CN112469699A - 新型3,5-二取代吡啶和3,5-二取代哒嗪衍生物及其医药用途 - Google Patents

新型3,5-二取代吡啶和3,5-二取代哒嗪衍生物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有优异的ATX抑制活性并且因此可用于预防或治疗ATX相关疾病的化合物。由通式(1)表示的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐。(在式中，各符号如说明书中所定义。)

Description

新型3,5-二取代吡啶和3,5-二取代哒嗪衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及新型3,5-二取代吡啶和3,5-二取代哒嗪衍生物或其药理学上可接受的盐，其具有自分泌运动因子抑制作用并且能够有效预防或治疗包括人类在内的哺乳动物的由自体毒素引起的疾病。
背景技术
自分泌运动因子(以下有时表示为ATX)分离自人恶性黑色素瘤细胞系A2058的培养上清液，并且被鉴定为细胞迁移刺激因子。ATX也称为分泌型溶血磷脂酶D(溶血磷脂酶D；以下表示为lysoPLD)和ENPP2(膜外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2)，并且主要提供lysoPLD活性。ATX使溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解并产生溶血磷脂酸(以下表示为LPA)，这是具有各种生理活性的脂质介质。
由ATX产生的LPA与G蛋白偶联受体(GPCR)结合，并且在细胞内传递信号，从而示出了各种生理作用。作为LPA受体，已知有LPA1至LPA6这6种亚型。LPA受体亚型分布在身体的各处，根据亚型的不同而位于不同的组织，并且根据组织的不同，各种受体亚型参与各自的生物学功能。LPA受体分为两个亚家族。LPA1至LPA3分为内皮分化基因(Edg)家族。LPA4至LPA6为非Edg家族LPA受体，并且是与嘌呤能受体家族类似的受体(非专利文献1和2)。在生理学(稳态维持和病理学这两方面)上，LPA通过这些LPA受体而参与多种生命现象。
另一方面，关于疾病，已经阐明了经由ATX和LPA受体的细胞内信号途径参与各种癌和各种炎症性疾病。具体而言，其与各种疾病相关，包括癌症、肿瘤、赘生物、诸如恶性黑色素瘤、脑瘤、成神经细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、EBV阳性霍奇金淋巴瘤、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、肺肿瘤、乳腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺上皮内肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺肿瘤、滤泡性淋巴瘤、肝肿瘤或肾细胞癌等的各种癌，诸如肺纤维化、硬皮病、肝纤维化、肾纤维化、糖尿病性肾病、动脉粥样硬化等的各种纤维化，诸如哮喘、COPD、类风湿性关节炎、变形性关节炎、NASH、NAFLD、II型糖尿病相关肥胖症、急性冠状动脉综合征、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、神经性疼痛、瘙痒等的各种炎症性疾病，诸如青光眼等的眼科疾病，诸如前列腺肥大等的泌尿系疾病等(非专利文献2至13)。
此外，已经阐明了经由ATX和LPA受体的细胞内信号途径参与各种纤维化疾病。
关于参与上述疾病，对于肺纤维化，显示了在特发性肺纤维化患者的肺泡灌洗液中LPA浓度增加，并且在博来霉素诱导的肺纤维化模型的肺组织中ATX浓度增加。此外，示出了在LPA1缺陷小鼠中，显著抑制了博来霉素诱导的肺纤维化的进展和死亡(非专利文献14和15)。
对于肝纤维化，已经示出了LPA促进在肝纤维化中起关键作用的肝星状细胞的收缩和生长，从而抑制细胞凋亡，并且在慢性丙型肝炎患者中，血清自分泌运动因子活性和血浆LPA水平随着肝纤维化的进展而得到促进(非专利文献16至18)。
对于肾纤维化，已经示出了在侧输尿管结扎模型中LPA的产生和LPA1的表达得到促进，LPA1缺陷小鼠示出了对纤维化的抗性，并且LPA受体拮抗剂抑制了纤维化的进展(非专利文献19)。
对于硬皮病，在硬皮病患者的皮肤中ATX的表达得到促进。此外，在博来霉素诱导的硬皮病模型中，已经示出了在皮肤中ATX的表达得到促进，并且ATX抑制剂抑制了皮肤中IL-6的产生和CD3阳性细胞浸润，并抑制了皮肤硬化和羟脯氨酸的产生(非专利文献20)。
对于作为泌尿系疾病中的一种的前列腺肥大中的排尿障碍，已经示出了尿道收缩由LPA作用于分离的大鼠尿道而引起。此外，已经示出了通过对大鼠施用ATX抑制剂，可以降低尿道压力(非专利文献21)。
对于青光眼，已经示出了患有正常眼压性青光眼、原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼和剥脱性青光眼患者各自的眼房水的ATX浓度和LPA浓度增加，并且LPA浓度、ATX浓度和LysoPLD活性各自与眼压正相关。此外，示出了在兔的眼压试验(荷兰带纹兔(Dutch belted rabbits))中，ATX抑制剂降低了眼压(非专利文献22和23)。
对于神经性疼痛，已经示出了对小鼠进行LPA的脊柱和鞘内给药会引发痛觉过敏反应和痛觉超敏(非专利文献24)。此外，示出了ATX抑制剂在大鼠慢性收缩性损伤(CCI)模型中显示出镇痛作用和抗痛觉超敏作用(非专利文献25)。
对于COPD，在香烟烟雾暴露的小鼠COPD模型中，ATX抑制剂抑制了肺中CCL2、SSA3、TIMP1、SLC26A4、LCN2、MMP12的基因表达(专利文献6和7)。
对于诸如NASH、NAFLD等的炎症性疾病，已经示出了肝硬化患者的血清ATX浓度上升，并且血清ATX浓度与Child-Pugh分级和MELD评分呈正相关(非专利文献26)。此外，在链脲佐菌素(STZ)给药与高脂肪饮食负荷组合的小鼠STAM-NASH模型中，ATX抑制剂通过抗炎作用和对肝细胞的球囊肥大(balloon hypertrophy)的抑制作用从而改善了NAS评分。进一步示出了在胆碱缺乏高脂肪饮食(CDAHFD)的小鼠NASH模型中ATX抑制剂抑制了肝纤维化(非专利文献27)。
对于类风湿性关节炎，已经示出了类风湿性关节炎患者的成纤维细胞样滑膜细胞(SFC)中ATX浓度增加(非专利文献28)。进一步示出了在胶原诱导性关节炎模型中滑膜的ATX浓度增加(非专利文献5)，并且ATX抑制剂改善了关节病理学评分(非专利文献29)。
对于变形性关节炎，已经示出了变形性关节炎患者的滑液中ATX浓度增加。进一步示出了Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Index(WOMAC)与滑液的ATX浓度正相关(非专利文献30)。此外，已经示出了在单碘乙酸诱导的变形性关节炎模型中ATX抑制剂抑制了疼痛(非专利文献31)。
作为ATX抑制剂，已知有特定的脂质类似物(非专利文献32)、四氢咔啉衍生物(专利文献1)、1H-吲哚化合物(专利文献2)、哌啶或哌嗪衍生物(专利文献3)、哒嗪衍生物(专利文献4)以及2-氨基吡啶和2-氨基嘧啶衍生物(专利文献5)。它们具有与作为本发明的化合物的3,5-二取代吡啶和3,5-二取代哒嗪衍生物不同的结构。
[文献列表]
[专利文献]
[专利文献1]WO 2012/005227
[专利文献2]WO 2012/024620
[专利文献3]WO 2009/046841
[专利文献4]WO 2013/061297
[专利文献5]WO 2015/163435
[专利文献6]WO 2014/139882
[专利文献7]WO 2014/202458
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发明内容
[本发明要解决的问题]
本发明旨在提供一种具有优异的ATX抑制作用并且可用于预防或治疗涉及ATX的疾病的化合物。
[解决问题的手段]
为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，并且发现了抑制ATX的化合物，并发现可以提供涉及ATX的疾病的预防或治疗药品，从而完成了本发明。
即，本发明旨在涉及以下[1]-[24]，但不限于此。
[1]一种由下式(1)表示的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐(在说明书中有时缩写为“化合物(1)”)
Figure BDA0002916739190000061
其中，R1为
Figure BDA0002916739190000062
其中，X1a为-C(R1a)2-或-NR1b-，其中多个符号R1a相同或不同，并且各自为氢原子、卤原子、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基或C1-C6烷基，或者多个符号R1a键合并形成1,1-C3-C6亚环烷基，R1b为氢原子或C1-C2全氟烷基，
X1b和X1c相同或不同且各自为-O-或-CH2-，条件是X1b和X1c不同时为-O-，
R1c为氢原子、卤原子、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、C1-C6烷基或C1-C2全氟烷硫基，
R1d为氢原子、卤原子或C1-C6烷基，并且
R1e为氢原子、C1-C2全氟烷基或C1-C2全氟烷氧基，
X为-N＝或-CH＝，
环A为
Figure BDA0002916739190000071
其中X2a为-N＝或-CR2a＝，其中R2a为氢原子、卤原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，
R2b为氢原子、卤原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，
R2c为氢原子或C1-C6烷基，
X2b为-O-、-NR2d-或-CHR2e-，其中R2d为氢原子或C1-C2全氟烷基，R2e为氢原子或C1-C6烷基，
X2c为-(CH2)n'-或-O-，其中n'为0或1，
L为-(CHR3a)n-，其中n为0、1、2或3，多个符号R3a相同或不同，并且各自为氢原子或C1-C6烷基，-(CH2)m-O-(CH2)m'-，其中m和m'相同或不同并且各自为0、1或2，C2-C3亚烯基，
Figure BDA0002916739190000072
其中R3b和R3c相同或不同，并且各自为氢原子或C1-C6烷基，R3d为氢原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或C1-C2全氟烷基，R3e为氢原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或C1-C2全氟烷基。
[2]上述[1]所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1为
Figure BDA0002916739190000081
其中X1aa为-C(R1aa)2-或-NR1ba-，其中多个符号R1aa相同或不同，并且各自为氢原子、C1-C2全氟烷基或C1-C6烷基，或多个符号R1aa键合并形成1,1-C3-C6亚环烷基，R1ba为氢原子或C1-C2全氟烷基，R1ca为C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基或C1-C2全氟烷硫基，并且R1da为卤原子或C1-C6烷基。
[3]上述[1]或[2]所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中环A为
Figure BDA0002916739190000082
其中R2ab为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，R2bb为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，并且R2cb为氢原子或C1-C6烷基。
[4]上述[1]至[3]中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中环A为
Figure BDA0002916739190000083
其中R2ac为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，R2bc为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，并且R2cc为氢原子或C1-C6烷基。
[5]上述[1]至[4]中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中环A为
Figure BDA0002916739190000091
其中R2ad为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，R2bd为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，并且R2cd为氢原子或C1-C6烷基。
[6]上述[1]至[5]中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中L为-(CH2)n-，其中n为1或2，或者为
Figure BDA0002916739190000092
其中R3ab和R3bb相同或不同，并且各自为氢原子或C1-C6烷基。
[7]上述[1]至[6]中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中X为-N＝。
[8]上述[1]所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中由式(1)表示的化合物是以下化合物中的任一者：
反式-2-[2-甲氧基-5-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)苯基]环丙烷羧酸，
反式-2-[2-甲氧基-5-(6-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[2-甲氧基-5-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[2-甲氧基-5-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5-甲氧基-5'-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[4-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[4-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5'-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-(5'-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[2-乙氧基-5-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
3-[(2S)-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S,6R)-6-甲基-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
(1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，或
(1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸。
[9]一种药物组合物，包含上述[1]至[8]中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
[10]上述[9]所述的药物组合物，其用作自分泌运动因子抑制剂。
[11]上述[9]所述的药物组合物，其用于治疗或预防涉及自分泌运动因子的疾病。
[12]上述[11]所述的药物组合物，其中涉及自分泌运动因子的疾病为癌症或肿瘤、纤维化疾病、炎症性疾病、眼科疾病、泌尿系疾病、II型糖尿病相关肥胖症或急性冠状动脉综合征。
[13]上述[12]所述的药物组合物，其中癌症或肿瘤为恶性黑色素瘤、脑瘤、成神经细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、EBV阳性霍奇金淋巴瘤、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、肺肿瘤、乳腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺上皮内肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺肿瘤、滤泡性淋巴瘤、肝肿瘤或肾细胞癌。
[14]上述[12]所述的药物组合物，其中纤维化疾病为肺纤维化、硬皮病、肝纤维化、肾纤维化、糖尿病性肾病或动脉粥样硬化。
[15]上述[14]所述的药物组合物，其中纤维化疾病为肺纤维化、硬皮病、肝纤维化或肾纤维化。
[16]上述[12]所述的药物组合物，其中炎症性疾病为哮喘、COPD、类风湿性关节炎、变形性关节炎、NASH、NAFLD、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、神经性疼痛或瘙痒。
[17]上述[16]所述的药物组合物，其中炎症性疾病为哮喘或COPD。
[18]上述[16]所述的药物组合物，其中炎症性疾病为类风湿性关节炎或变形性关节炎。
[19]上述[16]所述的药物组合物，其中炎症性疾病为NASH或NAFLD。
[20]上述[16]所述的药物组合物，其中炎症性疾病为炎症性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎。
[21]上述[16]所述的药物组合物，其中炎症性疾病为神经性疼痛或瘙痒。
[22]上述[12]所述的药物组合物，其中急性冠状动脉综合征为心绞痛或心肌梗死。
[23]上述[12]所述的药物组合物，其中眼科疾病为青光眼。
[24]上述[12]所述的药物组合物，其中泌尿系疾病为前列腺肥大。
[25]一种用于治疗或预防受试者中涉及自分泌运动因子的疾病的方法，包括对受试者施用有效量的上述[1]至[8]中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐。
[26]上述[25]所述的方法，其中涉及自分泌运动因子的疾病为癌症或肿瘤、纤维化疾病、炎症性疾病、眼科疾病、泌尿系疾病、II型糖尿病相关肥胖症或急性冠状动脉综合征。
[27]上述[1]至[8]中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐在制作用于治疗或预防涉及自分泌运动因子的疾病的药剂中的用途。
[28]上述[27]所述的用途，其中涉及自分泌运动因子的疾病为癌症或肿瘤、纤维化疾病、炎症性疾病、眼科疾病、泌尿系疾病、II型糖尿病相关肥胖症或急性冠状动脉综合征。
[发明的效果]
本发明的化合物具有优异的自分泌运动因子抑制作用，并且可用作由自分泌运动因子引起的疾病的预防或治疗药品，由自分泌运动因子引起的疾病(例如)为癌症、肿瘤、纤维化疾病、炎症性疾病、眼科疾病、泌尿系疾病、II型糖尿病相关肥胖症或急性冠状动脉综合征。
附图说明
图1为示出了作为实验例3的结果的血浆中SP-D水平的图。
图2为示出了作为实验例3的结果的肺组织中Col1a1 mRNA量的图。
图3为示出了作为实验例3的结果的肺组织中CTGF mRNA量的图。
图4为示出了作为实验例3的结果的肺组织中IL-6mRNA量的图。
图5为示出了作为实验例3的结果的血浆中ATX活性的图。
图6为示出了作为实验例3的结果的BALF中的LPA(18:2)量的图。
图7为示出了作为实验例4的结果的ATX抑制剂通过口服给药对食蟹猴的眼压的作用的图。
图8为示出了作为实验例4的结果的ATX抑制剂通过滴注对食蟹猴的眼压的作用的图。
具体实施方式
除非特别说明，否则本说明书中各基团的定义可以自由组合。
本说明书中的各符号的定义如下。
R1a、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R1aa、R1da、R2ab、R2bb、R2cb、R2ac、R2bc、R2cc、R2ad、R2bd、R2cd、R3bb或R3bc的C1-C6烷基是具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基。特别地，具有1至4个碳原子(C1-C4)的基团是优选的。具体而言，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。特别地，甲基、乙基、异丙基或叔丁基是优选的。
R1a、R1c、R1d、R2a、R2b或R1da的卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。特别地，氟原子或氯原子是优选的。
R1a、R1b、R1c、R1e、R2d、R3d、R3e、R1aa、R1ba或R1ca的C1-C2全氟烷基为被1个至5个氟取代的甲基或乙基。具体而言为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等。特别地，三氟甲基或2,2,2-三氟乙基是优选的。
R1a、R1c、R1e或R1ca的C1-C2全氟烷氧基为其中上述全氟烷基与氧键合的一价基团，并且可以列举具有1至2个碳原子(C1-C2)的全氟烷基-O-。具体而言为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。特别优选的是三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
R1a或R1aa的1,1-C3-C6亚环烷基是具有3至6个碳原子的1,1-亚环烷基，例如1,1-亚环丙基、1,1-亚环丁基、1,1-亚环戊基、1,1-亚环己基等。
R1c或R1ca的C1-C2全氟烷硫基为其中上述全氟烷基与硫键合的一价基团，并且可列举具有1至2个碳原子(C1-C2)的全氟烷基-S-。具体而言为氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、2,2,2-三氟乙硫基等。特别地，三氟甲硫基或2,2,2-三氟乙硫基是优选的。
R2a、R2b、R3d、R3e、R2ab、R2bb、R2ac、R2bc、R2ad或R2bd的C1-C6烷氧基为其中R1a的C1-C6烷基与氧键合的一价基团，并且可以列举具有1至6个碳原子(C1-C6)的直链或支链烷基-O-。特别地，具有1至4个碳原子(C1-C4)的烷基-O-是优选的，并且具有1至2个碳原子(C1-C2)的烷基-O-是优选的。具体而言，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。特别地，甲氧基或乙氧基是优选的。
L的C2-C3亚烯基是具有2至3个碳原子(C2-C3)并且具有至少一个双键的直链二价烃基。具体而言，可以列举亚乙烯基或亚丙烯基。
涉及自分泌运动因子的疾病包括(例如)癌症或肿瘤、纤维化疾病、炎症性疾病、眼科疾病、泌尿系疾病、II型糖尿病相关肥胖症和急性冠状动脉综合征。癌症或肿瘤的实例包括恶性黑色素瘤、脑瘤、成神经细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、EBV阳性霍奇金淋巴瘤、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、肺肿瘤、乳腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺上皮内肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺肿瘤、滤泡性淋巴瘤、肝肿瘤、肾细胞癌等。纤维化疾病的实例包括肺纤维化、硬皮病、肝纤维化、肾纤维化、糖尿病性肾病、动脉粥样硬化等，炎症性疾病的实例包括哮喘、COPD、类风湿性关节炎、变形性关节炎、NASH、NAFLD、急性冠状动脉综合征、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、神经性疼痛、瘙痒等，眼科疾病的实例包括青光眼等，并且泌尿系疾病的实例包括前列腺肥大等，但实例不限于此。优选地，涉及自分泌运动因子的疾病选自由诸如肺纤维化、硬皮病、肝纤维化、肾纤维化等的纤维化疾病，诸如哮喘、COPD、类风湿性关节炎、变形性关节炎、NASH、NAFLD、神经性疼痛或瘙痒等的炎症性疾病以及诸如青光眼等的眼科疾病组成的组。更优选地，涉及自分泌运动因子的疾病选自由诸如肺纤维化、硬皮病、肝纤维化、肾纤维化等的纤维化疾病组成的组。
式(1)中的R1优选为由下式表示的任何基团：
Figure BDA0002916739190000151
其中RA优选为氢原子、C1-C2全氟烷基或C1-C6烷基，更优选为C1-C2全氟烷基或C1-C6烷基，
RB优选为C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基或C1-C2全氟烷基硫基，更优选为C1-C2全氟烷基或C1-C2全氟烷氧基，
RC优选为卤原子或C1-C6烷基，更优选为C1-C6烷基。
在本发明的其他实施方案中，式(1)中的R1优选为
Figure BDA0002916739190000161
其中X1aa为-C(R1aa)2-或-NR1ba-，其中多个符号R1aa相同或不同，并且各自为氢原子、C1-C2全氟烷基或C1-C6烷基，或多个符号R1aa键合并形成1,1-C3-C6亚环烷基，R1ba为氢原子或C1-C2全氟烷基，R1ca为C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基或C1-C2全氟烷硫基，并且R1da为卤原子或C1-C6烷基。
式(1)中的如下包含环A的取代基
Figure BDA0002916739190000162
优选为由下式表示的任何基团：
Figure BDA0002916739190000163
其中RD优选为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，更优选为氢原子或C1-C6烷氧基，
RE优选为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，更优选为氢原子或C1-C6烷氧基，
所述包含环A的取代基更优选为由下式表示的任何基团：
Figure BDA0002916739190000171
其中RD和RE如上定义。
在本发明的其他实施方案中，式(1)中的环A优选为
Figure BDA0002916739190000172
其中R2ab为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，R2bb为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，并且R2cb为氢原子或C1-C6烷基，环A更优选为
Figure BDA0002916739190000173
其中R2ac为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，R2bc为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，并且R2cc为氢原子或C1-C6烷基，环A进一步优选为
Figure BDA0002916739190000174
其中R2ad为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，R2bd为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，并且R2cd为氢原子或C1-C6烷基。
在本发明的其他实施方案中，式(1)中的X优选为-N＝。
式(1)中的L优选为-(CH2)n-，其中n为1或2，或者为
Figure BDA0002916739190000181
其中R3ab和R3bb相同或不同，并且各自为氢原子或C1-C6烷基，
更优选的是，L为
Figure BDA0002916739190000182
其中R3ab和R3bb如上定义。
化合物(1)的优选实例包括以下化合物。
[化合物1-A]
化合物(1)，其中R1为
Figure BDA0002916739190000183
其中X1a为-C(R1a)2-或-NR1b-，其中多个符号R1a相同或不同，并且各自为氢原子、卤原子(例如，氟原子)、C1-C2全氟烷基(例如，三氟甲基)或C1-C6烷基(例如，甲基)，或多个符号R1a键合以形成1,1-C3-C6亚环烷基(例如1,1-亚环丙基、1,1-亚环丁基)，R1b为C1-C2全氟烷基(例如，三氟乙基)，
X1b和X1c相同或不同，并且各自为-O-或-CH2-(条件是X1b和X1c不同时为-O-)，
R1c为氢原子、卤原子(例如，氟原子、氯原子)、C1-C2全氟烷基(例如，三氟甲基)、C1-C2全氟烷氧基(例如，三氟甲氧基)或C1-C2全氟烷硫基(例如，三氟甲硫基)，
R1d为氢原子、卤原子(例如，氟原子、氯原子)或C1-C6烷基(例如，甲基)，
R1e为C1-C2全氟烷氧基(例如，三氟甲氧基)；
X为-N＝或-CH＝；
环A为
Figure BDA0002916739190000191
其中X2a为-CR2a＝，其中R2a为氢原子或C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，
R2b为氢原子或C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，
R2c为氢原子或C1-C6烷基(例如，甲基)，
X2b为-O-、-NR2d-或-CHR2e-，其中R2d为C1-C2全氟烷基(例如，三氟乙基)，R2e为氢原子，
X2c为-(CH2)n'-或-O-，其中n'为0或1；
L为-(CHR3a)n-，其中n为0、1、2或3，多个符号R3a相同或不同，并且各自为氢原子或C1-C6烷基(例如，甲基)，-(CH2)m-O-(CH2)m'-，其中m和m'各自为1，C2-C3亚烯基(例如，亚乙烯基、亚丙烯基)，
Figure BDA0002916739190000192
其中R3b和R3c相同或不同，并且各自为氢原子或C1-C6烷基(例如，甲基)，R3d为氢原子、C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)、C1-C6烷基(例如，甲基)或C1-C2全氟烷基(例如，三氟甲基)，R3e为氢原子或C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)。
化合物(1)的具体实例包括下述实施例1至101的化合物，优选为，
反式-2-[2-甲氧基-5-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)苯基]环丙烷羧酸，
反式-2-[2-甲氧基-5-(6-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
反式-2-[2-甲氧基-5-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
反式-2-(5-甲氧基-5'-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
反式-2-[3-甲氧基-6-(6-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
反式-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
反式-2-(5-甲氧基-5'-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
反式-2-(5-甲氧基-5'-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
反式-2-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
反式-2-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
反式-2-[4-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
反式-2-(5'-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
反式-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基环丙烷羧酸，
反式-2-[2-乙氧基-5-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
1-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸，
1-(5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸，
4-[4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]苯甲酸，
3-[4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]苯甲酸，
2-甲氧基-4-[4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]苯甲酸，
3-[(2S)-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S,6R)-6-甲基-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)哌嗪-2-基]丙酸，
[1-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)哌啶-3-基]乙酸，
4-[1-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吡咯烷-2-基]丁酸，
(1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，或，
(1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，更优选为，
反式-2-[2-甲氧基-5-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)苯基]环丙烷羧酸，
反式-2-[2-甲氧基-5-(6-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[2-甲氧基-5-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[2-甲氧基-5-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5-甲氧基-5'-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[4-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[4-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5'-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-(5'-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[2-乙氧基-5-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
3-[(2S)-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S,6R)-6-甲基-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
(1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，或
(1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，进一步优选为，
反式-2-[2-甲氧基-5-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)苯基]环丙烷羧酸，
反式-2-[2-甲氧基-5-(6-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[2-甲氧基-5-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[2-甲氧基-5-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5-甲氧基-5'-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[4-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[4-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5'-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-(5'-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基环丙烷羧酸，或
(1S,2S)-2-[2-乙氧基-5-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸。
预防是指将本发明的化合物或包含该化合物的药物组合物施用于未发生疾病、病症或症状的个体的行为。治疗是指将本发明的化合物或包含该化合物的药物组合物施用于已经发生疾病、病症或症状的个体的行为。因此，为了预防症状的恶化等或预防发作或预防复发的目的，对已经发生疾病、病症或症状的个体给药的行为是治疗的一个实施方案。
当本发明的化合物用作药物时，可以将本发明的化合物以与药学上可接受的载体(赋形剂、结合剂、崩解剂、矫味剂、香料、乳化剂、稀释剂、增溶剂等)混合获得的药物组合物或制剂(口服制剂、注射剂等)的形式口服给药或肠道外给药。可以根据常规方法配制药物组合物。
适于口服给药的制剂的实例包括片剂、胶囊剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、液体剂、糖浆剂等。适于胃肠外给药的制剂的实例包括注射剂、滴注剂、栓剂等。赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、包衣剂、基剂等可以用作适于口服给药的制剂的添加剂。当对作为治疗对象的患者施用本发明的化合物时，可将其他适当的药剂和本发明的化合物组合用于治疗目标疾病。
肠道外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、点滴法或局部给药(经皮给药、经眼给药、经肺和支气管给药、经鼻给药、直肠给药等)等。
在一些情况下，本发明的化合物可以与其他药物等组合使用。本发明的化合物或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物与联合用药的给药时间没有限制，并且这些可以同时给药或可以在不同时间施用于给药对象。此外，本发明的化合物和联合用药可以作为包含各自的活性成分的两种制剂或作为包含两种活性成分的单一制剂给药。
根据年龄、体重、总体健康状况、性别、给药时间、给药方法、排泄速度、患者在进行治疗时的疾病状态水平或考虑其他因素来确定本发明的化合物的剂量。本发明的化合物的日剂量根据患者的状况和体重、化合物的种类、给药途径等而变化。对于肠道外给药，(例如)以约0.0001mg/人/天至500mg/人/天的剂量进行皮下给药、静脉内给药、肌内给药、经皮给药、经眼给药、经肺和支气管给药、经鼻给药或直肠内给药，并且对于口服给药，以约0.001mg/人/天至5000mg/人/天的剂量给药。
可以根据(例如)以下制作方法1至29来制作本发明的化合物(1)。
制作方法1(当A为诸如苯基、吡啶基等的芳基或杂芳基时)
Figure BDA0002916739190000261
其中R4为烷基，XA和XB为卤原子，Q1为硼酸根，并且其他符号如以上所定义。
[步骤1a]
可以通过在溶剂中在过渡金属复合物和碱存在下，使化合物(A1)与双联频哪醇硼酸酯反应来制作化合物(A2)。作为溶剂，可以适当使用甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等。
作为过渡金属复合物，使用诸如四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)或双(三环己基膦)钯(0)之类的0价钯复合物，或诸如乙酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)、双(苄腈)二氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)之类的二价钯复合物。
此外，可以将适当的配体添加到过渡金属复合物中。适当配体的实例包括三叔丁基膦、三环己基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、三(邻甲苯基)膦、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二(1-金刚烷基)-正丁基膦、(2-联苯基)二叔丁基膦、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯等。
碱的实例包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等。相对于化合物(A1)，过渡金属复合物的用量可为0.01当量至0.5当量，优选为0.03当量至0.1当量。相对于化合物(A1)，碱的用量可为1当量至10当量，优选为2当量至7当量。特别地，可以优选通过使用例如J.Org.Chem.,1995,60,7508-7510中所描述的反应条件的方法来进行制作。
[步骤1b]
可以通过在溶剂中在过渡金属复合物和碱的存在下，使化合物(A2)与化合物(A3)反应来制作化合物(A4)。作为溶剂，可以适当使用甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、水或混合溶剂。作为过渡金属复合物，使用诸如四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)或双(三环己基膦)钯(0)之类的0价钯复合物，或诸如乙酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)、双(苄腈)二氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)之类的二价钯复合物。
此外，可以将适当的配体添加到过渡金属复合物中。适当配体的实例包括三叔丁基膦、三环己基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、三(邻甲苯基)膦、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二(1-金刚烷基)-正丁基膦、(2-联苯基)二叔丁基膦、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯等。
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、磷酸氢二钾等。相对于化合物(A3)，过渡金属复合物的用量为0.01当量至0.5当量，优选为0.03当量至0.1当量。相对于化合物(A3)，碱的用量为1当量至10当量，优选为2当量至7当量。特别地，优选通过使用例如Acc.Chem.Res.,2008,41,1461-1473中所描述的反应条件的方法来进行制作。此外，优选的是可以通过使用例如J.Am.Chem.Soc.,2010,132,14073-14075中所描述的包含适当的配体的钯催化剂前体的方法来进行制作。
[步骤1c]
可以通过常规使用的方法使化合物(A4)水解来制作化合物(A5)。可以通过在适当的混合水溶液中在碱的存在下进行水解来制作化合物(A5)。作为溶剂，(例如)可以优选使用甲醇、乙醇、四氢呋喃等的混合水溶液。作为碱，可以优选使用氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
制作方法2(当A为诸如苯基、吡啶基等的芳基或杂芳基时)
Figure BDA0002916739190000291
其中R4为烷基，XA和XB为卤原子，Q1为硼酸根，并且其他符号如以上所定义。
[步骤2a]
可以按照与[步骤1a]相同的方法，通过使化合物(A3)与双联频哪醇硼酸酯反应来制作化合物(B1)。
[步骤2b]
可以按照与[步骤1b]相同的方法，通过使化合物(B1)与化合物(A1)反应来制作化合物(A4)。
制作方法3(当A为诸如苯基、吡啶基等的芳基或杂芳基时)
Figure BDA0002916739190000292
其中R4为烷基，XB为卤原子，Q1为硼酸根，并且其他符号如以上所定义。
[步骤3a]
可以按照与[步骤1b]相同的方法，通过使化合物(C1)与化合物(B1)反应来制作化合物(C2)。
[步骤3b]
可以通过在溶剂中在Mitsunob试剂和膦试剂的存在下，使化合物(C2)与化合物(C3)反应来制备化合物(C4)。Mitsunob试剂的实例包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶、偶氮二甲酸二对硝基苄酯、1,1'-偶氮二(N,N'-二异丙基甲酰胺)、1,6-二甲基-1,5,7-六氢-1,4,6,7-四氮杂环辛烷-2,5-二酮、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺、偶氮二甲酸二(对氯苄基)酯、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯等。膦试剂的实例包括三苯基膦、三正丁基膦、三正辛基膦、三环己基膦、二苯基-2-吡啶基膦等。当使用诸如氰基亚甲基三正丁基膦烷、氰基亚甲基三甲基膦烷等的Tsunoda试剂时，即使在不存在膦试剂的情况下，也会有利地进行该反应。溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等。该反应有利地在-40℃至100℃进行，优选在0℃至70℃进行。
[步骤3c]
可以按照与[步骤1c]相同的方法，通过使化合物(C4)水解来制作化合物(C5)。
制作方法4(当A为诸如苯基、吡啶基等的芳基或杂芳基时)
Figure BDA0002916739190000311
其中R4和R5为烷基，XA和XB为卤原子，Q1为硼酸根，并且其他符号如以上所定义。
[步骤4a]
可以按照与[步骤1b]相同的方法，通过使化合物(D1)与化合物(B1)反应来制作化合物(D2)。
[步骤4b]
可以通过在溶剂中在过渡金属复合物和碱的存在下，在一氧化碳气氛中使化合物(D2)反应来制作化合物(D3)。溶剂的实例包括醇溶剂，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇等，并且也可以使用与甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂。作为过渡金属复合物，使用诸如四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)或双(三环己基膦)钯(0)之类的0价钯复合物，或诸如乙酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)、双(苄腈)二氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)之类的二价钯复合物。
此外，可以将适当的配体添加到过渡金属复合物中。适当配体的实例包括三叔丁基膦、三环己基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、三(邻甲苯基)膦、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二(1-金刚烷基)-正丁基膦、(2-联苯基)二叔丁基膦、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯等。碱的实例包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。相对于化合物(D2)，过渡金属复合物的用量为0.01当量至0.3当量，优选为0.03当量至0.1当量。相对于化合物(D2)，碱的用量为1当量至10当量，优选为2当量至7当量。特别地，优选通过使用例如Organometallics,2008,27,5402-5422中所描述的反应条件的方法来进行制作。
[步骤4c]
可以通过在溶剂中用还原剂处理化合物(D3)来制作化合物(D4)。溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醚等，并且也可使用与诸如甲醇、乙醇、2-丙醇等的醇溶剂的混合溶剂。作为还原剂，使用硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、氢化二异丁基铝等。该反应有利地在-78℃至100℃进行，优选在-10℃至室温进行。
[步骤4d]
可以通过在溶剂中，在碱的存在下并且在存在或不存在相转移催化剂的条件下，使化合物(D4)与化合物(D5)反应来制作化合物(D6)。溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂、丁基锂等。相转移催化剂的实例包括卤化季铵盐、冠醚等。该反应有利地在0℃至200℃进行，优选在室温至100℃进行。
[步骤4e]
可以按照与[步骤1c]相同的方法通过使化合物(D6)水解来制作化合物(D7)。
制作方法5(当A为诸如苯基、吡啶基等的芳基或杂芳基时)
Figure BDA0002916739190000331
其中R4为烷基，XB为卤原子，Q1为硼酸根，并且其他符号如以上所定义。
[步骤5a]
可以按照与[步骤1b]相同的方法通过使化合物(E1)与化合物(B1)反应来制作化合物(E2)。
[步骤5b]
可以通过在溶剂中在过渡金属催化剂的存在下，在氢气氛中使化合物(E2)进行接触氢化反应来制作化合物(E3)。作为溶剂，任何不干扰反应的溶剂都是适当的，并且(例如)可以列举甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等。作为过渡金属催化剂，使用钯碳(Pd/C)、氢氧化钯碳(Pd(OH)2/C)等。该反应有利地在0℃至100℃进行，优选在室温进行。
[步骤5c]
可以按照与[步骤1c]相同的方法通过使化合物(E3)水解来制作化合物(E4)。
制作方法6(当A为诸如苯基、吡啶基等的芳基或杂芳基时)
Figure BDA0002916739190000341
其中R4为烷基、XA和XB为卤原子，Q1为硼酸根，并且其他符号如以上所定义。
[步骤6a]
可以按照与[步骤1a]相同的方法通过使化合物(F1)与双联频哪醇硼酸酯反应来制作化合物(F2)。
[步骤6b]
可以按照与[步骤1b]相同的方法通过使化合物(F2)与化合物(A3)反应来制作化合物(F3)。
[步骤6c]
可以按照与[步骤5b]相同的方法通过使化合物(F3)反应来制作化合物(E3)。
制备方法7(当A为诸如吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000342
其中R4为烷基，XB为卤原子，并且其他符号如以上所定义。
[步骤7a]
可以通过在适当溶剂中在过渡金属复合物和碱的存在下，使化合物(G1)与(A1)反应来制作化合物(G2)。作为溶剂，可以适当使用甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等。作为过渡金属复合物，使用诸如四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)或双(三环己基膦)钯(0)之类的0价钯复合物，或诸如乙酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)、双(苄腈)二氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)之类的二价钯复合物。此外，可以将适当的配体添加到过渡金属复合物中。适当配体的实例包括三叔丁基膦、三环己基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、三(邻甲苯基)膦、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二(1-金刚烷基)-正丁基膦、(2-联苯基)二叔丁基膦、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯等。
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸三钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯等。相对于化合物(A1)，过渡金属复合物的用量可为0.01当量至0.5当量，优选为0.03当量至0.1当量。相对于化合物(A1)，碱的用量可为1当量至10当量，优选为2当量至5当量。特别地，优选在诸如Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,6338-6361中所描述的反应条件下来进行制作。此外，优选的是可以通过使用诸如Chemical Science,2013,4,916-920中描述的包含适当配体的钯催化剂前体的方法来进行制作。
[步骤7b]
可以按照与[步骤1c]相同的方法通过使化合物(G2)水解来制作化合物(G3)。
制作方法8(当A为诸如吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000361
其中XB为卤原子，并且其他符号如以上所定义。
[步骤8a]
可以按照与[步骤7a]相同的方法通过使化合物(H1)与化合物(A1)反应来制作化合物(H2)。
[步骤8b]
可以通过在适当的混合水溶液中在碱的存在下使化合物(H2)水解来制作化合物(G3)。作为溶剂，可以优选使用1,4-二噁烷、乙二醇等的混合水溶液。作为碱，可以优选使用氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。该反应有利地在0℃至200℃进行，优选在室温至120℃进行。
制作方法9(当A为诸如哌啶基、哌嗪基、吗啉基之类的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000371
其中R4为烷基，XB为卤原子，并且其他符号如以上所定义。
[步骤9a]
可以按照与[步骤7a]相同的方法通过使化合物(I1)与化合物(A1)反应来制作化合物(I2)。
[步骤9b]
可以通过在适当的溶剂中在2当量碱的存在下，使化合物(I2)反应来制作化合物(I3)。作为溶剂，可以使用诸如甲醇、乙醇等的醇溶剂。作为碱，可以使用氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠等。该反应有利地在0℃至100℃进行，优选在0℃至室温进行。
[步骤9c]
可以按照与[步骤1c]相同的方法通过使化合物(I3)水解来制作化合物(I4)。
制作方法10(当A为诸如哌啶基、哌嗪基、吗啉基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000381
其中R4为烷基，XB为卤原子，PG1为羟基保护基，并且其他符号如以上所定义。
[步骤10a]
可以按照与[步骤7a]相同的方法通过使化合物(J1)与化合物(I1)反应来制作化合物(J2)。
[步骤10b]
可以按照与[步骤9b]相同的方法通过使化合物(J2)反应来制作化合物(J3)。
[步骤10c]
可以通过常规方法除去化合物(J3)的PG1来制作化合物(J4)。
[步骤10d]
可以按照与[步骤3b]相同的方式通过使化合物(J4)与化合物(C3)反应来制作化合物(J5)。
[步骤10e]
可以按照与[步骤1c]相同的方法通过使化合物(J5)水解来制作化合物(J6)。
制作方法11(当A为诸如哌啶基、哌嗪基、吗啉基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000391
其中R4为烷基，R5为烷基或芳基，并且其他符号如以上所定义。
[步骤11a]
可以通过在溶剂中在碱的存在下，使化合物(K1)与化合物(K2)反应来制作化合物(K3)。溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮。碱的实例包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。该反应有利地在-40℃至100℃进行，优选在0℃至室温进行。
[步骤11b]
可以通过在溶剂中，在碱的存在下并且在存在或不存在相转移催化剂的条件下，使化合物(K3)与化合物(J4)反应来制作化合物(K4)。溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、丁基锂等。相转移催化剂的实例包括卤化季铵盐、冠醚等。该反应有利地在-40℃至120℃进行，优选在0℃至室温进行。
[步骤11c]
可以按照与[步骤1c]相同的方法通过使化合物(K4)水解来制作化合物(K5)。
制作方法12(当A为诸如哌啶基、哌嗪基、吗啉基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000401
其中R4为烷基，XB为卤原子，并且其他符号如以上所定义。
[步骤12a]
可以按照与[步骤7a]相同的方法通过使化合物(L1)与化合物(A1)反应来制作化合物(L2)。
[步骤12b]
可以通过在适当的溶剂中在碱的存在下使化合物(L2)反应并且在酸的存在下进行加热，从而制作化合物(L3)。作为溶剂，可以适当使用诸如甲醇、乙醇等的醇溶剂。作为碱，可以适当地使用氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠等。作为酸，可以适当地使用乙酸、盐酸、硫酸等。该反应有利地通过在碱的存在下在0℃至室温反应后，在酸的存在下加热到室温至100℃进行。
制作方法13(当A为诸如吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000402
其中R4为烷基，XB为卤原子，并且其他符号如以上所定义。
[步骤13a]
可以按照与[步骤7a]相同的方法通过使化合物(G1)与化合物(F1)反应来制作化合物(M1)。
[步骤13b]
可以按照与[步骤5b]相同的方法通过使化合物(M1)反应来制作化合物(M2)。
[步骤13c]
可以按照与[步骤1c]相同的方法通过使化合物(M2)水解来制作化合物(M3)。
制作方法14(当A为诸如吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000411
其中R4为烷基，XB为卤原子，并且其他符号如以上所定义。
[步骤14a]
可以按照与[步骤7a]相同的方法通过使化合物(N1)与化合物(A1)反应来制作化合物(N2)。
[步骤14b]
可以按照与[步骤5b]相同的方法通过使化合物(N2)反应来制作化合物(N3)。
[步骤14c]
可以按照与[步骤1c]相同的方法通过使化合物(N3)水解来制作化合物(N4)。
制作方法15(当A为诸如吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000421
其中R4为烷基，XA和XB为卤原子，PG1为羟基保护基，并且其他符号如以上所定义。
[步骤15a]
可以按照与[步骤7a]相同的方法通过使化合物(O1)与化合物(A1)反应来制作化合物(O2)。
[步骤15b]
可以通过常规方法除去化合物(O2)的PG1来制作化合物(O3)。
[步骤15c]
可以通过在溶剂中，在碱的存在下并且在存在或不存在相转移催化剂的条件下使化合物(O3)与化合物(O4)反应来制备化合物(O5)。溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、丁基锂等。相转移催化剂的实例包括卤化季铵盐、冠醚等。该反应有利地在-40℃至120℃进行，优选在0℃至室温进行。
[步骤15d]
可以通过与[步骤1c]相同的方法使化合物(O5)水解来制作化合物(O6)。
制作方法16(当A为诸如吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000431
其中R4和R5为烷基，XA和XB为卤原子，并且其他符号如上定义。
[步骤16a]
可以通过与[步骤7a]相同的方法使化合物(P1)与化合物(A1)反应来制作化合物(P2)。
[步骤16b]
可以通过与[步骤4c]相同的方法还原化合物(P2)来制作化合物(P3)。
[步骤16c]
可以通过与[步骤15c]相同的方法使化合物(P3)与化合物(O4)反应来制作化合物(O5)。
制作方法17(当A为诸如吗啉基、吡咯烷基、二氢吲哚基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000441
其中R4和R5为烷基，XB为卤原子，PG1为羟基保护基，并且其他符号如以上所定义。
[步骤17a]
可以通过与[步骤7a]相同的方法使化合物(Q1)与化合物(A1)反应来制作化合物(Q2)。
[步骤17b]
可以通过常规方法除去化合物(Q2)的PG1而制作化合物(Q3)。
[步骤17c]
可以通过常规方法使化合物(Q3)的伯醇氧化为醛来制作化合物(Q4)。特别地，可以优选如Tetrahedron,1978,34,1651-1660中所述在使用二甲基亚砜的氧化反应条件下或者如Org.Synth.,1990,69,212-217中所述在使用2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基的氧化反应条件下，或者如J.Org.Chem.,1983,48,4155-4156中所述在使用Dess-Martin高碘试剂的氧化反应条件下等进行该反应。
[步骤17d]
可以通过在溶剂中在碱的存在下，使化合物(Q4)与Wittig-Horner试剂(Q5)反应来制作化合物(Q6)。溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等。碱的实例包括氢化钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等。该反应有利地在-20℃至100℃进行，特别是在0℃至60℃进行。
[步骤17e]
可以通过与[步骤1c]相同的方法使化合物(Q6)水解来制作化合物(Q7)。
制作方法18(当A为诸如苯基、吡啶基等的芳基或杂芳基时)
Figure BDA0002916739190000451
其中R4和R5为烷基，XA和XB为卤原子，并且其他符号如上所定义。
[步骤18a]
可以通过与[步骤17d]相同的方法使化合物(R1)与Wittig-Horner试剂(Q5)反应来制作化合物(R2)。
[步骤18b]
可以通过化合物(R2)和化合物(R3)的Corey-Chaykovsky反应来制作化合物(R4)。特别地，可以优选通过使用例如J.Am.Chem.Soc.,1965,87,1353-1364中所描述的反应条件的方法来制作化合物(R4)。
制作方法19(当A为诸如苯基、吡啶基等的芳基或杂芳基时)
Figure BDA0002916739190000461
其中R4和R5为烷基，XA和XB为卤原子，并且其他符号如上所定义。
[步骤19a]
可以通过在溶剂中在碱的存在下，使化合物(S1)与化合物(S2)反应来制作化合物(S3)。作为溶剂，可以使用诸如四氢呋喃之类的醚溶剂。作为碱，可以使用诸如丁基锂、异丙基氯化镁等的烷基金属。该反应有利地在-78℃至100℃进行，优选在0℃至室温进行。
[步骤19b]
可以通过在溶剂中用还原剂处理化合物(S3)来制作化合物(S4)。作为溶剂，可以使用诸如四氢呋喃之类的醚溶剂与诸如甲醇、乙醇、2-丙醇等的醇溶剂的混合溶剂。作为还原剂，使用硼氢化钠等。该反应有利地在-78℃至100℃进行，优选在-10℃至室温进行。此外，可以优选通过使用在J.Am.Chem.Soc.,1996,118,2521-2522中描述的Noyori不对称氢转移反应来制作光学活性体。
[步骤19c]
可以通过在溶剂中，在碱的存在下并且在存在或不存在相转移催化剂的条件下，使化合物(S4)反应来制作化合物(S5)。溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基二硅基氮化锂、六甲基二硅基氮化钠、六甲基二硅基氮化钾、二异丙基氨基锂、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。相转移催化剂的实例包括卤化季铵盐、冠醚等。该反应有利地在-40℃至120℃进行，优选在0℃至室温进行。
[步骤19d]
可以通过在溶剂中在碱的存在下，使化合物(S5)与Wittig-Horner试剂(Q5)反应来制作化合物(R4)。溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等。碱的实例包括氢化钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等。该反应有利地在0℃至120℃进行，优选在室温至60℃进行。
制作方法20(当A为诸如苯基、吡啶基等的芳基或杂芳基时)
Figure BDA0002916739190000471
其中R4和R5为烷基，XA和XB为卤原子，并且其他符号如上所定义。
[步骤20a]
可以通过化合物(T1)和化合物(R3)的Corey-Chaykovsky反应来制作化合物(T2)。特别地，可以优选通过使用如在J.Am.Chem.Soc.,1965,87,1353-1364中所描述的反应条件的方法来制作化合物(T2)。
[步骤20b]
可以按照与[步骤19d]相同的方法通过使化合物(T2)与Wittig-Horner试剂(Q5)反应来制作化合物(T3)。
制作方法21(当A为诸如吗啉基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000481
其中R4为烷基，R5为烷基或芳基，PG2为氨基保护基，并且其他符号如以上所定义。
[步骤21a]
可以按照与[步骤11a]相同的方法通过使化合物(T1)与化合物(K2)反应来制作化合物(T2)。
[步骤21b]
可以通过在溶剂中在碱的存在下使化合物(T2)与化合物(T3)反应来制作化合物(T4)。溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基二硅基氮化锂、六甲基二硅基氮化钠、六甲基二硅基氮化钾、二异丙基氨基锂等。为了促进反应，也可以添加碘化钠、碘化钾、碘化铯等。该反应有利地在0℃至120℃进行，优选在室温至100℃进行。
[步骤21c]
可以通过常规方法除去化合物(T4)的PG2来制作化合物(T5)。
制作方法22(当A为诸如吗啉基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000491
其中R4和R5为烷基，PG1为羟基保护基，PG2为氨基保护基，并且其他符号如以上所定义。
[步骤22a]
可以按照与步骤[4c]相同的方法通过使化合物(U1)反应来制作化合物(U2)。
[步骤22b]
可以通过常规方法用PG1保护化合物(U2)的羟基来制作化合物(U3)。
[步骤22c]
可以通过化合物(U3)的Simmons-Smith反应来制作化合物(U4)。特别地，可以优选通过使用例如Tetrahedron Lett.,1966,28,3353-3354中所描述的反应条件的方法来制作化合物(U4)。
[步骤22d]
可以通过常规方法除去化合物(U4)的PG1来制作化合物(U5)。
[步骤22e]
可以通过常规方法将化合物(U5)的伯醇氧化为羧酸来制作化合物(U6)。特别地，可以优选在诸如Org.Synth.,2005,81,195-203中描述的使用2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基的氧化反应条件下或者在诸如Tetrahedron,1972,28,4259-4266中描述的使用氧化钌(IV)的氧化反应条件下制作化合物(U6)。
[步骤22f]
可以通过将羧酸转化为酯的常规方法来制备化合物(U7)，例如在缩合剂的存在下使化合物(U6)与醇反应的方法、在碱的存在下使化合物(U6)与烷基化剂反应的方法等。
[步骤22g]
可以通过常规方法除去化合物(U7)的PG2来制作化合物(U8)。
制作方法23(当A为诸如吗啉基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000501
其中Z1为-N＝或-CH＝，R4为烷基，XA为卤原子，PG2为氨基保护基，并且其他符号如以上所定义。
[步骤23a]
可以按照与[步骤1b]相同的方法通过使化合物(V1)与乙烯基硼酸酯反应来制作化合物(V2)。
[步骤23b]
可以通过在溶剂中使化合物(V2)与卤化剂反应并用碱处理，从而制作化合物(V3)。作为溶剂，可以优选使用四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、叔丁醇等的混合水溶液。卤化剂的实例包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等。碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸三钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。该反应有利地在-20℃至100℃进行，优选在0℃至60℃进行。
[步骤23c]
可以通过在溶剂中在存在或不存在碱的条件下，使化合物(V3)与化合物(V4)反应来制作化合物(V5)。溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等。该反应有利地在0℃至180℃进行，优选在室温至100℃进行。
[步骤23d]
可以通过在溶剂中在Mitsunobu试剂和膦试剂的存在下使化合物(V5)反应，从而制作化合物(V6)。Mitsunobu试剂的实例包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶、偶氮二甲酸二对硝基苄酯、1,1'-偶氮二(N,N'-二异丙基甲酰胺)、1,6-二甲基-1,5,7-六氢-1,4,6,7-四氮杂环辛烷-2,5-二酮、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺、偶氮二甲酸二(对氯苄基)酯、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯等。膦试剂的实例包括三苯基膦、三正丁基膦、三正辛基膦、三环己基膦、二苯基-2-吡啶基膦等。当使用诸如氰基亚甲基三丁基膦烷、氰基亚甲基三甲基膦烷等的Tsunoda试剂时，甚至在不存在膦试剂的情况下也有利地进行该反应。溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等。该反应有利地在-40℃至100℃进行，优选在0℃至70℃进行。
[步骤23e]
可以通过常规方法除去化合物(V6)的PG2来制作化合物(V7)。
制作方法24(当A为诸如吗啉基等的杂环基时)
Figure BDA0002916739190000521
其中R4和R5为烷基，PG2为氨基保护基，并且其他符号如以上所定义。
[步骤24a]
可以按照与[步骤17c]相同的方法使化合物(W1)反应来制作化合物(W2)。
[步骤24b]
可以按照与[步骤17d]相同的方法通过使化合物(W2)与Wittig-Horner试剂(Q5)反应来制作化合物(W3)。
[步骤24c]
可以通过常规方法除去化合物(W3)的PG2来制作化合物(W4)。
制作方法25
Figure BDA0002916739190000522
其中XA和XB为卤原子，环B为
Figure BDA0002916739190000523
并且其他符号如以上所定义。
[步骤25a]
可以通过在溶剂中在碱的存在下并且在存在或不存在相转移催化剂的条件下，使化合物(X1)与化合物(X2)反应来制作化合物(X3)。溶剂的实例包括(可以列举)甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮。碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、丁基锂等。特别优选使用氢化钠、丁基锂进行该反应。相转移催化剂的实例包括卤化季铵盐、冠醚等。该反应有利地在0℃至120℃进行，优选在室温至60℃进行。
制作方法26
Figure BDA0002916739190000531
其中XB为卤原子，环B为
Figure BDA0002916739190000532
并且其他符号如以上所定义。
[步骤26a]
可以按照与[步骤3b]相同的方法通过使化合物(X1)与化合物(C1)反应来制作化合物(Y1)。
制作方法27
Figure BDA0002916739190000541
其中XA和XB为卤原子，并且其他符号如以上所定义。
[步骤27a]
可以通过在溶剂中在存在或不存在催化量的碘化铜的条件下，并且在过渡金属复合物和碱的存在下，使化合物(Z1)与化合物(D1)反应来制作化合物(E1)。作为溶剂，可以适当使用甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等。作为过渡金属复合物，使用诸如四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)或双(三环己基膦)钯(0)之类的0价钯复合物，或诸如乙酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)、双(苄腈)二氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)之类的二价钯复合物。
此外，可以将适当的配体添加到过渡金属复合物中。适当配体的实例包括三叔丁基膦、三环己基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、三(邻甲苯基)膦、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、二(1-金刚烷基)-正丁基膦、(2-联苯基)二叔丁基膦、(S)-1-[(1R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯等。碱的实例包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺等。相对于化合物(Z1)，过渡金属复合物的用量为0.01当量至0.5当量，优选为0.03当量至0.1当量。相对于化合物(Z1)，碱的用量为1当量至10当量，优选为2当量至7当量。特别地，可以优选通过使用例如J.Organomet.Chem.,2002,653,46-49中所描述的反应条件的方法来进行制作。
制作方法28
Figure BDA0002916739190000551
其中XA和XB为卤原子，并且其他符号如以上所定义。
[步骤28a]
可以通过在溶剂中在碱的存在下，使化合物(AA1)与化合物(AA2)反应来制作化合物(F1)。作为溶剂，可以适当使用诸如四氢呋喃之类的醚溶剂以及诸如N,N-二甲基甲酰胺之类的酰胺溶剂。碱的实例包括氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、丁基锂等。该反应有利地在-78℃至60℃进行，优选在-10℃至室温进行。
制作方法29
Figure BDA0002916739190000552
其中XB为卤原子，并且其他符号如以上所定义。
[步骤29a]
可以按照与[步骤3b]相同的方法通过使化合物(AB1)与化合物(AB2)反应来制作化合物(AB3)。
可以通过本身已知的分离方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、色谱法等分离和纯化如此获得的本发明的化合物。当以游离形式获得本发明的化合物时，可以通过本身已知的方法或其类似方法将其转化为目标盐。当获得盐形式的化合物时，可以通过本身已知的方法或其类似方法将其转化为游离形式或其他目标盐。
本发明的化合物的分子中具有碱性基团和酸性基团。因此，其药理学上可接受的盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性氨基酸形成的盐、与酸性氨基酸形成的盐等。
金属盐的优选实例包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。
与有机碱形成的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺等形成的盐。
与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。
与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
除了上述化合物(1)及其药理学上可接受的盐之外，本发明的化合物还包括其水合物和溶剂合物。
当本发明的化合物具有诸如光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等的异构体时，本发明的化合物包括所有这些异构体和混合物。例如，当本发明的化合物包含光学异构体时，由外消旋物中分离出的光学异构体也包括在本发明的化合物中。可以通过本身已知的合成方法、分离方法(例如，浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶)获得作为各种单一产物的这些异构体。
此外，可以使用针对标准物质的手性HPLC测定对映体过量(％ee)。可以如下计算对映体过量：
[(Rmol-Smol)/(Rmol+Smol)]x100％
在该式中，Rmol和Smol为混合物中的Rmol分数和Smol分数，使得Rmol+Smol＝1。或者，也可以如下从所需对映体和制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：
ee＝([α-Obs]/[α-最大值])x100％
本发明的化合物可为晶体，无论其为单晶形式还是为晶体形式混合物，都包括在本发明的化合物中。可以通过应用本身已知的结晶方法进行结晶来制作该晶体。此外，本发明的化合物可以是药学上可接受的共晶体或共晶体盐。本文所用的共晶体或共晶体盐是指室温下由两种以上的独特的固体构成的结晶物质，其中每种固体具有不同的物理性质(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、稳定性)。可以通过本身已知的共结晶方法制作共晶体或共晶体盐。
本发明的化合物也包括用同位素(例如，2H、3H、13C、14C、15N、35S)等标记的化合物。
[实施例]
以下，通过实施例和实验例对本发明进行详细说明，但本发明并不限定于这些实施例和实验例。
在实施例中，使用下列缩写。
Me：甲基
Et：乙基
iPr：异丙基
tBu：叔丁基
pH：苯基
Bn：苄基
Boc：叔丁氧羰基
TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基
Ms：甲磺酰基
Tf：三氟甲磺酰基
Ts：4-甲苯磺酰基
HPLC：高效液相色谱法
实施例1
(1S,2S)-2-[2-甲氧基-5-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[2-甲氧基-5-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000581
[步骤a]
在参考例44的步骤a中获得的化合物1(200mg，679μmol)和在参考例1的步骤c中获得的化合物2(508mg，1.36mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加碳酸钾(188mg，1.36mmol)的水(1.0mL)溶液、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(62mg，68μmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(129mg，271μmol)，并在氮气氛中将混合物在加热回流下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。用水和饱和盐水洗涤滤液，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过NH硅胶色谱和硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(207mg，60.2％)。MS(ESI)m/z:507(M+1)+。
[步骤b]
通过手性HPLC(CHIRAL PAK IA，30×250，叔丁基甲基醚:甲醇:二乙胺＝95:5:0.1，20mL/min)对化合物3(170mg)进行手性拆分，得到化合物3a(82.4mg，99.9％ee，峰保留时间为17min)和化合物3b(81.1mg，99.3％ee，峰保留时间为23min)。
[步骤c]
在化合物3a(82.4mg，160μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中添加三氟乙酸(249μL)，并将混合物在室温搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4a(54.3mg，74.1％)。该对映体用作实施例1-1。MS(ESI)m/z:451(M+1)+。
[步骤d]
在化合物3b(81.1mg，160μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中添加三氟乙酸(245μL)，并将混合物在室温搅拌4小时。在反应溶液中进一步添加三氟乙酸(122μL)，并将混合物在室温搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4b(56.1mg，77.8％)。该对映体用作实施例1-2。MS(ESI)m/z:451(M+1)+。
实施例2
反式-2-[2-甲氧基-5-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)苯基]环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000591
[步骤a]
在参考例1的步骤c中获得的化合物1(2.37g，6.33mmol)和化合物2(1.00g，5.75mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中添加磷酸三钾(3.66g，17.2mmol)的水(2mL)溶液和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(204mg，287μmol)，并在氮气氛中将混合物于80℃加热搅拌过夜。用1M盐酸中和反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(894mg，45.6％)。
MS(APCI)m/z:342(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(60.0mg，176μmol)和化合物4(64.0μL，439μmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中添加三苯基膦(115mg，439μmol)和偶氮二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯(103mg，439μmol)，并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物5(46.2mg，51.0％)。MS(ESI)m/z:516(M+1)+。
[步骤c]
在化合物5(44.0mg，85.4μmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(653μL)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩，并使用阳离子交换树脂柱(Waters，PoraPakTM，RxnCX)对残余物进行固相萃取纯化并且通过硅胶色谱纯化从而得到化合物6(23.9mg，61.0％)。MS(APCI)m/z:460(M+1)+
实施例3
反式-2-[2-甲氧基-5-(6-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000611
[步骤a]
在参考例1的步骤c中获得的化合物1(1.26g，3.36mmol)、化合物2(500mg，3.36mmol)的甲苯(13mL)溶液中添加氟化钾(487mg，8.39mmol)的水(3.4mL)溶液、乙酸钯(II)(37.7mg，168μmol)和1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁(119mg，168μmol)，并在氮气氛中将混合物于70℃加热搅拌19小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土进行过滤，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(398mg，32.9％)。MS(ESI)m/z:361,363(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(370mg，1.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)和乙醇(1.0mL)混合溶液中添加乙酸钠(168mg，2.05mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(83.7mg，103μmol)，并在一氧化碳气氛中将混合物于90℃加热搅拌4小时。在反应混合物中进一步添加乙醇(1.0mL)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(83.7mg，103μmol)，并在一氧化碳气氛中将混合物于90℃加热搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，添加水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，并通过硅藻土过滤混合物。将滤液相分离，并用水(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过NH硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(98.3mg，24.1％)。MS(ESI)m/z:399(M+1)+。
[步骤c]
在冰冷却下，在化合物4(95.0mg，239μmol)的乙醇(3.0mL)和四氢呋喃(0.50mL)的混合悬浮液中添加硼氢化钠(18.0mg，477μmol)，并且将混合物搅拌1.5小时，同时升温至室温。在反应混合物中添加水，并用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物5(45.5mg，53.5％)。MS(ESI)m/z:357(M+1)+。
[步骤d]
在化合物5(68.6mg，160μmol)和化合物6(66.3mg，404μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.1mL)溶液中添加氢化钠(60重量％，41.2mg，1.03mmol)，并将混合物于100℃加热搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物7(14.6mg，28.9％)。MS(ESI)m/z:501(M+1)+。
[步骤e]
在化合物7(14.6mg，29.2μmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(100μL)，并将混合物在室温搅拌5小时。将反应溶液减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物8(11.2mg，86.4％)。MS(ESI)m/z:445(M+1)+。
实施例4
反式-2-[2-甲氧基-5-(6-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000631
[步骤a]
在参考例46的步骤a中获得的化合物1(80.0mg，268μmol)和参考例1的步骤c中获得的化合物2(201mg，536μmol)的1,4-二恶烷(2.4mL)溶液中添加碳酸钾(74.1mg，536μmol)的水(0.24mL)溶液、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25mg，27μmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(51.1mg，107μmol)，并在氮气氛中将混合物加热回流搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，并通过NH硅胶色谱纯化，从而得到化合物3(52.2mg，38.2％)。MS(ESI)m/z:511(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(50mg，98μmol)的甲醇(3.0mL)溶液中添加10％钯/碳(10mg)，并在氢气氛中将混合物于室温搅拌过夜。用氯仿稀释反应溶液，通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物溶解在甲醇(3.0mL)中，添加10％钯/碳(10mg)，并且在氢气氛中将混合物于室温搅拌过夜。用氯仿稀释反应混合物并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，从而得到化合物4(44mg，88％)。MS(ESI)m/z:515(M+1)+。
[步骤c]
在化合物4(40mg，78μmol)的二氯甲烷(1.6mL)溶液中添加三氟乙酸(0.80mL)，并将混合物于室温搅拌3天。通过硅胶色谱使反应溶液纯化，从而得到化合物5(36mg)。MS(ESI)m/z:459(M+1)+。
实施例5
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000641
[步骤a]
在参考例44的步骤a获得的化合物1(1.81g，6.14mmol)和双联频哪醇硼酸酯(2.49g，9.82mmol)的1,4-二噁烷(61mL)溶液中添加乙酸钾(1.81g，18.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(337mg，368μmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(351mg，736μmol)，并在氮气氛中将混合物于100℃加热搅拌3小时。对反应混合物进行冰冷却，并用水稀释且用水洗涤所得固体。用己烷洗涤获得的固体，从而得到化合物2(1.78g，75.2％)。MS(APCI)m/z:387(M+1)+。
[步骤b]
在参考例2的步骤d中获得的化合物3(384mg，1.50mmol)和化合物2(645mg，1.67mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中添加磷酸三钾(1.95g，9.19mmol)的水(3.0mL)溶液和X-Phos氨基联苯氯化钯预催化剂(66mg，84μmol)，并在氮气氛中将混合物于80℃加热搅拌4小时。在反应混合物中进一步添加X-Phos氨基联苯氯化钯预催化剂(65.7mg，83.5μmol)，并在氮气氛中将该混合物于80℃加热搅拌2.5小时。使反应混合物冷却至室温，添加水(25mL)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过NH硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(380mg，38.0％)。MS(ESI)m/z:480(M+1)+。
[步骤c]
在化合物4(73.0mg，152μmol)的四氢呋喃(2.0mL)和甲醇(2.0mL)混合溶液中添加4M的氢氧化钠水溶液(0.50mL，2.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用水(4mL)稀释反应混合物，用1M的盐酸(2mL)中和，并且通过过滤收集所得固体，并用水洗涤，从而得到化合物5(57.0mg，82.9％)。MS(ESI)m/z:452(M+1)+。
实施例6
(1S,2S)-2-(5-甲氧基-5'-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000661
[步骤a]
在参考例45的步骤b中获得的化合物1(600mg，1.74mmol)和双联频哪醇硼酸酯(487mg，1.92mmol)的1,4-二恶烷(12mL)溶液中添加乙酸钾(513mg，5.23mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(64mg，87μmol)，并在氮气氛中将该混合物于100℃加热搅拌6小时。使反应混合物冷却至室温，添加水(40mL)，并用乙酸乙酯(40mL)萃取该混合物两次。用水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱使残余物纯化，从而得到作为顺式/反式混合物的化合物2(746mg)。MS(ESI)m/z:310(M+1)+。
[步骤b]
在参考例2的步骤d中获得的化合物3(196mg，767μmol)和化合物2(300mg，767μmol)的1,4-二噁烷(5.4mL)溶液中添加磷酸三钾(488mg，2.30mmol)的水(0.60mL)溶液和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(27mg，37μmol)，并在氮气氛中将该混合物于100℃加热搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，添加水，并用三氯甲烷萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，并使用阳离子交换树脂柱(Waters，PoraPakTM，RxnCX)进一步进行固相萃取纯化，从而得到化合物4(125mg，33.7％)和化合物5(75mg，20％)。MS(ESI)m/z:485(M+1)+。
[步骤c]
在化合物4(120mg，248μmol)的甲醇(2.4mL)溶液中添加10％钯/碳(24mg)，并在氢气氛中将混合物于室温搅拌一天。通过硅藻土过滤反应混合物，用三氯甲烷洗涤，并将滤液减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物6(87.5mg，72.6％)。MS(APCI)m/z:487(M+1)+。
[步骤d]
在化合物6(85.0mg，175μmol)的四氢呋喃(1.7mL)和甲醇(1.7mL)混合溶液中添加4M氢氧化钠水溶液(218μL，0.87mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用1M盐酸(0.88mL)中和反应混合物，并用水(10mL)稀释。通过过滤收集所得固体，并用水(15mL)洗涤。用乙酸乙酯(5.0mL)洗涤所得固体，从而得到化合物7(42.5mg，53.1％)。MS(ESI)m/z:459(M+1)+。
实施例7
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基环丙烷羧酸
(1R,2R)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000681
[步骤a]
在实施例5的步骤a中获得的化合物1(200mg，440μmol)和化合物2(119mg，440μmol，参考例5)的1,4-二噁烷(4.0mL)溶液中添加磷酸三钾(93.4mg，440μmol)的水(0.40mL)溶液、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg，22μmol)和三环己基膦(18.5mg，66μmol)，并在氮气氛中将该混合物于105℃加热搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，添加水和乙酸乙酯，并通过硅藻土过滤该混合物。将滤液相分离，并用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(35mg，16％)。MS(ESI)m/z:494(M+1)+。
[步骤b]
通过手性HPLC(CHIRAL PAK IF，30×250，叔丁基甲基醚:甲醇:二乙胺＝96:4:0.1，20mL/min)对化合物3(35mg)进行手性拆分，从而得到化合物3a(13mg，99.9％ee，峰保留时间为15min)和化合物3b(13mg，99.3％ee，峰保留时间为22min)。
[步骤c]
在化合物3a(13mg，26μmol)的四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(0.50mL)混合溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(0.50mL，1.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用0.5M盐酸(2.1mL)中和反应溶液，并用水(8mL)稀释。从反应混合物中减压蒸发有机溶剂，并且通过过滤收集所得固体并用水洗涤，从而得到化合物4a(11mg，90％)。将该对映体用作实施例7-1。MS(ESI)m/z:466(M+1)+。
[步骤d]
在化合物3b(13mg，26μmol)的四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(0.50mL)混合溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(0.50mL，1.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用0.5M盐酸(2.1mL)中和反应溶液，并用水(8mL)稀释。从反应混合物中减压蒸发有机溶剂，并且通过过滤收集所得固体并用水洗涤，从而得到化合物4b(9.0mg，73％)。将该对映体用作实施例7-2。MS(ESI)m/z:466(M+1)+。
实施例8
(1S,2S)-2-(5'-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸
(1R,2R)-2-(5'-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000701
[步骤a]
在参考例42的步骤b中获得的化合物1(380mg，1.12mmol)和双联频哪醇硼酸酯(342mg，1.35mmol)的二甲基亚砜(2.7mL)溶液中添加乙酸钾(331mg，3.37mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(41.1mg，56.2μmol)，并在氮气氛中将该混合物于80℃加热搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。用水和饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到化合物2(727mg)。MS(ESI)m/z:304(硼酸的M+1)+。
[步骤b]
在参考例3的步骤b中获得的化合物3(180mg，666μmol)和化合物2(1.44g，2.02mmol)的1,4-二噁烷(6.0mL)溶液中添加磷酸三钾(424mg，2.00mmol)的水(1.2mL)溶液和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(42mg，67μmol)，并在氮气氛中将该混合物于105℃加热搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱和NH硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(400mg，100％)。MS(ESI)m/z:449(M+1)+。
[步骤c]
通过手性HPLC(CHIRAL PAK IF，30×250，乙醇:二乙胺＝100:0.1，15mL/min)对化合物4(400mg)进行手性拆分，从而得到化合物4a(119mg，99.8％ee，峰保留时间为22min)和化合物4b(128mg，99.9％ee，峰保留时间为18min)。
[步骤d]
在化合物4a(119mg，265μmol)的四氢呋喃(3.0mL)和甲醇(1.5mL)混合溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(1.5mL，3.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌3小时。用0.2M盐酸(15mL)中和反应溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用乙醚-己烷洗涤所得固体，从而得到化合物5a(92.0mg，82.5％)。将该对映体用作实施例8-1。MS(ESI)m/z:421(M+1)+。
[步骤e]
在化合物4b(128mg，285μmol)的四氢呋喃(3.0mL)和甲醇(1.5mL)混合溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(1.5mL，3.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌3小时。用0.2M盐酸(15mL)中和反应溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用乙醚-己烷洗涤所得固体，从而得到化合物5b(95.0mg，79.2％)。将该对映体用作实施例8-2。MS(ESI)m/z:421(M+1)+。
实施例9
(1S,2S)-2-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸
(1R,2R)-2-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000721
[步骤a]
在实施例8的步骤a中获得的化合物1(719mg，1.11mmol)和化合物2(200mg，740μmol，参考例6)的1,4-二噁烷(3.6mL)溶液中添加磷酸三钾(472mg，2.22mol)的水(0.40mL)溶液和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(52mg，74μmol)，并在氮气氛中将该混合物加热回流搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，添加水，并用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过NH硅胶色谱和硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(115mg，34.5％)。MS(ESI)m/z:449(M+1)+。
[步骤b]
通过手性HPLC(CHIRAL PAK IA，30×250，甲醇:四氢呋喃:二乙胺＝90:10:0.1，20mL/min)对化合物3(110mg)进行手性拆分，从而得到化合物3a(54mg，99.9％ee，峰保留时间为18min)和化合物3b(54mg，99.8％ee，峰保留时间为13min)。
[步骤c]
在化合物3a(54mg，122μmol)的四氢呋喃(2.0mL)和甲醇(1.0mL)混合溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(1.0mL，2.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用1M盐酸(2.2mL)中和反应溶液，并且用饱和盐水(10mL)稀释，并且用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用乙醚洗涤残余物，从而得到化合物4a(28mg，54％)。将该对映体用作实施例9-1。MS(ESI)m/z:421(M+1)+。
[步骤d]
在化合物3b(54mg，122μmol)的四氢呋喃(2.0mL)和甲醇(1.0mL)混合溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(1.0mL，2.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用1M盐酸(2.0mL)中和反应溶液，并用水(10mL)稀释。从反应混合物中减压蒸发有机溶剂，并通过过滤收集所得固体，并且用水洗涤，从而得到化合物4b(16mg，33％)。将该对映体用作实施例9-2。MS(ESI)m/z:421(M+1)+。
实施例10
(1S,2S)-2-[4-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸
(1R,2R)-2-[4-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000731
[步骤a]
以与实施例7的步骤a相同的方法，由在实施例5的步骤a中获得的化合物1和化合物2获得化合物3。MS(ESI)m/z:450(M+1)+。
[步骤b]
通过手性HPLC(CHIRAL PAK IF，30×250，叔丁基甲基醚:2-丙醇:二乙胺＝93:7:0.1，20mL/min，在一次循环后分离)对化合物3(30mg)进行手性拆分，从而得到化合物3a(9.0mg，99.9％ee，峰保留时间为38min)和化合物3b(9.0mg，99.3％ee，峰保留时间为58min)。
[步骤c]
以与实施例7的步骤c相同的方法，由化合物3a获得化合物4a。将该对映异构体用作实施例10-1。MS(ESI)m/z:422(M+1)+。
[步骤d]
以与实施例7的步骤c相同的方法，由化合物3b获得化合物4b。将该对映体用作实施例10-2。MS(ESI)m/z:422(M+1)+。
实施例11
(1S,2S)-2-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸
(1R,2R)-2-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000751
[步骤a]
在化合物1(3.00g，8.62mmol，参考例49)和双联频哪醇硼酸酯(2.85g，11.2mmol)的1,4-二噁烷(30mL)溶液中添加乙酸钾(2.11g，21.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(352mg，431μmol)，并在氮气氛中将混合物于110℃加热搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。用水和饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到化合物2(5.64g)。MS(ESI)m/z:314(硼酸的M+1)+。
[步骤b]
以与实施例9的步骤a相同的方法，由化合物2和化合物3获得化合物4。MS(ESI)m/z:459(M+1)+。
[步骤c]
以与实施例7的步骤c相同的方法，由化合物4获得化合物5。MS(ESI)m/z:431(M+1)+。
[步骤d]
通过手性HPLC(CHIRAL PAK IA，30×250，乙醇:乙酸＝100:0.1，10mL/min)对化合物5(60mg)进行手性拆分，从而得到化合物5a(25mg，99.9％ee，峰保留时间为38min)和化合物5b(25mg，99.9％ee，峰保留时间为23min)。将化合物5a用作实施例11-1，并且将化合物5b用作实施例11-2。
实施例11-1：MS(ESI)m/z:431(M+1)+。
实施例11-2：MS(ESI)m/z:431(M+1)+。
实施例12
1-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸
Figure BDA0002916739190000761
[步骤a]
在参考例42的步骤b中获得的化合物1(100mg，296μmol)和化合物2(78.6mg，444μmol)的1,4-二噁烷(3.0mL)溶液中添加碳酸铯(289mg，887μmol)、乙酸钯(II)(3.3mg，15μmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(14mg，30μmol)，并在氮气氛中将该混合物加热回流搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残余物，从而得到化合物3(109mg，84.9％)。MS(ESI)m/z:435(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(109mg，251μmol)的四氢呋喃(3mL)和甲醇(1.0mL)混合溶液中添加4M氢氧化钠水溶液(0.20mL，0.80mmol)，并且将该混合物在室温搅拌15小时，并在60℃加热搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，用1M盐酸(0.8mL)进行中和，添加水，并且通过过滤收集所得固体，并用50％甲醇水溶液洗涤，从而得到化合物4(85.0mg，80.6％)。MS(ESI)m/z:421(M+1)+。
实施例13
3-[4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]苯甲酸
Figure BDA0002916739190000771
[步骤a]
在化合物2的盐酸盐(133mg，591μmol，参考例15)中添加饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，并搅拌该混合物。分离有机相，并减压浓缩。将残余物溶解在1,4-二噁烷(3.0mL)中，添加在参考例42的步骤b中获得的化合物1(100mg，296μmol)、碳酸铯(289mg，887μmol)、乙酸钯(II)(3.3mg，15μmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(14mg，30μmol)，并且在氮气氛中将混合物于100℃加热搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并浓缩滤液。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(100mg，75.9％)。MS(ESI)m/z:446(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(100mg，225μmol)的乙二醇(3.0mL)溶液中添加氢氧化钾(85重量％，74mg，1.1mmol)，并将混合物在150℃加热搅拌3.5小时。使反应溶液冷却至室温，用1M盐酸进行中和，并且用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用乙酸乙酯-己烷洗涤所得固体，从而得到化合物4(80mg，76.7％)。MS(ESI)m/z:465(M+1)+。
实施例14
3-[(2S)-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸
Figure BDA0002916739190000781
[步骤a]
在参考例9的步骤c中获得的化合物2(1.39g，4.19mmol)和化合物1(1.81g，5.45mmol，参考例49)的1,4-二噁烷(28mL)溶液中添加碳酸铯(3.42g，10.5mmol)、乙酸钯(II)(141mg，629μmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(587mg，1.26mmol)，并在氮气氛中将该混合物加热回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，添加水，并用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(1.93g，76.4％)。MS(ESI)m/z:599(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(1.93g，3.15mmol)的乙醇(39mL)溶液中添加氢氧化钾(85重量％，415mg，6.29mmol)，并将该混合物在室温搅拌4天。用1M盐酸(6.29mL)中和反应溶液，添加水(100mL)，并用氯仿(150mL)萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。将残余物溶于甲苯(35mL)，添加二异丙基乙胺(545μL，3.15mmol)，并且将混合物加热回流搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(1.34g，90.2％)。MS(ESI)m/z:455(M+1)+。
[步骤c]
在化合物4(1.34g，2.83mmol)的四氢呋喃(8.0mL)和甲醇(2.7mL)混合溶液中添加4M氢氧化钠水溶液(2.83mL，11.3mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用10％柠檬酸水溶液(25mL)中和反应溶液，并且减压蒸发有机溶剂。将残余物静置，并通过过滤收集所得固体，并且用水洗涤，从而得到化合物5(1.13g，93.3％)。MS(ESI)m/z:427(M+1)+。
实施例15
3-[(2S)-4-(5-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸
Figure BDA0002916739190000791
[步骤a]
在参考例9的步骤c中获得的化合物1(4.80g，11.6mmol)和化合物2(4.09g，13.9mmol)的1,4-二噁烷(120mL)溶液中添加碳酸铯(9.44g，29.0mmol)、乙酸钯(II)(390mg，1.74mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(1.62g，3.48mmol)，并在氮气氛中将该混合物加热回流搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。用水和饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(5.46g，86.5％)。MS(ESI)m/z:545(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(5.46g，10.0mmol)的乙醇(150mL)溶液中添加氢氧化钾(85重量％，1.32g，20.1mmol)，并将该混合物在室温搅拌14小时。减压浓缩反应溶液，并且将残余物溶解于水(500mL)，用1M盐酸(20mL)进行中和，并且用氯仿(100mL)萃取6次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。将残余物悬浮于甲苯(150mL)中，添加二异丙基乙胺(1.62mL，9.36mmol)，并且将混合物加热回流搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(2.88g，76.8％)。MS(ESI)m/z:401(M+1)+。
[步骤c]
在化合物4(2.88g，7.19mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中添加三氟乙酸(10.0mL)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物5(1.33g，66.0％)。MS(ESI)m/z:281(M+1)+。
[步骤d]
在化合物5(80.0mg，285μmol)和化合物6(65.4mg，371μmol)的四氢呋喃(2.4mL)溶液中添加三丁基膦(75.1mg，371μmol)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(93.6mg，371μmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。用四氢呋喃(6.0mL)和己烷(12mL)稀释反应悬浮液，滤除不溶物，并浓缩滤液。通过硅胶色谱使残余物纯化，并且使用阳离子交换树脂柱(Waters，PoraPakTM，RxnCX)进行固相提取纯化，从而得到化合物7(66.9mg，53.5％)。MS(ESI)m/z:439(M+1)+。
[步骤e]
在化合物7(60.0mg，137μmol)的四氢呋喃(1.8mL)和甲醇(1.8mL)混合溶液中添加4M氢氧化钠水溶液(0.17mL，0.68mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用1M盐酸(0.78mL)中和反应溶液，并用水(12mL)稀释。通过过滤收集所得固体，并用水洗涤，从而得到化合物8(46.3mg，82.4％)。MS(ESI)m/z:411(M+1)+。
实施例16
3-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸
Figure BDA0002916739190000811
[步骤a]
在实施例15的步骤c中获得的化合物1(60.0mg，214μmol)和参考例48的步骤a中获得的化合物2(72.0mg，214μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.8mL)溶液中添加碳酸钾(59.2mg，428μmol)，并且将混合物在80℃加热搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(63.0g，66.2％)。MS(ESI)m/z:445(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(60.0mg，135μmol)的四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(1.5mL)混合溶液中添加4M氢氧化钠水溶液(0.17mL，0.68mmol)，并将该混合物在室温搅拌2天。用1M盐酸(0.68mL)中和反应溶液，并用水(20mL)稀释。通过过滤收集所得固体，并用水洗涤，从而得到化合物4(44.2mg，78.6％)。MS(ESI)m/z:417(M+1)+。
实施例17
2-甲基-3-[(2S)-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸
Figure BDA0002916739190000821
[步骤a]
在化合物1(270mg，775μmol，参考例49)和化合物2(230mg，547μmol，参考例33)的1,4-二噁烷(5.0mL)溶液中添加碳酸铯(530mg，1.63mmol)、乙酸钯(II)(12mg，55μmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(51.0mg，109μmol)，并在氮气氛中将混合物于105℃加热搅拌7小时。使反应混合物冷却至室温，添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(300mg，87.2％)。MS(ESI)m/z:541(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(100mg，160μmol)的乙醇(1.0mL)溶液中添加4M氢氧化钠水溶液(0.50mL，2.0mmol)，并将该混合物在85℃加热搅拌2.5小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸(114μL，2.0mmol)中和并减压浓缩。将残余物溶在乙酸(3.0mL)中，并将该混合物在125℃加热搅拌5.5小时。使反应溶液冷却至室温，并使用阳离子交换树脂柱(Waters，PoraPakTM，RxnCX)进行固相萃取纯化，从而得到化合物4(65.0g，92.5％)。MS(ESI)m/z:441(M+1)+。
实施例18
3-[(2S)-4-(5-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸
Figure BDA0002916739190000831
[步骤a]
在参考例45的步骤b中获得的化合物1(190mg，552μmol)和化合物2(50.0mg，267μmol，参考例39)的1,4-二噁烷(5.0mL)溶液中添加碳酸铯(220mg，675μmol)、乙酸钯(II)(7.0mg，31μmol)和2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(25mg，54μmol)，并在微波辐射下将该混合物于160℃加热搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温，添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(155mg)。MS(ESI)m/z:451(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(150mg，267μmol)的乙醇(6.0mL)溶液中添加10％钯/碳(100mg)，并在氢气氛中将混合物于室温搅拌过夜。用氯仿稀释反应混合物，通过硅藻土过滤，并用氯仿洗涤。将滤液减压浓缩，从而得到化合物4(135mg)。MS(ESI)m/z:453(M+1)+。
[步骤c]
在化合物4(135mg，267μmol)的四氢呋喃(3.0mL)和甲醇(1.5mL)混合溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(1.5mL，3.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌3小时。用0.5M盐酸(6.5mL)中和反应溶液，并且用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用阳离子交换树脂柱(Waters，PoraPakTM，RxnCX)对残余物进行固相提取纯化，从而得到化合物5(70mg，61％)。MS(ESI)m/z:425(M+1)+。
[步骤d]
通过手性HPLC(CHIRAL PAK IA，30×250，己烷:甲醇:四氢呋喃:乙酸＝70:15:15:0.5，20mL/min)对化合物5(170mg)进行手性拆分，从而得到化合物5a(28mg，99.8％ee，峰保留时间为17min)和化合物5b(27mg，99.9％ee，峰保留时间为13min)。将化合物5a用作实施例18-1，并且将化合物5b用作实施例18-2。
实施例18-1:MS(ESI)m/z:425(M+1)+。
实施例18-2:MS(ESI)m/z:425(M+1)+。
实施例19
(1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸
(1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸
(1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸
(1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000851
Figure BDA0002916739190000861
[步骤a]
在参考例42的步骤b中获得的化合物1(463mg，1.37mmol)和在参考例10的步骤f中获得的化合物2a(140mg，702μmol，2b的非对映体)的1,4-二噁烷(3.5mL)溶液中添加碳酸铯(558mg，1.71mmol)、乙酸钯(II)(15mg，68μmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(63.9mg，137μmol)，并在氮气氛中将该混合物于110℃加热搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温，添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(220mg，65.5％)。MS(ESI)m/z:457(M+1)+。
[步骤b]
通过手性HPLC(CHIRAL PAK IA，30×250，叔丁基甲基醚:乙醇:二乙胺＝85:15:0.1,20mL/min)对化合物3(220mg)进行手性拆分，从而得到化合物3a(95mg，99.9％ee，峰保留时间为12min)和化合物3b(65mg，99.3％ee，峰保留时间为16min)。
[步骤c]
在化合物3a(95mg，0.21mmol)的四氢呋喃(2.0mL)和甲醇(1.0mL)混合溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(1.0mL，2.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用1M盐酸(2.1mL)中和反应溶液，添加饱和盐水(10mL)，并且用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物4a(90mg，94％)。将该对映异构体用作实施例19-1。MS(ESI)m/z:429(M+1)+。
[步骤d]
在化合物3b(65mg，0.14mmol)的四氢呋喃(2.0mL)和甲醇(1.0mL)的混合溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(1.0mL，2.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用1M盐酸(2.1mL)中和反应溶液，添加饱和盐水(10mL)，用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物4b(55mg，90％)。将该对映异构体用作实施例19-2。MS(ESI)m/z:429(M+1)+。
[步骤e]
在参考例42的步骤b中获得的化合物1(543mg，1.61mmol)和参考例10的步骤g中获得的化合物2b(160mg，803μmol，2a的非对映体)的1,4-二噁烷(3.5mL)溶液中添加碳酸铯(654mg，2.01mmol)、乙酸钯(II)(18mg，80μmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(74.9mg，161μmol)，并在氮气氛中将混合物于110℃加热搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温，添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物5(26mg，64.5％)。MS(ESI)m/z:457(M+1)+。
[步骤f]
通过手性HPLC(CHIRAL PAK IC，30×250，甲醇:二乙胺＝100:0.1,20mL/min)对化合物5(260mg)进行手性拆分，从而得到化合物5a(186mg，99.8％ee，峰保留时间为14min)和化合物5b(140mg，97.7％ee，峰保留时间为19min)。
[步骤g]
在化合物5a(186mg)的四氢呋喃(2.4mL)和甲醇(1.2mL)混合溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(1.2mL，2.4mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用1M盐酸(2.5mL)中和反应溶液，添加饱和盐水(10mL)，并且用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物6a(125mg)。将该对映体用作实施例19-3。MS(ESI)m/z:429(M+1)+。
[步骤h]
在化合物5b(140mg)的四氢呋喃(2.4mL)和甲醇(1.2mL)混合溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(1.2mL，2.4mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用1M盐酸(2.5mL)中和反应溶液，添加饱和盐水(10mL)，并且用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物6b(83mg)。将该对映体用作实施例19-4。MS(ESI)m/z:429(M+1)+。
实施例20
反式-1-甲基-2-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸
Figure BDA0002916739190000881
[步骤a]
在参考例42的步骤b中获得的化合物1(289mg，855μmol)和参考例11的步骤g中获得的化合物2(91.2mg，428mol)的1,4-二噁烷(4.0mL)溶液中添加碳酸铯(348mg，1.07mmol)、乙酸钯(II)(14mg，64μmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(59.9mg，128μmol)，并在氮气氛中将该混合物于110℃加热搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过NH硅胶色谱和硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(130mg，60.7％)。MS(ESI)m/z:471(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(130mg，260μmol)的四氢呋喃(1.3mL)和甲醇(1.3mL)混合溶液中添加4M氢氧化钠水溶液(1.3mL)，并将该混合物在室温搅拌5小时。用水(7.0mL)稀释反应溶液，并且用二异丙醚洗涤。用4M盐酸(1.35mL)中和水层，添加饱和氯化铵水溶液(5mL)，用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物4(103mg，85.1％)。MS(ESI)m/z:443(M+1)+。
实施例21
{[(3R)-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-3-基]甲氧基}乙酸
Figure BDA0002916739190000891
[步骤a]
在化合物1(368mg，1.06mmol，参考例49)和化合物2(145mg，756μmol，参考例38)的1,4-二噁烷(4.0mL)溶液中添加叔丁醇钠(182mg，1.89mmol)、乙酸钯(II)(17mg，76μmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(70.5mg，151μmol)，并在氮气氛中将该混合物于105℃加热搅拌3小时。在该反应混合物中进一步添加乙酸钯(II)(17mg，76μmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(70.5mg，151μmol)，并在氮气氛中将该混合物于105℃加热搅拌3小时。使该反应混合物冷却至室温，添加水和乙酸乙酯，并通过硅藻土过滤该混合物。对滤液进行相分离并用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(160mg，49.4％)。MS(ESI)m/z:429(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(155mg，362μmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中添加6M盐酸(2.0mL，12mmol)，并将该混合物在室温搅拌10小时。用2M氢氧化钠水溶液(5.0mL)中和反应溶液，并使用阳离子交换树脂柱(Waters,PoraPakTM,RxnCX)进行固相萃取纯化，从而得到化合物4(70mg，50％)。MS(ESI)m/z:385(M+1)+。
[步骤c]
在冰冷却下，在化合物4(60mg，156μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中添加氢化钠(60重量％，9.4mg，0.23mmol)，并在冰冷却下将该混合物搅拌10分钟。在冰冷却下，在反应溶液中滴加溴乙酸叔丁酯(33mg，0.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)溶液，并将混合物在室温搅拌4小时。在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物5(35mg，45％)。MS(ESI)m/z:499(M+1)+。
[步骤d]
在化合物5(35mg，70μmol)的四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(0.50mL)混合溶液中添加4M氢氧化钠水溶液(0.50mL，2.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌3小时。用水(20mL)稀释反应溶液，用二异丙醚-己烷洗涤。用1M盐酸(2.1mL)中和水层，并且用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物6(32mg，99％)。MS(ESI)m/z:443(M+1)+。
实施例22
(2E)-4-[(3R)-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-3-基]-2-丁烯酸
Figure BDA0002916739190000911
[步骤a]
在参考例12的步骤c中获得的化合物2(594mg，3.39mmol)和化合物1(1.42g，4.07mmol，参考例49)的1,4-二噁烷(30mL)溶液中添加碳酸铯(2.76g，8.48mmol)、乙酸钯(II)(114mg，508μmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(475mg，1.02mmol)，并在氮气氛中将该混合物加热回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释并通过硅藻土过滤。用水和饱和盐水洗涤滤液，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(731mg，48.7％)。MS(ESI)m/z:443(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(731mg，1.65mmol)的四氢呋喃(9.0mL)溶液中添加6M盐酸(9.0mL，54mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用1M氢氧化钠水溶液中和反应溶液，并用乙酸乙酯(240mL)萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(404mg，61.4％)。MS(ESI)m/z:399(M+1)+。
[步骤c]
在化合物4(404mg，1.01mmol)的二氯甲烷(9.0mL)和二甲基亚砜(3.0mL)混合溶液中添加三乙胺(705μL，5.07mmol)和三氧化硫吡啶复合物(526mg，3.04mmol)，并将该混合物在室温搅拌6小时。向反应溶液中添加水，并用叔丁基甲基醚萃取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物5(334mg，83.1％)。MS(ESI)m/z:397(M+1)+。
[步骤d]
在冰冷却下，在二乙基膦酰基乙酸乙酯(682mg，3.04mmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中添加氢化钠(60重量％，101mg，2.54mmol)，并在冰冷却下将该混合物搅拌20分钟。在冰冷却下向反应溶液中滴加化合物5(334mg，843μmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液，并在升温至室温的同时将混合物搅拌1.5小时。在反应溶液中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过HPLC(CapcellpakC18 UG80，30×250，35mL/min，0.05％TFA水溶液/0.05％TFA乙腈溶液＝35％→55％，15min)纯化残余物，从而得到化合物6(212mg，44.8％)。MS(ESI)m/z:467(M+1)+。
[步骤e]
在化合物6(50.0mg，107μmol)的四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(0.5mL)的混合溶液中添加4M氢氧化钠水溶液(0.5mL，2.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌60小时。减压浓缩反应溶液，并且将残余物溶解于水(2mL)，并用1M盐酸(2.0mL)中和。通过过滤收集所得固体，并用水洗涤，从而得到化合物7(30.0mg，63.8％)。MS(ESI)m/z:439(M+1)+。
[步骤f]
通过手性HPLC(CHIRAL PAK IA，30×250，己烷:乙醇:四氢呋喃:乙酸＝60:30:10:0.1，10mL/min，在0.5个循环后分离)对化合物7(21mg)进行手性拆分，从而得到化合物7a(4.1mg，99.8％ee，峰保留时间为27分钟)和化合物7b(5.2mg，99.1％ee，峰保留时间为17分钟)。将化合物7a用作实施例22-1，并且将化合物7b用作实施例22-2。
实施例22-1:MS(ESI)m/z:439(M+1)+。
实施例22-2:MS(ESI)m/z:439(M+1)+。
实施例23
4-[1-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吡咯烷-2-基]丁酸
Figure BDA0002916739190000931
[步骤a]
在参考例14的步骤c中获得的化合物2(197mg，1.08mmol)和化合物1(250mg，718μmol，参考例49)的1,4-二噁烷(7.2mL)溶液中添加碳酸铯(702mg，2.16mmol)、乙酸钯(II)(8.1mg，36μmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(34mg，72μmol)，并在氮气氛中将该混合物于100℃加热搅拌15小时。使反应混合物冷却至室温，添加水，并用氯仿萃取该混合物。将有机层减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(138mg，42.7％)。MS(ESI)m/z:451(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(138mg，306μmol)的乙醇(2.0mL)溶液中添加10％钯/碳(30mg)，并在氢气氛中将混合物于室温搅拌6小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液浓缩。将残余物溶解于乙醇(2.0mL)中，添加10％钯/碳(30mg)，并在氢气氛中将混合物于室温搅拌20小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(97.0mg，70.0％)。MS(ESI)m/z:453(M+1)+。
[步骤c]
在化合物4(97.0mg，214μmol)的四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(1.0mL)混合溶液中添加4M氢氧化钠水溶液(0.11mL，0.44mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。用1M盐酸(0.44mL)中和反应溶液，并用氯仿萃取混合物。将有机层减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物5(81.0mg，89.0％)。MS(ESI)m/z:425(M+1)+。
实施例24
{[(2R)-1-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吡咯烷-2-基]甲氧基}乙酸
Figure BDA0002916739190000941
[步骤a]
在化合物1(1.89g，5.43mmol，参考例49)和D-脯氨酸叔丁酯(2.32g，13.5mmol)的甲苯(20mL)溶液中添加叔丁醇钠(1.04g，10.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(199mg，217μmol)和2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(270mg，434μmol)，并在氮气氛中将该混合物于105℃加热搅拌2.5小时。使反应混合物冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液和水，并用乙酸乙酯萃取该混合物，用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物2(1.74g，67.4％)。MS(ESI)m/z:439(M+1)+。
[步骤b]
在冰冷却下，在化合物2(830mg，1.52mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中添加氢化铝锂(86.2mg，2.27mmol)，并在冰冷却下将该混合物搅拌3小时。在冰冷却下，在反应混合物中进一步添加氢化铝锂(57.5mg，1.52mmol)，并在冰冷却下将混合物搅拌5小时。在冰冷却下，在反应混合物中滴加水(0.15mL)，并将混合物在室温搅拌15分钟。在反应悬浮液中添加4M氢氧化钠水溶液(0.15mL)，并将混合物在室温搅拌15分钟。添加水(0.45mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应悬浮液，并用四氢呋喃(60mL)洗涤。将滤液减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(490mg，79.9％)。MS(ESI)m/z:369(M+1)+。
[步骤c]
在冰冷却下，在化合物3(240mg，593μmol)的二甲基亚砜(2.5mL)溶液中添加氢化钠(60重量％，30.8mg，771μmol)，并在冰冷却下将混合物搅拌20分钟。在冰冷却下，在反应溶液中滴加溴乙酸叔丁酯(127mg，652μmol)的二甲基亚砜(0.50mL)溶液，并将混合物在室温搅拌10小时。在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱和NH硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(120mg，42.0％)。MS(ESI)m/z:483(M+1)+。
[步骤d]
在化合物4(115mg，238μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)，并将混合物在室温搅拌3.5小时。减压浓缩反应溶液，并且使用阳离子交换树脂柱(Waters,PoraPakTM,RxnCX)对残余物进行固相萃取纯化。将残余物溶解于四氢呋喃(2.0mL)和甲醇(1.0mL)中，添加2M氢氧化钠水溶液(1.0mL，2.0mmol)，并在室温将混合物搅拌1小时。用0.5M盐酸(4.1mL)中和反应溶液，并用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物5(95.0mg，93.5％)。MS(ESI)m/z:427(M+1)+。
根据制作方法1至6和实施例1至11制作以下化合物。
[表1]
Figure BDA0002916739190000971
[表2]
Figure BDA0002916739190000981
根据制作方法7至8和实施例12至13制作以下化合物。
[表3]
Figure BDA0002916739190000991
[表4]
Figure BDA0002916739190001001
[表5]
Figure BDA0002916739190001011
[表6]
Figure BDA0002916739190001021
[表7]
Figure BDA0002916739190001031
[表8]
Figure BDA0002916739190001041
根据制作方法7、9至11和实施例14至16制作以下化合物。
[表9]
Figure BDA0002916739190001042
[表10]
Figure BDA0002916739190001051
[表11]
Figure BDA0002916739190001061
根据制作方法7、14至17和实施例19至24制作以下化合物。
[表12]
Figure BDA0002916739190001071
[表13]
Figure BDA0002916739190001081
参考例1
Figure BDA0002916739190001082
[步骤a]
在冰冷却下，在二乙基膦酰乙酸叔丁酯(14.1g，55.8mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中滴加1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(55.8mL，55.8mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，在反应溶液中滴加化合物1(10.0g，46.5mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，并在冰冷却下将该混合物搅拌3小时。在反应溶液中添加1M盐酸(55mL)和水(100mL)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物2(14.8g，101％)。MS(APCI)m/z:257,259(M-tBu+1)+。
[步骤b]
在叔丁醇钾(1.75g，15.6mmol)的二甲基亚砜(40mL)溶液中添加三甲基碘化亚砜(3.43g，15.6mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。在反应混合物中添加化合物2(4.07g，13.0mmol)的二甲基亚砜(40mL)溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液和水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(2.77g，65.2％)。MS(APCI)m/z:327,329(M+1)+。
[步骤c]
在化合物3(2.72g，8.31mmol)和双联频哪醇硼酸酯(3.16g，12.5mmol)的1,4-二噁烷(60mL)溶液中添加乙酸钾(2.45g，24.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(243mg，333μmol)，并在氮气氛中将该混合物于80℃加热搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(3.38g，109％)。MS(APCI)m/z:319(M-tBu+1)+。
参考例2
Figure BDA0002916739190001101
[步骤a]
在室温和氮气氛中，在2M的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(24.5mL，49.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加化合物1(12.0g，44.5mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，并将该混合物搅拌1小时。在反应溶液中进一步滴加2M的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(4.45mL，8.91mmol)，并且将混合物在室温搅拌1小时。在冰冷却下，在反应溶液中添加化合物2(6.43g，46.8mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，并将混合物搅拌2小时，之后在升温至室温的同时搅拌过夜。在反应溶液中添加水(40mL)和饱和氯化铵水溶液(160mL)，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用氯仿(50mL)-己烷(100mL)洗涤残余物，从而得到化合物3(5.84g，59.6％)。MS(ESI)m/z:220,222(M+1)+。
[步骤b]
在冰冷却下，在化合物3(14.2g，64.5mmol)和氯代[(1S,2S)-N-(2',6'-二甲基苄基磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺](对异丙基苯甲烷)钌(II)(777mg，1.29mmol)的N-甲基吡咯烷酮(129mL)溶液中滴加甲酸(12.2mL，323mmol)和三乙胺(17.9mL，129mmol)的混合物，并在冰冷却下将该混合物搅拌7小时。在反应混合物中添加水(700mL)，并用乙酸乙酯(700mL)萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(390mL)、水(520mL)和饱和盐水(260mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(14.5g，95.3％ee)。MS(ESI)m/z:222,224(M+1)+。
[步骤c]
在化合物4(14.5g，65.3mmol)的乙醚(140mL)溶液中添加氢氧化钾(85重量％，11.0g，166mmol)的水(140mL)溶液，并将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(280mL)萃取反应悬浮液，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物5(11.78g，99.2％，90.1％ee)。MS(ESI)m/z:186,188(M+1)+。
[步骤d]
在化合物6(28.9mL，146mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中滴加1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(127mL，127mmol)，添加化合物5(11.8g，63.3mmol)的四氢呋喃(19mL)溶液，并且在氮气氛中将该混合物加热回流搅拌1天。使反应混合物冷却至室温，添加水(740mL)，并且通过过滤收集所得固体，并用水(185mL)洗涤。将获得的固体从乙醇(150mL)中重结晶，从而得到化合物7(11.8g，73.2％，99.7％ee)。MS(ESI)m/z:256,258(M+1)+。
参考例3
Figure BDA0002916739190001111
[步骤a]
在氮气氛中于60℃加热搅拌氢化钠(60重量％，421mg，10.5mmol)的二甲基亚砜(35mL)悬浮液30分钟。使反应溶液冷却至室温，添加三甲基碘化亚砜(2.70g，12.3mmol)，并且将混合物搅拌30分钟。在反应溶液中添加化合物1(1.63g，8.76mmol)的二甲基亚砜(15mL)溶液，并在室温将混合物搅拌2小时。在反应混合物中添加水(200mL)，并用叔丁基甲基醚萃取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物2(910mg，45.7％)。MS(ESI)m/z:200,202(M+1)+。
[步骤b]
在冰冷却下，在化合物3(2.13g，9.50mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中滴加1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(7.92mL，7.92mmol)，在反应溶液中添加化合物2(900mg，3.96mmol)，并在氮气氛中将该混合物加热回流搅拌1天。使反应混合物冷却至室温，添加水(40mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(735mg，68.7％)。MS(ESI)m/z:270,272(M+1)+。
根据制作方法18至20和参考例1至3制作以下化合物。
[表14]
Figure BDA0002916739190001121
参考例7
Figure BDA0002916739190001131
[步骤a]
在化合物1(3.00g，12.2mmol)和乙烯基硼酸酐吡啶配合物(2.36g，9.79mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(122mL)和水(10mL)的混合溶液中添加碳酸钾(3.38g，24.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(354mg，306μmol)，并在氮气氛中将该混合物加热回流搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物2(2.35g，99.9％)。MS(ESI)m/z:193(M+1)+。
[步骤b]
在化合物2(2.35g，12.2mmol)的叔丁醇(30mL)和水(40mL)的混合溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(2.39g，13.4mmol)，并将该混合物于45℃加热搅拌2.5小时。使反应溶液冷却至室温，添加4M氢氧化钠水溶液(23.06mL，12.2mL)，并将该混合物在室温搅拌10分钟。在反应混合物中进一步添加4M氢氧化钠水溶液(3.06mL，12.2mL)，并将该混合物在室温搅拌过夜。在反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物3(2.48g，97.4％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.76(1H,m),3.17(1H,m),3.88(1H,m),3.88(3H,s),3.91(3H,s),6.87(1H,d,J＝1.5Hz),6.93(1H,dd,J＝8.2,1.5Hz),7.78(1H,d,J＝8.2Hz)。
[步骤c]
在化合物3(2.48g，11.9mmol)的2-甲基-2-丁醇(60mL)溶液中添加化合物4(1.89g，12.5mmol)，并且将混合物在110℃加热搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，并且通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物5(2.17g，50.7％)。MS(APCI)m/z:360(M+1)+。
[步骤d]
在化合物5(2.17g，6.04mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中添加三丁基膦(2.23mL，9.06mmol)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(2.29g，9.06mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。从反应悬浮液中滤除不溶物，减压浓缩滤液，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物6(1.18g，57.2％)。MS(APCI)m/z:342(M+1)+。
[步骤e]
在化合物6(307mg，899μmol)的甲醇(45mL)溶液中添加10％钯/碳(92mg)，并在氢气氛中将混合物于室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物7(187mg，82.8％)。MS(APCI)m/z:252(M+1)+。
参考例8
Figure BDA0002916739190001141
[步骤a]
在化合物1(400mg，1.77mmol)的四氢呋喃(18mL)和甲醇(3.0mL)混合溶液中添加二碳酸二叔丁酯(425mg，1.95mmol)和三乙胺(377μL，2.65mmol)，并将该混合物在室温搅拌15小时。将反应溶液减压浓缩，并将水和乙酸乙酯添加到残余物中以进行相分离。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物2(400mg，69.3％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.96(1H,m),2.25(1H,m),3.22-3.44(3H,m),3.53-3.66(1H,m),3.75-3.85(1H,m),7.15-7.21(2H,m),7.36-7.38(1H,d,J＝7Hz),7.38(1H,s)。
[步骤b]
在化合物2(400mg，1.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)和乙醇(15mL)混合溶液中添加乙酸钠(168mg，2.05mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(289mg，354μmol)和二异丙基乙胺(918μL，5.31mmol)，并在一氧化碳气氛中将该混合物于70℃加热搅拌2天。使反应混合物冷却至室温，添加水和乙酸乙酯，并通过硅藻土过滤该混合物。将滤液相分离，并用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(224mg，41.5％)。MS(ESI)m/z:250(M-tBu+1)+。
[步骤c]
在化合物3(224mg，724μmol)的氯仿(2.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.56mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。使用阳离子交换树脂柱(Waters，PoraPakTM，RxnCX)对反应溶液进行固相萃取纯化，从而得到化合物4(142mg，94.3％)。MS(ESI)m/z:206(M+1)+。
参考例9
Figure BDA0002916739190001151
[步骤a]
在冰冷却下，在化合物1(20.0g，92.1mmol)和三乙胺(16.6mL，120mol)的二氯甲烷(180mL)溶液中滴加甲磺酰氯(7.84mL，101mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液，并在冰冷却下将该混合物搅拌2小时。在冰冷却下，在反应溶液中添加水(60mL)从而进行相分离。用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和饱和盐水(60mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物2(30.3g)。MS(ESI)m/z:296(M+1)+。
[步骤b]
在化合物2(30.3g，92.3mmol)和化合物3(39.2mL，185mmol)的N-甲基吡咯烷酮(230mL)溶液中添加碳酸钾(63.8g，462mmol)和碘化钠(4.15g，27.7mmol)，并将该混合物在120℃加热搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，添加水(500mL)，并用乙酸乙酯(400mL)萃取该混合物。用水(100mL)和饱和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(41.6g，90.4％)。MS(ESI)m/z:432(M+1)+。
[步骤c]
在化合物4(2.00g，4.17mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加三氟乙酸(4.0mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。在反应溶液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并用三氯甲烷(50mL)萃取混合物3次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，从而得到化合物5(1.40g)。MS(ESI)m/z:332(M+1)+。
参考例10
Figure BDA0002916739190001161
[步骤a]
在冰冷却下，在化合物1(5.00g，23.0mmol)的二氯甲烷(60mL)和二甲基亚砜(20mL)混合溶液中添加三乙胺(19.2mL，138mmol)和三氧化硫吡啶配合物(11.0g，69.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌4小时。在反应溶液中添加水(60mL)，并用三氯甲烷(40mL)萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃(30mL)中，在冰冷却下，滴加到二乙基膦酰基乙酸乙酯(7.73g，34.5mmol)和氢化钠(60重量％，1.20g，34.5mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，在升温至室温的同时将该混合物搅拌过夜。在反应溶液中添加水(60mL)，并用乙酸乙酯(60mL)萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物2(2.92g，38.3％)。MS(ESI)m/z:286(M+1)+。
[步骤b]
在冰冷却下，在化合物2(3.32g，10.2mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液中滴加1M二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液(30.5mL，30.5mmol)，并在冰冷却下将该混合物搅拌1.5小时。在冰冷却下，在反应溶液中滴加饱和Rochelle盐水溶液(30mL)，并将混合物在室温搅拌过夜，并且用乙酸乙酯(30mL)萃取3次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(1.55g，57.7％)。MS(ESI)m/z:188(M-tBu+1)+。
[步骤c]
在冰冷却下，在化合物3(780mg，2.94mmol)的1,2-二氯乙烷(15mL)溶液中滴加1M二乙基锌的甲苯溶液(5.90mL，5.90mmol)和氯碘甲烷(860μL，11.8mmol)，并在升温至室温的同时将该混合物搅拌5小时。在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液(5.0mL)、饱和Rochelle盐水溶液(30mL)和三氯甲烷(30mL)，并将混合物在室温搅拌过夜，并用三氯甲烷(30mL)萃取两次。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(145mg，19％)和化合物5(140mg，18％)。化合物4和化合物5是非对映体。
化合物4：MS(ESI)m/z:258(M+1)+。
化合物5：MS(ESI)m/z:258(M+1)+。
[步骤d]
在化合物4(280mg，1.01mmol)的乙腈(6.0mL)和四氯化碳(6.0mL)混合溶液中添加高碘酸钠(645mg，3.02mmol)的水(9.0mL)溶液和氧化钌(IV)水合物(4.6mg，30μmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。在反应混合物中添加2-丙醇(3.0mL)，并将混合物在室温搅拌1小时，并通过硅藻土过滤。在滤液中添加饱和氯化铵水溶液(9.0mL)，并用三氯甲烷萃取该混合物3次。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中，添加碳酸钾(443mg，3.21mmol)和碘乙烷(257μL，3.21mmol)，并将混合物在室温搅拌2天。在反应混合物中添加水(20mL)，并用乙酸乙酯(40mL)萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物6(290mg，64.1％)。MS(ESI)m/z:300(M+1)+。
[步骤e]
在化合物5(260mg，900μmol)的乙腈(5.0mL)和四氯化碳(5.0mL)混合溶液中添加高碘酸钠(578mg，2.70mmol)的水(7.5mL)溶液和氧化钌(IV)水合物(4.1mg，27μmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。在反应混合物中添加2-丙醇(2.5mL)，并将混合物在室温搅拌1小时，并通过硅藻土过滤。在滤液中添加饱和氯化铵水溶液(7.5mL)，并用三氯甲烷萃取该混合物3次。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中，添加碳酸钾(377mg，2.73mmol)和碘乙烷(218μL，2.73mmol)，并将混合物在室温搅拌4天。在反应混合物中添加水(20mL)，并用乙酸乙酯(40mL)萃取该混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物7(210mg，77.2％)。MS(ESI)m/z:300(M+1)+。
[步骤f]
在化合物6(205mg，685μmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)，并将混合物在室温搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩，将残余物溶解在三氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物8(140mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01(1H,m),1.15(1H,m),1.25(3H,t,J＝7.2Hz),1.50(1H,m),1.60(1H,m),2.68(1H,m),2.78(1H,m),2.85(1H,m),2.98(1H,m),3.09(1H,m),3.54(1H,m),3.85(1H,m),4.12(2H,m)。
MS(ESI)m/z:200(M+1)+。
[步骤g]
在化合物7(210mg，701μmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)，并将混合物在室温搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物溶解在三氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物9(160mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(1H,m),1.14(1H,m),1.25(3H,t,J＝7.2Hz),1.50(1H,m),1.70(1H,m),2.71(1H,m),2.79(1H,m),2.86(1H,m),2.94-2.99(2H,m),3.54(1H,m),3.86(1H,m),4.11(2H,m)。
MS(ESI)m/z:200(M+1)+。
参考例11
Figure BDA0002916739190001201
[步骤a]
在冰冷却下，在45分钟内在化合物1(2.50g，11.5mmol)和2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基(36.0mg，230μmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中滴加溴化钠(118mg，1.15mmol)的水(2.0mL)溶液、饱和碳酸氢钠水溶液(5.5mL)和5％次氯酸钠水溶液(17.1mL，11.5mmol)，并在冰冷却下搅拌该混合物30分钟。在反应溶液中添加饱和盐水(30mL)，并用三氯甲烷(30mL)萃取该混合物3次。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃(20mL)中，并且在冰冷却下滴加到二乙基膦酰基丙酸乙酯(3.47g，14.6mmol)和氢化钠(60重量％，499mg，12.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，并在升温至室温的同时将混合物搅拌过夜。在反应溶液中添加水(40mL)，并用乙酸乙酯(80mL)萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物2(1.74g，53.6％)。MS(ESI)m/z:300(M+1)+。
[步骤b]
在-50℃，在40分钟内在化合物2(1.74g，5.81mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加1M二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液(20.3mL，20.3mmol)，并将混合物搅拌2小时，同时升温至-30℃。在-30℃，在反应溶液中滴加甲醇(1.0mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物，并且将混合物搅拌1小时，同时升温至-10℃。在-10℃，在反应溶液中添加饱和Rochelle盐水溶液(10mL)，并将混合物在室温搅拌过夜，并用乙酸乙酯(40mL)萃取两次。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(950mg，58.4％)。MS(ESI)m/z:258(M+1)+。
[步骤c]
在化合物3(950mg，3.40mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加咪唑(694mg，10.2mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(1.32mL，5.10mmol)，并将该混合物在室温搅拌9小时。在反应溶液中添加水，并用三氯甲烷萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(2.20g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.48(9H,s),1.66(3H,s),2.71(1H,m),2.96(1H,m),3.57(1H,m),3.84-3.91(3H,m),4.05(2H,s),4.12(1H,m),5.52(1H,d,J＝8Hz),7.35-7.44(6H,m),7.64-7.68(4H,m)。
[步骤d]
在冰冷却下，在45分钟内在化合物4(2.20g，3.40mmol)的1,2-二氯乙烷(35mL)溶液中滴加1M二乙基锌的甲苯溶液(11.1mL，11.1mmol)和氯碘甲烷(1.61mL，22.1mmol)，并在冰冷却下将该混合物搅拌4小时。在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液(5.0mL)、饱和Rochelle盐水溶液(10mL)和三氯甲烷(10mL)，并将混合物在室温搅拌过夜，并用三氯甲烷(30mL)萃取两次。用饱和Rochelle盐水溶液(10mL)和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物5(1.35g，70.9％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.36(1H,t,J＝5Hz),0.69-0.76(2H,m),1.06(9H,s),1.20(3H,s),1.46(9H,s),2.74(1H,m),2.93(1H,m),3.20(1H,m),3.45-3.56(2H,m),3.84-3.98(3H,m),7.35-7.44(6H,m),7.62-7.65(4H,m)。
[步骤e]
在化合物5(1.35g，2.41mmol)的四氢呋喃(8.0mL)溶液中添加1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(4.82mL，4.82mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。在反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液(10mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物6(720mg，94.7％)。MS(ESI)m/z:272(M+1)+。
[步骤f]
在化合物6(360mg，1.33mmol)在乙腈(8.0mL)和四氯化碳(8.0mL)的混合溶液中添加高碘酸钠(851mg，3.98mmol)的水(12mL)溶液和氧化钌(IV)水合物(10mg，66mol)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。在反应混合物中添加2-丙醇(4.0mL)，并将混合物在室温搅拌1小时，并通过硅藻土过滤。在滤液中添加饱和氯化铵水溶液(10mL)和10％柠檬酸水溶液(10mL)，并用三氯甲烷萃取该混合物3次。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，添加碳酸钾(564mg，3.95mmol)和碘乙烷(316μL，3.95mmol)，并将混合物在室温搅拌3天。在反应混合物中添加水(30mL)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物7(270mg，62.8％)。MS(ESI)m/z:314(M+1)+。
[步骤g]
在化合物7(270mg，827μmol)的二氯甲烷(4.5mL)溶液中添加三氟乙酸(1.5mL)，并且将混合物在室温搅拌8小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物溶解在三氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物8(195mg)。MS(ESI)m/z:214(M+1)+。
参考例12
Figure BDA0002916739190001221
[步骤a]
在冰冷却下，在化合物1(1.00g，4.08mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(6.0mL)溶液中添加4-甲基吗啉(493μL，4.48mmol)和氯甲酸异丁酯(586μL，4.48mmol)，并在冰冷却下将该混合物搅拌2小时。过滤反应悬浮液，在冰冷却下，在滤液中添加硼氢化钠(231mg，6.12mmol)和水(3.0mL)，并在冰冷却下将混合物搅拌2小时。在反应溶液中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物2(836mg，88.7％)。MS(ESI)m/z:176(M-tBu+1)+。
[步骤b]
在冰冷却下，在化合物2(836mg，3.61mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加二异丙基乙胺(1.88mL，10.8mmol)和氯甲基甲基醚(851μL，11.21mmol)，并在升温至室温的同时将该混合物搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(926mg，93.1％)。MS(ESI)m/z:276(M+1)+。
[步骤c]
在化合物3(926mg，3.36mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加三氟乙酸(2.6mL)，并将该混合物在室温搅拌3小时。用2M碳酸钾水溶液中和反应溶液，并用二氯甲烷(30mL)萃取3次。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，从而得到化合物4(594mg)。MS(ESI)m/z:176(M+1)+。
参考例13
Figure BDA0002916739190001231
[步骤a]
在冰冷却下，在化合物1(400mg，1.73mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中添加Dess-Martin高碘试剂(1.10g，2.59mmol)，并将该混合物在室温搅拌3小时。在冰冷却下，在反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和亚硫酸钠水溶液，并用三氯甲烷萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物2(399mg)。MS(ESI)m/z:174(M-tBu+1)+。
[步骤b]
在冰冷却下，在化合物2(399mg，1.74mmol)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(587mg，2.62mmol)的四氢呋喃(12.0mL)溶液中添加氢化钠(60重量％，90.7mg，2.27mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。在升温至室温的同时将混合物搅拌过夜。在反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，并用三氯甲烷萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(325mg，2.1％)。MS(ESI)m/z:244(M-tBu+1)+。
[步骤c]
在化合物3(320mg，1.07mmol)的甲醇(13mL)溶液中添加10％钯/碳(64mg)，并在氢气氛中将该混合物于室温搅拌2小时。用三氯甲烷(10mL)稀释反应混合物，通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，从而得到化合物4(321mg，99.7％)。MS(ESI)m/z:302(M+1)+。
[步骤d]
在化合物4(130mg，431μmol)的二氯甲烷(2.6mL)溶液中添加三氟乙酸(0.26mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。使用阳离子交换树脂柱(Waters，PoraPakTM，RxnCX)对反应溶液进行固相萃取纯化，从而得到化合物5(81.6mg，94.0％)。MS(ESI)m/z:202(M+1)+。
参考例14
Figure BDA0002916739190001241
[步骤a]
在冰冷却下，在化合物1(450mg，2.09mmol)的二氯甲烷(21mL)溶液中添加Dess-Martin高碘试剂(1.33g，3.14mmol)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。在冰冷却下，在反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和亚硫酸钠水溶液，并用三氯甲烷萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物2(295mg，66.2％)。MS(ESI)m/z:214(M+1)+。
[步骤b]
在冰冷却下，在二乙基膦酰基乙酸乙酯(457mg，2.04mmol)的四氢呋喃(14.0mL)溶液中添加氢化钠(60重量％，70.7mg，1.77mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。在冰冷却下，在反应溶液中滴加化合物2(290mg，1.36mmol)，并且在冰冷却下将该混合物搅拌1.5小时。在反应溶液中添加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，从而得到化合物3(612mg)。MS(ESI)m/z:228(M-tBu+1)+。
[步骤c]
在化合物3(612mg，2.04mmol)的三氯甲烷(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。使用阳离子交换树脂柱(Waters,PoraPakTM,RxnCX)对反应溶液进行固相萃取纯化，从而得到化合物4(220mg，88.2％)。MS(ESI)m/z:184(M+1)+。
根据制作方法21至24和实施例7至14制作以下化合物。
[表15]
Figure BDA0002916739190001261
[表16]
Figure BDA0002916739190001271
[表17]
Figure BDA0002916739190001281
参考例42
Figure BDA0002916739190001282
[步骤a]
在冰冷却下，在氢化锂铝(2.90g，76.5mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中添加化合物1(10.0g，51.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌4小时。在冰冷却下在反应混合物中滴加水(3.0mL)的四氢呋喃(150mL)溶液，并将混合物在室温搅拌45分钟。在反应悬浮液中添加4M氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并将混合物在室温搅拌30分钟，添加水(3.0mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应悬浮液，并用四氢呋喃(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，从而得到化合物2(8.70g，93.7％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.94-1.05(2H,m),1.27-1.38(3H,m),1.49(1H,m),1.90-2.01(5H,m),3.48(2H,t,J＝6Hz)。
[步骤b]
在化合物2(678mg，3.72mmol)和化合物3(540mg，3.10mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中添加三苯基膦(1.22g，4.66mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(941mg，4.66mmol)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液，在残余物中添加50％N,N-二甲基甲酰胺水溶液，并用庚烷萃取该混合物。用50％N,N-二甲基甲酰胺水溶液和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物4(972mg，92.6％)。MS(ESI)m/z:338,340(M+1)+。
参考例43
Figure BDA0002916739190001291
[步骤a]
在化合物1(2.04g，9.48mmol)和化合物2(1.50g，8.62mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中添加三苯基膦(2.71g，10.3mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(2.18g，10.8mmol)，并将该混合物在室温搅拌5小时。将反应溶液减压浓缩，并通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(2.90g，90.6％)。MS(ESI)m/z:371,373(M+1)+。
[步骤b]
在化合物3(2.90g，7.81mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中添加4M盐酸的乙酸乙酯溶液(19.5mL，78.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。用2M氢氧化钠水溶液中和反应混合物并进行相分离。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到化合物4(1.94g，91.5％)。MS(ESI)m/z:271,273(M+1)+。
[步骤c]
在化合物4(1.29g，4.76mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和二异丙基乙胺(1.65mL，9.52mmol)混合溶液中添加化合物5(1.37mL，9.52mmol)，并将该混合物在室温搅拌3小时。在反应溶液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物6(1.61g，95.5％)。MS(ESI)m/z:353,355(M+1)+。
参考例44
Figure BDA0002916739190001301
[步骤a]
在冰冷却下，在参考例42的步骤a中获得的化合物1(12.6g，61.7mmol)的四氢呋喃(225mL)溶液中，少量分批添加氢化钠(60重量％，2.69g，67.3mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，在反应溶液中滴加化合物2(8.35g，56.1mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，并在升温至室温的同时将该混合物搅拌过夜。在反应溶液中添加水(150mL)，并用乙酸乙酯(250mL)萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(4.95g，30.0％)。MS(ESI)m/z:295,297(M+1)+。
参考例45
Figure BDA0002916739190001302
[步骤a]
在化合物1(5.00g，19.6mmol)的甲苯(100mL)溶液中添加三苯基膦(5.66g，21.6mmol)，并将该混合物加热回流搅拌1小时。用甲苯(50mL)稀释反应混合物，并将混合物加热回流进一步搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，用己烷(150mL)稀释，并通过过滤收集所得固体并用己烷(100mL)洗涤，从而得到化合物2(8.78g，86.6％)。MS(ESI)m/z:437
[步骤b]
在冰冷却下，在化合物2(3.62g，6.99mmol)的四氢呋喃(40mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合溶液中添加氢化钠(60重量％，155mg，6.45mmol)，并在冰冷却下将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，在反应溶液中少量分批添加化合物3(1.00g，5.38mmol)，并在冰冷却下将混合物搅拌30分钟。从反应悬浮液中滤除不溶物，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。用乙酸乙酯(50mL)稀释滤液，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到作为顺式/反式混合物的化合物4(864mg，46.7％)、化合物5(193mg，10.5％)和化合物6(619mg，33.5％)。
化合物4：MS(ESI)m/z:344,346(M+1)+。
化合物5：MS(ESI)m/z:344,346(M+1)+。
化合物6：MS(ESI)m/z:344,346(M+1)+。
参考例46
Figure BDA0002916739190001311
[步骤a]
在化合物1(200mg，1.34mmol)和化合物2(250mg，1.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)和三乙胺(2.0mL)的混合溶液中添加双三苯基膦二氯化钯(II)(94.2mg，134μmol)、三苯基膦(70.4mg，268μmol)和碘化铜(25.6mg，134μmol)，并在氮气氛中将该混合物于50℃加热搅拌6小时。使反应混合物冷却至室温，添加水(30mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取该混合物。用水(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(160mg，40.0％)。MS(ESI)m/z:299,301(M+1)+。
参考例47
Figure BDA0002916739190001321
[步骤a]
在化合物1(200mg，1.06mmol)和化合物2(224mg，1.38mmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中，少量分批添加三丁基膦(341μL，1.38mmol)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(349mg，1.38mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。用己烷(6.0mL)稀释反应悬浮液，滤除不溶性物质并浓缩滤液。通过硅胶色谱使残余物纯化，从而得到化合物3(324mg，91.8％)。MS(ESI)m/z:332,334(M+1)+。
参考例48
Figure BDA0002916739190001322
[步骤a]
在参考例42的步骤a中获得的化合物1(100mg，549μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中添加吡啶(133μL，1.65mmol)和对甲苯磺酰氯(126mg，659μmol)，并将混合物在室温搅拌6小时。在反应溶液中进一步添加对甲苯磺酰氯(62.8mg，329μmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应溶液，用1M盐酸(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，并减压浓缩，从而得到化合物2(176mg，95.2％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.92-1.03(2H,m),1.22-1.33(2H,m),1.68(1H,m),1.81-1.86(2H,m),1.89-2.00(3H,m),2.46(3H,s),3.84(2H,d,J＝6.2Hz),7.35(2H,d,J＝8.2Hz),7.78(2H,d,J＝8.2Hz)。
根据制作方法25至29和实施例42至48制作以下化合物。
[表18]
Figure BDA0002916739190001331
实验例1：
[酶抑制试验方法]
将用测定缓冲液(50mM Tris(pH 8.0)、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mMMgCl2、0.1％BSA(牛血清白蛋白，SIGMA)、0.0025％Triton X-100)制备的基质和一组胆碱定量试剂(200μM LPC(1-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱Sigma#L1881)、25μM Amplex UltraRed试剂(Invitrogen)、0.1U/mL过氧化物酶(TOYOBO)、1U/mL胆碱氧化酶(TOYOBO))的混合物(10μL)、酶(0.4ng/μL人类重组ATX)(10μL)、包含化合物的溶液(100nL)分配到384孔板，在室温孵育1小时，并且测定荧光(Ex.525nm/Em.598nm)。使用氯化胆碱作为标准。未添加酶的空白的抑制率作为100％，并且将未添加抑制剂的对照的抑制率作为0％，计算抑制率，并且由各浓度处的抑制活性百分比计算IC50值。
实验例2：
[血浆的ATX活性的测定(离体)]
通过在混磨机(型号：MM400)中湿式粉碎10分钟，并用0.5％羧甲基纤维素水溶液调节为规定浓度从而制备化合物给药溶液，将该化合物给药溶液以5mL/kg口服施加给雄性Wistar大鼠(使用时为5周龄)。在给药后8小时至24小时，随时间的推移从颈静脉收集血样。使用微量采血管Capiject(CJ-AL，TERUMO CORPORATION)对血液进行肝素处理，通过离心(4℃，12,000rpm，2分钟)分离血浆，并在-80℃进行保存。在异氟烷吸入麻醉下，通过从尾腔静脉放血，使采血后的大鼠安乐死。通过利用在ATX的溶血磷脂酶D活性的作用下从溶血磷脂酰胆碱(ATX的基质)中释放的血浆中的胆碱浓度作为指标，从而评价血浆中ATX活性的测定。在血浆(12μL)中添加等量的2×测定缓冲液(200mM Tris-HCl pH9.0,10mM MgCl2,1MNaCl,0.1％Triton X-100)，并在37℃反应6小时。加入反应6小时后的反应混合物(10μL)和45μL的试剂R1溶液(100mM Tris-HCl pH 8.0，0.5mM TOOS，10U/mL过氧物酶，0.01％TritonX-100)并混合，并且测定在550nm至700nm处的吸光度并将其作为预置值。使用氯化胆碱作为标准。用2×测定缓冲液逐步2倍稀释1mM氯化胆碱，最多进行7步稀释，以相同的方式处理R1溶液并且测定吸光度。此外，添加15μL的试剂R2溶液(100mM Tris-HCl pH 8.0，1mM 4-氨基安替比林，10U/mL胆碱氧化酶，0.01％Triton X-100)，并使混合物在室温反应10分钟，并且测定550nm至700nm处的吸光度。由添加R2溶液后的吸光度和添加R2前测定的预置值之间的差值计算每反应时间的胆碱浓度，并且用作ATX活性值。
<计算式>
抑制活性(％)＝100×{1-[试验物质给药组的胆碱浓度(μM)/溶剂对照组的胆碱浓度(μM)]}
在实验例1和2中获得的结果示于下表。
[表19]
Figure BDA0002916739190001351
[表20]
Figure BDA0002916739190001361
[表21]
35 1
36 6
37 8
38 382
39 7 84
40 12
41 31
42 8
43 13
44 350
45 7 81
46 2 74
47 3
48 35
49 3
50 10
51 5
52 7
53 1
54 5
55 2
56 7
57 7
58 4
59 5
60 5
61 15
62 1
63 7
64 1
65 16
66 5
[表22]
67 13
68 14
69 152
70 135
71 104
72 8
73 9
74 10
75 68
76 78
77 381
78 91
79 189
80 493
81 12
82 19 89
83 8 89
84 21 89
85 29
86 129
87 16 95
88 133
89 9
90 419
91 24
92 57 73
93 39 70
94 32
95 36
96 19
97 378
[表23]
98 120
99 50
100 204
101 113
实验例3：
[ATX抑制剂对小鼠博来霉素诱导的肺纤维化模型的作用的研究]
使用血浆或BALF中各纤维化指标标记或肺中纤维化相关基因的变化作为指标，来评价ATX抑制剂(实施例5，以下在图中称为实施例5)对博来霉素(BLM)诱导的肺纤维化模型的有效性。结果，ATX抑制剂抑制了血浆中的SP-D(图1)，并且对于肺中的基因，示出了对Col1a1(图2)、CTGF(图3)、IL-6(图4)的表达抑制作用。ATX抑制剂还完全抑制了血浆中的ATX活性(图5)，并且还示出了对BALF中的LPA(C18:2)的产生的抑制作用(图6)。
<博来霉素诱导的肺纤维化模型的制作>
使用模拟方法将8周龄的小鼠分成如表24所示的组构成，使得在施用博来霉素的前一天之前体重变得均匀(SOP/STA/RA-0003)。用异氟烷麻醉小鼠，以50μL/头气管内施用0.5mg/mL的博来霉素溶液从而制作博来霉素诱导的肺纤维化模型(1.25U/kg)。在盐水组中，施用生理盐水代替博来霉素。自施用博来霉素当天起，每天口服施用ATX抑制剂(实施例5)两次。此外，自分组当天起每天测定一次体重。
[表24]
Figure BDA0002916739190001391
<ATX抑制剂制备方法>
向ATX抑制剂(实施例5)中添加一当量的1N NaOH和0.5％CMC溶液(总计为100μL)的混合物，加入10个氧化锆珠
Figure BDA0002916739190001392
并使用混磨机MM400(频率为28.01/分钟，粉碎时间为10分钟)将其粉碎。添加0.5％CMC至30mg/mL从而得到悬浮液，并且对悬浮液进行10分钟的超声处理。给药剂量体积为10mL/Kg，并且给药剂量为30mg/kg。每天进行两次给药，并且在BLM给药之前30分钟进行首次给药。
<试剂>
注射用盐酸博来霉素(BLM，制品名：Bleo(5mg/安瓿)，制造商：Nippon KayakuCo.,Ltd.，制造编号：250590，制备方法：使BLM溶解在生理盐水中至浓度为1mg/mL，然后用生理盐水稀释以制备0.5mg/mL溶液，并以50μL/头的比例气管内给药。
Otsuka生理盐水(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.，保存条件：室温保存)。
Sircol可溶性/不可溶性胶原蛋白测定试剂盒(Biocolor,S1111)。
大鼠/小鼠SP-D试剂盒“YAMASA”EIA(YAMASA CORPORATION,80072)。
<试验动物>
动物物种：雌性C57BL/6J小鼠，供应公司：CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN,INC.，所用动物的数量：每组10只(到达时周龄：7周龄)。
<饲养环境>
设定温度(容许范围)：23℃(20℃至26℃)，设定湿度(容许范围)：55％(30％至70％)，设定对比度：12小时光照(AM 7:00至PM 7:00光照)，水，食物：自由摄取。
<各指标的取样和测定>
在施用博来霉素的第14天，收集血浆、BALF和肺组织。回收BALF并测定BALF中LPA(18:2)的浓度(图6)。从腹腔静脉收集血液后，使用肝素对全血进行抗凝并离心收集血浆。然后，测定血浆中的ATX活性(图5)和SP-D(图1)。此外，开胸并收集全部肺组织，并且分析肺中Col1a1(图2)、CTGF(图3)和IL-6(图4)各自的基因表达。对于基因表达分析，使用TRIzol从肺组织提取mRNA，使用Life technologies的试剂盒进行逆转录，并使用Taqman探针进行qPCR。
<BALF中LPA浓度的测定>
在收集的BALF(200μL)中添加有机溶剂和作为内标物的LPA(17:0)溶液，并在35℃减压干燥混合物至固体。在干燥后的残余物中添加50μL的50％乙醇水溶液，并且将再溶解的溶液用作分析试样。通过反相柱分离分析试样，并且通过QTRAP6500系统(ABSciex)检测LPA(18:2)。此外，在用于回收BALF的PBS缓冲液中添加LPA(18:2)合成参比标准物质，并且与进行同样的预处理的分析曲线试样进行比较，从而计算出BALF中所含的LPA(18:2)的浓度(图6)。
<血浆中ATX活性的测定>
以与实验例2相同的方法，从收集的血浆中进行测定和计算，从而获得ATX活性值(图5)。
<统计分析>
通过学生t-检验分析盐水组和BLM给药组之间的差异以及BLM给药组和化合物给药组之间的差异，其中双侧的显著性水平为5％。使用SAS进行统计分析。
实验例4：
[ATX抑制剂对食蟹猴眼压的作用的研究]
使用眼压降低作用作为指标，评价ATX抑制剂(实施例5，以下图中示为实施例5)对食蟹猴激光诱导的高眼压模型的效果。其结果是，ATX抑制剂(实施例5)在试验药物的单次口服给药(图7)和试验药物的单次滴注给药(图8)这两种给药途径中都示出了统计学上显著的眼压降低作用。
<食蟹猴激光诱导的高眼压模型的制作>
使波长为532nm的绿色激光束仅均匀地照射到左眼的小梁网的360°附近，由此诱导高眼压，其中小梁网为房水排出途径。右眼维持正常。在7天的适应期后，将动物分成如表25所示的组构成。如表26所示，在交叉试验中对动物重复施用ATX抑制剂、溶媒和阳性对照物质从而进行给药。
[表25]
Figure BDA0002916739190001421
*：重复使用动物。
阳性对照物质：GLANATEC眼用溶液0.4％
[表26]
Figure BDA0002916739190001431
<ATX抑制剂口服给药溶液的制备方法>
称量所需量的ATX抑制剂(实施例5)，转移到玛瑙研钵中并轻轻研磨。逐滴添加几滴口服溶媒(0.5％w/v CMC-Na)并与ATX抑制剂混合(实施例5)。将口服溶媒逐滴添加到混合物中，并且重复混合，从而得到糊剂。将糊剂转移至量杯中，并加入口服溶媒至最终制备量的60％。在搅拌器搅拌下添加溶媒(包含0.5mol/L的NaOH的0.5％w/v CMC-Na)(相对于1mol的实施例5，NaOH为0.75mol)。添加口服溶媒以增加量，并确认pH不超过11.0(测定值：pH为10.55至10.88)。
<ATX抑制剂滴注给药溶液的制备方法>
将0.04mol/L的硼酸/磷酸/乙酸混合溶液(307mL)与0.2mol/L的氢氧化钠水溶液(193mL)混合(pH为约8.4)，用1mol/L盐酸将pH值调节到8.5，从而制备Britton-Robinson缓冲液(pH为8.5)。将5％Kolliphor EL溶解在上述溶液中，并将所得溶液用作滴注给药溶媒(5％w/v kolliphor EL溶液(pH为8.5))。在10mL量瓶中称量4.5mg的ATX抑制剂(实施例5)，添加滴注给药溶媒(9.6mL)，并在设定为约40℃的超声清洗器中对混合物进行30分钟的超声处理。在证实均匀悬浮后，使用滴注给药溶媒进行填充直到量瓶的标记线处，并以与上述相同的方式对混合物进行40分钟的超声处理，并通过目视观察确认完全溶解。当此时处于悬浮状态时，则继续进行超声处理直到完全溶解。
<试剂>
·CMC-Na(Sigma-Aldrich Co.LLC)
·Kolliphor EL(Sigma-Aldrich Co.LLC,C5156)
·硼酸(Sigma-Aldrich Co.LLC,B6768)
·磷酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation,162-20492)
·乙酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation,017-00256)
·注射用水(Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc.)
·GLANATEC眼用溶液0.4％(Kowa Company,Ltd.)：阳性对照物质
<实验动物>
动物物种：雄性食蟹猴
供给公司：Shin Nippon Science Co.,Ltd.
所用动物的数量：10只(驯化开始时7岁至8岁)
<饲养环境>
温度：实测值：25.4℃至27.5℃，容许范围23℃至29℃
湿度：实测值：47％至74％，容许范围30％至70％
通风频率：15次/小时
光照：每天12小时的人工照明(从07:00至19:00照明)
饲料：固体饲料(Purina Mills LLC,HF Primate J 12G 5K9J)，每天一次给予约108g(约12g×9)，14:00至16:00，并且在第二天的11:00前(在给药日的情况下为给药前)收集剩余食物。
饮用水：使用自动供水系统自由摄取
<眼压的测定>
使动物保持麻醉，并使用回弹眼压计(TonoVet Tonometer TV01,Tiolat Oy)测定三次眼压。采用的值为三次测定的中值。考虑到由于频繁施用表面麻醉剂而对角膜的刺激，不使用表面麻醉剂。
<眼压测定时间点>
在化合物给药前，给药后约1小时、2小时、4小时、8小时和24小时(各给药日6个时间点)。
<统计学分析>
对于左眼(具有高眼压的眼)的眼压，在各测定时间点计算采用的值的平均值和标准误差、相对于各次给药前的变化率的平均值和标准误差、以及相对于各次给药前的变化量的平均值和标准误差。
[滴注给药]
1)为了检查在给药后的各时间点是否存在眼压降低作用，在给药后的各时间点进行将个体用作变量、将给药组用作固定因素且将给药前的眼压用作协变量的协方差分析，并且在滴注溶媒(滴注给药)组、试验物质(滴注给药)组和阳性对照物质组中进行比较试验(未调节多样性)。
2)关于相对于各次给药前的眼压的变化率和变化量，在给药后的各时间点进行将个体用作变量且将给药组和给药日用作固定因素的方差分析，并且在滴注溶媒(滴注给药)组、试验物质(滴注给药)组和阳性对照物质组中进行比较试验。
[口服给药]
1)为了检查在给药后的各时间点是否具有眼内压降低作用，在给药后的各时间点进行将个体用作变量、将给药组用作固定因素且将给药前的眼压用作协变量的协方差分析，并且在口服溶媒(口服给药)组和试验物质(口服给药)组中进行比较试验。
2)关于相对于各次给药前的眼压的变化率和变化量，在给药后的各时间点进行将个体用作变量且将给药组和给药日用作固定因素的方差分析，并且在口服溶媒(口服给药)组和试验物质(口服给药)组中进行比较试验。
将windows的SAS系统，Release 9.3(SAS Institute Inc.)用于这些测试。双侧的试验的显著性水平为5％。
[工业实用性]
本发明的化合物具有优异的自分泌运动因子抑制作用，并且可用作由自分泌运动因子引起的疾病的预防或治疗药物，(例如)诸如癌症或肿瘤(例如，恶性黑色素瘤、脑瘤、成神经细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、EBV阳性霍奇金淋巴瘤、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、肺肿瘤、乳腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺上皮内肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺肿瘤、滤泡性淋巴瘤、肝肿瘤、肾细胞癌等)、纤维性疾病(例如，肺纤维化、硬皮病、肝纤维化、肾纤维化、糖尿病性肾病、动脉粥样硬化等)、炎症性疾病(例如，哮喘、COPD、类风湿性关节炎、变形性关节炎、NASH、NAFLD、II型糖尿病相关肥胖症、急性冠状动脉综合征、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、神经性疼痛、瘙痒等)、眼科疾病(例如，青光眼等)、泌尿系疾病(例如，前列腺肥大等)之类的各种疾病。
本申请基于在日本提交的专利申请No.2018-141254，该申请的全部内容通过引用并入本文。

Claims (28)

1.一种由下式(1)表示的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，
Figure FDA0002916739180000011
其中，R1为
Figure FDA0002916739180000012
其中，X1a为-C(R1a)2-或-NR1b-，其中多个符号R1a相同或不同，并且各自为氢原子、卤原子、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基或C1-C6烷基，或者多个符号R1a键合并形成1,1-C3-C6亚环烷基，R1b为氢原子或C1-C2全氟烷基，
X1b和X1c相同或不同且各自为-O-或-CH2-，条件是X1b和X1c不同时为-O-，
R1c为氢原子、卤原子、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、C1-C6烷基或C1-C2全氟烷硫基，
R1d为氢原子、卤原子或C1-C6烷基，并且
R1e为氢原子、C1-C2全氟烷基或C1-C2全氟烷氧基，
X为-N＝或-CH＝，
环A为
Figure FDA0002916739180000013
其中X2a为-N＝或-CR2a＝，其中R2a为氢原子、卤原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，
R2b为氢原子、卤原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，
R2c为氢原子或C1-C6烷基，
X2b为-O-、-NR2d-或-CHR2e-，其中R2d为氢原子或C1-C2全氟烷基，R2e为氢原子或C1-C6烷基，
X2c为-(CH2)n'-或-O-，其中n'为0或1，
L为-(CHR3a)n-，其中n为0、1、2或3，多个符号R3a相同或不同，并且各自为氢原子或C1-C6烷基，-(CH2)m-O-(CH2)m'-，其中m和m'相同或不同并且各自为0、1或2，C2-C3亚烯基，
Figure FDA0002916739180000021
其中R3b和R3c相同或不同，并且各自为氢原子或C1-C6烷基，R3d为氢原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或C1-C2全氟烷基，R3e为氢原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或C1-C2全氟烷基。
2.根据权利要求1所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1为
Figure FDA0002916739180000022
其中X1aa为-C(R1aa)2-或-NR1ba-，其中多个符号R1aa相同或不同，并且各自为氢原子、C1-C2全氟烷基或C1-C6烷基，或多个符号R1aa键合并形成1,1-C3-C6亚环烷基，R1ba为氢原子或C1-C2全氟烷基，R1ca为C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基或C1-C2全氟烷硫基，并且R1da为卤原子或C1-C6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中环A为
Figure FDA0002916739180000031
其中R2ab为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，R2bb为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，并且R2cb为氢原子或C1-C6烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述环A为
Figure FDA0002916739180000032
其中R2ac为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，R2bc为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，并且R2cc为氢原子或C1-C6烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述环A为
Figure FDA0002916739180000033
其中R2ad为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，R2bd为氢原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，并且R2cd为氢原子或C1-C6烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中L为-(CH2)n-，其中n为1或2，或者为
Figure FDA0002916739180000034
其中R3ab和R3bb相同或不同，并且各自为氢原子或C1-C6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中X为-N＝。
8.根据权利要求1所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐，其中由式(1)表示的化合物是以下化合物中的任一者：
反式-2-[2-甲氧基-5-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)苯基]环丙烷羧酸，
反式-2-[2-甲氧基-5-(6-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[2-甲氧基-5-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[2-甲氧基-5-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5-甲氧基-5'-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[4-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[4-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-(5'-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-(5'-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}-2,3'-联吡啶-6-基)环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[3-甲氧基-6-(6-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}哒嗪-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基环丙烷羧酸，
(1S,2S)-2-[2-乙氧基-5-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲氧基}哒嗪-4-基)苯基]环丙烷羧酸，
3-[(2S)-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S)-4-(5-{[3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
3-[(2S,6R)-6-甲基-4-(5-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]丙酸，
(1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，
(1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸，或
(1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]环丙烷羧酸。
9.一种药物组合物，包含根据权利要求1至8中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其用作自分泌运动因子抑制剂。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其用于治疗或预防涉及自分泌运动因子的疾病。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述涉及自分泌运动因子的疾病为癌症或肿瘤、纤维化疾病、炎症性疾病、眼科疾病、泌尿系疾病、II型糖尿病相关肥胖症或急性冠状动脉综合征。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述癌症或肿瘤为恶性黑色素瘤、脑瘤、成神经细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、EBV阳性霍奇金淋巴瘤、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、肺肿瘤、乳腺肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺上皮内肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺肿瘤、滤泡性淋巴瘤、肝肿瘤或肾细胞癌。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述纤维化疾病为肺纤维化、硬皮病、肝纤维化、肾纤维化、糖尿病性肾病或动脉粥样硬化。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述纤维化疾病为肺纤维化、硬皮病、肝纤维化或肾纤维化。
16.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述炎症性疾病为哮喘、COPD、类风湿性关节炎、变形性关节炎、NASH、NAFLD、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、神经性疼痛或瘙痒。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述炎症性疾病为哮喘或COPD。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述炎症性疾病为类风湿性关节炎或变形性关节炎。
19.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述炎症性疾病为NASH或NAFLD。
20.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述炎症性疾病为炎症性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎。
21.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述炎症性疾病为神经性疼痛或瘙痒。
22.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述急性冠状动脉综合征为心绞痛或心肌梗死。
23.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述眼科疾病为青光眼。
24.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述泌尿系疾病为前列腺肥大。
25.一种用于治疗或预防受试者中涉及自分泌运动因子的疾病的方法，包括对受试者施用有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述涉及自分泌运动因子的疾病为癌症或肿瘤、纤维化疾病、炎症性疾病、眼科疾病、泌尿系疾病、II型糖尿病相关肥胖症或急性冠状动脉综合征。
27.权利要求1至8中任一项所述的羧酸化合物或其药理学上可接受的盐在制作用于治疗或预防涉及自分泌运动因子的疾病的药剂中的用途。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述涉及自分泌运动因子的疾病为癌症或肿瘤、纤维化疾病、炎症性疾病、眼科疾病、泌尿系疾病、II型糖尿病相关肥胖症或急性冠状动脉综合征。
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