TWI236477B - beta-carboline compounds which bind to somatostatin receptors and block sodium channels - Google Patents

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TWI236477B
TWI236477B TW088109827A TW88109827A TWI236477B TW I236477 B TWI236477 B TW I236477B TW 088109827 A TW088109827 A TW 088109827A TW 88109827 A TW88109827 A TW 88109827A TW I236477 B TWI236477 B TW I236477B
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Christophe Alain Thurieau
Lydie Francine Poitout
Marie Odile Galcera
Thomas D Gordon
Barry A Morgan
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Description

1236477 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明之背景 本發明係針對具有式（I)與式（II)之化合物以及包含有 該等選擇性地結合至生長激素釋放抑制因子（somatostatin) 受體亞型的化合物之組成物，以及該等化合物用於治療由 生長激素釋放抑制因子受體亞型所調控之疾病的用途。生 長激素釋放抑制因子（somatostatin，生長激素釋放抑制因 子，SRIF)，一種十四肽激素，通常分離自牛的下視丘 (hypothalami)(Brazeau, P. et al.5 Science 179, 77-79, 1973) 已被顯示對於許多不同激素（諸如催乳激素、升血糖激素、 胰島素、胃激素）之釋出具有一廣範圍之調節作用（Bloom， S.R. and Poidack，J.M·，Brit. Med. 295, 288-289, 1987)。此 外，已利用生長激素釋放抑制因子類似物於轉移性攝護腺 癌（Parmar，H. et al，Clin. Exp. Metastasis，10，3-11，1992) 以及數種其他人類之神經内分泌性贅生物（Anthony，L. et al，Acta Oncol·，32，217-223，1993)上獲得抗增殖性質 (Reichlin，S.，N. Engl. J. Med. 309, 1495-1501，1983)。生長 激素釋放抑制因子透過胺基肽酶與羧基肽酶之代謝會導致 一短期間之作用。 生長激素釋放抑制因子係經由膜結合的受體而被調 節之。其生理功能之多相性引起了要鑑定胜肽類似物在生 長激素釋放抑制因子受體的結構-活性關係之研究，這造成 五種受體亞型之發現（Yamada，et al，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A， 89， 251-255, 1992; Raynor, K. et al5 Mol.
Phannacol·，44, 3 8 5-3 92, 1993)。此等受體之功能性角色被 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 『裝— 訂· 1236477 A7 -------— 67 _ 五、發明説明（2 ) ^ — - 大量地研九t胃不同形式的生長激素釋放抑制因子亞型 之結合已與下列病狀和/或疾病之治療相關聯。第2與$型之 活化與生長激素（GH)抑制作用有關聯，特別是〇11分泌性腺 瘤[肢端肥大症（ACromegaly)]與促甲狀腺激素（TSH)分泌性 腺瘤。第2型但非第5型之活化與治療催乳激素分泌性腺瘤 有關聯。其他與生長激素釋放抑制因子亞型之活化有關聯 的病徵有：再狹窄，胰島素和/或升血糖激素之抑制且特別 是糖尿病，高血脂質症，胰島素不敏性，χ症候群，血管 病，增殖性視網膜病，dawn phenomenon與腎病，胃酸分 泌之抑制且特別是消化性潰瘍，腸與皮膚的 (enterocutaneous)以及胰與皮膚的（pancreatic〇cutan⑶別） 瘻管，刺激性腸症候群，傾倒症候群（Dumping syndr〇me)， 水瀉症候群，後天免疫缺乏症候群（AIDS)相關的腹瀉，化 學治療誘發的腹瀉，急性或慢性胰炎以及胃腸激素分泌性 腫瘤；癌症（諸如肝細胞瘤）之治療；血管發生之抑制，發 乂性疾病（諸如關節炎）之治療；慢性同種異體移植排斥； 血管成形術；防止移植物血管與胃腸出血。生長激素釋放 抑制因子同效劑亦可被使用於降低一病人之體重。 在藥物研究中，一個關鍵要點是發展出高效力且具選 擇性之藥物分子。近來對於非胜肽結構之研究（Hirschmann， R.etal，J.Am.Chem.Soc.ll5，12550-12568，1993·
Papageorgiou, C. and Borer, X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267-272，1996)描述了具有低生長激素釋放抑制因子受 體親和性之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（〇iS) A4規格（210X297公釐） --------------------裝----- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂- 0, 1236477 A7 ______B7_ 五、發明説明（31 ~~' 再者，具有式（I)與式（II)之化合物係為鈉通道阻斷 劑，而因此展現出有用的藥理性質，特別是在神經病變性 疼痛（neuropathic pain)之緩解上的實用性。神經病變性疼 痛可被描述為與周圍或中樞神經系統之損害或永久性變質 有關聯之疼痛。神經病變性疼痛之臨床現象包含灼熱或電 震之感覺、身體扭曲之感覺、allodynia與感覺過敏 (hyperpathia) 〇 鈉通道阻斷劑已被報導在各種疾病狀態之治療上係 有效的。其等特別可用作為局部麻醉劑以及用於心律不整 之治療。多年前曾有人報導納通道阻斷劑可功用於治療疼 痛，包括神經病變性疼痛，參照，例如Tanelian ei a/.，Pah 4(2)，75-80,（1995)。有證據顯示鈉通道阻斷劑選 擇性地抑制受損神經之異位性神經熱（ect〇pic neural firing)，而此係經由被認為可用於舒緩疼痛之機制。但是， 就已知的鈉通道阻斷劑[例如胺甲醯氮革 (carbamazepine)、二苯基乙内醯脲鈉（phenyt〇in)、利度卡 因鹽酸鹽（lidocaine)、慢斯力丁（mexiletine)等等]所進行之 研究顯示出，此等試劑在中度劑量位準下對於神經病變性 疼痛病狀之治療不是非常有效，且即令在這些中度劑量位 準下，其等與許多非所欲副作用有關聯，諸如眩暈、嗔心、 嗜眠、震顫、含糊言語等等。臨床前的證據證實，鈉通道 阻斷劑選擇性地抑制受損的周圍與中樞神經元内之不正常 異位性神經熱，而此係經由被認為可用於舒緩疼痛之機 制。與此相一致的，已顯示鈉通道蓄積於位在軸索的損害 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） I---— — — — — — — — — — — — — — —--— IE — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可 参- 1236477 A7 -~~---ϋ___ 五、發明説明（4 ) " 位置處的周圍神經内。（Devor et al，； 1993, 132, 1976-1992)。因此，鈉通道藉由一受損神經之表現或分布 位準上之改變，從而對於與此種外傷相關聯的疼痛之病理 生理學具有-主要之影響。使用納通道調節劑（例如抗驚厥 劑、局部麻醉劑）來治療神經病變性疼痛之相當成功，可支 持此觀心。然而，疼痛舒緩通常同時會伴隨著許多不利 現象和/或有效性之限制，而限制了此等藥物之耐受性。可 以看出，對於一用於神經病變性疼痛之治療係為有效但具 較少之副作用的口服有效的試劑，仍然存在有一需要。 本發明之另一方面是有關於一種具有式⑴與式（π)之 化合物在一對於鈉通道阻斷劑有反應的哺乳動物之神經病 變性疼痛病狀之治療上的用途，該等病狀包括：周圍神經 病變，諸如三又神經痛、治療後神經痛、神經根病，以及 轉移性浸潤、痛性肥胖病與燒傷後發生的神經病變；以及 在中風、視丘損害與多發性硬化症後之中樞疼痛病狀，此 係藉由對該哺乳動物投藥以一治療有效量之一種具有式⑴ 與式（II)之化合物來達成。 於是’本發明之化合物被指明係要用於治療任一種在 病因學上涉及到麩胺酸鹽釋出之病理學、疾病或臨床病 狀’此等包括：精神病學疾病[諸如精神分裂症、抑鬱、焦 慮、恐慌發作、注意力不足與辨識障礙（cognitive disorders)、社會退縮（s〇cial withdrawal)]，激素病狀[過量 的GH ’例如在糖尿病、血管病與肢端肥大症之治療上，或 促黃體生成素（LH)分泌，例如攝護腺肥大症、停經症候群、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 麟- 1236477 A7 ____B7 1、發明説明（5 ) — 一 ' 抑壓下之皮質脂酮分泌]，代謝引起的腦損害[血糖過少 症、非酮性血甘油脂過多症（甘胺酸腦病）]、亞硫酸鹽氧化 酶不足、與肝衰竭有關的肝性腦病]，嘔吐，痙攣，癲痛、 耳鳴，疼痛（例如癌症疼痛、關節炎）與藥物[酒精，鴉片劑， 包括具鴉片劑般作用之合成物，例如陪替丁（pethidine)、 美舍東（methadone)專等，古柯驗，安非他命，巴比特鹽與 其他鎮靜劑’本並一氣二稀柒圜類（benzodiazepines)]，濫 用與戒斷。 更甚者’本發明之一化合物被指明要用於治療任一種 涉及神經元損害之病理學，例如神經退化性疾病（諸如阿滋 海默氏症、杭丁頓氏症或帕金森氏症），病毒[包含人類免 疫缺乏病毒（HIV)]誘發的神經退化，肌萎縮性脊縫側索硬 化症（ALS)，核上的靡瘓（SUpra_nuciear paiSy)，下撖欖體橋 腦小腦萎縮（OPCA)，以及環境與外源性神經毒素之作用。 發明之概要説明 在一方面，本發明係針對具有式⑴之化合物，該具有 式⑴之化合物之消旋-非對映異構體混合物與光學異構 物’此等之藥學上可接受的鹽類或前驅藥，或該前驅藥之 藥學上可接受的鹽類： -----------•裝........... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?!1 0,
本紙張尺度適用中咖家標準（CNS) A4規格⑵〇χ297 1236477
(C0-C6)
A7 五、發明説明 (I) 其中 表示一個任擇的鍵結 X為N或N-R4,其中當兩個任擇的鍵結存在時又為^，而 當兩個任擇的鍵結不存在時X為N-R4 ; R 為 Η、-(CUc^OHCDm-Z1、_(cjj2) ζι、 -(CH2)m-0-Z 或（C〇-C6)烧基-C(0)-NH-(CH2)m-Z3 · z係為一個選自下列群中之經任擇取代的部分： (C^-Cu)烷基、苯並[b]噻吩、苯基、萘基、苯並[b]呋喃基、 噻吩、異噁唑基、吲哚基、 R 係為（CVCu)烷基、（c〇-C6)烷基-(:(0)-0-2 = 烧基-C(〇)-NH-(CH2)m-Z3或任擇取代的苯基； Z5係為Η、（CVC12)烷基或（CH2)m-芳基； 3 y z係為胺基、（CVCu)烷基胺基、ν，Ν·二-(CVC12)烷基 胺基、-NH-C(0)-0-(CH2)m苯基、-丽-C(〇)-〇-(CH2)m-(Ci-C6) 烧基或一個選自下列群中之經任擇取代的部分··咪唑基、 °比σ疋基與嗎琳基、σ底唆基、σ辰嗔基、比唑琳基、呋喃基與 噻吩； R3係為Η ; R4係為 Η、-CbYyNCXi2)、C(=0)X2或 X2 ; y係為〇或s ; -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2K)X297公釐〉 1236477 A7 B7 五、發明説明 X2 係為-(CHJm-YLx3; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X3係為Η或一個選自下列群中之經任擇取代的部分： (C!-C12)烷基、（C3-C8)環烷基、（CVCu)烷氧基、芳氧基、 (CVC12)烷基胺基、n，N-二-(Ci-Cu)烷基胺基、-CH-二 _(Ci-C12)烧氧基或苯基； R5係為（C「C12)烷氧基-(CH2)m_YL(CH2)m·苯基-(X1、、 (C3-C12)環烷基、-(CH2)m-S-(CVC12)烷基、（CVCu)烷基 ^^-((^-(^⑴烷基〜-^^‘兴^^“炔基或一個選自下列 群中之經任擇取代的部分：苯基、吱喃基、嘆吩、U比17各基、 ίίΧ〉 吡啶基以及^^0 ; Y1係為0、S、NH或一個鍵結； R6係為Η或S02-苯基； R7係為Η、被任擇地取代以烷氧基或二烷基胺基之烷 基； 麟- 其中一個經任擇取代的部分或苯基被任擇地取代以 一或多個各自選自下列群中之取代基：C卜F、Br、I、CF3、 N02、OH、S02NH2、CN、N3、_〇CF3、（Ci-Cu)烷氧基、 -(CH2)m-苯基-(X1)，-NH-CCKCVCd烷基、-S-苯基-(Xl、 -0_(CH2)m-苯基-(X1),、-(CHdm-CXCO-CHCVCO 烷基、 -(CH2)m-C(0)-(C1-C6)烷基、-0-(CH2)m-NH2 、 -O-CCHOm-NH-CC!·^)烷基、-〇-(CH2)m-N-二-[(CVC6)烷基] 以及-(C〇-C12)烷基-(Χ^ ; -10· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公爱） 1236477 五、發明説明 X在每次出現係各自為選自於下列群中：氫、C1、ρ、 Br、I、N02、OH、-Cf3、_〇CF3、（(VCi2)烧基、（(VCi2) 院氧基、-S-(CVC6)烧基、-(CH2)nr 胺基、（CH2)m-NH-(Ci-C6) 烧基、-(CH2)m-N-二-[(Cl-C6)烷基]、-(CH2)m-苯基以及 (CH2)m_NH_(C3-C6)環烷基； m在母—人出現係各自為〇或一個由1至6之整數；以及 η在母久出現係各自為一個由1至5之整數。 一個較佳之具有式⑴之化合物係為其中X為ΝΗ ; R1為 Η ; R2為-CH(CH3)2-C〇-NH-(CH2)mZ3，其中 R2之定義中的 m 係為1、2或3 ; z3係為咪嗤基、吡啶基、嗎啉代或N，N_二-乙胺基； R係為丙基、正丁基、正戊基、_(CH2)-〇-(CH2)-苯基、 2-硝基 _3-0Me-苯基、p-t-Bu-苯基、m-〇Me-苯基、o-〇Me- 苯基、p-硝基-苯基、_(CH2)2-S-Me、環己基、m_Br-苯基、 P-S-Me-苯基、ρ_Ν，Ν·二曱基胺基-苯基、m_甲基·苯基或 • 0
〇 R6係為Η ;以及R7係為Η。 另一個較佳之具有式（I)之化合物係為其中乂為1^11 ; Ri 為Η ; R2為苯基；R係為丙基、正丁基、正戊基、正庚基、新戊基、環丙 基、環己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、-(CH2)-〇-(CH2)-苯基、 2-硝基-3-OMe-苯基、p-t-Bu-苯基、〇-〇Me-苯基、m-〇Me- 本基、p-OMe-苯基、3,4,5-三-OMe-苯基、p-丁氧基-苯基、 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} £-
•、盯I 麟- 1236477 A7 ____ B7_ 五、發明説明（9 ) 3 -乙氧基-4-甲氧基-苯基、〇 -石肖基-苯基、p_硝基-苯基、 p-OCF3-苯基、〇-〇CF3-苯基、3-F-4-Ome-苯基、o-F-苯基、 o-Br-苯基、m-Br-苯基、p-Br-苯基、2,4-二-C1-苯基、3,4· 二-C1-苯基、p-(3-(N，N-二曱基胺基）丙氧基）苯基、 -(CH2)2-S-Me、環己基、p-(Me-CO-NH-)-苯基、p-t-Bu-苯 基、p-OH-苯基、p-(S-Me)-苯基、p-(_S-t-Bu)·苯基、p-N，N-一甲基胺基-苯基、m-曱基-苯基、3-OH-4-OMe -苯基、ρ_ 卜广〉N。2 丫丫。〉 苯基-苯基、^^0 或 ； R6係為Η ;以及R7係為Η。 另一個較佳之具有式⑴之化合物係為其中X為ΝΗ ; R1 為Η ; R2為ρ-OMe·苯基或ρ-硝基-苯基； R5係為正丁基、正戊基、正己基、異丁基、環己基、 -(CH2)2-S-Me、苯基、m-OMe-苯基、2_硝基-3-OMe-苯基、 ρ-硝基·苯基、p-t-Bu-苯基、ρ-硫曱基-苯基、m-Br-苯基、 2-OMe-4-二曱基胺基-苯基、P-(3-(n，N-二曱基胺基）丙氧基) 苯基、ρ-二甲基胺基-苯基、3-硝基-4-C1-苯基、 &。〉 -(CH2)-0-(CH2)_ 苯基或、^^0 ; R6係為Η ;以及R7係為Η。 在另一方面，本發明係針對具有式（Π)之化合物，該具 有式（II)之化合物之消旋-非對映異構體混合物與光學異構 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、?τ— 1236477 A7 ----------B7___ 五、發明説明（10 ) 物’此等之藥學上可接受的鹽類或前驅藥，或該前驅藥之 藥學上可接受的鹽類： R2
(Π) 其中 ........表示一個任擇的鍵結； J1係為N-R6或S ; J2係為 N-R1、0 或 S ; X係為N或N-R4，其中當兩個任擇的鍵結存在時X為n， 而當該等任擇的鍵結不存在時X為N-R4 ; Ri 為 Η 、-(CH2)m-C(0)-(CH2)m-Z1 、'(CU2)m^Zl 、 -(CHJm-O-Z1 或（C0-C6)烷基-C(0)-NH-(CH2)m-Z3 ; z1係為一個選自下列群中之經任擇取代的部分： (Ci-Ci2)烧基、苯並[b]嗔吩、苯基、萘基、苯並[b]吱喃基、
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •訂— 0, R2係為（Ci-Cu)烷基、（C〇_C6)烷基-C(0)-0-Z5、（C(rC6) 烷基-C(0)-NH-(CH2)m-Z3或任擇取代的苯基； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2】〇X297公釐） 1236477 A7 ___ _B7_ 五、發明説明（U ) Z5係為Η、（CVCu)烷基或（CH2)m-芳基； Z3係為胺基、（Ci-C!】）烧基胺基、N，N-二-(C^Cu)统基 胺 基 、 -NH-C(0)-0-(CH2)m- 苯 基 、 -NH-C(0)-0-(0112)^((^-(^6)烧基或一個選自下列群中之經 任擇取代的部分：苯基、咪唑基、吡啶基與嗎琳基、旅唆 基、σ底嗔基、ϋ比嗤琳基、吱喃基與嗔吩； R3係為Η、（Ci-C6)烧基、或經任擇取代的苯基； R4係為 Η、-CbYhNCXiX2)、C(=0)X2 或 X2 ; Y係為0或S ; X2係為 Η或-(CHJm-Y^X3; X3係為Η或一個選自下列群中之經任擇取代的部分： (cvcu)烷基、（c3-c8)環烷基、（cvcy烷氧基、芳氧基、 (Ci-c12)烷基胺基、N，N•二 _(Cl_Cl2)烷基胺基、-CH_: -(Ci-C12)烧氧基或苯基； R5與R8各自選自於下列群中：Η、（Ci-Cu)烷基、 _(CH2)m-Yi-(CH2)m•苯基-(χ1)η、（C3-Ci2)環烷基、（(VCi2) 環炔基、-(CHdm-SJCVCu)烷基、（CVCu)烷基-S-SJCVD 烧基、-(CDm^Ci-Cu)快基以及一個選自下列群中之經任 擇取代的部分：苯基、吱喃基、嗔吩、σ比洛基、0比咬基以 _^(C;_C4)烧基一+ \ 及 0， 但有條件是R5與R8不得同時為Η ; _ -14- 本紙張尺度顏(⑽Μ規格（2歌Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 參 1236477 A7 五、發明説明 或V與R8和其等所連接之碳原子一起形成★yN-A-B-f
CO 螺狀（C4-C12)環烷基，或或\—^/ Y1係為0、S、NH或一個鍵結； A係為一個鍵結、-C0-、_C(0)0_、_c(〇)NH、_c(s)nh_ 或-S02-; 整 -— — — — — I1IIIIIIIIIII — I I _ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B係為一個鍵結或-(CH2)q-，其中q係為一個由i至6之 數； .、訂· J3係為Η、（q-C6)烷基、經任擇取代的苯基、經任擇取 代的雜芳基或N(R9R1G) ’其中R9與R"各自選自於下列群 中·（Cl-C6)烧基以及經任擇取代的苯基，或R9與R 10和其等 所連接之IL原子一起形成一個含有R9與rIG所連接之氣原 子的具有5至8個成員之環，其中該環的成員中之一者可任 擇地為一個氧原子或NR11，其中Rii為（Ci-c6)烷基、 烷基、-qco-i^vW2)、或經任 擇取代的-苯基-(C〇-C6)烧基，其中v1與V2各自選自於下列 群中：H^CVCu)烷基或經任擇取代的-苯基-(C(rC6)烷基； R6係為Η或S02-苯基； R7係為 Η、Cl、F、Br、I、CF3、N〇2、OH、S02NH2、 CN、N3、-〇CF3、（CVCu)烧氧基、-(CH2)m-苯基、 -NH-CO-(Ci-C6)院基、-S-(Ci-Ci2)烧基、_s_ 苯基-(X1)!^ -0-(CH2)m-苯基-(xbn、-(CH2)m-C(0)-CKCVC6)烷基、 -(CH2)m-C(0)-(C1-C6)烷 基、-0-(CH2)m-NH2 、 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 A7 B7 13 五、發明説明、， -O-CCHJm-NiHCVC^)燒基、_〇_(CH2)m_N_>[(C 厂 C6)炫基] 以及-(c〇-c12)烷基-(x^ ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中一個經任擇取代的部分或苯基被任擇地取代以一 或多個各自選自下列群中之取代基·· Cl、F、Br、I、CF3、 N〇2、OH、S02NH2、CN、N3、-〇CF3、（cvc12)烧氧基、 -(CH2)m-笨基-(X1；^、-NH_c〇_(c广C6)烧基、各(Ci-Ci2)烷 基、-S-苯基-(Xbn 、 -〇_(CH2)『苯基彳χ1)η 、 -(CHJm-CCOhCKCVQ)烧基、_(CH2)m-C(0)_(Cl-C6)院基、 -0-(CH2)m->iH2、-〇-(CH2)nrNH-(Ci-C6)烷基、办（CH2)nrN_ 二·[(Ci-Cd烧基]以及-(Co-D烧基-(Χ^η ; X1在每次出現係各自為選自於下列群中：氫、cr、F、 Br、I、N02、OH、-CF3、-〇CF3、（CVCu)烷基、（CVCu) 烧氧基、-S-CCi-D烷基、_(CH2)m-胺基、-((:^-丽-⑹-⑸ 烧基、-(CH2)m-N-二-[(CVC6)烷基]、-(CH2)m-苯基以及 -(CH2)m_NH-(C3-C6)環烷基； m在母次出現係各自為〇或一個由1至6之整數；以及 η在每次出現係各自為一個由1至5之整數。 一個較佳之具有式（II)之化合物係為那些具有式（IIa) 者：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 五、發明説明（14 其中 R3係為Η或甲基； R4係為Η或甲基； R5係為Η、甲基、乙基、丁基、戊基或己基； R8係為乙基、丁基、戊基、己基或環己基； 或R5與R8與其等所連接之碳原子一起形成螺狀環己/〇〇. 基、螺狀環庚基、螺狀金剛烷基
S 或 Ν-Α-Β-/ 其中A係為一個鍵結或—C (0) 0 -，B係為一個鍵結、-C Η 2 _ 或-(CH2)2-; J3係為Η或苯基；以及 R 係為 Η、Me、F、Cl、ΟΗ、-0-甲基或 _〇-Ch2-苯基。 一個更佳之具有式（II)之化合物係為那些化合物，其 中： R、R4與R7各自為氫，R5與R8 一起形成 唑基係居於R-構形； 以及咪 R3、R4與R7各自為氫，R5與R8 —起形成00 咪唑基係居於R-構形； 以及 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂丨 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 A7
以及 R、^與汉7各自為氫，R5與R8 —起形成 咪唑基係居於R-構形； R3、R4與R7各自為氫，尺5與&8一起形成 唑基係居於R-構形，或其氯化氫鹽； R3係為曱基，R4與R7各自為氫，R5與R8各 且咪唑基係居於R-構形；
S 以及咪 自為正丁基 以及咪 R3、R4與R7各自為氫，“與“一起形成* 唑基係居於R_構形，或其氯化氫鹽； R與R各自為氫，R7為6-〇_CH广苯基，r5與尺8各自為正 丁基，且咪唑基係為構形與R-構形之消旋混合物； N-COOEt / 以 R、R4與R7各自為氫，^^與“一起形成、 及咪唑基係居於R-構形，或其氯化氫鹽； 一起形成 R3 、R4與R7各自為氫，r5與r /~\ \—广(CH2)2-苯基 以及咪唑基係居於R-構形； R3與R7各自為氫，R4為甲基，R5與R8各自為正丁基且咪 唑基係居於R-構形； R3與R4各自為氫，R7為7-氟基，R5與R8各自為正戊基， 且味唾基係為S-構形與R-構形之消旋混合物； -18 _ 本紙張尺度_巾目_鮮織# (210X297公釐) "~ ------- 1236477 A7 B7 五、發明説明（16 R、R4與R7各自為氫，⑴與…各自為正己基，且味唾基 係居於R-構形； 土 R、R與R7各自為氫，Rs為氫，而r8為居於s_構形之己 基，=及咪唑基係居於1構形，或其延胡索酸鹽； R、R4與R7各自為氫，R5與R8各自為正丁基，以及咪唑 基係居於R-構形，或其延胡索酸鹽；
R R與R各自為氫，R5與R8 —起形成 係居於R -構形； R、R4與R7各自為氫，R5與r8各自為正丁基，且咪唑基 係居於S-構形； 土 RlR4與R7各自為氫，R5與R8各自為乙基，且咪唑基係 居於R-構形； '、 R3、R4與R7各自為氫，“與尺8各自為正戊基，且咪唑基 係居於R-構形； R與&4各自為氫，R7為6-甲基，R5與R8各自為正丁基， 且咪唑基係為S-構形與R_構形之消旋混合物； R^R4各自為氫，R7為氟基，R5與R8各自為正丁基， 且咪唑基係為S-構形與R_構形之消旋混合物； R^R4各自為氫，R7為6·曱氧基，R5與R8各自為正丁 基且咪唑基係為S-構形與構形之消旋混合物； R與以4各自為氫，R7為基，R5與R8各自為正丁基， 且咪唑基係為S-構形與R-構形之消旋混合物； 以及咪唾基 -19-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ— # 1236477
五、發明説明（17 R3與R4各自為氫，R7^5 t 8 ^ R為6-氟基，R5與R8各自為正丁美， 咪唑基係為S-構采IP 4盘 土 • 一 -構形之消旋混合物，或其氣化氫 R與11各自為氫’ r7為基，R5與R8各自為正丁 A， 且口米唾基係為S-構形與R_構形之消旋混合物； " R3與R4各自為氫，A 6.甲基，R5與R8各自為正戊基， °米嗤基係為S-構形與R_構形之消旋混合物；或 R^R4各自為氫H氣基，R5與Μ各自為正丁基， 咪唾基係為S_構形與㈣形之消㈣合物，或其氯化氮 鹽。 群又更佳之具有式（Π)之化合物係為那些選自下列 群中之化合物： R R與R各自為氫，R5為氫，而r8為居於8_構形之己 土以及米ϋ坐基係居於R-構形，或其延胡索酸鹽； R3、R4與R7各自為氫，R5與R8各自為正丁基，以及咪唑 基係居於R-構形，或其延胡索酸鹽； 且 鹽 且 且
R3、R4與R7各自為氫，R5與R8 —起形成 唑基係居於R_構形； R3、R4與R7各自為氫，R5與R8各自為正丁基，且咪唑基 係居於S -構形； R3、R4與R7各自為氫，R5與R8各自為乙基，且咪唑基係 居於R_構形； 以及咪 •20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1236477 A7 -----_ Β7 五、發明説明（18 ) R R與R各自為氫’ r^r8各自為正戊基，且味嗤基 係居於R-構形； R3、R4與R7各自A^ _ S马虱，R5為曱基，而R8為環己基，且咪 唾基係居於R-構形； R^R4各自為氫，R7為6-甲基，R5與R8各自為正丁基， 且^基係為S·構形與構形之消旋混合物；或 R#R各自為氫’ R7為氟基，R5與R8各自為正丁基， 且味，基係為S·構形與[構形之消旋混合物； R與R各自為氫，R7為卜甲氧基，r^r8各自為正丁 基’且咪嗤基係為s_構形與R_構形之消旋混合物； R^R4各自為氫，R7為6·Μ基，R5與R8各自為正丁基， 且味唾基係為S-構形與R_構形之消旋混合物； R>R4各自為氫’ R7為6_1基，R5與R8各自為正丁基， 且咪唑基係為S-構形與R_構形之消旋混合物，或其氣化氫 fftte · 盟， R與R4各自為氫，！^為8_甲基，R5與R8各自為正丁基， 且咪唑基係為S-構形與R_構形之消旋混合物； R與R4各自為氫，R7為6_甲基，R5與R8各自為正戊基， 且咪唑基係為S-構形與R_構形之消旋混合物；以及 R與R4各自為氫，r7為6_氣基，R5與R8各自為正丁基， 且咪唑基係為S-構形與R_構形之消旋混合物。 在另一方面，本發明係針對一種藥學組成物，其包含 有如上所界定的一或多種具有式（I)與式（II)之化合物或此 21 -
本紙張尺度相中國國家鮮（⑽）A4規格⑵GX29%D (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝—
、可I 1236477
等之一藥學上可接受之趟_ 風類’以及具有式⑴與式（II)之化 合物載劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在又另-方面，本發明係針對一種用以於一需要激發 來自於一或多種生長激素釋放抑制因子受體亞型之同效劑 作用的個體體内激發該作用之方法，其包括對該個體投藥 以一種如上所界定的具有式⑴與式（Π)之化合物或該化合 物之一藥學上可接受之鹽類。 在又另-方面，本發明係針對一種用以於一需要激發 來自於-或多種生長激素釋放抑制因子受體亞狀抬抗劑 作用的個體體内激發該作用之方法，其包括對該個體投藥 以-種如上所界定的具有式⑴與式（π)之化合物或該化合 物之一藥學上可接受之鹽類。 在又另一方面，本發明係針對一種於一需要結合一或 多種生長激素釋放抑制因子受體亞型的個體體内來產生該 結合之方法，其包括對該個體投藥以一種如上所界定的具 舞 有式（I)與式（II)之化合物或該化合物之一藥學上可接受之 鹽類。 在又另一方面，本發明係針對一種於一需要治療下列 疾病的個體來給予治療之方法：肢端肥大症、再狹窄、克 隆氏病（Crohn’s disease)、全身性硬化症、外部與内部胰臟 假囊腫與腹水、血管活性腸多肽瘤（VIPoma)、胰島母細胞 增殖、胰島素過多、促胃液素瘤（gastrin〇nia)、佐林哲-艾 力松症候群（Zollinger-Ellison Syndrome)、腹瀉、AIDS-相 關的腹瀉、化學治療相關的腹瀉、硬皮病、刺激性腸症候 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 A7 _______B7_ 五、發明説明（20 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 群、胰炎、小腸阻塞、胃食道回流、庫辛氏症候群（Cushing，s Syndrome)、促性腺瘤（gonadotropinom)、曱狀旁腺機能亢 進、突眼性甲狀腺腫（Graves，Disease)、糖尿病性神經病 變、佩吉特氏並（Paget’s disease)、多囊卵巢病（polycystic ovary disease)、癌症、癌惡病質、血壓過低、食後血壓過 低、恐慌發作、GH分泌性腺瘤以及TSH分泌性腺瘤，該方 法包括對該個體投藥以一種如上所界定的具有式⑴與式 (Π)之化合物或該化合物之一藥學上可接受之鹽類。 本發明之另一個方面係提供一種於一需要治療下列 疾病的個體來給予治療之方法：糖尿病，高血脂質症，胰 島素不敏性，X症候群，血管病，增殖性視網膜病，dawn phenomenon與腎病；胃酸分泌之抑制且特別是消化性潰 癌，腸與皮膚的以及胰與皮膚的瘻管，傾倒症候群，急性 或慢性胰炎與胃腸激素分泌腫瘤，企管發生之抑制，發炎 性疾病（諸如關節炎）之治療；慢性同種異體移植排斥，血 管成形術，防止移植物血管與胃腸出血，該方法包括對該 個體投藥以一種如上所界定的具有式⑴與式（π)之化合物 或該化合物之一藥學上可接受之鹽類。 在又另一方面，本發明提供一種於一需要抑制幽門螺 旋桿菌外/州·)之增殖的個體來給予該抑制之 方法，其包括對該個體投藥以一種如上所界定的具有式⑴ 與式（II)之化合物或該化合物之一藥學上可接受之趟類。 -23· 本紙張尺度適财關家標準（CNS) A4規格⑵QX297公楚)~~ ^ ------- 1236477
Ι1ΙΙΙΙΙ1 — — — — — — — — — — — — 丨 — III (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在又另-方面，本發明提供一種於一需要阻斷納通道 的個體來給予該阻斷之方法，其包括對該個體投藥以一種 具有式（I)之化合物或該化合物之一藥學上可接受之鹽類。 在又另-方面，本發明提供一種於一需要阻斷:通道 的個體來給予該阻斷之方法，其包括對該個體投藥以一種 具有式（II)之化合物或該化合物之一藥學上可接受之鹽類。 在又另一方面，本發明提供一種於一需要緩解神：病 變性疼痛的個體來給予該緩解之方法，其包括對該個體投 藥以一種具有式（I)之化合物或該化合物之一藥學上可接 受之鹽類。 -、=& ' 在又另-方面，本發明提供一種於一需要緩解神經病 變性疼痛的個體來給予該緩解之方法，其包括對該個體投 藥以一種具有式（II)之化合物或該化合物之一藥學上可接 受之鹽類。 在又另-方面，本發明提供一種供用作為一局部麻醉 劑之藥學組成物，其包括一種具有式⑴之化合物或該化合 物之一藥學上可接受之鹽類，以及一任擇的藥學上可接2 之稀釋劑。 x 在又另-方面，本發明提供一種供用作為一局部麻醉 劑之藥學組成物，其包括—種具有式（π)之化合物或該化合 物之一藥學上可接受之鹽類，以及一任擇的藥學上可接受 之稀釋劑。 在又另一方面，本發明提供一種於一需要治療任一種 在病因學上涉及到麵胺酸鹽釋出之病理學、疾病或臨床病 -24- --------—----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2】0Χ297公釐） 1236477 A7 B7 五、發明説明 22 狀的個體來給予該治療之方法，纟包括對該個體投藥以一 種具有式（I)之化合物或該化合物之—藥學上可接受之鹽 類。此前述方法之-個較佳方法是其中該病理學疾病或 臨床病狀係選自於下列群中：精神、忘與严― 贯砰病學疾病、激素病狀、 代謝引起的腦損害、亞硫酸鹽氧化梅不足、與肝衰竭有關 的肝性腦病、°區吐，痙攣，癲癇、耳鳴，疼痛以及藥物濫 用與戒斷。 在又另-方面’本發明提供一種於一需要治療任一種 出之病理學、疾病或臨床病 狀的個體來給予該治療之方法，其包括對該個體投藥以一 種具有式（II)之化合物或該化合物之一藥學上可接受之 類。此前述方法之一個較佳方法是其中該病理學、：病 臨床病狀係選自於下列群中：精神病學疾病、激素病狀 代謝引起的腦損害、亞硫酸鹽氧化酶不足、與肝衰竭有 的肝性腦病、嘔吐，痙f，癩癇、耳鳴，疼痛以及藥物濫 用與戒斷。 在又另一方面，本發明提供一種於一需要治療任 涉及神經元損害之病理學的個體來給予該治療之方法穴 包括對該個體投藥以一種具有式⑴之化合物或該化合物 之一藥學上可接受之鹽類。此前述方法之一個較佳方法是 其中該病理學係選自於下列群中：阿滋海默氏症，杭丁 氏症或帕金森氏症，病毒（包含HIV)誘發的神經退化，肌 縮性脊髓側索硬化症（ALS)，核上的癱瘓，下撖欖體橋 小腦萎縮（OPCA),以及環境與外源性神經毒素之作用。 rf^g 鹽 或 關 種 其 頓 萎 腦 •25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2]〇χ297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1236477 A7 一 "" —-— B7__________ 五、發明説明（23 ) 在又另一方面，本發明提供一種於一需要治療任一種 涉及神經元損害之病理學的個體來給予該治療之方法，其 包括對該個體投藥以一種具有式（„)之化合物或該化合物 之一藥學上可接受之鹽類。此前述方法之一個較佳方法是 其中該病理學係選自於下列群中：阿滋海默氏症，杭丁頓 氏症或帕金森氏症，病毒（包含HIV)誘發的神經退化，肌萎 縮性脊髓側索硬化症（ALS)，核上的癱瘓，下橄欖體橋腦 小腦萎縮（OPCA)，以及環境與外源性神經毒素之作用。 在又另一方面，本發明提供一種於一需要治療心律不 齊的個體來給予該治療之方法，其包括對該個體投藥以一 種具有式（I)之化合物或該化合物之一藥學上可接受之鹽 在又另一方面，本發明提供一種於一需要治療心律不 齊的個體來給予該治療之方法，其包括對該個體投藥以一 種具有式（II)之化合物或該化合物之一藥學上可接受之鹽 類。 在又另一方面，本發明提供一種於一需要治療癲癇的 個體來給予該治療之方法，其包括對該個體投藥以一種如 本案申請專利範圍第1項之化合物或該化合物之一藥學上 可接受之鹽類。 在又另一方面，本發明提供一種於一需要治療癲癇的 個體來給予該治療之方法，其包括對該個體投藥以一種如 本案申请專利範圍第12項之化合物或該化合物之一藥學上 可接受之鹽類。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·-"· 1236477 A7 Γ^-~~ --!Ζ_ _ 五、發明説明（24 ) ^ ^ 一—— 發明之詳細說明 熟習此項技術人士將會認知到，本發明中所提列之若 干取代基，當與本案化合物中之另一者或雜原子組合時， 可具有降低的化學安定性。該等具有降低的化學安定性之 I 化合物係較不佳的。 一般而言，具有式（I)與式（11)之化合物可藉由包含化 學技藝中用於生成化合物之方法之製程而被製造出。一些 用於製造具有式（I)與式（II)之化合物的方法被提供以作為 本發明之進一步特徵並藉由隨後之反應示意圖與實施例來 I 例證之。 所有於本發明揭露内容中提到之參考文獻與專利在 此併入本案以為參考資料。 | 在别述之結構化學式以及本發明全文中，除非另有提 | 及’下列之術5吾具有本文所示之意義： 烷基基團係意欲包含那些呈直鏈或分支構形之具有 指定長度的烷基基團。該等烷基基團之實例有甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊 基、己基、異己基等等。 當C〇-烷基之定義出現時，其表示一個單一的共價鍵。 如前述所特定之烷氧基基團係意欲包含那些呈直鏈 或分支構形之具有指定長度的烷氧基基團。該等烷氧基基 團之實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異 己氧基等等。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1236477 五、發明説明（25 ) 破。由素或函基此術語係意欲包含齒素原子氟、氣、漠與 環燒基此術語係意欲包含具有熟習此藝者 不石反數的單-環燒基（例如，環戊基、環己基等等）、雙斤 ^如’雙環Μ·1]庚·2,5_二物)或三環烧基(例：： 剛说基等等）’内部任擇地具有雙鍵或三鍵。 芳基此術語係意欲包含本技藝所知之芳族環， 為單環、雙環或三環，諸如苯基、萘基、茚基、奠基與葱。 雜環此術語包含具有-或多個雜原子(諸如氧、氮和/ 或硫）之單環、雙環或三環系統。該等環系統可為芳族的， 例如吨咬、㈣、料、射、嚷吩（亦知之為嚷吩基）、 呋喃、苯並嘍吩、四唑、二氫吲哚、吲唑、Ν_甲醯基吲哚' 苯並味嗤、咳唾與变二嗅。該等環系統可為非芳族的例 如11比略σ定、旅唆、嗎琳等等。 出現於本案申請專利範圍中之下面敘述所意指的·· “R9與R1G與其等所連接之氮一起形成一個包含有Μ 與R1G所連接之該氮原子的具有5至8個成員之環，其中該環 的成員中之一者可任擇地為一個氧原子或Nr11，其中r11 為（q-Q)烷基、-chohcvd 烷基、-c(〇)_nh2、 -C(0)-NH-(Cl-C6)烷基、_C(0)-NH-[(Cl-C6)烷基]2、 C(S)-NH2、-C⑻-NH-(Cl-C6)烧基、-C⑻·nh_[(Ci_C6)烷基]2 或經任擇取代的-苯基-(Co-C6)烧基”係為下列部分之形式 造成： -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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發明說明（26
NR11 -NR9R10 弧表示該環之碳成員(，是，，其中Rl1係如前所定義，而 等需要等數目之碳)㈣弧之對稱並不意欲表示其 歧人Γ—般技藝之化學家會認知到，本發明中所列出的某 3雜原子之取代基的組合所界定之化合物生理條件下 為不安定者。因此，該等化合物係為較不佳的。 當-個如此處所用之化學結構具有一個由之發出的 前说…箭號表示連接之點。例如，結構 係為一個戊基基團。當一個箭號係 由一個環部分被拉出時， ^ 4前唬表不該環可被連接至可用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂| 的鍵結點之任一者處，例如
意指苯基可相對於X 基：被鍵結至鄰位、間位或對位處。當一個箭號係由一個 雙衣或部分被拉出時，該箭號表示該雙環或三環可被 連接至該等環之任-者内之可用的鍵結點之任一者處，例
壤部分被鍵結 意指°引嘴係藉由該環之苯基部分或含氮 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公爱） 1236477 A7 B7 五 發明説明 27 之 在有關於式（II)之界定中，當R5與R8與其等所連接 ★ 兔原子被界定為，例如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 時，環中之*係 表示其為R與R8所連接之碳原子，因而形成一個螺狀化合 物。 具有下列核結構之本發明化合物依據下列方案被編 號：
.、可| 治療意表一哺乳動物體（特別是人類）内之一病 的任何治療，且包括： (1)對一可能易於罹患一疾病但尚未被診斷出帶有 疾病之個體防止其發生該疾病； (Η)抑制該病狀，亦即遏止該病狀之發展； (ii〇舒緩該病狀，亦即舒緩疼痛之癥候。 個體此術語意表本發明化合物之接受者，較佳 一哺乳動物，且更佳為人類。 可藉由一納通道阻斷劑之投藥來治療的疾病 心、係思奴/函蓋一般為本技藝認知為通常可利用鈉通道 斷劑而予以有用地治療之所有疾病狀態，以及那些已被 現可利用本發明之鈉㉟道阻斷劑（即具有式⑴與式⑴）之 _ 30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) 1236477 A7 B7 發明說明（ 合物）而予以有用地、Λ底 ^ 口療之疾病狀態。該等疾病狀態包含， ]一不限於，周圍神姆、忘 、、病虼，諸如三叉神經痛、治療後神經 '甬、糖尿病性神經病變、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 舌因神經痛、腰與頸神經根痛、 反射交感性營養不良以Β⑷_ 及灼痛，以及轉移性浸潤、痛性肥 胖病與燒傷後發生的神經 夕 T、士病變，以及在中風、視丘損害與 夕發性硬化症後之中樞疼痛病狀。 或錢合物之藥學上可接受之鹽類被投藥至-需要該治療 =哺乳動物時，能充分達成如前所界定之治療的那個數 量/口療有效數量會視要被治療之個體以及疾病狀態、痛 古之厭重度、投藥之方式而定，且可為熟習此項技術人士 來例仃地決疋之。“治療有效數量,、匕術語被隱含地併入 於在本發明之_方法中被投藥的化合物之數量中，或當該 化合物係為本發明之醫藥學組成物之一組份時。 如則述結構式⑴與式（II)中之星號所標示的，本發明 之化合物具有至少一個不對稱中心。額外的不對稱中心視 A刀子上之可各種不同的取代基而定而會存在於該分子 上。各該不對稱中心會產生兩個光學異構物，而於此意欲 將所有該等光學異構物，就如分開的、純質的或部分純化 的光學異構物’此等之消旋或非對映體異構物混合物，都 包含在本發明之範疇内。 本發明化合物通常可被分離成為呈其藥學上可接受 的酸加成鹽之形式，諸如衍生自無機或有機酸之鹽類。該 等酸之實例有鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、馬 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477
發明説明 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 來酸、琥王白酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、曱續酸等 等。此外，某些含有一個酸官能（諸如一個叛基）之化合物 可被刀離成為呈其無機鹽之形式，其中平衡離子可選自於 鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等以及有機鹼。 藥學上可接受的鹽可藉由取！當量之具有式⑴與式（π) 之化合物並令之與大約i當量之所欲的鹽類之合適對應酸 接觸而被形成。所形成的鹽類之發展與分離係為熟習此項 技術人士所詳知的。 •、訂· 如本技藝所知的，生長激素釋放抑制因子之同效劑與 拮抗劑可用於治療許多不同種類之醫療病狀與疾病，諸如 幽門螺旋桿菌增殖之抑制、肢端肥大症、再狹窄、克隆氏 病、全身性硬化症、外部與内部胰臟假囊腫與腹水、血管 活性腸多肽瘤（VIPoma)、胰島母細胞增殖、胰島素過多、 促胃液素瘤（gastrinoma)、佐林哲艾力松症候群 (Zolhnger-Ellison Syndrome)、腹瀉、AIDS-相關的腹瀉、 化學治療相關的腹瀉、硬皮病、刺激性腸症候群、胰炎、 小腸阻塞、胃食道回流、十二指腸胃回流；以及用於治療 内分泌疾病和/或病狀，諸如庫辛氏症候群（Cushing，s
Syndrome)、促性腺瘤（g〇nad〇tropinom)、曱狀旁腺機能亢 進、突眼性曱狀腺腫（Graves’ Disease)、糖尿病性神經病 變、佩吉特氏並（Paget’s disease)以及多囊卵巢病 (polycystic ovary disease);用於治療各種類型之癌症，諸 如曱狀腺癌、肝細胞瘤、白血病、腦膜瘤以及與癌症相關 之病狀，諸如癌惡病質；用於治療諸如血壓過低之病狀， -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 五、發明説明（30 ) 諸如U性低血Μ與食後血μ過低與恐慌發作；gh分泌性 腺瘤以及TSH分泌性腺瘤。第2型但非第5型亞型受體之活 化係與治療催乳;數素分泌性腺瘤有關耳葬。其&與生長激素 釋放抑制因子亞型之活化有關聯的病徵有：姨島素和/或升 血糖激素之抑制且特別是糖尿病，高血脂質症，胰島素不 敏性，X症候群，血管病，增殖性視網膜病，d_ Phenomenon與腎病；胃酸分泌之抑制且特別是消化性潰 瘍，腸與皮膚的以及胰與皮膚的瘻管，傾倒症候群 (Dumping syndrome)，水瀉症候群，急性或慢性胰炎以及 胃腸激素分泌性腫瘤；血管發生之抑制，發炎性疾病（諸如 關節炎）之治療；慢性同種異體移植排斥；血管成形術；防 止移植物血管與胃腸出血。生長激素釋放抑制因子同效劑 亦可被使用於降低一病人之體重。因此，本發明之化合物 可供用於前述之方法中。 因此，本發明在其範疇内包含藥學組成物，該組成物 包含有作為一有效成分之至少一種具有式⑴與式（Π)之化 合物並締合以一藥學上可接受之載劑。 本發明之化合物可藉由口服的、非經腸道的（例如肌内 的、腹腔内的、靜脈内的或皮下的注射，或植入物）、鼻内 的、陰道的、直腸的、舌下的投藥或局部投藥的途徑，且 可與藥學上可接受之載劑被配方以提供適合供各種投藥途 徑之用的劑量形式。 供口服投藥用之固體劑量形式包含膠囊、錠劑、藥 丸、粉末與顆粒。在該等固體劑量形式中，有活性的化合 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 A7 五、發明説明（31 j 物被混合以至少一種情性的藥學上可接受之載劑，諸如薦 糖乳糖或瓜粉。該等劑量形式亦可包含有除了該等惰性 稀釋知]之外在通*實施上會有之額外物質，例如潤滑劑（諸 如硬脂酸納）。就膠囊、錠劑與藥丸之例而言，該㈣㈣ 式亦可包含緩衝劑。旋劑與藥丸可額外地利用腸溶衣予以 製備之。 供口服投藥用之液體劑量形式包含藥學上可接受之 乳液、溶液、懸浮液、糖聚、含有本技藝慣常使用之惰性 稀釋劑的驰劑。此外，除了該等惰性稀釋劑，本案組成物 亦可含有佐劑（諸如濕潤劑、乳化劑與散浮劑），以及香化 劑、調味劑與加香劑。 供非經腸道的投藥用之依據本發明之製品包含無菌 水性或非水性溶液、懸浮液或乳液。非水性溶劑或載劑有 丙一醇、聚乙二醇、植物油(諸如撖欖油與玉米油)、明膠， 以及可注射之有機酯（諸如油酸乙酯）。該等劑量形式亦可 含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑與分散劑。此等 "、菌處ί里爿如’藉由通經一個細菌滯留過遽器來過 ，，將併入無菌處理劑至組成物内，幸昌射照射組成物，或 是加熱組成物。此等亦可被致造成呈無菌固態組成物之形 式，該固態組成物在使用前能被溶於無菌水或某些其他無 菌可注射的基質中。 供直腸或陰道投藥用之組成物較佳地係為检劑，該检 劑除了活性物質之外可含有賦形劑，諸如可可奶油或检劑 壤0 -34- ………·…丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂…------------- 本紙張尺度適用 (CNS) A4^ (210X297^7 1236477 A7 -----------B7__ 五、發明説明（32 ) ''' t、π内或舌下的投藥用之組成物亦可利用本技藝所 詳知之標準賦形劑來製備。 再者 個具有式（1)與式（II)之本發明化合物可呈一 持續釋放組成物之形式被投藥，諸如那些描述於下列專利 中者。美國專利第5,672,659號教示包含有一生物活性劑與 -聚酯之持續釋放組成物。美國專利第5,595，號教示包 含有呈一可膠凝形式的生物活性劑之持續釋放組成物。於 1997年9月9日提申的美國專利申請案第〇8/929,363號教示 包含有一生物活性劑與聚葡萄胺糖（chh〇san)之聚合性持 續釋放組成物。於^如年丨丨月！日提申的美國專利申請案第 08/740,778號教示包含有一生物活性劑與環糊精之持續釋 放組成物。於1998年1月29曰提申的美國專利申請案第 〇痛5,394號教示包含有_生物活性劑之可吸收的持續釋 放組成物。前述專利與申請案之教示在此併入本案以為參 考資料。 ' 一般而言，本案組成物中之一具有式⑴與式（π)之本 發明化合物的有效劑量可被變化之；但有必要的是，活性 組份的數量要能致使可獲得一適合的劑量形式。所選定之 劑量端視所欲之治療效用、投藥之途徑以及治療之期間而 疋’此荨因素皆屬於熟習此項技術人士之知識範缚内。一 般而言’介於每天0.0001至1〇〇 mg/kg體重之間的劑量位準 被投藥至人類及其他動物（例如哺乳動物）。 一個較佳的劑量範圍係為每天0.01至10 0⑺^“體 重，此可g成一個單一劑1或予以區分成數個劑量來投藥。 -35- 本紙張尺度賴中關家鮮（⑽）A4規格(210X297公& ' "~" -------------------ί 裝- (梦先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 1236477 A7 _____B7 _ 五、發明説明（33 ) 本發明之化合物可根據下列分析來評估其結合至生 長激素釋放抑制因子亞型受體之能力。 人類生長激素釋放抑制因子亞型受體結合研究： 一個化合物對於人類生長激素釋放抑制因子亞型受 體1至5 (分別為ssti、sst2、sst3、sst4與sst5)之親和力，係 藉由測定[125I-Tyrn]SRIF-14結合至CH0-K1轉染的細胞之 抑制作用來評估之。 將人類SSt!受體基因選殖成為一個基因組片段。一個 含有100 bp之5’-未轉譯區域、1·17 Kb之整個編碼區域以及 230 bp之3’-未轉譯區的1.5 Kb PwI-Zm/iI節段藉由5g/II連 接子加入而被修飾之。將所形成的DNA片段次選殖至一個 pCMV-81的址内，俾以生成哺乳動物表現質體（由芝 加哥大學的Graeme Bell博士所提供）。藉由使用磷酸鈣共_ 沉澱法（1)來轉染至CHO-K1細胞（ATCC)内而得到一個安 定地表現sst!受體之選殖的細胞株。質體pRSV-ne〇 (AtcC) 被包含之以作為一個可選擇的標記。於含有〇 ·5 mg/ml的 G418之RPMI 1640培養基内篩選出選殖的細胞株。予以環 早株化並擴增為培養物。 人類ssh生長激素釋放抑制因子受體基因，其被分離 成為一個1.7Kb 5_//1-所以111基因組DNA片段並被次選 殖至質體載體pGEM3Z (Promega)内，係由G. Bell博士（芝 加哥大學）所慷慨提供的。哺乳動物細胞表現載體係藉由將 該1.7Kb 5謂//1-//^^/111片段嵌入至質體pCMV5中之可相 谷核酸内切限制酶址内來構建。藉由使用填酸鈣共_沉澱法 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂— :馨- 1236477 A7 B7 五、發明説明（34 ) (1)來轉染至C Η 0 - K1細胞内，而得到一個選殖細胞株。納 入質體pRSV-neo，以作為一個可選擇的標記。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將人類sst3受體基因選殖成為一個基因組片段，而完 整的編碼序列被包含在一個2.4 Kb 片段 内。哺乳動物細胞表現載體pCMV_h3係藉由在兩端之修飾 以及加入五連接子後將一個2.0 Kb 片段插 入至pCMV載體之五址内來構建。藉由使用磷酸鈣共· 沉澱法來轉染至CHO-K1細胞（ATCC)内，而得到一個安定 地表現sst3受體之選殖的細胞株。納入質體pRSV-neo，以 作為一個可選擇的標記。於含有0.5 mg/ml的G418之RPMI 1640培養基内篩選出選殖的細胞株。予以環單株化並擴增 為培養物。 人類sst4受體表現質體PCMV-HX係由Graeme Bell博 士（芝加哥大學）所提供。該質體含有編碼人類sst4受體之 1.4 Kb 基因組DNA片段、456 bp的5’-未轉譯區域 以及200七？的3，-未轉譯區，殖入於？〇]^¥-11乂的1^1/五^7?1 址内。藉由使用磷酸鈣共-沉澱法來轉染至CHO-K1細胞 (ATCC)内，而得到一個安定地表現sst4受體之選殖的細胞 株。納入質體pRSV-neo，以作為一個可選擇的標記。於含 有0.5 mg/ml的G418之RPMI 1640培養基内篩選出選殖的 細胞株。予以環單株化並擴增為培養物。 人類sst5受體基因係藉由PCR並使用一個；I基因組純 株作為一個模版來獲得，且係由G. Bell博士（芝加哥大學） 所慷慨提供的。所形成的1.2 Kb的PCR片段含有21個鹼基 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 A7 _B7__ 五、發明説明（35 ) 對之5’-未轉譯區域、整個編碼區域以及55 bp的3’-未轉譯 區。將該純株嵌入至質體pBSSK(+)之五址内。將該嵌 入物予以回收，而成為一個β7/2ί/ΙΙΙ-ΖΖ^Ι片段，以供次選殖 至pCVM5哺乳動物表現載體内。藉由使用磷酸鈣共-沉澱法 來轉染至CH0-K1細胞（ATCC)内，而得到一個安定地表現 sst5受體之選殖的細胞株。納入質體pRSV-neo (ATCC)，以 作為一個可選擇的標記。於含有0.5 mg/ml的G418 (Gibco) 之RPMI 1640培養基内篩選出選殖的細胞株。予以環單株 化並擴增為培養物。 將安定地表現人類sst受體之CH0_K1細胞培養於含有 10%胎牛血清與0.4 mg/ml的吉能提辛（geneticin)之RPΜI 1640培養基内。以0·5 mM EDTA來收集細胞，並於大約4 。(：下於500 g下予以離心歷時大約5分鐘。沉澱丸被再散浮 於50 mM Tris，pH 7.4内，並予以進行兩次在大約4°C下於 500 g下予以離心歷時大約5分鐘。藉由超音波振盪令細胞 分解，並於大約4°C下於39000 g下予以離心歷時大約10分 鐘。令沉澱丸再散浮於相同的緩衝液内，並於大約4°C下於 50000 g下予以離心歷時大約1〇分鐘，而將位在所形成的沉 澱丸内之胞膜儲存於-80°C下。 於聚丙烯96井盤内來進行[125I-Tyrn]SRIF-14結合之 競爭性抑制實驗，並做兩個重覆。細胞膜（10 gg的蛋白質/ 井）與[125I-Tyr"]SRIF-14 在 37°c 下被培育於 50 mM HEPES (pH 7.4)，0.2% BSA，5 mM MgCl2，200 KIU/ml抑肽酶 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、τ· 1236477 A7 B7___ 五、發明説明（36 ) (Trasylol)，0.02 mg/ml桿菌肽以及0·02 mg/ml苯基曱基磺 醯氟内，歷時60分鐘。 被結合的與游離的[l25l-Tyrll]SRIF-14係藉由使用 Filtermate 196 (Packard)細胞收穫器’而經由預次泡過〇·1 %聚乙烯亞胺（P.E.I.)之GF/C玻璃纖維過濾盤（Unifilter， Packard)來予以立即過滤。過滤器於大約C下以50 mM HEPES予以清洗歷時大約4秒，並使用Packard ToP計數器 來分析放射活性。 專一性結合量係藉由從總結合量中扣除掉非專一性 結合量（在有10 μΜ SRIF-14之存在下）來獲得。結合數據藉 由電腦協助的非線性迴歸分析（MDL)與抑制常數（Kl)數值 來分析之。 要決定本發明之化合物是否為一同效劑或一拮抗劑 係藉由下列分析。 功能性分析：cAMP胞内生成之抑制： 將會表現人類生長激素釋放抑制因子亞型受體之 CH0-K1細胞接種於24-井組織培養多井盤内位於加有10 % FCS 與 0.4 mg/ml吉能提辛（geneticin)之 RPMI 1640培養基 中。在實驗前一天予以更換培養基。 處於105細胞/井之量的CH0-K1細胞使用含0.2% BSA 並添加有0.5 mM (1) 3-異丙基-1·甲基黃°票°令（IBMX)之新 鮮RPMI予以清洗兩次，並將之培育於約37°C下，歷時大約 5分鐘。 春環狀腺苷單磷酸（AMP)生成之激發細藉由大約於 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1236477 A7 B7 五、發明説明（37 ) 37°C下加入1 mM佛斯寇林（forskolin，FSK)歷時大 約15-30分鐘。 鲁一個化合物之同效劑效用係藉由同時加入FSK (1 μΜ)、SRIF-14 (ΙΟ·12 Μ至 1(Γ6 M)以及一個測試化 合物（10_1() Μ至10_5 Μ)來測定。 • 一個化合物之拮抗劑效用係藉由同時加入FSK (1 μΜ)、SRIF-14(1至10 ηΜ)以及一個測試化合物 (1(Γ10 Μ至 10_5 Μ)來測定。 反應培養基被移除，並予以加入200 ml的0.1 N HC1。 CAMP係藉由使用放射免疫分析法（Kit FlashPlate SMP001A，New England Nuclear)來測定。 本發明之化合物可就阻斷鈉通道之活性來作測試。本 發明化合物展現出對藜蘆素-敏感的鈉通道之結合。 有關結合私序’參照例如J. B. Brown，Journal of Neuroscience色，2064-2070 (1986)，該文獻之之内容在此併 入本案已為參考。其等會阻斷大白鼠海馬的切片製品 (hippocampal slice preparations)内之藜蘆素-誘發的麩胺 酸釋出。此實驗之進行係根據M.J. Leach et al.，in
Epilepsia 2_Z，490-497 (1986)以及 Stroke 24· 1063-1067 (1993)之一個使用外源性麩胺酸之改良。 本發明之化合物係依據下列程序與實施例來合成。 点-咔啉 四氫-/3 -咔琳 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1236477 A7 五、發明説明（38
一般程序：一個具有式U)之胺在大約20-80°C下，於 一有或無一酸之質子酸或非質子酸溶劑（較佳為氣仿與 TFA)内，以一醛予以處理歷時大約5_72小時。所形成之咔 啉之分離（得到有如一個非對映體異構物之混合物）可以藉 由水性混合並接而於矽膠上進行閃蒸層析法來達成，或藉 由於反應混合物内加入一種被擔載於諸如胺基甲基聚氣乙 烯樹脂之聚合物上之親核試劑（以截留過量之醛）並接而進 行過濾、’然後快速純化位在一石夕膠塾板上之所形成的殘餘 物來達成（使用 Alltech silica cartridge 以及 Alltech manifold) 〇 實施例1位在1，2,3,4-四氫-1-(4-甲氧基苯基）_3(S)-(4-苯基1H-咪唾 -2-基）-9H- %唆並[3，4-b],味之Ci處的非對映體異構物混 合物 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨丨.裝- :«· 1236477 A7 B7 五、發明説明（39
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基]-)-4-苯基-1H-咪唾（1〇〇 mg，1當量）溶液予以連續地加 入茴香醛（80 mL，2當量）與TFA (256 mL，10當量）。在於大 約20°C下攪拌大約兩天之後，混合物於減壓下予以濃縮， 而將殘餘物溶於THF (5 mL)内。加入胺基甲基聚氣乙烯樹 脂（Novabiochem，填載=1.2 mmol/g，5 50 mg，2 當量），並 於大約2 0 C下攪拌混合物過夜且過滤之。接而於減壓下濃 縮過遽液，並繼之措由在一碎膠塾板（Alltech silica cartridges)之快速過濾以及使用乙酸乙酯作為洗提液來行 純化，而獲得呈一非對映異構物混合物之四氫-石-咔啉 (65 :35)(產率=78%)。 NMR 400 MHz, CDC13): 12.2 (m, 1H5 NH)? 7.77-6.83 (m，15H，Harom，NH)，5.29, 5.17 (2s，1H，HJ，4.42 (m，1H， H3)，3.82, 3.78 (2s，3H，OCH3)，3.49 (m，1H，H4)，3.17 (m， 1H，H4，），1.90 (s，1H，NH)。LCIMS :計算的MW = 420.51， m/z= 421.05 (M+H)，m/z= 419.07 (M-H)。 -42. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 A7 ________B7 五、發明説明（40 ) 實施例2 - 下列化合物可以類似於實施例1中所述之製程，使用 合適的起始材料來製備之，該等起始材料可獲自於商業來 源或是依據熟習此項技術人士所詳知的方法來合成之或是 如本文中所教示的來製備之。因此，如下所示的…與…之 每一組合被合成或可被合成之，因此，實施例之數目被乘 倍數地計算[R2 (21個取代基）][R5 (62個取代基）]二13〇2。 R2
R2: α。、 ^>rVxi -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1236477 A7 B7 五、發明説明（41 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 A7 B7 五、發明説明（42 ^9 Br
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JD/OX) \Α. 〆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ν -取代的四氫yS_ 口卡琳 R2
Cu
NH
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N, H
、R4 45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 A7 -— _ B7_ 五、發明説明（43 ) 一般程序：一個具有式（b)之化合物可在大約20-70°C 下，於非質子酸溶劑内與異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、N_琥珀 醯亞胺基胺基甲酸酯、醯基氣或經活化的羧酸起反應歷時 2-1 8小時。所形成的衍生物之分離可藉由蒸發混合物並繼 之於矽膠上進行閃蒸層析法來達成，或於反應混合物内加 入一種被擔載於諸如胺基曱基聚氣乙烯樹脂或硫代曱基聚 氯乙烯樹脂之聚合物上之親核試劑（以截留過量之醛）並接 而進行過濾來達成。 對於經保護的鹼性衍生物（R4=(CH2)nNHBoc)，對應之 去保護的化合物（R4=(CH2)nNH2)之獲得係藉由在酸性條件 (DCM/TFA 10%)下處理N-保護的化合物。 實施例1304 位在1，2,3,4-四氫-1-(4-曱氧基苯基）-2 [(苯基胺基）幾 基]-3(S)-(‘苯基-IH-咪唑-2基）-9H-吡啶並[3,4-b] i嗓之C! 處的非對映體異構物混合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •、可|
對一個配於氯仿（700 mL)内之ι，2,3,4-四氫_1-(4-曱氧 基苯基）-3(S)-(4-苯基1H-17米唾-2 -基）-9Η- σ比咬並[3,4-b]弓| -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐〉 1236477 A7 ____B7_ 五、發明説明（44 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 哚的非對映異構物混合物溶液，予以加入苄基異氰酸酯。 混合物於大約20°C下予以攪拌過夜並接而以氣仿（2 mL)來 稀釋。將胺基甲基聚氣乙稀樹脂（Novabiochem，填載=1.2 mmol/g，198 mg，2當量）加入至混合物内。於大約2〇。〇下振 盪大約15小時後，過濾混合物並於減壓下濃縮之，以生成 標題化合物（60 mg，92%產率）。7VM7? (b，400 MHz，CDC13) 5 : 9.2-6.7 (m，22H，arom· Η，ΝΗ)，6·25 (m，1H，HD，5·80 (m，1H，H3)，4.52-4.32 (m，2H，C//2Ph)，3.81-3.28 (m，5H， OCH3, H4, H4.)、LC/MS :計算的 MW : 553.66, m/z = 554.2 (M+H)。 實施例1305-1332 下列化合物可以類似於實施例1304中所述之製程，使 用合適的起始材料來製備之，該等起始材料可獲自於商業 來源或是依據熟習此項技術人士所詳知的方法來合成之或 是如本文中所教示的來製備之。因此，如下所示的以4與R5 之每一組合被合成或可被合成之，因此，實施例之數目被 乘倍數地計算[R4 (9個取代基）][R5 (3個取代基）]==27。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210χ297公釐） 1236477 A7 B7 五、發明説明（45 )
一般程序：一個具有式（c)之化合物可在20-80°C下， 使用位在一非質子酸溶劑（諸如甲苯或二甲苯）内之碳上鈀 或DDQ、位在一質子酸溶劑内之鎘酸、在THF内之ΚΜη04 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1236477 A7 _______B7 _ 五、發明説明（46 ) 或在一非質子酸溶劑（較佳為氣仿）内内之二氧化鎂，被氧 化歷時2-48小時而成為對應之完全芳香化的石-咔琳。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 1333 1-丁基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2基）-9H-吡啶並[3,4-b]，哚：
1，2,3,4-四氫-1-丁基-3(11)-(4-苯基-111-咪唑-2基）-911-口比°定並[3,4-b],啼（100 mg，1當量）與二氧化鎮（600 mg)之 一配於氣仿（7 mL)的混合物在大約40°C下被加熱歷時大約 3小時。混合物被冷卻至大約20°C並於CELITE®墊板上予 以過濾之。過濾液於減壓下被濃縮而生成相當量之完全芳 香化的/3 -咔啉（97 mg)。 NMR (lU9 400 MHz, CDC13)： 10.8 (s, 1H, NH)? 8.77-7.25 (m，11H，arom. H，NH)，3.07 (t，2H，3J = 8Hz，CH2)，1.85 (m，2H，CH2)，2.42 (m，2H，CH2)，0.91 (t，3H，3J = 8Hz， CH3)。LCIMS ··計算的 MW = 366.46, m/z = 367.19 (M+H)， m/z = 479.15 (M+TFA). -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 A7 _____B7_ 五、發明説明（47 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 1334-1336 下列化合物可以類似於實施例1333中所述之製程，使 用合適的起始材料來製備之，該等起始材料可獲自於商業 來源或是依據熟習此項技術人士所詳知的方法來合成之或 是如本文中所教示的來製備之。
實施例1337-1493 下列化合物可以類似於實施例1333中所述之製程，使 用合適的起始材料來製備之，該等起始材料可獲自於商業 來源或疋依據熟習此項技術人士所詳知的方法來合成之咬 是如本文中所教示的來製備之。實施例之數目被計算如下 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 A7 B7 五、發明説明（ 48 [R2 (4個取代基）][R5 (39個取代基）]=156
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1236477 A7 B7 五、發明說明（49 ) 實施例 1494 (lR)-l-(4,5-二甲基-1，3-噁唑-2基）-2-(1Η-吲哚-3基）_：[-乙胺 氯化氫 β^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一個配於HCl/AcOEt IN (80ml)内之特-丁基 二甲基-1，3-噁唑-2 基）-2-(1Η-吲哚 -3-基） 乙基-胺基甲 酸酯（3g，8.4mmol)的溶液在室溫下攪拌歷時2.5小時。混 合物於減壓下予以濃縮，加入二乙基醚（l〇〇ml),並藉由 過濾來收集白色沉澱物，且使用二乙基醚予以清洗而提供 所欲產物之氣化氩鹽（2.4g)。熔點：172-174°C。 (3R)-1,1-二丁基-3-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2基）-2,3,4,9-四氫 咔啉氣化氫 -52- 訂· · •線·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3/1236477 A7 五、發明說明（5〇)
「I
對一個配於異丙醇（20ml)内之（lR)-l-(4,6-二甲基· 1，3-噁唑-2-基）-2·(1Η-吲哚-3基）-1-乙胺氯化氫（l.2g> 3.6mmol)溶液予以加入5-壬嗣（3.1ml，20mmol)，並令思合 物回流歷時約24小時。溶劑於減壓下被蒸發，對殘餘物予 以加入水（20ml)繼之加入NAHC03 (10%)溶液直至達中性 pH值，接而加入乙酸乙酯（3x15ml)。在傾倒與萃取後，將 合併的有機萃取物以水（20ml)予以清洗，並於MgS04上乾 燥之。溶劑於減壓下被蒸發，而提供一藉由管柱層析法於 矽膠上使用乙酸乙酯/庚烷7··3作為洗提液來純化之油。所 形成之油被溶於乙酸乙酯（15ml)内，並於大約20°C下予以 緩慢地加入配於乙酸乙酯内之HC1溶液（1N)，以得到一個 沉澱物。散浮液予以攪拌數分鐘，並藉由過濾來收集沉澱 物，以二乙基醚予以清洗，並將之乾燥而提供如同氣化氫 鹽之0.14g的所欲產物。熔點：128-134°C。 實施例1495(311)-3-(4-苯基-111-咪唑-2基）-2,3,4,9-四氩-1|-苯甲醯基-螺 狀[1H-/S -咔啉·1，4’_哌啶]氣化氩 •53. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- 、清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} _νιό· 1236477 A7 ________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（51)
對一個配於異丙醇（15ml)内之（1R)-2_(1H-吲哚-3基）· 1-(4-苯基-1H-咪唑-2基）-1-乙胺氣化氫（lg，2.65mmol)溶液 予以加入N-苯甲醯基-4-哌啶酮（2.64g，13mmol)。溶液予 以回流歷時大約1小時，並將之冷卻至大約20°C。溶劑於 減壓下被移除。殘餘物以二氣甲烷（3Oml)予以處理並於大 約20°C下攪拌歷時大約30分鐘。所形成的沉澱物藉由過濾 來收集，以二氣甲烷與二乙基醚予以清洗並將之乾燥，而 提供如同氯化氫鹽之1.2g的標題產物。熔點：240-244°C。 實施例1496 (3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2基）-2,3,4,9-四氫-1，-(特-丁氧基 羰基）-螺狀[1H- /9 -咔啉-i，4，-哌啶] -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---— — — — — ^«1 — I I 1 I I I ' 1236477 A7 B7 五、發明說明（52
N 〇人 H3C-^CH3 ch3 對一個配於異丙醇（210ml)内之（1R)-2_(1H-吲哚-3 基）-1-(4-苯基·1Η-味啥_2基）-1-乙胺氣化氫（14g，35mmol) 溶液予以加入1-特-丁氧基羰基-4-哌啶酮（35g, 170mmol)，而混合物予以回流大約2小時。溶劑於減壓下 被蒸發。對殘餘物予以加入水（150ml)繼之加入10% NaHC03溶液直至達中性pH值，並藉由乙酸乙酯（4X50ml) 予以萃取。將合併的有機萃取物以水（2x50ml)予以清洗， 並於MgSCU上乾燥之❶溶劑於減壓下被移除，而提供一在 二異丙基醚（150ml)時會固化之油》藉由過濾來收集沉澱 物’以二異丙基謎予以清洗並將之乾燥，而提供13.5g之 所欲產物。熔點：118-1200°C。 f施例1497 (3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2基）-2,3,4,9-四氫-螺狀[111-沒-叶 琳-1，4、旅啶 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------^ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- i線- 1236477 A7 ——____ B7五、發明說明（53 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一個配於乙酸乙酯（400ml)内之（3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2基）-2,3,4,9-四氫-1，-(特·丁氧基羰基）_螺狀[1H-点· 味琳-1，4匕旅咬]溶液以冰浴冷卻至大約〇°c並以以無水HC1 氣體流予以處理歷時大約2小時。溶劑於減壓下被移除而 提供一個半固體。使用丙酮來研製而得到一個白色固體， 藉由過滤予以收集並且用丙酿I與二乙基謎予以清洗3次。 氣化氩鹽以NaHC03 10%溶液予以轉化成自由鹼，而水層 部分以乙酸乙酯（3x50ml)來萃取。將合併的有機萃取物以 水（2x50ml)予以清洗，於MgS04上乾燥，將之過濾與蒸發 而提供l〇g之所欲產物。熔點：> 2500°C。 實施例 1498 (lR)-2-(l-苯並嗟吩-3基）-1-(4-苯基-1H-咪啥-2基）-1-乙胺 HC1 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規烙（210 X 297公釐） ---I-----I I -----— — It —-------^ —^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236477 A7 B7
C
五、發明說明（54 ,HC1 一個配於 70ml的 IN HCl/AcOEt内之特-丁基（1)-2-(1-苯並噻吩-3基）-1-(4-苯基-1H-咪唑-2基）乙基胺基曱酸酯 (4g，9.5mmol)溶液被溫熱至大約5(TC歷時大約1小時。混 合物被濃縮並予以加入二乙基醚（50ml)。所形成的白色沉 澱物藉由過濾來收集並以二乙基醚予以清洗而提供所欲產 物之氣化氫鹽（3g)。熔點：190-192°C。 (3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2基）-2,3,4,9-四氫 _lf-[N-(3-吐啶 基）碳硫醯胺]螺狀[lH-石-咔啉-1，4·-哌啶] . I-----I I I I ^ · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： I 1才 t L· L· 1
對一個配於二氣甲烷（5ml)内之（3R)-3-(4-苯基-1Η-咪 •線· -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236477 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 B7 五、發明說明（55) 唾-2基）-2,3,4,9-四氫-螺狀[iH-冷-咔啉哌啶](〇.38g， iOmmol)溶液予以加入3-吡啶基異硫氫酸酯（〇 136g， lOmmol)。混合物於大約2〇°c下予以攪拌歷時大約30分 鐘’而所形成的沉澱物藉由過濾來收集，並以二氯甲烷與 二乙基醚予以清洗，而提供〇 38g的所欲產物。熔點： 234-236°C。 實施例 1499 • (3r)-i，i-二丁基-3_(4-苯基一1H-味唑基）各四氫⑴ 苯並嘍吩並[2,3-c]^t咬
對一個配於τι-丁醇（2〇ml)内之（lR)-2-(l-苯並噻吩-3 基）-1-(4-苯基-1H，咪唑-2-基）-1-乙胺（lg，2.5mmol)予以加 入5-壬闕（2.2ml，13mmol)，並令混合物回流過夜。溶劑於 減壓下被移除《對殘餘物予以加入水（15rnl)繼之加入1〇〇/0 NaHC〇3溶液直至達中性pH值，並藉由乙酸乙酯（3x2〇ml) 予以萃取。將合併的有機萃取物以水（2x10ml)予以清洗， 並於MgS〇4上乾燥以及過濾之〃溶劑於減壓下被蒸發，而 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 997公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1236477 A7 B7
五、發明說明（5〇 提供一藉由管柱層析法於矽膠上使用乙酸乙酯/庚烷1:1作 為洗提液來純化之油。在移除溶劑後，對殘餘物予以加入 二異丙基醚。所形成的白色沉澱物被過濾並以二異丙基醚 來清洗，而提供o.lg的標題化合物。熔點：198-200°C。 實施例 1500 (3尺)-1，1-二丁基-3-(4-苯基-111-咪唑-2基）-2,3,4,9-四氫-IH-yS -咔啉延胡索酸鹽
令一個（1R)-2_(1H-吲哚-3基）-1-(4-苯基-1H-咪唑-2 基）-1_乙胺氣化氫（10g，33mmol)、η-丁醇（150ml)與5-壬嗣 (23.44g，165mmol)之混合物回流歷時大約4小時，並接而 使用一個Dean-Stark裝置來移除10ml的η- 丁醇。在回流歷 時大約又再兩個小時後，將混合物加熱至大約l〇〇°C過夜。 將溶劑蒸發掉，並令所形成的殘餘物在乙酸乙酯（100ml〕 與10% NaHC03溶液（50ml)之間作分部分離。在傾倒後， 有機層以10% NaHC03溶液（50ml)與水來清洗並於MgSCX 上乾燥。蒸發掉溶劑而提供一個栋色的殘餘物，且藉由於 石夕膠上進行閃蒸層析法（洗提液：二氣甲烷/乙酸乙酯9:1: 一-59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） , ----I I I I ^ · I I I I--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236477 A7 B7 五、發明說明（57) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 予以純化之。收集純質的分離部分並將之濃縮，而在以二 異丙基醚清洗後得到如同自由鹼之3.6g的標題化合物。熔 點：160-162°C。 將自由驗（1.3g，3 mmol)溶於丙酮（5ml)内。予以加入 延胡索酸（448mg，3mmol)。將混合物溫熱至大約50°C以得 到一個溶液。在靜置過夜後，白色晶體出現《予以加入二 乙基醚（20ml)，並藉由過濾來收集經過乾燥的化合物 (1.05g)。熔點：168-170°C。 實施例1501 (3R)_3-(4-苯基-1H-咪唑-2基）-2,3,4,9-四氩-螺狀[ΙΗ-点-咔 啉-1，1-環庚基]
經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣 對（0.75g，2.5mmol)之（lR)-2-(lH-吲哚-3 基）-1-(4-苯 基-1H-咪唑-2基）-1-乙胺予以加入20ml的1,2-二氣乙烷、 三氧乙酸（2ml，25mmol)與環庚_ (560mg，5mmol)。將混合 物回流大約4小時。又再加入三氟乙酸（lml)與環庚酮 (560mg)並繼績回流歷時大約4小時。溶劑於減壓下被移 •60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236477 A7 --- - β" ! - ----- 五、發明說明（58 ) 除。對殘餘物予以加入20ml的乙酸乙酯與1〇% NaHC03溶 液。在傾倒後，有基層以水予以清洗，並於MgS04上乾燥。 蒸發掉溶劑而提供一個殘餘物，且藉由於矽膠上進行閃蒸 層析法（洗提液：庚烷/乙酸乙酯3:7)予以純化之。收集純 質的分離部分並將之濃縮，而得到80g的標題化合物《熔 點：208_210°C。 實施例1502 (3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）_2,3,4,9-四氫-1丨-[3-(4甲基 苯基）-1-丙醯基]螺狀[IH-)S -咔啉-1，4，-哌啶]
對20ml的無水四氩咬味予以加入（192mg，1 mmol)的 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氣化氫與（〇.14ml， 1 mmol)的三乙胺。將混合物攪拌歷時大約15分鐘，接而 予以加入（3R)-3-(4-苯基-1H咪唑-2基）-2,3,4,9-四氫-螺狀 (ΙΗ-冷-咔啉-1，4，-哌啶](383mg，1 mmol)以及3-(4-甲基苯 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ --------ti-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔衣 1236477 A7 __________ B7 五、發明說明（59) 基）丙酸（164mg，1 mm〇i)。將反應混合物溫熱至大約4〇 °C並在此溫度下予以攪拌過夜。溶劑於減壓下被移除。所 形成的殘餘物在乙酸乙酯（20ml)與水（10ml)之間作分部分 離。在傾倒後，有基層以10% NaHC03溶液、水予以清洗， 並於MgS〇1 2 3上乾燥。蒸發掉溶劑而提供一個殘餘物，且藉 由於矽膠上進行閃蒸層析法（洗提液：乙酸乙酯/二氣甲烷 1:1)予以純化之。收集純質的分離部分並將之濃縮。得到 之白色固體以二乙基醚予以清洗，並藉由過濾而得到100g 的標題化合物。熔點：180-182°C。 實施例1503 (3R)-3-(4-笨基-1H-咪唑-2 基）-2,3,4,9-四氫-Γ-[Ν_(4-三氟 甲基苯基）羰醯胺]螺狀[1 H-泠-咔啉-1，4、哌啶]
對一個配於二氣甲烷内之（3尺)-3-(4-卩1^117丨-111-咪唑- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1 基）-2,3,4,9 四氫-螺狀[1H-石-咔啉-1,4，-哌啶](383mg，1 mmol)溶液予以加入（187mg，1 mmol)的4-三氟曱基苯基異 氰酸酯。混合物被攪拌歷時大約1小時並以20ml的二乙基 2 -62· 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236477 A’7 — ___— _B7__ 五、發明說明（6〇 ) 醚予以稀釋。藉由過濾來收集淺乳黃色沉澱物，並以二乙 基醚予以清洗而得到140mg的標題化合物。熔點：222-224 〇C。 f施例1504 特-丁基（lR)-2-胺基-1-(1H-吲哚-3-基甲基）-2-氧基乙基胺 基曱酸酯 NH.
ΟH3C—、CH3 ch3 在一個壓力為200psi的反應器内予以加入（6.2g， 22mmol)的曱基（2R)-2[(特-丁氧基羰基）胺基]-3-(1Η-吲嗦-3-基）丙酸酯以及120 ml的被飽和以ΝΗ3之甲醇。在大約85 °C下攪拌溶液歷時大約24小時。在冷卻後，將溶液蒸發， 並殘餘物藉由加入二異丙基醚而被沉澱出。經由過濾得到 5.4g的標題化合物。熔點：i42-143°C。 特-丁基（lR)-2-胺基吲哚-3-基甲基）_2_硫氧乙基胺 基曱酸醋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------------裝 LSJ· i線· 1236477
f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο H3C^pCH3 ch3 對一個配於85ml的1，2-二甲氧基乙烷内之（5g， 16〇mm〇1)的特-丁基 UR)-2-胺基㈣ _3_基甲基）-2-一 基基甲酸g旨溶液予以加入(62mmol)的 4. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NaHC03 ’並接而加入（73g，32nimol)的P2S5歷時一段大約 45刀鐘之期間。授拌混合物過夜，並蒸發掉溶劑。將殘餘 物散浮於乙酸乙酯内，並使用水、10% NaHC03溶液以及 水予以清洗之。於MgS〇4上乾燥過後，有基層被濃縮，而 粗產物藉由加入異戊烷/二異丙基醚1:1被沉澱之。經由過 渡得到有如一乳黃色粉末之4.3g的標題化合物。MS : 320.2 (MH+) TLC : Rf= 0.7 (CH2Cl2/MeOH 90:10)。 特-丁基（1R)_2-(1H-吲哚-3基）-1-(4-苯基-1，3-噻唑_2_基）胺 基甲酸乙St -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236477
立、發明說明（a)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ο H3C~j-CH3 ch3 一個（2.248，7111111〇1)的特-丁基（11^)-2-胺基-1-(111-吲 嘴-3-基甲基）-2硫氧乙基胺基甲酸酯以及（1.4g，7mm〇i)的 α -溴乙醯苯之混合物倍加熱直至完全熔化（90°c)。維持 該溫度在大約90°C歷時大約1〇分鐘，並於冷卻後予以加入 乙酸乙酯（50ml)與水（25ml)。傾倒有機層，以10% NaHC03 溶液予以清洗，於MgS04上乾燥。在溶劑蒸發之後提供一 個殘餘物，且藉由於矽膠上進行閃蒸層析法（洗提液：二 氣甲烷/乙酸乙酯95:5)予以純化之。收集純質的分離部分 並將之濃縮，而得到1 · 1 g之如同一乳黃色粉末的所欲產 遂齊茚皆这5讨轰DlrMnrr.肖費.乍i 物。MS : 420·2 (MH+) ; TLC : Rf= 0.7 (Si02; CH2Cl2/EtOAc 95:5) 〇 (lR)-2-(lH-吲哚-3-基）-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基）-1-乙胺氣 化氮 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236477 A7
Η 對（1.2g，2.85mmol)的特-丁基（1R)-2-(1H_吲哚-3基> 1-(4-笨基-l，3-噻唑-2-基）乙基胺基甲酸酯予以加入乙酸乙 酉曰（10ml)以及20ml的一個配於乙酸乙酯内之1N HC1溶液。 在大約20 C下授拌溶液歷時大約2小時，繼之在大約5〇。〇 下歷時大約2小時。在冷卻時所形成的晶體藉由過濾予以 收集並以二乙基醚予以清洗，而得到lg的如同一橘色粉末 之標題化合物。溶點：170-172 °C。 (3R)-1，1-二丁基-3-(4·笨基-13-噻唑·2•基）_2,3,4,9_ 四氩· 点-味琳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-66- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236477 五、發明說明（64) 對一個配於n-丁醇（15ml)内之（lR)-2-(lH-吲哚-3基）- 1-(4-笨基-1，3-噻唑-2基）-1-乙胺氯化氫（210mg，0.59mmol) 溶液予以加入〇.45ml (2.5mmol)的5-壬_。混合物在回留 下被加熱歷時大約兩小時，並接而藉由Dean-Stark來移除 5ml的η-丁醇。繼續回流歷時大約3小時。混合物於減壓下 被濃縮，而殘餘物在乙酸乙酯（15ml)與10% NaHC03溶液 (15ml)之間作分部分離。在傾倒後，有機層以水來清洗並 於MgS〇4上乾燥。蒸發掉溶劑而提供一個棕色的殘餘物， 且藉由於矽膠上進行閃蒸層析法（洗提液：二氣甲烷/乙酸 乙酯97:3)予以純化之《收集純質的分離部分並將之濃縮。
殘餘物被溶於二乙基醚内，並加入配於乙酸乙醋内之1N HC1。此氣化氫化合物藉由過濾予以收集並以二乙基醚清 洗，而得到如同一橘色的粉末285mg的標題化合物。熔 點：134-136°C。 製品1 特-丁基（1 R)-2-(1-苯並嗔吩_3基）小(4_苯基咪唑·2基） 乙基胺基曱酸酯 . —ί-裂· I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -線-
1236477 A/ B7___ 五、發明說明（65 ) 對一個配於無水乙醇（60mi)與水（20ml)内之Boc-D-3-苯並σ塞吩基丙胺酸（5g，15mmol)溶液予以加入碳酸絶（2.4g， 7.5mmol)，而混合物在大約20°C下予以擾拌歷時大約2小 時。溶劑於減壓下被移除，而提供一個白色粉末，並將之 溶於二甲基甲醯胺（100ml)内，並以α -溴乙醯苯（3g， 15mmol)予以處理。在大約20°C下予以攪拌過夜後，溶劑 於減壓下被濃縮。殘餘物以乙酸乙酯（100ml)予以處理， 而由之而得的沉殿物（CsBr)被過瀘、掉，以乙酸乙g旨予以清 洗，且過濾液於減壓下被濃縮，而提供一個淡標色固鱧。 此固體被溶於二甲苯（l〇〇ml)内，予以加入醋酸按（23g， 300mmol)，而混合物予以回流歷時大約2小時。在冷卻至 大約20°C後，予以加入水（50ml)以及乙酸乙酯（i〇〇mi)。 傾倒有機層，並以水（50ml)、10% NaHC03溶液（2x50ml)、 鹽水（50ml)予以清洗，且於MgS〇4上乾燥《溶劑於減壓下 被蒸發。對殘餘物予以加入異戊烧（60ml)，接而將之過遽 而提供4g的標題化合物。溶點：116-120°C。 製品2 特-丁基（lR)-l-(4,5-二曱基-1，3-β惡唾-2 基）-2-(1 Η -弓丨嗓-3- 基）乙基胺基甲酸酯 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------ - — 訂！ —----線 — · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236477
A7 ----------B7 五、發明說明（66 ) 0 卞 ch3 ch3 對一個配於無水乙醇（80ml)内之Bqc-D-TRP-OH (15g， 34mmol)溶液予以加入碳酸铯（5.5g，17ππη〇1)。在大約20 c下攪拌混合物歷時大約1小時，並於減壓下將之濃縮而 提供一個白色粉末，並將之溶於二甲基甲醯胺（10〇ml)内， 並以3_溴基-2-丁酮（3.56ml，34mmol)予以處理。在大約20 C下予以攪拌大約2小時後，溶劑於減壓下被移除以提供 一個散浮液，且以乙酸乙酯予以處理之。沉殿物（CsBr)被 過濾掉，而過濾液被蒸發以提供一油，並將之溶於二甲苯 (400ml)内。加入醋酸錄（52g，680mmol)，而混合物予以回 流歷時大約45分鐘。在冷卻至大約2〇〇c後，予以加入水 (150ml)以及乙酸乙酯（i〇〇mi)。在傾倒有機層後，以水 (100ml)、10% NaHC03 溶液（2xl〇〇mi)、鹽水（100ml)予以 清洗，於MgSCU上乾燥，且溶劑於減壓下被蒸發。殘餘物 藉由乙酸乙酯/庚烷1:1作為洗提液而於矽膠上進行閃蒸層 析法來予以純化，而提供3g之有如一個白色粉末的標題化 合物。熔點：138-140°C。 下面之化合物表係例示依據本發明而被合成出的一 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ------ -------------I--------^0--------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236477 λ： -------- B7 五、發明說明（67) 些化合物，並提估每一化合物之HPLC滯留時間（以分鐘計） 以及質譜結果。 質譜係在一個單一的四極電噴霧質譜儀（Micromass， Platform model)上，〇·8 Da解析度，而被獲得。以碘化鈉 與碘化铷溶液異丙醇/水（1/1 Vol.)來進行介於80 and 1000 D a間之每個月的校正。 HPLC滯留時間係藉由在一個配備有一個光二極管列 陣 UV偵測器的 HPLC 系統：HP1100 (HewlettPackard)上而 被獲得。 HPLC條件係如下述，且對於每一個化合物表中所用 的條件被示於加熱攔中。 條件A : 溶劑：A :水+ 0.04%三氟乙酸 B :乙腈 時間（分鐘） Α% Β% 0 100 0 1 100 0 8 30 70 10 30 70 流速：1 · 1 ml/min 注射容積：5 μί 管柱：Uptisphere ODS 3μπι 33 * 4·6 mm i.d. 溫度：：40 °C 波長：220 nm 條件A被應用於具有式2、3與4的化合物之表的化合 物之HPLC分析。 條件B : -70· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I II I 訂-----!· *5^ 丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ϋ ϋ ϋ I ϋ I n n n ϋ ϋ n ϋ - A7 B7 1236477
五、發明說明（0S 溶劑
A B 水+ 0·04%三氟乙酸 乙腈 畚間（分鐘） A% B% 一^ 0 100 0 1 100 0 8 30 70 10 30 70 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 流速：1.1 ml/min 注射容積：5 μί 管柱：Uptisphere ODS 3μιη 33 氺 4·6 mm i.d· 溫度：：40 °C 波長：220 nm 條件B被應用於具有式1的化合物之表的化合物之 HPLC分析。 條件C : 溶劑：A :水+ 〇·〇4%三氟乙酸 B :乙腈 時間（分鐘） A% B% 0 90 0 1 90 0 8 30 100 10 30 100
流速：1 · 1 ml/min 注射容積：5 pL 管柱：Uptisphere ODS 3μιη 33 * 4.6 mm i.d. 溫度：：40 °C 波長：220 nm 條件C被應用於具有式5的化合物之表的化合物之 HPLC分析 L· -71 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 1236477 A7 B7 五、發明說明u?) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 VNH Λη ― οτ- 化學式1 Η 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 1 會 4.6 493.3 2 αχτ' 會 5.1 553.3 3 >ΝΗ · * 4.9 506.4 4 •、力 會 5.0 471.3 5 • r 會 4.7 493.4 6 會 4.7 471.3 7 hn-s^Qtoh 畲 5.8 500.3 8 ^r〇 • ,HN /N-/ v # 7.2 574.3 9 * 、 * 4.7 477.4 10 /N/ v 4.4 520.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n n n n^-OJB I n n n ϋ I 1 I ϋ ·ϋ ·ϋ .^1 l 1« n n ·_ϋ «1-— ϋ n ϋ ϋ ϋ ϋ n ·ϋ ·ϋ H ^1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -72- 痤齊ΪΡ皆瘘讨轰苟員11将費^乍：緹 1236477 A7 37 η 五、發明說明 nvnh rSn Η 化學式1 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 10 • 广V， * 4.4 520.4 11 、 ην，^ν’一ρ O’ 4.8 519.3 12 OLCr'. 0’ 5.3 579.4 13 ,·.νη 0’ 5.1 532.4 14 * 。’ 5.2 497.3 15 . r 。’ 4.9 519.4 16 〇^νη、· N^/ 。’ 4.9 497.3 17 • HN^x^Or〇H 。’ 6.0 526.3 18 °yO • #HN 。’ 7.4 600.4 ---------------裝---(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線· I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -73 - 1236477 A7 B7 五、發明說明0/) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 七 n^-nh or- 化學式1 H 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 19 4.9 503.4 20 • rf 0’ 4.6 546.4 21 會 V ^ HN〜N0〇 x〇 5.0 ； 4.9 588.3 22 〇L〇r'. 5.4 ; 5.3 648.3 23 N-N V NH 声 ♦ /〇 5.2 ; 5.1 601.3 24 P^no2 /〇 5.4 ; 5.3 566.2 25 * r · v ..¾. x〇 5.05 ; 4.97 588.3 26 N^/ Q:。: /0 5.1 ; 5.0 566.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -74- 1236477 Α7 Β7 明說明（K) 發 五 經齊部智慧时轰笱員X.消費合昨眛印製 VNH f^NH · or- Η 化學式1 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H 卜 27 # 、ΗΝ^〇^ΟΗ ft. /〇 6.2:6.1 595.3 28 °y〇 .-HN /0 7.4 669.3 29 # hn-^nQ /0 5.05 ; 4.95 572.3 30 • rf ft〇2 4.7 615.3 31 # 、 /---- HN 〜N0〇 * 5.0 557.3 32 our'. 會 5.4 617.4 33 /^* N-N /NH 會 會 5.2 570.3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-75· 1236477 A7 B7 五、發明說明（；?3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 七 n^-nh ατ- Η 化學式1 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 34 O^〇v/-v 禽 5.4 535.3 35 * ^ O^oy、 會 5.1 557.4 36 CV"NH … • 5.1 535.3 37 會 6.2 564.3 38 〆HN Ov^〇，' 7.5 638.4 39 會 hn〜0 會 5.1 541.3 40 . rf # 4.8 584.4 41 * HN〜N0〇 οσ* 4.7 557.3 42 OXr'. <:xy· 5.1 617.3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ei .LHMI * -裝—--訂-----ί· •線丨·1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -76 - 1236477 A7B7 j五經齊郎智慧时轰咼員X消費合泎；ϋ印製 發明說明（夕义) nvnh or- Η 化學式1 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 43 —'、 r— Ν-Ν V • /ΝΗ <:xx * 4.9 570.3 44 •，ην力 5.0 535.3 45 * r <:〇’ 4.8 557.3 46 〇wnh、曹 N^/ OD·’ 4.8 535.2 47 * hn^〇^oh <XT· 5.8 564.3 48 °yO 〆HN 7.2 638.3 49 * hn〜0 〇〇’ 4.7 541.3 • 50 〈XT· 6.3 570.2 51 * 、 r0^ hn〜n〇〇 、siT. 5.0 559.3 •-------------裝---(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L§J· :線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -77- 1236477 a7 B7
五、發明說明（々D / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 VNH ατ- Η 化學式1 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 52 our'. 、so’ 5.4 619.3 53 N-N V >· 會 、SD’ 5.2 572.3 54 . '、力 、sj〇，’ 5.4 537.3 55 • r 、sxr· 5.1 559.3 56 、sj〇，· 5.1 537.3 57 HN^O^0H 、siT· 6.1 566.3 58 °yO 〆__ 7.5 640.3 59 會 Ο 、sxr. 5.0 543.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ί線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -78- 明 發 五 痤齊郎智慧时¾¾員I.消費合阼；ϋ印製 1236477 A7 B7 說明 七 Vnh ccf- Η 化學式1 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 60 會 A F , 力 、so’ 6.6 572.2 61 ' /、 HN 〜N0〇 、s〜 T 會 4.5 511.3 62 、S〜 T 會 5.0 571.3 63 一Vn 广' V 眷 、S〜 T 翁 4.7 524.3 64 、S〜 ? 4.9 489.3 65 • Γ" 、s〜 ▼ * 4.6 511.3 66 〇^ΝΗ ‘· N^/ 、s〜 T 會 4.6 489.3 67 # 'hn'O^oh 、s〜 T 〜 會 5.7 518.3 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -i-d. --線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -79- 1236477 ^ A/ B7 五、發明說明) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 NVNH p'NH or- Η 化學式1 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 68 yHN 、S〜 T * 7.1 592.3 69 、S〜 T • 4.6 495.3 70 、S〜 T # 6.2 524.3 71 、 ην〜ν〇〇 、Nv0O’ I 4.1 614.4 72 our'· xy · I 4.5 674.4 73 Ν-Ν V /ΝΗ 會 〇，· I 4.3 627.4 74 XX* —I 4.4 592.3 75 • r I 4.2 614.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -80- A7 1236477 ___B7 五、發明說明（# ) 0
Η 化學式1 分析 R2 R3 Rt(min) (M+H)+ 76 0^NH- * 0’ 1 4.2 592.3 77 會 ΗΝ、^〇τΟΗ XX* ! * 4.9 621.4 78 ^.ΗΝ XX’ I 6.1 695.4 79 〇， 1 4.2 598.4 80 ρό # 1 5.3 627.3 ' I -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -81 - 1236477 A7 B7 i五、發明說明（夕▼) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 DO Onh rrUH R3 化學式2 分析 R2 R3 Rt (min) (M+HK 1 4.8 488.4 2 4.6 474.4 3 Cu、/ 5.2 552.4 4 PC, 5.2; 5.1 583.3 5 /〜CN or 4.8 552.3 6 π 5.7 564.4 7 /〜CN 4.9 538.4 8 (X 4.9 538.4 9 5.3 586.2 10 cr 5.0 514.4 11 /〜Cn 、s、/ 4.7 506.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -82- 1236477 A7 ____B7 五、發明說明（#) VNH 〇τ^ΝΗ R3 Η 化學式2 分析 R2 R3 Rt (min) (M+HH 12 /〜CN 。/X 5.1 553.3 13 、sxr 5.2 554.3 14 、njt I 4.5 551.4 15 pr 5.0 522.4 16 /〜CN 5.1 502.4 17 4.9 485.4 18 4.6 471.4 19 Cl^〇、/ 5.3 549.4 20 5.3 ; 5.2 580.3 21 <：3T 4.9 549.3 22 5.8 561.4 • --------------裝---(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、r· •線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -83- 1236477 A7 37 五、發明說明GP7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X1 /R2 VNH . R3 Η FORMULA 2 Analysis R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 23 4.9 535.4 24 (X I 4.9 535.4 25 Br 5.3 583.2 26 cr 5.1 511.4 27 4.8 503.4 28 5.1 550.3 29 、siT 5.2 551.3 30 I 4.6 548.4 31 9T 5.1 519.4 32 5.1 499.4 ---III — 丨 III · I I(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -84- 371236477 A7 五、發明說明（P>) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A /R2 rriiNH R3 H FORMULA 2 Analysis R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 33 4.8 507.4 34 4.6 493.4 35 (X〇^ 5.2 571.4 36 /0 5.2:5.1 602.4 37 or 4.9 571.4 38 5.7 583.4 39 4.9 557.4 40 〇c 4.9 557.4 41 Br 5.3 605.3 42 cr 5.0 533,4 43 、s〜/ 4.7 525.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂· -線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^85- 1236477 A7 B7 五、發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 on VNH α^ΝΗ R3 Η 化學式2 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 44 。/X 5.1 572.4 45 、sxx 5.2 573.4 46 、Νχχ I 4.6 570.4 47 9T 5.0 541.4 48 5.1 521.4 49 π 4.8 471.4 50 4.6 457.4 51 (X〇、/ 5.2 535.4 52 π 0C2 /0 5.2; 5.1 566.3 53 <：XX 4.8 535.3 54 5.7 547.4 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 釐公 97 2 X 10 一 2 /—'格規 Α4 S) Ν (C 準標 家 國 國 中 用適 度尺張紙本 -8ό - 1236477 A7B7 五、發明說明（作) ,R2 VNH Cr^NH R3 Η 化學式2 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H>+ 55 "Xl 4.9 521.3 56 〇c 4.9 521.4 57 Br 5.2 569.2 58 -Xi cr 5.0 497.4 59 、s^\/ 4.7 489.3 60 5.1 536.3 61 、sxr 5.2 537.3 62 、Nxr I 4.6 534.4 63 -Xl 9T 5.0 505.4 64 5.1 485.4 65 4.9 479.5 -1 ----------I —裝·--(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -87- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236477 _B7 五、發明說明（Ο 0 〇2 〇cVH R3 Η 化學式2 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 66 k 八/ 4.7 465.4 67 k (X〇、/ 5.3 543.4 68 k PC〇J /〇 5.2 ; 5.3 574.4 69 k <:xr 4.9 543.4 70 5.8 555.5 71 k pr x〇 5.0 529.5 72 k 〇： 5.0 529.4 73 k pr Br 5.3 577.3 74 k cr 5.1 505.5 75 k 4.8 497.4 76 k o2h^ 5.2 544.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "a· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -88- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236477 ___B7 i / I五、發明說明（#) 1 /R2 VNH R3 Η 化學式2 分析 R2 R3 Rt (min) (M+H)+ 77 k 、sxr 5.3 . 545.4 78 、产（χ I 1 4.7 542.5 79 k 9T 5.1 513.5 80 5.2 493.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ιδ· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) -89- 1236477 幻 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 nA jf^l N η 化學式3 Η R2 分析 R1 R2 Rt (min) [M+H]+ 1 NO, 方 6.7 470.1 2 /0 6.4 436.1 3 CN 6.2 416.1 4 cT 〇、 6.4 451.2 5 !δ 6.3 435.1 6 !!〇 % 6.4 451.2 7 !!〇 6.3 409.1 8 !5〇 6.4 464.2 9 jac 5,5 ; 5,3 462.2 10 (^0 6.9 460.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -90 ~ 1236477 五、發明說明 A7 經濟邨智慧財產局員工消費合泎社印製 R1 CgiX^ 化學式3 H R2 分析 R1 R2 Rt (min) (M+HJ+ 11 !?0 / 7.4; 7,2 518.3 12 !?0 〇0 6.4 405.2 13 ^j〇 6,7 : 6.6 419.2 14 〆0 6.5 ; 6.4 395.2 15 6.6 385.2 16 6.9 399.2 17 6.2 369.2 18 !5〇 6.5 ; 6.4 385.2 19 (力 >rs's" 6.9 435.1 20 X0：> 6.9 477.2 21 (力 n〇2 6.7 470.1 22 (^0 n〇2 6.3 436.1 ---------------裝---(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >0· •線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -91 - 1236477 A7 37 c<r /i\ 明說 明發五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 H r2 化學式3 分析 R1 R2 Rt (min) [M+H]-»· 23 (RX) CN 力 6.2 416.2 24 (RjO o" 6.4 451.2 25 (r；o /-〇 6.2 435.2 26 (R；C I f 。亡 6.4 451.2 27 (R^0 6.3 409.2 28 <R^0 6.4 464.2 29 (R^0 XrC 5,5; 5,3 462.2 30 (RX) 6.9 460.2 31 (^J〇 / 〇r… 7.4; 7,2 518.3 32 (R^0 〇0 6.4 405.2 33 (R^0 ^j〇 6,7; 6.6 419.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^«,t^^(CNS)A4^(2^ ^ 1236477 :4 ：Λί Β7 ί五、發明說明（9e) ：ί -y \ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 H R2 化學式3 2 分析 R1 R2 Rt (min) [M+H 卜 34 (RjO 〆0 6,5 ; 6.4 395.2 35 (R；0 6.6 385.2 36 (^0 6.9 399.2 37 (R^0 6.2 369.2 38 (R；0 -<I 6,5 ; 6,4 385.2 39 (RX5 ;>rs、s〆 6.9 435.1 40 (RjO Λίχ) 6.9 477.2 41 N〇2 方 6.6 450.1 42 (S火 no2 力 6.3 416.2 43 (s火 CN 力 6,1 :6,0 396.2 44 (s火 0" νφ 〇v 6.1 431.2 45 (s火 5¾ 6.1 415.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -93- 1236477 A7 B7 五、發明說明（f/ R1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析 R1 R2 Rt (min) [M+H]+ 46 6.1 431.2 47 6,24:6,17 389.2 48 5.6 444.2 49 (S火 ^〇rC 5,1 ; 5,0 442.3 50 6.4 440.2 51 / (J 6.8 498.3 52 (s火 05 6.1 385.2 53 6.5 399.2 54 (S火 6,2 ; 6,3 375.2 55 (S火 6.2 365.3 56 6.6 379.3 57 (3火 5.8 349.2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂·--------線I屬 1236477 A7 B7 卜、發明說明（p) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 化學式3 R2 分析 R1 R2 Rt (min) [M+H]+ 58 -<I 6.2 365.3 59 6.8 415.1 60 x€c} 6.8 457.2 61 NO, .jy 6.6 450.1 62 (> NO, 力 6.3 416.2 63 CN 6,0:6.1 396.2 64 (R> 〇/ 6.1 431.2 65 (R) v 6.1 415.2 66 6.1 431.2 67 6,23:6,17 389.2 68 (R) \ Ar I 一 I 5.7 444.3 69 5,0:5,1 442.3 --------------裝---(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -95 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236477 A7 B7 五、發明說明（f R1 L H R2 化學式3 分析 R1 R2 Rt (min) [M+H】+ 70 6.4 440.2 71 / u 6.8 498.3 72 6.1 385.2 73 (R> ^j〇 6.5 399.2 74 (> 6.2 365.3 75 (> 6.6 379.3 76 (R) \ /V 5.8 349.2 77 (R) v /V -<z 6.2 365.3 78 ;>rs、， 6.8 415.1 79 6.8 457.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -96- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236477 A/ B7 五、發明說明（？么: R1 Οςζώ 化學式4 R2 分析 R1 R2 Rt (min) 【M+H卜 1 (S) 6.2 451.2 2 (s) 6.4 496.3 3 :σ。、 ΧτΝ〇ί 6.3 466.3 4 Xr。、 6.1 421.3 5 :σ。、 7.0 477.4 6 (Χτ。、 j〇rs_ 6.5 467.3 7 (S) j5 6.5 499.2 δ (S) ^^^0、 irr" 6.1 494.4 9 :σ。、 I jr 一、 5.2 522.4 10 :σ。、 Λ 6.1 465.3 11 :σ。、 ja" 5.8 464.4 12 :σ。、 N02 6.6 500.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -97- I 1236477 A7 B7 I ^ ^ 丨五、發明說明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
R1 化學式4 R2 分析 R1 R2 Rt (min) (M+H]+ 13 :σ。、 々、 6.3 469.3 14 :σ。、 wj〇 6.5 465.3 15 :σ。、 νΑ 6.1 401.4 16 ，σ。、 6.2 401.3 17 !：σ。、 6.5 415.4 18 (:σ。、 6.7 429.4 19 :σ。、 X) 6,4 ; 5,9 427.4 20 :σ。、 6.0 419.3 21 (》。、 .5 6.2 451.3 22 (》。、 6.4 496.3 23 (》。、 ,ίΤ02 6.3 466.3 24 (》。、 j〇 6.1 421.3 25 (》。、 7.0 477.4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事免再填寫本頁) -98- I 1236477 A7 B7 五、發明說明 經齊郎智慧財轰咼員二消費合阼法中製 Οςί>κ ^ H R2 化學式4 分析 R1 R2 Rt (min) [M+Hh 26 (》。、 6.5 467.3 27 (》。、 Br 力 6.5 499.2 28 (》。、 ίχτ" 6.2 494.4 29 (:σ。、 I 》。一 5.2 522.4 30 (》。、 〆〇0 6.1 465.3 31 (》。、 5.8 464.4 32 (》。、 N〇2 6.6 500.3 33 jy 方、 6.3 469.3 34 (》。、 0 6.5 465.3 35 (》。、 、人 6.1 401.3 36 《》。、 6.2 401.3 37 Xr。、 6.5 415.3 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Jaj· --線· 1236477 A7 B7 五、發明說明（”） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 H R2 化學式4 分析 R1 R2 Rt (min) [M+H]+ 38 (R)r^V〇、 jy 6.7 429.4 39 》。、 〆0 6,4; 5,9 427.4 40 (》。、 6.1 419.3 41 ,6 6.4 466.3 42 分。 。必 6.8 511.3 43 j〇rN。2 6.5 481.3 44 6.3 436.3 45 7.1 492.4 46 (!€r'：0 JT- 6.6 482.3 47 (!CrS：0 Βγ 6.7 514.2 48 (分。 ίχτ^ 6.6 509.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -100- r 1236477 A7 B7 五、發明說明（背） R1 H R2 化學式4 分析 R1 R2 Rt (min) 49 (!α':〇 jOr。」、 5.4 537.4 50 (分 X〇 6.3 480.3 51 6.4 479.3 52 (!χ/。 n〇2 6.9 515.2 53 (S^:〇 方、 6.5 484.3 54 0 6.7 480.3 55 (!α':〇 Ok 6.3 416.3 56 6.4 416.3 57 (!χ/。 6.7 430.3 58 (!Cr'：0 6.9 444.4 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -101- 1236477 at B7 五、發明說明) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 化學式4 H R2 分析 R1 R2 Rt (min) [M+H 卜 59 (Sja':〇 、户S〆 6,6; 6.4 442.3 60 (!α"° 〆0 6.3 434.3 61 6.4 466.3 62 6.8 511.3 63 ：σ':° 6.5 481.3 64 JO 6.3 436.3 65 (：σ"° 7.1 492.4 66 (:01° j〇rs_ 6.6 482.3 67 (；σ"° 6.7 514.2 68 (：σ"° Xr^ 6.6 509.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -102- 1236477 A7B7 明發五
R1 H R2 化學式4 分析 R1 R2 Rt (min) [M+H]+ 69 j〇r。」、 5.4 537.4 70 6.3 480.3 71 6.4 479.3 72 ，〇rS:° νο2 6.9 515.2 73 方、 6.5 484.3 74 6.7 480.3 75 6.3 416.3 76 6.4 416.3 77 ：σ':° 6.7 430.4 78 (；σ"° 6.9 444.4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -103- 1236477 A7 B7 五、發明說明（（e) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 R1 H R2 化學式4 分析 R1 R2 Rt (min) 79 (：σ"° 〆0 6,6; 6,3 442.3 80 (：σ"° 、产s/ 6.3 434.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -104- S费lari时轰肖費.乍1£中緹 1236477 A7 B7 R1 化學式5 H R2 分析 R1 R2 Rt (min) [M+H]+ 1 "0 !)〇 5.4 421.1 2 (：0 5.4 421.1 3 "0 5.4 421.1 4 (^0 5.4 421.1 5 (工0 5.4 421.1 6 % ；α。、 5.4 421.1 7 "0 J&、 I 5.3 481.1 8 j&r I 5.3 481.1 9 xo 5.3 435.1 10 ：〇 xo 5.4 435.1 11 "0 。:c〇 5.4 480.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 Ίδ. ;線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -105- 1236477 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（卜5) R1 化學式5 ^ R2 分析 R1 R2 Rt (min) [M+H 卜 23 ，0 /7〇CPa 5.6 475.1 24 (^0 5.6 475.1 25 (二0 cf3 5.5 459.1 26 % cf3 5.5 459.1 27 方、 5.4 439.1 28 ：〇 方、 5.4 439.1 29 "0 5.4 409.1 30 :〇 5.4 409.1 31 "0 Br 5.5 469.0 32 ：0 A Br 5.5 469.0 33 Qr 5.5 469.0 34 (：0 Br . 5.5 469.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(C蠢規格(21_7公爱）屬_ i.& Sr £oi 时 i 肖 larkt一乍：ad 1236477 五、發明說明（丨0幻 R1 化學式5 H R2 分析 R1 R2 Rt (min) [M^H]+ 35 "0 5.5 469.0 36 5.5 469.0 37 "0 ：xr 5.6 459.0 38 (：0 5.6 459.0 39 :0 Cl 5.6 459.0 40 5.6 459.0 41 (二 0 1 乃。一 4.9 492.2 42 ：0 4.6 492.2 43 5.3 434.1 44 % χτ^ 5.3 434.1 45 5.1 448.1 46 ：0 /7Y 5.1 448.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107- 1236477 A7 37 五、發明說明（(“/) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. R1 (X^ FORMULA 5 ^ R2 Analyses R1 R2 Rt (min) [M+H 卜 47 "0 5.7 447.2 46 5.7 447.2 49 5.6 479,1 50 :〇 5.6 479.1 51 ，0 /〇r°H 5.2 407.1 52 X) ^r〇H 5.2 407.1 53 OH 力。、 5.2 437.1 54 (：!0 OH 力。、 • 5.2 437.1 55 "0 JO0 5.6 467.1 56 (：〇 5.6 467.1 57 Λ 5.4 405.2 58 :〇 5.4 405.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 i線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -108- 1236477 五、發明說明（(〇的 R1 (XX^? H an FORMULA 5 〜 Analyses R1 R2 Rt (min) [M+H]+ 59 XTS- 5.5 437.1 60 (：0 ^rs_ 5.5 437.1 61 5.3 391.1 62 ：〇 5.3 391.1 63 5.5 435.1 64 (^0 0 5.5 435.1 65 "0 刀 5.5 397.2 66 (：0 X) 5.4 397.2 67 "0 5.1 355.2 68 (:¾ 5.1 355.2 69 (:0 5.2 357.2 70 ：0 5.2 357.2 I--------------^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -109- 1236477 A7 B7 五、發明說明) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 Η ρη FORMULA 5 〜 Analyses R1 R2 Rt (min) [Μ+Η]+ 71 "0 5.3 371.2 72 5.3 371.2 73 "0 -V 5.3 385.2 74 ：0 5.3 385.2 75 "0 νΑ 5.3 371.2 76 χι νΛ 5.3 371.2 77 "0 5.3 389.1 78 ：〇 5.3 389.1 79 "0 5.6 413.2 80 (：0 5.7 413.2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) =0 · •線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠） -110-

Claims (1)

1236477 、申請專利範圍 it名 範圍修正本 修正日期：94年3月 第88109827號專利再審查案申請專1^ 1 · 一種 具有式⑴之化合物：
3 R (I) 。亥/、有式（I)之化合物之消旋-非對映異構體混合物與 光學異構物，此等之藥學上可接受的鹽類， 其中： ........表示一個任擇的鍵結； X為N或N-R4，其中當兩個任擇的鍵結存在時χ為N， 而當兩個任擇的鍵結不存在時X為N-R4 ; R】為 Η、-(CH2)m-C(〇MCH2)me、·_2)^ζ】、侧2)^〇 ^ 或(C〇-C6)烷基-C(0)-NH-(CH2)m-Z3 ; Z1係為一個選自下列群中之經任擇取代的部分： (C「C】2)烷基、苯並噻吩、苯基、萘基、苯並⑻ 呋喃基、噻吩、異噁唑基、吲哚基、
R 係為（C】-Ci2)烧基、（C〇-C6)烧基 <(0)-〇-25、（(^。（^6) 烧基-C(0)-NH-(CH2)m-Z3或任擇取代的苯基； 及 1236477 申請專利範圍 z係為Η、（CVC12)烷基或（CH2)m-芳基； 係為胺基、（ci-cu)烷基胺基、N，N-二-(Cl-Cl2)垸 基胺基、_NH_c(0)_0_(CH2)m 苯基、 C(〇) 〇-(CH2)m-(C]-C6)烧基或一個選自下列群 中之、、’呈任擇取代的部分：咪唾基、吼σ定基與嗎琳基、 哌啶基、哌嗉基、咄唑啉基、呋喃基與噻吩； R3係為Η ; R4係為 Η、-C(=Y)-N(X1X2)、c(=〇)x2*x2 ; γ係為ο或s ; x 係為 f係為H或—個選自下列群中之經任擇取代的部 ::(C]-C12)烷基、((：3丨8)環烷基、(c广y烷氧基、 方虱基、(c】-c12)烷基胺基、N，冰二(c】_c】2)烷基胺 基、-CH-二-(CVC!2)烷氧基或苯基； j系為（C】C]2)烷氧基苯基 (X )n (C3-C]2)i：^ 基、_(CH丄_s_(Ci_Ci2)烧基、 (cvc12)烧基 H(C1_C12)烧基、_(CH2)m_(cl_cl2)快 基或-個選自下列群中之經任擇取代的部分：苯基、
二烷基胺基之烷 吱喃基、嚷吩、。比°各基”比咬基以及 Y係為Ο、S、NH或一個鍵結； R6係為Η或SCV笨基； R7係為Η、被任擇地取代以烷氧基或 基； 1236477
六、申請專利範圍 其中一個經任擇取代的部分或苯基被任擇地取代以 或多個各自選自下列群中之取代基·· C卜F、Br、I、 CF3、N02、OH、S02NH2、CN、N3、-〇CF3、（CVCn) 燒氧基、-(CHi-苯基 _(xi)n、_NH_C(MCVC6)烷基、 -S-苯基-(χΐ)η 、 -(MCH2)m_ 苯基兴χ1)η 、 烧基、-(CHOm-CCOMCVD 烧基、-0-(CH2)m-NH2、-〇-(CH2)m-NH-(CVC6)烧基、 _〇_(CH2)m-N-二-[(C「C6)烷基]以及 _(CVCi2)烷基 '(Χ^η ； X1在每次出現係各自為選自於下列群中：氫、C卜F、 Br、I、N02、OH、-CF3、-〇CF3、（CKC12)烷基、（CKC12) 烧氧基、-S'CVCd烷基、_(CH2)m-胺基、 -(CH2)m-NH-(CKC6)烧基、-(CH2)m-N-^-[(CKC6)烷 基]、-(CH2)m-苯基以及-(CH2)m-NH_(C3_C6)環烷基； m在每次出現係各自為0或一個由1至6之整數；以及 η在每次出現係各自為一個由1至5之整數。 2.如申請專利範圍第i項之化合物，其中又為1^]9 ; ；^1為 Η ; R2為-CH(CH3)2-C〇-NH-(CH2)mZ3，其中 R2之定義 中的m係為1、2或3 ; z係為咪唑基、吡啶基、嗎啉代或N，N-二-乙胺基； R5係為丙基、正丁基、正戊基、-(CH+CHCE^)-苯基、 2-硝基-3-OMe-苯基、p-t-Bu-苯基、m-OMe-苯基、 o-OMe-苯基、p-硝基-苯基、·（(：Η2)2-8-Μ^、環己基、 m-Br-苯基、p-S-Me-苯基、ρ-Ν5Ν-二曱基胺基-苯基、 -113- 1236477 六、申請專利範圍
R6係為Η ;以及R7係為Η。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為ΝΗ ; R1為η ; R2為苯基； 尺係為丙基、正丁基、正戊基、正庚基、新戊基、環 丙基、環己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、-(ch2)-0-(CH2)-笨基、2-硝基-3-0Me_苯基、p-t-Bu-苯基、〇-〇Me-苯 基、m-OMe-笨基、p-〇Me-苯基、3,4,5-三-OMe-苯基、 P-丁氧基-苯基、3-乙氧基-4-曱氧基·苯基、0-硝基-笨基、p-硝基-苯基、p-〇CF3-苯基、…〇CF3_苯基、 3^4-〇me_苯基、0_F_苯基、〇-B卜苯基、m-Br苯基、 P-Br-苯基、2,4·二·C1-苯基、3,4•二 _Ci_ 苯基、 P-(3-(N5N-二曱基胺基）丙氧基）苯基、《CH2)2-S_Me、 環己基、p-(Me-CO-NH-)-苯基、p-t-Bu-苯基、p-OH-苯基、p-(S-Me)-苯基、p + S-t-Bu)-苯基、p-N，N-二曱 基胺基-苯基、m-曱基-苯基、3-〇H-4-OMe-苯基、p- 苯基·苯基
no2
r6係為Η ;以及R7係為η。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為ΝΗ ; R1為Η ; R2為p-〇Me-苯基或ρ-硝基-苯基； R係為正丁基、正戊基、正己基、異丁基、環己基、 1236477
六、申請專利範圍 -(CH2)2-S-Me、苯基、m-OMe-苯基、2-硝基1〇1^一 苯基、p-石肖基-苯基、p-t-Bu-苯基、卜硫曱基_苯基、 m-Br-苯基、2_〇Me_4_二甲基胺基-苯基、卜（3_⑺，冰 二甲基胺基）丙氧基）苯基、ρ-二甲基胺基_苯基、％ 硝基-4-C1-苯基 、-(CH2)-0-(CH2)-苯基或
.〇 '0 R6係為Η ;以及R7係為Η。 5· —種於一需要激發來自於一或多種生長激素釋放抑 制因子受體亞型之同效劑作用或拮抗劑作用的個體 體内激發該作用之藥學組成物，其包括一種如申請專 利範圍第1項之化合物或該化合物之一藥學上可接受 之鹽類以及一藥學上可接受之載劑。 6· —種於一需要結合一或多種生長激素釋放抑制因子 又te亞型的個體體内來產生該結合之藥學組成物，其 包括一種如申請專利範圍第1項之化合物或該化合物 之一藥學上可接受之鹽類。 7·如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該藥學組 成物係用於-需要治療下列疾病的個體··肢端肥大 症再狹乍克隆氏病（Crohn’s disease)、全身性硬化 症、外部與内部胰臟假囊腫與腹水、血管活性腸多肽瘤 (VIPoma)、胰島母細胞增殖、胰島素過多、促胃液素瘤 (gastrinoma)、佐林哲 _ 艾力松症候群（z〇llingmEiiis〇n Syndiome)、腹瀉、AIDS_相關的腹瀉、化學治療相關 1236477 、申請專利範圍 的腹瀉、硬皮病、刺激性腸症候群、胰炎、小腸阻塞、 胃食道回流、庫辛氏症候群（Cushing，s Syndr〇me)、促 性腺瘤（gonad〇tr〇Pinom)、曱狀旁腺機能亢進、突眼性 曱狀腺腫（Graves，Disease)、糖尿病性神經病變、佩吉 特氏並（Paget’s disease)、多囊卵巢病（p〇lycystk ovary disease)、癌症、癌惡病質、血壓過低、食後血壓過低、 恐慌發作、生長激素（GH)分泌性腺瘤以及促曱狀腺激 素（TSH)分泌性腺瘤。 8·如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該藥學組 成物係用於一需要治療下列疾病的個體：糖尿病，高 血脂質症，胰島素不敏性，χ症候群，血管病，增殖 性視網膜病，dawn phenomenon，腎病，消化性潰瘍， 腸與皮膚的以及胰與皮膚的瘻管，傾倒症候群 (dumping syndrome)，急性或慢性胰炎與胃腸激素分 泌腫瘤，血管發生，發炎性疾病；慢性同種異體移植 排斥，血管成形術，移植物血管出血或胃腸出血。 9· 一種於一需要抑制幽門螺旋桿菌（⑽μ㈣ 之增殖的個豸來給予該抑制之藥學組成物，其包括一 種如申請專利範圍第丨項之化合物或該化合物之一藥 學上可接受之鹽類。 10. —種具有式（11)之化合物： 1236477 、申請專利範圍 R2
(II) 該具有式（II)之化合物之消旋-非對映異構體混合物 與光學異構物，此等之藥學上可接受的鹽類， 其中 --------表示一個任擇的鍵結； J1係為N-R6或S ; J2係為 N-R1、0 或 S ; X係為N或N-R4，其中當兩個任擇的鍵結存在時X為 N，而當該等任擇的鍵結不存在時X為N-R4; R1 為 Η、-(CHdm-CCOHCHJm-Z1 、-(CHJm-Z1 、 -(CHJm-O-Z1 或（CVC6)烷基-C(0)-NH-(CH2)m-Z3 ; z1係為一個選自下列群中之經任擇取代的部分： (ίν(:12)烷基、苯並[b]噻吩、苯基、萘基、苯並[b] 呋喃基、σ塞吩、異噁唑基、吲哚基、
R2係為（CKC12)烷基、（CVC6)烷基-c(o)-〇-z5、（CVC6) 烷基-C(〇）-NH-(CH2)m-Z3或任擇取代的苯基； Z5係為Η、（C「C12)烷基或（CH2)m-芳基； 1236477 申請專利範圍 3 z係為胺基、（C「C12)烷基胺基、N，N-二-(c]-c12)垸 基胺基、-NH-C(0)-0-(CH2)m-苯基、 -ΝΗ·ί：(〇)-〇-((：Η2)ηΊ-(ίν(：6)烷基或一個選自下列群 中之經任擇取代的部分··苯基、味σ坐基、。比咬基與嗎 林基、。辰咬基、旅嗉基、咐唑琳基、呋喃基與嚷吩，· R係為Η、（CrCO烷基、或經任擇取代的苯基； R4係為 Η、、C(=0)X2或 X2 ; y係為〇或s ; X2係為 H或-(CH^-Y^X3; X3係為H或一個選自下列群中之經任擇取代的部 刀’（Ci-C丨2)烷基、（C3-C8)環烷基、（Cl_Ci2)烷氧基、 芳氧基、（CVC〗2)烷基胺基、N,N_:_(Ci_Ci2)烷基胺 基、-CH-二-(cvCu)烷氧基或苯基； R5與R8各自選自於下列群中：H、(C丨_Ci2)烷基、 -(CHmcH2)m-苯基_(χ1)η、（C3_Ci2)環炫基、 (c3-c12)環炔基、_(CH2)m_s_(Ci_c〗2)烷基、（Μη) 烧基-s-s-(Cl-Cl2)烧基、（CH2)m_(Ci_c〗2)炔基以及一 個選自下料巾之靠擇取代的部分：笨基、咬喃 基、噻吩、吡 ，但有條件 略基、吡啶基以及 是R5與R8不得同時為Η ; 起 或R5與R8和其等所連接之碳原子 1236477 六、申請專利範圍 螺狀（C4-CI2)環烷基
N-A-B-J3 Y1係為0、S、NH或一個鍵結； A係為一個鍵結、—ccu、_c(〇)〇-、-C(〇)nh ε(3)ΝΗ_ 或-S02-; B係為一個鍵結或_(CH2)cr，其中q係為一個由i至6之 整數；
J係為Η、（C〗-C6)烷基、經任擇取代的苯基、經任擇 取代的雜芳基或N(R9RW)，其中化9與以1〇各自選自於下 列群中：（CKC6)烧基以及經任擇取代的苯基，或R9 與R1G和其等所連接之氮原子一起形成一個含有R9與 R1G所連接之氮原子的具有5至8個成員之環，其中該 環的成員中之一者可任擇地為一個氧原子*NRn，其 中 R11 為（CVC6)烷基、-c(〇)-(cvc6)烷基、 -C(0)-N(V1V2) ^
-CPhNCVW2)或經任擇取代的-苯基-(C(rC6)烷基，其 中V1與V2各自選自於下列群中：η、（C「C12)烷基或 經任擇取代的-苯基-(C(rC6)烷基； R6係為Η或S02-苯基； R7係為 Η、cn、F、Br、I、CF3、N〇2、OH、S02NH2、 CN、N3、-OCF3、（CVCu)烷氧基、-(CH2)nl-苯基-(X】）n、 -NH-CCKCVC6)烷基、-S-(CVC12)烷基、各苯基 -(X1),、-0-(CH2)m_ 苯基-(X1)， 烷基、-(CHDm-qOHCVCO烷基、-0-(CH2)m-NH2、 •m 1236477 六、申請專利範圍.〇-(CH2)m-NH-(CKC6)^ ^ > -〇-(CH2)m-N-^-[(C1-C6) 烧基]以及-(C〇-Ci2)烧基-(χ1、； 其中一個經任擇取代的部分或苯基被任擇地取代以 一或多個各自選自下列群中之取代基：C卜F、Br、I、 CF3、N〇2、OH、S02NH2、CN、N3、-0CF3、（CKC12) 烷氧基、-(CH2)m-苯基-(χ、、-NH-C〇_(Ci_C6)烷基、 Ι((ν(312)烷基、-s-苯基-(χ1、、-0_(CH2)m_ 苯基 -(Χ1)^ 、 -πΗ2)ηι<(0)-〇-((ν(：6)烧基、 -(CHJm-CCOHCVCd 烷基、-0-(CH2)m-NH2、 -CKCH2)m-NH-(CrC6)烧基、-〇-(CH2)m-N-二-[(CKC6) 烷基]以及_(C〇-Ci2)烷基-(X1^ ; X1在每次出現係各自為選自於下列群中··氫、C卜F、 Br、I、N02、OH、-CF3、-OCF3、（CrCu)烷基、（Cl-Cl2) 烧氧基、|(Cl_C6)烷基、-(CH2)m•胺基、 -(CH2)m-NH-(Cl-C6)烧基、-(CH2)m-N_:_[(Cl_C6)貌 基]、-(CH2)m•苯基以及 _(cH2)m-NH-(C3-C6)環烧基； m在每次出現係各自為0或一個由1至6之整數；以及 η在每次出現係各自為一個由1至5之整數。 11.如申請專利範圍第1〇項之化合物，其具有下式： 420 1236477 申請專利範圍
其中 R3係為Η或甲基； R4係為Η或甲基； R5係為Η、甲基、乙基、丁基、戊基或己基； R8係為乙基、丁基、戊基、己基或環己基； 或R5與R8與其等所連接之碳原子一起形成螺狀環己 基、螺狀環庚基、螺狀金剛烷基
其中A係為一個鍵結或_C(0)0_ ; b係為一個鍵結、 -ch2-或-(CH2)2-; 係為Η或苯基；以及 R7係為Η、Me、F、C卜0Η、4曱基或小CH2-苯基。 12·如申請專利範圍第^項之化合物，其中： R3、R4與R7各自為氫 R5與R8—起形成
以及 421- 1236477 t、申請專利範圍 咪唑基係居於R-構形； R3、R4與R7各自為氫
及咪唑基係居於R-構形； * N R3、R4與R7各自為氫，R5與R8 —起形成、~^ 以 及咪嗤基係居於R-構形； Γ~\ * S R3、R4與R7各自為氫，R5與R8—起形成'~^以及 咪唑基係居於R-構形，或其氯化氫鹽； R3係為甲基，R4與R7各自為氫，R5與R8各自為正丁 基，且味σ坐基係居於R-構形；
R3、R4與R7各自為氫，R5與R8—起形成* 以及 咪唑基係居於R-構形，或其氯化氫鹽； R3與R4各自為氫，R7為6-0-CH2-苯基，R5與R8各自為 正丁基，且咪唑基係為S-構形與R-構形之消旋混合 物；/~\ * N-COOEt R3、R4與R7各自為氫，R5與R8 —起形成~/ 以及咪唑基係居於R-構形，或其氯化氫鹽； 422 1236477 申請專利範圍 R3、R4與R7各自為氫，y與rl起形成\—广_2)2-苯基 以及咪唑基係居於R_構形； R3與V各自為氫，甲基，自為正丁基且 咪σ坐基係居於R-構形； R3與R4各自為氫，以7_氟基，r、r8各自為正戍 基’且坐基係Μ•構形與反·'構形之消旋混合物； R、R4與R7各自為氫，r^r8各自為正己基，且咪唑 基係居於R-構形； R R與R各自為氫，R5為氫，而r8為居於構形之 己3基以及味唾基係居於R_構形，或其延胡索酸鹽； R、R與R7各自為氫’r、r8各自為正丁基，以及咪 嗤基係居於R-構形，或其延胡索酸鹽；
R R與R各自為氫，r^r8 —起形成、_^以及〇米峰 基係居於R-構形； R/、R4與R7各自— 5 為乳，R與尺各自為正丁基，且咪唑 基係居於S-構形； 為乙基，且咪唑基 係居於R-構形； R3、R4與R7各自&斤 5 c ^ 為虱，R與R8各自為正戊基，且咪唑 基係居於R-構形. R3與R4各自為梟 a ’R為卜曱基，…與…各自為正丁 -— 42S 1236477
六、申請專利範圍 基，且咪唑基係為S-構形# 3 4 ^與1構形之消旋混合物； R與R各自為氫，尺7為7氣 8 勺/乱基，R5與R8各自為正丁 基’且味唾基係為S -構开彡盘 3 4 再开/與^構形之消旋混合物； R與R各自為氫，r7為6 勺0甲虱基，R5與R8各自為正丁 基’且味唾基係為S _構开彡 ,4 再肜與R-構形之消旋混合物； R與R各自為氫，r7為〜 & 為6_羥基，R5與R8各自為正丁 基’且味唾基係為S -構形盘R 傅化與R-構形之消旋混合物； R3與R4各自為氫，r7為 為6-氣基，R5與R8各自為正丁 基’且咪唾基係為S -構形盘r 再I興R_構形之消旋混合物，或 其氯化氫鹽； R3與R4各自為氫，R、8_甲基，_r8各自為正丁 基，且㈣基係為S構形與R_構形之消旋混合物； R與R各自為氫’r、6_甲基，及5與&8各自為正戊 基，且味唾基係為8構形與L構形之消旋混合物；或 R與R各自為氫’ r、6•氯基，汉5與&8各自為正丁 基且米唾基係為S-構形與【構形之消旋混合物，或 其氯化氫鹽。 13_如申請專利範圍第12項之化合物，其中： R、R與R各自為氫，R5為氳，而r8為居於s_構形之 己基，以及咪唑基係居於R-構形，或其延胡索酸鹽； R、R與R各自為氫，R5與R8各自為正丁基，以及咪 唑基係居於R-構形，或其延胡索酸鹽； 424 123()477 、申請專利範圍
R3、R4與R7各自為— 今7乳，R5盥Μ . 、 / ㈣係居純，形； 起形成…及 R R與R各自為氫，〜 基係居於S-構形； 、 自為正丁基，且咪唑 R3、R4與R7各自為氫
係居於R-構形；^ ，、R各自為乙基，且咪唑基 R3、R4與R7各自為 基係居於R-構形’广州各自為正戊基’且°米°坐 =4糾7各自為氫，以甲基⑽為環己基，且 咪唾基係居於R-構形； R與R4各自為氫，R7為 馬6-甲基，R5與R8各自為正丁 基，且味唾基係為s-構形與R_構形之消旋混合物；或
各自為氫，以7_氟基，r%r8各自為正丁 基’且。米唾基係為S·構形與R_構形之消旋混合物； R與R各自為氫’R為"氧基，r、rS各自為正丁 基，且味哇基係為S-構形與R•構形之消旋混合物； R與R各自為氫，R為6-羥基，…與尺8各自為正丁 基，且咪唑基係為S-構形與R_構形之消旋混合物； R與R各自為氫’ R為6 -氣基，反5與]^各自為正丁 基，且咪唑基係為S-構形與構形之消旋混合物，或 其氯化氫鹽； R3與R4各自為氫，R7為81基，R5與V各自為正丁 •m 1236477 、申凊專利範圍 基’且㈣基係為S·構形與R R3與R4各自為氫，R、…，r5:::5物’· 基’且咪唾基係為S_構形盘〃、R各自為正戍 及 料與R-構形之消旋混合物’·以 R3與R4各自為氫，r7 々虱R為6-乳基，…與…各自 基，且咪唑基係為3-構 馮正丁 --種於-需要激發來自; 制因子受體亞型之同效劑作用;；f長激素釋放抑 -内、紗w 沁作用或拮抗劑作用的個體 月旦内激發该作用之藥學組成物，其包括—種如申 :範圍第10項之化合物或該化合物之一藥學上二妾 受之鹽類以及一藥學上可接受之載劑。 15.:種於-需要結合—或多種生長激素釋放抑制因子 受體亞型的個體體内來產生該結合之藥學組成物，其 包括-種如申請專利範圍第10項之化合物或該化合 物之一藥學上可接受之鹽類。 16•如申請專利範圍第14項之藥學組成物’其中該藥學組 成物係用於一需要治療下列疾病的個體：肢端肥大 症再狹乍克隆氏病（Crohn’s disease)、全身性硬化 症、外部與内部胰臟假囊腫與腹水、血管活性腸多肽瘤 (VIPoma)、胰島母細胞增殖、胰島素過多、促胃液素瘤 (gastrinoma)、佐林哲-艾力松症候群（z〇mnger_miis〇I1 Syndrome)、腹瀉、AIDS-相關的腹瀉、化學治療相關 的腹瀉、硬皮病、刺激性腸症候群、胰炎、小腸阻塞、 月良道回 >爪、庫辛氏症候群（Cushing’ s Syndrome)、促 ηβ 1236477
六、申請專利範圍 性腺瘤（gonadotropinom)、甲狀旁腺機能亢進、突眼性 甲狀腺腫（Graves，Disease)、糖尿病性神經病變、佩吉 特氏並（Paget’s disease)、多囊卵巢病（p〇lycystic 〇vary disease)、癌症、癌惡病質、血壓過低、食後血壓過低、 〜、作、生長激素（gh)分泌性腺瘤以及促甲狀腺激 素（TSH)分泌性腺瘤。 17.如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該藥學組 成物係用於一需要治療下列疾病的個體：糖尿病，高 血脂質症，胰島素不敏性，X症候群，血管病，增殖 性視網膜病，dawn phenomen〇n，腎病，消化性潰瘍， 腸與皮膚的以及胰與皮膚的瘻管，傾倒症候群 (dumpmg syndr〇me)，急性或慢性胰炎與胃腸激素分 /必腫瘤i官發生’發炎性疾病；慢性同種異體移植 排斥血&成形術，移植物血管出血或胃腸出血。 1 8 · -種於-需要抑制幽門螺旋桿菌（触⑽咖⑽㈣ 之增殖的個體來給予該抑制之藥學組成物，其包括一 種如申請專利範圍第_之化合物或該化合物之-藥學上可接受之鹽類。 19. -種方；-需要阻斷鈉通道的個體來給予該阻斷之藥 學組成物，其# # ^ ^ ^ ^ 、包括一種如申請專利範圍第1項之化合 20. 物或該入化合物之-藥學上可接受之鹽類。 種方、而要阻斷鈉通道的個體來給予該阻斷之藥 學組成物，其& b ^ ^ ^ 、括一種如申^專利範圍第1 〇項之化合 物或該化合物之一藥學上可接受之鹽類。 427 1236477 六、申請專利範圍 轉，體來 22 :=合，該化合物之-藥學上可接受」鹽:,1 .=1要緩解神經病變性疼痛的 := 學組成物’其包括-種如申請專利範圍第i。 23 -、種仰勿m合物之—藥學上可接受之鹽類。 (、用作為-局部麻醉劑之藥學組成物，並包括一 :一物 _一-藥 24· -種供用作為一局部麻醉劑之藥學組成物，其包括一 種如申請專利範圍第10項之化合物或該化合物之一 藥學上可接受之鹽類。 25·-種於一需要治療任一種在病因學上涉及到麩胺酸 孤釋出之病理子、疾病或臨床病狀的個體來給予該治 療之藥予組成物，其包括一種如申請專利範圍第工項 之化合物或該化合物之一藥學上可接受之鹽類。 26· —種於一需要治療任一種在病因學上涉及到麩胺酸 鹽釋出之病理學、疾病或臨床病狀的個體來給予該治 療之藥學組成物，其包括一種如申請專利範圍第10 項之化合物或該化合物之一藥學上可接受之鹽類。 27.如申請專利範圍第25項之藥學組成物，其中該病理 學、疾病或臨床病狀係選自於下列群中··精神病學疾 病、激素病狀、代謝引起的腦損害、亞硫酸鹽氧化酶 不足、與肝衰竭有關的肝性腦病、嘔吐，痙攣，癲癇、 申請專利範圍 耳鳴，疼痛以及藥物濫用與戒斷。 申請專利範圍第26項之藥學組成物，其中該病理 學、疾病或臨床病狀係選自於下列群中：精神病學疾 病、激素病狀、代謝引起的腦損冑、亞硫酸鹽氧化酶 不足、與肝衰竭有關的肝性腦病、嘔吐，瘦攣，癲癇、 耳鳴，疼痛以及藥物濫用與戒斷。 29·-種於-需要治療任一種涉及神經元損害之病理學 的個體來給予該治療之藥學組成物，其包括—種如申 請專利範圍第1項之化合物或該化合物之一藥學上可 接受之鹽類。 30. —種於一需要治療任一種涉及神經元損害之病理學 的個體來給予該治療之藥學組成物，其包括一種如申 請專利範圍第10項之化合物或該化合物之一藥學上 可接受之鹽類。 3 1 ·如申請專利範圍第2 9項之藥學組成物，其中該病理學 係選自於下列群中··阿滋海默氏症，杭丁頓氏症或帕 金森氏症，病毒（包含HIV)誘發的神經退化，肌萎縮 性脊髓側索硬化症（ALS)，核上的癱瘓（supra-nuclear palsy)，下橄欖體橋腦小腦萎縮（〇pCA)，以及環境與 外源性神經毒素之作用。 32·如申請專利範圍第3〇項之藥學組成物，其中該病理學 係選自於下列群中··阿滋海默氏症，杭丁頓氏症或帕 金妹氏症，病毒（包含HI V)誘發的神經退化，肌萎縮 性脊w側索硬化症（ALS)，核上的癱瘓，下撖欖體橋 1236477 六 申請專利範圍 磁]、腦萎縮（OPCA) ’以及環声彳L ^ J 衣兄與外源性神經毒素之 作用。 33. 34. ，種於-需要治療心律不齊的個體來給予該治療之 藥學組成物’丨包括-種如申請專利範圍第i項之化 合物成該化合物之一藥學上可接受之鹽類。 齊的個體來給予該治療之 種於一需要治療心律不 藥學組成物，其包括一種如申嗜直毛丨^ m > 永 T °月專利範圍第10項之化 合物或該化合物之一藥學上可接受之鹽類。 35· /種於一需要治療癲癇的個體來給予該治療之藥學 組成物’其包括-種如申請專利範圍第】項之化合物 戒該化合物之一藥學上可接受之鹽類。 36· —種於一需要治療癲癇的個體來给予該治療之藥學 組成物’其包括一種如申請專利範圍第1〇項之化合: 戒該化合物之一藥學上可接受之鹽類。
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