JP2002517500A - β−カルボリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とする（式中の各記号については明細書中で定義する）。これはソマトスタチン受容体に結合し、Ｎａチャンネルを遮断する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、ソマトスタチン受容体サブタイ
プに選択的に結合する該化合物を含む組成物、ならびにソマトスタチン受容体サ
ブタイプにより仲介される医学的疾患を治療するための該化合物の使用を対象と
する。ソマトスタチン（成長ホルモン放出抑制因子、ＳＲＩＦ）すなわちテトラ
デカペプチドホルモン（tetradecapeptide hormone）は、最初にウシ視床下部か
ら単離され（Brazeau, P. et al., Science 179, 77-79, 1973）、成長ホルモン
、プロラクチン、グルカゴン、インスリン、ガストリンなどさまざまなホルモン
の放出に対し幅広い制御作用を有することが示されてきた（Bloom, S. R.および
Poldack, J. M., Brit. Med. J. 295, 288-289, 1987）。さらに、ソマトスタチ
ン類似体を用いて、抗増殖性（Reichlin, S., N. Engl. J. Med. 309, 1495-150
1, 1983）が転移性前立腺ガン（Parmar, H. et al, Clin. Exp. Metastasis, 10
, 3-11, 1992）および他のいくつかのヒトにおける神経内分泌腫瘍（Anthony, L
. et al, Acta Oncol., 32, 217-223, 1993）について得られている。ソマトス
タチンは、アミノペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼにより代謝される
と作用期間が短くなる。

【０００２】 ソマトスタチンの作用は、膜結合受容体により仲介される。その生物学的機能
は不均一なので、ソマトスタチン受容体におけるペプチド類似体の構造−活性関
係を確認するための研究が行われており、その結果５種の受容体サブタイプが見
いだされている（Yamada, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255
, 1992；Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993）。これらの
受容体の機能的役割については、幅広く調査されているところである。さまざま
なタイプのソマトスタチンサブタイプへの結合は、以下の状態および／または疾
患の治療に関連づけられてきた。タイプ２および５の活性化は、成長ホルモンの
抑制、より詳細にはＧＨを分泌する腺腫（先端巨大症）およびＴＳＨを分泌する
腺腫に関連づけられている。タイプ５ではなくタイプ２の活性化は、プロラクチ
ンを分泌する腺腫の治療に関連づけられている。ソマトスタチンサブタイプの活
性化に関連する他の指標は、再狭窄、インスリンおよび／またはグルカゴンの阻
害（より詳細には真性糖尿病）、高脂質血症、インスリン非感受性、Ｘ症候群、
脈管障害、増殖性網膜症、あけぼの現象ならびに腎症；胃酸分泌の阻害（より詳
細には消化性潰瘍）、腸皮フィステルおよび膵皮（pancreaticocus）フィステル
、過敏腸管症候群、ダンピング症候群、水様下痢症候群、ＡＩＤＳに関連する下
痢、化学療法により誘発された下痢、急性または慢性の膵臓炎ならびに胃腸ホル
モンを分泌する腫瘍；肝細胞がんなどのがんの治療；脈管形成、関節炎などの炎
症性疾患の治療、慢性同種移植片拒絶反応；血管形成；移植血管出血および胃腸
管出血の予防である。また、ソマトスタチンアゴニストを、患者の体重を減量す
るために用いることができる。

【０００３】 薬剤の研究では、優れた効力および選択性を有する薬剤分子を開発することに
より、副作用を最低限に抑えることが重要である。非ペプチド構造の開発に関す
る最近の研究（Hirschmann, R. et al, J. Am. Chem. Soc. 115, 12550-12568,
1993；Papageorglou, C.およびBorer, X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267-2
72, 1996）には、ソマトスタチン受容体との親和性が小さい化合物が記載されて
いる。

【０００４】 さらに、式ＩおよびＩＩの化合物はナトリウムチャンネル遮断薬であるため、
有用な薬理学的性質を示し、特に神経障害性の痛みの緩和に有効である。神経障
害性の痛みとは、末梢神経系もしくは中枢神経系の損傷または永久的変化に関連
する痛みと表すことができる。神経障害性の痛みの臨床的発現は、灼熱感または
電気ショックのような感覚、体が歪むような感覚、異痛症および痛覚異常鋭敏な
どである。

【０００５】 ナトリウムチャンネル遮断薬は、さまざまな疾患状態の治療に有効であると報
告されている。これらは特に、局所麻酔薬および不整脈の治療用として有用であ
る。また、ナトリウムチャンネル遮断薬を神経障害性の痛みなどの痛みの治療に
用いることができることが、長年にわたり報告されてきた；例えば、Tanelian e
t al., Pain Forum., 4(2), 75-80, (1995)参照。ナトリウムチャンネル遮断薬
が損傷した神経の異所性神経興奮（etopic neural firing）を選択的に抑制する
証拠があり、このメカニズムを介してこれらが効果的に痛みを軽減すると考えら
れる。しかしながら、公知のナトリウムチャンネル遮断薬（例えばカルバマゼピ
ン、フェニトイン、リドカイン、メキシレチンなど）について実施した研究は、
これらの薬剤が中用量において神経障害性の痛みの治療にあまり有効ではなく、
このような中用量であっても一定範囲の望ましくない副作用（めまい、吐き気、
傾眠（sommolence）、振せん、不明瞭言語など）に関連づけられることを示して
いる。前臨床試験での証拠は、ナトリウムチャンネル遮断薬が損傷した末梢神経
および中枢神経の異常な異所性神経興奮を選択的に抑制することを示しており、
このメカニズムを介してこれらが痛みを効果的に軽減すると考えられる。この仮
説の通り、ナトリウムチャンネルが末梢神経の軸索損傷部位に蓄積することが示
されている（Davor et al., J. Neurosci, 1993, 132, 1976-1992）。したがっ
て、発現レベルまたはナトリウムチャンネル分布の神経の損傷に伴う変化は、こ
のタイプの外傷に関連する痛みの病態生理学に大きな影響を与える。この概念は
、神経障害性の痛み（neuroplastic pain）の治療にナトリウムチャンネル調節
剤（例えば抗けいれん薬、局所麻酔薬）を使用すると比較的良い結果が得られる
ことにより裏付けられる。しかし、痛みを緩和するためには、非常に多くの有害
な事象および／または有効性の限界を伴うことが多く、このことがこれらの薬剤
の許容度（tolerability）を制限してきた。神経障害性の痛みの治療に有効であ
るが、副作用がより少ない経口活性剤が、今なお必要とされていることがわかる
。

【０００６】 本発明の他の態様は、ほ乳類におけるナトリウムチャンネル遮断薬に対し反応
性を示す神経障害性の痛み状態（末梢神経障害（三叉神経痛、治療後神経痛（po
stherapeutic neuralgia）、神経根障害、ならびに転移性湿潤、有痛脂肪症およ
び灼熱痛に続く神経障害など）；ならびに卒中発作、視床損傷および多発性硬化
症に続く中枢痛状態）を治療するための式ＩまたはＩＩの化合物の使用に関し、
ほ乳類の治療に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することにより使用す
る。

【０００７】 結果的に、本発明の化合物は、精神障害（精神分裂症、うつ病、苦悶、パニッ
ク発作、注意欠陥および認知障害、引きこもり）、ホルモン性状態（例えば真性
糖尿病、脈管障害および先端巨大症の治療によるＧＨ過剰、または例えば疲はい
の異常蓄積（prostrate hypertrophy）、更年期症候群、ストレスによるコルチ
コステロン分泌などのＬＨ分泌）、代謝により誘発された脳外傷（低血糖症、非
ケトーシス型高グリシン血症（グリシン脳症）、亜硫酸オキシダーゼ欠損症、肝
不全に関連する肝性脳症）、嘔吐、けい性、てんかん、耳鳴り、痛み（例えばが
んの痛み、関節炎）、薬剤（エタノール、阿片のような作用を有する合成化合物
（例えばペチジン、メタドンなど）を含む阿片薬、コカイン、アンフェタミン、
バルビツレートおよび他の鎮静薬、ベンゾジアゼピン誘導体）の乱用および禁断
など、発症因子におけるグルタミン酸放出（glutamate release）に関するあら
ゆる病状、疾患または臨床状態の治療に適することがわかる。

【０００８】 さらに、本発明の化合物は、例えば神経変性障害（アルツハイマー病、ハンチ
ントン病またはパーキンソン病など）、ウィルス（ＨＩＶを含む）により誘発さ
れる神経変性、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、核上性眼筋麻痺、オリーブ橋小
脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、ならびに環境上および外因性の神経毒の作用など、神経
の損傷に関するあらゆる病状の治療に適している。発明の概要 一態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、

【０００９】

【化２８】

【００１０】 式（Ｉ）の該化合物のラセミ−ジアセテレオマー混合物および光学異性体、その
薬剤的に受容しうる塩もしくはプロドラッグまたは該プロドラッグの薬剤的に受
容しうる塩を対象とし、 式中 −−−−は任意の結合であり； ＸはＮまたはＮ−Ｒ⁴で、任意の結合が両方存在する場合ＸはＮ、任意の結合が
存在しない場合ＸはＮ−Ｒ⁴であり； Ｒ¹はＨ、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹、−
（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｚ¹または（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂） _m −Ｚ³であり； Ｚ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、フェニル、ナフチル
、ベンゾ［ｂ］フラニル、チオフェン、イソオキサゾリル、インドリル、

【００１１】

【化２９】

【００１２】 および

【００１３】

【化３０】

【００１４】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ⁵、（
Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³または置換されていて
もよいフェニルであり； Ｚ⁵はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルまたは（ＣＨ₂）_m−アリールであり； Ｚ³はアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アル
キルアミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、またはイミダゾリル、ピリジニルお
よびモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、フラニルな
らびにチオフェンからなる群より選択される置換されていてもよい部分であり；
Ｒ³はＨであり； Ｒ⁴はＨ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ²またはＸ²であり； ＹはＯまたはＳであり； Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； Ｘ³はＨ、または（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁
−Ｃ₁₂）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、−ＣＨ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシも
しくはフェニルからなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（
Ｘ¹）_n、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アル
キル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル−Ｓ−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（ＣＨ₂）_m −（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルケニル、またはフェニル、フラニル、チオフェン、ピロリ
ル、ピリジニルおよび

【００１５】

【化３１】

【００１６】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｙ¹はＯ、Ｓ、ＮＨまたは結合であり； Ｒ⁶はＨまたはＳＯ₂−フェニルであり； Ｒ⁷はＨ、所望によりアルコキシまたはジアルキルアミノで置換されたアルキル
であり； ここで置換されていてもよい部分または置換されていてもよいフェニルは、Ｃｌ
、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＮ、Ｎ₃、−ＯＣＦ₃、（
Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ¹）_n、−ＮＨ−ＣＯ−
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ−フェニル−（Ｘ¹）_n、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニ
ル−（Ｘ¹）_n、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ ₂ ）_m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｏ−（
ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル）および−（Ｃ₀−Ｃ₁₂）アルキル−（Ｘ¹）_nからなる群よりそ
れぞれ独立して選択される１種または複数の置換基で置換されていてもよく； 各場合のＸ¹は水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、
（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、−（ＣＨ₂）_m−アミノ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（
ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）、−（ＣＨ₂）_m−フェニルおよび
−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルからなる群より独立して選択
され； 各場合のｍは独立して０または１〜６の整数であり；そして 各場合のｎは独立して１〜５の整数である。

【００１７】 式（Ｉ）の好ましい化合物はＸがＮＨ；Ｒ¹がＨ；Ｒ²が−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³（Ｒ²の定義においてｍは１、２または３）の場合で
あり； Ｚ³がイミダゾリル、ピリジニル、モルホリノ、またはＮ，Ｎ−ジ−エチルアミ
ノであり； Ｒ⁵がプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、−（ＣＨ₂）−Ｏ−（ＣＨ₂）−フ
ェニル、２−ニトロ−３−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ｔ−Ｂｕ−フェニル、ｍ−Ｏ
Ｍｅ−フェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、−（ＣＨ₂）₂ −Ｓ−Ｍｅ、シクロヘキシル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｓ−Ｍｅ−フェニル、
ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、ｍ−メチル−フェニルまたは

【００１８】

【化３２】

【００１９】 であり； Ｒ⁶がＨであり；そしてＲ⁷はＨである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、ＸがＮＨ；Ｒ¹がＨ；Ｒ²がフェニルの場合
であり； Ｒ⁵がプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、イソブチル、ネオ
ペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−（ＣＨ₂）₂−Ｓ−Ｍｅ、フェニ
ル、−（ＣＨ₂）−Ｏ−（ＣＨ₂）−フェニル、２−ニトロ−３−ＯＭｅ−フェニ
ル、ｐ−ｔ−Ｂｕ−フェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｍ−ＯＭｅ−フェニル、
ｐ−ＯＭｅ−フェニル、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ブトキシ−
フェニル、３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル、ｏ−ニトロ−フェニル、ｐ
−ニトロ−フェニル、ｐ−ＯＣＦ₃−フェニル、ｏ−ＣＦ₃−フェニル、３−Ｆ−
４−ＯＭｅ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｂｒ−フェニル、ｍ−Ｂｒ−フ
ェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ
−フェニル、ｐ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル、−
（ＣＨ₂）₂−Ｓ−Ｍｅ、シクロヘキシル、ｐ−（Ｍｅ−ＣＯ−ＮＨ−）−フェニ
ル、ｐ−ｔ−Ｂｕ−フェニル、ｐ−ＯＨ−フェニル、ｐ−（−Ｓ−Ｍｅ）−フェ
ニル、ｐ（−Ｓ−ｔ−Ｂｕ）−フェニル、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニ
ル、ｍ−メチル−フェニル、３−ＯＨ−４−Ｏｍｅ−フェニル、ｐ−フェニル−
フェニル、

【００２０】

【化３３】

【００２１】 または

【００２２】

【化３４】

【００２３】 であり； Ｒ⁶がＨであり；そしてＲ⁷がＨである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、ＸがＮＨ；Ｒ¹がＨ；Ｒ²がｐ−ＯＭｅ−フ
ェニルまたはｐ−ニトロ−フェニルの場合であり； Ｒ⁵はｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、シクロヘキシル
、−（ＣＨ₂）₂−Ｓ−Ｍｅ、フェニル、ｍ−ＯＭｅ−フェニル、２−ニトロ−３
−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、ｐ−ｔ−Ｂｕ−フェニル、ｐ−チ
オメチル−フェニル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、２−ＯＭｅ−４−ジメチルアミノ−
フェニル、ｐ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル、ｐ−
ジメチルアミノ−フェニル、３−ニトロ−４−Ｃｌ−フェニル、−（ＣＨ₂）−
Ｏ−（ＣＨ₂）−フェニルまたは

【００２４】

【化３５】

【００２５】 であり； Ｒ⁶がＨで；そしてＲ⁷がＨである。 他の態様では、本発明は式（ＩＩ）の化合物、

【００２６】

【化３６】

【００２７】 式（ＩＩ）の該化合物のラセミ−ジアセテレオマー混合物および光学異性体、そ
の薬剤的に受容しうる塩もしくはプロドラッグまたは該プロドラッグの薬剤的に
受容しうる塩を対象とし、 式中 −−−−は任意の結合であり； Ｊ¹はＮ−Ｒ⁶またはＳであり； Ｊ²はＮ−Ｒ¹、ＯまたはＳであり； ＸはＮまたはＮ−Ｒ⁴で、任意の結合が両方存在する場合ＸはＮ、任意の結合が
存在しない場合ＸはＮ−Ｒ⁴であり； Ｒ¹はＨ、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹、−
（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｚ¹または（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂） _m −Ｚ³であり； Ｚ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、フェニル、ナフチル
、ベンゾ［ｂ］フラニル、チオフェン、イソオキサゾリル、インドリル、

【００２８】

【化３７】

【００２９】 および

【００３０】

【化３８】

【００３１】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ⁵、（
Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³または置換されていて
もよいフェニル； Ｚ⁵はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルまたは（ＣＨ₂）_m−アリール； Ｚ³はアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アル
キルアミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、またはフェニル、イミダゾリル、ピ
リジニルおよびモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、
フラニルならびにチオフェンからなる群より選択される置換されていてもよい部
分であり； Ｒ³はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ⁴はＨ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ²またはＸ²であり； ＹはＯまたはＳであり； Ｘ²はＨまたは−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； Ｘ³はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₁₂）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、−ＣＨ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシもし
くはフェニルからなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれ、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−（
ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ¹）_n、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）
シクロアルケニル、−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）
アルキル−Ｓ−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アル
ケニルならびにフェニル、フラニル、チオフェン、ピロリル、ピリジニルおよび

【００３２】

【化３９】

【００３３】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分からなる群より独立して選
択され、Ｒ⁵およびＲ⁸は両方が同時にＨになることはなく； または、Ｒ⁵およびＲ⁸はこれらが結合する炭素原子と一緒になって

【００３４】

【化４０】

【００３５】 、スピロ（Ｃ₄−Ｃ₁₂）シクロアルキル、

【００３６】

【化４１】

【００３７】 または

【００３８】

【化４２】

【００３９】 を形成し； Ｙ¹はＯ、Ｓ、ＮＨまたは結合であり； Ａは結合、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、
または−ＳＯ₂−であり； Ｂは結合または−（ＣＨ₂）_q−（ｑは１〜６の整数）であり； Ｊ³はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されて
いてもよいヘテロアリールまたはＮ（Ｒ⁹Ｒ¹⁰）であり、ここでＲ⁹ならびにＲ¹⁰ はそれぞれ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからな
る群より独立して選択されるか、またはＲ⁹およびＲ¹⁰はこれらが結合する窒素
と一緒になってＲ⁹およびＲ¹⁰が結合する窒素原子を含む５〜８員環を形成し、
該環の構成物（ring members）の１種は所望により酸素原子またはＮＲ¹¹であっ
てもよく、ここでＲ¹¹は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｖ¹Ｖ²）、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｖ¹Ｖ²）、または置換され
ていてもよいフェニル−（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−であり、Ｖ¹およびＶ²はそれぞ
れ独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換されていてもよいフェニル−（
Ｃ₀−Ｃ₆）アルキルであり； Ｒ⁶はＨまたはＳＯ₂−フェニルであり； Ｒ⁷はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＮ、Ｎ₃、
−ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ¹）_n、−
ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−Ｓ−フ
ェニル−（Ｘ¹）_n、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ¹）_n、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）および−（Ｃ₀
−Ｃ₁₂）アルキル−（Ｘ¹）_nで；ここで置換されていてもよい部分または置換さ
れていてもよいフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＨ、ＳＯ₂
ＮＨ₂、ＣＮ、Ｎ₃、−ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m−フェ
ニル−（Ｘ¹）_n、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）
アルキル、−Ｓ−フェニル−（Ｘ¹）_n、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ¹）_n 、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ
）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ
Ｈ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル）および−（Ｃ₀−Ｃ₁₂）アルキル−（Ｘ¹）_nからなる群よりそれぞれ独立し
て選択される１種または複数の置換基で置換されていてもよく； 各場合のＸ¹は水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、
（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、−（ＣＨ₂）_m−アミノ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（
ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）、−（ＣＨ₂）_m−フェニルおよび
−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルからなる群より独立して選択
され； 各場合のｍは独立して０または１〜６の整数であり；そして 各場合のｎは独立して１〜５の整数である。

【００４０】 式（ＩＩ）の化合物の好ましい化合物群は式（ＩＩａ）を有する化合物であり

【００４１】

【化４３】

【００４２】 式中、Ｒ³はＨまたはメチルであり； Ｒ⁴はＨまたはメチルであり； Ｒ⁵はＨ、メチル、エチル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり； Ｒ⁶はエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはシクロヘキシルであり； あるいはＲ⁵およびＲ⁰はこれらが結合する炭素と一緒になってスピロシクロヘキ
シル、スピロシクロヘプチル、スピロアダマンチル、

【００４３】

【化４４】

【００４４】 または

【００４５】

【化４５】

【００４６】 を形成し；ここでＡは結合または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｂは結合、−（ＣＨ₂
）−または−（ＣＨ₂）₂−であり；Ｊ³はＨまたはフェニルであり；そして Ｒ⁷はＨ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−ＣＨ₂−フェニルで
ある。

【００４７】 式（ＩＩａ）のより好ましい化合物群は以下のような化合物であり、ここで：
Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸は一緒に

【００４８】

【化４６】

【００４９】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に

【００５０】

【化４７】

【００５１】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素で、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に

【００５２】

【化４８】

【００５３】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素で、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に

【００５４】

【化４９】

【００５５】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはその塩酸塩である； Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれ
ぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に

【００５６】

【化５０】

【００５７】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはその塩酸塩である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−Ｏ−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ ⁵ およびＲ⁸がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置およびＲ
配置のラセミ混合物である； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に

【００５８】

【化５１】

【００５９】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはその塩酸塩である； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に

【００６０】

【化５２】

【００６１】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁴がメチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれ
ぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷は７−フルオロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
がそれぞれｎ−ペンチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ
混合物である； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ヘキシ
ルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ⁸がＳ配置にあ
るヘキシルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはそのフマル酸
塩である； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ブチル
であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはそのフマル酸塩である；
Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に

【００６２】

【化５３】

【００６３】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ブチル
であり、そしてイミダゾリルがＳ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれエチルであ
り、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ペンチ
ルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵がメチルであり、Ｒ⁸がシクロヘ
キシルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−メチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
それぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混合
物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が７−フルオロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混
合物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−メトキシであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混
合物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−ヒドロキシであり、Ｒ⁵およびＲ ⁸ がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ
混合物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−フルオロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルはＳ配置とＲ配置のラセミ混
合物か、またはその塩酸塩である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が８−メチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
それぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混合
物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−メチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
それぞれｎ−ペンチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混
合物である；あるいは Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−クロロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
それぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混合
物である。

【００６４】 式（ＩＩａ）のさらに好ましい化合物群は、 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ⁸がＳ配置にあ
るヘキシルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはそのフマル酸
塩である； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ブチル
であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはそのフマル酸塩である；
Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に

【００６５】

【化５４】

【００６６】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ブチル
であり、そしてイミダゾリルがＳ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれエチルであ
り、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ペンチ
ルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵がメチルであり、Ｒ⁸がシクロヘ
キシルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−メチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
それぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混合
物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が７−フルオロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混
合物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−メトキシであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混
合物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−ヒドロキシであり、Ｒ⁵およびＲ ⁸ がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ
混合物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−フルオロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルはＳ配置とＲ配置のラセミ混
合物か、またはその塩酸塩である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が８−メチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
それぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混合
物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−メチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
それぞれｎ−ペンチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混
合物である；ならびに Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−クロロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
それぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混合
物である、 ことからなる群より選択される化合物である。

【００６７】 他の態様において本発明は、上記で定義したように、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ
Ｉ）の化合物の１種または複数を含む薬剤組成物あるいは薬剤的に受容しうるそ
の塩、および薬剤的に受容しうる担体を対象とする。

【００６８】 また別の態様において本発明は、アゴニスト作用を必要とする被験者において
１種または複数のソマトスタチンサブタイプ受容体からアゴニスト作用を誘発す
る方法を対象とし、この方法は上記の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または
薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む。

【００６９】 さらに別の態様において本発明は、アンタゴニスト作用を必要とする被験者に
おいて１種または複数のソマトスタチンサブタイプ受容体からアンタゴニスト作
用を誘発する方法を対象とし、この方法は上記の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化
合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む。

【００７０】 その他の態様において本発明は、ソマトスタチンサブタイプ受容体の結合を必
要とする被験者において１種または複数のソマトスタチンサブタイプ受容体を結
合する方法を対象とし、この方法は上記の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物ま
たは薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む。

【００７１】 さらに他の態様において本発明は、先端巨大症、再狭窄、クローン病、全身性
皮膚硬化症、膵臓の外面および内面における偽性のう胞と腹水、ＶＩＰ産生腫瘍
、ネシドブラストシス（nesidoblastosis）、高インスリン症、ガストリン産生
腫瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、下痢、ＡＩＤＳに関連する下痢、化学療
法に関連する下痢、皮膚硬化症、過敏腸管症候群、膵臓炎、小腸閉塞症、食道還
流、十二指腸還流、クッシング症候群、性腺刺激ホルモン（gonadotropinoma）
、上皮小体機能抗進症、グレーヴス病、糖尿病性神経障害、パジェット病、多の
う胞性卵巣疾患、がん、がんに関連する悪液質、低血圧症、食後低血圧症、パニ
ック発作、ＧＨを分泌する腺腫ならびにＴＳＨを分泌する腺腫の治療を必要とす
る被験者においてこれを治療する方法を対象とし、この方法は上記の式（Ｉ）も
しくは（ＩＩ）の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与する
ことを含む。

【００７２】 本発明の他の態様は、真性糖尿病、高脂質血症、インスリン非感受性、Ｘ症候
群、脈管障害、増殖性網膜症、あけぼの現象および腎症の治療；胃酸分泌（より
詳細には消化性潰瘍）、腸皮フィステルおよび膵皮フィステル、ダンピング症候
群、水様下痢症候群、急性または慢性の膵臓炎ならびに胃腸ホルモンを分泌する
腫瘍の抑制、脈管形成阻害、関節炎などの炎症性疾患、慢性同種移植片拒絶反応
、血管形成の治療、ならびに移植血管出血および胃腸管出血の予防を必要とする
被験者においてこれを治療する方法を提供し、この方法は上記の式（Ｉ）もしく
は（ＩＩ）の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与すること
を含む。

【００７３】 また他の態様において本発明は、ヘリコバクターピロリの増殖阻害を必要とす
る被験者においてこれを抑制する方法を提供し、この方法は上記の式（Ｉ）もし
くは（ＩＩ）の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与するこ
とを含む。

【００７４】 さらに他の態様において本発明は、ナトリウムチャンネルの遮断を必要とする
被験者においてこれを遮断する方法を提供し、この方法は式（Ｉ）の化合物また
は薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む。

【００７５】 さらに他の態様において本発明は、ナトリウムチャンネルの遮断を必要とする
被験者においてこれを遮断する方法を提供し、この方法は式（ＩＩ）の化合物ま
たは薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む。

【００７６】 さらに他の態様において本発明は、神経障害性の痛みの緩和を必要とする被験
者においてこれを緩和する方法を提供し、この方法は式（Ｉ）の化合物または薬
剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む。

【００７７】 さらに他の態様において本発明は、神経障害性の痛みの緩和を必要とする被験
者においてこれを緩和する方法を提供し、この方法は式（ＩＩ）の化合物または
薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む。

【００７８】 さらに他の態様において本発明は、局所麻酔薬として用いるための薬剤組成物
を提供し、この組成物は式（Ｉ）の化合物または薬剤的に受容しうるその塩、お
よび所望により薬剤的に受容しうる希釈剤を含む。

【００７９】 さらに他の態様において本発明は、局所麻酔薬として用いるための薬剤組成物
を提供し、この組成物は式（ＩＩ）の化合物または薬剤的に受容しうるその塩、
および所望により薬剤的に受容しうる希釈剤を含む。

【００８０】 さらに他の態様において本発明は、発症因子におけるグルタミン酸放出に関す
るあらゆる病状、障害または臨床状態の治療を必要とする被験者においてこれを
治療する方法を提供し、この方法は式（Ｉ）の化合物または薬剤的に受容しうる
その塩を該被験者に投与することを含む。該方法の好ましい方法は、病状、障害
または臨床状態が、精神障害、ホルモン性状態、代謝により誘発された脳外傷、
亜硫酸オキシダーゼ欠損症、肝不全に関連する肝性脳症、嘔吐、けい性、てんか
ん、耳鳴り、痛み、ならびに薬剤の乱用および禁断からなる群より選択される場
合である。

【００８１】 さらに他の態様において本発明は、発症因子におけるグルタミン酸放出に関す
るあらゆる病状、障害または臨床状態の治療を必要とする被験者においてこれを
治療する方法を提供し、この方法は式（ＩＩ）の化合物または薬剤的に受容しう
るその塩を該被験者に投与することを含む。該方法の好ましい方法は、病状、障
害または臨床状態が、精神障害、ホルモン性状態、代謝により誘発された脳外傷
、亜硫酸オキシダーゼ欠損症、肝不全に関連する肝性脳症、嘔吐、けい性、てん
かん、耳鳴り、痛み、ならびに薬剤の乱用および禁断からなる群より選択される
場合である。

【００８２】 さらに他の態様において本発明は、神経の損傷に関するあらゆる病状の治療を
必要とする被験者においてこれを治療する方法を提供し、この方法は式（Ｉ）の
化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む。該方
法の好ましい方法は、病状が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソ
ン病、ウィルス（ＨＩＶを含む）により誘発される神経変性、筋萎縮性側索硬化
症（ＡＬＳ）、核上性眼筋麻痺、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、ならびに
環境上および外因性の神経毒の作用からなる群より選択される場合である。

【００８３】 さらに他の態様において本発明は、神経の損傷に関するあらゆる病状の治療を
必要とする被験者においてこれを治療する方法を提供し、この方法は式（ＩＩ）
の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む。該
方法の好ましい方法は、病状が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキン
ソン病、ウィルス（ＨＩＶを含む）により誘発される神経変性、筋萎縮性側索硬
化症（ＡＬＳ）、核上性眼筋麻痺、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、ならび
に環境上および外因性の神経毒の作用からなる群より選択される場合である。

【００８４】 さらに他の態様において本発明は、不整脈の治療を必要とする被験者において
これを治療する方法を提供し、この方法は式（Ｉ）の化合物または薬剤的に受容
しうるその塩を該被験者に投与することを含む。

【００８５】 さらに他の態様において本発明は、不整脈の治療を必要とする被験者において
これを治療する方法を提供し、この方法は式（ＩＩ）の化合物または薬剤的に受
容しうるその塩を該被験者に投与することを含む。

【００８６】 さらに他の態様において本発明は、てんかんの治療を必要とする被験者におい
てこれを治療する方法を提供し、この方法は請求項１に記載の化合物または薬剤
的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む。

【００８７】 さらに他の態様において本発明は、てんかんの治療を必要とする被験者におい
てこれを治療する方法を提供し、この方法は請求項１２に記載の化合物または薬
剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む。発明の詳細な説明 本発明に記載されているある種の置換基は、互いにまたは化合物中のヘテロ原
子と結合したときに化学的安定性を低下させた可能性があることを、当分野の技
術者なら理解するであろう。化学的安定性が低下したこのような化合物は好まし
くない。

【００８８】 一般的に、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、化合物を生成するために化学
分野で知られている方法を含む方法により製造することができる。式（Ｉ）およ
び（ＩＩ）の化合物の製造方法の一部は、本発明の他の特徴として提供され、以
下の反応スキームおよび実施例により例示される。

【００８９】 本開示で引用した参考文献および特許はすべて、参考として本明細書中で援用
する。 上記構造式および本出願書類において、以下の用語は、特記しない限り示した
意味を有する： アルキル基は、直線状または枝分かれした配置にあり指定された長さであるア
ルキル基を含むものとする。そのようなアルキル基の代表例は、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。

【００９０】 Ｃ₀−アルキルという定義が定義に現れる場合、それは１個の共有結合を意味
する。 上記のアルコキシ基は、直線状または枝分かれした配置にあり指定された長さ
であるアルコキシ基を含むものとする。そのようなアルコキシ基の代表例は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソへキソシキ
などである。

【００９１】 ハロゲンまたはハロという用語は、ハロゲン原子のフッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を含むものとする。 シクロアルキルという用語は、当分野の技術者に知られており、所望により二
重結合または三重結合を有する、指定の炭素数のモノシクロアルキル（例えばシ
クロペンチル、シクロヘキシルなど）、ビシクロアルキル（例えばビシクロ［２
．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンなど）またはトリシクロアルキル基（例えば
アダマンチルなど）を含むものとする。

【００９２】 アリールという用語は当分野で知られている芳香環を含むものとし、これは単
環式、二環式または三環式（フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルおよ
びアントラセンなど）であってもよい。

【００９３】 ヘテロ環という用語は、１個または複数のヘテロ原子（酸素、窒素および／ま
たは硫黄など）を有する単環式、二環式および三環式系を含む。環系は、芳香族
（例えばピリジン、インドール、キノリン、ピリミジン、チオフェン（チエニル
としても知られている）、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、ジヒドロ
インドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドール、ベンゾイミダゾール、チ
アゾール、およびチアジアゾールなど）であってよい。環系は、例えばピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリンなど非芳香族であってもよい。

【００９４】 請求項にある以下の記載： “Ｒ⁹およびＲ¹⁰はこれらが結合する窒素と一緒になって、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が結合
する窒素原子を含む５〜８員環を形成し、該環の構成物の１種は所望により酸素
原子またはＮＲ¹¹であってもよく、ここでＲ¹¹は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（
Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ ₂ 、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル）₂、または置換されていてもよいフェニル−（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−
” は、結果的に以下のタイプの部分を意味し：

【００９５】

【化５５】

【００９６】 ここでＲ¹¹は上記のように定義され、弧は環を構成する炭素を表す（ただし、弧
の対称性は、必ずしも炭素数が同一であることを示すものではない）。 本発明に記載するヘテロ原子含有置換基の組み合わせの一部は、生理学的条件
下での安定性に劣る化合物を定義することを、通常の化学者なら理解するであろ
う。したがって、そのような化合物はあまり好ましくない。

【００９７】 本明細書中に用いる化学構造から矢印が出ている場合、矢印は結合部分を示す
。例えば、

【００９８】

【化５６】

【００９９】 のような構造はペンチル基である。矢印が環式部分を貫通している場合、矢印は
環状部分があらゆる結合可能な点で結合することができることを示し、例えば

【０１００】

【化５７】

【０１０１】 は、フェニルがオルト、メタまたはパラ位でＸ基と結合できることを意味する。
矢印が二環式部分または三環式部分を貫通している場合、矢印は二環式環または
三環式環がすべての環のあらゆる結合可能な点で結合することができることを示
し、例えば

【０１０２】

【化５８】

【０１０３】 は、インドールが環のフェニル部分または窒素含有環部分を貫通して結合するこ
とを意味する。 式（ＩＩ）の定義において、Ｒ⁵およびＲ⁸がこれらが結合する炭素原子と一緒
に選択される場合は、例えば

【０１０４】

【化５９】

【０１０５】 と定義され、環中の★はこれがＲ⁵およびＲ⁸が結合する炭素原子であり、したが
ってスピロ化合物を形成していることを示す。 以下のコア構造を有する本発明の化合物には、以下のスキームにしたがって数
字を付ける：

【０１０６】

【化６０】

【０１０７】 “治療”は、ほ乳類、特にヒトの状態に対するあらゆる治療を意味し、 （ｉ）疾患に罹患しやすくされていてもよいが、まだ罹患していると診断されて
いない被験者において該疾患が発病することを予防し； （ｉｉ）該状態を抑制する、すなわちその発現を阻止し； （ｉｉｉ）該状態を緩和する、すなわち痛みの症状を緩和する ことを含む。

【０１０８】 “被験者”という用語は、本発明の化合物の受容者、好ましくはほ乳類および
もっとも好ましくはヒトを意味する。 “ナトリウムチャンネル遮断薬の投与により治療可能な疾患状態”は、当分野
において通常ナトリウムチャンネル遮断薬を用いて有効に治療されることが一般
的に認められているあらゆる疾患状態、ならびにわれわれの発明の特殊なナトリ
ウムチャンネル遮断薬（式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）により有効に治療さ
れることが判明した疾患状態を包含するものとする。このような疾患状態は、末
梢神経障害（三叉神経痛、治療後の神経痛、糖尿病性神経障害、舌咽頭神経痛（
glossopharymgeal neuralgia）、腰部および頚部の神経根障害、反射性交換神経
性ジストロフィーならびにカウザルギーなど）、および転移性湿潤、有痛脂肪症
および灼熱痛に続く神経障害など；ならびに卒中発作、視床損傷および多発性硬
化症に続く中枢痛状態であるが、これに限定されない。

【０１０９】 “治療に有効な量”は、上記のように、治療を必要とするほ乳類に投与したと
きに、効果的な治療をもたらすのに十分な、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）または薬
剤的に受容しうるその塩の量をさす。治療に有効な量は、試験を受ける被験者お
よび疾患状態、痛みの程度ならびに投与方法により異なり、当業者が機械的に決
定することができる。“治療に有効な量”という用語は、本発明の方法で投与さ
れる化合物の量に事実上含まれるか、または該化合物が本発明の薬剤組成物の成
分である場合を言外に含んでいる。

【０１１０】 本発明の化合物は、上記の構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で星印を付したように
、少なくとも１個の不斉中心を有する。分子のさまざまな置換基の性質によって
は、分子にさらに別の不斉中心が存在していてもよい。このような各不斉中心に
より２種の光学異性体が生成し、そのような光学異性体をすべて（分離した、純
粋または部分的に精製した光学異性体、およびそのラセミ混合物またはジアステ
レオマー混合物）本発明の範囲に含むものとする。

【０１１１】 通常、本化合物は、薬剤的に受容しうる酸を添加したその塩（無機酸および有
機酸を用いて誘導した塩など）の形で単離することができる。そのような酸の例
は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、
Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸などである。さらに、カ
ルボキシのような酸性官能基を含むある種の化合物は、有機塩基からと同様に無
機塩の形でも単離することができ、このとき対イオンはナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウムなどから選択することができる。

【０１１２】 薬剤的に受容しうる塩は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を約１当量とり、
これを所望の塩に相応する適切な約１当量の酸と接触させることにより生成する
。得られた塩を後処理および単離することは、当分野の技術者に周知のことであ
る。

【０１１３】 当分野で知られているように、ソマトスタチンのアゴニストおよびアンタゴニ
ストは、さまざまな医学的状態および疾患（Ｈ．ピロリの増殖阻害、先端巨大症
、再狭窄、クローン病、全身性皮膚硬化症、膵臓の外面および内面における偽性
のう胞と腹水、ＶＩＰ産生腫瘍、ネシドブラストシス、高インスリン症、ガスト
リン産生腫瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、下痢、ＡＩＤＳに関連する下痢
、化学療法に関連する下痢、皮膚硬化症、過敏腸管症候群、膵臓炎、小腸閉塞症
、食道還流、十二指腸還流など）ならびに内分泌学的疾患および／または状態（
クッシング症候群、性腺刺激ホルモン、上皮小体機能抗進症、グレーヴス病、糖
尿病性神経障害、パジェット病、および多のう胞性卵巣疾患）の治療；さまざま
なタイプのがん（甲状腺がん、肝がん、白血病、髄膜腫など）およびがんに関連
する状態（悪液質など）の治療；低血圧症（起立性低血圧症、食後低血圧症など
）およびパニック発作などの状態の治療；ＧＨを分泌する腺腫（先端巨大症）な
らびにＴＳＨを分泌する腺腫に有用である。タイプ５ではなくタイプ２のサブタ
イプ受容体の活性化は、プロラクチンを分泌する腺腫の治療に関連づけられてき
た。ソマトスタチンサブタイプの活性化に関連する他の指標には、インスリンお
よび／またはグルカゴンの阻害（より詳細には真性糖尿病）、高脂質血症、イン
スリン非感受性、Ｘ症候群、脈管障害、増殖性網膜症、あけぼの現象および腎症
；胃酸分泌の阻害（より詳細には消化性潰瘍）、腸皮フィステルおよび膵皮フィ
ステル、ダンピング症候群、水様下痢症候群、急性または慢性の膵臓炎ならびに
胃腸ホルモンを分泌する腫瘍；脈管形成阻害、関節炎などの炎症性疾患の治療；
慢性同種移植片拒絶反応；血管形成；移植血管出血および胃腸管出血の予防）が
ある。また、ソマトスタチンアゴニストを、患者の体重を減量するために用いる
ことができる。したがって、本発明の化合物は、上記の方法に有用である。

【０１１４】 したがって、本発明の範囲には、活性成分として式（Ｉ）または（ＩＩ）の化
合物の少なくとも１種と薬剤的に受容しうる担体を含む薬剤組成物が含まれる。 本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば筋肉内注射、腹腔内注入、
静脈内注射もしくは皮下注射、または埋め込み）、鼻・膣・直腸・舌下からの投
与または局所投与をすることができ、これを薬剤的に受容しうる担体と調合して
各投与経路に適した剤型を得ることができる。

【０１１５】 経口投与用の固体状剤型には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒などが
ある。このような固体状剤型では、活性化合物を少なくとも１種の薬剤的に受容
しうる担体（スクロース、ラクトース、またはデンプン）と混合する。このよう
な剤型は、日常的な操作（normal practice）として、そのような不活性希釈剤
に加え他の物質（例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤）を含んでいて
もよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤型に緩衝剤が含まれていてもよい
。錠剤および丸剤にはさらに、腸溶コーティングを施してもよい。

【０１１６】 経口投与用の液状剤型には、薬剤的に受容しうる乳濁液、溶液、懸濁液、シロ
ップ剤、当分野で一般的に用いられる不活性希釈剤（水など）を含むエリキシル
剤などがある。このような不活性希釈剤の他に、組成物はアジュバント（湿潤剤
、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料など）を含んでいてもよい。

【０１１７】 本発明に従った非経口投与用製剤は、滅菌した水性もしくは非水性の溶液、懸
濁液、または乳濁液を含む。非水性溶液または賦形剤の例は、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、植物油（オリーブ油およびトウモロコシ油など
）、ゼラチン、および注入可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）である
。このような剤型は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバ
ントを含んでいてもよい。これらは、例えば細菌濾過器（bacteria-retaining f
ilter）を通す濾過するか、組成物に滅菌剤を組み入れるか、組成物に放射線を
照射するか、または組成物を加熱することにより滅菌することができる。これら
はまた、使用する直前に滅菌水または他の滅菌した注入可能な媒質に溶解するこ
とができる滅菌固体状組成物の形状で製造してもよい。

【０１１８】 直腸または膣から投与するための好ましい組成物は坐剤であり、これは活性物
質の他に賦形剤（コカバターまたは坐剤用ワックスなど）を含んでいてもよい。 鼻または舌下から投与するための組成物もまた、当分野で周知の標準的賦形剤
を用いて調剤する。

【０１１９】 さらに、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、以下の特許に記載され
ているような持続放出性組成物として投与することができる。米国特許第５，６
７２，６５９号には、生物活性剤（bioactive agent）およびポリエステルを含
む持続放出性組成物について記載されている。米国特許第５，５９５，７６０号
には、ゲル化しうる形状の生物活性剤を含む持続放出性組成物について記載され
ている。１９９７年９月９日出願の米国特許出願第０８／９２９，３６３号には
、生物活性剤およびキトサンを含む高分子持続性放出組成物について記載されて
いる。１９９６年１１月１日出願の米国特許出願第０８／７４０，７７８号には
、生物活性剤およびシクロデキストリンを含む持続性放出組成物について記載さ
れている。１９９８年１月２９日出願の米国特許出願第０９／０１５，３９４号
には、生物活性剤の吸収性持続性放出組成物について記載されている。前記特許
および特許出願の記載を、本明細書中で参考として援用する。

【０１２０】 一般的に、本発明の組成物に含まれる本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合
物の有効量はさまざまであってよい；しかし、活性成分の量は、適切な剤型が得
られるような量でなければならない。選択される投与量は、所望の治療効果、投
与経路、および治療期間に依存し、これらすべては当業者に周知の範囲内にある
。通常、ヒトおよびほ乳類など他の動物には、１日に体重１ｋｇあたり０．００
０１〜１００ｍｇの量で投与される。

【０１２１】 好ましい投与量は１日に体重１ｋｇあたり０．０１〜１０．０ｍｇであり、こ
れを１回でまたは複数回に分けて投与することができる。 本発明の化合物は、以下のアッセイに従いソマトスタチンサブタイプ受容体と
の結合能について評価することができ、実際に評価した。 ヒトソマトスタチンサブタイプ受容体結合試験： ヒトソマトスタチンサブタイプ受容体1〜５（それぞれｓｓｔ₁、ｓｓｔ₂、ｓ
ｓｔ₃、ｓｓｔ₄およびｓｓｔ₅）に対する化合物の親和性を、［¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹ ］ＳＲＩＦ−１４のＣＨＯ−Ｋ１トランスフェクト細胞との結合阻害を測定する
ことにより決定する。

【０１２２】 ヒトｓｓｔ₁受容体遺伝子をゲノム断片としてクローニングした。１００ｂｐ
の５’−未翻訳領域を含む１．５Ｋｂ Ｐｓｔｌ−Ｘｍｎｌセグメント、１．１
７Ｋｂの完全にコードしている領域、および２３０ｂｐの３’−未翻訳領域を、
Ｂｇ１ＩＩリンカーを加えることにより変性した。得られるＤＮＡ断片をｐＣＭ
Ｖ−８１のＢａｍＨＩ部位にサブクローニングし、ほ乳類発現プラスミド（Grae
me Bell博士、Univ. Chicago提供）を産生した。ｓｓｔ₁受容体を安定的に発現
させるクローン細胞系を、リン酸カルシウム共沈法（１）を用いてＣＨＯ−Ｋ１
細胞（ATCC）にトランスフェクトすることにより得た。プラスミドｐＲＳＶ−ｎ
ｅｏ（ATCC）は、選択可能なマーカーとして含まれた。クローン細胞系を０．５
ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Gibco）を含むＲＰＭＩ １６４０培地中で選択し、環
のクローニングを行い、培養中に増殖させた。

【０１２３】 １．７Ｋｂ ＢａｍＨＩ−ＨｉｎｄＩＩＩゲノムＤＮＡ断片として単離し、プ
ラスミドベクターｐＧＥＭ３Ｚ（Promega）にサブクローニングしたヒトｓｓｔ₂ ソマトスタチン受容体遺伝子は、G. Bell博士（Univ. of Chicago）が快く提供
してくれた。ほ乳類細胞発現ベクターは、１．７Ｋｂ ＢａｍＨ１−ＨｉｎｄＩ
Ｉ断片をプラスミドｐＣＭＶ５の適合制限（compatible restriction）エンドヌ
クレアーゼ部位に挿入することにより作製する。クローン細胞系を、リン酸カル
シウム共沈法を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクトすることにより得る
。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏは、選択可能なマーカーとして含まれる。

【０１２４】 ヒトｓｓｔ₃をゲノム断片で単離した。完全にコードする配列は２．４Ｋｂ
ＢａｍＨＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片内に含まれた。２．０Ｋｂ Ｎｃｏｌ−Ｈｉｎ
ｄＩＩＩ断片の末端を修飾してＥｃｏＲ１リンカーを加えた後、これをｐＣＭＶ
ベクターのＥｃｏＲ１部位に挿入することにより、ほ乳類発現プラスミドｐＣＭ
Ｖ−ｈ３を作製した。ｓｓｔ₃受容体を安定的に発現させるクローン細胞系を、
リン酸カルシウム共沈法を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞（ATCC）にトランスフェクト
することにより得た。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ATCC）は、選択可能なマー
カーとして含まれた。クローン細胞系を０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Gibco）
を含むＲＰＭＩ １６４０培地中で選択し、環のクローニングを行い、培養中に
増殖させた。

【０１２５】 ヒトｓｓｔ₄受容体発現プラスミドｐＣＭＶ−ＨＸを、Graeme Bell博士(Univ.
Chicago）より入手した。該ベクターは、ヒトｓｓｔ₄をコードする１．４Ｋｂ
Ｎｈｅｌ−Ｎｈｅｌゲノム断片、４５６ｂｐの５’−非翻訳領域および２００
ｂｐの３’−非翻訳領域を含み、これをＰＣＭＶ−ＨＸのＸｂａｌ／ＥｃｏＲ１
部位にクローニングする。ｓｓｔ₄受容体を安定的に発現させるクローン細胞系
を、リン酸カルシウム共沈法を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞（ATCC）にトランスフェ
クトすることにより得た。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ATCC）は、選択可能な
マーカーとして含まれた。クローン細胞系を０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Gibc
o）を含むＲＰＭＩ １６４０培地中で選択し、環のクローニングを行い、培養
中に増殖させた。

【０１２６】 ヒトｓｓｔ₅遺伝子は、λゲノムクローンを鋳型として用いたＰＣＲにより得
られる。Greame Bell博士（Univ. Chicago）は、これを快く提供してくれた。
得られる１．２Ｋｂ ＰＣＲ断片は、２１塩基対の５’−非翻訳領域、完全コー
ド領域、および５５ｂｐの３’−非翻訳領域を含んでいた。該クローンをプラス
ミドｐＢＳＳＫ（＋）のＥｃｏＲ１部位に挿入した。該挿入物は、ｐＣＶＭ５ほ
乳類発現ベクターにサブクローニングするために、１．２Ｋｂ ＨｉｎｄＩＩＩ
−Ｘｂａｌ断片として回収した。ＳＳＴ₅受容体を安定的に発現させるクローン
細胞系を、リン酸カルシウム共沈法を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞（ATCC）にトラン
スフェクトすることにより得た。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ATCC）は、選択
可能なマーカーとして含まれた。クローン細胞系を０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８
（Gibco）を含むＲＰＭＩ １６４０培地中で選択し、環のクローニングを行い
、培養中に増殖させた。

【０１２７】 ヒトｓｓｔ受容体の１種を安定的に発現させるＣＨＯ−Ｋ１細胞は、１０％ウ
シ胎仔血清と０．４ｍｇ／ｍｌゲネチシン（geneticin）を含むＲＰＭＩ １６
４０中で増殖させる。細胞を０．５ｍＭ ＥＤＴＡを用いて収集し、５００ｇ、
約４℃で約５分間遠心分離する。ペレットを５０ｍＭトリス（ｐＨ ７．４）に
再び懸濁させ、５００ｇ、約４℃で約５分間遠心分離する。細胞を音波処理によ
り溶解し、３９０００ｇ、約４℃で約１０分間遠心分離する。ペレットを同じ緩
衝液に再び懸濁させ、５００００ｇ、約４℃で約１０分間遠心分離し、得られた
ペレットの膜を−８０℃で保管する。

【０１２８】 ［¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹］ＳＲＩＦ−１４の競合阻害実験を、ポリプロピレン製９
６ウェルプレート中で２回行う。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．２
％ ＢＳＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２００ＫｌＵ／ｍｌ トラシロール（Trasylo
l）、０．０２ｍｇ／ｍｌバシトラシンおよび０．０２ｍｇ／ｍｌフェニルメチ
ルスルホニルフルオリド中で、細胞膜（１ウェルあたりタンパク質１０μｇ）を
［¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹］ＳＲＩＦ−１４（０．０５ｎＭ）とともに約３７℃で約６
０分間インキュベートする。

【０１２９】 遊離した［¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹］ＳＲＩＦ−１４からの結合を、Ｆｉｔｅｒｍａ
ｔｅ １９６（Packard）細胞採取装置を用いて、０．１％ポリエチレンイミン
（Ｐ．Ｅ．Ｉ．）に予め浸しておいたＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレート（
Unifilter、Packard）を通して迅速に濾過することにより分離する。フィルター
を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳを用いて約０〜４℃で約４秒間洗浄し、Ｐａｃｋａｒｄ
Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔを用いて放射能を評価する。

【０１３０】 特異的結合は、結合全体から非特異的結合（０．１μＭ ＳＲＩＦ−１４の存
在下で測定する）を減じることにより得られる。結合データをコンピューターに
よる非線形回帰解析（ＭＤＬ）により解析し、阻害定数（Ｋｉ）の値を決定する
。

【０１３１】 本発明の化合物がアゴニストであるかまたはアンタゴニストであるかを、以下
のアッセイにより決定する。 機能性アッセイ：ｃＡＭＰ細胞内産生の阻害： ヒトソマトスタチン（ＳＲＩＦ−１４）サブタイプ受容体を発現させるＣＨＯ
−Ｋ１細胞を、２４ウェル組織培養マルチ皿（multidishes）内のＲＰＭＩ １
６４０培地（１０％ ＦＣＳと０．４ｍｇ／ｍｌゲネチシンを含む）中に播種す
る。培地は、実験の前日に交換する。

【０１３２】 １０⁵細胞／ウェルの細胞を、０．５ｍＭ （１）３−イソブチル−１−メチ
ルキサンチン（ＩＢＭＸ）を補足した０．２％ ＢＳＡを含む新しいＲＰＭＩ
０．５ｍｌで２回洗浄し、約３７℃で約５分間インキュベートする。 ・環状ＡＭＰの産生を、１ｍＭ フォルスコリン（ＦＳＫ）を約３７℃で約１５
〜３０分間添加することにより促進する。 ・化合物のアゴニスト作用を、ＦＳＫ（１μＭ）、ＳＲＩＦ−１４（１０^-12Ｍ
〜１０^-6Ｍ）および被験化合物（１０^-10Ｍ〜１０^-5Ｍ）を同時に加えることに
より測定する。 ・化合物のアンタゴニスト作用を、ＦＳＫ（１μＭ）、ＳＲＩＦ−１４（１〜１
０ｎＭ）および被験化合物（１０^-10Ｍ〜１０^-5Ｍ）を同時に加えることにより
測定する。

【０１３３】 反応培地を取り除き、２００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌを加える。ｃＡＭＰをラ
ジオイムノアッセイ法（Kit FlashPlate SMP001A、New England Nuclear）を用
いて測定する。

【０１３４】 本発明の化合物は、Ｎａチャンネルの遮断活性について試験することができる
。本発明の化合物は、ベラトリジン感受性ナトリウムチャンネルへの結合を示す
。結合手順については、例えばJ. B. Brown, Jounal of Neuroscience 6, 2064-
2070 (1986)を参照のこと。この文献の内容を、本明細書中に参考として援用す
る。これらは、ラット海馬切片のプレパラートにおいてベラトリジンにより誘発
されたグルタミン酸放出を遮断した。実験は、M. L. Leach et al., （Epilepsi
a27, 490-497 (1986)およびStroke24,1063-1067 (1993)の変法に従い、外因性グ
ルタミン酸（exogenous glutamate）を用いて実施する。

【０１３５】 本発明の化合物は、以下の手順および実施例に従い合成する。

【０１３６】

【化６１】

【０１３７】 一般的手順：式（ａ）のアミンを、酸を使用するかまたは使用せずにプロトン
性溶媒または中性溶媒中で、好ましくはクロロホルムおよびＴＦＡ中で、約５〜
７２時間、約２０〜８０℃でアルデヒドと処理する。得られるカルボライン（ジ
アステレオ異性体として得られる）は、水で後処理した後にシリカゲルを用いた
フラッシュクロマトグラフィーを行うか、またはアミノメチルポリスチレン樹脂
などのポリマーに担持した求核剤を反応混合物に添加（余剰のアルデヒドを捕集
するために）した後濾過し、続いて得られる残渣をシリカゲルパッドで迅速に精
製する（AltechシリカカートリッジおよびAltechマニホルドを使用）ことにより
単離することができる。実施例１ １，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−３（Ｓ）−（
４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］
インドールのＣ₁でのジアステレオマー混合物：

【０１３８】

【化６２】

【０１３９】 ２−［１（Ｓ）−アミノ−２−（３−インドール）エチル］−４−フェニル−
１Ｈ−イミダゾール（１００ｍｇ、１当量）のクロロホルム（０．８ｍＬ）中の
溶液に、ｐ−アニスアルデヒド（８０ｍＬ、２当量）およびＴＦＡ（２５６ｍＬ
、１０当量）を連続して加えた。約２０℃で約２日間撹拌した後、混合物を減圧
下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。アミノメチルポリスチレン
樹脂（ノババイオケム、添加＝１．２ミリモル／ｇ、５５０ｍｇ、２当量）を加
え、混合物を一晩、２０℃で撹拌し、そして濾過した。次に、濾液を減圧下で濃
縮し、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルパッド（オールテックシリカ
カートリッジ）での急速濾過により生成して、テトラヒドロ−β−カルボリンを
ジアステレオマー混合物（６５：３５）（収率７８％）として得た。

【０１４０】

【化６３】

【０１４１】実施例２−１３０３ 次の化合物は、商業的に得られる、または本技術分野における当業者に公知の
方法で合成できる、またはここでの教示により得られる、適切な出発物質を用い
て、実施例１に記載の方法と同様に製造しうる。以下に示すＲ²とＲ⁵との各組み
合わせを合成することができ、従って、実施例の数は（Ｒ²（置換基２１））（
Ｒ⁵（置換基６２）＝１３０２により計算することができる。

【０１４２】

【化６４】

【０１４３】

【化６５】

【０１４４】

【化６６】

【０１４５】 Ｎ−置換テトラヒドロ−β−カルボリン類

【０１４６】

【化６７】

【０１４７】 一般的な手順：式（ｂ）の化合物は、イソシアネート、イソチオシアネート、
Ｎ−スクシンイミジルカルバメート、アシルクロリドまたは活性カルボン酸と、
適当な溶媒中、２０〜７０℃で２〜１８時間反応させることができる。得られた
誘導体は、混合物を蒸発させ、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーを行うことによって、あるいはアミノメチルまたはチオメチルポリステレン
樹脂のようなポリマーに担持させた求核物質混合物を加え、そして濾過すること
により単離しうる。

【０１４８】 保護塩基性誘導体（Ｒ⁴＝（ＣＨ₂）_nＮＨＢｏｃ）の場合、相当する保護化合
物（Ｒ⁴＝（ＣＨ₂）_nＮＨ₂）は、Ｎ−保護化合物を酸性条件（ＤＣＭ／ＴＦＡ
１０％）下で処理することによって得られる。実施例１３０４ １，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−［（フェ
ニルアミノ）カルボニル］−３（Ｓ）−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのＣ₁でのジアステレオマ
ー混合物：

【０１４９】

【化６８】

【０１５０】 １，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−３（Ｓ）−
（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ
］インドール（５０ｍｇ）のクロロホルム（７００ｍＬ）中のジアステレオマー
混合物の溶液に、イソシアン酸ベンジルを加えた。混合物を一晩、約２０℃で混
合し、そしてクロロホルム（２ｍＬ）で希釈した。アミノメチルポリスチレン樹
脂（ノババイオケム、添加１．２ミリモル／ｇ、１９８ｍｇ、２当量）を混合物
に加えた。約１５時間の約２０℃での振盪の後、混合物を濾過し、濾液を減圧下
で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、収率９２％）を得た。

【０１５１】

【化６９】

【０１５２】実施例１３０５−１３３２ 次の化合物は、商業的に得られる、または本技術分野における当業者に公知の
方法で合成できる、またはここでの教示により得られる、適切な出発物質を用い
て、実施例１３０４に記載の方法と同様に製造しうる。従って、以下に示すＲ⁴
とＲ⁵との各組み合わせを合成することができ、実施例の数は（Ｒ⁴（置換基９）
）（Ｒ⁵（置換基３）＝２７により計算することができる。

【０１５３】

【化７０】

【０１５４】 β−カルボリン類

【０１５５】

【化７１】

【０１５６】 一般的な手順；式（ｃ）のテトラヒドロ−β−カルボリンを、トルエンまたは
キシレンのような非プロトン溶媒中のパラジウム担持炭素またはＤＤＱ、プロト
ン溶媒中のクロム酸、ＴＨＦ中のＫＭｎＯ₄、または非プロトン溶媒、好ましく
はクロロホルム中の二酸化マンガンを用い、２０〜８０℃で２〜４８時間酸化し
て、相当する十分に芳香族化されたβ−カルボリンを得る。実施例１３３３ １−ブチル−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９Ｈ−ピ
リド［３，４−ｂ］インドール：

【０１５７】

【化７２】

【０１５８】 １，２，３，４−テトラヒドロ−１−ブチル−３（Ｒ）−（４−フェニル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１０
０ｍｇ、１当量）および二酸化マンガン（６００ｍｇ）のクロロホルム（７ｍＬ
）中の混合物を、約４０℃で約３時間加熱した。混合物を約２０℃に冷却し、セ
ライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、定量的に十分
に芳香族化されたβ−カルボリン（９７ｍｇ）を得た。

【０１５９】

【化７３】

【０１６０】実施例１３３４−１３３６ 次の化合物は、商業的に得られる、または本技術分野における当業者に公知の
方法で合成できる、またはここでの教示により得られる、適切な出発物質を用い
て、実施例１３３３に記載の方法と同様に製造した。

【０１６１】

【化７４】

【０１６２】実施例１３３７−１４９３ 次の化合物は、商業的に得られる、または本技術分野における当業者に公知の
方法で合成できる、またはここでの教示により得られる、適切な出発物質を用い
て、実質的に実施例１３３３に記載の方法により製造しうる。実施例の数は次の
ように計算される：（Ｒ²（置換基４））（Ｒ⁵（置換基３９）＝１５６。

【０１６３】

【化７５】

【０１６４】実施例１４９４ （１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−エタンアミン塩酸塩

【０１６５】

【化７６】

【０１６６】 （１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（３ｇ、８．
４ミリモル）のＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ １Ｎ（８０ｍＬ）中の溶液を、室温で約２
．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）
を加え、濾過して白色沈殿を集め、ジエチルエーテルで洗浄して、所望生成物の
塩酸塩（２．４ｇ）を得た。融点：１７２〜１７４℃。 （３Ｒ）−１，１−ジブチル−３−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール
−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン塩酸塩

【０１６７】

【化７７】

【０１６８】 （１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−エタンアミン塩酸塩（１．２ｇ、３．
６ミリモル）のイソプロパノール（２０ｍｌ）中の溶液に、５−ノナノン（３．
１ｍｌ、２０ミリモル）を加え、混合物を約２４時間還流した。溶媒を減圧下で
蒸発させた。残留物に水（２０ｍｌ）、次に、中性ｐＨとなるまでＮａＨＣＯ₃
（１０％）溶液を加え、その後、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）を加えた。デカン
テーションおよび抽出後、一緒にした有機抽出物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得、これを溶離剤とし
て酢酸エチル／ヘプタン（７：３）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。得られた油状物を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、Ｈ
Ｃｌの酢酸エチル中の溶液（１Ｎ）を約２０℃で徐々に加えて沈殿物を得た。懸
濁液を数分撹拌し、沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
して、０．１４ｇの所望生成物を塩酸塩として得た。融点：１２８〜１３４℃。
実施例１４９５ （３Ｒ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４
，９−テトラヒドロ−１′−ベンゾイル−スピロ［１Ｈ−β−カルボリン−１，
４′−ピペリジン］塩酸塩

【０１６９】

【化７８】

【０１７０】 （１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−１−エタンアミン塩酸塩（１ｇ、２．６５ミリモ
ル）のイソプロパノール（１５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ベンゾイル−４−ピペリ
ドン（２．６４ｇ、１３ミリモル）を加えた。溶液を約１時間還流し、約２０℃
に冷却した。溶媒を減圧下で除いた。残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で処
理し、約３０分間、約２０℃で撹拌した。得られた沈殿物を濾過により集め、ジ
クロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、１２ｇの表題生成物
を塩酸塩として得た。融点：２４０〜２４４℃。実施例１４９６ （３Ｒ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４
，９−テトラヒドロ−１′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［１Ｈ−β−
カルボリン−１，４′−ピペリジン］

【０１７１】

【化７９】

【０１７２】 （１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−１−エタンアミン塩酸塩（１４ｇ、３５ミリモル
）のイソプロパノール（２１０ｍｌ）中の溶液に、１−ｔ−ブトキシカルボニル
−４−ピペリドン（３５ｇ、１７０ミリモル）を加え、混合物を約２時間還流し
た。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物に水（１５０ｍｌ）を加え、次いで、中
性ｐＨとなるまで１０％ＮａＨＣＯ₃溶液を加え、そして酢酸エチル（４×５０
ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して油状物を得た。これはジイソプロピ
ルエーテル（１５０ｍｌ）を加えると固化した。沈殿物を濾過で集め、ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、１３．５ｇの所望生成物を得た。融点：１
１８〜１２０℃。実施例１４９７ （３Ｒ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４
，９−テトラヒドロ−スピロ［１Ｈ−β−カルボリン−１，４′−ピペリジン］

【０１７３】

【化８０】

【０１７４】 （３Ｒ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［１Ｈ−β
−カルボリン−１，４′−ピペリジン］（１３．５ｇ、２８ミリモル）の酢酸エ
チル（４００ｍｌ）中の溶液を氷浴で約０℃に冷却し、無水ＨＣｌガス流で２時
間処理した。溶媒を減圧下で除いて半固体を得た。アセトンと共に粉砕すると白
色固体が得られた。これを濾過で集め、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄
した。塩酸塩をＮａＨＣＯ₃１０％溶液で遊離塩基に変え、水性層を酢酸エチル
（３×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（２×５０ｍｌ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、１０ｇの所望生成物を得た。
融点：＞２５０℃。実施例１４９８ （１Ｒ）−２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−（４−フェニル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタンアミンＨＣｌ

【０１７５】

【化８１】

【０１７６】 （１Ｒ）−２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−（４−フェニル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（４ｇ、９．
５ミリモル）の１Ｎ ＨＣＬ／ＡｃＯＥｔ７０ｍｌ中の溶液を１時間、約５０℃
にまで温めた。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。得ら
れた白色沈殿を濾過で集め、ジエチルエーテルで洗浄して、所望生成物の塩酸塩
（３ｇ）を得た。融点：１９０〜１９２℃。 （３Ｒ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４
，９−テトラヒドロ−１′−［Ｎ−（３−ピリジニル）カルボチオアミド］スピ
ロ［１Ｈ−β−カルボリン−１，４′−ピペリジン］

【０１７７】

【化８２】

【０１７８】 （３Ｒ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，
４，９−テトラヒドロ−スピロ［１Ｈ−β−カルボリン−１，４′−ピペリジン
］（０．３８ｇ、１０ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、イソ
チオシアン酸３−ピリジル（０．１３６ｇ、１０ミリモル）を加えた。混合物を
約３０分間、約２０℃で撹拌し、得られた沈殿物を濾過で集め、ジクロロメタン
およびジエチルエーテルで洗浄して、０．３８ｇの所望生成物を得た。融点：２
３４〜２３６℃。実施例１４９９ （３Ｒ）−１，１−ジブチル−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン

【０１７９】

【化８３】

【０１８０】 （１Ｒ）−２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−（４−フェニル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタンアミン（１ｇ、２．５ミリモル）
のｎ−ブタノール（２０ｍｌ）中の溶液に、５−ノナノン（２．２ｍｌ、１３ミ
リモル）を加え、混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除いた。残留物に水（
１５ｍｌ）を加え、次に、中性ｐＨとなるまで１０％ＮａＨＣＯ₃溶液を加え、
その後、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（
２×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発
させて油状物を得た。これを溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を用
いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の除去後、
ジイソプロピルエーテルを残留物に加えた。得られた白色沈殿物を濾去し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄して、０．１ｇの表題生成物を得た。融点：１９８〜
２００℃。実施例１５００ （３Ｒ）−１，１−ジブチル−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンフマル酸塩

【０１８１】

【化８４】

【０１８２】 （１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−１−エタンアミン塩酸塩（１０ｇ、３３ミリモル
）、ｎ−ブタノール（１５０ｍｌ）および５−ノナノン（２３．４４ｇ、１６５
ミリモル）の混合物を約４時間還流し、ディーン−スターク装置を用いて１０ｍ
ｌのｎ−ブタノールを除去した。さらに約２時間の還流後、混合物を約１００℃
で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）
と１０％ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）との間で分配した。デカンテーションの
後、有機層を１０％ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色残留物を得た。これをシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９：１）によ
り精製した。純粋なフラクションを集め、濃縮し、ジイソプロピルエーテルで洗
浄した後、３．６ｇの表題化合物を遊離塩基として得た。融点：１６０〜１６２
℃。

【０１８３】 遊離塩基（１．３ｇ、３ミリモル）をアセトン（５ｍｌ）に溶解した。フマル
酸（４４８ｍｇ、３ミリモル）を加えた。混合物を約５０℃に温めて溶液を得た
。一晩放置すると、白色結晶が現れた。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、
乾燥化合物（１．０５ｇ）を濾過により集めた。融点：１６８〜１７０℃。実施例１５０１ （３Ｒ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４
，９−テトラヒドロ−スピロ［１Ｈ−β−カルボリン−１，１−シクロヘプチル
］

【０１８４】

【化８５】

【０１８５】 （１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−１−エタンアミン（０．７５ｇ、２．５ミリモル
）に、２０ｍｌの１，２−ジクロロエタン、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２５ミ
リモル）およびシクロヘプタノン（５６０ｍｇ、５ミリモル）を加えた。混合物
を約４時間還流した。さらにトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）およびシクロヘプタン
ノン（５６０ｍｇ）を加え、還流を約４時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。
残留物に２０ｍｌの酢酸エチルおよび１０％ＮａＨＣＯ₃溶液を加えた。デカン
テーションの後、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ
て残留物を得た。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤
：ヘプタン／酢酸エチル ３：７）により精製した。純粋なフラクションを集め
、濃縮して、８０ｍｇの表題化合物を得た。融点：２０８〜２１０℃。実施例１５０２ （３Ｒ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４
，９−テトラヒドロ−１′−［３−（４−メチルフェニル）−１−プロピオニル
］スピロ［１Ｈ−β−カルボリン−１，４′−ピペリジン］

【０１８６】

【化８６】

【０１８７】 ２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ、１ミリモル）およびトリエチル
アミン（０．１４ｍｌ、１ミリモル）を加えた。混合物を約１５分間撹拌し、（
３Ｒ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４，
９−テトラヒドロ−スピロ［１Ｈ−β−カルボリン−１，４′−ピペリジン］（
３８３ｍｇ、１ミリモル）および３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸（１
６４ｍｇ、１ミリモル）を加えた。反応混合物を約４０℃に温め、この温度で一
晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（
１０ｍｌ）との間で分配した。デカンテーションの後、有機層を１０％ＮａＨＣ
Ｏ₃溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物を得た。
これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ジ
クロロメタン １：１）により精製した。純粋なフラクションを集め、濃縮した
。得られた白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過により集めて、１００ｍ
ｇの表題化合物を得た。融点：１８０〜１８２℃。実施例１５０３ （３Ｒ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，４
，９−テトラヒドロ−１′−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルボ
キサミド］スピロ［１Ｈ−β−カルボリン−１，４′−ピペリジン］

【０１８８】

【化８７】

【０１８９】 （３Ｒ）−３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，
４，９−テトラヒドロ−スピロ［１Ｈ−β−カルボリン−１，４′−ピペリジン
］（３８３ｍｇ、１ミリモル）のジクロロメタン中の溶液に、４−トリフルオロ
メチルフェニルイソシアナート（１８７ｍｇ、１ミリモル）を加えた。混合物を
約１時間撹拌し、２０ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。淡クリーム色の沈殿
物を濾過で集め、ジエチルエーテルで洗浄して、１４０ｍｇの表題生成物を得た
。融点：２２２〜２２４℃。実施例１５０４ （１Ｒ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキ
ソエチルカルバミン酸ｔ−ブチル

【０１９０】

【化８８】

【０１９１】 圧力２００ｐｓｉの反応器に、メチル（２Ｒ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（６．２
ｇ、２２ミリモル）およびＮＨ₃で飽和したメタノール１２０ｍｌを加えた。溶
液を約８５℃で約２４時間撹拌した。冷却後、溶液を蒸発させ、残留物にジイソ
プロピルエーテルを加えて沈殿させた。濾過して、５．４ｇの表題生成物を白色
粉末として得た。融点：１４２〜１４３℃。 （１Ｒ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チオ
オキソエチルカルバミン酸ｔ−ブチル

【０１９２】

【化８９】

【０１９３】 （１Ｒ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オ
キソエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（５ｇ、１６０ミリモル）の１，２−ジメト
キシエタン８５ｍｌ中の溶液に、ＮａＨＣＯ₃（５．２ｇ、６２ミリモル）を、
次いでＰ₂Ｓ₅（７．３ｇ、３２ミリモル）を約４５分間かけて加えた。混合物を
一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁し、水、１０％Ｎａ
ＨＣＯ₃溶液そして水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、有機層を濃縮し、イ
ソペンタン／ジイソプロピルエーテル（１：１）を加えて粗生成物を沈殿させた
。濾過して、４．３ｇの表題生成物をクリーム色の粉末として得た。

【０１９４】

【化９０】

【０１９５】 （１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１，３
−チアゾール−２−イル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル

【０１９６】

【化９１】

【０１９７】 （１Ｒ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チ
オオキソエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２．２４ｇ、７ミリモル）およびα−
ブロモアセトフェノン（１．４ｇ、７ミリモル）の混合物を、完全に溶融するま
で加熱した（９０℃）。温度を約９０℃に約１０分間維持し、冷却後、酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を加えた。有機層をデカントし、１０％Ｎ
ａＨＣＯ₃溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させて得た
残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメ
タン／酢酸エチル ９５：５）により精製した。純粋なフラクションを集め、濃
縮して、１．１ｇの所望生成物をクリーム色の粉末として得た。

【０１９８】

【化９２】

【０１９９】 （１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１，３
−チアゾール−２−イル）−１−エタンアミン塩酸塩

【０２００】

【化９３】

【０２０１】 （１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１，
３−チアゾール−２−イル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１．２ｇ、２．８
５ミリモル）に、酢酸エチル（１０ｍｌ）および酢酸エチル中の１Ｎ ＨＣｌ溶
液（２０ｍｌ）を加えた。溶液を約２０℃で約２時間、次に約５０℃で約２時間
撹拌した。冷却したときに形成した結晶を濾過で集め、ジエチルエーテルで洗浄
して、１ｇの表題生成物をオレンジ色の粉末として得た。融点：１７０〜１７２
℃。 （３Ｒ）−１，１−ジブチル−３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−
イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン

【０２０２】

【化９４】

【０２０３】 （１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−フェニル−１，
３−チアゾール−２−イル）−１−エタンアミン塩酸塩（２１０ｍｇ、０．５９
ミリモル）のｎ−ブタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、５−ノナノン（０．４５
ｍｌ、２．５ミリモル）を加えた。混合物を約２時間、加熱還流し、そして５ｍ
ｌのｎ−ブタノールをディーン−スタークによって除去した。還流は約３時間続
けた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１５ｍｌの酢酸エチルと１５ｍｌの１
０％ＮａＨＣＯ₃溶液との間で分配した。デカンテーションの後、有機層を水で
洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させて得た残留物を、シリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９７
：３）により精製した。純粋なフラクションを集め、濃縮した。残留物をジエチ
ルエーテルに溶解し、酢酸エチル中の１Ｎ ＨＣｌを加えた。塩酸塩を濾過で集
め、ジエチルエーテルで洗浄して、８５ｍｌの表題生成物をオレンジ色の粉末と
して得た。融点：１３４〜１３６℃。製造１ （１Ｒ）−２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−（４−フェニル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル

【０２０４】

【化９５】

【０２０５】 Ｂｏｃ−Ｄ−３−ベンゾチエニルアラニン（５ｇ、１５ミリモル）の無水エタ
ノール（６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の溶液に、炭酸セシウム（２．４ｇ
、７．５ミリモル）を加え、混合物を約２０℃で約２時間撹拌した。溶媒を減圧
下で除去して白色粉末を得た。これをジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶
解し、２−ブロモアセトフェノン（３ｇ、１５ミリモル）で処理した。約２０℃
で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ
）で処理し、得られた沈殿物（ＣｓＢｒ）を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、濾液
を減圧下で濃縮して淡褐色固体を得た。この固体をキシレン（１００ｍｌ）に溶
解し、酢酸アンモニウム（２３ｇ、３００ミリモル）を加え、混合物を約２時間
還流した。約２０℃に冷却した後、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）を加えた。有機層をデカントし、水（５０ｍｌ）、１０％ＮａＨＣＯ₃溶液
（２×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶
媒を減圧下で蒸発させた。イソプレン（６０ｍｌ）を残留物に加え、濾過して、
４ｇの表題化合物を白色粉末として得た。融点：１１６〜１２０℃。製造２ （１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル

【０２０６】

【化９６】

【０２０７】 Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＲＰ−ＯＨ（１５ｇ、３４ミリモル）の無水エタノール（８０
ｍｌ）中の溶液に、炭酸セシウム（５．５ｇ、１７ミリモル）を加えた。混合物
を約１時間、約２０℃で撹拌し、減圧下で濃縮して白色粉末を得た。これをジメ
チルフォルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、３−ブロモ−２−ブタノン（３．
５６ｍｌ、３４ミリモル）で処理した。約２０℃で約２時間撹拌した後、溶媒を
減圧下で除去して懸濁液を得た。これを酢酸エチルで処理した。沈殿物（ＣｓＢ
ｒ）を濾去し、濾液を蒸発させて油状物を得た。これをキシレン（４００ｍｌ）
に溶解した。酢酸アンモニウム（５２ｇ、６８０ミリモル）を加え、混合物を約
４５分間還流した。約２０℃に冷却した後、水（１５０ｍｌ）および酢酸エチル
（１００ｍｌ）を加えた。デカンテーションの後、有機層を水（１００ｍｌ）、
１０％ＮａＨＣＯ₃溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／
ヘプタン（１：１）を溶離剤として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、３ｇの所望生成物を白色粉末として得た。融点：１３８〜
１４０℃。

【０２０８】 化合物に関する次の表は、合成された本発明のいくつかの化合物について説明
するものであり、各化合物のＨＰＬＣ保持時間（分）および質量スペクトルの結
果である。

【０２０９】 質量スペクトルは単一四極子エレクトロスプレー質量分析計（マイクロマス、
プラットフォームモデル）、０．８Ｄａ分解で得た。８０〜１０００Ｄａの毎月
の較正はイソプロパノール／水（１／１容量）中のヨウ化ナトリウムおよびルビ
ジウム溶液で行う。

【０２１０】 ＨＰＬＣ保持時間はＨＰＬＣシステム；フォトダイオードアレーＵＶ検出器を
備えたＨＰ１１００（ヒュレット−パッカード）で得た。 ＨＰＬＣ条件は次の通りであり、化合物に関する次の表の各々に用いた条件は
欄の頭に示す。 条件Ａ： 溶媒： Ａ：水＋０．０２％トリフルオロ酢酸 Ｂ：アセトニトリル

【０２１１】

【表１】

【０２１２】 流量：１．１ｍｌ／分 注入容量：５μＬ カラム：アプティスフェア ＯＤＳ ３μｍ ３３^* ４．６ｍｍ内径 温度：４０℃ 波長：２２０ｎｍ 条件Ａは、式２、３および４の化合物に関する表中の化合物のＨＰＬＣ分析に
用いた。 条件Ｂ： 溶媒： Ａ：水＋０．０４％トリフルオロ酢酸 Ｂ：アセトニトリル

【０２１３】

【表２】

【０２１４】 流量：１．１ｍｌ／分 注入容量：５μＬ カラム：アプティスフェア ＯＤＳ ３μｍ ３３^* ４．６ｍｍ内径 温度：４０℃ 波長：２２０ｎｍ 条件Ｂは、式１の化合物に関する表中の化合物のＨＰＬＣ分析に用いた。 条件Ｃ： 溶媒： Ａ：水＋０．０４％トリフルオロ酢酸 Ｂ：アセトニトリル

【０２１５】

【表３】

【０２１６】 流量：１．１ｍｌ／分 注入容量：５μＬ カラム：アプティスフェア ＯＤＳ ３μｍ ３３^* ４．６ｍｍ内径 温度：４０℃ 波長：２５０ｎｍ 条件Ｃは、式５の化合物に関する表中の化合物のＨＰＬＣ分析に用いた。

【０２１７】

【化９７】

【０２１８】

【化９８】

【０２１９】

【化９９】

【０２２０】

【化１００】

【０２２１】

【化１０１】

【０２２２】

【化１０２】

【０２２３】

【化１０３】

【０２２４】

【化１０４】

【０２２５】

【化１０５】

【０２２６】

【化１０６】

【０２２７】

【化１０７】

【０２２８】

【化１０８】

【０２２９】

【化１０９】

【０２３０】

【化１１０】

【０２３１】

【化１１１】

【０２３２】

【化１１２】

【０２３３】

【化１１３】

【０２３４】

【化１１４】

【０２３５】

【化１１５】

【０２３６】

【化１１６】

【０２３７】

【化１１７】

【０２３８】

【化１１８】

【０２３９】

【化１１９】

【０２４０】

【化１２０】

【０２４１】

【化１２１】

【０２４２】

【化１２２】

【０２４３】

【化１２３】

【０２４４】

【化１２４】

【０２４５】

【化１２５】

【０２４６】

【化１２６】

【０２４７】

【化１２７】

【０２４８】

【化１２８】

【０２４９】

【化１２９】

【０２５０】

【化１３０】

【０２５１】

【化１３１】

【０２５２】

【化１３２】

【０２５３】

【化１３３】

【０２５４】

【化１３４】

【０２５５】

【化１３５】

【０２５６】

【化１３６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/06 9/06 13/12 13/12 17/00 17/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 31/04 31/04 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 471/20 Ｃ０７Ｄ 471/20 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ガルセラ，マリー−オディレ フランス共和国エフ−91070 ボンドゥー フル，アレ・ジャック・アンケティル ２ (72)発明者 モアネット，クリストフ・フィリップ フランス共和国エフ−92290 シャテナ イ・マラブリ，リュー・ダルナ 148 (72)発明者 ゴードン，トーマス・ディー アメリカ合衆国マサチューセッツ州02053， メドウェイ，レインボウ・ドライブ ６ (72)発明者 モーガン，バリー・エイ アメリカ合衆国マサチューセッツ州02038， フランクリン，プロスペクト・ストリート 237 (72)発明者 ビグ，デニス・セ・アッシュ フランス共和国エフ−91190 ジフ・シュ ール・イヴェット，リュー・デ・ベネディ クティーヌ 12 (72)発明者 ポミエ，ジャック フランス共和国エフ−92700 コロンブ， アヴニュー・アンリ・バルベッセ 95 Ｆターム(参考） 4C065 AA05 AA14 BB04 BB09 CC03 DD02 DD03 EE02 EE03 HH06 KK08 PP09 PP13 PP15 PP16 QQ04 4C071 AA01 AA07 BB01 CC01 CC21 DD13 EE13 FF06 GG01 JJ05 KK11 LL01 4C086 AA01 AA03 BA13 BC07 BC17 BC21 BC38 BC50 BC73 CB05 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA02 ZA08 ZA34 ZA43 ZA66 ZA68 ZA71 ZA75 ZA81 ZA89 ZB26 ZB35 ZC06 ZC33 ZC35 ZC55

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物、 【化１】 式（Ｉ）の該化合物のラセミ−ジアセテレオマー混合物および光学異性体、その
   薬剤的に受容しうる塩もしくはプロドラッグまたは該プロドラッグの薬剤的に受
   容しうる塩 （式中、 −−−−は任意の結合であり； ＸはＮまたはＮ−Ｒ⁴で、任意の結合が両方存在する場合ＸはＮ、任意の結合が
   存在しない場合ＸはＮ−Ｒ⁴であり； Ｒ¹はＨ、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹、−
   （ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｚ¹または（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂） _m −Ｚ³であり； Ｚ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、フェニル、ナフチル
   、ベンゾ［ｂ］フラニル、チオフェン、イソオキサゾリル、インドリル、 【化２】 および 【化３】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ⁵、（
   Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³または置換されていて
   もよいフェニルであり； Ｚ⁵はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルまたは（ＣＨ₂）_m−アリールであり； Ｚ³はアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アル
   キルアミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）
   −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、またはイミダゾリル、ピリジニルお
   よびモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、フラニルな
   らびにチオフェンからなる群より選択される置換されていてもよい部分であり；
   Ｒ³はＨであり； Ｒ⁴はＨ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ²またはＸ²であり； ＹはＯまたはＳであり； Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； Ｘ³はＨ、または（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁
   −Ｃ₁₂）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ
   −ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、−ＣＨ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシも
   しくはフェニルからなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（
   Ｘ¹）_n、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アル
   キル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル−Ｓ−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（ＣＨ₂）_m −（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルケニル、またはフェニル、フラニル、チオフェン、ピロリ
   ル、ピリジニルおよび 【化４】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｙ¹はＯ、Ｓ、ＮＨまたは結合であり； Ｒ⁶はＨまたはＳＯ₂−フェニルであり； Ｒ⁷はＨ、所望によりアルコキシまたはジアルキルアミノで置換されたアルキル
   であり； ここで置換されていてもよい部分または置換されていてもよいフェニルは、Ｃｌ
   、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＮ、Ｎ₃、−ＯＣＦ₃、（
   Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ¹）_n、−ＮＨ−ＣＯ−
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ−フェニル−（Ｘ¹）_n、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニ
   ル−（Ｘ¹）_n、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ ₂ ）_m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｏ−（
   ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルキル）および−（Ｃ₀−Ｃ₁₂）アルキル−（Ｘ¹）_nからなる群よりそ
   れぞれ独立して選択される１種または複数の置換基で置換されていてもよく； 各場合のＸ¹は水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、
   （Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル、−（ＣＨ₂）_m−アミノ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（
   ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）、−（ＣＨ₂）_m−フェニルおよび
   −（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルからなる群より独立して選択
   され； 各場合のｍは独立して０または１〜６の整数であり；そして 各場合のｎは独立して１〜５の整数である）。
2. 【請求項２】 ＸがＮＨであり；Ｒ¹がＨであり；Ｒ²が−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−Ｃ
   Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³（Ｒ²の定義においてｍは１、２または３）であり；
   Ｚ³がイミダゾリル、ピリジニル、モルホリノ、またはＮ，Ｎ−ジ−エチルアミ
   ノであり； Ｒ⁵がプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、−（ＣＨ₂）−Ｏ−（ＣＨ₂）−フ
   ェニル、２−ニトロ−３−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ｔ−Ｂｕ−フェニル、ｍ−Ｏ
   Ｍｅ−フェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、−（ＣＨ₂）₂ −Ｓ−Ｍｅ、シクロヘキシル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｓ−Ｍｅ−フェニル、
   ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、ｍ−メチル−フェニルまたは 【化５】 であり； Ｒ⁶がＨであり；そしてＲ⁷がＨである、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＸがＮＨであり；Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がフェニルであり；Ｒ⁵
   がプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、イソブチル、ネオペン
   チル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−（ＣＨ₂）₂−Ｓ−Ｍｅ、フェニル、
   −（ＣＨ₂）−Ｏ−（ＣＨ₂）−フェニル、２−ニトロ−３−ＯＭｅ−フェニル、
   ｐ−ｔ−Ｂｕ−フェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｍ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−
   ＯＭｅ−フェニル、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ブトキシ−フェ
   ニル、３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル、ｏ−ニトロ−フェニル、ｐ−ニ
   トロ−フェニル、ｐ−ＯＣＦ₃−フェニル、ｏ−ＣＦ₃−フェニル、３−Ｆ−４−
   ＯＭｅ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｂｒ−フェニル、ｍ−Ｂｒ−フェニ
   ル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フ
   ェニル、ｐ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル、−（Ｃ
   Ｈ₂）₂−Ｓ−Ｍｅ、シクロヘキシル、ｐ−（Ｍｅ−ＣＯ−ＮＨ−）−フェニル、
   ｐ−ｔ−Ｂｕ−フェニル、ｐ−ＯＨ−フェニル、ｐ−（−Ｓ−Ｍｅ）−フェニル
   、ｐ（−Ｓ−ｔ−Ｂｕ）−フェニル、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、
   ｍ−メチル−フェニル、３−ＯＨ−４−Ｏｍｅ−フェニル、ｐ−フェニル−フェ
   ニル、 【化６】 または 【化７】 であり； Ｒ⁶がＨであり；そしてＲ⁷がＨである、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＸがＮＨであり；Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がｐ−ＯＭｅ−フェニル
   またはｐ−ニトロ−フェニルであり； Ｒ⁵がｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、シクロヘキシル
   、−（ＣＨ₂）₂−Ｓ−Ｍｅ、フェニル、ｍ−ＯＭｅ−フェニル、２−ニトロ−３
   −ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、ｐ−ｔ−Ｂｕ−フェニル、ｐ−チ
   オメチル−フェニル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、２−ＯＭｅ−４−ジメチルアミノ−
   フェニル、ｐ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル、ｐ−
   ジメチルアミノ−フェニル、３−ニトロ−４−Ｃｌ−フェニル、−（ＣＨ₂）−
   Ｏ−（ＣＨ₂）−フェニルまたは 【化８】 であり； Ｒ⁶がＨであり；そしてＲ⁷がＨである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩、お
   よび薬剤的に受容しうる担体を含む薬剤組成物。
6. 【請求項６】 アゴニスト作用を必要とする被験者において１種または複数の
   ソマトスタチンサブタイプ受容体からアゴニスト作用を誘発する方法であって、
   請求項１に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与する
   ことを含む方法。
7. 【請求項７】 アンタゴニスト作用を必要とする被験者において１種または複
   数のソマトスタチンサブタイプ受容体からアンタゴニスト作用を誘発する方法で
   あって、請求項１に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に
   投与することを含む方法。
8. 【請求項８】 ソマトスタチンサブタイプ受容体の結合を必要とする被験者に
   おいて１種または複数のソマトスタチンサブタイプ受容体を結合する方法であっ
   て、請求項１に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与
   することを含む方法。
9. 【請求項９】 先端巨大症、再狭窄、クローン病、全身性皮膚硬化症、膵臓の
   外面および内面における偽性のう胞と腹水、ＶＩＰ産生腫瘍、ネシドブラストシ
   ス、高インスリン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、下
   痢、ＡＩＤＳに関連する下痢、化学療法に関連する下痢、皮膚硬化症、過敏腸管
   症候群、膵臓炎、小腸閉塞症、食道還流、十二指腸還流、クッシング症候群、性
   腺刺激ホルモン、上皮小体機能抗進症、グレーヴス病、糖尿病性神経障害、パジ
   ェット病、多のう胞性卵巣疾患、がん、がんに関連する悪液質、低血圧症、食後
   低血圧症、パニック発作、ＧＨを分泌する腺腫またはＴＳＨを分泌する腺腫の治
   療を必要とする被験者においてこれを治療する方法であって、請求項１に記載の
   化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む方法。
10. 【請求項１０】 真性糖尿病、高脂質血症、インスリン非感受性、Ｘ症候群、
    脈管障害、増殖性網膜症、あけぼの現象、腎症、消化性潰瘍、腸皮フィステルお
    よび膵皮フィステル、ダンピング症候群、水様下痢症候群、急性または慢性の膵
    臓炎、胃腸ホルモンを分泌する腫瘍、脈管形成、炎症性疾患、慢性同種移植片拒
    絶反応、血管形成、移植血管出血ならびに胃腸管出血の治療を必要とする被験者
    においてこれを治療する方法であって、請求項１に記載の化合物または薬剤的に
    受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む方法。
11. 【請求項１１】 ヘリコバクターピロリの増殖阻害を必要とする被験者におい
    てこれを抑制する方法であって、請求項１に記載の化合物または薬剤的に受容し
    うるその塩を該被験者に投与することを含む方法。
12. 【請求項１２】 式（ＩＩ）の化合物、 【化９】 式（ＩＩ）の該化合物のラセミ−ジアセテレオマー混合物および光学異性体、そ
    の薬剤的に受容しうる塩もしくはプロドラッグまたは該プロドラッグの薬剤的に
    受容しうる塩 （式中、 −−−−は任意の結合であり； Ｊ¹はＮ−Ｒ⁶またはＳであり； Ｊ²はＮ−Ｒ¹、ＯまたはＳであり； ＸはＮまたはＮ−Ｒ⁴で、任意の結合が両方存在する場合ＸはＮ、任意の結合が
    存在しない場合ＸはＮ−Ｒ⁴であり； Ｒ¹はＨ、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹、−
    （ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｚ¹または（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂） _m −Ｚ³であり； Ｚ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、フェニル、ナフチル
    、ベンゾ［ｂ］フラニル、チオフェン、イソオキサゾリル、インドリル、 【化１０】 および 【化１１】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ⁵、（
    Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³または置換されていて
    もよいフェニル； Ｚ⁵はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルまたは（ＣＨ₂）_m−アリール； Ｚ³はアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アル
    キルアミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）
    −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、またはフェニル、イミダゾリル、ピ
    リジニルおよびモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、
    フラニルならびにチオフェンからなる群より選択される置換されていてもよい部
    分であり； Ｒ³はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ⁴はＨ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ²またはＸ²であり； ＹはＯまたはＳであり； Ｘ²はＨまたは−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； Ｘ³はＨ、または（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁
    −Ｃ₁₂）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ
    −ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、−ＣＨ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシも
    しくはフェニルからなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ⁵およびＲ⁸はそれぞれ、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−（
    ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ¹）_n、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）
    シクロアルケニル、−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）
    アルキル−Ｓ−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アル
    ケニル、ならびにフェニル、フラニル、チオフェン、ピロリル、ピリジニルおよ
    び 【化１２】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分からなる群より独立して選
    択され、Ｒ⁵およびＲ⁸は両方が同時にＨになることはなく； または、Ｒ⁵およびＲ⁸はこれらが結合する炭素原子と一緒になって 【化１３】 スピロ（Ｃ₄−Ｃ₁₂）シクロアルキル、 【化１４】 または 【化１５】 を形成し； Ｙ¹はＯ、Ｓ、ＮＨまたは結合であり； Ａは結合、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、
    または−ＳＯ₂−であり； Ｂは結合または−（ＣＨ₂）_q−（ｑは１〜６の整数）であり； Ｊ³はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されて
    いてもよいヘテロアリールまたはＮ（Ｒ⁹Ｒ¹⁰）であり、ここでＲ⁹ならびにＲ¹⁰ はそれぞれ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからな
    る群より独立して選択されるか、またはＲ⁹およびＲ¹⁰はこれらが結合する窒素
    と一緒になってＲ⁹およびＲ¹⁰が結合する窒素原子を含む５〜８員環を形成し、
    該環の構成物の１種は所望により酸素原子またはＮＲ¹¹であってもよく、ここで
    Ｒ¹¹は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）
    −Ｎ（Ｖ¹Ｖ²）、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｖ¹Ｖ²）、または置換されていてもよいフェ
    ニル−（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−であり、Ｖ¹およびＶ²はそれぞれ独立してＨ、（
    Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは置換されていてもよいフェニル−（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキ
    ルであり； Ｒ⁶はＨまたはＳＯ₂−フェニルであり； Ｒ⁷はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＮ、Ｎ₃、
    −ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ¹）_n、−
    ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−Ｓ−フ
    ェニル−（Ｘ¹）_n、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ¹）_n、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ
    （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
    ルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
    ルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）および−（Ｃ₀
    −Ｃ₁₂）アルキル−（Ｘ¹）_nで；ここで置換されていてもよい部分または置換さ
    れていてもよいフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＨ、ＳＯ₂
    ＮＨ₂、ＣＮ、Ｎ₃、−ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m−フェ
    ニル−（Ｘ¹）_n、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）
    アルキル、−Ｓ−フェニル−（Ｘ¹）_n、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ¹）_n 、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ
    ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ
    Ｈ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
    ル）および−（Ｃ₀−Ｃ₁₂）アルキル−（Ｘ¹）_nからなる群よりそれぞれ独立し
    て選択される１種または複数の置換基で置換されていてもよく； 各場合のＸ¹は水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、
    （Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
    ル、−（ＣＨ₂）_m−アミノ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（
    ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）、−（ＣＨ₂）_m−フェニルおよび
    −（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルからなる群より独立して選択
    され； 各場合のｍは、独立して０または１〜６の整数であり；そして 各場合のｎは独立して１〜５の整数である）。
13. 【請求項１３】式を有する、請求項１２に記載の化合物 【化１６】 （式中、Ｒ³はＨまたはメチルであり； Ｒ⁴はＨまたはメチルであり； Ｒ⁵はＨ、メチル、エチル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり； Ｒ⁶はエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはシクロヘキシルであり； あるいはＲ⁵およびＲ⁰はこれらが結合する炭素と一緒になってスピロシクロヘキ
    シル、スピロシクロヘプチル、スピロアダマンチル、 【化１７】 または 【化１８】 を形成し；ここでＡは結合または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｂは結合、−（ＣＨ₂
    ）−または−（ＣＨ₂）₂−であり；Ｊ³はＨまたはフェニルであり；そして Ｒ⁷はＨ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−ＣＨ₂−フェニルで
    ある）。
14. 【請求項１４】 請求項１３に記載の化合物であって： Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に 【化１９】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に 【化２０】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に 【化２１】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素で、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に 【化２２】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはその塩酸塩である； Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれ
    ぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に 【化２３】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはその塩酸塩である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−Ｏ−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ ⁵ およびＲ⁸がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置およびＲ
    配置のラセミ混合物である； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に 【化２４】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはその塩酸塩である； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に 【化２５】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁴がメチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれ
    ぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷は７−フルオロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
    がそれぞれｎ−ペンチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ
    混合物である； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ヘキシ
    ルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ⁸がＳ配置にあ
    るヘキシルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはそのフマル酸
    塩である； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ブチル
    であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはそのフマル酸塩である；
    Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に 【化２６】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ブチル
    であり、そしてイミダゾリルがＳ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれエチルであ
    り、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ペンチ
    ルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵がメチルであり、Ｒ⁸がシクロヘ
    キシルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−メチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
    それぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混合
    物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が７−フルオロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
    がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混
    合物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−メトキシであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
    がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混
    合物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−ヒドロキシであり、Ｒ⁵およびＲ ⁸ がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ
    混合物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−フルオロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
    がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルはＳ配置とＲ配置のラセミ混
    合物か、またはその塩酸塩である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が８−メチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
    それぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混合
    物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−メチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
    それぞれｎ−ペンチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混
    合物である；あるいは Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−クロロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
    それぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混合
    物である、該化合物。
15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の化合物であって、 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ⁸がＳ配置にあ
    るヘキシルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはそのフマル酸
    塩である； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ブチル
    であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にあるか、またはそのフマル酸塩である；
    Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸が一緒に 【化２７】 であり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ブチル
    であり、そしてイミダゾリルがＳ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれエチルであ
    り、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵およびＲ⁸がそれぞれｎ−ペンチ
    ルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁵がメチルであり、Ｒ⁸がシクロヘ
    キシルであり、そしてイミダゾリルがＲ配置にある； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−メチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
    それぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混合
    物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が７−フルオロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
    がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混
    合物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−メトキシであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
    がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混
    合物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−ヒドロキシであり、Ｒ⁵およびＲ ⁸ がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ
    混合物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−フルオロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸
    がそれぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルはＳ配置とＲ配置のラセミ混
    合物か、またはその塩酸塩である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が８−メチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
    それぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混合
    物である； Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−メチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
    それぞれｎ−ペンチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混
    合物である；ならびに Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷が６−クロロであり、Ｒ⁵およびＲ⁸が
    それぞれｎ−ブチルであり、そしてイミダゾリルがＳ配置とＲ配置のラセミ混合 物である、 ことからなる群より選択される該化合物。
16. 【請求項１６】 請求項１２に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩
    、および薬剤的に受容しうる担体を含む薬剤組成物。
17. 【請求項１７】 アゴニスト作用を必要とする被験者において１種または複数
    のソマトスタチンサブタイプ受容体からアゴニスト作用を誘発する方法であって
    、請求項１２に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与
    することを含む方法。
18. 【請求項１８】 アンタゴニスト作用を必要とする被験者において１種または
    複数のソマトスタチンサブタイプ受容体からアンタゴニスト作用を誘発する方法
    であって、請求項１２に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験
    者に投与することを含む方法。
19. 【請求項１９】 ソマトスタチンサブタイプ受容体の結合を必要とする被験者
    において１種または複数のソマトスタチンサブタイプ受容体を結合する方法であ
    って、請求項１２に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に
    投与することを含む方法。
20. 【請求項２０】 先端巨大症、再狭窄、クローン病、全身性皮膚硬化症、膵臓
    の外面および内面における偽性のう胞と腹水、ＶＩＰ産生腫瘍、ネシドブラスト
    シス、高インスリン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、
    下痢、ＡＩＤＳに関連する下痢、化学療法に関連する下痢、皮膚硬化症、過敏腸
    管症候群、膵臓炎、小腸閉塞症、食道還流、十二指腸還流、クッシング症候群、
    性腺刺激ホルモン、上皮小体機能抗進症、グレーヴス病、糖尿病性神経障害、パ
    ジェット病、多のう胞性卵巣疾患、がん、がんに関連する悪液質、低血圧症、食
    後低血圧症、パニック発作、ＧＨを分泌する腺腫またはＴＳＨを分泌する腺腫の
    治療を必要とする被験者においてこれを治療する方法であって、請求項１２に記
    載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む方
    法。
21. 【請求項２１】 真性糖尿病、高脂質血症、インスリン非感受性、Ｘ症候群、
    脈管障害、増殖性網膜症、あけぼの現象、腎症、消化性潰瘍、腸皮フィステルお
    よび膵皮フィステル、ダンピング症候群、水様下痢症候群、急性または慢性の膵
    臓炎、胃腸ホルモンを分泌する腫瘍、脈管形成、炎症性疾患、慢性同種移植片拒
    絶反応、血管形成、移植血管出血ならびに胃腸管出血の治療を必要とする被験者
    においてこれを治療する方法であって、請求項１２に記載の化合物または薬剤的
    に受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む方法。
22. 【請求項２２】 ヘリコバクターピロリの増殖阻害を必要とする被験者におい
    てこれを抑制する方法であって、請求項１２に記載の化合物または薬剤的に受容
    しうるその塩を該被験者に投与することを含む方法。
23. 【請求項２３】 ナトリウムチャンネルの遮断を必要とする被験者においてこ
    れを遮断する方法であって、請求項１に記載の化合物または薬剤的に受容しうる
    その塩を該被験者に投与することを含む方法。
24. 【請求項２４】 ナトリウムチャンネルの遮断を必要とする被験者においてこ
    れを遮断する方法であって、請求項１２に記載の化合物または薬剤的に受容しう
    るその塩を該被験者に投与することを含む方法。
25. 【請求項２５】 神経障害性の痛みの緩和を必要とする被験者においてこれを
    緩和する方法であって、請求項１に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその
    塩を該被験者に投与することを含む方法。
26. 【請求項２６】 神経障害性の痛みの緩和を必要とする被験者においてこれを
    緩和する方法であって、請求項１２に記載の化合物または薬剤的に受容しうるそ
    の塩を該被験者に投与することを含む方法。
27. 【請求項２７】 局所麻酔薬として用いられる薬剤組成物であって、請求項１
    に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩、および所望により薬剤的に受
    容しうる担体を含む組成物。
28. 【請求項２８】 局所麻酔薬として用いられる薬剤組成物であって、請求項１
    ２に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩、および所望により薬剤的に
    受容しうる担体を含む組成物。
29. 【請求項２９】 発症因子におけるグルタミン酸放出に関するあらゆる病状、
    疾患または臨床状態の治療を必要とする被験者においてこれを治療する方法であ
    って、請求項１に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に投
    与することを含む方法。
30. 【請求項３０】 発症因子におけるグルタミン酸放出に関するあらゆる病状、
    疾患または臨床状態の治療を必要とする被験者においてこれを治療する方法であ
    って、請求項１２に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験者に
    投与することを含む方法。
31. 【請求項３１】 請求項２９に記載の方法であって、病状、疾患または臨床状
    態が、精神障害、ホルモン性状態、代謝により誘発された脳外傷、亜硫酸オキシ
    ダーゼ欠損症、肝不全に関連する肝性脳症、嘔吐、けい性、耳鳴り、痛みならび
    に薬剤の乱用および禁断からなる群より選択される方法。
32. 【請求項３２】 請求項３０に記載の方法であって、病状、疾患または臨床状
    態が、精神障害、ホルモン性状態、代謝により誘発された脳外傷、亜硫酸オキシ
    ダーゼ欠損症、肝不全に関連する肝性脳症、嘔吐、けい性、耳鳴り、痛みならび
    に薬剤の乱用および禁断からなる群より選択される方法。
33. 【請求項３３】 神経損傷に関するあらゆる病状の治療を必要とする被験者に
    おいてこれを治療する方法であって、請求項１に記載の化合物または薬剤的に受
    容しうるその塩を該被験者に投与することを含む方法。
34. 【請求項３４】 神経損傷に関するあらゆる病状の治療を必要とする被験者に
    おいてこれを治療する方法であって、請求項１２に記載の化合物または薬剤的に
    受容しうるその塩を該被験者に投与することを含む方法。
35. 【請求項３５】 前記病状がアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソ
    ン病、ウィルス（ＨＩＶを含む）により誘発される神経変性、筋萎縮性側索硬化
    症（ＡＬＳ）、核上性眼筋麻痺、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、ならびに
    環境上および外因性の神経毒の作用からなる群より選択される、請求項３３に記
    載の方法。
36. 【請求項３６】 前記病状がアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソ
    ン病、ウィルス（ＨＩＶを含む）により誘発される神経変性、筋萎縮性側索硬化
    症（ＡＬＳ）、核上性眼筋麻痺、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、ならびに
    環境上および外因性の神経毒の作用からなる群より選択される、請求項３４に記
    載の方法。
37. 【請求項３７】 不整脈の治療を必要とする被験者においてこれを治療する方
    法であって、請求項１に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被験
    者に投与することを含む方法。
38. 【請求項３８】 不整脈の治療を必要とする被験者においてこれを治療する方
    法であって、請求項１２に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被
    験者に投与することを含む方法。
39. 【請求項３９】 てんかんの治療を必要とする被験者においてこれを治療する
    方法であって、請求項１に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該被
    験者に投与することを含む方法。
40. 【請求項４０】 てんかんの治療を必要とする被験者においてこれを治療する
    方法であって、請求項１２に記載の化合物または薬剤的に受容しうるその塩を該
    被験者に投与することを含む方法。