CN110092774B - 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通式I所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的化合物体外对GPR40受体具有明显的激动活性和选择性，口服给药能呈剂量依赖性地显著降低大鼠灌服葡萄糖后血糖浓度，增加大鼠糖耐量能力，显示出良好的体内降糖作用、同时具有优异的药物代谢动力学性质和成药性。因此，本发明化合物可用于制备治疗糖尿病等代谢性疾病的药物。

Description

芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种新型芳香丙酸类衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明进一步涉及所述芳香丙酸衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是GPR40激动剂，和在制备治疗糖尿病等代谢性疾病的药物中的用途。
技术背景
糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病，是一个日益严重的公共卫生问题。根据世界卫生组织(WHO)的统计和预测,全世界约有3亿多人患有糖尿病，且在2030年因糖尿病死亡的人数将比2005年增加一倍。糖尿病在中国的形势更严峻，截止目前，中国已经超越印度成为全球糖尿病人数最多的国家，成年糖尿病患者高达1.14亿人，约占全球糖尿病人总数的1/3，其中II型糖尿病患者占93％-95％。II型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病，主要表现为病患者体内胰岛素分泌量太少或者机体不能有效地利用胰岛素。
目前，II型糖尿病的治疗方法包括：胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，促使胰腺β细胞生成更多的胰岛素；降糖剂如二甲双胍类，减少肝脏中葡萄糖的生成；氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激活剂如噻唑烷二酮类，提高胰岛素敏感性，增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂，干扰肠道内葡萄糖的生成。但是，目前现行的治疗方法都有一定的缺陷。例如磺酰脲类和胰岛素注射剂，可能伴有低血糖发作和体重增加等副作用。二甲双胍类和α-葡萄糖苷酶抑制剂常常会导致胃肠道问题，PPAR-γ激动剂易引起体重增加和水肿。鉴于这种形势，开发新型作用机制的糖尿病治疗药物显得非常必要。
游离脂肪酸(FFA)在新陈代谢的多个方面发挥关键作用，包括在禁食状态下作为胰腺β-细胞增强胰岛素对葡萄糖应答的“导火索”，并作为脂质合成的起点。GPR40受体又称脂肪酸受体1(FFAR1)，是G蛋白偶联受体(GPCRs)基因超家族的一员。GPR40基因在机体多个部位均有表达，其中以胰腺组织和肠道内分泌细胞(如L细胞和K细胞)中表达量最高。研究证实中、长链饱和及不饱和脂肪酸如软脂酸、油酸和亚油酸等能够有效地激活GPR40受体,通过G蛋白Gαq/11，激活磷脂酶C/三磷酸肌醇(Phospholipase C/inositol triphosphate,PLC/IP3)信号通路促进内质网Ca2+释放，同时打开L-型Ca2+通道提升细胞外Ca2+流入速度以增加胞浆内Ca2+浓度，最终促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，从而发挥降糖作用。此外，GPR40激动剂还可以通过激活肠道内分泌细胞上的GPR40受体，刺激肠促胰岛素如GIP和GLP-1的释放来进一步增强GSIS。GPR40激动剂还可以和其他多种治疗糖尿病药物联合使用，能够更为有效地控制糖尿病患者的血糖水平。基于以上，GPR40激动剂可用来治疗糖尿病及其相关适应症，尤其是II型糖尿病、肥胖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血脂、高胆固醇血症及其他适应症。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造具有良好GPR40激动活性的化合物具有非常重要的研究价值和应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优异的GPR40激动活性和动物体内的降糖作用的化合物。
本发明的另一个目的是提供一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其药学上可接受的盐的方法。
本发明的第一方面，提供通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001562066700000021
其中，
R1选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基、3-14元杂芳基、-CO-C1-C20烷基、-COO-C1-C20烷基、-CONH-C1-C20烷基、-CON(C1-C20烷基)(C1-C20烷基)2、-CONH2；或者R1与相连的碳形成3-6元环烷基或3-6元杂环基；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基、3-14元杂芳基、-NHCO-C2-C20烷基、-NHCO-C3-C20环烷基、-SO2-C1-C20烷基、-SO2-C3-C20环烷基、-SO-C1-C20烷基、-SO-C3-C20环烷基、-N(C1-C20烷基)-SO2-C1-C20烷基、-N(C1-C20烷基)-SO2-C3-C20环烷基、-NHSO2-C1-C20烷基、-NHSO2-C3-C20环烷基、-SO2NH2、-SO2-NH-C1-C20烷基、-SO2-N-(C1-C20烷基)2、-CO-C1-C20烷基、-COO-C1-C20烷基、-CONH-C1-C20烷基、-CON-(C1-C20烷基)2、-CONH2；
R4、R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基、3-14元杂芳基、-NHCO-C1-C20烷基、-NHCO-C3-C20环烷基、-SO2-C1-C20烷基、-SO2-C3-C20环烷基、-SO-C1-C20烷基、-SO-C3-C20环烷基、-N(C1-C20烷基)-SO2-C1-C20烷基、-N(C1-C20烷基)-SO2-C3-C20环烷基、-NHSO2-C1-C20烷基、-NHSO2-C3-C20环烷基、-SO2NH2、-SO2-NH-C1-C20烷基、-SO2-N-(C1-C20烷基)2、-CO-C1-C20烷基、-COO-C1-C20烷基、-CONH-C1-C20烷基、-CON-(C1-C20烷基)(C1-C20烷基)、-CONH2、-L2-(CR8R9)n-SO2-R10、-C(O)3-14元杂芳基；
所述的L2为键、O或-NR11-；所述的R8、R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基、3-14元杂芳基；所述的n为0、1、2、3、4或5；所述的R10为卤素、羟基、氰基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基、3-14元杂芳基；所述的R11选自氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基、3-14元杂芳基、-SO2-C1-C20烷基；-SO2-C3-C20环烷基、-SO-C1-C20烷基、-SO-C3-C20环烷基-、-CO-C1-C20烷基、-CO-C3-C20环烷基、-CO-C6-C14芳基、-CO-3-14元杂芳基；
L1为C6-C14芳基、3-14元杂芳基、苯并C3-C20环烷基或苯并3-20元杂环烷基；
X、Y各自独立地选自-CH2-、-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCH2-、-CH2CH2-、-NR13CH2-、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-、-CH2O-；所述的R12、R13各自独立地选自氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基、3-14元杂芳基、-SO2-C1-C20烷基；-SO2-C3-C20环烷基、-SO-C1-C20烷基、-SO-C3-C20环烷基-、-CO-C1-C20烷基、-CO-C3-C20环烷基、-CO-C6-C14芳基、-CO-3-14元杂芳基；
Z为-O-或-NH-；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立任选进一步被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基或3-14元杂芳基。
在另一优选例中，R1选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、3-6元杂环烷基、C6-C14芳基、3-8元杂芳基、-CO-C1-C6烷基、-COO-C1-C6烷基、-CONH-C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)2、-CONH2；或者R1与相连的碳形成3-6元环烷基或3-6元杂环基。
在另一优选例中，R4、R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、3-6元杂环烷基、C6-C14芳基、3-14元杂芳基、-NHCO-C1-C6烷基、-NHCO-C3-C6环烷基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C3-C6环烷基、-SO-C1-C6烷基、-SO-C3-C6环烷基、-N(C1-C6烷基)-SO2-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)-SO2-C3-C6环烷基、-NHSO2-C1-C6烷基、-NHSO2-C3-C6环烷基、-SO2NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N-(C1-C6烷基)2、-CO-C1-C6烷基、-COO-C1-C6烷基、-CONH-C1-C6烷基、-CON-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CONH2、-L2-(CR8R9)n-SO2-R10、-C(O)3-14元杂芳基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立任选进一步被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-C14芳基或3-14元杂芳基。
在另一优选例中，R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、3-6元杂环烷基、C6-C14芳基、3-14元杂芳基、-NHCO-C1-C6烷基、-NHCO-C3-C6环烷基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C3-C6环烷基、-SO-C1-C6烷基、-SO-C3-C6环烷基、-N(C1-C6烷基)-SO2-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)-SO2-C3-C6环烷基、-NHSO2-C1-C6烷基、-NHSO2-C3-C6环烷基、-SO2NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N-(C1-C6烷基)2、-CO-C1-C6烷基、-COO-C1-C6烷基、-CONH-C1-C6烷基、-CON-(C1-C6烷基)2、-CONH2。
在另一优选例中，与Y相连的手性碳的构型为S或R型。
在另一优选例中，与R1相连的手性碳的构型为S或R型。
在另一优选例中，所述化合物为实施例制备的化合物1-化合物42。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的化合物的制备方法，当Z为-O-时，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其可药用的盐通过路线1制备：
路线1：
Figure BDA0001562066700000041
当M为羟基时，化合物1与化合物2通过Mitsunobu反应得到化合物3；当M为离去基团时，化合物1和化合物2在碱存在下反应得到化合物3；
化合物3进一步水解或氢化，得到通式化合物(I)，
其中；
R1～R7、X、Y、L1的定义如第一方面中所述；
R14选自C1-6烷基、苄基、对甲氧基苄基；
所述的离去基团包括但不限于卤原子、任选被C1-C20烷基、C3-C20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基取代的磺酰基氧基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基的取代基取代；
所述的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐类、碱金属磷酸盐类或有机碱。
在另一优选例中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；所述碱金属碳酸盐类为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠；所述碱金属磷酸盐类为磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾；所述有机碱选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、甲醇钠、乙醇钠。
在另一优选例中，当M为羟基时，化合物1与化合物2通过Mitsunobu反应，在偶氮二羰基化合物和有机膦化合物的存在下在合适的溶剂中反应得到化合物3；当M为离去基团时，化合物1和化合物2在碱存在下在合适的溶剂中反应得到化合物3，化合物3在酸性或碱性条件下在合适的溶剂中进一步水解或在含金属钯催化剂的催化下在合适的溶剂中氢化，得到通式化合物(I)，
所述的偶氮二羰基化合物包括但不限于偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶；
所述的有机膦化合物包括但不限于三苯基膦、三丁基膦；
所述的提供碱性条件的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；
所述的提供酸性条件的酸包括但不限于三氟乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸；
所述的含金属钯催化剂包括但不限于钯/炭、氢氧化钯；
所用合适的溶剂独立选自：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲苯、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的化合物的制备方法，当Z为-NH-时，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其药学上可接受的盐可通过路线2或路线3制备：
路线2：
Figure BDA0001562066700000051
或者路线3：
Figure BDA0001562066700000052
M为离去基团，化合物1和化合物4在碱存在下反应制备化合物5；或者化合物6和化合物4反应生成Schiff碱，然后再还原制备化合物5；
化合物5进一步水解或氢化，得到通式化合物(I)，
其中；
R1～R7、X、Y、L1的定义如第一方面所述；
R15选自C1-6烷基、苄基、对甲氧基苄基；
所述的离去基团包括但不限于卤原子、任选被C1-C20烷基、C3-C20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基取代的磺酰基氧基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基的取代基取代；
所述的碱包括但不限于碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐类、碱金属磷酸盐类或有机碱。
在另一优选例中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；所述碱金属碳酸盐类为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠；所述碱金属磷酸盐类为磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾；所述有机碱选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、甲醇钠、乙醇钠。
在另一优选例中，M为离去基团，化合物1和化合物4在碱存在下在合适的溶剂中反应制备化合物5；或者化合物6和化合物4在合适的溶剂中反应生成Schiff碱，然后再通过还原剂还原制备化合物5，化合物5在酸性或碱性条件下在合适的溶剂中进一步水解或在含金属钯催化剂的催化下在合适的溶剂中氢化，得到通式化合物(I)，
所述的还原剂包括但不限于硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠；
所述的提供碱性条件的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；
所述的提供酸性条件的酸包括但不限于三氟乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸；
所述的含金属钯催化剂包括但不限于钯/炭、氢氧化钯；
所用合适的溶剂独立选自：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲苯、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
上述合成方法只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术，技术人员在上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可以合成本发明的化合物。
本发明的第四方面，提供一种药物组合物，包含：
第一方面所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明的第五方面，提供第一方面所述的化合物的用途，用于制备GPR40激动剂；用于制备治疗代谢综合征药物；或用作GPR40激动剂。
在另一优选例中，所述代谢综合征为糖尿病，优选为II型糖尿病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一赘述。
附图说明
图1为本发明化合物21、28单次给药后对正常SD大鼠血糖浓度各时间点的影响图。
图2为本发明化合物21、28单次给药对正常SD大鼠糖负荷后曲线下面积的影响图，AUC0-120min：糖负荷后0到120分钟曲线下面积；*：p<0.05与溶剂对照组相比；#：p<0.01与溶媒对照组相比。
图3为本发明化合物对胆汁分泌指数的影响结果图。
具体实施方法
术语
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“羟基”指-OH基团。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等。优选C2-10烯基，更优选C2-6烯基，最优选C2-4烯基。
“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。优选C2-10炔基，更优选C2-6炔基，最优选C2-3炔基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等。多环环烷烃包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子的多环基团，可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元环，更优选为7至10元环。
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元环，更优选为7至10元环。
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接相连的碳原子的全碳多环基团，可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元环，更优选为7至10元环。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。
“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自N、O、或S(O)m(其中m为0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳原子。优选包括3至12个环原子，其中1至4个是杂原子，更优选杂环烷基环包括3至10个环原子，最优选5元环或6元环。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环基团，具有共轭的π电子体系的多环基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。更优选杂芳基是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四氮唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基等，优选噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解，形成本发明化合物还有其他的合成路径，下面提供的是非限制性的实施例。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)来确定的。NMR的测定是用Varian-MERCURYPlus-400核磁共振波谱仪或AVANCE III 500或600核磁共振波谱仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)，化学位移以δ(ppm)表示；质谱的测定是用LTQ线性离子阱质谱仪或Thermo DFS磁式高分辨质谱仪。分离用硅胶，未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
制备实施例
实施例1：3-(4-((7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸(化合物1)的制备
(a)5-溴-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000081
将5-溴水杨醛(5.0g，25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中,加入碳酸钾(6.91g,50mmol)和环氧氯丙烷(2.94mL,37.5mmol,加热至80℃，搅拌反应4h，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应，待原料反应完全后,冷至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化后，得到无色液体3.2g，收率50％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),7.91(d,J＝2.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),4.40(dd,J＝11.2,2.6Hz,1H),4.01(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),3.43–3.35(m,1H),2.96–2.92(m,1H),2.78(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H).MS(EI)m/z:256(M+).
(b)(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000091
将上述(d)制备的5-溴-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛(500mg,1.95mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，加入间氯过苯甲酸(85％，473mg,2.34mmol),加热至回流，3h后，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应，待原料反应完全后,冷至室温，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，搅拌15分钟后，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，蒸除溶剂,得粗品，无需纯化，直接投下一步反应。将所得粗品溶于四氢呋喃(10mL)中，加入1M氢氧化钠溶液(2.4mL),于室温下搅拌反应3h，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应，待原料反应完全后,加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化后，得到白色固体357mg，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),4.31–4.26(m,1H),4.26–4.22(m,1H),4.13–4.05(m,1H),3.93–3.79(m,2H),1.88(s,1H).MS(EI)m/z:244(M+).
(c)3-(4-((7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000092
将上述(b)制备的(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(171mg,0.70mmol)和3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg,0.47mmol,WO2012011125)溶于干燥的甲苯(8mL)中，Ar保护下，加入偶氮二甲酰二哌啶(177mg,0.70mmol)和三丁基膦(0.17mL,0.70mmol)室温下反应15分钟后，加热至40℃，反应5h后，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应，原料反应完全,冷至室温，加水稀释，分出有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化后，得到无色液体134mg，收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝11.0,6.4Hz,1H),7.05(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.65–6.59(m,2H),4.55–4.49(m,1H),4.36(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.21–4.15(m,2H),4.15–4.06(m,4H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.57(t,J＝7.7Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:438(M+).
(d)3-(4-((7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸(化合物1)的制备
Figure BDA0001562066700000101
将上述(c)制备的3-(4-((7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(85mg，0.19mmol)溶于甲醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中,加入1M氢氧化锂溶液(0.57mL,0.57mmol),于室温下反应，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应，待原料反应完全后,用1M盐酸调节pH至3-4,用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25/1)纯化后，得到白色固体64mg，收率82％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.90–6.82(m,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),4.63–4.57(m,1H),4.44(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.28–4.13(m,3H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.48(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.45,161.71,159.78,157.76,143.69,142.37,130.95,130.90,123.98,119.66,119.64,118.74,112.13,110.60,102.17,71.48,66.56,64.44,34.01,23.09.MS(ESI)m/z:409.0(M-1)+.HRMS(ESI):Anal.Calcd for C18H15BrFO5,409.0092；found,409.0085.
实施例2：3-(2-氟-4-((7-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物2)的制备
(a)3-(2-氟-4-((7-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000102
将3-(4-((7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(80mg,0.18mmol)和间甲氧基苯硼酸(41mg,0.27mmol)溶于1，4二氧六环(8mL)和水(0.8mL)的混合溶剂中，Ar保护下，加入碳酸铯(146mg,0.44mmol)和四(三苯基膦)钯(20mg,0.018mmol),加热至85℃，6h后，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应，原料反应完全后,冷至室温，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化后，得到无色液体66mg，收率79％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.28(m,1H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.14–7.07(m,3H),7.07–7.04(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.87–6.83(m,1H),6.67–6.60(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,3.1Hz,1H),4.41(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.26–4.20(m,2H),4.14(dd,J＝6.1,3.8Hz,1H),4.14–4.07(m,2H),3.85(s,3H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:466(M+).
(b)3-(2-氟-4-((7-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物2)的制备
Figure BDA0001562066700000111
以3-(2-氟-4-((7-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(66mg，0.14mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体42mg，收率69％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.27–7.19(m,2H),7.20–7.14(m,2H),7.12(t,J＝2.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.91–6.84(m,2H),6.79(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.66–4.58(m,1H),4.47(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.33–4.22(m,2H),4.19(dd,J＝11.5,7.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.48(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.46,161.73,159.80,159.65,157.83,142.82,142.57,141.01,133.78,130.97,129.80,119.75,118.56,117.31,115.24,112.69,111.62,110.62,102.17,71.42,66.77,64.63,55.03,34.02,23.10.MS(ESI)m/z:437.1(M-1)+.HRMS(ESI):Anal.Calcd for C25H22O6F,437.1406；found,437.1415.
实施例3：3-(2-氟-4-((7-甲氧基苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物3)的制备(a)3-(4-((7-(苄氧基)苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000112
以(7-(苄氧基)苯并二氢吡喃-2-基)甲醇(2.65g,9.80mmol,WO2003029239)和3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(1.6g,7.54mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体2.27g，收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.28(m,5H),7.10(dd,J＝11.0,6.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.68–6.61(m,2H),6.53(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),5.00(s,2H),4.39–4.31(m,1H),4.19–4.01(m,4H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.86–2.78(m,1H),2.78–2.69(m,1H),2.58(t,J＝7.7Hz,2H),2.18–2.08(m,1H),1.96–1.84(m,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:464(M+).
(b)3-(2-氟-4-((7-羟基苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000113
将3-(4-((7-(苄氧基)苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(1.2g,2.6mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入10％Pd/C(0.12g),室温下常压催化氢化，6h后，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应，原料反应完全，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到白色固体0.8g，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(dd,J＝11.1,6.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.67–6.60(m,2H),6.37(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.32(d,J＝2.5Hz,1H),5.39(s,1H),4.39–4.31(m,1H),4.18–4.01(m,4H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.86–2.66(m,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.15–2.07(m,1H),1.95–1.83(m,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:374(M+).
(c)3-(2-氟-4-((7-甲氧基苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000121
将3-(2-氟-4-((7-羟基苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(100mg,0.27mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(75mg,0.54mmol)和碘甲烷(0.025mL,0.41mmol)，加热至60℃，3h后，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应，原料反应完全，冷至室温，加水稀释，反应液用乙酸乙酯萃取二次，合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到无色液体89mg，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝11.1,6.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.69–6.62(m,2H),6.46(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),4.41–4.31(m,1H),4.20–4.03(m,4H),3.75(s,3H),2.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.88–2.69(m,2H),2.58(t,J＝7.7Hz,2H),2.17–2.09(m,1H),1.97–1.84(m,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:388(M+).
(d)3-(2-氟-4-((7-甲氧基苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物3)的制备
Figure BDA0001562066700000122
以3-(2-氟-4-((7-甲氧基苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(89mg,0.23mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体70mg，收率85％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝12.2Hz,1H),6.78(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.44(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.37–6.34(m,1H),4.37–4.31(m,1H),4.16(d,J＝5.1Hz,2H),3.68(s,3H),2.83–2.73(m,3H),2.74–2.59(m,1H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),2.09–2.01(m,1H),1.84–1.74(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.47,161.76,159.82,158.55,158.06,154.68,130.90,129.93,119.27,113.76,110.60,106.98,102.07,101.19,73.79,70.23,54.97,34.04,23.56,23.11.MS(ESI)m/z:359.1(M-1)+.HRMS(ESI):Anal.Calcd for C20H20O5F,359.1300；found,359.1301.
实施例4：3-(2-氟-4-((7-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物4)的制备
(a)3-(2-氟-4-((7-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000131
以3-(2-氟-4-((7-羟基苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(100mg，0.27mmol)和3-(甲磺酰基)丙基甲磺酸酯(88mg,0.41mmol,US20110130398)为原料，按照实施例3中(c)所述方法制备，得到白色固体121mg，收率91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝10.8,6.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.69–6.62(m,2H),6.43(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.39(d,J＝2.5Hz,1H),4.40–4.33(m,1H),4.19–4.09(m,3H),4.05(dd,J＝10.6,5.3Hz,3H),3.26–3.20(m,2H),2.94(s,3H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.87–2.78(m,1H),2.76(dd,J＝5.4,3.4Hz,1H),2.58(t,J＝7.7Hz,2H),2.35–2.27(m,2H),2.17–2.09(m,1H),1.96–1.84(m,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:388(M+).
(b)3-(2-氟-4-((7-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物4)的制备
Figure BDA0001562066700000132
以3-(2-氟-4-((7-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(114mg,0.23mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体77mg，收率72％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(dd,J＝12.0,2.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.46(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.37(dd,J＝2.6,1.4Hz,1H),4.38–4.32(m,1H),4.20–4.14(m,2H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),3.27–3.21(m,2H),3.01(s,3H),2.83–2.74(m,3H),2.72–2.65(m,1H),2.49(t,J＝7.5Hz,3H),2.15–2.02(m,3H),1.85–1.74(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.48,161.76,159.82,158.15,157.48,154.68,130.91,130.85,130.00,119.15,114.13,110.62,107.59,102.08,101.96,73.80,70.21,65.57,50.54,34.04,23.53,23.11,22.98,21.93.MS(ESI)m/z:465.2(M-1)+.HRMS(ESI):Anal.Calcd for C23H26FO7S,347.0692；found,347.0696.
实施例5：3-(2-氟-4-((7-(2-甲氧基乙氧基)苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物5)的制备
(a)3-(2-氟-4-((7-(2-甲氧基乙氧基)苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000141
以3-(2-氟-4-((7-羟基苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(100mg，0.27mmol)和2-氯乙基甲基醚(0.04mL,0.43mmol)为原料，按照实施例3中(c)所述方法制备，得到无色液体70mg，收率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝10.9,6.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.69–6.62(m,2H),6.50(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),4.40–4.32(m,1H),4.19–4.08(m,3H),4.08–4.02(m,3H),3.75–3.70(m,2H),3.44(s,3H),2.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.88–2.78(m,1H),2.74(dd,J＝12.6,9.1Hz,1H),2.58(t,J＝7.7Hz,2H),2.16–2.09(m,1H),1.96–1.84(m,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:432(M+).
(b)3-(2-氟-4-((7-(2-甲氧基乙氧基)苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物5)的制备
Figure BDA0001562066700000142
以3-(2-氟-4-((7-(2-甲氧基乙氧基)苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(70mg,0.16mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体52mg，收率80％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(dd,J＝12.1,2.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.44(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.35(d,J＝2.5Hz,1H),4.38–4.30(m,1H),4.18–4.14(m,2H),4.03–3.99(m,2H),3.63–3.59(m,2H),3.29(s,3H),2.82–2.74(m,3H),2.72–2.65(m,1H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),2.09–2.02(m,1H),1.84–1.75(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.47,161.76,159.82,157.71,154.65,130.90,129.96,119.28,113.87,110.60,107.54,102.07,101.72,73.79,70.34,70.22,66.83,58.08,34.04,23.55,23.11,22.99.MS(ESI)m/z:403.1(M-1)+.HRMS(ESI):Anal.Calcd for C22H24O6F,403.1562；found,403.1565.
实施例6：3-(4-((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸(化合物6)的制备
(a)5-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000143
以5-氯水杨醛(1.56g，10mmol)和环氧氯丙烷(1.2mL,15mmol)为原料，按照实施例1中(a)所述方法制备，得到无色液体1.2g，收率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),7.78(d,J＝2.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),4.41(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),4.02(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),3.43–3.37(m,1H),2.95(dd,J＝4.7,4.2Hz,1H),2.79(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H).MS(EI)m/z:212(M+).
(b)(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000151
以5-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛(524mg,2.47mmol)和间氯过苯甲酸(793mg,3.46mmol)为原料，按照实施例1中(b)所述方法制备，得到白色固体348mg，收率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(dd,J＝1.7,1.0Hz,1H),6.83–6.77(m,2H),4.31–4.21(m,2H),4.15–4.05(m,1H),3.90(dd,J＝12.1,4.0Hz,1H),3.83(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),2.09(s,1H).MS(EI)m/z:200(M+).
(c)3-(4-((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000152
以(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(136mg，0.68mmol)和3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(110g,0.52mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体139mg，收率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(dd,J＝11.1,6.5Hz,1H),6.93–6.90(m,1H),6.81(dd,J＝1.4,0.6Hz,2H),6.65–6.59(m,2H),4.55–4.48(m,1H),4.35(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.21–4.14(m,2H),4.13–4.06(m,3H),2.90(t,J＝7.7Hz,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:394(M+).
(d)3-(4-((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸(化合物6)的制备
Figure BDA0001562066700000153
以3-(4-((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(130mg，0.33mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体103mg，收率85％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),7.22(t,J＝8.7Hz,1H),7.01(q,J＝2.3,1.8Hz,1H),6.95–6.92(m,1H),6.92–6.87(m,1H),6.87–6.82(m,1H),6.77(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.63–4.57(m,1H),4.44(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.28–4.19(m,2H),4.16(dd,J＝11.6,7.1Hz,1H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.48(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.45,161.72,159.78,157.76,143.37,141.93,130.95,124.71,121.09,118.25,116.88,110.60,101.97,71.50,66.57,64.45,34.00,23.09.MS(ESI)m/z:364.9(M-1)+.HRMS(ESI):Anal.Calcd for C18H15O5ClF,365.0586；found,365.0595.
实施例7：3-(4-((((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基)甲基)氨基)-2-氟苯基)丙酸(化合物7)的制备
(a)(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲基甲磺酸酯的制备
Figure BDA0001562066700000161
将(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(348mg,1.74mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，冰水浴冷却至0℃，加入三乙胺(0.48mL,3.48)和甲磺酰氯(0.2mL,2.61mmol)，于0℃反应3h后，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应，原料反应完全，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到416mg，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),4.51–4.45(m,1H),4.44–4.41(m,2H),4.30(dd,J＝11.7,2.3Hz,1H),4.11(dd,J＝11.7,6.3Hz,1H),3.09(s,3H).MS(EI)m/z:278(M+).
(b)3-(4-((((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲基)氨基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000162
将(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲基甲磺酸酯(304mg,1.09mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(226mg,1.64mmol)和3-(4-氨基-2-氟苯基)丙酸乙酯(300mg,1.42mmol,Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(8),3756-3776),加热至100℃，5小时后,TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测反应，原料反应完全，冷却后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次(10ml×2)，合并有机相，并依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到238mg，收率56％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.03(t,J＝8.3Hz,1H),6.93(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),6.84–6.82(m,2H),6.41–6.34(m,2H),4.43–4.37(m,1H),4.30(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(dd,J＝11.5,7.0Hz,1H),3.46–3.36(m,2H),2.88(t,J＝7.7Hz,2H),2.58(t,J＝7.7Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:390(M+).
(c)3-(4-((((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-2-基)甲基)氨基)-2-氟苯基)丙酸(化合物7)的制备
Figure BDA0001562066700000163
以3-(4-((((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲基)氨基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(200mg,0.51mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体150mg，收率80％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.41–6.36(m,2H),6.00(t,J＝6.1Hz,1H),4.36–4.30(m,2H),4.06–4.00(m,1H),3.32–3.24(m,2H),2.66(t,J＝7.7Hz,2H),2.40(t,J＝7.7Hz,2H).MS(ESI)m/z:364.1(M-1)+.
实施例8：3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-乙氧基丙酸(化合物8)的制备
(a)(R)-5-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000171
以5-氯水杨醛(2.06g，13.2mmol)和(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(3.61g,15.8mmol,Chemical Communications,2014,50(51),6718-6721)为原料，按照实施例1中(a)所述方法制备，得到白色固体2.18g，收率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),7.78(d,J＝2.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),4.40(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),4.02(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),3.42–3.37(m,1H),2.97–2.93(m,1H),2.78(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H)..MS(EI)m/z:212(M+).
(b)(S)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000172
以(R)-5-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛(1.85g,8.72mmol)和间氯过苯甲酸(2.40g,10.47mmol)为原料，按照实施例1中(b)所述方法制备，得到白色固体1.43g，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),6.82–6.80(m,2H),4.29(dd,J＝11.2,2.3Hz,1H),4.27–4.22(m,1H),4.10(dd,J＝11.1,7.3Hz,1H),3.94–3.87(m,1H),3.87–3.80(m,1H),1.92(t,J＝6.3Hz,1H).MS(EI)m/z:200(M+).
(c)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-乙氧基丙酸乙酯的合成
Figure BDA0001562066700000173
以(S)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(109mg,0.54mmol)和3-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg,0.42mmol,Bioorganic&Medicinal Chemistry,2015，23(17),5546-5565)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体115mg，收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.25(m,2H),6.94–6.87(m,3H),6.82(d,J＝1.5Hz,2H),4.69(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),4.58–4.51(m,1H),4.38(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.27–4.16(m,2H),4.13(dd,J＝9.9,6.3Hz,1H),3.67(s,3H),3.41–3.27(m,2H),2.81(dd,J＝15.2,8.9Hz,1H),2.55(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:406(M+).
(d)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-乙氧基丙酸(化合物8)的合成
Figure BDA0001562066700000181
以3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-乙氧基丙酸乙酯(100mg，0.24mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体67mg，收率72％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),7.30–7.24(m,2H),7.05–6.95(m,3H),6.94–6.86(m,2H),4.65–4.57(m,2H),4.45(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.28–4.20(m,2H),4.18(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),3.32–3.19(m,2H),2.64(dd,J＝15.3,8.6Hz,1H),2.52–2.46(m,2H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H).MS(EI)m/z:391.2(M-1)+.
实施例9：(S)-2-(3-(4-((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物9)的制备
(a)(S)-2-(3-(4-((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000182
以(S)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(204mg,1.02mmol)和2-(3-(4-羟基苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(200mg,0.85mmol,GB2498976)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体278mg，收率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝9.2,2.7Hz,2H),6.93–6.86(m,3H),6.82(d,J＝1.4Hz,2H),4.97(d,J＝6.1Hz,2H),4.84(d,J＝6.1Hz,2H),4.57–4.50(m,1H),4.38(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.25–4.17(m,2H),4.15–4.09(m,1H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.09(s,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).MS(EI)m/z:418(M+).
(b)(S)-2-(3-(4-((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物9)的制备
Figure BDA0001562066700000191
以(S)-2-(3-(4-((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(270mg，0.64mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体200mg，收率80％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),7.24–7.20(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.99–6.93(m,3H),6.90(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.77(d,J＝6.0Hz,2H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),4.64–4.58(m,1H),4.46(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.27–4.20(m,2H),4.18(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),3.03(s,2H).MS(ESI)m/z:389.2(M-1)+.
实施例10：3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(化合物10)的制备
(a)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000192
以(S)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(100mg,0.47mmol)和3-(4-羟基苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯(100mg,0.36mmol，ACSMedicinal Chemistry Letters,2014,5(5),517-521)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体100mg，收率61％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝1.2Hz,1H),6.90(d,J＝1.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),6.81–6.79(m,2H),6.76(d,J＝1.1Hz,1H),4.54–4.49(m,1H),4.48(dd,J＝8.4,6.7Hz,1H),4.36(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),4.21–4.14(m,2H),4.12–4.09(m,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.42(dd,J＝16.4,8.4Hz,1H),3.40(s,3H),2.88(dd,J＝16.4,6.7Hz,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:456(M)+.
(b)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(化合物10)的制备
Figure BDA0001562066700000201
以3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯(90mg，0.20mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体66mg，收率78％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.02–6.97(m,2H),6.94–6.86(m,4H),6.79(s,1H),4.61–4.55(m,1H),4.46(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),4.42(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.23–4.12(m,3H),3.38(s,3H),3.15(dd,J＝16.4,9.0Hz,1H),2.72(dd,J＝16.2,5.8Hz,1H).
实施例11：3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物11)的制备
(a)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000202
以(S)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(100mg,0.47mmol)和3-(4-羟基苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(100mg,0.36mmol，WO2008030618)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体80mg，收率49％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(s,1H),6.92(s,1H),6.86–6.83(m,2H),6.83(s,2H),6.78(s,1H),4.53(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),4.47(dd,J＝20.6,6.1Hz,2H),4.39–4.36(m,1H),4.23–4.18(m,2H),4.13–4.09(m,1H),4.09(d,J＝7.2Hz,2H),3.47–3.40(m,1H),3.41(s,3H),2.90(dd,J＝16.4,6.7Hz,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:456(M)+.
(b)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物11)的制备
Figure BDA0001562066700000203
以3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(80mg，0.20mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体45mg，收率62％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),7.14–7.09(m,2H),7.02–6.98(m,2H),6.94–6.86(m,4H),6.80(s,1H),4.61–4.55(m,1H),4.49–4.45(m,1H),4.42(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.22–4.11(m,3H),3.38(s,3H),3.18–3.12(m,1H),2.73(dd,J＝16.3,5.9Hz,1H).
实施例12：3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-1，2,3-三唑-5-基)丙酸(化合物12)的制备
(a)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000211
以(S)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(116mg,0.54mmol)和3-(4-羟基苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2-1,2,3-三唑-5-基)丙酸乙酯(100mg,0.36mmol，WO2008030618)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体110mg，收率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.07–7.02(m,2H),6.90(d,J＝1.1Hz,1H),6.87–6.83(m,2H),6.82–6.80(m,2H),4.55–4.46(m,2H),4.36(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.22–4.16(m,2H),4.13–4.03(m,3H),3.75(s,3H),3.02(dd,J＝15.9,8.2Hz,1H),2.90(dd,J＝15.8,7.3Hz,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:457(M)+.
(b)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-1，2,3-三唑-5-基)丙酸(化合物12)的制备
Figure BDA0001562066700000212
以3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)丙酸乙酯(100mg，0.20mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体78mg，收率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),7.77(s,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝2.2Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,3H),6.88(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.61–4.55(m,1H),4.51(t,J＝7.8Hz,1H),4.42(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.24–4.11(m,3H),3.78(s,3H),3.06(dd,J＝16.2,8.2Hz,1H),2.89(dd,J＝16.4,7.5Hz,1H).MS(ESI)m/z:428.1(M-1)+.
实施例13：3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(噁唑-5-基)丙酸(化合物13)的制备
(a)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(噁唑-5-基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000221
以(S)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(139mg,0.65mmol)和3-(4-羟基苯基)-3-(噁唑-5-基)丙酸乙酯(130mg,0.5mmol，ACS MedicinalChemistry Letters,2014,5(5),517-521)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体155mg，收率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.23(s,1H),7.20(s,1H),6.93(s,1H),6.91(s,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝1.1Hz,2H),6.81(s,1H),4.60–4.52(m,2H),4.40(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.27–4.19(m,2H),4.17–4.05(m,3H),3.07(dd,J＝15.7,7.6Hz,1H),2.90(dd,J＝15.7,8.1Hz,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:443(M)+.
(b)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(噁唑-5-基)丙酸(化合物13)的制备
Figure BDA0001562066700000222
以3-(4-((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(噁唑-5-基)丙酸乙酯(130mg，0.29mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体102mg，收率84％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.22(s,1H),7.22(s,1H),7.20(s,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.95(d,J＝2.9Hz,2H),6.93(s,2H),6.91–6.87(m,1H),4.63–4.57(m,1H),4.46(d,J＝7.7Hz,1H),4.44–4.41(m,1H),4.26–4.12(m,3H),3.01(dd,J＝16.1,7.8Hz,1H),2.84(dd,J＝16.1,7.7Hz,1H).MS(ESI)m/z:413.9(M-1)+.
实施例14：3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸(化合物14)的制备
(a)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000231
以(S)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(167mg,0.78mmol)和3-(4-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(150mg,0.52mmol，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2012,22(2),1267-1270)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体130mg，收率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19–7.11(m,4H),6.96(dd,J＝12.0,5.3Hz,2H),6.91–6.89(m,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝0.9Hz,2H),4.55–4.46(m,2H),4.36(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),4.22–4.15(m,2H),4.09(dd,J＝9.9,6.5Hz,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),2.99(s,1H),2.97(s,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:470(M)+.
(b)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸(化合物14)的制备
Figure BDA0001562066700000232
以3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯(130mg，0.28mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体90mg，收率72％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),7.33(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝2.3Hz,1H),6.94–6.87(m,4H),4.61–4.55(m,1H),4.45–4.37(m,2H),4.23–4.12(m,3H),2.99(s,1H),2.98(s,1H).MS(ESI)m/z:441.1(M-1)+.
实施例15：3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)丙酸(化合物15)的制备
(a)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0001562066700000241
以(S)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(103mg,0.48mmol)和3-(4-羟基苯基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(100mg,0.37mmol，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2016,26(1),15-20)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体80mg，收率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.15(s,2H),7.13(d,J＝1.6Hz,2H),6.91–6.90(m,1H),6.88–6.86(m,1H),6.86–6.84(m,1H),6.82–6.80(m,2H),4.56–4.45(m,2H),4.36(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.22–4.15(m,2H),4.14–4.09(m,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.04(dd,J＝14.1,6.5Hz,1H),2.98(dd,J＝14.1,6.5Hz,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).MS(EI)m/z:453(M)+.
(b)3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)丙酸(化合物15)的制备
Figure BDA0001562066700000242
以3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(80mg，0.18mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体51mg，收率68％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,2H),7.33(d,J＝4.7Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.93–6.86(m,4H),4.61–4.54(m,1H),4.42(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.37(t,J＝8.0Hz,1H),4.22–4.16(m,2H),4.14(dd,J＝11.7,7.3Hz,1H),3.08(dd,J＝16.1,8.2Hz,1H),2.99(dd,J＝16.1,7.9Hz,1H).
实施例16：(S)-3-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物16)的制备
(a)(S)-3-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000251
以(S)-(2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯-2-基)甲醇(125mg,0.69mmol,RSC Advances,2014,4(43),22425-22433)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体57mg，收率32％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.02–6.97(m,1H),6.92–6.89(m,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,4H),4.62(dd,J＝11.5,4.1Hz,1H),4.32(dd,J＝11.5,1.9Hz,1H),4.24–4.17(m,1H),4.13(dd,J＝9.7,5.4Hz,1H),4.09–4.01(m,2H),3.66(s,3H),3.64–3.60(m,1H),2.75(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),2.64(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H).MS(EI)m/z:400(M)+.MS(EI)m/z:382(M)+.
(b)(S)-3-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物16)的制备
Figure BDA0001562066700000252
以(S)-3-(4-((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(50mg，0.13mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体38mg，收率80％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.35–7.25(m,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.05–6.83(m,5H),4.48(dd,J＝11.8,4.6Hz,1H),4.35–4.28(m,1H),4.27–4.10(m,2H),4.02–3.93(m,1H),3.91–3.82(m,1H),2.67–2.56(m,2H),1.79(d,J＝2.9Hz,3H).
实施例17：(S)-3-(4-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-3-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物17)的制备
(a)(S)-3-(4-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-3-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000253
以(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-3-基)甲醇(100mg,0.60mmol,Helvetica Chimica Acta,2007,90(5),1006-1027)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体95mg，收率56％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.02–6.94(m,3H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),,4.32-4.26(m,2H),4.14–4.07(m,3H),3.64–3.60(m,1H),3.66(s,3H),2.75(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),2.64(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H).
(b)(S)-3-(4-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-3-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物17)的制备
Figure BDA0001562066700000261
以(S)-3-(4-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-3-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯(80mg，0.22mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体65mg，收率85％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.07(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.02–6.94(m,3H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),,4.32-4.26(m,2H),4.14–4.07(m,3H),3.64–3.60(m,1H),2.75(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),2.64(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.78(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例18：(3S)-3-(4-((7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-3-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物18)的制备
(a)((7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-3-基)甲氧基)三异丙基硅烷的制备
Figure BDA0001562066700000262
将4-氯邻苯二酚(300mg,2.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(719mg,5.2mmol)和((1,3-二溴-2-丙基)氧基)三异丙基硅烷(775mg,2.08mmol，Journalof Medicinal Chemistry,2015,58,9663-9679),加热至80℃，反应过夜，待反应完全后，冷却至室温，加入稀释，用乙酸乙酯萃取2次(10ml×2)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得无色液体180mg,收率24％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(t,J＝1.5Hz,1H),6.85(d,J＝1.4Hz,2H),4.42–4.31(m,3H),4.13–4.02(m,2H),1.10–1.04(m,21H).
(b)(7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-3-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000263
将((7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-3-基)甲氧基)三异丙基硅烷(180mg,0.50mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入四丁基氟化铵(0.6ml,1.0mol四氢呋喃溶液)，于室温下反应2h，反应完全后，加水稀释，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取二次，合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析得到白色固体70mg，收率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.97–6.89(m,2H),4.33–4.21(m,2H),4.16–4.02(m,3H),2.58(d,J＝9.6Hz,1H).
(c)(3S)-3-(4-((7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-3-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000271
以(7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-3-基)甲醇(66mg,0.33mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(94mg,0.43mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体22mg，收率16％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,2H),6.96(t,J＝1.5Hz,1H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.88–6.84(m,3H),4.89–4.80(m,1H),4.48(ddd,J＝12.7,6.7,4.5Hz,2H),4.39(ddd,J＝12.5,6.9,5.3Hz,2H),4.10–4.02(m,1H),3.67(s,3H),2.77(dd,J＝15.4,8.3Hz,1H),2.66(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).
(d)(3S)-3-(4-((7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-3-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物18)的制备
Figure BDA0001562066700000272
以(3S)-3-(4-((7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-3-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯(22mg，0.05mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体18mg，收率83％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.34–7.28(m,2H),7.03(t,J＝1.5Hz,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),6.97–6.92(m,3H),4.81–4.74(m,1H),4.43(ddd,J＝12.7,6.7,4.5Hz,2H),4.33(ddd,J＝12.5,6.9,5.3Hz,2H),4.03–3.96(m,1H),2.69–2.58(m,2H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例19：3-(4-((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物19)的制备
(a)3-(4-((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000281
以(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(120mg,0.60mmol)和3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体138mg，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,2H),6.94–6.90(m,1H),6.90–6.83(m,2H),6.81(d,J＝1.4Hz,2H),4.58–4.48(m,1H),4.37(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.25–4.15(m,2H),4.15–4.02(m,2H),3.66(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.65(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝2.5Hz,3H).
(b)3-(4-((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物19)的制备
Figure BDA0001562066700000282
以3-(4-((7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(130mg，0.32mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体107mg，收率87％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.99–6.93(m,3H),6.91(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),4.66–4.59(m,1H),4.47(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.29–4.22(m,2H),4.19(dd,J＝11.7,7.2Hz,1H),4.02–3.96(m,1H),2.68–2.58(m,2H),1.81(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例20：(S)-3-(4-(((S)-7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物20)的制备
(a)(R)-5-溴-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000283
以5-溴水杨醛(500mg，2.5mmol)和(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(741mg,3.25mmol,Chemical Communications,2014,50(51),6718-6721)为原料，按照实施例1中(a)所述方法制备，得到白色固体475mg，收率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),7.94(d,J＝2.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),4.43(dd,J＝11.2,2.6Hz,1H),4.04(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),3.45–3.39(m,1H),2.98(t,J＝4.5Hz,1H),2.81(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H).MS(EI)m/z:256(M+).
(b)(S)-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000291
以(R)-5-溴-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛(950mg,3.71mmol)和间氯过苯甲酸(1.02g,4.45mmol,75％)为原料，按照实施例1中(b)所述方法制备，得到白色固体750mg，收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),4.31–4.26(m,1H),4.26–4.22(m,1H),4.13–4.05(m,1H),3.93–3.79(m,2H),1.88(s,1H).MS(EI)m/z:244(M+).
(c)(S)-3-(4-(((S)-7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000292
以(S)-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(146mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体153mg，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.95(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),4.56–4.48(m,1H),4.37(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),4.24–4.15(m,2H),4.14–4.03(m,2H),3.66(s,3H),2.77(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.65(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝2.3Hz,3H).MS(EI)m/z:444(M+).
(d)(S)-3-(4-(((S)-7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物20)的制备
Figure BDA0001562066700000293
以(S)-3-(4-(((S)-7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(140mg，0.32mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体113mg，收率82％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.01(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),4.64–4.57(m,1H),4.45(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.27–4.14(m,3H),4.00–3.93(m,1H),2.63(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H),2.59(dd,J＝12.9,4.7Hz,1H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:428.9(M-1)+.
实施例21：(S)-3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物21)的制备
(a)(S)-3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000301
以(S)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(120mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体133mg，收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),7.28(s,1H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),6.85–6.84(m,2H),6.83–6.75(m,2H),4.55(d,J＝4.9Hz,1H),4.50(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),4.29(dd,J＝11.4,6.9Hz,1H),4.24(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.14(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),4.09–4.03(m,1H),3.66(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.65(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).MS(EI)m/z:400(M)+.
(b)(S)-3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物21)的制备
Figure BDA0001562066700000302
以(S)-3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(120mg，0.30mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体94mg，收率81％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.96–6.92(m,3H),6.89(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.63–4.57(m,1H),4.45(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.26–4.20(m,2H),4.17(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),4.01–3.95(m,1H),2.66–2.57(m,2H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:384.9(M-1)+.
实施例22：(S)-3-(4-(((S)-8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物22)的制备
(a)(R)-2-氯-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000311
以6-氯水杨醛(300mg，1.92mmol)和(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(569mg,2.50mmol,Chemical Communications,2014,50(51),6718-6721)为原料，按照实施例1中(a)所述方法制备，得到白色固体309mg，收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.55(s,1H),7.42(t,J＝8.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),4.40(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),4.10(dd,J＝11.2,5.3Hz,1H),3.44–3.38(m,1H),2.96(t,J＝4.5Hz,1H),2.89(dd,J＝4.9,2.6Hz,1H).MS(EI)m/z:212(M+).
(b)(S)-(8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000312
以(R)-2-氯-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛(300mg,1.41mmol)和间氯过苯甲酸(389mg,1.70mmol)为原料，按照实施例1中(b)所述方法制备，得到白色固体175mg，收率61％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),6.82–6.74(m,2H),4.35–4.29(m,2H),4.16–4.10(m,1H),4.00–3.93(m,1H),3.91–3.84(m,1H),2.28(t,J＝6.5Hz,1H).MS(EI)m/z:200(M+).
(c)(S)-3-(4-(((S)-8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000313
以(S)-(8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(120mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体120mg，收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,2H),6.95(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),6.92–6.87(m,2H),6.84–6.75(m,2H),4.67–4.59(m,1H),4.42(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.31(dd,J＝9.9,4.6Hz,1H),4.23(dd,J＝11.6,6.5Hz,1H),4.20–4.12(m,1H),4.11–4.02(m,1H),3.66(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.65(dd,J＝15.3,7.1Hz,1H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H).
(d)(S)-3-(4-(((S)-8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物22)的制备
Figure BDA0001562066700000321
以(S)-3-(4-(((S)-8-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(110mg，0.30mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体80mg，收率76％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.99–6.94(m,2H),6.91(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝8.0Hz,1H),4.68(dtd,J＝7.1,4.8,2.4Hz,1H),4.48(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.28(h,J＝5.6,5.0Hz,2H),4.21(dd,J＝11.7,7.1Hz,1H),3.97(td,J＝7.7,3.0Hz,1H),2.67–2.56(m,2H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例23(S)-3-(4-(((S)-6-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物23)的制备
(a)(R)-4-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000322
以4-氯水杨醛(500mg，3.2mmol)和(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(730mg,3.2mmol,Chemical Communications,2014,50(51),6718-6721)为原料，按照实施例1中(a)所述方法制备，得到白色固体492mg，收率72.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(d,J＝0.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(ddd,J＝8.3,1.8,0.8Hz,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),4.41(dd,J＝11.1,2.7Hz,1H),4.03(dd,J＝11.1,5.9Hz,1H),3.44–3.39(m,1H),2.99–2.94(m,1H),2.80(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H).
(b)(S)-(6-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000323
以(R)-4-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛(492mg,2.32mmol)和间氯过苯甲酸(563mg,2.78mmol)为原料，按照实施例1中(b)所述方法制备，得到白色固体310mg，收率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(t,J＝1.4Hz,1H),6.82(d,J＝1.4Hz,2H),4.30(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),4.26–4.21(m,1H),4.10(dd,J＝11.3,7.7Hz,1H),3.91(dd,J＝12.1,4.2Hz,1H),3.83(dd,J＝12.0,5.1Hz,1H).
(c)(S)-3-(4-(((S)-6-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000331
以(S)-(6-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(90mg,0.45mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(118mg,0.54mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体110mg，收率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,1H),7.24(s,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),6.95–6.90(m,3H),6.88(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.56(d,J＝5.1Hz,1H),4.44(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.24–4.17(m,2H),4.16–4.11(m,1H),3.93(dd,J＝7.5,5.3Hz,1H),2.63–2.52(m,2H),2.18(s,3H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H).
(d)(S)-3-(4-(((S)-6-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物23)的制备
Figure BDA0001562066700000332
以(S)-3-(4-(((S)-6-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(110mg，0.30mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体80mg，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),6.99(d,J＝2.3Hz,1H),6.95–6.90(m,3H),6.88(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.56(d,J＝5.1Hz,1H),4.44(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.24–4.17(m,2H),4.16–4.11(m,1H),3.93(dd,J＝7.5,5.3Hz,1H),2.63–2.52(m,2H),1.76(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例24：(S)-3-(4-(((S)-7-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物24)的制备
(a)(R)-5-甲基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000333
以5-甲基水杨醛(300mg，2.21mmol)和(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(655mg,2.87mmol,Chemical Communications,2014,50(51),6718-6721)为原料，按照实施例1中(a)所述方法制备，得到白色固体280mg，收率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.5,2.4,0.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),4.35(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),4.02(dd,J＝11.1,5.7Hz,1H),3.42–3.34(m,1H),2.93(dd,J＝4.7,4.3Hz,1H),2.78(dd,J＝4.9,2.6Hz,1H),2.30(s,3H).MS(EI)m/z:192(M+).
(b)(S)-(7-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000341
以(R)-5-甲基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛(190mg,0.99mmol)和间氯过苯甲酸(272mg,1.19mmol)为原料，按照实施例1中(b)所述方法制备，得到白色固体122mg，收率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.72–6.70(m,1H),6.67–6.63(m,1H),4.28–4.21(m,2H),4.11–4.04(m,1H),3.91–3.78(m,2H),2.47(t,J＝6.3Hz,1H),2.25(s,3H).MS(EI)m/z:180(M+).
(c)(S)-3-(4-(((S)-7-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000342
以(S)-(7-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(108mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体122mg，收率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(s,1H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H),4.50(d,J＝4.9Hz,1H),4.34(d,J＝11.4Hz,1H),4.20–4.11(m,2H),4.08(dd,J＝11.4,7.1Hz,1H),3.96–3.90(m,1H),3.65(s,3H),2.80–2.63(m,2H),2.18(s,3H),1.83(s,3H).MS(EI)m/z:380(M+).
(d)(S)-3-(4-(((S)-7-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物24)的制备
Figure BDA0001562066700000343
以(S)-3-(4-(((S)-7-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(110mg，0.29mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体83mg，收率78％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(s,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),4.54(d,J＝4.9Hz,1H),4.38(d,J＝11.4Hz,1H),4.24–4.17(m,2H),4.12(dd,J＝11.4,7.1Hz,1H),4.00–3.94(m,1H),2.66–2.56(m,2H),2.20(s,3H),1.79(s,3H).MS(ESI)m/z:365.0(M-1)+.
实施例25：(S)-3-(4-(((S)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物25)的制备
(a)(R)-5-氟-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000351
以5-氟水杨醛(300mg，2.14mmol)和(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(586mg,2.57mmol,Chemical Communications,2014,50(51),6718-6721)为原料，按照实施例1中(a)所述方法制备，得到白色固体290mg，收率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(d,J＝2.9Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,3.2Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),6.98(dd,J＝9.1,3.8Hz,1H),4.39(dd,J＝11.2,2.6Hz,1H),4.01(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),3.42–3.36(m,1H),2.94(t,J＝4.5Hz,1H),2.78(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H).MS(EI)m/z:196(M+).
(b)(S)-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000352
以(R)-5-氟-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛(290mg,1.48mmol)和间氯过苯甲酸(359mg,1.78mmol,85％)为原料，按照实施例1中(b)所述方法制备，得到白色固体185mg，收率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),6.64(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),6.60–6.53(m,1H),4.30–4.23(m,2H),4.08(dd,J＝11.9,8.1Hz,1H),3.91(dd,J＝12.2,4.0Hz,1H),3.84(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H).MS(EI)m/z:184(M+).
(c)(S)-3-(4-(((S)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000353
以(S)-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(110mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体111mg，收率63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.30(m,2H),6.92–6.87(m,2H),6.84(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),6.67(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),6.62–6.56(m,1H),4.59–4.53(m,1H),4.38(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.24(dd,J＝10.0,4.9Hz,1H),4.20(dd,J＝11.5,6.6Hz,1H),4.14(dd,J＝9.9,6.4Hz,1H),4.11–4.05(m,1H),3.68(s,3H),2.78(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.67(dd,J＝15.3,7.1Hz,1H),1.85(d,J＝2.4Hz,3H).MS(EI)m/z:384(M+).
(d)(S)-3-(4-(((S)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物25)的制备
Figure BDA0001562066700000361
以(S)-3-(4-(((S)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(110mg，0.29mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体71mg，收率67％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),7.30–7.26(m,2H),6.95–6.89(m,3H),6.83(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),6.71–6.66(m,1H),4.61–4.56(m,1H),4.41(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.25–4.17(m,2H),4.13(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),3.98–3.92(m,1H),2.65–2.55(m,2H),1.78(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例26：(S)-3-(4-(((S)-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物26)的制备
(a)(R)-((7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备
Figure BDA0001562066700000362
将(S)-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(3.44g,14.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，加入咪唑(1.92g,28.2mmol)，4-二甲氨基吡啶(172mg,1.41mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.19g,21.2mmol)，反应5h后，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应，原料反应完全，加水稀释，反应液用乙酸乙酯萃取二次，合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得到无色液体4.3g，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,J＝2.3Hz,1H),6.92(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),4.29(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),4.22–4.15(m,1H),4.06(dd,J＝11.3,7.0Hz,1H),3.87(dd,J＝10.8,4.5Hz,1H),3.76(dd,J＝10.8,6.7Hz,1H),0.90(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H).MS(EI)m/z:358(M+).
(b)(R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000363
将(R)-((7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.0g,8.4mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)中，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(4.54mL,10.9mmol,2.4M)，1h后，加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺(920mg,12.6mmol)，2h后，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)监测反应，原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，升至室温，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取二次，合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到无色液体2.3g，收率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),7.41–7.37(m,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.39(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),4.25–4.19(m,1H),4.15(dd,J＝11.1,7.3Hz,1H),3.92(dd,J＝10.9,4.4Hz,1H),3.80(dd,J＝10.9,6.4Hz,1H),0.90(s,9H),0.10(s,3H),0.09(s,3H).MS(EI)m/z:308(M+).
(c)(S)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000371
将(R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛(2.3g,7.46mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入四丁基氟化铵(8.96mL,8.96mmol,1M in THF)，3h后，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)监测反应，原料反应完全，加水稀释，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取二次，合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到白色固体1.37g，收率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),7.41(dd,J＝10.5,1.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),4.40(dd,J＝11.3,2.2Hz,1H),4.31–4.25(m,1H),4.20(dd,J＝11.3,7.9Hz,1H),3.95(dd,J＝12.1,4.2Hz,1H),3.87(dd,J＝12.1,4.8Hz,1H).MS(EI)m/z:194(M+).
(d)(S)-3-(4-(((S)-7-甲酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000372
以(S)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛(232mg,1.20mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(200mg,0.92mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体246mg，收率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),7.43(dd,J＝10.4,1.9Hz,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),4.57(d,J＝6.4Hz,1H),4.49(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H),4.32–4.23(m,2H),4.18–4.10(m,1H),4.10–4.02(m,1H),3.66(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.65(dd,J＝15.2,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝2.3Hz,3H).MS(EI)m/z:394(M+).
(e)(S)-3-(4-(((S)-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000381
将(S)-3-(4-(((S)-7-甲酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(200mg,0.51mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入硼氢化钠(25mg,0.66mmol)，室温下反应4h，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测反应，原料反应完全，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取二次，合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得到无色液体175mg，收率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,2H),6.94–6.92(m,1H),6.89–6.83(m,4H),4.57(s,2H),4.56–4.51(m,1H),4.38(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.25–4.17(m,2H),4.15–4.09(m,1H),4.08–4.02(m,1H),3.66(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.65(dd,J＝15.3,7.1Hz,1H),1.82(s,3H).MS(EI)m/z:396(M+).
(f)(S)-3-(4-(((S)-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物26)的制备
Figure BDA0001562066700000382
以(S)-3-(4-(((S)-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg，0.25mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体79mg，收率82％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),6.87–6.83(m,2H),6.79(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),5.06(s,1H),4.58–4.53(m,1H),4.42–4.36(m,3H),4.25–4.17(m,2H),4.14(dd,J＝11.5,6.9Hz,1H),4.00–3.94(m,1H),2.65–2.56(m,2H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:381.1(M-1)+.
实施例27：(S)-3-(4-(((S)-7-乙酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物27)的制备
(a)(R)-1-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-酮的制备
Figure BDA0001562066700000383
以(R)-((7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(300mg，0.84mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(150mg)为原料，按照实施例26中(b)所述方法制备，得到无色液体184mg，收率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.49(m,2H),6.94(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.40(dd,J＝11.2,2.2Hz,1H),4.26–4.20(m,1H),4.16(dd,J＝11.2,7.2Hz,1H),3.94(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.82(dd,J＝10.8,6.6Hz,1H),2.55(s,3H),0.92(s,9H),0.12(s,6H).MS(EI)m/z:322(M+).
(b)(S)-1-(3-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-酮的制备
Figure BDA0001562066700000391
以(R)-1-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-酮(180mg,0.56mmol)为原料，按照实施例26中(c)所述方法制备，得到白色固体111mg，收率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.42–4.37(m,1H),4.33–4.27(m,1H),4.20(dd,J＝11.3,7.8Hz,1H),4.00–3.93(m,1H),3.89(dd,J＝11.5,5.8Hz,1H),2.56(s,3H).MS(EI)m/z:208(M+).
(c)(S)-3-(4-(((S)-7-乙酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000392
以(S)-1-(3-(羟基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙-1-酮(144mg,0.69mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体135mg，收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.90–6.84(m,2H),4.56(tdd,J＝7.0,4.9,2.4Hz,1H),4.46(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.30–4.21(m,2H),4.14(dd,J＝10.0,6.3Hz,1H),4.06(ddt,J＝10.2,4.9,2.4Hz,1H),3.66(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.65(dd,J＝15.3,7.1Hz,1H),2.53(s,3H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).
(d)(S)-3-(4-(((S)-7-乙酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物27)的制备
Figure BDA0001562066700000393
以(S)-3-(4-(((S)-7-乙酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(130mg,0.32mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体108mg，收率86％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,2H),7.33–7.27(m,2H),7.05–7.00(m,1H),6.98–6.92(m,2H),4.67–4.60(m,1H),4.53(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.30–4.20(m,3H),4.01–3.94(m,1H),2.62(d,J＝3.4Hz,1H),2.60(d,J＝2.6Hz,1H),2.50(s,3H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例28：(S)-3-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物28)的制备
(a)(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000401
以水杨醛(400mg，3.28mmol)和(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(822mg,3.60mmol,Chemical Communications,2014,50(51),6718-6721)为原料，按照实施例1中(a)所述方法制备，得到无色液体400mg，收率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H),7.85(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.58–7.51(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),4.07(dd,J＝11.1,5.7Hz,1H),3.44–3.39(m,1H),2.97–2.93(m,1H),2.81(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H).MS(EI)m/z:178(M+).
(b)(S)-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000402
以(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛(400mg,2.25mmol)和间氯过苯甲酸(619mg,2.70mmol，75％)为原料，按照实施例1中(b)所述方法制备，得到白色固体284mg，收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92–6.82(m,4H),4.32–4.24(m,2H),4.15–4.07(m,1H),3.94–3.88(m,1H),3.87–3.81(m,1H).MS(EI)m/z:166(M+).
(c)(S)-3-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000403
以(S)-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(100mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体111mg，收率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.89–6.84(m,2H),6.80(d,J＝4.9Hz,2H),4.52(d,J＝4.9Hz,1H),4.39(dd,J＝11.5,1.8Hz,1H),4.22–4.14(m,2H),4.11(dd,J＝11.5,7.3Hz,1H),3.94(d,J＝4.7Hz,1H),3.67(s,3H),2.68–2.57(m,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).MS(EI)m/z:366(M+).
(d)(S)-3-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物28)的制备
Figure BDA0001562066700000411
以(S)-3-(4-(((S)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.27mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体76mg，收率79％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.93–6.88(m,2H),6.85(d,J＝4.9Hz,2H),4.56(d,J＝4.9Hz,1H),4.43(dd,J＝11.5,1.8Hz,1H),4.26–4.19(m,2H),4.15(dd,J＝11.5,7.3Hz,1H),3.98(d,J＝4.7Hz,1H),2.68–2.57(m,2H),1.79(d,J＝2.1Hz,3H).MS(ESI)m/z:351.0(M-1)+.
实施例29：(S)-3-(4-(((S)-7-(甲磺酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物29)的制备
(a)(R)-叔丁基二甲基((7-(甲磺酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)硅烷的制备
Figure BDA0001562066700000412
将(R)-((7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(300mg,0.84mmol)溶于二甲基亚砜(8mL)中，加入二甲基乙二胺(14.8mg,0.17mmol)和甲磺酸钠(138mg,1.34mmol),置换氩气三次，加入(CuOTf)2PhH(26mg，0.05mmol)再次置换氩气，加热至110℃，反应过夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)监测反应，原料反应完全，冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取二次，合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到无色液体220mg，收率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(dd,J＝11.3,2.2Hz,1H),4.25–4.19(m,1H),4.15(dd,J＝11.3,7.2Hz,1H),3.91(dd,J＝10.9,4.4Hz,1H),3.80(dd,J＝10.9,6.4Hz,1H),3.02(s,3H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H).MS(EI)m/z:358(M+).
(b)(S)-(7-(甲磺酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000413
以(R)-叔丁基二甲基((7-(甲磺酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)硅烷(300mg,0.84mmol)和四丁基氟化铵(1.0mL，1.0mmol,1M in THF)为原料，按照实施例26中(c)的所述方法制备，得到白色固体178mg，收率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),4.40(dd,J＝11.4,2.2Hz,1H),4.31–4.26(m,1H),4.19(dd,J＝11.4,7.8Hz,1H),3.95(dd,J＝12.2,4.3Hz,1H),3.87(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H),3.02(s,3H).MS(EI)m/z:244(M+).
(c)(S)-3-(4-(((S)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000421
以(S)-(7-(甲磺酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(146mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体127mg，收率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),4.57(dt,J＝11.5,3.5Hz,1H),4.48(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.31–4.22(m,2H),4.17–4.10(m,1H),4.09–4.03(m,1H),3.66(s,3H),3.02(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.67–2.60(m,1H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H).MS(EI)m/z:444(M+).
(d)(S)-3-(4-(((S)-7-(甲磺酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物29)的制备
Figure BDA0001562066700000422
以(S)-3-(4-((S)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(110mg,0.25mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体83mg，收率78％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.97–6.93(m,2H),4.71–4.65(m,1H),4.56(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.31–4.21(m,3H),4.01–3.93(m,1H),3.17(s,3H),2.62(d,J＝2.9Hz,1H),2.60(d,J＝2.2Hz,1H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例30：(S)-3-(4-(((S)-7-(吗啉-4-羰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物30)的制备
(a)(R)-3-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸的制备
Figure BDA0001562066700000431
将(R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛(1.4g,4.54mmol)溶于叔丁醇(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，冰浴下冷却至0℃，加入2-甲基-2-丁烯(1.14ml,13.62mmol)、二水合磷酸二氢钠(1.77g,11.35mmol)和亚氯酸钠(0.82g,9.08mmol)，十分钟后升温至室温，2小时后，TCL(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)反应完全，用乙酸调节pH值至5，用乙酸乙酯萃取两次(15ml×2)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体1.25g，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.62(m,2H),6.97–6.92(m,1H),4.41(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),4.27–4.21(m,1H),4.17(dd,J＝11.1,7.2Hz,1H),3.95(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.82(dd,J＝10.8,6.5Hz,1H),0.93(s,9H),0.13(s,3H),0.12(s,3H).MS(EI)m/z:324(M+).
(b)(R)-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(吗啉代)甲酮的制备
Figure BDA0001562066700000432
将(R)-3-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸(400mg,1.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，加入HATU(942mg,2.48mmol),10分钟后，加入碳酸氢钠(208mg,2.48mmol)和吗啡啉(0.22mL，2.48mmol),于室温下反应过夜，TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)监测反应，原料反应完全，加水稀释，用乙酸乙酯萃取二次，合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到白色固体280mg，收率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝1.6Hz,1H),6.90–6.88(m,2H),4.33(dd,J＝11.3,2.2Hz,1H),4.23–4.17(m,1H),4.09(dd,J＝11.3,7.0Hz,1H),3.89(dd,J＝10.8,4.5Hz,1H),3.77(dd,J＝10.8,6.7Hz,2H),3.68(s,8H),0.90(s,10H),0.09(s,3H),0.08(s,3H).MS(EI)m/z:393(M+).
(c)(S)-(3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(吗啉代)甲酮的制备
Figure BDA0001562066700000433
以(R)-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(吗啉代)甲酮(270mg,0.69mmol)和四丁基氟化铵(0.82mL，0.82mmol,1M inTHF)为原料，按照实施例26中(c)的所述方法制备，得到白色固体171mg，收率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99–6.98(m,1H),6.92–6.89(m,2H),4.33(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),4.27–4.21(m,1H),4.13(dd,J＝11.3,7.7Hz,1H),3.94–3.80(m,3H),3.69(s,8H).MS(EI)m/z:279(M+).
(d)(S)-3-(4-(((S)-7-(吗啉-4-羰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000441
以(S)-(3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)(吗啉代)甲酮(167mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体119mg，收率54％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.32–7.29(m,2H),7.00(d,J＝1.7Hz,1H),6.94–6.90(m,3H),6.89–6.86(m,2H),4.57–4.53(m,1H),4.42(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),4.26–4.21(m,2H),4.15–4.11(m,1H),4.09–4.04(m,1H),3.67(s,8H),3.66(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.65(dd,J＝15.3,7.1Hz,1H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).MS(EI)m/z:479(M+).
(e)(S)-3-(4-(((S)-7-(吗啉-4-羰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物30)的制备
Figure BDA0001562066700000442
以(S)-3-(4-(((S)-7-(吗啉-4-羰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(110mg,0.23mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体83mg，收率78％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),6.99–6.90(m,5H),4.64–4.58(m,1H),4.48(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.27–4.17(m,3H),4.00–3.94(m,1H),3.59(s,4H),3.48(s,4H),2.66–2.55(m,2H),1.79(d,J＝2.3Hz,3H).
实施例31：(S)-3-(4-(((S)-7-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物31)的制备
(a)(R)-5-甲氧基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000451
以2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(400mg，2.63mmol)和(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(720mg,3.16mmol,Chemical Communications,2014,50(51),6718-6721)为原料，按照实施例1中(a)所述方法制备，得到无色液体400mg，收率73％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),7.28(d,J＝3.3Hz,1H),7.07(dt,J＝8.1,4.1Hz,1H),6.91(d,J＝9.1Hz,1H),4.31(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),3.97(dd,J＝11.1,5.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.36–3.33(m,1H),2.89(t,J＝4.5Hz,1H),2.73(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H).MS(EI)m/z:208(M+).
(b)(S)-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000452
以(R)-5-甲氧基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛(400mg,1.92mmol)和间氯过苯甲酸(467mg,2.31mmol，85％)为原料，按照实施例1中(b)所述方法制备，得到白色固体270mg，收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.48(d,J＝2.9Hz,1H),6.42(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.27–4.24(m,1H),4.24–4.22(m,1H),4.08–4.02(m,1H),3.92–3.80(m,2H),3.73(s,3H).MS(EI)m/z:196(M+).
(c)(S)-3-(4-(((S)-7-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000453
以(S)-(7-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(118mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体115mg，收率63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,2H),6.89–6.85(m,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(d,J＝2.9Hz,1H),6.43(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.57–4.50(m,1H),4.33(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),4.22(dd,J＝9.9,5.0Hz,1H),4.18–4.10(m,2H),4.05(dd,J＝10.5,4.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.66(s,3H),2.79–2.71(m,1H),2.65(dd,J＝15.3,7.1Hz,1H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H).MS(EI)m/z:396(M+).
(d)(S)-3-(4-(((S)-7-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物31)的制备
Figure BDA0001562066700000461
以(S)-3-(4-(((S)-7-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.25mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体81mg，收率84％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(d,J＝2.9Hz,1H),6.44(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.55(d,J＝6.3Hz,1H),4.41–4.31(m,1H),4.22(q,J＝8.0,5.4Hz,2H),4.09(dd,J＝11.5,7.1Hz,1H),3.98(d,J＝8.2Hz,1H),3.67(s,3H),2.67–2.56(m,2H),1.79(s,3H).
实施例32：(S)-3-(4-(((S)-7-(二甲基氨基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物32)的制备
(a)(R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N，N-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001562066700000462
以(R)-3-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-羧酸(300mg,0.92mmol)和二甲氨盐酸盐(150mg,1.84mmol)为原料，按照实施例30中(b)所述方法制备，得到无色液体271mg，收率84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝1.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),4.35(dd,J＝11.2,2.3Hz,1H),4.26–4.20(m,1H),4.14–4.09(m,1H),3.91(dd,J＝10.8,4.6Hz,1H),3.79(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),3.06(s,6H),0.92(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H).MS(EI)m/z:351(M+).
(b)(S)-3-(羟甲基)-N，N-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0001562066700000463
以(R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-N，N-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺(260mg,0.74mmol)为原料，按照实施例26中(c)所述方法制备，得到白色固体158mg，收率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92–6.90(m,1H),6.90–6.88(m,2H),5.10(t,J＝5.7Hz,1H),4.36(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),4.21–4.15(m,1H),4.04(dd,J＝11.4,7.5Hz,1H),3.69–3.58(m,2H),2.94(s,6H).MS(EI)m/z:237(M+).
(c)(S)-3-(4-((S)-7-(二甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000471
以(S)-3-(羟甲基)-N，N-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺(167mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体119mg，收率54％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.25(m,2H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.89–6.83(m,3H),4.57–4.50(m,1H),4.39(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),4.21(dd,J＝10.8,5.9Hz,2H),4.09–4.00(m,2H),3.64(s,3H),3.03(s,6H),2.74(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.63(dd,J＝15.3,7.1Hz,1H),1.81(d,J＝2.4Hz,3H).MS(EI)m/z:437(M+).
(d)(S)-3-(4-(((S)-7-(二甲基氨基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物32)的制备
Figure BDA0001562066700000472
以(S)-3-(4-(((S)-7-(二甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(110mg,0.23mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体75mg，收率78％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.98–6.90(m,5H),4.60(d,J＝4.9Hz,1H),4.48(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H),4.29–4.15(m,3H),4.00–3.94(m,1H),2.94(s,6H),2.63(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.59(dd,J＝12.8,4.5Hz,1H),1.79(d,J＝2.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:422.1(M-1)+.
实施例33：(S)-3-(4-(((S)-7-氰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物33)的制备
(a)(R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈的制备
Figure BDA0001562066700000473
将(R)-((7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(300mg,0.84mmol)溶于叔丁醇(3mL)和水(3mL)中，加入K4[Fe(CN)6]·3H2O(142mg,0.34mmol)和DBU(0.03mL,0.21mmol),置换氩气三次，加入四(三苯基膦)钯(48.5mg,0.042mmol),再次置换氩气，加入至85℃，反应过夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)监测反应，原料反应完全，冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取二次，合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)，得到白色固体164mg，收率64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16–7.11(m,2H),6.93–6.90(m,1H),4.38(dd,J＝11.3,2.2Hz,1H),4.23–4.18(m,1H),4.13(dd,J＝11.3,7.2Hz,1H),3.92–3.87(m,1H),3.78(dd,J＝10.9,6.4Hz,1H),0.90(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H).MS(EI)m/z:305(M+).
(b)(S)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈的制备
Figure BDA0001562066700000481
以(R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈(164mg,0.54mmol)和四丁基氟化铵(0.7mL，0.7mmol,1M in THF)为原料，按照实施例26中(c)的所述方法制备，得到白色固体97mg，收率94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝9.6,1.6Hz,2H),6.98–6.95(m,1H),4.53–4.48(m,1H),4.46–4.44(m,2H),4.41(dd,J＝11.8,2.4Hz,1H),4.18(dd,J＝11.7,6.8Hz,1H).MS(EI)m/z:191(M+).
(c)(S)-3-(4-(((S)-7-氰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000482
以(S)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈(91mg,0.48mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(80mg,0.37mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体84mg，收率58％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,2H),7.20(d,J＝1.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.96–6.93(m,1H),6.89–6.84(m,2H),4.55(tdd,J＝7.0,4.7,2.4Hz,1H),4.47(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.29–4.21(m,2H),4.16–4.10(m,1H),4.09–4.03(m,1H),3.66(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.68–2.61(m,1H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H).MS(EI)m/z:391(M+).
(d)(S)-3-(4-(((S)-7-氰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物33)的制备
Figure BDA0001562066700000483
以(S)-3-(4-((S)-7-氰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(75mg,0.19mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体59mg，收率82％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),7.30–7.24(m,2H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.94–6.89(m,2H),4.66–4.58(m,1H),4.53(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),4.27–4.17(m,3H),3.97–3.90(m,1H),2.65–2.53(m,2H),1.76(d,J＝2.5Hz,3H).
实施例34：(S)-3-(4-(((R)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物34)的制备
(a)(S)-5-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000491
以5-氯水杨醛(1.85g，11.8mmol)和(S)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(2.7g,11.8mmol,Chemical Communications,2014,50(51),6718-6721)为原料，按照实施例1中(a)所述方法制备，得到白色固体1.3g，收率52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),7.78(d,J＝2.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),4.40(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),4.02(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),3.42–3.37(m,1H),2.97–2.93(m,1H),2.78(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H)..MS(EI)m/z:212(M+).
(b)(R)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000492
以(S)-5-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛(1.3g,6.13mmol)和间氯过苯甲酸(1.69g,7.36mmol,75％)为原料，按照实施例1中(b)所述方法制备，得到白色固体0.9g，收率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),6.82–6.80(m,2H),4.29(dd,J＝11.2,2.3Hz,1H),4.27–4.22(m,1H),4.10(dd,J＝11.1,7.3Hz,1H),3.94–3.87(m,1H),3.87–3.80(m,1H),1.92(t,J＝6.3Hz,1H).MS(EI)m/z:200(M+).
(c)(S)-3-(4-(((R)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000493
以(R)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(120mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体130mg，收率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),7.28(s,1H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),6.85–6.84(m,2H),6.83–6.75(m,2H),4.55(d,J＝4.9Hz,1H),4.50(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),4.29(dd,J＝11.4,6.9Hz,1H),4.24(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.14(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),4.09–4.03(m,1H),3.66(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.65(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:401.1(M+1)+.
(d)(S)-3-(4-(((R)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物34)的制备
Figure BDA0001562066700000501
以(S)-3-(4-(((R)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(120mg，0.30mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体96mg，收率83％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.31(s,1H),7.29(s,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.96–6.92(m,3H),6.89(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.60(d,J＝4.9Hz,1H),4.45(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),4.27–4.20(m,2H),4.17(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),4.01–3.94(m,1H),2.67–2.56(m,2H),1.79(d,J＝2.1Hz,3H).MS(ESI)m/z:384.9(M-1)+.
实施例35：(R)-3-(4-(((R)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物35)的制备
(a)(R)-3-(4-(((R)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000502
以(R)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(120mg,0.60mmol)和(R)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体138mg，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝2.3Hz,1H),6.86–6.84(m,2H),6.80–6.78(m,2H),4.58–4.53(m,1H),4.39(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.22–4.16(m,2H),4.12(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),3.97–3.90(m,1H),3.66(s,3H),2.76–2.65(m,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:401.3(M+1)+.
(b)(R)-3-(4-(((R)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物35)的制备
Figure BDA0001562066700000511
以(R)-3-(4-(((R)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(125mg，0.31mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体100mg，收率84％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.96–6.92(m,3H),6.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.63–4.58(m,1H),4.45(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.26–4.20(m,2H),4.17(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),4.00–3.93(m,1H),2.66–2.56(m,2H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:384.9(M-1)+.
实施例36：(R)-3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物36)的制备
(a)(R)-3-(4-((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000512
以(S)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(120mg,0.60mmol)和(R)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体129mg，收率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝2.3Hz,1H),6.86–6.84(m,2H),6.80–6.78(m,2H),4.58–4.53(m,1H),4.39(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.22–4.16(m,2H),4.12(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),3.97–3.90(m,1H),3.66(s,3H),2.76–2.65(m,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).MS(EI)m/z:400(M+).
(b)(R)-3-(4-(((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物36)的制备
Figure BDA0001562066700000513
以(R)-3-(4-((S)-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(120mg，0.30mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体100mg，收率86％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.96–6.92(m,3H),6.89(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.63–4.57(m,1H),4.45(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.26–4.20(m,2H),4.17(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),4.01–3.95(m,1H),2.66–2.57(m,2H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:384.8(M-1)+.
实施例37：(S)-3-(4-(((S)-5-溴-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物37)的制备
(a)(R)-(5-溴-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000521
将(S)-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(1.27g,6.35mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入NBS(1.69g,9.52mmol)，加热至70摄氏度，8小时后，TLC(二氯甲烷/甲醇＝5/1)监测反应，原料反应完全，加水稀释，用乙酸乙酯萃取二次，合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到白色固体864mg，收率49％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.27(d,J＝1.4Hz,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),5.09(t,J＝5.5Hz,1H),4.34(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.20–4.16(m,1H),4.04–3.99(m,1H),3.64–3.56(m,2H).MS(EI)m/z:278(M+).
(b)(S)-3-(4-(((S)-5-溴-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000522
以(R)-(5-溴-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(167mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体130mg，收率59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(s,1H),7.05(s,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),4.54(d,J＝6.7Hz,1H),4.41(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.26–4.18(m,2H),4.16–4.05(m,2H),3.68(s,3H),2.78(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.67(dd,J＝15.3,7.1Hz,1H),1.85(d,J＝2.3Hz,3H).MS(EI)m/z:478(M+).
(c)(S)-3-(4-(((S)-5-溴-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物37)的制备
Figure BDA0001562066700000531
以(S)-3-(4-(((S)-5-溴-7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(120mg，0.25mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体91mg，收率78％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.36–7.23(m,4H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),4.63(q,J＝6.2,5.3Hz,1H),4.48(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),4.28–4.17(m,3H),3.96(s,1H),2.66–2.56(m,2H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例38：(S)-3-(4-(((S)-5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物38)的制备
(a)(R)-3-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001562066700000532
以3-氯水杨醛(300mg，1.92mmol)和(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(527mg,2.31mmol,Chemical Communications,2014,50(51),6718-6721)为原料，按照实施例1中(a)所述方法制备，得到白色固体256mg，收率63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43(dd,J＝3.4,0.8Hz,1H),7.76(dt,J＝7.8,2.6Hz,1H),7.64(dt,J＝7.9,2.6Hz,1H),7.21(td,J＝7.9,0.8Hz,1H),4.44(dd,J＝11.2,3.0Hz,1H),4.04(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),3.44(ddt,J＝5.6,4.1,2.8Hz,1H),2.91(dd,J＝4.8,4.2Hz,1H),2.73(dd,J＝4.9,2.6Hz,1H).MS(EI)m/z:212(M+).
(b)(S)-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000533
以(R)-3-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲醛(200mg,0.94mmol)和间氯过苯甲酸(229mg,1.13mmol,85％)为原料，按照实施例1中(b)所述方法制备，得到白色固体64mg，收率34％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.81–6.76(m,1H),4.43(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),4.31–4.25(m,1H),4.19(dd,J＝11.2,7.8Hz,1H),3.95(dd,J＝12.1,4.1Hz,1H),3.86(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H).MS(EI)m/z:200(M+).
(c)(S)-3-(4-(((S)-5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000541
以(S)-(5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(60mg,0.30mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(65mg,0.30mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体65mg，收率54％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.7Hz,2H),6.95(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),6.86(dd,J＝8.5,5.3Hz,2H),6.84–6.76(m,2H),4.59–4.53(m,1H),4.50(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),4.29(dd,J＝11.4,6.9Hz,1H),4.24(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.14(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),4.09–4.03(m,1H),3.66(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.65(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).MS(EI)m/z:400(M+).
(d)(S)-3-(4-(((S)-5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物38)的制备
Figure BDA0001562066700000542
以(S)-3-(4-(((S)-5-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(60mg，0.15mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体48mg，收率83％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.31–7.27(m,2H),7.01(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.97–6.90(m,3H),6.86(t,J＝8.0Hz,1H),4.64–4.59(m,1H),4.56(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),4.28–4.19(m,3H),3.99–3.93(m,1H),2.65–2.56(m,2H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:385.1(M-1)+.
实施例39：(S)-3-(4-(((S)-7-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物39)的制备
(a)(S)-(7-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000543
将(S)-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(200mg,0.82mmol)和对氯苯硼酸(166mg,1.06mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，置换氩气，加入碳酸铯(668mg,2.05mmol)和四(三苯基膦)钯(95mg,0.082mmol)，再次置换氩气，加热至80摄氏度，7小时后，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测反应，原料反应完全，加水稀释，反应液用乙酸乙酯萃取二次，合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到白色固体186mg，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.43(m,2H),7.39–7.35(m,2H),7.11(dd,J＝2.2,0.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.96–6.93(m,1H),4.36–4.32(m,1H),4.32–4.27(m,1H),4.19–4.14(m,1H),3.98–3.84(m,2H),1.88(t,J＝6.3Hz,1H).
(b)(S)-3-(4-(((S)-7-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000551
以(S)-(7-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(166mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体142mg，收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.42(m,2H),7.39–7.34(m,2H),7.32–7.27(m,2H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.91–6.86(m,2H),4.62–4.55(m,1H),4.43(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.29–4.21(m,2H),4.19–4.12(m,1H),4.10–4.03(m,1H),3.66(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.65(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).
(c)(S)-3-(4-(((S)-7-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物39)的制备
Figure BDA0001562066700000552
以(S)-3-(4-(((S)-7-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(130mg，0.27mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体106mg，收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),7.65–7.58(m,2H),7.46–7.41(m,2H),7.30–7.24(m,2H),7.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.95–6.89(m,2H),4.63–4.55(m,1H),4.45(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.27–4.13(m,3H),3.97–3.90(m,1H),2.58(dd,J＝7.6,1.4Hz,2H),1.76(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例40：(S)-3-(4-(((S)-7-(对-甲苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物40)的制备
(a)(S)-(7-(对-甲苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000561
将(S)-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(200mg,0.82mmol)和对甲基苯硼酸(145mg,1.06mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，置换氩气，加入碳酸铯(668mg,2.05mmol)和四(三苯基膦)钯(95mg,0.082mmol)，再次置换氩气，加热至80摄氏度，7小时后，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测反应，原料反应完全，加水稀释，反应液用乙酸乙酯萃取二次，合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到白色固体190mg，收率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(dd,J＝8.4,0.6Hz,2H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),4.35–4.27(m,2H),4.19–4.09(m,1H),3.94(dd,J＝12.0,4.1Hz,1H),3.87(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),2.38(s,3H).MS(EI)m/z:256(M+).
(b)(S)-3-(4-(((S)-7-(对甲苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000562
以(S)-(7-(对-甲苯基)-2,3-二氢苯并[b]][[1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(154mg,0.60mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体124mg，收率59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),7.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),4.59(d,J＝6.3Hz,1H),4.42(dd,J＝11.4,2.0Hz,1H),4.25(dt,J＝11.3,6.3Hz,2H),4.16(dd,J＝9.8,6.6Hz,1H),4.10–4.03(m,1H),3.66(s,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),2.65(dd,J＝15.3,7.1Hz,1H),2.38(s,3H),1.83(d,J＝2.2Hz,3H).MS(EI)m/z:456(M+).
(c)(S)-3-(4-(((S)-7-(对-甲苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物40)的制备
Figure BDA0001562066700000563
以(S)-3-(4-(((S)-7-(对甲苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(110mg，0.24mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体83mg，收率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),7.23–7.14(m,3H),7.11(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.99–6.87(m,3H),4.62–4.54(m,1H),4.44(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.29–4.12(m,3H),4.00–3.90(m,1H),2.66–2.53(m,2H),2.30(s,3H),1.77(d,J＝2.5Hz,3H).
实施例41：(S)-3-(4-(((S)-7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物41)的制备
(a)(S)-(7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000571
以(S)-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(200mg,0.82mmol)和2-氟-5-甲氧基苯硼酸(180mg,1.06mmol)为原料，按照实施例39中(a)所述方法制备，得到白色固体162mg，收率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16–7.14(m,1H),7.10–7.04(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(dd,J＝6.3,3.2Hz,1H),6.82(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),4.33(ddd,J＝9.6,5.1,2.3Hz,2H),4.18(dd,J＝11.0,7.3Hz,1H),3.97(dd,J＝12.0,4.1Hz,1H),3.90(dd,J＝12.1,5.1Hz,1H),3.83(s,3H).MS(EI)m/z:290(M+).
(b)(S)-3-(4-(((S)-7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000572
以(S)-(7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(150mg,0.52mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体120mg，收率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,2H),7.26–7.19(m,2H),7.08–7.04(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.91–6.87(m,2H),6.81–6.75(m,2H),4.62–4.56(m,1H),4.43(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),4.29–4.22(m,2H),4.09–4.01(m,2H),3.81(s,3H),3.66(s,3H),2.74(dd,J＝8.3,3.5Hz,1H),2.67(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H).
(c)(S)-3-(4-(((S)-7-(对-甲苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物41)的制备
Figure BDA0001562066700000581
以(S)-3-(4-(((S)-7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(110mg，0.22mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体92mg，收率86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(t,J＝9.7Hz,1H),7.11(s,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.01–6.90(m,4H),6.90–6.82(m,1H),4.67–4.54(m,1H),4.52–4.38(m,1H),4.30–4.10(m,3H),4.00–3.89(m,1H),3.76(s,3H),2.66–2.53(m,2H),1.76(d,J＝2.5Hz,3H).
实施例42：(S)-3-(4-(((S)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物42)的制备
(a)(S)-(7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0001562066700000582
以(S)-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(200mg,0.82mmol)和4-甲氧基苯硼酸(161mg,1.06mmol)为原料，按照实施例39中(a)所述方法制备，得到白色固体181mg，收率81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.96(t,J＝8.4Hz,5H),4.61(dt,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.46(dd,J＝11.7,2.2Hz,1H),4.29–4.22(m,2H),4.18(dd,J＝11.4,7.3Hz,1H),3.99–3.92(m,1H),3.78(s,3H),2.60(d,J＝8.1Hz,2H),1.79(d,J＝2.3Hz,3H).
(b)(S)-3-(4-((S)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯的制备
Figure BDA0001562066700000583
以(S)-(7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇(141mg,0.52mmol)和(S)-3-(4-羟基苯基)-4-己炔酸甲酯(100mg,0.46mmol)为原料，按照实施例1中(c)所述方法制备，得到无色液体165mg，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.51(m,2H),7.31–7.27(m,2H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.99–6.93(m,5H),4.64–4.57(m,1H),4.45(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.28–4.21(m,2H),4.17(dd,J＝11.6,7.2Hz,1H),3.99(ddd,J＝7.3,5.8,2.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.56(s,3H),2.70(d,J＝7.6Hz,2H),1.78(d,J＝2.4Hz,3H).
(c)(S)-3-(4-(((S)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸(化合物42)的制备
Figure BDA0001562066700000591
以(S)-3-(4-((S)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)苯基)-4-己炔酸甲酯(160mg，0.34mmol)为原料，按照实施例1中(d)所述方法制备，得到白色固体140mg，收率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.96(t,J＝8.4Hz,5H),4.61(dt,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.46(dd,J＝11.7,2.2Hz,1H),4.29–4.22(m,2H),4.18(dd,J＝11.4,7.3Hz,1H),3.99–3.92(m,1H),3.78(s,3H),2.60(d,J＝8.1Hz,2H),1.79(d,J＝2.3Hz,3H).
实施例43：本发明化合物对稳定表达GPR40/Gα16的HEK293细胞的激动活性
以下方法用来测定本发明化合物对GPR40受体的激动活性
1、实验原理：
通过建立共转GPR40和Gα16的细胞系，使得GPR40受体被激活后能引起Gα16蛋白的活化，进而激活磷脂酶C(PLC)产生IP3和DAG，IP3可与细胞内内质网和线粒体上的IP3受体结合，从而引起胞内钙的释放。因此，测定胞内钙的变化可以作为检测GPR40活化状态的方法。Fluo-4/AM是一种钙荧光探针指示剂用来测量钙离子，作为非极性脂溶性的化合物，进入细胞后在细胞脂解酶的作用下，AM基团解离，释出Fluo-4；由于Fluo-4是极性分子，不易通过脂质双分子膜，它可使Fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的荧光强度来反映Gα蛋白被激活的水平。如果筛选的化合物能够激动GPR40受体，则可以使钙流反应大大升高。
2、实验步骤：
(1)将稳定表达GPR40/Gα16的HEK293细胞种于96孔板，培养过夜。
(2)吸去培液，加入新鲜配制的染料40μl/孔，37℃培养箱内恒温孵育45分钟。
(3)将染料吸尽弃去，用新鲜配制的钙缓冲液洗一遍后，换上50μl钙缓冲液。
(4)用钙缓冲液将待测的药物稀释并混匀。
(5)用Flextation仪检测，第15秒开始由仪器自动加入25μl步骤4中预先配制的待测药物，最终读取525nm处荧光值，进而求得化合物对GPR40的EC50值，以GPR40内源性配体亚油酸(Linoleic acid)为对照。
表1.本发明部分化合物对GPR40的激动活性(EC50)
化合物编号 EC<sub>50</sub>(μM) 化合物编号 EC<sub>50</sub>(μM)
化合物1 0.783 化合物20 0.207
化合物2 1.359 化合物21 0.061
化合物3 2.075 化合物22 0.461
化合物5 2.324 化合物24 0.108
化合物6 2.077 化合物28 0.091
化合物8 0.59 化合物31 0.124
化合物10 5.861 化合物33 1.926
化合物11 3.041 化合物34 0.266
化合物12 3.526 化合物35 4.551
化合物13 0.976 化合物36 3.021
化合物14 1.797 化合物37 0.185
化合物15 1.172 化合物40 0.242
化合物16 0.157 化合物41 0.192
化合物17 0.349 化合物42 0.047
化合物18 0.187 Linoleic acid 22.69
从表1的实验结果可见，本发明的化合物对GPR40受体具有明显的激动活性，远优于内源性配体亚油酸。以上结果表明，本发明的化合物具有优异的GPR40受体功能调节作用，作为预防或治疗糖尿病药物具有良好的前景。
实施例44：本发明化合物对GPR40受体的选择性实验
本发明采用钙流法(具体试验方法参见实施例43)，测定本发明化合物分别对GPR40、GPR41和GPR120受体的激动活性，并以文献报道的激动剂作为阳性对照。同时采用cAMP实验检测本发明化合物对GPR119的激动活性，以GPR119激动剂AR231453作为阳性对照。
cAMP实验原理：
GPR119与Gs蛋白相偶联，当GPR119与激动剂结合后可激活腺苷环化酶，引起细胞cAMP浓度提高，因此可以利用cAMP检测试剂盒来测定细胞内cAMP含量的变化来判断GPR119是否被激活。
材料与仪器：
无血清培液(DMEM培养液)；IBMX(SIGMA，STBC7632V)；BSA(Roche，A8020)；
cAMP dynamic 2(cisbio，62AM4PEB)；Envision2104(PerkinElmer)
实验步骤：
1、将待测化合物用无血清培液(含0.1％BSA,0.5mM IBMX)配成工作浓度的2倍。
2、消化细胞，将细胞用无血清培液悬浮(含0.1％BSA,0.5mM IBMX)，并且进行计数，按照2000cells/5μl/well加入384孔板，然后加入5μl待测化合物，室温避光反应30min。
3、反应结束后，加入cAMP检测底物，室温避光反应60min。
4、反应结束后，在Envision2104多功能微孔板酶标仪检测。
5、数据处理。
数据处理：
本次实验以AR231453为阳性化合物，通过以下公式计算得到各样品各浓度条件下的激活率(％Response)。
Figure BDA0001562066700000611
LSample表示样品刺激后的检测信号值，LBlank表示空白，即1％DMSO孔的检测信号值，LAR231453表示1μM阳性对照样AR231453刺激后的检测信号值。
EC50值是通过％Response对样品浓度的对数值X通过下面公式进行非线性拟和计算得到。
Figure BDA0001562066700000612
表2.本发明化合物对GPR40受体的选择性
Figure BDA0001562066700000613
从表2的实验结果可见，本发明的化合物能特异性激活GPR40受体，而对其他的脂肪酸受体基本没有激动活性，体现了化合物对GPR40受体的专一性。
实施例45：本发明化合物对正常SD大鼠口服糖耐量(OGTT)的影响
以下方法用来测定本发明化合物对正常SD大鼠口服糖耐量(OGTT)的影响
1.实验方法
取正常SD大鼠雄性48只，按体重和血糖随机分为6组，每组8只。在饥饿(16小时)状态下，口服给药10mg/kg、20mg/kg本发明化合物，阳性对照药物TAK875(曾经进入III期临床试验)10mg/kg，空白对照组口服给DMSO/0.5％CMC-Na(2.5/97.5)溶液，给药容积10ml/kg。给药当日10：00测定大鼠体重、血糖，口服灌胃给药后1小时，各组给予口服葡萄糖3g/kg，于给糖前、给糖后15、30、60、90分钟和2小时点测血糖。
2.观察指标及计算
2.1血糖的测定
测定给糖前、给糖后15、30、60和120min时的血糖值，计算120min内的血糖曲线下面积(AUC)。
AUC(mmol/L.h)＝(BG0+BG15)×0.25/2+(BG15+BG30)×0.25/2+(BG30+BG60)×0.5/2+(BG60+B G90)×0.5/2+(BG90+BG120)×0.5/2
注：BG0、BG15、BG30、BG60、BG90和BG120分别代表给糖前、给糖后15、30、60、90和120min时的血糖值。
3.数据处理及统计分析
数据以均值±标准差
Figure BDA0001562066700000621
表示，采用Student-t test对数据进行统计学分析，p<0.05即为具有统计学差异。
4.实验结果
本发明化合物21、28单次给药对正常SD大鼠口服糖耐量的影响
由表3、图1和图2可知，化合物21、28单次给药后可降低糖负荷后15、30、60、90及120min的血糖水平和曲线下面积。化合物21的10mg/kg组能显著地降低糖负荷后30min的血糖，极显著的降低糖负荷后120min的血糖和曲线下面积；化合物21的20mg/kg组能显著的降低糖负荷后120min的血糖，极显著的降低糖负荷后30min血糖和曲线下面积。化合物28的10mg/kg组能显著地降低糖负荷后15、30、120min的血糖并能极显著降低曲线下面积；化合物28的20mg/kg组能显著地降低糖负荷后30min的血糖和曲线下面积。
表3.本发明化合物单次给药对SD大鼠口服糖耐量的影响
Figure BDA0001562066700000622
注：*,p<0.05与正常对照组相比；#，p<0.01，与正常对照组相比。
综上所述，本发明化合物21、28单次给药能明显改善正常SD大鼠口服葡萄糖耐受。实验结果表明，本发明的化合物在SD大鼠葡萄糖耐量实验(OGTT)中能呈剂量依赖性地显著降低大鼠灌服葡萄糖后血糖浓度，增加大鼠糖耐量能力，显示出良好的降糖作用。
实施例45：本发明化合物静脉口服给药后在SD大鼠体内的药代动力学性质
a)动物实验
实验设计：健康雄性SD大鼠6只，体重200-220g,由苏州昭衍新药研发有限公司提供，按下表4进行实验。
表4动物分组及给药
Figure BDA0001562066700000631
注：DMSO:二甲基亚砜；Solutol:聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸锂；EtOH:乙醇；Saline:生理盐水；MC:羧甲基纤维素钠.
b)样品采集
每只动物每次异氟烷麻醉后通过眼眶取血约100μL血液，EDTAK2(乙二胺四乙酸二钾)抗凝，静脉注射组采集时间点为：给予受试物前(0hr)和给予受试物后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h和24h；灌胃组采集时间点为：给予受试物前(0hr)和给予受试物后15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h和24h。血液样本采集后置于冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟，10分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于–20℃。
c)数据处理
数据采集及控制系统软件为Analyst1.5.1软件(Applied Biosystem)。图谱样品峰积分方式为自动积分；采用样品峰面积和内标峰面积的比值作为指标，和样品的浓度进行回归。回归方式：线性回归，权重系数为1/X2。药代动力学参数用WinNonlinProfessional v6.3(Pharsight,USA)用非房室模型分析处理。Cmax为实测的最大血药浓度，血药浓度-时间曲线下面积AUC(0→t)由梯形法计算得到，Tmax为给药后血药浓度达峰时间。实验数据用“均数±标准差”(Mean±SD,n≥3)或“均数”(Mean,n＝2)表示。
4.4试验结果
表5SD大鼠静脉给药后化合物21(1.00mg/kg)的主要药动学参数
Figure BDA0001562066700000641
注：AUC:血药浓度-时间曲线下面积；MRT:平均滞留时间；t1/2:半衰期；CL：清除率；
Vdss:平均稳态血浆表观分布容积.
表6.SD大鼠灌胃给药后化合物的主要药动学参数
Figure BDA0001562066700000642
注：Tmax：达峰时间；t1/2:半衰期；Cmax:最大血药浓度；AUC:血药浓度-时间曲线下面积；MRT:平均滞留时间；F％:口服生物利用度。
从表5和表6的实验结果可见，本发明化合物在SD大鼠体内具有优异的药代动力学性质，各个代谢参数都很理想，尤其是具有很长的半衰期，这预示着将来临床用药更低的给药频率，提高病人的顺应性。
实施例46.本发明化合物对三明治肝细胞中胆酸底物转运的影响
武田公司的TAK875由于肝毒性问题在III期临床终止，有文献报道可能与其影响肝细胞中胆酸的转运有关，我们比较了本发明化合物与TAK875对三明治肝细胞胆酸转运的影响。
实验步骤：
a)三明治肝细胞培养和胆酸转运实验：
采用两步灌流法分离获得大鼠原代肝细胞，进行三明治肝细胞培养，然后化合物与细胞预孵育15min后，进行胆酸(d8-TCA)摄取和外排实验。
b)检测肝细胞中d8-TCA含量
细胞样品进行预处理后，进行LC-MS/MS分析。
c)计算胆汁分泌指数(BEI)
肝细胞胆小管侧的细胞膜上极化表达有胆酸外排转运体，能够将内d8-TCA转运至胆小管中。在肝细胞与含Ca2+的HBSS(Hank's平衡盐溶液)缓冲液孵育时，胆管样结构能够保持完整；而在与无Ca2+的HBSS(Hank's平衡盐溶液)缓冲液孵育时，细胞间的紧密连接被破坏，胆小管内的d8-TCA释放出来。通过测定有Ca2+和无Ca2+条件下的细胞蓄积量，由两者的差值即可计算出排入单管结构中的药量。
计算胆汁分泌指数(Biliary excretion index，BEI)的方程式如下：
BEI(％)＝(ACa 2+-ACa 2+free)/ACa 2+×100％。
实验结果如图3所示，结果显示TAK875会剂量依赖性的抑制d8-TCA的胆汁分泌指数，相比而言，本发明化合物21对胆汁分泌指数的影响要明显低于TAK875，体现出较高的安全性.
综合分析，本发明化合物具有新颖的化学结构、体外对GPR40受体具有明显的激动活性和选择性、口服给药能呈剂量依赖性地显著降低大鼠灌服葡萄糖后血糖浓度，增加大鼠糖耐量能力，显示出良好的体内降糖作用、同时具有优异的药物代谢动力学性质和成药性。因此，本发明化合物可用于制备治疗糖尿病等代谢性疾病的药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (18)

1.通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003510602680000011
其中，
R1选自C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、苯基、3-8元杂芳基；R1任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素；
R4、R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基；R4、R5、R6、R7各自独立任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L1为苯基；
X、Y各自独立地选自-CH2-、-O-、-S-、-OCH2-、-CH2O-；
Z为-O-或-NH-。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、5-6元杂芳基；R1任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4、R5、R6、R7各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-C6烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基；R4、R5、R6、R7各自独立任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1任选地被一个或多个选自下组的基团取代：氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基；
R4、R5、R6、R7各自独立任选地被一个或多个选自下组的基团取代：氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2、R3各自独立地选自氢、氟、氯、溴或碘。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，与Y相连的手性碳的构型为S或R型。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，与R1相连的手性碳的构型为S或R型。
8.一种化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0003510602680000021
Figure FDA0003510602680000031
Figure FDA0003510602680000041
Figure FDA0003510602680000051
9.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，当Z为-O-时，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其可药用的盐通过路线1制备：
路线1：
Figure FDA0003510602680000052
当M为羟基时，化合物1与化合物2通过Mitsunobu反应得到化合物3；当M为离去基团时，化合物1和化合物2在碱存在下反应得到化合物3；
化合物3经水解或氢化，得到通式化合物(I)，
其中；
R1～R7、X、Y、L1的定义如权利要求1中所述；
R14选自C1-6烷基、苄基、对甲氧基苄基；
所述的离去基团选自：卤原子；任选被C1-C20烷基、C3-C20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基取代的磺酰基氧基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基的取代基取代；
所述的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐类、碱金属磷酸盐类或有机碱。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；
所述碱金属碳酸盐类为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠；所述碱金属磷酸盐类为磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾；
所述有机碱选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、甲醇钠、乙醇钠。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，当M为羟基时，化合物1与化合物2通过Mitsunobu反应，在偶氮二羰基化合物和有机膦化合物的存在下在合适的溶剂中反应得到化合物3；
当M为离去基团时，化合物1和化合物2在碱存在下在合适的溶剂中反应得到化合物3，化合物3在酸性或碱性条件下在合适的溶剂中经水解或在含金属钯催化剂的催化下在合适的溶剂中氢化，得到通式化合物(I)，
所述的偶氮二羰基化合物选自：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶；
所述的有机膦化合物选自：三苯基膦、三丁基膦；
所述的提供碱性条件的碱选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；
所述的提供酸性条件的酸选自：三氟乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸；
所述的含金属钯催化剂选自：钯/炭、氢氧化钯；
所用合适的溶剂各自独立选自：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲苯、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
12.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，当Z为-NH-时，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其药学上可接受的盐可通过路线2或路线3制备：
路线2：
Figure FDA0003510602680000061
或者路线3：
Figure FDA0003510602680000062
M为离去基团，化合物1和化合物4在碱存在下反应制备化合物5；或者化合物6和化合物4反应生成Schiff碱，然后再还原制备化合物5；
化合物5经水解或氢化，得到通式化合物(I)，
其中；
R1～R7、X、Y、L1的定义如权利要求1中所述；
R15选自C1-6烷基、苄基、对甲氧基苄基；
所述的离去基团选自：卤原子；任选被C1-C20烷基、C3-C20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基取代的磺酰基氧基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷基、3-20元杂环烷基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基的取代基取代；
所述的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐类、碱金属磷酸盐类或有机碱。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；
所述碱金属碳酸盐类为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠；所述碱金属磷酸盐类为磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾；
所述有机碱选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、甲醇钠、乙醇钠。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，M为离去基团，化合物1和化合物4在碱存在下在合适的溶剂中反应制备化合物5；或者化合物6和化合物4在合适的溶剂中反应生成Schiff碱，然后再通过还原剂还原制备化合物5，化合物5在酸性或碱性条件下在合适的溶剂中水解或在含金属钯催化剂的催化下在合适的溶剂中氢化，得到通式化合物(I)，
所述的还原剂选自：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠；
所述的提供碱性条件的碱选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；
所述的提供酸性条件的酸选自：三氟乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸；
所述的含金属钯催化剂选自：钯/炭、氢氧化钯；
所用合适的溶剂各自独立选自：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲苯、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
15.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
权利要求1-8任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
16.如权利要求1-8任一项所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备GPR40激动剂；用于制备治疗代谢综合征药物；或用作GPR40激动剂。
17.如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述代谢综合征为糖尿病。
18.如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述代谢综合征为II型糖尿病。
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