WO2013108857A1 - 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

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鈴木　保
香織 小林
さやか 朝里
征士 白石
竜哉 奥住
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味の素株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic amide compound having Transient Receptor-Potential Ankyrin-1 (TRPA1) antagonist activity, a pharmaceutical composition containing the compound, and a drug useful for the prevention and / or treatment of diseases involving TRPA1.
  • TRPA1 Transient Receptor-Potential Ankyrin-1
  • TRPA1 Transient Receptor Potential Ankyrin 1
  • TRP Transient Receptor Potential
  • TRPA1 is a non-selective cation channel belonging to the Transient Receptor Potential (TRP) channel superfamily. Like other TRP channel families, it has six transmembrane domains and forms a tetramer consisting of four subunits.
  • TRPA1 is a ligand-gated ion channel and undergoes a structural change upon binding of a ligand. As a result, the channel is opened, and a cation such as calcium ion or sodium ion is allowed to flow into the cell to regulate the membrane potential of the cell.
  • TRPA1 ligands include stimulating natural products (eg, allyl isothiocyanate (AITC), cinnamaldehyde, etc.), environmental stimulants (eg, formalin, acrolein, etc.), endogenous substances (eg, 4-hydroxynonenal, etc.) Are known (Non-Patent Documents 1 to 3). It is also known to be activated by cold stimulation, intracellular Ca 2+ and the like (Non-patent Document 1). Many ligands such as AITC and cinnamaldehyde form a covalent bond with a cysteine residue and a lysine residue at the N-terminus in the cytoplasm and activate the channel (Non-patent Document 2).
  • AITC allyl isothiocyanate
  • cinnamaldehyde etc.
  • environmental stimulants eg, formalin, acrolein, etc.
  • endogenous substances eg, 4-hydroxynonenal, etc.
  • Non-patent Document 4 Intracellular Ca 2+ is considered to bind to the N-terminal EF hand domain and open the channel.
  • TRPA1 is highly expressed in sensory nerves such as spinal nerve, vagus nerve, and trigeminal nerve.
  • TRPA1 has been reported to be co-expressed with perception / pain-related markers such as TRPV1, calcitonin gene-related peptide (CGRP), and substance P (Non-patent Documents 5 to 7). Therefore, when TRPA1 present in sensory nerves is activated by various stimuli, channel opening and cell membrane depolarization occur, neuropeptides (CGRP and substance P) are released from nerve terminals, and perception such as pain sensation It is thought to communicate.
  • CGRP and substance P neuropeptides
  • TRPA1 gene knockdown by gene-specific antisense method improves hyperalgesia induced by inflammation and nerve damage (Non-patent Document 8). Further, it has been reported that pain behavior induced by formalin disappears in TRPA1 gene knockout mice (Non-patent Document 9). From the above, TRPA1 is thought to play an important role in pain transmission, and is expected as a therapeutic target for pain-related diseases such as nociceptive pain and neuropathic pain.
  • TRPA1 is known to show high expression in afferent sensory nerves projecting to the digestive tract such as the esophagus, stomach and large intestine.
  • TRPA1 knockdown mice have a decrease in nociceptive response due to gastric extension due to knockdown of TRPA1 (Non-patent Document 10) and colon hyperalgesia induced by AITC or 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS).
  • TNBS 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid
  • TRPA1 plays an important role in perception and pain transmission in the digestive tract. Functional gastroenteropathy, irritable bowel syndrome, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease (Crohn's disease, It is expected to be effective for the treatment of gastrointestinal diseases such as ulcerative colitis and pancreatitis.
  • TRPA1 plays an important role in detecting noxious substances in the trachea.
  • OVA model it has been reported that TRPA1 gene knockout suppresses inflammation of the trachea (Non-patent Document 12). Therefore, it is considered that antagonism of TRPA1 is useful also in lung diseases such as asthma, chronic cough, and COPD.
  • TRPA1 diseases associated with TRPA1 include pruritus, atopic dermatitis, skin diseases such as burns (Non-Patent Documents 13 and 14), inflammatory diseases such as burns and osteoarthritis (Non-Patent Document 15), overactivity Bladder diseases such as bladder, abnormal urination, cystitis (Non-Patent Document 16), neurological diseases such as anticancer drug-induced neuropathy (Non-Patent Document 17), and the like are known.
  • compounds that modulate TRPA1 function have many industrial and therapeutic utilities.
  • compounds that antagonize TRPA1 are greatly expected as new therapeutic agents for pain diseases, digestive system diseases, lung diseases, skin diseases, inflammatory diseases, bladder diseases and neurological diseases in humans.
  • Patent Document 1 As a TRPA1 antagonist, a compound of the following formula has been reported (Patent Document 1).
  • Wilson SR et al., Nat Neurosci. 2011 May; 14 (5): 595-602. McGaraughty S, et al., Mol Pain. 2010 Mar 5; 6: 14. Andersson KE, et al., BJU Int. 2010 Oct; 106 (8): 1114-27. Nassini R, et al., Pain. 2011 Jul; 152 (7): 1621-31.
  • the object of the present invention is to provide a novel compound having a transient-receptor-potential-ankyrin-1 (TRPA1) antagonist activity.
  • TRPA1 transient-receptor-potential-ankyrin-1
  • the present invention also aims to provide a TRPA1 antagonist.
  • the present invention is also intended to provide a medicament containing the novel compound.
  • the present invention also aims to provide a drug useful for the prevention or treatment of diseases involving TRPA1.
  • a specific heterocyclic amide compound has a TRPA1 antagonistic activity and a disease involving TRPA1 (eg, pain-related disease, digestive organ disease, lung disease, It was found useful for the prevention and / or treatment of bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases, and the present invention was completed.
  • Ar 1 is an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted C 1-9 heteroaryl group, or an optionally substituted C 3- Represents a 7 cycloalkyl group
  • Ar 2 is an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted C 1-9 heteroaryl group, or an optionally substituted C 3- Represents a 7 cycloalkyl group
  • Represents a group of W represents C (R b ) (R c ) or a single bond
  • X represents C (R d ) (R e ), a sulfur atom, or a single bond
  • Y represents C (R f ) (R g ) or a single bond
  • R b to R g are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halogeno C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy.
  • Each R b -R g on adjacent carbon atoms may join together to form a double bond and / or ring;
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a cyclic C 3-6 alkyl group, or a cyclic C 3
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6
  • Ar 1 is an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted C 1-9 heteroaryl group, or an optionally substituted C 3- Represents a 7 cycloalkyl group
  • Ar 2 is an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted C 1-9 heteroaryl group, or an optionally substituted C 3- Represents a 7 cycloalkyl group
  • Each R b -R g on adjacent carbon atoms may join together to form a double bond and / or ring;
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a cyclic C 3-6 alkyl group, or a cyclic C 3
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6
  • 2-pyrrolidinecarboxamide 1-[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] -N-[[5- (2-methyl-4-thiazolyl) -2-thienyl] methyl]-(1103306-65-5), 2-Pyrrolidinecarboxamide, 1-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -N-[[5- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl] Methyl] -N-methyl- (1049795-76-7), 2-pyrrolidinecarboxamide, 1-[(2-fluorophenyl) sulfonyl] -N-methyl-N-[(1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl]-(1094160-24-3), 4-thiazolidinecarboxamide, N-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methyl] -3-[(4-prop
  • 2-pyrrolidinecarboxamide N-ethyl-N-[[3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] methyl] -1- (2-naphthalenylsulfonyl)- (1092719-29-3), 4-thiazolidinecarboxamide, N-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methyl] -3-[(2,4,6-trimethylphenyl) sulfonyl]-, (4S)-(1217630-59-5), 4-thiazolidinecarboxamide, 3-[(4-ethoxyphenyl) sulfonyl] -N-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methyl]-, (4S)-(1217745-37-3), 2-pyrrolidinecarboxamide, N-[[3- (4-methoxyphenyl) -1H-1,2,4-triazol-5-yl] methyl] -1- (2-thienylsul
  • 4-thiazolidinecarboxamide 3-[(2-methylphenyl) sulfonyl] -N-[[2- (2-thienyl) -4-thiazolyl] methyl]-, (4S)-(1217707-15-7), 2-pyrrolidinecarboxamide, 1-[(2-fluorophenyl) sulfonyl] -N-[[2- (2-thienyl) -4-oxazolyl] methyl]-, (2S)-(1217843-78-1), 2-pyrrolidinecarboxamide, N-[(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) methyl] -1- (2-thienylsulfonyl)-(1316022-87-3), 2-pyrrolidinecarboxamide, 1-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -N-methyl-N-[[5- (4-methylphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] methyl]
  • 2-pyrrolidinecarboxamide N-[[3- (4-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] methyl] -1- (2-naphthalenylsulfonyl)-(1043877-11 -7), 4-thiazolidinecarboxamide, 3-[(4-ethoxyphenyl) sulfonyl] -N-[[2- (2-thienyl) -4-thiazolyl] methyl]-, (4S)-(1217627-43-4), 4-thiazolidinecarboxamide, 3-[(3-chlorophenyl) sulfonyl] -N-[[2- (2-thienyl) -4-thiazolyl] methyl]-, (4S)-(1217738-91-4), 2-pyrrolidinecarboxamide, N-[(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) methyl] -1-[(4-methylphenyl) sulfony
  • 4-thiazolidinecarboxamide 3-[(2,4-dimethylphenyl) sulfonyl] -N-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methyl]-, (4S)-(1217702-66-3), 4-thiazolidinecarboxamide, 3-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -N-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methyl]-, (4S)-(1217842-67-5), 2-pyrrolidinecarboxamide, N- [1- [3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] -1- (phenylsulfonyl)-(1316014-26-2 ), 2-pyrrolidinecarboxamide, 1-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -N-methyl-N-[(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl]-(
  • 4-thiazolidinecarboxamide 3-[(2,4-dimethylphenyl) sulfonyl] -N-[[2- (2-thienyl) -4-thiazolyl] methyl]-, (4S)-(1217754-42-1) , 2-pyrrolidinecarboxamide, 1-[(4-fluorophenyl) sulfonyl] -N-[[5- (2-methyl-4-thiazolyl) -2-thienyl] methyl]-(1042938-11-3), 4-thiazolidinecarboxamide, 3-[(2-methylphenyl) sulfonyl] -N-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methyl]-, (4S)-(1217620-04-6), 2-pyrrolidinecarboxamide, 1- (2-naphthalenylsulfonyl) -N-[(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) methyl]-(1025403-98-8),
  • 2-pyrrolidinecarboxamide N-[[3- (2-chlorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] methyl] -N- (1-methylethyl) -1- (2-naphthalene Nylsulfonyl)-(1049710-68-0), 4-thiazolidinecarboxamide, 3- (phenylsulfonyl) -N-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methyl]-, (4S)-(1217661-90-9), 4-thiazolidinecarboxamide, 3-[(2-fluorophenyl) sulfonyl] -N-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methyl]-, (4S)-(1217803-57-0), 2-pyrrolidinecarboxamide, N-[[5- (2-benzothiazolyl) -2-furanyl] methyl] -1-[(4-fluorophenyl) sulfonyl]
  • 2-Pyrrolidinecarboxamide 1-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -N- (2-methylpropyl) -N-[[3- (2-thienyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl ] Methyl]-(1050364-40-3), 2-pyrrolidinecarboxamide, N-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -1-[(4-methoxyphenyl) sulfonyl]-(1103597-00-7), 4-thiazolidinecarboxamide, 3-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl) sulfonyl] -N-[[2- (2-thienyl) -4-thiazolyl] methyl]-, (4S)-(1217708-07 -0), 2-pyrrolidinecarboxamide, 1-[(4-chlorophenyl) sulfony
  • 2-pyrrolidinecarboxamide 1-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -N-2-propen-1-yl-N-[[3- (2-thienyl) -1,2,4-oxadiazole-5- Il] methyl]-(1049705-65-8), 2-pyrrolidinecarboxamide, 1-[(5-chloro-2-thienyl) sulfonyl] -N-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methyl]-(1093746-41-8), 4-thiazolidinecarboxamide, N-[(2-phenyl-4-thiazolyl) methyl] -3-[(2,4,5-trimethylphenyl) sulfonyl]-, (4S)-(1217659-52-3), 2-pyrrolidinecarboxamide, N-[[3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] methyl] -N- (1-methylethyl)
  • 2-pyrrolidinecarboxamide N-methyl-1- (2-naphthalenylsulfonyl) -N-[(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) methyl]-(1025056-60- 3), 2-pyrrolidinecarboxamide, N-[(5-phenyl-3-isoxazolyl) methyl] -1-[(2,4,6-trimethylphenyl) sulfonyl]-(1277391-03-3), 2-pyrrolidinecarboxamide, N-[(4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -1- (2-thienylsulfonyl)-(1277108-33-4), 2-pyrrolidinecarboxamide, N-methyl-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -N-[(1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl]-, (2S)-(1371845-24- 7),
  • 2-pyrrolidinecarboxamide 1-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -N-[[2- (2-thienyl) -4-oxazolyl] methyl]-, (2S)-(1175947-69-9), and 2-pyrrolidinecarboxamide, 1-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -N-[[2- (2-thienyl) -4-oxazolyl] methyl]-, (2R)-(1175772-16-3), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 represents a C 6-10 aryl group having a substituent, a C 1-9 heteroaryl group having a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl group having a substituent
  • Ar 2 represents a C 6-10 aryl group having a substituent, a C 1-9 heteroaryl group having a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl group having a substituent
  • R 1 is substituted with a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a cyclic C 3-6 alkyl group, or a cyclic C 3-6 alkyl group A C 1-6 alkyl group; provided that Partial structure (2)
  • Ar 1 represents a C 6-10 aryl group having a substituent, a C 1-9 heteroaryl group having a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl group having a substituent
  • Ar 2 represents a C 6-10 aryl group having a substituent, a C 1-9 heteroaryl group having a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl group having a substituent
  • R 1 is substituted with a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a cyclic C 3-6 alkyl group, or a cyclic C 3-6 alkyl group Selected from C 1-6 alkyl, and
  • R 2 or R 3 is a methyl group, Ar 2 is not a phenyl group substituted with a fluorine atom;
  • Ar 1 is a phenyl group substituted with
  • Ar 1 is a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and C 1-6 which may have a substituent selected from an alkyl group C 6-10 aryl group, or, A C 1-9 heteroaryl group which may have a substituent selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group, [2], [2-2], the compound according to any one of [3] and [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 2 is a phenyl group having at least one substituent selected from a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group, and a halogeno group [2 ], [2-2], [3] and [4], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 is a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and, C 1-6 optionally C 6-10 aryl group which may have a substituent selected from an alkyl group, Or a C 1-9 heteroaryl group which may have a substituent selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R a represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a may be the same or different.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [2], [2-2], [3] and [4] above.
  • Ar 1 is a C 6-10 aryl group having one or more substituents selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group, or A C 1-9 heteroaryl group having at least one substituent selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group, R 1 is a hydrogen atom, Partial structure (1)
  • R a represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a may be the same or different.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [2], [2-2], [3] and [4] above.
  • Ar 2 is a phenyl group having one or more substituents selected from a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group, and a halogeno group; R 1 is a hydrogen atom, In the formula (I), the partial structure (1) is
  • R a represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a may be the same or different.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [2], [2-2], [3] and [4] above.
  • Ar 1 is a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and which may have a substituent group selected from C 1-6 alkyl C 6 -10 aryl group, or C 1-9 which may have a substituent selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group A heteroaryl group, Ar 2 is a phenyl group having one or more substituents selected from a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group, and a halogeno group [2 ], [2-2], [3] and [4], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 has one or more substituents selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group Or a C 1-9 heteroaryl group having at least one substituent selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group Yes
  • Ar 2 is a phenyl group having one or more substituents selected from a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group, and a halogeno group [2 ], [2-2], [3] and [4], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 is a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and which may have a substituent group selected from C 1-6 alkyl C 6 -10 aryl group, or C 1-9 which may have a substituent selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group A heteroaryl group
  • Ar 2 is a phenyl group having at least one substituent selected from a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group, and a halogeno group
  • R 1 is A hydrogen atom
  • the partial structure (1) is
  • R a represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a may be the same or different.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [2], [2-2], [3] and [4] above.
  • R a represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a may be the same or different.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [2], [2-2], [3] and [4] above.
  • R a represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a may be the same or different.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [2], [2-2], [3] and [4] above.
  • the disease involving TRPA1 is selected from the group consisting of pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases. Medicines.
  • the disease involving TRPA1 is selected from the group consisting of chronic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal dysfunction, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, and pruritus
  • Ar 11 represents a C 6-10 aryl group having a substituent, a C 1-9 heteroaryl group having a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl group having a substituent
  • Ar 21 represents a C 6-10 aryl group having a substituent, a C 1-9 heteroaryl group having a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl group having a substituent
  • W 1 represents C (R b1 ) (R c1 ) or a single bond
  • X 1 represents C (R d1 ) (R e1 ), a sulfur atom, or a single bond
  • Y 1 represents C (R f1 ) (R g1 ) or a single bond
  • R b1 to R g1 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group , C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, halogeno C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, hydroxyl group
  • 2-pyrrolidinecarboxamide 1-[(4-fluorophenyl) sulfonyl] -N-[[5- (2-methyl-4-thiazolyl) -2-furanyl] methyl]-, (2S)-(1134767-07- 9), 2-pyrrolidinecarboxamide, 1-[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] -N-[[5- (2-methyl-4-thiazolyl) -2-thienyl] methyl]-(1103306-65-5), 2-pyrrolidinecarboxamide, 1-[(2-fluorophenyl) sulfonyl] -N-[[5- (2-methyl-4-thiazolyl) -2-thienyl] methyl]-(1101164-53-7), 2-pyrrolidinecarboxamide, 1-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -N-[[5- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,3,4-
  • TRPA1 antagonist activity eg, pain-related diseases, digestive organ diseases, lung diseases, bladder diseases
  • diseases involving TRPA1 eg, pain-related diseases, digestive organ diseases, lung diseases, bladder diseases
  • Inflammatory diseases e.g, skin diseases, and neurological diseases.
  • TRPA1 antagonist activity refers to an activity that can inhibit the activation of TRPA1 or down-regulate the biological activity of TRPA1 (eg, influx of ions into cells). TRPA1 antagonist activity can be assessed by measuring the degree of intracellular calcium ion influx in cells expressing TRPA1.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • halogeno group is fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, Examples include sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl and the like.
  • C 2-6 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, butadienyl. , Hexatrienyl, and groups such as isomers thereof.
  • C 2-6 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and isomers thereof. And the like.
  • the “C 1-6 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy , Sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, n-hexyloxy, 2-hexyloxy, etc. Can be mentioned.
  • cyclic C 3-6 alkyl group examples include groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring)” means the above cyclic C 3-6 alkyl group or a group having 3 to 3 carbon atoms containing at least one hetero atom 5 cyclic alkyl group, specifically, in addition to those exemplified as the above “cyclic C 3-6 alkyl group”, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, etc. Groups.
  • Halogeno C 1-6 alkyl group and “halogeno C 1-6 alkoxy group” mean a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group each substituted by one or more halogeno groups.
  • Specific examples of the “halogeno C 1-6 alkyl group” include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, chloromethyl, chloroethyl, dichloroethyl, and the respective Examples include isomer groups.
  • halogeno C 1-6 alkoxy group specifically means a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogeno groups, specifically monofluoromethoxy, difluoromethoxy, Examples include trifluoromethoxy, monofluoroethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy, chloromethoxy, chloroethoxy, dichloroethoxy, and isomers thereof.
  • C 1-6 alkyl group substituted with a hydroxyl group examples include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 4 -Groups such as hydroxybutyl.
  • “mono- or di-substituted amino group with a C 1-6 alkyl group” include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert-butyl.
  • Amino group monosubstituted by C 1-6 alkyl such as amino, n-pentylamino, isopentylamino, hexylamino; dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, methylethylamino, methylpropylamino, ethylpropylamino
  • an amino group disubstituted by a C 1-6 alkyl group such as amino, n-pentylamino, isopentylamino, hexylamino; dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, methylethylamino, methylpropylamino, ethylpropylamino
  • an amino group disubstituted by a C 1-6 alkyl group such as amino, n-pentylamino, isopentylamino, hexylamino; dimethylamino
  • C 1-6 alkyl group substituted by a cyclic C 3-6 alkyl group include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopropylpropyl and the like. Groups.
  • C 6-10 aryl group means an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specifically includes groups such as phenyl and naphthyl.
  • the “optionally substituted C 6-10 aryl group” means a C 6-10 aryl group which may be substituted with one or more substituents.
  • the “substituted C 6-10 aryl group” means a C 6-10 aryl group substituted with one or more substituents.
  • the “C 1-9 heteroaryl group” is a 5- to 10-membered monocyclic to bicyclic ring composed of one or more heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom and 1 to 9 carbon atoms.
  • a heteroaryl group of the formula Specifically, for example, 5- or 6-membered monocyclic such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, thiophenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, etc.
  • the "substituted which may C 1-9 heteroaryl group” means one or more optionally substituted with a substituent C 1-9 heteroaryl group.
  • the "C 1-9 heteroaryl group having a substituent” means one or more substituted with a substituent a C 1-9 heteroaryl group.
  • the “C 3-7 cycloalkyl group” means a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • the "substituted which may C 3-7 cycloalkyl group” means one or more optionally substituted with a substituent C 3-7 cycloalkyl group.
  • the "C 3-7 cycloalkyl group having a substituent” means one or more substituted with a substituent a C 3-7 cycloalkyl group.
  • the “C 6-10 aryl group”, “C 1-9 heteroaryl group” and “C 3-7 cycloalkyl group” may have, (1) a halogen atom, (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) Nitro group, (5) carboxyl group, (6) alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, 2-pentyl, 3- Pentyl, n-hexyl, 2-hexyl), (7) an alkenyl group (eg, vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, butadienyl, hexatrienyl, and
  • Examples of the C 1-6 alkyl group, cyclic C 3-6 alkyl group, and C 6-10 aryl group include those described above.
  • Specific examples of the acyl group include acetyl group, propionyl group, butyroyl group, isobutyroyl group, valeroyl group, isovaleroyl group, pivaloyl group, hexanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group, benzoyl group, and naphthoyl group. Groups, etc.
  • substituent group B an alkoxycarbonylamino group (eg, a carbonylamino group substituted with an alkoxy group (as defined in (13) above)), (39) an alkylsulfonyl group (eg, a sulfonyl group substituted with an alkyl group (as defined in (6) above)), (40) an alkylsulfinyl group (eg, a sulfinyl group substituted with an alkyl group (as defined in (6) above)), (Hereinafter also referred to as substituent group B) Etc. When two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • C 1-6 alkyl group substituted with an optionally substituted C 6-10 aryl group means “substituted with an optionally substituted C 6-10 aryl group” Means a substituted C 1-6 alkyl group.
  • C 1-6 alkyl group substituted by optionally substituted C 1-9 heteroaryl group means “optionally substituted C 1-9 heteroaryl group” Means a C 1-6 alkyl group substituted by
  • a divalent group of a 5-membered heteroaromatic ring optionally containing 1 to 3 substituents and containing 1 to 4 arbitrary heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom means a divalent group derived from ring A or ring A 1 ; It is synonymous.
  • Examples of ring A or ring A 1 include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, and tetrazole.
  • Ar 1 has a C 6-10 aryl group which may have a substituent, a C 1-9 heteroaryl group which may have a substituent, or a substituent. Or a C 3-7 cycloalkyl group.
  • Ar 1 is preferably an aryl group which may have a substituent (preferably a halogen atom), a heteroaryl group which may have a substituent (preferably a halogen atom or an alkyl group), More preferably, it may be a heteroaryl group optionally having a substituent (preferably a halogen atom), more preferably thiophenyl which is unsubstituted or substituted with a halogen atom, or a furanyl group which is unsubstituted or substituted with a halogen atom.
  • Ar 11 represents a C 6-10 aryl group having a substituent, a C 1-9 heteroaryl group having a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl group having a substituent.
  • Ar 11 is preferably an aryl having a substituent (preferably a halogen atom) or a heteroaryl having a substituent (preferably a halogen atom or an alkyl group), more preferably a substituent (preferably a halogen atom). And more preferably thiophenyl substituted with a halogen atom.
  • a phenyl group substituted with a halogen atom is also preferred.
  • Ar 2 represents an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted C 1-9 heteroaryl group or a C 3-7 cycloalkyl group.
  • Ar 2 is preferably a heteroaryl group which may have a substituent (preferably a halogen atom, a halogenoalkyl group, an alkyl group or a halogenoalkoxy group), a substituent (preferably a halogen atom, a halogenoalkyl group, An aryl group which may have an alkyl group or a halogenoalkoxy group, and more preferably a phenyl which may have a substituent (a halogen atom, a halogenoalkyl group, an alkyl group or a halogenoalkoxy group).
  • Ar 21 represents a C 6-10 aryl group having a substituent, a C 1-9 heteroaryl group having a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl group having a substituent.
  • Ar 21 is preferably a heteroaryl having a substituent (preferably a halogen atom, a halogenoalkyl group, an alkyl group or a halogenoalkoxy group), a substituent (preferably a halogen atom, a halogenoalkyl group, an alkyl group or a halogenoalkoxy group). ), More preferably phenyl having a substituent (halogen atom, halogenoalkyl group, alkyl group, halogenoalkoxy group).
  • the partial structure (1) includes 1 to 4 arbitrary heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom, which may have 1 to 3 substituents.
  • the “5-membered heteroaromatic ring containing 1 to 4 arbitrary heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom” may preferably have 1 to 3 substituents, respectively.
  • Oxazole, thiazole, imidazole, pyrazo Le is an oxadiazole.
  • the substituent is preferably an alkyl group. Moreover, an unsubstituted thing is also preferable. More preferably, the partial structure (1) is
  • R a represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a may be the same or different.
  • the substituent as R a is each group defined as a substituent on ring A or ring A 1 , and specifically, is the group exemplified in the aforementioned substituent group B.
  • R a is selected from a hydrogen atom or substituent group B.
  • R a is preferably a hydrogen atom or an alkyl group. More preferably, the partial structure (1) is
  • R a represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a may be the same or different.
  • the substituent as R a is each group defined as a substituent on ring A or ring A 1 , and specifically, a group exemplified in the substituent group B.
  • R a is selected from a hydrogen atom or substituent group B.
  • R a is preferably a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the partial structure (11) includes 1 to 4 arbitrary heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom, which may have 1 to 3 substituents. Represents a divalent group of a member heteroaromatic ring.
  • the “5-membered heteroaromatic ring containing 1 to 4 arbitrary heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom” may preferably have 1 to 3 substituents, respectively.
  • the substituent is preferably an alkyl group. Moreover, an unsubstituted thing is also preferable. More preferably, the partial structure (11) is
  • R a1 represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a1 may be the same or different.
  • the substituent as R a1 is each group defined as a substituent on ring A or ring A 1 , and specifically, a group exemplified in Substituent group B.
  • R a1 is selected from a hydrogen atom or substituent group B.
  • R a1 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group. More preferably, the partial structure (11) is
  • R a1 represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a1 may be the same or different.
  • the substituent as R a1 is each group defined as a substituent on ring A or ring A 1 , and specifically, a group exemplified in Substituent group B.
  • R a1 is selected from a hydrogen atom or substituent group B.
  • R a1 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group.
  • W represents C (R b ) (R c ) or a single bond
  • X represents C (R d ) (R e ), a sulfur atom, or a single bond
  • Y represents C (R f ) (R g ), or a single bond (when any two of W, X and Y are single bonds, the remaining one is not a single bond).
  • W is preferably C (R b ) (R c )
  • X is preferably C (R d ) (R e ), a sulfur atom, or a single bond, more preferably C (R d ) (R e ) Or a sulfur atom
  • Y is preferably C (R f ) (R g ).
  • W 1 represents C (R b1 ) (R c1 ) or a single bond
  • X 1 represents C (R d1 ) (R e1 ), a sulfur atom, or a single bond
  • Y 1 Represents C (R f1 ) (R g1 ) or a single bond (when any two of W 1 , X 1 and Y 1 are single bonds, the remaining one is not a single bond).
  • W 1 is preferably C (R b1 ) (R c1 ), X 1 is preferably C (R d1 ) (R e1 ), a sulfur atom or a single bond, more preferably C (R d1 ) ( R e1 ) or a sulfur atom; Y 1 is preferably C (R f1 ) (R g1 ).
  • R b to R g and R b1 to R g1 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, or a halogeno C 1-6 alkyl group.
  • R b , R c, R b1 and R c1 are preferably hydrogen atoms.
  • R d , R e , R d1 and R e1 are preferably a hydrogen atom, a halogeno group or a hydroxyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R f , R g , R f1 and R g1 are preferably hydrogen atoms. It is also a preferred embodiment that R d and R f or R d1 and R f1 together form a double bond.
  • R 1 and R 11 are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halogeno C 1-6 alkyl group , A cyclic C 3-6 alkyl group, or a C 1-6 alkyl group substituted with a cyclic C 3-6 alkyl group.
  • R 1 and R 11 are particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 2 , R 3 , R 21 and R 31 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl group.
  • R 2 , R 3 , R 21 and R 31 are preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 and R 41 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group.
  • R 4 and R 41 are preferably a C 1-6 alkyl group or a hydrogen atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • Ar 1 represents a C 6-10 aryl group having a substituent, a C 1-9 heteroaryl group having a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl group having a substituent
  • Ar 2 represents a C 6-10 aryl group having a substituent, a C 1-9 heteroaryl group having a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl group having a substituent
  • R 1 is substituted with a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a cyclic C 3-6 alkyl group, or a cyclic C 3-6 alkyl group
  • Ar 1 represents a C 6-10 aryl group having a substituent, a C 1-9 heteroaryl group having a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl group having a substituent
  • Ar 2 represents a C 6-10 aryl group having a substituent, a C 1-9 heteroaryl group having a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl group having a substituent
  • R 1 is substituted with a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a cyclic C 3-6 alkyl group, or a cyclic C 3-6 alkyl group Selected from C 1-6 alkyl, and
  • R 2 or R 3 is a methyl group
  • Ar 2 or Ar 21 is a phenyl group having one or more substituents selected from a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group, and a halogeno group. And a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 or R 11 is a hydrogen atom, And a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 is a C 6-10 aryl group having one or more substituents selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group, or A C 1-9 heteroaryl group having at least one substituent selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group, R 1 is a hydrogen atom, Partial structure (1)
  • R a represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a may be the same or different.
  • R a1 represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a1 may be the same or different.
  • Ar 2 is a phenyl group having at least one substituent selected from a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group, and a halogeno group, and R 1 is A hydrogen atom, Partial structure (1)
  • R a represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a may be the same or different.
  • Ar 21 is a phenyl group having one or more substituents selected from a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group, and a halogeno group;
  • R 11 is a hydrogen atom, Partial structure (11)
  • R a1 represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a1 may be the same or different.
  • Ar 1 is a C 6-10 aryl group having one or more substituents selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group, or A C 1-9 heteroaryl group having at least one substituent selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group
  • Ar 2 is a phenyl group having at least one substituent selected from a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group, and a halogeno group
  • R 1 is A hydrogen atom
  • R a represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a may be the same or different.
  • Ar 21 is a phenyl group having one or more substituents selected from a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group, and a halogeno group;
  • R 11 is a hydrogen atom
  • R a1 represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a1 may be the same or different.
  • R a represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a may be the same or different.
  • R a1 represents a hydrogen atom or a substituent, and a plurality of R a1 may be the same or different.
  • Still another preferred embodiment of the compound of the present invention includes any of the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • compound numbers 1, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 39, 40, 44, 45, 49 More preferred are compounds represented by 50, 51, 52, 54, and salts thereof, and more preferred are compound numbers 1, 3, 8, 9, 13, 14, 18, 20, 22, 23, 26, 39, 44, Compounds represented by 45, 50, 51, and 54, and salts thereof.
  • the salt may be any one that is pharmaceutically acceptable.
  • Organic salts such as ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine, morpholine, piperidine, dicyclohexylamine and the like
  • salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid
  • Organic carboxylic acids such as acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, tannic acid, butyric acid, hybenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, malic acid
  • organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • compound (I) or (II) and a necessary acid or base are mixed in an appropriate amount ratio in a solvent or a dispersant, or cation exchange or other salt forms are used. It can also be obtained by anion exchange.
  • the compounds of the present invention also include optical isomers, stereoisomers, tautomers, rotational isomers, or mixtures thereof in any ratio.
  • optical isomers can be obtained as a single product by a synthesis method and a separation method known per se.
  • optical isomers can be obtained by using optically active synthetic intermediates or optically resolving synthetic intermediates or final racemates according to conventional methods.
  • stable isotopes and radioactive isotopes are also included.
  • the compound of the present invention also includes solvates thereof such as hydrates and alcohol adducts.
  • the compound of the present invention can be converted into a prodrug.
  • the prodrug in the present invention refers to a compound that is converted in the body to produce the compound of the present invention.
  • the active main body contains a carboxyl group or a phosphate group
  • their esters and amides can be mentioned.
  • the active main body contains an amino group, its amide, carbamate and the like can be mentioned.
  • the active main body contains a hydroxyl group, its ester, carbonate, carbamate and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention is converted into a prodrug, it may be bound to an amino acid or a saccharide.
  • the present invention includes metabolites of the compounds of the present invention.
  • the metabolite of the compound of the present invention refers to a compound obtained by converting the compound of the present invention with a metabolic enzyme or the like in vivo.
  • the compound of the present invention has excellent TRPA1 antagonist activity against mammals such as humans, cattle, horses, dogs, mice, rats and the like, it can be used as a pharmaceutical, and it can be used as it is or according to a method known per se.
  • oral administration is usually preferred, but parenteral (for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, suppository, enema, ointment, patch, sublingual, eye drop, inhalation, etc. Route).
  • parenteral for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, suppository, enema, ointment, patch, sublingual, eye drop, inhalation, etc. Route.
  • the dose to be used for the above purpose is determined by the intended therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is about 0.01% to 100% by weight of the whole composition.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier in the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances conventionally used as a pharmaceutical material.
  • excipients for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations.
  • Water-soluble polymers for example, basic inorganic salts; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations.
  • additives such as ordinary preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can be used.
  • Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition include tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, liquids, dragees, depots, syrups, suspensions, emulsions, lozenges, Sublingual, patch, orally disintegrating agent (tablet), inhalant, enema, ointment, patch, tape, ophthalmic preparation, manufactured according to conventional methods using ordinary formulation aids Can do.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail.
  • a binder a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. Tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, depots, syrups, etc.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, butter sugar, sorbit, crystalline cellulose, etc.
  • binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl Cellulose, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone and the like are disintegrating agents such as starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextran, pectin and the like, and lubricants include, for example, Magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc.
  • pH adjusters When preparing injections, pH adjusters, buffers, stabilizers, preservatives, etc. are added as necessary, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods.
  • the compound of the present invention is superior to mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, pig, cow, sheep, horse, monkey, human, etc., preferably human). Since it has a TRPA1 antagonist activity, it is useful as a TRPA1 antagonist. Furthermore, the compound of the present invention is useful for the prevention and / or treatment of a disease involving TRPA1, and the compound of the present invention can be provided as a medicament for the prevention and / or treatment of the disease. Examples of diseases involving TRPA1 include pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases.
  • diseases involving TRPA1 include pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases.
  • pain-related diseases include chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain, postherpetic pain, neuropathy, neuralgia, diabetic neuropathy, HIV-related neuropathy, nerve injury, rheumatoid arthritis pain, osteoarthritic pain , Back pain, cancer pain, toothache, headache, migraine, carpal tunnel syndrome, fibromyalgia, neuritis, sciatica, pelvic hypersensitivity, pelvic pain, menstrual pain, visceral pain, postoperative pain, etc. It is done.
  • Digestive system diseases include functional gastrointestinal disorders ⁇ dysphagia, functional gastroenteropathy (FD), irritable bowel syndrome (IBS) ⁇ , reflux esophagitis (GERD), ulcer, inflammatory bowel disease (IBD), vomiting (Cancer chemotherapy-induced vomiting), pancreatitis and the like.
  • Pulmonary diseases include asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchoconstriction and the like.
  • Bladder diseases include overactive bladder, dysuria, cystitis and the like.
  • Inflammatory diseases include burns, osteoarthritis and the like.
  • skin diseases include atopic dermatitis and pruritus.
  • neurological diseases include anticancer drug-induced neuropathy.
  • Preferred diseases involving TRPA1 include chronic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal dysfunction, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, pruritus and the like.
  • Ra ′ represents each group defined as a substituent on ring A or ring A 1 (ie, substituent group B) or a protected group thereof
  • P represents a tert-butoxycarbonyl group (Boc group), benzyloxy or the like.
  • L and L ′ are the same or different and represent a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group,
  • the definitions of other symbols are the same as described above.
  • Examples of the protecting group for each group defined as a substituent on ring A or ring A 1 include those commonly used in the art.
  • Examples of amino-protecting groups include alkylcarbonyl (eg acetyl, propionyl etc.), formyl, benzoyl, alkyloxycarbonyl (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl etc.), phenyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl (For example, benzyloxycarbonyl etc.), triphenylmethyl, phthaloyl, toluenesulfonyl, benzyl and the like are used.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), substituted methyl (for example, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, benzyl, diphenylmethyl, p-methoxybenzyl, triphenylmethyl, etc.), allyl, methylthioethyl, tetrahydropyranyl, phenyl, silyl (for example, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.) and the like are used.
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • substituted methyl for example, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, benzyl, diphenyl
  • hydroxyl-protecting group examples include methyl, tert-butyl, allyl, substituted methyl (methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, etc.), ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, triphenylmethyl, aralkyl (eg, benzyl, etc.) Alkylcarbonyl (eg acetyl, propionyl etc.), formyl, benzoyl, aralkyloxycarbonyl (eg benzyloxycarbonyl etc.), silyl (eg trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl etc.) and the like.
  • aralkyl eg, benzyl, etc.
  • Alkylcarbonyl eg acetyl, propionyl etc.
  • formyl benzoyl
  • aralkyloxycarbonyl eg benzyloxycarbony
  • the carbonyl group can be protected by converting the carbonyl group into an acyclic ketal (such as dimethyl ketal or diethyl ketal) or a cyclic ketal (such as 1,3-dioxolane or 1,3-dioxane).
  • acyclic ketal such as dimethyl ketal or diethyl ketal
  • a cyclic ketal such as 1,3-dioxolane or 1,3-dioxane
  • the sulfonamide derivative (c) is reacted with the sulfonyl chloride derivative (a) and the amine derivative (b) in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran.
  • the target compound (I) can be produced by amidating the carboxylic acid derivative (c) and the separately synthesized amine derivative (d).
  • the amidation reaction is known, and examples thereof include (1) a method using a condensing agent and (2) a method using an acid halide.
  • a condensing agent for example, a carboxylic acid and an amine or a salt thereof are used in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide or acetonitrile.
  • a base such as pyridine, triethylamine or N-ethyldiisopropylamine, for example 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) or N-hydroxysuccinimide
  • a condensation aid such as (HOSu)
  • Benzotriazole 1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium is reacted by using a condensing agent such as hexafluorophosphate (HATU).
  • a condensing agent such as hexafluorophosphate (HATU).
  • the carboxylic acid is used in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane, or without a solvent, for example, in the presence or absence of a catalyst such as N, N-dimethylformamide.
  • a catalyst such as N, N-dimethylformamide.
  • an acid halide obtained by reacting with thionyl chloride, oxalyl chloride, thionyl bromide, etc., in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane or tetrahydrofuran, such as pyridine, triethylamine or N-ethyldiisopropylamine It is carried out by reacting with an amine or a salt thereof in the presence of a base.
  • the amine derivative (d) can be synthesized as follows. For example,
  • the thioamide derivative (f) can be synthesized by reacting the amide derivative (e) with a Lawson reagent or the like in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as tetrahydrofuran.
  • the protecting group P of the thiazole derivative (h) obtained by reacting the thioamide derivative (f) with a ketone derivative (g) having a leaving group in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as ethanol or toluene
  • the amine derivative (da) can be synthesized by deprotection. The deprotection reaction is known.
  • P represents a tert-butoxycarbonyl group
  • a method using a protonic acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, or a Lewis acid such as boron trifluoride or tin tetrachloride is used.
  • a method is mentioned.
  • P represents a benzyloxycarbonyl group
  • Etc for example,
  • the protecting group P of the oxazole derivative (i) obtained by heating the amide derivative (e) with a ketone derivative (g) having a leaving group in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as toluene, is used as described above.
  • the amine derivative (db) can be synthesized by deprotection by a method. For example,
  • the amine derivative (dc) can be synthesized by adding the amine (n) in the presence or absence of a catalyst such as sodium iodide in a solvent that does not adversely affect this reaction.
  • a catalyst such as sodium iodide
  • Carboxylic acid derivative (o) is converted into amidoxime derivative (p) and 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as 1,4-dioxane.
  • the protecting group P of the oxadiazole derivative (q) obtained by heating in the presence or absence of a condensing agent such as 1-hydroxybenzotriazole as represented by An amine derivative (dd) can be synthesized. For example,
  • the amine derivative (de) can be synthesized by deprotecting the protecting group P of the imidazole derivative (r) obtained by adding a solvent such as ammonium and xylene and heating.
  • a solvent such as ammonium and xylene and heating.
  • the alcohol derivative (s) is reacted with thionyl chloride or the like in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as acetonitrile, to give a halogen derivative (t), and the obtained halogen derivative (t) does not adversely affect the reaction.
  • the amine derivative (df) can be synthesized by heating with an amine (n) in a solvent in the presence or absence of a catalytic amount of sodium iodide or the like.
  • the halogen derivative (y) (wherein L ′′ represents a bromine atom or an iodine atom.
  • the halogen derivative (y) and the boronic acid derivative (z) do not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or toluene.
  • a base such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and a catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium
  • a base such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and a catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium
  • Carboxylic acid derivative (u) and amine derivative (d) are combined in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane, in the presence or absence of 1-hydroxybenzotriazole, for example, 1-ethyl-3-
  • the amide derivative (v) can be synthesized by reacting a condensing agent represented by 3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence of a base such as triethylamine.
  • the amine derivative (w) obtained by deprotecting the protecting group P of the amide derivative (v) by the above-described method is sulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine in a solvent that does not adversely affect the reaction such as dichloromethane.
  • the target compound (I) can be produced by sulfonylation in (a).
  • Compound (II) can be produced in the same manner as in the above production method 1 and production method 2.
  • reaction solution was extracted with dichloromethane, the aqueous layer was neutralized with 2 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer obtained by extraction with dichloromethane was dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and the solvent was evaporated to give the title compound as a light brown solid (2.5 g, 8.4 mmol, 97%).
  • N, N-dimethylacetamide (1.8 mL, 19 mmol) was added thereto, followed by stirring at ⁇ 78 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 4 hours. Water was added and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to column chromatography (hexane-ethyl acetate). It refine
  • Step 2 Synthesis of (1S) -1- ⁇ 4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thiazol-2-yl ⁇ ethylamine hydrobromide (B-10) Compound obtained in Step 1 ( Ethanol (5 mL) was added to 0.22 g, 0.90 mmol) and 4-trifluoromethylphenacyl bromide (0.24 g, 0.90 mmol), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Tetrahydrofuran (5 mL) and a catalytic amount of palladium hydroxide were added to the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a normal pressure hydrogen atmosphere.
  • the catalyst was removed from the reaction mixture by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was washed with a small amount of dichloromethane to give the title compound as a white powder (91 mg, 0.26 mmol, 28%).
  • Step 2 Synthesis of ⁇ 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thiazol-4-yl ⁇ methylamine hydrochloride (B-14)
  • Step 1 Compound obtained in Step 1 (0.20 g, 0.72 mmol) 8 mol / L ammonia / methanol solution (3 mL, 24 mmol) and sodium iodide (11 mg, 0.072 mmol) were added and stirred at room temperature overnight.
  • Dichloromethane was added to the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, and the mixture was washed successively with water and saturated brine. The dichloromethane layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. A 4 mol / L hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (3 mL) was added to the resulting residue, and the precipitate was collected by filtration to a small amount of 1,4-dioxane. Washed and dried under reduced pressure to give the title compound as a white powder (0.12 g, 0.38 mmol, 53%).
  • Reference Example 8 Synthesis of ⁇ 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] imidazol-2-yl ⁇ methylamine hydrobromide (B-16) (Step 1) ⁇ 5- [4- (trifluoro Synthesis of methyl) phenyl] imidazol-2-yl ⁇ methylcarbamic acid phenylmethyl ester N-methylpyrrolidinone was added to Cbz-Gly-OH (0.15 g, 0.72 mmol) and cesium carbonate (0.12 g, 0.36 mmol). And stirred at room temperature for 1 hour. 4-Trifluoromethylphenacyl bromide (0.19 g, 0.72 mmol) was added and stirred for 30 minutes at room temperature.
  • Step 2 Synthesis of ⁇ 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] imidazol-2-yl ⁇ methylamine hydrobromide (B-16)
  • the compound obtained in Step 1 (0.23 g, 0 .61 mmol) was added 30% hydrobromic acid / acetic acid (2.3 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent was distilled off to obtain the title compound (0.14 g, 0.58 mmol, 95%).
  • Reference Example 9 ⁇ 5-methyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-yl ⁇ methylamine (B-17) synthesis known compound (WO 2010/048207 pamphlet) ⁇ 5-Methyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-yl ⁇ methanol (0.050 g, 0.22 mmol) and thionyl chloride (0.033 mL, 0.45 mmol) in acetonitrile at room temperature. The mixture was stirred for 2 hours and evaporated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of [5- (4-trifluoromethoxyphenyl) thiophen-2-yl] methylamine hydrochloride (B-18) 4 to the compound obtained in Step 1 (0.20 g, 0.68 mmol) -Trifluoromethoxyphenylboronic acid (0.15 g, 0.72 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (0.040 g, 0.034 mmol), sodium carbonate (0.13 g, 1.2 mmol), ethanol (0.5 mL) , Water (0.7 mL) and toluene (8 mL) were added, and the mixture was heated and stirred at 160 ° C.
  • A-2 to A-10 shown in Table 1 were synthesized by the same procedure as in Reference Example 1 using the corresponding commercially available reagents.
  • B-9 shown in Table 3 was synthesized by the same procedure as in Reference Example 3 using the corresponding commercially available reagent.
  • B-11 shown in Table 3 was synthesized in the same manner as in Reference Example 4 using the corresponding commercially available reagents.
  • B-13 shown in Table 3 was synthesized by the same procedure as in Reference Example 5 using the corresponding commercially available reagent.
  • Example 1 (2S) -1- (5-Chlorothiophene-2-sulfonyl) -N-( ⁇ 4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thiazol-2-yl ⁇ methyl) pyrrolidine-2-carboxamide Synthesis of (1) A-1 (0.050 g, 0.17 mmol) and B-2 (0.044 g, 0.17 mmol), WSC hydrochloride (0.064 g, 0.34 mmol) and HOAt (0.046 g, 0.34 mmol) was added triethylamine (71 ⁇ L, 0.51 mmol) and dichloromethane (1.7 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Test Example 1 Measurement of TRPA1 antagonist activity Human TRPA1 expression plasmid A cDNA encoding human TRPA1 (GenBank accession number NM_0078332) was purchased commercially (Kazusa DNA Laboratory, clone number: pFN21AB7348, product number: FHC07217). By using a DNA polymerase (trade name: PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase, manufactured by Stratagene, Inc.) using this as a template, the full length human TRPA1 gene was amplified with the primer sequences shown below.
  • a DNA polymerase trade name: PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase, manufactured by Stratagene, Inc.
  • the recognition site for the restriction enzyme HindIII (underlined) was added to the 5 'side, the XbaI site (underlined) was added to the 3' side, and the GTT of the template sequence was changed to the termination codon TAG (bold).
  • the resulting double-stranded DNA was enzymatically digested with HindIII and XbaI and introduced into the multicloning site of the expression plasmid pcDNA3.1 / zeo (+) (manufactured by Invitrogen) to obtain a human TRPA1 expression plasmid.
  • Intracellular calcium elevation measurement 384-well plate was collected, the medium was removed, and the calcium-binding fluorescent indicator dissolved in assay buffer (1 ⁇ HBSS, 20 mM HEPES, pH 7.2) (Molecular Device, trade name: Calcium4 Assay Kit) was added and stained in a 37 ° C. incubator for 1 hour. After removing the sample at room temperature and allowing it to stand for 15 minutes or longer, add 10 ⁇ L of the test substance with a 384-well dispenser, incubate at room temperature for 10 minutes, and then finish with a fluorescence imaging plate reader (FLIPR, manufactured by Molecular Devices). 12.5 ⁇ L of allyl isothiocyanate at a concentration of 20 ⁇ M was added, and the relative fluorescence intensity change was measured for 5 minutes.
  • assay buffer 1 ⁇ HBSS, 20 mM HEPES, pH 7.2
  • FLIPR fluorescence imaging plate reader
  • Test substance preparation The test substance was dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted with an assay buffer (1 x HBSS, 20 mM HEPES, pH 7.2) containing 0.1% bovine serum albumin to a concentration 5 times the evaluation concentration. . Allyl isothiocyanate, a known activator of TRPA1, was dissolved in dimethyl sulfoxide at 100 mM, and further diluted to 5 times the final concentration (100 ⁇ M) like the test substance.
  • Test Example 2 AITC-induced pain behavior evaluation test An allyl isothiocyanate (AITC) -induced pain behavior evaluation test using mice was performed for the purpose of evaluating the in vivo effectiveness of the test substance.
  • AITC is a selective agonist of the TRPA1 channel, and when administered to animals causes TRPA1 activation to cause pain behavior. Therefore, the strength of the TRPA1 antagonistic action of the test substance in vivo can be evaluated by measuring the pain behavior after AITC administration. 1.
  • Administration of test substance to animals As animals, male ICR mice 6-8 weeks old were used. The mice were fasted the day before the test. The test substance was evaluated by intraperitoneal administration or oral administration. In the case of intraperitoneal administration, the administration was performed 30 minutes before AITC administration.
  • AITC-induced pain behavior evaluation AITC (0.1%) was subcutaneously administered to the sole of the left foot of the mouse, and the time of licking the sole for 5 minutes immediately after the administration of AITC (Licking time) was measured. 3. Inhibition rate calculation The licking time of the solvent administration group of each test was taken as 100%, and the activity rate at the time of each test substance administration (Licking time at the time of test substance administration / Licking time x 100 of the solvent administration group) was determined. The value obtained by subtracting the rate was calculated as the inhibition rate. The results are shown in Table 17.
  • the compound of the present invention has excellent TRPA1 antagonist activity, excellent pharmacokinetics, and excellent drug efficacy in animal models.
  • the effectiveness of the compound of the present invention was confirmed by the evaluation test.
  • the compound of the present invention has an excellent TRPA1 antagonist activity, and therefore, for diseases involving TRPA1 (eg, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases). Useful for prevention and / or treatment.
  • diseases involving TRPA1 eg, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases.

Abstract

　本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有する新規化合物の提供及び該化合物を含有する医薬の提供を目的とする。さらに本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用な薬剤の提供を目的とする。　式（Ｉ）：［式中、各記号は明細書中と同義である］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬、等。

Description

複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬
　本発明は、Transient Receptor Potential Ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規複素環アミド化合物及び該化合物を含有する医薬組成物、並びにＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療に有用な薬剤に関する。
　Transient Receptor Potential Ankyrin 1 （ＴＲＰＡ１）は、Transient Receptor Potential（ＴＲＰ）チャネルスーパーファミリーに属している非選択的陽イオンチャネルである。他のＴＲＰチャネルファミリーと同様に、６つの膜貫通ドメインを有し、４個のサブユニットからなる四量体を形成する。ＴＲＰＡ１は、リガンド依存性イオンチャネルであり、リガンドが結合することにより構造変化が起こる。それにより、チャネルが開口し、カルシウムイオンやナトリウムイオンなどの陽イオンを細胞内に流し、細胞の膜電位を調節する。ＴＲＰＡ１のリガンドとしては、刺激性の天然物（例：アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）、シンナムアルデヒドなど）、環境刺激物（例：ホルマリン、アクロレインなど）、内因性物質（例：４－ヒドロキシノネナールなど）などが知られている（非特許文献１～３）。また、冷刺激、細胞内Ｃａ２＋などによっても活性化することが知られている（非特許文献１）。ＡＩＴＣやシンナムアルデヒドなどの多くのリガンドは、細胞質内のＮ末端にあるシステイン残基及びリジン残基と共有結合を形成し、チャネルを活性化させる（非特許文献２）。また、細胞内Ｃａ２＋は、Ｎ末端のＥＦハンドドメインに結合し、チャネルを開口させると考えられている（非特許文献４）。ＴＲＰＡ１は、脊髄神経、迷走神経、三叉神経などの知覚神経に高発現していることが報告されている。またＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ１、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）及びＰ物質などの知覚・疼痛関連マーカーと共発現することが報告されている（非特許文献５～７）。したがって、種々の刺激によって知覚神経に存在するＴＲＰＡ１が活性化されると、チャネルの開口・細胞膜の脱分極が生じ、神経終末より神経ペプチド（ＣＧＲＰやＰ物質）が遊離し、痛覚などの知覚を伝達すると考えられている。
　実際、疼痛モデルにおいて、遺伝子特異的アンチセンス法によるＴＲＰＡ１の遺伝子ノックダウンにより、炎症及び神経損傷によって誘発される痛覚過敏が改善することが報告されている（非特許文献８）。また、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは、ホルマリンによって誘発される疼痛行動が消失することが報告されている（非特許文献９）。以上のことからＴＲＰＡ１は、痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが考えられ、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛などの疼痛関連疾患の治療標的として期待されている。
　また、ＴＲＰＡ１は、食道、胃、大腸などの消化管に投射している求心性感覚神経に高い発現を示すことが知られている。ＴＲＰＡ１のノックダウンにより胃の伸展による痛覚反応が低下すること（非特許文献１０）、ＡＩＴＣや２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）によって惹起された大腸痛覚過敏が、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは正常化することが報告されている（非特許文献１１）。以上のことから、ＴＲＰＡ１は、消化管における知覚・痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが示唆され、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、逆流性食道炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎などの消化器系疾患の治療にも有効であると期待される。
　さらに、ＴＲＰＡ１は、気管における侵害性物質の検知に重要な役割を果たしている。ＯＶＡモデルにおいて、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトにより、気管の炎症が抑制されることが報告されている（非特許文献１２）。したがって、ＴＲＰＡ１の拮抗は、喘息、慢性咳嗽、ＣＯＰＤなどの肺疾患においても有用であると考えられる。
　他にもＴＲＰＡ１の関連する疾患として、掻痒症、アトピー性皮膚炎、火傷などの皮膚疾患（非特許文献１３、１４）、火傷、骨関節炎などの炎症性疾患（非特許文献１５）、過活動膀胱、排尿異常、膀胱炎などの膀胱疾患（非特許文献１６）、抗がん剤誘発神経障害などの神経疾患（非特許文献１７）などが知られている。このように、ＴＲＰＡ１の機能調節をする化合物は、多くの産業上及び治療上の有用性を有する。特に、ＴＲＰＡ１を拮抗する化合物は、ヒトにおける疼痛疾患、消化器系疾患、肺疾患、皮膚疾患、炎症性疾患、膀胱疾患及び神経疾患に対する新しい治療薬として大いに期待される。
　ＴＲＰＡ１アンタゴニストとしては、次式の化合物が報告されている（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、各記号の定義は特許文献１に記載の通りである）
　しかしながら、本化合物は、後記する式（Ｉ）で表される化合物とは構造上異なるものである。
国際公開第２０１０／１４１８０５号パンフレット
Bandell M, et al., Neuron. 2004 Mar 25;41(6):849-57. Macpherson LJ, et al., Nature. 2007 445(7127):541-5. Trevisani M, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13519-24. Zurborg S, et al., Nat Neurosci. 2007 10(3):277-9. Nagata K, et al., J Neurosci. 2005 25(16):4052-61. Story GM, et al., Cell. 2003 112(6):819-29. Bautista DM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 102(34):12248-52. Obata K, et al., J Clin Invest. 2005 115(9):2393-401. McNamara CR, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13525-30. Kondo T, et al., Digestion. 2010;82(3):150-5. Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 298(1):G81-91. Caceres AI, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 106(22):9099-104. Xiao B, and Patapoutian A., Nat Neurosci. 2011 May;14(5):540-2. Wilson SR, et al., Nat Neurosci. 2011 May;14(5):595-602. McGaraughty S, et al., Mol Pain. 2010 Mar 5;6:14. Andersson KE, et al., BJU Int. 2010 Oct;106(8):1114-27. Nassini R, et al., Pain. 2011 Jul;152(7):1621-31.
　本発明は、transient receptor potential ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規化合物の提供を目的とする。
　本発明は、又、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの提供を目的とする。
　本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬の提供を目的とする。
　本発明は、又、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用な薬剤の提供を目的とする。
　本発明者らは前記実情を鑑み種々研究を行った結果、ある特定の複素環アミド化合物がＴＲＰＡ1アンタゴニスト活性を有し、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に有用であることを見出し、本発明を完成させるに到った。
　すなわち本発明は、以下に示す通りである。
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、
Ａｒ１は、置換基を有していてもよいＣ６－1０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ３－７シクロアルキル基を表し；
Ａｒ２は、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ３－７シクロアルキル基を表し；
部分構造（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
は、１～３つの置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１～４個含む５員のヘテロ芳香環（環Ａ）の二価の基を表し；
Ｗは、Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または単結合を表し；
Ｘは、Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、硫黄原子、または単結合を表し；
Ｙは、Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ）または単結合を表し；
Ｗ、ＸおよびＹのうちいずれか２つが単結合の場合、残る１つは単結合ではなく；
Ｒｂ～Ｒｇは、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し；
隣り合った炭素原子上の各Ｒｂ～Ｒｇは一緒になって二重結合および／または環を形成してもよく；
Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、環状Ｃ３－６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、水酸基で置換されたＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６-１０アリール基で置換されたＣ１－６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基で置換されたＣ１－６アルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、またはＣ２－６アルキニル基を表す。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬。
［２］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、
Ａｒ１は、置換基を有していてもよいＣ６－1０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ３－７シクロアルキル基を表し；
Ａｒ２は、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ３－７シクロアルキル基を表し；
部分構造（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
は、１～３つの置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１～４個含む５員のヘテロ芳香環（環Ａ）の二価の基を表し；
Ｗは、Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または単結合を表し；
Ｘは、Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、硫黄原子、または単結合を表し；
Ｙは、Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ）または単結合を表し；
Ｗ、ＸおよびＹのうちいずれか２つが単結合の場合、残る１つは単結合ではなく；
Ｒｂ～Ｒｇは、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し；
隣り合った炭素原子上の各Ｒｂ～Ｒｇは一緒になって二重結合および／または環を形成してもよく；
Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、環状Ｃ３－６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、水酸基で置換されたＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６-１０アリール基で置換されたＣ１－６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基で置換されたＣ１－６アルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、またはＣ２－６アルキニル基を表す。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
［２－２］式（Ｉ）で表される化合物［式中の定義は上記と同様である、但し以下の化合物（括弧中の数字はＣＡＳ登録番号を示す）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チエニル]メチル]- (1103306-65-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[5-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]-N-メチル- (1049795-76-7)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]- (1094160-24-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-3-[(4-プロピルフェニル)スルホニル]-, (4S)- (1217681-94-1)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217817-15-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[4-(4-クロロフェニル)-5-メチル-2-チアゾリル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)- (1315947-70-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-エチル-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1049705-63-6)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-アセチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217656-17-1)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-エチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217789-11-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]- (1044508-91-9)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-エチル-N-[[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-1-(2-ナフタレニルスルホニル)- (1092719-29-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-3-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]-, (4S)- (1217630-59-5)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-エトキシフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217745-37-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[3-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)- (1315671-59-0)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-メチル- (1025736-89-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-シクロヘキシル-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1050364-66-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[5-(2-ベンゾチアゾリル)-2-フラニル]メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-, (2S)- (1134629-22-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-3-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]-, (4S)- (1217723-53-9)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]- (1276788-94-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]- (1050274-43-5)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2-メチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217707-15-7)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-オキサゾリル]メチル]-, (2S)- (1217843-78-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)- (1316022-87-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]- (1049795-74-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]- (1093846-69-5)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-エチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217675-48-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3,4-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217815-34-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-(1-メチルエチル)-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1049705-60-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[[4-(1-メチルエチル)フェニル]スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217783-14-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-メチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]- (1315743-16-8)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-1-(2-ナフタレニルスルホニル)- (1043877-11-7)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-エトキシフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217627-43-4)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217738-91-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-, (2S)- (1287506-21-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-フラニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]-N-プロピル- (1025496-15-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-(1,1-ジメチルエチル)-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1050364-60-7)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-アセチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217719-97-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(4-フェニル-2-チアゾリル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)- (1276782-24-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-, (2S)- (957012-34-9)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チエニル]メチル]- (1101164-53-7)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2,4-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217702-66-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217842-67-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-(フェニルスルホニル)- (1316014-26-2)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]- (1049795-72-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-オキサゾリル]メチル]- (1093755-37-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3,4-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217806-35-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[3-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)- (1315822-78-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1049705-53-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-オキサゾリル]メチル]- (1093376-69-2)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217647-08-9)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2,4-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217754-42-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チエニル]メチル]- (1042938-11-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217620-04-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-(2-ナフタレニルスルホニル)-N-[(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]- (1025403-98-8)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-(1-メチルプロピル)-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1050364-45-8)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]- (1104502-68-2)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-3-(2- チエニルスルホニル)-, (4S)- (1217719-71-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-, (2S)- (956335-52-7)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-(フェニルスルホニル)-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217700-34-9)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2-エチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217823-04-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[3-(2-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-N-(1-メチルエチル)-1-(2-ナフタレニルスルホニル)- (1049710-68-0)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-(フェニルスルホニル)-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217661-90-9)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217803-57-0)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[5-(2-ベンゾチアゾリル)-2-フラニル]メチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]- (1093365-92-4)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217641-16-1)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[[4-(1-メチルエチル)フェニル]スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217754-37-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)- (1315705-19-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-メチル-N-[[3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-1-(2-ナフタレニルスルホニル)- (1088699-49-3)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217603-94-5)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3,5-ジメチルフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217730-05-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-(2-メチルプロピル)-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1050364-40-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]- (1103597-00-7)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217708-07-0)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-オキサゾリル]メチル]- (1219422-96-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[[4-(4-ピリジニル)-2-チアゾリル]メチル]-, (2S)- (1322470-27-8)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]-N-メチル- (1049795-83-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]- (1094311-80-4)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(2-エチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217697-61-4)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-(2-チエニルスルホニル)-N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-, (4S)- (1217819-38-9)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[1-フェニル-3-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)- (1315950-01-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-2-プロペン-1-イル-N-[[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]- (1049705-65-8)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]- (1093746-41-8)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-3-[(2,4,5-トリメチルフェニル)スルホニル]-, (4S)- (1217659-52-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-N-(1-メチルエチル)-1-(2-ナフタレニルスルホニル)- (1092719-69-1)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-3-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)スルホニル]-, (4S)- (1217637-91-6)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, 3-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-N-[(2-フェニル-4-チアゾリル)メチル]-, (4S)- (1217746-53-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-1-(フェニルスルホニル)- (1315675-66-1)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-フラニル]メチル]-, (2S)- (1134767-07-9)、
4-チアゾリジンカルボキサミド, N-[[2-(2-チエニル)-4-チアゾリル]メチル]-3-[(2,4,5-トリメチルフェニル)スルホニル]-, (4S)- (1217724-33-8)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-メチル-N-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]- (1276790-30-7)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-メチル-1-(2-ナフタレニルスルホニル)-N-[(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]- (1025056-60-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(5-フェニル-3-イソオキサゾリル)メチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]- (1277391-03-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[(4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)- (1277108-33-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-メチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-, (2S)- (1371845-24-7)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-, (2S)- (1300395-05-4)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-, (2S)- (1297922-95-2)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]- (1276559-00-2)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]- (1277003-76-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]- (1276913-27-9)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-, (2S)- (1277373-16-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-オキサゾリル]メチル]-, (2S)- (1175947-69-9)、及び
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(2-チエニル)-4-オキサゾリル]メチル]-, (2R)- (1175772-16-3)、
を除く］またはその医薬上許容される塩。
［３］式（Ｉ）において、
Ａｒ１が、置換基を有するＣ６－1０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
Ａｒ２が、置換基を有するＣ６－1０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキル基を表す；但し、
部分構造（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
が、以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
ではない、上記［２］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［４］式（Ｉ）において、
Ａｒ１が、置換基を有するＣ６－1０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
Ａｒ２が、置換基を有するＣ６－1０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキルから選択され、さらに、
Ｒ２またはＲ３がメチル基の場合、Ａｒ２はフッ素原子で置換されたフェニル基ではなく；
Ａｒ１がフッ素原子で置換されたフェニル基の場合、部分構造（１）において環Ａはフランまたはチオフェンではなく；
Ａｒ１がメトキシ基で置換されたフェニル基の場合、部分構造（１）において環Ａはチオフェンではなく；さらに、
Ａｒ１がメチル基で置換されたフェニル基の場合、部分構造（１）において環Ａがオキサジアゾリジンではなく、かつＡｒ２がメトキシフェニル基ではない、
上記［２］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［５］式（Ｉ）において、
Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を有してもよいＣ６－1０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を有してもよいＣ１－９ヘテロアリール基である、上記［２］、［２－２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［５－２］式（Ｉ）において、
Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－1０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基である、上記［２］、［２－２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［６］式（Ｉ）において、
Ａｒ２が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、およびハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有する、フェニル基である、上記［２］、［２－２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［７］式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素原子である上記［２］、［２－２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［８］式（Ｉ）において、
Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を有してもよいＣ６－１０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を有してもよいＣ１－９ヘテロアリール基であり、
Ｒ１が、水素原子であり、
部分構造（１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］である、上記［２］、［２－２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［８－２］式（Ｉ）において、
Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－１０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基であり、
Ｒ１が、水素原子であり、
部分構造（１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］である、上記［２］、［２－２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［９］Ａｒ２が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有するフェニル基であり、
Ｒ１が、水素原子であり、
式（Ｉ）中、部分構造（１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
である、上記［２］、［２－２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１０－０００］Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を有してもよいＣ６－１０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を有してもよいＣ１－９ヘテロアリール基であり、
Ａｒ２が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有するフェニル基である、上記［２］、［２－２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１０］Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－１０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基であり、
Ａｒ２が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有するフェニル基である、上記［２］、［２－２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１０－２］Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を有してもよいＣ６－１０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を有してもよいＣ１－９ヘテロアリール基であり、
Ａｒ２が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有するフェニル基であり、Ｒ１が、水素原子であり、
式（Ｉ）中、部分構造（１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
である、上記［２］、［２－２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１０－３］Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－１０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基であり、
Ａｒ２が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有するフェニル基であり、Ｒ１が、水素原子であり、
式（Ｉ）中、部分構造（１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
である、上記［２］、［２－２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１１］式（Ｉ）中、部分構造（１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
である、上記［２］、［２－２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１２］下記のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩；
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛５－メチル－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－４－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛５－メチル－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－４－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－ブロモチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－チエニル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）スルホニル－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）スルホニル－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）スルホニル－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド。
［１３］上記［２］、［２－２］、［３］～［５］、［５－２］、［６］～［８］、［８－２］、［９］、［１０－０００］、［１０］、［１０－２］、［１０－３］、［１１］および［１２］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬。
［１４］上記［２］、［２－２］、［３］～［５］、［５－２］、［６］～［８］、［８－２］、［９］、［１０－０００］、［１０］、［１０－２］、［１０－３］、［１１］および［１２］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有するＴＲＰＡ１アンタゴニスト。
［１５］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、上記［１３］記載の医薬。
［１６］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患からなる群より選択されるものである、上記［１５］記載の医薬。
［１７］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［１５］記載の医薬。
　さらに、本発明は以下の式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、
Ａｒ１１は、置換基を有するＣ６－1０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
Ａｒ２１は、置換基を有するＣ６－１０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
部分構造（１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
は、１～３つの置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１～４個含む５員のヘテロ芳香環（環Ａ１）の二価の基を表し；
Ｗ１は、Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）または単結合を表し；
Ｘ１は、Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｅ１）、硫黄原子、または単結合を表し；
Ｙ１は、Ｃ（Ｒｆ１）（Ｒｇ１）または単結合を表し；
Ｗ１、Ｘ１およびＹ１のうちいずれか２つが単結合の場合、残る１つは単結合ではなく；Ｒｂ１～Ｒｇ１は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し；
隣り合った炭素原子上の各Ｒｂ１～Ｒｇ１は一緒になって二重結合および／または環を形成してもよく；
Ｒ１１は、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキル基を表し；
Ｒ２１およびＲ３１は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、環状Ｃ３－６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、水酸基で置換されたＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６-１０アリール基で置換されたＣ１－６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基で置換されたＣ１－６アルキル基を表し、
Ｒ4１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、またはＣ２－６アルキニル基を表す。］で表される化合物［但し以下の化合物（括弧中の数字はＣＡＳ登録番号を示す）：
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]- (1277373-16-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]- (1276788-94-3)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[1-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル]-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-, (2S)- (1276559-00-2)、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-フラニル]メチル]-, (2S)- (1134767-07-9)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チエニル]メチル]- (1103306-65-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チエニル]メチル]- (1101164-53-7)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]-N-メチル- (1049795-83-6)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-[[5-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]-N-メチル- (1049795-76-7)、
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル]- (1049795-74-5)、
2-ピロリジンカルボキサミド, N-[[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]- (1044508-91-9)、及び
2-ピロリジンカルボキサミド, 1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[5-(2-メチル-4-チアゾリル)-2-チエニル]メチル]- (1042938-11-3)を除く]、またはその医薬上許容される塩、を提供する。
　以下、式（Ｉ）又は(ＩＩ）で表される化合物（それぞれ、化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）とも称する）及びその医薬上許容される塩を本発明化合物と総称する場合がある。
　化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）及びその医薬上許容される塩は、優れたＴＲＰＡ1アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に有用である。
　本明細書において使用する用語を以下に定義する。
　「ＴＲＰＡ1アンタゴニスト活性」とは、ＴＲＰＡ１の活性化を阻害することができ、あるいはＴＲＰＡ１の生物学的活性（例えば、細胞内へのイオンの流入）を下方制御することができる活性をいう。ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性はＴＲＰＡ１を発現している細胞における細胞内カルシウムイオンの流入の程度を測定することによって評価することができる。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル等の基が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル基」とは、炭素数２～６の直鎖または分岐状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体等の基が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルキニル基」とは、炭素数２～６の直鎖または分岐状のアルキニル基を意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体等の基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、炭素数１～６の直鎖または分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ等の基が挙げられる。
　「環状Ｃ３－６アルキル基」としては、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げられる。
　「環状Ｃ３－６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）」とは、上記環状Ｃ３－６アルキル基を意味するか、若しくは少なくとも１個のヘテロ原子を含有する炭素数３～５の環状のアルキル基を意味し、具体的には、上記「環状Ｃ３－６アルキル基」として例示したものに加え、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等の基が挙げられる。
　「ハロゲノＣ１－６アルキル基」及び「ハロゲノＣ１－６アルコキシ基」とは、それぞれ１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基を意味する。「ハロゲノＣ１－６アルキル基」としては、具体的には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体等の基が挙げられる。「ハロゲノＣ１－６アルコキシ基」としては、具体的には、１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ１－６アルコキシ基を意味し、具体的には、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、ジクロロエトキシ、およびその各異性体等の基が挙げられる。
　「水酸基で置換されたＣ１－６アルキル基」としては、具体的には、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、４－ヒドロキシブチル等の基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基」としては、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等のＣ１－６アルキルでモノ置換されたアミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ－プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等のＣ１－６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
　「環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキル基」としては、具体的には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル等の基が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリール基」とは、炭素数６～１０のアリール基を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル等の基が挙げられる。
　「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基」とは、１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基を意味する。
　「置換基を有するＣ６－１０アリール基」とは、１または２以上の置換基で置換されたＣ６－１０アリール基を意味する。
　「Ｃ１－９ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選ばれる１または２以上のヘテロ原子と１～９個の炭素原子からなる５～１０員の単環～２環式のヘテロアリール基をいう。具体的には、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等の５または６員の単環式のヘテロアリール基；ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル等の２環式のヘテロアリール基が挙げられる。好ましくは、５または６員の単環式のヘテロアリール基である。
　「置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基」とは、１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－９ヘテロアリール基を意味する。
　「置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基」とは、１または２以上の置換基で置換されたＣ１－９ヘテロアリール基を意味する。
　「Ｃ３－７シクロアルキル基」とは、炭素数３～７の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の基が挙げられる。
　「置換基を有していてもよいＣ３－７シクロアルキル基」とは、１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基を意味する。
　「置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基」とは、１または２以上の置換基で置換されたＣ３－７シクロアルキル基を意味する。
　「Ｃ６－１０アリール基」、「Ｃ１－９ヘテロアリール基」及び「Ｃ３－７シクロアルキル基」が有していてもよい置換基としては、
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ニトロ基、
(5)カルボキシル基、
(6)アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル）、
(7)アルケニル基（例、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体）、
(8)アルキニル基（例、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体）、
(9)ハロゲノアルキル基（例、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体）、
(10)環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
(11)アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(12)ヘテロアリール基（例、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル）、
(13)アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ）、
(14)アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２－ペンチルチオ、３－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、２－ヘキシルチオ）、
(15)アリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(13)と同義）、
(16)アリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(14)と同義）、
(17)ヘテロアリール基（上記(12)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(13)と同義）、
(18)ヘテロアリール基（上記(12)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(14)と同義）、
(19)環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ）、
(20)アリールオキシ基（例、アリール基（上記(11)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(21)ヘテロアリールオキシ基（例、ヘテロアリール基（上記(12)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(22)ハロゲノアルコキシ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(9)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(23)ハロゲノアルキルチオ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(9)と同義）が硫黄原子に結合した基）、
(24)ヒドロキシ基で置換された、アルコキシ基（上記(13)と同義）、
(25)アルコキシ基（上記(13)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(13)と同義）、
(26)アミノ基、
(27)アルキル基（上記(6)と同義）でモノまたはジ置換されたアミノ基、
(28)カルバモイル基、
(29)アルキル基（上記(6)と同義）でモノまたはジ置換されたカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）、
(30)スルファモイル基、
(31)アルキル基（上記(6)と同義）でモノまたはジ置換されたスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル）、
(32)アルカノイル基（例、水素原子若しくはアルキル基（上記(6)と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(33)アロイル基（例、アリール基（上記（11）と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(34)アルキルスルホニルアミノ基（例、アルキル基（上記(6)と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(35)アリールスルホニルアミノ基（例、アリール基（上記（11）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(36)へテロアリールスルホニルアミノ基（例、ヘテロアリール基（上記（12）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(37)アシルアミノ基（例、アシル基で置換されたアミノ基）、
　ここで、「アシル基」とは、Ｃ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、またはＣ６－１０アリール基を有するアシル基である。当該Ｃ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基及びＣ６－１０アリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる、
(38)アルコキシカルボニルアミノ基（例、アルコキシ基（上記(13)と同義）で置換されたカルボニルアミノ基）、
(39)アルキルスルホニル基（例、アルキル基（上記(6)と同義）で置換されたスルホニル基）、
(40)アルキルスルフィニル基（例、アルキル基（上記(6)と同義）で置換されたスルフィニル基）、
（以下、置換基群Ｂとも称する）
等が挙げられる。
　置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
　「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基で置換されたＣ１－６アルキル基」、とは、「置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基」で置換されたＣ１－６アルキル基を意味する。
　「置換基を有していてもよいＣ１－９へテロアリール基で置換されたＣ１－６アルキル基」、とは、「置換基を有していてもよいＣ１－９へテロアリール基」で置換されたＣ１－６アルキル基を意味する。
　式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、部分構造（１）又は（１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
は、1～３つの置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１～４個含む５員のヘテロ芳香環の二価の基を表す。「窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１～４個含む５員のヘテロ芳香環の二価の基」は環Ａ又は環Ａ１に由来する二価の基と同義である。環Ａ又は環Ａ１としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。「窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１～４個含む５員のヘテロ芳香環」が有していてもよい１～３つの置換基としては、それぞれ上記置換基群Ｂで例示したものが挙げられる。置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
　式（Ｉ）において、Ａｒ１は、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基または置換基を有していてもよいＣ３－７シクロアルキル基を表す。Ａｒ１は、好ましくは置換基（好ましくは、ハロゲン原子）を有していてもよいアリール基、置換基（好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基）を有していてもよいヘテロアリール基であり、より好ましくは置換基（好ましくは、ハロゲン原子）を有していてもよいヘテロアリール基、さらに好ましくは無置換もしくはハロゲン原子で置換されたチオフェニルまたは、無置換もしくはハロゲン原子で置換されたフラニル基である。また、無置換あるいはハロゲン原子で置換されたフェニル基も好ましい。
　式（ＩＩ）において、Ａｒ１１は、置換基を有するＣ６－１０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表す。Ａｒ１１は、好ましくは置換基（好ましくは、ハロゲン原子）を有するアリール、置換基（好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基）を有するヘテロアリールであり、より好ましくは置換基（好ましくは、ハロゲン原子）を有するヘテロアリール、さらに好ましくはハロゲン原子で置換されたチオフェニルである。また、ハロゲン原子で置換されたフェニル基も好ましい。
　式（Ｉ）において、Ａｒ２は、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基またはＣ３－７シクロアルキル基を表す。Ａｒ２は、好ましくは置換基（好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アルキル基、ハロゲノアルコキシ基）を有していてもよいヘテロアリール基、置換基（好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アルキル基、ハロゲノアルコキシ基）を有していてもよいアリール基であり、より好ましくは置換基（ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アルキル基、ハロゲノアルコキシ基）を有していてもよいフェニルである。
　式（ＩＩ）において、Ａｒ２１は、置換基を有するＣ６－１０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表す。Ａｒ２１は、好ましくは置換基（好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アルキル基、ハロゲノアルコキシ基）を有するヘテロアリール、置換基（好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アルキル基、ハロゲノアルコキシ基）を有するアリール基であり、より好ましくは置換基（ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アルキル基、ハロゲノアルコキシ基）を有するフェニルである。
　式（Ｉ）において、部分構造（１）は、１～３つの置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１～４個含む５員のヘテロ芳香環の二価の基を表す。「窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１～４個含む５員のヘテロ芳香環」は、好ましくは、それぞれ、1～３つの置換基を有していてもよい、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールであり、より好ましくは、それぞれ、1～３つの置換基を有していてもよい、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールであり、さらに好ましくはそれぞれ、1～３つの置換基を有していてもよい、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾールである。
　置換基は、アルキル基が好ましい。また、無置換のものも好ましい。
　より好ましくは、部分構造（１）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
である。Ｒａとしての置換基は、環Ａ又は環Ａ１上の置換基として定義された各基であり、具体的には前述の置換基群Ｂで挙げられた基である。Ｒａは、水素原子または置換基群Ｂから選択される。Ｒａとして、好ましくは、水素原子またはアルキル基である。
　さらに好ましくは、部分構造（１）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
である。Ｒａとしての置換基は、環Ａ又は環Ａ１上の置換基として定義された各基であり、具体的には置換基群Ｂで挙げられた基である。Ｒａは、水素原子または置換基群Ｂから選択される。Ｒａとして、好ましくは、水素原子またはアルキル基である。
　式（ＩＩ）において、部分構造（１１）は、１～３つの置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１～４個含む５員のヘテロ芳香環の二価の基を表す。「窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１～４個含む５員のヘテロ芳香環」は、好ましくは、それぞれ、1～３つの置換基を有していてもよい、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールであり、より好ましくは、それぞれ、1～３つの置換基を有していてもよい、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールであり、さらに好ましくはそれぞれ、1～３つの置換基を有していてもよい、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾールである。
　置換基は、アルキル基が好ましい。また、無置換のものも好ましい。
　より好ましくは、部分構造（１１）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表し、複数のＲａ１は、同一でも異なっても良い。］
である。Ｒａ１としての置換基は、環Ａ又は環Ａ１上の置換基として定義された各基であり、具体的には置換基群Ｂで挙げられた基である。Ｒａ１は、水素原子または置換基群Ｂから選択される。Ｒａ１として、好ましくは、水素原子またはアルキル基である。
　さらに好ましくは、部分構造（１１）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表し、複数のＲａ１は、同一でも異なっても良い。］
である。Ｒａ１としての置換基は、環Ａ又は環Ａ１上の置換基として定義された各基であり、具体的には置換基群Ｂで挙げられた基である。Ｒａ１は、水素原子または置換基群Ｂから選択される。Ｒａ１として、好ましくは、水素原子またはアルキル基である。
　式（Ｉ）において、Ｗは、Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または単結合を表し；Ｘは、Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、硫黄原子、または単結合を表し；Ｙは、Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、または単結合を表す（Ｗ、Ｘ及びＹのうちいずれか２つが単結合の場合、残る１つは単結合ではない）。Ｗは好ましくはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｘは好ましくはＣ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、硫黄原子、または単結合であり、より好ましくはＣ（Ｒｄ）（Ｒｅ）あるいは硫黄原子；Ｙは好ましくはＣ（Ｒｆ）（Ｒｇ）である。
　式（ＩＩ）において、Ｗ１は、Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）または単結合を表し；Ｘ１は、Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｅ１）、硫黄原子、または単結合を表し；Ｙ１は、Ｃ（Ｒｆ１）（Ｒｇ１）、または単結合を表す（Ｗ１、Ｘ１及びＹ１のうちいずれか２つが単結合の場合、残る１つは単結合ではない）。Ｗ１は好ましくはＣ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）であり、Ｘ１は好ましくはＣ（Ｒｄ１）（Ｒｅ１）、硫黄原子、または単結合であり、より好ましくはＣ（Ｒｄ１）（Ｒｅ１）あるいは硫黄原子；Ｙ１は好ましくはＣ（Ｒｆ１）（Ｒｇ１）である。
　Ｒｂ～Ｒｇ及びＲｂ１～Ｒｇ１は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表す。
　Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｂ１およびＲｃ１は、水素原子が好ましい。Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｄ１およびＲｅ１は、水素原子、ハロゲノ基、水酸基であることが好ましく、水素原子がより好ましい。Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｆ１及びＲｇ１は、水素原子が好ましい。また、ＲｄおよびＲｆもしくはＲｄ１およびＲｆ１が一緒になって二重結合を形成することもまた好ましい態様である。
　式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、Ｒ１及びＲ１１は、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキル基を表す。Ｒ１及びＲ１１は、水素原子が特に好ましい。
　式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２１及びＲ３１は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、環状Ｃ３－６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、水酸基で置換されたＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基で置換されたＣ１－６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基で置換されたＣ１－６アルキル基を表す。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２１及びＲ３１は、好ましくは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基であり，さらに好ましくは水素原子である。
　式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、Ｒ４及びＲ４１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、またはＣ２－６アルキニル基を表す。Ｒ４及びＲ４１は、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、水素原子であり、より好ましくは水素原子である。
（１）本発明化合物の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
Ａｒ１が、置換基を有するＣ６－１０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
Ａｒ２が、置換基を有するＣ６－１０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキル基を表す（但し、部分構造（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
が、以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
ではない）化合物、またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
　また、式（ＩＩ）において、
部分構造（２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
が、以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
ではない化合物、またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
（２）本発明化合物の別の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
Ａｒ１及びＡｒ２のいずれかは無置換ではないことも好ましい。
また、式（Ｉ）において、
Ａｒ１が、置換基を有するＣ６－１０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
Ａｒ２が、置換基を有するＣ６－１０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキルから選択され、さらに、
Ｒ２またはＲ３がメチル基の場合、Ａｒ２はフッ素原子で置換されたフェニル基ではなく；
Ａｒ１がフッ素原子で置換されたフェニル基の場合、部分構造（１）において環Ａはフランまたはチオフェンではなく；
Ａｒ１がメトキシ基で置換されたフェニル基の場合、部分構造（１）において環Ａはチオフェンではなく；さらに、
Ａｒ１がメチル基で置換されたフェニル基の場合、部分構造（１）において環Ａがオキサジアゾリジンではなく、かつＡｒ２がメトキシフェニル基ではない、化合物、
式（ＩＩ）において、
Ｒ１１が、水素原子、水酸基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキルから選択され、さらに、
Ｒ２１またはＲ３１がメチル基の場合、Ａｒ２１はフッ素原子で置換されたフェニル基ではなく；
Ａｒ１１がフッ素原子で置換されたフェニル基の場合、部分構造（１１）において環Ａ１はフランまたはチオフェンではなく；
Ａｒ１１がメトキシ基で置換されたフェニル基の場合、部分構造（１１）において環Ａ１はチオフェンではなく；さらに、
Ａｒ１１がメチル基で置換されたフェニル基の場合、部分構造（１１）において環Ａ１がオキサジアゾリジンではなく、かつＡｒ２１がメトキシフェニル基ではない、化合物、またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
（３）本発明化合物のさらに別の好ましい態様として、
式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ａｒ１又はＡｒ１１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－１０アリール基、あるいはハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基である、
化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
（４）本発明化合物のさらに別の好ましい態様として、
式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ａｒ２又はＡｒ２１が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、およびハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有する、フェニル基である、
化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
（５）本発明化合物のさらに別の好ましい態様として、
式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｒ１又はＲ１１が、水素原子である、
化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
（６）本発明化合物のさらに別の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－１０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基であり、
Ｒ１が、水素原子であり、
部分構造（１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
である、化合物、
式（ＩＩ）において、
Ａｒ１１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－１０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基であり、
Ｒ１１が、水素原子であり、
部分構造（１１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表し、複数のＲａ１は、同一でも異なっても良い。］
である、化合物、
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
（７）本発明化合物のさらに別の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
Ａｒ２が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有するフェニル基であり、Ｒ１が、水素原子であり、
部分構造（１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
である、化合物、
式（ＩＩ）において、
Ａｒ２１が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有するフェニル基であり、
Ｒ１１が、水素原子であり、
部分構造（１１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表し、複数のＲａ１は、同一でも異なっても良い。］
である、化合物、
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
（８）本発明化合物のさらに別の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－１０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基であり、
Ａｒ２が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有するフェニル基であり、Ｒ１が、水素原子であり、
部分構造（１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
である、化合物
式（ＩＩ）において、
Ａｒ１１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－１０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基であり、
Ａｒ２１が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有するフェニル基であり、
Ｒ１１が、水素原子であり、
部分構造（１１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表し、複数のＲａ１は、同一でも異なっても良い。］
である、化合物、
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
（９）本発明化合物のさらに別の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
部分構造（１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
である、化合物、
式（ＩＩ）において、
部分構造（１１）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表し、複数のＲａ１は、同一でも異なっても良い。］
である、化合物、
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
（１０）本発明化合物のさらに別の好ましい態様として、下記のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛５－メチル－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－４－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛５－メチル－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－４－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－ブロモチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－チエニル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－N－（｛５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）スルホニル－N－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）スルホニル－N－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）スルホニル－N－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド。
　より具体的には、これらに限定されるものではないが、実施例に記載の化合物及びそれらの塩が好ましい。中でも、化合物番号１、３、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１８、２０、２２、２３、２４、２５、２６、３９、４０、４４、４５、４９、５０、５１、５２、５４で示される化合物及びそれらの塩がより好ましく、さらに好ましくは化合物番号１、３、８、９、１３、１４、１８、２０、２２、２３、２６、３９、４４、４５、５０、５１、５４で示される化合物及びそれらの塩である。
　本発明化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬上許容されるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられる。塩を形成する方法としては、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
　本発明化合物には、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
　さらに、安定同位体や放射性同位体も含まれる。
　本発明化合物は、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
　本発明化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
　本発明には、本発明化合物の代謝物も含まれる。本発明化合物の代謝物とは、本発明化合物が生体内の代謝酵素等で変換された化合物を示す。例えば本発明化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。
　本発明化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有するため、医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、通常経口が好ましいが、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により投与することもできる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ～１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ～１ｇを用い、１日１回～数回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％～１００重量％である。
　本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
　このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
　本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
　例えば、本発明化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
　注射剤を調製する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
　また、本発明化合物は前述のとおり、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、サル、ヒト等、好ましくはヒト）に対して、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有しているので、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとして有用である。さらに、本発明化合物は、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防及び／または治療に有用であり、本発明化合物は当該疾患の予防及び／または治療用の医薬として提供され得る。
　ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患等が挙げられる。
　疼痛関連疾患としては、具体的には、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、帯状疱疹後疼痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、関節リウマチ痛、骨関節炎痛、背痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、内臓痛、術後疼痛等が挙げられる。
　消化器疾患としては、機能性胃腸障害｛嚥下障害、機能性胃腸症（ＦＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）｝、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、潰瘍、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、嘔吐（癌化学療法誘発性嘔吐）、膵炎等が挙げられる。
　肺疾患としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮等が挙げられる。
　膀胱疾患としては、過活動膀胱、排尿異常、膀胱炎等が挙げられる。
　炎症性疾患としては、火傷、骨関節炎等が挙げられる。
　皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎、掻痒症等が挙げられる。
　神経疾患としては、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
　ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、好ましくは、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、掻痒症等が挙げられる。
　以下に本発明化合物（Ｉ）のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示す。
　各スキーム中、
Ｒａ’は環Ａまたは環Ａ１上の置換基として定義された各基（即ち、置換基群Ｂ）またはその保護された基を示し、Ｐはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示し、Ｌ及びＬ’は、同一または異なって塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示し、それ以外の各記号の定義は上述と同義である。
　環Ａまたは環Ａ１上の置換基として定義された各基の保護基としては、当分野で通常用いられているものが挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えばアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ホルミル、ベンゾイル、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、トリフェニルメチル、フタロイル、トルエンスルホニル、ベンジル等が用いられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えばアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、置換メチル（例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、ｐ-メトキシベンジル、トリフェニルメチル等）、アリル、メチルチオエチル、テトラヒドロピラニル、フェニル、シリル（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等）等が用いられる。
　水酸基の保護基としては、例えば、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、アリル、置換メチル（メトキシメチル、メトキシエトキシメチル等）、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリフェニルメチル、アラルキル（例えば、ベンジル等）、アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、ホルミル、ベンゾイル、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、シリル（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等）等が用いられる。
　カルボニル基の保護は、カルボニル基を非環状ケタール（ジメチルケタールやジエチルケタール等）や環状ケタール（１，３－ジオキソランや１，３－ジオキサン等）に変換させることによって行うことができる。
（製法１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　スルホニルクロリド誘導体（ａ）とアミン誘導体（ｂ）とを例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム水溶液等の塩基存在下で反応させることでスルホンアミド誘導体（ｃ）を合成できる。カルボン酸誘導体（ｃ）と別途合成したアミン誘導体（ｄ）とをアミド化することで目的とする化合物（Ｉ）を製造する事ができる。
　アミド化反応は公知であり、例えば（１）縮合剤を用いる方法、（２）酸ハロゲン化物を用いる方法等が挙げられる。
（１）縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアミンまたはその塩とを例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはＮ－エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下または非存在下で、例えば１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）またはＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の縮合助剤の存在下または非存在下で、例えば１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）等の縮合剤を用いて反応させることにより行われる。
（２）酸ハロゲン化物を用いる方法は、カルボン酸を例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の触媒の存在下または非存在下で、例えば塩化チオニル、塩化オキサリルまたは臭化チオニル等と反応させて得られる酸ハロゲン化物を例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミンまたはＮ－エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下でアミンまたはその塩と反応させることにより行われる。
　アミン誘導体（ｄ）については次のようにして合成することができる。
　例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
で示されるアミン誘導体（ｄ－ａ）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　アミド誘導体（ｅ）を、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でローソン試薬等と反応させることでチオアミド誘導体（ｆ）を合成することができる。チオアミド誘導体（ｆ）を、例えばエタノールまたはトルエン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で脱離基を有するケトン誘導体（ｇ）と反応させることで得たチアゾール誘導体（ｈ）の保護基Ｐを脱保護することでアミン誘導体（ｄ－ａ）を合成することができる。
　脱保護の反応は公知であり、例えばＰがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す場合は塩酸やトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸を用いる方法や三フッ化ホウ素や四塩化スズのようなルイス酸を用いる方法が挙げられる。また、例えばＰがベンジルオキシカルボニル基を示す場合は、触媒量のパラジウム／炭素等の存在下、常圧あるいは加圧水素雰囲気中での水素添加反応を用いる方法や臭化水素酸／酢酸を用いる方法等が挙げられる。
　又、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
で示されるアミン誘導体（ｄ－ｂ）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　アミド誘導体（ｅ）を、例えばトルエン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で脱離基を有するケトン誘導体（ｇ）と加熱することで得たオキサゾール誘導体（ｉ）の保護基Ｐを上述の方法で脱保護することでアミン誘導体（ｄ－ｂ）を合成することができる。
　又、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
で示されるアミン誘導体（ｄ－ｃ）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　チオアミド（ｊ）を例えばトルエンやエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で脱離基を有するケトン誘導体（ｋ）と加熱あるいは室温で反応させることで得たチアゾール誘導体（ｍ）を例えばメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でヨウ化ナトリウム等の触媒存在下または非存在下、アミン（ｎ）を加えることでアミン誘導体（ｄ－ｃ）を合成することができる。
　又、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
で示されるアミン誘導体（ｄ－ｄ）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　カルボン酸誘導体（ｏ）を、例えば１，４－ジオキサン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でアミドキシム誘導体（ｐ）と１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で加熱することで得たオキサジアゾール誘導体（ｑ）の保護基Ｐを上述の方法で脱保護することでアミン誘導体（ｄ－ｄ）を合成することができる。
　又、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
で示されるアミン誘導体（ｄ－ｅ）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　カルボン酸誘導体（ｏ）を、例えばＮ－メチルピロリジノン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で炭酸セシウム等の塩基存在下、脱離基を有するケトン誘導体（ｇ）と反応させた後、酢酸アンモニウム等とキシレン等の溶媒を加えて加熱することで得たイミダゾール誘導体（ｒ）の保護基Ｐを上述の方法で脱保護することでアミン誘導体（ｄ－ｅ）を合成することができる。
　又、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
で示されるアミン誘導体（ｄ－ｆ）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　アルコール誘導体（ｓ）を、例えばアセトニトリル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で塩化チオニル等と反応させハロゲン誘導体（ｔ）とし、得られたハロゲン誘導体（ｔ）を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、触媒量のヨウ化ナトリウム等の存在下または非存在下でアミン（ｎ）と加熱することでアミン誘導体（ｄ－ｆ）を合成することができる。
　又、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
で示されるアミン誘導体（ｄ－ｇ）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　チオフェン誘導体（ｘ）を、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でＮ－ブロモコハク酸イミド又はＮ－ヨードコハク酸イミドと反応させることでハロゲン誘導体（ｙ）（式中Ｌ”は臭素原子又はヨウ素原子を示す）を得ることができる。ハロゲン誘導体（ｙ）とボロン酸誘導体（ｚ）を、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン又はトルエン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水、メタノール又はエタノール等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の触媒の存在下で反応させることで得られる化合物の保護基Ｐを上述の方法で脱保護することでアミン誘導体（ｄ－ｇ）を合成することができる。
（製法２）
　また、化合物（Ｉ）は次のような方法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　カルボン酸誘導体（ｕ）とアミン誘導体（ｄ）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることでアミド誘導体（ｖ）を合成できる。アミド誘導体（ｖ）の保護基Ｐを上述の方法で脱保護することで得られたアミン誘導体（ｗ）をジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、スルホニルクロリド（ａ）にてスルホニル化することで目的とする化合物（Ｉ）を製造する事ができる。
　上記製法１及び製法２と同様にして化合物（ＩＩ）を製造することができる。
　以下、本発明を参考例、実施例及び試験例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１：（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）ピロリジン－２－カルボン酸（Ａ－１）の合成
　Ｌ－プロリン（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、５－クロロ－チオフェン－２－スルホニルクロリド（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出後、水層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて中和し、ジクロロメタンで抽出し得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物の薄茶褐色固体（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H).
参考例２：［４－（４－クロロフェニル）チアゾール－２－イル］メチルアミン　塩酸塩（Ｂ－１）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル　２－アミノ－２－チオキソエチルカルバメート（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び４－クロロフェナシルブロミド（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）にエタノール（８ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えて室温にて２時間攪拌した。析出物を濾取し少量の１，４－ジオキサンにて洗浄した後減圧乾燥して標題化合物の白色粉末（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 3H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 225 (M+H)+
参考例３：｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチルアミン　塩酸塩（Ｂ－８）の合成
　アルゴン雰囲気下、１－ブロモ－３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシベンゼン（５８０μＬ、３．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．６ｍＬ）に溶かし、－７８℃に冷却した。その後、ノルマルブチルリチウム（２．６ｍｏｌ／Ｌノルマルヘキサン溶液、１．７８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、３０分間撹拌した。そこにＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え－７８℃で１０分撹拌後、室温にて４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製した。得られた１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）中、臭素（２８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間撹拌したのち、溶媒を減圧留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた２－ブロモ－３’－フルオロ－４’－（トリフルオロメトキシ）アセトフェノンをエタノール（１．２ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ－ブチル　２－アミノ－２－チオキソエチルカルバメート（０．８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え一晩撹拌し、溶媒を減圧留去後４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液を加え２時間撹拌した。析出物を濾取し少量の１，４－ジオキサンにて洗浄した後減圧乾燥して標題化合物の白色粉末（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
MS (ESI) m/z 293 (M+H)+
参考例４：（１Ｓ）－１－｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝エチルアミン　臭化水素酸塩（Ｂ－１０）の合成
（工程１）ベンジル　（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－２－チオキソエチルカルバメートの合成
　Ｃｂｚ－Ａｌａ－ＮＨ２（０．２０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン－酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．２２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
MS (ESI) m/z 239 (M+H)+
（工程２）（１Ｓ）－１－｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝エチルアミン　臭化水素酸塩（Ｂ－１０）の合成
　工程１で得られた化合物（０．２２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び４－トリフルオロメチルフェナシルブロミド（０．２４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）にエタノール（５ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と触媒量の水酸化パラジウムを加え、常圧の水素雰囲気下室温にて一晩攪拌した。反応混合物から触媒を濾過にて除き、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を少量のジクロロメタンにて洗浄して標題化合物の白色粉末（９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 3H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.96 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 273 (M+H)+
参考例５：｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾール－２－イル｝メチルアミン　塩酸塩（Ｂ－１２）の合成
　Ｃｂｚ－Ｇｌｙ－ＮＨ２（０．９８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び４－トリフルオロメチルフェナシルブロミド（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）にトルエン（３．７ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出物を濾取した。得られた固体にエタノール（３ｍＬ）及び触媒量の１０％－パラジウム／炭素を加えて水素雰囲気下室温にて一晩攪拌した。パラジウム触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にメタノール（５ｍＬ）を加えて溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加えた後減圧濃縮した。得られた残渣に１，４－ジオキサン及びジエチルエーテルを加え、０℃にて３時間冷却した。析出した固体を濾取して標題化合物の灰色粉末（９９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.68 (s, 3H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
参考例６：｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－４－イル｝メチルアミン　塩酸塩（Ｂ－１４）の合成
（工程１）４－クロロメチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾールの合成
　４－（トリフルオロメチル）チオベンズアミド（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロ－２－プロパノン（０．６２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）にトルエン（１５ｍＬ）を加え８０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を少量のエタノールにて洗浄して標題化合物の白色粉末（０．８４ｇ、３．０ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
（工程２）｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－４－イル｝メチルアミン　塩酸塩（Ｂ－１４）の合成
　工程１で得られた化合物（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に８ｍｏｌ／Ｌアンモニア／メタノール溶液（３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加え、水と飽和食塩水で順次洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、析出物を濾取し少量の１，４－ジオキサンにて洗浄した後減圧乾燥して標題化合物の白色粉末（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (brs, 3H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 5.8 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 259 (M+H)+
参考例７：｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチルアミン　塩酸塩（Ｂ－１５）の合成
　Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（０．０８６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）ベンズアミドキシム（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（０．１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（１３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を加え８０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加えて室温で３時間攪拌した後減圧濃縮した。得られた残渣を少量の１，４－ジオキサンにて洗浄して標題化合物の白色粉末（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
MS (ESI) m/z 244 (M+H)+
参考例８：｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール－２－イル｝メチルアミン　臭化水素酸塩（Ｂ－１６）の合成
（工程１）｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール－２－イル｝メチルカルバミン酸　フェニルメチルエステルの合成
　Ｃｂｚ－Ｇｌｙ－ＯＨ（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にＮ－メチルピロリジノンを加え、室温にて１時間撹拌した。４－トリフルオロメチルフェナシルブロミド（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間室温で撹拌した。その後、キシレン（３．２ｍＬ）、酢酸アンモニウム（１．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え１２０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液にて２回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物の橙色粉末（０．２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
MS (ESI) m/z 376 (M+H)+
（工程２）｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール－２－イル｝メチルアミン　臭化水素酸塩（Ｂ－１６）の合成
　工程１で得られた化合物（０．２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に対し、３０％臭化水素酸／酢酸（２．３ｍＬ）を０℃で加え、室温にて１．５時間撹拌した。溶媒を留去し標題化合物（０．１４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
MS (ESI) m/z 242 (M+H)+
参考例９：｛５－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール－３－イル｝メチルアミン（Ｂ－１７）の合成
　既知化合物（国際公開第２０１０／０４８２０７パンフレット）である{５－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール－３－イル}メタノール（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．０３３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中、室温にて２時間撹拌した後、減圧留去した。得られた粗製物に８ｍｏｌ／Ｌアンモニア／メタノール溶液及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、マイクロウェーブ反応装置にて１００℃で３０分間加熱した。その後、減圧留去することにより標題化合物（０．０２０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
MS (ESI) m/z 256 (M+H)+
参考例１０：（２Ｓ）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド　塩酸塩（Ｃ－１）の合成
　Ｂｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、Ｂ－２（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（０．５３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．３８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（５８０μＬ、４．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１４ｍＬ）を加え室温にて一晩攪拌した。酢酸エチルを加え水及び飽和重曹水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液を加え室温にて１時間撹拌した後、溶媒を留去することにより標題化合物の茶色粉末（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (brs, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 16.2, 6.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 16.3, 5.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 15.2, 12.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 4H).
MS(ESI) m/z 356 (M+H)+
参考例１１：［５－（４－トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン－２－イル］メチルアミン塩酸塩（Ｂ－１８）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチルカルバメートの合成
　二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ，９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に２－チオフェンメチルアミン（１．０ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えて溶解させ、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２．９ｇ，９．７ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
MS (ESI) m/z 292 (M+H)+
（工程２）［５－（４－トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン－２－イル］メチルアミン塩酸塩（Ｂ－１８）の合成
　工程１で得られた化合物（０．２０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）に４－トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．１５ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４０ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、エタノール（０．５ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）及びトルエン（８ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１６０℃で２０分間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後減圧濃縮して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えて室温にて一晩攪拌した。不溶物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄することで標題化合物の淡褐色粉末（０．０８５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，４０％）を得た。
MS (ESI) m/z 274 (M+H)+
　表１記載のＡ－２～Ａ－１０は、対応する市販の試薬を用い参考例１と同様の操作により合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
　表２記載のＢ－２～Ｂ－７は、対応する市販の試薬を用い参考例２と同様の操作により合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　表３記載のＢ－９は、対応する市販の試薬を用い参考例３と同様の操作により合成した。
　表３記載のＢ－１１は、対応する市販の試薬を用い参考例４と同様の操作により合成した。
　表３記載のＢ－１３は、対応する市販の試薬を用い参考例５と同様の操作により合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
実施例１：（２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１）の合成
　Ａ－１（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＢ－２（０．０４４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（０．０６４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．０４６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（７１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．７ｍＬ）を加え室温にて３時間攪拌した。酢酸エチルを加え水及び飽和重曹水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．０６７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 536 (M+H)+
実施例２：（２Ｓ）－１－（４－クロロベンゼンー２－スルホニル）－N－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３８）の合成
　Ｃ－１（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４－クロロベンゼンスルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、一晩撹拌した。酢酸エチルを加え水及び飽和重曹水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 4.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 530 (M+H)+
　表４～１１記載の化合物２～３７は、対応するＡ－１～Ａ－１０及びＢ－１～Ｂ－１７を用い実施例１と同様の操作により合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
　表１２記載の化合物３９～４３は、Ｃ－１及び対応する市販の試薬を用い実施例２と同様の操作により合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
　表１３記載の化合物４４～４５は、Ａ－１及びＢ－１８または対応する市販の試薬を用い実施例１と同様の操作により合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
　表１４～１５記載の化合物４６～５４は、Ｃ－１及び対応する市販の試薬を用い実施例２と同様の操作により合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
試験例１：　ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性の測定
ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミド
　ヒトＴＲＰＡ１(GenBankアクセッション番号NM_0078332)をコードするcDNAは市販品を購入した(かずさDNA研究所製、クローン番号：pFN21AB7348、商品番号：FHC07217)。これを鋳型としたDNAポリメラーゼ(ストラタジーン社製、商品名：PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase)を用いた反応で、以下に示すプライマー配列にてヒトＴＲＰＡ１遺伝子全長を増幅した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000086
　5’側には制限酵素HindＩＩＩの認識サイト(下線)を、3’側にXbaＩサイト(下線)を付加し、かつ、鋳型配列のGTTを終始コドンTAG(太字)に変更した。得られた二本鎖DNAをHindＩＩＩ、XbaＩで酵素消化し、発現プラスミドpcDNA3.1/zeo(+)(インビトロジェン社製)のマルチクローニングサイトに導入し、ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミドを得た。
細胞調製
　ヒト胎児腎由来293T細胞は10%のウシ胎児血清、10ユニットのペニシリン、10μgのストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養し、直径10cmシャーレ1枚あたり３×１０６個を播種し、24時間培養した。血清使用量低減培地(インビトロジェン社製、商品名：OPTI-MEM)600μLと遺伝子挿入試薬(マイラスバイオ製、商品名：Mirus TransIT-293)18μL、ヒトTRPA1発現プラスミド6μgを混合し、全量をシャーレ上の細胞に添加し、遺伝子導入した。約8時間後に細胞を回収し、7,500～12,000個/ウェルで黒色透明底ポリDリジンコート384ウェルプレートに播種し、一晩培養した。
細胞内カルシウム上昇測定
　384ウェルプレートを回収、培地を除去し、アッセイバッファー(1×HBSS、20mM HEPES、pH7.2)に溶解したカルシウム結合型蛍光指示薬(モレキュラーデバイス製、商品名：Calcium4 Assay Kit)を40μL添加し、37℃インキュベータにて1時間染色した。室温に取り出し15分以上静置した後、384ウェル型分注機にて被験物質10μLを添加し、室温で10分間インキュベートし、続いて、蛍光イメージングプレートリーダー(モレキュラーデバイス製、FLIPR)にて終濃度20μMのアリルイソチオシアネート12.5μLを添加し、相対蛍光強度変化を5分間測定した。
被験物質調製
　被験物質はジメチルスルホキシドに溶解し、0.1%のウシ血清アルブミンを含有するアッセイバッファー(1×HBSS、20mM HEPES、pH7.2)にて、評価濃度の5倍濃度となるよう段階希釈した。TRPA1既知活性化剤であるアリルイソチオシアネートはジメチルスルホキシドにて100mMに溶解し、更に被験物質同様終濃度の5倍(100μM)になるよう希釈した。
アンタゴニスト活性の算出
　被験物質非添加条件で、アリルイソチオシアネート刺激前後の最大蛍光強度変化幅を活性率100%、バッファー刺激前後の変化幅を同0%と定義した。被験物質添加時の活性率を求め、100から活性率を引いた数値を阻害率と定義した。被験物質の阻害率50%に到達する濃度であるIC50は、表計算ソフトウェアエクセルフィットにてシグモイド近似曲線より算出した。
　結果を表１６に示す。このように、本発明の化合物は優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
試験例２：　ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価試験
　被験物質のｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性を評価する目的で、マウスを用いたアリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）誘発疼痛行動評価試験を実施した。
　ＡＩＴＣはＴＲＰＡ１チャネルの選択的作動薬であり、動物に投与するとＴＲＰＡ１活性化により疼痛行動を引き起こす。したがって、ＡＩＴＣ投与後の疼痛行動の測定により、被験物質の生体内におけるＴＲＰＡ１アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
１．動物への被験物質の投与
　動物は、雄性ＩＣＲマウス６－８週齢を用いた。試験前日にマウスは絶食を行った。被験物質は、腹腔内投与あるいは経口投与により評価を行った。腹腔内投与の場合、ＡＩＴＣ投与の３０分前に投与を行った。経口投与の場合、ＡＩＴＣ投与の６０分前に投与を行った。
２．ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価
　ＡＩＴＣ（０．１％）をマウスの左足の足底に皮下投与し、ＡＩＴＣの投与直後から５分間の足底をなめる行動をした時間（Ｌｉｃｋｉｎｇ　ｔｉｍｅ）を計測した。
３．阻害率の算出
　各試験の溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ　ｔｉｍｅを１００％とし、各被験物質投与時の活性率（被験物質投与時のＬｉｃｋｉｎｇ　ｔｉｍｅ／溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ　ｔｉｍｅ×１００）を求め、１００から活性率を引いた数値を阻害率として算出した。
　結果を表１７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
　上記方法によって、本発明の化合物が優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、体内動態に優れ、動物モデルにおいて優れた薬効を示すことを確認することができる。
　上記評価試験により、本発明化合物の有効性が確認された。
　本発明化合物は、優れたＴＲＰＡ1アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２０１２－００７５３６（出願日２０１２年１月１７日）を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (17)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    Ａｒ１は、置換基を有していてもよいＣ６－1０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ３－７シクロアルキル基を表し；
    Ａｒ２は、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ３－７シクロアルキル基を表し；
    部分構造（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    は、１～３つの置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１～４個含む５員のヘテロ芳香環（環Ａ）の二価の基を表し；
    Ｗは、Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または単結合を表し；
    Ｘは、Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、硫黄原子、または単結合を表し；
    Ｙは、Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ）または単結合を表し；
    Ｗ、ＸおよびＹのうちいずれか２つが単結合の場合、残る１つは単結合ではなく；
    Ｒｂ～Ｒｇは、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し；
    隣り合った炭素原子上の各Ｒｂ～Ｒｇは一緒になって二重結合および／または環を形成してもよく；
    Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキル基を表し；
    Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、環状Ｃ３－６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、水酸基で置換されたＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６-１０アリール基で置換されたＣ１－６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基で置換されたＣ１－６アルキル基を表し、
    Ｒ4は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、またはＣ２－６アルキニル基を表す。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬。
  2. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、
    Ａｒ１は、置換基を有していてもよいＣ６－1０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ３－７シクロアルキル基を表し；
    Ａｒ２は、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ３－７シクロアルキル基を表し；
    部分構造（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    は、１～３つの置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１～４個含む５員のヘテロ芳香環（環Ａ）の二価の基を表し；
    Ｗは、Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または単結合を表し；
    Ｘは、Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、硫黄原子、または単結合を表し；
    Ｙは、Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ）または単結合を表し；
    Ｗ、ＸおよびＹのうちいずれか２つが単結合の場合、残る１つは単結合ではなく；
    Ｒｂ～Ｒｇは、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し；
    隣り合った炭素原子上の各Ｒｂ～Ｒｇは一緒になって二重結合および／または環を形成してもよく；
    Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキル基を表し；
    Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、環状Ｃ３－６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基、水酸基で置換されたＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６-１０アリール基で置換されたＣ１－６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１－９ヘテロアリール基で置換されたＣ１－６アルキル基を表し、
    Ｒ4は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、またはＣ２－６アルキニル基を表す。］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 　前記式（Ｉ）において、
    Ａｒ１が、置換基を有するＣ６－1０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
    Ａｒ２が、置換基を有するＣ６－1０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
    Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキル基を表す；但し、
    部分構造（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    が、以下の構造：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    ではない、請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 　前記式（Ｉ）において、
    Ａｒ１が、置換基を有するＣ６－1０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
    Ａｒ２が、置換基を有するＣ６－1０アリール基、置換基を有するＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有するＣ３－７シクロアルキル基を表し；
    Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基、または環状Ｃ３－６アルキル基で置換されたＣ１－６アルキルから選択され、さらに、
    Ｒ２またはＲ３がメチル基の場合、Ａｒ２はフッ素原子で置換されたフェニル基ではなく；
    Ａｒ１がフッ素原子で置換されたフェニル基の場合、部分構造（１）において環Ａはフランまたはチオフェンではなく；
    Ａｒ１がメトキシ基で置換されたフェニル基の場合、部分構造（１）において環Ａはチオフェンではなく；さらに、
    Ａｒ１がメチル基で置換されたフェニル基の場合、部分構造（１）において環Ａがオキサジアゾリジンではなく、かつＡｒ２がメトキシフェニル基ではない、
    請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 　前記式（Ｉ）において、
    Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－1０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基である、請求項２～４のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 　前記式（Ｉ）において、
    　Ａｒ２が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、およびハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有する、フェニル基である、請求項２～４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. 　前記式（Ｉ）において、
    　Ｒ１が、水素原子である請求項２～４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. 　前記式（Ｉ）において、
    　Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－1０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基であり、
    　Ｒ１が、水素原子であり、
    　部分構造（１）が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
    である、請求項２～４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. 　Ａｒ２が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有するフェニル基であり、
    　Ｒ１が、水素原子であり、
    　式（Ｉ）中、部分構造（１）が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
    である、請求項２～４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. 　Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－1０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、および、Ｃ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基であり、
    　Ａｒ２が、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、および、ハロゲノ基から選択される置換基を１個以上有するフェニル基であり、
    　Ｒ１が、水素原子であり、
    　式（Ｉ）中、部分構造（１）が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［上記構造において、Ｒａは水素原子、または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
    である、請求項２～４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. 　式（Ｉ）中、部分構造（１）が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［上記構造において、Ｒａは、水素原子または置換基を表し、複数のＲａは、同一でも異なっても良い。］
    である、請求項２～４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. 　下記のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩；
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛５－メチル－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキサゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－４－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛５－メチル－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－４－イル｝メチル）－３，４－ジデヒドロピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－ブロモチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－Ｎ－（｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール－２－チエニル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（５－クロロチオフェン－２－スルホニル）－N－（｛５－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）スルホニル－N－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）スルホニル－N－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）スルホニル－N－（｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール－２－イル｝メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド。
  13. 　請求項２～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬。
  14. 　請求項２～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有するＴＲＰＡ１アンタゴニスト。
  15. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、請求項１３記載の医薬。
  16. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患からなる群より選択されるものである、請求項１５記載の医薬。
  17. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項１５記載の医薬。
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