TW202329944A - Ampk活化劑 - Google Patents

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伊亞蘇 沙伯哈特
何恕文
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Abstract

本發明係至少部分關於適用於治療與AMPK相關之病狀或病症之AMPK活化劑。在一些實施例中，該病狀或病症與腸-腦軸(gut-brain axis)相關聯。在一些實施例中，病狀或病症與由腸道障壁滲漏引起之全身性感染及炎症相關聯。在一些實施例中，AMPK活化劑係腸道限制性化合物。在一些實施例中，AMPK活化劑係促效劑、超促效劑、完全促效劑或部分促效劑。

Description

AMPK活化劑
腺苷5'-單磷酸活化蛋白質激酶(AMPK)係絲胺酸/蘇胺酸激酶且自酵母至哺乳動物在演化上係保守的。AMPK充當能量感測器且在腺苷5'-單磷酸(AMP)與三磷酸腺苷(ATP)之細胞比率由於營養剝奪而升高時由上游酶活化。經活化之AMPK使下游受質磷酸化，從而促進分解代謝及阻礙合成代謝，引起ATP產生及能量恢復。AMPK活性可由於多種生理學因素(諸如激素、細胞介素及膳食營養物)以及病理學病狀(諸如肥胖症、慢性炎症及2型糖尿病)而改變。AMPK活化可引起肝臟葡萄糖產生減少及血漿葡萄糖含量降低。因此，AMPK係有吸引力的用於治療各種代謝疾病之目標。
此外，AMPK對腸道健康具有有益作用，諸如增強腸道吸收、改良障壁功能、抑制大腸直腸癌發生以及減少腸道發炎及代謝相關疾病，且對於維持腸道恆定而言係重要的。舉例而言，AMPK活化可增強細胞旁接合、營養物轉運體、自噬及細胞凋亡，且抑制腸道中之炎症及癌發生。因此，AMPK與維持大腸上皮中之緊密接合相關聯且控制大腸炎之進程。
在大腸炎之各種小鼠模型中，已證實使用直接AMPK活化劑進行之治療可有效地恢復腸道障壁功能(參見例如WO 2018/189683；Sun, X.等人, (2017), Cell Death and Differentiation, 24(5), 819-831；Xue, Y.等人, (2016), PLoS ONE, 11(12), 1-18；及Sun, X.等人, (2017), Open Biology, 7(8))。亦使用二甲雙胍(metformin)重演此作用，二甲雙胍係具有其他生物活性之間接AMPK活化劑(參見例如WO 2018/161077；及Di Fusco, D.等人, (2018), Clinical Science, 132(11))。然而，持續的直接AMPK活化存在安全性問題，尤其在心臟中。使用全身性、直接活化劑之長期治療可引起嚙齒動物及非人類靈長類動物中之心臟肥大(伴有心臟肝醣增加) (參見Myers, R. W.等人, (2017), Science, 357(6350), 507-511)。此外，AMPK中之人類基因多型性與心臟肝醣沈積、心臟肥大及沃夫-帕金森-懷特症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)相關，該症候群係特徵在於心電圖(ECG)異常之病狀(參見Burwinkel, B.等人, (2005), Am Journal of Human Genetics, 76(6), 1034-1049)。歸因於此心臟肥大之風險，使用已知的全身性AMPK活化劑之治療不適用於解決用直接AMPK活化劑治療IBD、大腸炎及其他伴有腸道障壁滲漏之疾病之問題。
所有報導之經最佳化及進入臨床研究(例如來自Pfizer之PF-06409577)或廣泛臨床前評估(例如，來自Merck之MK-3903及MK-8722)之直接AMPK活化劑皆為全身性AMPK活化劑且已研究其全身作用，如與直接AMPK活化劑相關之專利申請案及公開的原稿中呈現之投藥途徑及生物分析法中所反映。已研究延遲釋放型調配物以向大腸遞送較高濃度之間接AMPK活化劑二甲雙胍，以用於治療IBD。然而，二甲雙胍未以最佳方式活化AMPK，二甲雙胍具有其他活性，且此方法需要特定調配物研發。因此，其並非問題之最佳解決方案。
本文中揭示首例腸道限制性、直接AMPK活化劑之探索及研發，該等活化劑無需複雜的調配物即可到達目標組織且避免全身循環。
在一些實施例中，本文中揭示腺苷5'-單磷酸活化蛋白質激酶(5' AMP活化蛋白質激酶，AMPK)活化劑，其適用於治療與AMPK相關之病狀或病症。在一些實施例中，該病狀或病症與腸-腦軸(gut-brain axis)相關聯。在一些實施例中，該病狀或病症與由腸道障壁滲漏引起之全身性感染及炎症相關聯。在一些實施例中，AMPK活化劑係腸道限制性的且選擇性地調節位於腸道中之AMPK。在一些實施例中，病狀係選自由以下組成之群：中樞神經系統(CNS)病症，包括情緒障礙、焦慮症、抑鬱症、情緒失調、精神分裂症、不適感、認知障礙、成癮、自閉症、癲癇症、神經退化性病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易體失智症(Lewy Body dementia)、間歇性叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛；代謝病狀，包括糖尿病及其併發症，諸如慢性腎病/糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病、心血管疾病、代謝症候群、肥胖症、血脂異常及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；飲食及營養失調，包括暴食、惡病體質、神經性厭食症、短腸症候群、腸道衰竭、腸道功能不全及其他飲食失調；發炎性病症及自體免疫疾病，諸如發炎性腸病、潰瘍性大腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、檢查點抑制劑引發之大腸炎、牛皮癬及乳糜瀉；壞死性小腸大腸炎；由諸如放射或化學療法之毒性損害引起的胃腸道損傷；胃腸道障壁功能障礙之疾病/病症，包括環境性腸道功能障礙；自發性細菌腹膜炎；過敏，包括食物過敏、脂肪痢及兒童期過敏；移植物抗宿主疾病；功能性胃腸道病症，諸如腸躁症候群、功能性消化不良、功能性腹部腫脹/膨脹、功能性腹瀉、功能性便秘及類鴉片引發之便秘；胃輕癱；噁心及嘔吐；與微生物菌群失調相關之病症，及其他涉及腸-腦軸之病狀。
在一些實施例中，本文中揭示式(I)之化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X係-O-或-S-； Y係-N-或-CR 6-； R 1、R 2、R 3及R 4在每次出現時各自獨立地選自鹵素、羥基、C 1-4烷基、-CN及C 1-4鹵烷基； n係選自0、1、2、3及4； o係選自0、1、2、3及4； p係選自0、1及2； q係選自0、1、2、3及4； R 5係選自氫及C 1-4烷基； R 6係選自氫、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基； D係選自-P(O)(OR 11) 2、-P(O)R 11(OR 11)、-S(O) 2OH及-L-K； L係選自 λ-(C(R 13) 2) r-、 λ-O(C(R 13) 2) r-、 λ-N(R 12)(C(R 13) 2) s-、 λ-C(O)O-、 λ-OC(O)-、 λ-C(O)N(R 12)-、 λ-N(R 12)C(O)-、 λ-N(R 12)S(O) 2-、 λ-S(O) 2N(R 12)-、4至6員雜環烷基及5至6員雜芳基，其中 λ表示與K之連接； r係選自1、2及3； s係選自0、1、2及3； K係選自(i)及(ii)： (i) C 1-10烷基或C 1-10雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-SR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 14、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-OC(O)N(R 14) 2、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-N(R 14)C(O)OR 14、-N(R 14)C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)S(O) 2(R 14)、-S(O)R 14、-S(O) 2R 14、-S(O) 2N(R 14) 2、=O、-CN、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、C 3-10碳環及3至10員雜環， 其中各C 3-10碳環及3至10員雜環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、-OR 14、=O及-S(O) 2OH；及 (ii) C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-SR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 14、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-OC(O)N(R 14) 2、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-N(R 14)C(O)OR 14、-N(R 14)C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)S(O) 2R 14、-S(O)R 14、-S(O) 2R 14、-S(O) 2N(R 14) 2、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、=O、-CN、C 1-10烷基及C 1-10雜烷基， 其中各C 1-10烷基及C 1-10雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-SR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)OR 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2R 16、-S(O) 2OH及=O； R 11在每次出現時獨立地選自氫、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基； R 12在每次出現時獨立地選自氫及視情況經鹵素、-OH、-NH 2及-C(O)N(H) 2取代之C 1-4烷基； R 13在每次出現時獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4羥基烷基； R 14在每次出現時獨立地選自： 氫；及 視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代之C 1-10烷基及C 1-10雜烷基：鹵素、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、=O及-CN；及 C 3-10碳環及3至10員雜環， 其中各C 3-10碳環及3至10員雜環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、-OR 21、-N +(R 15) 3、-S(O)R 21、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH,-S(O) 2N(R 21) 2、=O及-CN； R 15係各自選自C 1-4烷基； R 16在每次出現時獨立地選自氫及C 1-6烷基； R 21在每次出現時獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基及C 3-6碳環，其中該C 3-6碳環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基及=O。
上文或下文關於各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，由熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
在一些實施例中，本文中揭示一種醫藥組合物，其包含本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文中揭示用於治療有需要之個體中之腺苷5'-單磷酸活化蛋白質激酶(AMPK)相關病狀或病症之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥。在一些實施例中，該病狀或病症涉及腸-腦軸。在一些實施例中，該病狀或病症係營養失調。在一些實施例中，該病狀或病症係短腸症候群、腸道衰竭或腸道功能不全。在一些實施例中，該病狀或病症與由腸道障壁滲漏引起之全身性感染及炎症相關聯。在一些實施例中，該病狀或病症係代謝症候群、肥胖症、2型糖尿病、冠狀動脈疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝硬化、肝性腦病、硬皮病、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性大腸炎、檢查點抑制劑引發之大腸炎、牛皮癬、乳糜瀉、壞死性小腸大腸炎、由毒性損害引起之胃腸道損傷、環境性腸道功能障礙、過敏、食物過敏、脂肪痢、兒童期過敏、移植物抗宿主疾病、腸躁症候群、自發性細菌腹膜炎、缺血性大腸炎、硬化性膽管炎、阿茲海默氏病、帕金森氏病、癌症、大腸直腸癌、抑鬱症、自閉症或其組合。
在一些實施例中，本文中亦揭示用於治療由毒性損害引起之胃腸道損傷之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥。在一些實施例中，毒性損害係由放射、化學療法或其組合引起。在一些實施例中，毒性損害係由放射誘發的。在一些實施例中，毒性損害係由化學療法誘發的。
在一些實施例中，本文中亦揭示本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥之用途，其係用作藥品。
在一些實施例中，本文中亦揭示本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥之用途，其係用於治療有需要之個體中之腺苷5'-單磷酸活化蛋白質激酶(AMPK)相關病狀或病症。在一些實施例中，該病狀或病症涉及腸-腦軸。在一些實施例中，該病狀或病症係營養失調。在一些實施例中，該病狀或病症係短腸症候群、腸道衰竭或腸道功能不全。在一些實施例中，該病狀或病症與由腸道障壁滲漏引起之全身性感染及炎症相關聯。在一些實施例中，該病狀或病症係代謝症候群、肥胖症、2型糖尿病、冠狀動脈疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝硬化、肝性腦病、纖維變性病症(包括硬皮病)、發炎性腸病(包括克羅恩氏病、潰瘍性大腸炎及檢查點抑制劑引發之大腸炎)、牛皮癬、乳糜瀉、壞死性小腸大腸炎、由諸如放射或化學療法之毒性損害引起之胃腸道損傷、環境性腸道功能障礙、過敏(包括食物過敏、脂肪痢及兒童期過敏)、移植物抗宿主疾病、腸躁症候群、自發性細菌腹膜炎、缺血性大腸炎、硬化性膽管炎、阿茲海默氏病、帕金森氏病、癌症(包括大腸直腸癌)、抑鬱症、自閉症或其組合。
在一些實施例中，本文中亦揭示本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥之用途，其係用於治療有需要之個體中之由毒性損害引起之胃腸道損傷。在一些實施例中，毒性損害係由放射、化學療法或其組合引起。在一些實施例中，毒性損害係由放射誘發的。在一些實施例中，毒性損害係由化學療法誘發的。
在一些實施例中，本文中亦揭示本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥之用途，其係用於製備用以治療本文中所揭示之疾病之藥劑。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年11月23日提交的美國臨時申請案第63/282,373號之權利，其以全文引用之方式併入本文中。
本發明係至少部分關於適用於治療涉及腸-腦軸之病狀或病症之AMPK活化劑。在一些實施例中，AMPK活化劑係腸道限制性化合物。在一些實施例中，AMPK活化劑係促效劑、超促效劑、完全促效劑或部分促效劑。
本文中所揭示之化合物直接活化腸道中之AMPK而無全身作用。較佳化合物與其他先前已知的AMPK活化劑相比係更強效、在更低的劑量下有效且具有減少之全身性暴露。 定義
除非上下文另外明確指示，否則如本文中及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，所提及之「一種藥劑」包括複數種此類藥劑，且所提及之「該細胞」包括提及一或多個細胞(或複數個細胞)及熟習此項技術者已知的其等效物等。當本文中針對諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性使用範圍時，意欲包括範圍之全部組合及子組合以及其中之特定實施例。
術語「約」在提及數字或數字範圍時意謂所提及之數字或數字範圍為實驗可變性內(或統計實驗誤差內)之近似值且因此在一些情況下，數字或數字範圍將與所陳述之數字或數字範圍存在1%至15%之差異。
術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise)或包含(comprises)」或「具有」或「包括」)並不意欲排除在其他實施例中，例如在本文中所描述之任何物質組成、組合物、方法或過程或其類似物之實施例中「由所描述之特徵組成」或「基本上由所描述之特徵組成」。
除非相反地指定，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所使用，以下術語具有下文所指示之含義：
如本文中所使用，C 1-C x包括C 1-C 2、C 1-C 3、……、C 1-C x。僅作為實例，表示為「C 1-C 4」之基團指示在部分中存在一至四個碳原子，亦即，含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅作為實例，「C 1-C 4烷基」指示在烷基中存在一至四個碳原子，亦即，該烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子，或更佳一至六個碳原子之視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈飽和烴單價基團，其中烷基殘基之sp 3-混成碳藉由單鍵連接至分子之其餘部分。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，及更長的烷基、諸如庚基、辛基及其類似基團。無論何時出現在本文中，諸如「C 1-C 6烷基」之數值範圍意謂烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基」的出現。在一些實施例中，烷基係C 1-C 10烷基、C 1-C 9烷基、C 1-C 8烷基、C 1-C 7烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基或C 1烷基。除非本說明書中另外特定陳述，否則烷基視情況如下所描述由以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)R a、-OC(O)-OR f、-N(R a) 2、-N +(R a) 3、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR f、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR f(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR f(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各R f獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子之視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈烴單價基團，其中烯基殘基之sp 2-混成碳或sp 3-混成碳藉由單鍵連接至分子之其餘部分。基團可圍繞雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括該兩種異構體。實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH 2)、正丙烯基(-CH=CHCH 3、-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基(-C(CH 3)=CH 2)、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。無論何時出現在本文中，諸如「C 2-C 6烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烯基」之出現。在一些實施例中，烯基係C 2-C 10烯基、C 2-C 9烯基、C 2-C 8烯基、C 2-C 7烯基、C 2-C 6烯基、C 2-C 5烯基、C 2-C 4烯基、C 2-C 3烯基或C 2烯基。除非本說明書中另外特定陳述，否則烯基係視情況如下文所描述經取代，例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。除非本說明書中另外特定陳述，否則烯基視情況如下文所描述經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R f、-OC(O)-OR f、-N(R a) 2、-N +(R a) 3、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR f、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R f、-N(R a)S(O) tR f(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR f(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各R f獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「炔基」係指視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈烴單價基團，其具有一或多個碳-碳參鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子，其中炔基殘基之sp-混成碳或sp 3-混成碳係藉由單鍵連接至分子之其餘部分。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。無論何時出現在本文中，諸如「C 2-C 6炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「炔基」之出現。在一些實施例中，炔基係C 2-C 10炔基、C 2-C 9炔基、C 2-C 8炔基、C 2-C 7炔基、C 2-C 6炔基、C 2-C 5炔基、C 2-C 4炔基、C 2-C 3炔基或C 2炔基。除非本說明書中另外特定陳述，否則炔基視情況如下文所描述經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)R a、-OC(O)-OR f、-N(R a) 2、-N +(R a) 3、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR f、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R f、-N(R a)S(O) tR f(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR f(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各R f獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈，其將分子之其餘部分連接至自由基、僅由碳及氫組成、不含不飽和度且具有一至十二個碳原子，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似物。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至自由基。伸烷基鏈與分子之其餘部分及與自由基的連接點係經由伸烷基鏈中之一個碳或經由鏈內之任何兩個碳實現。除非本說明書中另外特別陳述，否則伸烷基視情況如下文所描述經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)R a、-OC(O)-OR f、-N(R a) 2、-N +(R a) 3、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR f、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R f、-N(R a)S(O) tR f(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR f(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各R f獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指將分子之其餘部分連接至自由基、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且具有兩個至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸烯基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至自由基。除非本說明書中另外特定陳述，否則伸烯基視情況如下文所描述經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R f、-OC(O)-OR f、-N(R a) 2、-N +(R a) 3、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR f、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R f、-N(R a)S(O) tR f(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR f(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各R f獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈，其將分子之其餘部分連接至自由基、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳參鍵且具有兩個至十二個碳原子。伸炔基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至自由基。除非本說明書中另外特別陳述，否則伸炔基視情況如下文所描述經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)R a、-OC(O)-OR f、-N(R a) 2、-N +(R a) 3、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR f、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R f、-N(R a)S(O) tR f(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR f(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各R f獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「烷氧基(Alkoxy)」或「烷氧基(alkoxyl)」係指經由式-O-烷基之氧原子鍵結的基團，其中烷基為如上文所定義之烷基鏈。
「芳基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而自芳族單環或多環烴環系統衍生的基團。芳族單環或多環烴環系統僅含有氫及碳(6至18個碳原子)，其中環系統中之至少一個環為完全不飽和的，亦即，根據休克耳理論(Hückel theory)，其含有環狀、非定域(4n+2) π電子系統。衍生芳基之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、茚烷、茚、四氫萘及萘之基團。在一些實施例中，芳基為C 6-C 10芳基。在一些實施例中，芳基係苯基。除非本說明書中另外特別陳述，否則術語「芳基」或字首「ar-」(諸如在「芳烷基」中)意謂包括如下文所描述視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R b-OR a、-R b-SR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR f、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-N +(R a) 3、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR f、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR f(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR f(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基，R f獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「伸芳基」係指如上文所描述將分子之其餘部分連接至自由基的衍生自「芳基」之二價基團。伸芳基係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至自由基。在一些實施例中，伸芳基為伸苯基。除非本說明書中另外特別陳述，否則伸芳基如上文針對芳基所描述視情況經取代。
「環烷基」係指穩定、部分或完全飽和的單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋接環系統。代表性環烷基包括(但不限於)具有三至十五個碳原子(C 3-C 15環烷基)、三至十個碳原子(C 3-C 10環烷基)、三至八個碳原子(C 3-C 8環烷基)、三至六個碳原子(C 3-C 6環烷基)、三至五個碳原子(C 3-C 5環烷基)或三至四個碳原子(C 3-C 4環烷基)之環烷基。在一些實施例中，環烷基為3員至6員環烷基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基或碳環包括例如金剛烷基、降冰片烷基、十氫萘基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.3.0]壬基、順式-十氫萘基、反式-十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.2]癸基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似物。除非本說明書中另外特別陳述，否則術語「環烷基」意謂包括視情況如下文所描述經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R b-OR a、-R b-SR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR f、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-N +(R a) 3、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR f、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR f(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR f(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基，R f獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「伸環烷基」係指如上文所描述將分子之其餘部分連接至自由基的衍生自「環烷基」之二價基團。伸環烷基係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至自由基。除非本說明書中另外特別陳述，否則伸環烷基視情況如上文關於環烷基所描述經取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
「鹵烷基」係指經一或多個鹵基取代之如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似物。
「氟烷基」係指經一或多個如上文所定義之氟基取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似物。
「鹵烷氧基(Haloalkoxy)」或「鹵烷氧基(haloalkoxyl)」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之烷氧基。
「氟烷氧基(Fluoroalkoxy)」或「氟烷氧基(fluoroalkoxyl)」係指經一或多個如上文所定義之氟基取代的如上文所定義之烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基及其類似物。
「雜烷基」係指其中烷基之一或多個骨架原子係選自除碳以外之原子，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基係C 1-C 6雜烷基。在一個態樣中，雜烷基係聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，C 1-C 10雜烷基包含1至5個PEG基團。在一些實施例中，C 1-C 10雜烷基包含1至3個PEG基團。
「羥基烷基」係指經一或多個如上文所定義之羥基取代的如上文所定義之烷基，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1,2-二羥基乙基、2,3-二羥基丙基、2,3,4,5,6-五羥基己基及其類似物。
「雜環烷基」係指穩定的3員至24員部分或完全飽和的環基，其包含2至23個碳原子及1至8個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。除非本說明書中另外特別陳述，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，雜環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋接環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)吖丙啶基、氮雜環丁烷基、二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基、1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。更佳地，雜環烷基在環中具有2至10個碳。應理解，當提及雜環烷基中之碳原子數時，雜環烷基中之碳原子數與構成雜環烷基之原子(包括雜原子) (亦即，雜環烷基環之骨架原子)的總數不相同。除非本說明書中另外特別陳述，否則術語「雜環烷基」意謂包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代的如上文所定義之雜環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R b-OR a、-R b-SR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR f、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-N +(R a) 3、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR f、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR f(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR f(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基，R f獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「 N-雜環烷基」係指如上文所定義之雜環烷基，其含有至少一個氮，且其中雜環烷基與分子之其餘部分的連接點係經由雜環烷基中之氮原子實現。 N-雜環烷基視情況如上文關於雜環烷基所描述經取代。
「 C-雜環烷基」係指如上文所定義之雜環烷基，且其中雜環烷基與分子之其餘部分的連接點係經由雜環烷基中之碳原子實現。 C-雜環烷基視情況如上文關於雜環烷基所描述經取代。
「伸雜環烷基」係指將分子之其餘部分連接至基團的衍生自如上文所描述之「雜環烷基」之二價基團。伸雜環烷基係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至自由基。除非本說明書中另外特別陳述，否則伸雜環烷基視情況如上文關於雜環烷基所描述經取代。
「雜芳基」係指衍生自5員至18員芳族環基之基團，該基團包含一至十七個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子。如本文所使用，雜芳基為單環、雙環、三環或四環環系統，其中環系統中之環中之至少一者為完全不飽和的，亦即，根據休克爾理論，其含有環非定域(4n+2) π電子系統。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為單環雜芳基或單環5員或6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6,5-稠合雙環雜芳基。雜芳基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在)視情況經四級銨化。雜芳基係經由環之任何原子連接至分子之其餘部分。除非本說明書中另外特別陳述，否則術語「雜芳基」意謂包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代的如上文所定義之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R b-OR a、-R b-SR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR f、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-N +(R a) 3、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR f、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR f(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR f(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基，R f獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「伸雜芳基」係指將分子之其餘部分連接至基團的衍生自如上文所描述之「雜芳基」之二價基團。伸雜芳基係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至自由基。除非本說明書中另外特別陳述，否則伸雜芳基視情況如上文關於雜芳基所描述經取代。
術語「視情況選用之」或「視情況」意謂隨後所描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生的情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」意謂如上文所定義之「烷基」或「經取代之烷基」。此外，視情況經取代之基團可未經取代(例如，-CH 2CH 3)、經完全取代(例如，-CF 2CF 3)、經單取代(例如，-CH 2CH 2F)或在經完全取代與經單取代之間以任何程度經取代(例如，-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。熟習此項技術者將理解，關於含有一或多個取代基之任何基團，此類基團並不意欲引入空間上不切實際及/或合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，經取代之烷基包括視情況經取代之環烷基，該視情況經取代之環烷基又定義為包括視情況經取代之烷基，可能為無窮的)。
術語「調節(modulate)」或「調節(modulating)」或「調節(modulation)」係指特定活性、功能或分子之量、品質或作用之增加或減少。作為說明而非限制，酶之活化劑、促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、抑制劑及異位調節劑係酶之調節劑。
如本文中所使用，術語「促效作用」係指藉由調節劑或促效劑來活化受體或酶以引起生物反應。
如本文中所使用，術語「促效劑」或「活化劑」係指與受體或目標酶結合且活化該受體或酶以引起生物反應的調節劑。作為實例，「AMPK活化劑」可用於指在pAMPK1激酶活化分析法中量測，所呈現之針對AMPK活性之EC 50不超過約100 μM之化合物。在一些實施例中，術語「促效劑」包括超促效劑、完全促效劑或部分促效劑。
如本文中所使用，術語「超促效劑」係指能夠引起大於目標受體或酶之內源性促效劑之最大反應且因此具有超過100%之功效之調節劑。
術語「完全促效劑」係指以內源性促效劑可在受體或酶處引發之最大反應來結合於且活化受體或目標酶之調節劑。
術語「部分促效劑」係指結合於且活化受體或目標酶，但相對於完全促效劑，在受體或酶處具有部分功效(亦即，小於最大反應)之調節劑。
術語「正向異位調節劑」係指與不同於正位結合位點之位點結合且增強或放大促效劑之作用的調節劑。
如本文中所使用，術語「拮抗作用」或「抑制」係指藉由調節劑或拮抗劑來使受體或目標酶不活化。舉例而言，受體之拮抗作用係在分子與受體或目標酶結合時進行，且不允許活性出現。
如本文中所使用，術語「拮抗劑」或「中性拮抗劑」或「抑制劑」係指與受體或目標酶結合且阻斷生物反應之調節劑。在不存在促效劑或反向促效劑之情況下，拮抗劑不具有活性，但可阻斷任一者的活性，從而不引起生物反應之變化。
術語「反向促效劑」係指與促效劑結合於相同的受體或目標酶但誘導與該促效劑相反的藥理學反應(亦即，生物反應之減少)的調節劑。
術語「負向異位調節劑」係指與不同於正位結合位點之位點結合且減少或抑制促效劑之作用的調節劑。
如本文中所使用，「EC 50」意指生物過程之50%活化或增強所需的物質(例如，化合物或藥物)之濃度。在一些情況下，EC 50係指在活體外分析法中引起基線與最大反應之間的一半反應的促效劑之濃度。在一些實施例中，如本文中所使用，EC 50係指AMPK之50%活化所需的活化劑(例如，AMPK活化劑)之濃度。
如本文中所使用，「IC 50」意指生物過程之50%抑制所需的物質(例如，化合物或藥物)之濃度。舉例而言，IC 50係指在適合的分析法中測定的物質之半最大(50%)抑制濃度(IC)。在一些情況下，在活體外分析法系統中測定IC 50。在一些實施例中，如本文中所使用，IC 50係指受體或目標酶之50%抑制所需的調節劑(例如，拮抗劑或抑制劑)之濃度。
術語「個體(subject)」、「個人(individual)」及「患者」可互換地使用。此等術語涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類之任何成員：人類，非人類靈長類動物，諸如黑猩猩以及其他猿及猴物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔子、犬及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠，及其類似物。
如本文中所使用，術語「腸道限制性」係指主要在胃腸道系統中具有活性之化合物，例如AMPK活化劑。在一些實施例中，腸道限制性化合物，例如腸道限制性AMPK活化劑之生物活性限於胃腸道系統。在一些實施例中，腸道限制性調節劑(例如，腸道限制性AMPK活化劑)之胃腸道濃度高於腸道限制性調節劑針對其受體或目標酶(例如，AMPK)的IC 50值或EC 50值，而該腸道限制性調節劑(例如，腸道限制性AMPK活化劑)之血漿含量低於腸道限制性調節劑針對其受體或目標酶(例如，AMPK)的IC 50值或EC 50值。在一些實施例中，腸道限制性化合物，例如腸道限制性AMPK活化劑係非全身性的。在一些實施例中，腸道限制性化合物，例如腸道限制性AMPK活化劑係非吸收性化合物。在其他實施例中，腸道限制性化合物，例如腸道限制性AMPK活化劑被吸收，但快速代謝成代謝物，該等代謝物針對目標受體或酶之活性顯著低於調節劑自身，亦即，為「軟性藥物」。在其他實施例中，腸道限制性化合物，例如腸道限制性AMPK活化劑被最低程度地吸收且快速代謝成代謝物，該等代謝物針對目標受體或酶之活性顯著低於調節劑自身。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑具有高流出量。在其他實施例中，腸道限制性AMPK活化劑係一或多種腸道流出轉運體，諸如P-gp (MDR1)、BCRP或MRP2之受質。
在一些實施例中，腸道限制性調節劑，例如腸道限制性AMPK活化劑係非全身性的，而是改為侷限於胃腸道系統。舉例而言，調節劑，例如腸道限制性AMPK活化劑可以較高含量存在於腸道中，但以較低含量存在於血清中。在一些實施例中，腸道限制性調節劑，例如腸道限制性AMPK活化劑之全身暴露例如小於100、小於50、小於20、小於10或小於5 nM (在血清中，結合或未結合)。在一些實施例中，腸道限制性調節劑，例如腸道限制性AMPK活化劑之腸道暴露例如大於1000、5000、10000、50000、100000或500000 nM。在一些實施例中，調節劑，例如腸道限制性AMPK活化劑係腸道限制性的，其歸因於調節劑自身之不良吸收，或由於所吸收之調節劑在血清中快速代謝而引起低全身循環，或歸因於在血清中之不良吸收及快速代謝兩者。在一些實施例中，調節劑，例如腸道限制性AMPK活化劑視情況經由連接子共價鍵結至藥動團(kinetophore)，從而改變調節劑之藥物動力學概況。
在其他實施例中，限制性調節劑係軟性藥物。如本文中所使用，術語「軟性藥物」係指具有生物活性但快速代謝成代謝物之化合物，該等代謝物針對目標受體之活性顯著低於調節劑自身。在一些實施例中，腸道限制性調節劑係在血液中快速代謝成活性顯著更低之代謝物之軟性藥物。在一些實施例中，腸道限制性調節劑係在肝臟中快速代謝成活性顯著更低之代謝物之軟性藥物。在一些實施例中，腸道限制性調節劑係在血液及肝臟中快速代謝成活性顯著更低之代謝物之軟性藥物。在一些實施例中，腸道限制性調節劑係具有低全身暴露之軟性藥物。在一些實施例中，代謝物之生物活性比軟性藥物腸道限制性調節劑之生物活性低10倍、20倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。
如本文中所使用，術語「藥動團(kinetophore)」係指視情況經由連接子繫栓至小分子調節劑(例如，AMPK活化劑)之結構單元，其使整個分子更大且增加極性表面積，同時維持小分子調節劑之生物活性。藥動團影響小分子調節劑(例如，AMPK活化劑)之藥物動力學特性(例如，溶解度、吸收、分佈、消除速率及其類似物)，且對與受體或目標酶之結合或締合具有最小改變。藥動團之定義特性並非其與目標(例如，酶)之相互作用，而是其對其所連接的調節劑(例如，AMPK活化劑)之特定生理化學特徵的作用。在一些情況下，藥動團用於將調節劑(例如，AMPK活化劑)限於腸道。
如本文中所使用，術語「連接」係指調節劑(例如，AMPK活化劑)與藥動團之間的共價連接。該連接可經由共價鍵或經由「連接子」進行。如本文中所使用，「連接子」係指可用於共價鍵結至調節劑(例如，AMPK活化劑)及藥動團的一或多種雙官能分子。在一些實施例中，連接子連接至調節劑(例如，AMPK活化劑)之任何部分，只要連接點不干擾調節劑與其受體或目標酶之結合即可。在一些實施例中，連接子係不可裂解的。在一些實施例中，連接子係可裂解的。在一些實施例中，連接子可在腸道中裂解。在一些實施例中，使連接子裂解可在腸道中釋放生物活性調節劑，例如AMPK活化劑。
如本文中所使用，術語「胃腸道系統」(GI系統)或「胃腸道」(GI道)係指與消化過程相關之器官及系統。胃腸道包括食道、胃、小腸(其包括十二指腸、空腸及回腸)以及大腸(其包括盲腸、結腸及直腸)。在本文中之一些實施例中，GI系統係指「腸道」，此意謂胃、小腸及大腸，或係指小腸及大腸，包括例如十二指腸、空腸及/或結腸。 腸 - 腦軸
腸-腦軸係指經由周邊神經系統(PNS)以及內分泌、免疫及代謝路徑來連接胃腸道(GI道)與中樞神經系統(CNS)之雙向生物化學傳訊。
在一些情況下，腸-腦軸包含GI道；包括背根神經節(DRG)之PNS以及包括腸道神經系統及迷走神經之自主神經系統的交感臂及副交感臂；CNS；及包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)之神經內分泌及神經免疫系統。腸-腦軸對於維持身體之恆定而言係重要的且受調控，且經由中樞及周邊神經系統以及內分泌、免疫及代謝路徑來調節生理機能。
腸-腦軸調節生理機能及行為之若干重要態樣。藉由腸-腦軸進行之調節係經由激素及神經迴路來進行。腸-腦軸之此等激素及神經迴路之關鍵組分包括釋放激素之高度專用分泌性腸道細胞(腸道內分泌細胞或EEC)、自主神經系統(包括迷走神經及腸道神經系統)及中樞神經系統。此等系統以高度協調的方式共同工作，以調節生理機能及行為。
腸-腦軸中之缺陷與多種疾病相關，包括具有明顯未滿足之需求之疾病。受腸-腦軸影響之疾病及病狀包括中樞神經系統(CNS)病症，包括情緒障礙、焦慮症、抑鬱症、情緒失調、精神分裂症、不適感、認知障礙、成癮、自閉症、癲癇症、神經退化性病症、阿茲海默氏病及帕金森氏病、路易體失智症、間歇性叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛；代謝病狀，包括糖尿病及其併發症，諸如慢性腎病/糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病、心血管疾病、代謝症候群、肥胖症、血脂異常及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；飲食及營養失調，包括暴食、惡病體質、神經性厭食症、短腸症候群、腸道衰竭、腸道功能不全及其他飲食失調；發炎性病症及自體免疫疾病，諸如發炎性腸病、潰瘍性大腸炎、克羅恩氏病、檢查點抑制劑引發之大腸炎、牛皮癬、乳糜瀉及腸炎，包括化學療法誘發之腸炎或放射誘發之腸炎；壞死性小腸大腸炎；由諸如放射或化學療法之毒性損害引起的胃腸道損傷；胃腸道障壁功能障礙之疾病/病症，包括環境性腸道功能障礙；自發性細菌腹膜炎；過敏，包括食物過敏、脂肪痢及兒童期過敏；移植物抗宿主疾病；功能性胃腸道病症，諸如腸躁症候群、功能性消化不良、功能性腹部腫脹/膨脹、功能性腹瀉、功能性便秘及類鴉片引發之便秘；胃輕癱；噁心及嘔吐；與微生物菌群失調相關之病症，及其他涉及腸-腦軸之病狀。 腸 - 腦軸中之腺苷 5'- 單磷酸活化之蛋白質激酶 (AMPK)
腺苷5'-單磷酸活化蛋白質激酶(AMPK)係絲胺酸/蘇胺酸激酶且自酵母至哺乳動物在演化上係保守的。在一些情況下，AMPK係由一個α (α1或α2)、一個β (β1或β2)及一個γ (γ1、γ2或γ3)子單元形成之異三聚蛋白質複合物。歸因於存在AMPK之組分之同功異型物，存在12種版本之AMPK (AMPK1、AMPK2、……、直至AMPK12)。在一些情況下，AMPK充當能量感測器且在腺苷5'-單磷酸(AMP)與三磷酸腺苷(ATP)之細胞比率由於營養剝奪而升高時由上游酶活化。在一些情況下，經活化之AMPK使下游受質磷酸化，從而促進分解代謝及阻礙合成代謝，引起ATP產生及能量恢復。在一些情況下，AMPK活性可由於多種生理學因素(諸如激素、細胞介素及膳食營養物)以及病理學病狀(諸如肥胖症、慢性炎症及2型糖尿病)而改變。在一些情況下，AMPK活化引起肝臟葡萄糖產生減少及血漿葡萄糖含量降低。因此，在一些情況下，AMPK活化可充當用於治療各種代謝疾病之治療劑。
在一些情況下，AMPK對腸道健康具有有益作用，諸如增強腸道吸收、改良障壁功能、抑制大腸直腸癌發生以及減少腸道發炎及代謝相關疾病，且對於維持腸道恆定而言係重要的。在一些情況下，AMPK對於適當腸道健康而言係至關重要的。在一些情況下，AMPK活化可增強細胞旁接合、營養物轉運體、自噬及細胞凋亡，且抑制腸道中之炎症及癌發生。
在一些實施例中，本發明提供可廣泛用於多種與AMPK相關之病狀及病症之AMPK活化劑。在一些實施例中，該病狀或病症與腸-腦軸相關聯。在一些實施例中，該病狀或病症係中樞神經系統(CNS)病症，包括情緒障礙、焦慮症、抑鬱症、情緒失調、精神分裂症、不適感、認知障礙、成癮、自閉症、癲癇症、神經退化性病症、阿茲海默氏病及帕金森氏病、路易體失智症、間歇性叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛；代謝病狀，包括糖尿病及其併發症，諸如慢性腎病/糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病、心血管疾病、代謝症候群、肥胖症、血脂異常及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；飲食及營養失調，包括暴食、惡病體質、神經性厭食症、短腸症候群、腸道衰竭、腸道功能不全及其他飲食失調；發炎性病症及自體免疫疾病，諸如發炎性腸病、潰瘍性大腸炎、克羅恩氏病、檢查點抑制劑引發之大腸炎、牛皮癬、乳糜瀉及腸炎，包括化學療法誘發之腸炎或放射誘發之腸炎；壞死性小腸大腸炎；由諸如放射或化學療法之毒性損害引起的胃腸道損傷；胃腸道障壁功能障礙之疾病/病症，包括環境性腸道功能障礙；自發性細菌腹膜炎；過敏，包括食物過敏、脂肪痢及兒童期過敏；移植物抗宿主疾病；功能性胃腸道病症，諸如腸躁症候群、功能性消化不良、功能性腹部腫脹/膨脹、功能性腹瀉、功能性便秘及類鴉片引發之便秘；胃輕癱；噁心及嘔吐；與微生物菌群失調相關之病症，及其他涉及腸-腦軸之病狀。在一些實施例中，該病狀或病症係代謝病症。在一些實施例中，該病狀或病症為2型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、肥胖症、高膽固醇血症、非酒精性脂肪變性肝炎或高血壓。在一些實施例中，該病狀或病症係營養失調。在一些實施例中，該病狀或病症係短腸症候群、腸道衰竭或腸道功能不全。在一些實施例中，該病狀或病症係發炎性腸病，包括潰瘍性大腸炎、克羅恩氏病及檢查點抑制劑引發之大腸炎。在一些實施例中，該病狀或病症係乳糜瀉、腸炎，包括化學療法誘發之腸炎或放射誘發之腸炎、壞死性小腸大腸炎；或由諸如放射或化學療法之毒性損害引起之胃腸道損傷。在一些實施例中，該病狀或病症係胃腸道障壁功能障礙之疾病/病症，包括環境性腸道功能障礙；自發性細菌腹膜炎；過敏，包括食物過敏、脂肪痢及兒童期過敏；移植物抗宿主疾病；功能性胃腸道病症，諸如腸躁症候群、功能性消化不良、功能性腹部腫脹/膨脹、功能性腹瀉、功能性便秘及類鴉片引發之便秘；胃輕癱；噁心及嘔吐。在一些實施例中，該病狀或病症與由腸道障壁滲漏引起之全身性感染及炎症相關聯。在一些實施例中，該病狀或病症係代謝症候群、肥胖症、2型糖尿病、冠狀動脈疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝硬化、肝性腦病、硬皮病、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性大腸炎、檢查點抑制劑引發之大腸炎、牛皮癬、乳糜瀉、壞死性小腸大腸炎、由毒性損害引起之胃腸道損傷、環境性腸道功能障礙、過敏、食物過敏、脂肪痢、兒童期過敏、移植物抗宿主疾病、腸躁症候群、自發性細菌腹膜炎、缺血性大腸炎、硬化性膽管炎、阿茲海默氏病、帕金森氏病、癌症、大腸直腸癌、抑鬱症、自閉症或其組合。 腺苷 5'- 單磷酸活化蛋白質激酶 (AMPK) 及腸道障壁
在一些情況下，腸道黏膜藉由充當障壁而在生理學環境下維持免疫恆定，該障壁限制腸道內腔中之微生物、各種微生物產物、食物抗原及毒素進入身體之其餘部分。在一些情況下，腸道障壁包含藉由細胞-細胞接合而結合之上皮細胞之單層，及覆蓋上皮之黏蛋白層。在一些情況下，由外源性或內源性壓力源誘導之接合之鬆動會損害腸道障壁且使得微生物及抗原滲漏及與宿主免疫系統發生衝突，藉此引起炎症及全身性內毒素血症。在一些情況下，腸道障壁受損(例如，腸漏症)係各種慢性疾病之起始及/或發展之主要促成因素，該等慢性疾病包括(但不限於)代謝性內毒素血症、2型糖尿病、脂肪肝病、肥胖症、動脈粥樣硬化、發炎性腸病及癌症。在一些情況下，AMPK (其與維持大腸上皮中之緊密接合相關聯)之活化控制大腸炎之發展。在一些情況下，緊密接合之表現及組裝取決於AMPK活性。
在一些實施例中，本發明提供可有效增強/保護腸道障壁以及減少及/或阻止慢性疾病發展之方法。腸道障壁係分隔腸道內腔中之微生物及抗原與身體之其餘部分之重要邊界；受損的「滲漏的」腸道障壁通常與全身性感染及炎症相關聯，其係許多慢性過敏性、感染性、代謝性及自體免疫疾病(諸如肥胖症、糖尿病、發炎性腸病、食物過敏及代謝性內毒素血症)之重要促成因素。
在一些實施例中，本發明提供可廣泛用於多種與AMPK相關之病狀及病症之AMPK活化劑。在一些實施例中，該病狀或病症與由腸道障壁滲漏引起之全身性感染及炎症相關聯。在一些實施例中，腸道障壁滲漏可促進多種慢性疾病之發展，該等慢性疾病包括(但不限於)：代謝症候群、肥胖症、2型糖尿病、冠狀動脈疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝硬化、肝性腦病、纖維變性病症(包括硬皮病)、發炎性腸病(包括克羅恩氏病、潰瘍性大腸炎及檢查點抑制劑引發之大腸炎)、過敏(包括食物過敏、脂肪痢及兒童期過敏)、移植物抗宿主疾病、腸躁症候群、自發性細菌腹膜炎、缺血性大腸炎、硬化性膽管炎、阿茲海默氏病、帕金森氏病、癌症(包括大腸直腸癌)、抑鬱症、自閉症或其組合。
在一些情況下，腸道黏膜損傷通常係放射療法及化學療法之劑量限制性併發症。用於限制放射及化學療法期間的腸道損傷之方法已基本上無效。在本文中所描述之一些實施例中，AMPK活化劑適用於治療胃腸道損傷。在一些實施例中，AMPK活化劑適用於治療由毒性損害引起之胃腸道損傷。在一些實施例中，毒性損害係由放射、化學療法或其組合引起。在一些實施例中，毒性損害係由放射誘發的。在一些實施例中，毒性損害係由化學療法誘發的。 腸道限制性調節劑
在一些情況下，存在與全身性AMPK活化，例如心臟中之AMPK活化相關之問題。舉例而言，在一些情況下，AMPK γ2子單元中之活化突變會引起PRKAG2心肌病。在其他情況下，全身性AMPK活化引起心臟肥大及心臟肝醣增加。在一些情況下，鑒於副作用與全身性AMPK活化之潛在關聯性，組織選擇性AMPK活化係研發用以治療疾病之AMPK活化劑之值得注意的方法。
在一些實施例中，AMPK活化劑係腸道限制性的。在一些實施例中，AMPK活化劑經設計以在血流中為實質上非滲透性的或實質上非生物可用的。在一些實施例中，AMPK活化劑經設計以活化腸道中之AMPK活性且為實質上非全身性的。在一些實施例中，AMPK活化劑具有低全身暴露。
在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑具有低口服生物可用性。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑具有＜40%口服生物可用性、＜30%口服生物可用性、＜20%口服生物可用性、＜10%口服生物可用性、＜8%口服生物可用性、＜5%口服生物可用性、＜3%口服生物可用性或＜2%口服生物可用性。
在一些實施例中，未結合之腸道限制性AMPK活化劑之血漿含量低於AMPK活化劑針對AMPK之EC 50值。在一些實施例中，未結合之腸道限制性AMPK活化劑之血漿含量顯著低於腸道限制性AMPK活化劑針對AMPK之EC 50值。在一些實施例中，未結合之AMPK活化劑之血漿含量比腸道限制性AMPK活化劑針對AMPK之EC 50值低2倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或100倍。
在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑具有低全身暴露。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之全身暴露例如小於500、小於200、小於100、小於50、小於20、小於10或小於5 nM (在血清中，結合或未結合)。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之全身暴露例如小於500、小於200、小於100、小於50、小於20、小於10或小於5 ng/mL (在血清中，結合或未結合)。
在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑具有高腸道暴露。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之腸道暴露例如大於1、5、10、50、100、250或500 µM。
在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑在大腸中具有高暴露。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之大腸暴露例如大於1、5、10、50、100、250或500 µM。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之大腸暴露例如大於100 µM。
在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑具有低滲透性。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑具有低腸道滲透性。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之滲透性例如小於5.0×10 -6cm/s、小於2.0×10 -6cm/s、小於1.5×10 -6cm/s、小於1.0×10 -6cm/s、小於0.75×10 -6cm/s、小於0.50×10 -6cm/s、小於0.25×10 -6cm/s、小於0.10×10 -6cm/s或小於0.05×10 -6cm/s。
在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑具有低吸收率。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之吸收率小於40%、小於30%、小於20%、小於10%、小於5%或小於1%。
在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑具有高血漿清除率。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑在小於8小時、小於6小時、小於4小時、小於3小時、小於120分鐘、小於90分鐘、小於60分鐘、小於45分鐘、小於30分鐘或小於15分鐘後在血漿中不可偵測。
在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑在投與後快速代謝。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑具有短半衰期。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之半衰期小於8小時、小於6小時、小於4小時、小於3小時、小於120分鐘、小於90分鐘、小於60分鐘、小於45分鐘、小於30分鐘或小於15分鐘。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之代謝物具有快速清除率。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之代謝物在小於8小時、小於6小時、小於4小時、小於3小時、小於120分鐘、小於90分鐘、小於60分鐘、小於45分鐘、小於30分鐘或小於15分鐘後不可偵測。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之代謝物具有低生物活性。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之代謝物之EC 50值比腸道限制性AMPK活化劑針對AMPK之EC 50值高10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑之代謝物具有快速清除率及低生物活性。
在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑具有高流出量。在一些實施例中，腸道限制性AMPK活化劑係一或多種腸道流出轉運體，諸如P-gp (MDR1)、BCRP或MRP2之受質。在一些實施例中，在存在或不存在一或多種流出轉運體之過表現之情況下，藉由諸如Caco-2或MDCK之細胞株中之B-A/A-B比率所量測，腸道限制性AMPK活化劑之流出量例如大於2、大於5、大於10、大於25或大於50。
在本文中所描述之方法之一些實施例中，AMPK活化劑係腸道限制性的。在一些實施例中，AMPK活化劑係腸道限制性AMPK促效劑。在一些實施例中，AMPK活化劑係腸道限制性AMPK超促效劑。在一些實施例中，AMPK活化劑係腸道限制性AMPK完全促效劑。在一些實施例中，AMPK活化劑係腸道限制性AMPK部分促效劑。在一些實施例中，AMPK活化劑共價鍵結至藥動團。在一些實施例中，AMPK活化劑經由連接子共價鍵結至藥動團。 化合物
在一些實施例中，本文中揭示式(I)之化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X係-O-或-S-； Y係-N-或-CR 6-； R 1、R 2、R 3及R 4在每次出現時各自獨立地選自鹵素、羥基、C 1-4烷基、-CN及C 1-4鹵烷基； n係選自0、1、2、3及4； o係選自0、1、2、3及4； p係選自0、1及2； q係選自0、1、2、3及4； R 5係選自氫及C 1-4烷基； R 6係選自氫、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基； D係選自-P(O)(OR 11) 2、-P(O)R 11(OR 11)、-S(O) 2OH及-L-K； L係選自 λ-(C(R 13) 2) r-、 λ-O(C(R 13) 2) r-、 λ-N(R 12)(C(R 13) 2) s-、 λ-C(O)O-、 λ-OC(O)-、 λ-C(O)N(R 12)-、 λ-N(R 12)C(O)-、 λ-N(R 12)S(O) 2-、 λ-S(O) 2N(R 12)-、4至6員雜環烷基及5至6員雜芳基，其中 λ表示與K之連接； r係選自1、2及3； s係選自0、1、2及3； K係選自(i)及(ii): (i) C 1-10烷基或C 1-10雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-SR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 14、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-OC(O)N(R 14) 2、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-N(R 14)C(O)OR 14、-N(R 14)C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)S(O) 2(R 14)、-S(O)R 14、-S(O) 2R 14、-S(O) 2N(R 14) 2、=O、-CN、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、C 3-10碳環及3至10員雜環， 其中各C 3-10碳環及3至10員雜環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、-OR 14、=O及-S(O) 2OH；及 (ii) C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-SR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 14、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-OC(O)N(R 14) 2、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-N(R 14)C(O)OR 14、-N(R 14)C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)S(O) 2(R 14)、-S(O)R 14、-S(O) 2R 14、-S(O) 2N(R 14) 2、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、=O、-CN、C 1-10烷基及C 1-10雜烷基， 其中各C 1-10烷基及C 1-10雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-SR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)OR 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2R 16、-S(O) 2OH及=O； R 11在每次出現時獨立地選自氫、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基； R 12在每次出現時獨立地選自氫及視情況經鹵素、-OH、-NH 2及-C(O)N(H) 2取代之C 1-4烷基； R 13在每次出現時獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4羥基烷基； R 14在每次出現時獨立地選自： 氫；及 視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代之C 1-10烷基及C 1-10雜烷基：鹵素、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、=O及-CN；及 C 3-10碳環及3至10員雜環， 其中各C 3-10碳環及3至10員雜環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、-OR 21、-N +(R 15) 3、-S(O)R 21、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、-S(O) 2N(R 21) 2、=O及-CN； R 15係各自選自C 1-4烷基； R 16在每次出現時獨立地選自氫及C 1-6烷基； R 21在每次出現時獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基及C 3-6碳環，其中該C 3-6碳環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基及=O。
對於任何及所有實施例而言，取代基係選自所列舉之替代物之子集。舉例而言，在一些實施例中，Y係CR 6。在一些實施例中，R 6係氫或鹵素。在一些實施例中，Y係N、CH或CF。在一些實施例中，Y係N。在一些實施例中，Y係CH。在一些實施例中，Y係CF。
在一些實施例中，n係選自0及1。在一些實施例中，n係選自1及2。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。
在一些實施例中，各R 1在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基及C 1-4烷基。在一些實施例中，各R 1在每次出現時獨立地選自F、Cl、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。在一些實施例中，各R 1係F、Cl、甲基或羥基。在一些實施例中，各R 1係甲基。在一些實施例中，各R 1係羥基。
在一些實施例中，R 1係羥基且n係選自0及1。
在一些實施例中，o係選自0及1。在一些實施例中，o係選自1及2。在一些實施例中，o係0。在一些實施例中，o係1。在一些實施例中，o係2。
在一些實施例中，各R 2在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基及C 1-4烷基。在一些實施例中，各R 2在每次出現時獨立地選自F、Cl、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。在一些實施例中，各R 2係F、Cl、甲基或羥基。
在一些實施例中，p係選自0及1。在一些實施例中，p係選自1及2。在一些實施例中，p係0。在一些實施例中，p係1。在一些實施例中，p係2。
在一些實施例中，各R 3在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基及C 1-4烷基。在一些實施例中，各R 3在每次出現時獨立地選自F、Cl、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。在一些實施例中，各R 3係鹵素。在一些實施例中，各R 3係F或Cl。在一些實施例中，各R 3係F。在一些實施例中，各R 3係Cl。
在一些實施例中，R 3係鹵素且p係選自0及1。在一些實施例中，R 3係選自氟及氯，且p係1。在一些實施例中，R 3係氟且p係1。在一些實施例中，R 3係氯且p係1。
在一些實施例中，q係選自0及1。在一些實施例中，q係選自1及2。在一些實施例中，q係0。在一些實施例中，q係1。在一些實施例中，q係2。
在一些實施例中，各R 4在每次出現時獨立地選自鹵素、C 1-4烷基、-CN及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，各R 4在每次出現時獨立地選自鹵素及C 1-4烷基。在一些實施例中，各R 4在每次出現時獨立地選自F、Cl、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。在一些實施例中，各R 4係F、Cl或甲基。在一些實施例中，各R 4係Cl或甲基。在一些實施例中，各R 4係甲基。在一些實施例中，各R 1係氟。在一些實施例中，各R 1係氯。
在一些實施例中，R 4係選自鹵素及C 1-4烷基，且q係選自0及1。在一些實施例中，R 4係選自氯及甲基，且q係1。
在一些實施例中，R 5係氫。在一些實施例中，R 5係C 1-4烷基。在一些實施例中，R 5係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。在一些實施例中，R 5係甲基或乙基。在一些實施例中，R 5係甲基。在一些實施例中，R 5係乙基。
在一些實施例中，R 5係氫、甲基或乙基。在一些實施例中，R 5係氫或甲基。
在一些實施例中，R 6係選自氫、鹵素及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 6係選自氫、F、Cl、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。在一些實施例中，R 6係選自氫、F、Cl及甲基。在一些實施例中，R 6係選自氫及鹵素。在一些實施例中，R 6係選自氫、氟及氯。在一些實施例中，R 6係選自氫及氟。在一些實施例中，R 6係氫。在一些實施例中，R 6係氟。
在一些實施例中，X係-O-。在一些實施例中，X係-S-。
在一些實施例中，D係選自-P(O)(OR 11) 2、-P(O)R 11(OR 11)及-S(O) 2OH。在一些實施例中，D係選自-P(O)(OH) 2、-P(O)(OMe) 2、-P(O)Me(OMe)、-P(O)Me(OH)及-S(O) 2OH。在一些實施例中，D係選自-P(O)(OH) 2、-P(O)Me(OH)及-S(O) 2OH。
在一些實施例中，D係-L-K。
在一些實施例中，L係 λ-(C(R 13) 2) r-。在一些實施例中，L係 λ-O(C(R 13) 2) r-。在一些實施例中，L係 λ-N(R 12)(C(R 13) 2) s-。在一些實施例中，L係 λ-C(O)O-。在一些實施例中，L係 λ-C(O)N(R 12)-。在一些實施例中，L係 λ-N(R 12)C(O)-。在一些實施例中，L係 λ-N(R 12)S(O) 2-。在一些實施例中，L係 λ-S(O) 2N(R 12)-。在一些實施例中，L係4至6員雜環烷基。在一些實施例中，L係5至6員雜芳基。
在一些實施例中，L係選自 λ-(C(R 13) 2) r-、 λ-O(C(R 13) 2) r-、 λ-N(R 12)(C(R 13) 2) s-、 λ-C(O)O-、 λ-C(O)N(R 12)-、 λ-N(R 12)C(O)-、 λ-N(R 12)S(O) 2-、 λ-S(O) 2N(R 12)-、4至6員雜環烷基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，L係選自 λ-(C(R 13) 2) r-、 λ-O(C(R 13) 2) r-及 λ-N(R 12)(C(R 13) 2) s-。
在一些實施例中，r係選自1及2。在一些實施例中，r係1。在一些實施例中，r係2。在一些實施例中，r係3。
在一些實施例中，s係選自0、1及2。在一些實施例中，s係0。在一些實施例中，s係1。在一些實施例中，s係2。在一些實施例中，s係3。
在一些實施例中，L係選自4至6員雜環烷基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，L係選自哌啶基、氮雜環丁烷基、吡唑基及三唑基。在一些實施例中，L係選自哌啶基及氮雜環丁烷基。在一些實施例中，L係選自吡唑基及三唑基。
在一些實施例中，K係選自(i)及(ii)： (i) C 1-10烷基或C 1-10雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-S(O) 2R 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、=O、C 3-10碳環及3至10員雜環， 其中各C 3-10碳環及3至10員雜環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、-OR 14、=O及-S(O) 2OH；及 (ii) C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 14、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-S(O)R 14、-S(O) 2R 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、=O、C 1-10烷基及C 1-10雜烷基， 其中各C 1-10烷基及C 1-10雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-SR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)OR 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2R 16、-S(O) 2OH及=O。
在一些實施例中，K係選自C 1-10烷基或C 1-10雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-S(O) 2R 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、=O及3至10員雜環。在一些實施例中，K係選自C 1-10烷基或C 1-10雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-S(O) 2R 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、=O及3至10員雜環，其中各C 3-10碳環及3至10員雜環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、-OR 14、=O及-S(O) 2OH。在一些實施例中，K係選自C 1-10烷基或C 1-10雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)OR 14、-C(O)N(R 14) 2、-S(O) 2R 14、-P(O)(OR 16) 2、--S(O) 2OH、C 3-10碳環及3至10員雜環，其中各C 3-10碳環及3至10員雜環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、=O及-S(O) 2OH。
在一些實施例中，K係選自C 1-10烷基或C 1-10雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2及-S(O) 2R 14。在一些實施例中，K係選自C 1-6烷基或C 1-6雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-OMe、-NH 2、-N(CH 3) 2及-S(O) 2CH 3。
在一些實施例中，K係選自C 1-10烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2及-S(O) 2R 14。在一些實施例中，K係選自C 1-6烷基，其視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-OMe、-NH 2、-N(CH 3) 2及-S(O) 2CH 3。
在一些實施例中，K係選自C 1-10雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2及-S(O) 2R 14。在一些實施例中，K係選自C 1-6雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-OMe、-NH 2、-N(CH 3) 2及-S(O) 2CH 3。
在一些實施例中，K係選自C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 14、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-S(O)R 14、-S(O) 2R 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH,=O、C 1-10烷基及C 1-10雜烷基。在一些實施例中，K係選自C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 14、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-S(O)R 14、-S(O) 2R 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH,=O、C 1-10烷基及C 1-10雜烷基，其中各C 1-10烷基及C 1-10雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-SR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)OR 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、-S(O) 2R 14及=O。
在一些實施例中，K係選自C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-C(O)R 14、-C(O)N(R 14) 2、=O、C 1-10烷基及C 1-10雜烷基，其中各C 1-10烷基及C 1-10雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-C(O)OR 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH及-S(O) 2R 14。
在一些實施例中，K係選自哌啶、氮雜環丁烷及哌𠯤，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-C(O)R 14、-C(O)N(R 14) 2、=O、C 1-10烷基及C 1-10雜烷基，其中各C 1-10烷基及C 1-10雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-C(O)OR 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2R 16及-S(O) 2OH。
在一些實施例中，K係選自哌啶、氮雜環丁烷及哌𠯤，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：氟、-OH、-OMe、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C(O)Me、-C(O)NH 2、-C(O)N(CH 3) 2、=O、C 1-6烷基及C 1-6雜烷基，其中各C 1-6烷基及C 1-6雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：氟、氯、-OH、-OMe、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OMe、-P(O)(OH) 2、-P(O)Me(OH)、-S(O) 2OH及-S(O) 2Me。
在一些實施例中，K係選自哌啶、氮雜環丁烷及哌𠯤，其各自視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：氟、-OH、-OMe、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C(O)Me、-C(O)NH 2、-C(O)N(CH 3) 2、C 1-6烷基及C 1-6雜烷基，其中各C 1-6烷基及C 1-6雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：氟、氯、-OH、-OMe、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OMe、-P(O)(OH) 2、-P(O)Me(OH)、-S(O) 2OH及-S(O) 2Me。
在一些實施例中，K係選自哌啶、氮雜環丁烷及哌𠯤，其各自經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-6烷基及C 1-6雜烷基，其中各C 1-6烷基及C 1-6雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：氟、-OH、-OMe、-C(O)OH及-S(O) 2Me。
在一些實施例中，各R 14在每次出現時獨立地選自氫；視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代之C 1-10烷基：-OR 21、-N(R 21) 2、-P(O)(OR 16) 2、-S(O) 2OH；及視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代之C 3-10碳環：-P(O)(OR 16) 2、-S(O) 2OH及=O。在一些實施例中，各R 14在每次出現時獨立地選自氫及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 21在每次出現時獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6羥基烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，各R 21在每次出現時獨立地選自氫及C 1-6烷基。
在一些實施例中，D係選自： 。
上文關於各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，由熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
在一些實施例中，化合物係以下表格中之一者中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥。 表 1.
化合物編號 結構
1
2
4
5
6
7
8
9
10
11
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130
表1中之化合物命名為： 1 ：5-((6-氯-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯； 2 ：5-((6-氯-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 4 ：5-((6-氯-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 5 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 6 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯； 7 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 8 ：5-((6-氯-5-(4'-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 9 ：5-((5-(4'-((4,4-雙(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 10 ：2-氯-5-((6-氯-5-(2'-羥基-4'-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)苯甲酸； 11 ：5-((5-(4'-((3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 12 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸； 13 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 14 ：5-((6-氯-5-(4'-(((1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 15 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-(((2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯； 16 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-(((2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)苯甲酸； 17 ：5-((6-氯-5-(4'-(((2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯； 18 ：5-((6-氯-5-(4'-(((2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 19 ：5-((6-氯-5-(4'-(((2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯； 20 ：5-((6-氯-5-(4'-(((2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 21 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(((2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯； 22 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(((2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 23 ：5-((6-氟-5-(4'-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 24 ：5-((6-氟-5-(4'-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯； 25 ：5-((6-氯-5-(4'-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯； 26 ：5-((6-氯-5-(4'-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 27 ：5-((6-氯-5-(4'-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯； 28 ：5-((6-氯-5-(4'-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 29 ：5-((5-(4'-((3-((2,2-二氟乙基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 30 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 31 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((4-((甲基磺醯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 32 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((3-(2-甲氧基乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 33 ：(S)-5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 34 ：(R)-5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 35 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 36 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 37 ：5-((5-(4'-((3-(乙基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 38 ：5-((5-(4'-((3-胺甲醯基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 39 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((2-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 40 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 41 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 45 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 46 ：((4,6-二氟-5-(4'-((3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 47 ：5-((5-(4'-((4-(胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 48 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 49 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 50 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 51 ：5-((5-(4'-((4-acetyl哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 52 ：5-((5-(4'-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-氯苯甲酸； 53 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 54 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 55 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 56 ：5-((5-(4'-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 57 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 58 ：5-((5-(4'-(1-(2-胺基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 59 ：5-((5-(4'-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 60 ：5-((5-(4'-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 61 ：5-((5-(4'-(1-(2-胺基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 62 ：5-((5-(4'-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 63 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 64 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 65 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 66 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 67 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 68 ：5-((5-(4'-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 69 ：5-((5-(4'-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 70 ：2-氯-5-((4,6-二氟-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸； 71 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 72 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((4-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 73 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 74 ：5-((5-(4'-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 75 ：5-((6-氟-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 76 ：5-((5-(4'-((3-(胺基甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 77 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-(2-甲氧基乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 78 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 79 ：2-氯-5-((4,6-二氟-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸； 80 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫基)苯甲酸； 81 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 82 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)苯甲酸； 83 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯； 84 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-((4-((羥基甲氧基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸； 85 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸甲酯； 86 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸； 87 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸甲酯； 88 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸； 89 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)苯甲酸； 90 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯； 91 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)苯甲酸； 92 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 93 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯； 94 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 95 ：2-氯-5-((4,6-二氟-5-(4'-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸； 96 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 97 ：2-氯-5-((4,6-二氟-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸； 98 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 99 ：2-氯-5-((6-氯-5-(4'-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)苯甲酸； 100 ：5-((5-(4'-(1-(2-胺基乙基)-1H-吡唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 101 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-(2-羥基乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 110 ：5-((6-氯-5-(4'-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 112 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 114 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 123 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-(三氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 124 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((3-((2-羥基乙基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 125 ：5-((5-(4'-((3-((2-胺基乙基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 126 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((2-羥基乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 127 ：5-((5-(4'-((2-(羧基甲氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 128 ：5-((5-(4'-((羧基甲氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 129 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((4-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸乙酯； 130 ：4'-(2-(3-羧基-4-甲基苯氧基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸。
在一些實施例中，化合物係表1中之化合物之醫藥學上可接受之鹽。 表 2.
化合物編號 結構
102
103
104
105
106
107
108
109   
111   
113
115
116
117
118
119
120
121
122
表2中之化合物命名為： 102 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 103 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯； 104 ：2-氯-5-((4,6-二氟-5-(4'-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸甲酯； 105 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯； 106 ：2-氯-5-((4,6-二氟-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸甲酯； 107 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(((2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 108 ：2-氯-5-((4,6-二氟-5-(4'-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸； 109 ：5-((6-氯-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 111 ：5-((5-(4'-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 113 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-(1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 115 ：5-((5-(4'-((3-(2-胺基乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 116 ：5-((6-氯-5-(4'-(((2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯； 117 ：5-((5-(4'-((3-(胺基甲基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 118 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 119 ：2-氯-5-((4,6-二氟-5-(4'-((2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)苯甲酸； 120 ：5-((4,6-二氟-5-(4'-((3-(2-甲氧基乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 121 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-(2-甲氧基乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸； 122 ：5-((6-氯-5-(4'-((3-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸。
在一些實施例中，化合物係表2中之化合物之醫藥學上可接受之鹽。 化合物之其他形式
此外，在一些實施例中，本文中所描述之化合物係以「幾何異構體」形式存在。在一些實施例中，本文中所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文中所呈現之化合物包括所有順式、反式、同側、反側、異側(E)及同側(Z)異構體以及其相應混合物。在一些情況下，化合物係以互變異構體形式存在。
「互變異構體」係指其中質子有可能自分子之一個原子移位至同一分子之另一原子的分子。在一些實施例中，本文中所呈現之化合物係以互變異構體形式存在。在可能發生互變異構化之情形中，將存在互變異構體之化學平衡。互變異構體之確切比率視若干因素而定，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH值。互變異構平衡之一些實例包括： 。
在一些情形中，本文中所描述之化合物具有一或多個對掌性中心，且各中心以( R)-組態或( S)-組態存在。本文中所描述之化合物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其相應混合物。在本文中所提供之化合物及方法的其他實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉化產生之鏡像異構體及/或非鏡像異構體的混合物適用於本文中所描述之應用。在一些實施例中，本文中所描述之化合物係藉由外消旋混合物之對掌性層析解析，以光學純鏡像異構體形式製備。在一些實施例中，本文中所描述之化合物係如下以其個別立體異構體形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成一對非鏡像異構化合物，分離非鏡像異構體且回收光學純鏡像異構體。在一些實施例中，可離解複合物係較佳的(例如，結晶非鏡像異構鹽)。在一些實施例中，非鏡像異構體具有不同物理特性(例如熔點、沸點、溶解性、反應性等)且係利用此等不相似性分離。在一些實施例中，非鏡像異構體係藉由對掌性層析分離或較佳藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，接著藉由任何不會引起外消旋化之實用手段連同解析劑一起回收光學純鏡像異構體。
術語「位置異構體」係指關於中心環之結構異構體，諸如關於苯環之鄰位、間位及對位異構體。
本文中所描述之方法及調配物包括使用結晶形式(亦稱為同質異晶物)或本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽以及具有相同活性類型之此等化合物之活性代謝物。
「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽。本文中所描述之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥學上適合之鹽形式。本文中所描述之化合物之較佳醫藥學上可接受之鹽係醫藥學上可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性、不會在生物學上或其他方面不合需要之鹽，且其係由無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及其類似物形成。亦包括由有機酸形成之鹽，該等有機酸諸如為脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等，且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。因此，例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽及其類似物。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997))。鹼性化合物之酸加成鹽係藉由使游離鹼形式與足以產生鹽之量的所需酸接觸來製備。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物學有效性及特性、不會在生物學上或其他方面不合需要之鹽。此等鹽係由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係由金屬或胺形成，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、 N,N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、 N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、 N-乙基哌啶、聚胺樹脂及其類似物。參見Berge等人, 見上文。
「前驅藥」意欲指示一種化合物，在一些實施例中，其在生理條件下或藉由溶劑分解作用轉化為本文中所描述之活性化合物。因此，術語前驅藥係指醫藥學上可接受的活性化合物之前驅物。當向個體投與時，前驅藥通常為無活性的，但在活體內例如藉由水解而轉化為活性化合物。前驅藥化合物通常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性或延遲釋放之優勢(參見例如Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), 第7-9、21-24頁(Elsevier, Amsterdam))。
前驅藥之論述提供於Higuchi, T.等人, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S. Symposium Series, 第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中。
術語「前驅藥」亦意謂包括任何共價鍵結之載劑，其在向哺乳動物個體投與此類前驅藥時在活體內釋放活性化合物。如本文中所描述之活性化合物之前驅藥係藉由改質活性化合物中存在之官能基來製備，其方式為使得該等改質在常規操作中或在活體內裂解為親本活性化合物。前驅藥包括其中羥基、胺基、羧基或巰基鍵結至任何基團之化合物，當向哺乳動物個體投與活性化合物之前驅藥時，該基團裂解以分別形成游離羥基、游離胺基、游離羧基或游離巰基。前驅藥之實例包括(但不限於)活性化合物中之醇或胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物以及其類似物。
「醫藥學上可接受之溶劑合物」係指呈溶劑加成形式之物質之組合物。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且係由諸如水、醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑在製備過程中形成。在溶劑為水時形成「水合物」，或在溶劑為醇時形成「醇合物」。本文中所描述之化合物的溶劑合物宜在本文中所描述之方法期間製備或形成。本文中所提供之化合物視情況以非溶合及溶合形式存在。
在一些實施例中，以不同的增濃同位素形式來使用本文中所揭示之化合物，例如增濃 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C之含量。在一些實施例中，化合物在至少一個位置經氘化。可藉由美國專利案第5,846,514號及第6,334,997號中所描述之程序來製備此類氘化形式。如美國專利案第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改良代謝穩定性及/或功效，因此增加藥物作用之持續時間。
除非另有說明，否則本文中所描繪之結構意欲包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子方面不同之化合物。舉例而言，具有除氫由氘或氚置換或碳由 13C或 14C增濃之碳置換以外的本發明之結構之化合物屬於本發明之範疇內。
本發明之化合物視情況在一或多個構成此類化合物之原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經同位素標記，諸如氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)。涵蓋由 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 17O、 18O、 14F、 15F、 16F、 17F、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br、 125I進行之所有同位素。本發明之化合物之所有同位素變化形式(無論是否具放射性)皆涵蓋於本發明之範疇內。
在一些實施例中，本文中所揭示之化合物中之一些或所有 1H原子經 2H原子置換。用於含氘化合物之合成方法為此項技術中已知的。在一些實施例中，使用諸如描述於以下文獻中的各種方法來合成經氘取代之化合物：Dean, Dennis C.編. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物係藉由其他方式標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物或其如本文中所描述之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥係實質上純的，因為其含有小於約5%，或小於約1%，或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如在例如合成方法之一或多個步驟中產生之污染性中間物或副產物。 化合物之製備
使用標準合成技術或使用此項技術中已知之方法以及本文中所描述之方法來合成本文中所描述之化合物。
除非另有指示，否則使用習知的質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之方法。
使用標準有機化學技術，諸如描述於例如March's Advanced Organic Chemistry, 第6版, John Wiley and Sons, Inc.中之技術來製備化合物。可使用本文中所描述之合成轉化的替代反應條件，諸如溶劑、反應溫度、反應時間之變化以及不同化學試劑及其他反應條件。
在一些實施例中，如以下流程中所概述來製備本文中所描述之化合物。 流程 1. PG係適合的保護基；a. SnCl 2-2H 2O或Fe/NH 4Cl；b. C(S)Cl 2或CS 2/KOH；c. CH 3I；d. [ox]；e. 保護；f. 鹼基；g. R A-B(OR) 2，交叉偶合條件；h. 脫除保護基及視情況進行之取代基改質
簡言之，將硝基吡啶(Y=N)或硝基苯基(Y=CH或CR 6)化合物 A還原成二胺基吡啶化合物 B。用二氯硫化碳或二硫化碳或等效物處理化合物 B，得到化合物 C。化合物 C經歷甲基化反應，接著氧化，得到化合物 D。用適合的保護基保護化合物 D，得到化合物 E。芳基碸 E經歷使用適合的酚進行之取代反應，得到酯化合物 F(R 5係例如C 1-C 4烷基)。在交叉偶合條件，例如鈴木交叉偶合(Suzuki cross-coupling)下處理芳基碘 F，得到化合物 G。最終，移除保護基且在一些情況下進行皂化，到底最終 式 (I) 之化合物。在一些情況下，在最終脫除保護基之前對化合物 G進行其他化學改質，諸如醯胺化反應或還原性胺化。在其他實施例中，直接對 式 (I) 之化合物進行此類改質，得到其他化合物。 流程 2. Z係適合的脫離基；PG係適合的保護基；R 5係例如C 1-C 4烷基；a. Ar-I；b. 頻哪醇基二硼；c. 交叉偶合條件；d. 脫除保護基；e. 胺、NaBH(OAc) 3
簡言之，在交叉偶合條件，例如鈴木交叉偶合下處理硼酸芳基酯 H，得到化合物 J。將化合物 J轉化成硼酸酯 K。在交叉偶合條件，例如鈴木交叉偶合下用硼酸酯化合物 K處理芳基碘 F，得到化合物 L。移除保護基且進行皂化，得到醛 M。最終，醛M經歷還原性胺化，得到最終 式 (I) 之化合物。在一些情況下，對 式 (I) 之化合物進行其他化學改質，諸如醯胺化反應，得到其他化合物。
在一些實施例中，如實例中所概述，如所描述來製備本文中描述之化合物。 醫院組合物
在一些實施例中，本文中揭示一種醫藥組合物，其包含本文中所描述之AMPK活化劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，將AMPK活化劑與醫藥學上適合的(或可接受的)載劑(在本文中亦稱為醫藥學上適合的(或可接受的)賦形劑、生理學上適合的(或可接受的)賦形劑或生理學上適合的(或可接受)的載劑)組合，該載劑係基於所選擇的投藥途徑(例如，經口投藥)及標準醫藥學實踐而選擇。
適用於醫藥組合物中之水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合的混合物；植物油，諸如橄欖油；及可注射的有機酯，諸如油酸乙酯及環糊精。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料、在分散液之情況下藉由維持所需粒度以及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。 組合療法
在一些實施例中，適於投與至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥與一或多種其他治療劑之組合。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥係與一或多種消炎劑組合投與。與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之消炎劑之實例包括(但不限於)：胺基水楊酸鹽，諸如巴柳氮(balsalazide)、美塞拉明(mesalamine)、奧沙拉𠯤(olsalazine)及柳氮磺胺吡啶(sulfalazine)；皮質類固醇，諸如布地奈德(budesonide)、普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)及倍他米松(betamethasone)；抗TNFα藥劑，諸如英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、戈利木單抗(golimumab)及PRX-106；抗IL-12及/或23藥劑，諸如優特克單抗(ustekinumab)、古塞庫單抗(guselkumab)、布拉茲庫單抗(brazikumab)、米吉珠單抗(mirikizumab)、瑞莎珠單抗(risankizumab)及PTG-200；抗整合素藥劑，諸如那他珠單抗(natalizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、依曲利組單抗(etrolizumab)、SHP 647 (PF-00547659)、阿利卡弗森(alicaforsen)、阿布里單抗(abrilumab)、AJM300及PTG-100；JAK抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、皮非替尼(peficitinib)、伊他替尼(itacitinib)、ABT-494及TD-1473；S1P1R調節劑，諸如奧劄莫德(ozanimod)、阿瑟利莫(amiselimod)、伊拉斯莫(etrasimod)及CBP-307；水楊酸鹽，諸如阿司匹靈(aspirin)、水楊酸、龍膽酸、膽鹼水楊酸鎂、膽鹼水楊酸鹽、膽鹼水楊酸鎂、膽鹼水楊酸鹽、水楊酸鎂、水楊酸鈉及二氟尼柳(diflunisal)；COX抑制劑，諸如卡洛芬(carprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、氟比洛芬(fluorobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabutone)、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸緩血酸胺(ketorolac tromethamine)、萘普生(naproxen)、奧沙普𠯤(oxaprozin)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡羅昔康(piroxicam)及美洛昔康(meloxicam)；COX-2特異性抑制劑，諸如(但不限於)塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、盧米羅可(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745 337及NS398；及IL-22藥劑，諸如RG-7880。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥係與以下組合投與：胺基水楊酸鹽、皮質類固醇、抗TNFα藥劑、抗IL-12及/或23藥劑、抗整合素藥劑、JAK抑制劑、S1P1R調節劑、水楊酸鹽、COX抑制劑、COX-2特異性抑制劑、介白素-22 (IL-22)藥劑或其組合。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥係與一或多種改善胃腸道障壁功能之藥劑組合投與。與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用的改善胃腸道障壁功能之藥劑之實例包括(但不限於)：HIF-PH抑制劑，諸如DS-1093、TRC-160334及GB-004；MC1R促效劑，諸如PL-8177；EZH2抑制劑，諸如IMU-856；及DPP-4抑制劑，諸如西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、奧格列汀(omarigliptin)、依格列汀(evogliptin)、果格列汀(gosogliptin)及度格列汀(dutogliptin)。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥係與以下組合投與：缺氧誘導因子-脯胺醯基羥化酶(HIF-PH)抑制劑、黑皮質素-1受體(MC1R)促效劑、zeste同源物2之強化子(EZH2)抑制劑或其組合。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥係與以下組合投與：類升糖素肽(GLP)-1促效劑、GLP-2促效劑、GLP-1/2共促效劑、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)促效劑、類法尼醇X受體(Farsnenoid X receptor；FXR)促效劑、TGR5促效劑、GPR40促效劑、GPR119促效劑、SSTR5拮抗劑、SSTR5反向促效劑、乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、十八醯基-CoA去飽和酶1 (SCD-1)抑制劑、二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑或其組合。在一些實施例中，醫藥組合物包含一或多種抗糖尿病藥劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含一或多種抗肥胖症藥劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含一或多種用於治療營養失調之藥劑。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥與組合使用之GLP-1促效劑之實例包括：艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、利司那肽(lixisenatide)、阿必魯肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、司美魯肽(semaglutide)、OWL833及ORMD 0901。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之GLP-2促效劑之實例包括：特達魯肽(tedaglutide)、格來魯肽(glepaglutide) (ZP1848)、艾斯魯肽(elsiglutide) (ZP1846)、阿普拉魯肽(apraglutide) (FE 203799)、HM-15912、NB-1002、GX-G8、PE-0503及SAN-134以及以下文獻中描述之促效劑：WO-2011050174、WO-2012028602、WO-2013164484、WO-2019040399、WO-2018142363、WO-2019090209、WO-2006117565、WO-2019086559、WO-2017002786、WO-2010042145、WO-2008056155、WO-2007067828、WO-2018229252、WO-2013040093、WO-2002066511、WO-2005067368、WO-2009739031、WO-2009632414或WO2008028117。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之GLP-1/2共促效劑之實例包括ZP-GG-72以及以下文獻中描述之共促效劑：WO-2018104561、WO-2018104558、WO-2018103868、WO-2018104560、WO-2018104559、WO-2018009778、WO-2016066818及WO-2014096440。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之PPAR促效劑之實例包括：艾拉諾爾(elafibranor) (GFT505)、拉尼蘭諾(lanifibranor)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、沙格列讓(saroglitazar)、塞拉德帕(seladelpar)及GW501516。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之FXR促效劑之實例包括：奧貝膽酸(obeticholic acid)、NGM-282、EYP001、GS-9674、曲匹氟索(tropifexor) (LJN452)及LMB-763。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之TGR5促效劑之實例包括：INT-777、XL-475、SRX-1374、RDX-8940、RDX-98940、SB-756050以及以下文獻中所揭示之促效劑：WO-2008091540、WO-2010059853、WO-2011071565、WO-2018005801、WO-2010014739、WO-2018005794、WO-2016054208、WO-2015160772、WO-2013096771、WO-2008067222、WO-2008067219、WO-2009026241、WO-2010016846、WO-2012082947、WO-2012149236、WO-2008097976、WO-2016205475、WO-2015183794、WO-2013054338、WO-2010059859、WO-2010014836、WO-2016086115、WO-2017147159、WO-2017147174、WO-2017106818、WO-2016161003、WO-2014100025、WO-2014100021、WO-2016073767、WO-2016130809、WO-2018226724、WO-2018237350、WO-2010093845、WO-2017147137、WO-2015181275、WO-2017027396、WO-2018222701、WO-2018064441、WO-2017053826、WO-2014066819、WO-2017079062、WO-2014200349、WO-2017180577、WO-2014085474。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之GPR40促效劑之實例包括：法斯利方(fasiglifam)、MR-1704、SCO-267、SHR-0534、HXP-0057-SS、LY-2922470、P-11187、JTT-851、ASP-4178、AMG-837、ID-11014A、HD-C715、CNX-011-67、JNJ-076、TU-5113、HD-6277、MK-8666、LY-2881835、CPL-207-280、ZYDG-2以及以下文獻中所揭示之促效劑：US-07750048、WO-2005051890、WO-2005095338、WO-2006011615、WO-2006083612、WO-2006083781、WO-2007088857、WO-2007123225、WO-2007136572、WO-2008054674、WO-2008054675、WO-2008063768、WO-2009039942、WO-2009039943、WO-2009054390、WO-2009054423、WO-2009054468、WO-2009054479、WO-2009058237、WO-2010085522、WO-2010085525、WO-2010085528、WO-2010091176、WO-2010123016、WO-2010123017、WO-2010143733、WO-2011046851、WO-2011052756、WO-2011066183、WO-2011078371、WO-2011161030、WO-2012004269、WO-2012004270、WO-2012010413、WO-2012011125、WO-2012046869、WO-2012072691、WO-2012111849、WO-2012147518、WO-2013025424、WO-2013057743、WO-2013104257、WO-2013122028、WO-2013122029、WO-2013128378、WO-2013144097、WO-2013154163、WO-2013164292、WO-2013178575、WO-2014019186、WO-2014073904、WO-2014082918、WO-2014086712、WO-2014122067、WO-2014130608、WO-2014146604、WO-2014169817、WO-2014170842、WO-2014187343、WO-2015000412、WO-2015010655、WO-2015020184、WO-2015024448、WO-2015024526、WO-2015028960、WO-2015032328、WO-2015044073、WO-2015051496、WO-2015062486、WO-2015073342、WO-2015078802、WO-2015084692、WO-2015088868、WO-2015089809、WO-2015097713、WO-2015105779、WO-2015105786、WO-2015119899、WO-2015176267、WO-201600771、WO-2016019587、WO-2016022446、WO-2016022448、WO-2016022742、WO-2016032120、WO-2016057731、WO-2017025368、WO-2017027309、WO-2017027310、WO-2017027312、WO-2017042121、WO-2017172505、WO-2017180571、WO-2018077699、WO-2018081047、WO-2018095877、WO-2018106518、WO-2018111012、WO-2018118670、WO-2018138026、WO-2018138027、WO-2018138028、WO-2018138029、WO-2018138030、WO-2018146008、WO-2018172727、WO-2018181847、WO-2018182050、WO-2018219204、WO-2019099315及WO-2019134984。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之GPR119促效劑之實例包括：DS-8500a、HD-2355、LC34AD3、PSN-491、HM-47000、PSN-821、MBX-2982、GSK-1292263、APD597、DA-1241以及以下文獻中所揭示之促效劑：WO-2009141238、WO-2010008739、WO-2011008663、WO-2010013849、WO-2012046792、WO-2012117996、WO-2010128414、WO-2011025006、WO-2012046249、WO-2009106565、WO-2011147951、WO-2011127106、WO-2012025811、WO-2011138427、WO-2011140161、WO-2011061679、WO-2017175066、WO-2017175068、WO-2015080446、WO-2013173198、US-20120053180、WO-2011044001、WO-2010009183、WO-2012037393、WO-2009105715、WO-2013074388、WO-2013066869、WO-2009117421、WO-201008851、WO-2012077655、WO-2009106561、WO-2008109702、WO-2011140160、WO-2009126535、WO-2009105717、WO-2013122821、WO-2010006191、WO-2009012275、WO-2010048149、WO-2009105722、WO-2012103806、WO-2008025798、WO-2008097428、WO-2011146335、WO-2012080476、WO-2017106112、WO-2012145361、WO-2012098217、WO-2008137435、WO-2008137436、WO-2009143049、WO-2014074668、WO-2014052619、WO-2013055910、WO-2012170702、WO-2012145604、WO-2012145603、WO-2011030139、WO-2018153849、WO-2017222713、WO-2015150565、WO-2015150563、WO-2015150564、WO-2014056938、WO-2007120689、WO-2016068453、WO-2007120702、WO-2013167514、WO-2011113947、WO-2007003962、WO-2011153435、WO-2018026890、WO-2011163090、WO-2011041154、WO-2008083238、WO-2008070692、WO-2011150067及WO-2009123992。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之SSTR5拮抗劑或反向促效劑之實例包括以下文獻中描述之拮抗劑或反向促效劑：WO-03104816、WO-2009050309、WO-2015052910、WO-2011146324、WO-2006128803、WO-2010056717、WO-2012024183及WO-2016205032。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之ACC抑制劑之實例包括：非索考司他(firsocostat)、GS-834356及PF-05221304。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之SCD-1抑制劑之實例包括阿雷美羅(aramchol)。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之DPP-4抑制劑之實例包括：西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、奧格列汀(omarigliptin)、依格列汀(evogliptin)、果格列汀(gosogliptin)及度格列汀(dutogliptin)。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之抗糖尿病藥劑之實例包括：GLP-1受體促效劑，諸如艾塞那肽、利拉魯肽、他司魯肽、利司那肽、阿必魯肽、度拉糖肽、司美魯肽、OWL833及ORMD 0901；SGLT2抑制劑，諸如達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依帕列淨(empagliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、魯格列淨(luseogliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin)、舍格列淨(sergliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)及托格列淨(tofogliflozin)；雙胍類，諸如二甲雙胍；胰島素及胰島素類似物。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之抗肥胖症藥劑之實例包括：GLP-1受體促效劑，諸如利拉魯肽、司美魯肽；SGLT1/2抑制劑，諸如LIK066、普蘭林肽(pramlintide)及其他澱粉素類似物，諸如AM-833、AC2307及BI 473494；PYY類似物，諸如NN-9747、NN-9748、AC-162352、AC-163954、GT-001、GT-002、GT-003及RHS-08；GIP受體促效劑，諸如APD-668及APD-597；GLP-1/GIP共促效劑，諸如泰帕肽(tirzepatide) (LY329176)、BHM-089、LBT-6030、CT-868、SCO-094、NNC-0090-2746、RG-7685、NN-9709及SAR-438335；GLP-1/升糖素共促效劑，諸如可妥度肽(cotadutide) (MEDI0382)、BI 456906、TT-401、G-49、H&D-001A、ZP-2929及HM-12525A；GLP-1/GIP/升糖素三重促效劑，諸如SAR-441255、HM-15211及NN-9423；GLP-1/分泌素共促效劑，諸如GUB06-046；瘦素類似物，諸如美曲普汀(metreleptin)；GDF15調節劑，諸如描述於WO2012138919、WO2015017710、WO2015198199、WO-2017147742及WO-2018071493中之調節劑；FGF21受體調節劑，諸如NN9499、NGM386、NGM313、BFKB8488A (RG7992)、AKR-001、LLF-580、CVX-343、LY-2405319、BIO89-100及BMS-986036；MC4促效劑，諸如司美諾肽(setmelanotide)；MetAP2抑制劑，諸如ZGN-1061；腦腸肽受體調節劑，諸如HM04及AZP-531；及催產素類似物，諸如卡貝縮宮素(carbetocin)。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥組合使用之用於營養失調之藥劑之實例包括：GLP-2受體促效劑，諸如特達魯肽、格來魯肽(ZP1848)、艾斯魯肽(ZP1846)、阿普拉魯肽(FE 203799)、HM-15912、NB-1002、GX-G8、PE-0503、SAN-134以及以下文獻中描述之藥劑：WO-2011050174、WO-2012028602、WO-2013164484、WO-2019040399、WO-2018142363、WO-2019090209、WO-2006117565、WO-2019086559、WO-2017002786、WO-2010042145、WO-2008056155、WO-2007067828、WO-2018229252、WO-2013040093、WO-2002066511、WO-2005067368、WO-2009739031、WO-2009632414及WO2008028117；及GLP-1/GLP-2受體共促效劑，諸如ZP-GG-72以及以下文獻中描述之共促效劑：WO-2018104561、WO-2018104558、WO-2018103868、WO-2018104560、WO-2018104559、WO-2018009778、WO-2016066818及WO-2014096440。
在一個實施例中，藉由投與佐劑來增強本文中所描述之化合物中之一者的治療有效性(亦即，佐劑本身具有極小治療益處，但與另一治療劑組合，增強了對患者之整體治療益處)。或者，在一些實施例中，藉由投與本文中所描述的化合物中之一者及亦具有治療益處之另一藥劑(其亦包括治療方案)來增加患者所經歷之益處。
在一個特定實施例中，本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥係與一或多種額外治療劑共同投與，其中本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥及該一或多種額外治療劑調節所治療的疾病、病症或病狀之不同態樣，藉此提供比單獨投與任一種治療劑更大的整體益處。在一些實施例中，該一或多種額外治療劑係類升糖素肽(GLP)-1促效劑、GLP-2促效劑、GLP-1/2共促效劑、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)促效劑、類法尼醇X受體(FXR)促效劑、十八醯基-CoA去飽和酶1 (SCD-1)抑制劑、二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑或其組合。在一些實施例中，第二治療劑係消炎劑。在一些實施例中，該一或多種額外治療劑係胺基水楊酸鹽、皮質類固醇、抗TNFα藥劑、抗IL-12及/或23藥劑、抗整合素藥劑、JAK抑制劑、S1P1R調節劑、水楊酸鹽、COX抑制劑、COX-2特異性抑制劑、IL-22藥劑或其組合。在一些實施例中，第二治療劑係改善胃腸道障壁功能之藥劑。在一些實施例中，該一或多種額外治療劑係HIF-PH抑制劑、MC1R促效劑、EZH2抑制劑或其組合。
在一些實施例中，患者經歷之整體益處係兩種(或更多種)治療劑之累加作用。在其他實施例中，患者經歷兩種(或更多種)治療劑之協同益處。
在組合療法中，多種治療劑(其中之一者為本文中所描述的化合物中之一者)係以任何次序或甚至同時投與。僅作為實例，若同時投與，則多種治療劑係以單一、統一形式或以多種形式(例如，以單一丸劑或以兩種獨立丸劑形式)提供。
本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥以及組合療法係在疾病或病狀出現之前、期間或之後投與，且投與含有化合物之組合物的時序不同。因此，在一個實施例中，將本文中所描述之化合物用作預防性的，且向傾向於發展病狀或疾病之個體連續投與以便預防疾病或病狀出現。在另一個實施例中，在症狀發作期間或在症狀發作之後儘快向個體投與化合物及組合物。在特定實施例中，在偵測到或懷疑疾病或病狀發作之後，在可行之情況下儘快投與本文中所描述之化合物，且持續治療疾病所需之時長。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與以下組合投與：抗炎劑、抗癌劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇消炎劑、抗組胺劑、鎮痛劑、激素阻斷療法、放射療法、單株抗體或其組合。 實例 縮寫之清單
如上文及本發明之說明書中通篇所用，除非另有指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義： ACN或MeCN     乙腈 AcOH或HOAc   乙酸 ADP                  二磷酸腺苷 AMP                 單磷酸腺苷 AMPK               5' AMP活化蛋白質激酶或腺苷5'-單磷酸活化蛋白質激酶 ATP                  三磷酸腺苷 aq                     水性 BPD                  雙(頻哪醇根基)二硼 Boc                   三級丁氧基羰基 CDI                   1,1'-羰基二咪唑 DCM                 二氯甲烷 DEA                  二乙胺 DIEA或DIPEA N,N-二異丙基乙胺 DMA                 二甲基乙醯胺 DME                 二甲氧基乙烷 DMF                 二甲基甲醯胺 DMF-DMA N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛 DMSO               二甲亞碸 eq                     當量 Et                      乙基 EtOH                 乙醇 EtOAc或EA       乙酸乙酯 FA                    甲酸 Fmoc                 茀基甲氧基羰基 H、hr(s)            小時 HATU               六氟磷酸3-氧化1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠 HPLC                高效液相層析 iPrOH、IPA      異丙醇 KOAc                乙酸鉀 LCMS               液相層析-質譜法 mCPBA             間氯過氧苯甲酸 Me                    甲基 MeOH               甲醇 MeI                   碘甲烷 min(s)               分鐘 NaBH(OAc) 3三乙醯氧基硼氫化鈉 NIS                   N-碘丁二醯亞胺 NMR                 核磁共振 Oxone               過氧硫酸鉀 PCy 3Pd G3       甲烷磺酸[(三環己基膦)-2-(2'-胺基聯苯)]鈀(II) Pd(dppf)Cl 2[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物 Pd(PPh 3) 4肆(三苯基膦)鈀 PE                     石油醚 SEM                  2-(三甲基矽基)乙氧基甲基 SEM-Cl             2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯 SFC                   超臨界流體層析 rt或RT               室溫 Tf                      三氟甲磺醯基 tBu                    三級丁基 TEA                  三乙胺 TFA                  三氟乙酸 THF                  四氫呋喃 TLC                  薄層層析 I. 化學合成
除非另外指出，否則試劑及溶劑係按來自商業供應商之原樣使用。使用無水溶劑及烘乾的玻璃器皿進行對水分及/或氧氣敏感之合成轉化。產率未經最佳化。反應時間為大致的且未經最佳化。除非另外說明，否則在矽膠上進行管柱層析及薄層層析(TLC)。 實例 1 ： 5-((6- 氯 -5-(4'-((2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 ( 化合物 1) 及 5-((6- 氯 -5-(4'-((2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 2) ：
步驟 1 ： 5- 氯 -4- 碘基 -2- 硝基苯胺 (1-1) ：向5-氯-2-硝基苯胺(100 g，0.58 mol，1 eq)於AcOH (1 L)中之溶液中添加NIS (130 g，0.58 mol，1 eq)。將混合物在65℃下攪拌4小時。將反應混合物過濾，且殘餘物用H 2O洗滌，得到粗產物。在真空中乾燥粗產物，得到呈黃色固體狀之 1-1(149 g，86%產率)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=299.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.17 - 7.28 (1 H, m) 7.56 (2 H, br s) 8.20 - 8.39 (1 H, m)。
步驟 2 ： 4- 氯 -5- 碘基 - 苯 -1,2- 二胺 (1-2) ：向 1-1(149 g，0.49 mol，1 eq)於EtOH (800 mL)及H 2O (800 mL)中之溶液中添加Fe (279 g，5.0 mol，10 eq)及NH 4Cl (214 g，4.0 mol，8 eq)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將溶液過濾，得到溶液。溶液用EA (500 mL×10)萃取，接著合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之 1-2(110 g，79%產率，96%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=268.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.28-6.05 (m, 1 H), 6.73 - 6.68 (m, 1 H), 5.54 - 4.25 (m, 4 H)。
步驟 3 ： 5- 氯 -6- 碘基 -1,3- 二氫苯并咪唑 -2- 硫酮 (1-3) ：向 1-2(110 g，0.41 mol，1 eq)於EtOH (800 mL)及H 2O (800 mL)中之溶液中添加CS 2(37 g，0.49 mol，30 mL，1.2 eq)及KOH (28 g，0.49 mol，1.2 eq)。將混合物在70℃下攪拌19小時。用4 M HCl水溶液將反應溶液之pH值調節至1。固體沈澱，收集且在真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之 1-3(150 g，71%產率，60%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=310.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.65 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H)。
步驟 4 ： 6- 氯 -5- 碘基 -2- 甲基硫基 -1H- 苯并咪唑 (1-4) ：在0℃下，向 1-3(100 g，0.32 mol，1 eq)於EtOH (1.2 L)中之溶液中添加KOH (22 g，0.39 mol，1.2 eq)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接著在0℃下，向混合物中添加MeI (46 g，0.32 mol，20 mL，1 eq)。將混合物在25℃下攪拌2.5小時。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl水溶液(1 L)來淬滅反應混合物。固體沈澱，收集且在真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之 1-4(95 g，粗物質)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=324.7。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.05 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 2.77 (s, 3 H)。
步驟 5 ： 6- 氯 -5- 碘基 -2- 甲基磺醯基 -1H- 苯并咪唑 (1-5) ：在0℃下，向 1-4(95 g，0.29 mol，1 eq)於ACN (300 mL)及H 2O (300 mL)中之溶液中添加Oxone(396 g，0.64 mol，2.2 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 3水溶液(800 mL)來淬滅反應混合物，且接著用H 2O (1 L)稀釋且用乙酸乙酯(1 L×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(450 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之 1-5(56 g，38%產率，71%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=356.7。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.28 (br s, 1 H), 7.96 (br s, 1 H), 3.52 (s, 3 H)。
步驟 6 ： 2-[(6- 氯 -5- 碘基 -2- 甲基磺醯基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基矽烷 (1-6) ：在0℃下，向 1-5(10 g，28 mmol，1 eq)於THF (200 mL)中之溶液中添加SEMCl (5.6 g，34 mmol，1.2 eq)及TEA (3.4 g，34 mmol，1.2 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時。反應混合物用H 2O (400 mL)稀釋且用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和NaCl水溶液(200 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=19/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 1-6(9.8 g，67%產率，94%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=428.8。
步驟 7 ： 5-((6- 氯 -5- 碘基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (1-7) ：向 1-6(5 g，10.27 mmol，1 eq)及5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.9 g，11 mmol，1.1 eq)於DMF (50 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(6.69 g，20.54 mmol，2 eq)，且將混合物在25℃下攪拌12小時。溶液用水(60 mL)稀釋且用EA (60 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL×6)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=100:0)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-7 (6.07 g，89%產率，87%純度)，LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=573.2。
步驟 8 ： 2-(2-((4- 溴苯甲基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙醇 (1-8) ：在0℃下，向2,2'-氧基二乙醇(21 g，0.20 mol，5 eq)於THF (300 mL)中之溶液中添加NaH (16 g，0.40 mol，60%純度，10 eq)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，接著在0℃下添加1-溴-4-(溴甲基)苯(10 g，40 mmol，1 eq)。將混合物在70℃下攪拌12小時。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl溶液(1.5 L)來淬滅反應混合物，接著用H 2O (1 L)稀釋且用乙酸乙酯(800 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(600 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之 1-8(9 g，80%產率，98%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+Na) +=298.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.56 (s, 4 H), 3.51 (q, J=4.88 Hz, 2 H), 3.46 - 3.42 (m, 2 H)。
步驟 9 ： 2-[2-[[4-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ] 苯基 ] 甲氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇 (1-9) ：向 1-8(1 g，3.6 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.8 g，5.5 mmol，1.5 eq)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加PCy 3Pd G3 (0.17 g，0.25 mmol，0.07 eq)及Na 2CO 3(0.58 g，5.5 mmol，1.5 eq)。且接著將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。將反應混合物分配於H 2O (50 mL)與乙酸乙酯(30 mL×3)之間。分離有機層，用飽和鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由反相HPLC純化粗產物(管柱：YMC Triart C18 250×50 mm×7 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：56%-86%)，得到呈黃色油狀之 1-9(0.36 g，19%產率，76%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=292.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.79 - 7.72 (m, 2 H), 7.70 - 7.65 (m, 4 H), 7.42 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 3.58 (s, 4 H), 3.51 - 3.48 (m, 2 H), 3.46 - 3.43 (m, 2 H), 3.16 (s, 1 H), 1.31 (s, 12 H)。
步驟 10 ： 5-((6- 氯 -5-(4'-((2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (1-10) ：向 1-7(600 mg，1.1 mmol，1 eq)及1-9 (760 mg，1.3 mmol，66%純度，1.2 eq)於H 2O (2 mL)及DME (10 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(280 mg，2.6 mmol，2.5 eq)。混合物用N 2吹掃3次，接著添加Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(86 mg，105 μmol，0.1 eq)。混合物用N 2吹掃2次，接著將混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。反應溶液用水(60 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=100:0至60:40)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-10 (700 mg，87%產率，94%純度)。LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=717.2。
步驟 11 ： 5-((6- 氯 -5-(4'-((2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 ( 化合物 1) ：將0℃下之 1-10(700 mg，0.98 mmol，1 eq)於HCl/二㗁烷(4 M，7 mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應溶液，得到560 mg粗物質。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[A：水(0.5% HCl水溶液)，B：ACN]；B%：42%-72%)純化110-mg部分，得到 化合物 1(25 mg，20%產率，95%純度，HCl鹽)。LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=587.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=7.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 6H), 4.63 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 6H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.65 (s, 3H)。
步驟 12 ： 5-((6- 氯 -5-(4'-((2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 2) ：向 化合物 1(450 mg，0.72 mmol，1 eq)於H 2O (1 mL)、THF (1 mL)及i-PrOH (1 mL)中之溶液中添加LiOH (43 mg，1.8 mmol，2.5 eq)。將混合物在25℃下攪拌3小時。溶液用水(15 mL)稀釋且用EA (20 mL)萃取。用1 M HCl水溶液將水相酸化至pH 3，接著用EA (20 mL×3)萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[A：水(0.5% HCl水溶液)，B：ACN]；B%：30%-60%)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 化合物 2(45 mg，10%產率，95%純度，HCl鹽)。LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=573.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=8.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.55 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 6H), 4.63 (s, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 3.69 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H)。
使用適合的中間物根據 實例 1中描述之程序製備以下化合物。
化合物 表徵資料
4 LCMS: (ES+) m/z (M) +=574.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 5H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 6H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.61 (s, 3H)。
實例 2 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-[1, 1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 5) ：
步驟 1 ： 3,5- 二氟 -2- 硝基苯胺 (5-1) ：向1,3,5-三氟-2-硝基-苯(100 g，0.56 mol，66 mL，1 eq)於EtOH (500 mL)中之溶液中添加NH 3 . H 2O (455 g，3.9 mol，500 mL，30%純度，6.9 eq)。將混合物在25℃下攪拌4小時。在減壓下濃縮溶液，得到呈紅色固體狀之 5-1(98 g，粗物質)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=149.0。
步驟 2 ： 3,5- 二氟 -4- 碘基 -2- 硝基苯胺 (5-2) ：在0℃下，向 5-1(98 g，0.45 mol，80%純度，1 eq)於AcOH (800 mL)中之溶液中添加NIS (101 g，0.45 mol，1 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。用飽和Na 2CO 3水溶液將溶液調節至pH 7，接著用EA (500 mL×10)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 5-2(130 g，58%產率，60%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M-H) -=298.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm)=7.35 (s, 2H), 6.66 (dd, J=2.0, 10.4 Hz, 1H)。
步驟 3 ： 3,5- 二氟 -4- 碘基苯 -1,2- 二胺 (5-3) ：向 5-2(125 g，0.42 mol，1 eq)於EtOH (1.5 L)中之溶液中添加AcOH (113 g，1.9 mol，107 mL，4.5 eq)及Fe (116 g，2.1 mol，5 eq)。將混合物在75℃下攪拌12小時。將溶液過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。接著殘餘物用EA (3 L)稀釋。有機層用Na 2CO 3溶液洗滌，接著在減壓下濃縮，得到呈黑色固體狀之 5-3(80 g，64%產率，90%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=270.8，
步驟 4 ： 4,6- 二氟 -5- 碘基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 硫酮 (5-4) ：向 5-3(80 g，0.3 mol，1 eq)於EtOH (1 L)及水(1 L)中之溶液中添加CS 2(68 g，0.89 mol，54 mL，3 eq)及KOH (25 g，0.44 mol，1.5 eq)。將混合物在70℃下攪拌12小時。用4 N HCl水溶液將溶液調節至pH 1，接著過濾，得到呈白色固體狀之 5-4(144 g，粗物質)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=312.7。
步驟 5 ： 4,6- 二氟 -5- 碘基 -2-( 甲硫基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 (5-5) ：在0℃下，向 5-4(57 g，0.18 mol，1 eq)於EtOH (600 mL)中之溶液中添加KOH (12 g，0.22 mol，1.2 eq)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，接著添加MeI (26 g，0.18 mol，11 mL，1 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時。溶液用水(500 mL)稀釋且用EA (500 mL×10)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(1 L×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黑色固體狀之 5-5(60 g，粗物質)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=326.8。
步驟 6 ： 4,6- 二氟 -5- 碘基 -2-( 甲基磺醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 (5-6) ：向 5-5(50 g，0.15 mol，1 eq)於ACN (500 mL)及水(500 mL)中之溶液中添加Oxone(141 g，0.23 mol，1.5 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。溶液用水(500 mL)稀釋且用EA (500 mL×10)萃取。合併之有機層用飽和Na 2SO 3溶液(1 L×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 5-6(16 g，48%產率，68%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=358.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm)=13.14 (dd, J=3.20, 5.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J=7.20 Hz, 1H)。
步驟 7 ： 4,6- 二氟 -5- 碘基 -2-( 甲基磺醯基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 (5-7) ：在0℃下，向 5-6(54 g，0.15 mol，1 eq)於THF (600 mL)中之溶液中添加TEA (22.89 g，0.22 mol，31.48 mL，1.5 eq)及SEM-Cl (30.17 g，0.18 mol，32 mL，1.2 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。溶液用水(500 mL)稀釋且用EA (500 mL×10)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(1L×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至5 /1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 5-7(38 g，50%產率，97%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=551.8。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ=7.40 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.04 - 5.84 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.01 - 0.08 (m, 9H)。
步驟 8 ： 5-((4,6- 二氟 -5- 碘基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (5-8) ：向 5-7(30 g，0.06 mmol，1 eq)於DMF (400 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(40 g，0.12 mol，2 eq)及5-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯(11 g，0.07 mol，1.1 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。溶液用水(500 mL)稀釋，用EA (500 mL×10)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(1 L×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至5/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 5-8(28 g，60%產率，76%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+Na) +=575.2。
步驟 9 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (5-9) ：向 5-8(0.50 g，0.87 mmol，1 eq.)及1- 9(0.38 g，0.96 mmol，1.10 eq.)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(64 mg，87 μmol，0.10 eq.)及Na 2CO 3(0.28 g，2.6 mmol，3.00 eq.)。將混合物脫氣，用N 2吹掃2次，且接著在90℃下在N 2氛圍下攪拌5小時。藉由添加H 2O (30 mL)來淬滅反應混合物且接著用EA (40 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(40 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-9 (0.36 g，46%產率，80%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=719.4。
步驟 10 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 ( 化合物 6) ：在0℃下，向 5-9(0.35 mg，0.39 mmol，80%純度，1.0 eq)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，5 mL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在真空中濃縮混合物以移除溶劑。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100×30 mm×5 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：47% - 77%)純化混合物，得到呈黃色固體狀之5-10 (28 mg，12%產率，99%純度)。LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=589.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,) δ (ppm)=7.82 - 7.75 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)。
步驟 11 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 5) ：向 化合物 6(0.45 g，0.76 mmol，1.00 eq.)於THF (8 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH (55 mg，2.3 mmol，3 eq.)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在真空中濃縮混合物以移除溶劑。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：43% - 73%)純化混合物，得到呈黃色固體狀之 化合物 5(79 mg，17%產率，96%純度)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=575.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm)=7.81 - 7.76 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.26 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 3H), 2.55 (s, 3H)。
使用適合的中間物根據 實例 2中描述之程序製備以下化合物。
化合物 表徵資料
126 LMCS: (ES+) m/z (M+H)+=531.3。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ=7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (dd, J=8.0, 16.8 Hz, 4H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 2.60 (s, 3H)。
實例 3 ： 5-((6- 氯 -5-(4'-((3-(((1,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 7)
步驟 1 ： 4'- 溴 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲醛 (7-1) ：向(4-甲醯基苯基)硼酸(10 g，67 mmol，1 eq)及1-溴-4-碘基苯(19 g，67 mmol，1 eq)於甲苯(100 mL)、EtOH (50 mL)及H 2O (100 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(0.77 g，67 mmol，0.01 eq)及K 2CO 3(28 g，0.20 mol，3 eq)。將懸浮液在真空中脫氣且用N 2吹掃若干次。將混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物倒入H 2O (300 mL)中且用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至80/20)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 7- 1(12 g，44 mmol，66%產率)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=263.2。
步驟 2 ： 4'-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲醛 (7-2) ：在N 2下，向 7- 1(12 g，44 mmol，1 eq)及BPD (13 g，53 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(200 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(1.8 g，2.2 mmol，0.05 eq)及KOAc (13 g，13 mmol，3 eq)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物倒入H 2O (200 mL)中且用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 7- 2(13 g，41 mmol，92%產率)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=309.2。
步驟 3 ： 5-((6- 氯 -5-(4'- 甲醯基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (7-3) ：向5-((6-氯-5-碘基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g，1.8 mmol，1 eq；經由與化合物 1-7類似之程序製備)及 7-2(0.65 g，2.1 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(12 mL)及H 2O (2.4 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(0.29 g，0.35 mmol，0.2 eq)及Na 2CO 3(0.56 g，5.3 mmol，3 eq)。將懸浮液在真空中脫氣且用N 2吹掃若干次。將混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物倒入水(20 mL)中且接著用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(2×20 mL)洗滌且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100:1至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 7- 3(0.95 g，1.5 mmol，86%產率)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=325.8。
步驟 4 ： 5-((6- 氯 -5-(4'- 甲醯基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 咪唑 并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (7-4) ：將 7- 3(0.9 g，1.4 mmol，1 eq)於HCl/二㗁烷(4 M，9 mL)中之混合物在35℃下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之 7- 4(0.85 g，粗物質)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=497.9。
步驟 5 ： 5-((6- 氯 -5-(4'- 甲醯基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (7-5) ：將 7- 4(0.85 g，1.7 mmol，1 eq)及NaOH (0.41 g，10 mmol，6 eq)於THF (2 mL)、H 2O (2 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液在40℃下攪拌2小時。用4 N HCl水溶液將混合物酸化至pH 6-7，過濾，得到透明溶液且接著在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 7- 5(0.45 g，粗物質)。LCMS: (ES +) m/z (M+Na) +=484.0。
步驟 6 ： 3-(((1,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (7-6) ：在Ar氛圍下，向3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(3 g，16.20 mmol，1 eq)及2-胺基丙烷-1,3-二醇(1.8 g，19 mmol，1.2 eq)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.5 g，10%純度)。將懸浮液脫氣且用H 2(40 Psi)吹掃3次。將混合物在H 2(40 Psi)下在25℃下攪拌24小時。藉由過濾來移除不可溶物質且用EtOH洗滌，且在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之 7- 6(4 g，粗物質)。
步驟 7 ： 3-(((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(1,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (7-7) ：向 7-6(4 g，15 mmol，1 eq)及NaHCO 3(2.6 g，31 mmol，1.2 mL，2 eq)於二㗁烷(24 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加氯甲酸9-茀基甲酯(4.8 g，18 mmol，1.2 eq)，且將混合物在25℃下攪拌12小時。反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EA (30 mL×3)萃取。將合併之有機層過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=80/20至70/30)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 7-7(3 g，40%產率，98%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=483.2。
步驟 8 ： ( 氮雜環丁烷 -3- 基甲基 )(1,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 (7-8) ：在25℃下將 7- 7(1 g，2.1 mmol，1 eq)添加至12 N HCl水溶液(5 mL)及MeOH (5 mL)之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 7- 4(0.5 g，粗物質)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=383.2。
步驟 9 ： 5-((6- 氯 -5-(4'-((3-(((1,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 7) ：向 7-5(0.4 g，0.83 mmol，1 eq)及 7-8(0.47 g，1.2 mmol，1.5 eq)於THF (2 mL)及DMSO (2 mL)中之溶液中添加AcOH (0.15 g，2.5 mmol，0.15 mL，3 eq)及KOAc (0.24 g，2.5 mmol，3 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時。接著在0℃下將NaBH(OAc) 3(0.35 g，1.7 mmol，2 eq)添加至混合物中。將溶液在25℃下攪拌12小時。藉由添加FA將反應混合物調節至pH 6，接著在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：YMC Triart C18 250×50 mm×7 μm；移動相：[A：水(0.5% HCl水溶液)，B：MeOH]；B%：40%-70%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 化合物 7(78 mg，14%產率，96.35%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=628.3; HPLC: Rt=1.434分鐘, 96.35%純度。1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 8.03 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.85 - 7.88 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 2 H) 7.68 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=8.4, 2.75 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 4.54 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 4.35 - 4.47 (m, 1 H) 4.17 - 4.33 (m, 2 H) 4.12 (br dd, J=12, 5.25 Hz, 1 H) 3.82 - 3.93 (m, 2 H) 3.71 - 3.81 (m, 2 H) 3.63 (br d, J=7.2 Hz, 1 H) 3.56 (br d, J=6.8 Hz, 1 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 2.64 (s, 3 H)。
使用適合的中間物根據 實例 3中描述之程序製備以下化合物。
化合物 表徵資料
8 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=649.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=8.41 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.92-7.65 (m, 4H), 7.63 -7.46 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.3-4.10 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.61-3.43 (m, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。
9 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=613.5。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ=7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.45-7.25 (m, 3H), 4.5-4.25 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.45-2.25 (m, 6H), 1.45-1.25 (m, 4H)。
10 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=685.2; HPLC: Rt=1.442分鐘, 96.28%純度。1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.39 (s, 1 H) 8.02 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.63 - 7.67 (m, 2 H) 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 4.18 - 4.27 (m, 2 H) 4.12 (dt, J=7.2, 4.55 Hz, 1 H) 3.86 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 3.58 - 3.74 (m, 4 H) 3.23 - 3.23 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 3 H)。
11 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=585.5。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.69 (s, 1H), 7.5 (br d, J=8.0 Hz, 6H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.52(s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.34 (s, 3H)。
12 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=668.0. HNMR 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=7.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 4H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.12 (td, J=4.8, 7.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=1.6, 4.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 2H)。
13 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=658.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 4H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.49-7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 380-3.75(m, 6H), 3.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.66 (s, 3H)。
14 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=598.3； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 2.52-2.55 (m, 3 H), 3.54 (s, 6 H), 3.98 (s, 2 H), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.38-7.45 (m, 1 H), 7.49-7.57 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.65-7.72 (m, 6 H), 7.94 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H)。
15 LCMS: tR=0.498分鐘, (ES +) m/z (M+H) +=607.0。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 3.13 (2 H, t, J=5.2 Hz) 3.54 - 3.63 (2 H, m) 3.66 - 3.77 (4 H, m) 3.92 (3 H, s) 4.14 (2 H, s) 7.55 (2 H, d, J=8.0 Hz) 7.59 (1 H, d, J=2.8 Hz) 7.60 - 7.64 (1 H, m) 7.69 - 7.77 (5 H, m) 7.78 (1 H, s) 7.86 (1 H, s) 7.89 (1 H, d, J=2.8 Hz)。
16 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=593.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.05 (2 H, d, J=4.4 Hz) 3.46 - 3.57 (4 H, m) 3.70 (2 H, d, J=3.6 Hz) 4.11 (2 H, d, J=3.2 Hz) 7.28 - 7.41 (1 H, m) 7.42 - 7.54 (2 H, m) 7.59 (6 H, s) 7.70 (2 H, d, J=4.8 Hz) 7.90 - 8.10 (1 H, m)。
17 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=586.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=8.03 (d, J=2.8 Hz, 6H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 15H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 14H), 7.67 (s, 6H), 7.66 - 7.61 (m, 17H), 7.60 (d, J=2.8 Hz, 5H), 7.58 - 7.53 (m, 21H), 7.50 (s, 6H), 7.34 - 7.34 (m, 1H), 4.33 (s, 15H), 3.92 - 3.92 (m, 3H), 3.92 (s, 20H), 3.82 - 3.77 (m, 15H), 3.76 - 3.71 (m, 14H), 3.65 - 3.60 (m, 14H), 3.33 - 3.32 (m, 15H), 2.66 (s, 20H)。
18 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=572.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=8.05 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)。
19 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=587.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.62 (3 H, s) 3.57 - 3.66 (2 H, m) 3.70 - 3.76 (2 H, m) 3.76 - 3.83 (2 H, m) 3.90 (3 H, s) 4.33 (2 H, s) 7.42 - 7.49 (1 H, m) 7.56 (1 H, dd, J=8.4, 2.69 Hz) 7.66 (2 H, d, J=8.0 Hz) 7.76 - 7.82 (2 H, m) 7.82 - 7.93 (4 H, m) 7.99 (1 H, d, J=2.8 Hz) 8.33 (1 H, s)。
20 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=573.0。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.65 (3 H, s) 3.34 - 3.39 (2 H, m) 3.57 - 3.69 (2 H, m) 3.70 - 3.78 (2 H, m) 3.78 - 3.90 (2 H, m) 4.35 (2 H, s) 7.42 - 7.50 (1 H, m) 7.56 (1 H, dd, J=8.4, 2.75 Hz) 7.68 (2 H, d, J=8.4 Hz) 7.76 - 7.83 (2 H, m) 7.84 - 7.95 (4 H, m) 8.03 (1 H, d, J=2.8 Hz) 8.34 (1 H, s)。
21 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=588.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 4H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.45(m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 3.31 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H)。
22 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=574.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.98 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.4, 15.3 Hz, 4H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 -7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.21 (dd, J=0.8, 9.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.33 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.29 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)。
實例 4 ： 5-((6- 氟 -5-(4'-((4-(2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 23)
步驟 1 ： 5- 氟 -3- 硝基吡啶 -2- 胺 (23-1)：將2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(10 g，57 mmol，1 eq)於THF (80 mL)及NH 3•H 2O (54 g，0.57 mol，59 mL，37%純度，10 eq)中之溶液在60℃下攪拌24小時。在減壓下濃縮溶液，得到呈黑色固體狀之 23-1(8.5 g，51 mmol，90%產率，94%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=149.0。
步驟 2 ： 5- 氟吡啶 -2,3- 二胺 (23-2)：向 23-1(8 g，51 mmol，1 eq)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加SnCl 2•2H 2O (23 g，0.1 mol，2 eq)，接著將混合物在70℃下攪拌0.5小時。溶液用KF溶液(KF：28 g，水300 mL)稀釋。接著用EA (400 mL×5)萃取溶液。合併之有機相用鹽水(500 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由反相HPLC (管柱：Welch Ultimate XB_C18 73 mm×300 mm×20-40 μm；移動相：[A：H 2O (0.1% FA)；B：ACN] B%：66%)純化殘餘物，得到呈黑色固體狀之 23-2(5 g，37 mmol，73%產率，95%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=128.1。
步驟 3 ： 6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2(3H)- 酮 (23-3)：向 23-2(3.6 g，28 mmol，1 eq)於MeCN (150 mL)中之溶液中添加CDI (9.2 g，56 mmol，2 eq)。將混合物在80℃下攪拌24小時。在減壓下濃縮溶液，得到殘餘物。藉由反相HPLC (管柱：Welch Ultimate XB_C18 73 mm×300 mm×20-40 μm；移動相：[A：H 2O (0.1% FA)；B：ACN]；B%：44%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 23-3(3 g，19 mmol，68%產率，98.8%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=154.0。
步驟 4 ： 5- 溴 -6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2(3H)- 酮 (23-4)：向 23-3(2.8 g，18 mmol，1 eq)於HOAc (30 mL)中之溶液中添加Br 2(3.5 g，22 mmol，1.1 mL，1.2 eq)及NaOAc (3 g，36 mmol，2 eq)，且將混合物在90℃下攪拌2小時。反應混合物用水(500 mL)稀釋且用EA (500 mL×4)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之 23-4(3.5 g，11 mmol，61%產率，74%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=234.0。
步驟 5 ： 5- 溴 -2- 氯 -6- 氟 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (23-5)：向POCl 3(35 mL)中添加 23-4(3.5 g，15 mmol，1 eq)。將混合物在90℃下攪拌6小時。在減壓下濃縮溶液，得到呈黃色固體狀之 23-5(3 g，4.8 mmol，32%產率，40%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=251.8。
步驟 6 ： 5- 溴 -2- 氯 -6- 氟 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 (23-6)：在0℃下，向 23-5(1.2 g，4.8 mmol，1 eq)於THF (12 mL)中之溶液中添加TEA (0.72 g，7.2 mmol，1.00 mL，1.5 eq)及SEM-Cl (0.96 g，5.8 mmol，1 mL，1.2 eq)。將混合物在25℃下攪拌1.5小時。溶液用水(50 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之 23-6(1.2 g，粗物質)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=323.9。
步驟 7 ： 5-((5- 溴 -6- 氟 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (23-7)：向 23-6(1.2 g，3.2 mmol，1 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.1 g，6.3 mmol，2 eq)及5-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.68 g，4.1 mmol，1.3 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。溶液用水(50 mL)稀釋，接著用EA (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 23-7(1 g，1.6 mmol，49%產率，79%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=511.9。
步驟 8 ： 2-(2-(4-((4'- 溴 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙醇 (23-8)：將4-(4-溴苯基)苯甲醛(4 g，15 mmol，1 eq)、2-(2-哌𠯤-1-基乙氧基)乙醇(2.7 g，15 mmol，2.5 mL，1 eq)及AcOH (1.8 g，31 mmol，1.8 mL，2 eq)於THF (40 mL)中之溶液在40℃下攪拌1小時，且接著在25℃下向混合物中添加NaBH(OAc) 3(8.1 g，38 mmol，2.5 eq)。將混合物在25℃下攪拌11小時。在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物，其接著用EA (100 mL)稀釋，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 23-8(7.6 g，粗物質)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=419.1。
步驟 9 ： 2-(2-(4-((4'-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙醇 (23-9) ：向 23-8(7.6 g，18 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.1 g，20 mmol，1.1 eq)於二㗁烷(76 mL)中之溶液中添加KOAc (5.3 g，54 mmol，3 eq)。混合物用N 2吹掃3次，接著添加Pd(dppf)Cl 2(0.67 g，0.91 mmol，0.05 eq)。混合物用N 2吹掃3次，接著在80℃下攪拌12小時。在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，EtOH:EA=0:100至10:90)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之23-9 (6 g，61%產率，86%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=467.2。
步驟 10 ： 5-((6- 氟 -5-(4'-((4-(2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (23-10)：向 23-9(0.6 g，1.3 mmol，1.1 eq)及 23-7(0.6 g，1.2 mmol，1 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(95 mg，0.12 mmol，0.1 eq)及K 2CO 3(0.49 g，3.5 mmol，3 eq)。混合物用N 2吹掃3次，接著在130℃下在微波下攪拌1小時。將溶液過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，DCM/MeOH=100/0至10/1)純化溶液，得到呈黑色固體狀之 23-10(0.5 g，39%產率，70.8%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=770.3。
步驟 11 ： 5-((6- 氟 -5-(4'-((4-(2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 ( 化合物 24)：在0℃下，向 23-10(0.15 g，0.19 mmol，1 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (4.6 g，41 mmol，3 mL，208 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將溶液過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：20%-50%)純化且藉由製備型HPLC (Waters xbridge 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(10 mM NH 4HCO 3)，B：ACN]；B%：31%-61%)進一步純化，得到呈黃色固體狀之 23-11(10 mg，53%產率，90%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=640.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.74 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 3.89 (d, J=0.8 Hz, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 6H), 3.53 (d, J=3.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.46 (m, 13H)。
步驟 12 ： 5-((6- 氟 -5-(4'-((4-(2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲 基苯甲酸 ( 化合物 23)：向 化合物 24(0.4 g，0.62 mmol，1 eq)於THF (2 mL)、水(2 mL)及i-PrOH (2 mL)中之溶液中添加LiOH (0.15 g，6.3 mmol，10 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：13%-43%)純化混合物，得到呈黃色固體狀之化合物23 (114 mg，0.17 mmol，27%產率，98.65%純度，FA鹽)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=626.5。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=8.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 4H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 4H), 3.85 - 3.67 (m, 8H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.57 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H)。
使用適合的中間物根據 實例 4中描述之程序製備以下化合物。
化合物 表徵資料
25 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=656.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=8.01-7.82 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 3H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.53-7.40 (m, 4H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.70-3.60 (m, 7H), 3.57-3.53 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.77-2.65 (m, 6H), 2.63 (s, 6H)。
26 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=642.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 4H), 7.86-7.81 (m, 4H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.00-3.88 (m, 4H), 3.88-3.75 (m, 6H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.65 (s, 3H)。
27 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=655.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=7.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 4H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 3.36 (br s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
28 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=641.5。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=8.04 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 4H), 3.73 (dd, J=3.6, 5.4 Hz, 4H), 3.69 - 3.57 (m, 5H), 3.57 - 3.45 (m, 3H), 2.67 (s, 3H)。
實例 5 ： 5-((5-(4'-((3-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 29)
步驟 1 ： 3-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (29-1)：向3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，5.8 mmol，1.0 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(3.8 g，12 mmol，2.0 eq)及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(1.5 g，7.0 mmol，1.2 eq)。將混合物在25℃下攪拌16小時。藉由添加H 2O (20 mL)來淬滅反應混合物且接著用EA (20 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之 29-1(1.4 g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ=6.07 - 5.59 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步驟 2 ： 3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (29-2):向 29-1(0.40 g，1.7 mmol，1.0 eq)於H 2O (4 mL)及二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加Fmoc-Cl (0.53 g，2.0 mmol，1.2 eq)及NaHCO 3(0.43 g，5.0 mmol，0.20 mL，3.0 eq)。將混合物在25℃下攪拌16小時。藉由添加H 2O (50 mL)來淬滅反應混合物且接著用EA (40 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色液體狀之 29-2(0.40 g，52%產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.80 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.59 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.70 (br d, J=3.6 Hz, 2H), 4.24 (br s, 2H), 4.08 - 3.84 (m, 3H), 3.60 (br s, 2H), 3.19 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 3 ：氮雜環丁烷 -3- 基 (2,2- 二氟乙基 ) 胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 (29-3) ：在0℃下，向 29-2(0.40 g，0.87 mmol，1.0 eq)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加含HCl之甲醇(12 M，3.6 mL，50 eq)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之 29-3(0.36 g，粗物質，鹽酸鹽)。
步驟 4 ： 5-((5-(4'-((3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 )(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (29-5):向 29-3(0.34 g，0.87 mmol，1.2 eq，鹽酸鹽)於THF (5 mL)及DMSO (1 mL)中之溶液中添加KOAc (0.14 g，1.4 mmol，2.0 eq)，且將混合物在25℃下攪拌0.5小時。接著向混合物中添加HOAc (130 mg，2.2 mmol，0.124 mL，3.0 eq)及5-((4,6-二氟-5-(4'-甲醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸 29-4(0.35 g，0.72 mmol，1.0 eq；經由與化合物 7-5類似之程序製備)。在添加之後，將混合物在40℃下攪拌0.5小時，接著向混合物中添加NaBH(OAc) 3(0.46 g，2.2 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色液體狀之 29-5(0.55 g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 5 ： 5-((5-(4'-((3-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 29)：向 29-5(0.55 g，0.67 mmol，1.0 eq)於DCM (8 mL)中之溶液中添加哌啶(0.85 g，10 mmol，0.99 mL，15 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：20%-50%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 化合物 29(78 mg，0.15 mmol，23%產率，92%純度)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=605.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.05 - 5.66 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 3H), 2.98 (dt, J=3.6, 16.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 3H) 實例 6 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 30)
步驟 1 ： 3-(( 甲硫基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (30-1)：向3-(碘基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.80 g，2.7 mmol，1.0 eq)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NaSMe (0.47 g，6.8 mmol，0.43 mL，2.5 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用飽和NaHCO 3溶液(20 mL)稀釋且用DCM (15 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之 30-1(0.58 g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2 ： 3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (30-2) ：向 30-1(0.55 g，2.5 mmol，1.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (0.87 g，80%純度，4.0 mmol，1.6 eq)。將混合物在25℃下攪拌16小時。藉由添加H 2O (10 mL)來淬滅反應混合物且接著用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用Na 2SO 3水溶液(15 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，接著藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 30-2(0.24 g，0.93 mmol，38%產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=4.12 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.48 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 3 ： 3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 (30-3) ：在0℃下，向 30-2(0.24 g，96 μmol，1.0 eq)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加含HCl之甲醇(12 M, 1.2 mL，15 eq)。接著將混合物升溫至25℃且在25℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色油狀之 30-3(180 mg，粗物質，鹽酸鹽)。
步驟 4 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'- 甲醯基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2 甲基苯甲酸 ( 化合物 30) ：向 30-3(153 mg，825 μmol，2.0 eq，鹽酸鹽)於DMSO (0.2 mL)及THF (4 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(87 mg，413 μmol，1 eq)，且將混合物在25℃下攪拌0.5小時。接著向混合物中添加KOAc (81 mg，826 μmol，2.0 eq)及 29-4(0.20 g，0.41 mmol，1.0 eq)。在添加之後，將混合物在40℃下攪拌0.5小時，接著添加HOAc (74 mg，1.2 mmol，71 μL，3.0 eq)。將混合物在25℃下攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將殘餘物溶解於DMF中且接著藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：17%-47%)純化，得到呈白色固體狀之 化合物 30(49.67 mg，19.09%產率，98%純度)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=618.3。 1H NMR (400 MHz, 氧化氘) δ=8.42 (s, 1H), 7.27 (s, 4H), 7.17 - 7.12 (m, 3H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.93 (dd, J=2.8, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 3.13 (br d, J=12.8 Hz, 4H), 2.83 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.30 (s, 3H)。
使用適合的中間物根據 實例 6中描述之程序製備以下化合物。
化合物 表徵資料
31 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=646.5。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=8.43 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.07 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.16 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H)。
32 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=600.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.75 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.38 (quin, J=5.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.18 (dd, J=6.4, 10.4 Hz, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
123 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=609.1。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 4H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.60 (s, 3H)。
124 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=585.4。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 6) δ ppm 2.56 (s, 3 H) 2.80 - 2.86 (m, 2 H) 3.59 - 3.69 (m, 4 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 3.93 - 4.03 (m, 2 H) 4.09 - 4.16 (m, 2 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 4 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.64 - 7.78 (m, 4 H)。
實例 7 ： (S)-5-((4,6- 二氟 -5-(4'-(1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 33)
步驟 1 ： 3-(4- 溴苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 (33-1) ：向3-(4-溴苯基)哌啶(0.5 g，2.1 mmol，1 eq)及1-溴-2-甲氧基乙烷(0.58 g，4.2 mmol，0.39 mL，2 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.86 g，6.3 mmol，3 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物分配於EA (100 mL×3)與水(100 mL)之間。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，EA/PE=1:0)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 33-1(0.50 mg，1.7 mmol，81%產率)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=299.0。
步驟 2 ： 1-(2- 甲氧基乙基 )-3-(4'-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二 氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 哌啶 (33-2) ：向 33-1(0.3 g，1.0 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.66 g，2.0 mmol，2 eq)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(0.16 g，1.5 mmol，1.5 eq)。混合物用N 2吹掃3次，接著添加[2-(2-胺基苯基)苯基]甲基磺醯基氧基-鈀;二氯甲烷;三環己基膦(52 mg，70 μmol，0.07 eq)。混合物用N 2吹掃2次，接著在80℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。將反應混合物分配於EA (100 mL×3)與水(100 mL)之間。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，MeOH/EA=1:10)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 33-2(0.24 g，0.57 mmol，57%產率)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=422.2。
步驟 3 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-(1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (33-3) ：向 5-8(0.22 g，0.38 mmol，1 eq)及 33-2(0.24 g，0.57 mmol，1.5 eq)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(80.49 mg，0.76 mmol，2 eq)。混合物用N 2吹掃3次，接著添加Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(46 mg，57 μmol，0.15 eq)。混合物用N 2吹掃2次且在90℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。將反應混合物分配於EA (50 mL×3)與水(50 mL)之間。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，MEOH/EA=1:10)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 33-3(0.33 g，粗物質)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=742.4。
步驟 4 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-(1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (33-4) ：向 33-3(0.33 g，0.44 mmol，1 eq)於HCOOH (4 mL)中之溶液中添加KHSO 4(61 mg，0.44 mmol，26 μL，1 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物分配於EA (50 mL×3)與水(50 mL)之間。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (Waters xbridge 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(10 mM NH 4HCO 3)，B：ACN]；B%：65%-95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 33-4(87 mg，95%純度，32%產率)。
步驟 5 ： (S)-5-((4,6- 二氟 -5-(4'-(1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (33-5B) ：藉由SFC (管柱：Daicel Chiralpak AD 250 mm×30 mm，10 μm；移動相：[A：CO 2, B：含0.1% NH 4OH之IPA]；B%：35%-35%)進一步純化 33-4(87 mg)，得到呈白色固體狀之 33-5A(45 mg)及 33-5B(40 mg)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=612.5。
步驟 6 ： (S)-5-((4,6- 二氟 -5-(4'-(1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 -3- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 33) ：向 33-5B(40 mg，65.39 μmol，1 eq)於H 2O (0.1 mL)、THF (0.1 mL)及i-PrOH (0.1 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (8.2 mg，0.20 mmol，3 eq)。將混合物在25℃下攪拌16小時。將溶液過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.5% HCl水溶液)，B：ACN]；B%：26%-56%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 化合物 33(17 mg，26 μmol，40%產率，99%純度，HCl鹽)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=598.4。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 4H), 7.54 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 - 7.30 (m, 4H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.76 (br t, J=4.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (br s, 2H), 3.19 - 2.98 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.10 (br d, J=17.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.73 (m, 2H)。
使用適合的中間物根據 實例 7中描述之程序製備以下化合物。
化合物 表徵資料
34 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=598.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD)δ=7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=2.0, 8.1 Hz, 4H), 7.55 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.11 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H)。
35 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=622.2。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ=7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.4, 12.0 Hz, 4H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.29 (m, 4H), 7.10 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 2H)。
36 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=598.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.4, 12.0 Hz, 4H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.29 (m, 4H), 7.10 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 2H)。
實例 8 ： 5-((5-(4'-((3-( 乙基胺甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 37)
步驟 1 ： 3-( 乙基胺甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸苯甲酯 (37-1) ：向1-苯甲氧基羰基氮雜環丁烷-3-甲酸(1 g，4.3 mmol，1 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (2.4 g，6.4 mmol，1.5 eq)、DIPEA (2.8 g，21 mmol，3.7 mL，5 eq)及乙胺鹽酸鹽(3.5 g，43 mmol，10 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物分配於EA (100 mL×3)與水(100 mL)之間。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，EA/PE=1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 37- 1(2.1 g粗物質)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=263.1。
步驟 2 ： N- 乙基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 (37-2) ：在N 2下向 37- 1(1 g，3.8 mmol，1 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.2 g，5%純度)。將懸浮液在真空中脫氣且用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2(7.7 mg，3.8 mmol，1 eq) (15 psi)下在25℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之 37- 2(0.45 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=3.49 (s, 1H), 2.98-2.96 (d, J=6 Hz 2H), 2.89 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.34-1.33(m, 3H)。
步驟 3 ： 5-((5-(4'-((3-( 乙基胺甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲 酸 ( 化合物 37) ：在0℃下，向 29-4(200 mg，0.41 mmol，1 eq)於THF (2 mL)及DMSO (1 mL)中之溶液中添加 37-2(0.16 g，1.24 mmol，3 eq)及CH 3COOH (50 mg，0.83 mmol，47 μL，2 eq)。將混合物在40℃下攪拌0.5小時。接著添加NaBH(OAc) 3(0.18 g，0.83 mmol，2 eq)，且將混合物在25℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：20%-50%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 化合物 37(20.57 mg，7.5%產率，96.8%純度，FA鹽)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=597.0。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.81 (dd, J=3.8, 8.2 Hz, 4H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.41 - 4.17 (m, 4H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 3H)。
使用適合的中間物根據 實例 8中描述之程序製備以下化合物。
化合物 表徵資料
38 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=569.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59 (br dd, J=3.6, 7.2 Hz, 4H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 5H), 2.64 (s, 3H)。
實例 9 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((2- 側氧基 -4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 39)
步驟 1 ： 4-(4- 溴苯甲基 )-3- 側氧基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (39-1) ：在0℃下，向3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，10 mmol，1 eq)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NaH (0.80 g，20 mmol，60%純度，2 eq)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接著在0℃下向混合物中添加1-溴-4-(溴甲基)苯(7.5 g，30 mmol，3 eq)。將混合物在60℃下攪拌12小時。藉由添加H 2O (50 mL)來淬滅反應混合物且用EA (60 mL×5)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 39-1(2.1 g，57%產率)。(ES +) m/z (M+H) +=369.25。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 4H), 1.16 (s, 9H)。
步驟 2 ： 1-(4- 溴苯甲基 ) 哌 𠯤- 2- 酮 (39-2) ：將 39-1(2.1 g，6 mmol，1 eq)於HCl/二㗁烷(4 M，22 mL，15 eq)中之溶液在25℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之 39-2(1.5 g，6 mmol，96%產率)。(ES+) m/z (M+H) +=269.0。
步驟 3 ： 1-(4- 溴苯甲基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤- 2- 酮 (39-3) ：在0℃下，向 39-2(1.5 g，5 mmol，1 eq)於DMF (15 mL)中之溶液中添加NaH (441 mg，11 mmol，60%純度，2 eq)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接著在0℃下添加1,1,1-三氟-2-碘基乙烷(6.4 g，28 mmol，5 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。藉由添加飽和H 2O水溶液(100 mL)來淬滅反應混合物且用EA (200 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(200 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=2/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 39-3(0.63 g，31%產率，95%純度)，(ES +) m/z (M+H) +=351.0。
步驟 4 ： 1-((4'-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤- 2- 酮 (39-4) ：將 39-3(0.54 g，1.5 mmol，94%純度，1 eq)、1,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯(723 mg，2 mmol，1.5 eq)、Na 2CO 3(464 mg，4.4 mmol，3 eq)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基鈀;二氯甲烷;三環己基膦(75 mg，102 μmol，0.07 eq)於二㗁烷(15 mL)及H 2O (1.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。藉由添加H 2O (100 mL)來淬滅反應混合物且用EA (100 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 39-4(0.43 g，29%產率，47%純度)，(ES +) m/z (M+H) +=475.1。
步驟 5 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((2- 側氧基 -4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (39-5) ：將 39-4(0.38 g，0.38 mmol，47%純度，1 eq)、 5-8(0.22 g，0.38 mmol，1 eq)及Na 2CO 3(0.12 g，1 mmol，3 eq)於二㗁烷(6 mL)及H 2O (0.6 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。向混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(62 mg，75 μmol，0.2 eq)。將反應混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在90℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。藉由添加H 2O (100 mL)來淬滅反應混合物且用EA (100 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 39-5(0.40 g，72%產率，54%純度)。(ES +) m/z (M+H) +=795.6。
步驟 6 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((2- 側氧基 -4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (39-6) ：向 39-5(0.35 g，0.44 mmol，1 eq)於HCOOH (5 mL)中之溶液中添加KHSO 4(60 mg，0.44 mmol，26 μL，1 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物以移除溶劑。殘餘物用H 2O (10 mL)稀釋，接著用飽和NaHCO 3水溶液調節至pH 8且用EA (10 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之39-6 (0.34 g，51%產率，44%純度)。(ES +) m/z (M+H) +=665.3。
步驟 7 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((2- 側氧基 -4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 39) ：向 39-6(0.33 g，0.50 mmol，1 eq)於THF (2 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (63 mg，1.5 mmol，3 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。用FA將混合物調節至pH 6且在減壓下濃縮，得到殘餘物。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：48%-78%)純化，得到呈白色固體狀之 化合物 39(30 mg，8%產率，97%純度，FA鹽)，(ES +) m/z (M+H) +=651.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.75 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.65 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.00 (brd, J=9.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.21 (br t, J=9.6 Hz, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.92 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.70 -3.51 (m, 5H), 3.09 (br s, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 2H)。 實例 10 ：甲基 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((3-(2- 羥基乙氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 40)
步驟 1 ： 3-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (40-1) ：在0℃下，向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，5.8 mmol，1 eq)於DMF (25 mL)中之溶液中添加NaH (0.35 g，8.7 mmol，60%純度，1.5 eq)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接著添加2-溴乙氧基甲基苯(1.5 g，6.9 mmol，1.1 mL，1.2 eq)，且將混合物在25℃下攪拌16小時。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)來淬滅所得溶液且用EA (50 mL×3)萃取。合併之有機相用水(50 mL)及飽和鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1純化殘餘物)，得到呈黃色油狀之 40-1(0.86 g，38%產率，79%純度)。LCMS: (ES+) m/z (M+Na) +=330.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.43 (9 H, s) 3.47 - 3.59 (2 H, m) 3.61 (2 H, s) 3.77 (2 H, br dd, J=9.2, 3.88 Hz) 3.99 - 4.08 (2 H, m) 4.22 - 4.34 (1 H, m) 4.54 (2 H, s) 7.20 - 7.29 (1 H, m) 7.30 (1 H, br s) 7.33 - 7.43 (3 H, m)。
步驟 2 ： 3-(2- 羥基乙氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (40-2) ：向 40-1(0.86 g，2.8 mmol，1 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.20 g，50%純度，1.0 eq)。將混合物用H 2吹掃3次且接著在25℃下在H 2(50 psi)下攪拌48小時。TLC分析證實未發生反應。添加Pd(OH) 2(0.18 g，1.3 mmol，0.5 eq)，且將反應混合物在25℃下在H 2(50 psi)下再攪拌24小時。將溶液過濾且在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之 40-2(0.50 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.44 (9 H, s) 3.48 (2 H, t, J=4.80 Hz) 3.66 (2 H, t, J=4.80 Hz) 3.80 (2 H, br dd, J=9.20, 3.50 Hz) 3.98 - 4.18 (2 H, m) 4.23 - 4.38 (1 H, m)。
步驟 3 ： 2-( 氮雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 乙醇 (40-3) ：將 40-2(0.50 g，粗物質)於MeOH (2 mL)及含12 M HCl之甲醇(2 mL)中之溶液在25℃下攪拌24小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，得到 40-3(0.25 g，粗物質)。 1HNMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 3.44 - 3.62 (2 H, m) 3.63 - 3.80 (2 H, m) 4.02 (2 H, br d, J=6.40 Hz) 4.17 - 4.40 (2 H, m) 4.42 - 4.62 (1 H, m)。
步驟 4 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((3-(2- 羥基乙氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 40) ：向 29-4(0.20 g，0.30 mmol，72%純度，1 eq)及 40-3(0.25 g，粗物質)於THF (5 mL)及DMSO (2 mL)中之溶液中添加AcOH (0.02 g，0.30 mmol，17.00 μL，1 eq)及KOAc (0.09 g，0.90 mmol，3 eq)。將混合物在40℃下攪拌1小時。接著在0℃下添加NaBH(OAc) 3(0.19 g，0.89 mmol，3 eq)。將混合物在25℃下攪拌24小時。藉由添加2 N HCl水溶液將混合物調節至pH 2，接著過濾。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：18%-48%)純化濾液，得到呈白色固體狀之 化合物 40(0.06 g，0.06 mmol，19%產率，99.5%純度，FA鹽)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=586.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.69 (3 H, s) 3.52 - 3.64 (2 H, m) 3.65 - 3.73 (2 H, m) 4.03 - 4.18 (2 H, m) 4.36 - 4.46 (2 H, m) 4.46 - 4.60 (3 H, m) 7.36 (1 H, d, J=8.40 Hz) 7.52 - 7.62 (3 H, m) 7.62 - 7.72 (3 H, m) 7.81 (4 H, dd, J=8.40, 3.75 Hz) 8.06 - 8.15 (1 H, m)。 實例 11 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((4-(2,2- 二氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 41)
步驟 1 ： 4-(2,2- 二氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (41-1) ：向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.5 g，2.7 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.1 g，8.1 mmol，3 eq)及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(0.86 g，4.0 mmol，1.5 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 41- 1(0.8 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=6.17 - 5.77 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 2.77 (dt, J=4.4, 15.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2 ： 1-(2,2- 二氟乙基 ) 哌 𠯤 (41-2) ：向 41- 1(0.5 g，2.0 mmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.5 mL，1 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈白色固體狀之 41- 2(0.33 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=6.43 - 6.04 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 3H), 3.39 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 4H)。
步驟 3 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((4-(2,2- 二氟乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 41) ：在0℃下，向 29-4(0.3 g，0.6 mmol，1 eq)於THF (3 mL)及DMSO (1.5 mL)中之溶液中添加 41-2(0.19 g，0.10 mmol，1.6 eq，鹽酸鹽)及HOAc (75 mg，1.2 mmol，71 μL，2 eq)及KOAc (61 mg，0.62 mmol，1 eq)。將混合物在40℃下攪拌0.5小時。接著添加NaBH(OAc) 3(0.3 g，1.2 mmol，2 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時，接著在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：20%-50%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 化合物 41(12 mg，18 μmol，3%產率，95%純度，FA鹽)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=619.4。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 6H), 7.68 (dd, J=2.8, 8.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 6.70 - 6.34 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 6H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 2.68 (s, 3H)。
使用適合的中間物根據先前程序製備以下化合物。
化合物 表徵資料
45 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=637.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=8.38 (s, 1H), 7.75 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 5H), 7.54 (br dd, J=8.0, 15.6 Hz, 4H), 7.38 (s, 2H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.14 (br d, J=9.6 Hz, 2H), 2.84 (br s, 8H), 2.61 (s, 3H)。
46 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=610.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (br d, J=8.4 Hz, 4H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.38 - 5.17 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 4H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 2.63 (s, 3H)。
47 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=583.5。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.93 - 7.80 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=8.0, 14.8 Hz, 4H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 3.20 - 2.97 (m, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.21 - 1.79 (m, 4H), 1.71 - 1.42 (m, 2H)。
48 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=598.4。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.98 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 4H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.57 (s, 3H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.39 (br s, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.10 (br s, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.96 (br s, 3H), 1.67 - 1.49 (m, 2H)。
49 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=570.3。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.7-7.8 (m, 3H), 7.64 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.52 (br d, 2H, J=7.8 Hz), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, J=9.6 Hz), 3.62 (s, 2H), 3.46 (d, 2H, J=6.4 Hz), 3.32 (br s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.96 (br t, 2H, J=6.4 Hz), 2.6-2.6 (m, 1H), 2.54 (s, 3H)。
50 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=613.4。HPLC: Rt=1.945分鐘，99.80%純度。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.82-7.75 (m, 3H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.52 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 4H)。
51 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=597.5。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.55 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.30 - 4.04 (m, 1H), 3.72 - 3.38 (m, 4H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
52 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=585.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.34 (s, 1H), 7.91 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 - 7.72 (m, 5H), 7.53 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.29 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.15 (br t, J=5.6 Hz, 2H)。
53 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=611.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ=3.05 (br s, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.86 - 7.75 (m, 6H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.32 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 5H), 2.55 (s, 3H)。
54 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=611.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.09 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 4H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.41 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.37 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 3H)。
55 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=611.2。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.59 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 4H), 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.56 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)。
56 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=594.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 - 7.71 (m, 6H), 7.55 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45 (br dd, J=2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (s, 6H)。
57 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=582.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.56 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (dd, J 1 =2.4Hz, J 2= 8.4 Hz, 4H), 7.79 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (dd, J 1=2.8Hz, J 2= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
58 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=567.2)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.59 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.91 - 7.77 (m, 4H), 7.69 (br s, 1H), 7.56 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 3.13 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 2.53 (br s, 3H)。
59 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=595.2)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ=8.58 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.56 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.26 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.73 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.21 (s, 6H)。
60 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=595.4)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ=8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 4.37 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.11 (s, 6H)。
61 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=567.2)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.19 (s, 1H), 8.14 (br s, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (t, J=7.6 Hz, 4H), 7.79 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.56 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。
62 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=566.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 2.51 - 2.53 (m, 3 H) 3.26 (s, 2 H) 4.31 - 4.42 (m, 3 H) 6.49 (s, 1 H) 7.16 - 7.39 (m, 3 H) 7.48 - 7.68 (m, 6 H) 7.72 - 7.94 (m, 4 H) 8.24 - 8.38 (m, 1 H)
63 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=582.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.09 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.58 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 3.80 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.52 (s, 2H)。
64 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=581.2。 1H 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.62 (3 H, s) 3.35 (3 H, s) 3.80 (2 H, t, J=5.2 Hz) 4.36 (2 H, t, J=5.2 Hz) 6.68 (1 H, d, J=2.0 Hz) 7.10 (1 H, d, J=9.2 Hz) 7.31 - 7.50 (2 H, m) 7.55 (2 H, br d, J=7.6 Hz) 7.68 (1 H, d, J=2.00 Hz) 7.76 (4 H, br t, J=8.4 Hz) 7.83 - 7.97 (3 H, m)。
65 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=605.4。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.70 (m, 5H), 7.56 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.99 (q, J=8.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H)。
66 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=581.1。 1H。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.62 (3 H, s) 3.25 (3 H, s) 3.79 (2 H, br t, J=5.2 Hz) 4.33 (2 H, br t, J=5.2 Hz) 6.40 (1 H, s) 7.10 (1 H, br d, J=9.2 Hz) 7.28 - 7.48 (2 H, m) 7.49 - 7.70 (5 H, m) 7.71 - 7.97 (5 H, m)。
67 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=606.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.62 (3 H, s) 5.17 (2 H, q, J=8.4 Hz) 7.11 (1 H, d, J=9.6 Hz) 7.32 - 7.49 (2 H, m) 7.58 (2 H, br d, J=8.0 Hz) 7.69 - 7.95 (5 H, m) 8.18 (2 H, br d, J=8.4 Hz) 8.66 (1 H, s)。
68 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=564.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ=7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 4H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.38 (s, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 3H)。
69 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=594.5。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 5H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.24 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.55 (s, 3H)。
70 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=595.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 3.59 (2 H, br d, J=4.4 Hz) 3.62 - 3.80 (6 H, m) 4.63 (2 H, s) 7.19 (1 H, br d, J=9.2 Hz) 7.48 (2 H, br d, J=8.0 Hz) 7.54 (2 H, br d, J=7.6 Hz) 7.58 - 7.64 (1 H, m) 7.68 (3 H, br t, J=7.6 Hz) 7.75 (2 H, br d, J=8.4 Hz) 7.96 (1 H, br d, J=1.6 Hz)。
71 LCMS: 4,6-二氟(ES+) m/z (M+H) +=598.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.38 (s, 1 H) 8.02 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.82 - 7.89 (m, 4 H) 7.76 - 7.82 (m, 2 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H) 7.55 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 4.48 - 4.57 (m, 2 H) 4.35 - 4.44 (m, 1 H) 4.25 (br t, J=8.4 Hz, 2 H) 4.15 (br dd, J=11.6, 5.4 Hz, 1 H) 3.80 - 3.85 (m, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 2 H) 3.35 (s, 1 H) 3.17 (br d, J=5.2 Hz, 2 H) 2.64 (s, 3 H)。
實例 12 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((4-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 72)
步驟 1 ： 4-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (72-1) ：將哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，9.4 mmol，1 eq)及(甲基磺醯基)乙烯(1 g，9.4 mmol，826 μL，1 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之 72-1(2.3 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.58 - 3.55 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.11 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 4H), 1.71 (s, 9H)。
步驟 2 ： 1-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 哌 𠯤 (72-2) ：將 72-1(0.3 g，1.0 mmol，1 eq)於HCl/二㗁烷(4 M，3 mL)中之溶液在25℃下攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之 72-2(0.2，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=3.47 (m, J=6.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 4H), 3.17 (d, J=3.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.04 (s, 4H)。
步驟 3 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-((4-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲 酸 ( 化合物 72) ：向 29-4(0.25 g，0.52 mmol，1 eq)及 72-2(0.15 g，0.77 mmol，1.5 eq)於THF (3 mL)及DMSO (1 mL)中之溶液中添加KOAc (0.10 g，1.0 mmol，2 eq)及NaBH(OAc) 3(0.44 g，2.1 mmol，4 eq)。接著將混合物在40℃下攪拌1小時。接著在0℃下將CH 3COOH (62 mg，1.0 mmol，59 μL，2 eq)添加至混合物中。將混合物在25℃下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100×30 mm×5 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：14%-44%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 化合物 72(26 mg，7%產率，98%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=661.4。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ=8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 5H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 4H), 2.89 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.84 (d, J=1.2 Hz, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.58 (s, 3H)。
使用適合的中間物根據 實例 12中描述之程序製備以下化合物。
化合物 表徵資料
129 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=689.6。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.4, 14.4 Hz, 4H), 7.57 (br d, J=8.0 Hz, 4H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.11 (dd, J=0.8, 9.4 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 3.10 (br d, J=1.2 Hz, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.94 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.64 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
實例 13 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 73)
步驟 1 ： (E)-4- 溴 -N-( 二甲基胺基亞甲基 ) 苯甲醯胺 (73-1) ：將4-溴苯甲醯胺(10 g，50 mmol，1 eq)於DMF-DMA (100 mL)中之溶液攪拌至100℃保持12小時。將所得混合物冷卻至室溫且用己烷(650 mL)稀釋，接著過濾，得到呈白色固體狀之 73-1(10.2 g，31.2 mmol，62.38%產率，78%純度)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=257.0。
步驟 2 ： 5-(4- 溴苯基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 三唑 (73-2) ：將 73-1(1.0 g，3.1 mmol，1 eq)及2,2,2-三氟乙基肼(0.69 g，6.1 mmol，2 eq)於AcOH (20 mL)中之溶液在90℃下攪拌3小時。反應溶液用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：48%-78%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 73-2(0.45 g，44%產率，92%純度)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=305.9。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 5.07 (2 H, q, J=8.4 Hz) 7.53 - 7.63 (2 H, m) 7.71 - 7.83 (2 H, m) 8.12 (1 H, s)。
步驟 3 ： 5-[4-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ] 苯基 ]-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 三唑 (73-3) ：向 73-2(0.40 g，1.31 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.86 g，2.6 mmol，2 eq)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(0.21 g，2.0 mmol，1.5 eq)。接著將混合物用N 2吹掃3次且添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀;二氯甲烷;三環己基膦(0.07 g，0.09 mmol，0.07 eq)。混合物用N 2吹掃3次且在80℃下攪拌48小時。反應混合物用水(100 mL)稀釋且用EA (150 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 73-3(0.52 g，80%產率，86%純度)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=429.8。
步驟 4 ： 5-[4,6- 二氟 -5-[4-[4-[2-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 苯基 ] 苯基 ]-1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -2- 基 ] 氧基 -2- 甲基 - 苯甲酸甲酯 (73-4) ：向 5-8(0.69 g，1.2 mmol，1 eq)及 73-3(0.52 g，1.2 mmol，1 eq)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(0.38 g，3.62 mmol，3 eq)。接著將混合物用N 2吹掃3次且在N 2氛圍下添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(0.15 g，0.18 mmol，0.15 eq)。將混合物在90℃下攪拌12小時。反應混合物用H 2O (150 mL)稀釋且用EA (150 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 73-4(0.65 g，47%產率，66%純度)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=750.2。
步驟 5 ： 5-[[4,6- 二氟 -5-[4-[4-[2-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 苯基 ] 苯基 ]-1H- 苯并咪唑 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸甲酯 (73-5) ：將 73-4(0.65 g，0.57 mmol，66%純度)於HCl/二㗁烷(4 M，5 mL)及DCM (5 mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應溶液，得到呈棕色油狀之 73-5(500 mg，粗物質)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=620.1。
步驟 6 ： 5-((4,6- 二氟 -5-(4'-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 73) ：向 73-5(500 mg，粗物質)於THF (3 mL)、H 2O (3 mL)及i-PrOH (3 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (0.17 g，4.04 mmol，5 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。藉由添加4 M HCl水溶液將混合物調節至pH 5，接著過濾。濾液藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：46%-76%)純化，得到呈灰白色固體狀之 化合物 73(30 mg，5.5%產率，95%純度，FA鹽)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=606.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.15 (1 H, s) 7.95 (2 H, d, J=8.4 Hz) 7.89 - 7.81 (3 H, m) 7.78 (2 H, d, J=8.4 Hz) 7.60 (2 H, d, J=8.0 Hz) 7.50 - 7.34 (2 H, m) 7.11 (1 H, d, J=9.2 Hz) 5.13 (2 H, q, J=8.4 Hz) 2.62 (3 H, s)。 實例 14 ： 5-((5-(4'-((3-(2- 胺基乙氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 125)
步驟 1 ： 3-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 氮雜環丁烷 - 1- 甲酸苯甲酯 (125-1) ：在0℃下，向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.20 g，0.97 mmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (46 mg，1.2 mmol，60%純度，1.2 eq)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在0℃下添加2,2-二側氧基氧噻唑啶-3-甲酸三級丁酯(0.26 g，1.2 mmol，1.2 eq)。將混合物在25℃下攪拌6小時。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(3 mL)來淬滅溶液，用H 2O (10 mL)稀釋且用EA (10 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(10 mL)洗滌，接著有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=65/35)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 125-1(0.11 g，0.30 mmol)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=9.15 (s, 1H), 8.38 (dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.83 - 4.80 (m, 3H), 4.58 (s, 1H), 2.76 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H)。
步驟 2 ： (2-( 氮雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (125-2) ：在N 2氛圍下向 125-1(0.11 g，0.31 mmol，1 eq)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加5% Pd/C (0.1 g，0.31 mmol，1.00 eq)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃3次。將混合物在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌2小時。將溶液過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀之 125-2(67 mg，0.29 mmol)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ=4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步驟 3 ： 5-((5-(4'-((3-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-4,6- 二氟 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (125-3) ：向 125-2(67 mg，0.31 mmol，1 eq)於THF (0.2 mL)及DMSO (0.2 mL)中之溶液中添加KOAc (91 mg，0.93 mmol，3 eq)，且將混合物在25℃下攪拌1小時。接著添加5-[4,6-二氟-5-[4-(4-甲醯基苯基)苯基]-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.19 g，0.31 mmol，1 eq)及HOAc (19 mg，0.31 mmol，18 μL，1 eq)，且將溶液在40℃下再攪拌1小時。接著在0℃下添加NaBH(OAc) 3(0.20 g，0.93 mmol，3 eq)。將混合物在25℃下攪拌6小時。將溶液過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由反相HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；梯度：B% 10-50%，25 min；50%，5 min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 125-3(0.11 g，0.16 mmol)。
步驟 4 ： 5-((5-(4'-((3-(2- 胺基乙氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲 酸甲酯 (125-4) ：在0℃下向 125-3(93 mg，0.13 mmol，1 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)，且將混合物在25℃下攪拌2小時。在0℃下用2 N LiOH水溶液將混合物調節至pH=11，接著濃縮，得到呈黃色油狀之 125-4(75 mg)。
步驟 5 ： 5-((5-(4'-((3-(2- 胺基乙氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 125) ：向 125-4(75 mg，0.13 mmol，1 eq)於EtOH (1 mL)及H 2O (0.25 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (53 mg，1.3 mmol，10 eq)。將混合物在25℃下攪拌6小時。將溶液過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由反相HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；梯度：B% 10-30%，25 min；35%，5 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 化合物 125(70 mg，89%產率，100%純度，FA)。LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=585.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ=7.70 - 7.59 (m, 5H), 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.06 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.35 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (br dd, J=6.0, 10.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 4H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.56 (s, 3H)。 實例 15 ： 5-((5-(4'-((2-( 羧基甲氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 127)
步驟 1 ： 2-((4- 溴苯甲基 ) 氧基 ) 乙醇 (127-1) ：在0℃下，向NaH (1.9 g，48 mmol，60%純度，6 eq)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加乙二醇(1.5 g，24 mmol，1.3 mL，3 eq)於THF (10 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接著在0℃下逐滴添加1-溴-4-(溴甲基)苯(2 g，8.0 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液。將混合物在70℃下再攪拌15小時。溶液用H 2O (150 mL)稀釋且用EA (100 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至5 /1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 127-1(1.1 g，4.9 mmol，61%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ=7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H)。
步驟 2 ： 2-(2-((4- 溴苯甲基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸三級丁酯 (127-2) ：在0℃下，向NaH (0.23 g，5.9 mmol，60%純度，1.2 eq)於THF (25 mL)中之溶液中添加 127-1(1.1 g，4.9 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，接著將2-溴乙酸三級丁酯(1.9 g，9.8 mmol，1.5 mL，2 eq)於THF (5 mL)中之溶液逐滴添加至溶液中。將混合物在70℃下攪拌15小時。溶液用H 2O (150 mL)稀釋且用EA (100 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 127-2(0.50 g，1.5 mmol，31%產率)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.28 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 9H)。
步驟 3 ： 2-(2-((4'-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸三級丁酯 (127-3) ：向 127-2(0.50 g，1.5 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.96 g，2.9 mmol，2 eq)於二㗁烷(14 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(0.46 mg，4.4 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(0.24 g，0.29 mol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌15小時。溶液用H 2O (80 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 127-3(0.28 g，16%產率，40%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=469.1。
步驟 4 ： 5-((5-(4'-((2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-4,6- 二氟 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (127-4) ：向 127-3(0.26 g，0.56 mmol，1 eq)及5-[4,6-二氟-5-碘基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.32 g，0.56 mol，1 eq)於二㗁烷(6 mL)及H 2O (0.6 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(0.18 g，1.7 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(0.091 g，111.02 μmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌15小時。溶液用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 127-4(0.30 g，36%產率，54%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=789.4。
步驟 5 ： 2-(2-((4'-(4,6- 二氟 -2-(3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸 (127-5) ：向 127-4(0.29 g，0.37 mmol，1 eq)於CH 2Cl 2(0.5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2.5 mL，27 eq)。將混合物在25℃下攪拌4.5小時。混合物用飽和NaHCO 3溶液(20 mL)稀釋且用EA (20 mL×3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之化合物5 (0.18 g)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=603.1。
步驟 6 ： 5-((5-(4'-((2-( 羧基甲氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-4,6- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 化合物 127) ：向 127-5(0.14 g，0.23 mol，1 eq)於THF (1 mL)、i-PrOH (1 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (0.56 g，1.3 mmol，5.7 eq)。將混合物在25℃下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由反相HPLC [管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA)，B：ACN]；B%：37%-67%，10 min]純化殘餘物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC [管柱：Waters xbridge 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(10 mM NH 4HCO 3)，B：ACN]；B%：7%-37%，9 min]純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 化合物 127(17 mg，28 μmol，12%產率，95.87%純度)。LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=589.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ=7.73 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.53 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J=1.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.73 (br d, J=1.0 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H)。
使用適合的中間物根據 實例 15中描述之程序製備以下化合物。
化合物 表徵資料
LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ =545.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 7.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.4, 14.1 Hz, 4H), 7.54 (b d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.62 (s, 3H)。
LCMS: (ES+) m/z (M+H) += 501.2, 1H NMR (甲醇-d 4, 400 MHz) δ 8.09 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.77 (t, 4H, J=8.4 Hz), 7.57 (br d, 2H, J=8.0 Hz), 7.52 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J=9.6 Hz), 2.53 (s, 3H)。
使用適合的中間物根據先前程序製備以下化合物。
化合物 表徵資料
74 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ =565.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.47 - 2.49 (3 H, m) 3.16 (2 H, s) 4.29 (2 H, s) 6.73 (1 H, s) 7.16 - 7.33 (2 H, m) 7.50 - 7.66 (2 H, m) 7.71 (5 H, d, J=4.80 Hz) 7.75 - 7.83 (2 H, m) 7.86 (2 H, d, J=8.00 Hz)。
75 LCMS: (ES +) m/z (M+H) += 558.1. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.02 (br d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 6H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.63 (s, 3H)。
76 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=555.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 4H), 7.68 (dd, J= 4.0, 8.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.54 (br d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.40 (br t, J= 10.0 Hz, 1H), 4.24 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.11 (br dd, J= 5.2, 11.4 Hz, 1H), 3.42 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)。
77 LCMS: (ES +) m/z (M+H) += 599.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 4H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.54 (br dd, J= 6.0, 7.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.91 (br dd, J = 6.2, 7.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H)。
78 LCMS: (ES +) m/z (M+H) += 617.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 4H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.42 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.01 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)。
79 LCMS: (ES +) m/z (M+H) += 595.2。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 7.92 - 7.80 (m, 1H), 7.73 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.70 (br d, J= 8.0 Hz, 3H), 7.54 (br d, J= 7.2 Hz, 3H), 7.48 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.12 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 6H), 3.59 (br s, 2H)。
80 LCMS: (ES +) m/z (M+H) += 684.9。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 5H), 7.62 (dd, J= 8.4, 10.1 Hz, 3H), 4.30 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 4.11 (td, J= 4.8, 7.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 1.2, 4.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 3H), 3.26 - 3.22 (m, 2H)。
81 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=718.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.61-2.65 (m, 3 H), 3.13-3.29 (m, 3 H), 3.44-3.57 (m, 2 H), 3.60-3.73 (m, 4 H), 3.74-3.80 (m, 1 H), 3.86 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 4.04-4.14 (m, 2 H), 4.16-4.32 (m, 3 H), 4.34-4.43 (m, 1 H), 4.48-4.57 (d, J= 12.0 Hz, 2 H), 7.42-7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.52-7.60 (t, J= 8.0 Hz,1 H), 7.64-7.70 (m, 2 H), 7.77-7.82 (m, 2 H), 7.82-7.89 (m, 4 H), 8.00-8.05 (d, J= 4.0 Hz,1 H), 8.37 (s, 1 H)。
82 LCMS: (ES +) m/z (M) += 669.2. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.33 (s, 1 H) 8.01 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.89 - 7. 75 (m, 6 H) 7.68 - 7. 57 (m, 4 H) 4.37 - 4.27 (m, 2 H) 4.18 - 4.08 (m, 1 H) 3.86 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 3.81 - 3. 74 (m, 1 H) 3.73 - 3. 61 (m, 3 H) 3.28 - 3.18 (m, 2 H)。
83 LCMS: (ES +) m/z (M+H) += 676.2. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 7.88 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 7.78 - 7.53 (m, 8H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.73 - 3.59 (m, 6H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.2 Hz, 6H), 2.64 (s, 4H)。
84 LCMS: (ES+) m/z (M+H) + = 661.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.12 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.81 - 7.78 (m, 5H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 4H), 3.85 - 3.67 (m, 7H), 3.65 - 3.54 (m, 4H)。
85 LCMS: (ES +) m/z (M+H) += 607.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 3.43 - 3.47 (2 H, m), 3.49 - 3.53 (2 H, m), 3.60 (4 H, s), 3.87 (3 H, s), 4.55 (2 H, s), 7.35 - 7.48 (3 H, m), 7.52 (2 H, d, J= 8.4 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.65 - 7.81 (6 H, m), 7.89 (1 H, d, J=1.2 Hz)。
86 LCMS: (ES +) m/z (M+H) += 593.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 3.42 - 3.46 (2 H, m), 3.48 - 3.53 (2 H, m), 3.60 (4 H, s), 4.55 (2 H, s) 7.44 (3 H, br d, J= 8.0 Hz), 7.52 (2 H, br d, J= 8.0 Hz) 7.55 - 7.68 (3 H, m) 7.73 (4 H, dd, J 1 =11.6 Hz, J 2 =8.4 Hz), 7.82 (1 H, d, J=2.8 Hz)。
87 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=632.2. 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 7.88 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 8.4 Hz, 4H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 5H), 2.98-2.92 (m, 1H)。
88 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=618.2. 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 7.85-7.76 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.46-7.42 (m , 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.63 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H)。
89 LCMS: (ES +) m/z (M+H) += 663.8. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.58 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 4H), 7.84 - 7.76 (m, 4H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 4H), 3.79 (s, 5H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.58 (s, 2H)。
90 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=633.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.84 - 3.01 (1 H, m) 3.60 (6 H, d, J=4.8 Hz) 3.68 - 3.75 (2 H, m) 3.81 (2 H,  t, J=8.8 Hz) 3.92 (3 H, s) 4.04 (2 H, s) 7.47 (2 H,  d, J=8.0 Hz) 7.53 - 7.64 (2 H, m) 7.66 - 7.79 (6 H, m) 7.85 (1 H, s) 7.88 (1 H, d, J=2.4 Hz) 8.55 (1 H, s)。
91 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=619.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 3.01 - 3.22 (1 H, m) 3.59 (1 H, d, J=3.6 Hz) 3.61 - 3.65 (1 H, m) 3.65 - 3.70 (2 H, m) 3.71 - 3.77 (1 H, m) 3.77 - 3.85 (1 H, m) 4.03 - 4.18 (2 H, m) 4.18 - 4.26 (1 H, m) 4.26 - 4.38 (1 H, m) 4.50 (2 H, d, J=6.0 Hz) 7.61 - 7.74 (4 H, m) 7.75 - 7.86 (4 H, m) 7.91 (2 H, d, J=8.0 Hz) 8.06 (1 H, d, J=2.4 Hz) 8.62 (1 H, s)。
92 LCMS: (ES+) m/z (M)+ = 599.2。 1H NMR (400 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ = 7.71 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 3.57- 3.51 (m, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 6H), 3.14 (br t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.70 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)。
93 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ =612.1; HPLC: Rt = 2.057 min, 98.04%純度。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.54 (s, 3 H) 2.89 (雙五重峰, J=13.6, 6.95 Hz, 1 H) 3.44 - 3.50 (m, 2 H) 3.55 (dd, J=8.0, 5.50 Hz, 4 H) 3.60 - 3.68 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.86 - 3.93 (m, 2 H) 4.19 (s, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.49 - 7.59 (m, 6 H) 7.76 (dd, J=8.0, 5.25 Hz, 4 H) 7.81 (d, J=2.8 Hz, 1 H)。
94 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 14.5 Hz, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 4H), 3.07 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.54 (s, 3H)。
95 LCMS: (ES +) m/z (M+H) +=807.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) = 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 6H), 3.48 (br d, J= 4.8 Hz, 4H), 2.65 - 2.51 (m, 10H)。
96 LCMS: (ES +) m/z (M+H) += 643.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.81 - 7.60 (m, 5H), 7.50 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.08 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.26 - 3.06 (m, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.57 (s, 3H)。
97 LCMS: (ES+) m/z (M) += 620.5。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 7.90 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 2H), 7.76 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 4H), 7.15 (dd, J= 0.8, 9.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.45 (m, 1H), 4.45 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 3H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.58 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H)。
98 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ =600.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4) δ = 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 2H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (br t, J = 8.8 Hz, 4H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.45 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 3H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 1H), 2.63 (s, 3H)。
99 LCMS: (ES+) m/z (M+H) += 625.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.66 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.87 - 7.75 (m, 6H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 5.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H)。
100 LCMS: (ES+) m/z (M+H) +=566.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.48 (s, 7 H), 3.19-3.32 (m, 2 H), 4.45 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 7.36-7.42 (m, 1 H), 7.43-7.51 (m, 3 H), 7.68-7.92 (m, 1 H), 7.69-7.82 (m, 4 H), 7.84-7.94 (m, 2 H), 8.39 (s, 2 H)。
101 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 585.3. 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ = 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 4H), 7.36 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.2 (m, 2H), 7.02 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.96 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)。
110 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 605.2。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.66 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 1.6 Hz, 4H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 5.18 (q, J= 8.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)。
112 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 605.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD-d4) δ = 7.92 - 7.84 (m, 3H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 8.4 Hz, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.93 (q, J= 8.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H)。
114 LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 623.4. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD-d4) δ = 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 4H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.77 (br s, 3H), 4.71 - 4.56 (m, 2H), 4.51 (br s, 2H), 4.29 - 3.91 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)。
II. 生物學評估 實例 A-1 ：活體外 pAMPK1 激酶活化分析法
以無細胞型式藉由12點濃度曲線來測定化合物對AMPK酶活化之作用。使用ADP-Glo偵測系統測定SAMS肽受質之磷酸化。藉由用CAMKK2進行磷酸化來預先活化重組AMPK α1/β1/γ1複合物，接著與化合物一起培育15分鐘，接著與SAMS磷酸化反應物一起培育。使用Prism軟體如ADP-Glo製造商所指示，藉由內插法針對ATP:ADP標準曲線來擬合活性曲線及EC 50值。
例示性化合物之結果展示於表A中。 表 A.
化合物 EC 50(nM)
1 ＞10,000
2 1.1
4 0.85
5 ＜0.01
6 10,000
7 0.80
8 0.69
9 0.50
10 3.4
11 1.4
12 0.09
13 0.10
14 0.40
15 632
16 9.1
17 ＞10,000
18 2.8
19 224
20 ＞10,000
21 38.9
22 0.67
23 0.85
24 335
25 ＞10,000
26 679
27 ＞10,000
28 3.2
29 0.24
30 ＜0.01
31 0.07
32 ＜0.01
33 1.9
34 1.3
35 9.1
39 0.43
40 0.68
41 3.0
45 3.6
46 4.9
47 0.16
48 0.27
49 0.80
50 1.4
53 0.09
54 0.11
55 0.30
57 1.5
58 0.22
59 0.04
60 0.59
61 0.59
62 0.02
63 0.56
64 0.86
65 0.43
66 0.12
67 0.51
68 0.97
69 3.9
70 0.06
71 1.2
72 0.47
73 1.51
75 1.39
76 0.13
77 200
78 200
79 0.06
80 12.6
81 0.71
82 1.4
83 541
84 6.6
85 ＞10,000
86 10.9
87 ＞10,000
88 3.7
89 1.9
90 17.5
91 40.7
92 ＞10,000
93 945
94 2.9
95 0.92
96 0.79
97 0.50
98 0.29
99 669
100 0.37
101 200
110 200
112 200
114 0.20
123 200
124 0.14
125 0.92
126 0.62
127 0.41
128 0.17
129 121
130 0.87
A-1 a 8.25
MK-3903 20.9
MK-8722 4.7
a化合物 A-1係5-((5-([1,1'-聯苯]-4-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)-2-甲基苯甲酸，其係WO/2010/036613中之實例365且不包含在本文中所揭示之化合物中發現的藥動團基團。化合物 A-1具有以下結構： 實例 A-2 ：藥物動力學分析法 口服生物可用性
在C57BL/6小鼠中測試化合物之藥物動力學。以於5% DMSO+30% PEG400+65%水中之調配物(0.5 mg/mL)形式以1 mg/kg靜脈內及以於0.25% MC+5% Tween 80+0.02% SDS中之調配物(6 mg/mL)形式以30 mg/kg經口投與化合物。
例示性化合物之結果展示於表B中。證實 化合物 30 、 32 、 40 、 59 、 72 及 96具有1.13與3.97 μM之間的PO Cmax值、1.38與8.66 μM•h之間的PO AUC值及4%至7%之口服生物可用性。發現 化合物 A-1之PO Cmax係16.8 μM，PO AUC係27.8 μM•h且口服生物可用性係41%。
因此，與 化合物 A-1相比，表B中之化合物具有更大程度之腸道限制性。 表 B.
化合物 PO Cmax (μM) PO AUC (μM •h) 口服生物可用性(%)
A-1 16.8 27.8 41
30 1.53 3.31 5
32 1.05 1.55 4
40 1.13 1.38 4
59 2.94 5.63 4
72 3.97 8.66 7
96 1.16 3.06 4

Claims (48)

  1. 一種式(I)之化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X係-O-或-S-； Y係-N-或-CR 6-； R 1、R 2、R 3及R 4在每次出現時各自獨立地選自鹵素、羥基、C 1-4烷基、-CN及C 1-4鹵烷基； n係選自0、1、2、3及4； o係選自0、1、2、3及4； p係選自0、1及2； q係選自0、1、2、3及4； R 5係選自氫及C 1-4烷基； R 6係選自氫、鹵素、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基； D係選自-P(O)(OR 11) 2、-P(O)R 11(OR 11)、-S(O) 2OH及-L-K； L係選自 λ-(C(R 13) 2) r-、 λ-O(C(R 13) 2) r-、 λ-N(R 12)(C(R 13) 2) s-、 λ-C(O)O-、 λ-OC(O)-、 λ-C(O)N(R 12)-、 λ-N(R 12)C(O)-、 λ-N(R 12)S(O) 2-、 λ-S(O) 2N(R 12)-、4至6員雜環烷基及5至6員雜芳基，其中 λ表示與K之連接； r係選自1、2及3； s係選自0、1、2及3； K係選自(i)及(ii)： (i) C 1-10烷基或C 1-10雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-SR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 14、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-OC(O)N(R 14) 2、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-N(R 14)C(O)OR 14、-N(R 14)C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)S(O) 2(R 14)、-S(O)R 14、-S(O) 2R 14、-S(O) 2N(R 14) 2、=O、-CN、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、C 3-10碳環及3至10員雜環， 其中各C 3-10碳環及3至10員雜環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、-OR 14、=O及-S(O) 2OH；及 (ii) C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-SR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 14、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-OC(O)N(R 14) 2、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-N(R 14)C(O)OR 14、-N(R 14)C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)S(O) 2(R 14)、-S(O)R 14、-S(O) 2R 14、-S(O) 2N(R 14) 2、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、=O、-CN、C 1-10烷基及C 1-10雜烷基， 其中各C 1-10烷基及C 1-10雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-SR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)OR 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2R 16、-S(O) 2OH及=O； R 11在每次出現時獨立地選自氫、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基； R 12在每次出現時獨立地選自氫及視情況經鹵素、-OH、-NH 2及-C(O)N(H) 2取代之C 1-4烷基； R 13在每次出現時獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4羥基烷基； R 14在每次出現時獨立地選自： 氫；及 視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代之C 1-10烷基及C 1-10雜烷基：鹵素、-OR 21、-SR 21、-N(R 21) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 21、-C(O)OR 21、-OC(O)R 21、-OC(O)N(R 21) 2、-C(O)N(R 21) 2、-N(R 21)C(O)R 21、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、=O及-CN；及 C 3-10碳環及3至10員雜環， 其中各C 3-10碳環及3至10員雜環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、-OR 21、-N +(R 15) 3、-S(O)R 21、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、-S(O) 2N(R 21) 2、=O及-CN； R 15係各自選自C 1-4烷基； R 16在每次出現時獨立地選自氫及C 1-6烷基； R 21在每次出現時獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基及C 3-6碳環，其中該C 3-6碳環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥基烷基及=O。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係羥基，且n係選自0及1。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中o係0。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係鹵素，且p係選自0及1。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自氟及氯，且p係1。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係選自鹵素及C 1-4烷基，且q係選自0及1。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係選自氯及甲基，且q係1。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係氫。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係C 1-4烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係選自氫及鹵素。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係-O-。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D係選自-P(O)(OR 11) 2、-P(O)R 11(OR 11)及-S(O) 2OH。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D係-L-K。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係選自 λ-(C(R 13) 2) r-、 λ-O(C(R 13) 2) r-、 λ-N(R 12)(C(R 13) 2) s-、 λ-C(O)O-、 λ-C(O)N(R 12)-、 λ-N(R 12)C(O)-、 λ-N(R 12)S(O) 2-、 λ-S(O) 2N(R 12)-、4至6員雜環烷基及5至6員雜芳基。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係選自 λ-(C(R 13) 2) r-、 λ-O(C(R 13) 2) r-及 λ-N(R 12)(C(R 13) 2) s-。
  16. 如請求項14及15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r係1。
  17. 如請求項14至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中s係1。
  18. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係選自哌啶基、氮雜環丁烷基、吡唑基及三唑基。
  19. 如請求項14至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中K係選自(i)及(ii)： (i) C 1-10烷基或C 1-10雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-S(O) 2R 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、=O、C 3-10碳環及3至10員雜環， 其中各C 3-10碳環及3至10員雜環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C 1-6烷基、-OR 14、=O及-S(O) 2OH；及 (ii) C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)R 14、-C(O)OR 14、-OC(O)R 14、-C(O)N(R 14) 2、-N(R 14)C(O)R 14、-S(O)R 14、-S(O) 2R 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH、=O、C 1-10烷基及C 1-10雜烷基， 其中各C 1-10烷基及C 1-10雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-SR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)OR 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2R 16、-S(O) 2OH及=O。
  20. 如請求項14至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中K係選自C 1-10烷基或C 1-10雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-N +(R 15) 3、-C(O)OR 14、-C(O)N(R 14) 2、-S(O) 2R 14、-P(O)(OR 16) 2、-S(O) 2OH、C 3-10碳環及3至10員雜環， 其中各C 3-10碳環及3至10員雜環視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、=O及-S(O) 2OH。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中K係選自C 1-10烷基或C 1-10雜烷基，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2及-S(O) 2R 14。
  22. 如請求項14至17及19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中K係選自C 3-10碳環及3至10員雜環，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-C(O)R 14、-C(O)N(R 14) 2、=O、C 1-10烷基及C 1-10雜烷基， 其中各C 1-10烷基及C 1-10雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-C(O)OR 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2OH及-S(O) 2R 14。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中K係選自哌啶、氮雜環丁烷及哌𠯤，其各自視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-C(O)R 14、-C(O)N(R 14) 2、=O、C 1-10烷基及C 1-10雜烷基， 其中各C 1-10烷基及C 1-10雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR 14、-N(R 14) 2、-C(O)OR 14、-P(O)(OR 16) 2、-P(O)R 16(OR 16)、-S(O) 2R 16及-S(O) 2OH。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中K係選自哌啶、氮雜環丁烷及哌𠯤，其各自視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：氟、-OH、-OMe、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C(O)Me、-C(O)NH 2、-C(O)N(CH 3) 2、C 1-6烷基及C 1-6雜烷基， 其中各C 1-6烷基及C 1-6雜烷基視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：氟、氯、-OH、-OMe、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C(O)OH、-C(O)OMe、-P(O)(OH) 2、-P(O)Me(OH)、-S(O) 2OH及-S(O) 2Me。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 14在每次出現時獨立地選自氫； C 1-10烷基，其視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：-OR 21、-N(R 21) 2、-P(O)(OR 16) 2、-S(O) 2OH；及 C 3-10碳環，其視情況經一至六個獨立地選自以下之取代基取代：-P(O)(OR 16) 2、-S(O) 2OH及=O。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 21在每次出現時獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6羥基烷基及C 1-6鹵烷基。
  27. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D係選自： 。
  28. 如請求項1之化合物，其係選自： ；或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  30. 一種治療有需要之個體中之腺苷5'-單磷酸活化蛋白質激酶(AMPK)相關病狀或病症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項30之方法，其中該病狀或病症與腸-腦軸有關。
  32. 如請求項30或請求項31之方法，其中該病狀或病症係營養失調。
  33. 如請求項32之方法，其中該病狀或病症係短腸症候群、腸道衰竭或腸道功能不全。
  34. 如請求項30或請求項31之方法，其中該病狀或病症與由腸道障壁滲漏引起之全身性感染及炎症相關聯。
  35. 如請求項30或請求項31之方法，其中該病狀或病症係代謝症候群、肥胖症、2型糖尿病、冠狀動脈疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝硬化、肝性腦病、硬皮病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性大腸炎、檢查點抑制劑引發之大腸炎、牛皮癬、乳糜瀉(celiac disease)、壞死性小腸大腸炎、由毒性損害引起之胃腸道損傷、環境性腸道功能障礙、過敏、食物過敏、脂肪痢(celiac sprue)、兒童期過敏、移植物抗宿主疾病、腸躁症候群、自發性細菌腹膜炎、缺血性大腸炎、硬化性膽管炎、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、癌症、大腸直腸癌、抑鬱症、自閉症或其組合。
  36. 一種治療由毒性損害引起之胃腸道損傷之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥。
  37. 如請求項36之方法，其中該毒性損害係由放射、化學療法或其組合引起。
  38. 如請求項36或請求項37之方法，其中該毒性損害係由化學療法誘發。
  39. 一種如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥之用途，其係用作藥品。
  40. 一種如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥之用途，其係用於治療有需要之個體中之腺苷5'-單磷酸活化蛋白質激酶(AMPK)相關病狀或病症。
  41. 如請求項40之用途，其中該病狀或病症與腸-腦軸有關。
  42. 如請求項40或請求項41之用途，其中該病狀或病症係營養失調。
  43. 如請求項42之用途，其中該病狀或病症係短腸症候群、腸道衰竭或腸道功能不全。
  44. 如請求項40或請求項41之用途，其中該病狀或病症與由腸道障壁滲漏引起之全身性感染及炎症相關聯。
  45. 如請求項40或請求項41之用途，其中該病狀或病症係代謝症候群、肥胖症、2型糖尿病、冠狀動脈疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝硬化、肝性腦病、硬皮病、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性大腸炎、檢查點抑制劑引發之大腸炎、牛皮癬、乳糜瀉、壞死性小腸大腸炎、由毒性損害引起之胃腸道損傷、環境性腸道功能障礙、過敏、食物過敏、脂肪痢、兒童期過敏、移植物抗宿主疾病、腸躁症候群、自發性細菌腹膜炎、缺血性大腸炎、硬化性膽管炎、阿茲海默氏病、帕金森氏病、癌症、大腸直腸癌、抑鬱症、自閉症或其組合。
  46. 一種如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前驅藥之用途，其係用於製備用以治療有需要之個體中之由毒性損害引起的胃腸道損傷之藥劑。
  47. 如請求項46之用途，其中該毒性損害係由放射、化學療法或其組合引起。
  48. 如請求項46或請求項47之用途，其中該毒性損害係由化學療法誘發。
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