indo 1-5- il) fenil}propiónico; ^3-{3- ( lH-indol-5-il ) -4-[2- (feniltio) etiloxijfenil}propionato de metile- ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- ( feniltio) etiloxijfenil}propión ico; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (N-fenil-N- met i lamino) etiloxijfen i lpropiónico ; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de etilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (lH-indol-5- il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-isopropil-lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-isopropil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[3- (l-butil-lH-indol-5-il) -4- _ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (l-butil-lH-indol-5-il) -4- ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; 3-[3- (l-ciclopentil-lH-indol-5-il) -4- ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- ( l-ciclopentil-lH-indol-5-il ) -4- ciclopentilmeti loxifeniljpropiónico ; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[l- (2-hidroxietil) -1H- indol-5-il]feniljpropiónico; 3-[4- (2-clorofenilmetiloxi) -3- ( l-metil-lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2-clorofenilmetiloxi) -3- ( l-metil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 1-etil- lH-indol-5- i 1 ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclo exiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4 -ciclohexi loxi-3- ( l-etil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[4- (2-clorofenilmetiloxi) -3- ( l-etil-lH-indol-5-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4- (2-clorofenilmetiloxi) -3- ( l-etil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 1 , 3-dimetil- lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (1, 3-dimetil- lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 3-formil-lH-indo1-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 3-formil-lH-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (3-formil-l-metil-lH indol-5-il) feniljpropiónico ; 3-[3- (3-acetil-lH-indol-5-il) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (3-acetil-lH-indol-5-il) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico ; 3-[3- (3-acetil-l-metil-lH-indol-5-il) -4-ciclopentilmetiloxifenilj-propionato de metilo; ácido 3-[3- (3-acetil-l-metil-lH-indol-5-il) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico ; 3-[4 -ciclopentilmet i loxi-3-fluoro-5- ( 1H-indo1-5- il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indol-5- il ) fenil]propiónico; 3 -[3-cloro-4 -ciclopentilmetiloxi-5- ( lH-indol-5- il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5- (lH-indol-5- il) fenil]propiónico ; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) -5-^nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3 -amino- 4 -ciclopentilmetiloxi-5- ( lH-indol-5- il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- (lH-indol-5- il) feni l]propiónico ; 3 -[4 -ciclopentilmet i loxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il ) -5- nitrofenilj-propionato de metilo; 3-[3-amino- 4 -ciclopentilmetiloxi-5- ( l-metil-lH-indol-5- il ) fenilj-propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( 1-metil-lH-indol- 5-il) fenil]propiónico; 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il) fenil]butirato de metilo; ácido -[ -ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5- il) feniljbutirico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2, 3-dimetil-lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2, 3-dimeti 1- lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[4 -ciclopentilmetiloxi -3- (1,2, 3-trimetil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[ -ciclopentilmetiloxi-3- (1,2, 3-trimetil-lH-indol 5-il) feniljpropiónico; 3-[3- (benzo[b]furan-5-il) -4-ciclopentilmetiloxi feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (benzo[b]furan-5-il ) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2, 3-dimetilbenzo[bJfuran-5-il ) fenilj-propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2, 3-dimetilbenzo[b]furan-5 il) feniljpropiónico; 3-[3- (benzo[b]tiofen-5-il) -4-ciclopentilmetiloxi feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (benzo[b]tiofen-5-il ) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; 3-[ -ciclopentilmetiloxi -3- (2-metilbenzotiazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metilbenzotiazol-5 il) feniljpropiónico; 3-[3- (2-aminobenzotiazol-5-il) -4-ciclopentilmetiloxi fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-5-il ) ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de etilo; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) ciclopentilmetilo ifeniljpropiónico; 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4-ciclohexilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) ciclohexilmetiloxifeniljpropiónico; 3-[3- ( 2 -aminobenzotiazol- 6-il ) -4-butiloxifeniljpropionato etilo; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) butiloxifeniljpropiónico; 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4-ciclopentiloxifeniljpropionato de etilo; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) ciclopentiloxifeniljpropiónico; 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4-ciclohexiloxifeniljpropionato de etilo; ácido 3-[3- ( 2-aminobenzotiaol-6-il ) ciclohexiloxifeniljpropiónico; 3-[4 -ciclopentilmetiloxi -3- (2-metilaminobenzotiazol-6-il) fenilj-propionato de etilo; ácido 3-[ -ciclopenti lmeti loxi-3- ( 2-metilaminobenzotiazol 6-il) feniljpropiónico; 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4- ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de etilo; ácido 3-[3- (benzotiazol-6-il ) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; 3- { 4 -ciclopenti lmeti loxi-3-[2- (N, N- dimetilamino) benzotiazol-6-il]-fenil}propionato de etilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[2- (N, N dimetilamino) benzotiazol-6-il]feni 1} -propiónico; ^3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-imino-3-metil-2 , 3- dihidrobenzotiazol-6-il ) -feniljpropionato de etilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-imino-3-metil-2 , 3 dihidrobenzotiazol-6-il ) -feniljpropiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[3-metil-2- (metilimino) -2, 3- dihidro-benzotiazol-6-il]feniljpropionato de etilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[3-metil-2- (metilimino) 2 , 3-dihidrobenzotiazol-6-ilJfeniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metoxibenzotiazol-6 il ) fenil ) propiónico; 3-[ -ciclopenti lmeti lo i-3- (2-metilbenzotiazol-6- il) feniljpropionato de etilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metilbenzotiazol-6 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-tioxo-2 , 3 dihidrobenzotiazol-6-il ) fenil]propiónico ; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzotiazoi-6-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzotiazol-6-il ) fenil]-propionato de metilo; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-oxo-3-metil-2, 3-dihidrobenzotiazol-6-il ) -fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-oxo-3-metil-2, 3-dihidrobenzotiazol-6-il ) fenilj-propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( quinolin-3-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (quinolin-3-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (quinolin-3-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (quinolin-3-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (quinolin-6-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( quinolin-6-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il ) feniljpropiónico; 3-[4-benciloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-benciloxi-3- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[4-benciloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-benciloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[4- (4-t-butilfenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3 -[4- (4-t-butilfenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[3- (naftalen-2-il ) -4-feniloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (naftalen-2-il ) -4-feniloxifeniljpropiónico; ácido 3-[3-benzotiazol-6-il ) -4 ciclohexilo ifenilJpropiónico ; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4 - (3 metilciclopentiloxi) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (2-fluorofeniloxi) -3- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3- {4 -[2- (aceti lamino) fenilmetiloxij-3- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (2 metansulfonilaminofenilmetiloxi ) fenilJpropiónice-ácido 3-{4-[ (2-clorotiofen-5-il) metiloxij-3- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-bencensulfonil) etiloxiJ-3- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 3-hidroximetil-lH-indol 5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (2-carboxi-lH-indol-5-il ) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; ácido 3-[3- ( 3-carboximetil-lH-indol-5-il ) -4 ciclopentilmeti loxifeniljpropiónico; ácido 3-[4- ( -fluorofenilmetiloxi ) -3- ( l-metil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (l-metil-lH-indol-5-il) -4-[4 ( tri fluorometil ) fenilmetiloxijfeniljpropiónico; ácido 3- (4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenilJetiloxi}-3-[l-metil lH-indol-5-il]fenil ) -propiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indol-5-il) -4- (4 fluorofenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indol-5-il) -4-[4 ( trifluorometil ) fenilmetiloxijfeniljpropiónico ; ácido 3- (3-[l-etil-lH-indol-5-il]-4-{2-[4- (N,N dimetilamino) fenil]etiloxi}fenil ) -propiónico; ácido 3-[5- ( l-carboximetil-lH-indol-5-il) -4 ciclopentilmeti loxifeniljpropiónico ; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il) -5 metoxi eniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3-fluoro-5- (lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-il ) -5- fluorofeniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-il ) -5- fluorofeniljpropiónico; _ácido , 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexilo i-5- ( 1H- indo1-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( l-metil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( l-metil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-propil-lH-indol-5- il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-propil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-propil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (benzo[b]tiofen-5-il) -4- ciclopent i loxifenilJpropiónice- ácido 3-[3- (benzo[b]tiofen-5-il ) -4 ciclohexi loxifeniljpropiónico; ácido 3-[3- (benzotiazol-6-il ) -4 ciclopent i loxifeniljpropiónico; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-(2 clorofenilmetiloxifenil ) propiónico; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-(4 fluorofenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (benzotiazol-6-il ) -4-[4 _ (trifluorometil ) fenilmetiloxijfeniljpropiónico; ácido 3- (3-[benzotiazol-6-il]-4-{2-[4- ( N , N dimetilamino) fenil]etil}fenil) propiónico; ácido 3-[3- ( 2-aminobenzotiazol-6-il ) -4- ( 4· fluorofenilmetiloxi ) fenil]propiónico; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4- (2· clorofenilmetiloxi ) feniljpropiónice- ácido 3- {3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4-[4- ( trifluorometil ) fenilmetiloxijfenil} -propiónico; ácido 3- (3-[2-aminobenzotiazol-6-il]-4-{2-[4- ( N , N- dimetilamino) fenil]etil}fenil) -propiónico; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4- (ciclopentiloxi ) -5- fluorofeniljpropiónico; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4- (ciclohexiloxi ) -5- fluoro eniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (quinolin-3-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( quinol in- 3-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 2-clorofenilmetiloxi ) -3- (quinolin-3-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (quinolin-6-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( quinolin- 6-il ) feniljpropiónico ; ácido 3-[4- ( 2-clorofenilmetiloxi ) -3- (quinolin-6-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2-metilquinolin-6-il ) feniljpropiónico . Los ejemplos específicos de los compuestos (I) de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: 3-[4-ciclopentiloxi-3- (naftalen-2-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- (naftalen-2-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- (naftalen-2-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( naftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[3- (naftalen-2-il) -5-nitro-4- (1-feniletiloxi ) feniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4- (1-feniletiloxi ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4- ( 1 feniletiloxi ) feniljpropiónico; 3-[4- (4-metilbenciloxi) -3- ( naftalen-2-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- (4-metilbenciloxi) -5- (naftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (4-metilbenciloxi )-5-(naftalen-2 il) feniljpropiónico; 3-{4-[2- (4-metilfenil) etiloxi]-3- ( naftalen-2-il ) -5-nitrofenil}-propionato de metilo; 3-{3-amino-4-[2- ( -metilfenil ) etiloxi]-5- (naftalen-2-il) fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{3-amino-4-[2- (4-metilfenil ) etiloxi]-5-(naftalen-2 il) feniljpropiónico; 3-[3- (naftalen-2-il) -5-nitro-4- (3-fenilpropiloxi ) feniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4- ( 3-fenilpropiloxi ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4- (3 fenilpropiloxi ) feniljpropiónico; 3- (3-[naftalen-2-il]-5-nitro-4-{l-[4- (trifluorometil ) fenil]etiloxi}-fenil ) propionato de metilo; 3- (3-amino-5-[naftalen-2-il]-4-{l-[4- ( tri fluoromet i 1 ) feni l]et iloxi }-fenil ) propionato de metilo; ácido 3- ( 3-amino-5-[naf alen-2-il]-4-{l-[4 ( trifluorometil) fenil]etiloxi}-fenil) propiónico; 3-[4- (indan-2- iloxi) -3- (naftalen-2-il ) -5- nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- ( indan-2-iloxi ) -5- (naftalen-2- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- ( indan-2-iloxi )-5-(naftalen-2 il ) feniljpropiónico; ^3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- (naftalen-2-il ) -5- nitrofenil}-propionato de metilo; 3-{3-amino-4-[2- (2-fluorofenil ) etiloxi]-5- (naftalen-2- il) fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{3-amino-4-[2- ( 2-fluorofenil) etiloxi]-5- (naftalen-2 il) feniljpropiónico; 3-[4- (3-metilbutiloxi) -3- (naftalen-2-il ) -5- nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- (3-metilbutiloxi) -5-naftalen-2- il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (3-metilbutiloxi) -5- (naftalen-2 il) feniljpropiónico; 3-[4- (2 , 3-dimetilbutiloxi) -3- (naftalen-2-il) -5- nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- (2, 3-dimetilbutiloxi) -5- (naftalen-2- il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (2, 3-dimetilbutiloxi ) -5- (naftalen-2 il) fenil]propionico; 3- (4-{2-[4- (N, N-dimetilamino ) fenil]etiloxi}-3-[naftalen-2-il]-5-nitrofenil ) propionato de metilo; 3- { 3-amino-4-{2-[4 - (N, N-dimeti lamino) fenil]etiloxi}-5-[naftalen-2-il]-fenil) propionato de metilo; ácido 3- (3-amino-4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]etiloxi}-5 [naftalen-2-il]-fenil ) propiónico; 3-{3- (naftalen-2-il) -5-nitro-4-[2- (N-fenil-N-metilamino) etiloxi]-fenil}propionato de metilo; 3-{3-amino-5- (naftalen-2-i 1 ) -4-[2- (N-fenil-N-metilamino) etiloxi]-fenil}propionato de metilo; ácido 3-{3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4-[2- (N-fenil-N metilamino) etiloxi]fenil}-propiónico; 3-{3- (naftalen-2-il) -5-nitro-4-[4- (trifluorometil ) fenilmetiloxi]fenil]}-propionato de metilo; 3-{3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4-[4- (trifluorometil ) fenilmetiloxi]-fenil]}propionato de metilo; ácido 3-{3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4-[4- ( trifluorometil ) fenilmetiloxi]fenil} -propiónico; 3-[4- (cis-2-metilciclopentiloxi) -3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]-propionato de metilo; 3-[3-amino-4- ( cis-2-metilciclopentiloxi ) -5- (naftalen-2-il ) -fenil]-propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (cis-2-metilciclopentiloxi ) -5- (naftalen- 2- i 1 ) -feniljpropiónico; 3-[4- (2-metilpropiloxi) -3- (naf alen-2-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- (2-metilpropiloxi) -3- (naftalen-2-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (2-metilpropiloxi) -3- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[4- (trans-4-metilciclohexiloxi) -3- (naftalen-2-il ) -5-nitrofenilj-propionato de metilo; 3-[3-amino-4- ( trans-4-metilciclohexiloxi ) -5- (naftalen-2-il ) -fenilj-propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (trans-4-metilciclohexiloxi) -5-(naftalen-2-il) fenil]propiónico ; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- (lH-indol-5-il ) fenil]propionato de metilo; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( l-metil-lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-il) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentoxi-5- ( l-etil-lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( l-etil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-5-i 1 ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( lH-indol-5-i 1 ) feniljpropionato de metilo; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( l-metil-lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( l-etil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( l-etil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[3- (lH-indol-5-il) -5-nitro-4 - (1-feniletiloxi ) feniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-5- ( lH-indol-5-il ) -4- (1-feniletiloxi ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5- ( lH-indol-5-il) -4- (1-feniletiloxi) feniljpropiónico; 3-[3- (l-metil-lH-indol-5-il) -5-nitro-4- (1-feniletiloxi) feniljpropionato de metilo, 3-[3-amino-5- ( l-metil-lH-indol-5-il) -4- ( 1-feniletiloxi ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5- ( l-metil-lH-indol-5-i 1 ) -4- (1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; 3-[4- (indan-2-iloxi) -3- ( lH-indol-5-il ) -5-nitrofeni ljpropionato de metilo; 3-[3-amino- - ( indan-2-iloxi ) -5- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- ( indan-2-iloxi ) -5- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (indan-2-iloxi) -3- ( l-metil-lH-indol-5-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- ( indan-2-iloxi ) -5- ( l-metil-lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- ( indan-2-i loxi ) -5- ( 1-metil-lH-indol il) feniljpropiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -5-nitro-4-[4- (trifluorometil) benciloxijfeniljpropionato de metilo; 3-{3-amino-5- ( lH-indol-5-il ) -4-[4- (trifluorometil) benciloxijfenil}-propionato de metilo; ácido 3-{3-amino-5- ( lH-indol-5-il ) -4-[4-(trifluorometil) benciloxi] feniljpropiónico; 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- ( lH-indol-5-il) -5-nitrofeni ljpropionato; 3-[3-amino-4- (2-etilbutiloxi) -5- (lH-indol-5- il ) feni l]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (2-etilbutiloxi)-5-(lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-4-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-4-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-4-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-4-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 2-metil-2H-indazol-4-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 2-metil-2H-indazol-4-il ) feniljpropiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-6-il ) feni IJpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-6-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 1-meti l-lH-indazol-6-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilo i-3- ( l-me il-lH-indazol-6-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- (2-metil-2H-indazol-6-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (2-metil-2H-indazol-6-il) feniljpropiónico ; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-5-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico ; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5-i 1 ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-( l-metil-lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 2-metil-2H-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 2-metil-2H-indazol-5-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; 3-[ -ciclopentiloxi-3- ( 2-etil-2H-indazol-5-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (2-etil-2H-indazol-5-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indazol-5- il) fenil]propiónico ; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilo i-3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilo i-3- ( 2-metil-2H-indazol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (2-metil-2H-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4-cicloheptiloxi-3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4 -cicloheptiloxi-3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- ( indan-2-iloxi ) -3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (indan-2-iloxi) -3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico; 3 -[4- ( indan-2-iloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5-i 1 ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( indan-2-iloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (indan-2-iloxi ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) -4- ( indan-2-iloxi) feniljpropiónico; 3-[4- ( 4-fluorobenciloxi ) -3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( -fluorobenciloxi ) -3- ( lH-indazol-5- · il) feniljpropiónico; 3-[4- ( 4-fluorobenciloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( -fluorobenciloxi) -3- (l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3- {3- (lH-indazol-5-il) -4-[4- (trifluorometil) benciloxijfeniljpropionato de metilo; ácido 3- {3- (lH-indazol-5-il) -4-[4-( tri fluorometil) benciloxijfeniljpropiónico ; 3- { -[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxiJ-3- (lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxiJ-3- ( l-metil-lH-indazol-5- il ) fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- ( 1-metil- lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4 -ciclopentiloxi-3- flúoro-5- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4 -ciclopent i loxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (indan-2- iloxi) -3- ( lH-indazol-5-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- ( indan-2-i loxi ) -5- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (indan-2 -i lo i) -5- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico ; 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- ( indan-2-i loxi ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-5- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -4- ( indan-2 -iloxi ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -4- (indan-2-iloxi) feniljpropiónico; 3-[3- (benzo[dJisotiazol-5-il) -4-ciclopenti loxi feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (benzo[d]isotiazol-5-il ) -4- ciclopentiloxifeniljpropiónico; 3-[3- (benzo[c]isotiazol-5-il ) - 4 -ciclopentiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (benzo[c]isotiazol-5-il) -4-ciclopent iloxifeniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( imidazo[l, 2-a]piridin-6-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( imidazo[l , 2-a]piridin-6- ¦ il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-6-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-6-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-pirrolo[2 , 3-bJpiridin- 6-il ) fenilj-propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (l-metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-6-il ) feniljpropiónico; 3-[4 -ciclohexiloxi-3- (isoquinolin-6-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (isoquinolin-6-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- (isoquinolin-6-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( isoquinolin-6- il) fenil]propiónico; 3-{4-[4- (trifluorometil ) fenilmetiloxi]-3- ( isoquinolin-6- il) fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{4-[4- (trifluorometil) fenilmetiloxi]-3- ( isoquinolin- 6-il ) fenil}propiónico; 3-[4- ( indan-2-iloxi ) -3- ( isoquinolin-6-il ) fenil]propionato de metí lo; ácido 3-[4- ( indan-2-iloxi ) -3- ( isoquinolin-6-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-(l-oxo-l, 2-dihidroisoquinol in- 6-i 1 ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3- ( lH-indazol-5-il ) fenil]propiónico ; ácido 3-[3- (lH-indazol-5-il) -4- (2-metilpropiloxi ) feni l]propiónice-ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[3- (lH-indazol-5-il) -4- (1-feniletiloxi ) fenil]propiónico; ácido 3-[3- (lH-indazol-5-il) -4- (4-metilfenilmetiloxi ) fenil]propiónice-ácido 3-[4- (2-fluorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (3-fluorofenilmetiloxi) -3- (lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 4-clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico ; ácido 3-{3- (lH-indazol-5-il) -4-[2- (2-metilfenil) etiloxijfeniljpropiónico; ácido 3-{3- (lH-indazol-5-il) -4-[2- (4-metilfenil) etiloxi) fenilj-propiónico; ácido 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3-( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- ( -fluorofenil ) etiloxi-3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- (2-clorofenil) etiloxi]- 3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3- (3-[lH-indazol-5-il]-4-{2-[2- (trifluorometil) feniljetiloxijfenil) propiónice-ácido 3- (4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]etil}-3-[lH-indazol-5-il]fenil) propiónico; ácido 3-{3- (lH-indazol-5-il) -4-[2- (N-fenil-N-metilamino) etiloxi] feniljpropiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4- (2-metilpropiloxi ) feni l]propiónice-ácido 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-cicloheptiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4- (1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) -4- (4-metilfenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (2-fluorofenilmetiloxi) -3- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 3- fluorofenilmetiloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 4-clorofenilmetiloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) -4-[4-( trifluorometil ) fenilmetiloxijfenil}-propiónice-ácido 3- {3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4 -[2- (2-metilfenil) etiloxijfeniljpropiónico; ácido 3-{3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (4-metilfenil) eti loxijfeniljpropiónico ; ácido 3-{4 -[2- (3-fluorofenil) etiloxi-3- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- ( 4 -fluorofenil ) etiloxi-3- ( 1-metil-lH-indazol- 5-il) feni ljpropiónico; ácido 3-{4 -[2- (2-clorofenil ) etiloxi]-3- ( 1-metil-lH-indazol- 5-il) fenil}propiónico; ácido 3- (3-[l-metil-lH-indazol-5-il]-4-{2-[2- ( trifluorometil ) fenil]etiloxi}fenil ) -propiónico; ácido 3- (4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil] etil}-3-[l-metil-lH-indazol-5-il]fenil ) -propiónico; ácido 3-{3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (N-fenil-N-metilamino) etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3- (l-etil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (2-metilpropiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-cicloheptilo i-3-( l-etil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico ; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (4-metilfenilmetiloxi ) feniljpropiónico ; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (2-fluorofenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (3-fluorofenilmetiloxi ) feniljpropiónice-ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (4-fluorofeni lmetiloxi ) -feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 4-elorofenilmetiloxi ) -3- ( 1-etil- lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[4- ( trifluorometil ) fenilmetiloxijfenil}propiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (2-metilfenil ) etiloxi]fenil }propiónico ; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (4-met i lfenil ) etiloxi]feniljpropiónico,¦ ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (2-fluorofenil)etiloxi]fenil}propiónice-ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazo-5-il) -4-[2- (3-fluorofenil ) etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (4-fluorofenil ) etiloxi]fenillpropiónico; ácido 3-{4-[2- (2-clorofenil) etiloxi]-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3- (3-[l-etil-lH-indazol-5-il]-4-{2-[2- (trifluorometil) fenil]etiloxi}fenil) -propiónico; ácido 3- (4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]etil}-3-[l-et il-lH- indazol-5-il]fenil ) -propiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (N-fenil-N-metilamino) etiloxijfenil}-propiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3-fluo o-5- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[-3-fluoro-4- ( indan-2-iloxi ) -5- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-fluoro-4- ( 4-fluorofenilmetiloxi ) -5- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3- { 3 -fluoro-4 -[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-5- (1H-indazol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-fluoro-4- (indan-2-iloxi) -5- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -5-fluorofeniljpropiónico ; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -5-fluorofeni ljpropiónico; ácido 3-[3- ( 1-eti 1- 1H- indazol-5-i 1 ) -5-fluoro-4- ( indan-2-iloxi) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -5-fluoro-4- (1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4- ( -fluorofenilmetiloxi ) -5- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{3-amino-4-[2- (2-fluorofenil ) etiloxi]-5- ( lH-indazol-5-il ) -fenil }propiónice-ácido 3-[3-amino-5- ( lH-indazol-5-il ) -4- ( 1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) -4- (1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( 1-eti 1- lH-inda zol-5-il) -feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 3-metil- lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (1, 3-dimetil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-3-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (3-carboxil-lH-indazol-5-il) -4-ciclopentiloxifeniljpropiónico; ácido 3-[3- (3-carboxil-l-metil-lH-indazol-5-il) -4-ciclopent iloxifeniljpro iónice-ácido 3-[3- (3-acetil-lH-indazol-5-il) -4-ciclopentiloxifeniljpropiónice-ácido 3-[3- ( 3-acetil-l-metil-lH-indazol-5-il ) -4-ciclopentiloxi feniljpropiónice-ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 3-formil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 3-hidroxi-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 3-hidroxi-l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 3-metoxi-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 3-metoxi-l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico . Entre ellos, los ejemplos de los compuestos en donde existen los enantiómeros incluyen: 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- ( 1-feniletiloxi ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (1- feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (biciclo[2, 2, l]hept-2-ilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[4- (2, 3-dimetilbutiloxi ) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2, 3-dimetilbutiloxi) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (3-metilciclopentiloxi) feniljpropiónico . Los ejemplos específicos de los compuestos (I) de la presente invención también incluyen enantiómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos: Otros ejemplos de compuestos en donde los enantiómeros existen incluyen los siguientes: ácido 3-[3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4 - ( 1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( lH-indol-5-il ) -4- ( 1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( l-metil-lH-indol-5-il ) -4- ( 1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indazol-5-il) -4- (1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4- (1-feniletiloxi) feniljpropiónico; ácido 3-[3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( lH-indazol-5-il) -4- ( 1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( 1-metil-lH-indazol- 5-il ) -4- (1-feniletiloxi ) feniljpropiónico ; ácido 3-[3-amino-5- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -4- ( 1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; Los ejemplos específicos del compuesto (I) de la presente invención incluyen enantiómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Particularmente preferidos los ejemplos del compuesto (I) de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4 -ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2-il ) feniljpropiónico; ácido 3 -{ -[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- ( 6-hidroxina ftalen-2-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- ( 6-aminonaftalen-2-il ) -4-ciclopent i lmeti loxifeniljpropiónico ; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6-N-metilamino) naftalen-2- il]feniljpropiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N, N dimetilamino) naftalen-2-il]fenilj-propiónico; ácido 3-[4- ( 2-fluorofenilmetiloxi )-3-(naftalen-2 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 3-fluorofenilmetiloxi ) -3- (naf alen-2 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (4-fluorofenilmetiloxi ) -3- (naftalen-2 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-butiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropiónico ; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2 il) feniljpropiónico; ácido 3-[ -ciclopentiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropiónico ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (naftalen-2-il) -4- (2 feniletiloxi) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- ( 2- fluorofenil) etiloxi]-3- (naftalen-2 il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- ( 3-fluorofenil ) etiloxiJ-3- (naftalen-2 il) feniljpropiónico; ácido 3- {4 -[2- (4-fluorofenil) eti loxi-3- (naftalen-2 il) feniljpropiónico ; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (na alen-2 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-metoxinaftalen-2 il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-ciclohexilmetiloxi-3-[6- (2 hidroxietiloxi ) naftalen-2-il]feniljpropiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (2 hidroxietilamino) naftalen-2-il]fenil }propiónico ; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- (naftalen-2 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[ -ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (l-metil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (3-metil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-butiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico ; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (1 feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (2-metilfenilmetiloxi ) fenilJpropiónice-ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (3-met ilfenilmetiloxi ) fenil]propiónico; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (4-metilfenilmetiloxi ) fenil]propiónico ; ácido 3-[4- ( 2-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 3-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4 - ( 4 -fluorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4- (2-clorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 3-clorofenilmetiloxi ) 3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 4 -clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) feni ljpropiónico ; ácido 3-[4 - (2, 4-difluorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4 - (3 , 4-difluorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (2, 3-difluorofenilmetilox ) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (2, -diclorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (2, 6-diclorofenilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4 - ( 3 , 4 -diclorofenilmeti loxi ) -3- ( lH-indol-5 il) fenil]propiónico; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2 ( tri fluorometil ) enilmeti loxi]fenil}propiónico ; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[4 ( trifluorometil ) fenilmetiloxi]feni ljpropiónico; ácido 3-[4- (3, 5-dimetil fenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5 il) fenil]propiónico; ácido 3-[4- (2-etilbutiloxi ) -3- ( lH-indol-5 il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-(3, 5-dielorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5 il) fenil]propiónico; ácido 3-{3- ( lH-indol-5-il) -4 -[2- (2 metilfenil) etiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{3- ( lH-indol-5-il) - 4-[2- (3-metilfenil) etiloxi]fenil }propiónico; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) - -[2- (4· metilfenil) etiloxijfenil }propiónico ; ácido 3-{3- ( lH-indol-5-il) -4-[2- (2-metoxifenil) etiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{3-(lH-indol-5-il)-4-[2- (4-metoxifenil ) etiloxi]feniljpropiónico ; ácido 3-{4 -[2- (2-clorofenil) eti loxi]- 3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{4 -[2- (3-clorofenil) etiloxi]-3- ( lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- (4-clorofenil) etiloxi]-3- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4-{2-[2 (trifluorometil ) fenil]etiloxiJfeniljpropiónico; ácido 3- (4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]etiloxi}-3-[lH indol-5-il]fenil ) propiónico; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- ( feniloxi ) etiloxi]feni 1} ropiónico; ácido 3-{4-[2- ( 2-clorofeniloxi ) etiloxi]-3- ( lH-indol-5-il) fenil}propiónico; ácido 3-{4-[2- (4-clorofeniloxi) etiloxi]-3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (feniltio) etiloxi]feniljpropiónico,· ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (N-fenil-N-meti lamino) etiloxi]feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 1-metil- lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (l-etil-lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 2-clorofenilmetiloxi ) -3- ( l-metil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopenti loxi-3- ( l-etil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil- lH-indol-5 il) feniljpropiónico ; ácido 3-[4- ( 2-clorofenilmetiloxi ) -3- ( l-etil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (1, 3-dimetil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( 1-metil-l-indol 5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2, 3-dimetil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (1,2, 3-trimetil-lH-indol 5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (benzo[b]furan-5-il ) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico ; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2, 3-dimetilbenzo[b]furan-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (benzo[b]tiofen-5-il ) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4-ciclopentilmeti lo ifeniljpropiónico ; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4-ciclohexi lmeti loxifeniljpropiónico; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4-butiloxifeniljpropiónico; ácido 3-[3- ( 2-aminobenzotiazol-6-il ) -4-ciclopentilo ifeniljpropiónico; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4-ciclohexi loxifeniljpropiónico; ácido 3-[3- (benzotiazol-6-il) -4-ciclopent ilmet iloxifeniljpropiónico ; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metoxibenzotiazol-6-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-metilbenzotiazol-6-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-tioxo-2, 3-dihidrobenzotiazol-6-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzotiazol-6-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-oxo-3-metil-2 , 3-dihidrobenzotiazol-6-il ) feni ljpropiónice-ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (quinolin-3-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (quinolin-3 il ) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (quinolin-6 il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin 6-il) fenil]propiónico; ácido 3-[3- (benzotiazol-6-il ) -4 ciclohexiloxifeniljpropiónico; ácido 3-[4- (2-fluorofeniloxi ) -3- ( lH-indol-5 il ) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-metil-lH-indol-5 il) fenil]propiónico; ácido 3-[4- ( -fluorofenilmetiloxi) -3- ( l-metil-lH-indol-5 il) fenil]propiónico; ácido 3-{3- (l-metil-lH-indol-5-il) -4-[4· (trifluorornetil ) fenilmetiloxi]feniljpropiónico; ácido 3- ( 4-{2-[4- (N, N-dimetilamino ) fenil]etiloxi}-3-[l-metil-lH-indol-5-il]fenil ) -propiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indol-5-il) -4- (4-fluorofenilmetiloxi ) fenil]propiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indol-5-il) -4-[4- ( trifluorornetil ) fenilmetiloxi]feniljpropiónico,· ácido 3- (3-[l-etil-lH-indol-5-il]-4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]etiloxi}fenil) -propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3-fluoro-5- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-il) -5-fluorofeniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-il) -5-fluorofeniljpropiónico, ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( l-metil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( l-metil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-propil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-propil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-propil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (benzo[b]tiofen-5-il ) -4 ciclopentiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3- (benzo[b]tiofen-5-il ) -4 ciclohexiloxifenil]propiónico; ácido 3-[3- (benzotiazol-6-il) -4 ciclopentiloxi feniljpropiónico; ácido 3-[3- (benzotiazol-6-il ) -4- (2 clorofenilmetiloxi ) fenil]propiónico; ácido 3- [3- (benzotiazol-6-il) -4 - (4 fluorofenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (benzotiazol-6-il ) -4-[4 (tri fluorometil ) fenilmetiloxi]fenil}propiónico; ácido 3- (3-[benzotiazol-6-il]-4-{2-[4- (N, N dimeti lamino) fenil]etil}fenil) propiónico; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4- (4· fluorofenilmetiloxi ) fenil]propiónico; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4- (2-clorofenilmetiloxi) fenil]propiónico; ácido 3-{3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4-[4- ( tri fluorometil ) fenilmetiloxi]fenil} -propiónico; ácido 3- (3-[2-aminobenzotiazol-6-il]-4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]etil}fenil ) -propiónico; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4- (ciclopentiloxi) -5-fluorofeniIJpropiónice-ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4- (ciclohexiloxi) -5- fluorofenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (quinolin-3-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (quinolin-3-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 2-clorofenilmetiloxi )-3-(quinolin-3-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (quinolin-6-il ) feni Ijpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (quinolin-6-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (2-clorofenilmetiloxi) -3- (quinolin-6-il) feniljpropiónico . Particularmente preferidos los ejemplos específicos del compuesto (I) de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- (naftalen-2-il)-4- (1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4- (4-metilbenciloxi ) -5- (nafta 1en-2-il) feniljpropiónico; ácido 3-{3-amino-4-[2- ( 4-metilfenil ) etiloxiJ-5- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; ácido 3- (3-amino-5-[naftalen-2-il]-4-{l-[4- (trifluorometil) feniljetiloxijfenil) -propiónico; ácido 3-[3-amino-4- ( indan-2-iloxi ) -5- (naftalen-2- il) feniljpropiónico; ácido 3-{3-amino-4-[2- (2-fluorofenil)etiloxi]-5-(naftalen-2 il) feniljpropiónico; ácido 3- (3-amino-4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) feniljeti loxi }-5 [naftalen-2-il]fenil ) -propiónico; ácido 3-{3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4-[2- (N-fenil-N metilamíno) etilo ijfenil}-propiónico; ácido 3-{3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4-[4 ( trifluorometi 1 ) fenilmet i loxi]fenil} -propiónico; ácido 3-[3-amino-4- (2-metilpropiloxi )-3-(naftalen-2 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( 1-etil- lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( l-etil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( lH-indol-5-il ) -4- (1 feniletiloxi) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( l-metil-lH-indol-5-il ) -4- (1 feniletiloxi) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4- ( indan-2-i loxi ) -5- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4- ( indan-2-iloxi ) -5- ( l-metil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{3-amino-5- ( lH-indol-5-il ) -4-[4-trifluorometil ) benci loxijfeniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4- ( 2-etilbutiloxi ) -5- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-cicloheptiloxi-3- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- (lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (indan-2-iloxi) -3- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (indan-2-iloxi) -3- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (indan-2 iloxi) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( -fluorobenciloxi) -3- ( lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4 - ( -fluorobenciloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (lH-indazol-5-il) -4-[4 ( trifluorometil ) benciloxi]feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3- {4 -[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- ( 1-metil-lH-indazol 5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4- ( indan-2-iloxi ) -5- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (indan-2 iloxi) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (benzo[d]isotiazol-5-il ) -4 ciclopentiloxi feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( imidazo[l , 2-a]piridin-6 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-6 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-pirrolo[2, 3 b]piridin-6-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( isoquinolin-6 il) feniljpropiónico : ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (isoquinolin-6 il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[4- (trifluorometil) fenilmetiloxi-3- (isoquinolin 6-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( indan-2-iloxi ) -3- (isoquinolin-6 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (1-oxo, 1-2-dihidroisoquinolin 6-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico ; ácido 3 -[3- (lH-indazol-5-il) -4 - (2 metilpropiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indazol-5-il) -4 - (1 feniletiloxi) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indazol-5-il) -4- (4 metilfenilmetiloxi ) feniljpropiónico ; ácido 3-[4- (2-fluorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (3-fluorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (4-clorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (lH-indazol-5-il) -4-[2- (2 metilfenil ) etiloxi]fenil }propiónico; ácido 3- {3- (lH-indazol-5-il) -4-[2- (4 metilfenil) etiloxi] feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- (3-fluorofenil) etiloxi]-3- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- (4-fluorofenil) etiloxi-3- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- (2-clorofenil) etiloxi]-3- ( ??-inda zol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3- (3-[lH-indazol-5-il]-4-{2-[2 (trifluorometil ) feni l]et iloxi } fenil ) propiónico; ácido 3- (4-{2-[4- (N, N-dimeti lamino ) fenil]etil}-3-[lH-indazol 5-il]fenil) propiónico; ácido 3-{3- ( lH-indazol-5-il ) -4-[2- (N-fenil-N meti lamino) etiloxi] feniljpropiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4- (2-metilpropiloxi ) fenil]propiónico; ácido 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-cicloheptiloxi-3- ( 1-me il- lH-inda zol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4- (1 feniletiloxijfeniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4- (4 metilfenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (2-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 3- fluorofenilmetiloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 4 -ciclofenilmetiloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4-[4 (trifluorometil ) fenilmetiloxijfenil} -propiónice-ácido 3-{3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (2 metilfenil) et iloxijfeniljpropiónico; ácido 3- {3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (4 metilfenil) etiloxijfenil jpropiónico ; ácido 3-{4-[2- (3-fluorofenil) etiloxi]-3- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- (4-fluorofenil) etiloxij-3- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- (2-clorofenil) etiloxi]-3- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3- (3-[l-metil-lH-indazol-5-il]-4-{2-[2 (trifluorometi 1) fenil]etiloxi}fenil) -propiónico; ácido 3- (4-{2-[4- (N, N-dimet i lamino) fenil]etil}-3-[l-metil-lH indazol-5-il]fenil) -propiónico; ácido 3-{3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (N-fenil-N meti lamí no) et i loxijfenil }-propiónice-ácido 3-[4-n-butiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (2 metilpropiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- ( l-etil-lH-indazol-5 il ) eni ljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-cicloheptiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (1 feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- ( metilfenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (2· fluorofenilmetiloxi ) feni ljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (3 fluorofenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (4 fluorofenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4 - ( -elorofenilmetiloxi ) -3- ( 1-et il-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[4 (trifluorometil ) fenilmetiloxijfeniljpropiónico; ácido 3-{3- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -4-[2- (2 metilfenil) etiloxijfeniljpropiónico; ácido 3- {3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4 -[2- (4 metilfenil ) etiloxijfeniljpropiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (2 fluorofenil) etiloxijfeniljpropiónico ; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -[2- (3 fluorofenil)etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (4-fluorofenil ) etiloxijfeniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- (2-clorofenil ) etiloxi]-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3- (3-[l-etil-lH-indazol-5-il]-4-{2-[2- (trifluorometil ) fenil] etiloxijfenil ) -propiónico; ácido 3- (4-{2-[4-(N,N-dimetilamino) fenil]etil}-3-[l-etil-lH-indazol-5-il]fenil) -propiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (N-fenil-N meti lamí no) etiloxi]fenil}-propiónice-ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-fluoro-4- ( indan-2-iloxi ) -5- ( lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-f luoro-4- ( 4-fluorofenilmet i loxi ) -5- ( lH-indazol 5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{3-fluoro-4-[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-5- (1H indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-fluoro-4- ( indan-2-iloxi ) -5- ( 1-metil-lH-indazol 5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -5 fluorofeni ljpropiónice-ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -5 fluorofen i ljpropiónice-ácido 3-[3- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) - 5- fluoro-4- ( indan-2-iloxi ) feniljpropiónico; ácido 3- [3- (1-etil-lH- inda zol-5-il) -5-fluoro-4- (1· feniletiloxi) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- (lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4- ( 4 -fluorofenilmetiloxi ) -5- ( lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-{3-amino-4-[2- ( 2-fluorofenil ) etiloxi]-5- ( lH-indazol- 5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( lH-indazol-5-il ) -4- (1- feniletiloxi) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( l-metil-lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( l-metil-lH-indazol-5-„il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4- ( indan-2-i lo i ) -5- ( l-metil-lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) -4- (1- feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- (l-etil-lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( l-etil-lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -4- (1- feniletiloxi ) feniljpropiónico; Como una sal del Compuesto (I) de la presente invención, se prefiere una sal farmacéuticamente aceptable.
Se entiende que, cuando al menos es satisfecha una de las condiciones de que Y sea un átomo de hidrógeno, el grupo Ar contiene un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo fenólico, y el grupo Z es un grupo hidroxilo fenólico, entonces el compuesto forma 1 a 3 sales alcalinas dependiendo del número de grupos ácidos. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, sales con bases inorgánicas tales como sodio y amoniaco, y sales con bases orgánicas tales como trietilamina . Alternativamente, se entiende que, cuando es satisfecha al menos una de las condiciones de que el grupo R contenga un grupo amino sustituido o no sustituido, el grupo Ar contiene un grupo amino sustituido o no sustituido, y el grupo Z es un grupo amino, entonces el compuesto forma 1 a 3 sales ácidas dependiendo del número de grupos básicos. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico, y sales con ácidos orgánicos tales como el ácido acético y el ácido cítrico. Como compuestos estructuralmente similares a aquellos de los compuestos de la presente invención, los derivados del ácido bifenil-5-alcanoico y el uso de los mismos, son descritos en el documento W099/19291. No obstante, éstos tienen una característica estructural diferente ya que una porción correspondiente al grupo "Ar" en la fórmula (I) anteriormente mencionada de los compuestos de la presente invención, es un grupo fenilo. Además, la Patente de los Estados Unidos No. 5,391,817 (correspondiente a la Publicación No Examinada de la Patente Japonesa (KOKAI) No. 7-22399) describe los inhibidores de la biaril-fosfolipasa ?2. No obstante, éstos tienen una característica estructural diferente ya que una porción correspondiente al grupo "Ar" en la fórmula (I) anteriormente mencionada de los compuestos de la presente invención, es únicamente un grupo fenilo. Los compuestos (I) de la presente invención pueden ser producidos mediante, por ejemplo, el uso de las reacciones de acuerdo a los siguientes métodos diversos.
[Método de Preparación 1] (Paso a) Como se muestra en el siguiente esquema de reacción 1: Esquema de Reacción 1 los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (III) [en donde n, R, Z y Ar tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente (este compuesto es de aquí en adelante denominado como "Compuesto (III)", que constituyen una parte del alcance del Compuesto (I) de la presente invención y corresponden a aquellos en donde el grupo Y representa el átomo de hidrógeno, pueden ser preparados mediante la hidrólisis de un compuesto representado por la fórmula (IV) [en donde Z1 es el mismo que el Z mencionado anteriormente, o cuando Z del Compuesto (I) de la presente invención es el grupo hidroxilo o el grupo amino, el grupo puede ser un grupo hidroxilo protegido o un grupo amino protegido; Ar' es el mismo que el Ar anteriormente mencionado, o cuando Ar del Compuesto (I) de la presente invención es el grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo amino, el grupo puede ser un grupo hidroxilo protegido, un grupo carboxilo protegido, o un grupo amino protegido; Y' representa un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; y n y R tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante, este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (IV)"] para convertir el grupo OY' al grupo hidroxilo, y simultánea o sucesivamente eliminando un grupo .protector del grupo hidroxilo, del grupo amino o del grupo carboxilo, si éste existe . En el Compuesto (IV), aunque el grupo protector donde Z1 es un grupo hidroxilo protegido, no está particularmente limitado siempre y cuando el grupo no sea cambiado en otras reacciones y pueda ser eliminado cuando se requiera. Los ejemplos de Z1 del Compuesto (IV) incluyen un grupo aciloxi que incluye la sustitución con el grupo acetilo o similar, y el grupo hidroxilo sustituido con un grupo protector que puede ser eliminado mediante un método convencional tal como un grupo trialquilsililo, tal como el grupo 5-butildimetilsililo . Además, los ejemplos del grupo amino protegido como Z1 del Compuesto (IV) incluyen un grupo amino sustituido con un grupo protector que puede ser eliminado mediante hidrólisis de una manera convencional tales como los grupos protectores tipo carbamato que incluyen grupo Boc y similares. Además, los ejemplos del grupo hidroxilo protegido como Ar' del Compuesto (IV) incluyen un grupo aciloxi que incluye la sustitución con un grupo acetilo o similar, y un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector que puede ser eliminado por un método convencional, tal como un grupo trialquilsililo que incluye el grupo 5-butildimetilsililo. Además, los ejemplos del grupo carboxilo protegido como Ar' incluyen un grupo alquiloxicarbonilo que incluye la sustitución con el grupo metilo, grupo etilo o similar, que puede ser convertido al grupo carboxilo mediante hidrólisis, o que incluye la sustitución con el grupo t-butilo el cual puede ser eliminado mediante un método convencional. Además, los ejemplos del grupo amino protegido como Ar' incluyen un grupo amino sustituido con un grupo protegido que puede ser eliminado mediante hidrólisis de una manera convencional tales como los grupos protectores tipo carbamato, que incluyen el grupo Boc y similares. Para la selección, introducción, y eliminación del grupo protector de este grupo hidroxilo y grupo amino, se puede hacer referencia a la literatura química ordinaria tal como Protective Group In Organic Synthesis, TERCERA EDICIÓN, publicada por John Wiley & Sons y las referencias citadas en éste, y similares. Y' del Compuesto (IV) es preferentemente un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo protector ordinario para el grupo carboxilo puede también ser utilizado, debido a que el grupo es removido como resultado de la reacción del Esquema de Reacción (1) . Aquellos expertos en la técnica pueden comprender fácilmente que, para ese propósito, una preparación en un paso precedente a la preparación del Compuesto (IV) o aquel en un paso precedente adicional, puede ser realizado mediante la sustitución apropiada por un grupo protector que va a ser utilizado. Para la reacción de la conversión del Compuesto (IV) al Compuesto (III), en general, el compuesto se hace reaccionar preferentemente en una base. Además, para la reacción de conversión del Compuesto (IV) al Compuesto (III), en general, el compuesto se hace reaccionar preferentemente en un medio inerte que no inhibe la reacción, preferentemente un solvente polar. Los ejemplos de bases utilizadas en la reacción anterior incluyen, por ejemplo, bases de metal' alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio y t-butóxido de potasio y bases orgánicas tales como trietilamina . Respecto a las cantidades de las bases, en general 1 a 20 moles, preferentemente 1 a 10 moles para bases de metal alcalino, o 1 a un gran exceso de moles para bases orgánicas basadas en el Compuesto (IV) . Los ejemplos del solvente polar incluyen agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano y similares, y estos solventes pueden ser utilizados como una mezcla, como se requiera. Respecto a la temperatura de reacción, es elegida una temperatura apropiada de, por ejemplo, desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de un solvente. El tiempo de reacción es, por ejemplo, en general de 0.5 a 72 horas, preferentemente 1 a 48 horas, cuando se utiliza una base de metal alcalino, o en general 5 horas a 14 días cuando se utiliza una base orgánica. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similar, la reacción puede ser en general terminada apropiadamente para elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (III) . Además, cuando está presente sobre Zl o Ar' un grupo protector del grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo amino que no puede ser eliminado mediante la reacción anteriormente mencionada, tal grupo protector puede ser removido mediante un método ordinariamente utilizado, por ejemplo, una reacción con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un solvente inerte, a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Para la recolección del Compuesto (III) obtenido como se describió anteriormente a partir de la solución de reacción como un ácido carboxílico libre, las operaciones pueden ser preferentemente llevadas a cabo mediante, cuando el solvente polar es un solvente soluble en agua, la evaporación del solvente, la neutralización del residuo con un ácido inorgánico tal como el ácido clorhídrico acuoso, la disolución del residuo en un solvente insoluble en agua, luego lavando la solución con una solución acuosa débilmente ácida, agua o similar, y evaporando el solvente. Cuando el solvente polar es un solvente insoluble en agua, las operaciones pueden ser llevadas a cabo preferentemente mediante la neutralización de la solución de reacción con un ácido inorgánico, lavando la solución con una solución acuosa débilmente ácida, agua o similar, y luego evaporando el solvente. Además, cuando el Compuesto (III) forma una sal con la base utilizada después de la reacción para dar un sólido, la sal del Compuesto (III) puede ser obtenida mediante el aislamiento y purificación del sólido por un método convencional .
[Método de Preparación 2] (Paso b) Como se muestra por el siguiente Esquema Reacción 2: Esquema de Reacción 2 (V) (VI) un compuesto representado por la fórmula (V) [de aquí en adelante denominado simplemente "Compuesto (V)"], como los compuestos (I) de la presente invención o los compuesto (IV) en donde Z represente un grupo amino, pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula (VI) en donde Z representa el grupo nitro [de aquí en adelante denominado simplemente como "Compuesto (VI)"] .
En las fórmulas de los compuestos (V) y (VI), n, R y Ar' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente . Los ¦ ejemplos del método específico incluyen, para la preparación del Compuesto (V) , un método de hidrogenación del grupo nitro en el Compuesto (VI) mediante un método ordinariamente utilizado tal como la hidrogenación en un solvente tal como metanol o similar, en presencia de un catalizador tal como polvo de paladio/carbono u óxido de platino a temperatura ambiente o bajo calentamiento, y un método para reducir el grupo nitro al grupo amino mediante el uso de ácido clorhídrico a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo en presencia de polvo de hierro o estaño divalente.
[Método de Preparación 3] (Paso c) Como se muestra por el siguiente Esquema Reacción 3: Esquema de Reacción 3 3 (CH2)n-COOY un compuesto representado por la fórmula (VII) [de aquí en adelante simplemente denominado como "Compuesto (VII)"], como el Compuesto (I) de la presente invención en donde el grupo Y representa Y" y Z representa Z2, puede ser producido mediante la esterificación del grupo carboxilo (COOH) del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (VIII) [de aquí en adelante simplemente denominado como "Compuesto (VIII)"] mediante un método convencional. En la fórmula del Compuesto (VII), Y" representa un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo - (CH2 ) mNR18R19, o un grupo C (R20) 2OC (O) A3R21, Z2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor , un átomo de cloro, un grupo nitro, grupo metilo o un grupo OR9, y n, R, y Ar tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente. Z3 del Compuesto (VIII) representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo nitro, un grupo metilo, o un grupo OR9 , y R9' representa un grupo trialquilsililo que puede ser removido mediante un método convencional tal como el grupo t-butildimetilsililo o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ar" es el mismo que el grupo Ar mencionado anteriormente, o cuando el grupo hidroxilo está contenido en Ar del Compuesto (I) de la presente invención, Ar" representa el grupo hidroxilo sustituido con un grupo trialquilsililo que puede ser removido mediante un método convencional tal como el grupo t-butildimetilsililo, o cuando el grupo carboxilo está contenido en Ar del Compuesto (I) de la presente invención, Ar" representa un grupo alquiloxicarbonilo que incluye la sustitución con el grupo t-butilo o similar, que puede ser removido mediante un método convencional y por lo tanto convertible al grupo carboxilo, o cuando el grupo amino está contenido en Ar del Compuesto (I) de la presente invención, Ar" representa un grupo amino sustituido con un grupo protector tipo carbamato que puede ser removido mediante un método convencional tal como el grupo Boc. El símbolo "n" y R tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente. Los ejemplos del método para producir el Compuesto (VII) incluyen un método para permitir que el Compuesto (VIII) reaccione con un haluro inorgánico sin solvente o en un solvente inerte para convertir el compuesto a un haluro ácido, y luego permitir que el haluro ácido per se o el mismo disuelto en un solvente inerte reaccione con una cantidad en exceso de hidróxido del grupo Y" objetivo. Los ejemplos del haluro inorgánico utilizado en este método incluyen cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo y similares, y el cloruro de tionilo es un ejemplo preferido. Los ejemplos de una cantidad utilizada que incluye en general una cantidad equimolar hasta una cantidad en gran exceso, preferentemente 1.5 a 5 moles con base en el Compuesto (VIII) . Los ejemplos del solvente inerte utilizado en esta reacción incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1 , 2-dicloroetano, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, y compuestos de benceno tales como benceno, tolueno, xileno y clorobenceno . Estos solventes pueden ser utilizados, por ejemplo, cada uno solo o como un solvente mixto. Con el fin de promover la reacción, puede ser agregada una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida . Como una temperatura de reacción, es en general elegida una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Los ejemplos del tiempo de reacción incluyen en general 0.5 a 24 horas, preferentemente de 1 a 6 horas. Los ejemplos del solvente inerte para la reacción con hidróxido del grupo Y" dirigido incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1 , 2-dicloroetano, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, y compuestos de benceno tales como benceno, tolueno y xileno. La reacción puede ser también realizada con una cantidad en exceso del hidróxido del grupo Y" dirigido sin utilizar un solvente. Como la temperatura de reacción, es elegida una temperatura apropiada desde -10°C hasta la temperatura ambiente. Los ejemplos del tiempo de reacción incluyen en general 0.5 a 24 horas, preferentemente 0.5 a 6 horas. Además, cuando está presente sobre Z3 o Ar" un grupo protector del grupo hidroxilo, del grupo carboxilo o del grupo amino, el Compuesto (VII) puede ser obtenido mediante la eliminación del grupo protector mediante un método en general utilizado. Otros métodos para producir el Compuesto deseado (VII) incluyen, por ejemplo, la "esterificación utilizando jan alcohol" descrita en Shin Jikken Kagaku Koza (editado por the Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 14, p. 1002, "esterificación utilizando un agente de O-alquilación, ibid, el mismo volumen, p. 1002, "esterificación utilizando un haluro de alquilo", ibid, el mismo volumen, p. 1008, "reacción de esterificación utilizando un agente de deshidratación" , ibid, vol. 22, p. 45 y similares . Con el fin de producir los compuestos (I) de la presente invención, el Compuesto (IV) , el Compuesto (V) y el Compuesto (VI) anteriormente mencionados [incluyendo partes del Compuesto (III), el Compuesto (VII) y el Compuesto (VIII) ] utilizados en los métodos de preparación 1 al 3 pueden ser producidos mediante, por ejemplo, cualquiera de los métodos de preparación 4 al 16 mostrados enseguida .
[Método de Preparación 4] (Paso d-1) Como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 4 : Esquema de Reacción 4 (CH2)N- COOY' un ejemplo del método para producir el Compuesto (IV) anteriormente mencionado incluye un método para permitir que un compuesto representado mediante la fórmula (IX) [de aquí en adelante simplemente denominado como "Compuesto (IX)"] reaccione con un derivado de ácido borónico representado por la fórmula (X) [denominado de aquí en adelante como el "Compuesto (X)"]- En la fórmula del Compuesto (IX), n, R, Z1 e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente. En la fórmula del Compuesto (X) , L1 y L2 cada uno o ambos representan un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo que tienen 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo propoxi, el grupo isopropoxi, el grupo ciclohexiloxi ) , un grupo feniloxi sustituido o no sustituido, o L1 y L2 pueden enlazarse uno al otro para formar un anillo que incluye los átomos de boro [este anillo puede estar saturado o insaturado, y puede contener un heteroátomo diferente del boro (por ejemplo, el átomo de oxigeno) y el anillo puede estar además sustituido] para representar un éster cíclico de 5 o de 6 miembros del ácido arilborónico (por ejemplo, 9-borabiciclo [3, 3, l]nonano, 1 , 3 , 2-dioxaborolano , 4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolano) , y Ar' tiene el mismo significado que aquel definido anteriormente. Además, como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 5: Esquema de Reacción 5 4-d-1 (CH2)n-CO0Y' un ejemplo del método para producir el compuesto (IV) anteriormente mencionado incluye un método de reacción de una combinación de un compuesto representado por la fórmula (XI) [de aquí en adelante simplemente denominado como "Compuesto {XI)"], y un compuesto representado por la fórmula (XII) [de aquí en adelante simplemente denominado como "Compuesto (XII)"] · En la fórmula del Compuesto (XI), n, R, Z1, Y' , L1 y L2 tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente. G del Compuesto (XII) representa cloro, bromo, yodo, el grupo mesilato, grupo triflato, o un grupo arensulfonato, y Ar' tiene el mismo significado que aquel definido anteriormente. Específicamente, los ejemplos incluyen un método para la preparación del Compuesto (IV) mediante la realización de la reacción de Suzuki descrita en, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza, 4a Edición (editado por Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co. , Ltd.), vol. 25, p. 403 con una combinación mencionada ya sea en el Esquema de Reacción 4 o en el Esquema de Reacción 5 o ambos. Un ejemplo específico incluye una reacción del Compuesto (IX) [o Compuesto (XI)] con el Compuesto (X) [o el Compuesto (XII)] en un solvente en presencia de un catalizador de paladio comercialmente disponible o un catalizador preparado a partir de un complejo de paladio y un ligando y una base.
Como el catalizador de paladio, puede ser comprado y agregado al sistema de reacción el tetrakis(trifenilfosfina) paladio, tetrakis (metildifenilfos fina) paladio, diclorobis (trifenilfosfina) paladio, diclorobis ( tri-o-tolilfosfina) paladio, diclorobis(triciclohexilfos fina) paladió, diclorobis ( trietilfosfina) paladio, acetato de paladio, cloruro de paladio, cloruro de bis (acetonitrilo) paladio, tris (dibencilidenacetona ) dipaladio y cloruro de bis (difenilfosfinoferroceno) paladio, per se, o puede ser agregado un catalizador el cual .es separadamente preparado a partir de acetato de paladio, tris (dibencilidenacetona ) dipaladio o similares, y ligandos arbitrarios, y luego es aislado. Además, puede ser también preparado un catalizador considerado que participa efectivamente en la reacción, mediante el mezclado de acetato de paladio, tris (dibencilidenacetona ) dipaladio o similar y ligandos arbitrarios en el sistema de reacción. La valencia del paladio puede ser de 0 o puede ser de +2. Los ejemplos del ligando incluyen ligandos de fosfina tales como trifurilfosfina, tri (o-tolil) fosfina, tri (ciclohexil) fosfina, tri (t-butil) fosfina, diclorohexilfenilfosfina, 1,1' -bis (di-t-butilfosfino) ferroceno, 2-diciclohexilfosfino-2' -dimetilamino-1, 1' -bifenilo y 2- (di-t-butil fosfino) ifenilo y ligandos miméticos de fosfina tales como imidazol-2-ilidencarbenos . Los equivalentes químicos del catalizador de paladio pueden ser un equivalente o una cantidad catalítica, y la cantidad puede ser preferentemente de 0.01 a 20.0 mol%, y lo más preferentemente de 0.10 a 10.0 mol%. Los ejemplos de la base incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fosfato de potasio, acetato de potasio, trietilamina, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, metóxido de litio y similares. La temperatura de reacción es, por ejemplo, preferentemente 20°C a 150CC, y los ejemplos particularmente preferibles incluyen 20°C a 120°C. El sistema de reacción puede ser ya sea un sistema de dos fases de agua y un solvente orgánico, o un sistema homogéneo de un solvente orgánico que contiene agua o un solvente orgánico. Respecto al solvente orgánico, los ejemplos incluyen los usos de los solventes tipo hidrocarburo tales como tolueno, xileno y hexano, solventes tipo halógeno tales como cloruro de metileno, solventes tipo sulfóxido tales como sulfóxido de dimetilo, solventes tipo amida tales como dimetilformamida, solventes tipo éter tales como tetrahidrofurano, dioxano y éster dimetílico de dietilenglicol , solventes tipo alcohol tales como metanol y etanol, solventes tipo nitrilo tales como acetonitrilo, solventes tipo cetona tales como acetona y ciclohexanona , solventes tipo éster tales como acetato de etilo, solventes tipo heterociclico tales como piridina y similares. Dos o más tipos de solventes orgánicos pueden ser mezclados y utilizados . Para las condiciones de reacción, se puede hacer referencia a Miyaura, N., Suzuki, A., Chemical Review, 1995, vol. 95, p. 2457; Snieckus, V., Chemical Review, 1990, vol. 90, p. 879 y similares y las referencias citadas en éste.
[Método de Preparación ] (Paso d-2) Como el Compuesto (X) , el compuesto comercialmente disponible como un reactivo puede ser utilizado, o como es mostrado en el siguiente Esquema de reacción 6: Esquema de Reacción 6 (X) (XII) compuesto puede ser producido a partir del Compuesto (XII), el cual es comercialmente disponible o puede ser sintetizado mediante un método conocido o un método similar a éste, de acuerdo al método descrito en la referencia anteriormente mencionada [Chemical Review, 1995, vol . 95, p. 2457] o el método descrito en Satoh, Y., SYNTHES IS , 1994, p. 1146 o de acuerdo a las referencias citadas en éste . Por ejemplo, los ejemplos incluyen un método para preparar el Compuesto (X) mediante la conversión del Compuesto (XII) a un compuesto de litio utilizando alquil-litio tal como n-butil-litio y t-butil-litio, luego haciendo reaccionar el producto con un borato de trialquilo y tratando el producto con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico; y un método para la elaboración del Compuesto (X) mediante la realización de una reacción de acoplamiento cruzado del Compuesto (XII) y un ( alcoxi ) diboro en presencia de un catalizador de paladio y una base. Un ejemplo del método de preparación del Compuesto (XI) incluye un método para someter el Compuesto (IX) a una reacción similar a aquella del Paso d-2 anteriormente mencionado, como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 7: Esquema de Reacción 7 [Método de preparación Como se muestra en el siguiente esquema reacción Esquema de Reacción 8 (XVI) un compuesto representado por la fórmula (XIII) [de aquí en adelante simplemente denominado como "Compuesto (XIII)"], como el Compuesto (IX) en donde el grupo Z1 representa Z4, puede ser preparado mediante el tratamiento de los intermediarios o materiales iniciales representados por las fórmulas (XIV) a (XVIII) [de aquí en adelante simplemente denominado como "Compuesto (XIV)" al "Compuesto (XVIII")] mediante cualquiera de los siguientes métodos o una combinación de múltiples métodos. En las fórmulas del Compuesto (XIII) al Compuesto (XVIII), Z4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo nitro, un grupo metilo, un grupo amino protegido con un grupo protector tipo carbamato tal como el grupo Boc, o un grupo OR9' , y R9' representa un grupo trialquilsililo tal como el grupo t-butildimetilsililo, un grupo acilo tal como el grupo acetilo, o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono. El símbolo "n", R, e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente mencionados. Dependiendo de n, Y', R y Z4 del Compuesto (XIII) utilizado como un intermediario del Compuesto (I) de la presente invención, el Compuesto (XIV) al Compuesto (XVIII), los cuales son comercialmente disponibles o pueden ser sintetizados mediante un método conocido o un método similar a éste, pueden ser elegidos, y el Compuesto (XIII) puede ser preparado mediante cualquiera de los pasos o una combinación de algunos de los pasos.
[Método de Preparación 4] (Paso e-1) Un ejemplo del método para preparar el Compuesto (XIII) a partir del Compuesto (XIV) o el Compuesto (XVII) a partir del Compuesto (XVIII) incluye un método para hacer reaccionar el Compuesto (XIV) o el Compuesto (XVIII) con un agente de alquilación, por ejemplo, un compuesto representado por R-G (XIX) (en la fórmula, R y G tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto simplemente denominado como el "agente de alquilación". Por ejemplo, un ejemplo incluye una reacción en un solvente inerte en presencia de una base apropiada. Los ejemplos del agente de alquilación utilizado en esta reacción incluyen yoduros, bromuros, y cloruros de compuestos de alquilo o de arilo, que son comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo a un método conocido o un método similar a éste, y ésteres de ácido sulfúrico de los compuestos de alquilo o arilo que pueden ser obtenidos mediante la mesilación, arensulfonilación, o trifluorometansulfonilación de alcoholes de alquilo o alcoholes de arilo. Los ejemplos de la cantidad de estos agentes incluyen en general 1 a 40 moles, preferentemente 1 a 10 moles con base en el Compuesto (XIV) [o el Compuesto (XVIII)] . Los ejemplos del solvente inerte utilizado para esta reacción incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, compuestos de benceno tales como benceno, tolueno y xileno, N, N-dimetil formamida , acetonitri lo , acetona y similares, y estos solventes pueden ser utilizados como una mezcla como se requiera. Los ejemplos de la base utilizada para esta reacción incluyen, por ejemplo, compuestos de metal alcalino tales como hidróxido. de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio y t-butóxido de potasio y aminas terciarias orgánicas tales como piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undeceno, trimetilamina y trietilamina . Los ejemplos de la cantidad de las bases incluyen en general 1 a 10 moles, preferentemente 1 a 5 moles con base en el Compuesto (XIV) [o el Compuesto (XVIII)] . Como una temperatura de reacción, se elige una temperatura apropiada desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de un solvente, en general, y los ejemplos preferibles incluyen una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 80°C. El tiempo de reacción puede ser en general de 1 hora a 6 días, preferentemente de 2 a 48 horas. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similar, la reacción puede ser en general terminada apropiadamente para elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (XIII) [o del Compuesto (XVII)] . Cuando la reacción progresa lentamente, puede ser agregado un catalizador tal como yoduro de potasio y polvo de cobre, como se requiera, en una cantidad de 0.1 a 1.5 moles con base en el material inicial.
(Método de Preparación 4] (Paso e-2) Además, la síntesis del Compuesto (XIII) a partir del Compuesto (XIV) o aquella del Compuesto (XVII) a partir del Compuesto (XVIII), puede ser realizada mediante la reacción de Mitsunobu descrita en la literatura [Mitsunobu, O., SYNTHESIS, 1981, p. 1]. Específicamente, es disponible un método en el cual el Compuesto (XIV) o el Compuesto (XIII) se hace reaccionar con un alcohol alquílico (ROH) , el cual proporciona el sustituyente R y es comercialmente disponible, o puede ser sintetizado mediante un método conocido o un método similar a éste, en un solvente orgánico en presencia de una fosfina tal como trifenilfosfina y tributilfosfina, y un compuesto azo tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, N, , N' , N' -tetrametilazodicarboxamida, 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina, y ?,?,?',?'-tetraisopropilcarboxamida . Los ejemplos del solvente incluyen éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dimetoxietano, solventes tipo halógeno tales como cloruro de metileno, compuestos de benceno tales como benceno, tolueno y xileno, y estos solventes pueden ser utilizados como una mezcla como se requiera. Los ejemplos de la cantidad de la fosfina utilizada incluyen en general de 1 a 10 moles, preferentemente de 1.5 a 5 moles con base en el Compuesto (XIV) [o el Compuesto (XVIII) ] . Los ejemplos de la cantidad del compuesto azo utilizado incluyen en general 1 a 10 moles, preferentemente de 1.5 a 5 moles, con base en el Compuesto (XIV) [o el Compuesto (XVIII)] . Los ejemplos de la cantidad del alcohol utilizado incluyen en general 1 a 10 moles, preferentemente de 1.5 a 5 moles, con base en el Compuesto (XIV) [o el Compuesto (XVIII)] . Como la temperatura de reacción, es en general elegida una temperatura apropiada desde -20°C hasta 60°C. Los ejemplos preferidos incluyen una temperatura desde 0°C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de reacción puede ser en general de 1 hora a 3 días, preferentemente de 3 a 24 horas. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser en general terminada apropiadamente para elevar al máximo un rendimiento del Compuesto (XIII) [o el Compuesto (XVII)] .
[Método de Preparación 4] (Paso e-3) Un ejemplo de preparación del Compuesto (XIII) o del Compuesto (XVII) incluye también un proceso de adición de un alqueno, el cual es comercialmente disponible, o puede ser preparado mediante un método conocido o un método similar a éste, a el grupo hidroxilo fenólico del Compuesto (XIV) o el Compuesto (XVIII) en presencia de un catalizador ácido para la conversión al sustituyente R, como se describe en Jikken Kagaku Koza, 4a Edición (editado por Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 20, p. 200. Los ejemplos del alqueno utilizado en esta reacción incluyen, por ejemplo, isobutileno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, alquenos que tienen un anillo aromático tal como estireno sustituido o no sustituido y a-metilestireno y similares. Los ejemplos de la cantidad del alqueno utilizado incluyen en general 1 mol a una cantidad en gran exceso preferentemente 1.5 a 10 moles, con base en el Compuesto (XIV) [o el Compuesto (XVIII)] . Los ejemplos del catalizador ácido utilizados incluyen ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico, trifluoruro de boro (incluyendo un complejo de solvente del mismo), ácido tetrafluorobórico, ácido trifluorosulfónico y similares. Los ejemplos de la cantidad del catalizador ácido utilizado incluyen en general 0.05 a 5 moles, preferentemente 0.1 a 2 moles, con base en el Compuesto (XIV) [o el Compuesto (XVIII)] . Los ejemplos del solvente incluyen éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dimetoxietano, solventes tipo halógeno, tales como cloruro de metileno y compuestos de benceno tales como benceno, tolueno y xileno, y estos solventes pueden ser utilizados como una mezcla como se requiera. Además, el alqueno que se va a hacer reaccionar, puede ser utilizado como un solvente. Como la temperatura de reacción, se elige en general una temperatura apropiada desde -20°C hasta 60°C, y los ejemplos preferidos incluyen una temperatura de 0°C hasta 50°C. El tiempo de reacción es en general de 1 hora a 3 días, preferentemente de 3 a 24 horas. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser en general terminada apropiadamente para elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (XIII) [o del Compuesto (XVII)] .
[Método de Preparación 4] (paso e-4) Entre el Compuesto (XIII) y el Compuesto (XVII), aquellos en donde el sustituyente R representa el grupo Rb anteriormente mencionado, y cada uno de A1 y A2 representa un enlace sencillo puede ser preparado mediante la reacción del Compuesto (XIV) o del Compuesto (XVIII) con un haluro de arilo bajo una condición básica, como se describe en Jikken Kagaku Koza, 4a Edición (editado por Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co. , Ltd.), vol . 20, p. 191. Los ejemplos del haluro de arilo utilizado en esta reacción incluyen cloruros, bromuros o yoduros de un arilo sustituido o no sustituido, que son comercialmente disponibles o pueden ser sintetizados mediante un método conocido o un método similar a éste, y los bromuros y yoduros son preferidos. Alternativamente, puede ser también utilizado un triflato de arilo en vez del haluro de arilo. Los ejemplos de la cantidad de haluro de arilo utilizado incluyen en general 1 mol hasta una cantidad en exceso, preferentemente 2 a 10 moles, con base en el Compuesto (XIV) [o el Compuesto (XVIII) ] . Los ejemplos de la base utilizada para esta reacción incluyen, por ejemplo, compuestos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio y t-butóxido de potasio, y aminas terciarias orgánicas tales como piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undeceno, trimetilamina, y trietilamina . Los ejemplos de la cantidad de estas bases incluyen en general 1 a 10 moles, preferentemente de 1 a 5 moles, con base en el Compuesto (XIV) [o el Compuesto (XVIII)] . Para el sistema de reacción, puede ser agregado como un catalizador polvo de cobre, haluro cuproso o alcóxido de cobre. Además, por ejemplo, puede ser también agregado un catalizador de transferencia de fase o un éter corona. Los ejemplos de la cantidad de estos aditivos incluyen en general de 0.05 a 3 moles, preferentemente de 0.1 a 1 mol, con base en el Compuesto (XIV) [o el Compuesto (XVIII)] . Como el solvente de reacción, puede ser utilizado solvente tipo hidrocarburo tales como tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y nitrobenceno, solventes tipo sulfóxido tales como sulfóxido de dimetilo, solventes tipo amida tales como dimetilformamida, solvente tipo éter tales como dioxano y éter dimetilico de dietilenglicol, solventes tipo heterociclico tales como piridina y similares. Además, dos o más tipos de solventes orgánicos pueden ser utilizados como una mezcla. Respecto a la temperatura de reacción, es elegida una temperatura apropiada desde la temperatura ambiente hasta 300°C, y los ejemplos preferidos incluyen una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 200°C. El tiempo de reacción es en general de 1 hora a 7 días, preferentemente de 16 horas a 3 días. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similar, la reacción puede ser en general terminada apropiadamente para elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (XIII) [o del Compuesto (XVII ) ] . Un ejemplo del método para la preparación del Compuesto (XIII) o el Compuesto (XVII) en donde el sustituyente R representa el grupo Rb, y cada uno de A1 y A2 representa un enlace sencillo, incluyen el método descrito en J. Tsuji, Journal of Organic Synthesis Association, 2001, vol . 59, No. 6, p. 609] o las referencias citadas en ésta. Específicamente, el compuesto objetivo puede ser preparado mediante la reacción del Compuesto (XIV) o el Compuesto (XVIII) con un haluro de arilo o triflato de arilo, que es comercialmente disponible o puede ser preparado mediante un método conocido o un método similar a éste, en un solvente en presencia de un catalizador de paladio comercialmente disponible o catalizador preparado a partir de un complejo de paladio y un ligando y una base. Como el catalizador de paladio, puede ser comprado y agregado al sistema de reacción un catalizador comercialmente disponible tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio, tetrakis (metildifenilfos fina) paladio, diclorobis ( trifenilfosfina ) paladio, diclorobis (tri-o-tolilfosfina) paladio, diclorobis (triciclohexilfosfina) paladio, diclorobis (trietilfosfina) paladio, acetato de paladio, cloruro de paladio, cloruro de bis (acetonitrilo) paladio, tris (dibencilidenaceton ) dipaladio y bis (difenilfosfinoferroceno) paladio per se, o un catalizador puede ser agregado el cual es separadamente preparado a partir de acetato de paladio, tris (dibencilidenacetona ) dipaladio o similar, y ligandos arbitrarios y luego aislados. Además, puede también ser preparado un catalizador que se considera participa efectivamente en la reacción, mediante el mezclado del acetato de paladio, tris (dibencilidenacetona ) dipaladio o similar, y ligandos arbitrarios en el sistema de reacción. La valencia de paladio puede ser de 0 o puede ser de +2. Los ejemplos del ligando incluyen ligandos de fosfina tales como trifurilfosfina, tri (o-tolil ) fosfina, tri (ciclohexil) fosfina, tri (t-butil) fosfina, diciclohexilfenilfosfina, 1, 1' -bis (di-t-butilfosfino) ferroceno, 2-diciclohexilfosfino-2 ' -dimetilamino-1 , 1 ' -bifenilo y 2- (di-t-butilfosfino) bifenilo, y ligandos miméticos de la fosfina tales como imidazol-2-ilidencarbenos . Los equivalentes químicos del catalizador de paladio pueden ser un equivalente o una cantidad catalítica, y preferentemente son 0.01 a 20.0 mol% y lo más preferentemente 0.10 a 10.0 mol%. Los ejemplos de la base incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fosfato de potasio, acetato de potasio, trietilamina, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, metóxido de sodio y similares. La temperatura de reacción es preferentemente de 20°C a 150°C, y los ejemplos más preferidos incluyen una temperatura desde 20°C hasta 120°C. Los ejemplos del solvente orgánico incluyen solventes tipo hidrocarburo tales como tolueno, xileno y hexano, solventes tipo halógeno tales como cloruro de metileno, solventes tipo sulfóxido tales como sulfóxido de dimetilo, solventes tipo amida tales como dimetilformamida, solventes tipo éter tales como tetrahidrofurano, dioxano y éster dimetilico de dietilenglicol , solventes tipo heterociclico tales como piridina y similares. Dos o más tipos de solventes orgánicos pueden ser mezclados y utilizados .
[Método de Preparación 4] (Paso f) La conversión desde el Compuesto (XV) al Compuesto (XIV) o aquella del Compuesto (XVI) al Compuesto (XVIII) se puede llevar a cabo mediante la conversión del grupo metoxi del Compuesto (XV) o del Compuesto (XVI) al grupo hidroxilo, por medio de una reacción de desmetilación convencional, y cuando el grupo COOY' es simultáneamente convertido al grupo carboxilo, se realiza una reacción de esteri ficación convencional del grupo carboxilo para la preparación de los compuestos objetivo. Los ejemplos de desmetilación incluyen un método de reacción en el complejo de piridina/ácido clorhídrico aproximadamente a 180°C, un método del uso del tribromuro de boro, y similares. Un ejemplo de la reacción de esterificación incluye el método mencionado en el paso c del método de preparación 3.
[Método de Preparación 4] (Paso g) Los ejemplos de conversión a partir del Compuesto (XVI) hasta el Compuesto (XV), aquella del Compuesto (XVII) al Compuesto (XIII), o aquella del Compuesto (XVIII) al Compuesto (XIV) incluye la bromación del Compuesto (XVI), el Compuesto (XVII), o el Compuesto (XVIII) de acuerdo a un método descrito en la literatura ordinaria en el campo de la química, por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza (editado por Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol . 14, p. 354 para la preparación de los compuestos objetivo. Los ejemplos incluyen un método para utilizar el bromo (Br2) , un método para utilizar la N-bromosuccinimida y similares. [Método de Preparación 4] (Paso b) Como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 9: Esquema de Reacción 9 un ejemplo de síntesis de un compuesto representado por la fórmula (XX) (en la fórmula n, R, e Y' tiene los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XX)") como el Compuesto (IX) en donde el grupo Z1 representa un grupo amino, incluyen un método reducción del grupo nitro del compuesto representado por la fórmula (XXI) (en la fórmula, n, R, e Y' tiene los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXI)"), el cual es el Compuesto (IX) en donde el grupo Z1 representa el grupo amino, de acuerdo a un método utilizado ordinariamente, por ejemplo, un método de reducción del grupo nitro al grupo amino a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo utilizando ácido clorhídrico en presencia de polvo de hierro o estaño divalente y similares.
[Método de Preparación 5] Como se muestra en el siguiente Esquema Reacción 10: Esquema de Reacción 10 un compuesto representado por la fórmula (XXII) [n, R, Z% Ar" e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como el "Compuesto (XXII)"], como Compuesto (I) de la presente invención [o Compuesto (IV) mencionado anteriormente] en donde el sustituyente Z representa Z4, y Ar representa Ar", puede también ser preparado mediante el método descrito más adelante.
[Método de Preparación 5] (Paso e) El Compuesto (XXII) puede ser preparado mediante la introducción del sustituyente R al grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula (XXIII) [n, Z4, Ar" e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como el "Compuesto (XXIII)"] de acuerdo a cualquiera de los métodos descritos en el paso e del método de preparación 4 anteriormente mencionado.
[Método de Preparación 5] (Paso h) Cuando R' es un compuesto representado por la fórmula (XXIV) [en la fórmula, R' representa el átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo que puede ser removido por un método convencional (el grupo representa, por ejemplo, un grupo alquilo tal como el grupo metilo, un grupo arilmetilo tal como el grupo bencilo, un grupo alquiloximetilo tal como el grupo metoximetilo y el grupo tetrahidropiranilo, un grupo acilo tal como el grupo acetilo o un grupo trialquilsililo tal como el grupo t-butildimetilsililo) , y n, Z4, Ar" e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como el "Compuesto (XXIV)"] es un grupo protector del grupo hidroxilo, el Compuesto (XXIII) puede ser preparado mediante la eliminación del grupo protector de acuerdo a un método descrito en la literatura ordinaria en el campo de la química, por ejemplo, el grupo protector anteriormente mencionado en Protective Group in Organic Chemistry, 3a Edición, p. 246 o referencias citadas (nótese que el Compuesto (XXI) y el Compuesto (XX) son los mismos compuestos cuando R' es el átomo de hidrógeno) . Los ejemplos incluyen, cuando R' es el grupo metilo, un método de reacción aproximadamente a 180°C en el complejo de piridina/ácido clorhídrico y la reacción de desmetilación utilizando tribromuro de boro. Cuando R' es el grupo bencilo, los ejemplos incluyen la reacción de desbencilación a través de la hidrogenación utilizando una fuente de hidrógeno tal como gas hidrógeno en presencia de un catalizador tal como polvo de paladio/carbono . Cuando R' es un grupo alquiloximetilo tal como el grupo metoximetilo y el grupo tetrahidropiranilo o un grupo acilo tal como el grupo acetilo, los ejemplos incluyen una reacción de desprotección en la cual es realizada una reacción en un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico. Además, cuando R' es un grupo trialquilsililo tal como el grupo t-butildímetilsililo, los ejemplos incluyen un método de realización de una reacción con un fluoruro tal como un fluoruro de tetra-n-buti lamonio en un solvente, y la reacción de desililación en la cual es realizada la reacción en un ácido mineral tal como ácido clorhídrico.
[Método de Preparación 5] (Paso d) El compuesto (XXIV) puede ser preparado mediante la introducción del sustituyente Ar" en un compuesto representado por la fórmula (XXV) [en la fórmula, R' , Z4, n e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como el "Compuesto (XXV)"] de acuerdo a cualquiera de los métodos descritos en el paso d del método de preparación 4 mencionado anteriormente.
[Método de Preparación 5] (Paso i) El Compuesto (XXV) puede ser preparado mediante la introducción de un grupo protector (por ejemplo, un grupo alquilo tal como el grupo metilo, un grupo arilmetilo tal como el grupo bencilo, un grupo alquiloximetilo tal como el grupo metoximetilo y el grupo tetrahidropiranilo, un grupo acilo tal como el grupo acetilo o el grupo trialquilsililo tal como el grupo t-butildimetilsililo) dentro del grupo hidroxilo del Compuesto (XIV) mencionado anteriormente, de acuerdo a un método descrito en la literatura ordinaria en el campo de la química, por ejemplo, el Grupo Protector anteriormente mencionado en Organic Chemistry, 3a Edición o las referencias citadas en ésta (cuando R' es el átomo de hidrógeno, Compuesto (XXV) y el Compuesto (XIV) son los mismos compuestos) .
[Método de Preparación 6] Como se muestra en el siguiente Esquema Reacción 11: Esquema de Reacción 11 un compuesto representado por la fórmula (XXVI) (en la fórmula, R, Z4, Ar' e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXVI)"), como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) mencionado anteriormente] en donde n es un número entero de 2 (etileno) , puede también ser preparado mediante el método mostrado enseguida.
[Método de Preparación 6] (Paso j) El Compuesto (XXVI) puede ser preparado mediante la reducción del doble enlace de un compuesto representado por la fórmula (XXVII) (en la fórmula, R, Z4, Ar' e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXVII)") utilizando una reacción de reducción descrita en la literatura ordinaria en el campo de la química. Los ejemplos de la reacción incluyen un método de conversión del doble enlace del Compuesto (XIV) a un enlace sencillo mediante hidrogenación utilizando una fuente de hidrógeno tal como gas hidrógeno, formiato de amonio, hidrato de hidrazina en un solvente simple o una mezcla de solventes tipo alcohólico tales como metanol, solventes tipo éster tal como acetato de etilo en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono en polvo.
[Método de Preparación 6] (Paso k) El Compuesto (XXVII) puede ser preparado a partir de un compuesto representado por la fórmula (XXVIII) (en la fórmula, R, Z4, Ar' e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXVIII)") . Un ejemplo del método de preparación incluye un método que utiliza la reacción de Horner-Emonds descrita en Shin Jikken Kagaku Koza (editada por Chemical Society of Japan, publicada por Maruzen Co., Ltd.), vol . 14, p. 238. Específicamente, el compuesto puede ser obtenido mediante la reacción del Compuesto (XXVIII) con un éster de ácido dialquilfosfonoacético comercialmente disponible, en un solvente inerte, por ejemplo, un solvente tipo alcohol tal como metanol y etanol o solvente tipo éter tal como tetrahidrofurano y dimetoxietano en presencia de una base tal como hidruro de sodio y alcóxido de sodio. Como la temperatura de reacción, es en general elegida una temperatura apropiada desde -10°C hasta la temperatura de reflujo de un solvente, y los ejemplos preferidos incluyen una temperatura desde 0°C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es en general de 1 a 16 horas, preferentemente de 2 a 8 horas. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similar, la reacción puede ser en general terminada apropiadamente para elevar al máximo un rendimiento del Compuesto (XXVII).
[Método de Preparación 6 (Paso d) El compuesto (XXVIII) puede ser preparado mediante la introducción del sustituyente Ar' dentro de un compuesto representado por la fórmula (XXIX) (en la fórmula, R, y Z4, tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXIX)"] de acuerdo a cualquiera de los métodos descritos en el paso d del método de preparación 4 anteriormente mencionado.
[Método de Preparación 6] (Paso e) Compuesto (XXIX) puede ser preparado mediante la introducción del sustituyente R dentro de un compuesto representado por la fórmula (XXX) (en la fórmula Z4 tiene el mismo significado que aquel definido anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXX)"], el cual es comercialmente disponible o puede ser preparado mediante un método conocido o un método similar a éste, de acuerdo a cualquiera de los métodos descritos en el paso e del método de preparación 4 mencionado anteriormente.
[Método de Preparación 7] Como se muestra en el siguiente Esquema Reacción 12 : Esquema de Reacción 12 (xxx un compuesto representado por la fórmula (XXXI) (en la fórmula, R, Z y Ar tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto XXXI)"], como el Compuesto (I) de la presente invención [o el compuesto III] en donde n es un número entero de 1 (metileno) , puede también ser preparado por el método descrito enseguida.
[Método de Preparación 7] (Paso a) Específicamente, el Compuesto (XXXI) puede ser preparado mediante la hidrólisis del grupo nitrilo de un compuesto representado por la fórmula (XXXII) (en la fórmula, R, Z4 y Ar' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXXII)"] en el grupo carboxilo, de acuerdo a un método similar al método mostrado en el paso a del método de preparación 1 mencionado anteriormente.
[Método de Preparación 7] (Paso 1) El Compuesto (XXXII) puede ser preparado al someter un compuesto representado por la fórmula (XXXIII) [en la fórmula, R, Z4 y Ar' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXXIII)"] por ejemplo, para la reacción de reducción utilizando un hidrosilano descrito en Jikken Kagaku Koza, 4a Edición (editado por Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol . 26, p. 197. Por ejemplo, el átomo de oxigeno sobre el metileno del Compuesto (XXXIII) puede ser reducido con un hidrosilano tal como trietilsilano y un ácido protónico tal como ácido trifluoroacético o un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro en un solvente halogenado tal como diclorometano para obtener el Compuesto (XXXII) .
[Método de Preparación 7] (Paso m) El Compuesto (XXXIII) puede ser obtenido mediante la reacción del Compuesto (XXVIII) anteriormente mencionado con un cianuro de trimetilsililo utilizando un ácido de Lewis, particularmente yoduro de zinc, como un catalizador en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano como se describe en Jikken Kagaku Koza, 4a Edición (editado por Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 20, p. 445.
[Método de Preparación 8] Como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 13: Esquema de Reacción 13 un compuesto representado por la fórmula (XXXIV) [en la fórmula, X9 representa el átomo de hidrógeno o el grupo metilo, y n, R, Z4, e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXXIV)"], como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV)] en donde el sustituyente Z representa Zi , y AR representa la estructura de 2-aminobenzotiazol, puede ser también preparado mediante el método descrito enseguida .
[Método de Preparación 8] (Paso n) Específicamente, el Compuesto (XXXIV) puede ser sintetizado mediante la reacción de un derivado de tiourea representado por la fórmula (XXXV) (en la fórmula, n, R, Y' y X9 tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como el "Compuesto (XXXV)"), el cual es obtenido mediante la reacción de un derivado de anilina representado por la fórmula (XXXVI) (en la fórmula, n, R, y z" tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXXVI)"] con un tiocianato de metal alcalino tal como tiocianato de potasio o isotiocianato de metilo descrito en Shin Jikken Kagaku Koza (editado por Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 14, p. 1628, con bromo o cloruro de sulfurilo en un solvente inerte tal como cloroformo, y con esto ciclizado a un anillo de benzotiazol mediante el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza (editado por Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 14, p. 2212. Además, el Compuesto (XXXIV) en donde X9 representa el átomo de hidrógeno, puede ser directamente obtenido a partir del Compuesto (XXXVI) ^mediante un método conocido tales como aquellos descritos en la literatura [F.H. Jackson et al., Journal of the Chemical Society Chemical Communications (J. Chem. Soc. Chem. Común.), 1969, p. 268 y similares], específicamente, mediante la reacción del Compuesto (XXXVI) con una sal de metal alcalino del ácido tiociánico tal como tiocianato de potasio en ácido acético, utilizando bromo.
[Método de Preparación 8] (Paso d) El Compuesto (XXXVI) puede ser preparado a partir del Compuesto (XIII) mencionado anteriormente y un derivado del ácido aminofenilborónico representado por la fórmula (XXXVII) (en la fórmula, L1 y L2 tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente) , que es comercialmente disponible o puede ser preparado mediante un método conocido o un método similar a éste, de acuerdo al método descrito en el paso d del método de preparación 4 mencionado anteriormente. El Compuesto (I) de la presente invención o un precursor del mismo puede también ser preparado mediante la modificación o conversión del grupo Ar (incluyendo Ar' y Ar") de los compuestos obtenidos mediante cualquiera de los métodos de preparación de acuerdo al método descrito enseguida .
[Método de Preparación 9] (Paso e) Como se muestra en el siguiente Esquema Reacción 1 : Esquema de Reacción 14 un compuesto representado por la fórmula (XXXVIII) [de aquí en adelante simplemente denominado como el "Compuesto (XXXVIII)"], como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) mencionado anteriormente] en donde Ar tiene una estructura de alcoxinaftilo, puede ser obtenido mediante la alquilación del grupo hidroxilo sobre el anillo de naftaleno de un compuesto representado por la fórmula (XXXIX) [en la fórmula, n, R, Z4 e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXXIX)")] mediante el método descrito en el paso e del método de preparación 4 anteriormente mencionado. En la fórmula del Compuesto (XXXVIII), R10' es el mismo que el R10 mencionado anteriormente, o cuando R10 del Compuesto (I) de la presente invención contiene el grupo hidroxilo, el grupo puede representar un grupo aciloxi que consiste del grupo hidroxilo sustituido con un grupo protector tal como el grupo acetilo, el cual puede ser convertido al grupo hidroxilo mediante hidrólisis, o el grupo hidroxilo sustituido con un grupo protector, por ejemplo, un grupo trialquilsililo tal como el grupo t-butildimetilsililo, el cual puede ser removido mediante un método convencional. Además, cuando R10 del Compuesto (I) de la presente invención contiene el grupo carboxilo, el grupo puede representar un grupo alquiloxicarbonilo que consiste del grupo carboxilo sustituido con el grupo metilo, el grupo etilo o similares, que puede ser convertido al grupo carboxilo mediante hidrólisis, o un grupo alquiloxicarbonilo que consiste del grupo carboxilo sustituido con el grupo t-butilo o similares, el cual puede ser removido mediante un método convencional. El símbolo "n", R, Z4 e Y' tiene los mismos significados que aquellos definidos anteriormente.
[Método de Preparación 10] (Paso o) Como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 15: Esquema de Reacción 15 un compuesto representado por la fórmula (XXXX) [de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXXX)"]/ como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionada] en donde Ar tiene una estructura de aminonaftilo, puede también ser preparado a partir de un compuesto representado por la fórmula (XXXXI) [en la fórmula, m, R, Z4, Y' y R11 tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXXXI)"]- En la fórmula del Compuesto (XXXX) , R12' es el mismo que el R12 anteriormente mencionado, o cuando R12 del Compuesto (I) de la presente invención contiene el grupo hidroxilo, el grupo puede representar un grupo aciloxi que consiste del grupo hidroxilo sustituido con un grupo protector tal como el grupo acetilo, el cual puede ser convertido en el grupo hidroxilo mediante hidrólisis, o el grupo hidroxilo sustituido con un grupo protector, por ejemplo, un grupo ^trialquilsililo tal como el grupo t-butildimetilsililo, el cual puede ser removido mediante un método convencional. Además, cuando R12 del Compuesto (I) de la presente invención contiene el grupo amino, el grupo puede representar un grupo amino sustituido con un grupo protector tipo carbamato tal como el grupo Boc, el cual puede ser removido mediante hidrólisis o mediante un método convencional. El símbolo "n", R, Z4, Y' y R11 tiene los mismos significados que aquellos definidos anteriormente.
[Método de Preparación 10] (Paso o-l) Específicamente, el Compuesto (XXXX) puede ser preparado mediante la condensación del Compuesto (XXXXI) con cualquiera de los agentes de acilación que incluyen un anhídrido de ácido, haluro de ácido, cloruro de N,N- dialquilcarbamoilo, cloruro de alquilsulfonilo, cloruro de N, N-dialquilsulfamoilo y similares en un solvente inerte, y si es necesario, en presencia de una base. Los ejemplos del solvente inerte utilizado en esta reacción incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico, sulfóxido de dimetilo, N,N- dimetilformamida, acetonitrilo y similares. Estos solventes pueden ser utilizados cada uno solo o como un ^solvente mixto. Entre los agentes de acilación anteriormente mencionados, los ejemplos del anhídrido ácido incluyen anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico, anhídrido valérico, anhídrido isobutírico, anhídrido piválico y similares. Los ejemplos del haluro ácido incluyen cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de butirilo, cloruro de isobutirilo, cloruro de isovalerilo, cloruro de pivaloilo, cloruro de acetoxiacetilo y similares. Los ejemplos del cloruro de N, -dialquilcarbamoilo incluyen cloruro de N,N- dimetilcarbamoilo . Los ejemplos del cloruro de alquilsulfonilo incluyen cloruro de metilsulfonilo, cloruro de etilsulfonilo y similares. Los ejemplos del cloruro de N, -dialquilsulfamoilo incluyen cloruro de N,N- dimetilsulfamoilo y similares. Los ejemplos de la cantidad de estos agentes incluyen 1 a 20 moles, preferentemente 1 a 10 moles, con base en el Compuesto (XXXXI) . Los ejemplos de la base utilizada en la reacción anteriormente mencionada incluyen, por ejemplo, compuestos de metal alcalino tales como carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, y metilato de sodio, y aminas terciarias orgánicas tales como piridina, trimetilamina , trietilamina, y N-metilmorfolina . Los ejemplos de la cantidad de estas bases, incluyen en general 1 a 20 moles, preferentemente 1 a 10 moles, con base en el Compuesto (XXVII) . Los ejemplos de la temperatura de reacción incluyen en general -30 a 120°C, preferentemente -20 a 50°C. El tiempo de reacción es en general de 0.5 a 72 horas, preferentemente 0.5 a 48 horas. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser terminada en general apropiadamente elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (XXXX) .
[Método de Preparación 10] (Paso o-2) Cuando el Compuesto (XXXX) es una amida de ácido, el compuesto objetivo puede ser preparado a partir del Compuesto (XXXXI) y un ácido carboxilico que contienen R12' mediante un método que utiliza un agente de condensación descrito en la literatura ordinaria en el campo de la química, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza 4a Edición (editado por Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol . 22, p. 139. Un ejemplo incluye un método para llevar a cabo una reacción mediante el uso de diciclohexí lcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N-etil-N' -3-dimetilaminopropilcarbodiimida (WSC*HCI), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio (HATU) o similar como el agente de condensación en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano y diclorometano, y si es necesario, con la adición de un aditivo tal como N-hidroxisuccinimida (HONSu) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o una amina terciaria tal como trietilamina, diisopropiletilamina y 4 - (N, N-dimetilamino) piridina .
[Método de Preparación 10] (Paso o-3) Además, entre el Compuesto (XXXX), el compuesto en donde R12' es particularmente el grupo -CONH2, el compuesto objetivo puede ser preparado, por ejemplo, mediante la reacción del Compuesto (XXXXI) con 1 a 5 moles de una sal de metal alcalino del ácido ciánico (NaOCN, OCN y similar) en un solvente mixto de agua/ácido acético. Para este propósito, los ejemplos de la temperatura de reacción incluyen en general una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 100°C, y los ejemplos del tiempo de reacción incluyen en general de 1 a 24 horas.
[Método de Preparación 11] (Paso e) Como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 16: Esquema de Reacción 16 un compuesto representado por la fórmula (XXXXII) [de aquí en adelante simplemente denominado como el "Compuesto (XXXXII)"] como el Compuesto (I) de la presente invención [o compuesto (IV) anteriormente mencionado] en donde Ar representa una estructura de indol, puede ser preparado a partir de un compuesto representado por la fórmula (XXXXIII) [de aquí en adelante simplemente denominado como "Compuesto (XXXXIII)"]- En las fórmulas de los compuestos (XXXXII) y (XXXXIII), n, R, Z4 e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente mencionados. X2', X3' y X8' son los mismos que X2, X3 y X8 anteriormente mencionados, o cuando X2, X3 y Xs del Compuesto (I) de la presente invención contienen el grupo hidroxilo, éstos pueden representar un grupo aciloxi que consiste del grupo hidroxilo sustituido con un grupo protector tal como el grupo acetilo, el cual puede ser ^convertido al grupo hidroxilo mediante hidrólisis, o el grupo hidroxilo sustituido con un grupo protector, por ejemplo, un grupo trialquilsililo tal como el grupo t-butildimetilsililo, el cual puede ser removido mediante un método convencional. Además, cuando X2, X3 y X8 del Compuesto (I) de la presente invención contiene el grupo carboxilo, éstos pueden representar un grupo alquiloxicarbonilo que consiste del grupo carboxilo sustituido con el grupo metilo, el grupo etilo o similares, el cual puede ser convertido en grupo carboxilo mediante hidrólisis, o un grupo alquiloxicarbonilo que consiste del grupo carboxilo con el grupo t-butilo o similar, el cual puede ser removido por un método convencional. Los ejemplos del método de preparación incluyen la realización de una reacción de alquilación de la porción NH del indol del Compuesto (XXXXII) mediante un método similar a aquel del método de preparación 4, paso e-1 anteriormente mencionado. Un ejemplo especifico incluye un método de preparación del Compuesto (XXXXII) mediante la reacción del Compuesto (XXXXIII) con un agente de alquilación tal como haluros de alquilo comercialmente disponibles en un solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida en presencia de una base tal como hidruro de sodio.
[Método de Preparación 12] (paso p-1) Como se muestra en el siguiente Esquema Reacción 17 : Esquema de Reacción 17 12-P-2 un compuesto representado por la fórmula (XXXXIV) [en la fórmula, X2'' representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado, que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y n, R, Z4, Y' y X8 tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXXXIV)"]/ como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] en donde Ar tiene una estructura de indol que tiene el grupo acetilo, puede ser preparado a partir de un compuesto ^representado por la fórmula (XXXXV) [en la fórmula, n, R, Z4, Y' , X2" y X8 tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXXXV)"] . Un ejemplo incluye una preparación mediante la reacción de Friedel-Crafts descrita en la literatura ordinaria en el campo de la química, por ejemplo, Jikken Kagaku Koza (editado por Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 21, p. 278 mediante el uso del Compuesto (XXXXV) en presencia de cloruro de acetilo y un catalizador de ácido de Lewis. Los ejemplos de la cantidad de cloruro de acetilo incluyen en general 1 a 10 moles, preferentemente 1.5 a 4 moles, con base en el Compuesto (XXXXV) . Los ejemplos del ácido de Lewis utilizado para la reacción incluyen cloruro de aluminio, cloruro de estaño, cloruro de titanio y similares. Los ejemplos de la cantidad de estos ácidos incluyen en general 1 a 10 moles, preferentemente 1 a 4 moles, con base en el material inicial. Los ejemplos del solvente utilizado para esta reacción incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y 1 , 2-dicloroetano, nitrobenceno, disulfuro de carbono y similares. Una temperatura apropiada de -10 hasta 100°C es en general elegida como la temperatura de reacción, y los ejemplos preferidos incluyen una temperatura desde 0°C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es en general de 1 a 16 horas, preferentemente 2 a 8 horas. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía, en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución o similares, la reacción puede ser en general terminada apropiadamente elevar al máximo un rendimiento del Compuesto (XXXXIV) .
[Método de Preparación 12] (Paso p-2) Un compuesto representado por la fórmula (XXXXVI) [en la fórmula, n, R, Z4, ?', X2" y X8' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXXXVI)"], como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] en donde Ar tiene una estructura de indol que tiene el grupo formilo, puede ser también preparado a partir del Compuesto (XXXXV) anteriormente mencionado. Específicamente, el compuesto objetivo puede ser preparado al someter el Compuesto (XXXXV) a la reacción de Vilsmeier descrito en las literaturas ordinarias de química [Jikken Kagaku Koza (editado por Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 21, p. 110; M.L. Borgne et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1999, vol. 9, p. 333 y similares] . Los ejemplos del método incluyen un método de hacer reaccionar el Compuesto (XXXXV) con N, -dimetil formamida , el cual sirve tanto como reactivo como solvente, junto con un reactivo de halogenacion tal como cloruro de oxalilo. Como la temperatura de reacción es en general elegida a una temperatura apropiada desde -10 hasta 100°C. Los ejemplos preferidos incluyen una temperatura desde 0 hasta 60°C. El tiempo de reacción es en general de 1 a 16 horas, preferentemente de 2 a 8 horas. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC), cromatografía líquida de alta resolución o similar, la reacción puede en general ser terminada apropiadamente elevar al máximo un rendimiento del Compuesto (XXXXVI) .
[Método de Preparación 12] (Paso q) El compuesto representado por la fórmula (XXXXVII) [en la fórmula, n, R, Z4, ?', X2" y X8' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXXXVII)"], como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] en donde Ar tiene una estructura de indol que tiene el grupo hidroximetilo, puede también _ser preparada a partir del Compuesto (XXXXVI) anteriormente mencionado. Específicamente, el compuesto objetivo puede ser preparado mediante la reducción del grupo formilo del Compuesto (XXXXVI) de acuerdo a un método descrito en la literatura ordinaria en el campo de la química, por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza (editado por Chemical Society of Japan, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol . 15, p. 179. Un ejemplo incluye, por ejemplo, un método de someter el Compuesto (XXXXVI) a una reacción mediante el uso de un agente reductor tal como borohidruro de sodio en un alcohol tal como metanol o una solución mixta de un alcohol y un solvente tipo éter tal como tetrahidrofurano para convertir el grupo formilo al grupo hidroximetilo.
[Método de Preparación 13] (Paso r) Como se muestra en el Esquema de Reacción Esquema de Reacción 18 el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] que tiene una estructura de benzotiazol o 2 , 3-dihidrobenzotiazol en Ar puede también ser preparado a partir de un derivado de 2-aminobenzotiazol representado por la fórmula (XXXXVIII) [en la fórmula, n, R, Zi , e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto ( XXXXVI 111 ) " ] .
[Método de Preparación 13] (Paso r-1) Un compuesto representado por la fórmula (XXXXIX) {en la fórmula, PhAA representa un residuo representado por la fórmula (LIX) [en la fórmula, n, R, Zq , e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente y el residuo se enlaza a una estructura de benzotiazol en la posición 3 sobre el anillo de benceno] : de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (XXXXIX)"} como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) ante iormente mencionado] que tiene una estructura de benzotiazol en Ar, puede ser preparado a partir del Compuesto (XXXXVIII) de acuerdo a un método similar a un método conocido descrito en la literatura [L. Grehn, Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.), 1978, vol . 15, p. 81] . Específicamente, un método es disponible en el cual el Compuesto (XXXXVIII) se hace reaccionar con ácido hipofosforoso acuoso (H3PO2) y nitrito de sodio en un solvente orgánico miscible en agua tal como acetonitrilo para diazotizar el grupo amino de la estructura 2-aminotiazol y para realizar simultáneamente una reacción de reducción. Los ejemplos de la cantidad de nitrito de sodio incluyen en general 1 a 10 moles, preferentemente 1 a 3 moles, con base en el Compuesto (XXXXVIII) . Como la temperatura de reacción, es elegida en general una temperatura apropiada desde -20°C hasta 100°C. „Los ejemplos preferidos incluyen una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 60CC. El tiempo de reacción es en general de 30 minutos a 7 días, preferentemente de 2 a 48 horas. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser terminada en general apropiadamente elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (XXXXIX) .
[Método de Preparación 13] (Paso r-2) Un compuesto representado por la fórmula (L) {en la fórmula, PhAAA tiene el mismo significado que se definió anteriormente:' de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (L)"}, como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] que tiene una estructura 2-(N,N- dimetilamino) benzotiazol en Ar, puede ser preparado a partir del Compuesto (XXXXVIII) . Un ejemplo incluye, por ejemplo, un método de hacer reaccionar el Compuesto (XXXXVIII) con yoduro de metilo en N, N-dimetil formamida en presencia de hidruro de sodio. Los ejemplos de la cantidad de yoduro de metilo incluyen en general 2 moles hasta una cantidad en exceso, preferentemente 3 a 10 moles, con base ^en el Compuesto (XXXXVIII). Los ejemplos de la cantidad de hidruro de sodio utilizado incluyen en general 1 a 10 moles, preferentemente 1 a 3 moles, con base en el material inicial. Como la temperatura de reacción, es en general elegida una temperatura apropiada desde -10°C hasta 50°C. Los ejemplos preferidos incluyen una temperatura desde 0°C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es en general de 1 a 16 horas, preferentemente de 2 a 8 horas. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser terminada en general apropiadamente elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (L) .
Método de Preparación 13] (Paso r-3) Un compuesto representado por la fórmula (LI) [en la fórmula, PhAAA tiene el mismo significado que aquel definido anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (LI)"]/ como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] que tiene una estructura de 2-imino-3-metil-2 , 3-dihidrobenzotiazol en Ar, puede ser preparada a partir del Compuesto (XXXXVIII) . Un ejemplo incluye, por ejemplo, un método de hacer reaccionar el Compuesto (XXXXVIII) con yoduro de metilo en un solvente tipo éter tal como dimetoxietano . Los ejemplos de la cantidad de yoduro de metilo incluyen en general 1 mol hasta una cantidad en exceso, preferentemente 3 a 10 moles, con base en el Compuesto (XXXXVIII) . Como la temperatura de reacción, es elegida en general una temperatura apropiada desde la temperatura ambiente hasta 100°C. Los ejemplos preferidos incluyen una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 60°C. El tiempo de reacción es en general de 1 hora a 2 días, preferentemente de 8 a 24 horas. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser terminada en general apropiadamente elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (LI) .
[Método de Preparación 13] (Paso r-4) Un compuesto representado por la fórmula (LII) [en la fórmula, PhAAA tiene el mismo significado que aquel definido anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (LII)"], como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] que tiene una estructura de 2- (N-metilimino) -3-metil-2 , 3-dihidrobenzotiazol en Ar, se puede preparar a partir del Compuesto (XXXXVIII) . Un ejemplo incluye, por ejemplo, un método de hacer reaccionar el Compuesto (XXXXVIII) con yoduro de metilo en acetona en presencia de carbonato de potasio. Los ejemplos de la cantidad de yoduro de metilo incluyen en general 2 moles hasta una cantidad en gran exceso, preferentemente 3 a 10 moles, con base en el Compuesto (XXXXVIII) . Los ejemplos de la cantidad de carbonato de potasio utilizado incluyen en general 1 a 10 moles, preferentemente 2 a 5 moles, con base en el material inicial. Como la temperatura de reacción, es elegida en general una temperatura apropiada desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición de un solvente. El tiempo de reacción es generalmente 3 horas a 1 semana. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser terminada en general apropiadamente elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (LII) .
[Método de Preparación 13] (Paso r-5) Un compuesto representado por la fórmula (LUI) [en la fórmula, PhAAA tiene el mismo significado que aquel definido anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (LUI)"], como un intermediario de la preparación del Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] que tiene una estructura 2-bromobenzotiazol en Ar, puede ser preparada a partir del Compuesto (XXXXVIII) . Un ejemplo incluye, por ejemplo, un método similar a un método conocido descrito en la literatura [A. Roessler et al., Journal of the Chemical Society Perkin Trans 1 (J. Chem. Soc. Perkin Trans 1), 1998, vol . 4, p. 685] . Específicamente, un método disponible en el cual el Compuesto (XXXXVIII) se hace reaccionar con un éster de ácido nitroso tal como nitrito de t-butilo y bromuro de cobre (I) en acetonitrilo para convertir el grupo amino de la estructura 2-aminobenzotiazol en el grupo bromo. Los ejemplos de la cantidad de éster de ácido nitroso incluyen en general 1 a 10 moles, preferentemente 1.5 a 3 moles, con base en el Compuesto (XXXXVIII) . Los ejemplos de la cantidad de bromuro de cobre (I) utilizado incluye en general 1 a 10 moles, preferentemente 1.2 a 2 moles, con base en el material inicial. Como la temperatura de reacción, es elegida una temperatura apropiada desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del solvente. El tiempo de reacción es en general de 10 minutos a 8 horas. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser terminada en general apropiadamente elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (LUI) .
[Método de Preparación 13] (Paso r-6) Un compuesto representado por la fórmula (LIV) [en la fórmula, PhAAA tiene el mismo significado que aquel definido anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (LIV)"], como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] que tiene una estructura de 2-metilbenzotiazol en Ar, puede ser preparado a partir del Compuesto (LUI) anteriormente mencionado. Un ejemplo incluye, por ejemplo, un método de preparación similar a un método conocido descrito en la literatura [M. Gray et al., Tetrahedron Letters (Tetrahedron Lett.) , 2000, vol . 41, No. 32, p. 6237] . Específicamente, el compuesto puede ser preparado al someter el Compuesto (LUI) y la trimetilboroxina a la reacción de Suzuki descrita en el paso 4 del método de preparación 4.
[Método de Preparación 13] (Paso r-7) Un compuesto representado por la fórmula (LV) {en la fórmula, PhAAA representa un residuo representado por la fórmula (LX) [en la fórmula, n, R, y Z tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente, y el residuo se enlaza a la estructura de benzotiazol en la posición 3 en el anillo de benceno] : de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (LV)"}, como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] que tiene una estructura de 2-metoxibenzotiazol en Ar, puede ser preparado a partir del Compuesto (LUI) anteriormente mencionado. Específicamente, el compuesto objetivo puede ser preparado mediante la hidrólisis del Compuesto (LUI) utilizando metanol como un solvente polar y una base de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y metóxido de sodio, o una solución acuosa del mismo como una base de acuerdo al método descrito en el paso a del método de preparación 1, y convirtiendo el grupo bromo de la estructura de 2-bromobenzotiazol en el grupo metoxi . Por ejemplo, un método está disponible un método en el cual es llevada a cabo una reacción en metanol mediante el uso de 2 a 10 moles de una solución acuosa de hidróxido de sodio, basado en el Compuesto (LUI) a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 60°C. El tiempo de reacción es en general de 1 hora a 2 días. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatogra ía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser terminada en general apropiadamente elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (LV) .
[Método de Preparación 13] (Paso r-8) Un compuesto representado por la fórmula (LVI) [en la fórmula, PhAAA tiene el mismo significado que aquel definido anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (LVI)"], como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] que tiene una estructura de 2-tioxo-2 , 3-dihidrobenzotiazol en Ar, puede ser preparado a partir del Compuesto (LUI) anteriormente mencionado. Un ejemplo incluye, por ejemplo, un método de preparación similar a un método conocido descrito en la literatura [M. Mackie, Journal of the Chemical Society (J. Chem. Soc. ) , 1955, p. 1030] . Específicamente, el compuesto puede ser preparado mediante al convertir la estructura de 2-bromobenzotiazol del Compuesto (LUI) en la estructura de 2-tioxo-2 , 3-dihidrobenzotriazol mediante el uso de tiourea en un solvente miscible en agua tal como etanol y acetonitrilo en presencia de un ácido mineral tal como un ácido sulfúrico y realizando simultáneamente una reacción de hidrólisis. Por ejemplo, está disponible un método en el cual se lleva a cabo una reacción utilizando 2 a 10 moles de tiourea con base en el Compuesto (LUI) a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 90°C. El tiempo de reacción es en general de 3 horas a 7 días. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser terminada en general apropiadamente elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (LVI) .
[Método de Preparación 13] (Paso r-9] Un compuesto representado por la fórmula (LVII), [en la fórmula, PhAAA tiene el mismo significado que aquel definido anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (LVII)"], como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] que tiene una estructura 2-oxo-2, 3-dihidrobenzotiazol, puede ser preparado a partir del Compuesto (LUI) anteriormente mencionado.
Específicamente, está disponible un método en el cual el Compuesto (LUI) se hace reaccionar con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico en un alcohol tal como metanol y etanol para convertir la estructura de 2-bromobenzotiazol en la estructura de 2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol . Los ejemplos de la cantidad del ácido mineral utilizado incluyen en general 2 moles hasta una cantidad en exceso con base en el Compuesto (VIII) . Como la temperatura de reacción, es elegida en general una temperatura apropiada desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del solvente. El tiempo de reacción es en general de 1 hora a 3 días. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser terminada en general apropiadamente elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (LVII).
[Método de Preparación 13] (Paso r-10) ün compuesto representado por la fórmula (LVIII) [en la fórmula, PhAAA tiene el mismo significado que aquel definido ante iormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (LVIII)"], como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] que tiene una estructura de 2-oxo-3-metil-2 , 3-dihidrobenzotiazol , puede ser preparado a partir del Compuesto (LVII) anteriormente mencionado. Específicamente, el compuesto puede ser preparado mediante la reacción del Compuesto (LII) con yoduro de metilo en un solvente tipo éter tal como 1, 2-dimetoxietano en presencia de t-butóxido de potasio. Los ejemplos de la cantidad de yoduro de metilo incluyen en general 2 moles hasta una cantidad en exceso, preferentemente 3 a 10 moles, con base en el Compuesto (LVII) . Los ejemplos de la cantidad de t-butóxido de potasio utilizado incluyen en general 1 a 10 moles, preferentemente 1.2 a 5 moles, con base en el material inicial. Como la temperatura de reacción, es elegida en general una temperatura apropiada desde 0°C hasta la temperatura de ebullición del solvente. El tiempo de reacción es en general de 1 hora a 3 días. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser terminada en general apropiadamente elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (LVIII).
[Método de Preparación 14] (Paso s) Como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 19: Esquema de Reacción 19 un compuesto representado por la fórmula (LXI) [en la fórmula, n, R, Z4, e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (LXI)"] como el Compuesto (I) de la presente invención [o Compuesto (IV) anteriormente mencionado] en donde Ar tiene una estructura de 2-oxo-l, 2-dihidroquinolina, puede también ser preparado a partir de un compuesto representado por la fórmula (LXII) [en la fórmula, n, R, ZA e Y' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (LXII)"] . Un ejemplo incluye, por ejemplo, un método de preparación similar al método descrito en la literatura conocida [M.R. Sabol et al., Synthetic Communications (Synth. Común.), 2000, vol. 30, p. 427] . Específicamente, está disponible un método en el cual el Compuesto (LXII) se hace reaccionar con el ácido 3-cloroperbenzoico en cloroformo para formar un N-óxido de la estructura de quinolina y luego el producto es calentado en anhídrido acético para la conversión a la estructura de 2-oxo-1, 2-dihidroquinolina .
[Método de Preparación 15] Como se muestra en el siguiente Esquema Reacción 20: Esquema de Reacción 20 un compuesto representado por la fórmula (LXIII) en la fórmula, X10' representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y n, R, Z4 e Y' tienen los mismos significados a aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como el "Compuesto (LXIII)"], como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] en donde el sustituyente Z representa Z4, y Ar representa una estructura de indazol, puede también ser preparado mediante el método descrito enseguida.
[Método de Preparación 15] (Paso t) Específicamente, el Compuesto (LXIII) puede ser preparado a partir de un derivado de orto-alquilanilina representado por la fórmula (LXIV) [en la fórmula, n, R, Z4, y X10' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente: de aquí en adelante este compuesto es simplemente denominado como "Compuesto (LXIV)"] . Un ejemplo incluye, por ejemplo, un método para hacer reaccionar el Compuesto (LXIV) con ácido nitroso, sal de ácido nitroso, gas trióxido de dinitrógeno, éster de ácido nitroso o similar para diazotizar el grupo amino en el Compuesto (LXIV) y preparar el Compuesto (LXIII) a partir del compuesto diazo producido o la sal de diazonio mediante una reacción de ciclización intramolecular. Los ejemplos del reactivo utilizado para la reacción de diazotización incluyen ácido nitroso, sales de ácido nitroso tales como nitrito de sodio, gas trióxido de dinitrógeno que puede ser purificado a partir de la sal de ácido nitroso y ácido nítrico, ásteres de ácido nitroso tal como nitrito de isoamilo y nitrito de t-butilo. Los ejemplos de la cantidad del reactivo incluyen en general 0.8 a 10 moles, preferentemente 1 a 3 moles, con base en el Compuesto (LXIV) . El sistema de reacción puede ser cualquiera de un sistema que consiste de agua ácida, un sistema que consiste de un ácido orgánico, un sistema de dos fases de agua y un solvente orgánico, y un sistema homogéneo de solvente orgánico que contiene agua, o aquel de los solventes orgánicos. Los ejemplos del agua ácida incluyen soluciones acuosas de ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido tetrafluorobórico . Los ejemplos de ácido orgánico incluyen ácido acético, anhídrido acético y ácido metansulfónico y similares, un ácido acético es un ejemplo preferido entre ellos. Los ejemplos del solvente orgánico incluyen solventes tipo hidrocarburo tales como tolueno, xileno y hexano, solventes tipo halógeno tal como cloruro de metileno, solventes tipo sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo, solventes tipo amida tal como dimetilformamida, solventes tipo éter tal como tetrahidrofurano, dioxano y éter dimetilico de dietilenglicol, solventes tipo alcohol tal como metanol y etanol, solventes tipo nitrilo tal como acetonitrilo y similares. Dos o más tipos de estos solventes pueden ser también utilizados como una mezcla. Puede ser agregado además un aditivo al sistema, dependiendo del reactivo y del solvente. Los ejemplos del aditivo incluyen bases tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fosfato de potasio, acetato de potasio, trietilamina, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio y metóxido de litio, sales de amonio cuaternario tales como bromuro de tetrabutilamonio, éteres corona tales como 18-corona-6-éter y similares. Los ejemplos de la temperatura de reacción incluyen en general una temperatura apropiada desde -20 hasta 100°C, y los ejemplos preferidos incluyen una temperatura desde -10 hasta 60°C. El tiempo de reacción es en general de 5 minutos a 24 horas, y los ejemplos preferidos incluyen 15 minutos a 16 horas. Un ejemplo incluye un método para someter el compuesto de diazo o la sal de diazonio resultante, sin ningún tratamiento, a la reacción de ciclización. Para ese propósito, el agua, los solventes o los aditivos anteriormente mencionados pueden ser además agregados al sistema. Con el fin de descomponer el ácido nitroso en exceso, puede ser agregada urea o similar. Además, es también posible realizar la reacción de ciclización después de la purificación del compuesto de diazo o la sal de diazonio resultante, mediante métodos conocidos tales como concentración, extracción y cristalización. Los ejemplos de la temperatura de reacción utilizada para la reacción de cristalización incluyen en general una temperatura apropiada desde -20°C hasta 200°C, y los ejemplos preferidos incluyen una temperatura desde 0 hasta 60°C. El tiempo de reacción es en general de 1 hora a 7 días, y los ejemplos preferidos incluyen 1 hora a 3 días. Ya que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o similares, la reacción puede ser terminada en general apropiadamente elevar al máximo el rendimiento del Compuesto (LXIII) .
[Método de Preparación 15] (Paso d) Como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 21: Esquema de reacción 21 el Compuesto (LXIV) puede ser preparado a partir del Compuesto (XIII) anteriormente mencionado. Un ejemplo incluye una preparación mediante la reacción del Compuesto (XIII) con un derivado de ácido borónico de la orto-alquilanilina representada por la siguiente fórmula (LXV) : (en la fórmula, L1, L2 y X10' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente) que puede ser preparada mediante un método conocido o un método similar a éste, de acuerdo al método descrito en el paso d del método de preparación 4 anteriormente mencionado.
[Método de Preparación 16] (Paso e) Como se muestra en el siguiente Esquema Reacción 22: Esquema de Reacción 22 un compuesto representado por la fórmula (LXVI) [de aquí en adelante simplemente denominado como "Compuesto (LXVI)"] y/o un compuesto representado por la fórmula (LXVII) [de aquí en adelante simplemente denominado como "Compuesto (LXVII)"], como el Compuesto (I) de la presente invención [o el Compuesto (IV) anteriormente mencionado] en donde Ar representa una estructura de indazol, puede ser preparado a partir de un compuesto representado por la fórmula (LXVIII) [de aquí en adelante simplemente denominado como el "Compuesto (LXVIII)"]- En las fórmulas de los compuestos (LXVI), LXVII) y (LXVIII), n, R, Z4, Y' y X10' tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente. X8 puede ser el mismo que X8 anteriormente mencionado, o cuando X8 del Compuesto (I) de la presente invención contiene el grupo hidroxilo, el grupo puede representar un grupo aciloxi que consiste del grupo hidroxilo sustituido con un grupo protector tal como el grupo acetilo, el cual puede ser convertido al grupo hidroxilo mediante hidrólisis, o el grupo hidroxilo sustituido con un grupo protector, por ejemplo, un grupo trialquilsililo tal como el grupo t-butildimetilsililo, el cual puede ser removido mediante un método convencional. Además, cuando X8 del Compuesto (I) de la presente invención contiene el grupo carboxilo, el grupo puede representar un grupo alquiloxicarbonilo que consiste del grupo carboxilo sustituido con el grupo metilo, el grupo etilo o similares, el cual puede ser convertido al grupo carboxilo mediante hidrólisis, o un grupo alquiloxicarbonilo que consiste del grupo carboxilo sustituido con el grupo t-butilo o similar, el cual puede ser removido mediante un método convencional. Un ejemplo del método de preparación incluye una reacción de alquilación del Compuesto (LXVIII) mediante un método similar a aquel del paso e-1 del método de preparación 4 anteriormente mencionado. Específicamente, un ejemplo incluye un método para hacer reaccionar el Compuesto (LXVIII) con un agente de alquilación tal como haluros de alquilo comercialmente disponibles en un solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida en presencia de una base tal como hidruro de sodio. En esta reacción, cuando avanza la alquilación sobre el átomo de nitrógeno a la posición 1 de la porción indazol del Compuesto (LXVIII), el Compuesto (LXVI) es producido, y cuando la alquilación avanza sobre el átomo de nitrógeno en la posición 2, el compuesto (LXVII) es producido. Una proporción de producción de cada compuesto puede cambiar dependiendo de las condiciones de reacción. Si se desea obtener un producto simple, estos compuestos pueden ser separados mediante un método conocido tal como cromatografía en columna. Los ejemplos del método de preparación para el Compuesto (I) de la presente invención que contiene un átomo de carbono asimétrico en el sustituyente R, incluyen un método de utilizar, como un reactivo para la alquilación en el paso e del método de preparación 4, el paso e del método de preparación 5, o el paso e del método de preparación 6 anteriormente mencionados, un agente de alquilación en el cual una porción correspondiente al átomo de carbono asimétrico en el sustituyente R es ya ópticamente activa, que es comercialmente disponible (o puede ser preparado mediante un método conocido o un método similar a éste) . Está también disponible un método en el cual el compuesto de la presente invención o un precursor del mismo es separado como un isómero ópticamente activo mediante un método convencional. Los ejemplos de tal método incluyen, por ejemplo, un método que utiliza la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando una columna quiral, un método que comprende la condensación con un reactivo ópticamente activo para formar un diastereoisómero, la separación y purificación sucesivas, seguidas por la descomposición. Cuando el precursor es separado para obtener un isómero óptico, puede ser entonces preparado un compuesto (I) ópticamente activo de la presente invención, mediante la realización de los métodos de preparación anteriormente mencionados. Cuando el Compuesto (I) de la presente invención contiene un grupo funcional ácido tal como el grupo carboxilo o el grupo hidroxilo fenólico, el compuesto puede ser convertido a la sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, las sales inorgánicas con sodio, amoniaco y similares, o las sales orgánicas con trietilamina y similares) mediante un medio conocido. Por ejemplo, cuando va a ser obtenida una sal inorgánica, es preferible disolver el Compuesto (I) de la presente invención en agua que contiene al menos 1 equivalencia de hidróxido, carbonato, bicarbonato o similar correspondiente a una sal inorgánica deseada. Para la reacción, puede ser mezclado un solvente orgánico miscible en agua, inactivo, tal como metanol, etanol, acetona y dioxano. Por ejemplo, mediante el uso de hidróxido de sodio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio, puede ser obtenida una solución de la sal de sodio. Cuando el Compuesto (I) de la presente invención contiene un grupo funcional básico tal como el grupo amino, el compuesto puede ser convertido en una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, la sal con ácidos inorgánicos tal como el ácido clorhídrico, y ácido sulfúrico, y sales con ácidos orgánicos tales como el ácido acético y el ácido cítrico) por un medio conocido. Por ejemplo, cuando va a ser obtenida una sal inorgánica, es preferible disolver el Compuesto (I) de la presente invención en agua que contiene al menos 1 equivalencia de un ácido inorgánico deseado. Para la reacción, un solvente orgánico miscible en agua, inactivo, tal como metanol, etanol, acetona y dioxano puede ser mezclado. Por ejemplo, mediante el uso de ácido clorhídrico, se puede obtener una solución del clorhidrato. Si se desea una sal sólida, una solución puede ser evaporada, o un solvente orgánico miscible en agua que tiene polaridad en cierto grado, tal como butanol o la etil-metil-cetona, puede ser agregada para obtener una sal sólida del mismo. Los diversos compuestos descritos por la presente invención pueden ser purificados mediante métodos conocidos tales como la recristalización, y una variedad de técnicas cromatográficas (cromatografía en columna, cromatografía instantánea en columna, cromatografía en capa delgada, cromatografía líquida de alta resolución) . Los compuestos (I) de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen una acción de suprimir la producción de las prostaglandinas y los leucotrienos . La acción de supresión de la producción de prostaglandinas y/o leucotrienos a la que se hace referencia en la presente incluye, por ejemplo, una acción de suprimir la producción de PGE2, observada cuando las células cultivadas de MG-63, que es una línea de células de osteosarcoma humano, son estimuladas con IL-?ß y/o PGD2 y LTB4 observada cuando las células cultivadas de RBL-2H3, que es una línea celular de mastocitoma de ratón, son estimuladas con IgE, por 10% o más, preferentemente -30% o más, particularmente preferentemente 50% o más, en comparación con un control positivo a una concentración que no muestra citotoxicidad . Respecto a un modo de acción a un nivel molecular, se considera que los compuestos de la presente invención inhiben COX-1 y/o COX-2, que producen prostaglandinas , y 5-LO, que produce leucotrienos . Se considera también que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad enzimática del tipo 2A, 4 ó 5 PLA2 involucrada en la producción de prostaglandina y leucotrienos , y con esto suprime la producción del ácido araquidónico . Por ejemplo, respecto a la acción inhibitoria enzimática contra COX-1, los métodos para medir la actividad enzimática son descritos en la literatura publicada [Yokoyama y Tanabe, Biochemical and Biophysical Research Communications ¡Biochem. Biophys . Res. Commun . ) , 1989, vol. 165, p. 888; Funk et al., FASEB Journal (FASEB. J) , 1992, vol. 5, p. 2304; Kraemer et al., Archive of Biochemistry and Biophysics (Arch. Biochem. Biophys), 1992, vol. 293, p. 391 y similares], y la acción inhibitoria de COX-1 de los compuestos de la presente invención puede ser elucidada mediante el empleo de estos métodos. Respecto a la acción inhibitoria de enzimas contra COX-2, los métodos para medir la actividad enzimática son descritos en la literatura publicada [Xie et al., Proceeding of National Academy of Science EUA (Proc. Nati. Acad. Sci . EUA) , 1991, vol. 88, p. 2692; Kujubu et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol . Chem) , 1991, vol. 266, p. 12866; O'Banion et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol.
Chem) , 1991, vol . 266, p. 23261; Hla et al., a Proceeding of National Academy of Science EUA (Proc. Nati. Acad. Sci. EUA) , 1992, vol. 89, p. 7384; Jones et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), vol. 268, p. 9049 y similares], y la acción inhibitoria de COX-2 de los compuestos de la presente invención será elucidada mediante el empleo de estos métodos. Respecto a la acción inhibitoria de enzimas contra 5-LO, los métodos para medir la actividad enzimática son descritos en la literatura publicada [Dixon et al., Proceeding of National Academy os Science EUA (Proc. Nati. Acad. Sci. EUA) , 1988, vol. 85, p. 416; Rouzer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1989, vol. 263, p. 10135; Chen et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1995, vol. 270, p. 17993 y similares], y la acción inhibitoria de 5-LO de los compuestos de la presente invención será elucidada mediante el empleo de estos métodos. Respecto a la acción inhibitoria de enzimas contra PL 2 del tipo 2A, los métodos para la medición de la actividad enzimática son descritos en la literatura publicada [Seilhamer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1989, vol. 264, p. 5335; Kramer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1989, vol. 264, p. 5768; Johansen et al., Biochemical and Biophysical Research Communications (Biochem. Biophys. Res. Commun) , 1992, vol . 187, p. 544 y similares], y la acción inhibitoria PLA2 del tipo 2A de los compuestos de la presente invención será elucidada mediante el empleo de estos métodos. Respecto a la acción inhibitoria de enzimas contra PLA2 del tipo 4, los métodos para la medición de la actividad enzimática son descritos en la literatura publicada [Clark et al., Proceeding of National Academy of Science EUA (Proc. Nati. Acad. Sci. EUA) , 1990, vol. 87, p. 7708; Gronich et al., Biochemical Journal (Biochem. J. ) , 1990, vol. 271, p. 37; Clark et al., Cell, 1991, vol. 65, p. 1043; Kramer et al, Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1991, vol. 266, p. 5268 y similares], y la acción inhibitoria de PLA2 tipo 4 de los compuestos de la presente invención será elucidada mediante el empleo de estos métodos. Respecto a la acción inhibitoria de las enzimas contra PLA2 del tipo 5, los métodos para la medición de la actividad enzimática son descritos en la literatura publicada [Chen et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1994, vol. 269, p. 2365; Chen et al., Biochimica Biophysica Acta (Biochim. Biophys. Acta), 1994, vol. 1215, p. 115 y similares], y la acción inhibitoria de PLA2 del tipo 5 de los compuestos de la presente invención será elucidada mediante el empleo de estos métodos.
Los compuestos (I) de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos inhibieron el edema inflamatorio en ratón, edema alérgico, reacción de contorsión al ácido acético, y artritis adyuvante en rata mediante administración oral a una dosis de 0.1 a 500 mg/kg, y no provocó muerte entre los ratones por administración oral, a una dosis de 500 mg/kg/dia por 3 días. Por lo tanto, éstos son compuestos seguros como fármacos para mamíferos, preferentemente humanos, mascotas o animales de compañía tales como perros y gatos, y animales de granja, y éstos son sustancias útiles como ingredientes activos de medicamentos. Los ejemplos preferidos de los medicamentos para mamíferos, preferentemente humanos, mascotas o animales de compañía, tales como perros y gatos, y animales de granja incluyen agentes para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de diversas condiciones, diversas enfermedades, y condiciones patológicas en las cuales es observada una reacción inflamatoria aguda o crónica que resulta de la producción de prostaglandina y/o leucotrieno, específicamente enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y dolor. Más específicamente, las condiciones o enfermedades incluyen artritis, artritis reumatoide crónica, artritis reumatoide maligna, artritis reumatoide juvenil, síndrome de Felty, enfermedad de Still del adulto, osteoartritis, sinovitis, gota, relajamiento de implante de articulación artificial, fervescencia, resfriado común, algesia, quemaduras, daño térmico, queloplastía, dolor menstrual, dismenorrea, cólico menstrual, reacción alérgica, hipersensibilidad alérgica por contacto, rinitis alérgica, polinosis, con untivitis alérgica, neumonitis por hipersensibilidad, micosis broncopulmonar alérgica, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema pulmonar, panbronquiolitis difusa, obstrucción respiratoria, síndrome de injerto versus huésped, urticaria, dermatitis por radiación ultravioleta, dermatitis atópica, cáncer, leucemia mielogénica, sarcomatosis, tumor cerebral, caquexia, úlcera tisular, úlcera digestiva, gastritis, pancreatitis aguda y crónica, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis, desorden gastoentérico recurrente, sangrado gastroentérico, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet tipo tracto intestinal, enteritis infecciosa, enteritis isquémica, enteritis por radiación, enteritis inducida por fármacos, síndrome del intestino irritable, enfermedades hepáticas (hepatopatías , insuficiencias hepáticas) tales como hepatitis aguda, hepatitis fulminante, hepatitis crónica, cirrosis hepática, hígado graso, daño por hígado alcohólico, daño hepático por medicamentos (hepatitis inducida por fármacos), hepatitis congestiva, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y porfiria hepática, coagulación, anemia, espondilitis anquilosante, restenosis, periodontosis, epidermólisis bullosa, ateroescleros is , aneurisma aórtico, periarteritis nodosa, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, infarto del miocardio, infarto cerebral, ataque, isquemia cerebral, daño a la cabeza, daño a la médula espinal, atrofia muscular mielofática, neuralgia, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpos de Lewy, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Reye, parálisis supranuclear progresiva, leucoencefalopatía multifocal progresiva, hidrocefalia de presión normal, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia tipo del lóbulo frontal, poliomielitis anterior aguda (poliomielitis), neurosis por poliomielitis, encefalitis viral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Kuru, encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de las vacas locas) agresividad, epilepsia, angiopatía amiloide cerebral, enfermedad autoinmune, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, manía, psicosis maniaco depresiva, ataxia cerebelar hereditaria, neuropatía periférica, glaucoma, dolor, gingivitis, dolor postoperatorio, esclerosis lateral amiotrófica , osteoporosis, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, daño corneal, degeneración macular, con unti itis, sanado anormal de heridas, luxación o distensión de músculos o de coyunturas, tendinitis, enfermedad de la piel, psoriasis vulgaris, psoriasis pustular, eritroderma psoriaticum, psoriasis artrítica, miastenia gravis, miositis múltiple, miositis, bursitis, diabetes mellitus, invasión tumoral, desarrollo tumoral, metástasis tumoral, cicatrización de la cornea, escleritis, enfermedad de inmunodeficiencia, paquidermia, fasciitis eosinofi lica, sepsis, choque endotoxínico, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, enfermedad infecciosa por rickettsia, enfermedad por protozoarios , enfermedad de la reproducción, choque séptico y similares. Otras condiciones específicas y enfermedades incluyen dolor de dientes, dolor después de la extracción de dientes, dolor de la espalda y de la espalda baja, periartritis humeroescapular, síndrome cervico-omo-braquial, tenosinovitis, inflamación respiratoria superior aguda, herpes zoster, fibrosis, fibrosis pulmonar, neumoconiosis , neumonía intersticial crónica, neumonía intersticial granulomatosa, neumonía intersticial fibrosa, fibrosis renal, nefropielitis, diversos tipos de riñon contraído secundario, nefritis glomerular, nefritis crónica, glomeruloesclerosis , fibrosis hepática, fibrosis cardiaca después del infarto del miocardio, cardiomiopatia idiopática, esclerosis pancreática, fibrosis pancreática, pancreatolitiasis, arteritis de Takayasu, tiroiditis crónica, dermatomiositis, miositis múltiple, mielofibrosis , enfermedad de Banti, fibrosis retroperitoneal , diversos daños por radiación y similares. Además, el medicamento que comprende los compuestos (I) de la presente invención como ingredientes activos puede ser utilizado para las condiciones anteriormente mencionadas o enfermedades de mamíferos, preferentemente humanos, mascotas o animales de compañía tales como perros y gatos o animales de granja, junto con o en combinación con uno o más tipos de otros fármacos profilácticos o terapéuticos. Los ejemplos de los fármacos que pueden ser utilizados conjuntamente o en combinación incluyen, por ejemplo, los siguientes fármacos: fármacos anti-reumáticos tipo inmunomodulación y antimetabolitos utilizados como fármacos terapéuticos para la artritis reumatoide, específicamente, preparaciones de oro, bucil-amina, lobenzarita, hidroxicloroquina, D-penicilamina, salazosulfapiridina, metotrexato, azatiopurina, mizoribina, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y similares, y las preparaciones que contienen los mismos: preparaciones de anticuerpo anti-citocina dirigidos a las citocinas tales como interleucina (IL) 1, IL-6, y factor de necrosis tumoral (TNF) -a o preparaciones de receptores solubles para esas citocinas, que son preparaciones biológicas, específicamente, infliximab, etanercept y similares, y preparaciones que contienen los mismos; preparaciones esteroides, específicamente, dexametasona , betametasona , prednisolona, fluticasona, beclometasona y similares y preparaciones que contienen las mismas; broncodilatadores utilizados como agentes terapéuticos para el asma bronquial crónico, específicamente, salmeterol y salbutamol, que son estimuladores de adrenalina ß2, ipratropim, que es un fármaco anticolinérigico, y similares, y preparaciones que contienen los mismos, fármacos terapéuticos para enfermedades alérgicas, por ejemplo, teofilina, que es un fármaco análogo de xantina, y similares, fexoquinadina, epinastatina , cetirizina, ketotifeno, cromoglicato disódico, pemirolast y similares, que son agentes antialérgicos, y preparaciones que contienen los mismos; irinotecan, 5-fluorouracilo y similares, que son agentes anti-tumorales, y preparaciones que contienen los mismos. Además, el medicamento que comprende los compuestos (I) de la presente invención como ingredientes activos son utilizados, por ejemplo, junto con o en combinación con la radioterapia.
Con el fin de utilizar los compuestos (I) de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para los medicamentos descritos anteriormente, se puede utilizar una cantidad efectiva de los compuestos (I) de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos per se, o éstos pueden ser mezclados con un portador farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica. El portador puede ser, por ejemplo, un agente suspensor tal como carboximetilcelulosa , o agua purificada, solución salina fisiológica o similares, si se desea. Pueden ser también utilizados otros portadores conocidos. Un ejemplo incluye un método para la disolución de un Compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en agua purificada que contiene 0.5% de carboximetilcelulosa y el uso de la solución. Los ejemplos de las formulaciones para la preparación de la composición farmacéutica anteriormente mencionada incluyen tabletas, polvo, gránulos, jarabes, suspensiones, cápsulas, e inyecciones. Para la fabricación de estas formulaciones, son utilizados diversos portadores adecuados para estas preparaciones. Por ejemplo, los ejemplos del portador para las preparaciones orales incluyen excipientes, aglutinantes, lubricantes, aceleradores de los fluidos, y colorantes.
Cuando los compuestos de la presente invención son formulados como una preparación parenteral tal como una inyección, puede ser utilizada como un diluyente agua para inyección, solución salina fisiológica, solución acuosa de glucosa, aceite vegetal para inyección, propilenglicol, polietilenglicol y similares. Pueden también ser agregados como se requiera, desinfectantes, antisépticos, estabilizadores, agentes isotónicos, agentes calmantes y similares. Cuando los compuestos de la presente invención son administrados a mamíferos, por ejemplo, humanos, éstos pueden ser administrados en la forma de una tableta, un polvo, un gránulo, una suspensión, una cápsula o similares. Estos pueden ser también parenteralmente administrados en la forma de un supositorio, un gel, una loción, un ungüento, una crema o un rocío. Una dosis de los mismos varía dependiendo de la enfermedad a la que va a ser aplicada, la ruta de administración, la edad, el peso, el grado de los síntomas de un paciente y similares. Los ejemplos de la dosis incluyen en general una administración o una dosis de 1 a 1000 mg por día para un adulto, una a tres veces al día. En general, un periodo de administración puede ser cada varios días hasta dos meses. La dosis diaria y el periodo de administración pueden ser incrementados o disminuidos dependiendo de los síntomas de un paciente.
EJEMPLOS La presente invención será además específicamente explicada con referencia a los ejemplos. No obstante, el alcance de la presente invención está limitada a los siguientes ejemplos. En los ejemplos, se utilizó la cromatografía en capa delgada (TLC) , Gel de Sílice Pre-recubierto 60 F254 (producido por Merck, número de producto: 5715-1M) . Después del desarrollo con cloroformo : metanol (1:0 a 1:1), acetonitrilo : ácido acético:agua (200:1:1 a 100:4:4) o acetato de etilo:hexano (1:0 a 0:1), fueron observados con puntos mediante radiación con UV (254 nm) o coloración con ninhidrina o solución de dinitrofenilhidrazina en ácido clorhídrico. Para el secado del solvente orgánico, se utilizó sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro. Respecto a la cromatografía en columna, la indicación de "Quad" significa el uso de sistema de cromatografía preparativa Quad 1 (producido por Biotage) , y una o varias columnas seleccionadas de las columnas de cartucho KP-SÍ1-12M, 40S y 40M producidas por el mismo fabricante, se utilizaron dependiendo de la cantidad de la muestra. Para la cromatografía instantánea en columna, se utilizó gel de sílice 60N (forma esférica, neutra, 40 a 10 µt?, producida por Kanto Chemicals) . La cromatografía preparativa en capa delgada (de aquí en adelante abreviada como "PTLC") se utilizó por el uso de una o varias placas de Gel de Sílice en Placa PLC 60 F254 (20 x 20 cm, espesor: 2 mm, zona de concentración: 4 cm, producido por Merck, número de producto: 13793-1M) se utilizaron dependiendo de la cantidad de la muestra. Para la medición de los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) , la medición se realizó mediante el uso de Gemini-300 (FT-RMN, producido por Varían) . Como un solvente, se utilizó cloroformo deuterado (CDC13) o sulfóxido de dimetilo deuterado (DMSO-d6) , y la medición se realizó mediante el uso de CDC13 a no ser que se indique de otro modo. Los desplazamientos químicos fueron medidos mediante el uso de tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, e indicados con d (ppm) . La constante de enlace fue indicada con J (Hz) . Las abreviaturas para los patrones de desdoblamiento tienen los siguientes significados: s: singulete, d: doblete, t: triplete, q: cuadruplete, qu: quintuplete, dd: doblete de dobletes, td: triplete de dobletes, m: multiplete y br: amplio. El espectro de masa (Masa) fue medido mediante espectrometría de masa de bombardeo atómico rápido (FAB-MS) utilizando JEOL-JMS-SX 102 (producido por JEOL Co., Ltd.) . Además, la indicación de "LCMS" significa que el espectro de masa fue medido mediante cromatografía liquida-espectrometría de masa (LC-MS) . El aparato de espectrometría de masa tipo plataforma LC (producido por Micromass) fue utilizado como espectrómetro de masa, y la medición se realizó mediante el método de ionización de electro-rocío (ESI) . La indicación "N.D" significa que no fue detectado ningún tipo de iones moleculares . Respecto al aparato de cromatografía líquida utilizado en LC-MS, se utilizó un aparato producido por GILSON. Respecto a la columna de separación, se utilizó Mightysil RP-18 GP 50-4.6 (producido por Kanto Chemicals) . La elución fue realizada en general a una velocidad de flujo de 2 ml/minuto utilizando un gradiente lineal de 5 a 100% (v/v) de Solución B [acetonitrilo (que contiene 0.1% (v/v) de ácido acético en Solución A [agua que contiene ácido acético al 0.1% (v/v)] de 0 a 5 minutos como el solvente. En particular, para la indicación del tiempo de retención en la cromatografía líquida, la indicación A para la condición de elución significa que la medición fue realizada mediante la elución con un gradiente lineal de 5 a 100% (v/v) de Solución B desde los 0 minutos hasta los 5 minutos y luego con 100% de Solución B hasta 6 minutos. Similarmente, la indicación B para la condición de elución significa que la medición fue realizada mediante la elución con 30% (v/v) de Solución B del minuto 0 a los 0.5 minutos, luego con un gradiente lineal de 30 a 95% (v/v) de Solución B desde 0.5 minutos hasta 4 minutos y luego con 95% (v/v) de Solución B hasta los 6 minutos. Los fabricantes de los reactivos utilizados serán ocasionalmente indicados con las siguientes abreviaturas: "TCI" para Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., "Ald" para Aldrich Co., "KANTO" para Kanto Chemical Co., Inc., "WAKO" para Wako Puré Chemical Industries, Ltd., "LANC" para Lancaster Synthesis, y "MAYB" para Maybridge, pie. Los datos de los compuestos y los intermediarios hasta el número de ejemplo 330 obtenidos mediante el uso de los aparatos, son mostrados en la Tabla 1. En la tabla, los números indicados con Exp. Significan los números de ejemplo de los compuestos, y las indicaciones de Int. significan los números de intermediario.
Ejemplo de Referencia 1 Síntesis del 3- ( 4-hidroxifenil ) propionato de metilo (Intermediario 1) (Paso c) Una solución obtenida de antemano mediante la adición de cloruro de tionilo (18.3 mi, WAKO) gota a gota a 250 mi de metanol bajo enfriamiento con hielo, fue adicionada gota a gota con una solución de ácido 3- (4- hidroxifenil) propiónico (16.6 g, TCI) en 50 mi de metano! bajo enfriamiento con hielo, agitada por 30 minutos, luego calentada hasta la temperatura ambiente y adicionalmente agitada por 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego se extrajo con 200 mi de éter dietilico. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada. La capa orgánica y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 1, 17.95 g) .
Síntesis del 3- ( 4-ciclopentilmetiloxifenil ) propionato de metilo (Intermediario 2) (Paso e-1) A una solución de ciclopentano-metanol (4.05 mi, Ald) en tetrahidrofurano anhidro (de aquí en adelante abreviado como "THF" , 40 mi) se agregó trietilamina (6.49 mi, WAKO) , se agregó gota a gota cloruro de metansul fonilo (3.48 mi, WAKO) bajo enfriamiento con hielo y se agitó por 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregaron 50 mi de agua y se extrajo con 2 porciones de 80 mi de éter dietilico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución obtenida de antemano mediante la adición de hidruro de sodio al 60% (1.15 g, KANTO) a una solución de 4.50 g del Intermediario 1 en N,N-dimetilformamida (de aquí en adelante abreviada como "DMF", 35 mi) y agitación de la mezcla por 15 minutos bajo enfriamiento con hielo, se agregó una solución del residuo anteriormente mencionado en 10 mi de DMF bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente, luego se agitó por 45 minutos y se agitó adicionalmente a 60°C por 15 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 100 mi de agua y 200 mi de éter dietilico para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesi amente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano:éter isopropílico) 9 : 1 ) para obtener el compuesto del título (Intermediario 2, 5.58 g) .
Síntesis del 3- ( 3-bromo-4-ciclopentilmetiloxifenil ) propionato de metilo (Intermediario 3) (Paso g) A una solución del Intermediario 2 (1.31 g, TCI) en 50 mi de acetonitrilo se le agregó N-bromosuccinimida (de aquí en adelante abreviada como "NBS" , 979 mg, KANTO) , se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se calentó a 40°C y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, luego se agregaron 200 mi de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con cloruro de amonio acuoso saturado, con sulfito de sodio acuoso al 5%, con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (Intermediario 3, 1.69 J?) ¦ Ejemplo de Referencia 2 Síntesis del 3- ( 3-bromo-4-metoxifenil ) propionato de metilo (Intermediario 4} (Paso g) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 3 en el Ejemplo de Referencia 1 (Paso g) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo bajo enfriamiento con hielo por 30 minutos y a temperatura ambiente por 3 horas, se hicieron reaccionar el ácido 3- (4-metoxifenil) propiónico (27.0 g, TCI) y 29.4 g de NBS y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 4, 38.1 g) .
Síntesis del ácido 3- (3-bromo-4-hidroxifenil ) propiónico (Intermediario 5) (Paso f) De acuerdo al procedimiento descrito en una referencia [M. C. Carreno et al., Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem. ) , 60, p. 5328, 1995], una solución de tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno (200 mi, Fluka) se agregó una solución de 23.5 g del Intermediario 4 en 200 mi de cloruro de metileno a -78°C, se calentó a temperatura ambiente después de 30 minutos y se agitó adicionalmente por 1.5 horas. La mezcla de reacción se vació en 750 mi de agua con hielo, y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción se agregaron 750 mi de éter dietílico para la extracción. A la capa orgánica se agregaron 2 porciones de 250 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N para la extracción, y la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 5 N bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con 2 porciones de 375 mi de éter dietílico nuevamente. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (Intermediario 5, 23.5 g) .
Síntesis del 3- ( 3-bromo-4-hidroxifeni 1 ) propionato de metilo (Intermediario 6) (Paso c) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 1 en el Ejemplo de Referencia 1 (Paso c) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l), 21.15 g del Intermediario 5 y 15.0 mi de cloruro de tionilo se hicieron reaccionar en metanol y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 6, 20.36 g) .
Síntesis del 3- (bromo-4-ciclohexilmetiloxifenil ) propionato jde metilo (Intermediario 7) (Paso e-1) A una solución de 1.29 g del Intermediario 6 en 25 mi de DMF se agregó 0.86 g de carbonato de potasio y bromometilciclohexano (1.05 mi, TCI), se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón por 2 horas, luego se calentó a 60°C y se agitó por 17 horas. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se extrajo con 200 mi de éter isopropílico . La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano: éter isopropílico=9 : 1) para obtener el compuesto del título (Intermediario 7, 1.45 g) .
Síntesis del 3- ( 3-bromo-4-ciclopentiloxifenil ) propionato de metilo (Intermediario 8) (Paso e-1) A una solución de 4.50 g del Intermediario 6 en 20 mi de DMF se agregó hidruro de sodio al 60% (440 mg, KANTO) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos, luego se adicionó bromuro de ciclopentano (1.61 mi, TCI), se calentó a temperatura ambiente, se agitó por 1.5 horas, luego se calentó a 60°C y se agitó adicionalmente por 16 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 50 mi de agua y 300 mi de éter isopropílico para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano:éter isopropílico=7 : 1 ) para obtener el compuesto del título (Intermediario 8, 2.50 g) .
Síntesis del 3- (3-bromo-4-ciclohexiloxifenil) propionato de metilo (Intermediario 9) (Paso e-2) A una solución de 2.06 g del Intermediario 6, trifenilfosfina (de aquí en adelante abreviada como "PH3P", 6.28 g, WAKO) y ciclohexanol (2.53 mi, WAKO) en 60 mi de THF anhidro se agregó gota a gota una solución al 40% de éster diisopropilico del ácido azodicarboxilico (de aquí en adelante abreviado como "DIAD al 40%", 11.35 mi, WAKO) en tolueno bajo enfriamiento con hielo en 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 18.5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 50 mi de agua y 200 mi „de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Quad, hexano:éter isopropílico=8 : 1 ) para obtener el compuesto del título (Intermediario 9, 2.35 g) .
Síntesis del 3- { 3-bromo-4- [2- (2- fluorofenil ) etiloxi ] fenil } propionato de metilo (Intermediario 10) (Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 9 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso e-2), 2.58 g del Intermediario 6, 5.24 g de Ph3P, alcohol 2-fluorofenetílico (2.68 mi, Ald) y 9.46 mi de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 10, 2.74 g) .
Ejemplo de Referencia 3 Síntesis del ácido 4- (3-bromo-4-metoxifenil) butírico (Intermediario 11) (Paso g) De acuerdo al procedimiento descrito en el método _de síntesis del Intermediario 3 en el Ejemplo de Referencia 1 (Paso g) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo bajo enfriamiento con hielo por 30 minutos y a temperatura ambiente por 20 horas, el ácido 4-(4- metoxifenil)butírico (11.64 g, Ald) y 11.21 g de NBS se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 11, 16.30 g) .
Síntesis del 4- ( 3-bromo-4-hidroxifenil ) butirato de metilo (Intermediario 12) (Pasos f y c) El residuo obtenido al permitir que 12.51 g del Intermediario 11 y una solución de tribromuro de boro 1 M en 100 mi de cloruro de metileno reaccionen y tratando la mezcla de acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 1 en el Ejemplo de Referencia 1 (Paso f) se hizo reaccionar y se trató con 8.4 mi de cloruro de tionilo en metanol de acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 5 en el Ejemplo de Referencia (Paso f) para obtener el compuesto del título (Intermediario 12, 10.48 g) .
Síntesis del 4- (3-bromo-4-ciclopentilmetiloxifenil ) butirato de metilo (Intermediario 13) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 9 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso e-2) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : alcohol isopropílico=10 : 1 ) , 2.72 g del Intermediario 212, 7.86 de Ph3p, 3.24 mi de ciclopentano-metanol y 14.2 mi de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 13, 3.33 g) .
Ejemplo de Referencia 4 Síntesis del 3- ( 3-bromo-4-ciclopentilmetiloxi-5-nitrofenil) propionato de metilo (Intermediario 14) A una solución obtenida de antemano mediante la adición de 3.9 mi de ácido nítrico al 70% a 30 mi de anhídrido acético y agitación de la mezcla por 10 minutos bajo enfriamiento con hielo, se agregó gota a gota una solución de 5.12 g del Intermediario 3 en 25 mi de acetonitrilo a -15°C en 15 minutos y se agitó por 15 minutos. La mezcla de reacción se vació en 500 mi de hidróxido de sodio acuoso 1 N que contenía hielo y se extrajo con 2 porciones de 300 mi de éter dietílico. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso ^saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 14, 3.68 g) .
Ejemplo de Referencia 5 Síntesis del 3- ( 3-bromo-5-cloro-4-hidroxifenil ) propionato de metilo (Intermediario 15) A una solución de 516 mg del Intermediario en 6 mi de cloroformo se agregaron 177 µ? de cloruro de sulfurilo y se agitaron a temperatura ambiente por 21 horas. La mezcla de reacción se vació en 20 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 15, 290 mg) .
Síntesis del 3- (3-bromo-5-cloro-4- ciclopentilmetiloxifenil ) propionato de metilo ^(Intermediario 16) (Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 9 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso e-2) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=30:l), 278 mg del Intermediario 15, 747 mg de Ph3P, 308 µ? de ciclopentano-metanol y 1.34 mi de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 16, 337 mg) .
Ejemplo de Referencia 6 Síntesis del 3- (3-fluoro-4-metiloxifenil) acrilato de etilo (Intermediario 17) (Paso k) A una solución de 3-fluoro-4-metoxibenzaldehído (2.20 g, Ald) en 5 mi de 1 , 2-dietoxietano se agregó dietilfosfonoacetato de etilo (3.12 mi, TCI) y luego se agregaron 624 mg de hidruro de sodio al 60% bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos, luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó por 5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 90 mi de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo ^presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 17, 3.16 g) .
Síntesis del 3- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) propionato de etilo (Intermediario 18) (Paso j) A una solución mixta de 3.01 g del Intermediario 17 y 50 mi de acetato de etilo en 25 mi de metanol se agregó paladio sobre carbono al 10% (300 mg, Merck) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente del filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (Intermediario 18, 3.02 g) .
Síntesis del ácido 3- (3-fluoro-4-metoxi fenil ) propiónico (Intermediario 19) (Paso a) A una solución de 2.97 g del Intermediario 18 en 40.0 mi de metanol se agregaron 15.0 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se agitó a 60°C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, luego se acidificó con ácido clorhídrico acuoso al 5% bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con 200 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (Intermediario 19, 2.40 g) .
Síntesis del ácido 3- ( 3-fluoro-4-hidroxifenil ) propiónico (Intermediario 20) (Paso f) Un complejo de piridina/ácido clorhídrico preparado mediante el mezclado de piridina y ácido clorhídrico concentrado (30 mi cada uno) y luego el calentamiento de la mezcla a 190°C por 1 hora fue adicionado con 2.40 g del Intermediario 19 y se agitó a 190°C por 1-5 horas. La mezcla de reacción se vació en 100 mi de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con 200 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 20, 1.98 g) .
Síntesis del 3- ( 3-fluoro-4-hidroxifenil ) propionato de metilo (Intermediario 21) (Paso c) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 1 en el Ejemplo de Referencia 1 (Paso c) , 1.77 g del Intermediario 20 y 1.65 mi de cloruro de tionilo se hicieron reaccionar y se trataron en metanol para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 21, 1.85 g) .
Síntesis del 3- (3-bromo-5-fluoro-4-hidroxifenil ) propionato de metilo (Intermediario 22) (Paso g) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 3 en el Ejemplo de Referencia 1 (Paso g) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo bajo enfriamiento con hielo por 2 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 1.84 g del Intermediario 1 y 1.74 g de NBS se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 22, 1.74 g) Síntesis del 3- ( 3-bromo-4-ciclopentilmetiloxi-5- fluorofenil ) propionato de metilo (Intermediario 23) (Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 9 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 22 horas, y la purificación se realizó jmediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=50:l), 310 mg del Intermediario 22, tributil'fosfina (de aquí en adelante abreviada como nBu3P, 405 µ?, WAKO) en vez de Ph3P, 176 µ? de ciclopentano-metanol y ?,?,?',?'- tetrametxla zodicarboxamida (de aquí en adelante abreviada como "TMAD" , 279 mg, TCI) en vez de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 23, 386 mg) .
Ejemplo de Referencia 7 Síntesis del 3-bromo-4-hidroxibenzaldehído (Intermediario 24) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 20 en el Ejemplo de Referencia 6 (Paso f) con la modificación de que el éter metílico de t-butilo se utilizó como un solvente de extracción, 3-bromo-4-metoxibenzaldehído (43.0 g, TCI), 260 mi de piridina y 260 mi de ácido clorhídrico concentrado se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 24, 31.5 g) .
Síntesis del 3-bromo-4-ciclohexilmetiloxibenzaldehído (Intermediario 25) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 7 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso e-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano:éter isopropí lico=5 : 1 ) , 17.4 g del Intermediario 24, 23.9 g de carbonato de potasio y 36.2 mi de bromometilciclohexano se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 25, 18.7 g) .
Ejemplo 1 Síntesis del 3- [4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2-il) -fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 001) (Método de Preparación 4, Paso d-1) A una solución de 2-bromo-6-hidroxinaftaleno (1.15 g, TCI) en 50 mi de THF enfriada a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó gota a gota una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexano (6.88 mi, Ald) en 20 minutos y se agitó por 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó gota a gota triisopropiloxiborano (de aquí en adelante abreviado como ((1Pro)3B, 1.73 mi, Ald) en 10 minutos, se agitó por 30 minutos, luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 10 mi de ácido sulfúrico ^acuoso 0.5 M y se extrajo con 2 porciones de 100 mi de éter dietilico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida, para obtener 1.85 g del ácido 6-hidroxi-2- naftalenborónico crudo. A una solución de este producto en 5 mi de etanol, 1.16 g del Intermediario 7 y 12.0 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, se agregaron 10.0 mi de tolueno y tetrakistrifenilfosfina-paladio ( 0) (de aquí en adelante denominada como "(Ph3P)4Pd", 570 mg, Nacalai Tesque) y se agitó a 100°C por 25 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 300 mi de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=6:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 001, 1.04 g) .
E emplo 2 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 002) (Método de Preparación 1, Paso a) A una solución de 269 mg del Compuesto del Ejemplo 001 en 5.0 mi de metanol se agregó 1.0 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se agitó a 60°C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso al 5% bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 002, 172 mg) . Rf=0.43 (cloroformo :metanol=10 : 1) .
Ejemplo 3 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2-il) fenil]propionato de metilo (Compuesto No. 003) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=6:l), 376 mg del ácido 6-hidroxi-2-naftalenborónico crudo, 230 mg del Intermediario 3, 2.4 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 115.8 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 003, 270 mg) .
Ejemplo 4 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 004) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, 149 mg del Compuesto del Ejemplo 003 y 370 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 004, 117 mg) . Rf=0.37 (cloroformo:metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 5 Síntesis del 3- { - [ 2- (2-fluorofenil ) eti loxi ] -3- ( 6- hidroxinaftalen-2-il) -fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 005) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna _ (hexano: acetato de etilo=6:l), 174 mg del ácido 6-hidroxi- 2-naftalenborónico crudo, 126 mg del Intermediario 10, 1.2 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 57 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 005, 145 mg) .
Ejemplo 6 Síntesis del ácido 3- { 4- [2- (2-fluorofenil) etiloxi] -3- ( 6- hidroxinaftalen-2-il ) fenil }propiónico (Compuesto No. 006) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, 70 mg del Compuesto del Ejemplo 005 y 160 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 006, 39 mg). Rf=0.37 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 7 Síntesis del 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (7-hidroxinaftalen-2-il ) -fenil ] -propionato de metilo (Compuesto No. 007 (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=6:l), ácido 7-hidroxi-2-naftalenborónico crudo preparado a partir del 2-bromo-7-hidroxinaftaleno (559 mg, AYB) , una solución 1.6 M de n-butil-litio en 3.91 mi de hexano y 1.16 mi de (iPro)3B, 386 mg del Intermediario 3, 4.0 de carbonato de sodio acuoso 2 M y 195 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 007, 460 mg) .
Ejemplo 8 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (7- hidroxinaftalen-2-il ) -fenil] propiónico (Compuesto No. 008) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 27 horas, 176 mg del Compuesto del Ejemplo 007 y 436 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N __se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 008, 109 mg) . Rf=0.41 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 9 Síntesis del 3- [ -ciclopentilmetiloxi-3- ( 5-hidroxinaftalen- 2-il ) fenil] -propionato de metilo (Compuesto No. 009) (Método de Preparación 4, Paso d-1) Al 2-amino-5-hidroxinaftaleno (4.80 g, TCI) disuelto en 300 mi de ácido clorhídrico 6 N se agregaron gota agota 22.5 mi de una solución acuosa de nitrito de sodio (2.25 g, WAKO) bajo enfriamiento con hielo en 30 minutos y se agitó por 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó gota a gota 75 mi de una solución acuosa de yoduro de potasio (9.90 g, WAKO) , se agitó por 30 minutos, luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 3.5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con amoniaco acuoso y luego se filtró mediante el uso de Celite. Al filtrado se agregaron 2 porciones de 90 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó jnediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener 1.48 g de l-hidroxi-6- yodonaftaleno . Una solución de 539 mg de este compuesto en 10 mi de THF anhidro fue adicionada con 171 mg de hidruro de sodio al 60% bajo enfriamiento con hielo y se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó gota a gota una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexano (3.75 mi, Ald) en 10 minutos y se agitó por 30 minutos. A esta mezcla de reacción se agregó gota a gota 1.16 mi de (1Pro)3B en 10 minutos, se agitó por 30 minutos, luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 3 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 3 mi de agua y 7 mi de ácido sulfúrico acuoso 0.5 M y se extrajo con 3 porciones de 100 mi de éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el ácido 7-hidroxi-2- naftalenborónico crudo. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), una solución del compuesto anterior en 1 mi de etanol, 350 mg del Intermediario 3, 2.4 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y „116 mg de (PhaP)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 009, 388 mg) .
Ejemplo 10 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (5- hidroxinaftalen-2-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 010) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12 horas, 355 mg del Compuesto del Ejemplo 009 y 1.75 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 010, 158 mg). Rf=0.61 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 11 Síntesis del 3- [3- ( 6-aminonaftalen-2-il ) -4- ciclopentilmetiloxifenil ] -propionato de metilo (Compuesto No. 011) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo a un método conocido descrito en una referencia [L.C. Anderson et al., Journal of the American ^Chemical Society (J. Am. Chem. Soc), vol . 65, p. 241, 1943], a una solución de 223 mg de 2-amino- 6-bromonaftaleno obtenida a partir del 2-bromo-6-hidroxinaftaleno comercialmente disponible (TCI) en 10 mi de THF anhidro se agregó hidruro de potasio al 30% (191 mg, Ald) bajo enfriamiento con hielo y se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C bajo atmósfera de argón, y se agregó gota a gota una solución 1.7 M de t-butil-1 itio en 1.88 mi de pentano en 10 minutos y se agitó por 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó gota a gota 0.92 mi de (1Pro)3B en 10 minutos, se agitó por 30 minutos, luego se calentó a la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 3 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 3 mi de agua y 4 mi de ácido sulfúrico acuoso 0.5 M, y se extrajo con 3 porciones de 100 mi de éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 402 mg del ácido 6-amino-2-naftalenborónico . De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d- 1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano: acetato de etilo=4:l), una solución del compuesto anterior en 0.5 mi de etanol, 119 mg del Intermediario 3, 1.5 mi de carbonato jde sodio acuoso 2 M y 61 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 011, 129 mg) .
Ejemplo 12 Síntesis del ácido 3- [ 3- ( 6-aminonaftalen-2-il ) -4- ciclopentilmetiloxifenil ] propiónico (Compuesto No. 012) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, 120 mg del Compuesto del Ejemplo 011 y 1.75 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 012, 89 mg) . Rf=0.51 (cloroformo: metanol=10 : 1) .
Ejemplo 13 Síntesis del 2-amino-7-bromonaftaleno (Intermediario 26) De acuerdo al procedimiento descrito en la referencia anteriormente mencionada [L.C. Anderson et al., Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc), vol . 65, p. 241, 1943], 2-bromo-7-hidroxinaftaleno (2.23 g, MAYB) se adicionaron 30 mi de amoniaco acuoso al 30% y sulfito de amonio monohidratado (2.69 g, WAKO) y se agitó en un tubo protegido a 150°C por 27 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 90 mi de acetato de etilo para la extracción y luego se agregaron 1.5 litros de ácido clorhídrico acuoso 1 N. La capa acuosa se separó, se lavó con acetato de etilo, luego se neutralizó mediante la adición de 300 mi de hidróxido de sodio acuoso 5 N bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con acetato de etilo nuevamente. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (Intermediario 26, 1.00 g) .
Síntesis del 3- [3- (7-aminonaf talen-2-il ) -4- ciclopentilmetiloxi fenil ] -propionato de metilo (Compuesto No. 013) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 011 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=5:l), el ácido 7-amino-2- naf alenborónico crudo preparado a partir del Intermediario _26 (666.5 mg, una solución 1.7 M de n-butil-litio en 5.65 mi de pentano y 2.77 mi de (1Pro)3B, 523 mg del Intermediario 3, 6.5 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 260 mg de (Pl^P^Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 013, 597 mg) .
Ejemplo 14 Síntesis del ácido 3- [3- (7-aminonaftalen-2-il) -4- ciclopentilmetiloxifenil]propiónico (Compuesto No. 014) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 219 mg del Compuesto del Ejemplo 013 y 1.0 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 014, 180 mg) . Rf=0.42 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 15 Síntesis del 2-bromo-6- (N-metilamino) naftaleno (Intermediario 27) A una solución de 2.0 g del 2-amino-6-bromonaftaleno en 30 mi de 1,4-dioxano se agregaron gota a gota 1300 µ? de sulfato de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente por 46 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 90 mi de acetato de etilo y luego se agregaron 5 mi de hidróxido de sodio acuoso 1 N. Esta mezcla se extrajo con 3 porciones de 150 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=15:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 27, 152 mg) .
Síntesis del 3- { -ciclopentilmetiloxi-3- [6- (N-metilamino) naftalen-2-il ] fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 015) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 011 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, y la purificación se realizó mediante PTLC (hexano : acetato de etilo=3:l), ácido 6- (N-metilamino) -2-naftalenborónico crudo preparado a partir de 84 mg del Intermediario 27, una solución 1.7 M de n-butil-litio en 0.67 mi de pentano y 0.33 mi de (1Pro) 3B, „100 mg del Intermediario 3, 1.1 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 48 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 015, 76 mg) .
Ejemplo 16 Síntesis del ácido 3- { 4-ciclopentilmetiloxi-3- [ 6- (N- met ilamino ) aftalen-2-i 1 ] fenil } propiónico (Compuesto No. 016) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 8 horas, 65 mg del Compuesto del Ejemplo 015 y 310 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 016, 41 mg) . Rf=0.56 ( cloroformo : metano1=10:1).
Ejemplo 17 Síntesis del 3- { -ciclopentilmetiloxi-3- [ 6- (N, N- dimetilamino) -naftalen-2-il ] fenil Jpropionato de metilo (Compuesto No. 017) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método „de síntesis del Compuesto del Ejemplo 011 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que. la reacción se llevó a cabo por 14 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna ( hexano : acetato de etilo=10:l), ácido 6- (N , -dimetilamino- 2-naftalenborónico crudo preparado a partir de 180 mg del 2-bromo-6- (N, N-dimetilamino) naftaleno obtenido a partir del 2-amino-6-bromonaftaleno mediante un método conocido de una referencia [W. Adcock et al., Australian Journal of Chemistry (Aust. J. Chem. ) , vol . 18, p. 1351, 1965], una solución 1.7 M de n-butil-litio en 1.35 mi de pentano y 0.66 mi de (iPro)3B, 191 mg del Intermediario 3, 1.1 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 96 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 017, 137 mg) .
Ejemplo 18 Síntesis del ácido 3- { -ciclopentilmetiloxi-3- [ 6- (N, N-dimetilamino) naftalen-2-il ] fenil } propiónico (Compuesto No. 018) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 11 horas, 134 mg del Compuesto del Ejemplo 017 y 625 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 018, 115 mg) . Rf=0.65 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 19 Síntesis del 2-bromo-6-sulfamoilaminonaftaleno (Intermediario 28) A una solución de isocianato de clorosulfonilo (870 µ?, WAKO) en 10 mi de benceno se agregó gota a gota ácido fórmico (377 µ?, WAKO) bajo enfriamiento con hielo, se calentó a temperatura ambiente, se agitó por 19.5 horas, luego se calentó a 40°C y se agitó adicionalmente por 4 horas. A la mezcla de reacción se agregaron gota a gota 5 mi de una solución de 443 mg de 2-amino-6-bromonaftaleno en benceno bajo enfriamiento con hielo, se calentó · a temperatura ambiente y se agitó por 21.5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y al sólido obtenido se agregó acetato de etilo y se mezcló. La mezcla se filtró nuevamente, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=2:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 28, 158 mg) .
Síntesis del 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6- _sulfamoilaminonaftalen-2-il) feniljpropionato de metilo (Compuesto No. 019) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en una referencia [N. Miyaura et al., Tetrahedron Letters (Tetrahedron. Lett . ) , 1997, p. 3447], 209 mg del Intermediario 3, bispinacolato de diboro (177 mg, Ald), dicloruro de [ 1 , 1 ' -bis (difenil fosfono) ferroceno] paladio ( II ) (de aquí en adelante abreviado como PdCl2(dppf), 28 mg, TCI) y acetato de potasio (182.3 mg, Ald) se agregaron a 6 mi de DMF y se agitaron con calentamiento a 80°C bajo atmósfera de argón por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se agregaron 130 mg del Intermediario 28, 30 mg de PdCl2(dppf), y 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, y se agitó con calentamiento a 80°C bajo atmósfera de argón por 21 horas. ? la mezcla de reacción se agregaron 100 mi de acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=3:l) para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 019, 46 mg) .
Ejemplo 20 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (6-^sulfamoilaminonaftalen-2-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 020) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 24 horas, 41 mg del Compuesto del Ejemplo 019 y 340 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 020, 22 mg) . Rf=0.16 (cloroformo : metano1=10:1) .
Ejemplo 21 Síntesis del 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (6- metansulfonilnaftaleri-2-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 021) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=5:l), y luego el residuo se purificó adicionalmente mediante PTLC (hexano : acetato de etilo=2:l), 266 mg del Intermediario 3 (224 mg de bispinacolato de diboro, 33 mg de PdCl2(dppf) y ^249 mg de acetato de potasio se hicieron reaccionar a 80°C por 4.5 horas, y luego a esta mezcla de reacción se le agregaron 158 mg de 2-bromo-6-metansulfonilnaftaleno obtenido mediante un método conocido a partir de una referencia (M. Janczewski et al., Roczniki Chemii, vol . 49, p. 715, 1975), 29.3 mg de PdCl2(dppf) y 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, se hizo reaccionar a 80°C por 11 horas y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 021, 118 mg) .
Ejemplo 22 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6- metansulfonilnaftalen-2-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 022) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 118 mg del Compuesto del Ejemplo 021 y 570 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 022, 88 mg) . Rf=0.51 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ej emplo 23 Síntesis de la amida del ácido 6-bromo-naftalen-2-sulfónico (Intermediario 29) 447 mg de cloruro de 6-bromonaftalen-2-sulfonilo mediante el método anteriormente mencionado conocido a partir de la referencia [M. Janczewski et al., Roczniki Chemii, vol. 49, p. 715, 1975] se suspendió en 40 mi de éter dietílico, se agregaron 12 mi de amoniaco acuoso al 25% y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El sólido depositado se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto del título (Intermediario 29, 295 mg) .
Síntesis del 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (6-sulfamoilnaftalen-2-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 023) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=3:l), 274 mg del Intermediario, 225 mg de bispinacolato de diboro, 37 mg de PdCl2(dppf) y 243 mg de acetato de potasio se hicieron reaccionar a 80°C por 4 horas, y luego a esta reacción se agregaron 161 mg del Intermediario 29, 37 mg de PdCl2(dppf) y 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, se hizo reaccionar a 80°C por 17 horas y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 023, 163 mg) .
Ejemplo 24 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-sulfamoilnaftalen-2-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 024) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 151 mg del Compuesto del Ejemplo 023 y 650 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 024, 55 mg) . Rf=0.28 (cloroformo:metanol=10 : 1) .
Ejemplo 25 Síntesis de la metilamida del ácido 6-bromonaftalen-2-sulfónico (Intermediario 30) 576 mg de cloruro de 6-bromonaftalen-2-sulfonilo se agregaron en porciones a una solución de metilamina al 40% (5 mi, A O) , se adicionaron 5 mi de hidróxido de sodio acuoso 3.6 N, se agitó a temperatura ambiente, luego se calentó a 60°C y se agitó adicionalmente por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, luego se agregaron 15 mi de ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=5:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 30, 484 mg) .
Síntesis del 3- { -ciclopentilmetiloxi-3- [ 6- (N-metilsulfamoil ) naftalen-2-il ] fenil } propionato de metilo (Compuesto No. 025) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano: acetato de etilo=5:2), y luego el residuo se purificó adicionalmente mediante PTLC (hexano : acetato de etilo=5:2), 282 mg del Intermediario 3, 229 mg de bispinacolato de diboro, 39 mg de PdCl2(dppf) y 238 mg de acetato de potasio se hicieron reaccionar a 80°C por 8 horas, y luego a esta reacción se le agregaron 169 mg del Intermediario 30, 38 mg de PdCl2(dppf) y 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, se hizo reaccionar a 80CC por 21 horas y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 025, 144 mg) .
Ejemplo 26 Síntesis del ácido 3- { 4-ciclopentilmetiloxi-3- [6- (N-metilsulfamoil ) naftalen-2-il ] fenil }propiónico (Compuesto No. 026) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 136 mg del Compuesto del Ejemplo 025 y 565 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 026, 102 mg) . Rf=0.41 (cloroformo:metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 27 Síntesis de la dimetilamida del ácido 6-bromonaftalen-2-sulfónico (Intermediario 31) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 30 en el Ejemplo 25 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=7:l), 639 g de cloruro de 6-bromo-naftalen-2-sulfonilo se hizo reaccionar con una solución de dimetilamina al 50% (2.5 mi, AKO) y 2.5 mi de hidróxido de potasio acuoso 3.6 N, y se trató para obtener el compuesto del título (Intermediario 31, 492 mg) .
Síntesis del 3- { 4-ciclopentilmetiloxi-3- [ 6- (N, N-dimetilsulfamoil ) -naftalen-2-il ] fenil } propionato de metilo (Compuesto No. 027) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=6:l), 282 mg del Intermediario 3, 225 mg de bispinacolato de diboro, 36 mg de PdCl2(dppf) y 234 mg de acetato de potasio se hicieron reaccionar a 80°C por 4 horas, y luego a esta reacción se le agregaron 177 mg del Intermediario 31, 36 mg de PdCl2(dppf) y 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, se hizo reaccionar a 80°C por 12 horas y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 027, 177 mg) .
Ejemplo 28 Síntesis del ácido 3- { 4-ciclopentilmetiloxi-3- [ 6- (N, N-dimetilsulfamoil ) naftalen-2-il ] fenil Jpropiónico (Compuesto No. 028) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 175 mg del Compuesto del Ejemplo 027 y 710 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 028, 122 mg) . Rf= 0.54 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 29 Síntesis del 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6- metoxicarbonilnaftalen-2-il ) fenil] propionato de metilo (Intermediario 32) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=10:l), 758 mg del ^Intermediario 7, 571 mg de bispinacolato de diboro, 59 mg de PdCl2(dppf) y 334 mg de acetato de potasio se hicieron reaccionar a 80°C por 4 horas, y luego a esta reacción se le agregó 6-bromo-2-naftalencarboxilato de metilo (801 mg, LANC) , 48 mg de PdCl2(dppf) y 2.0 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, se hizo reaccionar a 80°C por 15 horas y se trató para obtener el compuesto del título (Intermediario 32, 418 mg) .
Síntesis del ácido 3- [ 3- ( 6-carboxinaftalen-2-il ) -4- ciclohexilmetiloxifenil ] propiónico (Compuesto No. 029) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 399 mg del Intermediario 32 y 1.5 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 029, 374 mg) . Rf=0.33 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 30 Síntesis del 3- (3-bromo-4-metoxifenil) propionato de metilo (Intermediario 33) (Paso c) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 1 en el Ejemplo de Referencia 1 (Paso c) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=6:l), 1.60 g del Intermediario 4 y 1.44 mi de cloruro de tionilo se hicieron reaccionar en metanol y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 33, 1.63 g) .
Síntesis del 3- [ 4-metoxi-3- ( naftalen-2-il ) fenil ] propionato de metilo (Intermediario 34) (Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano:éter isopropí lico=8 : 1 ) , 460 mg del Intermediario 33, ácido 2-naftalenborónico (886 mg, Ald) , 1.6 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 298 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 34, 1010 mg) .
Síntesis del ácido 3- [ 4-metoxi-3- (naftalen-2-il ) fenil ] propiónico (Intermediario 35) (Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 773 mg del Intermediario 34 y 2.3 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 35, 674 mg) .
Síntesis del 3- [ 4-hidroxi-3- ( naftalen-2-il ) fenil ] propionato de metilo (Intermediario 36) (Pasos f y c) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 20 en el Ejemplo de Referencia 6 (Paso f ) , 551 mg del Intermediario 35, piridina y ácido clorhídrico concentrado (5 mi cada uno) se hicieron reaccionar y se trataron. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 1 en el Ejemplo de Referencia 1 (Paso c) , el residuo obtenido se hizo reaccionar con 0.33 mi de cloruro de tionilo en metanol para obtener el compuesto del título (Intermediario 36, 531 mg) .
Síntesis del 3- [4- (2-fluorofenilmetiloxi ) -3- (naftalen-2-^il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 030) (Método de Preparación 5, Paso e-1) A una solución de 100 mg del Intermediario 36 en 5 mi de DMF se agregaron carbonato de potasio (68 mg, WAKO) y bromuro de 2-fluorobencilo (43 µ?, TCI) y se agitó a temperatura ambiente por 15.5 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron 100 mi de acetato de etilo se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano: acetato de etilo=8:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 030, 132 mg) .
Ejemplo 31 Síntesis del ácido 3- [4- (2-fluorofenilmetiloxi ) -3- (naftalen-2-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 031) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 120 mg del Compuesto del Ejemplo 030 y 1.0 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 031, 110 mg) . Rf=0.65 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 32 Síntesis del 3- [ 4- (3-fluorofenilmetiloxi ) -3- (naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 032) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=8:l), 100 mg del Intermediario 36, 68 mg de carbonato de potasio y bromuro de 3-fluorobencilo (44 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 032, 132 mg) .
Ejemplo 33 Síntesis del ácido 3- [4- ( 3-fluorofenilmetiloxi ) -3-(naftalen-2-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 033) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 120 mg del Compuesto del Ejemplo 032 y 1.0 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 033, 105 mg) . Rf=0.66 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 34 Síntesis del 3- [ 4- ( 4-fluorofenilmetiloxi ) -3- (naftalen-2-il) fenil ] propionato de metilo (Compuesto 034) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=8.1), 100 mg del Intermediario 36, 68 mg de carbonato de potasio y bromuro de 4-fluorobencilo (45 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 034, 134 mg) . _ Ejemplo 35 Síntesis del ácido 3- [4- (3-fluorofenilmetiloxi ) -3- (naftalen-2-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 035) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 120 mg del Compuesto del Ejemplo 034 y 1.0 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 035, 107 mg) . Rf=0.70 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 36 Síntesis del 3- [ -butiloxi-3- (naftalen-2- il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 036) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 19 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna _ (hexano : acetato de etilo=9:l), 100 mg del Intermediario 36, 68 mg de carbonato de potasio y 1-yodobutano (115 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 0.36, 110 mg) .
Ejemplo 37 Síntesis del ácido 3- [ 4-butiloxi-3- (naftalen-2- il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 037) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 17 horas, 105 mg del Compuesto del Ejemplo 036 y 0.75 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 037, 91 mg) . Rf=0.54 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 38 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2- il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 038) (Método de Preparación 5, Paso e-2) A una solución de 153 mg del Intermediario 36 en ^5 mi de THF anhidro se agregaron 393 mg de Ph3P y 162 µ? de ciclopen ano-metanol . A la mezcla se agregaron gota a gota 710 µ? de DIAD al 40% bajo enfriamiento con hielo, se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó por 21 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 100 mi de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=7:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 038, 176 mg) .
Ej emp1o 39 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2- il) fenil] propiónico (Compuesto No. 039) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a 45°C por 15 horas, 170 mg del Compuesto del Ejemplo 038 y 0.50 mi de hidróxido de sodio ^acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 039, 147 mg) . Rf=0.63 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 40 Síntesis del 3- [ 4-isopropiloxi-3- (naftalen-2- il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 040) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 20 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano:éter isopropílico=7 : 1 ) , 122 mg del Intermediario 36, 262 mg de Ph3P, alcohol isopropílico (76 µ?, TCI) y 470 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 040, 137 mg) .
Ejemplo 41 Síntesis del ácido 3- [4-isopropiloxi-3- (naftalen-2-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 041) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15 horas, 125 mg del Compuesto del Ejemplo 040 y 0.50 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 041, 118 mg) . Rf=0.55 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 42 Síntesis del 3- [ -ciclopenti loxi-3- (naftalen-2-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 042) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano:éter isopropílico=6 : 1 ) , 100 mg del Intermediario 36, 262 mg de Ph3P, ciclopentanol (91 µ?, TCI) y 473 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 042, 120 mg) .
Ejemplo 43 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3- ( naftalen-2-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 043) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 115 mg del Compuesto del Ejemplo 042 y 0.75 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 043, 108 mg) . Rf=0.57 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 44 Síntesis del 3- [ 4-ciclohexiloxi-3- (naftalen-2- il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 044) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 22 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna ^ (hexano : éter isopropílico=7 : 1 ) , 122 mg del Intermediario 36, 262 mg de Ph3P, alcohol ciclohexílico (95 µ?, Ald) y 473 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 044, 84 mg) .
Ejemplo 45 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclohexiloxi-3- (naftalen-2- il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 045) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 75 mg del Compuesto del Ejemplo 043 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 045, 70 mg) . Rf=0.45 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 6 Síntesis del 3- [ 4- ( 2-ciclopentiletiloxi ) -3- (naftalen-2-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 046) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanoréter isopropílico=6 : 1 ) , 122 mg del Intermediario 36, 262 mg de Ph3P, 2 -ciclopentano-etanol (124 µ?, TCI) y 473 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 046, 123 mg) .
Ejemplo 47 Síntesis del ácido 3- [ - (2-ciclopentiletiloxi ) -3- (naftalen-2-il ) fenil] propiónico (Compuesto No. 047) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, 115 mg del Compuesto del Ejemplo 046 y 0.75 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 047, 108 mg) . Rf=0.61 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 48 ^Síntesis del 3- [ 4- (2-ciclohexiletiloxi ) -3- (naftalen-2- il) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 048) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=10:l), 153 mg del Intermediario 36, 393 mg de Ph3OP, ciclohexano-etanol (209 µ?, TCI) y 710 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 048, 200 mg) .
Ejemplo 49 Síntesis del ácido 3- [4- ( 2-ciclohexileti loxi ) -3- (naftalen- 2-il ) fenil] propiónico (Compuesto No. 049) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a 65°C por 4 horas, 195 mg del Compuesto del Ejemplo 048 y 0.60 mi de hidróxido de sodio ^acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 049, 146 mg) . Rf=0.64 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 50 Síntesis del 3- [3- (naftalen-2-il) -4- (2-feniletiloxi) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 050) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano:éter isopropílico=8 : 1 ) , 100 mg del Intermediario 36, 262 mg de Ph3P, alcohol 2-feniletílico (120 µ?, TCI) y 473 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 050, 108 mg) .
Ejemplo 51 Síntesis del ácido 3- [3- (naftalen-2-il ) -4- (2-feniletiloxi ) fenil] propiónico (Compuesto No. 051) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, 100 mg del Compuesto del Ejemplo 050 y 0.75 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 051, 86 mg) . Rf=0.62 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 52 Síntesis del 3- { 4- [2- (2-fluorofenil ) etiloxi ] -3- (naftalen-2-il) fenil Ipropionato de metilo (Compuesto No. 052) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 17 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=6:l), 153 mg del Intermediario 36, 393 mg de Ph3P, alcohol 2- (2-fluorofenil ) etílico (209 µ?, TCI) y 710 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 052, 186 mg) .
Ejemplo 53 Síntesis del ácido 3- { 4- [ 2- (2-fluorofenil ) etiloxi ] -3- (naftalen-2-il ) fenil Jpropiónico (Compuesto No. 053) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a 65°C por 2 horas, 180 mg del Compuesto del Ejemplo 052 y 0.50 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 053, 164 mg) . Rf=0.64 (cloroformo:metanol=10 : 1) .
Ejemplo 54 Síntesis del 3- { - [2- (3-fluorofenil ) etiloxi ] -3- (naftalen-2- il) fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 054) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna Jhexano : éter isopropílico=8 : 1 ) , 100 mg del Intermediario 36, 262 mg de Ph3P, alcohol 2- ( 3-fluorofenil ) etílico (125 µ?, TCI) y 473 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 054, 130 mg) .
Ejemplo 55 Síntesis del ácido 3- { -[2- ( 3-fluorofenil ) etiloxi ] -3- (naftalen-2-il) fenil }propiónico (Compuesto No. 055) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, 120 mg del Compuesto del Ejemplo 054 y 0.75 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 055, 107 mg) . Rf=0.60 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 56 Síntesis del 3- { 4- [2- ( 4-fluorofenil ) etiloxi ] -3- ( naftalen-2-il) fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 056) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano:éter isopropí lico=8 : 1 ) , 100 mg del Intermediario 36, 262 mg de Ph3P, alcohol 2- (4-fluorofenil) etílico (125 µ?, TCI) y 473 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 056, 125 mg) .
Ejemplo 57 Síntesis del ácido 3- { - [2- (4-fluorofenil) etiloxi] -3-( naftalen-2-il ) fenil Jpropiónico (Compuesto No. 057) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, 115 mg del Compuesto del Ejemplo 056 y 0.75 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 057, 108 mg) . f=0.60 ( cloro formo : metanol= 10 : 1 ) .
Ejemplo 58 Síntesis del ácido 3 - { 4 - [ ( furan-2 -i 1 ) met i loxi ] - 3- ( naft alen-2-i 1 ) feni 1 } propiónico (Compuesto No. 058) (Método de Preparación 5, Paso e-2 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 122 mg del Intermediario 36, 315 mg de Ph3P, alcohol furfurílico (104 µ?, TCI) y 473 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, la .sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 0.50 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 058, 65 mg) . Rf=0.56 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 59 Síntesis del 3- { 3- (naftalen-2-il ) -4 - [ (piridin-3-il ) met i 1 oxi ] -fení 1 } propionato de metilo (Compuesto No. 059) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna ( hexano : acetato de etilo=4:3), 100 mg del Intermediario 36, 262 mg de Ph3P, 3-piridina-metanol (96 µ?, TCI) y 473 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 059, 104 mg) .
Ejemplo 60 Síntesis del ácido 3- { 3- ( naftalen-2 -il ) - - [ (pi ridin-3-il ) metiloxi ] fenil } propiónico (Compuesto No. 060) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, 100 mg del Compuesto del Ejemplo 059 y 0.75 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 060, 86 mg) . Rf=0.48 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 61 Síntesis del 3- { 4 - [ 2 - ( 5-et ilpiridin-2-i 1 ) etiloxi ] -3- (naftalen-2-il ) fenil Jpropionato de metilo (Compuesto No. 061) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con las modificaciones de que la reacción se llevó a cabo por 20 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:2), Intermediario 36 (100 mg) , Ph3P (262 mg), 2- (5-etilpiridin-2-il) etanol (151 mg, MAYB) y 40% de DIAD (473 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 061, 126 mg) .
Ejemplo 62 Síntesis del ácido 3- { - [ 2- ( 5-et i lpiridin- 2 -il) etiloxi] -3- (naftalen-2-il) fenil} propióni co (Compuesto No. 062) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 20 horas, el Compuesto del Ejemplo 061 (120 mg ) y 350 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2N, se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 062, 108 mg). Rf=0.53 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
E emplo 63 Síntesis del 3- { 4- [2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il)etiloxi]-3- (naftalen-2-il) fenil Ipropionato (Compuesto No. 063) (Método de Preparación 5, Paso e-1) Una solución de 2- ( 5-metil-2-feniloxazol-4- il)etanol (122 mg, MAYB) en 3 mi de tetrahidrofurano anhidro se agregó con 104 µ? de trietilamina, luego se agregaron 56 µ? de cloruro de metansulfonilo bajo enfriamiento con hielo y se agitó por 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregaron 5 mi de agua y se extrajo con 80 mi de éter dietilico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. Una solución obtenida de antemano mediante la adición de 18 mg de hidruro de sodio _al 60% a una solución del Intermediario 36 (122 mg) en 3 mi de DMF bajo enfriamiento con hielo y agitación de la mezcla por 15 minutos, se adicionó con una solución del residuo anteriormente mencionado en 3 mi de DMF bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos, luego se calentó a la temperatura ambiente, se agitó por 45 minutos y se agitó adicionalmente a 60°C por 48 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron 10 mi de agua y 100 mi de éter dietilico para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso, saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Quad, hexanoréter isopropílico=7 : 1 ) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 063, 94 mg) .
Ejemplo 64 Síntesis del ácido 3- { 4- [ 2- ( 5-metil-2-feniloxazol-4- il) etiloxi] -3- (naftalen-2-il ) fenil}propiónico (Compuesto No. 064) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la ^reacción se llevó a cabo por 2 horas, el Compuesto del ejemplo 063 (90 mg) y 400 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2N, se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 064, 80 mg) . Rf=0.52 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 65 Síntesis del 4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-2- il ) benzaldehído (Intermediario 37) (Método de Preparación 6, Paso d) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con las modificaciones de que la reacción se llevó a cabo a 80°C por 17 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano:éter isopropílico=10 : 1 ) , Intermediario 25 (298 mg) , 535 mg del ácido 2-nafta lenborónico, 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 116 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 37, 345 mg) .
Síntesis del 3- [4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-2-il) fenil] acrilato de etilo (Intermediario 38) (Método de Preparación 6, Paso k) Una solución del Intermediario 37 (344 mg) en 5 mi de 1, 2-dietoxietano se adicionó con 240 µ? de dietilfosfonoacetato de etilo y luego se le agregaron 66 mg de hidruro de sodio al 60% bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó por 10 minutos como estaba, luego se calentó a la temperatura ambiente se agitó adicionalmente por 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron 90 mi de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano: acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 38, 398 mg) .
Síntesis del 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-2- il ) fenil ] propionato de etilo (Compuesto No. 065) (Método de Preparación 6, Paso j) Una solución mixta de 293 mg del Intermediario 17 en acetato de etilo (5 ml)/metanol (2 mi) se adicionó con 33 mg de paladio sobre carbono al 10% y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente del filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto jdel titulo (Compuesto No. 065, 209 mg) .
Ejemplo 66 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- ( naftalen-2-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 066) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, el Compuesto del Ejemplo 065 (209 mg) y 0.50 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N, se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 066, 194 mg) . Rf=0.66 (cloroformo :metanol=10 : 1) .
Ejemplo 67 Síntesis del 4 -ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-metiloxinaftalen-2- il ) benzaldehído (Intermediario 39) (Método de Preparación 6, Paso d) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna ^ (hexano : éter isopropílico=5 : 1 ) , 218 mg del ácido 6-metoxi- 2-naftalenborónico crudo preparado a partir de 240 mg de 2- bromo-6-metoxinaftaleno, una solución 1.6 M de n-butil- litio en 1.25 mi de hexano y 350 µ? (1PrO)3B, 115 mg del Intermediario 25, 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 58.2 mg de (PhsPl^Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 39, 153 mg) .
Síntesis del 3- [ -ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-metoxinaftalen-2- il) fenil ] acrilato de etilo (Intermediario 40) (Método de Preparación 6, Paso k) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 38 en el Ejemplo 65 (Método de Preparación 6, Paso k) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 150 mg del Intermediario 39, 80 µ? del dietilfosfonoacetato de etilo y 21 mg de hidruro de sodio al 60% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 40, 136 mg) .
Síntesis del 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-metoxinaftalen-2-il ) fenil ] propionato de etilo (Compuesto No. 067) (Método de Preparación 6, Paso j) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 065 (Método de Preparación 6, Paso j) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna ( Hexano : acetato de etilo=10:l), Intermediario 40 (143 mg) y 21 mg de paladio sobre carbono al 10% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 067, 131 mg) .
Ejemplo 68 Síntesis del ácido 3- [4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-metoxinaftalen-2-il ) fenil]propiónico (Compuesto No. 068) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 124 mg del Compuesto del Ejemplo 067 y 280 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 068, 115 mg) . Rf=0.53 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 69 ^Síntesis del 4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-1- il ) benzaldehído (Intermediario 41) (Método de Preparación 6, Paso d) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano: acetato de etilo=10 : 1) , 302 mg del Intermediario 25, ácido naftalen-l-borónico (538 mg, LANC) , 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 117 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 41, 362 mg) .
Síntesis del 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-1- il ) fenil ] acrilato de etilo (Intermediario 42) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 38 en el Ejemplo 65 (Método de Preparación 6, Paso k) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 361 mg del Intermediario 41, 240 µ? de dietilfosfonoacetato de etilo y 69 mg de hidruro de sodio al 60% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título ^(Intermediario 42, 377 mg) .
Síntesis del 3- [ -ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-1- il) fenil ] propionato de etilo (Compuesto No. 069) (Método de Preparación 6, Paso j) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 065 (Método de Preparación 6, Paso j) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo 1.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano: acetato de etilo=10:l), 361 mg del Intermediario 42 y 49 mg de paladio sobre carbono al 10% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 069, 344 mg) .
Ejemplo 70 Síntesis del ácido 3- [4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-1- il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 070) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 332 mg del Compuesto del Ejemplo 069 y 900 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 070, 295 mg) . Rf=0.66 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 71 Síntesis del 3- { -ciclohexilmetiloxi-3- [6- (2-hidroxietiloxi ) naftalen-2-il ] fenil }propionato de metilo (Intermediario 43) (Método de Preparación 9, Paso e) Una solución del Compuesto del Ejemplo 001 (221 mg) en 5 mi de DMF se adicionó con 151 mg de carbonato de potasio y carbonato de etileno (188 mg, WA O) y se agitó a 80°C por 14 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 90 mi de acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano: acetato de etilo=3:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 43, 100 mg) .
Síntesis del ácido 3- { 4-ciclohexilmetiloxi-3- [6- (2- hidroxietiloxi)naftalen-2-il]fenil} propiónico (Compuesto No. 071) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método ^de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso A) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 11 horas, 96 mg del Intermediario 43 y 280 µ? de hidróxido de sodio acuosos 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 071, 68 mg) . Rf=0.44 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ej emplo 72 Síntesis del 3- [ -ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-metoxicarbonil- metiloxinaftalen-2-il ) fenil ] propionato de metilo (Intermediario 44) (Método de Preparación 9, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 43 en el Ejemplo 71 (Método de Preparación 9, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por 18 horas, y la purificación se realizó mediante PTLC (hexano: acetato de etilo=2:l), 62 mg del Compuesto del Ejemplo 001, 34 mg de carbonato de potasio y bromoacetato de metilo (43 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 44, 60 mg) .
Síntesis del ácido 3- [ 3- ( 6-carboximetiloxinaftalen-2-il ) -4-_ciclohexilmetiloxifenil ] propiónico (Compuesto No. 072) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 20 horas, 60 mg del Intermediario 44 y 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 072, 41 mg) . Rf=0.18 ( cloroformo : metanol=2 : 1 ) .
Ejemplo 73 Síntesis del 3- { 4-ciclohexilmetiloxi-3- [ 6- (N, N- dimetilcarbamoilmetiloxi ) naftalen-2-il ] fenil } propionato de metilo (Compuesto No. 073 (Método de Preparación 9, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 43 en el Ejemplo 71 (Método de Preparación 9, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a 50°C por 18 horas, y la purificación se realizó mediante PTLC (cloroformo : metanol=10 : 1 ) , 185 mg del Compuesto del Ejemplo 001, 274 mg de carbonato de potasio, 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (411 µ?, KANTO) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 073, 213 mg) .
Ejemplo 74 Síntesis del ácido 3- { -ciclohexilmetiloxi-3- [ 6- (N, -dimetilcarbamoilmetiloxi ) -naftalen-2-il ] fenil }propiónico (Compuesto No. 074) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por 18 horas y a 60°C por 8 horas, y la purificación se realizó mediante PTLC (cloroformo:metanol=10 : 1) , 213 mg del Compuesto del Ejemplo 073 y 420 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 074, 115 mg) . Rf=0.51 (cloroformo :metanol=10 : 1) .
Ejemplo 75 Síntesis del 3- { 3- [ 6- ( 2-cloroetiloxicarbonilamino) -naftalen-2-il] -4 -{ciclopentilmetiloxifenil } propionato de metilo (Intermediario 45) (Método de Preparación 10, Paso o-l) Una solución del Compuesto del Ejemplo 011 (314 mg) en. 10 mi de 1 , 2-dicloroetano se adicionaron sucesivamente con N-metilmorfolina 103 µ?, WAKO) y cloroformiato de 2-cloroetilo (96 µ?, TCI) y se agitaron por 13 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 30 mi de agua y se extrajo con 90 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado, y con salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=3:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 45, 391 mg) .
Síntesis del ácido 3- { 4-ciclopentilmet iloxi-3- [ 6- ( 2- hidroxietilamino) naftalen-2-il ] fenil } propiónico (Compuesto No. 075) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo en etanol a 80°C por 4 horas, y la purificación se realizó mediante PTLC (cloroformo:metanol=10: 1) . 147 mg del Intermediario 45 y 5.0 mi de hidróxido de sodio acuoso 5 N se hicieron ^reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 075, 44 mg) . Rf=0.32 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 76 Síntesis del 3- [ 3- ( 6-acetilaminonaftalen-2-il ) -4- ciclopentilmetiloxi-fenil ] propionato de' metilo (Compuesto No. 076) (Método de Preparación 10, Paso o-l) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 45 en el Ejemplo 75 (Método de Preparación 10, Paso o-l) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por 4 horas, y la purificación se realizó mediante PTLC (hexano: acetato de etilo=l:l), 139 mg del Compuesto del Ejemplo 011, 45 µ? de N-metilmorfolina y cloruro de acetilo (29 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 076, 119 mg) .
E emplo 77 Síntesis del ácido 3- [3- ( 6-acetilaminonaftalen-2-il ) -4-ciclopentilmetiloxi-fenil] propiónico (Compuesto No. 077) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por 5 horas y a 60°C por 1 hora, 119 mg del Compuesto del Ejemplo 076 y 530 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 077, 105 mg). Rf=0.35 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 78 Síntesis del 3- ( 3- { [ 6- (2-t-butiloxicarbonilamino) acetilamino] na talen-2-il}-4-ciclopentilmetiloxifenil ) propionato de metilo (intermediario 46) (Método de Preparación 10, Paso o-2) Una solución del Compuesto del Ejemplo 011 (150.2 mg) en 4 mi de DMF se adicionó sucesivamente con diisopropiletilamina (259 µ?, WAKO) , N-Boc-glicina (133 mg, Ald) y hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) - N, N, ' , ' -tetrametiluronio ( HATU , 285 mg, Ald) y se agitó por 1.5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 30 mi de agua, se extrajo con 90 mi de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio saturado acuoso, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se ^evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante PTLC (hexano : acetato de etilo=l:l) para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 46, 206 mg) . Síntesis del ácido 3- ( 3- { 6- [( 2-aminoacetil ) amino] naftalen- 2-il } -4-ciclopentil-metiloxifenil) propiónico (Compuesto No. 078) A 206.5 mg del Intermediario 46 se agregó una solución de ácido clorhídrico al 10% en 2 mi de metanol y se agitó a 60°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso 2 N bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con 90 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante PTLC ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 470 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 078, 25 mg) . Rf=0.11 ( cloroformo : metanol=2 : 1 ) .
Ejemplo 79 Síntesis del 3- ( 3- { 6- [ ( acet iloxiacetil ) amino] naftalen-2 -il } -4-ciclopentil-metiloxifenil ) propionato de metilo (Intermediario 47) (Método de Preparación 10, Paso o-l) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 45 en el Ejemplo 75 (Método de Preparación 10, Paso o-l) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por 4 horas, y la purificación se realizó mediante PTLC (hexanoracetato de etilo=l:l), 151 mg del Compuesto del Ejemplo 011, 50 µ? de N-metilmorfolina y cloruro de acetiloxiacetilo (48.3 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 47, 136 mg) .
Síntesis del ácido 3- (4-ciclopentilmetiloxi-3-{6- [2- (hidroxiacetil ) amino] naftalen-2-il } fenil) propiónico (Compuesto No. 079) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por 5 horas y a 60°C por 1 hora, 135 mg del Intermediario 47 y 1120 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 079, 102 mg) . Rf=0.29 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 80 Síntesis del 3- (4-ciclopentilmetiloxi-3- { 6- [ (furan-2-carbonil) amino] naftalen-2-il } fenil) propionato de metilo (Compuesto No. 080) (Método de Preparación 10, Paso o-l) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 45 en el Ejemplo 75 (Método de Preparación 10, Paso o-l) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por 17 horas, y la purificación se realizó mediante PTLC (hexano : acetato de etilo=2:l), 149 mg Compuesto del Ejemplo 011, 50 µ? de N-metilmorfolina y cloruro de 2-furoilo (43.7 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 080, 139 mg) .
Ejemplo 81 Síntesis del ácido 3- ( 4-ciclopentilmetiloxi-3- { 6- [ ( furan-2- carbonil ) amino] naftalen-2-il} fenil) propiónico (Compuesto No. 081) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de ^Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 130 mg del Compuesto del Ejemplo 080 y 520 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 081, 106 mg). Rf=0.48 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 82 Síntesis del 3- [3- ( 6-carbamoilaminonaftalen-2-il ) -4- ciclopentil-metiloxifenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 082) (Método de Preparación 10, Paso o-3) Una solución del Compuesto del Ejemplo 011 (119 mg) en una mezcla de 5 mi de ácido acético/1 mi de agua se adicionó con cianato de potasio (48 mg, WAKO) y se agitó por 4 horas. El solvente se evaporó a partir de la mezcla de reacción bajo presión reducida, y al residuo se le agregaron 30 mi de agua y 90 mi de éter isopropilico para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=l:2) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 082, 71 mg) .
Ejemplo 83 Síntesis del ácido 3- [ 3- ( 6-carbamoilaminonaftalen-2-il ) -4 -ciclopentil-metiloxifenil]propiónico (Compuesto No. 083) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 69 mg del Compuesto del Ejemplo 082 y 310 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 083, 54 mg) . Rf=0.16 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 84 Síntesis 3- [ -ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-metansulfonil-aminonaftalen-2-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 084) (Método de Preparación 10, Paso o-l) A una solución del Compuesto del Ejemplo 011 (149.1 mg) en 5 mi de 1 , 2-dicloroetano se agregó sucesivamente piridina (500 µ?, WAKO) y cloruro de metansulfonilo (62 µ?, KANTO) bajo enfriamiento con hielo, se agitó por 1.5 horas, luego se calentó hasta la temperatura ambiente y ' se agitó por 12 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron 30 mi de agua y 90 de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante PTLC ( hexano : acetato de etilo=2:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 084, 126 mg).
Ejemplo 85 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-metansulfonilaminonaftalen-2-il)fenil]propiónico (Compuesto No. 085) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por 3 horas y a 60°C por 1 hora, 129 mg del Compuesto del Ejemplo 84 y 535 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 085, 98 mg). Rf=0.38 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 86 Síntesis de 3 - { 4 -c iclopenti lmeti 1 oxi -3- [ 6- ( N , N-dimetilsulfamoilamino) -naf alen-2-il ] fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 086) (Método de Preparación 10, Paso o-l) A una solución del Compuesto del Ejemplo 011 (163 mg) en 5 mi de piridina se agrego sucesivamente 4-di etilaminopiridina (104 mg, TCI) y cloruro de dimetilsulfamoilo (520 µ?, TCI), se agitó por 5 días y luego se agitó adicionalmente a 50°C por 4 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron 30 mi de agua y 90 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 086, 125 mg) .
Ejemplo 87 Síntesis del ácido 3- { 4-ciclopentilmetiloxi-3- [ 6- (N, - dimetilsulfamoil-amino) naftalen-2-il ] fenil }propiónico (Compuesto No. 087) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método jde síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 118 mg del Compuesto del Ejemplo 086 y 460 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 087, 87 mg) . Rf=0.42 (cloroformo :metanol=10 : 1) .
Ejemplo 88 Síntesis del 3- (3- { 7- [2- (acetiloxiacetil) amino] naftalen-2- il } -4-ciclopentil-metiloxifenil) propionato de metilo (Intermediario 48) (Método de Preparación 10, Paso o-l) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 45 en el Ejemplo 75 (Método de Preparación 10, Paso o-l) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por 17 horas, y la purificación se realizó mediante PTLC ( hexano : acetato de etilo=l:l), 181 mg del compuesto del Ejemplo 014, 59 µ? de N-metilmorfolina y 58 µ? de cloruro de acetiloxiacetilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 48, 194 mg) .
Síntesis del ácido 3- ( 4-ciclopentí lmetiloxi-3- { 7- [2-( hidroxiacetil ) amino] naftalen-2-il}fenil) pro iónico (Compuesto No. 088) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 20 horas, 194 mg del Intermediario 48 y 1.54 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 088, 147 mg) . Rf=0.27 (cloroformo:metanol=10: 1) .
Ejemplo 89 Síntesis del 3- ( 4-ciclopentilmetiloxi-3- { 7- [ ( furan-2-carbonil) amino] naftalen-2-il}fenil) propionato de metilo (Compuesto No. 089) (Método de Preparación 10, Paso o-l) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 45 en el Ejemplo 75 (Método de Preparación 10, Paso o-l) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por 19 horas, y la purificación se realizó mediante PTLC (hexano : acetato de etilo=3:l), 188 mg del Compuesto del Ejemplo 014, 62 µ? de N-metilmorfolina y 55 µ? de cloruro de 2-furoilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 089, 211 mg) .
Ejemplo 90 Síntesis del ácido 3- ( 4 -ciclopentilmetiloxi-3- { 7- [ ( uran-2-carbonil ) amino] naftalen-2-il}fenil) propiónico ( Compuesto No. 090) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 207 mg del Compuesto del Ejemplo 089 y 830 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 090, 190 mg) . Rf=0.51 (cloroformo : metano1=10.1) Ej emplo 91 Síntesis del 3- [3-cloro-4-hidroxi-5- (naftalen-2-il ) fenil ] propionato de metilo (Intermediario 49) A una solución de 100 mg del Intermediario 36 en 3 mi de cloroformo se agregaron 29 µ? de cloruro de sulfurilo bajo enfriamiento con hielo, se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 49, 100 mg) .
Síntesis del 3- [3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5- (naftalen-2-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 091) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 22 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano:éter isopropílico=10 : 1 ) , 90 mg del Intermediario 49, 210 mg de PhsP, 86 µ? de ciclopentano-metanol y 375 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 091, 110 mg) .
Ejemplo 92 Síntesis del ácido 3- [ 3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5- (naftalen-2-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 092) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 100 mg del Compuesto del Ejemplo 091 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 092, 84 mg) . Rf=0.32 (cloroformo:metanol=50 : 1) .
Ejemplo 93 Síntesis del 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo (Compuesto No. 093 (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a 80°C por 16.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 530 mg del Intermediario 14, 473 mg del ácido 2-naftalenborónico, 1.25 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 158 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 093, 560 mg) .
Ejemplo 94 Síntesis del 3- [3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- (naftalen-2-il ) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 094) (Método de Preparación 2, Paso b) A una solución de 78 mg del Compuesto del Ejemplo 093 en 3 mi de metanol se agregaron 61 µ? de diisopropiletilamina y cloruro de estaño (II) dihidratado (162 mg, Ald) y se agitó a temperatura ambiente por 17 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego se le agregaron 50 mi de agua y 150 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l) para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 094, 40 mg) . Rf=0.26 (cloroformo) .
Ejemplo 95 Síntesis del ácido 3- [3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- (naftalen-2-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 095) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15.5 horas, 38 mg del Compuesto del Ejemplo 094 y 200 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 095, 35 mg) . Rf=0.42 (cloroformo:metancl=10: 1) .
Ejemplo 96 Síntesis del 4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-2-il ) fenilacetonitrilo (Intermediario 50) (Método de Preparación 7, Pasos m y 1) A una solución de 172 mg del Intermediario 37 en 5 mi de tetrahidrofurano anhidro se agregaron sucesivamente trimetilsil ilnitrilo (133 µ?, TCI) y yoduro de zinc (16 mg, AKO) con enfriamiento con hielo bajo atmósfera de argón, se agitó por 15 minutos, y luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 27 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron 90 mi de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo en 5 mi de cloruro de metileno anhidro se agregó trietilsilano (240 µ?, TCI) y el complejo de trifluoruro de boro/éter dietilico (366 µ?, TCI) con enfriamiento con hielo bajo atmósfera de argón, se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó por 3.5 horas. La mezcla de reacción se vacio en 50 mi de agua con hielo y se extrajo con 90 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 50, 116 mg) .
Síntesis del ácido 4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-2-il) fenilacético (Compuesto No. 096) (Método de Preparación 7, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 24 horas con reflujo por calentamiento, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=2:l), 110 mg del Intermediario 50 y 900 µ? de hidróxido de sodio acuoso 5 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 096, 62 mg) . Rf=0.54 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 97 Síntesis del 4- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2-il ) fenil ] butirato de metilo (Compuesto No. 097) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano:éter isopropílico=8 : 1 ) , 355 mg del Intermediario 13, 344 mg del ácido 2-naftalenborónico, 2.1 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M -y 115 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 097, 392 mg) . Ejemplo 98 Síntesis del ácido 4- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2-il ) fenil ] butírico (Compuesto No. 098, Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3.5 horas, 380 mg del Compuesto del Ejemplo 097 y 1.0 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (compuesto No. 098, 342 mg) . Rf=0.33 ( cloroformo : metanol=50 : 1 ) .
Ejemplo 99 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 099) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a 80°C por 5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=5:l), 367 mg del Intermediario 3, ácido 5-indolborónico (310 mg, Frontier) , 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 132 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 099, 340 mg) . Rf=0.42 (cloroformo) .
Ejemplo 100 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 100) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 330 mg del Compuesto del Ejemplo 099 y 1.40 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 100, 310 mg) . Rf=0.48 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 101 Síntesis de 3- [ 4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feni 1 ] propionato de metilo (Compuesto No. 101) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l), 833 mg del Intermediario 8, 657 mg del ácido 5-indolborónico, 2.4 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 233 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 101, 900 mg) .
Ejemplo 102 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 102) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 144 mg del Compuesto del Ejemplo 101 y 420 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 102, 127 mg) . Rf=0.46 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 103 Síntesis del 3- [ 4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 103) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 24 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 340 mg del Intermediario 9, 322 mg de ácido 5-indolborónico, 1.0 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 116 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 103, 366 mg) .
Ejemplo 104 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 104) (Método de Preparación 1, Paso a).
De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 325 mg del Compuesto del Ejemplo 103 y 1.0 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 104, 300 mg) . Rf=0.48 (cloroformo:metanol=10: 1) .
Ejemplo 105 Síntesis de 3- { 4- [2- (2-fluorofenil ) etiloxi] -3- ( lH-indol-5-il ) fenil } propionato de metilo (Compuesto No. 105) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 22 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=5:l), 373 mg del Intermediario 10, 483 mg del ácido 5-indolborónico, 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 141 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 105, 380 mg) .
E j emp1o 106 Síntesis del ácido 3- { 4- [2- (2-fluorofenil ) etiloxi] -3- ( 1H-indol-5-il) fenil Jpropiónico (Compuesto No. 106) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3.5 horas, 371 mg del Compuesto del Ejemplo 105 y 1.80 mi de hidróxido de sodio acuso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 106., 312 mg) . Rf=0.47 (cloroformo:metanol=10: 1) .
Ejemplo 107 Síntesis de 3- [ -ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 107) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 21 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=9:l), 200 mg del Intermediario 8, ácido N-metil-5-indolborónico (188 mg, Frontier) , 555 µ? de carbonato de sodio acuoso 2 M y 60 mg de (Ph3P)<¡Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 107, 157 mg) .
Ejemplo 108 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentiloxi-3- ( 1-metil-lH-indol-5-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 108) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 20 horas, 150 mg del Compuesto del Ejemplo 107 y 0.50 mi de hidróxido de sodio acuoso 2. N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 108, 130 mg) . Rf=0.54 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 109 Síntesis de 3- [ 4-ciclohexiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 109) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 21 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=9:l), 209 mg del Intermediario 9, 188 mg del ácido N-metil-5-indolborónico, 555 µ? de carbonato de sodio acuoso 2 M y 60 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 109, 164 mg) .
Ejemplo 110 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclohexiloxi-3- ( 1-metil-lH-indol-5-il ) fenil] propiónico (Compuesto No. 110) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 21 horas, 160 rag del Compuesto del Ejemplo 109 y 0.70 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 110, 141 mg) . Rf=0.56 (cloroformo:metanol=10 : 1) .
Ejemplo 111 Síntesis de 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- (3-metil-lH-indol-5-i 1 ) feni 1 ] propionato de metilo (Compuesto No. 111) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 011 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l), se preparó el ácido 3-metil-5-indolborónico crudo a partir de 1.63 g de 5-bromo-3-metilindol obtenido a partir de 5-bromoindol (TCI) mediante un método conocido a partir de una referencia [E.N. Wayland et al., Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem. ) , vol . 32, p. 828, 1967], 1.08 g de hidruro de potasio al 30%, una solución 1.7 M de n-butil-litio en 9.7 mi de pentano y 3.75 mi de (1PrO) 3B, y luego este compuesto se hizo reaccionar con 803 mg del Intermediario 3, con 2 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 241 mg de (Ph3P)4Pd para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 111, 552 mg) .
Ejemplo 112 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 3-metil-lH-indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 112) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 130 mg del Compuesto del Ejemplo 111 y 370 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 112, 127 mg) . Rf=0.50 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 113 Síntesis del 3- [ -ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-4-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 113) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 21 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano: acetato de etilo=6:l), 200 mg del Intermediario 3, 170 mg de ácido 4-indolborónico obtenido a partir del 4-bromoindol (TCI) mediante un método conocido a partir de una referencia [M. Dolí et al., Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem. ) , vol . 64, p. 1372, 1999], 550 µ? de carbonato de sodio acuoso 2M y 60 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 113, 214 mg) .
Ejemplo 114 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-4-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 114) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 210 mg del Compuesto del Ejemplo 113 y 0.60 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 114, 173 mg) . Rf=0.44 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 115 Síntesis del 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-4-il) fenil]propionato de metilo (Compuesto No. 115) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 17 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l), 385 mg del Intermediario 7, 315 mg del ácido 4-indolborónico, 0.90 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 119 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 115, 191 mg) .
Ejemplo 116 Síntesis del ácido 3- [ -ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-4-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 116) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 189 mg del Compuesto del Ejemplo 115 y 0.50 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 116, 155 mg) . Rf=0.41 (cloroformo:metanol=10: 1) .
Ejemplo 117 Síntesis del 3- [ -ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-4-il ) feni 1 ] propionato de metilo (Compuesto No. 117) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 17 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 200 mg del Intermediario 8, 177 mg del ácido 4-indolborónico, 555 µ? de carbonato de sodio acuoso 2 M y 60 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 117, 189 mg) .
Ejemplo 118 Síntesis del ácido 3- [ -ciclopentiloxi-3- .( lH-indol-4-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 118) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 180 mg del Compuesto del Ejemplo 117 y 0.55 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 118, 172 mg) . Rf=0.73 (acetato de eti lo : hexano=3 : 2 ) .
Ejemplo 119 Síntesis del 3- [ 4-ciclohexiloxi-3- ) (lH-indol-4-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 119) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 209 mg del Intermediario 9, 177 mg del ácido 4 -indolborónico, 555 µ? de carbonato de sodio acuoso 2 M y 60 mg de (P^P^Pd se hicieron reaccionar y. se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 119, 205 mg).
Ejemplo 120 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-4-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 120) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 195 mg del Compuesto del Ejemplo 119 y 0.60 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 120, 185 mg) . Rf=0.76 (acetato de etilo : hexano=3 : 2 ) .
Ejemplo 121 Síntesis del 4-bromo-l-metil-lH-indol (Intermediario 51) A una solución de 4-bromoindol (5 g, TCI) en 30 mi de DMF se agregaron 1.14 g de hidruro de sodio al 60% bajo enfriamiento con hielo, y se agitó por 10 minutos. A la mezcla se le agregó gota a gota yoduro de metilo (3.18 mi, TCI), se agitó por 10 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se agregaron 300 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 51, 4.95 g) . Síntesis del ácido l-metil-lH-indol-4-borónico (Intermediario 52) A una solución de 4.90 g del Intermediario 51 en 30 mi de tetrahidrofurano anhidro enfriada a -78 °C bajo atmósfera de argón, se agregó gota a gota una solución 1.62 M de n-butil-litio en 28.8 mi de pentano en 30 minutos, y se agitó por 30 minutos. A la mezcla se le agregó gota a gota 10.77 mi de (1PrO)3B en 10 minutos, se agitó por 1 hora, luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó por 2.5 horas. La mezcla de reacción se vació en 250 mi de ácido fosfórico acuoso 1.2 N adicionada con hielo, y se extrajo con 3 porciones de 200 mi de éter dietílico. La capa orgánica se extrajo con 3 porciones de 150 mi de hidróxido de sodio acuoso 0.4 N, y la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 5 N bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con 3 porciones de 200 mi de éter dietílico nuevamente. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con hexano para obtener el compuesto del título (Intermediario 52, 3.17 g) .
Síntesis del 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 1-metil-lH-indol-4-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 121) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano: acetato de etilo=9:l), 200 mg del Intermediario 3, 185 mg del Intermediario 52, 550 µ? de carbonato de sodio acuoso 2 M y 60 mg de (Ph^P^Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 121, 208 mg) .
Ejemplo 122 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 1-metil-lH-indol-4-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 122) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 200 mg del Compuesto del Ejemplo 121 y 0.60 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 122, 182 mg). Rf= 0.66 (acetato de etilo: hexano=l : 1 ) .
Ejemplo 123 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 123) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=9:l), 200 mg del Intermediario 8, 188 mg del Intermediario 52, 550 µ? de carbonato de sodio acuoso 2 M y 60 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 123, 207 mg) .
Ejemplo 124 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3- ( 1-metil-lH-indol-4-il) enil ] propiónico (Compuesto No. 124) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 200 mg del Compuesto del Ejemplo 123 y 0.60 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 124, 181 mg) . Rf=0.72 (acetato de etilo:hexano=l : 1 ) .
Ejemplo 125 Síntesis del 3- [4-ciclohexiloxi-3- (l-metil-lH-indol-4-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 125) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=9:l), 209 mg del Intermediario 9, 188 mg del Intermediario 52, 550 µ? de carbonato de sodio acuoso 2 M y 60 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 125, 216 mg) .
Ejemplo 126 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclohexiloxi-3- ( 1-metil-lH-indol-4-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 126) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 210 mg del Compuesto del Ejemplo 125 y 0.60 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 126, 182 mg) . Rf=0.73 (acetato de etilo:hexano=l : 1) .
Ejemplo 127 Síntesis del 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-6-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 127) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 011 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 17 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l), el ácido 6-indolborónico crudo preparado a partir del 6-bromoindol (981 mg, TCI), 703 mg de hidruro de potasio al 30%, una solución 1.7 M de n-butil-litio en 6.25 mi de pentano y 2.50 mi de (1Pro)3B, 391 mg del Intermediario 7, 0.90 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 113 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 127, 340 mg) .
Ejemplo 128 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-6- il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 128) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 0.5 hora, 170 mg del Compuesto del Ejemplo 127 y 0.45 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 128, 139 mg) . Rf=0.48 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Síntesis del 3- (3-bromo-4-t-butildimetilsililoxifenil ) propionato de metilo (Intermediario 53) (Método de Preparación 5, Paso i) A una solución de 5.18 g del Intermediario 6 en 50 mi de dimetil formamida anhidra se agregó imidazol (2.04 g, TCI), agregado gota a gota con una solución de cloruro de t-butildimetilsililo (4.52 g, TCI) en 50 mi de D F bajo enfriamiento con hielo, se agitó por 30 minutos, luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 16.5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 100 mi de agua y se extrajo con 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=9:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 53, 8.42 g) .
Síntesis del 3- [ 4- (5-butildimetilsililoxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil ) propionato de metilo (Intermediario 54) (Método de Preparación 5, Paso d) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo 12.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna ( hexano : acetato de etilo=9:l), 4.83 g de ácido 5-indolborónico, 7.46 g del Intermediario 53, 18 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 1.62 g de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 54, 5.04 g) .
Síntesis del ácido 3- [ -hidroxi-3- ( lH-indol-5-il) fenil] propiónico (Intermediario 55) (Método de Preparación 5, Paso h) A una solución de 5.04 g del Intermediario 54 en 10 mi de THF se agregó ácido acético (2.8 mi, WA O) , una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (49 mi, TCI) y se agitó por 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 150 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se extrajo con 150 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=3:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 55, 3.13 g) .
Síntesis del 3- [ 4-butiloxi-3- ( lH-indol-5- ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 129) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 23 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanoréter isopropí lico=5 : 1 ) , 100 mg del Intermediario 55, 70 mg de carbonato de potasio y 192 µ? de 1-yodobutano se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 129, 110 mg) .
Ejemplo 130 Síntesis del ácido 3- [ 4 -butiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 130) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 100 mg del Compuesto del Ejemplo 129 y 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 130, 94 mg) . Rf=0.48 (cloroformo:metanol=10 : 1) .
Ejemplo 131 Síntesis del 3- [3- ( lH-indol-5-il) -4- (1-feni let i loxi ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 131) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 113 mg del Intermediario 55, 82 mg de carbonato de potasio y ( 1-bromoetil ) benceno (60 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 131, 108 mg) .
Ejemplo 132 Síntesis del ácido 3- [ 3- ( lH-indol-5-il ) -4- ( 1-feniletiloxi) fenil] propiónico (Compuesto No. 132) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 106 mg del Compuesto del Ejemplo 131 y 400 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 132, 101 mg) . Rf=0.43 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 133 Síntesis del 3- [3- ( lH-indol-5-il ) -4- (2-metilfenilmetiloxi ) -fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 133) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 82 mg del Intermediario 55, 116 mg de carbonato de potasio y bromuro de 2-metilbencilo (55 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 133, 97 mg) .
Ejemplo 134 Síntesis del ácido 3- [3- ( lH-indol-5-il ) -4- (2-metilfenilmetiloxi ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 134) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 88 mg del Compuesto del Ejemplo 133 y 450 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 134, 65 mg) . Rf=0.46 ( cloroformo : metano1=10: 1) . Ejemplo 135 Síntesis del 3- [3-lH-indol-5-i 1 ) -4- ( 3-metilfenilmetiloxi ) -fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 135) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 81 mg del Intermediario 55, 115 mg de carbonato de potasio y bromuro de 3-metilbencilo (56 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 135, 100 mg) .
Ejemplo 136 Síntesis del ácido 3- [3- ( lH-indol-5-il ) -4- (3-metilfenilmetiloxi ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 136) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 99 mg del Compuesto del Ejemplo 135 y 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 136, 71 mg) . Rf=0.47 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 137 Síntesis del 3- [ 3- ( lH-indol-5-il ) -4- ( 4 -metilfenilmetiloxi) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 137) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 80 mg del Intermediario 55, 114 mg de carbonato de potasio y bromuro de 4-metilbencilo (54 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 137, 104 mg) .
Ejemplo 138 Síntesis del ácido 3- [ 3- ( lH-indol-5-il ) -4- ( 4-meti lfenilmetiloxi ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 138) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 99 mg del Compuesto del Ejemplo 137 y 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 138, 84 mg) . Rf=0.49 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 139 Síntesis del 3- { 4- [ (bifenil-2-il ) metiloxi ] -3- ( lH-indol-5-il ) fenil } -propionato de metilo (Compuesto No. 139) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 80 mg del Intermediario 55, 113 mg carbonato de potasio y bromuro de 2-fenilbencilo (74 µ?, Ald) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 139, 112 mg) .
Ejemplo 140 Síntesis del ácido 3- { 4- [ (bifenil-2-il ) metiloxi ] -3- ( 1H-indol-5-il) fenil }propiónico (Compuesto No. 140) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, 110 mg del Compuesto del Ejemplo 139 y 480 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 140, 42 mg) . Rf=0.42 (cloroformo:metanol=10: 1) .
Ejemplo 141 Síntesis del 3- [ - (2-fluorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5-il) fenil] -propionato de metilo (Compuesto No. 141) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 17 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=9.1), 100 mg del Intermediario 55, 75 mg de carbonato de potasio y cloruro del 2-fluorobencilo (70 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 141, 97 mg) .
Ejemplo 142 Síntesis del ácido 3- [4- (2-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( 1H-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 142) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 88 mg del Compuesto del Ejemplo 141 y 230 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 142, 80 mg) . Rf=0.47 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 143 Síntesis del 3- [ 4 -( 3-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( 1H- indol-5- il) -fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 143) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, Jiexano : acetato de etilo=10:l), 104 mg del Intermediario 55, 105 mg de carbonato de potasio y cloruro de 3-fluorobencilo (80 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 143, 119 mg) .
Ejemplo 144 Síntesis del ácido 3- [ -( 3-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( 1H- indol-t-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 144) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 117 mg del Compuesto del Ejemplo 143 y 380 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 144, 112 mg) . Rf=0.47 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 145 Síntesis del 3- ( 4- (4-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] -propionato de metilo (Compuesto No. 145) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 105 mg del Intermediario 55, 90 mg de carbonato de potasio y bromuro de 4-fluorobencilo (76 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 145, 90 mg) .
Ejemplo 146 Síntesis del ácido 3- [ 4 -( 4-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( 1H-indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 146) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 89 mg del Compuesto del Ejemplo 145 y 380 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 146, 87 mg) . Rf=0.47 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 147 «Síntesis del 3- [ 4- ( 2-clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5- il) fenil] -propionato de metilo (Compuesto No. 147) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 9 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 99 mg del Intermediario 55, 74 mg de carbonato de potasio y cloruro de 2-clorobencilo (60 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 147, 113 mg) .
Ejemplo 148 Síntesis del ácido 3- [4- (2-clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 148) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 111 mg del Compuesto del Ejemplo 147 y 280 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 148, 102 mg). Rf=0.48 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 149 Síntesis del 3- [ 4- ( 3-clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] -propionato de metilo (Compuesto No. 149) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 88 mg del Intermediario 55, 59 mg de carbonato de potasio y bromuro de 3-clorobencilo (46 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 149, 100 mg) .
Ejemplo 150 Síntesis del ácido 3- [4- ( 3-clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 150) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 100 mg del Compuesto del Ejemplo 149 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 150, 92 mg) . Rf=0.47 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 151 Síntesis del 3- [ 4- ( -clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] -propionato de metilo (Compuesto No. 151) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 81 mg del Intermediario 55, 117 mg de carbonato de potasio y cloruro de 4-clorobencilo (70 mg, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 151, 104 mg) .
.Ejemplo 152 Síntesis del ácido 3- [4- ( 4-clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 152) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 99 mg del Compuesto del Ejemplo 151 y 475 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 152, 88 mg) . Rf=0.45 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 153 Síntesis del 3- [ 4- ( 2-bromofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) - fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 153) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 5.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, Jiexano : acetato de etilo=10:l), 84 mg del Intermediario 55, 69 mg de carbonato de potasio y bromuro de 2-bromobenci lo (53 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 153, 106 mg) .
Ejemplo 154 Síntesis del ácido 3- [ 4 -( 2-bromofenilmetiloxi ) -3- ( IH-indol- 5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 154) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 104 mg del Compuesto del Ejemplo 153 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 154, 94 mg) . Rf=0.48 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 155 Síntesis del 3- [4- ( 2 , 4-difluorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) -fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 155) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=4:l), 80 mg del Intermediario 55, 80 mg de carbonato de potasio y bromuro de 2,4-difluorobencilo (38 µ?, Ad) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 155, 97 mg) .
Ejemplo 156 Síntesis del ácido 3- [4- (2 , 4-difluorofenilmetiloxi ) -3- ( 1H-indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 156) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 97 mg del Compuesto del Ejemplo 155 y 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 156, 64 mg) . Rf=0.49 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 157 ^Síntesis del 3- [4- ( 3, 4-difluorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol- 5-il ) -fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 157) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=4:l), 80 mg del Intermediario 55, 80 mg de carbonato de potasio y bromuro de 3,4- difluorobencilo (38 µ?, Ald) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 157, 104 mg) .
Ejemplo 158 Síntesis del ácido 3- [4- (3, -difluorofenilmetiloxi ) -3- ( 1H-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 158) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 104 mg del Compuesto del Ejemplo 157 y 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 158, 84 mg) . Rf=0.47 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 159 Síntesis del 3- [ 4- ( 2 , 3-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) -fenillpropionato de metilo (Compuesto No. 159) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 17.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano: acetato de etilo=6:l), 80 mg del Intermediario 55, 113 mg de carbonato de potasio y bromuro de 2,3-diclorobencilo (56 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 159, 106 mg) .
Ejemplo 160 Síntesis del ácido 3- [ 4- ( 2 , 3-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( 1H-indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 160) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, 106 mg del Compuesto del Ejemplo 159 y 490 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 160, 94 mg) . Rf=0.47 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 161 Síntesis del 3- [ 4- (2 , 4-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) -fenil]propionato de metilo (Compuesto No. 161) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 83 mg del Intermediario 55, 120 mg de carbonato de potasio y cloruro de 2,4- diclorobencilo (59 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 161, 113 mg) .
^Ejemplo 162 Síntesis del ácido 3- [4- (2, 4-diclorofenilmetiloxi) -3- ( 1H- indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 162) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 107 mg del Compuesto del Ejemplo 161 y 475 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 162, 95 mg) . Rf=0.45 (cloroformo:metanol=10 : 1) .
Ejemplo 163 Síntesis del 3- [ 4- ( 2 , 6-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5- il ) -fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 163) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, Jiexano : acetato de etilo=6:l), 80 mg del Intermediario 55, 111 mg de carbonato de potasio y bromuro de 2,5- diclorobencilo (74 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 163, 105 mg) .
Ej emplo 164 Síntesis del ácido 3- [4- (2, 6-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( 1H- indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 164) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, 104 mg del Compuesto del Ejemplo 163 y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna 460 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 164, 83 mg) . Rf=0.42 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 165 Síntesis del 3- [4- ( 3 , -diclorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) -fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 165) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 14 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 81 mg del Intermediario 55, 116 mg de carbonato de potasio y cloruro de 3,4-diclorobencilo (57 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 165, 113 mg) .1 Ejemplo 166 Síntesis del ácido 3- [ 4- (3, -diclorofenilmetiloxi) -3- ( 1H-indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 166) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 107 mg del Compuesto del Ejemplo 165 y 470 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 166, 97 mg) . Rf=0.45 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 167 Síntesis del 3- [4- (4-bromo-2-fluorofenilmetiloxi) -3- (1H-indol-5-il) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 167) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 80 mg del Intermediario 55, 80 mg de carbonato de potasio y bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo (80 mg, FluoroChem) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 167, 154 mg) Ejemplo 168 Síntesis del ácido 3- [4- ( 4-bromo-2-fluorofenilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil ) propiónico (Compuesto No. 168) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la jreacción se llevó a cabo por 2.5 horas, 154 mg del Compuesto del Ejemplo 167 y 540 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 168, 102 mg) . Rf=0.45 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ej emplo 169 Síntesis del 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [ 2- (trifluorometil) fenilmetiloxi ] -fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 169) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 81 mg del Intermediario 55, 115 mg de carbonato de potasio y bromuro de 2- (trifluorometil) bencilo (100 mg, Ald) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 169, 105 mg) .
Ejemplo 170 Síntesis del ácido 3- { 3- ( lH-indol-5-i 1 ) -4- [2- ( trifluorometi 1 ) fenilmetiloxi ] - fenil }propiónico (Compuesto JMo. 170) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 98 mg del Compuesto del Ejemplo 169 y 450 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 170, 84 mg) . Rf=0.44 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 171 Síntesis del 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [ 4- (trifluorometil) fenilmetiloxi ] -fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 171) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 80 mg del Intermediario 55, 80 mg de carbonato de potasio y bromuro de 4-(trifluorometil ) bencilo (71 mg, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título Compuesto No. 171, 38 mg) .
Ejemplo 172 Síntesis del ácido 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [4- (trifluorometil) fenilmetilox-feniljpropiónico (Compuesto No. 172) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, 38 mg del Compuesto del Ejemplo 171 y 200 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 172, 32 mg) . Rf=0.45 (cloroformo:metanol=10 : 1) .
Ejemplo 173 Síntesis del 3- [ 4-isopropiloxi-3- ( lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 173) (Método de Preparación 5, Paso e-2 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 22 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=5:l), 100 mg del Intermediario 55, 355 mg de Ph3P, 104 µ? de alcohol isopropílico y 640 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 173, 59 mg) . Rf=0.46 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 174 Síntesis del 3- [ 4- (3, 5-dimetilfenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5- il ) -fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 174) (Método de Preparación 5, Paso e-2) A una solución de 80 mg del Intermediario 55 y TMAD (69 mg, TCI) en 1.5 mi de THF anhidro se agregó alcohol 3, 5-dimetilbencílico (59 µ?, Ald) , agregado gota a gota con nBu3P (110 µ?, KANTO) bajo enfriamiento con hielo, calentado gradualmente hasta la temperatura ambiente y agitado por 13 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente del filtrado se evaporó bajo presión reducida. j_l residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 174, 123 mg) .
Ej emplo 175 Síntesis del ácido 3- [ 4- (3, 5-dimetilfenilmetiloxi ) -3- ( 1H- indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 175) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 120 mg del Compuesto del Ejemplo 174 y 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 175, 76 mg) . Rf=0.54 (cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 176 Síntesis del 3- [ 4- (biciclo [ 2.2.21 ] hept-2-ilmetiloxi ) -3- ( 1H- indol-5-il) fenil ] -propionato de metilo (Compuesto No. 176) (me 176) (Método de Preparación 5, Paso e-2) A una solución de 100 mg del Intermediario 55, 119 mg de TMAD y 180 mg de Ph3P en. 5 mi de THF anhidro se agregó gota a gota norbornano-2-metanol (91 µ?, TCI) y se agitó por 16.5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente del filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=15:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 176, 93 mg) .
Ejemplo 177 Síntesis del ácido 3- [ 4- (biciclo [ 2.2.1 ] hept-2-ilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 177) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 93 mg del Compuesto del Ejemplo 176 y 40 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 177, 79 mg) . Rf=0.38 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 178 Síntesis del 3- { 4- [ (bifenil-4-il ) metiloxi ] -3- ( lH-indol-5-il) fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 178) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 26 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 81 mg del Intermediario 55, 71 mg de TMAD, 4-hidroximetilbifenilo (75 mg, TCI) y 101 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 178, 127 mg) .
Ejemplo 179 Síntesis del ácido 3- { 4- [ (bifenil-4-il) metiloxi ] -3- ( 1H-indol-5-il) fenil }propiónico (Compuesto No. 179) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 119 mg del Compuesto del Ejemplo 178 y 515 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 179, 102 mg) . Rf=0.46 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 180 Síntesis del 3- [ - ( 2, 3-dimetilbutiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 180) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 81 mg del Intermediario 55, 94.6 mg de TMAD, 2, 3-dimetil-l-butanol (67 µ? , SIGMA) y 135 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 180, 67 mg) .
Ejemplo 181 Síntesis del ácido 3- [4- (2, 3-dimetilbutiloxi) -3- (lH-indol-5-i 1 ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 181) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 59 mg del Compuesto del Ejemplo 180 y 310 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 181, 44 mg) . Rf=0.46 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 182 Síntesis del 3- [4- ( 2-etilbutiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 182) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano: acetato de etilo=8:l), 80 mg del Intermediario 55, 94 mg de TMAD, 2-etil- 1-butanol (67 µ?, TCI) y 135 µ? de "Bu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 182, 95 mg).
Ejemplo 183 Síntesis del ácido 3- [ 4- (2-etilbutiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) fenil] ropiónico (Compuesto No. 183) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4.5 horas, 75 mg del Compuesto del Ejemplo 182 y 390 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 183, 54 mg) . Rf=0.48 (cloroformo :metanol=10: 1) .
Ejemplo 184 Síntesis del ácido 3- [ -cicloheptiloxi-3- ( lH-indol-5-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 184) (Método de Preparación 5, Paso e-2 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 81 mg del Intermediario 55, 141 mg de TMAD, cicloheptanol (98 µ?, TCI) y 202 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4.5 horas, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 400 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 184, 59 mg) . Rf=0.51 (cloroformo:metanol=10: 1) .
Ejemplo 185 Síntesis del 3- { 4- [ 4- (butiloxi ) fenilmetiloxi ] -3- ( IH-indol-5-il ) -fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 185) (Método de Preparación 5, Paso e-2 De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 26 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 80 mg del Intermediario 55, 70 mg de TMAD, alcohol -butoxibencilico (79 mg, Ald) y 101 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 185, 124 mg) .
Ejemplo 186 Síntesis del ácido 3- { 4- [ - (butiloxi ) fenilmetiloxi ] -3- ( 1H-indol-5-il) fenil }propiónico (Compuesto No. 186) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 106 mg del Compuesto del Ejemplo 185 y 470 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 186, 65 mg) . Rf=0.48 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 187 Síntesis del 3- [ 4- (3, 5-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 187) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 17.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=15:l), 81 mg del Intermediario 55, 69 mg de TMAD, alcohol 3, 5-diclorobencílico (71 mg, Avocado) y 101 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 187, 105 mg) .
Ejemplo 188 Síntesis del ácido 3- [ 4- ( 3, 5-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( 1H-indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 188) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3.5 horas, 105 mg del Compuesto del Ejemplo 187 y 590 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 188, 91 mg) . Rf=0.39 (cloroformo :metanol=10 : 1) .
Ejemplo 189 Síntesis del 3- { 3- ( lH-indol-5-il) -4- [ (naf alen-1-il) metiloxi ] -fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 189) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 20 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 80 mg del Intermediario 55, 71 mg de TMAD, 1-naftalenmetanol (65 mg, Ald) y 101 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 189, 111 mg) .
Ejemplo 190 Síntesis del ácido 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [ (naftalen- 1-il ) metiloxi ] fenil Jpropiónico (Compuesto No. 190) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 110 mg del Compuesto del Ejemplo 189 y 560 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 190, 71 mg) . Rf=0. 2 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 191 Síntesis del 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) - - [ ( naftalen-2-il ) metiloxi ] -fenil } propionato de metilo (Compuesto No. 191) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 20 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 80 mg del Intermediario 55, 73 mg de TMAD, 2-naftalen-metanol (65 mg, Ald) y 101 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 191, 99 mg) .
Ejemplo 192 Síntesis del ácido 3- { 3- ( lH-indol-5-il) -4- [ (naftalen-2-il)metiloxi] feniljpropiónico (Compuesto No. 192) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 99 mg del Compuesto del Ejemplo 191 y 460 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 192, 75 mg) . Rf=0.46 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 193 Síntesis del 3- { 4- [ ( furan-2-il) metiloxi ] -3- ( lH-indol-5-il) fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 193) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 105 mg del Intermediario 55, 87 mg de TMAD, alcohol furfurílico (44 µ?, TCI y 127 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 193, 125 mg) .
Ejemplo 194 Síntesis del ácido 3- { - [ ( furan-2-il ) metiloxi ] -3- ( lH-indol-5-il) fenil}propiónico (Compuesto No. 194) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, 118 mg del Compuesto del Ejemplo 193 y 630 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 194, 87 mg) . Rf=0.44 (cloroformo:metanol=10: 1) .
Ejemplo 195 Síntesis del 3- { 4- [ ( furan-3-il ) metiloxi ] -3- ( lH-indol-5-il ) fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 195) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 101 mg del Intermediario 55, 89 mg de TMAD, 3-furanmetanol (44 µ?, TCI) y 127 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 195, 115 mg) .
Ejemplo 196 Síntesis del ácido 3- { 4 - [ ( furan-3-il ) metiloxi ] -3- ( IH-indol-5-il ) fenil } propiónico (Compuesto No. 196) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, 115 mg del Compuesto del Ejemplo 195 y 360 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 196, 93 mg) . Rf=0.46 (cloroformo:metanol=10: 1) .
Ejemplo 197 Síntesis del 3- { 3- ( lH-indol-5-il) -4- [ (tiofen-2-il ) metiloxi ] -fenil } propionato de metilo (Compuesto No. 197) (Método de Preparación 5, Paso e-2 y Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=9:l), 130 mg del Intermediario 6, 172 mg de TMAD, 2-tiofen-metanol (95 µ?, TCI) y 250 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l), la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 120 mg de ácido 5-indolborónico, 0.5 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 58 mg de (Ph3P)4Pd y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 197, 176 mg) .
Ejemplo 198 Síntesis del ácido 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [ (tiofen-2-il)metiloxi] fenil }propiónico (Compuesto No. 198) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 176 mg del Compuesto del Ejemplo 197 y 1 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 198, 130 mg) . Rf=0.38 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 199 Síntesis del 3-{ 3- { lH-indol-5-il ) -4- [2- (2-metilfenil) etiloxi] fenil } -propionato de metilo (Compuesto No. 199) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 85 mg del Intermediario 55, 91 mg de TMAD, alcohol 2-metilfenetílico (75 µ?, Ald) y 120 µ? de "BuaP se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 199, 114 mg) .
Ejemplo 200 Síntesis del ácido 3- { 3- ( lH-indol-5-il) -4- [2- (2-metilfenil) etiloxi] fenil }propiónico (Compuesto No. 200) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4.5 horas, 112 mg del Compuesto del Ejemplo 199 y 280 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 200, 106 mg) . Rf=0.44 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 201 Síntesis del 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4 - [2- ( 3-metilfenil ) etiloxi ] -fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 201) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 69 mg del Intermediario 55, 91 mg de TMAD, alcohol 3-metilfenetílico (78 µ?, Ald) y 120 µ?, de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 201, 91 mg) .
Ejemplo 202 Síntesis del ácido 3-{ 3- (lH-indol-5-il) -4- [2- (3-metilfenil ) etiloxi ] fenil Ipropiónico (Compuesto No. 202) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4.5 horas, 90 mg del Compuesto del Ejemplo 201, y 280 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 202, 86 mg) . Rf=0.49 ( cloroformo :meta ol=10 : 1 ) .
Ejemplo 203 Síntesis del 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [2- ( 4-metilfenil) etiloxi] -fenil } propionato de metilo (Compuesto No. 202) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexanoracetato de etilo=8:l), 79 mg del Intermediario 55, 141 mg de T AD, alcohol 4-metilfenetilico (83 µ?, Ald) y 120 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 203, 81 mg) .
Ejemplo 204 Síntesis del ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4- [2- (4-metilfenil ) etiloxi] fenil } propiónico (Compuesto No. 204) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 7 horas, 80 mg del Compuesto del Ejemplo 203 y 210 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 204, 70 mg) . Rf=0.56 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 205 Síntesis del ácido 3- { 3- (lH-indol-5-il) -4- [2- (2-metoxifenil ) etiloxi ] fenil [propiónico (Compuesto No. 205) (Método de Preparación 5, Paso e-2 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l), 118 mg del Intermediario 55, 207 mg de TMAD, alcohol 2-metoxifenetílico (170 µ?, Ald) y 400 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 600 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 205, 98 mg) . Rf=0.41 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 206 Síntesis del 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [2- ( 4-metoxifenil ) etiloxi ] -fenil ) propionato de metilo (Compuesto No. 206) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l), 80 mg 55, 69 mg de TMAD, alcohol 4-metoxifenetilico (41 mg, TCI) y 100 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 206, 83 mg) .
Ejemplo 207 Síntesis del ácido 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [2- ( 4-metoxi enil ) etiloxi] fenil }propiónico (Compuesto No. 207) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 83 mg del Compuesto del Ejemplo 206 y 400 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 207, 54 mg) . Rf=0.43 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 208 Síntesis del 3- { 4- [2- ( 2-clorofenil ) etiloxi ] -3- ( lH-indol-5-il) fenil}propionato de metilo (Compuesto No. 208) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 10 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 87 mg del intermediario 55, 109 mg de TMAD, alcohol 2-clorofenetílico (80 µ?, Ald) y 120 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 208, 128 mg) .
Ejemplo 209 Síntesis del ácido 3- { 4- [2- (2-clorofenil) etiloxi] -3- ( 1H-indol-5-il) fenil Jpropiónico (Compuesto No. 209) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 124 mg del Compuesto del Ejemplo 208 y 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 209, 113 mg). Rf=0.42 (cloroformo :metanol=10 : 1) .
Ejemplo 210 Síntesis del 3- { 4- [2- ( 3-clorofenil ) etiloxi ] -3- ( lH-indol-5-il) fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 210) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 86 mg del Intermediario 55, 165 mg de TMAD, alcohol 3-clorofenetílico (80 µ?, Ald) y 120 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 210, 115 mg) .
Ejemplo 211 Síntesis del ácido 3- { - [ 2- ( 3-clorofenil ) etiloxi ] -3- ( 1H-indol-5-il) fenil }propiónico (Compuesto No. 211) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 112 mg del Compuesto del Ejemplo 210 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 211, 99 mg) . Rf=0.40 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 212 Síntesis del 3- { 4- [ 2- ( 4-clorofenil ) etiloxi ] -3- ( lH-indol-5-il) -fenil Jpropionato de metilo (Compuesto No. 212) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 7 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 86 mg del Intermediario 55, 113 mg de TMAD, alcohol 4-clorofenetílico (140 µ?, Ald) y 120 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 212, 87 mg) .
Ejemplo 213 Síntesis del ácido 3- { - [ 2- ( -clorofenil ) etiloxi ] -3- ( 1H-indol-5-il) fenil }propiónico (Compuesto No. 213) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, 87 mg del Compuesto del Ejemplo 212 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 213, 80 mg) . Rf=0.54 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 214 Síntesis del ácido 3- [3- ( lH-indol-5-il ) -4- {2- [2- ( t i fluorome il ) fenil ] -etiloxijfenil } propiónico (Compuesto No. 214) (Método de Preparación 5, Paso e-2 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 38 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 75 mg del Intermediario 55, 69 mg de TMAD, alcohol 2- ( trifluorometil ) fenetílico (64 µ?, Ald) y 100 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el Compuesto del titulo (Compuesto No. 214, 76 mg) . Rf=0.37 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 215 Síntesis del 3- ( - { 2- [4 - (N, -dimeti lamino) fenil ] etiloxi } -3- [ lH-indol-5-il ] fenil ) propiónico (Compuesto No. 215) (Método de Preparación 5, Paso e-2 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 82 mg del Intermediario 55, 110 mg de TMAD, alcohol 4- (N, N-dimetilamino) fenetílico (203 mg, Ald) y 120 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 100 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 215, 50 mg) . Rf=0.51 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 216 Síntesis del 3- { 4- [2- (naftalen-2-il ) etiloxi ] -3- ( lH-indol-5-il ) -fenil }propionato de metilo (Compuesto No. 216) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 82 mg del Intermediario 55, 132 mg de TMAD, 2-naftalen-etanol (96 mg, Ald) y 130 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 216, 109 mg) .
Ejemplo 217 Síntesis del ácido 3- { 4- [ 2- (naftalen-2-il ) etiloxi ] -3- ( 1H-indol-5-il ) fenil }propiónico (Compuesto No. 217) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 7 horas, 98 mg del Compuesto del Ejemplo 216 y 230 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 217, 85 mg) . Rf=0.52 (cloroformo: metanol=10 : 1) .
Ejemplo 218 Síntesis del 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [ 2- ( lH-indol-3-il ) etiloxi ] - enil }propionato de metilo (Compuesto No. 218) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 7 horas, la purificación se realizó mediante PTLC (hexano : acetato de etilo=5:l, desarrollado 3 veces), 79 mg del Intermediario 55, 168 mg de TMAD, 2- (3-indol) -etanol (Triptophol, 86 mg, Ald) y 120 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 218, 49 mg) .
Ejemplo 219 Síntesis del ácido 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [2- ( lH-indol-3-il ) etiloxi ] fenil } propiónico (Compuesto No. 219) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 48 mg del Compuesto del Ejemplo 218 y 250 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto NO. 219, 42 mg) . Rf=0.41 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 220 Síntesis del ácido 3- [3- (lH-indol-5-il ) -4- ( 3-fenilpropiloxi ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 220) (Método de Preparación 5, Paso e-2 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l), 75 mg del Intermediario 55, 69 mg de TMAD, 3-fenilpropanol (54 µ?, TCI) y 100 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el Compuesto No. (Compuesto No. 220, 36 mg) . Rf=0.37 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 221 Síntesis del 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [2- ( feniloxi ) etiloxi ] fenil } propionato de metilo (Compuesto No. 221) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12.5 horas, y la purificación se realizó medíante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l), 80 mg del Intermediario 55, 69 mg de TMAD, 2-fenoxietanol (50 µ?, TCI) y 100 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 221, 99 mg) .
Ejemplo 222 Síntesis del ácido 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [2-- ( feniloxi ) etiloxi ] fenil } propiónico (Compuesto No. 222) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 99 mg del Compuesto del Ejemplo 221 y 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 222, 82 mg) . Rf=0.43 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 223 Síntesis del 3- { 4- [2- ( 2-clorofeniloxi ) etiloxi ] -3- ( IH-indol- 5-il ) fenil } propionato de metilo (Compuesto No. 223) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l), 80 mg del Intermediario 55, 69 mg de TMAD, 2- (2-clorofenoxi) etanol (55 µ? , Ald) y 100 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 223, 67 mg) .
Ejemplo 224 Síntesis del ácido 3- { 4- [ 2- ( 2-clorofeniloxi ) etiloxi ] -3- ( 1H-indol-5-il) fenil }propiónico (Compuesto No. 224) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 67 mg del Compuesto del Ejemplo 223 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 224, 23 mg) . Rf=0.42 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 225 Síntesis del 3- { - [2- ( 4-clorofeniloxi ) etiloxi ] -3- ( lH-indol-5-il) fenil}propionato de metilo (Compuesto No. 225) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l), 80 mg del Intermediario 55, 69 mg de TMAD, 2- ( 4 -clorofenoxi ) etanol (55 µ?, LANC) y 100 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 225, 78 mg) .
Ejemplo 226 Síntesis del ácido 3- { 4- [2- ( 4-clorofeniloxi ) etiloxi ] -3- ( 1H-indol-5-il) fenil }propiónico (Compuesto No. 226) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 78 mg del Compuesto del Ejemplo 225 y 350 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 226, 56 mg) . Rf=0.40 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 227 Síntesis del 3- { 3- ( lH-indol-5-il) -4- [2- ( feniltio) etiloxi ] fenil } propionato de metilo Compuesto No. 227) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l), 80 mg del Intermediario 55, 69 mg de TMAD, alcohol 2- ( feniltio ) etílico (43 µ?, TCI ) y 100 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 227, 60 mg) .
Ejemplo 228 Síntesis del ácido 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [2- ( feniltio) etiloxi ] fenil } propiónico (Compuesto No. 228) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 60 mg del Compuesto del Ejemplo 227 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 228, 46 mg) . Rf=0.40 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
-Ejemplo 229 Síntesis del ácido 3- { 3- ( lH-indol-5-il ) -4- [ 2- (N-fenil-metilamino) -etiloxi] feniljpropiónico (Compuesto No. 229) (Método de Preparación 5, Paso e-2 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 174 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l), 80 mg del Intermediario 55, 69 mg de TMAD, 2- (N-metilanilino) etanol (45 µ?, TCI) y 100 µ? de nBu3P se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 229, 45 mg) . Rf=0.38 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 230 Síntesis del 4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il) benzaldehído (Intermediario 56) (Método de Preparación 6, Paso d) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l), 460 mg del Intermediario 25, 445 mg del ácido 5-indolborónico, 1.35 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 263 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 56, 478 mg) .
Síntesis del 3- [4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il) fenil] acrilato de etilo (intermediario 57) (Método de Preparación 6, Paso k) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 38 en el Ejemplo 65 (Método de Preparación 6, Paso k) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : cetato de etilo=10:l), 468 mg del Intermediario 56, 370 µ? de dietilfosfonoacetato de etilo y 74 mg de hidruro de sodio al 60% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 57, 407 mg) .
Síntesis del 3- [4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] propionato de etilo (Compuesto No. 230) (Método de Preparación 6, Paso j) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 065 (Método de Preparación 6, Paso j) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=10:l), 301 mg del Intermediario 57 y 40 mg de paladio sobre carbono al 10% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 230, 287 mg) .
Ejemplo 231 Síntesis del ácido 3- [4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 231) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 268 mg del Compuesto del Ejemplo 230 y 700 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 231, 250 mg) . Rf=0.50 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 232 Síntesis del 3- [ -ciclohexilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 232) (Método de Preparación 11, Paso e) A una solución de 238 mg del Compuesto del Ejemplo 230 en 5 mi de DMF se agregaron 84 mg de hidruro de sodio al 60% bajo enfriamiento con hielo y se agitó por 10 minutos. A esta mezcla se le agregaron gota a gota 150 µ? de yoduro de metilo, se agitó por 10 minutos, luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se adicionaron 100 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado, y con salmuera saturada, y se secó, luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 232, 168 mg) .
Ejemplo 233 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclohexi lmetiloxi-3- ( 1-metil-lH-indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 233) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 141 mg del Compuesto del Ejemplo 232 y 360 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 233, 126 mg) . Rf=0.55 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 234 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 1-metil-lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 234) (Método de Preparación 11, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de -Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=8:l), 123 mg del Compuesto del Ejemplo 099, 19 mg de hidruro de sodio al 60% y 100 µ? de yoduro de metilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 234, 126 mg) .
Ejemplo 2'35 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 1-metil-lH- indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 235) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 123 mg del Compuesto del Ejemplo 234 y 330 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 233, 110 mg) . Rf=0.54 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 236 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 1-etil-lH-indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 236) (Método de Preparación 11, Paso e y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l), 110 mg del Compuesto del Ejemplo 099, 51 mg de hidruro de sodio al 60% y yoduro de etilo (30 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 330 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 236, 97 mg) . Rf=0.56 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 237 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 1-isopropil-lH-indol-5-il) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 237) (Método de Preparación 11, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l), 152 mg del Compuesto del Ejemplo 099, 51 mg de hidruro de sodio al 60% y yoduro de isopropilo (120 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 237, 115 mg) .
Ejemplo 238 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 1-isopropil-lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 238) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 111 mg del Compuesto del Ejemplo 237 y 270 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 238, 108 mg) . Rf=0.61 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 239 Síntesis del 3- [3- (l-butil-lH-indol-5-il) -4-ciclopentilmetiloxi-fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 239) (Método de Preparación 11, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano: acetato de etilo=4:l), 143 mg del Compuesto del Ejemplo 099, 42 mg de hidruro de sodio al 60% y yoduro de butilo (140 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 239, 134 mg) .
Ejemplo 240 Síntesis del ácido 3- [3- (l-butil-lH-indol-5-il) -4-ciclopentilmetiloxifenil ] propiónico (Compuesto No. 240) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 128 mg del Compuesto del Ejemplo 239 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 240, 125 mg) . Rf=0.68 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 241 Síntesis del 3- [ 3- ( l-ciclopentil-lH-indol-5-il ) -4-ciclopentilmetiloxi-fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 241) (Método de Preparación 11, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 7.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l), 128 mg del Compuesto del Ejemplo 099, 45 mg de hidruro de sodio, al 60% y bromociclopentano (150 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 2 1, 79 mg) .
Ejemplo 242 Síntesis del ácido 3- [ 3- ( 1-ciclopenti l-lH-índol-5-il ) -4 -ciclopentilmetiloxi-fenil ] propiónico (Compuesto No. 242) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 77 mg del Compuesto del Ejemplo 241 y 200 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 242, 74 mg) . Rf=0.62 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 243 Síntesis del ácido 3- { 4-ciclopentilmetiloxi-3- [ 1- (2-hidroxietil) -lH-indol-5-il ] fenil } propiónico (Compuesto No. 243) (Método de Preparación 11, Paso e y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 144 mg del Compuesto del Ejemplo 099, 38 mg de hidruro de sodio al 60% y bromoacetato de etilo (160 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 243, 36 mg) . Rf=0.42 (cloroformo:metanol=10 : 1) .
Ejemplo 244 Síntesis del 3- [4- (t-butildimetilsililoxi ) -3- ( 1-metil-lH-indol-5-i 1 ) -feni 1 ] propionato de metilo (Intermediario 58) (Método de Preparación 11, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 5.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatogra ía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 668 mg del Intermediario 54, 113 mg de hidruro de sodio al 60% y 210 µ? de yoduro de metilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 58, 304 mg) .
Síntesis del 3- [4-hidroxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il ) fenil ] propionato de metilo (Intermediario 59) (Método de Preparación 5, Paso h) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 55 en el Ejemplo 129 (Método de Preparación 5, Paso h) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 301 mg del Intermediario 58 y una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en 2.8 mi de THF se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 59, 164 mg) .
Síntesis del 3- [4- (2-clorofenilmetiloxi ) -3- ( 1-metil-lH-indol-5-il ) -fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 244) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 87 mg del Intermediario 59, 65 mg de carbonato de potasio y cloruro de 2-clorobencilo (60 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 244, 85 mg) .
Ejemplo 245 Síntesis del ácido 3- [ 4-2-clorofenilmetiloxi ) -3- ( 1-metil-lH-indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 245) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 84 mg del Compuesto del Ejemplo 244 y 210 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 245, 77 mg) . Rf=0.54 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 246 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3- ( 1-etil-lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 246) (Método de Preparación 11, Paso e y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 103 mg del Compuesto del Ejemplo 101, 36 mg de hidruro de sodio al 60% y 60 µ? de yoduro de etilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 246, 70 mg) . Rf=0.53 (cloroformo:metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 247 Síntesis del 3- [ 4- (t-butildimetilsililoxi ) -3- ( 1-etil-lH-indol-5-il) fenil] -propionato de metilo (Intermediario 60) (Método de Preparación 11, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 5.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 709 mg del Intermediario 54, 122 mg de hidruro de sodio al 60% y 220 µ? de yoduro de etilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 60, 374 mg) .
Síntesis del 3- [3- ( l-etil-lH-indol-5-il ) -4-hidroxifenil ] propionato de metilo (Intermediario 61) (Método de Preparación 5, Paso h) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 55 en el Ejemplo 129 (Método de Preparación 5, Paso h) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 372 mg del Intermediario 60 y una solución 1 M de fluoruro tetrabutilamonio en 3.4 mi de THF se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 61, 272 mg) .
Síntesis del 3- [4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo (Compuesto No. 247) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna ¦ (hexano:éter isopropí lico=8 : 1 ) , 87 mg del ciclohexí lico y 320 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 247, 45 mg) .
Ejemplo 248 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5- il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 248) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por A horas, 42 mg del Compuesto del Ejemplo 247 y 130 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 248, 40 mg) . Rf=0.53 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 249 Síntesis del 3- [ 4 - ( 2-clorofeni lmeti loxi ) -3- ( 1-et il- 1H- indol-5-il) fenil ] -propionato de metilo (Compuesto No. 249) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l), 87 mg del Intermediario' 61, 65 mg de carbonato de potasio y cloruro de 2-clorobencilo ^(60 µ? , TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 249, 85 mg) .
Ejemplo 250 Síntesis del ácido 3- [ 4- (2-clorofenilmetiloxi ) -3- ( l-etil- lH-indol-5-il ) feni 1 ] propiónico (Compuesto No. 250) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 84 mg del Compuesto del Ejemplo 249 y 210 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 250, 76 mg) . Rf=0.58 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 251 Síntesis del 3- [ -ciclopenti lmeti loxi-3- ( 1 , 3-dimet il-lH-indol-5-il) -feniljpropionato de metilo (Compuesto No. 251) (Método de Preparación 11, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l), 157 mg del Compuesto del Ejemplo 111, 43 mg de hidruro de sodio al 60% y yoduro de metilo (80 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 251, 118 mg) .
Ejemplo 252 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 1 , 3-dimetil-lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 252) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 30 mg del Compuesto del Ejemplo 251 y 80 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 252, 28 mg) . Rf=0.61 ( cloroformo :metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 253 Síntesis del 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (3-formil-lH-indol-5-il) -fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 253) (Método de Preparación 12, Paso p-2) A una solución de 75 mg del Compuesto del Ejemplo 099 en 6 mi de DMF se agregó gota a gota cloruro de fosforilo (30 µ?, TCI) bajo enfriamiento con hielo, agitado por 1 hora, luego se calentó a 35°C y se agitó adicionalmente por 1 hora. A la mezcla de reacción se agregaron 3 mi de hidróxido de sodio acuoso 1 N que contenía hielo y se extrajo con 90 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=5:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 253, 86 mg) .
Ejemplo 254 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 3-formil-lH- indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 254) (Método de Preparación 1, Paso a) · De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 86 mg del Compuesto del Ejemplo 253 y 110 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 254, 60 mg) . Rf=0.32 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 255 Síntesis del ácido 3- [ -ciclopenti lmetiloxi -3- ( 3-formil-1-metil-lH-indol-5-il ) fenil] propiónico (Compuesto No. 255) (Método de Preparación 11, Paso e y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano: acetato de etilo=6:l), 63 mg del Compuesto del Ejemplo 253, 15 mg de hidruro de sodio al 60% y 40 µ? de yoduro de metilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 100 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 255, 18 mg) . Rf=0.47 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 256 Síntesis del 3- [ 3- ( 3-acetil-lH-indol-5-il ) -4-ciclopentilmetiloxifenil ] -propionato de metilo (Compuesto No. 256) (Método de Preparación 12, Paso p-1) A una solución de 98 mg del Compuesto del Ejemplo 099 en 2 mi de cloruro de metileno se agregó cloruro de aluminio (81 mg, Ald) y cloruro de acetilo (60 µ?, WAKO) y se agitó por 4 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 2 mi de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con 60 mi de cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 256, 47 mg) .
-Ejemplo 257 Síntesis del ácido 3- [ 3- ( 3-acetil-lH- indol-5- il ) -4 - ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico (Compuesto No. 257) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 45 mg del Compuesto del Ejemplo 256 y 110 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 257, 44 mg) . Rf=0.32 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 258 Síntesis del 3- [3- (3-acetil-l-metil-lH-indol-5-il) -4- ciclopentilmetiloxi-fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 258) (Método de Preparación 12, Paso p-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 256 (Método de Preparación 12, Paso p-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l), 96 mg del Compuesto del Ejemplo 234, 92 mg de cloruro de aluminio 52 µ? de cloruro de acetilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 258, 85 mg) .
Ejemplo 259 Síntesis del ácido 3- [3- (3-acetil-l-metil-lH-indol-5-il ) -4-ciclopentilmetiloxi-fenil ] propiónico (Compuesto No. 259) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del ' Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 84 mg del Compuesto del Ejemplo 258 y 200 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 259, 71 mg) . Rf=0.51 (cloroformo :metanol=10 : 1) .
Ejemplo 260 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 260) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 154 mg del Intermediario 23, 100 mg del ácido 5-indolborónico, 1.5 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 50 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 260, 125 mg) .
Ejemplo 261 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5- ( 1H-indol-5-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 261) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 124 mg del Compuesto del Ejemplo 260 y 630 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 261, 97 mg) . Rf=0.31 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 262 Síntesis del 3- [ 3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( lH-indol-5-il ) -fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 262) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 151 mg del Intermediario 61, 97 mg de ácido 5-indolborónico, 1.5 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 46 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 262, 160 mg) .
Ejemplo 263 Síntesis del ácido 3- [3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( 1H-indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 263) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 135 mg del Compuesto del Ejemplo 262 y 660 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 263, 97 mg) . Rf=0.33 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
Ejemplo 264 Síntesis del 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) -5-nitrofenil] -propionato de metilo (Compuesto No. 264) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 535 mg del Intermediario 14, 446 mg del ácido 5-indolborónico, 1.00 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 160 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 264, 568 mg) .
Ejemplo 265 Síntesis del 3- [ 3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( lH-indol-5-il) fenil] -propionato de metilo (Compuesto No. 265) (Método de Preparación 2, Paso b) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 094 (Método de Preparación 2, Paso b) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 20 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 557 mg del Compuesto del Ejemplo 264, 1120 µ? de diisopropiletilamina y 1.49 g de cloruro de estaño(II) dihidratado se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 265, 246 mg) .
Ejemplo 266 Síntesis del ácido 3- [ 3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( 1H-indol-5-il) fenil] ropiónico (Compuesto No. 266) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 210 mg del Compuesto del Ejemplo 265 y 600 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 266, 188 mg) . Rf=0.40 (cloroformo:metanol=10 : 1) .
Ejemplo 267 Síntesis del 3- [ -ciclopentilmetiloxi-3- ( 1-metil-lH-indol- 5-il ) -5-nitrofenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 267) (Método de Preparación 11, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de ^Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 434 mg del Compuesto del Ejemplo 264, 45 mg de hidruro de sodio al 60% y yoduro de metilo (192 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 267, 18 mg) .
Ejemplo 268 Síntesis del 3- [ 3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( 1-metil- lH-indol-5-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 268) (Método de Preparación 2, Paso b) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto 094 en el Ejemplo 94 (Método de Preparación 2, Paso b) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 20 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 400 mg del Compuesto del Ejemplo 267, 780 µ? de diisopropiletilamina y 1.03 g de cloruro de estaño(II) dihidratado se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 268, 239 mg) .
Ejemplo 269 Síntesis del ácido 3- [ 3-amino-4 -ciclopentilmet i loxi-5- ( 1-metil-lH-indol-5-il ) fenil] propiónico (Compuesto No. 269) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 210 mg del Compuesto del Ejemplo 268 y 600 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 269, 197 mg) . Rf=0.45 (cloroformo: metanol=10 : 1) .
Ejemplo 270 Síntesis del 4- [4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] butirato de metilo (Compuesto No. 270) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 355 mg del Intermediario 13, 322 mg de ácido 5-indolborónico, 1.10 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 115 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 270, 344 mg) , Ejemplo 271 Síntesis del 4- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil] butirato de metilo (Compuesto No. 271) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3.5 horas, 334 mg del Compuesto del Ejemplo 270 y 1.0 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 271, 304 mg) . Rf=0.24 ( cloroformo : metanol=50 : 1 ) . ¦ Ejemplo 272 Síntesis del 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- (2, 3-dimet il-lH- indol-5-il ) fenil ] -propionato de metilo (Compuesto No. 272) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 011 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=5:l), 295 mg de 5-bromo-2,3- dimetilindol obtenido mediante un método conocido a partir de una referencia [T. agner-Jauregg et al., Justus Liebigs Ann. Chem., p. 30, 1963] se hizo reaccionar con 240 mg de hidruro de potasio al 30%, una solución de 1.7 M de t- butil-litio en 1.75 mi de pentano y 690 µ? de (1PrO)3B y se trató para preparar el ácido 2, 3-dimetil-5-indolborónico crudo, y el producto anterior se hizo reaccionar con 150 mg del Intermediario 7, 0.50 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 55 mg de (Ph3P)4Pd y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 272, 67 mg) .
Ejemplo 273 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 2 , 3-dimetil-¦ lH-indol-5-il ) fenil ] ropiónico (Compuesto No. 273) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, 62 mg del Compuesto del Ejemplo 272 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 273, 55 mg) . Rf=0.54 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 274 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- (1, 2, 3-trimetil-lH- indol-5-il ) -fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 274) De acuerdo a un método descrito en una referencia [J-Y. Merour et al., Synthetic Communications, vol . 26, p. 3267, 1996], una solución de 89 mg del Compuesto del Ejemplo 251 en 6 mi de THF anhidro se enfrió a -78°C, se adicionó una solución 2 M de diisopropilamida de litio (LDA) en heptano/THF/etilbenceno (145 µ?, Ald) y 50 µ? de yoduro de metilo, se agitó por 20 minutos, luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron 2 mi de agua y se extrajo con 90 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=8:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 274, 71 mg) .
Ejemplo 275 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 1 , 2 , 3-trimetil-lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 275) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3.5 horas, 70 mg del Compuesto del Ejemplo 274 y 240 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 275, 66 mg) . Rf=0.70 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 276 Síntesis del 3- [ 3- (benzo [b] furan-5-il ) -4-ciclopentilmetiloxifenil] -propionato de metilo (Compuesto No. 276) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 171 mg del Intermediario 7, 138 mg de bispinacolato de diboro, 31 mg de PdCl2(dppf) y 144 mg de acetato de potasio se hicieron reaccionar a 80°C por 10 horas, y luego a la mezcla de reacción se agregaron 176 mg de 5-bromobenzo [b] furano obtenido a partir del 4-bromofenol (TCI) mediante un método conocido de una referencia [A.S. Tasker et al., Journal of Medicinal Chemistry (J. . Med. Chem. ) , vol. 40, p. 322, 1997], 31 mg de PdCl2(dppf) y 0.5 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y se hizo reaccionar a 80°C por 14 horas y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 276, 31 mg) .
Ejemplo 277 Síntesis del ácido 3- [3- (benzo [b] furan-5-il) -4-ciclopentilmetiloxifenil ] propiónico (Compuesto No. 277) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 27 mg del Compuesto del Ejemplo 276 y 100 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 277, 25 mg) . Rf=0.51 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 278 Síntesis del 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- (2 , 3-dimetilbenzo [b] furan-5-il) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 278) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 395 mg del Intermediario 7, 300 mg de bispinacolato de diboro, 69 mg de PdCl2(dppf) y 310 mg de acetato de potasio, se hicieron reaccionar a 80°C por 10 horas, y luego a la mezcla de reacción se le agregaron 300 mg del 5-bromo-2,3-dimetilbenzo [b] furano obtenido a partir del 4-bromofenol (TCI) mediante un método conocido a partir de una referencia [E. Bisagni et al., Bulletin de la Societe Chimique France, p. 1466, 1965], 67 mg de PdCl2(dppf) y 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, se hizo reaccionar a 80°C por 16 horas y se trató para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 278, 111 mg) .
Ejemplo 279 Síntesis del ácido 3- [ -ciclohexilmetiloxi-3- ( 2 , 3-dimetilbenzo [b] furan-5-il) -fenil ] propiónico (Compuesto No. 279) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 106 mq del Compuesto del Ejemplo 278 y 100 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 279, 96 mg) . Rf=0.61 (cloroformo: metanol=10 : 1) .
Ejemplo 280 Síntesis del 3- [ 3- (benzo [b] tiofen-5-il ) -4-ciclopentilmetiloxifenil] -propionato de metilo (Compuesto No. 280) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6 : 1 ) 10 : 1) , 371 mg del Intermediario 3, 294 mg de bispinacolato de diboro, 67 mg de PdCl2(dppf) y 308 mg de acetato de potasio se hicieron reaccionar a 80°C por 10 horas, y luego a la mezcla de reacción se le agregaron 301.4 mg de 5-bromobenzo [b] tiofeno obtenido del 4-bromotiofenol (TCI) mediante un método conocido a partir de una referencia [A.J. Seed et al., Journal of Materials Chemistry (J. Mater. Chem. ) , vol . 10, p. 2069, 2000], 65 mg de PdCl2(dppf) y 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, se hizo reaccionar a 80°C por 16 horas y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 280, 97 mg) .
Ejemplo 281 Síntesis del ácido 3- [ 3- (benzo [b] tiofen-5-il ) -4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico (Compuesto No. 281) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 95 mg del Compuesto del Ejemplo 280 y 250 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 281, 93 mg) . Rf=0.51 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 282 Síntesis del 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metilbenzotiazol-5-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 282) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del compuesto 011 en el Ejemplo 11 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=5:l), el ácido 2-metil-5-benzotiazolborónico crudo preparado a partir del 5-bromo-2-metilbenzotiazol (684 mg, TCI), una solución 1.7 M del t-butil-litio en 7.06 mi de pentano y 3.46 mi de (1PrO)3B se hizo reaccionar con 515 mg del Intermediario 3, 6.5 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 258 mg de (Ph3P)4Pd, y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 282, 240 mg) Ejemplo 283 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metilbenzotiazol-5-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 283) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 227 mg del Compuesto del Ejemplo 282 y 1.11 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 283, 132 mg) . Rf=0.51 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 284 Síntesis de la (3-bromofenil) tiourea (Intermediario 62) A una solución de 3-bromoanilina (10.89 mi, TCI) en 18.2 mi de ácido clorhídrico acuoso al 20% se agregó tiocianato de amonio (8.02 g, WAKO) y sulfito ácido de sodio (701 mg, WAKO) y se agitó a 100°C por 22 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 20 mi de cloroformo para la extracción. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=2:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 62, 4.45 g) .
Síntesis del 2-amino-5-bromobenzotiazol (Intermediario 63) A una solución de 1.29 g del Intermediario 62 en 12 mi de cloroformo se agregó gota a gota una solución de bromo (272 µ?, WAKO) en 1.5 mi de cloroformo, se calentó a reflujo por 2.5 horas y luego se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se neutralizó con amoniaco acuoso al 5% y luego se agregaron 50 mi de agua y 150 mi de cloruro de metileno para la extracción. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=2:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 63, 609 mg) .
Síntesis del 3- [ 3- ( 2-aminobenzotiazol-5-il ) -4-ciclopentilmetiloxifenil ] -propionato de metilo (Compuesto No. 284) (Método de Preparación 4, Paso d-1) A una solución de 459.1 mg del Intermediario 63 en 30 mi de THF anhidro se agregó ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina (1.51 mi, WA O) , enfriada a -78°C bajo atmósfera de argón, luego se agregó gota a gota una solución 1.62 M de t-butil-litio en 7.06 mi de pentano y se agitó por 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó gota a gota 2.77 mi de (IPrO)3B, se agitó por 30 minutos y luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 1.5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 7.5 mi de ácido sulfúrico acuoso 0.5 y se extrajo con 3 porciones de 50 mi de éter dietilico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el ácido 2-amino-5-benzotiazolborónico crudo. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de gue la reacción se llevó a cabo por 12 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna ( hexano : acetato de etilo=2:l), el compuesto anterior se hizo reaccionar con 344 mg del Intermediario 3, .5 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 179 mg de (Ph3P)4Pd y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 284, 76 mg) .
Ejemplo 285 Síntesis del ácido 3- [3- (2-aminobenzotiazol-5-il) -4- ciclopentilmetiloxifenil ] propiónico (Compuesto No. 285) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, 77 mg del Compuesto del Ejemplo 284 y 380 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 285, 69 mg) .' Rf=0.23 ^( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 286 Síntesis del 3- ( 4 ' -amino-2-ciclopentilmetiloxibifenil-5- il) propionato de etilo (Intermediario 64) (Método de Preparación 8, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 6 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso c) , el Intermediario 5 se hizo reaccionar con cloruro de tionilo en etanol y se trató para obtener el 3- ( 3-bromo-4-hidroxifenil) propionato de etilo. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d- 1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna ( hexano : acetato de etilo=7:l), 2.40 g de 3- ( 3-bromo-4- ciclopentilmetiloxifenil ) propionato de etilo obtenido mediante la reacción y tratamiento del producto anterior de acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 2 en el Ejemplo de Referencia (Paso e-1) se hizo reaccionar con 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2- dioxaborolan-2-il ) anilina (2.31 g, Ald) , 5.4 mi de carbonato de sodio acuoso 2 y 600 mg de (Ph3P)4Pd para ^obtener el compuesto del título (Intermediario 64, 1.65 g) .
Síntesis del 3- [3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4- ciclopentilmetiloxifenil ] -propionato de etilo (Compuesto No. 286) (Método de Preparación 8, Paso n) A una solución de 1.41 g del Intermediario 64 y 1.50 g de tiocianato de potasio en 15 mi de ácido acético se agregó gota a gota una solución de 236 µ? de bromo en 5 mi de ácido acético y se agitó por 22 horas. La mezcla de reacción se vació en 100 mi de agua con hielo, se neutralizó con 25 mi de una solución acuosa de amoniaco al 25% y se agregaron 250 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=2:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 286, 1.47 g) .
· Ejemplo 287 Síntesis del ácido 3- [3- ( 2-aminobenzotiazol-6-il ) -4- ciclopentilmetiloxifenil ] propiónico (Compuesto No. 287) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18.5 horas, 96 mg del Compuesto del Ejemplo 286 y 470 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 287, 52 mg) . Rf=0.26 (cloroformo:metanol=10: 1) .
Ejemplo 288 Síntesis del 3- (4' -amino-2-ciclopentilmetiloxibifenil-5- il ) propionato de metilo (Intermediario 65) (Método de Preparación 8, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatogra ía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 397 mg del Intermediario 7, 370 mg de la 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina, 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 y 106 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 65, 290 mg) .
Síntesis del 3- [3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4-ciclohexilmetiloxifenil ] -propionato de metilo (Compuesto No. 288) (Método de Preparación 8, Paso n) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 286 (Método de Preparación 8, Paso n) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 24 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=2:l), 266 mg del Intermediario 65, 293 mg de tiocianato de potasio y 38 µ? de bromo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 288, 258 mg).
Ejemplo 289 Síntesis del ácido 3- [3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4-ciclohexilmetiloxifenil] propiónico (Compuesto No. 289) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 102 mg del Compuesto del Ejemplo 288 y 480 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 289, 91 mg) . Rf=0.27 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 290 Síntesis del 3- (4' -amino-2-butiloxibifenil-5-il ) propionato de etilo (Intermediario 65) (Método de Preparación 8, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto 036 en el Ejemplo 36 (Método de Preparación 5, Paso e-1) el 3- ( 3-bromo-4-hidroxifenil ) propionato de etilo y l-yodobutano se hicieron reaccionar y se trataron para obtener 400 mg del 3- (3-bromo-4-butiloxifenil ) propionato de etilo. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d- 1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=8:l), el producto anterior se hizo reaccionar con 360 - mg de la 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2- il)anilina, 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 110 mg de (Ph3P)4Pd, y se trató para obtener el compuesto del título (Intermediario 66, 270 mg) .
Síntesis del 3- [3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4- ^butiloxifenil] propionato de etilo (Compuesto No. 290) (Método de Preparación 8, Paso n) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 286 (Método de Preparación 8, Paso n) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano:acetato de etilo=9:5), 250 mg del Intermediario 66, 285 mg de tiocianato de potasio y 38 µ? de bromo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 290, 204 mg) .
Ejemplo 291 Síntesis del ácido 3- [3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4- butiloxifenil] propiónico (Compuesto No. 290) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 193 mg del Compuesto del Ejemplo 290 y 1.00 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 291, 159 mg) . Rf=0.24 ^(cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 292 Síntesis del 3- ( ' -amino-2-ciclopentiloxibifenil-5- il ) propionato de etilo (Intermediario 67) (Método de Preparación 8, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 8 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso 1), el 3- ( 3-bromo-4-hidroxifenil ) propionato de etilo y bromuro de ciclopentano se hicieron reaccionar y se trataron para obtener 410 mg del 3- ( 3-bromo-4- ciclopentiloxifenil ) propionato de etilo. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna ( hexano : acetato de etilo=8:l), el producto anterior se hizo reaccionar con 396 mg de la 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina, 1.0 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 110 mg de (Ph3P)4Pd y se trató para obtener el compuesto del título (Intermediario 67, 313 mg) .
Síntesis del 3- [3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4-ciclopentiloxifenil ] propionato de etilo (Compuesto No. 292) (Método de Preparación 8, Paso n) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 286 (Método de Preparación 8, Paso n) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=9:5), 250 mg del Intermediario 67, 286 mg de tiocianato de potasio y 39 µ? de bromo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 292, 209 mg) .
Ejemplo 293 Síntesis del ácido 3- [3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4- ciclopentiloxifenil ] propiónico (Compuesto No. 293) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 203 mg del Compuesto del Ejemplo 292 y 1.00 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 293, 161 mg) . Rf=0.24 (cloroformo :metanol=10: 1 ) .
Ejemplo 294 Síntesis del 3- (4' -amino-2-ciclohexiloxibifenil-5-il) propionato de etilo (Intermediario 68) (Método de Preparación 8, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 9 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso e-2), el 3- ( 3-bromo-4-hidroxifenil ) propionato de etilo y el ciclohexanol se hicieron reaccionar y se trataron para obtener 355 mg del 3- ( 3-bromo-4-ciclohexiloxifenil ) propionato de etilo. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 17 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna ( hexano : acetato de etilo=8:l), el producto anterior se hizo reaccionar con 330 mg de la 4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina, 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 105 mg de (Ph3P)4Pd y se trató para obtener el compuesto del título (Intermediario 68, 260 mg) .
Síntesis del 3- [ 3- ( 2-aminobenzotiazol-6-il ) -4-ciclohexiloxifenil ] propionato de etilo (Compuesto No. 294) (Método de Preparación 8, Paso n) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 286 (Método de Preparación 8, Paso n) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=9:5), 250 mg del Intermediario 68, 265 mg de tiocianato de potasio y 35 µ? de bromo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 294, 192 mg) .
Ejemplo 295 Síntesis del ácido 3- [3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4- ciclohexiloxifenil ] propiónico (Compuesto No. 295) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 186 mg del Compuesto del Ejemplo 294 y 900 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 295, 157 mg) . Rf=0.25 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 296 Síntesis del 3- { 2-ciclopentilmetiloxi-4 ' - [ (N-metilamino) tiocarbonilamino] -1, 1 ' -bi fenil-5-il Jpropionato de etilo (Intermediario 69) A una solución de 156 mg del Intermediario 64 en 20 mi de THF se agregó gota a gota isotiocianato de metilo (642 mg, Ald) y se agitó por 2 días. El solvente de la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=4:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 69, 176.1 mg) .
Síntesis del 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metilaminobenzotiazol-6-il ) fenil ] propionato de etilo (Compuesto No. 296) (Método de Preparación 8, Paso n) A una solución de 176 mg del Intermediario 69 en 5 mi de cloroformo se agregaron gota a gota 21 µ? de una solución de bromo en 1.0 mi de cloroformo y se agitó por 2.5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 30 mi de agua y 90 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=2:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 296, 127 mg) .
Ejemplo 297 Síntesis del ácido 3- [ -ciclopentilmetiloxi-3- (2-metilaminobenzotiazol-6-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 297) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 126 mg del Compuesto del Ejemplo 296 y 630 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 297, 102 mg) . Rf=0.39 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) .
-Ejemplo 298 Síntesis del 3- [3- (benzotiazol-6-il) -4- ciclopentilmetiloxifenil ] propionato de etilo (Compuesto No.298) (Método de Preparación 13, Paso r-1) A una solución de 243 mg del Compuesto del Ejemplo 286 en 12 mi de acetonitrilo se agregó ácido hipofosforoso acuoso al 30% (3 mi, WAKO) , enfriado a 0°C, se agregó gota a gota 1 mi de una solución acuosa de 199 mg de nitrito de sodio, se agitó por 30 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 22 horas. La mezcla de reacción se vació en 50 mi de agua, se agregó hidróxido de sodio acuoso 2 N para la neutralización y luego se agregaron 3 porciones de 90 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 298, 85 mg) .
Ejemplo 299 Síntesis del ácido 3- [3- (benzotiazol-6-il) -4- ciclopentilmetiloxi fenil ] propiónico (Compuesto No. 299) (Método de Preparación 1, Paso a) ¦ De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 85 mg del Compuesto del Ejemplo 298 y 510 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 299, 66 mg) . Rf=0.47 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 300 Síntesis del 3- { 4-ciclopentilmetiloxi-3- [2- (N, N-dimeti lamino) benzotiazol-6-il ] fenil } propionato de etilo (Compuesto No. 300) (Método de Preparación 13, Paso r-2) A una solución de 155 mg del Compuesto del Ejemplo 286 en 5 mi de DMF se agregaron 16 mi de hidruro de sodio al 60% bajo enfriamiento con hielo, se agitó por 5 minutos, y luego se agregaron 68.5 µ? de yoduro de metilo, se agitó por 10 minutos, y luego se calentó a la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 4 horas.
La mezcla de reacción se vació en 50 mi de agua y se extrajo con 80 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 300, 48 mg) .
E emplo 301 Síntesis del ácido 3- { 4-ciclopentilmetiloxi-3- [2- (N, N-dimetilamino) benzotiazol-6-il] fenil }propiónico (Compuesto No. 301) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 47 mg del Compuesto del Ejemplo 300 y 200 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 301, 35 mg) . Rf=0.55 (cloroformo:metanol=10: 1) .
Ejemplo 302 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-imino-3-metil-2, 3-dihidrobenzotiazol- 6-il ) fenil] propionato de etilo (Compuesto No. 302) (Método de Preparación 13, Paso r-3) A una solución de 106 mg del Compuesto del Ejemplo 286 en 1.0 mi de dimetoxietano se agregaron 156 µ? de yoduro de metilo y se agitó en un tubo protegido a 60°C por 24 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 50 mi de agua y 80 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:4) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 302, 87 mg) .
Ejemplo 303 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-imino-3-metil-2, 3-dihidrobenzotiazol-6-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 303) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4 horas, 85 mg del Compuesto del Ejemplo 302 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 303, 45 mg) . Rf=0.41 ¦( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 304 Síntesis del 3- { 4-ciclopentilmetiloxi-3- [3-metil-2- (metilimino) -2, 3-dihidrobenzotiazol-6-il] fenil }propionato de etilo (Compuesto No. 304) (Método de Preparación 13, ^Paso r-4) A una solución de 100 mg del Compuesto del Ejemplo 286 en 3 mi de acetona se agregaron 70 mg de carbonato de potasio y 147 µ? de yoduro de metilo y se agitó a 45°C por 4 días. La mezcla de reacción se vació en 50 mi de agua y se extrajo con 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano: acetato de etilo=5:2) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 304, 49 mg) .
Ejemplo 305 Síntesis del ácido 3- { 4-ciclopentilmetiloxi-3- [3-metil-2- (metilimino) -2 , 3-dihidrobenzotiazol- 6-il ] fenil } propiónico (Compuesto No. 305) (Método de Preparación 1, Paso a) · De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 47 mg del Compuesto del Ejemplo 304 y 200 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 305, 40 mg) . Rf=0.29 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 306 Síntesis del 3- [3- (2-bromobenzotiazol-6-il ) -4-ciclohexilmetiloxifenil ] -propionato de etilo (Intermediario 70) (Método de Preparación 13, Paso r-5) A una solución obtenida de antemano mediante la adición de nitrito de t-butilo (178 µ?, TCI) y bromuro de cobre (I) (241 mg, WAKO) a 10 mi de acetonitrilo y mezclándolos, se agregó gota a gota una solución de 381 mg del Compuesto del Ejemplo 286 en 5 mi de acetonitrilo, y se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. El solvente de la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 70, 341 mg).
Síntesis del ácido 3- [ -ciclopentilmetiloxi-3- ( 2- metoxibenzotiazol-6-il) -feniljpropiónico (Compuesto No. 306) (Método de Preparación 13, Paso r-7) De acuerdo al procedimiento descrito en el método jde síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, 169 mg del Intermediario 70 y 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 306, 114 mg) . Rf=0.64 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 307 Síntesis del 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (2- metilbenzotiazol-6-il ) fenil] propionato de etilo (Compuesto No. 307) (Método de Preparación 13, Paso r-6) A una solución de 151 mg del Intermediario 70 en 5 mi de DMF se agregaron 260 mg de carbonato de potasio, 45 mg de (Ph3P)4Pd y trimetilboroxina (86 µ?, Ald) y se agitó a 115°C por 18 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 50 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada -y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 307, 102 mg) .
Ejemplo 308 ^Síntesis del ácido 3- [ -ciclopentilmetiloxi-3- ( 2- metilbenzotiazol-6-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 308) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 97 mg del Compuesto del Ejemplo 307 y 460 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 308, 71 mg) . Rf=0.48 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 309 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-tioxo-2, 3-dihidrobenzotiazol-6-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 309) (Método de Preparación 13, Paso r-8) A una solución obtenida de antemano mediante la adición de tiourea (52 mg, WAKO) a 5 mi de ácido sulfúrico 1 M y mezclándolas, se agregó una solución de 101 mg del Intermediario 70 en 5 mi de acetonitrilo y se agitó a 90°C por 20 horas. La mezcla de reacción se vació en 20 mi de agua, se adicionó hidróxido de sodio acuoso 1 N bajo enfriamiento con hielo para la neutralización y luego se extrajo con 3 porciones de 80 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, cloruro de metileno : etanol=30 : 1 ) para obtener 46 mg del compuesto del título. Rf=0.42 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 310 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzotiazol-6-il) -fenil] propiónico (Compuesto No. 310) (Método de Preparación 13, Paso r-9 y Método de Preparación 1, Paso a) una solución de 202 mg del Intermediario 70 en 8 mi de etanol se agregó 1.5 mi de ácido clorhídrico acuoso 5 N, y se agitó a 80°C por 18.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregaron 20 mi de agua y 80 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, al residuo obtenido anteriormente se agregó 1 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N, se hizo reaccionar y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 310, 250 mg) . Rf=0.40 ( hexano : acetato de etilo=2:3) .
Ejemplo 311 Síntesis del 3- [4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzotiazol-6-il ) fenil ] propionato (Compuesto No. 311, Paso c) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 1 en el Ejemplo de Referencia 1 (Paso c) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=3:l), 150 mg del Compuesto del Ejemplo 310 y 67 µ? de cloruro de tionilo se hicieron reaccionar en metanol y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 311, 139 mg) .
¦ Ejemplo 312 Síntesis del 3- [ 4 -ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-oxo-3-metil-2 , 3- dihidrobenzotiazol-6-il) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 312) (Método de Preparación 13, Paso r-10) A una solución de 135 mg del Compuesto del ^Ejemplo 311 en 5 mi de dimetoxietano se agregó t-butóxido de potasio (40 mg, WAKO) bajo enfriamiento con hielo, se agitó por 5 minutos, luego se agregaron 102 µ? de yoduro de metilo, se agitó por 10 minutos, luego sé calentó a la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 15 horas. La mezcla de reacción se vació en 50 mi de agua y se extrajo con 80 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=9:2) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 312, 108 mg) .
Ejemplo 313 Síntesis del ácido 3- [ -ciclopentilmetiloxi-3- (2-oxo-3- metil-2 , 3-dihidrobenzotiazol- 6-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 313) (Método de Preparación 1, Paso a) - De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 103 mg del Compuesto del Ejemplo 312 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 313, 97 mg) . Rf=0.44 ( cloroformo :metanol=20 : 1 ) .
Ejemplo 314 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- (quinolin-3- il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 314) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=4:l) 3 6 mg del Intermediario 3, 285 mg de bispinacolato de diboro, 48 mg de PdCl2(dppf) y 302 mg de acetato de potasio se hicieron reaccionar a 80°C por 3 horas, y luego a la mezcla de reacción se agregó 3-bromoquinolina (163 µ? , TCI), 51 mg de PdCl2(dppf) y 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, se -hizo reaccionar y se trató a 80°C por 14 horas para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 314, 55 mg) .
Ejemplo 315 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- (quinolin-3- il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 315) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 50 mg del Compuesto del Ejemplo 314 y 200 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 315, 43 mg) . Rf=0.50 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 316 Síntesis de 3- [4-ciclohexilmetiloxi-3- (quinolin-3- il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 316) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea -en columna (hexano : acetato de etilo=10:l) 272 µ? de 3- bromoquinol ina , 561 mg de bispinacolato de diboro, 46 mg de PdCl2(dppf) y 383 mg de acetato de potasio se hicieron reaccionar a 80°C por 3.5 horas, y luego a la mezcla de reacción se le agregaron 963 mg del Intermediario 3, 58 mg de PdCl2 (dppf) y 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, se hizo reaccionar a 80°C por 42 horas y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 316, 356 mg) .
Ejemplo 317 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclohexilmetiloxi-3- (quinolin-3- il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 317) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 319 mg del Compuesto del Ejemplo 316 y 900 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 317, 122 mg) . Rf=0.53 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 318 Síntesis del 3- [ -ciclohexilmeti loxi-3- ( quinolin-6-i 1 ) feni 1 ] propionato de metilo (Compuesto No. 318) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), ácido 6-quinolinborónico crudo preparado a partir de la 6-bromoquinolina (835 mg, TCI), una solución 1.6 M de n-butil-litio en 3.20 mi de hexano y 1.40 mi de (1Pro)3B se hizo reaccionar con 367 mg del Intermediario 7, 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 131 mg de (Ph3P)4Pd y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 318, 202 mg) .
Ejemplo 319 Síntesis del ácido 3- [4-ciclohexilmetiloxi-3- (quinolin-6-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 319) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3.5 horas, 131 mg del Compuesto del Ejemplo 318 y 330 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 319, 119 mg) . Rf=0.52 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 320 Síntesis del 3- [4-ciclohexilmetiloxi-3- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 320) (Método de Preparación 14, Paso s) De acuerdo al método descrito en una referencia [MR.R. Sabol et al., Synthetic Communications (Synth. Común.), vol . 30, p. 427, 2000], una solución de 120 mg del Compuesto del Ejemplo 318 en 3 mi de cloroformo y se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (88 mg, TCI) y se agitó por 20 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 50 mi de cloroformo y se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. Una solución del residuo en 1 mi de anhídrido acético se agitó a 120 °C por 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 60 mi de cloroformo y se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso de saturado, cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (cloroformo) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 320, 48 mg) .
Ejemplo 321 Síntesis del ácido 3- [4-ciclohexilmetiloxi-3- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il ) -fenil ] propiónico (Compuesto No. 321) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 46 mg del Compuesto del Ejemplo 320 y 150 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 321, 41 mg) . Rf=0.18 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) . ' Ejemplo 322 Síntesis del 3- [ 4-benciloxi-3- (naftalen-2-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto 322) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de -Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=9:l), 100 mg del Intermediario 36, 68 mg de carbonato de potasio y bromuro de bencilo (42 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 322, 122 mg) .
Ejemplo 323 Síntesis del ácido 3- [ -benciloxi-3- (naftalen-2- il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 323) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 120 mg del Compuesto del Ejemplo 322 y 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 323, 110 mg) . Rf=0.45 (cloroformo:metanol=20 : 1) .
Ejemplo 324 Síntesis del 3- [ 4-benciloxi-3- ( lH-indol-5-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 324) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto 030 en el Ejemplo 30 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=9:l), 140 mg del Intermediario 55, 78 mg de carbonato de potasio y bromuro de bencilo (62 µ?, TCI) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 324, 150 mg) .
Ejemplo 325 Síntesis del ácido 3- [ -benciloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil ] ropiónico (Compuesto No. 325) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 148 mg del Compuesto del Ejemplo 324 y 400 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 325, 143 mg) . Rf=0.50 (cloroformo:metanol=10 : 1 ) .
-Ejemplo 326 Síntesis del 3- [ 4- ( 4-t-butilfenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5- il) fenil] -propionato de metilo (Compuesto No. 326) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto 030 en el Ejemplo 30 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 13 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 81 mg del Intermediario 55, 116 mg de carbonato de potasio y bromuro de 4-t-butilbencilo (75.9 µ?, Ald) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 326, 95 mg) .
Ejemplo 327 Síntesis del ácido 3- [4- (4-t-butilfenilmetiloxi) -3- (1H- indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 327) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 87 mg del Compuesto del Ejemplo 326 y 400 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 327, 73 mg) . Rf=0.54 ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 328 Síntesis del 3- [ 3- (naftalen-2-il ) -4-feniloxifenil] propionato de metilo (Compuesto No. 328) (Método de Preparación 5, Paso e-4) De acuerdo a un procedimiento descrito en una referencia [A . Aranyoset al., Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc . ) , p. 4369, 1999], a una solución de 101 mg del Intermediario 36 en 3 mi de tolueno se agregó bromobenceno (69 µ?, WAKO) , tris (dibencilidenacetona ) dipaladio (21 mg, Ald) , 2- (di-t-butilfosfino (bifenilo (22 mg, Strem) y fosfato de potasio (141 mg, Ald) y se agitó a 100°C por 21 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 90 mi de acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=40:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 328, 56 mg) .
Ejemplo 329 Síntesis del ácido 3- [ 4 - ( 4 -t-butil fenilmetiloxi ) -3- ( 1H-indol-5-il) fenil ] propiónico (Compuesto No. 327) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 56 mg del Compuesto del Ejemplo 328 y 350 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 329, 39 mg) . Rf=0.50 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) .
Ejemplo 330 Síntesis del ácido 3- [3- (benzotiazol-6-il) -4-ciclohexiloxifenil) propiónico (Compuesto No. 330) (Método de Preparación 13, Paso r-1 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 298 (Método de Preparación 13, Paso r-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a 0°C por 1 hora y a temperatura ambiente por 7 días, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 579 mg del Compuesto del Ejemplo 294, ácido hipofosforoso acuoso al 30% (8 mi, WAKO) y 490 mg de nitruro de sodio se hicieron reaccionar y se trataron para obtener una sustancia aceitosa. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, la sustancia aceitosa se hizo reaccionar con 420 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 330, 56 mg) . Rf=0..47 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) . Tabla 1 EXP. Int. 1 RMN^H (CDC13) : 2.59 (2H, t, J=7.6), 2.88 (2H, t, J=7.7 ) , 3.67 (3H, s), 5.05 (1H, s) , 6.75 (2H, d, J=8.5), 7.06 (2H, d, J=8.7) .
EXP. Int. 2 RMN-1H (CDCI3) : 1.25-1.44 (2H, m) , 1.52-1.68 (4H, m) , 1.77- 1.87 (2H, m) , 2.34 (1H, qu, J=7. ) , 2.59 (2H, t, J=l A) , 2.88 (2H, t, J=7.8), 3.66 (3H, s), 3.79 (2H, d, J=6.8), •6.82 (2H, d, J=8.8), 7.09 (2H, d, J=8.8) .
EXP. Int. 3 R N-1H (CDCI3) : 1.37-1.45 (2H, m) , 1.57-1.69 (4H, m) , 1.79- 1.89 (2H, m) , 2.40 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.58 (2H, t, J=7.6), 2.86 (2H, t, J=l.l), 3.66 (3H, s), 3.86 (2H, d, J=6.9), J5.79 (1H, d, J=8.2), 7.06 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.37 (1H, d, J=2.2) . Masa: 341 (M++l) EXP. Int. 4 RMN-1H (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=l.l), 2.88 (2H, t, J=7.5), 3.87 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=8.5), 7.11 (1H, dd, J=8.3, 2.0) , 7.39 (1H, d, J=1.9) . Masa: (LCMS) 257 (IVf ) EXP. Int. 5 RMN-1H (CDCI3) : 2.64 (2H, t, J=7.4 ) , 2.87 (2H, t, J=7.5), 5.42 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=8.3), 7.06 (1H, dd, J=8.2, 2.2) , 7.31 (1H, d, J=1.9) .
EXP. Int. 6 RMN-1H (CDCI3) : 2.58 (2H, t, J=7.6), 2.86 (2H, t, J=7.7), 3.67 (3H, s), 5.40 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.05 (1H, dd, J=8.5, 2.0), 7.30 (1H, d, J=1.9) .
EXP. Int. 7 RMN-XH (CDCI3) : 1.06-1.34 (5H, m) , 1.68-1.92 <6H, m) , 2.58 (2H, t, J=7.7), 2.85 (2H, t, J=7.7 ) , 3.66 (3H, s) , 3.77 (2H, d, J=6.0), 6.78 (1H, d, J=8.2) , 7.06 (1H, dd, J=8.2, 2.2) , 7.36 (1H, d, J=2.2 ) . jyiasa: 354 (M+) EXP. Int. 8 RMN-XH (CDCI3) : 1.61-1.64 (2H, m) , 1.81-1.90 (6H, m) , 2.58 (2H, t, J=7.7), 2.85 (2H, t, J=7.6), 3.67 (3H, s) , 4.77 (1H, ra), 6.81 (1H, d, J=8.5) , 7.05 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.36 (1H, d, J=2.2) . Masa: 326 (M+) EXP. Int. 9 RMN-1H (CDCI3) : 1.23-1.69 (6H, m) , 1.80-1.96 (4H, m) , 2.58 (2H, t, J=7.7), 2.85 (2H, t, J=7.5), 3.67 (3H, s), 4.25 (1H, qu, J=3.6), 6.83 (1H, d, J=8.5), 7.04 (1H, dd, J=8.2, 2.2) , 7.37 (1H, d, J=1.9) . Masa: 340 (M+) EXP. Int. 10 RMN-XH (CDCI3) : 2.57 (2H, t, J=7.7 ) , 2.85 (2H, t, J=7.7), 3.18 (2H, t, J=6.7), 3.66 (3H, s), 4.19 (2H, t, J=6.9), 6.79 (1H, d, J=8.5), 7.00-7.19 (3H, m) , 7.18-7.24 (1H, m) , ¦7.36 (1H, d, J=1.9), 7.39 (1H, dd, J=7.4, 1.8) . Masa: 380 (M+) EXP. Int. 11 RMN-^H (CDCI3) : 1.92 (2H, m) , 2.36 (2H, t, J=7.4 ) , 2.60 (2H, t, J=7.5), 3.87 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=8.2), 7.07 (1H, dd, jj=8.2, 2.2), 7.37 (1H, d, J=1.9) . Masa: 272 (M+) EXP. Int. 12 RMN-1H (CDCI3) : 1.90 (2H, m) , 2.31 (2H, t, J=7.4 ) , 2.56 (2H, t, J=7.6), 3.67 (3H, s), 5.41 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.02 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.27 (1H, d, J=2.2) . Masa: 272 (M+) EXP. Int. 13 RMN-1H (CDCI3) : 1.35-1.47 (2H, m) , 1.55-1.70 (4H, m) , 1.80- 1.95 (4H, m) , 2.31 (2H, t, J=7.4), 2.40 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.56 (2H, t, J=7.5), 3.66 (3H, s), 3.86 (2H, d, J=6.8), 6.80 (1H, d, J=8.5), 7.03 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.34 (1H, d, J=2.2) . Masa: 354 (M+) EXP. Int. 14 RMN-1H (CDCI3) : 1.39-1.45 (2H, m) , 1.57-1.65 (4H, m) , 1.77- 1.86 (2H, m) , 2.44 (1H, qu, J=7.4) , 2.64 (2H, t, J=7.4), 2.95 (2H, t, J=7.5), 3.69 (3H, s), 3.97 (2H, d, J=6.8), 7.57 (1H, dd, J=2.8, 0.5), 7.63 (1H, d, J=2.2) . Masa: 385 (M+) EXP. Int. 15 RMN^H (CDCI3) : 2.59 (2H, t, J=7.6) , 2.85 (2H, t, J=7.3), 3.67 (3H, s), 5.78 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=2.2 ) , 7.25 (1H, jd, J=2.2) . Masa- 292 (M++l) EXP. Int. 16 RMN^H (CDCI3) : 1.46-1.55 (2H, m) , 1.57-1.68 (4H, m) , 1.80- 1.91 (2H, m), 2.45 (1H, qu, J=7.1), 2.59 (2H, t, J=7.6), 2.85 (2H, t, J=7.5) , 3.67 (3H, s), 3.85 (2H, d, J=6.8), 7.16 (1H, d, J=2.2), 7.28 (1H, d, J=2.2 ) . Masa: 375 (M++l) EXP. Int. 17 RMN^H (CDCI3) : 1.33 (3H, t, J=7.1), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1), 6.29 (1H, d, J=15.9), 6.95 (1H, t, J=8.4), 7.22 (1H, s amplio), 7.25-7.30 (1H, m) , 7.58 (1H, d, J=16.2) . Masa: 224 (M+) EXP. Int. 18 RMN-XH (CDCI3) : 1.23 (3H, t, J=7.1), 2.58 (2H, t, J=7. ) , 2.87 (2H, t, J=7.7), 3.86 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.1), 6.83-6.95 (3H, m) . Masa: 226 (M+) EXP. Int. 19 RMN^H (CDCI3) : 2.64 (2H, t, J=7. ) , 2.89 (2H, t, J=7.6) , 3.86 (3H, s), 6.84-6.96 <3H, m) . Masa: 198 (M+) EXP. Int. 20 RMN-1H (CDCI3) : 2.64 (2H, t, J=7.4 ) , 2.88 (2H, t, J=7.5), 6.84- 6.95 (3H, m) . Masa: 184 (M+) EXP. Int. 21 RMN-1H (CDCI3) : 2.59 (2H, t, J=7.6), 2.87 (2H, t, J=7.6), 3.67 (3H, s), 5.16 (1H, s amplio), 6.83-6.94 (3H, m) . Masa: 198 (M+) EXP. Int. 22 RM ^H (CDCI3) : 2.59 (2H, t, J=7.6), 2.86 (2H, t, J=7.3 ) , 3.67 (3H, s), 5.27 (1H, s amplio), 6.91 (1H, dd, J=10.7, 2.0) , 7.10-7.12 (1H, m) .
Masa: 276 (??G+1) EXP. Int. 23 R N^H (CDC13) : 1.26-1.49 (2H, ra), 1.51-1.68 (4H, m) , 1.78- 1.89 (2H, ra), 2.38 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.59 (2H, t, J=7.7 ) , 2.86 (2H, t, J=7.7), 3.67 (3H, s) , 3.92' (2H, d, J=7.9), 6.88 (1H, dd, J=11.4, 2.2), 7.14-7.15 (1H, m) .
EXP. Int. 24 RMN^H (CDCI3) : 6.21 (1H, s amplio), 7.16 (1?,· d, J=8.5), J.78 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 8.04 (1H, d, J=1.9), 9.83 (1H, s) . Masa: 201 (M++l) EXP. Int. 25 RMN-XH (CDCI3) : 1.06-1.40 (5H, m) , 1.70-1.92 (6H, m) , 3.90 (2H, d, J=5.7), 6.96 (1H, d, J=8.5), 7.78 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 8.07 (1H, d, J=2.2), 9.83 (1H, s). Masa: 297 (M++l) EXP. 001 RMN-1H (CDCI3) : 0.97-1.28 (5H, m) , 1.64-1.77 (6H, m) , 2.66 (2H, t, J=7.8), 2.96 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 3.74 (2H, d, J=5.8), 5.09 (1H, s) , 6.91 (1H, d, J=8.5), 7.11-7.17 (3H, m) , 7.24-7.26 (1H, m) , 7.66 (2H, d, J=1.3), 7.75 (1H, d, J=8.7) , 7.91 (1H, s) . Masa: 418 (M+) EXP. 002 RMN-XH (DMSO-d6) : 0.94-1.20 (5H, m) , 1.62-1.73 (6H, m) , 2.54 (2H, t, J=7.2), 2.82 (2H, t, J=7. ) , 3.77 (2H, d, J=5.8J, 7.00 (1H, d, J=8.2)( 7.07-7.17 (3H, m) , 7.25 (1H, d, J=2.2), 7.57 (1H, dd, J=8.8, 2.1), 7.68 (1H, d, J=8.8), 7.75 (1H, d, J=8.8), 7.88 ( 1H, m) , 9.73 (1H, s), 12.09 (1H, s) . Masa: 404 (M+) EXP. 003 RMN-XH (CDC13) : 1.22-1.32 (2H, m) , 1.49-1.58 (4H, m) , 1.70-1.79 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.7), 2.66 (2H, t, J=7.8 ) , 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.83 (2H, d, J=6.8), 5.22 (1H, s amplio), 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.08-7.17 (3H, m) , 7.25 (1H, m) , 7.67 (2H, d, J=0.8), 7.75 (1H, d, J=9.0), 7.91 (1H, s) . Masa: (LCMS) 403 (M~) EXP. 004 RMN^H (DMSO-de) : 1.25-1.32 (2H, m) , 1.45-1.52 (4H, m) , 1.61-1.72 (2H, m), 2.19 (1H, qu, J=7. ) , 2.54 (2H, t, J=7.3), 2.82 (2H, t, J=7.5), 3.84 (2H, d, J=6.9), 7.01 (1H, d, J=8.2), 7.06-7.17 (3H, m) , 7.25 (1H, d, J=2.2), 7.57 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.68 (1H, d, J=8.8 ) , 7.75 (1H, d, J=8.8), 7.88 (1H, s), 9.72 (1H, s), 12.09 (1H, s). Masa: (LCMS) 391 (M++l) EXP. 005 RMN-'H (CDC13) : 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.95 (2H, t, J=7.6), 3.03 (2H, t, J=6.4), 3.68 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=6.5), 5.23 (1H, s amplio), 6.88-7.00 (3H, m) , 7.05-7.14 (3H, m) , 7.17 (1H, s), 7.20 (2H, dd, J=11.0, 2.2), 7.51 (1H, dd, _J=8.5, 1.6), 7.64 (1H, d, J=8.8), 7.72 (1H, d, J=8.8), 7.99 (1H, s). Masa: (LCMS) 443 (M") EXP. 006 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.81 (2H, t, J=l A) , 2.99 (2H, t, J=6.0), 4.20 (2H, t, J=6.3), 7.00-7.17 (6H, m) , 7.22-7.29 (3H, m) , 7.39 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.61 (1H, d, J=8.8), 7.71 (1H, d, J=8.5), 7.76 (1H, s), 9.72 (1H, s), 12.08 (1H, s) . Masa: (LCMS) 431 (M++l) EXP . 007 RMN-XH (CDC13) : 1.29-1.38 (2H, m) , 1.43-1.62 (4H, m) , 1.68-1.78 {2H, m) , 2.25 (1H, qu, J=l A) , 2.66 (2H, t, J=7.7), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.8), 5.24 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=8.5), 7.08 (1H, dd, J=8.8, 2.4), 7.12-7.15 (2H, m) , 7.25 (1H, d, J=1.6), 7.54 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.75 (2H, dd, J=8.8, 2.5), 7.81 (1H, s) . ¦Masa: (LCMS) 405 (M++l) EXP. 008 RMN-1H (DMSO-d5) : 1.23-1.35 (2H, m) , 1.45-1.53 (4H, m) , 1.62-1.73 (2H, m) , 2.19 (1H, qur J=7.4 ) , 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7.4), 3.85 (2H, d, J=6.5), 7.02 (1H, _d, J=8.2), 7.06 (1H, dd, J=8.8, 2.4), 7.12 (1H, d, J=2.6), 7.16 (1H, dd, J=8.2, 2.1), 7.26 (1H, d, 3=2.2) , 7.43 (1H, dd, J=8.2, 2.1), 7.74 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=4.1), 9.69 (1H, s) , 12.05 (1H, s) . Masa: (LCMS) 391 (M++l) EXP. 009 RMN-1H (CDC13) : 1.23-1.34 (2H, m) , 1.47-1.61 (4H, m) , 1.69- 1.79 (2H, m), 2.26 (1H, qu, J=7.4), 2.66 (2H, t, J=7.8), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.83 (2H, d, J=6.8), 5.51 (1H, s amplio), 6.82 (1H, d, J=7.4 ) , 6.92 (1H, d, J=8.5), 7.15 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.28 (1H, d, J=2.2), 7.31 (1H, d, J=8.2), 7.45 (1H, d, J=8.5), 7.72 (1H, dd, J=8.8, 1.6), 7.95 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8.5) . Masa: (LCMS) 405 (M++l) EXP. 010 RMN-XH (DMSO-d6): 1.25-1.32 (2H, m) , 1.41-1.52 (4H, m) , 1.61-1.73 (2H, m) , 2.19 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.55 (2H, t, J=7.5), 2.83 (2H, t, J=7. ) , 3.85 (2H, d, J=6.8), 6.85 (1H, '-dd, J=6.5, 1.9), 7.03 (1H, d, J=8.2), 7.18 (1H, dd, J=8.2, 2.1), 7.27-7.34 (3H, m) , 7.61 (1H, dd, J=8.8, 1.6), 7.92 (1H, d, J=1.0), 8.10 (1H, d, J=8.8), 10.08 (1H, s) , 12.09 (1H, s). Masa: (LCMS) 391 (M++l) ???. 011 RMN^H (CDC13) : 1.24-1.32 (2H, m) , 1.48-1.55 (4H, m) , 1.73- 1.77 (2H, m), 2.26 (1H, qu, J=7.4), 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.95 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.8), 3.87 {2H, s amplio), 6.90 (1H, d, J=8.2), 6.95 (1H, dd, J=8.4, 2.2), 7.00 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.25 (1H, d, J=1.9), 7.59-7.60 (2H, m) , 7.67 (1H, d, J=8.5), 7.85 (1H, s) . Masa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 012 R -^ (DMSO-d6) : 1.24-1.35 (2H, m) , 1.45-1.53 (4H, m) , 1.63-1.74 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.53 (2H, t, J=7.2), 2.81 (2H, t, J=7.4), 3.83 (2H, d, J=6.8), 5.38 (2H, s amplio), 6.82 (1H, s) , 6.93 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 6.98 (1H, d, J=8.5), 7.12 (1H, dd, J=8.5, 1.8), 7.23 (1H, d, J=2.2), 7.49 (2H, s), 7.58 (1H, d, J=8.8), 7.76 [1H, s), 12.08 (1H, s) . Masa: (LCMS) 390 (M++l) EXP. Int. 26 RMN-1H (CDCI3) : 3.90 (2H, s) , 6.86 (1H, d, J=2.2), 6.93 (1H, dd, J=8.8, 2.0), 7.26 (1H, dd, J=10.0, 1.3), 7.54 (1H, d, J=8.8), 7.61 (1H, d, J=8.5), 7.73 (1H, s).
^EXP. 013 RMN-1H (CDCI3) : 1.23-1.34 (2H, m) , 1.44-1.57 (4H, m) , 1.69- 1.79 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.4), 2.65 (2H, t, J=7.7 ) , 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.8), 3.84 (2H, s amplio), 6.90 (1H, d, J=8.5), 6.93 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.00 (1H, d, J=1.9), 7.12 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.25 (1H, d, J=1.3), 7.45 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.65-7.73 (3H, m) . Masa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 014 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.24-1.35 (2H, m) , 1.46-1.54 (4H, ra), 1.67-1.74 (2H, m) , 2.19 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.54 (2H, t, J=7.4), 2.81 (2H, t, J=7.4), 3.83 (2H, d, J=6.5), 5.36 (2H, s amplio), 6.82 (1H, d, J=1.6), 6.92 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 6.99 (1H, d, J=8.2), 7.14 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.23-7.27 (2H, m), 7.57-7.63 (3H, m) , 12.08 (1H, s). Masa: (LCMS) 390 (M++l) EXP. Int. 27 RMN^H (CDC13) : 2.92 (3H, s), 3.92 (1H, s amplio), 6.73 (1H, d, J=2.2), 6.87 (1H, dd, J=8.8, 2.4), 7.40 (1H, dd, J=8.8, 1.9), 7.48-7.53 (2H, m) , 7.80 (1H, d, J=1.6).
EXP. 015 JR N^H (CDCI3) : 1.21-1.33 (2H, m) , 1.47-1.59 (4H, m) , 1.69- 1.79 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.65 (2H, t, J=7. ) , 2.94 (2H, t, J=7.6), 2.95 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.8), 6.82 (1H, d, J=2.2), 6.86-6.91 (2H, m) , 7.10 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.26 (1H, d, J=2.4 ) , 7.59-7.65 (3H, m) , 7.84 (1H, s) . Masa: (LCMS) 418 (M++l) EXP. 016 RMN-LH (DMSO-d6) : 1.24-1.35 (2H, m) , 1.45-1.54 (4H, m) , 1.64-1.72 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.4), 2.54 (2H, t, J=8.1), 2.77-2.84 (5H, m) , 3.83 (2H, d, J=6.5), 5.99 (1H, d amplio, J=3.5), 6.67 (1H, d, J=1.9), 6.94 (1H, dd, J=8.8, 2.0), 6.99 (1H, d, J=8.5), 7.12 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.24 (1H, d, J=2.2), 7.50 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.59 (2H, d, J=8.7), 7.77 (1H, s), 12.08 (1H, s). Masa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 017 RMN^H (CDC13) : 1.22-1.36 (2H, m) , 1.47-1.58 (4H, m) , 1.69- 1.78 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.5 ) , 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.06 (6H, s), 3.68 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.8), 6.90 (1H, d, J=8.2), 6.95 (1H, d, J=1.9), 7.10 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.17 (1H, dd, J-9.0, 2.4), 7.27 (1H, d, J=2.2), 7.59-7.79 (3H, m) , 7.85 (1H, m) . J asa: (LCMS) 432 (M++l) EXP. 018 RMN-^ (DMSO-d6) : 1.25-1.35 (2H, m) , 1.45-1.53 (4H, m) , 1.63-1.72 (2H, m) , 2.19 (1H, qu, J= .4 ) , 2.54 (2H, t, J=7.4), 2.81 (2H, t, J=7.4), 3.01 (6H, s), 3.84 (2H, d, J=6.5), 6.95 (1H, d, J=2.2), 7.00 (1H, d, J=8.5), 7.13 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.21-7.26 (2H, m) , 7.54 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.66 (1H, d, J=8.7), 7.72 (1H, d, J=9.0), 7.83 (1H, s) , 12.10 (1H, s) . Masa: (LCMS) 418 (M++l) EXP. Int. 28 RMN-1H (DMSO-de) : 7.26 (2H, s) , 7.36 (1H, dd, J=8.7, 2.2), 7.55 (1H, dd, J=8.8, 1.9), 7.61 (1H, d, J=l .9) , 7.72 (1H, d, J=8.7), 7.82 (1H, d, J=8.7), 8.08 (1H, d, J=1.9), 9.86 (1H, s) .
EXP. 019 RMN-XH (CDCI3) : 1.23-1.31 (2H, m) , 1.49-1.58 (4H, m) , 1.65- 1.78 (2H, m) , 2.25 (1H, qu, J=7.5), 2.58 (2H, t, J=7.7), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.83 (2H, d, J=6.8), 4.78 (2H, s amplio), 6.72 (1H, s amplio), 6.92 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.25 (1H, d, J=2.2 ) , 7.32 (1H, dd, J=8.7.2.2), 7.70-7.85 (4H, m) , 7.95 (1H, s). J asa: (LCMS) 481 (M~) EXP. 020 RMN-XH (D SO-d6) : 1.25-1.34 (2H, m) , 1.46-1.55 (4H, m) , 1.62-1.75 (2H, m) , 2.19 (1H, qu, J=7.4), 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7.6), 3.85 (2H, d, J=6.5), 7.02 (1H, d, J=8.5), 7.17 (1H, dd, J=8.2, 1.9), 7.22 (2H, s), 7.28 (1H, d, J=1.9), 7.34 (1H, dd, J=8.8, 2.0), 7.62-7.66 (2H, m) , 7.75 (1H, d, J=8.7), 7.82 (1H, d, J=8.5), 7.98 (1H, s), 9.74 (1H, s) , 12.05 (1H, s) . Masa: (LCMS) 467 (M~) EXP. 021 RMN-1H (CDCI3) : 1.22-1.31 (2H, m) , 1.48-1.58 (4H, m) , 1.68- 1.77 (2H, m), 2.25 (1H, qu, J=7. ) , 2.66 (2H, t, J=7.6), 2.97 (2H, t, J=7.7), 3.14 (3H, s) , 3.68 (3H, s), 3.86 (2H, d, J=6.5), 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.19 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.28 (1H, d, J=2.4), 7.89 (2H, td, J=8.5, 1.6), 8.00 (1H, t, J=7.6), 8.07 (2H, s), 8.53 (1H, s) .
EXP. 022 RMN-1H {DMSO-d6) : 1.24-1.32 (2H, m) , 1.44-1.52 (4H, m) , 1.61-1.72 (2H, m) , 2.19 (1H, qu, J=7.5), 2.56 (2H, t, J=7.5), 2.84 (2H, t, J=7.5), 3.30 (3H, s), 3.88 (2H, d, J=6.8), 7.07 (1H, d, J=8.5), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.34 (1H, d, J=2.2), 7.85 (1H, dd, J=8.5, 1.3), 7.95 (1H, dd, J=8.7, 1.8), 8.16-8.22 (3H, m) , 8.59 (1H, s), 12.08 (1H, s) . Masa: (LCMS) 451 (M~) EXP. Int. 29 RMN-1H (DMSO-d6) : 7.49 (2H, s), 7.79 (1H, dd, J=8.8, 1.9), 7.93 (1H, dd, J=8.8, 1.6), 8.12 (2H, t, J=7.7), 8.34 (1H, d, J=l.6) , 8.46 (1H, s) .
EXP. 023 RMN^H (CDCI3) : 1.24-1.31 (2H, m) , 1.51-1.61 (4H, m) , 1.67-1.78 (2H, m), 2.25 (1H, qu, J=7.4), 2.66 (2H, t, J=7.5), 2.97 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s) , 3.85 (2H, d, J=6.8), 4.95-4.97 (2H, m) , 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.19 (1H, d, J=8.2), 7.26 (1H, d, J=1.3), 7.83-7.99 (4H, m) , 8.05 (1H, s) , 8.50 (1H, s) . Masa: (LCMS) 466 (IVT) -EXP. 024 RMN^H (DMSO-d6) : 1.25-1.29 (2H, m) , 1.42-1.54 (4H, m) , 1.61-1.72 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.4), 2.56 (2H, t, J=7.6), 2.84 (2H, t, J=7.5), 3.87 (2H, d, J=6.5), 7.06 (1H, d, J=8.5), 7.22 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.33 (1H, d, J=2.2), 7.45 (2H, s), 7.82 (1H, dd, J=9.8, 1.6), 7.88 (1H, dd, J=8.5, 1.8), 8.08-8.15 (3H, m) , 8.43 (1H, s), 12.08 (1H, s) . Masa: (LCMS) 452 (?~) EXP. Int. 30 RMN-1H (CDC13) : 2.70 (3H, d, J=5.2), 4.48 (1H, q, J=5.2), 7.69 (1H, dd, J=8.7, 1.9), 7.82-7.91 (3H, m) , 8.09 (1H, 5) , 8.40 (1H, s) .
EXP. 025 RMN-1H ( CDCI3 ) : 1.24-1.34 (2H, m) , 1.52-1.59 (4H, m) , 1.68- 1.78 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.4), 2.66 (2H, t, J=7.6), 2.70 (3H, d, J=5.2), 2.97 (2H, t, J=7.5), 3.68 (3H, s), 3.85 (2H, d, J=6.8), 4.46 (1H, s amplio), 6.93 (1H, d, J=8.5), 7.19 (1H, d, J=8.7), 7.27 (1H, d, J=3.3), 7.84 (2H, t, J=8.4), 7.97 (2H, dd, J=8.3, 2.8), 8.05 (1H, s), 8.44 (1H, s) . Masa: (LCMS) 482 (M++l) EXP. 026 RMN^H (DMSO-d6) : 1.25-1.32 (2H, m) , 1.40-1.54 (4H, m) , 1.62-1.73 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.2), 2.45 (3H, d, J=4.9), 2.56 (2H, t, J=7.5), 2.84 (2H, t, J=7.4), 3.87 (2H, d, J=6.8), 7.06 (1H, d, J=8.5), 7.23 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.33 (1H, d, J=l-9), 7.55 (1H, q, J=4.9), 7.81 (1H, dd, _J=8.8, 1.9), 7.85 (1H, m) , 8.11-8.18 (3H, m) , 8.43 (1H, s), 12.11 (1H, s amplío) . Masa: (LCMS) 468 (M++l) EXP. Int. 31 RMN-XH (DMSO-d6): 2.67 (6H, s), 7.83 (2H, dd, J=8.4, 2.0), 8.18 (2H, dd, J=11.9, 8.8), 8.40 (1H, d, J=1.9), 8.49 (1H, s) .
EXP. 027 RMN-XH (CDC13) : 1.23-1.35 (2H, m) , 1.52-1.58 (4H, m) , 1.69-1.79 (2H, m), 2.27 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.66 (2H, t, J=7.8), 2.78 (6H, s), 2.97 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s) , 3.86 (2H, d, J=6.8), 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.19 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.28 (1H, d, J=2.2), 7.77 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.86 (1H, dd, J=8.5, 1.3), 7.98 (2H, d, J=8.5), 8.06 (1H, s), 8.35 (1H, s) . Masa: (LCMS) 496 (M++l) EXP. 028 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.23-1.34 (2H, m) , 1.45-1.52 (4H, m) , 1.64-1.73 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.4), 2.56 (2H, t, J=7.3), 2.68 (6H, s), 2.84 (2H, t, J=7.4), 3.88 (2H, d, J=6.5), 7.07 (1H, d, J=8.5), 7.23 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.33 (1H, d, J=2.2), 7.78 (1H, dd, J=8.7, 1.8), 7.87 (lff, dd, J=8.5, 1.3), 8.14-8.23 (3H, m) , 8.45 (1H, s), 12.09 (1H, s) . Masa: (LCMS) 482 (M++l) EXP. Int. 32 RMN-^H (CDC13) : 0.81-1.28 (5H, m) , 1.66-1.73 (6H, m) , 2.66 (2H, t, J=8.0), 2.97 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.76 (2H, d, J=5.8), 3.99 (3H, s), 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.18 (1H, dd, J=8.2, 2.1), 7.28 (1H, d, J=2.2), 7.77 (1H, dd, J=8.5, 2.1), 7.88 (1H, d, J=9.1), 7.95 (1H, d, J=8.8), 8.06 (2H, dd, J=8.5, 1.6), 8.63 (1H, 5) . Masa: 461 (M++l) EXP. 029 RM -^ (DMSO-de): 0.83-1.25 (5H, m) , 1.60-1.71 (6H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.4), 2.84 (2H, t, J=7.5), 3.80 (2H, d, J=5.8), 7.05 (1H, d, J=8.5), 7.22 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.33 (1H, d, J=2.2), 7.77 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 8.00 (2H, s), 8.12 (2H, d, J=9.1), 8.62 (1H, s), 12.55 (2H, s amplio). Masa: 432 (M+) EXP. Int. 33 RMN-^H (CDCI3) : 2.60 (2H, t, J=7.3), 2.87 (2H, t, J=7.7 ) , 3.67 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.82 (1H, d, .J=8.2), 7.10 (1H, dd, J=8.4, 2.2), 7.38 (1H, d, J=2.2). Masa: 272 (M+) EXP. Int. 34 RMN-1H (CDCI3) : 2.67 (2H, t, J=7.4 ) , 2.97 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 3.80 (3H, s) , 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.11 (1H, td, J=8.8; 2.4), 7.25 (1H, m) , 7.44-7.50 (2H, m) , 7.67 (1H, dd, J=8.6, 1.6), 7.84-7.87 (3H, m) , 7.94 (1H, s) . Masa: 320 (M+) EXP. Int. 35 RMN-XH (DMSO-dg): 2.55 (2H, t, J=7.4 ) , 2.83 (2H, t, J=7.8), 3.75 (3H, s), 7.06 (1H, d, J=8.5), 7.21-7.28 (2H, m) , 7.48-7.55 (2H, m) , 7.64 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.90-7.96 (4H, m) , 12.13 (1H, s amplio) . Masa: 307 (M++l) EXP. Int. 36 R N-1H (CDCI3) : 2.64 (2H, t, J=7. ) , 2.94 (2H, t, J=7.8 ) , 3.67 (3H, s), 5.27 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.11 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.17 (1H, d, J=2.2), 7.51-7.58 (3H, m) , -7.85-7.97 (4H, m) . . Masa: 306 (M+) EXP. 030 MN- 1H (CDCI3) : 2.67 (2H, t, J=7.6), 2.98 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.99-7.05 (3H, m) , 7.15-7.25 J2H, m) , 7.30 (1H, d, J=2.5), 7.35 (1H, d, J=7.9), 7.46- 7.50 (2H, m) , 7.73 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.81-7.88 (3H, m) , 7.99 (1H, s) . Masa: 414 (M+) EXP. 031 RMN_1H (CDCI3) : 2.72 (2H, t, J=7.6), 2.99 (2H, t, J=7.7), 5.13 (2H, s), 6.99-7.05 (3H, m) , 7.18 (1H, dd, J=8.4, 2.3), 7.21-7.24 (1H, m) , 7.31-7.36 (2H, m) , 7.46-7.49 (2H, m) , 7.43 (1H, dd, J=8.4, 1.6), 7.83-7.86 (3H, m) , 7.99 (1H, s). Masa: 400 (M+) EXP. 032 RMN-1H (CDC13) : 2.66 (2H, t, J=7.4 ) , 2.98 (2H, t, J=7.5), 3.68 (3H, s) , 5.05 (2H, s), 6.89-6.97 (2H, m) , 7.01-7.08 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J=8.2, 2.3), 7.20-7.28 (1H, m) , 7.31 (1H, d, J=2.5), 7.46-7.52 (2H, m) , 7.73 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.84-7.89 (3H, m) , 7.99 (1H, s). Masa: 414 (M+) EXP. 033 RMN-1H (CDC13) : 2.72 (2H, t, J=7.5), 2.99 (2H, t, J=7.7 ) , 5.05 (2H, s), 6.91-6.98 (2H, m) , 7.01-7.07 (2H, m) , 7.17 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.20-7.28 (1H, m) , 7.32 (1H, d, J=2.2), 7.47-7.50 (2H, m) , 7.73 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.85-_7.88 (3H, m) , 7.99 (1H, s) . Masa: 400 (M+) EXP. 034 RMN-XH (CDCI3) : 2.67 (2H, t, J=7.6), 2.98 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.93-6.99 (3H, m) , 7.15 (1H, dd, J=8.2, 2.3), 7.23-7.28 (2H, m) , 7.30 (1H, d, J=2.2), 7.47-7.51 (2H, m) , 7.71 (1H, dd, J=8.7, 1.5), 7.82-7.88 (3H, m) , 7.98 (1H, s) . Masa: 414 (M+) EXP. 035 RMN^H (CDCI3) : 2.71 (2H, t, J=7.7 ) , 2.98 (2H, t, J=7.8 ) , 5.00 (2H, s), 6.93-6.99 (3H, m) , 7.16 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.22-7.27 (2H, m) , 7.31 (1H, d, J=2.2), 7.45-7.51 (2H, m) , 7.71 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.83-7.87 (3H, m) , 7.97 (1H, s) . Masa: 400 (M+) EXP. 036 '-RMN- H (CDCI3) : 0.89 (3H, t, J=7.4 ) , 1.41 (2H, m) , 1.68 (2H, m) , 2.66 (2H, t, J=7.5), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.4), 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.5, 2.3), 7.27 (1H, d, J=2.2 ) , 7.45-7.50 (2H, m) , 7.70 (1H, dd, .J=8.5, 1.6), 7.82-7.87 (3H, m) , 7.97 (1H, s) . Masa: 362 (M+) EXP. 037 RMN^H (CDCI3) : 0.89 (3H, t, J=7.4 ) , 1.42 (2H, m) , 1.67 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J=7.6), 2.98 (2H, t, J=7.7), 3.96 (2H, t, J=6.3), 6.94 (1H, d, J=8.5), 7.16 (1H, dd, J=8.2, 2.3), 7.29 (1H, d, J=2.2), 7.44-7.50 (2H, m) , 7.71 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.83-7.87 (3H, m) , 7.97 (1H, d, J=l .1) . Masa: 348 (M+) EXP. 038 RMN-1H (CDCI3) : 1.24-1.35 (2H, m) , 1.46-1.58 (4H, m) , 1.69- 1.79 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.4), 2.66 (2H, t, J=7.8 ) , 2.97 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.84 (2H, d, J=6.9), 6.92 (1H, d, J=8.5), 7.15 (1H, dd, J=8.1, 2.5), 7.28 (1H, d, J=2.5), 7.44-7.50 (2H, m) , 7.72 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.83-7.87 (3H, m) , 7.99 (1H, s). Masa: 388 (M+) EXP. 039 RMN^H (CDC13) : 1.23-1.35 (2H, m) , 1.45-1.59 (4H, m) , 1.69-1.77 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.5), 2.71 (2H, t, J=7.4), 2.97 (2H, t, J=7.8), 3.83 (2H, d, J=6.9), 6.93 (1H, d, J=8.5), 7.16 (1H, dd, J=8.4, 2.3), 7.29 (1H, d, J=2.2 ) , 7.44-7.50 (2H, m) , 7.72 (1H, dd, J=8.4, 1.6), 7.83-7.87 (3H, m) , 7.99 (1H, s) . Masa: 375 (M++l) EXP. 040 RMN-1H (CDCI3) : 1.21 (6H, d, J=6.0), 2.67 (2H, t, J=7.5), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 4.39 (1H, qu, J=6.0), 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.13 (1H, dd, J=8.5, 2.3), 7.27 (1H, d, J=2.2), 7.44-7.50 (2H, m) , 7.72 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.82-7.87 (3H, m) , 7.96 (1H, d, J=l.l). Masa: 348 (M+) EXP. 041 RM ^H (CDCI3) : 1.22 (6H, d, J=6.0), 2.71 (2H, t, J=7.5), 2.97 (2H, t, J=7.8), 4.39 (1H, qu, J=6.0), 6.95 (1H, d, J=8.5), 7.14 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.28 (1H, d, J=2.2), 7.43-7.50 (2H, m) , 7.72 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.82-7.88 (3H, m) , 7.96 (1H, s) . Masa: 334 (M+) EXP. 042 RMN^H (CDC13) : 1.54-1.81 (8H, m) , 2.66 (2H, t, J=7.8 ) , 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.69 (3H, s), 4.70-4.75 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.13 (1H, dd, J=8.2, 2.3), 7.27 (1H, d, J=2.2 ) , 7.44-7.50 (2H, m) , 7.69 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.81-7.86 (3H, m) , 7.94 (1H, s) . Masa: 374 (M+) EXP. 043 RMN-1H (CDCI3) : 1.54-1.81 (8H, m) , 2.71 (2H, t, J=7.6), 2.97 (2H, t, J=7.6), 4.70-4.74 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J=8.5), 7.14 (1H, dd, J=8.5, 2.3), 7.28 (1H, d, J=2.4), 7.43-7.49 (2H, m) , 7.69 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.81-7.86 (3H, m) , 7.94 (1H, s) . Masa: 360 (M+) EXP. 044 RMN-1H (CDCI3) : 1.21-1.31 (3H, m) , 1.41-1.69 (5H, m) , 1.80-1.88 (2H, m) , 2.66 (2H, t, J=7.5), 2.96 (2H, t, J=7.7), 3.69 (3H, s), 4.18 (1H, m) , 6.95 (1H, d, J=8.2), 7.13 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.28 (1H, d, J=2.2), 7.45-7.49 (2H, m) , 7.74 (1H, dd, J=8.8, 1.6], 7.82-7.87 (3H, m) , 7.98 (1H, d, J=l .1) . Masa: 388 (M+) EXP. 045 RMN-1H (CDC13) : 1.21-1.29 (3H, m) , 1.41-1.53 (3H, m) , 1.61- 1.69 (2H, m) , 1.81-1.89 (2H, m) , 2.71 (2H, t, 3=1.1), 2.97 (2H, t, J=l.l), 4.18 (1H, m) , 6.95 (1H, d, J=8.2) , 7.14 (1H, dd, J=8.5, 2.3), 7.29 (1H, d, J=2.2 ) , 7.45-7.48 (2H, m) , 7.74 (1H, dd, J=8.5, 1.7) , 7.82-7.88 (3H, m) , 7.98 (1H, d, J=l .1) . Masa: 374 ( +) EXP. 046 RM -^ (CDCI3) : 1.03-1.12 (2H, m) , 1.42-1.59 (4H, m) , 1.67-1.76 (4H, m) , 1.88 (1H, m) , 2.66 (2H, t, J=l A) , 2.96 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s) , 3.96 (2H, t, J=6.7) , 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.26 (1H, d, J=2.2), 7.44-7.50 (2H, m) , 7.69 (1H, dd, J=8.5, 1.6) , 7.82-7.86 (3H, m) , 7.96 (1H, s) . Masa: 402 (M+) EXP. 047 RMN-1H (CDCI3) : 1.00-1.12 (2H, m) , 1.42-1.61 (4H, m) , 1.67-1.76 (4H, m) , 1.88 (1H, m) , 2.71 (2H, t, J=7.8), 2.97 (2H, t, J=7.7), 3.96 (2H, t, J=6.1), 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.16 (1H, dd, J=8.5, 2.3), 7.28 (1H, d, J=2.2), 7.43-7.49 (2H, m) , 7.69 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.82-7.86 (3H, m) , 7.96 (1H, s) -Masa: 388 (M+) EXP. 048 MN-XH (CDC13) : 0.81-1.19 (5H, m) , 1.43 (2H, d, J=6.3), 1.37-1.67 (6H, m) , 2.66 (2H, t, J=7.9), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=6.3), 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.27 (1H, d, J=2.5), 7.44-7.50 (2H, m) , 7.68 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.83-7.87 (3H, m) , 7.96 (1H, s) . Masa: 416 (M+) EXP. 049 RMN^H (CDCI3) : 0.85-1.46 (6H, m) , 1.56 (2H, t, J=6.6), 1.60-1.67 (5H, ra), 2.71 (2H, t, J=7.6), 2.97 (2H, t, J=7.6), 3.98 (2H, t, J=6.6), 6.94 (1H, d, J=8.5), 7.16 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.28 (1H, d, J=2.2), 7.45-7.50 (2H, m) , 7.69 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.82-7.87 (3H, m) , 7.96 (1H, s). Masa: 402 (M+) EXP. 050 RMN-1H (CDCI3) : 2.64 (2H, t, J=7.8 ) , 2.97-3.00 (4H, m) , 3.67 (3H, s), 4.18 (2H, t, J=6.6), 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.12- 7.15 (3H, m) , 7.19-7.26 (4H, m) , 7.46-7.50 (2H, m) , 7.57 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.79-7.88 (4H, m) . Masa: 410 (M++l) ' EXP. 051 RMN-^ (CDC13) : 2.69 (2H, t, J=7.8), 2.93-3.00 (4H, m) , 4.18 (2H, t, J=6.7), 6.91 (1H, d, J=8.2 ) , 7.11-7.21 (6H, m) , 7.26 (1H, d, J=1.9), 7.46-7.50 (2H, m) , 7.57 (1H, dd, J=8.5, 1.6) , 7.79-7.88 (4H, m) . Masa: 396 (M+) EXP. 052 RMN-XH (CDCI3) : 2.64 (2H, t, J=7.4 ) , 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.03 (2H, t, J=6.4), 3.67 (3H, s), 4.18 (2H, t, J=6.6), 6.87-7.00 (3H, m) , 7.06 (1H, td, J=7.6, 1.8), 7.13-7.17 (2H, m) , 7.24 (1H, d, J=2.2 ) , 7.47-7.50 (2H, m) , 7.56 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.79-7.88 (4H, m) . Masa: 428 (M+) EXP. 053 RMN-1H (CDCI3) : 2.69 (2H, t, J=7.6), 2.96 (2H, t, J=7.7 ) , 3.02 (2H, t, J=6.6), 4.18 (2H, t, J=6.4), 6.87-6.99 (3H, m), 7.07 (1H, td, J=7.7, 1.9), 7.12-7.20 (2H, m) , 7.25 (1H, d, J=1.9), 7.45-7.51 (2H, m) , 7.56 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.79-7.87 (4H, m) .
Masa: 414 (M+) EXP. 054 RMN-1!. (CDC13) : 2.64 (2H, t, J=7.8), 2.92-2.98 (4H, m) , 3.67 (3H, s), 4.16 (2H, t, J=6.4), 6.84-6.91 (4H, m) , 7.09-7.16 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=3.0), 7.47-7.50 (2H, m) , 7.54 (1H, dd, J=8.5, 1.8), 7.80-7.88 (4H, m) . Masa: 428 (M+) EXP. 055 RMN-1H (CDCI3) : 2.69 (2H, t, J=7.6), 2.96 (4H, t, J=6.7), 4.16 (2H, t, J=6.4), 6.84-6.92 (4H, m) , 7.09-7.17 (2H, m) , 7.26 (1H, d, J=1.4), 7.45-7.51 (2H, m) , 7.54 (1H, dd, J=8.5, 1.6) , 7.80-7.88 (4H, m) . Masa: 414 (M+) EXP. 056 RMN^H (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=l A), 2.90-2.98 (4H, m) , 3.67 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=6.3), 6.82 (2H, t, J=8.8), 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.01-7.05 (2H, m) , 7.14 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.24 (1H, d, J=2.4), 7.48-7.51 (2H, m) , 7.54 (1H, dd, J=8.4, 1.6), 7.79-7.89 (4H, m) . Masa: 428 (M+) EXP. 057 RMN-1H (CDCI3) : 2.69 (2H, t, J=l A) , 2.90-2.98 (4H, m) , 4.13 (2H, t, J=6.3), 6.82 (2H, t, J=8.5), 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.00-7.05 (2H, m) , 7.14 (1H, dd, J=8.2, 1.9), 7.25 (1H, d, J=2.1), 7.45-7.50 (2H, m) , 7.54 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.79-' 7.88 (4H, m) . Masa: 414 (M+) EXP. 058 RMN- LH ( CDCI3 ) : 2.71 (2H, t, J=7.8 ) , 2.98 (2H, t, J=7.7), 4.86 (2H, s), 6.26-6.31 (2H, m) , 7.05 (1H, d, J=8.2), 7.17 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.30 (1H, d, J=2.2), 7.38 (1H, m) , 7.45-7.50 (2H, m) , 7.69 (1H, dd, J=8.8, 1.3), 7.82-7.86 (3H, m) , 7.96 (1H, s) . Masa: 372 (M+) EXP. 059 RMN-1H (CDCI3) : 2.68 (2H, t, J=7.8), 2.99 (2H, t, J=7.7 ) , 3.69 (3H, s), 5.07 (2H, s), 7.01 (1H, d, J=8.5), 7.17-7.22 (2H, m) , 7.32 (1H, d, J=2.2), 7.48-7.51 (2H, m) , 7.59 (1H, d, J=7.7), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.84-7.88 (3H, m) , 7.96 (1H, s), 8.50 (1H, dd, J=5.0, 1.2), 8.57 (1H, d, J=l .9) . Masa: 393 (M++l) EXP. 060 RM -^ (DMSO-d6) : 2.57 (2H, t, J=7.5), 2.85 (2H, t, J=1.5), 5.17 (2H, s), 7.17-7.26 (2H, m) , 7.32-7.37 (2H, m) , 7.49- 7.53 (2H, m) , 7.72 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.78 (1H, d, J=7.7), 7.89-7.94 (3H, m) , 8.03 (1H, s), 8.48 (1H, dd, -J=5.0, 1.4), 8.59 (1H, s), 12.15 (1H, s). Masa: 384 (M++l) EXP. 061 RMN-1H (CDC13) : 1-21 (3H, t, J=6.8), 2.53-2.67 (4H, m) , 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.10 (2H, t, J=6.2), 3.69 (3H, s), 4.34 (2H, t, J=6.3), 6.89 (1H, d, J=7.9), 6.96 (1H, d, J=8.5), 7.16 (2H, td, J=6.8, 2.2), 7.22 (1H, d, J=2.5), 7.46-7.52 (3H, m) , 7.75-7.87 (4H, m) , 8.32 (1H, d, J=2.5). Masa: 440 (M++l) EXP. 062 RMN-1H (DMSC-ds) : 1.16 (3H, t, J=7.5), 2.57 (4H, qu, J=7.6), 2.82 (2H, t, J=7.3), 3.10 (2H, t, J=6.0), 4.37 (2H, t, J=6.3), 7.10 (1H, d, J=8.2), 7.17-7.23 (2H, m) , 7.26 (1H, d, J=2.2), 7.40 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.49-7.54 (3H, m) , 7.75-7.92 (4H, m) , 8.37 (1H, s), 12.11 (1H, s). Masa: 426 (M++l) EXP. 063 RMN-1H (CDCI3) : 1.93 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.6), 2.86 (2H, t, J=6.0), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 4.27 (2H, t, J=6.2), 6.97 (1H, d, J=8.2), 7.14 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.22 (1H, d, J=2.2), 7.40-7.48 (5H, m) , 7.54 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.75-7.85 (4H, m) , 7.93-7.96 (2H, m) . Masa: 492 (M++l) EXP. 064 RMN-1H (DMSO-d6): 2.02 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.80-2.87 (4H, m) , 4.27 (2H, t, J=6.0), 7.10 (1H, d, J=8.5), 7.20 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.26 (1H, d, J=1.9), 7.47-7.53 (6H, m) , 7.79-7.91 (6H, m) , 12.10 (1H, s). Masa: 478 (M++l) EXP. Int. 37 RM ^H (CDC13) : 1.01-1.29 (5H, m) , 1.64-1.80 (6H, m) , 3.90 (2H, d, J=5.8), 7.11 (1H, d, J=8.8), 7.48-7.54 (2H, m) , 7.70 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.86-7.90 (4H, m) , 7.98 (1H, d, J=2.2), 8.02 (1H, s), 9.96 (1H, s). Masa: 345 (M++l) EXP. Int. 38 RMN-*H (CDCI3) : 1.00-1.36 (8H, m) , 1.62-1.79 (6H, m) , 3.83 (2H, d, J=6.0), 4.26 (2H, q, J=7.1), 6.37 (1H, d, J=16.0), 6.97-7.02 (1H, m) , 7.48-7.52 (3H, m) , 7.63-7.77 (3H, m) , 7.82-7.88 (3H, m) , 7.99 (1H, s).
Masa: 415 (M++l) EXP . 065 RMN-1H (CDC13) : 0.95-1.27 (8H, m) , 1.66-1.78 (6H, m) , 2.66 (2H, t, J=7.7), 2.96 (2H, t, J=7.7), 3.75 (2H, d, J=5.8 ) , 4.14 (2H, q, J=7.1), 6.92 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0), 7.26-7.28 (1H, m) , 7.46-7.49 (2H, m) , 7.69-7.72 (1H, m) , 7.83-7.86 (3H, m) , 7.98 (1H, s). Masa: 416 (M+) EX P . 066 R N-XH (CDCI3) : 0.98-1.26 (5H, m) , 1.66-1.78 (6H, m) , 2.71 (2H, t, J=7.9), 2.98 (2H, t, J=7.8), 3.75 (2H, d, J=6.0), 6.93 (1H, d, J=8.5), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0), 7.26-7.30 (1H, m) , 7.46-7.49 (2H, m) , 7.71 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.83-7.86 (3H, m) , 7.99 (1H, s). Masa: 388 (M+) EXP . I nt . 39 RMN-1H (CDCI3) : 1.02-1.28 (5H, m) , 1.64-1.80 (6H, m) , 3.90 (2H, d, J=5.8), 3.96 (3H, s), 7.09 (1H, d, J=8.5), 7.15-7.18 (2H, m) , 7.67 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.75-7.79 (2H, m) , 7.85 (1H, dd, J=8.5, 2.0), 7.95-7.98 (2H, m) , 9.95 (1H, s). Masa: 374 (M+) EXP. Int. 40 RMN-1H (CDCI3) : 1.00-1.36 (8H, m) , 1.68-1.79 (6H, m) , 3.82 (2H, d, J=5.8), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1), 6.37 (1H, d, J=15.9), 6.98 (1H, d, J=8.5), 7.15-7.18 (2H, m) , -7.48 (1H, dd, J=8.7, 2.2), 7.62-7.78 (5H, m) , 7.93 (lH, s).
Masa: 444 (M+) EXP. 067 RMN-1H (CDCI3) : 0.98-1.27 (8H, m) , 1.66-1.78 (6H, m) , 2.64 (2H, t, J=8.0), 2.95 (2H, t, J=8.0), 3.74 (2H, d, J=6.0), ^3.95 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7.1), 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.12-7.17 (3H, m) , 7.27 (1H, d, J=3.3), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.74 (2H, d, J=8.2), 7.92 (1H, s). Masa: 446 (M+) EXP. 068 RMN-1H (DMSO-d6) : 0.98-1.20 (5H, m) , 1.61-1.73 (6H, m) , 2.54 (2H, t, J=7.4), 2.80 (2H, t, J=7.4), 3.78 (2H, d, J=5.5), 3.89 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.5), 7.17 (2H, dd, J=8.8, 2.4), 7.27 (1H, d, J=2.2), 7.33-7.35 (1H, m) , 7.61-7.66 (1H, m) , 7.82 (2H, d, J=8.8), 7.94 (1H, s), 12.97 (1H, s amplio) . Masa: 418 (M+) EXP. Int. 41 N—1H (CDCI3) : 0.65-1.09 (5H, m) , 1.24-1.52 (6H, m) , 3.77 (2H, d, J=5.8), 7.10 (1H, d, J=8.5), 7.33-7.55 (5H, m) , 7.85-7.90 (3H, m) , 7.96 (1H, dd, J=8.6, 2.1), 9.94 (1H, s). Masa: 345 (M++l) EXP. Int. 42 RMN-1H (CDCI3) : 0.75-1.68 (14H, m) , 3.81 (2H, d, J=6.0), 4.35 (2H, q, J=7.1), 6.32 (1H, d, J=15.9), 7.01 (1H, d, J=8.2), 7.33-7.58 (7H, m) , 7.69 (1H, d, J=15.9), 7.85-7.89 (2H,m) . Masa: 415 (M++l) EXP. 069 RMN-1H (CDCI3) : 0.55-1.09 (5H, m) , 1.20-1.56 (8H, m) , 2.63 (2H, t, J=7.7), 2.96 (2H, t, J=7.7), 3.61 (2H, d, J=6.0), 4.12 (2H, q, J=7.1), 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.13 (2H, d, J=2.2), 7.21 (1H, d, J=8.2, 2.5), 7.32-7.38 (2H, m) , 7.41-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.2), 7.84 (2H, t, J=8.6). Masa: 416 (M+) EXP. 070 RMN-1H (CDCI3) : 0.62-1.09 (5H, m) , 1.23-1.78 (6H, m) , 2.69 (2H, t, J=7.6), 2.96 (2H, t, J=7.7), 3.62 (2H, d, J=6.0), 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, d, J=2.2), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2.5), 7.32-7.53 (4H, m) , 7.59 (1H, dd, J=9.1, 0.8), 7.84 (2H, t, J=8.2) -Masa : 388 (M+) .
EXP. Int. 43 RM ^H (CDC13) : 0.94-1.26 (5H, m) , 1.61-1.77 (6H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.5), 2.96 (2H, t, J=7.6), 3.68 (3H, s), 3.74 (2H, d, J=5.8), 4.02-4.07 (3H, m) , 4.23 (2H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.11-7.19 (3H, m) , 7.26 (1H, d, J=2.2), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.72-7.77 (2H, m) , 7.92 (1H, m) . Masa: (LCMS) 463 (M++l) EXP. 071 RMN-1H (DMSO-d6) : 0.98-1.23 (5H, m) , 1.61-1.72 (6H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7.4 ) , 3.77-3.78 (4H, m) , 4.12 (2H, t, J=5.1), 4.93 (1H, s amplio), 7.01 (1H, d, J=8.5), 7.15-7.20 (2H, m) , 7.27 (1H, d, J=1.9), 7.34 (1H, d, J=2.4), 7.63 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.78-7.83 (2H, m) , 7.93 (1H, s) , 12.10 (1H, s) . Masa: (LCMS) 449 (M++l) EXP. Int. 44 R N^H (CDCI3) : 0.98-1.26 (5H, m) , 1.66-1.77 (6H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.96 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 3.74 (2H, d, J=5.8), 3.85 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.10 (1H, d, J=2.4), 7.13 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.22 (1H, dd, J=8.2, 2.3), 7.25 (1H, d, J=3.6), 7.66-7.71 (2H, m) , 7.78 (1H, d, J=9.0), 7.92 (1H, s). Masa: (LCMS) 491 (M++l) EXP. 072 R N-1H (DMSO-dg) : 0.86-1.23 (6H, m) , 1.57-1.74 (6H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.4), 2.82 (2H, t, J=7.4), 3.77 (2H, d, J=5.8), 4.82 (2H, s), 7.01 (1H, d, J=8.5), 7.16-7.29 (4H, m) , 7.64 (1H, d, J=8.5), 7.80 (1H, d, J=12.8), 7.83 (1H, d, J=13.4), 7.95 (1H, s) , 12.65 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 463 (M++l) EXP. 073 RMN-1H (CDC13) : 0.97-1.25 (5H, m) , 1.58-1.77 (6H, m) , 2.65 (2H, t, J=8.0), 2.95 (2H, t, J=7.7), 3.01 (3H, s), 3.14 (3H, s) , 3.68 (3H, s), 3.74 (2H, d, J=5.7), 4.82 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.13 (1H, dd, J=8.2 , 2.2), 7.20-7.25 (3H, m) , 7.68 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.73-7.78 (2H, m) , 7.91 (1H, s) . Masa: (LCMS) 504 (M++l) EXP. 074 RMN-1H (DMSO-d6) : 0.98-1.22 (5H, m) , 1.56-1.72 (6H, m) , 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7.5), 2.88 (3H, s) , 3.05 (3H, s), 3.77 (2H, d, J=8.5), 4.93 (2H, s), 7.00 (1H, d, J=8.5), 7.16 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.21 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.28 (2H, dd, J=6.0, 2.2), 7.63 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.77 (1H, d, J=8.5) , 7.83 (1H, d, J=9.0), 7.95 (1H, s), 12.10 (1H, s) . Masa: (LCMS) 490 (M++l) EXP. Int. 45 RMN-^H (CDC13) : 1.21-1.34 (2H, m) , 1.49-1.59 (4H, m) , 1.68- 1.77 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.65 (2H, t, J=7.6), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.77 (2H, t, J=5.6), 3.83 (2H, d, J=6.8), 4.47 (2H, t, J=5.5) , 6.90 (1H, s amplio), 6.92 (1H, d, J=8.2 ) , 7.14 (1H, dd, J=8.2, 2.2), J7.26 (1H, d, J=3.2) , 7.39 (1H, dd, J=8.7, 2.2), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.76-7.81 (2H, m) , 7.92 (1H, s), 7.98 (1H, s) . Masa: (LCMS) 510 (M++l) EXP. 075 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.24-1.34 (2H, m) , 1.45-1.53 (4H, m) , 1.62-1.75 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.54 (2H, t, J=7.4), 2.81 (2H, t, J=7.4), 3.17-3.24 (2H, m) , 3.64 (2H, t, J=6.0), 3.83 (2H, d, J=6.8), 4.74 (1H, s amplio), 5.87 (1H, s amplio), 6.73 (1H, s), 6.97-7.02 (2H, m) , 7.12 (1H, dd, J=8.4, 2.0), 7.24 (1H, d, J=1.9) , 7.49 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.54-7.60 (2H, m) , 7.76 (1H, s), 12.07 (1H, s) . Masa: (LCMS) 434 (M++l) EXP. 076 RMN-1H (CDCI3) : 1.21-1.32 (2H, m) , 1.49-1.57 (4H, m) , 1.66-1.89 (2H, m) , 2.23 (1H, qu, J=7.1), 2.24 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.9), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.83 (2H, d, J=6.5), 6.92 .(1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.27 (1H, d, J=2.5), 7.32 (1H, s amplio), 7.45 (1H, d, J=9.0), 7.70 (1H, d, J=8.5), 7.80 (2H, d, J=8.5), 7.92 (1H, s) , 8.18 (1H, s) . Masa: (LCMS) 446 (M++l) EXP. 077 RMN-^ (DMSO-dg) : 1.24-1.34 (2H, m) , 1.44-1.52 (4H, m) , 1.63-1.74 (2H, m) , 2.11 (3H, s) , 2.20 (1H, qu, J=7.4), 2.55 (2H, t, J=7.7), 2.82 (2H, t, J=7. ) , 3.85 (2H, d, J=6.5), 7.02 (1H, d, J=8.5), 7.17 (1H, dd, J=8.2, 2.1), 7.28 (1H, d, J=2.1), 7.57 (1H, dd, J=8.9, 2.2), 7.64 (1H, dd, J=8.5, 1.5), 7.78-7.85 (2H, m) , 7.93 (1H, s), 8.28 (1H, s), 10.14 (1H, s) , 12.05 (1H, s) . Masa: (LCMS) 432 (M++l) EXP. Int. 46 RMN-1H (CDCI3) : 1.21-1.31 (2H, m) , 1.44-1.57 (13H, m) , 1.67-1.77 (2H, m) , 2.25 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.65 (2H, t, J=7.6), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.8), 4.00 (2H, d, J=5.5), 5.36 (1H, s amplio), 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.14 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.26 (1H, d, J=1.6), 7.47 (1H, dd, J=8.5, 2.0), 7.69 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.70- 7.80 (2H, m) , 7.92 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.41 (1H, s amplio) . asa: (LCMS) 561 (M++l) EXP. 078 RMN^H (DMSO-d6) : 1.20-1.38 (2H, m) , 1.42-1.56 (4H, m) , 1.63-1.75 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.49-2.50 (2H, m) , 2.54 (2H, t, J=7.6), 2.82 (2H, t, J=7.1), 3.40 (3H, s ^amplio), 3.85 (2H, d, J=6.5), 7.03 (1H, d, J=8.5), 7.16 (1H, dd, J=8.5, 2.0), 7.28 (1H, d, J=2.2), 7.63-7.67 (2H, m) , 7.82 (1H, d, J=13.9), 7.85 (1H, d, J=14.5), 7.94 (1H, s) , 8.31 (1H, s) . Masa: (LCMS) 447 (M++l) EXP. Int. 47 RMN-1H (CDC13) : 1.21-1.34 (2H, m) , 1.49-1.59 (4H, m) , 1.69- 1.79 (2H, m), 2.24 (1H, qu, J=7.6), 2.27 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8.2), 2.96 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s) , 3.84 (2H, d, J=6.8), 4.76 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=8.5), 7.14 (1H, dd, J=8.2, 2.1), 7.27 (1H, d, J=2.2), 7.51 (1H, dd, J=8.7, 2.2), 7.72 (1H, dd, J=8.8, 1.6), 7.79-7.84 (2H, m) , 7.94 (2H, s) , 8.21 (1H, s) . Masa: (LCMS) 504 (M++l) EXP. 079 RMN^H (DMSO-de) : 1.25-1.35 (2H, m) , 1.45-1.52 (4H, m) , 1.64-1.72 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.55 (2H, t, J=7.4), 2.83 (2H, t, J=7.4), 3.86 (2H, d, J=6.8), 4.06 (2H, d, J=6.0), 5.71 (1H, t, J=5.8), 7.03 (1H, d, J=8.2), 7.17 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.29 (1H, d, J=2.2) , 7.67 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.75 (1H, dd, J=9.0, 1.9), 7.81 (1H, d, J=12.3), 7.85 (1H, d, J=12.8), 7.95 (1H, s), 8.37 (1H, s), 9.86 (1H, s) , 12.06 (1H, s) . Masa: (LCMS) 448 (M++l) EXP. 080 RMN-1H (CDC13) : 1.21-1.35 (2H, m) , 1.48-1.63 (4H, m) , 1.69-1.79 (2H, m), 2.26 (1H, qu, J=7.5), 2.66 (2H, t, J=7.9), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.84 (2H, d, J=6.8), 6.59 (1H, dd, J=3.5, 1.6), 6.92 (1H, d, J=8.5), 7.14 (1H, dd, J=8.2, 2.3), 7.24-7.29 (2H, m) , 7.54-7.55 (1H, m) , 7.61 (1H, dd, J=8.7, 2.2), 7.72 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.81-7.85 (2H, m) , 7.95 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=1.9). Masa: (LCMS) 498 (M++l) EXP. 081 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.25-1.37 (2H, ra), 1.45-1.52 (4H, m) , 1.63-1.76 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.56 (2H, t, J=7.4), 2.83 (2H, t, J=7.5), 3.86 (2H, d, J=6.6), 6.74 (1H, dd, J=3.5, 1.6), 7.03 (1H, d, J=8.5), 7.18 (1H, dd, J=8.2, 1.9), 7.30 (1H, d, J=2.2), 7.40 (1H, d, J=3.5), 7.67 (1H, dd, J=8.5, 1.5), 7.81-7.91 (3H, m) , 7.97 (2H, s), 8.40 (1H, d, J=1.3), 10.39 (1H, s), 12.09 (1H, s). Masa: (LCMS) 484 (M++l) EXP. 082 RMN-1H (CDC13) : 1.27-1.36 (2H, m) , 1.47-1.56 (4H, m) , 1.69- 1.73 (2H, m) , 2.21 (1H, qu, J=7.6), 2.63 (2H, t, J=7.6), 2.90 (2H, t, J=7.5), 3.63 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6.5), J.85 (2H, s), 4.88 (1H, s amplio), 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.11 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.22 (1H, d, J=2.2), 7.41 (1H, dd, J=8.7, 2.2), 7.59 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.70 (1H, d, J=8.8), 7.75 (1H, d, J=9.0), 7.86 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=2.2) . Masa: (LCMS) 447 (M++l) EXP. 083 RMN-XH (DMSO-d6) : 1.23-1.31 (2H, m) , 1.45-1.53 (4H, m) , 1.62-1.72 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.4), 2.55 (2H, t, J=l ft), 2.82 (2H, t, J=7.3), 3.85 (2H, d, J=6.5), 5.98 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=8.5), 7.16 (1H, dd, J=8.2, 2.1), 7.27 (1H, d, J=2.2), 7.45 (1H, dd, J=8.7, 1.9), 7.60 (1H, dd, J=8.7, 1.6), 7.75 (2H, t, J=9.5), 7.89 (1H, s) , 8.03 (1H, s), 8.74 (1H, s) , 12.09 (1H, s) .
Masa: (LCMS) 433 (M++l) EXP. 084 RMN-1H (CDC13) : 1.21-1.32 (2H, m) , 1.44-1.59 (4H, m) , 1.69-1.79 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7. ) , 2.62-2.69 (2H, m) , 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.07 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.84 (2H, d, J=6.8), 6.93 (1H, d, J=8.5), 7.15 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.26 (1H, d, J=2A) , 7.32 (1H, dd, J=8.7, 2.3), 7.71-7.86 (4H, m) , 7.96 (1H, s) . Masa: (LCMS) 480 (M~) EXP. 085 RMN-1H (DMSO-dg): 1.25-1.31 (2H, m) , 1.45-1.52 (4H, m) , 1.62-1.71 (2H, m), 2.19 (1H, qu, J=l A), 2.55 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=l A), 3.06 (3H, s), 3.85 (2H, d, J=6.5), 7.03 (1H, d, J=8.5), 7.18 (1H, dd, J=8.5, 2.0), 7.28 (1H, d, J=2.2), 7.39 (1H, dd, J=8.7, 2.2), 7.66-7.69 (2H, m) , 7.85 (1H, d, J=14.6), 7.88 (1H, d, J=14.9), 7.97 (1H, s), 9.97 (1H, s), 12.08 (1H, s). Masa: (LCMS) 466 ( ~) EXP. 086 RMN-1H (CDCI3) : 1.18-1.32 (2H, m) , 1.47-1.58 (4H, m) , 1.69-1.79 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.89 (6H, s), 2.96 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 3.84 (2H, d, J=6.8), 6.67 (1H, d, J=8.7), 6.92 (1H, d, J=8.5), 7.15 (1H, dd, J=8.4, 2.2), 7.26 (1H, d, ' J=0.8 ) , 7.32 (1H, dd, J=8.7, 2.2), 7.63 (1H, s), 7.71-7.82 (3H, m) , 7.94 (1H, s). Masa: (LCMS) 511 (M++l) EXP. 087 R N-1H (DMSO-d6) : 1.24-1.32 (2H, m) , 1.45-1.52 (4H, m) , 1.62-1.70 (2H, m) , 2.19 (1H, qu, J=7.4), 2.55 (2H, t, J=7.4), 2.74 (6H, s), 2.82 (2H, t, J=7.5), 3.85 (2H, d, J=6.5), 7.03 (1H, d, J=8.5), 7.17 (1H, dd, J=8.2, 2.2), J7.28 (1H, d, J=2.2), 7.42 (1H, dd, J=8.6, 2.2), 7.64-7.67 (2H, m) , 7.79-7.87 (2H, m) , 7.94 (1H, s), 10.12 (1H, s), 12.09 (1H, s) . Masa: (LCMS) 497 (M++l) EXP. Int. 48 RM ^H (CDC13) : 1.22-1.35 (2H, m) , 1.49-1.58 (4H, m) , 1.68-1.78 (2H, m), 2.26 (1H, qu, J=7.5), 2.27 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=7.8), 2.96 (2H, t, J=1.5), 3.68 (3H, s) , 3.84 (2H, d, J=6.8), 4.75 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=8.5), 7.15 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.26 (1H, d, J=1.0), 7.52 (1H, dd, J=8.8, 1.9), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 1.4), 7.78-7.84 (2H, m) , 7.93 (1H, s), 7.95 (1H, s amplio), 8.18 (1H, s). Masa: (LCMS) 504 (M++l) EXP. 088 RMN-1H (DMSO-dg) : 1.24-1.32 (2H, m) , 1.45-1.53 (4H, m) , 1.62-1.73 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.56 (2H, t, J=7.5), 2.83 (2H, t, J=7.4), 3.86 (2H, d, J=6.5), 4.05 (2H, -d, J=5.7), 5.69 (1H, t, J=6.0), 7.03 (1H, d, J=8.5), 7.18 (1H, dd, J=8.4, 1.9), 7.30 (1H, d, J=2.2) , 7.58 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.74 (1H, dd, J=8.8, 1.6), 7.85 (2H, t, J=8.5), 7.91 (1H, s), 8.37 (1H, s), 9.85 (1H, s), 12.08 (1H, s) . Masa: (LCMS) 448 (M++l) EXP. 089 RM -^ (CDC13) : 1.21-1.34 (2H, m) , 1.44-1.58 (4H, m) , 1.68- 1.79 (2H, m) , 2.27 (1H, qu, J=7.4), 2.66 (2H, t, J=7.8 ) , 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.83 (2H, d, J=6.6), 6.58 (1H, dd, J=3.5, 1.6), 6.92 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.28 (1H, d, J=3.5), 7.53-7.54 (1H, m) , 7.62-7.67 (2H, m) , 7.81 (1H, d, J=14.3), 7.84 (1H, d, J=14.5), 7.95 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=1.9). Masa: (LCMS) 498 (M++l) EXP . 090 RMN^H (DMSO-d6) : 1.25-1.34 (2H, m) , 1.45-1.56 (4H, m) , 1.63-1.75 (2H, m) , 2.21 (1H, qu, J=7.4), 2.56 (2H, t, J=7.5), 2.83 (2H, t, J=7.3), 3.87 (2H, d, J=6.5), 6.73 (1H, dd, J=3.5, 1.6), 7.04 (1H, d, J=8.2), 7.19 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.31 (1H, d, J=2.2), 7.40 (1H, d, J=3.5), 7.61 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.80-7.97 (5H, m) , 8.40 (1H, s), 10.38 (1H, s) , 12.10 ( 1H, s) . '.Masa: (LCMS) 484 (M++l) EXP. Int. 49 RMN- H (CDC13) : 2.65 (2H, t, J=7.6), 2.93 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 5.67 (1H, s) , 7.16 (1H, d, J=1.9), 7.21 (1H, d, J=2.2), 7.49-7.53 (2H, m) , 7.65 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.84-7.92 (3H, m) , 7.97 (1H, d, J=1.3). Masa: 340 (M+) EXP. 091 RMN^H ( CDCI3 ) : 1.06-1.15 (2H, m) , 1.21-1.39 (4H, m) , 1.50- 1.59 (2H, m) , 2.11 (1H, qu, J=7.4), 2.66 (2H, t, J=7. ) , 2.95 (2H, t, J=7.7), 3.41 (2H, d, J=6.8), 3.69 (3H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2), 7.24 (1H, d, J=2.4), 7.49-7.52 (2H, m) , 7.70 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.84-7.89 (3H, m) , 8.01 (1H, d, J=l .6) . Masa: 422 (M+) EXP. 092 R N-1H (CDCI3) : 1.05-1.15 (2H, m) , 1.32-1.39 (4H, m) , 1.50- 1.59 (2H, m) , 2.08 (1H, qu, J= .4 ) , 2.70 (2H, t, J=7.5), 2.96 (2H, t, J=7.6), 3.41 (2H, d, J=6.8), 7.19 (1H, d, J=2.2), 7.25 (1H, d, J=2.2), 7.49-7.52 (2H, m) , 7.71 (1H, dd, J=8.5, 1.8), 7.85-7.89 (3H, m) , 8.01 (1H, d, J-1.6). Masa: 408 (M+) EXP. 093 RMN-1H (CDC13) : 0.96-1.05 (2H, m) , 1.23-1.38 (4H, m) , 1.45-1.55 (2H, m) , 2.03 (1H, qu, J=7.4), 2.70 (2H, t, J=7.5), 3.02 (2H, t, J=7.5), 3.45 (2H, d, J=6.8), 3.70 (3H, s), 7.49 (1H, d, J=2.2), 7.54 (2H, dd, J=6.2, 3.0), 7.58 (1H, i, J=2.5), 7.69 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.87-7.92 (3H, m) , 8.01 (1H, s) . Masa: 433 (M+) EXP. 094 RMN-1H (CDCI3) : 1.01-1.11 (2H, m) , 1.34-1.40 (4H, m) , 1.57-1.62 (2H, m) , 2.00-2.10 (1H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.4 ) , 2.89 (2H, t, J=7.8), 3.30 (2H, d, J=5.9), 3.68 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.63 (1H, d, J=2.2), 6.67 (1H, d, J=2.2), 7.47-7.51 (2H, m) , 7.74 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.84-7.88 (3H, m) , 8.02 (1H, s) . Masa: 403 (M+) EXP. 095 RMN-1H (CDCI3) : 0.86-1.10 (2H, m) , 1.35-1.42 (4H, m) , 1.56- 1.65 (2H, m) , 2.05 (1H, qu, J=7.4), 2.69 (2H, t, J=7.5), 2.89 (2H, t, J=7.6), 3.30 (2H, d, J=7.1), 5.01 (2H, s amplio), 6.63 (1H, d, J=2.2 ) , 6.69 (1H, d, J=2.2 ) , 7.45- 7.51 (2H, m) , 7.74 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.84-7.88 (3H, m) , -8.02 (1H, s) . Masa: 389 (M+) EXP. Int. 50 RMN-^H (CDC13) : 0.88-1.28 (5H, m) , 1.61-1.78 (6H, m) , 3.75-3.79 (4H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.5), 7.28 (1H, dd, J=8.5, .5), 7.37 (1H, d, J=2.5), 7.46-7.52 (2H, m) , 7.68 (1H, dd, J=8.6, 1.5), 7.84-7.88 {3H, m) , 7.98 (1H, d, J=l.l) . Masa: 355 (M+) EXP. 096 RMN-XH (CDCI3) : 0.88-1.25 (5H, m) , 1.61-1.77 (6H, m) , 3.66 (2H, s), 3.76 (2H, d, J=5.7 ) , 6.95 (1H, d, J=8.5), 7.23 (1H, dd, J=8.4, 2.4), 7.35 (1H, d, J=2.4 ) , 7.44-7.49 (2H, m) , 7.70 (1H, dd, J=8.2, 1.8), 7.82-7.86 (3H, m) , 7.98 (1H, s) . Masa: 374 (M+) EXP. 097 RM -^ (CDCI3) : 1.25-1.35 (2H, m) , 1.47-1.59 (4H, m) , 1.69-1.79 (2H, m) , 1.98 (2H, qu, J=7.5), 2.26 (1H, qu, J=7.6), 2.37 (2H, t, J=7.4), 2.66 (2H, t, J=7.5), 3.66 (3H, s), 3.84 (2H, d, J=6.8), 6.92 (1H, d, J=8.5), 7.12 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.25 (1H, m) , 7.45-7.50 (2H, m) , 7.72 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.83-7.87 (3H, m) , 8.00 (1H, s amplio) . ' Masa: 402 (M+) EXP. 098 RMN-1H (CDC13) : 1.24-1.35 (2H, m) , 1.46-1.58 (4H, m) , 1.69- 1.79 (2H, m) , 1.98 (2H, qu, J=7. ) , 2.26 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.40 (2H, t, J=7.4), 2.68 (2H, t, J=7.4), 3.83 (2H, d, ^J=6.5), 6.92 (1H, d, J=8.2 ) , 7.12 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.25-7.26 (1H, m) , 7.45-7.48 (2H, m) , 7.72 (1H, dd, J=8.3, 1.2), 7.82-7.86 (3H, m) , 7.99 (1H, s amplio) . Masa: 388 (M+) EXP. 099 RMN-1H (CDCI3) : 1.23-1.34 (2H, m) , 1.43-1.61 (4H, m) , 1.68- 1.78 (2H, m) , 2.27 (1H, qu, J=7.0), 2.66 (2H, t, J=7.9), 2:94 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6.9), 6.58-6.59 (1H, m) , 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.5, 2.0), 7.21-7.25 (2H, m) , 7.41-7.42 (2H, m) , 7.80 (1H, s) , 8.15 (1H, s) . Masa: 377 (M+) EXP. 100 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.18-1.31 (2H, m) , 1.45-1.53 (4H, m) , 1.62-1.72 (2H, m) , 2.18 (1H, qu, J=7.3), 2.53 (2H, t, J=7.7), 2.80 (2H, t, J=7.7), 3.80 (2H, d, J=6.9), 6.42 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=7.9, 2.5), 7.17 (1H, d, J=1.9), 7.25 (1H, dd, J=8.2, 1.6), 7.32-7.39 (2H, m) , 7.65 (1H, s), 11.06 (1H, s) , 12.12 (1H, s). Masa: 363 (M+) EXP. 101 RMN-1H (CDC13) : 1.53-1.57 (3H, m) , 1.64-1.81 (5H, m) , 2.65 J2H, t, J=7.5), 2.94 (2H, t, J=8.0), 3.67 (3H, s), 4.67- 4.69 (1H, m) , 6.57 (1H, t, J=2.5), 6.90 (1H, d, J=8.5), 7.07 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.21-7.23 (2H, m) , 7.39 (2H, d, J=1.4), 7.76 (1H, s), 8.15 (1H, s). Masa: 363 (M+) EXP. 102 R N-^ (DMSO-d6) : 1.52-1.78 (8H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.9), 2.80 (2H, t, J=7.4), 4.73 (1H, m) , 6.42 (1H, m) , 6.96 (1H, d, J=8.5), 7.09 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.16 (1H, d, J=1.6), 7.23 (1H, dd, J=8.1, 1.3), 7.32-7.38 (2H, m) , 7.60 (1H, d, J=0.8), 11.06 (1H, s), 12.05 (1H, s). Masa: 349 (M+) EXP. 103 RMN-1H (CDCI3) : 1.30-1.42 (3H, m) , 1.52-1.64 (3H, m) , 1.72-1.82 (2H, m) , 1.92-1.98 (2H, m) , 2.76 (2H, t, J=l A) , 3.05 (2H, t, J=7.9), 3.79 (3H, s), 4.22 (1H, qu, J-3.9), 6.69 (1H, t, J=2.2), 7.04 (1H, d, J=8.5), 7.18 (1H, dd, J=8.2, 2.4), 7.32-7.35 (2H, m) , 7.50 (1H, d, J=8.5), 7.56 (1H, dd, J=8.6, 1.6), 7.90 (1H, s), 8.27 (1H, s). Masa: 377 (M+) EXP. 104 RMN-1H (DMSO-dg) : 1.17-1.42 (6H, m) , 1.55-1.80 (4H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.5), 2.79 (2H, t, J=7.7), 4.22 (1H, m) , 6.43 (1H, m) , 6.92-6.99 (1H, m) , 7.07 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.17 (1H, d, J=1.9), 7.26-7.39 (3H, m) , 7.64 (1H, s), 11.05 (1H, s) , 12.06 (1H, s) . Masa: 363 (M+) EXP. 105 RMN-1H (CDCI3) : 1.26 (2H, t, J=7.1), 2.65 (2H, t, J=7.9), 2.93 (2H, t, J=7.8), 3.03 (2H, t, J=6.7), 3.67 (3H, s), 6.57-6.59 (1H, m) , 6.89 (1H, d, J=8.2), 6.97 (1H, d, J=7.7), 7.02-7.17 (2H, m) , 7.19-7.31 (5H, m) , 7.38 (1H, d, J=8.5), 7.70 (1H, s), 8.17 (1H, s). Masa: 417 (M+) EXP. 106 RMN-XH (DMSO-d5) : 2.52 (2H, t, J=7.4), 2.79 (2H, t, J=7.3), 2.97 (2H, t, J=6.6), 4.16 (2H, t, J=6.6), 6.41 (1H, s), 6.98-7.18 (6H, m) , 7.27-7.34 (4H, m) , 7.53 (1H, s), 11.06 (1H, s) , 12.06 (1H, s) . Masa: 403 (M+) EXP. 107 RMN^H (CDC13) : 1.49-1.81 (8H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.6 ) , 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.68 (1H, m) , 6.49 (1H, dd, J=2.2, 0.8), 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.04-7.08 (2H, m) , 7.22 (1H, d, J=2.5), 7.31 (1H, d, J=8.8), 7.42 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.74 (1H, d, J=l.l). Masa: 377 (M+) EXP. 108 RMN-'-H (DMSO-d6) : 1.47-1.79 (8H, m) , 2.49-2.56 (2H, m) , 2.79 (2H, t, J=7.5), 3.80 (3H, s), 4.74 (1H, m) , 6.42 (1H, d, J=3.0), 6.96 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.17 (1H, d, J=2.2), 7.29 (2H, m) , 7.42 (1H, d, J=8.2), 7.61 (1H, s) , 12.06 (1H, s) . Masa: 363 (M+) EXP. 109 RMN_1H (CDCI3) : 1.18-1.32 (3H, m) , 1.40-1.51 (3H, m) , 1.63-1.68 (2H, m) , 1.80-1.86 (2H, m) , 2.62-2.67 (2H, m) , 2.94 (2H, t, J=7.4), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.10 (1H, m) , 6.50 (1H, dd, J=3.0, 0.8), 6.92 (1H, d, J=8.5), 7.04-7.08 (2H, m) , 7.22 (1H, d, J=2.5 ) , 7.32 (1H, d, J=8.5), 7.47 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.77 (1H, dd, J=1.6, 0.5) . -Masa: 391 (M+) EXP. 110 RMN-^H (DMSO-d6) : 1.15-1.43 (6H, m) , 1.52-1.61 (2H, m) , 1.73-1.80 (2H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.5), 2.80 (2H, t, J=7.5), 3.80 (3H, s), 4.23 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J=3.0), ^6.98 (1H, d, J=8.5), 7.08 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.17 (1H, d, J=2.2), 7.31 (1H, d, J=3.0), 7.34 (1H, dd, J=8.6, 1.5), 7.43 (1H, d, J=8.5), 7.65 (1H, d, J=0.8), 12.07 (1H, s) . Masa: 377 (M+) EXP. 111 RMN-1H (CDC13) : 1.24-1.36 (2H, m) , 1.48-1.59 (4H, m) , 1.70- 1.80 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.5), 2.33 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.6), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6.9), 6.90 (1H, d, J=8.2), 6.98 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=10.2), 7.24-2.25 (1H, m) , 7.33-7.42 (2H, ) , 7.76 (1H, s) , 7.87 (1H, s) . Masa: 391 (M+) EXP. 112 RM -^ (DMSO-d6) : 1.25-1.36 (2H, m) , 1.42-1.57 (4H, m) , 1.63-1.78 (2H, m) , 2.17 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.23 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.5), 2.81 (2H, t, J=7.7) , 3.81 (2H, d, J=6.9), 6.96 (1H, d, J=8.2) , 7.08 (2H, dd, J=8.2, 1.9), 7.19-7.24 '- (2H, m) , 7.32 (1H, d, J=8.5) , 7.64 (1H, s), 10.71 ( 1H, s), 12.06 (1H, s) . Masa: 377 (M+) EXP. 113 RMN-1H (CDC13) : 1.13-1.28 (2H, m) , 1.40-1.46 (4H, m) , 1.54- 1.64 (2H, m) , 2.15 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.65 (2H, t, J=7.4 ) , 2.95 (2H, t, J=7.8) , 3.67 (3H, s), 3.76 (2H, d, J=6.6) , 6.43-6.45 (1H, m) , 6.94 (1H, d, J=8.5), 7.12-7.22 (4H, m) , 7.31 (1H, d, J=2.2), 7.34-7.37 (1H, m) , 8.16 (1H, s amplio) . Masa: 377 (M+) EXP. 114 RMN-1H (CDCI3) : 1.13-1.26 (2H, m) , 1.36-1.46 (4H, m) , 1.54- 1.65 (2H, m) , 2.15 (1H, qu, J= .4 ) , 2.69 (2H, t, J=7.5), 2.95 (2H, t, J=7.6), 3.76 (2H, d, J=6.6), 6.44 (1H, m) , 6.95 (1H, d, J=8.2) , 7.14-7.21 (4H, m) , 7.32-7.36 (2H, m) , 8.14 (1H, s) . Masa: 363 (M+) EXP. 115 RMN-1H (CDC13) : 0.84-1.28 (5H, m) , 1.56-1.63 (6H, m) , 2.65 (211, t, J=7.8), 2.95 (2H, t, J=7.7), 3.66-3.68 (5H, m) , 6.44-6.45 (1H, m) , 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.14 (1H, dd, -J=8.5, 2.3), 7.18-7.23 (3H, m) , 7.30 (1H, d, J=2.5), 7.36 (1H, dd, J=8.0, 0.5), 8.17 (1H, s). Masa: 391 (M+) EXP. 116 RMN-^ (DMSO-de) : 0.85-1.18 (5H, m) , 1.57-1.60 (6H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.1), 2.80 (2H, t, J=7.4), 3.69 (2H, d, J=6.0), 6.21-6.24 (1H, m) , 6.99-7.02 (2H, m) , 7.09 (1H, t, J=7.5), 7.15 (1H, dd, J=8.2, 2.1), 7.21 (1H, d, J=2.2 ) , 7.29-7.35 (2H, m), 11.07 (1H, s), 12.08 (1H, s). Masa: 377 (M+) EXP. 117 RMN-1H (CDC13) : 1.41-1.57 (4H, m) , 1.69-1.75 (4H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.2), 2.95 (2H, t, J=7.8 ) , 3.67 (3H, s), 4.63 (1H, qu, J=4.1), 6.44 (1H, m) , 6.94 (1H, d, J=8.5), 7.16-7.19 (3H, m) , 7.23 (1H, d, J=7.4), 7.30 (1H, d, J=2.5), 7.35 (1H, m) , 8.16 (1H, s amplio). Masa: 363 (M+) EXP. 118 RMN-^ (CDCI3) : 1.20-1.60 (6H, m) , 1.68-1.72 (2H, m) , 2.69 (2H, t, J=7.6), 2.95 (2H, t, J=7.7), 4.63 (1H, qu, J=4.1), 6.42-6.44 (1H, m) , 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.12-7.17 (3H, m) , 7.23 (1H, d, J=7.4), 7.31-7.35 (2H, m) , 8.14 (1H, s - amplio) . Masa: 349 (M+) EXP. 119 RMN-1H (CDCI3) : 1.11-1.40 (6H, m) , 1.52-1.58 (2H, m) , 1.71- 1.78 (2H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.4 ) , 2.95 (2H, t, J=7.9), 3.67 (3H, s), 4.01 (1H, m) , 6.46 (1H, m) , 6.96 (1H, d, J=8.2), 7.11 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.16-7.30 (3H, m) , 7.32 (1H, d, J=8.5), 7.33-7.37 (1H, m) , 8.17 (1H, s). Masa: 377 (M+) EXP. 120 RMN^H (CDCI3) : 1.12-1.43 (6H, m) , 1.51-1.58 (2H, m) , 1.71- 1.77 (2H, m) , 2.69 (2H, t, J=7. ) , 2.95 (2H, t, J=7.8 ) , 4.01 (1H, m) , 6.45-6.47 (1H, m) , 6.97 (1H, d, J=8.5), 7.11- 7.15 (2H, m) , 7.19-7.24 (2H, m) , 7.31-7.35 (2H, m) , 8.14 (1H, s). Masa: 363 (M+) EXP. Int. 51 RMN-1H (CDCI3) : 3.78 (3H, s), 6.52 (1H, dd, J=3.3, 0.8), 7.06 (1H, d, J=8.0), 7.09 (1H, d, J=3.0), 7.25-7.29 (2H, m) .
EXP. Int. 52 -RMN-^H (CDC13) : 3.80 (3H, s) , 7.13 (1H, d, J=3.0), 7.19 (1H, dd, J=7.9, 6.9), 7.33 (1H, d, J=2.7 ) , 7.47 (1H, d, J=7.9), 7.73 (1H, d=6.8) .
EXP. 121 RMN-XH (CDCI3) : 1.14-1.28 (2H, m) , 1.39-1.46 (4H, m) , 1.57- 1.66 (2H, m), 2.16 (1H, qu, J=7.4), 2.61-2.70 (2H, m) , 2.94 (2H, t, J=7.9), 3.67 (3H, s), 3.75 (2H, d, J=6.6), 3.81 (3H, s), 6.37 (1H, dd, J=3.2, 0.7), 6.94 (1H, d, J=8.5), 7.02 (1H, d, J=3.3), 7.13 (1H, dd, J=8.4, 2.4), 7.18-7.23 (1H, m) , 7.27-7.31 (3H, m) . Masa: 391 (M+) EXP. 122 RMN-1H (CDCI3) : 1.14-1.25 (2H, m) , 1.39-1.46 (4H, m) , 1.55-1.67 (2H, m) , 2.16 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.66-2.72 (2H, m) , 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.75 (2H, d, J=6.8), 3.81 (3H, s), 6.37 (1H, d, J=3.0), 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.02 (1H, d, J=3.0), 7.14 (1H, dd, J=8.2, 2.4), 7.18-7.33 (4H, m) . Masa: 377 (M+) EXP. 123 RMN-1H (CDCI3) : 1.42-1.61 (4H, m) , 1.69-1.72 (4H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.8), 2.93 (2H, t, J=7.8 ) , 3.67 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.63 (1H, qu, J= .3 ) , 6.36 (1H, dd, J=3.3, 0.8), 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.02 (1H, d, J=3.0), 7.10-7.17 (2H, m) , 7.25-7.30 (3H, m) . Masa: 377 (M+) EXP. 124 R N^H (CDCI3) : 1.42-1.61 (4H, m) , 1.68-1.75 (4H, m) , 2.66-2.72 (2H, m) , 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.80 (3H, s), 4.63 (1H, q, J=4.3), 6.37 (1H, dd, J=3.3, 0.5), 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.01 (1H, d, J=3.0), 7.11-7.17 (2H, m) , 7.24-7.31 (3H, m) . Masa: 363 (M+) EXP. 125 RMN-^ (CDCI3) : 1.12-1.41 (6H, m) , 1.53-1.62 (2H, m) , 1.72-1.81 (2H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.8), 2.93 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 3.81 (3H, s) , 4.01 (1H, m) , 6.39 (1H, d, J=3.0), 6.96 (1H, d, J=8.2), 7.02 (1H, d, J=3.0), 7.11 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.19-7.30 (4H, s) . Masa- 391 (M+) EXP. 126 R N^H (CDCI3) : 1.12-1.41 (6H, m) , 1.51-1.61 (2H, m) , 1.72- 1.78 (2H, m) , 2.66-2.71 (2H, m) , 2.95 (2H, t, J=7.7 ) , 3.80 (3H, s), 4.02 (1H, m) , 6.39 (1H, dd, J=3.1, 0.6), 6.96 (1H, d, J=8.2), 7.02 (1H, d, J=3.0), 7.12 (1H, dd, J=8.5, 2.4), 7.19-7.32 (4H, m) . 'Masa: 377 (M+) EXP. 127 RMN-1H (CDCI3) : 0.97-1.28 (5H, m) , 1.66-1.78 (6H, m) , 2.66 (2H, t, J=8.0), 2.94 (2H, t, J= .7 ) , 3.68 (3H, s), 3.72 (2H, d, J=6.0), 6.56-6.59 (1H, m) , 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.7, 2.4), 7.22-7.26 (2H, m) , 7.32 (1H, dd, J=7.1, 1.6), 7.57 (1H, s) , 7.64 (1H, d, J=8.5), 8.16 (1H, s) . Masa: 391 (M+) EXP. 128 RMN-XH (DMSC-d6): 0.97-1.15 (5H, m) , 1.62-1.73 (6H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.5), 2.80 (2H, t, J=7.5), 3.74 (2H, d, J=6.0), 6.40-6.47 (1H, m) , 6.96 (1H, d, J=8.0), 7.08-7.19 (3H, m) , 7.35 (1H, t, J=2.5), 7.50-7.53 (2H, m) , 11.10 (1H, s), 12.03 (1H, s) . Masa: 377 (M+) EXP. Int. 53 RMN^H (CDCI3) : 0.23 (6H, s), 1.03 (9H, s) , 2.58 (2H, t, J=7.5), 2.85 (2H, t, J=7.7), 3.67 (3H, s), 6.78 (1H, d, J=8.2), 6.98 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.35 (1H, d, J=2.2 ) .
[0801] -EXP. Int. 54 RMN-XH (CDC13) : -0.11 (6H, s), 0.80 (9H, s), 2.61-2.67 (2H, m), 2.94 (2H, t, J=7.8 ) , 3.67 (3H, s), 6.54-6.56 (1H, m) , 6.84 (1H, d, J=8.2), 7.00 (1H, dd, J=8.3, 2.4), 7.20-7.22 (2H, m) , 7.32-7.40 (2H, m) , 7.74 (1H, t, J=0.8), 8.14 (1H, s amplio) .
EXP. Int. 55 RMN-1H (CDCI3) : 2.64 (2H, t, J=7. ) , 2.93 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 5.36 (1H, s), 6.59-6.61 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.08 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.12 (1H, d, J=2.2 ) , 7.23 (1H, d, J=1.6), 7.30 (1H, t, 3=2.1), 7.51 (1H, d, J=8.5), 7.70 (1H, d, J=0.8), 8.30 (1H, s) . Masa: 295 (M+) EXP. 129 R -^ (CDCI3) : 0.89 (3H, t, J=7.2 ) , 1.41 (2H, m) , 1.67 (2H, qu, J=6.7), 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.4), 6.57 (1H, t, J=2.5), 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.4, 2.2), 7.20-7.23 (2H, m), 7.40 (2H, s), 7.78 (1H, s) , 8.16 (1H, s) .
Masa: 351 (M+) EXP. 130 RMN-^H (CDC13) : 0.89 '(3H, t, J=7.3), 1.41 (2H, m) , 1.68 (2H, qu, J=6.8), 2.70 (2H, t, J=7.2), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.93 (2H, t, J=6.4), 6.57 (1H, t, J=2.5), 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.10 (1H, dd, J=8.5, 2.4), 7.20 (1H, t, J=2.7), 7.24 (1H, d, J=2.2), 7.40 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.13 (1H, s) . Masa: 337 (M+) EXP. 131 RM -^ (CDCI3) : 1.47 (3H, d, J=6.3), 2.60 (2H, t, J=7.8 ) , 2.89 (2H, t, J=7.9), 3.66 (3H, s), 5.19 (2H, q, J=6.3), 6.58-6.62 (1H, m) , 6.74 (1H, d, J=8.2), 6.94 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.21-7.28 (6H, m) , 7.43 (1H, d, J=8.5), 7.49 (1H, dd, J=8.5, 1.7), 7.83 (1H, s), 8.18 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 400 (M++l) EXP. 132 RMN-^H (DMSO-d6) : 1.41 (3H, d, J=6.3), 2.50 (2H, t, J=7.5), 2.75 (2H, t, J=7.5), 5.38 (2H, q, J=6.3), 6.47 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=8.5), 6.97 (1H, dd, J=8.4, 1.9), 7.16 (1H, d, J=2.2), 7.21-7.37 (6H, m) , 7.44 (1H, d, J=8.5), 7.70 (1H, s), 11.11 (1H, s amplio), 12.08 (1H, s amplio). Masa: 385 (M+) EXP. 133 RM ^H (CDCI3) : 2.04 (3H, s) , 2.66 (2H, t, J=7. ) , 2.98 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.54-6.56 (1H, m) , 6.97 (1H, d, J=8.5), 7.08-7.26 (6H, m) , 7.32 (1H, d, J=7.4), 7.37 (1H, d, J=7.4), 7.43 (1H, dd, J=8.2, 1.5), 7.80 (1H, d, J=0.8), 8.15 (1H, s amplio). Masa: (LC S) 400 (M++l) EXP. 134 RMN-!H (DMSO-d6) : 2.23 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.82 J2H, t, J=7.4), 5.04 (2H, s), 6.40 (1H, s amplio), 7.06- 7.19 (6H, m) , 7.24 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.30-7.38 (3H, m) , 7.64 (1H, s), 11.06 (1H, s amplio), 12.08 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 386 (M++l) EXP. 135 RMN-1H (CDCI3) : 2.35 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.4), 2.97 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s) , 4.98 (2H, s), 6.56-6.58 (1H, m) , 6.95 (1H, d, J=8.2), 7.03-7.26 (7H, m) , 7.40 (1H, d, J=8.5), 7.44 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.84 (1H, t, J=0.8), 8.16 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 400 (M++l) EXP. 136 R N-1H (DMSO-ds): 2.24 (3H, s), 2.54 (2H, (2H, t, J=7.4), 5.03 (2H, s), 6.43 (1H, s amplio), 7.04- 7.22 (7H, m), 7.28 (1H, dd, J=8.4, 1.5), 7.34 (1H, t, J-2.7), 7.40 (1H, d, J=8.2), 7.70 (1H, s), 11.08 (1H, s amplio), 12.08 (1H, s amplio). -Masa: (LCMS) 386 (M++l) EXP. 137 RMN-1H (CDC13) : 2.30 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.9), 2.91 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.56-6.58 (1H, m) , 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.05-7.10 (3H, m) , 7.19-7.25 (4H, m) , 7.39 (1H, d, J=8.5), 7.45 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.81 (1H, d, J=0.8), 8.16 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 400 (M++l) EXP. 138 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.26 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.5), 2.80 (2H, t, J=7.4), 5.01 (2H, s), 6.42 (1H, s amplio), 7.02-7.13 (4H, m) , 7.18-7.29 (4H, m) , 7.33 (1H, t, J=2.7), 7.38 (1H, d, J=8.5), 7.66 (1H, s), 11.07 (1H, s amplio), 12.07 ( 1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 386 (M++l) EXP. 139 RMN-XH (CDCI3) : 2.62 (2H, t, J=7.8), 2.93 (2H, t, J=7.8), 3.66 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.56-6.58 (1H, m) , 6.74 (1H, d, J=8.2), 7.00 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.20-7.31 (7H, m) , 7.32-7.40 (5H, m) , 7.48-7.51 (1H, m) , 7.78 (1H, s), 8.15 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 462 (M++l) EXP. 140 RM -^ (DMSO-ds) : 2.52 (2H, t, J=7.4 ) , 2.78 (2H, t, J=7.5), 4.91(2H, s), 6.42-6.43 (1H, m) , 6.83 (1H, d, J=8.2), 7.04 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.16 (1H, d, J=2.2 ) , 7.19 (1H, dd, J=8.3, 1.5), 7.25 (1H, dd, J=8.0, 1.8), 7.31-7.43 (9H, m) , 7.52 (1H, dd, J=8.7, 1.9), 7.60 (1H, d, J=0.8), 11.07 (1H, s amplio), 12.07 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 448 (M++l) EXP. 141 RMN-1H (CDCI3 ) : 2.65 (2H, t, J=7.9), 2.95 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 5.11 (2H, s) , 6.57-6.59 (1H, m) , 6.98 (1H, d, J=8.5), 7.01-7.06 (2H, m) , 7.10 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.19-7.26 (3H, m) , 7.34-7.40 (1H, m) , 7.43-7.47 (2H, m) , 7.81 (1H, d, J=0.8), 8.18 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 142 RMN-1H (DMSO-d6): 2.54 (2H, t, J=7.4), 2.82 (2H, t, J=7.4), 5.11 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=2.0), 7.08-7.18 (3H, m) , 7.20- 7.27 (3H, m) , 7.32-7.38 (3H, m) , 7.44 (1H, td, J=7.6, 1.6), 7.65 (1H, d, J=0.5), 11.06 (1H, s), 12.07 (1H, s amplio). Masa: 389 (M+) '-???. 143 RMN^H (CDC13) : 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.95' (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.58-6.62 (1H, m) , 6.88-6.96 (2H, m) , 7.02-7.16 (5H, m) , 7.21-7.28 (2H, m) , 7.44 (1H, d, J=l.l), 7.81 (1H, d, J=0.8), 8.19 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 144 RMN^H (DMSO-dg) : 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7.5), 5.10 (2H, s), 6.42-6.44 (1H, m) , 7.04-7.21 (6H, m) , 7.28 (1H, dd, J=8.5, 1.5), 7.33-7.42 (3H, m) , 7.69 (1H, s), 11.09 (1H, s), 12.07 (1H, s amplio). Masa: 389 (M+) EXP. 145 RMN-1H (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=7.9), 2.95 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 4.98 (2H, s) , 6.57-6.59 (1H, m) , 7.08 (1H, d, J=8.5), 7.11-7.23 (4H, m) , 7.31-7.49 (5H, m) , 7.72 (1H, s), 8.16 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 146 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7.4), 5.05 (2H, s), 6.42-6.44 (1H, m) , 7.05 (1H, d, J=8.5), 7.10-7.18 (3H, m) , 7.20 (1H, d, J=2.2), 7.28 (1H, dd, J=8.4, 1.5), 7.34 (1H, t, J=2.7 ) , 7.37-7.43 (3H, m) , 7.66 (1H, s), 11.07 (1H, s amplio), 12.07 (1H, s amplio) . Masa: 389 (M+) EXP. 147 RM -^ (CDC13) : 2.66 (2H, t, J=7.7), 2.96 (2H, t, J=7.7 ) , 3.68 (3H, s), 5.13 (2H, s) , 6.49-6.64 (1H, m) , 6.95 (1H, d, J=8.5), 7.10 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.15-7.19 (2H, m) , 7.23-7.27 (2H, m) , 7.32-7.35 (1H, m) , 7.41-7.48 (3H, m) , 7.83 (1H, s), 8.19 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 420 (M++l) EXP. 148 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.55 (2H, t, J=7.7 ) , 2.82 (2H, t, J=7. ) , 5.15 (2H, s), 6.41 (1H, 5) , 7.07 (1H, d, J=8.2), 7.12-7.16 (1H, m) , 7.21 (1H, s), 7.27-7.39 (5H, m) , 7.46-7.48 (2H, m),7.69 (1H, s), 11.07 (1H, s). Masa: 405 (M+) EXP. 149 RMN^H (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=7.6), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 4.99 (2H, s) , 6.60 (1H, dd, J=3.2, 2.2), 6.92 (1H, d, J=8.2), 7.08 (1H, dd, J=8.4 , 2.4), 7.16-7.23 (3H, m) , 7.24-7.32 (3H, m) , 7.44 (2H, d, J=l.l), 7.81 (1H, s), 8.18 ( 1H, s amplio) . -Masa: (LCMS) 420 (M++l) EXP. 150 RMN-1!! (DMSO-d5) : 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7. ) , 5.10 (2H, s), 6.42-6.46 (1H, m) , 7.05 (1H, d, J=8.2), 7.13 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.22 (1H, d, J=1.9), 7.27-7.36 (5H, m) , 7.41 (2H, d, J=9.0), 7.69 (1H, s), 11.09 (1H, s), 12.09 ( 1H, s amplio) . Masa: 405 (M+) EXP. 151 RMN-^H (CDC13) : 2.65 (2H,. t, J=7.6), 2.95 (2H, t, J=7.8 ) , 3.76 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.56-6.58 (1H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.5), 7.08 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.20-7.26 (6H, m) , 7.41 (2H, s), 7.79 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=1.6). Masa: (LCMS) 420 (M++l) EXP. 152 RMN^H (DMSO-d6) : 2.54 (2H, t, J=7.7), 2.81 (2H, t, J=7. ) , 5.07 (2H, s), 6.41-6.46 (1H, m) , 7.04 (1H, d, J=8.5), 7.11 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.20 (1H, d, J=1.9), 7.25 (1H, dd, J=8.3, 1.4), 7.34 (1H, t, J=2.7 ) , 7.38-7.40 (5H, m) , 7.66 (1H, 5) , 11.08 (1H, s), 12.08 (1H, s). Masa: (LCMS) 406 (M++l) EXP. 153 RMN^H (CDC13) : 2.65 (2H, t, J=7.9), 2.96 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.58-6.61 (1H, m) , 6.95 (1H, d, J=8.5), 7.08-7.13 (2H, m) , 7.19 (1H, dd, J=8.5, 2.0), 7.23-7.28 (2H, m) , 7.41-7.46 (3H, m) , 7.52 (1H, d, J=7.9), 7.84 (1H, s), 8.18 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 465 (M++l) EXP. 154 RM -^-H (DMSO-d6) : 2.53 (2H, t, J=7.6), 2.81 (2H, t, J=7.5), 5.04 (2H, s), 6.36-6.42 (1H, m) , 7.02-7.18 (3H, m) , 7.20-7.47 (6H, m) , 7.61 (1H, d, J=7.4 ) , 7.68 (1H, s), 11.01 (1H, s amplio), 12.09 (1H, s amplio). Masa: 451 (M-M-l) EXP. 155 RMN^H (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=7.5), 2.96 (2H, t, J=7.7 ) , 3.68 (3H, s), 5.02 (2H, s) , 6.56-6.58 (1H, m) , 6.71-6.80 (2H, m) , 6.97 (1H, d, J=8.2), 7.10 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.22-7.32 (3H, m) , 7.40 (2H, d, J=l.l), 7.78 (1H, s), 8.18 ( 1H, s amplio) .
Masa: (LCMS) 422 (M++l) EXP. 156 RM ^H (DMSO-d6) : 2.74 (2H, t, J=7.5), 2.81 (2H, t, J=7.5 ) , -5.06 (2H, s), 6.40 (1H, t, J=2.0), 7.02 (1H, dd, J=8.6, 2.4), 7.06-7.15 (2H, m) , 7.19-7.26 (3H, m)' , 7.29-7.36 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=15.3, 8.5), 7.62 (1H, s), 11.06 (1H, s amplio) , 12.07 (1H, s) . Masa: (LCMS) 408 (M++l) EXP. 157 RMN^H (CDC13) : 2.65 (2H, t, J=7.6), 2.96 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.58-6.59 (1H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.5), 6.99-7.15 (4H, m) , 7.23-7.27 (2H, m) , 7.41-7.45 (2H, m) , 7.79 (1H, s), 8.21 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 422 (M++l) EXP. 158 RMN-1H (DMSO-de): 2.54 (2H, t, J=7.7 ) , 2.82 (2H, t, J=7.4), 5.06 (2H, s), 6.43 (1H, t, J=1.9), 7.05 (1H, d, J=8.5), 7.13 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.17-7.26 (2H, m) , 7.27 (1H, dd, J=8.3, 1.5), 7.34-7.43 (4H, m) , 7.67 (1H, s), 11.09 (1H, s amplio) , 12.09 (1H, s) . Masa: (LCMS) 408 (M++l) EXP. 159 RMN-1H (CDCI3 ) : 2.66 (2H, t, J=7.8) , 2.96 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 5.12 (2H, s) , 6.57-6.59 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.06-7.12 (2H, m) , 7.22-7.27 (2H, m) , 7.34 (2H, d, .J=7.4), 7.43 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.19 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 455 (M++l) EXP. 160 RMN-XH (DMSO-d6) : 2.55 (2H, t, J=7. ) , 2.82 (2H, t, J=7.4 ) , 5.15 (2H, s), 6.41 (1H, s amplio), 7.07 (1H, d, J=8.5) , J.14 (1H, dd, J=8.4, 2.2), 7.22 (1H, d, J=1.9), 7.26-7.45 (5H, m) , 7.58 (1H, dd, J=7.9, 1.3) , 7.68 (1H, s) , 11.08 (1H, s amplio), 12.08 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 441 (M++l) EXP. 161 RMN^H (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=7.6), 2.93 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.57-6.58' (1H, m) , 6.93 (1H, d, J=8.5), 7.11 (2H, dd, J=8.3, 2.0), 7.22-7.27 (2H, m) , 7.31- 7.34 (2H, m) , 7.41 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.20 (1H, s) . Masa: (LCMS) 455 (M++l) EXP. 162 R N^H (DMSO-d6) : 2.55 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7.5), 5.09 (2H, s), 6.41-6.43 (1H, m) , 7.07 (1H, d, J=8.2), 7.14 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.21 (1H, d, J=2.2), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.33-7.39 (3H, m) , 7.48 (1H, d, J=8.2), 7.64 (1H, d, J=1.9), 7.66 (1H, s), 11.07 (1H, s), 12.09 (1H, s). Masa: (LCMS) 441 (M++l) EXP. 163 MN-1H (CDC13) : 2.66 (2H, t, J=7.9), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.50-6.51 (1H, m) , 7.07-7.15 (4H, m) , 7.21-7.24 (3H, m) , 7.30 (1H, dd, J=8.4, 0.7), 7.41 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.79 (1H, d, J=0.8), 8.07 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 455 (M++l) EXP. 164 RMN^H (DMSO-d6) : 2.65 (2H, t, J=7.5), 2.83 (2H, t, J=7.4), 5.18 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=1.9), 7.15-7.30 (6H, m) , 7.36-7.42 (1H, m) , 7.49-7.52 (2H, m) , 7.64 (1H, s), 11.01 (1H, s amplio), 12.10 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 441 (M++l) EXP. 165 RMN-1H (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.95 (2H, t, J=7.7 ) , 3.67 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.58-6.59 (1H, m) , 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.07-7.11 (2H, m) , 7.22-7.26 (2H, m) , 7.32 (1H, d, J=8.2), 7.38-7.44 (3H, m) , 7.79 (1H, s), 8.20 (1H, s) .
Masa: (LCMS) 455 (M++l) EXP. 166 RMN-XH (DMSO-d6) : 2.55 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7. ) , 5.09 (2H, s), 6.44-6.45 (1H, m) , 7.05 (1H, d, J=8.2), 7.13 (2H, dd, J=8.1, 2.1), 7.22 (1H, d, J=2.2 ) , 7.26-7.36 (2H, m) , 7.41 (1H, d, J=8.2), 7.57-7.60 (2H, m) , 7.68 (1H, d, J=0.5), 11.10 (1H, s), 12.09 (1H, s). Masa: (LCMS) 441 (M++l) EXP. 167 RMN-1H (CDC13) : 2.62-2.70 (2H, m) , 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.58 (1H, t, J=2.4 ) , 6.95 (1H, d, J=8.5), 7.10 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.14-7.25 (5H, m) , 7.40 (2H, d, J=1.3), 7.78 (1H, s), 8.19 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 483 (M++l) EXP. 168 RMN^H (DMSO-d6) : 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.81 (2H, t, J=7.3), 5.07 (2H, s), 6.40-6.42 (1H, m) , 7.07-7.15 (2H, m) , 7.19-7.25 (2H, m) , 7.32-7.39 (4H, m) , 7.57 (1H, dd, J=8.7, 1.6), 7.63 (1H, s), 11.07 (1H, s amplio) , 12.08 (1H, s). Masa: (LCMS) 469 (M++l) EXP. 169 RMN^H (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.58-6.59 (1H, m) , 6.90 (1H, d, J=8.5), 7.09 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.22-7.29 (2H, m) , 7.33 (1H, d, J=7.6), 7.34-7.47 (3H, m) , 7.62 (2H, d, J=7.6), -7.83 (1H, s), 8.19 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 454 (M++l) EXP. 170 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.55 (2H, t, J=7.4 ) , 2.82 (2H, t, J=7.4 ) , 5.20 (2H, s), 6.41 (1H, s) , 7.02 (1H, d, J=8.2), 7.14 (1H, d, J=8.2), 7.22-7.28 (2H, m) , 7.34-7.39 (2H, m) , 7.50 (1H, t, J=7.1), 7.58-7.75 (4H, m) , 11.08 (1H, s amplio), 12.09 ( 1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 440 (M++l) EXP. 171 RMN^H (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=7.9), 2.96 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.58-6.60 (1H, m) , 6.92 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.24-7.27 (2H, m) , 7.39-7.43 (4H, d, J=l.l), 7.53 (2H, d, J=8.5), 7.80 (1H, s), 8.20 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 454 (M++l) EXP . 172 RMN^H (DMSO-d6): 2.54 (2H, t, J=7.7 ) , 2.81 (2H, t, J=7.7 ) , 5.19 (2H, s), 6.44 (1H, t, J=2.0), 7.05 (1H, d, J=8.5), 7.12 (1H, dd, J=8.5, 1.2), 7.21 (1H, d, J=2.2), 7.29 (1H, dd, J=8.4, 1.5) , 7.35 (1H, t, J=2.7 ) , 7.41 (1H, d, J=8.5), 7.58 (2H, d, J=7.9), 7.69 (3H, d, J=7.7) , 11.09 (1H, s -amplio) , 12.07 (1H, s) . Masa: (LCMS) 440 (M++l) EXP. 173 RMN- """H (CDC13) : 1.20 (6H, d, J=6.0) , 2.69 (2H, t, J=7.7), 2.95 (2H, t, J=7.8) , 4.32 (1H, qu, J=6.0), 6.56-6.58 (1H, m) , 6.92 (1H, d, J=8.5), 7.08 (1H, dd, J=8.2, 2.4) , 7.20 (1H, t, J=2.7), 7.23 (1H, d, J=2.2 ) , 7.37-7.44 (2H, m) , 7.78 (1H, d, J=0.8), 8.14 (1H, s) . Masa: 323 (M+) EXP. 174 RMN-XH (CDCI3) : 2.24 (6H, s) , 2.66 (2H, t, J=7.6), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 4.96 (2H, s) , 6.57-6.59 (1H, m) , 6.87 (1H, s amplio), 6.92-6.99 (3H, m) , 7.08 (1H, dd, J=8.2, 2.2) , 7.22-7.27 (2H, m) , 7.40-7.47 (2H, m) , 7.85 (1H, m) , 8.18 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 414 (M++l) EXP. 175 RMN-XH (DMSO-d6) : 2.20 (6H, s), 2.54 (2H, t, J=7.5) , 2.81 (2H, t, J=7.5), 4.98 (2H, s), 6.43 (1H, s amplio), 6.87 (1H, s), 6.94 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=8.5), 7.12 (1H, dd, J=8.4, 1.9), 7.21 (1H, d, J=1.9), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 1.3), 7.35 (1H, t, J=2.7), 7.41 (1H, d, J=8.5), 7.71 (1H, -s), 11.09 (1H, s amplio), 12.07 (1H, s). Masa: (LCMS) 400 (M++l) EXP. 176 RMN-XH (CDC13) : 0.67-2.28 (11H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.58-3.95 (2H, m) , 3.68 (3H, s), 6.55-^6.57 (1H, m) , 6.91 (1H, t, J=9.1), 7.07-7.11 (1H, m) , 7.19- 7.25 (2H, m) , 7.36-7.44 (2H, m) , 7.79 (1H, s amplio), 8.16 ( 1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 177 R N^H (DMSO-d6) : 0.68-2.20 (11H, m) , 2.52 (2H, t, J=7.6), 2.80 (2H, t, J=7.3), 3.60-3.96 (2H, m) , 6.41 (1H, s amplio), 7.00 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 7.07-7.11 (1H, m) , 7.17 (1H, s), 7.22-7.26 (1H, m) , 7.32-7.38 (2H, m) , 7.64 (1H, s), 11.06 (1H, s amplio), 12.07 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 390 (M++l) EXP. 178 RMN^H (CDCI3) : 2.66 (2H, t, J=7.6), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 5.08 (2H, s) , 6.58-6.59 (1H, m) , 6.98 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.2, 2.4), 7.22-7.57 (13H, m) , 7.84 (1H, d, J=0.8), 8.17 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 462 (M++l) EXP. 179 RMN^H (DMSO-d6) : 2.55 (2H, t, J=7. ) , 2.82 (2H, t, J=7.4), 5.13 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.5), 7.13 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.21 (1H, d, J=1.6), 7.29-7.47 (8H, m) , 7.60-7.65 (4H, m) , 7.70 (1H, s), 11.08 (1H, s amplio), ^12.08 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 448 (M++l) EXP. 180 RMN-^ (CDCI3) : 0.80 (3H, d, J=6.3), 0.86 (6H, dd, J=6.3, 2.2), 1.67-1.78 (2H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 3.70-3.75 (1H, m) , 3.83-3.88 (1H, m) , 6.55-6.57 (1H, m) , 6.90 (1H, d, J=8.5), 7.09 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.19-7.25 (2H, m) , 7.39 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.15 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 380 (M++l) EXP. 181 RMN^H (DMSC-d6) : 0.78 (3H, d, J=6.5), 0.83 (6H, dd, J=6.9, 1.7), 1.59-1.90 (2H, m) , 2.53 (2H, t, J=7. ) , 2.80 (2H, t, J=7.5), 3.71-3.76 (1H, m) , 3.81-3.86 (1H, m) , 6.41 (1H, s amplio), 6.98 (1H, d, J=8.5), 7.09 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.17 (1H, d, J=2.1), 7.23 (1H, dd, J=8. , 1.3), 7.33 (1H, t, J=2.7), 7.37 (1H, d, J-8.7), 7.63 (1H, s), 11.05 (1H, s -amplio) , 12.06 ( 1H, s) . Masa: (LCMS) 366 (M++l) EXP. 182 RMN-1!-) (CDC13) : 0.80-0.85 (6H, m) , 1.23-1.41 (4H, m) , 1.56 (1H, qu, J=5.7), 2.62-2.66 (2H, m) , 2.97 (2H, t, J=7.9), 3.67 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=5.4), 6.55-6.56 (1H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.5), 7.09 (1H, dd, J=8.3, 2.4), 7.19 (1H, t, J=2.7), 7.23-7.25 (1H, m) , 7.38-7.42 (2H, m) , 7.77 (1H, s), 8.16 ( 1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 380 (M++l) EXP. 183 RMN-1H (DMSO-d6) : 0.78-0.83 (6H, m) , 1.24-1.39 (4H, m) , 1.49 (1H, qu, J=6.0), 2.53 (2H, t, J=7.7 ) , 2.80 (2H, t, J=7.4), 3.82 (2H, d, J=5.5), 6.41 (1H, s amplio), 6.99 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.17 (1H, d, J=2.2), 7.23 (1H, dd, J=8.3, 1.2), 7.33 (1H, t, J=2.7), 7.37 (1H, d, J=8.5), 7.64 (1H, s), 11.06 (1H, s amplio), 12.07 (1H, s amplio) · Masa: (LCMS) 366 (M++l) EXP. 184 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.24-1.68 (10H, m) , 1.78-1.86 (2H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.7), 2.79 (2H, t, J=7.5), 4.35-4.42 (1H, m) , 6.42-6.43 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J=8.5) , 7.07 (1H, dd, J=8.3, 2.4), 7.16 (1H, d, J=2.2), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 1.6) , 7.33 (1H, d, J=8.2), 7.37 (1H, d, j=8.2), 7.63 (1H, d, J=0.8), 11.05 (1H, s amplio), 12.05 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 378 (M++l) EXP. 185 ^RMN-^ (CDCI3) : 0.95 (3H, t, J=7. ) , 1.41-1.53 (2H, m) , 1.69-1.78 (2H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.9), 2.94 (2H, t, J=7.9), 3.67 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.5) , 4.95 (2H, s), 6.56-6.58 (1H, m) , 6.80 (2H, d, J=8.5) , 6.95 (1H, d, J=8.2), 7.07 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.20-7.26 (4H, m) , 7.40 (1H, d, J=8.2), 7.44 (1H, dd, J=8.5, 1.3), 7.80 (1H, s), 8.16 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 458 (M++l) EXP. 186 RMN^H (DMSO-d5) : 0.91 (3H, t, J=7.4 ) , 1.34-1.47 (2H, m) , 1.61-1.71 (2H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.4), 2.80 (2H, t, J=7.4), 3.92 (2H, t, J=6.4) , 4.97 (2H, s) , 6.42 (1H, s amplio), 6.86 (2H, d, J=8.7), 7.05 (1H, d, J=8.2) , 7.10 (1H, dd, J=8.2, 1.9), 7.18 (1H, d, J=1.9), 7.25-7.28 (3H, m), 7.33 (1H, t, J=2.7), 7.37 (1H, d, J=8.2), 7.65 (1H, s) , 11.06 (1H, s), 12.05 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 444 (M++l) -EXP. 187 R N-1H (CDC13) : 2.66 (2H, t, J=7.7 ) , 2.96 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 4.93 (2H, s) , 6.59-6.61 (1H, m) , 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.10 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.16-7.28 (5H, m) , 7.40 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.45 (1H, d, J=8.2), 7.80 (1H, s), 8.20 ( 1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 455 (M++l) EXP. 188 RMN-XH (DMSO-d6) : 2.55 (2H, t, J=7. ) , 2.82 (2H, t, J=7.4 ) , 5.10 (2H, s), 6.44 (1H, s amplio), 7.05 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.23 (1H, d, J=1.9), 7.28 (1H, dd, J=9.3, 1.9), 7.36 (1H, t, J=2.6), 7.38-7.43 (3H, m) , 7.49 (1H, s amplio), 7.69 (1H, s), 11.11 (1H, s amplio), 12.08 ( 1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 441 (M++l) EXP . 189 RMN-1H (CDCI3) : 2.66 (2H, t, J=7.6), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 5.45 (2H, s) , 6.49 (1H, s amplio), 7.06 (1H, d, J=8.2), 7.10 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.16 (1H, s amplio), 7.23-7.50 (7H, m) , 7.75 (1H, d, J=8.2), 7.80-7.85 (2H, m) , 7.95-7.98 (1H, m) , 8.12 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 436 (M++l) EXP. 190 RMN-XH (DMSO-d6) : 2.55 (2H, t, J=7. ) , 2.83 (2H, t, J=7.3), 5.51 (2H, s), 6.29 (1H, s amplio), 7.15-7.35 (6H, m) , 7.45 (1H, t, J=7.5), 7.53-7.59 (3H, m) , 7.64 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=8.2), 7.92-7.96 (1H, m) , 8.08-8.09 (1H, m) , 11.02 (1H, s amplio) , 12.08 (1H, s) . Masa: (LCMS) 422 (M++l) EXP. 191 RMN-XH (CDC13) : 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.95 (2H, t, J=7.8 ) , 3.67 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.58-6.60 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.5), 7.08 (1H, dd, J=8.3, 1.9), 7.21-7.23 (1H, m) , 7.28 (1H, d, J=1.6), 7.39-7.46 (4H, m) , 7.49 (1H, dd, J=8.4, 1.5), 7.67-7.72 (1H, m) , 7.75-7.82 (3H, m) , 7.87-7.88 (1H, m) , 8.18 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 436 (M++l) EXP. 192 RMN-XH (DMSO-d6) : 2.55 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7. ) , 5.24 (2H, s), 6.46 (1H, s amplio), 7.13 (2H, d, J=0.8), 7.23 (1H, s), 7.31-7.37 (2H, m) , 7.43 (1H, d, J=8.2), 7.46-7.50 (3H, m) , 7.75-7.79 (2H, m) , 7.86-7.90 (3H, m) , 11.09 (1H, s), 12.08 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 422 (M++l) EXP. 193 RMN^H (CDC13) : 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.95' (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=3.2), 6.28-6.30 (1H, m) , 6.55-6.57 (1H, m) , 7.05 (1H, d, J=8.5), 7.09 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.18-7.25 (2H, m) , 7.36-7.40 (3H, m) , 7.77 (1H, s), 8.16 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 376 (M++l) EXP. 194 RMN-^H (DMSO-d5) : 2.54 (2H, t, J=7.8 ) , 2.80 (2H, t, J=7.5), 5.01 (2H, s), 6.41-6.42 (2H, m) , 6.47 (1H, d, J=3.3), 7.09-7.17 (3H, m) , 7.21 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.32-7.37 (2H, m) , 7.61 (1H, s), 7.64-7.65 (1H, m) , 11.06 (1H, s amplio), 12.08 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 362 (M++l) EXP. 195 RMN-1H (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 4.87 (2H, s) , 6.32 (1H, t, J=0.7), 6.56 (1H, t, J=2.3), 6.97 (1H, d, J=8.5), 7.09 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.18-7.21 (1H, m) , 7.25 (1H, d, J=2A) , 7.32-7.33 (2H, m) , 7.33-7.40 (2H, m) , 7.78 (1H, s) , 8.18 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 376 (M++l) EXP. 196 RMN-^ (DMSO-de) : 2.54 (2H( t, J=7.5), 2.81 (2H, t, J=7.5), 4.91 (2H, s), 6.43 (1H, s amplio), 6.46 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.5), 7.12 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.19 (1H, d, J=1.9), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.33 (1H, t, J=2.6), 7.39 (1H, d, J=8:5), 7.60-7.61 (2H, m) , 7.65 (1H, s), 11.07 (1H, s amplio) , 12.08 (1H, s) . Masa: (LCMS) 362 (M++l) EXP. 197 RMN-1H (CDC13) : 2.62-2.68 (2H, m) , 2.95 (2H, t, J=7.8 ) , 3.67 (3H, s), 5.13 (2H, s) , 6.57-6.59 (1H, m) , 6.90-6.96 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.17-7.25 (3H, m) , 7.42-7.43 (2H, m) , 7.80 (1H, d, J=0.5), 8.15 ( 1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 392 (M++l) EXP. 198 RMN-^H (DMSO-de): 2.54 (2H, t, J=8.0), 2.81 (2H, t, J=7. ) , 5.23 (2H, s), 6.39-6.46 (1H, m) , 6.98 (1H, dd, J=5.2, 3.3), 7.10-7.12 (3H, m) , 7.19 (1H, s amplio), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.33 (1H, t, J=2.7), 7.37 (1H, d, J=8.2), 7.49 (1H, dd, J=5.0, 1.2), 7.66 (1H, s amplio), 11.06 ( 1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 378 (M++l) -EXP. 199 RMN-1H (CDC13) : 2.21 (3H, s) , 2.64 (2H, t, J=7.7), 2.93 (2H, t, J=7.3), 3.00 (2H, t, J=7.1), 3.67 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=7.4), 6.57-6.58 (1H, m) , 6.89 (1H, d, J=8.2), 7.06-7.12 (5H, m) , 7.21 (1H, d, J=2.2 ) , 7.23 (1H, t, J=2.7 ) , 7.34 (1H, dd, J=8.2, 1.6), 7.40 (1H, d, J=8.2), 7.72 (1H, s), 8.16 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 414 (M++l) EXP. 200 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.22 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.7 ) , 2.85 (2H, t, J=7.4), 2.97 (2H, t, J=6.7), 4.16 (2H, t, J=6.7), 6.46-6.48 (1H, m) , 7.04 (1H, d, J=8.5), 7.09-7.16 (4H, m) , 7.19-7.23 (3H, m) , 7.38-7.43 (2H, m) , 7.62 (1H, d, J=0.8), 11.11 (1H, s amplio), 12.14 (1H, s amplio). Masa: 399 (M+) EXP. 201 RMN-1H (CDCI3) : 2.38 (3H, s) , 2.68 (2H, t, J=7.4 ) , 2.87-2.97 (4H, m) , 3.68 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=7.2), 6.55-6.58 (1H, m) , 6.89 (1H, d, J=8.5), 6.97-7.13 (5H, m) , 7.16-7.22 (2H, m) , 7.33 (1H, dd, J=8.8, 1.6), 7.39 (1H, d, J=8.5), 7.73 (1H, s), 8.15 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 414 (M++l) -EXP. 202 RMN-^H (DMSO-d6) : 2.16 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.5), 2.81 (2H, t, J=7.4), 2.88 (2H, t, J=6.3), 4.12 (2H, t, J=6.3), 6.42 (1H, m) , 6.95-7.00 (4H, m) , 7.07-7.12 (2H, m) , 7.15 (2H, dd, J=8.5, 1.3), 7.34-7.37 (2H, m) , 7.58 (1H, s), 11.07 (1H, s amplio), 12.10 (1H, s amplio). Masa: 399 (M+) EXP. 203 RMN-1H (CDC13) : 2.31 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7.9), 2.90-2.97 (4H, m) , 3.67 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=6.7), 6.56-6.58 (1H, m) , 6.88 (1H, d, J=8.5), 7.05-7.12 (5H, m) , 7.21 (1H, d, J=2.2), 7.23 (1H, t, J=3.0), 7.32 (1H, dd, J=8.4, 1.5), 7.39 (1H, d, J=8.5), 7.71 (1H, d, J=0.8), 8.16(1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 414 (M++l) EXP. 204 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.26 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7. ) , 2.80 (2H, t, J=7.5), 2.87 (2H, t, J=6.4), 4.11 (2H, t, J=6.4), 6.41-6.43 (1H, m) , 6.96 (1H, d, J=8.5), 7.03-7.17 (7H, m) , 7.34-7.37 (2H, m) , 7.55 (1H, s), 11.07 (1H, s amplio), 12.08 ( 1H, s amplio) . Masa: 399 (M+) EXP. 205 RMN- XH (DMSO-d6) : 2.49-2.55 (2H, m) , 2.79' (2H, t, J=7.5), 2.92 (2H, t, J=6.4) , 3.76 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.5), 6.42 (1H, s amplio), 6.82 (1H, t, J=6.7), 6.94-7.00 (2H, m) , 7.07-7.24 (5H, m) , 7.33-7.37 (2H, m) , 7.57 (1H, s), 11.06 ( 1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 416 (M++l) EXP. 206 RMN- 1H (CDC13) : 2.63 (2H, t, J=7.8), 2.89-2.96 (4H, m) , 3.67 (3H, s) , 3.77 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.7), 6.56-6.58 (1H, m) , 6.76 (1H, d, J=8.5) , 6.87 (1H, d, J=0.8) , 7.04-7.09 (3H, m) , 7.20 (1H, d, J=2.4), 7.22 (1H, t, J=2.8) , 7.31 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.39 (2H, d, J=18.2), 7.70 (1H, s), 8.18 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 430 (M++l) EXP. 207 RMN-1!! (DMSO-dg) : 2.49-2.55 (2H, m) , 2.79 (2H, t, J=7.5), 2.85 (2H, t, J=6.5), 3.71 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.6), 6.42 (1H, s amplio), 6.78 (2H, d, J=8.5), 6.97 (1H, d, J=8.5) , 7.07-7.15 (5H, m) , 7.33-7.37 (2H, m) , 7.65 (1H, s amplio), 11.06 (1H, s amplio) , 12.00 (1H, s) . Masa: (LCMS) 416 (M++l) EXP. 208 RMN-XH (CDC13) : 2.70 (2H, t, J=7.7), 2.94 (2H, t, J=7.7 ) , 3.12 (2H, t, J=6.5), 3.67 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=6.7), 6.56-6.59 (1H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.5) , 7.06 (1H, d, J=7.6), 7.15 (1H, dd, J=8.4, 2.1), 7.19-7.35 (6H, m) , 7.46 (1H, d, J=8.2), 7.75 (1H, d, J=0.8 ) , 8.24 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 434 (M++l) EXP. 209 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.53 (2H, t, J=7.4), 2.80 (2H, t, J=7.4 ) , 3.06 (2H, t, J=6.5), 4.17 (2H, t, J=6.5), 6.41-6.43 (1H, m) , 7.01 (1H, d, J=8.2), 7.08-7.12 (1H, m) , 7.14-7.19 (3H, m) , 7.24 (1H, dd, J=7.6, 1.9), 7.31 (1H, dd, J=7.4, 1.6), 7.34-7.37 (2H, m) , 7.41 (1H, dd, J=7.9, 1.3), 7.56 (1H, s), 11.07 (1H, s amplio), 12.08 (1H, s amplio) . Masa: 419 (M+) EXP. 210 RMN-1H (CDCI3) : 2.63 (2H, t, J=7.8), 2.83-2.96 (4H, m) , 3.67 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J=6.4), 6.57-6.58 (1H, m) , 6.87 (1H, d, J=8.2), 7.01 (1H, d, J=7.1), 7.08 (1H, dd, J=8.4, 2.1) , 7.12-7.28 (6H, m) , 7.39 (1H, d, J=8.5), 7.68 (1H, d, J=0.8), 8.17 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 433 (M++l) EXP. 211 R N-1H (DMSO-dg) : 2.54 (2H, t, J=7.7), 2.78 (2H, t, J=7. ) , 2.94 (2H, t, J=6.4), 4.17 (2H, t, J=6.3), 6.39-6.43 (1H, m) , 6.98 (1H, d, J=8.5), 7.10 (2H, d, J=8.7), 7.15-7.19 (2H, m) , 7.25-7.27 (2H, m) , 7.33-7.36 (3H, m) , 7.52 (1H, s), 11.06 (1H, s amplio). Masa: 419 (M+) EXP. 212 RM -^ (CDC13) : 2.69 (2H, t, J=7.3), 2.80 (2H, t, J=7.5), 2.95 (2H, t, J=6.4), 3.67 (3H, s), 4.15 (2H, t, J=6.3), 6.38-6.43 (1H, m) , 6.92 (1H, d, J=8.5), 7.08-7.15 (2H, m) , 7.16 (1H, d, J=2.2), 7.21-7.28 (4H, m) , 7.30-7.38 (2H, m) , 7.50 (1H, s), 8.17 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 434 (M++l) EXP. 213 R N-^ (DMSO-d6) : 2.52 (2H, t, J=7. ) , 2.79 (2H, t, J=7.5), 2.90 (2H, t, J=6.3), 4.15 (2H, t, J=6.3), 6.40 (1H, m) , 6.97 (1H, d, J=8.5), 7.06-7.11 (2H, m) , 7.14 (1H, d, J=2.2), 7.19-7.26 (4H, m) , 7.32-7.36 (2H, m) , 7.49 (1H, s), 11.06 (1H, s amplio), 12.06 (1H, s amplio). Masa: 419 (M+) EXP. 214 RMN-XH (DMSO-d6): 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.59-2.66 (2H, m) , 2.81 (2H, t, J=7.7), 3.91 (2H, t, J=6.0), 6.43-6.45 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=8.2), 7.08-7.11 (3H, m) , 7.16-7.21 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m) , 7.34 (1H, t, J=2.7), 7.42 (1H, d, J=8.2), 7.69 (1H, s), 11.08 (1H, s amplio), 12.05 (1H, s). Masa: (LCMS) 454 (M++l) EXP. 215 RMN-1H (DMSO-d6): 2.52 (2H, t, J=7.1), 2.77-2.83 (4H, m) , 3.33 (6H, s), 4.06 (2H, t, J=6.4), 6.43 (1H, s), 6.60 (2H, d, J=7.9), 6.95-7.17 (6H, m) , 7.37 (2H, d, J=8.5), 7.56 (1H, s), 11.06 (1H, s), 12.06 (1H, s amplio). Masa: 428 (M+) EXP. 216 RMN^H (CDC13) : 2.63 (2H, t, J=7.9), 2.93 (2H, t, J=7.5), 3.14 (2H, t, J=6.4), 3.66 (3H, s), 4.23 (2H, t, J=6.7), 6.49-6.52 (1H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.20-7.29 (5H, m) , 7.39-7.43 (2H, m) , 7.58 (1H, s), 7.60-7.64 (1H, m) , 7.68-7.70 (2H, m) , 7.77-7.82 (1H, m) , 8.14 (1H, s amplio).
Masa: (LCMS) 450 (M++l) EXP. 217 RMN-'-H (DMSO-de) : 2.49-2.54 (2H, m) , 2.79 (2H, t, J=7. ) , 3.10 (2H, t, J=6.2), 4.26 (2H, t, J=6.4), 6.30 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=8.2), 7.10 (2H, d, J=8.5) , 7.14 (1H, ' d, J=2.4)r 7.28 (1H, d, J=8.5), 7.33 (1H, t, J=2.7 ) , 7.38-7.47 (3H, m) , 7.52 (1H, s) , 7.63-7.68 (2H, m) , 7.78 (1H, d, J=8.5), 7.84-7.87 (1H, m) , 11.06 (1H, s amplio), 12.05 (1H, s amplio) . Masa: 435 (M+) EXP. 218 RMN-1H (CDC13) : 2.63 (2H, t, J=7.4 ) , 2.93 (2H, t, J=7.6) , 3.15 (2H, t, J=7.6) , 3.67 (3H, s), 4.20 (2H, t, J=6.9), 6.54-6.59 (1H, m) , 6.88-7.15 (5H, m) , 7.21-7.26 (1H, m) , 7.33 (1H, d, J=7.1), 7.39 (3H, m) , 7.45-7.51 (1H, m) , 7.75 (1H, s), 7.88 (1H, s amplio), 8.20 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 439 (M++l) EXP. 219 RMN-^ (CDC13) : 2.65 (2H, t, J=7.5), 2.94 (2H, t, J=7.9), 3.15 (2H, t, J=6.8), 4.20 (2H, t, J=6.9), 6.54-6.59 (1H, m) , 6.86-6.90 (1H, m) , 6.91 (1H, d, J=7.9), 7.00-7.18 (4H, m) , 7.21-7.23 (1H, m) , 7.33 (1H, d, J=7.9), 7.39 (2H, s), 7.50 (1H, d, J=8.2), 7.76 (1H, s), 7.89 (1H, s amplio), 8.21 (1H, s amplio) . Masa: 424 (M+) -EXP. 220 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.60-2.66 (2H, m) , 2.93 (2H, t, J=7.8 ) , 3.07 (2H, t, J=6.6), 3.15 (2H, t, J=6.5), 4.13 (2H, t, J=6.4), 6.57-6.59 (1H, m) , 6.87 (1H, d, J=8.5), 7.08 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.16-7.20 (2H, m) , 7.23 (1H, d, J=2.5), 7.30-7.43 (3H, m) , 7.48 (1H, t, J=7.5), 7.57 (1H, d, J=7.4), 7.65 (1H, d, J=7.9), 7.71 (1H, t, J=0.8), 11.07 (1H, s amplio), 12.06 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 400 (M++l) EXP. 221 RM ^H (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 4.18-4.22 (2H, m) , 4.25-4.29 (2H, m) , 6.49-6.51 (1H, m) , 6.87-6.99 (4H, m) , 7.11 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.20-7.30 (3H, m) , 7.32-7.36 (1H, m) , 7.44 (2H, d, J=8.5, 1.6), 7.82 (1H, t, J=0.8), 8.14 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 416 (M++l) EXP. 222 R N-XH (DMSO-d6) : 2.54 (2H, t, J=7.8 ) , 2.81 (2H, t, J=7.4 ) , 4.21-4.29 {4H, m) , 6.31-6.32 (1H, m) , 6.90-6.97 (3H, m) , 7.04 (1H, d, J=8.2) , 7.12 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.20 (1H, d, J=1.9), 7.24-7.30 (5H, m) , 7.70 (1H, s) , 11.02 (1H, s amplio), 12.05 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 402 (M++l) EX P . 223 RMN-1H (CDC13) : 2.63-2.70 (2H, m) , 2.95 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, 5) , 4.24-4.28 (2H, m) , 4.31-4.34 (2H, m) , 6.51-6.53 (1H, m) , 6.80-6.89 (2H, m) , 6.99-7.07 (2H, m) , 7.12 (1H, dd, J=8.3, 1.3), 7.19 (1H, t, J=2.7), 7.25 (1H, d, J=3.2), 7.35 (2H, dd, J=7.9, 1.4), 7.46 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.82 (1H, t, J=0.8), 8.13 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 450 (M++l) EXP . 224 RMN-XH (DMSO-de) : 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7.5) , 4.30 (4H, s) , 6.30 (1H, s amplio), 6.95 (1H, td, J=7.5, 1.2) , 7.06 (1H, d, J=8.2) , 7.10-7.15 (2H, m ) , 7.18-7.24 (2H, m), 7.27-7.35 (3H, m) , 7.46 (1H, dd, J=7.9, 1.3), 7.73 (1H, s), 11.01 (1H, s amplio), 12.07 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 436 (M++l) EXP . 225 RMN-1H (CDCI3) : 2.63-2.70 (2H, m) , 2.96 (2H, t, J=7.9) , 3.68 (3H, s), 4.14-4.17 (2H, m ) , 4.24-4.26 (2H, m ) , 6.49-6.52 (1H, m) , 6.77 (1H, d, J=9.1), 6.96 (1H, d, J=8.2 ) , 7.10- 7.14 (3H, m) , 7.21 (1H, t, J=2.8), 7.25 (1H, d, J=2.6), 7.33 (1H, d, J=8.5), 7.40 (2H, dd, J=8.5, 1.5), 7.78 (1H, d, J=1.6), 8.15 (1H, s amplio). -Masa: (LCMS) 450 (M++l) EXP. 226 M -^ (DMSO-d6) : 2.54 (2H, t, J=7.7 ) , 2.81 (2H, t, J=7.3), 4.25 (4H, m) , 6.96 (2H, d, J=9.1), 7.04 (1H, d, J=8.2), 7.12 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.19 (1H, d, J=2.2), 7.24-7.26 (1H, m) , 7.27-7.33 (5H, m) , 7.68 (1H, s), 11.04 (1H, s amplio), 12.07 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 436 (M++l) EXP. 227 RMN^H (CDC13) : 2.64 (2H, m) , 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.17 (2H, t, J=7.1), 3.67 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=7.1), 6.58 (1H, t, J=2.6), 6.85 (1H, d, J=8.5), 7.07 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.15-7.31 (7H, m) , 7.41 (2H, d, J=l.l), 7.79 (1H, d, J=0.8), 8.17 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 432 (M++l) EXP. 228 RMN-1H (DMSO-de): 2.53 (2H, t, J= .7 ) , 2.80 (2H, t, J=7.7 ) , 3.25 (2H, t, J=6.2), 4.08 (2H, t, J=6.3), 6.44 (1H, s amplio), 6.95 (1H, d, J=8.5), 7.09 (1H, dd, J=8.2, 1.6), 7.16-7.36 (8H, m) , 7.39 (1H, d, J=8.5), 7.70 (1H, s), 11.08 (1H, s amplio), 12.01 (1H, s). Masa: (LCMS) 418 (M++l) EXP. 229 RMN^H (DMSO-d6) : 2.50-2.54 (2H, m) , 2.77 (3H, s), 2.79 (2H, t, J=7A) , 3.60 (2H, t, J=5.2), 4.05 (2H, t, J=5.0), 6.44 (1H, s amplio), 6.55 (1H, t, J=7.1 ) , 6.62 (2H, d, J=7.9), 6.96 (1H, d, J=8.5), 7.02-7.10 (3H, m) , 7.16 (1H, d, J=2.2), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.35 (1H, t, J=2.7 ) , 7.39 (1H, d, J=8.5), 7.64 (1H, s amplio), 11.08 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 415 (M++l) EXP. Int. 56 RMN-1H (CDC13) : 1.01-1.28 (5H, m) , 1.63-1.81 (6H, m) , 3.88 (2H, d, J=5.8), 6.58-6.60 (1H, m) , 7.07 (1H, d, J=8.5), 7.24-7.26 (1H, m) , 7.42 (2H, m) , 7.80-7.84 (2H, m) , 7.93 (1H, d, J=2.2), 8.21 (1H, s) , 9.94 (1H, s). Masa: 334 (M++l) EXP. Int. 57 RMN_1H (CDCI3) : 1.00-1.35 (8H, m) , 1.63-1.80 (6H, m) , 3.80 (2H, d, J=6.0), 4.25 (2H, q, J=7.1), 6.35 (1H, d, J=15.9), 6.58-6.60 (1H, m) , 6.96 (1H, d, J=8.5), 7.24 (1H, t, J=3.0), 7.41-7.46 (3H, m) , 7.60 (1H, d, J=2.2 ) , 7.70 (1H, d, J=15.9), 7.79 (1H, s), 8.19 (1H, s) . Masa: 403 (M+) EXP. 230 RMN-XH (CDC13) : 0.89-1.28 (8H, m) , 1.66-1.79 (6H, m) , 2.63 (2H, t, J=7.7), 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.72 (2H, d, J=6.0), 4.14 (2H, q, J=7.1), 6.56-6.58 (1H, m) , 6.88 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.21-7.24 (2H, m) , 7.38-7.44 (2H, m) , 7.79 (1H, s), 8.16 (1H, s) . Masa: 405 (M+) EXP. 231 RMN-1H (DMSO-d6) : 0.97-1.20 (5H, m) , 1.60-1.73 (6H, m) , 2.53 (2H, t, J=7A) , 2.80 (2H, t, J=7.7) , 3.73 (2H, d, J=5.8), 6.41 (1H, d, J=1.9), 6.95 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.32-7.39 (3H, m) , 7.64 (1H, s), 11.06 (1H, s) , 12.07 (1H, s) . Masa: 377 (M+) EXP. 232 RMN^H (CDCI3) : 0.97-1.28 (5H, m) , 1.66-1.79 (6H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.4), 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.72 (2H, d, J=6.0), 3.82 (3H, s) , 6.50 (1H, dd, J=3.0, 0.8), 6.89 (1H, d, J=8.5), 7.05-7.10 (2H, m) , 7.24 (1H, dd, J=7.9, 7.6), 7.33 (1H, d, J=8.5), 7.44 (1H, dd, J=8.6, 1.4), 7.77 (1H, dd, J=1.7, 0.5). Masa: 405 (M+) EXP. 233 RMN-1H (DMSO-d6) : 0.97-1.20 (5H, m) , 1.62-1.72 (6H, m) , 2.54 (2H, t, J=8.0), 2.80 (2H, t, J=7.5 ) , 3.73 (2H, d, J=6.0), 3.80 (3H, s), 6.41 (1H, d, J=3.0), 6.95 (1H, d, J=8.2), 7.10 (1H, d, J=8.2), 7.17 (1H, s), 7.29-7.32 (2H, m) , 7.42 (1H, d, J=8.5), 7.65 (1H, s), 12.09 (1H, s) . Masa: 391 (M+) EXP. 234 RM ^H (CDC13) : 0.83-1.34 (4H, m) , 1.52-1.74 (4H, m) , 2.27 (1H, qu, J=7.3), 2.66 (2H, t, J=7.9), 2.94 (2H, t, J=7.7 ) , 3.68 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=7.1), 3.82 (3H, s), 6.50 (1H, d, J=3.0), 6.89 (1H, d, J=8.5), 7.05-7.12 (2H, m) , 7.23 (1H, d, J=1.9), 7.32 (1H, d, J=8.5), 7.45 (1H, dd, J=8.8, 0.9) , 7.77 (1H, d, J=0.8) . Masa: 391 (M+) EXP. 235 RMN-1H (DMSO-de): 1.18-1.69 (8H, m) , 2.18 (1H, qu, J=7.1), 2.53 (2H, t, J=7.5), 2.80 (2H, t, J=7.4), 3.80 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=4.9), 6.41 (1H, d, J=3.3), 6.97 (1H, d, J=8.5), 7.10 (1H, dd, J=8.0, 2.2), 7.18 (1H, d, J=1.9), 7.31-7.35 (2H, m) , 7.43 (1H, d, J=9.3), 7.65 (1H, s), 11.99 - (1H, s) . Masa: (LCMS) 378 (M++l) EXP. 236 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.19-1.32 (2H, m) , 1.37 (3H, t, J=7.3), 1.42-1.54 (4H, m) , 1.62-1.73 (2H, m) , 2.18 (1H, qu, J=7.3 ) , _2.53 (2H, t, J=7.2), 2.80 (2H, t, J=7.2), 3.81 (2H, d, J=6.6), 4.22 (2H, q, J=7.3), 6.42 (1H, d, J=3.3), 6.97 (1H, d, J=8.5), 7.10 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.18 (1H, d, J=2. ) , 7.31 (1H, dd, J=8.6, 1.5), 7.38 (1H, d, J=3.0), 7.46 (1H, d, J=8.5), 7.66 (1H, s), 12.21 (1H, s amplio). Masa: 391 (M+) EXP. 237 RMN-XH (CDCI3) : 1.20-1.34 (3H, m) , 1.56 (6H, d, J-6.9), 1.50-1.79 (5H, m) , 2.28 (1H, qu, J=7.5), 2.67 (2H, t, J=8.4), 2.93 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6.9), 4.70 (1H, qu, J=6.7), 6.53 (1H, d, J=3.3), 6.89 (1H, d, J=8.2), 7.08 (1H, dd, J=8.4, 2.3), 7.22-7.26 (2H, m) , 7.31 (1H, d, J=8.8), 7.44 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.78 (1H, s) .
Masa: 419 (M+) EXP. 238 RMN-XH (DMSO-de) : 1.15-1.30 (3H, m) , 1.47 (6H, d, J=6.6), '-1.48-1.69 (5H, m) , 2.19 (1H, qu, J=7.1), 2.53 (2H, t, J=7.3), 2.80 (2H, t, J=7.5), 3.81 (2H, d, J=6.6), 4.77 (1H, qu, J=6.4), 6.45 (1H, d, J=2.8), 6.97 (1H, d, J=8.5), 7.09 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.18 (1H, d, J=1.9), 7.30 (1H, dd, J=8.8, 0.9), 7.48-7.51 (2H, m) , 7.66 (1H, s), 12.04 (1H, s) . Masa: 405 (M+) EXP. 239 RMN-1H (CDC13) : 0.95 (3H, t, J=7. ) , 1.24-1.55 (8H, m) , 1.74-1.87 (4H, m) , 2.28 (1H, qu, J=7.3), 2.66 (2H, t, J=7.4), 2.94 (2H, t, J=8.0), 3.68 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6.9), 4.14 (2H, t, J=7.1), 6.49 (1H, d, J=3.0), 6.89 (1H, d, J=8.2), 7.08 (2H, dd, J=8.3, 2.4), 7.24 (1H, d, J=2.5), 7.34 (1H, d, J=8.5), 7.43 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.77 (1H, d, J=0.8) . Masa: 433 (M+) EXP. 240 RMN-1H (DMSO-d6) : 0.89 (3H, t, J=7.3), 1.25-1.53 (8H, m) , 1.66-1.78 (4H, m) , 2.18 (1H, qu, J=7.1), 2.53 (2H, t, J=7.5), 2.80 (2H, t, J=7.2), 3.81 (2H, d, J=6.3), 4.18 (2H, t, J=6.8), 6.42 (1H, d, J=2.7), 6.96 (1H, d, J=7.9), 7.10 (1H, dd, J=8.0, 2.2), 7.18 (1H, d, J=2.8 ) , 7.30 (1H, dd, J=9.3, 2.2), 7.36 (1H, d, J=2.8 ) , 7.45 (1H, d, J=8.5), 7.65 (1H, s), 11.94 (1H, s). Masa: 419 (M+) EXP. 241 RMN-XH (CDC13) : 1.23-1.31 (5H, m) , 1.74-2.05 (9H, m) , 2.17-2.30 (3H, m) , 2.63 (2H, t, J=7.9), 2.94 (2H, t, J=7.9), 3.68 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6.9), 4.81 (1H, qu, J=7.1), 6.51 (1H, d, J=3.0), 6.89 (1H, d, J=8.5), 7.07 (1H, dd, J=8.2, 2.5), 7.22 (2H, dd, J=8.9, 2.8), 7.38-7.45 (2H, m) , 7.78 (1H, s) . Masa: 445 (M+) EXP. 242 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.24-1.89 (14H, m) , 2.15-2.21 (3H, m) , 2.52 (2H, t, J=7.1), 2.79 (2H, t, J=7.1), 3.81 (2H, d, J=6.6), 4.90 (1H, qu, J=7.1), 6.44 (1H, d, J=2.7), 6.97 (1H, d, J=8.5), 7.10 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.17 (1H, d, J=2.8), 7.31 (1H, dd, J=8.5, 2.3), 7.45 (1H, d, J=3.3), 7.50 (1H, d, J=8.8), 7.65 (1H, s) , 12.04 (1H, s). Masa: 431 (M+) EXP. 243 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.23-1.32 (2H, m) , 1.45-1.57 (4H, m) , 1.63-1.72 (2H, m) , 2.19 <1H, qu, J=7.4), 2.53 (2H, t, J=7.6), 2.80 (2H, t, J=7.4), 3.73 (2H, t, J=5.2), 3.81 (2H, -d, J=6.8), 4.22 (2H, t, J=5.6), 4.89 (1H, s amplio), 6.41 (1H, d, J=3.3), 6.96 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.2, 1.9), 7.18 (1H, d, J=1.9), 7.24-7.39 (2H, m) , 7.46 (1H, d, J=8.8), 7.66 (1H, s), 12.07 (1H, s amplio) . Masa: 407 (M+) EXP. Int. 58 R N-1H (CDC13) : -0.11 (6H, s), 0.81 (9H, s), 2.64 (2H, t, J=7.9), 2.94 (2H, t, J=7.9), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.48 (1H, d, J=3.2), 6.84 (1H, d, J=8.2), 7.01 (1H, dd, J=8.0, 2.2), 7.05 (1H, d, J=3.0), 7.20 (1H, d, J=2.4 ) , 7.31 (1H, d, J=8.5), 7.38 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.73 (1H, t, J=0.7) . Masa: (LCMS) 424 (M++l) EXP. Int. 59 R N-XH (CDCI3) : 2.64 (2H, t, J=7.8), 2.93 (2H, t, J=7.9), 3.67 (3H, s), 3.85 (3H, s) , 5.35 (1H, s), 6.53 (1H, d, J=3.3), 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.08 (1H, dd, J=8.5, 2.3), 7.11-7.14 (2H, m) , 7.26-7.28 (1H, m) , 7.45 (1H, d, J=9.0), 7.68 (1H, d, J=l .6) .
Masa: (LCMS) 310 ( ++l) EXP. 244 RMN-1H (CDC13) : 2.66 (2H, t, J=7.9), 2.96 (2H, t, J=7.8), -3.68 (3H, s), 3.83 (3H, s) , 5.13 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=3.0, 0.8), 6.95 (1H, d, J=8.5), 7.07-7.12 (2H, m) , 7.15- 7.19 (2H, m) , 7.26 (1H, d, J=3.0), 7.32-7.37 (2H, m) , 7.43 (1H, m) , 7.49 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.82 (1H, dd, J=1.6, 0.8) . Masa: (LCMS) 434 (M++l) EXP. 245 RMN-LH (DMSC-dg) : 2.54 (2H, t, J=7.4 ) , 2.82 (2H, t, J=7.5), 3.79 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=3.0), 7.08 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.22 (1H, d, J=2.2), 7.26-7.37 (4H, m) , 7.42 (1H, d, J=8.5), 7.47 (2H, dd, J=8.6, 1.3), 7.69 (1H, d, J=1.4), 12.11 (1H, s amplio). Masa: 419 (M+) EXP . 246 RMN-1H (DMSO-dg) : 1.37 (3H, t, J=7.1 ) , 1.53-1.68 (6H, m) , 1.75-1.77 (2H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.4), 2.79 (2H, t, J=7..4), 4.21 (2H, q, J=7.1), 4.75 (1H, m) , 6.42 (1H, d, J=3.3), 6.96 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.17 (1H, d, J=2.4), 7.27 (1H, dd, J=8.4 , 1.5), 7.38 (1H, d, J=3.0), 7.46 (1H, d, J=8.5), 7.61 (1H, m) , 12.08 (1H, s amplio) . Masa: 377 (M+) -EXP. Int. 60 RMN^H (CDC13) : -0.11 (6H, s), 0.80 (9H, s), 1.48 (3H, t, J=7.3) , 2.64 (2H, t, J=7.9) , 2.94 (2H, t, J=7.9), 3.67 (3H, s), 4.20 (2H, q, J=7.4 ) , 6.48 (1H, d, J=3.2) , 6.84 (1H, d, J=8.2) , 7.00 (1H, dd, J=8.3, 2.2) , 7.12 (1H, d, J=3.3), 7.21 (1H, d, J=2.2) , 7.33 (1H, d, J=8.2), 7.37 (1H, dd, J=8.6, 1.5) , 7.73 (1H, s) . Masa: (LCMS) 438 (M++l) EXP. Int. 61 RMN-1H (DMSO-ds) : 1.50 (3H, t, J=7. ) , 2.64 (2H, t, J=7.8), 2.93 (2H, t, J=7.8) , 3.67 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.4), 5.36 (1H, s), 6.54 (1H, d, J=3.2 ) , 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.08 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.12 (1H, d, J=2.2), 7.20 (1H, d, J=3.0), 7.23-7.27 (1H, m) , 7.47 (1H, d, J=8.5) , 7.68 (1H, d, J=0.8) . Masa: (LCMS) 324 (M++l) EXP . 247 RMN-1H (CDCI3) : 1.19-1.28 (4H, m) , 1.41-1.55 (2H, m) , 1.49 (3H, t, J=7.4), 1.63-1.67 (2H, m) , 1.81-1.86 (2H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.7), 2.94 (2H, t, J=7.9), 3.68 (3H, s), 4.09- 4.14 (1H, m) , 4.20 (2H, q, J=7.2 ) , 6.51 (1H, d, J=3.0), 6.92 (1H, d, J=8.2), 7.06 (1H, dd, J=8.0, 2.3), 7.12 ("1H, d, J=3.3), 7.23 (1H, d, J=2.2), 7.34 (1H, d, J=8.5), 7.46 (1H, dd, J=8.8, 1.5), 7.77 (1H, d, J=1.6). Masa: (LCMS) 406 (M++l) EXP. 248 RMN^H (DMSO-ds) : 1.14-1.40 (6H, m) , 1.38 (3H, t, J=7.3), 1.57-1.63 (2H, m) , 1.73-1.82 (2H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.4), 2.79 (2H, t, J=7.6), 4.22 (3H, m) , 6.43 (1H, d, J=2.7), 6.98 (1H, d, J=8.5), 7.08 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.17 (1H, d, J=2.2), 7.32 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.38 (1H, d, J=3.0), 7.46 (1H, d, J=8.5), 7.65 (1H, d, J=1.6), 12.06 (1H, s amplio) . Masa: 391 (M+) EXP. 249 RMN-1H (CDC13) : 1.50 (3H, t, J=7.3), 2.65 (2H, t, J=7.8 ) , 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.1 ) , 5.14 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=2.4), 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.0, 2.4), 7.08-7.19 (3H, m) , 7.27 (1H, m) , 7.32-7.39 (2H, m) , 7.43-7.49 (2H, m) , 7.82 (1H, s). Masa: (LCMS) 448 (M++l) EXP. 250 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.50 (3H, t, J=7.1), 2.53 (2H, t, J=7.7 ) , 2.81 (2H, t, J=7.9), 4.21 (2H, q, J=7.0), 5.12 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=2.7), 7.07 (1H, d, J=8.0), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m) , 7.28-7.38 (4H, m) , 7.44-7.51 (3H, m) , 7.69 (1H, m) , 12.04 (1H, s amplio). Masa: 433 (M+) EXP. 251 RMN-1H (CDC13) : 0.81-1.36 (2H, m) , 1.45-1.60 (4H, m) , 1.70-1.84 (2H, m) , 2.27 (1H, qu, J=7.6), 2.33 (3H, s), 2.60-2.70 (2H, m) , 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6.9), 6.82 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.2), 7.08 (1H, d, J=8.0), 7.24-7.29 (2H, m) , 7.42 (1H, d, J=8.5) , 7.75 (1H, s) . Masa: 405 (M+) EXP. 252 RMN-XH (DMSO-de) : 1.26-1.76 (8H, m) , 2.17 (1H, qu, J=7.1 ) , 2.25 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.6), 2.80 (2H, t, J=7.4 ) , 3.73 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6.3), 6.97 (1H, d, J=8.5), 7.07-7.11 (2H, m) , 7.20 (1H, d, J=8.8), 7.30 (1H, dd, 8.1, 1.1), 7.37 (1H, d, J=8.8), 7.64 (1H, d, J=0.8), 11.93 (1H, s) . Masa: 391 (M+) EXP. 253 RMN-^H (CDCI3) : 1.26-1.77 (8H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.3), 2.66 (2H, t, J=7.1), 2.95 (2H, t, J=7.8) , 3.69 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.9), 6.90 (1H, d, J=8.2) , 7.11 (1H, dd, J=8.3, 2.6) , 7.43 (1H, d, J=8.5) , 7.56 (1H, dd, J=8.7, 1.5), 7.85 (1H, d, J=3.0 ) , 8.04 (1H, d, j=4.1), 8.45 (1H, s), 8.94 (1H, s) , 10.07 (1H, s) Masa: (LCMS) 406 (M++l) EXP. 254 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.15-1.71 (8H, ra) , 2.17 (1H, qu, J=7.7 ) , 2.54 (2H, t, J=7.7), 2.81 (2H, t, J=7.7), 3.82 (2H, d, J=6.6), 6.99 (1H, d, J=8.2), 7.13-7.18 (2H, m) , 7.40 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.51 (1H, d, J=8.5), 8.24 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=3.0), 9.95 (1H, s), 12.07 (1H, s amplio), 12.12 (1H, s amplio) . Masa: 392 (M++l) EXP. 255 RMN-^ (DMSO-d6) : 1.24-1.72 (8H, m) , 2.19 (1H, qu, J=7.3), 2.54 (2H, t, J=7.4), 2.82 (2H, t, J=7.6) , 3.82 (2H, d, J=6.6), 3.92 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=8.5), 7.15-7.19 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=8.8), 7.59 (1H, d, J=4.4), 8.26 (2H, d, J=4.4) , 9.91 (1H, s) . Masa: 406 (M++l) EXP. 256 RMN^H (CDCI3) : 0.82-0.96 (1H, m) , 1.22-1.32 (2H, m) , 1.46- 1.78 (5H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.7), 2.57 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.69 (3H, s), 3.81 (2H, d, .J=6.9), 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.11 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.24-7.26 (1H, m) , 7.40 (1H, d, J=8.5j, 7.54 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, d, J=2.7), 8.49 (2H, s) . Masa: (LCMS) 420 (M++l) EXP. 257 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.15-1.70 (8H, m) , 2.18 (1H, qu, J=7.7 ) , 2.46 (3H, s), 2,53 (2H, t, J=7.7), 2.82 (2H, t, J=7.7 ) , 3.80 (2H, d, J=6.1), 6.97 (1H, d, J=8.0), 7.09-7.15 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=8.2), 7.44 (1H, d, J=8.2), 8.26-8.30 (3H, m) , 11.97 (1H, s) . Masa: 406 (M++l) EXP. 258 RMN^H (CDCI3) : 1.22-1.36 (3H, m) , 1.52-1.76 (5H, m) , 2.27 (1H, qu, J=7.4), 2.64 (2H, t, J=7.8 ) , 2.65 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=7.6), 3.68 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.6), 6.91 (1H, d, J=8.5), 7.11 (1H, d, J=10.16), 7.23 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=8.5), 7.55 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.84 (1H, s) , 9.05 (1H, s) . Masa: 434 (M++l) EXP. 259 RMN-1H (DMSO-d6): 1.25-1.71 (8H, m) , 2.19 (1H, qu, J=7.2 ) , 2.52 (2H, t, J=7.4), 2.59 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=7.7), 3.30 (3H, s), 3.83 (2H, d, J=6.6), 6.97-7.00 (1H, m) , 7.10-7.16 (1H, m) , 7.22 (1H, d, J=2.2), 7.38-7.47 (2H, m) , 7.81 (1H, s), 8.00-8.08 (1H, m) , 11.42 (1H, s).' Masa: 420 (M++l) EXP. 260 RMN-1H (CDC13) : 1.04-1.16 (2H, m) , 1.33-1.46 (4H, m) , 1.51-1.61 (2H, m) , 2.10 (1H, qu, J=7.5), 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.93 (2H, t, J=7.8), 3.58 (2H, d, J=6.8), 3.68 (3H, s), 6.58 (1H, s amplio), 6.87 (1H, dd, J=11.5, 1.9), 7.00 (1H, d, J=1.0), 7.22-7.25 (1H, m) , 7.42 (2H, s), 7.78 (1H, d, J=0.8), 8.22 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 396 (M++l) EXP. 261 RMN-XH (DMSC-dg) : 1.05-1.19 (2H, m) , 1.32-1.41 (4H, m) , I.45-1.55 (2H, m) , 2.02' (1H, qu, J=7.3), 2.57 (2H, t, J=7.6), 2.82 (2H, t, J=7.4), 3.52 (2H, d, J=6.8), 6.46 (1H, s amplio), 7.06-7.09 (2H, m) , 7.26 (1H, dd, J=8.3, 1.5), 7.36 (1H, t, J=2.7), 7.43 (1H, d, J=8.5), 7.68 (1H, s), II.13 (1H, s amplio), 12.13 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 382 (M++l) EXP. 262 RMN-1H (CDCI3) : 1.05-1.17 (2H, m) , 1.34-1.41 (4H, m) , 1.51- 1.61 (2H, m) , 2.09 (1H, qu, J=7.3), 2.64 (2H, t, J=7.7), 2.92 (2H, t, J=7.8), 3.39 (2H, d, J=6.8), 3.68 (3H, s), 6.57-6.59 (1H, m) , 7.13 (2H, d, J=1.9), 7.17 (1H, d, J=2.2), 7.23-7.25 (1H, m) , 7.41 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.25 ( 1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 412 ( ++l) EXP. 263 RMN-XH (DMSO-d6) : 1.08-1.16 (2H, m) , 1.30-1.36 (4H, m) , 1.44-1.52 (2H, m) , 2.01 (1H, qu, J=7.4), 2.57 (2H, t, J=7.6), 2.82 (2H, t, J=7.4), 3.31 (2H, d, J=6.8), 6.46 (1H, s amplio), 7.20 (1H, d, J=1.9), 7.26-7.29 (2H, m) , 7.37 (1H, t, J-2.7), 7.43 (1H, d, J=8.2 ) , 7.69 (1H, s), 11.14 (1H, s amplio), 12.14 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 398 (M++l) EXP. 264 RMN-1H (CDCI3) : 0.98-1.08 (2H, m) , 1.32-1.39 (4H, m) , 1.47-1.56 (2H, m) , 2.03 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.68 (2H, t, J=7. ) , 2.99 (2H, t, J=7.5), 3.43 (2H, d, J=6.9), 3.69 (3H, s), 6.60 (1H, t, J=2.2), 7.26-7.28 (1H, m) , 7.38-7.46 (3H, m) , 7.50 (1H, d, J=2.2), 7.80 (1H, s), 8.28 (1H, s) . Masa: 422 (M+) EXP. 265 RMN-1H (CDCI3) : 1.03-1.12 (2H, m) , 1.37-1.42 (4H, m) , 1.56-1.63 (2H, m) , 2.06 (1H, qu, J=7.1) , 2.63 (2H, t, J=7.8 ) , 2.87 (2H, t, J=1.9) , 3.29 (2H, d, J=5.8) , 3.68 (3H, s), 6.57-6.59 (2H, m) , 6.63 (1H, d, J=2.2), 7.22 (1H, t, J=2.7), 7.37-7.46 (2H, m) , 7.81 (1H, d, j=0.8), 8.19 (1H, s) . Masa: 392 (M+) EXP. 266 RMN-1H (DMSO-d6) : 0.96-1.11 (2H, m) , 1.26-1.33 (4H, m) , 1.46-1.55 (2H, m) , 2.03 (1H, qu, J=7. ) , 2.49 (2H, t, J=7.2), 2.69 (2H, t, J=7.4), 3.17 (2H, d, J=6.9) , 4.71 (2H, s amplio), 6.40-6, 42 (2H, m) , 6.51 (1H, d, J=1.9) , 7.26 (1H, dd, J=8.2, 1.5), 7.32 (1H, t, J=2.7) , 7.38 (1H, d, J=8.2), 7.61 (1H, s) , 11.02 (1H, s), 12.03 (1H, s) . Masa: 378 (M+) EXP. 267 RMNJ^H (CDCI3) : 0.88-1.08 (2H, m) , 1.35-1.42 (4H, m) , 1.48-1.58 (2H, m) , 2.03 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.68 (2H, t, J=7.7 ) , 2.99 (2H, t, J=7.5), 3.43 (2H, d, J=6.9), 3.69 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J=3.0, 0.5), 7.10 (1H, d, J=3.0), 7.37 (1H, d, J=8.5), 7.42-7.45 (2H, m) , 7.49 (1H, d, J=2.2), 7.78 (1H, d, J=l.l) .
Masa: 436 (M+) EXP. 268 RMN-XH (CDC13) : 1.05-1.14 (2H, m) , 1.36-1.45 (4H, m) , 1.52--1.64 (2H, m) , 2.05 (1H, qu, J=7.4), 2.60-2.66 (2H, m) , 2.86 (2H, t, J=7.8), 3.29 (2H, d, J=6.9), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.89 (2H, s amplio), 6.50 (1H, dd, J=3.0, 0.5), 6.57 (1H, d, J=2.2), 6.63 (1H, d, J=2.2), 7.06 (1H, d, J=3.3), 7.32 (1H, d, J=8.5), 7.47 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.80 (1H, d, J=l . ) . Masa: 406 (M+) EXP. 269 R N-^ (DMSO-d6) : 0.99-1.11 (2H, m) , 1.30-1.34 (4H, m) , 1.47-1.54 (2H, m) , 2.03 (1H, qu, J=7.4), 2.47-2.52 (2H, m) , 2.69 (2H, t, J=7.5), 3.17 (2H, d, J=6.9), 3.80 (3H, s), 4.72 (2H, s amplio), 6.41-6.42 (2H, m) , 6.52 (1H, d, J=1.9), 7.30-7.34 (2H, m) , 7.42 (1H, d, J=8.5), 7.66 (1H, s) , 12.04 (1H, s amplio) . Masa: 392 (M+) EXP. 270 RMN-XH (CDCI3) : 1.26-1.35 (2H, m) , 1.46-1.59 (4H, m) , 1.68- 1.79 (2H, m) , 1.97 (2H, qu, J=7.4), 2.26 (1H, qu, J=7.6), 2.35 (2H, t, J=7.4 ) , 2.64 (2H, t, J=7.5), 3.66 (3H, s) , 3.81 (2H, d, J=6.8), 6.75 (1H, t, J=2.2), 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.06 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.20-7.22 (2H, m) , 7.37-7.45 (2H, m) , 7.80 (1H, s), 8.15 (1H, s amplio) . Masa: 391 (M+) EXP . 271 RMN-XH (CDC13) : 1.23-1.35 (2H, m) , 1.44-1.58 (4H, m) , 1.68-1.79 (2H, m) , 1.97 (2H, qu, J=7.4), 2.26 (1H, qu, J=7.6), 2.39 (2H, t, J=7.4), 2.66 (2H, t, J=7.4), 3.81 (2H, d, J=6.8), 6.56-6.58 (1H, m) , 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.06 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.19-7.22 (2H, m) , 7.37-7.45 (2H, m) , 7.80 (1H, t, J=0.8), 8.13 (1H, s amplio) . Masa: 377 (M+) EXP . 272 RMN^H (CDCI3) : 0.99-1.26 (5H, m) , 1.62-1.82 (6H, m) , 2.22 (3H, s ) , 2.37 (3H, s ) , 2.64 (2H, t, J=7.7 ) , 2.94 (2H, t, J=7.9), 3.68 (3H, s ) , 3.72 (2H, d, J=6.3), 6.88 (1H, d, J=8.2), 7.07 (1H, dd, J=8.2, 2.5), 7.24-7.31 (3H, m) , 7.67 (2H, s amplio) . Masa: 419 (M+) EXP . 273 RMN-1H (CDCI3) : 0.98-1.28 (5H, m) , 1.67-1.82 (6H, m) , 2.22 (3H, s), 2.36 (3H, s ) , 2.69 (2H, t, J=7.8 ) , 2.95 (2H, t, J=7.7), 3.72 (2H, d, J=7.1), 6.88 (1H, d, J=8.2 ) , 7.08 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.23-7.31 (3H, m) , 7.66 (1H, s) , 7.67 (1H, s) . Masa: 405 (M+) EXP. 274 RMN-^H (CDC13) : 0.81-1.33 (5H, m) , 1.48-1.76 (3H, m) , 2.27 (1H, qu, J=8.0), 2.33 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8.2),. 2.70 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6.3), 6.83 (1H, m) , 6.88 (1H, d, J=8.2), J7.04 (1H, d, J=8.8), 7.21 (1H, t, J=2.5), 7.42 (1H, dd, J=8.1, 2.2), 7.75 (1H, d, J=0.8). Masa: (LCMS) 420 (M++l) EXP. 275 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.05-1.70 (8H, m) , 2.17 (1H, qu, J=7.6), 2.25 (3H, s), 2.50 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J=7.8), 2.86 (2H, t, J=7.7), 3.73 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.3), 6.96 (1H, d, J=8.8), 7.06 (1H, dd, J=8.8, 2.2), 7.16 (1H, d, J=1.9), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 2.3), 7.37 (1H, d, J=8.5), 7.65 (1H, d, J=0.8) , 12.00 (1H, s) . Masa: (LCMS) 406 (M++l) EXP . 276 RMN-1H (CDCI3) : 0.95-1.25 (5H, m) , 1.66-1.75 (6H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.9), 2.94 (2H, t, J=7.8 ) , 3.67 (3H, s), 3.72 (2H, d, J=5.8), 6.78 (1H, d, J=2.2), 6.89 (1H, d, J=8.2), 7.11 (1H, dd, J=8.8, 2.2), 7.19 (1H, d, J=2A) , 7.48-7.49 (2H, m) , 7.63 (1H, d, J=2.2), 7.72 (1H, s). -Masa: (LCMS) 393 (M++l) EXP. 277 RMN—"""H (DMSO-d5) : 0.86-1.23 (5H, m) , 1.61-1.71 (6H, m) , 2.53 (2H, t, J=6.3), 2.80 (2H, t, J=7.1), 3.75 (2H, d, J=6.3), 6.96-7.00 (2H, m) , 7.25 (1H, dd, J=7.6, 2.2), 7.20 (1H, d, J=2.2), 7.43 (1H, d, J=8.8, 2.2), 7.60 (1H, d, J=8.8 ) , 7.72 (1H, d, J=1.9), 8.00 (1H, d, J=2.2), 12.06 (1H, s amplio). Masa: 378 (M+) EXP. 278 RMN-^H (CDC13) : 0.98-1.28 (5H, m) , 1.63-1.79 (6H, m) , 2.15 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.5), 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 3.72 (2H, d, J=6.0), 6.88 (1H, d, J=8.5), 7.10 (1H, dd, J=8.4, 2.2), 7.21 (1H, d, J=2.5), 7.35-7.36 (2H, m) , 7.59 (1H, t, J=l.l). Masa: 420 (M+) EXP. 279 RMN-^ (DMSO-d6) : 0.95-1.23 (5H, m) , 1.59-1.73 (6H, m) , 2.14 (3H, s), 2.39 (3H, s) , 2.53 (2H, t, J=7.5), 2.80 (2H, t, J=7.3), 3.75 (2H, d, J=7.1), 6.97 (1H, d, J=8.2), 7.13 (1H, dd, J=8.2, 2.0), 7.20 (1H, d, J=2.2), 7.31 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.43 (1H, d, J=8.5), 7.61 (1H, d, J=l.l), 12.09 (1H, s) . Masa: 406 (M+) EXP. 280 RMN-1H (CDC13) : 1.25-1.34 (2H, m) , 1.42-1.61 (4H, m) , 1.68-1.79 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.7), 2.65 (2H, t, J=7.9), 2.95 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s) , 3.86 (2H, d, J=3.86), 6.91 (1H, d, J=8.5), 7.13 (1H, dd, J=8.3, 2.4), 7.23 (1H, d, J=2.2), 7.35 (1H, d, J=5.2), 7.44 (1H, d, J=5.5), 7.55 (1H, dd, J=8.2, 1.7), 7.88 (1H, d, J=8.5), 7.98 (1H, d, J=l .3) . Masa: (LCMS) 395 (M++l) EXP. 281 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.25-1.31 (2H, m) , 1.45-1.52 (4H, m) , 1.63-1.71 (2H, m) , 2.19 (1H, qu, J=7.7), 2.54 (2H, t, J=7.8), 2.81 (2H, t, J=7.7 ) , 3.84 (2H, d, J=6.8), 7.02 (1H, d, J=8.2), 7.17 (1H, dd, J=8.6, 2.3), 7.24 (1H, d, J=2.2 ) , 7.46 (1H, d, J=5.2), 7.52 (1H, dd, J=8.2, 1.6), 7.77 (1H, d, J=5.5), 7.98 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8.5), 12.08 (1H, s amplio) . Masa: 380 (M+) EXP. 282 RMN-1H (CDCI3) : 1.23-1.32 (2H, m) , 1.44-1.63 (4H, m) , 1.68-1.78 (2H, m), 2.27 (1H, qu, J=1.5), 2.64 (2H, t, J=7.8), 2.85 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 3.83 (2H, d, J=6.8), 6.92 (1H, d, J=8.2), 7.14 (1H, dd, J=8.4, 2.2), 7.22 (1H, d, J=2.4), 7.56 (1H, dd, J=8.2, 1.6), 7.81 (1H, d, J=8.2), 8.09 (1H, d, J=1.6). Masa: (LCMS) 410 (M++l) EXP. 283 RMN^H (DMSO-d6) : 1.24-1.31 (2H, m) , 1.42-1.53 (4H, m) , 1.64-1.72 (2H, m) , 2.19 (1H, qu, J=7. ) , 2.54 (2H, t, J=7.4), 2.81 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=7.4), 3.85 (2H, d, J=6.8), 7.03 (1H, d, J=8.5), 7.18 (1H, dd, J=8.3, 1.9), 7.25 (1H, d, J=2.2), 7.54 (1H, dd, J=8.5, 1.3), 8.03 (2H, dd, J=4.5, 3.3), 12.07 (1H, s). Masa: (LCMS) 396 (M++l) EXP. Int. 62 RMN-1H (DMSO-d6) : 7.23-7.30 (2H, m) , 7.32-7.37 (1H, m) , 7.58 (2H, s amplio), 7.82 (1H, s) , 9.79 (1H, s).
EXP. Int. 63 RMN-1H (CDCI3) : 5.44 (2H, s amplio), 7.24 (1H, dd, J=8.4, 1.9), 7.44 (1H, d, J=8.2), 7.67 (1H, d, J=1.9).
EXP. 284 RMN-1H (CDCI3) : 1.24-1.31 (2H, m) , 1.47-1.59 (4H, m) , 1.67-1.77 (2H, m) , 2.27 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.63 (2H, t, J=7.8 ) , 2.93 (2H, t, J=7.8), 3.58 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.8), 5.27 (2H, s amplio), 6.90 (1H, d, J=8.2), 7,12 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.20 (1H, d, J=2.4), 7.34 (1H, dd, J=8.2, 1.6), 7.59 (1H, d, J=8.2), 7.71 (1H, d, J=1.6). Masa: (LCMS) 411 (M++l) EXP. 285 RMN-XH (DMSO-d6) : 1.23-1.30 (2H, m) , 1.46-1.54 (4H, m) , 1.68-1.75 (2H, m) , 2.19 (1H, qu, J=7. ) , 2.53 (2H, t, J=l A) , 2.80 (2H, t, J=7.3), 3.82 (2H, d, J=6.5), 6.98 (1H, d, J=8.5), 7.12-7.17 (3H, m) , 7.48 (3H, m) , 7.65 (1H, d, J=7.9) , 12.08 (1H, s) . Masa: (LCMS) 397 (M++l) EXP. Int. 64 RM -^ (CDC13) : 1.23 (3H, t, J=7.1), 1.25-1.34 (2H, m) , 1.50-1.62 (4H, m) , 1.71-1.79 (2H, m) , 2.28 (1H, qu, J=7.4), 2.60 (2H, t, J=7.7), 2.91 (2H, t, J=7.8), 3.68 (2H, s amplio), 3.79 (2H, d, J=6.9), 4.13 (2H, q, J=7.1), 6.72 (2H, d, J=8.6), 6.85 (1H, d, J=8.5), 7.05 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.14 (1H, d, J=2.2)( 7.37 (2H, d, J=8.6). Masa: 367 (M+) EXP. 286 RMN-^H (CDCI3) : 1.21-1.33 (2H, m) , 1.48-1.59 (4H, m) , 1.68-1.78 (3H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.7), 2.64 (2H, t, J=7.7), 2.93 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6.8), 5.29 (2H, s amplio), 6.89 (1H, d, J=8.2), 7.10 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.19 (1H, d, J=2.2), 7.49 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.56 (1H, d, J=8.5), 7.79 (1H, d, J=1.3) . Ma sa : ( LCMS ) 425 (M++l) EXP. 287 RMN-^H (DMSO-d6) : 1.22-1.34 (2H, m) , 1.47-1.54 (4H, m) , 1.62-1.74 (2H, m ) , 2.20 (1H, qu, J=7. ) , 2.53 (2H, t, J=7.8), 2.79 (2H, t, J=7.5), 3.82 (2H, d, J=6.5), 6.97 (1H, d, J=8.5), 7.11 (1H, dd, J=8.4, 2.0), 7.18 (1H, dd, J=2.2 ) , 7.31-7.38 (2H, m) , 7.49 (2H, s), 7.77 (1H, d, J=l.l), 12.04 (1H, s) . Masa: ( LCMS ) 397 (M++l) EXP. Int. 65 RMN-1H (CDCI3) : 0.95-1.35 (5H, m) , 1.54-1.83 (6H, m) , 2.62 (2H, t, J=7.4), 2.91 (2H, t, J=7. ) , 3.67 (3H, s), 3.71 (2H, d, J=6.0), 6.71 (2H, m) , 6.84 (1H, d, J=8.2), 7.04 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.12 (1H, d, J=2.2), 7.36 (2H, m) . Masa: 367 (M+) EXP. 288 RMN-1H (CDCI3) : 0.94-1.28 (5H, m) , 1.63-1.76 (6H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.6), 2.93 (2H, t, J=7.7 ) , 3.68 (3H, s), 3.72 (2H, d, J=5.8), 5.36 (2H, s amplio), 6.88 (1H, d, J=8.5), 7.10 (1H, dd, J=8.4, 2.3), 7.19 (1H, d, J=2.2), 7.48 (1H, dd, J=8.3, 1.7), 7.56 (1H, d, J=8.2), 7.78 (1H, d, J=1.3).
Masa: (LCMS) 425 (M++l) EXP. 289 R N-^ (DMSO-d6) : 0.99-1.24 (5H, m) , 1.57-1.72 (6H, m) , 2.52 (2H, t, J=7.6), 2.79 (2H, t, J=7.6), 3.75 (2H, d, J=5.7), 6.95 (1H, d, J=8.5), 7.11 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.18 (1H, d, J=2.5), 7.33 (2H, s), 7.49 (2H, s), 7.77 (1H, s), 12.02 (1H, s) . Masa: (LCMS) 411 (M++l) EXP. Int. 66 RMN-XH (CDCI3) : 0.95 (3H, t, J=7.3), 1.23 (3H, t, J=7.1), 1.41 (2H, m) , 1.69 (2H, m) , 2.26 (2H, t, J=7.6), 2.91 (2H, t, J=7.8), 3.68 (2H, s amplio), 3.91 (2H, t, J=6.4), 4.12 (2H, q, J=7.1), 6.72 (2H, d, J=8.5), 6.86 (1H, dd, J=8.5), 7.05 (1H, d, J=8.5, 2.4), 7.13 (1H, d, J=2.2), 7.36 (2H, d, J=8.6) . Masa: 341 (M+) EXP. 290 RMN-LH ( CDCI3 ) : 0.90 (3H, t, J=7.3), 1.23 (3H, t, J=7.1 ) , 1.40 (2H, m) , 1.63-1.72 (2H, m) , 2.62 (2H, t, J=7.4 ) , 2.93 (2H, t, J=7.8), 3.93 (2H, t, J=6.4), 4.13 (2H, q, J=7.1), .5.32 (2H, s amplio), 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.11 (1H," dd, J=8.3, 2.2), 7.19 (1H, d, J=2.5), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 1.8), 7.56 (1H, d, J=8.5), 7.70 (1H, d, J=1.6). Masa: 399 ( ++l) EXP. 291 RMN-XH (DMSO-d6) : 0.87 (3H, t, J=7.3), 1.37 (2H, m) , 1.61 (2H, qu, J=6.6), 2.52 (2H, t, J=7.7), 2.79 (2H, t, J=7. ) , 3.93 (2H, t, J=6.3), 6.98 (1H, d, J=8.2), 7.11 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.17 (1H, d, J=2.2), 7.30-7.37 (2H, m) , 7.48 (2H, s), 7.75 (1H, t, J=0.7), 12.05 (1H, s). Masa: 71 (M++l) EXP. Int, 67 RM ^H (CDCI3) : 1.17-1.31 (1H, m) , 1.23 (3H, t, J=6.3), 1.53-1.80 (9H, m) , 2.61 (2H, t, J=7.5), 2.91 (2H, t, J=7.8), 4.13 (2H, q, J=7.1), 4.67 (1H, qu, J=3.8), 6.71 (2H, d, J=8.5), 6.85 (1H, d, J=8.2), 7.03 (1H, dd, J=8.2, 2.3), 7.13 (1H, d, J=2.2), 7.34 (2H, d, J=8.5). Masa: 353 (M+) EXP. 292 RMN-^H (CDCI3) : 1.23 (3H, t, J=7.2 ) , 1.48-1.70 (5Hr m) , 1.76-1.81 (3H, m) , 2.62 (2H, t, J=7.9), 2.93 (2H, t, J=7.8), 4.13 (2H, q, J=7.1 ) , 4.70 (1H, qu, J=4.2), 5.21 - (2H, s amplio), 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.18 (1H, d, J=2.2 ) , 7.47 (1H, dd, J=8.2, 1.8), 7.55 (1H, d, J=8.2), 7.75 (1H, d, J=1.6). Masa: 411 (M++l) EXP. 293 RMN^H (DMSO-d6) : 1.53-1.80 (8H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.7), 2.79 (2H, t, J=7.3), 4.76 (1H, qu, J=2.5), 6.97 (1H, d, J=8.5), 7.10 (1H, dd, J=8.2, 2.0), 7.17 (1H, d, J=2.2), 7.30-7.36 (2H, m) , 7.48 (2H, s), 7.72 (1H, s), 12.07 (1H, s) . Masa: 383 (M++l) EXP. Int. 68 RMN^H (CDCI3) : 1.23 (3H, s), 1.26-1.53 (6H, m) , 1.64-1.83 (4H, m) , 2.61 (2H, t, J=7.5), 2.91 (2H, t, J=7.4), 3.68 (2H, s amplio), 4.08-4.16 (3H, m) , 6.71 (2H, d, J=8.5), 6.87 (1H, d, J=8.2), 7.02 (1H, dd, J=8.5, 2.3), 7.13 (1H, d, J=2.5) , 7.37 (2H, d, J=8.5) . Masa: 367 (M+) EXP. 294 RMN-1H (CDCI3) : 1.23 (3H, t, J=7.1 ) , 1.26-1.53 (6H, m) , 1.62-1.85 (4H, m) , 2.62 (2H, t, J=7.7 ) , 2.93 (2H, t, J=7.8), 4.13 (3H, q, J=7.2), 5.24 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.08 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.19 (1H, d, J=2.2), 7.49-7.57 (2H, m) , 7.79 (1H, d, J=l.l). Masa: 425 (M++l) EXP. 295 RMN-1H (DMSC-d6) : 1.15-1.42 (6H, m) , 1.54-1.81 (4H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.4), 2.80 (2H, t, J=7.7 ) , 4.26 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.5), 7.09 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.18 (1H, d, J=2.2), 7.33 (1H, d, J=8.2), 7.39 (1H, dd, J=8.5, 1.5), 7.48 (2H, s amplio), 7.77 (1H, d, J=1.6), 12.05 (1H, s). Masa: 397 (M++l) EXP. Int. 69 RMN-1H (CDCI3) : 1-23 (3H, t, J=7.1), 1.20-1.33 (2H, m) , 1.48-1.59 (4H, m) , 1.70-1.79 (2H, m) , 2.28 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.62 (2H, t, J=7.7), 2.93 (2H, t, J=7.7), 3.16 (3H, d, J=4.6), 3.83 (2H, d, J=6.8), 4.13 (2H, q, J=7.1 ) , 6.12 (1H, s amplio), 6.90 (1H, d, J=8.9), 7.12-7.16 (2H, m) , 7.22 (2H, d, J=8.5), 7.60 (2H, d, J=8.6), 7.77 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 441 (M++l) EXP. 296 RMN^H (CDCI3) : 1.23 (3H, t, J=7.1), 1.21-1.34 (2H, m) , 1.48-1.59 (4H, m) , 1.68-1.78 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.6), 2.62 (2H, t, J=7.4), 2.93 (2H, t, J=7.8), 3.12 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6.8), 4.13 (2H, q, J=7.1) , 5.52 (1H, s amplio), 6.88 (1H, d, J=8.2 ) , 7.10 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.20 (1H, d, J=2.2), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.55 (1H, d, J=8.2) , 7.79 (1H, d, J=l .6) . Masa: (LCMS) 439 (M++l) EXP. 297 RM -^ (DMSO-d6) : 1.24-1.32 (2H, m) , 1.45-1.54 (4H, m) , 1.62-1.73 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7. ) , 2.52 (2H, t, J=7.4), 2.79 (2H, t, J=7.5), 2.95 (3H, m) , 3.82 (2H, d, J=6.6), 6.97 (1H, d, J=8.2), 7.11 (2H, dd, J=8.3, 2.0), 7.38-7.41 (2H, m) , 7.78 (1H, d, J=1.3), 7.94 (1H, d, J=4.6) , 12.06 (1H, s) . Masa: (LCMS) 411 (M++l) EXP. 298 RM -^ (CDCI3) : 1.23 (3H, t, J=7.1 ) , 1.22-1.34 (2H, m) , 1.45-1.57 (4H, m) , 1.67-1.78 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.2), 2.63 (2H, t, J=7.9), 2.95 (2H, t, J=7.7), 3.84 (2H, d, J=6.6), 4.13 (2H, q, J=7.1), 6.92 (1H, d, J=8.5), 7.16 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.24 (1H, d, J=2.5), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 8.12-8.15 (2H, m) , 8.99 (1H, s). Masa: (LCMS) 410 (M++l) EXP. 299 'RMN-^H (DMSO-d6) : 1.22-1.33 (2H, m) , 1.42-1.56 (4H, m) , 1.60-1.71 (2H, m), 2.19 (1H, qu, J=7. ) , 2.54 (2H, t, J=7.4), 2.84 (2H, t, J=7.2), 3.85 (2H, d, J=6.5), 7.04 (1H, d, J=8.4), 7.24 (1H, dd, J=7.9, 2.1), 7.27 (1H, d, J=1.9), 7.69 (1H, dd, J=8.2, 1.3), 8.09 (1H, d, J=8.7), 8.26 (1H, s) , 9.39 (1H, s) , 12.06 (1H, s) . Masa: (LCMS) 382 (M++l) EXP. 300 RMN-1H (CDC13) : 1.23 (3H, t, J=7.1 ) , 1.23-1.33 (2H, m) , 1.48-1.59 {4H, m) , 1.68-1.78 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.6), 2.62 (2H, t, J=7.4), 2.93 (2H, t, J=7.8), 3.32 (6H, s), 3.80 (2H, d, J=6.8), 4.13 (2H, q, J=7.1), 6.68 (1H, d, J=8.2), 7.09 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.20 (1H, d, J=2.2 ) , 7.47 (1H, dd, J=8.2, 1.7), 7.57 (1H, d, J=8.5), 7.80 (1H, d, J=l .6) . Masa: (LCMS) 453 (M++l) EXP. 301 RMN-1H (DMSO-d6): 1.19-1.30 (2H, m) , 1.46-1.55 (4H, m) , 1.62-1-72 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.3), 2.48-2.55 (2H, m) , 2.79 (2H, t, J=7.2), 3.16 (6H, s), 3.82 (2H, d, J=6.6), 6.98 (1H, d, J=8.5), 7.11 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.20 (1H, d, J=2.2), 7.38-7.46 (2H, m) , 7.87 (1H, s), 12.04 (1H, s amplio) . '.Masa: 424 (M+) EXP. 302 RMN-1H (CDC13) : 1.23 (3H, t, J=7.1 ) , 1.23-1.34 (2H, m) , 1.51-1.62 (4H, m) , 1.71-1.81 (2H, m) , 2.27 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.61 (2H, t, J=7.8), 2.92 (2H, t, J=7.8), 3.46 (3H, s) , 3.81 (2H, d, J=6.6), 4.13 (2H, q, J=7.1), 6.87 (2H, d, J=8.2), 7.10 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.14 (1H, d, J=2.2), 7.41 (1H, dd, J=8.4, 1.7), 7.47 (1H, d, J=1.6). Masa: 439 (M++l) EXP. 303 RMN-1H (DMSO-d6): 1.23-1.33 (2H, m) , 1.45-1.58 (4H, m) , 1.63-1.73 (2H, m) , 2.20 (1H, qu, J=7.5), 2.49-2.55 (2H, m) , 2.78 (2H, t, J=7.4), 3.29 (1H, s amplio), 3.34 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.8), 6.97 (1H, d, J=8.2), 7.04 (1H, d, J=8.5), 7.11 (1H, dd, J=8.2, 1.9), 7.16 (1H, d, J=2.2), 7.38 (1H, dd, J=8.2, 1.6), 7.54 (1H, d, J=1.6), 12.05 (1H, s amplio) . Masa: 411 (M++l) EXP. 304 RMN-1H (CDCI3) : 1.23 (3H, 1 , J=7.1), 1.21-1.32 (2H, m) , 1.50-1.57 (4H, m) , 1.69-1.79 (2H, m) , 2.27 (1H, qu, J=7.5), 2.50 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7.7), 2.93 (2H, t, J=7.7), .3.32 (3H, s), 3.81 (2H, d, J=6.8), 4.13 (2H, q, J=7.1), 6.90 (1H, d, J=8.2), 7.12 7.17 (2H, m) , 7.33 (2H, d, J=1.0) , 7.42 (1H, s) . Masa: (LCMS) 453 (M++l) EXP. 305 RMN-XH (DMSO-d6): 1.25-1.31 (2H, m) , 1.48-1.55 (4H, m) , 1.62-1.75 (2H, m) , 2.21 (1H, qu, J=7.4 ) , 2.50-2.55 (2H, m) , 2.80 (2H, t, J=7.3), 3.01 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.5), 6.98 (1H, d, J=8.5), 7.11-7.19 (3H, m) , 7.45 (1H, d, J=8.5), 7.71 (1H, s), 12.08 (1H, s). Masa: 425 (M++l) EXP. Int. 70 RMN^H (CDCI3) : 1-23 (3H, t, J=7.2 ) , 1.23-1.31 (2H, m) , 1.48-1.56 (4H, m) , 1.66-1.77 (2H, m) , 2.25 (1H, qu, J=7.6), 2.62 (2H, t, J=7.7), 2.94 (2H, t, J=7.7), 3.83 (2H, d, J=6.8), 4.13 (2H, q, J=7.1), 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.20 (1H, d, J=2.4), 7.64 (1H, dd, J=8.5, 1.4) , 7.96-7.99 (2H, m) . Masa: 488 (M++l) EXP. 306 RMN^H (CDCI3) : 1.25-1.33 (2H, m) , 1.48-1.59 (4H, m) , 1.67-1.78 (2H, m) , 2.25 (1H, qu, J=7.4), 2.69 (2H, t, J=7.7), 2.95 (2H, t, J=7.7), 3.81 (2H, d, J=6.6), 4.21 (3H, s), 6.89 (1H, d, J=8.3), 7.13 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.20 (1H, d, J=2.2), 7.54 (1H, dd, J=8.3, 1.8), 7.70 (1H, d, J=8.5), 7.82 (1H, d, J=1.6) . Masa: 412 (M++l) EXP. 307 RMN^H (CDCI3) : 1.23 (3H, t, J=7.1), 1.23-1.33 (2H, m) , 1.44-1.58 ( 4H, m) , 1.67-1.77 (2H, m) , 2.24 (1H, qu, J=7. ) , 2.64 (2H, t, J=7.7), 2.85 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.82 (2H, d, J=6.5), 4.13 (2H, q, J=7.1), 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.14 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.22 (1H, d, J=2.2), 7.63 (1H, dd, J=8.3, 1.8), 7.93 (1H, d, J=8.5), 7.99 (1H, dd, J=l .6, 0.5) . Masa: (LCMS) 424 (M++l) EXP. 308 RMN^H (DMSO-d6) : 1.22-1.32 (2H, m) , 1.42-1.54 (4H, m) , 1.61-1.71 (2H, m), 2.19 (1H, qu, J=7. ) , 2.54 (2H, t, J=7.4), 2.80 (2H, t, J=7.4), 2.81 (3H, s), 3.84 (2H, d, J=6.6), 7.02 (1H, d, J=8.2), 7.17 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.25 (1H, d, J=1.9), 7.61 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.90 (1H, d, J=8.5), 8.12 (1H, d, J=1.3), 12.07 (1H, s). Masa: (LCMS) 396 (M++l) EXP. 309 RMN-^H (DMSO-dg) : 1.20-1.33 (2H, m) , 1.42-1.58 (4H, m) , 1.62-1.73 (2H, m) , 2.19 (1H, qu, J=6.6), 2.55 (2H, t, J=7.6), 2.79 (2H, t, J=7.2), 3.83 (2H, d, J=6.4), 7.00 (1H, d, J=8.4), 7.15-7.19 (2H, m) , 7.32 (1H, d, J=8.4), 7.54 (1H, d, J=8.0), 7.79 (1H, s), 12.06 (1H, s), 13.79 (1H, s). Masa: (LCMS) 414 (M++l) EXP. 310 RMN-^H ( CDCI3, add. DMSO-ds) : 1.20-1.33 (2H, m) , 1.48-1.59 (4H, m) , 1.69-1.79 (2H, m) , 2.26 (1H, qu, J=7.3), 2.60 (2H, t, J=7.6), 2.93 (2H, t, J=7.7), 3.81 (2H, d, J=6.8), 6.88 (1H, d, J=8.2), 7.13 (2H, d, J=8.2), 7.16 (1H, dp J=2.2 ) , 7.41 (1H, dd, J=8.2, 1.6), 7.56 (1H, d, J=l .6) , 10.90 (1H, s) . Masa: 398 (M++l) EXP. 311 R N^H (CDCI3) : 1.23-1.33 (2H, m) , 1.52-1.60 (4H, m) , 1.69-1.78 (2H, m), 2.27 (1H, qu, J=7.6), 2.64 (2H, t, J=7.7 ) , 2.94 (2H, t, J=7.7), 3.67 (3H, s) , 3.82 (2H, d, J=6.6), 6.89 (1H, d, J=7.9), 7.10-7.17 (3H, m) , 7.45 (1H, dd, J=8.3, 1.8), 7.60 (1H, d, J=1.3), 9.59 (1H, s). Masa: 412 (M++l) EXP. 312 · RMN-1H (CDC13) : 1.25-1.33 (2H, m) , 1.52-1.59 (4H, m) , 1.69- 1.79 (2H, m) , 2.27 (1H, qu, J=7.5), 2.63 (2H, t, J=7.6), 2.93 (2H, t, J=7.7), 3.49 (3H, s) , 3.67 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.6), 6.89 (1H, d, J=8.2), 7.06 (1H, d, J=8.2), 7.10- 7.16 (2H, m) , 7.50 (1H, dd, J=8.2, 1.6), 7.63 (1H, d, J=l .9) . Masa: 426 (M++l) EXP. 313 RMN-1H (CDCI3) : 1.25-1.33 (2H, m) , 1.48-1.61 (4H, m) , 1.69- 1.79 (2H, m) , 2.27 (1H, qu, J=7.5), 2.68 (2H, t, J=7.7 ) , 2.94 (2H, t, J=7.7), 3.48 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.6), 6.89 (1H, d, J=8.2), 7.06 (1H, d, J=8.2), 7.11-7.17 (2H, m) , 7.51 (1H, dd, J=8.3, 1.8), 7.63 (1H, d, J=1.6). Masa: 412 (M++l) EXP. 314 RMN-1H (CDCI3) : 1.21-1.47 (4H, m) , 1.52-1.72 (5H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.3), 2.88 (2H, t, J=7.4), 3.69 (3H, s), 3.87 (2H, d, J=6.6), 6.95 (1H, d, J=8.5), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.39 (1H, d, J=2.2), 7.57 (1H, td, J=7.1, 0.9), 7.72 (1H, td, J=7.4, 1.6), 7.85 (1H, d, J=9.0), 8.15 (1H, d, J=9.0), 8.30 (1H, d, J=1.9), 9.15 (1H, d, J=2.2). Masa: (LCMS) 390 (M++l) -EXP. 315 R N-XH (DMSO-dg) : 1.19-1.32 (4H, m) , 1.47-1.71 (5H, m) , 2.57 (2H, t, J=l A) , 2.86 (2H, t, J=7.5)-, 3.90 (2H, d, J=6.9), 7.09 (1H, d, J=8.5), 7.27 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.39 (1H, d, J=2.2), 7.64 (1H, t, J=7.7), 7.77 (1H, t, J=8.3), 7.99- 8.06 (2H, m) , 8.45 (1H, d, J=2.2), 9.05 (1H, d, J=2.2), 12.01 (1H, s amplio) . Masa: 376 (M++l) EXP. 316 R ^H (CDCI3) : 0.97-1.28 (5H, m) , 1.69-1.77 (6H, m) , 2.67 (2H, t, J=7.8), 2.98 (2H, t, J=7.7 ) , 3.69 (3H, s), 3.78 (2H, d, J=5.8), 6.95 (1H, d, J=8.5), 7.20 (1H, dd, J=8.2, 2.5), 7.27 (1H, d, J=3.0), 7.56 (1H, td, J=6.9, 1.1), 7.72 (1H, td, J=6.8, 1.6), 7.84 (1H, dd, J=8.0, 1.1), 8.14 (1H, d, J=8.8), 8.28 (1H, d, J=2.2), 9.12 (1H, d, J=2.2). Masa: 404 (M++l) EXP. 317 RMN-XH (DMSO-de): 0.97-1.20 (5H, m) , 1.57-1.71 (6H, m) , 2.58 (2H, t, J=7.5), 2.86 (2H, t, J=7.7 ) , 3.84 (2H, d, J=5.5), 7.11 (1H, d, J=8.5), 7.30 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.44 (1H, d, J=2.2), 7.76 (1H, t, J=7.5), 7.90 (1H, t, J=7.6) , 8.12 (2H, t, J=8.5), 8.74 (1H, s) , 9.22 (1H, s) . Masa: 390 (M++l) EXP. 318 RMN-1H (CDC13) : 0.93-1.28 (5H, m) , 1.66-1.76 (6H, m) , 2.66 (2H, t, 3=1.1), 2.97 (2H, t, J=7.7) , 3.68 (3H, s) , 3.78 (2H, d, J=6.0), 6.93 (1H, d, J=8.2) , 7.18 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.23 (1H, d, J=8.0), 7.42 (1H, dd, J=8.2, 3.8), 7.94- 7.97 (2H, m) , 8.11 (1H, d, J=9.4), 8.17 (1H, d, J=8.2), 8.91 (1H, dd, J=4.1, 1.6) . Masa: (LCMS) 404 (M++l) EXP. 319 RMN^H (DMSO-de) : 0.98-1.23 (5H, m) , 1.61-1.71 (6H, m) , 2.56 (2H, t, J=l A) , 2.84 (2H, t, J=l A) , 3.80 (2H, d, J=5.8), 7.05 (1H, d, J=8.5), 7.22 (1H, d, J=8.8), 7.54-7.65 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=8.5), 8.02 (1H, d, J=9.1) , 8.07 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=7.7), 8.90 (1H, d, J=3.3), 12.09 (1H, s) . Masa: 390 (M++l) EXP. 320 RMN-XH (CDC13) : 0.96-1.27 (5H, m) , 1.66-1.78 (6H, m) , 2.67 (2H, t, J=7.9), 2.97 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 3.74 538 (2H, d, J=5.5), 6.70 (1H, d, J=9.3), 6.90 (1H, d, J=7.9),. 7.13-7.18 (2H, m) , 7.26-7.29 (1H, m) , 7.72-7.74 (2H, m) , 7.82 (1H, d, J=9.6) . Masa: (LCMS) 420 (M++l) EXP. 321 RMN-1H (DMSO-d6) : 0.97-1.23 (5H, m) , 1.63-1.71 (6H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.6), 2.80 (2H, t, J=7.3), 3.76 (2H, d, J=5.8), 6.52 (1H, d, J=9.3), 6.98 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.6, 2.3), 7.21 (1H, d, J=2.2), 7.31 (1H, d, J=8.8 ) , 7.66 (1H, dd, J=8.7, 1.8), 7.78 (1H, d, J=1.9), 7.90 (1H, d, J=9.6), 11.76 (1H, s amplio), 12.06 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 406 (M++l) EXP. 322 RM -^ (CDC13) : 2.66 (2H, t, J=7.7), 2.97 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.24-7.33 (6H, m) , 7.46-7.49 (2H, m) , 7.75 (1H, dd, J=8.8, 1.6), 7.84-7.86 (3H, m) , 8.00 (1H, s) . Masa: (LCMS) 397 (M++l) EXP. 323 RMN-1H (CDCI3) : 2.71 (2H, t, J=7.7), 2.98 (2H, t, J=7.7 ) , 5.07 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5), 7.16 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.22-7.32 (6H, m) , 7.44-7.49 (2H, m) , 7.74 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.83-7.86 (3H, m) , 8.00 (1H, s). Masa: 382 (M+) EXP. 324 - RMN-1H (CDC13) : 2.65 (2H, t, J=7.8 ) , 2.95 (2H, t, J=7.7 ) , 3.69 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.08 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.22-7.34 (7H, m) , 7.40- 7.49 (2H, m) , 7.83 (1H, s), 8.16 (1H, s). Masa: (LC S) 386 (M++l) EXP. 325 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.54 (2H, t, J=l A) , 2.81 (2H, t, J=7.7), 5.08 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.04-7.13 (2H, m) , 7.19-7.40 (9H, m) , 7.68 (1H, s), 11.07 (1H, s), 12.00 (1H, s). Masa: 371 (M+) EXP. 326 RMN-1H (CDCI3) : 1.28 (9H, s), 2.66 (2H, t, J=7. ) , 2.97 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.57 (1H, m) , 6.96 (1H, d, J=8.5), 7.09 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.21-7.33 (6H, m) , 7.41 (1H, d, J=7.7), 7.44 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.82 (1H, t, J=0.7), 8.16 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 442 (M++l) EXP. 327 RMN-XH (DMSO-dg) : 1.24 (9H, s), 2.53 (2H, t, J=7.7), 2.81 (2H, t, J=7.5), 5.03 (2H, s), 6.45 (1H, s amplio), 7.06 (1H, d, J=6.8), 7.11 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.18 (1H, d, J=1.9), 7.27-7.35 (6H, m) , 7.39 (1H, d, J=8.2), 7.66 (1H, s), 11.07 (1H, ds amplio), 12.07 (1H, s amplio). Masa: (LCMS) 427 (M++l) EXP. 328 RMN-1H (CDC13): 2.67 (2H, t, J=7.8), 2.99 (2H, t, J=7.8 ) , 3.69 (3H, s), 6.91-6.98 (3H, m) , 7.12-7.26 (4H, m) , 7.36-7.46 (3H, m) , 7.68 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.78-7.83 (3H, m) , 7.96 (1H, s amplio) . Masa: (LCMS) 383 (M++l) EXP. 329 RM -^ (DMSO-d6) : 2.62 (2H, t, J=7.5 ) , 2.91 (2H, t, J=7. ) , 6.88 (2H, d, J=7.6), 6.97-7.00 (2H, m) , 7.24-7.32 (3H, m) , 7.48-7.52 (3H, m) , 7.69 (1H, dd, J=8.7, 2.2), 7.87-7.93 (3H, m) , 8.04 (1H, s), 12.10 (1H, s). Masa: (LCMS) 369 (M++l) EXP. 330 RMN^H (DMSO-d6) : 1.24-1.59 (8H, m) , 1.73-1.87 (2H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.5), 2.84 (2H, t, J=7.3), 4.29-4.36 (1H, m) , 7.06 ( 1H, d, J=8.5), 7.18 (1H, d, J=8.5), 7.27 (1H, d, J=1.9), 7.71 (1H, dd, J=8.6, 1.3), 8.09 (1H, d, J=8.5), 8.26 (1H, s), 9.39 (1H, s), 12.09 (1H, s). Masa: (LCMS) 382 (M++l).
Ejemplos 331 al 381 Los datos de los compuestos de los Compuestos Nos. 331 al 381 se muestran en las Tablas 5 a la 9. Los significados de las indicaciones utilizadas en las tablas son como sigue: Exp., No. del Compuesto del Ejemplo; SM, compuesto como material inicial; Int., No. de compuesto intermediario; Syn., método sintético; y Reactivo, nombre del reactivo. "RO", "Y" y "Z" representan los sustituyentes en el compuesto representado por la siguiente fórmula (LXVIII) : En las columnas de "LCMS", se muestran los datos de la cromatografía liquida-espectrometría de masa anteriormente mencionados, y en las columnas de "método", se describen las condiciones de elución de la cromatografía liquida. En las columnas "Tiempo R", se muestran los tiempos de retención en la cromatografía líquida. En las columnas de "Masa", se muestran los datos de la espectrometría de masa (la indicación "N.D" significa que no se detectó ningún pico de ión molecular) . Además, para los compuestos indicados con "C" en las columnas de "método", los datos de la espectrometría de masa medidos mediante espectrometría de masa del bombardero atómico rápido (FAB-MS) utilizando JEOL-JMS-SX102 , se muestran en las columnas de "Masa". El compuesto inicial, Intermediario 74 (Int. 74), fue producido mediante el método descrito más adelante.
Síntesis del 3- ( 3-bromo-4-metoxi-5-nitrofenil ) propionato de metilo (Intermediario 71) A una solución de 3.2 g del Intermediario 4 en 25 mi de anhídrido acético se agregaron 1.30 g de nitrato de potasio bajo enfriamiento con hielo, se agitó por 10 minutos y se agregaron gota a gota 730 µ? de ácido sulfúrico concentrado en 10 minutos. Después de que se agitó la mezcla a la misma temperatura por 10 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en 250 mi de hidróxido de sodio acuoso 1 N que contenia hielo, y se extrajo con 2 porciones de 200 mi de éter isopropí lico. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 71, 2.73 g) . Masa (LCMS) : N.D, tiempo de retención: 4.27 minutos (condición de elución: A) .
Síntesis del 3- [ 4-metoxi-3- (naftalen-2-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo (Intermediario 72) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a 80°C por 15 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 2.65 g del Intermediario 71, 2.87 g de ácido 2-naftalenborónico, 7.5 mi de carbonato de sodio acuoso 2M y 960 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 72, 2.47 g) . Masa (LCMS): N.D, tiempo de retención: 5.28 minutos (condición de elución: A) .
Síntesis del ácido 3- [ 4-metoxi-3- (naftalen-2-il ) -5-.nitrofenil ] propiónico (Intermediario 73) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 40 minutos, 2.45 g del Intermediario 72 y 6.7 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 73, 1.96 g) . Masa (LCMS) : 352 (M++l), tiempo de retención: 4.57 minutos (condición de elución: A) .
Síntesis del 3- [ -hidroxi-3- (naftalen-2-il ) -5-nitrofenil ] propionato de metilo (Intermediario 74) (paso f y Paso c) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 20 (Paso f) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, piridina, ácido clorhídrico concentrado (10 mi cada uno) y 1.00 g del Intermediario 73 se hicieron reaccionar y se trataron para obtener un producto pulverulento crudo. De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 1 en el Ejemplo de Referencia (Paso c) , el producto anterior se hizo reaccionar con 282 µ? de cloruro de tionilo en metanol para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 74, 306 mg) . Masa (LCMS) : 350 (M'-l), tiempo de retención: 5.25 minutos (condición de elución: A). En las columnas de "Syn." en las tablas, las indicaciones de "5e2", "2b", "la" y "5el" significan que los compuestos objetivo fueron producidos de acuerdo a los métodos de producción de los compuestos descritos abajo, respectivamente .
Método de Preparación "5e2": Ejemplo 331 Síntesis del 3- [ -ciclopentiloxi-3- (naftalen-2-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo (Compuesto No. 331) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=19:l), Intermediario 74 (84 mg, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "SM" en la tabla), 125 mg de PH3P, ciclopentanol (50 µ?, -TCI, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "Reactivo" en la tabla) y 224 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 331, 90 mg) . Masa (LCMS) : N.D, tiempo de retención: 5.91 minutos (condición de elución: A) .
Método de Preparación "2b": Ejemplo 332 Síntesis del 3- [ 3-amino-4-ciclopentiloxi-5- (naftalen-2-il ) - fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 332) (Método de Preparación 2, Paso b) A una solución del Compuesto del Ejemplo 331 (59.1 mg, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "SM" en la tabla) en 5 mi de metanol se agregó óxido de platino (5 mg, Ald) y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente del filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=4:l) para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 332, 49 mg) . Masa (LCMS): 390 (M++l), tiempo de retención: 4.87 minutos (condición de elución: A) .
Método de Preparación "la": Ejemplo 333 Síntesis del ácido 3- [3-amino-4-ciclopentiloxi-5- (naftalen-2-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 333) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, Compuesto del Ejemplo 332 (40 mg, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "SM" en la tabla) y 150 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título. Masa (LCMS): 376 (M++l), tiempo de retención: 4.78 minutos (condición de elución: A) .
Método de Preparación "5el": Ejemplo 337 Síntesis del 3- [ 3- (naftalen-2-il ) -5-nitro-4- ( 1-feniletiloxi ) -propionato de metilo (Compuesto No. 337) (Método de Preparación 5, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 030 (Método de Preparación 5, Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 10 horas a temperatura ambiente, y 7 horas después, la temperatura se incrementó hasta 50°C, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=15:l), el Intermediario 74 (232 mg, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "SM" en la tabla) , 251 mg de carbonato de potasio y ( 1-bromoetil ) enceno (178 µ?, TCI, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "Reactivo" en la tabla) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 337, 312 mg) . Masa (LCMS) : N.D, tiempo de retención: 5.80 minutos (condición de elución: A).
[1030] Los nombres de los reactivos representados por las indicaciones utilizadas en las columnas de "Reactivo" se muestran en las Tablas 2 y 3. Las indicaciones mencionadas en las columnas de "Fabricante" representan los fabricantes de los reactivos, por ejemplo, "TCI", Tokyo Kasei Kogyo (Tokyo Chemical Industries, Inc.); "Ald", Aldrich; "WAKO", Wako Puré Chemical Industries; "LANC", Lancaster; "KOEI", KOEI Chemical; y "ACRO", Acros Organics. Entre los reactivos indicados como "producto sintetizado" en las columnas del "Fabricante", aquellos mencionados en la Tabla 4 fueron obtenidos mediante reducción de los compuestos mencionados en la columna de "material inicial" en THF con borohidruro de sodio, extracción y evaporación del solvente. Además, se obtuvo A149 mediante reducción del ácido 4- ( rifluorometil ) fenilacético (TCI) con hidruro de litio y aluminio, extracción y evaporación del solvente.
[Tabla 2] Reactivo Nombre del reactivo Fabricante All Ciclopentanmetanol Ald A12 1-ciclopentanetanol Ald A13 Ciclopentanol TCI Al 4 Trans-2-metilciclopentanol Ald A15 Ciclohexanol WAKO A16 Cis-2-metilciclohexanol Ald A17 Trans-2-metilciclohexanol Ald A18 Trans-4-metilciclohexanol CI A19 3-metilciclohexanol TCI A110 2, 3-dimetilciclohexanol TCI Allí 3, -dimetilciclohexanol TCI A112 3, 5-dimetilciclohexanol TCI A113 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanol Producto sinteti zado A114 Cicloheptanol TCI A115 DL-mentol TCI A116 1-propanol AKO A117 2-butanol WAKO A118 2-metil-l-propanol TCI A119 3, 3-dimetil-l-butanol Ald A120 3-metil-l-butanol TCI A121 3-metil-2-buten-l-ol TCI A122 1, 2-dimetil-l-propanol TCI ?123 DL-2-meti 1-1-butano1 TCI A124 2, 4-dimetil-3-pentanol TCI A125 2-etil-l-butanol CI A126 éster metílico del ácido 4- TCI hidroximetilbenzoico A127 Alcohol 3- ( tri flúorornetil ) bencílico LANC A128 Alcohol 4 - (metoxi ) bencílico TCI A129 Piridin-4-metanol TCI A130 Alcohol 1-feniletílico TCI A131 Alcohol (R) - (+) -1-feniletílico TCI A132 Alcohol (S) - (-) -2-feniletílico TCI A133 p-tolilme ilcarbinol TCI A134 Alcohol 1- (4-fluorofenil) etílico Producto sintetizado A135 Alcohol 1- ( 4-clorofenil ) etílico Producto sintetizado A136 Alcohol l-[4- Producto ( trifluorometil) fenil] etílico sintetizado A137 [3-(N,N- TCI dimetilamino) fenil] metilcarbinol A138 Alcohol 1- (3-fluoro-4- Producto metoxifenil) etílico sintetizado A139 (S) - (-) -1-fenilpropanol WAKO A140 (R) - (+) -1-fenilpropanol A O A141 Alcohol 1-fenilisobutí lico Producto sintetizado A142 Alcohol 1-fenilbutí lico Producto sintetizado A143 2-hidroxiacetofenona TCI A144 alcohol fenetílico TCI A145 Alcohol 4-metilfenetílico Ald A146 Alcohol 2- ( 2-fluorofenil) etílico CI A147 Alcohol 2- (3-fluorofenil) etílico TCI A148 Alcohol 4-(N,N- Ald dimetilamino) fenetílico A149 Alcohol 2- [4- Producto (trifluorometil ) fenil] etílico sintetizado A150 2-piridinetanol TCI A151 3-etil-2-piridinetanol KOEI A152 Alcohol l-metil-2- [4- Producto (trifluorometil ) fenil] etílico sintetizado A153 Alcohol 2 - (2-fluorofenil ) -1- Producto metiletílico sinteti zado A154 2-hidroxiindano TCI A155 1-indanol TCI A156 1,2,3, 4-tetrahidrol-naftol TCI A157 1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftol ACRO A158 3-fenilpropanol TCI A159 Alcohol cinamilico TCI A160 3-piridinpropanol TCI A161 4-piridinpropanol Ald A162 2- (N-metilanilino) etanol TCI A163 2- (N-etilanilino) etanol TCI A164 N-etil-N- (2-hidroxietil ) -m-toluidina TCI A165 2- fenoxipropanol TCI A166 N-bencil-N-metiletanolamina Ald A167 3-fenil-l-butanol Ald A168 2-hidroximetil-l , 4-benzodioxano TCI A169 Alcohol piperonílico TCI A170 4S, 5S- (-) -4-hidroximetil-2-metil-5- CI fenil-2-oxazolina A171 2, 3-dimetil-l-butanol Ald [Tabla 3] Reactivo Nombre del reactivo Fabricante Hall Bromuro de ciclopentano TCI Hal2 ( 1-bromoetil ) benceno TCI Hal3 Cloruro de 4-metilbencilo TCI Hal4 Bromuro de 4- ( trifluorometil ) bencilo TCI Hal5 Bromuro de 4-fluorobencilo TCI [Tabla 4] A113 3,3,5, 5-tetrametilciclohexanona Ald A134 4-fluoroacetofenona TCI A135 4-cloroacetofenona TCI A136 4- ( trifluorometil ) acetofenona TCI A138 3-fluoro- -metoxiacetofenona TCI A141 Isobutirofenona TCI A142 Butirofenona TCI A152 4- ( trifluorometil ) fenilacetona TCI A153 2-fluorofenilacetona TCI Tabla- 6 Tabla 7 Exp. Syn. SM Reactivo RO Y Z LCMS método Tiempo R Masa 351 la Exp.350 H NH2 A 5.54 480 (M*+l) 352 5e2 Int. 74 AI54 Me N02 B 5.15 N.D 353 2b Exp.352 Me NH2 A 5.81 438 (M++1) 354 la Exp.353 H NH2 A 5.10 424 (M++l) 355 5e2 Int. 74 A146 Me N02 B 5.1 1 N.D F 356 2b Exp.35 5 Me NH2 A 5.63 444 (M++ l ) F 357 la Exp.35 6 H NH2 A 4.86 430 (M++l) F 358 Sel Int. 74 AI20 Me N02 B 5.54 N.D 359 2b Exp.358 Me NH2 A 5.75 392 (M++I ) 360 la Exp.359 H NH2 A 5.01 378 (M++l ) Tabla 9 Ejemplos 382 al 417 Los datos de los Compuestos Nos. 382 al 417 son mostrados en las Tablas 10 a 13. Las abreviaturas utilizadas en las tablas tienen los mismos significados que aquellas definidas en las Tablas 5 a 9. Los sustituyentes mencionados en las columnas de "RO", "Y", "Z" y "Br" o. "Ar" indican los sustituyentes en el compuesto representado por - la siguiente fórmula (LXIX) : Las indicaciones utilizadas en las columnas de "Br" o "Ar" tienen los siguientes significados: "Br", grupo bromo; "Ind", grupo lH-indol-5-ilo; "Melnd", grupo 1-metil- lH-indol-5-ilo; y "Etlnd", grupo l-etil-lH-indol-5-ilo. El compuesto inicial, el Intermediario 77 (Int. 77), fue producido mediante el método descrito más adelante .
Síntesis del ácido 3- ( 3-bromo-4-metoxi-5- nitrofenil ) propiónico (Intermediario 75) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 12.73 g del Intermediario 71 y 40 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 75, 11.53 g) . Masa - (LC S) : 304 (?G) , tiempo de retención: 3.62 minutos (condición de elución: A).
Síntesis del ácido 3- ( 3-bromo-4-hidroxi-5- nitrofenil) propiónico (Intermediario 76) (Paso f) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 5 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso f) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 11.53 g del Intermediario 75 y una solución 1 M de tribromuro de boro en 100 mi de cloruro de metileno se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 76, 10.68 g) . Masa (LCMS): 290 (M~) , tiempo de retención: 3.39 minutos (condición de elución: ?) .
Síntesis del 3- ( 3-bromo-4-hidroxi-5-nitrofenil ) propionato de metilo (Intermediario 77) (Paso c) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 1 en el Ejemplo de Referencia 1 (Paso c) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 17.5 horas, 10.68 g del Intermediario 76 se hicieron reaccionar con 8.06 mi de cloruro de tionilo en metanol y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 77, 8.27 g) . Masa (LCMS) : 304 (M~) , tiempo de retención: 4.05 minutos (condición de elución: A) . Las indicaciones "4e2", "4dla", "llel" y "4el" utilizadas en las columnas de "Syn." que indican el método de producción significan que los compuestos objetivo o los intermediarios fueron preparados mediante los métodos para la preparación de compuestos descritos más adelante o métodos similares.
Método de Preparación "4e2": Síntesis del 3- [ 3-bromo-4-indan-2-iloxi-5-nitrofenil ] propionato de metilo (Intermediario 81) (Método de Preparación 4, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 9 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=19:l), Intermediario 77 (151 mg, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "SM" en la tabla) , 260 mg de PH3P, 2-hidroxiindano (133 mg, TCI, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "Reactivo" en la tabla) y 470 µ? de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 78, 192 mg) . Masa (LCMS): N.D, tiempo de retención: 4.44 minutos (condición de elución: B) .
Método de Preparación "4dla": Ejemplo 406 ^Síntesis del 3- [ 4- ( indan-2-iloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) -5-nitrofenil ] ropionato de metilo (Compuesto No. 406) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a 80°C por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=4:l), Intermediario 81 (187 mg, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "SM" en la tabla), 143 mg de ácido 5-indolborónico, 400 µ? de carbonato de sodio acuoso 2 M y 51 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 406, 208 mg) . Masa (LCMS) : 457 (M++l), tiempo de retención: 4.32 minutos (condición de elución: B) .
Método de Preparación "llel": Ejemplo 409 Síntesis del 3- [ 4- (indan-2-iloxi ) -3- ( l-metil-lH-indol-5-il) -5-nitrofenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 409) (Método de Preparación 11, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano: acetato de etilo=9:l), Compuesto del Ejemplo 406 (108 mg, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "SM" en la tabla) , 10 mg de hidruro de sodio al 60% y yoduro de metilo (18 µ?, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "Reactivo" en la tabla) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 409, 82 mg) . Masa (LCMS) : 471 (M++l), tiempo de retención: 4.80 minutos (condición de elución: B) .
Método de Preparación "4el": Síntesis del 3- [ 3-bromo-5-nitro-4 - [ 4- ( trifluorometil ) benciloxi] -fenil ] propionato de metilo (Intermediario 82) (Método de Preparación 4, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 7 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por 64 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), Intermediario 77 (80.3 mg, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "SM" en la tabla), 54.7 mg de carbonato de potasio y bromuro de 4- (trifluorometil ) bencilo (122 µ?, TCI, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "Reactivo" en la tabla) se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 82, 109 mg) . Masa (LCMS) : N.D, tiempo de retención: 4.69 minutos (condición de elución: B) . Respecto a las indicaciones utilizadas en las columnas de "Reactivo" en las tablas, "Mel" significa yoduro de metilo, "EtI" significa yoduro de etilo, y los otros tienen los mismos significados que se definieron anteriormente .
Tabla 10 Exp. Syn. SM Reactivo R Y Z Br o LC S Ar método Tiempo R Masa Int. 7 8 4e2 Int. 7 A13 Me N02 Br C 372 7 ( ++l) 382 4dl a A Me N02 Ind A 5.04 N.D 383 2b Exp.382 Me NH2 Ind A 4.37 379 (M++l) 384 l a Exp.383 H NH2 Ind A 3.75 365 (M++l) 385 l iel Exp.382 Met Me N02 Melnd A 5.48 N.D 386 2b Exp.385 Me NH2 Melnd A 4.91 393 (M++l) 387 la Exp.38 6 H NH2 Melnd A 4.19 379 (M++l) 388 1 leí Exp.382 EtI Me N02 Etlnd A 5.69 N.D 389 2b Exp.388 Me NH2 Etlnd A 5.14 407 (M++l) 390 la Exp.389 H NH2 Etlnd A 4.47 393 (M++l) Ejemplo 418 al 429 Los datos de los compuestos ópticamente activos (Compuestos Nos. 418 al 429) entre los compuestos de la ¦presente invención y sus intermediarios se muestran en las Tablas 14 y 15. En la columna de "HPLC Quiral" en las tablas, son mostrados los datos de la pureza óptica medidos mediante cromatografía líquida. Respecto a las condiciones de medición, se utilizó CHIRALPAK AD-H (0.46 cm x 25 cm, Daicel Chemical Industries) como la columna, la temperatura de la columna fue de 40°C, el monitoreo se realizó basado en la absorción de UV a 254 nm, se utilizó hexano normal [que contenía 0.1% (v/v) de TFA] :etanol [que contenía 0.1% (v/v) de TFA]=85:15, como el solvente de elución, y la velocidad de flujo fue de 0.5 ml/minuto. Los tiempos de retención son mostrados en las columnas de "Tiempo R", y las purezas ópticas son mostradas en las columnas de "ee%". Las indicaciones utilizadas en las columnas de "Br o Ar" tienen los siguientes significados: "Br", grupo bromo; "Nap", grupo naftalen-2-ilo; "Ind", grupo lH-indol-5-ilo; y "Melnd", grupo l-metil-lH-indol-5-ilo, y las otras abreviaturas utilizadas en las tablas tienen los mismos significados que se definieron anteriormente.
Tabla 14 Exp. Syn. SM Reactivo R Y Z Br o Ar HPLC Quiral Tiempo R ee% 418 5e2 Int. 74 A 130 Me NO, Nap 419 2b Exp.418 Me NH, Nap 420 la Exp.41 H NH2 Nap 13.68 97 421 5e2 Int. 74 AI31 Me N02 Nap 422 2b Exp.42I Me NH2 Nap 423 la Exp.42 2 H NH2 Nap 19.94 98 Int. 8 4 4e2 Int. 77 AI30 Me N02 Br 424 4dl Int. 84 Me N02 Ind 425 2b Exp.424 Me NH2 Ind 426 la Exp.425 H NH2 Ind 26.94 98 Tabla-15 Los datos de RMN-1}! de los Ejemplos de los compuestos 331 al 417 se muestran en la Tabla 16.
Tabla 16 EXP. Int. 71 RMN-Hi (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=7.5), 2.96 (2H, t, J=7.5), 3.69 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.60 (1H, d, J=2.2), 7.66 (1H, d, J=2.2) .
EXP. Int. 72 RMN-1H ( CDCI3 ) : 2.70 (2H, t, J=7.5), 3.03 (2H, t, J=7.5), 3.49 (3H, s), 3.70 (3H, s) , 7.51-7.57 (3H, m) , 7.60 (1H, d, J=2.2), 7.68 (1H, dd, J=8.4, 1.9), 7.82-7.94 (3H, m) , 8.00-8.01 (1H, m) .
EXP. Int. 73 RMN^H (DMSO-d6) : 2.36 (2H, t, J=7.0), 2.81 (2H, t, J=7.3), 3.34 (3H, s), 7.51-7.67 (4H, m) , 7.91-7.97 (3H, m) , 8.09 (1H, s) .
EXP. Int. 74 RMN-1H (CDC13) : 2.70 (2H, t, J=7.5), 3.01 (2H, t, J=7.4 ) , 3.69 (3H, s), 7.49-7.55 (3H, m) , 7.61 (1H, d, J=1.9), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.87-7.93 (3H, m) , 7.98-8.00 (1H, m) , 11.06 (1H, s) .
EXP. 331 RMN-1!-! (CDCI3) : 1.23-1.34 (4H, m) , 1.42-1.48 (2H, m) , 1.58-1.63 (2H, m) , 2.70 (2H, t, J=7.4), 3.03 (2H, t, J=7.5), 3.69 (3H, s), 4.10-4.13 (1H, m) , 7.49 (1H, d, J=2.2), 7.52-7.57 (3H, m) , 7.70 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.87-7.92 (3H, m) , 8.01 (1H, m) .
EXP. 332 RMN-1!! (CDCI3) : 1.23-1.38 (4H, m) , 1.52-1.68 (4H, m) , 2.64 (2H, t, J=8.0), 2.89 (2H, t, J=7.9), 3.68 (3H, s), 3.87 (2H, s amplio), 4.06-4.10 (1H, m) , 6.62 (1H, d, J=1.9), 6.67 (1H, d, J=2.1), 7.46-7.50 (2H, m) , 7.73 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.84-7.89 (3H, m) , 8.00 (1H, m) .
EXP. 333 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.17-1.27 (4H, m) , 1.32-1.37 (2H, m) , 1.51-1.58 (2H, m) , 2.52 (2H, t, J=7.6), 2.72 (2H, t, J=7.5), 4.03-4.08 (1H, m) , 4.79 (2H, s amplio), 6.53 (1H, ' d, J=1.9), 6.61 (1H, d, J=1.9), 7.49-7.52 (2H, m) , 7.67 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.90-7.95 (3H, m) , 8.01 (1H, s), 12.09 (1H, s amplio) EXP. 334 R N-^ (CDC13) : 0.83-0.99 (3H, m) , 1.11-1.28 (3H, m) , 1.45-^1.49 (2H, m) , 1.52-1.62 (2H, m) , 2.70 (2H, t, J=7.7 ) , 3.02 (2H, t, J=7.5), 3.44-3.50 (1H, m) , 3.70 (3H, s), 7.47-7.48 (1H, m) , 7.52-7.58 (3H, m) , 7.71 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.87-7.92 (3H, m) , 8.02 (1H, m) .
EXP. 335 RMN^H (CDCI3) : 0.84-1.00 (3H, m) , 1.12-1.36 (3H, m) , 1.48- 1.52 (2H, m) , 1.66-1.72 (2H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.8), 2.88 (2H, t, J=7.8), 3.35-3.41 (1H, m) , 3.68 (3H, s), 3.89 (2H, s amplio), 6.61 (1H, d, J=2.1), 6.65 (1H, d, J=2.1), 7.46- 7.50 (2H, m) , 7.73 (1H, dd, J=8.3, 1.7), 7.83-7.88 (3H, m) , 7.99 (1H, m) .
EXP. 336 RMN-1H (DMSO-dg) : 0.75-0.93 (3H, m) , 1.07-1.29 (3H, m) , 1.40-1.46 (2H, m) , 1.56-1.61 (2H, m) , 2.52 (2H, t, J=7.5), 2.72 (2H, t, J=7.3), 3.33-3.36 (1H, m) , 5.11 (2H, s amplio), 6.54 (1H, d, J=1.9), 6.61 (1H, d, J=1.9), 7.49- 7.54 (2H, m) , 7.69 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.90-7.95 (3H, m) , -8.01 (1H, m) , 12.08 (1H, s amplio) .
EXP. 337 RMN-1H (CDC13) : 1.31 (3H, d, J=6.3), 2.66 (2H, t, J=7.4), 2.98 (2H, t, J=7.4), 3.67 (3H, s), 4.58 (1H, q, J=6.0), 6.84-6.88 (2H, m) , 7.04-7.15 (4H, m) , 7.44 (1H, d, J=1.6), 7.49 (1H, d, J=1.8), 7.65-7.70 (1H, m) , 7.83 (2H, m) , 7.95 (1H, m) .
EXP. 338 RMN-1H (CDCI3 ) : 1.21 (3H, d, J=6.5), 1.53 (2H, s amplio), 2.63 (2H, t, J=7.9), 2.87 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 4.57 (1H, q, J=6.5), 6.55 (1H, d, J=1.9), 6.66 (1H, d, J=2.1), 7.05-7.08 (2H, m) , 7.11-7.20 (3H, m) , 7.45-7.51 (2H, m) , 7.70 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.80-7.87 (3H, m) , 7.96 (1H, m) .
EXP. 339 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.12 (3H, d, J=6.3), 2.53 (2H, t, J=7.9), 2.72 (2H, t, J=7.4), 4.52 (1H, q, J=6.3), 4.52 (2H, s amplio), 6.49 (1H, d, J=1.9), 6.56 (1H, d, J=1.9), 7.04- 7.15 (5H, m) , 7.48-7.53 (2H, m) , 7.64 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.87-7.94 (3H, m) , 7.97 (1H, m) , 12.06 (1H, s amplio) .
EXP. 343 RM -^ (CDC13) : 2.24 (3H, s), 2.66-2.74 (4H, m) , 3.02 (2H, t, J=7.5), 3.69 (3H, s), 3.76 (2H, t, J=7.3), 6.71 (2H, d, J=7.9), 6.89 (2H, d, J=7.9), 7.47-7.61 (5H, m) , 7.80-7.89 (3H, m) , 7.93 (1H, d, J=1.3) .
EXP. 344 RM -^ (CDCI3) : 1.53 (2H, s amplio), 2.62 (2H, t, J=7.7), 2.70 (2H, t, J=6.7), 2.87 (2H, t, J=7.8), 3.61 (2H, t, J=6.7), 3.67 (3H, s), 6.57 (1H, d, J=1.9), 6.65 (1H, d, J=1.9), 6.93 (2H, d, J=7.9), 6.99 (2H, d, J=7.9), 7.47-7.50 (2H, m) , 7.73 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.81-7.88 (3H, m) , 7.99 ( 1H, s amplio) .
EXP. 345 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.20 (2H, s amplio), 2.48-2.53 (2H, m) , 2.64-2.74 (4H, m) , 3.49 (2H, t, J=7.0), 4.73 (2H, s amplio), 6.50 (1H, d, J=1.9), 6.56 (1H, d, J=1.9), 6.84 (2H, d, J=7.9), 6.93 (2H, d, J=7.9), 7.50-7.53 (2H, m) , 7.66 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.84-7.93 (3H, m) , 7.99 (1H, s amplio), 12.04 (1H, s amplio) .
EXP. 352 RMN-1H (CDCI3) : 2.69-2.77 (4H, m) , 2.85-2.95 (2H, m) , 3..05 (2H, t, J=7.7), 3.70 (3H, s), 4.49-4.56 (1H, m) , 6.85-6.93 (4H, m) , 7.48-7.56 (3H, m) , 7.60 (1H, d, J=2.4 ) , 7.63 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.79-7.87 (3H, m) , 7.95-7.96 (1H, m) .
EXP. 353 RMN^H (CDCI3) : 1.54 (2H, s amplio), 2.63-2.76 (4H, m) , 2.87-2.95 (3H, m) , 3.00 (2H, d, J=1.9), 3.69 (3H, s), 4.34- 4.38 (1H, m) , 6.61 (1H, d, J=2.4 ) , 6.70 (1H, d, J=2.2 ) , ^7.04-7.11 (4H, m) , 7.48-7.51 (2H, m) , 7.76 (1H, dd, J=8.5, 1.5), 7.85-7.89 (3H, m) , 8.02-8.03 (1H, m) .
EXP. 354 R N-1H (DMSO-d6) : 2.49-2.56 (4H, m) , 2.65-2.89 (4H, m) , 4.26-4.31 (1H, m) , 4.62 (2H, s amplio), 6.59 (2H, dd, J=ll.l, 2.2), 6.99 (4H, s), 7.49-7.52 (2H, m) , 7.69 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.87-7.93 (3H, m) , 8.04 (1H, s amplio), 12.07 (1H, s amplio) .
EXP. 376 R N-1H (CDCI3) : 0.70 (6H, d, J=6.8), 1.71-1.79 (1H, m) , 2.70 (2H, t, J=7.5), 3.03 (2H, t, J=7.5), 3.35 (2H, d, J=6.3), 3.69 (3H, s), 7.49 (1H, d, J=2.2), 7.52-7.55 (2H, m) , 7.57 (1H, d, J=2.2), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.86-7.92 (3H, m) , 8.01 (1H, m) .
EXP. 377 RMN-1H ( CDCI3) : 0.78 (6H, d, J=6.8), 1-68 (2H, s amplio), 1.70-1.83 (1H, ra), 2.64 (2H, t, J=7.8), 2.89 (2H, t, J=7.8), 3.20 (2H, d, J=6.3), 3.68 (3H, s), 6.65 (1H, d, J=2.2), 6.69 (1H, d, J=2.2), 7.47-7.50 (2H, m) , 7.74 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.84-7.87 (3H, m) , 8.02 (1H, m) .
EXP. 378 RMN^H (DMSO-d6): 0.67 (6H, d, J=6.8), 1.69-1.78 (1H, m) , 2.52 (2H, t, J=7.6), 2.72 (2H, t, J=7.5), 3.11 (2H, d, J=6.3), 4.82 (2H, s amplio), 6.51 (1H, d, J=1.9), 6.61 (1H, d, J=1.9), 7.49-7.52 (2H, m) , 7.68 (1H, dd, J=8.2, 1.6), 7.90-7.94 (3H, m) , 8.03 (1H, m) , 12.04 (1H, s amplio).
EXP. Int. 75 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.59 (2H, t, J=7.3), 2.86 (2H, t, J=7.4 ) , 3.88 (3H, s), 7.84 (1H, d, J=2.2), 7.92 (1H, d, J=1.9), 12.19 (1H, s) .
EXP. Int. 76 RM -^ (DMSO-d6) : 2.56 (2H, t, J=7.4 ) , 2.80 (2H, t, J=7.4 ) , 7.84 (1H, d, J=2.2), 7.87 (1H, d, J=1.9), 10.84 (1H, s amplio), 12.16 (1H, s amplio).
EXP. Int. 77 RM ^H (CDCI3) : 2.64 (2H, t, J=7.4), 2.93 (2H, t, J= .4 ) , 3.68 (3H, 5) , 7.75 (1H, d, J-2.2), 7.94 (1H, d, J=2.2 ) , 11.01 (1H, s) .
EXP. Int. 78 RMN-1H (CDCI3) : 1.54-1.66 (2H, m) , 1.69-1.78 (2H, m) , 1.81- 1.93 (4H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.5), 2.94 (2H, t, J=7.4 ) , 3.69 (3H, s), 4.69-4.72 (1H, m) , 7.53 (1H, d, J=2.2 ) , 7.63 (1H, d, J=2.2) .
EXP. 382 RMN^H (CDCI3) : 1.23-1.30 (4H, m) , 1.48-1.51 (2H, m) , 1.55-1.59 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J=7.6), 3.00 (2H, t, J=7.5), 3.69 (3H, s), 4.08-4.15 (1H, m) , 6.60-6.61 (1H, m) , 7.24-7.28 (1H, m) , 7.42-7.44 (3H, m) , 7.78 (1H, d, J=2. ) , 7.80 (1H, s), 8.25 (1H, s amplio).
EXP. 383 RMN-1H (CDCI3) : 1.28-1.38 (4H, m) , 1.48-1.68 (4H, m) , 2.63 (2H, t, J=8.0), 2.87 (2H, t, J=8.5), 3.67 (3H, s), 3.83 (2H, s amplio), 4.08 (1H, s amplio), 6.56-6.59 (2H, m) , 6.63 (1H, d, J=2.1), 7.23 (1H, t, J=2.9), 7.41 (2H, m) , 7.79 (1H, s), 8.16 (1H, s amplio).
EXP. 384 RMN-1H {DMSO-d6) : 1.36-1.53 (4H, m) , 1.58-1.68 (2H, m) , I.73-1.76 (2H, m) , 2.72 (2H, t, J=7.6), 2.91 (2H, t, J=7.6), 4.22 (1H, s), 5.02 (2H, s amplio), 6.65 (2H, d, -J=1.6), 6.73 (1H, d, J=1.9), 7.46 (1H, dd, J=8.4, 1.6), 7.53 (1H, t, J=2.5), 7.60 (1H, d, J=8.5), 7.84 (1H, s), II.27 (1H, s), 12.21 (1H, s amplio).
EXP. 385 RMN-XH (CDC13) : 1.24-1.32 (4H, m) , 1.42-1.53 (2H, m) , 1.55- 1.61 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J=7.6), 2.99 (2H, t, J=7.5), 3.69 (3H, s), 3.84 (3H, s) , 4.09-4.13 (1H, m) , 6.53 (1H, d, J=3.0), 7.11 (1H, d, J=2.7), 7.37 (1H, d, J=8.2), 7.42-7.48 (3H, m) , 7.78-7.79 (1H, m) .
EXP. 386 RMN-1H (CDCI3) : 1.28-1.49 (4H, m) , 1.54-1.68 (4H, m) , 2.63 (2H, t, 3=1.1), 2.87 (2H, t, J=7.9), 3.69 (3H, s), 3.84 (2H, s amplio), 4.05-4.10 (1H, m) , 6.50 (1H, d, J=3.0), 6.56· (1H, d, J=2.2), 6.62 (1H, d, J=3.0), 7.06 (1H, d, J=3.0), 7.32 (1H, d, J=8.5), 7.46 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.77-7.78 (1H, m) .
EXP. 387 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.23-1.26 (4H, m) , 1.39-1.55 (4H, m) , 2.50 (2H, t, J=7.4), 2.70 (2H, t, J=7.5), 3.81 (3H, s), 4.01 (1H, s amplio), 4.82 (2H, s amplio), 6.42-6.43 (2H, m) , 6.53 (1H, d, J=1.9), 7.30-7.33 (2H, m) , 7.43 (1H, d, J=8.5), 7.64 (1H, s), 12.06 (1H, s amplio).
EXP. 388 RMN-1H (CDC13) : 1.23-1.32 (4H, m) , 1.48-1.64 (4H, m) , 1.50 (3H, t, J=7.1), 2.67 (2H, t, J=7.2), 2.99 (2H, t, J=7.6), 3.69 (3H, s), 4.08-4.13 (1H, m) , 4.22 (1H, q, J=7.2 ) , 6.54 (1H, d, J=3.3), 7.18 (1H, d, J=3.0), 7.38 (1H, d, J=8.5), 7.41-7.47 (3H, m) , 7.78-7.79 (1H, m) .
EXP. 389 RMN-1H (CDCI3) : 1.31-1.36 (4H, m) , 1.49 (3H, t, J=7.3), 1.52-1.66 (4H, m) , 2.63 (2H, t, J=7.9), 2.87 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s) , 4.06-4.10 (1H, m) , 4.20 (2H, q, J=7.2), 6.51 (1H, dd, J=3.8, 0.5), 6.56 (1H, d, J=2.2), 6.63 (1H, d, J=2.4), 7.13 (1H, d, J=3.0), 7.35 (1H, d, J=8.7), 7.44 (1H, ddf J=8.4, 1.3), 7.77-7.78 (1H, m) .
EXP. 390 RMN-1H (DMSO-d6): 1.24-1.29 (4H, m) , 1.37 (3H, t, J=7.1), 1.36-1.45 (2H, m) , 1.52-1.55 (2H, m) , 2.50 (2H, t, J=7.4), 2.70 (2H, t, J=7.5), 4.02-4.03 (1H, m) , 4.21 (2H, q, J=7.1), 4.70 (2H, s amplio), 6.42-6.44 (2H, m) , 6.52 (1H, d, J=2.1), 7.30 (1H, dd, J=8.5, 1.5), 7.37 (1H, d, J=3.0), 7.47 (1H, d, J=8.5), 7.64 (1H, d, J=0.8), 12.05 (1H, s amplio) .
- EXP . 391 RMN-XH (CDC13) : 0.84-1.01 (3H, m) , 1.15-1.31 (3H, m) , 1.44- 1.56 (4H, m) , 2.67 (2H, t, J=7.7), 2.99 (2H, t, J=7.7), 3.42-3.48 (1H, m) , 3.68 (3H, s), 6.59-6.61 (1H, m) , 7.24- 7.28 (1H, m) , 7.41-7.43 (3H, m) , 7.48 (1H, d, J=2.2 ) , 7.80 (1H, m) , 8.26 (1H, s amplio) .
EXP . 392 RMN-1H (CDCI3) : 0.85-1.02 (3H, m) , 1.12-1.31 (3H, m) , 1.48- 1.55 (2H, m) , 1.66-1.72 (2H, m) , 2.62 (2H, t, J=7.8), 2.86 (2H, t, J=7.8), 3.37-3.39 (1H, m) , 3.67 (3H, s), 3.87 (2H, s amplio), 6.55-6.59 (2H, m) , 6.61 (1H, d, J=1.9), 7.23 (1H, t, J=2.8), 7.37-7.44 (2H, m) , 7.78 (1H, s), 8.16 (1H, s amplio) .
EXP . 393 RMN-1H (DMSO-d6) : 0.73-1.00 (3H, m) , 1.06-1.30 (3H, m) , 1.43- 1.47 (2H, m) , 1.54-1.58 (2H, m) , 2.50 (2H, t, J=7.9), 2.70 (2H, t, J=7.4), 3.27-3.36 (1H, m) , 4.98 (2H, s amplio), 6.42-6.43 (2H, m) , 6.52 (1H, d, J=2.2), 7.26 (1H, dd, J=8.4, 1.3), 7.32 (1H, t, J=2.7), 7.38 (1H, d, J=8.5), 7.63 (1H, s) , 11.05 (1H, s) .
EXP. 394 RMN-1H (CDC13) : 0.85-1.03 (3H, m) , 1.15-1.28 (3H, m) , 1.42-1.52 (2H, m), 1.54-1.61 (2H, m) , 2.67 (2H, t, J=7.2), 2.99 (2H, t, J=7.7), 3.42-3.49 (1H, m) , 3.69 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.52 (1H, d, J=2.4), 7.10 (1H, d, J=3.0), 7.35 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.42 (2H, dd, J=4.9, 2.1), 7.45-7.48 (1H, m) , 7.78 ( 1H, m) .
EXP. 395 RMN^H (CDCI3) : 0.84-1.03 (3H, m) , 1.13-1.38 (3H, m) , 1.48-1.54 (2H, m) , 1.67-1.74 (2H, m) , 2.62 (2H, t, J=7.9), 2.86 (2H, t, J=7.9), 3.35-3.46 (1H, m) , 3.67 (3H, s), 3.82 (2H, s amplio), 3.88 (2H, s amplio), 6.50 (1H, d, J=3.3), 6.55 (1H, d, J=1.9), 6.60 (1H, d, J=1.9), 7.06 (1H, d, J=3.0), 7.31 (1H, d, J=8.2), 7.45 (1H, dd, J=8.2, 1.6), 7.76 (1H, m) .
EXP. 396 RMN^H (DMSO-d6) : 0.78-0.99 (3H, m) , 1.05-1.30 (3H, m) , 1.43-1.48 (2H, m) , 1.54-1.58 (2H, m) , 2.50 (2H, t, J=7.5), 2.69 (2H, t, J=7.5), 3.41 (3H, s), 4.79 (2H, s amplio), 6.40 (1H, d, J=1.6), 6.43 (1H, d, J=3.0), 6.51 (1H, d, J=1.9), 7.30-7.34 (2H, m) , 7.43 (1H, d, J=8.5), 7.64 (1H, s) , 12.04 (1H, s amplio) .
EXP. 397 RMN-1H (CDC13) : 0.83-1.02 (3H, m) , 1.12-1.29 (3H, m) , 1.41--1.58 (4H, m), 1.50 (3H, t, J=7.4), 2.67 (2H, t, J=7.9), 2.99 (2H, t, J=7.8), 3.43-3.50 (1H, m) , 3.69 (3H, s), 4.22 (1H, q, J=7.4), 6.53 (1H, d, J=3.0), 7.18 (1H, d, J=3.0), 7.38 (1H, d, J=8.7), 7.40-7.42 (2H, m) , 7.45-7.47 (1H, m) , 7.78-7.79 (1H, m) .
^EXP. 398 RMN-1H (CDCI3) : 0.84-1.03 (3H, m) , 1.14-1.32 (3H, m) , 1.47- 1.73 (4H, m) , 1.49 (3H, t, J=7.1), 2.62 (2H, t, J=7.9), 2.86 (2H, t, J=7.8), 3.36-3.43 (1H, m) , 3.67 (3H, s), 4.20 (2H, q, J=7.1), 6.51 (1H, d, J=3.0 ) , 6.58 (1H, d, J=1.6), 6.63 (1H, d, J=1.6), 7.13 (1H, d, J=3.0), 7.34 (1H, d, J=8.5), 7.43 (1H, dd, J=8.7, 1.3), 7.76 (1H, m) .
EXP. 399 RMN-1H (DMSC-d6) : 0.80-0.91 (3H, m) , 1.04-1.28 (3H, m) , 1.37 (3H, t, J=7.1), 1.42-1.49 (2H, m) , 1.52-1.59 (2H, m) , 2.49- 2.51 (2H, m) , 2.69 (2H, t, J=7.8), 3.31-3.34 (1H, m) , 4.22 (2H, q, J=7.2), 4.71 (2H, s amplio), 6.39-6.44 (2H, m) , 6.50-6.52 (1H, m) , 7.30 (1H, dd, J=8.5, 1-6), 7.37 (1H, d, J=3.0), 7.46 (1H, d, J=8.2), 7.63 (1H, m) , 12.07 (1H, s amplio) .
EXP. 400 RMN-1H (CDC13) : 1.29 (3H, d, J=6.5), 2.64 (2H, t, J=7.8), -2.95 (2H, t, J=7.6), 3.66 (3H, s), 4.58 (1H, q, J=6.8), 6.60 (1H, m) , 6.92 (2H, dd, J=6.3, 1.6), 7.11-7.19 (3H, m) , 7.29 (1H, t, J=2.7), 7.39 (2H, dd, J=7.1, 2.3), 7.44 (2H, dd, J=8.5, 1.3), 7.80 (1H, s), 8.26 (1H, s amplio) .
EXP. 401 RMN^H (CDC13) : 1.20 (3H, d, J=6.5), 1.56 (2H, s amplio), 2.61 (2H, t, J=7.9), 2.85 (2H, t, J=8.0), 3.67 (3H, s), 4.56 (1H, q, J=6.4), 6.48 (1H, d, J=2.2 ) , 6.56-6.58 (1H, m) , 6.62 (1H, d, J=2.2), 7.10-7.13 (2H, m) , 7.18-7.21 (3H, m) , 7.24 (1H, t, J=2.9), 7.39 (1H, d, J=8.5), 7.43 (1H, dd, J=8.5, 1.4), 7.80 (1H, m) , 8.26 (1H, s amplio) .
EXP. 402 RMN^H (DMSO-de) : 1.09 (3H, d, J=6.3), 2.48 (2H, t, J=7.6), 2.68 (2H, t, J=7.5), 4.48 (1H, q, J=6.4), 4.61 (2H, s amplio), 6.39 (1H, d, J=1.9), 6.42-6.44 (2H, m) , 7.08-7.12 (2H, m) , 7.17-7.19 (3H, m) , 7.24 (1H, dd, J=8.2, 1.6), 7.33-7.39 (2H, m) , 7.63 (1H, s), 11.07 (1H, s) , 12.04 (1H, s amplio) .
EXP. 403 RMN-LH (CDCI3) : 1.29 (3H, d, J=6.3), 2.63 (2H, t, J=7.8), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.66 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.57 (1H, q, J=6.2), 6.53 (1H, d, J=3.2), 6.91-6.95 (2H, m) , 7.11--7.19 (4H, m) , 7.36-7.40 (3H, m) , 7.46 (1H, dd, J=8.6, 1.6), 7.80 (1H, s), 8.26 (1H, s amplio).
EXP. 404 RMN-1H (CDCI3) : 1.20 (3H, d, J=6.5), 1.55 (2H, s amplio), 2.61 (2H, t, J=7.8), 2.85 (2H, t, J=7.9), 3.66 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 4.56 (1H, q, J=6.3), 6.47 (1H, d, J=1.9), 6.50 (1H, d, J=2.7), 6.62 (1H, d, J=2.2), 7.07 (1H, d, J=3.2), 7.11-7.14 (2H, m) , 7.19-7.21 (3H, m) , 7.31 (1H, d, J=8.2), 7.46 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.79 (1H, m) .
EXP. 405 RMN-^-H (DMSO-d5) : 1.09 (3H, d, J=6.5), 2.49 (2H, t, J=7.9), 2.68 (2H, t, J=7.5), 3.81 (3H, s), 4.48 (1H, q, J=6.5), 4.60 (2H, s amplio), 6.39-6.45 (3H, m) , 7.09-7.12 (2H, m) , 7.17-7.19 (3H, m) , 7.29-7.34 (3H, m) , 7.63 (1H, s), 12.07 ( 1H, s amplio) .
EXP. Int. 81 RMN-1H (CDCI3) : 2.63 (2H, t, J=7A) , 2.96 (2H, t, J=7A) , 3.21-3.25 (4H, m) , 3.69 (3H, s) , 5.04-5.11 (1H, m) , 7.16- 7.24 (4H, m) , 7.58 (1H, d, J=2.2 ) , 7.65 (1H, d, J=2.2 ) EXP. 406 RMN-1H (CDC13) : 2.69 (2H, t, J=7.1), 2.72-2.77 (2H, m) , 2.85-2.92 (2H, m) , 3.01 (2H, t, J=7.6), 3.70 (3H, s), 4.46-4.53 (1H, m) , 6.57-6.61 (1H, m) , 6.94-7.04 (4H, m) , 7.24-7.27 (1H, m) , 7.38 (2H, s) , 7.49 (2H, dd, J=8.5, 2.2), 7.78 (1H, s amplio), 8.23 (1H, s amplio).
EXP. 407 RMN-^ (CDCI3) : 1.55 (2H, s amplio), 2.64 (2H, t, J=7.1), 2.73 (2H, dd, J=13.5, 5.5), 2.88 (2H, t, J=7.8), 2.97 (2H, dd, J=16.4, 2.4), 3.68 (3H, s), 4.34-4.39 (1H, m) , 6.54 (1H, d, J=2.2), 6.58-6.60 (1H, m) , 6.65 (1H, d, J=1.9), 7.07-7.13 (4H, m) , 7.23-7.26 (1H, m) , 7.39-7.48 (2H, m) , 7.83 (1H, s amplio), 8.19 (1H, s amplio).
EXP. 408 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.48-2.53 (2H, m) , 2.63-2.73 (4H, m) , 2.85 (2H, dd, J=16.3, 3.1), 4.21-4.24 (1H, m) , 4.46 (2H, s amplio), 6.45 (2H, d, J=1.9), 6.50 (1H, d, J=2.2), 7.04-7.10 (4H, m) , 7.28-7.40 (3H, m) , 7.68 (1H, s), 11.09 (1H, s) , 12.04 (1H, s amplio) .
EXP. 409 RMN^H (CDCI3) : 2.69 (2H, t, J=7.6), 2.70-2.77 (2H, m) , 2.88 (2H, dd, J=15.9, 4.5), 3.01 (2H, t, J=7.6), 3.69 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.45-4.53 (1H, m) , 6.51 (1H, d, J=3.0), 6.93- 7.02 (4H, m) , 7.10 (1H, d, J=3.3), 7.30 (1H, d, J=8.5), -7.40 (2H, dd, J=8.5, 1.6), 7.47 (2H, dd, J=10.4, 2.2), 7.76 (1H, m) .
EXP. 410 RMN-XH (CDCI3) : 1.55 (2H, s amplio), 2.61-2.76 (4H, m) , 2.88 (2H, t, J=7.9), 2.97 (2H, dd, J=14.9, 2.4), 3.68 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.34-4.38 (1H, m) , 6.52 (1H, dd, J=3.0, 0.8), 6.56 (1H, d, J=2.2), 6.66 (1H, d, J=2.2 ) , 7.08-7.15 (5H, m) , 7.34 (1H, d, J=8.5), 7.49 (1H, dd, J=7.7, 1.7), 7.89 (1H, m) .
EXP. 411 RM -^ (DMSO-d6) : 2.50-2.53 (2H, m) , 2.63-2.73 (4H, m) , 2.84 (2H, dd, J=16.1, 3.0), 3.80 (3H, s), 4.21-4.28 (1H, m) , 4.49 (2H, s amplio), 6.43-6.45 (2H, m) , 6.50 (1H, d, J=1.9), 7.06 (4H, s) , 7.32-7.43 (3H, m) , 7.68 (1H, s), 12.04 (1H, s amplio) .
EXP. 412 RMN-1H (CDCI3) : 2.70 (2H, t, J=7.5), 3.03 (2H, t, J=7.7), 3.70 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.58-6.61 (1H, m) , 7.13-7.16 (2H, m) , 7.23-7.31 (2H, m) , 7.37-7.58 (5H, m) , 7.81 (1H, s) , 8.28 (1H, s amplio) .
EXP. 413 RMN-1H (CDC13) : 1.55 (2H, s amplio), 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.89 (2H, t, J=7.6), 3.68 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.57-6.59 (1H, m) , 6.62 (1H, d, J=1.9), 6.69 (1H, d, J=1.9), 7.21-7.24 (3H, m) , 7.39-7.47 (4H, m) , 7.83 (1H, s), 8.19 (1H, s amplio) .
EXP. 414 RMN^H (DMSO-ds) : 2.51 (2H, t, J=7.9), 2.71 (2H, t, J=7.5), 4.45 (2H, s), 4.86 (2H, s amplio), 6.42-6.45 (2H, m) , 6.56 (1H, d, J=1.9), 7.28-7.39 (5H, m) , 7.56 (2H, d, J=7.9), 7.68 (1H, s), 11.07 (1H, s), 12.03 (1H, s amplio).
Ejemplos 430 al 479 Los datos de los Compuestos Nos. 430 al 479 se muestran en las Tablas 17 a 22. Respecto a las abreviaturas utilizadas en las tablas, "SMl" representa un compuesto inicial 1, "SM2" representa un compuesto inicial 2, y las otras abreviaturas tienen los mismos significados que aquellos definidos anteriormente. Las indicaciones utilizadas en las columnas de "Br o Ar" tienen los siguientes significados: "Br", grupo bromo; "1HIZ4", grupo lH-indazol-4-ilo; "1???4", grupo l-metil-lH-indazol-4-ilo; "2MIZ4", grupo 2-metil-2H-indazol-4-ilo; "1HIZ6", grupo 1H- indazol-6-ilo; "1MIZ6", grupo l-metil-lH-indazol-6-ilo "2MIZ6", grupo 2- metil-2H-indazol-6-ilo; "1HIZ5", grupo · lH-indazol-5-ilo; "1MIZ5", grupo l-metil-lH-indazol-5-ilo; " 2MI Z 5 " , grupo 2-metil- 2 H-indazol- 5-ilo; "1EIZ5", grupo 1- etil-lH-indazol-5-ilo; y "2EIZ5", grupo 2-etil-2H-indazol- 5-ilo. Los Intermediario 85 al 95 mencionados en las tablas se prepararon como sigue.
Síntesis del 4-bromo-lH-indazol (Intermediario 85) De acuerdo a un método similar a un método conocido a partir de la literatura [P. Schumann et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med . Chem. Lett.), 2001, vol. 11, p. 1153], el compuesto del título (Intermediario 85, 1.68 g) fue obtenido a partir de la 3-bromotoluidina comercialmente disponible (4.51 g, Ald) . Masa (LCMS) : 197 (M+) , tiempo de retención: 2.00 minutos (condición de elución: B) .
Síntesis del 4-bromo-l-metil-lH-indazol (Intermediario 86) y del 4-bromo-2-metil-2H-indazol (Intermediario 87) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 8 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, - hexano : acetato de etilo=5:l), 600 mg del Intermediario 85, 191 mg de hidruro de sodio al 60% y 379 µ? de yoduro de metilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener los compuestos del título (Intermediario 86, 432 mg; Intermediario 87, 164 mg) . Masa (LCMS): Intermediario 86, 211 (M+) , tiempo de retención: 2.73 minutos (condición de elución: B) ; Intermediario 87: 211 (M+) , tiempo de retención: 2.15 minutos (condición de elución: B) .
Síntesis del 6-bromo-lH-indazol (Intermediario 88) De acuerdo a un método similar a un método conocido de la literatura [Bioorg. Med . Chem. Lett., 2001, vol . 11, p. 1153], el compuesto del título (Intermediario 88, 0.42 g) se obtuvo a partir de la 5-bromotoluidina comercialmente disponible (3.33 g, Ald) . Masa (LCMS): 197 (M+) , tiempo de retención: 3.32 minutos (condición de elución : B) .
Síntesis del 6-bromo-l-metil-lH-indazol (Intermediario 89) y el 6-bromo-2-metil-2H-indazol (Intermediario 90) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, y la purificación .se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 277 mg del Intermediario 88, 86 mg de hidruro de sodio al 60% y 175 µ? de yoduro de metilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 89, 196 mg; Intermediario 90, 89 mg) .
Síntesis del 5-bromo-lH-indazol (Intermediario 91) De acuerdo a un método conocido de una literatura [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, vol . 11, p. 1153], el compuesto del título (Intermediario 91, 0.91 g) se obtuvo a partir de la 4-bromotoluidina comercialmente disponible (3.33 g, Ald) . Masa (LCMS): 197 (M+) , tiempo de retención: 3.35 minutos (condición de elución: B) .
Síntesis del 5-bromo-l-metil-lH-indazol (Intermediario 92) y 5-bromo-2-metil-2H-indazol (Intermediario 93) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, h'exano : acetato de etilo=5:l), 300 mg del Intermediario 91, 80 mg de hidruro de sodio al 60% y 161 µ? de yoduro de metilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener los compuestos del título (Intermediario 92, 201 mg; Intermediario 93, 87 mg) . Masa (LCMS) : Intermediario 92, 211 (M+) , tiempo de retención: 2.70 minutos (condición de elución: B) ; Intermediario 93, 211 (M+) , tiempo de retención: 2.15 minutos (condición de elución: B) .
Síntesis del 5-bromo-l-etil-lH-indazol (Intermediario 94) y 5-bromo-2-etil-2H-indazol (Intermediario 95) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 420 mg del Intermediario 91, 111 mg de hidruro de sodio al 60% y 375 µ? de yoduro de etilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener los compuestos del título (Intermediario 94, 250 mg; Intermediario 95, 127 mg) . Masa (LCMS): Intermediario 94, 225 (M+) , tiempo de retención: 4.56 minutos (condición de elución: B) Intermediario 95: 225 (M+) , tiempo de retención: 2.15 minutos (condición de elución: B) . La indicación "4dlb" utilizada en las columnas de "Syn." que representa el método de preparación, significa que los compuestos objetivo fueron preparados de acuerdo al método para la preparación de los compuestos descritos más adelante .
Método de Preparación "4dlb" Ejemplo 430 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentiloxi-3- ( ??-inda zol-4 -il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 430) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=2:l), Intermediario 8 (328 mg, correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "SM1" en la tabla), 281 mg de bispinacolato de diboro, 61 mg de PdCl2(dppf) y 303 mg de acetato de potasio se hicieron reaccionar a 80°C por 4 horas, y luego a la mezcla de reacción se agregaron 161 mg del Intermediario 85 (correspondiente al compuesto mencionado en la columna de "SM2 " en la tabla), 64 mg de PdCl2(dppf) y 1.5 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, se hicieron reaccionar a 80°C por 9 horas y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 430, 111 mg) . Masa (LCMS) : 365 (M++l), tiempo de retención: 3.63 minutos (condición de elución : B) .
Tabla 18 Exp. Syn. SM1 SM2 RO Y Z Br o Ar LCMS método Tiempo R Masa 440 4dlb Int.8 Int.90 Me H 2MIZ6 B 3.82 379 (M++l) 441 la Exp.440 H H 2MIZ6 A 4.00 365 (M++l) 442 4d lb Int.8 Int.91 Me H 1HIZ5 B 3.66 365 (M++l) 443 la Exp.442 H H 1HIZ5 B 2.82 351 <y° (M++l) 444 4dlb Int.8 Int.92 Me H 1MIZ5 B 4.20 379 (M++l) 445 la Exp.444 H H 1 M1Z5 A 4.32 365 (M÷+l) 446 4dlb Int8 Int.93 Me H 2M1Z5 B 3.70 379 (M++l) 447 la Exp.446 H H 2MIZ5 A 3.96 365 í° (M++l) 448 4dlb Int8 Int.94 Me H 1EIZ5 A 5.36 393 (M++l) <y° 449 la Exp.448 H H 1EIZ5 A 4.53 379 (M++l) Tabla 21 ???. Syn. SM1 SM2 RO Y Z Br o Ar LCMS Método Tiempo R Masa 467 la Exp.466 coH H 1MIZ5 A 4.36 413 (M++l) 468 4dlb Int98 Int94 (M++l ) 469 la Exp.468 co- Me H 1EIZ5 B 5.38 441 H H 1E1Z5 B 4.59 427 (M++l) Int 99 4el lnt.6 Hal5 Me H Br 470 4dlb Int99 Int. 1 Me H 1HIZ5 A 4.50 405 (M++l) 471 la Exp.470 H H 1H1Z5 A 3.92 391 (M++l) 472 4dlb Int99 lnt.92 Me H 1MIZ5 A 4.87 419 (M++l) ) 473 la Exp.472 H H 1 M1Z5 A 4.15 405 (rVT+1) tnt.100 4el Int.6 Hal4 Me H Br B 4.64 N.D 474 4dlb IntlOO Int.91 Me H 1HIZ5 B 3.91 455 (M++l) Tabla 22 Ejemplo 480 Síntesis del 3- (3-bromo-5-fluoro-4-ciclopentiloxifenil) propionato de metilo (Intermediario 101) (Método de Preparación 4, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 9 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 24 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 443 mg del Intermediario 22, 1.25 g de Ph3P, 435 µ? de ciclopentanol y 2.26 mi de DIAD al 40% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 101, 522 mg) . Masa (FAB) : 345 (M++l) .
Síntesis del 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2-metilnitrobenceno (Intermediario 102) (Método de Preparación 4, Paso d-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1), 4.30 g del 5-bromo-2-nitrotolueno preparado mediante la nitración de 3-bromotolueno (WAKO) de una manera conocida, 5.59 g de bispinacolato de diboro, 440 mg de PdCl2(dppf) y 6.09 g de acetato de potasio se agitaron a 80°C por 3 horas con calentamiento bajo atmósfera de gas argón. A la mezcla de reacción se agregaron 300 mi de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=8:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 102, 4.21 g) . Masa (LCMS) : 262 (M"-l), tiempo de retención: 4.35 minutos (condición de elución: B) Síntesis de la 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -2-metilanilina (Intermediario 103) (Paso b) A una solución de 4.20 g del Intermediario 102 en 100 mi de metanol se agregó óxido de platino (50 mg, Ald) y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente del filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (Intermediario 103, 2.81 g) . Masa (LCMS): 234 (M++l), tiempo de reacción: 3.04 minutos (condición de elución: B) .
Síntesis del 3- ( 4 ' -amino-6-ciclopentiloxi-5-fluoro-3 ' -metilbifenil-3-il ) propionato de metilo (Intermediario 104) (Método de Preparación 15, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 15.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 698 mg del Intermediario 101, 603 mg del Intermediario 103, 1.8 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 180 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Intermediario 104, 765 mg) . Masa (LCMS): 372 (M++l), tiempo de retención: 5.08 minutos (condición de elución: -A) .
Síntesis del 3- [ 4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indazol-5-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 480) (Método de Preparación 15, Paso t) A una solución de 764 mg del Intermediario 104 en 4 mi de ácido acético se agrego una solución acuosa (0.7 mi) de nitrito de sodio (156 mg, TCI) bajo enfriamiento con hielo y se agitó por 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregaron 350.2 mg de urea, se calentó a la temperatura ambiente, se agitó por 30 minutos, luego se agregaron 8 mi de tolueno y 4 mi de agua y se agitó adicionalmente por 60 horas. La mezcla de reacción se extrajo con 2 porciones de 50 mi de tolueno, La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 480, 414 mg) . Masa (LCMS) : 383 (M++l), tiempo de retención: 4.73 minutos (condición de elución: A) .
Ejemplo 481 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- (1H-indazol-5-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 481) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, 86 mg del Compuesto del Ejemplo y 250 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 481, 82 mg) . Masa (LCMS) : 369 (M++l), tiempo de retención: 4.03 minutos (condición de elución : A) .
Ejemplo 482 Síntesis del 3- [4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 482) (Método de Preparación 16, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 143 mg del Compuesto del -Ejemplo 480, 21 mg de hidruro de sodio al 60% y 50 µ? de yoduro de metilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 482, 63 mg) . Masa (LCMS) : 397 (M++l), tiempo de retención: 5.26 minutos (condición de elución: ?) .
Ejemplo 483 Síntesis del ácido 3- [ 4 -ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( 1-metil- lH-indazol-5-i 1 ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 483) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, 61 mg del Compuesto del Ejemplo 482 y 250 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 483, 58 mg) . Masa (LCMS) : 383 (M++l), tiempo de reacción: 4.40 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 484 Síntesis del 3- [ 4 ' -amino-6- ( indan-2-iloxi ) -3' -metil-5-nitrobifenil-3-il]propionato de metilo (Intermediario 105) (Método de Preparación 15, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 24 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=2:l), 384 mg del Intermediario 81, 262 mg del Intermediario 103, 830 µ? de carbonato de sodio acuoso 2 M y 131 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 105, 421 mg) . Masa (LCMS): 447 (M++l), tiempo de retención: 4.97 minutos (condición de elución: A) .
Síntesis del 3- [4- (indan-2-iloxi) -3- (lH-indazol-5-il) -5-nitrofenil] propionato de metilo (Compuesto No. 484) (Método de Preparación 15, Paso t) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 480 (Método de Preparación 15, Paso t) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 48 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 420 mg del Intermediario 105 y 71 mg de nitrito de sodio se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 484, 282 mg). Masa (LCMS): 458 (M++l), tiempo de retención: 4.54 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 485 Síntesis del 3- [3-amino-4- ( indan-2-iloxi ) -5- (lH-indazol-5-il) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 485) (Método de Preparación 2, Paso b) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 331 (Método de Preparación 2, Paso b) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:l), 65 mg del Compuesto del Ejemplo 484 se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 485, 38 mg) . Masa (LCMS): 428 (M++l), tiempo de retención: 4.17 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 486 Síntesis del ácido 3- [3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1H-indazol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 486) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 35 mg del Compuesto del Ejemplo 485 y 100 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 486, 30 mg) . Masa (LCMS) : 414 (M++l), tiempo de retención: 3.68 minutos (condición de elución: ?) .
Ejemplo 487 Síntesis del 3- [3- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -4- ( indan-2-iloxi ) -5-nitrofenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 487) (Método de Preparación 16, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=4:l), 66 mg del Compuesto del Ejemplo 484, 18 mg de hidruro de sodio al 60% y 35 µ? de yoduro de etilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 487, 37 mg) . Masa (LCMS) : 486 (M++l), tiempo de retención: 5.24 minutos (condición de elución: A) .
Ejemplo 488 Síntesis del 3- [ 3-amino-5- ( 1-etil- lH-indazol-5-i 1 ) -4- ( indan-2-iloxi ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 488) (Método de Preparación 2, Paso b) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 331 (Método de Preparación 2, Paso b) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=3:l), 35 mg del Compuesto del Ejemplo 487 se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 488, 18 mg) .
Masa (LCMS): 456 (M++l), tiempo de retención: 4.82 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 489 Síntesis del ácido 3- [3-amino-5- ( l-etil-lH-indazol-5-il) -4- ( indan-2-iloxi ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 489) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, 16 mg del Compuesto del Ejemplo 488 y 40 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 489, 10 mg) . Masa (LCMS) : 442 _^(M++1), tiempo de retención: 4.14 minutos (condición de elución : A) .
Ejemplos 490 al 509 Los datos de los Compuestos Nos. 490 al 509 se muestran en las Tablas 23 y 24. Los sustituyentes mencionados en las columnas de "RO", "Y" y "Ar" indican los sustituyentes en el compuesto representado por la siguiente fórmula (LXX) : (LXX) Las indicaciones utilizadas en las columnas de "Ar" tienen los siguientes significados: "BdIT5", grupo benzo [d] isotiazol-5-ilo; "BcIT5", grupo benzo [c] isotiazol-5-ilo; "IMaP6", grupo imidazol [1, 2-a] piridin-6-ilo; "HPbP5", grupo lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilo; "MPbP5", grupo 1-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ilo; IQ6" , grupo i soqu.inolin-6-ilo; y "0IQ6", grupo l-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-ilo . Los Intermediario 107 al 113 mencionados en las tablas fueron preparados como sigue.
Síntesis del 5-bromo-2-t-butiltiobenzaldehído (Intermediario 106) A una solución de 5-bromo-2-fluorob.enzaldehído (4.06 g, Avocado) en 20 mi de 2-propanol se agregó 2-metil-2-propanotiol (2.26 mi, Ald) y 3.04 g de carbonato de potasio y se agitó por 18 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, luego se vació en 50 mi de agua y se extrajo con 3 porciones de 75 mi de cloroformo. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano: acetato de etilo=20:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 106, 754 mg) . Masa (LCMS) : 198 (M+l), tiempo de retención: 4.62 minutos (condición de elución : B) .
Síntesis del 5-bromobenzo [d] isotiazol (Intermediario 107) A una solución preparada de antemano mediante el mezclado de 5 mi de una solución acuosa de clorhidrato de hidroxilamina (308 mg, WAKO) con 2.19 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N se agregaron gota a gota 401 mg de una solución del Intermediario 106 en 5 mi de etanol a temperatura ambiente en 15 minutos. Además, la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vació en 30 mi de agua y se extrajo con 3 porciones de 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con cloruro de amonio acuoso saturado, con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregaron 21.4 g de ácido polifosfórico y se agitó con calentamiento a 100°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vació en 100 mi de agua con hielo, se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso 5 N bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con 3 porciones de 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=20:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 107, 143 mg) . Masa (LCMS): 214 (M+), tiempo de retención: 2.91 ¦minutos (condición de elución: B) .
Síntesis del 5-bromobenzo [ c] isotiazol (Intermediario 108) A una solución de metansulfonamida (5.34 g, TCI) en 9 mi de benceno deshidratado se agregaron 6 mi de cloruro de tionilo bajo enfriamiento con hielo y se calentó a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y una solución del residuo en 4 mi de benceno deshidratado se agregó gota a gota a una solución de 1.49 g de 4-bromotoluidina en 40 mi de benceno deshidratado, bajo enfriamiento con hielo. A esta mezcla se le agregó gota a gota una solución de 0.97 mi de piridina en 4 mi de benceno deshidratado bajo enfriamiento con hielo y se calentó a reflujo por 80 horas bajo una atmósfera de gas argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vació en 100 mi de agua y se extrajo con 3 porciones de 100 mi de cloroformo. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó bajo cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del título (Intermediario 108, 618 mg) . Masa (LCMS): 214 (M+) , tiempo de retención: 2.88 minutos (condición de elución: B) .
-Síntesis de la 6-bromoimidazo [ 1, 2-a] piridina (Intermediario 109) De acuerdo a un método conocido a partir de una literatura [M. Yamanaka et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), 1991, vol . 39, p. 1556], el compuesto del título (Intermediario 109, 3.36 g) se obtuvo a partir del dietilacetal del bromoacetaldehído comercialmente disponible (4.7 mi, WAKO) y 2-amino-5- bromopiridina (4.32 g, Ald) . Masa (LCMS): 197 (M+) , tiempo de retención: 0.73 minutos (condición de elución: B) .
Síntesis de la 5-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (Intermediario 110) De acuerdo a un método conocido a partir de una literatura [D. Mazeas et al., Heterocycles, 1999, vol. 50, p. 1065], el compuesto del título (Intermediario 110, 182 mg) se obtuvo a partir de la lH-pirrolo [2, 3-b]piridina comercialmente disponible (1.3 g, TCI) . Masa (LCMS): 197 (M+) , tiempo de retención: 3.44 minutos (condición de elución : B) .
Síntesis de la 5-bromo-l-meti 1-lH-pirrolo [ 2 , 3b] piridina (Intermediario 111) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=15:l), 98 mg del Compuesto del Ejemplo 110, 33 mg de hidruro de sodio al 60% y 53 µ? de yoduro de metilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 111, 88 mg) .
Síntesis de la 6-bromoisoquinolina (Intermediario 112) De acuerdo a un método conocido a partir de una literatura [H. Nerenz et al., Journal of Chemical Society Perkin Trans 2 (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2), 1998, p. 437], el compuesto del título (Intermediario 112, 1.46 g) se obtuvo a partir del 4-bromobenzaldehído comercialmente disponible (15.0 g, WAKO) . Masa (LCMS): 208 (M+) , tiempo de retención: 1.34 minutos (condición de elución: B) .
Síntesis de la 6-bromo-2H-isoquinolin-l-ona (Intermediario 113) A una solución de 1.04 g del Intermediario 112 en ¦ 3 mi de cloruro de metileno se agregó una solución de 2.16 g de ácido 3-cloroperbenzoico en 10 mi de cloruro de metileno y se agitó por 20 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 200 mi de cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó bajo enfriamiento con hielo. Una solución del residuo en 10 mi de anhídrido acético se calentó a reflujo mediante calentamiento por 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo se agregaron 20 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se agitó a 100°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 5 N bajo enfriamiento con hielo para obtener el compuesto del título depositado (Intermediario 113, 623 mg) . Masa (LCMS) : 224 (M+) , tiempo de retención: 3.16 minutos (condición de elución: B) .
Las otras abreviaturas utilizadas en las tablas tienen los mismos significados que se definieron anteriormente.
Tabla 23 Exp. Syn. SM1 SM2 RO Y Br o Ar LCMS Método Tiempo R Masa 490 4dl Int8 Int.107 Me BdIT5 B 4.79 382 <Y (M++l) 491 la Exp.490 H BdlT5 B 3.87 368 (M++l) 492 4dl Int.8 Int.108 Me BcIT5 B 4.52 382 (M++l) 493 la Exp.492 H BcIT5 B 3.58 368 (M++l) 494 4dl Int.8 Int.109 Me IMaP6 B 0.45 365 (M++l) 495 la rxp.494 H IMaP6 A 2.57 351 (M++l) 496 4dl Int.8 Int.1 10 Me HPbP5 B 3.61 365 (M++l) 497 la Exp.496 H HPbP5 A 3.84 351 (M++l) 498 4dl Int.8 Int. l l l Me HPbP5 B 4.20 379 <y° (M++l) 499 la Exp.498 H HPbP5 A 4.28 365 (M++l) Tabla 24 Los datos de RMN 1H de los compuestos de los Ejemplos 430 al 509 se muestran en la Tabla 25.
Tabla 25 EXP. 430 RMN-^H (CDCI3) : 1.40-1.53 (4H, m) , 1.64-1.79 (4H, m) , 2.66 (2H, t, J=7.7), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 4.65-4.71 (1H, m) , 7.17 (1H, t, J=2.3), 7.19 (1H, d, J=2.2), 7.27 (1H, d, J=2. ) , 7.41-7.45 (2H, m) , 7.96 (1H, -m) .
EXP. 431 RMN- 1H (DMSO-d6) : 1.39-1.44 (4H, m) , 1.49-1.58 (2H, m) , 1.71-1.80 (2H, m) , 2.56 (2H, t, J=7.4), 2.82 (2H, t, J=7.5), 4.72-4.76 (1H, m) , 7.04 (1H, d, J=8.5), 7.08 (1H, d, J=7.1), 7.20-7.25 (2H, m) , 7.36 (1H, t, J=7.6), 7.48 (1H, d, J=8.5), 7.80 (1H, s), 12.19 (1H, s amplio), 12.97 ( 1H, s amplio ) .
EXP. 432 R N-1H (CDCI3) : 1.43-1.57 (4H, m) , 1.64-1.79 (4H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.95 (2H, t, J=7.7 ) , 3.67 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.66-4.70 (1H, m) , 6.95 (1H, d, J=8.2), 7.17 (2H, d, J=6.8), 7.26 (1H, d, J=1.3), 7.41 (1H, d, J=6.8), 7.43 (1H, d, J=6.8), 7.85 (1H, s).
EXP. 433 RMN-XH (DMSO-ds): 1.40-1.45 (4H, m) , 1.50-1.58 (2H, m) , 1.71-1-80 (2H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7.3), 4.05 (3H, s), 4.72-4.76 (1H, m) , 7.04 (1H, d, J=9.3) , 7.11 (1H, d, J=7.1) , 7.20-7.23 (2H, m) , 7.42 (1H, t, J=7.6) , 7.57 (1H, d, J=8.2) , 7.76 (1H, s), 12.07 (1H, s ampl io ) .
'.EXP. 434 RMN-1H (CDC13) : 1.45-1.52 (2H, m) , 1.66-1.73 (4H, m) , 2.01-2.04 (2H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.8) , 2.94 (2H, t, J=7.7), 3.67 (3H, s), 4.19 (3H, s) , 4.61-4.66 (1H, m) , 6.94 (1H, d, J=8.2) , 7.10 (1H, d, J=6.8) , 7.14 (1H, dd, J=8.1, 2.1) , 7.31 (1H, d, J=7.0) , 7.34 (1H, d, J=6.8) , 7.65 (1H, d, J=8.5) , 7.79 (1H, s) .
EXP. 435 RMN^H (DMSO-d6) : 1.42-1.47 ( 4H, m) , 1.51-1.60 (2H, m) , 1.70-1.78 (2H, m) , 2.54 (2H, t, J=7.5) , 2.81 (2H, t, J=7.4), 4.14 (3H, s), 4.70-4.74 (1H, m) , 6.99-7.04 (2H, m) , 7.19 (1H, dd, J=8.2, 2.2) , 7.23-7.28 (2H, m) , 7.52 (1H, d, J=8.5), 8.07 (1H, s) , 12.08 (1H, s amplio) .
EXP. 436 RMN-1H (CDCI3) : 1.50-1.69 (4H, m) , 1.76-1.81 (4H, m) , 2.65 (2H, t, J=?.8) , 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 4.68-4.74 (1H, m) , 6.92 (1H, d, J=8.2), 7.13 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.21 (1H, d, J=2.1) , 7.35 (1H, dd, J=8.0, 1.2) , 7.61 (1H, m) , 7.73 (1H, d, J=7.6), 8.08 (1H, s), 10.29 (1H, s amplio) EXP. 437 RMN^H (DMSO-d6): 1.48-1.57 (4H, m) , 1.61-1.68 (2H, m) , -1.75-1.84 (2H, m) , 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.81 (2H, t, J=7.5), 4.76-4.81 (1H, m) , 7.02 (1H, d, J=8.5), 7.16 (1H, dd, J=8.2, 1.9), 7.20-7.23 (2H, m) , 7.59 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8.5), 8.05 (1H, s), 12.10 (1H, s amplio), 13.02 (1H, s amplio) .
EXP. Int. 89 RMN- 1H (CDC13) : 4.04 (3H, s), 7.22-7.26 (1H, m) , 7.56- 7.59 (2H, m) , .94 (1H, s) .
EXP. 438 R N^H (CDCI3) : 1.53-1.72 (4H, m) , 1.77-1.81 (4H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.70-4.75 (1H, m) , 6.92 (1H, d, J=8.2), 7.13 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.24 (1H, d, J=2.4), 7.32 (1H, d, J=8.5), 7.53 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.5), 7.97 (1H, s) .
EXP. 439 RMN-1H (DMSO-d6): 1.49-1.59 (4H, m) , 1.62-1.69 (2H, m) , 1.76-1.83 (2H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.7), 2.82 (2H, t, J=7.4), 4.05 (3H, s), 4.78-4.81 (1H, m) , 7.02 (1H, d, J=8.5), 7.18 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.25-7.28 (2H, m) , 7.66 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.2), 8.02 (1H, s), 12.11 ( 1H, s amplio) .
EXP. Int. 90 RMN^H (CDC13) : 4.20 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.7, 1.3), 7.51 (1H, d, J=8.8), 7.86-7.87 (2H, m) .
EXP. 440 RMN-XH (CDCI3) : 1.48-1.57 (2H, m) , 1.63-1.71 (3H, m) , 1.78-1.82 (3H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.9), 2.94 (2H, t, J=7.7), 3.67 (3H, s), 4.22 (3H, s), 4.68-4.73 (1H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.5), 7.11 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.22 (1H, d, J=2.2), 7.25-7.29 (1H, m) , 7.60 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.86 (1H, s) .
EXP. 441 RMN-^ (DMSO-d6) : 1.48-1.57 (4H, m) , 1.61-1.68 (2H, m) , 1.73-1.82 (2H, m) , 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.81 (2H, t, J=7.5), 4.17 (3H, s), 4.76-4.80 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.5), 7.13-7.17 (2H, m) , 7.21 (1H, d, J=1.0), 7.62 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.7), 8.29 (1H, s), 12.10 (1H, s amplio) .
EXP. 442 RMN-XH (CDCI3) : 1.52-1.69 (2H, m) , 1.77-1.79 (4H, m) , 1.93-2.10 (2H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.6), 2.94 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 4.68-4.73 (1H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.11 (1H, d, J=8.5), 7.20 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=7.6), 7.58 (1H, dd, J=7.1 , 1.6), 7.84 (1H, s), 8.09 (1H, s), 10.08 (1H, s amplio).
EXP. 443 RMN-XH (DMSO-dg) : 1.52-1.58 (4H, m) , 1.59-1.69 (2H, m) , 1.72- 1.82 (2H, m) , 2.54 (2H, t, J=7.6), 2.80 (2H, t, J=7.5), 4.74-4.76 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.2), 7.13 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.19 (1H, d, J=2.2), 7.46-7.53 (2H, m) , 7.79 (1H, s), 8.07 (1H, s), 12.11 (1H, s amplio), 13.00 ( 1H , s am lio).
EXP. 445 RMN- 1H (DMSO-d6) : 1.48-1.58 (4H, m) , 1.60-1.68 (2H, m) , 1.73- 1.82 (2H, m) , 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.80 (2H, t, J=7.4), 4.06 (3H, s), 4.75-4.79 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.2), 7.14 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.20 (1H, d, J=2.1), 7.53 (1H, dd, J=8.7, 1.6), 7.62 (1H, d, J=8.7), 8.78 (1H, s), 8.04 (1H, s), 12.13 (1H, s amplio).
EXP. 447 RM -^ (DMSO-dg) : 1.47-1.58 (4H, m) , 1.61-1.68 (2H, m) , 1.71-1.83 (2H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.6) , 2.80 (2H, t, J=7.5), 4.74-4.77 (1H, m) , 6.98 (1H, d, J=8.5), 7.12 (1H, ' dd, J=8.6, 2.2), 7.19 (1H, d, J=2.2), 7.36 (1H, d, J=8.9, 1.5), 7.55 (1H, d, J=9.0), 7.71 (1H, s), 8.33 (1H, s), 12.13 ( 1H, s amplio) .
EXP. 448 RMN-1H (CDC13) : 1.54 (3H, t, J=7.3), 1.58-1.70 (4H, m) , 1.75-1.82 (4H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.9), 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 4.46 (2H, q, J=7.1), 4.68-4.74 (1H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.10 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.20 (1H, d, J=2.1), 7.40 (1H, d, J=8.7), 7.58 (1H, dd, J=8.7, 1.6), 7.82 (1H, s), 8.00 (1H, s).
EXP. 449 MN-1H (D SO-de) : 1.41 (3H, t, J=7.1), 1.48-1.57 (4H, m) , 1.61-1.67 (2H, m) , 1.75-1.82 (2H, m) , 2.54 (2H, t, J=7.6), 2.81 (2H, t, J=7.3), 4.45 (2H, q, J=7.1), 4.75- 4.79 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.2), 7.14 (1H, dd, J=8.2, 1.9), 7.20 (1H, d, J=1.9), 7.52 (1H, dd, J=8.6, 1.0), 7.66 (1H, d, J=8.7), 7.79 (1H, s), 8.05 (1H, s), 12.10 ( 1H, s amplio) .
EXP. 450 RMN- 1H (CDCI3) : 1.65 (3H, t, J=7.3), 1.51-1.69 (4H, m) ,' 1.76-1.82 (4H, m) , 2.64 (2H, t , J=7.8), 2.93 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 4.48 (2H, q, J=7.4 ) , 4.67-4.73 (1H, -m), 6.90 (1H, d, J=8.5), 7.09 (1H, dd, J=8.1, 2.4), 7.20 (1H, d, J=2.1), 7.48 (1H, dd, J=9.0, 1.6)', 7.65-7.71 (2H, m) , 7.93 ( 1H, s) .
EXP. 451 RMN-1H (DMSO-d6): 1.51 (3H, t, J=7.3), 1.49-1.57 (4H, m) , 1.60-1.69 (2H, m) , 1.75-1.79 (2H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.5), 2.80 (2H, t, J=7.4), 4.45 (2H, q, J=7.3), 4.74- 4.79 (1H, m) , 6.98 (1H, d, J=8.5), 7.12 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.18 (1H, d, J=2.2 ) , 7.36 (1H, dd, J=8.0, 1.6), 7.56 (1H, d, J=9.0), 7.71 (1H, s), 8.37 (1H, s), 12.10 ( 1H, s amplio ) .
EXP. 452 RMN^H (CDCI3) : 1.21-1.32 (2H, m) , 1.42-1.57 (4H, m) , 1.66-1.77 (2H, m) , 2.17-2.32 (1H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.95 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.5), 6.91 (1H, d, J=8.2), 7.12 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.22 (1H, d, J=2.2), 7.49 (1H, d, J=8.7), 7.62 (1H, dd, J=8.5, 1.5), 7.88 (1H, s), 8.12 (1H, s).
EXP. 453 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.23-1.30 (2H, m) , 1.43-1.52 (4H, m) , 1.62-1.68 (2H, m) , 2.14-2.20 (1H, m) , 2.50 (2H, t, J=7.5), 2.80 (2H, t, J=7.4), 6.99 (1H, d, J=8.2), 7.11--7.14 (1H, m) , 7.20 (1H, s), 7.51 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.07 (1H, s), 13.04 (1H, s amplio).
EXP. 454 RM -^ (CDC13) : 1.16-1.31 (4H, m) , 1.39-1.50 (2H, m) , 1.58-1.68 (2H, m) , 1.80-1.88 (2H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 4.10-4.18 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J=8.5), 7.10 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.21 (1H, d, J=2.2), 7.48 (1H, d, J=8.5), 7.65 (1H, dd, J=8.5, 1.4) , 7.88 (1H, s) , 8.11 (1H, s) .
EXP. 455 RMN-1H (DMSO-dg) : 1.16-1.42 (6H, m) , 1.52-1.58 (2H, m) , 1.74-1.80 (2H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.7), 2.79 (2H, t, J=7.9), 4.22-4.28 (1H, m) , 7.01 (1H, d, J=8.5), 7.12 (1H, dd, J=8.5, 2.0), 7.19 (1H, s), 7.53 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.08 (1H, s), 13.04 (1H, s amplio).
EXP. 456 RMN^H (CDCI3) : 1.22-1.32 (3H, m) , 1.40-1.51 (3H, m) , 1.59-1.68 (2H, m) , 1.80-1.88 (2H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.94 (2H, t, J=7.9), 3.68 (3H, s), 4.08-4.18 (1H, m) , 4.10 (3H, s), 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.10 (1H, dd, J=8.4, 2.2), 7.20 (1H, d, J=2.4 ) , 7.39 (1H, d, J=8.7), 7.64 (1H, dd, J=8.4, 1.5), 7.84 (1H, s), 7.99 (1H, s).
EXP. 457 RMN- lti (CDC13) : 1.22-1.31 (3H, m) , 1.40-1.52 (3H, m) , 1.59- 1.65 (2H, m) , 1.80-1.86 (2H, m) , 2.70 (2H, t, J=7.7), 2.96 (2H, t, J=7.7 ) , 4.09 (3H, s), 4.12-4.17 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=8.2), 7.11 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.22 (1H, d, J=2.2), 7.39 (1H, d, J=8.8), 7.65 (1H, dd, J=8.3, 1.5), 7.84 (1H, d, J=0.5), 8.00 (1H, s).
EXP. 458 RMN-1H (CDCI3) : 1.21-1.30 (3H, m) , 1.40-1.52 (3H, m) , 1.60- 1.67 (2H, m) , 1.78-1.87 (2H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.8), 2.94 (2H, t, J=7.8), 3.67 (3H, s), 4.09-4.17 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=8.2), 7.08 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.20 (1H, d, J-2.2), 7.53 (1H, dd, J=9.0, 1.6), 7.67 (1H, d, J=8.7), 7.73 (1H, s), 7.90 (1H, s).
EXP. 459 RMN-1H (DMSO-d6): 1.15-1.30 (3H, m) , 1.34-1.40 (3H, m) , 1.53-1.59 (2H, m) , 1.73-1.79 (2H, m) , 2.54 (2H, t, J=7.6), 2.80 (2H, t, J=7.4), 4.17 (3H, s), 4.21-4.25 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=8.2), 7.12 (1H, dd, J=8.4, 2.1), 7.20 (1H, d, J=2.2), 7.42 (1H, d, J=8.9, 1.5), 7.57 (1H, d, J=9.0), 7.75 (1H, s), 8.33 (1H, s), 12.10 (1H, s amplio).
-EXP. 460 RMN-1H (CDC13) : 1.17-1.30 (2H, m) , 1.45-2.00 (10H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.94 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 4.28-4.37 (1H, m) , 6.88 (1H, d, J=8.7), 7.11 (1H, dd, J=7.9, 1.8), 7.20 (1H, d, J=2.1), 7.50 (1H, d, J=8.2), 7.64 (1H, dd, J=7.6, 1.9), 7.87 (1H, s), 8.10 (1H, s).
EXP. 461 RMN^H (DMSO-d6) : 1.24-1.69 (10H, m) , 1.80-1.90 (2H, m) , 2.53 (2H, t, J=7.6), 2.80 (2H, t, J=7.2), 4.35-4.46 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=7.9), 7.13 (1H, dd, J=8.2, 1.9), 7.19 (1H, d, J=1.9), 7.51 (2H, m) , 7.81 (1H, s), 8.07 (1H, s), 13.03 ( 1H, s amplio) .
EXP. 462 RMN^H (CDCI3) : 0.82 (6H, t, J=7. ) , 1.10-1.39 (5H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.95 (2H, t, J=7.6), 3.68 (3H, s), 3.83 (2H, d, J=5.2), 6.93 (1H, d, J=8.5), 7.14 (1H, dd, J=8.2, 2.0), 7.21 (1H, d, J=2.1), 7.49 (1H, d, J= 8.7), 7.62 (1H, dd, J= 8.7, 2.0), 7.86 (1H, s), 8.09 (1H, s).
EXP. 463 R N-1H (DMSO-de) : 0.88 (6H, t, J=7.4), 1.32-1.43 (4H, m) , 1.54-1.62 (1H, m) , 2.63 (2H, t, J=7.8), 2.90 (2H, t, J=7.1), 3.93 (2H, d, J=5.4), 7.11 (1H, d, J=7.1 ) , 7.23 - (1H, dd, J=8.5, 2.0), 7.29 (1H, s), 7.56-7.63 (2H, m) , 7.90 (1H, d, J=1.0), 8.16 (1H, s), 13.12'(1H, s amplio).
EXP. 464 RMN-1H (CDC13) : 2.66 (2H, t, J=7.6), 2.96 (2H, t, J=7.6), 3.11 (2H, dd, J=16.2, 3.1), 3.26 (2H, dd, J=16.7, 5.9), 3.69 (3H, s), 5.10-5.15 (1H, m) , 7.00 (1H, d, J=8.5), 7.14-7.17 (5H, m) , 7.21 (1H, d, J=2.2), 7.32 (1H, d, J=8.5), 7.40 (1H, dd, J=8.7, 1.6), 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, s) .
EXP. 465 RMN-LH (DMSO-d6) : 2.55 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7.3), 2.97 (2H, dd, J=16.8, 2.3), 3.00-3.32 (2H, m) , 5.21-5.23 (1H, m) , 7.12 (1H, d, J=7.5), 7.16-7.24 (6H, m) , 7.27 (1H, dd, J=8.8, 1.3), 7.32 (1H, d, J=8.2), 7.57 (1H, s), 7.87 (1H, s), 12.09 (1H, s amplio), 12.96 (1H, s ampl io) .
EXP. 466 MN-XH (CDCI3) : 2.66 (2H, t, J=7.9), 2.97 (2H, t, J=7.9), 3.11 (2H, dd, J=16.6, 3.4), 3.26 (2H, dd, J=16.6, 6.0), 3.69 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.11-5.13 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.5), 7.10-7.30 (5H, m) , 7.40-7.48 (2H, m) , 7.61-7.63 (1H, m) , 7.85 (1H, s), 7.91 (1H, s) .
EXP. 467 RMN^H (DMSO-d6) : 2.69 (2H, t, J=7.7), 2.82 (2H, t, J=7.7), 2.93-3.00 (2H, m) , 3.26-3.35 (2H, m) , 4.00 (3H, s), 5.21-5.22 (1H, m) , 6.64-6.66 (1H, m) , 6.93-7.01 (1H, m) , 7.11-7.20 (4H, m) , 7.35-7.37 (1H, m) , 7.43-7.46 (1H, m) , 7.56 (1H, s), 7.83-7.84 (1H, m) , 9.14 (1H, s) , 11.98 ( 1H, s am lio) .
EXP. 468 R N^H (CDC13) : 1-50 (3H, t, J=7.3), 2.65 (2H, t, J=7.8 ) , 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.11 (2H, dd, J=16.3, 3.3) , 3.26 (2H, dd, J=16.4, 6.0), 3.68 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1), 5.08-5.15 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.5), 7.12 (1H, d, J=1.9), 7.16 (3H, s), 7.20-7.22 (2H, m) , 7.24-7.25 (1H, m) , 7.40 (1H, dd, J=8.7, 1.3), 7.62 (1H, s), 7.85 (1H, s) .
EXP. 469 R N-XH (DMSO-d6) : 1.37 (3H, t, J=7.1), 2.56 (2H, t, J=7.6), 2.82 (2H, t, J=7.5) , 2.97 (2H, dd, J=16.9, 2.3), 3.26-3.38 (2H, m) , 4.39 (2H, q, J=7.1 ) , 5.21-5.25 (1H, m), 7.10-7.23 (7H, m) , 7.35 (1H, dd, J=8.9, 1.5), 7.48 (1H, d, J=8.7), 7.56 (1H, s), 7.84 (1H, s), 12.12 (1H, s amplio) .
EXP. 470 RMN- 1ti (CDC13) : 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.96 (2H, t, J=8.0), 3.68 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.94-6.99 (3H, m) , 7.13 (1H, dd, J=8.2, 1.9), 7.21-7.26 (3H, m) , 7.50 (1H, d, J=8.7 ) , 7.63 (1H, dd, J=8.8, 1.3), 7.88 (1H, s), 8.09 (1H, s) .
EXP. 471 RMN^H (DMSO-dg) : 2.54 (2H, t, J=7.5), 2.81 (2H, t, J=7.8), 5.02 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=8.2), 7.12-7.18 (3H, m), 7.22 (1H, d, J=2.2), 7.37-7.42 (2H, m) , 7.53 (2H, s), 7.84 (1H, s), 8.07 (1H, s), 12.10 (1H, s amplio), 13.06 ( 1H, s amplio) .
EXP. 472 RMN-1H (CDCI3) : 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.95 (2H, t, J=7.8 ) , 3.68 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.94-7.00 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J=8.3, 2.2), 7.21-7.28 (3H, m) , 7.40 (1H, d, J=8.5), 7.62 (1H, dd, J=8.5, 1.5), 7.84 (1H, d, J=0.8) , 7.99 (1H, d, J=0.8) .
EXP. 473 RMN-1H (DMSO-d6) : 2.54 (2H, t, J=7.3), 2.81 (2H, t, J=7.6), 4.05 (3H, s), 5.07 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=8.5), 7.12-7.18 (3H, m) , 7.23 (1H, d, J=2.2 ) , 7.37-7.42 (2H, m), 7.56-7.63 (2H, m) , 7.84 (1H, s), 8.04 (1H, s), 12.11 ( 1H, 5 amplio) .
EXP. 475 RMN^H (DMSO-dg) : 2.55 (2H, t, J=7.3), 2.82 (2H, t, J=7.9), 5.21 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=8.5), 7.14-7.19 (1H, m) , 7.25 (1H, d, J=2.2 ) , 7.55-7.58 (4H, m) , 7.77 (2H, d, J=8.5), 7.87 (1H, d, J=1.0), 8.09 (1H, s), 12.11 (1H, s amplio) .
EXP. 476 RMN-1H (CDC13) : 2.63 (2H, t, J=7.9), 2.93 (2H, t, J=7.5 ) , 3.02 (2H, t, J=6.7), 3.67 (3H, s), 4.18 (2H, t, J=6.7), 6.89-7.01 (3H, m) , 7.03-7.14 (2H, m) , 7.16-7.19 (2H, m) , 7.46 (2H, m) , 7.76 (1H, s), 8.08 (1H, s) .
EXP. 477 RMN-1H (DMSO-d6): 2.53 (2H, t, J=7.8 ) , 2.80 (2H, t, J=7.3), 2.98 (2H, t, J=6.2), 4.19 (2H, t, J=6.3), 7.04 (2H, t, J=7.9), 7.10-7.19 (3H, m) , 7.26 (2H, t, J=7.0), 7.34 (1H, dd, J=8.6, 1.1), 7.47 (1H, d, J=8.5), 7.70 (1H, s), 8.04 (1H, s), 12.18 (1H, s amplio), 12.92 (1H, s amplio) .
EXP. 478 - RMN-XH (CDC13) : 2.63 (2H, t, J=7.6), 2.93 (2H, t, J=7.8 ) , 3.02 (2H, t, J=6.8), 3.67 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=6.6), 6.89-7.01 (3H, m) , 7.05-7.13 (2H, m) , 7.17-7.20 (2H, m) , 7.26-7.28 (1H, m) , 7.35 (1H, d, J=8.5), 7.48 (1H, dd, J=8.8, 1.6), 7.72 (1H, m) , 7.98 (1H, d, J=0.8) .
EXP. 479 RMN^H (D SO-dg) : 2.53 (2H, t, J=7.4 ) , 2.80 (2H, t, J=7.5), 2.98 (2H, t, J=6.3), 4.07 (3H, s), 4.19 (2H, t, J=6.4), 7.04 (2H, t, J=7.8), 7.09-7.19 (3H, m) , 7.26 (2H, t, J=6.8), 7.39 (1H, dd, J=8.7, 1.6), 7.56 (1H, d, J=8.7), 7.68 (1H, d, J=0.5), 8.01 (1H, s), 12.09 (1H, s amplio) .
EXP . Int. 102 RMN- 1H (CDCI3) : 1.36 (12H, s), 2.58 (3H, s), 7.73-7.77 (2H, m) , 7.91 (1H, d, J=7.9) .
EXP. Int. 103 RMN-1H (CDCI3 ) : 1.32 (12H, s), 2.16 (3H, s), 3.82 (2H, s amplio) , 6.66 (1H, d, J=7.9), 7.49-7.51 (2H, m) . EXP. Int. 104 RMN-1H (CDC13) : 1.41-1.72 (10H, m) , 2.21 (3H, s), 2.63 · (2H, t, J=7.8), 2.91 (2H, t , J=7.8), 3.68 (3H, s) , 4.36- 4.39 (1H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.2), 6.84 (1H, dd, J=11.4, 2.2) , 6.91-6.92 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.0, 2.0) , 7.26- 7.29 (1H, m) .
EXP. 480 RMN-1H (CDCI3) : 1.28-1.65 (8H, m) , 2.66 (2H, t, 3=1.1) , 2.95 (2H, t, J=7.7), 3.69 (3H, s) , 4.40-4.44 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.00 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.5), 7.61 (1H, dd, J=8.5, 1.5), 7.61 (1H, dd, J=8.5, 1.5), 7.88 (1H, s) , 8.12 (1H, s) .
EXP. 481 RMN^H (DMSO-dg) : 1.23-1.39 (6H, m) , 1.51-1.56 (2H, m) , 2.59 (2H, t, J=7.5), 2.84 (2H, t, J=7.5), 4.34 (1H, s amplio), 7.11-7.15 (2H, m) , 7.51 (1H, dd, J=8.6, 1.2), 7.58 (1H, d, J=8.5), 7.87 (1H, s), 8.12 (1H, s), 12.21 (1H, s amplio), 13.06 (1H, s amplio) .
EXP. 482 RMN- 1H (CDCI3) : 1.29-1.43 (6H, m) , 1.62-1.70 (2H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.6), 2.94 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.37-4.41 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J=11.8, 2.1), 6.99-7.01 (1H, m) , 7.41 (1H, d, J=8.5), 7.60 (1H, dd, J=8.8, 1.3), 7.84 (1H, m) , 8.01 (1H, d, J=0.8).
EXP. 483 RM -^ (DMSO-dg) : 1.24-1.39 (6H, m) , 1.51-1.56 (2H, m) , 2.59 (2H, t, J=7.5), 2.84 (2H, t, J=7.4), 4.07 (3H, s), 4.31-4.34 (1H, m) , 7.11-7.15 (2H, m) , 7.56 (1H, dd, J=8.8, 1.3), 7.69 (1H, d, J=8.5), 7.87 (1H, s), 8.09 (1H, s) , 12.17 (1H, s amplio) .
EXP. Int. 105 RMN- 1H (CDC13) : 2.13 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=7.5), 2.77-2.90 (4H, m) , 2.98 (2H, t, J=7.5), 3.69 (3H, s), 4.53-4.57 (1H, m) , 6.67 (1H, d, J=7.7 ) , 7.01-7.11 (2H, m) , 7.22-7.27 (1H, m) , 7.32-7.37 (2H, m) , 7.46-7.53 (3H, m) .
EXP. 484 RMN- 1H (CDCI3) : 2.70 (2H, t, J=7.6), 2.80-2.83 (2H, m) , 3.03 (2H, t, J=7.5), 3.60 (1H, s), 3.68 ( 1H, s), 3.70 (3H, s), 4:51-4.55 (1H, m) , 6.84-6.88 (1H, m) , 6.93-6.96 (1H, m), 7.42-7.45 (2H, m) , 7.48 (1H, d, J=2. ) , 7.54 (1H, dd, J=8.8, 2.2), 7.57-7.59 (2H, ra) , 7.82-7.84 (1H, m) , 8.05 (1H, s) .
EXP. 490 RMN-1H (CDCI3) : 1.46-1.64 (4H, m) , 1.66-1.73 (2H, m) , 1.77- 1.80 (2H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.95 (2H, t, J=l.l), 3.68 (3H, s), 4.71-4.77 (1H, m) , 6.93 (1H, d, -J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.22 (1H, d, J=2.2 ) , 7.73 (1H, dd, J=8.4, 1.3), 7.94 (1H, d, J=8.5), 8.16 (1H, m) , 8.92 (1H, s) .
EXP. 491 R N-1H (DMSO-d6) : 1.51-1.58 (4H, m) , 1.62-1.70 (2H, m) , 1.78- 1.84 (2H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7.5), 4.79-4.83 (1H, m) , 7.04 (1H, d, J=8.2), 7.21 (1H, d, J=8.7), 7.27 (1H, s), 7.74 (1H, t, J=8.5), 8.21 (1H, d, J=8.5), 8.26 (1H, s), 9.13 (1H, s), 12.13 (1H, s amplio) .
EXP. 492 RMN-1H (CDCI3) : 1.49-1.72 (4H, m) , 1.78-1.84 ( 4H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.95 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 4.71-4.77 (1H, m) , 6.92 (1H, d, J=8.5), 7.14 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.22 (1H, d, J=2.4 ) , 7.66 (1H, dd, J=9.2, 1.6), 7.79-7.82 (2H, m) , 9.16 (1H, s) .
EXP. 493 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.48-1.60 (4H, m) , 1.62-1.69 (2H, m) , 1.75-1.83 (2H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.6), 2.82 (2H, t, J=7.6), 4.79-4.83 (1H, m) , 7.03 (1H, d, J=8.2), 7.19 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 7.26 (1H, d, J=2.2), 7.63 (1H, dd, J=9.2, 1.6), 7.77 (1H, d, J=9.3), 7.92 (1H, s), 9.74 (1H, -s), 12.12 (1H, s amplio).
EXP. 494 RMN-1H (CDC13) : 1.57-1.69 (4H, m) , 1.73-1.85 (4H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.8), 2.94 (2H, t, J=7.6), 3.67 (3H, s), 4.73-4.78 (1H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.1), 7.13-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J=8.8, 1.5), 7.58-7.63 (3H, m) , 8.27 (1H, s).
EXP. 495 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.51-1.61 (4H, m) , 1.63-1.72 (2H, m) , 1.78-1.86 (2H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.6), 2.81 (2H, t, J=7.5), 4.80-4.84 (1H, m) , 7.03 (1H, d, J=8.5), 7.20 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.27 (1H, d, J=2.2), 7.38 (1H, dd, J=9.2, 1.6), 7.53-7.57 (2H, m) , 7.95 (1H, s), 8.62 (1H, s), 12.12 (1H, s amplio).
EXP. 496 RMN-1H (CDCI3) : 1.51-1.71 (4H, m) , 1.78-1.81 (4H, m) , 2.66 (2H, t, J=7.6), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 4.71-4.76 (1H, m) , 6.52 (1H, d, J=3.3), 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.13 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.21 (1H, s), 7.35 (1H, s), 8.07 (1H, m) , 8.49 (1H, s), 10.23 (1H, s amplio) .
-EXP. 497 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.50-1.57 (4H, m) , 1.61-1.67 (2H, m), 1.77-1.82 (2H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.5), 2.81 (2H, t, J=7.5), 4.76-4.79 (1H, m) , 6.45 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=8.2), 7.15 (1H, dd, J=8.5, 1.9), 7.27 (1H, s), 7.45- 7.48 (1H, m) , 7.99 (1H, s), 8.38 (1H, s), 11.60 (1H, s), 12.12 ( 1H, s amplio) .
EXP. Int. 111 RMN^H (CDCI3 ) : 3.87 (3H, s), 6.39 (1H, d, J=3.3), 7.19 (1H, d, J=3.5), 8.01 (1H, d, J=2.2), 8.34 (1H, d, J=1.9).
EXP. 498 RMN-1H (CDCI3) : 1.47:1.59 (2H, m) , 1.62-1.72 (2H, m) , 1.77-1.83 (4H, m) , 2.65 (2H, t, J=7.8), 2.95 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.69-4.75 (1H, m) , 6.46 (1H, d, J=3.3), 6.92 (1H, d, J=8.2), 7.12 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.17-7.19 (2H, m) , 8.01 (1H, d, J=1.9), 8.50 ( 1H, d, J=l .9) .
EXP. 499 RMN-1H (DMSO-d6) : 1.50-1.58 (4H, m) , 1.61-1.69 (2H, m) , 1.77-1.85 (2H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.6), 2.81 (2H, t, J=7.5), 3.84 (3H, s), 4.77-4.81 (1H, m) , 6.47 (1H, d, J=3.5), 7.01 (1H, d, J=8.2) , 7.16 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.21 (1H, d, J=2.2), 7.51 (1H, d, J=3.5), 7.99 (1H, d, J=2.2), 8.36 (1H, d, J=1.9), 12.10 (1H, s amplio) .
EXP. 500 RMN-1H (CDC13) : 1.17-1.34 (2H, m) , 1.42-1.53 (2H, m) , 1.58-1.68 (2H, m) , 1.81-1.87 (2H, m) , 2.03-2.08 (2H, m) , 2.66 (2H, t, J=7.8), 2.96 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 4.19-4.26 (1H, m) , 6.96 (1H, d, J=8.5), 7.17 (1H, dd, J=8.2, 2.2), 7.26 (1H, d, J=1.9), 7.66 (1H, d, J=6.0), 7.86 (1H, dd, J=8.1, 1.5), 7.95-7.98 (2H, m) , 8.51 (1H, d, J=5.7) , 9.25 (1H, s) .
EXP. 501 RMN- IH (DMSO-ds) : 1.18-1.60 (8H, m) , 1.74-1.84 (2H, m) , 2.56 (2H, t, J=7.5), 2.83 (2H, t, J=7.1), 4.31-4.41 (1H, m) , 7.09 (1H, d, J=7.9), 7.23 (1H, d, J=7.9), 7.32 (1H, s), 7.82-7.89 (2H, m) , 8.05-8.13 (2H, m) , 8.50 (1H, d, J=5.7), 9.31 (1H, s ) , 12.15 (1H, s amplio) .
EXP. 502 R N-^H (CDCI3) : 1.55-1.69 (2H, m), 1.78-1.83 (4H, m) , 2.04-2.09 (2H, m) , 2.66 (2H, t, J=7.8), 2.96 (2H, t, J=7.8), 3.68 (3H, s), 4.73-4.78 (1H, m) , 6.95 (1H, d, J=8.5), 7.18 (1H, dd, J=8.4, 2.1), 7.25 (1H, d, J=2.1), 7.65 (1H, d, J=5.7), 7.81 (1H, dd, J=8.5, 1.6), 7.91-7.97 (2H, m) , 8.51 (1H, d, J=5.7), 9.24 (1H, s) .
EXP. 503 RMN- 1H (DMSO-d6) : 1.52-1.57 (4H, m) , 1.62-1.70 (2H, m) , 1.75-1.84 (2H, m) , 2.56 (2H, t, J=7.5), 2.83 (2H, t, J=7.4), 4.81-4.84 (1H, m) , 7.06 (1H, d, J=8.2), 7.24 (1H, dd, J=8.3, 2.0), 7.32 (1H, d, J=2.2 ) , 7.82 (2H, d, J=6.5), 8.02 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=8.5), 8.50 (1H, d, J=5.7), 9.30 (1H, s), 12.17 (1H, s amplio) .
EXP. 504 RMN-1H (CDCI3) : 2.67 (2H, t, J=7.7), 2.99 (2H, t, J=7.7 ) , 3.68 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=8.3), 7.21 (1H, dd, J=8.3, 2.4), 7.30 (1H, d, J=2.4), 7.38 (2H, d, J=8.1), 7.54 (2H, d, J=8.1), 7.66 (1H, d, J=5.6), 7.83- 7.86 (1H, m) , 7.95 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=5.6), 8.54 ( 1H, d, J=5.6) , 9.29 ( 1H, s) .
EXP. 505 R N-1H (DMSO-d6) : 2.59 (2H, t, J=7.3), 2.87 (2H, t, J=7.3), 5.28 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=8.9), 7.32 (1H, d, J=8.9), 7.40 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.0), 7.79 (2H, d, -J=8.0), 8.08 (1H, d, J=8.8), 8.15 (1H, d, J=5.8), 8.28 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=8.8), 8.60 (lH,' d, J=5.8), 9.59 (1H, s), 12.05 (1H, s amplio).
EXP. 506 RMN^H (CDC13) : 2.68 (2H, t, J=7.8), 2.98 (2H, t, J=7.8), 3.12 (2H, dd, J=16.6, 3.0), 3.29 (2H, dd, J=16.6, 5.8), 3.69 (3H, s), 5.16-5.20 (1H, m) , 7.04 (1H, d, J=8.2), 7.17-7.24 (6H, m) , 7.41 (1H, d, J=5.8), 7.59 (2H, d, J=8.6), 7.71 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.6), 8.45 (1H, d, J=5.8) , 9.18 (1H, s) .
EXP. 507 RM ^H (DMSO-d6) : 2.66 (2H, t, J=7.6), 2.94 (2H, t, J=7.6), 3.09 (2H, d, J=17.0), 3.25-3.38 (2H, m) , 5.35- 5.43 (1H, m) , 7.24-7.41 (7H, m) , 7.63 (1H, d, J=5.8), 7.71 (1H, d, J=8.8), 7.90 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.8), 8.52 (1H, d, J=5.8), 9.34 (1H, s), 12.21 (1H, s amplio).
EXP. 508 RMN-1H (CDCI3) : 1.54-1.71 (4H, m) , 1.77-1.82 (4H, 2.65 (2H, t, J=7.7), 2.95 (2H, t, J=7.7), 3.68 (3H, s), 4.71-4.77 (1H, m) , 6.58 (1H, d, J=7.1), 6.93 (1H, d, J=8.2), 7.14-7.18 (2H, m) , 7.23 (1H, d, J=2.2), 7.68-7.71 (2H, m) , 8.42 (1H, d, J=8.6), 11.03 (1H, s amplio) .
EXP. 509 RMN^H . ( DMSO-dg) : 1.53-1.59 (4H, m) , 1.62-1.68 (2H, m) , 1.75-1.84 (4H, m) , 2.55 (2H, t, J=7.5), 2.82 (2H, t, J=7.5), 4.79-4.82 (1H, m) , 6.54 (1H, d, J=6.8), 7.04 (1H, d, J=8.5), 7.15-7.27 (3H, m) , 7.59 (1H, d, J=8.2), 7.72 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8.5), 11.20 (1H, s amplio), 12.11 ( 1H, s amplio) .
Ejemplos 510 al 567 Los datos de los Compuestos Nos. 551 al 567 se muestran en las Tablas 27 a 33. Las indicaciones utilizadas en las tablas tienen los mismos significados que aquellas utilizadas en las Tablas 17 a 22 anteriormente mencionadas. Los reactivos representados por las indicaciones de "Al (número)" y "Hal (número) " mencionados en la columna de "SM2 (Material Inicial 2)" en las tablas, tienen los mismos significados que aquellos mencionados en las Tablas 2 y 3. Además, las siguientes indicaciones representan los siguientes reactivos: A172, 2-fenoxietanol (TCI); A173, 2- ( 4-clorofenoxi ) etanol (LANC) ; Hal6, cloruro de 4-clorobencilo (TCI); Hal7, bromuro de 2- (4- fluorofenoxi ) etilo (ACRO) ; Hal8, bromuro de isobutilo (TCI); Hal9, yoduro de n-butilo (TCI); y HallO, bromuro de · 2-flurobencilo (TCI). El compuesto inicial, Intermediario 114 (Int. 114), fue producido mediante el método descrito enseguida.
Síntesis del ácido l-metil-lH-indazol-5-borónico (Intermediario 114) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 52, 1.69 g del Intermediario 92, una solución 1.6 M de n-butil-litio en 7.50 mi de hexano y 3.23 de ^Pro^B se hicieron reaccionar para obtener el compuesto del título (Intermediario 114, 1.39 g) · La indicación de "2b" en las columnas de "Syn." en las tablas significa que los compuestos objetivo fueron producidos de acuerdo al método de producción de los compuestos descritos más adelante.
Método de Preparación "2bn": Ejemplo 545 Síntesis del 3- [ 3-amino-4-ciclopentiloxi-5- (1-metil-lH-indazol-5-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 545) (Método de Preparación 2, Paso b) A una solución de 578 mg del Compuesto del Ejemplo 544 en una mezcla de 2 mi de acetato de etilo y 5 mi de metanol se agregó níquel de Raney 2800 (230 mg, Ald) y se agitó a temperatura ambiente por 6 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente del filtrado se evaporó bajo enfriamiento con hielo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:2) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 545, 484 mg) . Masa (LCMS) : 394 (M++l), tiempo de retención: 4.40 minutos (condición de elución: A).
Tabla 27 ???. Syn. SM1 SM2 RO Y Z Bro Ar LCMS Método Tiempo R Masa 517 la Exp.516 H H 1MIZ5 A 4.36 421 (M++l) Int.118 4el Int.6 Hal3 Me H Br A 4.88 N.D 518 4dla Int.118 Intl 14 Me H 1MIZ5 A 5.35 415 (M++l) 519 la Exp.5I8 H H 1 IZ5 A 4.36 401 (M++I) Int.119 4el Int.6 Hal7 Me H Br A 4.10 N.D 520 4dla Int.119 Intl 14 Me H 1M1Z5 A 4.81 449 (M++I) 521 la Exp.520 H H 1MIZ5 A 4.19 435 (M++l) Int.120 4e2 Int.6 A134 Me H Br A 4.78 N.D 522 4dla Int.120 Int.114 Me H 1MIZ5 A 5.25 433 (M++l) 523 la Exp.522 H H 1 G?5 A 4.36 419 (M++l) Tabla 28 ???. S n. SM 1 SM2 RO Y Z Br o Ar LCMS Método Tiempo R Masa Int.121 4el Int.6 Hal8 Me H Br A 5.34 N.D 524 4dlb Int.121 Int 91 Me H 1HI25 A 4.62 353 (M++l ) 525 la Exp.524 H H 1HIZ5 A 4.00 339 (IVT+ I) 526 4dla Int.121 Int.1 14 Me H 1 IZ5 A 5.06 367 (M++l) 527 la Exp.526 H H 1MIZ5 A 4.26 353 ?" (M++l) Int.122 4e2 lnt.6 A148 Me H Br A 4.84 406 (M+) 528 4dla Int.122 Int.l 14 Me H 1MIZ5 A 4.56 458 (M++l) 529 l a Exp.528 H H 1MIZ5 A 3.60 444 (M++ l) Int. J 23 4el lnt.6 Hal9 Me H Br A 5.34 N.D 0 530 4dla Int.123 Int.1 14 Me H 1MIZ5 A 5.04 367 ^-0 (M++l) Tabla 29 ???. Syn. SM1 S 2 RO Y Z Bro Ar LCMS Método Tiempo R Masa 531 la Exp.530 H H 1MIZ5 A 4.25 353 (M++l) Int.124 4el Int.6 HallO Me H Br A 5.12 N.D 532 4dla Int.124 Int.114 Me H 1MIZ5 A 4.92 419 (M++l) 533 la Exp.532 H H 1MIZ5 A 4.15 405 (M*+l) 534 4dla Int.100 Int.114 ¿r- Me H 1 IZ5 A 5.24 469 (M++l) 535 la Exp.534 H H 1MIZ5 A 4.54 455 (M++l) Int.125 4e2 Int.6 AI72 Me H Br A 5.04 N.D 536 4dla Intl25 Int.l 14 Me H 1MIZ5 A 4.88 431 (M++l) 537 la Exp.536 H H 1M1Z5 A 4.14 417 (M*+!) Int.126 4e2 Int.6 AI73 Me H Br A 5.37 N.D Tabla 31 ???. Syn. SM 1 SM2 RO Y Z Br o Ar LCMS Método Tiempo R Masa 547 4dlb Int.84 Int.91 Me N02 1 HIZ5 A 5.04 N.D 548 2bn Exp.547 O " Me NH2 1HIZ5 A 3.93 416 (M++l) 549 la Exp.548 H NH2 1HIZ5 A 3.46 402 (M++l) 550 4d l a Int.84 Int.1 14 Me N02 1MIZ5 A 4.83 460 (M++l) 551 2bn Exp.550 Me NH2 1MIZ5 A 4.47 430 (M++l) 552 la Exp.551 H NH2 1MIZ5 A 3.76 416 (M++l) Intl28 4el lnt.77 Hal5 Me N02 Br A 5.10 N.D 553 4dla Int.128 Int.1 14 Me N02 1MIZ5 A 4.87 464 (M++l) 554 2bn Exp.552 Me NH2 1MIZ5 A 4.38 434 (M++l) 555 la Exp.553 H NH2 1MIZ5 A 3.72 420 (M++l) Tabla-32 ???. Syn. S 1 S 2 RO Y Z Bro Ar LCMS Método Tiempo R Masa Int.129 4e2 Int.77 AI34 Me N02 Br A 5.29 N.D 556 4dla Int.129 Int.114 Me N02 IMIZ5 A 5.02 478 (M++l) 557 2bn Exp.555 Me NH2 1MIZ5 A 4.48 448 (M++l) 558 la Exp.556 H NH2 1MIZ5 A 3.86 434 (M++l) Int.130 4e2 Int77 A148 Me N02 Br A 4.82 451 (M++l) 559 4dla Int.130 Int.114 Me N02 1MIZ5 A 4.54 503 (M++l) 560 2bn Exp.558 Me NH2 1MIZ5 A 3.73 473 (M++l) 561 la Exp.559 H NH2 1MIZ5 A 3.12 459 (M++l) Int.131 4el Int.77 Hal8 Me N02 Br A 5.34 N.D 562 4dla Int.131 Int.114 Me N02 1MIZ5 A 5.02 412 (M++l) Tabla 33 Ejemplo 568 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3-hidroxi-5- (naf alen-2-il ) feni 1 ] propiónico (Compuesto No. 568) A una solución de 403 mg del Compuesto del Ejemplo 94 en 1.5 mi de ácido acético se agregó 1.0 mi de ácido sulfúrico al 20%. A la mezcla se le agregó gota a gota 0.5 mi de una solución acuosa de 76 mg de nitrito de sodio en 10 minutos, y se agitó adicionalmente por 5 minutos, mientras que la temperatura de la mezcla se mantenía por debajo de 10°C. A esta solución de reacción se le agregó gota a gota una solución de 328 mg de acetato de sodio en 3.5 mi de ácido acético, que se calentó a 100°C y se agitó de antemano en 5 minutos y se agitó adicionalmente por 10 minutos con calentamiento. La solución de reacción se vació en 50 mi de agua con hielo y se extrajo con 2 porciones de 100 mi de éter isopropilico . La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l). La sustancia obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 510, 78 mg) . Masa (LCMS) : 391 (M++l), tiempo de retención: 5.03 minutos (condición de elución: A) .
Ejemplo 569 Síntesis del ácido 3- [ 4- ( indan-2-iloxi ) -3-hidroxi-5- ( 1-metil-lH-indazol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 569) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 568, 441 mg del Compuesto del Ejemplo 566 se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 569, 151 mg) . Masa (LCMS): 429 (M++l), tiempo de retención: 3.91 minutos (condición de elución: A) .
Ejemplo 570 Síntesis del 4-ciclopentiloxi-3-metilbenzaldehído (Intermediario 132) (Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 7 en el Ejemplo de Referencia 2 (Paso e-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=9:l), 4-hidroxi-3-metilbenzaldehído (283 mg, TCI), 578 mg de carbonato de potasio y 430 µ? de bromociclopentano se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 132, 350 mg) . Masa (LCMS): 205 (M++l), tiempo de retención: 5.01 minutos (condición de elución: A).
Síntesis del 3- ( 4-ciclopentil-3-metilfenil ) acrilato de etilo (Intermediario 133) (Paso k) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 38 en el Ejemplo 65 (Método de Preparación 6, Paso k) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=9:l), 342 mg del Intermediario 132, -408 µ? de dietilfosfonoacetato de etilo y 82 mg de hidruro de sodio al 60% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 133, 450 mg) . Masa (LCMS) : 275 (M++l), tiempo de retención: 6.01 minutos (condición de elución: A).
Síntesis del 3- (4-ciclopentil-3-metilfenil) propionato de etilo (Intermediario 134) (Paso j) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 065 (Método de Preparación 6, Paso j), 446 mg del Intermediario 133 y 20 mg de paladio sobre carbono al 10% se hicieron reaccionar bajo atmósfera de gas hidrógeno y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 134, 439 mg) . Masa (LCMS). N.D, tiempo de retención: 5.80 minutos (condición de elución: A) .
Síntesis del 3- (3-bromo-4-ciclopentil-5-metilfenil) propionato de etilo (Intermediario 135) (Paso g) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 3 en el Ejemplo de Referencia 1 (Paso g), 437 mg del Intermediario 134 y 320 mg de NBS se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto -del título (Intermediario 135, 545 mg) . Masa (LCMS): N.D, tiempo de retención: 5.82 minutos (condición de elución: A) .
Síntesis del ácido 3- [ -ciclopentiloxi-3-metil-5- (naftálen2-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 570) (Método de Preparación 4, Paso d-1 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo a 80°C por 6 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano: acetato de etilo=20:l), 63 mg del Intermediario 135, 67 mg del ácido 2-naftalenborónico, 130 µ? de carbonato de sodio acuoso 2 M y 18 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron. La sustancia obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 200 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 570, 25 mg) . Masa (LCMS) : 375 (M++l), tiempo de retención: 5.65 minutos (condición de elución: A) .
Ejemplo 571 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentiloxi-3- (lH-indol-5-il ) -5-metilfenil] propiónico (Compuesto No. 571) (Método de Preparación 4, Paso d-1 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 570 (Método de Preparación 4, Paso di y Método de Preparación 1, Paso a), 109 mg del Intermediario 135 y 101 mg del ácido 5-indolborónico se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 571, 36 mg) . Masa (LCMS): 364 (M++l), tiempo de retención: 4.64 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 572 Síntesis del ácido 3- [ -ciclopentiloxi-3-metil-5- ( 1-metil-lH-indazol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 572) (Método de Preparación 4, Paso d-1 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 570 (Método de Preparación 4, Paso d-1 y Método de Preparación 1, Paso a) , 292 mg del Intermediario 135 y 252 mg del Intermediario 114 se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el -compuesto del título (Compuesto No. 572, 54 mg) . Masa (LCMS) : 379 (M++l), tiempo de retención: 4.55 minutos (condición de elución: A) .
Ejemplo 573 Síntesis del 5-bromo-3-metil-lH-indazol (Intermediario 136) De acuerdo al método conocido anteriormente mencionado descrito en una referencia (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, vol . 11, p. 1153], el compuesto del título (Intermediario 136, 3.30 g) fue obtenido a partir de la 4-bromo-2-etilanilina comercialmente disponible (5.01 g, LANC) . Masa (LCMS) : 211 (M+) , tiempo de retención: 3.76 minutos (condición de elución: A) .
Síntesis del 3- [ -ciclopentiloxi-3- ( 3-metil-lH-indazol-5-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 573) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 019 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=5:2), 434 mg del Intermediario 8, 367 mg de bis (pinacolato) diboro, 101 mg de PdCl2(dppf) y 339 mg de acetato de potasio se hicieron reaccionar a 80°C por 4 horas, luego a la mezcla de reacción se agregaron 273 mg del Intermediario 136, 104 mg de PdCl2(dppf) y 1.1 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M, se hizo reaccionar y se trató a 80°C por 18 horas para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 573, 98 mg) . Masa (LCMS) : 379 (M++l), tiempo de retención: 4.88 minutos (condición de elución: A) .
Ejemplo 574 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentiloxi-3- (3-metil-lH-indazol-5-il ) fenil] propiónico (Compuesto No. 574) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 97 mg del Compuesto del Ejemplo 573 y 400 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 574, 54 mg) . Masa (LCMS): 365 (M++l), tiempo de retención: 3.99 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 575 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentiloxi-3- ( 1 , 3-dimetil- lH-indazol-5-il ) fenil ] propionato de metilo (Compuesto No. 575) (Método de Preparación 16, Paso e-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=3:l), 112 mg del Compuesto del Ejemplo 573, 24 mg de hidruro de sodio al 60% y 95 µ? de yoduro de metilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 575, 45 mg) . Masa (LCMS) : 393 (M++l), tiempo de retención: 5.30 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 576 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3- ( 1 , 3-dimetil-lH-indazol-5-il) fenil] propiónico (Compuesto No. 576) (Método de Preparación 1, Paso a) acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 45 mg del Compuesto del Ejemplo 575 y 120 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 576, 42 mg) . Masa (LCMS) : 379 (M++l), tiempo de retención: 4.46 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 577 Síntesis del 3-bromo-4- (t-butildimetilsililoxi) -5-metoxibenzaldehído (Intermediario 137) (Paso i) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 129, Intermediario · 53 (Método de Preparación 5, Paso i), con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=9:l), 3-bromovanillina (1.16 g, TCI), 408 mg de imidazol, 25 mg de la 4-(N,N-dimetilamino) piridina y 904 mg de cloruro de t-butildimetilsililo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 137, 1.75 g) . Masa (LCMS): N.D, tiempo de retención: 5.64 minutos (condición de elución: A).
Síntesis del 4 -( t-butildimetilsililoxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) -5-metoxibenzaldehído (Intermediario 138) (Paso d) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 001 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 12.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna ( hexano : acetato de etilo=7:l), 1.29 g del ácido 5-indolborónico, 1.75 g del Intermediario 137, 4.8 mi de carbonato de sodio acuoso 2 M y 400 mg de (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 138, 910 mg) . Masa (LCMS) : 382 (M+l), tiempo de retención: 4.90 minutos (condición de elución : A) .
Síntesis del 3- [ 4- (t-butildimetilsililoxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) -5-metoxifenil ] acrilato de etilo (Intermediario 139) (Paso k) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Intermediario 38 en el Ejemplo 65 (Método de Preparación 6, Paso k) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=3:l), 910 mg del Intermediario 138, 500 µ? de dietilfos fonoacetato de etilo y 100 mg de hidruro de sodio al 60% se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 139, 945 mg) . Masa (LCMS): 452 (M++l) , tiempo de retención: 5.69 minutos (condición de elución: A) .
Síntesis del 3- [ 4 - ( t-butildimetilsili loxi ) -3- ( lH-indol-5-il) -5-metoxifenil] propionato de etilo (Intermediario 140) (Paso j) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 065 (Método de Preparación 6, Paso j), 945 mg del Intermediario 139 y 95 mg de paladio sobre carbono al 10% se hicieron reaccionar bajo atmósfera de gas hidrógeno y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 140, 940 mg) . Masa (LCMS): 454 (M++l), tiempo de retención: 5.40 minutos (condición de elución: B) .
Síntesis del 3- [ 4-hidroxi-3- ( lH-indol-5-il ) -5-metoxifenil ] propionato de etilo (Intermediario 141) (Método de Preparación 5, Paso h) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 129, Intermediario 55 (Método de Preparación 5, Paso h) , con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1.5 horas, y la -purificación se realizó mediante cromatografía instantánea en columna (hexano : acetato de etilo=2:l), 750 mg del Intermediario 140 y una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en 5.0 mi de THF se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 141, 555 mg) . Masa (LCMS) : 340 (M++l), tiempo de retención: 4.10 minutos (condición de elución: A) .
Síntesis del 3- [ -ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) -5-metoxifenil] propionato de etilo (Compuesto No. 577) (Método de Preparación 5, Paso e-2) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 (Método de Preparación 5, Paso e-2) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 16 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l), 340 mg del Intermediario 141, 1.31 g de Ph3P, 450 µ? de ciclopentanol y 860 mg de TMAD se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 577, 376 mg) . Masa (LCMS) : 408 (M++l), tiempo de retención: 5.24 minutos (condición de elución : A) .
· Ejemplo 578 Síntesis del ácido 3- [4-ciclopentiloxi-3- (lH-indol-5-il ) -5- metoxifenil ] propiónico (Compuesto No. 578) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 99 mg del Compuesto del Ejemplo 577 y 500 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 578, 76 mg) . Masa (LCMS): 380 (M++l), tiempo de retención: 4.26 minutos (condición de elución: ?) .
Ejemplo 579 Síntesis del 3- [ -ciclopentiloxi-3-metoxi-5- ( 1-metil-lH- indol-5-il) fenil] propionato de etilo (Compuesto No. 579) (Método de Preparación 11, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l), 115 mg del Compuesto del Ejemplo 577, 25 mg de hidruro de sodio al 60% y 60 µ? de yoduro de metilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 579, 110 mg) . Masa (LCMS) : 422 (M++l), tiempo de retención: 5.67 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 580 Síntesis del ácido 3- [ -ciclopentiloxi-3-metoxi-5- ( 1-metil-lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 580) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2 horas, 105 mg del Compuesto del Ejemplo 579 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 580, 86 mg) . Masa (LCMS): 394 (M++l), tiempo de retención: 4.72 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 581 Síntesis del 3- [ 4 -ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-i 1 ) -5-metoxifenil] propionato de etilo (Compuesto No. 581) (Método de Preparación 11, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=7:l), 118 mg del Compuesto del Ejemplo 577, 28 mg de hidruro de sodio al 60% y 60 µ? de yoduro de etilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 581, 116 mg) . Masa (LCMS) : 436 (M++l), tiempo de retención: 5.94 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 582 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentiloxi-3- ( 1-etil-lH-indol-5-il ) -5-metoxifenil ] propiónico (Compuesto No. 582) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 3 horas, 116 mg del Compuesto del Ejemplo 581 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del titulo (Compuesto No. 582, 112 mg) . Masa (LCMS) : 408 (M++l), tiempo de retención: 4.98 minutos (condición de elución: A) .
Ejemplo 583 Síntesis del 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metil-lH-indol-5-il ) fenil] propionato de metilo (Compuesto No. 583) (Método de Preparación 4, Paso d-1) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 011 (Método de Preparación 4, Paso d-1) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 18 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 5-bromo-2-metilindol (660 mg, Ald) , 240 mg de hidruro de potasio al 30%, una solución 1.7 M de t-butil-litio en 1.75 mi de pentano y 690 µ? de (??G?)3? se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el ácido 2-metil-5-indolborónico crudo, y este producto, 336 mg del Intermediario 3, 0.9 mi de carbonato de sodio acuoso 2M y 118 mg del (Ph3P)4Pd se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 583, 320 mg) . Masa (LCMS) : 392 (M++l), tiempo de retención: 5.69 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 584 Síntesis del ácido 3- [ 4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-metil-lH-indol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 584) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 1 hora, 112 mg del Compuesto del Ejemplo 583 y 300 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 584, 104 mg) . Masa (LCMS): 378 (M++l), tiempo de retención: 4.93 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 585 Síntesis del 3- [3- (l-etoxicarbonilmetil-lH-indol-5-il ) -4-ciclopentilmetiloxifenil ] propionato de metilo (Intermediario 142) (Método de Preparación 11, Paso e) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 232 (Método de Preparación 11, Paso e) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 2.5 horas, y la purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=10:l), 127 mg del Compuesto del -Ejemplo 099, 22 mg de hidruro de sodio al 60% y 60 µ? de bromoacetato de etilo se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Intermediario 142, 85 mg) . Masa (LCMS): 464 (M++l), tiempo de retención: 5.87 minutos (condición de elución: A).
Síntesis del ácido 3- [3- (l-carboximetil-lH-indol-5-il) -4- ciclopentilmetiloxifenil ] propiónico (Compuesto No. 586) (Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) con la modificación de que la reacción se llevó a cabo por 4.5 horas, 83 mg del Intermediario 142 y 580 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N se hicieron reaccionar y se trataron para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 585, 77 mg) . Masa (LCMS): 422 (M++l), tiempo de retención: 4.56 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 586 Síntesis del ácido 3- [4- ( indan- 2 -iloxi ) -3- (N, -dimetilamino) -5- ( 1-meti l-lH-indazol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 586) A una solución de 40 mg del Compuesto del Ejemplo 566 en 2 mi de DMF se agregaron 18 mg de hidruro de sodio al 60% y se agitó por 10 minutos bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla de reacción se agregaron 50 µ? de yoduro de metilo, se agitó por 10 minutos, y luego, después de que la mezcla de reacción se calentó a 60°C, se agitó adicionalmente por 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se le agregaron 50 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=8:l). La sustancia obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 100 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 586, 37 mg) . Masa (LCMS) : 456 (M++l), tiempo de retención: 4.18 minutos (condición de elución: A).
Ejemplo 587 Síntesis del ácido 3- [ 4- ( indan-2-iloxi ) -3- (N-metilamino) -5-- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) fenil ] propiónico (Compuesto No. 587) A una solución de 110 mg del Compuesto del Ejemplo 566 en 3 mi de DMF se agregaron 20 mg de hidruro de sodio al 60% y se agitó por 10 minutos bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla de reacción se agregaron gota a gota 32 µ? de yoduro de metilo, se agitó por 10 minutos, luego se calentó a la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 16 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se le agregaron 50 mi de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, con cloruro de amonio acuoso saturado y con salmuera saturada y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Quad, hexano : acetato de etilo=6:l). La sustancia obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 100 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 587, 17 mg) . Masa (LCMS) : 442 (M++l), tiempo de retención: 4.47 minutos (condición de elución: A) .
- Ejemplos 588 al 605 Los datos de los Compuestos Nos. 588 al 605 se muestran en las Tablas 34 y 35. Las indicaciones utilizadas en las tablas tienen los mismos significados que aquellos utilizados en las Tablas 17 a 22 anteriormente mencionadas. Los sustituyentes mencionados en las columnas de "RO" indican el sustituyente en el compuesto representado por la siguiente fórmula (LXXI) : En las tablas, la indicación de "D" en las columnas de "método" entre las columnas de "LCMS" significa que fue utilizado un aparato producido por Waters Ltd. como un aparato de cromatografía líquida, Develosil C30-UG-5- (50 x 4.6 mm, Nomura Chemical) que se utilizó como una columna de separación, y la medición se realizó con elución utilizando un gradiente lineal de 5 a 98% (v/v) del Solvente B del minuto 0 hasta los 4 minutos, y luego 98% del Solvente B hasta 6 minutos . La indicación de "5e2-la" mencionada en las columnas de "Syn. (Método de Preparación)" en las tablas significa que los compuestos objetivo fueron producidos de acuerdo al método de producción del compuesto descrito enseguida.
Método de Preparación "5e2-la" Ejemplo 588 Síntesis del ácido 3- [4-n-propiloxi-3- (lH-indol-5-il) fenil]propiónico (Compuesto No. 588) (Método de Preparación 5, Paso e-2 y Método de Preparación 1, Paso a) De acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 038 Método de Preparación 5, Paso e-2), Intermediario 55 (74 mg, correspondiente a los compuestos mencionados en las columnas "SM1" en las tablas), alcohol n-propílico (56 µ?, correspondiente a los compuestos mencionados en las columnas de "SM2" en las tablas), 197 mg de Ph3P y 129 mg de TMAD se hicieron reaccionar y se trataron. La sustancia obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 807 µ? de hidróxido de sodio acuoso 1 N y se trató de acuerdo al procedimiento descrito en el método de síntesis del Compuesto del Ejemplo 002 (Método de Preparación 1, Paso a) para obtener el compuesto del título (Compuesto No. 588, 55 mg) .
Tabla 35 Los datos de RMN 1H de los compuestos representativos entre los compuestos de los Ejemplos 510 al 605 se muestran en la Tabla 36.
Tabla 36 EXP. 527 RMN-1H (CDC13) = 0.87 (6H, d, J=6.6), 1.85-1.94 (1H, m) , 2.54 (2H, t, J=7.8), 2.81 (2H, t, J=7.8), 3.72 (2H, d, J=6.3), 6.99 (1H, d, J=8.5), 7.14 (1H, dd, J=8.2, 2.4), 7.20 (1H, d, J-2.2), 7.51 (2H, d, J=1.3), 7.82 (1H, m) , 8.07 (1H, m) , 12.10 (1H, s amplio), 13.04 (1H, s amplio).
EXP. 527 RMN- 1H (CDC13) : 0.88 (6H, d, J=6.9), 1.85-1.94 (1H, m) , ^2.54 (2H, t, J=7.8), 2.81 (2H, t, J=7.5), 3.72 (2H, d, J=6.3), 4.00 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.0), 7.15 (1H, dd, J=8.2, 2.4), 7.20 (1H, d, J=1.9), 7.56 (1H, dd, J=8.8,- 1.6), 7.64 (1H, d, J=9.0), 7.81 (1H, s), 8.04 (1H, s), 12.08 (1H, s amplio) .
EXP. 541 RMN- 1H (CDCI3) : 1.42 (3H, d, J=6.3), 2.50 (2H, t, J=7.1), 2.76 (2H, t, J=7A) , 5.41 (1H, q, J=6.3), 6.86 (1H, d, J=8.8), 7.02 (1H, dd, J=8.4, 2.4), 7.18-7.31 (6H, m), 7.58 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.11 (1H, s), 12.07 (1H, s amplio), 13.08 (1H, s amplio).
EXP . 543 RMN- 1H (CDCI3) : 1.42 (3H, d, J=6.3), 2.51 (2H, t, J=7A), 2.76 (2H, t, J=7.3), 4.08 (3H, s), 5.42 (1H, q, J=6.2), 6.86 (1H, d, J=8.8), 7.03 (1H, m) , 7.18-7.31 (6H, m) , 7.58 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.11 (1H, s), 12.07 (1H, s amplio) .
EXP. 546 RMN- 1H (CDC13) : 1.20-1.41 (6H, m) , 1.50-1.58 (2H, m) , 2.50 (2H, t, J=7.3), 2.70 (2H, t, J=7.5), 4.01-4.06 (1H, m), 4.06 (3H, 5) , 4.73 (2H, s), 6.43 (1H, m) , 6.56 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=8.7, 2.4), 7.64 (1H, d, J=9.3), 7.81 „(1H, s), 8.05 (1H, s), 12.15 (1H, s amplio) .
EXP. 549 R N^H (CDCI3) : 1.11 (3H, d, J=6.3), 2.49 (2H, t, J=7.6), 2.69 (2H, t, J=7.8), 4.47 (1H, q, J=6.5), 4.69 (2?,· s amplio), 6.40 (1H, d, J=1.9), 6.50 (1H, d, J=2.0), 7.04-7.17 (5H, m) , 7.45-7.62 (2H, m) , 7.78 (1H, s), 8.04 (1H, s), 12.10 (1H, s amplio), 13.04 (1H, s amplio) .
EXP. 552 RMN-1H (CDCI3) : 1.11 (3H, d, J=6.3), 2.50 (2H, t, J=7.1), 2.68 (2H, t, J=7.7), 4.06 (3H, s), 4.48 (1H, q, J=7.1), 4.67 (2H, s amplio), 6.45 (1H, m) , 6.49 (1H, m) , 7.04-7.18 (5H, m) , 7.51 (1H, m) , 7.60 (1H, m) , 7.77 (1H, s), 8.02 (1H, s), 12.07 (1H, s amplio).
EXP. 558 RMN-^H (CDCI3) : 2.46-2.51 (2H, m) , 2.66-2.72 (4H, m) , 3.48 (2H, t, J=6A) , 4.05 (3H, s), 4.68 (2H, s amplio), 6.40 (1H, d, J=1.9), 6.52 (1H, d, J=2.1), 6.93-7.06 (4H, -m), 7.47 (1H, dd, J=8.8, 1.3), 7.53 (1H, d, J=8.8), 7.76 (1H, s) , 8.00 (1H, s) , 12.08 (1H, s amplio) .
EXP. 561 RMN^H (CDCI3) : 2.49 (2H, t, J=7.6 ) , 2.57 (2H, t, J=6.8), 2.69 (2H, t, J=7.6), 2.81 (6H, s), 3.42 (2H, t, J=7.0), 4.06 (3H, s), 4.68 (2H, s amplio), 6.41 (1H, d, J=2.2), 6.51-6.55 (3H, m) , 6.80 (2H, d, J=8.8), 7.54 (1H, dd, J=8.8, 1.4), 7.59 (1H, d, J=8.5), 7.81 (1H, s), 8.02 (1H, s), 12.07 (1H, s amplio).
EXP. 567 RMN^H (CDCI3) : 2.49-2.54 (2H, m) , 2.64-2.74 (4H, m) , 2.83 (2H, dd, J=15.4, 2.8), 4.05 (3H, s), 4.26-4.31 (1H, m), 4.58 (2H, s amplio), 6.47 (1H, d, J=1.9), 6.55 (1H, d, J=1.9), 7.00 (4H, s), 7.52-7.58 (2H, m) , 7.83 (1H, s), 8.02 (1H, s), 12.08 (1H, s amplio) . 1. Acción supresora sobre la producción de PGE2 a partir de células G-63 estimuladas con IL-?ß (1) Método para la medición Mediante el siguiente método fue estudiada una acción de suprimir la producción de PGE2 provocada por la interleucina (IL)ip como un estimulador inflamatorio. Las células de MG-63, que es una linea de células de osteosarcoma humano (comprada de Dainippon Pharmaceutical), fueron suspendidas en el medio EMEM (GIBCO) que contenia 10% de suero fetal bovino (BioFluid) y luego inoculadas a cada pozo de una placa de cultivo de 96 pozos a una densidad de 2 x 104 células/pozo y cultivadas toda la noche. El medio fue cambiado a medio EMEM que contenia 0.5% de suero fetal bovino, y luego fue agregado un compuesto de prueba con cada pozo. La interleucina 1ß humana (ENDOGEN) fue agregada adicionalmente como un estimulador inflamatorio a una concentración final de 1 ng/ml. Las células fueron posteriormente cultivadas por 18 horas. El sobrenadante de cultivo fue recolectado, y la concentración de PGE2 en el sobrenadante de cultivo fue medida mediante el uso del equipo EIA (CAYMAN) . Mediante el uso de un pozo al que no había sido agregado el estimulador como un control negativo y un pozo al que había sido agregado únicamente el estimulador como un control positivo, se calcularon las proporciones de supresión sobre la producción de PGE2 a partir de las cantidades producidas de PGE2 en el pozo al que se agregó el compuesto de prueba, -utilizando la siguiente ecuación.
Proporción de supresión de la producción de PGE2 = [1-(C-B) / ( A-B) ] x 100 A: cantidad de producción de PGE2 del control positivo B: cantidad de producción de PGE2 del control negativo C: cantidad de producción de PGE2 en el pozo en el que se agregó el compuesto de prueba Además, la citotoxidad de los compuestos fue estudiada mediante el uso de las células después de la colección sobrenadante de acuerdo al método de captación de azul de metileno. Específicamente, las células que permanecieron después de la recolección de sobrenadante fueron fijadas con glutaldehído teñidas con una solución de azul de metileno en 0.05%, luego el azul de metileno recogido por las células fue extraído con ácido clorhídrico 0.3 N, y se midió la absorbancia del extracto a 670 nanómetro. La absorbancia en el pozo del control positivo anteriormente mencionado fue tomada como 100%, y un compuesto de prueba que dio absorbancia del pozo menor de 80% fue juzgado como positivo en citotoxicidad . (2) Resultados de la medición.
Los compuestos de prueba (Compuestos Nos. 002, 004, 006, 008, 010, 012, 014, 016, 018, 020, 022, 024, 026, 028, 029, 031, 033, 035, 037, 039, 041, 043, 045, 047, 051, 053, 055, 057, 058, 060, 062, 064, 066, 068, 070, 071, 072, 074, 075, 077, 078, 079, 081, 083, 085, 087, 088, 090, 092, 094, 095, 096, 099, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 205, 207, 209, 211, 213, 214, 215, 217, 219, 220, 222, 224, 226, 228, 229, 231, 233, 235, 236, 238, 240, 242, 243, 245, 246, 248, 250, 252, 254, 255, 259, 261, 263, 266, 269, 273, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 303, 305, 306, 308, 309, 310, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 328, y 330) suprimieron la producción de PGE2 provocada por IL-?ß en un 50% o más a 0.4 µ?. Otros compuestos de prueba (Compuestos Nos. 331, 333, 336, 339, 342, 345, 348, 351, 354, 357, 360, 363, 366, 369, 372, 375, 378, 381, 384, 387, 390, 393, 396, 399, 402, 405, 408, 411, 414, 417, 420, 423, 426, 429, 433, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 486, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, y 509) también suprimieron la producción de PGE2 provocada por IL-?ß por 50% o más a 0.4 µ?. Además, otros compuestos de prueba (Compuestos Nos. 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 546, 549, 552, 555, 558, 561, 564, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604 y 605) también suprimieron la producción PGE2 ^provocada por IL-?ß en un 50% o más a 0.4 µ?. Además, todos los compuestos de prueba no mostraron citotoxicidad a esa concentración. Por lo tanto, los nuevos derivados sustituidos del ácido fenilalcanoico o las sales de los mismos de acuerdo a la presente invención son útiles como agentes para suprimir la producción de prostaglandina inflamatoria. 2. Acción supresora sobre la producción de PGD2 y LTB4 a partir de células RBL-2H3 estimuladas con IgE (1) Método de medición Mediante el siguiente método se investigó la acción supresora sobre la producción de PGD2 y LTB provocada por IgE como un estimulador alérgico. Las células de RBL-2H3, la cual es una linea de células de mastocitoma de rata (adquiridas de la ATCC) , fueron suspendidas en el medio DEMEM (GIBCO) que contenia 10% de suero fetal bovino (BioFluid) , inoculadas a cada pozo de una placa de cultivo de 48 pozos a una densidad de 2 x 104 células/pozo y se cultivaron toda la noche. Luego, se agregó adicionalmente a cada pozo antisuero IgE dirigido a la BSA dinitrofenilada (de aquí en adelante DNP-BSA) , y las células fueron cultivadas por 30 minutos. Luego, el medio fue cambiado a medio DEMEM que contenia 0.5% de suero fetal bovino, se agregó un compuesto de prueba a cada pozo, y se agregó adicionalmente DNP-BSA hasta una concentración final de 100 ng/ml como un estimulador. Diez minutos después de que se agregó el estimulador, el sobrenadante de cultivo se recolectó, y la concentración de PGD2 y la concentración de LTB4 del sobrenadante del cultivo fueron medidos mediante el uso de un equipo EIA (CAYMAN) . Mediante el uso de un pozo al que no fue agregado estimulador común como un control negativo y un pozo al que se agregó únicamente el estimulador como un control positivo, se calcularon las cantidades de supresión sobre la producción del mediador a partir de las cantidades de producción de los mediadores en el pozo en que se agregó el compuesto de prueba, utilizando la siguiente ecuación.
Proporción de la supresión de la producción PGD2 o LTB4 = [1- (C-B) / (A-B) ] x 100 A: cantidad de producción de PGD2 o LTB4 del control positivo B: cantidad de producción de PGD2 o LTB4 del control negativo C: cantidad de producción de PGD2 o LTB4 en el pozo en el que se agregó el compuesto de prueba La citotoxidad de los compuestos fue estudiada de ^la misma manera que aquellos descritos anteriormente, mediante el uso de las células después de la recolección del sobrenadante de acuerdo al método de captación de azul de metileno. Además, como compuestos control para la comparación, se utilizaron el compuesto de referencia (1), ácido 3- (2-ciclohexilmetiloxi-l, 1' -bi fenil-5-i 1 ) propiónico descrito en W099/19291, los compuestos de referencia (2) y (3), ácido [2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2- naftalenil) metiloxi-1, 1' -bifenil-5-il]carboxílico [compuesto de referencia (2)] y el ácido 3-[3' -carboxi-2- (5, 6, 7, 8- tetrahidro-5 , 5,8, 8-tetrameti1-2-naftalenil ) metiloxi-1, 1 ' - bifenil-6-il]propiónico [compuesto de referencia (3)] descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 5,391,817 y en la Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 7-22399, respectivamente, y las actividades de los mismos fueron similarmente medidas. (2) Resultados de la medición Los compuestos de prueba (Compuesto Nos. 002, 004, 010, 012, 014, 016, 035, 039, 043, 045, 047, 053, 066, 075, 079, 081, 095, 099, 100, 102, 104, 108, 110, 132, 142, 146, 148, 150, 152, 154, 160, 162, 166, 173, 177, 179, 181, 185, 186, 190, 204, 211, 214, 217, 220, 229, 231, 233, 235, ^236, 243, 245, 246, 248, 250, 261, 281, 287, 289, 293, 295, 299 y 317) suprimieron la producción de PGD2 o LTB4 provocada por la estimulación de IgE en un 50% o más a 0.4 µ . Otros compuestos de prueba (Compuestos Nos. 339, 354, 357, 369, 375, 390, 399, 405, 408, 411, 420, 426, 429, 437, 443, 445, 449, 453, 455, 457, 461, 463, 465, 467, 459, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 486, 489, 491, 493, 501 y 503) también suprimieron la producción de PGD2 o LTB4 provocada por la estimulación de IgE en un 50% o más de 0.4 µ?. Otros compuestos de prueba adicionales (Compuestos Nos. 511, 513, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 541, 543, 549, 552, 558, 561, 564, 657, 569, 572, 586, 589, 590, 592, 593, 594, 596, 598, 600 y 602) también suprimieron la producción de PGD2 o LTB4 provocadas con la estimulación de IgE en un 50%, a 0.4 µ?. Además, todos los compuestos de prueba no mostraron citotoxicidad a esa concentración. Mientras tanto las proporciones de supresión de la producción de PGD2 de los compuestos de referencia (1), (2) y (3) que fueron examinados como compuestos comparativos, -fueron de -12.9%, -17.6% y -2.1%, respectivamente, y las proporciones de supresión del TLB4 de los compuestos de referencia de (1), (2) y (3) fueron de -5.9%, -15.3% y - 6.3%, respectivamente. Por lo tanto, los compuestos utilizados como referencias no tienen acción supresora sobre la producción de prostaglandina y leucotrieno. Mientras tanto, los nuevos derivados del ácido fenilalcanoico sustituido o las sales de los mismos de acuerdo a la presente invención, muestran acción supresora sobre la producción de prostaglandina y leucotrieno alérgicos, y son útiles como agentes supresores para la producción de los mismos. 3. Efecto supresor sobre la reacción de edema en planta del pie en ratón estimulado por zimosan (1) Método para la medición Mediante el siguiente método se estudió un efecto supresor sobre el edema en planta del pie provocada por zimosan como un estimulador inflamatorio. Grupos de ratones hembra ICR (de 6 a 7 semanas de edad) cada uno consistente de ocho ratones, se utilizaron para la prueba. Se suspendió un compuesto de prueba o se disolvió en agua purificada que contenia 0.5% de metilcelulosa y se -administró oralmente a los animales de prueba a 0.1 a 500 mg/0.2 ml/kg. Al grupo control, se administró agua purificada que contenia 0.5% de metilcelulosa de manera similar, que no fue agregada con un compuesto de prueba. Una hora después de la administración del compuesto de prueba, 0.02 mi de una suspensión de zimosan suspendida en solución salina fisiológica (Otsuka Pharmaceutical ) a 1 mg/ml, se administró subcutáneamente a la planta del pie de la parte posterior derecha de cada ratón. Una y dos horas después de la administración de la suspensión de zimosan, se midió el volumen de la almohadilla de la planta del pie de la pata posterior derecha mediante el uso de un aparato para la medición de un volumen de edema en planta del pie de pata posterior de ratón (Unicom) . Una diferencia en el volumen de la planta del pie medida anteriormente y el volumen de la planta del pie antes de la administración del compuesto de prueba, medida de antemano, fue registrada como un volumen del edema. Para el volumen del edema, a 1 hora ó 2 horas después de la administración del zimosan, se preparó una gráfica mediante la indicación del tiempo en las abscisas y el volumen del edema en las ordenadas, y se obtuvo AUC del volumen del edema (área bajo la curva) hasta las 2 horas mediante el cálculo utilizando la siguiente ecuación. AUC del volumen del Edema (µ? · hora) = 1/2 x 1 x A + 1 x • (A-B) /2 A: Volumen del edema 1 hora después de la administración de zimosan B: Volumen del edema 2 horas después de la administración de zimosan Se obtuvo una proporción de supresión sobre el edema del compuesto de prueba, mediante el cálculo utilizando la siguiente ecuación. Proporción de supresión del edema (%) = [1-B/A] x 100 A: AUC del volumen del edema del control positivo B: AUC del volumen del edema del grupo administrado del compuesto de prueba. (2) Resultados de la medición Los compuestos de prueba (Compuestos Nos. 002, 004, 006, 010, 012, 031, 033, 039, 043, 047, 053, 055, 057, 066, 078, 079, 095, 099, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 114, 116, 126, 132, 140, 142, 146, 148, 150, 152, 154, 164, 168, 173, 177, 179, 181, 183, 185, 186, 200, 202, 204, 205, 207, 209, 215, 220, 222, 224, 226, 228, 229, 229, 231, 233, 235, 236, 243, 245, 246, 248, 261, 281, 289, 291, 293, 295, 299, 317 y 329) suprimieron el edema de planta del pie provocado por la administración subcutánea del zimosan, en •comparación con el grupo control positivo mediante administración oral a 0.1 a 500 mg/kg. Por lo tanto, los nuevos derivados del ácido fenilalcanoicos sustituidos o las sales de los mismos de acuerdo a la presente invención, muestran una acción supresora sobre el edema de planta del pie provocado por zimosan como un estimulador inflamatorio, y de este modo son útiles como agentes para los fármacos profilácticos y/o terapéuticos para enfermedades inflamatorias. 4. Efecto supresor sobre la reacción de edema de planta del pie estimulada por IgE en ratón (1) Método para la medición la supresión del edema de planta del pie provocada por el anticuerpo IgE como un estimulador alérgico fue estudiada mediante el siguiente método. Grupos de ratones machos C57BL/6 (de 9 a 11 semanas de edad) que consistían cada uno de cinco ratones, se utilizaron para la prueba. Suero de IgE anti-DNP-BSA fue subcutáneamente administrado en un volumen de 20 µ? a la planta del pie de la pata posterior de cada ratón un día antes de la prueba. Un compuesto de prueba se suspendió o se disolvió en agua purificada que contenia 0.5% de -metilcelulosa y se administró oralmente a los animales de prueba de 0.1 a 500 mg/0.2 ml/kg. Al grupo control, se administró agua purificada que contenia 0.5% de metilcelulosa de una manera similar, que no fue agregado con el compuesto de prueba. Dos horas después de la administración del compuesto de prueba, se administró intravenosamente 0.2 mi de una solución de DNP-BSA disuelto en solución salina fisiológica (Otsuka Pharmaceutical ) a 2.5 µg/ml. El espesor de la almohadilla de la planta del pie de la planta derecha posterior se midió mediante el uso de un calibrador de espesor, digital (MITSUTOYO) 10, 15, 20 y 30 minutos después de la administración de DNP-BSA. Una diferencia del espesor de la planta del pie medido posteriormente y el espesor antes de la administración del compuesto de prueba medido de antemano, se consideró como un espesor del edema. Para el espesor del edema, a los 10, 15, 20 y 30 minutos después de la administración del DNP-BSA, se preparó una gráfica que indicaba el tiempo en las abscisas y el espesor del edema en las ordenadas, y el AUC del espesor del edema hasta las 2 horas fue obtenida mediante el cálculo de acuerdo a la siguiente ecuación. AUC del espesor del edema (mm · minuto) = 1/2 x 10 x A + 5 (A+B)/2 + 5 x (B+C)/2 + 10 x (C+D) 12 A: espesor del edema 10 minutos después de la administración de DNP-BSA B: espesor del edema 15 minutos después de la administración de DNP-BSA C: espesor del edema 20 minutos después de la administración de DNP-BSA D: espesor del edema 30 minutos después de la ^administración de DNP-BSA Una proporción de supresión sobre el edema de un compuesto de prueba, fue obtenido mediante el cálculo de acuerdo con la siguiente ecuación. Proporción de supresión del edema (%) = [1-B/A] x 100 A: AUC del espesor del edema de control positivo B: AUC del espesor del edema del grupo administrado con el compuesto de prueba (2) Resultados de la medición Los compuestos de prueba (Compuestos Nos. 002, 012, 014, 033, 035, 039, 043, 047, 051, 053, 055, 057, 100, 108, 116, 126, 132, 140, 146, 156, 158, 160, 166, 168, 177, 181, 183, 186, 190, 192, 200, 202, 205, 209, 213, 214, 217, 220, 226, 228, 229, 231, 233, 236, 243, 245, 248, 261, 266, 281, 289, 293, 299, 317 y 325) suprimieron el edema de la planta del pie provocado por la estimulación con IgE, por ejemplo, el edema de la planta del pie observado cuando se administró DNP-BSA a los ratones sensibilizados con suero IgE anti-DNP-BSA, en comparación con el grupo control positivo mediante administración oral de 0.1 a 500 mg/kg. Por lo tanto, los números derivados del ácido fenilalcanóico sustituidos por las sales de los mismos de ^acuerdo a la presente invención, muestran acción supresora sobre el edema de la planta del pie provocado por el anticuerpo IgE, que es un estimulador alérgico, y de este modo éstos son útiles como fármacos profilácticos y/o terapéuticos para enfermedades alérgicas. 5. Efecto supresor sobre la reacción de contorsión de ratones con ácido acético (1) Método para la medición Mediante el siguiente método se estudió un efecto supresor sobre la reacción de contorsión con ácido acético, que es un modelo de dolor agudo. Grupos de ratones hembra ICR (de seis semanas de edad) consistentes cada uno de ocho ratones se utilizaron para la prueba. Un compuesto de prueba fue suspendido y disuelto en agua purificada que contenia 0.5% de metilcelulosa y se administró oralmente a los animales de prueba a 0.1 a 500 mg/02. ml/kg. Al grupo control, se administró agua purificada que contenia 0.5% de metilcelulosa de una manera similar, al que no se le agregó un compuesto de prueba. Una hora después de la administración del compuesto de prueba, se administró intraperitonealmente ácido acético acuoso al 0.9% a los ratones, en un volumen de 5 ml/kg, y se contó el número de ^las reacciones de contorsión durante 15 minutos inmediatamente después de la administración del ácido acético. La proporción de supresión con relación al grupo control fue obtenida mediante el cálculo de acuerdo a la siguiente ecuación. Proporción de supresión de contorsiones (%) = [1 - B/A] x 100 A: Número de contorsiones del control positivo B: Número de contorsiones del grupo administrado con el compuesto de prueba. (2) Resultados de la medición Los compuestos representativos del compuesto (I) de la presente invención suprimieron las contorsiones provocadas por la administración de ácido acético acuoso, en comparación con el grupo control positivo en la administración oral de 0.1 a 500 mg/kg. Se ha elucidado que una reacción de contorsión provocada por la administración intraperitoneal de ácido acético es provocada por la producción de prostaglandina [Matsumoto et al., European Journal of Pharmacology (Eur. J. Phamacol), 1998, vol. 352, p. 47; Ueno et al., Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmacol) , 2001, vol. 15, p. 157]. Por lo tanto, los números derivados del ácido fenilalcanoico sustituido o las sales de los mismos de acuerdo a la presente invención, son útiles como agentes profilácticos y/o terapéuticos para el dolor agudo provocado por las prostaglandinas . 6. Efectos profilácticos y terapéuticos para artritis por adyuvante en rata (1) Método para la medición Mediante el siguiente método se estudió un efecto supresor sobre el edema en planta del pie observado en artritis por adyuvante en rata, que es un modelo de enfermedad de la artritis reumatoide, ya que es una de las enfermedades autoinmunes y también una enfermedad inflamatoria crónica. Grupos de ratas hembras Lewis (de 8 semanas de edad) que consistían de seis ratones cada uno, se utilizaron para la prueba. Los animales de prueba fueron inmunizados mediante la administración subcutánea, a las plantas de los pies de la pata derecha posterior, 50 µ? de parafina líquida que contenía 10 mg/ml de H37 RA de M. tuberculosis (DIFCO) como un adyuvante. Se suspendió un compuesto de prueba o se disolvió en agua purificada que contenía 0.5% de metilcelulosa y se administró oralmente a „los animales de prueba de 0.1 a 500 mg/0.2 ml/kg. El compuesto de prueba se administró dos veces al día por 14 días, desde el duodécimo día después de la inmunización. Al grupo control se administró agua purificada que contenía 0.5% de metilcelulosa, de una manera similar, al que no se agregó un compuesto de prueba. Cada 2 ó 3 días después de la administración del adyuvante, se midió el volumen de la planta del pie de la pata posterior izquierda, al que no se había administrado el adyuvante, mediante el uso de un aparato para la medición de un volumen de edema de la planta del pie de la pata posterior de rata (Unicom) . Se obtuvo una proporción de la supresión sobre el edema mediante el cálculo utilizando la siguiente ecuación. Proporción de supresión del edema (%) = { l-[ ( D-C ) /C/[ ( B- A) /A]} x 100 A: Volumen de la planta del pie de la pata posterior izquierda del control positivo inmediatamente antes de la administración del adyuvante B: Volumen de la planta del pie de la pata posterior izquierda del control positivo en cada día de medición C: Volumen de la planta del pie de la pata posterior izquierda del grupo administrado con el compuesto de prueba, inmediatamente antes de la administración del adyuvante D: Volumen de la planta del pie de la pata posterior ^izquierda del grupo administrado con el compuesto de prueba en cada día de medición (2) Resultados de la medición Los compuestos representativos del compuesto (I) de la presente invención suprimieron el edema en la planta del pie en artritis por adyuvante, en comparación con el grupo control positivo. Por lo tanto, los nuevos derivados del ácido fenilacalnoico sustituidos o las sales de los mismos de acuerdo a la presente invención, son útiles como agentes para fármacos profilácticos y/o terapéuticos para la artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes .
POSIBILIDAD DE APLICACIÓN INDUSTRIAL Los compuestos de la presente invención tienen mayor acción supresora sobre la producción de -prostaglandina y la producción de leucotrieno, y son útiles como ingredientes activos de medicamentos para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de diversas enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, dolor y similar provocados por estos mediadores lipidíeos.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo: en donde n representa un número entero de 1 a 3, R representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo Ra representado por la siguiente fórmula: R CHZ)*- (Ra) o un grupo Rb representado por la siguiente fórmula: (Rb) en donde k en el sustituyente Ra representa 0 o un número entero de 1 a 3; R1 representa un grupo alquilo cíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico condensado, saturado que tiene 6 a 8 átomos de carbono, y el grupo R puede estar sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono; Q en el grupo Rb representa un grupo arilo monociclico o biciclico, y Q puede contener 1 ó 2 - heteroátomos; A1 representa un enlace simple o un grupo alquileno (a) tiene 1 a 3 átomos de carbono, y el grupo alquileno (a) puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo; A2 representa un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, átomo de azufre, -S(O)-, -S(0)2-, o -N(R4)- (en donde, cuando A2 representa el átomo de oxigeno, átomo de azufre, -S(O)-, -S(0)2-, o -N ( R ) - , A1 representa etileno o trimetileno) ; R2 y R3 ambos o cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado, que tiene 1 a 4 átomos de carbono, grupo fenilo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo trifluorometilo, un grupo -OR5, un grupo - N(R6)2, un grupo -NHCOR7 o un grupo NHS02R8, en donde R4, Rs y R7 cada uno representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y R5 y R8 representa un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; Z representa un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, grupo nitro, grupo amino, grupo metilo, o un grupo OR9 en donde R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de los sustituyentes biciclicos condensados de Arl, Arll, ArlII, ArlV, ArV, ArVI, ArVII, ArVIII, ArIX, ArX, ArXI y ArXII -representados por las siguientes fórmulas: (Arl) (Arll) (ArlII) (ArlV) que se enlazan en cualquiera de las posiciones de a, b, c y d sobre los anillos, y en donde el sustituyente X1 en el grupo Arl representa el átomo de hidrógeno, un grupo OR10, un grupo -N(R11)R12), un grupo -S02R13, un grupo carboxilo, en donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo (CH2)iR , en donde i representa un número entero de 1 a 3, y R14 representa un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o un grupo N, N-dimetilcarbamoilo, R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo -COR15, o un grupo SO2R16, en donde R15 representa un grupo amino, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, el grupo hidroximetilo, el grupo aminometilo, el grupo dimetilaminometilo, el grupo fenilo, o el grupo furilo, y R13 y R16 cada uno independientemente representan un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo metilamino, o un grupo dimetilamino; en el grupo Arll, representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o NX8, el sustituyente X2 representa el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo carboxilo, el sustituyente X3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo acetilo, un grupo formilo, un grupo carboximetilo,. o un grupo hidroximetilo, el sustituyente X8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico saturado que tiene 3 a 7 átomos de carbono o un grupo (CH2)jR17 en donde j representa un grupo entero de 1 a 3, y R17 representa un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo; el sustituyente X4 en el grupo ArlII representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo amino, un grupo metilamino, o un grupo dimetilamino; en el grupo ArlV, X6 representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o NX9, y los sustituyentes Xs y X9 representan ambos un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, el sustituyente X7 en los grupos ArV y ArXI representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, M en los grupos ArVII y ArVIII representan un átomo de azufre o NX8", el sustituyente X10 en el grupo ArVII representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo acetilo, un grupo formilo, un grupo OR22 (en donde, cuando M en el grupo ArVII representa un átomo de azufre, el sustituyente X10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono) , en donde R22 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, el sustituyente X11 en los grupos ArVIII, ArIX y ArX representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y el sustituyente X12 en los grupos ArIX y ArX representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo carboxilo; y el grupo Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo -(CH2)mN(R IR)R1 , o un grupo C (R20) 2OC (0) A3R21, en donde m representa un número entero de 2 ó 3, R18 es el mismo que R19, o representa un grupo alquilo saturado que se enlaza a R19 para formar un anillo de 3 a 6 miembros junto con el átomo de nitrógeno, o forma un grupo morfolino junto con el átomo de nitrógeno, R19 representa un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo propilo, R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo propilo, R21 representa un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico saturado que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo fenilo, y A3 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno
2. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Arl, Arll, ArlII, ArlV, ArV, ArV y ArVI, el cual está enlazado en cualquiera de las posiciones de a, b, c y d sobre el anillo.
3. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Arl, Arll, ArlII, ArlV, ArV, ArV y -ArVI, el cual está enlazado en cualquiera de las posiciones de a o d sobre el anillo.
4. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ArVII, ArVIII, ArIX, ArX, ArXI y ArXII, el cual está enlazado en cualquiera de las posiciones de a, b, c y d sobre el anillo.
5. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ArVII, ArVIII, ArIX, ArX, ArXI y ArXII, el cual está enlazado en cualquiera de la posición de a sobre el anillo.
6. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), el sustituyente Ar representa Arl, que está enlazado en cualquiera de las posiciones de a y b sobre el anillo.
7. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), el sustituyente Ar representa Arll, que está enlazado en cualquiera de las posiciones de a, b y c sobre el anillo.
8. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), el sustituyente Ar representa ArlII o ArlV, que está enlazado en cualquiera de las posiciones de a, b y c sobre el anillo .
9. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), el sustituyente Ar representa ArV o ArVI, que está enlazado en cualquiera de las posiciones de a, b, c y d sobre el anillo .
10. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), el sustituyente Ar representa ArVII, que está enlazado en cualquiera de las posiciones de a, b y c sobre el anillo.
11. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ArVIII, ArIX y ArX, que se enlaza en cualquiera de las posiciones de a, b y c sobre el anillo.
12. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), el sustituyente Ar representa ArXI o ArXII, que está enlazado en cualquiera de las posiciones de a, b y c sobre el anillo .
13. El compuesto o sal del mismo según la reivindicación 2, en donde, en la fórmula (I), R representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 3 a 8 átomos de carbono o el grupo Ra, k representa 0 o un número entero de 1 a 3, R1 representa un grupo alquilo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido con un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquilo cíclico condensado, saturado, que tiene 6 a 8 átomos de carbono, el cual está no sustituido o está sustituido con un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
14. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 2, en donde, en la fórmula (I), R representa Rb (en donde, cuando Q representa fenilo, A1 representa un enlace sencillo o un grupo metileno no sustituido, y A2 representa un enlace sencillo, al menos uno de R2 y R3 representa un sustituyente diferente del átomo de hidrógeno) .
15. El compuesto o sal del mismo según la reivindicación 4, en donde, en la fórmula (I), R representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 3 a 8 átomos de carbono o el grupo Ra, k representa 0 o un número entero de 1 a 3, R1 representa un grupo alquilo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido con un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquilo cíclico condensado, saturado, que tiene 6 a 8 átomos de carbono, el cual está no sustituido o está sustituido con un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
16. El compuesto o sal de los mismos según la reivindicación 4, en donde, en la fórmula (I), R representa Rb (en donde, cuando Q representa fenilo, A1 representa un enlace sencillo o un grupo metileno no sustituido, y A2 representa un enlace sencillo, al menos uno de R2 y R3 representa un sustituyente diferente del átomo de hidrógeno) .
17. El compuesto o la sal del mismo según la reivindicación 2, en donde, en la fórmula (I), n representa un número entero de 2; R representa un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo - ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, o el sustituyente Rb, en donde Q en el grupo Rb representa el grupo fenilo; A1 representa un grupo metileno, el cual está no sustituido o está sustituido con el grupo metilo o el grupo etilo, o representa un grupo etileno, el cual está no sustituido o sustituido con el grupo metilo o el grupo etilo; A2 representa un enlace sencillo, el átomo de oxigeno, el átomo de azufre, o -N(R4)-, en donde, cuando A2 representa el átomo de oxigeno, el átomo de azufre, o -N(R4)-, A1 representa etileno; R2 y R3, ambos representan el átomo de hidrógeno, o ambos o cada uno independientemente representan el grupo metilo, el átomo de flúor, átomo de cloro, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, o grupo dimetilamino, en donde, cuando A1 representa un enlace sencillo o metileno no sustituido, y A2 representa un enlace sencillo, uno de R2 y R3 representa un sustituyente diferente del átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo metilo o un grupo etilo; Z representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo amino, o un grupo metoxi; el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de Arl, Arll, ArlII, ArlV, ArV, ArV y ArVI, que se enlaza en la posición de a o d sobre el anillo, en donde el sustituyente X1 en el grupo Arl representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo 2-hidroxietiloxi , un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo dimetilamino, un grupo 2-hidroxietilamino, un grupo acetilamino, un grupo aminoacetilamino, un grupo hidroxiacetilamino, un grupo furan-2-carbonilamino, un grupo carbamoilamino, un grupo metansulfonilamino, un grupo N, -dimetilsulfamoilamino, un grupo metansulfonilo, un grupo sulfamoilo, un grupo N-metilsulfamollo, un grupo N,N-dimetilsulfamoilo, o un grupo carboxilo; W en el grupo Arll representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o -NX8; el sustituyente X2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; el sustituyente X3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo acetilo, o un grupo hidroximetilo; el sustituyente X8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo 2-hidroxietilo, o un grupo carboximetilo; el sustituyente X4 en el grupo ArlII representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, o un grupo amino; el sustituyente X5 en el grupo ArlV representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; X6 representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; el sustituyente X7 en el grupo ArV representa un átomo de hidrógeno; e Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo.
18. El compuesto o la sal del mismo según la reivindicación 4, en donde, en la fórmula (I), n representa un número entero de 2; R representa un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo indan-2-ilo, o el sustituyente Rb, en donde Q en el grupo Rb representa un grupo fenilo; A1 representa un grupo metileno, el cual está no sustituido o está sustituido con el grupo metilo o el grupo etilo, o representa un grupo etileno, el cual está no sustituido o sustituido con el grupo metilo o el grupo etilo; A2 representa un enlace sencillo, el átomo de oxígeno, el átomo de azufre, o -N(R4)-, (en donde, cuando A2 representa el átomo de oxígeno, el átomo de azufre, o -N(R4)-, A1 representa etileno); R2 y R3, ambos representan el átomo de hidrógeno, o ambos o cada uno independientemente representan el grupo metilo, el átomo de flúor, el átomo de cloro, el grupo trifluorometilo, el grupo metoxi, o el grupo dimetilamino, (en donde, cuando A1 representa un enlace sencillo o un grupo metileno no sustituido, y A2 representa un enlace sencillo, uno de R2 y R3 representa un sustituyente diferente del átomo de hidrógeno) ; R4 representa un grupo metilo o un grupo etilo; Z representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo amino, o un grupo metoxi; el sustituyente Ar representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ArVII, ArVIII, ArIX, ArX, ArXI y ArXII, que se enlaza en la posición de a sobre el anillo, en donde M en los grupos ArVII y ArVIII representa un átomo de azufre o NX8; el sustituyente X8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo 2-hidroxietilo, o un grupo carboximeti lo ; cada uno o todos los sustituyentes de X10, X11, y X12 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; el sustituyente X7 en el grupo ArXI representa un átomo de hidrógeno; e Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
19. El compuesto o la sal del mismo según la reivindicación 1, en donde, el compuesto representado por la fórmula (I), se selecciona de un grupo que consiste de: 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2- il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-hidroxinaftalen-2 il) feniljpropiónico; 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- ( 6-hidroxinaftalen-2 -il) fenil}-propionato de metilo; ácido 3- {4 -[2- (2-fluorofenil ) etiloxi]-3- ( 6-hidroxinaftalen 2-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (7-hidroxinaftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (7-hidroxinaftalen-2 il) feniljpropiónico; 3-[4 -ciclopentilmetiloxi-3- (5-hidroxinaftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 5-hidroxinaftalen-2 il) feniljpropiónico; 3-[3- ( 6-aminonaftalen-2-il ) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- ( 6-aminonaftalen-2- il) - 4· ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; 3-[3- (7-aminonaftalen-2-il) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- ( 7-aminonaftalen-2-il ) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- ( -metilamino) na ftalen-2- il]fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N-meti lamino) naftalen 2-il]feniljpropiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N, N-dimeti lamino) naftalen-2-- il) fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N, N dimetilamino) naftalen-2-il]fenil}propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-sulfamoilaminonaftalen-2- il ) fenil]-propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-sulfamoilaminonaftalen 2-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-metansulfonilnaf alen-2- il) fenil]-propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-metansulfonilnaftalen- 2-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-sulfamoilnaftalen-2-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-sulfamoilnaftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N-metilsulfamoil ) naftalen-2-il]fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N-metilsulfamoil ) naftalen-2-il]fenil}propiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N, N-dimetilsulfamoil ) naftalen-2-il]-feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N, redimetil sulfamoil ) naftalen-2-il]fenil}-propiónico; ácido 3-[3- ( 6-carboxinaftalen-2-il) -4- ciclohexilmetiloxifeniljpropiónico; - 3-[4- (2-fluorofenilmetiloxi) -3- (naftalen-2- il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4- ( 2-fluorofenilmetilo i ) -3- (naftalen-2- il) feniljpropiónico; 3-[4- ( 3-fluorofenilmetiloxi )-3-(naftalen-2- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 3-fluorofenilmetiloxi )-3-(naftalen-2- il) feniljpropiónico; 3-[4- ( 4 -fluorofenilmetiloxi) -3- (naftalen-2- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 4-fluorofenilmetiloxi ) -3- (naftalen-2- il) feniljpropiónico; 3-[4-butiloxi-3- (naftalen-2-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-butiloxi-3- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2- il) feniljpropiónico; 3-[4-isopropiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-isopropiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- (naftalen-2-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( naftalen-2-i 1 ) feniljpropionato de -metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropiónico; 3-[4- (2-ciclopentiletiloxi) -3- (naftalen-2- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2-ciclopentiletiloxi) -3- (naftalen-2- il ) feniljpropiónico; 3-[4- ( 2-ciclohexiletiloxi ) -3- ( naftalen-2-i 1 ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2-ciclohexiletiloxi) -3- (naftalen-2- il) feniljpropiónico; 3-[3- (naftalen-2-il) -4- (2-feniletiloxi) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (naftalen-2-il) -4- (2-feniletiloxi) feniljpropiónico; 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxiJ-3- ( naftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxiJ-3- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-{4-[2- (3-fluorofenil) etiloxi]-3- (naftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (3-fluorofenil) etiloxiJ-3- (naf alen-2- il) fenil}propiónico; 3-{4-[2- (4-fluorofenil) etiloxi]-3- (naftalen-2-il ) fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (4-fluorofenil ) etiloxi]-3- ( nafta len-2--il) fenil}propiónico; ácido 3-{4-[(furan-2-il) metiloxi]-3- (naftalen-2-il) fenil}propiónico; 3-{3- (naftalen-2-il) -4-[ (piridin-3-il)metiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{3- (naftalen-2-il) -4-[ (piridin-3-il)metiloxi]fenil}propiónico; 3-{4-[2- (5-etilpiridin-2-il ) etiloxi]-3- (naftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etiloxi]-3- (naftalen-2-il) fenil}propiónico; 3-{4-[2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etiloxi]-3- (naftalen-2-il) fenil}-propionato de metilo; ácido 3- {4 -[2- ( 5-metil-2-feniloxazol-4-il ) etiloxi]-3- ( naftalen-2-il ) fenil}propiónico ; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-2-il) feniljpropionato de etilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-metoxinaftalen-2-il ) feniljpropionato de etilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 6-metoxinaftalen-2-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclo exilmetiloxi-3- ( naftalen-l-il ) fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-l-il) fenil]propiónico; ácido 3-{4-ciclohexilmetiloxi-3-[6- (2-hidroxietiloxi ) naftalen-2 -il]fenil }propiónice-ácido 3-[3- ( 6-carboximetiloxinaftalen-2-il) -4-ciclohexilmetiloxifeniljpropiónico; 3-{4-ciclohexilmetiloxi-3-[6- (N, N-dimetilcarbamoilmetiloxi ) naftalen-2-il]feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-ciclohexilmetiloxi-3-[6- (N, N-dimetilcarbamoilmetiloxi) naftalen-2-il]-fenil}propiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (2-hidroxietilamino) naftalen-2-i l]fenil}-propiónico; 3-[3- ( 6-acetilaminonaftalen-2-il ) -4-ciclopentilmetiloxifenil]-propionato de metilo; ácido 3-[3- ( 6-acetilaminonaftalen-2-il ) -4-ciclopent ilmetiloxifenil]propiónico; ácido 3-{3-[6- ( 2-aminoacetilamino) naftalen-2-il]-4-ciclopentilmetiloxifeni l}-propiónico ; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (2-hidroxiacetilamino) naftalen-2-il]fenil}-propiónico; 3- ( -ciclopentilmetiloxi-3-{ 6-[ ( furan-2-carbonil ) amino]naftalen-2-il}-fenil ) propionato de metilo; ácido 3- ( 4-ciclopentilmetiloxi-3-{6-[ ( furan-2-carbonil ) aminojnaftalen-2-il}fenil ) -propiónico; -3-[3- ( 6-carbamoilaminonaftalen-2-il]-4-ciclopentilmetiloxifenil]-propionato de metilo; ácido 3-[3- ( 6-carbamoilaminonaftalen-2-il ) -4-ciclopentilmetiloxifenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 6-metansulfonilaminonaftalen-2-il ) -feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (6-metansulfonilaminonaftalen-2-il ) feni l]propiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N, -dimeti Isulfamoilamino) naftalen-2-il]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[6- (N, N-dimet i lsulfamoi lamino) naftalen-2 -il]-fenil }propiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[7- (2-hidroxiaceti lamino) naftalen-2-il]fenil}-propiónico; 3- ( 4-ciclopentilmetiloxi-3-{7-[ ( furan-2-carbonil) aminojnaftalen-2-il}-fenil ) propionato de metilo; ácido 3- (4-ciclopentilmetiloxi-3-{7-[ (furan-2-carbonil) amino]naftalen-2-il}fenil) -propiónico; 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetilo i-5- (naftalen-2-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5- (naftalen-2- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( naftalen-2-i 1 ) -5- nitrofenil]propionato de metilo; · 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- (naftalen-2- il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- (naftalen-2- il) feniljpropiónico; ácido 4-ciclohexilmetiloxi-3- (naftalen-2-il ) fenilacético; 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2-il ) fenil]butirato de metilo; ácido 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (naftalen-2- il) feniljbutirico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico ,· 3- {4 -[2- (2-fluorofenil) etiloxiJ-3- ( lH-indol-5-il ) fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- (lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[ -ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; .ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( 1-metíl-lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 3-metil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 3-metil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-4-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (lH-indol-4-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-4-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-4-il) feniljpropiónico; 3-[4 -ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-4-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4 -ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-4-il ) feniljpropiónico; 3-[4 -ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-4-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-4-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4--il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-4-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-6-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-6-il) feniljpropiónico; 3-[4-butiloxi-3- ( lH-indol-5-i 1 ) feniljpropionato de metilo; ácido [4-butiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[3- ( lH-indol-5-il) -4- ( 1-feniletiloxi ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (1-feniletiloxi) feniljpropiónico; 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (2-metilfenilmetiloxi) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (2 metilfenilmetiloxi) feniljpropiónico; 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (3-metilfenilmetiloxi) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (3 metilfenilmetiloxi ) feniljpropiónico; 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (4-metilfenilmetiloxi ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (4 metilfenilmetiloxi) feniljpropiónico; 3-{4-[ (bifenil-2-il)metiloxi]-3- (lH-indol-5-il) fenillpropionato de metilo; ácido 3-{4-[(bifenil-2-il)metiloxi]-3- (lH-indol-5 il) fenil}propiónico; 3 -[4- (2-fluorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 2-fluorofenilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5 il) fenil]propiónico; 3-[4- (3-fluorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4- ( 3-fluorofenilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (4-fluorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-( 4-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (2-clorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2-clorofenilme iloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- ( 3 -clorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 3-clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- ( -clorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 4 -clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico ; 3-[4- ( 2 -bromofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 2-bromofenilme iloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (2, -difluorofenilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2, 4-difluorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (3, -difluorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-(3,4-difluorofenilmetiloxi)-3-( lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[4- ( 2 , 3-diclorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5- il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4- ( 2 , 3-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (2, 4-diclorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2, -diclorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (2 , 6-dielorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2, 6-diclorofenilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (3, 4-diclorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indol-5-il ) -feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (3, 4-diclorofenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (4-bromo-2-fluorofenilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 4 -bromo-2-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[-2- (trifluorometil) fenilmetiloxifenil ] propionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- ( trifluorometil ) fenilmetiloxi]fenil] propiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[4- ( tri fluorometil ) fenilmetiloxijfeni l}propionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[4-· ( trifluorometil ) fenilmetiloxi]fenil}propiónico; ácido 3-[4-isopropiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feni l]propiónico; 3-[4- (3, 5-dimetilfenilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-(3, 5-dimet il feni lmet iloxi ) -3- ( lH-indol-5- il ) feniljpropiónico; 3-[4- (biciclo[2, 2, l]hept-2 -i lmetiloxi ) -3- (lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (biciclo[2, 2 , l]hept-2-ilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-{4-[(bifenil-4-il)metiloxi]-3- (lH-indol-5-il ) fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4~[(bifenil-4-il)metiloxi]-3- (lH-indol-5-il) fenil}propiónico 3-[4- (2 , 3-dimetilbu iloxi ) -3- ( lH-indol-5-il ) feni ljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2, 3-dimetilbutiloxi) -3- ( lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- (lH-indol-5- il) feniljpropiónico ; ácido 3-[4-cicloheptiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil]propiónico 3-{4-[4- (butiloxi) fenilmetiloxi]-3- (lH-indol-5- il) feniljpropionato de metilo; -ácido 3-{4-[4- (butiloxi) fenilmetiloxi]-3- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[4- (3, 5-diclorofenilmetiloxi ) -3- (lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-(3, 5-diclorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5 il ) feniljpropiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[ (naftalen- 1- il) metiloxijfeniljpropionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il)-4-[(naftalen-l il ) metiloxijfenil }propiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[ (naftalen-2-il ) metiloxijfeniljpropionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[ (naftalen-2 il ) metiloxijfenil Jpropiónico; 3-{4-[(furan-2-il) -metiloxi]-3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[(furan-2-il)metilo i]-3- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-{4-[ (furan-3-il)metiloxi]-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[(furan-3-il)metiloxi]-3- (lH-indol-5 il) fenil}propiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[ (tiofen-2- il) metiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[ ( tiofen-2 · il ) metiloxijfeniljpropiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (2-metilfenil) etiloxi]fenil}propionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (2 metilfenil) etiloxijfenil}propiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (3-metilfenil) etiloxijfenil}propionato de metilo; ácido · 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (3 metilfenil) etiloxi]feniljpropiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (4-metilfenil) etiloxi]fenil }propionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (4 metilfenil) etiloxi]fenil }propiónico; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (2 metoxifenil ) etiloxi]fenil}propiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (4-metoxifenil ) etiloxijfenil}propionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (4 metoxifenil ) etiloxi]fenil}propiónico; 3-{4-[2- (2-clorofenil) etiloxi]-3- (lH-indol-5-il) fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (2-clorofenil) etiloxi]-3- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-{4-[2- (3-clorofenil ) etiloxi]-3- ( lH-indol-5- il) feniljpropionato de metilo; -ácido 3-{4-[2- (3-clorofenil) etiloxi]-3- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-{4-[2- (4-clorofenil) etiloxi]-3- (lH-indbl-5- il) fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (4-clorofenil) etiloxi]-3- ( lH-indol-5 il ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4-{2-[2 ( trifluorometil ) fenil]etiloxi}feniljpropiónico; ácido 3- ( -{2-[ - (N, N-dimetilamino) fenil]etiloxi}-3-[lH indol-5-il]fenil) propiónico; 3- {4 -[2- (naftalen-2-il) etiloxi]-3- (lH-indol-5- il ) fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (naftalen-2-il) etiloxi]-3- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (lH-indol-3-il) etiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (lH-indol-3 il ) etiloxijfeniljpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (3-fenilpropiloxi ) feniljpropiónico ; 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- ( feniloxi ) etiloxijfeniljpropionato de metile- ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- ( feniloxi ) etiloxijfeniljpropiónico; 3-{4-[2- ( 2-clorofeniloxi ) etiloxi]-3- ( lH-indol-5-- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (2-clorofeniloxi ) etiloxi]-3- (lH-indol-5- il) fenil }propiónico ; 3- {4 -[2- ( 4-clorofeniloxi ) etiloxi]-3- ( lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (4-clorofeniloxi) etiloxi]-3- (lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-{3- ( lH-indol-5-il ) -4-[2- (feniltio) etiloxi]feniljpropionato de metilo; ácido 3-{3- ( lH-indol-5-il) -4-[2- (feniltio) etiloxijfenil Jpropiónico; ácido 3-{3- (lH-indol-5-il) -4-[2- (N-fenil-N-meti lamino) eti loxijfenilpropiónico ; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil]propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 3 -[ -ciclopentilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5- il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; -ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[4 -ciclopentilme iloxi-3- ( l-isopropil-lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-isopropil-lH-indol-5- il ) feniljpropiónico ; 3-[3- (l-butil-lH-indol-5-il) -4- ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- ( l-butil-lH-indol-5-il) -4- ciclopentilmetiloxi feniljpropiónico; 3-[3- (l-ciclopentil-lH-indol-5-il) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- ( l-ciclopentil-lH-indol-5-il) -4-ciclopentilmetiloxi feniljpropiónico; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[l- ( 2-hidroxietil ) -1H-indol-5-il]feniljpropiónico; 3-[4- (2-clorofenilmetiloxi) -3- ( l-metil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2-clorofenilmetiloxi) -3- ( l-metil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- (l-etil-lH-indol-5-il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (l-etil-lH-indol-5 il ) feniljpropiónico; 3-[4- (2-clorofenilmetiloxi) -3- ( l-etil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- (2-clorofenilmetiloxi ) -3- ( l-etil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 1 , 3-dimetil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (1, 3-dimetil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (3-formil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 3-formil-lH-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (3-formil-l-metil-lH indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[3- (3-acetil-lH-indol-5-il) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (3-acetil-lH-indol-5-il) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico ; 3-[3- (3-acetil-l-metil-lH-indol-5-il) -4-ciclopentilmetiloxifenilj-propionato de metilo; ácido 3-[3- (3-acetil-l-metil-lH-indol-5-il) -4- ciclopentilmet iloxi fenil]propiónico ; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5- ( 1H- indo1-5- il) feniljpropionato de metilo; -ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( lH-indol-5- il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-cloro-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( lH-indol-5- il ) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) -5- nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( lH-indol-5- il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( lH-indol-5- il) fenil]propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il ) -5-nitrofenil]-propionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( l-metil-lH-indol-5- il ) fenil]-propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilmetiloxi-5- ( 1-metil-lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) fenil]butirato de metilo; ácido 4-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5- il) feniljbutírico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2, 3-dimetil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2, 3-dimetil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (1, 2, 3-trimetil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (1,2, 3-trimetil-lH-indol 5-il) feniljpropiónico; 3-[3- (benzo[b]furan-5-il) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (benzo[b]furan-5-il ) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2, 3-dimetilbenzo[b]furan-5-il ) fenilj-propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2, 3-dimetilbenzo[b]furan-5 il) feniljpropiónico; 3-[3- (benzo[bJtiofen-5-il) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (benzo[b]tiofen-5-il ) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico ; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metilbenzotiazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-metilbenzotiazol-5 il ) feniljpropiónico; 3-[3- ( 2-aminobenzotiazol-5-il ) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-5-il ) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; -[3- ( 2-aminobenzotiazol-6-il ) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de etilo; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico; 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4-ciclohexilmetiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- ( 2-aminobenzotiazol-6-il ) -4-ciclohexilmeti loxifeniljpropiónico; 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4-butiloxifeniljpropionato de etilo; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4-butiloxifeniljpropiónico; 3-[3- ( 2-aminobenzotiazol- 6-il ) -4-ciclopentiloxifeniljpropionato de etilo; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4-ciclopentiloxifeniljpropiónico ; 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4-ciclohexiloxifeniljpropionato de etilo; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiaol-6-il) -4-ciclohexiloxifeniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metilaminobenzotiazol-6- il) fenil]-propionato de etilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-metilaminobenzotiazol 6-il) feniljpropiónico; 3-[3- (benzotiazol-6-il ) -4-ciclopentilmetiloxifeniljpropionato de etilo; ácido 3-[3- (benzotiazol-6-il ) -4 ciclopenti lmet i loxi feniljpropiónico; 3- { 4-ciclopentilmetiloxi-3-[2- ( N , N-dimetilamino) benzotiazol-6-il]-fenil}propionato de etilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[2- ( N , N dimetilamino) benzotiazol-6-il]fenil}-propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-imino-3-metil-2 , 3-dihidrobenzotiazol-6-il ) -feniljpropionato de etilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-imino-3-metil-2 , 3 dihidrobenzotiazol-6-il ) -feniljpropiónico; 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[3-metil-2- (metilimino) -2, 3-dihidro-benzotiazol-6-ilJfenil}propionato de etilo; ácido 3-{4-ciclopentilmetiloxi-3-[3-metil-2- (metilimino) 2 , 3-dihidrobenzotiazol-6-il]feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metoxibenzotiazol-6 il) fenil ) propiónico ; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metilbenzotiazol-6-il ) feniljpropionato de etilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-metilbenzotiazol-6 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4 -ciclopentilmetiloxi-3- (2-tioxo-2, 3- dihidrobenzotiazol-6-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-oxo-2, 3- dihidrobenzotiazol- 6-il ) feniljpropiónico; - 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzotiazol-6- il ) fenilj-propionato de metilo; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-oxo-3-metil-2 , 3- dihidrobenzotiazol-6-il ) -feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (2-oxo-3-metil-2, 3- dihidrobenzotiazol-6-il ) fenil]-propiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (quinolin-3-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- (quinolin-3- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( quinolin-3-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (quinolin-3-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (quinolin-6-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (quinolin-6-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 6-il) feniljpropiónico; 3-[4-benciloxi-3- (naftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-benciloxi-3- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[4-benciloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-benciloxi-3- ( lH-indol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[4- (4-t-butilfenilmetiloxi) -3- (lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3 -[4- (4-t-butilfenilmetiloxi ) -3- ( lH-indol-5 il) feniljpropiónico; 3-[3- (naftalen-2-il ) -4-feniloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (naftalen-2-il ) -4-feniloxifeniljpropiónico ; ácido 3-[3-benzotiazol-6-il ) -4 ciclohexiloxifeniljpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (3 metilciclopentiloxi ) feniljpropiónico ácido 3-[4- (2-fluorofeniloxi) -3- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico ; ácido 3-{4-[2- ( acetilamino) fenilmetiloxiJ-3- (lH-indol-5 il) fenil}propiónico; ácido 3-[3- (lH-indol-5-il) -4- (2 metansulfonilaminofenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido {4-[ (2-clorotiofen-5-il) metí loxij- 3- (lH-indol il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-bencensulfonil) etiloxiJ-3- (lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 2-metil- lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( 3-hidroximetil-lH-indol 5-il) feniljpropiónico; - ácido 3-[3- (2-carboxi-lH-indol-5-il) -4 ciclopent ilmetiloxi feniljpropiónico; ácido 3-[3- (3-carboximetil-lH-indol-5-il) -4 ciclopentilmetiloxifeniljpropiónice- ácido 3-[4- ( -fluorofenilmetiloxi ) -3- ( l-metil-lH-indol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (l-metil-lH-indol-5-il) -4-[4 ( trifluorometil ) fenilmetiloxijfenil }propiónico ; ácido 3- ( 4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]etiloxi}-3-[l-metil lH-indol-5-il]fenil ) -propiónice-ácido 3-[3- ( l-etil-lH-indol-5-il) -4 - (4 fluorofenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indol-5-il) -4-[4 ( trifluorometil ) fenilmetiloxijfeniljpropiónico; ácido 3- (3-[l-etil-lH-indol-5-il]-4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]etiloxi}fenil) -propiónico; ácido 3-[5- ( l-carboximetil-lH-indol-5-il ) -4· ciclopentilmetiloxifeniljpropiónico ; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) -5-metoxi feniljpropiónice-ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- (lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indol-5-· il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-il ) -5- fluorofeni ljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-il ) -5- fluorofenil]propiónice- ácido 3-[3-amino-4-ciclopentilo i-5- ( lH-indol-5- il) fenil]propiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- (lH-indol-5- il ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( l-metil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( l-metil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-propil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-propil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-propil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (benzo[b]tiofen-5-il) -4 ciclopentilo i feniljpropiónico; ácido 3-[3- (benzo[b]tiofen-5-il ) -4 ciclohexiloxifeniljpropiónico; -ácido 3-[3- (benzotiazol-6-il) -4 ciclopentiloxifeniljpropiónico; ácido 3-[3-(benzotiazol-6-il)-4-(2 clorofenilmeti loxifeni1 ) propiónico; ácido 3-[3- (benzotiazol-6-il ) -4- (4- fluorofenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (benzotiazol-6-il ) -4-[4- ( trifluorometil ) fenilmetiloxijfeniljpropiónico ; ácido 3- (3-[benzotiazol-6-il]-4-{2-[4- ( N , N-dimet i lamino) fenil]etil}fenil) propiónico; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4- ( -fluorofenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4- (2-clorofenilme iloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4-[4- ( trifluorometil ) fenilmetiloxijfenilj-propiónico; ácido 3- (3-[2-aminobenzotiazol-6-ilJ-4-{2-[4- ( N , N-dimetilamino) fenil]etil}fenil ) -propiónico; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il ) -4- (ciclopentiloxi) -5-fluorofeniljpropiónico ; ácido 3-[3- (2-aminobenzotiazol-6-il) -4- (ciclohexiloxi) -5- fluorofeniljpropiónice- ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (quinolin-3-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (quinolin-3-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 2-clorofenilmetiloxi ) -3- (quinolin-3-- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( quinolin- 6-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (quinolin-6-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 2-clorofenilmetiloxi ) -3- (quinolin-6- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- (2-metilquinolin-6- il) feniljpropiónico . 3-[4-ciclopentiloxi-3- (naftalen-2-il)-5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- (naftalen-2- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- (naftalen-2-il) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- (naftalen-2-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[3- (naftalen-2-il) -5-nitro-4- (1-feniletiloxi) feniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-5- (naftalen-2-il) -4- (1- feniletiloxi ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4- (1 feniletiloxi) feniljpropiónico; '.3-[4- (4-metilbenciloxi) -3- (naftalen-2-il ) -5- nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- (4-metilbenciloxi) -5- (naftalen-2- il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (4-metilbenciloxi) -5- (naftalen-2 il) feniljpropiónico; 3-{4-[2- (4-metilfenil) etiloxi]-3- (naftalen-2-il) -5- nitrofenil}-propionato de metilo; 3-{3-amino-4-[2- (4-metilfenil) etiloxiJ-5-(naftalen-2- il ) fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{3-amino-4-[2- ( 4-metilfenil ) etiloxiJ-5- (naftalen-2 il) fenil}propiónico; 3-[3- (naftalen-2 -il) -5-nitro-4- (3- fenilpropiloxi ) feniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4- (3- fenilpropiloxi ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5- (naftalen-2-il) -4- (3 fenilpropiloxi ) feniljpropiónico; 3- (3-[naftalen-2 -il]-5-nitro-4- {l-[4- (trifluorometil) fenilJetiloxi}-fenil) propionato de metilo; 3- (3-amino-5-[naftalen-2-il]-4-{l-[4- ( trifluorometil ) fenil]etiloxi }-fenil ) propionato de metilo; ácido 3- ( 3-amino-5-[naftalen-2-il]-4-{l-[4 ( trifluorometil ) fenil]etiloxi}-fenil) propiónico; 3-[4- (indan-2-iloxi) -3- ( naftalen-2-il ) -5-- nitrofeni ljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi)-5-(naf alen-2- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino- - ( indan-2-iloxi ) -5- (naftalen-2 il) feniljpropiónico; 3- { -[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- (naftalen-2-il ) -5- nitrofenil}-propionato de metilo; 3-{3-amino-4-[2- (2-fluorofenil ) etiloxi]-5- (naftalen-2- il ) fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{3-amino-4-[2- ( 2-fluorofenil ) etiloxi]-5- (naftalen-2 il ) fenil}propiónico; 3-[4- (3-metilbutiloxi) -3- (naftalen-2-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- ( 3-metilbu iloxi )-5-naftalen-2-il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (3-metilbutiloxi) -5- (naftalen-2 il) fenil]propiónico; 3-[4- (2, 3-dimetilbutiloxi) -3- (naftalen-2-il) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- ( 2 , 3-dimetilbutiloxi ) -5- (naftalen-2-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (2 , 3-dimetilbutiloxi ) -5-(naftalen-2 il) fenil]propiónico; 3- (4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]etiloxi}-3-[naftalen-2- il]-5-nitrofenil ) propionato de metilo; - 3- (3-amino-4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]etiloxi}-5- [naftalen-2-il]-fenil ) propionato de metilo; ácido 3- ( 3-amino-4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]etiloxi}-5 [naftalen-2-il]-fenil) propiónico; 3-{3- (naftalen-2-il) -5-nitro-4-[2- (N-fenil-N- metilamino) etiloxi]-fenil}propionato de metilo; 3-{3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4-[2- (N-fenil-N- metilamino) eti loxi]-fenil}propionato de metilo; ácido 3-{3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4-[2- (N-fenil-N metilamino) etiloxijfenil}-propiónico; 3-{3- (naftalen-2-il) -5-nitro-4-[4 - (trifluorometil) fenilmetiloxi]fenil]}-propionato de metilo; 3-{3-amino-5- (naftalen-2-il ) -4-[4- ( trifluorometil ) fenilmetiloxi]-fenil]}propionato de metilo; ácido 3-{3-amino-5- (naftalen-2-il) -4-[4- (trifluorometil) fenilmetiloxi]fenil}-propiónico; 3-[4- (cis-2-metilciclopentiloxi) -3-(naftalen-2-il)-5-nitrofenil]-propionato de metilo; 3-[3-amino-4- ( cis-2-metilciclopentiloxi ) -5- (naftalen-2-il) - fenil]-propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (cis-2-metilciclopentiloxi ) -5- (naftalen- 2-il) -feniljpropiónico; 3-[4- (2-metilpropiloxi) -3- (naftalen-2-il) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- ( 2-metilpropiloxi ) -3- (naftalen-2-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (2-metilpropiloxi) -3- (naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[4- (trans-4-metilciclohexiloxi ) -3- (naftalen-2-il ) -5 nitrofenilj-propionato de metilo; 3-[3-amino-4- ( trans-4-metilciclohexiloxi ) -5- (naftalen il) -fenilj-propionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- ( trans-4-metilciclohexiloxi ) -5-(naftalen-2-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indol-5-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indol-5-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( l-metil-lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4-ciclopentoxi-5- ( l-etil-lH-indol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( l-etil-lH-indol-5- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indol-5-il) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; · 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; 3-[4-ciclohexiloxi-3- (l-metil-lH-indol-5-il) -5- nitrofenil]propionato de metilo; 3-[3-amino-4 -ciclohexiloxi-5- ( l-metil-lH-indol-5- il ) feniljpropionato de metilo; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil-lH-indol-5-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4 -ciclohexiloxi-5- ( l-etil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( l-etil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[3- (lH-indol-5-il) -5-nitro-4- (1-feniletiloxi ) feniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-5- ( lH-indol-5-il ) -4- (1-feniletiloxi) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5- ( lH-indol-5-il ) -4- ( 1-feniletiloxi) feniljpropiónico; 3 -[3- (l-metil-lH-indol-5-il) -5-nitro-4- (1-feniletiloxi ) feniljpropionato de metilo, 3-[3-amino-5- ( l-metil-lH-indol-5-il ) -4- (1- feniletiloxi ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5- ( l-metil-lH-indol-5-il ) -4- (1- feniletiloxi ) feniljpropiónico; 3-[4- (indan-2-iloxi) -3- ( lH-indol-5-il ) -5--nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4 - ( indan-2-iloxi ) -5- ( lH-indol-5- il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- ( indan-2-iloxi ) -5- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (indan-2-iloxi) -3- ( 1-met il-lH-indol-5-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- ( indan-2-iloxi ) -5- ( l-metil-lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- ( l-metil-lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3- {3- (lH-indol-5-il) -5-nitro-4-[4- ( trifluorometil ) benciloxijfeniljpropionato de metilo; 3-{3-amino-5- ( lH-indol-5-il ) -4-[4- ( trifluorometil ) benciloxijfenil}-propionato de metilo; ácido 3-{3-amino-5- (lH-indol-5-il) -4-[4- ( trifluorometil) benciloxi ] feniljpropiónico; 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- (lH-indol-5-il) -5-nitrofeniljpropionato; 3-[3-amino-4- (2-etilbutiloxi) -5- { lH-indol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (2-etilbutiloxi ) -5- (lH-indol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-4-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-4-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-4-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-( l-metil-lH-indazol-4-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- (2-metil-2H-indazol-4-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (2-metil-2H-indazol-4-il) feniljpropiónico; 3- [ 4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-6-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-6-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 1-metil- IH-indazol- 6-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-6-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- (2-metil-2H-indazol-6-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (2-metil-2H-indazol-6- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-5-i 1 ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4 -ciclopentiloxi-3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4 -ciclopentiloxi-3- (2-metil-2H-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 2-metil-2H-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4 -ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4 -ciclopentiloxi-3- ( 2-etil-2H-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (2-etil-2H-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; -3-[4-ciclohexiloxi-3- (l-metil-lH-indazol-5- il ) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( 2-metil-2H-indazol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( 2-metil-2H-indazol-5- il) eniljpropiónico; 3-[4-cicloheptiloxi-3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-cicloheptiloxi-3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4-(2-etilbutiloxi)-3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de met i 1o ; ácido 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico; 3-[4- ( indan-2-iloxi ) -3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( indan-2-iloxi ) -3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- (indan-2-iloxi) -3- (l-metil-lH-indazol-5- il) fenil]propionato de metilo; ácido 3-[4-( indan-2-iloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (indan-2-iloxi) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-( l-etil-lH-indazol-5-il ) -4- ( indan-2-iloxi) feniljpropiónico; 3-[4- ( 4 -fluorobenciloxi ) -3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 4-fluorobenciloxi ) -3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; 3-[4- ( 4-fluorobenciloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( 4-fluorobenciloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; 3-{3- (lH-indazol-5-il) -4-[4- (trifluorometil) benciloxijfenil}propionato de metilo; ácido 3-{3- (lH-indazol-5-il) -4-[4-( trifluorometil ) benciloxijfeni l}propiónico ; 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxij-3- ( lH-indazol-5-il) fenil}propionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- ( lH-indazol-5-il) fenil}propiónico; 3-{4-[2- (2-fluorofenil) eti loxij-3- (1-metil- lH-indazol- 5-il) fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{4-[2- (2-fluorofenil) etiloxi]-3- ( 1-metil-lH-indazol- 5-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indazol-5- il ) feniljpropionato de metilo; -ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; 3-[ -ciclopentiloxi-3- fluoro-5- ( l-metil-lH-indazol-5- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; 3-[4- (indan-2-iloxi) -3- ( lH-indazol-5-il ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-4- ( indan-2-iloxi ) -5- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- ( IH-inda zol-5-il) feniljpropiónico; 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- ( indan-2-i loxi ) -5-nitrofeniljpropionato de metilo; 3-[3-amino-5- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -4- (indan-2-iloxi ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[3-amino-5- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -4- ( indan-2-iloxi) feniljpropiónico; 3-[3- (benzo[d]isotiazol-5-il ) -4-ciclopentiloxifeniljpropionato de metilo; ácido 3-[3- (benzo[dJÍ5otiazol-5-il) -4- ciclopentiloxifeniljpropiónico; 3-[3- (benzo[c]isotiazol-5-il ) -4- ciclopentiloxifenil]propionato de metilo; ácido 3-[3- (benzo[c]isotiazol-5-il ) -4-- ciclopentiloxifeniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- (imidazofl, 2-a]piridin- 6- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (imidazo[l, 2-a]piridin-6- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-6- il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-6- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-6-il ) fenil]-propionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-metil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-6-il ) feniljpropiónico; 3-[4-ciclohexiloxi-3- (isoquinolin-6-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- (isoquinolin-6-il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- (isoquinolin-6-il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( isoquinolin-6-il) feniljpropiónico; 3-{4-[4- ( trifluorometil ) fenilmetiloxi]-3- (isoquinolin-6- il ) fenil}-propionato de metilo; ácido 3-{4-[4- ( rifluorometil ) fenilmetiloxi]-3- (isoquinolin- 6-il) feniljpropiónico; - 3-[4- ( indan-2-iloxi ) -3- ( isoquinolin-6-il ) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4- ( indan-2-ilo i ) -3- (isoquinolin-6- il) feniljpropiónico; 3-[4-ciclopentiloxi-3- (1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6- il) feniljpropionato de metilo; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin- 6-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- ( lH-indazol-5-il) -4- (2- metilpropiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3- ( lH-indazol-5-il) -4- (1- feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (lH-indazol-5-il) -4- (4- metilfenilmetiloxi) feniljpropiónico ; ácido 3-[4- (2-fluorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (3-fluorofenilmetiloxi) -3- ( lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-( 4—clorofenilmetiloxi ) -3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3- {3- (lH-indazol-5-il) -4-[2- (2-metilfenil) etiloxijfeniljpropiónico; ácido 3-{3- (lH-indazol-5-il) -4-[2- (4-metilfenil) etiloxi) fenil }-propiónico ; ácido 3-{4-[2-(3-fluorofenil)etiloxi]-3- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2- (4-fluorofenil)etiloxi-3- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-{4-[2-(2-clorofenil) etilo i]-3- ( 1H-inda zo1-5-il) feniljpropiónico; ácido 3- (3-[lH-indazol-5-il]-4-{2-[2- ( tri flúorornetil ) fenil]etiloxi} fenil ) propiónico ; ácido 3- ( 4-{2-[4- (N , N-dimetilamino ) fenil]etil}-3-[lH-indazol-5-il]fenil) propiónice-ácido 3-{3- (lH-indazol-5-il) -4 -[2- (N-fenil-N-metilamino) etiloxi] feniljpropiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4- (2-metilpro iloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-cicloheptiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( l-metil-lH-indazol-5-- il ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4- (1- ' feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4 - (4-met i Ifenilmeti loxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 2-fluorofenilmetiloxi ) -3- ( l-metil~lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 3-fluorofenilmetiloxi) -3- ( l-metil-lH-indazol-5 il) feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( -clorofenilmetiloxi ) -3- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4-[4- ( trifluorometil ) fenilmetiloxiJfenil} -propiónice-ácido 3- {3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (2-metilfenil ) eti loxi]feniljpropiónico ; ácido 3-{3- ( 1 -metil- lH-indazol-5-il ) -4-[2- (4-metilfenil) etiloxiJfenil}propiónico; ácido 3-{4-[2- ( 3-fluorofenil ) etiloxi-3- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3- { -[2- (4-fluorofenil) etiloxi-3- ( 1-metil-lH-indazol-5-il ) fenil}propiónico; ácido 3- { -[2- (2-clorofenil) etiloxi]-3- ( l-meti 1-1 H- indazol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3- (3-[l-metil-lH-indazol-5-il]-4-{2-[2- (trifluorometil) fenil]etiloxi}fenil) -propiónico; ácido 3- (4-{2-[4- (N, N-dimetilamino) fenil] etil}-3-[l-metil-lH-indazol-5-il]fenil ) -propiónico; ácido 3-{3- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (N-fenil-N-meti lamino) etiloxi]fenil }propiónico; ácido 3-[4-n-butiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) fenil]propiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (2-metilpropiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4- (2-etilbutiloxi) -3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-cicloheptiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclopentilmetiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) fenil]propiónico; ácido 3-[4-ciclohexilmetiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) fenil]propiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (1-feniletiloxi ) fenil]propiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (4- metilfenilmetiloxi ) feniljpropiónice- ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (2- fluorofenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (3-· fluorofenilmetiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4- (4- fluorofenilmetiloxi ) -feniljpropiónico; ácido 3-[4- ( 4 -clorofenilmetiloxi ) -3- ( l-etil-lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[4- ( trifluorometil ) fenilmetiloxijfenil }propiónice- ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (2-metilfenil ) etiloxijfeniljpropiónico; ácido 3- {3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (4-metilfenil) etiloxi]fenil}propiónico; ácido 3- {3- (l-etil-lH-indazol-5-il) - 4-[2- (2- fluorofenil ) etiloxijfeniljpropiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazo-5-il) -4-[2- (3- fluorofenil ) etiloxijfenilJpropiónico ; ácido 3-{3- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -4-[2- (4-fluorofenil ) etiloxijfenil Jpropiónico; ácido 3- { 4-[2- (2-clorofenil) etiloxiJ-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3- (3-[l-etil-lH-indazol-5-ilJ-4-{2-[2- (trifluorometil) feniljetiloxijfenil ) -propiónico; ácido 3- (4- {2 -[4- (N, N-dimetilamino) fenil]etil}-3-[l-etil-lH- indazol-5-il]fenil ) -propiónico; ácido 3-{3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -4-[2- (N-fenil-N-meti lamino) etiloxi]fenil } -propiónico ; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3-fluoro-5- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[-3-fluoro-4- (indan-2-iloxi) -5- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-fluoro-4- ( 4-fluorofenilmetiloxi ) -5- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-{3-fluoro-4-[2- (2-fluorofenil ) etiloxi]-5- (1H-indazol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3-fluoro-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-fluoro-4- ( indan-2-iloxi ) -5- ( 1-metil- lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -5-fluorofeniljpropiónico ; ácido 3-[4-ciclohexiloxi-3- ( l-etil-lH-indazol-5-il) -5-fluorofeniljpropiónico; ácido 3-[3- (l-etil-lH-indazol-5-il) -5-fluoro-4- (indan-2-iloxi) feniljpropiónico; ácido 3-[3- (1-eti l-lH-indazol-5-il) -5-fluoro-4 - (1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4- (4-fluorofenilmetiloxi) -5- ( lH-indazol-5-il ) feniljpropiónico; ácido 3-{3-amino-4-[2- (2-fluorofenil ) etiloxiJ-5- ( IH-indazol-5-il ) -feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( lH-indazol-5-il ) -4- ( 1-feni letiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( 1-metil- lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4- ( indan-2-iloxi) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) -4- (1-feniletiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclopentiloxi-5- ( l-etil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-4-ciclohexiloxi-5- ( l-etil-lH-indazol-5-il) -feniljpropiónico; ácido 3-[3-amino-5- ( l-etil-lH-indazol-5-il ) -4- { 1-feni letiloxi ) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 3-metil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 1 , 3-dimetil-lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( l-etil-3-metil-lH-indazol-5- il) feniljpropiónico; •ácido 3-[3- ( 3-carboxil-lH-indazol-5-il ) -4-ciclopent iloxi feniljpropión co; ácido 3-[3-( 3-carboxil-l-metil-lH-indazol-5-il ) -4-ciclopenti loxi feniljpropiónico; ácido 3-[3- ( 3-acetil-lH-indazol-5-il ) -4-ciclopentiloxifeniljpropiónico; ácido 3-[3- ( 3-acetil-l-metil- lH-indazol-5-il ) -4-cic lopent iloxi feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 3-formil-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 3-hidroxi-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 3-hidroxi-l-metil-lH-indazol 5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- ( 3-metoxi-lH-indazol-5-il) feniljpropiónico; ácido 3-[4-ciclopentiloxi-3- (3-metoxi-l-metil-lH-indazol-il) feniljpropiónico .
20. Un medicamento que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, como un ingrediente activo.
21. Un agente para inhibir la producción de -prostaglandina y/o leucotrieno que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 como un ingrediente activo.
22. El medicamento según la reivindicación 20, que es para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la producción de prostaglandina y/o leucotrieno.
23. El medicamento según la reivindicación 20, que es para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad inflamatoria de un mamífero.
24. El medicamento según la reivindicación 20, que es para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad autoinmune de un mamífero.
25. El medicamento según la reivindicación 20, que es para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad alérgica de un mamífero.
26. El medicamento según la reivindicación 20, que es para el tratamiento antipirético y/o analgésico de un mamífero.
27. Una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una condición en un cuerpo viviente de un mamífero, donde es observado una reacción inflamatoria aguda o crónica, que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en una cantidad efectiva para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico junto con un portador farmacéuticamente aceptable .
28. Un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una condición en un cuerpo viviente de un mamífero, donde es observado una reacción inflamatoria aguda o crónica, que comprende el paso de administrar el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 al mamífero, en una cantidad efectiva para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico.
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