JP5657638B2 - Trpa1調節因子としての縮合ピリミジンジオン誘導体 - Google Patents
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Description
本願は、2009年3月23日出願の印国特許出願第665/MUM/2009号;2009年9月23日出願の印国特許出願2211/MUM/2009号;2009年9月23日出願の印国特許出願2212/MUM/2009号;2009年12月15日出願の印国特許出願2891/MUM/2009号;2009年12月15日出願の印国特許出願2892/MUM/2009号;2009年4月21日出願の米国仮出願第61/171,355号;2009年10月15日出願の米国仮出願第61/251,944号;2009年10月20日出願の米国仮出願第61/253,263号;2010年1月12日出願の米国仮出願第61/294,463号;及び2010年2月1日出願の米国仮出願第61/300,241号の利益を主張し、これらは全て、参照することにより本願に援用するものとする。
(式中、
Z1は、NRa又はCRaであり;
Z2は、NRb又はCRbであり;
Z3は、N又はCであるが、
但し、Z2がCRbである場合、Z1及びZ3の両方が同時には窒素ではなく、
各出現時において、Ra及びRbは、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−(CRxRy)nORx、−CORx、−COORx、−CONRxRy、−S(O)mNRxRy、−NRxRy、−NRx(CRxRy)nORx、−(CH2)nNRxRy、−(CH2)nCHRxRy、−(CH2)NRxRy、−NRx(CRxRy)nCONRxRy、−(CH2)nNHCORx、−(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx、及び(CH2)nNHSO2Rxから選択されるか、
或いは、Ra及びRbのいずれかは存在せず;
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、(CH2)NRxRy、及び(CH2)nNHCORxから選択され;
R3は、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルから選択され;
Lは、−(CRxRy)n−、−O−(CRxRy)n−、−C(O)−、−NRx−、−S(O)mNRx−、−NRx(CRxRy)n−、及び−S(O)mNRx(CRxRy)nから選択されるリンカーであり;
Uは、置換又は非置換アリール;チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、1,2,3−トリアゾール、及び1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換5員複素環;並びにピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換6員複素環から選択され;
Vは、水素、シアノ、ニトロ、−NRxRy、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−C(O)ORx、−ORx、−C(O)NRxRy、−C(O)Rx、及び−SO2NRxRyから選択されるか;
或いは、U及びVは、O、S、及びNから選択される1以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている3〜7員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく:
各出現時において、Rx及びRyは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各出現時において、「m」及び「n」は、独立して、0以上且つ2以下から選択される)。
(式中、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、(CH2)NRxRy、及び(CH2)nNHCORxから選択され;
Uは、置換又は非置換アリール;チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、1,2,3−トリアゾール、及び1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換5員複素環;並びにピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換6員複素環から選択され;
Vは、水素、シアノ、ニトロ、−NRxRy、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−C(O)ORx、−ORx、−C(O)NRxRy、−C(O)Rx、及び−SO2NRxRyから選択されるか;
或いは、U及びVは、O、S、及びNから選択される1以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている3〜7員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく;
各出現時において、Ra及びRbは、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−(CRxRy)nORx、−CORx、−COORx、−CONRxRy、−S(O)mNRxRy、−NRxRy、−NRx(CRxRy)nORx、−(CH2)nNRxRy、−(CH2)nCHRxRy、−(CH2)NRxRy、−NRx(CRxRy)nCONRxRy、−(CH2)nNHCORx、−(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx、及び(CH2)nNHSO2Rxから選択され;
各出現時において、Rx及びRyは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各出現時において、「m」及び「n」は、独立して、0以上且つ2以下から選択される)。
(式中、U、V、R1、R2、Ra、及びRbは、上記定義の通りである)。
(式中、U、V、R1、R2、Ra、及びRbは、上記定義の通りである)。
(式中、R1、R2、Rb、U、及びVは、上記定義の通りである)。
(式中、R1、R2、Ra、U、及びVは、上記定義の通りである)。
(式中、R1、R2、Ra、U、及びVは、上記定義の通りである)。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を含む。
本特許出願の医薬組成物は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容しうる賦形剤(薬学的に許容しうる担体又は希釈剤等)とを含む。前記医薬組成物は、対象(例えば、ヒト)においてTRPA1を阻害するのに十分な量の本明細書に記載される化合物を含むことが好ましい。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、及び(If)で表される化合物の阻害活性は、以下に記載するアッセイによって測定することができる。
本発明の化合物及び医薬組成物を投与して、TRPA1の阻害によって治療可能な任意の障害、症状、又は疾患を治療することができる。例えば、本発明の化合物及び医薬組成物は、TRPA1受容体の活性に媒介されるか又は関連する以下の疾患、症状、及び障害の治療又は予防に好適である:疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、COPD、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患(GERD)、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒。治療効果とTRPA1阻害との関係は、例えば、Story GM et al,Cell,2003,112,819−829;McMahon SB and Wood JN,Cell,2006,124,1123−1125;Voorhoeve PM et al.,Cell,2006,124,1169−1181;Wissenbach U,Niemeyer BA and Flockerzi V,Biology of the Cell,2004,96,47−54;Dayne YO,Albert YH & Michael X,Expert Opinion on Therapeutic Targets,2007,11(3),391−401及びこれらに引用されている参照文献に説明されている。
一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、及び(If)で表される化合物、並びに特定の実施例に記載される化合物を含む本明細書に記載される化合物は、例えば、スキーム1〜12に記載される反応スキームを用いて、当業者に公知の技術によって調製することができる。更に、以下のスキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒等に言及する場合、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング試薬等を用いてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。例えば、温度、反応時間、又はこれらの組み合わせ等の反応条件の変更は、本発明の一部として想定される。一般的な反応スキームを用いることにより得られる化合物は、純度が不十分であってもよい。これら化合物は、例えば、好適な比で様々な溶媒を用いて、結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、又はアルミナカラムクロマトグラフィー等の当該技術分野において公知である有機化合物の精製法のいずれかによって精製することができる。可能性のある立体異性体も全て、本発明の範囲内であると想定される。
特に明記しない限り、後処理は、括弧内に示す有機相と水相とに反応混合物を分配し、層を分離し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾取し、溶媒留去することを含む。精製は、特に言及しない限り、一般的に、移動相として好適な極性の酢酸エチル/石油エーテル混合物を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー技術によって精製することを含む。様々な溶出剤系の使用を括弧内に示す。文章中では以下の略記を用いる、DMSO−d6:ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;M.P.:融点;J:単位がHzであるカップリング定数;RT又はrt:室温(22℃〜26℃);Aq.:水溶液;AcOEt:酢酸エチル;equiv.又はeq.:当量。
1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4(3H,5H)−ジオン:
1,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4(3H,5H)−ジオン
1,3,7−トリメチル−1H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4(3H,5H)−ジオン
7−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4(3H,5H)−ジオン
7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4(3H,5H)−ジオン
7−[(ジエチルアミノ)メチル]−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4(3H,5H)−ジオン
(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)酢酸
2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)酢酸
4,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7(4H,6H)−ジオン
3,4,6−トリメチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7(4H,6H)−ジオン
4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−2−アミン
適切なチアゾールアミン(1.0当量)及びピリジン(1.2当量)のジクロロメタン(5体積)撹拌及び冷却(0℃)溶液に、5分間に亘って臭化ブロモアセチル(1.2当量)を添加し、得られた混合物を室温に昇温し、次いで、室温で更に2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)で希釈した。層を分離した。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×50mL)で洗浄し、次いで、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶媒留去後に得られた残渣を、石油エーテル中5%〜10%酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として所望の生成物を得た。
方法1
アセトフェノン誘導体(1.0当量)の氷酢酸(5体積)溶液に0℃の液体臭素(1.0当量)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。前記反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を無水THF(10体積)に溶解させ、チオ尿素(2.0当量)を添加し、一晩還流させた。前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を1NのHClで処理して、アミンの塩を形成させた。沈殿した塩を濾取した。次いで、前記塩をNaHCO3飽和溶液で処理して、アミンを再生成させた。混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄した。減圧下で溶媒留去して、2−アミノ−4−アリール−チアゾール誘導体を得た。
アセトフェノン誘導体(1.0当量)、チオ尿素(2.0当量)、及びヨウ素(1.0当量)の無水エタノール(5体積)溶液を24時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、ヨウ素を除去した。酢酸エチル溶液を1NのHClで処理し、沈殿した塩を濾取した。上記方法1に記載の通り遊離アミンを再生成させた。
方法A:
無水DMF(10mL/g)中ピロロ[3,2−d]ピリミジンジオン(中間体1〜6、1.0当量)又はピラゾロ[4,3−d]ピリミジンジオン(中間体9〜10、1.0当量)とNaH(1.5当量)との撹拌混合物に、0℃の2−ブロモ−N−フェニル−1,3−チアゾール−2−イルアセトアミド(1.1当量)を添加し、反応混合物を室温に昇温し、30分間撹拌した。反応混合物を一晩80℃に加熱した。この時間後、前記反応混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルム中2%メタノールを用いることによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して生成物を得た。
(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)酢酸(中間体7、1.0当量)又は2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)酢酸(中間体8、1.0当量)の1,2−ジクロロエタン撹拌溶液に、EDCI(1.2当量)、HOBt(0.3当量)、及び4−ジメチルアミノピリジン(0.1当量)を添加し、混合物を10分間〜15分間室温で撹拌した。次いで、適切なアミン(1.0当量)を添加し、混合物を同温度で48時間撹拌した。減圧下で溶媒留去し、得られた残渣をメタノールで希釈し、30分間室温で撹拌した。分離した固体を濾取した。イソプロパノール又はメタノールから再結晶化させることにより固体生成物を更に精製して所望の生成物を得た。
N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−[4−(2,3,4−トリクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−(2−メチルプロポキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(3−メチルブトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[2,4−ジフルオロフェニル−3−トリフルオロメチル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジクロロ−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジクロロ−4−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−クロロ−5−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−(シクロブチルメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−(シクロブチルメトキシ)−3,5−ジクロロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−[2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−[4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
N−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−ブロモ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N1−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(4−シクロブチルメトキシ−3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−クロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−5−フルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル]}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル]}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−クロロ−5−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル]}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−クロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[5−(4−ブロモフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
2−(7−ブロモ−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
2−(7−ブロモ−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−{7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル}アセトアミド
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−{7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル}アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−{7−[(ジエチルアミノ)メチル]−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル}アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(3,5−ジフルオロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド
N−[4−(4−イソブチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−[4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−[5−(4−ブロモフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−[5−(トリフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
N−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド
N−{4−[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−{4−[3−クロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−[4−(3,5−ジフルオロ−4−イソブトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−[4−(3,5−ジクロロ−4−イソブトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(3−メチルブトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジクロロ−4−イソブトキシフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−{4−[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−{4−[3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−{4−[3−クロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−5−フルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−{4−[4−(シクロブチルメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−[4−(3,5−ジフルオロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(3,4,6−トリメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−[4−(3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(3,4,6−トリメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−[5−(4−ブロモフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7,−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド
(a)Toeth,A.et al.,Life Sciences,2003,73,487−498.(b)McNamara C,R.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2007,104,13525−13530に記載されている、変更された手順に従って本発明の実施例をTRPA1活性についてスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、当業者に公知の他の方法及び手順によって実施することもできる。
TRPA1受容体の活性化阻害を、アリルイソチオシアネート(AITC)によって誘導される放射性カルシウムの取り込み阻害として測定した。試験化合物をDMSOに溶解させて、10mMの原液を調製し、次いで、0.1%のBSA及び1.8mMのCaCl2を含む普通培地を用いて所望の濃度に希釈した。反応におけるDMSOの最終濃度は、0.5%(v/v)であった。10%のFBS、1%のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、400μg/mLのG−418を含むF−12 DMEM培地中で、ヒトTRPA1を発現しているCHO細胞を増殖させた。実験日に1ウェル当たり約50,000細胞となるように、アッセイの24時間前に前記細胞を96ウェルプレートに播種した。10分間試験化合物で前記細胞を処理し、次いで、3分間最終濃度30μMのAITC及び5μCi/mLの45Ca2+を添加した。前記細胞を洗浄し、1%のTriton X−100、0.1%のデオキシコレート、及び0.1%のSDSを含有するバッファを用いて溶解させた。液体シンチレータを添加した後、Packard Top countで溶解物の放射活性を測定した。試験アンタゴニストの不在下で得られた最大反応の百分率として、濃度反応曲線をプロットした。GraphPad PRISMソフトウェアを用いて非線形回帰分析によって濃度反応曲線からIC50値を計算した。
Claims (7)
- 以下から選択される化合物:
N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−[4−(2,3,4−トリクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(3−メチルブトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[2,4−ジフルオロフェニル−3−トリフルオロメチル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジクロロ−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジクロロ−4−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロブトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−クロロ−5−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−(シクロブチルメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[4−(シクロブチルメトキシ)−3,5−ジクロロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−[2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−[4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−ブロモ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N1−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[4−(3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−シクロブチルメトキシ−3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−クロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−5−フルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル]}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル]}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−クロロ−5−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル]}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−クロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[5−(4−ブロモフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2−(1,3,6−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
2−(7−ブロモ−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(7−ブロモ−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−{7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル}アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−{7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル}アセトアミド;
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−{7−[(ジエチルアミノ)メチル]−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル}アセトアミド;
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[4−(3,5−ジフルオロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(1,3,7−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)−N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−{4−[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−クロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−[4−(3,5−ジフルオロ−4−イソブトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−[4−(3,5−ジクロロ−4−イソブトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジフルオロ−4−(3−メチルブトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジクロロ−4−イソブトキシフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−{4−[3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−クロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−5−フルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−(シクロブチルメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−[4−(3,5−ジフルオロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(3,4,6−トリメチル−5,7−ジオキソ−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
N−[4−(3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(3,4,6−トリメチル−5,7−ジオキソ−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;及び
N−[5−(4−ブロモフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2−(4,6−ジメチル−5,7−ジオキソ−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下から選択される化合物:
N−[4−(4−イソブチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−[4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−{4−[4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−[5−(4−ブロモフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
N−[5−(トリフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;及び
N−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−2−イル]−2−(2,5,7−トリメチル−4,6−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容しうる塩。 - 次式:
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物から選択される1以上の化合物と、1以上の薬学的に許容しうる賦形剤、担体、希釈剤、又はこれらの混合物とを含む医薬組成物。
- 対象におけるTRPA1機能に関連する疾患又は症状の予防又は治療に使用するための組成物であって、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
- 疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、COPD、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患(GERD)、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒から選択されるTRPA1機能に関連する疾患又は症状の症候の予防又は治療に使用するための請求項5に記載の組成物。
- 慢性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、COPD、咳、又は喘息に関連する疾患又は症状の症候の予防又は治療に使用するための請求項5に記載の組成物。
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