CN110049984B - 苯基丙酸衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据化学式（I）的化合物，其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，或包含它们的药物组合物，用于治疗或预防代谢紊乱。作为GPR40激动剂，根据化学式（I）的化合物可用于口服给药具有血糖依赖性胰岛素分泌机制，其表现出优异的血糖降低功效而没有低血糖的风险。因此，所述化合物和/或包含所述化合物作为有效成分的药物组合物可通过适当控制血糖用于治疗和/或预防2型糖尿病的症状。

Description

苯基丙酸衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及苯基丙酸衍生物、异构体及其药用许可盐及其药用用途。
背景技术
糖尿病(DM)主要分为1型和2型糖尿病。1型糖尿病(T1DM)是一种特征在于负责胰岛素的产生的胰腺β细胞的遗传倾向的破坏的病症，这导致身体不能产生足够的胰岛素来控制血糖水平。2型糖尿病(T2DM)，占糖尿病患者总数的95％，是一种后天性疾病，其中环境因素导致体细胞变得胰岛素抵抗，从而不能有效吸收血糖。由胰岛素异常引起的血糖水平的慢性升高导致严重的并发症，包括肥胖、神经痛、糖尿病性视网膜病、肾病、心血管疾病和血脂异常。
该疾病发作的早期症状包括多尿症(hyperuresis)和不明的体重减轻，并且疾病本身可以通过精确检查HbA1c水平，空腹和餐后血糖水平以及葡萄糖耐量试验来正确地诊断。T2DM患者一般显示HbA1c水平高于6.5％，空腹血糖水平(8小时后FPG)超过126mg/dL，餐后水平(2小时-血浆血糖)超过200mg/dL。根据国际糖尿病联盟(IDF)的数据，全球T2DM患者人数从1985年的3000万增加到2015年的4.15亿，预计到2040年，每年将增加700万，达到6.42亿成年患者，占全球人口的10％以上。此外，大约50％的患者也患有相关并发症，导致500万人死亡，使其占全球死亡人数的14.5％。
越来越多的患者导致T2DM治疗的全球市场的后续增长。市场价值从2009年的288亿美元大幅增加到2014年的636亿美元，预计到2020年将达到1632亿美元。人们已经指出饮食习惯、缺乏锻炼和不规律的生活方式是造成这种糖尿病发生增加的间接原因。因此，患者被开具了各种药物治疗以及均衡饮食、定期运动和保持健康体重，但仍然存在未满足发现用于疾病完全恢复的新型药物的需求。
目前被积极地开处方的用于T2DM的药物可以根据其作用机制进行分类。但是，每种类型都有无法克服的缺点。例如，对于T2DM的主要治疗方法，双胍类的二甲双胍使患者处于腹泻、腹痛、消化不良和长期使用缺乏耐久性的风险中。磺酰脲类(SUs)独立于血糖水平，刺激胰腺β细胞，从而使患者处于低血糖的风险中。噻唑烷二酮类药物已报告肝脏安全问题、心血管风险、体重增加和膀胱癌风险，因此该药物已退出市场。钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂使患者易患泌尿道和生殖器感染，α-葡萄糖苷酶抑制剂可引起包括消化不良和腹泻在内的副作用。此外，二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂仅限于没有任何肾病的患者。因此，需要发现能够克服这些限制的用于T2DM的新型药物，因此，GPR40(G蛋白偶联受体40)激动剂最近已引起关注。
G蛋白偶联受体40(GPR40)是一种七跨膜蛋白，是视紫红质家族的一种GPCR，主要在胰腺的β细胞中表达。由于其主要配体是中长期改变脂肪酸(medium-to-long changefatty acids)，因此该受体也称为游离脂肪酸受体1(FFAR1)。
胰腺β细胞通过GPR40分泌胰岛素的机制主要由与受体结合的配体或GPR40激动剂决定。当结合激活受体时，胰岛素分泌的主要信号传导途径通过Gαq/11促进，Gαq/11是GPCR的一种亚基。然后，该途径通过磷脂酶C(PLC)水解细胞膜磷脂以产生二酰基甘油(DAG)和肌醇三磷酸(IP3)，其随后激活蛋白激酶D1(PKD1)以诱导F-肌动蛋白修饰，钙离子分泌并最终诱导胰岛素分泌。
通过使用啮齿动物模型的实验证明了GPR40激活以血糖依赖性方式诱导胰岛素分泌的机制。(Diabetes,2007,56,1087-1094；Diabetes,2009,58,1067-1076)。这种胰岛素分泌的血糖依赖性机制没有低血糖的风险，这使得GPR40成为新药开发的有吸引力的靶标。此外，GPR40通过调节PIX-1和BCL2参与维持胰腺β细胞存活，这也导致即使在长期治疗中也能维持疗效(BMC Cell Biol.,2014,15,24)。此外，由于GPR40表达的分布相对有限，因此其它器官中的副作用风险低，并且通过GPR40激活改善血糖稳态可能涉及其它代谢紊乱，包括肥胖和高血压。
基于这些优点，在过去几年中，工业上的努力已经投入到GPR40激动剂的开发中，但是没有药物向市场投放。在这些发现中，第一个进入临床试验的GPR40激动剂，武田的Fasiglifam已经在II期试验中显示出对患有T2DM患者的降低血糖的功效。然而，尽管其有效，但由于肝脏安全性问题，该化合物在III期试验中停止(Diabetes obes metab.,2015,17,675-681)。
可以肯定的是，在包括T2DM在内的代谢紊乱的患者数量仍在急剧增加的现代社会，发现具有葡萄糖依赖性胰岛素分泌机制的新型GPR40激动剂是必要的，以为治疗此类代谢疾病提供有效的手段。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供作用于GPR40的激动剂；特别是新型苯基丙酸衍生物、异构体和其药学上可获得的盐。
此外，本发明的目的是提供治疗GPR40介导的疾病的药物用途。
然而，在本发明中要实现的技术目的不限于上述那些，并且本领域技术人员从以下描述中可以清楚地理解其它目的。
技术方案
由化学式(I)表示的化合物；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其药学上可接受的盐：
[化学式(I)]
Figure GDA0003540394450000041
R1是氢、或C1-4直链或支链烷基；
R2是氢、氰基、羟基、C1-4直链或支链烷基、或C1-4直链或支链烷氧基；
R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-4直链或支链烷氧基或OR8；
其中R8是氢；包含1-4个选自由N、O和S组成的组的杂原子的C3-10杂环烷基；或具有包含1-4个选自由N、O和S组成的组的杂原子的C3-10杂环烷基的取代烷基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、卤代甲基、羟基、C1-4直链或支链烷基，或C1-4直链或支链烷氧基；
Y是NH或O；
Z1，Z2和W各自独立地为CR7或N；
其中R7是氢、卤素、氰基、羟基、C1-4直链或支链烷基、或C1-4直链或支链烷氧基。
本发明提供根据化学式(I)化合物，其外消旋体、对映体、非对映体；或药学上可接受的盐，用于治疗响应GPR40的激动作用的疾病。
本发明提供根据化学式(I)化合物，其外消旋体、对映体，非对映异构体或药学上可接受的盐的方法。
有益效果
作为GPR40激动剂，本发明化合物可口服，并且在将血糖水平降低至正常状态方面非常有效，而没有任何通过葡萄糖依赖性胰岛素分泌诱导低血糖的风险。因此，所述化合物和/或包含本发明化合物的治疗有效的药物组合物可用于治疗、延迟和/或消退2型糖尿病的症状。此外，本发明化合物通过GPR40激活调节血糖波动；治疗效果也可能在肥胖和高血压中有效。
此外，由于本发明化合物在评价对动物模型和/或人体器官源的材料化合物的葡萄糖降低作用时，与之前存在的药物相比，已显示出减轻和/或治疗2型糖尿病症状的改善和/或增强的治疗效果，可以评价该化合物对本发明的潜在受益者非常有用。
具体实施方式
由化学式(I)表示的化合物；其外消旋体、对映异构体或非对映异构体、或其药学上可接受的盐：
化学式(I)
Figure GDA0003540394450000061
R1是氢、或C1-4直链或支链烷基；
R2是氢、氰基、羟基、C1-4直链或支链烷基、或C1-4直链或支链烷氧基；
R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-4直链或支链烷氧基或OR8；
其中R8是氢；包含1-4个选自由N、O和S组成的组的杂原子的C3-10杂环烷基；或具有包含1-4个选自由N、O和S组成的组的杂原子的C3-10杂环烷基的取代烷基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、卤代甲基、羟基、C1-4直链或支链烷基，或C1-4直链或支链烷氧基；
Y是NH或O；
Z1，Z2和W各自独立地为CR7或N；
其中R7是氢、卤素、氰基、羟基、C1-4直链或支链烷基、或C1-4直链或支链烷氧基。
根据本发明的化学式(I)的优选化合物的实施例如下：
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉基)乙氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(氧杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(4-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(2-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氯-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(4-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(2-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氰基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氰基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-5-氰基-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-5-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-5-甲氧基-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-5-氰基-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-5-氟-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-5-甲氧基-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯基)己-4-炔酸；
3-(6-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸。
在本发明中，“杂环烷基”是指含有杂原子的环烷基。示例性的杂环烷基包括但不限于氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉或硫代吗啉。
在本发明中，“C1-4烷基”是具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和羟基羰基基团。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、二乙基或二甲基。
在本发明中，“C1-4烷氧基”是具有1-4个碳原子和如上所限定的R的OR基团。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
在本发明中，“C1-2烷基”是具有1至2个碳原子的直链或支链的饱和羟基羰基基团。示例性的烷基包括但不限于甲基或乙基。
在本发明中，“C1-2烷氧基”是具有1-2个碳原子和如上所限定的R的OR基团。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基或乙氧基。
在本发明中，“卤素”定义为溴、氟或氯原子。
本文中，术语“药学上可接受的”是指在医学标准内的可用组分或组合物，其不包含不合理的毒性风险。
本发明的化合物含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意在本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及它们的混合物，例如外消旋混合物，构成本发明的一部分。立体异构体是指对映异构体，这些异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体。
在本发明中，“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序如电泳和色谱法下分离。
在本发明中，“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)“甲磺酸盐(mesylate)”、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。药学上可接受的盐可以涉及包含另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电荷的原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实施例可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明的化合物是碱，则可以通过本领域可用的任何合适的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机酸处理游离碱，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，或与有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸，吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)，如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，α羟基酸，如柠檬酸或酒石酸，氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸，如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，例如对甲苯磺酸或甲磺酸等。
如果本发明的化合物是酸，则可以通过任何合适的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机或有机碱处理游离酸，例如胺(伯、仲或叔)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适的盐的说明性实施例包括但不限于衍生自氨基酸的有机盐，例如甘氨酸和精氨酸，氨，伯、仲和叔胺，和环胺，例如哌啶、吗啉和哌嗪，和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
另一方面，本发明提供制备化学式(I)代表的化合物或其药学上许可的盐的方法。
反应1
Figure GDA0003540394450000121
除非另有说明，否则基团、残基和取代基，特别是R6，Y，W，Z1和Z2如上下文所定义。
R1是氢，或C1-4直链或支链烷基；
R2是氢、氰基、羟基、C1-4直链或支链烷基、或C1-4直链或支链烷氧基；
R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰化物、C1-4直链或支链烷氧基或OR8；
其中R8是氢；包含1-4个选自由N，O和S组成的组的杂原子的C3-10杂环烷基；或具有包含1-4个选自由N、O和S组成的组的杂原子的C3-10杂环烷基的取代烷基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、卤代甲基、羟基、C1-4直链或支链烷基，或C1-4直链或支链烷氧基；
Y是NH或O；
Z1，Z2和W各自独立地为CR7或N；
其中R7是氢、卤素、氰基、羟基、C1-4直链或支链烷基，或C1-4直链或支链烷氧基。
具体地，制备化学式(I)化合物的方法包括：
通过化合物1和化合物2的取代反应制备化合物3的步骤(步骤1)；
通过化合物3或化合物5的硼烷化(boronylation)反应制备化合物4或化合物6表示的化合物的步骤(步骤2)；
通过化合物3和化合物5或化合物4和化合物6的Suzuki偶联反应制备化合物7的步骤(步骤3)；
通过化合物7和化合物8的Mitsunobu缩合反应制备化合物9的步骤(步骤4)；或者
通过化合物9的水解反应制备化学式(I)化合物的步骤(步骤5)。
可以如下对每个步骤更详细地描述化学式(I)的制备方法；
i)在步骤1中，化合物3可以通过用化合物1取代化合物2的离去基团来制备。此外，可用于该反应的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，二甲基亚砜或甲苯，以及用于反应的碱包括碳酸铯，碳酸钾或氢化钠。具体而言，该步骤描述了通过化合物1和化合物2与适当的溶剂和碱(例如N，N-二甲基甲酰胺和碳酸钾)的取代反应制备化合物3。
ii)步骤2描述了通过化合物3或化合物5与等量或过量使用硼烷化试剂和金属催化剂的硼烷化反应制备化合物4或化合物6的方法。金属催化剂，更具体地是钯催化剂，包括[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2·DCM)或四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)。此外，反应中涉及的溶剂包括二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环或甲苯。硼试剂可选自二(频哪醇合)二硼或二(新戊基二醇酸根)二硼。更具体地，制备化合物4的方法可以在以下反应中描述；化合物3的溶液与适当的催化剂、硼-试剂、碱和溶剂，例如1,4-二氧六环与Pd(dppf)Cl2、乙酸钾和二(频哪醇合)二硼的反应。
iii)步骤3描述了由从步骤2获得的化合物4或化合物6与化合物3或化合物5的Suzuki偶联反应制备化合物7所表示的化合物的方法。偶联反应可以用适当的钯催化剂和碱的组合处理，可用于反应的催化剂包括四(三苯基膦)(Pd(PPh3)4)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)，二氯化钯(PdCl2)或乙酸钯(Pd(OCOCH3)2)。此外，用于该反应的溶剂包括四氢呋喃、二乙醚、二苯醚、二异丙醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯苯、甲苯、苯或水或这些溶剂的混合物。更具体地，该步骤描述了通过化合物3和化合物4与适当的溶剂、催化剂、配体和碱(例如甲苯和水与Pd2(dba)3、联苯-二环己基-膦和磷酸三钾的混合物)的组合的Suzuki偶联反应制备化合物7的方法，。
iv)步骤4描述了通过化合物7和化合物8的Mitsunobu反应制备化合物9的方法。更具体地，化合物9可以由化合物7和化合物8的混合溶液与三苯基膦和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)在0以下的Mitsunobu反应制备。
v)步骤5描述了在碱性条件下通过化合物9的水解反应制备化学式(I)化合物的方法。特别地，化学式(I)化合物可以通过化合物9在室温下与适当的碱反应来制备，获得酯到羧酸的还原。可用于该反应的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。更具体地，化学式(I)化合物可以由化合物9与适当的碱(例如氢氧化锂)反应制备。
本发明提供用于治疗代谢紊乱的药物组合物，其包含化学式(I)化合物，其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐。用于药学用途的本发明化合物包括化学式(I)化合物，其药学上可接受的盐、溶液和水合物。
如本文所用的术语“预防”包括由本发明化合物引起的疾病的任何抑制或消退。
如本文所用的术语“治疗”包括哺乳动物，特别是人的疾病的任何治疗，包括抑制疾病，即抑制发展；或缓解疾病，即引起疾病和/或其症状或病症的消退和减缓疾病进展。
如本文所用的术语“代谢紊乱”是指由脂质或葡萄糖中的代谢异常引起的任何紊乱，包括但不限于肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和血脂异常。
本发明提供了治疗有需要的受试者的代谢紊乱的方法，包括向受试者施用有效量的药物组合物。本发明的药物组合物的剂量可以根据患者的体重、年龄、性别、身体状况、饮食、给药时间和方式、排泄率和疾病严重程度而变化，但是对于本领域技术人员来说是显而易见的。哺乳动物，优选人类，对于没有限制的个体是理想的。
术语“治疗有效量”是指改善，减弱或消除特定疾病或病症或预防或延迟特定疾病或病症发作的本发明化合物的量。在糖尿病的情况下，药物的治疗有效量可降低餐后血糖水平；降低HbA1c水平；治疗或抑制糖尿病患者视网膜病变或肾病；抑制(在某种程度上减缓，优选停止)糖尿病的进展；减肥；改善或增强胰腺β细胞功能；和/或在一定程度上缓解与糖尿病相关的一种或多种症状。在某种程度上，药物可以调节血糖水平至正常状态。
如本文所用的“药物组合物”可含有有效成分和药学上可接受的制剂，并且适合于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。
本文所用的药物组合物可以通过不同的制剂口服或肠胃外给药，并且有效的给药剂量可以根据受试者的身体状况、体重和疾病的严重程度、制剂和给药时间和途径而变化，但是本领域技术人员可以容易地确定。
适于口服给药的制剂包括片剂、丸剂、固体/软胶囊、液体、悬浮液、乳化剂、糖浆、颗粒和酏剂，并且通常包含稀释剂(即乳糖、右旋糖、蔗糖甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(即二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁或钙盐和/或聚乙二醇)。制剂的片剂还包含粘合剂，包括硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷、并且根据情况，片剂可包含崩解剂，包括淀粉、琼脂、海藻酸或它的钠盐、或恒沸混合物、吸收剂、着色剂、调味剂或甜味剂。
如本文所用的药物组合物以药学有效量施用。术语“药学有效量”是指本发明中可以具有合理和适当的益处/风险比治疗疾病的足够量化合物，并且可以根据受试者的疾病类型、严重程度、化合物的活性、受试者对化合物的敏感性、给药时间、途径和排泄率、治疗间隔、包括共同给药的因素和其它众所周知的医学因素容易地确定有效量。本发明化合物可以与其它类型的药物组合或共同给药，作为联合疗法或单一疗法，并且可以通过单次或多次给药对之前存在的治疗进行附加疗法给药。必须充分考虑上述因素以用最小量的化合物实现最大治疗效果的目标范围内确定，而没有有害或严重的副作用，并且本领域技术人员可以容易地确定该过程。
特别地，本发明化合物的治疗有效量可以根据受试者的年龄、性别和体重而变化，通常为每1千克体重0.001至150毫克，理想地为0.01至100mg/kg/天或0.01至100mg/kg/48小时Q.D.、B.I.D.或T.I.D.。
本发明通过以下实施例和实验实施例详细说明，但不限于此。
中间体
<中间体1>(3S)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸甲酯
Figure GDA0003540394450000171
步骤1：5-(4-羟基-亚苄基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧六环-4,6-二酮
将4-羟基苯甲醛(1.0当量)在75℃下溶于水(0.9M)中。随后，将麦氏酸(meldrum'sacid)(1.1当量)的水(1.2M)溶液加入到反应混合物中。将混合物在75℃下搅拌2小时，然后加入麦氏酸(0.5当量)在水(1.2M)中的溶液。将混合物在75℃下搅拌另外2小时。使混合物达到室温，用冰水过滤。将湿固体在烘箱(50℃)中干燥，得到5-(4-羟基-亚苄基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧六环-4,6-二酮。
步骤2：
(+/-)-5-[1-(4-羟基-苯基)-丁-2-炔基]-2,2-二甲基-[1,3]二氧六环-4,6-二酮
在4℃，N2气氛下，将四氢呋喃中的1-丙炔基溴化镁(0.5N，3.0当量)滴加到5-(4-羟基-亚苄基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧六环-4,6-二酮(1.0当量)的无水四氢呋喃(0.4M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用己烷洗涤。收集水层后，将混合物用1.0M盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的残余物通过硅胶快速柱色谱法洗脱纯化，得到(+/-)-5-[1-(4-羟基-苯基)-丁-2-炔基]-2,2-二甲基-[1,3]二氧六环-4,6-二酮
步骤3：(+/-)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸
(+/-)-5-[1-(4-羟基-苯基)-丁-2-炔基]-2,2-二甲基-[1,3]二氧六环-4,6-二酮(1.0当量)溶于3-戊酮(0.8M)和水(1.6M)的混合物中，在100℃下搅拌48小时。使混合物达到室温，并用3.0M氢氧化钾水溶液碱化。收集水层，用浓盐酸酸化，并用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。不需要进一步纯化得到(+/-)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸。
步骤4：(3S)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸
在70℃下，将(1S,2R)-1-氨基-2-茚醇(0.6当量)的无水乙腈(0.8M)溶液加入到(+/-)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸(1.0当量)的无水乙腈(0.8M)溶液中，搅拌4小时。使混合物达到室温，过滤盐。在70℃下将盐加入乙腈(0.4M)和水(4.3M)的混合物中并搅拌4小时。使反应混合物达到室温，过滤盐。以相同方式进行两次操作后，在室温下将盐加入乙酸乙酯和水的混合物中。加入2.0M盐酸水溶液并将混合物在室温下剧烈搅拌。在获得两个透明层后，分离各层并用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。不需要进一步纯化得到((3S)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸。
步骤5：(3S)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸甲酯
在室温下，将浓硫酸(5滴)加入到((3S)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸(1.0当量)在甲醇(0.5M)中的混合物中。将混合物在90℃下搅拌18小时。使混合物达到室温，并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。不需要进一步纯化得到(3S)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸甲酯。
<中间体2>(S)-(4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
Figure GDA0003540394450000191
步骤1：(S)-4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
在4℃下，将甲酸(3.5当量)加入到三乙胺(3.0当量)的二氯甲烷(1.5M)溶液中。加入4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.0当量)，然后用N2吹扫5分钟。加入氯{[(1S，2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰氨基}-(均三甲苯基)钌(II)(0.02当量)，然后在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。通过<手性UPCC分析方法I>确认对映体过量。
步骤2：(S)-((4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在4℃下，将咪唑(3.0当量)加入到(S)-4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(1.0当量)的二氯甲烷(1.5M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。加入二甲基叔丁基氯硅烷(2.0当量)，然后使混合物达到室温，搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-((4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。
<中间体3>(S)-4-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-腈
Figure GDA0003540394450000211
步骤1：4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
将N-溴代琥珀酰亚胺(1.0当量)加入到5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.0当量)的水(0.1M)溶液中，并将反应混合物加热至60℃。加入40％硫酸水溶液(2.0当量)并在60℃下搅拌6小时。将粗产物用甲基叔丁基醚萃取并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后，还通过使用乙醇结晶纯化混合物，得到纯的4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮。
步骤2：4-溴-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
将甲基硫醇钠(4.4当量)加入到4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺(1.7M)溶液中。将反应混合物在120℃下搅拌3小时。使混合物达到室温，用1.0M盐酸溶液中和并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到4-溴-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮。
步骤3：4-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯
在4℃下，将三氟甲磺酸酐(1.1当量)滴加到2,6-二甲基吡啶(2.5当量)和4-溴-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.0当量)在二氯甲烷(3.5M)的溶液中。使反应混合物达到室温，并搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到4-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯。
步骤4：4-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈
将氰化锌(0.3当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.05当量)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(0.1当量)加入到4-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(1.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.6M)溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到4-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈。
步骤5：(S)-4-溴-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈
在4℃下，将甲酸(3.5当量)加入到三乙胺(3.0当量)的二氯甲烷(0.2M)溶液中。加入4-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈(1.0当量)，然后用N2吹扫5分钟。加入氯{[(1S，2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰氨基}-(均三甲苯基)钌(II)(0.02当量)并在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-4-溴-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈。通过<手性UPCC分析方法I>确认对映体过量。
步骤6：(S)-4-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-腈
在4℃下，将咪唑(5.0当量)加入到(S)-4-溴-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈(1.0当量)的二氯甲烷(0.1M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。加入二甲基叔丁基氯硅烷(5.0当量)，然后使反应混合物达到室温并搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-4-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-腈。
<中间体4>(S)-((4-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
Figure GDA0003540394450000231
步骤1：(S)-4-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
在4℃下，将甲酸(3.5当量)加入到三乙胺(3.0当量)的二氯甲烷(0.2M)溶液中。加入4-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.0当量)，然后用N2吹扫5分钟。加入氯{[(1S，2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰氨基}-(均三甲苯基)钌(II)(0.02当量)并在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-4-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。通过<手性UPCC分析方法I>确认对映体过量。
步骤2：(S)-((4-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在4℃下，将咪唑(3.0当量)加入到(S)-4-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(1.0当量)的二氯甲烷(1.5M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。加入二甲基叔丁基氯硅烷(2.0当量)，然后使反应混合物达到室温，搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-((4-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。
<中间体5>(S)-((4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
Figure GDA0003540394450000241
步骤1：4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
将N-溴代琥珀酰亚胺(1.0当量)加入到5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.0当量)的水(0.1M)溶液中，并将反应混合物加热至60℃。加入40％硫酸水溶液(2.0当量)并搅拌6小时。将粗产物用叔丁基甲基醚萃取并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后还通过使用乙醇结晶纯化混合物，得到纯的4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮。
步骤2：(S)-4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
在4℃下，将甲酸(3.5当量)加入到三乙胺(3.0当量)的二氯甲烷(0.2M)溶液中。加入4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.0当量)，然后将混合物用N2吹扫5分钟。加入氯{[(1S，2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰氨基}-(均三甲苯基)钌(II)(0.02当量)并在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。通过<手性UPCC分析方法I>确认对映体过量。
步骤3：(S)-((4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在4℃下，将咪唑(5.0当量)加入到(S)-4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(1.0当量)的二氯甲烷(0.1M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。加入二甲基叔丁基氯硅烷(5.0当量)，然后使反应混合物达到室温，搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-((4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。
<中间体6>(S)-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃)-4-基)氧基)吡啶
Figure GDA0003540394450000251
步骤1：5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶
将氢化钠(1.3当量)缓慢加入到四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0当量)和5-溴-2-氯吡啶(1.2当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.8M)溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌18小时。使反应混合物达到室温，用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶。
步骤2：2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶
将乙酸钾(2.0当量)加入到5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶(1.0当量)和二(频哪醇合)二硼(1.2当量)的1,4-二氧六环(0.1M)溶液中。然后用N2吹扫10分钟。将反应混合物在110℃下搅拌18小时。使反应混合物达到室温，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶。
步骤3：(S)-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.05当量)加入到(S)-((4-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.0当量)、2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(1.2当量)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.1当量)和磷酸三钾(3.0当量)的甲苯(0.1M)和水(1.0M)溶液中，然后用N2吹扫10分钟。在N2气氛下，将反应混合物在120℃下搅拌18小时。使反应混合物达到室温，通过硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶。
<中间体7>3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯
Figure GDA0003540394450000271
步骤1：5-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
将6-甲氧基吡啶-3-甲醛(1.0当量)在75℃下溶于水(0.9M)中。随后，将麦氏酸(1.1当量)的水(1.2M)溶液加入混合物中。将混合物在75℃下搅拌2小时，然后加入麦氏酸(0.5当量)的水(1.2M)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌2小时。使混合物达到室温，用冰水过滤。将湿固体产物在烘箱(50℃)中干燥，得到5-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮。
步骤2：5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
在4℃，N2气氛下，将5-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(1.0当量)的无水四氢呋喃(0.4M)溶液滴加到四氢呋喃(0.5N，1.5当量)中的1-丙炔基溴化镁中。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用己烷萃取。收集水层后，将混合物用1.0M盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法洗脱纯化得到的残余物，得到5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮。
步骤3：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)己-4-炔酸
在100℃下,将5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.2M)和水(2.0M)的混合物中并搅拌18小时。使反应混合物达到室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。不需要进一步纯化得到3-(6-甲氧基吡啶-3-基)己-4-炔酸。
步骤4：3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸
在室温下，将浓盐酸溶液(8.0M)加入到3-(6-甲氧基吡啶-3-基)己-4-炔酸(1.0当量)在1,4-二氧六环(2.0M)和水(2.0M)中的混合物中。在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌18小时。使反应混合物达到室温，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。不需要进一步纯化得到3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸。
步骤5：3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯
在室温下，将浓硫酸(5滴)加入到3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸(1.0当量)在乙醇(0.9M)中的混合物中。将混合物在90℃下搅拌18小时。使反应混合物达到室温，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。不需要进一步纯化得到3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯。
<中间体8>(S)-3-(4-((R)-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯
Figure GDA0003540394450000291
步骤1：四氢-2H-吡喃-4-基甲基磺酸酯
在4℃下，将甲磺酰氯(1.2当量)加入到四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0当量)和三乙胺(3.0当量)的二氯甲烷(0.3M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用盐水、饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到四氢-2H-吡喃-4-基甲基磺酸酯。
步骤2：5-溴-3-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶
将碳酸钾(2.0当量)加入到四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(1.2当量)和5-溴-3-氯吡啶-1-醇(1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(0.2M)溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。使反应混合物达到室温，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到5-溴-3-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶。
步骤3：(S)-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.05当量)加入到5-溴-3-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶(1.0当量)、(S)-叔丁基((7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)二甲基硅烷(1.2当量)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.1当量)和磷酸三钾(3.0当量)的甲苯(0.1M)和水(1.0M)溶液中，然后用N2气氛吹扫10分钟。在N2气氛下，将反应混合物在120℃下搅拌18小时。使反应混合物达到室温，通过硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶。
步骤4：(S)-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
在4℃下，将1.0M四丁基氟化铵(2.0当量)滴加到(S)-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶(1.0当量)的四氢呋喃(0.1M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。
步骤5：(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯
在4℃下，在10分钟内将1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.5当量)分批加入(S)-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(1.0当量)、(3S)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸甲酯(1.0当量)和三正丁基膦(1.5当量)在甲苯(0.1M)的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入己烷(0.05M)后，过滤除去生成的白色固体。浓缩滤液，然后通过硅胶快速柱色谱法纯化得到(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯。
<中间体9>手性UPCC分析方法I.
流速：2mL/分钟。
流动相：无梯度CO2/乙醇(80/20)
固定相：CHIRALPAK-IA 250*4.6mm I.D.
温度：25℃
吸光度波长：220nm
[实施例]
<实施例1>(S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
Figure GDA0003540394450000311
在4℃下，将2.0M氢氧化锂水溶液(5.0当量)加入到(S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯(1.0当量)的四氢呋喃(1.0M)和甲醇(4.0M)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液中和，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸。MS ESI(阳极)m/z:564.15(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.25(m,1H),7.04(t,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.93(s,1H),5.45(s,1H),4.16-4.07(m,1H),3.44-3.37(m,2H),3.32-3.23(m,1H),3.03-2.98(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.76-2.71(m,1H),2.57-2.54(m,2H),2.48-2.32(m,4H),1.84(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例2>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:516.15(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.67-7.65(m,1H),7.33-7.28(m,3H),7.03(t,J＝8.6Hz,1H),6.97-6.95(m,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),5.93-5.91(m,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),4.42(s,2H),4.09-4.08(m,1H),3.28-3.26(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.81-2.65(m,2H),2.39-2.36(m,2H),1.84(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例3>(S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉基)乙氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉基)乙氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:593.08(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.35-7.26(m,3H),7.08-7.00(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.92(t,J＝2.6Hz,1H),4.49(t,J＝5.4Hz,2H),4.11-4.02(m,1H),3.29-3.15(m,5H),3.15-2.99(m,6H),2.90-2.70(m,3H),2.42-2.35(m,2H),1.84(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例4>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(氧杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(氧杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MSESI(阳极)m/z:488.12(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.67(d,J＝4.4Hz,1H),7.33-7.24(m,3H),7.01(t,J＝2.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝4.8Hz,1H),5.92(t,J＝2.6Hz,1H),5.67(t,J＝5.4Hz,1H),5.04-5.01(m,2H),4.79-4.76(m,2H),4.09-4.06(m,1H),3.29-3.25(m,1H),2.81-2.79(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.74-2.70(m,1H),2.39-2.35(m,2H),1.84(s,3H).
<实施例5>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:502.24(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.38-7.26(m,3H),7.03(t,J＝8.6Hz,1H),6.98-6.93(m,2H),6.81(dd,J＝8.4,0.4Hz,1H),5.95-5.91(m,1H),5.61-5.58(m,1H),4.11-3.89(m,5H),3.29-3.19(m,1H),2.91-2.71(m,3H),2.42-2.15(m,4H),1.84(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例6>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:516.06(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.26(m,1H),7.02(t,J＝8.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),5.92-5.90(m,1H),5.26-5.25(m,1H),4.07-4.02(m,1H),4.00-3.98(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.25-3.21(m,1H),2.86-2.80(m,2H),2.75-2.70(m,1H),2.37-2.34(m,2H),2.11-2.07(m,2H),1.85-1.80(m,5H).
<实施例7>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:502.15(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.38-7.26(m,3H),7.03(t,J＝8.6Hz,1H),6.98-6.93(m,2H),6.81(dd,J＝8.4,0.4Hz,1H),5.95-5.91(m,1H),5.61-5.58(m,1H),4.11-3.89(m,5H),3.29-3.19(m,1H),2.91-2.71(m,3H),2.42-2.15(m,4H),1.84(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例8>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(4-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(4-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:516.19(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.16-7.12(m,1H),7.01(t,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(s,1H),5.95(d,J＝5.6Hz,1H),5.58-5.52(m,1H),4.10-3.84(m,5H),2.88-2.71(m,3H),2.65-2.47(m,1H),2.44-2.22(m,3H),2.20-2.11(m,1H),2.11(s,3H),1.84(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例9>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(2-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(2-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:516.11(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.31(m,3H),7.16-7.10(m,1H),7.02-6.95(m,3H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.94(d,J＝4.8Hz,1H),5.63-5.58(m,1H),4.16-3.87(m,5H),3.02-2.92(m,1H),2.88-2.69(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.35-2.13(m,6H),1.84(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例10>(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氯-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氯-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:536.15(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.61(s,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(t,J＝8.4Hz,1H),6.93(t,J＝8.4Hz,1H),6.83(t,J＝8.4Hz,2H),5.79(t,J＝4.6Hz,1H),5.54-5.52(m,1H),4.04-3.97(m,5H),3.21-3.16(m,1H),2.88-2.67(m,3H),2.28-2.17(m,4H),1.74(s,3H).
<实施例11>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:502.20(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.66(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,2H),7.25-7.23(m,1H),7.03(t,J＝8.6Hz,1H),6.96(t,J＝2.6Hz,2H),5.92-5.90(m,1H),5.01-4.99(m,1H),4.06-3.93(m,5H),3.61-3.57(m,1H),3.38-3.19(m,1H),2.80-2.77(m,1H),2.76-2.74(m,1H),2.65-2.39(m,4H),1.54(s,3H).
<实施例12>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(4-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(4-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:530.17(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.32-7.30(m,2H),7.15-7.12(m,1H),7.02-7.00(m,1H),6.98-6.94(m,2H),6.77(s,1H),5.95-5.93(m,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.46(d,J＝5.6Hz,2H),4.38(s,2H),4.09-4.08(m,1H),3.03-2.90(m,1H),2.78-2.65(m,3H),2.43-2.37(m,1H),2.32-2.27(m,1H),2.10(s,3H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例13>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(2-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(2-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:530.16(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.29(m,3H),7.16-7.08(m,1H),7.00-6.90(m,3H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.91(d,J＝5.2Hz,1H),4.69(d,J＝5.8Hz,2H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),4.40(s,2H),4.12-4.05(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.85-2.64(m,2H),2.62-2.54(m,1H),2.48-2.31(m,1H),2.29-2.20(m,4H),1.81(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例14>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:516.13(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),5.93-5.90(m,1H),4.58(dd,J＝58.2,6.2Hz,4H),4.15(s,3H),4.11-4.02(m,1H),3.37-3.28(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.86-2.69(m,2H),2.44-2.35(m,2H),1.88-1.82(m,3H),1.48(s,3H).
<实施例15>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:502.19(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.15(br S,2H),7.37-7.30(m,4H),7.07(t,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),5.92(t,J＝4.0Hz,1H),5.08-4.99(m,1H),4.14-3.98(m,4H),3.97-3.91(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.90-2.71(m,3H),2.41-2.37(m,2H),2.34-2.23(m,1H),2.21-2.15(m,1H),1.84(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例16>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:516.16(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.35-7.30(m,3H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),5.92-5.90(m,1H),4.59-4.55(m,1H),4.11-4.06(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.63-3.57(m,2H),3.27-3.19(m,1H),2.89-2.81(m,2H),2.76-2.70(m,1H),2.39-2.34(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.87-1.80(m,5H).
<实施例17>(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:550.06(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝4.8Hz,2H),7.30-7.26(m,1H),7.03(t,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),5.93-5.89(m,1H),5.40-5.32(m,1H),4.10-4.00(m,3H),3.70-3.63(m,2H),3.31-3.20(m,1H),2.91-2.70(m,3H),2.45-2.32(m,2H),2.15-2.06(m,2H),1.95-1.80(m,5H).
<实施例18>(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氰基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氰基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:527.04(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.30-7.26(m,1H),7.06(t,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),5.93-5.90(m,1H),5.67-5.63(m,1H),4.17-3.92(m,5H),3.31-3.20(m,1H),2.90-2.71(m,3H),2.45-2.25(m,4H),1.84(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例19>(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氰基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氰基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:540.93(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.29-7.26(m,1H),7.06(t,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),5.93-5.91(m,1H),5.41-5.39(m,1H),4.08-4.01(m,3H),3.68-3.62(m,2H),3.29-3.21(m,1H),2.88-2.80(m,2H),2.76-2.71(m,1H),2.40-2.37(m,2H),3.13-2.09(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.85(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例20>(S)-3-(4-(((R)-5-氰基-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-5-氰基-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:509.12(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.89-7.64(m,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.79(t,J＝5.8Hz,1H),5.65-5.60(m,1H),4.10-3.90(m,5H),3.05-2.97(m,1H),2.90-2.53(m,4H),2.35-2.22(m,3H),1.83(d,J＝2.0Hz,3H).
<实施例21>(S)-3-(4-(((R)-5-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-5-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:502.22(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(t,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝4.4Hz,1H),5.79(t,J＝5.8Hz,1H),5.65-5.60(m,1H),4.10-3.90(m,5H),3.05-2.97(m,1H),2.87-2.72(m,3H),2.56-2.53(m,1H),2.35-2.22(m,3H),1.84(d,J＝2.0Hz,3H).
<实施例22>(S)-3-(4-(((R)-5-甲氧基-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-5-甲氧基-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:514.16(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),5.75-5.69(m,1H),5.62-5.57(m,1H),4.12-3.96(m,4H),3.95-3.88(m,1H),3.77(s,3H),3.02-2.92(m,1H),2.85-2.67(m,3H),2.51-2.42(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.20-2.15(m,2H),1.84(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例23>(S)-3-(4-(((R)-5-氰基-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-5-氰基-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:523.09(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝2Hz,1H),7.69-7.65(m,2H),7.02(t,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),5.80-5.77(m,1H),5.33-5.26(m,1H),4.10-4.06(m,1H),4.03-3.98(m,2H),3.66-3.60(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.88-2.81(m,2H),2.76-2.70(m.1H),2.62-2.54(m,1H),2.23-2.15(m,1H),2.12-2.08(m,2H),1.88-1.79(m,5H).
<实施例24>(S)-3-(4-(((R)-5-氟-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-5-氟-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:516.17(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(t,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝4.4Hz,1H),5.68(t,J＝5.8Hz,1H),5.33-5.26(m,1H),4.08-3.96(m,3H),3.65-3.60(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.86-2.79(m,2H),2.74-2.69(m.1H),2.59-2.53(m,1H),2.21-2.16(m,1H),2.11-2.06(m,2H),1.84-1.75(m,5H).
<实施例25>(S)-3-(4-(((R)-5-甲氧基-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸
标题化合物由(S)-3-(4-(((R)-5-甲氧基-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯通过与实施例1中所用相同的方法合成。MS ESI(阳极)m/z:528.16(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),5.75-5.59(m,1H),5.29-5.20(m,1H),4.11-3.98(m,3H),3.76(s,3H),3.68-3.61(m,2H),3.11-2.92(m,1H),2.79-2.62(m,3H),2.50-2.40(m,1H),2.23-2.11(m,3H),1.88-1.78(m,5H).
<实施例26>(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯基)己-4-炔酸
Figure GDA0003540394450000421
步骤1：(S)-3-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯
将三氟甲磺酸酐(1.2当量)加入到三乙胺(3.0当量)和(3S)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸甲酯(1.0当量)的二氯甲烷(3.5M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-3-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯。
步骤2：5-((R)-1-叠氮基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶
在4℃下，将叠氮磷酸二苯酯(1.1当量)加入到(S)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3二氢-1H-茚-1-醇(1.0当量)和1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯(1.6当量)的甲苯(0.2M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到5-((R)-1-叠氮基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶。
步骤3：(R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
将5-((R)-1-叠氮基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶(1.0当量)加入到10％钯/炭(0.6当量)的乙醇(0.1M)悬浮液中。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。不需要进一步纯化得到(R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺。
步骤4：(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯基)己-4-炔酸甲酯
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.05当量)加入到(R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(1.0当量)、(S)-3-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯(1.2当量)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(0.2当量)和叔丁醇钠(2.5当量)的1,4-二氧六环(0.1M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物在微波辐射下反应1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯基)己-4-炔酸甲酯。
步骤5：(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯基)己-4-炔酸
在4℃下，将2.0M氢氧化锂水溶液(5.0当量)加入到(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯基)己-4-炔酸甲酯(1.0当量)的四氢呋喃(1.0M)和甲醇(4.0M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液中和，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯基)己-4-炔酸。MS ESI(阳极)m/z:501.15(M+H)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),5.61-5.57(m,1H),5.21-5.18(m,1H),4.64(br s,1H),4.09-3.89(m,5H),3.29-3.20(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.67-2.60(m,2H),2.40-2.28(m,2H),2.22-2.12(m,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).
<实施例27>3-(6-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸。
Figure GDA0003540394450000441
步骤1：3-(6-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯
在4℃下，在10分钟内将1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.5当量)分批加入(S)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(1.0当量)、3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(1.0当量)、三正丁基膦(1.5当量)的甲苯(0.1M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入己烷(0.05M)后，过滤除去生成的白色固体。浓缩滤液，然后通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到3-(6-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯。
步骤2：3-(6-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸
在4℃下，将2.0M氢氧化锂水溶液(5.0当量)加入到3-(6-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(1.0当量)的四氢呋喃(1.0M)和甲醇(4.0M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液中和，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到3-(6-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸。MS ESI(阳极)m/z:503.94(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),7.57-7.54(m,2H),7.27-7.25(m,1H),6.94(t,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.4,0.4Hz,1H),6.58-6.54(m,1H),5.52-5.51(m,1H),4.06-3.85(m,5H),3.29-3.19(m,1H),2.79-2.71(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.29-2.08(m,3H),1.97(d,J＝2.4Hz,3H).
<对比实施例1>[(3S)-6-{(2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-[1,1'-联苯基]-3-基)}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸
Figure GDA0003540394450000461
[(3S)-6-{(2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-[1,1'-联苯基]-3-基)}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的合成基于参考专利申请号2008-001931。
[体外评估]
<体外测定1>基于细胞的发光蛋白(Aequor)测定
在测试前在不含抗生素的培养基中生长了18小时的重组细胞通过用PBS-EDTA(5mM EDTA)温和冲洗而分离，通过离心回收并重悬于“测定缓冲液”(DMEM/HAM的F12，含有HEPES+0.1％BSA无脂肪酸)。用腔肠素(Coelenterazine)(分子探针)将细胞在室温下培养至少4小时。在测试化合物之前，使用参考化合物进行剂量响应曲线。
对于激动活性测试，将50μl细胞悬浮液注射到96孔板上，接种50μl测试化合物或参照激动剂。使用滨松功能药物筛选系统(Hamamatsu Functional Drug ScreeningSystem 6000)(FDSS 6000)记录所产生的光发射。
为了使跨越孔板和跨越不同实验的记录光的发射(确定“100％信号”)标准化，一些孔在测试验证期间获得的EC100处含有参比激动剂。测试化合物的激动活性表示为在EC100浓度下参比激动剂的活性的百分比。
表1
Figure GDA0003540394450000471
本发明化合物的激动活性如表1所示。(+++：70以上，++：40-70，+：40以下)
如表1所示，证实本发明的实施例化合物在1μM浓度下活化GRP40是优异的。特别是，与已知通过活化GPR40促进胰岛素分泌的“对比实施例1”相比，大多数化合物表现出更强的活性。
工业实用性
作为GPR40激动剂，本发明化合物可口服，并且在将血糖水平降低至正常状态方面非常有效，而没有任何通过葡萄糖依赖性胰岛素分泌引起低血糖的风险。因此，所述化合物和/或包含本发明化合物的治疗有效的药物组合物可用于治疗、延迟和/或消退2型糖尿病的症状。
此外，本发明化合物通过GPR40活化调节血糖偏移；治疗效果也可能在肥胖和高血压中有效。
此外，当本发明化合物在评价对动物模型/或人体器官源的材料化合物的葡糖糖降低作用时，与预先存在的药物相比，已显示出减轻和/或治疗2型糖尿病症状的改善和/或增强的治疗效果。可以评价该化合物对本发明的潜在受益者非常有用。

Claims (10)

1.由化学式(I)表示的化合物，该化合物的外消旋体、该化合物的对映异构体或该化合物的非对映异构体，或该化合物、该外消旋体、该对映异构体或非对映异构体的药学上可接受的盐：
化学式(I)
Figure FDA0003784311440000011
R1是氢、或C1-4直链或支链烷基；
R2是氢、氰基、羟基、C1-4直链或支链烷基、或C1-4直链或支链烷氧基；
R3为氢、卤素或氰基；
R4为氢、卤素、氰基、C1-4直链或支链烷氧基或OR8；
其中R8是氢；包含1-4个选自由N、O和S组成的组的杂原子的C3-10杂环烷基；或用包含1-4个选自由N、O和S组成的组的杂原子的C3-10杂环烷基取代的烷基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、卤代甲基、羟基、C1-4直链或支链烷基，或C1-4直链或支链烷氧基；
Y是NH或O；
Z1为N且Z2为CR7，或Z1为CR7且Z2为N；且
W为CH。
2.根据权利要求1所述的化合物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、或C1-4直链或支链烷基；
R2是氢、或C1-4直链或支链烷基；
当R4为
Figure FDA0003784311440000021
Figure FDA0003784311440000022
时，R3为氢、卤素或氰基；
每次出现的q独立地为0或1，
每次出现的t独立地为0、1、2或3，
每次出现的v独立地为1或2，
每次出现的u独立地为1或2；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基或C1-4直链或支链烷氧基；
Y是NH或O；
Z1为N且Z2为CR7，或Z1为CR7且Z2为N；且
W为CH。
3.根据权利要求2所述的化合物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R2是氢或C1-2烷基；
当R4为
Figure FDA0003784311440000031
Figure FDA0003784311440000032
时，R3为氢、氯或氰基；
R5和R6各自独立地为氢、氟、氰基或C1-2直链烷氧基；
Y是NH或O；
Z1为N且Z2为CR7，或Z1为CR7且Z2为N；
W是CH。
4.一种化合物，或该化合物的外消旋体、该化合物的对映异构体或该化合物的非对映异构体，或该化合物、该外消旋体、该对映异构体或非对映异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-4-(6-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉基)乙氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(氧杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(4-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(2-甲基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氯-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(4-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(2-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氰基-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-4-(5-氰基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-5-氰基-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-5-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-5-甲氧基-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-5-氰基-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-5-氟-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-5-甲氧基-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯基)己-4-炔酸；和
3-(6-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸。
5.一种用于预防或治疗代谢紊乱的药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述代谢紊乱选自由肥胖症、2型糖尿病、不相容的葡萄糖耐量、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症和高胆固醇血症组成的组中。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐的用途，用于制备用于预防或治疗代谢紊乱的药物。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述代谢紊乱选自由肥胖症、2型糖尿病、不相容的葡萄糖耐量、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症和高胆固醇血症组成的组中。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
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