CN104203236A

CN104203236A - 杂环酰胺衍生物和含有其的药物

Info

Publication number: CN104203236A
Application number: CN201380014789.XA
Authority: CN
Inventors: 铃木保; 小林香织; 朝里彩香; 白石征士; 奧住龙哉
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: EA Pharma Co Ltd
Priority date: 2012-01-17
Filing date: 2013-01-17
Publication date: 2014-12-10
Also published as: EP2805718B1; US20140329796A1; EP2805718A4; JP6182072B2; JPWO2013108857A1; WO2013108857A1; EP2805718A1; US9562043B2

Abstract

本发明的目的是提供具有TRPA1拮抗活性的新的化合物以及提供含有该化合物的药物。进而，本发明的目的是提供TRPA1拮抗药以及在TRPA1相关疾病的预防或治疗中有用的药物。一种药物，其含有式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐[式中，各符号与说明书中含义相同]。所述式(I)为：

Description

杂环酰胺衍生物和含有其的药物

技术领域

本发明涉及新的具有瞬时型感受器电位锚蛋白1(Transient ReceptorPotential Ankyrin 1，TRPA1)拮抗活性的杂环酰胺化合物和含有该化合物的药物组合物，以及用于预防和/或治疗TRPA1相关的疾病的药物。

背景技术

瞬时型感受器电位锚蛋白1(TRPA1)是非选择性阳离子通道，属于瞬时型感受器电位(TRP)通道总族。如同其它TRP通道家族，其具有6个跨膜区域并且形成由4个亚组组成的四聚物。TRPA1是配体依赖性离子通道，其通过结合配体来改变结构。因此，通道打开以允许阳离子例如钙离子、钠离子等的细胞内流动，由此控制细胞的膜电位。作为TRPA1配体，已知刺激性天然物质(例如，烯丙基异硫氰酸酯(AITC)、肉桂醛等)，环境刺激物(例如，福尔马林、丙烯醛等)，内源性物质(例如，4-羟基壬烯醛等)等(非专利文献1-3)。已知该配体还被冷刺激，细胞内Ca²⁺等激活(非专利文献1)。许多配体例如AITC、肉桂醛等与细胞质中的处于N-末端的半胱氨酸残基和赖氨酸残基形成共价键，并激活通道(非专利文献2)。此外，认为细胞内Ca²⁺结合到N-末端EF手区域(EF hand domain)并打开通道(非专利文献4)。已经报道TRPA1在感觉神经例如脊髓神经、迷走神经、三叉神经等中被高度表达。已经报道TRPA1与感知疼痛相关的标记例如TRPV1、降血钙素基因相关的肽(CGRP)、物质P等被共同表达(非专利文献5-7)。因此，认为：一旦感觉神经中存在的TRPA1被各种刺激物激活，就发生通道打开和细胞膜去极化，神经肽(CGRP，物质P)从神经末端释放，并且传递感知例如痛觉等。

实际上，已经报道通过由基因特异性反义法得到的TRPA1基因敲除改进由疼痛模型中的炎症和神经损伤引起的痛觉过敏(非专利文献8)。同样，已经报道由福尔马林引起的疼痛行为在TRPA1基因敲除小鼠中消失(非专利文献9)。综上所述，认为TRPA1在疼痛传递中起重要作用，并且被期望在疼痛相关的疾病如感受伤害的疼痛、神经性疼痛等中作为治疗靶。

已知TRPA1在投射到肠胃道(例如食道、胃、大肠等)上的传入感觉神经中显示高表达。已报导，TRPA1敲除由于胃的伸展(extension)而减少痛觉反应(非专利文献10)，并且由AITC和2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的大肠痛觉过敏在TRPA1基因敲除小鼠中被正常化(非专利文献11)。由以上，TRPA1被暗示在胃肠道中的感知-痛觉传递中起重要作用，并被预期有效用于治疗胃肠疾病例如功能性消化不良、过敏性肠综合征、反流性食管炎、炎性肠病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、胰腺炎等。

此外，TRPA1在探测气管中的有毒物质中起关键作用。已报导，TRPA1基因敲除抑制OVA模型中的气管炎症(非专利文献12)。因此，TRPA1的拮抗作用被认为还可用于肺病例如哮喘、慢性咳嗽、COPD等。

作为其他TRPA1相关的疾病，已知皮肤病例如瘙痒、特应性皮炎、烧伤等(非专利文献13，14)，炎性疾病例如烧伤、骨关节炎等(非专利文献15)，膀胱病例如过度活动的膀胱、异常排尿、膀胱炎等(非专利文献16)，神经疾病例如抗癌药诱导的神经病等(非专利文献17)等。因此，能够进行TRPA1的功能调节的化合物在很多方面是工业和治疗上有益的。特别地，对抗TRPA1的化合物被高度预期作为新的治疗药物用于人类中的疼痛疾病、胃肠疾病、肺病、皮肤病、炎性疾病、膀胱病和神经疾病。

作为TRPA1拮抗药，已经报道了下式的化合物(专利文献1)，

其中每个符号的定义如专利文献1中所述。

然而，该化合物在结构上不同于后面提及的由式(I)表示的化合物。

现有技术文献

[专利文献]

专利文献1：WO2010/141805

[非专利文献]

非专利文献1：Bandell M，等人，Neuron.2004年3月25日；41(6)：849-57.

非专利文献2：Macpherson LJ，等人，Nature.2007445(7127)：541-5.

非专利文献3：Trevisani M，等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2007104(33)：13519-24.

非专利文献4：Zurborg S，等人，Nat Neurosci.200710(3)：277-9.

非专利文献5：Nagata K，等人，J Neurosci.200525(16)：4052-61.

非专利文献6：Story GM，等人，Cell.2003112(6)：819-29.

非专利文献7：Bautista DM，等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2005102(34)：12248-52.

非专利文献8：Obata K，等人，J Clin Invest.2005115(9)：2393-401.

非专利文献9：McNamara CR，等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2007104(33)：13525-30.

非专利文献10：Kondo T，等人，Digestion.2010；82(3)：150-5.

非专利文献11：Cattaruzza F，等人，Am J Physiol Gastrointest LiverPhysiol.2010298(1)：G81-91.

非专利文献12：Caceres AI，等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2009106(22)：9099-104.

非专利文献13：xiao B，和Patapoutian A.，Nat Neurosci.2011年5月；14(5)：540-2.

非专利文献14：Wilson SR，等人，Nat Neurosci.2011年5月；14(5)：595-602.

非专利文献15：McGaraughty S，等人，Mol Pain.2010年3月5日；6：14.

非专利文献16：Andersson KE，等人，BJU Int.2010年10月；106(8)：1114-27.

非专利文献17：Nassini R，等人，Pain.2011年7月；152(7)：1621-31.

发明内容

本发明解决的问题

本发明旨在提供新的具有瞬时型感受器电位锚蛋白1(TRPA1)拮抗活性的化合物。

本发明还旨在提供TRPA1拮抗药。

本发明还旨在提供含有上述提到的新的化合物的药物。

本发明还旨在提供在TRPA1相关的疾病的预防或治疗中有用的药物。

解决问题的方法

鉴于上述情况，本发明人已经进行了各种研究并且发现某些特定的杂环酰胺化合物具有TRPA1拮抗活性，并且在TRPA1相关的疾病(例如，疼痛相关疾病、消化管疾病、肺病、皮肤病和神经性疾病)的预防和/或治疗中有用，从而完成了本发明。

因此，本发明提供以下内容。

[1]药物，其包含由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Ar₁是任选地具有取代基的C_6-10芳基、任选地具有取代基的C_1-9杂芳基、或任选地具有取代基的C_3-7环烷基；

Ar₂是任选地具有取代基的C_6-10芳基、任选地具有取代基的C_1-9杂芳基、或任选地具有取代基的C_3-7环烷基；

部分结构(1)

是五元杂芳香环(环A)的二价基团，其含有选自氮原子、硫原子和氧原子中的任意的1至4个杂原子，并且任选地具有1-3个取代基；

W是C(R_b)(R_c)或单键；

X是C(R_d)(R_e)、硫原子，或单键；

Y是C(R_f)(R_g)或单键；

当W、X和Y中任何两个是单键时，剩余的一个不是单键；

R_b-R_g相同或不同并且分别是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤代-C_1-6烷氧基、氨基、由C_1-6烷基单或二取代的氨基、或卤代基；

相邻的碳原子上的各R_b-R_g任选地一起形成双键和/或环；

R₁是氢原子、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代-C_1-6烷基、环状C_3-6烷基、或由环状C_3-6烷基取代的C_1-6烷基；

R₂和R₃相同或不同并且分别是氢原子、卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、环状C_3-6烷基(任选地在环中含有杂原子)、任选地具有取代基的C_6-10芳基、任选地具有取代基的C_1-9杂芳基、羟基取代的C_1-6烷基、由任选地具有取代基的C_6-10芳基取代的C_1-6烷基、或由任选地具有取代基的C_1-9杂芳基取代的C_1-6烷基，并且

R₄是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、或C_2-6炔基。

[2]由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

部分结构(1)

是五元杂芳香环(环A)的二价基团，其含有选自氮原子、硫原子和氧原子中任意的1至4个杂原子，并且任选地具有1-3个取代基；

W是C(R_b)(R_c)或单键；

X是C(R_d)(R_e)、硫原子或单键；

Y是C(R_f)(R_g)或单键；

当W、X和Y中任何两个是单键时，剩余的一个不是单键；

R_b-R_g相同或不同并且分别是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤代-C_1-6烷氧基、氨基、由C_1-6烷基单或二取代的氨基，或卤代基；

相邻的碳原子上的各R_b-R_g任选地一起形成双键和/或环；

R₁是氢原子、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代-C_1-6烷基、环状C_3-6烷基，或由环状C_3-6烷基取代的C_1-6烷基；

R₂和R₃相同或不同并且分别是氢原子、卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、环状C_3-6烷基(任选地在环中含有杂原子)、任选地具有取代基的C_6-10芳基、任选地具有取代基的C_1-9杂芳基、由羟基取代的C_1-6烷基、由任选地具有取代基的C_6-10芳基取代的C_1-6烷基、或由任选地具有取代基的C_1-9杂芳基的C_1-6烷基，并且

R₄是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、或C_2-6炔基。

[2-2]式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐[式中定义如上文所述，但排除以下化合物(圆括号中的数字是CAS登记号)：

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-N-[[5-(2-甲基-4-噻唑基)-2-噻吩基]甲基]-(1103306-65-5)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[[5-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基]-N-甲基-(1049795-76-7)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(2-氟苯基)磺酰基]-N-甲基-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-(1094160-24-3)、

4-噻唑烷甲酰胺，N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-3-[(4-丙基苯基)磺酰基]-，(4S)-(1217681-94-1)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217817-15-6)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[[4-(4-氯苯基)-5-甲基-2-噻唑基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-(1315947-70-6)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-乙基-N-[[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-(1049705-63-6)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(4-乙酰基苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217656-17-1)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(4-乙基苯基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217789-11-1)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(1044508-91-9)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-乙基-N-[[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-1-(2-萘基磺酰基)-(1092719-29-3)，

4-噻唑烷甲酰胺，N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]-，(4S)-(1217630-59-5)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217745-37-3)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[[3-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑基-5-基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-(1315671-59-0)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-甲基-(1025736-89-3)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-环己基-N-[[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-(1050364-66-3)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[[5-(2-苯并噻唑基)-2-呋喃基]甲基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2S)-(1134629-22-3)、

4-噻唑烷甲酰胺，N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]-，(4S)-(1217723-53-9)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[1-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基]-1-[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]-(1276788-94-3)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-(1050274-43-5)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(2-甲基苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217707-15-7)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(2-氟苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]甲基]-，(2S)-(1217843-78-1)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-(1316022-87-3)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-N-[[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基]-(1049795-74-5)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[(2-氟苯基)磺酰基]-(1093846-69-5)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(4-乙基苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217675-48-3)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(3，4-二甲基苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217815-34-3)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(1-甲基乙基)-N-[[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-(1049705-60-3)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217783-14-6)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(1315743-16-8)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-1-(2-萘基磺酰基)-(1043877-11-7)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217627-43-4)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217738-91-4)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[(3-cyclo丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2S)-(1287506-21-1)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基]-N-丙基-(1025496-15-4)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(1，1-二甲基乙基)-N-[[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-(1050364-60-7)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(4-乙酰基苯基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217719-97-5)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[(4-苯基-2-噻唑基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-(1276782-24-1)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2S)-(957012-34-9)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(2-氟苯基)磺酰基]-N-[[5-(2-甲基-4-噻唑基)-2-噻吩基]甲基]-(1101164-53-7)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(2，4-二甲基苯基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217702-66-3)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217842-67-5)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[1-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基]-1-(苯基磺酰基)-(1316014-26-2)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-N-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-(1049795-72-3)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-溴苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]甲基]-(1093755-37-3)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(3，4-二甲基苯基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217806-35-3)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[[3-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑基-5-基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-(1315822-78-6)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-N-[[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-（1049705-53-4)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(2-氟苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]甲基]-(1093376-69-2)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217647-08-9)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(2，4-二甲基苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217754-42-1)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[5-(2-甲基-4-噻唑基)-2-噻吩基]甲基]-(1042938-11-3)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(2-甲基苯基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217620-04-6)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-(2-萘基磺酰基)-N-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-(1025403-98-8)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(1-甲基丙基)-N-[[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-(1050364-45-8)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-(1104502-68-2)、

4-噻唑烷甲酰胺，N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-3-(2-噻吩基磺酰基)-，(4S)-(1217719-71-5)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，(2S)-(956335-52-7)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-(苯基磺酰基)-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217700-34-9)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(2-乙基苯基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217823-04-5)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[[3-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-N-(1-甲基乙基)-1-(2-萘基磺酰基)-(1049710-68-0)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-(苯基磺酰基)-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217661-90-9)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(2-氟苯基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217803-57-0)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[[5-(2-苯并噻唑基)-2-呋喃基]甲基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-(1093365-92-4)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(2，5-二甲基苯基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217641-16-1)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217754-37-4)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-(1315705-19-1)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-甲基-N-[[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-1-(2-萘基磺酰基)-(1088699-49-3)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(2-氟苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217603-94-5)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(3，5-二甲基苯基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217730-05-6)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)-N-[[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-(1050364-40-3)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-(1103597-00-7)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217708-07-0)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]甲基]-(1219422-96-4)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[[4-(4-吡啶基)-2-噻唑基]甲基]-，(2S)-(1322470-27-8)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基]-N-甲基-(1049795-83-6)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-(1094311-80-4)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(2-乙基苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217697-61-4)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-(2-噻吩基磺酰基)-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-，(4S)-(1217819-38-9)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[[1-苯基-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-(1315950-01-6)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-2-丙烯-1-基-N-[[3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-(1049705-65-8)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-(1093746-41-8)、

4-噻唑烷甲酰胺，N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-3-[(2，4，5-三甲基苯基)磺酰基]-，(4S)-(1217659-52-3)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-N-(1-甲基乙基)-1-(2-萘基磺酰基)-(1092719-69-1)、

4-噻唑烷甲酰胺，N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-3-[(5，6，7，8-四氢-2-萘基)磺酰基]-，(4S)-(1217637-91-6)、

4-噻唑烷甲酰胺，3-[(3-氯苯基)磺酰基]-N-[(2-苯基-4-噻唑基)甲基]-，(4S)-(1217746-53-6)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-(1315675-66-1)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[5-(2-甲基-4-噻唑基)-2-呋喃基]甲基]-，(2S)-(1134767-07-9)、

4-噻唑烷甲酰胺，N-[[2-(2-噻吩基)-4-噻唑基]甲基]-3-[(2，4，5-三甲基苯基)磺酰基]-，(4S)-(1217724-33-8)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-甲基-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]-(1276790-30-7)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-甲基-1-(2-萘基磺酰基)-N-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-(1025056-60-3)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[(5-苯基-3-异噁唑基)甲基]-1-[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]-(1277391-03-3)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[(4-苯基-4H-1，2，4-三唑基-3-基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-(1277108-33-4)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，(2S)-(1371845-24-7)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[(4-苯基-4H-1，2，4-三唑基-3-基)甲基]-，(2S)-(1300395-05-4)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，(2S)-(1297922-95-2)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[1-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-(1276559-00-2)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基]-1-[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]-(1277003-76-5)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-甲基-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-(1276913-27-9)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[1-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-，(2S)-(1277373-16-6)、

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]甲基]-，(2S)-(1175947-69-9)、和

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]甲基]-，(2R)-(1175772-16-3)。

[3]上述[2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)中，

Ar₁是具有取代基的C_6-10芳基、具有取代基的C_1-9杂芳基、或具有取代基的C_3-7环烷基；

Ar₂是具有取代基的C_6-10芳基、具有取代基的C_1-9杂芳基、或具有取代基的C_3-7环烷基；

R₁是氢原子、羟基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代-C_1-6烷基、环状C_3-6烷基、或由环状C_3-6烷基取代的C_1-6烷基；

其中，部分结构(2)

不是下述结构：

[4]上述[2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)中，

R₁选自氢原子、羟基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代-C_1-6烷基、环状C_3-6烷基、或由环状C_3-6烷基取代的C_1-6烷基，进而，

当R₂或R₃是甲基时，Ar₂不是由氟原子取代的苯基；

当Ar₁是由氟原子取代的苯基时，部分结构(1)中的环A不是呋喃或噻吩；

当Ar₁是由甲氧基取代的苯基时，部分结构(1)中的环A不是噻吩；且

当Ar₁是由甲基取代的苯基时，部分结构(1)中环A不是噁二唑烷，并且Ar₂不是甲氧基苯基。

[5]上述[2]、[2-2]、[3]和[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)中，Ar₁是任选地具有选自卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、和C_1-6烷基的取代基的C_6-10芳基，或任选地具有选自卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基的取代基的C_1-9杂芳基。

[5-2]上述[2]、[2-2]、[3]和[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)中，Ar₁是具有1个以上的选自卤代基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、和C_1-6烷基中的取代基的C_6-10芳基；或者具有1个以上的选自卤代基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、和C_1-6烷基中的取代基的C_1-9杂芳基。

[6]上述[2]、[2-2]、[3]和[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)中，Ar₂是具有1个以上的选自卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、和卤代基中的取代基的苯基。

[7]上述[2]、[2-2]、[3]和[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)中，R₁是氢原子。

[8]上述[2]、[2-2]、[3]和[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)中，

Ar₁是任选地具有选自以下取代基的C_6-10芳基：卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，或任选地具有选自以下取代基的C_1-9杂芳基：卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，

R₁是氢原子，且

部分结构(1)是

在上述结构中，R_a是氢原子或取代基，且多个R_a可以相同或不同。

[8-2]上述[2]、[2-2]、[3]和[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)中，Ar₁是具有选自以下的一个或多个取代基的C_6-10芳基：卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，或具有一个或多个选自以下的取代基的C_1-9杂芳基：卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，

R₁是氢原子，和

部分结构(1)是

在上述结构中，R_a是氢原子或取代基，并且多个R_a可以相同或不同。

[9]上述[2]、[2-2]、[3]和[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

Ar₂是具有选自以下的一个或多个取代基的苯基：卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和卤代基，

R₁是氢原子，并且

在式(I)中，部分结构(1)是

[10-000]上述[2]、[2-2]、[3]和[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

Ar₁是任选地具有选自以下取代基的C_6-10芳基：卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，或任选地具有选自以下取代基的C_1-9杂芳基：卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，和

Ar₂是具有选自以下的一个或多个取代基的苯基：卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和卤代基。

[10]上述[2]、[2-2]、[3]和[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

Ar₁是具有选自以下的一个或多个取代基的C_6-10芳基：卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，或具有选自以下的一个或多个取代基的C_1-9杂芳基：卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，和

[10-2]上述[2]、[2-2]、[3]和[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

Ar₁是任选地具有选自以下的取代基的C_6-10芳基：卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，或任选地具有选自以下取代基的C_1-9杂芳基：卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，

Ar₂是具有选自以下的一个或多个取代基的苯基：卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和卤代基，R₁是氢原子，和

在式(I)中，部分结构(1)是

[10-3]上述[2]、[2-2]、[3]和[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

Ar₁是具有选自以下的一个或多个取代基的C_6-10芳基：卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，或具有选自以下的一个或多个取代基的C_1-9杂芳基：卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，

在式(I)中，部分结构(1)是

[11]上述[2]、[2-2]、[3]和[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)中，部分结构(1)是

[12]任一下述化合物或其药学上可接受的盐：

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({5-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]噁唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)-3，4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻唑-2-基}甲基)-3，4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]噻唑-2-基}甲基)-3，4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({5-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)-3，4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-基}甲基)-3，4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-溴噻吩-2-磺酰基)-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻唑-2-噻吩基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(3-氟苯基)磺酰基-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(3，4-二氟苯基)磺酰基-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(3，5-二氟苯基)磺酰基-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺。

[13]包含上述[2]、[2-2]、[3]-[5]、[5-2]、[6]-[8]、[8-2]、[9]、[10-000]、[10]、[10-2]、[10-3]、[11]和[12]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药物。

[14]包含上述[2]、[2-2]、[3]-[5]、[5-2]、[6]-[8]、[8-2]、[9]、[10-000]、[10]、[10-2]、[10-3]、[11]和[12]任一项的化合物或其药学上可接受的盐的TRPA1拮抗药。

[15]上述[13]的药物，其用于预防和/或治疗TRPA1相关的疾病。

[16]上述[15]的药物，其中所述TRPA1相关的疾病选自：疼痛相关的疾病、消化管疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎性疾病、皮肤病和神经疾病。

[17]上述[15]的药物，其中所述TRPA1相关的疾病选自：慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠障碍、反流性食管炎、炎性肠疾病、和瘙痒症。

此外，本发明提供由下述式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

Ar₁₁是具有取代基的C_6-10芳基、具有取代基的C_1-9杂芳基或具有取代基的C_3-7环烷基；

Ar₂₁是具有取代基的C_6-10芳基、具有取代基的C_1-9杂芳基或具有取代基的C_3-7环烷基；

部分结构(11)

是五元杂芳香环(环A₁)的二价基团，其含有选自氮原子、硫原子和氧原子的任意的1至4个杂原子，并且任选地具有1-3个取代基；

W₁是C(R_b1)(R_c1)或单键；

X₁是C(R_d1)(R_e1)、硫原子或单键；

Y₁是C(R_f1)(R_g1)或单键；

当W₁、X₁和Y₁中任何两个是单键时，剩余的一个不是单键；R_b1-R_g1相同或不同并且分别是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤代-C_1-6烷氧基、氨基、由C_1-6烷基单或二取代的氨基，或卤代基；

相邻的碳原子上的各R_b1-R_g1任选地一起形成双键和/或环；

R₁₁是氢原子、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代-C_1-6烷基、环状C_3-6烷基，或由环状C_3-6烷基取代的C_1-6烷基；

R₂₁和R₃₁相同或不同并且分别是氢原子、卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、环状C_3-6烷基(任选地在环中含有杂原子)、任选地具有取代基的C_6-10芳基、任选地具有取代基的C_1-9杂芳基、由羟基取代的C_1-6烷基、由任选地具有取代基的C_6-10芳基取代的C_1-6烷基，或由任选地具有取代基的C_1-9杂芳基取代的C_1-6烷基，和

R₄₁是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，

但排除以下化合物(圆括号中的数字是CAS登记号)：

2-吡咯烷甲酰胺，N-[1-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-(1277373-16-6)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[1-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-，(2S)-(1276559-00-2)、

2-吡咯烷甲酰胺，N-[[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(1044508-91-9)，和

2-吡咯烷甲酰胺，1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[5-(2-甲基-4-噻唑基)-2-噻吩基]甲基]-(1042938-11-3)。

以下，由式(I)或(II)表示的化合物(也分别称为化合物(I)和化合物(II))和其药学上可接受的盐有时统称为本发明的化合物。

发明的效果

化合物(I)或(II)及其药学上可接受的盐具有很好的TRPA1拮抗活性，并且在TRPA1相关的疾病(例如，疼痛相关的疾病、消化管疾病、肺疾病、膀胱病、炎性疾病、皮肤病，和神经疾病)的预防和/或治疗中有用。

具体实施方式

本说明书中使用的术语在下面定义。

“TRPA1拮抗活性”指能够抑制TRPA1的活化或向下调节TRPA1的生物活性(例如，离子的细胞内流入)的活性。TRPA1拮抗活性可以通过测量钙离子向表达TRPA1的细胞的细胞内流入水平来评价。

“卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

“卤代基”是氟代、氯代、溴代或碘代。

“C_1-6烷基”意指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且具体地可提及基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基等。

“C_2-6烯基”意指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，并且具体地可提及基团如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、丁二烯基、己三烯基，其各自的异构体等。

“C_2-6炔基”意指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，并且具体地可提及基团如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基，其各自的异构体等。

“C_1-6烷氧基”意指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，并且具体地，可提及基团如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、2-己氧基等。

作为“环状C_3-6烷基”，具体地可提及基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“环状C_3-6烷基(任选地在环中含有杂原子)”意指上述环状C_3-6烷基，或含有至少一个杂原子的C_3-5环状烷基，具体地，可提及作为上述“环状C_3-6烷基”例示的那些，以及基团如四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等。

“卤代C_1-6烷基”和“卤代C_1-6烷氧基”分别意指C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，其每个由一个或多个卤代基取代。作为“卤代C_1-6烷基”，具体地，可提及基团如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯甲基、氯乙基、二氯乙基，其各自的异构体等。“卤代C_1-6烷氧基”具体地意指由一个或多个卤代基取代的C_1-6烷氧基，并且具体地可提及基团如单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、单氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、二氯乙氧基，其各自的异构体等。

作为“由羟基取代的C_1-6烷基”，具体地，可提及基团如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基等。

作为“由C_1-6烷基单或二取代的氨基”，具体地，可提及由C_1-6烷基单取代的氨基基团，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、己基氨基等；和由C_1-6烷基二取代的氨基基团，如二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基等。

作为“由环状C_3-6烷基取代的C_1-6烷基”，具体地，可提及基团如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基等。

“C_6-10芳基”意指具有6-10个碳原子的芳基，并且具体地，可提及基团如苯基、萘基等。

“任选地具有取代基的C_6-10芳基”意指任选地由一个或多个取代基取代的C_6-10芳基。

“具有取代基的C_6-10芳基”意指由一个或多个取代基取代的C_6-10芳基。

“C_1-9杂芳基”指5-至10-元单环-双环杂芳基，其具有1-9个碳原子和一个或多个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子。具体地，例如5-或6-元单环杂芳基如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基等；双环杂芳基如苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基等。优选5-或6-元单环杂芳基。

“任选地具有取代基的C_1-9杂芳基”意指任选地由一个或多个取代基取代的C_1-9杂芳基。

“具有取代基的C_1-9杂芳基”意指由一个或多个取代基取代的C_1-9杂芳基。

“C_3-7环烷基”意指具有3-7个碳原子的环状烷基并且，具体地，可提及基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

“任选地具有取代基的C_3-7环烷基”意指任选地由一个或多个取代基取代的C_3-7环烷基。

“具有取代基的C_3-7环烷基”意指由一个或多个取代基取代的C_3-7环烷基。

“C_6-10芳基”、“C_1-9杂芳基”和“C_3-7环烷基”任选地具有的取代基的实例包括：

(1)卤素原子，

(2)羟基，

(3)氰基，

(4)硝基，

(5)羧基，

(6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基)，

(7)烯基(例如，乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、丁二烯基、己三烯基，其各自的异构体)，

(8)炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基，和其各自的异构体)，

(9)卤代烷基(例如，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯甲基、氯乙基、二氯乙基，其各自的异构体)，

(10)环状烷基(任选地在环中含有杂原子)(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基)，

(11)芳基(例如，苯基、萘基)，

(12)杂芳基(例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基)，

(13)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、2-己氧基)，

(14)烷基硫基(例如，甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、叔戊基硫基、新戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、正己基硫基、2-己基硫基)，

(15)由芳基取代(如上述(11)中相同)的烷氧基(与上述(13)中相同)，

(16)由芳基(如上述(11)中相同)取代的烷基硫基(与上述(14)中相同)，

(17)由杂芳基(与上述(12)中相同)取代的烷氧基(与上述(13)中相同)，

(18)由杂芳基(与上述(12)中相同)取代的烷基硫基(与上述(14)中相同)，

(19)环状烷氧基(任选地在环中含有杂原子)基团(例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氮杂环丙基氧基、氮杂环丁基氧基、吡咯烷氧基、哌啶基氧基、吗啉氧基)，

(20)芳氧基(例如，其中芳基(如上述(11)中相同)连接到氧原子的基团)，

(21)杂芳氧基(例如，其中杂芳基(如上述(12)中相同)连接到氧原子的基团)，

(22)卤代烷氧基(例如，其中卤代烷基(与上述(9)中相同)连接到氧原子的基团)，

(23)卤代烷基硫基(例如，其中卤代烷基(与上述(9)中相同)连接到硫原子的基团)，

(24)由羟基取代的烷氧基(与上述(13)中相同)，

(25)由烷氧基(与上述(13)中相同)取代的烷氧基(与上述(13)中相同)，

(26)氨基，

(27)由烷基(与上述(6)中相同)单-或二取代的氨基，

(28)氨基甲酰基，

(29)由烷基(与上述(6)中相同)单-或二取代的氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基)，

(30)氨磺酰基，

(31)由烷基(与上述(6)中相同)单-或二取代的氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、乙基甲基氨磺酰基)，

(32)烷酰基(例如，其中氢原子或烷基(与上述(6)中相同)连接到碳原子的羰基)，

(33)芳酰基(例如，其中芳基(与上述(11)中相同)连接到碳原子的羰基)，

(34)烷基磺酰基氨基(例如，由烷基(与上述(6)中相同)取代的磺酰基氨基)，

(35)芳基磺酰基氨基(例如，由芳基(与上述(11)中相同)取代的磺酰基氨基)，

(36)杂芳基磺酰基氨基(例如，由杂芳基(与上述(12)中相同)取代的磺酰基氨基)，

(37)酰基氨基(例如，由酰基取代的氨基)，

其中“酰基”是具有C_1-6烷基、环状C_3-6烷基或C_6-10芳基的酰基；作为C_1-6烷基、环状C_3-6烷基和C_6-10芳基，可以提及上面所述那些；作为酰基基团，具体地，可提及乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(valeroyl)、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基(isocrotonoyl group)、苯甲酰基、萘酰基等。

(38)烷氧基羰基氨基(例如，烷氧基(与上述(13)中相同)取代的羰基氨基)，

(39)烷基磺酰基(例如，烷基(与上述(6)中相同)取代的磺酰基)，

(40)烷基亚硫酰基(sulfinyl group)(例如，烷基(与上述(6)中相同)取代的亚硫酰基)，

(下文中还被称为取代基组B)

等等。

当存在两个或更多个取代基时，它们可以相同或不同。

“由任选地具有取代基的C_6-10芳基取代的C_1-6烷基”意指由“任选地具有取代基的C_6-10芳基”取代的C_1-6烷基。

“由任选地具有取代基的C_1-9杂芳基取代的C_1-6烷基”意指由“任选地具有取代基的C_1-9杂芳基”取代的C_1-6烷基。

在式(I)或(II)中，部分结构(1)或(11)

是含有选自氮原子、硫原子和氧原子的任意1至4个杂原子并且任选地具有1-3个取代基的五元杂芳香环的二价基团。“含有选自氮原子、硫原子和氧原子的任意1至4个杂原子的五元杂芳香环的二价基团”与衍生自环A或环A₁的二价基团相同。环A或环A₁的实例包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑等。“含有选自氮原子、硫原子和氧原子的任意1至4个杂原子的杂芳香环”任选地具有的1至3个取代基的实例包括如上述取代基组B的实例中所引述的取代基。当存在两个或更多个取代基时，它们可以相同或不同。

在式(I)中，Ar₁是任选地具有取代基的C_6-10芳基、任选地具有取代基的C_1-9杂芳基或任选地具有取代基的C_3-7环烷基。Ar₁优选为任选地具有取代基(优选卤素原子)的芳基、或任选地具有取代基(优选卤素原子、烷基)的杂芳基，更优选为任选地具有取代基(优选卤素原子)的杂芳基，进一步优选为未取代的或由卤素原子取代的噻吩基、或未取代的或由卤素原子取代的呋喃基。此外，未取代的或由卤素原子取代的苯基也是优选的。

在式(II)中，Ar₁₁是具有取代基的C_6-10芳基、具有取代基的C_1-9杂芳基或具有取代基的C_3-7环烷基。Ar₁₁优选为具有取代基(优选卤素原子)的芳基、或具有取代基(优选卤素原子、烷基)的杂芳基，更优选为具有取代基(优选卤素原子)的杂芳基，进一步优选由卤素原子取代的噻吩基。此外，由卤素原子取代的苯基也是优选的。

在式(I)中，Ar₂是任选地具有取代基的C_6-10芳基、任选地具有取代基的C_1-9杂芳基、或C_3-7环烷基。Ar₂优选为任选地具有取代基(优选卤素原子、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基)的杂芳基、或任选地具有取代基(优选卤素原子、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基)的芳基，更优选为任选地具有取代基(卤素原子、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基)的苯基。

在式(II)中，Ar₂₁是具有取代基的C_6-10芳基、具有取代基的C_1-9杂芳基或具有取代基的C_3-7环烷基。Ar₂₁优选为具有取代基(优选卤素原子、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基)的杂芳基、或具有取代基(优选卤素原子、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基)的芳基，更优选为具有取代基(卤素原子、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基)的苯基。

在式(I)中，部分结构(1)是含有选自氮原子、硫原子和氧原子的任意1至4个杂原子并且任选地具有1-3个取代基的五元杂芳香环的二价基团。“含有选自氮原子、硫原子和氧原子的任意1至4个杂原子的五元杂芳香环”优选为呋喃、噻吩、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑，它们中的每个任选地具有1-3个取代基；更优选为呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁二唑或噻二唑，它们中的每个任选地具有1-3个取代基；进一步优选为噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑或噁二唑，它们中的每个任选地具有1-3个取代基。

所述取代基优选为烷基。此外，未取代的也是优选的。

更优选地，部分结构(1)是

在上述结构中，R_a是氢原子或取代基，且多个R_a可以相同或不同。作为R_a的取代基是定义为在环A或环A₁上的取代基中的每个基团，并且特别是在前述取代基组B中引述的基团。R_a是氢原子或选自取代基组B。R_a优选为氢原子或烷基。

更优选地，部分结构(1)为：

在上述结构中，R_a是氢原子或取代基，且多个R_a可以相同或不同。作为R_a的取代基是定义为在环A或环A₁上的取代基中的每个基团，并且特别是在取代基组B中引述的基团。R_a是氢原子或选自取代基组B。R_a优选为氢原子或烷基。

在式(II)中，部分结构(11)是含有选自氮原子、硫原子和氧原子的任意1至4个杂原子并且任选地具有1-3个取代基的五元杂芳香环的二价基团。所述“含有选自氮原子、硫原子和氧原子的任意1至4个杂原子的五元杂芳香环”优选为呋喃、噻吩、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑，它们中的每个任选地具有1-3个取代基；更优选地为呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁二唑或噻二唑，它们中的每个任选地具有1-3个取代基；进一步优选为噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑或噁二唑，它们中的每个任选地具有1-3个取代基。

所述取代基优选为烷基。此外，未取代的也是优选的。

更优选地，部分结构(11)是

在上述结构中，R_a1是氢原子或取代基，且多个R_a1可以相同或不同。作为R_a1的取代基是定义为在环A或环A₁上的取代基中的每个基团，并且特别是在取代基组B中引述的基团。R_a1是氢原子或选自取代基组B。R_a1优选为氢原子或烷基。

进一步优选地，部分结构(11)是

在式(I)中，W是C(R_b)(R_c)或单键；X是C(R_d)(R_e)、硫原子或单键；Y是C(R_f)(R_g)或单键(当W、X和Y中的任意两个是单键时，剩余的一个不是单键)。W优选C(R_b)(R_c)，X优选C(R_d)(R_e)、硫原子或单键，更优选C(R_d)(R_e)或硫原子；且Y优选C(R_f)(R_g)。

在式(II)中，W₁是C(R_b1)(R_c1)或单键；X₁是C(R_d1)(R_e1)、硫原子或单键；Y₁是C(R_f1)(R_g1)或单键(当W₁、X₁和Y₁中的任意两个是单键时，剩余的一个不是单键)。W₁优选C(R_b1)(R_c1)，X₁优选C(R_d1)(R_e1)、硫原子或单键，更优选C(R_d1)(R_e1)或硫原子；且Y₁优选C(R_f1)(R_g1)。

R_b-R_g和R_b1-R_g1相同或不同并且分别是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤代-C_1-6烷氧基、氨基、由C_1-6烷基单或双取代的氨基、或卤代基。

R_b、R_c、R_b1和R_c1优选氢原子。R_d、R_e、R_d1和R_e1各自优选氢原子、卤代基、或羟基，更优选氢原子。R_f、R_g、R_f1和R_g1各自优选氢原子。在优选的实施方案中，相应的R_d和R_f或R_d1和R_f1被连接在一起以形成双键。

在式(I)或(II)中，R₁和R₁₁各自是氢原子、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代-C_1-6烷基、环状C_3-6烷基、或由环状C_3-6烷基取代的C_1-6烷基。R₁和R₁₁特别优选氢原子。

在式(I)或(II)中，R₂、R₃、R₂₁和R₃₁相同或不同并且分别是氢原子、卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、环状C_3-6烷基(任选地在环中含有杂原子)、任选地具有取代基的C_6-10芳基、任选地具有取代基的C_1-9杂芳基、由羟基取代的C_1-6烷基、由任选地具有取代基的C_6-10芳基取代的C_1-6烷基、或由任选地具有取代基的C_1-9杂芳基取代的C_1-6烷基。R₂、R₃、R₂₁和R₃₁各自优选氢原子或C_1-6烷基，更优选氢原子。

在式(I)或(II)中，R₄和R₄₁各自是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、或C_2-6炔基。R₄和R₄₁各自优选C_1-6烷基或氢原子，更优选氢原子。

(1)本发明的化合物的优选实施方案是

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(I)中，

但是，部分结构(2)

不是以下结构：

此外，一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(II)中，

部分结构(21)

不是以下结构：

(2)本发明的化合物的另一优选实施方案是

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(I)中，Ar₁和Ar₂的任一个不是未取代的。

此外，一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(I)中，

R₁是氢原子、羟基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代-C_1-6烷基、环状C_3-6烷基、或由环状C_3-6烷基取代的C_1-6烷基，

当R₂或R₃是甲基时，Ar₂不是由氟原子取代的苯基；

当Ar₁是由甲基取代的苯基时，部分结构(1)中的环A不是噁二唑烷，且Ar₂不是甲氧基苯基；以及

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(II)中，

R₁₁选自氢原子、羟基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代-C_1-6烷基、环状C_3-6烷基、和由环状C_3-6烷基取代的C_1-6烷基，

当R₂₁或R₃₁是甲基时，Ar₂₁不是由氟原子取代的苯基；

当Ar₁₁是由氟原子取代的苯基时，部分结构(11)中的环A₁不是呋喃或噻吩；

当Ar₁₁是由甲氧基取代的苯基时，部分结构(11)中的环A₁不是噻吩；且

当Ar₁₁是由甲基取代的苯基时，部分结构(11)中的环A₁不是噁二唑烷，且Ar₂₁不是甲氧基苯基。

(3)本发明的化合物的又一优选实施方案是

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(I)或(II)中，

Ar₁或Ar₁₁是具有选自卤代基，卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基或C_1-6烷基的一个或多个取代基的C_6-10芳基；或具有选自卤代基，卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基的一个或多个取代基的C_1-9杂芳基。

(4)本发明的化合物的又一优选实施方案是

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(I)或(II)中，

Ar₂或Ar₂₁是具有选自卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和卤代基的一个或多个取代基的苯基。

(5)本发明的化合物的又一优选实施方案是

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(I)或(II)中，R₁或R₁₁是氢原子。

(6)本发明的化合物的又一优选实施方案是

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(I)中，

Ar₁是具有选自卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基的一个或多个取代基的C_6-10芳基；或具有选自卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基的一个或多个取代基的C_1-9杂芳基，

R₁是氢原子，并且

部分结构(1)是

在上述结构中，R_a是氢原子或取代基，且多个R_a可以相同或不同；

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(II)中，

Ar₁₁是具有选自卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基的一个或多个取代基的C_6-10芳基；或具有选自卤代基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基和C_1-6烷基的一个或多个取代基的C_1-9杂芳基，

R₁₁是氢原子，且

部分结构(11)是

在上述结构中，R_a1是氢原子或取代基，且多个R_a1可以相同或不同。

(7)本发明的化合物的又一优选实施方案是

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(I)中，

Ar₂是具有选自卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和卤代基的一个或多个取代基的苯基，R₁是氢原子，且

部分结构(1)是

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(II)中，

Ar₂₁是具有选自卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和卤代基的一个或多个取代基的苯基，

R₁₁是氢原子，且

部分结构(11)是

(8)本发明的化合物的又一优选实施方案是

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(I)中，

部分结构(1)是

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(II)中，

R₁₁是氢原子，且

部分结构(11)是

(9)本发明的化合物的又一优选实施方案是

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(I)中，

部分结构(1)是

一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，

在式(II)中，

部分结构(11)是

(10)本发明的化合物的又一优选实施方案是下述任一种化合物或其药学上可接受的盐：

(2S)-1-(3，4-二氟苯基)磺酰基-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基）吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(3，5-二氟苯基)磺酰基-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基）吡咯烷-2-甲酰胺。

更具体地，实施例中描述的化合物及其盐是优选的，但不限定于此。当然，由化合物编号1、3、7、8、9、10、11、12、13、14、15、18、20、22、23、24、25、26、39、40、44、45、49、50、51、52、54表示的化合物及其盐是更优选的，且由化合物编号1、3、8、9、13、14、18、20、22、23、26、39、44、45、50、51、54及其盐表示的化合物是进一步优选的。

当本发明的化合物可形成盐时，该盐仅需要是药学上可接受的即可。例如，当在式中存在诸如羧基等酸性基团时，对于所述酸性基团，可提及铵盐、与诸如钠、钾等碱金属的盐、与诸如钙、镁等碱土金属的盐、铝盐、锌盐、与诸如三乙胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己胺等有机胺的盐、或与诸如精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸的盐。当在式中存在碱性基团时，对于所述碱性基团，可提及与诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸的盐、与诸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、鞣酸、丁酸、海苯酸(hibenzoic acid)、双羟萘酸(pamoic acid)、庚酸、癸酸、茶氯酸(teoclic acid)、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸的盐；与诸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸的盐。作为用于形成盐的方法，将化合物(I)或(II)与必要的酸或碱以合适的量比在溶剂或分散剂中混合，或使用其他盐形式的阳离子交换或阴离子交换。

本发明的化合物还包括光学异构体、立体异构体、互变异构体、旋转异构体及以任意比例的其混合物。这些可各自根据本身已知的合成方法和分离方法、作为单品而获得。例如，光学异构体可通过常规方法通过使用光学活性合成中间体或通过光学拆分合成中间体或最终产物的外消旋物来获得。

此外，其还包括稳定的同位素和放射性同位素。

本发明的化合物还包括化合物的溶剂合物例如水合物、醇加合物等。

本发明的化合物还可被转化为前药。本发明中的前药是在体内被转化以产生本发明的化合物的化合物。例如，当活性组分包含羧基或磷酸基团时，可提及其酯、酰胺等。当活性组分包含氨基时，可提及其酰胺、氨基甲酸酯(盐)等。当活性组分包含羟基时，可提及其酯、碳酸盐(酯)、氨基甲酸盐(酯)等。当本发明的化合物被转化为前药时，其可被键合至氨基酸或糖类。

本发明还包括本发明的化合物的代谢物。本发明的化合物的代谢物意指由本发明的化合物通过代谢酶等在体内转化产生的化合物。例如，可提及其中由于代谢作用而在本发明的化合物的苯环上引入羟基的化合物；其中葡糖醛酸、葡萄糖或氨基酸被键合至本发明的化合物的羧酸部分或通过代谢作用附加的羟基的化合物等。

本发明的化合物对诸如人类、牛、马、狗、小鼠、大鼠等哺乳动物具有优良的TRPA1拮抗活性，并且可被用作药物，其被直接施用或者作为按照本身已知的方法与药学上可接受的载体一起混合而成的药物组合物被施用。尽管口服给药通常是优选的，但还可采用胃肠外给药(例如，诸如静脉内、皮下、肌肉内、栓剂、灌肠剂、软膏剂、贴剂、舌下、滴眼剂、吸入等途径)。尽管用于上述目的的给药量是根据期望的治疗效果、给药方法、治疗持续时间、年龄、体重等来确定，但利用口服或胃肠外途径，作为通常成人每天的给药量，口服给药的情形使用1μg-10g、胃肠外给药的情形使用0.01μg-1g，每天1次至数次给药。此外，本发明的化合物在上述药物组合物中的含量为整个组合物的约0.01wt％-100wt％。

用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体的实例包括常规用作制剂原料的各种有机或无机的载体物质。例如，可提及在固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性高分子和碱性无机盐；在液体制剂中的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和安慰剂。需要时，还可使用通常的添加剂例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、发泡剂、调味剂等。

上述的药物组合物的剂型可以是片剂、粉剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、长效制剂、糖浆剂、悬浮剂、乳剂、锭剂、舌下剂(sublingual agent)、胶粘剂、口腔内崩解剂(片剂)、吸入剂、灌肠剂、膏剂、贴剂、带(tape)和滴眼剂，并且这些可使用常规制剂助剂并根据常规方法生产。

本发明的药物组合物可根据制剂技术领域中常规使用的方法生产，例如，在日本药典中描述的方法等。以下详细说明制剂的具体生产方法。

例如，当本发明的化合物被制备为口服制剂时，加入赋形剂，进一步根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等，并且混合物根据常规方法被加工以得到例如，片剂、粉剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、长效制剂、糖浆剂等。赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖、结晶纤维素等。粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶、紫胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、右旋糖酐、果胶等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等。作为着色剂，被允许添加到药品中的可以使用，并且作为矫味剂，使用可可粉、薄荷醇、芳族酸、薄荷油、冰片、粉末化的肉桂皮等。需要时，这些片剂和颗粒剂可适当地应用包衣，例如糖衣、明胶衣等。

当制备注射剂时，在需要时添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂等，并且混合物根据常规方法被加工以得到皮下、肌肉内或静脉内注射剂。

如上所述，由于本发明的化合物对哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、猪、牛、羊、马、猴、人类等，优选人类)显示优良的TRPA1拮抗活性，因此其可用作TRPA1拮抗药。此外，本发明的化合物可用于预防和/或治疗TRPA1相关的疾病，并且本发明的化合物可被提供作为用于预防和/或治疗这样的疾病的药物。

作为TRPA1相关的疾病可提及疼痛相关的疾病、消化管疾病、肺疾病、膀胱病、炎性疾病、皮肤病，和神经疾病。

作为疼痛相关的疾病，可特别地提及慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、带状疱疹神经痛、神经病、神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关的神经病、神经损伤、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背痛、癌性疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛综合征、神经炎、坐骨神经痛、骨盆超敏性、骨盆疼痛、痛经、内脏疼痛(organ pain)、术后疼痛等。

作为消化管疾病，可提及功能性胃肠障碍{吞咽困难、功能性消化不良(FD)、过敏性肠综合征(IBS)}、反流性食管炎(GERD)、溃疡、炎性肠疾病(IBD)、呕吐(癌化疗法诱导的呕吐)、胰腺炎等。

作为肺疾病，可提及哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管收缩等。

作为膀胱病，可提及过度活动的膀胱(overactive bladder)、异常排尿、膀胱炎等。

作为炎性疾病，可提及烧伤、骨关节炎等。

作为皮肤病，可提及特应性皮炎、瘙痒症等。

作为神经疾病可提及抗癌药引起的神经病等。

作为TRPA1相关的疾病，优选地，可提及慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺病、功能性胃肠障碍、反流性食管炎、炎性肠疾病、瘙痒症等。

本发明的化合物(I)中的典型的化合物的制备方法如下显示。

在每个方案中，

Ra’是如在环A或环A₁上的取代基定义的基团(即，取代基组B)或其被保护的基团，P是合适的保护基例如叔丁氧基羰基(Boc基团)、苄氧羰基(Cbz基团)等，L和L’相同或不同并且分别是离去基团例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等，并且其他符号的定义与上述相同。

作为在环A或环A1上的取代基定义的每个基团的保护基，所属领域中通常使用的保护基可被提及。

氨基保护基的实例包括烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基等)、甲酰基、苯甲酰基、烷氧羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、苯氧羰基、芳烷氧羰基(例如，苄氧羰基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、甲苯磺酰基、苄基等。

羰基保护基的实例包括烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、取代的甲基(例如，甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧甲基、苄基、二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等)、烯丙基、甲基硫基乙基、四氢吡喃基、苯基、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)等。

羟基保护基的实例包括甲基、叔丁基、烯丙基、取代的甲基(甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基等)、乙氧基乙基、四氢吡喃基四氢呋喃基、三苯基甲基、芳烷基(例如，苄基等)、烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基等)、甲酰基、苯甲酰基、芳烷氧羰基(例如，苄氧羰基等)、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)等。

羰基可通过将该羰基转化为非环状的缩酮(二甲基缩酮、二乙基缩酮等)或环状缩酮(1，3-二氧戊环、1，3-二氧六环等)而被保护。

(制备方法1)

磺酰胺衍生物(c)可通过使磺酰氯衍生物(a)和胺衍生物(b)在例如没有不利地影响反应的溶剂例如四氢呋喃等中，在例如碱(例如氢氧化钠水溶液等)的存在下发生反应而合成。目标化合物(I)可通过使羧酸衍生物(c)和分别合成的胺衍生物(d)酰胺化而制备。

酰胺化反应是已知的，并且可提及例如(1)使用缩合剂的方法，(2)使用酰基卤的方法。

(1)使用缩合剂的方法通过在以下条件下使例如羧酸和胺或其盐发生反应来进行：例如在没有不利地影响反应的溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等中，例如在碱例如吡啶、三乙胺、N-乙基二异丙基胺等的存在或不存在下，例如在缩合助剂例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)等的存在或不存在下，并且使用例如缩合剂例如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-(苯并三唑基-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(N，N，N’，N’-tetramethyluroniumhexafluoropho sphate，HATU)等。

(2)使用酰基卤的方法如下进行：使羧酸与例如亚硫酰氯、草酰氯、亚硫酰溴等发生反应，该反应条件是例如在没有不利地影响反应的溶剂例如二氯甲烷等溶剂中或没有溶剂的条件下，例如在催化剂例如N，N-二甲基甲酰胺等的存在或不存在下，得到酰基卤，并且使该酰基卤与胺或其盐发生反应，该反应条件是例如在没有不利地影响反应的溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃等中，例如在碱例如吡啶、三乙胺或N-乙基二异丙基胺的存在下。

胺衍生物(d)可如下合成。

胺衍生物(d-a)的合成方法如下所示，其中，例如，

是

硫代酰胺衍生物(f)可通过使酰胺衍生物(e)与Lawesson试剂等例如在没有不利地影响反应的溶剂例如四氢呋喃等中发生反应来合成。胺衍生物(d-a)可通过除去噻唑衍生物(h)的保护基P来合成，所述噻唑衍生物(h)通过使硫代酰胺衍生物(f)与具有离去基团的酮衍生物(g)例如在没有不利地影响反应的溶剂例如乙醇、甲苯等中发生反应而获得。

脱保护反应是已知的，并且当例如P是叔丁氧羰基时，可提及使用质子酸例如盐酸和三氟乙酸的方法和使用路易斯酸例如三氟化硼和四氯化锡的方法。此外，当例如P是苄氧羰基时，可提及在催化剂量的钯/碳等的存在下、在常压或加压氢气氛中使用氢化反应的方法，使用氢溴酸/乙酸等的方法。

胺衍生物(d-b)的合成方法如下所示，其中，例如，

是

胺衍生物(d-b)可通过用上述方法移除噁唑衍生物(i)的保护基P来合成，所述噁唑衍生物(i)通过例如在没有不利地影响反应的溶剂例如甲苯等中加热酰胺衍生物(e)与具有离去基团的酮衍生物(g)而获得。

胺衍生物(d-c)的合成方法如下所示，其中，例如，

是

胺衍生物(d-c)可如下合成：在没有不利地影响反应的溶剂例如甲苯、乙醇等中使硫代酰胺(j)与具有离去基团的酮衍生物(k)在加热或在室温下发生反应以得到噻唑衍生物(m)，并且例如在没有不利地影响反应的溶剂例如甲醇等中，在催化剂例如碘化钠等的存在或不存在下添加胺(n)。

胺衍生物(d-d)的合成方法如下所示，其中，例如，

是

胺衍生物(d-d)可如下合成：例如，在没有不利地影响反应的溶剂例如1，4-二氧六环等中，在由1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)代表的缩合剂、1-羟基苯并三唑等的存在或不存在下，加热羧酸衍生物(o)与偕胺肟衍生物(p)，得到噁二唑衍生物(q)，并且根据前述方法除去保护基P。

胺衍生物(d-e)的合成方法如下所示，其中，例如，

是

胺衍生物(d-e)可如下合成：使羧酸衍生物(o)与具有离去基团的酮衍生物(g)例如在没有不利地影响反应的溶剂例如N-甲基吡咯烷酮等中，在碱例如碳酸铯等的存在下发生反应，然后添加乙酸铵等和诸如二甲苯等溶剂，并加热该混合物以得到咪唑衍生物(r)，并根据前述方法除去保护基P。

胺衍生物(d-f)的合成方法如下所示，其中，例如，

是

胺衍生物(d-f)可如下合成：使醇衍生物(s)与亚硫酰氯等例如在没有不利地影响反应的溶剂例如乙腈等中发生反应以得到卤素衍生物(t)，然后在没有不利地影响反应的溶剂中、在催化剂量的碘化钠等的存在或不存在下加热该卤素衍生物(t)与胺(n)。

胺衍生物(d-g)的合成方法如下所示，其中，例如，

是

卤素衍生物(y)，其中L”是溴原子或碘原子，可通过以下来获得：使噻吩衍生物(x)与N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺，例如，在没有不利地影响反应的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺等中发生反应。例如在没有不利地影响反应的溶剂例如四氢呋喃、1，4-二氧六环或甲苯等中，在共溶剂例如水、甲醇、乙醇等的存在或不存在下，在碱例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等以及催化剂例如四(三苯基膦)钯的存在下，使卤素衍生物(y)与硼酸衍生物(z)发生反应，得到化合物。可通过从获得的化合物中根据前述方法除去保护基P来合成胺衍生物(d-g)。

(制备方法2)

化合物(I)还可通过以下方法制备

酰胺衍生物(v)可通过以下方法来合成：使羧酸衍生物(u)和胺衍生物(d)与由1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)代表的缩合剂，例如在没有不利地影响反应的溶剂例如二氯甲烷等中，例如在1-羟基苯并三唑等的存在或不存在下，在碱例如三乙胺等的存在下发生反应。根据前述方法除去酰胺衍生物(v)的保护基P以得到胺衍生物(w)并且该胺衍生物(w)采用磺酰氯(a)，在没有不利地影响反应的溶剂二氯甲烷等中，在碱例如三乙胺等的存在下被磺酰化，由此可制备目标化合物(I)。

以与上述制备方法1和制备方法2相同的方式可制备化合物(II)。

实施例

以下通过参考例、实施例和试验例详细说明本发明，它们不应当被理解为限制性的。

参考例1：合成(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)吡咯烷-2-甲酸(A-1)

将L-脯氨酸(1.0g，8.7mmol)溶解在2mol/L氢氧化钠水溶液(10ml)和四氢呋喃(10ml)中，加入5-氯-噻吩-2-磺酰基氯(1.4mL，10mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷萃取，并将水层用2mol/L盐酸中和并用二氯甲烷萃取。将获得的有机层经硫酸钠干燥。将干燥剂滤出，并将溶剂蒸发以得到浅棕色固体状标题化合物(2.5g，8.4mmol，97％)。

MS(ESI)m/z 296(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.64(d，J＝4.1Hz，1H)，7.34(d，J＝4.1Hz，1H)，4.11(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，3.47-3.38(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，2.08-1.94(m，1H)，1.94-1.78(m，2H)，1.74-1.62(m，1H).

参考例2：合成[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]甲胺盐酸盐(B-1)

向叔丁基2-氨基-2-硫代乙基氨基甲酸酯(1.0g，5.3mmol)和4-氯苯甲酰甲基溴(1.2g，5.3mmol)中添加乙醇(8mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将4mol/L盐酸/1，4-二氧六环溶液(10ml)加入到所得残余物中，并将混合物在室温下搅拌2小时。沉淀通过过滤收集，用少量的1，4-二氧六环洗涤，并在减压下干燥以得到白色粉末状的标题化合物(1.4g，5.3mmol，100％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.56(s，3H)，8.27(s，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，4.51(s，2H).

MS(ESI)m/z 225(M+H)⁺

参考例3：合成{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]噻唑-2-基}甲基胺盐酸盐 (B-8)

在氩气氛下，将1-溴-3-氟-4-三氟甲氧基苯(580μL，3.9mmol)溶解于四氢呋喃(8.6mL)中，并将混合物冷却至-78℃。此后，缓慢地滴加正丁基锂(2.6mol/L正己烷溶液1.78mL，4.6mmol)，并将混合物搅拌30min。将N，N-二甲基乙酰胺(1.8mL，19mmol)加入其中，并将混合物在-78℃下搅拌10min和在室温下搅拌4小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将有机层经硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，蒸发溶剂，并将所得残余物通过柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。向所得的在乙酸(1mL)中的1-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(100mg，0.45mmol)添加溴(28μL，0.56mmol)，将混合物在室温下搅拌5小时，并将溶剂在减压下蒸发。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，通过过滤分离干燥剂，并将溶剂蒸发。将所得的2-溴-3’-氟-4’-(三氟甲氧基)苯乙酮溶解于乙醇(1.2mL)，添加叔丁基2-氨基-2-硫代乙基氨基甲酸酯(0.86g，0.45mmol)，并将混合物搅拌过夜。然后将溶剂在减压下蒸发，添加4mol/L盐酸/1，4-二氧六环溶液，并将混合物搅拌2小时。沉淀通过过滤收集，用少量的1，4-二氧六环洗涤，并在减压下干燥以得到白色粉末状的标题化合物(0.13g，0.45mmol，12％)。

MS(ESI)m/z 293(M+H)⁺

参考例4：合成(1S)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}乙基胺氢溴酸盐(B-10)

(步骤1)合成苄基(1S)-2-氨基-1-甲基-2-硫代乙基氨基甲酸酯

向Cbz-Ala-NH₂(0.20g，0.90mmol)和Lawesson试剂(0.22g，0.54mmol)中加入四氢呋喃(5mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷-乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(0.22g，0.90mmol，100％)。

MS(ESI)m/z 239(M+H)⁺

(步骤2)合成(1S)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基)乙基胺氢溴酸盐(B-10)

向步骤1中获得的化合物(0.22g，0.90mmol)和4-三氟甲基苯甲酰甲基溴(0.24g，0.90mmol)中加入乙醇(5mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将四氢呋喃(5mL)和催化剂量的氢氧化钯加入所得残余物中，并将混合物在室温下在氢气氛中在常压下搅拌过夜。通过过滤从反应混合物中除去催化剂，滤液在减压下浓缩，并将所得残余物用少量二氯甲烷洗涤以得到白色粉末状的标题化合物(91mg，0.26mmol，28％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.62(s，3H)，8.46(s，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，4.96(q，J＝6.7Hz，1H)，1.66(d，J＝6.7Hz，3H).

MS(ESI)m/z 273(M+H)⁺

参考例5：合成{4-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑-2-基}甲基胺盐酸盐(B-12)

向Cbz-Gly-NH₂(0.98g，4.7mmol)和4-三氟甲基苯甲酰甲基溴(0.50g，1.9mmol)中加入甲苯(3.7mL)，并将混合物在微波反应器中在150℃下加热搅拌30min。将乙酸乙酯加入反应混合物，并通过过滤收集沉淀。将乙醇(3mL)和催化剂量的10％-钯/碳加入所得固体，并将混合物在室温下、在氢气氛中搅拌过夜。滤出钯催化剂，并在减压下浓缩滤液。将所得残余物溶解于甲醇(5mL)。加入4mol/L盐酸/1，4-二氧六环溶液(1.5mL)，并在减压下浓缩混合物。将1，4-二氧六环和二乙醚添加到所得残余物中，并将混合物在0℃下冷却3小时。通过过滤收集沉淀的固体以得到灰色粉末状的标题化合物(99mg，0.36mmol，19％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(s，1H)，8.68(s，3H)，8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，4.37(s，2H).

MS(ESI)m/z 243(M+H)⁺

参考例6：合成{2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-基}甲基胺盐酸盐(B-14)

(步骤1)合成4-氯甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑

向4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(1.0g，4.9mmol)和1，3-二氯-2-丙酮(0.62g，4.9mmol)中加入甲苯(15mL)，并将混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物用少量乙醇洗涤以得到白色粉末状的标题化合物(0.84g，3.0mmol，62％)。

MS(ESI)m/z 278(M+H)⁺

(步骤2)合成{2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-基}甲基胺盐酸盐(B-14)

向步骤1中得到的化合物(0.20g，0.72mmol)中加入8mol/L氨/甲醇溶液(3mL，24mmol)和碘化钠(11mg，0.072mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将二氯甲烷加入到所得残余物中，并将混合物相继用水和饱和盐水洗涤。将二氯甲烷层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。在所得残余物中加入4mol/L盐酸/1，4-二氧六环溶液(3mL)，过滤收集沉淀并用少量的1，4-二氧六环洗涤后减压干燥，以得到白色粉末状的标题化合物(0.12g，0.38mmol，53％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.49(brs，3H)，8.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，4.24(q，J＝5.8Hz，2H).

MS(ESI)m/z 259(M+H)⁺

参考例7：合成{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基胺盐酸盐(B-15)

向Boc-Gly-OH(0.086g，0.49mmol)、4-(三氟甲基)苄胺肟(0.10g，0.49mmol)、WSC盐酸盐(0.19g，0.98mmol)和HOAt(13mg，0.098mmol)中加入1，4-二氧六环(3mL)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将4mol/L盐酸/1，4-二氧六环溶液(3mL)加入所得残余物。将混合物在室温下搅拌3小时，并在减压下浓缩。所得残余物用少量的1，4-二氧六环洗涤以得到白色粉末状的标题化合物(50mg，0.18mmol，36％)。

MS(ESI)m/z 244(M+H)⁺

参考例8：合成{5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-2-基}甲基胺氢溴酸盐 (B-16)

(步骤1)合成{5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-2-基}甲基氨基甲酸苯基甲基酯

向Cbz-Gly-OH(0.15g，0.72mmol)和碳酸铯(0.12g，0.36mmol)中加入N-甲基吡咯烷酮，并将混合物在室温下搅拌1小时。加入4-三氟甲基苯甲酰甲基溴(0.19g，0.72mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。此后加入二甲苯(3.2mL)和乙酸铵(1.2g，16mmol)，并将混合物在120℃下搅拌4小时。在冷却至室温后，将乙酸乙酯加入反应混合物，并将混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤两次。所得有机层经硫酸钠干燥。滤出干燥剂，蒸发溶剂，并将所得残余物通过高效液相色谱(水-乙腈，各含有0.1％三氟乙酸)纯化以得到橙色粉末状的标题化合物(0.23g，0.61mmol，86％)。

MS(ESI)m/z 376(M+H)⁺

(步骤2)合成{5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑-2-基}甲基胺氢溴酸盐(B-16)

在0℃下向步骤1中得到的化合物(0.23g，0.61mmol)加入30％氢溴酸/乙酸(2.3mL)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。蒸发溶剂以得到标题化合物(0.14g，0.58mmol，95％)。

MS(ESI)m/z 242(M+H)⁺

参考例9：合成{5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基}甲基胺(B-17)

将作为已知化合物(WO 2010/048207)的{5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-基}甲醇(0.050g，0.22mmol)和亚硫酰氯(0.033mL，0.45mmol)在乙腈中在室温下搅拌2小时，并将混合物在减压下蒸发。将8mol/L的氨/甲醇溶液和催化剂量的碘化钠加入所得的粗产物，并将混合物在微波反应器中在100℃下加热30min。此后，在减压下蒸发混合物以得到标题化合物(0.020g，0.083mmol，18％)。

MS(ESI)m/z 256(M+H)⁺

参考例10：合成(2S)-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷 -2-甲酰胺盐酸盐(C-1)

向Boc-Pro-OH(0.30g，1.4mmol)、B-2(0.36g，1.4mmol)、WSC盐酸盐(0.53g，2.8mmol)和HOAt(0.38g，2.8mmol)中加入三乙胺(580μL，4.2mmol)和二氯甲烷(14mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，并将混合物相继用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并通过过滤分离干燥剂。蒸发溶剂，将4mol/L盐酸/1，4-二氧六环溶液加入所得残余物，并将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂以得到棕色粉末状标题化合物(0.46g，1.3mmol，93％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.56(brs，1H)，8.65(brs，1H)，8.30(s，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.78(dd，J＝16.2，6.1Hz，1H)，4.69(dd，J＝16.3，5.8Hz，1H)，4.34-4.21(m，1H)，3.22(dd，J＝15.2，12.5Hz，2H)，2.05-1.83(m，4H).

MS(ESI)m/z 356(M+H)⁺

参考例11：合成[5-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-基]甲基胺盐酸盐(B-18)

(步骤1)合成叔丁基(5-溴噻吩-2-基)甲基氨基甲酸酯

向二叔丁基二碳酸酯(2.1g，9.7mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入2-噻吩甲基胺(1.0mL，9.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。加入N-溴琥珀酰亚胺(1.8g，10mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，并且所得残余物通过柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(2.9g，9.7mmoL，100％)。

MS(ESI)m/z292(M+H)⁺

(步骤2)合成[5-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-基]甲基胺盐酸盐(B-18)

向步骤1中获得的化合物(0.20g，0.68mmol)加入4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.15g，0.72mmol)、四(三苯基膦)钯(0.040g，0.034mmol)、碳酸钠(0.13g，1.2mmol)、乙醇(0.5mL)、水(0.7mL)和甲苯(8mL)，并将混合物在微波反应器中在160℃下加热搅拌20min。将乙酸乙酯加入反应混合物，并将混合物相继用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将4mol/L盐酸/1，4-二氧六环溶液(10ml)加入到所得残余物中，并将混合物在室温下搅拌过夜。不溶的物质通过过滤收集，并用乙酸乙酯洗涤以得到浅棕色粉末状标题化合物(0.085g，0.27mmoL，40％)。

MS(ESI)m/z274(M+H)⁺

表1中描述的A-2至A-10通过与参考例1中类似的操作并使用相应的可商购的试剂来合成。

表1

表2中描述的B-2至B-7通过与参考例2中类似的操作并使用相应的可商购的试剂来合成。

表2

表3中描述的B-9通过与参考例3中类似的操作并使用相应的可商购的试剂来合成。

表3中描述的B-11通过与参考例4中类似的操作并使用相应的可商购的试剂来合成。

表3中描述的B-13通过与参考例5中类似的操作并使用相应的可商购的试剂来合成。

表3

实施例1：合成(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基] 噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(1)

向A-1(0.050g，0.17mmol)、B-2(0.044g、0.17mmol)、WSC盐酸盐(0.064g、0.34mmol)和HOAt(0.046g、0.34mmol)中加入三乙胺(71μL、0.51mmol)和二氯甲烷(1.7mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯，并将混合物相继用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并滤出干燥剂。蒸发溶剂，并将所得残余物通过高效液相色谱(水-乙腈，各含有0.1％三氟乙酸)纯化以得到标题化合物(0.067g，0.13mmol，73％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.07(t，J＝6.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(d，J＝4.1Hz，1H)，7.38(d，J＝4.1Hz，1H)，4.72-4.59(m，2H)，4.14(t，J＝5.8Hz，1H)，3.62-3.50(m，1H)，3.31-3.19(m，1H)，1.97-1.83(m，3H)，1.74-1.63(m，1H).

MS(ESI)m/z536(M+H)⁺

实施例2：合成(2S)-1-(4-氯苯-2-磺酰基)-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(38)

将C-1(40mg，0.11mmol)、4-氯苯磺酰氯(25mg，0.12mmol)和三乙胺(30μL，0.21mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，并将混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯并将混合物相继用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并滤出干燥剂。蒸发溶剂并将所得残余物通过高效液相色谱(水-乙腈，各含有0.1％三氟乙酸)纯化以得到标题化合物(0.010g，0.019mmol，18％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(t，J＝6.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.94-7.86(m，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75-7.67(m，2H)，4.65(d，J＝6.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝7.9，3.7Hz，1H)，3.56-3.43(m，1H)，3.25-3.13(m，1H)，1.91-1.76(m，3H)，1.59(d，J＝4.4Hz，1H).

MS(ESI)m/z530(M+H)⁺

表4至表11中描述的化合物2至37通过与实施例1类似的操作并使用相应的A-1至A-10和B-1至B-17来合成。

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

表12中描述的化合物39至43通过与实施例2中类似的操作并使用C-1和相应的可商购的试剂来合成。

[表12]

表13中描述的化合物44至45通过与实施例1类似的操作并使用A-1和B-18或相应的可商购的试剂来合成。

[表13]

表14和表15中描述的化合物46至54通过与实施例2类似的操作并使用C-1和相应的可商购的试剂来合成。

[表14]

[表15]

试验例1：TRPA1拮抗活性的测定

人类TRPA1表达质粒

作为编码人类TRPA1(GenBank登记号NM_0078332)的cDNA，购买可商购的产品(由Kazusa DNA研究机构制造，克隆号：pFN21AB7348，商品号：FHC07217)。通过使用以此作为模板的DNA聚合酶(由Stratagene制造，商品名：PfuUltra高保真DNA聚合酶)的反应，使用以下所示的引物序列(primer sequence)，扩增人类TRPA1基因全长。

引物1：5’-AACTTTAGTAAGCTTCGATCGCCATGAAG-3’(SEQ ID NO：1)

引物2：5’-GTACCGATCTAGAATTCGTTTACTAAGGCTCAAG-3’(SEQID NO：2)

限制酶HindIII的识别部位(下面划线的)被加入到5’侧，而XbaI部位(下划线)被加入到3’侧，并且模板序列(template sequence)的GTT被改变成终止密码子TAG(加粗的)。所获得的双链DNA用HindIII和XbaI酶促消化，并被引入表达质粒pcDNA3.1/zeo(+)(由Invitrogen制造)的多克隆部位以得到人类TRPA1表达质粒。

细胞制备

来自人类胚肾的293T细胞在含有10％胎牛血清、10单位青霉素和10μg链霉素的Dulbecco的改良的Eagle培养基(Dulbecco’s Modified EagleMedium)中被培养，以每直径10em的培养皿上3×10⁶个细胞的方式接种，并且培养24小时。将含有减少量的血清的培养基(由Invitrogen制造，商品名：OPTI-MEM，600μL)、基因插入试剂(由Mirus Bio制造，商品名：MirusTransIT-293，18μL)和人类TRPA1表达质粒(6μg)混合，混合物的总量被加入到培养皿上的细胞中以允许基因转移。细胞在约8小时后被回收，以7,500-12,000个细胞/孔接种于黑色透明底聚-D-赖氨酸涂覆的384孔板上，并培养过夜。

细胞内钙增加的测定

384孔板被回收，并且除去培养基。添加溶解于测试缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES，pH 7.2)的钙结合型荧光指示剂(由Molecular Device制造，商品名：Calcium4Assay Kit，40μL)，并且细胞在37℃的温育箱中被染色1小时。在室温下取出细胞并静置15min或更长时间。通过384孔型分注器添加测试物质(10μL)，并且混合物在室温下温育10min。然后，通过荧光图像板阅读器(fluorescence imaging plate reader，由Molecular Device制造，FLIPR))添加终浓度为20μM的异硫氰酸烯丙酯(12.5μL)，并测定相对荧光强度的变化持续5min。

测试物质制备

将测试物质溶解于二甲亚砜并用含有0.1％牛血清蛋白的测试缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES，pH 7.2)连续稀释至评价浓度的5倍浓度。作为已知的TRPA1活化剂的异硫氰酸烯丙酯被溶解于二甲亚砜中至100mM，并进一步稀释至终浓度的5倍(100μM)，如测试物质。

拮抗活性的计算

在不添加测试物质的条件下，在异硫氰酸烯丙酯刺激之前和之后的荧光强度的最大变化范围被定义为100％活性率(activity rate)，并且在缓冲液刺激之前和之后的变化范围被定义为0％活性率。测定添加测试物质时的活性率，并且通过从100减去活性率获得的数值被定义为抑制率。作为达到50％抑制率所需的测试物质的浓度的IC50通过电子制表软件Exce1拟合的S型近似曲线被计算。

结果在表16中示出。如所示的，本发明的化合物展示出优良的TRPA1拮抗活性。

[表16]

试验例2：AITC诱导的疼痛行为评价试验

为了评价测试物质在体内的有效性，使用小鼠进行异硫氰酸烯丙酯(AITC)诱导的疼痛行为评价试验。

AITC是TRPA1通道的选择性激动剂，并且在施用于动物时通过TRPA1活化而造成疼痛行为。因此，测试物质在生物体内的TRPA1拮抗作用的强度可通过测定AITC施用后的疼痛行为来评价。

1.将测试物质施用于动物

作为动物，使用雄性ICR小鼠(6至8周龄)。小鼠在测试前一天禁食。测试物质被腹腔内给药或口服给药来进行评价。在腹腔内给药的情况下，测试物质在AITC给药前30min被施用。在口服给药的情况下，测试物质在AITC给药前60min被施用。

2.AITC诱导的疼痛行为评价

AITC(0.1％)被皮下施用于小鼠的左腿的脚底，并且测定在AITC刚给药后5min内当小鼠显示舔食该腿的脚底的行为时的时间(舔食时间，Lickingtime)。

3.计算抑制率

在每个测试中，溶剂给药组的舔食时间被视为100％，并且测定各测试物质给药时的活性率(测试物质给药时的舔食时间/溶剂给药组的舔食时间×100)，并且通过从100减去活性率获得的数值被计算为抑制率。

结果在表17中示出。

[表17]

通过上述方法，可以确定本发明的化合物具有优良的TRPA1拮抗活性，在体内动力学中是优越的，并在动物模型中显示出优越的功效。

本发明的化合物的有效性通过上述评价试验被确定。

工业实用性

本发明的化合物具有优良的TRPA1拮抗活性，并因此可用于预防和/或治疗TRPA1相关的疾病(例如，疼痛相关的疾病、消化管疾病、肺疾病、膀胱病、炎性疾病、皮肤病，和神经疾病)。

本申请基于在日本申请的专利申请号2012-007536(申请日2012年1月17日)，其内容全部包括在本文中。

序列表

<110> 味之素株式会社

<120> 杂环酰胺衍生物和含有其的药物

<130> 091956

<150> JP2012-007536

<151> 2012-01-17

<160> 2

<170> PatentIn version 3.4

<210> 1

<211> 29

<212> DNA

<213> 人工

<220>

<223> 引物 1

<400> 1

aactttagta agcttcgatc gccatgaag 29

<210> 2

<211> 34

<212> DNA

<213> 人工

<220>

<223> 引物 2

<400> 2

gtaccgatct agaattcgtt tactaaggct caag 34

Claims

1.药物，其含有式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，

式中，

Ar₁表示任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的C_1-9杂芳基、或者任选具有取代基的C_3-7环烷基；

Ar₂表示任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的C_1-9杂芳基、或者任选具有取代基的C_3-7环烷基；

部分结构(1)

表示任选具有1～3个取代基的、含有1～4个选自氮原子、硫原子、氧原子中的任意杂原子的五元杂芳香环即环A的二价基团；

W表示C(R_b)(R_c)或单键；

X表示C(R_d)(R_e)、硫原子或单键；

Y表示C(R_f)(R_g)或单键；

当W、X和Y中的任意两个为单键时，剩余的一个不为单键；

R_b～R_g相同或不同，分别表示氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、被C_1-6烷基单或双取代的氨基、或者卤代基；

相邻的碳原子上的各R_b～R_g任选一起形成双键和/或环；

R₁表示氢原子、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、环状C_3-6烷基、或者被环状C_3-6烷基取代的C_1-6烷基；

R₂和R₃相同或不同，分别表示氢原子、卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、环状C_3-6烷基、任选具有取代基的C_6-10芳基、任选具有取代基的C_1-9杂芳基、被羟基取代的C_1-6烷基、被任选具有取代基的C_6-10芳基取代的C_1-6烷基、或者被任选具有取代基的C_1-9杂芳基取代的C_1-6烷基，所述环状C_3-6烷基的环中任选含有杂原子，

R₄表示氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、或者C_2-6炔基。

2.式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，

式中，

部分结构(1)

表示任选具有1～3个取代基的、含有1～4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的任意杂原子的五元杂芳香环即环A的二价基团；

W表示C(R_b)(R_c)或单键；

X表示C(R_d)(R_e)、硫原子或单键；

Y表示C(R_f)(R_g)或单键；

当W、X和Y中的任意两个为单键时，剩余的一个不为单键；

相邻的碳原子上的各R_b～R_g任选一起形成双键和/或环；

R₄表示氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、或者C_2-6炔基。

3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式(I)中，

Ar₁表示具有取代基的C_6-10芳基、具有取代基的C_1-9杂芳基、或者具有取代基的C_3-7环烷基；

Ar₂表示具有取代基的C_6-10芳基、具有取代基的C_1-9杂芳基、或者具有取代基的C_3-7环烷基；

R₁表示氢原子、羟基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、环状C_3-6烷基、或者被环状C_3-6烷基取代的C_1-6烷基；

其中，部分结构(2)

不为以下的结构：

。

4.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式(I)中，

R₁选自氢原子、羟基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、环状C_3-6烷基、或者被环状C_3-6烷基取代的C_1-6烷基，进而，

当R₂或R₃为甲基时，Ar₂不为被氟原子取代的苯基；

当Ar₁为被氟原子取代的苯基时，部分结构(1)中环A不为呋喃或噻吩；

当Ar₁为被甲氧基取代的苯基时，部分结构(1)中环A不为噻吩；进而，

当Ar₁为被甲基取代的苯基时，部分结构(1)中环A不为噁二唑烷，而且Ar₂不为甲氧基苯基。

5.权利要求2～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式(I)中，

Ar₁为具有1个以上的选自卤代基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、和C_1-6 烷基中的取代基的C_6-10芳基；或者具有1个以上的选自卤代基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、和C_1-6 烷基中的取代基的C_1-9杂芳基。

6.权利要求2～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式(I)中，

Ar₂为具有1个以上的选自卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、和卤代基中的取代基的苯基。

7.权利要求2～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式(I)中，

R₁为氢原子。

8.权利要求2～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式(I)中，

Ar₁为具有1个以上的选自卤代基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、和C_1-6 烷基中的取代基的C_6-10芳基；或者具有1个以上的选自卤代基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、和C_1-6 烷基中的取代基的C_1-9杂芳基，

R₁为氢原子，

部分结构(1)为

上述结构中，R_a表示氢原子或取代基，多个R_a可以相同或不同。

9.权利要求2～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

Ar₂为具有1个以上的选自卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、和卤代基中的取代基的苯基，

R₁为氢原子，

式(I)中，部分结构(1)为

10.权利要求2～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

R₁为氢原子，

式(I)中，部分结构(1)为

11.权利要求2～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

式(I)中，部分结构(1)为

12.下述的任一化合物或其药学上可接受的盐：

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)-3,4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻唑-2-基}甲基)-3,4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]噻唑-2-基}甲基)-3,4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({5-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)-3,4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(5-氯噻吩-2-磺酰基)-N-({2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-4-基}甲基)-3,4-二脱氢吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(3,4-二氟苯基)磺酰基-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺、

(2S)-1-(3,5-二氟苯基)磺酰基-N-({4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺。

13.药物，其含有权利要求2～12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

14.TRPA1 拮抗药，其含有权利要求2～12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

15.权利要求13所述的药物，其用于TRPA1相关疾病的预防和/或治疗。

16.权利要求15所述的药物，其中，TRPA1相关疾病是选自疼痛相关疾病、消化管疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎性疾病、皮肤疾病和神经疾病中的疾病。

17.权利要求15所述的药物，其中，TRPA1相关疾病是选自慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠障碍、反流性食管炎、炎性肠疾病、和瘙痒症中的疾病。