EA023857B1 - Сочлененные производные пиримидиндионов в качестве модуляторов trpa1 - Google Patents

Сочлененные производные пиримидиндионов в качестве модуляторов trpa1 Download PDF

Info

Publication number
EA023857B1
EA023857B1 EA201190143A EA201190143A EA023857B1 EA 023857 B1 EA023857 B1 EA 023857B1 EA 201190143 A EA201190143 A EA 201190143A EA 201190143 A EA201190143 A EA 201190143A EA 023857 B1 EA023857 B1 EA 023857B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acetamide
thiazol
pyrimidin
dioxo
phenyl
Prior art date
Application number
EA201190143A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190143A1 (ru
Inventor
Сачин Сундарлал Чаудхари
Сукеерти Кумар
Абрахам Томас
Ниша Параг Патил
Ашок Бхаусахеб Кадам
Вишал Говиндрао Дешмух
Сачин Васантрао Дхоне
Раджентра Пракаш Чикхале
Неелима Кхайраткар-Джоши
Индранил Мухопадхяй
Original Assignee
Гленмарк Фармасеутикалс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гленмарк Фармасеутикалс С.А. filed Critical Гленмарк Фармасеутикалс С.А.
Publication of EA201190143A1 publication Critical patent/EA201190143A1/ru
Publication of EA023857B1 publication Critical patent/EA023857B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Описаны новые сочлененные производные пиримидиндионов формулы (I), которые являются модуляторами TRPA (действующего по механизму транзиторного рецепторного потенциала подсемейства А). В частности, описаны соединения, применимые для лечения или профилактики заболеваний, состояний и(или) нарушений, модулируемых TRPA1 (членом 1, действующего по механизму транзиторного рецепторного потенциала подсемейства А). Также описаны способы получения предложенных соединений, используемых для их синтеза промежуточных соединений, их фармацевтических композиций и способов лечения или профилактики заболеваний, состояний и(или) нарушений, модулируемых TRPA1.

Description

Настоящее изобретение относится к сочлененным производным пиримидиндионов, обладающим активностью в отношении действующего по механизму транзиторного рецепторного потенциала анкирина-1 (ТКРА1, от английского 1гап51еп1 гсссрЮг ροϊοηΐίαΐ апкупп 1).
Предпосылки создания изобретения
Действующие по механизму транзиторного рецепторного потенциала (ТКР) каналы или рецепторы являются болевыми рецепторами. Они делятся на семь семейств: ТКРС (каноническое), ТКРУ (ваниллоидное), ТКРМ (меластатиновое), ТКРР (полицистиновое), ТКРМЬ (муколипиновое), ТКРА (анкириновое, АИКТМ 1) и ТКРИ (ИОМРС). Семейство ТКРС может быть подразделено на 4 подсемейства: (ί) ТКРС1, (ίί) ТКРС2, (ίίί) ТКРС3, ТКРС6, ТКРС7 и (ΐν) ТКРС4, ТКРС5 на основании функционального сходства последовательностей. В настоящее время в семейство ТКРУ входят 6 членов. ТКРУ5 и ТКРУ6 ближе связаны друг с другом, чем с ТКРУ1, ТКРУ2, ТКРУ3 или ТКРУ4. ТКРА1 ближе всего связан с ТКРУ3 и ближе связан с ТКРУ1 и ТКРУ2, чем с ТКРУ5 и ТКРУ6. Семейство ТКРМ насчитывает 8 членов. В их число входят базовый член ТКРМ1 (меластатин или ЬТКРС1), ТКРМ3 (К1АА1616 или ЬТКРС3), ТКРМ7 (ТКР-РЫК, СЬаК(1), ЬТКРС7), ТКРМ6 (СЬаК2), ТКРМ2 (ТКРС7 или ЬТКРС2), ТКРМ8 (ТКР-р8 или СМК1), ТКРМ5 (МТК1 или ЬТКРС5) и ТКРМ4 (ΕΕ.Ι20041 или ЬТКРС4). В семейство ТКРМЬ входят муколипины, которые включают ТКРМЬ1 (муколипин 1), ТКРМЬ2 (муколипин 2) и ТКРМЬ3 (муколипин 3). Семейство ТКРР состоит из двух групп каналов: предположительно имеющих шесть трансмембранных доменов и одиннадцать трансмембранных доменов. Предполагается, что ТКРР2 (РКИ2), ТКРР3 (РКО2Ь1), ТКРР5 (РКИ2Ь2) имеют по шесть трансмембранных доменов каждый. ТКРР1 (РКИ1, РС1), РКО-КЕ1 и РКО-1Ь1 предположительно имеют по одиннадцать трансмембранных доменов каждый. Единственным членом семейства ТКРА, встречающимся у млекопитающих, является АЫКТМ1.
Считается, что ТКРА1 экспрессирует в ноцицептивных нейронах. Ноцицептивные нейроны нервной системы реагируют на периферийное повреждение и передают болевые сигналы. ТКРА1 является мембраносвязанным и, вероятнее всего, действует в качестве гетеродимерного потенциалзависимого канала. Он предположительно имеет частную вторичную структуру, при этом его Ν-конец располагается на одной линии с большим числом повторений анкирина, которые предположительно образуют пружинящую систему. ТКРА1 активируется разнообразными вредными раздражителями, включая низкие температуры (активируется при температуре 17°С), острыми натуральными веществами (например, горчицей, корицей и чесноком) и раздражителями окружающей среды (МасРЬегкоп Ь.Т и др., №Цигс. 2007,445; 541-545). Вредные вещества активируют ионные каналы ТКРА1 посредством ковалентной модификации цистеинов, в результате чего образуются соединенные ковалентной связью аддукты. Было установлено, что патологическими активаторами рецептора ТКРА1 являются разнообразные эндогенные молекулы, образующиеся во время воспаления/повреждения тканей. В их число входит перекись водорода, которая образуется вследствие окислительного стресса, возникающего во время воспаления, алкениловый альдегид 4-ΗΝΕ, являющийся продуктом перекисного окисления внутриклеточных липидов, и циклопентенон-простагландин 156РС12, который образуется из РОИ2 во время воспалительной/аллергической реакции. Активацию ТКРА1 рецепторзависимым путем также вызывает брадикинин (ВК), который высвобождается на периферийных концах во время повреждения тканей.
Различие между ТКРА1 другими рецепторами ТКР состоит в том, что связывание лигандов ТКРА1 продолжается в течение нескольких часов, из-за чего значительно продлевается физиологическая реакция (например, боль). Следовательно, необходим эффективный антагонист для диссоциации электрофила.
В заявках АО 2009/158719, АО 2009/002933, АО 2008/0949099, АО 2007/073505, АО 2004/055054 и АО 2005/089206 описаны каналы ТКР в качестве мишеней для лечения боли и сопутствующих состояний.
В процессе поиска более эффективных анальгетиков для борьбы как с острой, так и хронической болью и создания средств лечения различных невропатических и ноцицептивных болезненных состояний существует потребность в более эффективном и безопасном терапевтическом лечении опосредованных ТКРА1 заболеваний, состояний и(или) нарушений.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)
- 1 023857
(I) или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (I) которого Ζ1 означает ΝΚ' или СК3,
Ζ2 означает ΝΚΙ:ι или СКЬ,
Ζ3 означает N или С при условии, что когда Ζ2 означает СКЬ, то Ζ1 и Ζ3 одновременно не означают азот, в каждом случае Ка и Кь, которые могут быть одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода, гидроксила, цианогруппы, галогена, замещенного или незамещенного алкила, галоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, -(СКХКУ)ПОКХ, -СОКХ, -СООК, -ί.’ΘΝΚ'Κ-'. ^(ΘΗΝΚΚζ -ИКХКУ, -NΚx(СΚxΚУ)ηОΚx, -(СН2),ЖХКУ, -(СН2)пСНКХКУ, -(СН2^ХКУ,
-]МКХ(СКХКУ)пСО]МКХКУ, -(С11.Ο,,ΝΙ 1СОК\ -(С1 Μ..ΝΙ 1(С1 МУО-К и (С11+.ΝΙ 1804% в качестве альтернативы Ка или К1 отсутствует,
К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, галоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арилалкила, (СКХКУ)пОКХ, СОКХ, СООКХ, ^Ν^^ (СН2),НКХКУ, (СН2)пСНКХКУ, (СН2)1МКХКУ и (СН+.М 1СО1%
К3 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, алкенила, галоалкила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила,
Ь означает мостик, выбранный из -(СКХКУ)п-, -О-(СКХКУ)п-, -С(О)-, -Ν^-, -δ^ΗΝ^-, ^КХ(СКХКУ)пи -8(О),^Х(СКХКУ)п, и выбирают из замещенного или незамещенного арила, замещенных или незамещенных пятичленных гетероциклов, выбранных из группы, включающей тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, тиадиазол, оксадиазол, пиразол, имидазол, фуран, тиофен, пиролы, 1,2,3-триазолы и 1,2,4-триазол, и замещенных или незамещенных шестичленных гетероциклов, выбранных из группы, включающей пиримидин, пиридин и пиридазин,
V выбирают из водорода, цианогруппы, нитрогруппы, -ИКХКУ, галогена, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, галоалкила, галоалкоксильной группы, циклоалкилалкоксильной группы, арила, арилалкила, биарила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклоалкила, -С(О)ОКХ, -ОКХ, -С(О^КХКУ, -С(О)КХ и -80%%% или и и V могут совместно образовывать необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из О, δ и Ν, в каждом случае КХ и КУ независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклическое кольцо и гетероциклоалкил, и в каждом случае т и п независимо выбирают из чисел от 0 до 2, в обоих случаях включительно.
В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (1а)
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (1а) которого
К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, галоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арилалкила, (СКХКУ)пОК, СОКХ, СООКХ, СОNΚХΚУ, (СН2),НКХКУ, (СН2)пСНКХКУ, (СН-%%'% и (СН+.М 1СО% и выбирают из замещенного или незамещенного арила, замещенных или незамещенных пятичленных гетероциклов, выбранных из группы, включающей тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, тиадиазол, оксадиазол, пиразол, имидазол, фуран, тиофен, пиролы, 1,2,3-триазолы и 1,2,4-триазол, и замещенных или незамещенных шестичленных гетероциклов, выбранных из группы, включающей пиримидин, пири- 2 023857 дин и пиридазин,
V выбирают из водорода, цианогруппы, нитрогруппы, -ЫКХКУ, галогена, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, галоалкила, галоалкоксильной группы, циклоалкилалкоксильной группы, арила, арилалкила, биарила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклоалкила, -С(О)ОКХ, -ОКХ, -С(О)ЖХКУ, -С(О)КХ и -§Ο2ΝΚΧΚΥ, или и и V могут совместно образовывать необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из О, δ и Ν, в каждом случае К3 и КЬ, которые могут быть одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода, гидроксила, цианогруппы, галогена, замещенного или незамещенного алкила, галоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, -(СКХКУ)пОКХ, -СОКХ, -СООКХ, -^Ν^^, ^(О)т1МКХКУ, -ЫКХКУ, -МКХ(СКХКУ)пОКХ, -(СНДгЦКЖУ -(СН2)пСНКХКУ, -(ΟΗΑΝΚΚζ
-NКx(СКxКУ)ηСΟNКxКУ, -(С1 Μ.ΝΙ 1СОК\ -(С1 Μ.ΛΊ 1(С1 МАО.А и (С1ΜΑΊΙδΟ-ΙΚ.
в каждом случае КХ и КУ независимо выбирают из водорода, гидроксила, галогена, замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклоалкила, в каждом случае т и п независимо выбирают из чисел от 0 до 2, в обоих случаях включительно.
Описанные далее варианты осуществления служат целям иллюстрации настоящего изобретения, а не ограничения притязаний конкретными проиллюстрированными вариантами осуществления.
В другом варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которой Ка означает водород, галоген (например, бром), алкил (например, метил) или алкиламиноалкил (например, диметиламинометил или диэтиламинометил).
В одном из вариантов осуществления, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которой КЬ означает водород или алкил, например метил.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которой К1 и К2 независимо друг от друга означают водород или алкил, например метил.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которой и означает замещенный или незамещенный гетероцикл, предпочтительно тиазол или изоксазол.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (1а), в которой V означает замещенный или незамещенный арил, предпочтительно фенил. В этом варианте осуществления заместителями фенила может являться одно или несколько соединений, которые независимо выбирают из галогена (например, Р, С1 или Вг), галоалкила (например, СР3), алкоксильной группы (например, метоксильной группы, этоксильной группы, ОСН2СН(СН3)2, ОСН2С(СН3)3 или ОСН2СН2СН(СН3)2), галоалкоксильной группы (например, ОСНР2, ОСР3, ОСН2СР3, ОСН2СН2СР3 или ОСН2СН2СР2СР3), циклоалкилалкоксильной группы (например, циклопропилметоксильной группы, циклобутилметоксильной группы или циклопентилметоксильной группы) и замещенной или незамещенной арилалкоксильной группы (например, трифторметилбензилоксигруппы).
В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (1Ь)
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (1Ь) которого и, V, К1, К2, Ка и КЬ имеют указанное выше значение.
В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (1с)
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (1с) которого и, V, К1, К2, Ка и КЬ имеют указанное выше значение.
Описанные далее варианты осуществления служат целям иллюстрации настоящего изобретения, а не ограничения притязаний конкретными проиллюстрированными вариантами осуществления.
В другом варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (1с), в которой Ка
- 3 023857 означает водород или алкил (например, метил).
В одном из вариантов осуществления, в частности, предложены соединения формулы (1с), в которой Кь означает водород.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (1с), в которой К1 и К2 независимо друг от друга означают водород или алкил (например, метил).
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (1с), в которой и означает замещенный или незамещенный гетероцикл, предпочтительно тиазол.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (1с), в которой V означает замещенный или незамещенный арил, предпочтительно фенил. В этом варианте осуществления заместителями фенила может являться одно или несколько соединений, которые независимо выбирают из галогена (например, Р, С1 или Вг), галоалкила (например, СР3), алкоксильной группы (например, ОСН2С(СН3)3 или галоалкоксильной группы (например, ОСН2СР3).
В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (И)
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (16) которого
К1, К2, К, и и V имеют указанное выше значение.
Описанные далее варианты осуществления служат целям иллюстрации настоящего изобретения, а не ограничения притязаний конкретными проиллюстрированными вариантами осуществления.
В одном из вариантов осуществления, в частности, предложены соединения формулы (16), в которой К1 и К2 означают алкил, предпочтительно метил.
В другом варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (16), в которой Кь означает водород или (С1-С4)-алкил, предпочтительно метил.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (16), в которой и означает замещенный или незамещенный пятичленный гетероцикл, предпочтительно тиазол или изоксазол.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (16), в которой V означает замещенный или незамещенный арил, предпочтительно фенил. В этом варианте осуществления заместителями фенила может являться одно или несколько соединений, которые независимо выбирают из галогена (например, Р, С1 или Вг), цианогруппы, алкила (например, £-бутила или изобутила), галоалкила (например, СР3) и галоалкоксильной группы (например, ОСНР2, ОСР3 или ОСН2СР3).
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (16), в которой и и V совместно образуют необязательно замещенную систему сочлененных колец, в которую может необязательно входить один или несколько гетероатомов, выбранных из О, δ и N. В этом варианте осуществления систему сочлененных колец образует бензотиазол, а необязательным заместителем является галоалкоксильная группа (например, ОСР3).
В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (1е)
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (1е) которого К1, К2, Ка, и и V имеют указанное выше значение.
В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (И) или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (И) которого
- 4 023857
К1, К2, К3, и и V имеют указанное выше значение.
Описанные далее варианты осуществления служат целям иллюстрации настоящего изобретения, а не ограничения притязаний конкретными проиллюстрированными вариантами осуществления.
В одном из вариантов осуществления, в частности, предложены соединения формулы (И), в которой К1 и К2 означают метил.
В другом варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (ΙΓ). в которой Ка означает водород или (С1-С4)-алкил.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (ΙΓ), в которой и означает замещенный или незамещенный пятичленный гетероцикл, предпочтительно тиазол или оксазол.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (ΙΓ), в которой V означает замещенный или незамещенный арил, предпочтительно фенил. В этом варианте осуществления один или несколько заместителей фенила могут являться одинаковыми или различными соединениями, которые независимо выбирают из галогена (например, Р, С1 и Вг), цианогруппы, алкила, галоалкила (например, СР3), алкоксильной группы (например, ОСН2СН(СН3)2, ОСН2СН2СН(СН3); или ОСН2С(СН3)3), циклоалкилалкоксильной группы (например, циклобутилметоксильной группы) и галоалкоксильной группы (например, ОСНР2, ОСР3, ОСН2СР3 или ОСН2СН2СР3).
Особо предпочтительными являются соединения формул (I), (1а), (1Ь), (1с), (М), (1е) и (ΙΓ), которые имеют показатель 1С50 менее 250 нм, предпочтительно менее 100 нм, более предпочтительно менее 50 нм, измеренный применительно к активности ТКРА1 способом, описанным в настоящем изобретении.
Подразумевается, что структурные формулы (I), (1а), (1Ь), (1с), (И), (1е) и (ΙΓ) охватывают все стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры и их фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предусмотрены химической структурой описанных в изобретении классов.
Согласно другой особенности изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одно описанное в изобретении соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель (такой как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель). Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного описанного в изобретении соединения. Описанные в настоящем изобретении соединения могут быть связаны с фармацевтически приемлемым наполнителем (таким как носитель или разбавитель) или могут быть разбавлены носителем или находиться внутри носителя, которым может являться капсула, пакет-саше, бумага или другой контейнер.
Описанные в изобретении соединения и фармацевтические композиции применимы для модуляции рецепторов ТКРА1, при этом модуляция предположительно связана с разнообразными болезненными состояниями.
Согласно другой особенности изобретения дополнительно предложен способ ингибирования рецепторов ТКРА1 у нуждающегося в этом субъекта путем введения ему одного или нескольких описанных в изобретении соединений в количестве, эффективном для ингибирования такого рецептора.
Подробное описание используемых в изобретении определений
Термины галоген или галоид означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин алкил означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, в котором отсутствует ненасыщенность, содержащий от одного до восьми атомов углерода и присоединенный к остальной молекуле одинарной связью, например посредством метильной, этильной, η-пропильной, 1-метилэтильной (изопропильной), η-бутильной, ппентильной и 1,1-диметилэтильной (трет-бутильной) группы. Термин С1-6-алкил означает алкильную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Если не указано иное, все описанные в изобретении алкильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью.
Термин алкенил означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит углеродуглеродную двойную связь и может представлять собой прямую или разветвленную цепь, имеющую от 2 до около 10 атомов углерода, например этенил, 1-пропенил, 2-пропенил(аллил), изопропенил, 2-метил-1пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил. Если не указано иное, все описанные в изобретении алкенильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью.
Термин алкинил означает гидрокарбильный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и содержащий от 2 до около 12 атомов углерода (предпочтительно от 2 до около 10 атомов углерода), например этинил, пропинил и бутинил. Если не указано иное, все описанные в изобретении алкинильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью.
Термин алкоксильная группа означает насыщенный алифатический углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, связанный с атомом кислорода, который присоединен к основной структуре. Примеры таких групп включают без ограничения метоксильную группу, этоксильную группу, пропоксильную группу, изопропоксильную группу, бутоксильную группу, изобутоксильную группу,
- 5 023857 трет-бутоксильную группу, пентоксильную группу, 3-метилбутоксильную группу и т.п. Если не указано иное, все описанные в изобретении алкоксильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью.
Термины галоалкил и галоалкоксильная группа в зависимости от обстоятельств означают алкил или алкоксильную группу, замещенную одним или двумя атомами атомами галогена, при этом алкил и алкоксильная группа имеют указанное выше значение. Термины галоген или галоид используются в изобретении взаимозаменяемо и означают фтор, хлор, бром или йод. Примеры галоалкила включают без ограничения трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, пентахлорэтил 4,4,4трифторбутил, 4,4-дифторциклогексил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 1-бромэтил и т.п. Примеры галоалкоксильной группы включают без ограничения фторметоксильную группу, дифторметоксильную группу, трифторметоксильную группу, 2,2,2-трифторэтоксильную группу, пентафторэтоксильную группу, пентахлорэтоксильную группу, хлорметоксильную группу, дихлорметоксильную группу, трихлорметоксильную группу, 1-бромэтоксильную группу и т.п. Если не указано иное, все описанные в изобретении галоалкилы и галоалкоксильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью.
Термин циклоалкил означает систему неароматических моно- или мультициклических колец, содержащую от 3 до около 12 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры мультициклических циклоалкильных групп включают без ограничения пергидронафтильные, адамантильные и норборнильные группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например спиро(4,4)нон-2-ил. Если не указано иное, все описанные в изобретении циклоалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин циклоалкилалкил означает содержащий циклическое кольцо и от 3 до около 8 атомов углерода, радикал, который непосредственно присоединен к алкильной группе. Циклоалкилалкильная группа может быть присоединена к главной структуре посредством любого атома углерода в алкильной группе, в результате чего образуется стабильная структура. Неограничивающие примеры таких групп включают циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил. Если не указано иное, все описанные в изобретении циклоалкилалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин циклоалкилалкоксильная группа означает алкоксильную группу, замещенную циклоалкилом, при этом алкоксильная группа и циклоалкил имеют указанное выше значение (самое широкое или предпочтительное значение). Примеры циклоалкилалкоксильных групп включают циклопропилметоксильную группу, 1- или 2-циклопропилэтоксильную группу, 1-, 2- или 3-циклопропилпропоксильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-циклопропилбутоксильную группу, циклобутилметоксильную группу, 1- или 2циклобутилэтоксильную группу, 1-, 2- или 3-циклобутилпропоксильную группу, 1-, 2-, 3- или 4циклобутилбутоксильную группу, циклопентилметоксильную группу, 1- или 2-циклопентилэтоксильную группу, 1-, 2- или 3-циклопентилпропоксильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-циклопентилбутоксильную группу, циклогексилметоксильную группу, 1 - или 2-циклогексилэтоксильную группу и 1 -, 2- или 3циклогексилпропоксильную группу. Циклоалкилалкоксильной группой предпочтительно является (С3-6)циклоалкил-(С1-6)-алкоксильная группа. Если не указано иное, все описанные в изобретении циклоалкилалкоксильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин циклоалкенил означает содержащий циклическое кольцо и от 3 до 8 около атомов углерода, радикал, который имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, такой как циклопропенил, циклобутенил и циклопентенил.
Если не указано иное, все описанные в изобретении циклоалкенильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин арил означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, которые могут быть сочленены. Если кольца сочленены, одно из колец может быть полностью ненасыщенным, при этом сочлененное кольцо(а) может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Термин сочлененный означает присутствие (т.е. присоединение или формирование) второго кольца, которое имеет два соседних общих (т.е. совместно используемых) атома с первым кольцом. Термин сочлененный является эквивалентом термина сжатый. Термин арил охватывает все ароматические радикалы, как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил. Если не указано иное, все описанные в изобретении арильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин арилалкил означает описанную выше арильную группу, непосредственно связанную с описанной выше алкильной группой, например -СН2С6Н5 или -С2Н4С6Н5. Если не указано иное, все описанные в изобретении арилалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин гетероциклическое кольцо или гетероцикл означает стабильный 3-15-членный кольцевой радикал, который состоит из атомов углерода и из 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы. В контексте настоящего изобретения гетероциклический кольцевой радикал может представлять собой систему моно-, би- или трициклических колец, которая может содержать системы сочлененных, мостиковых или спироколец, а атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окислены до различных окислительных
- 6 023857 состояний. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован, а кольцевой радикал может быть частично или полностью насыщенным (т.е. гетероциклическим или гетероарильным). Примеры таких гетероциклических кольцевых радикалов включают без ограничения азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиридил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, имидазолил, тетрагидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензооксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, диоксафосоланил, оксадиазолил, хроманил и изохроманил. Г етероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого гетероатома или атома углерода, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероциклические группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин гетероциклил означает гетероциклический кольцевой радикал согласно данному выше определению. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого гетероатома или атома углерода, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероциклические группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин гетероциклоалкил означает гетероциклический кольцевой радикал, непосредственно связанный с алкильной группой. Гетероциклоалкильный радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого атома углерода в алкильной группе, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероциклоалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин гетероарил означает ароматический гетероциклический кольцевой радикал. Гетероарильный кольцевой радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого гетероатома или атома углерода, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероарильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин гетероарилалкил означает гетероарильный кольцевой радикал, непосредственно связанный с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого атома углерода в алкильной группе, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероарилалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Если не указано иное, термин замещенный в контексте настоящего изобретения означает замещение любым одним или несколькими или любым сочетанием следующих заместителей, включающих гидроксильную группу, галоген, карбоксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, оксогруппу (=0), тиогруппу (=8), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный галоалкил, замещенную или незамещенную алкоксильную группу, замещенную или незамещенную галоалкоксильную группа, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное или незамещенное гетероциклоалкильное кольцо, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенный или незамещенный гуанидин, -С00КХ', -С(0)КХ', -С(8)КХ', -С(О)ЫКХКУ', -С(0)0\НН·. -МГСОХН'Н. -Ы(Кх80Ку', -Ы(Кх')802Ку', -(=ΝΝ(ΐν )1С ). -ЖХ'С(0)0КУ', -ΝΙΚ*, -1МКХ'С(0)КУ', ^КХ'С(8)КУ', -ΝΠΧ('(8)ΝΙύΊν'. -80\НХ Η\ -δΟ-ΝΙΚ' Η', -0КХ', -0НХС(0)\НУН\ -0КХ'С(0)0КУ', -0С(0)КХ', -0^0)ΝΚΧΗ'', -НХ\НУС(0)Н\ -КХ'0КУ', -КХ'С(0)0КУ', -НХС(0)\НХНХ, -КХ'С(0)КУ', -КХ'0С(0)КУ', -8КХ', -80КХ', -802КХ' и -0Ν02, при этом КХ, КУ и Κζ независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенной или незамещенной алкоксильной группы, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенной или незамещенной аминогруппы, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного гетероциклоалкильного кольца, замещенного или незамещенного гетероарилалкила или замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.
Термин лечение заболевания, состояния или нарушения означает: (а) предотвращение или задержку возникновения клинических симптомов заболевания, состояния или нарушения, развивающегося
- 7 023857 у субъекта, который может быть поражен или предрасположен к заболеванию, состоянию или нарушению, но который еще не испытывает или у которого еще не проявились субклинические симптомы заболевания, состояния или нарушения, (б) подавление заболевания, состояния или нарушения, т.е. приостановление или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома и (в) облегчение заболевания, т.е. обеспечение обратного развития заболевания, состояния или нарушения или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов.
Термин субъект означает млекопитающих (в особенности, людей) и других животных, таких как домашние животные (например, комнатные животные, включая кошек и собак) и не домашние животные (такие как дикие животные).
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое при его введении субъекту с целью лечения заболевания, состояния или нарушения является достаточным, чтобы оказать на субъект воздействие, являющееся целью такого лечения. Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса, физического состояния и восприимчивости субъекта, нуждающегося в лечении.
Описанные в настоящем изобретении соединения способны образовывать соли. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей, входящих в настоящее изобретение, включают соли, полученные из неорганических оснований, соли органических оснований, соли хиральных оснований, соли природных аминокислот и соли неприродных аминокислот.
Некоторые предложенные в настоящем изобретении соединения, включая соединения формул (I), (1а), (1Ь), (1с), (И), (1е) и (ΙΓ) могут существовать в форме стереоизомеров (например, диастереомеров и энантиомеров). Эти стереоизомеры (включая диастереомеры и энантиомеры) и их смеси входят в настоящее изобретения. Различные стереоизомерные формы соединений согласно настоящему изобретению могут отделяться друг от друга известными из уровня техники способами, или заданный изомер может быть получен путем стереоспецифического или асимметричного синтеза. Также предусмотрены таутомерные формы и смеси описанных в изобретении соединений.
Фармацевтические композиции
Предложенная в настоящем изобретении фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно описанное в изобретении соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель (такой как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель). Фармацевтические композиции предпочтительно содержат описанное в изобретении соединение(я) в количестве, достаточном для ингибирования ТРРЛ1 у субъекта (например, человека). Ингибирующая активность соединений формул (I), (1а), (1Ь), (1с), (И), (1е) и (ΙΓ) может быть измерена путем описанного далее анализа.
Предложенное в настоящем изобретении соединение может быть связано с фармацевтически приемлемым наполнителем (таким как носитель или разбавитель) или разбавлено носителем, или находиться внутри носителя, которым может являться капсула, пакет-саше, бумага или другой контейнер.
Фармацевтические композиции могут быть получены способами, известными из техники. Например, действующее соединение может быть смешано с носителем или разбавлено носителем или находиться внутри носителя, которым может являться ампула, капсула, пакет-саше, бумага или другой контейнер. Когда носитель служит разбавителем, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое веществом, которое действует как основа, наполнитель или среда для действующего соединения. Действующее соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например в пакете-саше.
Фармацевтические композиции могут представлять собой обычные формы, например капсулы, таблетки, аэрозоли, растворы, суспензии или формы для местного применения.
Способы лечения
Предложенные в настоящем изобретении соединения и фармацевтические композиции могут использоваться для лечения любого нарушения, состояния или заболевания, поддающегося лечению путем ингибирования ТРРЛ1. В частности, предложенные в настоящем изобретении соединения и фармацевтические композиции применимы для лечения или профилактики следующих заболеваний, состояний или нарушений, опосредованных или связанных с активностью рецепторов ТКРЛ1, включая боль, хроническую боль, комплексный регионарный болевой синдром, невропатическую боль, послеоперационную боль, боль при ревматоидном артрите, боль при остеоартрите, боль в пояснице, висцеральную боль, боль при раке, повышенную чувствительность к боли, невралгию, мигрень, невропатии, диабетическую невропатию, ишиас, связанную с ВИЧ невропатию, постгерпетическую невралгию, фибромиалгию, поражение нервов, ишемию, нейродегенеративные заболевания, инсульт, послеинсультную боль, рассеянный склероз, респираторные заболевания, астму, кашель, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), воспалительные нарушения, воспаление пищевода, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ΟΕΡΌ), синдром раздраженной толстой кишки, воспалительную болезнь кишечника, тазовую повышенную чувствительность, недержание мочи, цистит, ожоги, псориаз, экзему, рвоту, язву двенадцатиперстной кишки и зуд. Связь между терапевтическим эффектом и ингибированием ТРРЛ1 показана, например, в работах 81огу Ο.Μ. и др., Се11, 2003, 112, 819-829; МсМайои 8.Б. и \\ оос! ΤΝ., Се11, 2006, 124, 1123- 8 023857
1125; УоогЬоеуе Р.М. и др., Се11, 2006,124, 1169-1181; АквепЬасЬ и., №етеуег В.А. и Иоскет V., Βίοΐоду оГ 1ке Се11, 2004, 96,47-54; Эаупе Υ.Ο., А1Ьей Υ.Η. & М1сЬае1 X., Ехрей Оршюп оп Ткегареийс
ТагдеК 2007, 11(3), 391-401 и приведенных в них ссылках.
Боль может являться острой или хронической. Если острая боль обычно является самокупирующейся, хроническая боль длится в течение 3 месяцев или более и способна приводить к серьезным изменениям личности пациента, образа жизни, функциональных способностей и общего качества жизни (К.М. Ро1еу, Раш, ш Сесй ТеХЬоок оГ Мейюше; 1. С. ВеипеЕ & Р. Р1ит (еЙ8.), 201к ей., 1996, 100-107).
Ощущение боли может вызываться любым числом физических или химических раздражителей и сенсорных нейронов, которые опосредуют реакцию на эти раздражители и известны как болевые рецепторы. Болевые рецепторы являются первичными сенсорными афферентными (С- и А8-волокна) нейронами, которые активируются широким спектром вредных раздражителей, включая химические, механические, тепловые и протонные (рН<6) разновидности. Болевые рецепторы представляют собой нервы, которые распознают пораженные части тела и реагируют на поражение. Они сигнализируют о раздражении тканей, угрожающем поражении или фактическом поражении. После активации они передают болевые сигналы головному мозгу (посредством периферических нервов, а также спинного мозга).
Хроническая боль может являться ноцицептивной или невропатической. Ноцицептивная боль включает индуцированную поражением тканей боль и воспалительную боль, такую как боль, связанную с артритом. Невропатическая боль вызывается поражением чувствительных нервов периферийной или центральной нервной системы и поддерживается аберрантными соматосенсорными процессами.
Боль обычно является хорошо локализованной, постоянной и часто имеет ноющий или пульсирующий характер. Висцеральная боль является подтипом ноцицептивной боли, которая затрагивает внутренние органы. Она обычно является эпизодической и слабо локализуемой. Ноцицептивная боль обычно ограничена во времени, т.е. когда поражение ткани излечивается, боль обычно прекращается (одним из известных исключений является артрит, поскольку он не ограничен во времени).
Общие способы получения
Описанные в изобретении соединения, включая соединения общих формул (I), (1а), (1Ь), (1с), (1й), (1е) и (Ιί) и конкретные примеры, могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, например, посредством реакции, проиллюстрированной на схемах 1-12. Кроме того, когда в описанных далее схемах упоминаются конкретные кислоты, основания, реактивы, связующие вещества, растворители и т.д., подразумевается, что могут использоваться другие применимые кислоты, основания, реактивы, связующие вещества и т.д., которые включены в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении предусмотрены модификации условий реакции, например температуры, длительности реакции или их сочетаний. Соединения, полученные согласно общей схеме реакции, могут обладать недостаточной степенью чистоты. Эти соединения могут быть очищены любым известным из уровня техники способов очистки органических соединений, например, способом кристаллизации или колоночной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия с использованием различных растворителей в применимых соотношениях. В объем настоящего изобретения входят все возможные стереоизомеры.
На схеме 1 также проиллюстрирован один из методов синтеза 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Нпирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)ацетамида общей формулы (1а-1), в которой К1, К2, и и V имеют указанное выше значение. Исходное производное замещенного урацила формулы (1), в которой К1 и К2 означают алкил (например, метил, этил), предлагается на рынке или может быть получено в результате реакции 1,3-диалкилмочевины и уксусного ангидрида или путем конденсации однозамещенной мочевины и этилацетоацетата известными из техники способами (Едд, Н. и др. ЗуШкеЕв. 1982,1071-1073; §епйа 8. и др. Скет. РЬагт. Ви11., 1972, 6, 404-408). Производное нитрогруппы общей формулы (2) может быть получено путем нитрирования производного урацила формулы (1) с использованием смеси серной кислоты и дымящей азотной кислоты с последующей конденсацией с помощью ЭМР-диметилацеталя в применимом растворителе (например, ЭМР, ТНР). В результате восстановительной циклизации соединения формулы (2) с использованием 10% Рй-С в атмосфере водорода в применимом растворителе (например, ЕЮН, МеОН) образуется соединение общей формулы (3). Путем алкилирования соединения формулы (3) с использованием соответствующего электрофила общей формулы (4) [полученного из галоацетилгалида и соответствующего замещенного амина, как описано у ОЬкиЬо М. и др., СЬет. РЬагт. Ви11., 1995, 43(9), 1497-1504] в присутствии применимого основания (например, ИаН, К2СО3) получили соединение общей формулы (1а-1).
Схема 1
- 9 023857
1. нитрирование
0¼ ’ϊϊ
ОМР-ПМА
Ο) ο
/—•ί Ν' ΝΗ-υ-ν ν-υ-нмсоснгХ
И)
Κ'-ΧΝΟ>
«г СН3 ¢2) (восстановительная циклизация основание, растворитель
ΟΛΝ, _ . Я4
0*1 > (3)
На схеме 2 проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (1а-2), в которой К1, К2, и и V имеют указанное выше значение. Соединение общей формулы (3) преобразуют в соединение формулы (6) с использованием применимого амина формулы (5) [в которой К и К' означают алкил (например, метил, этил)] и формальдегида, как описано у Ткирак, Е.В. и др. в СЬеш181ту οί Не1егосусЬс Сотроипбк, 1994, 30(9), 1077-1082. В качестве альтернативы промежуточное соединение (6) может быть получено путем формилирования соединения формулы (3) с использованием смеси хлорокиси фосфора и диметилформамида, в результате чего получили соединение формулы (7), а затем восстановительного аминирования формильной группы с использованием применимого амина формулы (5). Путем алкилирования соединения формулы (6) с использованием соответствующего электрофила общей формулы (4) в присутствии применимого основания (например, ΝαΗ, К2СО3) получили соединения общей формулы (1а-2).
Схема 2
Ν.
К* (5) нсно «'Аа «/с· (δ) ν*ΙΛΗΝ£ΟΟΗ2Χ
......... Я основание, растворитель о*
О гЛ
ΝΗ-υ-ν
Оа-23
РОС1□мг / ΚΉΝΗ (5} /{восстановительное аминирование о н у-и-нмсосн2х _ И!
деоксигенация
О гА
Ν ΝΗΛΙ-ν
ΟΛΝ, й2
СНЭ основание, растворитель й2 СНО
Р) (8) (,а-3>
На схеме 2 также проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (1а-3), в которой К1, К2, и и V имеют указанное выше значение. Путем деоксигенации формилпиррола формулы (7) с использованием применимой восстанавливающей системы (например, триэтилсилана/трифторуксусной кислоты) получили метилпиррол формулы (8). Путем алквитирования соединения формулы (8) с использованием соответствующего электрофила общей формулы (4) в присутствии применимого основания (например, NаΗ, К2СО3) получили соединения общей формулы (1а-3).
На схеме 3 также проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (1а-4), в которой К1, К2, и и V имеют указанное выше значение. Путем галогенирования соединения формулы (3) с использованием применимого галогенирующего агента (например, Ν-бромсукцинимида, Νйодосукцинимида, брома) получили соответствующее галогенированное соединение формулы (9). Путем алкилирования соединения формулы (9) с использованием соответствующего электрофила общей формулы (4) в присутствии применимого основания (например, NаΗ, К2СО3) получили соединения общей формулы (1а-4).
Схема 3
На схеме 4 также проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (1а-5), в которой К1, К2, и и V имеют указанное выше значение. 1,3,6-триметил-1Н-пирроло[3,2-б]пиримидин2,4(3Н,5Н)-дион формулы (12) может быть получен путем введения 5-амино-1,3-диметилурацила формулы (10) в реакцию с пропаргилбромидом в применимом растворителе, таком как МеОН с последующей циклизацией промежуточного соединения (11) при повышенной температуре, как описано у То^пкепб, Ь.В. и др., ί. Не1етосусЬс СЬет., 1975, 12, 711-716 и КатаЬата, Ν. и др., СЬет. РЬагт. Ви11, 1985, 33(11), 4740-4748. Путем алкилирования соединения формулы (12) с использованием соответствующего электрофила общей формулы (4) получили соединения общей формулы (1а-5).
Схема 4
- 10 023857
На схеме 5А показан общий метод синтеза 2,4-диоксо-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4й]пиримидин-5-ил)ацетамида общей формулы (1Ь-1), в которой К1, К2, КЬ, и и V имеют указанное выше значение. Производное формила формулы (13) может быть получено путем формилирования производного урацила формулы (1) [8епйа, 8. и др., Уакидаки ΖαίΜιί. 1971, 91, 1372] с последующим бромированием полученного таким способом производного формила. Путем циклизации производного формила формулы (13) [как описано у 8еийа, 8. и др., 8уи1йе818, 1978, 463-465] с помощью амина формулы (19) в применимом растворителе (например, ЕЮАс) с последующего галогенирования с использованием применимого галогенирующего агента (например, Ν-бромсукцинимида, Ν-йодосукцинимида, Вг2 в уксусной кислоте) получили галопиррол общей формулы (14). Путем введения галопиррола формулы (14) в реакцию с пинаколовым эфиром аллилбороновой кислоты формулы (15) в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) получили аллилпиррол формулы (16) [аналогично реакции синтеза Сузуки-Мияуры, описанной у Ко1Ьа, и др., 8уп1ей, 2005, 12, 1877-1890]. Преобразование аллилпиррола формулы (16) в соответствующий альдегид может быть осуществлено известными из техники способами [например, Ро81еша, Μ.Η.Ό. и др., 1. Огд. СЬет., 2003, 68, 4748-4754]. Дальнейшее окисление полученного таким способом альдегида может осуществляться хорошо известными из литературы способами окисления, в результате чего получили соответствующую карбоновую кислоту общей формулы (17). Путем связывания карбоновой кислоты формулы (17) с соответствующими аминами формулы (18) стандартным способом связывания амидов получили соединения общей формулы (1Ь-1).
На схеме 6 показан общий метод синтеза 2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил)ацетамида общей формулы (1с-1), в которой Ка означает алкильную группу, К, К2, и и V имеют указанное выше значение. Путем введения производного 6-хлорурацила формулы (20) в реакцию с аминоэфиром формулы (21) с последующей циклизацией получили пирролидинон формулы (22) [аналогично способу, описанному у ЕЙ81гот, ЕГО. и др., 1. Огд СЬет., 1995, 60, 5069-5076]. Пирролидинон формулы (22) может быть преобразован в галопиррол формулы (23) (в которой X означает галоген) с использованием трифторметансульфонового ангидрида или гидразина, а затем йода. В результате реакции галопиррола формулы (23) пинаколовым эфиром аллилбороновой кислоты формулы (15) в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) получили аллилпиррол формулы (24). Преобразования аллилпиррола формулы (24) в соответствующий альдегид с последующим дальнейшим окислением полученного таким способом альдегида может осуществляться хорошо известными из литературы способами, в результате чего получили соответствующую карбоновую кислоту общей формулы (25). Путем связывания карбоновой кислоты формулы (25) с соответствующими аминами формулы (18) стандартным способом связывания амидов получили соединения общей формулы (1с-1).
Схема 6
- 11 023857
На схеме 7 показан один из альтернативных методов синтеза соединений общей формулы (1с-1). Путем введения имеющего на рынке производного 6-аминоурацила формулы (26) в реакцию с диметилацеталем хлоруксусного альдегида получили производное пиррола (как описано у ΝοοΙΙ. С.\У. и др., 1. Не!. Сйет , 1964, 34-41), в результате алкилирования которого с помощью соответствующего алкилирующего агента (КаХ) получили соединение формулы (27). Соединение формулы (27) может быть преобразовано в сложный α-кетоэфир общей формулы (28) с использованием оксалилхлорида, а затем путем введения полученного таким способом хлорангидрида в реакцию с безводным протоносодержащим растворителем (например, метанолом, этанолом, трет-бутанолом). Путем деоксигенации сложного αкетоэфира общей формулы (28) с помощью триэтилсилана в присутствии трифторуксусной кислоты получили сложный эфир общей формулы (29) [аналогично способу, описанному у Нап, Ц. и др., 1. Меб. Сйет., 2000, 43, 4398-4415]. Путем кислотного гидролиза сложного эфира формулы (29) получили соответствующую карбоновую кислоту формулы (25). Путем связывания карбоновой кислоты формулы (25) с соответствующими аминами формулы (18) стандартным способом связывания амидов получили соединения общей формулы (1с-1).
На схеме 8 проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (1б-1), в которой К1, К2, и и V имеют указанное выше значение. Синтез начинают с получения известного 6-гидразин1,3-диметилурацила (30) путем замещения галогена в 6-хлор-1,3-диалкилурациле формулы (20) гидратом гидразина согласно известной процедуре. Путем циклизации соединения формулы (30) с помощью уксусного ангидрида получили пиразол формулы (31). В результате деацетилирования с последующим избирательным Ν-алкилированием пиразола (31) с помощью диметилсульфата получили соединения формулы (33) (Рйе1бегег, и др., 1и51и5 ЫеЫдк Апп Сйет. 1958, 615, 42-47). В результате реакции соединения формулы (33) с диметилкарбонатом в присутствии сильного основания (например, ΝαΗ) в условиях дефлегмации получили сложный эфир формулы (34). Путем гидролиза сложного эфира (34) с помощью водного раствора кислоты получили целевую пиразол[3,4-б]пиримидиндионуксусную кислоту формулы (35). Путем связывания соединения формулы (35) с соответствующими аминами формулы (18) стандартным способом связывания амидов получили соединения общей формулы (1б-1).
- 12 023857
Схема 8 к’ I олА.
(20)
М+,.КН2.НгО В’ растворитель, дефлегм алия
Ас2О
СН3
РМ5 1Ν Ν30Η К2 Н (32)
О Г СОгН
ОЛН
К (35)
ΟΛΝ К2 <зо>
νη.νη2 сн3 к2 <зз>
Η2Ν-ϋ-ν (18) амидирование
СНч растворитель, О дефлегмация о
н3соЛоснэ »1 Υ γ :'ЭМ
ЫаН, дефлегмация О’
О
О Γ^Ν-υ-ν кг (И4) сн3 р,г СОСН3 (31)
СОгСНз СНз
ЩИэОН дефлегмация
6КНг50ч , растворитель, дефлегмация
На схеме 9 также проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (1е), в которой К1, К2, и и V имеют указанное выше значение. Синтез начинают с использования широкодоступной 1,3-диалкилбарбитуровой кислоты формулы (36). Получили известный 6-хлор-5-формил-1,3диметилурацил формулы (37), в которой К1 и К2 означают метил согласно известной процедуре (8шдЬ, 1.8. и др., 8уп(Не515. 1988, 342-344). Путем введения 6-хлор-5-формил-1,3-диметилурацила (37) в реакцию с гидроксиламином в метанол с последующей дегидратацией с помощью хлорокиси фосфора получили 6-хлор-5-циано-1,3-диметилурацил формулы (38). Путем циклизации соединения формулы (38) с помощью алкилгидразина формулы (39) в присутствии применимого основания получили аминопиразол формулы (40). В результате диазотирования аминопиразола (40) с последующим замещением галогена галоидом меди (таким как бромид меди или йодид меди) получили галоидное производное формулы (41) (в которой X означает галоген). Путем введения галоидарила формулы (41) в реакцию синтеза СузукиМияуры с пинаколовым эфиром аллилбороновой кислоты формулы (15), описанной у КоШа и др., 8уп1ей, 2005, 12, 1877-1890), получили аллилпиразол формулы (42). Он может быть преобразован в пиразол[3,4-б]пиримидинилуксусную кислоту формулы (43) хорошо известными из литературы способами окислительного расщепления. Путем связывания карбоновой кислоты формулы (43) с соответствующими аминами формулы (18) стандартным способом связывания амидов получили соединения общей формулы (1е).
Схема 9
На схеме 10 проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (ΙΓ-1), в которой К1, К2, и и V имеют указанное выше значение. Этот метод аналогичен методу, описанному у РарексЬ, Р. и др., 1. Огд. СНет., 1965, 30, 199-203. Путем нитрирования пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона формулы (1) с последующим восстановлением (Едд, Н. и др., 8уп1Ье818, 1982, 12, 1071-1073) получили соединение формулы (44). Преобразовали соединение формулы (44) в соединение формулы (45) путем диазотирования с последующей циклизацией на месте с помощью основания (например, ΝαΟΗ). Путем алкилирования соединения формулы (45) с помощью применимого 2-галоацетамида общей формулы (4) в присутствии применимого основания (например, С82СО3, ΝαΗ и т.д.) и применимого растворителя (например, ΌΜΡ, ТНР, ΌΜ8Ο и т.д.) получили соединение общей формулы (ΙΓ-1).
- 13 023857 βς ΝβΟΗ
Схема 10
В’Л сги~сн3 п* 1 нитрирование 2, РЙ/С восставовлени сна
0) (44)
, θ м ХСНгСО1ЧН-и-7 о
(4)
ΟΛΝρί'Ν основание, растворитель
Кг К5
(45) (
О г
(№0
Необходимые для синтеза соединения согласно настоящему изобретению 2-галоацетамиды формулы (53) (в которой К2 выбирают из алкила, цианогруппы, галогена, галоалкила, алкоксильной группы, галоалкоксильной группы, циклоалкилалкоксильной группы и арилалкоксильной группы, а р выбирают из числа от 0 до 5) могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники (Сагго11, Ь. и др., 1. Ат СЬет 8ос, 1950, 72, 3722-3725; ОЬкиЬо, М. и др., СЬет РЬагт Ви11, 1995, 43(9), 1497-1504). Таким образом, путем ацилирования арила, гетероарила или арилалкиламина с помощью бромацетилбромида в присутствии применимого основания, такого как триэтиламин или пиридин, получили Ν-замещенный бромацетамид общей формулы (53) (схема 11).
Несколько производных анилина, арилалкиламинов и 2-амино-4-арилтиазолов (52) предлагаются на рынке. Многие из двузамещенных и тризамещенных ариламинотиазолов были получены из соответствующих арилалкилкетонов. Не предлагаемые на рынке арилалкилкетоны были получены из соответствующих бензойных кислот, как показано на схеме 11. Замещенную бензойную кислоту формулы (46) преобразовали в соответствующий ацетофенон на трех стадиях, проиллюстрированных на схеме 11. Таким образом, преобразовали кислоту (46) в соответствующий хлорангидрид (47) с использованием оксалилхлорида в присутствии каталитических количеств ΌΜΡ в сухом дихлорметане. В качестве альтернативы это преобразование может осуществляться с использованием избыточного тионилхлорида. Преобразовали хлорангидрид (47) в соответствующий амид Вайнреба (48) путем обработки гидрохлоридом Ν,Ο-диметилгидроксиламина в присутствии применимого основания, такого как триэтиламин. Путем добавления метилмагниййодида в амид Вайнреба (48) получили производное ацетофенона формулы (49). Кроме того, из одно- или двузамещенного фенола (50) получили не предлагаемые на рынке арилалкилкетоны, как показано на схеме 11. Таким образом, путем ацетилирования фенол (50) с помощью уксусного ангидрида с последующей перегруппировкой Фриса образующегося сложного эфира в присутствии кислоты Льюиса (например, А1С13) получили соответствующий гидроксиацетофенон общей формулы (51). Путем алкилирования гидроксиацетофенона общей формулы (51) с помощью применимого галоидного алкила в применимом основании (например, ΝαΗ, С82СО3) и применимого растворителя (например, ΌΜδΟ, ТНР, ΌΜΡ) получили производное ацетофенона общей формулы (49).
Преобразовали арилалкилкетон формулы (49) в 2-аминотиазол формулы (52) на одной стадии путем его введения в реакцию с тиомочевиной в присутствии йода в этаноле. Это преобразование аналогично преобразованию, описанному у Сагго11, К. и др., 1. Ат СЬет 8ос. 1950, 3722; и №ик, δ., 1.; На1каг, и.Р., АКК1УОС, 2005, хш, 141-149. В качестве альтернативы 2-аминотиазолы формулы (52) могут быть получены путем введения соединений формулы (49) в реакцию с бромом в уксусной кислоте с целью получения α-галогенного промежуточного соединения, в результате реакции которого с тиомочевинной в ТНР в условиях дефлегмации получают соединения формулы (52). Путем ацилирования с помощью бромацетилбромида в присутствии применимого основания (например, пиридина или триэтиламина) и в применимом растворителе (например, ТНР, ΌΜΡ) преобразовали соединение формулы (52) в 2-бромтиазолилацетамид формулы (53).
Схема 11 (ΚνφΓ000* СНгС1г СЭ| даГ-0ГСОС' ЖОМНСЩКС1 (ρϊ)д^М(СНз)ОСН3 или 5002 (47) основание . ОМР
5ΗΝ-4 „ „ гч * т, .... 6г О (5Ц
ВгСН,С08г Ν тиомочевина, Ь, ЕЮН дефлегмация основание, ТНР
ОН
1. АсгО (50)
А1ОЯ перегруппировка Фриса ^•<8% или
Вг2/АсОН (47) (49) тиомочевина, ТНР, дефлегмация основание, | ЯХ, растворитель ---[СНзМд!
I эфир о
СНз <51}
Получили 5-арил-1Н-имидазол-2-амины формулы (55), как показано на схеме 12. Путем реакции
- 14 023857 ацетофенонов формулы (49) (в которой К2 и р имеют значение, указанное выше на схеме 11) с бромом в уксусной кислоте получили α-бромистое промежуточное соединение, в результате реакции которого с ацетилгуанидином в ацетонитриле в условиях дефлегмации получили соединения формулы (54). Путем деацетилирования (54) в присутствии каталитического количества концентрированной серной кислоты с использованием применимого растворителя получили целевой 5-арил-1Н-имидазол-2-амин формулы (55). (Эта процедура аналогична процедуре, описанной у ТЬота5, Ь. и др., 1. Огд. СЬет., 1994, 59, 72997305).
Схема 12
Промежуточные соединения и примеры описанных в настоящем изобретении соединений были получены с использованием описанных далее процедур. Тем не менее, подразумевается, что эти промежуточные соединения и примеры могут быть получены альтернативными методами, которые входят в объем настоящего изобретения.
Исследования
Если не указано иное, исследование предусматривает распределение реакционной смеси между органической и водной фазами, указанными в скобках, разделение слоев и сушку органического слоя на сульфате натрия, фильтрацию и испарение растворителя. Очистка, если не указано иное, предусматривает очистку методами хроматографии на силикагеле обычно с использованием смеси этилацетата и петролейного эфира соответствующей полярности в качестве подвижной фазы. Использование отличающейся системы элюирования указано в скобках.
В тексте используются следующие сокращения:
ИМ8О-66 - гексадейтеродиметилсульфоксид;
ИМР - Ν,Ν-диметилформамид,
М. Р. - температура плавления;
- константа взаимодействия в Гц;
КТ или г! - комнатная температура (22-26°С);
Ад. - водный;
АсОЕ! - этилацетат; эквив. или экв. - эквиваленты.
Промежуточное соединение 1. 1,3-Диметил-1Н-пирроло[3,2-6]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-дион
СН3
Стадия 1. 1,3,6-Триметил-5-нитроурацил.
Смесь концентрированной Н2§О4 (7,0 мл) и дымящей НNОз (7,0 мл) охладили до 0-5°С и постепенно добавили в реакционную смесь 1,3,6-триметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (3,5 г, 22,702 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при такой же температуре распределили реакционную смесь между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Промыли органический слой соляным раствором (2x50 мл), высушили (№28О4) и испарили при пониженном давлении. Очистили полученный неочищенный продукт методом колоночной хроматографии и получили 1,30 г продукта в виде желтого твердого вещества;
Ή-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ИМ8О-66) 2,38 (5, 3Н), 3,20 (5, 3Н), 3,40 (5, 3Н); АРС1-М8 (т/ζ) 198,30 (М-Н).
Стадия 2. 1,3-Диметил-6-[2-(диметиламино)винил]-5-нитроурацил.
В раствор полученного на стадии 1 в качестве промежуточного соединения 1,3,6-триметил-5нитроурацила (0,60 г, 3,012 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (5,0 мл) добавили диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (0,53 г, 4.447 ммоль), и в течение 2 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. После этого добавили в реакционную смесь простой диэтиловый эфир, собрали выпавшую фазу путем фильтрации и промыли простым диэтиловым эфиром, в результате чего получили 0,45 г продукта в виде коричневатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ИМ8О-66) 2,98 (5, 6Н), 3,16 (5, 3Н), 3,40 (5, 3Н), 4,78 (6, 1 = 12,6 Гц, 1Н), 7,05 (6, 1 = 12,6 Гц, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 255,11 (М+Н)+.
Стадия 3. 1,3-Диметил-1Н-пирроло[3,2-6]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-дион.
В раствор полученного на стадии 2 промежуточного соединения (0,40 г, 1,573 ммоль) в МеОН (80 мл) добавили 10% Р6-С (0,2 г) и в течение 2 ч перемешивали смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре. Профильтровали смесь через слой целита и тщательно промыли с помощью МеОН (50 мл).
- 15 023857
Собрали и испарили фильтрат, а полученный в результате остаток очистили методом колоночной хроматографии, в результате чего получили 0,120 г целевого соединения в виде беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ИМ8О-й6) 3,23 (5, 3Н), 3,38 (5, 3Н), 6,17 (5, 1Н), 7.25 (5, 1Н), 12,09 (5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 180,28 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 2. 1,3,6-Триметил-1Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-дион
СН3
Стадия 1. 5-Амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В перемешиваемый раствор 1,3-диметил-5-нитрогруппапиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (2,0 г, 10,802 ммоль) в метаноле (200 мл) добавили 10% Рй-С (0,500 г) в атмосфере водорода и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре.
Профильтровали реакционную смесь через слой целлита и промыли метанолом. Собрали фильтрат и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получили 1,5 г продукта.
Стадия 2. 1,3-Диметил-5-(проп-2-ин-1 -иламино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В перемешиваемый раствор полученного на стадии 1 промежуточного соединения (1,4 г, 9,023 ммоль) в смеси дихлорметана и метанола (28 мл) в соотношении 1:1 добавили пропаргилбромид (1,4 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Профильтровали реакционную смесь через слой целита и промыли метанолом. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении, в результате чего получили 500 мг продукта.
Стадия 3. 1,3,6-Триметил-1Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-дион.
Раствор полученного на стадии 2 промежуточного соединения (500 мг, 2,587 ммоль) в сухом Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) в течение 40 ч дефлегмировали в атмосфере азота. Испарили избыток растворителя и очистили полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5% метанола хлороформе, в результате чего получили 200 мг продукта в виде желтого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ИМ8О-й6) 2,26 (5, 3Н), 3,21 (5, 3Н), 3,33 (5, 3Н), 5,91 (5, 1Н), 11,84 (Ьг 5,1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 194,28 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 3. 1,3,7-Триметил-1Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-дион
Стадия 1. 1,3-Диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-7-карбальдегид.
Смешали хлорокись фосфора (1,84 мл, 20,087 ммоль) при температуре 5-10°С с Ν,Νдиметилформамидом (2 мл). Затем добавили раствор промежуточного соединения 1 (600 мг, 3,348 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) с одновременным перемешиванием. Довели температуру реакционной смеси до 95°С, охладили и влили ее в лед (10 г). Отфильтровали образовавшуюся выпавшую фазу и перекристаллизовали из воды, в результате чего получили 300 мг продукта в виде беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ИМ8О-й6) 3,25 (5, 3Н), 3,75 (5, 3Н), 8,06 (5, 1Н), 9,79 (5, 1Н), 13,15 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 208,20 (М+Н)+.
Стадия 2. 1,3,7-Триметил-1Н-пирроло [3,2-й]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-дион.
В перемешиваемый и охлажденный (-10°С) раствор трифторуксусной кислоты (5 мл) добавили триэтилсилан (294 мг, 2,528 ммоль), а затем порциями добавили полученное на стадии 1 промежуточное соединение (150 мг, 0,723 ммоль). Нагрели реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 ч. Разбавили реакционную смесь этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Разделили два слоя. Экстрагировали водный слой этилацетатом (2x25 мл). Промыли объединенные органические слои водой (25 мл), высушили (№28О4) и профильтровали. Испарили фильтрат и получили 110 мг продукта в виде беловатого твердого вещества;
' Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ИМ8О-й6) 2,27 (5, 3Н), 3,22 (5, 3Н), 3,56 (5, 3Н), 7,03 (5, 1Н), 11,75 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 194,28 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4. 7-Бром-1,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-дион
В раствор промежуточного соединения 1 (500 мг, 2,800 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) по каплям
- 16 023857 добавили раствор брома (430 мг, 2,700 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) с одновременным перемешиванием, а затем добавили (1,2 мл). Перемешивали реакционную смесь еще в течение 20 мин и разбавили двумя объемами холодной воды. Через 3 ч отфильтровали выпавшую фазу и промыли простым диэтиловым эфиром, в результате чего получили 400 мг продукта в виде белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ИМ8О-б6) 3,23 (5, 3Н), 3,65 (5, 3Н), 7,42 (5, 1Н), 12,59 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 258,19 (М+Н)+.
Промежуточное соединение мидин-2,4(3Н,5Н)-дион
5. 7- [(Диметиламино)метил] -1,3 -диметил-1Н-пирроло [3,2-б] пири-
В смесь 50% диметиламина (0,4 мл) добавили уксусную кислоту (0,4 мл) и 38% формальдегид (0,4 мл), а затем добавили промежуточное соединение 1 (0,4 г, 2,232 ммоль). Дефлегмировали реакционную смесь в течение 10 мин, а затем в течение 20 мин выдерживали при температуре 90°С. Охладили реакционную смесь до комнатной температуры и разбавили водой (25 мл). Разделили два слоя. Экстрагировали водный слой этилацетатом (2x25 мл). Промыли объединенные органические слои водой (25 мл), высушили (№28О4) и профильтровали. Испарили фильтрат и получили неочищенный продукт, который перекристаллизовали из ацетонитрила и получили 97 мг продукта в виде белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ИМ8О-б6) 2,08 (5, 6Н), 3,23 (5, 3Н), 3,30 (5, 2Н), 3,69 (5, 3Н), 7,13 (5, 1Н), 11,93 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 237,00 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6. 7-[(Диэтиламино)метил]-1,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-б]пиримидин2,4(3Н,5Н)-дион
Н3С.
СН2«(СН2СН5>2
СН3
В перемешиваемый раствор диэтиламин (52 мг, 0,723 ммоль) в дихлорметане (5 мл) порциями добавили полученное на стадии 1 промежуточное соединение 3 (150 мг, 0,723 ммоль), а затем добавили триацетоксиборогидрид натрия (230 мг, 1,085 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 ч испарили избыток растворителя и очистили полученный неочищенный продукт методом колоночной хроматографии с использованием 1% метанола в хлороформе, в результате чего получили 130 мг продукта в виде белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ИМ8О-б6) 0,93 (!, 1 = 7.2 Гц, 6Н), 2,40-2,56 (т, 4Н), 3,23 (5, 3Н), 3,48 (5,
2Н), 3,73 (5, 3Н), 7,18 (5, 1Н), 11,92 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 265,00 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 7. (1,3,7-Триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)уксусная кислота
Стадия 1. 1,3-Диметил-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2,4(3Н,7Н)-дион.
В перемешиваемый раствор диметилацеталя хлорацетальдегида (26,0 г, 208,717 ммоль) в воде (60 мл) добавили концентрированную соляную кислоту (4 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь почти при температуре кипения до получения гомогенного раствора. Затем добавили ацетат натрия (8,0 г, 97,525 ммоль). Затем добавили полученную смесь в перемешиваемый раствор, состоящий из 6-амино-1,3-диметилурацила (20,0 г, 128,907 ммоль) и ацетата натрия (16,0 г, 195,051) в воде (100 мл) при температуре 90°С. Через 10 мин после растворения всего твердого вещества начала образовываться выпавшая фаза. Перемешивали реакционную смесь еще в течение 30 мин при такой же температуре. Охладили реакционную смесь до комнатной температуры и профильтровали полученное твердое вещество, промыли водой (2x250 мл), а затем ацетоном (2x150 мл). Высушили полученное твердое вещество в печи при температуре 65°С и получили 7,81 г продукта в виде беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ИМ8О-б6) 3,20 (5, 3Н), 3,42 (5, 3Н), 6,35 (5, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 11,71 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 180,25 (М+Н)+.
Стадия 2. 7-[(Диметиламино)метил] - 1,3-диметил-1Н-пирроло [3,2-б]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-дион.
В перемешиваемый раствор гидроксида натрия (3,4 г, 84,830 ммоль) в воде (80 мл) добавили полученное на стадии 1 промежуточное соединение (7,6 г, 42,415 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. По каплям добавили в реакционную смесь диметил- 17 023857 сульфат (10,7 г, 84,830 ммоль) и перемешивали еще в течение 4 ч. Выделили твердую фазу, собрали путем фильтрации и промыли водой. Полученное неочищенное твердое вещество очистили методом колоночной хроматографии с использованием 3% метанола в хлороформе, в результате чего получили 5,4 г продукта в виде белого твердого вещества;
Ή-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) 3,20 (5, 3Н), 3,70 (5, 3Н), 3,90 (5, 3Н), 6,32 (5, 1Н), 6,69 (5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 194,21 (М+Н)+.
Стадия 3. Метилоксо(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)ацетат.
В хорошо перемешиваемый раствор оксалилхлорида (1,6 г, 12,939 ммоль) в дихлорметане (10 мл) небольшими порциями добавили полученное на стадии 2 промежуточное соединение (1,0 г, 5,176 ммоль) при температуре -10°С и в течение ночи перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Удалили избыток растворителя в вакууме и снова поместили остаток в дихлорметан (10 мл). Охладили реакционную смесь до -10°С и в течение 10-15 мин по каплям добавили сухой метанол (10 мл). Перемешивали полученную реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Испарили избыток растворителя в вакууме. Полученный остаток превратили в основание с помощью насыщенного раствора NаΗСΟз (25 мл) и экстрагировали этил ацетатом (2x50 мл). Промыли объединенные органические слои водой (25 мл), соляным раствором (25 мл) и высушили (№28О4). Неочищенный продукт, полученный после испарения растворителя, очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5% метанола в хлороформе и получили 1,1 г продукта в виде бледно-желтого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) 3,20 (5, 3Н), 3,62 (5, 3Н), 3,72 (5, 6Н), 3,83 (5, 2Н), 6,29 (5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 266,23 (М+Н)+.
Стадия 4. Метил-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-5ил)ацетат.
В перемешиваемый раствор триэтилсилана (364 мг, 3,133 ммоль) в трифторуксусной кислоте (4,0 мл) медленно добавили полученное на стадии 3 промежуточное соединение (250 мг, 0,892 ммоль) при температуре -10°С. Медленно нагрели полученную смесь до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре удалили избыток растворителя при пониженном давлении и нейтрализовали полученный остаток насыщенным раствором NаΗСΟз (15 мл). Разделили два слоя после добавления этилацетата (25 мл). Экстрагировали водный слой этилацетатом (2x25 мл). Промыли объединенные органические слои водой (25 мл) и соляным раствором (25 мл). Очистили полученный неочищенный продукт методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 20% этилацетата в петролейном эфире, в результате чего получили 147 мг продукта в виде белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) 3,20 (5, 3Н), 3,65-3,72 (т, 8Н), 6,29 (5, 1Н), 12,62 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 252,38 (М+Н)+.
Стадия 5. (1,3,7-Триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)уксусная кислота.
Нагрели смесь полученного на стадии 4 промежуточного соединения (130 мг, 0,491 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (4 мл) до 60°С. Испарили избыток соляной кислоты при пониженном давлении и очистили полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5% метанола в хлороформе, в результате чего получили 94 мг продукта в виде белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) 3,21 (5, 3Н), 3,65-3,72 (т, 8Н), 6,29 (5, 1Н), 12,62 (Ьг 5, 1Н); АРСТ^ (т/ζ) 252.38 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8 й]пиримидин-3-ил )уксусная кислота
2,5,7-Триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-
Стадия 1. 6-Хлор-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В перемешиваемый раствор 1,3-диметилбарбитуровой кислоты (20,0 г, 128,09 ммоль) в воде (10 мл) медленно добавили хлорокись фосфора (80 мл) в условиях внешнего охлаждения, после чего медленно нагрели реакционную смесь до комнатной температуры. После дефлегмации в течение 3 ч остудили реакционную смесь до 0°С и охладили ледяной водой (350 мл). Экстрагировали реакционную смесь хлороформом (2x200 мл) и промыли водой (2x100 мл) объединенные органические экстракты, высушили на №28О4 и концентрировали. Очистили полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5% этилацетата в хлороформе, в результате чего получили 21 г продукта в виде бледно-коричневого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,33 (5, 3Н), 3,57 (5, 3Н), 5,94 (5, 1Н).
- 18 023857
Стадия 2. 6-Гидразин-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В течение 1 ч дефлегмировали смесь полученного на стадии 1 промежуточного соединения (17 г, 97,34 ммоль) и гидрата гидразина (119 мл) в изопропиловом спирте (280 мл). Удалили избыток растворителя при пониженном давлении, профильтровали полученное твердое вещество, промыли метанолом (25 мл) и высушили, в результате чего получили 8,1 г продукта в виде белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-б6): δ 3,09 (5, 3Н), 3,21 (5, 3Н), 4,37 (Ьг 5, 2Н), 5,10 (5, 1Н), 8,02 (Ьг 5, 1Н).
Стадия 3. 1-Ацетил-3,5,7-триметил-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион.
В течение 3 ч дефлегмировали смесь полученного на стадии 2 промежуточного соединения (8,0 г, 47,01 ммоль) и уксусного ангидрида (40 мл) в сухом пиридине (78 мл). Охладили реакционную смесь до 0°С и окислили с помощью 1Ν НС1 (200 мл). Собрали полученное твердое вещество путем фильтрации, промыли 1Ν НС1 (25 мл), водой (25 мл) и высушили, в результате чего получили 6,9 г продукта в виде белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 2,71 (5, 3Н), 2,96 (5, 3Н), 3,37 (5, 3Н), 3,50 (5, 3Н).
Стадия 4. 3,5,7-Триметил-1Н-пиразол [3,4-б]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион.
В течение 10 мин дефлегмировали полученное на стадии 3 промежуточное соединение (6,9 г, 29,211 ммоль) 1Ν гидроксида натрия (69 мл). Охладили реакционную смесь до комнатной температуры, влили в ледяную воду и перемешали. Собрали выпавшую твердую фазу путем фильтрации и высушили, в результате чего получили 5,1 г целевого продукта в виде беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, СР3СО2Э): δ 3,05 (5, 3Н), 3,78 (5, 3Н), 3,93 (5, 3Н).
Стадия 5. 2,3,5,7-Тетраметил-2Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-4,6(5Н,7Н)-дион.
В раствор полученного на стадии 4 промежуточного соединения (5,2 г, 26,77 ммоль) в 1Ν гидроксида натрия (52 мл) добавили диметилсульфат (5,2 мл) и в течение 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Разбавили реакционную смесь водой, профильтровали выпавшую твердую фазу, промыли водой и высушили, в результате чего получили 3,85 г продукта в виде беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 2,59 (5, 3Н), 3,36 (5, 3Н), 3,48 (5, 3Н), 3,79 (5, 3Н).
Стадия 6. Метил-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-3ил)ацетат.
В перемешиваемый раствор полученного на стадии 5 промежуточного соединения (3,8 г, 18,24 ммоль) в диметилкарбонате (91 мл) добавили гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 4,5 г, 187,5 ммоль) при комнатной температуре. В течение ночи нагревали реакционную смесь с целью дефлегмации. Остудили реакционную смесь до комнатной температуры, охладили в 1Ν НС1 (200 мл), экстрагировали этилацетатом (2x250 мл), промыли объединенные органические слои водой (2x250 мл), высушили на №28О4 и концентрировали. Полученный остаток растерли в порошок с гексаном, профильтровали полученное твердое вещество и получили 5,5 г продукта в виде белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 3,37 (5, 3Н), 3,50 (5, 3Н), 3,82 (5, 5Н), 3,90 (5, 3Н).
Стадия 7. (2,5,7-Триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-3-ил)уксусная кислота.
Перемешали смесь полученного на стадии 6 промежуточного соединения (1,0 г, 3,755 ммоль) и 6Ν Н2§О4 (9,3 мл) в диоксане (9,3 мл) при температуре флегмы и получили гомогенный бледно-желтый раствор. Этот раствор остудили, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Промыли объединенные органические слои водой, высушили на №28О4 и концентрировали. Полученный остаток растерли в порошок с простым диэтиловым эфиром, собрали полученное твердое вещество путем фильтрация и получили 330 мг продукта в виде белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 3,17 (5, 3Н), 3,34 (5, перекрывается с ЭМ8О, 3Н), 3,79 (5, 3Н), 4,11 (5, 2Н), 12,95 (Ьг 5, 1Н) и ’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 3,39 (5, 3Н), 3,50 (5, 3Н), 3,88 (5, 3Н), 4,10 (5, 2Н).
Промежуточное соединение 9. 4,6-Диметил-1Н-пиразол[4,3-а]пиримидин-5,7(4Н,6Н)-дион
СН3
Стадия 1. 5-Амино-1,3,6-триметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В перемешиваемую суспензию 5-нитро-1,3,6-триметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (4,2 г, 20,084 ммоль) в смеси метанола и толуола (200 мл) в соотношении 1:1 добавили 10% Рб-С (1,2 г). В течение ночи перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре. Затем профильтровали смесь через слой целлита и тщательно промыли с помощью метанола (200 мл). Собрали и испарили фильтрат, в результате чего получили вязкий остаток, который затем очистили методом колоночной хроматографии и получили 4,1 г продукта в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 2. 4,6-Диметил-1Н-пиразол[4,3-б]пиримидин-5,7(4Н,6Н)-дион.
В перемешиваемый раствор полученного на стадии 1 промежуточного соединения (4,0 г, 23.634 ммоль) в смеси льда (24 г) и концентрированной НС1 (5 мл) добавили раствор нитрита натрия (1,42 г,
- 19 023857
20,580 ммоль) в воде (5 мл). В течение 30 мин перемешивали полученную суспензию при температуре ниже 10°С. Удалили образовавшееся на этой стадии твердое вещество путем фильтрации и, продолжая перемешивание, медленно добавили фильтрат в 20% водный раствор №ЮН (20 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. После этого основный раствор профильтровали и нейтрализовали соляной кислотой (5Ν НС1). Отделили выпавшую фазу путем фильтрации, высушили и получили 300 мг продукта в виде темно-оранжевого твердого вещества;
Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 3,45 (5, 3Н), 3,52 (5, 3Н), 7,53 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 10. 3,4,6-Триметил-1Н-пиразол[4,3-а]пиримидин-5,7(4Н,6Н)-дион
сн3ен3
Получили указанное соединение из 6-этил-1,3-диметил-5-нитрогруппапиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (3,5 г, 16,279 ммоль) на 2 стадиях, как описано применительно к получению промежуточного соединения 9, в виде 110 мг белого твердого вещества;
Ή-ЯМР (300 МГц, :ЭМ8О-а6) δ 2,62 (5, 3Н), 3,45 (5, 3Н), 3,67 (5, 3Н), 11,59 (Ьг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 193,31 (М-Н).
Промежуточное соединение 11. 4-[3-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-амин
Стадия 1. ^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил} ацетамид.
В перемешиваемый раствор 2-бром-1-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]этанона (4,5 г, 15,73 ммоль) в ацетонитриле (45 мл) добавили ацетилгуанидин (2,38 г, 23,60 ммоль). В течение ночи перемешивали и дефлегмировали реакционную смесь. Испарили растворитель при пониженном давлении, разбавили водой, экстрагировали этилацетатом (75 мл х 3), промыли органические слои соляным раствором, высушили (№28О4) и профильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и очистили полученный после испарения растворителя остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 2% метанола в хлороформе, в результате чего получили 1,15 г продукта в виде желтого твердого вещества;
Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 2,07 (5, 3Н), 7,58 (5, 1Н), 7,69-7,78 (т, 3Н), 11,31 (Ьг5, 1Н), 11,91 (Ьг 5, 1Н).
Стадия 2. 4-[3-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-амин.
В перемешиваемый раствор полученного на стадии 1 промежуточного соединения (1,1 г, 3,829 ммоль) в смеси метанола (20 мл) и воды (20 мл) добавили концентрированную Н28О4 (2 мл) и в течение 24 ч дефлегмировали полученную смесь. Охладили реакционную смесь до комнатной температуры, добавили насыщенный раствор карбонат калия и экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Объединили органические слои, высушили на №28О4 и профильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный после испарения растворителя остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5 % метанола в хлороформе и получили 290 мг продукта в виде желтого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 5,55 (Ьг 5, 2Н), 7,32 (5, 1Н), 7,59-7,67 (т, 3Н), 11,30 (Ьг5, 1Н).
Общая процедура получения производных 2-гало-Х-тиазолилацетамида
В перемешиваемый и охлажденный (0°С) раствор соответствующего тиазоламина (1,0 экв.) и пиридина (1,2 экв.) в дихлорметане (5 об.) в течение 5 мин добавили бромацетилбромид (1,2 экв.) и дали полученной смеси нагреться до комнатной температуры, а затем дополнительно перемешали ее при комнатной температуре. Разбавили реакционную смесь дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Разделили слои. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (2х50 мл) и промыли объединенные органические слои водой (2х50 мл), а затем соляным раствором (50 мл), высушили (№28О4) и профильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный после испарения растворителя остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5-10% этилацетата в петролейном эфире и получили целевой продукт в виде беловатого твердого вещества.
В табл. 1 проиллюстрирована структура и приведены характеристические данные выборочных промежуточных соединений 2-бром-^тиазолилацетамида.
- 20 023857
Таблица 1
Структура и данные 'Н-ЯМР выборочных 2-бром-Ы'-тиазолилацетамидов
№ Структура Молекулярная формула/масса (т/ζ) 1 Н-ЯМР (δ ррт, ОМЗОД, 300 МГц)
1. н Р СцН7ВгР21Ч2О8 333,98(М+Н)+ 4,19(8, 2Н), 7,21 (1,1=8,1 Гц, 1Н), 7,37 (1,1=9,3 Гц, 1Н), 7,57(8,1Н), 8,00-8,08 (т,1Н), 12,75 (Ьгз, 1Н)
2. Н СР3 С!2Н7ВгР4М2О8 382,35(М+Н)+ 4,18 (з, 2Н), 7,84 (ά, 1 =7,8 Гц, 1Н), 7,91 (4,1 = 8,7 Гц, 2Н), 8,03 (з, 1Н), 12,76 (Ьгз,1Н),
3. Η р ε,2Η7ΒτΡ4Ν2Ο5 382,99(М+Н)+ 4,20 (з, 2Н), 7,84 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,95 (4,1 = 8,7 Гц, 2Н), 8,06 (з, 1Н), 12,82(Ът&, 1Н),
4. В-Д^НД' Н СР3 СпН7ВгС1Р3Ы2О8 401,00 (М+Н)+ 4.18 (з, 2Н), 7,88 (а, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,95 (а, 1 = 9,3 Гц, 1Н), 8.18 (а, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,31 (8, 1Н), 12,77(Ьг 8,1Н),
5. В-Д^ДД, н С1 С1 С,|Н6ВгС1з1Ч2О8 399,05(М+Н)+ 4,18 (5,2Н), 7,74-7,80 (т, ЗН), 12,78 (Ьгз, ΙΗ),
6. в-ДД-с^д Н р \ С15Н,5ВгР2Г12О28 405,13 (М+Н)+ 0,98 ((1,1= 6,3 Гц, 6Н), 1,932,00 (т, 1Н), 3,91 (ά, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 4,18 (з, 2Н), 7,64 (ά, 1 =9,3 Гц, 2Н), 7,82 '($, 1Н), 12,72 (Ъг 5,1Н)
7. йДАСД н р )- ει6Ηι7ΒΓΡ2Ν2Ο28 420,63 йМЗО- <и: 0,92 (а, 1 =6,9 Гц, 6Н) 1,55-1,63 (т,2Н), 1,75-1,85 (т, 1Н), 4,12-4,20 (т, 4Н), 7,64 (а, 1 =9,3 Гц, 2Н), 7,82 (δ, 1Н), 12,74 (Ьгз, 1Н)
8. в-Дм5Д0д Η р \ εΐ6Ηι7ΒΓΡ2Ν2Ο28 419,11(М+Н)+ 1,00 (з, 9Н), 3,80 (8,2Н), 4,18(5,2 Н), 7,62 (з, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,82 (8,1Н), 12,73 (Ъг 8,1Н),
9. дй н С12НбВгР5№08 400,02(М+Н)+ 4,20 (8, 2Н); 7,47-7,55 (т, 1Н), 7,71 (8, ПН), 8,28-8,34 (т, 1Н), 12,79(Ьгз, 1Н),
10. вДДД> Н р С|2Н7ВгР4ад23 399,71 (М+Н)+ 4,18(8, 2Н), 7,25(1,1 = 71,7 Гц, 1Н), 7,75 (а, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,93 (8,1Н), 12,73 (Ьгз, 1Н),
11. Вг^АнЛ^-^^°сн2сР3 н Р €ι3Η8ΒγΡ5Ν2Ο23 430,18 (М+Н)+ 2,50-2,80 (т,2Н), 4,18 (з, 2Н), 4,34 (1,1 = 5,7 Гц, 2Н), 7,637,70 (т, 2Н), 7,85 (8, 1Н), 12,74 (Ьг 8,1Н),
12. В-Д5Д0Х н Р СР3 €μΗιοΒγΡ5Ν2028 445,01 (М+Н)+ 2,50-2,80 (т, 2Н), 4,18 (8,2Н), 4,34 (ί, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 7,637,70 (т, 2Н), 7,85 (δ, 1Н), 12,74 (Ьг δ, 1Н)
13. в-Д-ДС^-д Н С1 \ С1бН17ВгС12Ы2О28 451,66 <М+Н)+ 1,07 (8, 9Н), 3,67(8, 2Н), 4,18 (δ, 2Н), 7,90 (8,1Н), 7,99 (8, 2Н), 12,72 (Ьгз, 1Н)
14. н С1 СР3 С14Ни)ВгС12Р31Ч2О23 477,54(М+Н)+ 2,79-2,89 (т, 2Н), 4,16-4,22 (т, 4Н), 7,90 (δ, 1Н), 7,99 (з, 2Н), 12,70 (Ьг 8,1Н),
15. в-Д5Д0др н С1 Р> СнНщВгСЬРз^СЬЗ 527,07(М+Н)+ 2,81 (1,1=6,0 Гц, 2Н), 4,19(8, 2Н), 4,28 (1,1 = 6,0 Гц, 2Н), 7,93 (δ, 1Н), 8,02 (δ, 2Н), 12,75 (Ьг 8,1Н),
16. В-ДДСД н С1 С13НйВгС1Р4]Ч2О23 446,93(М+Н)+ 4,19 (8,2Н), 4,80-4,90 (т, 2Н),7,71 (а, 1 = 9,3 Гц, 2Н), 7,88 (δ, 1Н), 12,74 (Ьгз, 1Н)
17. Н р С13НпВгР2К2О28 403,24(М+Н)* 0,23-0,30 (т, 2Н), 0,50-0,56 (т, 2Н), 1,17-1,22 (т, 1Н), 3,97 (4,1=6,9 Гц, 2Н), 4,19(8, 2Н), 7,64 (а, 1 = 9,3 Гц, 2Н), 7,82(з, 1Н), 12,72 (Ъг 8,1Н)
18. в-Ам5Д0°^ Η р 0ι6Ηι5ΒγΡ2Ν2Ο28 417,05(М+Н/ 1,82-1,90 (т, 4Н), 1,90-2,05 (т, 2Н),2,65-2,71 (т, 1Н), 4,10 (а, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 4,19 (8,2Н), 7,64 (ά, 1 =9,3 Гц, 2Н), 7,82 (δ, 1Н), 12,72 (Ьг δ, 1Н)
19. в-Д5>0о Н С1 СкЛнВгС/гЫгОгЗ 449,05 (М+Н)' 1,85-1,95 (т, 4Н), 2,04-2,10 (т, 2Н), 2,72-2,79 (т, 1Н), 4,00 (а, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 4,18 (8, 2Н), 7,90 (8,1Н), 7,99 (δ, 2Н), 2,73(Ьг 8,1Н),
20. Р о 5-г /Д Дзс. Η ρ €ι$»Ηι2ΒγΡ5Ν2Ο28 504,92(М-Н)+ 4,11(8, 2Н), 5,39(з, 2Н), 7,14 (з, 1Н), 7,39-7,47 (т, ЗН), 7,62 (ί, 1 =7,8 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,88 (а, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 9,62 (Ьг δ, 1Н)
21. вАЛ^0°^СРз €ι9Ηι2ΒγΡ5Ν2Ο28 507,16 (М+Н)' 4,18(δ, 2Н), 5,31 (8,2Н), 7,607,69 (т, 4Н), 7,72-7,80 (т, 2Н), 7,84(з, 1Н), 12,72 (Ьгз, 1Н),
22. вДДДн> н ϋ|3Η9Βτ2Ρ3Ν2Ο2δ 473,03 (М+Н)' 4,18 (8,2Н), 4,86-4,96 (т, 2Н), 7,31 (а, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,75 (δ, 1Н), 7,91 (ά, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 8,16(8,1Н), 12,71 (Ъг 5,1Н),
- 21 023857
23. Р н С1 С|6Н17ВгС1ПЧ2О23 435,17 (М+Н)* 3,78(5,2Н), 4,18(5,2Н), 7,76 (5,1Н), 7,80 (5,1Н), 7,85(5, 1Н), 12,73 (Ьг 8,1Н),
24. вЗЗУ0-Х( €ι6Ηι8ΒγΡΝ2Ο28 401,29 ОМЗО-<7б: 102 (&, 9Н),3,74 (8, 2Н), 4,18 (δ,2Η), 7,22 (1, Д =8,7 Гц, 1Н), 7,65-7,74 (т, ЗН), 12,68 (Ьг β, 1Н)
25. н С1 ' СкНиВгСШ 2О28 417,75 ϋΜδΟ-ί/β: 1,04 (8,9Н), 3,75 (5, 2Н), 4,18(5,2Н), 7,19(43 =8,4 Гц, 1Н), 7,67 (5,1Н), 7,81 (4, Д =8,7 Гц, 1Н), 7,95 (δ, 1Н), 12,69 (Ьг 8,1Н)
26. ВГЖДУО-01 н СцНвВгСП*! 2О23 331,62 СЭСЬ: 4,06 (5,2Н), 7,09 (8, 1Н), 7,37 (4,1 = 8,7Гц, 2Н), 7,62 (43 = 8,4 Ηζ, 2Н),
27. Н С1 \ СиН15ВгС12^О28 438,17 СОСЬ: 1,10 (43 = 6,3 Гц, 6Н), 2,10-2,24 (т, 1Н), 3,81(43 = 6,3 Гц, 2Н), 4,11 (5,2 Н), 7,16 (8,1Н), 7,76 (8,2Н), 9,56 (Ьг 8, 1Н)
28. ЗЛО н СцН8Вг2М2О2 ΟΜ30-ί4:4,11 (5,2Н), 7,42 (8, 1Н), 7,73 (43- 8,1 Гц, 2Н), 7,86 (43 = 8,1 Гц, 2Н), 11,56 (Ьг 8,1Н)
Общая процедура получения 2-амино-4-арилтиазолов
Способ 1.
В раствор производного ацетофенона (1,0 экв.) в ледяной уксусной кислоте (5 об.) добавили жидкий бром (1,0 экв.) при температуре 0°С, и в течение 2 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Разбавили реакционную смесь водой и экстрагировали этилацетатом, промыли соляным раствором и высушили на №28О4. После концентрирования полученного неочищенного продукт растворили его в сухом ТНР (10 об.), добавили тиомочевину (2,0 экв.) и дефлегмировали в течение ночи. Разбавили реакционную смесь этилацетатом, промыли раствором тиосульфата натрия и обработали органический слой 1Ν НС1, в результате чего образовалась соль амина. Собрали выпавшую соль путем фильтрации. Затем обработали соль насыщенным раствором КаНСО3, чтобы восстановить амин. Экстрагировали смесь дихлорметаном (2x50 мл), промыли объединенные органические экстракты водой и соляным раствором.
Испарили растворитель при пониженном давлении, в результате чего получили производное 2амино-4-арилтиазола.
Способ 2.
Раствор производного ацетофенона (1,0 экв.), тиомочевины (2,0 экв.) и йода (1,0 экв.) в сухом этаноле (5 об.) дефлегмировали в течение 24 ч. Разбавили реакционную смесь этилацетатом и разделили слои. Промыли органический слой раствором тиосульфата натрия, чтобы удалить йод. Обработали раствор этилацетата 1Ν НС1 и собрали соль путем фильтрации. Восстановили свободный амин описанным выше способом 1.
Все производные 2-амино-4-арилтиазола были получены способом 1 или способом 2 из соответствующих арилалкилкетонов. В табл. 2 проиллюстрирована структура и приведены характеристические данные выборочных промежуточных соединений.
- 22 023857
Таблица 2
Структура и данные *Н-ЯМР выборочных промежуточных соединений 2-аминотиазола
№ Структура Молекулярная формула (молекулярная масса) 1 Н-ЯМР (δ ррт, ϋΜδΟ-ί/б, 300 МГц)
1. Н2М%К>ВГ Ο>Η7ΒτΝ2δ (255,14) ОМЗО-^; 7,61 (ά, ΰ = 8,1,2Н); 7,46 (ά, 7= 7,8,2Н); 6,70 (з, 1Н); 4,99 (Ьгз, 2Н),
2. н2ВбШС1 С9Н7С/М8 (210,68) ϋΜ8Ο- ¢: 7,78 (ά, 7= 8,4,2Н); 7,39 (ά, I - 7,8,2Н);7,07 (Ьг 5, 2Н); 7,05 (з, 1Н)
3. Η2Νϊ>^-3 СюН7РзК28 (244,24) ОМЗО- 06:7,97 (¢7= 7,8,2Н); 7,69 (¢7= 8,1,2Н); 7,24 (з, 1Н); 7,16 (Ьг δ, 2Н),
4. н2Л?Я СР3 С|(1Н7Р3№8 (244,24) СОС13: 8,12-8,06 (т, 1Н); 7,91 (0,7 = 6,9,1Н); 7,50-7,42 (т, 2Н); 6,79 (δ, 1Н); 5,02 (Ьгз, 2Н),
5. Н2мЧК^ ОСР3 ει0Η6Ρ4Ν2δ 262,24 СОСЬ: 7,68-7,61 (т, 2Н); 7,36 (1, ί = 7,8, 1Н); 7,10 (ά, 1 = 7,8,1Н), 6,75 (δ, 1Н); 5,08 (Ьгз, 2Н),
6. н2млК^у СвН^гЗ (232,25) ЭМ8О- сЦ: 7,68 (¢7= 7,8, 2Н); 7,13 (ά, 7= 8,1,2Н); 7,03 (Ьгз, 2Н); 6,92 (з, 1Н); 2,43 (¢7= 6,9,2Н); 1,86-1,76 (т, 1Н); 0,86 (¢,7=6,6,6Н)
7. η2ν%Μ~^Ρ €9Η6Ν28 (212,22) СОСЬ: 8,04-7,95 (т, 1Н); 6,93-6,80 (т, ЗН); 5,04 (Ьгз, 2Н),
8. н2м%ИУсрз Р СюНеРдЬЬЗ 262,23 ОМ8О- ¢$: 7,87-7,74 (т, ЗН); 7,40 (з, 1Н); 7,22 (Ьгз, 2Н),
9. н2мчМУр ОСР3 СюНбРдХЬОЗ (278,23) ОМЗОчЬ: 7,92-7,85 (т, 2Н); 7,50 (1,7= 8,7,1Н); 7,18 (Ьг. з, ЗН).
10. ОСР3 СюНбРдНОЗ (278,23) ОМЗО-(Ц: 7,87-7:80 (т, 1Н); 7,73 (¢7 = 8,7,1Н); 7,55 (¢, 7 = 8,1,1Н); 7,24 (з, 1Н); 7,18 (Ьг,з, 2Н):
11. н2млМУОСРз СпН 8Ρ4Ν2Ο8 (292,25) СОСЬ: 7,57-7,46 (т, 2Н), 7,02 (1,7=8,4, 1Н); 6,66 (з, 1Н); 5,08 (Ьг,з, 2Н); 4,43 (д, 7=8,4,2Н)
12. η2Λ4>-„2 СюНбРдИгЗ (262,23) ОМЗО-ф;: 8,14 (ά, 7= 6,6,2Н); 7,52 (1,7= 8,7,1Н); 7,24 (з, 1Н); 7,20 (Ьг з, 2Н)
13. н2М%НУР ср3 Οι0Η5Ρ4Ν28 (280,22) ОМЗО-сЬ: 8,35-8,21 (т, 1Н); 7,48- 7,35 (т, 1Н); 7,21 (Ьг з, 2Н); 7,05 (з, 1Н),
14. н.мЧКчУ Р СРз СюНбРд^З 262,23 СОСЬ: 8,36-8,29 (т, 1Н); 7,73-7:65 (т, 1Н); 7,58-7,50 (т, 1Н); 7,26 (Ьг,з, 2Н); 7,13(5,1Н)
15. ,СР3 „2ЛУ0 Р С]оН7РзЫ203 260,24 ОМ8О- (Ц: 7,75-7,62 (т, 2Н); 7,33 (ΐ, 7 = 8,1,1Н); 7,23(1,7=73,2, 1Н); 7,12 (Ьгз, ЗН)
16. н2УМУур Р Р С9НбР21428 212,22 СОС13: 7,30-7,20 (т, 2Н); 6,80-6,74 (т, 1Н); 6 68-6,60 (т, 1Н), 5,06 (Ьг з, 2Н)
- 23 023857
17. „гМ-ъ?-0 СкДОдН-З 262,23 СОД: 8,28-8,21 (т, 1Н); 7,51 (1,7=6,9, 1Н); 7,27 (1,7= 7,5,1Н);7,10 (з, 1Н), 5,04 (Ьгз, 2Н)
18. Р СРЭ σι0Η5Ρ5Ν2δ 280,22 СОД; 7,94-7,82 (т, 1Н); 7,42-7,32 (т, 1Н); 7,18-7,10 (т, 1Н); 5,09 (Ьгз, 2Н)
19. н2гЛЧЧСРз Р Р <2πΗ7Ρ5Ν2Ο3 310,24 ϋΜ3Ο-76: 7,59 (з, 1Н); 7,55 (з, 1Н); 7,21 (з, 1Н); 7,16 (Ьг 8,2Н); 4,82 (ς, Д = 9,0, 2Н),
20. СюНбРдЯаОЗ 278,23 ОМ8О-76; 7,65 (4,7 = 9,0,2Н); 7,48 (з, 1Н); 7,24 (1,7= 72,3,1Н); 7,20 (Ъг δ, 2Н),
21. Р η2ν^ν^-Γ СюНеРд^ОЗ 262,23 ϋΜδΟ-ΤΕ 7,97-7,87 (т, 1Н); 7,62- 7,52 (т, 1Н); 7,41 (§, 1Н); 7,23 (Ьгз, 211),
22. ср3 СиВДзЬЬОЗ 298,35 ОМ5О-76: 1,00 (к, 9Н), 3,76 (з, 2Н), 7,127,18 (т, 1Н+2Н), 7,48-7,58 (т, 2Н)
23. Р Р С10Н6Р4Ы23 262,23 СОС13: 5,00 (Ьг з, 2Н); 7,16 (δ, 1Н); 7,37(4,7= 11,7,1Н); 7,44 (4,7=8,4, 1Н); 8,18(1,7=7,8, 1Н),
24. нЧЧуЧ3 Р СрНеРЧзОЗ (212,22) СОД: 7,60-7,53 (т, 1Н); 7,48-7,43 (т, 1Н); 7,18-7,07 (т, 1Н); 6,66 (δ, 1Н); 4,98 (Ьгз, 2Н),
25. н2м%НЧ СнНкРдИзОЗ 298,35 ОМЗО-76: 1,00 (з, 9Н), 3,76 (з, 2Н), 7,127,18 (т, 1Н+2Н), 7,48-7,58 (т, 2Н)
5-(4-Бромфенил)изоксазол-3-амин, использованный для получения соединений согласно примерам 33, 65 и 84, был приобретен у компании ЛИпсН. 5-(Трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-амин, использованный для получения соединений согласно примеру 66, также был приобретен у компании А1бг1сЬ.
С целью дополнительной иллюстрации способов получения предложенных в настоящем изобретении соединений далее приведены следующие примеры.
Примеры
Общая процедура получения примеров соединений.
Способ А.
В перемешиваемую смесь пирроло[3,2-б]пиримидиндиона (промежуточные соединения 1-6, 1,0 экв.) или пиразол[4,3-б]пиримидиндиона (промежуточные соединения 9-10, 1,0 экв.) и NаΗ (1,5 экв.) в сухом ЭМЕ (10 мл/г) добавили 2-бром-Шфенил-1,3-тиазол-2-илацетамид (1,1 экв.) при температуре 0°С, нагрели реакционную смесь комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. В течение ночи нагрели реакционную смесь до 80°С. После этого концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении, очистили остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 2% метанола в хлороформе и получили продукт.
Способ В.
В перемешиваемый раствор (1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 7, 1,0 экв.) или 2,5,7-триметил-4,6диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-3-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 8, 1,0 экв.) в 1,2-дихлорэтане добавили ΕΌί'Ί (1,2 экв.), НОВ1 (0,3 экв.) и 4-диметиламинопиридина (0,1 экв.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10-15 мин. Затем добавили соответствующий амин (1,0 экв.) и в течение 48 ч перемешивали смесь при такой же температуре. Испарили растворитель при пониженном давлении, разбавили полученный остаток метанолом, и в течение 30 мин перемешивали при комнатной температуре. Отделили и путем фильтрации собрали твердое вещество. Дополнительно очистили твердый продукт путем перекристаллизации из изопропанола или метанола и получили целевые продукты.
Пример 1. Ш[4-(2,4-Дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро5Н-пирроло [3,2-6] пиримидин-5 -ил)ацетамид
СНз
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-Ш[4-(2,4- 24 023857 дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (111 мг, 0,330 ммоль) в присутствии ИаН (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом ЭМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 60 мг белого твердого вещества;
Ή-ЯМР (δ ррт, ОМ§О-й6, 300 МГц) 3,17 (5, 3Н), 3,40 (5, 3Н), 5,32 (5, 2Н), 6,23 (5, 1Н), 7,21-7,27 (т, 1Н), 7,36-7,42 (т, 2Н), 7,52 (5, 1Н), 8,03-8,10 (т, 1Н), 12,70 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 432.20 (М+Н)+.
Пример 2. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)-И-{4[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-И-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (128 мг, 0,334 ммоль) в присутствии ИаН (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом ЭМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 75 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ОМ§О-й6, 300 МГц) 3,17 (5, 3Н), 3,40 (5, 3Н), 5,32 (5, 2Н), 6.23 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,58-7,66 (т, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 8,24-8,32 (т, 2Н), 12,74 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 480,16 (М-Н).
Пример 3. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)-И-{4[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-И-[4-(3-фтор-4трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (128 мг, 0,334 ммоль) в присутствии ИаН (10 мг, 0,418 ммоль) в сухом ЭМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 75 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ОМ§О-й6, 300 МГц) 3,17 (5, 3Н), 3,40 (5, 3Н), 5,33 (5, 2Н), 6,24 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,86 (й, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,90-8,01 (т, 3Н), 12,77 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 482,07 (М+Н)+.
Пример 4. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)-И-{4[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (30 мг, 0,167 ммоль) с 2-бром-И-[4-(4-хлор-3трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (80 мг, 0,200 ммоль) в присутствии ИаН (10 мг, 0,416 ммоль) в сухом ЭМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 38 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, СОСИ 300 МГц) 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 5,32 (5, 2Н), 6,22 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,80 (й, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,94 (5, 2Н), 8,20 (й, I = 8,4 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 12,74 (Ьг 5, 1Н), АРС1-М8 (т/ζ) 498,14 (М+Н)+.
Пример 5. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)-И-[4(2,3,4-трихлорфенил) -1,3 -тиазол-2 -ил] ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-И-[4-(2,3,4трихлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (134 мг, 0,334 ммоль) в присутствии ИаН (10 мг, 0,416 ммоль) в сухом ЭМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 37мг беловатого твердого вещества;
’Н ЯМР (δ ррт, ОМ§О-й6,300 МГц) 3,17 (5, 3Н), 3,40 (5, 3Н), 5,32 (5, 2Н), 6,23 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,77 (5, 2Н), 12,74 (Ьг 5, 1Н), АРС1-М8 (т/ζ) 498,14 (М+Н)+.
- 25 023857
Пример 6. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил]пиримидин-5-ил)-^{4[4-(2-метилпропокси)-3,5-дифторфенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-^{4-[4-(2метилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом(135 мг, 0,334 ммоль) в присутствии №-)Н (10 мг, 0,416 ммоль) в сухом ИМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 45 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ПМ8О-66) 0,98 (6, I = 6,9 Гц, 6Н), 1,96-2,04 (т, 1Н), 3,17 (5, 3Н), 3,33 (5, 3Н), 3,91 (6, I = 6,3 Гц, 2Н), 5,32 (5, 2Н), 6,22 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,65 (6, I = 9,0 Гц, 2Н), 7,77 (5, 1Н), 12,68 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 504,11 (М+Н)+.
Пример 7. ^{4-[3,5-Дифтор-4-(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-6]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром^-{4-[3,5-дифтор-4(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (140 мг, 0,334 ммоль) в присутствии №-)Н (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом ИМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 75 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ИМ§О-66, 300 МГц) 0,92 (6, 1= 6,6 Гц, 6Н), 1,60 (6, I = 6,3 Гц, 2Н), 1,75-1,85 (т, 1Н), 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 4,15 (6, I = 6,3 Гц, 2Н), 5,32 (5, 2Н), 6,22 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 12,68 (Ъг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 516,41 [М-Н].
Пример 8. ^{[4-(2,2-Диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-6]пиримидин-5-ил)ацетамид
Р
О
Н Р ί
ск3
Путем связывания промежуточного соединения 1 (25 мг, 0,139 ммоль) с 2-бром-^{4-[4-(2,2диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (70 мг, 0,167 ммоль) в присутствии №Н (8 мг, 0,333 ммоль) в сухом ИМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 29 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ИМ§О-66, 300 МГц) 1,01 (5, 9Н), 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 3,81 (5, 2Н), 5,32 (5, 2Н),
6,23 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 12,68 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 518,10 [М+Н]+.
Пример 9. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил]пиримидин-5 -ίΐ.τ)-Ν{4-[2,4-дифторфенил-3-трифторметил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром^-{4-[2,4дифторфенил-3-трифторметил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (134 мг, 0,334 ммоль) в присутствии №-)Н (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом ИМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 60 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ПМ8О-66) 3,17 (5, 3Н), 3,40 (5, 3Н), 5,33 (5, 2Н), 6,23 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н),
- 26 023857
7,48-7,58 (т, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 8,28-8,38 (т, 1Н), 12,75 (Ьг 5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 500,02 (М+Н)+.
Пример 10. ^{4-[4-(Дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил|пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (45 мг, 0,251 ммоль) с 2-бром-^{4-[4(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (125 мг, 0,313 ммоль) в присутствии №)Н (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 20 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδ0-66, 300 МГц) 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 5,32 (5, 2Н), 6,23 (5, 1Н), 7,28 (ΐ, 1 = 72,3 Гц, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,79 (ά, 1 = 9,6 Гц, 2Н), 7,90 (5, 1Н), 12,73 (Ьг 5, 1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 498,08 (М+Н)+.
Пример 11. ^{4-[3,5-Дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (29 мг, 0,166 ммоль) с 2-бром-Ю{4-[3,5-дифтор-4(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (60 мг, 0,139 ммоль) в присутствии №-)Н (5,0 мг, 0,208 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 20 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ80-66, 300 МГц) 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 4,86 (ц, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 5,32 (5, 2Н),
6,23 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 12,70 (Ьг 5, 1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 530,11 (М+Н)+.
Пример 12. ^{4-[3,5-Дифтор-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (30 мг, 0,167 ммоль) с 2-бром-Ю{4-[3,5-дифтор-4(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (89 мг, 0,200 ммоль) в присутствии №-)Н (10 мг, 0,416 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 18 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ80-66, 300 МГц): 2,73-2,84 (т, 2Н), 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 4,32-4,38 (т, 2Н),
5,32 (5, 2Н), 6,23 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 12,70 (Ьг 5, 1Н); ΑΡϋΙ-Μδ (т/ζ): 542,20 [Μ-Н].
Пример 13. ^{4-[3,5-Дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил|пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,110 ммоль) с 2-бром-^{4-[3,5-дихлор-4(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (23 мг, 0,128 ммоль) в присутствии №-)Н (7 мг, 0,291 ммоль) в сухом ΌΜΕ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 30 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδ0-66, 300 МГц) 1,08 (5, 9Н), 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 3,67 (5, 2Н), 5,32 (5, 2Н), 6,22 (5, 2Н), 7,35 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 8,00 (5, 2Н), 12,68 (Ьг 5, 1Н); ΑΡϋΙ-Μδ (т/ζ) 550,20 [М+Н]+.
- 27 023857
Пример 14. Ν- (4-[3,5-Дихлор-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-Ы-{4-[3,5-дихлор-4(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (160 мг, 0,334 ммоль) в присутствии КаН (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом ИМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 30 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ИМ8О-й6, 300 МГц) 2,85-2,92 (т, 2Н), 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 4,18-4,23 (т, 2Н),
5,32 (5, 2Н), 6,23 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 8,00-8,08 (т, 2Н), 12,71 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 576,23 (М+Н)+.
Пример 15. ^{4-[3,5-Дихлор-4-(3,3,4,4,4-пентафторбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро -5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-Ы-{4-[3,5-дихлор-4(3,3,4,4,4-пентафторбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (176 мг, 0,332 ммоль) в присутствии №)Н (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом ИМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 58 мг беловатого твердого вещества;
' Н-ЯМР (δ ррт, ИМ8О-й6, 300 МГц) 2,80-2,86 (т, 2Н), 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 4,25-4,32 (т, 2Н),
5,32 (5, 2Н), 6,23 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 8,03 (5, 2Н), 12,70 (Ьг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 626,18 (М+Н)+.
Пример 16. ^{4-[3-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагадро-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (33 мг, 0,184 ммоль) с 2-бром-Ы-{4-[3-хлор-5фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (70 мг, 0,156 ммоль) в присутствии МН (11 мг, 0,458 ммоль) в сухом ИМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 11 мг беловатого твердого вещества;
' Н-ЯМР (δ ррт, ИМ8О-й6, 300 МГц) 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 4,84 (ц, 1= 8,7 Гц, 2Н), 5,32 (5, 2Н),
6,23 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,82-7,91 (т, 3Н), 12,71 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 546,03 (М+Н)+.
Пример 17. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)-Ы-{4[4-(циклопропилметокси)-3,5-дифторфенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-Ы-{4-[4(циклопропилметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (135 мг, 0,334 ммоль) в присутствии МН (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом ИМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 39 мг беловатого твердого вещества;
'Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, НМЯО-й..) 0,24-0,30 (т, 2Н), 0,50-0,56 (т, 2Н), 1,15-1,21 (т, 1Н), 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 3,97 (й, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 5,32 (5, 2Н), 6,23 (5, 2Н), 7,35 (5, 1Н), 7,60-7,66 (т, 2Н), 7,77 (5, 1Н), 12,68 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 502,13 (М+Н)+.
- 28 023857
Пример 18. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил]пиримидин-6-ил){4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
СНз
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-^{4-[4(циклобутилметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (139 мг, 0,334 ммоль) в присутствии №-)Н (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение продукта 44 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ΌΜ8Ο-66) 1,82-1,90 (т, 4Н), 2,00-2,06 (т, 2Н), 2,65-2,70 (т, 1Н), 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 4,07-4,13 (т, 2Н), 5,32 (5, 2Н), 6,20-6,26 (т, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,63 (б, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,77 (5, 1Н), 12,67 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 516,11 (М+Н)+.
Пример 19. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-б] пиримидин-5-ил){4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дихлорфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
СН3
Путем связывания промежуточного соединения 1 (45 мг, 0,251 ммоль) с 2-бром-^{4-[4(циклобутилметокси)-3,5-дихлорфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (135 мг, 0,301 ммоль) в присутствии №-)Н (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 65 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ΌΜ8Ο-66) 1,90-1,99 (т, 4Н), 2,04-2,10 (т, 2Н), 2,72-2,80 (т, 1Н), 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 4,00 (б, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 5 32 (5, 2Н), 6,22 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 8,00 (5, 2Н), 12,68 (Ъг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 548,15 (М+Н)+.
Пример 20. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)-^{4[3,5-дифтор-4-[2-(трифторметил)бензилокси]фенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром^-{4-3,5-дифтор-[4[2-(трифторметил)бензилокси]фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (170 мг, 0,335 ммоль) в присутствии Ν;ι6 (17 мг, 0,419 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ΌΜ8Ο-66) 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 5,32 (5, 2Н), 5,35 (5, 2Н), 6,23 (5, 1Н),
7,35 (5, 1Н), 7,65-7,68 (т, 3Н), 7,84-7,80 (т, 4Н), 12,69 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 606,35 (М+Н)+.
Пример 21. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)-^{4[3,5-дифтор-4-[4-(трифторметил)бензилокси]фенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (33 мг, 0,184 ммоль) с 2-бром^-{4-[3,5-дифтор-4[4-(трифторметил)бензилокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (112 мг, 0,221 ммоль) в присутствии Ν;ι6 (11 мг, 0,276 ммоль) в сухом ΌΜΡ (3,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 25 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ΌΜ8Ο-66) 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 5,32 (Ъг 5, 4Н), 6,22 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,70-7,72 (т, 4Н), 7,78-7,80 (т, 3Н), 12,68 (Ъг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 606,15 (М+Н)+.
Пример 22. ^[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо- 29 023857
1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-а]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (45 мг, 0,232 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-фтор-4трифторэтилфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (107 мг, 0,279 ммоль) в присутствии NаΗ (13 мг, 0,555 ммоль) в сухом ЭМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, 1)\18О-сР) 2,27 (5, 3Н), 3,17 (5, 3Н), 3,36 (5, 3Н), 5,34 (5, 2Н), 6,07 (5, 1Н), 7,85-7,91 (т, 1Н), 7,94-8,05 (т, 3Н), 12,82 (Ьг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 496,23 (М+Н)+.
Пример 23. ^{4-[3-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-а]-пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-бром-4(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (158 мг, 0,333 ммоль) в присутствии NаΗ (10 мг, 0,416 ммоль) в сухом ЭМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 30 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ПМ8О-а6) 3,17 (5, 3Н), 3,39 (5, 3Н), 4,91 (а, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 5,32 (5, 2Н), 6,22 (5, 1Н), 7,30-7,38 (т, 2Н), 7,69 (5, 1Н), 7,89-7,95 (т, 1Н), 8,17 (т, 1Н), 12,65 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 572,27 (М+Н)+.
Пример 24. М-{4-[3,5-Дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-а]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-^{4-[4-(2,2диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (130 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NаΗ (15 мг, 0,625 ммоль) в сухом ЭМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 55 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ПМ8О-а6) 1,01 (5, 9Н), 2,26 (5, 3Н), 3,17 (5, 3Н), 3,34 (5, 3Н), 3,80 (5, 2Н),
5,33 (5, 2Н), 6,07 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 12,74 (Ьг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 532,24 (М+Н)+.
Пример 25. ^{4-[2,4-Дифтор-3-трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагадро-5Н-пирроло [3,2-а] -пиримидин-5 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром^-{4-[2,4-дифтор-3трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (124 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NаΗ (15 мг, 0,625 ммоль) в сухом ЭМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, 1)\18О-сР) 2,27 (5, 3Н), 3,16 (5, 3Н), 3,34 (5, 3Н), 5,34 (5, 2Н), 6,07 (5, 1Н),
7,47-7,57 (т, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 8,28-8,38 (т, 1Н), 12,80 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 514,08 (М+Н)+.
Пример 26. ^[4-(3,5-Дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-а]пиримидин-5-ил)ацетамид
- 30 023857
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром^-{4-(3,5-дифтор-4(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (133 мг, 0,308 ммоль) в присутствии №-)Н (16 мг, 0,375 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 60 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ^Μ8Ο-й6) 2,26 (5, 3Н), 3,16 (5, 3Н), 3,34 (5, 3Н), 4,80-4,90 (т, 2Н), 5,33 (5, 2Н), 6,07 (5, 1Н), 7,71 (ά, 1 = 9,3 Гц, 2Н), 7,83 (5, 1Н), 12,75 (Ьг 5, 1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 544,55 (М+Н)+.
Пример 27. ^[4-(4-циклобутилметокси-3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-^{4-[4циклобутилметокси-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (129 мг, 0,308 ммоль) в присутствии NаΗ (16 мг, 0,375 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 65 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, 300 МГц, ^Μ8Ο-й6) 1,82-1,88 (т, 4Н), 2,00-2,06 (т, 2Н), 2,26 (5, 3Н), 2,65-2,70 (т, 1Н), 3,17 (5, 3Н), 3,33 (5, 3Н), 4,10 (й, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 5,33 (5, 2Н), 6,06 (5, 1Н), 7,63 (й, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,77 (5, 1Н), 12,71 (Ьг 5, 1Н); АРШ^ (т/ζ) 530,16 (М+Н)+.
Пример 28. ^{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил]}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-хлор-4-(2,2диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (135 мг, 0,310 ммоль) в присутствии №-)Н (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 75 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ^Μ8Ο-й6, 300 МГц) 1,04 (5, 9Н), 2,26 (5, 3Н), 3,17 (5, 3Н), 3,34 (5, 3Н), 3,78 (5, 2Н),
5,33 (5, 2Н), 6,07 (5, 1Н), 7,70-7,86 (т, 3Н), 12,74 (Ьг 5, 1Н, взаимозаменяемый с 1+О); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 548,12 (М+Н)+.
Пример 29. ^{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил]}-2-(1,3,6-триметил2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил|пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-^{4-[3,5-дихлор-4(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (140 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NаΗ (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 70 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ^Μ8Ο-й6, 300 МГц) 1,08 (5, 9Н), 2,27 (5, 3Н), 3,17 (5, 3Н), 3,33 (5, 3Н), 3,67 (5, 2Н),
5,33 (5, 2Н), 6,07 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 8,00 (5, 2Н), 12,73 (Ьг 5, 1Н, взаимозаменяемый с 1+О); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ)
564,22 (Μ+НЦ.
Пример 30. ^{4-[3-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил]пиримидин-5-ил)ацетамид
- 31 023857
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-Ю{4-[3-хлор-5фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (139 мг, 0,310 ммоль) в присутствии №Н (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 65 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΟ-ά6, 300 МГц) 2,26 (к, 3Н), 3,16 (к, 3Н), 3,33 (к, 3Н), 4,84 (д, I = 8,7 Гц, 2Н),
5,33 (к, 2Н), 6,07 (к, 1Н), 7,80-7,90 (т, 3Н), 12,75 (Ьг к, 1Н, взаимозаменяемый с Ό2Ο); ΕδΙ-Μδ (т/ζ) 560,10 (М+Н)+.
Пример 31. Ю{4-[4-(2,2-Диметилпропокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-Д]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-Ю{4-[4-(2,2диметилпропокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил} ацетамидом (124 мг, 0,310 ммоль) в присутствии №)Н (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом ΌΜΕ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 55 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΟ-ά6, 300 МГц) 1,06 (к, 9Н), 2,26 (к, 3Н), 3,17 (к, 3Н), 3,36 (к, 3Н), 3,75 (к, 2Н), 5,32 (к, 2Н), 6,07 (к, 1Н), 7,22 (ί, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,59 (к, 1Н), 7,65-7,75 (т, 2Н), 12,77 (Ьг к, 1Н, взаимозаменяемый с Ό2Ο); АРО-Μδ (т/ζ) 514,16 (Μ+Π)+.
Пример 32. Ю{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3;6-триметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-Д]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-Ю{4-[3-хлор-4-(2,2диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (129 мг, 0,308 ммоль) в присутствии №-)Н (15 мг, 0,375 ммоль) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в сухом ΌΜΕ (5,0 мл) в виде 85 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜδΟ-ά6, 300 МГц): 1,04 (к, 9Н), 2,27 (к, 3Н), 3,17 (к, 3Н), 3,36 (к, 3Н), 3,76 (к, 2Н), 5,32 (к, 2Н), 6,07 (к, 1Н), 7,19 (Д I = 8,7 Гц, 1Н), 7,62 (к, 1Н), 7,82 (Д I = 8,4 Гц, 1Н), 7,96 (к, 1Н), 12,69 (Ьг к, 1Н, взаимозаменяемый с Ό2Ο); АРО-Μδ (т/ζ) 530,26 (М+Н)+.
Пример 33. Ю[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро5Н-пирроло [3,2-Д] пиримидин-5 -ил)ацетамид
I сн3
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-Ю[5-(4бромфенил)изоксазол-3-ил]ацетамидом (111 мг, 0,310 ммоль) в присутствии №-)Н (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом ΌΜΕ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 40 мг белого твердого вещества;
’Н-ΝΜΕ (δ ррт, ΌΜδΟ-ά6, 300 МГц) 2,26 (к, 3Н), 3,18 (к, 3Н), 3,34 (к, 3Н), 5,27 (к, 2Н), 6 05 (к, 1Н),
7,35 (к, 1Н), 7,72 (Д I = 8,7 Гц, 2Н), 7,82 (Д I = 8,7 Гц, 2Н), 11,56 (Ьг к, 1Н, взаимозаменяемый с Ό2Ο); ΕδΙΜδ (т/ζ) 472.08 (Μ+Н^.
Пример 34. Ю{4-[3,5-Дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-Д]пиримидин-5-ил)ацетамид
- 32 023857
Путем связывания промежуточного соединения 3 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-Ы-{4-[3,5-дифтор-4(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (130 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NаН (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом ОМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 75 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ОМ8О-б6, 300 МГц) 1,01 (5, 9Н), 2,29 (5, 3Н), 3,16 (5, 3Н), 3,59 (5, 3Н), 3,80 (5, 2Н), 5,25 (5, 2Н), 7,12 (5, 1Н), 7,63 (б, 1 = 9,6 Гц, 2Н), 7,76 (5, 1Н), 12,63 (Ьг 5, 1Н, взаимозаменяемый с 1ЕО); Е81-М8 (т/ζ) 532,18 (М+Н)+.
Пример 35. ^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б)пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 3 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-Ы-{4-[3-фтор-4(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (119 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NаН (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом ОМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 90 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ОМ8О-б6, 300 МГц) 2,29 (5, 3Н), 3,16 (5, 3Н), 3,59 (5, 3Н), 5,26 (5, 2Н), 7,12 (5, 1Н), 7,82-8,00 (т, 4Н), 12,71 (Ьг 5, 1Н, взаимозаменяемый с П2О); ЛРС1-М8 (т/ζ) 494,30 (М-Н)-.
Пример 36. 2-(7-Бром-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил]пиримидин-5ил)-Н-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 4 (50 мг, 0,193 ммоль) с 2-бром-Ы-{4-[3,5-дифтор-4(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (97 мг, 0,232 ммоль) в присутствии NаН (11 мг, 0,289 ммоль) в сухом ОМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 40 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ОМ8О-б6, 300 МГц) 1,01 (5, 9Н), 3,17 (5, 3Н), 3,67 (5, 3Н), 3,80 (5, 2Н), 5,32 (5, 2Н), 7,54 (5, 1Н), 7,63 (б, 1 = 9,3 Гц, 2Н), 7,80 (5, 1Н), 12,70 (Ьг 5, 1Н, взаимозаменяемый с 1ЕО); Е81-М8 (т/ζ) 594,17 (М-Н)-.
Пример 37. 2-(7-Бром-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5ил)-Н-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 4 (50 мг, 0,193 ммоль) с 2-бром-Ы-{4-[3-фтор-4(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (89 мг, 0,232 ммоль) в присутствии NаН (11 мг, 0,289 ммоль) в сухом ОМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 50 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ОМ8О-б6, 300 МГц) 3,17 (5, 3Н), 3,68 (5, 3Н), 5,33 (5, 2Н), 7,55 (5, 1Н), 7,87 (б, 1 =
7,8 Гц, 1Н), 7,91-8,02 (т, 3Н), 12,79 (Ьг 5, 1Н, взаимозаменяемый с 1ЕО); ЛРС1-М8 (т/ζ) 560,12 (М+Н)+.
Пример 38. ^{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[( диметиламино)метил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагадро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин -5-ил}ацетамид
- 33 023857
Путем связывания промежуточного соединения 5 (40 мг, 0,169 ммоль) с 2-бром^-{4-[3,5-дифтор-4(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (77 мг, 0,203 ммоль) в присутствии ΝαΗ (10 мг, 0,250 ммоль) в сухом ΌΜΡ (4.0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг белого твердого вещества;
!Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 300 МГц) 2,15 (к, 3Н), 3.17 (к, 3Н), 3.32 (к, 2Н, перекрывается с остаточным пиком ΌΜ8Ο), 3.71 (к, 3Н), 5.29 (к, 2Н), 7.24 (к, 1Н), 7.86-8.01 (т, 4Н), 12.84 (Ъг к, 1Н, взаимозаменяемый с Ό2Ο); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 539,12 (Μ+Н)!
Пример 39. ^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диметиламино)метил]1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-6] пиримидин-5-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 5 (50 мг, 0,211 ммоль) с 2-бромА-{4-|3-фтор-4(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (106 мг, 0,253 ммоль) в присутствии №Н (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 30 мг белого твердого вещества;
Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 300 МГц) 1,01 (к, 9Н), 2,16 (к, 3Н), 3,17 (к, 3Н), 3,34 (к, 2Н, перекрывается с остаточным пиком ΌΜ8Ο), 3,71 (к, 3Н), 3,80 (к, 3Н), 5,28 (к, 2Н), 7,24 (к, 1Н), 7,65 (6, 1 = 9,6 Гц, 2Н), 7,76 (к, 1Н), 12,66 (Ъг к, 1Н, взаимозаменяемый с Ό2Ο); ΑΡΟ-Μ8 (т/ζ) 575,02 (М+Н)+.
Пример 40. ^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диэтиламино)метил]-!3диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-6]пиримидин-5-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 6 (50 мг, 0,189 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-фтор-4(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (86 мг, 0,224 ммоль) в присутствии №Н (11 мг, 0,250 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 50 мг белого твердого вещества;
'Н-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 300 МГц) 0,96 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 6Н), 2,47-2,53 (т, 4Н, оуег1арре6 \\ЙЬ гек16иа1 ΌΜ8Ο реак), 3,17 (к, 3Н), 3,50 (к, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 5,29 (к, 2Н), 7,27 (к, 1Н), 7,83-8,02 (т, 4Н), 12,76 (Ъг к, 1Н, взаимозаменяемый с Ό2Ο); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ) 567,00 (Μ+4)+.
Пример 41. ^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-!3-тиазол-2-ил}-2-(!3,7-триметил-2,4-диоксо2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 7 (80 мг, 0,318 ммоль) с 4-[3-фтор-4(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (84 мг, 0,318 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕЭС1 (74 мг, 0,381 ммоль), НΟΒί (13 мг, 0,096 ммоль) и ΌΜΑΡ (4 мг, 0,032 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 52 мг беловатого твердого вещества;
Ή-ЯМР (δ ррт, ΌΜ8Ο-66, 300 МГц) 3,21 (к, 3Н), 3,73 (к, 3Н), 3,80 (к, 3Н), 3,95 (к, 2Н), 6,35 (к, 1Н), 7,82-8,02 (т, 4Н), 12,62 (Ъг к, 1Н, взаимозаменяемый с Ό2Ο); ΑΡΟ-Μ8 (т/ζ) 496,26 (М+Н)+.
Пример 42. ^[4-(3,5-Дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-!3-тиазол-2-ил]-2-(!3,7-триметил2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)ацетамид
- 34 023857
Путем связывания промежуточного соединения 7 (100 мг, 0,398 ммоль) с 4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-амином (118 мг, 0,398 ммоль) в присутствии гидрохлорида ΕΌΟ (91 мг, 0,475 ммоль), НОВ! (16 мг, 0,118 ммоль) и ОМАР (4 мг, 0,032 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 40 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6, 300 МГц) 1,01 (5, 9Н), 3,21 (5, 3Н), 3,73 (5, 3Н), 3,80 (5, 5Н), 3,93 (5, 2Н),
6,35 (5, 1Н), 7,64 (й, I = 9,6 Гц, 2Н), 7,67 (5, 1Н), 12,53 (Ьг 5, 1Н, взаимозаменяемый с 1®О); Е81-М8 (т/ζ) 532,24 (М+Н)+.
Пример 43. И-{4-[2,4-Дифтор-3-(трифтометил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 7 (100 мг, 0,398 ммоль) с 4-[2,4-дифтор-3(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (111 мг, 0,398 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕЭС1 (91 мг, 0,475 ммоль), НОВ! (16 мг, 0,118 ммоль) и ОМАР (4 мг, 0,032 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 35 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6, 300 МГц) 3,21 (5, 3Н), 3,73 (5, 3Н), 3,81 (5, 3Н), 3,95 (5, 2Н), 6,35 (5, 1Н), 7,51 (й, I = 9,9 Гц, 1Н), 8,32 (ц, I - 6,3 Гц, 1Н), 12,61 (Ьг 5, 1Н, взаимозаменяемый с Э2О); Е81-М8 (т/ζ) 514,09 (М+Н)+.
Пример 44. И-{4-[3,5-Дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 7 (100 мг, 0,398 ммоль) с 4-[3,5-дифтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (123 мг, 0,398 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕЭС1 (91 мг, 0,475 ммоль), НОВ! (16 мг, 0,118 ммоль) и ОМАР (4 мг, 0,032 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 70 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (δ ррт, ЭМ8О-й6, 300 МГц) 3,21 (5, 3Н), 3,73 (5, 3Н), 3,80 (5, 5Н), 3,94 (5, 2Н), 4,85 (ц, ί= 8,7 Гц, 2Н), 6,35 (5, 1Н), 7,69 (й, I = 9,3 Гц, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 12,55 (Ьг 5, 1Н, взаимозаменяемый с П2О); Е81М8 (т/ζ) 544,11 (М+Н)+.
Пример 45. И-[4-(4-Изобутилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (200 мг, 0,793 ммоль) с 4-(4-изобутилфенил)-1,3тиазол-2-амином (183 мг, 0,793 ммоль) в присутствии гидрохлорида Е0С1 (181 мг, 0,952 ммоль), НОВ! (32 мг, 0,238 ммоль) и ОМАР (9,6 мг, 0,079 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 32 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,90 (й, I = 6,6 Гц, 6Н), 2,49 (й, I = 5,1 Гц, 2Н), 3,46 (5, 3Н), 3,50 (5, 3Н), 3,99 (5, 3Н), 4,16 (5, 2Н), 7,08 (5, 1Н), 7,18 (й, I = 7,8 Гц, 2Н), 7,74 (й, I = 8,4, 2Н), 11,11 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8
- 35 023857 (т/ζ): 513,03 (М+Н)+.
Пример 46. ^[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро2Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-3 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-(4-хлорфенил)-1,3тиазол-2-амином (208 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕИС1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ИМАР (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 35 мг беловатого твердого вещества;
' Н-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-й6): δ 3,16 (5, 3Н), 3,36 (5, 3Н), 3,84 (5, 3Н), 4,39 (5, 2Н), 7,50 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,72 (5, 1Н), 7,92 (й, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 12,74 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 445,08 (М+Н)+.
Пример 47. ^{4-[4-(Трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол [3,4-й]пиримидин-3-ил)ацетамид
Получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) путем связывания промежуточного соединения 8 (200 мг, 0,793 ммоль) с 4-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (193 мг, 0,793 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕИС1 (182 мг, 0,951 ммоль), НОВ! (32 мг, 0,237 ммоль) и ИМАР (9,6 мг, 0,079 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (7,9 мл) в виде 13,4 мг беловатого твердого вещества;
'Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 3,48 (5, 3Н), 3,50 (5, 3Н), 4,01 (5, 3Н), 4,16 (5, 2Н), 7,24 (5, 1Н), 7,65 (й, 1=7,8, 2Н), 7,95 (й, I = 7,8, 2Н), 11,21 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ): 479,08 (М+Н)+.
Пример 48. ^{4-[3-(Трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2/7-пиразол[3,4-й]пиримидин-3 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (243 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕИС1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ИМАР (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 75 мг беловатого твердого вещества;
'Н-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-й6): δ 3,17 (5, 3Н), 3,37 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,40 (5, 2Н), 7,70 (5, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 8,23-8,29 (т, 2Н), 12,80 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 479,09 (М+Н)+.
Пример 49. ^{4-[3-(Трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (200 мг, 0,793 ммоль) с 4-[3-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (206 мг, 0,793 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕИС1 (181 мг, 0,952 ммоль), НОВ! (32 мг, 0,238 ммоль) и ИМАР (9.6 мг, 0,079 ммоль) в 1,2-дихлорэтан (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 14 мг белого твердого вещества;
'Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 3,48 (5, 3Н), 3,50 (5, 3Н), 4,00 (5, 3Н), 4,16 (5, 2Н), 7,18 (5, 2Н), 7,42 (!,
1=8.1 Гц, 1Н), 7,70-7,80 (т, 2Н), 11,24 (Ьг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ): 495,06 (М+Н)+.
Пример 50. ^[4-(2,4-Дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-277-пиразол[3,4-й]пиримидин-3 -ил)ацетамид
- 36 023857
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-(2,4-дифторфенил)-1,3тиазол-2-амином (210 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕЭС1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ИМАР (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 60 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-66): δ 3,17 (5, 3Н), 3,37 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,40 (5, 2Н), 7,23 (!, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,39 (ΐ, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 8,06 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 12,76 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 447,08 (М+Н)+.
Пример 51. ^[4-(3,4-Дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-6]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-(3,4-дифторфенил)-1,3тиазол-2-амином (210 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕЭС1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ИМАР (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 26 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-66): δ 3,17 (5, 3Н), 3,36 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,40 (5, 2Н), 7,23 (6, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,61 (6, I = 7,5 Гц, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 12,79 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 447,00 (М+Н)+.
Пример 52. ^[4-(3,5-Дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол [3,4-6]пиримидин-3 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-(3,5-дифторфенил)-1,3тиазол-2-амином (210 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕЭС1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ИМАР (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 36 мг продукта беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-66): δ 3,17 (5, 3Н), 3,36 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,40 (5, 2Н), 7,23 (6, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,61 (6, I = 7,5 Гц, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 12,79 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 447,00 (М+Н)+.
Пример 53. ^{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-6]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (260 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕЭС1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ИМАР (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 45 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-66): δ 3,17 (5, 3Н), 3,37 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,39 (5, 2Н), 7,62 (!, I = 9,0 Гц,
1Н), 7,88 (5, 1Н), 8,24-8,30 (т, 2Н), 12,80 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 497,05 (М+Н)+.
Пример 54. ^[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо4,5,6,7-тетрагадро-2Н-пиразол[3,4-6]пиримидин-3-ил)ацетамид
- 37 023857
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-(3-фтор-4трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-амином (259 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕЭС1 (228 мг, 1,190 ммоль), Н0В1 (40 мг, 0,297 ммоль) и ΌΜΆΡ (12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2 дихлорэтан (9,9 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 80 мг продукта беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 3,17 (5, 3Н), 3,37 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,40 (5, 2Н), 7,86-8,05 (т, 4Н), 12,84 (Ьг 5, 1Н); Ε8Ι-Μ8 (т/ζ): 497,09 (Μ+НЦ.
Пример 55. ^{4-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[2-фтор-3(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (260 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕЭС1 (228 мг, 1,190 ммоль), Н0В1 (40 мг, 0,297 ммоль) и ΌΜΛΡ (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 35 мг беловатого твердого вещества; 1Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 3,17 (5, 3Н), 3,37 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,41 (5, 2Н), 7,54 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,78 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 8,33 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 12,83 (Ьг 5, 1Н); ΑΡΟΙ-Μ8 (т/ζ) 497,00 (Μ+Π)+.
Пример 56. ^{4-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (260 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕЭС1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВΐ (40 мг, 0,297 ммоль) и ΌΜΆΡ (12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2 дихлорэтан (9,9 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 32 мг продукта беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 3,17 (5, 3Н), 3,35 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,41 (5, 2Н), 7,70-7,86 (т, 3Н), 7,26 (ΐ, 1= 7,8 Гц, 1Н), 12,85 (Ьг 5, 1Н); ΑΡΟΙ-Μ8 (т/ζ) 497,09 (Μ+Π)+.
Пример 57. ^{4-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[2-фтор-5(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (260 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕЭС1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВΐ (40 мг, 0,297 ммоль) и ΌΜΛΡ (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 80 мг продукта беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 3,17 (5, 3Н), 3,37 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,40 (5, 2Н), 7,56-7,65 (т, 1Н),
7,72 (5, 1Н), 7,76-7,82 (т, 1Н), 8,38-8,44 (т, 1Н), 12,84 (Ьг 5, 1Н); ΑΡΟΙ-Μ8 (т/ζ) 497,10 (М+Н)+.
Пример 58. ^{4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-3-ил)ацетамид
- 38 023857
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[3-фтор-5(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (275 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕИС1 (228 мг, 1,19 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ИМАР (12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 12 мг продукта белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ИМ8(б6): δ 3,17 (5, 3Н), 3,36 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,39 (5, 2Н), 7,61 (ΐ, I = 9,9 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 8,00-8,06 (т, 2Н), 12,78 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 513,11 (М+Н)+.
Пример 59. ^{4-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (200 мг, 0,793 ммоль) с 4-[3-фтор-4(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (220 мг, 0,793 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕИС1 (181 мг, 0,952 ммоль), НОВ! (32 мг, 0,238 ммоль) и ИМАР (9,6 мг, 0,079 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 16 мг продукта белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 3,49, 3,50 (25, 6Н), 4,01 (5, 3Н), 4,15 (5, 2Н), 7,15 (5, 1Н), 7,27-7,35 (т, 1Н), 7,61 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,67-7,73 (т, 1Н), 11,18 (Ъг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ): 495,06 (М+Н)+.
Пример 60. №{4-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-3-ил)ацетамид н- ОСР3
ИзС-Ν Ο^Ν сн3
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[4-фтор-3(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (275 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕИС1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ИМАР (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 90 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б6): δ 3,17 (5, 3Н), 3,36 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,39 (5, 2Н), 7,61 (!, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 8,00-8,07 (т, 2Н), 12,78 (Ъг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 513,11(М+Н)+.
Пример 61. ^{4-[4-(Дифторметокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-3-ил)ацетамид
НзС.лЦ ί «ААГ н сн3
ОСНР2
СНз
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[4-(дифторметокси)-3фторфенил]-1,3-тиазол-2-амином (258 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕИС1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ИМАР (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 40 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б6): δ 3,17 (5, 3Н), 3,37 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,39 (5, 2Н), 7,29 (!, I = 72,9 Гц,
1Н), 7,45 (!, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,78 (5, 2Н), 7,86-7,92 (т, 1Н), 12,77 (Ъг 5, 1Н); Е81-М8 (т/ζ) 495,08 (М+Н)+.
Пример 62. ^{4-[2,3-Дифтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6диоксо-4,5,6,7-тетрагадро-2Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-3-ил)ацетамид
- 39 023857
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[2,3-дифтор-4(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (277 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ЕЭС1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ОМАР (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 53 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ): δ 3,17 (5, 3Н), 3,33 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,41 (5, 2Н), 7,72-7,79 (т, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,99-8,05 (т, 1Н), 12,87 (Ьг 5, 1Н); Е81-М8 (й/ζ) 515,10 (М+Н)+.
Пример 63. ^{4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[2,4-дифтор-3(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (279 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида Е0С1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ОМАР (9,69 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 122 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, :ЭМР-а6): δ 3,22 (5, 3Н), 3,42 (5, 3Н), 3,97 (5, 3Н), 4,58 (5, 2Н), 7,52 (ΐ, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 8,43 (ц, I = 9,0 Гц, 1Н), 12,80 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 515,07 (М+Н)+.
Пример 64. ^{4-[4-(Дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[4-(дифторметокси)-3,5дифторфенил]-1,3-тиазол-2-амином (273 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида Е0С1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ОМАР (12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2 дихлорэтане (9,9 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 40 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, :ЭМ8О-а6) δ 3,17 (5, 3Н), 3,36 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,40 (5, 2Н), 7,28 (!, I = 72,3 Гц, 1Н), 7,80 (а, I = 9,0 Гц, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 12,80 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 513,00 (М+Н)+.
Пример 65. ^[5-(4-Бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 5-(4бромфенил)изоксазол-3-амином (237 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида Е0С1 (228 мг, 1,190 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ОМАР (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 30 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ): δ 3,18 (5, 3Н), 3,34 (5, 3Н), 3,84 (5, 3Н), 4,33 (5, 2Н), 7,35 (5, 1Н), 7,73 (а, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,83 (а, I = 8,7 Гц, 2Н), 11,58 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 473,05 (М+Н)+.
Пример 66. ^[5-(Трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамид
- 40 023857
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 5-(трифторметокси)-1,3бензотиазол-2-амином (234 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида ΕΌΟΊ (458 мг, 2,389 ммоль), НОВ! (40 мг, 0,297 ммоль) и ΌΜΑΓ (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 200 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ): δ 3,17 (5, 3Н), 3,37 (5, 3Н), 3,86 (5, 3Н), 4,45 (5, 2Н), 7,44 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,86 (й, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 12,94 (Ьг 5, 1Н); АРШ^ (т/ζ) 469,10 (М+Н)+.
Пример 67. ^[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразол[4,3-й] пиримидин-1 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (150 мг, 0,823 ммоль) с 2-бром^-[4-(4хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (328 мг, 0,988 ммоль) в присутствии NаΗ (50 мг, 1,235 ммоль) в сухом ΌΜΡ (3,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 30 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ): δ 3,22 (5, 3Н), 3,44 (5, 3Н), 5,50 (5, 2Н), 7,51 (й, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,73 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,93 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 12,77 (Ьг 5, 1Н); АРШ^ (т/ζ): 431,09 (Μ+Н)4.
Пример 68. 2-(4,6-Диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-й]пиримидин-1-ил)-^{4[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (62 мг, 0,344 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-фтор-4(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (110 мг, 0,287 ммоль) в присутствии NаΗ (17 мг, 0,430 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 3,21 (5, 3Н), 3,43 (5, 3Н), 5,51 (5, 2Н), 7,84-8,02 (т, 5Н), 12,85 (Ьг 5, 1Н); АРШ^ (т/ζ) 481,22 (Μ-Н)-.
Пример 69. ^{4-[4-(2,2-Диметилпропокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-й]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,333 ммоль) с 2-бром-^{4-[4-(2,2диметилпропокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил} ацетамидом (107 мг, 0,277 ммоль) в присутствии №)Н (17 мг, 0,415 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 50 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 1,02 (5, 9Н), 3,22 (5, 3Н), 3,44 (5, 3Н), 3,75 (5, 2Н), 5,49 (5, 2Н), 7,22 (ΐ, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,65-7,75 (т, 2Н), 7,89 (5, 1Н), 12,72 (Ьг 5, 1Н); АРШ^ (т/ζ) 501,45 (Μ +1)'.
Пример 70. №{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-й]пиримидин-1 -ил)ацетамид
- 41 023857
ОСНгС(СН3)3
НзС
N „А
СН3
Путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,333 ммоль) с 2-бром-И-{4-[3-хлор-4-(2,2диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил} ацетамидом (167 мг, 0,399 ммоль) в присутствии ИаН (20 мг, 0,499 ммоль) в сухом ЭМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6) δ 1,04 (5, 9Н), 3,22 (5, 3Н), 3,43 (5, 3Н), 3,76 (5, 2Н), 5,49 (5, 2Н), 7,19 (й, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,81 (й, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 12,72 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 517,17 (М+Н)+.
Пример 71. И-{4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-й]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (100 мг, 0,600 ммоль) с 2-бром-И-{4-[2,4-дифтор3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (289 мг, 0,720 ммоль) в присутствии ИаН (36 мг, 0,900 ммоль) в сухом ЭМР (3,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 38 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 3,22 (5, 3Н), 3,44 (5, 3Н), 5,51 (5, 2Н), 7,53 (!, I = 9,9 Гц, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 8,30-8,38 (т, 1Н), 12,84 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ): 501,24 (М+Н)+.
Пример 72. И-{4-[4-(Дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-й]пиримидин-1 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,331 ммоль) с 2-бром-И-{4-[4(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (110 мг, 0,276 ммоль) в присутствии ИаН (17 мг, 0,414 ммоль) в сухом ЭМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 40 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6) δ 3,22 (5, 3Н), 3,43 (5, 3Н), 5,50 (5, 2Н), 7,28 (!, I = 72,3 Гц, 1Н), 7,80 (й, I = 9,3 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 12,82 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 499,20 (М+Н)+.
Пример 73. И-{4-[3,5-Дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-й]пиримидин-1 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (130 мг, 0,700 ммоль) с 2-бром-И-[4-(3,5-дифтор4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (302 мг, 0,700 ммоль) в присутствии ИаН (42 мг, 1,050 ммоль) в сухом ЭМР (3,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 73 мг белого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 3,21 (5, 3Н), 3,43 (5, 3Н), 4,86 (ц, I = 9,0 Гц, 2Н), 5,50 (5, 2Н), 7,71 (й, I = 9,9 Гц, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 12,80 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ): 531,11 (М+Н)+.
В результате дальнейшего элюирования получили 30 мг И-[4-(3,5-дифтор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[4,3й]пиримидин-2-ил)ацетамида;
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 3,26 (5, 3Н), 3,36 (5, 3Н), 4,86 (ц, I = 9,0 Гц, 2Н), 5,38 (5, 2Н), 7,70 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,88 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 12,85 (Ьг 5, 1Н); АРС1-М8 (т/ζ) 529,10 (М-Н)-.
Пример 74. И-[4-(3,5-Дифтор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо- 42 023857
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-б]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,333 ммоль) с 2-бром-Ы-{4-(3,5-дифтор-4изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (162 мг, 0,399 ммоль) в присутствии КаН (20 мг, 0,499 ммоль) в сухом ОМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 25 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 0,98 (б, 1 = 6,9 Гц, 6Н), 1,98-2,04 (т, 1Н), 3,22 (5, 3Н), 3,43 (5, 3Н), 3,91 (б, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 5,50 (5, 2Н), 7,62-7,68 (т, 2Н), 7,79 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 12,77 (Ьг 5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 505.13 (М+Н)+.
Пример 75. ^[4-(3,5-Дихлор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-б]пиримидин-1-ил)ацетамид
ОСН2СН{СН3)2
СНз
Согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,333 ммоль) с 2-бром-Ы-{4-(3,5-дихлор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2ил}ацетамидом (175 мг, 0,399 ммоль) в присутствии NаН (20 мг, 0,499 ммоль) в сухом ОМР (5,0 мл) в виде 45 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 1,05 (б, 1 = 6,6 Гц, 6Н), 2,05-2,15 (т, 1Н), 3,25 (5, 3Н), 3,35 (5, 3Н), 3,79 (б, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 5,37 (5, 2Н), 7,90 (5, 1Н), 8,00 (5, 2Н), 8,08 (5, 1Н), 12,84 (Ьг 5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 505,13 (М+Н)+.
Пример 76. ^{4-[3,5-Дифтор-4-(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-б]пиримидин-1 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (50 мг, 0,286 ммоль) с 2-бром-Ы-{4-[3,5-дифтор-4(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (100 мг, 0,238 ммоль) в присутствии NаН (14 мг, 0,357 ммоль) в сухом ОМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 0,92 (б, 1 = 6,9 Гц, 6Н), 1,55-1,62 (т, 2Н), 1,76-1,86 (т, 1Н), 3,22 (5, 3Н), 3,43 (5, 3Н), 4,15 (ΐ, 1= 6,6 Гц, 2Н), 5,50 (5, 2Н), 7,62-7,68 (т, 2Н), 7,79 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 12,77 (Ьг 5,
1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 519,18 (М+Н)+.
Пример 77. ^{4-[3,5-Дихлор-4-изобутоксифенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-б]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,333 ммоль) с 2-бром-Ы-[4-(3,5-дихлор-4изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (180 мг, 0,399 ммоль) в присутствии NаН (20 мг, 0,499 ммоль) в сухом ОМР (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 45 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 0,96 (б, 1 = 6,9 Гц, 6Н), 1,64-1,73 (т, 2Н), 1,83-1,92 (т, 1Н), 3,25 (5, 3Н), 3,36 (5, 3Н), 4,04 (ΐ, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 5,37 (5, 2Н), 7,90 (5, 1Н), 8,01 (5, 2Н), 8,07 (5, 1Н), 12,84 (Ьг 5, 1Н); ЛРС1-М8 (т/ζ) 551,24 (М+Н)+.
Пример 78. ^{4-[4-(2,2-Диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7- 43 023857 диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-Д]пиримидин-1 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (150 мг, 0,800 ммоль) с 2-бром-Ю[4-(2,2диметилпропокси)-3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (400 мг, 0,96 ммоль) в присутствии №Н (48 мг, 1,20 ммоль) в сухом ΌΜΡ (3,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 52 мг продукта беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 3,22 (к, 3Н), 3,43 (к, 3Н), 3,80 (к, 2Н), 5,50 (к, 2Н), 7,65 (Д I = 9,3 Гц, 2Н), 7,79 (к, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 12,78 (Ьг к, 1Н); АРО-Μδ (т/ζ): 519,14 (Μ+Π)+.
Пример 79. Ю{4-[3,5-Дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил- 5,7диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-Д]пиримидин-1 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (80 мг, 0,444 ммоль) с 2-бром-Ю{4-[3,5-дихлор-4(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (219 мг, 0,488 ммоль) в присутствии №-)Н (27 мг, 0,666 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 65 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 1,08 (к, 9Н), 3,22 (к, 3Н), 3,43 (к, 3Н), 3,67 (к, 2Н), 5,50 (к, 2Н), 7,857,91 (т, 2Н), 8,00 (к, 2Н), 12,77 (Ьг к, 1Н); АРО-Μδ (т/ζ) 551,16 (Μ+Π)+.
Пример 80. Ю{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-Д]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (70 мг, 0,389 ммоль) с 2-бром-Ю {4-[3-хлор-4(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил} ацетамидом (203 мг, 0,466 ммоль) в присутствии №Н (23 мг, 0,586 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 40 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 1,04 (к, 9Н), 3,21 (к, 3Н), 3,43 (к, 3Н), 3,78 (к, 2Н), 5,49 (к, 2Н), 7,757,91 (т, 4Н), 12,77 (Ьг к, 1Н); АРО-Μδ (т/ζ) 535,23 (Μ+Π)+.
Пример 81. Ю{4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-Д]пиримидин-1 -ил)ацетамид
Р
I сн3
Путем связывания промежуточного соединения 9 (100 мг, 0,555 ммоль) с 2-бром-Ю{4-[4(циклобутш1метокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (278 мг, 0,666 ммоль) в присутствии №-)Н (33 мг, 0,832 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 55 мг беловатого твердого вещества;
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 1,78-1,92 (т, 4Н), 2,00-2,06 (т, 2Н), 2,65-2,72 (т, 1Н), 3,22 (к, 3Н), 3,43 (к, 3Н), 4,10 (Д I = 6,9 Гц, 2Н), 5,50 (к, 2Н), 7,62-7,68 (т, 2Н), 7,79 (к, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 12,77 (Ьг к, 1Н); АРО-Μδ (т/ζ) 517,15 (Μ+Π)+.
Пример 82. Ю[4-(3,5-Дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(3,4,6-триметил5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-Д]пиримидин-1-ил)ацетамид
- 44 023857 н3с.,
О 5 ι·^1
Л
СН3 СН3
ОСН2С(СНэ>э
Путем связывания промежуточного соединения 10 (50 мг, 0,257 ммоль) с 2-бром-Ы-[4-(3,5-дифтор4-(2,2-диметилпропокси)фенил)]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид (118 мг, 0,283 ммоль) в присутствии ЫаН (12 мг, 0,308 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 19 мг продукта беловатого твердого вещества;
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 1,01 (к, 9Н), 2,50 (к, 3Н), 3,21 (к, 3Н), 3,58 (к, 3Н), 3,80 (к, 2Н), 5,41 (к, 2Н), 7,64 (6, 1 = 9,3 Гц, 2Н), 7,87 (к, 1Н), 12,74 (Ъг к, 1Н); ΑΡΟ-Μ8 (т/ζ) 533,16 (Μ+Π)+.
Пример 83. Ы-[4-(3,5-Дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-!3-тиазол-2-ил]-2-(3,4,6-триметил5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-6]пиримидин-1-ил)ацетамид
О 5'
ОСН2С(СН3)з
М3С.
С1
СВ3 СН3
Путем связывания промежуточного соединения 10 (50 мг, 0,257 ммоль) с 2-бром-Ы-[4-(3,5-дихлор4-(2,2-диметилпропокси)фенил)]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (127 мг, 0,283 ммоль) в присутствии ЫаН (15 мг, 0,385 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 25 мг беловатого твердого вещества;
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 1,07 (к, 9Н), 2,50 (к, 3Н), 3,21 (к, 3Н), 3,58 (к, 3Н), 3,67 (к, 2Н), 5,42 (к, 2Н), 7,87 (к, 1Н), 8,00 (к, 2Н), 12,74 (Ъг к, 1Н); ΑΡΟ-Μ8 (т/ζ) 565,32 (Μ+Π)+.
Пример 84. Ы-[5-(4-Бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7,-тетрагидро-1Нпиразол[4,3-6] пиримидин-1 -ил)ацетамид
Н
-6г нэс.
-Κ,Ν .X*
ΟΛΝ сн3
Путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,333 ммоль) с 2-бром-Ы-[5-(4бромфенил)изоксазол-3-ил]ацетамидом (144 мг, 0,399 ммоль) в присутствии ЫаН (20 мг, 0,499 ммоль) в сухом ΌΜΡ (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 40 мг беловатого твердого вещества;
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 3,22 (к, 3Н), 3,43 (к, 3Н), 5,42 (к, 2Н), 7,33 (к, 1Н), 7,72 (6, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,85 (6, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 8,88 (к, 1Н), 11,60 (Ъг к, 1Н); ΑΡΟ-Μ8 (т/ζ) 459,08 (Μ+Π)+.
Пример 85. М-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-6]пиримидин-3-ил)ацетамид
В перемешиваемый раствор 4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-амина (промежуточное соединение 11) (104 мг, 0,428 ммоль) в сухом толуоле (4 мл) добавили гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 12 мг, 1,401 ммоль) и в течение 30 мин перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. В эту реакционную смесь добавили полученное на стадии 6 промежуточное соединение 8 (100 мг, 0,356 ммоль) и в течение 48 ч нагревали с целью дефлегмации. Реакционную смесь охладили в воде, экстрагировали этилацетатом, промыли объединенные органические слои соляным раствором и высушили на Ν;·ι28Ο.·|. Испарили растворитель и очистили полученный остаток методом колоночной хроматографии на 8ίΟ2 с использованием 2% метанола в хлороформе, в результате чего получили 23 мг продукта в виде беловатого твердого вещества;
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 3,18 (к, 3Н), 3,36 (к, 3Н), 3,85 (к, 3Н), 4,30 (к, 2Н), 7,62 (к, 1Н), 7,707,81 (т, 3Н), 11,76 (Ъг к, 1Н), 11,94 (Ъг к, 1Н); ΑΡΟ-Μ8 (т/ζ): 480,17 (М+Н)+.
Фармакологическая активность
С целью определения активности в отношении ΤΗΡΑ1 подвергли примеры предложенных в на- 45 023857 стоящем изобретении соединений скринингу согласно модифицированной процедуре, описанной у (а) Т01к А. и др., ЫГе 8с1епсе8, 2003, 73, 487-498; (Ь) МсЫатага С.К. и др., Ргос. ЫаИ. Асаб. δα. υ.δ.Α., 2007, 104, 13525-13530. Скрининг соединений может осуществляться другими способами и методами, известными специалистам в данной области техники.
Скрининг методом анализа поглощения 43кальция с целью определения антагонистического действия в отношении ТКРА1.
Чтобы определить ингибирование активирования рецептора ТКРА1, измерили индуцированное ингибированием аллилизотиоцианата (А1ТС) поглощение клетками радиоактивного кальция. Растворили испытуемые соединения в ΌΜδΟ, чтобы получить 10 мМ исходный раствор, который затем разбавили средой без испытуемых компонентов с использованием 0,1% ВδΑ и 1,8 мМ СаС12 для получения целевой концентрации. Конечная концентрация ΌΜδΟ в реакционной смеси составляла 0,5% (по объему). Вырастили экспрессирующие ТКРА1 человека клетки СНО в среде ΌΜΕΜ Р-12, содержащей 10% ΡΒδ, 1% раствор пенициллина и стрептомицина и 400 μ/мл 0-418. За 24 ч до анализа высеяли клетки на 96луночные планшеты из расчета получения ~50000 клеток на лунку в день проведения эксперимента. В течение 10 мин обработали клетки испытуемыми соединениями, а затем в течение 3 мин добавили А1ТС с конечной концентрацией 30 μΜ и 5 цКи/мл 45Са+2. Клетки промыли и лизировали с использованием буфера, содержащего 1% Тритон Х-100, 0,1% дезоксихолат и 0,1% δΌδ. После добавления жидкого сцинтиллятора измерили радиоактивность лизата с помощью счетчика Раскагб Тор. Построили концентрационные кривые в процентах максимального эффекта, полученного в отсутствие испытуемого антагониста. Путем нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения ОгарНРаб РКЫМ вычислили значение 1С50 на основании концентрационной кривой.
Полученные соединения были испытаны с использованием описанного метода анализа, а полученные результаты приведены в табл. 3. В ней показано процентное ингибирование при концентрациях 1,0 и 10,0 μΜ, а также показатели 1С50 (нм) для выборочных примеров. У приведенных в табл. 3 показателей 1С50 (нм) соединений А означает показатель 1С50 менее 50 нм, В означает показатель 1С50 от 50,01 до 100,0 нм, а С означает показатель 1С50 более 100,0 нм.
Таблица 3
Результаты скрининга ίη νίίτο соединений согласно изобретению
Примеры Процентное ингибирование Показатель 1Сзо человека (интервал)
При 1,0 μΜ При 10,0 μΜ
1 23,05 21,39 -
2 35,44 79,51 -
3 94,43 98,77 А
4 34,39 89,77 -
5 55,26 82,29 -
6 42,37 52,84 -
7 35,52 37,28 -
8 91,92 100,00 А
9 60,70 91,28 -
10 91,00 95,30 в
11 96,26 98,07 А
12 97,37 95,97 А
13 86,45 98,82 В
14 92,52 92,54 А
15 76,50 92,50 В
16 94,96 97,14 А
17 33,54 49,94 -
- 46 023857
18 38,44 38,71 -
19 72,12 76,86 -
20 22,59 67,70 -
21 11,16 16,23 -
22 81,41 99,41 А
23 87,43 92,21 В
24 93,92 99,43 А
25 68,31 94,76 -
26 95,26 98,27 А
27 87,58 99,15 А
28 99,51 99,68 А
29 95,58 97,08 А
30 93,56 100,00 А
31 87,44 95,35 В
32 92,81 96,32 А
33 0,00 28,30 -
34 88,81 97,01 с
35 64,74 96,79 -
36 35,59 70,11 -
37 52,90 95,44 -
38 57,01 97,80 -
39 4,89 21,09 -
40 48,49 86,22 -
41 37,99 86,55 -
42 41,10 63,14 -
43 30,13 41,58 -
44 27,08 77,03 -
45 93,46 98,87 в
46 89,26 96,58 с
47 98,98 99,45 А
48 92,84 97,51 В
49 52,26 88,46 -
50 0,00 19,84 -
51 57,54 79,68 -
52 37,75 64,81 -
53 97,25 98,63 А
54 97,73 99,61 А
55 92,23 99,15 В
56 96,20 98,16 А
57 43,04 49,81 -
58 94,63 99,25 А
59 97,57 99,33 А
60 93,42 97,19 А
61 86,05 98,33 В
62 90,31 95,76 А
63 95,07 99,74 А
64 97,78 98,29 А
65 12,49 24,64 -
- 47 023857
66 45,05 71,55 -
67 57,60 98,43 -
68 91,34 99,43 с
69 97,27 99,75 А
70 91,47 98,76 А
71 78,25 99,28 В
72 85,88 97,67 С
73 99,06 99,91 А
74 92,10 98,78 А
75 99,34 100 А
76 84,32 95,60 С
77 89,48 99,58 В
78 100 99,65 А
79 100 99,99 А
80 99,99 100 А
81 93,95 99,97 А
82 92,85 98,95 В
83 75,59 95,02 А
84 17,24 83,90 -
85 44,10 78,19 -
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (7)

1. Соединение формулы в которой К1 и К2 означают метил,
КЬ означает метил, и выбирают из гетероциклов, выбранных из группы, включающей тиазол, изоксазол, имидазол и бензотиазол,
V означает фенил.
2. Соединение по п.1, в котором V означает замещенный или незамещенный фенил.
3. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле которого К1, К2 и КЬ означаеют метил;
К4 и К8 независимо выбирают из водорода и фтора;
К5 И К7 независимо выбирают из водорода, фтора, трифторметила, трифторметокси и дифторметокси; К6 выбирают из водорода, фтора, изобутила, трифторметила, трифторметокси и К9 означает водород.
4. Соединение, выбранное из ^[4-(2,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-й] пиримидин-5 -ил)ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)-Ы-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)-Ы-{4-[3-фтор-4(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)-Ы-{4-[4-хлор-3(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)-Ы-[4-(2,3,4-трихлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил] ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-5-ил)-Ы-{4-[4-(2,2диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
- 48 023857 ^{4-[3,5-дифтор-4-(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{[4-(2,2-диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)-Ю{4-[2,4-дифторфенил-3 -трифторметил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, ^{4-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дифтор-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо1.2.3.4- тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо1.2.3.4- тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-б]пиримидин -5 -ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дихлор-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо1.2.3.4- тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дихлор-4-(3,3,4,4,4-пентафторбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[3-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)-Ю{4-[4-(циклопропилметокси)-3,5 -дифторфенил] -1,3 -тиазол-2 -ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)-Ю{4-[4-(циклобутилметокси)-3,5 -дифторфенил] -1,3 -тиазол-2 -ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)-Ю{4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дихлорфенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)-Ю{4-[3,5-дифтор4-[2-(трифторметил)бензилокси] фенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)-Ю{4-[3,5-дифтор4-[4-(трифторметил)бензилокси] фенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, ^[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[3-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[2,4-дифтор-3-трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^[4-(3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^[4-(4-циклобутилметокси-3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[3-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3 -фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-6] пиримидин-5 -ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)ацетамида,
2-(7-бром-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)-Ю{4-[3,5дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
2-(7-бром-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил)-Ю{4-[3фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
- 49 023857 ^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диметиламино)метил]-1,3-диметил2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-6]пиримидин-5-ил}ацетамида, ^{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диметиламино)метил]1.3- диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-6]пиримидин-5-ил}ацетамида, ^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диэтиламино)метил]-1,3-диметил2.4- диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-6]пиримидин-5-ил}ацетамида, ^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^[4-(3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7тетрагидро -1 Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-5 -ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо2.3.4.7- тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)ацетамида, ^[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,36]пиримидин-1-ил)ацетамида,
2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-6]пиримидин-1-ил)-^{4-[3-фтор-4(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, ^{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-6]пиримидин-1 -ил)ацетамида, ^{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-6]пиримидин-1 -ил)ацетамида, ^{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-6]пиримидин-1 -ил)ацетамида, ^{4-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7тетрагидро -1Н-пиразол [4,3-6] пиримидин-1 -ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо4.5.6.7- тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-6]пиримидин-1-ил)ацетамида, ^[4-(3,5-дифтор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро - 1Н-пиразол[4,3-6] пиримидин-1 -ил)ацетамида, ^[4-(3,5-дихлор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро - 1Н-пиразол[4,3-6] пиримидин-1 -ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дифтор-4-(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7тетрагидро -1Н-пиразол [4,3-6] пиримидин-1 -ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дихлор-4-изобутоксифенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро - 1Н-пиразол[4,3-6] пиримидин-1 -ил)ацетамида, ^{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-6]пиримидин-1-ил)ацетамида, ^{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-6]пиримидин-1-ил)ацетамида, ^{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-6]пиримидин-1-ил)ацетамида, ^{4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-6]пиримидин-1-ил)ацетамида, ^[4-(3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(3,4,6-триметил-5,7-диоксо3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-пиразол[4,3-6]пиримидин-1-ил)ацетамида, ^[4-(3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(3,4,6-триметил-5,7-диоксо3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-пиразол[4,3-6]пиримидин-1-ил)ацетамида, ^[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-пиразол [4,3-6] пиримидин-1 -ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение, выбранное из ^[4-(4-изобутилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразол[3,4-6]иримидин-3 -ил)ацетамида, ^[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол [3,4-6]пиримидин-3 -ил)ацетамида, ^{4-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро2Н-пиразол[3,4-6]пиримидин-3 -ил)ацетамида, ^{4-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро2Н-пиразол[3,4-6]пиримидин-3 -ил)ацетамида, ^{4-[3-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро2Н-пиразол[3,4-6]пиримидин-3 -ил)ацетамида,
- 50 023857 ^[4-(2,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразол[3,4-а]пиримидин-3 -ил)ацетамида, ^[4-(3,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразол[3,4-а]пиримидин-3 -ил)ацетамида, ^[4-(3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразол[3,4-а]пиримидин-3 -ил)ацетамида, ^{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида, ^[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида, ^{4-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол [3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида, ^{4-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-таазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида, ^{4-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида, ^{4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида, ^{4-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида, ^{4-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида, ^{4-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида, ^{4-[2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида, ^{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида, ^{4-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида, ^[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол [3,4-а] пиримидин-3 -ил)ацетамида, ^[5-(трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразол[3,4-а]пиримидин-3 -ил)ацетамида, ^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-а]пиримидин-3-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
EA201190143A 2009-03-23 2010-03-17 Сочлененные производные пиримидиндионов в качестве модуляторов trpa1 EA023857B1 (ru)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN665MU2009 2009-03-23
US17135509P 2009-04-21 2009-04-21
IN2211MU2009 2009-09-23
IN2212MU2009 2009-09-23
US25194409P 2009-10-15 2009-10-15
US25326309P 2009-10-20 2009-10-20
IN2891MU2009 2009-12-15
IN2892MU2009 2009-12-15
US29446310P 2010-01-12 2010-01-12
US30024110P 2010-02-01 2010-02-01
PCT/IB2010/000553 WO2010109287A1 (en) 2009-03-23 2010-03-17 Fused pyrimidine-dione derivatives as trpa1 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190143A1 EA201190143A1 (ru) 2012-04-30
EA023857B1 true EA023857B1 (ru) 2016-07-29

Family

ID=42780198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190143A EA023857B1 (ru) 2009-03-23 2010-03-17 Сочлененные производные пиримидиндионов в качестве модуляторов trpa1

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9000159B2 (ru)
EP (2) EP2411393B1 (ru)
JP (1) JP5657638B2 (ru)
KR (1) KR20110132575A (ru)
CN (1) CN102361873B (ru)
AP (1) AP3280A (ru)
AU (1) AU2010227245B2 (ru)
BR (1) BRPI1013559A2 (ru)
CA (1) CA2756518A1 (ru)
CL (2) CL2011002315A1 (ru)
DK (1) DK2411393T3 (ru)
EA (1) EA023857B1 (ru)
ES (2) ES2456515T3 (ru)
HK (2) HK1166075A1 (ru)
IL (1) IL215178A (ru)
MX (1) MX2011009824A (ru)
PE (1) PE20120774A1 (ru)
PL (1) PL2411393T3 (ru)
PT (1) PT2411393E (ru)
SG (1) SG174402A1 (ru)
SI (1) SI2411393T1 (ru)
UA (1) UA108069C2 (ru)
WO (1) WO2010109287A1 (ru)
ZA (1) ZA201107648B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2674977C2 (ru) * 2013-10-30 2018-12-14 Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиразолопиримидона или пирролотриазона, способ их получения и их фармацевтические применения
RU2741788C1 (ru) * 2017-07-28 2021-01-28 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Способ получения гетероарильного производного пиримидона и промежуточного соединения гетероарильного производного пиримидона

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5406716B2 (ja) 2006-08-07 2014-02-05 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インドール化合物
MX2011009824A (es) 2009-03-23 2012-01-25 Glenmark Pharmaceuticals Sa Derivados de pirimidina-diona fusionados como moduladores del trpa1.
UA109916C2 (ru) 2010-12-20 2015-10-26 Гленмарк Фармасьютікалс С.А. 2-амино-4-арилтиазольные соединения как антагонисты trpa1
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP2520566A1 (en) 2011-05-06 2012-11-07 Orion Corporation New Pharmaceutical Compounds
EP2717878A1 (en) 2011-06-13 2014-04-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Treatment of respiratory disorders using trpa1 antagonists
WO2012176105A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition comprising a trpa1 antagonist and a leukotriene receptor antagonist
JP2014517062A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストを含む医薬組成物
JP2014521634A (ja) 2011-07-25 2014-08-28 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｔｒｐａ１アンタゴニスト及びステロイドを含む医薬組成物
BR112014002960A2 (pt) 2011-08-09 2017-02-21 Cubist Pharm Inc inibição de canal de íons potencial receptor transiente trpa1
EP2787991A1 (en) 2011-12-05 2014-10-15 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition comprising a trpa1 antagonist and an anticholinergic agent
WO2013108857A1 (ja) 2012-01-17 2013-07-25 味の素株式会社 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬
EA031334B1 (ru) 2012-06-08 2018-12-28 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. Амиды 2-амино-4-арилтиазольных соединений и их соли
JP6226991B2 (ja) 2012-10-01 2017-11-08 オリオン コーポレーション Ｎ−プロプ−２−インイルカルボキサミド誘導体およびｔｒｐａ１アンタゴニストとしてのそれらの使用
US9394308B2 (en) 2013-01-18 2016-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibiting the transient receptor potential A1 ion channel
CN105813638A (zh) 2013-10-15 2016-07-27 格兰马克药品股份有限公司 包含trpa1拮抗剂和镇痛剂的药物组合物
CN103755705B (zh) * 2014-02-17 2017-02-15 上海佰特因医药科技有限公司 一种天然产物四甲基尿酸的全合成方法
EP3180342B1 (en) * 2014-08-11 2019-06-26 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
WO2016042501A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Trpa1 antagonist for the treatment of pain associated to diabetic neuropathic pain
CN105001170A (zh) * 2015-07-13 2015-10-28 佛山市赛维斯医药科技有限公司 末端腈基取代的三氮唑亚砜类化合物、其制备方法及其用途
WO2017060488A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2017064068A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
CN109422749B (zh) * 2017-08-21 2023-01-24 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种抑制单羧酸转运蛋白的嘧啶二酮衍生物
US10710994B2 (en) 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
CN108558836A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 东南大学 一类具有双重作用机制的dpp-4抑制剂及其用途
WO2023096915A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
IL314297A (en) * 2022-02-03 2024-09-01 De Shaw Res Llc N3-substituted URACIL compounds as TRPA1 inhibitors
AU2023235233A1 (en) 2022-03-14 2024-09-12 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
CN114656480B (zh) * 2022-04-27 2024-01-26 成都施贝康生物医药科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途
CN114656473B (zh) * 2022-04-27 2023-09-29 成都施贝康生物医药科技有限公司 吡咯并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途
CN114656472B (zh) * 2022-04-27 2023-07-04 成都施贝康生物医药科技有限公司 吡唑并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途
WO2024153028A1 (zh) * 2023-01-20 2024-07-25 深圳晶蛋生物医药科技有限公司 大环类化合物、其药物组合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000694A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Almirall Prodesfarma S.A. 6-phenyldihydropyrrolopyrimidinedione derivatives
WO2007073505A2 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Hydra Biosciences, Inc. Trpa1 inhibitors for treating pain

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2248231A1 (de) 1972-10-02 1974-04-11 Basf Ag 3-aminoisothiazolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2004014916A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003290066A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Novartis Ag Anktm1, a cold-activated trp-like channel expressed in nociceptive neurons
WO2005077959A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Pth agonists
US20070196866A1 (en) 2004-03-13 2007-08-23 Irm Llc Modulators of ion channel trpa1
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
WO2006083005A1 (ja) 2005-02-03 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
US20060291462A1 (en) * 2005-06-28 2006-12-28 Utstarcom, Inc. Method and apparatus using multiple application cards to comprise multiple logical network entities
TW200800997A (en) 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008094909A2 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Xenon Pharmaceuticals Inc. Quinazolinone and fused pyrimidinone compounds and their use in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
SI3184527T1 (sl) 2007-06-22 2020-03-31 Eli Lilly And Company Spojine 2,6-diokso,-2,3-dihidro-1H-purina uporabne za zdravljenje stanj povezanih z aktivnostjo TRPA1 kanala
WO2009158719A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Hydra Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating disorders
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
PT2411395E (pt) 2009-03-23 2013-06-06 Glenmark Pharmaceuticals Sa Derivados de furopirimidinadiona como moduladores de trpa1
ES2424340T3 (es) 2009-03-23 2013-10-01 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Derivados de isotiazolo-pirimidindiona como moduladores de TRPA1
MX2011009824A (es) 2009-03-23 2012-01-25 Glenmark Pharmaceuticals Sa Derivados de pirimidina-diona fusionados como moduladores del trpa1.
AR076332A1 (es) 2009-04-21 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int Derivados heterociclicos de 5-alquinil-piridinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos para el tratamiento y/o prevencion del cancer, procesos inflamatorios, autoinmunes, y/o infecciones.
US20120088662A1 (en) 2009-06-18 2012-04-12 Basf Se Fungicidal mixtures
EP2311844A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 Interquim, S.A. Silyl polymeric benzoic acid ester compounds, uses, and compositions thereof
US8404461B2 (en) 2009-10-15 2013-03-26 SK Biopharmaceutical Co. Ltd. Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester
AR078522A1 (es) 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
EA201290147A1 (ru) 2009-10-15 2012-11-30 Пфайзер Инк. Пирроло[2,3-d]пиримидиновые соединения
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
MY150939A (en) 2010-07-13 2014-03-14 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000694A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Almirall Prodesfarma S.A. 6-phenyldihydropyrrolopyrimidinedione derivatives
WO2007073505A2 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Hydra Biosciences, Inc. Trpa1 inhibitors for treating pain

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2674977C2 (ru) * 2013-10-30 2018-12-14 Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиразолопиримидона или пирролотриазона, способ их получения и их фармацевтические применения
RU2741788C1 (ru) * 2017-07-28 2021-01-28 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Способ получения гетероарильного производного пиримидона и промежуточного соединения гетероарильного производного пиримидона

Also Published As

Publication number Publication date
PE20120774A1 (es) 2012-06-27
JP5657638B2 (ja) 2015-01-21
EP2411393A4 (en) 2012-08-01
DK2411393T3 (da) 2014-04-07
WO2010109287A1 (en) 2010-09-30
EP2708538A1 (en) 2014-03-19
EP2411393B1 (en) 2014-01-22
EP2708538B1 (en) 2015-08-12
AP2011005887A0 (en) 2011-10-31
KR20110132575A (ko) 2011-12-08
ZA201107648B (en) 2012-07-25
MX2011009824A (es) 2012-01-25
SG174402A1 (en) 2011-10-28
HK1194742A1 (en) 2014-10-24
HK1166075A1 (en) 2012-10-19
AU2010227245A2 (en) 2011-10-27
ES2551085T3 (es) 2015-11-16
CA2756518A1 (en) 2010-09-30
ES2456515T3 (es) 2014-04-22
CN102361873B (zh) 2014-07-09
AU2010227245A1 (en) 2011-09-22
CN102361873A (zh) 2012-02-22
CL2011002315A1 (es) 2012-04-09
PL2411393T3 (pl) 2014-06-30
UA108069C2 (ru) 2015-03-25
IL215178A (en) 2015-01-29
AP3280A (en) 2015-05-31
BRPI1013559A2 (pt) 2016-04-12
PT2411393E (pt) 2014-02-21
SI2411393T1 (sl) 2014-03-31
CL2014001447A1 (es) 2014-10-17
US9000159B2 (en) 2015-04-07
EP2411393A1 (en) 2012-02-01
US20140128603A1 (en) 2014-05-08
IL215178A0 (en) 2011-12-29
EA201190143A1 (ru) 2012-04-30
JP2012521401A (ja) 2012-09-13
AU2010227245B2 (en) 2015-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023857B1 (ru) Сочлененные производные пиримидиндионов в качестве модуляторов trpa1
EA022029B1 (ru) Производные тиенопиримидиндиона в качестве модуляторов trpa1
JP2012521405A (ja) Ｔｒｐａ１調節因子としてのイソチアゾロピリミジンジオン誘導体
US8623880B2 (en) Fused pyrimidine-dione derivatives as TRPA1 modulators
RU2681849C2 (ru) Гетероциклические производные и их применение
WO2010125469A1 (en) Pyrimidinedione-fused heterocyclic compounds as trpa1 modulators
EA017141B1 (ru) N-бензиламиды, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение и способы лечения
EP3180345B1 (en) Thieno- and furo[2,3-d]pyrimidine-2,4[1h,3h]-dione derivatives as trpc5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders
TW201022283A (en) Fused imidazole carboxamides as TRPV3 modulators
JP6667092B2 (ja) ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン誘導体
KR20130099930A (ko) 카나비노이드 1 수용체 저해제로 작용하는 신규 화합물
EP3180318B1 (en) Quinazoline-2,4(1h,3h)-dione derivatives as trcp5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders
EP3180337B1 (en) Pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
Csakai Design and Synthesis of Immune Signaling Modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU