RS64259B1 - Novi derivati fenil propionske kiseline i njihova primena - Google Patents

Novi derivati fenil propionske kiseline i njihova primena

Info

Publication number
RS64259B1
RS64259B1 RS20230456A RSP20230456A RS64259B1 RS 64259 B1 RS64259 B1 RS 64259B1 RS 20230456 A RS20230456 A RS 20230456A RS P20230456 A RSP20230456 A RS P20230456A RS 64259 B1 RS64259 B1 RS 64259B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxy
dihydro
inden
pyridin
hex
Prior art date
Application number
RS20230456A
Other languages
English (en)
Inventor
Jae-Hoon Kang
Hong-Sub Lee
Kyung-Mi An
Chang-Hee Hong
Hyun-Jung Kwak
Shuo-Lin Cui
Hyo-Jung Song
Original Assignee
Il Dong Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Il Dong Pharma filed Critical Il Dong Pharma
Publication of RS64259B1 publication Critical patent/RS64259B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na derivate i izomere fenil propionske kiseline, i njihove farmaceutski dozvoljene soli, kao i na njihovu medicinsku upotrebu.
Stanje tehnike
[0002] Dijabetes melitus (DM) se uglavnom deli na dijabetes tipa 1 i tipa 2. Dijabetes melitus tipa 1 (T1DM) je stanje koje karakteriše genetski predisponirano uništavanje β-ćelija pankreasa koje su odgovorne za proizvodnju insulina, što rezultuje nemogućnošću tela da proizvodi dovoljno insulina za kontrolu nivoa glukoze u krvi. Dijabetes melitus tipa 2 (T2DM), koji pokriva do 95% ukupnog broja pacijenata sa dijabetesom, je stečena bolest u kojoj faktori iz okruženja dovode do toga da somatske ćelije postanu otporne na insulin, što onemogućava efikasnu apsorpciju glukoze u krvi. Hronični porast nivoa glukoze u krvi uzrokovan abnormalnošću insulina dovodi do ozbiljnih komplikacija, uključujući gojaznost, neuralgiju, dijabetičku retinopatiju, nefropatiju, kardiovaskularne bolesti i dislipidemiju.
[0003] Rani simptomi pojave bolesti uključuju hiperurezu i neidentifikovani gubitak težine, a sama bolest se može pravilno dijagnostikovati preciznim ispitivanjem nivoa HbAlc, nivoa glukoze pre i posle obroka, kao i testom tolerancije glukoze. Pacijenti sa T2DM generalno imaju nivo HbAlc od preko 6,5%, nivo glukoze u plazmi pre obroka (FPG nakon 8 sati) preko 126 mg/dL i nivo nakon obroka (glukoza u plazmi nakon 2 sata) preko 200 mg/dL. Prema podacima International Diabetes Federation (IDF), broj pacijenata sa T2DM širom sveta porastao je sa 30 miliona u 1985. na 415 miliona u 2015. godini, i očekuje se da će porasti za 7 miliona godišnje na 642 miliona odraslih pacijenata do 2040., što čini preko 10% svetske populacije. Pored toga, otprilike 50% pacijenata takođe pati od povezanih komplikacija sa 5 miliona smrtnih slučajeva, što ih čini odgovornim za 14,5% globalnog broja smrtnih slučajeva.
[0004] Rastući broj pacijenata je rezultovao posledičnim rastom globalnog tržišta za tretman T2DM. Tržišna vrednost je značajno porasla sa 28,8 milijardi dolara u 2009. na 63,6 milijardi dolara u 2014. i očekuje se da će dostići 163,2 milijarde dolara do 2020. godine. Navike u ishrani, nedostatak fizičke aktivnosti i neregularni stil života su identifikovani kao direktni uzroci takvog porasta pojava dijabetes melitusa. Zbog toga se pacijentima propisuje niz medicinskih tretmana uz uravnoteženu ishranu, redovno vežbanje i održavanje zdrave težine, ali i dalje postoje neispunjene potrebe za otkrivanjem novih lekova za potpuni oporavak od bolesti.
[0005] Lekovi za T2DM koji se trenutno aktivno propisuju mogu se kategorisati na osnovu svog mehanizma delovanja. Međutim, svi tipovi imaju nedostatke koji se ne mogu prevazići. Na primer, metformin bigvanidnog tipa, primarni tretman za T2DM, dovodi pacijente u rizik od dijareje, abdominalgije, dispepsije i nedostatka izdržljivosti u dugotrajnoj upotrebi. Sulfonilureje (SU), nezavisno od nivoa glukoze u krvi, stimulišu β-ćelije pankreasa i tako dovode pacijente u rizik od hipoglikemije. Zabrinutost za bezbednost jetre, rizik od CV, povećanje telesne težine i rizik od karcinoma bešike prijavljeni su kod tiazolidindiona, pa je lek povučen sa tržišta. Inhibitori ko-transportera natrijum-glukoze-2 (SGLT-2) čine da pacijenti postanu osetljivi na infekcije urinarnog trakta i genitalnih organa, i inhibitori α-glukozidaze mogu izazvati neželjene efekte uključujući dispepsiju i dijareju. Štaviše, inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-IV) su ograničeni na pacijente bez ikakvih bubrežnih oboljenja. Stoga postoji potreba za otkrivanjem novih lekova za T2DM koji su u stanju da prevaziđu takva ograničenja i, shodno tome, pažnju su nedavno privukli GPR40 (G-proteinpripojeni receptor 40) agonisti.
[0006] G-protein pripojeni receptor 40 (GPR40), sedam-transmembranski protein, je tip GPCR porodice rodopsina, i prvenstveno se eksprimira u β-ćelijama ostrvcima pankreasa. Pošto su njegovi primarni ligandi masne kiseline srednje do duge promene, receptor je takođe poznat kao receptor slobodnih masnih kiselina 1 (FFAR1).
[0007] Mehanizam lučenja insulina β-ćelija pankreasa preko GPR40 uglavnom je određen ili ligandima ili GPR40 agonistima koji se vezuju za receptor. Kada vezivanje aktivira receptor, primarni signalni put za lučenje insulina se promoviše preko Gαq/11, što je vrsta GPCR podjedinica. Zatim, put hidrolizuje fosfolipide ćelijske membrane kroz fosfolipazu C (PLC) kako bi proizveo Dia-cigliceral (DAG) i inozitol trifosfat (IP3), koji zatim aktiviraju protein kinazu D1 (PKD1) kako bi indukovali modifikaciju F-aktin proteina i lučenje jona kalcijuma kako bi na kraju izazvali lučenje insulina.
[0008] Mehanizam kojim aktivacija GPR40 indukuje lučenje insulina na način koji zavisi od glukoze u krvi je dokazan kroz eksperimente na modelima glodara. (Diabetes, 2007, 56, 1087-1094; Diabetes, 2009, 58, 1067-1076). Takav mehanizam lučenja insulina zavisan od glukoze u krvi nema rizik od hipotermije, što GPR40 čini privlačnom metom za razvoj novih lekova. Pored toga, GPR40 je uključen u održavanje preživljavanja β-ćelija pankreasa kroz regulaciju PIX-1 i BCL2, što takođe rezultuje održavanjem efikasnosti čak i tokom dugotrajnog tretmana (BMC Cell Biol., 2014, 15, 24). Štaviše, pošto je distribucija eksprimiranja GPR40 relativno ograničena, postoji nizak rizik od neželjenih efekata na druge organe, i poboljšanje homeostaze glukoze u krvi kroz aktivaciju GPR40 je potencijalno uključeno u druge metaboličke poremećaje uključujući gojaznost i hipertenziju.
[0009] Na osnovu takvih prednosti, poslednjih nekoliko godina, industrijski napori su uloženi u razvoj GPR40 agonista, ali nijedan lek nije pušten na tržište. Među otkrićima, Fasiglifam kompanije Takeda, prvi agonist GPR40 koji je ušao u klinička ispitivanja, pokazao je svoju efikasnost u snižavanju glukoze kod pacijenata sa T2DM u fazi II ispitivanja. Međutim, uprkos njegovoj efikasnosti, jedinjenje je prekinuto u fazi III ispitivanja zbog zabrinutosti za sigurnost jetre (Diabetes obes metab., 2015, 17, 675-681).
[0010] WO 2005/086661 obelodanjuje derivate propionske kiseline i takođe je usmeren na GPR40 modulaciju za tretman dijabetesa. Definitivno je da je otkriće novih GPR40 agonista koji nose mehanizam lučenja insulina zavisnog od glukoze neophodno savremenom društvu, gde se broj pacijenata koji pate od metaboličkih poremećaja uključujući T2DM i dalje drastično povećava, kako bi se pružio efikasan način za tretman ovakvih metaboličkih bolesti.
Obelodanjenje pronalaska
Tehnički problem
[0011] Cilj predmetnog pronalaska se oslanja na pružanje agonista koji deluju na GPR40; posebno novih derivata i izomera fenil propionske kiseline, i njihovih farmaceutski dostupnih soli.
[0012] Pored toga, cilj predmetnog pronalaska je da pruži medicinsku upotrebu za tretman GPR40-posredovanih poremećaja.
Rešenje problema
[0013] Pronalazak je izložen u priloženom skupu patentnih zahteva.
Pogodni efekti pronalaska
[0014] Jedinjenja predmetnog pronalaska, kao GPR40 agonisti, su oralno dostupna i izuzetno su efikasna u snižavanju nivoa glukoze u krvi do normalnog stanja bez ikakvog rizika od indukovanja hipoglikemije putem lučenja insulina zavisnog od glukoze. Prema tome, jedinjenja i/ili terapeutski efikasan farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenja predmetnog pronalaska su korisni u tretmanu, odlaganju i/ili regresiji simptoma dijabetesa tipa 2. Pored toga, jedinjenja predmetnog pronalaska moduliraju ekskurziju glukoze putem GPR40 aktivacije; terapeutski efekat takođe može biti potencijalno dostupan kod gojaznosti i hipertenzije.
[0015] Pored toga, pošto su jedinjenja predmetnog pronalaska pokazala poboljšane i/ili unapređene terapeutske efekte ublažavanja i/ili tretmana simptoma dijabetesa tipa 2 u poređenju sa već postojećim lekovima kada se procenjuju efekti jedinjenja na snižavanje glukoze na životinjskim modelima i /ili materijalima dobijenim iz ljudskih organa, jedinjenja se mogu oceniti kao veoma korisna za potencijalne korisnike predmetnog pronalaska.
Režim za pronalazak
[0016] Ovde su obelodanjena jedinjenja predstavljena Formulom (I); njihov racemat, enantiomer ili dijastereomer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so:
R<1>predstavlja vodonik, ili C1-4linearni ili razgranati alkil;
R<2>predstavlja vodonik, cijano, hidroksil, C1-4linearni ili razgranati alkil, ili C1-4linearni ili razgranati alkoksi;
R<3>i R<4>su oba nezavisno vodonik, halogen, cijano, C1-4linearni ili razgranati alkoksi, ili OR<8>; gde R<8>predstavlja vodonik; C3-10heterocikloalkil koji sadrži 1-4 hetero atoma izabrana iz grupe koju čine N, O, i S; ili supstituisani alkil sa C3-10heterocikloalkilom koji sadrži 1-4 hetero atoma izabrana iz grupe koju čine N, O, i S;
R<5>i R<6>su oba nezavisno vodonik, halogen, cijano, halometil, hidroksil, C1-4linearni ili razgranati alkil, ili C1-4linearni ili razgranati alkoksi;
Y predstavlja NH ili O;
Z1, Z2i W su svaki nezavisno CR<7>ili N;
gde R<7>predstavlja vodonik, halogen, cijano, hidroksil, C1-4linearni ili razgranati alkil, ili C1-4linearni ili razgranati alkoksi.
[0017] Jedinjenja predmetnog pronalaska, prema Formuli (I), su kako sledi:
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-dioksidotiomorfolino)etoksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3 -dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(oksetan-3-iloksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro -1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(4-metil-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(2-metil-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(4-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(2-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-cijano-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-cijano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-5-cijano-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro -1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-5-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-5-metoksi-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-5-cijano-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-5-fluoro-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-5-metoksi-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
3-(6-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)oksi)piridin-3-il)heks-4-inoinska kiselina;
i određeni njihovi estri.
[0018] Kako se ovde koristi, „heterocikloalkil“ se odnosi na cikloalkil grupe koje sadrže heteroatome. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, oksetan, tetrahidrofuran, piran, azetidin, pirolidinil, piperazinil, morfolin ili tiomorfolin.
[0019] Kako se ovde koristi, „C1-4alkil“ je zasićena ugljovodonična grupa sa linearnim ili razgranatim lancima od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, butil, 1-metiletil, dietil ili dimetil.
[0020] Kako se ovde koristi, „C1-4alkoksi“ je OR grupa sa 1 do 4 atoma ugljenika i R je alkil kako je definisano iznad. Primeri C1-4alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, 1-metiletoksi ili 1,1-dimetiletoksi.
[0021] Kako se ovde koristi, „C1-2alkil“ je zasićena ugljovodonična grupa sa linearnim ili razgranatim lancima od 1 do 2 atoma ugljenika. Primeri C1-2alkil grupa uključuju, ali bez ograničenja, metil ili etil.
[0022] Kako se ovde koristi, „C1-2alkoksi“ je OR grupa sa 1 do 2 atoma ugljenika i R kako je definisano iznad. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi ili etoksi.
[0023] Kako se ovde koristi, „halo“ je definisan kao atom broma, fluora ili hlora.
[0024] Ovde se izraz „farmaceutski prihvatljiv“ odnosi na upotrebljivu komponentu ili sastav, u okviru medicinskih kriterijuma, koja ne uključuje iracionalan rizik od toksičnosti.
[0025] Jedinjenja pronalaska sadrže asimetrične ili hiralne centre, i stoga postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Predviđeno je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja pronalaska, uključujući, ali ne ograničavajući se na, dijastereomere, enantiomere i atropizomere, kao i njihove smeše, kao što su racemske smeše, čine deo predmetnog pronalaska. Stereoizomer se naziva enantiomer, i mešavina takvih izomera se često naziva enantiomerna smeša. Smeša enantiomera 50:50 se naziva racemska smeša ili racemat.
[0026] U predmetnom pronalasku, „dijastereomer“ se odnosi na stereoizomer sa dva ili više centara hiralnosti, i čiji molekuli nisu odraz u ogledalu jedan drugom. Dijastereomeri imaju različita fizička svojstva, kao što su tačke topljenja, tačke ključanja, spektralna svojstva i reaktivnost. Smeše dijastereomera mogu da se razdvoje analitičkim procedurama visoke rezolucije kao što su elektroforeza i hromatografija.
[0027] U predmetnom pronalasku, „enantiomeri“ se odnose na dva stereoizomera jedinjenja koji nisu odraz u ogledalu jedan drugom.
[0028] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ kako se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske soli jedinjenja pronalaska. Primeri soli uključuju, ali nisu ograničeni, na sulfat, citrat, acetat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, oleat, panartonatana, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat „mezilat“, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Farmaceutski prihvatljiva so može imati uključen drugi molekula kao što su acetat jon, sukcinat jon ili drugi kontrajon. Kontrajon može biti bilo koji organski ili neorganski deo koji stabilizuje naelektrisanje matičnog jedinjenja. Štaviše, farmaceutski prihvatljiva so može imati više od jednog naelektrisanog atoma u svojoj strukturi. Slučajevi gde su višestruki naelektrisani atomi deo farmaceutski prihvatljive soli mogu imati više kontrajona. Dakle, farmaceutski prihvatljiva so može imati jedan ili više naelektrisanih atoma i/ili jedan ili više kontrajona.
[0029] Ako je jedinjenje pronalaska baza, željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom dostupnim u struci, na primer, tretmanom slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, metansulfonska kiselina, fosforna kiselina i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što su sirćetna kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, piranozidil kiselina, kao što su glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa hidroksi kiselina, kao što je limunska kiselina ili vinska kiselina, amino kiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što su benzojeva kiselina ili cimetova kiselina, sulfonska kiselina, kao što su p-toluensulfonska kiselina ili metansulfonska kiselina, ili slično.
[0030] Ako je jedinjenje pronalaska kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, tretmanom slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom, kao što su amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksid alkalnog metala ili hidroksid zemnoalkalnog metala, ili slično. Ilustrativni primeri pogodnih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, organske soli izvedene iz amino kiselina, kao što su glicin i arginin, amonijak, primarni, sekundarni i tercijarni amini, i ciklični amini, kao što su piperidin, morfolin i piperazin, i neorganske soli dobijene od natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0031] Takođe je obelodanjen, ali ne čini deo pronalaska, postupak za dobijanje jedinjenja predstavljenih Formulom (I) ili njihovih farmaceutski odobrenih soli.
[0032] Osim ako nije drugačije navedeno, grupe, ostaci i supstituent, posebno R<6>, Y, W, Z1, i Z2su definisani kao iznad i u nastavku.
R<1>predstavlja vodonik, ili C1-4linearni ili razgranati alkil;
R<2>predstavlja vodonik, cijano, hidroksil, C1-4linearni ili razgranati alkil, ili C1-4linearni ili razgranati alkoksi;
R<3>i R<4>su oba nezavisno vodonik, halogen, cijanid, C1-4linearni ili razgranati alkoksi, ili OR<8>; gde R<8>predstavlja vodonik; C3-10heterocikloalkil koji sadrži 1-4 hetero atoma izabrana iz grupe koju čine N, O, i S; ili supstituisani alkil sa C3-10heterocikloalkilom koji sadrži 1-4 hetero atoma izabrana iz grupe koju čine N, O, i S;
R<5>i R<6>su oba nezavisno vodonik, halogen, cijano, halometil, hidroksil, C1-4linearni ili razgranati alkil, ili C1-4linearni ili razgranati alkoksi;
Y predstavlja NH ili O;
Z1, Z2i W su svaki nezavisno CR<7>ili N;
gde R<7>predstavlja vodonik, halogen, cijano, hidroksi, C1-4linearni ili razgranati alkil, ili C1-4linearni ili razgranati alkoksi.
[0033] Konkretno, proces dobijanja jedinjenja Formule (I) uključuje;
[0034] Korak pripreme jedinjenja 3 kroz reakciju supstitucije jedinjenja 1 i jedinjenja 2 (Korak 1);
[0035] Korak pripreme jedinjenja koje je predstavljeno bilo jedinjenjem 4 ili jedinjenjem 6 kroz reakciju boronilacije jedinjenja 4 i jedinjenja 6 (Korak 2);
[0036] Korak pripreme jedinjenja 7 kroz Suzuki reakcije pripajanja jedinjenja 3 ili jedinjenja 5 i jedinjenja 4 ili jedinjenja 6 (korak 3);
[0037] Korak pripreme jedinjenja 9 kroz Mitsunobu kondenzaciju jedinjenja 7 i jedinjenja 8 (korak 4); ili [0038] Korak pripreme jedinjenja Formule (I) reakcijom hidrolize jedinjenja 9 (Korak 5).
[0039] Procesi pripreme Formule (I) mogu se detaljnije opisati za svaki korak na naredni način;
i) U koraku 1, jedinjenje 3 se može pripremiti supstitucijom odlazeće grupe jedinjenja 2 sa jedinjenjem 1. Pored toga, rastvarači dostupni za reakciju uključuju N,N-dimetilformamid, acetonitril, dimetilsulfoksid ili toluen, i baze koje se koriste u reakciji uključuju cezijum karbonat, kalijum karbonat ili natrijum hidrid. Preciznije, korak opisuje pripremu jedinjenja 3 kroz reakciju supstitucije jedinjenja 1 i jedinjenja 2 sa adekvatnim rastvaračima i bazama, na primer, N,N-dimetilformamidom i kalijum karbonatom.
ii) Korak 2 opisuje proces pripreme jedinjenja 4 ili jedinjenja 6 kroz reakciju boronilacije jedinjenja 3 ili jedinjenja 5 uz ekvivalentnu ili prekomernu upotrebu reagenasa za boronilaciju i metalnih katalizatora. Metalni katalizatori, tačnije paladijumski katalizatori, uključuju [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloro paladijum (II), dihlorometan (Pd(dppf)Cl2· DCM) ili paladijum tetrakis (trifenilfosfin) (Pd(PPh3)4). Pored toga, rastvarači uključeni u reakciju uključuju dihlorometan, acetonitril, 1,4-dioksan ili toluen. Borni reagens se može izabrati između bis(pinakolato)dibora ili bis(neopentilglikolato)dibora. Preciznije, proces dobijanja jedinjenja 4 može se opisati u narednoj reakciji; Reakcija rastvora jedinjenja 3 i odgovarajućih katalizatora, boronskih reagensa, baze i rastvarača, na primer, 1,4-dioksana sa Pd(dppf)Cl2, kalijum acetatom i bis(pinakolato)diborom. iii) Korak 3 opisuje proces pripreme jedinjenja koja su predstavljena jedinjenjem 7 iz Suzuki reakcije pripajanja jedinjenja 4 ili jedinjenja 6 dobijenog iz Koraka 2 i jedinjenja 3 ili jedinjenja 5. Reakcija pripajanja se može obraditi adekvatnim kombinacijama paladijumskih katalizatora i baze, i katalizatori dostupni za reakciju uključuju tetrakis(trifenilfosfin) (Pd(PPh3)4), bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (PdCl2(PPh3)2), paladijum dihlorid (PdCl2) ili paladijum acetat (Pd(OCOCH3)2). Pored toga, rastvarači koji se koriste za reakciju uključuju tetrahidrofuran, dietiletar, difeniletar, diizopropiletar, N,N-dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilsulfoksid, dihlorometan, hlorobenzol, toluen, benzol ili vodu ili smešu ovih rastvarača. Preciznije, korak opisuje proces pripreme jedinjenja 7 kroz Suzuki reakciju pripajanja jedinjenja 3 i jedinjenja 4 sa kombinacijom adekvatnih rastvarača, katalizatora, liganda i baze, na primer, smeša toluena i vode sa Pd2(dba)3bifenil-dicikloheksil-fosfinom i tribaznim kalijum fosfatom.
iv) Korak 4 opisuje proces pripreme jedinjenja 9 kroz Mitsunobu reakciju jedinjenja 7 i jedinjenja 8. Preciznije, jedinjenje 9 se može pripremiti iz Mitsunobu reakcije smeše rastvora jedinjenja 7 i jedinjenja 8 sa trifenilfosfinom i 1,1'-(azodikarbonil) dipiperidinom (ADDP) na 0°C.
v) Korak 5 opisuje proces dobijanja jedinjenja Formule (I) reakcijom hidrolize jedinjenja 9 u baznim uslovima. Posebno, jedinjenja Formule (I) se mogu pripremiti kroz reakciju jedinjenja 9 sa adekvatnom bazom na sobnoj temperaturi, što rezultuje redukcijom estra u karboksilnu kiselinu. Baze dostupne za reakciju uključuju kalijum hidroksid, natrijum hidroksid ili litijum hidroksid. Preciznije, jedinjenja Formule (I) se mogu dobiti iz reakcije jedinjenja 9 sa adekvatnom bazom, na primer, litijum hidroksidom.
[0040] Predmetni pronalazak pruža farmaceutski sastav za tretman metaboličkih poremećaja, koji sadrži jedinjenja prema patentnim zahtevima 1 i 2, racemat, enantiomer, dijastereomer ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenja pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu obuhvataju jedinjenja prema patentnim zahtevima 1 i 2, njihove farmaceutski prihvatljive soli, rastvore i hidrate.
[0041] Izraz„prevencija“, kako se ovde koristi, pokriva svaku inhibiciju ili regresiju bolesti koje su indukovane jedinjenjima predmetnog pronalaska.
[0042] Izraz„tretman“, kako se ovde koristi, pokriva bilo koji tretman bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, i uključuje inhibiciju bolesti, tj. zaustavljanje razvoja; ili ublažavanje bolesti, tj. izazivanje regresije bolesti i/ili njihovih simptoma ili stanja i usporavanje progresije bolesti.
[0043] Izraz„metabolički poremećaj“, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji poremećaj uzrokovan metaboličkom abnormalnošću u lipidima ili glukozi, i uključuje, ali se ne ograničava na, gojaznost, dijabetes tipa 2, poremećenu toleranciju glukoze, insulinsku rezistenciju, hiperglikemiju, hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, hiperholesteremiju i dislipidemiju.
[0044] Predmetni pronalazak pruža jedinjenje za upotrebu u postupku tretmana metaboličkih poremećaja kod pacijenta koji ima potrebu za tim, uključujući primenu efektivnih količina farmaceutskog sastava pacijentu. Doziranje farmaceutskog sastava predmetnog pronalaska može da varira u zavisnosti od težine pacijenta, starosti, pola, fizičkog stanja, ishrane, vremena i načina primene, brzine izlučivanja i težine bolesti, ali očigledno je stručnjacima. Sisari, poželjno ljudi, su poželjni za pacijente bez ograničenja.
[0045] Izraz „terapeutski efikasna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja poboljšava, ublažava ili eliminiše određenu bolest ili stanje ili sprečava ili odlaže početak određene bolesti ili stanja. U slučaju dijabetes melitusa, terapeutski efikasna količina leka može smanjiti postprandijalni nivo glukoze u krvi; smanji nivo HbAlc; tretira ili inhibira dijabetičku retinopatiju ili nefropatiju; inhibira (u određenoj meri uspori i poželjno zaustavi) napredak dijabetesa; gubitak težine; unapredi ili poboljšati funkciju β-ćelija pankreasa; i/ili donekle ublaži jedan ili više simptoma povezanih sa dijabetesom. U meri u kojoj lek može modulirati nivo glukoze u krvi do normalnog stanja.
[0046] „Farmaceutski sastav“ kako se ovde koristi može sadržati efikasnu komponentu i farmaceutski prihvatljivu formulaciju, i farmaceutski sastavi pogodni za isporuku jedinjenja predmetnog pronalaska i postupci za njihovu pripremu biće očigledni stručnjacima.
[0047] Farmaceutski sastav kako se ovde koristi može se primenjivati oralno ili parenteralno kroz različite formulacije, i efikasna doza primene može da varira u zavisnosti od fizičkog stanja, telesne težine i težine bolesti pacijenta, formulacije i vremena i načina primene, ali se može lako odrediti od strane stručnjaka.
[0048] Formulacije pogodne za oralnu primenu uključuju tablete, pilule, čvrste/meke kapsule, tečnost, suspenzije, emulgatore, sirupe, granule i eliksire, i obično sadrže razblaživače (tj. laktozu, dekstrozu, saharozu manitol, sorbitol, celulozu i/ili glicin) i lubrikant (tj. silicijum dioksid, talk, stearinsku kiselinu i njenu magnezijumovu ili kalcijumovu so i/ili polietilen glikol). Tablete formulacije takođe sadrže veznike uključujući magnezijum-aluminijum silikat, skrobnu pastu, želatin, metil celulozu, natrijum karboksi metil celulozu i/ili poli-vinil pirolidin, i u zavisnosti od okolnosti, tablete mogu sadržati dezintegrante uključujući skrob, agar, alginsku kiselinu ili njenu natrijumovu so, ili mešavinu koja ključa, apsorbent, agens za bojenje, arome ili zaslađivače.
[0049] Farmaceutski sastav kako se ovde koristi se primenjuje u farmaceutski efikasnim količinama.
Izraz„farmaceutski efikasna količina“ odnosi se na dovoljnu količinu jedinjenja u predmetnom pronalasku koje može da tretira bolest sa racionalnim i adekvatnim odnosom koristi/rizika, i efikasna količina se može lako odrediti u zavisnosti od vrste i težine pacijentove aktivnosti jedinjenja, osetljivosti pacijenta na jedinjenje, vreme i put primene, i odnos izlučivanja, interval tretmana, faktore uključujući istovremeno primenjene lekove i druge dobro poznate medicinske faktore. Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu kombinovati ili primenjivati zajedno sa drugim tipovima lekova kao kombinovana terapija ili monoterapija, i mogu se primenjivati sa dodatnom terapijom uz već postojeći tretman sa jednom ili višestrukom primenom. Gore navedni faktori moraju se uzeti u obzir na adekvatan način kako bi se odredilo u granicama cilja postizanja maksimalnog terapeutskog efekta sa minimalnim količinama jedinjenja bez štetnih ili ozbiljnih štetnih efekata, i ovaj proces mogu lako odrediti stručnjaci.
[0050] Konkretno, terapeutski efikasna količina jedinjenja u predmetnom pronalasku može da varira u zavisnosti od uzrasta pacijenta, pola i telesne težine, i tipično se kreće od 0,001 do 150 mg po 1 kilogramu telesne težine, poželjno od 0,01 do 100 mg/ kg/dan ili 0,01 do 100 mg/kg/48 sati sa Q.D., B.I.D. ili T.I.D.
[0051] Predmetni pronalazak je objašnjen detaljno, ali nije ograničen na naredne primere i eksperimentalne primere.
[Međuproizvodi]
<Međuproizvod 1> (3S)-3-(4-hidroksi-fenil)-heks-4-inoinska kiselina metil estar
[0052]
Korak 1: 5-(4-hidroksi-benziliden)-2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4,6-dion
[0053] 4-hidroksibenzaldehid (1,0 ekv.) je rastvoren u vodi (0,9 M) na 75°C. Zatim, rastvor meldrumske kiseline (1,1 ekv.) u vodi (1,2 M) dodat je reakcionoj smeši. Smeša je mešana na 75 °C tokom 2 sata, i zatim dodatni deo meldrumske kiseline (0,5 ekv.) dodat je reakcionoj smeši. Smeša je mešana na 75°C tokom dodatna 2 sata. Smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, filtrirana je sa ledenom vodom. Mokra čvrsta supstanca je osušena u peći (50°C) kako bi se dobio 5-(4-hidroksi-benziliden)-2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4,6-dion.
Korak 2: (+/-)-5-[1-(4-hidroksi-fenil)-but-2-inil]-2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4,6-dion
[0054] 1-Propinilmagnezijum bromid u tetrahidrofuranu (0,5 N, 3,0 ekv.) dodat je kapanjem rastvoru 5-(4-hidroksi-benziliden)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (1,0 ekv.) u bezvodnom tetrahidrofuranu (0,4 M) na 4°C pod N2atmosferom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je ugašena zasićenim rastvorom bezvodnog amonijum hlorida i opran sa heksanom. Nakon što je vodeni sloj prikupljen, smeša je acidifikovana sa 1,0 M rastvorom bezvodne hlorovodonične kiseline i rastvorena sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen eluiranjem sa fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (+/-)-5-[1-(4-hidroksi-fenil)-but-2-inil]-2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4,6-dion.
Korak 3: (+/-)-3-(4-hidroksi-fenil)-heks-4-inoinska kiselina
[0055] (+/-)-5-[1-(4-hidroksi-fenil)-but-2-inil]-2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4,6-dion (1,0 ekv.) je rastvoren u smeši 3-pentanona (0,8 M) i vode (1,6 M) i mešan na 100°C tokom 48 sati. Smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, i bazifikovana je sa 3,0 M rastvora vodenog kalijum hidroksida. Vodeni sloj je prikupljen, acidifikovan sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, i rastvoren sa etil acetatom.
Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Nije bilo potrebno dalje prečišćavanje kako bi se dobila (+/-)-3-(4-hidroksi-fenil)-heks-4-inoinska kiselina.
Korak 4: (3S)-3-(4-hidroksi-fenil)-heks-4-inoinska kiselina
[0056] Rastvor (1S,2R)-1-amino-2-indanola (0,6 ekv.) u bezvodnom acetonitrilu (0,8 M) dodat je rastvoru (+/-)-3-(4-hidroksi-fenil)-heks-4-inoinske kiseline (1,0 ekv.) u bezvodnom acetonitrilu (0,8 M) na 70 °C i mešan tokom 4 sata. Smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, so je filtrirana. So je dodata u smeši acetonitrila (0,4 M) i vode (4,3 M) na 70°C i mešano je tokom 4 sata. Reakcionoj smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, i so je filtrirana. Nakon dva ponavljanja na isti način, so je dodata u smeši etil acetata i vode na sobnoj temperaturi. Dodato je 2,0 M rastvora bezvodne hlorovodonične kiseline i smeša je mešana energično na sobnoj temperaturi. Nakon što su dobijena dva bistra sloja, slojevi su razdvojeni i rastvoreni sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Nije bilo potrebno dalje prečišćavanje kako bi se dobila (3S)-3-(4-hidroksi-fenil)-heks-4-inoinska kiselina.
Korak 5: (3S)-3-(4-hidroksi-fenil)-heks-4-inoinska kiselina metil estar
[0057] Koncentrovana sumporna kiselina (5 kapi) dodata je smeši (3S)-3-(4-hidroksi-fenil)-heks-4-inoinske
1
kiseline (1,0 ekv.) u metanolu (0,5 M) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 90 °C tokom 18 sati. Smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, i bazifikovana sa zasićenim rastvorom vodenog natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Nije bilo potrebno dalje prečišćavanje kako bi se dobio (3S)-3-(4-hidroksi-fenil)-heks-4-inoinska kiselina metil estar.
<Međuproizvod 2> (S)-((4-Bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)(terc-butil)dimetilsilan [0058]
Korak 1: (S)-4-Bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
[0059] Mravlja kiselina (3,5 ekv.) dodata je rastvoru trietilamina (3,0 ekv.) u dihlorometanu (1,5 M) na 4°C.
4-Bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (1,0 ekv.) dodat je i zatim pročišćen sa N2tokom 5 minuta. Hloro{[(1S,2S)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluenesulfonil)amido}-(mesitilen)rutenijum(II) (0,02 ekv.) dodat je i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je rastvorena sa dihlorometanom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-4-bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol. Enantiomerni višak je potvrđen koristeći <Hiralna UPCC analiza postupak I>.
Korak 2: (S)-((4-Bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)(terc - butil)dimetilsilan
[0060] Imidazol (3,0 ekv.) je dodat rastvoru (S)-4-bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (1,0 ekv.) u dihlorometanu (1,5 M) na 4°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. terc-Butildimetilsilil hlorid (2,0 ekv.) je dodat i zatim je smeši omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, mešana tokom 1 sata. Smeša je rastvorena sa etil acetatom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-((4-bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)(terc-butil)dimetilsilan.
<Međuproizvod 3> (S)-4-Bromo-1-((terc-butildimetilsilil )oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbontril [0061]
Korak 1: 4-Bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on
[0062] N-Bromosukcinimid (1,0 ekv.) dodat je rastvoru 5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,0 ekv.) u vodi (0,1 M) i reakciona smeša je zagrejana do 60°C.40% rastvor vodene sumporne kiseline (2,0 ekv.) dodat je i mešan na 60°C tokom 6 sati. Sirov proizvod je ekstrahovan sa terc-butil metil etrom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. zatim, smeša je dodatno prečišćena kristalizacijom koristeći etanol kako bi se dobio čist 4-bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on.
Korak 2: 4-Bromo-5-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on
[0063] Natrijum tiometoksid (4,4 ekv.) dodat je rastvoru 4-bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (1,7 M). Reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 3 sata. Smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, neutralizovana je sa 1,0M rastvora hlorovodonika i rastvorena sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio 4-bromo-5-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on.
Korak 3: 4-Bromo-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il trifluorometansulfonat
[0064] Trifluorometansumporni anhidrid (1,1 ekv.) dodat je kapanjem rastvoru 2,6-lutidina (2,5 ekv.) i 4-bromo-5-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,0 ekv.) u dihlorometanu (3,5 M) na 4 °C. Reakcionoj smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, i mešana je tokom 3 sata. Smeša je rastvorena sa dihlorometanom i oprana zasićenim rastvorom bezvodnog amonijum hlorida. Organski sloj je opran sa vodom i rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio 4-bromo-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il trifluorometansulfonat.
Korak 4: 4-Bromo-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbontril
[0065] Cink cijanid (0,3 ekv.), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,05 ekv.) i 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen (0,1 ekv.) dodati su rastvoru 4-bromo-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il trifluorometansulfonata (1,0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (0,6 M). Reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 1 sata. Smeša je rastvorena sa etil acetatom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio 4-bromo-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbontril.
Korak 5: (S)-4-Bromo-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbontril
[0066] Mravlja kiselina (3,5 ekv.) dodata je rastvoru trietilamina (3,0 ekv.) u dihlorometanu (0,2 M) na 4 °C.
4-Bromo-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbontril (1,0 ekv.) je dodat i zatim pročišćen sa N2tokom 5 minuta. Hloro{[(1S,2S)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluenesulfonil)amido}-(mesitilen)rutenijum(II) (0,02 ekv.) dodat je i mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je rastvorena sa dihlorometanom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-4-bromo-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbontril. Enantiomerni višak je potvrđen koristeći <Hiralna UPCC analiza postupak I>.
Korak 6: (S)-4-Bromo-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro - 1H-inden-5-karbontril
[0067] Imidazol (5,0 ekv.) je dodat rastvoru (S)-4-bromo-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbontrila (1,0 ekv.) u dihlorometanu (0,1 M) na 4 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. terc-Butildimetilsilil hlorid (5,0 ekv.) je dodat i zatim je reakcionoj smeši omogućeno da dostigne sobnu temperaturu i mešana je tokom 1 sata. Smeša je rastvorena sa etil acetatom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-4-bromo-1-((terc-butildimetilsilil) oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbontril.
<Međuproizvod 4> (S)-((4-Bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)(terc-butil)dimetilsilan [0068]
Korak 1: (S)-4-Bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
[0069] Mravlja kiselina (3,5 ekv.) je dodata rastvoru trietilamina (3,0 ekv.) u dihlorometanu (0,2 M) na 4 °C.
4-Bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (1,0 ekv.) je dodat i zatim pročišćen sa N2tokom 5 minuta. Hloro{[(1S,2S)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluenesulfonil)amido}-(mesitilen)rutenijum(II) (0,02 ekv.) dodat je i mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je rastvorena sa dihlorometanom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-4-bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol. Enantiomerni višak je potvrđen koristeći <Hiralna UPCC analiza postupak I>.
Korak 2: (S)-((4-Bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)(terc - butil)dimetilsilan
[0070] Imidazol (3,0 ekv.) je dodat rastvoru (S)-4-bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (1,0 ekv.) u dihlorometanu (1,5 M) na 4 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. terc-Butildimetilsilil hlorid (2,0 ekv.) je dodat i zatim je reakcionoj smeši omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, mešana je tokom 18 sati. Smeša je rastvorena sa etil acetatom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-((4-bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)(terc-butil)dimetilsilan.
<Međuproizvod 5> (S)-((4-Bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)(terc-butil)dimetilsilan [0071]
Korak 1: 4-Bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on
[0072] N-Bromosukcinimid (1,0 ekv.) dodat je rastvoru 5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,0 ekv.) u vodi (0,1 M) i reakciona smeša je zagrejana do 60 °C.40% rastvor vodene sumporne kiseline (2,0 ekv.) dodat je i mešan tokom 6 sati. Sirov proizvod je ekstrahovan sa terc-butil metil etrom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Zatim je smeša dodatno prečišćena kristalizacijom koristeći etanol kako bi se dobio čist 4-bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on.
Korak 2: (S)-4-Bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
[0073] Mravlja kiselina (3,5 ekv.) je dodata rastvoru trietilamina (3,0 ekv.) u dihlorometanu (0,2 M) na 4 °C.
4-Bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (1,0 ekv.) je dodat i zatim je smeša pročišćena sa N2tokom 5 minuta. Hloro{[(1S,2S)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluenesulfonil)amido}-(mesitilen)rutenijum(II) (0,02 ekv.) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je rastvorena sa dihlorometanom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-4-bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol. Enantiomerni višak je potvrđen koristeći <Hiralna UPCC analiza postupak I>.
Korak 3: (S)-((4-Bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)(terc - butil)dimetilsilan
[0074] Imidazol (5,0 ekv.) je dodat rastvoru (S)-4-bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (1,0 ekv.) u dihlorometanu (0,1 M) na 4 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. terc-Butildimetilsilil hlorid (5,0 ekv.) je dodat i zatim je reakcionoj smeši omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, mešana je tokom 1 sata. Smeša je rastvorena sa etil acetatom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-((4-bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)(terc-butil)dimetilsilan.
<Međuproizvod 6> (S)-5-(1-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin
[0075]
Korak 1: 5-Bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin
[0076] Natrijum hidrid (1,3 ekv.) je polako dodat rastvoru tetrahidro-2H-piran-4-ola (1,0 ekv.) i 5-bromo-2-hloropiridina (1,2 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (0,8 M) i reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 18 sati. Reakcionoj smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, ugašena je sa vodom. Smeša je rastvorena sa etil acetatom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin.
1
Korak 2: 2-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil - 1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin [0077] Kalijum acetat (2,0 ekv.) je dodat rastvoru 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il) oksi) piridina (1,0 ekv.) i bis(pinakolato)diborona (1,2 ekv.) u 1,4-dioksanu (0,1 M) i zatim pročišćen sa N2tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 18 sati. Reakcionoj smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, rastvorena je sa etil acetatom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin.
Korak 3: (S)-5-(1-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-5-metoksi-2,3-dihidro - 1H-inden-4-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin
[0078] Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,05 ekv.) dodat je rastvoru (S)-((4-bromo-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)(terc-butil)dimetilsilana (1,0 ekv.), 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (1,2 ekv.), 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenila (0,1 ekv.), i trobaznog kalijum fosfata (3,0 ekv.) u toluenu (0,1 M) i vodi (1,0 M) i zatim pročišćen sa N2tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 18 sati pod N2atmosferom. Reakcionoj smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, filtrirana je kroz Celite. Filtrat je rastvoren sa etil acetatom i opran sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-5-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-((tetr ahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin.
<Međuproizvod 7> 3-(6-hidroksipiridin-3-il)heks-4-inoinska kiselina etil estar
[0079]
Korak 1: 5-((6-Metoksipiridin-3-il)metilene)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion
[0080] 6-Metoksipiridin-3-karbaldehid (1,0 ekv.) je rastvoren u vodi (0,9 M) na 75 °C. Zatim, rastvor meldrumske kiseline (1,1 ekv.) u vodi (1,2 M) dodat je smeši. Smeša je mešana na 75 °C tokom 2 sata, i zatim je dodata sa rastvorom meldrumske kiseline (0,5 ekv.) u vodi (1,2 M). Reakciona smeša je mešana na 75 °C tokom 2 sata. Smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, filtrirana je sa ledenom vodom. Rezultujuća mokra čvrsta supstanca osušena je u peći (50 °C) kako bi se dobio 5-((6-metoksipiridin-3-il) metilene)-2,2-dimetil-1, 3-dioksan-4,6-dion.
Korak 2: 5-(1-(6-Metoksipiridin-3-il)but-2-inil)-2,2-dimetil - 1,3-dioksan-4,6-dion
[0081] Rastvor 5-((6-metoksipiridin-3-il)metilene)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (1,0 ekv.) u bezvodnom tetrahidrofuranu (0,4 M) dodat je kapanjem 1-propinilmagnezijum bromidu u tetrahidrofuranu (0,5 N, 1,5 ekv.) na 4 °C pod N2atmosferom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je ugašena zasićenim rastvorom bezvodnog amonijum hlorida i ekstrahovana sa heksanom. Nakon što je vodeni sloj prikupljen, smeša je acidifikovana sa 1,0 M rastvorom bezvodne hlorovodonične kiseline i rastvorena sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen eluiranjem sa fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio 5-(1-(6-metoksipiridin-3-il)but-2-inil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion.
Korak 3: 3-(6-Metoksipiridin-3-il)heks-4-inoinska kiselina
[0082] 5-(1-(6-Metoksipiridin-3-il)but-2-inil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (1,0 ekv.) je rastvoren u smeši N,N-dimetilformamida (0,2 M) i vode (2,0 M) na 100 °C i mešan tokom 18 sati. Reakcionoj smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, ugašena je zasićenim rastvorom bezvodnog amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Nije bilo potrebno dalje prečišćavanje kako bi se dobila 3-(6-metoksipiridin-3-il)heks-4-inoinska kiselina.
Stpe 4: 3-(6-hidroksipiridin-3-il) heks-4-inoinska kiselina
[0083] Koncentrovani rastvor hlorovodonične kiseline (8,0 M) dodat je smeši 3-(6-metoksipiridin-3-il)heks-4-inoinske kiseline (1,0 ekv.) u 1,4-dioksanu (2,0 M) i vodi (2,0 M) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 100 °C tokom 18 sati pod N2atmosferom. Reakcionoj smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, bazifikovana je sa zasićenim rastvorom vodenog natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Nije bilo potrebno dalje prečišćavanje kako bi se dobila 3-(6-hidroksipiridin-3-il) heks-4-inoinska kiselina.
Korak 5: 3-(6-hidroksipiridin-3-il) heks-4-inoinska kiselina etil estar
[0084] Koncentrovana sumporna kiselina (5 kapi) dodata je smeši 3-(6-hidroksipiridin-3-il) heks-4-inoinske kiseline (1,0 ekv.) u etanolu (0,9 M) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 90 °C tokom 18 sati.
Reakcionoj smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, bazifikovana je sa zasićenim rastvorom vodenog natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Nije bilo potrebno dalje prečišćavanje kako bi se dobio 3-(6-hidroksipiridin-3-il) heks-4-inoinska kiselina etil estar.
[0085] <Međuproizvod 8> (S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluor o-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoat metil estar
Korak 1: Tetrahidro-2H-piran-4-il metansulfonat
[0086] Metanesulfonil hlorid (1,2 ekv.) dodat je rastvoru tetrahidro-2H-piran-4-ola (1,0 ekv.) i trietilamina (3,0 ekv.) u dihlorometanu (0,3 M) na 4 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je rastvorena sa dihlorometanom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom, zasićenim vodenim amonijum hloridom, i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio tetrahidro-2H-piran-4-il metansulfonat.
Korak 2: 5-Bromo-3-hloro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin
[0087] Kalijum karbonat (2,0 ekv.) dodat je rastvoru tetrahidro-2H-piran-4-il metansulfonata (1,2 ekv.) i 5-bromo-3-hloropiridin-1-ola (1,0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (0,2 M). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 18 sati. Reakcionoj smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, rastvorena je sa etil acetatom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio 5-bromo-3-hloro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il) oksi) piridin.
Korak 3: (S)-5-(1-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-7-fluoro-2,3-dihidro - 1H-inden-4-il)-3-hloro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin
[0088] Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,05 ekv.) dodat je rastvoru 5-bromo-3-hloro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridina (1,0 ekv.), (S)-terc-butil((7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-
1
2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)oksi)dimetilsilana (1,2 ekv.), 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenila (0,1 ekv.), i trobaznog kalijum fosfata (3,0 ekv.) u toluenu (0,1 M) i vodi (1,0 M) i zatim pročišćen sa N2atmosferom tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 18 sati pod N2atmosferom. Reakcionoj smeši je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu, filtrirana je kroz Celite. Filtrat je rastvoren sa etil acetatom i opran sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-5-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-3-hloro-2 -((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin.
Korak 4: (S)-4-(5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il )-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
[0089] 1,0 M Tetra-n-butil amonijum fluorid (2,0 ekv.) dodat je kapanjem rastvoru (S)-5-(1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-3-hloro-2 -((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridina (1,0 ekv.) u tetrahidrofuranu (0,1 M) na 4 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je rastvorena sa etil acetatom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-4-(5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ol.
Korak 5: (S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran - 4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoat metil estar
[0090] 1,1'-(Azodikarbonil)dipiperidin (1,5 ekv.) dodat je iz delova tokom 10 minuta rastvoru (S)-4-(5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ola (1,0 ekv.), (3S)-3-(4-hidroksi-fenil)-heks-4-inoinska kiselina metil estra (1,0 ekv.), i tri-n-butilfosfina (1,5 ekv.) u toluenu (0,1 M) na 4 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Nakon dodavanja heksana (0,05 M) reakcionoj smeši, rezultujuća bela čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem. Filtrat je koncentrovan i zatim prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoat metil estar.
<Međuproizvod 9> Hiralna UPCC analiza postupak I
[0091]
Stopa protoka: 2 mL/minut.
Mobilna faza: Izokratski CO2/etanol (80/20)
Stacionarna faza: CHIRALPAK-IA 250*4,6 mm I.D.
Temperatura: 25 °C
Talasna dužina apsorbancije: 220 nm
[Primeri]
<Primer 1>
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-Dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0092]
[0093] 2,0 M vodenog rastvora litijum hidroksida (5,0 ekv.) dodato je rastvoru (S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-flu oro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra (1,0 ekv.) u tetrahidrofuranu(1,0 M) i metanolu (4,0 M) na 4 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je neutralizovana zasićenim rastvorom bezvodnog amonijum hlorida i rastvorena sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum
1
sulfata, filtriran je, i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobila (S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-flu oro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina. MS ESI (pozitivan) m/z: 564,15 (M+H).
[0094]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,16-4,07 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 1H), 3,03-2,98 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,57-2,54 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 4H), 1,84 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 2> (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(6-((3-metiloksetan - 3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0095] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro -1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 516,15 (M+H).
[0096]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97-6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,93-5,91 (m, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,09-4,08 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,81-2,65 (m, 2H), 2,39-2,36 (m, 2H), 1,84 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 3>
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-Dioksidotiomorfolino)etoksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0097] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-dioksidotiomorfolino)etoksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-d ihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 593,08 (M+H).
[0098]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,11-4,02 (m, 1H), 3,29-3,15 (m, 5H), 3,15-2,99 (m, 6H), 2,90-2,70 (m, 3H), 2,42-2,35 (m, 2H), 1,84 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 4> (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(6-(oksetan-3-iloksi)piridin-3-il )-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0099] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(oksetan-3-iloksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 488,12 (M+H).
[0100]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 7,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,01 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 5,67 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04-5,01 (m, 2H), 4,79-4,76 (m, 2H), 4,09-4,06 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,81-2,79 (m, 1H), 2,78-2,75 (m, 1H), 2,74-2,70 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 2H), 1,84 (s, 3H).
<Primer 5> (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran - 3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0101] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 502,24 (M+H).
[0102]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,38-7,26 (m, 3H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 1H), 5,95-5,91 (m, 1H), 5,61-5,58 (m, 1H), 4,11-3,89 (m, 5H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,91-2,71 (m, 3H), 2,42-2,15 (m, 4H), 1,84 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 6> (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0103] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro -1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 516,06 (M+H).
1
[0104]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,02 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,92-5,90 (m, 1H), 5,26-5,25 (m, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 4,00-3,98 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,25-3,21 (m, 1H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 2H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 5H).
<Primer 7> (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(6-(((S)-tetrahidrofuran - 3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0105] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 502,15 (M+H).
[0106]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,38-7,26 (m, 3H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 1H), 5,95-5,91 (m, 1H), 5,61-5,58 (m, 1H), 4,11-3,89 (m, 5H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,91-2,71 (m, 3H), 2,42-2,15 (m, 4H), 1,84 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 8>
(S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(4-metil-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il )-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0107] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(4-metil-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3 -dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 516,19 (M+H).
[0108]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,01 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,58-5,52 (m, 1H), 4,10-3,84 (m, 5H), 2,88-2,71 (m, 3H), 2,65-2,47 (m, 1H), 2,44-2,22 (m, 3H), 2,20-2,11 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,84 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 9>
(S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(2-metil-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il )-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0109] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(2-metil-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3 -dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 516,11 (M+H).
[0110]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,31 (m, 3H), 7,16-7,10 (m, 1H), 7,02-6,95 (m, 3H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,63-5,58 (m, 1H), 4,16-3,87 (m, 5H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,88-2,69 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,35-2,13 (m, 6H), 1,84 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 10>
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro -2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0111] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 536,15 (M+H).
[0112]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,79 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,54-5,52 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 5H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,88-2,67 (m, 3H), 2,28-2,17 (m, 4H), 1,74 (s, 3H).
<Primer 11> (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(5-(((R)-tetrahidrofuran - 3-il)oksi)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0113] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 502,20 (M+H).
[0114]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 2,6 Hz, 2H), 5,92-5,90 (m, 1H), 5,01-4,99 (m, 1H), 4,06-3,93 (m, 5H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,38-3,19 (m, 1H), 2,80-2,77 (m, 1H), 2,76-
1
2,74 (m, 1H), 2,65-2,39 (m, 4H), 1,54 (s, 3H).
<Primer 12> (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(4-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0115] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(4-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 530,17 (M+H).
[0116]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,95-5,93 (m, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,09-4,08 (m, 1H), 3,03-2,90 (m, 1H), 2,78-2,65 (m, 3H), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,32-2,27 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 13> (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(2-metil-6-((3-metiloksetan - 3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0117] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(2-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 530,16 (M+H).
[0118]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,29 (m, 3H), 7,16-7,08 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 3H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,12-4,05 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,85-2,64 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,48-2,31 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 4H), 1,81 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 14> (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(5-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0119] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-2-il)-2,3-dihidro -1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 516,13 (M+H).
[0120]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,93-5,90 (m, 1H), 4,58 (dd, J = 58,2, 6,2 Hz, 4H), 4,15 (s, 3H), 4,11-4,02 (m, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,86-2,69 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 1,88-1,82 (m, 3H), 1,48 (s, 3H).
<Primer 15> (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(5-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0121] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 502,19 (M+H).
[0122]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38-8,15 (br S, 2H), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,07 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,92 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,08-4,99 (m, 1H), 4,14-3,98 (m, 4H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 3H), 2,41-2,37 (m, 2H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H), 1,84 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 16> (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(5-((tetrahidro-2H-piran - 4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0123] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro -1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 516,16 (M+H).
[0124]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,35-7,30 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,92-5,90 (m, 1H), 4,59-4,55 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 1H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,27-3,19 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 5H).
<Primer 17>
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-vl)oksi)piridin-3-il)-7-fluor o-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
1
[0125] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 550,06 (M+H).
[0126]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,03 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,93-5,89 (m, 1H), 5,40-5,32 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 3H), 3,70-3,63 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 2,91-2,70 (m, 3H), 2,45-2,32 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 5H).
<Primer 18>
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-cijano-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0127] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-4-(5-cijano-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 527,04 (M+H).
[0128]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,93-5,90 (m, 1H), 5,67-5,63 (m, 1H), 4,17-3,92 (m, 5H), 3,31-3,20 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 3H), 2,45-2,25 (m, 4H), 1,84 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 19>
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-cijano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro -2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0129] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-4-(5-cijano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3 -dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 540,93 (M+H).
[0130]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,93-5,91 (m, 1H), 5,41-5,39 (m, 1H), 4,08-4,01 (m, 3H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,40-2,37 (m, 2H), 3,13-2,09 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,85 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 20> (S)-3-(4-(((R)-5-cijano-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0131] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-5-cijano-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 509,12 (M+H).
[0132]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89-7,64 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,79 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,65-5,60 (m, 1H), 4,10-3,90 (m, 5H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,90-2,53 (m, 4H), 2,35-2,22 (m, 3H), 1,83 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
<Primer 21> (S)-3-(4-(((R)-5-Fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran - 3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0133] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-5-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 502,22 (M+H).
[0134]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,79 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,65-5,60 (m, 1H), 4,10-3,90 (m, 5H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,87-2,72 (m, 3H), 2,56-2,53 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 3H), 1,84 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
<Primer 22> (S)-3-(4-(((R)-5-Metoksi-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran - 3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0135] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-5-metoksi-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 514,16 (M+H).
2
[0136]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,75-5,69 (m, 1H), 5,62-5,57 (m, 1H), 4,12-3,96 (m, 4H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,85-2,67 (m, 3H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,84 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 23> (S)-3-(4-(((R)-5-cijano-4-(6-((tetrahidro-2H-piran - 4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-l1il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0137] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od
[0138] (S)-3-(4-(((R)-5-cijano-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro -1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 523,09 (M+H).
[0139]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,02 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,80-5,77 (m, 1H), 5,33-5,26 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,76-2,70 (m.1H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 5H).
<Primer 24> (S)-3-(4-(((R)-5-Fluoro-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0140] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-5-fluoro-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro -1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 516,17 (M+H).
[0141]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,68 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,33-5,26 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 3H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,74-2,69 (m.1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,21-2,16 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 5H). <Primer 25> (S)-3-(4-(((R)-5-Metoksi-4-(6-((tetrahidro-2H-piran - 4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0142] Jedinjenje iz naslova sintetisano je od (S)-3-(4-(((R)-5-metoksi-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihid ro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra koristeći istu proceduru kao u Primeru 1. MS ESI (pozitivan) m/z: 528,16 (M+H).
[0143]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,75-5,59 (m, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 4,11-3,98 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,11-2,92 (m, 1H), 2,79-2,62 (m, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 3H), 1,88-1,78 (m, 5H).
<Primer 26> (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran - 3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0144]
Korak 1: (S)-3-(4-(((Trifluorometil)sulfonil)oksi)fenil)heks-4-inoat metil estar
[0145] Trifluorometansumporni anhidrid (1,2 ekv.) dodat je rastvoru trietilamina (3,0 ekv.) i (3S)-3-(4-hidroksi-fenil)-heks-4-inoinska kiselina metil estra (1,0 ekv.) u dihlorometanu (3,5 M). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je rastvorena sa dihlorometanom i oprana sa zasićenim rastvorom vodenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-3-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)fenil)heks-4-inoat metil estar.
Korak 2: 5-((R)-1-Azido-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il )-2-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin [0146] Difenil fosforil azid (1,1 ekv.) dodat je rastvoru (S)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ola (1,0 ekv.) i 1,8-diazabiciklo(5,4,0)undek-7-ena (1,6 ekv.) u toluenu (0,2 M) na 4 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je rastvorena sa dihlorometanom i oprana sa zasićenim rastvorom vodenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio 5-((R)-1-azido-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi) piridin.
Korak 3: (R)-7-Fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il )-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin [0147] 5-((R)-1-Azido-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin (1,0 ekv.) dodat je suspenziji 10% paladijum / uglja (0,6 ekv.) u etanolu (0,1 M). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pod H2atmosferom. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite i koncentrovana. Nije bilo potrebno dalje prečišćavanje kako bi se dobio (R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin.
Korak 4: (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran - 3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar
[0148] Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)(0,05 ekv.) dodat je rastvoru (R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (1,0 ekv.), (S)-3-(4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)fenil)heks-4-inoat metil estra (1,2 ekv.), 2-dicikloheksilfosfino-2',4'',6'-triisopropilbifenila (0,2 ekv.), i natrijum terc-butoksida (2,5 ekv.) u 1,4-dioksanu (0,1 M). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Zatim je smeša reagovana pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 sata. Reakciona smeša je rastvorena sa etil acetatom i oprana sa vodom. Organski sloj je opran sa rasolom i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar.
Korak 5: (S)-3-(4-(((R)-7-Fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran - 3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)fenil)heks-4-inoinska kiselina
[0149] 2,0 M vodenog rastvora litijum hidroksida (5,0 ekv.) dodato je rastvoru (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estra (1,0 ekv.) u tetrahidrofuranu (1,0 M) i metanolu (4,0 M) na 4 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je neutralizovana j zasićenim rastvorom bezvodnog amonijum hlorida i rastvorena je sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je, i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobila (S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)fenil)heks-4-inoinska kiselina. MS ESI (pozitivan) m/z: 501,15 (M+H).
[0150]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,61-5,57 (m, 1H), 5,21-5,18 (m, 1H), 4,64 (br s, 1H), 4,09-3,89 (m, 5H), 3,29-3,20 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,67-2,60 (m, 2H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Primer 27> 3-(6-(((R)-7-Fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran - 3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)piridin-3-il)heks-4-inoinska kiselina
[0151]
Korak 1: 3-(6-(((R)-7-Fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran - 3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)piridin-3-il)heks-4-inoinska kiselina etil estar
[0152] 1,1'-(Azodikarbonil)dipiperidin (1,5 ekv.) dodat je iz delova tokom 10 minuta rastvoru (S)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ola (1,0 ekv.), 3-(6-hidroksipiridin-3-il)heks-4-inoinska kiselina etil estra (1,0 ekv.), i tri-n-butilfosfina (1,5 ekv.) u toluenu (0,1 M) na 4 °C.
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Nakon dodavanja heksana (0,05 M) reakcionoj smeši, rezultujuća bela čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan i zatim prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobio 3-(6-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)piridin-3-il)heks-4-inoinska kiselina etil estar.
Korak 2: 3-(6-(((R)-7-Fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin - 3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)piridin-3-il)heks-4-inoinska kiselina
[0153] 2,0 M vodenog rastvora litijum hidroksida (5,0 ekv.) dodato je rastvoru 3-(6-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)piridin-3-il)heks-4-inoinska kiselina etil estra (1,0 ekv.) u tetrahidrofuranu (1,0 M) i metanolu (4,0 M) na 4 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je neutralizovana zasićenim rastvorom bezvodnog amonijum hlorida i rastvorena sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je, i koncentrovan. Rezultujući talog je prečišćen fleš kolonom hromatografije na silika gelu kako bi se dobila 3-(6-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)piridin-3-il)heks-4-inoinska kiselina. MS ESI (pozitivan) m/z: 503,94 (M+H).
[0154]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 1H), 6,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4, 0,4 Hz, 1H), 6,58-6,54 (m, 1H), 5,52-5,51 (m, 1H), 4,06-3,85 (m, 5H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,68-2,65( m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,29-2,08 (m, 3H), 1,97 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
<Uporedni primer 1>
[(3S)-6-{(2',6'-Dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksil-[1,1'-bifenil]-3-il)}met oksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]sirćetna kiselina
[0155]
2
[0156] [(3S)-6-{(2',6'-Dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoksi]-[1,1'-bifenil]-3-il)}metoksi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]sirćetna kiselina je sintetisana na osnovu referentne patentne prijave br.2008-001931.
[in vitro procena]
<in vitro test 1> Aekuorin test na bazi ćelija
[0157] Rekombinantne ćelije uzgajane 18 sati pre testa u medijumu bez antibiotika su odvojene blagim ispiranjem sa PBS-EDTA (5 mM EDTA), rekonstruisane centrifugiranjem i resuspendovane u „puferu za ispitivanje“ (DMEM/HAM-ov F12 sa HEPES 0,1% BSA beu masnih kiselina). Ćelije su inkubirane na sobnoj temperaturi najmanje 4 sata sa koelenterazinom (Molecular Probes). Krive odgovora na dozu sa referentnim jedinjenjima su izvedene pre testiranja jedinjenja.
[0158] Za testiranje agonističke aktivnosti, 50 µL ćelijske suspenzije je injektirano na ploče sa 96 kmorica sa 50 µL test jedinjenja ili referentnog agonista. Rezultujuća emisija svetlosti je zabeležena korišćenjem Hamamatsu Functional Drug Screening System 6000 (FDSS 6000).
[0159] Kako bi se standardizovala emisija snimljene svetlosti (određivanje „100% signala“) preko ploča i različitih eksperimenata, neke od komorica su sadržale referentni agonist u svom EC100dobijenom tokom validacije testa. Agonističke aktivnosti test jedinjenja izražene su kao procenat aktivnosti referentnog agonista na njegovoj EC100koncentraciji.
[Tabela 1]
[0160] Agonističke aktivnosti jedinjenja u predmetnom pronalasku su prikazane u tabeli 1. (+++ : preko 70, + : 40 - 70, : ispod 40)
[0161] Kao što je prikazano u Tabeli 1, potvrđeno je da su primerna jedinjenja predmetnog pronalaska odlična u aktiviranju GRP40 pri koncentraciji od 1 µM. Konkretno, većina jedinjenja je pokazala veću aktivnost u poređenju sa 'Uporednim primerom 1' za koji je poznato da promoviše lučenje insulina kroz aktivaciju GPR40.
Industrijska primenljivost
[0162] Jedinjenja predmetnog pronalaska, kao GPR40 agonisti, oralno su dostupna i izuzetno su efikasna u snižavanju nivoa glukoze u krvi do normalnog stanja bez ikakvog rizika od indukovanja hipoglikemije putem lučenja insulina zavisnog od glukoze. Prema tome, jedinjenja i/ili terapeutski efikasan farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna u tretmanu, odlaganju i/ili regresiji simptoma dijabetesa tipa 2.
[0163] Pored toga, jedinjenja predmetnog pronalaska moduliraju ekskurziju glukoze putem GPR40 aktivacije; terapeutski efekat takođe može biti potencijalno dostupan kod gojaznosti i hipertenzije.
[0164] Pored toga, pošto su jedinjenja predmetnog pronalaska pokazala unapređene i/ili poboljšane terapeutske efekte ublažavanja i/ili tretmana simptoma dijabetesa tipa 2 u poređenju sa već postojećim lekovima kada se procenjuju efekti jedinjenja na snižavanje glukoze na životinjskim modelima i /ili materijalima dobijenih iz ljudskih organa, jedinjenja se mogu oceniti kao veoma korisna za potencijalne korisnike predmetnog pronalaska.
2

Claims (5)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje izabrano od narednog:
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-dioksidotiomorfolino)etoksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(oksetan-3-iloksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(4-metil-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(2-metil-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(4-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-y l)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(2-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-y l)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il )oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-cijano-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-cijano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il )oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-5-cijano-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-5-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-5-metoksi-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-
2
1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-5-cijano-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-5-fluoro-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-5-metoksi-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino) fenil)heks-4-inoinska kiselina; i
3-(6-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)piridin-3 -il)heks-4-inoinska kiselina,
ili racemat jedinjenja, enantiomer jedinjenja, dijastereomer jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljivi so, racemat, enantiomer, ili dijastereomer jedinjenja.
2. Jedinjenje izabrano od narednog:
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-dioksidotiomorfolino)etoksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(oksetan-3-iloksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(4-metil-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(2-metil-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(4-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(2-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-cijano-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-cijano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-5-cijano-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-5-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-5-metoksi-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) oksi)fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-5-cijano-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-5-fluoro-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-5-metoksi-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar;
(S)-3-(4-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino) fenil)heks-4-inoinska kiselina metil estar; i
3-(6-(((R)-7-fluoro-4-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi)piridin-3 -il)heks-4-inoinska kiselina etil estar,
ili racemat jedinjenja, enantiomer jedinjenja, dijastereomer jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljivi so, racemat, enantiomer, ili dijastereomer jedinjenja.
3. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili farmaceutski prihvatljivu so prema patentnom zahtevu 1, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
4. Jedinjenje, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1 ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 3 za primenu u prevenciji ili tretmanu metaboličkog poremećaja.
5. Jedinjenje, racemat, enantiomer, dijastereomer, farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, gde je metabolički poremećaj izabran iz grupe koju čine gojaznost, dijabetes tipa 2, nekompatibilna tolerancija na glukozu, insulinska rezistencija, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija i hiperholesterolemija.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
2
RS20230456A 2016-12-15 2017-12-14 Novi derivati fenil propionske kiseline i njihova primena RS64259B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160171541 2016-12-15
KR1020170171228A KR102007633B1 (ko) 2016-12-15 2017-12-13 신규 페닐 프로피온 산 유도체 및 이의 용도
EP17880872.1A EP3555076B1 (en) 2016-12-15 2017-12-14 Novel phenyl propionic acid derivatives and uses thereof
PCT/KR2017/014757 WO2018111012A1 (en) 2016-12-15 2017-12-14 Novel phenyl propionic acid derivatives and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64259B1 true RS64259B1 (sr) 2023-07-31

Family

ID=62559593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230456A RS64259B1 (sr) 2016-12-15 2017-12-14 Novi derivati fenil propionske kiseline i njihova primena

Country Status (22)

Country Link
US (2) US11225472B2 (sr)
EP (1) EP3555076B1 (sr)
JP (1) JP6892922B2 (sr)
KR (1) KR102007633B1 (sr)
CN (1) CN110049984B (sr)
AU (1) AU2017374460B2 (sr)
BR (1) BR112019012433A2 (sr)
CA (1) CA3042528C (sr)
DK (1) DK3555076T3 (sr)
ES (1) ES2948485T3 (sr)
FI (1) FI3555076T3 (sr)
HU (1) HUE062468T2 (sr)
IL (1) IL267239B (sr)
MX (1) MX2019007071A (sr)
MY (1) MY198292A (sr)
PH (1) PH12019501251A1 (sr)
PL (1) PL3555076T3 (sr)
PT (1) PT3555076T (sr)
RS (1) RS64259B1 (sr)
RU (1) RU2760266C2 (sr)
SI (1) SI3555076T1 (sr)
WO (1) WO2018111012A1 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220112185A1 (en) * 2016-12-15 2022-04-14 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel phenyl propionic acid derivatives and uses thereof
KR102007633B1 (ko) * 2016-12-15 2019-08-06 일동제약(주) 신규 페닐 프로피온 산 유도체 및 이의 용도
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019191624A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
BR112020026746A2 (pt) 2018-07-13 2021-03-30 Gilead Sciences, Inc. Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1 e para tratar câncer, e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição.
CN112955435B (zh) 2018-10-24 2024-09-06 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
JP2022552655A (ja) 2019-10-07 2022-12-19 キャリーオペ，インク． Ｇｐｒ１１９アゴニスト
PH12022552277A1 (en) 2020-02-28 2024-03-04 Kallyope Inc Gpr40 agonists
JP2023526625A (ja) 2020-05-19 2023-06-22 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂
EP4329756A1 (en) * 2021-04-29 2024-03-06 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising gpr40 agonist and sglt-2 inhibitor
WO2022269439A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Method of controlling blood sugar level and treatment of diabetes and related conditions
WO2023080299A1 (ko) * 2021-11-08 2023-05-11 일동제약(주) 페닐 프로피온 산 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20240084229A (ko) * 2022-12-06 2024-06-13 유노비아 주식회사 안정성이 향상된 gpr40 효현제를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4594611B2 (ja) * 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
EA011010B1 (ru) * 2004-02-27 2008-12-30 Эмджен, Инк. Соединения, модулирующие рецептор gpr40, фармацевтическая композиция, способ лечения заболеваний, чувствительных к модулированию рецептора gpr40 (варианты), способ модулирования функции gpr40 (варианты) и способ модулирования циркулирующей концентрации инсулина
EP1726580A4 (en) * 2004-03-15 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical AMINOPHNYLPROPANO ACID DERIVATIVE
CA2620476A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
WO2007033002A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
JP5055852B2 (ja) 2006-06-21 2012-10-24 住友大阪セメント株式会社 鉄資源の回収方法
HUE025363T2 (en) * 2010-12-01 2016-02-29 Boehringer Ingelheim Int Indanyl Oxide Hydrobenzofuranylacetic Acids that can be used to treat metabolic syndrome
JP2013147443A (ja) * 2012-01-18 2013-08-01 Daiichi Sankyo Co Ltd β置換カルボン酸誘導体
US8633182B2 (en) 2012-05-30 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids
JP6533778B2 (ja) * 2013-09-26 2019-06-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｇｐｒ４０アゴニストとしてのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸誘導体を調製するための方法および中間体
WO2017180457A1 (en) 2016-04-11 2017-10-19 Janssen Pharmaceutica Nv Gpr40 agonists in anti-diabetic drug combinations
KR102007633B1 (ko) * 2016-12-15 2019-08-06 일동제약(주) 신규 페닐 프로피온 산 유도체 및 이의 용도
US20220112185A1 (en) * 2016-12-15 2022-04-14 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel phenyl propionic acid derivatives and uses thereof
EP4329756A1 (en) * 2021-04-29 2024-03-06 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising gpr40 agonist and sglt-2 inhibitor
WO2022269439A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Method of controlling blood sugar level and treatment of diabetes and related conditions
US20230022803A1 (en) * 2021-06-25 2023-01-26 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel crystalline form of gpr40 agonist

Also Published As

Publication number Publication date
US11225472B2 (en) 2022-01-18
PT3555076T (pt) 2023-06-30
HUE062468T2 (hu) 2023-11-28
EP3555076A4 (en) 2019-10-23
CA3042528A1 (en) 2018-06-21
EP3555076A1 (en) 2019-10-23
AU2017374460A1 (en) 2019-05-23
JP2020502111A (ja) 2020-01-23
US20220064154A1 (en) 2022-03-03
ES2948485T3 (es) 2023-09-13
PL3555076T3 (pl) 2023-08-21
JP6892922B2 (ja) 2021-06-23
BR112019012433A2 (pt) 2020-04-14
RU2019121871A3 (sr) 2021-01-15
IL267239A (en) 2019-08-29
KR20180069718A (ko) 2018-06-25
WO2018111012A1 (en) 2018-06-21
EP3555076B1 (en) 2023-04-05
DK3555076T3 (da) 2023-06-19
US20200223833A1 (en) 2020-07-16
CN110049984A (zh) 2019-07-23
MX2019007071A (es) 2019-08-01
AU2017374460B2 (en) 2020-08-20
RU2760266C2 (ru) 2021-11-23
FI3555076T3 (fi) 2023-06-28
KR102007633B1 (ko) 2019-08-06
NZ753053A (en) 2021-01-29
CA3042528C (en) 2022-03-08
IL267239B (en) 2022-07-01
MY198292A (en) 2023-08-21
CN110049984B (zh) 2022-11-15
SI3555076T1 (sl) 2023-09-29
RU2019121871A (ru) 2021-01-15
US11731961B2 (en) 2023-08-22
PH12019501251A1 (en) 2019-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11731961B2 (en) Phenyl propionic acid derivatives and uses thereof
TWI551595B (zh) 2,4-disubstituted benzene-1,5-diamine derivatives and their use, Its preparation of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions
TWI843243B (zh) 作為glp-1受體激動劑的化合物、包含其的藥物組成物及其用途
CN113286794A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
JP2021528394A (ja) Ｇｌｐ−１受容体アゴニストおよびその使用
CN112055709A (zh) 吡嗪化合物和其用途
WO2021139775A1 (zh) 吡啶酮化合物及应用
KR20230012597A (ko) Ampk 활성화제
WO2021197250A1 (zh) 作为转染期间重排激酶抑制剂的新的化合物
TW202329944A (zh) Ampk活化劑
US20220112185A1 (en) Novel phenyl propionic acid derivatives and uses thereof
WO2025021048A1 (zh) 一类多环化合物及其用途
WO2025148870A1 (zh) Ras抑制剂
RU2747801C2 (ru) Композиции для лечения легочного фиброза
CN112279837A (zh) 吡嗪化合物和其用途
CN111747954A (zh) 吡嗪化合物和其用途
HK40114932A (zh) 一类多环化合物及其用途
WO2024121709A1 (en) Papain-like protease (plpro) inhibitors
HK40045062A (en) Pyrazine compounds and uses thereof
HK40045062B (en) Pyrazine compounds and uses thereof
CN119451943A (zh) 新颖的取代的4-氨基-4-氧代丁-2-烯基衍生物、用于其制备的方法及其治疗用途
HK40037929B (en) Pyrazine compounds and uses thereof
HK40037929A (en) Pyrazine compounds and uses thereof
NZ753053B2 (en) Phenyl propionic acid derivatives and uses thereof
HK40038625A (en) Pyrazine compounds and uses thereof