KR102007633B1 - 신규 페닐 프로피온 산 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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    • Y10S514/866—
    • Y10S514/909—

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 GPR40 효현제로서 경구 투여가 가능하며 혈당 의존적 인슐린 분비를 유도하는 기전을 가지므로, 저혈당의 부작용을 유발하지 않으면서 혈당을 정상 수준으로 강하하는 작용이 매우 우수하며, 본 발명의 화합물 및/또는 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 우수한 혈당 조절 작용을 통해 제 2형 당뇨병 환자의 병증 완화 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
[화학식 I]

Description

신규 페닐 프로피온 산 유도체 및 이의 용도 {NOVEL PHENYL PROPIONIC ACID DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 신규한 페닐 프로피온 산 유도체, 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
당뇨병 (Diabetes mellitus)은 크게 제 1형 당뇨병과 제 2형 당뇨병으로 구분된다. 제 1형 당뇨병은 선천적으로 인슐린을 분비하는 췌장의 베타세포가 파괴되어 혈당 조절을 위한 충분한 양의 인슐린을 분비하지 못하는 것이며, 약 95% 당뇨병 환자를 포함하는 제 2형 당뇨병은 후천적, 환경적 원인에 의해 체세포가 인슐린 저항성을 획득하여 혈당을 효과적으로 흡수할 수 없을 경우 발병하는 특징을 가진다. 흡수되지 못한 과도한 혈당은 혈관과 각 기관의 말단으로 퍼져 만성적으로 비만증, 신경병증, 망막병증, 신장병, 심혈관계 질환 및 이상지질혈증 등의 심각한 합병증을 유발한다.
당뇨병 초기에는 다뇨, 다음 및 원인 불명의 체중 감소 등의 자각 증세가 있으며 질환의 정확한 진단은 당화혈색소 수치, 공복 혈당 수치, 식후 혈당 수치 및 경구 내당능 검사 결과 등을 종합하여 판단한다. 당뇨병 진단을 위한 평가 기준은 당화혈색소가 6.5% 이상인 경우, 8시간 이상 금식한 공복 혈당 수치가 126 mg/dl 이상인 경우, 식후 혈당 수치가 200 mg/dl 이상인 경우 등이다. 국제 당뇨병 연맹 (International Diabetes Federation, IDF)의 통계 자료에 따르면 전세계 당뇨병 환자수는 1985년에 3,000만 명에서 2015년에는 4억 1,500만 명으로 증가하였고, 앞으로도 매년 700만 명 씩 증가하여 2040년에는 전세계 성인의 약 10%가 넘는 6억 4,200만 명으로 폭발적인 증가를 보일 것으로 예측된다. 또한, 당뇨 환자 중 합병증을 보이는 수는 약 50%가 넘으며, 이로 인한 사망자 수는 약 500만 명으로, 이는 전세계 사망자 수의 14.5% 에 달한다.
증가하는 환자 수에 따라 당뇨병 치료제 세계 시장 규모도 성장세이다. 2009년 288억 달러, 2014년 636억 달러에 이어 매년 가파른 성장세를 이어가 오는 2020년에는 그 규모가 1,632억 달러에 이를 것으로 예상하고 있다. 이처럼 점차 늘어나는 당뇨병의 간접적 원인으로 식습관과 운동 부족, 불규칙한 생활 습관이 지적되고 있다. 따라서 규칙적이고 균형 잡힌 식사, 꾸준한 운동, 정상 체중 유지 등과 함께 다양한 약물 치료가 권장되고 있지만, 당뇨병에 치료제에 대한 미충족 욕구는 해소되지 않고 있다.
작용 기작에 따라 몇 가지 계열로 분류되는 현재 시판 중인 제 2형 당뇨병 치료제는 각 계열 별로 극복할 수 없는 단점이 존재한다. 예를 들어 제 2형 당뇨병의 1차 치료제인 비구아니드 계열의 메트포민은 설사, 복통, 소화불량 등의 부작용과 더불어 장기간 사용 시 효능이 상실되며, 설포닐유레아 계열의 약물은 혈당 수치와 관계 없이 췌장 베타세포를 직접 자극하여 인슐린을 분비하므로 저혈당의 위험이 있다. 또한 티아졸리디네디온 계열의 약물은 간독성, 심혈관 질환, 체중 증가, 더 나아가 방광암 유발이 확인되어 시장에서 약물이 퇴출된 전례가 있다. 나트륨-포도당 공동 수송체-2 억제제 계열의 경우 요로 및 생식기 감염의 문제가 있으며 α-글루코시다아제 억제제 계열의 약물은 복부 팽만감, 소화 불량, 설사 등의 부작용을 야기한다. 또한, 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 계열의 약물은 신장 질환을 가진 환자에서는 사용이 제한되는 등의 단점이 있다. 따라서 각 계열의 단점을 보완, 극복할 수 있는 새로운 기작의 당뇨병 치료제 개발이 요구되고 있으며 그에 따라 GPR40 (G-protein-coupled receptor 40)의 효현제가 주목 받고 있다.
GPR40은 주로 베타세포에서 발현되며 G 단백질 공역 수용체 초가족 (G-protein coupled receptor super family)의 일종으로 로돕신 가족에 포함되며 G 단백질 연결 수용체 (G-protein coupled receptor, GPCR)의 공통적인 특징인 7개의 세포막 관통 도메인을 가진다. GPR40의 라이간드는 중쇄 내지 장쇄의 유리 지방산이며 GPR40은 라이간드와의 상호 작용적인 측면에 입각하여 유리 지방산 수용체 1 (Free fatty acid receptor 1, FFAR1)이라는 명칭으로도 알려져 있다.
췌장의 베타세포가 GPR40을 통해 인슐린을 분비하는 기전은 다음과 같다. 수용체에 라이간드인 유리 지방산 또는 GPR40 효현제가 결합한 것이 인식되면 세포막 안쪽에 위치한 GPCR의 아단위 (subunit)인 Gαq / 11를 통해 인슐린 분비를 위한 세포 내 신호 전달이 시작된다. 포스포라이페이즈 C (Phospholiase C, PLC)를 통해 세포막 인지질을 가수 분해하여 다이아실글라이세롤 (Diacylglycerol, DAG)과 이노시톨-3-포스페이트 (Inositol trisphosphate, IP3)를 생산한다. 다이아실글라이세롤은 단백질 인산화효소 D1 (Protein kinase D1, PKD1)을 활성화시키고 이는 F-액틴 단백질의 개조를 유도하여 결과적으로 인슐린을 분비한다. 한편 이노시톨-3-포스페이트는 활면 소포체에서 칼슘 이온 방출을 유도하여 인슐린 분비에 관여한다.
GPR40이 혈당 의존적으로 인슐린 분비에 관여한다는 것은 설치류 모델을 통한 실험으로 입증 되어 있다 (Diabetes, 2007, 56, 1087-1094; Diabetes, 2009, 58, 1067-1076). 이렇듯 혈당 의존적으로 인슐린을 분비하여 저혈당의 우려가 없다는 점은 새로운 계열의 약물로써 GPR40 효현제가 주목 받는 이유 중 하나이다. 또한, GPR40 효현제는 췌장의 베타세포에서 PDX-1, BCL2 등을 발현 조절을 통해 베타세포의 생존에 기여함으로써, 장기간 복용에도 효능을 유지할 수 있다는 장점이 있으며 (BMC Cell Biol., 2014, 15, 24), GPR40의 발현 분포가 비교적 한정적이기 때문에 GPR40 효현제 처리에 따른 췌장 이외의 장기에서 유발되는 부작용 염려가 적다. 더 나아가 GPR40 효현제는 혈당의 항상성 개선을 통해 직, 간접적으로 비만, 고혈압에서도 그 효능을 보일 것으로 기대되고 있다.
이런 장점을 바탕으로, 지난 수년간 많은 제약사에서 GPR40 효현제 개발을 진행하고 있지만 아직 시판된 약물은 전무하다. 그 중 가시적인 성과를 낸 대표적인 예로는 일본 다케다 제약사의 파시글리팜이 있다. 이는 GPR40 효현제로서는 최초로 임상에 진입한 화합물이며 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 혈당강하 효능을 입증하였다. 파시글리팜은 임상 3상에 진입된 바 있으나 (Diabetes obes. metab, 2015, 17, 675-681), 독성이 우려되어 시판에는 성공하지 못하였다.
상기와 같이 당뇨를 포함한 대사 증후군을 앓는 환자 수가 급진적으로 증가하고 있는 현대 사회에서 혈당 의존적 인슐린 분비 기능을 가진 GPR40 효현제에 대한 연구로써 제 2형 당뇨병 환자들에게 효과적인 치료 방법을 제공할 필요성이 증대되고 있는 실정이다.
본 발명은 GPR40의 효현제로서 작용하는 화합물, 특히 신규의 페닐 프로피온 산 유도체, 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 GPR40이 관여하는 질환의 치료에 유용한 상기 페닐 프로피온 산 유도체의 의약적 용도를 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재에서 당업자로부터 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112017124188006-pat00001
상기 화학식 I에서,
R1은 수소, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R2는 수소, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 OR8이고,
상기에서, R8은 수소; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬 이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
Y는 NH 또는 O이고,
Z1, Z2 및 W는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고,
상기에서, R7은 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 GPR40 효현제로서 경구 투여가 가능하며 혈당 의존적 인슐린 분비를 유도하는 기전을 가지므로, 저혈당의 부작용을 유발하지 않으면서 혈당을 정상 수준으로 강하하는 작용이 매우 우수하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및/또는 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 우수한 혈당 조절 작용을 통해 제 2형 당뇨병 환자의 병증 완화 및/또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 혈당 강하 작용을 기초로 하여 GPR40이 관여하는 직, 간접적인 기전을 통해 비만, 고혈압에서도 예방 및/또는 치료제로서 그 효능을 나타낼 것으로 기대될 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물군은 동물 모델 및/또는 인간 신체 유래 물질에 대한 혈당 강하 작용 등에 대해 기존에 제 2형 당뇨병의 완화 및/또는 치료 효능을 가진다고 알려진 약물 및/또는 화합물과 비교하여 개선 및/또는 향상을 이루었으므로 그 유용성이 높다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112017124188006-pat00002
상기 화학식 (I)에서,
R1은 수소, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R2는 수소, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 OR8이고,
상기에서, R8은 수소; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬 이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
Y는 NH 또는 O이고,
Z1, Z2 및 W는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고,
상기에서, R7은 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 예는 하기와 같다.
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-다이옥시도싸이오모르폴리노)에톡시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-((3-메틸로옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-사이아노-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-사이아노-6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-5-사이아노-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-5-사이아노-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)아미노)페닐)헥스-4-이노익 산;
3-(6-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산.
본 발명에서, "헤테로사이클로알킬"은 헤테로원자를 포함하는 사이클릭기를 의미하는 것으로 의미한다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 파이란, 아제티딘, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모폴린, 싸이오모폴린이다.
본 발명에서, “C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬"은 선형 혹은 분지된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소기를 의미한다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 다이에틸 또는 다이메틸이다.
본 발명에서, “C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시"는 상기에서 정의한 바와 같이 R이 C1-4 알킬기인 OR기이다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 1-메틸에톡시, 1,1-다이메틸에톡시이다.
본 발명에서, “C1-2 알킬"은 선형 혹은 분지된 1개 내지 2개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소기를 의미한다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명에서, “C1-2 알콕시"는 상기에서 정의한 바와 같이 R이 C1-2 알킬기인 OR기이다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시이다.
본 발명에서, "할로겐"는 브롬, 불소, 또는 염소 원자이다.
본 발명에서, "약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 비합리적인 위험성을 내재하는 독성, 자극 및 기타 문제점이나 합병증이 없이 인간과 같은 생물학적 대상체의 조직과 접촉하여 사용상에 문제 없는 의학적 기준 이내의 화합물이나 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 카이랄 중심을 포함하며 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 혼합물과 같은 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주한다. 여기서, 이성질체들의 혼합물을 거울상 이성질체, 그리고 거울상 이성질체의 50:50 비율의 혼합물을 라세미체라고 한다.
본 발명에서, "부분입체 이성질체"는 2개 이상의 카이랄 중심을 가진 입체 이성질체로, 이의 분자들이 서로 거울상은 아닌 것을 말한다. 부분입체 이성질체는 예를 들어, 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성 면에서 상이한 물리적 특성을 가진다. 부분입체 이성질체의 혼합물들은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 공정을 통해 분리될 수 있다.
본 발명에서, "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체들을 말한다.
본 발명에서, 사용된 표현 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기염을 말한다. 예시적 염으로, 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 삭카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 메실레이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 파라톨루엔설포네이트 및 파모에이트염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 카운터 이온과 같은 다른 분자의 포함과 관련될 수 있다. 상기 카운터 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 혹은 무기 잔기일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용되는 염은 이의 구조에서 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 상기 약제학적으로 허용되는 염의 일부인 경우는 다수의 카운터 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 이온 및/또는 하나 이상의 카운터 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유리 염기를 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등) 혹은 유기산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예: 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 하이드록실산(예: 구연산 또는 주석산), 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예: 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예: p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어, 아민, 알칼리 금속 하이드록시드 또는 알칼리토금속 하이드록시드 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시로, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 유기염, 암모니아, 1차, 2차, 3차 아민, 피페리딘, 모폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기염 또는 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의한 제조방법을 하기 [반응식 I] 에 나타내었다.
[반응식 I]
Figure 112017124188006-pat00003
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 상기 [반응식 I]에 나타낸 바와 같이, 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 [반응식 1]에 도시된 화학식 (I)에서 R1~R6, Y, W, Z1, Z2는 아래에서 정의한 바와 같다.
R1은 수소, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R2는 수소, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 OR8이고,
상기에서, R8은 수소; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬 이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
Y는 NH 또는 O이고,
Z1, Z2 및 W는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고,
상기에서, R7은 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.
구체적으로, 상기 본 발명에 따른 화학식 (I) 화합물의 제조방법은;
화합물 (1)과 화합물 (2)를 치환 반응을 수행하여 화합물 (3)을 제조하는 단계 (제 1단계);
화합물(3) 혹은 화합물 (6)의 보릴화 반응을 수행하여 화합물 (4) 혹은 화합물 (6)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (제 2단계);
화합물 (3) 혹은 화합물 (5)와 화합물 (6) 혹은 화합물 (4)을 스즈키 커플링 반응을 수행하여 화합물 (7)을 제조하는 단계 (제 3단계);
화합물 (7)과 화합물 (8)을 미츠노부반응을 수행하여 화합물 (9)를 제조하는 단계 (제 4단계); 및
화합물 (9)를 가수분해반응을 수행하여 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계 (제 5단계)를 포함할 수 있다.
상기 반응식 I의 제조방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
i) 제 1단계에서는, 화합물 (2)로 표시되는 화합물의 이탈기 (leaving group, LG) 자리에 친핵체인 화합물 (1)을 치환하여 화합물 (3)을 제조하는 단계이다. 또한, 상기 유기용매로는 N,N-다이메틸포름아마이드 (N,N-DMF), 아세토나이트릴 (ACN), 다이메틸설폭사이드 (DMSO) 등을 사용할 수 있으며, 염기는 세슘 카보네이트 (Cs2CO3), 포타슘 카보네이트 (K2CO3), 소듐 하이드라이드 (NaH) 등을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는 화합물 (1), 화합물 (2)에 용매, 예를 들면, N,N-다이메틸포름아마이드 (N,N-DMF), 염기, 예를 들면, 포타슘 카보네이트 (K2CO3) 조건에서 치환 반응 (substitution)을 통해 화합물 (3)을 제조하는 단계이다.
ii) 제 2단계에서는, 화합물 (3) 혹은 화합물 (5)에서 동량 또는 과잉량의 보릴화 시약과의 혼합물을 유기 금속 화합물의 존재 하에서 보릴화 반응을 수행하여 화합물 (4) 혹은 화합물 (6)을 제조하는 단계이다. 상기 팔라듐 촉매는 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II), 다이클로로메탄 (Pd(dppf)Cl2 ㆍDCM), Pd(dppf)Cl2 또는 팔라듐테트라키스 트라이페닐포스핀 (Pd(PPh3)4)과의 착체(complex) 등을 사용할 수 있다. 또는 상기 유기용매로는 테트라하이드로퓨란 (Tetrahydrofuran), 다이옥산 (1,4-Dioxane) 또는 톨루엔 (Toluene) 등을 사용할 수 있다. 또는, 상기 보릴화제는 비스(피나콜라토)다이보론 및 비스(네오펜틸글리콜라토)다이보론으로부터 선택된다. 보다 구체적으로는 화합물 (3)에 용매, 예를 들면, 다이옥산, 팔라듐 촉매, 예를 들면 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 (Pd(dppf)Cl2 ㆍDCM), 염기, 예를 들면, 포타슘아세테이트 (KOAc), 보릴화 시약, 예를 들면, 비스(피나콜라토)다이보론 (bis(pinacolato)diboron) 조건에서 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (4)을 제조하는 단계이다.
iii) 제 3단계에서는, 상기 제 2단계에서 제조된 화합물 (4) 혹은 화합물 (6)을 팔라듐 촉매 존재 하에서 스즈키 커플링 반응을 수행하여 화합물 (7)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 커플링 반응은 일반적으로 염기와 촉매 존재 하에서 수행된다. 상기 팔라듐 촉매는 팔라듐테트라키스 트라이페닐포스핀 (Pd(PPh3)4), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐() 다이클로라이드 (PdCl2(PPh3)2), 팔라듐다이클로라이드 (PdCl2), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OCOCH3)2) 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 유기용매로는 테트라하이드로퓨란 (THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이아이소프로필에테르 (DIPE), N,N-다이메틸포름아마이드 (N,N-DMF), 다이메틸아세트아마이드 (DMA), 다이메틸설폭사이드 (DMSO), 다이클로로메탄 (DCM), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠 또는 물 및 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는 화합물 (3), 화합물 (4)에 용매, 예를 들면, 톨루엔:물, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트(트리스(디벤질리덴아세톤)다이팔라듐) (Pd2(dba)3), 라이간드, 예를 들면, 임의로 치환된 바이페닐-다이사이클로헥실-포스핀 (S-Phos), 염기, 예를 들면, 포타슘 포스페이트 (K3PO4), 조건에서 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (7)을 제조하는 단계이다.
iv) 제 4단계에서는, 화합물 (7)과 화합물 (8)의 커플링 반응을 수행하여 화합물 (9)를 제조하는 단계이다. 미츠노부 반응 및 스즈키 커플링의 조건 또는 이의 변형을 사용하는 입체선택적 방식으로 조합될 수 있다. 보다 구체적으로 화합물 (7), 화합물 (8) 및 트라이부틸포스핀 (Bu3P)을 혼합한 용액에 0 의 온도에서 아조카르복실레이트(1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine, ADDP) 시약을 천천히 적가하여 미츠노부 반응 (Mitsunobu reaction)을 통해 화합물 (9)를 제조하는 단계이다.
v) 제 5단계에서는, 화학식 (I) 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제4단계에서 제조된 화합물 (9)을 염기 존재 하에서 가수분해반응 (hydrolysis)을 수행하여 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계이다. 자세히는 화합물 (9)을 상온에서 염기와 반응시킴으로써 에스테르기가 카복실기로 환원된 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계이다. 이때, 염기로는 포타슘하이드록사이드 (KOH), 소듐하이드록사이드 (NaOH) 및 리튬하이드록사이드 (LiOH) 등을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는 화합물 (9)에 염기, 예를 들면, 소듐하이드록사이드 (LiOH) 조건에서 가수분해반응을 통해 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계이다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 의약적 용도로 사용되는 화합물은 화학식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 "예방"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, “치료”는 생물학적 대상체 (예: 인간 또는 동물)를 목적으로 하는 질병이나 질환의 진행 억제 혹은 중지, 진행 속도 감소, 증상 개선 및 완화, 또는 질병 예방 등의 치료 효과를 포함한다.
본 발명에서 "대사성 질환(metabolic disorder)"이란, 지질 또는 당 대사 이상으로 인한 질환을 총칭하며, 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 비만, 제2형 당뇨, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 개체에 투여하여 대사성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여되며, 상기 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 또한 상기 개체에는 제한이 없으며, 바람직하게는 인간을 포함한 포유동물이다.
본 발명에서, "치료 유효량"은 특정 질환이나 상태를 치료 또는 예방하거나, 특정 질환이나 상태의 증상을 완화, 약화 또는 제거하거나 본원에 기술된 특정 질환이나 상태의 하나 이상의 증상 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 당뇨병의 경우, 약물의 치료 유효량은 식후 혈당 감소; 당화 혈색소 감소; 당뇨병으로 인한 망막증, 신증 등의 합병증의 증상 완화 또는 치료; 당뇨병의 진행 속도 지연 및 억제 (바람직하게는 개선); 체중 감소; 췌장 세포 기능 개선 및 악화 예방; 바람직하게는 혈당을 정상 수치까지로의 개선 및 조절을 의미한다.
본 발명에 따른 상기 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함할 수 있으며, 본 발명 화합물의 적합한 제약 조성물 및 이들의 제조방법은 당업자에게 쉽게 자명해질 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있으며, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 ㎏ 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명될 수 있으나, 이들은 본 발명을 예시하고자 하는 것일 뿐이지 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
[ 제조예 ]
< 제조예 1> (3 S )-3-(4- 하이드록시 -페닐)- 헥스 -4- 이노익 산 메틸 에스터의 제조
Figure 112017124188006-pat00004
단계1 : 5-(4- 하이드록시 - 벤질리덴 )-2,2- 다이메틸 -[ l,3]다이옥세인 -4,6- 다이온의 제조
물 (0.9 M)에 4-하이드록시벤즈알데하이드 (1.0 당량)을 첨가한 현탁액을 75 로 가온한 뒤 물 (1.2 M)에 멜드럼 산 (1.1 당량)을 첨가한 현탁액을 적가하였다. 75 로 2 시간 동안 교반한 후 물 (1.2 M)에 멜드럼 산 (0.5 당량)을 첨가한 현탁액을 추가로 적가하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤, 생성물을 여과하여 수득한 후, 냉수로 세척하였다. 완전히 건조를 위해 진공 오븐 50 에서 건조 시킨 후 표제 화합물을 수득하였다.
단계2 : (+/-)-5-[l-(4- 하이드록시 -페닐)- 뷰트 -2-인-1-일]-2,2- 다이메틸 -[l,3]다이옥세인-4,6-다이온의 제조
질소 조건하에 무수 테트라하이드로퓨란 (0.4 M)에 5-(4-하이드록시벤질리덴)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인-4,6-다이온 (1.0 당량)을 첨가하고, 빙욕 조건에서, 테트라하이드로퓨란에 0.5 N로 녹여진 1-프로파이닐 마그네슘 브로마이드 용액 (3.0 당량)을 적가하였다. 반응액의 온도를 실온으로 높여준 뒤 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 반응을 종결하고 헥세인 (0.5 M)을 연속적으로 첨가한 후, 유기층을 제거하였다. 수층은 진한 염산을 적가하여 산성화시키고, 3-펜탄온으로 추출, 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계3 : (+/-)-3-(4- 하이드록시 -페닐)- 헥스 -4- 이노익 산의 제조
3-펜탄온 (0.8 M) 및 물 (1.6 M)에 (+/-)-5-(l-(4-하이드록시페닐)-뷰트-2-인-1-일]-2,2-다이메틸-[l,3]다이옥세인-4,6-다이온 (1.0 당량)을 첨가 한 뒤 100 로 가온하여 48 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤 3 M 포타슘 하이드록사이드로 염기성화시키고 추출하여 유기층을 제거하였다. 수층은 진한 염산을 적가하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출, 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계4 : (3 S )-3-(4- 하이드록시 -페닐)- 헥스 -4- 이노익 산의 제조
무수 아세토나이트릴 (0.8 M)에 (+/-)-3-(4-하이드록시페닐)-헥스-4-이노익 산 (1.0 당량)을 첨가한 현탁액에 무수 아세토나이트릴 (0.4 M) 에 (1S,2R)-(-)-1-아미노-2-인다놀 (0.6 당량)을 첨가한 현탁액을 첨가하고 70 로 가온하며 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤, 생성물을 여과하여 수득한 후, 아세토나이트릴 : 물 (0.4 M : 4.3 M)을 넣어 70 에서 가열 용해시켰다. 4 시간 동안 교반한 후 반응액을 실온으로 식힌 뒤 생성물을 여과하여 수득하였다. 이 방법을 2회 더 진행 후 수득한 생성물을 에틸 아세테이트 : 물 (0.2 M : 0.2 M)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 2 M 염산 수용액 (0.2 M)을, 상기 현탁액이 용액이 될 때까지 격렬히 교반하면서 첨가한 후 에틸 아세테이트 (0.2 M)로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였다.
단계5 : (3 S )-3-(4- 하이드록시 -페닐)- 헥스 -4- 이노익 산 메틸 에스터의 제조
메탄올 (0.5 M)에 (3S)-3-(4-하이드록시페닐)-헥스-4-이노익 산 (1.0 당량)을 첨가하고 진한 황산을 소량 적가한 후 90 로 가온하며 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤, 농축하여 용매를 완전히 제거하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이클로라이드 수용액로 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출, 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였다.
< 제조예 2> ( S )-((4- 브로모 -7- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 옥시 )(터트-뷰틸)다이메틸실레인의 제조
Figure 112017124188006-pat00005
단계 1: ( S )-4- 브로모 -7- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -1-올의 제조
다이클로로메테인 (1.5 M)에 트라이에틸아민 (3.0 당량)을 적가하고 빙욕 조건에서 포름산 (3.5 당량)과 4-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 (1.0 당량)을 천천히 적가한 뒤 질소로 5 분 동안 퍼징하였다. 클로로{[(1S,2S)-(-)-2-아미노-1,2-다이페닐에틸](4-톨루엔설포닐)아미도}-(메시틸렌)루테늄(II) (0.02 당량)을 첨가하고 혼합물을 질소 대기하에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 수득한 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 광학 순도는 <카이랄 UPCC 분석법 I>으로 결정하였다.
단계 2: ( S )-((4- 브로모 -7- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 옥시 )(터트-뷰틸)다이메틸실레인의 제조
다이클로로메테인 (1.5 M)에 (S)-4-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 (1.0 당량)을 첨가하고 빙욕 조건에서 이미다졸 (3.0 당량)을 첨가하여 15 분 동안 교반하였다. 터트-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응액의 온도를 실온으로 높여준 뒤 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
< 제조예 3> ( S )-4- 브로모 -1-(( 터트 - 뷰틸다이메틸실리 ) 옥시 )-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-카보나이트릴의 제조
Figure 112017124188006-pat00006
단계1 : 4- 브로모 -5- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 제조
물 (0.1 M)에 5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 (1.0 당량)과 N-브로모숙신이미드 (1.0 당량)을 첨가하고 60 로 가온한 뒤 40% 황산 용액 (2.0 당량)을 적가하였다. 6 시간 동안 가온, 교반한 후 반응액을 실온으로 식힌 뒤, 메틸 터트-뷰틸 에터로 2회 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 여과, 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 에탄올 조건으로 재결정 및 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계2 : 4- 브로모 -5- 하이드록시 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 제조
N,N-다이메틸포름아마이드 (1.7 M)에 4-브로모-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 (1.0 당량)과 소듐 싸이오메톡사이드 (4.4 당량)을 첨가하고 120 로 가온하며 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤, 빙욕 조건에서 1 M 염산 수용액을 적가하여 pH를 중성으로 적정하고 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계3 : 4- 브로모 -1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -5-일 트라이플루오로메테인설포네이트의 제조
다이클로로메테인 (3.5 M)에 4-브로모-5-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 (1.0 당량)과 2,6-루티딘 (2.5 당량)을 첨가하고 빙욕 조건에서 트라이플루오로메테인설포닉 언하이드라이드 (1.1 당량)을 천천히 적가하였다. 반응액의 온도를 실온으로 높여준 뒤 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 희석한 뒤 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계4 : 4- 브로모 -1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -5- 카보나이트릴의 제조
N,N-다이메틸포름아마이드 (0.6 M)에 4-브로모-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (1.0 당량), 징크 사이아나이드 (0.3 당량), 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센 (0.1 당량), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (0.05 당량)을 첨가하고 70 로 가온하며 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계5 : ( S )-4- 브로모 -1- 하이드록시 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -5- 카보나이트릴의 제조
다이클로로메테인 (0.2 M)에 트라이에틸아민 (3.0 당량)을 적가하고 빙욕 조건에서 포름산 (3.5 당량)과 4-브로모-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-카보나이트릴 (1.0 당량)을 천천히 적가한 뒤 질소로 5 분 동안 퍼징하였다. 클로로{[(1S,2S)-(-)-2-아미노-1,2-다이페닐에틸](4-톨루엔설포닐)아미도}-(메시틸렌)루테늄(II) (0.02 당량)을 첨가하고 혼합물을 질소 대기하에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 수득한 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 광학 순도는 <카이랄 UPCC 분석법 I>으로 결정하였다.
단계6 : ( S )-4- 브로모 -1-(( 터트 - 뷰틸다이메틸실리 ) 옥시 )-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-카보나이트릴의 제조
다이클로로메테인 (0.1 M)에 (S)-4-브로모-1-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-카보나이트릴 (1.0 당량)을 첨가하고 빙욕 조건에서 이미다졸 (5.0 당량)을 첨가하여 15 분 동안 교반하였다. 터트-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드 (5.0 당량)을 첨가하였다. 반응액의 온도를 실온으로 높여준 뒤 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
< 제조예 4> ( S )-((4- 브로모 -5- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 옥시 )(터트-뷰틸)다이메틸실레인의 제조
Figure 112017124188006-pat00007
단계 1: ( S )-4- 브로모 -5- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -1-올의 제조
다이클로로메테인 (1.5 M)에 트라이에틸아민 (3.0 당량)을 적가하고 빙욕 조건에서 포름산 (3.5 당량)과 4-브로모-5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 (1.0 당량)을 천천히 적가한 뒤 질소로 5 분 동안 퍼징하였다. 클로로{[(1S,2S)-(-)-2-아미노-1,2-다이페닐에틸](4-톨루엔설포닐)아미도}-(메시틸렌)루테늄(II) (0.02 당량)을 첨가하고 혼합물을 질소 대기하에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 수득한 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 광학 순도는 <카이랄 UPCC 분석법 I>으로 결정하였다.
단계 2: ( S )-((4- 브로모 -5- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 옥시 )(터트-뷰틸)다이메틸실레인의 제조
다이클로로메테인 (1.5 M)에 (S)-4-브로모-5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 (1.0 당량)을 첨가하고 빙욕 조건에서 이미다졸 (3.0 당량)을 첨가하여 15 분 동안 교반하였다. 터트-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응액의 온도를 실온으로 높여준 뒤 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
< 제조예 5> ( S )-((4- 브로모 -5- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 옥시 )(터트-뷰틸)다이메틸실레인의 제조
Figure 112017124188006-pat00008
단계 1: 4 - 브로모 -5- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 제조
물 (0.1 M)에 5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 (1.0 당량)과 N-브로모숙신이미드 (1.0 당량)을 첨가하고 60 로 가온한 뒤 40% 황산 용액 (2.0 당량)을 적가하였다. 6시간 동안 가온, 교반한 후 반응액을 실온으로 식힌 뒤, 메틸 터트-뷰틸 에터로 2회 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 여과, 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 에탄올 조건으로 재결정 및 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계2 : ( S )-4- 브로모 -5- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -1-올의 제조
다이클로로메테인 (0.2 M)에 트라이에틸아민 (3.0 당량)을 적가하고 빙욕 조건에서 포름산 (3.5 당량)과 4-브로모-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 (1.0 당량)을 천천히 적가한 뒤 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 클로로{[(1S,2S)-(-)-2-아미노-1,2-다이페닐에틸](4-톨루엔설포닐)아미도}-(메시틸렌)루테늄(II) (0.02 당량)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 수득한 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 광학 순도는 <카이랄 UPCC 분석법 I>으로 결정하였다.
단계3 : ( S )-((4- 브로모 -5- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 옥시 )( 터트 -뷰틸)다이메틸실레인의 제조
다이클로로메테인 (0.1 M)에 (S)-4-브로모-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 (1.0 당량)을 첨가하고 빙욕 조건에서 이미다졸 (5.0 당량)을 첨가하여 15 분 동안 교반하였다. 터트-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드 (5.0 당량)을 첨가하였다. 반응액의 온도를 실온으로 높여준 뒤 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
< 제조예 6> ( S )-5-(1-(( 터트 - 뷰틸다이메틸실리 ) 옥시 )-5- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-4-일)-2-((테트라하이드로-2 H -파이란-4-일)옥시)피리딘의 제조
Figure 112017124188006-pat00009
단계1 : 5- 브로모 -2-(( 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일) 옥시 )피리딘의 제조
N,N-다이메틸포름아마이드 (0.8 M)에 테트라하이드로-2H-파이란-4-올 (1.0 당량)과 5-브로모-2-클로로피리딘 (1.2 당량)을 첨가하고 소듐하이드라이드 (1.3 당량)을 첨가한 후 60 로 가온하면 18 시간 동안 교반하였다. 반응액의 온도를 실온으로 낮춰준 뒤, 반응 혼합물에 물로 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계2 : 2-(( 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일) 옥시 )-5-(4,4,5,5,- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보로렌-2-일)피리딘의 제조
1,4-다이옥세인 (0.1 M)에 5-브로모-2-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘 (1.0 당량)과 비스(피나콜라토)다이보론 (1.2 당량)과 포타슘 아세테이트 (2.0 당량)을 첨가 한 뒤 실온에서 질소로 10 분 동안 퍼징하였다. 질소 대기하에서 110 로 가온 한 뒤 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 온도를 낮춘 뒤 셀라이트 (Celite®)로 여과를 진행하고 혼합액을 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계3 : ( S )-5-(1-(( 터트 - 뷰틸다이메틸실리 ) 옥시 )-5- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-4-일)-2-((테트라하이드로-2 H -파이란-4-일)옥시)피리딘의 제조
톨루엔 (0.1 M) 및 물 (1.0 M)에 (S)-((4-브로모-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)터트-뷰틸)다이메틸실레인 (1.0 당량), 2-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘 (1.2 당량), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (0.05 당량)과 　2-다이사이클로헥실포스피노-2',6′'-다이메톡시바이페닐 (0.1 당량)과 포타슘 포스페이트 트라이베이직 (3.0 당량)을 첨가 한 뒤 실온에서 질소로 10 분 동안 퍼징하였다. 질소 대기하에서 120 로 가온 한 뒤 18 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 온도를 낮춘 뒤 셀라이트 (Celite®)로 여과를 진행하고 혼합액을 증류수로 세척하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
< 제조예 7> 3-(6- 하이드록시피리딘 -3-일) 헥스 -4- 이노익 에틸 에스터의 제조
Figure 112017124188006-pat00010
단계1 : 5-((6- 메톡시피리딘 -3-일)메틸렌)-2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥세인 -4,5-다이온의 제조
물 (0.9 M)에 6-메톡시니코티날데하이드 (1.0 당량)을 첨가한 현탁액을 75 로 가온한 뒤 물 (1.2 M)에 멜드럼 산 (1.1 당량)을 첨가한 현탁액을 적가하였다. 75 로 2 시간 동안 교반한 후 물 (1.2 M)에 멜드럼 산 (0.5 당량)을 첨가한 현탁액을 추가로 적가하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤, 생성물을 여과하여 수득한 후, 냉수로 세척하였다. 완전히 건조를 위해 진공 오븐 50 에서 건조 시킨 후 표제 화합물을 수득하였다.
단계2 : 5-(1-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 뷰트 -2-인-1-일)2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥세인 -4,6-다이온의 제조
질소 조건하에 무수 테트라하이드로퓨란 (0.4 M)에 5-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥세인-4,5-다이온 (1.0 당량)을 첨가하고 빙욕 조건에서, 테트라하이드로퓨란에 0.5 N로 녹여진 1-프로파이닐 마그네슘 브로마이드 용액 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응액의 온도를 실온으로 높여준 뒤 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 반응을 종결하고 헥세인 (0.5 M)을 연속적으로 첨가한 후, 유기층을 제거하였다. 수층은 진한 염산을 적가하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출, 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계3 : 3-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 헥스 -4- 이노익 산의 제조
N,N-다이메틸포름아마이드 (0.2 M) 및 물 (2.0 M)에 5-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)뷰트-2-인-1-일)2,2-다이메틸-1,3-다이옥세인-4,6-다이온 (1.0 당량)을 첨가 한 뒤 100 로 가온하여 18 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 온도를 낮춘 뒤 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출, 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였다.
단계4 : 3-(6- 하이드록시피리딘 -3-일) 헥스 -4- 이노익 산의 제조
1,4-다이옥세인 (2.0 M) 및 물 (2.0 M)에 3-(6-메톡시피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산 (1.0 당량)을 첨가하고 진한 염산 (8.0 M)을 적가한 후 100 로 가온하며 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤, 포화 소듐 바이클로라이드 수용액으로 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였다.
단계5 : 3-(6- 하이드록시피리딘 -3-일) 헥스 -4- 이노익 에틸 에스터의 제조
에탄올 (0.9 M)에 3-(6-하이드록시피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산 (1.0 당량)을 첨가하고 진한 황산을 소량 적가한 후 90 로 가온하며 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤, 반응 혼합물에 포화 소듐 바이클로라이드 수용액으로 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였다.
< 제조예 8> ( S )-3-(4-((( R )-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2 H -파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터의 제조
Figure 112017124188006-pat00011
단계1 : 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일 메테인설포네이트의 제조
다이클로로메테인 (0.3 M)에 테트라하이드로-2H-파이란-4-올 (1.0 당량)을 적가한 뒤 빙욕 조건에서 트라이에틸아민 (3.0 당량)과 메테인설포닐클로라이드 (1.2 당량)을 적가한 후 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 희석한 뒤 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계2 : 5- 브로모 -3- 클로로 -2-(( 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일) 옥시 )피리딘의 제조
N,N-다이메틸포름아마이드 (0.2 M)에 테트라하이드로-2H-파이란-4-일 메테인설포네이트 (1.2 당량)과 5-브로모-3-클로로피리딘-1-올 (1.0 당량), 포타슘 카보네이트 (2.0 당량)을 첨가한 후 100 로 가온하며 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계3 : ( S )-5-1-(( 터트 - 뷰틸다이메틸실리 ) 옥시 )-7- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-4-일)-3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘의 제조
톨루엔 (0.1 M) 및 물 (1.0 M)에 5-브로모-3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘 (1.0 당량), (S)-터트-뷰틸((7-플루오로-4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)다이메틸실레인 (1.2 당량), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (0.05 당량)과 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6′'-다이메톡시바이페닐 (0.1 당량), 포타슘 포스페이트 트라이베이직 (3.0 당량)을 첨가한 뒤 실온에서 질소로 10 분 동안 퍼징한 후 질소 대기하에서 120 로 가온하며 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 뒤 셀라이트 (Celite®)로 여과하여 혼합액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계4 : ( S )-4-(5- 클로로 -6-(( 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일) 옥시 )피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-올 의 합성
테트라하이드로퓨란 (0.1 M)에 (S)-5-1-((터트-뷰틸다이메틸실리)옥시)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘 (1.0 당량)을 첨가한 뒤 빙욕 조건에서 1 M 테트라-N-뷰틸암모늄 플로라이드 (2.0 당량)을 적가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계5 : ( S )-3-(4-((( R )-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2 H -파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터의 제조
톨루엔 (0.1 M)에 (S)-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 (1.0 당량), (3S)-3-(4-하이드록시-페닐)-헥스-4-이노익 산 메틸 에스터 (1.0 당량)을 첨가한 뒤 빙욕 조건에서 트라이뷰틸포스핀 (1.5 당량)을 천천히 적가하면서 10 분 동안 교반하였다. 1,1'-(아조다이카보닐)다이피페리딘 (1.5 당량) 을 천천히 첨가한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물에 헥세인 (0.05 M)을 첨가하여 침전된 불용성 물질을 여과 후 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
< 제조예 9> 카이랄 UPCC 분석법 I 조건
유량(Flow rate): 2 mL/min.
이동상(Mobile phase): Isocratic CO2/Ethanol (80/20)
고정상(Stationary phase): CHIRALPAK-IA 250*4.6 mm I.D.
온도(Temperature): 25°C
검출 파장(Absorbance　Wavelength): 220 nm
[ 실시예 ]
< 실시예 1> ( S )-3-(4-((( R )-4-(6-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -싸이오파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
Figure 112017124188006-pat00012
테트라하이드로퓨란 (1.0 M) 및 메탄올 (4.0 M)에 (S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터 (1.0 당량)을 첨가하고 빙욕 조건에서 2 M 수산화리튬 수용액 (5.0 당량)을 천천히 적가하였다. 반응액의 온도를 실온으로 높여준 뒤 18 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 적가하여 pH를 중성으로 적정하고 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS ESI (postive) m/z: 564.15 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 4H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 2> ( S )-3-(4-((( R )-7- 플루오로 -4-(6-((3- 메틸옥세탄 -3-일) 메톡시 )피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 516.15 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93-5.91 (m, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.09-4.08 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.81-2.65 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 2H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 3> ( S )-3-(4-((( R )-4-(6-(2-(1,1-다이옥시도싸이오모르폴리노)에톡시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-다이옥시도싸이오모르폴리노)에톡시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 593.08 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 5H), 3.15-2.99 (m, 6H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 4> ( S )-3-(4-((( R )-7- 플루오로 -4-(6-( 옥세탄 -3- 일옥시 )피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 488.12 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.01 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.04-5.01 (m, 2H), 4.79-4.76 (m, 2H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.84 (s, 3H).
< 실시예 5> ( S )-3-(4-((( R )-7- 플루오로 -4-(6-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 502. 24 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 5.61-5.58 (m, 1H), 4.11-3.89 (m, 5H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.91-2.71 (m, 3H), 2.42-2.15 (m, 4H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 6> ( S )-3-(4-((( R )-7- 플루오로 -4-(6-(( 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 516.06 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92-5.90 (m, 1H), 5.26-5.25 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 5H).
< 실시예 7> ( S )-3-(4-((( R )-7- 플루오로 -4-(6-((( S )- 테트라하이드로퓨란 -3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
((S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 502.15 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 5.61-5.58 (m, 1H), 4.11-3.89 (m, 5H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.91-2.71 (m, 3H), 2.42-2.15 (m, 4H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 8> ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(4-메틸-6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 516.19 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 4.10-3.84 (m, 5H), 2.88-2.71 (m, 3H), 2.65-2.47 (m, 1H), 2.44-2.22 (m, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 9> ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(2-메틸-6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 516.11 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.31 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.16-3.87 (m, 5H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.35-2.13 (m, 6H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 10> ( S )-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
((S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 536.15 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.79 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.54-5.52 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 5H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.88-2.67 (m, 3H), 2.28-2.17 (m, 4H), 1.74 (s, 3H).
< 실시예 11> ( S )-3-(4-((( R )-7- 플루오로 -4-(5-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일)옥시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 502.20 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 5.92-5.90 (m, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 5H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.38-3.19 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.65-2.39 (m, 4H), 1.54 (s, 3H).
< 실시예 12> ( S )-3-(4-((( R )-7- 플루오로 -4-(4- 메틸 -6-((3- 메틸옥세탄 -3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 530.17 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.95-5.93 (m, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.09-4.08 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 13> ( S )-3-(4-((( R )-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 -6-((3- 메틸로옥세탄 -3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
((S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-((3-메틸로옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 530.16 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.85-2.64 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 4H), 1.81 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 14> ( S )-3-(4-((( R )-7- 플루오로 -4-(5-((3- 메틸옥세탄 -3-일) 메톡시 )피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 516.13 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.93-5.90 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 58.2, 6.2 Hz, 4H), 4.15 (s, 3H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 3H), 1.48 (s, 3H).
< 실시예 15> ( S )-3-(4-((( R )-7- 플루오로 -4-(5-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 502.19 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.15 (br S, 2H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.92 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 4H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 3H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 16> ( S )-3-(4-((( R )-7- 플루오로 -4-(5-(( 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 516.16 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.92-5.90 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 5H).
< 실시예 17> ( S )-3-(4-((( R )-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2 H -파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 550.06 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.93-5.89 (m, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.91-2.70 (m, 3H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 5H).
< 실시예 18> ( S )-3-(4-((( R )-4-(5-사이아노-6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-사이아노-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 527.04 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.93-5.90 (m, 1H), 5.67-5.63 (m, 1H), 4.17-3.92 (m, 5H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 3H), 2.45-2.25 (m, 4H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 19> ( S )-3-(4-((( R )-4-(5-사이아노-6-((테트라하이드로-2 H -파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-사이아노-6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 540.93 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.93-5.91 (m, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 3H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 2H), 3.13-2.09 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.85 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 20> ( S )-3-(4-((( R )-5- 사이아노 -4-(6-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-5-사이아노-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 509.12 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89-7.64 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 5H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.90-2.53 (m, 4H), 2.35-2.22 (m, 3H), 1.83 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
< 실시예 21> ( S )-3-(4-((( R )-5- 플루오로 -4-(6-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 502.22 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 5H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 3H), 1.84 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
< 실시예 22> ( S )-3-(4-((( R )-5- 메톡시 -4-(6-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
((S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 514.16 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.75-5.69 (m, 1H), 5.62-5.57 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 4H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.85-2.67 (m, 3H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 23> ( S )-3-(4-((( R )-5- 사이아노 -4-(6-(( 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-5-사이아노-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 523.09 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.76-2.70 (m. 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 5H).
< 실시예 24> (( S )-3-(4-((( R )-5- 플루오로 -4-(6-(( 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 516.17 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.74-2.69 (m. 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 5H).
< 실시예 25> ( S )-3-(4-((( R )-5- 메톡시 -4-(6-(( 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 제조
(S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다. MS ESI (postive) m/z: 528.16 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.75-5.59 (m, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.11-2.92 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 5H).
< 실시예 26> 3-(6-((( R )-7- 플루오로 -4-(6-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일) 옥시 )피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산의 제조
Figure 112017124188006-pat00013
단계1 : ( S )-3-(4- 트라이플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )페닐) 헥스 -4- 이노익 산 메틸 에스터의 제조
빙욕 조건에서 다이클로로메테인 (0.1 M)에 (3S)-3-(4-하이드록시-페닐)-헥스-4-이노익 산 메틸 에스터 (1.0 당량), 트라이에틸아민 (3.0 당량), 트라이플루오로메테인설포닉 언하이드라이드 (1.2 당량)을 적가한 후 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (0.05 M)으로 반응을 종결시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계2 : 5-(( R )-1- 아지도 -7- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -4-일)-2-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘의 제조
톨루엔 (0.2 M)에 (S)-7-플루오로-4-(6-(((R)-하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 (1.0 당량)을 첨가한 뒤 빙욕 조건에서 다이아자바이사이클로언데신 (1.6 당량), 다이페닐포스포릴 아자이드 (1.1 당량)을 적가한 후 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계3 : ( R )-7- 플르오로 -4-(6-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일) 옥시 )피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-아민의 제조
에탄올 (0.1 M)에 5-((R)-1-아지도-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘 (1.0 당량), 10% 팔라듐/차콜 (0.6 당량)을 첨가한 뒤 반응액을 수소 대기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트(Celite®)로 여과한 뒤 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계4 : 3-(6-((( R )-7- 플루오로 -4-(6-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일) 옥시 )피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터의 제조
1,4-다이옥세인 (0.1 M)에 (R)-7-플르오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 (1.0 당량), (S)-3-(4-트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터 (1.2 당량), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (0.05 당량), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (0.2 당량), 소듐 터트-뷰톡사이드 (2.5 당량)을 첨가하고 마이크로웨이브에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계5 : 3-(6-((( R )-7- 플루오로 -4-(6-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일) 옥시 )피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산의 제조
테트라하이드로퓨란 (1.0 M) 및 메탄올 (4.0 M)에 3-(6-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터 (1.0 당량)을 첨가하고 빙욕 조건에서 2 M 수산화리튬 수용액 (5.0 당량)을 천천히 적가하였다. 반응액의 온도를 실온으로 높여준 뒤 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 적가하여 pH를 중성으로 적정하고 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS ESI (positive) m/z: 501.15 (M+H).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.61-5.57 (m, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.09-3.89 (m, 5H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 실시예 27> 3-(6-((( R )-7- 플루오로 -4-(6-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일) 옥시 )피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산의 제조
Figure 112017124188006-pat00014
단계1 : 3-(6-((( R )-7- 플루오로 -4-(6-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일) 옥시 )피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터의 제조
톨루엔 (0.1 M)에 (S)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올 (1.0 당량), 3-(6-하이드록시피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산 에틸 에스터 (1.0 당량)을 첨가한 뒤 빙욕 조건에서 트라이뷰틸포스핀 (1.5 당량)을 천천히 적가하면서 10 분 동안 교반하였다. 1,1'-(아조다이카보닐)다이피페리딘 (1.5 당량) 을 천천히 첨가한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물에 헥세인 (0.05 M)을 첨가하여 침전된 불용성 물질을 여과 후 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계2 : 3-(6-((( R )-7- 플루오로 -4-(6-((( R )- 테트라하이드로퓨란 -3-일) 옥시 )피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산의 제조
테트라하이드로퓨란 (1.0 M) 및 메탄올 (4.0 M)에 3-(6-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산 메틸 에스터 (1.0 당량)을 첨가하고 빙욕 조건에서 2 M 수산화리튬 수용액 (5.0 당량)을 천천히 적가하였다. 반응액의 온도를 실온으로 높여준 뒤 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 적가하여 pH를 중성으로 적정하고 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 감압 농축하여 혼합물을 획득하였으며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS ESI (positive) m/z: 503.94 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4, 0.4 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.52-5.51 (m, 1H), 4.06-3.85 (m, 5H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.68-2.65( m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 3H), 1.97 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
< 비교예 1> 2[(3S)-6-{ (2',6'-다이메틸-4'-[3-(메탄설포닐)프로폭시 ]-[1,1'-바이페닐]-3-일)}메톡시)-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-3-일] 아세트산의 제조
Figure 112017124188006-pat00015
[(3S)-6-({(2',6'-다이메틸-4'-[3-(메탄설포닐)프로폭시]-[1,1'-바이페닐]-3-일)}메톡시)-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-3-일]아세트 산은 국제공개번호WO2008-001931호에 공지된 방법으로 제조하였다.
[ 실험예 ]
< 실험예 1> 세포주를 이용한 에쿼린 검정 (cell-based aequorin assay)
항생제가 첨가되지 않은 배지에서 18시간 배양된 재조합세포주를 PBS-EDTA (Phosphate buffered saline - Ethylenediaminetetraacetic acid, 5 mM)로 플러싱하여 탈착시켜 원심 분리한 후, 실험 버퍼 (지방산 프리 알부민 0.1%와 HEPES가 포함된 DMEM/HAM's F12배지)로 풀어주었다. 다음, 코엘란트라진 (Coelenterazine, Molecular Probes)를 4시간 이상 처리한 후, 실온에서 배양하였다. 대조 화합물들의 농도 반응 곡선 (dose response curve)은 화합물 테스트 전 수행하여 얻었다.
효현제의 시험을 위해, 96-well 플레이트에서 50μl의 세포 현탁액에 50μl의 테스트화합물 또는 대조 효현제 (reference agonist)를 처리하였다. 방출값 (emission)은 Hamamatsu Functional Drug Screening System 6000 (FDSS 6000)을 이용하여 기록하였다.
플레이트와 실험간의 기록된 방출값을 표준화 하기 위하여 (100% 방출값으로 설정) 일부 well 에는 EC100로 대조 효현제가 처리되었다. 테스트 화합물의 효현 활성은 EC100 농도에서의 대조 효현제의 활성 대비 퍼센트로 나타내었다.
실시예 평균 활성화 값(%, 1uM)
1 +
3 +
5 +++
6 +++
7 +++
8 ++
15 ++
16 ++
17 +++
18 +++
19 +++
20 +++
21 +++
24 +++
비교예 1 +++
상기 표에서, +++는 평균 활성화값(%)이 70 이상을 나타내고, ++는 40 이상 내지 70 미만을 나타내고, +는 40 미만을 나타낸다.
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 화합물은 1 uM의 농도에서 GPR40의 활성을 충분히 활성화 시킴을 알 수 있었다. 특히, 종래에 GPR40 단백질을 활성 시킴으로써 인슐린 분비를 촉진시키는 항당뇨제로 알려진 비교예 1의 화합물과 비교하여, 실시예 화합물은 동등 이상의 활성을 나타냄을 확인할 수 있다.

Claims (8)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure 112019039820635-pat00028

    상기 화학식 I에서,
    R1은 수소, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R2는 수소, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
    R3은 수소, 할로겐, 사이아노, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 OR8 이고,
    R4는 수소, 또는 OR8 이고,
    (단, R3 및 R4는 동시에 수소일 수는 없음.)
    상기에서, R8은 수소; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬 이고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
    Y는 NH 또는 O 이고,
    Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 CR7 또는 N으로, Z1이 N이면 Z2는 CR7이며, Z1이 CR7이면 Z2는 N이고,
    W는 각각 독립적으로 CR7 또는 N 이고,
    상기에서, R7은 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R2는 수소, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R3는 수소, 할로겐, 사이아노, C1-4 직쇄 알콕시,
    Figure 112019039820635-pat00029
    ,
    Figure 112019039820635-pat00030
    ,
    Figure 112019039820635-pat00031
    , 또는
    Figure 112019039820635-pat00032
    이고,
    R4는 수소,
    Figure 112019039820635-pat00033
    ,
    Figure 112019039820635-pat00034
    ,
    Figure 112019039820635-pat00035
    , 또는
    Figure 112019039820635-pat00036
    이고,
    (단, R3 및 R4는 동시에 수소일 수는 없음.)
    상기에서 q는 0 또는 1, t는 0 내지 3, v는 1 또는 2, u는 1 또는 2 이고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 또는 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
    Y는 NH 또는 O 이고,
    Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 CR7 또는 N으로, Z1이 N이면 Z2는 CR7이며, Z1이 CR7이면 Z2는 N이고,
    W는 각각 독립적으로 CR7 또는 N 이고,
    상기에서, R7은 수소 또는 C1-2 직쇄 알킬인 것을 특징으로 하는, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소 또는 C1-2 직쇄 알킬이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-2 알콕시,
    Figure 112019039820635-pat00037
    ,
    Figure 112019039820635-pat00038
    ,
    Figure 112019039820635-pat00039
    ,
    Figure 112019039820635-pat00040
    ,
    Figure 112019039820635-pat00041
    , 또는
    Figure 112019039820635-pat00042
    이고 (단, R3 및 R4는 동시에 수소일 수는 없음.),
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 플루오르, 사이아노 또는 C1-2 직쇄 알콕시이고,
    Y는 NH 또는 O 이고,
    Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 CR7 또는 N 이고(Z1이 N이면 Z2는 CR7이며, Z1이 CR7이면 Z2는 N임),
    W는 CR7 또는 N 이고,
    상기에서, R7은 수소 또는 C1-2 직쇄 알킬인 것을 특징으로 하는, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-다이옥시도싸이오모르폴리노)에톡시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메틸-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(2-메틸-6-((3-메틸로옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(5-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-4-(5-클로로-6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-4-(5-사이아노-6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-4-(5-사이아노-6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-5-사이아노-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-5-사이아노-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-5-플루오로-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-5-메톡시-4-(6-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산;
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)아미노)페닐)헥스-4-이노익 산; 및
    3-(6-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)피리딘-3-일)헥스-4-이노익 산.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 화합물은 GPR40 수용체를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 비만, 제2형 당뇨, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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