WO2006068164A1 - 三環式化合物およびその用途 - Google Patents

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WO2006068164A1
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cyclopropane
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acetyl
methoxy
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PCT/JP2005/023450
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Kazuyuki Ohmoto
Masashi Kato
Yoshifumi Kagamiishi
Junichiro Manako
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a tricyclic compound useful for prevention and Z or treatment of a disease caused by stress, a production method thereof, and use thereof.
  • a disease caused by stress is caused by psychosocial or physical stress stimulation (stress), which causes distortion (stress reaction) in the body that receives the stimulation, and causes various disorders in various parts of the whole body.
  • stress causes the activities of the nervous system, endocrine system, and immune system (stress response), which prevents them from functioning normally, resulting in organic lesions in the brain itself or peripheral organs. It can also cause diseases that, when overstressed, result in a significant loss of quality of life, the so-called QOL (Quality of Life).
  • Examples of diseases caused by stress include central diseases such as depression, digestive system diseases such as irritable bowel syndrome and gastric ulcers, and cardiovascular diseases such as essential hypertension.
  • Drugs that treat diseases caused by these stresses include antidepressants, anxiolytics, and symptomatic treatments for organic lesions in peripheral organs (for example, to relieve psychological stressors) Development of antacids, gastric mucosa protective agents, etc.)
  • these drugs are effective to some extent, there are many cases where dependence and side effects occur frequently and have not yet been radically treated. There is an urgent need for the development of preventive agents and / or therapeutic agents for diseases caused by the disease.
  • MBR Mitochondrial benzodiazepine receptor
  • Steroids synthesized in the brain are called neurosteroids, and are metabolized by the steroid precursor P-450scc, a cholesterol-strength side-chain cleaving enzyme, and converted into predanenolone is the first stage of the steroidogenic system.
  • P-450scc a cholesterol-strength side-chain cleaving enzyme
  • predanenolone is the first stage of the steroidogenic system.
  • this transport process, rather than metabolism by P-450scc has been shown to be the rate-limiting step of the steroidogenic system, and if the function of MBR can be regulated, it is possible to regulate brain-eurosteroid content. It is considered possible.
  • ⁇ ⁇ represents a cyclic group which may have a substituent
  • ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ and ⁇ ⁇ are each independently a bond having 1 to 3 atoms of a bond or a main chain.
  • Bae represents one server, beta Upsilon'll be in! / ⁇ substituted, I also ⁇ a hydrocarbon group or a substituted group, the compound represented by represents a cyclic group.
  • a salt thereof It is known that its oxyoxide, its solvate or prodrug thereof has an affinity for MBR (see Patent Document 1).
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is known as a phosphodiesterase inhibitor (see Patent Document 2).
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004Z113300 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 02Z064591
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent
  • t represents an integer of 0 or 1-8
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 may be taken together to form a cyclic group which may have a substituent each independently a hydrogen atom or a substituent R 4 and R 5
  • Z or R 6 and R 7 together with the carbon atom to be bonded may have a substituent or may form a cyclic group
  • Ring A 1 represents a monocyclic carbocycle or monocyclic heterocycle
  • Ring A 2 represents a cyclic group which may have a substituent
  • B represents a hydrogen atom or a substituent.
  • X and Z each independently represent a bond, a Cl-3 alkylene group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 8 represents a hydrogen atom or a substituent
  • m represents 0 or 1
  • [Chemical Formula 4] represents a single bond or a double bond.
  • [8] B has a substituent! /, May! /, C1-8 alkyl group, has a substituent! /, May be C3-10 monocyclic or bicyclic aromatic A carbocyclic ring that is partially or fully saturated, or 1 to 4 heteroatoms selected from optionally substituted oxygen, nitrogen, and sulfur atoms
  • R 1A represents the same meaning as R 1
  • tB represents 0 or an integer of 1 to 3
  • other symbols that R 1 may be the same or different are: The same meaning as described in [1] above), a compound thereof, a salt thereof, an N-xide isomer or a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • tA represents 0 or an integer of 1 to 4, and when tA is 2 or more, R 1 may be the same or different.
  • R 4 and R 5 are combined with the carbon atoms to which they are bonded.
  • a cyclic group which may have a substituent, and the other symbols have the same meaning as in [1], a compound thereof, a salt thereof, an N-xide form thereof Or a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • B 2 represents an optionally substituted Cl-8 alkyl group
  • D is an atom constituting the ring, and represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • the compound is a cyclic group having two identical or different substituents, its salt, its N-oxide or its solvate, or a prodrug thereof, [15] ring A 2
  • One of the substituents of (1) is an optionally substituted Cl-8 alkoxy group, or (2) an optionally substituted C3-7 cycloalkyloxy group.
  • the other is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) an optionally substituted Cl to 8 alkyl group, and (4) a substituent.
  • ⁇ 8 Alkoxy group power The compound according to the above [14], which is a selected substituent, a salt thereof, an N-type oxide or a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • One of the substituents of ring A 2 is (1) a methoxy group optionally substituted with a fluorine atom, (2) an optionally substituted isopropoxy group substituted with a fluorine atom, and (3) A cyclopentyloxy group which may be substituted with a fluorine atom is also a selected substituent, the other being (1) a fluorine atom, (2) a chlorine atom, (3) a cyano group, (4) a methyl group, And (5) a methoxy group force optionally substituted with a fluorine atom, the compound according to the above [15], a salt thereof, an N-oxide or a solvate thereof, or a prodrug thereof, which is a selected substituent ,
  • cyclic group represented by formula (I) is a benzene ring, a salt thereof, an N-oxide or a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • R 2G1 represents an optionally substituted Cl-8 alkoxy group or an optionally substituted C3-7 cycloalkyloxy group
  • R 2G2 represents a halogen atom, a cyano group; It may have a substituent, may represent a C1-8 alkyl group or a substituent! /, May! /, A C1-8 alkoxy group, and other symbols are the above-mentioned [11]
  • R 2G1 may be (1) substituted with a fluorine atom, may be a methoxy group, (2) may be substituted with a fluorine atom! /, May! /, An isopropoxy group, and (3) Substituted with a fluorine atom! / ⁇ Cyclopentyloxy group is also a selected substituent, R 2G2 is substituted with (1) fluorine atom, (2) chlorine atom, (3) cyano group, (4) methyl group, and (5) fluorine atom A methoxy group force which may be selected The compound according to the above [20] or [21] which is a selected substituent, a salt thereof, an N-oxide or a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the general formula (I) according to the above [1], a salt thereof, an N-xide isomer or a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • Gastrointestinal disorders caused by stress are irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, or cough
  • the disease caused by stress is a general term for diseases caused by psychological or physical stressors, and includes all so-called psychosomatic diseases. Specifically, central diseases caused by stress, respiratory diseases caused by stress, digestive system diseases caused by stress, cardiovascular diseases caused by stress, urinary system / genital organs caused by stress Diseases, gynecological diseases caused by stress, endocrine diseases caused by stress, ophthalmic diseases caused by stress, otorhinolaryngology diseases caused by stress, oral surgery caused by stress' dental system Diseases, surgical orthopedic diseases caused by stress, skin-related diseases caused by stress, other diseases caused by stress, and the like.
  • Preferable are central diseases caused by stress, respiratory diseases caused by stress, and extinct system diseases caused by Z or stress. More preferred is a gastrointestinal disease caused by stress.
  • examples of central diseases caused by stress include anxiety-related diseases, neurology, panic disorder, sleep disorder, depression, reactive depression, epilepsy, Parkinson's disease, Parkinson's syndrome, Schizophrenia, autonomic schizophrenia, Huntington's disease, Arno-i-maima disease, affective disorder, cognitive impairment, migraine, tension headache, cluster headache, posttraumatic stress disorder ( Post Traumatic Stress Disorder (PTSD), dissociation disorder, insomnia, neurogenic cough, psychogenic convulsive seizure, psychogenic fainting seizure, workplace maladjustment, burnout syndrome, chronic fatigue syndrome, writer's cramp, spastic neck, etc. It is done. Preference is given to anxiety-related diseases, sleep disorders, depression and Z or epilepsy.
  • respiratory diseases caused by stress include asthma, bronchial asthma, hyperventilation syndrome, hyperventilation syndrome, laryngeal spasm, chronic obstructive pulmonary disease and the like. Asthma is preferred.
  • examples of gastrointestinal diseases caused by stress include irritable bowel syndrome, peptic ulcer, functional dyspepsia, stomach, duodenal ulcer, biliary dyskinesia, esophageal spasm, gastric atony, Aspiration dysfunction, chronic gastritis, chronic hepatitis, chronic knee inflammation, eating disorders (e.g., anorexia nervosa, anorexia, bulimia, etc.), neurogenic (psychogenic) vomiting, neurotic (Psychogenic) Nausea, inflammatory bowel disease (for example, ulcerative colitis, Crohn's disease), abdominal constriction, gastrointestinal neurosis (for example, fear of wheezing), and the like. Irritable bowel syndrome, ulcerative colitis and Crohn's disease are preferred.
  • cardiovascular diseases caused by stress include essential hypertension, arrhythmia, (neural) angina, essential hypotension, orthostatic dysregulation, myocardial infarction, arteriosclerosis. And dizziness.
  • essential hypertension arrhythmia and Z or angina.
  • urinary / genital diseases caused by stress include, for example, dysuria, nervous frequency urination (overactive bladder), nocturnal enuresis, enuresis, psychogenic urinary retention, impotence, erectile dysfunction, Prostate disease, urethral syndrome, etc. are mentioned. Preferred is dysuria.
  • gynecological diseases caused by stress include, for example, menopause, menstrual pain, amenorrhea, menstrual abnormalities, premenstrual syndrome, infertility, insensitivity, emesis, premature labor, function Sexual uterine bleeding and the like.
  • endocrine / metabolic diseases caused by stress include, for example, Barter syndrome, hyperthyroidism, impaired glucose metabolism (eg, diabetes, (reflective) hypoglycemia, etc.), impaired lipid metabolism (eg, ), Gout, osteoporosis, hypothalamic disease, pituitary disease, parathyroid disease, adrenal cortex / adrenal medullary disease, gonadal disease, psychogenic polyphagia, obesity, etc. Is mentioned.
  • examples of the ophthalmic diseases caused by stress include eye strain, central retinitis, flying mosquito disease, blepharospasm, primary glaucoma, dizziness, ocular hysteria and the like.
  • examples of the otolaryngological diseases caused by stress include tinnitus, vertigo, psychogenic hearing loss, chronic sinusitis, allergic rhinitis, olfactory disturbance, stuttering, aphasia, Meniere syndrome, throat foreign body sensation, motion sickness, hoarseness, etc.
  • oral surgery and dental diseases caused by stress include, for example, temporomandibular disorders, glossopharyngeal neuralgia, idiopathic glossodynia, stomatitis, toothache, halitosis, salivary abnormalities, and bruxism. .
  • surgical 'orthopedic diseases caused by stress include, for example, postoperative abdominal neuropathy, dumping syndrome, frequent practitioners, postoperative neuropathy, rheumatoid arthritis, low back pain, cervical shoulder syndrome, Examples include stiff shoulders, connective inflammation, polyarthralgia, generalized myalgia, gout, spinal hypersensitivity, and tics.
  • examples of skin diseases caused by stress include chronic urticaria, atopic dermatitis, hyperhidrosis, eczema, dermatosis, alopecia areata and the like.
  • examples of other diseases caused by stress include cancer and systemic lupus erythematosus.
  • anxiety-related diseases include, for example, neurosis, generalized anxiety disorder (GAD), social anxiety disorder (SAD), panic disorder, hyperactivity disorder, Examples include attention deficit, personality disorder, bipolar disorder, and autism.
  • GAD generalized anxiety disorder
  • SAD social anxiety disorder
  • panic disorder hyperactivity disorder
  • Examples include attention deficit, personality disorder, bipolar disorder, and autism.
  • examples of the cyclic group in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring A 2 include carbocycles and heterocycles.
  • the carbocycle includes, for example, a C3-20 monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic aromatic carbon ring, a carbocyclic ring partially or completely saturated, a spiro-bonded bicyclic ring, a tricyclic ring, or a tricyclic ring. Examples thereof include a ring or a tetracyclic carbocycle and a bridged bicyclic, tricyclic or tetracyclic carbocycle.
  • Examples of the C3-20 monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic aromatic carbocyclic ring and a carbocyclic ring partially or wholly saturated include, for example, benzene, azulene, naphthalene, phena Trenth, anthracene, triphenylene, thalicene, naphthacene, preaden, cyclopro Bread, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopenta Diene, cyclohexagen, cyclo
  • Examples of the spiro-linked bicyclic, tricyclic or tetracyclic carbocyclic ring and the bridged bicyclic, tricyclic or tetracyclic carbocyclic ring include, for example, spiro [4.4] nonane, spiro [4. 5] Decane, Spiro [5.5] Undecane, Bicyclo [2. 2. 1] Heptane, Bicyclo [2. 2. 1] Hepter 2—Hen, Bicyclo [3. 1. 1] Heptane, Bicyclo [3 1. 1] Hepter 2—Yen, Bicyclo [2. 2. 2] Octane, Bicyclo [2. 2. 2] Otter 2—Yen, adamantane, Noradamantan ring.
  • the heterocycle includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and may be partially or fully saturated 3 to 20 membered monocycle , Bicyclic, tricyclic or tetracyclic aromatic heterocycles.
  • the ring or tetracyclic aromatic heterocycle include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, and chepin.
  • the substituent in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring A 2 is, for example, (1) a hydrocarbon group optionally having substituent (s), (2) A carbocyclic group which may have a substituent, (3) a heterocyclic group which may have a substituent, (4) a hydroxyl group which may have a substituent, (5) a substituent A mercapto group optionally having (6) an optionally substituted amino group, (7) an optionally substituted rubamoyl group, and (8) having a substituent.
  • Ruylsulfuryl groups eg, Cl-4 alkylsulfuryl groups such as methylsulfiel, ethylsulfuryl, etc.
  • aromatic ring sulfiel groups eg, C6-10 aromatic ring sulfiel groups such as fullsulfuryl, etc.
  • Alkylsulfol groups for example, Cl to 4 alkylsulfol groups such as methylsulfol and ethylsulfol
  • Aromatic ring sulfol groups for example, fullsulfo-) C6-10 aromatic ring sulfo group such as ru
  • oxo group (25) thixo group, (26) (Cl-6 alkoxyimino) methyl group (eg (methoxyimino) methyl group, etc.)
  • Acyl group (28) Formyl group, (29) Has a substituent!
  • hydrocarbon group in “(1) optionally substituted hydrocarbon group” examples include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkylidene group, and an alkenylidene group.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutinole, sec-butinole, tert-butinole, pentinole, neopentinole, hexinole, heptyl, octyl, noel, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl.
  • alkenyl group examples include linear or branched C2-8 alkenyl groups such as ethyl, probe, butyr, pentyl, hexyl, heptul, and otaenyl.
  • Preferred examples include linear or branched C2-6 alkenyl groups.
  • alkyl group examples include linear or branched C2-8 alkyl groups such as ethur, propiel, butynyl, pentyl, hexynyl, heptul, octyl, etc. Includes a linear or branched C2-6 alkynyl group.
  • alkylidene group examples include linear or branched Cl-8 alkylidene groups such as methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene, heptylidene, and octylidene groups.
  • alkylidene group examples include linear or branched C2 to 87 alkylidene groups such as etulidene, probelidene, butteuridene, penteuridene, hexylidene, hepte-lidene, and otateridene groups. Is mentioned.
  • examples of the substituent of the hydrocarbon group include a hydroxyl group, a mercapto group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, a mono- or di-Cl-6 alkylamino group (for example, methylamino, Ethylamino, propylamino-containing dimethylamino-containing ketylamino, etc., N-aromatic ring amino group (eg N-furamino group, etc.), N aromatic ring N alkylamino group (eg N-phenol-N-methylamino group, N-phenol) -Lu N-ethylamino group, N-phenol-N propylamino group, N-ferro-N butylamino group, N-phenyl-N pentylamino group, N-ferro-N-hexylamino group, etc.), acylamino group, N Acyl-N alkylamino group,
  • a carbocyclic group, and having a substituent may be a heterocyclic group, etc., and any of these Fourteen substituents may be substituted at substitutable positions.
  • the alkyl group in the N-acyl-N-alkylamino group for example, a linear or branched chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl xyl group, etc.
  • acyl group in the acyl group, the acylamino group and the N acyl-N-alkylamino group has the same meaning as “(27) acyl group” described later.
  • carbocyclic group which may have a substituent and the heterocyclic group which may have a substituent are described later in “(2) carbocyclic group which may have a substituent”.
  • the carbocyclic group in “(2) may have a substituent! / May be substituted carbocyclic group” has the same meaning as the carbocyclic group represented by the ring A 2 .
  • a substituent of the carbocyclic group for example, a linear or branched Cl 8 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl) may be substituted with a hydroxyl group.
  • heterocyclic group of the "(3) have a substituent! / ⁇ be good ⁇ heterocyclic group” has the same meaning as heterocyclic ring represented by the ring A 2.
  • the substituent of the heterocyclic group has the same meaning as the substituent in the above “(2) Carbocyclic group having a substituent”.
  • alkylsulfonyl group for example, methylsulfol, ethylsulfo group) Cl-4 alkylsulfol groups such as -l
  • aromatic ring sulfol groups such as C6-10 aromatic ring sulfonyl groups such as fullsulfol
  • acyl groups described later in "(27 )
  • An acyl) group (which may have a substituent, or an alkyl) oxycarbonyl group (which will be described later in “(32) (which may have a substituent). It represents the same meaning as “alkyl) oxycarbonyl group”.
  • (4) hydroxyl group optionally having substituent (s) includes, for example, Cl to 8 alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy , Tert butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy groups, etc.), with substituents!
  • a hydroxyl group substituted with a carbocyclic group for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy, etc.
  • Examples of "(7) having a substituent! / May be a carbamoyl group” include, for example, an unsubstituted carbamoyl group, N-mono-Cl to 6 alkyl-strength rubamoyl (for example, N-methylcarbamoyl).
  • N-ethylcarbamoyl N-propyl-powered rubamoyl, N-isopropyl-powered rubamoyl, N-butylcarbamoyl, etc.
  • N, N diCl-6 alkyl-powered rubamoyl for example, N, N dimethylcarbamoyl, N, N Jetylcarbamoyl, N, N dipropylcarbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, etc.
  • piperidine 1-ylcarbol group and the like
  • Examples of “(8) having a substituent! / May be a sulfamoyl group” include, for example, an unsubstituted sulfamoyl group, N monoCl-6 alkylsulfamoyl (for example, N-methylsulfamoyl group).
  • N-ethylsulfamoyl N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, etc.
  • N, N diCl-6 alkylsulfamoyl eg, N, N dimethylsulfamoyl, N, N Jetylsulfamoyl, N, N dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, etc.
  • the “(27) acyl group for example, it may have a substituent! /, Or may be an alkyl carbonyl.
  • Alkylcarbol group (in which the group may have a substituent, the alkyl may be in the above-mentioned “(1) a hydrocarbon group” which may have a substituent).
  • a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • carbocyclic carbonyl group optionally having a substituent (in the group, having a substituent, However, the carbocyclic ring is the above-mentioned “(2) substitution Having a group!
  • heterocyclic group a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent (in the group, having a substituent)
  • the heterocyclic ring has the same meaning as the above-mentioned “(3) has a substituent! / May be a heterocyclic group”.
  • the mercapto group may have the same meaning as the above-mentioned “(5) have a substituent! / ⁇ , and a mercapto group” and “(31) have a substituent.
  • the amino group may have a substituent in the “alkyl group substituted with an amino group”, and the amino group may be referred to as “(6) an amino group optionally having a substituent”.
  • alkyl group substituted with a hydroxyl group which may have a substituent
  • alkyl group substituted with a mercapto group examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl And linear or branched Cl-6 alkyl groups such as sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl groups.
  • alkyl which may have a substituent in "(32) (which may have a substituent, may be an alkyl) oxycarbonyl group” has the above-mentioned "(1) a substituent.” It represents the same meaning as “an alkyl group” which may have a substituent in the “optional hydrocarbon group”.
  • hydrocarbon group optionally having substituent (s) represented by B is the ring A 2
  • the same meaning as “(1) V having a substituent, or a hydrocarbon group”, which is a substituent of the “having a substituent, may be a cyclic group” represented by the formula:
  • cyclic group optionally having substituent (s)” represented by B has the same meaning as the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by the above ring A 2 . Represent.
  • the “substituent” represented by R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 or R 8 is the same as the “substituent represented by the ring A 2. It has the same meaning as “substituent” in “cyclic group”.
  • cyclic group which may have a substituent formed by two R 1 groups together, together with the carbon atom to which R 4 and R 5 and Z or R 6 and R 7 are bonded.
  • the “substituent” in the “cyclic group” which may be formed as a “substituent” may be “having a substituent! /” As shown in the ring A 2 . This means the same meaning as the substituent in “cyclic group”.
  • cyclic group which may have a substituent formed by two R 1 groups together, R 4 and R 5 and Z or carbon to which R 6 and R 7 are bonded.
  • substituent (s) formed together with an atom
  • examples of the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” formed together with an atom include, for example, a C3-10 monocyclic aromatic carbocyclic ring, a part or all of it Saturated carbocycle, oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear atom selected 1-2 containing 1 or 2 heteroatoms, partially or fully saturated! Don't hesitate! ⁇ 3-10 membered monocyclic aromatic heterocycles and the like.
  • Examples of the C3-10 monocyclic aromatic carbocyclic ring, a carbocyclic ring partially or completely saturated include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, and the like. , Cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentene, cyclopentagen, cyclohexagen, cyclobutadiene, butadiene, cyclooctagen ring, and the like.
  • the ring include aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydro Pyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydride Loazepine, Tetrahydroazepine, Perhydroazepine, Dihydrodiazepine, Tetrahydrodiazepine, Perhydrodiazepine, Talented Xylan, Talented Xetane,
  • Examples of the "monocyclic carbocycle" represented by ring A 1 include C3- to LO monocyclic aromatic carbocycles, carbocycles partially or wholly saturated.
  • Examples of the monocyclic aromatic carbocyclic ring of C3 ⁇ : LO, and a carbocyclic ring partially or completely saturated include, for example, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclotaten, cyclopenta And diene, cyclohexagen, cyclohexabutadiene, cyclooctagen, benzene ring and the like.
  • the "monocyclic heterocycle" represented by ring A 1 includes, for example, oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom, which contains 1 to 5 heteroatoms selected and partially or fully saturated. Examples thereof include a 3- to 10-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring.
  • a 3- to 10-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring which may be partially or fully saturated, including 1 to 5 heteroatoms selected from the oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear power Is, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, Furazan, oxazazonole, oxazine, oxazazine, oxazepine, oxazazepine, thia Diazolinole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, aziridine, azetidine, pyr
  • examples of the Cl to 3 alkylene group in the “optionally substituted Cl to 3 alkylene group” represented by X or Z include methylene, ethylene, and propylene groups.
  • C2-37 alkylene optionally having a substituent represented by X or Z
  • Examples of the C2-37 alkylene group in the “group” include an etylene group and a probelene group.
  • examples of the C2-3 alkylene group in the “optionally substituted C2-3 alkylene group” represented by X or Z include, for example, ethylene and propylene groups. Etc.
  • Cl-3 alkylene group optionally having substituent (s) “V having substituent (s), C2-37 alkylene group” or “having substituent (s)”
  • the “substituent” in the “C2-3 alkylylene group” may be the same as the substituent in the “having a substituent, and may be! /, A cyclic group” represented by the ring A 2 . It represents the same meaning, and one or two of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • Ring A 1 is preferably benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine ring or the like.
  • X preferably has a bond, a Cl-3 alkylene group which may have a substituent, a substituent, a C2-37 alkylene group, or a substituent! / Alternatively, it is a C2-3 alkylene group, more preferably a bond or an optionally substituted Cl-3 alkylene group, and particularly preferably a bond.
  • Z is preferably a bond, a Cl-3 alkylene group which may have a substituent, a substituent, a C2-37 alkylene group, or a substituent! / Alternatively, it is a C2-3 alkylene group, and more preferably a Cl-3 alkylene group which may have a bond or a substituent.
  • the "hydrocarbon group having a substituent" represented by B is preferably a hydroxyl group, a mercapto group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, a mono- or di-Cl 6 alkylamino group, Cl-6 alkoxy group, Cl-6 alkylcarboxoxy group Cl-6 alkylthio group, halogen atom, acyl group, carbocyclic group which may have a substituent, And optionally substituted heterocyclic group optionally substituted with 1 to 4 substituents optionally selected, Cl to 8 alkyl group, C2 to 8 alkyl group, or C2 to 8 An alkynyl group.
  • a carbocyclic group which may have a substituent, and a substituent! /, Or a heterocyclic group. It may be a Cl-8 alkyl group.
  • the "optionally substituted cyclic group" represented by B or ring A 2 is preferably a C1-8 alkyl group, an optionally substituted Cl-8 alkyl group, C2 ⁇ 8 alkenyl group, C2-8 alkynyl group, carbocyclic group, heterocyclic group, hydroxyl group, Cl-8 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert —Butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy group, etc.), optionally substituted Cl-8 alkoxy group, C3-7 cycloalkyloxy group (eg cyclopropyloxy, cyclobutyloxy) , Cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy group, etc.), C3-7 cycloalkyloxy group optionally having substitu
  • cyclic group represented by ring A 2, it is preferably substituted with at least two identical or different substituents.
  • the at least the same or different The two substituents formed together with the atom to be bonded are cyclic groups (the cyclic group here is formed by the combination of the two R 1 groups described above.
  • the two same or different substituents are preferably, for example, (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2) a cyano group, or (3) a substituent.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a cyano group or (3) a substituent.
  • a good C 1-8 alkyl group (representing the same meaning as above), (4) an optionally substituted Cl-8 alkoxy group (representing the same meaning as described above), (5) a substituent C3-7 cycloalkyloxy group (which has the same meaning as described above) and the like which may have.
  • “having a substituent” may be a C1-8 alkyl group”
  • “having a substituent, may be a C1-8 alkoxy group”
  • “having a substituent” in the “C3-7 cycloalkyloxy group” includes Cl-8 alkyl group, C2-8 alkyl group, C2-8 alkyl group, carbocyclic group, heterocyclic group.
  • the “C 1-8 alkoxy group” in the “optionally substituted Cl-8 alkoxy group” is preferably a methoxy group, an isopropoxy group, or the like.
  • the “C3-7 cycloalkyloxy group which may have a substituent” is preferably a cyclopentyloxy group or the like. More preferably, the two identical or different substituents are, for example, (1 ) Fluorine atom, (2) chlorine atom, (3) cyano group, (4) methyl group, (5) methoxy group, (6) isopropoxy group, (7) cyclopentyloxy group.
  • one is an optionally substituted Cl-8 alkoxy group or an optionally substituted C3-7 cycloalkyloxy group.
  • Particularly preferred are a methoxy group, an isopropoxy group, and a cyclopentyloxy group.
  • the “cyclic group” represented by is preferably a benzene, thiophene, cyclopentane, tetrahydropyran ring or the like, more preferably a benzene ring or the like. More preferably,
  • R 2G2 represents a halogen atom, a cyano group, It may have a substituent, and may represent a C1-8 alkyl group or a substituent! /, May! /, Or a C1-8 alkoxy group.
  • Etc. R 2G1 may be (1) substituted with a fluorine atom or a methoxy group, (2) substituted with a fluorine atom, or an isopropoxy group and (3) substituted with a fluorine atom.
  • cyclopropyloxy group is more preferably a selected substituent
  • R 2G2 includes (1) fluorine atom, (2) chlorine atom, (3) cyano group, (4) methyl group And (5) It is more preferable that the methoxy group is one selected substituent.
  • R 2 G1 is particularly preferably a methoxy group substituted with a fluorine atom.
  • an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur nuclear atom may contain one selected hetero atom.
  • Examples of the 5- to 6-membered monocyclic heterocycle include furan, pyran, oxazole, Oxazolone, Oxazine, Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dihydrooxazole, Tetrahydrooxazole (Oxazolidine), Dihydroisoxazole, Tetrahydroisoxazole (Isoxazolidine), Dihydrooxazine, Tetrahydrooxy Examples include sazine, monoreforin, oxathiane, dioxolane, dioxane ring and the like.
  • R ⁇ R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 or R 7, Cl ⁇ 8 al kill group C2-8 alkenyl group, C2-8 alkynyl Group, carbocyclic group, heterocyclic group, hydroxyl group, Cl-8 alkoxy group, mercapto group, Cl-8 alkylthio group, amino group, NR 101 ! ⁇ 102 group (in the group, R 1C) 1 and R 1C) 2 are Each independently represents a hydrogen atom or a Cl-8 alkyl group.
  • cyclic group represented by the carbon atom to which R 4 and R 5 and / or R 6 and R 7 are bonded, preferably a Cl to 8 alkyl group, C2-8 alkenyl group, C2-8 alkynyl group, carbocyclic group, heterocyclic group, hydroxyl group, Cl-8 alkoxy group, mercapto group, Cl-8 alkylthio group, amino group, NR 1G1 R 1G2 group (group Wherein R 1G1 and R 1G2 each independently represents a hydrogen atom or a Cl-8 alkyl group.), A carboxyl group, a Cl-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, an oxo group, Isyl group, formyl group, tri (Cl-6 alkyl) silyl group, etc.
  • C3-8 cycloalkyl group eg, cyclopropyl, optionally substituted with 1 to 4 optionally selected substituents
  • R 4 and R 5 have a substituent together with the carbon atom to which they are bonded to form a cyclic group.
  • a cyclic group a cyclopropyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like are preferable.
  • D is preferably a carbon atom or the like.
  • the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” represented by B 2 is , B represents the same meaning as the “optionally substituted Cl to 8 alkyl group”.
  • B is an unsubstituted Cl-8 alkyl group, more preferably a methyl group or the like.
  • R2C ) 1 represents an "optionally substituted Cl-8 alkoxy group” or “having a substituent, C3-7 cycloalkyl” As the “oxy group”, it may have a “substituent” in the “two identical or different substituents” in Ring A 2 above .
  • V may have the same meaning as “C1-8 alkoxy group”.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably the general formula (I— A).
  • R 1A represents the same meaning as R 1
  • tB represents 0 or an integer of 1 to 3, and the other symbols represent the same meaning as described above).
  • the compound represented by the general formula (IB) is preferably the general formula (IB-1).
  • Preferable compounds for the prevention of diseases caused by stress and the production of yarns and compounds that are Z or therapeutic agents include all the compounds of the present invention shown in the Examples.
  • Particularly preferred compounds include, for example, 2-acetyl-1- (4-chlorophenyl) -1,2,3,9-tetrahydrospiro [j8-force norevoline 4,1, -cyclopropane], 2-acetyleno 1— (4—Black mouth 2—Methoxyphenol-) 1 5 Funoleoro 1, 2, 3, 9—Tetrahydrospiro [j8—Carboline 1, 4, 1, 1 cyclopropane], 2 Acetyl 1— (4 Chloro 2— Methoxyphenol) 5, 6 Difluoro-1, 2, 3, 9-tetrahydrospiro —canolevolin 1,4,1,1 cyclopropane], 2 acetylenol 1— (4 chlorophenols 1 —methoxyphenol) 1 6 flu
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkylene group, and an alkylene group include straight-chain and branched-chain ones.
  • optically active compounds in the present invention may include less than 50% other optical isomers, not just 100% pure. [0075] [Salt, N-oxide and solvate]
  • the salts of the compounds represented by the general formula (I) include all pharmacologically acceptable salts.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably water-soluble with low toxicity.
  • Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (tetramethyl ammonium salt, tetrabutyl ammonium salt).
  • organic amines triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl D — Salts of acid, adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.)), organic acid salts (acetate, trifluoro) Acetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, benzoate, que Phosphate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, darconate, etc.).
  • the N-talide form of the compound represented by the general formula (I) represents an oxidized nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I). Further, the N-oxide form of the compound of the present invention may further be the above-mentioned alkali (earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt, or acid adduct salt.
  • solvates of the compound represented by the general formula (I) include solvates such as water and alcohol solvents (ethanol etc.).
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • the solvates of the compounds of the present invention also include solvates of the above compounds of the present invention such as alkali (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts, acid adduct salts, N-oxides and the like.
  • the compound of the present invention can be converted into the above salt, the above N-oxide, or the above solvate by a known method.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • Shown by general formula (I) As a prodrug of the compound, for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, The amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbolation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene 4-yl) methoxycarbonylation, and tetrahydrofullylation.
  • Phosphorylated, boric acid-modified compounds for example, the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmylated, propanoylated, bivalylated, Sealed, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethyl carbonylated compounds, etc.
  • Esterified and amidated compounds for example, the carboxy group of the compound represented by the general formula (I) is converted to ethyl ester, phenyl ester, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, bivalyloxymethyl
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) has a general formula under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198.
  • the compound may be changed to the compound represented by (I).
  • the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.).
  • Examples of pharmacological tests other than those described in the examples include the following methods.
  • Rat adrenal cortex mitochondria can be used to evaluate the steroidogenic ability of the compounds of the present invention.
  • cycloheximide 20 mgZml solution (lml) is administered intraperitoneally, and 5 minutes later, lOIUZml adrenocorticotropic hormone (ACTH) solution (0.3 ml) is administered intraperitoneally.
  • lOIUZml adrenocorticotropic hormone (ACTH) solution 0.3 ml
  • the collected adrenal cortex is homogenized in buffer A (composition: Tris-HCl 50 mmolZl; sucrose 250 mmol / 1), and then centrifuged at 2,000 g and 4 ° C for 3 minutes.
  • the obtained supernatant was centrifuged at 12,500 g for 10 minutes at 4 ° C, and the precipitate was washed twice with buffer A, and then buffer B (composition: sucrose 250 mmol / l; potassium phosphate buffer 10 mmol / l; Sulfate in ethanolamine 15 mmol Zl; Power chloride 20 mmol Zl; Magnesium chloride 5 mmol Zl; Trilostane r lO .u mol / lj 10603: 10 ⁇ mol / 1) and use in the experiment.
  • buffer B composition: sucrose 250 mmol / l; potassium phosphate buffer 10 mmol / l; Sulfate in ethanolamine 15 mmol Zl; Power chloride 20 mmol Zl; Magnesium chloride 5 mmol Zl; Trilostane r lO .u mol / lj 10603: 10 ⁇ mol / 1
  • predanelone (lOOOOcpm; 100 ⁇ 1), anti-predanelone
  • the antibody (ICN Biomedicals Inc .; 100 ⁇ 1) and sample (100 ⁇ 1) are mixed and reacted at 4 ° C. After the reaction, add dextran Z thiacol (200 1) and mix well. , Centrifuge on ice for 10 minutes, then centrifuge and measure the radioactivity of the supernatant with a liquid scintillation counter.Calculate the calibration curve for predanelone in the sample.
  • Ionization method atmospheric pressure chemical ionization (APCI),
  • Sheath gas N (501 / hr)
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by a known method, for example, competitive 'o ⁇ nick' tofunspho ⁇ me ⁇ 2fe (Richard; LarocK ⁇ , John Wiley & Sons Inc, 1999), etc., as appropriate, for example, can be manufactured by combining the methods shown below or the methods shown in the examples. Note that In each of the production methods below, the raw material mixture may be used as a salt. As such salts, those described as the pharmaceutically acceptable salts of the general formula (I) can be used.
  • B 1 has the same meaning as B, but a carboxyl group, a hydroxyl group, and an amino group contained in the group represented by B 1 Or a mercapto group is protected when protection is required, and the other symbols have the same meanings as described above). It can manufacture by attaching
  • the reaction of the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (III) is carried out by, for example, converting the compound represented by the general formula ( ⁇ ) into a base (for example, pyridine, triethylamine, dimethylaurine, In the presence of dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) in a compound represented by the general formula (III) and an organic solvent (for example, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) The reaction is carried out at the reflux temperature.
  • a base for example, pyridine, triethylamine, dimethylaurine, In the presence of dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • an organic solvent for example, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound represented by the general formula (II) is used in an organic solvent (for example, dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, and the like) using an alkaline aqueous solution (for example, an aqueous sodium bicarbonate solution or a sodium hydroxide solution).
  • an organic solvent for example, dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, and the like
  • an alkaline aqueous solution for example, an aqueous sodium bicarbonate solution or a sodium hydroxide solution.
  • the deprotection reaction of a protective group for a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group is well known.
  • a protective group for a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group is well known.
  • Examples of the protective reaction include (3) deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) silyl group deprotection reaction, (5) deprotection reaction using metal, and (6) deprotection reaction using metal complex.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out in, for example, an organic solvent (eg, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an alkali metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide, Lithium), alkaline earth metal hydroxides (eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), aqueous solutions thereof, or mixtures thereof Using 0 to 40 ° C.
  • an organic solvent eg, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • an alkali metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide, Lithium
  • alkaline earth metal hydroxides eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out, for example, in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole, etc.) in an organic acid (eg, acetic acid, trifluoro).
  • organic acid eg, acetic acid, trifluoro
  • Acetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc. or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (eg, hydrogen bromide Z acetic acid, etc.) in the presence of 2, 2, 2-trifluoroethanol Or in the absence of 0 to 100 ° C.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, a solvent (eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jetyl ether, etc.), alcohol type (eg, methanol, ethanol, etc.), Benzene (eg, benzene, toluene, etc.), ketone (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrinole (eg, acetonitrile), amide (eg, N, N dimethylformamide, etc.), water , Ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof) in the presence of a catalyst (for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.), at normal pressure or under pressure.
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at 0 to 40 ° C. using tetraptyl ammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.). .
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, in an acidic solvent (for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of powdered zinc. If necessary, it is performed at 0 to 40 ° C while applying ultrasonic waves.
  • an acidic solvent for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex is performed in, for example, an organic solvent (for example, dichloromethane, N 2, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water, or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent for example, dichloromethane, N 2, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Trap reagents eg tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, jetylamine, pyrrolidine etc.
  • organic acids eg acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid etc.
  • Z or organic acid salts eg 2 Metal complexes (eg, tetrakistriphenyl) in the presence or absence of phosphine reagents (eg, triphenylphosphine) in the presence of sodium ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, etc.
  • Phosphine palladium (0) disodium bis (triphosphine) palladium ( ⁇ ), Palladium acetate ( ⁇ ), Tris chloride (Triphenylphosphite) N) rhodium (I), etc.) at 0 to 40 ° C.
  • the deprotection reaction can be carried out by the method described in J3 ⁇ 4T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a tert-butyl group, a trichlorodiethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, 2 —A solid phase carrier to which a black mouth trityl group or a structure thereof is bound.
  • hydroxyl protecting groups include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydrovinyl (THP), trimethylsilyl.
  • TMS triethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl Group, an aryl carboxy group (Alloc), a 2,2,2-trichloro-ethoxy group (Troc) group, and the like.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbol group, a t-butoxycarbol group, an aryloxycarbol (Alloc) group, and 1-methyl-1-one (4-biphenyl).
  • Ethoxycarbol (Bpoc) group trifluoroacetyl group, 9 fluoromethoxycarbol group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- ( And a trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group.
  • Examples of mercapto protecting groups include benzyl, methoxybenzyl, methoxymethyl (MOM), 2-tetrahydrovinyl (THP), diphenylmethyl, and acetyl (Ac) groups. It is done.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, or mercapto group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated other than the above.
  • those described in T. W. ureene, Protective uroups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the reaction of the compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (V) includes, for example, converting the compound represented by the general formula (IV) into a base (for example, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, In the presence of dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) in a compound represented by the general formula (V) and an organic solvent (for example, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) at 0 ° C to reflux This is done by reacting at temperature.
  • a base for example, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, In the presence of dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • an organic solvent for example, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound represented by the general formula (IV) is generally used in an organic solvent (for example, dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, etc.) using an alkaline aqueous solution (for example, sodium bicarbonate water or a sodium hydroxide solution).
  • an organic solvent for example, dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, etc.
  • an alkaline aqueous solution for example, sodium bicarbonate water or a sodium hydroxide solution.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • the compound represented by the general formula (IB) includes a compound represented by the general formula (II), a compound represented by the general formula (V), and the general formula (VI).
  • reaction of the compound represented by the general formula (II), the compound represented by the general formula (V), and the compound represented by the general formula (VI) is carried out by, for example, an organic solvent (for example, ethyl acetate, Chloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.) or without solvent, a compound represented by the general formula ( ⁇ ), a compound represented by the general formula (V), a general formula (VI)
  • phosgene compounds for example, phosgene, thiophosgene, triphosgene (bis (trichloromethyl) carbonate), etc.
  • imidazole compounds for example, CDI (carbodidiimidazole), TCDI (thiocarbodi) Imidazole), etc.
  • a base for example, pyridine, triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • a base for example, pyridine, triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • This reaction is preferably carried out under anhydrous conditions in the presence of an inert gas.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • the compound represented by the general formula (IC) includes the compound represented by the general formula (II) and the general formula (VII) [Chemical Formula 47]
  • reaction between the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (VII) is, for example, an organic solvent (for example, toluene, benzene, xylene, tetrahydrofuran, dichloromethane, jetyl ether, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, etc.) 0 ° C
  • an organic solvent for example, toluene, benzene, xylene, tetrahydrofuran, dichloromethane, jetyl ether, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, etc.
  • This reaction is preferably carried out under anhydrous conditions in the presence of an inert gas.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • A represents a heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, and X may have a substituent.
  • X may have a substituent.
  • X 2 may have a substituent Cl-3 alkylene group, may have a substituent !, C2-37 alkylene group or a substituent! /,
  • the compound represented by C / C 3 -C 3 -alkylene group and other symbols have the same meanings as described above can be produced by the following method.
  • the compound represented by the general formula (ID) includes the compound represented by the general formula (II) and the general formula (VIII)
  • reaction of the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (VIII) may be performed by, for example, an organic solvent (for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, xylene, hexane). , Heptane, cyclohexane, jetinoreethenole, dioxane, acetone, ethylmethylketone, acetonitrile, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, ethyl acetate, etc.
  • an organic solvent for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, xylene, hexane.
  • the compound represented by the general formula (IE) includes the compound represented by the general formula (II) and the general formula (IX).
  • the reaction of the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (XI) includes, for example, (1) a method using an acid halide, (2) a method using a mixed acid anhydride, (3 And a method using a condensing agent.
  • the method using an acid halide is, for example, by reacting the compound represented by the general formula (XI) in an organic solvent (for example, chlorohonolem, dichloromethane, jetinoreethenole, tetrahydrofuran, dimetho carten, etc.) or without solvent. , Reacting with a riding agent (eg, oxalyl chloride, thioyl chloride) at ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the resulting acid halide is converted into a base (eg, pyridine, triethylamine, dimethylamine).
  • a riding agent eg, oxalyl chloride, thioyl chloride
  • the obtained acid halide is used in an organic solvent (for example, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.) in a phase transfer catalyst (for example, tetrabutyl ammonium chloride, triethylbenzyl ammonium chloride, trioctylmethyl ammonium chloride, In the presence or absence of quaternary ammonium salts such as trimethyldecyl ammonium chloride, tetramethyl ammonium chloride, etc.) using an alkaline aqueous solution (for example, aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution) It can also be carried out by reacting the compound represented by the general formula (II) at 0 to 40 ° C.
  • a phase transfer catalyst for example, tetrabutyl ammonium chloride, triethylbenzyl ammonium chloride, trioctylmethyl ammonium chloride, In the presence or absence of quaternary ammonium salts
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method of using a compound represented by the general formula (XI) in an organic solvent (for example, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent.
  • an organic solvent for example, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a base eg, pyridine, triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • an acid halide eg, viva mouth ilk mouth ride, tosilk mouth ride, mesyl mouth mouth, etc.
  • an acid derivative eg, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.
  • an organic solvent eg, chloroformate, dichloromethane, jetyl ether
  • a method using a condensing agent is performed by, for example, combining a compound represented by the general formula (XI) and a compound represented by the general formula (II) with an organic solvent (for example, chloroformate, dichloromethane, N, N— Dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent, in the presence or absence of a base (eg, pyridine, triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc.) , 1,3-dicyclohexyl carpositimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1, 1, —force-polydiimidazole (CDI), 2-chloro Mouth—Use 1-methylpyridi-mu-iodine, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (PPA), or 1-hydroxybenztriazo
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, column. It can be purified by chromatography, ion-exchange resin, scavenger resin or washing, recrystallization and the like. Purification can be done for each reaction, or V, after several reactions have been completed.
  • the toxicity of the compound represented by the general formula (I) is very low, and it was confirmed that the compound is sufficiently safe for use as a medicine.
  • a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-xoxide form thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof is a mammal (for example, , Preventive and Z or therapeutic agents for diseases caused by stress in humans and non-human animals (eg monkeys, hidges, mice, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.) Useful as.
  • the compound of the present invention is useful for the prevention and Z or cure of stress-related diseases of the digestive system (irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.). Useful as a therapeutic agent.
  • the compound of the present invention comprises 1) supplementation and Z or enhancement of the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention, 2) kinetics / absorption improvement of the compound of the present invention, dose reduction, and 3) To reduce the side effects of the compound of the present invention, combine with other drugs and administer as a concomitant drug.
  • the combined use of the compound of the present invention and other drugs may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be administered in separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration by time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug is administered first and the compound of the present invention is administered later.
  • Each administration method is the same or different.
  • the other drug may be a low molecular weight compound or a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. Etc.
  • the dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination and the like.
  • another drug may be used from 0.01 to: LOO parts by weight.
  • Other drugs may be administered in the appropriate ratio from one or more of the following homogeneous groups and heterogeneous groups.
  • other drugs that supplement and enhance or prevent or prevent Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention include not only those that have been found so far, but also those that will be found in the future based on the mechanism described below. It is.
  • peptic ulcer drugs for example, aggressive factor inhibitors, anti-pepsin drugs
  • Antacids Antacids, histamine sputum receptor antagonists, antigastrin drugs, proton pump inhibitors, muss power
  • Phosphorus receptor antagonists Phosphorus receptor antagonists, anticholinergics, defense factor potentiators, prostaglandin derivatives, etc.
  • gastrointestinal function regulators e.g., intestinal adjusters, CCK-acupuncture antagonists, neurotensin antagonists, opioid agonists
  • Muscarinic agonists e.g., 5-HT agonists, 5-HT antagonists, etc.
  • gastrointestinal tract e.g., gastrointestinal tract
  • Kinetic promoters e.g., intestinal adjusters, CCK-A antagonists, neurotensin antagonists, opioid agonists, muscarinic agonists, 5-HT agonists, 5-HT antagonists), antidiarrheals (e.g.,
  • laxatives e.g., expansive laxatives, salt laxatives, irritant laxatives, affinity polyacrylic oils
  • antihypertensive drugs
  • the disease that exhibits the preventive and epilepsy or therapeutic effect by the above-mentioned concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the prophylactic and epilepsy or therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • Examples of other drugs for preventing and reversing the effect of epilepsy or treatment for irritable bowel syndrome of the compounds of the present invention and for moxibustion or enhancement include, for example, anxiolytic drugs (for example, benzodiazepine antianxiety drugs, chenodiazepine anxiolytic drugs) , Non-benzodiazepine anxiolytics, serotonin agonists, CRF antagonists, etc.), antidepressants (eg monoamine releasers, monoamine oxidase inhibitors, monoamine reuptake inhibitors (SNRI, SSRI), CRF antagonists, two (Eurotensin antagonist, tricyclic antidepressant, tetracyclic antidepressant, etc.), anticholinergic agent, gastrointestinal tract Performance regulators (eg, intestinal regulating agents, CCK-A antagonists, neurotensin antagonists, opioid agonists, muscarinic agonists, 5-HT agonists), gastrointestinal motility stimulators (eg,
  • CCK A antagonists, neurotensin antagonists, opioid agonists, muscarinic agonists, 5—HT agonists, etc.), antidiarrheals (eg antidiarrheal drugs, opioids; z receptor agonists, etc.),
  • Laxatives eg, expansive laxatives, salt laxatives, irritant laxatives, affinity polyacrylic sebum, etc.
  • mucosal paralytics e.g., mucosal paralytics, autonomic modulators, calcium antagonists, phosphodiesterase inhibitors, serotonin antagonists (eg, 5- HT antagonist, 5-HT antagonist), Darifenazine, Poly
  • Carbofil calcium, lactic acid bacteria preparation, etc. are mentioned.
  • agents for supplementing and preventing Z or treatment of gastric duodenal ulcer of the compound of the present invention and for Z or enhancement include, for example, therapeutic agents for peptic ulcer (for example,
  • Attack factor inhibitor anti-pepsin drug, antacid, histamine H receptor antagonist, anti-gastrin
  • Drugs proton pump inhibitors, muscarinic receptor antagonists, anticholinergics, defense factor enhancers, prostaglandin derivatives, mesalazine, salazosulfaviridin, etc.), anticholinergics, gastric mucosal anesthetics, anxiolytics ( Examples include benzodiazepine anxiolytics, chenodiazepine anxiolytics, non-benzodiazepine anxiolytics, serotonin agonists, CRF antagonists, etc.) and dopamine antagonists.
  • Examples of other drugs for the prevention and supplementation and / or enhancement of the effects of Z or treatment of ulcerative colitis of the compound of the present invention include, for example, mesalazine, salazosulfapyridin, a therapeutic agent for peptic ulcer (For example, aggressive factor inhibitors, anti-pepsin drugs, antacids, histamine H receptor antagonists, antigastrin drugs, proton pump inhibitors, muscarinic receptor antagonists
  • Anticholinergic drugs Anticholinergic drugs, defense factor enhancers, prostaglandin derivatives, etc.), anticholinergic drugs, steroid drugs, 5-lipoxygenase inhibitors, antioxidants, LTB antagonists, local anesthetics, immunosuppression
  • Drugs Drugs, defense factor enhancers, meta-oral protease inhibitors and the like.
  • agents for the prevention and / or enhancement and / or enhancement of the effect of the compound of the present invention against biliary dyskinesia include cerulein, antispasmodics, COM T (catechol-O methyltransferase) inhibitors, choline Agonists, anticholinergics, anti-anxiety drugs, astringents, antidepressants, CCK A antagonists, etc.
  • z or other drugs for enhancement include, for example, intestinal regulating drugs, anxiolytic drugs, autonomic nerve regulating drugs, fiber preparations, digestive enzyme drugs, gas adsorbents, intestinal motility drugs, and the like.
  • Other drugs for the prevention and Z or therapeutic effect complementation and Z or enhancement of chronic hepatitis of the compounds of the present invention include, for example, liver hydrolyzate preparation, polyphosphatidylcholine, glycyrrhizin preparation, protoporphyrin sodium Ursodeoxycholic acid, steroidal drugs, anticholinergic drugs, antacids, propagermanium, lipid peroxidase inhibitors and the like.
  • agents for supplementing and enhancing Z or enhancement of the preventive and Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention on chronic knee inflammation include, for example, proteolytic enzyme inhibitors, gastric acid secretion inhibitors, antispasmodics (for example, COMT inhibitors)
  • proteolytic enzyme inhibitors for example, gastric acid secretion inhibitors
  • antispasmodics for example, COMT inhibitors
  • Non-steroidal anti-inflammatory analgesics for example, central analgesics, sedatives, digestive enzymes, antacids, histamine H receptor antagonists, stake
  • drugs for the prevention and Z or therapeutic effect complementation and Z or enhancement of esophageal spasm of the compounds of the present invention include, for example, esophageal motor function regulators, anti-anxiety drugs, autonomic nerve regulators and the like. It is done.
  • drugs for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of the compound of the present invention against gastric atony include, for example, gastrointestinal motility promoters, digestive enzyme agents, and spirit stabilizers.
  • drugs for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of functional dyspepsia of the compounds of the present invention include, for example, antacids, histamine H
  • Receptor antagonists gastrointestinal function regulators, gastrointestinal motility promoters, anxiolytics, tranquilizers, digestive enzymes, proton pump inhibitors, muscarinic receptor antagonists, anticholinergics, defense factor enhancers , Dopamine antagonists and the like.
  • anti-anxiety drugs examples include diazepam, oxazolam, fl-trazepam, alprazolam, etizolam, flutazolam, lorazepam, lofurazepate ethinore, tofuisonome, clothiazebam, and gamma oryzanol.
  • tricyclic antidepressant examples include amitriptyline, imibramine, clomipramine, nortriptyline, desipramine, amoxapine and the like.
  • tetracyclic antidepressants examples include mianserin, maprotiline, and the like.
  • Examples of monoamine reuptake inhibitors include trazodone and fluvoxamine.
  • antiparkinson drugs examples include levodopa, amantadine, selegiline, bromocriptine, pramipexole, and anticholinergic drugs.
  • anticholinergic agent examples include trihexyphezil, biperidene, odorous platato-pium, mepenzolate bromide and the like.
  • antiepileptic drug examples include phenobarbital, fetoin, carbamazepine, valproic acid, clonazepam and the like.
  • Anti-vertigo drugs include, for example, diphe-dole, betahistine and the like.
  • asthma treatment drug examples include ephedrine, orciprenaline, salbutamol, procaterol, theophylline, aminophylline, cromoglycate sodium, anticholinergic drug, inhaled steroid drug and the like.
  • inhaled steroid drugs examples include beclomethasone, prednisolone and the like.
  • anti-pepsin drug examples include sucralfate.
  • antacids examples include sodium bicarbonate, magnesium oxide, dry aluminum hydroxide gel, aluminum silicate, and the like.
  • histamine H receptor antagonists examples include famotidine, la-tidine, and cimetidine.
  • anti-gastrin drug examples include proglumide.
  • proton pump inhibitors examples include omebrazole and lansoprazole.
  • muscarinic receptor antagonists include pirenzepine and the like.
  • protective factor enhancer examples include gefarnate, teprenone, sucralfate, arzoxa, cetraxate hydrochloride, ornoprostil, and the like.
  • prostaglandin derivative examples include ornoprostil, misoprostol and the like.
  • gastrointestinal function regulators examples include cisapride, domperidone, sulpiride, and metoclob. Examples thereof include ramid, arosetron, and trimebutine maleate.
  • gastrointestinal motility promoting agents examples include cisapride, tegaserod, bethanechol hydrochloride and the like.
  • An example of an antidiarrheal agent is oral peramide.
  • Examples of the expansive laxative include methylcellulose, carmellose, and lactulose.
  • salt laxatives examples include magnesium sulfate and magnesium oxide.
  • stimulant laxative examples include picosulfate, lactulose, castor oil, senna, and yellow.
  • Antihypertensive drugs include, for example, dicardipine, difedipine, dirubadipine, atenololinore, arrotinonore, forcenotheoronore, propranololinore, metoproronole, prazosin, captopril, eranapril, candesartan cilexetil, Potassium and the like are listed.
  • antiarrhythmic drug examples include quinidine, pro-powered inamide, disoviramide, lidocaine, mexiletine, propranolol, amiodarone, veranomil and the like.
  • cardiotonic agent examples include digitoxin, digoxin, dopamine, dobutamine, aminophylline, milnoline and the like.
  • dysuria drugs examples include oxiputinin, tamsulosin, propiverine and the like.
  • Examples of the local anesthetic include lidocaine, oxesasein, pro-in hydrochloride, dibucaine hydrochloride, cocaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride and the like.
  • immunosuppressive drugs include cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, FTY7
  • Examples of the autonomic nerve regulating agent include ⁇ oryzanol.
  • ursodeoxycholic acid examples include ursodeoxycholic acid and the like.
  • tachykun NK1 antagonists examples include abrepitant, ⁇ -637, ⁇ -501 and the like.
  • serotonin antagonists examples include ⁇ 060, tegaserod, alosetron and the like. It is.
  • compositions containing the compound of the present invention or a concomitant agent of the compound of the present invention and another drug for the above-mentioned purpose it is usually systemically or locally, orally or parenterally. Is administered.
  • the dosage, age, body weight, symptom, therapeutic effect, administration method, the processing time and the like usually, adult per capita, at a time, over date over times mosquitoes even several times in the range of 100 / ⁇ of 1,000,111 8 Orally administered, or parenterally once or several times a day in the range of 50 / zg to 500 mg per adult, or intravenously in the range of 1 to 24 hours per day It is administered continuously.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore, an amount smaller than the above dose may be sufficient, or administration beyond the range may be necessary.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention or a combination agent of the compound of the present invention and another drug is administered, for example, a solid preparation for internal use for oral administration, a liquid preparation for internal use and a parenteral preparation Used as injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants, etc. for administration.
  • solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and condyles.
  • capsules include node capsules and soft capsules. Tablets include sublingual tablets, buccal patches, and buccal disintegrating tablets.
  • one or more active substances are left as they are, or excipients (for example, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cell mouth, Starch, etc.), binders (eg, hydroxypropylcellulose, polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrating agents (eg, cellulose glycolate, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, etc.) ), Stabilizers, solubilizers (eg, glutamic acid, aspartic acid, etc.) and the like, and formulated into a conventional method.
  • excipients for example, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cell mouth, Starch, etc.
  • binders eg, hydroxypropylcellulose, polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • disintegrating agents eg, cellulose glycolate, etc.
  • lubricants eg, magnesium
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. In such a solution, one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. In such a solution, one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent, etc.
  • a wetting agent e.g., a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent, etc.
  • examples include ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops, and nasal drops.
  • These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base may be selected from known or commonly used strengths. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (for example, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes (for example, beeswax, Whale wax, ceresin, etc.), surfactants (eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphates), higher alcohols (eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol), silicone oils (eg, dimethylpolysiloxane) Etc.), hydrocarbons (for example, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycono
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • a known or commonly used gel base is also selected.
  • lower alcohols e.g. ethanol, Isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents eg, carboxymethylcellulose, hydroxychenoresenololose, hydroxypropinoresenorelose, ethinoresenololose, etc.
  • neutralizers eg, triethanolamine, diisopropanolamine) Etc.
  • surfactants for example, polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, absorption accelerators, anti-rash agents, or a mixture of one or more thereof.
  • it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers ( For example, polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, rash prevention agents selected from one or two or more selected. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used forces.
  • thickeners for example, polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.
  • wetting agents for example, urea, glycerin, propylene glycol, etc.
  • fillers for example, kaolin, zinc oxide, Talc, calcium, magnesium, etc.
  • dissolution aids for example, kaolin, zinc oxide, Talc, calcium, magnesium, etc.
  • tackifiers for anti-rash agents, used alone or in combination.
  • a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for the adhesive is selected from those known or commonly used.
  • a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, rash prevention agents selected from one or more kinds may be used. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation. For example, one or more active substances selected from water, alcohol (for example, ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acid, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. 1 or 2 It is prepared by dissolving, suspending or emulsifying over seeds. Further, it may contain a preservative, an acidifying agent, a flavoring agent and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays are buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite in addition to commonly used diluents, such as sodium chloride salt, sodium quenate, May contain isotonic agents such as citrate.
  • stabilizers such as sodium bisulfite
  • diluents such as sodium chloride salt, sodium quenate
  • isotonic agents such as citrate.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like. But! These are sterilized in the final process or manufactured by aseptic manipulation.
  • a sterile solid preparation such as a freeze-dried product can be produced and used after being dissolved in sterile water or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • Eye drops for parenteral administration include ophthalmic solutions, suspension ophthalmic solutions, emulsion ophthalmic solutions, in-use dissolved ophthalmic solutions, and eye ointments.
  • These eye drops are produced according to known methods. For example, it is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • a solvent for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (for example, vegetable oils) and the like and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (for example, sodium chloride salt and concentrated glycerin), buffering agents (for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (for example, polysorbate 80 (trade name), Stearic acid poly Oxyl 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizers (for example, sodium taenoate, sodium edetate, etc.), preservatives (for example, salt benzalcoum, paraben, etc.) are required. Depending on your choice, you may choose. These are sterilized in the final step or prepared by aseptic manipulation. In addition, aseptic solid preparations such as freeze-dried products can be prepared and dissolved before use in sterilized or aseptically purified water or other solvents.
  • isotonic agents for example, sodium chloride salt and concentrated glycerin
  • buffering agents for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants for example, polysorbate 80 (trade name), Ste
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalation powders or inhalation solutions, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. It may be in the form used.
  • preservatives eg, salt benzalcoum, parabens, etc.
  • coloring agents eg, coloring agents, buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonicity
  • buffering agents eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • isotonicity It is prepared by appropriately selecting an agent (for example, sodium chloride salt, concentrated glycerin, etc.), a thickener (for example, cariboxybule polymer, etc.), an absorption accelerator, and the like as necessary.
  • lubricants for example, stearic acid and its salts
  • binders for example, starch, dextrin, etc.
  • excipients for example, lactose, cellulose, etc.
  • coloring It is prepared by appropriately selecting agents, preservatives (eg, salt benzalcoum, parabens, etc.), absorption promoters and the like as necessary.
  • a nebulizer for example, an atomizer, a nebulizer, etc.
  • an inhaler for powder medicine is usually used.
  • compositions for parenteral administration include one or more active substances, suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, formulated by conventional methods. Etc. are included. The invention's effect
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an affinity for MBR and further has an anti-stress action.
  • the compounds having two substituents on the ring A 2 that is, the compounds of the present invention represented by the general formula (IB-1 12) are: It has a strong affinity for MBR, exhibits a strong anti-stress action in an in vivo model, and is excellent in oral absorption, thereby causing stress-related diseases, particularly stress-induced stress. It is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for genital diseases.
  • FIG. 1 is a graph showing the abdominal pain inhibitory action of the compound of the present invention in an RCS load model.
  • Chromatographic separation point TLC solvent shown in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates volume ratio.
  • NMR is a measured value of 1 HN MR, and the solvent in the box indicates the solvent used for the measurement. If temperature is indicated in the box, the NMR is measured at that temperature. If not indicated, it means that NMR was performed at room temperature.
  • the compound names used in this specification are generally computer programs for naming according to IUPAC rules, ACD / Name (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.), or ACD / Name batches. (Registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or named according to IUPAC nomenclature.
  • the reaction mixture was poured into ice Z hydrochloric acid (2N, 360 mL) and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Example 3 1— (1.3 Benzodioxol 5-yl) 1. 2. 3. 9-Tetrahydrospirin “ ⁇ -carboline 4.1, -cyclopropane ⁇
  • Acetic anhydride (98 L) was added to a solution of the compound produced in Example 3 (103 mg) in pyridine (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature until the raw material disappeared.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was washed with tert butyl methyl ether and collected by filtration to give the title compound (83 mg) having the following physical data.
  • Example 5 1— (1.3 Benzodioxol-5yl) N— (3.5 Dimethylphenol) —1.9-Dihydrospiro “—Carboline 4.1, Cyclopropane ⁇ —2 (3 ⁇ ) —Power Noreboxamide
  • ⁇ ⁇ 3 ⁇ 493 ⁇ 4 ⁇ ffl measures ⁇ w ⁇ m- ⁇ ⁇ m
  • H ⁇ 's) 8 ⁇ ' (HZ 9S “Z-62” Z '(H 9' ⁇ ) 62 "-66 ⁇ 9 '( ⁇ ⁇ ' ⁇ ⁇ 0S” Z f 6 ⁇ 9 '( ⁇ ⁇ ' ⁇ ' ⁇ ) 09 ⁇ ⁇ ' ( ⁇ ⁇ ' ⁇ ' ⁇ ) 68 '( ⁇ ⁇ ' ⁇ ) 9 ⁇ ⁇ -0VI '( ⁇ ⁇ ⁇
  • Example 9 8— (3 Methoxyphenyl) -one 6.9 Dihydro-5H-pyrido “4, .3: 4.54 pyrrole“ 2.3-blpyridine ”
  • Example 10 8- (3 Methoxyphenyl) -1-6.7.8.9-Tetrahydro-5H-pyrido “4,.
  • Example 12 7 acetyl 8- (3-methoxyphenol) 1 6. 7. 8. 9-tetrahydro 5 H-pyrido “4.
  • Example 8 ⁇
  • Example 9 Example 10 using the corresponding carboxylic acid derivative in place of 3-methoxybenzoic acid and using 1 isocyanato 3,5-dimethylbenzene or the equivalent isocyanate derivative instead.
  • the following compound was obtained by subjecting to the same operation as in Example 11.
  • Example 13 (1): N- (3.5 Dimethylphenyl) -8- (2 fluorophenyl) -5. 6. 8. 9-Tetrahydro-7H-pyrido “4 ,. 3,: 4 5 ⁇ Piro-mouth “2.3-b, pyridine 7-carboxamide”
  • Example 17 1 (1-Methyl-1H-indole-3yl) cyclopropanecarbodi i
  • Example 11 The compound prepared in Example 11 was used in place of the compound prepared in Example 1, and 3-Fluorobenzaldehyde was used in place of 1,3-benzodioxol-5-carbaldehyde.
  • the following compounds were obtained by subjecting to the same purpose operation as Example 2 ⁇ Example 3 ⁇ Example 4 using acetic anhydride or methyl chloride carbonate instead.
  • Example 18 (1): 2 Acetyl-1 (3 Fluorophyl) -9-methyl- 1. 2. 3. 9
  • Example 19 8— (3 Fluorophenyl) 9-methyl-6. 9 Dihydro-5H-pyrido “4, .3: 4.5 ⁇ Pyrophage“ 2.3 bl pyridine (compound A) and 8— (3 Fluorophenyl) — 1-methyl 5. 6-dihydro- 1H-pyrido “4 ,. 3 ,: 4.5 ⁇
  • Example 11 By using the compound A or the compound B prepared in Example 19 instead of the compound prepared in Example 9, the same procedure as in Example 10 ⁇ Example 11 was followed. The compound of was obtained.
  • Example 20 (1): N— (3.5 Dimethylphenol) 8— (3-Fluorophenol) 9 Methyl 5.6.1.9—Tetrahydro 7H Pyrido “4. :: 4.5 ⁇ Pillow mouth “2.3-W pyridine 7-force noreboxamide
  • Example 20 N- (3.5 dimethylphenyl) -8- (3 fluorophenyl) 1-methyl-1-1.5.6.8-tetrahydro-7H pyrido "4. :: 4.5 ⁇ Pillow mouth “2.3-W pyridine 7-force noreboxamide
  • Example 19 Using the compound A produced in Example 19 instead of the compound produced in Example 9, the following physical property values were obtained by subjecting the compound to the same purpose as in Example 10 ⁇ Example 12. The title compound having was obtained.
  • Example 22 (1): N— (2.2 Difluoro-1.3 Benzodioxol-5-yl) 8 — (3-Fluorophenyl) 1 5. 6. 8. 9-Tetrahydro-7H —Pyrido “4..3 :: 4.5 ⁇ Pyrrolo” “2.3— blpyridine-7 carboxamide
  • Example 24 3 Fluoro—N— “2— (1H—Pyrophage” 3.
  • Aluminum chloride (1.51 g) was added to a solution of the compound prepared in Example 23 (400 mg) in dichloromethane (10 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was poured into a cold saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (Parallel preparative purification system) to obtain the title compound (137.9 mg) having the following physical property values.
  • Decorative I25 N— (3.5-Dimethylphenol) — 6— (3-Fluorophenol) —5. 6. 8.
  • Example 1 9-Tetrahydro 7H-pyrido “3, .4 ,: 4.5 ⁇ Pillow mouth” “2.3-cl pyridine-7-strengthening” Example 1 instead of the compound prepared in Example 8
  • the title compound having the following physical data was obtained by subjecting the product to the same procedures as in Example 9 ⁇ Example 10 ⁇ Example 11.
  • Example 24 By using the compound manufactured in Example 24 instead of the compound manufactured in Example 8, and subjecting it to the same operation as in Example 9 ⁇ Example 10 ⁇ Example 12, The title compound having physical properties was obtained.
  • Example 27 (+) —2 Acetyl 1- (3 Fluorophyl) -1. 2. 3. 9-tetrahydrospiro “ ⁇ -carboline—4.1, cyclopropane ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ and (1) -2-acetyl 1 — (3 Fluorophenyl) 1 1. 2. 3. 9—Tetrahydrospiro “carboline 1 4.1′-cyclopropane 1
  • Example 13 Using the compound produced in Example 13 (10) instead of the compound produced in Example 6 (21) and subjecting it to the same operation as in Example 27, the title having the following physical property values was obtained. I got a compound.
  • Example 15 instead of the compound produced in Example 15, the ( ⁇ ) form, (+) form produced in Example 27 (1), Example 16, 11, 13 (1), or 13 (7) Using the compound, the following compound was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 29.

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Description

三環式化合物およびその用途
技術分野
[oooi] 本発明は、ストレスに起因する疾患の予防および Zまたは治療に有用な三環式ィ匕 合物、その製造方法およびその用途に関する。
背景技術
[0002] ストレスに起因する疾患とは、心理社会的あるいは身体的ストレス刺激 (ストレッサー )によって、その刺激を受けた生体においてゆがみ (ストレス反応）が生じ、全身の様 々な部位で何らかの障害等が発現することをいう。具体的には、ストレッサーにより神 経系、内分泌系、免疫系の活動が影響を受ける (ストレス反応)ことで、それらが正常 に機能しなくなるため、脳自体あるいは末梢臓器への器質的病変をもたらし、過度な ストレスを受けた場合には著しい生活の質、いわゆる QOL (Quality of Life)の低 下をもたらす疾患を引き起こすことにもなる。
[0003] ストレスに起因する疾患としては、例えば、うつ病等の中枢性疾患、過敏性腸症候 群や胃潰瘍等の消化器系疾患、本態性高血圧等の循環器系疾患等が挙げられ、こ れらのストレスに起因する疾患を治療する医薬品としては、心理的ストレッサーの緩 和を目的とした、抗うつ薬、抗不安薬や、末梢臓器の器質的病変に対する対症療法 的な薬物 (例えば、制酸薬、胃粘膜保護薬等)の開発がなされている。しかしながら、 これらの薬物はある程度の効果は発揮するものの、依存性や副作用等が発現する頻 度も多く根治治療には至っていないのが現状であり、安全性が高ぐ根治治療が可 能なストレスに起因する疾患の予防剤および zまたは治療剤の開発が切望されてい る。
[0004] 一方、ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体（Mitochondrial benzodiazepine recepto r ;以下、 MBRと略する。）（サイエンス（Science) ,崖， 849— 851ページ， 1977年 ；プロシーディングズ ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカデミ一'ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ザ ·ュ ナイテッド'ステイツ'ォブ 'アメリカ（Proc. Natl. Acad. Sci.) , 89, 3805— 3809ぺー ジ， 1977年）はミトコンドリア外膜に存在し、コレステロールを細胞内力 P—450scc の活性部位であるミトコンドリア内膜に輸送している。脳内で合成されるステロイドは ニューロステロイドと呼ばれ、ステロイド前駆体であるコレステロール力 側鎖切断酵 素 P—450sccによって代謝され、プレダネノロンに変換される段階がステロイド生成 系の第一段階である。しかし、 P— 450sccによる代謝よりもむしろこの輸送過程がス テロイド生成系の律速段階であることが示されており、 MBRの機能を調節することが できれば脳内-ユーロステロイド含量を調節することが可能であると考えられる。ストレ ス状態時には脳内-ユーロステロイド量が変化することにより、興奮性および抑制性 情報伝達系のバランスが崩れることで、これらの神経系に様々に調節されている神経 系、免疫系、内分泌系の活動も変化し、各種ストレスに起因する疾患が引き起こされ ると考免られる。
[0005] 以上のように、ストレッサー負荷により乱れた興奮性 ·抑制性情報伝達のバランスを 、ニューロステロイド産生を増大または抑制することにより望ましいバランス状態に改 善することがストレスに起因する疾患の予防や治療には有効である。従って、 MBRに 親和性を有する化合物が提供されればこれらの疾患の予防および Zまたは治療に 極めて有用であることが期待される。
[0006] ストレスに起因する疾患の予防および Zまたは治療剤として、一般式 (Y)
[化 1]
ΑΥ_χΥ_γΥ_ζΥ_ΒΥ (Υ)
(式中、 Αυは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 χγ、 γγおよび ζγはそれぞ れ独立して、結合手または主鎖の原子数 1〜3のスぺ一サーを表わし、 ΒΥは置換基 を有して!/ヽてもよ 、炭化水素基または置換基を有して ヽてもよ 、環状基を表わす。 ) で示される化合物、その塩、その Ν—ォキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロ ドラッグが MBRに親和性を有することが知られて 、る（特許文献 1参照)。
[0007] また、三環性化合物（ β—カルボリン誘導体）として、一般式 (Ζ)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R"zはハロゲン原子、 C 1—6アルキル基等; R1Zは置換されていてもよいァリ ール基等; R2Zは水素原子、 C1— 6アルキル基等; R3Zは水素原子、 C1 6アルキル 基、ァリール基等; Xzは C ( = 0)、 SO、 C ( = 0) NRaZ等;Yzは（CH ) ァリール基
2 2 nZ
等; nZは 0—4を表わす。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはそ の溶媒和物がホスホジエステラーゼ阻害剤として知られて 、る（特許文献 2参照)。
[0008] 特許文献 1：国際公開第 2004Z113300号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 02Z064591号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] ストレスに起因する疾患の予防および Zまたは治療剤として、抗ストレス作用を有し 、経口吸収性に優れた化合物の開発が切望されている。
課題を解決するための手段
[ooio] 本発明者らは、ストレスに起因する疾患の予防および Zまたは治療剤として、抗スト レス作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式 (I)で示さ れる本発明化合物が、 MBRに対する親和性を有し、抗ストレス作用を示すことを見 出した。さらに、本発明者らは一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、特に、一般 式（I B— 1— 1)で示される本発明化合物が、インビボ（in vivo)モデルにおいて 強い抗ストレス作用を示し、経口吸収性に優れていることも見出し、本発明を完成し た。
[0011] すなわち、本発明は、
[1]一般式 (I)
[化 3]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は水素原子または置換基を表わし、 tは 0または 1〜8の整数を表わし、 tが 2以上のとき、 R1は同一または異なっていてもよぐ 2つの R1が一緒になつて置換基を 有していてもよい環状基を形成してもよぐ R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7はそれぞれ 独立して、水素原子または置換基を表わす力、 R4と R5、および Zまたは R6と R7は結 合する炭素原子と一緒になつて、置換基を有して ヽてもよ ヽ環状基を形成してもよく 、環 A1は単環式炭素環または単環式複素環を表わし、環 A2は置換基を有していて もよい環状基を表わし、 Bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または 置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Xおよび Zはそれぞれ独立して、結合手 、置換基を有していてもよい Cl〜3アルキレン基、置換基を有していてもよい C2〜3 ァルケ-レン基または置換基を有して 、てもよ 、C2〜3アルキ-レン基を表わし、 Y は結合手、 C ( = 0) -、 一 C ( = S) -、 一 C ( = 0) NR8 -、 一 C ( = S) NR8 -、 一 S O―、—C ( = 0) 0—または— SO NR8—基 (ただし、各基の左側に Xが結合するも
2 2
のとする。）を表わし、 R8は水素原子または置換基を表わし、 mは 0または 1を表わし、 [化 4] は一重結合または二重結合を表わす。ただし、 1) aおよび bは同時に二重結合を表 わさず、 2) mが 0を表わす場合、 bは二重結合を表わし、 3) mが 1を表わす場合、 bは 一重結合を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[2]R4と R5が結合する炭素原子と一緒になつて、置換基を有していてもよい環状基を 表わす前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、 [3]環 A1が単環式複素環である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド 体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[4]環 A1が単環式炭素環である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド 体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[5]Xが結合手である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはそ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[6]¥が—じ（=0)—または— C ( = 0) NR8—基 (ただし、各基の左側に Xが結合す るものとする。）である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはそ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[7]Zが結合手または置換基を有していてもよい Cl〜3アルキレン基である前記 [1] 記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらの プロドラッグ、
[8] Bが置換基を有して!/、てもよ!/、C1〜8アルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、C3 〜 10の単環または二環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている 炭素環、または置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から 選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 0員の単環または二環式芳香族性複素環である前記 [1]記載の化合物、その塩、そ の N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[9]一般式 (I A)
[化 5]
Figure imgf000007_0001
(式中、すべての記号は前記 [1]記載と同じ意味を表わす。）で示される前記 [1]記 載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプ ロドラッグ、
[10]—般式 (I
[化 6]
( 1)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1Aは R1と同じ意味を表わし、 tBは 0または 1〜3の整数を表わし、 tBが 2以 上のとき、 R1は同一または異なっていてもよぐその他の記号は前記 [1]記載と同じ 意味を表わす。）で示される前記 [9]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もし くはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[11]一般式 (I B— 1)
[化 7]
Figure imgf000008_0002
(式中、 tAは 0または 1〜4の整数を表わし、 tAが 2以上のとき、 R1は同一または異な つていてもよぐ R4と R5は結合する炭素原子と一緒になつて、置換基を有していても よい環状基を形成し、その他の記号は前記 [1と同じ意味を表わす。）で示される前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれら のプロドラッグ、
[12]—般式 (I B— 2)
Figure imgf000009_0001
(式中、すべての記号は前記 [1]および [10]記載と同じ意味を表わす。）で示される 前記 [1]記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物、または それらのプロドラッグ、
[13]—般式 (I B— 1 1)
[化 9]
Figure imgf000009_0002
(式中、 B2は置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基を表わし、 Dは環 を構成 する原子であり、炭素原子または窒素原子を表わし、
[化 10]
Figure imgf000009_0003
は、少なくとも 2個の同一または異なった置換基を有する環状基を表わし、その他の 記号は前記 [1]および [11]記載と同じ意味を表わす。）で示される前記 [11]記載の 化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラ ッグ、
[14] [化 11]
Figure imgf000010_0001
が 2個の同一または異なった置換基を有する環状基である前記 [13]記載の化合物 、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、 [15]環 A2の置換基の 1個が（1)置換基を有していてもよい Cl〜8アルコキシ基、ま たは（2)置換基を有していてもよい C3〜7シクロアルキルォキシ基であり、他方が（1 )ハロゲン原子、（2)シァノ基、（3)置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、お よび (4)置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルコキシ基力 選ばれる置換基である前 記 [14]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそ れらのプロドラッグ、
[16]環 A2の置換基の 1個が（1)フッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、（2) フッ素原子で置換されて 、てもよ 、イソプロポキシ基、および（3)フッ素原子で置換さ れていてもよいシクロペンチルォキシ基カも選ばれる置換基であり、他方が（1)フッ 素原子、（2)塩素原子、（3)シァノ基、（4)メチル基、および (5)フッ素原子で置換さ れていてもよいメトキシ基力 選ばれる置換基である前記 [15]記載の化合物、その 塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[17]
[化 12]
Figure imgf000010_0002
で表わされる環状基がベンゼン環である前記 [14]記載の化合物、その塩、その N— ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[18]置換基の 1個が、 Dに隣接する原子に置換されている前記 [13]記載の化合物 、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、 [19]一般式 (I— B— 1— 1— a) [化 13]
Figure imgf000011_0001
(式中、
[化 14]
は j8—配置を表わし、その他の記号は前記 [13]記載と同じ意味を表わす。）で示さ れる前記 [13]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、ま たはそれらのプロドラッグ、
[20]—般式 (I B— 1 2)
[化 15]
Figure imgf000011_0002
(式中、 R2G1は置換基を有していてもよい Cl〜8アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3〜7シクロアルキルォキシ基を表わし、 R2G2はハロゲン原子、シァノ基、 置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基または置換基を有して!/、てもよ!/、C1〜 8アルコキシ基を表わし、その他の記号は前記 [11]記載と同じ意味を表わす。）で示 される前記 [14]記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、
[21]—般式 (I B— 1 2— a) [化 16]
Figure imgf000012_0001
(式中、すべての記号は前記 [11]、 [19]または [20]記載と同じ意味を表わす。）で 示される前記 [20]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和 物またはそれらのプロドラッグ、
[22]R2G1が (1)フッ素原子で置換されて 、てもよ 、メトキシ基、（2)フッ素原子で置 換されて!/、てもよ!/、イソプロポキシ基、および（3)フッ素原子で置換されて 、てもよ！/ヽ シクロペンチルォキシ基カも選ばれる置換基であり、 R2G2が（1)フッ素原子、（2)塩素 原子、（3)シァノ基、（4)メチル基、および（5)フッ素原子で置換されていてもよいメト キシ基力 選ばれる置換基である前記 [20]または [21]記載の化合物、その塩、そ の N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[23] (1) 1 - (1, 3 ベンゾジォキソールー 5 ィル） N— (3, 5 ジメチルフエ- ル）一 1, 9 ジヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]— 2 (3H)—力 ルボキサミド、 (2) 2 ァセチル— 1— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 9— テトラヒドロスピロ [ カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (3) 2 ァセチルー 1 — (3, 4 ジフルオロフェ-ル）一1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4 , 1，一シクロプロパン]、 （4) 2 ァセチルー 1— (3—フルオロフェ-ル）一6—メトキ シ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (5) 2 ァセチルー 6 フルオロー 1— (3 フルオロフェ-ル）一1, 2, 3, 9ーテトラヒドロ スピロ —カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (6) 2 ァセチルー 1— (2, 4— ジフルオロフェ-ル）一6 フルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン —4, 1，—シクロプロパン]、 (7) 2 ァセチルー 1— (3, 4 ジフルオロフェ-ル）— 6 フルオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパ ン]、 (8) 2 ァセチル— 1— (3 フルオロフェ-ル）—7—メトキシ— 1, 2, 3, 9— テトラヒドロスピロ [ カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (9) 2 ァセチルー 7 —フルォロ一 1— (3—フルオロフェ-ル）一1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カル ボリン— 4, 1，—シクロプロパン]、 (10) 2 ァセチルー 1— (3 フルオロフェ -ル） 5—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロ パン]、 (11) 1— (2, 6 ジフルオロフェ -ル） N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 1 , 9ージヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン ] 2 (3H)—力ノレボキ サミド、 (12) 1— (3, 5 ジフルオロフェ -ル） N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 1 , 9ージヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン ] 2 (3H)—力ノレボキ サミド、 (13) 1— (2, 4 ジフルオロフェ -ル） N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 1 , 9ージヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン ] 2 (3H)—力ノレボキ サミド、 （14) 1— (2, 3 ジフルオロフェ -ル） N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 1 , 9ージヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン ] 2 (3H)—力ノレボキ サミド、 (15) 1— (2, 5 ジフルオロフェ -ル） N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 1 , 9ージヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン ] 2 (3H)—力ノレボキ サミド、 (16) 1 （3, 4 ジフルオロフヱ-ル） N— (3, 5 ジメチルフエ-ル） 1 , 9ージヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン ] 2 (3H)—力ノレボキ サミド、 （17) 6 クロ口一 N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）一 1— (3—フルオロフェ- ル）一 1, 9 ジヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]— 2 (3H)—力 ルボキサミド、 (18) N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 1—( 3 フルオロフェ-ル）— 6—メトキシ一 1, 9 ジヒドロスピロ [ j8—カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]— 2 (3 H)—カルボキサミド、 (19) 2 ァセチルー 1— (3 フルオロフェ-ル）—6, 7 ジ メトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (20) 2 ァセチル— 1— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）—6, 7 ジメトキシ— 1, 2, 3 , 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (21) 2 ァセチ ル一 1— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）一7 フルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピ 口 [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (22) 2 ァセチノレー 1一（3, 4 ジ フルオロフェ-ル）一7 フルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，ーシクロプロパン]、 (23) 2 ァセチルー 5 フルオロー 1 （3 フルオロフ ェニル）ー1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (24) 2 ァセチルー 1 （2, 4 ジフルオロフェ-ル） 5 フルオロー 1, 2, 3, 9 ーテトラヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (25) 2 ァセチノレ — 1— (3, 4 ジフルオロフェ-ル）一5 フルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン—4, 1，ーシクロプロパン]、 (26) 2 ァセチルー 1一（3 フルォロ フエ二ノレ）ー8—メトキシ一 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン一4, 1， 一 シクロプロパン]、 (27) 2 ァセチルー 1— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）一8—メトキ シ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (28) 2 ァセチル— 1— (3, 4 ジフルオロフェ-ル）—8—メトキシ— 1, 2, 3, 9—テト ラヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (29) 2 ァセチノレー 1 (3 フルオロフェ-ル）一6, 8 ジメトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—力 ルボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (30) 2 ァセチルー 1 （3, 4 ジフルオロフ ェニノレ） 6, 8 ジメトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1， —シクロプロパン]、 (31) 8- (2, 2 ジフルオロー 1, 3 ベンゾジォキソールー 5 —ィル）一 N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）一 5, 6, 8, 9—テトラヒドロ一 7H—ピリド [4 ' , 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 7—カルボキサミド、 (32) N— (3, 5 ジメ チルフエ-ル） 8，一（3 フルオロフェ-ル） 1，， 8，一ジヒドロスピロ [シクロプロパ ン 1, 5，一ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3—b]ピリジン ]ー7，（6，H)—力ノレボキ サミド、 (33) N- (3, 5—ジメチルフエ-ル）ー8—（3—フルオロフェ-ル） 9ーメ チル一 5, 6, 8, 9—テトラヒドロ一 7H ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3—b]ピリジン —7—カルボキサミド、 (34) N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）— 8— (3—フルオロフェ -ル） 1—メチル 1, 5, 6, 8—テトラヒドロ一 7H ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3—b]ピリジン— 7—カルボキサミド、 (35) N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）— 6— (3 —フルオロフェ-ル）一5, 6, 8, 9—テトラヒドロー 7H ピリド [3，， 4，：4, 5]ピロ口 [2 , 3— c]ピリジンー7 カルボキサミド、 (36) 7 ァセチルー 6—（3 フルオロフェ- ノレ） 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H ピリド [3，， 4，：4, 5]ピロ口 [2, 3— c]ピリジン 、 （37) N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）—8，—（3—フルオロフェ-ル）—1，—メチル - 1 ' , 8，一ジヒドロスピロ [シクロプロパン一 1, 5，一ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3 b]ピリジン] 7，（6，H) カルボキサミド、 (38) 7，一ァセチルー 8，一（3 フル オロフェ-ル）一 1，一メチル 1，， 6' , 7' , 8，一テトラヒドロスピロ [シクロプロパン一 1 , 5，—ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3—b]ピリジン]、 (39) N— (3, 5 ジメチル フエ-ル）一 8— (3—メトキシフエ-ル）一 1—メチル 1, 5, 6, 8—テトラヒドロ一 7H —ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3—b]ピリジン一 7—カルボキサミド、（40) 8— (2 , 2 ジフルオロー 1, 3 ベンゾジォキソールー 5—ィル）—N— (3, 5 ジメチルフ ェ-ル）一1—メチル 1, 5, 6, 8—テトラヒドロー 7H—ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2 , 3—b]ピリジン— 7—カルボキサミド、（41) N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 6— ( 3 フルオロフェ-ル）一2—メトキシ一 5, 6, 8, 9—テトラヒドロ一 7H ピリド [4，， 3， :4, 5]ピロ口 [3, 2— b]ピリジン— 7—カルボキサミド、 (42) 2 クロ口— N— (3, 5 —ジメチルフエ-ル）一 6— (3—フルオロフェ-ル）一5, 6, 8, 9—テトラヒドロ一 7H —ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [3, 2— b]ピリジン— 7—カルボキサミド、 (43) N— (3 , 5—ジメチルフエ-ル）一 6— (3—フルオロフェ-ル）一5, 6, 8, 9—テトラヒドロ一 7 H ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [3, 2— b]ピリジン— 7—カルボキサミド、（44) 7— ァセチル一 2 クロ口一 6— (3—フルオロフェ-ル）一6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H —ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [3, 2— b]ピリジン、（45) 7—ァセチル一 6— (3—フ ルォロフエ-ル）— 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ 5H ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [3, 2 — b]ピリジン、（46) 2 ェチル—1— (3 フルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 9—テトラ ヒドロスピロ [ カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (48) 2 ァセチノレ一 5—メ トキシ一 1— (2—メトキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン —4, 1'ーシクロプロパン]または（49) 4 （2 ァセチルー 5—メトキシ 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]— 1—ィル）ベンゾ- トリルである前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和 物、またはそれらのプロドラッグ、
[24] (1) 2 ァセチル一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テト ラヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (2) 2 ァセチノレー 1一（ 4 クロロー 2—メトキシフエ-ノレ） 5 フノレオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8 —カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (3) 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メ トキシフエ-ル） 5, 6 ジフル才ロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 （4) 2 ァセチノレー 1一（4 クロロー 2—メトキシフエ- ル）ー6 フルオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン 4, 1，ーシクロ プロパン]、 (5) 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ）一 5—メトキシ - 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (6) 2 ーァセチノレー 5 クロロー 1 （4 クロロー 2—メトキシフエ二ノレ）ー1, 2, 3, 9ーテト ラヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (7) 2 ァセチノレー 5 ク ロロ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8— カルボリン— 4, 1，—シクロプロパン]、 (8) 2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (2— フルォロ一 6—メトキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4 , 1，—シクロプロパン]、 (9) 2 ァセチルー 6 フルオロー 1— (4—フルオロー 2— メトキシフエ-ル）ー1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン 4, 1，ーシクロプ 口パン]、 (10) 2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (4 フルオロー 2—メトキシフエ- ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (11 ) 2 ァセチル一 1— (5 フルォロ一 2—メトキシフエ-ル）一 5—メトキシ一 1, 2, 3 , 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (12) 2 ァセチ ル一 1— (4—フルォロ一 2—メトキシフエ-ル）一 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒド ロスピロ [ カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (13) 2 ァセチルー 1— (2, 4 ージメトキシフエ-ル）ー5—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン —4, 1，一シクロプロパン]、 （14) 2 ァセチルー 1— (2 フルオロー 6—メトキシフ ェニル） 5—メトキシー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1，ーシ クロプロパン]、 (15) 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ）一 6, 7 ージメトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパ ン]、 (16) 2 ァセチル— 1— (2—メトキシ— 4—メチルフエ-ル）— 1, 2, 3, 9—テ トラヒドロスピロ [ カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (17) 2 ァセチルー 5 —フルォロ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (18) 2 ァセチルー 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル）ー6—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン —4, 1，一シクロプロパン]、 (19) 2 ァセチルー 1— (4 フルオロー 2—メトキシフ ェニル） 6—メトキシー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1，ーシ クロプロパン]、 (20) 2 ァセチルー 6—メトキシ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ -ル） 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 ( 21) 2 ァセチルー 1— (2 フルオロー 6—メトキシフエ-ル）一 6—メトキシ一 1, 2 , 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (22) 2 ァ セチル 6, 7 ジメトキシ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9— テトラヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (23) 2 ァセチノレー 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ）一 5—メチノレ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (24) 2—ァセチルー 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 5—メチル 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (25) 2 ァセチルー 1— (2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラ ンー 7 ィル） 6—メトキシー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1， —シクロプロパン]、 (26) 2 ァセチルー 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル）一 6 ーメトキシー 5—メチノレー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1，ーシ クロプロパン]、 (27) 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ）一 5, 6 ージメトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロフ。ロノく ン]、 (28) (IS)— 2 ァセチルー 1 （4 クロロー 2—メトキシフヱ-ル）ー5 フル オロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (2 9) ( )—2—ァセチル一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ル）一 5, 6—ジフルォ ロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (30) (+ )—2 ァセチルー 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 5, 6 ジフルォロ - 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (31) (+ )—2 ァセチノレ一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ二ノレ） 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (32) ( + ) - 2 —ァセチル一 1— (2 フルォロ一 6—メトキシフエ二ル）一 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9- テトラヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (33) ( + )—2—ァセ チル一 5 フルオロー 1— (2 フルオロー 6—メトキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラ ヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (34) ( + )—2—ァセチノレ 1 （4 クロロー 2—メトキシフエ二ノレ）ー 6, 7 ジメトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒド ロスピロ [ カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (35) 2 ァセチルー 5 クロ口 —1— (4—フルオロー 2—メトキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—力 ルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 (36) 2 ァセチルー 5, 6 ジフルオロー 1— ( 4ーフノレオロー 2—メトキシフエ二ノレ） 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン —4, 1'—シクロプロパン]、 (37) 2 ァセチルー 5, 6 ジフルオロー 1— (2—メトキ シ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'— シクロプロパン]、 (38) 2 ァセチノレー 5 クロロー 1一（2 フノレオロー 6—メトキシ フエ二ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カノレボリン一 4, 1'—シクロプロパン] 、 (39) 2 ァセチルー 1— (4 クロ口一 2—イソプロポキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9 —テトラヒドロスピロ [ カノレボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 (40) 2 ァセチノレ —1— [4 クロ口一 2— (シクロペンチルォキシ）フエ二ル]— 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロ スピロ —カノレボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 （41) 4— (2 ァセチルー 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]— 1—ィル） 3— メトキシベンゾ-トリル、 （42) 2 ァセチル一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 5, 7 ジフルオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1'ーシク 口プロパン]、 (43) 2 ァセチノレー 1一（4 クロロー 2—メトキシフエ-ノレ） 8 フ ルォロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロプロパン]、 ( 44) 4— (2 ァセチル一 5 フルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カノレボ リン一 4, 1'—シクロプロパン]— 1—ィル） 3—メトキシベンゾ-トリル、 （45) 2 ァ セチル 5, 6 ジメトキシ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9— テトラヒドロスピロ [ カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 （46) 2 ァセチルー 1 — (2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 7—ィル） 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラ ヒドロスピロ [ カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 (47) 2 ァセチルー 5—メト キシ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8— カルボリン 4, 1'ーシクロプロパン]、 (48) 2 ァセチルー 1一（4 クロロー 2—メト キシフエ-ル）一 6, 8 ジメトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 (49) 2 ァセチノレ一 6 クロ口一 1— (4 クロ口一 2—メト キシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'—シクロプロ パン]、 (50) 2 ァセチノレー 1 （4 クロロー 2—メトキシフエ-ノレ）ー5 フノレオ口 8—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロプロ パン]、 (51) 2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (4 フルオロー 2—メトキシフエ- ル）ー8—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン 4, 1'ーシクロプ 口パン]、 (52) ( + )—2—ァセチルー1ー（2—フルォロー6—メトキシフェ-ル）ー6 ーメトキシー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1'ーシクロプロパン] 、 (53) ( + )—2 ァセチルー 1— (2—メトキシ— 4—メチルフエ-ル）— 5—メチル - 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロプロパン]、 （54) ( + )—2 ァセチノレ一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ二ノレ） 6—メトキシ一 5—メチ ルー 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 (55) ( + ) - 2-ァセチル 5 フルォロ 1— (4 フルォロ 2 メトキシフエ-ル） 1 , 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (56) ( + ) —2 ァセチル一 5, 6 ジフルォロ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2 , 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロプロパン]、または（57) ( + )—2 ァセチノレ一 5 クロ口一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ二ノレ）一 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1，ーシクロプロパン]である前記 [13]記 載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプ ロド、ラッグ、
[25]前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もし くはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
[26]ストレスに起因する疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 [25]記載の 医薬組成物、
[27]ストレスに起因する疾患が、ストレスに起因する消ィ匕器系疾患である前記 [26] 記載の医薬組成物、
[28]ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、またはク ローン病である前記 [27]記載の医薬組成物、
[29]前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もし くはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗不安薬、抗うつ薬、抗コリン薬、 消化管機能調整薬、消化管運動促進薬、止瀉薬、瀉下薬、カルシウム拮抗薬、ホス ホジエステラーゼ阻害薬およびセロト-ン括抗薬力も選択される 1種または 2種以上と を組み合わせてなる医薬、
[30]前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もし くはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする、該哺乳動物におけるストレスに起因する疾患の予防および Zまたは治 療方法、および
[31]ストレスに起因する疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための前記 [ 1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
[0012] 本明細書中、ストレスに起因する疾患とは、心理的あるいは身体的ストレッサーによ り発症する疾患の総称であり、いわゆる心身症と称される疾患もすベて包含する。具 体的には、ストレスに起因する中枢性疾患、ストレスに起因する呼吸器系疾患、ストレ スに起因する消化器系疾患、ストレスに起因する循環器系疾患、ストレスに起因する 泌尿器系 ·生殖器系疾患、ストレスに起因する婦人科系疾患、ストレスに起因する内 分泌'代謝系疾患、ストレスに起因する眼科系疾患、ストレスに起因する耳鼻咽喉科 系疾患、ストレスに起因する口腔外科 '歯科系疾患、ストレスに起因する外科'整形外 科系疾患、ストレスに起因する皮膚系疾患、ストレスに起因するその他の疾患等が挙 げられる。好ましくは、ストレスに起因する中枢性疾患、ストレスに起因する呼吸器系 疾患および Zまたはストレスに起因する消ィ匕器系疾患である。より好ましくは、ストレス に起因する消ィ匕器系疾患である。
[0013] 本明細書中、ストレスに起因する中枢性疾患としては、例えば、不安関連疾患、神 経症、パニック障害、睡眠障害、うつ病、反応性うつ病、てんかん、パーキンソン病、 パーキンソン症候群、統合失調症、自律神経失調症、ハンチントン病、アルッノヽイマ 一病、情動障害、認知障害、偏頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、外傷後ストレス障害（ Post Traumatic Stress Disorder ; PTSD)、解離性障害、不眠症、神経性咳嗽、心因 性痙攣発作、心因性失神発作、職場不適応、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、 書痙、痙性斜頸等が挙げられる。好ましくは、不安関連疾患、睡眠障害、うつ病およ び Zまたはてんかんである。
[0014] 本明細書中、ストレスに起因する呼吸器系疾患としては、例えば、喘息、気管支喘 息、過換気症候群、過呼吸症候群、喉頭痙攣、慢性閉塞性肺疾患等が挙げられる。 好ましくは喘息である。
本明細書中、ストレスに起因する消ィ匕器系疾患としては、例えば、過敏性腸症候群 、消化性潰瘍、機能性消化不良症、胃，十二指腸潰瘍、胆道ジスキネジー、食道痙 攣、胃アトニー、空気嚥下症、慢性胃炎、慢性肝炎、慢性膝炎、摂食障害 (例えば、 神経性食欲 (食思)不振症、拒食症、過食症等)、神経性 (心因性)嘔吐症、神経性 ( 心因性)嘔気症、炎症性腸疾患 (例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、腹部緊満症 、胃腸神経症 (例えば、腹鳴恐怖等)等が挙げられる。好ましくは過敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、クローン病である。
[0015] 本明細書中、ストレスに起因する循環器系疾患としては、例えば、本態性高血圧、 不整脈、（神経性)狭心症、本態性低血圧、起立性調節障害、心筋梗塞、動脈硬化 、めまい等が挙げられる。好ましくは、本態性高血圧、不整脈および Zまたは狭心症 である。
本明細書中、ストレスに起因する泌尿器系 ·生殖器系疾患としては、例えば、排尿 障害、神経性頻尿 (過活動膀胱)、夜尿症、遺尿症、心因性尿閉、インポテンツ、勃 起不全、前立腺症、尿道症候群等が挙げられる。好ましくは排尿障害である。
[0016] 本明細書中、ストレスに起因する婦人科系疾患としては、例えば、更年期障害、月 経痛、無月経、月経異常、月経前症候群、不妊症、不感症、悪阻、流早産、機能性 子宮出血等が挙げられる。
本明細書中、ストレスに起因する内分泌 ·代謝系疾患としては、例えば、バーター 症候群、甲状腺機能亢進症、糖代謝障害 (例えば、糖尿病、（反射性)低血糖症等） 、脂質代謝障害 (例えば、高脂血症等)、痛風、骨粗鬆症、視床下部疾患、下垂体疾 患、副甲状腺疾患、副腎皮質 ·副腎髄質疾患、性腺疾患、心因性多飲症、肥満症等 が挙げられる。
本明細書中、ストレスに起因する眼科系疾患としては、例えば、眼精疲労、中心性 網膜炎、飛蚊症、眼瞼痙攣、原発性緑内障、めまい、眼ヒステリー等が挙げられる。
[0017] 本明細書中、ストレスに起因する耳鼻咽喉科系疾患としては、例えば、耳鳴り、めま い、心因性難聴、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、嗅覚障害、吃音、失声症、メニ エール症候群、咽喉頭部異物感症、乗り物酔い、嗄声等が挙げられる。
本明細書中、ストレスに起因する口腔外科 ·歯科系疾患としては、例えば、顎関節 症、舌咽神経痛、突発性舌痛症、口内炎、歯痛、口臭症、唾液分泌異常、歯ぎしり等 が挙げられる。
本明細書中、ストレスに起因する外科'整形外科系疾患としては、例えば、術後腹 部神経症、ダンピング症候群、頻回施術症、形成後神経症、関節リウマチ、腰痛症、 頸肩腕症候群、肩こり、結合織炎、多発関節痛、全身性筋痛症、痛風、脊椎過敏症 、チック等が挙げられる。
[0018] 本明細書中、ストレスに起因する皮膚系疾患としては、例えば、慢性蓴麻疹、アトピ 一性皮膚炎、多汗症、湿疹、皮膚搔痒症、円形脱毛症等が挙げられる。
本明細書中、ストレスに起因するその他の疾患としては、例えば、がん、全身性エリ スマトーデス等が挙げられる。
本明細書中、不安関連疾患としては、例えば、神経症、全般性不安障害 (Generali zed Anxiety Disorder； GAD)、社会不安障害（Social Anxiety Disorder; SAD)、パニ ック障害、多動性障害、注意欠陥、人格障害、双極性障害、自閉症等が挙げられる。
[0019] 本明細書中、環 A2で示される「置換基を有していてもよい環状基」における環状基 とは、例えば炭素環および複素環等が挙げられる。
該炭素環としては、例えば C3〜20の単環、二環、三環または四環式芳香族性炭 素環、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した二環、三環また は四環式炭素環、および架橋した二環、三環または四環式炭素環等が挙げられる。
[0020] 該 C3〜20の単環、二環、三環または四環式芳香族性炭素環、その一部または全 部が飽和されている炭素環としては、例えばベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナ ントレン、アントラセン、トリフエ二レン、タリセン、ナフタセン、プレイアデン、シクロプロ パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、 シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シク ロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン 、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シク ロォクタジェン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、インデン、 ーヒドロインデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフ タレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダ セン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フルオランセン、ァセ フエナンスリレン、アセアンスリレン、ピレン環等が挙げられる。
[0021] 該スピロ結合した二環、三環または四環式炭素環、および架橋した二環、三環また は四環式炭素環としては、例えばスピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5 . 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビ シクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]ォ クタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙 げられる。
[0022] 該複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜20員の単環、二 環、三環または四環式芳香族性複素環等が挙げられる。
[0023] 該酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含 む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜20員の単環、二環、三環または四環 式芳香族性複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾー ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラ ン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサ ゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキ サジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジア ジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾ フラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン 、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフ チリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ピロ口ピリジン、ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾ才キサゼ ピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジア ゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾ フラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサ チイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、ピリドナフチリジ ン、ピラゾ口イソキノリン、ピラゾ口ナフチリジン、ピリミドインドーノレ、インドリジノインドー ル、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾ リン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリ ジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジ ン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パ ーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロ ピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、 チェタン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロ チォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキ サゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テト ラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾ ール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリ ジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロ ォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒド ロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキ サジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチア ジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチア ジァジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチア ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジ ヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソ ベンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタ ラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒド 口ナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロ口ピリ ジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチ アン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロ ベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ 、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テト ラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒ ドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ノ ーヒドロ カルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒド ロジベンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロ ジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、テトラ ピリドナフチリジン、テトラヒドロ一 13—カルボリン (例えば、 2, 3, 4, 9—テトラヒドロ一 1H- β—カルボリン等）、テトラヒドロピリドピロロピリジン (例えば、 6, 7, 8, 9—テトラ ヒドロ一 5H—ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3— b]ピリジン、 2, 3, 4, 9—テトラヒドロ —1H—ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3— c]ピリジン、 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロー 5 H—ピリド [3，， 4，：4, 5]ピロ口 [2, 3— c]ピリジン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H— ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [3, 2— b]ピリジン等）、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H—ピ リド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン、ジヒドロアゼピノインドール、へキサヒド ロアゼピノインドール（例えば、 1, 2, 3, 4, 5, 10—へキサヒドロアゼピノ [3, 4— b]ィ ンドーノレ、 1, 2, 3, 4, 5, 6 へキサヒドロアゼピノ [4, 3— b]インドーノレ等）、テトラヒ ドロピラゾ口イソキノリン、テトラヒドロビラゾロナフチリジン、ジヒドロアゼピノインダゾー ル、へキサヒドロアゼピノインダゾール、ジヒドロピラゾ口ピリドアゼピン、へキサヒドロピ ラゾロピリドアゼピン、テトラヒドロピリミドインドール、ジヒドロチアジノインドール、テトラ ヒドロチアジノインドール、ジヒドロォキサジノインドール、テトラヒドロォキサジノインド ール、へキサヒドロインドリジノインドール、ジヒドロインドロベンゾジァゼピン、ォクタヒ ドロインドロキノリジン、へキサヒドロイミダゾピリドインドール、へキサヒドロピロ口チアゼ ピノインドール、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、 ベンゾジ才キサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ァザスピロ [4. 4]ノ ナン、ォキサァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサァザスピロ [2. 5]オクタン、ジォキサス ピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [ 4. 5]デカン、ジォキサスピロ [4. 5]デカン、ォキサァザスピロ [4. 5]デカン、ァザス ピロ [5. 5]ゥンデカン、ォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデ カン、 2, 3, 4, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 1, 1，ーシクロペンタン]、 1, 2 , 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 1, 2, 4, 9 テトラヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 3, 1，ーシクロプロパン]、 1, 2, 3, 9ーテトラヒド ロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロブタン]、 1, 2, 4, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8 一力ノレボリン 3, 1，ーシクロブタン]、 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロペンタン]、 1, 2, 4, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 3, 1， ーシクロペンタン]、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ ン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ォキサビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]ォクタ ン、 1, 3 べンゾジォキソール環等が挙げられる。
本明細書中、環 A2で示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基 とは、例えば（1)置換基を有していてもよい炭化水素基、（2)置換基を有していてもよ い炭素環基、（3)置換基を有していてもよい複素環基、（4)置換基を有していてもよ い水酸基、（5)置換基を有していてもよいメルカプト基、（6)置換基を有していてもよ ぃァミノ基、（7)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（8)置換基を有していて もよぃスルファモイル基、（9)カルボキシル基、（10)アルコキシカルボ-ル基（例えば 、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ力 ルポ-ル、 tert—ブトキシカルボ-ル等の Cl〜6アルコキシカルボ-ル基等）、 (11) スルホ基（一 SO H)、（12)スルフィノ（一 SO H)基、（13)ホスホノ（一 P ( = 0) OH )
3 2 2 基、（14) -トロ基、（15)シァノ基、（16)アミジノ基、（17)イミノ基、（20)ジヒドロボロノ 基（一 B (OH) )、（19)ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（20)ァ
2
ルキルスルフィ -ル基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ-ル等の Cl〜4 アルキルスルフィエル基等）、（21)芳香環スルフィエル基（例えば、フ -ルスルフィ -ル等の C6〜 10芳香環スルフィエル基等）、（22)アルキルスルホ -ル基（例えば、 メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4アルキルスルホ -ル基等）、 (23) 芳香環スルホ -ル基（例えば、フ -ルスルホ-ル等の C6〜 10芳香環スルホ -ル基 等）、（24)ォキソ基、（25)チォキソ基、 (26) (Cl〜6アルコキシィミノ)メチル基 (例え ば (メトキシィミノ)メチル基等）、（27)ァシル基、（28)ホルミル基、（29)置換基を有し て！、てもよ 、水酸基で置換されたアルキル基、（30)置換基を有して!/、てもよ 、メルカ ブト基で置換されたアルキル基、（31)置換基を有して!/ヽてもよ ヽァミノ基で置換され たアルキル基、（32) (置換基を有していてもよいアルキル)ォキシカルボ-ル基、（3 3)トリ（Cl〜6アルキル)シリル基 (例えば、トリメチルシリル基等)等が挙げられ、これ らの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
「（1)置換基を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えば アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、アルキリデン基、ァルケ-リデン基等が 挙げられる。
アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、へプチ ル、ォクチル、ノエル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペン タデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基等の 直鎖状または分岐鎖状の Cl〜20アルキル基等が挙げられ、好ましくは直鎖状また は分岐鎖状の C 1〜8アルキル基であり、さらに好ましくは直鎖状または分岐鎖状の C 1〜6アルキル基である。 [0026] ァルケ-ル基としては、例えば、ェテュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へ キセ -ル、ヘプテュル、オタテニル等の直鎖状または分岐鎖状の C2〜8アルケニル 基等が挙げられ、好ましくは直鎖状または分岐鎖状の C2〜6アルケニル基が挙げら れる。
アルキ-ル基としては、例えば、ェチュル、プロピエル、ブチニル、ペンチ-ル、へ キシニル、ヘプチュル、ォクチ-ル等の直鎖状または分岐鎖状の C2〜8アルキ-ル 基等が挙げられ、好ましくは直鎖状または分岐鎖状の C2〜6アルキニル基が挙げら れる。
[0027] アルキリデン基としては、例えば、メチリデン、ェチリデン、プロピリデン、ブチリデン 、ペンチリデン、へキシリデン、ヘプチリデン、オタチリデン基等の直鎖状または分岐 鎖状の Cl〜8アルキリデン基等が挙げられる。
ァルケ-リデン基としては、例えば、エテュリデン、プロべ-リデン、ブテユリデン、ぺ ンテユリデン、へキセユリデン、ヘプテ-リデン、オタテ-リデン基等の直鎖状または 分岐鎖状の C2〜87ルケ-リデン基等が挙げられる。
[0028] ここで炭化水素基の置換基としては、例えば、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カル ボキシル基、ニトロ基、シァノ基、モノ—またはジ— Cl〜6アルキルアミノ基（例えば、 メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ等）、 N— 芳香環ァミノ基 (例えば、 N フ -ルァミノ基等）、 N 芳香環 N アルキルアミノ 基（例えば、 N—フエ-ルー N—メチルァミノ基、 N—フエ-ルー N ェチルァミノ基、 N—フエ-ルー N プロピルアミノ基、 N—フエ-ルー N ブチルァミノ基、 N フエ -ル一 N ペンチルァミノ基、 N—フエ-ルー N へキシルァミノ基等）、ァシルァミノ 基、 N ァシル—N アルキルアミノ基、 Cl〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エト キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、へキシルォキシ等）、 C3〜7シクロアルキル—C1 〜6アルコキシ基（例えば、シクロへキシルメチルォキシ基、シクロペンチルェチルォ キシ基等）、 C3〜7シクロアルキルォキシ基 (例えば、シクロへキシルォキシ基等）、 C 7〜15ァラルキルォキシ基（例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、フエ-ルプ 口ピルォキシ、ナフチルメチルォキシ、ナフチルェチルォキシ等）、フエノキシ基、 C1 〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル等）、 Cl 6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ 、ェチルカルボ-ルォキシ等）、 Cl 6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチル チォ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等）、ハロゲン原子（ 例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl 4アルキルスルホ -ル基等）、芳香環スルホ-ル 基（例えば、フ -ルスルホ-ル等の C6 10芳香環スルホ -ル基等）、置換基を有 していてもよい力ルバモイル基（例えば、無置換の力ルバモイル基、 N—モノー Cl 6アルキル力ルバモイル（例えば、 N—メチルカルバモイル、 N ェチルカルバモイル N プロピル力ルバモイル、 N イソプロピル力ルバモイル、 N ブチルカルバモイ ル等）、 N, N ジ Cl 6アルキル力ルバモイル（例えば、 N, N ジメチルカルバモ ィル、 N, N ジェチルカルバモイル、 N, N ジプロピル力ルバモイル、 N, N ジブ チルカルバモイル等）、ピぺリジン 1ーィルカルボニル基等）、ァシル基、置換基を 有して!/、てもよ!/、炭素環基、および置換基を有して 、てもよ 、複素環基等が挙げら れ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 4個置換していてもよい。ここで、 N ァシルー N—アルキルアミノ基におけるアルキル基としては、例えば、メチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ぺ ンチル キシル基等の直鎖状または分岐鎖状の Cl 6アルキル基等が挙げられ る。また、ァシル基、ァシルァミノ基および N ァシルー N—アルキルアミノ基におけ るァシル基は、後述する「（27)ァシル基」と同じ意味を表わす。また、置換基を有して いてもよい炭素環基、および置換基を有していてもよい複素環基は、後述する「（2) 置換基を有して ヽてもよ 炭素環基」、および「（3)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ複素環 基」と同じ意味を表わす。
「（2)置換基を有して!/ヽてもよ 炭素環基」における炭素環基は、前記環 A2で示さ れる炭素環と同じ意味を表わす。ここで炭素環基の置換基としては、例えば、水酸基 で置換されて 、てもよ 、直鎖状または分岐鎖状の Cl 8アルキル基 (例えば、メチ ル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチ ル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等）、直鎖状または分岐鎖状の C2 6ァルケ-ル基（例えば、ェテュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ-ル 等）、直鎖状または分岐鎖状の C2〜6アルキニル基 (例えば、ェチニル、プロピニル 、プチニル、ペンチニル、へキシニル等）、水酸基、直鎖状または分岐鎖状の Cl〜6 アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ ブチルォキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）、メルカプト基、 直鎖状または分岐鎖状の Cl〜6アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ 、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 tert—ブチルチオ 、ペンチルチオ、へキシルチオ等）、アミノ基、モノーまたはジ—Cl〜6アルキルアミノ 基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入イソプロピルアミ入ブチルァ ミ入イソブチルアミ入 tert—ブチルアミ入ペンチルアミ入へキシルアミ入ジメチル アミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミ入 N—メチルー N—ェチルァミノ等）、ハロゲン 原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、直 鎖状または分岐鎖状の Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル 、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカルボ-ル等）、直鎖状または分岐鎖状の C1 〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ルォキシ基等 )、 トリノ、ロメチル基 (例えば、トリフルォロメチル等）、トリノ、ロメトキシ基 (例えば、トリフ ルォロメトキシ等）、トリハロメチルチオ基 (例えば、トリフルォロメチルチオ等）、ジノヽ口 メチルチオ基 (例えば、ジフルォロメチルチオ等）、ォキソ基、炭素環 (前記環 A2で示 される炭素環と同じ意味を表わす。）、複素環 (前記環 A2で示される複素環と同じ意 味を表わす。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4個置 換していてもよい。
[0030] 「（3)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ複素環基」における複素環基は、前記環 A2で示さ れる複素環と同じ意味を表わす。ここで、複素環基の置換基は、前記「（2)置換基を 有して 、てもよ 、炭素環基」における置換基と同じ意味を表わす。
[0031] 「 (4)置換基を有して!/、てもよ 、水酸基」、「（5)置換基を有して!/、てもよ 、メルカプト 基」および「（6)置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基としては、例えば 、置換基を有して ヽてもよ ヽ炭化水素基 (前記「（ 1)置換基を有して ヽてもよ ヽ炭化 水素基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基 (前記「（2)置 換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよ ヽ複素環基 (前記「 (3)置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ複素環基」と同じ意味を表わす。 ) 、アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4 アルキルスルホ -ル基等）、芳香環スルホ -ル基（例えば、フ -ルスルホ-ル等の C 6〜 10芳香環スルホニル基等）、ァシル基 (後述する「（27)ァシル基」と同じ意味を 表わす。 )、（置換基を有して 、てもよ 、アルキル)ォキシカルボ-ル基 (後述する「（3 2) (置換基を有して 、てもよ 、アルキル)ォキシカルボ-ル基」と同じ意味を表わす。 )等が挙げられる。
[0032] ここで、 「（4)置換基を有していてもよい水酸基」としては、例えば、 Cl〜8アルコキ シ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基等）、置換基を有して！/ヽてもよ ヽ炭素環基で置換された水酸基 (例 えば、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキ シルォキシ、シクロへプチルォキシ、シクロォクチルォキシ等）等が挙げられる。
[0033] 「（7)置換基を有して!/ヽてもよ ヽカルバモイル基」としては、例えば、無置換のカル バモイル基、 N—モノー Cl〜6アルキル力ルバモイル（例えば、 N—メチルカルバモ ィル、 N ェチルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプロピル力ルバ モイル、 N ブチルカルバモイル等）、 N, N ジ Cl〜6アルキル力ルバモイル（例え ば、 N, N ジメチルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイル、 N, N ジプロピ ルカルバモイル、 N, N—ジブチルカルバモイル等）、ピぺリジン 1ーィルカルボ- ル基等が挙げられる。
[0034] 「（8)置換基を有して!/、てもよ 、スルファモイル基」としては、例えば、無置換のスル ファモイル基、 N モノ Cl〜6アルキルスルファモイル（例えば、 N—メチルスルフ ァモイル、 N ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N—イソプロピル スルファモイル、 N ブチルスルファモイル等）、 N, N ジ Cl〜6アルキルスルファ モイル（例えば、 N, N ジメチルスルファモイル、 N, N ジェチルスルファモイル、 N, N ジプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルスルファモイル等）等が挙げられ る。
[0035] 「（27)ァシル基」としては、例えば、置換基を有して!/、てもよ 、アルキルカルボ-ル 基 (基中、置換基を有して 、てもよ 、アルキルは前記「（ 1)置換基を有して 、てもよ ヽ 炭化水素基」中の「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」と同じ意味を表わす。 )、 置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ルカルポ-ル基 (基中、置換基を有して 、てもよ V、アルケニルは前記「（1)置換基を有して!/、てもよ 、炭化水素基」中の「置換基を有 していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいァ ルキ-ルカルボ-ル基（基中、置換基を有して 、てもよ 、アルキ-ルは前記「（1)置 換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」中の「置換基を有して 、てもよ 、アルキ-ル基」 と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基 (基中、置換 基を有して 、てもよ 、炭素環は前記「（2)置換基を有して!/、てもよ 、炭素環基」と同じ 意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環カルボニル基 (基中、置換基を 有して 、てもよ 、複素環は前記「（3)置換基を有して!/、てもよ 、複素環基」と同じ意 味を表わす。）等が挙げられる。
[0036] 「（29)置換基を有して!/ヽてもよ 、水酸基で置換されたアルキル基」における置換基 を有して!/ヽてもよ ヽ水酸基は、前記「 (4)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ水酸基」と同じ意 味を表わし、「（30)置換基を有して!/ヽてもよ ヽメルカプト基で置換されたアルキル基」 における置換基を有して 、てもよ 、メルカプト基は、前記「（5)置換基を有して!/ヽても ょ 、メルカプト基」と同じ意味を表わし、「（31)置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基で置 換されたアルキル基」における置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基は、前記「（6)置換 基を有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表わす。また、「（29)置換基を有してい てもよ 、水酸基で置換されたアルキル基」、「（30)置換基を有して!/、てもよ 、メルカ ブト基で置換されたアルキル基」および「（31)置換基を有して!/、てもよ 、ァミノ基で置 換されたアルキル基」におけるアルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキ シル基等の直鎖状または分岐鎖状の Cl〜6アルキル基等が挙げられる。
[0037] 「（32) (置換基を有して 、てもよ 、アルキル)ォキシカルボ-ル基」における置換基 を有していてもよいアルキルは、前記「（1)置換基を有していてもよい炭化水素基」中 の「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」と同じ意味を表わす。
[0038] 本明細書中、 Bで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記環 A2 で示される「置換基を有して 、てもよ 、環状基」の置換基である「（ 1)置換基を有して V、てもよ 、炭化水素基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、 Bで示される「置換基を有していてもよい環状基」は、前記環 A2で示さ れる「置換基を有して ヽてもよ ヽ環状基」と同じ意味を表わす。
[0039] 本明細書中、 R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7または R8で示される「置換基」は、前記環 A2で示される「置換基を有して ヽてもよ ヽ環状基」における「置換基」と同じ意味を表 わす。
本明細書中、 2つの R1が一緒になつて形成する「置換基を有していてもよい環状基 」、 R4と R5および Zまたは R6と R7が結合する炭素原子と一緒になつて形成する、「置 換基を有して ヽてもよ ヽ環状基」における「置換基」は、前記環 A2で示される「置換基 を有して!/ヽてもよ ヽ環状基」における置換基と同じ意味を表わす。
[0040] 本明細書中、 2つの R1が一緒になつて形成する「置換基を有していてもよい環状基 」、 R4と R5および Zまたは R6と R7が結合する炭素原子と一緒になつて形成する、「置 換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば C3〜10の単環 式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環、酸素原子、窒素 原子および硫黄原子力 選択される 1〜2個のへテロ原子を含む、一部または全部 飽和されて！ヽてもよ！ヽ 3〜 10員の単環式芳香族性複素環等が挙げられる。
[0041] 該 C3〜 10の単環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素 環としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シ クロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロへキ セン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シク 口へブタジエン、シクロォクタジェン環等が挙げられる。
[0042] 該酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含 む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 10員の単環式芳香族性複素環として は、例えばアジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、 ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラ ジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パー ヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒド ロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロ ジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、才キシラン、才キセタン、ジヒドロフラン、テトラヒド 口フラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン 、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフエ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン 、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン )、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒ ドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラ ヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロチア ジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチア ゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチ オラン、ジチアン環等が挙げられる。
[0043] 環 A1で示される「単環式炭素環」としては、例えば C3〜： LOの単環式芳香族性炭素 環、その一部または全部が飽和されている炭素環等が挙げられる。該 C3〜： LOの単 環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環としては、例え ばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シ クロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォ クタジェン、ベンゼン環等が挙げられる。
[0044] 環 A1で示される「単環式複素環」としては、例えば酸素原子、窒素原子および硫黄 原子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていても よい 3〜10員の単環式芳香族性複素環等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子お よび硫黄原子力ゝら選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和され ていてもよい 3〜 10員の単環式芳香族性複素環としては、例えばピロール、イミダゾ ール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ ン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェ ピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキ サジァゾーノレ、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チア ジァゾ一ノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、ァゼ チジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、 テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリ ジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン 、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン 、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジ ヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタ ン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセ ピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォ フェン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチ ェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロ ォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾー ル (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、 ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザ ン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォ キサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジアジ ン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パー ヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒド 口ォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾ リジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチア ジァジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロ チアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、 チオモルホリン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン環等 が挙げられる。
本明細書中、 Xまたは Zで示される「置換基を有していてもよい Cl〜3アルキレン基 」における Cl〜3アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン基等 が挙げられる。
本明細書中、 Xまたは Zで示される「置換基を有していてもよい C2〜37ルケ-レン 基」における C2〜37ルケ-レン基としては、例えばエテュレン、プロべ-レン基等が 挙げられる。
本明細書中、 Xまたは Zで示される「置換基を有していてもよい C2〜3アルキ-レン 基」における C2〜3アルキ-レン基としては、例えばェチ-レン、プロピ-レン基等が 挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよい Cl〜3アルキレン基」、「置換基を有して V、てもよ 、C2〜37ルケ-レン基」または「置換基を有して 、てもよ 、C2〜3アルキ 二レン基」における「置換基」は、前記環 A2で示される「置換基を有して 、てもよ！/、環 状基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位 置に 1〜2個置換して 、てもよ 、。
[0046] 環 A1として好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン環等である。
Xとして好ましくは、結合手、置換基を有していてもよい Cl〜3アルキレン基、置換 基を有して 、てもよ 、C2〜37ルケ-レン基、置換基を有して!/、てもよ 、C2〜3アル キ-レン基であり、より好ましくは結合手、置換基を有していてもよい Cl〜3アルキレ ン基であり、特段好ましくは結合手である。
Yとして好ましくは、一 C ( = 0)—、 一 C ( = S)—、 一 C ( = 0) NR8—、 一 C ( = S) N R8—、— SO—、— C ( = 0) 0—または— SO NR8—基 (ただし、各基の左側に Xが
2 2
結合するものとする。）であり、より好ましくは— c (=o)—、 c (=s)—、— c (=o)
NR8 または— C ( = 0) 0—基であり、特段好ましくは— C ( = 0)—または— C ( = 0 ) NR8 基である。
Zとして好ましくは、結合手、置換基を有していてもよい Cl〜3アルキレン基、置換 基を有して 、てもよ 、C2〜37ルケ-レン基、置換基を有して!/、てもよ 、C2〜3アル キ-レン基であり、より好ましくは結合手、置換基を有していてもよい Cl〜3アルキレ ン基である。
[0047] Bで示される「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」として好ましくは、水酸基、メ ルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シァノ基、モノーまたはジ Cl〜6 アルキルアミノ基、 Cl〜6アルコキシ基、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基 Cl〜6 アルキルチオ基、ハロゲン原子、ァシル基、置換基を有していてもよい炭素環基、お よび置換基を有していてもよい複素環基力 任意に選択される 1〜4個の置換基で 置換されていてもよい、 Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基または C2〜8アル キニル基である。より好ましくは、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換基 を有して!/、てもよ ヽ複素環基から任意に選択される 1〜4個の置換基で置換されて ヽ てもよい、 Cl〜8アルキル基である。
[0048] Bまたは環 A2で示される「置換基を有していてもよい環状基」として好ましくは、 C1 〜8アルキル基、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基 、 C2〜8アルキニル基、炭素環基、複素環基、水酸基、 Cl〜8アルコキシ基 (例えば 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキ シ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォ キシ基等）、置換基を有していてもよい Cl〜8アルコキシ基、 C3〜7シクロアルキル ォキシ基（例えば、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、シクロペンチルォキシ 、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ基等）、置換基を有していてもよい C3 〜7シクロアルキルォキシ基、メルカプト基、 Cl〜8アルキルチオ基（例えば、メチル チォ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 s ec—ブチノレチォ、 tert—ブチノレチォ、ペンチノレチォ、へキシノレチォ、へプチノレチォ、 ォクチルチオ基等）、アミノ基、 NR1G1R1G2基 (基中、 R1G1および R1G2はそれぞれ独立 して、水素原子または Cl〜8アルキル基を表わす。）、カルボキシル基、 Cl〜6アル コキシカルボ-ル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、ォキソ基、ァシル基、ホルミ ル基、およびトリ（Cl〜6アルキル)シリル基から任意に選択される 1〜4個の置換基 で置換されていてもよい、 C3〜10の単環または二環式芳香族性炭素環、その一部 または全部が飽和されている炭素環 (例えば、ベンゼン、シクロペンタン、ナフタレン 、ァダマンタン環等）、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1 〜4個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 10員の単環 または二環式芳香族性複素環 (例えば、ピリジン、チォフェン、テトラヒドロピラン、ジヒ ドロべンゾフラン、 1, 3—べンゾジォキソール環等）等が挙げられる。
[0049] 環 A2で示される「置換基を有していてもよい環状基」は、少なくとも 2個の同一また は異なった置換基で置換されていることが好ましい。また、該少なくとも同一または異 なった 2個の置換基は、結合する原子と一緒になつて環状基 (ここでの環状基は、前 記した 2つの R1が一緒になつて形成する「置換基を有して 、てもよ 、環状基」、 R4と R 5および Zまたは R6と R7が結合する炭素原子と一緒になつて形成する、「置換基を有 していてもよい環状基」における「環状基」と同じ意味を表わし、例えば、フラン、ビラ ン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、ォキサジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォ キサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリ ジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、モノレホリン、ォキサチアン、ジォキ ソラン、ジォキサン環等が挙げられる。）を形成してもよい。より好ましくは、環 A2が 2個 の同一または異なった置換基で置換されていることである。
該 2個の同一または異なった置換基として好ましくは、例えば、（1)ハロゲン原子（ 例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（2)シァノ基、（3)置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基 (前記と同じ意味を表わす。）、（4)置換基を有していてもよい Cl〜 8アルコキシ基 (前記と同じ意味を表わす。）、（5)置換基を有していてもよい C3〜7 シクロアルキルォキシ基 (前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。ここで、「置換 基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基」、「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルコ キシ基」および「置換基を有して 、てもよ 、C3〜7シクロアルキルォキシ基」における 「置換基」としては、 Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 C2〜8アルキ-ル基 、炭素環基、複素環基、水酸基、 Cl〜8アルコキシ基、メルカプト基、 Cl〜8アルキ ルチオ基、アミノ基、 NR1G1R1G2基 (基中、 R1G1および R1G2はそれぞれ独立して、水素 原子または Cl〜8アルキル基を表わす。）、カルボキシル基、 Cl〜6アルコキシカル ボニル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、ォキソ基、ァシル基、ホルミル基、トリ ( Cl〜6アルキル)シリル基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置 に 1〜9個置換していてもよい。好ましくは、ハロゲン原子等であり、より好ましくはフッ 素原子である。ここで、「置換基を有していてもよい Cl〜8アルコキシ基」における「C 1〜8アルコキシ基」としては、メトキシ基、イソプロポキシ基等が好ましい。「置換基を 有して 、てもよ 、C3〜7シクロアルキルォキシ基」としては、シクロペンチルォキシ基 等が好ましい。該 2個の同一または異なった置換基としてより好ましくは、例えば、（1 )フッ素原子、（2)塩素原子、（3)シァノ基、（4)メチル基、（5)メトキシ基、（6)イソプロ ポキシ基、（7)シクロペンチルォキシ基等である。該 2個の同一または異なった置換 基のうち、 1個は置換基を有していてもよい Cl〜8アルコキシ基または置換基を有し ていてもよい C3〜7シクロアルキルォキシ基であることが好ましぐ特にメトキシ基、ィ ソプロポキシ基、シクロペンチルォキシ基であることが好まし 、。
また、該 2個の同一または異なった置換基の 1個は、
[化 17]
Figure imgf000039_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
が、少なくとも 2個の同一または異なった置換基を有する環状基を表わすとき、 Dに隣 接する原子に置換することが好ましぐそのような置換基としては、例えば、置換基を 有して 、てもよ 、C1〜8アルコキシ基または置換基を有して!/、てもよ!/、C3〜7シクロ アルキルォキシ基等が好ま U、。
[化 18]
Figure imgf000039_0002
で示される「環状基」として好ましくは、ベンゼン、チォフェン、シクロペンタンまたはテ トラヒドロピラン環等であり、より好ましくはベンゼン環等である。さらに好ましくは、
[化 19]
Figure imgf000039_0003
(式中、 は置換基を有していてもよい Cl〜8アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3〜7シクロアルキルォキシ基を表わし、 R2G2はハロゲン原子、シァノ基、 置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基または置換基を有して!/、てもよ!/、C1〜 8アルコキシ基を表わす。）等である。 R2G1としては、（1)フッ素原子で置換されていて もよ 、メトキシ基、（2)フッ素原子で置換されて 、てもよ 、イソプロポキシ基および（3) フッ素原子で置換されて 、てもよ ヽシクロプロピルォキシ基力 選ばれる置換基であ ることがより好ましぐ R2G2としては、（1)フッ素原子、（2)塩素原子、（3)シァノ基、（4) メチル基および（5)メトキシ基カも選ばれる 1個の置換基であることがより好ましい。 R2 G1としては、フッ素原子で置換されて 、てもよ 、メトキシ基が特に好ま 、。
また、 R2Cnおよび R2 2が、結合する原子と一緒になつて環状基を形成するとき、
[化 20]
Figure imgf000040_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される「環状基」として好まし くは、
[化 21]
Figure imgf000040_0002
(式中、
[化 22]
Figure imgf000040_0003
は、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1個のへテロ原子を含 んでいてもよい 5〜6員の単環式複素環を表わす。）で示される環等である。ここで、 酸素原子、窒素原子および硫黄原子力 選択される 1個のへテロ原子を含んでいて もよい 5〜6員の単環式複素環としては、例えば、フラン、ピラン、ォキサゾール、イソ ォキサゾーノレ、ォキサジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒ ドロピラン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロ イソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロォキサ ジン、テトラヒドロォキサジン、モノレホリン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン環 等が挙げられる。
[0054] R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R6または R7で示される「置換基」として好ましくは、 Cl〜8アル キル基、 C2〜8アルケニル基、 C2〜8アルキニル基、炭素環基、複素環基、水酸基 、 Cl〜8アルコキシ基、メルカプト基、 Cl〜8アルキルチオ基、アミノ基、 NR101!^102 基 (基中、 R1C)1および R1C)2はそれぞれ独立して、水素原子または Cl〜8アルキル基 を表わす。）、カルボキシル基、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基、ニトロ基、シァノ基、 ハロゲン原子、ォキソ基、ァシル基、ホルミル基、トリ（Cl〜6アルキル)シリル基等で ある。
[0055] R4と R5および/または R6と R7が結合する炭素原子と一緒になつて表わす「置換基 を有していてもよい環状基」として好ましくは、 Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル 基、 C2〜8アルキニル基、炭素環基、複素環基、水酸基、 Cl〜8アルコキシ基、メル カプト基、 Cl〜8アルキルチオ基、アミノ基、 NR1G1R1G2基 (基中、 R1G1および R1G2は それぞれ独立して、水素原子または Cl〜8アルキル基を表わす。）、カルボキシル基 、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、ォキソ基、ァシ ル基、ホルミル基、トリ（Cl〜6アルキル)シリル基等力 任意に選択される 1〜4個の 置換基で置換されていてもよい C3〜8シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル基等） 等である。
[0056] R4と R5は結合する炭素原子と一緒になつて、置換基を有して!/、てもよ 、環状基を 形成することが好ましい。そのような環状基としては、シクロプロピル基、シクロブチル 基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が好ましぐシクロプロピル基等がより好ま しい。
本明細書中、 Dとして好ましくは、炭素原子等である。
本明細書中、 B2で示される「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基」としては 、 Bで示される「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基」と同じ意味を表わす。 好ましくは、無置換の Cl〜8アルキル基等であり、より好ましくはメチル基等である。
[0057] 本明細書中、 R2C)1で示される「置換基を有していてもよい Cl〜8アルコキシ基」また は「置換基を有して 、てもよ 、C3〜7シクロアルキルォキシ基」としては、それぞれ前 記環 A2中の「2個の同一または異なった置換基」における「置換基を有していてもよ
V、C1〜8アルコキシ基」または「置換基を有して 、てもよ 、C3〜7シクロアルキルォ キシ基」と同じ意味を表わす。 R2 2で示される「ハロゲン原子」、「置換基を有していて もよ!/、C1〜8アルキル基」または「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルコキシ基」と しては、それぞれ前記環 A2中の「2個の同一または異なった置換基」における「ハロ ゲン原子」、「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基」または「置換基を有して
V、てもよ 、C1〜8アルコキシ基」と同じ意味を表わす。
[0058] 一般式 (I)で示される化合物として、好ましくは一般式 (I— A)
[化 23]
Figure imgf000042_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または
[0059] 一般式 (I B)
[化 24]
Figure imgf000042_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物である。 一般式 (I—A)で示される化合物として好ましくは、一般式 (I— A— 1) [化 25]
( 1)
Figure imgf000043_0001
(式中、 R1Aは R1と同じ意味を表わし、 tBは 0または 1〜3の整数を表わし、その他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 )で示される化合物である。
[0061] 一般式 (I B)で示される化合物として好ましくは、一般式 (I B— 1)
[化 26]
Figure imgf000043_0002
(式中、 tAは 0または 1〜4の整数を表わし、 R4と R5は結合する炭素原子と一緒にな つて、置換基を有していてもよい環状基を形成し、その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。）で示される化合物、
[0062] 一般式 (I B— 2)
[化 27]
Figure imgf000044_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I B— 3)
[化 28]
Figure imgf000044_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I B— 4)
[化 29]
Figure imgf000044_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I B— 5)
[化 30] ( )
Figure imgf000045_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物である。 また、一般式 (I B— 1)で示される化合物のうち、環 A2が少なくとも 2個の同一また は異なった置換基を有する環状基である化合物が好ましぐ具体的には、一般式 (I -B- 1 - 1)
[化 31]
Figure imgf000045_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が好ましぐ 特に、一般式 (I B— 1 2)
[化 32]
Figure imgf000045_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が好ましい また、一般式 (I)で示される化合物のうち、一般式 (I— C) [化 33]
Figure imgf000046_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）または
一般式 (I— D)
[化 34]
Figure imgf000046_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物はどちらも好 ま 、が、特に好ましくは一般式 (I - C)で示される化合物である。
また、一般式 (I B— 1 1)または一般式 (I B— 1 2)で示される化合物である ときは、環 A2が /3 配置であることが好ましぐ具体的には、一般式 (I— B—1— 1— a)、
[化 35]
(I B- 1-1 -a)
Figure imgf000046_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が好ましぐ 特に、一般式 (I B— 1 2— a)
[化 36]
Figure imgf000047_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が好ましい。 ストレスに起因する疾患の予防および Zまたは治療剤である糸且成物を製造するた めの、好ましい化合物としては、実施例に示した全ての本発明化合物が挙げられる。 特に好ましい化合物としては、例えば、 2—ァセチルー 1— (4—クロ口一 2—メトキシ フエニル）ー1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン ]、 2 ァセチノレ一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ）一 5 フノレオロー 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチルー 1— (4 クロロー 2—メトキシフエ二ノレ） 5, 6 ジフルオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロス ピロ —カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2 —メトキシフエ-ル）一 6 フルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン —4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ二ノレ）一 5—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパ ン]、 2 ァセチノレ一 5 クロ口一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ）一 1, 2, 3, 9 —テトラヒドロスピロ [ カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチルー 5 ク ロロ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8— カルボリン—4, 1 'ーシクロプロパン]、 2 ァセチルー 5 フルオロー 1 （2 フルォ ロー 6—メトキシフエ二ノレ） 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1， -シクロプロパン]、 2 -ァセチノレ 6 フノレオ口 1— (4 フノレオ口 2 メトキシフ ェニル）ー1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (4—フルオロー 2—メトキシフエ-ル）— 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチルー 1— (5 フルォロ一 2—メトキシフエ-ル）一 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ β—カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチノレ一 1— (4 フノレオロー 2—メ トキシフエ-ル）ー5—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン 4, 1 ' シクロプロパン]、 2 ァセチルー 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 5—メトキシ —1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 2 ァ セチル 1— (2 フルオロー 6—メトキシフエ二ル）一 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テト ラヒドロスピロ [ カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチノレ一 1— (4 ク ロロー2—メトキシフエ二ノレ） 6, 7 ジメトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8 —カルボリン一 4, 1 '—シクロプロパン]、 2 ァセチルー 1— (2—メトキシ一 4—メチ ルフエ二ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパ ン]、 2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (2—メトキシ— 4—メチルフエ-ル）— 1, 2, 3 , 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチルー 1 — (4—クロ口一 2—メトキシフエ二ノレ）一 6—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ β—カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチノレ一 1— (4 フノレオロー 2—メ トキシフエ-ル）ー6—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン 4, 1 '—シクロプロパン]、 2 ァセチルー 6—メトキシ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフ ェニル）ー1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 2 ァセチル一 1— (2 フルォロ一 6—メトキシフエ-ル）一 6—メトキシ一 1, 2, 3, 9 —テトラヒドロスピロ [ カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチル一 6, 7 —ジメトキシ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ二ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピ 口 [ j8—カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 （2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2— メトキシフエ-ル）一 5—メチル 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチルー 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル） 5— メチルー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 2 -ァセチノレ 1— (2, 3 ジヒドロ 1 ベンゾフラン 7—ィノレ） - 6 メトキシ 1 , 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2—ァセチル 1 （4 クロロー 2—メトキシフエ二ノレ）ー6—メトキシー5—メチノレー 1, 2, 3, 9 テトラヒドロスピロ [ カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチルー 1— (4 クロロー 2—メトキシフエ二ノレ） 5, 6 ジメトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 （1S)— 2—ァセチルー 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ル）一 5 フルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン —4, 1，一シクロプロパン]、 （一）一2 ァセチルー 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ ニル） 5, 6 ジフルオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン 4, —シクロプロパン]、 （+ )—2—ァセチノレ一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ） 5 , 6 ジフルオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1，ーシクロプ 口パン]、 （+ )—2 ァセチノレ一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ） 5—メトキシ —1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 （ + )— 2 ァセチル一 1— (2 フルォロ一 6—メトキシフエ-ル）一 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9 —テトラヒドロスピロ [ カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 （ + )—2 ァセチノレ —5 フルォロ一 1— (2 フルォロ一 6—メトキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒド ロスピロ [ カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 （ + )—2 ァセチノレ一 1— (4— クロロー 2—メトキシフエ二ノレ） 6, 7 ジメトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8 —カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 2 ァセチノレ一 5 クロ口一 1— (4 フノレオ ロー 2—メトキシフエ二ノレ） 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1' シクロプロパン]、 2 ァセチルー 5, 6 ジフルオロー 1— (4 フルオロー 2—メトキシ フエ二ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カノレボリン一 4, 1'—シクロプロパン] 、 2 ァセチルー 5, 6 ジフルオロー 1— (2—メトキシ— 4—メチルフエ-ル）— 1, 2 , 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 2 ァセチルー 5 クロロー 1一（2 フノレオロー 6—メトキシフエ二ノレ） 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピ 口 [ j8—カノレボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—ィ ソプロポキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'—シ クロプロパン]、 2 ァセチルー 1— [4 クロ口一 2— (シクロペンチルォキシ）フエ-ル ] 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロプロパン]、 4 （2 ーァセチノレー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロプロパ ン]— 1—ィル） 3—メトキシベンゾ-トリル、 2 ァセチル一 1— (4—クロ口一 2—メト キシフエ-ル） 5, 7 ジフル才ロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン —4, 1'—シクロプロパン]、 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ二ノレ）一
8 フルオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロフ。ロノく ン]、 4 （2—ァセチルー 5—フルオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリ ン一 4, 1'—シクロプロパン]— 1—ィル） 3—メトキシベンゾニトリル、 2 ァセチル —5, 6 ジメトキシ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ二ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒ ドロスピロ —カノレボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 2 ァセチノレ一 5—メトキシ一 1
— (2—メトキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'— シクロプロパン]、 4— (2 ァセチルー 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ β—カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]— 1—ィル）ベンゾ-トリル、 2 ァセチル一 1— (2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 7—ィル） 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テト ラヒドロスピロ [ カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 2 ァセチルー 5—メトキシ —1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—力ノレ ボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ- ノレ） 6, 8 ジメトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシ クロプロパン]、 2 ァセチル一 6 クロ口一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロプロパン]、 2 ァセチ ノレ 1一（4 クロロー 2—メトキシフエ-ノレ） 5 フノレオロー 8—メトキシー 1, 2, 3,
9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 2 ァセチルー 5— フルォロ一 1— (4—フルォロ一 2—メトキシフエ二ル）一 8—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テ トラヒドロスピロ [ カノレボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 （ + )—2 ァセチノレ一 1
— (2 フルォロ一 6—メトキシフエ二ル）一 6—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピ 口 [ j8—カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 （ + )—2—ァセチルー 1— (2—メトキ シ一 4—メチルフエ-ル）一 5—メチル 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリ ン一 4, 1'—シクロプロパン]、 （ + )—2—ァセチノレ一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフ ェ-ル）一6—メトキシ一 5—メチル 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン —4, 1'—シクロプロパン]、 （ + )—2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (4 フルォロ 2—メトキシフエ二ノレ） 1 , 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，一 シクロプロパン]、 （ + )—2 ァセチルー 5, 6 ジフルオロー 1— (2—メトキシ一 4— メチルフエニル）ー1 , 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1 'ーシクロプ ロノ ン]、 （+ ) 2 ァセチノレー 5 クロロー 1一（4 クロロー 2—メトキシフエ-ノレ） 1 , 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]等が挙げら れる。
[0073] [異性体]
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを全て包含する。例えば、ァ ルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレ ン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれ る。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉炭 素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 |8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー )、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、クロマトグラフ分離による極性体 (高 極性体、低極性体)、平衡ィ匕合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセ ミ混合物は、全て本発明に含まれる。
[0074] 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
[化 37]
.,、、、、 は α 配置に結合していることを表わし、
[化 38]
Ζ
は j8—配置に結合していることを表わし、
[化 39]
Z
は、 ex 配置と j8—配置の任意の割合の混合物であることを表わす。
本発明における光学活性な化合物は、 100%純粋なものだけでなぐ 50%未満の その他の光学異性体が含まれて 、てもよ 、。 [0075] [塩、 N—ォキシド体および溶媒和物]
一般式 (I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるもの全てが含まれる。 薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、 例えばアルカリ金属 (カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属 (カル シゥム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩 (テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラブ チルアンモ-ゥム塩等）、有機アミン（トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノール ァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチルー D—ダルカミン等）の塩、酸付加物塩 (無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素酸 塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩 (酢酸塩、トリフルォロ 酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、 クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルェ ンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等）が挙げられ る。
[0076] 一般式 (I)で示される化合物の N—才キシド体とは、一般式 (I)で示される化合物の 窒素原子が、酸化されたものを表わす。また、本発明化合物の N—ォキシド体は、さ らに上記のアルカリ（土類)金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩とな つていてもよい。
一般式 (I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール 系溶媒 (エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性 であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物の アルカリ（土類)金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、 N—ォキシド体 等の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の N—ォキシド体、または上記の 溶媒和物に変換することができる。
[0077] [プロドラッグ]
一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等によ る反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物を!ヽぅ。一般式 (I)で示 される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基 を有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸ィ匕されたィ匕合物（例えば、 一般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァ ミノカルボ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシ カルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル ィ匕、ァセトキシメチル化、 tert プチルイ匕された化合物等)等；一般式 (I)で示される 化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸 ィ匕された化合物 (例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パル ミトィル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジ メチルァミノメチルカルボ二ルイ匕されたィ匕合物等）；一般式 (I)で示される化合物が力 ルポキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミドィ匕された化合物（例 えば、一般式 (I)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステル化、フエ-ルェ ステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイル ォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキシェチルエステル化、フタリジルェ ステル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチルエステル ィ匕、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物 等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができ る。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のい ずれであってもよい。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163— 198頁に記載されているような 、生理的条件で一般式 (I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、 一般式 (I)で示される化合物は同位元素 (例えば、 3H、 14C、 35S、 1251等)等で標識さ れていてもよい。
[薬理活性]
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。
ラット副腎皮皙由 ミトコンドリアにおけるプレグネノロン測定
ラット副腎皮質由来ミトコンドリアを用いて本発明化合物のステロイド産生能を評価 できる。 SD系雄性ラットにシクロへキシミド 20mgZml溶液（lml)を腹腔内投与し、その 5 分後に lOIUZmlのアドレノコルチコトロピックホルモン (ACTH)溶液（0.3ml)を腹 腔内投与する。 ACTH投与 20分後に頸椎脱臼を行ない、直ちに両側副腎皮質を摘 出する。採取した副腎皮質をバッファー A (組成：トリス塩酸 50mmolZl;ショ糖 250 mmol/1)中でホモジナイズした後、 2,000g、 4°Cで 3分間遠心する。得られた上清を 12,500g、 4°Cで 10分間遠心し、沈渣をバッファー Aで 2回洗いこんだ後、バッファー B (組成：ショ糖 250mmol/l；リン酸カリウムバッファー 10mmol/l；トリエタノールァ ミン 15mmolZl；塩化力リウム 20mmolZl；塩化マグネシウム 5mmolZl；トリロスタン r lO .u mol/lj SU 10603 : 10 ^ mol/1)に懸濁し、実験に用いる。リンゴ酸（150m molZD、 j8—NADP+ (5mmolZl)および本発明化合物を含むアツセィバッファー を 37°Cで 5分間インキュベーションする。その後、ラット副腎皮質由来粗ミトコンドリア 画分を添加し、さらに 37°Cで 10分間インキュベーションしてプレダネノロンを産生さ せる（化合物の最終濃度： 1 μ mol/l) 0インキュベーション後、エタノールをカ卩えて 反応を停止し、へキサンを加えて抽出後、蒸発乾固する。残渣をバッファー C (組成： 0.1%ゼラチン;リン酸緩衝塩類溶液）に溶解し、遠心後回収した上清を測定用サン プルとして定量する。 [3H]プレダネノロン（lOOOOcpm; 100 μ 1)、抗プレダネノロン抗 体（ICN Biomedicals Inc.； 100 μ 1)、サンプル（100 μ 1)を混和し、 4°Cでー晚反応さ せる。反応後、デキストラン Zチヤコール（200 1)をカ卩えてよく混和し、氷上で 10分 間放置した後遠心し、上清の放射活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定する 。サンプル中のプレダネノロンは検量線力 算出する。
ストレッサー 荷による脳内プレグネノロン含量増大に針する本発明ィ 合物の影響 以下に示す方法によって、 MBR拮抗薬の脳内ステロイド産生抑制能を確認するこ とがでさる。
ウィスター（Wistar)系雄性ラットを用い、心理的ストレッサーを負荷する（Brain Res., 641. 21-28, 1994) o中央にプラットホームを設けた容器に約 10cmの深さまで水を 貯める。無処置群のラットは、投与およびストレッサーを負荷されずに、一方、ストレツ サー負荷群のラットは、媒体あるいは化合物を経口投与した 30分後にラットをプラット ホームにのせてストレッサー負荷し、開始 1時間後に、マイクロウェイブ'アプリケータ 一（室町機械株式会社)でマイクロウェーブを照射（出力：約 6.5kW,照射時間： 0.96s )した後、両側海馬を摘出し重量を測定する。海馬をつぶし、これに内部標準物質（ D—プレダネノロン 20ng)、水（lml)、ジェチルエーテル Zへキサン（9:1) (3ml)を
4
加えて撹拌する。超音波破砕後、再度撹拌、 3,000rpmで 5分間遠心し、有機層をパ スツールピペットで新し 、チューブへ移す。水相を再度ジェチルエーテル Zへキサ ン（9:1、 3ml)で抽出操作を行ない、有機層を先の抽出溶液とあわせる。減圧乾固 後、残渣を 150 1の水 Zァセトニトリル（1:9)で再溶解し、液体クロマトグラフィー Z 質量分析法 (LC MS)により測定する。測定条件を以下に示す。
LC (液体クロマトグラフィー）：ヒューレットパッカードシリーズ 1100、カラム： Inertsil 0 DS-3, 3μηι, 2.1ΦΧ 100mm,
温度：室温、
移動相： 5mmolZl CH CO NH /MeCN(10:90),
3 2 4
流速： 0.2mlZ min、
注入量： 40 1。
MS (質量分析）： Quattoro II (Micromass)、
イオン化法：常圧化学イオン化 (APCI)、
positive； Corona： 3.4kV、
Sheath gas:N (501/hr) ,
2
source temperature： 180。し、
Probe temperature: 550。C、
Detection:プレダネノロン（Pregnenolone) :m/z317.2 (cone: 10V)、
D プレダネノロン（D -pregnenolone) :m/z321.2 (cone: 10V)o
4 4
[本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ 'ォ ~~ ニック'トフンスフォ ~~メ ~~ンヨンス (し omprehensive Organic Transformations： A u uide to Functional Group Preparations ^第 2fe (Richardし. LarocK奢、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された方法等を適宜改良した、例えば、以下に示す方法ま たは実施例に示す方法を組み合わせることによって製造することができる。なお、以 下各製造方法において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、 前記した一般式 (I)の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いることがで きる。
a)—般式 (I)で示される化合物のうち、 Xが結合手を表わし、 Yがー C ( = 0) —、 一
C ( = 0) NR8- so―、— c(=o)o—、 -so NIT を表わす化合物、すなわ ち一般式 (IA)
[化 40]
Figure imgf000056_0001
(式中、 Y1は— c( = o) — C ( = 0) NR —、 -SO 一、 C ( = 0) 0—または
2
8
SO NR 基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合 物は、以下の方法によって製造することができる。
一般式 (IA)で示される化合物は、一般式 (II)
[化 41]
Figure imgf000056_0002
(式中、環 A1 \環 A2_ i、 R1_1、 R2_1、 R3_ 1、 R4_1、 R5_1、 R°_1または R7_1はそれぞ れ環
Figure imgf000056_0003
R2、 R3、 R4、 R5、 R6または R7と同じ意味を表わす力 環 A1_1、環 A2_1、 R1_1、 R2_1、 R3_ 1、 R4_1、 R5_1、 R6_1または R7_1〖こよって表わされる基に含ま れるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には 保護されているものとする。）で示される化合物と、一般式 (III)
[化 42]
L— Y1— Z— B (ΠΙ)
(式中、 Lは脱離基 (例えば、ハロゲン原子、イミダゾリル基等）を表わし、 B1は Bと同じ 意味を表わすが、 B1によって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミ ノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されて 、るものとする。その他 の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に 応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
[0083] 一般式 (II)で示される化合物と、一般式 (III)で示される化合物の反応は、例えば一 般式 (Π)で示される化合物を塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァユリ ン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、一般式（III)で 示される化合物と有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル 、テトラヒドロフラン等）中、 20°C〜還流温度で反応させることにより行なわれる。
[0084] または、一般式 (II)で示される化合物を有機溶媒 (例えば、ジォキサン、テトラヒドロ フラン、ジェチルエーテル等）中、アルカリ水溶液 (例えば、重曹水または水酸化ナト リウム溶液等）を用いて、一般式 (ΠΙ)で示される化合物と o°c〜還流温度で反応させ ることにより行なうことちでさる。
[0085] カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よ く知られており、例えば（1)アルカリ加水分解による脱保護反応、（2)酸性条件下に おける脱保護反応、（3)加水素分解による脱保護反応、（4)シリル基の脱保護反応、 (5)金属を用いる脱保護反応、 (6)金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
[0086] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒 (例えば、メタノール、 テトラヒドロフラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリ ゥム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸ィ匕物（例えば、水 酸化バリウム、水酸ィ匕カルシウム等)または炭酸塩 (例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ゥム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜40°Cで行なわれ る。 [0087] (2)酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、クロ口 ホルム、ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）中、有機酸 (例えば、酢酸、トリフル ォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p トシル酸等）、または無機酸 (例えば、塩酸、硫酸等 )もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素 Z酢酸等）中、 2, 2, 2—トリフルォロェ タノールの存在下または非存在下、 0〜100°Cで行なわれる。
[0088] (3)加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒 (例えば、エーテル系（例えば、 テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール 系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等） 、ケトン系（例えば、アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリノレ系（例えば、ァセトニトリ ル等）、アミド系（例えば、 N, N ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸ま たはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒 (例えば、パラジウム—炭素、パラジウム 黒、水酸化パラジウム 炭素、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または 加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモ-ゥム存在下、 0〜200°Cで行なわれる。
[0089] (4)シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒 (例えば、テトラヒドロ フラン、ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドを用いて、 0〜40 °Cで行なわれる。
(5)金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒 (例えば、酢酸、 pH4.2〜7.2の 緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜 鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、 0〜40°Cで行なわれる。
[0090] (6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、 N , N ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサ ン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (例えば、水素化トリ ブチルスズ、トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、 有機酸 (例えば、酢酸、ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩（ 例えば、 2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在 下、ホスフィン系試薬 (例えば、トリフエ-ルホスフィン等）の存在下または非存在下、 金属錯体 (例えば、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (0)、二塩ィ匕ビス（トリフ ェ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、酢酸パラジウム（Π)、塩化トリス（トリフエ-ルホスフィ ン）ロジウム（I)等）を用いて、 0〜40°Cで行なわれる。
ま 7こ、上己以外【こも、 ί列 J¾T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesi s, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができ る。
[0091] カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 tーブチ ル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル（Bn)基、フエナシル基、 p—メトキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げら れる。
水酸基の保護基としては、例えばメチル基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基、 1—エトキシェチル (EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラ- ル (THP)基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES)基、 tーブチルジメ チルシリル（TBDMS)基、 tーブチルジフエ-ルシリル（TBDPS)基、ァセチル（Ac) 基、ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ァリル ォキシカルボ-ル (Alloc)基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル (Troc)基等が 挙げられる。
[0092] ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボ-ル基、 t—ブトキシカル ボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1ーメチルー 1一（4ービフヱ-ル）エト キシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシカルボ -ル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM) 基、 2—（トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)基等が挙げられる。
[0093] メルカプト基の保護基としては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメ チル（MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエ-ルメチル基、ァセチル（ Ac)基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した 以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、 T. W. ureene, Protective uroups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999【こ ci載 されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使 、分けるこ とにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
b)—般式 (I)で示される化合物のうち、 Xが結合手を表わし、 Yが— C ( = 0) NR8- 、 一 C ( = S) NR8—を表わすィ匕合物、すなわち一般式 (IB)
[化 43]
Figure imgf000060_0001
(式中、 Yは— C ( = 0) NR8—または— C ( = S) NR8—基を表わし、その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の方法によって製造すること ができる。
一般式 (IB)で示される化合物は、一般式 (IV)
[化 44]
Figure imgf000060_0002
(式中、 Wは酸素原子または硫黄原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。）で示される化合物と、一般式 (V)
[化 45]
R8
H- -Z-B1 (V)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し 、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができ る。
[0096] 一般式 (IV)で示される化合物と、一般式 (V)で示される化合物の反応は、例えば 一般式 (IV)で示される化合物を塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ 二リン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、一般式 (V) で示される化合物と有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン等）中、 0°C〜還流温度で反応させることにより行なわれる。 または、一般式 (IV)で示される化合物を有機溶媒 (例えば、ジォキサン、テトラヒド 口フラン、ジェチルエーテル等）中、アルカリ水溶液 (例えば、重曹水または水酸化ナ トリウム溶液等）を用いて、一般式 (V)で示される化合物と o°c〜還流温度で反応さ せること〖こより行なうことちでさる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
[0097] 一般式 (IB)で示される化合物は、一般式 (II)で示される化合物、一般式 (V)で示 される化合物および一般式 (VI)
W
L— C-L (VI)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し 、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができ る。
[0098] 一般式 (II)で示される化合物、一般式 (V)で示される化合物および一般式 (VI)で 示される化合物の反応は、例えば有機溶媒 (例えば、酢酸ェチル、クロ口ホルム、ジ クロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等）中または 無溶媒で、一般式 (Π)で示される化合物、一般式 (V)で示される化合物、一般式 (VI
)で示される化合物（例えば、ホスゲンィ匕合物（例えば、ホスゲン、チォホスゲン、トリホ スゲン (ビス（トリクロロメチル)カーボネート)等）、イミダゾール化合物（例えば、 CDI ( カルボ-ルジイミダゾール）、 TCDI (チォカルボ-ルジイミダゾール）等）および塩基（ 例えば、ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、ジイソ プロピルェチルァミン等）の存在下、 20°C〜還流温度で反応させることによって行 なうことができる。 この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なうことが好まし 、。 保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
[0099] c)一般式 (I)で示される化合物のうち、 Xが結合手を表わし、 Yがー C ( = 0) NH— 、— C ( = S) NH—を表わすィ匕合物を表わすィ匕合物、すなわち一般式 (IC)
[化 46]
Figure imgf000062_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の方 法によって製造することができる。
[0100] 一般式 (IC)で示される化合物は、一般式 (II)で示される化合物と、一般式 (VII) [化 47]
W=C=N—— Z— B1 (VII)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し 、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができ る。
一般式 (II)で示される化合物と一般式 (VII)で示される化合物との反応は、例えば 有機溶媒 (例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 1, 2—ジクロロェタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等）中、 0°C
〜還流温度で行なうことができる。
この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なうことが好ま 、。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
[0101] d)—般式 (I)で示される化合物のうち、 Aが少なくとも 1個の窒素原子を含有する複 素環基を表わし、 Xが置換基を有していてもよい Cl〜3アルキレン基、置換基を有し て！、てもよ！/、C2〜37ルケ-レン基、置換基を有して!/、てもよ！/、C2〜3アルキ-レン 基を表わし、 Yが— C ( = 0)—、— C ( = 0) NR8—、 -SO―、— C ( = 0) 0—、— S
2
O NR8—を表わすィ匕合物、すなわち一般式 (ID)
2
[化 48]
Figure imgf000063_0001
(式中、 X2は置換基を有していてもよい Cl〜3アルキレン基、置換基を有していても よ!、C2〜37ルケ-レン基または置換基を有して!/、てもよ!/、C2〜3アルキ-レン基を 表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の方 法によって製造することができる。
[0102] 一般式 (ID)で示される化合物は、一般式 (II)で示される化合物と、一般式 (VIII) [化 49]
L1— X2— Y1— Z-B1 (VIII)
(式中、 L1はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で 示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すこと によっても製造することができる。
[0103] 一般式 (II)で示される化合物と一般式 (VIII)で示される化合物との反応は、例えば 有機溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルェ ン、キシレン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン、ジェチノレエーテノレ、ジォキサン、 アセトン、ェチルメチルケトン、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチル ホルムアミド、ジメチルァセタミド、酢酸ェチル等）中、塩基 (例えば、炭酸カリウム、炭 酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等)存在下、および触媒 (例えば、ヨウ 化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラプチルアンモ -ゥム等）の存在下または非存 在下、 0°C〜還流温度で行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。 [0104] e)—般式 (I)で示される化合物のうち、 Xが結合手を表わし、 Yがー C ( = 0) また は C ( = S) を表わすィ匕合物、すなわち一般式 (IE)
[化 50]
Figure imgf000064_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の方 法によって製造することができる。
[0105] 一般式 (IE)で示される化合物は、一般式 (II)で示される化合物と、一般式 (IX) [化 51]
W
II 1 (L )
H0-C— Z— B1
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し 、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができ る。
[0106] 一般式 (II)で示される化合物と、一般式 (XI)で示される化合物の反応は、例えば（ 1)酸ハライドを用いる方法、（2)混合酸無水物を用いる方法、（3)縮合剤を用いる方 法等が挙げられる。
[0107] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式 (XI)で示される化合物を有機溶媒（ 例えば、クロロホノレム、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジメトキ シェタン等）中または無溶媒で、酸ノ、ライド化剤 (例えば、ォキザリルクロライド、チォ ユルク口ライド等）と— 20°C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基 (例え ば、ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピ ルェチルァミン等）の存在下、一般式 (Π)で示される化合物と有機溶媒 (例えば、クロ 口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸 ェチル等）中、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライド を有機溶媒 (例えば、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、相間移動 触媒（例えば、テトラプチルアンモ -ゥムクロライド、トリェチルベンジルアンモ-ゥムク 口リド、トリオクチルメチルアンモ -ゥムクロリド、トリメチルデシルアンモ -ゥムクロリド、 テトラメチルアンモ-ゥムブロミド等の四級アンモ-ゥム塩等）の存在下または非存在 下、アルカリ水溶液 (例えば、重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液等）を用いて、一般 式 (II)で示される化合物と 0〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。
[0108] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式 (XI)で示される化合物を有機溶 媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中 または無溶媒で、塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチ ルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ノヽライド (例えば、ビバ 口イルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口ライド等）、または酸誘導体 (例えば、クロ 口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、 0〜40°Cで反応させ、得られた混合酸無 水物を有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン等）中、一般式 (II)で示される化合物と 0〜40°Cで反応させることにより行な われる。
[0109] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば一般式 (XI)で示される化合物と一般式 (II)で 示される化合物を、有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 N, N—ジメチル ホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基 (例 えば、ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン等）の存在 下または非存在下、縮合剤（例えば、 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC) 、 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1, 1，—力 ルポ-ルジイミダゾール（CDI)、 2—クロ口— 1—メチルピリジ-ゥムヨウ素、 1—プロピ ルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA)等）を 用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（HOBt)を用いるか用いないで、 0〜40°Cで 反応させることにより行なわれる。
これら（1)、（2)および（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲 気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
[0110] 出発原料または試薬として用いる一般式 (11)、（111)、（IV)、（V)、（VI)、（VII)、 (VIII )、および (IX)で示される化合物は、それ自体公知である力、あるいは後記実施例記 載の方法または公知の方法、例えば「Comprehensive Organic Transformations： A G uide to Functional Group Preparations ^ 2 Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる
[0111] 本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなよう に、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下ま たは減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体ク 口マトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、イオン交換榭脂、 スカベンジャー榭脂または洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精 製は各反応ごとに行なってもよ 、し、 V、くつかの反応終了後に行なってもよ 、。
[0112] [毒性]
一般式 (I)で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用する ために十分に安全であることが確認された。
[0113] [医薬品への適用]
一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ (以下、本発明化合物と略記する場合がある。）は、哺乳 動物（例えば、ヒト、非ヒト動物（例えば、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、 ラット、マウス等)等）において、上記したストレスに起因する疾患の予防および Zまた は治療剤として有用である。なかでも、本発明化合物は、ストレスに起因する消ィ匕器 系疾患 (過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病等)の予防および Zまたは治 療剤として有用である。
[0114] 本発明化合物は、 1)該本発明化合物の予防および Zまたは治療効果の補完およ び Zまたは増強、 2)該本発明化合物の動態 ·吸収改善、投与量の低減、および Zま たは 3)該本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤 として投与してちょい。
[0115] 本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々 の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。ま た、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよ いし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与しても力まわず、それぞれ の投与方法は同じでも異なって 、てもよ 、。
[0116] 該他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、ポ リヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、または ワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準 として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与 対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等によ り適宜選択することができる。例えば、本発明化合物 1重量部に対し、他の薬剤を 0. 01〜： LOO重量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任 意に 1種または 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明 化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する他の薬剤に は、下記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後 見出されるちのち含まれる。
[0117] 本発明化合物と併用してもよい他の薬剤としては、例えば、抗不安薬 (例えば、ベ ンゾジァゼピン系抗不安薬、チェノジァゼピン系抗不安薬、非べンゾジァゼピン系抗 不安薬、セロトニン作動薬、 CRF拮抗薬、タキキュン NK拮抗薬等）、抗うつ薬 (例え ば、三環式抗うつ薬、四環式抗うつ薬、モノアミン遊離薬、モノアミンォキシダーゼ阻 害薬、モノアミン再取込み阻害薬（SSRI、 SNRI)、 CRF拮抗薬、タキキュン NK拮 抗薬、ニューロテンシン括抗薬等)、抗パーキンソン薬 (例えば、抗コリン薬、ドパミン 作動薬、モノアミンォキシダーゼ阻害薬等)、統合失調症治療薬 (例えば、ドパミン拮 抗薬等）、抗てんかん薬 (例えば、バルビツール酸系抗てんかん薬、ヒダントイン系抗 てんかん薬等)、抗めまい薬、喘息治療薬 (例えば、気管支拡張薬、 α受容体作動 薬、 13 受容体作動薬、キサンチン誘導体、吸入ステロイド、抗コリン薬、 5—リポキシ
2
ゲナーゼ阻害薬等)、消化性潰瘍治療薬 (例えば、攻撃因子抑制薬、抗ペプシン薬
、制酸薬、ヒスタミン Η受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、プロトンポンプ阻害薬、ムス力
2
リン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、プロスタグランジン誘導体等)、消 化管機能調整薬 (例えば、整腸薬、 CCK— Α拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬、ォ ピオイド作動薬、ムスカリン作動薬、 5 - HT作動薬、 5— HT拮抗薬等)、消化管運
4 3
動促進薬 (例えば、整腸薬、 CCK—A拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬、ォピオイド 作動薬、ムスカリン作動薬、 5 - HT作動薬、 5—HT拮抗薬等)、止瀉薬 (例えば、
4 3
止痢薬、ォピオイド 受容体刺激薬等)、瀉下薬 (例えば、膨張性下剤、塩類下剤、 刺激性下剤、親和性ポリアクリル榭脂等)、血圧降下薬 (例えば、カルシウム拮抗薬、 ι8受容体遮断薬、 a 受容体遮断薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォ テンシン Π受容体遮断薬等)、抗不整脈薬 (例えば、ナトリウム拮抗薬、 β受容体遮 断薬、カリウム拮抗薬、カルシウム拮抗薬等）、強心薬 (例えば、ホスホジエステラー ゼ阻害薬、強心配糖体、 受容体作動薬等)、排尿障害治療薬 (例えば、頻尿治療 薬、抗コリン薬、ムスカリン作動 (拮抗)薬、タキキュン ΝΚ ΝΚ
1拮抗薬、 2拮抗薬等)等 が挙げられる。
上記併用剤により予防および Ζまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず、 本発明化合物の予防および Ζまたは治療効果を補完および Ζまたは増強する疾患 であればよい。
本発明化合物の過敏性腸症候群に対する予防および Ζまたは治療効果の補完お よび Ζまたは増強のための他の薬剤としては、例えば抗不安薬 (例えば、ベンゾジァ ゼピン系抗不安薬、チェノジァゼピン系抗不安薬、非べンゾジァゼピン系抗不安薬、 セロトニン作動薬、 CRF拮抗薬等）、抗うつ薬 (例えば、モノアミン遊離薬、モノアミン ォキシダーゼ阻害薬、モノアミン再取込み阻害薬（SNRI、 SSRI)、 CRF拮抗薬、二 ユーロテンシン拮抗薬、三環式抗うつ薬、四環式抗うつ薬等)、抗コリン薬、消化管機 能調整薬 (例えば、整腸薬、 CCK— A拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬、ォピオイド 作動薬、ムスカリン作動薬、 5-HT作動薬等)、消化管運動促進薬 (例えば、整腸
4
薬、 CCK— A拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬、ォピオイド作動薬、ムスカリン作動 薬、 5— HT作動薬等)、止瀉薬 (例えば、止痢薬、ォピオイド; z受容体刺激薬等)、
4
瀉下薬 (例えば、膨張性下剤、塩類下剤、刺激性下剤、親和性ポリアクリル榭脂等） 、粘膜麻痺薬、自律神経調節薬、カルシウム拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、 セロトニン拮抗薬 (例えば、 5— HT拮抗薬、 5-HT拮抗薬）、ダリフエナジン、ポリ
3 4
カルボフィルカルシウム、乳酸菌製剤等が挙げられる。
[0119] 本発明化合物の胃'十二指腸潰瘍に対する予防および Zまたは治療効果の補完 および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば消化性潰瘍治療薬 (例えば
、攻撃因子抑制薬、抗ペプシン薬、制酸薬、ヒスタミン H受容体拮抗薬、抗ガストリン
2
薬、プロトンポンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、 プロスタグランジン誘導体、メサラジン、サラゾスルフアビリジン等）、抗コリン薬、胃粘 膜麻酔薬、抗不安薬 (例えば、ベンゾジァゼピン系抗不安薬、チェノジァゼピン系抗 不安薬、非べンゾジァゼピン系抗不安薬、セロトニン作動薬、 CRF拮抗薬等)、ドパミ ン拮抗薬等が挙げられる。
[0120] 本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および Zまたは治療効果の補完およ び/または増強のための他の薬剤としては、例えばメサラジン、サラゾスルファピリジ ン、消化性潰瘍治療薬 (例えば、攻撃因子抑制薬、抗ペプシン薬、制酸薬、ヒスタミ ン H受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、プロトンポンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬
2
、抗コリン薬、防御因子増強薬、プロスタグランジン誘導体等）、抗コリン薬、ステロイド 薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害剤、抗酸化薬、 LTB拮抗薬、局所麻酔薬、免疫抑制
4
薬、防御因子増強薬、メタ口プロテアーゼ阻害剤等が挙げられる。
[0121] 本発明化合物の胆道ジスキネジーに対する予防および Zまたは治療効果の補完 および/または増強のための他の薬剤としては、例えばセルレイン、鎮痙薬、 COM T (カテコール—O メチルトランスフェラーゼ）阻害薬、コリン作動薬、抗コリン薬、抗 不安薬、利胆薬、抗うつ薬、 CCK A拮抗薬等が挙げられる。
本発明化合物の空気嚥下症に対する予防および Zまたは治療効果の補完および zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば整腸薬、抗不安薬、自律神経調整 薬、線維製剤、消化酵素剤、ガス吸着剤、腸管運動促進薬等が挙げられる。
[0122] 本発明化合物の慢性肝炎に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Z または増強のための他の薬剤としては、例えば肝水解物製剤、ポリェンホスファチジ ルコリン、グリチルリチン製剤、プロトポルフィリンナトリウム、ウルソデォキシコール酸、 ステロイド薬、抗コリン薬、制酸薬、プロパゲルマニウム、脂質過酸化酵素阻害剤等 が挙げられる。
本発明化合物の慢性膝炎に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Z または増強のための他の薬剤としては、例えば蛋白分解酵素阻害剤、胃酸分泌抑 制薬、鎮痙薬 (例えば、 COMT阻害剤、抗セロトニン薬等)、非ステロイド性消炎鎮痛 薬、中枢性鎮痛薬、鎮静薬、消化酵素剤、制酸薬、ヒスタミン H受容体拮抗薬、杭う
2
つ薬、胃粘膜局所麻酔薬、消化管機能調整薬 (CCK A拮抗薬)等が挙げられる。
[0123] 本発明化合物の食道痙攣に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Z または増強のための他の薬剤としては、例えば食道運動機能調整薬、抗不安薬、自 律神経調整薬等が挙げられる。
本発明化合物の胃アトニーに対する予防および Zまたは治療効果の補完および Z または増強のための他の薬剤としては、例えば消化管運動促進薬、消化酵素剤、精 神安定薬等が挙げられる。
本発明化合物の機能性消化不良症に対する予防および Zまたは治療効果の補完 および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば制酸薬、ヒスタミン H
2受容体 拮抗薬、消化管機能調節薬、消化管運動促進薬、抗不安薬、精神安定薬、消化酵 素薬、プロトンポンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬 、ドパミン拮抗薬等が挙げられる。
[0124] 抗不安薬としては、例えば、ジァゼパム、ォキサゾラム、フル-トラゼパム、アルプラ ゾラム、ェチゾラム、フルタゾラム、ロラゼパム、ロフラゼプ酸ェチノレ、トフイソノ ム、クロ チアゼバム、 γオリザノール等が挙げられる。
三環式抗うつ薬としては、例えば、アミトリプチリン、イミブラミン、クロミプラミン、ノル トリプチリン、デシプラミン、ァモキサピン等が挙げられる。 四環式抗うつ薬としては、例えば、ミアンセリン、マプロチリン等が挙げられる。
モノアミン再取り込み阻害薬としては、例えば、トラゾドン、フルボキサミン等が挙げ られる。
抗パーキンソン薬としては、例えば、レボドパ、ァマンタジン、セレギリン、ブロモクリ プチン、プラミぺキソール、抗コリン薬等が挙げられる。
[0125] 抗コリン薬としては、例えばトリへキシフエ-ジル、ビペリデン、臭ィ匕ィプラト口ピウム、 臭化メペンゾラート等が挙げられる。
抗てんかん薬としては、例えば、フエノバルビタール、フエ-トイン、カルバマゼピン 、バルプロ酸、クロナゼパム等が挙げられる。
抗めまい薬としては、例えば、ジフエ-ドール、ベタヒスチン等が挙げられる。
喘息治療薬としては、例えば、エフェドリン、オルシプレナリン、サルブタモール、プ ロカテロール、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、抗コリン薬、吸入 ステロイド薬等が挙げられる。
[0126] 吸入ステロイド薬としては、例えば、ベクロメタゾン、プレドニゾロン等が挙げられる。
抗ペプシン薬としては、例えば、スクラルフアート等が挙げられる。
制酸薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、乾燥水酸化アル ミニゥムゲル、ケィ酸アルミニウム等が挙げられる。
ヒスタミン H受容体拮抗薬としては、例えば、ファモチジン、ラ-チジン、シメチジン
2
、口キサチジン等が挙げられる。
抗ガストリン薬としては、例えば、プログルミド等が挙げられる。
プロトンポンプ阻害薬としては、例えば、オメブラゾール、ランソプラゾール等が挙げ られる。
ムスカリン受容体拮抗薬としては、例えば、ピレンゼピン等が挙げられる。 防御因子増強薬としては、例えば、ゲファルナート、テプレノン、スクラルフアート、ァ ルジォキサ、塩酸セトラキサート、オルノプロスチル等が挙げられる。
[0127] プロスタグランジン誘導体としては、例えば、オルノプロスチル、ミソプロストール等 が挙げられる。
消化管機能調節薬としては、例えば、シサプリド、ドンペリドン、スルピリド、メトクロブ ラミド、ァロセトロン、マレイン酸トリメブチン等が挙げられる。
消化管運動促進薬としては、例えば、シサプリド、テガセロド、塩酸べタネコール等 が挙げられる。
止瀉薬としては、例えば、口ペラミド等が挙げられる。
膨張性下剤としては、例えば、メチルセルロース、カルメロース、ラクッロース等が挙 げられる。
塩類下剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、酸ィ匕マグネシウム等が挙げられる。 刺激性下剤としては、例えば、ピコスルフアート、ラクッロース、ヒマシ油、センナ、大 黄等が挙げられる。
[0128] 血圧降下薬としては、例えば、二カルジピン、二フエジピン、二ルバジピン、ァテノロ 一ノレ、ァロチノ一ノレ、力ノレテオローノレ、プロプラノロ一ノレ、メトプロローノレ、プラゾシン、 カプトプリル、ェラナプリル、カンデサルタンシレキセチル、口サルタンカリウム等が挙 げられる。
抗不整脈薬としては、例えば、キ-ジン、プロ力インアミド、ジソビラミド、リドカイン、 メキシレチン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラノ ミル等が挙げられる。
強心薬としては、例えば、ジギトキシン、ジゴキシン、ドパミン、ドブタミン、アミノフイリ ン、ミルノリン等が挙げられる。
排尿障害治療薬としては、例えば、ォキシプチニン、タムスロシン、プロピベリン等 が挙げられる。
[0129] 局所麻酔薬としては、例えば、リドカイン、ォキセサゼイン、塩酸プロ力イン、塩酸ジ ブカイン、塩酸コカイン、塩酸テトラカイン等が挙げられる。
免疫抑制薬としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ァザチォプリン、 FTY7
20等が挙げられる。
自律神経調整薬としては、例えば、 γオリザノール等が挙げられる。
利胆薬としては、例えば、ウルソデォキシコール酸等が挙げられる。
タキキュン NK1拮抗薬としては、例えば、アブレピタント、 ΤΑΚ— 637、 Ζ— 501等 が挙げられる。
セロトニン拮抗薬としては、例えば、 ΥΜ060、テガセロド、ァロセトロン等が挙げら れる。
[0130] 本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の 形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人当たり、一回につき、 100 /^から10001118の範囲でー日ー回カも数 回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 50 /z gから 500mgの範 囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日 1時間から 24時間の範囲で 静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
[0131] 本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を投与する際には、例えば経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および 非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆 粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えばノヽードカプセルおよびソフトカプセル 等が挙げられる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠等が含まれ る。
[0132] このような内服用固形剤においては、例えば 1種または 2種以上の活性物質はその ままか、または賦形剤（例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セル口 ース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリ ドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸力 ルシゥム等）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（ 例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用 いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピ ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆して 、てもよ いし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質 のカプセルも包含される。 [0133] 経口投与のための内服用液剤には、例えば薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳 剤、シロップ剤、エリキシル剤等が含まれる。このような液剤においては、 1種または 2 種以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノールまた はそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸 濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、お よび点鼻剤等が含まれる。これらは 1種または 2種以上の活性物質を含み、公知の方 法または通常使用されている処方により調製される。
[0134] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種また は 2種以上の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公 知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級 脂肪酸エステル (例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、ミリ スチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸エステ ル等）、ロウ類 (例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキ シエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノー ル、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチ ルポリシロキサン等）、炭化水素類 (例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン 、流動パラフィン等）、グリコーノレ類 (例えば、エチレングリコーノレ、ジエチレングリコー ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ 油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラ ン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの 1種または 2種 以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤 等を含んでいてもよい。
[0135] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種また は 2種以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通 常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (例えば、エタノール、 イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ キシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ェチノレセノレロース等）、中和 剤（例えば、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば 、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止 剤から選ばれるもの 1種または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸 ィ匕剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0136] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種ま たは 2種以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステ ル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、 1, 3—ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、 2—へキシルデカノール、 セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸ェ ステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの 1種または 2種以上 を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0137] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種また は 2種以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造 される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの力 選ばれる。例えば、増 粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン 、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、 充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶 解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの 1種または 2種以上を混合 して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0138] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種また は 2種以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼 付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子 基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの 1種または 2 種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいても よい。 [0139] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 1種ま たは 2種以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコー ル等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの 1種 または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸ィ匕 剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。スプレー剤 の製造方法は、例えば米国特許第 2, 868, 691号および同第 3, 095, 355号に詳 しく記載されている。
[0140] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、 1種または 2種以上の 活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射 用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ェ タノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用 、られる。さらにこ の注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソル ペート 80 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含ん で!、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅菌するか無菌操作法によって製造され る。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無 菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時 溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
[0141] これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、 1種または 2種以上の 活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、 例えば滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤 (例 えば、植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（ 例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸 ナトリウム等）、界面活性化剤（例えば、ポリソルベート 80 (商品名）、ステアリン酸ポリ ォキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（例えば、タエン酸ナトリ ゥム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等)等 を必要に応じて適宜選択して含んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅菌す るか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製 造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使 用することちでさる。
[0142] 非経口投与のための吸入剤には、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤 が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁さ せて使用する形態であってもよ 、。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラべ ン等)、着色剤、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 ( 例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビュルポリマー 等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
[0143] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合 剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色 剤、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に 応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器 (例えば、アトマイザ一、ネブライザ一 等)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が 使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 1種または 2種以上の活性物質を含 み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのぺッサ リー等が含まれる。 発明の効果
[0144] 一般式 (I)で示される本発明化合物は、 MBRに対して親和性を有し、さらに抗スト レス作用を有する。一般式 (I)で示される本発明化合物のなかでも、環 A2に 2個の置 換基を有する化合物、すなわち、一般式 (I B— 1 2)で示される本発明化合物は 、 MBRに対して強い親和性を有し、インビボ（in vivo)モデルにおいて強い抗ストレ ス作用を示し、および経口吸収性に優れているため、ストレスに起因する疾患、特に ストレスに起因する消ィ匕器系疾患の予防および Zまたは治療剤として有用である。 図面の簡単な説明
[0145] [図 1]RCS負荷モデルにおける本発明化合物の腹痛抑制作用を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0146] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。 NMRは1 H N MRの測定値であり、 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用し た溶媒を示し、カツコ内に温度が表記されている場合は、その温度で NMRを行った ことを示し、表記のな 、場合は室温で NMRを行ったことを意味する。
本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なう コンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development I nc.社製）または ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc .社製)を用いる力、または、 IUPAC命名法に準じて命名したものである。
[0147] 実施例 1 : 1— (1H—インドール— 3—ィル）シクロプロパンカルボ二トリル
1H—インドール一 3—ィルァセトニトリル（18.7 g)をテトラヒドロフラン（240 mL)に溶 解し、 -30°Cに冷却後、リチウムジイソプロピルアミド (2.0Mヘプタン Zテトラヒドロフラ ン Zェチルベンゼン溶液、 240 mL)を滴下し、 -5°Cで 30分間撹拌した。反応混合物 を- 30°Cに冷却後、 1ーブロモー 2—クロロェタン（11.0 mL)を滴下し、 0°Cに昇温しな がら、 2時間撹拌した。反応混合物を氷 Z塩酸 (2N、 360 mL)に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3： 1)で精製した。得られた化合物を再結晶（へキ サン：酢酸ェチル = 1： 1)し、下記物性値を有する標題化合物（8.67 g)を得た。
TLC： Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ;
1H NMR (CDC1 )： δ 1.30 - 1.43 (m, 2 H), 1.60 - 1.75 (m, 2 H), 7.11 (d, J=2.74 H z, 1 H), 7.16 - 7.32 (m, 2 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H), 7.72 - 7.90 (m, 1 H), 8.11 (s, 1
H)。
[0148] 実施例 2 :「1— (1H—インドールー 3 ィル）シクロプロピル Ίメチルァミン
水素化リチウムアルミニウム（1.07 g)の無水テトラヒドロフラン（35 mL)懸濁液に 80°C で、実施例 1で製造した化合物（1.71 g)の無水テトラヒドロフラン（12 mL)溶液を滴下 し、原料が消失するまで 80°Cで撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、氷冷下、 水（1 mL)、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1 mL)および水（3 mL)を順次カ卩え、室温で 撹拌した。反応混合物をセライト (商品名）でろ過し、ろ液を濃縮し、下記物性値を有 する標題化合物 (2.0 g)を得た。得られた化合物は更に精製することなく次の反応に 用いた。
TLC： Rf 0.51 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =9 : 1 : 0.1) ;
JH NMR (CDC1 )： δ 0.70 - 0.78 (m, 2 H), 0.79 - 0.88 (m, 2 H), 2.80 (s, 2 H), 7.0
3
7 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 1 H)。
[0149] 実施例 3 : 1— (1. 3 ベンゾジォキソール一 5—ィル） 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピ 口「 β カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί
実施例 2で製造したィ匕合物（220 mg)の酢酸 (2 mL)溶液に室温で 1, 3 べンゾジ ォキソ一ルー 5 カルボアルデヒド（186 mg)を加え、 70〜100°Cで原料が消失するま で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解後、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 2)で精製 し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（308 mg)を得た。
TLC： Rf 0.1 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
1H NMR (CDC1 )： δ 0.70 - 0.80 (m, 1 H), 0.81 - 0.91 (m, 1 H), 1.37 - 1.50 (m, 1
3
H), 1.54 - 1.70 (m, 1 H), 2.78 (d, J=13.17 Hz, 1 H), 3.19 (d, J=13.17 Hz, 1 H), 5.1 6 (s, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 6.75 - 6.87 (m, 3 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 1 H), 7.34 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H)。
[0150] 実施例 4 : 2 ァセチルー 3 ベンゾジォキソールー 5—ィル） 1. 2. 3. 9 テトラヒドロスピロ「 —カルボリ _ン一 4レ 1，一シクロプロパン】
[化 52]
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実施例 3で製造した化合物（103 mg)のピリジン（1 mL)溶液に無水酢酸 (98 L)を 加え、原料が消失するまで室温で撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈後、 1N 塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、濃縮した。残渣を tert ブチルメチルエーテルで洗浄後、ろ取することにより、下 記物性値を有する標題化合物 (83 mg)を得た。
TLC ： Rf 0.10 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ;
JH NMR (DMSO-d ) ： δ 0.73 - 0.86 (m, 1 H), 1.03 - 1.14 (m, 2 H), 1.54— 1.67 (
6
m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 3.23 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 5.98 ( d, J=0.73 Hz, 1 H), 5.99 (d, J=0.73 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J=8.05, 1.65 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.86 (d, J=7.87, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.23 (d, J=7.87, 1 H), 7.28 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 11.03 (s, 1 H)。
実施例 5 : 1— (1. 3 ベンゾジォキソールー 5 ィル） N— (3. 5 ジメチルフエ二 ル）ー1. 9ージヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί—2 (3Η)—力 ノレボキサミド
[化 53]
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実施例 3で製造した化合物（92 mg)の無水テトラヒドロフラン (3 mL)溶液に 1 Η ΐ 's) 8·9 '(Η ΐ 'ΖΗ W \=[ 'Ρ) ST '(Η ΐ 'ω) 6ST - 6Ζ '(Η S 's) ΐ '(Η ΐ ) 9"ΐ - SS'I '(Η Ζ 'ω) ΖΓΐ - 90·ΐ '(Η ΐ 'ω) 68 - 0 9 ： ( OSWd) 醒 Ητ
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[93 TO]
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•(1-1= : 03 m： 丄
Figure imgf000086_0002
d.H¾4^-6 ·ε 'Ζ ' I - ^(—^ ^ - S) - 1 - ^^J. -Z- {IZ) 9 [SZTO]
°(H ΐ 's) 5ΓΠ '(H ΐ 'ω) WL - WL '(Η ΐ 'ω) ZZ'L - 60"Z '(Η ΐ '^Η 89 =1" 'Ρ) S0"Z '(Η Z 'ω) C0" - £
6·9 '(Η ΐ 'ΖΗ SZ 'S0"8=f 'ΡΡ) 06·9 '(Η ΐ 's) ε8·9 '(Η ΐ '^Η 0S'Z=f 'Ρ) 8 ·9 '(Η S ' s) 08·ε '(Η ΐ 'ΖΗ wn=[ 'ρ) sex '(Η Ϊ 'ΖΗ wn=[ 'ρ) 6ΐ·ε '(Η ε π '(Η Ϊ
) 3Ζ"ΐ - Ι9·ΐ '(Η Ζ 'ω) Ζ0"ΐ - 38 '(Η ΐ 'ω) ΟΖ - 93 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
·(!：!= '■ ^4-^) S9 JH： 丄
'ε 'i一 ^ H ー s—（ -ェ ΰ / ー ε)— "[一 /^^ ー (os)9^¾?第 [ o]
°(Η ΐ 's) 02"U '(Η ΐ 'ω) 8^" - 2S- '(Η ΐ '^Η IS'S ' Z6"8=f 'ΡΡ) ZZ'L '(Η S 'ω) 02"Ζ - 20"Ζ '(Η ΐ 'ω) 20"Ζ - 6·9 '(Η ΐ 98·9 '(Η ΐ 'ω)
8·9 - ε -9 '(Η ΐ 'ΖΗ SS'SI=f 'Ρ) '(Η ΐ 'ω) 6ST - 6ΐ·ε '(Η S 's) WZ '(Η ΐ
) ε9·ΐ - IS'I '(Η Ζ 'ω) ΟΖΊ - 00·ΐ '(Η ΐ 'ω) 06 - 0 9 : ( OSWd) 醒 Ητ
•(1-1= : 23 m： 丄
S 'Z · I - ^—^ J ^ - S) - 1 - J ^ -L- Λ(^Ι· - S : (61 ) 9|ιί}¾ϊ¾ [ΪΖΪ0] °(H ΐ 's) 88 Ϊ '(H ΐ 'ω) 9^" - SS- '(Η Z Z - Ϊ0"Ζ '(Η ΐ '^Η 90 ΐ=Γ ャ8
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV
Figure imgf000087_0001
[8ΖΪ0]
°(H ΐ 's) ΟΟ'ΐΐ '(Η ΐ 's) ZS'8 '(Η Ζ '^) LZ'L
- 9ΖΊ '(Η ΐ 'ΖΗ Ζ8"Ζ=Γ 'Ρ) ΖΖ' L '(Η S 'ω) 2Γ - Ζ6·9 '(Η Ζ 'ω) Ζ6"9 - 8·9 '(Η ΐ ' s) 8S.9 '(Η ΐ 'ΖΗ 00"3ΐ=Γ 'Ρ) ST '(Η ΐ '^Η 00"3ΐ=Γ 'Ρ) WZ '(Η 9 's) 6Γ2 '(Η ΐ 'ω
) 89·ΐ - S 'I '(Η 2 'ω) 3Γΐ - Ϊ6 '(Η ΐ 'ω) 8·0 - S9 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
•(1·Ζ = : SS m： 丄
"[—( / ェ ^^^— g ·ε)— Ν— ( ェ ΰ / 、一 - 1： (S) |ϋ ¾ [ ΖΐΟ]
°(Η ΐ 's) εΐ'ΐΐ '(Η ΐ 's) ¾·8 '(Η ΐ 'ΖΗ Ζ8"Ζ=Γ 'Ρ) SS- '(Η
Ζ 'ω) 62" - Sr '(Η S 'ω) SI'Z - 00"Ζ '(Η ε 'ω) 66·9 - S8"9 '(Η ΐ 's) ε "9 '(Η ΐ ' s) ΐ9·9 '(Η ΐ 'ΖΗ Ζ^ =[ 'Ρ) 9·ε '(Η ΐ '^Η 28^ΐ=Γ 'Ρ) '(Η 9 <s) ΟΖ'Ζ '(Η ΐ
) 39"ΐ - OS'I '(Η Ζ 'ω) SS'I - 86 '(Η ΐ 'ω) S8 - 89 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
• (ΐ： 2 = '■ ^4-^) 09 ： 丄
"[—( / ェ ^^^— g ·ε)— Ν— ( ェ ΰ / — g Έ) - 1： (2) |ϋ ¾ [9ΖΪ0]
°(Η ΐ 's) ε6·0ΐ '(Η ΐ 's) 9S.8 '(Η ΐ 'ω) ΐ
S'Z - WL '(Η Ζ 'ω) 82" - 6ΓΖ '(Η 9 'ω) S Z - 96·9 '(Η ΐ 'ω) ε6·9 - S8"9 '(Η ΐ ' S) 8S.9 '(Η ΐ 'ΖΗ W \=[ 'Ρ) Τ '(Η ΐ '^Η W \=[ 'Ρ) S9T '(Η 9 <S) 8Γ2 '(Η ΐ
) 89·ΐ - 9S'I '(Η Ζ 'ω) 2Γΐ - Τ6 '(Η ΐ 'ω) 98 - 2Ζ 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
• (ΐ： s = : ^4-^) 6ε·ο ： n丄
Figure imgf000087_0002
98
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV s) ΐ9·9 '(Η ΐ 'ΖΗ Vfl=i 'Ρ) WZ '(Η ΐ '^Η Vfl=i 'Ρ) WZ '(Η 9 <s) ΟΖ'Ζ '(Η ΐ ) ε9·ΐ - 6 ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 62"ΐ - 66 '(Η ΐ 'ω) 88 - 69 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
• (ΐ： ε = '■ ^4-^) ovo ： n丄
Figure imgf000088_0001
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Ζ 'ω) SZ'L - LVL '(Η f 'ω) fVL - 00"Ζ '(Η ΐ 'ω) Ζ6·9 - 88·9 '(Η ΐ 's) C -9 '(Η ΐ ' s) ΐ9·9 '(Η ΐ 'ΖΗ ζ^ =[ 'ρ) ε9·ε '(Η Ϊ 'ΖΗ ζ^ =[ 'ρ) ΐ ·ε '(Η 9 <s) οζ~ζ '(Η Ϊ
) 39"ΐ - SS'I '(Η Ζ 'ω) ·ΐ - 00·ΐ '(Η ΐ 'ω) S8 - 69 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
• (ΐ： ε = '· LV m： n丄
I - ^ -nr^ ^^-g -g _N_ ^(—^ ^ ^- Έ) -1： (9) |i ¾ [08 TO]
°(H ΐ 's) ΐθ'ΐΐ '(Η ΐ 's) 6S'8 '(H f 0
VI - 8ΓΖ '(H S ΓΖ - 20"Ζ '(Η ΐ 's) 00"Ζ '(Η ΐ 'ω) 86·9 - 88·9 '(Η Ζ 'ω) 9·9
- '(Η ΐ 'ΖΗ T0"ST=f 'Ρ) 6ST '(Η ΐ '^Η I0'SI=f 'Ρ) WZ '(Η 9 <s) 6Γ2 '(Η ΐ
) 99·ΐ - SS'I '(Η Ζ 'ω) ΖΓΐ - 36 '(Η ΐ 'ω) 8·0 - ΟΖ 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
• (ΐ： ε = '· 03 m： n丄
Figure imgf000088_0002
[6ΖΪ0]
°(Η ΐ 's) 00
•ΐΐ '(Η ΐ 's) 6S.8 '(Η ΐ 'ω) OS'Z - WL '(Η ΐ '^Η S0"8=f 'Ρ) 62"Ζ '(Η ΐ '^Η Ζ8"Ζ=Γ ' Ρ) WL '(Η S 'ω) 02"Ζ - 86·9 '(Η ΐ 'ω) Ζ6·9 - 98·9 '(Η ΐ '^Η 98·9=ί" ' ) 9 '(Η ΐ ' s) 6S.9 '(Η ΐ 'ΖΗ T0"ST=f 'Ρ) 6ST '(Η ΐ '^Η I0'SI=f 'Ρ) SVZ '(Η 9 <s) 6VZ '(Η ΐ
) 99·ΐ - 6VI '(Η Ζ 'ω) ΖΓΐ - 6·0 '(Η ΐ 'ω) S8 - 89 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
•(1·Ζ = : 63 m： 丄
98
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV °(Η ΐ 's) 9Ζ Ϊ '(Η ΐ 'ω) SVL - TS"Z '(Η ΐ 'ω) ΖΖ' L - 80"Ζ '(Η ΐ 'ω) 60 •Ζ - 00"Ζ '(Η ΐ 'ω) 66·9 - ΐ6·9 '(Η Ζ 'ω) 06·9 - 6Γ9 '(Η ΐ 's) 99·9 '(Η Ζ ε τ '( Η S 's) ΐΖ·ε '(Η ΐ 'ΖΗ LZ'fl=i 'Ρ) OS'S '(Η ΐ 'ω) - 8FS '(Η S 's) ΐΐ '(Η ΐ
) 89·ΐ - OS'I '(Η Ζ 'ω) 02"ΐ - 96 '(Η ΐ 'ω) Ζ8 - 39 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
· (!：! = '■ ^4-^) Ϊ2 ： 丄
Figure imgf000089_0001
[，810]
°(H ΐ 's) SO'II '(H ΐ
< s) WS '(H S 'ω) ΐε- - 9ΓΖ '(Η Z <s) Or '(Η ΐ 80"Ζ '(Η Ζ 'ω) 90"Ζ - Ζ6·9 '(Η ΐ 'ω) S6"9 - Ζ8·9 '(Η ΐ 's) Ζ·9 '(Η ΐ 6S.9 '(Η ΐ '^Η Vfl=i 'Ρ) 8ST '(Η ΐ '^Η
S ' I=f 'Ρ) VZ '(Η 'ω) 98 - SZ '(Η 9 <s) OZ'Z '(Η Z SO - ΐ6·ΐ '(Η ΐ
) 39"ΐ - Z ' l '(Η Ζ 'ω) 9Γΐ - 00· ΐ '(Η ΐ 'ω) 6Ζ - 89 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
• (ΐ： ε = '■ ^4-^) svo ： n丄
Figure imgf000089_0002
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WL - 96·9 '(Η Ζ 'ω) ΖΖ·9 - 69·9 '(Η ΐ '^Η 0Ζ'Ζ=ί 'Ρ) Ζ9"9 '(Η ΐ 's) ΐ9·9 '(Η S ' s) '(Η ΐ 'ΖΗ W \=[ 'Ρ) '(Η ΐ '^Η 9'W=f 'Ρ) 0VZ '(Η 9 <s) ΐ2"2 '(Η ΐ
) 9"ΐ - SS'I '(Η Ζ 'ω) ΖΓΐ - SO'I '(Η ΐ 'ω) 8Ζ - Ζ9 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
• (ΐ： ε = '■ ^4-^) fZ'o ： n丄
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4^-9- ( ェ ΰ / —ε) — "[— （ ェ ^^^ー S '£) (8) Ζ|ιί}¾ϊ¾ [28 TO]
Figure imgf000089_0004
) OS'8 '(Η ΐ 'ω) 6VL - LZ-L '(Η ΐ '^Η 09·8=ί" 'Ρ) WL '(Η ΐ '^Η S8"T=f 'Ρ) ΖΖ'Ι '(Η ΐ 'ω) ·Ζ - ZVL '(Η 'ω) ZVL - S0"Z '(Η ΐ 'ω) S0"Z - 96·9 '(Η ΐ 's) ΖΖ·9 '(Η ΐ '
Ζ8
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV ，― ci / — g— ェ ΰ / 、— ) -Ι- ^^ -Ζ- { T1MW [68 ΐθ]
°(Η ΐ 's) OS'II '(Η ΐ 'ω) 6VL - Z'L '(Η Ζ '^)
Ζ - ΐΓΖ '(Η S 'ω) ΟΓΖ - S6'9 '(Η ΐ 88·9 '(Η ΐ 'ω) 08·9 - Ζ9"9 '(Η ΐ '^Η 6ΐ·ΐ 'Ζ m=[ 'ΡΡ) 9sx '(Η ΐ 'ω) 9ε·ε - ζτ '(Η ε srs '(Η Ϊ w\ - wi '(Η Ϊ
) 6ΐ·ΐ 0·ΐ '(Η ΐ 'ω) 96 - 8·0 '(Η ΐ 'ω) 8·0 - ΐΖ 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
•(1-1= : 83 m： 丄 ε 'ΐ （ ェ ci / ー ε) ci / ー g— /^^ ー 第 [88 TO]
°(Η ΐ 's) ΖΓΐΐ '(Η ΐ 'ω) 6^" - L '(Η
Ζ 'ω) 62" - Sr '(Η ΐ 'ΖΗ 8S '90 ΐ=Γ 'ΡΡ) 60"Ζ '(Η ΐ 'ω) 90"Ζ - 86·9 '(Η Ζ 'ω) Ζ8"9 - ZL'9 '(Η ΐ 'ΖΗ LZ^\=[ 'Ρ) '(Η ΐ 'ω) 8ST - '(Η Ζ 's) ΐΐ '(Η ΐ
) 39"ΐ - OS'I '(Η Ζ 'ω) 02"ΐ - 00· ΐ '(Η ΐ 'ω) 06 - 3Ζ 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
•(1-1= : 93 m： 丄
• I - ΰ / —し一 / ェ ΰ / - Έ)-Ι— / ^ -2： |ϋ>¾ϊ¾ 810]
°(Η ΐ 's) 90·ΐΐ '(Η Ζ 'ω) - r '(Η SI'Z - 68·9 ' (Η ΐ 'ω) ε8·9 - U'9 '(Η ΐ 'ΖΗ 28^ΐ=Γ 'Ρ) 6ST '(Η ΐ 'ω) - 6ΐ·ε '(Η Ζ 80
'(Η ΐ 'ω) ε9·ΐ - IS'I '(Η Ζ 'ω) ζγ\ '(Η ΐ 'ω) 68 - 3Ζ 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
•(1-1= : 93 m： 丄
• I - J^ -L- .^—^ J^ ^ - "2) -1- -^^-2： (SI) |ii}¾?¾ [98 TO]
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) 9·ΐ— OS'I '(Η Ζ 'ω) ZS'I - 86 '(Η ΐ 'ω) S6 - 39 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
·(!：!= '■ ^4-^) Ϊ2 ： 丄
^i^^- '9 （ ェ ci / ー ·Ζ) - l- /^ .-Z- im , [38 TO]
88
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV °(Η ΐ 's) ΖΟ'Π '(Η ΐ 'ω) OS"Z - 8ΓΖ '(Η ΐ 's) ΓΖ '(Η ΐ 'ω) - S6'9 '(Η S 'ω) 26"9 - 9Γ9 '(Η ΐ '^Η 9 ·ΐ 'S6"9=f 'ΡΡ) 29"9 '(
Η ε 's) 8·ε '(Η ΐ 'ΖΗ ζ^ =[ 'ρ) sex '(Η Ϊ ετ - ζι·ε '(Η ε so '(Η Ϊ
) 29"ΐ - 8 ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 6Γΐ - 00· ΐ '(Η ΐ 'ω) 98 - 2Ζ 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
• (ι·ι= '· ^ν m： n丄
Z 'I一 ^ H ー 8 （ ェ ci / ー ·Ζ) - I - /^ .-Z- {SI) im , [26 TO]
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'(Η ΐ 'ΖΗ 90 ΐ=Γ 'Ρ) S6'9 '(Η Ζ 'ω) 06·9 - 9Γ9 '(Η ΐ '^Η 1\ '89·9=ί" 'ΡΡ) S9"9 '(
Η ε 's) 98·ε '(Η ΐ 'ΖΗ wn=[ 'ρ) oex '(Η Ϊ 9ε·ε - οζτ '(Η ε ζνζ '(Η Ϊ
) Ι9·ΐ - ΙΥ\ '(Η 2 'ω) 9Γΐ - 00· ΐ '(Η ΐ 'ω) 38 - ΟΖ 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
:(1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) 8^ ： n丄
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[Ϊ6Ϊ0]
°(H ΐ 's) Ζ ·ΐΐ '(Η ΐ 'ω) IS'Z - 9S"Z '(Η ΐ 'ω) 82"Ζ - 8ΓΖ '(Η ΐ '^Η
S0"8=f 'Ρ) 9ΓΖ '(Η Ζ 'ω) ΐΓΖ - 00"Ζ '(Η ΐ 's) S8'9 '(Η ΐ 'ω) 08·9 - Ζ9"9 '(Η ΐ '^Η
9'w=f 'ρ) 9sx '(Η ΐ 9ε·ε - ζζτ '(Η ε srs '(Η Ϊ svi - wi '(Η Ϊ
) 6ΐ·ΐ— 90·ΐ '(Η ΐ 'ω) Ζ6 - 8·0 '(Η ΐ 'ω) 8·0 - ΐΖ 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
•(1-1= : 83 m： 丄
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[0610]
°(H ΐ 's) 8ε·π '(Η ΐ 'ω) 9ε·
Ζ - fZ'L '(Η Ζ 'ω) 6ΓΖ - 60· '(Η £ 'ω) 60· - ΐ6·9 '(Η ΐ 'ω) 6Ζ·9 - Ζ9·9 '(Η ΐ '^Η oo"si=f 'ρ) Ζ9τ '(Η ΐ 'ω) 8ε·ε - ζτ '(Η ε βο'ζ '(Η Ϊ w\ - ζζ'ΐ '(Η Ϊ
) Γΐ - 30"ΐ '(Η ΐ 'ω) 86 - 98 '(Η ΐ 'ω) 38 - 2Ζ 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
•(1-1= : 83 m： 丄
68
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 890/900Z OAV 883) (WOH) ^/^' ί Ο^^-Ι-^^Λ^-Ι^ ^ ^ (I™ S)、 マ Af /^ — N 'R¾QT¾: 9) ^Δ ^Δ^θ) 8S9)邈彔霄¾ ^^
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(H ΐ 's) Ζ6 Ϊ '(H ΐ WL - εε- '(Η ΐ 'ω) OZ'L - 80"Ζ '(Η ΐ 'ω) S0"Z - 6·9 '(Η ΐ <s) ΐ8·9 '(Η ΐ 'ΖΗ WZ=[ 'Ρ) '(Η ΐ '^Η ΐθ =1" 'Ρ) Ζ'9 '(Η S 's) fS'Z '(Η S ' s) 1∑τ '(Η ΐ 'ΖΗ 00"3ΐ=Γ 'Ρ) 8 ·ε '(Η ΐ 'ΖΗ 00"3ΐ=Γ 'Ρ) '(Η S 's) ΪΓ2 '(Η ΐ
) W\ - OS'I '(Η Ζ 'ω) ΖΓΐ - 66 '(Η ΐ 'ω) 28 - 89 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
·(!：!= '■ ^4-^) Ϊ9 ： 丄 8 ·9 / ェ ΰ / ー Έ)-Ι- -έ,¾- -2: (IS) |i ¾ [36 TO]
°(Η ΐ 's) Ζ6 Ϊ '(Η ΐ
'ω) ^" - ΐε· '(Η ΐ 'ω) 8ΓΖ - Ζ0"Ζ '(Η ΐ 'ΖΗ Ζ8"Ζ=Γ 'Ρ) 00· '(Η ΐ '^Η 90 ΐ=Γ ' Ρ) 26"9 '(Η ΐ 's) 8·9 '(Η ΐ '^Η S8"T=f 'Ρ) ΐε·9 '(Η ΐ '^Η S8"T=f 'Ρ) '(Η S
8·ε '(Η ε 's) ιζ·ε '(Η Ϊ ·ε - ζνζ '(Η Ϊ ετ - ζι·ε '(Η ε π '(Η Ϊ
) 9·ΐ - IS'I '(Η Ζ 'ω) 6ΐ·ΐ - Ϊ0·ΐ '(Η ΐ 'ω) Ϊ8 - 89 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
·(!：!= '■ ^4-^) 89 ： 丄
Figure imgf000092_0001
[ 0]
°(H ΐ 's) ZVll '(H ΐ WL - WL '(Η ΐ OZ'L - 80"Z '(H ΐ S0"Z - S6'9 '(Η S 'ω) ΐ6·9 - 8Γ9 '(Η ΐ '^Η ε8·ΐ ' 9=1" 'ΡΡ) S9'9 '( Η S 's) 98·ε '(Η ΐ 'ΖΗ LZ'fl=i 'Ρ) OS'S '(Η ΐ 'ω) 9ST - 8FS '(Η S 's) WZ '(Η ΐ
) ε9·ΐ - 8 ·ΐ '(Η ζ sri - οο· ΐ '(Η Ϊ ss'o - S 9 : ( oswa) 醒 HT
• (ι·ι= '· ^ν m： n丄
Z 'I一 ^ H ー 8—（ ェ ci / ー ·£) - I - /^ .-Z- {61) im , Κ6Ϊ0]
06
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV mg)および 1 ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)塩酸 塩 (826 mg)を加え、原料が消失するまで室温で撹拌した。反応混合物に氷水および 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 8)で精製し、下記物性値を有する標題 化合物 (612 mg)を得た。
TLC： Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 1 :4) ;
JH NMR (CDC1 )： δ 3.09 (t, J=6.77 Hz, 2 H), 3.71 - 3.87 (m, 5 H), 6.20 (s, 1 H),
3
6.98 - 7.04 (m, 1 H), 7.09 (dd, J=7.87, 4.76 Hz, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 7.97 (dd, J=7.87, 1.46 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=4. 76, 1.46 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H)。
[0197] 実施例 9 : 8— (3 メトキシフ ニル）一6. 9 ジヒドロー 5H—ピリド「4， . 3，：4. 5Ίピ ロロ「2. 3— blピリジン
実施例 8で製造したィ匕合物（605 mg)の無水ァセトニトリル (8.2 mL)懸濁液に N, N ジェチルァ-リン (3 μ L)を加え、 85°Cで原料が溶解するまで撹拌後、ォキシ塩ィ匕 リン（1.57 g)を加え、 75〜85°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、溶 媒および過剰のォキシ塩化リンを留去した。残渣にァセトニトリル、酢酸ェチルおよび 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加え、分液した。水層を酢酸ェチルで抽出し た。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 33： 67)で精製し、 下記物性値を有する標題化合物（260 mg)を得た。
TLC： Rf 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
1H NMR (CDC1 )： δ 2.91 - 2.99 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 6.9
3
7 - 7.04 (m, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 3 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.94 (dd, J=7.87, 1.10 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H)。
[0198] 実施例 10 : 8— (3 メトキシフエニル）一6. 7. 8. 9ーテトラヒドロー 5H—ピリド「4， .
3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン
実施例 9で製造したィ匕合物（250 mg)のメタノール (5 mL)懸濁液に室温で水素化ホ ゥ素ナトリウム（102 mg)を加え、原料が消失するまで撹拌した。反応混合物を濃縮し た。残渣に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 4→酢酸ェチル：メタノール = 8 : 2)で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物 (210 mg)を得た。
TLC： Rf 0.19 (ジクロロメタン:メタノーノレ = 19 : 1) ;
JH NMR (CDCl )： δ 2.69 - 2.83 (m, 1 H), 2.83 - 2.97 (m, 1 H), 3.09 - 3.22 (m, 1
3
H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 5.19 (s, 1 H), 6.83 - 6.95 (m, 3 H), 6.99 (d d, J=7.78, 4.76 Hz, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.80 (dd, J=7.78, 1.28 Hz, 1 H), 7.9 5 (dd, J=4.76, 1.28 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H)。
実施例 l l :N—(3. 5 ジメチルフエ-ル） 8— (3 メトキシフエ-ル）一5. 6. 8. 9 ーテトラヒドロー 7H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジンー7 カルボキサ
[化 54]
Figure imgf000094_0001
アルゴン雰囲気下、実施例 10で製造した化合物 (95 mg)の無水テトラヒドロフラン（ 2 mL)溶液に 1 イソシァナトー 3, 5 ジメチルベンゼン (40 L)をカ卩え、室温で原 料が消失するまで撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を tert プチルメ チルエーテルで洗浄後、ろ取することにより、下記物性値を有する標題化合物（126 mg)を得た。
TLC： Rf 0.25 (塩化メチレン:メタノール = 19 : 1) ;
1H NMR (DMSO-d )： δ 2.20 (s, 6 H), 2.66 - 2.98 (m, 2 H), 3.03 - 3.23 (m, 1 H),
6
3.69 (s, 3 H), 4.26 (dd, J=14.18, 4.30 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 2 H), 6.84 - 6.91 (m, 1 H), 7.04 (dd, J=7.87, 4.76 Hz, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 7.26 (t, J=8.14 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=7.78, 1.19 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=4.76, 1.65 Hz , 1 H), 8.59 (s, 1 H), 11.52 (s, 1 H)。
実施例 12 : 7 ァセチルー 8— (3—メトキシフエ-ル）一6. 7. 8. 9ーテトラヒドロー 5 H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3—Wピリジン
[化 55]
Figure imgf000095_0001
実施例 10で製造した化合物（105 mg)のピリジン (3 mL)溶液に無水酢酸 (39 μ L) を加え、原料が消失するまで室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残 渣を酢酸ェチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を tert ブチルメチルエーテ ルで洗浄後、ろ取することにより、下記物性値を有する標題ィ匕合物（126 mg)を得た。 TLC： Rf 0.20 (塩化メチレン:メタノール = 19 : 1) ;
JH NMR (CDC1 )： δ 2.21 (s, 3 H), 2.75 - 3.03 (m, 1 H), 3.40 - 3.56 (m, 1 H), 3.7
3
5 (s, 2 H), 3.92 (dd, J=14.27, 4.39 Hz, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 1 H), 7.02 (dd, J=7.78, 4.85 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.22 (t, J=7.87 Hz, 1 H), 7.80 (d d, J=7.87, 1.46 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H), 9.96 (s, 1 H)。
[0201] 実施例 13 (1)〜実施例 13 (10)
3—メトキシ安息香酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用い、 1 イソシアナ トー 3, 5—ジメチルベンゼンまたはその代わりに相当するイソシアナ一ト誘導体を用 いて、実施例 8→実施例 9→実施例 10→実施例 11と同様の目的の操作に付すこと により、以下の化合物を得た。
[0202] 実施例 13 (1)： N- (3. 5 ジメチルフエニル）ー8—（2 フルオロフェニル）—5. 6 . 8. 9—テトラヒドロ一 7H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— b，ピリジン一 7—カル ボキサミド
TLC： Rf 0.74 (酢酸ェチル)；
JH NMR (DMSO-d )： δ 2.19 (s, 6 H), 2.67 - 2.94 (m, 2 H), 3.05 - 3.24 (m, 1 H), - 9 T- N - ( Ρ -9- ^ ^^ ^— ε )— 8 : (9)εΐ闘第 [9020]
°(Η ΐ 's) 93-Π '(Η ΐ 's) 6·8 '(Η ΐ '^Η 9VI '9Ζ^=Γ 'ΡΡ) 8Γ8 '(Η ΐ 'ΖΗ 9VI 'Ζ8"Ζ=Γ 'ΡΡ) 06"Ζ '(Η ΐ '^Η WZ=[ ' ) Ζ9"Ζ '(Η Ζ 'ω) 6^" - 9S" Ζ '(Η ΐ 'ΖΗ S0"8=f IZ'L '(Η S 'ω) · - 96·9 '(Η ΐ 89·9 '(Η ΐ '^Η £0'f 'LZ'f
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[S020]
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=f 'ΡΡ) 8Γ8 '(H ΐ 'ZH 9VI '8Z"Z=f 'PP) Z6'L '(H Z LL'L - 8S"Z '(H £ TS' - SS" '(Η ΐ 'ω) 7 L - ΐΓΖ '(Η ε 'ω) \γΐ― 86·9 '(Η ΐ 's) 29"9 '(Η ΐ '^Η S6T '8ΐ· ΐ=Γ 'ΡΡ) '(Η ΐ εετ - ζο·ε '(Η Ζ οο·ε - ζνζ 9 : ( oswa) Η醒 ΗΤ
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'8Ζ·Ζ=Γ 'ΡΡ) 88"Ζ '(Η ΐ 'ω) ·Ζ - ΖΖ' I '(Η ΐ 'ω) TS- - 8ΓΖ '(Η 'ω) LVL - WL
'(Η ΐ 's) 86·9 '(Η ΐ 'ω) 06·9 - 8Γ9 '(Η ΐ 6S.9 '(Η ΐ '^Η S^ 'W \=[ 'ΡΡ) S ャ6
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV • (ι·ι= '· s m： n丄
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°(Η ΐ 's) 8^Π '(Η ΐ 's) 6S"8 '(Η ΐ '^Η SS'I 'L9'f=i 'ΡΡ) ΖΓ8 '(Η ΐ '^Η SS'I
'8Ζ·Ζ=Γ 'ΡΡ) 06"Ζ '(Η ΐ 'ΖΗ ΖΖ'8=ί 'Ρ) S- '(Η ΐ '^Η 9 ·ΐ=ί" 'Ρ) 92"Ζ '(Η Ζ <s) ΐΓΖ
'(Η Ζ 'ω) 60"Ζ - Ϊ0"Ζ '(Η ΐ 's) 99·9 '(Η ΐ 09·9 '(Η ΐ '^Η Ζ9· '9S'W=f 'ΡΡ) 9Z'f
'(Η ΐ 'ω) ΖΖτ - 80·ε '(Η Ζ 'ω) Ζ6 - 89 '(Η 9 <s) ΟΖ'Ζ 9 : ( OSWd) 醒 Ητ
• (ι·ι= '· os m： n丄
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'ΖΗ W\ '8Ζ·Ζ=Γ 'ΡΡ) WL '(Η ΐ 'ω) SZ'L - 9ΓΖ '(Η Ζ <s) ΐΓΖ '(Η ΐ '^Η 9Γ '8Z-Z
=f 'ΡΡ) 90"Ζ '(Η Ζ 'ω) 00"Ζ - Ζ8·9 '(Η ΐ ε9·9 '(Η ΐ ΐ9·9 '(Η ΐ 'ω) SS^ - fZ'f
'(Η ΐ 'ω) ε - 60·ε '(Η Ζ 'ω) S6 - 89 '(Η 9 <s) ΙΖ'Ζ 9 : ( OSWd) 醒 Ητ
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°(Η ΐ 's) 8 ·ΐΐ '(Η ΐ 's) SS'8 '(Η ΐ '^Η 39"ΐ '9Ζ^=Γ 'ΡΡ) 9Γ8
'(Η ΐ 'ΖΗ 39"ΐ '8Ζ"Ζ=Γ 'ΡΡ) 88"Ζ '(Η Ζ 's) ΐΓΖ '(Η ΐ '^Η 9L'f '8Ζ"Ζ=Γ 'ΡΡ) ^0" '(Η ΐ 'ΖΗ S0"8=f 'Ρ) 98·9 '(Η ΐ '^Η S9"T=f 'Ρ) 08·9 '(Η ΐ '^Η 39"ΐ 'S0"8=f 'ΡΡ) S9"9 '(Η
Ζ <s) 09·9 '(Η ΐ 'ΖΗ SZ =f 'Ρ) 66'S '(Η ΐ '^Η SZ =f 'Ρ) 86'S '(Η ΐ 'ω) Γ - ZVf
'(Η ΐ 'ω) SST - '(Η Ζ 'ω) 86 - 29"2 '(Η 9 <s) ΟΖ'Ζ 9 : ( OSWd) 醒 Ητ
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96
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV
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'ω) 98 - 6S '(H S 's) 66· ΐ '(Η 9 <s) 36"ΐ '(Η 9 <s) 09· ΐ 9 '· (P-OSIMQ) Η醒 Ητ
96
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[9 ISO]
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9S'I 'L9'f=i 'ΡΡ) 6Γ8 '(Η ΐ '^Η 9S'I '8 =f 'ΡΡ) 06"Z '(Η ΐ 'ω) 0S"Z - 3ΓΖ '(Η ΐ
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• (2： ΐ = '■ ^4-^) 2S ： 丄
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<s) SO'II '(Η ΐ 'ZH S9"T '9L'f=i 'ΡΡ) 9Γ8 '(Η ΐ '^Η S9"T 'U'L=[ 'Ρ) 98"Z '(Η ΐ 'ω)
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0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV ΐ 'ω) ΐε·ΐ - 8ΐ·ΐ '(Η ΐ 'ω) ΟΓΐ - 86 '(Η ΐ 'ω) 26 - 6Ζ 9 : (\DQD) Η醒 Ητ
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'(Η 9 'ω) ΐ6 - \UZ '(Η S 's) '(Η Ζ 'ω) 0 - 88·ΐ 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
• OS m： n丄
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9- {^y-^- ^ y-Ul- si^-Z ·2)-8- -^^- : (9)^Ι|ιί}¾ϊ¾ [ΖΪ20]
86
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV H), 1.51 - 1.72 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 3.08 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 3.83 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 6.91 - 7.05 (m, 2 H), 7.08 - 7.18 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 1 H), 7.61 (dd, J=7.87, 1.28 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=4.94 Hz, 1 H), 10.43 (s, 1 H)。
[0220] 実施例 17 : 1一（1ーメチルー 1H—インドールー 3 ィル）シクロプロパンカルボ二トリ i
1— (1H—インドール— 3—ィル）シクロプロパンカルボ-トリル（183 mg)を N, N— ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（60% in oil, 45 mg) を加え、 5分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル (0.07 mL)を加え、室温で 1時間撹 拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (パラレル分取精製システム)で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（196 m g)を得た。
TLC： Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル =4: 1) ;
JH NMR (CDC1 )： δ 1.30 - 1.39 (m, 2 H), 1.57 - 1.70 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 6.9
3
8 (s, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 2 H), 7.74 - 7.85 (m, 1 H)。
[0221] ¾ 列 18 (1)〜¾ 列 i8 (2)
実施例 1で製造したィ匕合物の代わりに実施例 11で製造したィ匕合物を用い、 1, 3- ベンゾジォキソールー 5—カルボアルデヒドの代わりに 3—フルォロベンズアルデヒド を用い、無水酢酸またはその代わりにメチル クロリドカーボナートを用いて、実施例 2→実施例 3→実施例 4と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た
[0222] 実施例 18 (1) : 2 ァセチルー 1 （3 フルオロフ工ニル）ー9ーメチルー 1. 2. 3. 9
ーテトラヒドロスピロ「 カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン 1
TLC： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ;
1H NMR (DMSO-d )： δ 0.75 - 0.92 (m, 1 H), 1.03 - 1.22 (m, 2 H), 1.53 - 1.77 (
6
m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.21 - 3.32 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.52 (d, J=14.27 Hz, 1 H ), 6.90 - 7.09 (m, 4 H), 7.09 - 7.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.50 (m,
2 H)。 [0223] 実施例 18 (2)：メチル 1一（3 フルオロフェニル）ー9ーメチルー 1. 9ージヒドロスピ 口「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί—2 (3Η)—カルボキシラート
TLC： Rf 0.60 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ;
1H NMR (DMSO-d )： δ 0.77 - 1.01 (m, 2 H), 1.01 - 1.14 (m, 1 H), 1.60 - 1.71 (
6
m, 1 H), 3.32 - 3.42 (m, 5 H), 3.67 (s, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.94 - 7.07 (m, 3 H), 7.0 9 - 7.16 (m, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 2
H)。
[0224] 実施例 19 : 8—（3 フルオロフェニル） 9ーメチルー 6. 9 ジヒドロー 5H—ピリド「 4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3 blピリジン（化合物 A)および 8—（3 フルオロフェニル） — 1—メチル 5. 6—ジヒドロ一 1H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— Wピリジン（ ィ
[化 56]
Figure imgf000102_0001
化合物 A 化合
8— (3 フルオロフェ-ル）一5, 6 ジヒドロ一 1H ピリド [4，， 3，：4, 5」ピロ口 [2 , 3— b]ピリジン（209 mg)を N, N ジメチルホルムアミド（8 mL)に溶解し、氷冷下で 水素化ナトリウム (60% in oil, 42 mg)を加え、 5分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチ ル (0.06 mL)を加え、 0°Cで 30分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3： 2→塩化メチレン： メタノール =85 : 15)で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物 A (173 mg)および標 題ィ匕合物 B (45 mg)を得た。
化合物 A:
TLC： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
JH NMR (CDC1 )： δ 2.84 - 2.96 (m, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 2 H), 7.0 9 - 7.23 (m, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.49 (m, 1 H), 7.96 (dd, J=7.87, 1.5 5 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=4.67, 1.55 Hz, 1 H)。
化合物 B :
TLC： Rf 0.29 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1) ;
1H NMR (CDC1 )： δ 2.92 - 3.06 (m, 2 H), 3.97 - 4.16 (m, 2 H), 4.34 (s, 3 H), 6.9
3
1 (dd, J=7.59, 6.00 Hz, 1 H), 7.05 - 7.19 (m, 1 H), 7.32 - 7.48 (m, 1 H), 7.69 (d, J= 6.04 Hz, 1 H), 8.02 - 8.21 (m, 3 H)。
[0225] 実施例 20 (1)〜実施例 20 (2)
実施例 9で製造したィ匕合物の代わりに実施例 19で製造したィ匕合物 Aまたは化合物 Bを用いて、実施例 10→実施例 11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化 合物を得た。
[0226] 実施例 20 (1)： N— (3. 5 ジメチルフエ-ル） 8— (3—フルオロフェ -ル） 9 メ チル一 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— Wピリジン 7—力ノレボキサミド
TLC： Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ;
JH NMR (DMSO-d )： δ 2.21 (s, 6 H), 2.75 - 2.97 (m, 2 H), 3.00 - 3.20 (m, 1 H),
6
3.43 (s, 3 H), 4.13 - 4.40 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.96 - 7.26 (m, 6 H ), 7.32 - 7.49 (m, 1 H), 7.96 (dd, J=7.68, 1.46 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H)。
[0227] 実施例 20 (2)： N- (3. 5 ジメチルフエニル）ー8—（3 フルオロフェニル） 1ーメ チル一 1. 5. 6. 8—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— Wピリジン 7—力ノレボキサミド
TLC： Rf 0.41 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1) ;
1H NMR (DMSO-d )： δ 2.20 (s, 6 H), 2.73 - 2.84 (m, 1 H), 2.85 - 3.01 (m, 1 H),
6
3.02 - 3.18 (m, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 4.29 - 4.48 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H ), 6.91 (dd, J=7.32, 6.04 Hz, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.13 (s, 2 H), 7.17 - 7.29 ( m, 2 H), 7.29 - 7.43 (m, 1 H), 8.02 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 8 .58 (s, 1 H)。 [0228] 実施例 21 : 7 ァセチルー 8—（3 フルオロフェ-ル）ー9ーメチルー 6. 7. 8. 9 テトラヒドロー 5H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3—b，ピリジン
実施例 9で製造したィ匕合物の代わりに実施例 19で製造したィ匕合物 Aを用いて、実 施例 10→実施例 12と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標 題化合物を得た。
TLC： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
JH NMR (DMSO-d )： δ 2.15 (s, 3 H), 2.69 - 2.99 (m, 2 H), 3.15 - 3.30 (m, 1 H),
6
3.40 (s, 3 H), 3.88 - 4.10 (m, 1 H), 6.92 - 7.29 (m, 5 H), 7.33 - 7.49 (m, 1 H), 7.89 - 8.01 (m, 1 H), 8.24 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H)。
[0229] 実施例 22 :N— (4. 6 ジメチルビリジンー2 ィル）ー8—（3 フルオロフェニル）
5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— Wピリジン一 7— カノレボキサミド
クロロギ酸フエ-ル（157 mg)のテトラヒドロフラン（1 mL)溶液に氷冷下、 6 アミノー 2, 4—ルチジン（122 mg)のテトラヒドロフラン（1 mL)溶液およびトリェチルァミン（0.1 4 mL)を加え、 1時間撹拌した。この混合物を、 8—（3 フルオロフェ -ル）—5, 6, 7 , 8—テトラヒドロー 1H—ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3—b]ピリジン（3—メトキシ安 息香酸の代わりに 3 フルォロ安息香酸を用いて実施例 8→実施例 9→実施例 10と 同様の目的の操作を行なうことにより製造した。 ) (60 mg)およびトリェチルァミン (31 L)のテトラヒドロフラン (0.5 mL)溶液に加え、 70°Cで 2時間撹拌した。反応混合物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (パラレル分取精製システム） で精製後、酢酸ェチルおよびへキサンの混合溶媒力ゝら再結晶し、下記物性値を有す る標題化合物 (38.7 mg)を得た。
TLC： Rf 0.40 (酢酸ェチル：へキサン =2 : 1) ;
1H NMR (DMSO-d )： δ 2.22 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.68 - 2.81 (m, 1 H), 2.82 -
6
3.00 (m, 1 H), 3.06 - 3.22 (m, 1 H), 4.37 (dd, J=14.00, 4.50 Hz, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 7.00 - 7.22 (m, 4 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.89 (dd, J=8.00, 1.50 Hz , 1 H), 8.17 (dd, J=4.50, 1.50 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 11.53 (s, 1 H)。
[0230] 実施例 22 (1) :N— (2. 2 ジフルオロー 1. 3 ベンゾジォキソールー 5—ィル） 8 — (3—フルオロフェニル）一5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピ ロロ「2. 3— blピリジンー7 カルボキサミド
6 ァミノ一 2, 4—ルチジンの代わりに（2, 2 ジフルォロ一 1, 3 ベンゾジォキソ 一ルー 5—ィル)アミンを用いて、実施例 22と同様の目的の操作に付すことにより、下 記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： Rf 0.66 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
JH NMR (DMSO-d ) ： δ 2.69 - 3.00 (m, 2 H), 3.03 - 3.25 (m, 1 H), 4.28 (dd, J=l
6
4.18, 4.48 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.99 - 7.24 (m, 5 H), 7.29 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7 .35 - 7.47 (m, 1 H), 7.61 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=7.96, 1.56 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=4.67, 1.56 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H)。
[0231] 実施例 23 : 3 フルオロー N—i2—「2 （トリメチルシリル） 1H—ピロ口「3. 2— cl ピリジン 3—ィル Ίェチル 1ベンズアミド
3—ョード 4—ピリジンアミン（594 mg)、 3—フルォロ一 N— [4— (トリメチルシリル )—3 ブチュル]ベンズアミド（710 mg)、酢酸パラジウム（61 mg)、トリフエ-ルホスフ イン（142 mg)、酢酸ナトリウム（443 mg)および塩化リチウム（115 mg)の N, N—ジメチ ルホルムアミド（6 mL)およびァセトニトリル（3 mL)の懸濁液にマイクロウエーブ（100W )で 30分間照射した後、水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (パラレル分取精製システム)で精 製し、下記物性値を有する標題化合物 (404.8 mg)を得た。
TLC ： Rf 0.51 (メタノーノレ：ジクロロメタン = 1 :4) ;
1H NMR (CDC1 ) ： δ 0.41 (s, 9 H), 3.23 (t, .1=7.2 Hz, 2 H), 3.67 - 3.84 (m, 2 H),
3
6.85 - 6.98 (m, 1 H), 7.06 - 7.20 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 8.20 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H)。
[0232] 実施例 24 : 3 フルォロ— N—「2— (1H—ピロ口「3. 2— clピリジン— 3—ィル）ェチ ル 1ベンズアミド 実施例 23で製造した化合物 (400 mg)のジクロロメタン（10 mL)溶液に氷冷下、塩 化アルミニウム（1.51 g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (パラレ ル分取精製システム)で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（137.9 mg)を得た
TLC： Rf 0.36 (メタノーノレ：ジクロロメタン = 1 :4) ;
JH NMR (CD OD)： δ 3.13 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 7.19 - 7.31
3
(m, 2 H), 7.39 (dd, J=6.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.41 - 7.52 (m, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 8.11 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=1.0 Hz, 1 H)。
[0233] 実飾 I25 :N— (3. 5—ジメチルフエ-ル）— 6— (3—フルオロフェ-ル）—5. 6. 8.
9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「3，. 4，：4. 5Ίピロ口「2. 3— clピリジンー7—力ノレボキ 実施例 8で製造したィ匕合物の代わりに実施例 24で製造したィ匕合物を用いて、実施 例 9→実施例 10→実施例 11と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を 有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.28 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1) ;
JH NMR (CDC1 )： δ 2.28 (s, 6 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.94 - 3.10 (m, 1 H), 3.3
3
1 - 3.49 (m, 1 H), 3.94 (dd, J=14.36, 5.03 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6. 93 - 7.04 (m, 4 H), 7.08 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 8.22 (dd, J=5.67, 1.10 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H)。
[0234] 実施例 26 : 7—ァセチルー 6— (3—フルオロフェ-ル）—6. 7. 8. 9ーテトラヒドロー 5 H—ピリド「3，. 4，：4. 5Ίピロ口「2. 3— dピリジン
実施例 8で製造したィ匕合物の代わりに実施例 24で製造したィ匕合物を用いて、実施 例 9→実施例 10→実施例 12と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を 有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.20 (塩化メチレン:メタノール =9 : 1) ; H NMR (CDC1 ) ： δ 2.23 (s, 3 H), 2.93 - 3.07 (m, 2 H), 3.35 - 3.51 (m, 1 H), 3.8
3
8 - 4.01 (m, 1 H), 6.93 - 7.12 (m, 4 H), 7.18 - 7.41 (m, 2 H), 8.25 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H)。
[0235] 実施例 27 : ( + )—2 ァセチルー 1— (3 フルオロフ工ニル）—1. 2. 3. 9ーテトラヒ ドロスピロ「β—カルボリン—4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび（一）ー2—ァセチルー 1 — (3 フルオロフェニル）一1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1 ' ーシクロプロパン 1
実施例 6 (21)で製造したィ匕合物を HPLC (使用カラム：ダイセル化学製キラルパッ ク AD；展開溶媒： 2 -プロパノール：へキサン = 1： 1)を用いて光学分割し、下記物性 値を有する（ )体および（ + )体を得た。
(-)体:
HPLC保持時間（分） = 10.0 ;
[ a ] =-138.9 (MeOH, c=0.21)。
D
(+ )体：
HPLC保持時間（分） = 12.9 ;
[ α ] =+144.1 (MeOH, c=0.26)。
D
[0236] 実施例 27 (1)： ( + ) N— (3. 5 ジメチルフエ-ル） 8— (3 フルオロフェニル)
- 5. 6. 8. 9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3—b，ピリジンー7 カルボキサミドおよび（一） N— (3. 5—ジメチルフエニル） -8- (3—フルオロフ ェ-ル）—5. 6. 8. 9—テトラヒドロ 7H ピリド「4，. 3' :4. 5Ίピロ口「2. 3— b，ピリ ジン 7—力ノレボキサミド
実施例 6 (21)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 13 (10)で製造した化合物を用 いて、実施例 27と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題ィ匕 合物を得た。
(-)体:
[ α ] =-205.2 (MeOH, c=0.355)o
D
(+ )体：
[ α ] =+206.5 (MeOH, c=0.206)o べエ AI— J、つ鼸疆^ (TH 8)ベエ i¾ ( 88ΐ)
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0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV ルホン酸メチル (0.32 mL)を加え、 2時間還流した。反応溶液を放冷後、飽和炭酸ナ トリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 1： 2→塩化メチレン：メタノール = 85： 15)で精製し、下記物性値を 有する標題化合物（122 mg)を得た。
TLC： Rf 0.37 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1) ;
JH NMR (DMSO-d )： δ 0.71 - 0.87 (m, 1 H), 0.88 - 1.02 (m, 1 H), 1.06 - 1.20 (
6
m, 1 H), 1.37 - 1.55 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 3.40 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=l 4.64 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.84 (dd, J=7.32, 6.04 Hz, 1 H), 7.00 - 7.30 (m, 5 H), 7.32 - 7.44 (m, 1 H), 7.84 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
[0240] ¾施例 29 ( i)〜 施例 29 (6)
実施例 15で製造した化合物の代わりに、実施例 27 ( 1)で製造した（-)体、（+ )体 、実施例 16、 11、 13 ( 1)、または 13 (7)で製造したィ匕合物を用いて、実施例 29と同 様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
[0241] 実施例 29 ( 1)： ( + ) -N- (3. 5 ジメチルフエ-ル） 8— (3 フルオロフェニル) — 1—メチル 1. 5. 6. 8—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— b Ίピリジン 7—カノレボキサミド
TLC： Rf 0.33 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1) ;
1H NMR (DMSO-d )： δ 2.20 (s, 6 H), 2.69 - 2.83 (m, 1 H), 2.85 - 3.02 (m, 1 H),
6
3.02 - 3.21 (m, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 4.28 - 4.48 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H ), 6.84 - 6.98 (m, 1 H), 7.01 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.42 (m, 1 H), 7.91 - 8.22 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H) ;
[ a ] =+126.9 (MeOH, c=0.22)。
D
[0242] 実施例 29 (2)： (一） N— (3. 5 ジメチルフエニル）ー8—（3 フルオロフェニル) — 1—メチル 1. 5. 6. 8—テトラヒドロ一 7H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— b Ίピリジン 7—カノレボキサミド
TLC： Rf 0.46 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1) ; LO'L - Z6"9 '(H S 'ω) S6"9 - SZ'9 '(Η ΐ 's) SS'9 '(Η ΐ 'ω) L£' ― QZ'f '(Η £ 's) Vf
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'(Η ΐ 'ω) 00·ε - 8 '(Η ΐ 'ω) S8 - L9'Z '(Η 9 <s) 6Γ2 9 : ( OSWd) 醒 Ητ
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0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV で撹拌した。反応混合物に氷 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した
。残渣をメタノール（15 mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（3 mL)をカ卩え、 15 分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 3 フルオロー N— [2— (5— メトキシ一 1H ピロ口 [3, 2— b]ピリジン一 3—ィル）ェチル]ベンズアミドを得た。こ れを無水ァセトニトリル（76 mL)に溶解し、 N, N—ジェチルァ-リン（2滴）を加えた後 、超音波を用いて脱気し、アルゴン置換した後、ォキシ塩化リン (2.33 mL)を加え、 80 〜85°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、濃縮した。残渣をテトラヒド 口フランおよび酢酸ェチルの混合溶媒に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、 6—（3—フルォロ フエ-ル）一 2—メトキシ一 8, 9 ジヒドロ一 5H ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [3, 2— b]ピリジンおよび 2 クロ口一 6— (3 フルオロフェ -ル） 8, 9 ジヒドロ一 5H ピ リド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [3, 2— b]ピリジンの混合物を得た。これらをメタノール（14 mL)に溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム (469 mg)を加え、原料が消失するまで 撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、 6— (3 —フルオロフェ-ル）一2—メトキシ一 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H ピリド [4，， 3，： 4, 5]ピロ口 [3, 2— b]ピリジンおよび 2 クロ口一 6— (3 フルオロフェ-ル）一6, 7 , 8, 9ーテトラヒドロー 5H—ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [3, 2—b]ピリジンの混合物を 得た。これらをテトラヒドロフラン（13 mL)に溶解し、室温でジ—tert ブチル ジカー ボネート (960 mg)を加え、原料が消失するまで撹拌した。反応混合物を濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5： 1)で精製し、下記 物性値を有する標題ィ匕合物 A (444 mg)および標題化合物 B (650 mg)を得た。
化合物 A
TLC： Rf 0.41 (へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) ;
JH NMR (CDCl )： δ 1.50 (s, 9 H), 2.79 - 3.21 (m, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.29 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.58 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 6.91 - 7.04 (m, 2 H), 7.07 (d, J=7.68 H z, 1 H), 7.17 - 7.36 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H)。
化合物 B
TLC： Rf 0.28 (へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) ;
1H NMR (CDC1 )： δ 1.50 (s, 9 Η), 2.79 - 3.17 (m, 3 H), 4.29 (s, 1 H), 6.46 (s, 1
3
H), 6.92 - 7.08 (m, 3 H), 7.11 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.19 - 7.39 (m, 1 H), 7.52 (d, J= 8.42 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H)。
実施例 31 :N— (3. 5 ジメチルフエニル）ー6—（3 フルオロフェニル）ー2 メトキ シ 5. 6. 8. 9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2—b，ピリジン 7—カルボキサミド
[化 58]
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工程 A:
アルゴン雰囲気下、実施例 30で製造したィ匕合物 A (135 mg)にトリフルォロ酢酸（1 mL)を室温で加え、原料が消失するまで撹拌した。反応混合物を濃縮し、 6—（3—フ ルォロフエ-ル）一 2—メトキシ一 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H ピリド [4，， 3，：4, 5 ]ピロ口 [3, 2—b]ピリジンを得た。
工程 B :
工程 Aで得たィ匕合物に無水テトラヒドロフラン（1 mL)およびトリェチルァミン（142 L)を順次加えた後、 1 イソシァナトー 3, 5 ジメチルベンゼン（50 L)をカ卩えて、 原料が消失するまで撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2： 1)で精製し、下 記物性値を有する標題化合物（147 mg)を得た。 TLC： Rf 0.24 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ;
1H NMR (DMSO-d )： δ 2.21 (s, 6 H), 2.74 - 2.93 (m, 2 H), 3.02 - 3.20 (m, 1 H),
6
3.86 (s, 3 H), 4.19 - 4.36 (m, 1 H), 6.53 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.66 (s,
1 H), 6.96 - 7.04 (m, 1 H), 7.05 - 7.20 (m, 4 H), 7.33 - 7.46 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8
.60 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
[0249] 実施例 32 :tert ブチル 6— (3 フルオロフェニル） 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7
H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2 blピリジンー7—カルボキシラート
実施例 30で製造したィ匕合物 B (320 mg)および 10%パラジウム Z炭素（33 mg)をメタ ノール (3 mL)に懸濁し、水素置換後、原料が消失するまで室温で撹拌した。反応混 合物をアルゴン置換後、セライト (商品名）でろ過した。ろ液を濃縮し、標題化合物を 得た。得られた化合物は更に精製することなく次の反応に用 、た。
[0250] ¾ 列 33 (1)〜¾ 列 33 (2)
実施例 30で製造したィ匕合物 Aの代わりに実施例 30で製造したィ匕合物 Bまたは実 施例 32で製造した化合物を用いて、実施例 31と同様の目的の操作に付すことにより
、以下の化合物を得た。
[0251] 実施例 33 (1) : 2 クロ口一 N— (3. 5 ジメチルフエ-ル） 6— (3 フルオロフェニ ル）— 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ 7H ピリド「4，. 3' :4. 5Ίピロ口「3. 2— blピリジン 7—力ノレボキサミド
TLC： Rf 0.35 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ;
1H NMR (DMSO-d )： δ 2.21 (s, 6 H), 2.75 - 2.97 (m, 2 H), 3.03 - 3.25 (m, 1 H),
6
4.22 - 4.37 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.96 - 7.23 (m, 6 H), 7.33 - 7.48 (m, 1 H), 7.75 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 11.54 (s, 1 H)。
[0252] 実施例 33 (2)： N- (3. 5 ジメチルフエニル）ー6—（3 フルオロフェニル）—5. 6 . 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2— b，ピリジン一 7 カル ボキサミド
TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ;
JH NMR (DMSO-d ), 2.21 (s, 6 H), 2.81 - 2.95 (m, 2 H), 3.07 - 3.22 (m, 1 H), 4.30
6
(dd, J=13.54, 2.56 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.99 - 7.22 (m, 6 H), 7.3 6 - 7.47 (m, 1 H), 7.68 (dd, J=8.23, 1.46 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=4.67, 1.37 Hz, 1 H),
8.62 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H)。
[0253] 実施例 34 (1)〜実施例 34 (3)
実施例 30で製造したィ匕合物 Aまたはその代わりに実施例 30で製造したィ匕合物 Bま たは実施例 32で製造した化合物を用いて、実施例 31の工程 A→実施例 4と同様の 目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
[0254] 実施例 34 (1) : 7 ァセチルー 6—（3 フルオロフェニル）ー2 メトキシー 6. 7. 8.
9ーテトラヒドロー 5H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2—b，ピリジン
TLC： Rf 0.66 (酢酸ェチル)；
JH NMR (DMSO-d )： δ 2.16 (s, 3 H), 2.74 - 2.91 (m, 2 H), 3.11 - 3.28 (m, 1 H),
6
3.86 (s, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 6.52 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 7.03 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.07 - 7.21 (m, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 11.06 (s, 1 H)。
[0255] 実施例 34 (2) : 7 ァセチルー 2 クロロー 6— (3 フルオロフェ-ル）—6. 7. 8. 9
ーテトラヒドロー 5H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2—b，ピリジン
TLC： Rf 0.68 (酢酸ェチル)；
JH NMR (DMSO-d )： δ 2.16 (s, 3 H), 2.76 - 2.98 (m, 2 H), 3.11 - 3.28 (m, 1 H),
6
3.94 - 4.08 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.92 - 7.07 (m, 2 H), 7.08 - 7.23 (m, 2 H), 7.33 - 7.48 (m, 1 H), 7.75 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 11.50 (s, 1 H)。
[0256] 実施例 34 (3) : 7 ァセチルー 6— (3 フルオロフ工ニル）—6. 7. 8. 9ーテトラヒドロ — 5H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2— ΐ^Ίピリジン
TLC： Rf 0.23 (酢酸ェチル)；
1H NMR (DMSO-d )： δ 2.18 (s, 3 H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 3.17 - 3.47 (m, 1 H),
6
4.00 - 4.12 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.06 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 1 H), 7.28 - 7.49 (m, 2 H), 8.06 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=4.9 4 Hz, 1 H), 11.93 (s, 1 H)。
[0257] 実施例 35 : 2 ェチルー 1一（3 フルオロフェニル） 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ
L —カルボ jJン一 4._ι，一シクロプロパン Ί [化 59]
Figure imgf000116_0001
氷冷下、テトラヒドロフラン（0.75 mL)に、ボラン 'テトラヒドロフラン錯体（0.98M、 0.24 mL)および実施例 6 (21)で製造した化合物（26 mg)を順次カ卩え、 1時間還流した。 氷冷下、反応混合物に 2N塩酸 (0.5 mL)を加え、 30分間還流した。放冷後、反応混 合物に 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.5 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題ィ匕合物 (25 mg)を得た。
TLC： Rf 0.28 (へキサン：酢酸ェチル =4: 1) ;
JH NMR (DMSO-d )： δ 0.61 - 0.73 (m, 1 H), 0.76 - 0.88 (m, 1 H), 1.06 (t, J=7.0
6
4 Hz, 3 H), 1.19 - 1.42 (m, 2 H), 2.42 (d, J=12.99 Hz, 1 H), 2.52 - 2.70 (m, 2 H), 2 .82 (d, J=12.99 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 1 H), 7.01 - 7.13 (m, 3 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 1 H), 10.52 (s, 1 H)。
[0258] 実施例 36 (1)〜実施例 36 (7)
[2- (1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー3 ィル）ェチル]ァミンの代わりに相当する ァミン誘導体を用い、 3—メトキシ安息香酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を 用いて、実施例 8→実施例 9→実施例 10→実施例 12と同様の目的の操作に付すこ とにより、以下の化合物を得た。
[0259] 実施例 36 (1) : 2 ァセチルー 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ル）一 1. 2. 3. 9
ーテトラヒドロスピロ「 カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン 1
TLC： Rf 0.58 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；
JH NMR (DMSO-d )： δ 0.68 - 1.23 (m, 3 H), 1.48 - 1.64 (m, 1 H), 2.07 and 2.29
6
(s, 3 H), 3.03 - 3.28 (m, 1 H), 3.53 - 3.98 (m, 4 H), 6.32 - 7.33 (m, 8 H), 10.79 - 10.83 (m, 1 H) ;
性状：固体。 '(Η ΐ 'ω) S6 T - 8·0ΐ '(Η ΐ 'ΖΗ Ζ=ί 'Ρ) OZ'L ΐΓΖ '(Η Ζ 'ω) ΐΟ·Ζ - 68·9
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•(H ΐ 's) 6·0ΐ pus ε6 ΐ '(H ΐ 'ω) ΐε·Ζ - 9ΓΖ '(Η ΐ 's) ΐΓΖ pus 8ε·9 '(Η f 'ω) 80"Ζ - 08·9 '(Η Ζ 'ω) 6Γ9 - 09
•9 '(Η ε 's) ε6·ε 6ζ·ε '(Η Ϊ 'ΖΗ 9'w=f 'ρ) 8 τ 。9·ε '(Η Ϊ 'ΖΗ 9'w=f 'ρ) ε
ζ'ζ pus 60·ε '(Η ε βζτ ^οτ '(Η 'ω) 6s'i - ζ9·ο 9 : ( oswa) Η醒 ΗΤ
• (ζ -
Figure imgf000119_0004
'■ ) 9ε·ο ： n丄
-^^^ ^- z - J^ →)-l- J^ — 9— / ^ -Z-{Z)L£ [8920]
III
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 890/900Z OAV 6 'ε 'Z Ί- {Λ^^^Λ^≠→-^ ≠-Ζ) - 1 -Λ(^Ι·-Ζ'· (6) S|ii}¾?¾ [SZ20]
•(H ΐ <s) S^ T '(H ΐ 'ZH 0 =1" 'Ρ) 6ΐ
L pus ΟΓΖ '(Η ΐ 's) εθ" pus ΐε·9 '(Η ΐ 'ω) 66·9 - Ζ8·9 '(Η ΐ ΐ8·9 08·9 '(Η ΐ 'ω) ε -9 - 99·9 '(Η ΐ 'ω) S9'9 - S9"9 '(Η S 's) 6·ε ΐ8·ε '(Η S ZUZ '(Η S
's) ΐΖ·ε '(Η ΐ 'ΖΗ 3ΐ=Γ 'Ρ) S T pus 9ST '(Η ΐ '^Η 3ΐ=Γ 'Ρ) pus W£ '(Η S 's) ΙΖ'τ pus 90 '(Η ΐ 'ω) 99· ΐ - 9VI '(Η S 'ω) ΐ - 9·0 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
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： 丄
"9- / ェ ^ ー S— cm 一 ） - 1— ^^ 一 S : (8) S|i ¾ 0]
•(H ΐ 's) 69 Ϊ pus ε9·0ΐ '(Η ΐ 'ω) 8 ·Ζ - TZ'L '(Η S 'ω) S0"Z - LV9 '(Η ΐ '^Η S"Z=f
Ρ) ZV9 '(Η Ζ 'ω) LVf - Ζ9·ε '(Η ΐ 'ω) 6ST - 9ΐ·ε '(Η S ΐ pus so '(Η ΐ
) Ζ8·ΐ - 89·ΐ '(Η Ζ 'ω) 50"ΐ - 3Ζ '(Η ΐ 'ω) 0 - 93 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
• (1-1= ^エ邈 4S:ベ ^ Ζ2 ： 丄
Figure imgf000120_0002
[SZ20]
'(Η ΐ 'ω) 06 Ϊ - 98 Ϊ '(Η Ζ 'ω) SF - 6Γ9 '(Η 6 'ω) 6·ε
- 69·ε '(Η ΐ 69·ε - ex '(Η ΐ 'ω) sre - SOT '(Η ε 'ω) so '(Η Ϊ 'ω
) ΖΙ - 6VI '(Η Ζ 'ω) 90·ΐ - 9Ζ '(Η ΐ 'ω) 89 - V0 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
Figure imgf000120_0003
： n丄
•(H ΐ 's) WOl '(H 9 00"Z - ΐ9·9 '(Η ΐ '^Η 0·ΐ 'Ζ-Ζ=Γ 'ΡΡ)
8
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV '(Η ΐ <s) S9 T '(Η ΐ 'ω) 8ΓΖ - ZVL '(Η ΐ 80"Ζ Γ9 '(Η ΐ 'ω) 90"Ζ - ΐ6·9 '(Η f 'ω) ΖΖ"9 - 09·9 '(Η Ζ 'ω) 6·ε - SST '(Η ΐ '^Η 9'W=f 'Ρ) pus 80Τ '(Η S
6Ζ'Ζ pus 90 '(Η ΐ 'ω) 99· ΐ - 6VI '(Η S 'ω) ΐ - 99 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
• (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) οε·ο ： n丄
4^-9- / ェ ^ -Z- J ^ →)-\- / ^ -Z- {Zl) S|ii}¾?¾ [8Z20]
•(H ΐ <s) 29 Ϊ '(H ΐ 'ω) 8ΓΖ - ZVL
'(Η ΐ 'ΖΗ 0 =1" 'Ρ) OZ'L pus ΐΓ '(Η ΐ Z0"Z 9 '(Η ΐ 'ω) 6·9 - 68·9 '(Η
S 'ΪΙΙ) g "9 - Ζ9'9 '(Η Ζ 'ω) 6Τ - S'S '(Η ΐ '^Η 9'W=f 'Ρ) pus '(Η £
SZ'Z pus ΙΟ'Ζ '(Η ΐ 'ω) 99· ΐ - OS'I '(Η S 'ω) ΐ - 99 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
• (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) 2 ： n丄
Lべ 'ΐ 一ベ (\ 一 8」ci ΰ ;½4^— 6 ·ε 'Ζ ·\-
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90· - 8S"9 '(H S 's) 98·ε '(H Z 'ω) S T - '(H 9 'ω) εε - Ζ0 '(Η ΐ 'ω) ΐγ\
- 9ε·ΐ '(Η Ζ 'ω) Ζ0·ΐ - 98 '(Η ΐ 'ω) Ϊ8 - 99 9 : (OoOOI' oS a) Η醒 Ητ
• (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) τε ： n丄
—•^^Λ^≠→-^ ≠-Ζ) ΰ / ー g— /^^ : (0Ι) ε|ιί}¾ϊ¾ [9Ζ20]
•(H ΐ 's) 8Ζ Ϊ '(H Z eZ'L - LI
"Z '(H ΐ 's) ZVL pus ZS"9 '(H £ 'ω) 90"Z - S8"9 '(Η Z 'ω) εζ·9 - 9S"9 '(Η £ 's) 06·ε pus T '(Η ΐ 'ΖΗ 3ΐ=Γ 'Ρ) Τ '(Η ΐ '^Η 3ΐ=Γ 'Ρ) OS'S pus Y£ '(Η 9 'ω
) OS'S - SO '(Η ΐ 'ω) ε9·ΐ - 6VI '(Η S 'ω) 92"ΐ - Ζ9 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
• (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) ss ： n丄
6
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV • (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) εε·ο m： n丄
Figure imgf000122_0001
[2820]
'(Η ΐ 's
) fVOl pus ZVOl (H ΐ 's) WL pus οε·9 '(Η ΐ 's) Z6'9 8·9 '(Η ΐ 's) 08·9 '(H S
'ω) 69·9 - 9S"9 '(Η 0ΐ 'ω) 06Τ - ST '(Η ΐ '^Η 8'W=f 'Ρ) LV£ pus 60Τ '(Η 9 'ω
) οε-2 - wrs '(Η ΐ 'ω) ΐ9·ΐ - LVI '(Η ε 。ε·ΐ - 29 9 ： ( oswa) Η醒 ΗΤ
Figure imgf000122_0002
： n丄
Figure imgf000122_0003
'(Η ΐ 's) ε ·0ΐ PUB 8ε·0ΐ '(Η ΐ 'ω) WL - Z'L '(Η ΐ '^Η 9·8=ί" 'Ρ) ΟΓΖ
'(Η ΐ 's) 6·9 pus '(Η ΐ '^Η Γ8=Γ 'Ρ) 86·9 Ζ8"9 '(Η ΐ 'ω) 28"9 - 69·9 '(Η
Ζ 'ω) 69·9 - 8S'9 '(Η Ζ 'ω) εΐ· - 69·ε '(Η ΐ '^Η 8"ST=f 'Ρ) '(Η S
pus SO '(Η ΐ 'ω) SZ'I - ZS'I '(Η £ 'ω) ΤΠ - 0 9 '· ( OSWd) Η醒 Ητ
• (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) 2 ： n丄
4^-9- / ェ ^ ^EH^ 9— ^ -Z)-\- / ^ S : ( ΐ ) 1£ [0820]
'(Η ΐ 'ω) 19
•Οΐ - 83 ΐ '(Η ΐ 'ω) 9ΓΖ - WL '(Η ΐ 80"Ζ εε·9 '(Η ΐ ε6·9 S8'9 '(Η f 'ω) 0Ζ·9— Ζ3"9 '(Η Ζ 'ω) 06·ε - 6ST '(Η ΐ '^Η 2"ST=f 'Ρ) 8ΐ·ε pus ΖΥΖ '(Η 9 'ω
) 0S"2 - SO '(Η ΐ 'ω) 9·ΐ - OS'I '(Η Ζ 'ω) SS'I - 9·0 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
• (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) Ο^ ： n丄
Figure imgf000122_0004
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 890/900Z OAV - 08·9 '(Η ΐ 'ω) 9Γ9 - Ζ9"9 '(Η ΐ 00"Z pus 9 '(Η £ 6·ε 08·ε '(Η £ ' s) ι∑τ '(Η ΐ 89·ε - ex '(Η ΐ 'ω) 6ΐ·ε - eox '(Η ε sz~z '(Η ε
ζτζ pus ιο'ζ '(Η ΐ 6 ·ΐ - ΐ '(Η ε ·ΐ - 89·ο 9 : (9p-os^a) Η醒 ΗΤ
• (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) ιε·ο ： n丄
^i^- 9 - / ェ ^ 一 Z-nn^- )-\- / ^ -2： (61) S|ii}¾?¾ [S820]
'(Η ΐ <s) S9 T'(H Ζ 'ω) 'L - ΖΥΙ '(Η ΐ <s) 6·9 pus fZ'9 '(Η 'ω) 8Γ9 - ZS-9 '(Η ΐ 'ω) Ο ^ - 09·， '(Η ΐ '^Η 9·8=ί" S s' '(Η ΐ 'ΖΗ 9'ει=ί" 'ρ) 08·ε pus s T '(Η ε 's) ιζ·ε '(Η ε 62-ε - srs '(Η ε
pus Ι 'Ζ '(Η ΐ 'ω) 99· ΐ - SS'I '(Η £ 'ω) qz'l - Ζ9 9 ： ( OSWd) 醒 Ητ
Figure imgf000123_0001
i szo
'(Η ΐ 's) 6·0ΐ pus 26 Ϊ '(Η Ζ 'ω) ΐΓΖ - '(Η S 06·ε
9ΖΤ '(Η ΐ 'ΖΗ VZl=i 'Ρ) 69·ε '(Η ΐ '^Η FST=f 'Ρ) 8ΐ·ε ΐΐ·ε '(Η 6
) WZ - WZ '(Η ΐ 'ω) 8 ·ΐ - ΐ '(Η S 'ω) 02"ΐ - 89 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
• (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) ss ： n丄
-9- / ェ ^ →-^ ≠~Ζ)-1- / ^ -Z-{Ll)L£ [S820]
'(Η ΐ <s) 96 Ϊ pus 56 ΐ '(Η Ζ 'ω) ΖΖ'Ι
- 80· ΗΖ 'ω) 86·9 - 88·9 '(Η Ζ 'ω) ΖΖ"9 - 69·9 '(Η ΐ SO' pus ZS"9 '(Η £ 's) S
6·ε pus '(H ΐ 'ZH∑τι=ί 'ρ) S9T '(Η ΐ 'ω) ·ε - ζοτ '(Η ε ^ '(Η ε
62"2 pus 0"2 '(Η ΐ 'ω) 6 ·ΐ - εε·ΐ '(Η S 'ω) ΐ - 89 9 : ( OSWa) Η醒 Ητ
1-31.
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV
Figure imgf000124_0001
[09^ ] -9- / ェ ^ ^ΕΗ^ -Z-nn^- )-l- / ^ -S- (SI)： S£ m , [8820]
'(Η ΐ <s) SZ T '(Η ΐ 'ΖΗΟ =1" 'Ρ) OZ'L ΐΓΖ '(Η S 'ω) 86·9 - 28 •9 '(Η ΐ 'ω) 9Γ9 - 89·9 '(Η ΐ 's) ZO'L pus ΐε·9 '(Η 6 'ω) βτ - S T '(Η ΐ 'ω) ΟΖΤ
- sex '(Η ΐ os's - ιο·ε '(Η ε ^οτ '(Η Ϊ 'ω) εζ·ΐ - 9s'i '(Η Ϊ 'ω
) W\ - 26 '(Η ΐ 'ω) Ϊ6 - 08 '(Η ΐ 'ω) 2Ζ - SS 9 ： (ΐ— OSWd) Η Ν Ητ
• (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) 2 ： n丄
Figure imgf000124_0002
820]
'(Η ΐ 's) Ζ \ '(Η 8 'ω) 6S"Z
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ΖΖ'Ζ pus ΙΟ'Ζ '(Η ΐ 'ω) WI - 6Z'l '(Η S 'ω) ^Γΐ - 9·0 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
• (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) 62 ： 丄
Figure imgf000124_0003
•(H ΐ 's) SZ T PUB ZL'Ol '(Η ΐ 'z
H 8·ΐ=ί" 'Ρ) OZ'L pus ΐΓ '(Η ΐ 'ω) 80"Z - 20"Z '(Η ΐ 'ω) Ζ6·9 - 68·9 '(Η ΐ 'ω) 98·9
331-
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV 社製 CHIRALCEL OJ ;展開溶媒：へキサン：エタノール = 85： 15)を用いて光学分 割し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.39 (酢酸ェチル：へキサン =2 : 1)；
1H NMR (CDC1 )： δ 0.62 - 1.43 (m, 3 H), 1.59 - 1.75 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 3.0
3
7 - 3.57 (m, 1 H), 3.84 - 4.26 (m, 4 H), 6.29 - 7.18 (m, 7 H), 8.34 and 8.67 (s, 1 H )；
[ a ] =+200.0 (CHC1 , c=0.17) ;
D 3
性状：固体。
[0289] 実施例 38 (1)： (— )—2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ノレ）一 5. 6
ージフルオロー 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「β—カルボリン 4. 1，ーシクロプロ パン Ί
実施例 36 (2)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 36 (3)で製造した化合物を用い て、実施例 38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1)；
JH NMR (CDC1 )： δ 0.64 - 1.40 (m, 3 H), 1.49 - 1.77 (m, 1 H), 2.11 - 2.34 (m, 3
3
H), 3.05 - 3.57 (m, 1 H), 3.73 - 4.36 (m, 4 H), 6.23 - 7.16 (m, 6 H), 8.33 and 8.94 (s, 1 H) ;
[ a ] =-148.7 (CHC1 , c=0.18) ;
D 3
性状：固体。
[0290] 実施例 38 (2)： ( + )—2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ノレ）一 5. 6
ージフルオロー 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロ パン Ί
実施例 36 (2)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 36 (3)で製造した化合物を用い て、実施例 38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；
JH NMR (CDC1 )： δ 0.57 - 1.41 (m, 3 H), 1.53 - 1.72 (m, 1 H), 2.04 - 2.42 (m, 3 H), 3.02 - 3.57 (m, 1 H), 3.68 - 4.41 (m, 4 H), 6.27 - 7.23 (m, 6 H), 8.33 and 8.93 (s, 1 H) ;
[ a ] =+188.9 (CHC1 , c=0.16) ;
D 3
性状：固体。
[0291] 実施例 38 (3)： ( + )—2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ノレ） 5 メ トキシー 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί 実施例 36 (2)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 36 (5)で製造した化合物を用い て、実施例 38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.44 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 3)；
JH NMR (CDCl )： δ 0.52 - 0.77 (m, 1 H), 0.80 - 1.26 (m, 2 H), 1.76 - 1.99 (m, 1
3
H), 2.09 - 2.30 (m, 3 H), 2.98 - 3.56 (m, 1 H), 3.76 - 4.22 (m, 7 H), 6.22 - 7.17 ( m, 7 H), 8.16 and 8.36 (s, 1 H) ;
[ a ]D=+238.1 (CHC1 , c=0.15) ;
3
性状：固体。
[0292] 実施例 38 (4)： ( + )—2 ァセチル一 1— (2 フルォロ一 6 メトキシフエニル） 5 —メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン
1
実施例 36 (2)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 37 (7)で製造した化合物を用い て、実施例 38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.35 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 3)；
1H NMR (CDC1 )： δ 0.57 - 2.23 (m, 7 H), 3.04 - 4.03 (m, 7 H), 4.08 - 4.47 (m, 1
3
H), 6.40 - 7.08 (m, 6 H), 7.14 - 7.38 (m, 1 H), 7.79 and 8.04 (s, 1 H) ;
[ α ] =+154.9 (CHC1 , c=0.15) ;
D 3
性状：固体。
[0293] 実施例 38 (5)： ( + )— 2 ァセチルー 5 フルオロー 1一（2 フルオロー 6 メトキシ フエ-ル) 1 , 2. 3. 9 -テトラヒドロスピロ「 _ -カルボ ン一 4. _1，一シクロプロパン 1
実施例 36 (2)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 37 (1)で製造した化合物を用い て、実施例 38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.32 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 3)；
1H NMR (CDC1 )： δ 0.69 - 1.21 (m, 3 H), 1.66 - 1.92 (m, 1 H), 2.04 - 2.24 (m, 3
3
H), 3.10 - 3.88 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.14 - 4.52 (m, 1 H), 6.49 - 7.11 (m, 6 H), 7.14 - 7.47 (m, 1 H), 7.93 and 8.17 (s, 1 H) ;
[ a ] =+180.8 (CHC1 , c=0.17) ;
D 3
性状：固体。
[0294] 実施例 38 (6)： ( + )—2 ァセチ 1— (4 クロ 2 メトキシフエ- ）一 6. 7
ージメトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「β—カルボリン 4. 1 'ーシクロプロパ
≥1
実施例 36 (2)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 37 (8)で製造した化合物を用い て、実施例 38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；
JH NMR (CDC1 )： δ 0.68 - 1.81 (m, 4 H), 2.12 - 2.24 (m, 3 H), 3.08 - 3.54 (m, 1
3
H), 3.75 - 4.28 (m, 10 H), 6.25 - 7.17 (m, 6 H), 7.97 and 8.20 (s, 1 H) ;
[ a ] =+146.5 (CHC1 , c=0.16) ;
D 3
性状：固体。
[0295] 実施例 39 ( 1)〜実施例 39 ( 10)
[2- (1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー3 ィル）ェチル]ァミンの代わりに相当する ァミン誘導体を用い、 3—メトキシ安息香酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を 用いて、実施例 8→実施例 9→実施例 10→実施例 12と同様の目的の操作に付すこ とにより、以下の化合物を得た。
[0296] 実施例 39 (1) : 2 ァセチルー 5 クロ 1 4 フルオロー 2 メトキシフエニル)
L 2 3._9—テ j ^ヒ ロスピロ —カノレポ];ン一 4._1'—シクロプロパン 1 '(Η ΐ 'ω) 9Ζ'Π - 9ΐ·ΐΐ '(Η ΐ 'ω) 6S"Z - 6Z'L '( Η Ζ 'ω) ΖΖΊ - OZ'L '(Η S 'ω) ΖΟ"Ζ - 98·9 '(Η ΐ 'ω) 98·9 - 69·9 '(Η ΐ '(Η S" ο 'ΖΗ η=[ 'ρ) 60· pus 98·ε '(Η ε 88·ε ζνζ '(Η Ϊ ½·ε - οζτ '(Η ε
8Γ2 pus ΙΟ'Ζ '(Η ΐ 'ω) 88·ΐ - 69·ΐ '(Η S 'ω) ·ΐ - Ζ9 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
• (ΐ： \=^^ - -^^) os m： n丄
' - d^c^-d ^^ ^^ -Q ·£ 'z Ί-
Figure imgf000128_0001
[6620]
•(H ΐ 's) 62"
Π '(Η ΐ 's) ZVL pus 8ε·9 '(H Z 'ω) 0ΓΖ - 00"Z '(Η ΐ 's) 96·9 pus Z8"9 '(Η ΐ 'ω)
•9 - 9·9 '(Η ΐ 'ω) 9·9 - 9S'9 '(Η S 'ω) S6T - '(Η ΐ 'ω) - 09·ε '(Η ΐ
) - 80·ε '(Η 9 'ω) QZ'Z - WZ '(Η 'ω) 8ε·ΐ - 99 9 ： ( OSWd) 醒 Ητ
• (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) ss ： n丄
Figure imgf000128_0002
'(Η ΐ 's) εε·π '(Η ex γι― ΐ6·9 '(Η Ζ
'ω) Ι8·9 - ΐ9·9 '(Η S <s) 6ε·9 '(Η Ζ 'ω) 86·ε - ZVZ '(Η ΐ 'ω) S8T - 9ST '(Η ΐ
) 6ε·ε - εο·ε '(Η ε 8ε - οο '(Η f 8ε·ΐ - 89·ο 9 : ( oswa) Η醒 ΗΤ
• (ΐ： \=^^ - -^^) ΟΖ m： n丄
^^? ≠ -Ζ- J^ →)-l- J^ ^ - 9 'S— /^^ ー (S)6S^¾?第 [Z620]
'(Η ΐ 'ω) WW - 0 ·ΐΐ '(Η ΐ 'ω) L - 6ΐ· Ζ '(Η S 'ω) 90"Ζ - S6'9 '(Η ΐ 'ω) 8Γ9 - 2 -9 '(Η ΐ 'ω) 2 -9 - 29"9 '(Η ΐ ΟΓΖ pu
Ώ 6ε·9 '(Η ε 's) ε6·ε β∑τ '(Η Ϊ 69·ε - 6sx '(Η Ϊ 6ΐ·ε - βοτ '(Η ε
OS'S pus 80 '(Η ΐ 'ω) 6Γΐ - ε9·ΐ '(Η S 'ω) Ζ - S9 9 ： ( OSWd) Η醒 Ητ
• (ΐ： \=Λ(^ '■ ) ιν ： n丄
931-
0Sl7CZ0/S00Zdf/X3d 1?9ΐ890/900Ζ OAV •(H ΐ <s) ΐ
8 ΐ '(Η ΐ 'ΖΗ 3"ΐ = f 'Ρ) S9"Z WL '(Η ΐ 'ω) 0 ·Ζ - ΖΖ' L '(Η Ζ 'ω) 0S"Z - 02"Z
'(Η ΐ 'ω) 80"Ζ - 66·9 '(Η Ζ 'ω) 96·9 - S8"9 '(Η ΐ 5ΓΖ pus S 9 '(Η S 6·ε Ρ us 8"ε '(Η ΐ 8·ε - sex '(Η Ϊ 'ω) ε·ε - οο·ε '(Η ε οε so '(Η Ϊ 'ω
) W\ - IS'I '(Η Ζ 'ω) SS'I - 00·ΐ '(Η ΐ 'ω) 86 - ΐΖ 9 : ( OSWd) Η醒 Ητ
• (1:1= ^ェ邈4§:べ ^^) ΖΓΟ ： n丄
Figure imgf000129_0001
βοεο]
'(Η ΐ 's) 6 ·0ΐ '(Η ΐ 'ζ
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[0314] 実施例 40 (8) : 2-ァセチル 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ル） 5 フルォロ
- 8 メヒキシ - 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ -力ルポ: Uン一 4レ 1 ' -シクロプロ
TLC： Rf 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；
JH NMR (DMSO-d )： δ 0.59 - 1.11 (m, 3 H), 1.25 - 1.41 (m, 1 H), 2.00 - 2.38 (
6
m, 3 H), 2.93 - 3.25 (m, 1 H), 3.43 - 3.76 (m, 1 H), 3.75 - 3.97 (m, 6 H), 6.25 - 7. 35 (m, 6 H), 11.17 - 11.49 (m, 1 H) ;
性状：固体。
[0315] 実施例 40 (9) : 2-ァセチル 5 フルォロ 1— (4 フルォロ 2 メトキシフエ- ル）一 8 メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1'—シクロプ 口パン Ί
TLC： Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；
JH NMR (DMSO-d )： δ 0.56 - 1.13 (m, 3 H), 1.24 - 1.40 (m, 1 H), 2.01 - 2.36 (
6
m, 3 H), 2.98 - 3.25 (m, 1 H), 3.46 - 3.75 (m, 1 H), 3.74 - 3.97 (m, 6 H), 6.29 - 7. 22 (m, 6 H), 11.19 - 11.49 (m, 1 H) ;
性状：固体。
[0316] 実施例 41 (1) ： (+ ) 一 2 ァセチルー 1一 （2 フルオロー 6 メトキシフエニル）一 6 ーメトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1'ーシクロプロパン Ί 実施例 36 (2)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 37 (14)で製造した化合物を用 いて、実施例 38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題ィ匕合物を 得た。
TLC： Rf 0.35 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 3)；
1H NMR (CDC13)： δ 0.74 - 1.23 (m, 3 H), 1.70 - 1.92 (m, 1 H), 2.06 - 2.26 (m, 3 H), 3.09 - 4.02 (m, 7 H), 4.12 - 4.49 (m, 1 H), 6.53 - 7.08 (m, 5 H), 7.09 - 7.16 ( m, 1 H), 7.16 - 7.37 (m, 1 H), 7.61 - 8.00 (m, 1 H) ; [ α ] =+180.0 (CHC1 , c=0.16) ;
D 3
性状：固体。
[0317] 実施例 41 (2)： ( + )一 2 ァセチルー 1一（2 メトキシー4一メチルフエニル）一 5— メチルー 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1'ーシクロプロパン Ί 実施例 36 (2)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 37 (17)で製造した化合物を用 いて、実施例 38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題ィ匕合物を 得た。
TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
JH NMR (DMSO-d )： δ 0.67 - 1.48 (m, 4 H), 2.02 - 2.46 (m, 9 H), 3.03 - 3.25 (
6
m, 1 H), 3.57 - 3.73 (m, 1 H), 3.73 - 3.92 (m, 3 H), 6.36 (s, 0.5 H), 6.57 - 6.72 (m,
2 H), 6.74 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.84 - 6.98 (m, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 1.5 H), 10.83 - 11.03 (m, 1 H) ;
[ a ] =+177.4 (CHC1 , c=0.14) ;
D 3
性状：固体。
[0318] 実施例 41 (3)： ( + )—2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ノレ） 6 メ トキシ一 5 メチル 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1'—シクロ プロパン Ί
実施例 36 (2)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 37 (19)で製造した化合物を用 いて、実施例 38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題ィ匕合物を 得た。
TLC： Rf 0.20 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
1H NMR (DMSO-d )： δ 0.68 - 1.16 (m, 3 H), 1.32 - 1.47 (m, 1 H), 2.02 - 2.30 (
6
m, 6 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.80 and 3.94 (s,
3 H), 6.34 and 7.00 (s, 1 H), 6.69 and 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.83 and 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 1 H), 7.05 and 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.12 and 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10.74 and 10.77 (s, 1 H) ;
[ a ] =+151.1 (CHC1 , c=0.19) ;
D 3
性状：固体。 [0319] 実施例 41 (4)： ( + ) - 2 -ァセチル 5 フルォロ 1一（4 フルォロ 2 メトキシ フエ二ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン
1
実施例 36 (2)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 37 (3)で製造した化合物を用い て、実施例 38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
JH NMR (DMSO-d )： δ 0.67 - 1.15 (m, 3 H), 1.30 - 1.41 (m, 1 H), 2.07 and 2.30
6
(s, 3 H), 3.10 and 3.24 (d, J=14.5 Hz, 1 H), 3.56 - 3.95 (m, 4 H), 6.36 - 7.15 (m, 7 H), 11.25 and 11.27 (s, 1 H) ;
[ a ] =+159.7 (CHC1 , c=0.12) ;
D 3
性状：固体。
[0320] 実施例 41 (5)： ( + )—2 ァセチルー 5. 6 ジフルオロー 1— (2 メトキシ一 4 メ チルフエ-ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1 '—シクロプロ パン Ί
実施例 36 (2)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 39 (3)で製造した化合物を用い て、実施例 38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.44 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；
1H NMR (DMSO-d )： δ 0.69 - 1.13 (m, 3 H), 1.24 - 1.36 (m, 1 H), 2.02 - 2.33 (
6
m, 6 H), 3.14 and 3.24 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.65 and 3.77 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.75 and 3.90 (s, 3 H), 6.38 and 7.12 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 1 H ), 6.87 and 6.96 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 2 H), 11.30 (s, 1 H) ;
[ a ] =+157.1 (CHC1 , c=0.12) ;
D 3
性状：固体。
[0321] 実施例 41 (6)： ( + )—2 ァセチルー 5 クロ口一 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ ニル）ー1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί 実施例 36 (2)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 36 (6)で製造した化合物を用い て、実施例 38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；
1H NMR (DMSO-d )： δ 0.66 - 1.22 (m, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 2.08 and 2.30
6
(s, 3 H), 3.06 - 3.22 (m, 1 H), 3.56 - 3.70 (m, 1 H), 3.80 and 3.95 (s, 3 H), 6.39 a nd 7.10 (s, 1 H), 6.69 - 6.76 (m, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 2 H), 7 .14 and 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 11.42 and 11.44 (s, 1 H) ; [ a ] =+166.0 (CHC1 , c=0.14) ;
D 3
性状：固体。
[0322] ¾ 列 42 (ί)〜 施例 42 Π 28)
前記実施例記載の各ラセミ体を用いて、実施例 27または実施例 38に準じた操作 に付すことにより、以下の化合物を得ることができる。
[0323] 実施例 42 (1)： (+ )—2 ァセチルー 1 （1. 3 ベンゾジォキソールー 5 ィル）
1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパン Ίおよび（一） — 2 ァセチル一 1— (1. 3 ベンゾジォキソール一 5—ィル） 1. 2. 3. 9—テトラヒ ドロスピロ「 β カルボリン 4. ，ーシクロプロパン 1 (実施例 4記載のラセミ体の光学 活性体）
[0324] 実施例 42 (2)： ( + ) - ! - (!. 3 ベンゾジォキソール一 5—ィル） Ν— (3. 5 ジ メチルフエ-ル） 1. 9 ジヒドロスピロ「 β—カルボリン一 4. 1 ' シクロプロパン 1 - 2 (3Η) 一カルボキサミドおよび（一）一 1一 （1. 3 ベンゾジォキソールー 5 ィル）一 Ν- (3. 5 ジメチルフエニル） 1. 9ージヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシ クロプロパン 1— 2 (3Η)—カルボキサミド（実施例 5記載のラセミ体の光学活性体）
[0325] 実施例 42 (3)： ( + )—2 ァセチルー 1ー（2. 6 ジフルオロフ ニル） 1. 2. 3. 9
ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび（一）ー2 ァセ チル一 1— (2. 6 ジフルオロフェ-ル）一1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カル ボリンー 4. 1 'ーシクロプロパン 1 (実施例 6 (1)記載のラセミ体の光学活性体）
[0326] 実施例 42 (4)： ( + )—2 ァセチル— 1— (3. 5 ジフルオロフェ-ル）— 1. 2. 3. 9 —テ ヒドロスピロ「j8—カノレボ 2ン一 4Α 1， 一シクロプロパン Ίおよび（一 — 2 ァセ チル一 1— (3. 5 ジフルオロフェ-ル）一1. 2. 3. 9 テトラヒドロスピロ「 カル ボリンー 4. 1，ーシクロプロパン 1 (実施例 6 (2)記載のラセミ体の光学活性体）
[0327] 実施例 42 (5)： ( + )—2 ァセチルー 1ー（2. 4 ジフルオロフ ニル） 1. 2. 3. 9
ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび（一）ー2 ァセ チル一 1— (2. 4 ジフルオロフェ-ル）一1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カル ボリンー 4. 1，ーシクロプロパン 1 (実施例 6 (3)記載のラセミ体の光学活性体）
[0328] 実施例 42 (6)： ( + )—2 ァセチルー 1ー（2. 3 ジフルオロフ ニル） 1. 2. 3. 9
ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび（一）ー2 ァセ チル一 1— (2. 3 ジフルオロフェ-ル）一1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カル ボリンー 4. 1，ーシクロプロパン 1 (実施例 6 (4)記載のラセミ体の光学活性体）
[0329] 実施例 42 (7)： ( + )—2 ァセチルー 1一（2. 5 ジフルオロフ ニル） 1. 2. 3. 9
ーテトラヒドロスピロ「 β カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび（一） 2 ァセ チル一 1— (2. 5 ジフルオロフェ-ル）一1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カル ボリンー 4. 1，ーシクロプロパン 1 (実施例 6 (5)記載のラセミ体の光学活性体）
[0330] 実施例 42 (8)： ( + )—2 ァセチルー 1ー（3. 4 ジフルオロフ ニル） 1. 2. 3. 9
ーテトラヒドロスピロ「 β カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび（一） 2 ァセ チル一 1— (3. 4 ジフルオロフェ-ル）一1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カル ボリンー 4. 1，ーシクロプロパン 1 (実施例 6 (6)記載のラセミ体の光学活性体）
[0331] 実施例 42 (9)： ( + )—2 ァセチノレー 6 クロロー 1ー（3 フノレオロフ工ニノレ）ー1. 2 . 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ίおよび（一）一2 —ァセチノレー 6 クロ口一 1— (3 フノレオ口フエ-ノレ）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピ 口「 —カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン 1 (実施例 6 (7)記載のラセミ体の光学活 性体）
[0332] 実施例 42 (10)： ( + ) 2 ァセチルー 1一（3 フルオロフェニル）ー6 メトキシー
1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ίおよび（一） —2 ァセチル一 1— (3 フルオロフェ-ル）一6 メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒド ロスピロ「 —カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン，（実施例 6 (8)記載のラセミ体の光 学活性体） [0333] 実施例 42 (11)： (+ )—1一（3 フルオロフェニル）ー2 イソブチリルー 1. 2. 3. 9 ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび（一）ー1ー（3 フルオロフェニル） 2 イソブチリルー 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボ リン 4. 1，ーシクロプロパン 1 (実施例 6 (9)記載のラセミ体の光学活性体）
[0334] 実施例 42 (12)： ( + )— 2 (シクロプロピルカルボ二ル）— 1— (3 フルオロフェニ ル）ー1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよ び（一） 2—(シクロプロピルカルボニル） 1 （3 フルオロフェニル） 1. 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ「 カルボリン 4. 1 'ーシクロプロパン 1 (実施例 6 (10)記載 のラセミ体の光学活性体）
[0335] 実飾 142 (13)： ( + )—2 ベンゾィル—1— (3 フルオロフェ-ル）—1. 2. 3. 9— テトラヒドロスピロ「 β カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび（一） 2 べンゾ ィル一 1— (3 フルオロフェ-ル）一1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン -4. 1 'ーシクロプロパン 1 (実施例 6 (11)記載のラセミ体の光学活件体）
[0336] 実施例 42 (14)： ( + )—1— (3 フルオロフェニル） Ν. Ν ジメチル— 1. 9 ジヒ ドロスピロ「 β カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί 2 (3Η) カルボキサミドおよ び（一）一1— (3—フルオロフェニル）一 Ν. Ν ジメチル一 1. 9 ジヒドロスピロ「β カルボリン 4. 1 'ーシクロプロパン Ί—2 (3Η) カルボキサミド (実施例 6 ( 12)記 載のラセミ体の光学活性体）
[0337] 実施例 42 (15)： ( + ) -メチル 1— (3 フルオロフェニル） 1. 9 ジヒドロスピロ「 β カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί 2 (3Η) カルボキシラートおよび（一） —メチル 1— (3—フルオロフェニル）一1. 9 ジヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1 '—シクロプロパン]— 2 (3Η)—カルボキシラート（実施例 6 (13)記載のラセミ体の光 学活性体）
[0338] 実施例 42 (16)： ( + )— 2 ァセチル— 1— (2. 3 ジヒドロ 1H—インデン— 5—ィ ル）ー1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよ び（ ）—2 ァセチル— 1— (2. 3 ジヒドロ 1H—インデン— 5—ィル）—1. 2. 3 . 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1 'ーシクロプロパン Ί (実施例 6 (14)記 載のラセミ体の光学活性体） [0339] 実施例 42 ( 17)： ( + )— 2 ァセチル 6 フルォロ 1一（3 フルオロフェニル） 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ίおよび（一） —2 ァセチルー 6 フルオロー 1— (3 フルオロフェ-ル）一1. 2, 3, 9—テトラヒ ドロスピロ「 β カルボリン 4, 'ーシクロプロパン] (実施例 6 (15)記載のラセミ体 の光学活性体）
[0340] 実施例 42 (18)： ( + ) 2 ァセチルー 1 （2. 4 ジフルオロフェニル）ー6 フル オロー 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよ び（一）ー2 ァセチルー 1ー（2. 4 ジフルオロフェ-ル） 6 フルオロー 1. 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ「 カルボリン 4. 1 'ーシクロプロパン 1 (実施例 6 (16)記載 のラセミ体の光学活性体）
[0341] 実施例 42 (19)： ( + )—2 ァセチル— 1— (3. 4 ジフルオロフェ -ル）—6 フル オロー 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ίおよ び（一）ー2 ァセチルー 1ー（3. 4 ジフルオロフェ-ル） 6 フルオロー 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 β—カルボリン一 4. 1 ' シクロプロパン 1 (実施例 6 ( 17)記載 のラセミ体の光学活性体）
[0342] 実施例 42 (20)： ( + )—2 ァセチルー 1— (3 フルオロフェ -ル）—7 メトキシ—
1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ίおよび（一） —2 ァセチル一 1— (3 フルオロフェ-ル）一7 メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒド ロスピロ「 β カルボリン 4. 1 'ーシクロプロパン 1 (実施例 6 (18)記載のラセミ体の 光学活性体）
[0343] 実施例 42 (21)： (+ )— 2 ァセチルー 7 フルオロー 1一（3 フルオロフェニル）
1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ίおよび（一） —2 ァセチルー 7 フルオロー 1— (3 フルオロフェ-ル）一1. 2, 3, 9—テトラヒ ドロスピロ「 β カルボリン 4, 'ーシクロプロパン] (実施例 6 (19)記載のラセミ体 の光学活性体）
[0344] 実施例 42 (22)： ( + )—2 ァセチルー 1— (3 フルオロフェ -ル）—5 メトキシ—
1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ίおよび（一） - 2-ァセチル 1—し 3 フルオロフェ -ル) 5 メ キシ 1 2._ 3._9 テ j ^ヒ] £ ロスピロ「 —カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン，（実施例 6 (20)記載のラセミ体の 光学活性体）
[0345] 実施例 42 (23)： ( + )— 1— (2. 6 ジフルオロフェニル） Ν— (3. 5 ジメチルフエ ニル）ー1. 9ージヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί—2 (3Η)— カルボキサミドおよび（一）ー1 （2. 6 ジフルオロフェニル）—Ν— (3. 5 ジメチ ルフエ二ル）一 1, 9 ジヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1 ' シクロプロパン 1—2 (3 Η) カルボキサミド（実施例 7 (1)記載のラセミ体の光学活性体）
[0346] 実施例 42 (24)： ( + )—1一（3. 5 ジフルオロフ ニル）一 Ν— (3. 5 ジメチルフ ニル）ー1. 9ージヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί—2 (3Η)— カルボキサミドおよび（一）ー1 （3. 5 ジフルオロフ ニル）—Ν— (3. 5 ジメチ ルフエ-ル）一 1. 9 ジヒドロスピロ「 β カルボリン一 4. 1 ' シクロプロパン Ί— 2 (3 Η) カルボキサミド（実施例 7 (2)記載のラセミ体の光学活性体）
[0347] 実施例 42 (25)： ( + )— 1— (2. 4 ジフルオロフェ -ル） Ν— (3. 5 ジメチルフエ 二ル）一 1. 9 ジヒドロスピロ「 β—カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ί— 2 (3Η) - カルボキサミドおよび（一）ー1 （2. 4 ジフルオロフ ニル）—Ν— (3. 5 ジメチ ルフエ-ル）一 1. 9 ジヒドロスピロ「 β カルボリン一 4. 1 ' シクロプロパン Ί— 2 (3 Η) カルボキサミド（実施例 7 (3)記載のラセミ体の光学活性体）
[0348] 実施例 42 (26)： ( + )— 1— (2. 3 ジフルオロフェ -ル） Ν— (3. 5 ジメチルフエ 二ル）一 1. 9 ジヒドロスピロ「 β—カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ί— 2 (3Η) - カルボキサミドおよび（一）ー1 （2. 3 ジフルオロフェニル）—Ν— (3. 5 ジメチ ルフエ二ル）一 1, 9 ジヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1 ' シクロプロパン 1—2 (3 Η)—カルボキサミド（実施例 7 (4)記載のラセミ体の光学活性体）
[0349] 実施例 42 (27)： ( + )— 1— (2. 5 ジフルオロフェニル） Ν— (3. 5 ジメチルフエ ニル）ー1. 9ージヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί—2 (3Η)— カルボキサミドおよび（一）ー1 （2. 5 ジフルオロフェニル）—Ν— (3. 5 ジメチ ルフエ二ル）一 1, 9 ジヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1 ' シクロプロパン 1—2 (3 Η)—カルボキサミド（実施例 7 (5)記載のラセミ体の光学活性体）
[0350] 実施例 42 (28)： (_+)_— 1— ( 4 ジフルオロフェ -ル) _ Ν— (3^ 5 ジメチルフエ ニル）ー1. 9ージヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί—2 (3Η)— カルボキサミドおよび（一）ー1 （3. 4 ジフルオロフェニル）—Ν— (3. 5 ジメチ ルフエ二ル）一 1, 9 ジヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1 ' シクロプロパン 1—2 (3 Η)—カルボキサミド（実施例 7 (6)記載のラセミ体の光学活性体）
[0351] 実施例 42 (29)： ( + )— 6 クロ口一 Ν— (3. 5 ジメチルフエ二ル）一 1— (3 フル オロフェニル）一1, 9 ジヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパン Ί— 2 ( 3Η) カルボキサミドおよび（一）ー6 クロロー Ν— (3. 5 ジメチルフエニル） 1 - (3 フルオロフェニル） 1. 9 ジヒドロスピロ「 —カルボリン一 4. 1， 一シクロプ 口パン Ί 2 (3Η) カルボキサミド (実施例 7 (7)記載のラセミ体の光学活性体）
[0352] 実施例 42 (30)： ( + ) Ν— (3. 5 ジメチルフエ-ル）一 1— (3 フルオロフェ-ル )—6 メトキシ一 1. 9 ジヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパン Ί— 2 (3Η) カルボキサミドおよび（一） Ν— (3. 5 ジメチルフエニル） 1 （3 フル オロフェ-ル）一6 メトキシ一 1. 9 ジヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1， 一シクロ プロパン 1— 2 (3Η)—カルボキサミド (実施例 7 (8)記載のラセミ体の光学活性体）
[0353] 実施例 42 (31)： ( + )— 1— (2. 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 5—ィル） Ν— (3.
5 ジメチルフエニル） 1. 9 ジヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパ ン Ί— 2 (3Η)—カルボキサミドおよび（一） 1— (2. 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 5 ィル） Ν— (3. 5 ジメチノレフエ二ノレ） 1. 9ージヒドロスピロ「 β一力ノレボリンー 4 . 1 ' シクロプロパン 1 2 (3Η) カルボキサミド (実施例 7 (9)記載のラセミ体の光 学活性体）
[0354] 実施例 42 (32)： ( + )—2 ァセチルー 1— (3 フルオロフェニル）—6. 7 ジメトキ シ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび (― )—2 ァセチル— 1— (3 フルオロフェ-ル）—6. 7 ジメトキシ— 1. 2. 3. 9 ーテトラヒドロスピロ「 カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン 1 (実施例 7 ( 10)記載の ラセミ体の光学活性体）
[0355] 実施例 42 (33)： ( + )—2 ァセチル— 1— (2. 4 ジフルオロフェ -ル）—6. 7 ジ メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパン Ί および (_—)_— 2 ァセチル - ! - (2^ 4-ジフルオロフェ -ル) 6._ 7 ジメ上キシ 1. 2. 3. 9 テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ί (実施例 7 ( 11)記載のラセミ体の光学活性体）
[0356] 実施例 42 (34)： ( + ) 2 ァセチルー 1 （2. 4 ジフルオロフ工ニル）ー7 フル オロー 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよ び（一）ー2 ァセチルー 1ー（2. 4 ジフルオロフェ-ル） 7 フルオロー 1. 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ「 —カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン 1 (実施例 7 ( 12)記載 のラセミ体の光学活性体）
[0357] 実施例 42 (35)： ( + )—2 ァセチル— 1— (3. 4 ジフルオロフェ -ル）—7 フル オロー 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよ び（一）ー2 ァセチルー 1ー（3. 4 ジフルオロフェ-ル） 7 フルオロー 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 β—カルボリン一 4. 1 ' シクロプロパン 1 (実施例 7 ( 13)記載 のラセミ体の光学活性体）
[0358] 実施例 42 (36)： ( + )—2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (3 フルオロフェ -ル）
1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ίおよび（一） —2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (3 フルオロフェ-ル）一1. 2. 3. 9—テトラヒ ドロスピロ「 β カルボリン 4. ，ーシクロプロパン 1 (実施例 7 (14)記載のラセミ体 の光学活性体）
[0359] 実施例 42 (37)： ( + )—2 ァセチル— 1— (2. 4 ジフルオロフェ -ル）—5 フル オロー 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ίおよ び（一）ー2 ァセチルー 1ー（2. 4 ジフルオロフェ-ル） 5 フルオロー 1. 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ「 —カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン 1 (実施例 7 ( 15)記載 のラセミ体の光学活性体）
[0360] 実施例 42 (38)： ( + )—2 ァセチル— 1— (3. 4 ジフルオロフェ -ル）—5 フル オロー 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよ び（一）ー2 ァセチルー 1ー（3. 4 ジフルオロフェ-ル） 5 フルオロー 1. 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ「 —カルボリン一 4. 1 ' シクロプロパン 1 (実施例 7 (16)記載 のラセミ体の光学活性体）
[0361] 実施例 42 (39)： (_+)_— 2 ァセチルー 1—し 3 フルオロフェ -ル) _ 8—メトキシ— 1. 2. 3. 9 テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ίおよび（一） —2 ァセチル一 1— (3 フルオロフェ-ル）一8 メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒド ロスピロ「 —カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン，（実施例 7 ( 17)記載のラセミ体の 光学活性体）
[0362] 実施例 42 (40)： ( + )—2 ァセチル— 1— (2. 4 ジフルオロフェ -ル）—8 メトキ シ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび (― )—2 ァセチル一 1— (2. 4 ジフルオロフェ-ル）一8 メトキシ一 1. 2. 3. 9 ーテトラヒドロスピロ「 カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン 1 (実施例 7 (18)記載の ラセミ体の光学活性体）
[0363] 実施例 42 (41)： (+ )— 2 ァセチル一 1— (3. 4 ジフルオロフ ニル） 8 メトキ シ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「β—カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン，および (― )—2 ァセチル一 1— (3. 4 ジフルオロフェ-ル）一8 メトキシ一 1. 2. 3. 9 ーテトラヒドロスピロ「 β カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί (実施例 7 ( 19)記載の ラセミ体の光学活性体）
[0364] 実施例 42 (42)： ( + )—2 ァセチルー 1— (3 フルオロフェ -ル）—6. 8 ジメトキ シ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「β—カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン，および (― )—2 ァセチル— 1— (3 フルオロフェ-ル）—6. 8 ジメトキシ— 1. 2. 3. 9 —テトラヒドロスピロ「 β—カルボリン一 4. 1 '―シクロプロパン Ί (実施例 7 (20)記載の ラセミ体の光学活性体）
[0365] 実施例 42 (43)： ( + )—2 ァセチル— 1— (3. 4 ジフルオロフェ -ル）—6. 8 ジ メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 ―カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ί および（一）ー2 ァセチルー 1ー（3. 4 ジフルオロフェニル）ー 6. 8 ジメトキシー 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 ―カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ί (実施例 7 ( 21)記載のラセミ体の光学活性体）
[0366] 実施例 42 (44)： ( + )― Ν— (3. 5 ジメチルフエニル） 8— (3 メトキシフエニル)
- 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7Η ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— b，ピリジン一 7 カルボキサミドおよび（一） N— (3. 5—ジメチルフエニル）ー8—（3—メトキシフエ -ル _}—5ュ 6. 8. 9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「4，. 3，：4ュ 51ピロ口 [2.圍3— b，_ ^ジ ンー 7 カルボキサミド（実施例 11記載のラセミ体の光学活性体）
[0367] 実施例 42 (45)： ( + ) 7 ァセチルー 8—（3 メトキシフエニル）—6. 7. 8. 9ーテトラ ヒドロー 5H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3—b，ピリジンおよび（一）ー7 ァセチ ル一 8— (3—メトキシフエ二ル）一 6. 7. 8. 9—テトラヒドロ一 5H—ピリド「4，. 3，：4. 51ピロ口「2. 3— blピリジン (実施例 12記載のラセミ体の光学活性体）
[0368] 実施例 42 (46)： ( + )— N— (3. 5 ジメチルフエニル） 8— (2 フルオロフェニル ) - 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— b，ピリジン一 7 カルボキサミドおよび（一）—N— (3. 5 ジメチルフエニル）ー8—（2 フルォロ フエ-ル）一 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピ リジン（実施例 13 (1)記載のラセミ体の光学活性体）
[0369] 実施例 42 (47)： ( + )—8— (3 フルオロフ ニル） N—「2— (トリフルォロメチル) フエ-ル Ί— 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピ リジン 7 カルボキサミドおよび（一） 8—（3 フルオロフ工ニル） N—「2 （トリ フルォロメチル）フエニル，一 5. 6. 8. 9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピ ロロ「2. 3— blピリジン— 7 -カルボキサミド（実施例 13 (2)記載のラセミ体の光学活 性体）
[0370] 実施例 42 (48)： ( + )—8— (3 フルオロフェ -ル） N— (3 メトキシフエ-ル）
5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— Wピリジン一 7— カルボキサミドおよび（一）ー8—（3—フルオロフェニル） N— (3—メトキシフエニル )—5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— b，ピリジン一 7 -カルボキサミド（実施例 13 (3)記載のラセミ体の光学活性体）
[0371] 実施例 42 (49)： ( + )— N— (3 クロ口フエ-ル） 8— (3 フルオロフェ -ル） 5.
6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— b，ピリジン一 7 力 ルボキサミドおよび（一） N— (3—クロ口フエニル） -8- (3—フルオロフェニル） 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— b，ピリジン一 7— カルボキサミド（実施例 13 (4)記載のラセミ体の光学活性体）
[0372] 実施例 42 (50)： ( + )—8— (1. 3 ベンゾジォキソール一 5—ィル） N— (3. 5— ジメチルフエ-ル )_— 5 6._8._9—テ ヒビロ 7H ピリド、「4， . _3，： 4._51ピロ口 3— blピリジン 7 カルボキサミドおよび（一） 8— (1. 3 ベンゾジォキソールー 5—ィル） N— (3. 5—ジメチルフエ二ル）一 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H—ピリド「 4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン一 7—カルボキサミド (実施例 13 (5)記載のラ セミ体の光学活性体）
[0373] 実施例 42 (51)： (+ ) 8— (3. 5 ジフルオロフェニル） N— (3. 5 ジメチルフエ 二ノレ） 5. 6. 8. 9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3—b，ピリジ ン— 7—カルボキサミドおよび（—）—8— (3. 5—ジフルオロフェニル）— N— (3. 5- ジメチルフエニル） 5. 6. 8. 9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン 7 カルボキサミド（実施例 13 (6)記載のラセミ体の光学活性体）
[0374] 実施例 42 (52)： ( + )—8— (2. 2 ジフルォロ一 1. 3 ベンゾジォキソール一 5—ィ ノレ） N—（3. 5—ジメチノレフエ二ノレ） 5. 6. 8. 9ーテトラヒド、ロー 7Pi—ピリド、「4' . 3 ，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジンー7 カルボキサミドおよび（一）ー8—（2. 2 ジフ ルオロー 1. 3 ベンゾジォキソールー 5 ィル）—N— (3. 5 ジメチルフエ-ル） 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— Wピリジン一 7— カルボキサミド（実施例 13 (7)記載のラセミ体の光学活性体）
[0375] 実施例 42 (53)： ( + ) N— (ァダマンタン一 1—ィル） 8— (3 フルオロフ ニル) —5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— Wピリジン一 7 カルボキサミドおよび（一） N— (ァダマンタン 1 ィル）ー8—（3 フルオロフ ェ-ル）—5. 6. 8. 9—テトラヒドロ 7H ピリド「4，. 3' :4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリ ジン— 7 カルボキサミド（実施例 13 (8)記載のラセミ体の光学活性体）
[0376] 実施例 42 (54)： ( + )—8— (2. 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 5—ィル） N— (3.
5—ジメチルフエ二ル）一 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「 2. 3— Wピリジン一 7 カルボキサミドおよび（一）一8— (2. 3 ジヒドロ一 1H—イン デン一 5—ィル） N— (3. 5—ジメチルフエ-ル）一 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H— ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン一 7 カルボキサミド (実施例 13 (9)記 載のラセミ体の光学活性体）
[0377] 実施例 42 (55)： ( + )—7 ァセチル— 8— (2 フルオロフェ-ル）—6. 7. 8. 9— テトラヒドロー 5H—ピリド「4，. 3， :4^5Ί_ピロ口 3— Wピリジンおよび 7—ァ セチル 8— (2—フルオロフェ-ル）一6. 7. 8. 9—テトラヒドロ一 5H—ピリド「4，. 3 ，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン（実施例 14 (1)記載のラセミ体の光学活性体）
[0378] 実施例 42 (56)： ( + )—7 ァセチル一 8— (1. 3 ベンゾジォキソール一 5—ィル）
-6. 7. 8. 9ーテトラヒドロー 5H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3—b，ピリジンおよ び（一）ー7 ァセチルー 8—（1. 3 ベンゾジォキソールー 5—ィル）ー 6. 7. 8. 9 テトラヒドロ 5H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン（実施例 14 (2)記載 のラセミ体の光学活性体）
[0379] 実施例 42 (57)： ( + )—7 ァセチル一 8— (3. 5 ジフルオロフェ -ル） 6. 7. 8.
9ーテトラヒドロー 5H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3—b，ピリジンおよび（一）ー7 —ァセチル一 8— (3. 5—ジフルオロフェ-ル）一6. 7. 8. 9—テトラヒドロ一 5H—ピ リド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン (実施例 14 (3)記載のラセミ体の光学活 性体）
[0380] 実施 {列 42 (58)： ( + )—7 ァセチノレ一 8— (2. 2 ジフルォ口一 1. 3 ベンゾジォ キソーノレ一 5—ィノレ）一 6. 7. 8. 9—テトラヒドロ一 5H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2 . 3— blピリジンおよび（ ）—7 ァセチル— 8— (2. 2 ジフルォロ 1. 3 ベンゾ ジォキソールー 5—ィル）ー 6. 7. 8. 9ーテトラヒドロー 5H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ 口「2. 3— blピリジン（実施例 14 (4)記載のラセミ体の光学活性体）
[0381] 実施例 42 (59)： ( + )— 7 ァセチル一 8— (2. 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 5—ィ ル）— 6. 7. 8. 9—テトラヒドロ 5H ピリド「4，. 3' :4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン および（一） 7 ァセチル一 8— (2. 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 5—ィル） 6. 7. 8. 9—テトラヒドロ一 5H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— b，ピリジン (実施例 1 4 (5)記載のラセミ体の光学活性体）
[0382] 実施例 42 (60)： ( + ) N— (3. 5 ジメチルフエニル） 8， - (3 フルオロフェニ ル）一 . 8'—ジヒドロスピロ「シクロプロパン一 1. 5，一ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2 . 3— blピリジン Ί—7，（6，H)—カルボキサミドおよび（一） N— (3. 5—ジメチルフ 工 -ル） 8， - (3 フルオロフェニル） 1，. 8'—ジヒドロスピロ「シクロプロパン一 1 . 5，一ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3 blピリジン Ί—7，（6，H)—カルボキサミド（ 実施例 15記載のラセミ体の光学活性体） [0383] 実施例 42 (61)： (+ )—7' ァセチルー 8'—（3 フルオロフ エル） 1 ' . 6' . Τ . 8'—テトラヒドロスピロ「シクロプロパン 1. 5，一ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン Ίおよび（一）一 7， 一ァセチルー 8， 一 （3 フルオロフェニル）一 1，. 6，. 7 ，. 8'—テトラヒドロスピロ「シクロプロパン 1. 5，一ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3 —blピリジン Ί (実施例 16記載のラセミ体の光学活性体）
[0384] 実施例 42 (62)： ( + )—2 ァセチルー 1— (3 フルオロフェ -ル） 9 メチル 1 . 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパン Ίおよび（一） —2 ァセチルー 1— (3 フルオロフェ-ル）一9 メチル 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロ スピロ「 —カルボリン— 4. 1，—シクロプロパン 1 (実施例 18 (1)記載のラセミ体の光 学活性体）
[0385] 実施列 42 (63)： ( + )—メチノレ 1一 （3 フノレ才口フエ二ノレ） 9ーメチノレー 1. 9ージ ヒドロスピロ「 β カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί 2 (3Η) カルボキシラート および（一）一メチル 1ー （3—フルォロフェニル）ー9ーメチルー1. 9ージヒドロスピ 口「 β カルボリン 4. 1 'ーシクロプロパン Ί 2 (3Η) カルボキシラート (実施例 1 8 (2)記載のラセミ体の光学活性体）
[0386] 実施例 42 (64)： ( + )— Ν— (3. 5 ジメチルフエ-ル） 8— (3 フルオロフ ニル )—9 メチノレ一 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7Η ピリド「4，. 3' :4. 5Ίピロロ「2. 3— blピリジンー7—カルボキサミドおよび（一） N— (3. 5—ジメチルフエニル） -8- ( 3—フノレオロフェニノレ） 9ーメチノレー 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H—ピリド「4，. 3，： 4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン— 7—カルボキサミド (実施例 20 ( 1)記載のラセミ体の 光学活性体）
[0387] 実施例 42 (65)： ( + )— N— (3. 5 ジメチルフエニル） 8— (3 フルオロフェニル )— 1—メチル 1. 5. 6. 8—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン 7—カルボキサミドおよび（一） N— (3. 5—ジメチルフ エル） 8— ( 3 フルオロフェニル） 1ーメチルー 1. 5. 6. 8—テトラヒドロー 7H—ピリド「4，. 3，： 4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン— 7 カルボキサミド（実施例 20 (2)記載のラセミ体の 光学活性体）
[0388] 実施例 42 (66)： (_+)_— 7—ァセチルー 8 し 3 フルオロフェ -ル) _ 9ーメチルー 6, . 7. 8. 9ーテトラヒドロー 5H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3—b，ピリジンおよび（ — )—7—ァセチルー 8— (3—フルオロフェ-ル）一9—メチル 6. 7. 8. 9—テトラヒ ドロー 5H—ピリド「4' . 3' :4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン（実施例 21記載のラセミ体 の光学活性体）
[0389] 実施例 42 (67)： ( + )— N— (4. 6 ジメチルビリジン— 2—ィル）—8— (3 フルォ 口フエ-ル）— 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ 7H ピリド「4，. 3' :4. 5Ίピロ口「2. 3— bl ピリジン 7 カルボキサミドおよび（一） N— (4. 6 ジメチルビリジン 2 ィル） —8— (3—フルオロフェ-ル）一5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H—ピリド「4，. 3，：4. 5 Ίピロ口「2. 3 blピリジン 7 カルボキサミド（実施例 22記載のラセミ体の光学活 性体）
[0390] 実施例 42 (68)： ( + )— N— (2. 2 ジフルォロ一 1. 3 ベンゾジォキソール一 5— ィル） 8— (3—フルオロフェ-ル）一5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H—ピリド「4，. 3' :4. 5Ίピロ口「2. 3 blピリジンー7 カルボキサミドおよび（一）—N— (2. 2 ジフ ルオロー 1. 3 ベンゾジォキソールー 5—ィル）ー8—（3 フルオロフェ-ル）ー 5. 6 . 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— Wピリジン一 7 カル ^±±^£ (実施例 22 (1)記載のラセミ体の光学活性体）
[0391] 実施例 42 (69)： ( + )— N— (3. 5 ジメチルフエ-ル） 6— (3 フルオロフ ニル )ー5. 6. 8. 9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「3，. 4，：4. 5Ίピロ口「2. 3— c，ピリジン 7—カルボキサミドおよび（一） N— (3. 5—ジメチルフエニル） -6- (3—フルォロ フエ-ル）一 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「3，. 4，：4. 5Ίピロ口「2. 3— clピ リジン 7 カルボキサミド (実施例 25記載のラセミ体の光学活性体）
[0392] 実施例 42 (70)： ( + )—7 ァセチル— 6— (3 フルオロフェ-ル）—6. 7. 8. 9— テトラヒドロー 5H—ピリド「3，. 4，：4. 5Ίピロ口「2. 3— c，ピリジンおよび（一） 7 ァ セチル 6— (3—フルオロフェ-ル）一6. 7. 8. 9—テトラヒドロ一 5H—ピリド「3，. 4 ' :4. 5Ίピロ口「2. 3— clピリジン（実施例 26記載のラセミ体の光学活性体）
[0393] 実施例 42 (71)： (+ )一 N— (3. 5 ジメチルフエニル）ー8，一（3 フルオロフェニ ル）ー1，ーメチルー 1，. 8'—ジヒドロスピロ「シクロプロパン 1. 5，一ピリド「4，. 3，： 4. _5Ίピロ口 J2^ 3— blピリ _ジンュ— 7，し 6， H)—カルボキ ¾ミド:および N— 3._ 5 ジメチルフエニル） 8'—（3 フルオロフェニル） 1 'ーメチルー 1 ' . 8' ジヒド ロスピロ「シクロプロパン一 1, 5 ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— b，ピリジン Ί— 7 ' (6' H)—カルボキサミド（実施例 29記載のラセミ体の光学活性体）
[0394] 実施例 42 (72)： ( + ) 7 ァセチルー 8 3 フルオロフェニル） 1 メチル — 1，. 6，. 7，. 8'—テトラヒドロスピロ「シクロプロパン一 1. 5 '—ピリド「4，. 3，：4. 51 ピロ口「2. 3—Wピリジン Ίおよび（一）ー7 ァセチルー 8，一（3 フルオロフェニル
「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3 blピリジン Ί (実施例 29 (3)記載のラセミ体の光学活性 体）
[0395] 実施例 42 (73)： ( + )— N— (3. 5 ジメチルフエ-ル）ー8—（3 メトキシフ ニル) — 1—メチル 1. 5. 6. 8—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— b Ίピリジン一 7—カルボキサミドおよび（一） N— (3. 5—ジメチルフエニル） -8- (3 —メトキシフエ-ル）一 1—メチル 1. 5. 6. 8—テトラヒドロ一 7H ピリド「4' . 3' :4 . 5Ίピロ口「2. 3— blピリジン— 7 カルボキサミド（実施例 29 (4)記載のラセミ体の 光学活性体）
[0396] 実施例 42 (74)： ( + )— N— (3. 5 ジメチルフエ-ル） 8—（2 フルオロフ ニル )— 1—メチ 1. 5. 6. 8—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3' :4. 5Ίピロロ「2. 3— blピリジンー7—カルボキサミドおよび（一） N— (3. 5—ジメチルフエニル）ー8— ( 2 フルオロフェ-ル）一1 メチル 1. 5. 6. 8—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，： 4. 5Ίピロ口「2. 3— blピリジンー7—カルボキサミド（実施例 29 (5)記載のラセミ体の 光学活性体）
[0397] 実施例 42 (75)： ( + )—8— (2. 2 ジフルォロ一 1. 3 ベンゾジォキソール一 5—ィ ル）一 N— (3. 5 ジメチルフエ-ル）一 1—メチル 1. 5, 6, 8—テトラヒドロ一 7H— ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「2. 3— b，ピリジン— 7 カルボキサミドおよび（ ）—8— (2, 2 ジフルォロ一 1. 3 ベンゾジォキソール一 5—ィル） N— (3. 5 ジメチル フエ二ル）一 1—メチル 1. 5. 6. 8—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口 「2. 3— blピリジン 7 カルボキサミド（実施例 29 (6)記載のラセミ体の光学活性体 ) [0398] 実施例 42 (76)： ( + )— N— (3. 5 ジメチルフエニル） 6— (3 フルオロフェニル )—2 メトキシ一 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2— blピリジン 7—カルボキサミドおよび（一） N— (3. 5—ジメチルフ エル） 6— ( 3 フルオロフェ-ル）一2 メトキシ一 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3' :4. 5Ίピロ口「3. 2— blピリジン— 7—カルボキサミド（実施例 31記載のラセミ体の光 学活性体）
[0399] 実施例 42 (77)： ( + )— 2 クロ口一 N— (3. 5 ジメチルフエ二ル）一 6— (3 フル オロフェニル） 5. 6. 8. 9ーテトラヒドロー 7H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2— blピリジンー7 カルボキサミドおよび（一）ー2 クロロー N— (3. 5 ジメチルフエ二 ル）一 6— (3—フルオロフェ-ル）一5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H—ピリド「4，. 3，：4 . 5Ίピロ口「3. 2— blピリジンー7—カルボキサミド（実施例 33 (1)記載のラセミ体の 光学活性体）
[0400] 実施例 42 (78)： ( + ) -N- (3. 5 ジメチルフエ-ル） 6— (3 フルオロフ ニル ) - 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2— Wピリジン一 7—カルボキサミドおよび（一） N— (3. 5—ジメチルフエニル） -6- (3—フルォロ フエ-ル）一 5. 6. 8. 9—テトラヒドロ一 7H ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2— blピ リジン 7 カルボキサミド（実施例 33 (2)記載のラセミ体の光学活性体）
[0401] 実施例 42 (79)： ( + )—7 ァセチル一 6— (3 フルオロフェ -ル） 2 メトキシ一
6. 7. 8. 9—テトラヒドロ 5H ピリド「4，. 3' :4. 5Ίピロ口「3. 2— Wピリジンおよび (— )—7 ァセチル一 6— (3 フルオロフェ-ル）一2 メトキシ一 6. 7. 8. 9—テト ラヒドロー 5H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2—b，ピリジン (実施例 34 ( 1 )記載の ラセミ体の光学活性体）
[0402] 実施例 42 (80)： ( + )—7 ァセチル一 2 クロ口一 6— (3 フルオロフェ -ル） 6.
7. 8. 9ーテトラヒドロー 5H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2—b，ピリジンおよび（一 )—7 ァセチル一 2 クロ口一 6— (3 フルオロフェ-ル）一6. 7. 8. 9—テトラヒド ロー 5H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2—b，ピリジン (実施例 34 (2)記載のラセミ 体の光学活性体）
[0403] 実施例 42 (81)： (_+)_— 7 ァセチルー 6—し 3 フルオロフェ -ル) _ 6._7._^ 9— テトラヒドロー 5H—ピリド「4，. 3，：4. 5Ίピロ口「3. 2—b，ピリジンおよび（一）ー7 ァ セチル 6— (3—フルオロフェ-ル）一6. 7. 8. 9—テトラヒドロ一 5H—ピリド「4，. 3 ，：4. 5Ίピロ口「3. 2— blピリジン（実施例 34 (3)記載のラセミ体の光学活性体）
[0404] 実施例 42 (82)： ( + )—2 ェチルー 1一（3 フルオロフェニル）ー1. 2. 3. 9ーテト ラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび（一）ー2 ェチルー 1 — (3 フルオロフェニル）一1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1 ' —シクロプロパン 1 (実施例 35記載のラセミ体の光学活性体）
[0405] 実施例 42 (83)： ( + )— 2 ァセチル 1— (4 クロ 2 メトキシフエ-ル） 1.
2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび（一）一 2 ァセチル一 1— (4—クロ 2 メトキシフエ-ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピ 口「 β—カルボリン— 4. 1 ' シクロプロパン 1 (実施例 36 (1)記載のラセミ体の光学 活性体）
[0406] 実施例 42 (84)： ( + )— 2 ァセチル 1— (4 クロ 2 メトキシフエ-ル） 5— フルオロー 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ί および（一） 2 ァセチ 1— (4—クロ 2 メトキシフエ- 5 レオ口
— 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ί (実施例
36 (2)記載のラセミ体の光学活性体）
[0407] 実施例 42 (85)： (— )— 2 ァセチル 1— (4 クロ 2 メトキシフエ-ル） 6— フルオロー 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ί
(実施例 36 (4)記載のラセミ体の（一）体）
[0408] 実施例 42 (86)： (— )— 2 ァセチル 1— (4 クロ 2 メトキシフエ-ル） 5— メトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン 1 ( 実施例 36 (5)記載のラセミ体の（一）体）
[0409] 実施例 42 (87)： (— )— 2 ァセチ 5 クロ 1— (4 クロ 2 メトキシフエ ニル）ー1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί (実 施例 36 (6)記載のラセミ体の（一）体）
[0410] 実施例 42 (88)： ( + ) - 2~ァセチ 5 クロ 1— (2 メトキシ 4 メチノレフ ェ -ル) _ ι._2._^ 9—テ b5ヒ ロスピロ「j3—カルボ yン一 1，一シクロプロパン 1 および（一）ー2 ァセチルー 5 クロロー 1 （2 メトキシー4 メチルフエニル）ー1 . 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1 '—シクロプロパン Ί (実施例 36 ( 7)記載のラセミ体の光学活性体）
[0411] 実施例 42 (89)： (-) - 2-ァセチル 5 フルォロ 1— (2 フルォロ 6 メトキ シフエ-ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパ ^1 (実施例 37 (1)記載のラセミ体の（一）体）
[0412] 実施例 42 (90)： ( + ) - 2-ァセチル一 6 フルォロ一 1一 （4一フルォロ一 2 メトキ シフエ-ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパ ン Ίおよび（一） 一 2 ァセチル一 6 フルォロ一 1— (4 フルォロ一 2 メトキシフエ ニル）ー1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「β—カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί (実 施例 37 (2)記載のラセミ体の光学活性体）
[0413] 実施例 42 (91)： (一）ー2 ァセチルー 5 フルオロー 1 （4 フルオロー 2 メトキ シフエ-ル）ー1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「β—カルボリン 4. 1 'ーシクロプロパ 1 (実施例 37 (3)記載のラセミ体の（一）体）
[0414] 実施例 42 (92)： ( + )—2 ァセチル一 1— (5 フルォロ一 2 メトキシフエ-ル） 5 メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパ ン Ίおよび（一） 一 2 ァセチル一 1— (5 フルォロ一 2 メトキシフエニル）一 5 メト キシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「β—カルボリン 4. 1 'ーシクロプロパン Ί (実 施例 37 (4)記載のラセミ体の光学活性体）
[0415] 実施例 42 (93)： ( + )—2 ァセチル— 1— (4 フルォロ 2 メトキシフエ-ル）― 5 メトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパ ン Ίおよび（一） 一 2 ァセチル一 1— (4 フルォロ一 2 メトキシフエ-ル）一 5 メト キシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί (実 施例 37 (5)記載のラセミ体の光学活性体）
[0416] 実施例 42 (94)： ( + ) 2 ァセチルー 1 （2. 4 ジメトキシフエニル）ー5 メトキ シ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび (― )—2 ァセチル一 1— (2. 4 ジメトキシフエ-ル）一 5 メトキシ一 1. 2. 3. 9— テトラヒドロスピロ「 —カルボリン一 4. 1 ' シクロプロパン 1 (実施例 37 (6)記載のラ セミ体の光学活性体）
[0417] 実施例 42 (95)： (-)—2 ァセチル— 1— (2 フルォロ 6 メトキシフエ-ル）― 5 メトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパ ^1 (実施例 37 (7)記載のラセミ体の（一）体）
[0418] 実施列 42 (96)： (-)—2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ノレ） 6.
7 ジメトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロ パン Ί (実施例 37 (8)記載のラセミ体の（一）体）
[0419] 実施例 42 (97)： ( + )—2 ァセチル一 1— (2 メトキシ一 4 メチルフエ-ル）一 1.
2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび（一）一 2 ァセチルー 1— (2 メトキシ一 4 メチルフエ-ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロス ピロ「 β—カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパン 1 (実施例 37 (9)記載のラセミ体の光学 活性体）
[0420] 実施例 42 ( 98)： ( + )— 2 ァセチル 5 フルォロ 1— (2 メトキシ一 4 メチル フエ二ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパン Ίおよび（一） 一 2 ァセチル一 5 フルォロ一 1— ( 2 メトキシ一 4 メチルフエ-ル） — 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパン Ί (実施例 37 (10)記載のラセミ体の光学活性体）
[0421] 実施列 42 (99)： ( + )—2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ノレ） 6— メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1， 一シクロプロパン Ί および（一） 2 ァセチノレ一 1— (4—クロ口一 2 メトキシフエ二ノレ） 6 メトキシ一 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1 'ーシクロプロパン Ί (実施例 37 (11)記載のラセミ体の光学活性体）
[0422] 実施例 42 (100)： ( + )—2 ァセチルー 1— (4 フルオロー 2 メトキシフエ-ル)
6 メトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロ パン Ίおよび（一） 2 ァセチル 1一（4 フルォロ 2 メトキシフエニル） 6 メ トキシー 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί (実 施例 37 (12)記載のラセミ体の光学活性体）
[0423] 実施例 42 (101)： ( )—2 ァセチル一 6—メト _キシ一 1— (2—メ上キシ一 4—メチル フエ二ル）一 1. 2. 3. 9 テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ίおよび（一）ー2 ァセチルー 6 メトキシー1 （2 メトキシー4 メチルフエニル） - 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン 1 (実施例 37 (13)記載のラセミ体の光学活性体）
[0424] 実施例 42 (102)： (一）—2 ァセチルー 1— (2 フルオロー 6 メトキシフエ-ル)
6 メトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロ パン Ί (実施例 37 (14)記載のラセミ体の（一）体）
[0425] 実施例 42 (103)： ( + )— 2 ァセチルー 6. 7 ジメトキシ一 1— (2 メトキシ一 4 メ チルフエ二ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1，一シクロプロ パン Ίおよび（一）ー2 ァセチルー 6. 7 ジメトキシー 1 （2 メトキシー 4 メチル フエ二ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン 1(実施例 37 (15)記載のラセミ体の光学活性体）
[0426] 実施例 42 ( 104)： ( + )— 2 ァセチル 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ル） 5 —メチルー 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ί および（一） 2 ァセチノレ一 1— (4—クロ口一 2 メトキシフエ-ノレ） 5 メチノレ一 1 . 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「β—カルボリン 4. 1 'ーシクロプロパン Ί (実施例 37 ( 16)記載のラセミ体の光学活性体）
[0427] 実施例 42 (105)： (-)—2 ァセチル一 1— (2 メトキシ一 4 メチルフエ-ル） 5 —メチルー 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1，一シクロプロパン Ί (実施例 37 ( 17)記載のラセミ体の（一）体）
[0428] 実施例 42 (106)： ( + )— 2 ァセチル一 1— (2. 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 7 —ィル）一6 メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1，一シ クロプロパン，および（一）一 2 ァセチノレ一 1— (2. 3 ジヒドロ一 1 ベンゾフラン一 7—ィル） 6 メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1，一シ クロプロパン 1 (実施例 37 (18)記載のラセミ体の光学活性体）
[0429] 実施列 42 (107)： (-)—2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ノレ） 6 —メトキシ一 5 メチル 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1 '—シ クロフ ノ ン 1 (実施例 37 ( 19)記載のラセミ体の（一）体） [0430] 実施例 42 (108)： ( + )—2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (2 メトキシフエ-ル) —1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ίおよび（ — )—2 ァセチル一 5 フルォロ一 1— (2 メトキシフエ-ル）一 1. 2. 3. 9—テトラ ヒドロスピロ「 β—カルボリン—4, ，—シクロプロパン 1 (実施例 37 (20)記載のラセミ 体の光学活性体）
[0431] 実施列 42 (109)： ( + )—2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ノレ） 5 . 6 ジメトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロ パン Ίおよび（一） 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ノレ） 5. 6— ジメトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1，ーシクロプロパン Ί (実施例 37 (21)記載のラセミ体の光学活性体）
[0432] 実施列 42 (110)： ( + )—2 ァセチノレ一 5 クロ口一 1— (4 フノレオ口一 2 メトキシ フエ二ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1'—シクロプロパン Ί および（ 2 ァセチル 5 クロ口一 1— (4 フルォロ 2 メトキシフエ-ル） — 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1'—シクロプロパン Ί (実施例 3 9 (1)記載のラセミ体の光学活性体）
[0433] 実施例 42 (111)： (+ )— 2 ァセチルー 5. 6 ジフルオロー 1— (4 フルオロー 2 —メトキシフエ-ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1'—シクロ プロパン Ίおよび（一） 2 ァセチル 5. 6 ジフルォロ 1 4 フルォロ 2— メトキシフエ二ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1'—シクロプ 口パン Ί (実施例 39 (2)記載のラセミ体の光学活性体）
[0434] 実施例 42 (112)： (一） 2 ァセチルー 5. 6 ジフルオロー 1— (2 メトキシ一 4— メチルフエニル）ー1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1'ーシクロプ 口パン Ί (実施例 39 (3)記載のラセミ体の（一）体）
[0435] 実施例 42 (113)： ( + )—2 ァセチノレ一 5 クロ口一 1— (2 フノレオ口一 6 メトキシ フエ二ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1'—シクロプロパン Ί および（一） 2 ァセチノレ一 5 クロ口一 1— (2 フノレオ口一 6 メトキシフエ-ノレ） —1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1'ーシクロプロパン 1 (実施例 3 9 (4)記載のラセミ体の光学活性体） [0436] 実施例 42 (114)： ( + )—2 ァセチ 1— (4 クロ 2—イソプロポキシフエ- ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1'—シクロプロパン Ίおよ び（一）一2 ァセチ 1— (4—クロ 2—イソプロポキシフエ二 ）一 1. 2. 3. 9 ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1'ーシクロプロパン 1 (実施例 39 ( 5)記載の ラセミ体の光学活性体）
[0437] 実施例 42 ( 115)： ( + )— 2 ァセチル 1—「4 クロ 2 (シクロペンチルォキ シ）フエニル Ί 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1'—シクロプロパ ン Ίおよび（ 2 ァセチル 1—「4 クロ 2 (シクロペンチルォキシ）フエ- ル Ί 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1'ーシクロプロパン Ί (実施 例 39 (6)記載のラセミ体の光学活性体）
[0438] 実施例 42 (116)： ( + )—4— (2 ァセチル一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 β 力 ルポリン—4. 1 'ーシクロプロパン Ί 1 ィル） 3 メトキシベンゾニトリルおよび（一 )—4— (2 ァセチルー 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1'—シク 口プロパン 1—1—ィル）—3 メトキシベンゾニトリル（実施例 39 (7)記載のラセミ体の 光学活性体）
[0439] 実施例 42 ( 117)： ( + )— 2 ァセチル 1— (4 クロ 2 メトキシフエ-ル） 5 . 7 ジフルオロー 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1'—シクロプ 口パン Ίおよび（ 2 ァセチル 1— (4—クロ 2 メトキシフエ-ル） 5. 7 —ジフルオロー 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1'—シクロプロパ (実施例 39 (8)記載のラセミ体の光学活性体）
[0440] 実施例 42 ( 118)： ( + )— 2 ァセチル 1— (4 クロ 2 メトキシフエ-ル） 8 —フルオロー 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1'—シクロプロパン Ίおよび（一） 2 ァセチノレ一 1— (4—クロ口一 2 メトキシフエ-ノレ） 8 フノレオ口 —1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1'ーシクロプロパン 1 (実施例 3 9 (9)記載のラセミ体の光学活性体）
[0441] 実施例42 (119) : ( + )—4ー（2—ァセチルー5—フルォロー1. 2. 3. 9ーテトラヒド ロスピロ「 カルボリン 4. 1'ーシクロプロパン Ί 1ーィル） 3 メトキシベンゾニ h_リルおよびし— )_— 4— ( 2 ァセチル 5 フルォロ 1 2._3. _9—テ ヒ ロスピ 口「 カルボリン 4. 1'ーシクロプロパン Ί 1 ィル） 3 メトキシベンゾニトリル (実施例 39 (10)記載のラセミ体の光学活性体）
[0442] 実施例 42 (120)： ( + )— 2 ァセチルー 5. 6 ジメトキシ一 1— (2 メトキシ一 4 メ チルフエ二ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1'—シクロプロ パン Ίおよび（一）ー2 ァセチルー 5. 6 ジメトキシー 1 （2 メトキシー4 メチル フエ二ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1'—シクロプロパン Ί (実施例 40 (1)記載のラセミ体の光学活性体）
[0443] 実施例 42 (121)： (+ )—2 ァセチル一 5 メトキシ一 1— (2 メトキシフエ-ル）
1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1'ーシクロプロパン Ίおよび（一） —2 ァセチル一 5 メトキシ一 1— (2 メトキシフエ-ル）一 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロ スピロ「 β—カルボリン一 4. 1'—シクロプロパン Ί (実施例 40 (2)記載のラセミ体の光 学活性体）
[0444] 実施例 42 (122)： ( + )—4ー（2 ァセチルー 5 メトキシー 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロ スピロ「β カルボリン— 4. 1'—シクロプロパン Ί 1—ィル）ベンゾニトリルおよび（― )—4— (2 ァセチル一 5 メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン —4. 1'ーシクロプロパン Ί 1 ィル）ベンゾニトリル（実施例 40 (3)記載のラセミ体の 光学活性体）
[0445] 実施例 42 (123)： ( + )— 2 ァセチル一 1— (2. 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 7 —ィル）一5 メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1'—シク 口プロパン]および（一）一2 ァセチル一 1— (2. 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 7 —ィル）一5 メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1'—シク 口プロパン，（実施例 40 (4)記載のラセミ体の光学活性体）
[0446] 実施例 42 (124)： ( + )—2 ァセチルー 5 メトキシ一 1— (2 メトキシ一 4 メチル フエ二ル）一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1'—シクロプロパン Ί および（一）ー2 ァセチルー 5 メトキシー1 （2 メトキシー4 メチルフエニル） 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「 カルボリン一 4. 1'—シクロプロパン Ί (実施例 40 (5)記載のラセミ体の光学活性体）
[0447] 実施例 42 (125)：し +)_— 2 ァセチルー 1— (4—クロ口 2—メ キシフエ-ル )_— 6 . 8 ジメトキシ 1, 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「β—カルボリン 4, 1' -シクロプロ パン Ίおよび（一） 2 ァセチノレ一 1— (4—クロ口一 2 メトキシフエ二 ：ル) -6. 8— ジメトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「β—カルボリン 4, 1'ーシクロプロパン Ί
(実施例 40 (6)記載のラセミ体の光学活性体）
実施列 42 (126)： ( + )— 2 ァセチノレ一 6 クロ口一 1— (4 クロ口- - 2-メトキシフ ェニル）一 1, 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン Ί および（一） 2 ァセチノレ一 6 クロ口一 1— (4—クロ口一 2 メトキシフエ .ニル） 1
. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「 —カルボリン 4. 1 トンク口プロパン Ί (実施例 40 ( 7)記載のラセミ体の光学活性体）
[0449] 実施例 42 ( 127)： ( + )— 2 ァセチル 1— (4 クロ口一 2 メトキシフエ-ル） 5 フルオロー 8 メトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「β—カルボリン 4. 1' シクロプロパン，および（一） 2 ァセチル 1 （4 クロロー 2 メトキシフエ-ル） 5 フルオロー 8 メトキシ 1. 2. 3. 9ーテトラヒドロスピロ「β—カルボリン 4. 1 'ーシクロプロパン， (実施例 40 (8)記載のラセミ体の光学活性体）
[0450] 実施例 42 (128)： ( + )—2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (4 フルオロー 2 メト キシフエ-ル）一 8 メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1' -シクロプロパン Ίおよび（ 2 ァセチノレ 5 フノレオ口 1— (4 フノレオ口 2 —メトキシフエ二ル）一 8 メトキシ一 1. 2. 3. 9—テトラヒドロスピロ「β カルボリン一 4. 1'ーシクロプロパン Ί (実施例 40 (9)記載のラセミ体の光学活性体）
[0451] [生物学的実施例]
本発明化合物が、本発明の効果、特に抗ストレス作用を有することは、以下の実験 によって証明された。以下に実験方法を示すが、これらに限定されるものではない。 なお、下記実施例記載の PK11195は MBR選択的リガンド（1— (2—クロ口フエ-ル )— Ν—メチル Ν— (1—メチルプロピル） 3—イソキノリンカルボキサミド）としてョ 一口ピアン'ジャーナノレ'ォブ'ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.) 119 153 1 67ページ、 1985年に記載されている。また、 CB34は MBR選択的ァゴ-スト [5, 7 —ジクロ口一 2— (4—クロ口フエ-ル） 3 ジプロピルアミノカルボ-ルイミダゾ [1, 2 — a]ピリジンとして、ブリティッシュ 'ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジー（British Journ al of Pharmacology) , 127, 177— 187ページ、 1999年に記載されている。
牛. · 実施 ί列 1 本 ,験
ラット脳膜標品を用いて、 MBRに対する本発明化合物の親和性を測定した。なお 、本発明の測定法は以下の如く本発明化合物を評価するために測定精度の向上お よび測定感度の改良をカ卩えたものである。ウィスター (Wistar)系雄性ラットを断頭し て^ I を摘出した後、小脳を取り除いた。氷冷した 50mmolZLトリス—塩酸緩衝液（ PH7.4)をカ卩えてホモジナイズした後、遠心し得られた沈渣を洗いこんだ後、再懸濁し て約 lmgZmlとなるように調製したものを、結合実験に用いるラット脳膜標品とした。 結合実験は MBR選択的リガンドとして [ ] PK11195を用いて行なった。
飽和実験において全結合量を求める場合は、膜標品、種々の濃度の [3H]PK111 95、最終濃度 0.5vol%のジメチルスルホキシド（DMSO)および 50mmolZLトリスー 塩酸緩衝液 (pH7.4)を混和し (全量 200 μ 1)、室温で 1時間インキュベーションした。 非特異的結合量を求める場合は、 DMSOの代わりに最終濃度 molZLの [ ] PK11195をカ卩えて 1時間インキュベーションした。ハーべスタ一を用いて 0.3%ポリエ チレンィミンで前処置した GFZBフィルター上に急速ろ過し、 50mmolZLトリス一塩 酸緩衝液 (PH7. 4)で 2回洗浄した。フィルターを乾燥後、放射活性を液体シンチレ ーシヨンカウンタ一にて測定した。結合実験により得られたデータについて、解析ソフ ト KELL (Ver. 6, BIOSOFT)を用いてスキャッチヤード（Scatchard)解析を行な！/ヽ 、解離定数 (K値)を求めた。
D
競合実験において全結合量を求める場合は、膜標品、最終濃度 0. 5あるいは In molZLの [3H]PK11195、最終濃度 0.5vol%の DMSOおよび 50mmolZLトリス 一塩酸緩衝液 (pH7.4)を混和し (全量 200 μ 1)、室温で 1時間インキュベーションし た。非特異的結合量を求める場合は、 DMSOのかわりに最終濃度 20 /z molZLの Ρ Kl 1195をカ卩え、また本発明化合物の親和性を求める場合は DMSOの代わりに最 終濃度 10pmolZL〜l μ molZLの本発明化合物の DMSO溶液を加えてインキュ ベーシヨンした。 1時間後に、上記の方法で吸引ろ過し、フィルター上の放射活性を 液体シンチレーシヨンカウンタ一にて測定した。得られたデータから、 [3H]PK1119 5の特異的結合量を 50%にまで抑制するために必要な本発明化合物の濃度 (IC 値）を求めた。阻害定数 (K値）は、 K値と IC 値を用いてチェン (Cheng)とプルソフ
i D 50
(Prusoff)の式（バイオケミカル'フアルマコロジー（Biochem. Pharmacol.) , 22, 3099 〜3108頁， 1973年）に従い算出した。
その結果、本発明化合物は MBRに対して高い親和性を有することが明ら力となつ た。
例えば、実施例 38の化合物の Ki値は 0.08ηΜであった。
[0453] 牛.物学的実施例 2 :杭ストレス作用の枪討 (1)
ウィスター (Wistar)系雄性ラットを用い、心理的ストレッサーを負荷した（ブレイン' リサーチ（Brain Res.)、 641、 21〜28ページ、 1994年）。中央にプラットホームを設け た容器に約 10cmの深さまで水を貯めた。媒体あるいは本発明化合物（実施例 38の 化合物）を O.OlmgZkgの用量で静脈内投与、あるいは lmgZkgの用量で経口投与 した 30分後にストレッサー負荷を開始し、 1時間後に脱糞数を数えた (各群 10匹)。 本発明化合物を投与したラット、およびストレッサーを負荷しな力つたラットは 1時間に ほとんど脱糞をすることはな力つた。一方、ストレッサー負荷した媒体処置群には顕 著な脱糞が認められた (脱糞数：静脈内投与では平均 10.5個、経口投与では平均 8. 5個）のに対して、本発明化合物は媒体処置群より有意に脱糞数を抑制することが判 明した (脱糞数：静脈内投与では平均 8.2個、経口投与では平均 6.2個)。
この結果から、本発明化合物が抗ストレス作用を有することが明らかとなった。
[0454] 牛物学的 ¾ 列 3 :杭ストレス作用の檢討(2)
雄性 Sprague— Dawley (SD)系ラット（日本チヤ一ルスリバ一、使用時 7週齢）を 用いて、身体的ストレッサーを負荷した（ガストロェンテロロジー（Gastroenterology)、 94、 611〜622ページ、 1988年；ザ'ジャパニーズ'ジャーナル'ォブ'ファーマコ口 ジー（Jpn.J.Phrmacol.)、 77、 211〜217ページ、 1998年）。媒体（0.5% Tween80 生理食塩溶液)あるいは本発明化合物（実施例 38の化合物）を lmgZkgの用量で 経口投与した 30分後に、ラットの両前肢を結束バンド (Marvel社)で拘束することによ りストレッサー負荷を開始した。評価は、ストレッサー負荷を開始した 30分および 60 分後の脱糞数を計測することにより行った (各群 15匹)。ストレッサーを負荷した媒体 処置群には顕著な脱糞が認められた (脱糞数:平均 10.1個（60分後））のに対して、 本発明化合物は媒体処置群より有意に脱糞数を抑制することが判明した (脱糞数： 平均 7.5個（60分後)）。
この結果から、本発明化合物が抗ストレス作用を有することが明らかとなった。
[0455] 生物学的実施例 4：ラット経口吸収性
絶食下の SD系雄性ラット（日本チャールズリバ一）を用い、本発明化合物（実施例 38の化合物）を可溶化条件下、 0. lmgZkgの用量で尾静脈内投与後の血漿中濃 度および lmgZkgの用量で胃内強制経口投与後の血漿中濃度を測定した。静脈 内投与後の 5、 15、 30分、 1、 2、 3、 4、 6および 8時間、経口投与後の 15、 30分、 1、 2、 3、 4、 6および 8時間にラット頸静脈より無麻酔下にて採血し、 3000rpmで 10分 間遠心分離し、上清を血漿として回収した。 LCZMSZMS (1100 HPLC Syste m (Agilent社）、 API4000 (MDS SCIEX社） )により血漿中の化合物濃度を測定 し、得られた血漿中濃度から曲線下面積 (AUC、 ng'hZmL)、最高血漿中濃度 (C max, ngZmL)を求めた。さらに、経口投与の AUCと静脈内投与の AUC力ゝら本発 明化合物のバイオアベイラビリティ（Bioavailability ;B. A. )として算出した。
その結果、本発明化合物は、 86.9%の B. A.を示し、経口吸収性に優れていること が明らかとなった。
[0456] 牛物学的 ¾施例 5 : MBRリガンドの競合 験
ウィスター (Wistar)系雄性ラットを用い、上記した生物学的実施例 2と同様の心理 的ストレッサーを負荷した。媒体を静脈内投与 (処置群 1)、本発明化合物 (実施例 3 8の化合物）を 0. lmgZkgの用量で静脈内投与 (処置群 2)、 MBR選択的ァゴニスト (CB34)を lmgZkgの用量で静脈内投与 (処置群 3)、あるいは本発明化合物（実 施例 38の化合物）を 0. lmgZkgの用量で静脈内投与した後に MBR選択的ァゴニス トを 0. lmgZkgの用量で静脈内投与 (処置群 4)した各処置群を設けた。各群ともに 投与 10分後にストレッサー負荷を開始し、 1時間後に脱糞数を数えた (各群 10匹)。 処置群 1、 3および 4のラットには顕著な脱糞が認められた (脱糞数:処置群 1 (平均 10 .9個）、処置群 3 (平均 9.5個）、処置群 4 (平均 10.1個））のに対して、処置群 2のラット では脱糞数が抑制された (脱糞数：平均 7.3個)ことから、本発明化合物の単独投与 で見られた効果が MBR選択的ァゴニストの投与によって減弱されることが判明した。 この結果から、本発明化合物が MBR拮抗作用を有することで、抗ストレス作用を発 現して 、ることが推察された。
牛.物学的実窗列 6 :RCS 荷モデルにおける朥痛 制作用の枪討
ウィスター (Wistar)系雄性ラット（入荷時 6週齢）を用い、ペントバルビタールナトリ ゥム (共立製薬)で麻酔後、腹部を切開し腹筋を露出させフォーストランスデューサー (Force Transducer： F— 12IS— SL (STAR MEDICAL社））を装着した。手術後にぺ -シリンを筋肉内注射し、 5日間の回復期間を設けた。
ストレス負荷開始の 1日目の午前 9時力も午後 5時までの間、ラットを 1時間毎に飼 育環境温度を 24°Cと 2°Cに交互に変化させ、午後 5時から翌朝午前 9時までの間は 2°Cの環境において飼育した。 2日目力も 4日目は午前 9時力も午後 6時までの間、 1 時間毎に飼育環境温度を 24°Cと 2°Cに交互に変化させ、午後 6時から翌朝午前 9時 までの間は 2°Cの環境において飼育することにより、反復低温ストレス（Repeated cold stress ; RCS)を負荷した。媒体あるいは本発明化合物（実施例 38の化合物）は、 1 mgZkgの用量で 1日 2回経口投与した。なお、 RCSを負荷しない動物（非ストレス負 荷ラット）には、媒体を投与した。
RCSを 4日間負荷した後、 5日目に腹痛評価を行った (各群 10〜12匹)。腹痛評 価時に、ストレス負荷ラットおよび留置手術だけを施した非ストレス負荷ラットを測定用 ケージに入れ、ノ レーン（フォガティーカテーテル 6F (Baxter社) )を肛門より直腸内 に約 3cm挿入し固定した。腹筋運動が安定したことを確認した後、バルーン内液量 を 5分毎に 0、 0.3、 0.6、 0.9、 1.2mLと段階的に増加させた。各バルーン液量における 伸展刺激に対する腹筋の収縮は、アンプ (Windo Gragf(GOULD社)）で増幅させた 圧トランスデューサ一からのシグナルをデータ収集システム（PowerLab (ADInstrumen ts社） )を介し、チャートソフトウェア（Chart v5.0.2. (ADInstruments社） )を用いて記録 した。バルーン伸展刺激を負荷している 5分間中、その間の 3分間の圧トランスデュー サ一力 のシグナル回数を数え、これを腹筋収縮回数とし腹痛の指標とした。図 1で 示すように、媒体処置群において非ストレス負荷ラットよりも増カロした腹筋収縮回数に 対して、本発明化合物はすべてのバルーン容量において有意に腹筋収縮回数を抑 制した。 この結果から、本発明化合物はストレスによって誘発される腹痛を抑制する作用を 有することが明らかとなった。
[0458] 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に lOmgの活性成分を含 有する錠剤 1万錠を得た。
• (1S)—2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ） 5 フノレオロー 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン] (lOOg) •カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（20. Og)
.ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤） (10. Og)
'微結晶セルロース（870g)
[0459] 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプ ルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有 するアンプル 1万本を得た。
• (1S)—2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ） 5 フノレオロー 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン] (200g) 'マン-トール（2kg)
蒸留水（50L)
産業上の利用可能性
[0460] 一般式 (I)で示される本発明化合物は、 MBRに対して親和性を有し、抗ストレス作 用を有することから、ストレスに起因する疾患、特にストレスに起因する消化器系疾患 の予防および Zまたは治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000164_0001
(式中、 R1は水素原子または置換基を表わし、 tは 0または 1〜8の整数を表わし、 tが 2以上のとき、 R1は同一または異なっていてもよぐ 2つの R1が一緒になつて置換基を 有していてもよい環状基を形成してもよぐ R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7はそれぞれ 独立して、水素原子または置換基を表わす力、 R4と R5、および Zまたは R6と R7は結 合する炭素原子と一緒になつて、置換基を有して ヽてもよ ヽ環状基を形成してもよく 、環 A1は単環式炭素環または単環式複素環を表わし、環 A2は置換基を有していて もよい環状基を表わし、 Bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または 置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Xおよび Zはそれぞれ独立して、結合手 、置換基を有していてもよい Cl〜3アルキレン基、置換基を有していてもよい C2〜3 ァルケ-レン基または置換基を有して 、てもよ 、C2〜3アルキ-レン基を表わし、 Y は結合手、 C ( = 0) -、 一 C ( = S) -、 一 C ( = 0) NR8 -、 一 C ( = S) NR8 -、 一 S O―、—C ( = 0) 0—または— SO NR8—基 (ただし、各基の左側に Xが結合するも
2 2
のとする。）を表わし、 R8は水素原子または置換基を表わし、 mは 0または 1を表わし、 [化 2] は一重結合または二重結合を表わす。ただし、 1) aおよび bは同時に二重結合を表 わさず、 2) mが 0を表わす場合、 bは二重結合を表わし、 3) mが 1を表わす場合、 bは 一重結合を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 [2] R4と R5が結合する炭素原子と一緒になつて、置換基を有して!/、てもよ 、環状基を 表わす請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。
[3] 環 A1が単環式複素環である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体 もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[4] 環 A1が単環式炭素環である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体 もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[5] Xが結合手である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその 溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[6] Yが— C ( = 0)—または— C ( = 0) NR8—基 (ただし、各基の左側に Xが結合する ものとする。）である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその 溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[7] Zが結合手または置換基を有していてもよい Cl〜3アルキレン基である請求項 1記 載の化合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプ ロド、ラッグ。
[8] Bが置換基を有して!/、てもよ!/、C1〜8アルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、C3〜
10の単環または二環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されて 、る炭 素環、または置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選 択される 1〜4個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜： L0 員の単環または二環式芳香族性複素環である請求項 1記載の化合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[9] 一般式 (I A)
[化 3]
Figure imgf000166_0001
(式中、すべての記号は請求項 1記載と同じ意味を表わす。）で示される請求項 1記 載の化合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプ ロド、ラッグ。
一般式 (I A— 1)
[化 4]
Figure imgf000166_0002
(式中、 R は Rと同じ意味を表わし、 tBは 0または 1〜3の整数を表わし、 tBが 2以 上のとき、 R1は同一または異なっていてもよぐその他の記号は請求項 1記載と同じ 意味を表わす。）で示される請求項 9記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もし くはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
一般式 (I B— 1)
[化 5]
Figure imgf000167_0001
(式中、 tAは 0または 1〜4の整数を表わし、 tAが 2以上のとき、 Rは同一または異な つていてもよぐ R4と R5は結合する炭素原子と一緒になつて、置換基を有していても よい環状基を形成し、その他の記号は請求項 1記載と同じ意味を表わす。）で示され る請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、また はそれらのプロドラッグ。
一般式 (I B— 2)
[化 6]
Figure imgf000167_0002
(式中、すべての記号は請求項 1および 10記載と同じ意味を表わす。）で示される請 求項 1記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそ れらのプロドラッグ。
一般式 (I B— 1 1)
[化 7]
Figure imgf000168_0001
(式中、 B2は置換基を有していてもよい CI〜8アルキル基を表わし、 Dは環 A2を構成 する原子であり、炭素原子または窒素原子を表わし、
[化 8]
Figure imgf000168_0002
は、少なくとも 2個の同一または異なった置換基を有する環状基を表わし、その他の 記号は請求項 1および 11記載と同じ意味を表わす。）で示される請求項 11記載の化 合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッ グ。
[化 9]
Figure imgf000168_0003
が 2個の同一または異なった置換基を有する環状基である請求項 13記載の化合物 、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 環 A2の置換基の 1個が（1)置換基を有していてもよい Cl〜8アルコキシ基、または (2)置換基を有して!/、てもよ 、C3〜7シクロアルキルォキシ基であり、他方が（1)ハロ ゲン原子、（2)シァノ基、（3)置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、および（ 4)置換基を有して!/、てもよ 、C1〜8アルコキシ基力 選ばれる置換基である請求項 14記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれら のプロドラッグ。 [16] 環 A2の置換基の 1個が（1)フッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、（2)フッ 素原子で置換されて 、てもよ 、イソプロポキシ基、および（3)フッ素原子で置換され ていてもよいシクロペンチルォキシ基力 選ばれる置換基であり、他方が（1)フッ素 原子、（2)塩素原子、（3)シァノ基、（4)メチル基、および (5)フッ素原子で置換され ていてもよいメトキシ基カも選ばれる置換基である請求項 15記載の化合物、その塩、 その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[17] [化 10]
Figure imgf000169_0001
で表わされる環状基がベンゼン環である請求項 14記載の化合物、その塩、その N— ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[18] 置換基の 1個が、 Dに隣接する原子に置換されている請求項 13記載の化合物、そ の塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[19] 一般式 (I B— 1 1 a)
[化 11]
Figure imgf000169_0002
(式中、
[化 12]
は j8—配置を表わし、その他の記号は請求項 13記載と同じ意味を表わす。）で示さ れる請求項 13記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、ま たはそれらのプロドラッグ。 [20] 一般式 (I— B—l— 2)
[化 13]
Figure imgf000170_0001
(式中、 R2G1は置換基を有していてもよい Cl〜8アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3〜7シクロアルキルォキシ基を表わし、 R2G2はハロゲン原子、シァノ基、 置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基または置換基を有して!/、てもよ!/、C1〜 8アルコキシ基を表わし、その他の記号は請求項 11記載と同じ意味を表わす。）で示 される請求項 14記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。
[21] 一般式 (I B— 1 2— a)
[化 14]
Figure imgf000170_0002
(式中、すべての記号は請求項 11、 19または 20記載と同じ意味を表わす。）で示さ れる請求項 20記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグ。
[22] R2G1が (1)フッ素原子で置換されて 、てもよ 、メトキシ基、（2)フッ素原子で置換さ れて 、てもよ 、イソプロポキシ基、および（3)フッ素原子で置換されて 、てもよ ヽシク 口ペンチルォキシ基力 選ばれる置換基であり、 R2 2が（1)フッ素原子、（2)塩素原 子、（3)シァノ基、（4)メチル基、および（5)フッ素原子で置換されていてもよいメトキ シ基カも選ばれる置換基である請求項 20または 21記載の化合物、その塩、その N ーォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
(1) 1-(1, 3 ベンゾジォキソールー 5 ィル）—N— (3, 5 ジメチルフエ-ル） — 1, 9 ジヒドロスピロ [j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]— 2 (3H)—カルボ キサミド、 （2) 2 ァセチルー 1— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 9—テトラ ヒドロスピロ [ カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (3) 2 ァセチノレ一 1— (3 , 4 ジフルオロフェ-ル）一1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [j8—カルボリン一 4, 1， —シクロプロパン]、 （4) 2 ァセチルー 1— (3 フルオロフェ-ル）一6—メトキシ一 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (5) 2— ァセチルー 6 フルオロー 1— (3 フルオロフェ-ル）一1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピ 口 [j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (6) 2 ァセチノレー 1ー（2, 4 ジフ ルォロフエ-ル）一 6 フルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [j8—カルボリン一 4 , 1，—シクロプロパン]、 (7) 2 ァセチルー 1— (3, 4 ジフルオロフェ-ル）—6— フノレオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン] 、 (8) 2 ァセチルー 1— (3 フルオロフェ-ル）—7—メトキシ— 1, 2, 3, 9—テト ラヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (9) 2 ァセチノレー 7 フ ルォ口一 1— (3 フルオロフェ-ル）一1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [j8—カルボリ ン— 4, 1，—シクロプロパン Ί、 (10) 2 ァセチルー 1— (3 フルオロフェ-ル）—5 ーメトキシー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [jS カルボリン 4, l'-v /クロプロノ ン
]、 (11) 1一（2, 6- -ジフルオロフェ -ル） N- -(3, 5-ジメチルフエ.ニル） 1, 9 ージヒドロスピロ [ - -カノレボリン 4, 1，ーシク!: Ϊプロパン ]-2(3H)-カルボキサミ ド、 (12) 1一（3, 5- -ジフルオロフェ -ル） ■N -(3, 5- -ジメチルフエ二ノレ）— 1, 9 ージヒドロスピロ [ - -カノレボリン 4, 1，ーシク!: Ϊプロパン ]-2(3H)-カルボキサミ ド、 (13) 1一（2, 4- -ジフルオロフェ -ル） ■N -(3, 5- -ジメチルフエ二ノレ）— 1, 9 ージヒドロスピロ [ - -カノレボリン 4, 1，ーシク!: Ϊプロパン ]-2(3H)-カルボキサミ ド、 (14) 1一（2, 3 -ジフルオロフェ -ル） ■N -(3, 5- -ジメチルフエ二ノレ）— 1, 9 ージヒドロスピロ [ - -カノレボリン 4, 1，ーシク!: Ϊプロパン ]-2(3H)-カルボキサミ ド、 （15) 1— (2, 5 ジフルオロフェ-ル）— N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 1, 9 ージヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン ] 2 (3H)—力ノレボキサミ ド、 （16) 1— (3, 4 ジフルオロフェ -ル） N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 1, 9 ージヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン ] 2 (3H)—力ノレボキサミ ド、 （17) 6 クロ口— N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 1— (3 フルオロフェ -ル） — 1, 9 ジヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]— 2 (3H)—カルボ キサミド、 （18) N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 1— (3—フルオロフェ-ル）—6— メトキシ 1, 9ージヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン ]—2 (3H) —カルボキサミド、 (19) 2 ァセチルー 1— (3 フルオロフェ-ル）—6, 7 ジメト キシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (2 0) 2 ァセチル— 1— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）—6, 7 ジメトキシ— 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (21) 2 ァセチ ル一 1— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）一7 フルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピ 口 [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (22) 2—ァセチノレー 1一（3, 4—ジ フルオロフェ-ル）一7 フルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，ーシクロプロパン]、 (23) 2 ァセチルー 5 フルオロー 1 （3 フルオロフ ェニル）ー1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (24) 2 ァセチルー 1 （2, 4 ジフルオロフェ-ル） 5 フルオロー 1, 2, 3, 9 ーテトラヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (25) 2 ァセチノレ — 1— (3, 4 ジフルオロフェ-ル）一5 フルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン—4, 1，ーシクロプロパン]、 (26) 2 ァセチルー 1一（3 フルォロ フエ二ノレ）ー8—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，一 シクロプロパン]、 (27) 2 ァセチルー 1— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）一8—メトキ シ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (28) 2 ァセチル— 1— (3, 4 ジフルオロフェ-ル）—8—メトキシ— 1, 2, 3, 9—テト ラヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (29) 2 ァセチノレー 1 (3 フルオロフェ-ル）一6, 8 ジメトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—力 ルボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (30) 2 ァセチルー 1 （3, 4 ジフルオロフ ェニノレ） 6, 8 ジメトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1， —シクロプロパン]、 (31) 8- (2, 2 ジフルオロー 1, 3 ベンゾジォキソールー 5 —ィル）一 N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）一 5, 6, 8, 9—テトラヒドロ一 7H—ピリド [4 ' , 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 7—カルボキサミド、 (32) N— (3, 5 ジメ チルフエ-ル）一8，一（3 フルオロフェ-ル）一1，， 8，一ジヒドロスピロ [シクロプロパ ン 1, 5，一ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3—b]ピリジン ]ー7，（6，H)—力ノレボキ サミド、 (33) N- (3, 5—ジメチルフエ-ル）ー8—（3—フルオロフェ-ル） 9ーメ チル一 5, 6, 8, 9—テトラヒドロ一 7H ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3—b]ピリジン —7—カルボキサミド、 (34) N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）— 8— (3—フルオロフェ -ル） 1—メチル 1, 5, 6, 8—テトラヒドロ一 7H ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3—b]ピリジン— 7—カルボキサミド、 (35) N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）— 6— (3 —フルオロフェ-ル）一5, 6, 8, 9—テトラヒドロー 7H ピリド [3，， 4，：4, 5]ピロ口 [2 , 3— c]ピリジンー7 カルボキサミド、 (36) 7 ァセチルー 6—（3 フルオロフェ- ノレ） 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H ピリド [3，， 4，：4, 5]ピロ口 [2, 3— c]ピリジン 、（37) N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）—8，—（3—フルオロフェ-ル）—1，—メチル — 1，， 8，一ジヒドロスピロ [シクロプロパン一 1, 5，一ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3 一 b]ピリジン]一 7，（6，H) カルボキサミド、 (38) 7，一ァセチルー 8，一（3 フル オロフェ-ル）一 1，一メチル 1，， 6' , 7' , 8，一テトラヒドロスピロ [シクロプロパン一 1 , 5，—ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3—b]ピリジン]、 (39) N— (3, 5 ジメチル フエ-ル）一 8— (3—メトキシフエ-ル）一 1—メチル 1, 5, 6, 8—テトラヒドロ一 7H —ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3—b]ピリジン一 7—カルボキサミド、（40) 8— (2 , 2 ジフルオロー 1, 3 ベンゾジォキソールー 5—ィル）—N— (3, 5 ジメチルフ ェ-ル）一1—メチル 1, 5, 6, 8—テトラヒドロ一 7H—ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2 , 3—b]ピリジン— 7—カルボキサミド、（41) N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 6— ( 3 フルオロフェ-ル）一2—メトキシ一 5, 6, 8, 9—テトラヒドロ一 7H ピリド [4，， 3， :4, 5]ピロ口 [3, 2— b]ピリジン— 7—カルボキサミド、 (42) 2 クロ口— N— (3, 5 —ジメチルフエ-ル）一 6— (3—フルオロフェ-ル）一5, 6, 8, 9—テトラヒドロ一 7H —ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [3, 2— b]ピリジン— 7—カルボキサミド、 (43) N— (3 , 5—ジメチルフエ-ル）一 6— (3—フルオロフェ-ル）一5, 6, 8, 9—テトラヒドロ一 7 Η ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [3, 2— b]ピリジン— 7—カルボキサミド、 （44) 7— ァセチル一 2 クロ口一 6— (3 フルオロフェ-ル）一6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H —ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [3, 2— b]ピリジン、 （45) 7—ァセチル一 6— (3—フ ルォロフエ-ル）— 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ 5H ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [3, 2 — b]ピリジン、 （46) 2 ェチル—1— (3 フルオロフェ-ル）—1, 2, 3, 9—テトラ ヒドロスピロ [ カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (47) 2 ァセチノレ一 5 フ ルォ口一 1— (2—メトキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン —4, 1，ーシクロプロパン]、 (48) 2 ァセチルー 5—メトキシー1 （2—メトキシフ ェニル）ー1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロプロパン]ま たは（49) 4 （2 ァセチルー 5—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力 ルボリン—4, 1'ーシクロプロパン ]ー1 ィル）ベンゾ-トリルである請求項 1記載の化 合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッ グ。
(1) 2 ァセチルー 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒ ドロスピロ —カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (2) 2 ァセチノレ一 1— (4— クロロー 2—メトキシフエ二ノレ） 5—フノレオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力 ルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (3) 2 ァセチルー 1— (4 クロ口一 2—メトキ シフエ-ル）一 5, 6 ジフルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 （4) 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ二ノレ )ー6—フノレオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプ 口パン]、 (5) 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ）一 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (6) 2— ァセチノレ一 5 クロ口一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ）一 1, 2, 3, 9—テトラヒ ドロスピロ —カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (7) 2 ァセチル一 5 クロ口 —1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カル ボリン— 4, 1，—シクロプロパン]、 (8) 2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (2 フル オロー 6—メトキシフエニル） 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1， —シクロプロパン]、 (9) 2 ァセチノレ一 6 フノレオロー 1— (4—フノレオロー 2—メト キシフエ-ル）ー1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン 4, 1，ーシクロプロ パン]、 (10) 2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (4 フルオロー 2—メトキシフエ- ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (11 ) 2 ァセチル一 1— (5 フルォロ一 2—メトキシフエ-ル）一 5—メトキシ一 1, 2, 3 , 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (12) 2 ァセチ ル一 1— (4—フルォロ一 2—メトキシフエ-ル）一 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒド ロスピロ [ カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (13) 2 ァセチルー 1— (2, 4 ージメトキシフエ-ル）ー5—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン —4, 1，一シクロプロパン]、 （14) 2 ァセチルー 1— (2 フルオロー 6—メトキシフ ェニル） 5—メトキシー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1，ーシ クロプロパン]、 (15) 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ）一 6, 7 ージメトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロフ。ロノく ン]、 (16) 2 ァセチル— 1— (2—メトキシ— 4—メチルフエ-ル）— 1, 2, 3, 9—テ トラヒドロスピロ [ カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (17) 2 ァセチルー 5 —フルォロ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カノレボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (18) 2 ァセチルー 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル）ー6—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン —4, 1，一シクロプロパン]、 (19) 2 ァセチルー 1— (4 フルオロー 2—メトキシフ ェニル） 6—メトキシー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1，ーシ クロプロパン]、 (20) 2 ァセチルー 6—メトキシ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ -ル） 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 ( 21) 2 ァセチルー 1— (2 フルオロー 6—メトキシフエ-ル）一 6—メトキシ一 1, 2 , 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (22) 2 ァ セチル 6, 7 ジメトキシ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9— テトラヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (23) 2 ァセチノレー 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ）一 5—メチノレ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (24) 2—ァセチルー 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 5—メチル 1, 2, 3, 9 テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (25) 2 ァセチルー 1— (2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラ ンー 7 ィル） 6—メトキシー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1， ーシクロプロパン]、 (26) 2 ァセチノレー 1一（4一クロロー 2—メトキシフエ-ノレ）一 6 ーメトキシー 5—メチノレー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1，ーシ クロプロパン]、 (27) 2 ァセチノレ一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ノレ）一 5, 6 ージメトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパ ン]、 (28) (IS)— 2 ァセチノレー 1 （4 クロロー 2—メトキシフエ-ノレ）ー5 フノレ オロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (2 9) (— )—2 ァセチル一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ル）一 5, 6 ジフルォ ロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (30) (+ )—2 ァセチルー 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 5, 6 ジフルォロ - 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (31) (+ )—2 ァセチノレ一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ二ノレ） 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (32) ( + ) - 2 —ァセチル一 1— (2 フルォロ一 6—メトキシフエ二ル）一 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9- テトラヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (33) ( + )—2—ァセ チル一 5 フルオロー 1— (2 フルオロー 6—メトキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラ ヒドロスピロ [ 一力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (34) ( + )—2—ァセチノレ 1 （4 クロロー 2—メトキシフエ二ノレ）ー 6, 7 ジメトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒド ロスピロ [ カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]、 (35) 2 ァセチルー 5 クロ口 —1— (4—フルオロー 2—メトキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—力 ルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 (36) 2 ァセチルー 5, 6 ジフルオロー 1— ( 4ーフノレオロー 2—メトキシフエ二ノレ） 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン —4, 1'—シクロプロパン]、 (37) 2 ァセチルー 5, 6 ジフルオロー 1— (2—メトキ シ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'— シクロプロパン]、 (38) 2 ァセチノレー 5 クロロー 1一（2 フノレオロー 6—メトキシ フエ二ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カノレボリン一 4, 1'—シクロプロパン] 、 (39) 2 ァセチルー 1— (4 クロ口一 2—イソプロポキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9 —テトラヒドロスピロ [ カノレボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 (40) 2 ァセチノレ —1— [4 クロ口一 2— (シクロペンチルォキシ）フエ二ル]— 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロ スピロ —カノレボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 （41) 4— (2 ァセチルー 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]— 1—ィル） 3— メトキシベンゾ-トリル、 （42) 2 ァセチル一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 5, 7 ジフルオロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1'ーシク 口プロパン]、 (43) 2 ァセチノレー 1一（4 クロロー 2—メトキシフエ-ノレ） 8 フ ルォロー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロプロパン]、 ( 44) 4— (2 ァセチル一 5 フルォロ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カノレボ リン一 4, 1'—シクロプロパン]— 1—ィル） 3—メトキシベンゾ-トリル、 （45) 2 ァ セチル 5, 6 ジメトキシ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9— テトラヒドロスピロ [ カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 （46) 2 ァセチルー 1 — (2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 7—ィル） 5—メトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラ ヒドロスピロ [ カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 (47) 2 ァセチルー 5—メト キシ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8— カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 (48) 2 ァセチルー 1— (4 クロ口一 2—メト キシフエ-ル）一 6, 8 ジメトキシ一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 (49) 2 ァセチノレ一 6 クロ口一 1— (4 クロ口一 2—メト キシフエ-ル）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'—シクロプロ パン]、 (50) 2 ァセチノレー 1 （4 クロロー 2—メトキシフエ-ノレ）ー5 フノレオ口 8—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロプロ パン]、 (51) 2 ァセチルー 5 フルオロー 1— (4 フルオロー 2—メトキシフエ- ル）ー8—メトキシ 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン 4, 1'ーシクロプ 口パン]、 (52) ( + )—2—ァセチルー1ー（2—フルォロー6—メトキシフェ-ル）ー6 ーメトキシー 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリンー 4, 1'ーシクロプロパン] 、 (53) ( + )—2 ァセチルー 1— (2—メトキシ— 4—メチルフエ-ル）— 5—メチル - 1, 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロプロパン]、 （54) ( + )—2 ァセチノレ一 1— (4—クロ口一 2—メトキシフエ二ノレ） 6—メトキシ一 5—メチ ルー 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1'—シクロプロパン]、 (55) ( + ) - 2-ァセチル 5 フルォロ 1— (4 フルォロ 2 メトキシフエ-ル） 1 , 2, 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1，ーシクロプロパン]、 (56) ( + ) —2 ァセチル一 5, 6 ジフルォロ一 1— (2—メトキシ一 4—メチルフエ-ル）一 1, 2 , 3, 9ーテトラヒドロスピロ [ j8—力ノレボリン 4, 1'ーシクロプロパン]、または（57) ( + )—2 ァセチノレ一 5 クロ口一 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ二ノレ）一 1, 2, 3, 9—テトラヒドロスピロ [ j8—カルボリン一 4, 1，一シクロプロパン]である請求項 13記 載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプ ロド、ラッグ。
[25] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
[26] ストレスに起因する疾患の予防および Zまたは治療剤である請求項 25記載の医薬 組成物。
[27] ストレスに起因する疾患が、ストレスに起因する消ィ匕器系疾患である請求項 26記載 の医薬組成物。
[28] ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、またはクロ ーン病である請求項 27記載の医薬組成物。
[29] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗不安薬、抗うつ薬、抗コリン薬、消化 管機能調整薬、消化管運動促進薬、止瀉薬、瀉下薬、カルシウム拮抗薬、ホスホジ エステラーゼ阻害薬およびセロトニン拮抗薬力も選択される 1種または 2種以上とを 糸且み合わせてなる医薬。
[30] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする、該哺乳動物におけるストレスに起因する疾患の予防および Zまたは治療 方法。
[31] ストレスに起因する疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための請求項 1 記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒 和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
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