EA031334B1 - Амиды 2-амино-4-арилтиазольных соединений и их соли - Google Patents
Амиды 2-амино-4-арилтиазольных соединений и их соли Download PDFInfo
- Publication number
- EA031334B1 EA031334B1 EA201492054A EA201492054A EA031334B1 EA 031334 B1 EA031334 B1 EA 031334B1 EA 201492054 A EA201492054 A EA 201492054A EA 201492054 A EA201492054 A EA 201492054A EA 031334 B1 EA031334 B1 EA 031334B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- another embodiment
- solvent
- potassium salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к солям N-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, представленного формулой (II)
Description
Изобретение относится к солям М-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-<1]пиримидин-5-ил)ацетамида, представленного формулой (II) о st. /=\ _ н3с о ..
сн, (П)
Ссылка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительных заявок на патент Индии № 1687/MUM/2012, поданной 08 июня 2012, и 3519/MUM/2012, поданной 13 декабря 2012; и предварительных заявок на патент США № 61/665282, поданной 27 июня 2012, и 61/748016, поданной 31 декабря 2012, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к солям Ы-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-й]пиримидин-5-ил)ацетамида и к способу их получения.
Предшествующий уровень техники изобретения
Полагали, что транзиторный рецепторный потенциал анкирина1 (TRPA1) выражен в ноцицептивных нейронах. Ноцицептивные нейроны нервной системы воспринимают периферийное повреждение и передают болевые сигналы. TRPA1 является мембраносвязанным и наиболее вероятно действует как гетеродимерный потенциалзависимый канал. Полагали, что он обладает особой вторичной структурой, на его N-конце находится большое количество аникриновых повторов, что, как полагали, образует пружиноообразную систему. TRPA1 активирован различными неблагоприятными воздействиями, включая низкие температуры (активирован при 17°С), острые природные вещества (например, горчица, корица и чеснок) и раздражители окружающей среды (MacPherson L.J. et al., Nature, 2007, 445; 541-545). Вредные соединения активируют ионные каналы TRPA1 посредством ковалентной модификации цистеинов с образованием ковалентно-связанных аддуктов. Различные эндогенные молекулы, образованные в течение воспаления/повреждения ткани, были идентифицированы как патологические активаторы рецептора TRPA1. Они включают в себя пероксид водорода, который образуется вследствие окислительного стресса, вызванного в течение воспаления, алкенилальдегид 4-HNE - внутриклеточный продукт перекисного окисления липидов и циклопентенон простагландин 15dPGJ2, который образуется из PGD2 в течение воспалительной/аллергической реакции. TRPA1 также активирован зависимым от рецептора образом при помощи брадикинина (ВК), который высвобождался в течение повреждения ткани при периферийном конце.
В международной РСТ-публикации WO 2010/109334 раскрывают тиенопиримидиндионовые соединения формулы (I), которые, как показано, обладают ингибиторной активностью TRPA1. Таким образом, соединения формулы (I) могут быть применимы для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1
Rs R* R7
(I) где каждый из R1, R2 и Ra, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо представляет собой водород или (С1-С4)алкил;
каждый из R4, R5, R6, R7, R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбран из группы, содержащей водород, галоген, циано, гидроксил, нитро, амино, (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, галоген(С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкокси, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкил(С1С6)алкил и (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкокси.
№{4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидротиено[2,3Л]пиримидин-5-ил)ацетамид, далее называемый как соединение формулы (II), и его применение при лечение TRPA1-опосредованных нарушений, были описаны в международной публикации заявки № WO 2010/109334.
При составе лекарственной композиции для активного фармацевтического ингредиента является важным быть в такой форме, в которой он может быть удобно обработан и переработан. Удобная обработка является важной не только с точки зрения осуществления коммерчески реализуемого процесса производства, а также с точки зрения последующего производства фармацевтических составов, содержащих активный фармацевтический ингредиент. Таким образом, разработка лекарственного препарата включает в себя исследование относительно открытия подходящих фармацевтически приемлемых солевых форм лекарственного средства. Также может быть желательно исследовать различные полиморфы
- 1 031334 этих солей, которые проявляют лучшие свойства при обработке, а также они также могут проявлять улучшенные химико-физические, в том числе фармакокинетические и фармакодинамические свойства.
Кроме того, разработка коммерческого потенциального лекарственного средства включает в себя много стадий, например разработка рентабельного способа синтеза, который является эффективным при способе крупномасштабного производства.
Краткое раскрытие изобретения
Изобретение относится к солям №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3^]пиримидин-5-ил)ацетамида, представленного формулой (II)
М-{4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5-ил)ацетамид далее называется соединение формулы (II).
Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к калийной соли N-{4-[2,4дифтор-3 -(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил} -2-( 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3 -d] пириидин-5 -ил)ацетамида.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к калийной соли N{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-гиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3^]пиримидин-5-ил)ацетамида в кристаллической форме.
Согласно еще одному варианту осуществления калийная соль соединения формулы (II) обеспечена в аморфной форме.
Согласно варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся содержанием воды менее чем приблизительно 5%.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся средним размером частиц (D50) в диапазоне от приблизительно 1 мкм до приблизительно 20 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 10% частиц (D10) с размером в диапазоне от приблизительно 0,5 мкм до приблизительно 8 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 90% частиц (D90) с размером в диапазоне от приблизительно 5 мкм до приблизительно 150 мкм.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), содержащему менее чем приблизительно 0,1% (при помощи ВЭЖХ) соединения формулы (III)
Согласно другому варианту осуществления изобретение относится к соединению формулы (III)
или его фармацевтически приемлемой соли.
Краткое раскрытие графического материала
На фиг. 1 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической калийной соли N-{4-[2,4дифтор-3 -(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил} -2-( 1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3^]пиримидин-5-ил)ацетамида, называемой как форма I;
на фиг. 2 - инфракрасные спектры (ИК) кристаллической калийной соли №{4-[2,4-дифтор-3(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил} -2-( 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено |2.3Л|пиримидин-5-ил)ацетамида, называемой как форма I;
на фиг. 3 - порошковая рентгенограмма кристаллической калийной соли №{4-[2,4-дифтор-3(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил} -2-( 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено [2,3^]пиримидин-5-ил)ацетамида, называемой как форма II;
на фиг. 4 - инфракрасные спектры (ИК) кристаллической калийной соли №{4-[2,4-дифтор-3
- 2 031334 (трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил} -2-( 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено [2,3-0]пиримидин-5-ил)ацетамида, называемой как форма II;
на фиг. 5 - порошковая рентгенограмма аморфной калийной соли Ы-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-0]пиримидин-5ил)ацетамида.
Подробное раскрытие изобретения
Изобретение относится к солям И-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, называемого как соединение формулы (II) (П>
и к способам их получения.
Согласно варианту осуществления изобретение относится к калийной соли И-{4-[2,4-дифтор-3(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил} -2-( 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено [2,3d] пиримидин-5 -ил)ацетамида.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к калийной соли N{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3^]пиримидин-5-ил)ацетамида в кристаллической форме.
Согласно еще одному варианту осуществления калийная соль соединения формулы (II) обеспечена в аморфной форме.
Согласно еще одному варианту осуществления твердые формы калийной соли соединения формулы (II) существуют в безводной форме и/или форме, не содержащей растворитель, или в форме гидрата и/или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение твердой формы калийной соли соединения формулы (II) или фармацевтической композиции, содержащей твердую форму калийной соли соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение кристаллической калийной соли соединения формулы (II) или фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую калийную соль соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся содержанием воды менее чем приблизительно 5%.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся содержанием воды менее чем приблизительно 5%.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся содержанием воды приблизительно 0,2-2,0% как определено методом Карла-Фишера, более предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 1,0%.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся содержанием воды приблизительно 0,2-2,0%, как определено методом Карла-Фишера.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся содержанием воды в диапазоне от 0,2 до 1,0%, как определено методом Карла-Фишера.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся содержанием воды приблизительно 0,22,0%, как определено методом Карла-Фишера.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся содержанием воды в диапазоне от 0,2 до 1,0%, как определено методом Карла-Фишера.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), которая проявляет постепенное увеличение содержания влаги от начального значения приблизительно 0,80% до приблизительно 16,0% за 48 ч при 25°С/90% относительной влажности (RH).
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая
- 3 031334 калийная соль соединения формулы (II), которая проявляет постепенное увеличение содержания влаги от начального значения приблизительно 0,80% до приблизительно 16,0% за 48 ч при 25°С/90% относительной влажности (RH).
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), которая проявляет постепенное увеличение содержания влаги от начального значения приблизительно 0,80% до приблизительно 6,6% за 48 ч при 25°С/80% RH.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), которая проявляет постепенное увеличение содержания влаги от начального значения приблизительно 0,80% до приблизительно 6,6% за 48 ч при 25°С/80% RH.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), которая проявляет постепенное увеличение содержания влаги от начального значения приблизительно 0,80% до приблизительно 3,5% за 48 ч при 25°С/60% RH.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), которая проявляет постепенное увеличение содержания влаги от начального значения приблизительно 0,80% до приблизительно 3,5% за 48 ч при 25°С/60% RH.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), которая проявляет увеличение содержания влаги приблизительно на 15,2% или менее при хранении при относительной влажности 90% при температуре 25°С в течение 48 ч.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), которая проявляет увеличение содержания влаги приблизительно на 5,8% или менее при хранении при относительной влажности 80% при температуре 25°С в течение 48 ч.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), которая проявляет увеличение содержания влаги приблизительно на 2,7% или менее при хранении при относительной влажности 60% при температуре 25°С в течение 48 ч.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), которая проявляет постепенное увеличение содержания влаги от начального значения 0,80% до 16,0% за 48 ч при 25°С/90% относительной влажности (RH).
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), которая проявляет постепенное увеличение содержания влаги от начального значения 0,80% до 6,6% за 48 ч при 25°C/80%RH.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), которая проявляет постепенное увеличение содержания влаги от начального значения 0,80% до 3,5% за 48 ч при 25°C/60%RH.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся средним размером частиц (D50) в диапазоне от приблизительно 1 мкм до приблизительно 100 мкм, или от приблизительно 1 мкм до приблизительно 50 мкм, или от приблизительно 1 мкм до приблизительно 20 мкм.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся средним размером частиц (D50) в диапазоне от приблизительно 1 мкм до приблизительно 100 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся средним размером частиц (D50) в диапазоне от приблизительно 1 мкм до приблизительно 50 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся средним размером частиц (D50) в диапазоне от приблизительно 1 мкм до приблизительно 20 мкм.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся средним размером частиц (D50) в диапазоне от приблизительно 1 мкм до приблизительно 100 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся средним размером частиц (D50) в диапазоне от приблизительно 1 мкм до приблизительно 50 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), характеризующаяся средним размером частиц (D50) в диапазоне от приблизительно 1 мкм до приблизительно 20 мкм.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 10% частиц (D10) с размером в диапазоне от приблизительно 0,3 мкм до приблизительно 10 мкм или от приблизительно 0,5 мкм до приблизительно 8 мкм, предпочтительно от приблизительно 0,5 мкм до приблизительно 5 мкм.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 10% частиц (D10) с размером в диапазоне от при
- 4 031334 близительно 0,3 мкм до приблизительно 10 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 10% частиц (D10) с размером в диапазоне от приблизительно 0,5 мкм до приблизительно 8 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 10% частиц (D10) с размером в диапазоне от приблизительно 0,5 мкм до приблизительно 5 мкм.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 10% частиц (D10) с размером в диапазоне от приблизительно 0,3 мкм до приблизительно 10 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 10% частиц (D10) с размером в диапазоне от приблизительно 0,5 мкм до приблизительно 8 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 10% частиц (D10) с размером в диапазоне от приблизительно 0,5 мкм до приблизительно 5 мкм.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 90% частиц (D90) с размером в диапазоне от приблизительно 4 мкм до приблизительно 300 мкм или от приблизительно 5 мкм до приблизительно 250 мкм, предпочтительно от приблизительно 5 мкм до приблизительно 200 мкм, и более предпочтительно от 5 мкм до приблизительно 150 мкм.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 90% частиц (D90) с размером в диапазоне от приблизительно 4 мкм до приблизительно 300 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 90% частиц (D90) с размером в диапазоне от приблизительно 5 мкм до приблизительно 250 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 90% частиц (D90) с размером в диапазоне от приблизительно 5 мкм до приблизительно 200 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 90% частиц (D90) с размером в диапазоне от приблизительно 5 мкм до приблизительно 150 мкм.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 90% частиц (D90) с размером в диапазоне от приблизительно 4 мкм до приблизительно 300 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 90% частиц (D90) с размером в диапазоне от приблизительно 5 мкм до приблизительно 250 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 90% частиц (D90) с размером в диапазоне от приблизительно 5 мкм до приблизительно 200 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлена кристаллическая калийная соль соединения формулы (II), содержащая приблизительно 90% частиц (D90) с размером в диапазоне от приблизительно 5 мкм до приблизительно 150 мкм.
Характеристики размера частиц для калийной соли соединения формулы (II) для некоторых групп обеспечены в табл. 1.
- 5 031334
Таблица 1
| № группы | Размер частиц | ||
| d (0,1)мкм | d (0,5)мкм | d (0,9) мкм | |
| 1 | 0,73 | 4,06 | 26,91 |
| 2 | 0,99 | 5,42 | 36,35 |
| 3 | 1,23 | 6,28 | 28,8 |
| 4 | 0,74 | 2,97 | 26,66 |
| 5 | 0,60 | 1,75 | 6,84 |
| 6 | 0,85 | 3,43 | 15,47 |
| 7 | 1,56 | 18,01 | 145,5 |
| 8 | 0,86 | 6,4 | 27,64 |
| 9 | 1,5 | 17,83 | 95,17 |
| 10 | 1,0 | 4,75 | 30,31 |
| 11 | 1,32 | 9,58 | 51,19 |
| 12 | 0,70 | 3,11 | 16,63 |
| 13 | 0,61 | 2,46 | 13,02 |
| 14 | 0,81 | 2,38 | 17,80 |
| 15 | 0,96 | 4,41 | 67,03 |
| 16 | 1,32 | 6,81 | 60,19 |
| 17 | 1,09 | 7,18 | 65,34 |
| 18 | 0,96 | 8,06 | 71,45 |
| 19 | 1,47 | 9,38 | 51,16 |
| 20 | 1,03 | 5,17 | 28,82 |
| 21 | 0,8 | 2,46 | 22,56 |
| 22 | 1,19 | 3,97 | 46,05 |
| 23 | 0,68 | 2,02 | 13,3 |
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение также предусматривает в основном чистую калийную соль соединения формулы (II). В целях настоящего изобретения в основном чистая означает более чем приблизительно 90% чистоты.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение предусматривает в основном чистую калийную соль соединения формулы (II) с чистотой более чем приблизительно 95%.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение предусматривает в основном чистую калийную соль соединения формулы (II) с чистотой более чем приблизительно 98%.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение предусматривает в основном чистую калийную соль соединения формулы (II) с чистотой более чем приблизительно 99%.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение также предусматривает в основном чистую кристаллическую калийную соль соединения формулы (II). В целях настоящего изобретения в основном чистая означает более чем приблизительно 90% чистоты.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретение предусматривает в основном чистую кристаллическую калийную соль соединения формулы (II) с чистотой более чем приблизительно 95%.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретение предусматривает в основном чистую кристаллическую калийную соль соединения формулы (II) с чистотой более чем приблизительно 98%.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретение предусматривает в основном чистую кристаллическую калийную соль соединения формулы (II) с чистотой более чем приблизительно 99%.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической калийной соли соединения формулы (II) и к способу ее получения.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической калийной соли соединения формулы (II).
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме калийной соли соединения формулы (II), называемой как форма I.
Согласно еще одному варианту осуществления форма I характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), как показано на фиг. 1.
Согласно еще одному варианту осуществления форма I дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, выраженных через 2θ: 15,93, 20,61, 23,63, 24,47 и 25,08±0,2.
Согласно еще одному варианту осуществления форма I дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей следующий пик, выраженный через 2θ: 23,63±0,2.
Согласно еще одному варианту осуществления форма I дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей следующий пик, выраженный через 2θ: 24,47±0,2.
Согласно еще одному варианту осуществления форма I дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, выраженных через 2θ: 23,63 и 24,47±0,2.
- 6 031334
Согласно еще одному варианту осуществления форма I дополнительно характеризуется специфическими пиками дифракционной рентгенограммы, выраженными через 2θ, как представлено в табл. 2.
Таблица 2 Выделяющиеся два тета-положения и относительные интенсивности XRPD формы I
| Угол (2Θ ±0,2) | Относительная интенсивность (%) | Угол (2Θ ±0,2) | Относительная интенсивность (%) |
| 5,71 | 13,97 | 20,61 | 41,50 |
| 11,77 | 14,06 | 23,12 | 17,53 |
| 13,44 | 55,35 | 23,63 | 100,00 |
| 15,35 | 17,71 | 24,47 | 70,32 |
| 15,93 | 53,98 | 25,08 | 28,91 |
| 16,97 | 41,34 | 25,90 | 38,19 |
| 18,15 | 24,74 | 27,01 | 23,79 |
| 18,68 | 11,12 | 28,34 | 10,62 |
Согласно еще одному варианту осуществления форма I характеризуется спектром инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FT-IR), как показано на фиг. 2.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к другой кристаллической форме калийной соли соединения формулы (II), называемой как форма II.
Согласно еще одному варианту осуществления форма II характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), как показано на фиг. 3.
Согласно еще одному варианту осуществления форма II дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, выраженных через 2θ: 12,07, 12,39, 20,98, 24,01 и 25,69±0,2.
Согласно еще одному варианту осуществления форма II дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, выраженных через 2θ: 24,01 и 25,69±0,2.
Согласно еще одному варианту осуществления форма II дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей следующий пик, выраженный через 2θ: 24,01±0,2.
Согласно еще одному варианту осуществления форма II дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей следующий пик, выраженный через 2θ: 25,69±0,2.
Согласно еще одному варианту осуществления форма II дополнительно характеризуется специфическими пиками дифракционной рентгенограммы, выраженными через 2θ, как представлено в табл. 3.
Таблица 3
Выделяющиеся два тета-положения и относительные интенсивности XRPD формы II
| Угол (20 ±0,2) | Относительная интенсивность (%) | Угол (20 ±0,2) | Относительная интенсивность (%) |
| 5,77 | 3,22 | 26,66 | 6,64 |
| 10,21 | 4,98 | 27,88 | 16,62 |
| 11,34 | 4,63 | 28,78 | 17,67 |
| 12,07 | 15,68 | 29,18 | 27,47 |
| 12,39 | 19,99 | 30,50 | 8,88 |
| 13,40 | 42,66 | 32,95 | 10,18 |
| 13,95 | 8,63 | 33,57 | 10,97 |
| 16,17 | 49,47 | 34,70 | 4,11 |
| 16,95 | 20,39 | 36,24 | 5,65 |
| 17,96 | 10,03 | 37,30 | 9,54 |
| 18,89 | 10,67 | 38,13 | 16,24 |
| 20,98 | 45,47 | 40,05 | 9,91 |
| 21,60 | 8,33 | 40,93 | 8,12 |
| 23,05 | 11,76 | 42,74 | 10,60 |
| 24,01 | 73,52 | 43,67 | 7,84 |
| 24,68 | 68,88 | 44,95 | 5,27 |
| 25,69 | 100 | 49,11 | 4,82 |
| 26,17 | 15,22 |
Согласно еще одному варианту осуществления форма II характеризуется ИК-спектром, как показано на фиг. 4.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к аморфной калийной соли соединения формулы (II).
Согласно еще одному варианту осуществления аморфная форма калийной соли соединения формулы (II) характеризуется порошковой рентгенограммой, как показано на фиг. 5.
Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической натриевой соли соединения формулы (II).
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической натриевой соли соединения формулы (II), называемой как форма А.
- 7 031334
Согласно еще одному варианту осуществления форма А дополнительно характеризуется специфическими пиками порошковой рентгенограммы, выраженными через 2θ, как представлено в табл. 4.
Таблица 4
Выделяющиеся два тета-положения и относительные интенсивности XRPD формы А
| Угол <2Θ ±0,2) | Относительная интенсивность (%) | Угол (20 ±0,2) | Относительная интенсивность (%) |
| 5,57 | 10,73 | 25,70 | 28,52 |
| 9,43 | 31,30 | 26,43 | 85,40 |
| 14,21 | 100,00 | 27,20 | 66,24 |
| 16,06 | 66,36 | 30,31 | 22,49 |
| 18,02 | 15,75 | 31,61 | 19,27 |
| 19,18 | 15,56 | 32,37 | 31,05 |
| 20,61 | 44,62 | 39,36 | 25,50 |
| 24,19 | 79,32 |
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к аморфной натриевой соли соединения формулы (II).
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к литиевой соли соединения формулы (II).
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической литиевой соли соединения формулы (II).
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической литиевой соли соединения формулы (II), называемой как форма альфа.
Согласно еще одному варианту осуществления форма альфа дополнительно характеризуется специфическими пиками дифракционной рентгенограммы, выраженными через 2θ, как представлено в табл. 5.
Таблица 5 Выделяющиеся два тета-положения и относительные интенсивности XRPD формы альфа
| Угол (20 ±0,2) | Относительная интенсивность (%) | Угол (20 ±0,2) | Относительная интенсивность (%) |
| 7,58 | 36,20 | 20,76 | 9,10 |
| 11,83 | 100,00 | 22,97 | 26,90 |
| 13,31 | 16,31 | 23,92 | 28,65 |
| 15,07 | 20,05 | 24,71 | 21,25 |
| 15,27 | 15,45 | 25,57 | 19,43 |
| 17,90 | 8,22 | 26,20 | 8,25 |
| 20,35 | 9,88 | 26,86 | 8,31 |
Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения калийной соли соединения формулы (II), причем способ предусматривает следующие стадии:
(a) получение раствора или суспензии соединения формулы (II) в подходящем растворителе или смеси растворителей;
(b) добавление источника калиевого катиона к раствору или суспензии стадии (а) или добавление раствора или суспензии стадии (а) к источнику калиевого катиона; и (c) выделение желаемой соли.
Стадия (а) включает в себя получение раствора или суспензии соединения формулы (II) в подходящем растворителе или смеси растворителей. Раствор или суспензия соединения формулы (II) могут быть получены растворением или суспендированием соединения формулы (II) в растворителе или смеси растворителей или могут быть получены in situ непосредственно из реакции, при которой образуется соединение формулы (II). Подходящим растворителем может быть любой растворитель, не оказывающий неблагоприятный эффект на реакцию или на включенные реагенты, и который может растворять соединение формулы (II), по меньшей мере до некоторой степени. Система растворителей выбрана таким образом, чтобы облегчать образование соли. Растворитель(и), который(е) может(гут) быть использован(ы) для растворения или суспендирования соединения формулы (II), включает(ют) в себя без ограничения нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, н-пропанол и третичный бутанол; кетоны, такие как ацетон, этилметилкетон и метилизобутилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат, н-пропилацетат, н-бутилацетат и трет-бутилацетат; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диметиловый эфир, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ; углеводороды, такие как н-гексан, гептан, н-пентан, циклопентан и циклогексан; или любые смеси этого. Предпочтительный растворитель может включать в себя этанол или н-пентан или их комбинацию.
На стадии (b) раствор или суспензию соединения формулы (II) обрабатывали источником калиевого катиона. Источником калиевого катиона может быть алкоголят калия, такой как третичный бутилат калия или этилат калия.
Согласно варианту осуществления соединение формулы (II) может быть обработано третичным бутилатом калия, содержащимся в подходящем растворителе, таком как спирт. Согласно варианту осуще
- 8 031334 ствления реакция может быть проведена при температуре в диапазоне от приблизительно -5°С до приблизительно точки кипения растворителя(ей). В одном варианте осуществления реакция может быть проведена при от приблизительно -5 до 0°С. Время, необходимое для завершения реакции, также может колебаться в широких пределах в зависимости от многих факторов, а именно, от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Тем не менее, при условии, что реакция проведена при описанных выше условиях, достаточным является период от приблизительно 1 ч до приблизительно 24 ч или дольше.
Стадия (с) включает в себя выделение желаемой соли. Полученная при реакции калийная соль соединения формулы (II) может быть выделена с применением методик, включающих в себя осаждение и/или декантирование, безнапорную фильтрацию или всасывание, центрифугирование или выпаривание растворителя или т.п., и необязательно промывание полученного твердого вещества растворителем. Согласно другому варианту осуществления промывание проводили при помощи растворителя, используемого в вышеуказанной реакции. Альтернативно, полученное твердое вещество может быть необязательно промыто подходящим растворителем, таким как ацетонитрил или диэтиловый эфир. Восстановленное твердое вещество необязательно может быть дополнительно высушено. Сушка может быть проведена в центробежной сушилке, вакуумной печи, сушильной печи, сушилке с псевдоожиженным слоем, центробежной аэрофонтанной сушилке, аэрофонтанной сушилке или т.п. Сушка может быть проведена при атмосферном давлении или при пониженном давлении при подходящих температурах при условии, что продукт не ухудшается в качестве. Сушка может быть проведена в течение любого желаемого времени до достижения желаемой чистоты. Например, она может проходить от приблизительно 1 до приблизительно 10 ч или дольше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической калийной соли соединения формулы (II), называемой как форма I.
Способ предусматривает внесение соединения формулы (II) в смесь этанола и н-пентана предпочтительно в инертной атмосфере. Реакционная масса может быть охлаждена до приблизительно -5 - 0°С, и ее перемешивали в течение 10 мин. К реакционной массе может быть добавлен этанольный раствор третичного бутилата калия или этилата калия. Реакционная масса может быть перемешиваемой еще при приблизительно -5 - 0°С в течение приблизительно часа. К реакционной смеси может быть добавлен нпентан, и реакционная смесь может быть дополнительно перемешана при комнатной температуре в течение подходящего периода времени, например в течение 1-2 ч. Твердое вещество может быть собрано способами, включая декантирование, центрифугирование, безнапорную фильтрацию, фильтрацию высасыванием или любую другую методику для восстановления твердых веществ. Полученное твердое вещество может быть далее внесено в ацетонитрил, и вся масса может быть перемешана при комнатной температуре в течение подходящего периода времени, например, в течение 1-2 ч. Твердое вещество может быть собрано способами, включая декантирование, центрифугирование, безнапорную фильтрацию, фильтрацию высасыванием или любую другую методику для восстановления твердых веществ. Согласно предпочтительному варианту осуществления твердое вещество может быть отфильтровано и промыто ацетонитрилом.
Восстановленное твердое вещество необязательно может быть дополнительно высушено. Сушка может быть проведена в центробежной сушилке, вакуумной печи, сушильной печи, сушилке с псевдоожиженным слоем, центробежной аэрофонтанной сушилке, аэрофонтанной сушилке или т.п. Сушка может быть проведена при атмосферном давлении или при пониженном давлении при подходящих температурах при условии, что калийная соль соединения формулы (II) не ухудшается в качестве. Сушка может быть проведена в течение любого желаемого времени до достижения желаемой чистоты. Например, она может проходить от приблизительно 1 до приблизительно 10 ч или дольше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к другому способу получения кристаллической калийной соли соединения формулы (II), называемой как форма I, причем способ предусматривает внесение аморфной формы калийной соли соединения формулы (II) в ацетонитрил; перемешивание реакционной массы в течение подходящего периода времени и выделение кристаллической формы I. Согласно настоящему варианту осуществления смесь аморфной формы калийной соли соединения формулы (II) и ацетонитрила может быть перемешана в течение периода времени, например 1-2 ч, при подходящей температуре, такой как 25-35°С. Твердое вещество может быть собрано известными методиками, например фильтрацией. Полученное твердое вещество далее может быть высушено в течение подходящего периода времени при подходящей температуре необязательно при пониженном давлении. Например, твердое вещество может быть высушено в течение 3-4 ч при 30-35°С под вакуумом.
Согласно дополнительному варианту осуществления изобретение относится к способу получения кристаллической формы калийной соли соединения формулы (II), называемой как форма II, причем способ предусматривает внесение соединения формулы (II) в смесь третичного бутанола и н-пентана предпочтительно в инертной атмосфере. Реакционная масса может быть охлаждена до приблизительно -5 0°С и может перемешиваться в течение приблизительно 10 мин. К реакционной массе может быть добав
- 9 031334 лен третичный бутилат калия в третичном бутаноле. Реакционная масса может быть дополнительно перемешана приблизительно при -5-0°С приблизительно в течение часа. Твердое вещество может быть собрано способами, включая декантирование, центрифугирование, безнапорную фильтрацию, фильтрацию высасыванием, или любую другую методику для восстановления твердых веществ. Твердое вещество может быть дополнительно промыто н-пентаном. Полученное твердое вещество может быть далее внесено в ацетонитрил, и вся масса может быть перемешана при комнатной температуре в течение подходящего периода времени, например в течение 1-2 ч. Твердое вещество может быть собрано способами, включая декантирование, центрифугирование, безнапорную фильтрацию, фильтрацию высасыванием, или любую другую методику для восстановления твердых веществ. Согласно предпочтительному варианту осуществления твердое вещество может быть отфильтровано и промыто ацетонитрилом.
Восстановленное твердое вещество необязательно может быть дополнительно высушено. Сушка может быть проведена в центробежной сушилке, вакуумной печи, сушильной печи, сушилке с псевдоожиженным слоем, центробежной аэрофонтанной сушилке, аэрофонтанной сушилке или т.п. Сушка может быть проведена при атмосферном давлении или при пониженном давлении при подходящих температурах при условии, что калийная соль соединения формулы (II) не ухудшается в качестве. Сушка может быть проведена в течение любого желаемого времени до достижения желаемой чистоты. Например, она может проходить от приблизительно 1 до приблизительно 10 ч или дольше.
Согласно варианту осуществления настоящая заявка также относится к способу получения аморфной формы калийной соли соединения формулы (II), который предусматривает нагревание калийной соли соединения формулы (II) на колбонагревателе при 300-320°С. Нагревание может быть проведено при пониженном давлении.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения натриевой соли соединения формулы (II), который предусматривает следующие стадии:
(a) получение раствора или суспензии соединения формулы (II) в подходящем растворителе или смеси растворителей;
(b) добавление источника натриевого катиона к раствору или суспензии стадии (а) или добавляют раствор или суспензию стадии (а) к источнику натриевого катиона; и (c) выделение желаемой соли.
Стадия (а) включает в себя получение раствора или суспензии соединения формулы (II) в подходящем растворителе или смеси растворителей. Раствор или суспензия соединения формулы (II) могут быть получены растворением или суспендированием соединения формулы (II) в растворителе или смеси растворителей, или могут быть получены in situ непосредственно из реакции, при которой образуется соединение формулы (II). Подходящим растворителем может быть любой растворитель, не оказывающий неблагоприятный эффект на реакцию или на включенные реагенты, и который может растворять соединение формулы (II), по меньшей мере, до некоторой степени. Система растворителей выбрана таким образом, чтобы облегчать образование соли. Растворитель(и), который(е) может(гут) быть использован(ы) для растворения или суспендирования соединения формулы (II), включает(ют) в себя без ограничения нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и н-пропанол; кетоны, такие как ацетон, этилметилкетон и метилизобутилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат, н-пропилацетат, н-бутилацетат и трет-бутилацетат; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диметиловый эфир, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ; углеводороды, такие как н-гексан, гептан, н-пентан, циклопентан и циклогексан; или любые смеси этого. Предпочтительным растворителем является этанол.
На стадии (b) раствор или суспензию соединения формулы (II) обрабатывали источником натриевого катиона. Источник натриевого катиона может быть выбран из метилата натрия, этилата натрия и третбутилата натрия. Согласно варианту осуществления реакция может быть проведена при температуре в диапазоне от приблизительно -5°С до приблизительно точки кипения растворителя(ей). В одном варианте осуществления реакция может быть проведена при от приблизительно -5 до 0°С. Время, необходимое для завершения реакции, также может колебаться в широких пределах в зависимости от многих факторов, а именно, от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Тем не менее, при условии, что реакция проведена при описанных выше условиях, достаточным является период от приблизительно 1 ч до приблизительно 24 ч или дольше.
Стадия (с) включает в себя выделение желаемой соли. Полученная при реакции натриевая соль соединения формулы (II) может быть выделена с применением методик, таких как декантирование, безнапорная фильтрация или всасывание, центрифугирование или выпаривание растворителя или т.п., и необязательно промывание полученного твердого вещества растворителем или смесью растворителей.
Восстановленное твердое вещество необязательно может быть дополнительно высушено. Сушка может быть проведена в центробежной сушилке, вакуумной печи, сушильной печи, сушилке с псевдоожиженным слоем, центробежной аэрофонтанной сушилке, аэрофонтанной сушилке или т.п. Сушка может быть проведена при атмосферном давлении или при пониженном давлении при подходящих температурах при условии, что продукт не ухудшается в качестве. Сушка может быть проведена в течение лю
- 10 031334 бого желаемого времени до достижения желаемой чистоты. Например, она может проходить от приблизительно 1 до приблизительно 10 ч или дольше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической натриевой соли соединения формулы (II), называемой как форма А.
Согласно предпочтительному варианту осуществления соединение формулы (II) может быть внесено в этанол, предпочтительно в абсолютный этанол, предпочтительно в инертной атмосфере. Реакционная масса может быть охлаждена до температуры -5-0°С. К реакционной массе может быть добавлен этанольный раствор метилата натрия. Предпочтительно, добавление могут проводить при температуре -5-0°С, и реакционная масса может сохраняться при такой температуре приблизительно в течение часа. Твердое вещество может быть собрано различными методиками. Выделение твердого вещества может быть проведено способами, включая удаление растворителя, концентрирование реакционной массы или любые другие подходящие методики. Подходящие методики, которые могут быть использованы для удаления растворителя, включают в себя без ограничения ротационное дистиллирование с применением устройства, такого как, например, Buchi® Rotavapor®. В одном варианте осуществления растворитель может быть удален при пониженном давлении.
Восстановленное твердое вещество необязательно может быть дополнительно высушено. Сухое твердое вещество может быть перемешано с ацетонитрилом в течение 1-2 ч. Твердое вещество может быть собрано известными методиками, например фильтрацией, центрифугированием или декантированием.
Восстановленное твердое вещество необязательно может быть дополнительно высушено. Сушка может быть проведена в центробежной сушилке, вакуумной печи, сушильной печи, сушилке с псевдоожиженным слоем, центробежной аэрофонтанной сушилке, аэрофонтанной сушилке или т.п. Сушка может быть проведена при атмосферном давлении или при пониженном давлении при подходящих температурах при условии, что натриевая соль соединения формулы (II) не ухудшается в качестве. Сушка может быть проведена в течение любого желаемого времени до достижения желаемой чистоты. Например, она может проходить от приблизительно 1 до приблизительно 10 ч или дольше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к другому способу получения кристаллической натриевой соли соединения формулы (II), называемой как форма А, причем способ предусматривает внесение аморфной формы натриевой соли соединения формулы (II) в ацетонитрил; перемешивание реакционной массы в течение подходящего периода времени и выделение кристаллической формы А. Согласно настоящему варианту осуществления смесь аморфной формы натриевой соли соединения формулы (II) и ацетонитрила может быть перемешана в течение периода времени, например 1-2 ч, при подходящей температуре, такой как 25-35°С. Твердое вещество может быть собрано известными методиками, например фильтрацией. Полученное твердое вещество далее может быть высушено в течение подходящего периода времени при подходящей температуре необязательно при пониженном давлении. Например, твердое вещество может быть высушено в течение 3-4 ч при 30-35°С под вакуумом.
Согласно варианту осуществления настоящая заявка относится к способу получения аморфной формы натриевой соли соединения формулы (II), предусматривающему:
(a) обеспечение раствора или суспензии натриевой соли соединения формулы (II) в растворителе или смеси растворителей; и (b) выделение аморфной формы натриевой соли соединения формулы (II). Согласно предпочтительному варианту осуществления соединение формулы (II) может быть внесено в спирт, например в этанол, и этанольный раствор третичного бутилата натрия может быть добавлен при подходящей температуре. Например, добавление может быть проведено при температуре в диапазоне от -5 до 0°С. Реакционная смесь может быть перемешана при -5-0°С в течение приблизительно 1 ч.
Стадия (b) включает в себя выделение аморфной формы натриевой соли соединения формулы (II).
Согласно предпочтительному варианту осуществления стадия выделения (b) может быть проведена удалением растворителя. Подходящие методики, которые могут быть использованы для удаления растворителя, включают в себя применение устройства для ротационного дистиллирования, такого как Buchi® Rotavapor®, распылительную сушку, тонкопленочное испарение, сублимационную сушку (лиофилизацию) или любую другую подходящую методику.
Растворитель может быть удален необязательно при пониженном давлении при температурах менее чем приблизительно 60°С, менее чем приблизительно 40°С, менее чем приблизительно 20°С или при любых других подходящих температурах.
Соединение, полученное на стадии (b), может быть собрано с применением методик, таких как соскабливание, или другими методиками, характерными для используемого оборудования.
Выделенный таким образом продукт необязательно может быть дополнительно высушен с получением аморфной формы натриевой соли соединения формулы (II). Сушка подходящим образом может проводиться в центробежной сушилке, вакуумной печи, Buchi® Rotavapor®, сушильной печи, сушилке с кипящим слоем, центробежной аэрофонтанной сушилке, аэрофонтанной сушилке или т.п. Сушка может
- 11 031334 быть проведена при атмосферном давлении или при пониженных давлениях при подходящих температурах. Сушка может быть проведена в течение любого периода времени, необходимого для получения желаемого качества, например от приблизительно 15 мин до нескольких часов.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения литиевой соли соединения формулы (II), предусматривающему следующие стадии:
(a) получение раствора или суспензии соединения формулы (II) в подходящем растворителе или смеси растворителей;
(b) добавление источника литиевого катиона к раствору или суспензии стадии (а) или добавление раствора или суспензии стадии (а) к источнику литиевого катиона; и (c) выделение желаемой соли.
Стадия (а) включает в себя получение раствора или суспензии соединения формулы (II) в подходящем растворителе или смеси растворителей. Раствор или суспензия соединения формулы (II) могут быть получены растворением или суспендированием соединения формулы (II) в растворителе или смеси растворителей, или могут быть получены in situ непосредственно из реакции, при которой образуется соединение формулы (II). Подходящим растворителем может быть любой растворитель, не оказывающий неблагоприятный эффект на реакцию или на включенные реагенты, и который может растворять соединение формулы (II), по меньшей мере до некоторой степени. Система растворителей выбрана таким образом, чтобы облегчать образование соли. Растворитель(и), который(е) может(гут) быть использован(ы) для растворения или суспендирования соединения формулы (II), включает(ют) в себя без ограничения нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и н-пропанол; кетоны, такие как ацетон, этилметилкетон и метилизобутилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат, н-пропилацетат, н-бутилацетат и трет-бутилацетат; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диметиловый эфир, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ; углеводороды, такие как н-гексан, гептан, н-пентан, циклопентан и циклогексан; или любые смеси этого. Предпочтительным растворителем является этанол.
На стадии (b) раствор или суспензию соединения формулы (II) обрабатывали источником литиевого катиона. Источником литиевого катиона может быть гидроксид лития или моногидрат гидроксида лития. Согласно варианту осуществления соединение формулы (II) обрабатывали моногидратом гидроксида лития, содержащимся в подходящем растворителе, таком как спирт. Согласно варианту осуществления реакция может быть проведена при температуре в диапазоне от приблизительно -5°С до приблизительно точки кипения растворителя(ей). В одном варианте осуществления реакция может быть проведена при от приблизительно -5-0°С. Время, необходимое для завершения реакции, также может колебаться в широких пределах в зависимости от многих факторов, а именно, от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Тем не менее, при условии, что реакция проведена при описанных выше условиях, достаточным является период от приблизительно 1 ч до приблизительно 24 ч или дольше. На стадии (b), как правило, раствор моногидрата гидроксида лития в этаноле может быть добавлен к раствору или суспензии соединения формулы (II).
Стадия (с) включает в себя выделение желаемой соли. Полученная при реакции литиевая соль соединения формулы (II) может быть выделена с применением методик, таких как декантирование, безнапорная фильтрация или всасывание, центрифугирование или выпаривание растворителя или т.п., и необязательно промывание полученного твердого вещества растворителем.
Согласно предпочтительному варианту осуществления реакционную смесь стадии (b) подвергали выпариванию при пониженном давлении. Полученное твердое вещество может быть далее необязательно внесено в подходящий растворитель, такой как ацетонитрил или диэтиловый эфир, и перемешано в течение подходящего периода времени. Твердое вещество может быть собрано фильтрацией. Восстановленное твердое вещество может быть далее высушено. Сушка может быть проведена в центробежной сушилке, вакуумной печи, сушильной печи, сушилке с псевдоожиженным слоем, центробежной аэрофонтанной сушилке, аэрофонтанной сушилке или т.п. Сушка может быть проведена при атмосферном давлении или при пониженном давлении при подходящих температурах при условии, что продукт не ухудшается в качестве. Сушка может быть проведена в течение любого желаемого времени до достижения желаемой чистоты. Например, она может проходить от приблизительно 1 до приблизительно 10 ч или дольше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической литиевой соли соединения формулы (II), называемой как форма альфа.
Согласно предпочтительному варианту осуществления соединение формулы (II) может быть внесено в этанол, например в абсолютный этанол, предпочтительно в инертной атмосфере. Реакционная масса может быть охлаждена до температуры -5-0°С. К реакционной массе может быть добавлен моногидрат гидроксида лития. Предпочтительно, добавление могут проводить при температуре -5-0°С, и реакционная масса может сохраняться при такой температуре приблизительно в течение часа.
Твердое вещество может быть собрано различными методиками. Выделение твердого вещества может быть проведено способами, включая удаление растворителя, концентрирование реакционной мас
- 12 031334 сы, или любые другие подходящие методики. Подходящие методики, которые могут быть использованы для удаления растворителя, включают в себя без ограничения ротационное дистиллирование с применением устройства, такого как, например, Buchi® Rotavapor®. Согласно предпочтительному варианту осуществления удаление растворителя может быть проведено способами, включая удаление растворителя при пониженном давлении.
Восстановленное твердое вещество необязательно может быть дополнительно высушено. Высушенное твердое вещество может быть далее перемешано в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, в течение периода от 1 до 2 ч. Твердое вещество может быть собрано известными методиками, например фильтрацией, центрифугированием или декантированием.
Восстановленное твердое вещество необязательно может быть дополнительно высушено. Сушка может быть проведена в центробежной сушилке, вакуумной печи, сушильной печи, сушилке с псевдоожиженным слоем, центробежной аэрофонтанной сушилке, аэрофонтанной сушилке или т.п. Сушка может быть проведена при атмосферном давлении или при пониженном давлении при подходящих температурах при условии, что литиевая соль соединения формулы (II) не ухудшается в качестве. Сушка может быть проведена в течение любого желаемого времени до достижения желаемой чистоты. Например, она может проходить от приблизительно 1 до приблизительно 10 ч или дольше.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической литиевой соли соединения формулы (II), называемой как форма альфа, причем способ включает в себя внесение аморфной формы литиевой соли соединения формулы (II) в диэтиловый эфир или любой другой подходящий растворитель, такой как ацетонитрил; перемешивание реакционной массы в течение подходящего периода времени и выделение кристаллической формы альфа. Согласно настоящему варианту осуществления смесь аморфной формы литиевой соли соединения формулы (II) и диэтилового эфира может быть перемешана в течение периода времени, например 1-2 ч. Твердое вещество может быть собрано известными методиками, например фильтрацией. Полученное твердое вещество далее может быть высушено в течение подходящего периода времени при подходящей температуре необязательно при пониженном давлении. Например, твердое вещество может быть высушено в течение 3-4 ч при 30-35°С под вакуумом.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей наполнители, носители, разбавители или их смеси, и терапевтически эффективное количество калийной соли соединения формулы (II).
Изобретение также относится к кристаллическим формам И-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5ил)ацетамида, называемого как соединение формулы (II)
(П) и к способу их получения.
Согласно другому варианту осуществления кристаллические формы соединения формулы (II) по настоящему изобретению существуют в безводной форме и/или форме, не содержащей растворитель, или в форме гидрата и/или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлено кристаллическое соединение формулы (II), характеризующееся содержанием воды менее чем приблизительно 5%.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлено кристаллическое соединение формулы (II), характеризующееся содержанием воды приблизительно 0,2-2,0%, как определено методом Карла-Фишера, более предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 1,0%.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлено кристаллическое соединение формулы (II) с площадью поверхности менее чем приблизительно 50 м2/г, предпочтительно менее чем 25 м2/г или более предпочтительно менее чем 10 м2/г.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлено кристаллическое соединение формулы (II) с площадью поверхности менее чем приблизительно 50 м2/г.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлено кристаллическое соединение формулы (II) с площадью поверхности менее чем приблизительно 25 м2/г.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлено кристаллическое соединение формулы (II) с площадью поверхности менее чем приблизительно 10 м2/г.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлено кристаллическое соединение формулы (II), характеризующееся средним размером частиц (D50) менее чем 100 мкм, или предпочтительно менее чем 50 мкм, или более предпочтительно менее чем 20 мкм.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлено кристаллическое
- 13 031334 соединение формулы (II), характеризующееся средним размером частиц (D50) менее чем 100 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлено кристаллическое соединение формулы (II), характеризующееся средним размером частиц (D50) менее чем 50 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлено кристаллическое соединение формулы (II), характеризующееся средним размером частиц (D50) менее чем 20 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем описании представлено кристаллическое соединение формулы (II), характеризующееся средним размером частиц (D50) менее чем 10 мкм.
Согласно другому варианту осуществления кристаллическое соединение формулы (II) содержит приблизительно 10% частиц (D10) с размером менее чем 10 мкм, или предпочтительно менее чем 5 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления кристаллическое соединение формулы (II) содержит приблизительно 10% частиц (D10) с размером менее чем 10 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления кристаллическое соединение формулы (II) содержит приблизительно 10% частиц (D10) с размером менее чем 5 мкм.
Согласно другому варианту осуществления кристаллическое соединение формулы (II) содержит приблизительно 90% частиц (D90) с размером менее чем 200 мкм, или предпочтительно менее чем 100 мкм, или более предпочтительно менее чем 50 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления кристаллическое соединение формулы (II) содержит приблизительно 90% частиц (D90) с размером менее чем 200 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления кристаллическое соединение формулы (II) содержит приблизительно 90% частиц (D90) с размером менее чем 100 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления кристаллическое соединение формулы (II) содержит приблизительно 90% частиц (D90) с размером менее чем 50 мкм.
Согласно еще одному варианту осуществления кристаллическое соединение формулы (II) содержит приблизительно 90% частиц (D90) с размером менее чем 20 мкм.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (II), называемой как форма X.
Согласно другому варианту осуществления форма X дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, выраженных через 2θ: 11,06, 12,84 и 13,37±0,2.
Согласно еще одному варианту осуществления форма X дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, выраженных через 2θ: 19,93 и 24,94±0,2.
Согласно еще одному варианту осуществления форма X дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, выраженных через 2θ: 11,06, 12,84, 13,34, 19,93 и 24,94±0,2.
Согласно другому варианту осуществления форма X дополнительно характеризуется специфическими пиками дифракционной рентгенограммы, выраженными через 2θ, как представлено в табл. 6.
Таблица 6
Выделяющиеся два тета-положения и относительные интенсивности XRPD формы X
| Угол (2θ±0,2) | Относительная интенсивность (%) | Угол (20 ±0,2) | Относительная интенсивность (%) |
| 9,45 | 32,13 | 22,58 | 13,09 |
| 11,06 | 9,43 | 23,60 | 9,22 |
| 12,84 | 9,31 | 24,13 | 14,08 |
| 13,37 | 10,30 | 24,58 | 15,39 |
| 14,13 | 100,00 | 24,94 | 9,18 |
| 16,24 | 27,30 | 25,66 | 8,65 |
| 16,33 | 33,96 | 27,14 | 29,38 |
| 18,24 | 18,75 | 27,55 | 14,01 |
| 18,81 | 6,72 | 31,85 | 8,52 |
| 19,93 | 4,86 | 43,25 | 17,52 |
| 21,14 | 5,72 | 46,45 | 6,32 |
| 21,84 | 5,21 |
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к другой кристаллической форме соединения формулы (II), называемой как форма Y.
Согласно другому варианту осуществления кристаллический Ы-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5ил)ацетамид, называемый как форма Y, характеризуется спектром инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FT-IR), где соотношение между интенсивностью полос поглощения при длинах волн 1500 и 1480 см-1 составляет от 1:1,7 до 1:2,4.
Согласно другому варианту осуществления форма Y дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, выраженных
- 14 031334 через 2θ: 4,72 и 9,40±0,2.
Согласно еще одному варианту осуществления форма Y дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, выраженных через 2θ: 21,04, 25,87 и 31,73±0,2.
Согласно еще одному варианту осуществления форма Y дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, выраженных через 2θ: 4,72, 9,40, 21,04, 25,87 и 31,73±0,2.
Согласно другому варианту осуществления форма Y дополнительно характеризуется специфическими пиками дифракционной рентгенограммы, выраженными через 2θ, как представлено в табл. 7.
Таблица 7
Выделяющиеся два тета-положения и относительные интенсивности XRPD формы Y
| Угол (20 ±0,2) | Относительная интенсивность (%) | Угол (20 ±0,2) | Относительная интенсивность (%) |
| 4,72 | 8,68 | 24,08 | 5,56 |
| 9,40 | 50,36 | 24,52 | 7,41 |
| 14,08 | 100,00 | 25,87 | 0,77 |
| 16,29 | 25,71 | 27,12 | 25,95 |
| 18,22 | 16,86 | 31,73 | 6,32 |
| 18,81 | 6,22 | 41,39 | 8,35 |
| 21,04 | 2,08 | 43,08 | 16,38 |
| 22,59 | 12,31 | 46,31 | 5,09 |
| 23,57 | 11,20 |
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к еще одной кристаллической форме соединения формулы (II), называемой как форма Z.
Согласно другому варианту осуществления кристаллический Ы-{4-[2,4-дифтор-3(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил} -2-( 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено [2,3б]пиримидин-5-ил)ацетамид, называемый как форма Z, характеризуется спектром инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FT-IR), где соотношение между интенсивностью полос поглощения при длинах волн 1500 и 1480 см-1 составляет от 1:2,5 до 1:2,9.
Согласно другому варианту осуществления форма Z дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, выраженных через 2θ: 10,63 и 19,25±0,2.
Согласно еще одному варианту осуществления форма Z дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, выраженных через 2θ: 22,11, 22,76 и 27,27±0,2.
Согласно другому варианту осуществления форма Z дополнительно характеризуется специфической дифракционной рентгенограммой, содержащей один или несколько следующих пиков, Выраженных через 2θ: 10,63, 19,25, 22,11, 22,76 и 27,27±0,2.
Согласно другому варианту осуществления форма Z дополнительно характеризуется специфическими пиками порошковой рентгенограммы, выраженными через 2θ, как представлено в табл. 8.
Таблица 8
Выделяющиеся два тета-положения и относительные интенсивности XRPD формы Z
| Угол (20 ±0,2) | Относительная интенсивность(%) | Угол (20 ±0,2) | Относительная интенсивность (%) |
| 9,50 | 24,43 | 24,58 | 77,94 |
| 10,63 | 4,76 | 27,27 | 60,58 |
| 14,30 | 86,08 | 27,63 | 33,57 |
| 15,65 | 14,53 | 30,01 | 20,91 |
| 16,28 | 81,14 | 31,01 | 12,12 |
| 18,12 | 16,17 | 31,84 | 5,52 |
| 19,25 | 28,21 | 33,33 | 10,66 |
| 21,06 | 14,40 | 36,98 | 5,94 |
| 22,11 | 10,17 | 41,53 | 8,20 |
| 22,76 | 16,87 | 43,09 | 14,82 |
| 24,26 | 100,00 | 46,47 | 5,62 |
Согласно другому варианту осуществления кристаллические формы Ы-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5ил)ацетамида, формы X, Y и Z, могут быть независимо или дополнительно различаться соотношением интенсивностей полос поглощения при длинах волн 1500 и 1480 см-1, которая было самой высокой для формы X и самой низкой для формы Z, как представлено в табл. 9.
- 15 031334
Таблица 9
Соотношение между интенсивностью полос поглощения при длине волны 1500 и 1480 см-1 в зависимости от кристаллической формы соединения формулы (II)
| Форма | Соотношение между интенсивностью полос поглощения при 1500 см'1 и 1480 см'1 |
| Форма X | от 1:3,0 до 1: 4,0 |
| Форма Y | от 1:1,7 до 1: 2,4 |
| Форма Z | от 1:1,7 до 1: 2,4 |
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение мулы (II) с чистотой более чем приблизительно 99,0%.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение мулы (II) с чистотой более чем приблизительно 99,5%.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение мулы (II), содержащему менее чем приблизительно 0,1% (при помощи ВЭЖХ) соединения формулы (III) относится относится относится соединению соединению соединению форфорфор-
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому соединению формулы (II) с чистотой более чем приблизительно 99,8%.
Согласно другому варианту осуществления изобретение относится к соединению формулы (III)
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы соединения формулы (II), называемой как форма X, причем способ предусматривает следующие стадии:
I) внесение соединения формулы (II) в спиртовой растворитель и перемешивание смеси; и
II) выделение твердого вещества.
На стадии I соединение формулы (II) вносили в спирт, предпочтительно метанол или изопропанол. Согласно предпочтительному варианту осуществления растворителем является метанол. Смесь может быть перемешана при подходящей температуре. Согласно предпочтительному варианту осуществления смесь может быть перемешана при 25-30°С в течение подходящего периода времени. Подходящий период времени может быть в диапазоне от 1 до 24 ч.
На стадии II желаемую форму выделяли. Выделение твердого вещества может быть проведено методиками, известными из области техники, включая без ограничения декантирование, безнапорную фильтрацию или всасывание, центрифугирование или выпаривание растворителя или т.п., и необязательно промывание полученного твердого вещества растворителем. Восстановленное твердое вещество необязательно может быть дополнительно высушено. Сушка может быть проведена в центробежной сушилке, вакуумной печи, сушильной печи, сушилке с псевдоожиженным слоем, центробежной аэрофонтанной сушилке, аэрофонтанной сушилке или т.п. Сушка может быть проведена при атмосферном давлении или при пониженном давлении при подходящих температурах при условии, что соединение формулы (II) не ухудшается в качестве. Сушка может быть проведена в течение любого желаемого времени до достижения желаемой чистоты. Например, она может проходить от приблизительно 1 до приблизительно 10 ч или дольше.
Соединение формулы (II) стадии I может быть получено реакцией сочетания (1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-0]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты с 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином с применением подходящего агента сочетания в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Используемым агентом сочетания может быть гидроксибензотриазол (HOBt) или (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид) или их смеси. Используемым для сочетания основанием может быть 4-диметиламинопиридин. Используемым растворителем может быть 1,2-дихлорэтан.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы соединения формулы (II), называемой как форма Y, причем способ предусматривает следующие стадии:
(I) внесение соединения формулы (II) в галогенированный растворитель; и (II) выделение твердого вещества.
На стадии I галогенированным растворителем может быть дихлорметан.
- 16 031334
На стадии II желаемую форму выделяли. Выделение твердого вещества может быть проведено методиками, известными из области техники, включая без ограничения декантирование, безнапорную фильтрацию или всасывание, центрифугирование или выпаривание растворителя или т.п., и необязательно промывание полученного твердого вещества растворителем. Восстановленное твердое вещество необязательно может быть дополнительно высушено. Сушка может быть проведена в центробежной сушилке, вакуумной печи, сушильной печи, сушилке с псевдоожиженным слоем, центробежной аэрофонтанной сушилке, аэрофонтанной сушилке или т.п. Сушка может быть проведена при атмосферном давлении или при пониженном давлении при подходящих температурах при условии, что соединение формулы (II) не ухудшается в качестве. Сушка может быть проведена в течение любого желаемого времени до достижения желаемой чистоты. Например, она может проходить от приблизительно 1 до приблизительно 10 ч или дольше.
Соединение формулы (II) стадии I может быть получено реакцией сочетания (1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты с 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином с применением подходящего агента сочетания в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Используемым агентом сочетания может быть гидроксибензотриазол (HOBt) или (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид) или их смеси. Используемым для сочетания основанием может быть N-метилморфолин. Используемым растворителем может быть дихлорметан.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы соединения формулы (II), называемой как форма Z, причем способ предусматривает следующие стадии:
(I) внесение соединения формулы (II) в полярный растворитель и перемешивание смеси;
(II) добавление воды к смеси и (III) выделение твердого вещества.
На стадии I соединение формулы (II) вносили в полярный растворитель. Согласно предпочтительному варианту осуществления растворителем является DMSO. Смесь может быть перемешана при подходящей температуре. Согласно предпочтительному варианту осуществления смесь может быть перемешана при 50-60°С в течение подходящего периода времени. Подходящим периодом может быть период, в течение которого смесь становится прозрачным раствором. К смеси дополнительно может быть добавлен уголь, и смесь может быть отфильтрована перед добавлением воды.
На стадии III желаемую форму выделяли. Выделение твердого вещества может быть проведено методиками, известными из области техники, включая без ограничения безнапорную фильтрацию или всасывание, центрифугирование или выпаривание растворителя или т.п., и необязательно промывание полученного твердого вещества растворителем. Восстановленное твердое вещество необязательно может быть дополнительно высушено. Сушка может быть проведена в центробежной сушилке, вакуумной печи, сушильной печи, сушилке с псевдоожиженным слоем, центробежной аэрофонтанной сушилке, аэрофонтанной сушилке или т.п. Сушка может быть проведена при атмосферном давлении или при пониженном давлении при подходящих температурах при условии, что соединение формулы (II) не ухудшается в качестве. Сушка может быть проведена в течение любого желаемого времени до достижения желаемой чистоты. Например, она может проходить от приблизительно 1 до приблизительно 10 ч или дольше.
Кристаллическая форма Z соединения формулы (II) также может быть получена из формы Y соединения формулы (II).
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей наполнители, носители, разбавители или их смеси, и терапевтически эффективное количество кристаллического соединения формулы (II), называемого как форма Y.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или состояний, или нарушений, связанных с функцией TRPA1, у нуждающегося в этом пациента введением субъекту эффективного количества калийной соли соединения формулы (II).
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение калийной соли соединения формулы (II), которая проявляет постепенное увеличение содержания влаги от начального значения приблизительно 0,80% до приблизительно 16,0% за 48 ч при 25°C/90%RH, или фармацевтической композиции, содержащей указанную калийную соль соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение калийной соли соединения формулы (II), которая проявляет постепенное увеличение содержания влаги от начального значения приблизительно 0,80% до приблизительно 6,6% за 48 ч при 25°C/80%RH, или фармацевтической композиции, содержащей указанную калийную соль соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения за
- 17 031334 болеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение калийной соли соединения формулы (II), которая проявляет постепенное увеличение содержания влаги от начального значения приблизительно 0,80% до приблизительно 3,5% за 48 ч при 25°C/60%RH, или фармацевтической композиции, содержащей указанную калийную соль соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение твердой формы калийной соли соединения формулы (II), или фармацевтической композиции, содержащей твердую форму калийной соли соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение формы I или формы II или аморфной формы калийной соли соединения формулы (II), или фармацевтической композиции, содержащей форму I или форму II или аморфную форму калийной соли соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей наполнители, носители, разбавители или их смеси, и терапевтически эффективное количество натриевой соли соединения формулы (II).
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или состояний, или нарушений, связанных с функцией TRPA1, у нуждающегося в этом пациента введением субъекту эффективного количества натриевой соли соединения формулы (II).
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение твердой формы натриевой соли соединения формулы (II), или фармацевтической композиции, содержащей твердую форму натриевой соли соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение аморфной формы натриевой соли соединения формулы (II), или фармацевтической композиции, содержащей аморфную форму натриевой соли соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение кристаллической формы А натриевой соли соединения формулы (II), или фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму А натриевой соли соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей наполнители, носители, разбавители или их смеси, и терапевтически эффективное количество литиевой соли соединения формулы (II).
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или состояний, или нарушений, связанных с функцией TRPA1, у нуждающегося в этом пациента введением субъекту эффективного количества литиевой соли соединения формулы (II).
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение твердой формы литиевой соли соединения формулы (II), или фармацевтической композиции, содержащей твердую форму литиевой соли соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение кристаллической формы литиевой соли соединения формулы (II), или фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму литиевой соли соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или состояний, или нарушений, связанных с TRPA1, которые выбраны из болевого синдрома, хронического болевого синдрома, комплексного регионального болевого синдрома, нейропатического болевого синдрома, послеоперационного болевого синдрома, ревматоидного артритического болевого синдрома, остеоартритического болевого синдрома, боли в спине, висцеральной боли, боли, связанной со злокачественной опухолью, алгезии, невралгии, мигрени, нейропатий, диабетической нейропатии, ишиалгии, ВИЧ-обусловленной нейропатии, пост-герпетической нейропатии, фибромиалгии, повреждения нерва, ишемии, нейродегенерации, инсульта, постинсультной боли, множественного склероза, заболеваний дыхательной системы, астмы, кашля, ХОЗЛ, воспалительных нарушений, воспаления пищевода, гастроэзофагеальнорефлюксного заболевания (ГЭРБ), синдрома раздраженного кишечника, воспалитель
- 18 031334 ного заболевания кишечника, гиперчувствительности тазовой области, энуреза, цистита, ощущений жжения, псориаза, экземы, тошноты, язвы двенадцатиперстной кишки и желудка и зуда введением калиевой, литиевой или натриевой соли Ы-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-й]пиримидин-5-ил)ацетамида.
Согласно варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение соли соединения формулы (II), или фармацевтической композиции, содержащей соль соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями, где соль соединения формулы (II) представляет собой калийную соль, натриевую соль или литиевую соль.
Согласно варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение твердых форм солей соединения формулы (II), или фармацевтической композиции, содержащей твердые формы соли соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями, где соль соединения формулы (II) представляет собой калийную соль, натриевую соль или литиевую соль.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или состояний, или нарушений, связанных с функцией TRPA1, у нуждающегося в этом пациента введением субъекту эффективного количества кристаллического соединения формулы (II), называемой как форма Y.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение формы X соединения формулы (II), или фармацевтической композиции, содержащей форму X соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение формы Y соединения формулы (II), или фармацевтической композиции, содержащей форму Y соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных TRPA1, предусматривающий введение формы Z соединения формулы (II), или фармацевтической композиции, содержащей форму Z соединения формулы (II), вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или состояний, или нарушений, связанных с TRPA1, которые выбраны из болевого синдрома, хронического болевого синдрома, комплексного регионального болевого синдрома, нейропатического болевого синдрома, послеоперационного болевого синдрома, ревматоидного артритического болевого синдрома, остеоартритического болевого синдрома, боли в спине, висцеральной боли, боли, связанной со злокачественной опухолью, адгезии, невралгии, мигрени, нейропатий, диабетической нейропатии, ишиалгии, ВИЧ-обусловленной нейропатии, пост-герпетической нейропатии, фибромиалгии, повреждения нерва, ишемии, нейродегенерации, инсульта, постинсультной боли, множественного склероза, заболеваний дыхательной системы, астмы, кашля, ХОЗЛ, воспалительных нарушений, воспаления пищевода, гастроэзофагеальнорефлюксного заболевания (ГЭРБ), синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, гиперчувствительности тазовой области, энуреза, цистита, ощущений жжения, псориаза, экземы, тошноты, язвы двенадцатиперстной кишки и желудка и зуда введением формы X, формы Y или формы Z Ы-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-й]пиримидин-5-ил)ацетамида.
Способы получения.
Описанные в настоящем изобретении соединения, включая соединения общей формулы (I) или соединение формулы (II), и конкретные примеры могут быть получены с применением методик, известных специалисту настоящей области техники, последовательностью реакций, представленной на схемах ниже, а также другими способами. Более того, на следующих схемах при упоминании конкретных кислот, оснований, реагентов, связывающих агентов, растворителей и т.п. подразумевается, что могут быть использованы другие подходящие кислоты, основания, реагенты, связывающие агенты и т.п., и они включены в объем настоящего изобретения. Модификации реакционных условий, например температура, продолжительность реакции или их комбинации, являются частью настоящего изобретения. Полученные с применением общих последовательностей реакций соединения могут быть недостаточной чистоты. Эти соединения могут быть очищены с применением любого из способов очистки органических соединений, известных специалисту настоящей области, например кристаллизация колоночной хроматографией или на силикагеле, или на оксиде алюминия, с применением различных растворителей в подходящих соотношениях. Все возможные геометрические изомеры и стереоизомеры предусмотрены в объеме настоящего изобретения.
Согласно варианту осуществления в настоящем описании представлен способ получения соединения формулы (II) и его фармацевтически приемлемой соли, причем способ предусматривает следующие стадии, как показано ниже на схеме 1.
- 19 031334
Схема 1
Стадия d Циклизация растворитель
О
Cl^JQ-COOR (3)__________, основание, растворитель Стадия с
э
F связывающий агент, основание, растворитель Стадия е2 (П)
Способ предусматривает следующие стадии:
a) обработку диметилбарбитуровой кислоты подходящим хлорирующим агентом с получением 6хлор-1,3-диметилурацила формулы (1);
b) обработку 6-хлор-1,3-диметилурацила формулы (1) натрия гидросульфидом гидратом с получением 6-меркапто-1,3-диметилурацила формулы (2);
c) обработку 6-меркапто-1,3-диметилурацила формулы (2) соединением формулы (3) с получением сложноэфирного соединения формулы (4);
d) циклизацию сложного кетоэфира формулы (4) с получением тиено-пиримидинильного сложного эфира формулы (5);
e) осуществление взаимодействия тиено-пиримидинильного сложного эфира формулы (5) тиазоламином формулы (7) с получением соединения формулы (II). Альтернативно, проводили гидролиз соединения формулы (5) с получением тиено-пиримидинильной уксусной кислоты формулы (6) с последующим осуществлением взаимодействия соединения формулы (6) с тиазоламином формулы (7).
Стадия (а) включает в себя осуществление взаимодействия диметилбарбитуровой кислоты с хлорирующим агентом. Хлорирующий агент включает в себя трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или оксихлорид фосфора. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как вода, при подходящей температуре, которая предусматривает нагревание реакционной смеси при температуре дефлегмации.
Стадия (b) включает в себя обработку соединения формулы (1) натрия гидросульфидом гидратом с получением соединения формулы (2). Реакция может быть проведена в подходящем растворителе. Подходящий растворитель включает в себя С1-С6спирты, хлорирующий растворитель, воду и/или их смеси. Предпочтительно, подходящий(е) растворитель(и), который(е) может(гут) быть использован(ы) на стадии (b), представляет(ют) собой этанол, хлороформ и/или их комбинацию. Реакцию предпочтительно проводили при диапазоне температур 0-5°С. Предпочтительно, реакция может быть проведена с применением этанола в качестве растворителя с последующим перемешиванием реакционной смеси при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь выпаривали досуха под вакуумом, и полученный остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном. Водный слой отделяли и подкисляли 1н. HCl. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением соединение формулы (2).
Стадия (с) включает в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (2) с соединением формулы (3), где R представляет собой (С1-С4)алкил, например метил или этил, с получением сложноэфирного соединения формулы (4), где R представляет собой (С1-С4)алкил. Реакция необязательно может быть проведена в присутствии подходящего основания и подходящего(их) растворителя(ей). Применимые в реакции основания включают в себя без ограничения органические основания, такие как третичные амины, например триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, N.N-диэтилэтинамин. Ы-(1-метилэтил)2-пропанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октан, N-метилморфолин, пиридин и т.п.; или любые смеси этого.
Реакция может быть проведена в подходящем растворителе или смеси растворителей. Согласно од
- 20 031334 ному из вариантов осуществления реакцию проводили в хлорирующем растворителе. Хлорирующий растворитель включает в себя дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода. Также может быть использован другой подходящий растворитель.
Реакция может быть проведена при подходящей температуре, предпочтительно при комнатной температуре (~ 25-30°С).
Стадия (d) включает в себя циклизацию сложного эфира соединения формулы (4) с получением тиено[2,3^]пиримидинильного сложного эфира формулы (5). Стадия циклизации может быть проведена с применением подходящего дегидратирующего агента, такого как полифосфорная кислота, пентоксид фосфора, хлорид цинка, серная кислота, трифторид бора или Pd2(dba)3 и ксантфос. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе или может быть проведена при отсутствии растворителя. Предпочтительно, реакция может быть проведена при повышенной температуре, такой как 60-70°С, или она может быть проведена при температуре дефлегмации используемого в реакции растворителя.
Стадия (е) включает в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (5) с амином формулы (7) в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя с получением соединения формулы (II). Реакция может быть проведена в присутствии подходящего основания. Подходящее основание включает в себя неорганические и органические основания, такие как, например, гидрид натрия. Подходящий растворитель может включать в себя без ограничения углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, н-гептан, циклогексан и н-гексан. Реакция может быть проведена при повышенной температуре, такой как температура дефлегмации используемого в реакции растворителя или смесей растворителей. Предпочтительно, используемым основанием на стадии (е) является гидрид натрия и растворитель, такой как толуол.
При альтернативном пути синтеза стадия (e1) включает в себя сложноэфирный гидролиз соединения формулы (5) с получением соединения формулы (6). На этой стадии сложноэфирный гидролиз может быть проведен с применением кислоты (например, H2SO4 или HCl) или основания (например, гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития) при подходящих условиях (например, при температуре дефлегмации) в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, вода или 1,4-диоксан и/или их комбинации. Предпочтительно сложноэфирный гидролиз может быть проведен с применением 3н. или 6н. H2SO4 в 1,4-диоксане при температуре дефлегмации.
На следующей стадии (е2) соединение формулы (6) может быть связано с соединением формулы (7) в присутствии связующего реагента. Подходящие связующие реагенты включают в себя без ограничения N-гидроксибензотриазол (НОВТ), 4,5-дицианоимидазол, дициклогексилкарбодиимид (DCC), дициклопентилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (EDCI-HCl), 1,1'-карбонилдиимидазол, циклогексилизопропилкарбодиимид (CIC), бис[[4-(2,2диметил-1,3-диоксолил)]метил]карбодиимид, ^^-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид (BOP-Cl). Связывание может проводиться в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя. Альтернативно, кислотная группа соединения формулы (6) может быть превращена в хлорангидрид обработкой хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид или тионилхлорид, в подходящем растворителе с последующей обработкой производного хлорангидрида соединением формулы (7) в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин или диизопропиламин, в подходящем растворителе с получением соединения формулы (II).
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен способ получения №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Щпиримидин-5-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ предусматривает следующие стадии:
(а) обработку диметилбарбитуровой кислоты подходящим хлорирующим агентом с получением 6хлор-1,3-диметилурацила формулы (1); и
сн3 сн3 (I) (b) обработку 6-хлор-1,3-диметилурацила формулы (1) натрия гидросульфидом гидратом с получением 6-меркапто-1,3-диметилурацила формулы (2)
(с) обработку 6-меркапто-1,3-диметилурацила формулы (2) соединением формулы (3), где R представляет собой (С1-С4)алкил, с получением сложноэфирного соединения формулы (4); и
- 21 031334
(2)
О
CLWCOOR (3). основание, растворитель Стадия с
(4) (d) циклизацию сложного кетоэфира формулы (4) с получением тиено-пиримидинильного сложного эфира формулы (5)
Стадия (а) включает в себя осуществление взаимодействия диметилбарбитуровой кислоты с хлорирующим агентом. Хлорирующий агент включает в себя трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или оксихлорид фосфора. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как вода, при подходящей температуре, которая предусматривает нагревание реакционной смеси при температуре дефлегмации.
Стадия (b) включает в себя обработку соединения формулы (1) натрия гидросульфидом гидратом с получением соединения формулы (2). Реакция может быть проведена в подходящем растворителе. Подходящий растворитель включает в себя С1-С6спирты, хлорирующий растворитель, воду и/или их смеси. Предпочтительно, подходящий(е) растворитель(и), который(е) может(гут) быть использован(ы) на стадии (b), представляет(ют) собой этанол, хлороформ и/или их комбинацию. Реакцию предпочтительно проводили при диапазоне температур 0-5°С. Предпочтительно, реакция может быть проведена с применением этанола в качестве растворителя с последующим перемешиванием реакционной смеси при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь выпаривали досуха под вакуумом и полученный остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном. Водный слой отделяли и подкисляли 1н. HCl. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением соединение формулы (2).
Стадия (с) включает в себя осуществление взаимодействия соединения формулы (2) с соединением формулы (3), где R представляет собой (С1-С4)алкил, например метил или этил, с получением сложноэфирного соединения формулы (4), где R представляет собой (С1-С4)алкил. Реакция необязательно может быть проведена в присутствии подходящего основания и подходящего(их) растворителя(ей). Применимые в реакции основания включают в себя без ограничения органические основания, такие как третичные амины, например триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν,Ν-диэтилэтинамин, №(1-метилэтил)2-пропанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, N-метилморфолин, пиридин и т.п.; или любые смеси этого.
Реакция может быть проведена в подходящем растворителе или смеси растворителей. Согласно одному из вариантов осуществления реакцию проводили в хлорирующем растворителе. Хлорирующий растворитель включает в себя дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода. Также может быть использован другой подходящий растворитель.
Реакция может быть проведена при подходящей температуре, предпочтительно при комнатной температуре (~ 25-30°С).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения в настоящем описании представлен способ получения соединения формулы (II) и его фармацевтически приемлемой соли, причем способ предусматривает следующие стадии:
f) осуществление взаимодействия тиогликолевого сложного эфира формулы (4) с амином формулы (7) с получением тиогликолевого амида формулы (8); и
g) циклизацию тиогликолевого амида формулы (8). Упомянутые выше стадии (f) и (g) представлены на схеме 2.
Схема 2
растворитель основание, растворитель нзС
Стация f циклизация Н3С^
На стадии (f) осуществляли взаимодействие тиогликолевого сложного эфира формулы (4) (где R
- 22 031334 представляет собой (С1-С4)алкил, например, метил или этил) с амином формулы (7) в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя с получением тиогликолевого амида формулы (8). Подходящее основание может включать в себя органическое или неорганическое основание. Согласно одному из вариантов осуществления используемым основанием является гидрид натрия. Подходящий растворитель может включать в себя без ограничения углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, н-гептан, циклогексан и н-гексан. На следующей стадии (g) соединение формулы (8) циклизировали с получением соединения формулы (II). Циклизация может быть проведена с применением дегидратирующего агента. Подходящие дегидратирующие агенты представляют собой полифосфорную кислоту, пентоксид фосфора, хлорид цинка, серную кислоту и трифторид бора. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе. Подходящий растворитель может включать в себя без ограничения углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, н-гептан, циклогексан и н-гексан, или она может быть проведена при отсутствии растворителя. Предпочтительно, реакция может быть проведена при повышенной температуре, такой как 60-70°С, или она может быть проведена при температуре дефлегмации используемого в реакции растворителя.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (II) и его фармацевтически приемлемой соли, причем способ предусматривает следующие стадии:
h) осуществление взаимодействия тиено[2,3-б]пиримидинилуксусной кислоты формулы (6) с 1H1,2,3-бензотриазолом (9) с получением производного N-ацилбензотриазола формулы (10); и
i) осуществление взаимодействия производного N-ацилбензотриазола формулы (10) с аминовым соединением формулы (7) с получением соединения формулы (II).
Упомянутые выше стадии (h) и (i) представлены на схеме 3.
Схема 3
При этом подходе на стадии (h) тиено[2,3-б]пиримидинилуксусную кислоту формулы (6) превращали в производное N-ацилбензотриазола формулы (10) путем осуществления взаимодействия соединения формулы (6) с Ш-1,2,3-бензотриазолом (9) в присутствии SOCl2 и в подходящем растворителе. Согласно одному из вариантов осуществления подходящим растворителем является хлорированный растворитель, например дихлорметан. На следующей стадии (i) взаимодействие производного Nацилбензотриазола формулы (10) с аминовым соединением формулы (7) может быть проведено в присутствии подходящего основания с получением соединения формулы (II).
Согласно другому варианту осуществления в настоящем описании представлен другой способ получения соединения формулы (II) и его фармацевтически приемлемой соли, который предусматривает следующие стадии:
j) гидролиз соединения формулы (4) с получением соответствующего кислотного соединения формулы (11);
k) осуществление взаимодействия соединения формулы (11) с соединением формулы (7) с получением соединения формулы (8); и
l) циклизацию соединения формулы (8) с получением соединения формулы (II).
Упомянутые выше стадии (j), (k) и (l) представлены на схеме 4.
Схема 4
sNT¥0R
О о гидролиз сталияj
(4)
(8)
При этом подходе гидролизом тиогликолевого сложного эфира формулы (4) (где R представляет собой (С1-С4)алкил, например метил или этил) в присутствии подходящего основания или кислоты получали тиогликолевую кислоту формулы (11). Связыванием соединения формулы (11) с соединением фор- 23 031334 мулы (7) в присутствии подходящего связывающего агента и подходящего растворителя получали тиогликолевое амидное соединение формулы (8). Циклизацией тиогликолевого амидного соединения (8) в присутствии дегидратирующего агента, как описано на схеме 1, получали желаемое соединение формулы (II).
Согласно дополнительному варианту осуществления в настоящем описании представлен способ получения соединения формулы (5), который предусматривает следующие стадии:
m) осуществление взаимодействия соединения формулы (12) с натрия сульфидом гидратом и этилцианоацетатом с получением соединения формулы (13);
n) бромирование соединения формулы (13) с получением соединения формулы (14); и
o) превращение соединения формулы (14) в соединение формулы (5).
Упомянутые выше стадии (m), (n) и (о) представлены на схеме 5.
Схема 5
Pd2(dba)3
Na>S.9H2O
ОЕ(
В настоящем документе этил-4-бромацетоацетат и этилцианоацетат могут быть соединены в присутствии натрия сульфида гидрата с получением аминосоединения формулы (13). Полученный продукт может быть обработан трет-бутилнитритом, а затем бромидом меди с получением бромсоединения формулы (14). Циклизацией соединения (14) с применением Ν,Ν-диметилмочевины в присутствии палладиевого реагента, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd2(dba)3), получали желаемое сложноэфирное соединение формулы (5').
Согласно дополнительному варианту осуществления в настоящем описании представлен способ получения соединения формулы (7), который предусматривает обработку раствора 1-[2,4-дифтор-3(трифторметил)фенил]этанона (16) в ледяной уксусной кислоте жидким бромом с получением неочищенного бромного производного. Неочищенное бромное производное без дополнительной очистки может быть обработано тиомочевиной с получением 2-амино-4-арилтиазольного соединения (7). Альтернативно, 1-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]этанон (16), йод и тиомочевину в этаноле могут кипятить с обратным холодильником с получением 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-аминового соединения (7).
Схема 6
Тиомочевина уксусная кислота F
F3C F F3C F (15) (7)
Фармацевтические композиции.
Соединения по настоящему изобретению типично были введены в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены с применением способов, хорошо известных из фармацевтической области техники, и содержат по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция по настоящей патентной заявке содержит одно или несколько описанных в настоящей заявке соединений и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Типично, фармацевтически приемлемые наполнители одобрены регулирующими органами или, как правило, рассматривались как безопасные для применения по отношению к людям и животным. Фармацевтически приемлемые наполнители включают в себя без ограничения носители, разбавители, глиданты и смазочные вещества, консерванты, буферные агенты, хелатирующие агенты, полимеры, гелеобразующие агенты, загустители, растворители и т.п.
Примеры подходящих носителей включают в себя без ограничения воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, магнезию, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту, низшие алкильные эфиры целлюлозы, кремниевую кислоту, жирные кислоты, амины жирной кислоты, моноглицериды и диглицериды жирной кислоты, сложные эфиры жирной кислоты и полиоксиэтилен.
Фармацевтическая композиция также может включать в себя один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, смачивающих агентов, суспендирующих агентов, консервантов, буферов, подсластителей, ароматизаторов, красителей или любую комбинацию вышеуказанного.
Фармацевтические композиции могут быть в традиционных формах, например капсулы, таблетки, растворы, суспензии, инъекционные препараты или продукты для местного нанесения. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена таким образом, чтобы обеспечивать желаемый профиль высвобождения.
- 24 031334
Введение соединений по настоящему изобретению в чистой форме или в соответствующей фармацевтической композиции может быть проведено с применением любого из подходящих путей введения фармацевтических композиций. Путем введения может быть любой путь, по которому активное соединение настоящей патентной заявки эффективно переносится к предназначенному или желаемому месту действия. Походящие пути введения включают в себя без ограничения пероральный, назальный, трансбуккальный, дермальный, внутридермальный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, подкожный, внутривенный, внутриуретральный, внутримышечный или локальный.
Твердые пероральные составы включают в себя без ограничения таблетки, капсулы (мягкие или твердые желатиновые), драже (содержащие активный ингредиент в порошковой форме или форме пеллеты), лепешки и пастилки.
Жидкие составы включают в себя без ограничения сиропы, эмульсии и стерильные инъецируемые жидкости, такие как суспензии или растворы.
Локальные лекарственные формы соединений включают в себя мазь, пасты, кремы, лосьоны, порошки, растворы, глазные или ушные капли, пропитанные повязки и могут содержать соответствующие традиционные добавки, такие как консерванты, растворители, чтобы способствовать проникновению лекарственного средства.
Фармацевтические композиции настоящей патентной заявки могут быть получены традиционными методиками, например, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins).
Подходящие дозы соединений для применения при лечении описанных в настоящем документе заболеваний и нарушений могут быть определены специалистами соответствующей области техники. Терапевтические дозы обычно установлены при помощи исследования с целью определения оптимальной дозы у людей на основе предварительных результатов, полученных при изучении животных. Дозы должны быть достаточными для того, чтобы давать желаемую терапевтическую полезность без вызывания нежелательных побочных эффектов. Способ введения, лекарственные формы и подходящие фармацевтические наполнители также могут быть хорошо использованы и отрегулированы специалистами настоящей области техники. Все изменения и модификации предусмотрены в пределах объема настоящей патентной заявки.
Определения.
Используемый в настоящем описании термин кристаллический означает симметрично повторяющееся расположение молекул или наружных плоских граней.
Используемый в настоящем описании термин аморфный означает в основном без симметрично повторяющегося расположения молекул или наружных плоских граней.
Если не отмечено иное, указанное по всему описанию процентное содержание представляет собой процентное содержание масса/масса (мас./мас.).
Используемый в настоящем описании термин смесь означает комбинацию по меньшей мере двух веществ, в которой одно вещество может быть полностью растворимым, частично растворимым или в основном нерастворимым в другом веществе.
Термин лечить или лечение состояния, нарушения или заболевания включает в себя: (а) предупреждение или задержку признаков клинических симптомов состояния, нарушения или заболевания, развивающихся у субъекта, который может страдать или быть склонным к состоянию, нарушению или заболеванию, но который еще не испытывает или не проявляет клинические или субклинические симптомы состояния, нарушения или заболевания; (b) ингибирование состояния, нарушения или заболевания, т. е., прекращение или сокращение развития заболевания или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома; или (с) облегчение заболевания, т.е. ослабление состояния, нарушения или заболевания или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов.
Термин субъект включает в себя млекопитающих (главным образом, людей) и других животных, таких как домашние животные (например, домашние питомцы, включая кошек и собак) и дикие животные (например, дикой природы).
Все порошковые рентгенограммы получали с применением: дифрактометра модели Panalytical X'PERT-PRO и измеряли при помощи Cu-Kal облучения при длине волны 1,54060 А°. Полученные профили порошковой рентгенограммы объединяли с применением программного обеспечения X'Pert High Score Plus.
Подразумевалось, что высоты пиков в порошковой рентгенограмме могут варьировать и будут зависеть от переменных, таких как температура, размер кристалла, габитус кристалла, подготовки пробы или высоты пробы в держателе для образца системы модели дифракции Scintagx2.
Все спектры FTIR регистрировали с применением KBr на приборе Perkin-Elmer (модель: Spectrum One). Данные обрабатывали с применением программного обеспечения Spectrum One.
Используемый в настоящем описании термин средний размер частиц (или синонимично, средняя величина частиц) относится к распределению частиц, причем приблизительно 50 об.% всех измеренных
- 25 031334 частиц характеризуются размером, меньшим определенного среднего размера частиц, и приблизительно 50 об.% всех измеренных частиц характеризуются размером частиц, большим определенного значения среднего размера частиц. Это может быть определено термином D50 или d (0,5).
Термин D10 относится к распределению частиц, где приблизительно 10 об.% всех измеренных частиц характеризуются размером, меньшим определенного значения среднего размера частиц. Это так же может быть определено термином d (0,1). Подобным образом, используемый в настоящем описании термин D90 относится к распределению частиц, где приблизительно 90 об.% всех измеренных частиц характеризуются размером, меньшим определенного значения среднего размера частиц. Это также может быть определено термином d (0,9).
Средний размер частиц может быть измерен с применением различных технологий, таких как лазерная дифракция, фотокорреляционная спектроскопия и принцип Культера. Типично, для определения среднего размера частиц обычно использовали устройства, такие как ZETASIZER® 3000 HS (Malvern® Instruments Ltd., Malvern, United Kingdom), система NICOMP 388™ ZLS (системы определения размера частиц VSS-Nicomp, Santa Barbara, CA, USA) или счетчик Культера. Предпочтительно, для определения среднего размера частиц использовали Mastersizer 2000 (Malvern® Instruments Ltd., Malvern, United Kingdom).
Экспериментальная часть.
Если не отмечено иное, обработка предусматривает распределение реакционной смеси между органической и водной фазой, показанное в круглых скобках, разделение слоев и сушку органического слоя над сульфатом натрия, фильтрацию и выпаривание растворителя. Если не отмечено иное, очистка предусматривает очистку методиками хроматографии на силикагеле, как правило, с применением смеси этилацетата/петролейного эфира подходящей полярности как подвижной фазы. Применение различных систем элюента показано в круглых скобках. В тексте использовали следующие аббревиатуры: DMSO-d6 гексадейтеродиметилсульфоксид; AcOEt: этилацетат; эквив. или экв.: эквиваленты; ч: час(ы); л: литры; CDCl3. дейтерированный хлороформ; CHCl3: хлороформ; EtOAc или ЕА: этилацетат; DCM: дихлорметан; DMSO: диметилсульфоксид; DMF: N.N-диметилформамид; DSC: дифференциальная сканирующая калориметрия; EDCI: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид); HOBt: гидроксибензотриазол; Cs2CO3: карбонат цезия; K2CO3: карбонат калия; МеОН: метанол; EtOH: этанол; NaHCO3: бикарбонат натрия; Na2CO3: карбонат натрия; NaOtBu: третичный бутилат натрия; KOtBu: третичный бутилат калия; PCl5: пентахлорид фосфора; POCl3: оксихлорид фосфора; THF: тетрагидрофуран; TEA: триэтиламин; TBAF: тетра-н-бутиламмония фторид; J: коэффициент связи в единицах Гц; КТ или к.т.: комнатная температура (22-26°С); п.н.: по необходимости; вод.: водный; эквив. или экв.: эквиваленты; конц.: концентрированный; мин: минуты; т.е.: то есть; ч или час: часы.
Упомянутые в описании параметры, которые характеризуют полиморфную природу, содержание влаги, размер частиц, исследование стабильности методиками измерения и способами, описаны ниже:
Исследования гигроскопичности.
Исследование гигроскопичности проводили при следующих условиях: вещество подвергали действию относительной влажности (например, 60, 80, 90%) при условии 25°С. Вещество тонко распределяли в сухой и предварительно взвешенной чашке Петри. Чашку подвергали действию относительной влажности при условии 25°С. Чашку Петри извлекали при равных интервалах и взвешивали. Извлеченные образцы исследовали для описания и на содержание влаги способом Карла-Фишера.
Исследования распределения частиц по размеру.
Распределение частиц по размеру измеряли с применением Mastersizer 2000 (Malvern® instruments Ltd., Malvern, United Kingdom) со следующим оборудованием для измерения и установками.
Прибор: Malvern Mastersizer 2000.
Установка для обработки проб: Hydro 2000S (А).
Диспергатор RJ: 1,375.
Диспергатор: 0,1% мас./объ. диоктилсульфосукцинатной натриевой соли в н-гексане.
Экспериментальное количество: 100 мг.
Время измерения: 5,0 с.
Исследования порошковой рентгенограммы.
Все порошковые рентгенограммы получали с применением: дифрактометра модели Panalytical X'PERT-PRO и измеряли при помощи Cu-Kal облучения при длине волны 1,54060 А. Полученные профили порошковой рентгенограммы объединяли с применением программного обеспечения XPert High Score Plus.
Способы испытания на стабильность.
Соли соединения формулы II хранили при условиях, показанных в табл. 11, и общее количество продуктов распада (сопутствующие вещества) и содержание наибольшей примеси, образованные при хранении, было установлено согласно следующему протоколу.
Условия ВЭЖХ.
Устройство: высокопроизводительный жидкостный хроматограф, оборудованный четырехкомпо
- 26 031334 нентными градиентными насосами, детектором УФ с перестраиваемой длиной волны, прикрепленным с регистратором данных, и программным обеспечением Integrator или эквивалент.
Колонка: Phenomenex Prodigy, 250 мм х 4,6 мм, 5,0 μ или эквивалент.
Подвижная фаза: А: буфер В: ацетонитрил (для натриевой соли), ацетонитрил: метанол (6:4) для калийной соли.
Буфер: 0,1% муравьиная кислота в воде.
Разбавитель: ацетонитрил.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Длина волны детектирования: УФ 265 нм.
Температура колонки: 40°С.
Вводимый объем: 20 мкл.
Время работы: 60 мин.
Испытуемый раствор.
мг соединения взвешивали и переносили в 20 мл мерную колбу. Добавляли диметилсульфоксид и обрабатывали ультразвуком до растворения. До метки сосуда добавляли растворитель для дополнения раствора.
Процедура.
Одинаковые объемы контрольного (разбавитель) и испытуемого раствора отдельно вводили в жидкостный хроматограф. Показания регистрировали с устранением пиков контрольного раствора и хроматографическую чистоту в области рассчитывали при помощи способа нормализации.
Следующие примеры представлены с обеспечением, как полагали, наиболее применимого и легко понятного описания процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Представленные ниже примеры являются только иллюстративными для настоящего изобретения и не предусмотрены для ограничения раскрытых вариантов осуществления. Вариации и изменения, очевидные для специалиста настоящей области техники, предусмотрены в пределах объема и сущности изобретения.
Промежуточное соединение 1.
Получение 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина
Способ А.
Стадия 1. Синтез 1-бром-2,4-дифтор-3-(трифторметил)бензола
Смесь 2,6-дифторбензотрифторида (100 г, 0,55 моль) и железного порошка (20 г, 0,36 моль) нагревали до 50-55°С и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Медленно к реакционной смеси добавляли бром (124 г, 0,77 моль) при 50-55°С и дополнительно перемешивали в течение 2,0 ч при 6570°С. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (800 мл). Реакционную смесь отфильтровывали через слой hyflo и промывали дихлорметаном (200 мл). Полученный фильтрат промывали 10% раствором тиосульфата натрия (200 мл), а затем водой (200 мл) и насыщенным раствором солевого раствора (100 мл). Органический экстракт отделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 130 г продукта. ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.40 (t, 1H), 8.16 (q, 1H).
Стадия 2. Синтез 1-(2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил)этанона
К раствору 1-бром-2,4-дифтор-3-(трифторметил)бензола (10 г, 0,038 моль) в сухом тетрагидрофуране (325 мл) добавляли металлический магний (7,8 г, 0,33 моль) и смесь нагревали до 60-65°С для начала реакции. Снова осторожно добавляли 1-бром-2,4-дифтор-3-(трифторметил)бензол (55 г, 0,21 моль) и смесь дополнительно перемешивали при 60-65°С в течение 1,0 ч. Реакционную смесь охлаждали до 2530°С, и добавляли хлорид кадмия (6,5 г, 0,035 моль), и перемешивали в течение 30 мин. Медленно добавляли уксусный ангидрид (32,3 г, 0,32 моль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь гасили разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывали водой, солевым раствором и сушили (Na2SO4). Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 65 г продукта в виде масляной массы. Продукт очищали дистилляцией под высоким вакуумом с получением 41 г названного продукта. 'Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.14 (q, 1H), 7.11 (t, 1H), 2.66 (d, 3H).
Стадия 3. Синтез 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина
- 27 031334
К раствору 1-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]этанона (20 г, 0,089 моль) в уксусной кислоте (80 мл) медленно добавляли бром (18 г, 0,11 моль) в уксусной кислоте (80 мл) при 25-30°С. Реакционную смесь нагревали до 55-60°С и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Добавляли одной партией тиомочевину (15 г, 0,19 моль) и температуру повышали до 85-90°С. Реакционную массу перемешивали при 85-90°С до завершения реакции. Уксусную кислоту выпаривали при пониженном давлении и разбавляли водой (200 мл) и значение рН раствора регулировали до 9-10 добавлением 30% раствора гидроксида натрия. Реакционную массу перемешивали в течение 1,0 ч при 25-30°С и осажденный продукт собирали фильтрацией. Продукт промывали водой и влажный осадок растворяли в этилацетате (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия (Na2SO4). К раствору добавляли активированный уголь (2 г) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь отфильтровывали через слой hyflo для удаления угля. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан (40 мл). Реакционную массу перемешивали в течение 1,0 ч и продукт собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали гексаном (40 мл) и сушили при 45-50°С с получением 19,5 г названного продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8.28 (q 1Н), 7.41 (t 1H), 7.19 (s, 2H), 7.05 (d, 1H).
Способ В.
Стадия 1. Синтез 2,4-дифтор-3-(трифторметил)бензойной кислоты
К перемешиваемому раствору 2,6-дифторбензотрифторида (250 г, 1,37 моль) в смеси THF (1,5 л) и диэтилового эфира (1,5 л) по каплям добавляли н-бутиллитий (1,0 L, 1,60 моль) при от -65 до -70°С и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Сухой газообразный диоксид углерода продували в реакционную массу и температуру оставляли нагреваться от -65 до 30°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили в 3н. хлористоводородной кислоте и значение рН регулировали до приблизительно 2. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и слои разделяли. Органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой отгоняли и вязкий остаток разбавляли гексаном (500 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением 225 г названного продукта (72%).
Стадия 2. Синтез 2,4-дифтор-№метокси-№метил-3-(трифторметил)бензамида
К перемешиваемому раствору 2,4-дифтор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (150 г, 0,66 моль) в дихлорметане (1,5 л) добавляли DMF (15 мл), а затем по каплям добавляли оксалилхлорид (76,5 мл, 0,88 моль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 3-7 ч при той же температуре. После завершения реакции дихлорметан отгоняли под вакуумом. Полученный хлорангидрид растворяли в дихлорметане (750 мл) и раствор использовали на следующей стадии.
К перемешиваемому раствору Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида (70,5 г, 0,72 моль) в дихлорметане (750 мл) добавляли триэтиламин (225 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч с получением белой взвеси. Добавляли вышеуказанный хлорангидрид в дихлорметане и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь гасили водой (1,5 л) и экстрагировали дихлорметаном (2 х 350 мл). Объединенный экстракт промывали водой, а затем солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель отгоняли под вакуумом с получением 175 г (97%) названного соединения.
Стадия 3. Синтез 1-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]этанона
Раствор 2,4-дифтор-№метокси-№метил-3-(трифторметил)бензамида (165 г, 0,61 моль) в сухом THF (825 мл) добавляли к перемешиваемому 1,4М раствору метилмагнийбромида в сухом THF (561 мл, 0,78 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором хлорида аммония (1,65 л) и экстрагировали этилацетатом (2 х 825 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и растворитель отгоняли под вакуумом с получением 105 г (76%) названного соединения.
- 28 031334
Стадия 4. Синтез 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина
F CF3
К перемешиваемому раствору 1-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]этанона (664 г, 2,96 моль) в уксусной кислоте (3,4 л) по каплям добавляли раствор брома (193 мл, 3,76 моль) в уксусной кислоте (2,6 л) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при 55-60°С в течение 30 мин. Добавляли тиомочевину (477 г, 6,22 моль) и смесь перемешивали при 85-90°С в течение 3 ч. После завершения реакции уксусную кислоту выпаривали под вакуумом. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (6,6 л). Значение рН смеси регулировали до 9-10 с применением 30% раствора гидроксида натрия и перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали и продукт промывали водой. Влажное вещество растворяли в этилацетате (4,0 л) и добавляли 60 г угля и это перемешивали в течение 30 мин. Смесь отфильтровывали через целит и фильтрат сушили над Na2SO4. Этилацетат выпаривали и полученный остаток перемешивали в гексане (1,3 л) в течение 1 ч. Твердый продукт отделяли, собирали фильтрацией с получением 640 г (76%) названного продукта.
Очистка 4-[2,4-дифтор-3 -(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-амина.
Способ I.
Стадия 1. Получение малонатной соли 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина.
К перемешиваемому раствору 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (5,0 г, 0,017 моль) в этилацетате (20 мл) добавляли малоновую кислоту (2,25 г, 0,021 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли гексан (40 мл) и осажденную соль собирали фильтрацией и сушили с получением 6,3 г (91%) продукта. 'Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 12.6 (b 2H), 8.2 (q, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.2 (s, 2H), 7.0 (d, 1H), 3.2 (s, 2H).
Стадия 2. Получение 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина.
К перемешиваемому раствору малонатной соли 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол2-амина в этилацетате или дихлорметане добавляли водный раствор гидроксида натрия с последующей обработкой с получением 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-таазол-2-амина.
Способ II.
Стадия 1. Получение PTSA соли 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина.
К перемешиваемому раствору 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (240 г, 0,85 моль) в этилацетате (1,4 л) добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (162 г, 0,85 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали до 75-80°С и по каплям добавляли метанол (960 мл). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч при той же температуре. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 286 г (71%) продукта в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц): δ 8.1 (q, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 2.2 (s, 3Н).
Стадия 2. Получение 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина.
К перемешиваемому раствору PTSA соли в этилацетате или дихлорметане ощелачивали до значения рН 12 с применением водного раствора гидроксида натрия. Обработкой и выделением продукта получали свободный тиазоламин в виде белого твердого вещества.
Способ С.
Альтернативно, 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амин может быть получен следующим способом, описанным в WO 2010/10933.
Промежуточное соединение 2.
Получение 6-хлор- 1,3-диметилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона
О
(VN CI
СН5
Способ А. К ледяному раствору 1,3-диметилбарбитуровой кислоты (50,0 г, 320,22 ммоль) в воде (20 мл) по каплям добавляли оксихлорид фосфора (200 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Реакционную смесь гасили ледяной водой (500 мл) и экстрагировали хлороформом (2 х 500 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (2 х 200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением желаемого продукта (выход: 90%); '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3.33 (s, 3Н), 3.57 (s, 3Н), 5.94 (s, 1H). APCI-MS (m/z) 175.26 (M+H)+. ИК (KBr): 3074.9, 2961.4, 1704, 1651, 1027, 755, 486 см-1. Точка плавления: 111-114°C при помощи DSC.
Способ В. К ледяному раствору 1,3-диметилбарбитуровой кислоты (1 кг) в воде (300 мл) по каплям добавляли оксихлорид фосфора (3,3 л) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершения реакции избыток оксихлорида фосфора выпаривали при пониженном давлении. Реакционную смесь гасили с применением ледяной воды при охлаждении. Смесь экстрагировали
- 29 031334 дихлорметаном (2 х 2,5 л). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2,5 л), сушили (безводный Na2SO4) и концентрировали с получением продукта. Продукт промывали этанолом (0,5 л) и сушили с получением 0,9 кг названного соединения.
Промежуточное соединение 3.
Получение 1,3-диметил-6-сульфанилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона
N SH
СН3
Способ А. Раствор натрия гидросульфида гидрата (74,77 г, 1335,243 ммоль) в воде (125 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 6-хлор-1,3-диметилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона (50,0 г, 286,532 ммоль) в смеси хлороформа (250 мл) и этанола (636 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь выпаривали досуха под вакуумом. Полученный остаток растворяли в воде (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 х 100 мл). Водный слой подкисляли 1н. хлористоводородной кислотой. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой (2 х 100 мл) и сушили с получением желаемого продукта (выход: 98%); 'Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3.33 (s, 3Н), 3.74 (s, 3Н), 4.17 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 171.33 (М-Н)-. ИК (KBr): 3093, 2946, 1729, 1681, 1062, 1034, 754 см-1. Точка плавления: 130-134°С (DSC).
Способ В. К перемешиваемому раствору 6-хлор-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (550,0 г, 3,16 моль) в абсолютном этаноле (5,5 л) порционно добавляли натрия гидросульфид гидрат (550,0 г, 9,8 моль) при 0-5°С за период 45 мин.
После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 1-2 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и промывали абсолютным этанолом (1,1 л). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который затем растворяли в воде (2,75 л). Водный раствор промывали дихлорметаном (2 х 2,2 л), а затем петролейным эфиром (1,1 л). Водный раствор подкисляли с применением хлористоводородной кислоты (2,2 л) [равная порция конц. хлористоводородной кислоты и воды (1:1)]. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой и сушили с получением желаемого продукта (выход: 440 г, 86,2%).
Способ С. К перемешанному раствору 6-хлор-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (1 кг) в этаноле (12 л) порционно добавляли натрия гидросульфид гидрат (1 кг) за период 1 ч при 0-5°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и промывали этанолом (2 л). Фильтрат собирали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который затем растворяли в воде (8 л). Водный раствор промывали дихлорметаном (3 л), а затем петролейным эфиром (2 л). Водный слой отделяли и подкисляли с применением раствора хлористоводородной кислоты [4 л, конц. хлористоводородной кислоты и воды (1:1)]. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой, а затем этанолом и сушили с получением 0,8 кг названного соединения.
Промежуточное соединение 4.
Получение этил-4-[( 1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил) сульфанил] -3 -оксобутаноата
О
к ONS сн3
COOEt
Способ А. К перемешиваемому раствору 1,3-диметил-6-сульфанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (49 г, 284,883 ммоль) в сухом дихлорметане (60 мл) добавляли триэтиламин (43,23 г, 427,325 ммоль) и этил4-хлорацетоацетат (56,26 г, 341,860 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (800 мл) и экстрагировали хлороформом (2 х 750 мл). Объединенный органический слой промывали водой (500 мл), сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением продукта, который кристаллизовали из метанола (180 мл) и гексана (360 мл) с получением продукта в виде белого твердого вещества (выход: 50%);
!Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1.31 (t, J=7.5 Гц, 3Н), 3.32 (s, 3Н), 3.53 (s, 3Н), 3.65 (s, 2Н), 4.06 (s, 2Н), 4.24 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 5.46 (s, 1Н); APCI-MS (m/z) 301.03 (М+Н)+. ИК (KBr): 2975, 1736, 1703, 1645, 1449, 1325, 1192, 1021 см-1. Точка плавления: 118-122°С (DSC).
Способ В. Смесь 1,3-диметил-6-сульфанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (837 г, 0,011 моль) и 4хлорэтилацетоацетата (1315 мл, 0,022 моль) в этаноле (6,6 л) перемешивали при 25-30°С в течение 36 ч. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом (418 мл) с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (выход: 962 г, 66%).
Способ С. Смесь 1,3-диметил-6-сульфанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (1 кг) и 4хлорэтилацетоацетата (1,58 л) в этаноле (6,6 л) перемешивали при 25-30°С в течение 36-40 ч. Получен
- 30 031334 ный продукт фильтровали и промывали этанолом (0,5 л), а затем петролейным эфиром (1 л) с получением 1 кг названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 5.
Получение этил-( 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено [2,3-б]пиримидин-5-ил)ацетата
Способ А. Смесь этил-4-[(1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)сульфанил]-3оксобутаноата (450 г) и полифосфорной кислоты (4 кг) перемешивали при 60-70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно гасили водой (24 л). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 2,25 л) и объединенный органический слой промывали водой (2 х 2,25 л). Смесь сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который растирали в порошок с этанолом (450 мл) с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (выход: 340 г, 80%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1.26-1.31 (t, 3Н), 3.39 (s, 3Н), 3.55 (s, 3Н), 3.93 (s, 2Н), 4.16-4.23 (q, 2Н), 6.70 (s, 1H), APCI-MS (m/z) 283.0 (M+H)+. ИК (KBr): 3114, 2986, 1722, 1697, 1657, 1495, 1201 см-1. Точка плавления: 159-160°C (DSC).
Способ В. К перемешиваемому раствору этил-4-[(1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)сульфанил]-3-оксобутаноата (42,10 г, 140,802 ммоль) в сухом толуоле (420 мл) добавляли пентоксид фосфора (29,97 г, 211,204 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (400 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 400 мл) и объединенный органический слой промывали водой (200 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученный после выпаривания растворителя осадок кристаллизовали из метанола с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (выход: 68%).
Способ С. К перемешиваемому раствору этил-4-[(1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6тетрагидропиримидин-4-ил)сульфанил]-3-оксобутаноата (300 мг, 1,00 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) добавляли безводный хлорид цинка (163 мг, 1,20 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и разбавляли водой (25 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением желаемого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (выход: 78%).
Способ D. К перемешиваемому раствору этил-4-[(1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6тетрагидропиримидин-4-ил) сульфанил]-3-оксобутаноата (200 мг, 0,666 ммоль) в сухом толуоле (5 мл) добавляли каплю концентрированной серной кислоты при комнатной температуре и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Полученный осадок разбавляли водой (25 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением желаемого продукта в виде грязнобелого твердого вещества (выход: 33%).
Способ Е. Смесь этил-2-бром-4-(2-этокси-2-оксоэтил)тиофен-3-карбоксилата (1,5 г, 0,0046 моль, промежуточное соединение 10), N.N'-диметилмочевины (0,48 г, 0,0055 моль), Pd2(dba)3 (0,2 г, 4,2 моль.%), ксантфоса (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (0,2 г, 6,5 моль.%) и Cs2CO3 (4,0 г, 0,012 моль в диоксане (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4-5 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (20% этилацетата в гексане) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,4 г, 30%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1.26-1.31 (t, 3Н), 3.39 (s, 3Н), 3.55 (s, 3Н), 3.93 (s, 2H), 4.16-4.23 (q, 2H), 6.71 (s, 1H), APCIMS (m/z) 283.0 (M+H)+. ИК (KBr): 3114, 2986, 1722, 1697, 1657, 1495, 1201 см-1. Точка плавления: 159161°C.
Способ F. Смесь этил-4-[(1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)сульфанил]-3оксобутаноата (1 кг) и полифосфорной кислоты (8 кг) перемешивали при 60-70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно гасили водой (40 л). Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой (2 л). Осадок растворяли в дихлорметане (10 л) и смесь промывали водой (2х3 л). Слои разделяли, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и обрабатывали углем (10 г) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением остатка, который растирали в порошок с этанолом (0,5 л) с получением 0,7 кг названного соединения.
Промежуточное соединение 6.
Получение (1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено [2,3Л]пиримидин-5-ил)уксусной ки слоты
- 31 031334
Способ А. Смесь этил-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5ил)ацетата (1,3 г, 4,850 ммоль) и H2SO4 (6 н, 12 мл) в 1,4-диоксане (12 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром. Твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром (10 мл) с получением 450 мг продукта (выход: 40%); 'Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 3.21 (s., 3Н), 3.45 (s, 3Н), 3.79 (s, 2Н), 7.01 (s, 1Н), 12.22 (br s, 1H).
Способ В. Раствор этил-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3^]пиримидин-5ил)ацетата (340,0 г, 1,20 моль) в 1,4-диоксане (1700 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением серной кислоты (3н., 133 мл в 1700 мл воды). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3-4 ч и концентрировали под вакуумом с получением масляной массы. Смесь разбавляли водой (1700 мл) и перемешивали в течение 30 мин при 25-30°С с получением продукта в виде светло-коричневого твердого вещества, которое дополнительно промывали водой. Продукт хорошо сушили и дополнительно перемешивали в дихлорметане (1220 мл). Твердое вещество фильтровали, промывали дихлорметаном (680 мл) и сушили с получением названного соединения (выход: 244 г, 80%).
Способ С. Раствор этил-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3^]пиримидин-5ил)ацетата (1 кг) в 1,4-диоксане (5 л) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением серной кислоты (3н., 0,4 л в 5 л воды). Реакционную смесь нагревали при 8090°С в течение 3-4 ч. К реакционной смеси добавляли воду (10 л) и охлаждали до 25-30°С. Неочищенный твердый продукт фильтровали и промывали водой (2х1 л). Продукт хорошо сушили и дополнительно перемешивали в дихлорметане (4 л). Твердое вещество фильтровали, промывали дихлорметаном (1 л) и сушили с получением 0,6 кг названного соединения.
Промежуточное соединение 7.
Получение Ы-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-[(1,3-диметил-2,6-диоксо1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)тио] -3 -оксобутанамида
СНз
К перемешиваемому раствору 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (224 мг, 0,801 ммоль) в сухом толуоле (6 мл) добавляли гидрид натрия (60% распространения в минеральном масле, 48 мг, 1,214 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Этил-4-[( 1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)сульфанил] -3 -оксобутаноат (200 мг, 0,607 ммоль) добавляли к вышеуказанной реакционной смеси и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 2% метанола в хлороформе с получением продукта в виде белого твердого вещества (выход: 25%); !Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3.14 (s, 3Н), 3.41 (s, 3Н), 3.95 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 7.53 (t, J = 9.0 Гц, 1Н), 7.67 (s, 1H), 8.25-8.35 (m, 1H), 12.51 (brs, 1H).
Промежуточное соединение 8.
Получение 5-[2-(Ш-бензотриазол-1 -ил)-2-оксоэтил] - 1,3-диметилтиено [2,3Щ]пиримидин-2,4(Ш,
3Щдиона
К перемешиваемому раствору бензотриазола (563 мг, 4,724 ммоль) в сухом дихлорметане (15 мл) добавляли тионилхлорид (140 мг, 92 мкл, 1,181 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнат- 32 031334 ной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли (1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5-ил)уксусную кислоту (300 мг, 1,181 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный после выпаривания растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 10% этилацетата в хлороформе с получением 520 мг продукта в виде грязнобелого твердого вещества; !Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3.33 (s, 3Н), 3.59 (s, 3Н), 5.04 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.65(t, J=7.2 Гц, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.24 (d, J=8.1 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 9.
Получение сложного этилового эфира 2-амино-4-этоксикарбонилметилтиофен-3-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору этил-4-бромацетоацетата (275 г, 1,31 моль), этилцианоацетата (150 мл, 1,33 моль) в этаноле (3,5 л) добавляли Na2S.9H2O (330 г, 4,23 моль), а затем по каплям добавляли триэтиламин (210 мл, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 36 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и растворитель отгоняли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нгексан: этилацетат 4:1) с получением названного соединения. (36 г, 12%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1.27 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 4.19 (m, 4H), 6.00(s, 1H), 6.18 (br, 2H); APCI-MS (m/z) 257.96 (M+H)+. ИК (KBr): 3415.8, 3315.7, 2981, 1733, 1657, 1604, 1489, 1479, 1272, 1174, 1071, 1028, 707.8 см-1. Точка плавления:
71°С.
Промежуточное соединение 10.
Получение этил-2-бром-4-(2-этокси-2-оксоэтил)тиофен-3-карбоксилата
Безводный бромид меди (II) (7 г, 0,031 моль) и третичный бутилнитрил (6 г, 0,058 моль) в ацетонитриле добавляли к раствору сложного этилового эфира 2-амино-4-этоксикарбонилметил-тиофен-3карбоновой кислоты (10 г, 0,038моль) в ацетонитриле при 25-30°С и полученную смесь перемешивали при 60-65°С в течение 1-2 ч. После завершения выделения газа реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и выливали в 10% водный раствор хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией (25% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта в виде масла (3,1 г, 24%). !Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1.15-1.19 (t, 3Н), 1.26-1.30 (t, 3Н), 3.84 (s, 2H), 4.04-4.10 (q, 2H), 4.18-4.25 (q, 2Н), 7.50 (s, 1H), APCI-MS (m/z) 322.90 (М+Н)+. ИК (KBr): 3434, 2927, 1643, 1537, 1028, 747 см-1.
Пример 1. Получение №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-
2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено [2,3Д]пиримидин-5 -ил)ацетамида
Способ А. Раствор 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (38,66 г, 0,138 моль) в дихлорметане (154 мл) добавляли к раствору (1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3d]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (29,0 г, 0,114 моль) в дихлорметане (174 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. К вышеуказанной смеси добавляли 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (5,80 г, 0,0429 моль), а затем N-метилморфолин (13,53 г, 0,133 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. К этому добавляли (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид) (25,90 г, 0,135 моль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 25-30°С и перемешивали в течение 22-24 ч. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали дихлорметаном. Это дополнительно очищали его растворением в DMSO (1000 мл) при 6065°С и фильтровали через целитный слой. К отфильтрованному раствору добавляли деминерализованную воду (3,5 л). Полученный осажденный продукт фильтровали на воронке Бюхнера при 25-30°С и промывали водой. Твердое вещество выгружали и сушили (выход: 47 г, 65%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO d6): δ 3.19 (s, 3Н), 3.46 (s, 3Н), 4.07 (s, 2Н), 7.07 (s, 1Н), 7.48-7.54 (t, J=9.0 Гц, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.30-8.37 (q, J=7.8 Гц, 1H), 12.48 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 517.09 (M+H)+. ИК (KBr): 3218, 3101, 1699, 1642, 1626, 1561, 1480, 1307, 1128, 1019, 743 см-1. Точка плавления: 274°С.
Способ В. К перемешиваемому раствору 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина
- 33 031334 (11,9 г, 42,553 ммоль) в сухом толуоле (350 мл) добавляли гидрид натрия (60% распространения в минеральном масле, 1,02 г, 42,553 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Этил-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-й]пиримидин-5-ил)ацетат (10,0 г, 35,460 ммоль) добавляли к вышеуказанной реакционной смеси и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли другую часть гидрида натрия (60% распространения в минеральном масле, 1,02 г, 42,553 ммоль) и далее кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и гасили с применением HCl (1н., 150 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из изопропилового спирта с получением продукта в виде белого твердого вещества (выход: 90%).
Способ С. К перемешиваемому раствору Ы-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил}-4-[(1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)тио]-3-оксобутанамида (85 мг, 0,159 ммоль) в сухом толуоле (1,5 мл) добавляли пентоксид фосфора (34 мг, 0,238 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 15 мл) и объединенный органический экстракт промывали водой (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный после выпаривания растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 10% этилацетата в хлороформе с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (выход: 65%);
Способ D. К перемешиваемому раствору 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (118 мг, 0,422 ммоль) в сухом THF (15 мл) добавляли гидрид натрия (60% распространения в минеральном масле, 12,17 мг, 0,507 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. 5-[2-(1H-Бензотриазол-1-ил)-2-оксоэтил]-1,3-диметилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)дион (150 мг, 0,422 ммоль) добавляли к вышеуказанной реакционной смеси и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и гасили HCl (1н., 10 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество перекристаллизовывали из изопропилового спирта с получением продукта в виде белого твердого вещества (выход: 15%).
Способ Е. К перемешиваемому раствору (1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3й]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,393 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) добавляли EDCI (90 мг, 0,471 ммоль), HOBt (16 мг, 0,117 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (5 мг, 0,039 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10-15 мин. 4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-
1,3-тиазол-2-амин (110 мг, 0,393 ммоль) затем добавляли к реакционной смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли метанолом (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией. Твердый продукт дополнительно очищали перекристаллизацией из изопропанола с получением желаемого продукта.
Способ F. К перемешиваемому раствору (1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3й]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (1 кг) в дихлорметане (6 л) добавляли раствор 4-[2,4-дифтор-3(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (1,33 кг) в дихлорметане (4 л) при 0-5°С и смесь перемешивали в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли HOBt (0,2 кг) и N-метилморфолин (0,46 кг) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли (1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид)гидрохлорид (EDCI-HCl) (0,89 кг) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0-5°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 25-30°С и перемешивали в течение 36-40 ч. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали дихлорметаном. К неочищенному твердому веществу добавляли DMSO (29 л) и перемешивали при 50-60°С, пока не наблюдался прозрачный раствор. Раствор отфильтровывали через целитный слой и к фильтрату добавляли воду (75 л). Осажденный продукт фильтровали, промывали водой и сушили с получением 1,0 кг названного соединения.
Пример 2. Получение формы X №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3диметил-2,4-диоксо-1,2,3.4-тетрагидротиено[2,3-й]пиримидин-5-ил)ацетамида
К перемешиваемому раствору (1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-й]пиримидин-5ил)уксусной кислоты (0,5 г, 1,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли EDCI (0,43 г, 2,2 ммоль), HOBt (0,07 г, 0,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,02 г, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10-15 мин. Добавляли 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-
1,3-тиазол-2-амин (0,55 г, 1,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли
- 34 031334 метанолом (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Отделенное твердое вещество собирали фильтрацией. Его промывали метанолом и сушили с получением 0,240 г формы X №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-
1,2,3,4-тетрагидротиено [2,3Л]пиримидин-5-ил)ацетамида.
Пример 3. Получение формы Y №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Л]пиримидин-5-ил)ацетамида.
К раствору (1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Л]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (300 г, 1,181 моль) в дихлорметане (1,8 л) добавляли раствор 4-[2,4-дифтор-3(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амина (400,5 г, 1,430 моль) в дихлорметане (1,2 л) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли HOBt (60 г, 0,44 моль) и N-метилморфолин (139,94 г, 1,36 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид)гидрохлорид (EDCI-HCl) (267,91 г, 1,39 моль) и перемешивали в течение 3 ч при 0-5°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 25-30°С и перемешивали в течение 36-40 ч.
Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали дихлорметаном. Полученное твердое вещество сушили с получением 385 г формы Y №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Л]пиримидин-5-ил)ацетамида.
Пример 4. Получение формы Z №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Л]пиримидин-5-ил)ацетамида.
Полученное в примере 2 твердое вещество растворяли в DMSO (7,3 л) и перемешивали при 50-60°С с получением прозрачного раствора. К раствору добавляли уголь (3,6 г) и перемешивали. Раствор отфильтровывали через целитный слой. К фильтрату добавляли воду (15 л) и перемешивали. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением 365 г формы Z N-{4-[2,4дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено [2,3-d] пиримидин-5 -ил)ацетамида.
Пример 5. Получение кристаллической калийной соли Щ-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-
1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Л]пиримидин-5-ил)ацетамида], называемой как форма I.
К перемешиваемому раствору №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Л]пиримидин-5-ил)ацетамида (1,0 г; 1,93 ммоль) в абсолютном этаноле (7,0 мл) и н-пентане (25 мл) по каплям добавляли свежеприготовленный трет-бутилат калия в этаноле (0,228 г трет-бутилата калия в 3,0 мл этанола) в атмосфере азота при -5,0-0°С и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,0 ч. Добавляли н-пентан (5,0 мл) и реакционную смесь сохраняли в течение 1-2 ч при комнатной температуре. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили в течение 3-4 ч при 30-35°С под вакуумом. Высушенное твердое вещество перемешивали в ацетонитриле (10 мл) в течение 1-2 ч. Твердое вещество собирали на воронке Бюхнера и промывали ацетонитрилом (2 мл). Твердое вещество сушили в течение 8-10 ч при 30-35°С под вакуумом. 1Н ЯМР (300 Гц, DMSO-d6): 8.373-8.452 (m, 1H); 7.338-7.403 (t, 1Н); 7.037-7.048 (d, J=3.3, 1H); 6.903 (s, 1H); 3.827 (s, 2H); 3.465 (s, 3H); 3.235 (s, 3H). APCI-MS (m/z): 517.02 (M+H)+. Выход: 89,89%.
Пример 6. Получение кристаллической калийной соли Щ-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-
1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Л]пиримидин-5-ил)ацетамида], называемой как форма II.
К перемешиваемому раютвору кристаллического №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Л]пиримидин-5-ил)ацетамида (1,0 г, 1,93 ммоль) в н-пентане (25,0 мл) добавляли трет-бутанол (6,0 мл) при -5,0-0°С в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. К этой реакционной смеси по каплям добавляли свежеприготовленный раствор трет-бутилата калия в трет-бутаноле (0,239 г трет-бутилата калия в 2,0 мл трет-бутанола) при -5-0°С и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали 5,0 мл н-пентана. Твердое вещество сушили в течение 3-4 ч при 3035°С под вакуумом. Высушенное твердое вещество заполняли в колбу с последующим добавлением 10 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 ч. Твердое вещество фильтровали и промывали 1,0 мл ацетонитрила и сушили в течение 8-10 ч при 30-35°С под вакуумом. Выход: 0,9 г, 90%.
Пример 7. Получение аморфной калийной соли Щ-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Л]пиримидин-5-ил)ацетамида].
Калийную соль №{4-[2,4-дифтор-3 -(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}-2-( 1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Л]пиримидин-5-ил)ацетамида (1 г) нагревали до 300-320°С на колбонагревателе, чтобы расплавить соединение при пониженном давлении. Затем его охлаждали до комнатной температуры с получением 0,8 г аморфной формы.
Пример 8. Получение кристаллический натриевой соли Щ-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-
1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Л]пиримидин-5-ил)ацетамида], называемой как форма А.
- 35 031334
Ы-{4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидротиено[2,3Д]пиримидин-5-ил)ацетамид (1,0 г, 1,93 ммоль) вносили в колбу с последующим добавлением абсолютного этанола (15,0 мл) в атмосфере азота. Реакционную массу охлаждали до -5,00°С и далее поддерживали в течение 10 мин. В отдельной колбе готовили ~3,0% раствор метилата натрия в этаноле (0,157 г метилата натрия в 5,0 мл этанола). Раствор метилата натрия медленно добавляли в реакционную массу при -5-0°С и поддерживали в течение 1 ч. Растворитель отгоняли при 30-35°С с получением твердого вещества. Твердое вещество сушили в течение 1-2 ч при 30-35°С под вакуумом. Высушенное твердое вещество перемешивали в ацетонитриле (10 мл) в течение 1-2 ч при комнатной температуре. Твердое вещество собирали на воронке Бюхнера и сушили в течение 3-4 ч при 30-35°С под вакуумом. 1Н ЯМР (300 Гц, DMSO-d6): 8.382 (m, 1H); 7.458-7.393 (t, 1H); 7.273-7.263 (d, J=3.0, 1H); 6.96 (s, 1H); 3.937 (s, 2H); 3.461 (s, 3H); 3.214 (s, 3H). APCI-MS (m/z): 517.02 (M+H)+. Выход: 86,37%.
Пример 9. Получение [Ы-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-
2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Д]пиримидин-5-ил)ацетамида] натрия в аморфной форме.
Ы-{4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидротиено[2,3Д]пиримидин-5-ил)ацетамид (1 г, 1,93 ммоль) вносили в колбу с последующим добавлением абсолютного этанола (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до -5-0°С и далее поддерживали в течение 10 мин, В отдельной колбе готовили ~4% раствор трет-бутилата натрия в этаноле (0,195 г трет-бутилата натрия в 5 мл этанола). Раствор трет-бутилата натрия медленно добавляли в реакционную массу при -5-0 °С и поддерживали в течение 1 ч. Растворитель полностью отгоняли при 30-35°С под вакуумом до получения твердого вещества. Твердое вещество сушили в течение 1-2 ч при 30-35°С под вакуумом. Ή ЯМР (300 Гц, DMSO-d6): 8.37-8.45 (m, 1H); 7.37-7.43 (t, 1H); 7.09-7.08 (d, J = 3.0 Гц, 1Н); 6.90 (s, 1Н); 3.83 (s, 2Н); 3.46 (s, 3Н); 3.23 (s, 3Н). APCI-MS (m/z): 517.02 (М+Н)+. Выход: 91,40%.
Пример 10. Получение кристаллической литиевой соли [Ы-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-
1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3Д]пиримидин-5-ил)ацетамида], обозначенной как альфа.
Ы-{4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидротиено[2,3Д]пиримидин-5-ил)ацетамид (1 г, 1,93 ммоль) вносили в колбу с последующим добавлением абсолютного этанола (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до -5-0°С и поддерживали в течение 10 мин. Лития гидроксид моногидрат (0,122 г, 2,90 ммоль) медленно добавляли порционно к реакционной смеси при -5-0°С и далее поддерживали в течение 1 ч. Растворитель полностью отгоняли при 30-35°С под вакуумом с получением твердого вещества. Твердое вещество сушили в течение 1-2 ч при 30-35°С под вакуумом. Твердое вещество перемешивали в диэтиловом эфире (15 мл) в течение 1-2 ч, собирали на воронке Бюхнера и промывали диэтиловым эфиром (15 мл). Твердое вещество сушили в течение 1-2 ч при 30-35°С под вакуумом. 1Н ЯМР (300 Гц, DMSO-d6): 8.42-8.36 (m, 1Н); 7.36-7.43 (t, 1H); 7.03-7.04 (d, J=3.3 Гц, 1H); 6.89 (s, 1H); 3.81 (s, 2H); 3.42 (s, 3H); 3.23 (s, 3H). APCI-MS (m/z): 517.02 (M+H)+. Выход: 90%.
Пример 11. Изучения растворимости соединения формулы (II) и его натриевой и калийной соли.
I. Методика.
Для определения растворимости соединения в различных биорелевантных средах с различным значением рН использовали способ встряхивания колбы и количественное описание проводили с применением способа ВЭЖХ.
II. Экспериментальная часть.
Следующие биорелевантные среды и воду отбирали для изучения поведения растворимости.
i. FaSSIF (имитация желудочного сока натощак) рН 6,5.
ii. FeSSIF (имитация желудочного сока после еды) рН 5,0.
iii. Вода.
Процедура. Исследуемое вещество (1 мг) вносили в пробирку для исследования и среду [FaSSIF (рН 6,5) или FeSSIF (рН 5,0) или воду] добавляли с увеличением в 1 мл при встряхивании. После завершения добавления 10 мл среды содержащие исследуемый раствор пробирки для исследования помещали в установку механического классификатора при 37°С и 200 rpm для встряхивания до приблизительно 15 мин. После встряхивания содержимое каждого сосуда фильтровали через 0,45 мк фильтр. Фильтрованный раствор анализировали с применением ВЭЖХ для количественного описания. Исследуемый раствор 1 мг в 10 мл DMSO использовали в качестве стандартного образца для определения количества растворенного исследуемого вещества в каждой среде. Растворимость в каждой среде выражена в мкг/мл (табл. 10).
- 36 031334
Таблица 10 Данные растворимости для соединения (II) и его натриевой и калийной соли
| Буферы | Соединение (II) (Конц, в мкг/мл) | Натриевая соль соединения (II) (Конц, в мкг/мл) | Калийная соль соединения (II) (Конц, в мкг/мл) |
| FaSSIF (pH 6,5) | 0,16 | 1,07 | 5,91 |
| FeSSIF (pH 5,0) | 0,06 | 0,24 | 5,53 |
| Вода | 0,1 | 0,13 | 0,49 |
Пример 12. Исследования стабильности солей соединения формулы II.
Соли соединения формулы II хранили при условиях, как показано ниже в таблице и общее количество продуктов распада (сопутствующие вещества), а также содержание наибольшей примеси, образованных при хранении, устанавливали при помощи ВЭЖХ. Материал упаковывали во внутренний прозрачный полиэтиленовый пакет под азотом, обтянутый мешком из черной полиэтиленовой пленки, покрытый трехслойным пакетом из алюминиевой фольги, помещали в барабан ПЭНД и подвергали условиям, указанным в табл. 11.
Таблица11
| Условия хранения | Условие 1 | Условие 2 | Условие 3 |
| Температура | 25 ± 2°С | 30 ± 2°С | 40±2°С |
| Влажность (%RH) | 60 ± 5% RH | 65 ± 5% RH | 75 ± 5% RH |
| Интервалы исследования | 0,1,2,3,6,9 месяцев | 0,1,2,3,6 месяцев | 0,1, 2, 3,6 месяцев |
Стабильность солей соединения формулы II при условии хранения 1.
Таблица 12
| Соли | Объект испытания (%) | Пе | риод хранения (месяцы) | ||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | ||
| Калийная | Сопутствующие вещества | 0,44 | 0,45 | 0,31 | 0,43 | 0,35 | 0,35 |
| Содержание наибольшей примеси | 0,26 | 0,27 | 0,19 | 0,26 | 0,21 | 0,21 | |
| Натриевая | Сопутствующие вещества | 0,22 | 0,28 | 0,36 | 0,38 | 0,51 | 0,75 |
| Содержание наибольшей примеси | 0,05 | 0,06 | 0,10 | 0,11 | 0,23 | 0,39 |
Стабильность солей соединения формулы II при условии хранения 2.
Таблица 13
| (%) | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | |
| Калийная | Сопутствующие вещества | 0,44 | NT | NT | NT | 0,51 |
| Содержание наибольшей примеси | 0,26 | NT | NT | NT | 0,31 | |
| Натриевая | Сопутствующие вещества | 0,22 | 0,30 | 0,40 | 0,47 | 0,71 |
| Содержание наибольшей примеси | 0,05 | 0,05 | 0,14 | 0,18 | 0,35 |
NT: не испытан.
Стабильность соединения формулы II при условиях хранения 3.
Таблица 14
| Соли | Объект испытания (%) | Период х | ранения (месяцы) | |||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | ||
| Калийная | Сопутствующие вещества | 0,44 | 0,44 | 0,32 | 0,46 | 0,52 |
| Содержание наибольшей примеси | 0,26 | 0,27 | 0,20 | 0,28 | 0,32 | |
| Натриевая | Сопутствующие вещества | 0,22 | 0,54 | 0,70 | 0,77 | 1,0 |
| Содержание наибольшей примеси | 0,05 | 0,22 | 0,36 | 0,39 | 0,58 |
Пример 13. Исследования растворения соединения формулы (II), натриевой соли соединения формулы (II) и калийной соли соединения формулы (II).
Суспензию соединения формулы (II) и его солей в той же композиции готовили с применением традиционной методики гомогенизации. % высвобождения лекарственного средства определяли сравнением с 10 мг эквивалентами суспензии (после обработки ультразвуком).
- 37 031334
Таблица 15
Исследования растворения соединения формулы (II), его натриевой соли и калийной соли в форме суспензии
| № | Композиция | № партии | ||
| 1А Соединение (II) | 2А Натриевая соль соединения формулы (II) | ЗА Калийная соль соединения формулы (II) | ||
| 1 | Активный ингредиент | 10 мг | 10 мг | 10 мг |
| 2 | Kollidon VA 64 | 40 мг | 40 мг | 40 мг |
| 3 | Лаурилсульфат натрия (SLS) | 20 мг | 20 мг | 20 мг |
| 4 | Очищенная вода | по необходимости | по необходимости | по необходимости |
| % высвобождения лекарственного средства через 15 минут | 0,40 | 1,2 | 6,3 |
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Калийная соль №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, представленного формулой (II) нзС.мО**..сн3 (П) .
- 2. Калийная соль №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5-ил)ацетамида, представленного формулой (II) по п.1 в кристаллической форме.
- 3. Калийная соль №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5-ил)ацетамида по п.1 в аморфной форме.
- 4. Калийная соль №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5-ил)ацетамида по п.1, характеризующаяся содержанием воды менее чем приблизительно 5%.
- 5. Калийная соль №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5-ил)ацетамида по п.1, где 10% частиц (D10) обладают размером в диапазоне от 0,5 до приблизительно 5 мкм.
- 6. Калийная соль №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5-ил)ацетамида по п.1, где 90% частиц (D90) обладают размером в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 150 мкм.
- 7. Калийная соль №{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин-5-ил)ацетамида по п.1 со средним размером частиц (D50) в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 20 мкм.- 38 031334Фиг. 1Фиг. 3- 39 031334
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1687MU2012 | 2012-06-08 | ||
| US201261665282P | 2012-06-27 | 2012-06-27 | |
| IN3519MU2012 | 2012-12-13 | ||
| US201261748016P | 2012-12-31 | 2012-12-31 | |
| PCT/IB2013/054703 WO2013183035A2 (en) | 2012-06-08 | 2013-06-08 | Amides of 2-amino-4-arylthiazole compounds and their salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201492054A1 EA201492054A1 (ru) | 2016-08-31 |
| EA031334B1 true EA031334B1 (ru) | 2018-12-28 |
Family
ID=54193746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201492054A EA031334B1 (ru) | 2012-06-08 | 2013-06-08 | Амиды 2-амино-4-арилтиазольных соединений и их соли |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9458173B2 (ru) |
| EP (1) | EP2858999B1 (ru) |
| JP (1) | JP5989900B2 (ru) |
| KR (1) | KR20150015488A (ru) |
| CN (1) | CN104350058A (ru) |
| AP (1) | AP3546A (ru) |
| AU (1) | AU2013273118B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014029155A2 (ru) |
| CA (1) | CA2873570C (ru) |
| CL (1) | CL2014003317A1 (ru) |
| EA (1) | EA031334B1 (ru) |
| HK (1) | HK1207643A1 (ru) |
| IL (1) | IL236084A0 (ru) |
| IN (1) | IN2014MN02467A (ru) |
| MX (1) | MX354014B (ru) |
| MY (1) | MY165622A (ru) |
| NZ (1) | NZ701721A (ru) |
| PE (1) | PE20142306A1 (ru) |
| PH (1) | PH12014502685B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201408093PA (ru) |
| WO (1) | WO2013183035A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201500082B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150040265A (ko) | 2012-06-08 | 2015-04-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 플라비비리대 바이러스의 마크로시클릭 저해제 |
| AR091279A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae |
| BR112015030341A2 (pt) | 2013-06-20 | 2017-07-25 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | formulações de nanoparticulado e processo para prepará-las, composição farmacêutica e uso de composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável e estabilizante de superfície |
| WO2016023832A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Hydra Biosciences, Inc. | Thieno- and furo[2,3-d]pyrimidine-2,4[1h,3h]-dione derivatives as trpc5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| US20190175599A1 (en) * | 2014-09-16 | 2019-06-13 | Glemark Pharmaceuticals S.A. | Trpa1 antagonist for the treatment of pain associated to diabetic neuropathic pain |
| TW202321229A (zh) | 2021-08-18 | 2023-06-01 | 美商富曼西公司 | 殺真菌的取代的雜環化合物 |
| CN114671875A (zh) * | 2022-04-27 | 2022-06-28 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 新型二氢嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010109334A2 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Thienopyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2248231A1 (de) | 1972-10-02 | 1974-04-11 | Basf Ag | 3-aminoisothiazolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine |
| SE9701398D0 (sv) | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| ES2193839B1 (es) * | 2001-06-22 | 2005-02-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de 6-fenildihidropirrolpirimidindiona. |
| WO2004014916A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors |
| US6890923B2 (en) | 2002-12-16 | 2005-05-10 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| WO2004055054A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Novartis Ag | Anktm1, a cold-activated trp-like channel expressed in nociceptive neurons |
| CA2536313A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused pyrimidine derivative and use thereof |
| EP1713815A4 (en) | 2004-02-11 | 2009-03-11 | Smithkline Beecham Corp | PTH AGONISTS |
| WO2005089206A2 (en) | 2004-03-13 | 2005-09-29 | Irm Llc | Modulators of ion channel trpa1 |
| JPWO2006083005A1 (ja) | 2005-02-03 | 2008-06-26 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体およびその用途 |
| CA2617788A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Apogee Biotechnology Corporation | Sphingosine kinase inhibitors and methods of their use |
| US20070105920A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Akzo Nobel N.V. | 2-(Benzimidazol-1-Yl)-N-(4-phenylthiazol-2-yl) acetamide derivatives |
| TW201900217A (zh) | 2005-12-22 | 2019-01-01 | 美商海卓勒生物科學公司 | 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物 |
| CN101454318A (zh) * | 2006-03-22 | 2009-06-10 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 吡啶并嘧啶衍生物及其作为pde4抑制剂的用途 |
| TW200800997A (en) | 2006-03-22 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2011201776A (ja) | 2008-07-23 | 2011-10-13 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | ヘテロシクリデン−ｎ−（３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド誘導体 |
| CL2008000252A1 (es) | 2007-01-29 | 2008-03-14 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de quinazolinona o pirimidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades mediadas por los canales de calcio, tales como dolor, depresion, enfermedades cardiovasculares, respir |
| CN101801362B (zh) | 2007-06-22 | 2014-01-22 | 海德拉生物科学公司 | 用于治疗病症的方法和组合物 |
| WO2010004390A1 (en) * | 2008-06-17 | 2010-01-14 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Quinazoline dione derivatives as trpa1 modulators |
| WO2009158719A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Hydra Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treating disorders |
| US8623880B2 (en) | 2009-03-23 | 2014-01-07 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidine-dione derivatives as TRPA1 modulators |
| SG174403A1 (en) | 2009-03-23 | 2011-10-28 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Isothiazolo-pyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators |
| EP2411393B1 (en) | 2009-03-23 | 2014-01-22 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidine-dione derivatives as trpa1 modulators |
| EP2655377B1 (en) | 2010-12-20 | 2016-03-30 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | 2-amino-4-arylthiazole compounds as trpa1 antagonists |
-
2013
- 2013-06-08 WO PCT/IB2013/054703 patent/WO2013183035A2/en active Application Filing
- 2013-06-08 EA EA201492054A patent/EA031334B1/ru unknown
- 2013-06-08 JP JP2015515642A patent/JP5989900B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-08 AP AP2014008076A patent/AP3546A/xx active
- 2013-06-08 US US14/402,608 patent/US9458173B2/en active Active
- 2013-06-08 IN IN2467MUN2014 patent/IN2014MN02467A/en unknown
- 2013-06-08 BR BR112014029155A patent/BR112014029155A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-06-08 CN CN201380030184.XA patent/CN104350058A/zh active Pending
- 2013-06-08 MY MYPI2014003389A patent/MY165622A/en unknown
- 2013-06-08 AU AU2013273118A patent/AU2013273118B2/en not_active Ceased
- 2013-06-08 PE PE2014002226A patent/PE20142306A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-06-08 NZ NZ701721A patent/NZ701721A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-06-08 EP EP13742279.6A patent/EP2858999B1/en active Active
- 2013-06-08 SG SG11201408093PA patent/SG11201408093PA/en unknown
- 2013-06-08 CA CA2873570A patent/CA2873570C/en active Active
- 2013-06-08 MX MX2014014482A patent/MX354014B/es active IP Right Grant
- 2013-06-08 KR KR1020147033855A patent/KR20150015488A/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-12-02 PH PH12014502685A patent/PH12014502685B1/en unknown
- 2014-12-04 IL IL236084A patent/IL236084A0/en unknown
- 2014-12-04 CL CL2014003317A patent/CL2014003317A1/es unknown
-
2015
- 2015-01-07 ZA ZA2015/00082A patent/ZA201500082B/en unknown
- 2015-08-27 HK HK15108333.2A patent/HK1207643A1/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010109334A2 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Thienopyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators |
| WO2010109329A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Furopyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY165622A (en) | 2018-04-18 |
| ZA201500082B (en) | 2015-12-23 |
| IN2014MN02467A (ru) | 2015-07-10 |
| AP3546A (en) | 2016-01-14 |
| PE20142306A1 (es) | 2015-01-16 |
| IL236084A0 (en) | 2015-02-01 |
| PH12014502685A1 (en) | 2015-01-26 |
| AP2014008076A0 (en) | 2014-11-30 |
| BR112014029155A2 (pt) | 2017-06-27 |
| JP5989900B2 (ja) | 2016-09-07 |
| EA201492054A1 (ru) | 2016-08-31 |
| NZ701721A (en) | 2016-03-31 |
| PH12014502685B1 (en) | 2015-01-26 |
| US20150111038A1 (en) | 2015-04-23 |
| KR20150015488A (ko) | 2015-02-10 |
| CA2873570C (en) | 2016-11-01 |
| MX354014B (es) | 2018-02-08 |
| WO2013183035A3 (en) | 2014-02-27 |
| CL2014003317A1 (es) | 2015-02-13 |
| HK1207643A1 (en) | 2016-02-05 |
| SG11201408093PA (en) | 2015-01-29 |
| EP2858999A2 (en) | 2015-04-15 |
| EP2858999B1 (en) | 2017-05-10 |
| JP2015520183A (ja) | 2015-07-16 |
| AU2013273118B2 (en) | 2015-11-05 |
| AU2013273118A1 (en) | 2014-11-27 |
| US9458173B2 (en) | 2016-10-04 |
| WO2013183035A2 (en) | 2013-12-12 |
| MX2014014482A (es) | 2015-06-05 |
| CN104350058A (zh) | 2015-02-11 |
| CA2873570A1 (en) | 2013-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA031334B1 (ru) | Амиды 2-амино-4-арилтиазольных соединений и их соли | |
| DE69304243T2 (de) | Chinolin-Verbindungen als Angiotensin-II-Antagoniste | |
| RU2197481C2 (ru) | Производные хинолина | |
| US5804588A (en) | Quinoline carboxanides and their therapeutic use | |
| US20100041699A1 (en) | Microcrystalline (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl) acetic acid | |
| US5736549A (en) | Hypoxanthine and guanine compounds | |
| RU2451019C2 (ru) | Гетероциклические соединения в качестве антагонистов crth2 рецептора | |
| KR102678977B1 (ko) | Cxcr4 저해제로서 헤테로아릴 화합물, 그 조성물 및 이용 방법 | |
| US9776961B2 (en) | Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same | |
| EP2205611A2 (en) | Processes for the preparation of prasugrel, and its salts and polymorphs | |
| DE69219807T2 (de) | Thienopyridinderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| JP2000505451A (ja) | キノロン類およびこれらの治療的使用 | |
| EP0682021A1 (de) | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JP3014001B2 (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| CN101087792A (zh) | 制备双环化合物的合成方法 | |
| DE602005002847T2 (de) | Thienopyridoncarbonsäureamide und deren medizinische verwendung | |
| CN107793360B (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用 | |
| DD220307A5 (de) | Verfahren zur herstellung von polycyclische carbonsaeureverbindungen | |
| US20050153954A1 (en) | Novel crystalline polymorph form-vi of olanzapine and a process for preparation thereof | |
| WO2003091260A9 (en) | Novel crystalline polymorph form-vi of olanzapine and a process for preparation thereof | |
| JP2000344775A (ja) | 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| NO166185B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-7-(2-tientylmetyl)-4-pyrrolo(2,3-d)pyrimidon eller et farmasoeytisk akseptabelt base- eller syreaddisjonssalt derav. | |
| JPH08119941A (ja) | キノリン−２−イル安息香酸類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |