CN102971318A - 四氢咔啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供具有ENPP2抑制活性的药物，所述ENPP2是与现有药物不同的靶点，本发明药物对于那些现有药物药效不充分的排尿障碍患者是有用的。本发明提供具有ENPP2抑制活性的通式(I)所表示的化合物、或其盐或其溶剂合物或其前药，其中各基团的定义如说明书所定义；还提供了预防或治疗排尿障碍和/或改善其症状的药物，所述药物含有上述化合物或其盐或其溶剂合物或其前药作为活性成分。
Figure DDA00002708745500011

Description

四氢咔啉衍生物
技术领域
本发明涉及具有ENPP2抑制活性的四氢咔啉衍生物、其盐或其溶剂合物或其前药(下文中称为本发明化合物)及其用途。
背景技术
排尿障碍是一种尿难以排出的障碍，其诱因是由于神经原性膀胱造成的膀胱收缩下降、由于前列腺肥大造成的尿道压迫等。据称在主要发达国家中，伴有前列腺肥大的排尿障碍患者数量业已超过至少1500万人。目前，用于排尿障碍的主流药物是α1拮抗剂，但据报道其中一半的药物药效不充分，且药效会由于长期使用而减弱。然而，在目前的条件下，尚未研发出对这些患者具有充分疗效的药物。
ENPP2(外核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶2)也称作Autotaxin或LysoPLD，其为血液中的产生作为溶血磷脂的溶血磷脂酸(下文中缩写为LPA)的酶(参见非专利文献1)。由于ENPP2在很多癌性组织中高度表达并且促进癌细胞的移动，因此当初将其视为参与癌症转移或渗透的分子(参见非专利文献2)，但后来又将其确认为产生LPA的主要酶，并报道了其可能参与涉及LPA的多种生理功能(参见非专利文献3及专利文献1)。例如，由于LPA参与前列腺或尿道的收缩，产生LPA的酶ENPP2有可能成为治疗排尿障碍的新靶点。然而，在涉及ENPP2抑制剂的现有技术文献中，从未有将其作为治疗排尿障碍的药物的报道，这些文献例如非专利文献4至6、涉及咪唑衍生物的专利文献2，涉及哌啶和哌嗪衍生物的专利文献3，涉及噻唑衍生物的专利文献4。
另一方面，与本发明化合物相关的现有技术如下所示。即：
包含通式(A)所示化合物的具有磷酸泛酰巯基乙胺腺苷酰转移酶(PPAT)抑制活性的抗菌药物：
(在式(A)中，环AA表示芳基或杂芳基，其中任意可被取代的环原子任选被取代；JA表示-NR2A′-等(其中R2A′表示任选被取代的芳烷基等)；R3A表示氢原子等；LA表示-(CO)-等；R4A表示C1-C8脂肪族基团等；R4A所表示的基团被-(CO)ORA等取代(其中RA表示氢原子等)；且R5A和R6A各自独立地表示氢原子等(节选一部分基团的定义))(参见专利文献5)；
包含通式(B)所示化合物的线粒体苯二氮
Figure BDA00002708745300022
受体(MBR)的受体拮抗剂：
Figure BDA00002708745300023
(在式(B)中，环A2B表示单环含氮杂环，环A3B表示单环碳环或单环杂环，多个R1B各自独立地表示取代基、R2B表示氢原子或取代基、tB和sB各自独立地表示0至5的整数，tB和sB之和为5以下，J1B表示任选具有取代基等的碳原子等，J2B，J3B，J4B和J5B各自独立地表示碳原子等，XB，YB和ZB各自独立地表示主链的原子数为1~3等的间隔基，和BB表示任选具有取代基的烃基等(节选一部分基团的定义))(参见专利文献6)；
包含通式(D)所示化合物的孤儿核内受体激动剂：
(在式(D)中，AD表示-N(R9D)-等，R1D和R2D各自独立地表示氢原子等，R3D表示-C(O)R10D(其中R10D表示氢原子等)等，R4D，R5D，R6D和R7D各自独立地表示氢原子等，R8D各自独立地表示卤素原子、-C(O)OR23D(其中R23D表示氢原子等)或-R27D(其中R27D表示根据需要任选取代的烷基等)和R9D表示根据需要任选取代的烷基等。(节选一部分基团的定义))(参见专利文献7)；
包含通式(E)所示化合物的Xa因子抑制剂：
Figure BDA00002708745300031
(在式(E)中，R1aE，R1bE，R1cE和R1dE各自独立地表示氢原子、卤素或C1-4烷基等，R2E和R3E共同形成-CH2-CH2-N(-CO-R20E)-CH2-(其中R20E为苯基、苯基-C1-4烷基-，吡啶基或吡啶基-C1-4烷基-，苯基被R15aE取代，且吡啶基的氮原子任选被R14E取代)，AE表示-C1-4烷基-等，和R4E表示具有取代基的苯基或任选具有取代基的吡啶基等(节选一部分基团的定义))(参见专利文献8)；和
胆囊收缩素或胃泌素受体结合剂的合成中间体，其包含通式(G)所表示的化合物：
Figure BDA00002708745300032
(在式(G)中，U1G表示-CH2-等，V1G表示-N(COR4G)-等，(其中R4G表示任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的芳基烷基等)，ZG表示-C1-3烷基-R8G等。(其中R8G表示任选具有取代基的苯基)，R3G表示卤素或烷基等，RG表示C1-3烷基，和nG和pG分别表示0至3的整数(节选一部分基团的定义))(参见专利文献9)。
另外，与本发明的化合物相关的现有技术还有：PDE抑制剂(参见专利文献10~15)，组胺受体拮抗剂(参见专利文献16)，5-HT2拮抗剂(参见专利文献17)，组胺H3拮抗剂(参见专利文献18)，5-HT6拮抗剂(参见专利文献19)，PPAT抑制剂(参见专利文献20)，HDAC抑制剂(参见专利文献21)，sPLA2抑制剂(参见专利文献22)，法尼酰基转移酶抑制剂(参见专利文献23)，血管紧张素II转化酶抑制剂(参见专利文献24)，EDG-5拮抗剂(参见专利文献25)，PTPase抑制剂(参见专利文献26)，ADAM-TS抑制剂(参见专利文献27)，抗癌药物(参见专利文献28)，纺锤体相关蛋白抑制剂(参见专利文献29)，FabI抑制剂(参见专利文献30)，褪黑素衍生物(参见专利文献31)，VEGF表达抑制剂(参见专利文献32)和胰岛素受体拮抗剂(参见专利文献33)等。
然而，本发明的化合物未公开于任何现有技术中，也没有教导各现有技术中记载的化合物具有ENPP2抑制活性或者对于由LPA造成的排尿障碍有效。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]国际公开第02/062389号小册子
[专利文献2]国际公开第09/046804号小册子
[专利文献3]国际公开第09/046841号小册子
[专利文献4]国际公开第09/046842号小册子
[专利文献5]国际公开第04/968802号小册子
[专利文献6]国际公开第04/113300号小册子
[专利文献7]国际公开第03/099821号小册子
[专利文献8]国际公开第99/033800号小册子
[专利文献9]国际公开第97/032860号小册子
[专利文献10]国际公开第02/064590号小册子
[专利文献11]国际公开第02/064591号小册子
[专利文献12]国际公开第00/012076号小册子
[专利文献13]国际公开第02/088123号小册子
[专利文献14]国际公开第01/087038号小册子
[专利文献15]国际公开第02/098875号小册子
[专利文献16]国际公开第09/055828号小册子
[专利文献17]美国专利第6350757号说明书
[专利文献18]国际公开第09/003003号小册子
[专利文献19]国际公开第07/028460号小册子
[专利文献20]国际公开第09/102377号小册子
[专利文献21]国际公开第04/113336号小册子
[专利文献22]国际公开第00/037022号小册子
[专利文献23]欧洲专利申请公开第675112号说明书
[专利文献24]日本特开昭60-246385号公报
[专利文献25]国际公开第04/002531号小册子
[专利文献26]国际公开第03/033496号小册子
[专利文献27]国际公开第01/087883号小册子
[专利文献28]国际公开第08/103470号小册子
[专利文献29]国际公开第05/070930号小册子
[专利文献30]国际公开第00/072846号小册子
[专利文献31]国际公开第95/026723号小册子
[专利文献32]国际公开第06/058088号小册子
[专利文献33]国际公开第00/016798号小册子
非专利文献
[非专利文献1]Journal ofCell Biology，2002，vol.158.pp.227-233
[非专利文献2]Journal of Biological Chemistry，2004，vol.279，17th issue，pp.17634-17639
[非专利文献3]Biochim Biophys Acta.，2008，1781st issue，vol.9，pp.513-518
[非专利文献4]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2007，vol.17，6th issue，pp.1634-1640
[非专利文献5]Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2008，vol.327，3rd issue，pp.809-19
[非专利文献6]Biochimica et Biophysica Acta，2008，vol.1781，9th issue，pp.588-94。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的课题在于：为了对于那些现有药物效果不充分的排尿障碍患者提供有用的药物，研发和现有药物的作用靶点不同的、对ENPP2具有抑制活性的化合物。
解决问题的方法
发明人着眼于预防或治疗排尿障碍或改善其症状的新靶点ENPP2，并进行了深入研究以发现其抑制性化合物，结果发现了通式(I)所示化合物。另外，发明人发现这些化合物对预防或治疗排尿障碍或改善其症状是有效的，从而完成了本发明。
即，本发明内容如下：
[1]通式(I)所表示的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药：
Figure BDA00002708745300061
[其中，R1表示卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、羧基、氰基、C1-3烷基磺酰基、氨基甲酰基或
Figure BDA00002708745300062
(其中，环AS表示5-至7-元单环，E表示键、亚甲基或氧原子，R1-1表示卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基、和m表示0至3的整数，条件是多个R1-1所表示的基团任选相同或不同)；
R2表示氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
R3表示C1-4烷基；
R4表示氢原子或C1-4烷基；
环A表示(i)C3-7单环碳环，(ii)C8-10双环碳环，(iii)含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的4~7元单环杂环，或(iv)含有1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的8-至10-元双环杂环；
X表示氮原子或碳原子；
T表示键或直链C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，其任选被一个或两个R5取代(这些基团中，R5表示C1-4烷基、羟基或氨基)；
U表示(i)亚甲基，(ii)氧原子，(iii)-NR6-(该基团中，R6表示氢原子、或C1-4烷基)或(iv)3-至7-元单环，C5-10桥接碳环或5-至10-元桥接杂环，其任选被一至五个R7取代(这些基团中，R7表示卤素原子、C1-4烷基、羟基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基或苄基氧基)；
Y表示(i)键，(ii)直链C1-3亚烷基或C2-3亚烯基，其任选被一个或两个R8取代(这些基团中，R8表示甲基)；
W表示键或直链C1-3亚烷基；
Z表示亚甲基、氧原子或任选被氧化的硫原子；
q表示1至4的整数；
r表示0至5的整数；和
t表示0至2的整数；
条件是多个R1、R2、R3、R5、R7和R8所表示的基团任选相同或不同，连接至相同碳原子的两个R3和两个R5任选与其所连接的碳原子一起形成C3-5环烷基]。
[2]上述[1]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述化合物如通式(II)所示：
Figure BDA00002708745300071
[其中R3a和R3b各自独立地表示氢原子或甲基，且其他符号如上述[1]所定义，条件是R3a和R3b任选与其所连接的碳原子一起形成环丙基].
[3]上述[1]或[2]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，Y为直链C1-3亚烷基，其任选被一个或两个R8取代(该基团中，R8如上述[1]所定义)。
[4]上述[1]至[3]中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，X为氮原子。
[5]上述[1]至[3]中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，X为碳原子。
[6]上述[1]至[5]中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，R4为氢原子。
[7]上述[6]的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述化合物如通式(IV-2)所示：
(其中，
U1表示5-至7-元单环或C5-10桥接碳环，其任选被一至五个R7取代(这些基团中，R7如上述[1]所定义)；
Y1表示亚甲基或亚乙基，其任选被一个或两个R8取代；
T1表示键或亚甲基或亚乙基，其任选被一个或两个R5取代，且其他符号如上述[1]和[2]所定义)。
[8]上述[7]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，Y1为未取代的亚甲基，其T1为键或未取代的亚甲基。
[9]上述[1]至[8]中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述任选被一至五个R7取代的C5-10桥接碳环中的C5-10桥接碳环是双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.2]辛烷。
[10]上述[7]或[8]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环中的5-至7-元单环为(i)C5-7单环碳环或(ii)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至7-元单环杂环。
[11]上述[10]的所述化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述C5-7单环碳环为(i)C5-7单环芳香碳环或(ii)C5-7单环非芳香碳环。
[12]上述[11]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述C5-7单环芳香碳环为苯，且C5-7单环非芳香碳环为环戊烷或环己烷。
[13]上述[10]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环中的5-至7-元单环为(i)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至7-元单环芳香杂环，或(ii)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至7-元单环非芳香杂环。
[14]上述[6]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述化合物如通式(IV-3)所示：
Figure BDA00002708745300081
(其中所有符号如上述[1]至[7]所定义)。
[15]上述[6]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述化合物如通式(V)所示：
Figure BDA00002708745300091
(其中U2表示亚甲基、氧原子或-NR6-，R5a和R5b各自独立地表示氢原子或甲基，且其他符号如上述[1]所定义，条件是R5a和R5b任选与其所连接的碳原子一起形成环丙基)。
[16]上述[1]至[15]中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述环A为(i)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至6-元单环杂环或(ii)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的9-至10-元双环杂环。
[17]上述[1]至[15]中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述环A为C5-6单环碳环或C9-10双环碳环。
[18]上述[16]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至6-元单环杂环为噻吩，呋喃，吡唑，异唑，噻唑或吡啶，且含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的9-至10-元双环杂环为苯并噻吩，吲哚或咪唑并吡啶。
[19]上述[17]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述C5-6单环碳环为环戊烷、环己烷、环己烯或苯，且C9-10双环碳环为萘。
[20]上述[14]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述通式(IV-3)所示的化合物为：
(1)顺式-4-(2-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，或
(2)rel-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)-2,6-二甲基-1-哌嗪基]乙酸。
[21]上述[18]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述通式(IV-2)所示的化合物为4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2-甲基苯甲酸。
[22]上述[19]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述通式(IV-2)所示的化合物为：
(1)顺式-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(2)反式-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(3)反式-4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(4)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(5)4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(6)4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(7)4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(8)4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(9)(1R,3R)-3-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(10)(1R,3R)-3-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(11)(1R,3R)-3-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(12)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(13)4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(14)反式-4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(15)反式-4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(16)2-甲氧基-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}苯甲酸，
(17)4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(18)4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(19)4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，或
(20)4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸。
[23]上述[19]所述的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，其中，所述通式(V)所示的化合物为6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸。
[24]药物组合物，其含有如上述[1]所述的通式(I)所表示的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药作为有效成分。
[25]预防或治疗排尿障碍和/或改善其症状的药物，其含有如上述[1]所述的通式(I)所表示的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药作为有效成分。
[26]预防和/或治疗癌症、间质性肺炎或肺纤维化、硬皮病、疼痛、纤维肌痛或类风湿关节炎的药物，其含有如上述[1]所述的通式(I)所表示的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药作为有效成分。
[27]上述[25]所述的药物，其中，所述排尿障碍为伴有前列腺肥大的排尿障碍。
[28]上述[25]所述的药物，其降低了尿道内压。
[29]上述[26]所述的药物，其中，所述伴有排尿障碍的症状为尿线缓慢、尿流分叉、尿流中断、排尿延迟、排尿困难和/或尿末滴沥。
[30]ENPP2抑制剂，其含有如上述[1]所述的通式(I)所表示的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药作为有效成分。
[31]尿道内压降低剂，其含有如上述[1]所述的通式(I)所表示的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药作为有效成分。
[32]药物，其是将上述[1]所述的通式(I)所表示的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，与α1阻断剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄性激素药物和/或乙酰胆碱酯酶抑制剂组合而得到的。
[33]预防或治疗排尿障碍和/或改善其症状的方法，其包括：向需要预防或治疗排尿障碍和/或改善其症状的患者给予有效量的如上述[1]所述的通式(I)所表示的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药。
[34]上述[1]所述的通式(I)所表示的化合物、其盐或其溶剂合物或其前药，用于预防或治疗排尿障碍和/或改善其症状。
发明效果
本发明的化合物为预防或治疗排尿障碍、特别是伴有前列腺肥大的排尿障碍和/或改善其症状的有效药物。
附图说明
图1显示本发明的化合物(实施例3所述化合物)对乌拉坦麻醉下的大鼠尿道内压的作用(平均±标准差(n=3~6))。
图2显示本发明的化合物(实施例31(24)所述化合物)对乌拉坦麻醉下的大鼠尿道内压的作用。
具体实施方式
下面将详细说明本发明。
在本说明书中，作为卤素原子，可以列举：氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
在本说明书中，作为C1-3烷基，可以列举：甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在本说明书中，作为C1-4烷基，可以列举：甲基、乙基、正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
在本说明书中，所述C2-3亚烯基指亚乙烯基和亚丙烯基。
在本说明书中，所述C2-4亚烯基指亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。
在本说明书中，所述C2-3亚炔基指亚乙炔基和亚丙炔基。
在本说明书中，所述C2-4亚炔基指亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基。
在本说明书中，作为C1-3烷氧基，可以列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
在本说明书中，作为C1-4烷氧基，可以列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
在本说明书中，作为直链C1-3亚烷基，可以列举：亚甲基、亚乙基和正亚丙基。
在本说明书中，作为直链C1-4亚烷基，可以列举：亚甲基、亚乙基、正亚丙基和正亚丁基。
在本说明书中，作为C1-3卤代烷基，可以列举：例如，氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1-氟丙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基等。
在本说明书中，作为C1-4卤代烷基，可以列举：例如，氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1-氟丙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4,4,4-三氟丁基，4-溴丁基等。
在本说明书中，作为C1-3卤代烷氧基，可以列举：例如，三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-溴丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基等。
在本说明书中，作为C1-4卤代烷氧基，可以列举：例如，三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-溴丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、1-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1-氯丁氧基等。
在本说明书中，作为C1-3烷基磺酰基，可以列举：例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。
在本说明书中，作为C3-5环烷基，可以列举：例如，环丙基、环丁基和环戊基。
在本说明书中，作为环A所表示的"C3-7单环碳环"，可以列举：例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯等，作为"C5-6单环碳环"，可以列举：例如，环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯等，作为"C8-10双环碳环"，可以列举：例如，戊搭烯、全氢戊搭烯、茚、全氢茚、茚满、薁、全氢薁、萘、二氢萘、四氢萘、全氢萘等，且"C9-10双环碳环"的实例包括茚、全氢茚、茚满、薁、全氢薁、萘、二氢萘、四氢萘、全氢萘等。
同时，在本说明书中，环A所表示的"含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的4~7元单环杂环"的实例包括氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯、
Figure BDA00002708745300141
唑、异唑、噻唑、异噻唑、吡咯啉、吡咯烷、二氢
Figure BDA00002708745300143
唑、四氢
Figure BDA00002708745300144
唑、二氢异
Figure BDA00002708745300145
唑、四氢异
Figure BDA00002708745300146
唑、二氢噻唑、四氢噻唑、二氢异噻唑、四氢异噻唑、咪唑、吡唑、呋咱、
Figure BDA00002708745300147
二唑、噻二唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢
Figure BDA00002708745300148
二唑、四氢
Figure BDA00002708745300149
二唑、二氢噻二唑、四氢噻二唑、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、四唑啉、四唑烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、二氧杂环戊烷、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂环戊烷、吡啶、
Figure BDA000027087453001410
嗪、噻嗪、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢
Figure BDA000027087453001411
嗪、四氢嗪、二氢噻嗪、四氢噻嗪、吗啉、硫吗啉、吡嗪、嘧啶、哒嗪、
Figure BDA000027087453001413
二嗪、噻二嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢二嗪、四氢
Figure BDA000027087453001415
二嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、氧硫杂环己烷、二
Figure BDA000027087453001416
烷、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃、二噻烷、氮杂
Figure BDA000027087453001417
二氮杂
Figure BDA000027087453001418
氧杂
Figure BDA000027087453001419
硫杂
Figure BDA000027087453001420
氧氮杂
Figure BDA000027087453001421
氧二氮杂
Figure BDA000027087453001422
硫氮杂
Figure BDA000027087453001423
硫二氮杂
Figure BDA000027087453001424
二氢氮杂
Figure BDA000027087453001425
四氢氮杂
Figure BDA000027087453001426
全氢氮杂
Figure BDA000027087453001427
二氢二氮杂
Figure BDA000027087453001428
四氢二氮杂
Figure BDA000027087453001429
全氢二氮杂
Figure BDA000027087453001430
二氢氧杂
Figure BDA000027087453001431
四氢氧杂
Figure BDA000027087453001432
全氢氧杂
Figure BDA000027087453001433
二氢硫杂四氢硫杂
Figure BDA000027087453001435
全氢硫杂
Figure BDA000027087453001436
二氢氧氮杂四氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001438
全氢氧氮杂二氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001440
四氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001441
全氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001442
二氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001443
四氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001444
全氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001445
二氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001446
四氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001447
全氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001448
等，且"含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至6-元单环杂环"的实例包括吡咯、
Figure BDA000027087453001449
唑、异
Figure BDA000027087453001450
唑、噻唑、异噻唑、吡咯啉、吡咯烷、二氢
Figure BDA000027087453001451
唑、四氢
Figure BDA000027087453001452
唑、二氢异
Figure BDA000027087453001453
唑、四氢异
Figure BDA000027087453001454
唑、二氢噻唑、四氢噻唑、二氢异噻唑、四氢异噻唑、咪唑、吡唑、呋咱、
Figure BDA000027087453001455
二唑、噻二唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢
Figure BDA000027087453001456
二唑、四氢
Figure BDA000027087453001457
二唑、二氢噻二唑、四氢噻二唑、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、四唑啉、四唑烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、二氧杂环戊烷、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂环戊烷、吡啶、
Figure BDA000027087453001458
嗪、噻嗪、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢
Figure BDA00002708745300151
嗪、四氢
Figure BDA00002708745300152
嗪、二氢噻嗪、四氢噻嗪、吗啉、硫吗啉、吡嗪、嘧啶、哒嗪、二嗪、噻二嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢
Figure BDA00002708745300154
二嗪、四氢
Figure BDA00002708745300155
二嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、氧硫杂环己烷、二烷、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃、二噻烷等。
此外，在本说明书中，环A所表示的"含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的8-至10-元双环杂环"的实例包括噻吩并吡唑、噻吩并咪唑、吡唑并噻唑、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、嘌呤、苯并
Figure BDA00002708745300157
唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吲哚啉、异吲哚啉、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢苯并
Figure BDA00002708745300158
唑、全氢苯并
Figure BDA00002708745300159
唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氧杂茚满、苯并二硫杂环戊烷、二硫杂萘、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹啉、喹唑啉、噌啉、色烯、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹
Figure BDA000027087453001511
啉、四氢喹啉、全氢喹
Figure BDA000027087453001513
啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并
Figure BDA000027087453001514
嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、苯并二
Figure BDA000027087453001515
烷、色满、苯并二噻烷等，且环A所表示的"含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的9-至10-元双环杂环"的实例包括吲哚、异吲哚、吲哚嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、嘌呤、苯并
Figure BDA000027087453001516
唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吲哚啉、异吲哚啉、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢苯并
Figure BDA000027087453001517
唑、全氢苯并
Figure BDA000027087453001518
唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氧杂茚满、苯并二硫杂环戊烷、二硫杂萘、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹啉、喹唑啉、噌啉、色烯、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹
Figure BDA000027087453001520
啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、苯并二烷、色满、苯并二噻烷等。
在本说明书中，U所表示的"任选被一至五个R7取代的3-至7-元单环"中的"3-至7-元单环"包括环丙烷、环丁烷、环丁烯、环丁二烯、环氧乙烷、氮丙啶、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、吡咯、
Figure BDA00002708745300163
唑、异
Figure BDA00002708745300164
唑、噻唑、异噻唑、吡咯啉、吡咯烷、二氢
Figure BDA00002708745300165
唑、四氢唑、二氢异
Figure BDA00002708745300167
唑、四氢异
Figure BDA00002708745300168
唑、二氢噻唑、四氢噻唑、二氢异噻唑、四氢异噻唑、咪唑、吡唑、呋咱、
Figure BDA00002708745300169
二唑、噻二唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢
Figure BDA000027087453001610
二唑、四氢
Figure BDA000027087453001611
二唑、二氢噻二唑、四氢噻二唑、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、四唑啉、四唑烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、二氧杂环戊烷、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂环戊烷、吡啶、
Figure BDA000027087453001612
嗪、噻嗪、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢
Figure BDA000027087453001613
嗪、四氢嗪、二氢噻嗪、四氢噻嗪、吗啉、硫吗啉、吡嗪、嘧啶、哒嗪、
Figure BDA000027087453001615
二嗪、噻二嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢
Figure BDA000027087453001616
二嗪、四氢
Figure BDA000027087453001617
二嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、氧硫杂环己烷、二
Figure BDA000027087453001618
烷、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃、二噻烷、氮杂二氮杂
Figure BDA000027087453001620
氧杂硫杂
Figure BDA000027087453001622
氧氮杂
Figure BDA000027087453001623
氧二氮杂
Figure BDA000027087453001624
硫氮杂
Figure BDA000027087453001625
硫二氮杂二氢氮杂
Figure BDA000027087453001627
四氢氮杂
Figure BDA000027087453001628
全氢氮杂
Figure BDA000027087453001629
二氢二氮杂
Figure BDA000027087453001630
四氢二氮杂全氢二氮杂二氢氧杂四氢氧杂
Figure BDA000027087453001634
全氢氧杂
Figure BDA000027087453001635
二氢硫杂
Figure BDA000027087453001636
四氢硫杂
Figure BDA000027087453001637
全氢硫杂
Figure BDA000027087453001638
二氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001639
四氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001640
全氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001641
二氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001642
四氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001643
全氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001644
二氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001645
四氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001646
全氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001647
二氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001648
四氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001649
全氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001650
等。
在本说明书中，U1所表示的"任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环"中的"5-至7-元单环"的实例包括环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、吡咯、
Figure BDA000027087453001651
唑、异
Figure BDA000027087453001652
唑、噻唑、异噻唑、吡咯啉、吡咯烷、二氢
Figure BDA000027087453001653
唑、四氢
Figure BDA000027087453001654
唑、二氢异
Figure BDA000027087453001655
唑、四氢异
Figure BDA000027087453001656
唑、二氢噻唑、四氢噻唑、二氢异噻唑、四氢异噻唑、咪唑、吡唑、呋咱、
Figure BDA000027087453001657
二唑、噻二唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢
Figure BDA00002708745300171
二唑、四氢
Figure BDA00002708745300172
二唑、二氢噻二唑、四氢噻二唑、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、四唑啉、四唑烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、二氧杂环戊烷、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂环戊烷、吡啶、嗪、噻嗪、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢嗪、四氢嗪、二氢噻嗪、四氢噻嗪、吗啉、硫吗啉、吡嗪、嘧啶、哒嗪、
Figure BDA00002708745300176
二嗪、噻二嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢二嗪、四氢
Figure BDA00002708745300178
二嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、氧硫杂环己烷、二
Figure BDA00002708745300179
烷、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃、二噻烷、氮杂
Figure BDA000027087453001710
二氮杂
Figure BDA000027087453001711
氧杂硫杂
Figure BDA000027087453001713
氧氮杂氧二氮杂
Figure BDA000027087453001715
硫氮杂
Figure BDA000027087453001716
硫二氮杂
Figure BDA000027087453001717
二氢氮杂
Figure BDA000027087453001718
四氢氮杂
Figure BDA000027087453001719
全氢氮杂二氢二氮杂
Figure BDA000027087453001721
四氢二氮杂全氢二氮杂
Figure BDA000027087453001723
二氢氧杂
Figure BDA000027087453001724
四氢氧杂
Figure BDA000027087453001725
全氢氧杂
Figure BDA000027087453001726
二氢硫杂
Figure BDA000027087453001727
四氢硫杂全氢硫杂
Figure BDA000027087453001729
二氢氧氮杂四氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001731
全氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001732
二氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001733
四氢氧二氮杂全氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001735
二氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001736
四氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001737
全氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001738
二氢硫二氮杂四氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001740
全氢硫二氮杂等。
在本说明书中，当U所表示的"任选被一至五个R7取代的3-至7-元单环"中的"3-至7-元单环"为"C3-7单环碳环"时，"C3-7单环碳环"的实例包括环丙烷、环丁烷、环丁烯、环丁二烯、环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯、环庚烷、环庚烯和环庚二烯、其中、C3-7单环芳香碳环的实例包括苯、且"C3-7单环非芳香碳环"的实例包括环丙烷、环丁烷、环丁烯、环丁二烯、环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯和环庚二烯。
在本说明书中，当U或U1所表示的"任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环"中的"5-至7-元单环"为"C5-7单环碳环"时，"C5-7单环碳环"的实例包括环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯、环庚烷、环庚烯和环庚二烯，其中的实例C5-7单环芳香碳环的实例包括苯，"C5-7单环非芳香碳环"包括环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯和环庚二烯。
在本说明书中，当U所表示的"任选被一至五个R7取代的3-至7-元单环"中的"3-至7-元单环"为"含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的3-至7-元单环杂环"时，"含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的3-至7-元单环杂环"的实例包括环氧乙烷，氮丙啶，硫杂丙环，氮杂环丁烷，环氧丙烷，硫杂环丁烷，吡咯，
Figure BDA00002708745300181
唑，异
Figure BDA00002708745300182
唑，噻唑，异噻唑，吡咯啉，吡咯烷，二氢唑，四氢
Figure BDA00002708745300184
唑，二氢异唑，四氢异
Figure BDA00002708745300186
唑，二氢噻唑，四氢噻唑，二氢异噻唑，四氢异噻唑，咪唑，吡唑，呋咱，
Figure BDA00002708745300187
二唑，噻二唑，咪唑啉，咪唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢呋咱，四氢呋咱，二氢
Figure BDA00002708745300188
二唑，四氢
Figure BDA00002708745300189
二唑，二氢噻二唑，四氢噻二唑，三唑，三唑啉，三唑烷，四唑，四唑啉，四唑烷，呋喃，二氢呋喃，四氢呋喃，二氧杂环戊烷，噻吩，二氢噻吩，四氢噻吩，二硫杂环戊烷，吡啶，
Figure BDA000027087453001810
嗪，噻嗪，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢
Figure BDA000027087453001811
嗪，四氢
Figure BDA000027087453001812
嗪，二氢噻嗪，四氢噻嗪，吗啉，硫吗啉，吡嗪，嘧啶，哒嗪，
Figure BDA000027087453001813
二嗪，噻二嗪，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢
Figure BDA000027087453001814
二嗪，四氢二嗪，二氢噻二嗪，四氢噻二嗪，吡喃，二氢吡喃，四氢吡喃，氧硫杂环己烷，二
Figure BDA000027087453001816
烷，噻喃，二氢噻喃，四氢噻喃，二噻烷，氮杂
Figure BDA000027087453001817
二氮杂
Figure BDA000027087453001818
氧杂
Figure BDA000027087453001819
硫杂
Figure BDA000027087453001820
氧氮杂
Figure BDA000027087453001821
氧二氮杂
Figure BDA000027087453001822
硫氮杂
Figure BDA000027087453001823
硫二氮杂
Figure BDA000027087453001824
二氢氮杂
Figure BDA000027087453001825
四氢氮杂
Figure BDA000027087453001826
全氢氮杂
Figure BDA000027087453001827
二氢二氮杂
Figure BDA000027087453001828
四氢二氮杂全氢二氮杂
Figure BDA000027087453001830
二氢氧杂
Figure BDA000027087453001831
四氢氧杂全氢氧杂
Figure BDA000027087453001833
二氢硫杂
Figure BDA000027087453001834
四氢硫杂
Figure BDA000027087453001835
全氢硫杂
Figure BDA000027087453001836
二氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001837
四氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001838
全氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001839
二氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001840
四氢氧二氮杂全氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001842
二氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001843
四氢硫氮杂全氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001845
二氢硫二氮杂四氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001847
全氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001848
等，其中，"含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的3-至7-元单环芳香杂环"的实例包括吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，呋喃，噻吩，唑，异
Figure BDA000027087453001850
唑，噻唑，异噻唑，呋咱，二唑，噻二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶和哒嗪，"3-至7-元单环非芳香杂环"的实例包括环氧乙烷，氮丙啶，硫杂丙环，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷，硫杂环丁烷，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑啉，三唑烷，四唑啉，四唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢噻吩，四氢噻吩，二氢
Figure BDA000027087453001852
唑，四氢
Figure BDA000027087453001853
唑，二氢异
Figure BDA000027087453001854
唑，四氢异唑，二氢噻唑，四氢噻唑，二氢异噻唑，四氢异噻唑，二氢呋咱，四氢呋咱，二氢
Figure BDA000027087453001856
二唑，四氢
Figure BDA000027087453001857
二唑，二氢噻二唑，四氢噻二唑，二氧杂环戊烷，二硫杂环戊烷，吡喃，噻喃，
Figure BDA000027087453001858
嗪，
Figure BDA000027087453001859
二嗪，噻嗪，噻二嗪，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢吡喃，四氢吡喃，二氢噻喃，四氢噻喃，二氢
Figure BDA000027087453001860
嗪，四氢
Figure BDA000027087453001861
嗪，二氢
Figure BDA000027087453001862
二嗪，四氢
Figure BDA000027087453001863
二嗪，二氢噻嗪，四氢噻嗪，二氢噻二嗪，四氢噻二嗪，吗啉，硫吗啉，氧硫杂环己烷，二
Figure BDA00002708745300191
烷，二噻烷，氮杂
Figure BDA00002708745300192
二氮杂
Figure BDA00002708745300193
氧杂硫杂
Figure BDA00002708745300195
氧氮杂
Figure BDA00002708745300196
氧二氮杂
Figure BDA00002708745300197
硫氮杂硫二氮杂
Figure BDA00002708745300199
二氢氮杂
Figure BDA000027087453001910
四氢氮杂
Figure BDA000027087453001911
全氢氮杂二氢二氮杂
Figure BDA000027087453001913
四氢二氮杂
Figure BDA000027087453001914
全氢二氮杂
Figure BDA000027087453001915
二氢氧杂
Figure BDA000027087453001916
四氢氧杂
Figure BDA000027087453001917
全氢氧杂
Figure BDA000027087453001918
二氢硫杂
Figure BDA000027087453001919
四氢硫杂全氢硫杂
Figure BDA000027087453001921
二氢氧氮杂四氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001923
全氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001924
二氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001925
四氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001926
全氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001927
二氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001928
四氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001929
全氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001930
二氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001931
四氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001932
全氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001933
等。
在本说明书中，当U1所表示的"任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环"中的"5-至7-元单环"为"含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至7-元单环杂环"时，"含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至7-元单环杂环"包括吡咯，唑，异
Figure BDA000027087453001935
唑，噻唑，异噻唑，吡咯啉，吡咯烷，二氢
Figure BDA000027087453001936
唑，四氢
Figure BDA000027087453001937
唑，二氢异
Figure BDA000027087453001938
唑，四氢异
Figure BDA000027087453001939
唑，二氢噻唑，四氢噻唑，二氢异噻唑，四氢异噻唑，咪唑，吡唑，呋咱，
Figure BDA000027087453001940
二唑，噻二唑，咪唑啉，咪唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢呋咱，四氢呋咱，二氢
Figure BDA000027087453001941
二唑，四氢
Figure BDA000027087453001942
二唑，二氢噻二唑，四氢噻二唑，三唑，三唑啉，三唑烷，四唑，四唑啉，四唑烷，呋喃，二氢呋喃，四氢呋喃，二氧杂环戊烷，噻吩，二氢噻吩，四氢噻吩，二硫杂环戊烷，吡啶，
Figure BDA000027087453001943
嗪，噻嗪，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢
Figure BDA000027087453001944
嗪，四氢
Figure BDA000027087453001945
嗪，二氢噻嗪，四氢噻嗪，吗啉，硫吗啉，吡嗪，嘧啶，哒嗪，
Figure BDA000027087453001946
二嗪，噻二嗪，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢
Figure BDA000027087453001947
二嗪，四氢二嗪，二氢噻二嗪，四氢噻二嗪，吡喃，二氢吡喃，四氢吡喃，氧硫杂环己烷，二
Figure BDA000027087453001949
烷，噻喃，二氢噻喃，四氢噻喃，二噻烷，氮杂二氮杂
Figure BDA000027087453001951
氧杂
Figure BDA000027087453001952
硫杂
Figure BDA000027087453001953
氧氮杂氧二氮杂
Figure BDA000027087453001955
硫氮杂
Figure BDA000027087453001956
硫二氮杂
Figure BDA000027087453001957
二氢氮杂
Figure BDA000027087453001958
四氢氮杂
Figure BDA000027087453001959
全氢氮杂
Figure BDA000027087453001960
二氢二氮杂
Figure BDA000027087453001961
四氢二氮杂
Figure BDA000027087453001962
全氢二氮杂
Figure BDA000027087453001963
二氢氧杂
Figure BDA000027087453001964
四氢氧杂全氢氧杂
Figure BDA000027087453001966
二氢硫杂四氢硫杂
Figure BDA000027087453001968
全氢硫杂
Figure BDA000027087453001969
二氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001970
四氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001971
全氢氧氮杂
Figure BDA000027087453001972
二氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001973
四氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453001974
全氢氧二氮杂二氢硫氮杂四氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001977
全氢硫氮杂
Figure BDA000027087453001978
二氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001979
四氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001980
全氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453001981
等，其中，"含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至7-元单环芳香杂环"的实例包括吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，呋喃，噻吩，
Figure BDA000027087453001982
唑，异
Figure BDA000027087453001983
唑，噻唑，异噻唑，呋咱，
Figure BDA000027087453001984
二唑，噻二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶和哒嗪，"5-至7-元单环非芳香杂环"的实例包括吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑啉，三唑烷，四唑啉，四唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢噻吩，四氢噻吩，二氢唑，四氢
Figure BDA00002708745300202
唑，二氢异
Figure BDA00002708745300203
唑，四氢异
Figure BDA00002708745300204
唑，二氢噻唑，四氢噻唑，二氢异噻唑，四氢异噻唑，二氢呋咱，四氢呋咱，二氢
Figure BDA00002708745300205
二唑，四氢
Figure BDA00002708745300206
二唑，二氢噻二唑，四氢噻二唑，二氧杂环戊烷，二硫杂环戊烷，吡喃，噻喃，
Figure BDA00002708745300207
嗪，
Figure BDA00002708745300208
二嗪，噻嗪，噻二嗪，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢吡喃，四氢吡喃，二氢噻喃，四氢噻喃，二氢嗪，四氢嗪，二氢二嗪，四氢二嗪，二氢噻嗪，四氢噻嗪，二氢噻二嗪，四氢噻二嗪，吗啉，硫吗啉，氧硫杂环己烷，二
Figure BDA000027087453002013
烷，二噻烷，氮杂
Figure BDA000027087453002014
二氮杂
Figure BDA000027087453002015
氧杂
Figure BDA000027087453002016
硫杂
Figure BDA000027087453002017
氧氮杂
Figure BDA000027087453002018
氧二氮杂
Figure BDA000027087453002019
硫氮杂
Figure BDA000027087453002020
硫二氮杂
Figure BDA000027087453002021
二氢氮杂四氢氮杂
Figure BDA000027087453002023
全氢氮杂二氢二氮杂
Figure BDA000027087453002025
四氢二氮杂
Figure BDA000027087453002026
全氢二氮杂
Figure BDA000027087453002027
二氢氧杂
Figure BDA000027087453002028
四氢氧杂
Figure BDA000027087453002029
全氢氧杂
Figure BDA000027087453002030
二氢硫杂
Figure BDA000027087453002031
四氢硫杂
Figure BDA000027087453002032
全氢硫杂
Figure BDA000027087453002033
二氢氧氮杂四氢氧氮杂
Figure BDA000027087453002035
全氢氧氮杂
Figure BDA000027087453002036
二氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453002037
四氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453002038
全氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453002039
二氢硫氮杂四氢硫氮杂
Figure BDA000027087453002041
全氢硫氮杂
Figure BDA000027087453002042
二氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453002043
四氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453002044
全氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453002045
等。
在本说明书中，U或U1表示的"任选被一至五个R7取代的C5-10桥接碳环"中的"C5-10桥接碳环"的实例包括双环[1.1.1]戊烷，双环[2.1.1]己烷，双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.1]庚-2-烯，双环[3.1.1]庚烷，双环[3.1.1]庚-2-烯，双环[2.2.2]辛烷，双环[3.2.1]辛烷，双环[2.2.2]辛-2-烯，双环[3.3.1]壬烷，双环[3.2.2]壬烷，金刚烷，去甲金刚烷等。
在本说明书中，U或U1表示的"任选被一至五个R7取代的C5-10桥接杂环"中的"C5-10桥接杂环"包括氮杂双环[2.1.1]己烷，氮杂双环[2.2.1]庚烷，氧杂双环[2.2.1]庚烷，氮杂双环[3.1.1]庚烷，氮杂双环[3.2.1]辛烷，氧杂双环[3.2.1]辛烷，氮杂双环[2.2.2]辛烷，二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷，3-氮杂双环[3.3.1]壬烷，3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷等。
在本说明书中，环AS所表示的“5-至7-元单环”如U1所表示的“5-至7-元单环”所定义。
在本说明书中，Z所表示的“任选被氧化的硫原子”的实例包括硫原子、-SO-或-SO2-。
本发明中，环A优选为(i)C3-6单环碳环或(ii)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的4-至6-元单环杂环；更优选(i)C5-6单环碳环或(ii)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至6-元单环杂环；进一步优选环庚烷、环己烷、环己烯或苯，或噻吩，呋喃，吡唑，异
Figure BDA00002708745300211
唑，噻唑或吡啶；最优选环己烷，苯，噻吩，吡啶，噻唑或吡唑。
本发明中，R1优选为卤素原子、C1-3卤代烷基或C1-3卤代烷氧基；更优选为卤素原子或C1-3卤代烷基。
本发明中，Z优选为亚甲基。
本发明中，当Z为亚甲基时，W优选为键；当Z为氧原子或任选被氧化的硫原子时，W为亚甲基或亚乙基。
本发明中，U1所表示的“任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环(该基团中，R7如前文所定义)”中的“5-至7-元单环”优选为C5-7单环碳环和5-至7-元单环非芳香杂环；更优选苯、环己烷、环戊烷、吡咯烷、哌嗪和哌啶；更优选苯、环戊烷或环己烷。U或U1所表示的“任选被一至五个R7取代的C5-10桥接碳环”中的“C5-10桥接碳环”优选为双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.2]辛烷。
本发明中，Y优选为任选被一个或两个R8取代的直链C1-3亚烷基(该基团中，R8如前文所定义)，更优选任选被一个或两个R8取代的亚甲基或亚乙基(这些基团中，R8如前文所定义)，且更优选未取代的亚甲基。
本发明中，优选：当U为任选被一至五个R7取代的3-至7-元单环、C5-10桥接碳环或5-至10-元桥接杂环(这些基团中，R7如前文所定义)时，其中Y为任选被一个或两个R8取代的亚甲基或亚乙基(这些基团中，R8如前文所定义)，且T为键或任选被一个或两个R5取代的亚甲基或亚乙基(这些基团中，R5如前文所定义)的化合物；更优选：其中Y是未取代的亚甲基且T为键或未取代的亚甲基的化合物；进一步优选：其中Y为未取代的亚甲基且T为键的化合物。
本发明中，当U为亚甲基、氧原子或-NR6-(该基团中，R6如前文所定义)时，其中Y为未取代的亚甲基且T为任选被一个或两个R5取代的亚乙基(该基团中，R5如前文所定义)的化合物是优选的。
本发明中，通式(I)所表示的化合物优选：
通式(II)所示的化合物，
Figure BDA00002708745300221
其中所有符号如上文所定义，
更优选：
通式(III)所表示的化合物，
Figure BDA00002708745300222
其中所有符号如上文所定义，
或通式(III-1)所表示的化合物，
其中所有符号如上文所定义，
且更优选：
通式(IV)所表示的化合物：
Figure BDA00002708745300224
其中所有符号如上文所定义
或通式(IV-1)所表示的化合物：
Figure BDA00002708745300231
其中所有符号如上文所定义。
在此，在通式(IV)所表示的化合物中，当U为任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环或C5-10桥接碳环时(这些基团中，R7如前文所定义)，该化合物优选为通式(IV-2)所表示的化合物：
Figure BDA00002708745300232
其中U1表示任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环或C5-10桥接碳环(这些基团中，R7如前文所定义)；Y1表示亚甲基或亚乙基，其任选被一个或两个R8取代；T1表示键、或亚甲基或亚乙基，其任选被一个或两个R5取代；且其他符号如上文所定义；
更优选：
其中的Y1为未取代的亚甲基和T1为键或未取代的亚甲基的通式(IV-2)化合物；且
进一步优选其中Y1为未取代的亚甲基和T1为键的化合物。
同样，在通式(IV-1)所表示的化合物中，当U为任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环或C5-10桥接碳环，(这些基团中，R7如前文所定义)，优选为通式(IV-3)所表示的化合物：
Figure BDA00002708745300241
其中所有符号如上文所定义；
更优选其中Y1表示未取代的亚甲基和T1为键或未取代的亚甲基的通式(IV-3)的化合物；
进一步优选其中Y1表示未取代的亚甲基和T1为键的化合物。
通式(IV)所表示的化合物中，U为亚甲基、氧原子或-NR6-(该基团中，R6如前文所定义)的化合物优选通式(V)所表示的化合物：
Figure BDA00002708745300242
其中U2表示亚甲基、氧原子或-NR6-，R5a和R5b各自独立地表示氢原子或甲基，且其他符号如上文所定义；且
更优选通式(VI)所表示的化合物：
Figure BDA00002708745300243
其中所有符号如上文所定义。
在本发明的化合物中，U为任选被一至五个R7取代的C3-7单环碳环或C5-10桥接碳环(这些基团中，R7如前文所定义)，环A为C3-6单环碳环或C8-10双环碳环、且X为氮原子的化合物优选为：
(1)顺式-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(2)反式-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(3)(顺式-4-{[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]羰基}环己基)乙酸，
(4)(反式-4-{[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]羰基}环己基)乙酸，
(5)3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，
(6)4-{[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]羰基}苯甲酸，
(7)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，
(8)顺式-4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(9)顺式-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(10)顺式-4-{2-氧代-2-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸，
(11)顺式-4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(12)顺式-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸，
(13)顺式-4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(15)顺式-4-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(16)顺式-4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(19)顺式-4-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(22)反式-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸，
(23)反式-4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(25)反式-4-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(26)反式-4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(29)反式-4-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(30)反式-4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(31)反式-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(32)反式-4-{2-氧代-2-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸，
(33)反式-4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(36)顺式-4-{2-氧代-2-[9-(2,3,4,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸，
(37)反式-4-{2-氧代-2-[9-(2,3,4,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸，
(38)反式-4-{2-[9-(4-氰基苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(39)反式-4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(40)反式-4-{2-氧代-2-[9-(2,3,4-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸，
(41)反式-4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(43)4-{2-[9-(4-氰基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，
(44)顺式-4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(45)顺式-4-{2-氧代-2-[9-(2,3,4-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸，
(46)顺式-4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(47)顺式-4-{2-[9-(3,4-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(48)反式-4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(49)反式-4-{2-[9-(3-氯-5-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(50)顺式-4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(51)顺式-4-{2-[9-(3-氯-5-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(57)4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-乙氧基苯甲酸，
(58)2-乙氧基-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，
(59)(3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸，
(60)(3-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸，
(61)4-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}苯甲酸，
(62)4-{3-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}苯甲酸，
(63)3-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}苯甲酸，
(64)3-{3-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}苯甲酸，
(65)2-氯-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，
(66)3-氟-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，
(67)3-氯-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，
(68)2-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}苯甲酸，
(69)2-{3-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}苯甲酸，
(70)2-氯-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}羧酸，
(71)2-氟-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}羧酸，
(72)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3-甲基羧酸，
(73)4-{2-[9-(2-环己基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，
(74)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸，
(75)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3-甲氧基苯甲酸，
(76)(4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸，
(77)(4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸，
(78)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸，
(79)4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-氟苯甲酸，
(80)4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸，
(81)4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸，
(82)(2-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸，
(83)(2-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸，
(84)4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3-甲氧基苯甲酸，
(85)2-(4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)-2-甲基丙酸，
(86)2-(4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)-2-甲基丙酸，
(87)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-羟基苯甲酸，
(88)4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-羟基苯甲酸，
(89)2-(苄基氧基)-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，
(90)4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸，
(91)2-甲氧基-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}苯甲酸，
(92)4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸，
(93)4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸，
(94)4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸，
(95)4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸，
(97)4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸，
(98)4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸，
(101)4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸，
(102)4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸，
(103)4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸，
(104)2-甲基-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}苯甲酸，
(105)4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸，
(106)4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸，
(111)4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸，
(112)4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸，
(113)4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸，
(114)4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸，
(118)4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸，
(119)4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸，
(120)4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸，
(125)4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸，
(126)4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸，
(127)2,6-二甲氧基-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}苯甲酸，
(128)4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸，
(129)4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸，
(130)4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸，
(132)4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸，
(133)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸，
(134)顺式-3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环丁烷羧酸，
(135)顺式-3-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环丁烷羧酸，
(136)反式-3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环丁烷羧酸，
(137)反式-3-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环丁烷羧酸，
(138)4-{(1E)-3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代-1-丙烯-1-基}苯甲酸，
(139)顺式-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(140)顺式-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(141)反式-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(142)反式-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(143)反式-1-甲基-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸，
(144)反式-4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(145)反式-4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(146)反式-4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(148)反式-4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(149)反式-4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(150)反式-4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(151)反式-4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(153)顺式-4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(154)顺式-4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(155)顺式-4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(156)顺式-4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(157)顺式-1-甲基-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸，
(158)顺式-4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(159)顺式-4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(160)顺式-4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(163)顺式-4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(169)反式-4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(171)(1R,3R)-3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(172)(1R,3R)-3-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(173)(1S,3S)-3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(174)(1R,3R)-3-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(176)(1R,3R)-3-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(177)(1R,3R)-3-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(178)(1R,3R)-3-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(179)(1R,3R)-3-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(180)(1R,3R)-3-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(181)(1R,3R)-3-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(184)(1R,3R)-1,2,2-三甲基-3-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环戊烷羧酸，
(187)(1R,3R)-3-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(188)(1S,3S)-3-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(189)4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(190)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(191)4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(192)4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(193)4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(194)4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(195)4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(196)4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(197)4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(201)4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(202)4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(205)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(206)4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(207)4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，或
(208)4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，其盐或其溶剂合物或其前药。
在本发明的化合物中，其中U为任选被一至五个R7取代的、含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的3-至7-元单环杂环(该基团中，R7如前文所定义)、环A为C3-6单环碳环或C8-10双环碳环、且X为氮原子的化合物优选：
(1)1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-羧酸，
(2)1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸，
(3)1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸，
(4)3-(1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸，
(5)(1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸，
(6)1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-哌啶羧酸，
(7)1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3-哌啶羧酸，
(8)(3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酸，
(9)1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-3-哌啶羧酸，
(10)(4-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，
(11)(1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-3-吡咯烷基)乙酸，
(12)(4-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-1-哌嗪基)乙酸，
(13)1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-1,2,3,6-四氢-4-吡啶羧酸，
(14)(1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3-吡咯烷基)乙酸，
(15)(1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸，
(16)(4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸，
(17)1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3-吡咯烷羧酸，
(18)(1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-吡咯烷基)乙酸，
(19)(2S)-1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-2-吡咯烷羧酸，
(20)1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-4-哌啶羧酸，
(21)1-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸，
(23)(2R)-1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-2-吡咯烷羧酸，
(24)(1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-4-哌啶基)乙酸，
(25)(1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-2-吡咯烷基)乙酸，
(26)1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-3-吡咯烷羧酸，
(27)1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-2-哌啶羧酸，
(28)(1-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸，
(30)(4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-哌啶基)乙酸，
(32)(4-{[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]羰基}-1-哌啶基)乙酸，
(33)(4-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸，
(35)(4-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸，
(38)1-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸，
(40)1-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸，
(43)1-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸，
(44)1-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸，
(46)(1-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸，
(48)(1-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸，
(52)(4-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸、
(54)(4-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸，
(57)(1-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸，
(58)(1-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸，
(61)1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-甲基-4-哌啶羧酸，
(62)1-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-甲基-4-哌啶羧酸，
(63)1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-羟基-4-哌啶羧酸，
(64)1-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-羟基-4-哌啶羧酸，
(65)1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-甲氧基-4-哌啶羧酸，
(66)1-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-甲氧基-4-哌啶羧酸，
(67)rel-[(2R,6S)-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲基-1-哌嗪基]乙酸，
(68)rel-[(2R,6S)-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲基-1-哌嗪基]乙酸，
(69)rel-[(3R,5S)-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3,5-二甲基-1-哌嗪基]乙酸，
(70)rel-[(3R,5S)-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3,5-二甲基-1-哌嗪基]乙酸，
(71)1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,3,6-四氢-4-吡啶羧酸，
(72)1-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,3,6-四氢-4-吡啶羧酸，
(73)5-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-2-噻吩羧酸，
(74)5-{3-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-2-噻吩羧酸，或
(75)5-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-噻吩羧酸，其盐或其溶剂合物或其前药。
在本发明的化合物中，其中U为任选被一至五个R7取代的C3-7单环或C5-10桥接碳环(这些基团中，R7如前文所定义)，环A为(i)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至6-元单环杂环，或(ii)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的C8-10双环杂环，且X为氮原子的化合物优选：
(1)顺式-4-(2-{9-[(4-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(2)顺式-4-(2-{9-[(2,5-二甲基-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(3)反式-4-(2-{9-[(4-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(4)反式-4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(5)反式-4-(2-{9-[(2,5-二甲基-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(6)顺式-4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(8)顺式-4-(2-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(9)顺式-4-(2-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(10)反式-4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(12)顺式-4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(14)反式-4-(2-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(15)反式-4-(2-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(16)反式-4-(2-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(18)4-(2-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)苯甲酸，
(20)4-(2-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)苯甲酸，
(21)4-(2-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)苯甲酸，
(22)4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)苯甲酸，
(27)[1-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-4-哌啶基]乙酸，
(28)[[1-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-4-哌啶基]乙酸，
(29)反式-4-(2-{9-[(5-氟-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(30)顺式-4-(2-{9-[(5-氟-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(31)反式-4-(2-{9-[(5-氟-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(32)顺式-4-(2-{9-[(5-氟-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(42)2-甲氧基-4-[2-氧代-2-(9-{[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]甲基}-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并
(46)4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2-甲氧基苯甲酸，
(47)4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2-甲氧基苯甲酸，
(50)4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2-甲基苯甲酸，
(51)4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2-甲基苯甲酸，
(58)4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2,6-二甲氧基苯甲酸，
(59)4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2,6-二甲氧基苯甲酸，
(66)反式-4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-1-甲基环己烷羧酸，
(67)反式-4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-1-甲基环己烷羧酸，
(69)顺式-4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-1-甲基环己烷羧酸，
(70)顺式-4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-1-甲基环己烷羧酸，
(80)(1R,3R)-3-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(81)(1R,3R)-3-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(84)4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(85)4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(92)4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(93)4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(94)4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(95)4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(96)4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(97)4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，或
(99)4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，其盐或其溶剂合物或其前药。
在本发明的化合物中，其中U为任选被一至五个R7取代的C3-7单环或C5-10桥接碳环(这些基团中，R7如前文所定义)、且X为碳原子的化合物优选为：
(2)1-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸，
(3)(4-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸，
(5)(4-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸，
(8)1-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸，
(9)1-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸，
(12)顺式-4-{2-[9-(4-氰基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(13)顺式-4-(2-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(15)顺式-4-(2-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(16)顺式-4-(2-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，
(17)(1-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸，或
(19)(1-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸，其盐或其溶剂合物或其前药。
在本发明的化合物中，其中U为任选被一至五个R7取代的、含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的3-至7-元单环杂环(该基团中，R7如前文所定义)、且X为碳原子的化合物优选为：
(1)[1-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)-4-哌啶基]乙酸，
(3)1-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)-4-哌啶羧酸，
(6)[4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]乙酸，
(8)1-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)-4-甲基-4-哌啶羧酸，或
(13)rel-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)-2,6-二甲基-1-哌嗪基]乙酸，其盐或其溶剂合物或其前药。
并且，在本发明的化合物中，其中U为亚甲基、氧原子或-NR6-(该基团中，R6如前文所定义)、X为氮原子、且环A为C3-6单环碳环或C8-10双环碳环的化合物优选为：
(1)6-[9-(环己基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(2)6-[9-(2-环己基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(3)6-[9-(3-环己基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(4)6-[9-(4-环己基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(5)6-[9-(3,4-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(6)6-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(7)6-[9-(3,4-二甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(8)6-[9-(3,5-二甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(9)6-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(10)6-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(11)6-氧代-6-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(12)6-[9-(环己基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(13)6-[9-(2-环己基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(14)6-[9-(3-环己基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(15)6-[9-(4-环己基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(16)6-[9-(3,4-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(17)6-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(18)6-[9-(3,4-二甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(19)6-[9-(3,5-二甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(20)6-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(21)6-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(22)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(23)7-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-7-氧代庚酸乙酯，
(24)6-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸甲酯，
(25)6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸甲酯，
(26)7-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-7-氧代庚酸乙酯，
(27)7-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-7-氧代庚酸乙酯，
(28)6-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-6-氧代己酸乙酯，
(29)6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸甲酯，
(31)6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸甲酯，
(32)6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸乙酯，
(33)5-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-5-氧代戊酸，
(34)6-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-6-氧代己酸，
(35)7-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-7-氧代庚酸，
(36)6-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(37)6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(38)7-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-7-氧代庚酸，
(39)7-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-7-氧代庚酸，
(40)6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(41)6-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(42)7-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-7-氧代庚酸，
(43)6-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(44)6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(45)6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(46)6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(49)5-氧代-5-[9-(3-苯基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]戊酸，
(50)7-氧代-7-[9-(3-苯基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]庚酸，
(51)6-氧代-6-[9-(2-苯氧基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(52)3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸，
(53)2-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基丙酸，
(54)3-({2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}氨基)-2,2-二甲基丙酸，
(55)6-(9'-苄基-8',9'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶]-7'(6'H)-基)-6-氧代己酸，
(56)3-[{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙酸，
(57)6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(58)6-[9-(3-氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(59)6-[9-(3-氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(60)6-[9-(3-氟苄基)-5-甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(61)6-[9-(环戊基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(62)6-[9-(3-环己烯-1-基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(63)6-氧代-6-{9-[2-(苯硫基)乙基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}己酸，
(66)6-[9-(环丙基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(67)6-[9-(环丁基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(68)6-[9-(环戊基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(69)6-[9-(3-环己烯-1-基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(70)2,2-二甲基-6-氧代-6-{9-[2-(苯硫基)乙基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}己酸，
(73)5-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-5-氧代戊酸甲酯，
(74)6-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸甲酯，
(75)6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸甲酯，
(77)7-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-7-氧代庚酸乙酯，
(78)6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸甲酯，
(79)5-氧代-5-[9-(3-苯基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]戊酸甲酯，
(80)6-(9'-苄基-8',9'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶]-7'(6'H)-基)-6-氧代己酸甲酯，
(81)6-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(82)6-氧代-6-[9-(4-苯基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(83)7-氧代-7-[9-(4-苯基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]庚酸，
(84)6-氧代-6-[9-(3-苯氧基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(85)6-[9-(环丁基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(86)7-氧代-7-[9-(3-苯基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]庚酸乙酯，
(87)6-氧代-6-[9-(2-苯基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(88)7-氧代-7-[9-(2-苯基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]庚酸，
(89)6-[9-(环丙基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(90)5-氧代-5-[9-(4-苯基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]戊酸甲酯，
(91)6-氧代-6-[9-(4-苯基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸甲酯，
(92)6-氧代-6-[9-(2-苯氧基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸甲酯，
(93)5-氧代-5-[9-(4-苯基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]戊酸，
(94)6-[9-(3-氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸乙酯，
(95)2-({2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}氨基)-2-甲基丙酸，
(96)7-氧代-7-[9-(4-苯基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]庚酸乙酯，
(97)5-氧代-5-[9-(2-苯基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]戊酸甲酯，
(98)6-氧代-6-[9-(2-苯基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸甲酯，
(99)7-氧代-7-[9-(2-苯基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]庚酸乙酯，
(100)6-(9-苄基-6,6-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-6-氧代己酸甲酯，
(101)5-氧代-5-[9-(2-苯基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]戊酸，或
(102)6-(9-苄基-6-甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-6-氧代己酸甲酯，
(103)6-[9-(3-氰基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(104)6-[9-(4-氰基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(105)3-({1-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-1-氧代-2-丙基}氨基)-2,2-二甲基丙酸，
(106){3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}乙酸，
(107)6-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(108)6-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(111){4-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-4-氧代丁氧基}乙酸，
(114)5-({[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]羰基}氧基)戊酸，
(115)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,4,6-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(116)6-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(117)6-[9-(2,3-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(118)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,6-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(119)6-[9-(3-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(120)6-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(121)6-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(122)6-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(123)6-[9-(3-氯-5-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(124)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,4-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(125)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,4,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(126)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(五氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(129)6-[9-(2,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(130)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(131)6-[9-(2-氟-3-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(133)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,4,5-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(135)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,5,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(136)6-[9-(2-氟-4-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(139)6-[9-(4-氟-3-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(142)5-({[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]羰基}氧基)-2,2-二甲基戊酸，
(143)4-({[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]羰基}氧基)-2,2-二甲基丁酸，
(144)6-[9-(3-氟-5-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(151)6-[9-(3-氟-4-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(154)6-[9-(4-氯-3-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(157)6-[9-(2-氟-5-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(158)6-[9-(2,6-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(162)6-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(163)6-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(164)6-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(166)6-[9-(5-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(167)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(169)5-({[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]羰基}氨基)-2,2-二甲基戊酸，
(170)4-({[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丁酸，
(171)6-[9-(4-氨基甲酰基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(172)6-[9-(4-氰基苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(174)6-[9-(4-氯-2,6-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(176)6-[9-(3-氯-2,6-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(177)2-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}-2-甲基丙酸，
(178)6-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(179)3,3-二甲基-6-氧代-6-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(180)6-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(181)3,3-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(183)6-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(186)6-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(188)3,3-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,4,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(189)3-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸，
(190)6-[9-(4-氯-3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(191)6-[9-(4-氯-2,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(192)6-[9-(4-氰基苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(193)3-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸，
(194)2,2-二甲基-3-{2-氧代-2-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙氧基}丙酸，
(195)2,2-二甲基-3-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙氧基}丙酸，
(196)3-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸，
(197)3-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸，
(198)3-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸，
(199)3-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸，
(201)2,2-二甲基-3-{2-氧代-2-[9-(2,3,4,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙氧基}丙酸，
(203)3-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸，
(206)3-{2-[9-(3,4-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸，
(207)3-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸，
(210)2-{3-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}-2-甲基丙酸，
(211)2-{3-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}-2-甲基丙酸，
(212)2-甲基-2-{3-氧代-3-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]丙氧基}丙酸，
(213)2-甲基-2-{3-氧代-3-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]丙氧基}丙酸，
(214)2-甲基-2-{3-氧代-3-[9-(2,3,4,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]丙氧基}丙酸，
(215)2-{3-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}-2-甲基丙酸，
(216)2-{3-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}-2-甲基丙酸，
(217)2-{3-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}-2-甲基丙酸，
(226)6-[9-(3-氯-4-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(229)6-[9-(3-氯-4-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(230)6-[9-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(234)6-[9-(3-氟-5-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(235)6-[9-(2-氟-3-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(238)6-[9-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(241)6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-羟基-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(242)1-{4-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-4-氧代丁基}环丙烷羧酸，
(243)1-{4-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-4-氧代丁基}环丙烷羧酸，
(244)(2E)-6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代-2-己烯酸，
(245)(2E)-6-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代-2-己烯酸，
(246)(2S)-2-氨基-6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，或
(247)(2S)-2-氨基-6-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4’,3’:4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，其盐或其溶剂合物或其前药。
此外，在本发明的化合物中，其中U为亚甲基、氧原子或-NR6-(该基团中，R6如前文所定义)，X为碳原子，且环A为C3-6单环碳环或C8-10双环碳环的化合物优选为：
(1)5-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯，
(2)6-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-2,2-二甲基-6-氧代己酸乙酯，
(3)6-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-6-氧代己酸，
(4)7-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-7-氧代庚酸，
(5)6-[9-(3-甲氧基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(6)6-[9-(4-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(7)6-[9-(4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(8)6-[9-(3-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(9)6-[9-(3-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(10)6-[9-(2-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(11)6-[9-(4-甲基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(12)6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]己酸，
(13)6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(16)6-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(17)7-[9-(4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-7-氧代庚酸，
(18)7-[9-(3-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-7-氧代庚酸，
(19)7-[9-(3-氯-4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-7-氧代庚酸，
(20)7-氧代-7-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]庚酸，
(21)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]己酸，
(22)6-{9-[3-(4-氟苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-6-氧代己酸，
(23)7-{9-[3-(4-氟苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-7-氧代庚酸，
(24)6-{9-[3-(3-氯苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-6-氧代己酸，
(25)7-{9-[3-(3-氯苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-7-氧代庚酸，
(26)6-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(27)6-[9-(3-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(28)6-[9-(4-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(29)6-[9-(4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(30)6-[9-(3-甲基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(31)6-[9-(2-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(32)6-[9-(4-甲基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(33)6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]己酸甲酯，
(34)6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(36)7-[9-(3-氯-4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-7-氧代庚酸乙酯，
(37)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]己酸乙酯，
(38)6-[9-(3-甲基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(39)6-[9-(2-甲氧基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(40)6-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-6-氧代己酸甲酯，
(41)7-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-7-氧代庚酸乙酯，
(42)6-[9-(3-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(43)6-[9-(3-甲氧基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(44)4-{[2-(6-甲氧基-6-氧代己酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]甲基}苯甲酸甲酯，
(45)6-[9-(4-甲氧基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(47)7-氧代-7-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]庚酸乙酯，
(48)7-[9-(4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-7-氧代庚酸乙酯，
(49)7-[9-(3-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-7-氧代庚酸乙酯，
(50)6-{9-[3-(4-氟苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-6-氧代己酸甲酯，
(51)7-{9-[3-(4-氟苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-7-氧代庚酸乙酯，
(52)6-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-3,3-二甲基-6-氧代己酸乙酯，
(53)5-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-5-氧代戊酸，
(54)6-[9-(2-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(55)6-[9-(2-甲基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(56)6-[9-(4-甲氧基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸，
(57)6-[9-(2-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(58)6-[9-(2-甲基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(59)6-{9-[3-(3-氯苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-6-氧代己酸甲酯，
(60)7-{9-[3-(3-氯苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-7-氧代庚酸乙酯，
(62)6-[9-(2-甲氧基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸甲酯，
(63)2-{[2-(6-甲氧基-6-氧代己酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9-基]甲基}苯甲酸甲酯，
(64)6-氧代-6-{9-[2-(三氟甲基)苄基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}己酸甲酯，
(68)6-[9-(3-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(69)6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(70)6-[9-(3-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(71)6-[9-(4-氰基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，或
(75)6-[9-(4-氰基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸，其盐或其溶剂合物或其前药。
并且，在本发明的化合物中，其中U为亚甲基、氧原子或-NR6-(该基团中，R6如前文所定义)，X为氮原子，且环A为(i)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至6-元单环杂环，或(ii)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的C8-10双环杂环的化合物优选为：
(1)6-氧代-6-[9-(2-噻吩基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(2)6-氧代-6-[9-(3-噻吩基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(3)6-{9-[(5,6-二氯-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(4)6-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(9)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2-噻吩基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(10)2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(3-噻吩基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(11)6-{9-[(5,6-二氯-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(12)6-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(17)6-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-6-氧代己酸甲酯，
(20)6-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(22)6-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(23)6-{9-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(24)6-[9-(2-呋喃基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(25)6-[9-(3-呋喃基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(28)6-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸甲酯，
(30)6-氧代-6-[9-(3-吡啶基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(31)6-[9-(2-呋喃基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(32)6-[9-(3-呋喃基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸，
(34)2,2-二甲基-6-{9-[(5-甲基-3-异
Figure BDA00002708745300581
唑基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(36)2,2-二甲基-6-{9-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸甲酯，
(37)6-氧代-6-[9-(4-吡啶基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(38)2,2-二甲基-6-{9-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(40)6-{9-[(5-甲基-3-异唑基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(43)6-氧代-6-[9-(2-吡啶基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸，
(44)2,2-二甲基-6-{9-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(46)6-{9-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(47)6-{9-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(50)2,2-二甲基-6-{9-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(52)6-(9-苄基-6-甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-6-氧代己酸，
(55)6-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(56)6-{9-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(57)2,2-二甲基-6-{9-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(58)6-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(59)6-{9-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(60)6-{9-[(6-氯-2-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(61)6-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(62)6-{9-[(3-氟-4-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(63)6-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(64)6-{9-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(65)6-{9-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(66)6-{9-[(4-氯-2-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(67)6-{9-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(68)6-{9-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(69)6-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(70)6-{9-[(2,5-二甲基-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(74)6-{9-[(4-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(76)6-{9-[(5-氨基甲酰基-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(77)6-{9-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(79)6-{9-[(2-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(82)6-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(84)6-{9-[(4-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(85)6-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(89)6-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(90)6-{9-[(2,5-二甲基-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(91)6-{9-[(4-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(95)6-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(96)6-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(97)6-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(98)6-{9-[(5-氟-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(99)3-(2-{9-[(4-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基丙酸，
(100)3-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基丙酸，
(101)3-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基丙酸，
(102)3-(2-{9-[(2,5-二甲基-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基丙酸，
(106)2-(3-{9-[(4-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3-氧代丙氧基)-2-甲基丙酸，
(107)2-(3-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3-氧代丙氧基)-2-甲基丙酸，
(108)2-(3-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3-氧代丙氧基)-2-甲基丙酸，
(111)6-{9-[(4,5-二氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(112)6-{9-[(5-氟-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(118)2,2-二甲基-6-{9-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸，
(127)(2Z)-6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代-2-己烯酸，或
(128)6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代-2-己炔酸，其盐或其溶剂合物或其前药。
此外，在本发明的化合物中，其中U为亚甲基、氧原子或-NR6-(该基团中，R6如前文所定义)，X为碳原子，且环A为(i)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至6-元单环杂环，或(ii)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的C8-10双环杂环的化合物优选为：
(1)6-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(2)6-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(3)6-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸，
(5)6-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸，
(7)6-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸，或
(8)6-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸，其盐或其溶剂合物或其前药。
本发明中，除非另有说明，如本领域技术人员所知，符号
表示取代基连接至纸面远端(即α-构型)，
Figure BDA00002708745300631
表示取代基连接至纸面近端(即β-构型)，且
Figure BDA00002708745300632
表示α-构型、β-构型或其任意混合。
本发明中，除非另有说明，异构体包括所有异构体。例如，烷基包括直链烷基和支链烷基。此外，本发明包括由于不对称碳等的存在产生的异构体(R、S异构体，α、β构型，对映异构体，非对映异构体)、具有旋光性的光学活性体(D、L、d、l异构体)、色谱分离所得的极性体(高极性化合物、低极性化合物)，平衡化合物(equilibrated compound，例如酰胺键产生的互变异构体)、旋转异构体、它们的任意比例混合物，以及外消旋混合物。
通式(I)所表示的化合物通过已知方法转化为相应盐。作为盐，优选水溶性盐。适宜的盐的实例包括酸加成盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐和硝酸盐等无机酸盐；例如乙酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，羟乙基磺酸盐，葡萄糖醛酸盐，葡萄糖酸盐等有机酸盐，等等)，碱金属(钾、钠等)盐，碱土金属(钙、镁等)盐，铵盐或药学上可接受的有机胺的盐(所述有机胺例如四甲基铵，三乙基胺，甲基胺，二甲基胺，环戊基胺，苄基胺，苯乙基胺，哌啶，单乙醇胺，二乙醇胺，三(羟基甲基)氨基甲烷，赖氨酸，精氨酸，N-甲基-D-葡萄糖胺等)等。
通式(I)所示的化合物及其盐还可转化为溶剂合物。优选地，该溶剂合物为低毒性且水溶性。合适的溶剂合物的实例包括与例如水或醇类溶剂(例如乙醇等)的溶剂合物。
此外，通式(I)所示的化合物的前药是指在体内通过例如酶、胃酸引起的反应转化为通式(I)所示的化合物的化合物。具体地，当通式(I)所表示的化合物具有氨基时，前药为其中氨基被花生酰基化，丙氨酰化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，特戊酰氧基甲基化，乙酰氧基甲基化，或叔丁基化；当通式(I)所示的化合物具有羟基时，前药为其中羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化的化合物；当通式(I)所表示的化合物具有羧基时，前药为其中的羧基被乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、特戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化的化合物；且这些化合物可用已知的方法制备。另外，通式(I)所示的化合物的前药可为水合物或非水合物形式的任意种。此外，通式(I)所示的化合物的前药可在生理条件下转化为通式(I)所示的化合物，如以下文献所公开：“Development of Medicines”，Vol.7，“Molecular Design”，pp.163-198，Hirokawa Shoten Ltd.1990年出版。
此外，通式(I)所示的化合物的各原子可用其同位素(例如2H，3H，13C，14C，35S，125I等)取代。
[本发明化合物的制备方法]
本发明的通式(I)所表示的化合物可通过例如以下所示方法、实施例中所示方法或以其为基准的方法来制备。
在通式(I)所表示的化合物中，通式(I-A)所表示的化合物可通过以下的反应步骤式1所示方法制备：
Figure BDA00002708745300641
(其中T2表示任选被一个或两个R5取代的直链C1-3亚烷基，R4-1表示C1-4烷基，且其他符号如上文所定义)，
且在通式(I)所表示的化合物中，其中U为亚甲基、T为任选被一个或两个R5取代的直链C1-3亚烷基(该基团中，R5如前文所定义)、并且R4为氢原子的化合物可通过进一步使通式(I-A)所表示的化合物进行脱保护反应而制备。
在此，进行脱保护反应、例如通过碱水解的脱保护反应时，例如使用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡，氢氧化钙等)或碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾等)，或其水溶液，或其混合物，在有机溶剂(例如甲醇，四氢呋喃，二
Figure BDA00002708745300642
烷等)中、于0至40°C进行反应。
反应步骤式1
Figure BDA00002708745300651
其中Rp表示氨基保护基(例如叔丁氧基羰基，苄基氧基羰基，芴基羰基，三苯甲基，邻硝基苯亚磺酰基等)，X1和X2表示卤素原子、Ta表示未取代的直链C1-3亚烷基、Tb表示被一个或两个R5取代的直链C1-3亚烷基，且其他符号如上文所定义。
在反应步骤式1中，反应1-1是公知的，可在0°C至回流温度，在碱的存在下(所述碱例如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢化钠等)，且该反应在存在或不存在催化剂(例如碘化钾，碘化钠，四丁基碘化铵等)的情况下，使通式(I-A-3)所表示的化合物和通式(I-A-4)所表示的化合物在有机溶剂中(所述溶剂例如四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二甲苯，己烷，庚烷、环己烷、乙醚，二
Figure BDA00002708745300652
烷，丙酮，乙基甲基酮，乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙酸乙酯等)进行反应。
在反应步骤式1中，反应1-2是公知的，例如可在-20°C至回流温度，在有机溶剂中(所述有机溶剂例如氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃等)，在碱的存在下(所述碱例如吡啶，三乙基胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶，二异丙基乙基胺等)，使通式(I-A-1)所表示的化合物和通式(I-A-5)所表示的化合物进行反应。或者，反应1-2也可通过在0°C至回流温度，使用碱水溶液(例如碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠水溶液等)，使通式(I-A-1)所表示的化合物和通式(I-A-5)所表示的化合物在有机溶剂中(所述有机溶剂例如二
Figure BDA00002708745300661
烷，四氢呋喃，乙醚等)反应而进行。
在反应步骤式1中，反应1-2’是公知的，可例如通过使用缩合剂的方法、使用酰卤的方法、使用混合酸酐的方法等进行。
使用缩合剂的方法，例如通过以下进行：在0°C至回流温度，使用缩合剂(例如1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，1,2-二氯乙烷(EDC)，1,1’-羰基二咪唑(CDI)，2-氯-1-甲基吡啶
Figure BDA00002708745300662
碘，1-丙基磷酸环酸酐(PPA)等)，且使用或不使用1-羟基苯并三唑(HOBt)，并且在存在或不存在碱(例如吡啶，三乙基胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)的条件下，使通式(I-A-1)所表示的化合物和通式(I-A-6)所表示的化合物在有机溶剂中(所述有机溶剂例如氯仿，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，乙醚，四氢呋喃等)或在无溶剂的条件下进行反应。
使用酰卤的方法例如通过以下进行：在-20°C至回流温度，使通式(I-A-6)所表示的化合物与酰卤化剂(例如草酰氯，亚硫酰氯等)在有机溶剂中(所述有机溶剂例如氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃，二甲氧基乙烷等)或无溶剂的条件下进行反应，并在0°C至回流温度，在碱的存在下(所述碱例如吡啶，三乙基胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶，二异丙基乙基胺等)，使所得酰卤与通式(I-A-1)所表示的化合物在有机溶剂中(所述有机溶剂例如氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯等)进行反应。或者，使用酰卤的方法还可通过：在0°C至回流温度，使用碱水溶液(例如碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠溶液等)，在存在或不存在相转移催化剂(例如季铵盐，例如四丁基氯化铵，三乙基苄基氯化铵，三辛基甲基氯化铵，三甲基癸基氯化铵，四甲基溴化铵等)的情况下，使所得酰卤与通式(I-A-1)所表示的化合物在有机溶剂中(所述有机溶剂例如二
Figure BDA00002708745300663
烷，四氢呋喃，二氯甲烷等)反应而进行。
另一方面，使用混合酸酐的方法可通过：例如在0℃至回流温度，在碱(所述碱例如吡啶，三乙基胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶，二异丙基乙基胺等)的存在下，使通式(I-A-6)所表示的化合物与酰卤(例如特戊酰氯，甲苯磺酰氯，甲磺酰氯等)或酸衍生物(例如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯等)在有机溶剂中(所述有机溶剂例如氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃等)或无溶剂的条件下反应，并将所得混合酸酐与通式(I-A-1)所表示的化合物在0°C至回流温度、在有机溶剂中(所述有机溶剂例如氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃等)而进行。
这些反应优选全部在非活性气体(氩、氮等)气氛中、于无水条件下进行。
在通式(I)所表示的化合物中，通式(I-B)所表示的化合物可通过以下反应步骤式2所示方法制备，
Figure BDA00002708745300671
(其中Uh表示氧原子或-NR6-，且其他符号如上文所定义)，且在通式(I)所表示的化合物中的U为-N(CH3)-的化合物，可通过进一步将通式(I-B)所表示的化合物中的Uh为-NH-的化合物进行还原胺化反应而制备。另一方面，在通式(I)所表示的化合物中，其中U为氧原子或-NR6-(该基团中，R6如前文所定义)、T为任选被一个或两个R5取代的直链C1-3亚烷基(该基团中，R5如前文所定义)、且R4为氢原子的化合物可通过进一步将通式(I-B)所表示的化合物进行脱保护反应而制备。
在此，所述还原胺化反应是公知的，且可例如通过在0至100°C，在非活性有机溶剂(二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，乙醚，四氢呋喃，乙腈等)和乙酸的混合溶剂中，在还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠等)的存在下反应而进行。
另一方面，所述脱保护反应，例如由碱水解而脱保护的反应，可例如在0至40°C，在有机溶剂中(所述有机溶剂例如甲醇，四氢呋喃，二
Figure BDA00002708745300672
烷等)，使用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等)，碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡，氢氧化钙等)或碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾等)或其水溶液或其混合物而进行。
反应步骤式2
Figure BDA00002708745300681
(其中X3和X4各自独立地表示卤素原子、Uht表示羟基或氨基，且其他符号如上文所定义)。
在反应步骤式2中，反应2-1可通过与反应1-2相同的方法进行，反应2-2可通过与反应1-1相同的方法进行。
反应步骤式1中的通式(I-A-3)表示的化合物中，通式(I-A-3a)所表示的化合物可通过以下反应步骤式3所示方法制备。
Figure BDA00002708745300682
(其中R3c和R3d各自独立地表示甲基，且其他符号如上文所定义)
反应步骤式3
Figure BDA00002708745300691
(其中X5表示卤素原子，且其他符号如上文所定义)。
在反应步骤式3中，反应3-1可通过与反应1-1相同的方法进行。反应3-2是已知的，且例如通过以下进行：在约-10°C至回流温度，在有机溶剂(甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙醚等)中，在还原剂(氢化铝锂，硼氢化锂，硼氢化钠，硼烷-吡啶络合物，硼烷-四氢呋喃络合物等)的存在下反应。或者，该反应在0至200°C的温度，在非活性溶剂[醚类(例如四氢呋喃、二
Figure BDA00002708745300692
烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(例如甲醇、乙醇等)、苯类(例如苯、甲苯等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(例如乙腈等)、酰胺类(例如二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或其两种以上的混合溶剂等]中，在氢化催化剂(例如钯炭，钯黑，钯，氢氧化钯，二氧化铂，镍，雷尼镍，氯化钌等)的存在下，在存在或不存在无机酸(例如盐酸，硫酸，次氯酸，硼酸，四氟硼酸等)或有机酸(例如乙酸，对甲苯磺酸，草酸，三氟乙酸，甲酸等)，在常压或加压的氢气氛下，或在甲酸铵的存在下进行。当使用无机酸或有机酸时，也可用其盐。
并且，反应3-3是已知的，且可通过在0°C至回流温度，在有机溶剂(所述有机溶剂例如四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二甲苯，己烷，庚烷、环己烷、乙醚，二
Figure BDA00002708745300693
烷，丙酮，乙基甲基酮，乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙酸乙酯等)中，在酸(例如盐酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸等)的存在下，使通式(I-A-3a-2)所表示的化合物和甲醛反应而进行。
在该反应步骤式1中的通式(I-A-6)所表示的化合物中，通式(I-A-6a)所表示的化合物可通过以下反应步骤式4所示方法制备，
Figure BDA00002708745300701
(其中，TS表示亚甲基或亚乙基，且其他符号如上文所定义)。
反应步骤式4
Figure BDA00002708745300702
(其中，X6表示离去基团(例如卤素原子等)，Rp1表示羟基的保护基(例如甲氧基甲基、苄基或四氢吡喃基等)，且其他符号如上文所定义)。
在该反应步骤式4中，反应4-1是已知的，且可例如通过在-78°C至回流温度，在碱(所述碱例如六甲基二硅氮烷锂，二异丙基氨基锂和六甲基二硅氮烷钠等)的存在下，在有机溶剂(所述有机溶剂例如四氢呋喃，苯，甲苯，二甲苯，己烷，庚烷、环己烷、乙醚，二烷，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等)中，使通式(I-A-6a-2)所表示的化合物和通式(I-A-6a-3)所表示的化合物反应而进行。
另一方面，在通式(I-A-6)所表示的化合物中，通式(I-A-6b)所表示的化合物可通过以下反应步骤式5所示方法而制备，
Figure BDA00002708745300704
(其中TSS表示键或亚甲基，且其他符号如上文所定义)。
反应步骤式5
Figure BDA00002708745300711
其中所有符号如上文所定义。
该反应步骤式5中，反应5-1是已知的，且可例如通过在0°C至回流温度，在有机溶剂(所述有机溶剂例如甲醇，乙醇等)中，在存在或不存在碱(例如甲醇钠，乙醇钠等)的条件下进行。此外，反应5-2是已知的，且可例如通过在-20°C至回流温度，使通式(I-A-6b-1)所表示的化合物与酰卤化剂(例如草酰氯，亚硫酰氯等)在有机溶剂(所述有机溶剂例如氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃，二甲氧基乙烷等)中或无溶剂的条件下进行反应，在-20°C至回流温度，在重氮甲基化剂的存在下(例如重氮甲烷，三甲基硅烷基重氮甲烷等)，使所得酰基卤在有机溶剂(所述有机溶剂例如氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯等)中反应，并且在-20°C至回流温度，在碱的存在下(所述碱例如吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶，二异丙基乙基胺等)，在存在或不存在催化剂（例如氧化银、醋酸银等）的条件下，在醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，苄醇等)的存在下，使所得重氮甲基酮在有机溶剂(所述有机溶剂例如二
Figure BDA00002708745300712
烷，四氢呋喃，二氯甲烷等)中或无溶剂的条件下进行反应。
通式(I-C)所表示的化合物中，
Figure BDA00002708745300713
(其中Y2表示键、或亚甲基或亚乙基，其任选被一个或两个R8取代，且其他符号如上文所定义)，
当U1所表示的“任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环(该基团中，R7如前文所定义)”中的“5-至7-元单环”为C5-7单环碳环或具有结合至Y2的碳原子的5-至7-元单环杂环，或U1为任选被一至五个R7取代的C5-10桥接碳环时，目标化合物可通过将通式(I-A-1)和通式(I-C-1)所表示的化合物进行与反应步骤式1中的反应1-2’相同的反应而制备，
Figure BDA00002708745300721
其中所有符号如上文所定义，
或通过将通式(I-C-2)所表示的化合物与通式(I-C-1)所表示的化合物进行与反应步骤式1中的反应1-2’相同的反应，并且使用通式(I-A-4)所表示的化合物进行与反应步骤式1中的反应1-1相同的反应而制备，
Figure BDA00002708745300722
其中所有符号如上文所定义。
另一方面，在通式(I-C)所表示的化合物中，其中U1所表示的“任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环(该式中，R7如前文所定义)”中的“5-至7-元单环”为具有结合至Y2的氮原子的5-至7-元单环含氮杂环的化合物，可通过将通式(I-C-3)所表示的化合物与通式(I-C-4)所表示的化合物进行与反应步骤式1中的反应1-1相同的反应而制备，
(其中X7表示卤素原子，且其他符号如上文所定义)：
(其中所述环D表示任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环含氮杂环(该基团中，R7如前文所定义)，X8表示碳原子或氮原子，且其他符号如上文所定义)。
另外，在通式(I)所表示的化合物中，其中U为任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环或C5-10桥接碳环(这些基团中，R7如前文所定义)、Y为键或任选被一个或两个R8取代的亚甲基或亚乙基(这些基团中，R8如前文所定义)、T为键或任选被一个或两个R5取代的亚甲基或亚乙基(这些基团中，R5如前文所定义)且R4为氢原子的化合物，可通过进一步将通式(I-C)所表示的化合物进行脱保护反应而制备。在此，作为环D所表示的“任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环含氮杂环”中的“5-至7-元单环含氮杂环”，可以列举：例如，吡咯、吡咯啉、吡咯烷、四氢
Figure BDA00002708745300731
唑、四氢异
Figure BDA00002708745300732
唑、四氢噻唑、四氢异噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢
Figure BDA00002708745300733
二唑、四氢
Figure BDA00002708745300734
二唑、二氢噻二唑、四氢噻二唑、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、四唑啉、四唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、四氢
Figure BDA00002708745300735
嗪、四氢噻嗪、吗啉、硫吗啉、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢
Figure BDA00002708745300736
二嗪、四氢
Figure BDA00002708745300737
二嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、氮杂
Figure BDA00002708745300738
二氢氮杂四氢氮杂
Figure BDA000027087453007310
全氢氮杂全氢氧氮杂
Figure BDA000027087453007312
全氢硫氮杂
Figure BDA000027087453007313
二氮杂
Figure BDA000027087453007314
二氢二氮杂
Figure BDA000027087453007315
四氢二氮杂全氢二氮杂
Figure BDA000027087453007317
四氢氧二氮杂
Figure BDA000027087453007318
全氢氧二氮杂四氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453007320
和全氢硫二氮杂
Figure BDA000027087453007321
需要说明的是，通式(I-C-3)所表示的化合物可通过与反应步骤式2中制备通式(I-B-1)所表示的化合物的方法相同的方法来制备。
在上面的反应步骤式中，向氨基引入保护基的方法可例如为T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999中记载的方法，所引入的保护基Rp例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、芴基羰基、三苯甲基、邻硝基苯亚磺酰基等，可通过在-50至100°C，分别使用焦碳酸二叔丁酯、苄基氧基羰基氯、芴基羰基氯、三苯甲基氯、邻硝基苯亚磺酰氯等，在溶剂（例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二
Figure BDA000027087453007322
烷、甲苯、乙酸乙酯或水）中反应而实现。可根据必要，使用碱来引入保护基，所述碱例如：胺，例如三乙胺、二异丙基乙基胺等；有机酸盐，例如2-乙基己酸钠和2-乙基己酸钾；或无机碱，例如氢氧化钠和碳酸钾等。
在上面的反应步骤式中，羧基、羟基或氨基保护基的脱保护反应是公知的，可列举如下：例如，碱水解的脱保护反应，酸性条件下的脱保护反应，氢化分解的脱保护反应，甲硅烷基的脱保护反应，使用金属的脱保护反应，使用有机金属的脱保护反应等。
例如，碱水解的脱保护反应，例如使用碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)、或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、或其水溶液或它们的混合物，在有机溶剂(单独使用甲醇、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA00002708745300741
烷等，或使用任意比例的多种所述有机溶剂的混合物)，在约0至约40°C的温度下进行。
另一方面，酸性条件下的脱保护反应，例如在有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)或无机酸(例如盐酸、硫酸等)或其混合物(例如溴化氢/乙酸等)，在有机溶剂(单独使用例如二氯甲烷、氯仿、1,4-二
Figure BDA00002708745300742
烷、乙酸乙酯、苯甲醚等，或使用任意比例的多种所述有机溶剂的混合物)，在0~100°C的温度下进行。
氢化分解的脱保护反应，例如在溶剂(例如醚类(四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA00002708745300743
烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(甲醇、乙醇等)、苯类(苯、甲苯等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(N,N-二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或其中的2种以上的混合溶剂)中，在催化剂(例如钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、雷尼镍等)存在下，在常压或加压下的氢气氛中、或在甲酸铵存在下，在0~200°C的温度下进行。
使用甲硅烷基的脱保护反应，例如可使用四丁基氟化铵，在可与水混溶的有机溶剂(例如单独使用四氢呋喃或乙腈等，或使用任意比例的多种所述有机溶剂的混合物)，在0~40°C的温度下进行。
使用金属的脱保护反应，例如可在酸性溶剂(乙酸、pH约4.2~7.2的缓冲液、或其与四氢呋喃等有机溶剂的混合液)中，在锌粉的存在下，在约0~40°C的温度进行，可借助或不借助超声处理。
使用金属络合物的脱保护反应，例如使用金属络合物(四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)或三(三苯基膦)氯化铑(I)等)、在有机溶剂(二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二烷或乙醇等)、水或其混合溶剂中，在捕获剂(三丁基氢化锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙胺或吡咯烷等)、在有机酸(乙酸、甲酸或2-乙基己酸等)和/或有机酸盐(2-乙基己酸钠或2-乙基己酸钾等)的存在下，有或无膦试剂(三苯基膦等)，在约0~40°C的温度下进行。
此外，除了如上所述，脱保护反应还可例如通过T.W. Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999中记载的方法进行。
作为羧基保护基，可以列举如下：例如，甲基、乙基、叔丁基、三氯乙基、苄基(Bn)、苯甲酰甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、2-氯三苯甲基等。
作为氨基保护基，可以列举如下：例如，苄基氧基羰基，叔丁氧基羰基，烯丙基氧基羰基(Alloc)，1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基(Bpoc)，三氟乙酰基，9-芴基甲氧基羰基，苄基(Bn)，对甲氧基苄基，苄基氧基甲基(BOM)，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
作为羟基保护基，可以列举如下：例如，甲基、三苯甲基，甲氧基甲基(MOM)，1-乙氧基乙基(EE)，甲氧基乙氧基甲基(MEM)，2-四氢吡喃基(THP)，三甲基硅烷基(TMS)，三乙基硅烷基(TES)，叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)，乙酰基(Ac)，特戊酰基，苯甲酰基，苄基(Bn)，对甲氧基苄基，烯丙基氧基羰基(Alloc)，2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。
在本发明的化合物中，对于上述之外的其他化合物，可通过已知方法制备，例如Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，2nd Edition(Richard C．Larock，John Wiley & Sons Inc，1999)等，或通过组合使用部分改良的已知方法而制备。
在本说明书中的各反应中，用作原料的通式(I-A-3)、通式(I-A-4)、通式(I-A-5)、通式(I-A-6)、通式(I-B-2)、通式(I-B-3)、通式(I-A-3a-5)、通式(I-A-3a-6)、通式(I-A-6a-2)、通式(I-A-6a-3)、通式(I-A-6b-2)、通式(I-C-1)、通式(I-C-2)和通式(I-C-4)所表示的化合物分别是已知的，或可通过已知方法（例如Tetrahedron Letters，2002，Vol.43，No.22，p.4059-4061和WO2000/52032等）容易地制备。
本说明书中公开的反应中，伴有加热的反应使用本领域技术人员公知的水浴、油浴、沙浴或微波来进行。
本说明书中公开的反应中，可合适地使用担载于高分子聚合物(例如聚苯乙烯，聚丙烯酰胺，聚丙烯和聚乙二醇等)上的固相担载试剂。
本说明书中公开的各反应中，反应产物可通过常规的纯化方法纯化，例如常压或减压蒸馏、高效液相色谱(使用硅胶或硅酸镁)、薄层色谱、离子交换树脂、清除树脂（scavenger resin）、柱色谱、洗涤、重结晶等。纯化可在每步反应进行，或在几步反应结束后进行。
本发明的化合物毒性低，因此作为药物足够安全。
[药物应用]
本发明的化合物作为预防或治疗排尿障碍的药物有用，所述排尿障碍尤其是伴有前列腺肥大的排尿障碍和/或改善其伴有排尿障碍的症状(尿线缓慢，尿流分叉，尿流中断，排尿延迟，排尿困难，尿末滴沥等)。另外，本发明的化合物是治疗癌症、间质性肺炎或肺纤维化、硬皮病、疼痛、纤维肌痛或类风湿关节炎的有用的物质。
本发明的化合物可与例如以下药物组合给药：α1阻断剂(例如坦洛新，西洛多辛，哌唑嗪，特拉唑嗪，布那唑嗪，阿夫唑嗪，吲哚拉明，萘哌地尔，甲磺酸多沙唑嗪，乌拉地尔，AIO-8507L等)等，乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如地斯的明和新斯的明等)，5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺，GI-998745等)或抗雄性激素剂(例如奥生多龙，乙酸奥沙特隆，比卡鲁胺等)，用于例如(1)补充和/或增强预防、治疗和/或改善症状的效果，(2)改善其动力学或吸收，减少其剂量，和/或(3)减轻该化合物的副作用。
对于本发明的化合物和其它药物的并用制剂，其与其它药物组合给药的形式可以是将两种成分混合于同一制剂中或分别制备制剂。将两种成分分别制备制剂而给药的情况下，包括同时给药和以时间差给药。在以时间给药的情况下，可以先给予本发明的化合物，然后给予其它药物，也可以先给予其它药物，然后给予本发明的化合物，且各自的给药方法任选相同或不同。
上述其他药物的给药量可基于临床所用剂量来适当地选择。此外，本发明的化合物和其他药物的配合比可基于以下情况选择：给药患者的年龄和体重，给药方法，给药时间，靶疾病，症状，其组合等。例如，相对于本发明的化合物1质量份，其他药物的用量可为0.01至100质量份。可以适当的比例组合任意两种以上其他药物。此外，上述其他药物不仅包括目前已发现的药物，还包括今后将要发现的药物。
基于上述目的所使用的本发明的化合物、或者本发明的化合物与其它药物的组合剂，通常以口服或非经口形式在全身或局部给药。
尽管本发明化合物的给药量可因年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、治疗时间等而不同，但是通常可对每名成人以每次1μg至1g的剂量范围、每天一次至数次口服给药，或者可对每名成人每次以0.1μg至300mg的剂量范围、每天一次至数次非经口给药，或者每天1至24小时由静脉持续给药。
当然，如上文所述，由于给药量可依上述多种条件而变化，存在着小于上述给药量时药效也充足的情况，也存在需要给药的剂量大于上述剂量范围的情况。
在给予本发明的化合物或本发明的化合物和其它药物的并用制剂的情况下，其可用作口服给药的内服固体制剂、内服液体制剂（内用），口服给药的缓释制剂，或非经口给药的注射剂、外用制剂、吸入剂或栓剂等。
用于口服给药的内服固体制剂包括例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂和颗粒剂等。胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
在所述内服固体制剂中，一种或多种活性成分可以直接使用，或通过常规方法将一种或多种活性成分与以下的物质混合而制成制剂：赋形剂(例如：乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘合剂(例如：羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁等)、崩解剂(例如：羧甲基纤维素钙等)、润滑剂(例如：硬脂酸镁等)、稳定剂、助溶剂(例如：谷氨酸、天冬氨酸等)。或者，必要时，所述固体制剂可用包衣剂(例如白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)包覆，或包覆两层以上的层。进一步地，也包括例如明胶这样的可吸收材料的胶囊。
用于口服给药的内用液体制剂的实例包括药学上可接受的水溶液，混悬剂，乳剂，糖浆剂和酏剂等。在这些液体制剂中，将一种或多种活性物质溶解、混悬或乳化于常用的稀释液中(例如纯水、乙醇或其混合溶液等)。所述液体制剂可包含湿润剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂、缓冲剂等。
并且，口服给药的缓释制剂也是有效的。这些缓释制剂所用的胶凝形成物质是指：含有溶剂时会发生溶胀，这些胶体颗粒彼此交联，具有三维的网络结构，并且能够形成无流动性的胶冻状物质的物质。从制剂的角度，这些胶凝形成物质主要用作粘合剂、增稠剂和缓释基质。例如，可使用阿拉伯胶，琼脂，聚乙烯基吡咯烷酮，海藻酸钠，海藻酸丙二醇酯，聚羧乙烯(carboxyvinylpolymer)，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，瓜尔胶，明胶，羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙烯基醇，甲基纤维素或羟基乙基甲基纤维素。
用于非经口给药的注射剂包括：溶液剂、混悬剂、乳剂和使用时溶解或混悬于溶剂中来使用的固体注射剂。这些注射剂通过将一种或多种活性物质溶解、混悬或乳化于溶剂中而使用。所述溶剂例如注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、醇(例如丙二醇、聚乙二醇、乙醇)类等及其组合。另外，注射剂也可包含稳定剂、助溶剂(例如谷氨酸、天冬氨酸、Polysolvate
Figure BDA00002708745300781
(注册商标)等)、助悬剂、乳化剂、安抚剂、缓冲剂和防腐剂等。注射剂通过最终步骤的灭菌或消毒操作而制备。此外，注射剂也可作为无菌固体制剂而使用(例如制造冻干产品，其可在使用前无菌化或溶解于无菌的注射用蒸馏水或其它溶剂中)。
用于非经口给药的外用制剂的剂型包括例如喷雾剂、吸入剂、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、热敷剂(fomentations)、贴剂、搽剂和滴鼻剂等。这些制剂包括一种或多种活性物质，且通过本领域已知或通用的方法制备。
除了本领域常用的稀释剂，气雾剂、吸入剂和喷雾剂还可包含如亚硫酸氢钠这样的稳定剂，和赋予等渗性的缓冲剂如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸这样的等渗剂。制备喷雾剂的方法详述于例如美国专利2868691和美国专利3095355中。
用于非经口给药的吸入剂的实例包括气雾剂，吸入粉剂或吸入液体剂，该吸入液体剂可在使用时使其溶解或混悬于水或其它合适的介质中进行使用。
吸入剂由本领域公知的方法制备。
例如吸入液体剂根据需要通过选择合适的防腐剂(例如：苯扎氯铵、尼泊金酯类等)、着色剂、缓冲剂(例如：磷酸钠、乙酸钠等)、等渗剂(例如：氯化钠、浓甘油等)、增稠剂(例如：聚羧乙烯等)或促吸收剂等而制备。
例如吸入粉末剂根据需要通过选择合适的润滑剂(例如：硬脂酸及其盐等)、粘合剂（例如：淀粉、糊精等）、赋形剂（例如：乳糖、纤维素等）、着色剂、防腐剂(例如：苯扎氯铵、尼泊金酯类等)或促吸收剂等而制备。
给予吸入液体剂时，通常使用喷雾器(atomizers，nebulizers)，给予吸入粉剂时，通常使用用于给予粉末状药物的吸入器。
软膏剂通过本领域已知或通用的处方来制备。例如软膏剂可通过将一种或多种活性物质混合或熔融于基质中而制备。软膏剂基质选自本领域已知或通用的基质。这些软膏剂基质例如：高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如：己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蜡类(例如：蜂蜡、鲸蜡、地蜡等)、表面活性剂(例如：聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(例如：鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇等)、硅油(例如：二甲基聚硅氧烷等)、烃类(例如：亲水凡士林、白凡士林、纯羊毛脂、液体石蜡等)、二醇类(例如：乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)、Macrogols等)、植物油(例如：蓖麻油、橄榄油、芝麻油、松节油等)、动物油(例如：貂油、蛋黄油、角鲨烷、角鲨烯等)、水、吸收促进剂和止痒剂，这些软膏剂基质可单独使用或以两种以上的混合物使用。软膏剂还可包含湿润剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、矫味剂等。
凝胶剂通过本领域已知或通用的方法制备。例如凝胶可通过将一种或多种活性物质熔融于基质中而制备。凝胶基质选自那些本领域已知或通用的基质。这些凝胶基质例如：低级醇(例如：乙醇、异丙醇等)、胶凝剂(例如：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素等)、中和剂(例如：三乙醇胺、二异丙醇胺等)、表面活性剂(例如：聚乙二醇单硬脂酸酯等)、树胶、水、吸收促进剂和止痒剂，这些凝胶基质可单独使用或以两种以上的混合物使用。凝胶剂还可包含防腐剂、抗氧化剂、香味剂等。
霜剂通过本领域已知或通用的处方来制备。例如可通过将一种或多种活性物质熔融或乳化于基质中而制备。霜剂基质选自那些本领域已知或通用的基质。例如，这些霜剂基质选自：高级脂肪酸酯、低级醇、烃类、多元醇(例如：丙二醇、1,3-丁二醇等)、高级醇(例如：2-己基癸醇、鲸蜡醇等)、乳化剂(例如：聚氧乙烯烷基醚类、脂肪酸酯类等)、水、吸收促进剂和止痒剂，这些霜剂基质可单独使用或以两种或多种的混合物使用。霜剂还可包含防腐剂、抗氧化剂、香味剂等。
热敷剂通过本领域已知或通用的处方来制备。例如热敷剂可通过将一种或多种活性物质熔融于基质中，接着将该熔融物均匀地涂布于支持体上而制备。热敷剂基质选自那些本领域已知或通用的基质。例如热敷剂基质选自：增稠剂(例如：聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉、明胶、甲基纤维素等)、湿润剂(例如：尿素、甘油、丙二醇等)、填充剂(例如：高岭土、氧化锌、滑石、钙、镁等)、水、助溶剂、增粘剂和止痒剂，这些热敷剂基质可单独使用，也可以两种以上的混合物使用。热敷剂还可包含防腐剂、抗氧化剂、香味剂等。
贴剂通过本领域已知或通用的处方来制备。例如贴剂可通过将一种或多种活性物质熔融于基质中并将熔融物均匀地涂抹于支持体上而制备。贴剂基质选自那些本领域已知或通用的基质。例如，这些贴剂基质选自：高分子基质、油脂、高级脂肪酸、增粘剂和止痒剂。这些贴剂基质可单独使用，也可以以两种以上的混合物使用。贴剂还可包含防腐剂、抗氧化剂、矫味剂等。
搽剂通过本领域已知或常用的处方来制备。例如搽剂可通过将一种或多种活性物质溶解、混悬或乳化于一种或两种以上选自以下的基质中：水、醇(例如：乙醇、聚乙二醇等)、高级脂肪酸、甘油、肥皂、乳化剂和混悬剂等。这些物质可单独使用，也可以以两种以上的混合物使用。搽剂还可包含防腐剂、抗氧化剂、香味剂等。
其它用于非经口给药的含有一种或多种活性物质的组合物，可包括按照常规处方的直肠给药的栓剂和阴道给药的阴道栓剂。
本说明书中明确引用的所有专利文献和非专利文献或参考文献的全部内容，均作为本说明书的一部分来引入。
实施例
下文将通过实施例对本发明进行详述，然而，本发明不限于这些实施例。本发明化合物的名称和实施例所示化合物的名称通过ACD/Name(6.00版，由Advanced Chemistry Development Inc公司制作)来命名。
色谱分离部分和TLC的括号内的溶剂表示所用的洗脱剂或展开剂，且其比例表示体积比。NMR处所示数值是使用所述测定溶剂时的1H-NMR测量值。
以下为测量HPLC保留时间的反相高效液相色谱分析条件：
所用仪器：Waters LC/MS
质谱仪：Waters公司制造的ZMD4000
ELSD检测器：Sedex公司制造的75ELS检测器
柱：UNIZON US-C18，5μm，50×4.6mm
柱温：50°C
流速：3mL/分钟
流动相A：0.1%(三氟乙酸-5%甲醇)/水溶液
流动相B：0.1%三氟乙酸-甲醇溶液
LC-MS/ELS梯度：
时间(分钟) %A %B
0 95 5
0.5 95 5
3 0 100
3.5 0 100
3.51 95 5
5 95 5
实施例1：9-(3-苯基丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉盐酸盐
Figure BDA00002708745300811
将1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-羧酸叔丁基酯(CAS编号：168824-94-0)(545mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入(3-溴丙基)苯(478mg)、四丁基溴化铵(32mg)和碳酸铯(782mg)，该混合物在60°C搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，倾倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(己烷:乙酸乙酯=9:1)。另外，在室温向所得化合物(162mg)中加入4N氯化氢二
Figure BDA00002708745300812
烷溶液(3mL)，并搅拌该混合物1小时。浓缩该反应混合物，得到标题化合物(121mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.47(氯仿:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.84-2.04(m，2H)，2.55-2.66(m，2H)，2.94(t，J=5.5Hz，2H)，3.41(t，J=5.5Hz，2H)，4.12(t，J=7.3Hz，2H)，4.40(s，2H)，7.00-7.10(m，1H)，7.10-7.22(m，4H)，7.22-7.34(m，2H)，7.41(d，J=8.2Hz，1H)，7.47(d，J=7.7Hz，1H)，9.67(s，2H)。
实施例2：6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]己酸甲 酯
Figure BDA00002708745300821
在室温向实施例1所制备的化合物(100mg)的吡啶(1mL)溶液中加入6-氯-6-氧代己酸甲酯(0.052mL)，将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和食盐水溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(己烷:乙酸乙酯=6:4)，得到标题化合物(90mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.45(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.57-1.86(m，4H)，2.00-2.25(m，2H)，2.33-2.42(m，2H)，2.45-2.57(m，2H)，2.59-2.96(m，4H)，3.62-3.71(m，3H)，3.71-3.97(m，2H)，3.97-4.12(m，2H)，4.41-4.87(m，2H)，7.05-7.36(m，8H)，7.43-7.54(m，1H)。
实施例3：6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]己酸
Figure BDA00002708745300822
在室温向实施例2所制备的化合物(83mg)的在乙二醇二甲基醚(1mL)和甲醇(1mL)中的混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并搅拌该混合物2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸(1mL)和水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水溶液洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(氯仿:甲醇:水=50:10:1)，得到标题化合物(66mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.50(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.61-1.89(m，4H)，1.99-2.21(m，2H)，2.30-2.59(m，4H)，2.60-2.76(m，2H)，2.75-2.94(m，2H)，3.69-3.97(m，2H)，3.87-4.11(m，2H)，4.42-4.84(m，2H)，5.52-6.86(m，1H)，7.03-7.38(m，8H)，7.42-7.54(m，1H)。
实施例3(1)-实施例3(56)
使用按照实施例1的操作所制备的β-咔啉衍生物以及相应酰卤化物代替6-氯-6-氧代己酸甲酯，对其进行实施例2的操作，并根据需要进行实施例3的操作，得到以下化合物。
实施例3(1)：5-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯
TLC：Rf0.33(氯仿:甲醇:氨水=50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.81-2.09(m，2H)，2.21-2.61(m，4H)，2.78-2.97(m，2H)，3.60-3.71(m，3H)，3.73-3.98(m，2H)，4.47-4.75(m，2H)，5.23-5.32(m，2H)，6.96-7.36(m，8H)，7.46-7.60(m，1H)。
实施例3(2)：6-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-6-氧代己酸
TLC：Rf0.44(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.33-1.65(m，4H)，2.09-2.50(m，4H)，2.61-2.87(m，2H)，3.67-3.85(m，2H)，4.63(s，2H)，5.31-5.45(m，2H)，6.95-7.12(m，4H)，7.17-7.32(m，3H)，7.37-7.47(m，2H)，11.97(s，1H)。
实施例3(3)：7-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-7-氧代庚酸
TLC：Rf0.33(氯仿:甲醇:水=90:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.11-1.59(m，6H)，2.09-2.47(m，4H)，2.62-2.84(m，2H)，3.66-3.84(m，2H)，4.63(s，2H)，5.32-5.44(m，2H)，6.95-7.13(m，4H)，7.16-7.34(m，3H)，7.37-7.49(m，2H)，11.80-12.15(m，1H)。
实施例3(4)：6-[9-(3-甲氧基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己 酸
TLC：Rf0.57(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45-1.88(m，4H)，2.08-2.62(m，4H)，2.71-3.04(m，2H)，3.68-3.99(m，5H)，4.36-4.80(m，2H)，5.08-5.31(s，2H)，6.49-6.67(m，2H)，6.68-6.88(m，1H)，6.99-7.35(m，4H)，7.40-7.59(m，1H)。
实施例3(5)：6-[9-(4-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸
TLC：Rf0.57(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.51-1.88(m，4H)，2.16-2.65(m，4H)，2.68-3.03(m，2H)，3.60-4.03(m，2H)，4.35-4.79(m，2H)，5.08-5.38(s，2H)，6.85-7.04(m，2H)，7.05-7.35(m，5H)，7.44-7.64(m，1H)。
实施例3(6)：6-[9-(4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸
TLC：Rf0.52(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46-1.92(m，4H)，2.09-2.66(m，4H)，2.71-3.07(m，2H)，3.69-4.03(m，2H)，4.32-4.86(m，2H)，5.08-5.37(s，2H)，6.80-7.35(m，7H)，7.42-7.65(m，1H)。
实施例3(7)：6-[9-(3-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸
TLC：Rf0.30(氯仿:甲醇=15:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.47-1.88(m，4H)，2.19-2.60(m，4H)，2.72-3.02(m，2H)，3.63-4.08(m，2H)，4.37-4.79(m，2H)，5.10-5.35(s，2H)，6.75-6.98(m，1H)，6.96-7.35(m，6H)，7.43-7.63(m，1H)。
实施例3(8)：6-[9-(3-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸
TLC：Rf0.30(氯仿:甲醇=15:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.44-1.87(m，4H)，2.16-2.61(m，4H)，2.71-3.07(m，2H)，3.67-4.03(m，2H)，4.29-4.86(m，2H)，5.11-5.37(s，2H)，6.57-7.04(m，3H)，7.03-7.39(m，4H)，7.44-7.62(m，1H)。
实施例3(9)：6-[9-(2-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸
TLC：Rf0.31(二氯甲烷:甲醇=15:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.48-1.90(m，4H)，2.20-2.59(m，4H)，2.71-3.02(m，2H)，3.68-4.02(m，2H)，4.42-4.88(m，2H)，5.29(s，2H)，6.52-6.76(m，1H)，6.81-7.40(m，6H)，7.42-7.63(m，1H)。
实施例3(10)：6-[9-(4-甲基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己 酸
TLC：Rf0.31(二氯甲烷:甲醇=15:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.48-1.86(m，4H)，2.12-2.58(m，7H)，2.76-2.98(m，2H)，3.66-4.01(m，2H)，4.36-4.79(m，2H)，5.20(s，2H)，6.83-6.98(m，2H)，6.99-7.39(m，5H)，7.42-7.60(m，1H)。
实施例3(11)：6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代 己酸
TLC：Rf0.21(二氯甲烷:甲醇=15:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.54-1.87(m，4H)，2.18-2.59(m，4H)，2.76-3.00(m，2H)，3.67-4.04(m，2H)，4.39-4.78(m，2H)，5.11-5.27(m，2H)，6.73-6.93(m，1H)，6.94-7.34(m，5H)，7.43-7.60(m，1H)。
实施例3(14)：7-[9-(4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-7-氧代庚酸
TLC：Rf0.33(二氯甲烷:甲醇=15:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17-1.84(m，6H)，2.11-2.57(m，4H)，2.73-3.03(m，2H)，3.62-4.07(m，2H)，4.36-4.82(m，2H)，5.22(s，2H)，6.83-7.34(m，7H)，7.40-7.62(m，1H)。
实施例3(15)：7-[9-(3-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-7-氧代庚酸
TLC：Rf0.33(二氯甲烷:甲醇=15:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17-1.84(m，6H)，2.14-2.58(m，4H)，2.76-3.00(m，2H)，3.65-4.05(m，2H)，4.39-4.79(m，2H)，5.22(s，2H)，6.75-6.96(m，1H)，6.96-7.35(m，6H)，7.41-7.64(m，1H)。
实施例3(16)：7-[9-(3-氯-4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-7-氧代 庚酸
TLC：Rf0.33(二氯甲烷:甲醇=15:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.23-1.85(m，6H)，2.13-2.59(m，4H)，2.70-3.03(m，2H)，3.68-4.06(m，2H)，4.37-4.80(m，2H)，5.20(s，2H)，6.75-6.94(m，1H)，6.95-7.32(m，5H)，7.40-7.65(m，1H)。
实施例3(17)：7-氧代-7-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]庚 酸
TLC：Rf0.33(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.38(m，2H)，1.41-1.62(m，4H)，1.85-2.06(m，2H)，2.10-2.24(m，2H)，2.35-2.81(m，6H)，3.68-3.83(m，2H)，4.02-4.17(m，2H)，4.58-4.76(m，2H)，6.98(t，J=7.5Hz，1H)，7.07(t，J=7.5Hz，1H)，7.12-7.31(m，5H)，7.34(d，J=7.5Hz，1H)，7.40(d，J=7.5Hz，1H)，11.96(s，1H)。
实施例3(18)：6-{9-[3-(4-氟苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-6- 氧代己酸
TLC：Rf0.54(氯仿:甲醇:水=90:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.39-1.67(m，4H)，1.81-2.06(m，2H)，2.12-2.81(m，8H)，3.67-3.83(m，2H)，3.99-4.17(m，2H)，4.60-4.76(m，2H)，6.98(t，J=7.5Hz，1H)，7.02-7.13(m，3H)，7.13-7.27(m，2H)，7.34(d，J=8.0Hz，1H)，7.40(d，J=7.5Hz，1H)，11.61-12.32(m，1H)。
实施例3(19)：7-{9-[3-(4-氟苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-7- 氧代庚酸
Figure BDA00002708745300861
TLC：Rf0.54(氯仿:甲醇:水=90:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.39(m，2H)，1.38-1.66(m，4H)，1.82-2.03(m，2H)，2.11-2.82(m，8H)，3.66-3.83(m，2H)，3.99-4.17(m，2H)，4.60-4.75(m，2H)，6.98(t，J=7.5Hz，1H)，7.02-7.12(m，3H)，7.12-7.28(m，2H)，7.34(d，J=8.0Hz，1H)，7.40(d，J=7.5Hz，1H)，11.74-12.16(m，1H)。
实施例3(20)：6-{9-[3-(3-氯苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-6- 氧代己酸
TLC：Rf0.22(氯仿:甲醇:水=90:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.66(m，4H)，1.86-2.06(m，2H)，2.13-2.81(m，8H)，3.68-3.84(m，2H)，4.02-4.16(m，2H)，4.61-4.78(m，2H)，6.94-7.02(m，1H)，7.03-7.11(m，1H)，7.11-7.43(m，6H)，11.95(s，1H)。
实施例3(21)：7-{9-[3-(3-氯苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-7- 氧代庚酸
TLC：Rf0.31(氯仿:甲醇:水=90:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.23-1.38(m，2H)，1.42-1.64(m，4H)，1.87-2.06(m，2H)，2.11-2.81(m，8H)，3.68-3.83(m，2H)，4.02-4.17(m，2H)，4.59-4.78(m，2H)，6.94-7.02(m，1H)，7.03-7.12(m，1H)，7.12-7.44(m，6H)，11.93(s，1H)。
实施例3(22)：6-[9-(3-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸 甲酯
TLC：Rf0.33(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.50-1.87(m，4H)，2.16-2.59(m，4H)，2.73-3.00(m，2H)，3.57-3.69(m，3H)，3.70-4.00(m，2H)，4.41-4.77(m，2H)，5.14-5.29(m，2H)，6.77-6.91(m，1H)，6.96-7.36(m，6H)，7.41-7.63(m，1H)。
实施例3(23)：6-[9-(4-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸 甲酯
TLC：Rf0.43(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.54-1.84(m，4H)，2.15-2.58(m，4H)，2.71-3.01(m，2H)，3.62-3.69(m，3H)，3.69-4.01(m，2H)，4.38-4.76(m，2H)，5.12-5.31(m，2H)，6.84-7.39(m，7H)，7.41-7.63(m，1H)。
实施例3(24)：6-[9-(4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸 甲酯
TLC：Rf0.36(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46-1.75(m，4H)，2.08-2.49(m，4H)，2.69-2.89(m，2H)，3.55-3.61(m，3H)，3.62-3.91(m，2H)，4.32-4.72(m，2H)，5.06-5.23(m，2H)，6.72-7.32(m，7H)，7.32-7.55(m，1H)。
实施例3(25)：6-[9-(3-甲基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己 酸甲酯
TLC：Rf0.59(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.42-1.87(m，4H)，2.11-2.58(m，7H)，2.73-3.01(m，2H)，3.59-3.71(m，3H)，3.70-4.01(m，2H)，4.36-4.81(m，2H)，5.15-5.27(m，2H)，6.64-7.40(m，7H)，7.43-7.64(m，1H)。
实施例3(26)：6-[9-(2-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸 甲酯
TLC：Rf0.45(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.51-1.84(m，4H)，2.19-2.58(m，4H)，2.75-2.99(m，2H)，3.60-3.70(m，3H)，3.70-4.02(m，2H)，4.46-4.82(m，2H)，5.23-5.36(s，2H)，6.53-6.70(m，1H)，6.85-7.36(m，6H)，7.42-7.60(m，1H)。
实施例3(27)：6-[9-(4-甲基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己 酸甲酯
TLC：Rf0.45(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.51-1.84(m，4H)，2.09-2.56(m，7H)，2.75-3.00(m，2H)，3.57-3.69(m，3H)，3.69-3.97(m，2H)，4.38-4.78(m，2H)，5.12-5.28(m，2H)，6.82-7.37(m，7H)，7.39-7.62(m，1H)。
实施例3(28)：6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代 己酸甲酯
TLC：Rf0.42(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.50-1.85(m，4H)，2.22-2.59(m，4H)，2.76-3.00(m，2H)，3.60-3.72(m，3H)，3.72-4.00(m，2H)，4.43-4.75(m，2H)，5.13-5.27(m，2H)，6.73-6.94(m，1H)，6.93-7.31(m，5H)，7.43-7.61(m，1H)。
实施例3(30)：7-[9-(3-氯-4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-7-氧代 庚酸乙酯
TLC：Rf0.32(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.11-1.85(m，9H)，2.16-2.58(m，4H)，2.71-3.03(m，2H)，3.66-4.01(m，2H)，4.11(q，J=7.0Hz，2H)，4.39-4.77(m，2H)，5.07-5.32(m，2H)，6.77-6.94(m，1H)，6.93-7.35(m，5H)，7.39-7.66(m，1H)。
实施例3(31)：6-[9-(3-甲基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己 酸
TLC：Rf0.31(二氯甲烷:甲醇=15:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46-1.89(m，4H)，2.11-2.58(m，7H)，2.73-3.00(m，2H)，3.68-4.01(m，2H)，4.38-4.80(m，2H)，5.20(s，2H)，6.71-6.83(m，1H)，6.82-6.94(m，1H)，6.95-7.39(m，5H)，7.41-7.61(m，1H)。
实施例3(32)：6-[9-(2-甲氧基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代 己酸
TLC：Rf0.46(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.41-1.88(m，4H)，2.15-2.62(m，4H)，2.71-3.06(m，2H)，3.66-4.04(m，5H)，4.40-4.81(m，2H)，5.15-5.35(m，2H)，6.30-6.57(m，1H)，6.66-6.84(m，1H)，6.82-7.00(m，1H)，7.01-7.38(m，4H)，7.40-7.68(m，1H)。
实施例3(33)：6-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-6-氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.44(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.47-1.85(m，4H)，2.13-2.59(m，4H)，2.78-2.97(m，2H)，3.60-3.70(m，3H)，3.71-3.99(m，2H)，4.40-4.83(m，2H)，5.21-5.33(m，2H)，6.95-7.35(m，8H)，7.45-7.58(m，1H)。
实施例3(34)：7-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-7-氧代庚酸乙酯
TLC：Rf0.55(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17-1.81(m，9H)，2.13-2.54(m，4H)，2.79-2.96(m，2H)，3.70-3.99(m，2H)，4.05-4.19(m，2H)，4.40-4.79(m，2H)，5.17-5.35(m，2H)，6.90-7.40(m，8H)，7.43-7.61(m，1H)。
实施例3(35)：6-[9-(3-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸 甲酯
TLC：Rf0.33(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.51-1.83(m，4H)，2.15-2.58(m，4H)，2.75-2.99(m，2H)，3.60-3.71(m，3H)，3.70-4.02(m，2H)，4.40-4.77(m，2H)，5.17-5.31(m，2H)，6.59-7.02(m，3H)，7.03-7.36(m，4H)，7.40-7.65(m，1H)。
实施例3(36)：6-[9-(3-甲氧基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代 己酸甲酯
TLC：Rf0.33(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.54-1.79(m，4H)，2.11-2.56(m，4H)，2.77-2.95(m，2H)，3.62-3.68(m，3H)，3.68-3.97(m，5H)，4.40-4.76(m，2H)，5.14-5.27(m，2H)，6.47-6.91(m，3H)，7.01-7.38(m，4H)，7.41-7.63(m，1H)。
实施例3(37)：4-{[2-(6-甲氧基-6-氧代己酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9- 基]甲基}苯甲酸甲酯
TLC：Rf0.27(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.51-1.82(m，4H)，2.15-2.57(m，4H)，2.78-2.99(m，2H)，3.56-3.71(m，3H)，3.71-4.00(m，5H)，4.41-4.74(m，2H)，5.25-5.36(m，2H)，7.02-7.26(m，5H)，7.42-7.65(m，1H)，7.86-8.04(m，2H)。
实施例3(38)：6-[9-(4-甲氧基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代 己酸甲酯
TLC：Rf0.26(己烷:乙酸乙酯=3:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46-1.87(m，4H)，2.10-2.58(m，4H)，2.75-2.97(m，2H)，3.59-3.69(m，3H)，3.68-3.98(m，5H)，4.40-4.74(m，2H)，5.12-5.25(m，2H)，6.72-6.84(m，2H)，6.88-7.02(m，2H)，7.05-7.22(m，2H)，7.24-7.33(m，1H)，7.38-7.59(m，1H)。
实施例3(40)：7-氧代-7-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]庚 酸乙酯
TLC：Rf0.29(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.16-1.33(m，3H)，1.31-1.84(m，8H)，1.98-2.96(m，8H)，3.68-4.20(m，6H)，4.43-4.83(m，2H)，7.04-7.36(m，8H)，7.41-7.57(m，1H)。
实施例3(41)：7-[9-(4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-7-氧代庚酸 乙酯
TLC：Rf0.30(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.12-1.84(m，9H)，2.09-2.59(m，4H)，2.72-3.01(m，2H)，3.65-4.01(m，2H)，4.11(q，J=7.0Hz，2H)，4.35-4.79(m，2H)，5.06-5.37(m，2H)，6.80-7.34(m，7H)，7.39-7.64(m，1H)。
实施例3(42)：7-[9-(3-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-7-氧代庚酸 乙酯
TLC：Rf0.34(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.11-1.86(m，9H)，2.14-2.56(m，4H)，2.74-3.03(m，2H)，3.63-4.01(m，2H)，4.11(q，J=7.1Hz，2H)，4.39-4.79(m，2H)，5.10-5.34(m，2H)，6.74-6.95(m，1H)，6.96-7.34(m，6H)，7.41-7.66(m，1H)。
实施例3(43)：6-{9-[3-(4-氟苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-6- 氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.15(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.62-1.85(m，4H)，2.00-2.16(m，2H)，2.29-2.58(m，4H)，2.58-2.74(m，2H)，2.76-2.95(m，2H)，3.63-3.70(m，3H)，3.72-3.97(m，2H)，3.99-4.10(m，2H)，4.48-4.84(m，2H)，6.90-7.04(m，2H)，7.05-7.24(m，5H)，7.44-7.53(m，1H)。
实施例3(44)：7-{9-[3-(4-氟苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-7- 氧代庚酸乙酯
TLC：Rf0.22(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t，J=7.0Hz，3H)，1.36-1.51(m，2H)，1.58-1.83(m，4H)，1.98-2.18(m，2H)，2.24-2.56(m，4H)，2.56-2.74(m，2H)，2.76-2.94(m，2H)，3.73-3.97(m，2H)，3.98-4.20(m，4H)，4.50-4.82(m，2H)，6.89-7.04(m，2H)，7.04-7.24(m，5H)，7.41-7.55(m，1H)。
实施例3(45)：5-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-5-氧代戊酸
TLC：Rf0.52(氯仿:甲醇:氨水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.59-1.81(m，2H)，2.15-2.48(m，4H)，2.64-2.84(m，2H)，3.70-3.84(m，2H)，4.65(s，2H)，5.33-5.42(m，2H)，6.96-7.34(m，7H)，7.38-7.48(m，2H)，12.02(s，1H)。
实施例3(46)：6-[9-(2-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸
TLC：Rf0.52(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46-1.87(m，4H)，2.15-2.60(m，4H)，2.73-3.03(m，2H)，3.68-4.04(m，2H)，4.35-4.79(m，2H)，5.20-5.41(m，2H)，6.19-6.46(m，1H)，6.92-7.31(m，5H)，7.32-7.47(m，1H)，7.45-7.63(m，1H)。
实施例3(47)：6-[9-(2-甲基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己 酸
TLC：Rf0.30(氯仿:甲醇=15:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.43-1.85(m，4H)，2.09-2.67(m，7H)，2.76-3.04(m，2H)，3.67-4.01(m，2H)，4.23-4.79(m，2H)，5.11-5.27(s，2H)，6.19-6.52(m，1H)，6.81-7.34(m，6H)，7.40-7.66(m，1H)。
实施例3(48)：6-[9-(4-甲氧基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代 己酸
TLC：Rf0.23(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46-1.87(m，4H)，2.09-2.59(m，4H)，2.71-3.01(m，2H)，3.67-4.01(m，5H)，4.37-4.80(m，2H)，5.04-5.34(m，2H)，6.70-6.86(m，2H)，6.86-7.05(m，2H)，7.03-7.38(m，3H)，7.41-7.57(m，1H)。
实施例3(49)：6-[9-(2-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己酸 甲酯
TLC：Rf0.48(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.33-1.68(m，4H)，2.19-2.47(m，4H)，2.61-2.93(m，2H)，3.48-3.61(m，3H)，3.66-3.88(m，2H)，4.47-4.69(m，2H)，5.34-5.54(m，2H)，6.18-6.40(m，1H)，6.96-7.21(m，3H)，7.20-7.39(m，2H)，7.42-7.59(m，2H)。
实施例3(50)：6-[9-(2-甲基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代己 酸甲酯
TLC：Rf0.38(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.50-1.87(m，4H)，2.09-2.56(m，7H)，2.77-2.99(m，2H)，3.58-3.70(m，3H)，3.70-4.05(m，2H)，4.31-4.71(m，2H)，5.10-5.30(m，2H)，6.22-6.43(m，1H)，6.79-7.32(m，6H)，7.40-7.65(m，1H)。
实施例3(51)：6-{9-[3-(3-氯苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-6- 氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.29(己烷:乙酸乙酯=3:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.55-1.89(m，4H)，1.99-2.97(m，10H)，3.59-3.72(m，3H)，3.71-3.99(m，2H)，3.99-4.11(m，2H)，4.45-4.88(m，2H)，6.98-7.28(m，7H)，7.43-7.54(m，1H)。
实施例3(52)：7-{9-[3-(3-氯苯基)丙基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-7- 氧代庚酸乙酯
TLC：Rf0.34(己烷:乙酸乙酯=3:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J=7.0Hz，3H)，1.35-1.52(m，2H)，1.57-1.84(m，4H)，2.00-2.19(m，2H)，2.24-2.94(m，8H)，3.71-3.98(m，2H)，3.99-4.19(m，4H)，4.47-4.84(m，2H)，6.99-7.28(m，7H)，7.43-7.54(m，1H)。
实施例3(54)：6-[9-(2-甲氧基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-6-氧代 己酸甲酯
TLC：Rf0.35(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.51-1.81(m，4H)，2.18-2.57(m，4H)，2.78-3.00(m，2H)，3.60-3.71(m，3H)，3.73-4.01(m，5H)，4.44-4.80(m，2H)，5.22(s，2H)，6.35-6.51(m，1H)，6.66-6.81(m，1H)，6.83-6.99(m，1H)，7.03-7.36(m，4H)，7.44-7.60(m，1H)。
实施例3(55)：2-{[2-(6-甲氧基-6-氧代己酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-β-咔啉-9- 基]甲基}苯甲酸甲酯
TLC：Rf0.38(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.41-1.86(m，4H)，2.10-2.58(m，4H)，2.76-3.08(m，2H)，3.57-3.71(m，3H)，3.71-4.11(m，5H)，4.37-4.75(m，2H)，5.62-5.79(s，2H)，6.19-6.37(m，1H)，6.98-7.41(m，5H)，7.42-7.66(m，1H)，7.91-8.20(m，1H)。
实施例3(56)：6-氧代-6-{9-[2-(三氟甲基)苄基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2- 基}己酸甲酯
TLC：Rf0.59(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.50-1.82(m，4H)，2.14-2.57(m，4H)，2.80-3.01(m，2H)，3.57-3.72(m，3H)，3.73-4.01(m，2H)，4.38-4.76(m，2H)，5.45(s，2H)，6.36-6.49(m，1H)，7.04-7.43(m，5H)，7.49-7.63(m，1H)，7.65-7.79(m，1H)。
实施例4：N,N-二甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲胺
Figure BDA00002708745300951
向7-氮杂吲哚(150g)、二甲基胺盐酸盐(114g)和1-丁醇(1.275L)的混合物中加入37%甲醛水溶液(103g)，并在120°C油浴中搅拌2.5小时。将该反应溶液冷却至40°C左右，投于水中(1.35L)，加入浓盐酸(54mL)和甲基叔丁基醚(MTBE)(630mL)，并搅拌，将其分液，取水层。进一步用MTBE洗涤水层，并加入48%氢氧化钠水溶液。用氯仿将其萃取，并向萃取液中加入少量甲醇，然后用无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，然后减压浓缩，得到标题化合物(179g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.29(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.27(s，6H)，3.60(s，2H)，7.08(dd，J=8.00，5.00Hz，1H)，8.06(dd，J=8.00，1.50Hz，1H)，8.31(dd，J=5.00，1.50Hz，1H)，9.80(s，1H)。
实施例5：3-(2-硝基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将实施例4所制备的化合物(70.8g)溶解于甲醇(600mL)和硝基甲烷(600mL)的混合溶液中，将该溶液冷却至6°C，经约30秒加入硫酸二甲酯(42mL)，其后，在冰浴中搅拌该混合物约4分钟。在室温搅拌15分钟后，用冰再次将该混合物冷却，并经14分钟滴加28%甲醇钠/甲醇溶液(90.6mL)。移除冰浴，搅拌该混合物1.5小时，并滤出所析出的浅黄白色粉末。向滤液中加入甲苯(600mL)，于30°C水浴中将其减压浓缩，得到黄白色糊状物。向其中加入乙酸乙酯(600mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1200mL)，将其充分振荡混匀，用Celite滤出不溶物(浅黄白色粉末)，并分液。用乙酸乙酯(600mL)萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水溶液洗涤(300mL)有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏溶剂，得到标题化合物(51.25g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.68(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ3.49(t，J=7.0Hz，2H)，4.67(t，J=7.0Hz，2H)，7.12(dd，J=8.00，5.00Hz，1H)，7.91(dd，J=8.00，1.50Hz，1H)，8.34(dd，J=5.00，1.50Hz，1H)，9.60(s，1H)。
实施例6：2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙胺
将实施例5所制备的化合物(114.9g)混悬于乙醇(1.15L)中，并加入20%氢氧化钯/碳(50%含水物，57.7g)。在氢气氛下、于70°C水浴中搅拌该混合物约8小时。温度恢复至室温后，在氮气氛下使该反应静置过夜，再次进行氢置换操作，并在氢气氛下、于70°C水浴中搅拌该反应约8小时。温度恢复至室温后，使用Celite滤出催化剂。减压浓缩滤液，得到标题化合物(99.6g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.14(氯仿:甲醇:水=90:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.89(t，J=6.5Hz，2H)，3.01(t，J=7.0Hz，2H)，7.07(dd，J=8.00，5.00Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.92(dd，J=8.00，1.50Hz，1H)，8.29(dd，J=5.00，1.50Hz，1H)，10.12(s，1H)。
实施例7：6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐
Figure BDA00002708745300971
将实施例6所制备的化合物(99.6g)溶解于乙醇(2.89L)中，加入4M盐酸/1,4-二
Figure BDA00002708745300972
烷溶液(150.5mL)和37%甲醛水溶液(53.65g)，并将该混合物加热回流3小时。将其放置冷却至40°C以下后，用二异丙基醚(IPE)(3.4L)和MTBE(2.38L)进行稀释，并滤取晶体。用约500mL的MTBE洗涤该晶体后，进行减压干燥，得到标题化合物(85.72g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.27(氯仿:甲醇:28%氨水=90:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.94(t，J=6.0Hz，2H)，3.40-3.44(m，2H)，4.33(s，2H)，7.14(dd，J=8.00，5.00Hz，1H)，8.01(dd，J=8.00，1.50Hz，1H)，8.23(dd，J=5.00，1.50Hz，1H)，9.75(s，2H)，11.87(s，1H)。
实施例8：5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-羧酸叔 丁酯
将实施例7所制备的化合物(95.9g)混悬于1,4-二
Figure BDA00002708745300974
烷(1.94L)中，并加入1M氢氧化钠水溶液(480mL，0.48mol)。用冰冷却该溶液，加入焦碳酸二叔丁酯(104.8g)，并在室温搅拌该混合物12.5小时。将该反应溶液置于饱和碳酸氢钠水溶液(6L)中，然后用乙酸乙酯(2L)萃取三次。用饱和食盐水溶液洗涤(2L)萃取液后，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。经硅胶柱(乙酸乙酯)处理所得淡棕色固体，收集目标级分。减压蒸馏溶剂，加入己烷(880mL)并混合，在室温使其静置过夜。滤出晶体，使用己烷:乙酸乙酯(10:1)的混合溶液(150mL)洗涤，并在室温减压干燥，得到标题化合物(72.1g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.60(氯仿:甲醇:28%氨水=90:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.51(s，9H)，2.79(t，J=6.0Hz，2H)，3.79(t，J=6.0Hz，2H)，4.71(s，2H)，7.05(dd，J=8.00，5.00Hz，1H)，7.79(m，1H)，8.23(m，1H)，10.10-10.75(m，1H)。
实施例9：6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基]-6-氧代己酸
Figure BDA00002708745300981
用实施例8所制备的化合物代替1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-羧酸叔丁基酯，并用1-(溴甲基)-3-氟苯代替(3-溴丙基)苯，对其进行实施例1→实施例2→实施例3的操作，得到标题化合物(81.5mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.43(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.31-1.66(m，4H)，2.09-2.48(m，4H)，2.57-2.89(m，2H)，3.63-3.89(m，2H)，4.55-4.69(m，2H)，5.42-5.54(m，2H)，6.85-7.15(m，4H)，7.26-7.40(m，1H)，7.84-7.94(m，1H)，8.16-8.25(m，1H)，11.93(s，1H)。
实施例9(1)-实施例9(83)
用相应的烷基卤化物代替1-(溴甲基)-3-氟苯，并用实施例8所制备的化合物代替1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-羧酸叔丁酯，将其进行实施例1的操作，另外，用相应的羧酸酯衍生物代替6-氯-6-氧代己酸甲酯，将其进行实施例2的操作，并且根据需要进行实施例3的操作，得到以下化合物。
实施例9(1)：6-[9-(环己基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟)：4.06；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=398(M+H)+。
实施例9(2)：6-[9-(2-环己基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
Figure BDA00002708745300991
HPLC保留时间(分钟)：4.30；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=412(M+H)+。
实施例9(3)：6-[9-(3-环己基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟)：4.39；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=426(M+H)+。
实施例9(4)：6-[9-(4-环己基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟)：4.51；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=440(M+H)+。
实施例9(5)：6-[9-(3,4-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟)：4.41；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=460(M+H)+。
实施例9(6)：6-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟)：4.44；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=460(M+H)+。
实施例9(7)：6-[9-(3,4-二甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟)：4.21；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=420(M+H)+。
实施例9(8)：6-[9-(3,5-二甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟)：4.21；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=420(M+H)+。
实施例9(9)：6-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟)：4.17；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=428(M+H)+。
实施例9(10)：6-氧代-6-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
HPLC保留时间(分钟)：4.31；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=446(M+H)+。
实施例9(11)：7-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基)-7-氧代庚酸乙酯
TLC：Rf0.34(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.18-1.78(m，9H)，2.04-2.53(m，4H)，2.73-2.92(m，2H)，3.66-3.97(m，2H)，4.11(q，J=7.00Hz，2H)，4.36-4.72(m，2H)，5.40-5.55(m，2H)，7.00-7.36(m，6H)，7.73-7.86(m，1H)，8.26-8.34(m，1H)。
实施例9(12)：6-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.24(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.64-1.78(m，4H)，2.13-2.54(m，4H)，2.74-2.91(m，2H)，3.67(s，3H)，3.69-3.95(m，2H)，4.41-4.70(m，2H)，5.38-5.50(m，2H)，6.88-7.19(m，5H)，7.74-7.85(m，1H)，8.26-8.35(m，1H)。
实施例9(13)：6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.20(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.65-1.77(m，4H)，2.19-2.57(m，4H)，2.74-2.94(m，2H)，3.66(s，3H)，3.71-3.99(m，2H)，4.43-4.72(m，2H)，5.35-5.49(m，2H)，6.99-7.15(m，3H)，7.16-7.24(m，1H)，7.75-7.87(m，1H)，8.27-8.34(m，1H)。
实施例9(14)：7-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-7-氧代庚酸乙酯
TLC：Rf0.42(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J=7.50Hz，3H)，1.32-1.79(m，4H)，2.10-2.50(m，4H)，2.73-2.92(m，2H)，3.68-3.96(m，2H)，4.11(q，J=7.50Hz，2H)，4.41-4.71(m，2H)，5.39-5.49(m，2H)，6.88-7.19(m，5H)，7.73-7.86(m，1H)，8.26-8.34(m，1H)。
实施例9(15)：7-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-7-氧代庚酸乙酯
TLC：Rf0.42(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J=7.50Hz，3H)，1.33-1.77(m，6H)，2.16-2.52(m，4H)，2.86(m，J=5.50，5.50Hz，2H)，3.70-3.97(m，2H)，4.11(q，J=7.50Hz，2H)，4.43-4.73(m，2H)，5.35-5.47(m，2H)，6.99-7.14(m，3H)，7.16-7.24(m，1H)，7.74-7.88(m，1H)，8.26-8.34(m，1H)。
实施例9(16)：5-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡 啶-7-基)-5-氧代戊酸
TLC：Rf0.47(氯仿:甲醇：氨水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.54-1.80(m，2H)，2.12-2.56(m，4H)，2.62-2.85(m，2H)，3.66-3.83(m，2H)，4.50-4.74(m，2H)，5.39-5.55(m，2H)，7.04-7.33(m，6H)，7.84-7.92(m，1H)，8.16-8.24(m，1H)。
实施例9(17)：6-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡 啶-7-基)-6-氧代己酸
TLC：Rf0.48(氯仿:甲醇:氨水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.33-1.60(m，4H)，2.10-2.48(m，4H)，2.62-2.85(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，4.61(s，2H)，5.41-5.53(m，2H)，7.03-7.36(m，6H)，7.83-7.93(m，1H)，8.16-8.24(m，1H)，11.97(s，1H)。
实施例9(18)：7-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡 啶-7-基)-7-氧代庚酸
TLC：Rf0.51(氯仿:甲醇:氨水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.12-1.60(m，6H)，2.09-2.47(m，4H)，2.61-2.83(m，2H)，3.65-3.83(m，2H)，4.61(s，2H)，5.39-5.54(m，2H)，7.03-7.34(m，6H)，7.85-7.92(m，1H)，8.17-8.24(m，1H)，11.95(s，1H)。
实施例9(19)：6-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
TLC：Rf0.34(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.59(m，4H)，2.13-2.53(m，4H)，2.64-2.86(m，2H)，3.70-3.84(m，2H)，4.59-4.67(m，2H)，5.44-5.53(m，2H)，6.98-7.14(m，2H)，7.17-7.36(m，3H)，7.90(d，J=7.69Hz，1H)，8.21(d，J=4.76Hz，1H)，11.95(s，1H)。
实施例9(20)：6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
TLC：Rf0.40(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.42-1.58(m，4H)，2.14-2.52(m，4H)，2.63-2.83(m，2H)，3.71-3.82(m，2H)，4.62-4.69(m，2H)，5.43-5.49(m，2H)，7.02-7.15(m，2H)，7.29-7.48(m，2H)，7.90(dd，J=7.8，1.4Hz，1H)，8.22(d，J=4.6Hz，1H)，11.95(s，1H)。
实施例9(21)：7-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-7-氧代庚酸
TLC：Rf0.41(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.58(m，6H)，2.11-2.53(m，4H)，2.63-2.82(m，2H)，3.70-3.82(m，2H)，4.62(s，2H)，5.41-5.50(m，2H)，7.06-7.24(m，5H)，7.86-7.91(m，1H)，8.18-8.24(m，1H)，11.94(s，1H)。
实施例9(22)：7-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-7-氧代庚酸
TLC：Rf0.42(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.16-1.57(m，6H)，2.11-2.53(m，4H)，2.63-2.83(m，2H)，3.70-3.83(m，2H)，4.64(s，2H)，5.43-5.50(m，2H)，7.02-7.15(m，2H)，7.29-7.48(m，2H)，7.86-7.94(m，1H)，8.18-8.25(m，1H)，11.93(s，1H)。
实施例9(23)：6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.47(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.48-1.60(m，4H)，1.95-2.09(m，2H)，2.15-2.28(m，2H)，2.40-2.81(m，6H)，3.73-3.84(m，2H)，4.16-4.28(m，2H)，4.69-4.77(m，2H)，7.04(dd，J=7.7，4.6Hz，1H)，7.10-7.29(m，5H)，7.82(dd，J=7.7，1.1Hz，1H)，8.18(dd，J=4.6，1.1Hz，1H)。
实施例9(24)：7-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-7-氧代庚酸
TLC：Rf0.47(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.14-1.59(m，6H)，2.11-2.52(m，4H)，2.63-2.87(m，2H)，3.70-3.82(m，2H)，4.63(s，2H)，5.43-5.52(m，2H)，6.98-7.07(m，1H)，7.10(dd，J=7.8，4.7Hz，1H)，7.18-7.36(m，3H)，7.87-7.93(m，1H)，8.19-8.24(m，1H)，11.93(s，1H)。
实施例9(26)：5-氧代-5-[9-(3-苯基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]戊酸
Figure BDA00002708745301041
TLC：Rf0.44(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.90-2.23(m，4H)，2.39-2.92(m，8H)，3.71-3.98(m，2H)，4.17-4.33(m，2H)，4.52-4.86(m，2H)，6.99-7.32(m，6H)，7.69-7.80(m，1H)，8.24-8.34(m，1H)。
实施例9(27)：7-氧代-7-[9-(3-苯基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]庚酸
TLC：Rf0.49(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.32-1.83(m，4H)，2.01-2.92(m，12H)，3.68-3.99(m，2H)，4.14-4.35(m，2H)，4.42-4.87(m，2H)，6.99-7.09(m，1H)，7.10-7.33(m，5H)，7.69-7.81(m，1H)，8.22-8.34(m，1H)。
实施例9(28)：6-氧代-6-[9-(2-苯氧基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
Figure BDA00002708745301042
TLC：Rf0.62(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.68(m，4H)，2.15-2.31(m，2H)，2.36-2.60(m，2H)，2.61-2.83(m，2H)，3.71-3.85(m，2H)，4.17-4.34(m，2H)，4.47-4.66(m，2H)，4.82-5.03(m，2H)，6.81-6.95(m，3H)，7.02-7.11(m，1H)，7.15-7.28(m，2H)，7.80-7.87(m，1H)，8.14-8.22(m，1H)，11.98(s，1H)。
实施例9(29)：6-[9-(环戊基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):3.94；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=384(M+H)+。
实施例9(30)：6-[9-(3-环己烯-1-基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.02；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=396(M+H)+。
实施例9(31)：6-氧代-6-{9-[2-(苯硫基)乙基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}己酸
Figure BDA00002708745301051
HPLC保留时间(分钟):3.95；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=438(M+H)+。
实施例9(34)：6-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.25(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.66-1.76(m，4H)，2.15-2.52(m，4H)，2.76-2.92(m，2H)，3.64-3.67(m，3H)，3.75-3.95(m，2H)，4.40-4.70(m，2H)，5.41-5.49(m，2H)，6.93-7.15(m，3H)，7.16-7.27(m，2H)，7.76-7.85(m，1H)，8.27-8.33(m，1H)。
实施例9(35)：6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸甲酯
TLC：Rf0.30(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.63-1.82(m，4H)，2.05-2.91(m，10H)，3.67(s，3H)，3.72-3.97(m，2H)，4.17-4.32(m，2H)，4.45-4.84(m，2H)，6.97-7.34(m，6H)，7.69-7.81(m，1H)，8.24-8.31(m，1H)。
实施例9(37)：7-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-7-氧代庚酸乙酯
TLC：Rf0.38(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.32(m，3H)，1.29-1.78(m，6H)，2.11-2.50(m，4H)，2.76-2.91(m，2H)，3.69-3.96(m，2H)，4.12(q，J=7.50Hz，2H)，4.40-4.71(m，2H)，5.39-5.51(m，2H)，6.92-7.23(m，5H)，7.75-7.87(m，1H)，8.23-8.35(m，1H)。
实施例9(38)：6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.35(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.50-1.82(m，4H)，2.12-2.53(m，4H)，2.74-2.91(m，2H)，3.65(s，3H)，3.69-3.97(m，2H)，4.39-4.72(m，2H)，5.39-5.54(m，2H)，6.72-6.82(m，1H)，6.84-7.01(m，2H)，7.01-7.16(m，1H)，7.17-7.34(m，1H)，7.73-7.86(m，1H)，8.24-8.34(m，1H)。
实施例9(39)：5-氧代-5-[9-(3-苯基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]戊酸甲酯
TLC：Rf0.51(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.92-2.22(m，4H)，2.37-2.91(m，8H)，3.62-3.71(m，3H)，3.74-3.98(m，2H)，4.19-4.31(m，2H)，4.51-4.84(m，2H)，6.97-7.31(m，6H)，7.68-7.80(m，1H)，8.22-8.32(m，1H)。
实施例9(40)：6-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
TLC：Rf0.39(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.57(m，4H)，2.11-2.53(m，4H)，2.62-2.83(m，2H)，3.68-3.84(m，2H)，4.62(s，2H)，5.40-5.50(m，2H)，7.05-7.25(m，5H)，7.89(d，J=7.5Hz，1H)，8.21(d，J=4.4Hz，1H)，11.96(s，1H)。
实施例9(41)：6-氧代-6-[9-(4-苯基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.59-1.91(m，6H)，2.32-2.90(m，10H)，3.72-3.99(m，2H)，4.21(t，J=7.50Hz，2H)，4.54-4.85(m，2H)，6.98-7.08(m，1H)，7.08-7.30(m，5H)，7.69-7.82(m，1H)，8.23-8.32(m，1H)。
实施例9(42)：7-氧代-7-[9-(4-苯基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]庚酸
TLC：Rf0.49(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.57-1.92(m，8H)，2.28-2.90(m，10H)，3.73-3.99(m，2H)，4.21(t，J=7.41Hz，2H)，4.54-4.86(m，2H)，6.98-7.08(m，1H)，7.07-7.30(m，5H)，7.69-7.81(m，1H)，8.22-8.33(m，1H)。
实施例9(43)：6-氧代-6-[9-(3-苯氧基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.58(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.39-1.64(m，4H)，2.08-2.49(m，6H)，2.59-2.84(m，2H)，3.65-3.82(m，2H)，3.94(t，J=6.00Hz，2H)，4.26-4.42(m，2H)，4.66-4.85(m，2H)，6.83-6.95(m，3H)，7.04(dd，J=7.50，5.00Hz，1H)，7.19-7.30(m，2H)，7.83(dd，J=7.50，1.50Hz，1H)，8.13-8.20(m，1H)，11.96(s，1H)。
实施例9(44)：6-[9-(环丁基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):3.82；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=370(M+H)+。
实施例9(45)：7-氧代-7-[9-(3-苯基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]庚酸乙酯
TLC：Rf0.70(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17-1.33(m，3H)，1.34-1.51(m，2H)，1.59-1.81(m，4H)，2.07-2.91(m，10H)，3.70-3.97(m，2H)，4.12(q，J=7.00Hz，2H)，4.17-4.31(m，2H)，4.43-4.86(m，2H)，6.97-7.34(m，6H)，7.68-7.84(m，1H)，8.22-8.39(m，1H)。
实施例9(46)：6-氧代-6-[9-(2-苯基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.35(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.56-1.81(m，4H)，2.02-2.52(m，4H)，2.64-2.86(m，2H)，3.02-3.22(m，2H)，3.57-3.81(m，2H)，3.81-4.30(m，2H)，4.32-4.44(m，2H)，6.81-7.30(m，6H)，7.70-7.83(m，1H)，8.27-8.37(m，1H)。
实施例9(47)：7-氧代-7-[9-(2-苯基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]庚酸
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.28-1.80(m，6H)，1.99-2.49(m，4H)，2.63-2.86(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.57-3.81(m，2H)，3.82-4.32(m，2H)，4.33-4.45(m，2H)，6.81-7.30(m，6H)，7.70-7.83(m，1H)，8.28-8.36(m，1H)。
实施例9(48)：6-[9-(环丙基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):3.64；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=356(M+H)+。
实施例9(49)：5-氧代-5-[9-(4-苯基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]戊酸甲酯
TLC：Rf0.25(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.60-2.12(m，8H)，2.36-2.93(m，8H)，3.63-3.71(m，3H)，3.74-3.99(m，2H)，4.13-4.30(m，2H)，4.59-4.87(m，1H)，6.95-7.33(m，5H)，7.67-7.81(m，1H)，8.17-8.39(m，1H)。
实施例9(50)：6-氧代-6-[9-(4-苯基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸甲酯
TLC：Rf0.24(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.60-1.94(m，8H)，2.28-2.91(m，8H)，3.61-3.70(m，3H)，3.71-3.99(m，2H)，4.21(t，J=7.50Hz，2H)，4.52-4.87(m，2H)，6.97-7.32(m，6H)，7.68-7.82(m，1H)，8.21-8.32(m，1H)。
实施例9(51)：6-氧代-6-[9-(2-苯氧基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸甲酯
TLC：Rf0.35(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.61-1.85(m，4H)，2.30-2.44(m，2H)，2.43-2.58(m，2H)，2.71-2.91(m，2H)，3.61-3.70(m，3H)，3.73-4.02(m，2H)，4.24-4.40(m，2H)，4.60(t，J=5.00Hz，2H)，4.82-5.09(m，2H)，6.75-6.98(m，3H)，6.99-7.11(m，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.70-7.81(m，1H)，8.21-8.30(m，1H)。
实施例9(52)：5-氧代-5-[9-(4-苯基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]戊酸
TLC：Rf0.35(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.53-2.15(m，4H)，2.35-2.92(m，10H)，3.76-3.99(m，2H)，4.14-4.29(m，2H)，4.62-4.84(m，2H)，6.98-7.30(m，6H)，7.70-7.82(m，1H)，8.22-8.32(m，1H)。
实施例9(53)：7-氧代-7-[9-(4-苯基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]庚酸乙酯
TLC：Rf0.33(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.18-1.30(m，3H)，1.33-1.93(m，10H)，2.21-2.90(m，8H)，3.71-3.98(m，2H)，4.03-4.27(m，4H)，4.53-4.87(m，2H)，6.97-7.31(m，6H)，7.69-7.81(m，1H)，8.21-8.31(m，1H)。
实施例9(54)：5-氧代-5-[9-(2-苯基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]戊酸甲酯
TLC：Rf0.20(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.80-2.07(m，2H)，2.09-2.57(m，4H)，2.66-2.87(m，2H)，3.02-3.21(m，2H)，3.57-3.82(m，5H)，3.89-4.32(m，2H)，4.32-4.45(m，2H)，6.86-7.30(m，6H)，7.70-7.82(m，1H)，8.25-8.36(m，1H)。
实施例9(55)：6-氧代-6-[9-(2-苯基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸甲酯
TLC：Rf0.20(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.61-1.78(m，4H)，2.01-2.51(m，4H)，2.62-2.87(m，2H)，3.01-3.24(m，2H)，3.56-3.81(m，5H)，3.81-4.32(m，2H)，4.33-4.45(m，2H)，6.83-7.32(m，6H)，7.70-7.83(m，1H)，8.27-8.35(m，1H)。
实施例9(56)：7-氧代-7-[9-(2-苯基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]庚酸乙酯
TLC：Rf0.31(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.30(m，3H)，1.31-1.80(m，8H)，2.00-2.48(m，4H)，2.63-2.86(m，2H)，3.00-3.24(m，2H)，3.56-3.82(m，2H)，3.81-4.34(m，2H)，4.06-4.44(m，2H)，6.83-7.30(m，6H)，7.69-7.82(m，1H)，8.25-8.35(m，1H)。
实施例9(57)：5-氧代-5-[9-(2-苯基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]戊酸
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.77-2.10(m，2H)，2.20-2.60(m，4H)，2.66-2.86(m，2H)，2.99-3.17(m，2H)，3.58-3.84(m，2H)，3.95-4.30(m，2H)，4.33-4.48(m，2H)，6.83-7.29(m，6H)，7.69-7.88(m，1H)，8.32(dd，J=5.00，1.50Hz，1H)。
实施例9(58)：6-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.18；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=428(M+H)+。
实施例9(59)：6-氧代-6-[9-(2-噻吩基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
Figure BDA00002708745301111
HPLC保留时间(分钟):3.94；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=398(M+H)+。
实施例9(60)：6-氧代-6-[9-(3-噻吩基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
HPLC保留时间(分钟):3.90；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=398(M+H)+。
实施例9(61)：6-{9-[(5,6-二氯-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.26；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=461(M+H)+。
实施例9(62)：6-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):3.97；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=427(M+H)+。
实施例9(67)：6-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基)-6-氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.22(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45-1.81(m，4H)，2.06-2.54(m，4H)，2.71-2.93(m，2H)，3.66(s，3H)，3.68-3.95(m，2H)，4.38-4.70(m，2H)，5.43-5.53(m，2H)，7.02-7.36(m，6H)，7.74-7.86(m，1H)，8.26-8.35(m，1H)。
实施例9(68)：6-{9-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.02；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=445(M+H)+。
实施例9(69)：6-氧代-6-[9-(3-吡啶基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.44(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.38-1.62(m，4H)，2.12-2.50(m，4H)，2.62-2.86(m，2H)，3.68-3.84(m，2H)，4.61-4.76(m，2H)，5.44-5.57(m，2H)，7.09(dd，J=7.50，4.50Hz，1H)，7.30(dd，J=7.50，4.50Hz，1H)，7.44-7.56(m，1H)，7.85-7.93(m，1H)，8.18-8.24(m，1H)，8.39-8.50(m，2H)，11.96(s，1H)。
实施例9(70)：6-[9-(2-呋喃基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):3.76；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=382(M+H)+。
实施例9(71)：6-[9-(3-呋喃基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):3.77；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=382(M+H)+。
实施例9(73)：6-氧代-6-[9-(4-吡啶基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.44(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.32-1.65(m，4H)，2.11-2.49(m，4H)，2.63-2.89(m，2H)，3.68-3.87(m，2H)，4.51-4.73(m，2H)，5.41-5.61(m，2H)，6.96-7.07(m，2H)，7.10(dd，J=8.00，5.00Hz，1H)，7.87-7.95(m，1H)，8.14-8.22(m，1H)，8.43-8.49(m，2H)，11.95(s，1H)。
实施例9(74)：6-{9-[(5-甲基-3-异
Figure BDA00002708745301131
唑基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):3.79
MS(ESI,pos.20V)：m/z=397(M+H)+。
实施例9(76)：6-氧代-6-[9-(2-吡啶基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.47(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.34-1.67(m，4H)，2.10-2.48(m，4H)，2.62-2.87(m，2H)，3.66-3.88(m，2H)，4.58-4.87(m，2H)，5.43-5.62(m，2H)，6.97-7.14(m，2H)，7.20-7.29(m，1H)，7.63-7.76(m，1H)，7.81-7.91(m，1H)，8.15(dd，J=4.50，1.50Hz，1H)，8.44-8.50(m，1H)，11.96(s，1H)。
实施例9(78)：6-{9-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):3.44；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=396(M+H)+。
实施例9(79)：6-{9-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):3.42；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=396(M+H)+。
实施例9(82)：5-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基)-5-氧代戊酸甲酯
TLC：Rf0.29(己烷:乙酸乙酯=1:2)。
实施例9(83)：6-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
TLC：Rf0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.38-1.66(m，4H)，2.10-2.44(m，4H)，2.57-2.84(m，2H)，3.61-3.87(m，2H)，4.75(s，2H)，5.44-5.64(m，2H)，6.88-7.04(m，2H)，7.10(dd，J=7.8，4.8Hz，1H)，7.87(d，J=7.8Hz，1H)，8.17-8.32(m，1H)，11.97(s，1H)。
实施例10：6-甲氧基-5,5-二甲基-6-氧代己酸
向四氢呋喃(THF)(180mL)中加入2.0M二异丙基氨基锂/THF-乙基苯-庚烷溶液(272mL)，在干冰-甲醇浴中将该混合物冷却至-68°C，并在-64°C以下的温度经50分钟滴加异丁酸甲酯(55.38g)的THF(180mL)溶液。在约-65°C搅拌该混合物1小时，然后经约30分钟在-62°C以下的温度滴加[(4-溴丁氧基)甲基]苯(40.0g)和六甲基磷酸三酰胺(29.48g)的THF(90mL)溶液。在相同温度搅拌该混合物30分钟后，移除干冰浴，然后搅拌约1.5小时。将该反应溶液投入氯化铵饱和水溶液(1.4L)中，然后用己烷:乙酸乙酯(3:1)的混合溶液(1.6L)萃取。用水和饱和食盐水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。经硅胶柱处理(己烷:乙酸乙酯=15:1)所得橙色液体。将所得化合物(82.0g)溶解于甲醇(820mL)，加入4N氯化氢/1,4-二
Figure BDA00002708745301151
烷溶液(82mL)和10%钯碳(50%含水物，8.2g)，并在50°C热浴中搅拌，并向溶液中吹入氢气3.5小时。冷却至室温后，用氮置换该体系，且使用Celite滤出催化剂，然后减压浓缩。向残余物中加入甲苯，再进行两次减压浓缩，然后用硅胶柱纯化(己烷:乙酸乙酯=4:1→2:1)。向水(255mL)和乙腈(170mL)的混合溶液中加入所得化合物(23.88g)、四氯化碳(170mL)和高碘酸钠(65.9g)，然后经约3分钟分批加入三氯化钌(n水合物)(716mg)。在室温搅拌4小时后，将该反应混合物分散于水(0.8L)中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液后，加入饱和食盐水溶液并搅拌，并用Celite过滤后进行分液。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩。将所得残余物溶解于甲苯，并进行两次浓缩操作，得到标题化合物(27.2g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.36(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.18(s，6H)，1.51-1.64(m，4H)，2.30-2.39(m，2H)，3.66(s，3H)。
实施例11：6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸甲酯
于室温向实施例10所制备的化合物(77mg)和基于实施例1的操作制备的9-(3-氟苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4’,3’:4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶(120mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中，加入三乙胺(0.075mL)、EDC(115mg)和HOBt(67mg)，并搅拌该混合物3小时。向该反应混合物中加入饱和氢氧化钠水溶液和水，然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和食盐水溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯=6:4)残余物，得到标题化合物(133mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.55((己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.11-1.23(m，6H)，1.42-1.72(m，4H)，2.09-2.49(m，2H)，2.71-2.93(m，2H)，3.57-3.68(m，3H)，3.68-3.96(m，2H)，4.39-4.71(m，2H)，5.39-5.52(m，2H)，6.71-6.82(m，1H)，6.83-7.01(m，2H)，7.02-7.14(m，1H)，7.17-7.31(m，1H)，7.73-7.86(m，1H)，8.25-8.34(m，1H)。
实施例12：6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
对实施例11所制备的化合物进行实施例3的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.49(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.13(m，6H)，1.32-1.53(m，4H)，2.22-2.46(m，2H)，2.62-2.84(m，2H)，3.67-3.83(m，2H)，4.62(s，2H)，5.39-5.56(m，2H)，6.85-7.14(m，4H)，7.27-7.39(m，1H)，7.84-7.94(m，1H)，8.18-8.23(m，1H)，12.00(s，1H)。
实施例12(1)-实施例12(198)
使用通过实施例1的操作制备的β-咔啉衍生物或通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，同时使用相应羧酸衍生物代替6-甲氧基-5,5-二甲基-6-氧代己酸，对其进行实施例11的操作，并根据需要进行实施例12的操作得到以下化合物。
实施例12(1)：6-[9-(环己基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.32；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=426(M+H)+。
实施例12(2)：6-[9-(2-环己基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.49；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=440(M+H)+。
实施例12(3)：6-[9-(3-环己基丙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.58；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=454(M+H)+。
实施例12(4)：6-[9-(4-环己基丁基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.68；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=468(M+H)+。
实施例12(5)：6-[9-(3,4-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2，2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.59；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=488(M+H)+。
实施例12(6)：6-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.64；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=488(M+H)+。
实施例12(7)：6-[9-(3,4-二甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.41；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=448(M+H)+。
实施例12(8)：6-[9-(3,5-二甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4'，3':4，5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.43；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=448(M+H)+。
实施例12(9)：6-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.39；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=456(M+H)+。
实施例12(10)：6-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.37；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=456(M+H)+。
实施例12(11)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
HPLC保留时间(分钟):4.49；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=474(M+H)+。
实施例12(12)：6-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基)-2,2-二甲基-6-氧代己酸乙酯
TLC：Rf0.24(己烷:乙酸乙酯=3:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.06-1.33(m，9H)，1.41-1.78(m，4H)，2.04-2.49(m，2H)，2.72-2.91(m，2H)，3.65-3.96(m，2H)，4.01-4.18(m，2H)，4.36-4.70(m，2H)，5.41-5.54(m，2H)，7.00-7.37(m，6H)，7.73-7.86(m，1H)，8.26-8.35(m，1H)。
实施例12(13)：6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.49(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.09-1.24(m，6H)，1.50-1.68(m，4H)，2.14-2.49(m，2H)，2.85(t，J=5.49Hz，2H)，3.59-3.68(m，3H)，3.69-3.97(m，2H)，4.42-4.71(m，2H)，5.35-5.47(m，2H)，6.93-7.14(m，3H)，7.16-7.24(m，1H)，7.75-7.88(m，1H)，8.26-8.34(m，1H)。
实施例12(15)：6-(9-苄基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基)-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.27(氯仿:甲醇:水=90:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.11(m，6H)，1.30-1.54(m，4H)，2.16-2.45(m，2H)，2.58-2.86(m，2H)，3.65-3.83(m，2H)，4.61(s，2H)，5.39-5.53(m，2H)，7.04-7.17(m，3H)，7.17-7.35(m，3H)，7.84-7.93(m，1H)，8.16-8.24(m，1H)，12.01(s，1H)。
实施例12(16)：6-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.48(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.01-1.10(m，6H)，1.37-1.50(m，4H)，2.24-2.51(m，2H)，2.64-2.83(m，2H)，3.70-3.82(m，2H)，4.63(s，2H)，5.43-5.53(m，2H)，6.98-7.07(m，1H)，7.11(dd，J=7.8，4.8Hz，1H)，7.18-7.36(m，3H)，7.90(dd，J=7.8，1.4Hz，1H)，8.19-8.24(m，1H)，12.02(s，1H)。
实施例12(17)：6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.72(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.16-1.30(m，6H)，1.45-1.81(m，4H)，2.09-2.59(m，2H)，2.70-2.94(m，2H)，3.68-4.00(m，2H)，4.41-4.76(m，2H)，5.29-5.52(m，2H)，6.90-7.15(m，3H)，7.14-7.24(m，1H)，7.70-7.90(m，1H)，8.21-8.40(m，1H)。
实施例12(19)：6-[9-(环丙基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):3.99；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=384(M+H)+。
实施例12(20)：6-[9-(环丁基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.12；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=398(M+H)+。
实施例12(21)：6-[9-(环戊基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.21；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=412(M+H)+。
实施例12(22)：6-[9-(3-环己烯-1-基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.27；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=424(M+H)+。
实施例12(23)：2,2-二甲基-6-氧代-6-{9-[2-(苯硫基)乙基]-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}己酸
HPLC保留时间(分钟):4.23；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=466(M+H)+。
实施例12(26)：6-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-2,2-二甲基-6-氧 代己酸乙酯
TLC：Rf0.72(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.06-1.34(m，9H)，1.45-1.83(m，4H)，2.11-2.53(m，2H)，2.76-2.99(m，2H)，3.69-3.98(m，2H)，4.00-4.19(m，2H)，4.43-4.75(m，2H)，5.21-5.31(m，2H)，6.97-7.08(m，2H)，7.08-7.37(m，6H)，7.47-7.60(m，1H)。
实施例12(27)：6-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-2,2-二甲基-6-氧代 己酸
Figure BDA00002708745301211
TLC：Rf0.35(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.99-1.09(m，6H)，1.31-1.54(m，4H)，2.10-2.46(m，2H)，2.62-2.83(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，4.63(s，2H)，5.29-5.45(m，2H)，6.93-7.49(m，9H)，12.04(s，1H)。
实施例12(28)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β- 咔啉-2-基]己酸
TLC：Rf0.36(氯仿:甲醇:水=90:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.11(m，6H)，1.37-1.55(m，4H)，1.85-2.81(m，8H)，3.66-3.83(m，2H)，4.00-4.17(m，2H)，4.58-4.76(m，2H)，6.98(t，J=7.5Hz，1H)，7.07(t，J=7.5Hz，1H)，7.12-7.30(m，5H)，7.33(d，J=7.5Hz，1H)，7.40(d，J=7.5Hz，1H)，12.05(s，1H)。
实施例12(29)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β- 咔啉-2-基]己酸乙酯
TLC：Rf0.50(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.11-1.32(m，9H)，1.52-1.79(m，4H)，1.98-2.22(m，2H)，2.27-2.55(m，2H)，2.60-2.93(m，4H)，3.68-3.98(m，2H)，3.96-4.21(m，4H)，4.42-4.83(m，2H)，7.05-7.36(m，8H)，7.42-7.55(m，1H)。
实施例12(30)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2-噻吩基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
HPLC保留时间(分钟):4.20；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=426(M+H)+。
实施例12(31)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(3-噻吩基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
HPLC保留时间(分钟):4.18；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=426(M+H)+。
实施例12(32)：6-{9-[(5,6-二氯-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.47；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=489(M+H)+。
实施例12(33)：6-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.23；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=455(M+H)+。
实施例12(40)：6-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡 啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.44(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.99-1.14(m，6H)，1.37-1.56(m，4H)，1.98-2.06(m，3H)，2.30-2.47(m，2H)，2.62-2.85(m，2H)，3.67-3.86(m，5H)，4.62-4.77(m，2H)，5.44-5.52(m，2H)，5.71(s，1H)，7.09(dd，J=8.00，5.00Hz，1H)，7.83-7.94(m，1H)，8.16-8.25(m，1H)，12.05(br.s.，1H)。
实施例12(42)：6-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
Figure BDA00002708745301231
TLC：Rf0.44(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.13(m，6H)，1.38-1.55(m，4H)，2.33-2.47(m，2H)，2.58-2.85(m，2H)，3.63-3.87(m，2H)，4.76(s，2H)，5.47-5.64(m，2H)，6.91-7.04(m，2H)，7.11(dd，J=7.50，5.00Hz，1H)，7.88(d，J=7.50Hz，1H)，8.20-8.30(m，1H)，12.07(s，1H)。
实施例12(43)：6-[9-(2-呋喃基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.05；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=410(M+H)+。
实施例12(44)：6-[9-(3-呋喃基甲基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.08；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=410(M+H)+。
实施例12(47)：6-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.30(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.16-1.23(m，6H)，1.53-1.73(m，4H)，2.15-2.24(m，3H)，2.20-2.51(m，2H)，2.73-2.91(m，2H)，3.61-3.68(m，3H)，3.71-3.97(m，2H)，3.74(s，3H)，4.48-4.78(m，2H)，5.38-5.53(m，2H)，5.89(s，1H)，7.03-7.14(m，1H)，7.74-7.85(m，1H)，8.26-8.34(m，1H)。
实施例12(49)：2,2-二甲基-6-{9-[(5-甲基-3-异
Figure BDA00002708745301232
唑基)甲基]-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):4.06；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=425(M+H)+。
实施例12(51)：2,2-二甲基-6-{9-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四 氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.24(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.13-1.23(m，6H)，1.51-1.68(m，4H)，2.31-2.49(m，2H)，2.71-2.89(m，2H)，3.60-3.69(m，3H)，3.71-3.97(m，5H)，4.69-4.89(m，2H)，5.39-5.48(m，2H)，5.97-6.09(m，1H)，7.01-7.10(m，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.72-7.81(m，1H)，8.27-8.33(m，1H)。
实施例12(52)：2,2-二甲基-6-{9-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):3.70；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=424(M+H)+。
实施例12(55)：2,2-二甲基-6-{9-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
TLC：Rf0.14(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.99-1.13(m，6H)，1.47(m，4H)，2.31-2.47(m，2H)，2.59-2.84(m，2H)，3.64-3.86(m，5H)，4.71-4.89(m，2H)，5.29-5.42(m，2H)，5.92-6.04(m，1H)，7.07(dd，J=8.00，5.00Hz，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.80-7.89(m，1H)，8.15-8.25(m，1H)，12.07(s，1H)。
实施例12(57)：2,2-二甲基-6-{9-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
HPLC保留时间(分钟):3.67；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=424(M+H)+。
实施例12(60)：6-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.47(氯仿:甲醇:水=50:10:1)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97-1.13(m，6H)，1.35-1.54(m，4H)，2.29-2.47(m，2H)，2.61-2.86(m，2H)，3.66-3.86(m，2H)，4.69(br.s.，2H)，5.44-5.57(m，2H)，7.12(dd，J=7.90，4.80Hz，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.51-7.63(m，1H)，7.87-7.95(m，1H)，8.18-8.39(m，2H)，12.06(s，1H)。
实施例12(61)：6-{9-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.21(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=439(M+H)+。
实施例12(62)：2,2-二甲基-6-{9-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
TLC：Rf0.46(氯仿:甲醇:水=10:2:0.2)；
MS(ESI,pos.)：m/z=424(M+H)+。
实施例12(63)：6-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡 啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.23(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.12(m，6H)，1.36-1.53(m，4H)，2.01-2.11(m，3H)，2.29-2.81(m，4H)，3.58-3.67(m，3H)，3.67-3.83(m，2H)，4.68(s，2H)，5.15-5.30(m，2H)，7.06(dd，J=7.7，4.6Hz，1H)，7.33-7.49(m，1H)，7.79-7.88(m，1H)，8.17-8.25(m，1H)，12.05(s，1H)。
实施例12(64)：6-{9-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.26(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=460(M+H)+。
实施例12(65)：6-[9-(3-氰基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.58(乙酸乙酯:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=445(M+H)+。
实施例12(66)：6-[9-(4-氰基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.58(乙酸乙酯:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=445(M+H)+。
实施例12(67)：6-{9-[(6-氯-2-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.48(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.01-1.15(m，6H)，1.36-1.58(m，4H)，2.34-2.47(m，2H)，2.63-2.90(m，2H)，3.67-3.90(m，2H)，4.61-4.91(m，2H)，5.43-5.63(m，2H)，6.86-7.17(m，2H)，7.40(d，J=7.87Hz，1H)，7.72-7.83(m，1H)，7.84-7.95(m，1H)，8.17(dd，J=4.67，1.37Hz，1H)，12.03(br.s.，1H)。
实施例12(68)：6-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡 啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.39(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=445(M+H)+。
实施例12(69)：6-{9-[(3-氟-4-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.43(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=439(M+H)+。
实施例12(70)：6-{9-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.55(乙酸乙酯:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.11(m，6H)，1.36-1.53(m，4H)，2.31-2.53(m，2H)，2.63-2.85(m，2H)，3.70-3.86(m，2H)，4.66-4.76(m，2H)，5.54(s，2H)，7.11(dd，J=7.8，4.8Hz，1H)，7.40-7.55(m，1H)，7.91(dd，J=7.8，1.3Hz，1H)，8.18-8.24(m，1H)，8.24-8.35(m，1H)，8.47(d，J=2.6Hz，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(71)：6-{9-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.55(乙酸乙酯:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.12(m，6H)，1.35-1.54(m，4H)，2.27-2.45(m，2H)，2.64-2.85(m，2H)，3.66-3.87(m，2H)，4.64-4.83(m，2H)，5.57-5.72(m，2H)，7.05(dd，J=7.8，4.5Hz，1H)，7.33-7.44(m，1H)，7.69-7.80(m，1H)，7.80-7.89(m，1H)，8.12(dd，J=4.5，1.1Hz，1H)，8.20-8.27(m，1H)，12.05(s，1H)。
实施例12(72)：6-{9-[(4-氯-2-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.34(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.14(m，6H)，1.31-1.56(m，4H)，2.29-2.46(m，2H)，2.62-2.86(m，2H)，3.66-3.86(m，2H)，4.61-4.84(m，2H)，5.44-5.61(m，2H)，7.03-7.11(m，1H)，7.23-7.35(m，1H)，7.42(dd，J=5.00，2.00Hz，1H)，7.82-7.92(m，1H)，8.15(dd，J=5.00，1.50Hz，1H)，8.43(d，J=5.00Hz，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(73)：6-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.44(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.92-1.17(m，6H)，1.27-1.54(m，4H)，2.18-2.45(m，2H)，2.61-2.83(m，2H)，3.62-3.84(m，2H)，4.61(s，2H)，5.34-5.54(m，2H)，7.03-7.26(m，5H)，7.84-7.93(m，1H)，8.17-8.24(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(74)：6-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.44((氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.94-1.15(m，6H)，1.28-1.54(m，4H)，2.19-2.45(m，2H)，2.60-2.85(m，2H)，3.64-3.83(m，2H)，4.60(s，2H)，5.38-5.53(m，2H)，7.04-7.19(m，3H)，7.35(d，J=8.5Hz，2H)，7.83-7.93(m，1H)，8.16-8.23(m，1H)，12.03(s，1H)。
实施例12(75)：6-{9-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡 啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.49(乙酸乙酯:甲醇=9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.08-1.33(m，6H)，1.52-1.81(m，4H)，2.17-2.67(m，8H)，2.69-2.91(m，2H)，3.64-3.98(m，2H)，4.39-4.86(m，2H)，5.40-5.60(m，2H)，6.99-7.17(m，1H)，7.67-7.86(m，1H)，8.24-8.39(m，1H)。
实施例12(76)：6-{9-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.50(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.13(m，6H)，1.36-1.54(m，4H)，2.27-2.45(m，2H)，2.63-2.88(m，2H)，3.68-3.87(m，2H)，4.57-4.71(m，2H)，5.53(s，2H)，6.92-7.03(m，1H)，7.12(dd，J=7.8，4.8Hz，1H)，7.17-7.30(m，1H)，7.93(dd，J=7.8，1.6Hz，1H)，8.19(dd，J=4.8，1.6Hz，1H)，8.30(d，J=5.1Hz，1H)，12.05(s，1H)。
实施例12(79)：6-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.52(己烷:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97-1.13(m，6H)，1.33-1.54(m，4H)，2.29-2.46(m，2H)，2.61-2.82(m，2H)，3.68-3.82(m，2H)，4.60-4.77(m，2H)，5.26-5.42(m，2H)，6.88-6.97(m，1H)，7.04-7.20(m，2H)，7.83-7.91(m，1H)，8.16-8.25(m，1H)，12.02(s，1H)。
实施例12(80)：6-{9-[(2,5-二甲基-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.24(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.12(m，6H)，1.34-1.53(m，4H)，2.15-2.46(m，8H)，2.60-2.82(m，2H)，3.66-3.81(m，2H)，4.55-4.68(m，2H)，5.20-5.33(m，2H)，6.21-6.29(m，1H)，7.08(dd，J=7.7，4.8Hz，1H)，7.86(dd，J=7.9，1.3Hz，1H)，8.19-8.26(m，1H)，12.05(s，1H)。
实施例12(81)：6-[9-(3-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2,2-二甲基 -6-氧代己酸
TLC：Rf0.59(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.93-1.14(m，6H)，1.33-1.55(m，4H)，2.23-2.45(m，2H)，2.62-2.84(m，2H)，3.67-3.84(m，2H)，4.62(s，2H)，5.32-5.47(m，2H)，6.86-7.18(m，4H)，7.24-7.36(m，2H)，7.36-7.49(m，2H)，12.03(s，1H)。
实施例12(82)：6-[9-(3-氯-4-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2,2-二 甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.59(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.12(m，6H)，1.31-1.57(m，4H)，2.22-2.46(m，2H)，2.61-2.85(m，2H)，3.64-3.85(m，2H)，4.63(s，2H)，5.29-5.45(m，2H)，6.88-7.13(m，3H)，7.25-7.49(m，4H)，12.03(s，1H)。
实施例12(88)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,4,6-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.49(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.94-1.19(m，6H)，1.29-1.60(m，4H)，2.28-2.47(m，2H)，2.58-2.83(m，2H)，3.61-3.85(m，2H)，4.66(s，2H)，5.34-5.56(m，2H)，7.04(dd，J=8.0，5.0Hz，1H)，7.08-7.25(m，2H)，7.76-7.87(m，1H)，8.10-8.21(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(89)：6-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.49(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.12(m，6H)，1.30-1.58(m，4H)，2.23-2.49(m，2H)，2.59-2.89(m，2H)，3.62-3.87(m，2H)，4.64(s，2H)，5.37-5.58(m，2H)，6.83(dd，J=8.0Hz，1H)，7.09(dd，J=8.0，4.5Hz，1H)，7.16(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，7.46(dd，J=10.0，2.0Hz，1H)，7.88(d，J=8.0Hz，1H)，8.18(dd，J=4.5，2.0Hz，1H)，12.00(s，1H)。
实施例12(90)：6-{9-[(4-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.36(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.99-1.13(m，6H)，1.38-1.54(m，4H)，2.30-2.51(m，2H)，2.61-2.83(m，2H)，3.68-3.84(m，2H)，4.74(s，2H)，5.53-5.65(m，2H)，6.99-7.16(m，2H)，7.36-7.43(m，1H)，7.83-7.93(m，1H)，8.19-8.27(m，1H)，12.05(s，1H)。
实施例12(92)：6-{9-[(5-氨基甲酰基-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.14(m，6H)，1.35-1.56(m，4H)，2.30-2.50(m，2H)，2.60-2.86(m，2H)，3.65-3.87(m，2H)，4.73(s，2H)，6.54-6.70(m，2H)，6.96-7.16(m，2H)，7.30(brs，1H)，7.53(d，J=3.6Hz，1H)，7.76-7.98(m，2H)，8.23(d，J=4.8Hz，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(93)：6-{9-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.46(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.10(m，6H)，1.35-1.55(m，4H)，2.30-2.50(m，2H)，2.60-2.85(m，2H)，3.68-3.85(m，2H)，4.74(s，2H)，5.65-5.75(m，2H)，7.12(dd，J=7.5，4.5Hz，1H)，7.15-7.26(m，1H)，7.81(d，J=3.6Hz，1H)，7.89(d J=7.5Hz，1H)，8.24(d，J=4.5Hz，1H)，12.06(s，1H)。
实施例12(94)：6-[9-(2,3-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.51(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.13(m，6H)，1.31-1.56(m，4H)，2.27-2.46(m，2H)，2.62-2.86(m，2H)，3.66-3.85(m，2H)，4.65(s，2H)，5.46-5.64(m，2H)，6.56-6.66(m，1H)，7.02-7.09(m，1H)，7.09(dd，J=7.5，4.5Hz，1H)，7.26-7.40(m，1H)，7.89(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)，8.18(dd，J=4.5，1.5Hz，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(95)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,6-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.49(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.16(m，6H)，1.33-1.56(m，4H)，2.30-2.46(m，2H)，2.60-2.81(m，2H)，3.63-3.84(m，2H)，4.60-4.76(m，2H)，5.46-5.58(m，2H)，7.05(dd，J=7.5，4.5Hz，1H)，7.07-7.17(m，1H)，7.39-7.53(m，1H)，7.83(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)，8.16(dd，J=4.5，1.5Hz，1H)，11.93(s，1H)。
实施例12(96)：6-[9-(3-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.50(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.99-1.10(m，6H)，1.35-1.53(m，4H)，2.26-2.45(m，2H)，2.65-2.83(m，2H)，3.67-3.85(m，2H)，4.59-4.70(m，2H)，5.48-5.62(m，2H)，6.69-6.79(m，1H)，7.04-7.14(m，2H)，7.43-7.53(m，1H)，7.90(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)，8.18(dd，J=4.5，1.5Hz，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(97)：6-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
Figure BDA00002708745301321
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.14(m，6H)，1.35-1.52(m，4H)，2.25-2.82(m，4H)，3.67-3.84(m，2H)，4.64(s，2H)，5.41-5.54(m，2H)，6.85-7.02(m，2H)，7.09(dd，J=7.9，4.8Hz，1H)，7.21-7.33(m，1H)，7.89(dd，J=7.9，1.4Hz，1H)，8.19(dd，J=4.8，1.4Hz，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(98)：6-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.12(m，6H)，1.37-1.52(m，4H)，2.24-2.81(m，4H)，3.68-3.84(m，2H)，4.66(s，2H)，5.47-5.58(m，2H)，6.82-6.96(m，1H)，7.09(dd，J=7.8，4.8Hz，1H)，7.15-7.25(m，1H)，7.89(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)，8.18(dd，J=4.8，1.5Hz，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(99)：6-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.19(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.11(m，6H)，1.34-1.53(m，4H)，2.24-2.82(m，4H)，3.68-3.84(m，2H)，4.63(s，2H)，5.43-5.53(m，2H)，6.84-6.97(m，1H)，7.05-7.28(m，2H)，7.46-7.55(m，1H)，7.86-7.94(m，1H)，8.18-8.24(m，1H)，12.05(s，1H)。
实施例12(100)：6-[9-(3-氯-5-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.23(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.11(m，6H)，1.36-1.53(m，4H)，2.28-2.84(m，4H)，3.69-3.84(m，2H)，4.60-4.69(m，2H)，5.44-5.52(m，2H)，6.85-7.00(m，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.29-7.36(m，1H)，7.87-7.95(m，1H)，8.18-8.25(m，1H)，12.05(s，1H)。
实施例12(101)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,4-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.48(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97-1.14(m，6H)，1.32-1.55(m，4H)，2.28-2.46(m，2H)，2.63-2.84(m，2H)，3.65-3.84(m，2H)，4.66(s，2H)，5.44-5.60(m，2H)，6.66-6.79(m，1H)，7.09(dd，J=7.5，4.5Hz，1H)，7.12-7.26(m，1H)，7.89(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)，8.19(dd，J=4.5，1.5Hz，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(102)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,4,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.46(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97-1.17(m，6H)，1.34-1.57(m，4H)，2.32-2.46(m，2H)，2.58-2.81(m，2H)，3.65-3.82(m，2H)，4.69(s，2H)，5.41-5.56(m，2H)，7.05(dd，J=7.5，4.5Hz，1H)，7.43-7.57(m，1H)，7.83(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)，8.16(dd，J=4.5，1.5Hz，1H)，12.05(s，1H)。
实施例12(103)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(五氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.47(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.16(m，6H)，1.35-1.58(m，4H)，2.35-2.48(m，2H)，2.61-2.80(m，2H)，3.66-3.82(m，2H)，4.72(s，2H)，5.48-5.65(m，2H)，7.06(dd，J=7.5，4.5Hz，1H)，7.84(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)，8.15-8.20(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(107)：6-[9-(2,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.20(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.14(m，6H)，1.36-1.56(m，4H)，2.24-2.48(m，2H)，2.62-2.87(m，2H)，3.66-3.87(m，2H)，4.60-4.75(m，2H)，5.40-5.57(m，2H)，6.51-6.69(m，1H)，7.03-7.37(m，3H)，7.81-7.97(m，1H)，8.12-8.25(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(108)：6-{9-[(2-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.56(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.13(m，6H)，1.36-1.54(m，4H)，2.28-2.45(m，2H)，2.62-2.81(m，2H)，3.66-3.83(m，2H)，4.67(s，2H)，5.30-5.44(m，2H)，6.56-6.65(m，1H)，7.10(dd，J=7.7，4.6Hz，1H)，7.30-7.39(m，1H)，7.88(dd，J=7.7，1.3Hz，1H)，8.22(dd，J=4.6，1.3Hz，1H)，12.05(s，1H)。
实施例12(109)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.50(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.16(m，6H)，1.33-1.56(m，4H)，2.30-2.46(m，2H)，2.64-2.83(m，2H)，3.68-3.85(m，2H)，4.67(s，2H)，5.37-5.55(m，2H)，6.93-7.06(m，1H)，7.09(dd，J=7.5，4.5Hz，1H)，7.52-7.66(m，1H)，7.84-7.94(m，1H)，8.16-8.24(m，1H)，12.03(s，1H)。
实施例12(110)：6-[9-(2-氟-3-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.52(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.12(m，6H)，1.32-1.54(m，4H)，2.17-2.47(m，5H)，2.64-2.86(m，2H)，3.67-3.85(m，2H)，4.62(s，2H)，5.40-5.57(m，2H)，6.51-6.63(m，1H)，6.88-6.98(m，1H)，7.08(dd，J=7.5，4.5Hz，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.89(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)，8.18(dd，J=4.5，1.5Hz，1H)，12.01(s，1H)。
实施例12(113)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,4,5-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.51(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97-1.14(m，6H)，1.32-1.55(m，4H)，2.28-2.46(m，2H)，2.63-2.84(m，2H)，3.65-3.84(m，2H)，4.68(s，2H)，5.44-5.60(m，2H)，6.83-6.95(m，1H)，7.10(dd，J=7.5，4.5Hz，1H)，7.89(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)，8.19(dd，J=4.5，1.5Hz，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(115)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,5,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.59(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.16(m，6H)，1.33-1.60(m，4H)，2.32-2.47(m，2H)，2.62-2.83(m，2H)，3.66-3.84(m，2H)，4.71(s，2H)，5.47-5.66(m，2H)，7.06(dd，J=7.5，4.5Hz，1H)，7.78-7.93(m，2H)，8.16(dd，J=4.5，1.5Hz，1H)，12.05(s，1H)。
实施例12(116)：6-[9-(2-氟-4-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.54(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97-1.13(m，6H)，1.31-1.53(m，4H)，2.24(s，3H)，2.35-2.46(m，2H)，2.62-2.84(m，2H)，3.66-3.83(m，2H)，4.62(s，2H)，5.38-5.52(m，2H)，6.66-6.78(m，1H)，6.83-6.91(m，1H)，7.00-7.13(m，2H)，7.88(d，J=8.0Hz，1H)，8.18(dd，J=4.5，1.5Hz，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(119)：6-[9-(4-氟-3-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.24(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.13(m，6H)，1.33-1.53(m，4H)，2.10-2.83(m，7H)，3.66-3.82(m，2H)，4.62(s，2H)，5.34-5.46(m，2H)，6.84-7.22(m，4H)，7.83-7.92(m，1H)，8.18-8.26(m，1H)，12.02(br s，1H)。
实施例12(123)：6-[9-(3-氟-5-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.49(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.13(m，6H)，1.31-1.53(m，4H)，2.18-2.46(m，2H)，2.22(s，3H)，2.63-2.84(m，2H)，3.67-3.82(m，2H)，4.62(s，2H)，5.35-5.50(m，2H)，6.60-6.94(m，3H)，7.09(dd，J=7.5，4.5Hz，1H)，7.84-7.93(m，1H)，8.17-8.24(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(130)：6-[9-(3-氟-4-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.44(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.99-1.11(m，6H)，1.32-1.52(m，4H)，2.16(s，3H)，2.21-2.84(m，4H)，3.67-3.83(m，2H)，4.62(s，2H)，5.38-5.49(m，2H)，6.77-6.98(m，2H)，7.09(dd，J=7.9，4.8Hz，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.84-7.92(m，1H)，8.17-8.24(m，1H)，12.04(b r.s.，1H)。
实施例12(133)：6-[9-(4-氯-3-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.29(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.14(m，6H)，1.28-1.56(m，4H)，2.18-2.29(m，3H)，2.34-2.83(m，4H)，3.66-3.86(m，2H)，4.61(s，2H)，5.33-5.51(m，2H)，6.80-6.97(m，1H)，7.09(dd，J=7.9，4.8Hz，1H)，7.14-7.25(m，1H)，7.26-7.37(m，1H)，7.83-7.94(m，1H)，8.15-8.26(m，1H)，12.05(s，1H)。
实施例12(137)：6-[9-(2-氟-5-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.47(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.01-1.11(m，6H)，1.35-1.54(m，4H)，2.08-2.17(m，3H)，2.24-2.84(m，4H)，3.68-3.84(m，2H)，4.64(s，2H)，5.40-5.53(m，2H)，6.65-6.76(m，1H)，7.04-7.17(m，3H)，7.84-7.94(m，1H)，8.15-8.24(m，1H)，12.05(b r.s.，1H)。
实施例12(138)：6-{9-[(4-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.54(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.14(m，6H)，1.33-1.54(m，4H)，2.21-2.51(m，2H)，2.62-2.85(m，2H)，3.65-3.88(m，2H)，3.66-3.87(m，2H)，4.64(s，2H)，5.30-5.47(m，2H)，6.81-7.16(m，2H)，7.59-7.69(m，1H)，7.82-7.94(m，1H)，8.13-8.23(m，1H)。
实施例12(139)：6-[9-(2,6-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.50(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.16(m，6H)，1.35-1.54(m，4H)，2.22-2.49(m，2H)，2.57-2.82(m，2H)，3.64-3.82(m，2H)，4.64(s，2H)，5.42-5.57(m，2H)，6.97-7.14(m，3H)，7.31-7.46(m，1H)，7.76-7.89(m，1H)，8.11-8.21(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例12(142)：6-[9-(5-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
Figure BDA00002708745301381
TLC：Rf0.42(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.02-1.09(m，6H)，1.37-1.53(m，4H)，2.24-2.83(m，4H)，3.70-3.84(m，2H)，4.64-4.71(m，2H)，5.45-5.53(m，2H)，6.87-6.94(m，1H)，7.10(dd，J=7.7，4.8Hz，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.85-7.94(m，1H)，8.16-8.23(m，1H)，12.02(b r.s.，1H)。
实施例12(143)：2,2-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.47(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.14(m，6H)，1.37-1.56(m，4H)，2.22-2.86(m，4H)，3.70-3.85(m，2H)，4.63-4.75(m，2H)，5.50-5.60(m，2H)，6.44-6.55(m，1H)，7.10(dd，J=7.8，4.9Hz，1H)，7.41-7.51(m，1H)，7.87-7.92(m，1H)，8.17-8.21(m，1H)，12.04(b r.s.，1H)。
实施例12(145)：6-[9-(3-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2,2-二甲基 -6-氧代己酸
TLC：Rf0.59(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.94-1.16(m，6H)，1.31-1.55(m，4H)，2.24-2.46(m，2H)，2.78(br.s.，2H)，3.65-3.87(m，2H)，4.63(s，2H)，5.31-5.49(m，2H)，6.81(m，2H)，6.95-7.15(m，3H)，7.25-7.51(m，3H)，12.03(s，1H)。
实施例12(146)：6-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.53(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97-1.16(m，6H)，1.34-1.58(m，4H)，2.27-2.47(m，8H)，2.58-2.82(m，2H)，3.63-3.81(m，2H)，4.57-4.74(m，2H)，5.36-5.56(m，2H)，6.97-7.05(m，1H)，7.06-7.15(m，1H)，7.36-7.50(m，2H)，12.05(s，1H)。
实施例12(147)：6-[9-(4-氰基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2,2-二甲 基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.56(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.14(m，6H)，1.30-1.56(m，4H)，2.19-2.48(m，2H)，2.61-2.87(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，4.60(s，2H)，5.41-5.57(m，2H)，6.96-7.22(m，4H)，7.33-7.40(m，1H)，7.45(d，J=7.50Hz，1H)，7.69-7.82(m，2H)，12.04(s，1H)。
实施例12(148)：6-[9-(4-氨基甲酰基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2- 基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.42(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.14(m，6H)，1.29-1.58(m，4H)，2.20-2.46(m，2H)，2.61-2.87(m，2H)，3.66-3.86(m，2H)，4.62(s，2H)，5.33-5.52(m，2H)，6.96-7.14(m，4H)，7.31(br.s.，1H)，7.34-7.49(m，2H)，7.71-7.81(m，2H)，7.87(br.s.，1H)，12.04(br.s.，1H)。
实施例12(150)：6-[9-(4-氯-2,6-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.17(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.16(m，6H)，1.37-1.56(m，4H)，2.23-2.82(m，4H)，3.64-3.86(m，2H)，4.69(s，2H)，5.38-5.56(m，2H)，6.99-7.12(m，1H)，7.28-7.46(m，2H)，7.79-7.90(m，1H)，8.11-8.22(m，1H)，12.07(s，1H)。
实施例12(152)：6-[9-(3-氯-2,6-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.53(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.10(m，6H)，1.38-1.56(m，4H)，2.23-2.84(m，4H)，3.67-3.83(m，2H)，4.65-4.73(m，2H)，5.46-5.57(m，2H)，7.05(dd，J=7.8，4.7Hz，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.83(dd，J=7.7，1.5Hz，1H)，8.16(dd，J=4.8，1.7Hz，1H)，12.05(br.s.，1H)。
实施例12(159)：6-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2- 基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.44(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=545(M+H)+。
实施例12(160)：6-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1,3，4,9-四氢-2H-β- 咔啉-2-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.36(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=437(M+H)+。
实施例12(163)：6-[9-(4-氯-3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.45(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=490(M+H)+。
实施例12(164)：6-[9-(4-氯-2,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.46(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=490(M+H)+。
实施例12(166)：6-{9-[(5-氟-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.42(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=444(M+H)+。
实施例12(172)：6-{9-[(4,5-二氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.44(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=494(M+H)+。
实施例12(174)：6-{9-[(5-氟-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.36(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=444(M+H)+。
实施例12(178)：6-[9-(3-氯-4-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.61(乙酸乙酯)；
MS(FAB,pos.)：m/z=484(M+H)+。
实施例12(181)：6-[9-(3-氯-4-甲基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.43(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=468(M+H)+。
实施例12(182)：6-[9-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.43(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=468(M+H)+。
实施例12(187)：6-[9-(3-氟-5-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.48(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=468(M+H)+。
实施例12(188)：6-[9-(2-氟-3-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.43(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=468(M+H)+。
实施例12(195)：6-[9-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.50(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=468(M+H)+。
实施例12(198)：2,2-二甲基-6-{9-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四 氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-6-氧代己酸
TLC：Rf0.45(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=441(M+H)+。
实施例13：6-重氮-3,3-二甲基-5-氧代己酸乙酯
Figure BDA00002708745301421
将4,4-二甲基二氢-2H-吡喃-2,6-(3H)-二酮(7.11g)溶解于乙醇(50mL)中，并将该溶液在100°C搅拌16小时。冷却至室温后，将该反应溶液减压浓缩。用乙酸乙酯对反应混合物稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。向水层加入5N盐酸以使溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯=7:3)残余物。将所得化合物(1.50g)溶解于乙酸乙酯(13.3mL)中，加入亚硫酰氯(1.16mL)，并在60°C搅拌该混合物8小时。冷却至室温后，将该反应溶液减压浓缩。向THF:乙腈(1:1)的混合溶液(15mL)中加入2.0M三甲基硅烷基重氮甲烷/己烷溶液(8.8mL)，将其冷却至0°C，加入该酰氯的THF:乙腈(1:1)混合溶液(6mL)，升温至室温，并搅拌1小时。将该反应溶液减压浓缩，并经硅胶柱处理所得黄色油状物(己烷:乙酸乙酯=90:10→70:30)，得到标题化合物(1.21g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.28(己烷:乙酸乙酯=4:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.12(s，6H)，1.26(t，J=7.1Hz，3H)，2.34-2.47(m，4H)，4.13(q，J=7.1Hz，2H)，5.38(s，1H)。
实施例14：6-乙氧基-4，4-二甲基-6-氧代己酸
Figure BDA00002708745301431
将实施例13所制备的化合物(1.06g)溶解于苄醇(5.0mL)，依次加入三乙胺(1.39mL)和乙酸银(17mg)，并在室温搅拌该混合物15分钟。进一步地，升温至60°C、搅拌1小时后，冷却至室温，并将该反应溶液投入1N盐酸(10mL)中，然后用己烷(30mL)萃取。用1N盐酸(5mL)和饱和食盐水溶液(10mL)洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱处理所得淡黄色液体(己烷:乙酸乙酯=100:0→90:10→85:15)。将所得化合物(728mL)溶解于乙醇(5.0mL)中，于氮气氛下加入10%钯碳(50%含水物，73mg)，并在室温一边搅拌一边向溶液吹入氢气1.5小时。用氮气置换该体系后，用Celite滤出催化剂，然后减压浓缩，得到标题化合物(459mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.39(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.02(s，6H)，1.26(t，J=7.1Hz，3H)，1.63-1.76(m，2H)，2.20(s，2H)，2.31-2.44(m，2H)，4.12(q，J=7.1Hz，2H)。
实施例15：6-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-3,3-二甲基-6-氧代己 酸
Figure BDA00002708745301432
使用实施例14所制备的化合物和基于实施例1的操作所制备的β-咔啉衍生物，对其进行实施例11和实施例12的操作，得到以下化合物。
TLC：Rf0.38(己烷:乙酸乙酯=2:3)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.86-1.01(m，6H)，1.43-1.62(m，2H)，2.03-2.52(m，4H)，2.64-2.85(m，2H)，3.72-3.84(m，2H)，4.60-4.69(m，2H)，5.31-5.44(m，2H)，6.96-7.12(m，4H)，7.17-7.33(m，3H)，7.37-7.48(m，2H)，11.94(s，1H)。
实施例15(1)-实施例15(29)
使用相应酯代替6-乙氧基-4,4-二甲基-6-氧代己酸，同时使用按照实施例1的操作所制备的β-咔啉衍生物或按照实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11的操作，并根据需要进行实施例12的操作，得到以下化合物。
实施例15(1)：6-(9-苄基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)-3,3-二甲基-6-氧代 己酸乙酯
TLC：Rf0.36(己烷:乙酸乙酯=3:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.88-1.11(m，6H)，1.17-1.31(m，3H)，1.54-1.81(m，2H)，2.08-2.27(m，2H)，2.21-2.54(m，2H)，2.78-2.99(m，2H)，3.74-3.98(m，2H)，4.00-4.19(m，2H)，4.53-4.76(m，2H)，5.22-5.36(m，2H)，6.97-7.34(m，8H)，7.47-7.57(m，1H)。
实施例15(2)：6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸乙酯
TLC：Rf0.18(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ5.31-5.50(m，6H)，5.60-5.71(m，3H)，5.95-6.16(m，2H)，6.52-6.63(m，2H)，6.64-6.92(m，2H)，7.14-7.35(m，2H)，8.13-8.36(m，2H)，8.52(q，J=7.50Hz，2H)，8.92-9.11(m，2H)，9.81-9.99(m，2H)，11.08-11.39(m，3H)，11.43-11.53(m，1H)，11.58-11.63(m，1H)，12.14-12.25(m，1H)，12.66-12.74(m，1H)。
实施例15(3)：6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.23(己烷:乙酸乙酯=2:3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.95-1.15(m，6H)，1.62-1.84(m，2H)，2.17-2.30(m，2H)，2.24-2.56(m，2H)，2.77-2.95(m，2H)，3.76-3.99(m，2H)，4.51-4.72(m，2H)，5.43-5.57(m，2H)，6.73-6.83(m，1H)，6.85-7.00(m，2H)，7.06-7.17(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.76-7.90(m，1H)，8.28-8.36(m，1H)。
实施例15(4)：6-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.26(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.88-1.02(m，6H)，1.45-1.63(m，2H)，2.08-2.18(m，2H)，2.23-2.85(m，4H)，3.72-3.88(m，2H)，4.65-4.78(m，2H)，5.29-5.43(m，2H)，6.87-7.01(m，1H)，7.04-7.19(m，2H)，7.83-7.92(m，1H)，8.16-8.27(m，1H)，11.97(s，1H)。
实施例15(6)：6-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.52(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.87-1.03(m，6H)，1.43-1.64(m，2H)，2.03-2.19(m，2H)，2.23-2.88(m，4H)，3.72-3.87(m，2H)，4.62-4.74(m，2H)，5.44-5.57(m，2H)，6.77-6.88(m，1H)，7.11(dd，J=7.8，4.8Hz，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.43-7.53(m，1H)，7.91(dd，J=7.8，1.6Hz，1H)，8.20(dd，J=4.8，1.6Hz，1H)，11.97(s，1H)。
实施例15(7)：6-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.43(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.85-1.05(m，6H)，1.42-1.65(m，2H)，2.03-2.22(m，2H)，2.24-2.89(m，4H)，3.72-3.87(m，2H)，4.61-4.76(m，2H)，5.39-5.57(m，2H)，6.83-7.04(m，2H)，7.11(dd，J=7.7，4.8Hz，1H)，7.20-7.37(m，1H)，7.90(dd，J=7.7，1.5Hz，1H)，8.20(dd，J=4.8，1.5Hz，1H)，11.97(s，1H)。
实施例15(8)：6-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.46(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.86-1.05(m，6H)，1.41-1.64(m，2H)，2.05-2.19(m，2H)，2.25-2.87(m，4H)，3.71-3.88(m，2H)，4.59-4.76(m，2H)，5.43-5.62(m，2H)，6.81-6.98(m，1H)，7.11(dd，J=7.7，4.8Hz，1H)，7.16-7.28(m，1H)，7.84-7.96(m，1H)，8.16-8.25(m，1H)，11.97(s，1H)。
实施例15(10)：6-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.22(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.84-1.05(m，6H)，1.41-1.63(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.18-2.32(m，2H)，2.62-2.88(m，2H)，3.69-3.86(m，2H)，4.57-4.72(m，2H)，5.38-5.54(m，2H)，7.01-7.27(m，5H)，7.83-7.95(m，1H)，8.16-8.27(m，1H)，11.97(br s，1H)。
实施例15(11)：3,3-二甲基-6-氧代-6-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.87-1.04(m，6H)，1.43-1.65(m，2H)，2.05-2.19(m，2H)，2.22-2.47(m，2H)，2.65-2.87(m，2H)，3.73-3.87(m，2H)，4.60-4.74(m，2H)，5.41-5.53(m，2H)，6.96-7.20(m，3H)，7.88-7.96(m，1H)，8.18-8.26(m，1H)，11.97(s，1H)。
实施例15(12)：6-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.25(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.87-1.04(m，6H)，1.41-1.61(m，2H)，2.04-2.17(m，2H)，2.19-2.47(m，2H)，2.63-2.87(m，2H)，3.72-3.86(m，2H)，4.56-4.71(m，2H)，5.42-5.54(m，2H)，7.05-7.22(m，3H)，7.28-7.43(m，2H)，7.85-7.96(m，1H)，8.17-8.27(m，1H)，11.97(s，1H)。
实施例15(13)：3,3-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.88-1.04(m，6H)，1.45-1.63(m，2H)，2.07-2.18(m，2H)，2.29-2.47(m，2H)，2.65-2.86(m，2H)，3.74-3.86(m，2H)，4.65-4.76(m，2H)，5.41-5.54(m，2H)，7.01(ddd，J=10.70，8.87，7.14Hz，1H)，7.11(dd，J=7.68，4.76Hz，1H)，7.52-7.68(m，1H)，7.91(dd，J=7.68，1.28Hz，1H)，8.21(dd，J=4.76，1.46Hz，1H)，11.97(s，1H)。
实施例15(15)：6-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.42(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.87-1.04(m，6H)，1.47-1.66(m，2H)，2.09-2.18(m，2H)，2.28-2.47(m，2H)，2.62-2.84(m，2H)，3.70-3.86(m，2H)，4.70-4.84(m，2H)，5.48-5.64(m，2H)，6.90-7.05(m，2H)，7.12(dd，J=7.68，4.76Hz，1H)，7.82-7.95(m，1H)，8.20-8.30(m，1H)，12.00(brs，1H)。
实施例15(16)：6-{9-[(2,5-二甲基-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.90-1.03(m，6H)，1.46-1.63(m，2H)，2.10-2.17(m，2H)，2.18-2.25(m，3H)，2.25-2.47(m，5H)，2.62-2.85(m，2H)，3.70-3.84(m，2H)，4.58-4.70(m，2H)，5.18-5.36(m，2H)，6.17-6.35(m，1H)，7.01-7.16(m，1H)，7.88(dd，J=7.87，1.46Hz，1H)，8.15-8.32(m，1H)，11.98(s，1H)。
实施例15(17)：6-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.52(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=488(M+H)+。
实施例15(20)：6-{9-[(4-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.52(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=460(M+H)+。
实施例15(21)：6-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=472(M+H)+。
实施例15(23)：6-[9-(4-氰基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-3,3-二甲 基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.55(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=444(M+H)+。
实施例15(24)：6-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2- 基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.43(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=454(M+H)+。
实施例15(26)：6-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β- 咔啉-2-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.36(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=437(M+H)+。
实施例15(27)：6-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β- 咔啉-2-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.40(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=454(M+H)+。
实施例15(29)：3,3-二甲基-6-氧代-6-[9-(2,3，4,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]己酸
TLC：Rf0.41(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=983(2M+H)+，492(M+H)+。
实施例16：7-(氯乙酰基)-9-(3-氟苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4′，3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA00002708745301491
向按照实施例1的操作所制备的9-(3-氟苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4’,3’:4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg)的THF(10mL)混悬液中依次加入三乙胺(0.59mL)和氯乙酰氯(0.135mL)，并搅拌30分钟。将该反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(己烷:乙酸乙酯=1:1)，得到标题化合物(459mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.29(己烷:乙酸乙酯=3:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.80-3.02(m，2H)，3.76-4.23(m，4H)，4.50-4.75(m，2H)，5.42-5.52(m，2H)，6.71-6.85(m，1H)，6.86-7.03(m，2H)，7.06-7.15(m，1H)，7.19-7.34(m，1H)，7.77-7.88(m，1H)，8.26-8.37(m，1H)。
实施例17：3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure BDA00002708745301501
在0°C向3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.04mL)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氢化钠(60%于油中，12mg)，并搅拌该混合物20分钟。向该反应混合物中滴加实施例16所制备的化合物(54mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，并搅拌该混合物1小时。将该反应混合物倾倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(己烷:乙酸乙酯=1:2)，得到标题化合物(28mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.48(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.04-1.33(m，6H)，2.77-2.92(m，2H)，3.38-3.57(m，2H)，3.57-3.70(m，3H)，3.74-3.96(m，2H)，4.01-4.27(m，2H)，4.53-4.67(m，2H)，5.43-5.51(m，2H)，6.71-7.00(m，3H)，7.05-7.14(m，1H)，7.18-7.31(m，1H)，7.76-7.86(m，1H)，8.26-8.34(m，1H)。
实施例18：3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸
在室温向实施例17所制备的化合物(28mg)在乙二醇二甲基醚(1mL)和甲醇(1mL)的混合液中的溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并搅拌该混合物过夜。向该反应混合物加入1N盐酸(1mL)和水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水溶液洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(氯仿:甲醇:水=50:10:1)，得到标题化合物(11mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.51(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97-1.14(m，6H)，2.66-2.88(m，2H)，3.35-3.50(m，2H)，3.62-3.85(m，2H)，4.07-4.29(m，2H)，4.61(s，2H)，5.48(s，2H)，6.84-7.01(m，2H)，7.02-7.11(m，1H)，7.11(dd，J=8.00，4.50Hz，1H)，7.33(ddd，J=8.00，8.00，6.00Hz，1H)，7.90(dd，J=8.00，1.50Hz，1H)，8.21(dd，J=4.50，1.50Hz，1H)，12.19(s，1H)。
实施例18(1)-18(23)
使用相应酯代替3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯，并使用按照实施例1的操作所制备的β-咔啉衍生物或按照实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例17的操作，并根据需要进行实施例18的操作得到以下化合物。
实施例18(1)：2-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基丙酸
Figure BDA00002708745301511
TLC：Rf0.33(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.17-1.42(m，6H)，2.61-2.90(m，2H)，3.65-3.96(m，2H)，4.02-4.34(m，2H)，4.49-5.07(m，2H)，5.36-5.64(m，2H)，6.78-7.16(m，4H)，7.24-7.38(m，1H)，7.81-7.95(m，1H)，8.14-8.27(m，1H)。
实施例18(2)：3-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.24(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=440(M+H)+。
实施例18(3)：3-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.19(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=453(M+H)+。
实施例18(4)：2,2-二甲基-3-{2-氧代-2-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙氧基}丙酸
TLC：Rf0.26(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=476(M+H)+。
实施例18(5)：2,2-二甲基-3-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙氧基}丙酸
TLC：Rf0.20(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=476(M+H)+。
实施例18(6)：3-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4'，3':4，5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.18(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=456(M+H)+。
实施例18(7)：3-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.16(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=474(M+H)+。
实施例18(8)：3-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3′:4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.13(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=474(M+H)+。
实施例18(9)：3-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.15(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=474(M+H)+。
实施例18(11)：2,2-二甲基-3-{2-氧代-2-[9-(2,3,4,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙氧基}丙酸
TLC：Rf0.15(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=494(M+H)+。
实施例18(13)：3-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.19(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=492(M+H)+。
实施例18(16)：3-{2-[9-(3,4-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.21(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=490(M+H)+。
实施例18(17)：3-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.24(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=490(M+H)+。
实施例18(20)：3-(2-{9-[(4-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.22(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=462(M+H)+。
实施例18(21)：3-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.24(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=462(M+H)+。
实施例18(22)：3-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.33(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=462(M+H)+。
实施例18(23)：3-(2-{9-[(2,5-二甲基-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基丙酸
TLC：Rf0.22(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=456(M+H)+。
实施例19：3-[(2-{9-[(3-氟苄基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙氧基)氨基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
在0°C向实施例16所制备的化合物(72mg)和3-氨基-2,2-二甲基丙酸甲酯盐酸盐(67mg)的THF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.14mL)。在室温搅拌1小时后，加入四丁基溴化铵(10mg)，并在60°C搅拌该混合物14小时。将该反应溶液冷却至室温，并向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水溶液(2L)洗涤萃取液后，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱纯化所得残余物(乙酸乙酯:甲醇=9:1)，得到标题化合物(80mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.47(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.08-1.26(m，6H)，2.60-2.73(m，2H)，2.74-2.90(m，2H)，3.24-3.58(m，2H)，3.59-3.68(m，3H)，3.66-3.96(m，2H)，4.38-4.71(m，2H)，5.38-5.51(m，2H)，6.69-6.99(m，3H)，7.02-7.13(m，1H)，7.16-7.31(m，1H)，7.73-7.86(m，1H)，8.21-8.36(m，1H)。
实施例20：3-({2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}氨基)-2,2-二甲基丙酸盐酸盐
Figure BDA00002708745301541
将实施例19所制备的化合物(10mg)溶解于5mol/L盐酸(0.5mL)中，且在60°C搅拌该溶液4小时。将该反应溶液减压蒸馏浓缩，得到标题化合物(8mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.30(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.17-1.29(m，6H)，2.73-2.92(m，2H)，2.98-3.17(m，2H)，3.65-3.93(m，2H)，4.13-4.26(m，2H)，4.62-4.75(m，2H)，5.44-5.59(m，2H)，6.86-7.20(m，4H)，7.27-7.41(m，1H)，7.90-8.02(m，1H)，8.18-8.29(m，1H)，8.64-8.93(m，2H)。
实施例20(1)-实施例20(2)
使用相应的羧酸酯衍生物代替3-氨基-2,2-二甲基丙酸甲酯，对其进行实施例17和实施例18的操作，得到以下化合物。
实施例20(1)：2-({2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}氨基)-2-甲基丙酸盐酸盐
TLC：Rf0.34(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.60(m，6H)，2.72-2.93(m，2H)，3.72-3.97(m，2H)，4.05-4.22(m，2H)，4.67-4.78(m，2H)，5.45-5.59(m，2H)，6.82-7.22(m，4H)，7.25-7.40(m，1H)，7.88-8.03(m，1H)，8.17-8.29(m，1H)，8.97-9.38(m，2H)。
实施例20(2)：3-[{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙酸盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.09-1.39(m，6H)，2.72-2.98(m，5H)，3.22-4.03(m，4H)，4.39-4.58(m，2H)，4.57-4.79(m，2H)，5.52(s，2H)，6.87-7.20(m，4H)，7.27-7.41(m，1H)，7.91-8.02(m，1H)，8.20-8.30(m，1H)，9.04-9.43(m，1H)。
实施例21：2-(1H-吲哚-3-基)丙腈
Figure BDA00002708745301561
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基乙腈(100mg)溶解于THF(1.5mL)中，将该溶液冷却至-30°C后，滴加二异丙基氨基锂(2.0M庚烷:THF:乙基苯混合溶液，0.01mL)，并在0°C搅拌该混合物30分钟。将该反应混合物冷却至-30°C后，滴加碘甲烷(199mg)，并搅拌该混合物2小时。将该反应混合物倾倒入饱和氯化铵水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(己烷:乙酸乙酯=1:4)，得到标题化合物(103mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.42(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.77(d，J=7.0Hz，3H)，4.16(q，J=7.0Hz，1H)，7.16(dd，J=8.0，5.0Hz，1H)，7.33(d，J=3.0Hz，1H)，8.03(dd，J=8.0，1.0Hz，1H)，8.37(dd，J=5.0，1.0Hz，1H)，9.18(s，1H)。
实施例22：4-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-羧酸叔丁基酯
向室温向氢化铝锂(51mg)的无水THF(3mL)混悬液中滴加实施例21所制备的化合物(77mg)的无水THF(1mL)溶液，搅拌该混合物直至原料消失。在室温向该反应混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，并搅拌。通过棉垫过滤该反应混合物，且浓缩滤液。将残余物溶解于乙醇(3mL)中，加入4N的氯化氢二烷溶液(0.142mL)和37%甲醛水溶液(0.047mL)，并在90°C搅拌该混合物5小时。浓缩该反应混合物，并向所得残余物中加入1,4-二
Figure BDA00002708745301564
烷(2.5mL)进行混悬，并在室温加入1N氢氧化钠水溶液(0.56mL)和焦碳酸二叔丁酯(130mg)，并搅拌17小时。将该反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。依次用饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物(47mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.17(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.34(d，J=7.0Hz，3H)，1.51(s，9H)，3.08-3.89(m，3H)，4.60-4.95(m，2H)，7.08(dd，J=8.0，5.0Hz，1H)，7.86(d，J=8.0，1H)，8.21(dd，J=5.0，1.0Hz，1H)，11.40-11.90(m，1H)。
实施例23：6-[9-(3-氟苄基)-5-甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
Figure BDA00002708745301571
使用实施例22所制备的化合物，对其进行实施例1的操作，并且进一步进行实施例11和实施例12的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.24(己烷:乙酸乙酯=2:3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.16-1.24(m，6H)，1.31-1.41(m，3H)，1.45-1.81(m，4H)，2.29-2.51(m，2H)，3.12-3.32(m，1H)，3.40-3.98(m，2H)，4.39-4.84(m，2H)，5.32-5.62(m，2H)，6.72-7.01(m，3H)，7.03-7.16(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.83-7.96(m，1H)，8.27-8.34(m，1H)。
实施例23(1)-实施例23(14)
用相应羧酸衍生物代替6-乙氧基-4,4-二甲基-6-氧代己酸，并使用按照实施例21和22的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11的操作，并根据需要进行实施例12的操作，得到以下化合物。
实施例23(1)：6-[9-(3-氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.27(己烷:乙酸乙酯=2:3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.17-1.28(m，6H)，1.38-1.47(m，6H)，1.52-1.79(m，4H)，2.20-2.51(m，2H)，3.40-3.70(m，2H)，4.40-4.71(m，2H)，5.41-5.51(m，2H)，6.75-6.83(m，1H)，6.84-7.02(m，2H)，7.04-7.14(m，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.91-8.01(m，1H)，8.27-8.33(m，1H)。
实施例23(2)：6-[9-(3-氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.27(己烷:乙酸乙酯=2:3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.99-1.11(m，6H)，1.36-1.50(m，6H)，1.61-1.84(m，2H)，2.17-2.29(m，2H)，2.30-2.56(m，2H)，3.45-3.68(m，2H)，4.49-4.70(m，2H)，5.42-5.55(m，2H)，6.74-6.99(m，3H)，7.04-7.15(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.92-8.03(m，1H)，8.27-8.34(m，1H)。
实施例23(3)：6-[9-(3-氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸乙酯
TLC：Rf0.29(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.94-1.11(m，6H)，1.22-1.31(m，3H)，1.37-1.51(m，6H)，1.58-1.79(m，2H)，2.14-2.26(m，2H)，2.30-2.53(m，2H)，3.45-3.67(m，2H)，4.14(q，J=7.50Hz，2H)，4.55-4.69(m，2H)，5.40-5.62(m，2H)，6.74-7.01(m，3H)，7.03-7.13(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.91-8.02(m，1H)，8.26-8.34(m，1H)。
实施例23(4)：6-(9'-苄基-8',9'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶]-7'(6'H)-基)-6-氧代己酸
TLC：Rf0.26(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.85-1.02(m，2H)，1.29-1.45(m，2H)，1.46-1.82(m，4H)，2.07-2.49(m，4H)，3.47-3.74(m，2H)，4.45-4.79(m，2H)，5.43-5.54(m，2H)，6.93-7.39(m，6H)，7.54-7.66(m，1H)，8.22-8.31(m，1H)。
实施例23(5)：6-(9'-苄基-8',9'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶]-7'(6'H)-基)-6-氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.34(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.86-1.01(m，2H)，1.28-1.45(m，2H)，1.61-1.77(m，4H)，2.05-2.48(m，4H)，3.46-3.74(m，2H)，3.66(s，3H)，4.44-4.77(m，2H)，5.43-5.55(m，2H)，6.91-7.37(m，6H)，7.52-7.66(m，1H)，8.20-8.31(m，1H)。
实施例23(6)：6-(9-苄基-6,6-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基)-6-氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.52(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.41-1.65(m，4H)，1.55(s，6H)，2.00(t，J=7.00Hz，2H)，2.26(t，J=7.00Hz，2H)，2.83(s，2H)，3.66(s，3H)，4.35(s，2H)，5.51(s，2H)，7.00-7.12(m，3H)，7.19-7.34(m，3H)，7.77-7.82(m，1H)，8.27-8.34(m，1H)。
实施例23(7)：6-(9-苄基-6-甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基)-6-氧代己酸甲酯
TLC：Rf0.27(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.03-1.25(m，3H)，1.61-1.78(m，4H)，2.02-3.14(m，7H)，3.66(s，3H)，3.75-4.60(m，2H)，5.32-5.74(m，2H)，7.00-7.36(m，6H)，7.73-7.86(m，1H)，8.24-8.36(m，1H)。
实施例23(8)：6-(9-苄基-6-甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基)-6-氧代己酸
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.06-1.22(m，3H)，1.50-1.81(m，2H)，2.23-3.15(m，5H)，3.70-4.64(m，4H)，5.24-5.74(m，4H)，6.98-7.35(m，6H)，7.73-7.86(m，1H)，8.26-8.36(m，1H)。
实施例23(9)：6-[9-(4-氰基苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.45(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.92-1.15(m，6H)，1.20-1.55(m，10H)，2.25-2.50(m，2H)，3.40-3.60(m，2H)，4.45-4.65(m，2H)，5.45-5.65(m，2H)，7.08(dd，J=4.8，7.8Hz,1H)，7.18-7.33(m，2H)，7.77(d，J=8.1Hz，2H)，8.08(d，J=7.8Hz，1H)，8.17(d，J=4.8Hz，1H)，12.03(s，1H)。
实施例23(10)：6-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9- 四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2,2-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.35(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇＝8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.15(m，6H)，1.20-1.40(m，6H)，1.40-1.60(m，4H)，2.25-2.60(m，8H)，3.35-3.55(m，2H)，4.69(s，2H)，5.40-5.65(m，2H)，7.07(dd，J=7.8，4.8Hz,1H)，8.04(d，J=7.8Hz，1H)，8.21(d，J=4.8Hz，1H)，12.05(s，1H)。
实施例23(11)：6-[9-(4-氰基苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.44(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=473(M+H)+。
实施例23(12)：6-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4′，3':4，5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.41(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=483(M+H)+。
实施例23(13)：6-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5，5-二甲基-5,6,8,9- 四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.38(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=466(M+H)+。
实施例23(14)：6-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9- 四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3,3-二甲基-6-氧代己酸
TLC：Rf0.44(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=483(M+H)+。
实施例24：5-((氯羰基)氧基)戊酸乙酯
将5-羟基戊酸乙酯(1.12g，7.66mmol)溶解于25mL的二氯甲烷中，在0°C一边搅拌一边依次加入三光气(772mg，0.34当量)和吡啶(0.743mL，1.2当量)，并在室温搅拌该混合物1小时。反应完成后，加入水，并进行萃取操作(二氯甲烷)。使用饱和食盐水溶液洗涤所分离的有机层，并用硫酸镁干燥，并减压蒸馏溶剂，得到粗产物。将其通过柱色谱纯化(乙酸乙酯:正己烷=1:10)，得到标题化合物(972mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.29(乙酸乙酯:正己烷=1:10)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.22-1.29(m，3H)，1.65-1.84(m，4H)，2.32-2.38(m，2H)，4.10-4.18(m，2H)，4.29-4.36(m，2H)。
实施例25：9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-羧酸5-乙氧基-5-氧基戊酯
将按照实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的9-(3-氟苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4’,3’:4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶二盐酸盐(100mg，0.28mmol)溶解于2.8mL的二氯甲烷中，在室温一边搅拌一边依次加入吡啶(0.136mL，6.0当量)和实施例24所制备的化合物(175mg，3.0当量)，并在室温搅拌该混合物1小时。反应完成后，加入水，并进行萃取操作(二氯甲烷)。使用饱和食盐水溶液洗涤所分离的有机层，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏溶剂，得到粗产物。将其通过柱色谱纯化(乙酸乙酯:正己烷；12%→33%→45%)，得到标题化合物(111mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.66(乙酸乙酯:正己烷=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.21-1.28(m，3H)，1.60-1.78(m，4H)，2.31-2.38(m，2H)，2.77-2.86(m，2H)，3.62-3.84(m，2H)，4.06-4.18(m，4H)，4.49-4.56(m，2H)，5.41-5.46(m，2H)，6.72-6.97(m，3H)，7.05-7.11(m，1H)，7.20-7.29(m，1H)，7.78-7.83(m，1H)，8.28-8.31(m，1H)。
实施例26：5-({[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]羰基}氧基)戊酸
Figure BDA00002708745301621
使用实施例25所制备的化合物，对其进行实施例3的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.46(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.37-1.66(m，4H)，2.13-2.31(m，2H)，2.66-2.80(m，2H)，3.65-3.76(m，2H)，3.90-4.10(m，2H)，4.56(s，2H)，5.47(s，2H)，6.86-7.16(m，4H)，7.27-7.40(m，1H)，7.85-7.96(m，1H)，8.15-8.26(m，1H)，12.03(s，1H)。
实施例26(1)-实施例26(2)
使用相应酯代替5-((氯羰基)氧基)戊酸乙酯，对其进行实施例25→实施例26的操作，得到以下化合物。
实施例26(1)：5-({[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4，5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]羰基}氧基)-2,2-二甲基戊酸
TLC：Rf0.51(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.07-1.36(m，6H)，1.49-1.74(m，4H)，2.73-2.88(m，2H)，3.68-3.86(m，2H)，3.99-4.18(m，2H)，4.44-4.59(m，2H)，5.44(s，2H)，6.70-7.00(m，3H)，7.04-7.13(m，1H)，7.16-7.31(m，1H)，7.74-7.87(m，1H)，8.25-8.35(m，1H)。
实施例26(2)：4-({[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]羰基}氧基)-2,2-二甲基丁酸
TLC：Rf0.50(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.08-1.36(m，6H)，1.85-2.07(m，2H)，2.60-2.81(m，2H)，3.58-3.85(m，2H)，4.17-4.32(m，2H)，4.39-4.61(m，2H)，5.26-5.61(m，2H)，6.64-7.09(m，4H)，7.14-7.28(m，1H)，7.55-7.70(m，1H)，8.04-8.40(m，1H)。
实施例27：5-({[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]羰基}氨基)-2,2-二甲基戊酸甲酯
Figure BDA00002708745301631
将实施例10所制备的化合物(211mg，1.12mmol)溶解于1.2mL甲苯中，在室温一边搅拌一边依次加入叠氮磷酸二苯酯(0.241mL，1.12mmol)和三乙胺(0.156mL，1.12mmol)，在120°C搅拌该混合物2小时，并使之冷却至室温(将其定义为溶液A)。另一方面，将通过实施例1的操作所制备的9-(3-氟苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4’,3’:4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶二盐酸盐(200mg，0.56mmol)和吡啶(0.234mL，1.68mmol)溶解于2.8mL二氯甲烷中，在室温一边搅拌一边加入溶液A，并在室温搅拌该混合物1小时。向该反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进行萃取操作(乙酸乙酯)。用硫酸钠对所分离的有机层进行干燥后，减压蒸馏溶剂，得到粗产物。将其通过柱色谱纯化(乙酸乙酯:正己烷；50%→70%)，得到标题化合物(256mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.55(甲醇：氯仿=1:10)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.18(s，6H)，1.23-1.58(m，4H)，2.79-2.90(m，2H)，3.15-3.28(m，2H)，3.58-3.74(m，5H)，4.51(s，2H)，4.66-4.78(m，1H)，5.46(s，2H)，6.74-6.84(m，1H)，6.86-6.99(m，2H)，7.04-7.13(m，1H)，7.18-7.28(m，1H)，7.75-7.85(m，1H)，8.25-8.33(m，1H)。
实施例28：5-({[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]羰基}氨基)-2,2-二甲基戊酸
Figure BDA00002708745301641
使用实施例27所制备的化合物，对其进行实施例3的操作，得到标题化合物(68mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.29(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.05(s，6H)，1.25-1.48(m，4H)，2.64-2.76(m，2H)，2.92-3.07(m，2H)，3.57-3.72(m，2H)，4.51(s，2H)，5.44(s，2H)，6.66-6.77(m，1H)，6.87-7.16(m，4H)，7.26-7.42(m，1H)，7.84-7.94(m，1H)，8.14-8.26(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例28(1)
用相应酯代替实施例10所制备的化合物，对其进行实施例27→实施例28的操作，得到以下化合物。
实施例28(1)：4-({[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丁酸
TLC：Rf0.48(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.10(s，6H)，1.55-1.69(m，2H)，2.63-2.77(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，3.57-3.68(m，2H)，4.50(s，2H)，5.43(s，2H)，6.58-6.68(m，1H)，6.88-7.15(m，4H)，7.28-7.40(m，1H)，7.84-7.93(m，1H)，8.15-8.23(m，1H)，12.13(s，1H)。
实施例29：顺式-4-(重氮乙酰基)环己烷羧酸甲酯
Figure BDA00002708745301651
向顺式-4-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(5.89g)的乙酸乙酯溶液(5.0mL)中加入亚硫酰氯(4.6mL)，并在60°C搅拌6小时。冷却至室温后进行浓缩，并与甲苯共沸。向2.0M的三甲基硅烷基重氮甲烷(32mL)的THF:乙腈(1:1)溶液(100mL)中加入所得油状物的THF:乙腈(1:1)溶液(26mL)，并在室温搅拌过夜。然后加入乙酸(5mL)和水(20mL)，蒸馏除去THF和乙腈，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯进行萃取，并用饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥、浓缩。通过柱色谱纯化分离所得残余物(己烷:乙酸乙酯=80:20→65:35→50:50)，得到标题化合物(5.16g)，其具有以下物性值：
TLC:0.33(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.52-1.79(m，6H)，2.00-2.16(m，2H)，2.26-2.42(m，1H)，2.56(quin，J=4.94Hz，1H)，3.69(s，3H)，5.30(s，1H)。
实施例30：[顺式-4-(甲氧基羰基)环己基]乙酸
Figure BDA00002708745301652
在室温、经1小时向三氟乙酸银(318mg)和三乙胺(12.1mL)的THF:水(10:1)溶液(80mL)中滴加实施例29所制备的化合物(6.06g)的THF:水(10:1)溶液(41mL)，并在室温搅拌过夜。然后蒸馏除去THF，加入叔丁基甲基醚(120mL)，并用Celite过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液(350mL)萃取。分离水相，并加入5N盐酸(65mL)，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后进行浓缩，得到标题化合物(3.75g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.70(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.40(m，2H)，1.50-1.74(m，4H)，1.87-2.07(m，3H)，2.30(d，J=7.32Hz，2H)，2.57(quin，J=5.03Hz，1H)，3.69(s，3H)。
实施例31：顺式-4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
Figure BDA00002708745301661
使用实施例30所制备的化合物和通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11和实施例3的操作，得到标题化合物(53mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.04-1.29(m，2H)，1.32-1.63(m，4H)，1.65-1.96(m，3H)，2.13-2.47(m，3H)，2.62-2.85(m，2H)，3.70-3.84(m，2H)，4.64(s，2H)，5.39-5.54(m，2H)，7.02-7.30(m，5H)，7.81-7.94(m，1H)，8.16-8.28(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例31(1)-实施例31(198)
用相应酯代替顺式-4-(甲氧基羰基)环己烷羧酸，并使用相应卤化物代替4-氟苄基氯，对其进行实施例29→实施例30→实施例31的操作，得到以下化合物。
实施例31(1)：顺式-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
Figure BDA00002708745301662
TLC：Rf0.49(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.31(m，2H)，1.34-1.60(m，4H)，1.63-1.96(m，3H)，2.11-2.45(m，3H)，2.61-2.84(m，2H)，3.68-3.87(m，2H)，4.63(s，2H)，5.42-5.57(m，2H)，6.85-7.15(m，4H)，7.26-7.40(m，1H)，7.84-7.96(m，1H)，8.16-8.26(m，1H)，12.03(s，1H)。
实施例31(2)：反式-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.45(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.73-1.37(m，4H)，1.45-1.92(m，5H)，1.94-2.36(m，3H)，2.62-2.85(m，2H)，3.69-3.85(m，2H)，4.64(s，2H)，5.43-5.56(m，2H)，6.85-7.17(m，4H)，7.27-7.41(m，1H)，7.85-7.95(m，1H)，8.16-8.26(m，1H)，11.97(s，1H)。
实施例31(3)：顺式-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.39(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.08-1.31(m，2H)，1.35-1.61(m，4H)，1.69-1.96(m，3H)，2.16-2.46(m，3H)，2.62-2.86(m，2H)，3.69-3.87(m，2H)，4.60-4.73(m，2H)，5.41-5.58(m，2H)，6.86-7.04(m，2H)，7.05-7.16(m，1H)，7.21-7.36(m，1H)，7.83-7.96(m，1H)，8.16-8.26(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例31(4)：顺式-4-{2-氧代-2-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.37(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.08-1.29(m，2H)，1.34-1.63(m，4H)，1.70-1.96(m，3H)，2.22-2.46(m，3H)，2.63-2.83(m，2H)，3.70-3.87(m，2H)，4.61-4.75(m，2H)，5.38-5.54(m，2H)，6.95-7.20(m，3H)，7.85-7.97(m，1H)，8.17-8.27(m，1H)，12.03(br s，1H)。
实施例31(5)：顺式-4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.05-1.29(m，2H)，1.33-1.61(m，4H)，1.68-1.94(m，3H)，2.14-2.47(m，3H)，2.63-2.84(m，2H)，3.70-3.84(m，2H)，4.58-4.68(m，2H)，5.41-5.54(m，2H)，7.05-7.23(m，3H)，7.30-7.41(m，2H)，7.85-7.95(m，1H)，8.18-8.25(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例31(6)：顺式-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.49(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.07-1.30(m，2H)，1.35-1.62(m，4H)，1.71-1.96(m，3H)，2.21-2.47(m，3H)，2.62-2.84(m，2H)，3.71-3.86(m，2H)，4.63-4.79(m，2H)，5.37-5.57(m，2H)，6.93-7.06(m，1H)，7.07-7.17(m，1H)，7.52-7.70(m，1H)，7.86-7.96(m，1H)，8.15-8.25(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例31(7)：顺式-4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.53(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.09-1.30(m，2H)，1.37-1.61(m，4H)，1.74-1.94(m，3H)，2.18-2.47(m，3H)，2.65-2.84(m，2H)，3.72-3.86(m，2H)，4.61-4.71(m，2H)，5.44-5.56(m，2H)，6.81-6.91(m，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.43-7.53(m，1H)，7.87-7.94(m，1H)，8.17-8.23(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例31(9)：顺式-4-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯:甲醇=19:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.30(m，2H)，1.35-1.64(m，4H)，1.68-1.95(m，3H)，2.22-2.47(m，3H)，2.63-2.83(m，2H)，3.72-3.85(m，2H)，4.58-4.72(m，2H)，5.46-5.60(m，2H)，6.84-6.99(m，1H)，7.07-7.15(m，1H)，7.16-7.28(m，1H)，7.86-7.95(m，1H)，8.16-8.24(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例31(10)：顺式-4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.43(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=484(M+H)+。
实施例31(13)：顺式-4-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.43(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=500(M+H)+。
实施例31(14)：顺式-4-{2-[9-(4-氰基苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2- 基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.48(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.05-1.31(m，2H)，1.33-1.63(m，4H)，1.66-1.96(m，3H)，2.14-2.47(m，3H)，2.64-2.85(m，2H)，3.70-3.85(m，2H)，4.57-4.67(m，2H)，5.46-5.58(m，2H)，6.98-7.22(m，4H)，7.32-7.42(m，1H)，7.44-7.51(m，1H)，7.72-7.82(m，2H)，12.04(s，1H)。
实施例31(15)：顺式-4-(2-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔 啉-2-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.44(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.07-1.30(m，2H)，1.34-1.61(m，4H)，1.72-1.95(m，3H)，2.21-2.47(m，3H)，2.62-2.84(m，2H)，3.72-3.87(m，2H)，4.63-4.75(m，2H)，5.41-5.51(m，2H)，6.98-7.16(m，2H)，7.35-7.51(m，4H)，8.14-8.28(m，1H)，12.04(br s，1H)。
实施例31(17)：顺式-4-(2-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1,3,4,9-四 氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.31(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.09-1.31(m，2H)，1.34-1.61(m，4H)，1.70-1.93(m，3H)，1.93-2.04(m，3H)，2.18-2.47(m，3H)，2.61-2.82(m，2H)，3.61-3.84(m，5H)，4.57-4.70(m，2H)，5.26-5.48(m，3H)，6.93-7.15(m，2H)，7.35-7.49(m，2H)，12.03(br s，1H)。
实施例31(18)：顺式-4-(2-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4,9-四 氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
Figure BDA00002708745301701
TLC：Rf0.36(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.08-1.32(m，2H)，1.36-1.64(m，4H)，1.69-1.97(m，3H)，2.21-2.47(m，9H)，2.59-2.81(m，2H)，3.66-3.83(m，2H)，4.64-4.75(m，2H)，5.41-5.56(m，2H)，6.97-7.07(m，1H)，7.07-7.18(m，1H)，7.37-7.52(m，2H)，12.04(s，1H)。
实施例31(21)：顺式-4-(2-{9-[(4-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.38(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=472(M+H)+。
实施例31(22)：顺式-4-(2-{9-[(2,5-二甲基-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.40(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=466(M+H)+。
实施例31(23)：反式-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡 啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.39(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.81-1.09(m，2H)，1.20-1.38(m，2H)，1.53-1.94(m，5H)，2.02-2.16(m，1H)，2.20-2.39(m，2H)，2.64-2.84(m，2H)，3.70-3.87(m，2H)，4.65-4.74(m，2H)，5.41-5.54(m，2H)，7.01(ddd，J=10.79，8.87，7.04Hz，1H)，7.11(dd，J=7.78，4.67Hz，1H)，7.54-7.69(m，1H)，7.87-7.95(m，1H)，8.21(dd，J=4.67，1.37Hz，1H)，11.98(s，1H)。
实施例31(24)：反式-4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
Figure BDA00002708745301711
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.77-1.10(m，2H)，1.13-1.38(m，2H)，1.48-1.94(m，5H)，2.00-2.39(m，3H)，2.62-2.86(m，2H)，3.70-3.87(m，2H)，4.61-4.72(m，2H)，5.43-5.57(m，2H)，6.78-6.91(m，1H)，7.11(dd，J=7.68，4.76Hz，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.43-7.54(m，1H)，7.86-7.96(m，1H)，8.20(dd，J=4.76，1.46Hz，1H)，11.98(s，1H)。
实施例31(26)：反式-4-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.77-1.11(m，2H)，1.12-1.42(m，2H)，1.54-1.93(m，5H)，2.01-2.18(m，1H)，2.18-2.40(m，2H)，2.61-2.88(m，2H)，3.68-3.87(m，2H)，4.60-4.74(m，2H)，5.44-5.63(m，2H)，6.84-7.01(m，1H)，7.11(dd，J=7.87，4.76Hz，1H)，7.22(td，J=8.83，1.74Hz，1H)，7.85-7.96(m，1H)，8.15-8.25(m，1H)，11.98(s，1H)。
实施例31(27)：反式-4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.57(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=967(2M+H)+，484(M+H)+。
实施例31(30)：反式-4-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.57(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=500(M+H)+。
实施例31(31)：反式-4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.34(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=450(M+H)+。
实施例31(32)：反式-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
Figure BDA00002708745301721
TLC：Rf0.37(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.75-1.37(m，4H)，1.45-1.92(m，5H)，1.92-2.38(m，3H)，2.62-2.84(m，2H)，3.68-3.84(m，2H)，4.65(s，2H)，5.38-5.56(m，2H)，6.86-7.03(m，2H)，7.10(dd，J=7.8，4.8Hz)，7.21-7.36(m，1H)，7.84-7.94(m，1H)，8.20(dd，J=4.8，1.2Hz，1H)，11.97(s，1H)。
实施例31(33)：反式-4-{2-氧代-2-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡 啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.34(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=486(M+H)+。
实施例31(34)：反式-4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.36(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.75-1.38(m，4H)，1.40-1.92(m，5H)，1.96-2.40(m，3H)，2.63-2.84(m，2H)，3.65-3.84(m，2H)，4.62(s，2H)，5.39-5.54(m，2H)，7.04-7.23(m，3H)，7.30-7.43(m，2H)，7.89(d，J=7.8Hz，1H)，8.16-8.26(m，1H)，11.96(s，1H)。
实施例31(36)：反式-4-(2-{9-[(4-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.40(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.78-1.10(m，2H)，1.12-1.39(m，2H)，1.51-1.93(m，5H)，2.00-2.18(m，1H)，2.20-2.39(m，2H)，2.60-2.83(m，2H)，3.69-3.86(m，2H)，4.70-4.82(m，2H)，5.54-5.67(m，2H)，7.02-7.18(m，2H)，7.39-7.45(m，1H)，7.85-7.94(m，1H)，8.19-8.28(m，1H)，11.98(s，1H)。
实施例31(37)：反式-4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.41(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.80-1.10(m，2H)，1.13-1.39(m，2H)，1.53-1.95(m，5H)，2.00-2.18(m，1H)，2.21-2.38(m，2H)，2.60-2.81(m，2H)，3.69-3.85(m，2H)，4.72-4.81(m，2H)，5.50-5.63(m，2H)，6.90-7.05(m，2H)，7.07-7.15(m，1H)，7.84-7.92(m，1H)，8.20-8.28(m，1H)，11.97(brs，1H)。
实施例31(38)：反式-4-(2-{9-[(2,5-二甲基-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.44(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.75-1.09(m，2H)，1.14-1.38(m，2H)，1.47-1.93(m，5H)，2.02-2.37(m，6H)，2.38-2.46(m，3H)，2.61-2.82(m，2H)，3.68-3.83(m，2H)，4.57-4.70(m，2H)，5.21-5.34(m，2H)，6.19-6.29(m，1H)，7.04-7.15(m，1H)，7.83-7.92(m，1H)，8.19-8.28(m，1H)，11.98(s，1H)。
实施例31(39)：顺式-4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.39(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.09-1.31(m，2H)，1.33-1.62(m，4H)，1.65-1.96(m，3H)，2.19-2.48(m，3H)，2.61-2.81(m，2H)，3.71-3.85(m，2H)，4.66-4.75(m，2H)，5.30-5.42(m，2H)，6.89-6.96(m，1H)，7.05-7.24(m，2H)，7.85-7.92(m，1H)，8.18-8.25(m，1H)，12.04(br s，1H)。
实施例31(41)：顺式-4-(2-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,5-二甲基 -5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷 羧酸
TLC：Rf0.19(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.08-1.65(m，9H)，1.70-2.07(m，6H)，2.28-2.47(m，3H)，3.47-3.58(m，2H)，3.72-3.79(m，3H)，4.62-4.71(m，2H)，5.40-5.55(m，2H)，5.56-5.74(m，1H)，7.04-7.13(m，1H)，8.02-8.11(m，1H)，8.16-8.25(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例31(42)：顺式-4-(2-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5,5-二甲基 -5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷 羧酸
TLC：Rf0.21(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.07-1.65(m，9H)，1.69-2.02(m，3H)，2.30-2.50(m，9H)，3.45-3.57(m，2H)，4.64-4.75(m，2H)，5.47-5.62(m，2H)，7.03-7.14(m，1H)，8.01-8.09(m，1H)，8.18-8.26(m，1H)，12.04(br s，1H)。
实施例31(44)：反式-4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.39(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=472(M+H)+。
实施例31(46)：顺式-4-{2-氧代-2-[9-(2,3,4,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.41(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=504(M+H)+。
实施例31(47)：反式-4-{2-氧代-2-[9-(2,3,4,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.41(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=504(M+H)+。
实施例31(48)：顺式-4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.37(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.09-1.32(m，2H)，1.37-1.63(m，4H)，1.71-1.95(m，3H)，2.22-2.49(m，3H)，2.59-2.82(m，2H)，3.70-3.84(m，2H)，4.68-4.83(m，2H)，5.48-5.64(m，2H)，6.90-7.05(m，2H)，7.06-7.16(m，1H)，7.83-7.92(m，1H)，8.20-8.29(m，1H)，12.04(s，1H)。
实施例31(50)：反式-4-{2-[9-(4-氰基苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡 啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.43(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=485(M+H)+。
实施例31(51)：反式-4-(2-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四 氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.38(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=495(M+H)+。
实施例31(52)：反式-4-(2-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,5-二甲基 -5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷 羧酸
TLC:Rf0.35(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=478(M+H)+。
实施例31(53)：反式-4-(2-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5,5-二甲基 -5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷 羧酸
TLC：Rf0.35(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=495(M+H)+。
实施例31(54)：反式-4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.47(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=468(M+H)+。
实施例31(55)：反式-4-{2-氧代-2-[9-(2,3,4-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡 啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.47(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=468(M+H)+。
实施例31(56)：反式-4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.47(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=967(2M+H)+，484(M+H)+。
实施例31(59)：顺式-4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.54(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=935(2M+H)+，468(M+H)+。
实施例31(60)：顺式-4-{2-氧代-2-[9-(2,3,4-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡 啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.54(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=971(2M+H)+，486(M+H)+。
实施例31(61)：顺式-4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4'，3':4，5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.54(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=967(2M+H)+，484(M+H)+。
实施例31(62)：顺式-4-{2-[9-(3,4-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.54(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=999(2M+H)+,500(M+H)+。
实施例31(63)：反式-4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.39(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=468(M+H)+。
实施例31(64)：反式-4-{2-[9-(3-氯-5-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.39(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=484(M+H)+。
实施例31(65)：顺式-4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.39(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=935(2M+H)+，468(M+H)+。
实施例31(66)：顺式-4-{2-[9-(3-氯-5-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.39(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=967(2M+H)+，484(M+H)+。
实施例31(75)：反式-4-(2-{9-[(5-氟-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.34(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=456(M+H)+。
实施例31(76)：顺式-4-(2-{9-[(5-氟-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.35(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=456(M+H)+。
实施例31(77)：反式-4-(2-{9-[(5-氟-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.33(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=456(M+H)+。
实施例31(78)：顺式-4-(2-{9-[(5-氟-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸
TLC：Rf0.36(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=456(M+H)+。
实施例31(79)：(顺式-4-{[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]羰基}环己基)乙酸
TLC：Rf0.45(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.16-1.69(m，9H)，1.88-2.23(m，3H)，2.59-2.89(m，2H)，3.69-3.85(m，2H)，4.55-4.70(m，2H)，5.42-5.57(m，2H)，6.87-7.00(m，2H)，7.00-7.16(m，2H)，7.27-7.40(m，1H)，7.90(d，J=7.7Hz，1H)，8.21(d，J=4.0Hz，1H)，11.99(s，1H)。
实施例31(80)：(反式-4-{[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]羰基}环己基)乙酸
TLC：Rf0.45(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.77-1.15(m，2H)，1.19-1.81(m，7H)，2.01-2.15(m，2H)，2.58-2.86(m，3H)，3.78(t，J=5.2Hz，2H)，4.55-4.72(m，2H)，5.40-5.58(m，2H)，6.85-7.02(m，2H)，7.02-7.16(m，2H)，7.28-7.40(m，1H)，7.90(d，J=7.7Hz，1H)，8.16-8.28(m，1H)，12.00(s，1H)。
实施例31(81)：3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.66-2.80(m，2H)，3.75-3.98(m，4H)，4.62-4.77(m，2H)，5.48(s，2H)，6.87-7.01(m，2H)，7.01-7.17(m，2H)，7.23-7.56(m，3H)，7.70-7.98(m，3H)，8.17-8.28(m，1H)，12.90(br s，1H)。
实施例31(82)：4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸
TLC：Rf0.19(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.62-2.80(m，2H)，3.73-4.00(m，4H)，4.61-4.77(m，2H)，5.42-5.53(m，2H)，6.85-7.00(m，2H)，7.00-7.16(m，2H)，7.21-7.43(m，3H)，7.73-7.97(m，3H)，8.16-8.26(m，1H)，12.82(br s，1H)。
实施例31(83)：4-{2-[9-(4-氰基苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸
TLC：Rf0.24(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=451(M+H)+。
实施例31(84)：4-(2-{9-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)苯甲酸
TLC：Rf0.20(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=461(M+H)+。
实施例31(86)：4-(2-{9-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)苯甲酸
TLC：Rf0.14(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=444(M+H)+。
实施例31(87)：4-(2-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)苯甲酸
TLC：Rf0.15(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.)：m/z=461(M+H)+。
实施例31(88)：4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)苯甲酸
TLC：Rf0.36(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=466(M+H)+。
实施例31(90)：4-{[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]羰基}苯甲酸
TLC：Rf0.17(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.75-2.92(m，2H)，3.50-4.08(m，2H)，4.43-4.88(m，2H)，5.20-5.64(m，2H)，6.49-7.67(m，7H)，7.79-8.09(m，3H)，8.18-8.29(m，1H)，13.17(br s，1H)。
实施例31(91)：(4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-哌啶基)乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.41(二氯甲烷:甲醇:28%氨水=15:5:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=527(M+H)+。
实施例31(93)：(4-{[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4'，3':4，5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]羰基}-1-哌啶基)乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.09(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.62-2.11(m，4H)，2.63-3.63(m，7H)，3.73-4.18(m，4H)，4.55-4.82(m，2H)，4.87-5.34(m，1H)，5.47-5.67(m，2H)，6.87-7.25(m，4H)，7.27-7.42(m，1H)，7.90-8.07(m，1H)，8.20-8.32(m，1H)，9.97-10.37(m，1H)。
实施例31(94)：4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4'，3':4，5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-乙氧基苯甲酸
TLC：Rf0.60(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=506(M+H)+。
实施例31(95)：2-乙氧基-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸
TLC：Rf0.60(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=975(2M+H)+，488(M+H)+。
实施例31(98)：4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
TLC：Rf0.20(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=494(M+H)+。
实施例31(99)：(3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.65(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=915(2M+H)+，458(M+H)+。
实施例31(100)：(3-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.65(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=951(2M+H)+，476(M+H)+。
实施例31(102)：顺式-3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环丁烷羧酸
TLC：Rf0.52(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=422(M+H)+。
实施例31(103)：4-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}苯甲酸
TLC：Rf0.40(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.60-2.98(m，6H)，3.68-3.86(m，2H)，4.64(s，2H)，5.48(s，2H)，6.84-7.14(m，4H)，7.22-7.42(m，3H)，7.75-7.85(m，1H)，7.89(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)，8.20(dd，J=4.5，1.5Hz，1H)，12.8(brs，1H)。
实施例31(104)：4-{3-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}苯甲酸
TLC：Rf0.40(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.63-2.96(m，6H)，3.66-3.84(m，2H)，4.66(s，2H)，5.46(s，2H)，6.78-7.03(m，2H)，7.09(dd，J=7.5，4.8Hz，1H)，7.16-7.42(m，3H)，7.67-7.86(m，2H)，7.88(d，J=7.5Hz，1H)，8.15-8.22(m，1H)，12.7(brs，1H)。
实施例31(106)：3-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}苯甲酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.60-2.92(m，6H)，3.70-3.84(m，2H)，4.58-4.68(m，2H)，5.43-5.50(m，2H)，6.84-7.14(m，4H)，7.22-7.55(m，3H)，7.63-7.92(m，3H)，8.20(dd，J=4.8，1.8Hz，1H)，12.8(brs，1H)。
实施例31(107)：3-{3-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}苯甲酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.60-2.96(m，6H)，3.68-3.84(m，2H)，4.60-4.72(m，2H)，5.45(s，2H)，6.80-7.02(m，2H)，7.08(dd，J=7.5，4.8Hz，1H)，7.15-7.54(m，3H)，7.63-7.91(m，3H)，8.15-8.21(m，1H)，12.8(brs，1H)。
实施例31(109)：顺式-3-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环丁烷羧酸
TLC：Rf0.49(乙酸乙酯)；
MS(FAB,pos.)：m/z=440(M+H)+。
实施例31(111)：反式-3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环丁烷羧酸
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯)；
MS(FAB,pos.)：m/z=422(M+H)+。
实施例31(112)：反式-3-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环丁烷羧酸
TLC：Rf0.25(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=440(M+H)+。
实施例31(114)：2-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}苯甲酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=458(M+H)+。
实施例31(115)：2-{3-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}苯甲酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=476(M+H)+。
实施例31(120)：5-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-2-噻吩羧酸
TLC：Rf0.13(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=464(M+H)+。
实施例31(121)：5-{3-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-2-噻吩羧酸
TLC：Rf0.20(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=482(M+H)+。
实施例31(123)：4-{2-[9-(2-环己基乙基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸
TLC：Rf0.45(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=446(M+H)+。
实施例31(124)：(4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.36(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=458(M+H)+。
实施例31(125)：(4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.36(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=476(M+H)+。
实施例31(127)：4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure BDA00002708745301851
TLC：Rf0.35(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=476(M+H)+。
实施例31(128)：4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
TLC：Rf0.46(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=494(M+H)+。
实施例31(129)：4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure BDA00002708745301853
TLC：Rf0.46(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=512(M+H)+。
实施例31(130)：4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
TLC：Rf0.44(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=498(M+H)+。
实施例31(131)：(2-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.30(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=458(M+H)+。
实施例31(132)：(2-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.30(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=476(M+H)+。
实施例31(134)：4-{(1E)-3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代-1-戊烯-1-基}苯甲酸
TLC：Rf0.15(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=456(M+H)+。
实施例31(135)：(1R,3R)-3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸
TLC：Rf0.45(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=478(M+H)+。
实施例31(137)：(1R,3R)-3-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸
TLC：Rf0.49(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=496(M+H)+。
实施例31(139)：4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
TLC：Rf0.48(乙酸乙酯)；
MS(FAB,pos.)：m/z=476(M+H)+。
实施例31(140)：4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure BDA00002708745301871
TLC：Rf0.50(乙酸乙酯)；
MS(FAB,pos.)：m/z=492(M+H)+。
实施例31(141)：4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
TLC：Rf0.50(乙酸乙酯)；
MS(FAB,pos.)：m/z=492(M+H)+。
实施例31(142)：4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure BDA00002708745301872
TLC：Rf0.57(乙酸乙酯)；
MS(FAB,pos.)：m/z=510(M+H)+。
实施例31(143)：4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
TLC：Rf0.45(乙酸乙酯)；
MS(FAB,pos.)：m/z=510(M+H)+。
实施例31(145)：4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
TLC：Rf0.48(乙酸乙酯)；
MS(FAB,pos.)：m/z=498(M+H)+。
实施例31(146)：(1S,3S)-3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸
TLC：Rf0.45(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=478(M+H)+。
实施例31(151)：4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4，5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
TLC：Rf0.71(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=510(M+H)+。
实施例31(156)：(1R,3R)-3-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4'，3':4，5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1，2，2-三甲基环戊烷羧酸
TLC：Rf0.43(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=496(M+H)+。
实施例31(158)：(1R,3R)-3-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸
TLC：Rf0.34(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=494(M+H)+，460
实施例31(159)：(1R,3R)-3-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4'，3':4，5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸
TLC：Rf0.34(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=494(M+H)+，460
实施例31(160)：(1R,3R)-3-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸
Figure BDA00002708745301891
TLC：Rf0.34(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=512(M+H)+，478.
实施例31(161)：(1R,3R)-3-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸
TLC：Rf0.34(氯仿:甲醇:水=10:1:0.1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=512(M+H)+，478
实施例31(162)：(1R,3R)-3-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸
Figure BDA00002708745301892
TLC：Rf0.41(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=478(M+H)+。
实施例31(163)：(1R,3R)-3-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸
TLC：Rf0.43(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=496(M+H)+。
实施例31(166)：(1R,3R)-1,2,2-三甲基-3-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄 基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环戊烷羧酸
TLC：Rf0.50(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=514(M+H)+。
实施例31(169)：(1R,3R)-3-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸
TLC：Rf0.33(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=512(M+H)+。
实施例31(170)：4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure BDA00002708745301902
TLC：Rf0.22(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=494(M+H)+。
实施例31(173)：(1S,3S)-3-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸
TLC：Rf0.41(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=496(M+H)+。
实施例31(177)：(1R，3R)-3-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷羧 酸
TLC：Rf0.31(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=500(M+H)+。
实施例31(178)：(1R,3R)-3-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷羧 酸
TLC：Rf0.31(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=500(M+H)+。
实施例31(181)：4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
Figure BDA00002708745301911
TLC：Rf0.51(氯仿:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=462(M+H)+。
实施例31(182)：4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
TLC：Rf0.48(氯仿:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=480(M+H)+。
实施例31(183)：4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
TLC：Rf0.65(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=480(M+H)+。
实施例31(184)：4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
TLC：Rf0.33(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=498(M+H)+。
实施例31(188)：4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
Figure BDA00002708745301921
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=462(M+H)+。
实施例31(189)：4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
Figure BDA00002708745301922
TLC：Rf0.48(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=478(M+H)+。
实施例31(190)：4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
TLC：Rf0.49(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，40V)：m/z=478(M+H)+。
实施例31(191)：4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
TLC：Rf0.50(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=496(M+H)+。
实施例31(192)：4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
TLC：Rf0.54(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，40V)：m/z=496(M+H)+。
实施例31(193)：4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
TLC：Rf0.61(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=496(M+H)+。
实施例31(195)：4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
TLC：Rf0.61(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(ES,pos.)：m/z=480(M+H)+。
实施例32：1-[2-(苄基氧基)-2-氧代乙基]哌啶-4-羧酸叔丁基酯
向哌啶-4-羧酸叔丁基酯(2.6g)的乙腈混悬液(39mL)中加入二异丙基乙胺(4.4mL)，随后在室温分批加入溴乙酸苄酯(2.0mL)，并搅拌4小时。向该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将其用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(己烷:乙酸乙酯=1:3→0:1)，得到标题化合物(3.4g)，具有以下物性值：
TLC：Rf0.66(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.44(s，9H)，1.68-1.92(m，4H)，2.10-2.35(m，3H)，2.83-2.96(m，2H)，3.26(s，2H)，5.16(s，2H)，7.25-7.41(m，5H)。
实施例33:[4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基]乙酸
Figure BDA00002708745301942
将实施例32所制备的化合物(3.4g)溶解于乙醇(41mL)中，在氩气氛下加入5%Pd/C(50%含水物，340mg)，并在室温一边搅拌一边经2.5小时向溶液中吹入氢气。随后用氩气置换该体系，用Celite滤出催化剂，并将其减压浓缩，得到标题化合物(2.5g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.30(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.44(s，9H)，1.97-2.25(m，4H)，2.40-2.54(m，1H)，2.95-3.45(m，4H)，3.46(s，2H)，7.43-7.96(b r.s，1H)。
实施例34：1-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}哌啶-4-羧酸叔丁基酯
Figure BDA00002708745301951
使用实施例33所制备的化合物和通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11的操作，得到标题化合物(50mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.58(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.42-1.44(m，9H)，1.48-1.95(m，4H)，2.00-2.28(m，3H)，2.68-2.96(m，4H)，3.13-3.30(m，2H)，3.84-3.98(m，2H)，4.65-4.88(m，2H)，5.47(s，2H)，6.70-7.16(m，3H)，7.81(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)，8.23-8.34(m，1H)。
实施例35：1-{2-[9-(3-氯-2，4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸盐酸盐
Figure BDA00002708745301952
在室温向实施例34所制备的化合物(30mg)中依次加入4N的氯化氢的二
Figure BDA00002708745301953
烷溶液(4mL)和水(0.1mL)，并搅拌过夜。浓缩该反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤所得固体，滤出和干燥，得到标题化合物(25mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.23(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.71-2.31(m，4H)，2.64-4.53(m，12H)，4.63-4.80(m，2H)，5.51-5.63(m，2H)，6.91-7.04(m，1H)，7.14(dd，J=7.7，4.8Hz，1H)，7.18-7.28(m，1H)，7.87-8.02(m，1H)，8.23(dd，J=4.7，1.4Hz，1H)，9.47-9.77(m，1H)。
实施例35(1)-实施例35(122)和参考例1
使用按照实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物和使用相应的酯来代替[4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基]乙酸，对其进行实施例11→实施例34→实施例35的操作，得到以下化合物。
实施例35(1)：1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-哌啶羧酸
TLC：Rf0.22(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.93-2.37(m，6H)，2.60-4.20(m，9H)，4.44-5.36(m，2H)，5.39-5.61(m，2H)，6.85-7.17(m，4H)，7.23-7.44(m，1H)，7.82-7.98(m，1H)，8.13-8.26(m，1H)，8.83-13.71(m，1H)。
实施例35(2)：1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3-哌啶羧酸
Figure BDA00002708745301961
TLC：Rf0.09(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.29-2.23(m，4H)，2.64-4.29(m，11H)，4.58-4.84(m，2H)，5.34-5.67(m，2H)，6.80-7.21(m，4H)，7.26-7.43(m，1H)，7.80-8.04(m，1H)，8.15-8.30(m，1H)，9.30-13.65(m，1H)。
实施例35(3)：1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-3-哌啶羧酸
TLC：Rf0.11(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.56-2.09(m，4H)，2.53-3.31(m，11H)，3.70-3.94(m，2H)，4.51-4.70(m，2H)，5.36-5.57(m，2H)，6.68-6.98(m，3H)，7.01-7.13(m，1H)，7.15-7.28(m，1H)，7.74-7.85(m，1H)，8.21-8.35(m，1H)。
实施例35(4)：1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-1,2,3,6-四氢-4-吡啶羧酸
TLC：Rf0.44(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.27-3.42(m，12H)，3.67-3.96(m，2H)，4.47-4.71(m，2H)，5.38-5.53(m，2H)，6.52-6.66(m，1H)，6.70-6.99(m，3H)，7.03-7.15(m，1H)，7.15-7.33(m，1H)，7.73-7.86(m，1H)，8.24-8.35(m，1H)。
实施例35(5)：(1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸
TLC：Rf0.24(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.78-2.18(m，9H)，2.56-2.87(m，4H)，3.00-3.26(m，2H)，3.71-4.20(m，2H)，4.54-4.85(m，2H)，5.40-5.54(m，2H)，6.85-7.16(m，4H)，7.27-7.40(m，1H)，7.84-7.97(m，1H)，8.16-8.25(m，1H)。
实施例35(6)：1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-4-哌啶羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.05(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.70-2.43(m，4H)，2.64-3.88(m，13H)，4.08-4.79(m，3H)，5.45-5.59(m，2H)，6.85-7.19(m，4H)，7.29-7.40(m，1H)，7.91-8.02(m，1H)，8.23(dd，J=4.8，1.3Hz，1H)，10.26(br.s.，1H)。
实施例35(7)：1-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.53(二氯甲烷:甲醇:28%氨水=15:5:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.55(m，6H)，1.70-2.15(m，5H)，2.90-3.22(m，2H)，3.35-3.70(m，4H)，4.25-4.52(m，2H)，4.55-4.80(m，2H)，5.40-5.60(m，2H)，6.82-7.04(m，1H)，7.10(dd，J=7.8，4.5Hz，1H)，7.20(d，J=8.4Hz，1H)，7.49(d，J=9.9Hz，1H)，8.11(d，J=7.8Hz，1H)，8.16-8.26(m，1H)，9.52-9.74(br，1H)，12.2-13.0(br，1H)。
实施例35(9)：(1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-4-哌啶基)乙酸
TLC：Rf0.06(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.73(m，5H)，1.81-3.52(m，13H)，3.72-3.82(m，2H)，4.59-4.70(m，2H)，5.44-5.54(m，2H)，6.85-7.14(m，4H)，7.27-7.38(m，1H)，7.86-7.94(m，1H)，8.18-8.23(m，1H)。
实施例35(10)：1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-2-哌啶羧酸
TLC：Rf0.16(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(CD3OD)：δ0.82-2.33(m，6H)，2.76-3.98(m，11H)，4.58-4.74(m，2H)，5.42-5.60(m，2H)，6.69-7.36(m，5H)，7.92-7.99(m，1H)，8.19-8.25(m，1H)。
实施例35(11)：(1-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸
TLC：Rf0.55(二氯甲烷:甲醇:28%氨水=15:5:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=527(M+H)+。
实施例35(14)：1-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2- 氧代乙基}-4-哌啶羧酸
TLC：Rf0.23(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=484(M+H)+。
实施例35(16)：1-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.23(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=501(M+H)+。
实施例35(19)：1-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2- 基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.24(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=502(M+H)+。
实施例35(20)：1-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2-氧 代乙基}-4-哌啶羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.24(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=500(M+H)+。
实施例35(23)：1-{2-[9-(3-氯-2，4-二氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.27(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=531(M+H)+。
实施例35(24)：1-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.27(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=529(M+H)+。
实施例35(26)：(1-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.35(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=517(M+H)+。
实施例35(28)：(1-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.40(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=515(M+H)+。
实施例35(30)：(1-{2-[9-(3-氯-2，4-二氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2- 基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.40(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=516(M+H)+。
实施例35(32)：(1-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2- 氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=514(M+H)+。
实施例35(37)：(1-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.30(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=545(M+H)+。
实施例35(38)：(1-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-哌啶基)乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.31(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=543(M+H)+。
实施例35(55)：[1-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-4-哌啶基]乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.44(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=487(M+H)+。
实施例35(56)：[1-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-4-哌啶基]乙酸盐酸 盐
TLC：Rf0.50(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=515(M+H)+。
实施例35(57)：(4-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-1-哌嗪基)乙酸二盐酸盐
TLC：Rf0.10(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.66-4.06(m，18H)，4.32-4.94(m，4H)，5.44-5.64(m，2H)，6.84-7.19(m，4H)，7.27-7.42(m，1H)，7.89-8.02(m，1H)，8.17-8.31(m，1H)，9.47-11.85(m，1H)。
实施例35(58)：(4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸二盐酸盐
TLC：Rf0.14(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.65-2.96(m，2H)，3.34-5.33(m，18H)，5.49-5.66(m，2H)，6.85-7.23(m，4H)，7.27-7.42(m，1H)，7.92-8.06(m，1H)，8.19-8.31(m，1H)。
实施例35(59)：(4-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸二盐酸盐
TLC：Rf0.09(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δppm2.66-2.96(m，2H)，3.22-6.05(m，21H)，6.94-7.09(m，1H)，7.11-7.28(m，2H)，7.92-8.02(m，1H)，8.19-8.26(m，1H)。
实施例35(61)：(4-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸二盐酸盐
TLC：Rf0.05(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.68-3.00(m，2H)，3.35-5.91(m，21H)，7.10-7.34(m，3H)，7.50-7.54(m，1H)，7.92-8.04(m，1H)，8.21-8.30(m，1H)。
实施例35(64)：(4-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2- 基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸二盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=517(M+H)+。
实施例35(66)：(4-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]-2- 氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸二盐酸盐
TLC：Rf0.47(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=515(M+H)+。
实施例35(69)：(4-{2-[9-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸二盐酸盐
TLC：Rf0.18(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=546(M+H)+。
实施例35(71)：(4-{2-[9-(3,5-二氯苄基)-5,5-二甲基-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-哌嗪基)乙酸二盐酸盐
TLC：Rf0.18(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=544(M+H)+。
实施例35(79)：(1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-3-吡咯烷基)乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.13(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-2.31(m，2H)，2.61-3.91(m，15H)，4.33-5.16(m，3H)，5.44-5.60(m，2H)，6.83-7.22(m，4H)，7.26-7.40(m，1H)，7.91-8.02(m，1H)，8.19-8.28(m，1H)，10.27-10.94(m，1H)。
实施例35(80)：(1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3-吡咯烷基)乙酸
TLC：Rf0.18(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.17-2.96(m，11H)，3.23-4.20(m，4H)，4.57-4.81(m，2H)，5.36-5.58(m，2H)，6.83-7.15(m，4H)，7.26-7.41(m，1H)，7.84-7.97(m，1H)，8.08-8.25(m，1H)。
实施例35(81)：1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3-吡咯烷羧酸
TLC：Rf0.13(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.74-2.03(m，2H)，2.58-3.70(m，10H)，3.73-3.86(m，2H)，4.56-4.84(m，2H)，5.37-5.57(m，2H)，6.84-7.18(m，4H)，7.27-7.40(m，1H)，7.84-7.96(m，1H)，8.16-8.27(m，1H)。
实施例35(82)：(1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-吡咯烷基)乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.11(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.58-2.36(m，4H)，2.61-4.83(m，14H)，5.41-5.65(m，2H)，6.85-7.22(m，4H)，7.28-7.44(m，1H)，7.91-8.03(m，1H)，8.19-8.31(m，1H)，9.65-9.92(m，1H)。
实施例35(83)：(2S)-1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-2-吡咯烷羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.18(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.76-2.46(m，4H)，2.65-4.48(m，11H)，4.49-4.93(m，3H)，5.48-5.57(m，2H)，6.85-7.20(m，4H)，7.28-7.40(m，1H)，7.92-8.00(m，1H)，8.19-8.28(m，1H)，9.82(br.s.，1H)。
实施例35(84)：(2R)-1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-2-吡咯烷羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.19(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(CD3OD)：δ0.79-2.50(m，6H)，2.77-4.01(m，9H)，4.55-4.76(m，2H)，5.46-5.58(m，2H)，6.69-7.04(m，3H)，7.15(dd，J=7.78，4.85Hz，1H)，7.24-7.36(m，1H)，7.89-7.99(m，1H)，8.18-8.24(m，1H)。
实施例35(85)：(1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-2-吡咯烷基)乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.09(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.56-2.05(m，4H)，2.15-4.37(m，15H)，4.61-4.77(m，2H)，5.46-5.57(m，2H)，6.84-7.21(m，4H)，7.27-7.41(m，1H)，7.90-7.99(m，1H)，8.19-8.27(m，1H)。
实施例35(86)：1-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-3-吡咯烷羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.05(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.95-4.42(m，17H)，4.60-4.78(m，2H)，5.46-5.76(m，2H)，6.84-7.19(m，4H)，7.27-7.41(m，1H)，7.89-8.00(m，1H)，8.19-8.26(m，1H)。
实施例35(87)：1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-羧酸
TLC：Rf0.24(氯仿:甲醇=10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=434(M+H)+。
实施例35(88)：1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸
TLC：Rf0.27(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=496(M+H)+。
实施例35(89)：(3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-1-咪唑烷基)乙酸
TLC：Rf0.10(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.64-2.89(m，2H)，3.27-3.41(m，4H)，3.65-3.88(m，4H)，3.98-4.19(m，2H)，4.53-4.74(m，2H)，5.47(s，2H)，6.84-7.16(m，4H)，7.26-7.39(m，1H)，7.85-7.95(m，1H)，8.16-8.26(m，1H)，12.66(s，1H)。
实施例35(90)：1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
TLC：Rf0.58(氯仿:甲醇:水=5:2:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.70-2.97(m，2H)，3.74-3.92(m，2H)，4.59-4.89(m，2H)，5.42-5.57(m，2H)，5.60-5.74(m，2H)，6.84-7.18(m，4H)，7.25-7.40(m，1H)，7.89-8.00(m，1H)，8.19-8.27(m，1H)，8.49-8.59(m，1H)，13.07(s，1H)。
实施例35(91)：3-(1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸
TLC：Rf0.30(氯仿:甲醇:水＝50:10:1)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.51-2.61(m，2H)，2.67-2.95(m，4H)，3.75-3.88(m，2H)，4.58-4.86(m，2H)，5.42-5.60(m，4H)，6.84-7.16(m，4H)，7.25-7.40(m，1H)，7.69-7.76(m，1H)，7.89-7.98(m，1H)，8.18-8.27(m，1H)，12.12(s，1H)。
实施例35(92)：(1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸
TLC：Rf0.72(氯仿:甲醇:水=5:2:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.68-2.96(m，2H)，3.66(s，2H)，3.76-3.90(m，2H)，4.60-4.85(m，2H)，5.41-5.65(m，4H)，6.85-7.17(m，4H)，7.25-7.41(m，1H)，7.86(s，1H)，7.89-7.99(m，1H)，8.18-8.27(m，1H)，12.31(s，1H)。
实施例35(93)：(4-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸
TLC：Rf0.25(氯仿:甲醇:水=9:3:0.2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.62-2.89(m，6H)，3.70-3.87(m，2H)，4.50-4.58(m，2H)，4.66(s，2H)，5.48(s，2H)，6.84-7.15(m，4H)，7.24-7.39(m，1H)，7.57-7.68(m，1H)，7.85-7.94(m，1H)，8.16-8.25(m，1H)。
实施例35(94)：1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-甲基-4-哌啶羧酸
TLC：Rf0.49(氯仿:甲醇=4:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=465(M+H)+。
实施例35(95)：1-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-甲基-4-哌啶羧酸
TLC：Rf0.49(氯仿:甲醇=4:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=483(M+H)+。
实施例35(97)：1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-羟基-4-哌啶羧酸
TLC：Rf0.26(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=467(M+H)+。
实施例35(98)：1-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-羟基-4-哌啶羧酸
TLC：Rf0.26(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=485(M+H)+。
实施例35(100)：rel-[(2R,6S)-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲基-1-哌嗪基]乙酸二盐 酸盐
TLC：Rf0.20(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=494(M+H)+。
实施例35(101)：rel-[(2R,6S)-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲基-1-哌嗪基]乙酸二 盐酸盐
TLC：Rf0.19(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=512(M+H)+。
实施例35(103)：rel-[(3R,5S)-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3,5-二甲基-1-哌嗪基]乙酸
TLC：Rf0.07(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=494(M+H)+。
实施例35(104)：rel-[(3R,5S)-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3,5-二甲基-1-哌嗪基]乙酸
TLC：Rf0.09(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=512(M+H)+。
实施例35(105)：1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2，3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-甲氧基-4-哌啶羧酸
TLC：Rf0.16(氯仿:甲醇:水=80:20:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=481(M+H)+。
实施例35(106)：1-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-4-甲氧基-4-哌啶羧酸
TLC：Rf0.17(氯仿:甲醇:水=80:20:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=499(M+H)+。
实施例35(109)：[1-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2- 基}-2-氧代乙基)-4-哌啶基]乙酸盐酸盐
TLC：Rf0.30(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=486(M+H)+。
实施例35(111)：1-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,3,6-四氢-4-吡啶羧酸
TLC：Rf0.28(氯仿:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=449(M+H)+。
实施例35(112)：1-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4，5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,3,6-四氢-4-吡啶羧酸
TLC：Rf0.27(氯仿:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=467(M+H)+。
实施例35(114)：1-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2- 基}-2-氧代乙基)-4-哌啶羧酸盐酸盐
TLC：Rf0.15(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=472(M+H)+。
实施例35(116)：[4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2- 基}-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]乙酸二盐酸盐
TLC：Rf0.09(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=487(M+H)+。
实施例35(118)：(2S)-2-氨基-6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸盐酸盐
TLC：Rf0.13(氯仿:甲醇:水=80:20:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=425(M+H)+。
实施例35(119)：(2S)-2-氨基-6-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代己酸盐酸盐
TLC：Rf0.17(氯仿:甲醇:水=80:20:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=443(M+H)+。
实施例35(122)：rel-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1,3,4,9-四氢 -2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)-2,6-二甲基-1-哌嗪基]乙酸二盐酸盐
Figure BDA00002708745302081
TLC：Rf0.51(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=515(M+H)+。
实施例35(125)：1-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2- 基}-2-氧代乙基)-4-甲基-4-哌啶羧酸
TLC：Rf0.30(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=486(M+H)+。
参考例1：3-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙氧基}-1,2-
Figure BDA00002708745302091
唑-5-羧酸
TLC：Rf0.19(氯仿:甲醇:水=8:2:0.2)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.80-2.99(m，2H)，3.76-3.98(m，2H)，4.59-4.74(m，2H)，4.92-5.17(m，2H)，5.47-5.56(m，2H)，6.35-6.42(m，1H)，6.74-7.02(m，3H)，7.15(dd，J=7.8，4.8Hz，1H)，7.23-7.34(m，1H)，7.96(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)，8.18-8.24(m，1H)。
实施例36：2-甲基-2-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基]丙酸叔丁基酯
Figure BDA00002708745302092
在冰浴下，向2-羟基-2-甲基丙酸叔丁基酯(1.0g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(22mL)中加入氢化钠(250mg)，并在室温搅拌1小时。其后，在冰浴下滴加2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(0.88mL)，并在室温搅拌过夜。在冰浴下向该反应混合物中加入水和1N盐酸，然后用叔丁基甲基醚萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(己烷:乙酸乙酯=8:1)，得到具有以下物性值的标题化合物，其为与2-羟基-2-甲基丙酸叔丁基酯的混合物(400mg)。
TLC：Rf0.23(己烷:乙酸乙酯=8:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(s，6H)，1.47(s，9H)，1.31-1.93(m，8H)，3.42-3.56(m，4H)，3.77-3.91(m，2H)，4.55-4.60(m，1H)。
实施例37：2-(3-羟基丙氧基)-2-甲基丙酸叔丁基酯
在室温向实施例36所制备的化合物(400mg：与2-羟基-2-甲基丙酸叔丁基酯的混合物)的甲醇溶液(4.3mL)中加入对甲苯磺酸一水合物(26mg)，并在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入三乙胺(18L)，将其浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化所得残余物(己烷:乙酸乙酯=8:1→4:1→2:1)，得到标题化合物(130mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.22(己烷:乙酸乙酯=4:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(s，6H)，1.46(s，9H)，1.64-1.84(m，2H)，3.31(br.s，1H)，3.51-3.60(m，2H)，3.73-3.84(m，2H)。
实施例38：3-(2-叔丁氧基-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基)丙酸
Figure BDA00002708745302102
在室温向实施例37所制备的化合物(116mg)的乙腈溶液中依次加入磷酸二氢钠缓冲溶液(2.7mL，pH：6.58)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(9mg)、亚氯酸钠(97mg)的水溶液(1.2mL)和次氯酸钠溶液(50μL)，升温至50°C，并搅拌2.5小时。在冰浴下向该反应混合物中加入亚硫酸钠饱和水溶液，并确定溶液变为无色透明后进行浓缩。向所得残余物中加入5N盐酸，用乙酸乙酯将其萃取两次，用无水硫酸钠干燥萃取物，并浓缩，得到标题化合物(118mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.23(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(s，6H)，1.48(s，9H)，2.69(t，J=6.0Hz，2H)，3.69(t，J=6.0Hz，2H)。
实施例39：2-{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3′：4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure BDA00002708745302111
使用实施例38所制备的化合物和通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶，对其进行实施例11→实施例35的操作，得到标题化合物(59mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.09(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.34(m，6H)，2.23-2.87(m，4H)，3.50-3.84(m，4H)，4.21-5.05(m，4H)，5.47-5.57(m，2H)，6.87-7.17(m，4H)，7.28-7.39(m，1H)，7.90-7.98(m，1H)，8.20-8.25(m，1H)。
实施例39(1)-实施例39(16)
用相应的酯代替3-(2-叔丁氧基-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基)丙酸，并使用按照实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例39的操作，得到以下化合物。
实施例39(1)：{3-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}乙酸
TLC：Rf0.22(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.60-2.88(m，4H)，3.60-3.85(m，4H)，3.90-4.05(m，2H)，4.56-4.75(m，2H)，5.38-5.58(m，2H)，6.84-7.15(m，4H)，7.26-7.38(m，1H)，7.85-7.93(m，1H)，8.20(dd，J=5.00，1.50Hz，1H)，12.56(br.s.，1H)。
实施例39(2)：{4-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-4-氧代丁氧基}乙酸
TLC：Rf0.34(氯仿:甲醇:水＝10:2:0.2)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.61-1.83(m，2H)，2.32-2.50(m，2H)，2.63-2.86(m，2H)，3.35-3.51(m，2H)，3.69-3.84(m，2H)，3.91-3.99(m，2H)，4.59-4.70(m，2H)，5.43-5.54(m，2H)，6.85-7.15(m，4H)，7.27-7.40(m，1H)，7.86-7.95(m，1H)，8.21(d，J=4.6Hz，1H)。
实施例39(3)：2-{3-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}-2-甲基丙酸
TLC：Rf0.20(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.)：m/z=440(M+H)+。
实施例39(4)：2-{3-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}-2-甲基丙酸
TLC：Rf0.21(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.)：m/z=458(M+H)+。
实施例39(5)：2-甲基-2-{3-氧代-3-[9-(3,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡 啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]丙氧基}丙酸
TLC：Rf0.19(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.)：m/z=476(M+H)+。
实施例39(6)：2-甲基-2-{3-氧代-3-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡 啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]丙氧基}丙酸
TLC：Rf0.19(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.)：m/z=476(M+H)+。
实施例39(7)：2-甲基-2-{3-氧代-3-[9-(2,3,4,6-四氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]丙氧基}丙酸
TLC：Rf0.19(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.)：m/z=494(M+H)+。
实施例39(8)：2-{3-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}-2-甲基丙酸
TLC：Rf0.17(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.)：m/z=456(M+H)+。
实施例39(9)：2-{3-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}-2-甲基丙酸
TLC：Rf0.19(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=474(M+H)+。
实施例39(10)：2-{3-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-3-氧代丙氧基}-2-甲基丙酸
TLC：Rf0.17(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=474(M+H)+。
实施例39(14)：2-(3-{9-[(4-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3-氧代丙氧基)-2-甲基丙酸
MS(ESI,pos.)：m/z=462(M+H)+。
实施例39(15)：2-(3-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3-氧代丙氧基)-2-甲基丙酸
TLC：Rf0.16(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.)：m/z=462(M+H)+。
实施例39(16)：2-(3-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-3-氧代丙氧基)-2-甲基丙酸
TLC：Rf0.16(氯仿:甲醇:28%氨水=85:13:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=462(M+H)+。
实施例40：3-({1-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-1-氧代-2-丙烷基}氨基)-2,2-二甲基丙酸二盐酸盐
用2-氯丙酰氯代替实施例16中的氯乙酰氯，对其进行实施例19和实施例20的操作，得到以下化合物。
TLC：Rf0.61(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.93-1.59(m，9H)，2.65-3.22(m，4H)，3.57-4.12(m，3H)，4.47-5.00(m，2H)，5.35-5.79(m，2H)，6.86-7.43(m，5H)，7.84-8.06(m，1H)，8.17-8.37(m，1H)，8.42-9.89(m，3H)。
实施例41：1-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁基]环丙烷羧酸叔丁基酯
Figure BDA00002708745302142
在氩气氛下，将环丙基羧酸叔丁基酯(3.76g)和2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(7.52g)溶解于无水/THF(106mL)中，然后冷却至内部温度为-65°C。经15分钟滴加二异丙基氨基锂溶液(2.0M，THF:庚烷:乙基苯溶液)(19.8mL)。滴加完成后，在室温搅拌8小时。加入饱和氯化铵水溶液使反应停止，并加入水和己烷:乙酸乙酯(1:1)，进行萃取。用稀盐酸、水和饱和食盐水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠进行干燥。通过硅胶柱色谱纯化经浓缩所得的残余物(己烷:乙酸乙酯，98:2→90:10)，得到标题化合物(3.86g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.40(己烷:乙酸乙酯=9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.60(2H)，1.10(2H)，1.42(9H)，1.45‐1.90(12H)，3.34‐3.43(1H)，3.45‐3.54(1H)，3.68‐3.78(1H)，3.82‐3.91(1H)，4.54‐4.60(1H)。
实施例42：4-[1-(叔丁氧基羰基)环丙基]丁酸
向实施例41所制备的化合物(4.32g)的甲醇(29mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(28mg)，并在室温搅拌24小时。加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，然后蒸馏除去甲醇，再用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥并浓缩，由此得到1-(4-羟基丁基)环丙烷羧酸叔丁基酯(3.20g)。将其溶解于乙腈(118mL)中，加入磷酸盐缓冲液(pH6.6，79mL)，并在40°C进行搅拌。再加入2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(TEMPO，227mg)、亚氯酸钠水溶液(亚氯酸钠2.62g，水16mL)和次氯酸钠水溶液(0.5%，16mL)，并搅拌15小时。放冷后，加入亚硫酸钠水溶液和2N盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。将其用饱和碳酸氢钠水溶液反萃取，加入2N盐酸将溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将其用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物(3.08g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.38(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.64(2H)，0.97(2H)，1.36(s，9H)，1.36‐1.46(2H)，1.54‐1.70(2H)，2.16(2H)，12.0(1H)。
实施例43：1-{4-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-4-氧代丁基}环丙烷羧酸
Figure BDA00002708745302152
使用实施例42所制备的化合物和通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11→实施例35的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.46(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.56-0.72(m，2H)，0.95-1.06(m，2H)，1.32-1.72(m，4H)，2.22-2.45(m，2H)，2.63-2.84(m，2H)，3.68-3.82(m，2H)，4.62(s，2H)，5.42-5.54(m，2H)，6.85-7.05(m，4H)，7.28-7.38(m，1H)，7.85-7.94(m，1H)，8.20(dd，J=4.8，1.5Hz，1H)，11.97(brs，1H)。
实施例43(1)：1-{4-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-4-氧代丁基}环丙烷羧酸
使用实施例42所制备的化合物和通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11→实施例35的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.48(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.59-0.71(m，2H)，0.96-1.05(m，2H)，1.36-1.75(m，4H)，2.26-2.48(m，2H)，2.63-2.84(m，2H)，3.66-3.82(m，2H)，4.64(s，2H)，5.41-5.54(m，2H)，6.86-7.02(m，2H)，7.10(dd，J=7.8，4.8Hz，1H)，7.22-7.33(m，1H)，7,85-7.92(m，1H)，8.20(dd，J=4.8，1.5Hz，1H)，12.00(brs，1H)。
实施例44：8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
Figure BDA00002708745302161
将4-氧代环己烷羧酸乙酯(25.1g)和乙二醇(32.3g)溶解于80mL的甲苯中，在室温一边搅拌一边加入对甲苯磺酸一水合物(563mg)，并在上述温度搅拌过夜。反应完成后，加入己烷:乙酸乙酯=3:1溶液(150mL)进行稀释，然后加入100mL的水，进行萃取操作。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将其与甲苯共沸，得到缩酮中间体(32.1g)。
将二异丙基氨基锂(37.5mL)溶解于50mL的THF中，并在-30°C的内部温度经5分钟伴随搅拌滴加所述缩酮中间体(10.7g)在12mL的THF中的溶液。该溶液在-30°C的内部温度搅拌20分钟之后，并在上述温度经5分钟滴加碘甲烷(14.2g)在12mL的THF中的溶液。此时内部温度升高至-5°C。搅拌该溶液1小时直至内部温度变为23°C，加入水以停止该反应，进行萃取操作(THF，一次)，水层用2N盐酸中和，并再次进行萃取操作(乙酸乙酯，两次)。所得有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥，并在减压下蒸馏溶剂，得到标题化合物(12.8g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.51(己烷:乙酸乙酯=4:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.19(s，3H)，1.25(t，J=7.2Hz，3H)，1.43-1.71(m，6H)，2.09-2.17(m，2H)，3.93(s，4H)，4.15(q，J=7.2Hz，2H)。
实施例45：1-甲基-4-氧代环己烷羧酸乙酯
将实施例44所制备的化合物(12.8g)溶解于100mL的丙酮中，在室温一边搅拌一边加入50mL的2N盐酸，并在上述温度搅拌过夜。反应结束后，减压蒸馏溶剂，加入100mL的四丁基甲基醚，并进行萃取操作。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，得到9.7g的粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗产物(乙酸乙酯/己烷=3%→25%)，得到标题化合物(8.34g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.41(己烷:乙酸乙酯=4:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.32(m，6H)，1.58-1.73(m，2H)，2.27-2.51(m，6H)，4.22(q，J=7.2Hz，2H)。
实施例46：反式-4-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧杂环己烷-5-基)-1-甲 基环己烷羧酸乙酯
将实施例45所制备的化合物(3.68g)和米氏酸（Meldrum's acid）(3.17g)溶解于40mL的二甲基甲酰胺中，在室温一边搅拌一边加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.09g)，并在上述温度搅拌4小时。反应完成后，加入300mL水，并进行萃取操作(己烷:乙酸乙酯=3:1)。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤所得有机层，并用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到6.8g的粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗产物(乙酸乙酯/己烷=18%→29%)，得到反式:顺式=10:11的异构体混合物(3.36g)。将所述异构体混合物溶解于4mL乙酸乙酯中，并于室温静置过夜。过滤所析出的晶体，并减压干燥，得到标题化合物(437mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.48(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.12-1.29(m，8H)，1.48-1.60(m，2H)，1.67-1.87(m，8H)，2.24-2.46(m，3H)，3.33(d，J=3.3Hz，1H)，4.17(q，J=7.2Hz，2H)。
实施例47：[反式-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基]乙酸
Figure BDA00002708745302181
将实施例46所制备的化合物(370mg)溶解于2.5mL二甲基甲酰胺和0.25mL水中，并在115°C搅拌2小时。反应结束后，加入30mL水，进行萃取操作(己烷:乙酸乙酯=1:1)。使用饱和食盐水溶液洗涤所得有机层，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(274mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.41(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.98-1.29(m，10H)，1.63-1.80(m，3H)，2.15-2.27(m，4H)，4.13(q，J=7.2Hz，2H)。
实施例48：顺式-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
Figure BDA00002708745302182
使用实施例47所制备的化合物和通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11→实施例3的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.26(正己烷:乙酸乙酯=1:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=464(M+H)+。
实施例48(1)-实施例48(41)
使用实施例47所制备的化合物和通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11→实施例3的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值：
实施例48(1)：顺式-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.35(正己烷:乙酸乙酯=1:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=482(M+H)+。
实施例48(3)：反式-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.46(正己烷:乙酸乙酯=1:2)；
MS(FAB,pos.)：m/z=464(M+H)+。
实施例48(4)：反式-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.54(正己烷:乙酸乙酯=1:2)；
MS(FAB,pos.)：m/z=482(M+H)+。
实施例48(6)：反式-4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=486(M+H)+。
实施例48(7)：反式-1-甲基-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.64(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=500(M+H)+。
实施例48(8)：反式-4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
Figure BDA00002708745302201
TLC：Rf0.43(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=464(M+H)+。
实施例48(9)：反式-4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
Figure BDA00002708745302202
TLC：Rf0.43(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=480(M+H)+。
实施例48(10)：反式-4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.45(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=480(M+H)+。
实施例48(12)：反式-4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.30(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=486(M+H)+。
实施例48(13)：反式-4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.39(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=482(M+H)+。
实施例48(14)：反式-4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.36(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=498(M+H)+。
实施例48(15)：反式-4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.46(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=498(M+H)+。
实施例48(16)：反式-4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.33(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=498(M+H)+。
实施例48(19)：顺式-4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.30(乙酸乙酯:正己烷=2:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=464(M+H)+。
实施例48(20)：顺式-4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯:正己烷=2:1)
MS(ESI,pos.20V)：m/z=480(M+H，35Cl)+。
实施例48(21)：顺式-4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯:正己烷=2:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=480(M+H，35Cl)+。
实施例48(22)：顺式-4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.42(乙酸乙酯:正己烷=2:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=482(M+H)+。
实施例48(23)：顺式-1-甲基-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}环己烷羧酸
TLC：Rf0.43(乙酸乙酯:正己烷)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=500(M+H)+。
实施例48(24)：顺式-4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.43(乙酸乙酯:正己烷=2:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=498(M+H，35Cl)+。
实施例48(25)：顺式-4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯:正己烷=2:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=498(M+H，35Cl)+。
实施例48(26)：顺式-4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯:正己烷=2:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=498(M+H，35Cl)+。
实施例48(29)：顺式-4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.25(乙酸乙酯:正己烷=2:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=486(M+H，35Cl)+。
实施例48(30)：顺式-4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.18(乙酸乙酯:正己烷=2:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=486(M+H，35Cl)+。
实施例48(34)：顺式-4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.59(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=482(M+H)+。
实施例48(41)：反式-4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸
TLC：Rf0.31(己烷:乙酸乙酯=1:2)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=482(M+H)+。
实施例49：4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氯苯甲酸甲酯
Figure BDA00002708745302231
向含有活性锌(530mg)的无水THF(4.5mL)混悬液中加入溴乙酸叔丁酯(800μL)和1,2-二溴乙烷(15μL)，并使用微波合成仪启动器(Biotage制造)在90°C反应3分钟。进行离心分离得到上清液，从而制备了2-叔丁氧基-2-氧代乙基溴化锌的THF溶液。
向2-氯-4-碘苯甲酸甲基酯(296mg)中加入2-叔丁氧基-2-氧代乙基溴化锌的THF溶液(4.5mL)，然后加入双(三叔丁基膦)钯(51mg)，并使用CEM公司制造的微波合成仪在50W和80°C条件下反应10分钟。将该反应溶液倾倒入饱和氯化铵水溶液中，并加入乙酸乙酯。经Celite滤出不溶物，进行分液。用饱和食盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过中压制备型液相色谱W-prep2XY纯化所得残余物(柱：主柱M，进样柱（Injectcolumn）S；自动设置条件：正己烷:乙酸乙酯=4:1，Rf=0.60)，得到标题化合物(94mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.58(正己烷:乙酸乙酯=4:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.80(d，1H)，7.38(d，1H)，7.22(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.53(s，2H)，1.44(s，9H)。
实施例50：4-(羧甲基)-2-氯苯甲酸甲酯
Figure BDA00002708745302241
向实施例49所制备的化合物(87mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，并在室温搅拌1小时。减压下将该反应溶液浓缩至干，得到标题化合物，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.28(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.82(d，1H)，7.40(d，1H)，7.24(dd，1H)，3.93(s，3H)，3.68(s，2H)。
实施例51：2-氯-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸
使用实施例50所制备的化合物和通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11→实施例3的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.26(氯仿:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=478(M+H)+。
实施例51(1)-实施例51(80)
使用相应的酯代替实施例50所制备的化合物，并使用按照实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11→实施例3的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值。
实施例51(1)：3-氟-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸
TLC：Rf0.43(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=462(M+H)+。
实施例51(2)：3-氯-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸
TLC：Rf0.36(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=478(M+H)+。
实施例51(3)：2-氯-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}羧酸
TLC：Rf0.28(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=496(M+H)+。
实施例51(5)：2-氟-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}羧酸
TLC：Rf0.29(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=462(M+H)+。
实施例51(6)：4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3-甲基羧酸
TLC：Rf0.40(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=458(M+H)+。
实施例51(7)：4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2，3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.45(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=474(M+H)+。
实施例51(8)：4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.40(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=474(M+H)+。
实施例51(9)：4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2，3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸
TLC：Rf0.52(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=458(M+H)+。
实施例51(10)：4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-氟苯甲酸
TLC：Rf0.28(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=480(M+H)+。
实施例51(12)：5-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-噻吩羧酸
TLC：Rf0.10(乙酸乙酯)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=450(M+H)+。
实施例51(13)：4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸
TLC：Rf0.50(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=476(M+H)+。
实施例51(15)：4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.54(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=492(M+H)+。
实施例51(17)：4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-3-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.45(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=492(M+H)+。
实施例51(19)：2-(4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)-2-甲基丙酸
TLC：Rf0.55(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=486(M+H)+。
实施例51(20)：2-(4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯基)-2-甲基丙酸
TLC：Rf0.49(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=504(M+H)+。
实施例51(22)：2-(苄基氧基)-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸
TLC：Rf0.56(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=568(M+H)+。
实施例51(23)：4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.37(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=492(M+H)+。
实施例51(24)：2-甲氧基-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}苯甲酸
Figure BDA00002708745302282
TLC：Rf0.34(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=510(M+H)+。
实施例51(25)：4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=496(M+H)+。
实施例51(26)：4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.51(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=474(M+H)+。
实施例51(27)：4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.52(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=490(M+H)+。
实施例51(28)：4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.50(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=490(M+H)+。
实施例51(29)：4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.51(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(APCI,pos.，20V)：m/z=508(M+H)+。
实施例51(31)：4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.51(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=508(M+H)+。
实施例51(32)：4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.48(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=508(M+H)+。
实施例51(35)：4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.44(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=496(M+H)+。
实施例51(38)：4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸
TLC：Rf0.40(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=474(M+H)+。
实施例51(39)：4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=474(M+H)+。
实施例51(40)：4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=476(M+H)+。
实施例51(41)：2-甲基-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H- 吡啶并[4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}苯甲酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=494(M+H)+。
实施例51(42)：4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸
TLC：Rf0.43(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=492(M+H)+。
实施例51(43)：4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.50(二氯甲烷:甲醇=9:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=492(M+H)+。
实施例51(48)：4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2-甲基苯甲酸
Figure BDA00002708745302311
TLC：Rf0.41(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=480(M+H)+。
实施例51(49)：4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2-甲基苯甲酸
TLC：Rf0.48(二氯甲烷:甲醇:水)；
MS(FAB,pos.)：m/z=480(M+H)+。
实施例51(52)：4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸
TLC：Rf0.46(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=458(M+H)+。
实施例51(53)：4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸
TLC：Rf0.35(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=492(M+H)+。
实施例51(54)：4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸
TLC：Rf0.35(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=492(M+H)+。
实施例51(55)：4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯甲酸
TLC：Rf0.35(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=476(M+H)+。
实施例51(61)：4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.50(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=504(M+H)+。
实施例51(62)：4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.50(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=520(M+H)+。
实施例51(64)：4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.23(乙酸乙酯:甲醇=9:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=522(M+H)+。
实施例51(70)：4-{2-[9-(3-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4′，3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.44(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=520(M+H)+。
实施例51(71)：4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.40(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=522(M+H)+。
实施例51(72)：2,6-二甲氧基-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四 氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}苯甲酸
TLC：Rf0.42(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=540(M+H)+。
实施例51(73)：4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.42(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=538(M+H)+。
实施例51(74)：4-{2-[9-(4-氯-3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.46(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=538(M+H)+。
实施例51(75)：4-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.42(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=538(M+H)+。
实施例51(77)：4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.48(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=522(M+H)+。
实施例51(78)：4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯 并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2,6-二甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.88(乙酸乙酯:乙酸:水=3:1:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=504(M+H)+。
实施例51(79)：4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4′，3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2,6-二甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.88(乙酸乙酯:乙酸:水=3:1:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=526(M+H)+。
实施例51(80)：4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2,6-二甲氧基苯甲酸
TLC：Rf0.88(乙酸乙酯:乙酸:水=3:1:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=526(M+H)+。
实施例52：(4E)-6-甲氧基-6-氧代-4-己烯酸
Figure BDA00002708745302341
将4-氧代丁酸(5.0mL，约15%水溶液)和磷酰基乙酸三甲酯(7.8g)溶解于10mL水中，在0°C一边搅拌一边加入碳酸钾(4.06g)，并在60°C搅拌过夜。向该溶液加入100mL的饱和碳酸氢钠水溶液，进行反萃取操作(乙酸乙酯，三次)，然后用1N盐酸使水层酸化(pH4)，并进行萃取操作(乙酸乙酯，三次)。用硫酸镁干燥所得有机层，并减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.01g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.45(己烷:乙酸乙酯=1:3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.52-2.57(m，4H)，3.74(s，3H)，5.83-5.91(m，1H)，6.89-7.02(m，1H)。
实施例53：(2E)-6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代-2-己烯酸
Figure BDA00002708745302342
使用实施例52所制备的化合物和通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11→实施例3的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.29(正己烷:乙酸乙酯=1:3)；
MS(FAB,pos.)：m/z=408(M+H)+。
实施例53(1)：(2E)-6-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5] 吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代-2-己烯酸
使用实施例52所制备的化合物和通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11→实施例3的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.37(正己烷:乙酸乙酯=1:3)；
MS(FAB,pos.)：m/z=426(M+H)+。
实施例54：6-乙氧基-5,5-二甲基-4,6-二氧代己酸
向脱水THF(20mL)中加入2.0M的LDA/THF-乙基苯-庚烷溶液(7.88mL)，在干冰-甲醇浴中将其冷却至大约-78°C，并缓慢滴加2-甲基丙酸乙酯(1.74g)的脱水THF(5mL)溶液。在大约-78°C搅拌该混合物1小时之后，在冰浴中经5分钟将该溶液滴加至琥珀酸酐(1.50g)的脱水THF(5mL)混悬液中。在相同温度搅拌40分钟之后，在室温搅拌3小时。在冰浴中，向该反应溶液中缓慢加入水，并加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取。向所得水相中加入1N盐酸以将pH调节至大约3，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，并减压浓缩。用二氯甲烷洗涤所得粗产物，通过过滤除去衍生自琥珀酸酐的化合物，并减压浓缩所得滤液，得到标题化合物(2.22g)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.45(氯仿：乙酸乙酯:甲醇=6:3:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.17(t，J=7.2Hz，3H)，1.29(s，6H)，2.39(t，J=6.3Hz，2H)，2.72(t，J=6.3Hz，2H)，4.10(q，J=7.2Hz，2H)，12.12(s，1H)。
实施例55：6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基]-2,2-二甲基-3,6-二氧代乙酸乙酯
Figure BDA00002708745302361
在室温向实施例1所制备的化合物(259mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中依次加入实施例54所制备的化合物(355mg)、三乙胺(433μL)、1-羟基苯并三唑(199mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(288mg)，并搅拌该混合物16小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(己烷:乙酸乙酯=2:1→1:1)，得到标题化合物(381mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.49(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t，J=7.2Hz，3H)，1.41(s，6H)，2.48-2.96(m，6H)，3.75-3.97(m，2H)，4.19(q，J=7.2Hz，2H)，4.49-4.68(m，2H)，5.43-5.52(m，2H)，6.70-7.32(m，5H)，7.76-7.87(m，1H)，8.26-8.40(m，1H)。
实施例56：6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3′：4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基]-3-羟基-2,2-二甲基-6-氧代己酸乙酯
Figure BDA00002708745302362
在冰浴中向实施例55所制备的化合物(22mg)的甲醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(3.5mg)，并在室温搅拌2.5小时。然后，在冰浴中向该反应混合物中加入水和1N盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩，得到标题化合物(22mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.34(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ1.15-1.49(m，9H)，1.50-3.74(m，8H)，3.76-3.96(m，2H)，4.14(m，2H)，4.46-4.68(m，2H)，5.42-5.50(m，2H)，6.68-7.32(m，5H)，7.77-7.92(m，1H)，8.23-8.35(m，1H)。
实施例57：6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基]-3-羟基-2,2-二甲基-6-氧代己酸
Figure BDA00002708745302371
将实施例56所制备的化合物(20mg)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，并在室温搅拌30分钟。向该反应溶液中加入水和叔丁基甲基醚进行萃取，并向所得水相中加入1N盐酸将pH调节为大约3，然后使用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，并减压浓缩。通过制备型薄层色谱(乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(4mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.38(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3):δ1.16-1.39(s，6H)，1.45-2.98(m，7H)，3.22-4.10(m，3H)，4.46-4.72(m，2H)，5.42-5.55(m，2H)，6.70-7.35(m，5H)，7.78-7.85(m，1H)，8.28-8.36(m，1H)。
实施例58：6-乙氧基-6-氧代-4-己炔酸
Figure BDA00002708745302372
将4-戊炔酸(2.01g)和六甲基磷酰胺(6.99mL)溶解于80mL THF中，并在-78°C一边搅拌一边经20分钟滴加LDA(20.1mL)。在-78°C搅拌该溶液1小时后，经15分钟滴加20mL的氯甲酸乙酯(2.18g)的THF溶液，并在上述温度搅拌30分钟。然后加入乙酸(1.15mL)，升温至室温，加入10%磷酸二氢钾水溶液进行萃取操作(THF一次，四丁基甲基醚两次)。用硫酸镁干燥所得有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗产物(A/B=30%→45%，A=乙酸乙酯:乙酸=30:1，B=正己烷)，得到标题化合物(641mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.50(己烷:乙酸乙酯:乙酸=5:5:0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.31(t，J=7.2Hz，3H)，2.67(s，4H)，4.22(q，J=7.2Hz，2H)。
实施例59：6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基]-6-氧代-2-己炔酸乙酯
Figure BDA00002708745302381
将实施例58所制备的化合物(174mg)和通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作所制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物(300mg)溶解于4.3mL二甲基甲酰胺中，在室温一边搅拌一边依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(245mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(196mg)和三乙胺(355μL)，并在上述温度搅拌过夜。反应完结束后，加入水进行萃取操作(己烷:乙酸乙酯=2:1，三次)。用硫酸镁干燥所得有机层，并减压下蒸馏除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗产物(乙酸乙酯/己烷=33%→54%)，得到标题化合物(341mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.26(己烷:乙酸乙酯=2:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.34(m，3H)，2.43-2.91(m，6H)，3.73-3.96(m，2H)，4.16-4.25(m，2H)，4.42-4.67(m，2H)，5.43-5.52(m，2H)，6.73-7.34(m，5H)，7.77-7.86(m，1H)，8.27-8.32(m，1H)。
实施例60：6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3′：4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基]-6-氧代-2-己炔酸
Figure BDA00002708745302391
将实施例59所制备的化合物进行实施例3的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.32(氯仿:甲醇:水=50:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=406(M+H)+。
实施例61：6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b] 吡啶-7-基]-6-氧代-2-己烯酸乙酯
Figure BDA00002708745302392
对实施例59所制备的化合物(109mg)溶解于1.5mL乙酸乙酯和1.5mL己烷中，在室温一边搅拌一边加入林德拉催化剂(20mg)，并在氢气氛下于室温搅拌该混合物4.5小时。用Celite(注册商标)过滤反应溶液后，将溶剂蒸馏除去，并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷=35%→56%)，得到标题化合物(101mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.44(己烷:乙酸乙酯=1:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.34(m，3H)，2.39-2.67(m，2H)，2.78-3.06(m，4H),3.66-3.95(m，2H)，4.16-4.23(m，2H)，4.56-4.67(m，2H)，5.43-5.56(m，2H)，5.77-5.84(m，1H)，6.28-6.40(m，1H)，6.73-7.31(m，5H)，7.77-7.85(m，1H)，8.29-8.32(m，1H)。
实施例62：(2Z)-6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4'，3':4，5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-6-氧代-2-己烯酸
Figure BDA00002708745302401
对实施例61所制备的化合物进行实施例3的操作，得到标题化合物，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.52(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.38-2.95(m，6H),3.76-3.97(m，2H)，4.47-4.50(m，2H)，5.46-5.51(m，2H)，5.88-6.15(m，2H)，6.71-7.31(m，5H)，7.77-7.87(m，1H)，8.29-8.34(m，1H)。
实施例63：2-(苄基氧基)-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并 [4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}苯甲酸甲酯
Figure BDA00002708745302402
使用2-(苄基氧基)-4-溴苯甲酸甲酯代替2-氯-4-碘苯甲酸甲酯，使用按照实施例49的操作制备的化合物，进一步进行实施例50的操作。使用所得化合物和使用按照实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11的操作，得到标题化合物。
实施例64：4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-羟基苯甲酸甲酯
向实施例63所制备的化合物(70mg)的甲醇/THF(1:1)溶液1.24mL中加入5%钯碳(7mg，10重量%)，并在氢气氛下在室温搅拌该混合物3小时。然后用Celite过滤反应溶液，减压浓缩溶剂。通过硅胶柱纯化所得残余物(己烷/乙酸乙酯=70:30-40:60)，得到标题化合物(55.2mg)，其具有以下物性值：
1H-NMR(CDCl3)：δ2.68，2.83，3.61，3.72，3.83，3.94，4.34，4.69，5.35，5.36，6.58-6.90，6.90-7.00，7.03-7.13，7.20-7.29，7.68-7.85，8.28-8.31，10.73，10.77。
实施例65：4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并 [2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-羟基苯甲酸
Figure BDA00002708745302412
向实施例64所制备的化合物(53.8mg)的二甲基醚/甲醇(1∶1)溶液3.0mL中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，在室温搅拌该混合物2.5小时，并在50°C搅拌3小时，并在室温静置过夜。次日，将其在50°C再次搅拌5小时，并向该反应溶液中加入水。用叔丁基甲基醚洗涤之后，向水层中加入1N盐酸将溶液酸化(pH3)，并且用乙酸乙酯将所得物萃取两次。用饱和食盐水溶液洗涤所萃取的有机层，并用无水硫酸镁干燥，以过滤器过滤并减压浓缩所得溶液，得到标题化合物(46.6mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.16(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=460(M+H)+。
实施例65(1)
使用实施例63所制备的[3-(苄基氧基)-4-(甲氧基羰基)苯基]乙酸和通过实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例1的操作制备的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行实施例11→实施例3的操作，得到以下化合物。
实施例65(1)：4-{2-[9-(2，4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡 咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-羟基苯甲酸
TLC：Rf0.16(二氯甲烷:甲醇:水=90:10:1)；
MS(FAB,pos.)：m/z=478(M+H)+。
参考例2：9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡 啶-7-羧酰胺
Figure BDA00002708745302421
将按照实施例1的操作制备的9-(3-氟苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4’,3’:4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg)和三乙胺(263μL)溶解于3mL的二氯甲烷中，在室温一边搅拌一边加入三甲基硅烷基异氰酸酯(311mg)，并在室温搅拌该混合物10分钟。向该溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取操作(二氯甲烷，一次)。用硫酸镁干燥所得有机层，并减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。用乙酸乙酯析出并洗涤粗产物，并减压干燥，得到标题化合物(72mg)，其具有以下物性值：
TLC：Rf0.28(氯仿:甲醇=10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.67-2.73(m，2H)，3.58-3.67(m，2H)，4.50(s，2H)，5.43(s，2H)，6.17(s，2H)，6.90-7.37(m，5H)，7.84-7.91(m，1H)，8.17-8.21(m，1H)。
参考例2(1)-参考例2(2)
使用对应于9-(3-氟苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4’,3’:4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶的四氢吡啶并吡咯并吡啶衍生物，对其进行参考例2的操作，得到以下化合物。
参考例2(1)：9-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶 并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
TLC：Rf0.36(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=382(M+H)+。
参考例2(2)：9-{[4-甲基-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-5,6,8,9-四氢 -7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺
TLC：Rf0.37(氯仿:甲醇:水=100:10:1)；
MS(ESI,pos.20V)：m/z=396(M+H)+。
实施例66：抑制人ENPP2的活性的测量
将10μL的各浓度的被测化合物溶液(10%二甲基亚砜)和40μL的5μg/mL人ENPP2溶液(缓冲液A：100mmol/L Tris-HCl(pH9.0)，500mmol/LNaCl，5mmol/L MgCl2，0.05%Triton X-100)混合，再加入50μL的2mmol/L16:0-溶血磷脂酰胆碱(LPC)溶液(缓冲液A)，在37°C反应24小时。随后，向10μL的该反应溶液中加入90μL的测定缓冲液(0.5mmol/L氨基安替比林，0.3mmol/L N-乙基-N-(2-羟基-3-磺丙基)-3-甲基苯胺，1U/mL过氧化物酶，3U/mL胆碱氧化酶，100mmol/L Tris-HCl(pH8.5)，5mmol/L CaCl2)，在37°C反应20分钟，并在555nm条件下进行分光光度测定。
使用标准曲线，计算各被测化合物的胆碱产生量(酶活性)，并计算各被测化合物的抑制活性百分率，其中将阳性对照中未加入被测化合物时的酶活性设为0%抑制率，且将阴性对照中未加入被测化合物和人ENPP2时的酶活性设为100%抑制。另外，对于表3所示的本发明的化合物，从各浓度的抑制活性百分率计算出IC50值。
[结果]
由表2可确认本发明的化合物即使在1μM的浓度也具有较高的ENPP2抑制率，并且根据表3的IC50值可确认本发明的化合物具有显著的ENPP2抑制活性。
[表2]
Figure BDA00002708745302441
[表3]
Figure BDA00002708745302442
实施例67：测量麻醉状态下大鼠的尿道内压
通过在后颈皮下给予1.5g/kg乌拉坦，将SD雄性大鼠(Crl：CD(SD)，Charles River Laboratories Japan，Inc.，7-10周龄)麻醉。从颈部正中切开之后，插入用于静脉给药的颈静脉导管。从腹部正中切开，并在耻骨附近处结扎尿道。通过被切开的膀胱顶部，将测量尿道内压的尿道导管（其在顶端配有套环，并用生理盐水充满）插入尿道，并在膀胱颈部结扎固定。将尿道导管连接至压力传感器(Nihon Kohden Corporation生产)，测量尿道内压。关于尿道内压，首先将生理盐水注入尿道，将尿道内压调节至约20mmHg后，确定尿道内压降低并保持稳定(10分钟内的压力降在0.75mmHg以内)，在实验中使用稳定时的内压为10mmHg以上的个体。分别静脉给药实施例3中所述化合物(给药量：0.1，0.3，1.0mg/kg)和实施例31(24)中所述化合物(给药量：0.03，0.1，0.3mg/kg)，并且在约30分钟之后静脉给药1mL的戊巴比妥。基于给与化合物之后的尿道内压来计算尿道内压降低率(%)，其中从给与化合物前(0分钟)的尿道内压值减去尸体解剖基线值(给与戊巴比妥之后10分钟的尿道内压最小值)所得到的值为100%。
[结果]
实施例3中所述化合物(图1)和实施例31(24)中所述化合物(图2)显著地降低了尿道内压。
制剂例1
通过常规方法将以下各成分混合并压片，得到10000片，每片含有5mg的活性成分。
Figure BDA00002708745302451
制剂例2
通过常规方法将以下各成分混合，并通过常规方法将该溶液灭菌，向每个安瓿中装入5mL，通过常规方法冻干得到10000个安瓿，每个安瓿含有20mg的活性成分。
·6-氧代-6-[9-(3-苯基丙基)-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]己酸200g
·甘露糖醇                                       20g
·蒸馏水                                         50L
工业实用性
本发明的化合物具有ENPP2抑制活性，并可用作预防或治疗排尿障碍和/或改善其症状的药物。

Claims (30)

1.通式(I)所表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，
Figure FDA00002708745200011
在式（I）中，
R1表示卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、羧基、氰基、C1-3烷基磺酰基、氨基甲酰基或
Figure FDA00002708745200012
其中所述环AS表示5-至7-元单环，E表示键、亚甲基或氧原子，R1-1表示卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，且m表示0至3的整数，条件是多个R1-1所表示的基团任选相同或不同；
R2表示氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
R3表示C1-4烷基；
R4表示氢原子或C1-4烷基；
环A表示(i)C3-7单环碳环，(ii)C8-10双环碳环，(iii)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的4-至7-元单环杂环，或(iv)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的8-至10-元双环杂环；
X表示氮原子或碳原子；
T表示键，或直链C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，其任选被一个或两个R5取代(这些基团中，R5表示C1-4烷基、羟基或氨基)；
U表示：
(i)亚甲基，
(ii)氧原子，
(iii)-NR6-(该基团中，R6表示氢原子或甲基)或
(iv)3-至7-元单环、C5-10桥接碳环或5-至10-元桥接杂环，其任选被一至五个R7取代(这些基团中，R7表示卤素原子、C1-4烷基、羟基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基或苄基氧基)；
Y表示(i)键或(ii)直链C1-3亚烷基或C2-3亚烯基，其任选被一个或两个R8取代(这些基团中，R8表示甲基)；
W表示键或直链C1-3亚烷基；
Z表示亚甲基、氧原子或任选被氧化的硫原子；
q表示1至4的整数；
r表示0至5的整数；且
t表示0至2的整数；
条件是多个R1、R2、R3、R5、R7和R8所表示的基团任选各自相同或不同，且连接至相同碳原子的两个R3和R5任选分别与所连接的碳原子一起形成C3-5环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述化合物如通式(II)所示：
Figure FDA00002708745200021
在式（II）中，R3a和R3b各自独立地表示氢原子或甲基，且其他符号如权利要求1所定义，条件是R3a和R3b任选与其所连接的碳原子一起形成环丙基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，Y为任选被一个或两个R8取代的直链C1-3亚烷基(该基团中，R8如权利要求1所定义)。
4.根据权利要求3所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，X为氮原子。
5.根据权利要求3所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，X为碳原子。
6.根据权利要求4或5所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，R4为氢原子。
7.根据权利要求6所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述化合物如通式(IV-2)所示：
Figure FDA00002708745200031
在式(IV-2)中，
U1表示5-至7-元单环或C5-10桥接碳环，其任选被一至五个R7取代(这些基团中，R7如权利要求1所定义)；
Y1表示亚甲基或亚乙基，其任选被一个或两个R8取代；
T1表示键，或
亚甲基或亚乙基，其任选被一个或两个R5取代；且
其他符号如权利要求1或权利要求2所定义。
8.根据权利要求7所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，Y1为未取代的亚甲基，且T1为键或未取代的亚甲基。
9.根据权利要求7或8所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述任选被一至五个R7取代的C5-10桥接碳环中的C5-10桥接碳环为双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.2]辛烷。
10.根据权利要求7或8所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述任选被一至五个R7取代的5-至7-元单环中的5-至7-元单环为(i)C5-7单环碳环或(ii)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至7-元单环杂环。
11.根据权利要求10所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述C5-7单环碳环为苯、环戊烷或环己烷。
12.根据权利要求6所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述化合物如通式(IV-3)所示：
Figure FDA00002708745200032
在式(IV-3)中，所有符号如权利要求1和权利要求7所定义。
13.根据权利要求6所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述化合物如通式(V)所示：
Figure FDA00002708745200041
在式(V)中，U2表示亚甲基、氧原子或-NR6-，R5a和R5b各自独立地表示氢原子或甲基，其他符号如权利要求1所定义，条件是R5a和R5b任选与其所连接的碳原子一起形成环丙基。
14.根据权利要求7~13中任一项所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述环A为C5-6单环碳环或C9-10双环碳环。
15.权利要求7~13中任一项的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述环A为(i)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至6-元单环杂环，或(ii)含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的9-至10-元双环杂环。
16.根据权利要求14所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述C5-6单环碳环为环戊烷、环己烷、环己烯或苯，C9-10双环碳环为萘。
17.根据权利要求15所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，所述含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5-至6-元单环杂环为噻吩、呋喃、吡唑、异
Figure FDA00002708745200042
唑、噻唑或吡啶，且含有1~4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的9-至10-元双环杂环为苯并噻吩、吲哚或咪唑并吡啶。
18.根据权利要求16所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，通式(IV-2)所表示的化合物为：
(1)顺式-4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(2)反式-4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(3)反式-4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}环己烷羧酸，
(4)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(5)4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(6)4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(7)4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(8)4-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(9)(1R,3R)-3-{2-[9-(4-氯-2-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(10)(1R,3R)-3-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(11)(1R,3R)-3-{2-[9-(3-氯-4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1,2,2-三甲基环戊烷羧酸，
(12)4-{2-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(13)4-{2-[9-(2,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(14)反式-4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(15)反式-4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-1-甲基环己烷羧酸，
(16)2-甲氧基-4-{2-氧代-2-[9-(2,4,5-三氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]乙基}苯甲酸，
(17)4-{2-[9-(3,4-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，
(18)4-{2-[9-(4-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，
(19)4-{2-[9-(4-氯苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸，或
(20)4-{2-[9-(3,5-二氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲氧基苯甲酸。
19.根据权利要求16所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，通式(V)所表示的化合物为6-[9-(3-氟苄基)-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基]-2,2-二甲基-6-氧代己酸。
20.根据权利要求17所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，通式(IV-2)所表示的化合物为4-(2-{9-[(5-氯-3-噻吩基)甲基]-5,6,8,9-四氢-7H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}-2-氧代乙基)-2-甲基苯甲酸。
21.根据权利要求12所述的化合物、其盐、其溶剂合物或其前药，其中，通式(IV-3)所表示的化合物为：
(1)顺式-4-(2-{9-[(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)环己烷羧酸，或
(2)rel-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-1,3,4,9-四氢-2H-β-咔啉-2-基}-2-氧代乙基)-2,6-二甲基-1-哌嗪基]乙酸。
22.药物组合物，其含有权利要求1所述的通式(I)所表示的化合物或其盐或其溶剂合物或其前药作为活性成分。
23.预防或治疗排尿障碍和/或改善其症状的药物，其含有权利要求1所述的通式(I)所表示的化合物或其盐或其溶剂合物或其前药作为活性成分。
24.预防和/或治疗癌症、间质性肺炎或肺纤维化、硬皮病、疼痛、纤维肌痛或类风湿关节炎的药物，其含有权利要求1所述的通式(I)所表示的化合物或其盐或其溶剂合物或其前药作为活性成分。
25.根据权利要求23所述的药物，其中，所述排尿障碍为伴有前列腺肥大的排尿障碍。
26.根据权利要求23所述的药物，其使尿道内压降低。
27.根据权利要求23所述的药物，其中，所述伴有排尿障碍的症状为尿流缓慢、尿线分叉、尿线中断、排尿延迟、排尿困难和/或尿末滴沥。
28.ENPP2抑制剂，其含有权利要求1所述的通式(I)所表示的化合物或其盐或其溶剂合物或其前药作为活性成分。
29.尿道内压降低剂，其含有权利要求1所述的通式(I)所表示的化合物或其盐或其溶剂合物或其前药作为活性成分。
30.药物，其组合含有权利要求1所述的通式(I)所表示的化合物或其盐或其溶剂合物或其前药，以及α1阻断剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄性激素剂和/或乙酰胆碱酯酶抑制剂而形成。
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