JP4997976B2 - 三環式化合物およびその用途 - Google Patents
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Description
[1]一般式(I)
[2]R4とR5が結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を表わす前記[1]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[3]環A1が単環式複素環である前記[1]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[4]環A1が単環式炭素環である前記[1]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[5]Xが結合手である前記[1]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[6]Yが−C(=O)−または−C(=O)NR8−基(ただし、各基の左側にXが結合するものとする。)である前記[1]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[7]Zが結合手または置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基である前記[1]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[8]Bが置換基を有していてもよいC1〜8アルキル基、置換基を有していてもよいC3〜10の単環または二環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環、または置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい3〜10員の単環または二環式芳香族性複素環である前記[1]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[9]一般式(I−A)
[10]一般式(I−A−1)
[11]一般式(I−B−1)
[12]一般式(I−B−2)
[13]一般式(I−B−1−1)
[14]
[15]環A2の置換基の1個が(1)置換基を有していてもよいC1〜8アルコキシ基、または(2)置換基を有していてもよいC3〜7シクロアルキルオキシ基であり、他方が(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)置換基を有していてもよいC1〜8アルキル基、および(4)置換基を有していてもよいC1〜8アルコキシ基から選ばれる置換基である前記[14]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[16]環A2の置換基の1個が(1)フッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、(2)フッ素原子で置換されていてもよいイソプロポキシ基、および(3)フッ素原子で置換されていてもよいシクロペンチルオキシ基から選ばれる置換基であり、他方が(1)フッ素原子、(2)塩素原子、(3)シアノ基、(4)メチル基、および(5)フッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基から選ばれる置換基である前記[15]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[17]
[18]置換基の1個が、Dに隣接する原子に置換されている前記[13]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[19]一般式(I−B−1−1−a)
[20]一般式(I−B−1−2)
[21]一般式(I−B−1−2−a)
[22]R201が(1)フッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、(2)フッ素原子で置換されていてもよいイソプロポキシ基、および(3)フッ素原子で置換されていてもよいシクロペンチルオキシ基から選ばれる置換基であり、R202が(1)フッ素原子、(2)塩素原子、(3)シアノ基、(4)メチル基、および(5)フッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基から選ばれる置換基である前記[20]または[21]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[23](1) 1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(2) 2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(3) 2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(4) 2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(5) 2−アセチル−6−フルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(6) 2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(7) 2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(8) 2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(9) 2−アセチル−7−フルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(10) 2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(11) 1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(12) 1−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(13) 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(14) 1−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(15) 1−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(16) 1−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(17) 6−クロロ−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(18) N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(19) 2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(20) 2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(21) 2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(22) 2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(23) 2−アセチル−5−フルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(24) 2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(25) 2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(26) 2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(27) 2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(28) 2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(29) 2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−6,8−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(30) 2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(31) 8−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(32) N−(3,5−ジメチルフェニル)−8’−(3−フルオロフェニル)−1’,8’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7’(6’H)−カルボキサミド、(33) N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(34) N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1,5,6,8−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(35) N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、(36) 7−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン、(37) N−(3,5−ジメチルフェニル)−8’−(3−フルオロフェニル)−1’−メチル−1’,8’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7’(6’H)−カルボキサミド、(38) 7’−アセチル−8’−(3−フルオロフェニル)−1’−メチル−1’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン]、(39) N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,5,6,8−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(40) 8−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1,5,6,8−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(41) N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−2−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(42) 2−クロロ−N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(43) N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(44) 7−アセチル−2−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン、(45) 7−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン、(46) 2−エチル−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(48) 2−アセチル−5−メトキシ−1−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]または(49) 4−(2−アセチル−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]−1−イル)ベンゾニトリルである前記[1]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[24](1) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(2) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(3) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,6−ジフルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(4) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(5) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(6) 2−アセチル−5−クロロ−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(7) 2−アセチル−5−クロロ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(8) 2−アセチル−5−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(9) 2−アセチル−6−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(10) 2−アセチル−5−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(11) 2−アセチル−1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(12) 2−アセチル−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(13) 2−アセチル−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(14) 2−アセチル−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(15) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(16) 2−アセチル−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(17) 2−アセチル−5−フルオロ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(18) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(19) 2−アセチル−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(20) 2−アセチル−6−メトキシ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(21) 2−アセチル−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(22) 2−アセチル−6,7−ジメトキシ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(23) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メチル−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(24) 2−アセチル−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(25) 2−アセチル−1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−6−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(26) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メトキシ−5−メチル−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(27) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,6−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(28) (1S)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(29) (−)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,6−ジフルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(30) (+)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,6−ジフルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(31) (+)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(32) (+)−2−アセチル−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(33) (+)−2−アセチル−5−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(34) (+)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(35) 2−アセチル−5−クロロ−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(36) 2−アセチル−5,6−ジフルオロ−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(37) 2−アセチル−5,6−ジフルオロ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(38) 2−アセチル−5−クロロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(39) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−イソプロポキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(40) 2−アセチル−1−[4−クロロ−2−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(41) 4−(2−アセチル−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]−1−イル)−3−メトキシベンゾニトリル、(42) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,7−ジフルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(43) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−8−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(44) 4−(2−アセチル−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]−1−イル)−3−メトキシベンゾニトリル、(45) 2−アセチル−5,6−ジメトキシ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(46) 2−アセチル−1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(47) 2−アセチル−5−メトキシ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(48) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6,8−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(49) 2−アセチル−6−クロロ−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(50) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−フルオロ−8−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(51) 2−アセチル−5−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(52) (+)−2−アセチル−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(53) (+)−2−アセチル−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(54) (+)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メトキシ−5−メチル−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(55) (+)−2−アセチル−5−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(56) (+)−2−アセチル−5,6−ジフルオロ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、または(57) (+)−2−アセチル−5−クロロ−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]である前記[13]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
[25]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
[26]ストレスに起因する疾患の予防および/または治療剤である前記[25]記載の医薬組成物、
[27]ストレスに起因する疾患が、ストレスに起因する消化器系疾患である前記[26]記載の医薬組成物、
[28]ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、またはクローン病である前記[27]記載の医薬組成物、
[29]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗不安薬、抗うつ薬、抗コリン薬、消化管機能調整薬、消化管運動促進薬、止瀉薬、瀉下薬、カルシウム拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびセロトニン拮抗薬から選択される1種または2種以上とを組み合わせてなる医薬、
[30]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるストレスに起因する疾患の予防および/または治療方法、および
[31]ストレスに起因する疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
本明細書中、ストレスに起因する消化器系疾患としては、例えば、過敏性腸症候群、消化性潰瘍、機能性消化不良症、胃・十二指腸潰瘍、胆道ジスキネジー、食道痙攣、胃アトニー、空気嚥下症、慢性胃炎、慢性肝炎、慢性膵炎、摂食障害(例えば、神経性食欲(食思)不振症、拒食症、過食症等)、神経性(心因性)嘔吐症、神経性(心因性)嘔気症、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、腹部緊満症、胃腸神経症(例えば、腹鳴恐怖等)等が挙げられる。好ましくは過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病である。
本明細書中、ストレスに起因する泌尿器系・生殖器系疾患としては、例えば、排尿障害、神経性頻尿(過活動膀胱)、夜尿症、遺尿症、心因性尿閉、インポテンツ、勃起不全、前立腺症、尿道症候群等が挙げられる。好ましくは排尿障害である。
本明細書中、ストレスに起因する内分泌・代謝系疾患としては、例えば、バーター症候群、甲状腺機能亢進症、糖代謝障害(例えば、糖尿病、(反射性)低血糖症等)、脂質代謝障害(例えば、高脂血症等)、痛風、骨粗鬆症、視床下部疾患、下垂体疾患、副甲状腺疾患、副腎皮質・副腎髄質疾患、性腺疾患、心因性多飲症、肥満症等が挙げられる。
本明細書中、ストレスに起因する眼科系疾患としては、例えば、眼精疲労、中心性網膜炎、飛蚊症、眼瞼痙攣、原発性緑内障、めまい、眼ヒステリー等が挙げられる。
本明細書中、ストレスに起因する口腔外科・歯科系疾患としては、例えば、顎関節症、舌咽神経痛、突発性舌痛症、口内炎、歯痛、口臭症、唾液分泌異常、歯ぎしり等が挙げられる。
本明細書中、ストレスに起因する外科・整形外科系疾患としては、例えば、術後腹部神経症、ダンピング症候群、頻回施術症、形成後神経症、関節リウマチ、腰痛症、頸肩腕症候群、肩こり、結合織炎、多発関節痛、全身性筋痛症、痛風、脊椎過敏症、チック等が挙げられる。
本明細書中、ストレスに起因するその他の疾患としては、例えば、がん、全身性エリスマトーデス等が挙げられる。
本明細書中、不安関連疾患としては、例えば、神経症、全般性不安障害(Generalized Anxiety Disorder;GAD)、社会不安障害(Social Anxiety Disorder;SAD)、パニック障害、多動性障害、注意欠陥、人格障害、双極性障害、自閉症等が挙げられる。
該炭素環としては、例えばC3〜20の単環、二環、三環または四環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した二環、三環または四環式炭素環、および架橋した二環、三環または四環式炭素環等が挙げられる。
アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基等の直鎖状または分岐鎖状のC1〜20アルキル基等が挙げられ、好ましくは直鎖状または分岐鎖状のC1〜8アルキル基であり、さらに好ましくは直鎖状または分岐鎖状のC1〜6アルキル基である。
アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等の直鎖状または分岐鎖状のC2〜8アルキニル基等が挙げられ、好ましくは直鎖状または分岐鎖状のC2〜6アルキニル基が挙げられる。
アルケニリデン基としては、例えば、エテニリデン、プロペニリデン、ブテニリデン、ペンテニリデン、ヘキセニリデン、ヘプテニリデン、オクテニリデン基等の直鎖状または分岐鎖状のC2〜8アルケニリデン基等が挙げられる。
本明細書中、Bで示される「置換基を有していてもよい環状基」は、前記環A2で示される「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、2つのR1が一緒になって形成する「置換基を有していてもよい環状基」、R4とR5および/またはR6とR7が結合する炭素原子と一緒になって形成する、「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」は、前記環A2で示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わす。
本明細書中、XまたはZで示される「置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基」におけるC2〜3アルケニレン基としては、例えばエテニレン、プロペニレン基等が挙げられる。
本明細書中、XまたはZで示される「置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基」におけるC2〜3アルキニレン基としては、例えばエチニレン、プロピニレン基等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基」、「置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基」または「置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基」における「置換基」は、前記環A2で示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜2個置換していてもよい。
Xとして好ましくは、結合手、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基であり、より好ましくは結合手、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基であり、特段好ましくは結合手である。
Yとして好ましくは、−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)NR8−、−C(=S)NR8−、−SO2−、−C(=O)O−または−SO2NR8−基(ただし、各基の左側にXが結合するものとする。)であり、より好ましくは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)NR8−または−C(=O)O−基であり、特段好ましくは−C(=O)−または−C(=O)NR8−基である。
Zとして好ましくは、結合手、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基であり、より好ましくは結合手、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基である。
が、少なくとも2個の同一または異なった置換基を有する環状基を表わすとき、Dに隣接する原子に置換することが好ましく、そのような置換基としては、例えば、置換基を有していてもよいC1〜8アルコキシ基または置換基を有していてもよいC3〜7シクロアルキルオキシ基等が好ましい。
本明細書中、Dとして好ましくは、炭素原子等である。
本明細書中、B2で示される「置換基を有していてもよいC1〜8アルキル基」としては、Bで示される「置換基を有していてもよいC1〜8アルキル基」と同じ意味を表わす。好ましくは、無置換のC1〜8アルキル基等であり、より好ましくはメチル基等である。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを全て包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、全て本発明に含まれる。
本発明における光学活性な化合物は、100%純粋なものだけでなく、50%未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
一般式(I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるもの全てが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えばアルカリ金属(カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩(無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等)が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒(エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ(土類)金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、N−オキシド体等の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のN−オキシド体、または上記の溶媒和物に変換することができる。
一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等)等;一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163−198頁に記載されているような、生理的条件で一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式(I)で示される化合物は同位元素(例えば、3H、14C、35S、125I等)等で標識されていてもよい。
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。
ラット副腎皮質由来ミトコンドリアにおけるプレグネノロン測定
ラット副腎皮質由来ミトコンドリアを用いて本発明化合物のステロイド産生能を評価できる。
SD系雄性ラットにシクロヘキシミド20mg/ml溶液(1ml)を腹腔内投与し、その5分後に10IU/mlのアドレノコルチコトロピックホルモン(ACTH)溶液(0.3ml)を腹腔内投与する。ACTH投与20分後に頚椎脱臼を行ない、直ちに両側副腎皮質を摘出する。採取した副腎皮質をバッファーA(組成:トリス塩酸50mmol/l;ショ糖250mmol/l)中でホモジナイズした後、2,000g、4℃で3分間遠心する。得られた上清を12,500g、4℃で10分間遠心し、沈渣をバッファーAで2回洗いこんだ後、バッファーB(組成:ショ糖250mmol/l;リン酸カリウムバッファー10mmol/l;トリエタノールアミン15mmol/l;塩化カリウム20mmol/l;塩化マグネシウム5mmol/l;トリロスタン:10μmol/l;SU 10603:10μmol/l)に懸濁し、実験に用いる。リンゴ酸(150mmol/l)、β−NADP+(5mmol/l)および本発明化合物を含むアッセイバッファーを37℃で5分間インキュベーションする。その後、ラット副腎皮質由来粗ミトコンドリア画分を添加し、さらに37℃で10分間インキュベーションしてプレグネノロンを産生させる(化合物の最終濃度:1μmol/l)。インキュベーション後、エタノールを加えて反応を停止し、ヘキサンを加えて抽出後、蒸発乾固する。残渣をバッファーC(組成:0.1%ゼラチン;リン酸緩衝塩類溶液)に溶解し、遠心後回収した上清を測定用サンプルとして定量する。[3H]プレグネノロン(10000cpm;100μl)、抗プレグネノロン抗体(ICN Biomedicals Inc.;100μl)、サンプル(100μl)を混和し、4℃で一晩反応させる。反応後、デキストラン/チャコール(200μl)を加えてよく混和し、氷上で10分間放置した後遠心し、上清の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定する。サンプル中のプレグネノロンは検量線から算出する。
以下に示す方法によって、MBR拮抗薬の脳内ステロイド産生抑制能を確認することができる。
ウイスター(Wistar)系雄性ラットを用い、心理的ストレッサーを負荷する(Brain Res., 641, 21-28, 1994)。中央にプラットホームを設けた容器に約10cmの深さまで水を貯める。無処置群のラットは、投与およびストレッサーを負荷されずに、一方、ストレッサー負荷群のラットは、媒体あるいは化合物を経口投与した30分後にラットをプラットホームにのせてストレッサー負荷し、開始1時間後に、マイクロウェイブ・アプリケーター(室町機械株式会社)でマイクロウェーブを照射(出力:約6.5kW,照射時間:0.96s)した後、両側海馬を摘出し重量を測定する。海馬をつぶし、これに内部標準物質(D4−プレグネノロン20ng)、水(1ml)、ジエチルエーテル/ヘキサン(9:1)(3ml)を加えて撹拌する。超音波破砕後、再度撹拌、3,000rpmで5分間遠心し、有機層をパスツールピペットで新しいチューブへ移す。水相を再度ジエチルエーテル/ヘキサン(9:1、3ml)で抽出操作を行ない、有機層を先の抽出溶液とあわせる。減圧乾固後、残渣を150μlの水/アセトニトリル(1:9)で再溶解し、液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC−MS)により測定する。測定条件を以下に示す。
LC(液体クロマトグラフィー):ヒューレットパッカード シリーズ 1100、カラム:Inertsil ODS-3,3μm,2.1φ×100mm、
温度:室温、
移動相:5mmol/l CH3CO2NH4/MeCN(10:90)、
流速:0.2ml/min、
注入量:40μl。
MS(質量分析):Quattoro II (Micromass)、
イオン化法:常圧化学イオン化(APCI)、
positive;Corona:3.4kV、
Sheath gas:N2(50l/hr)、
Source temperature:180℃、
Probe temperature:550℃、
Detection:プレグネノロン(Pregnenolone):m/z317.2(cone:10V)、
D4−プレグネノロン(D4−pregnenolone):m/z321.2(cone:10V)。
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第2版)(Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999)に記載された方法等を適宜改良した、例えば、以下に示す方法または実施例に示す方法を組み合わせることによって製造することができる。なお、以下各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式(I)の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いることができる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃で行なわれる。
(5)金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒(例えば、酢酸、pH4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、0〜40℃で行なわれる。
また、上記以外にも、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
水酸基の保護基としては、例えばメチル基、トリチル基、メトキシメチル(MOM)基、1−エトキシエチル(EE)基、メトキシエトキシメチル(MEM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基、アセチル(Ac)基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(Troc)基等が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
または、一般式(IV)で示される化合物を有機溶媒(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等)中、アルカリ水溶液(例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、一般式(V)で示される化合物と0℃〜還流温度で反応させることにより行なうこともできる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なうことが好ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式(II)で示される化合物と一般式(VII)で示される化合物との反応は、例えば有機溶媒(例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等)中、0℃〜還流温度で行なうことができる。
この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なうことが好ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式(XI)で示される化合物を有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(例えば、オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、一般式(II)で示される化合物と有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル等)中、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等)中、相間移動触媒(例えば、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等)の存在下または非存在下、アルカリ水溶液(例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、一般式(II)で示される化合物と0〜40℃で反応させることにより行なうこともできる。
これら(1)、(2)および(3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー(例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等)に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂または洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
一般式(I)で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であることが確認された。
一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ(以下、本発明化合物と略記する場合がある。)は、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト動物(例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)等)において、上記したストレスに起因する疾患の予防および/または治療剤として有用である。なかでも、本発明化合物は、ストレスに起因する消化器系疾患(過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病等)の予防および/または治療剤として有用である。
上記併用剤により予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
本発明化合物の空気嚥下症に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば整腸薬、抗不安薬、自律神経調整薬、線維製剤、消化酵素剤、ガス吸着剤、腸管運動促進薬等が挙げられる。
本発明化合物の慢性膵炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば蛋白分解酵素阻害剤、胃酸分泌抑制薬、鎮痙薬(例えば、COMT阻害剤、抗セロトニン薬等)、非ステロイド性消炎鎮痛薬、中枢性鎮痛薬、鎮静薬、消化酵素剤、制酸薬、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、抗うつ薬、胃粘膜局所麻酔薬、消化管機能調整薬(CCK−A拮抗薬)等が挙げられる。
本発明化合物の胃アトニーに対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば消化管運動促進薬、消化酵素剤、精神安定薬等が挙げられる。
本発明化合物の機能性消化不良症に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば制酸薬、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、消化管機能調節薬、消化管運動促進薬、抗不安薬、精神安定薬、消化酵素薬、プロトンポンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、ドパミン拮抗薬等が挙げられる。
三環式抗うつ薬としては、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、デシプラミン、アモキサピン等が挙げられる。
四環式抗うつ薬としては、例えば、ミアンセリン、マプロチリン等が挙げられる。
モノアミン再取り込み阻害薬としては、例えば、トラゾドン、フルボキサミン等が挙げられる。
抗パーキンソン薬としては、例えば、レボドパ、アマンタジン、セレギリン、ブロモクリプチン、プラミペキソール、抗コリン薬等が挙げられる。
抗てんかん薬としては、例えば、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム等が挙げられる。
抗めまい薬としては、例えば、ジフェニドール、ベタヒスチン等が挙げられる。
喘息治療薬としては、例えば、エフェドリン、オルシプレナリン、サルブタモール、プロカテロール、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、抗コリン薬、吸入ステロイド薬等が挙げられる。
抗ペプシン薬としては、例えば、スクラルファート等が挙げられる。
制酸薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。
ヒスタミンH2受容体拮抗薬としては、例えば、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ロキサチジン等が挙げられる。
抗ガストリン薬としては、例えば、プログルミド等が挙げられる。
プロトンポンプ阻害薬としては、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール等が挙げられる。
ムスカリン受容体拮抗薬としては、例えば、ピレンゼピン等が挙げられる。
防御因子増強薬としては、例えば、ゲファルナート、テプレノン、スクラルファート、アルジオキサ、塩酸セトラキサート、オルノプロスチル等が挙げられる。
消化管機能調節薬としては、例えば、シサプリド、ドンペリドン、スルピリド、メトクロプラミド、アロセトロン、マレイン酸トリメブチン等が挙げられる。
消化管運動促進薬としては、例えば、シサプリド、テガセロド、塩酸ベタネコール等が挙げられる。
止瀉薬としては、例えば、ロペラミド等が挙げられる。
膨張性下剤としては、例えば、メチルセルロース、カルメロース、ラクツロース等が挙げられる。
塩類下剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム等が挙げられる。
刺激性下剤としては、例えば、ピコスルファート、ラクツロース、ヒマシ油、センナ、大黄等が挙げられる。
抗不整脈薬としては、例えば、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、メキシレチン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル等が挙げられる。
強心薬としては、例えば、ジギトキシン、ジゴキシン、ドパミン、ドブタミン、アミノフィリン、ミルノリン等が挙げられる。
排尿障害治療薬としては、例えば、オキシブチニン、タムスロシン、プロピベリン等が挙げられる。
免疫抑制薬としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、FTY720等が挙げられる。
自律神経調整薬としては、例えば、γオリザノール等が挙げられる。
利胆薬としては、例えば、ウルソデオキシコール酸等が挙げられる。
タキキニンNK1拮抗薬としては、例えば、アプレピタント、TAK−637、Z−501等が挙げられる。
セロトニン拮抗薬としては、例えば、YM060、テガセロド、アロセトロン等が挙げられる。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、100μgから1000mgの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、50μgから500mgの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
経口投与のための内服用固形剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えばハードカプセルおよびソフトカプセル等が挙げられる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠等が含まれる。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらは1種または2種以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等)、着色剤、緩衝化剤(例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤(例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、増粘剤(例えば、カリボキシビニルポリマー等)、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器(例えば、アトマイザー、ネブライザー等)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、1種または2種以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name(登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製)またはACD/Nameバッチ(登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製)を用いるか、または、IUPAC命名法に準じて命名したものである。
1H−インドール−3−イルアセトニトリル(18.7 g)をテトラヒドロフラン(240 mL)に溶解し、-30℃に冷却後、リチウムジイソプロピルアミド(2.0Mヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液、240 mL)を滴下し、-5℃で30分間撹拌した。反応混合物を-30℃に冷却後、1−ブロモ−2−クロロエタン(11.0 mL)を滴下し、0℃に昇温しながら、2時間撹拌した。反応混合物を氷/塩酸(2N、360 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製した。得られた化合物を再結晶(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)し、下記物性値を有する標題化合物(8.67 g)を得た。
TLC : Rf 0.43 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 1.30 - 1.43 (m, 2 H), 1.60 - 1.75 (m, 2 H), 7.11 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 7.16 - 7.32 (m, 2 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H), 7.72 - 7.90 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H)。
水素化リチウムアルミニウム(1.07 g)の無水テトラヒドロフラン(35 mL)懸濁液に80℃で、実施例1で製造した化合物(1.71 g)の無水テトラヒドロフラン(12 mL)溶液を滴下し、原料が消失するまで80℃で撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、氷冷下、水(1 mL)、5N水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)および水(3 mL)を順次加え、室温で撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)でろ過し、ろ液を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(2.0 g)を得た。得られた化合物は更に精製することなく次の反応に用いた。
TLC : Rf 0.51 (ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.70 - 0.78 (m, 2 H), 0.79 - 0.88 (m, 2 H), 2.80 (s, 2 H), 7.07 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 1 H)。
実施例2で製造した化合物(220 mg)の酢酸(2 mL)溶液に室温で1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボアルデヒド(186 mg)を加え、70〜100℃で原料が消失するまで撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(308 mg)を得た。
TLC : Rf 0.1 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.70 - 0.80 (m, 1 H), 0.81 - 0.91 (m, 1 H), 1.37 - 1.50 (m, 1 H), 1.54 - 1.70 (m, 1 H), 2.78 (d, J=13.17 Hz, 1 H), 3.19 (d, J=13.17 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 6.75 - 6.87 (m, 3 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 1 H), 7.34 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.10 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.73 - 0.86 (m, 1 H), 1.03 - 1.14 (m, 2 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 3.23 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 5.98 (d, J=0.73 Hz, 1 H), 5.99 (d, J=0.73 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J=8.05, 1.65 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.86 (d, J=7.87, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.23 (d, J=7.87, 1 H), 7.28 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 11.03 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.66 - 0.82 (m, 1 H), 0.97 - 1.23 (m, 2 H), 1.50 - 1.71 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 3.44 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 5.98 (d, J=0.91 Hz, 1 H), 5.99 (d, J=0.91 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.65 (dd, J=8.14, 1.56 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.78 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 6.84 - 6.96 (m, 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 7.23 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 11.04 (s, 1 H)。
1H−インドール−3−イルアセトニトリルまたはその代わりに相当するニトリル誘導体を用い、1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド誘導体を用い、無水酢酸またはその代わりに相当する酸ハライドを用いて、実施例1→実施例2→実施例3→実施例4と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.16 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.79 - 0.93 (m, 1 H), 0.97 - 1.17 (m, 2 H), 1.60 - 1.72 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 3.38 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 3.98 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 1 H), 7.07 (t, J=8.60 Hz, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.33 - 7.48 (m, 1 H), 10.88 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.74 - 0.89 (m, 1 H), 1.06 - 1.17 (m, 2 H), 1.53 - 1.67 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 3.29 - 3.39 (m, 1 H), 3.57 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.86 - 6.99 (m, 3 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 7.33 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 11.10 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.27 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.75 - 0.88 (m, 1 H), 1.03 - 1.21 (m, 2 H), 1.49 - 1.69 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 3.25 - 3.37 (m, 1 H), 3.60 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 6.86 - 7.09 (m, 4 H), 7.11 (s, 1 H), 7.19 - 7.46 (m, 3 H), 10.96 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.24 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.72 - 0.92 (m, 1 H), 1.02 - 1.21 (m, 2 H), 1.53 - 1.70 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 3.25 - 3.39 (m, 1 H), 3.65 (d, J=14.82 Hz, 1 H), 6.74 - 6.84 (m, 1 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 7.34 - 7.47 (m, 1 H), 10.97 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.47 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.76 - 0.95 (m, 1 H), 0.98 - 1.20 (m, 2 H), 1.55 - 1.68 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 3.24 - 3.41 (m, 1 H), 3.66 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.17 - 7.48 (m, 4 H), 10.96 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.75 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.75 - 0.88 (m, 1 H), 1.04 - 1.18 (m, 2 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 3.24 - 3.40 (m, 1 H), 3.55 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 1 H), 6.99 - 7.11 (m, 2 H), 7.14 - 7.28 (m, 2 H), 7.30 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.35 - 7.52 (m, 1 H), 11.07 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.75 - 0.90 (m, 1 H), 1.04 - 1.19 (m, 2 H), 1.51 - 1.62 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 3.23 - 3.41 (m, 1 H), 3.54 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 7.10 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 1 H), 11.33 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.71 - 0.86 (m, 1 H), 1.00 - 1.22 (m, 2 H), 1.53 - 1.70 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 3.22 - 3.35 (m, 1 H), 3.53 (d, J=13.91 Hz, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 3 H), 6.67 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J=8.60, 2.20 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 1 H), 7.05 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.10 - 7.24 (m, 2 H), 7.34 - 7.47 (m, 1 H), 10.92 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.66 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.76 - 0.90 (m, 1 H), 0.94 - 1.19 (m, 8 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 3.42 (d, J=14.82 Hz, 1 H), 3.52 (d, J=14.82 Hz, 1 H), 6.88 - 6.99 (m, 3 H), 6.99 - 7.10 (m, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 7.24 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.35 - 7.49 (m, 1 H), 11.10 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.44 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 - 0.90 (m, 5 H), 1.02 - 1.19 (m, 2 H), 1.56 - 1.67 (m, 1 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 3.57 (d, J=14.63 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=14.63 Hz, 1 H), 6.87 - 6.99 (m, 3 H), 7.00 - 7.09 (m, 2 H), 7.11 - 7.21 (m, 1 H), 7.25 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 11.09 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.42 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.41 - 0.59 (m, 1 H), 0.57 - 0.75 (m, 1 H), 1.03 - 1.30 (m, 1 H), 1.40 - 1.64 (m, 1 H), 2.89 (d, J=13.72 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=13.72 Hz, 1 H), 6.94 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 6.99 - 7.29 (m, 6 H), 7.29 - 7.56 (m, 7 H), 11.18 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.17 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.74 - 0.92 (m, 2 H), 1.38 - 1.48 (m, 1 H), 1.56 - 1.67 (m, 1 H), 2.87 (s, 6 H), 3.07 (d, J=13.72 Hz, 1 H), 3.44 (d, J=13.72 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.90 - 7.06 (m, 3 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.35 (m, 3 H), 7.86 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.53 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.72 - 1.00 (m, 2 H), 1.00 - 1.14 (m, 1 H), 1.49 - 1.69 (m, 1 H), 3.37 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 6.44 (s, 1 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 6.97 - 7.13 (m, 3 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.26 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 1 H), 11.04 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.70 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.73 - 0.89 (m, 1 H), 1.01 - 1.16 (m, 2 H), 1.52 - 1.66 (m, 1 H), 1.90 - 2.04 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.69 - 2.91 (m, 4 H), 3.22 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 1 H), 6.95 - 7.09 (m, 3 H), 7.18 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 11.01 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.55 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.74 - 0.90 (m, 1 H), 1.03 - 1.28 (m, 2 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 3.22 - 3.34 (m, 1 H), 3.54 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 2 H), 6.94 - 7.08 (m, 3 H), 7.09 - 7.20 (m, 1 H), 7.29 (dd, J=8.78, 4.57 Hz, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 1 H), 11.20 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.53 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.71 - 0.89 (m, 1 H), 1.02 - 1.25 (m, 2 H), 1.50 - 1.65 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 3.20 - 3.35 (m, 1 H), 3.60 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 6.79 - 7.07 (m, 4 H), 7.10 (s, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 2 H), 11.07 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.58 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.73 - 0.92 (m, 1 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.49 - 1.66 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.24 - 3.32 (m, 1 H), 3.54 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.85 - 6.95 (m, 1 H), 6.95 - 7.09 (m, 2 H), 7.13 - 7.24 (m, 1 H), 7.29 (dd, J=8.87, 4.67 Hz, 1 H), 7.34 - 7.49 (m, 1 H), 11.18 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.44 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.72 - 0.91 (m, 1 H), 0.98 - 1.32 (m, 2 H), 1.45 - 1.59 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.20 - 3.36 (m, 1 H), 3.52 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 6.57 (dd, J=8.78, 2.20 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.97 (d, J=10.06 Hz, 1 H), 7.01 - 7.24 (m, 3 H), 7.33 - 7.46 (m, 1 H), 10.88 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.52 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.74 - 0.90 (m, 1 H), 1.00 - 1.20 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.19 - 3.39 (m, 1 H), 3.54 (d, J=15.55 Hz, 1 H), 6.73 - 6.84 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 1 H), 7.02 - 7.20 (m, 3 H), 7.23 (dd, J=8.97, 5.31 Hz, 1 H), 7.32 - 7.48 (m, 1 H), 11.20 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.63 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.56 - 0.70 (m, 1 H), 0.85 - 1.07 (m, 2 H), 1.61 - 1.75 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.19 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 3.53 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 6.48 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.90 (dd, J=8.05, 0.73 Hz, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 7.05 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.09 - 7.22 (m, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 1 H), 11.15 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.74 - 0.87 (m, 1 H), 1.07 - 1.18 (m, 2 H), 1.52 - 1.68 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 3.29 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.55 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 6.99 (dd, J=10.34, 1.92 Hz, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 7.25 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 1 H), 11.09 (s, 1 H)。
1H−インドール−3−イルアセトニトリルまたはその代わりに相当するニトリル誘導体を用い、1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例1→実施例2→実施例3→実施例5と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.39 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.72 - 0.86 (m, 1 H), 0.91 - 1.12 (m, 2 H), 1.56 - 1.68 (m, 1 H), 2.18 (s, 6 H), 3.63 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 3.77 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.85 - 6.93 (m, 1 H), 6.96 - 7.15 (m, 6 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.34 - 7.51 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 10.93 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.60 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 - 0.83 (m, 1 H), 0.98 - 1.23 (m, 2 H), 1.50 - 1.65 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 3.44 (d, J=14.82 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=14.82 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.85 - 6.99 (m, 3 H), 7.00 - 7.15 (m, 3 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 7.33 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 11.13 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.53 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.63 - 0.84 (m, 1 H), 0.91 - 1.15 (m, 2 H), 1.45 - 1.68 (m, 1 H), 2.19 (s, 6 H), 3.44 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 3.57 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.84 - 6.97 (m, 2 H), 6.97 - 7.12 (m, 5 H), 7.23 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 11.00 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.59 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 - 0.83 (m, 1 H), 0.94 - 1.17 (m, 2 H), 1.49 - 1.66 (m, 1 H), 2.19 (s, 6 H), 3.48 (d, J=15.01 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=15.01 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.74 (t, J=6.86 Hz, 1 H), 6.86 - 6.97 (m, 1 H), 6.98 - 7.20 (m, 5 H), 7.24 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.34 - 7.50 (m, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 11.00 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.70 - 0.84 (m, 1 H), 0.95 - 1.17 (m, 2 H), 1.53 - 1.66 (m, 1 H), 2.19 (s, 6 H), 3.49 (d, J=15.01 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=15.01 Hz, 1 H), 6.53 - 6.64 (m, 2 H), 6.88 - 6.98 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.02 - 7.14 (m, 3 H), 7.18 - 7.40 (m, 4 H), 8.59 (s, 1 H), 11.01 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.47 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.69 - 0.83 (m, 1 H), 1.00 - 1.21 (m, 2 H), 1.53 - 1.65 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 3.41 (d, J=14.82 Hz, 1 H), 3.63 (d, J=14.82 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 7.00 - 7.14 (m, 4 H), 7.17 - 7.28 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 11.10 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.69 - 0.88 (m, 1 H), 0.99 - 1.29 (m, 2 H), 1.49 - 1.63 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 3.41 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 3.64 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.96 - 7.03 (m, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 4 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.24 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.67 - 0.78 (m, 1 H), 1.05 - 1.17 (m, 2 H), 1.53 - 1.67 (m, 1 H), 2.21 (s, 6 H), 3.40 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.67 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.69 - 6.77 (m, 2 H), 6.96 - 7.04 (m, 1 H), 7.06 - 7.19 (m, 4 H), 7.21 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.35 - 7.49 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 10.95 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.48 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 - 0.79 (m, 1 H), 1.00 - 1.16 (m, 2 H), 1.52 - 1.65 (m, 1 H), 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 2.75 - 2.86 (m, 4 H), 3.45 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 7.16 - 7.31 (m, 3 H), 8.41 (s, 1 H), 11.02 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.21 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.65 - 0.87 (m, 1 H), 0.96 - 1.20 (m, 2 H), 1.50 - 1.68 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.18 - 3.29 (m, 1 H), 3.50 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 6.66 (s, 1 H), 6.79 - 6.90 (m, 2 H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 7.08 - 7.22 (m, 1 H), 7.31 - 7.48 (m, 1 H), 10.76 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.21 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.65 - 0.93 (m, 1 H), 0.98 - 1.27 (m, 2 H), 1.50 - 1.64 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 3.25 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 3.55 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 6.66 (s, 1 H), 6.75 - 7.10 (m, 4 H), 7.18 - 7.31 (m, 1 H), 10.62 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.56 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.75 - 0.89 (m, 1 H), 1.13 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 3.19 - 3.37 (m, 1 H), 3.59 (d, J=14.82 Hz, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 6.89 - 7.15 (m, 4 H), 7.17 - 7.35 (m, 2 H), 11.06 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.56 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.75 - 0.90 (m, 1 H), 1.00 - 1.20 (m, 2 H), 1.50 - 1.65 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.22 - 3.38 (m, 1 H), 3.54 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 6.72 - 6.87 (m, 2 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.09 (dd, J=10.06, 2.38 Hz, 1 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 7.34 - 7.49 (m, 1 H), 11.17 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.58 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.71 - 0.84 (m, 1 H), 0.84 - 0.96 (m, 1 H), 1.07 - 1.19 (m, 1 H), 1.34 - 1.46 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 3.25 - 3.36 (m, 1 H), 3.56 (dd, J=14.73, 1.19 Hz, 1 H), 6.67 - 6.80 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.95 - 7.10 (m, 3 H), 7.11 - 7.23 (m, 2 H), 7.35 - 7.49 (m, 1 H), 11.50 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.58 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.72 - 0.85 (m, 1 H), 0.86 - 0.98 (m, 1 H), 1.05 - 1.17 (m, 1 H), 1.32 - 1.45 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 3.24 - 3.38 (m, 1 H), 3.62 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 6.67 - 6.79 (m, 1 H), 6.91 - 7.09 (m, 3 H), 7.09 - 7.19 (m, 2 H), 7.24 - 7.36 (m, 1 H), 11.38 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.58 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.71 - 0.84 (m, 1 H), 0.84 - 0.97 (m, 1 H), 1.06 - 1.19 (m, 1 H), 1.34 - 1.48 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 3.22 - 3.36 (m, 1 H), 3.56 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 6.67 - 6.80 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.00 - 7.11 (m, 2 H), 7.16 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 7.36 - 7.51 (m, 1 H), 11.47 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.48 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.70 - 0.85 (m, 1 H), 1.00 - 1.16 (m, 2 H), 1.47 - 1.61 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 3.20 - 3.36 (m, 1 H), 3.50 (d, J=14.46 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 6.63 (dd, J=6.68, 1.74 Hz, 1 H), 6.76 - 6.90 (m, 3 H), 6.93 (d, J=10.06 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.07 - 7.19 (m, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 1 H), 11.14 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.72 - 0.86 (m, 1 H), 1.00 - 1.19 (m, 2 H), 1.48 - 1.62 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 3.17 - 3.37 (m, 1 H), 3.53 (d, J=14.82 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 6.62 (dd, J=6.95, 1.46 Hz, 1 H), 6.76 - 6.92 (m, 3 H), 6.93 - 7.04 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 1 H), 11.02 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.72 - 0.85 (m, 1 H), 1.00 - 1.15 (m, 2 H), 1.48 - 1.63 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.18 - 3.36 (m, 1 H), 3.50 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 6.63 (dd, J=6.77, 1.83 Hz, 1 H), 6.78 - 6.91 (m, 3 H), 6.93 - 7.03 (m, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 1 H), 11.12 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.68 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 - 0.81 (m, 1 H), 1.01 - 1.19 (m, 2 H), 1.51 - 1.64 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.17 - 3.37 (m, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.25 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.92 (d, J=10.06 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.07 - 7.18 (m, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 1 H), 10.97 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.61 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 - 0.82 (m, 1 H), 0.99 - 1.17 (m, 2 H), 1.50 - 1.64 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.25 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 3.48 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.25 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 6.32 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 1 H), 10.97 (s, 1 H)。
[2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]アミン(580 mg)および3−メトキシ安息香酸(658 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合溶液に1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)(588 mg)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)塩酸塩(826 mg)を加え、原料が消失するまで室温で撹拌した。反応混合物に氷水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:8)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(612 mg)を得た。
TLC : Rf 0.30 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H NMR (CDCl3) : δ 3.09 (t, J=6.77 Hz, 2 H), 3.71 - 3.87 (m, 5 H), 6.20 (s, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 7.09 (dd, J=7.87, 4.76 Hz, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 7.97 (dd, J=7.87, 1.46 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H)。
実施例8で製造した化合物(605 mg)の無水アセトニトリル(8.2 mL)懸濁液にN,N−ジエチルアニリン(3μL)を加え、85℃で原料が溶解するまで撹拌後、オキシ塩化リン(1.57 g)を加え、75〜85℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、溶媒および過剰のオキシ塩化リンを留去した。残渣にアセトニトリル、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=33:67)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(260 mg)を得た。
TLC : Rf 0.24 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (CDCl3) : δ 2.91 - 2.99 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 3 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.94 (dd, J=7.87, 1.10 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H)。
実施例9で製造した化合物(250 mg)のメタノール(5 mL)懸濁液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(102 mg)を加え、原料が消失するまで撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4→酢酸エチル:メタノール=8:2)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(210 mg)を得た。
TLC : Rf 0.19 (ジクロロメタン:メタノール=19:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 2.69 - 2.83 (m, 1 H), 2.83 - 2.97 (m, 1 H), 3.09 - 3.22 (m, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 5.19 (s, 1 H), 6.83 - 6.95 (m, 3 H), 6.99 (dd, J=7.78, 4.76 Hz, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.80 (dd, J=7.78, 1.28 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=4.76, 1.28 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.25 (塩化メチレン:メタノール=19:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.20 (s, 6 H), 2.66 - 2.98 (m, 2 H), 3.03 - 3.23 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.26 (dd, J=14.18, 4.30 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 2 H), 6.84 - 6.91 (m, 1 H), 7.04 (dd, J=7.87, 4.76 Hz, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 7.26 (t, J=8.14 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=7.78, 1.19 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=4.76, 1.65 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 11.52 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.20 (塩化メチレン:メタノール=19:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 2.21 (s, 3 H), 2.75 - 3.03 (m, 1 H), 3.40 - 3.56 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.92 (dd, J=14.27, 4.39 Hz, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 1 H), 7.02 (dd, J=7.78, 4.85 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.22 (t, J=7.87 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=7.87, 1.46 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H), 9.96 (s, 1 H)。
3−メトキシ安息香酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用い、1−イソシアナト−3,5−ジメチルベンゼンまたはその代わりに相当するイソシアナート誘導体を用いて、実施例8→実施例9→実施例10→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.74 (酢酸エチル);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.19 (s, 6 H), 2.67 - 2.94 (m, 2 H), 3.05 - 3.24 (m, 1 H), 4.25 (dd, J=14.45, 4.57 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.78 - 6.90 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.01 - 7.17 (m, 4 H), 7.18 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.44 (m, 1 H), 7.88 (dd, J=7.78, 1.19 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=4.76, 1.65 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 11.42 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.55 (塩化メチレン:メタノール=19:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.73 - 3.00 (m, 2 H), 3.07 - 3.23 (m, 1 H), 4.24 (dd, J=14.18, 3.93 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.98 - 7.11 (m, 3 H), 7.11 - 7.22 (m, 1 H), 7.33 - 7.51 (m, 3 H), 7.58 - 7.77 (m, 2 H), 7.92 (dd, J=7.78, 1.46 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.22 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.73 - 2.97 (m, 2 H), 3.07 - 3.22 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.30 (dd, J=14.27, 4.94 Hz, 1 H), 6.50 - 6.59 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.98 - 7.22 (m, 7 H), 7.34 - 7.47 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=7.68, 1.65 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=4.76, 1.65 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.51 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.74 - 2.98 (m, 2 H), 3.08 - 3.22 (m, 1 H), 4.29 (dd, J=14.27, 4.03 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.96 - 7.21 (m, 5 H), 7.27 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 2 H), 7.67 (t, J=2.01 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=7.87, 1.46 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 11.56 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.70 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.20 (s, 6 H), 2.62 - 2.98 (m, 2 H), 3.04 - 3.25 (m, 1 H), 4.13 - 4.34 (m, 1 H), 5.98 (d, J=0.73 Hz, 1 H), 5.99 (d, J=0.73 Hz, 1 H), 6.60 (s, 2 H), 6.63 (dd, J=8.05, 1.65 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=7.78, 4.76 Hz, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 7.88 (dd, J=7.78, 1.65 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=4.76, 1.65 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 11.48 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.79 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.21 (s, 6 H), 2.68 - 2.95 (m, 2 H), 3.09 - 3.24 (m, 1 H), 4.24 - 4.35 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.87 - 7.00 (m, 2 H), 7.06 (dd, J=7.78, 4.76 Hz, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 1 H), 7.91 (dd, J=7.78, 1.46 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 11.57 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.20 (s, 6 H), 2.68 - 2.97 (m, 2 H), 3.08 - 3.23 (m, 1 H), 4.26 (dd, J=14.36, 4.67 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 2 H), 7.11 (s, 2 H), 7.26 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=7.78, 1.55 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=4.67, 1.55 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 11.48 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.57 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.60 (s, 6 H), 1.95 (s, 6 H), 1.99 (s, 3 H), 2.59 - 2.86 (m, 2 H), 2.89 - 3.04 (m, 1 H), 4.07 (dd, J=13.91, 4.03 Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 2 H), 7.07 - 7.17 (m, 1 H), 7.29 - 7.45 (m, 1 H), 7.86 (dd, J=7.68, 1.56 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=4.67, 1.56 Hz, 1 H), 11.49 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.90 - 2.04 (m, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 2.69 - 2.89 (m, 6 H), 3.06 - 3.21 (m, 1 H), 4.23 (dd, J=13.81, 4.85 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.98 (dd, J=7.87, 1.19 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=7.68, 4.76 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.11 (s, 2 H), 7.18 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=7.68, 1.56 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=4.76, 1.56 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 11.47 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.15 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.21 (s, 6 H), 2.69 - 2.96 (m, 2 H), 3.06 - 3.20 (m, 1 H), 4.28 (dd, J=14.01, 4.30 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.99 - 7.20 (m, 6 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=7.51, 1.46 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=4.67, 1.56 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H)。
3−メトキシ安息香酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例8→実施例9→実施例10→実施例12と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.64 (酢酸エチル);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.16 (s, 3 H), 2.75 - 3.00 (m, 2 H), 3.29 (s, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 6.80 - 7.07 (m, 3 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 1 H), 7.30 - 7.43 (m, 1 H), 7.86 (d, J=7.78, 1.65 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=4.76, 1.65 Hz, 1 H), 11.05 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.13 (s, 3 H), 2.68 - 2.97 (m, 2 H), 3.10 - 3.26 (m, 1 H), 3.87 - 3.99 (m, 1 H), 5.98 (d, J=0.91 Hz, 1 H), 5.99 (d, J=0.91 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=7.87, 1.37 Hz, 1 H), 6.71 - 6.77 (m, 2 H), 6.84 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=7.87, 4.76 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=7.87, 1.10 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H), 11.45 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.44 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.17 (s, 3 H), 2.75 - 2.92 (m, 2 H), 3.14 - 3.30 (m, 1 H), 3.96 - 4.09 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 2 H), 7.06 (dd, J=7.78, 4.67 Hz, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=7.78, 1.56 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=4.67, 1.56 Hz, 1 H), 11.52 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.15 (s, 3 H), 2.73 - 2.97 (m, 2 H), 3.22 - 3.40 (m, 1 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.98 - 7.10 (m, 2 H), 7.19 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=7.78, 1.55 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=4.67, 1.55 Hz, 1 H), 11.45 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.88 - 2.04 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.71 - 2.91 (m, 6 H), 3.16 - 3.27 (m, 1 H), 3.87 - 3.98 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.93 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.00 - 7.08 (m, 2 H), 7.16 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=7.69, 1.46 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H), 11.44 (s, 1 H)。
1H−インドール−3−イルアセトニトリルの代わりに1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアセトニトリルを用い、3−メトキシ安息香酸の代わりに3−フルオロ安息香酸を用いて、実施例1→実施例2→実施例8→実施例9→実施例10→実施例5と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する化合物を得た。
TLC : Rf 0.31 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.82 - 0.95 (m, 1 H), 1.05 - 1.16 (m, 1 H), 1.25 - 1.39 (m, 1 H), 1.48 - 1.71 (m, 1 H), 2.28 (s, 6 H), 3.11 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 3.82 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.92 - 7.08 (m, 4 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.61 (dd, J=8.05, 1.46 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H), 9.98 (s, 1 H)。
1H−インドール−3−イルアセトニトリルの代わりに1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアセトニトリルを用い、3−メトキシ安息香酸の代わりに3−フルオロ安息香酸を用いて、実施例1→実施例2→実施例8→実施例9→実施例10→実施例4と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する化合物を得た。
TLC : Rf 0.42 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.79 - 0.92 (m, 1 H), 0.98 - 1.10 (m, 1 H), 1.18 - 1.31 (m, 1 H), 1.51 - 1.72 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 3.08 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 3.83 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 6.91 - 7.05 (m, 2 H), 7.08 - 7.18 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 1 H), 7.61 (dd, J=7.87, 1.28 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=4.94 Hz, 1 H), 10.43 (s, 1 H)。
1−(1H−インドール−3−イル)シクロプロパンカルボニトリル(183 mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(60% in oil, 45 mg)を加え、5分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル(0.07 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(パラレル分取精製システム)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(196 mg)を得た。
TLC : Rf 0.30 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 1.30 - 1.39 (m, 2 H), 1.57 - 1.70 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 6.98 (s, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 2 H), 7.74 - 7.85 (m, 1 H)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例11で製造した化合物を用い、1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボアルデヒドの代わりに3−フルオロベンズアルデヒドを用い、無水酢酸またはその代わりにメチル クロリドカーボナートを用いて、実施例2→実施例3→実施例4と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.33 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.75 - 0.92 (m, 1 H), 1.03 - 1.22 (m, 2 H), 1.53 - 1.77 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.21 - 3.32 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.52 (d, J=14.27 Hz, 1 H), 6.90 - 7.09 (m, 4 H), 7.09 - 7.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.50 (m, 2 H)。
TLC : Rf 0.60 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.77 - 1.01 (m, 2 H), 1.01 - 1.14 (m, 1 H), 1.60 - 1.71 (m, 1 H), 3.32 - 3.42 (m, 5 H), 3.67 (s, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.94 - 7.07 (m, 3 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 2 H)。
化合物A:
TLC : Rf 0.33 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 2.84 - 2.96 (m, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 2 H), 7.09 - 7.23 (m, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.49 (m, 1 H), 7.96 (dd, J=7.87, 1.55 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=4.67, 1.55 Hz, 1 H)。
化合物B:
TLC : Rf 0.29 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 2.92 - 3.06 (m, 2 H), 3.97 - 4.16 (m, 2 H), 4.34 (s, 3 H), 6.91 (dd, J=7.59, 6.00 Hz, 1 H), 7.05 - 7.19 (m, 1 H), 7.32 - 7.48 (m, 1 H), 7.69 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 8.02 - 8.21 (m, 3 H)。
実施例9で製造した化合物の代わりに実施例19で製造した化合物Aまたは化合物Bを用いて、実施例10→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.34 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.21 (s, 6 H), 2.75 - 2.97 (m, 2 H), 3.00 - 3.20 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 4.13 - 4.40 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.96 - 7.26 (m, 6 H), 7.32 - 7.49 (m, 1 H), 7.96 (dd, J=7.68, 1.46 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.41 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.20 (s, 6 H), 2.73 - 2.84 (m, 1 H), 2.85 - 3.01 (m, 1 H), 3.02 - 3.18 (m, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 4.29 - 4.48 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.91 (dd, J=7.32, 6.04 Hz, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.13 (s, 2 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 7.29 - 7.43 (m, 1 H), 8.02 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H)。
実施例9で製造した化合物の代わりに実施例19で製造した化合物Aを用いて、実施例10→実施例12と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.33 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.15 (s, 3 H), 2.69 - 2.99 (m, 2 H), 3.15 - 3.30 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.88 - 4.10 (m, 1 H), 6.92 - 7.29 (m, 5 H), 7.33 - 7.49 (m, 1 H), 7.89 - 8.01 (m, 1 H), 8.24 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1 H)。
クロロギ酸フェニル(157 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に氷冷下、6−アミノ−2,4−ルチジン(122 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液およびトリエチルアミン(0.14 mL)を加え、1時間撹拌した。この混合物を、8−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン(3−メトキシ安息香酸の代わりに3−フルオロ安息香酸を用いて実施例8→実施例9→実施例10と同様の目的の操作を行なうことにより製造した。)(60 mg)およびトリエチルアミン(31μL)のテトラヒドロフラン(0.5 mL)溶液に加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(パラレル分取精製システム)で精製後、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒から再結晶し、下記物性値を有する標題化合物(38.7 mg)を得た。
TLC : Rf 0.40 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.22 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.68 - 2.81 (m, 1 H), 2.82 - 3.00 (m, 1 H), 3.06 - 3.22 (m, 1 H), 4.37 (dd, J=14.00, 4.50 Hz, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 7.00 - 7.22 (m, 4 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.89 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=4.50, 1.50 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 11.53 (s, 1 H)。
6−アミノ−2,4−ルチジンの代わりに(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミンを用いて、実施例22と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.66 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.69 - 3.00 (m, 2 H), 3.03 - 3.25 (m, 1 H), 4.28 (dd, J=14.18, 4.48 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.99 - 7.24 (m, 5 H), 7.29 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 1 H), 7.61 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=7.96, 1.56 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=4.67, 1.56 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H)。
3−ヨード−4−ピリジンアミン(594 mg)、3−フルオロ−N−[4−(トリメチルシリル)−3−ブチニル]ベンズアミド(710 mg)、酢酸パラジウム(61 mg)、トリフェニルホスフィン(142 mg)、酢酸ナトリウム(443 mg)および塩化リチウム(115 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6 mL)およびアセトニトリル(3 mL)の懸濁液にマイクロウェーブ(100W)で30分間照射した後、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(パラレル分取精製システム)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(404.8 mg)を得た。
TLC : Rf 0.51 (メタノール:ジクロロメタン=1:4);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.41 (s, 9 H), 3.23 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.67 - 3.84 (m, 2 H), 6.85 - 6.98 (m, 1 H), 7.06 - 7.20 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 8.20 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H)。
実施例23で製造した化合物(400 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に氷冷下、塩化アルミニウム(1.51 g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(パラレル分取精製システム)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(137.9 mg)を得た。
TLC : Rf 0.36 (メタノール:ジクロロメタン=1:4);
1H NMR (CD3OD) : δ 3.13 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 7.19 - 7.31 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=6.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.41 - 7.52 (m, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 8.11 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=1.0 Hz, 1 H)。
実施例8で製造した化合物の代わりに実施例24で製造した化合物を用いて、実施例9→実施例10→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.28 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 2.28 (s, 6 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.94 - 3.10 (m, 1 H), 3.31 - 3.49 (m, 1 H), 3.94 (dd, J=14.36, 5.03 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 4 H), 7.08 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 8.22 (dd, J=5.67, 1.10 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H)。
実施例8で製造した化合物の代わりに実施例24で製造した化合物を用いて、実施例9→実施例10→実施例12と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.20 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 2.23 (s, 3 H), 2.93 - 3.07 (m, 2 H), 3.35 - 3.51 (m, 1 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 6.93 - 7.12 (m, 4 H), 7.18 - 7.41 (m, 2 H), 8.25 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H)。
実施例6(21)で製造した化合物をHPLC(使用カラム:ダイセル化学製 キラルパックAD;展開溶媒:2−プロパノール:ヘキサン=1:1)を用いて光学分割し、下記物性値を有する(−)体および(+)体を得た。
(−)体:
HPLC保持時間(分)=10.0;
[α]D=-138.9 (MeOH, c=0.21)。
(+)体:
HPLC保持時間(分)=12.9;
[α]D=+144.1 (MeOH, c=0.26)。
実施例6(21)で製造した化合物の代わりに実施例13(10)で製造した化合物を用いて、実施例27と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(−)体:
[α]D=-205.2 (MeOH, c=0.355)。
(+)体:
[α]D=+206.5 (MeOH, c=0.206)。
実施例27で製造した(−)体(40 mg)をトルエン(1.2 mL)に懸濁し、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(ローソン試薬(Lawesson' reagent)、49 mg)を加え、1時間還流した。反応溶液を放冷後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(29 mg)を得た。
TLC : Rf 0.44 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.75 - 0.95 (m, 1 H), 1.00 - 1.14 (m, 1 H), 1.34 - 1.48 (m, 1 H), 1.69 - 1.88 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 3.47 (dd, J=14.00, 1.56 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=14.00, 1.56 Hz, 1 H), 6.97 - 7.13 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.24 - 7.43 (m, 5 H), 7.90 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H);
[α]D=-379.3 (MeOH, c=0.20)。
実施例27で製造した(−)体の代わりに実施例27で製造した(+)体を用いて、実施例28と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.74 - 0.92 (m, 1 H), 0.99 - 1.16 (m, 1 H), 1.34 - 1.48 (m, 1 H), 1.70 - 1.88 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 3.47 (dd, J=14.00, 1.37 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=14.00, 1.37 Hz, 1 H), 6.96 - 7.12 (m, 2 H), 7.14 - 7.24 (m, 1 H), 7.24 - 7.44 (m, 5 H), 7.88 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H);
[α]D=+358.5 (MeOH, c=0.22)。
実施例15で製造した化合物(188 mg)をトルエン(8 mL)に懸濁し、p−トルエンスルホン酸メチル(0.32 mL)を加え、2時間還流した。反応溶液を放冷後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2→塩化メチレン:メタノール=85:15)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(122 mg)を得た。
TLC : Rf 0.37 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.71 - 0.87 (m, 1 H), 0.88 - 1.02 (m, 1 H), 1.06 - 1.20 (m, 1 H), 1.37 - 1.55 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 3.40 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=14.64 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.84 (dd, J=7.32, 6.04 Hz, 1 H), 7.00 - 7.30 (m, 5 H), 7.32 - 7.44 (m, 1 H), 7.84 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
実施例15で製造した化合物の代わりに、実施例27(1)で製造した(−)体、(+)体、実施例16、11、13(1)、または13(7)で製造した化合物を用いて、実施例29と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.33 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.20 (s, 6 H), 2.69 - 2.83 (m, 1 H), 2.85 - 3.02 (m, 1 H), 3.02 - 3.21 (m, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 4.28 - 4.48 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.84 - 6.98 (m, 1 H), 7.01 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.42 (m, 1 H), 7.91 - 8.22 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H);
[α]D=+126.9 (MeOH, c=0.22)。
TLC : Rf 0.46 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.20 (s, 6 H), 2.69 - 2.85 (m, 1 H), 2.84 - 3.02 (m, 1 H), 3.02 - 3.20 (m, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 4.26 - 4.47 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.84 - 7.00 (m, 1 H), 7.02 - 7.30 (m, 5 H), 7.31 - 7.44 (m, 1 H), 7.89 - 8.16 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H);
[α]D=-119.7 (MeOH, c=0.20)。
TLC : Rf 0.34 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 1.60 - 1.96 (m, 4 H), 2.02 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 - 2.38 (m, 1 H), 2.42 - 2.63 (m, 2 H), 3.56 - 3.70 (m, 1 H), 3.71 - 4.02 (m, 6 H), 6.77 (d, J=8.97 Hz, 1 H), 7.72 - 7.93 (m, 4 H), 8.06 (dd, J=8.97, 2.20 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.20 Hz, 1 H)。
TLC : Rf 0.30 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.19 (s, 6 H), 2.67 - 2.83 (m, 1 H), 2.84 - 3.00 (m, 1 H), 3.03 - 3.22 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.16 (s, 3 H), 4.26 - 4.45 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.81 (dd, J=7.96, 2.47 Hz, 1 H), 6.85 - 6.97 (m, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.14 (s, 2 H), 7.21 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=6.22 Hz, 1 H), 8.02 - 8.09 (m, J=7.32 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.34 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.18 (s, 6 H), 2.67 - 2.99 (m, 2 H), 3.09 - 3.27 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 4.20 - 4.37 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.75 - 6.95 (m, 3 H), 6.97 - 7.07 (m, 1 H), 7.09 (s, 2 H), 7.12 - 7.22 (m, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 1 H), 7.98 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=6.77 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.36 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.20 (s, 6 H), 2.66 - 2.85 (m, 1 H), 2.86 - 3.02 (m, 1 H), 3.03 - 3.22 (m, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 4.26 - 4.48 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.83 - 6.98 (m, 1 H), 7.12 (s, 2 H), 7.20 (dd, J=8.23, 0.91 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=0.91 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=6.22 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=6.95 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。
化合物A
TLC : Rf 0.41 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 1.50 (s, 9 H), 2.79 - 3.21 (m, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.29 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.58 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 6.91 - 7.04 (m, 2 H), 7.07 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.17 - 7.36 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H)。
化合物B
TLC : Rf 0.28 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 1.50 (s, 9 H), 2.79 - 3.17 (m, 3 H), 4.29 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.92 - 7.08 (m, 3 H), 7.11 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.19 - 7.39 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H)。
アルゴン雰囲気下、実施例30で製造した化合物A(135 mg)にトリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で加え、原料が消失するまで撹拌した。反応混合物を濃縮し、6−(3−フルオロフェニル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジンを得た。
工程B:
工程Aで得た化合物に無水テトラヒドロフラン(1 mL)およびトリエチルアミン(142μL)を順次加えた後、1−イソシアナト−3,5−ジメチルベンゼン(50μL)を加えて、原料が消失するまで撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(147 mg)を得た。
TLC : Rf 0.24 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.21 (s, 6 H), 2.74 - 2.93 (m, 2 H), 3.02 - 3.20 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.19 - 4.36 (m, 1 H), 6.53 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 1 H), 7.05 - 7.20 (m, 4 H), 7.33 - 7.46 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
実施例30で製造した化合物B(320 mg)および10%パラジウム/炭素(33 mg)をメタノール(3 mL)に懸濁し、水素置換後、原料が消失するまで室温で撹拌した。反応混合物をアルゴン置換後、セライト(商品名)でろ過した。ろ液を濃縮し、標題化合物を得た。得られた化合物は更に精製することなく次の反応に用いた。
実施例30で製造した化合物Aの代わりに実施例30で製造した化合物Bまたは実施例32で製造した化合物を用いて、実施例31と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.21 (s, 6 H), 2.75 - 2.97 (m, 2 H), 3.03 - 3.25 (m, 1 H), 4.22 - 4.37 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.96 - 7.23 (m, 6 H), 7.33 - 7.48 (m, 1 H), 7.75 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 11.54 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6), 2.21 (s, 6 H), 2.81 - 2.95 (m, 2 H), 3.07 - 3.22 (m, 1 H), 4.30 (dd, J=13.54, 2.56 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.99 - 7.22 (m, 6 H), 7.36 - 7.47 (m, 1 H), 7.68 (dd, J=8.23, 1.46 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=4.67, 1.37 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H)。
実施例30で製造した化合物Aまたはその代わりに実施例30で製造した化合物Bまたは実施例32で製造した化合物を用いて、実施例31の工程A→実施例4と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.66 (酢酸エチル);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.16 (s, 3 H), 2.74 - 2.91 (m, 2 H), 3.11 - 3.28 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 6.52 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 7.03 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.07 - 7.21 (m, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 11.06 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.68 (酢酸エチル);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.16 (s, 3 H), 2.76 - 2.98 (m, 2 H), 3.11 - 3.28 (m, 1 H), 3.94 - 4.08 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.92 - 7.07 (m, 2 H), 7.08 - 7.23 (m, 2 H), 7.33 - 7.48 (m, 1 H), 7.75 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 11.50 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.23 (酢酸エチル);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.18 (s, 3 H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 3.17 - 3.47 (m, 1 H), 4.00 - 4.12 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.06 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 1 H), 7.28 - 7.49 (m, 2 H), 8.06 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=4.94 Hz, 1 H), 11.93 (s, 1 H)。
TLC : Rf 0.28 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.61 - 0.73 (m, 1 H), 0.76 - 0.88 (m, 1 H), 1.06 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 1.19 - 1.42 (m, 2 H), 2.42 (d, J=12.99 Hz, 1 H), 2.52 - 2.70 (m, 2 H), 2.82 (d, J=12.99 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 1 H), 7.01 - 7.13 (m, 3 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 1 H), 10.52 (s, 1 H)。
[2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]アミンの代わりに相当するアミン誘導体を用い、3−メトキシ安息香酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例8→実施例9→実施例10→実施例12と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.58(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 - 1.23 (m, 3 H), 1.48 - 1.64 (m, 1 H), 2.07 and 2.29 (s, 3 H), 3.03 - 3.28 (m, 1 H), 3.53 - 3.98 (m, 4 H), 6.32 - 7.33 (m, 8 H), 10.79 - 10.83 (m, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.66 - 1.12 (m, 3 H), 1.29 - 1.41 (m, 1 H), 2.07 and 2.30 (s, 3 H), 3.07 - 3.28 (m, 1 H), 3.58 - 3.80 (m, 1 H), 3.81 and 3.95 (s, 3 H), 6.36 - 7.25 (m, 7 H), 11.22 and 11.24 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.31 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.71 - 1.36 (m, 4 H), 2.07 and 2.30 (s, 3 H),3.10 and 3.23 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.61 and 3.78 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.80 and 3.95 (m, 3 H), 6.36 - 7.24 (m, 6 H), 11.22 - 11.39 (m, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.31 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.60 - 1.20 (m, 3 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 2.07 and 2.29 (s, 3 H), 3.04 - 3.28 (m, 1 H), 3.55 - 3.97 (m, 4 H), 6.37 - 7.30 (m, 7 H), 10.93 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.23 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.52 - 1.03 (m, 3 H), 1.57 - 1.68 (m, 1 H), 2.06 and 2.28 (d, 3 H), 3.03 - 3.18 (m, 1 H), 3.54 - 3.70 (m, 1 H), 3.77 - 3.95 (m, 6 H), 6.32 and 7.05 (s, 1 H), 6.46 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.66 - 6.76 (m, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 7.11 and 7.20 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.84 - 10.93 (m, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.39 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.67 - 1.21 (m, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 2.08 and 2.30 (s, 3 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 3.80 and 3.95 (s, 3 H), 6.40 and 7.10 (s, 1 H), 6.70 - 6.77 (m, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 2 H), 7.13 and 7.23 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 11.41 and 11.42 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.61 - 1.79 (m, 4 H), 2.06 - 2.33 (m, 6 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.58 - 3.71 (m, 1 H), 3.75 and 3.90 (s, 3 H), 6.56 - 6.63 (m, 1 H), 6.64 - 6.72 (m, 1 H), 6.88 and 6.96 (s, 1 H), 6.99 - 7.04 (m, 2 H), 6.39 and 7.11 (s, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 11.34 - 11.43 (m, 1 H);
性状:固体。
1H−インドール−3−イルアセトニトリルまたはその代わりに相当するニトリル誘導体を用い、1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例1→実施例2→実施例3→実施例4と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.22 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.72 - 1.52 (m, 4 H), 2.06 and 2.17 (s, 3 H), 3.31 - 3.52 (m, 1 H), 3.73 and 3.88 (s, 3 H), 3.96 - 4.11 (m, 1 H), 6.53 - 7.12 (m, 6 H), 7.27 - 7.47 (m, 1 H), 11.03 and 11.07 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.36 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.67 - 1.59 (m, 4 H), 2.06 and 2.29 (s, 3 H), 3.09 and 3.23 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.60 and 3.78 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.79 and 3.93 (s, 3 H), 6.60 - 6.79 (m, 2 H), 6.80 - 7.08 (m, 4 H), 6.38 and 7.11 (s, 1 H), 7.16 - 7.31 (m, 1 H), 10.93 and 10.94 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.66 - 0.99 (m, 2 H), 1.01 - 1.14 (m, 1 H), 1.28 - 1.42 (m, 1 H), 2.07 and 2.30 (s, 3 H), 3.08 - 3.26 (m, 1 H), 3.59 - 3.79 (m, 1 H), 3.79 and 3.94 (s, 3 H), 6.37 - 7.13 (m, 7 H), 11.23 and 11.25 (m, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.47 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.53 - 0.72 (m, 1 H), 0.76 - 1.09 (m, 2 H), 1.47 - 1.84 (m, 1 H), 2.07 and 2.29 (m, 3 H), 3.02 - 3.23 (m, 1 H), 3.53 - 3.97 (m, 7 H), 6.23 - 7.41 (m, 7 H), 10.87 - 10.94 (m, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.36 (ヘキサン:酢酸エチル =1:1);
1H NMR (DMSO-d6,100℃) : δ 0.54 - 0.68 (m, 1 H), 0.81 - 1.08 (m, 2 H), 1.63 - 1.73 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 3.45 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 6.48 - 6.52 (dd, J=7.7, 1.0 Hz, 1 H), 6.61 - 7.00 (m, 6 H), 10.54 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.39 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.45 - 0.68 (m, 1 H), 0.76 - 1.06 (m, 2 H), 1.49 - 1.72 (m, 1 H), 2.05 and 2.28 (m, 3 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 3.57 - 3.69 (m, 1 H), 3.69 - 3.94 (m, 9 H), 6.19 - 7.13 (m, 7 H), 10.86 - 10.90 (m, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.27 (ヘキサン:酢酸エチル =1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.56 - 0.74 (m, 1 H), 0.75 - 1.05 (m, 2 H), 1.68 - 1.87 (m, 1 H), 2.05 and 2.14 (s, 3 H), 3.16 - 3.59 (m, 1 H), 3.67 - 4.17 (m, 7 H), 6.43 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.47 - 7.05 (m, 5 H), 7.22 - 7.48 (m, 1 H), 10.63 and 10.69 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.29 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.64 - 1.24 (m, 3 H), 1.46 - 1.66 (m, 1 H), 2.06 and 2.27 (s, 3 H), 3.04 and 3.21 (d, J=15 Hz, 1 H), 3.56 and 3.75 (d, J=15 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.81 and 3.94 (s, 3 H), 6.63 - 6.65 (m, 1 H), 6.66 - 6.73 (m, 1 H), 6.80 and 6.81 (s, 1 H), 6.87 - 6.99 (m, 1 H), 6.31 and 7.03 (s, 1 H), 7.10 and 7.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.67 - 1.26 (m, 3 H), 1.49 - 1.63 (m, 1 H), 2.05 - 2.30 (m, 6 H), 3.14 and 3.20 (d, J=15 Hz, 1 H), 3.64 and 3.77 (d, J=15 Hz, 1 H), 3.77 and 3.90 (s, 3 H), 6.56 - 6.73 (m, 2 H), 6.83 - 7.06 (m, 3 H), 6.37 and 7.12 (s, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 10.78 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.31 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6,100℃) : δ 0.66 - 0.81 (m, 1 H), 0.86 - 1.07 (m, 2 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 2.07 - 2.33 (m, 6 H), 3.27 - 3.75 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 6.58 - 7.06 (m, 6 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 10.87 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.27 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.66 - 1.24 (m, 3 H), 1.50 - 1.66 (m, 1 H), 2.07 and 2.28 (s, 3 H), 3.07 and 3.22 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.54 - 3.97 (m, 7 H), 6.62 - 6.75 (m, 3 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 6.34 and 7.07 (s, 1 H), 7.11 and 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 1 H), 10.62 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.30 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.66 - 1.24 (m, 3 H), 1.49 - 1.66 (m, 1 H), 2.06 and 2.29 (s, 3 H), 3.08 and 3.21 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.55 - 3.94 (m, 7 H), 6.60 - 6.77 (m, 4 H), 6.91 - 7.06 (m, 1 H), 6.34 and 7.08 (s, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 1 H), 10.63 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.64 - 1.25 (m, 3 H), 1.50 - 1.64 (m, 1 H), 2.05 - 2.30 (m, 6 H), 3.12 and 3.18 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.59 - 3.90 (m, 7 H), 6.57 -6.70 (m, 4 H), 6.85 and 6.93 (s, 1 H), 6.33 and 7.08 (s, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 10.58 - 10.61 (m, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.27 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.74 - 1.11 (m, 3 H), 1.57 - 1.75 (m, 1 H), 2.05 and 2.12 (s, 3 H), 3.29 and 3.52 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 3.69 - 4.13 (m, 7 H), 6.58 - 6.69 (m, 2 H), 6.69 - 6.82 (m, 1 H), 6.87 and 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.52 and 6.94 (s, 1 H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.25 - 7.45 (m, 1 H), 10.38 and 10.43 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.62 - 1.30 (m, 3 H), 1.47 - 1.61 (m, 1 H), 2.04 - 2.30 (m, 6 H), 3.09 and 3.17 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.57 - 3.90 (m, 10 H), 6.56 - 6.69 (m, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 6.84 and 6.92 (s, 1 H), 6.30 and 7.04 (s, 1 H) 10.42 and 10.44 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.33 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 - 1.24 (m, 3 H), 1.33 - 1.49 (m, 1 H), 2.07 and 2.29 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 3.65 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.81 and 3.95 (s, 3 H), 6.37 and 7.05 (s, 1 H), 6.69 - 6.77 (m, 2 H), 6.88 - 6.98 (m, 2H), 7.08 - 7.23 (m, 2 H), 10.95 and 10.96 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 - 1.20 (m, 3 H), 1.32 - 1.48 (m, 1 H), 2.04 - 2.44 (m, 9 H), 3.11 and 3.18 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.62 and 3.69 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.76 and 3.90 (s, 3 H), 6.35 - 7.11 (m, 7 H), 10.92 and 10.94 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.25 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.67 - 1.25 (m, 3 H), 1.53 - 1.66 (m, 1 H), 2.07 and 2.32 (s, 3 H), 3.12 - 3.29 (m, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.75 and 3.80 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.53 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 6.57 - 6.78 (m, 4 H), 6.24 and 6.94 (s, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 2 H),10.63 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.31 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 - 1.22 (m, 3 H), 1.32 - 1.49 (m, 1 H), 2.07 and 2.23 (s, 3 H), 2.23 and 2.28 (s, 3 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.80 and 3.94 (s, 3 H), 6.34 and 7.00 (s, 1 H), 6.67 - 6.76 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 1 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 7.11 and 7.20 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.72 and 10.75 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.29 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.64 - 1.14 (m, 3 H), 1.29 - 1.41 (m, 1 H), 2.07 and 2.32 (s, 3 H), 3.11 - 3.26 (m, 1 H), 3.62 - 3.78 (m, 1 H), 3.78 and 3.92 (s, 3 H), 6.42 - 7.39 (m, 8 H), 11.24 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.27 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.53 - 0.72 (m, 1 H), 0.80 - 0.91 (m, 1 H), 0.92 - 1.04 (m, 1 H), 1.56 - 1.73 (m, 1 H), 2.06 and 2.28 (s, 3 H), 3.01 - 3.20 (m, 1 H), 3.55 - 3.70 (m, 1 H), 3.75 - 3.94 (m, 9 H), 6.31 and 7.02 (s, 1 H), 6.68 - 6.76 (m, 1 H), 6.82 - 6.98 (m, 3 H), 7.11 and 7.20 (d, J=2.0Hz, 1 H), 10.73 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.39 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.62 - 1.43 (m, 3 H), 1.59 - 1.75 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 3.07 - 3.57 (m, 1 H), 3.84 - 4.26 (m, 4 H), 6.29 - 7.18 (m, 7 H), 8.34 and 8.67 (s, 1 H);
[α]D=+200.0 (CHCl3, c=0.17);
性状:固体。
実施例36(2)で製造した化合物の代わりに実施例36(3)で製造した化合物を用いて、実施例38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.38 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.64 - 1.40 (m, 3 H), 1.49 - 1.77 (m, 1 H), 2.11 - 2.34 (m, 3 H), 3.05 - 3.57 (m, 1 H), 3.73 - 4.36 (m, 4 H), 6.23 - 7.16 (m, 6 H), 8.33 and 8.94 (s, 1 H);
[α]D=-148.7 (CHCl3, c=0.18);
性状:固体。
実施例36(2)で製造した化合物の代わりに実施例36(3)で製造した化合物を用いて、実施例38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.38 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.57 - 1.41 (m, 3 H), 1.53 - 1.72 (m, 1 H), 2.04 - 2.42 (m, 3 H), 3.02 - 3.57 (m, 1 H), 3.68 - 4.41 (m, 4 H), 6.27 - 7.23 (m, 6 H), 8.33 and 8.93 (s, 1 H);
[α]D=+188.9 (CHCl3, c=0.16);
性状:固体。
実施例36(2)で製造した化合物の代わりに実施例36(5)で製造した化合物を用いて、実施例38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.44 (ヘキサン:酢酸エチル=2:3);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.52 - 0.77 (m, 1 H), 0.80 - 1.26 (m, 2 H), 1.76 - 1.99 (m, 1 H), 2.09 - 2.30 (m, 3 H), 2.98 - 3.56 (m, 1 H), 3.76 - 4.22 (m, 7 H), 6.22 - 7.17 (m, 7 H), 8.16 and 8.36 (s, 1 H);
[α]D=+238.1 (CHCl3, c=0.15);
性状:固体。
実施例36(2)で製造した化合物の代わりに実施例37(7)で製造した化合物を用いて、実施例38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル=2:3);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.57 - 2.23 (m, 7 H), 3.04 - 4.03 (m, 7 H), 4.08 - 4.47 (m, 1 H), 6.40 - 7.08 (m, 6 H), 7.14 - 7.38 (m, 1 H), 7.79 and 8.04 (s, 1 H);
[α]D=+154.9 (CHCl3, c=0.15);
性状:固体。
実施例36(2)で製造した化合物の代わりに実施例37(1)で製造した化合物を用いて、実施例38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=2:3);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.69 - 1.21 (m, 3 H), 1.66 - 1.92 (m, 1 H), 2.04 - 2.24 (m, 3 H), 3.10 - 3.88 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.14 - 4.52 (m, 1 H), 6.49 - 7.11 (m, 6 H), 7.14 - 7.47 (m, 1 H), 7.93 and 8.17 (s, 1 H);
[α]D=+180.8 (CHCl3, c=0.17);
性状:固体。
実施例36(2)で製造した化合物の代わりに実施例37(8)で製造した化合物を用いて、実施例38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.37 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.68 - 1.81 (m, 4 H), 2.12 - 2.24 (m, 3 H), 3.08 - 3.54 (m, 1 H), 3.75 - 4.28 (m, 10 H), 6.25 - 7.17 (m, 6 H), 7.97 and 8.20 (s, 1 H);
[α]D=+146.5 (CHCl3, c=0.16);
性状:固体。
[2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]アミンの代わりに相当するアミン誘導体を用い、3−メトキシ安息香酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例8→実施例9→実施例10→実施例12と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.41 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.63 - 1.24 (m, 3 H), 1.63 - 1.79 (m, 1 H), 2.08 and 2.30 (s, 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.79 and 3.93 (s, 3 H), 6.39 and 7.10 (s, 1 H), 6.62 - 6.72 (m, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 6.93 - 7.06 (m, 3 H), 7.19 - 7.34 (m, 1 H), 11.40 - 11.46 (m, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.70 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 - 1.38 (m, 4 H), 2.00 - 2.38 (m, 3 H), 3.03 - 3.39 (m, 1 H), 3.56 - 3.83 (m, 1 H), 3.73 - 3.98 (m, 3 H), 6.39 (s, 0.5 H), 6.61 - 6.81 (m, 2 H), 6.91 - 7.14 (m, 3.5 H), 11.33 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.66 - 1.38 (m, 4 H), 2.01 - 2.35 (m, 6 H), 3.08 - 3.28 (m, 1 H), 3.60 - 3.82 (m, 1 H), 3.72 - 3.95 (m, 3 H), 6.56 - 6.64 (m, 1 H), 6.64 - 6.73 (m, 1 H), 6.87 and 6.96 (s, 1 H), 7.00 - 7.10 (m, 2 H), 6.38 and 7.12 (s, 1 H), 11.29 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.67 - 1.21 (m, 3 H), 1.69 - 1.88 (m, 1 H), 2.07 and 2.18 (s, 3 H), 3.20 - 3.54 (m, 1 H), 3.72 and 3.88 (s, 3 H), 3.86 and 4.09 (d, J=14 Hz, 0.5 H), 6.53 (s, 1 H), 6.69 - 6.86 (m, 1 H), 6.86 - 7.07 (m, 3 H), 7.20 - 7.22 (m, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 11.16 - 11.26 (m, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.33 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6, 100℃) : δ 0.72 - 0.87 (m, 1 H), 0.93 - 1.07 (m, 1 H), 1.08 - 1.25 (m, 4 H), 1.36 (d, J=5.9 Hz, 3 H), 1.51 - 1.67 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 3.52 (b, 2 H), 4.61 - 4.90 (m, 1 H), 6.72 - 6.97 (m, 3 H), 6.97 - 7.07 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 10.48 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.47 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6, 100℃) : δ 0.73 - 0.86 (m, 1 H), 0.96 - 1.08 (m, 1 H), 1.11 - 1.26 (m, 1 H), 1.44 - 2.06 (m, 9 H), 2.15 (s, 3 H), 3.59 (b, 2 H), 4.94 (s, 1 H), 6.81 - 6.97 (m, 3 H), 6.98 - 7.11 (m, 2 H), 7.24 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 10.49 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.17 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.71 - 0.98 (m, 1 H), 1.00 - 1.23 (m, 2 H), 1.51 - 1.64 (m, 1 H), 2.08 and 2.30 (s, 3 H), 3.00 - 3.34 (m, 1 H), 3.53 - 3.84 (m, 1 H), 3.87 and 3.94 (s, 3 H), 6.45 and 7.15 (s, 1 H), 6.83 - 6.96 (m, 2 H), 6.99 - 7.08 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 7.54 and 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.28 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.66 - 1.15 (m, 3 H), 1.25 - 1.38 (m, 1 H), 2.07 and 2.29 (s, 3 H), 3.08 and 3.25 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.59 and 3.76 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.80 and 3.94 (s, 3 H), 6.38 and 7.08 (s, 1 H), 6.70 - 6.82 (m, 2 H), 6.91 - 7.00 (m, 2 H), 7.13 and 7.22 (d, J = 2.0, 1 H), 11.34 and 11.37 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.31 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.70 - 1.23 (m, 3 H), 1.47 - 1.60 (m, 1 H), 2.07 and 2.31 (s, 3 H), 3.05 and 3.23 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.53 - 3.77 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.80 and 3.95 (s, 3 H), 6.38 and 7.18 (s, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 6.82 - 7.08 (m, 4 H), 7.12 and 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 11.33 and 11.35 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.42 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.66 - 1.13 (m, 3 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 2.08 and 2.31 (s, 3 H), 3.03 - 3.34 (m, 1 H), 3.57 and 3.78 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.86 and 3.99 (s, 3 H), 6.46 (s, 0.5 H), 6.66 - 6.78 (m, 1 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 1.5 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 7.55 and 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 11.24 (s, 1 H);
性状:固体。
1H−インドール−3−イルアセトニトリルまたはその代わりに相当するニトリル誘導体を用い、1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例1→実施例2→実施例3→実施例4と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.52 - 0.70 (m, 1 H), 0.79 - 0.90 (m, 1 H), 0.91 - 1.02 (m, 1 H), 1.54 - 1.74 (m, 1 H), 2.05 and 2.27 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.11 (m, 1 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 6.31 and 7.04 (s, 1 H), 6.55 - 6.73 (m, 2 H), 6.80 - 6.98 (m, 3 H), 10.73 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.51 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.48 - 1.16 (m, 3 H), 1.57 - 1.69 (m, 1 H), 2.06 and 2.30 (s, 3 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.77 and 3.91 (s, 3 H), 6.37 (s, 0.5 H), 6.45 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.69 - 6.77 (m, 1 H), 6.79 - 6.89 (m, 2 H), 6.89 - 6.98 (m, 1 H), 7.02 (d, J=8.06 Hz, 0.5 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.23 - 7.36 (m, 1 H), 10.87 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.38 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.55 - 1.10 (m, 3 H), 1.63 - 1.76 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 3.20 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 3.46 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 6.47 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 6.98 (t, J=7.88 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.43 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.43 Hz, 2 H), 11.12 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.52 - 1.06 (m, 3 H), 1.58 - 1.73 (m, 1 H), 2.06 and 2.32(s, 3 H), 3.11 - 3.29 (m, 3 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.47 - 4.71 (m, 2 H), 6.22 and 6.91 (s, 1 H), 6.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 6.56 - 6.68 (m, 1 H), 6.68 - 6.78 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.92 - 6.98 (m, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 10.87 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.46 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.46 - 1.28 (m, 3 H), 1.51 - 1.72 (m, 1 H), 2.05 and 2.27 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 3.58 - 3.69 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.75 and 3.89 (s, 3 H), 6.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 6.56 - 6.70 (m, 2 H), 6.80 - 6.98 (m, 3 H), 6.31 and 7.06 (s, 1 H), 10.84 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.46 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.60 - 1.32 (m, 3 H), 1.44 - 1.63 (m, 1 H), 2.05 and 2.28 (s, 3 H), 2.98 and 3.16 (d, J=14.5 Hz, 1 H), 3.45 - 3.96 (m, 10 H), 6.20 - 6.25 (m, 1 H), 6.26 - 6.34 (m, 1.5 H), 6.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.87 - 6.98 (m, 1 H), 7.07 - 7.21 (m, 1.5 H), 10.72 and 10.75 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.23 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.71 - 1.22 (m, 3 H), 1.45 - 1.60 (m, 1 H), 2.07 and 2.29 (s, 3 H), 3.08 and 3.25 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.59 and 3.79 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.81 and 3.94 (s, 3 H), 6.39 and 7.09 (s, 1 H), 6.63 - 6.75 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 1 H), 6.99 -7.06 (m, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 1 H), 11.05 (s, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.41 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.59 - 1.11 (m, 3 H), 1.25 - 1.41 (m, 1 H), 2.00 - 2.38 (m, 3 H), 2.93 - 3.25 (m, 1 H), 3.43 - 3.76 (m, 1 H), 3.75 - 3.97 (m, 6 H), 6.25 - 7.35 (m, 6 H), 11.17 - 11.49 (m, 1 H);
性状:固体。
TLC : Rf 0.36 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.56 - 1.13 (m, 3 H), 1.24 - 1.40 (m, 1 H), 2.01 - 2.36 (m, 3 H), 2.98 - 3.25 (m, 1 H), 3.46 - 3.75 (m, 1 H), 3.74 - 3.97 (m, 6 H), 6.29 - 7.22 (m, 6 H), 11.19 - 11.49 (m, 1 H);
性状:固体。
実施例36(2)で製造した化合物の代わりに実施例37(14)で製造した化合物を用いて、実施例38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル=2:3);
1H NMR (CDCl3) : δ 0.74 - 1.23 (m, 3 H), 1.70 - 1.92 (m, 1 H), 2.06 - 2.26 (m, 3 H), 3.09 - 4.02 (m, 7 H), 4.12 - 4.49 (m, 1 H), 6.53 - 7.08 (m, 5 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.16 - 7.37 (m, 1 H), 7.61 - 8.00 (m, 1 H);
[α]D=+180.0 (CHCl3, c=0.16);
性状:固体。
実施例36(2)で製造した化合物の代わりに実施例37(17)で製造した化合物を用いて、実施例38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.67 - 1.48 (m, 4 H), 2.02 - 2.46 (m, 9 H), 3.03 - 3.25 (m, 1 H), 3.57 - 3.73 (m, 1 H), 3.73 - 3.92 (m, 3 H), 6.36 (s, 0.5 H), 6.57 - 6.72 (m, 2 H), 6.74 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.84 - 6.98 (m, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 1.5 H), 10.83 - 11.03 (m, 1 H);
[α]D=+177.4 (CHCl3, c=0.14);
性状:固体。
実施例36(2)で製造した化合物の代わりに実施例37(19)で製造した化合物を用いて、実施例38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 - 1.16 (m, 3 H), 1.32 - 1.47 (m, 1 H), 2.02 - 2.30 (m, 6 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.80 and 3.94 (s, 3 H), 6.34 and 7.00 (s, 1 H), 6.69 and 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.83 and 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 1 H), 7.05 and 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.12 and 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10.74 and 10.77 (s, 1 H);
[α]D=+151.1 (CHCl3, c=0.19);
性状:固体。
実施例36(2)で製造した化合物の代わりに実施例37(3)で製造した化合物を用いて、実施例38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.67 - 1.15 (m, 3 H), 1.30 - 1.41 (m, 1 H), 2.07 and 2.30 (s, 3 H), 3.10 and 3.24 (d, J=14.5 Hz, 1 H), 3.56 - 3.95 (m, 4 H), 6.36 - 7.15 (m, 7 H), 11.25 and 11.27 (s, 1 H);
[α]D=+159.7 (CHCl3, c=0.12);
性状:固体。
実施例36(2)で製造した化合物の代わりに実施例39(3)で製造した化合物を用いて、実施例38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.44 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.69 - 1.13 (m, 3 H), 1.24 - 1.36 (m, 1 H), 2.02 - 2.33 (m, 6 H), 3.14 and 3.24 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.65 and 3.77 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.75 and 3.90 (s, 3 H), 6.38 and 7.12 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 1 H), 6.87 and 6.96 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 2 H), 11.30 (s, 1 H);
[α]D=+157.1 (CHCl3, c=0.12);
性状:固体。
実施例36(2)で製造した化合物の代わりに実施例36(6)で製造した化合物を用いて、実施例38に準じた操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.51 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H NMR (DMSO-d6) : δ 0.66 - 1.22 (m, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 2.08 and 2.30 (s, 3 H), 3.06 - 3.22 (m, 1 H), 3.56 - 3.70 (m, 1 H), 3.80 and 3.95 (s, 3 H), 6.39 and 7.10 (s, 1 H), 6.69 - 6.76 (m, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 2 H), 7.14 and 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 11.42 and 11.44 (s, 1 H);
[α]D=+166.0 (CHCl3, c=0.14);
性状:固体。
前記実施例記載の各ラセミ体を用いて、実施例27または実施例38に準じた操作に付すことにより、以下の化合物を得ることができる。
本発明化合物が、本発明の効果、特に抗ストレス作用を有することは、以下の実験によって証明された。以下に実験方法を示すが、これらに限定されるものではない。なお、下記実施例記載のPK11195はMBR選択的リガンド(1−(2−クロロフェニル)−N−メチル−N−(1−メチルプロピル)−3−イソキノリンカルボキサミド)としてヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur. J. Pharmacol.)、119、153〜167ページ、1985年に記載されている。また、CB34はMBR選択的アゴニスト[5,7−ジクロロ−2−(4−クロロフェニル)−3−ジプロピルアミノカルボニルイミダゾ[1,2−a]ピリジンとして、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Journal of Pharmacology)、127、177−187ページ、1999年に記載されている。
ラット脳膜標品を用いて、MBRに対する本発明化合物の親和性を測定した。なお、本発明の測定法は以下の如く本発明化合物を評価するために測定精度の向上および測定感度の改良を加えたものである。ウイスター(Wistar)系雄性ラットを断頭して全脳を摘出した後、小脳を取り除いた。氷冷した50mmol/Lトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)を加えてホモジナイズした後、遠心し得られた沈渣を洗いこんだ後、再懸濁して約1mg/mlとなるように調製したものを、結合実験に用いるラット脳膜標品とした。結合実験はMBR選択的リガンドとして[3H]PK11195を用いて行なった。
飽和実験において全結合量を求める場合は、膜標品、種々の濃度の[3H]PK11195、最終濃度0.5vol%のジメチルスルホキシド(DMSO)および50mmol/Lトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)を混和し(全量200μl)、室温で1時間インキュベーションした。非特異的結合量を求める場合は、DMSOの代わりに最終濃度20μmol/Lの[3H]PK11195を加えて1時間インキュベーションした。ハーベスタ−を用いて0.3%ポリエチレンイミンで前処置したGF/Bフィルター上に急速ろ過し、50mmol/Lトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)で2回洗浄した。フィルターを乾燥後、放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。結合実験により得られたデータについて、解析ソフトKELL(Ver.6, BIOSOFT)を用いてスキャッチャード(Scatchard)解析を行ない、解離定数(KD値)を求めた。
競合実験において全結合量を求める場合は、膜標品、最終濃度0.5あるいは1nmol/Lの[3H]PK11195、最終濃度0.5vol%のDMSOおよび50mmol/Lトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)を混和し(全量200μl)、室温で1時間インキュベーションした。非特異的結合量を求める場合は、DMSOのかわりに最終濃度20μmol/LのPK11195を加え、また本発明化合物の親和性を求める場合はDMSOの代わりに最終濃度10pmol/L〜1μmol/Lの本発明化合物のDMSO溶液を加えてインキュベーションした。1時間後に、上記の方法で吸引ろ過し、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。得られたデータから、[3H]PK11195の特異的結合量を50%にまで抑制するために必要な本発明化合物の濃度(IC50値)を求めた。阻害定数(Ki値)は、KD値とIC50値を用いてチェン(Cheng)とプルソフ(Prusoff)の式(バイオケミカル・ファルマコロジー(Biochem. Pharmacol.),22,3099〜3108頁,1973年)に従い算出した。
その結果、本発明化合物はMBRに対して高い親和性を有することが明らかとなった。
例えば、実施例38の化合物のKi値は0.08nMであった。
ウイスター(Wistar)系雄性ラットを用い、心理的ストレッサーを負荷した(ブレイン・リサーチ(Brain Res.)、641、21〜28ページ、1994年)。中央にプラットホームを設けた容器に約10cmの深さまで水を貯めた。媒体あるいは本発明化合物(実施例38の化合物)を0.01mg/kgの用量で静脈内投与、あるいは1mg/kgの用量で経口投与した30分後にストレッサー負荷を開始し、1時間後に脱糞数を数えた(各群10匹)。本発明化合物を投与したラット、およびストレッサーを負荷しなかったラットは1時間にほとんど脱糞をすることはなかった。一方、ストレッサー負荷した媒体処置群には顕著な脱糞が認められた(脱糞数:静脈内投与では平均10.5個、経口投与では平均8.5個)のに対して、本発明化合物は媒体処置群より有意に脱糞数を抑制することが判明した(脱糞数:静脈内投与では平均8.2個、経口投与では平均6.2個)。
この結果から、本発明化合物が抗ストレス作用を有することが明らかとなった。
雄性Sprague−Dawley(SD)系ラット(日本チャールスリバー、使用時7週齢)を用いて、身体的ストレッサーを負荷した(ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、94、611〜622ページ、1988年;ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Jpn.J.Phrmacol.)、77、211〜217ページ、1998年)。媒体(0.5% Tween80生理食塩溶液)あるいは本発明化合物(実施例38の化合物)を1mg/kgの用量で経口投与した30分後に、ラットの両前肢を結束バンド(Marvel社)で拘束することによりストレッサー負荷を開始した。評価は、ストレッサー負荷を開始した30分および60分後の脱糞数を計測することにより行った(各群15匹)。ストレッサーを負荷した媒体処置群には顕著な脱糞が認められた(脱糞数:平均10.1個(60分後))のに対して、本発明化合物は媒体処置群より有意に脱糞数を抑制することが判明した(脱糞数:平均7.5個(60分後))。
この結果から、本発明化合物が抗ストレス作用を有することが明らかとなった。
絶食下のSD系雄性ラット(日本チャールズリバー)を用い、本発明化合物(実施例38の化合物)を可溶化条件下、0.1mg/kgの用量で尾静脈内投与後の血漿中濃度および1mg/kgの用量で胃内強制経口投与後の血漿中濃度を測定した。静脈内投与後の5、15、30分、1、2、3、4、6および8時間、経口投与後の15、30分、1、2、3、4、6および8時間にラット頚静脈より無麻酔下にて採血し、3000rpmで10分間遠心分離し、上清を血漿として回収した。LC/MS/MS(1100 HPLC System(Agilent社)、API4000(MDS SCIEX社))により血漿中の化合物濃度を測定し、得られた血漿中濃度から曲線下面積(AUC、ng・h/mL)、最高血漿中濃度(Cmax、ng/mL)を求めた。さらに、経口投与のAUCと静脈内投与のAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(Bioavailability;B.A.)として算出した。
その結果、本発明化合物は、86.9%のB.A.を示し、経口吸収性に優れていることが明らかとなった。
ウイスター(Wistar)系雄性ラットを用い、上記した生物学的実施例2と同様の心理的ストレッサーを負荷した。媒体を静脈内投与(処置群1)、本発明化合物(実施例38の化合物)を0.1mg/kgの用量で静脈内投与(処置群2)、MBR選択的アゴニスト(CB34)を1mg/kgの用量で静脈内投与(処置群3)、あるいは本発明化合物(実施例38の化合物)を0.1mg/kgの用量で静脈内投与した後にMBR選択的アゴニストを0.1mg/kgの用量で静脈内投与(処置群4)した各処置群を設けた。各群ともに投与10分後にストレッサー負荷を開始し、1時間後に脱糞数を数えた(各群10匹)。処置群1、3および4のラットには顕著な脱糞が認められた(脱糞数:処置群1(平均10.9個)、処置群3(平均9.5個)、処置群4(平均10.1個))のに対して、処置群2のラットでは脱糞数が抑制された(脱糞数:平均7.3個)ことから、本発明化合物の単独投与で見られた効果がMBR選択的アゴニストの投与によって減弱されることが判明した。
この結果から、本発明化合物がMBR拮抗作用を有することで、抗ストレス作用を発現していることが推察された。
ウイスター(Wistar)系雄性ラット(入荷時6週齢)を用い、ペントバルビタールナトリウム(共立製薬)で麻酔後、腹部を切開し腹筋を露出させフォーストランスデューサー(Force Transducer:F−12IS−SL(STAR MEDICAL社))を装着した。手術後にペニシリンを筋肉内注射し、5日間の回復期間を設けた。
ストレス負荷開始の1日目の午前9時から午後5時までの間、ラットを1時間毎に飼育環境温度を24℃と2℃に交互に変化させ、午後5時から翌朝午前9時までの間は2℃の環境において飼育した。2日目から4日目は午前9時から午後6時までの間、1時間毎に飼育環境温度を24℃と2℃に交互に変化させ、午後6時から翌朝午前9時までの間は2℃の環境において飼育することにより、反復低温ストレス(Repeated cold stress;RCS)を負荷した。媒体あるいは本発明化合物(実施例38の化合物)は、1mg/kgの用量で1日2回経口投与した。なお、RCSを負荷しない動物(非ストレス負荷ラット)には、媒体を投与した。
RCSを4日間負荷した後、5日目に腹痛評価を行った(各群10〜12匹)。腹痛評価時に、ストレス負荷ラットおよび留置手術だけを施した非ストレス負荷ラットを測定用ケージに入れ、バルーン(フォガティーカテーテル6F(Baxter社))を肛門より直腸内に約3cm挿入し固定した。腹筋運動が安定したことを確認した後、バルーン内液量を5分毎に0、0.3、0.6、0.9、1.2mLと段階的に増加させた。各バルーン液量における伸展刺激に対する腹筋の収縮は、アンプ(Windo Gragf(GOULD社))で増幅させた圧トランスデューサーからのシグナルをデータ収集システム(PowerLab(ADInstruments社))を介し、チャートソフトウェア(Chart v5.0.2.(ADInstruments社))を用いて記録した。バルーン伸展刺激を負荷している5分間中、その間の3分間の圧トランスデューサーからのシグナル回数を数え、これを腹筋収縮回数とし腹痛の指標とした。図1で示すように、媒体処置群において非ストレス負荷ラットよりも増加した腹筋収縮回数に対して、本発明化合物はすべてのバルーン容量において有意に腹筋収縮回数を抑制した。
この結果から、本発明化合物はストレスによって誘発される腹痛を抑制する作用を有することが明らかとなった。
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・(1S)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン](100g)
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤)(20.0g)
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)(10.0g)
・微結晶セルロース(870g)
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
・(1S)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン](200g)
・マンニトール(2kg)
蒸留水(50L)
Claims (2)
- (1S)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]である化合物、その塩、そのN−オキシド体、またはその溶媒和物。
- (1S)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]である請求項1記載の化合物。
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