WO2017018495A1 - シクロプロパン誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

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香織 小林
鈴木　保
竜哉 奥住
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    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclopropane compound having a Transient Receptor-Potential Ankyrin-1 (TRPA1) antagonist activity, a pharmaceutical composition containing the compound, and a drug useful for the prevention or treatment of diseases involving TRPA1.
  • TRPA1 Transient Receptor-Potential Ankyrin-1
  • TRPA1 Transient Receptor Potential Ankyrin 1
  • TRP Transient Receptor Potential
  • TRPA1 is a non-selective cation channel belonging to the Transient Receptor Potential (TRP) channel superfamily. Like other TRP channel families, it has six transmembrane domains and forms a tetramer consisting of four subunits.
  • TRPA1 is a ligand-gated ion channel and undergoes a structural change upon binding of a ligand. As a result, the channel is opened, and a cation such as calcium ion or sodium ion is allowed to flow into the cell to regulate the membrane potential of the cell.
  • TRPA1 ligands include stimulating natural products (eg, allyl isothiocyanate (AITC), cinnamaldehyde, etc.), environmental stimulants (eg, formalin, acrolein, etc.), endogenous substances (eg, 4-hydroxynonenal, etc.) Are known (Non-Patent Documents 1 to 3). It is also known to be activated by cold stimulation, intracellular Ca 2+ and the like (Non-patent Document 1). Many ligands such as AITC and cinnamaldehyde form a covalent bond with a cysteine residue and a lysine residue at the N-terminus in the cytoplasm and activate the channel (Non-patent Document 2).
  • AITC allyl isothiocyanate
  • cinnamaldehyde etc.
  • environmental stimulants eg, formalin, acrolein, etc.
  • endogenous substances eg, 4-hydroxynonenal, etc.
  • Non-patent Document 4 Intracellular Ca 2+ is considered to bind to the N-terminal EF hand domain and open the channel.
  • TRPA1 is highly expressed in sensory nerves such as spinal nerve, vagus nerve, and trigeminal nerve. TRPA1 has been reported to be co-expressed with perception / pain-related markers such as TRPV1, calcitonin gene-related peptide (CGRP), and substance P (Non-patent Documents 5 to 7). Therefore, when TRPA1 present in sensory nerves is activated by various stimuli, channel opening and cell membrane depolarization occur, and neuropeptides (CGRP and substance P) are released from nerve endings, and perception such as pain sensation It is thought to communicate.
  • TRPV1 calcitonin gene-related peptide
  • substance P substance P
  • Non-patent Document 8 it has been reported that TRPA1 gene knockdown by gene-specific antisense method improves hyperalgesia induced by inflammation and nerve damage. Further, it has been reported that pain behavior induced by formalin disappears in TRPA1 gene knockout mice (Non-patent Document 9). From the above, it is considered that TRPA1 plays an important role in pain transmission. There are reports (Non-Patent Documents 10 and 11) suggesting that TRPA1 is involved in migraine and diabetic neuropathy, and it is expected as a therapeutic target for pain-related diseases such as nociceptive pain and neuropathic pain.
  • TRPA1 is known to show high expression in afferent sensory nerves projecting to the digestive tract such as the esophagus, stomach and large intestine.
  • TRPA1 knockdown mice have a decrease in nociceptive response due to gastric stretch due to knockdown of TRPA1 (Non-patent Document 12) and colon hyperalgesia induced by AITC or 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS).
  • TNBS 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid
  • TRPA1 plays an important role in perception and pain transmission in the digestive tract, including functional gastroenteropathy, irritable bowel syndrome, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease (Crohn's disease, It is expected to be effective for treatment of digestive system diseases such as ulcerative colitis and pancreatitis (Non-patent Document 14).
  • TRPA1 plays an important role in detecting noxious substances in the trachea.
  • OVA model it has been reported that TRPA1 gene knockout suppresses inflammation of the trachea (Non-patent Document 15). Therefore, it is considered that antagonism of TRPA1 is also useful in lung diseases such as asthma, chronic cough, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • TRPA1 diseases associated with TRPA1 include pruritus, allergic dermatitis including atopic dermatitis, skin diseases such as burns (Non-Patent Documents 16 to 19), inflammatory diseases such as burns and osteoarthritis (non-patents) Literature 20), bladder diseases such as overactive bladder, abnormal urination and cystitis (Non-patent document 21), neurological diseases such as anticancer drug-induced neuropathy (Non-patent documents 22 to 24), and the like are known.
  • compounds that modulate TRPA1 function have many industrial and therapeutic utilities.
  • compounds that antagonize TRPA1 are greatly expected as new therapeutic agents for pain diseases, digestive system diseases, lung diseases, skin diseases, inflammatory diseases, bladder diseases and neurological diseases in humans.
  • Patent Document 7 (In the formula, the definition of each symbol is as described in Patent Document 7)
  • these compounds are structurally different from the compounds of the present invention represented by the formula (I) described later.
  • the compound described in Patent Document 2 does not have a cyclopropane ring on the carbon atom adjacent to the sulfonamide bond essential to the compound of the present invention, and is described in Patent Documents 3 and 6.
  • Cattaruzza F et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013 Jun 1; 304 (11): G1002-12.
  • Caceres AI et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 106 (22): 9099-104.
  • Xiao B and Patapoutian A., Nat Neurosci. 2011 May; 14 (5): 540-2.
  • Wilson SR et al., Nat Neurosci. 2011 May; 14 (5): 595-602.
  • Oh MH et al., J Immunol. 2013 Dec 1; 191 (11): 5371-82.
  • Liu B et al., FASEB J. 2013 Sep; 27 (9): 3549-63.
  • the object of the present invention is to provide a novel compound having a transient-receptor-potential-ankyrin-1 (TRPA1) antagonist activity.
  • TRPA1 transient-receptor-potential-ankyrin-1
  • the present invention also aims to provide a TRPA1 antagonist.
  • the present invention is also intended to provide a medicament containing the novel compound.
  • the present invention also aims to provide a drug useful for the prevention or treatment of diseases involving TRPA1.
  • TRPA1 antagonist activity As a result of conducting various studies in view of the above circumstances, the present inventors have found that a specific cyclopropane compound has potent TRPA1 antagonist activity, and these compounds having TRPA1 antagonist activity are associated with diseases in which TRPA1 is involved ( Examples, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases) were found to be useful for the prevention and / or treatment, and the present invention was completed. .
  • Ring A represents a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic ring or heteroaromatic ring, or a bicyclic aromatic ring or heteroaromatic ring;
  • a 1 represents —C (Ra) ⁇ or —N ⁇ ;
  • a 3 represents —C (Rc) ⁇ or —N ⁇ ;
  • a 4 represents —C (Rd) ⁇ or —N ⁇ ;
  • Ra, Rb, Rc and Rd are the same or different and are hydrogen, halogeno group, cyano group, hydroxy group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, halogeno C 1-6 alkyl group or halogeno C 1.
  • k is an integer of 0 to 2
  • R 6 has a C 1-6 alkyl group, a cyclic C 3-6 alkyl group (which may include a hetero atom), a halogeno group, a hydroxy group, and a substituent.
  • the partial structure (b) containing ring A is
  • k is 0 or 1
  • R 6 is a cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a hetero atom), a halogeno group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an amino group, a C 1-6 alkyl group, or The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above [1] to [9], which is a disubstituted amino group or a hydroxy group.
  • the partial structure (b) containing ring A is
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above [1] to [14], wherein Ra, Rb, Rc and Rd are all hydrogen or any one is a halogeno group.
  • the partial structure (a) is
  • X is hydrogen, —Cy, —O—Cy, or —O—CH 2 —Cy
  • X is hydrogen, —Cy, —O—Cy, or —O—CH 2 —Cy
  • Cy is an optionally substituted benzene, an optionally substituted pyridine, an optionally substituted pyrimidine, an optionally substituted pyridazine, or a substituent.
  • Cy is any group shown in the figure below
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, diabetic neuropathy, osteoarthritis, asthma, chronic cough, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, irritable bowel syndrome, inflammation
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal dysfunction, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, anticancer drug-induced neuropathy, and pruritus
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, diabetic neuropathy, osteoarthritis, asthma, chronic cough, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, irritable bowel syndrome, inflammation
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, anticancer drug-induced neuropathy, and pruritus
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, diabetic neuropathy, osteoarthritis, asthma, chronic cough, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, irritable bowel syndrome, inflammation
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, anticancer drug-induced neuropathy, and pruritus
  • Still another preferred embodiment of compound (I) includes the compounds described in the examples below or pharmaceutically acceptable salts thereof. More preferably, the compounds in the following table (Table 1) described in Examples 1, 3, 4, 8, 11, 12, 14, 18, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27, 29 or the compounds thereof It is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compound of the present invention has an excellent TRPA1 antagonist activity, and therefore, for diseases involving TRPA1 (eg, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases). Useful for prevention and / or treatment.
  • diseases involving TRPA1 eg, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases.
  • TRPA1 antagonist activity refers to an activity that can inhibit the activation of TRPA1 or down-regulate the biological activity of TRPA1 (eg, influx of ions into cells). TRPA1 antagonist activity can be assessed by measuring the extent of intracellular calcium ion influx in cells expressing TRPA1.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • halogeno group is fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, Examples include sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl and the like.
  • C 2-6 alkenyl group means a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, butadienyl. , Hexatrienyl, and groups such as isomers thereof.
  • Cyclic C 3-6 alkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy. , Sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, n-hexyloxy, 2-hexyloxy and the like Can be mentioned.
  • the C 6-10 aryl group means an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specifically includes groups such as phenyl and naphthyl groups.
  • the “C 1-6 alkyl group”, “C 2-6 alkenyl group” and “C 1-6 alkoxy group” may have a substituent.
  • substituent group A (1) a halogeno group, (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) Nitro group, (5) carboxyl group, (6) alkenyl group (C 2-10 alkenyl group; eg, vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, butadienyl, hexatrienyl, and isomers thereof), (7) alkynyl group (C 2-10 alkynyl group; eg, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and isomers thereof), (8) a halogenoalkyl group (eg, monofluoride, a halogenoalkyl group (eg
  • amino group mono- or di-substituted with an alkyl group examples include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, and n-pentylamino.
  • An amino group di-substituted with a 6 alkyl group is exemplified.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group, cyclic C 3-6 alkyl group, and C 6-10 aryl group include those described above.
  • Specific examples of the acyl group include acetyl group, propionyl group, butyroyl group, isobutyroyl group, valeroyl group, isovaleroyl group, pivaloyl group, hexanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group, benzoyl group, and naphthoyl group. Groups, etc.
  • an alkoxycarbonylamino group eg, a carbonylamino group substituted with an alkoxy group (as defined in (12) above)
  • an alkylsulfonyl group eg, a sulfonyl group substituted with an alkyl group (synonymous with the “alkyl group” in (26) above)
  • an alkylsulfinyl group eg, a sulfinyl group substituted with an alkyl group (synonymous with the “alkyl group” in (26) above)
  • alkoxycarbonyl group eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group
  • Etc alkoxycarbonyl group
  • Cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a heteroatom in the ring)” means the above cyclic C 3-6 alkyl group or a group having 3 to 3 carbon atoms containing at least one heteroatom. 5 cyclic alkyl group, specifically, in addition to those exemplified as the above “cyclic C 3-6 alkyl group”, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl And the like.
  • “Cycloalkane” is a carbocyclic ring having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclo Examples include octane, cyclononane and cyclodecane.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” means a straight or branched alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl. , N-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” may have a substituent, and examples of such a substituent include those exemplified in the above [Substituent group A].
  • Halogeno C 1-6 alkyl group and “halogeno C 1-6 alkoxy group” mean a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group each substituted by one or more halogeno groups.
  • Specific examples of the halogeno C 1-6 alkyl group include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, chloromethyl, chloroethyl, dichloroethyl, and isomers thereof. And the like.
  • halogeno C 1-6 alkoxy group specifically means a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogeno groups, specifically monofluoromethoxy, difluoromethoxy, Examples include trifluoromethoxy, monofluoroethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy, chloromethoxy, chloroethoxy, dichloroethoxy, and isomers thereof.
  • C 1-6 alkylthio group examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, and groups such as tert-pentylthio, neopentylthio, 2-pentylthio, 3-pentylthio, n-hexylthio, 2-hexylthio and the like.
  • “mono- or di-substituted amino group with a C 1-6 alkyl group” include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert-butyl.
  • Amino groups mono-substituted by C 1-6 alkyl such as amino, n-pentylamino, isopentylamino, hexylamino; dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, methylethylamino, methylpropylamino, ethylpropyl and amino group which is di-substituted with C 1-6 alkyl amino, and the like.
  • the “amino group mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group” may have a substituent, and examples of such substituent include those exemplified in the above [Substituent Group A]. It is done.
  • carbamoyl group mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group include groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl and the like.
  • the “carbamoyl group mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group” may have a substituent, and examples of such substituent include those exemplified in the above [Substituent Group A]. It is done.
  • amino group substituted with an acyl group examples include acetyl group, propionyl group, butyroyl group, isobutyroyl group, valeroyl group, isovaleroyl group, pivaloyl group, hexanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group, benzoyl group And an amino group substituted with an acyl group such as a naphthoyl group.
  • the “amino group substituted with an acyl group” may have a substituent, and examples of such a substituent include those exemplified in the above [Substituent Group A].
  • “Saturated or unsaturated cyclic group (which may contain heteroatoms)” means a saturated or unsaturated carbocyclic ring (preferably having 5 to 15 carbon atoms) or a heterocyclic ring (preferably having 5 to 15 members). Denotes a derived group.
  • Saturated or unsaturated carbocycle includes C 5-15 unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle, monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle partially or fully saturated Or spiro-linked bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles.
  • Saturated or unsaturated heterocycles are 5 to 15 members containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms in addition to at least one carbon atom.
  • the substituent that the “saturated or unsaturated cyclic group (which may contain a heteroatom)” may have an alkyl group (eg, methyl group) in addition to the groups exemplified in the above [Substituent group A].
  • alkyl group eg, methyl group
  • substituent group B When two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • the present invention is represented by the formula (I):
  • R 1 represents hydrogen or a substituent (eg, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), aryl group, heteroaryl group, alkoxy group)
  • R 1 represents hydrogen or a substituent (eg, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), aryl group, heteroaryl group, alkoxy group)
  • R 2 , R 2 ′, R 3 and R 3 ′ are the same or different and represent hydrogen Alternatively, it represents a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) which may have a substituent (eg, C 1-6 alkoxy group, halogen atom).
  • Ring A represents a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic ring or heteroaromatic ring, or a bicyclic aromatic ring or heteroaromatic ring.
  • the 5-membered monocyclic heteroaromatic ring is a 5-membered aromatic monocyclic heterocycle among the rings exemplified as the above-mentioned “saturated or unsaturated cyclic group (which may contain heteroatoms)”.
  • a ring is mentioned. Specific examples include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, and tetrazole.
  • the 6-membered monocyclic aromatic ring is a 6-membered aromatic monocyclic carbocycle among the rings exemplified as the above-mentioned “saturated or unsaturated cyclic group (which may contain heteroatoms)”. Specific examples include benzene.
  • the 6-membered monocyclic heteroaromatic ring is a 6-membered aromatic monocyclic heterocycle among the rings exemplified as the above-mentioned “saturated or unsaturated cyclic group (which may contain heteroatoms)”.
  • a ring is mentioned. Specific examples include pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine and the like.
  • bicyclic aromatic ring examples include aromatic bicyclic carbocycles among the rings exemplified as the above-mentioned “saturated or unsaturated cyclic group (which may contain heteroatoms)”. Examples include naphthalene.
  • bicyclic heteroaromatic ring examples include aromatic bicyclic heterocycles among the rings exemplified as “saturated or unsaturated cyclic group (which may include heteroatoms)”, specifically Benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, indole, isoindole, indazoline, benzimidazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline and the like.
  • Ring A is preferably a 6-membered monocyclic aromatic ring or heteroaromatic ring or bicyclic aromatic ring or heteroaromatic ring.
  • benzene, pyridine, pyrimidine, pyridazine and benzofuran are preferable, and benzene, pyridine and pyrimidine are particularly preferable.
  • a 1 represents —C (Ra) ⁇ or —N ⁇ , preferably —C (Ra) ⁇ ;
  • a 2 represents —C (Rb) ⁇ or —N ⁇ , preferably —C (Rb) ⁇ ;
  • a 3 represents —C (Rc) ⁇ or —N ⁇ , preferably —C (Rc) ⁇ ;
  • Ra, Rb, Rc and Rd are the same or different and are hydrogen, halogeno group (eg, fluoro), cyano group, hydroxy group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, halogeno C 1-6 alkyl. Or a halogeno C 1-6 alkoxy group, preferably hydrogen or a halogeno group, more preferably all are hydrogen, or any one is a halogeno group.
  • halogeno group eg, fluoro
  • cyano group eg, cyano group, hydroxy group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, halogeno C 1-6 alkyl.
  • a halogeno C 1-6 alkoxy group preferably hydrogen or a halogeno group, more preferably all are hydrogen, or any one is a halogeno group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group, or R 4 and R 5 together form a cycloalkane (eg, cyclopropane). May be.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group (wherein R 4 and R 5 together do not form a cycloalkane), more preferably R 4 And R 5 are both hydrogen.
  • Cy represents a saturated or unsaturated cyclic group (which may include a heteroatom) which may have a substituent, and is a monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated cyclic group (including a heteroatom). It is preferably a monocyclic saturated or unsaturated cyclic group (which may contain a hetero atom).
  • examples of the substituent that the “saturated or unsaturated cyclic group (which may include a heteroatom)” may include those exemplified in the above [Substituent Group B], Is unsubstituted, alkyl, alkenyl, halogenoalkyl, cyclic alkyl (which may contain heteroatoms in the ring), halogeno, hydroxy, alkoxy, halogenoalkoxy, alkyl substituted with halogenoalkoxy Group, amino group, amino group mono- or di-substituted by alkyl group, cyano group, alkylthio group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, carbamoyl group mono- or di-substituted by alkyl group, acylamino group, etc. It is done. More preferred are unsubstituted, halogeno group, halogenoalkyl group, hydroxy group, halogenoal
  • R x1 , R x2 , R x3 , R x4 , R x5 and R x6 are the same or different and are hydrogen, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or a C which may have a substituent 1-6 represents an alkoxycarbonyl group. Preferably it is hydrogen.
  • Cy is preferably any group shown in the figure below,
  • R 6 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a hetero atom), a halogeno group, a hydroxy group, a substituent A C 1-6 alkoxy group which may have a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, an amino group, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, mono or di A substituted amino group, a cyano group, a C 1-6 alkylthio group, a carboxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, an optionally substituted C 1-6 It represents an amino group substituted with a carbamoyl group mono- or di-substituted with an alkyl group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 6 When a plurality of R 6 are present, they may be the same or different.
  • substituents that the “C 1-6 alkyl group”, “C 2-6 alkenyl group”, and “C 1-6 alkoxy group” may have include those exemplified in the above [Substituent group A].
  • it is mono- or di-substituted with an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), a halogeno group, a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, or an alkyl group.
  • an amino group a cyano group, an alkylthio group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a carbamoyl group mono- or disubstituted with an alkyl group, an acylamino group, and the like.
  • R 6 is preferably a C 1-6 alkyl group, a cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a heteroatom), a halogeno group, a hydroxy group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, A halogeno C 1-6 alkoxy group, an amino group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group or an amino group mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group, more preferably a cyclic C 3-6 alkyl group (heteroatom A mono- or di-substituted amino group with a halogeno group, a hydroxy group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, or a C 1-6 alkyl group It is a group.
  • k represents an integer of 0 to 3.
  • it is an integer of 0 to 2, more preferably 0 or 1.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also referred to as a compound of the present invention.
  • the compound of the present invention is preferably a compound described in the following Examples or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and more preferably Examples 1, 3, 4, 8, 11, 12, 14, 18, 19, 20 , 21, 24, 25, 26, 27, 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the salt may be any one that is pharmaceutically acceptable.
  • an acidic group where an acidic group such as a carboxyl group is present in the formula, Ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, organic amines such as aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine, morpholine, piperidine and dicyclohexylamine
  • salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid
  • Organic carboxylic acids such as acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, tannic acid, butyric acid, hibenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, malic acid
  • salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the compound of the present invention and a necessary acid or base are mixed in a solvent or a dispersant in an appropriate amount ratio
  • the compounds of the present invention also include optical isomers, stereoisomers, tautomers, rotational isomers, or mixtures in any ratio thereof.
  • optical isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method and separation method.
  • optical isomers can be obtained by using optically active synthetic intermediates or optically resolving synthetic intermediates or final racemates according to a conventional method.
  • stable isotopes and radioactive isotopes are also included.
  • the compound of the present invention includes solvates thereof, such as hydrates and alcohol adducts.
  • the compound of the present invention can be converted into a prodrug.
  • the prodrug in the present invention refers to a compound that is converted in the body to produce the compound of the present invention.
  • the active main body contains a carboxyl group or a phosphate group
  • their esters and amides can be mentioned.
  • the active main body contains an amino group, its amide, carbamate and the like can be mentioned.
  • the active main body contains a hydroxyl group, its ester, carbonate, carbamate and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention is converted into a prodrug, it may be bound to an amino acid or a saccharide.
  • the present invention includes metabolites of the compounds of the present invention.
  • the metabolite of the compound of the present invention refers to a compound obtained by converting the compound of the present invention with a metabolic enzyme or the like in vivo.
  • the compound of the present invention has excellent TRPA1 antagonist activity against mammals such as humans, cattle, horses, dogs, mice, rats and the like, it can be used as a pharmaceutical, and it can be used as it is or according to a method known per se.
  • oral administration is usually preferred, but parenteral (for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, suppository, enema, ointment, patch, sublingual, eye drop, inhalation, etc. Route).
  • parenteral for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, suppository, enema, ointment, patch, sublingual, eye drop, inhalation, etc. Route.
  • the dose to be used for the above purpose is determined by the intended therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is about 0.01% to 100% by weight of the whole composition.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier in the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances conventionally used as a pharmaceutical material.
  • excipients for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations.
  • Water-soluble polymers for example, basic inorganic salts; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations.
  • additives such as ordinary preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can be used.
  • Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition include tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, liquids, dragees, depots, syrups, suspensions, emulsions, lozenges, Sublingual, patch, orally disintegrating agent (tablet), inhalant, enema, ointment, patch, tape, ophthalmic preparation, manufactured according to conventional methods using ordinary formulation aids Can do.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail.
  • a binder a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. Tablets, powders, pills, granules, capsules, solutions, dragees, depots, syrups, etc.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, butter sugar, sorbit, crystalline cellulose, etc.
  • binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl Cellulose, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone and the like are disintegrating agents such as starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextran, pectin and the like.
  • Magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. that are allowed to be added to pharmaceuticals as colorants, cocoa powder, Tsu mosquito brain, aromatic acid, peppermint oil, borneol, cinnamon powder and the like are used.
  • these tablets or granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
  • pH adjusters When preparing injections, pH adjusters, buffers, stabilizers, preservatives, etc. are added as necessary, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods.
  • the compound of the present invention is superior to mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, pig, cow, sheep, horse, monkey, human, etc., preferably human). Since it has a TRPA1 antagonist activity, it is useful as a TRPA1 antagonist. Furthermore, the compound of the present invention is useful for the prevention and / or treatment of a disease involving TRPA1, and the compound of the present invention can be provided as a medicament for the prevention and / or treatment of the disease. Examples of diseases involving TRPA1 include pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases.
  • diseases involving TRPA1 include pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases.
  • pain-related diseases include chronic pain, neuropathic pain, acute pain, inflammatory pain, postherpetic pain, neuropathy, neuralgia, diabetic neuropathy, HIV-related neuropathy, nerve injury, rheumatoid arthritis, Osteoarthritic pain, back pain, back pain, cancer pain, toothache, headache, migraine, carpal tunnel syndrome, fibromyalgia, neuritis, sciatica, pelvic hypersensitivity, pelvic pain, menstrual pain, visceral pain, surgery Examples include post-pain.
  • Gastrointestinal disorders include functional gastrointestinal disorders ⁇ dysphagia, functional gastroenteropathy (FD), irritable bowel syndrome (IBS), functional abdominal pain syndrome ⁇ , reflux esophagitis (GERD), ulcer, inflammatory bowel disease (IBD), vomiting (cancer chemotherapy-induced vomiting), pancreatitis and the like.
  • pulmonary diseases include asthma, chronic cough, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and bronchoconstriction.
  • Bladder diseases include overactive bladder, dysuria, cystitis and the like.
  • Inflammatory diseases include burns, osteoarthritis and the like.
  • skin diseases include allergic dermatitis including atopic dermatitis, pruritus and the like.
  • neurological diseases include anticancer drug-induced neuropathy.
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are preferably chronic pain, neuropathic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, pruritus, anti And drug-induced neuropathy.
  • Carboxylic acid derivative (1A) and amine derivative (1B) are combined with 1-ethyl-in a solvent such as dichloromethane, which does not adversely affect the reaction, in the presence or absence of an additive such as 1-hydroxybenzotriazole.
  • the desired compound (I) is produced by reacting a condensing agent such as 3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of a base such as triethylamine. I can do things.
  • the carboxylic acid derivative (1A) can be synthesized as follows.
  • the carboxylic acid derivative (1A) can be synthesized.
  • the carboxylic acid of the amine derivative (1D) is protected with an appropriate protecting group (eg, methyl, ethyl, benzyl, tert-butyl, etc.) if necessary, and after the sulfonamidation, an appropriate treatment such as acid treatment is performed.
  • Carboxylic acid derivative (1A) can also be synthesized by removing the protecting group by the method.
  • the sulfonyl chloride derivative (1C) can be synthesized as follows.
  • the furan derivative (1E) (wherein Q represents a bromine atom, an iodine atom, a chlorine atom, a hydrogen atom, etc.), for example, n-butyllithium, sec.
  • a sulfonyl chloride derivative (1C) by reacting an alkyllithium reagent such as -butyllithium or tert-butyllithium and then reacting with a chlorinating agent such as N-chlorosuccinimide after reacting with an alkyllithium reagent such as butyllithium or tert-butyllithium Can be synthesized.
  • Amine derivative (1F) (wherein PG1 represents a suitable protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group (Boc group) or a benzyloxycarbonyl group (Cbz group).
  • LG represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, A suitable leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy group) and a boronic acid derivative (1G) (wherein —B (OPG2) 2 is —B (OH) 2 or catecholborane, pinacolborane, boronic acid N— A suitable boronic acid derivative such as methyliminodiacetic acid ester) in a solvent that does not adversely affect the reaction such as 1,4-dioxane, toluene, or butanol, in the presence or absence of a co-solvent such as water Bottom, bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, trip
  • the target compound (1B-1) can be produced by deprotecting the protecting group PG1 from the resulting amine derivative (1H).
  • the deprotection reaction is known.
  • PG1 represents a tert-butoxycarbonyl group
  • a method using a protonic acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, or a Lewis acid such as boron trifluoride or tin tetrachloride is used. A method is mentioned.
  • PG1 represents a benzyloxycarbonyl group
  • a method using a hydrogenation reaction in a normal pressure or pressurized hydrogen atmosphere in the presence of a catalytic amount of palladium / carbon or the like, or a method using hydrobromic acid / acetic acid Etc When a compound in which R 4 and R 5 are combined to form a cycloalkane is synthesized, the compound at any stage in the above scheme may be subjected to a ring (cycloalkane) formation reaction.
  • the amine derivative (1B-1) can also be synthesized as follows.
  • Amine derivative (1I) (wherein —B (OPG2) 2 represents —B (OH) 2 or a suitable boronic acid derivative such as catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-methyliminodiacetic acid ester) and the like
  • Compound (1J) having a leaving group (wherein LG represents a suitable leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group), for example, 1,4-dioxane, toluene, or In a solvent that does not adversely affect this reaction such as butanol, in the presence or absence of a co-solvent such as water, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium phosphate, etc.
  • a co-solvent such as water, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium
  • —X is a group represented by —Cy; when both R 4 and R 5 are hydrogen atoms,
  • Nitrile derivative (1L) (wherein LG is a suitable leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group) and boronic acid derivative (1G) (wherein —B (OPG2) 2 Represents a suitable boronic acid derivative such as —B (OH) 2 or catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-methyliminodiacetic acid ester), for example, for this reaction such as 1,4-dioxane or toluene, butanol, etc.
  • LG is a suitable leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group
  • boronic acid derivative (1G) wherein —B (OPG2) 2 Represents a suitable boronic acid derivative such as —B (OH) 2 or catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-
  • Bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium phosphate, copper acetate, etc. in the presence or absence of water or other co-solvents
  • Ligands such as 2,4,6-triisopropyl-2 '-(dicyclohexylphosphino) biphenyl in the presence or absence of additives Reacting in the presence or absence of a catalyst such as [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • a catalyst such as [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine)
  • the nitrile derivative (1M) can be synthesized by The obtained nitrile derivative (1M) is used in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, or platinum / carbon in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as water, methanol, ethanol, or tetrahydrofuran.
  • a catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, or platinum / carbon
  • a solvent that does not adversely affect the reaction such as water, methanol, ethanol, or tetrahydrofuran.
  • the amine derivative (1B-2) can be synthesized by reduction in the presence or absence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid in a hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure.
  • the amine derivative (1B-2) can also be synthesized by reacting, for example, using lithium aluminum hydride, borane / tetrahydrofuran complex, etc., in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out using sodium tetrahydroborate in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran, for example, in the presence or absence of a co-solvent such as water, for example, in the presence of a catalyst such as cobalt chloride.
  • the amine derivative (1B-2) can also be synthesized.
  • the amine derivative (1B-2) can also be synthesized as follows.
  • Nitrile derivative (1N) (wherein —B (OPG2) 2 represents —B (OH) 2 or an appropriate boronic acid derivative such as catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-methyliminodiacetic acid ester) and the like
  • Compound (1J) having a leaving group (wherein LG represents an appropriate leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group), for example, 1,4-dioxane or toluene, butanol
  • Bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium phosphate in the presence or absence of a co-solvent such as water in a solvent that does not adversely affect this reaction 2,4,6-triisopropyl-2 ′-(dicyclohexylphosphino) biphenyl in the presence or absence of an additive such as copper a
  • Step 2 Synthesis of 2-bromo-5-fluorobenzofuran
  • the compound obtained in Step 1 300 g, 1.01 mol
  • copper (I) iodide (15.5 g, 81 mmol)
  • potassium phosphate 430 g, 2 (0.03 mol
  • the insoluble material was filtered off, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane) to give the title compound (120 g, 0.56 mol, 55%).
  • Step 3 Synthesis of 5-fluorobenzofuran-2-ylsulfonyl chloride (A-1) Diethyl ether (2 L) was added to the compound obtained in Step 2 (80 g, 0.37 mol) and cooled to 0 ° C. While maintaining the reaction temperature at 5 ° C. or lower, 1.3 mol / L tert-butyl lithium (n-pentane solution, 375 mL, 0.49 mol) was slowly added dropwise.
  • Reference Example B-1 Synthesis of 1 -[(5-fluorobenzofuran-2-yl) sulfonylamino] cyclopropanecarboxylic acid (B-1) 1-aminocyclopropanecarboxylic acid (0.37 g, 3.6 mmol) A-1 (1.0 g, 4.3 mmol) and a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (3.0 mL, 6.0 mmol) were added to a tetrahydrofuran (3 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Dichloromethane was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with water.
  • Step 2 Synthesis of 1-[(5-fluorobenzofuran-2-yl) sulfonyl-isopropyl-amino] cyclopropanecarboxylic acid (B-3) Compound obtained in Step 1 (0.10 g, 0.28 mmol) 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added to a tetrahydrofuran (1 mL) solution. Methanol was added until the reaction mixture became a single layer, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Then, dichloromethane was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with water.
  • Reference Example B-4 Synthesis of 1- [benzofuran-2-ylsulfonyl (isopropyl) amino] cyclopropanecarboxylic acid (B-4) In place of A-1, benzofuran-2-ylsulfonyl chloride was used. Reference Example B The title compound was obtained in the same manner as in -3 (yield 27%). MS (ESI) m / z 324 (M + H) +
  • Step 2 Synthesis of methyl 1-[(4-chlorofuro [3,2-c] pyridin-2-yl) sulfonylamino] cyclopropanecarboxylate
  • the compounds obtained in Step 1 (3.4 g, 14 mmol) and 1 -Dichloromethane (150 mL) and pyridine (24 mL) were added to methyl aminocyclopropanecarboxylate (2.0 g, 13 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over sodium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of methyl 1- (furo [3,2-c] pyridin-2-ylsulfonylamino) cyclopropanecarboxylate Compound (0.50 g, 1.5 mmol) obtained in Step 2 and 10% palladium / Carbon (0.40 g) was added with triethylamine (0.50 mL) and methanol (25 mL), and stirred overnight at 35 ° C. in a hydrogen atmosphere.
  • Step 4 Synthesis of 1- (furo [3,2-c] pyridin-2-ylsulfonylamino) cyclopropanecarboxylic acid (B-5) Compound obtained in Step 3 (0.16 g, 0.52 mmol) 2 mol / L aqueous lithium hydroxide solution (3 mL) was added to a tetrahydrofuran (3 mL) solution and stirred overnight at room temperature. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure at 35 ° C., and the resulting aqueous solution was adjusted to pH 4 by adding concentrated hydrochloric acid at 0 ° C.
  • Step 2 Synthesis of 4-bromomethyl-6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidine
  • the compound obtained in Step 1 (5.92 g, 24.7 mmol), N-bromosuccinimide (39.2 g) 223 mmol) and benzoyl peroxide (4.86 g, 20.1 mmol) were added carbon tetrachloride (100 mL) and stirred at 100 ° C. overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of [6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidin-4-yl] methylamine (C-1) Ethanol of the compound obtained in Step 2 (0.73 g, 2.3 mmol) Concentrated aqueous ammonia (15 mL) was added dropwise to the (10 mL) solution over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to obtain the title compound (0.17 g, 0.69 mmol, 30%).
  • Triethylamine (28 mL, 0.20 mol) and di-tert-butyl dicarbonate (26 g, 0.12 mol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the residue obtained by evaporating the solvent from the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to obtain the title compound (22 g, 0.091 mmol, 91%).
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl N-[[2- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] -4-pyridyl] methyl] carbamate
  • the compound obtained in Step 1 (1.7 g, 6.0 mmol)
  • the compound obtained in step 2 (2.5 g, 10 mmol)
  • sodium carbonate (2.4 g, 17 mmol)
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (30 mg, 0.041 mmol) was added 1,4-dioxane (25 mL) and water (5 mL), and the mixture was stirred at 110 ° C.
  • Step 2 Synthesis of 2- [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridine-4-carbonitrile
  • a dichloromethane (4 L) solution of the compound obtained in Step 1 40 g, 0.14 mol) — 1 mol / L boron tribromide (dichloromethane solution, 0.25 L, 0.25 mol) was added at 70 ° C., and the mixture was stirred at ⁇ 20 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was added to ice water and extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the desiccant was filtered off.
  • Reference Example C-4 Synthesis of [4- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -2-pyridyl] methylamine hydrochloride (C-4) (Step 1) N-[(4-Chloro- Synthesis of tert-butyl 2-pyridyl) methyl] carbamate To a solution of (4-chloro-2-pyridyl) methylamine (28 g, 0.20 mol) in dichloromethane (250 mL) and triethylamine (56 mL, 0.40 mol) and dicarbonate dicarbonate. -Tert-Butyl (52 g, 0.24 mol) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 2 Synthesis of [4- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -2-pyridyl] methylamine hydrochloride (C-4)
  • C-4 The compound obtained in Step 1 (21 g, 88 mmol), E -4 (36 g, 0.12 mol), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (5.6 g, 10 mmol), palladium acetate (1.1 g, 4.9 mmol), cesium carbonate (66 g, 0.20 mol) )
  • copper (I) chloride (10 g, 0.10 mol) were added N, N-dimethylformamide (450 mL), and the
  • Step 1 N-[[4- Synthesis of tert-butyl (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2-pyridyl] methyl] carbamate
  • Step 2 Compound Obtained in Step 1 (11 g, 47 mmol), bis (pinacolato) diboron (14 g, 56 mmol), potassium acetate (3.8 g, 14 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (3.4 g, 4 .2 mmol) was added N, N-dimethylformamide (200 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Reference Example C-8 Synthesis of [4- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -2-pyridyl] methylamine hydrochloride (C-8) (Step 1) 3-chloro-6- ( Synthesis of (trifluoromethyl) pyridazine After adding phosphorus oxychloride (10 mL) to 3- (trifluoromethyl) -1H-pyridazin-6-one (1.1 g, 6.7 mmol) and stirring at 100 ° C. for 2.5 hours. And concentrated under reduced pressure. Dichloromethane and water were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • Step 2 Synthesis of [4- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -2-pyridyl] methylamine hydrochloride (C-8) of 5-bromo-2- (trifluoromethyl) pyrimidine Instead, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example C-5, Step 2 using the compound obtained in Step 1 (yield 54%).
  • Step 2 Synthesis of [5- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] -3-pyridyl] methylamine (C-9) Compound (4.3 g, 17 mmol) obtained in Step 1 and chloride Tetrahydrofuran (40 mL) and water (20 mL) were added to cobalt (II) hexahydrate (2.1 g, 17 mmol).
  • Sodium tetrahydroborate (1.3 g, 34 mmol) was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then adjusted to pH 1 with 3 mol / L hydrochloric acid. After stirring at room temperature for 1 hour, tetrahydrofuran was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and aqueous ammonia was added to adjust the pH to 8-9. Ethyl acetate was added to the reaction mixture for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the desiccant was filtered off.
  • Step 2 Synthesis of [5- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-pyridyl] methylamine (C-10) Methanol of the compound (3.0 g, 12 mmol) obtained in Step 1 Nickel (50 mg) was added to the (30 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by high performance liquid chromatography (water-acetonitrile) to give the title compound (0.42 g, 1.7 mmol, 14%).
  • Step 2 Synthesis of 6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] pyrimidine-4-carbonitrile
  • the compound obtained in Step 1 1.0 g, 3.6 mmol
  • sodium cyanide (0.22 g, 4 0.4 mmol
  • 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane 41 mg, 0.37 mmol
  • water 2 mL
  • dimethyl sulfoxide (6 mL)
  • the reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of [6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] pyrimidin-4-yl] methylamine hydrochloride (C-11)
  • Acetic acid 150 mL of the compound obtained in Step 2 (10 g, 38 mmol) ) 10% palladium / carbon (0.15 g) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst was filtered off, dichloromethane was added to the filtrate, and the mixture was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate and the desiccant was filtered off.
  • the reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to give the title compound (3.5 g 14 mmol, 34%).
  • Step 2 Synthesis of 6- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] pyrimidine-4-carbonitrile
  • the compound obtained in Step 1 (3.5 g, 14 mmol), sodium cyanide (0.79 g, 16 mmol) and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (0.15 g, 1.2 mmol) were added water (9 mL) and dimethyl sulfoxide (25 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was added to water and extracted with diethyl ether.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of [6- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] pyrimidin-4-yl] methylamine hydrochloride (C-12)
  • Compound obtained in Step 2 (2.2 g, 8 .8 mmol) in acetic acid (120 mL) was added 10% palladium / carbon (660 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours in a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst was filtered off, dichloromethane was added to the filtrate, and the mixture was washed with an aqueous sodium carbonate solution.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off.
  • Reference Example C-13 Synthesis of [6- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyrimidin-4-yl] methylamine hydrochloride (C-13) (Step 1) 6-methyl-2- [ Synthesis of 5-trifluoromethyl] -2-pyridyl-1,3,6,2-dioxaazaborocan-4,8-dione 2-Bromo-5-trifluoromethylpyridine (7.79 g, 34.4 mmol) ) And triisopropyl boronate (9.6 mL, 40 mmol) were added tetrahydrofuran (100 mL), cooled to ⁇ 78 ° C., and 2.5 mol / L n-butyllithium (hexane solution, 13.8 mL, 34.4 mmol) was added.
  • Step 2 Synthesis of 4-chloro-6- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyrimidine 4-chloro-1H-pyrimidin-6-one (3.0 g, 23 mmol), obtained in step 1 Compound (9.0 g, 30 mmol), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (1.3 g, 2.3 mmol), palladium acetate (0.26 g, 1.2 mmol), cesium carbonate (15 g, 46 mmol) ) And copper (I) chloride (2.3 g, 23 mmol) were added N, N-dimethylformamide (100 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight.
  • Step 4 Synthesis of [6- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyrimidin-4-yl] methylamine hydrochloride (C-13)
  • acetic acid 15 mL
  • 10% palladium / carbon 90 mg
  • the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was adjusted to pH 8 by adding an aqueous sodium carbonate solution and extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off.
  • Reference Example C-14 Synthesis of [6- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] pyrimidin-4-yl] methylamine hydrochloride (C-14) (Step 1) 4-chloro-6- Synthesis of [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] pyrimidine Reference Example C-2 Compound obtained in Step 1 (2.5 g, 9.1 mmol), 4,6-dichloropyrimidine (2.4 g, 16 mmol), potassium carbonate (3.3 g, 24 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.68 g, 0.60 mmol) were added 1,4-dioxane (150 mL) and water (15 mL).
  • Step 2 Synthesis of 6- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] pyrimidine-4-carbonitrile Sodium cyanide (0.19 g, 4.0 mmol) and 1,4-diazabicyclo [2.2 .2]
  • a solution of octane 41 mg, 0.37 mmol
  • dimethyl sulfoxide 6 mL
  • the reaction mixture was added to water (30 mL) and extracted with ethyl acetate.
  • the reaction mixture was heated to 70 ° C. and a solution of ammonium persulfate (14 g, 61 mmol) in water (20 mL) was added slowly over 20 minutes. After stirring for 30 minutes, isopropyl acetate (200 mL) was added to the reaction mixture. After cooling to 20 ° C., aqueous ammonia was added to adjust the pH to 9, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with isopropyl acetate (50 mL), and the combined organic layers were washed with 1 mol / L aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and hexane was added.
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl N-[[3-chloro-6- [6- (trifluoromethyl) phenyl] pyridazin-4-yl] methyl] carbamate
  • the compound obtained in Step 1 (0.90 g 3.2 mmol), 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (0.58 g, 3.0 mmol), sodium carbonate (2.1 g, 20 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium.
  • Reference Example C-16 shown in Table 4 was synthesized in the same manner as Reference Example C-15 using the corresponding commercially available reagents.
  • Step 2 Synthesis of 5- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyridazine-3-carbonitrile The compound obtained in Step 1 (1.0 g, 3.9 mmol) was added to N, N-dimethylformamide.
  • Step 3 Synthesis of [5- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyridazin-3-yl] methylamine hydrochloride (C-17)
  • the compound obtained in Step 2 (0.60 g, 2 .4 mmol) in acetic acid (15 mL) was added 10% palladium / carbon (0.18 g), and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1.5 hours in a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of 4-methoxy-3- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] benzonitrile
  • the compound obtained in Step 1 (1.1 g, 6.0 mmol), 2-bromo-5- (Trifluoromethyl) pyridine (1.2 g, 5.5 mmol), sodium carbonate (1.2 g, 11 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.20 g, 0.2 mmol).
  • (27 mmol) was added N, N-dimethylformamide (16 mL) and water (4 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours.
  • Dichloromethane (5 mL) was added to the residue obtained by evaporating the solvent to dissolve, and 1 mol / L boron tribromide (dichloromethane solution, 10 mL, 10 mmol) was added at ⁇ 70 ° C. After stirring at room temperature for 7 hours, the reaction mixture was adjusted to pH 8 by adding saturated aqueous sodium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the desiccant was filtered off.
  • Step 2 Synthesis of 6- [2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidine-4-carbonitrile
  • the compound obtained in Step 1 (20.0 g, 69.4 mmol), sodium cyanide (4 0.08 g, 83.3 mmol) and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (778 mg, 6.94 mmol) were added with dimethyl sulfoxide (140 mL) and water (45 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • reaction mixture was added to water and extracted with diethyl ether, and then the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to obtain the title compound (16.0 g, 83%).
  • Step 3 Synthesis of [6- [2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidin-4-yl] methylamine
  • acetic acid (150 mL)
  • 10% palladium / carbon (4.5 g) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst was removed by filtration, dichloromethane was added to the filtrate, washed with an aqueous sodium carbonate solution, and dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to give the title compound (12.0 g, 42.4 mmol, 82%).
  • Step 4 Synthesis of 2- [6- (aminomethyl) pyrimidin-4-yl] -5- (trifluoromethyl) phenol hydrochloride (C-20)
  • dichloromethane 250 mL
  • 1 mol / L boron tribromide 170 mL, 170 mmol
  • Saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction mixture to adjust the pH to 8, and dichloromethane was added for extraction, and the organic layer was dried by adding sodium sulfate.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (0.68 g, 3.6 mmol), palladium acetate (33 mg, 0.15 mmol), XPhos (0.14 g, 0. 30 mmol), cesium carbonate (3.9 g, 12 mmol) and 1,4-dioxane (30 mL) were added, and the mixture was heated to 100 ° C. and stirred for 1 hour. The insoluble material was filtered off using Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of [2-pyrrolidin-1-yl-6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-4-yl] methylamine (C-21)
  • the compound (0. 50 g, 1.6 mmol) in diethyl ether (15 mL) was cooled to 0 ° C., lithium aluminum hydride (0.15 g, 3.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • Step 4 1-amino-N-[[2-pyrrolidin-1-yl-6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-pyridyl] methyl] cyclopropanecarboxamide hydrochloride (D-1) Synthesis 4 mol / L hydrochloric acid (1,4-dioxane solution, 5 mL, 20 mmol) was added to the compound obtained in Step 3 (0.23 g, 0.46 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.20 g, 0.46 mmol, 100%). MS (ESI) m / z 405 (M + H) +
  • Example 1 1-[(5-Fluorobenzofuran-2-yl) sulfonylamino] -N-[[6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidin-4-yl] methyl] cyclopropanecarboxamide (1 ) B-1 (29 mg, 0.10 mmol), C-1 (28 mg, 0.10 mmol), WSC hydrochloride (38 mg, 0.20 mmol) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (26 mg, 0.2 mg). 20 mmol) was added dichloromethane (1 mL) and triethylamine (54 ⁇ L, 0.40 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Examples 2 to 26 described in Table 6 were synthesized by the same procedure as in Example 1 using the compounds described in Reference Examples and the corresponding commercially available reagents.
  • Example 27 1-[(5-Fluorobenzofuran-2-yl) sulfonylamino] -N-[[2-pyrrolidin-1-yl-6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-pyridyl] Synthesis of methyl] cyclopropanecarboxamide (27)
  • D-1 40 mg, 0.085 mmol
  • dichloromethane 1 mL
  • A-1 20 mg, 0.085 mmol
  • Example 28 1- (Benzofuran-2-ylsulfonylamino) -N-[[2-pyrrolidin-1-yl-6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-pyridyl] methyl] cyclopropanecarboxamide Synthesis of (28) The title compound was obtained in the same manner as in Example 27 except that benzofuran-2-ylsulfonyl chloride was used in place of A-1 (yield 11%).
  • Example 29 1-[(5-Fluorobenzofuran-2-yl) sulfonyl-methyl-amino] -N-[[4- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -2-pyridyl] methyl] Synthesis of cyclopropanecarboxamide (29) 1-[(5-fluorobenzofuran-2-yl) sulfonylamino] -N-[[4- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -2-pyridyl] methyl ] To a solution of cyclopropanecarboxamide (4) (45 mg, 0.085 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 mL) was added potassium carbonate (39 mg, 0.30 mmol) and methyl iodide (8.3 ⁇ L, 0.13 mmol).
  • Table 7 shows physical property data (MS, NMR) of each example compound.
  • Comparative Example 1 1-[(4-Fluorophenyl) sulfonyl-isopropyl-amino] -N-[[6- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] pyrimidin-4-yl] methyl] cyclopropanecarboxamide Synthesis of
  • Test Example 1 Measurement of TRPA1 antagonist activity Human TRPA1 expression plasmid cDNA (Kazusa DNA Laboratory, product number: FHC07217) encoding human TRPA1 (GenBank accession number NM_0078332) was used as a template, and primer 1 (SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1) and primer 2 (SEQ ID NO: 2) were used to perform PCR with PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase (Stratagene) to amplify the entire human TRPA1 gene.
  • primer 1 SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1
  • primer 2 SEQ ID NO: 2
  • the restriction enzyme HindIII recognition site was added to the 5 'side, the XbaI site (underlined) was added to the 3' side, and the GTT of the template sequence was changed to the termination codon TAG (bold).
  • the resulting double-stranded DNA was enzymatically digested with HindIII and XbaI and introduced into the multicloning site of the expression plasmid pcDNA3.1 / zeo (+) (manufactured by Invitrogen) to obtain a human TRPA1 expression plasmid.
  • Intracellular calcium elevation measurement 38 ⁇ L of calcium indicator (molecular device, trade name: FLIPR Calcium4 Assay Kit) dissolved in HBSS (Thermo Fisher Scientific) (pH 7.2) containing 20 mM HEPES was removed from the 384 well plate. / Well added and stained with CO 2 incubator for 1 hour. The 384-well plate was allowed to stand at room temperature for 15 minutes or more, then set in FDSS7000 (Hamamatsu Photonics), and a test substance solution was added at 10 ⁇ L / well. Ten minutes later, 12 ⁇ L / well of allyl isothiocyanate solution was added, and the change in relative fluorescence intensity after addition of the allyl isothiocyanate solution was measured for 5 minutes.
  • calcium indicator moleukin
  • test substance solution was HBSS (Thermo) containing 0.48% dimethyl sulfoxide, 4.8 times the test substance concentration, 0.1% bovine serum albumin and 20 mM HEPES. (Fisher Scientific) (pH 7.2).
  • the allyl isothiocyanate solution has a composition of HBSS (Thermo Fisher Scientific) (pH 7.2) containing 0.1% dimethyl sulfoxide, 100 ⁇ M allyl isothiocyanate, 0.1% bovine serum albumin and 20 mM HEPES. Prepared.
  • Test Example 2 AITC-induced pain behavior evaluation test An allyl isothiocyanate (AITC) -induced pain behavior evaluation test using mice was performed for the purpose of evaluating the in vivo effectiveness of the test substance.
  • AITC is a selective agonist of the TRPA1 channel, and when administered to animals causes TRPA1 activation to cause pain behavior. Therefore, the intensity of the TRPA1 antagonistic action of the test substance in vivo can be evaluated by measuring the pain behavior after AITC administration. 1.
  • Administration of test substance to animals The animals are 6-8 weeks old male ICR mice. Mice are fasted the day before the test.
  • the test substance is evaluated by intraperitoneal or oral administration. In the case of intraperitoneal administration, the administration is performed 30 minutes before AITC administration.
  • AITC-induced pain behavior evaluation AITC (0.1%) is subcutaneously administered to the sole of the left foot of the mouse, and the time (licking time) of licking the sole for 5 minutes immediately after the administration of AITC is measured. 3. Inhibition rate calculation The licking time of the solvent administration group of each test was taken as 100%, and the activity rate at the time of each test substance administration (Licking time at the time of test substance administration / Licking time x 100 of the solvent administration group) was determined. The value obtained by subtracting the rate is calculated as the inhibition rate.
  • the compound of the present invention has an excellent TRPA1 antagonist activity, and therefore, for diseases involving TRPA1 (eg, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases).
  • diseases involving TRPA1 eg, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases.
  • the compound of the present invention has high blood concentration or bioavailability at the time of oral administration, and is excellent in sustainability of blood concentration, and is useful as an oral preparation.
  • the compound of the present invention is excellent in stability in an acidic or alkaline solution and is useful, and can be applied to various dosage forms, for example.
  • the compound of the present invention specifically inhibits TRPA1. That is, the compound of the present invention has high selectivity for a molecular target and is excellent in safety and useful without worrying about drug-drug interactions.

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Abstract

式（Ｉ）：［式中、各記号は明細書中と同義である］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩は、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、該化合物またはその医薬上許容される塩は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用である。

Description

シクロプロパン誘導体及びそれを含有する医薬
　本発明は、Transient Receptor Potential Ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規シクロプロパン化合物及び該化合物を含有する医薬組成物、並びにＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用な薬剤に関する。
　Transient Receptor Potential Ankyrin 1 （ＴＲＰＡ１）は、Transient Receptor Potential（ＴＲＰ）チャネルスーパーファミリーに属している非選択的陽イオンチャネルである。他のＴＲＰチャネルファミリーと同様に、６つの膜貫通ドメインを有し、４個のサブユニットからなる四量体を形成する。ＴＲＰＡ１は、リガンド依存性イオンチャネルであり、リガンドが結合することにより構造変化が起こる。それにより、チャネルが開口し、カルシウムイオンやナトリウムイオンなどの陽イオンを細胞内に流し、細胞の膜電位を調節する。ＴＲＰＡ１のリガンドとしては、刺激性の天然物（例：アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）、シンナムアルデヒドなど）、環境刺激物（例：ホルマリン、アクロレインなど）、内因性物質（例：４－ヒドロキシノネナールなど）などが知られている（非特許文献１～３）。また、冷刺激、細胞内Ｃａ２＋などによっても活性化することが知られている（非特許文献１）。ＡＩＴＣやシンナムアルデヒドなどの多くのリガンドは、細胞質内のＮ末端にあるシステイン残基及びリジン残基と共有結合を形成し、チャネルを活性化させる（非特許文献２）。また、細胞内Ｃａ２＋は、Ｎ末端のＥＦハンドドメインに結合し、チャネル開口させると考えられている（非特許文献４）。ＴＲＰＡ１は、脊髄神経、迷走神経、三叉神経などの知覚神経に高発現していることが報告されている。またＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ１、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）及びＰ物質などの知覚・疼痛関連マーカーと共発現することが報告されている（非特許文献５～７）。従って、種々の刺激によって知覚神経に存在するＴＲＰＡ１が活性化されると、チャネルの開口・細胞膜の脱分極が生じ、神経終末より神経ペプチド（ＣＧＲＰやＰ物質）が遊離し、痛覚などの知覚を伝達すると考えられている。
　実際、疼痛モデルにおいて、遺伝子特異的アンチセンス法によるＴＲＰＡ１の遺伝子ノックダウンにより、炎症及び神経損傷によって誘発される痛覚過敏が改善することが報告されている（非特許文献８）。また、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは、ホルマリンによって誘発される疼痛行動が消失することが報告されている（非特許文献９）。以上のことからＴＲＰＡ１は、痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが考えられる。ＴＲＰＡ１が片頭痛や糖尿病性ニューロパチーに関与することを示唆する報告（非特許文献１０、１１）もあり、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛などの疼痛関連疾患の治療標的として期待されている。
　また、ＴＲＰＡ１は、食道、胃、大腸などの消化管に投射している求心性感覚神経に高い発現を示すことが知られている。ＴＲＰＡ１のノックダウンにより胃の伸展による痛覚反応が低下すること（非特許文献１２）、ＡＩＴＣや２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）によって惹起された大腸痛覚過敏が、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは正常化することが報告されている（非特許文献１３）。以上のことから、ＴＲＰＡ１は、消化管における知覚・痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが示唆され、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、逆流性食道炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎（非特許文献１４）などの消化器系疾患の治療にも有効であると期待される。
　さらに、ＴＲＰＡ１は、気管における侵害性物質の検知に重要な役割を果たしている。ＯＶＡモデルにおいて、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトにより、気管の炎症が抑制されることが報告されている（非特許文献１５）。従って、ＴＲＰＡ１の拮抗は、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺疾患においても有用であると考えられる。
　他にもＴＲＰＡ１の関連する疾患として、掻痒症、アトピー性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、火傷などの皮膚疾患（非特許文献１６～１９）、火傷、骨関節炎などの炎症性疾患（非特許文献２０）、過活動膀胱・排尿異常・膀胱炎などの膀胱疾患（非特許文献２１）、抗がん剤誘発神経障害などの神経疾患（非特許文献２２～２４）などが知られている。このように、ＴＲＰＡ１の機能調節をする化合物は、多くの産業上及び治療上の有用性を有する。特に、ＴＲＰＡ１を拮抗する化合物は、ヒトにおける疼痛疾患、消化器系疾患、肺疾患、皮膚疾患、炎症性疾患、膀胱疾患及び神経疾患に対する新しい治療薬として大いに期待される。
　ＴＲＰＡ１アンタゴニストとしては、特許文献１～７に記載の以下の化合物が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、各記号の定義は特許文献１に記載の通りである）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、各記号の定義は特許文献２に記載の通りである）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、各記号の定義は特許文献３に記載の通りである）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、各記号の定義は特許文献４に記載の通りである）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、各記号の定義は特許文献５に記載の通りである）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、各記号の定義は特許文献６に記載の通りである）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、各記号の定義は特許文献７に記載の通りである）
　しかしながら、これらの化合物は、後記する式（Ｉ）で表される本発明の化合物とは構造上異なるものである。具体的には、特許文献２に記載される化合物は、本発明の化合物に必須のスルホンアミド結合に隣接する炭素原子上のシクロプロパン環を有さず、特許文献３及び６に記載される化合物は、本発明の化合物に必須のスルホニル基に結合するベンゾフラン骨格を有さず、特許文献１、４、５及び７に記載される化合物はシクロプロパン環を有しないことに加え、ベンゾフラン骨格を有さず、いずれも本発明の化合物とは構造上異なるものである。
国際公開第２０１０／１４１８０５号公報 国際公開第２０１３／１０８８５７号公報 国際公開第２０１４／０４９０４７号公報 国際公開第２０１４／０７６０３８号公報 国際公開第２０１４／０９８０９８号公報 国際公開第２０１４／１３５６１７号公報 国際公開第２０１５／０５２２６４号公報
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　本発明は、transient receptor potential ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規化合物の提供を目的とする。
　本発明は、又、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの提供を目的とする。
　本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬の提供を目的とする。
　本発明は、又、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用な薬剤の提供を目的とする。
　本発明者らは前記実情を鑑み種々研究を行った結果、ある特定のシクロプロパン化合物が強力なＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有することを見出し、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有するこれらの化合物が、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に有用であることを見出し、本発明を完成させるに到った。
　すなわち本発明は、以下に示す通りである。
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、
環Ａは、５員又は６員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表し；
Ａ１は、－Ｃ（Ｒａ）＝又は－Ｎ＝を表し；
Ａ２は、－Ｃ（Ｒｂ）＝又は－Ｎ＝を表し；
Ａ３は、－Ｃ（Ｒｃ）＝又は－Ｎ＝を表し；
Ａ４は、－Ｃ（Ｒｄ）＝又は－Ｎ＝を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基又はハロゲノＣ１－６アルコキシ基を表し；
ただし、Ａ１～Ａ４の少なくとも２つは－Ｎ＝ではなく；
Ｒ１は、水素又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基を表し；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、同一又は異なって、水素又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１－６アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素又はＣ１－６アルキル基を表し；
Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成してもよく；
Ｘは、水素、
－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｎ（Ｒｘ６）－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、又は
－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｏ－Ｃｙを表し；
ｎは、０～２の整数を表し；
ｍは、１又は２を表し；
Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｒ６は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、環状Ｃ３－６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表し；
Ｒ６が複数存在する場合は、同一でも異なってもよく；
ｋは、０～３の整数を表す］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
［２］環Ａが６員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環である上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３］Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基である、上記［１］又は［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［４］Ｒ１が水素である、上記［１］又は［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［５］Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’が水素である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［６］Ｒ４およびＲ５が水素である上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［７］環Ａが６員の単環性の芳香環又は複素芳香環である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［８］環Ａがベンゼン、ピリジン、あるいは、ピリミジンである、上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［９］環Ａを含む部分構造（ｂ）が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
下図のいずれかの基である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
上記［１］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１０］ｋが０から２の整数であり、Ｒ６がＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、あるいは、Ｃ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である上記［１］～［９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１１］ｋが０である上記［１］～［９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１２］環Ａを含む部分構造（ｂ）が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
下図のいずれかの基であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
ｋが０又は１であり、Ｒ６が環状Ｃ３－６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、あるいは、ヒドロキシ基である上記［１］～［９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１３］環Ａを含む部分構造（ｂ）が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
下図のいずれかの基である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
上記［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１４］Ａ１が－Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が－Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が－Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が－Ｃ（Ｒｄ）＝
である上記［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１５］Ａ１が－Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が－Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が－Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が－Ｃ（Ｒｄ）＝であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが全て水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である、上記［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１６］部分構造（ａ）が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
下図のいずれかの基である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
上記［１］～［１５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１７］Ｘが、水素、－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、又は、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃｙ
である上記［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１８］Ｘが－Ｃｙである上記［１］～［１７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１９］Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである上記［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２０］Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
上記［１］～［１９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２１］ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、上記［１］～［２０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２２］上記［１］～［２１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
［２３］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、上記［２２］記載の医薬。
［２４］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［２３］記載の医薬。
［２５］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［２３］記載の医薬。
［２６］上記［１］～［２０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療方法。
［２７］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［２６］記載の方法。
［２８］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［２６］記載の方法。
［２９］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療に用いる、上記［１］～［２０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３０］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［２９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３１］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［２９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　化合物（Ｉ）のさらに別の好ましい態様として、後述の実施例に記載の化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
　より好ましくは、実施例１、３、４、８、１１、１２、１４、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２９記載の下表（表１）中の化合物またはその医薬上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　さらに好ましくは、実施例１２、１４、２４、２５、２９記載の下記構造式の化合物またはその医薬上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　本発明化合物は、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に有用である。
　本明細書において使用する用語を以下に定義する。
　「ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性」とは、ＴＲＰＡ１の活性化を阻害することができ、あるいはＴＲＰＡ１の生物学的活性（例えば、細胞内へのイオンの流入）を下方制御することができる活性をいう。ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性はＴＲＰＡ１を発現している細胞における細胞内カルシウムイオンの流入の程度を測定することによって評価することができる。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル等の基が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル基」とは、炭素数２～６の直鎖または分岐状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体等の基が挙げられる。
　「環状Ｃ３－６アルキル基」とは、炭素数３～６の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、炭素数１～６の直鎖または分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ等の基が挙げられる。
　Ｃ６－１０アリール基とは、炭素数６～１０のアリール基を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル基等の基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基」、「Ｃ２－６アルケニル基」及び「Ｃ１－６アルコキシ基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、以下、［置換基群Ａ］が挙げられる。
［置換基群Ａ］
(1)ハロゲノ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ニトロ基、
(5)カルボキシル基、
(6)アルケニル基（Ｃ２－１０アルケニル基；例、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体）、
(7)アルキニル基（Ｃ２－１０アルキニル基；例、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体）、
(8)ハロゲノアルキル基（例、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体）、
(9)環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
(10)アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(11)ヘテロアリール基（例、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル）、
(12)アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ）、
(13)アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２－ペンチルチオ、３－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、２－ヘキシルチオ）、
(14)アリール基（上記(10)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(15)アリール基（上記(10)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(13)と同義）、
(16)ヘテロアリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(17)ヘテロアリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(13)と同義）、
(18)環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ）、
(19)アリールオキシ基（例、アリール基（上記(10)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(20)ヘテロアリールオキシ基（例、ヘテロアリール基（上記(11)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(21)ハロゲノアルコキシ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(8)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(22)ハロゲノアルキルチオ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(8)と同義）が硫黄原子に結合した基）、
(23)ヒドロキシ基で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(24)アルコキシ基（上記(12)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(25)アミノ基、
(26)アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、
　ここで、「アルキル基」とは、Ｃ１－６アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル等が挙げられる。アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基としては、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等のＣ１－６アルキルでモノ置換されたアミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ－ｎ－プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等のＣ１－６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
(27)カルバモイル基、
(28)アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）でモノまたはジ置換されたカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）
(29)スルファモイル基、
(30)アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）でモノまたはジ置換されたスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル）、
(31)アルカノイル基（例、水素原子若しくはアルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(32)アロイル基（例、アリール基（上記（10）と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(33)アルキルスルホニルアミノ基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）
(34)アリールスルホニルアミノ基（例、アリール基（上記（10）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(35)へテロアリールスルホニルアミノ基（例、ヘテロアリール基（上記（11）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(36)アシルアミノ基（例、アシル基で置換されたアミノ基）、
　ここで、「アシル基」とは、Ｃ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、またはＣ６－１０アリール基を有するアシル基である。当該Ｃ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基及びＣ６－１０アリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる、
(37)アルコキシカルボニルアミノ基（例、アルコキシ基（上記(12)と同義）で置換されたカルボニルアミノ基）、
(38)アルキルスルホニル基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルホニル基）、
(39)アルキルスルフィニル基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルフィニル基）、
(40)アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基）、
等が挙げられる。
　置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
　「環状Ｃ３－６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）」とは、上記環状Ｃ３－６アルキル基を意味するか、若しくは少なくとも１個のヘテロ原子を含有する炭素数３～５の環状のアルキル基を意味し、具体的には、上記「環状Ｃ３－６アルキル基」として例示したものに加え、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等の基が挙げられる。
　「シクロアルカン」とは、炭素数３～１０、好ましくは炭素数３～８、より好ましくは炭素数３～６の炭素環であり、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカン等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」とは、炭素数１～６の直鎖または分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等の基が挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
　「ハロゲノＣ１－６アルキル基」及び「ハロゲノＣ１－６アルコキシ基」とは、それぞれ１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基を意味する。ハロゲノＣ１－６アルキル基としては、具体的には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体等の基が挙げられる。「ハロゲノＣ１－６アルコキシ基」としては、具体的には、１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ１－６アルコキシ基を意味し、具体的には、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、ジクロロエトキシ、およびその各異性体等の基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２－ペンチルチオ、３－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、２－ヘキシルチオ等の基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基」としては、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等のＣ１－６アルキルでモノ置換されたアミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ－ｎ－プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等のＣ１－６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基」としては、具体的には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等の基が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
　「アシル基で置換されたアミノ基」としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等のアシル基で置換されたアミノ基が挙げられる。「アシル基で置換されたアミノ基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
　「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」とは、飽和又は不飽和の炭素環（好ましくは炭素数５～１５）又は複素環（好ましくは５員～１５員）に由来する基を意味する。
　飽和又は不飽和の炭素環としては、Ｃ５－１５の不飽和単環、二環もしくは三環式炭素環、その一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式炭素環、またはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が挙げられる。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ビフェニレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環が挙げられる。
　飽和又は不飽和の複素環としては、少なくとも１個の炭素原子以外に１～４個の窒素原子、１～２個の酸素原子および／または１～２個の硫黄原子を含有する５～１５員の不飽和単環、二環もしくは三環式複素環、またはその一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式複素環を表わす。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β－カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
　「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」が有していてもよい置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示された基に加えアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル）が挙げられる（以下、［置換基群Ｂ］）。
　置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
　本発明は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、各記号は上述と同義］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）とも称する）、またはその医薬上許容される塩を提供する。
　式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素又は置換基（例、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基）を有してもよいＣ１－６アルキル基を表し（好ましくは水素又はＣ１－６アルキル基を表す）；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、同一又は異なって、水素又は置換基（例、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子）を有してもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）を表す。好ましくはＲ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、同一で水素である。
　式（Ｉ）において、
環Ａは、５員又は６員の単環性の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表す。
　５員の単環性の複素芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、５員の芳香族の単環式複素環が挙げられる。具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。
　６員の単環性の芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、６員の芳香族の単環式炭素環が挙げられ、具体的にはベンゼンが挙げられる。
　６員の単環性の複素芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、６員の芳香族の単環式複素環が挙げられる。具体的には、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
　二環性の芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、芳香族の二環式炭素環が挙げられ、具体的にはナフタレン等が挙げられる。
　二環性の複素芳香環としては「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、芳香族の二環式複素環が挙げられ、具体的には、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インダゾリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン等が挙げられる。
　環Ａは、好ましくは６員の単環性の芳香環又は複素芳香環又は二環性の芳香環又は複素芳香環である。より好ましくは６員の単環性の芳香環又は複素芳香環である。具体的には、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びベンゾフランが好ましく、特に好ましくはベンゼン、ピリジン及びピリミジンである。
　式（Ｉ）において、
Ａ１は、－Ｃ（Ｒａ）＝又は－Ｎ＝を表し、好ましくは－Ｃ（Ｒａ）＝であり；
Ａ２は、－Ｃ（Ｒｂ）＝又は－Ｎ＝を表し、好ましくは－Ｃ（Ｒｂ）＝であり；
Ａ３は、－Ｃ（Ｒｃ）＝又は－Ｎ＝を表し、好ましくは－Ｃ（Ｒｃ）＝であり；
Ａ４は、－Ｃ（Ｒｄ）＝又は－Ｎ＝を表し、好ましくは－Ｃ（Ｒｄ）＝である。
　なお、Ａ１～Ａ４の少なくとも２つは－Ｎ＝ではない。
　Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基（例、フルオロ）、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基又はハロゲノＣ１－６アルコキシ基を表し、好ましくは水素又はハロゲノ基であり、より好ましくは全てが水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である。
　式（Ｉ）において、部分構造（ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
は下図のいずれかの基であることが好ましく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
より好ましくは下図のいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
さらに好ましくは下図のいずれかの基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素又はＣ１－６アルキル基を表すか、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってシクロアルカン（例、シクロプロパン）を形成してもよい。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素又はＣ１－６アルキル基を表し（ここで、Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成しない）、より好ましくはＲ４及びＲ５はともに水素である。
　式（Ｉ）中、Ｘは、
(a)水素、
(b)－Ｃｙ、
(c)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(d)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
(e)－Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(f)－Ｏ－Ｃｙ、
(g)－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(h)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
(i)－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
(j)－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(k)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
(l)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(m)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(n)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(o)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｎ（Ｒｘ６）－Ｃｙ、
(p)－Ｏ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(q)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｏ－Ｃｙ、
(r)－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(s)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
(t)－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(u)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、
(v)－Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、又は
(w)－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｏ－Ｃｙを表し、
好ましくは、
(a)水素、
(b)－Ｃｙ、
(c)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(d)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（ＲＸ３ＲＸ４）－Ｃｙ、
(e)－Ｃ（ＲＸ１）＝Ｃ（ＲＸ２）－Ｃｙ、
(f)－Ｏ－Ｃｙ、
(g)－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(h)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
(i)－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
(j)－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(k)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
(l)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(m)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(n)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(o)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｎ（Ｒｘ６）－Ｃｙ、
(p)－Ｏ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(q)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｏ－Ｃｙ、
(r)－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(s)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
(t)－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、又は
(u)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙを表し、
より好ましくは、
(a)水素、
(b)－Ｃｙ、
(f)－Ｏ－Ｃｙ、
(g)－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(h)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
(j)－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、又は
(m)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙである。
（各記号の定義は式（Ｉ）で定義される通りである）
　より好ましくは、Ｘは、水素、－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、又は－Ｏ－ＣＨ２－Ｃｙであり、特に好ましくは－Ｃｙである。
　Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し、単環あるいは二環式の飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）が好ましく、より好ましくは、単環の飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）である。具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピランが好ましく、さらに好ましくは、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランであり、特に好ましくはベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンである。
　Ｃｙに関して、「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」が有していてもよい置換基としては上記［置換基群Ｂ］で例示されたものが挙げられるが、好ましくは無置換、アルキル基、アルケニル基、ハロゲノアルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基で置換されたアルキル基、アミノ基、アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基、アシルアミノ基等が挙げられる。さらに好ましくは、無置換、ハロゲノ基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シアノ基である。
　Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基を表す。好ましくは水素である。
　Ｃｙは、好ましくは下図で示されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　より好ましくは下図で示されるいずれかの基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　式（Ｉ）中、
Ｒ６は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、環状Ｃ３－６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表す。Ｒ６が複数存在する場合は、同一でも異なってもよい。「Ｃ１－６アルキル基」、「Ｃ２－６アルケニル基」、「Ｃ１－６アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられるが、好ましくはアルキル基、アルケニル基、アリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基、アシルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ６として好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基あるいはＣ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基であり、より好ましくは環状Ｃ３－６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、あるいはＣ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である。
　ｋは、０～３の整数を表す。好ましくは、０から２の整数であり、より好ましくは０又は１である。
　式（Ｉ）中、
環Ａを含む部分構造（ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
は下図のいずれかの基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、各記号の定義は式（Ｉ）で定義される通りである）
　より好ましくは、部分構造（ｂ）は下図のいずれかの基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩は本発明化合物とも称する。
　本発明において、好ましい本発明化合物としては以下の化合物が挙げられる。
（態様１）
　環Ａが６員の単環性の芳香環又は複素芳香環（ベンゼン、ピリミジン、ピリジン、ピリダジン、好ましくはベンゼン、ピリミジン、ピリジン、より好ましくはピリジン、ピリミジン）；ｋ＝０又は１；部分構造（ａ）が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’が水素である化合物またはその医薬上許容される塩。
　本発明化合物として好ましくは、後述の実施例記載の化合物またはその医薬上許容される塩であり、より好ましくは、実施例１、３、４、８、１１、１２、１４、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２９の化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
　さらに好ましくは、実施例１２、１４、２４、２５、２９記載の下記構造式の化合物またはその医薬上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　本発明化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬上許容されるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられる。塩を形成する方法としては、本発明化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
　本発明化合物には、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
　さらに、安定同位体や放射性同位体も含まれる。
　本発明化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
　本発明化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
　本発明には、本発明化合物の代謝物も含まれる。本発明化合物の代謝物とは、本発明化合物が生体内の代謝酵素等で変換された化合物を示す。例えば本発明化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。
　本発明化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有するため、医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、通常経口が好ましいが、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により投与することもできる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ～１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ～１ｇを用い、１日１回～数回あるいは数日に１回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％～１００重量％である。
　本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
　このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
　本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
　例えば、本発明化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
　注射剤を調製する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
　また、本発明化合物は前述のとおり、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、サル、ヒト等、好ましくはヒト）に対して、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有しているので、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとして有用である。さらに、本発明化合物は、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防及び／または治療に有用であり、本発明化合物は当該疾患の予防及び／または治療用の医薬として提供され得る。
　ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患等が挙げられる。
　疼痛関連疾患としては、具体的には、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、帯状疱疹後疼痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、関節リウマチ痛、骨関節炎痛、背痛、腰痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、内臓痛、術後疼痛等が挙げられる。
　消化器疾患としては、機能性胃腸障害｛嚥下障害、機能性胃腸症（ＦＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹痛症候群｝、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、潰瘍、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、嘔吐（癌化学療法誘発性嘔吐）、膵炎等が挙げられる。
　肺疾患としては、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮等が挙げられる。
　膀胱疾患としては、過活動膀胱、排尿異常、膀胱炎等が挙げられる。
　炎症性疾患としては、火傷、骨関節炎等が挙げられる。
　皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、掻痒症等が挙げられる。
　神経疾患としては、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
　ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、好ましくは、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、掻痒症、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
　本発明化合物のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示すが、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。なお、図中の各記号は特に断りの無い限り上述と同義である。
　化合物（Ｉ）の合成方法の一例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　カルボン酸誘導体（１Ａ）とアミン誘導体（１Ｂ）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤の存在下または非存在下で１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下で反応させることで、目的とする化合物（Ｉ）を製造する事ができる。
　上記カルボン酸誘導体（１Ａ）は以下のようにして、合成することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　スルホニルクロリド誘導体（１Ｃ）とアミン誘導体（１Ｄ）とを例えばテトラヒドロフラン、水の混合溶媒等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で反応させること（スルホンアミド化）でカルボン酸誘導体（１Ａ）を合成できる。なお、アミン誘導体（１Ｄ）のカルボン酸は必要があれば適切な保護基（例、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル等）で保護し、上記のスルホンアミド化の後に酸処理等の適切な方法で保護基を除去することにより、カルボン酸誘導体（１Ａ）を合成することもできる。
　スルホニルクロリド誘導体（１Ｃ）は以下のようにして合成することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　フラン誘導体（１Ｅ）（式中Ｑは臭素原子やヨウ素原子、塩素原子、水素原子等を示す）を例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を作用させた後、例えば二酸化硫黄を作用させ、例えばＮ－クロロこはく酸イミド等の塩素化剤と反応させることにより、スルホニルクロリド誘導体（１Ｃ）を合成することができる。
　例えば式（１Ｂ）中、－Ｘが－Ｃｙで表される基のとき、すなわち
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で示される化合物（１Ｂ－１）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　アミン誘導体（１Ｆ）（式中ＰＧ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す。式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とボロン酸誘導体（１Ｇ）（式中－Ｂ（ＯＰＧ２）２は、－Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ－メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）を、例えば１，４－ジオキサン、トルエン、又はブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の添加剤の存在下又は非存在下、２，４，６－トリイソプロピル－２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の配位子の存在下又は非存在下、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでアミン誘導体（１Ｈ）を合成することができる。得られたアミン誘導体（１Ｈ）を、その後、保護基ＰＧ１を脱保護することで目的とする化合物（１Ｂ－１）を製造する事ができる。脱保護の反応は公知であり、例えばＰＧ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す場合は塩酸やトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸を用いる方法や三フッ化ホウ素や四塩化スズのようなルイス酸を用いる方法が挙げられる。また、例えばＰＧ１がベンジルオキシカルボニル基を示す場合は、触媒量のパラジウム／炭素等の存在下、常圧あるいは加圧水素雰囲気中での水素添加反応を用いる方法や臭化水素酸／酢酸を用いる方法等が挙げられる。
　Ｒ４とＲ５が一緒になってシクロアルカンを形成している化合物を合成する場合には、上記スキームのどの段階の化合物を環（シクロアルカン）形成反応に付してもよい。
　また、アミン誘導体（１Ｂ－１）は以下のようにも合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　アミン誘導体（１Ｉ）（式中－Ｂ（ＯＰＧ２）２は、－Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ－メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）と適切な脱離基を有する化合物（１Ｊ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）を、例えば１，４－ジオキサン、トルエン、又はブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の添加剤の存在下又は非存在下、２，４，６－トリイソプロピル－２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の配位子の存在下又は非存在下、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでアミン誘導体（１Ｋ）を合成することができ、上述記載の方法等で保護基ＰＧ１を脱保護することで目的とする化合物（１Ｂ－１）を製造する事ができる。
　Ｒ４とＲ５が一緒になってシクロアルカンを形成している化合物を合成する場合には、上記スキームのどの段階の化合物を環（シクロアルカン）形成反応に付してもよい。
　また、例えば式（１Ｂ）中、－Ｘが－Ｃｙで表される基であり；Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子であるとき、すなわち
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
で示される化合物（１Ｂ－２）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　ニトリル誘導体（１Ｌ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とボロン酸誘導体（１Ｇ）（式中－Ｂ（ＯＰＧ２）２は、－Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ－メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）を、例えば１，４－ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の添加剤の存在下又は非存在下、２，４，６－トリイソプロピル－２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の配位子の存在下又は非存在下、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでニトリル誘導体（１Ｍ）を合成することができる。得られたニトリル誘導体（１Ｍ）を、例えば水、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば酢酸又は塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することでアミン誘導体（１Ｂ－２）を合成することができる。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン・テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（１Ｂ－２）を合成することが出来る。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水等の共溶媒の存在下又は非存在下、例えば塩化コバルト等の触媒の存在下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（１Ｂ－２）を合成することができる。
　また、アミン誘導体（１Ｂ－２）は以下のようにも合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　ニトリル誘導体（１Ｎ）（式中－Ｂ（ＯＰＧ２）２は、－Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ－メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）と適切な脱離基を有する化合物（１Ｊ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）を、例えば１，４－ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の添加剤の存在下又は非存在下、２，４，６－トリイソプロピル－２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の配位子の存在下又は非存在下、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでニトリル誘導体（１Ｏ）を合成することが出来、上述記載の方法等でニトリル基を還元することでアミン誘導体（１Ｂ－２）を合成することができる。
　以下、本発明を参考例、実施例及び試験例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本実施例で用いる装置、試薬等について、特に記載がないものは、当分野で通常実施されている方法に従って容易に調製入手できるか、あるいは商業的に入手可能なものである。また、標題化合物における％は、収率を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
参考例Ａ－１：５－フルオロベンゾフラン－２－イルスルホニルクロリド（Ａ－１）の合成
（工程１）２－（２，２－ジブロモビニル）－４－フルオロフェノールの合成
　四臭化炭素（１．７０ｋｇ、５．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（２．０７ｋｇ、７．９１ｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン（１．３０ｋｇ、１２．８ｍｏｌ）を加えた後、反応温度を５℃以下に保持しつつ５－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（３００ｇ、２．１４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０℃で２時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３００ｇ、１．０１ｍｏｌ、４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.41 (s, 1H).
（工程２）２－ブロモ－５－フルオロベンゾフランの合成
　工程１で得られた化合物（３００ｇ、１．０１ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４３０ｇ、２．０３ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２Ｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製して標題化合物（１２０ｇ、０．５６ｍｏｌ、５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.37 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.71 (s, 1H).
（工程３）５－フルオロベンゾフラン－２－イルスルホニルクロリド（Ａ－１）の合成
　工程２で得られた化合物（８０ｇ、０．３７ｍｏｌ）にジエチルエーテル（２Ｌ）を加え、０℃に冷却した。反応温度を５℃以下に保持しつつ１．３ｍｏｌ／Ｌ　ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ｎ－ペンタン溶液、３７５ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、反応温度を５℃以下に保持しつつ反応混合物に二酸化硫黄を２５分間吹き込んだ。０℃でＮ－クロロこはく酸イミド（６５ｇ、０．４９ｍｏｌ）を加えて２０分間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製して標題化合物（２８ｇ、０．１２ｍｏｌ、３２％）を得た。
MS (ESI) m/z 235 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.63 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
参考例Ｂ－１：１－［（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボン酸（Ｂ－１）の合成
　１－アミノシクロプロパンカルボン酸（０．３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にＡ－１（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水で抽出し、水層に２ｍｏｌ／Ｌ　塩酸を加えて酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+
参考例Ｂ－２：１－（ベンゾフラン－２－イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（Ｂ－２）の合成
　Ａ－１の代わりにベンゾフラン－２－イルスルホニルクロリドを用い、参考例Ｂ－１と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率２５％）。
MS (ESI) m/z 282 (M+H)+
参考例Ｂ－３：１－［（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）スルホニル－イソプロピル－アミノ］シクロプロパンカルボン酸（Ｂ－３）の合成
（工程１）１－［（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）スルホニル－イソプロピル－アミノ］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
　１－アミノシクロプロパンカルボン酸メチル（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＡ－１（０．４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えて溶解させた。溶液に炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えて６５℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．３１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
MS (ESI) m/z 356 (M+H)+
（工程２）１－［（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）スルホニル－イソプロピル－アミノ］シクロプロパンカルボン酸（Ｂ－３）の合成
工程１で得られた化合物（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物が単一の層になるまでメタノールを加え、室温で一晩攪拌した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、水で抽出した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ　塩酸を加えてｐＨ３に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水酸化ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して標題化合物（０．６３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
MS (ESI) m/z 342 (M+H)+
参考例Ｂ－４：１－［ベンゾフラン－２－イルスルホニル（イソプロピル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（Ｂ－４）の合成
　Ａ－１の代わりにベンゾフラン－２－イルスルホニルクロリドを用い、参考例Ｂ－３と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率２７％）。
MS (ESI) m/z 324 (M+H)+
参考例Ｂ－５：１－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（Ｂ－５）の合成
（工程１）４－クロロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－スルホニルクロリドの合成
　４－クロロフロ［３，２－ｃ］ピリジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を－４０℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン溶液、９．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。反応温度を－４０℃～－３０℃に保ちながら、反応混合物に二酸化硫黄を３０分間吹き込んだ後、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、不溶物を濾取、乾燥した。得られた固体にジクロロメタン（７５ｍＬ）を加えた後、０℃でＮ－クロロコハク酸イミド（３．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応混合物を水で５回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H).
（工程２）１－［（４－クロロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
　工程１で得られた化合物（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び１－アミノシクロプロパンカルボン酸メチル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１５０ｍＬ）とピリジン（２４ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分層させた。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧乾燥して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
（工程３）１－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
　工程２で得られた化合物（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（０．４０ｇ）にトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、３５℃で一晩攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール）にて精製して標題化合物（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H).
（工程４）１－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（Ｂ－５）の合成
　工程３で得られた化合物（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ　水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。３５℃にてテトラヒドロフランを減圧留去し、得られた水溶液に０℃で濃塩酸を加えてｐＨ４に調整した。不溶物を濾取、乾燥して標題化合物（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
参考例Ｃ－１：［６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メチルアミン（Ｃ－１）の合成
（工程１）４－メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンの合成
　４－クロロ－６－メチルピリミジン（４．７８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、４－トリフルオロメチルフェニルボロン酸（８．４７ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物に炭酸ナトリウム（１２．９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）溶液を加え、アルゴン雰囲気下で３時間加熱還流させた後、水に加えた。さらに酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（６．１３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
MS (ESI) m/z 239 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).
（工程２）４－ブロモメチル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンの合成
　工程１で得られた化合物（５．９２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモこはく酸イミド（３９．２ｇ、２２３ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（４．８６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（１００ｍＬ）を加え、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．７３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、９％）を得た。
MS (ESI) m/z 317 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H).
（工程３）［６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メチルアミン（Ｃ－１）の合成
　工程２で得られた化合物（０．７３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に濃アンモニア水（１５ｍＬ）を１０分かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．１７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.26 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H).
参考例Ｃ－２：［２－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－４－ピリジル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－２）の合成
（工程１）５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフロオロメチル）ピリミジンの合成
　５－ブロモ－２－トリフルオロメチルピリミジン（６．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）を加え、１１０℃で４時間攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
（工程２）Ｎ－［（２－クロロ－４－ピリジル）メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　（２－クロロ－４－ピリジル）メチルアミン（１４ｇ、０．１０ｍｏｌ）にジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加えて溶解させ、トリエチルアミン（２８ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
（工程３）Ｎ－［［２－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－４－ピリジル］メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程１で得られた化合物（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、工程２で得られた化合物（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
MS (ESI) m/z 355 (M+H)+
（工程４）［２－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－４－ピリジル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－２）の合成
　工程３で得られた化合物（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジクロロメタン溶液、２５ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.51 (s, 2H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H).
参考例Ｃ－３：２－［４－（アミノメチル）－２－ピリジル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール（Ｃ－３）の合成
（工程１）２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－４－カルボニトリルの合成
　２－クロロピリジン－４－カルボニトリル（２６ｇ、０．１９ｍｏｌ）及び［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（４４ｇ、０．２３ｍｏｌ）に炭酸ナトリウム（４０ｇ、０．３８ｍｏｌ）及び１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（４０ｇ、０．１４ｍｏｌ、７６％）を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
（工程２）２－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－４－カルボニトリルの合成
　工程１で得られた化合物（４０ｇ、０．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（４Ｌ）溶液に－７０℃で１ｍｏｌ／Ｌ　三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液、０．２５Ｌ、０．２５ｍｏｌ）を加え、－２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２４ｇ、０．０９１ｍｏｌ、６３％）を得た。
MS (ESI) m/z 265 (M+H)+
（工程３）２－［４－（アミノメチル）－２－ピリジル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール（Ｃ－３）の合成
　工程２で得られた化合物（２４ｇ、９１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０Ｌ）溶液に１０％パラジウム／炭素（３．０ｇ）を加え、５０ｐｓｉの加圧水素雰囲気下、７０℃にて３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン）にて精製して標題化合物（１５ｇ、５６ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.88 (s, 2H).
参考例Ｃ－４：［４－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－２－ピリジル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－４）の合成
（工程１）Ｎ－［（４－クロロ－２－ピリジル）メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　（４－クロロ－２－ピリジル）メチルアミン（２８ｇ、０．２０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５６ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（４５ｇ、０．１８ｍｏｌ、９２％）を得た。
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
（工程２）［４－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－２－ピリジル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－４）の合成
　工程１で得られた化合物（２１ｇ、８８ｍｍｏｌ）、Ｅ－４（３６ｇ、０．１２ｍｏｌ）、１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６ｇ、０．２０ｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（１０ｇ、０．１０ｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５０ｍＬ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（２２ｇ、７４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 2H), 4.56 (s, 2H).
参考例Ｃ－５：［４－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－２－ピリジル］メチルアミン　２塩酸塩（Ｃ－５）の合成
（工程１）Ｎ－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　参考例Ｃ－４工程１で得られた化合物（１１ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１４ｇ、５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物の粗精製物（１３ｇ）を得た。
（工程２）［４－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－２－ピリジル］メチルアミン　２塩酸塩（Ｃ－５）の合成
　工程１で得られた粗精製物（０．６０ｇ）、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物にジクロロメタン（２０ｍＬ）と６ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 9.61 (s, 2H), 8.93 - 8.78 (m, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H).
　表４記載の参考例Ｃ－６～Ｃ－７は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｃ－５と同様の操作により合成した。
参考例Ｃ－８：［４－［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－８）の合成
（工程１）３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンの合成
　３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピリダジン－６－オン（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を加え１００℃で２．５時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンと水を加え、室温で５分間攪拌した後、炭酸カリウムを加えてアルカリ性にして分層させた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．７７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
MS (ESI) m/z 182 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
（工程２）［４－［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－８）の合成
　５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ－５工程２と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率５４％）。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H).
参考例Ｃ－９：［５－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－３－ピリジル］メチルアミン（Ｃ－９）の合成
　（工程１）３－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－５－イル］ベンゾニトリルの合成
　５－ブロモ－２－トリフルオロメチルピリジン（４．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）、（５－シアノ－３－ピリジル）ボロン酸（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
（工程２）［５－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－３－ピリジル］メチルアミン（Ｃ－９）の合成
　工程１で得られた化合物（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（２．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。０℃で反応混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した後、３ｍｏｌ／Ｌ　塩酸を加えてｐＨ１に調整した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物からテトラヒドロフランを減圧留去し、アンモニア水を加えてｐＨ８～９に調整した。反応混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル）にて精製して標題化合物（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１０％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H).
参考例Ｃ－１０：［５－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３－ピリジル］メチルアミン（Ｃ－１０）の合成
（工程１）５－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
　２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び５－シアノ－３－ピリジルボロン酸（３．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）に炭酸ナトリウム（３．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
（工程２）［５－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３－ピリジル］メチルアミン（Ｃ－１０）の合成
　工程１で得られた化合物（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にニッケル（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル）にて精製して標題化合物（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.74 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 2H), 4.58 (s, 2H).
参考例Ｃ－１１：［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－１１）の合成
（工程１）４－クロロ－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジンの合成
　４，６－ジクロロピリミジン（１３１ｇ、８７９ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２００ｇ、９７０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４４ｇ、１．７７ｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（３．０Ｌ）と水（２００ｍＬ）を加えて１０５℃で６時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（７８．０ｇ、２８４ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
（工程２）６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－カルボニトリルの合成
　工程１で得られた化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．２２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に水（２ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（６ｍＬ）を加え、３８℃で７時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
（工程３）［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－１１）の合成
　工程２で得られた化合物（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．１５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタンを加えて炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加えて溶解させ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（４．１ｇ、１３ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.73 (s, 3H), 8.37 - 8.34 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H).
参考例Ｃ－１２：［６－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－１２）の合成
（工程１）４－クロロ－６－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリミジンの合成
　２，４－ジクロロピリミジン（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、［（６－トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（８．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１ｇ、８１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、１１０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈して水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.61 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
（工程２）６－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリミジン－４－カルボニトリルの合成
　工程１で得られた化合物（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．７９ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に水（９ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
（工程３）［６－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－１２）の合成
　工程２で得られた化合物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（６６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタンを加えて炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H).
参考例Ｃ－１３：［６－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリミジン－４－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－１３）の合成
（工程１）６－メチル－２－［５－トリフルオロメチル］－２－ピリジル－１，３，６，２－ジオキサアザボロカン－４，８－ジオンの合成
　２－ブロモ－５－トリフルオロメチルピリジン（７．７９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及びボロン酸トリイソプロピル（９．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、－７８℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン溶液、１３．８ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８℃で１時間攪拌した後、２３℃に昇温してさらに３時間攪拌した。Ｎ－メチルイミノジ酢酸（８．６１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６８ｍＬ）溶液を別途調製し、滴下漏斗及び蒸留装置を接続した三口フラスコに入れ、内温が１１５℃になるように加熱した。先の反応混合物を滴下漏斗に移し、内温が１１０～１２０℃になるよう添加速度を調節しながら、約一時間かけて滴下した。その際、テトラヒドロフランは速やかに留去された。滴下が終了した後、温度を５０℃に下げ、ジメチルスルホキシドを減圧留去した（２５０ｍＴｏｒｒ）。残渣をジエチルエーテルで洗浄して得られた固体を減圧乾燥して標題化合物（３．４３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
MS (ESI) m/z 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.00 (s, 3H).
（工程２）４－クロロ－６－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリミジンの合成
　４－クロロ－１Ｈ－ピリミジン－６－オン（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、工程１で得られた化合物（９．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５ｇ、４６ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、１００℃で一晩攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にオキシ塩化リン（４０ｍＬ）を加え、１０５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、９％）を得た。
MS (ESI) m/z 260 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H).
（工程３）６－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリミジン－４－カルボニトリルの合成
　シアン化ナトリウム（０．１７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に水（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、工程２で得られた化合物（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液を加えて室温で７時間攪拌した。反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
MS (ESI) m/z 251 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).
（工程４）［６－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリミジン－４－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－１３）の合成
　工程３で得られた化合物（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（９０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。触媒を濾別し、濾液に炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物にジクロロメタン（２ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H).
参考例Ｃ－１４：［６－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピリミジン－４－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－１４）の合成
（工程１）４－クロロ－６－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピリミジンの合成
　参考例Ｃ－２工程１で得られた化合物（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロピリミジン（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．８７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
MS (ESI) m/z 261 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 2H), 9.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
（工程２）６－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピリミジン－４－カルボニトリルの合成
　シアン化ナトリウム（０．１９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液に、工程１で得られた化合物（０．８５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）溶液を加えて３８℃で７時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+
（工程３）［６－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］ピリミジン－４－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－１４）の合成
　工程２で得られた化合物（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタンを加えて飽和重曹水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジクロロメタン溶液、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
MS (ESI) m/z 256 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 2H), 9.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (brs, 3H), 8.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H)
参考例Ｃ－１５：［６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン－４－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－１５）の合成
（工程１）Ｎ－［（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　Ｎ－Ｂｏｃ－グリシン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）、３，６－ジクロロピリダジン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（Ｉ）（０．５７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）に水（６０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、過硫酸アンモニウム（１４ｇ、６１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を２０分間かけてゆっくりと加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物に酢酸イソプロピル（２００ｍL）を加えた。２０℃に冷却した後、アンモニア水を加えてｐＨ９に調整して分層させた。水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ　炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、ヘキサンを加えた。生じた不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、２１％）を得た。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
（工程２）Ｎ－［［３－クロロ－６－［６－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン－４－イル］メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程１で得られた化合物（０．９０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
MS (ESI) m/z 388 (M+H)+
（工程３）［６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン－４－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－１５）の合成
　工程２で得られた化合物（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジクロロメタン溶液、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル）にて精製し標題化合物（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 3H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 2H).
　表４記載の参考例Ｃ－１６は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｃ－１５と同様の操作により合成した。
参考例Ｃ－１７：［５－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリダジン－３－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－１７）の合成
（工程１）３－クロロ－５－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリダジンの合成
　４－クロロ－１Ｈ－ピリダジン－６－オン（４．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）、Ｅ－４（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３ｇ、６９ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（３．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、１０５℃で６時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にオキシ塩化リン（３０ｍＬ）を加え、１０５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（２．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
MS (ESI) m/z 260 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 3H).
（工程２）５－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリダジン－３－カルボニトリルの合成
　工程１で得られた化合物（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、窒素雰囲気下でシアン化亜鉛（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えて１１０℃で４．５時間加熱攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
MS (ESI) m/z 251 (M+H)+
（工程３）［５－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリダジン－３－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｃ－１７）の合成
　工程２で得られた化合物（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．１８ｇ）を加え、水素雰囲気下、２５℃にて１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物に４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジクロロメタン溶液、２５ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.75 (s, 3H), 8.59 - 8.52 (m, 3H), 4.54 - 4.50 (m, 2H).
参考例Ｃ－１８：４－（アミノメチル）－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェノール　塩酸塩（Ｃ－１８）の合成
（工程１）（５－シアノ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸の合成
　３－ブロモ－４－メトキシベンゾニトリル（７．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（１４ｇ、７３ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えて溶解させ、－７８℃で２．５ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン溶液、２２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を２０分間かけてゆっくりと加えた。－７８℃で２時間攪拌した後、反応混合物に７％リン酸（１００ｍＬ）を加え、室温に昇温した。反応混合物を分層させた後、有機層にジクロロメタンを加え、５％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、８５％リン酸を加えてｐＨ２．５に調整して不溶物を濾取した。得られた固体を水で洗浄した後、乾燥させて標題化合物（５．１ｇ、２９ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
MS (ESI) m/z 178 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
（工程２）４－メトキシ－３－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ベンゾニトリルの合成
　工程１で得られた化合物（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
（工程３）Ｎ－［［４－ヒドロキシ－３－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程２で得られた化合物（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（０．７０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加えた。０℃で反応混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．５１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した後、３ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物からテトラヒドロフランを減圧留去し、アンモニア水を加えてｐＨ８～９に調整した。反応混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて溶解させ、－７０℃で１ｍｏｌ／Ｌ　三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて溶解させ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製して標題化合物（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 369 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.59 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.45-4.15 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
（工程４）４－（アミノメチル）－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェノール　塩酸塩（Ｃ－１８）の合成
　工程３で得られた化合物（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（３ｍＬ）と４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．２１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 5H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H).
参考例Ｃ－１９：４－（アミノメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－２－アミン　塩酸塩（Ｃ－１９）の合成
（工程１）Ｎ－［［２－ベンジルスルファニル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　Ｎ－プロパ－２－イニルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に４－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（４．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で５分間攪拌した後、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。少量のシリカゲルを用いて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にアセトニトリル（３００ｍＬ）を加えて溶解させ、Ｓ－ベンジルイソチオ尿素　塩酸塩（７．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した後、ジクロロメタンを加えて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（４．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
MS (ESI) m/z 476 (M+H)+
（工程２）Ｎ－［［２－ベンジルスルホニル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程1で得られた化合物（１．０８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃で３－クロロ過安息香酸（１．５６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（１．０１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
MS (ESI) m/z 508 (M+H)+
（工程３）４－（アミノメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－２－アミン　塩酸塩（Ｃ－１９）の合成
　工程２で得られた化合物（１５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ　ジメチルアミン（テトラヒドロフラン溶液、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（１，４－ジオキサン溶液、２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
参考例Ｃ－２０：２－［６－（アミノメチル）ピリミジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール　塩酸塩（Ｃ－２０）の合成
（工程１）４－クロロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンの合成
　４，６－ジクロロピリミジン（１５．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ)、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６ｇ）に１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１１０℃で４時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水と飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。MS (ESI) m/z 289 (M+H)+
（工程２）６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－カルボニトリルの合成
　工程１で得られた化合物（２０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（４．０８ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７７８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（１４０ｍＬ）と水（４５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に加えてジエチルエーテルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１６．０ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
（工程３）［６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メチルアミンの合成
　工程２で得られた化合物（１４．５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（４．５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液にジクロロメタンを加え炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して標題化合物を（１２．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、８２％）得た。
（工程４）２－［６－（アミノメチル）ピリミジン－４－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール　塩酸塩（Ｃ－２０）の合成
　工程３で得られた化合物（１２．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ　三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液、１７０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整した後、ジクロロメタンを加えて抽出し、有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣（９．６０ｇ）にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、二炭酸－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１．７ｇ、５３．５ｇ）とトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物の保護体を得た。得られた保護体に４ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（ジクロロメタン溶液、１００ｍＬ）を加え室温で２０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（３．７ｇ、３４％）を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400MHz , DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.75 (br s, 3H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
参考例Ｄ－１：１－アミノ－Ｎ－［［２－ピロリジン－１－イル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド　塩酸塩（Ｄ－１）の合成
（工程１）２－ピロリジン－１－イル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－４－カルボニトリルの合成
　２，６－ジクロロピリジン－４－カルボニトリル（０．５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液にピロリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を加え、１００℃に加熱して１時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
（工程２）［２－ピロリジン－１－イル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－４－イル］メチルアミン（Ｃ－２１）の合成
　工程１で得られた化合物（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（０．１５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水（０．３８ｍＬ）を加え、セライトにて濾過した。濾液を減圧濃縮して標題化合物（０．４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
MS (ESI) m/z 322 (M+H)+
（工程３）Ｎ－［１－［［２－ピロリジン－１－イル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］メチルカルバモイル］シクロプロピル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程２で得られた化合物（０．４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（０．５６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（０．４０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
（工程４）１－アミノ－Ｎ－［［２－ピロリジン－１－イル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド　塩酸塩（Ｄ－１）の合成
　工程３で得られた化合物（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（１，４－ジオキサン溶液、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
MS (ESI) m/z 405 (M+H)+
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
実施例１：１－［（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）スルホニルアミノ］－Ｎ－［［６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（１）の合成
　Ｂ－１（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃ－１（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１ｍＬ）とトリエチルアミン（５４μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
MS (ESI) m/z 535 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 0.97 - 0.93 (m, 2H).
　表６記載の実施例２～実施例２６は、参考例記載の化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例１と同様の操作により合成した。
実施例２７：１－［（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）スルホニルアミノ］－Ｎ－［［２－ピロリジン－１－イル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（２７）の合成
　Ｄ－１（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）とＡ－１（２０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（５．４ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
MS (ESI) m/z 603 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H).
実施例２８：１－（ベンゾフラン－２－イルスルホニルアミノ）－Ｎ－［［２－ピロリジン－１－イル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（２８）の合成
　Ａ－１の代わりにベンゾフラン－２－イルスルホニルクロリドを用い、実施例２７と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率１１％）。
MS (ESI) m/z 585 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 2.03 - 1.95 (m, 4H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H).
実施例２９：１－［（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）スルホニル－メチル－アミノ］－Ｎ－［［４－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－２－ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（２９）の合成
　１－［（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）スルホニルアミノ］－Ｎ－［［４－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－２－ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（４）（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（８．３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に水／アセトニトリル（１／１、０．１％トリフルオロ酢酸入り）を加え、不溶物を濾取、減圧乾燥して標題化合物（１７．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３８％）のトリフルオロ酢酸塩を得た。
MS (ESI) m/z 549 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.12 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 9.3, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.57 - 1.34 (m, 4H).
　表７に各実施例化合物の物性データ（ＭＳ、ＮＭＲ）を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
　参考のため、比較例を示す。
比較例１：１－［（４－フルオロフェニル）スルホニル－イソプロピル－アミノ］－Ｎ－［［６－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　特許文献３（国際公開第２０１４／０４９０４７号公報）の実施例８４に記載の方法に従い標題化合物を合成した。
MS (ESI) m/z 538 (M+H)+
比較例２：１－［（４－フルオロフェニル）スルホニルアミノ］－Ｎ－［［２－ピロリジン－１－イル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　Ａ－１の代わりに４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例２７と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率４６％）。
MS (ESI) m/z 563 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 4H), 2.03 - 1.94 (m, 4H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 0.75 - 0.67 (m, 2H).
比較例３：１－（２－フリルスルホニルアミノ）－Ｎ－［［２－ピロリジン－１－イル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　Ａ－１の代わりに２－フランスルホニルクロリドを用い、実施例２７と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率１６％）。
MS (ESI) m/z 535 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.42 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 3.4, 0.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.33 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 4H), 1.22 - 1.14 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 2H).
比較例４：１－［（５－クロロ－２－チエニル）スルホニルアミノ］－Ｎ－［［２－ピロリジン－１－イル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　Ａ－１の代わりに５－クロロチオフェン－２－スルホニルクロリドを用い、実施例２７と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率１６％）。
MS (ESI) m/z 585 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 2.01 - 1.96 (m, 4H), 1.23 - 1.17 (m, 2H), 0.93 - 0.87 (m, 2H).
試験例１：ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性の測定
ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミド
　ヒトＴＲＰＡ１（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００７８３３２）をコードするｃＤＮＡ（かずさＤＮＡ研究所、商品番号：ＦＨＣ０７２１７）を鋳型とし、プライマー１（配列番号：１）及びプライマー２（配列番号：２）を用いてＰｆｕＵｌｔｒａ　Ｈｉｇｈ－Ｆｉｄｅｌｉｔｙ　ＤＮＡ　Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ストラタジーン）によるＰＣＲを行い、ヒトＴＲＰＡ１遺伝子全長を増幅した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　５’側には制限酵素ＨｉｎｄＩＩＩの認識サイト（下線）を、３’側にＸｂａＩサイト（下線）を付加し、かつ、鋳型配列のＧＴＴを終始コドンＴＡＧ（太字）に変更した。得られた二本鎖ＤＮＡをＨｉｎｄＩＩＩ、ＸｂａＩで酵素消化し、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１／ｚｅｏ（＋）（インビトロジェン製）のマルチクローニングサイトに導入し、ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミドを得た。
細胞調製
　ヒト胎児腎由来２９３Ｔ細胞は１０％のウシ胎児血清、１０ユニットのペニシリン、１０μｇのストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養した。アッセイ前日に３×１０６個の２９３Ｔ細胞を直径１０ｃｍシャーレに播種し、ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した。ＯＰＴＩ－ＭＥＭＩ　Ｒｅｄｕｃｅｄ　Ｓｅｒｕｍ　Ｍｅｄｉａ（インビトロジェン）６００μＬとＭｉｒｕｓ　ＴｒａｎｓＩＴ－２９３（マイラスバイオ）１８μＬ、ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミド６μｇを混合し、全量をシャーレ上の細胞に添加し、遺伝子導入した。約８時間後に細胞を回収し、１２，０００個／ウェルで黒色透明底ポリＤリジンコート３８４ウェルプレートに播種し、一晩培養した。
細胞内カルシウム上昇測定
　３８４ウェルプレートから培地を除去し、２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ　（サーモフィッシャーサイエンティフィック）（ｐＨ７．２）に溶解したカルシウム指示薬（モレキュラーデバイス、商品名：ＦＬＩＰＲ　Ｃａｌｃｉｕｍ４　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ）を３８μＬ／ウェル添加し、ＣＯ２インキュベーターで１時間染色した。３８４ウェルプレートを室温で１５分以上静置した後、ＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）にセットし、被験物質溶液を１０μＬ／ウェル添加した。１０分後にアリルイソチオシアネート溶液１２μＬ／ウェルを添加し、アリルイソチオシアネート溶液添加後の相対蛍光強度変化を５分間測定した。
被験物質溶液及びアリルイソチオシアネート溶液の調製
　被験物質溶液は、０．４８％ジメチルスルホキシド、評価濃度の４．８倍濃度の被験物質、０．１％のウシ血清アルブミン及び２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）（ｐＨ７．２）の組成となるように調製した。アリルイソチオシアネート溶液は、０．１％ジメチルスルホキシド、１００μＭアリルイソチオシアネート、０．１％のウシ血清アルブミン及び２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）（ｐＨ７．２）の組成となるように調製した。
アンタゴニスト活性の算出
　被験物質を含まず、アリルイソチオシアネートを含むウェルの相対蛍光強度変化を活性率１００％、被験物質及びアリルイソチオシアネートのいずれも含まないウェルの相対蛍光強度変化を活性率０％とし被験物質の各濃度における活性率を算出した。活性率１００％から被験物質の活性率を引くことにより各濃度の被験物質の阻害率を算出し、５０％の阻害率を示す被験物質濃度をＩＣ５０として、エクセルフィット（ｉｄｂｓ）にてシグモイド近似曲線より算出した。
　結果を表８に示す。実施例の活性値を表８－１に、参考のため、比較例の活性値を表８－２にそれぞれ示す。このように、本発明の化合物は優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
試験例２：　ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価試験
　被験物質のｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性を評価する目的で、マウスを用いたアリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）誘発疼痛行動評価試験を実施した。
　ＡＩＴＣはＴＲＰＡ１チャネルの選択的作動薬であり、動物に投与するとＴＲＰＡ１活性化により疼痛行動を引き起こす。従って、ＡＩＴＣ投与後の疼痛行動の測定により、被験物質の生体内におけるＴＲＰＡ１アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
１．動物への被験物質の投与
　動物は、雄性ＩＣＲマウス６－８週齢を用いる。試験前日にマウスは絶食を行う。被験物質は、腹腔内投与あるいは経口投与により評価を行う。腹腔内投与の場合、ＡＩＴＣ投与の３０分前に投与を行う。経口投与の場合、ＡＩＴＣ投与の６０分前に投与を行う。
２．ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価
　ＡＩＴＣ（０．１％）をマウスの左足の足底に皮下投与を行い、ＡＩＴＣの投与直後から５分間の足底をなめる行動をした時間（Ｌｉｃｋｉｎｇ　ｔｉｍｅ）を計測する。
３．阻害率の算出
　各試験の溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ　ｔｉｍｅを１００％とし、各被験物質投与時の活性率（被験物質投与時のＬｉｃｋｉｎｇ　ｔｉｍｅ／溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ　ｔｉｍｅ×１００）を求め、１００から活性率を引いた数値を阻害率として算出する。
　上記方法によって、本発明の化合物が優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、体内動態に優れ、動物モデルにおいて優れた薬効を示すことを確認することができる。
　上記評価試験により、本発明化合物の有効性が確認された。
配列番号１：プライマー
配列番号２：プライマー
　本発明化合物は、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防／または治療に有用である。
　この目的において、本発明化合物は経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベイラビリティーが高く、また、血中濃度の持続性に優れ、経口剤として有用である。
　また、本発明化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ有用であり、例えば種々の剤型への適用が可能である。
　さらに、本発明化合物は特異的にＴＲＰＡ１を阻害する。すなわち本発明化合物は分子標的に対する選択性が高く、薬物間相互作用を懸念することなく安全性に優れ有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２０１５－１５００５８（出願日２０１５年７月２９日）を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (31)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    環Ａは、５員又は６員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表し；
    Ａ１は、－Ｃ（Ｒａ）＝又は－Ｎ＝を表し；
    Ａ２は、－Ｃ（Ｒｂ）＝又は－Ｎ＝を表し；
    Ａ３は、－Ｃ（Ｒｃ）＝又は－Ｎ＝を表し；
    Ａ４は、－Ｃ（Ｒｄ）＝又は－Ｎ＝を表し；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基又はハロゲノＣ１－６アルコキシ基を表し；
    ただし、Ａ１～Ａ４の少なくとも２つは－Ｎ＝ではなく；
    Ｒ１は、水素又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基を表し；
    Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、同一又は異なって、水素又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基を表し；
    Ｒ４は、水素又はＣ１－６アルキル基を表し；
    Ｒ５は、水素又はＣ１－６アルキル基を表し；
    Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成してもよく；
    Ｘは、水素、
    －Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｏ－Ｃｙ、
    －Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
    －Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
    －Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｎ（Ｒｘ６）－Ｃｙ、
    －Ｏ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｏ－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
    －Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、
    －Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、又は
    －Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｏ－Ｃｙを表し；
    ｎは、０～２の整数を表し；
    ｍは、１又は２を表し；
    Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；
    Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基を表し；
    Ｒ６は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、環状Ｃ３－６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表し；
    Ｒ６が複数存在する場合は、同一でも異なってもよく；
    ｋは、０～３の整数を表す］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. 　環Ａが６員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. 　Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. 　Ｒ１が水素である、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. 　Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’が水素である、請求項１～４のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. 　Ｒ４およびＲ５が水素である請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. 　環Ａが６員の単環性の芳香環又は複素芳香環である、請求項１～６のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. 　環Ａがベンゼン、ピリジン、あるいは、ピリミジンである、請求項１～７のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  9. 　環Ａを含む部分構造（ｂ）が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    下図のいずれかの基である
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    請求項１～８のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  10. 　ｋが０から２の整数であり、Ｒ６がＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、あるいは、Ｃ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である請求項１～９のいずれか1項に記載の化合物
    又はその医薬上許容される塩。
  11. 　ｋが０である請求項１～９のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  12. 　環Ａを含む部分構造（ｂ）が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    下図のいずれかの基であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    ｋが０又は１であり、Ｒ６が環状Ｃ３－６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、あるいは、ヒドロキシ基である請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  13. 　環Ａを含む部分構造（ｂ）が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    下図のいずれかの基である
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    請求項１～１２のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  14. 　Ａ１が－Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が－Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が－Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が－Ｃ（Ｒｄ）＝
    である請求項１～１３のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  15. 　Ａ１が－Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が－Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が－Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が－Ｃ（Ｒｄ）＝であり；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが全て水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である、請求項１～１４のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  16. 　部分構造（ａ）が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    下図のいずれかの基である
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    請求項１～１５のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  17. 　Ｘが、水素、－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、又は、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃｙ
    である請求項１～１６のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  18. 　Ｘが－Ｃｙである請求項１～１７のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  19. 　Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである請求項１～１８のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  20. 　Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     請求項１～１９のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  21. 　ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  22. 　請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
  23. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、請求項２２記載の医薬。
  24. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項２３記載の医薬。
  25. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項２３記載の医薬。
  26. 　請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療方法。
  27. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項２６記載の方法。
  28. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項２６記載の方法。
  29. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療に用いる、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  30. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項２９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  31. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項２９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
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