JP2000505451A - キノロン類およびこれらの治療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記の一般式(Ｉ)で表される化合物または該化合物の製剤学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物： nは３までの整数を示し、Ｒ¹はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを示し、該環のいずれもアリールとヘテロアリールから選択される第２の環と縮合して二環式構造を形成してもよく、また、特定の環もしくは各々の環は所望によりハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ(またはＣＯ₂ＨのＣ_1-6アルキルエステルもしくはＣ_1-6アルキルアミド)、Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ⁶Ｒ⁷およびＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なっていてもよく、各々Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ(もしくはそのＣ_1-6アルキルエステルもしくはＣ_1-6アルキルアミド)、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷またはＣ_1-6アルキル[該アルキルは所望によりハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ(もしくはそのＣ_1-6アルキルエステルもしくはＣ_1-6アルキルアミド)、ＮＲ⁶Ｒ⁷もしくはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷によって置換されていてもよい]を示すか、あるいはＲ³〜Ｒ⁵のいずれかの２つの基は所望により置換された炭素環、芳香族環、ヘテロ芳香族環または飽和炭素環もしくはヘテロ芳香族環を形成し、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、アリールスルホニルまたはＣ_1-6アルキルスルホニルを示すか、あるいはＮＲ⁶Ｒ⁷は５員環もしくは６員環(例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環またはピペラジン環)を形成し、Ｘは−(ＣＲ⁹Ｒ¹⁰)_2-3、−Ｙ−(ＣＲ⁹Ｒ¹⁰)₂-、−(ＣＲ⁹Ｒ¹⁰)₂−Ｙ−、−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−Ｙ−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−および−Ｙ−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−Ｚ−から成る群から選択される結合基を示し[ＹおよびＺは相互に独立してＮＲ¹¹、ＯまたはＳ(Ｏ)_0-2を示す(但し、ＹとＺは同時にＳ(Ｏ)_0-2を示さない)]、ＱはＯまたはＳを示し、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異なっていてもよく、各々ＨまたはＣ_1-6アルキルを示す。

Description

【発明の詳細な説明】 キノロン類およびこれらの治療的使用 発明の分野 この発明は新規なキノロン誘導体および製剤学的に許容され得るこれらの塩類 、これらの製造法並びにこれらの配合物および製剤としての使用に関する。 発明の背景 キノロンおよびキノリジン化合物は主として抗菌剤(ＪＰ−Ａ−０５０２５１ ６２;ＵＳ−Ａ−５０３７８３４;ＥＰ−Ａ−０４２００６９;ＪＰ−Ａ−０２０ ４０３７９;ＥＰ−Ａ−０３４３５６０;ＤＥ−Ａ−３８１６１１９;ＥＰ−Ａ− ０３０４１５８;ＦＲ−Ａ−２６４４７８４;ＷＯ−Ａ−９４１０１６３;ＤＥ− Ａ−３６４１３１２または抗ウイルス剤(ＵＳ−Ａ−４９５９３６３)として知ら れているが、５−リポキシゲナーゼのインヒビター(ＪＰ−Ａ−０２１２４８７ １)、強心剤と血管拡張剤(ＪＰ−Ａ−０１０６１４６１）および痛みを伴う末梢 疾患の処置のための５−ＨＴ₃アンタゴニストとしても知られている。 ＧＢ−Ａ−２２３６７５１には神経精神疾患処置に用いられる５−ＨＴ₃アン タゴニストとしてのキノロン−３−カルボキサミドが記載されている。ＵＳ−Ａ −４００１２４３には抗菌剤としてのベンゾキノリン−２−カルボン酸およびそ のエステルが記載されている。ＧＢ−Ａ−１４３３１５１には喘息を含むアレル ギーの処置剤として有用なＮ−テトラゾリル−ベンゾキノリジン−２−カルボキ サミドが開示されている。 ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)と腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)、これらの作用様式お よびこれらのインヒビターとしての治療的有用性はＷＯ−Ａ−９７０４７７５お よびＷＯ−Ａ−９７０４７７９に開示されており、これらの公報の記載内容も本 明細書の一部を成すものである。これらの文献にはＰＤＥとＴＮＦのインヒビタ ーとしての有用性を有するキノロン類が開示されている。 発明の概要 本発明は、疾病状態、例えば、細胞活性を仲介するタンパク質と関連する疾病 状態を、例えば腫瘍壊死因子の抑制および／またはホスホジエステラーゼＩＶの 抑制によって処置するための化合物およびその使用に関する。 即ち、本発明は次式(Ｉ)で表される新規な化合物および製剤学的に許容される 該化合物の塩、溶媒和物および水和物に関する： nは３までの整数を示し、 Ｒ¹はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを示し 、該環のいずれもアリールとヘテロアリールから選択される第２の環と縮合して 二環式構造を形成してもよく、また、特定の環もしくは各々の環は所望によりハ ロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ(またはＣＯ₂ＨのＣ_1-6 アルキルエステルもしくはＣ_1-6アルキルアミド)、Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ⁶Ｒ⁷ およびＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択される１または複数の置換基によって置換されて いてもよく、 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なっていてもよく、各々Ｈ、ハロゲン原子 、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ(もしくはそのＣ_1-6アルキルエ ステルもしくはＣ_1-6アルキルアミド)、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷またはＣ_1-6ア ルキル[該アルキルは所望によりハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、 ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ(もしくはそのＣ_1-6アルキルエステルもしくはＣ_1-6アルキルアミ ド)、ＮＲ⁶Ｒ⁷もしくはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷によって置換されていてもよい]を示すか 、あるいはＲ³〜Ｒ⁵のいずれかの２つの基は所望により置換された炭素環、芳香 族環、ヘテロ芳香族環または飽和炭素環もしくはヘテロ芳香族環を形成し、 Ｒ⁶およびＲ⁷は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、 シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコ キシカルボニル、アリールスルホニルまたはＣ_1-6アルキルスルホニルを示すか 、 あるいはＮＲ⁶Ｒ⁷は５員環もしくは６員環(例えば、ピロリジン環、ピペリジン 環、モルホリン環またはピペラジン環)を形成し、 Ｘは−(ＣＲ⁹Ｒ¹⁰)_2-3−、Ｙ−(ＣＲ⁹Ｒ¹⁰)₂−、−(ＣＲ⁹Ｒ¹⁰)₂−Ｙ−、−Ｃ Ｒ⁹Ｒ^10-Ｙ−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−および−Ｙ−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−Ｚ−から成る群から選択され る結合基を示し[ＹおよびＺは相互に独立してＮＲ¹¹、ＯまたはＳ(Ｏ)_0-2を示す (但し、ＹとＺは同時にＳ(Ｏ)_0-2を示さない)]、 ＱはＯまたはＳを示し、 Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異なっていてもよく、各々ＨまたはＣ_1-6ア ルキルを示す。 置換基および／または変数の組合せは、該組合せが安定な化合物をもたらす場 合にのみ許容される。 発明の説明 製剤学的に許容され得る塩は製剤学的に許容され得る塩基性塩および酸付加塩 である。式(Ｉ)で表される化合物のうち酸性基を有するものは塩基性塩を形成す る。製剤学的に許容され得る塩基性塩には、金属塩、例えばナトリウム塩のよう なアルカリ金属塩または有機アミン塩、例えば、エチレンジアミンから形成され る塩等が含まれる。 式(Ｉ)で表される化合物のうちアミノ基を有するものは酸付加塩を形成する。 適当な酸付加塩には製剤学的に許容され得る無機塩(例えば、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩)および製剤学的に許容され得 る有機酸付加塩(例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハ ク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタ ル酸、α−グリセロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩)が含まれる。式 (Ｉ)で表される化合物の製剤学的に許容され得る塩は常套法によって調製される 。 当業者には明らかなように、式(Ｉ)で表される化合物の一部のものは１または 複数の互変異性体で存在するが、本発明には全ての互変異性体が包含される。 本発明による化合物は１個または複数個の非対称的に置換された炭素および／ または硫黄原子を含んでいてもよい。式(Ｉ)で表される化合物中に１個または複 数個の不斉中心が存在するときには立体異性体が得られるが、本発明には鏡像体 やジアステレオマーを含むこの種の全ての立体異性体およびラセミ混合物を含む これらの混合物も包含される。 本明細書で単独使用または他の基の一部として使用される「アルキル」には直鎖 状または分枝鎖状のアルキル基が含まれる。「シクロアルキル」には炭素原子数が 約３〜１０の非芳香族環系および多環系が含まれる。環状アルキルは随意に部分 的に不飽和であってもよい。「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基(アルキルは上述 の意義を有する)を意味する。「アルキルアミド」にはモノアルキルおよびジアル キルが含まれ、後者の場合、アルキル基(上述の意義を有する)は同一または異な っていてもよい。「アルキルカルボニル」はアルキル−ＣＯ−基を意味する(アル キル基は前記の意義を有する)。「アリール」は炭素原子数が約６〜１０の炭素環 状基を示す。「ヘテロアリール」は環原子数を約５〜約１０の芳香族の単環系もし くは多環系であって、環系の１個または複数個の環原子が窒素原子、酸素原子お よび硫黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。「ヘテ ロシクロ」は飽和もしくは部分的に飽和であってもよい環原子数が約５〜約１０ の単環系もしくは多環系であって環系の１個または複数個の原子が窒素原子、酸 素原子および硫黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する 。「アリールカルボニル」はアリール−ＣＯ−基を意味する。「アリールスルホニ ル」はアリール−ＳＯ₂−基を意味する。「アルキルスルホニル」はアルキル−ＳＯ₂ −基を意味する。「アルコキシカルボニル」はアルコキシ−ＣＯ−基を意味する 。Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のいずれか２個が連結する場合としては、メチレンジオキ シ(ＯＣＨ₂Ｏ)が例示される。「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原 子またはヨウ素原子を意味する。 本発明による式(Ｉ)で表される化合物は製剤学的に許容され得る形態のものが 好ましい。製剤学的に許容され得る形態とは、特に、通常の投与量において毒性 を示す物質を含有せずかつ通常の製剤用添加剤(例えば、希釈剤およびキャリア ー)を除いた純度が製剤学的に許容されるレベルにあることを意味する。製剤学 的に許容される純度(通常の製剤用添加剤を含まない)は少なくとも５０％、好ま しくは７５％、より好ましくは９０％、特に９５％である。 本発明による化合物は「ＴＮＦ仲介疾病もしくは疾病状態」、即ち、ＴＮＦがＴ ＮＦ自体の生産またはＴＮＦによる他のサイトカイン(特に限定的ではないが、 例えばＩＬ−１およびＩＬ−６)の放出によってＴＮＦが役割をはたす全てのい ずれかの疾病状態の予防もしくは処置に用いることができる。例えば、ＩＬ−１ が主要な成分となってその生産または作用がＴＮＦに応答して悪化するかまたは 該成分が分泌される疾病状態はＴＮＦによって仲介される疾病状態である。リン パ性毒性としても知られているＴＮＦ−βはカケクチンとしても知られているＴ ＮＦ−αと類似の構造的相同性を有し、また、いずれも類似の生物学的反応を誘 発されて同じ細胞レセプターに結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βはい ずれも本発明による化合物によって抑制される。従って、本明細書において特に 言及しない限りこれらは集合的に「ＴＮＦ」で示す。 本発明は哺乳類におけるＰＤＥ ＩＶの酵素活性もしくは触媒活性を必要に応 じて調整もしくは抑制するか、または哺乳類におけるＴＮＦ生産を必要に応じて 抑制する方法であって、式(Ｉ)で表される化合物または製剤学的に許容され得る その塩を哺乳類に有効量投与することを含む該方法に関する ＰＤＥ ＩＶインヒビターは次に示す疾病を含む種々のアレルギー性および炎 症性疾病の処置に有用である：喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、アトピ ー性湿疹、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼 の炎症、眼のアレルギー反応、好酸性肉芽腫、乾癬、ベチェット病、エリセマト シス、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、関節の炎症、関節炎、リューマチ性関 節炎およびその他の関節炎症状(例えば、リューマチ性脊椎炎および骨関節炎)、 敗血症ショック、敗血症、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋層と脳の再灌流傷害 、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸促迫症候群。さらに、ＰＤＥ ＩＶインヒビターは尿崩症および脳代謝抑制に関連する症状、例えば、脳老衰、 老年性痴呆(アルツハイマー病)、パーキンソン病に関連する記憶傷害、うつ病お よび多発性梗塞性痴呆の処置にも有用である。ＰＤＥ ＩＶインヒビターは神経 保護活性によって改善される症状、例えば、心拍停止、発作および間欠性跛行症 の 処置にも有用である。さらに、ＰＤＥ ＩＶインヒビターは胃保護剤としても有 用である。本発明による治療法の特定の態様は喘息の処置である。 この場合、処置の対象となるウイルスは感染の結果としてＴＮＦを生産するウ イルス、または式(Ｉ)で表されるＴＮＦインヒビターによる直接的または間接的 な複製低下による抑制に対して感受性のあるウイルスである。特に限定的ではな いが、この種のウイルスにはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイト メガロウイルス(ＣＭＶ)、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘル ペス属のウイルス、例えば、特に限定的ではないが、帯状疱疹ウイルスおよび単 純疱疹ウイルス等が含まれる。 本発明は特に、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)で感染された哺乳動物に式(Ｉ) で表される化合物または製剤学的に許容され得る該化合物の塩をＴＮＦを有効に 抑制する量で投与することを含む該哺乳動物の処置方法にも関する。 本発明による化合物はＴＮＦ生産の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学 的処置に用いてもよい。処置、治療または予防を必要とする動物のＴＮＦ仲介疾 病には前述の疾病、特にウイルス性感染症が含まれる。この種のウイルスとして 、特に限定的ではないが、ネコ免疫不全ウイルス(ＦＩＶ)またはその他の感染症 レトロウイルス、例えば、馬鼻疽感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビ スナウイスル、マエディウイルスおよびその他のレンチウイルスが例示される。 本発明による化合物は寄生虫、酵母および真菌による感染症の処置にも有用で あり、この場合、酵母や真菌はＴＮＦによる上方調節に対して感受性があり、ま た、ＴＮＦの生体内での生産を誘発する。処置を必要とする好ましい疾病状態は 真菌性髄膜炎である。 本発明による化合物は知覚ニューロンにおけるcＡＭＰの増加によって神経原 性炎症も抑制する。従って、該化合物は刺激と痛みを伴う炎症性疾病の鎮痛剤、 鎮咳剤および抗痛覚過敏剤となる。 一般式(Ｉ)で表される化合物は当該分野で既知のいずれかの適当な方法および ／または本発明の一部に包含される以下の方法によって調製してもよい。 以下の説明および式において、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、 Ｒ¹¹、Ｑ、ＸおよびＺは特に言及しない限り前記と同意義である。以下に説明す る種々の化合物中に存在する官能基であって保持することが必要な基、例えば、 アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基はいずれかの反応に付す前は保 護された形態で存在していてもよい。この場合、保護基の除去は特定の反応の最 終段階でおこなえばよい。この種の官能基の適当な保護基は当業者には明らかで あり、詳細については、例えば、次の文献を参照されたい:「有機合成における 保護基」、ウィリー・インターサイエンス発行、Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ ．Ｍ．ウッツ著。従って、式(Ｉ)(式中、例えば、Ｒ₄はＣＯ₂Ｈを示す)で表され る化合物の製造法には、式(Ｉ)[式中、Ｒ₄はＣＯ₂Ｒ(Ｒは適当な保護基、例えば 、メチル基を示す)を示す]で表される化合物を、例えば、加水分解によって脱保 護する工程が含まれる。 式(Ｉ)で表される化合物の好ましい態様には、Ｘが(ＣＲ⁹Ｒ¹⁰)₃である化合物 が含まれる。 一般式(Ｉ)で表される化合物の製造法には次式(II)で表される酸またはその活 性化誘導体と次式(III)で表されるアミンとのカップリングが含まれる。 式(III)で表されるアミンは市販品として入手することができ、あるいは市販 の出発原料から当業者には既知の方法によって容易に調製することができる。式 (III)で表される一部のアミンは適切なカルボニル化合物の適当なアミンによる 還元アミノ化によって調製するのが簡便である。このアミノ化は当業者には既知 の適 当な標準的な条件下でおこなえばよい。式(II)で表される酸の活性誘導体には、 例えば、酸無水物および酸ハロゲン化物(例えば、酸塩化物)が含まれる。 カップリング反応はこのタイプのアミノ化反応の標準的な条件下でおこなえば よい。例えば、この反応は溶剤、例えば、不活性有機溶剤(例えば、テトラヒド ロフランのような環状エーテル等のエーテル、ジメチルホルムアミドのような置 換アミド等のアミド、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素等)中、低温 、例えば、−３０℃〜周囲温度(例えば、−２０℃〜０℃)において、所望による 塩基、例えば、有機塩基(例えば、Ｎ−メチルモルホリンのような環状アミンや トリエチルアミン等のアミン)の存在下でおこなえばよい。この反応はさらに縮 合剤、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミドの存 在下、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなトリアゾールの存 在下でおこなってもよい。あるいは、上記の酸を式(III)で表されるアミンと反 応させる前にクロロフォーメート、例えば、エチルクロロフォーメートと反応さ せてもよい。 一般式(II)で表される酸は次の文献に記載の方法に従って調製してもよい:Ｅ Ｐ−Ａ−０３７３５３１;ＤＥ−Ａ−０６８３１６９;カミンスキーおよびメルツ ァー、J．Med．Chem.、第１１巻、第１６０頁〜第１６４頁(１９６８年)。この 方法には一般式(IV)で表される対応するエステルの加水分解が含まれる(式中、 Ｒ¹²はアルキルもしくはアラルキル、例えば、メチル、エチル、ベンジルまたは t−ブチルを示す)： 式(IV)においてＱがＳを示す化合物は、ＱがＯを示す対応する化合物を出発原 料として、この種の化合物の標準的な硫化条件下で調製することができる。例え ば、適当な条件にはピリジンのような有機溶剤中において適当な温度(溶剤の還 流温度が好ましい)でホスホラスペンタスルフィルド(Ｐ₄Ｓ₁₀)と反応させること が含まれる。 一般式(IV)において、Ｘが−Ｙ'−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−Ｚ'(Ｙ'およびＺ'は各々ＮＲ¹¹ 、ＯまたはＳを示す)、例えば、−Ｏ−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−ＮＲ¹¹−を示すエステルは、 当業者には明らかな方法による次の一般式（Ｖ）で表される中間体の環化反応、 例えば、反応試薬としてテトラブチルアンモニウムフルオライドのようなテトラ アルキルアンモニウムフルオライドを用いる環化反応によって調製してもよい( ＳとしてのＹ'もしくはＺ'は次いでＳＯもしくはＳＯ₂に変換してもよい)： 一般式(Ｖ)で表される中間体は次の一般式(VI)で表される対応する中間体のホ ルミル化、例えば、ホルムアルデヒドを用いるホルミル化によって調製してもよ い。 一般式(VI)で表される化合物は、次の一般式(VII)で表される対応する保護化 合物(式中、Ｐはいずれかの適当な保護基、例えば、Bocを示す)を当業者には明 らかな適当な方法(例えば、塩基との反応)による脱保護反応によって調製しても よい： 上記の化合物におけるキノリン核は次の一般式(VIII)で表されるエステルと次 の一般式(IX)で表されるアミンとの反応によって形成させてもよい: Ｈ₂Ｎ−Ｚ'Ｐ (IX) 一般式(VIII)で表される中間体は次の一般式(Ｘ)で表される安息香酸誘導体を 出発原料としての次の文献に記載の方法に準拠して調製してもよい:J．Med．Che m.、第３４巻、第１１４２頁(１９９２年)。 Ｘが−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−Ｙ'−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−のとき一般式(IV)で表されるエステルは 次の一般式(XI)で表される対応する中間体と次の一般式(XII)で表されるフォー メート誘導体との反応によって調製してもよい: Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｃ(ＯＲ¹²)₂ (XII) 一般式(XI)で表される化合物は次の一般式(ＸIII)で表される中間体の加水分 解によって調製してもよい(式中、Ｒ¹³はＹ'Ｈの保護形態の基、例えば、ＯＡc 、ＳＡcまたはＮＲ¹¹Bocを示す)： 化合物(IV)および(ＸIII)中のキノリン核はカミンスキーとメルツァーによる 前記文献に記載の方法に準拠して次の一般式(ＸIV)または(ＸＶ)で表されるエス テルの環化によって調製してもよい： この場合の適当な条件には、例えば、ジフェニルエーテルまたはジフェニルエ− テルとビフェニルとの共融混合物を加熱還流することが含まれる。 一般式(ＸIV)または(ＸＶ)で表される化合物は次の一般式(ＸVI)または(ＸVII )で表されるアニリンと一般式(ＸVIII)で表されるジアルキルアルコキシエチリ ジンマロネート(Ｒ¹⁴は低級アルキル、例えばメチルまたはエチルを示す)との反 応によって調製してもよい： (Ｒ¹²ＯＯＣ)₂Ｃ＝ＣＨ−ＯＲ¹⁴ (ＸVIII) この反応は当業者には既知の適当な標準的条件、例えばカミンスキーとメルツァ ーによる前記文献に記載の条件でおこなってもよい。例えば、この反応は加熱下 (例えば、８０〜１５０℃)、不活性溶剤(例えば、キシレン)中または好ましくは 溶剤の不存在下においておこなってもよい。 上記の一般式(IX)、(Ｘ)、(XII)、(ＸVI)、(ＸVII)および(ＸVIII)で表される 中間体は市販品として入手してもよく、あるいは市販の出発原料から当業者には 既知の方法によって容易に調製することができる。 式(Ｉ)で表される化合物は式(Ｉ)で表される他の化合物の相互変換によって調 製してもよい。例えば、式(Ｉ)においてＲ⁴がＣ_1-6アルコキシ基である化合物は 式(Ｉ)においてＲ⁴がヒドロキシ基である化合物の適当なアルキル化によって調 製してもよい。 得られる中間体もしくは最終生成物のいずれかの混合物は、構成成分の物理化 学的性状の相違に基づいて、既知の方法(例えば、クロマトグラフィー、蒸留、 分別晶出またはその条件下で適当であるかもしくは可能であるときは塩形成)に よって純粋な中間体もしくは最終生成物に分離することができる。 式(Ｉ)で表される特定の立体異性体が必要な場合には、該立体異性体は常套の 分離法(例えば、高性能液体クロマトグラフィー)によって得てもよい。しかしな がら、所望により、上記の一連の反応において適当なホモキラル出発物質を用い て式(Ｉ)で表される特定の立体異性体を得てもよい。 式(Ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され 得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物はそれ自体で 投与してもよく、あるいは製剤学的に許容され得るキャリヤーも含有する製剤組 成物として投与としてもよい。 従って、本発明は式(Ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製 剤学的に許容され得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒 和物並びに製剤学的に許容され得るキャリヤーを含有する製剤組成物を提供する 。 活性化合物はいずれかの適当な投与経路によって投与できるように配合すれば よく、好ましい投与経路は処置を必要とする疾病状態に応じて左右され、好まし くは単位投与形態またはヒトの患者が自分自身で投与できる単一投与形態に配合 調製する。該組成物は経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与によるか、ま たは気道を通して投与するのが有利である。 ここで用いる「非経口投与」には皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注 射または点滴(infusion)が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イ ヌおよびネコ等の温血動物の処置のほかに、本発明による化合物はヒトの処置に も有効である。 本発明による組成物はタブレット、カプセル、サシェ(sachet)、バイアル(via l)、パウダー、顆粒、ロゼンジ(lozenge)、坐薬、再形成性パウダーまたは液状 製剤、例えば経口用もしくは非経口用の無菌溶液もしくは懸濁液の形態に調製し てもよい。適当な場合には局所用配合物に調製してもよい。 一定の投与をおこなうために、本発明による組成物は単位投与形態に調製する のが好ましい。経口投与用単位投与形態はタブレットおよびカプセルであっても よく、これらは常套の結合剤のような賦形剤(例えば、シロップ、アカシア、ゼ ラチン、ソルビトール、トラガカントおよびポリビニルピロリドン)、フィラー( 例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸 カルシウム、ソルビトールおよびグリシン)、錠剤化用潤滑剤(例えば、ステアリ ン酸マグネシウム)、崩壊剤(例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプ ングリコール酸ナトリウムおよび微結晶性セルロース)、製剤学的に許容され得 る湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含有していてもよい。 経口投与用固体状組成物は常套の混合法、充填法および錠剤化法等によって調 製すればよい。多量のフィラーを用いるときには混合操作を反復しておこなって もよく、これによって活性成分を組成物中に均一に分散させる。このような操作 は当該分野においては常用されるものである。錠剤は通常の製剤分野で周知の方 法に従って、特に溶腸性コーティングによって被覆してもよい。 経口投与用液状製剤は、例えばエマルション、シロップもしくはエリキシルの 形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用いて 再形成される乾燥物の形態であってもよい。この種の液状製剤は常套の添加剤、 例えば沈澱防止剤(例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラ チン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン 酸アルミニウムゲルおよび水素化食用脂肪)、乳化剤[例えば、レシチン、ソルビ タンモノオレエート、アカシア、食用油を含んでいてもよい非水ビヒクル、例え ば、アーモンドオイル、分留ココナツオイルおよび油性エステル(例えば、グリ セリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル)]、防腐剤( 例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよび ソルビン酸)、および所望による香味剤もしくは着色剤を含有していてもよい。 組成物は気道投与用に適した形態に調製してもよく、このような形態としては 嗅薬、エアロゾル、噴霧器用溶液、単独または不活性キャリヤー(例えば、ラク トース)と混合した通気用微粉末が例示される。このような場合、活性化合物 の粒径は５０μm以下、例えば、０.１〜５０μm、好ましくは１０μm以下、例え ば、 １〜１０μm、１〜５μmまたは２〜５μmである。適当な場合には、少量の他の 抗喘息薬や気管支拡張薬、例えば、交感神経興奮性アミン(例えば、イソプレナ リン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフェリンおよびエフェドリン )、コルチコステロイド(例えば、プレドニソロン)および副腎興奮薬(例えば、Ａ ＣＴＨ)を含有させてもよい。 非経口投与の場合、流体状の単位投与形態物は活性化合物と無菌ビヒクルを使 用し、使用濃度に応じて活性化合物を該ビヒクルに懸濁または溶解させることに よって調製すればよい。溶液を調製する場合、活性化合物を注射用水に溶解させ 、該溶液を滅菌濾過処理に付した後で適当なバイアルもしくはアンプルに充填し て封入すればよい。 アジュバント、例えば、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤をビヒクル中に溶解 させるのが有利である。安定性を高めるために、液状組成物をバイアル内に充填 した後、凍結させ、減圧下で水分を除去してもよい。非経口投与用懸濁液は上記 と実質上同様にして調製すればよいが、この場合には活性化合物はビヒクルに溶 解させないで懸濁させ、濾過による滅菌処理はおこなわない。活性化合物は無菌 ビヒクルに懸濁させる前に適当な殺菌剤にさらすことによって殺菌される。界面 活性剤または湿潤剤を組成物に配合することによって活性化合物の均一分散化を 促進させるのが有利である。 組成物は投与方法に応じて活性化合物を０.１〜９９重量％、好ましくは１０ 〜６０重量％含有していてもよい。 式(Ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され 得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物は常套の局所 用賦形剤を配合した局所用組成物として適用してもよい。 局所用組成物は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、含浸包帯、ゲ ル、ゲルスティック、スプレーまたはエアロゾルとして調製してもよく、また、 該組成物は適当な常套の添加剤、例えば防腐剤、薬剤浸透促進用溶剤および皮膚 軟化薬(軟膏およびクリームの場合)を含有していてもよい。さらに該組成物は相 溶性の常套のキャリヤー、例えば、クリーム用もしくは軟膏用基剤およびエタノ ールもしくはオレイルアルコール(ローションの場合)を含有していてもよい。 式(Ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され 得る塩を配合するための適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏 、スプレーまたはエアロゾルは当該分野においては周知であり、例えば、「ハリ ーのコスメチコロジー」(レオナルド・ヒル・ブックス社発行)および「レミングト ンの製剤科学」等の標準的なテキストブック並びに英国薬局方および米国薬局方 に記載されている。 式(Ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され 得る塩の適当な配合量は該組成物の約０.５〜２０重量％、好ましくは約１〜１ ０重量％、例えば２〜５重量％である。 本発明に係る処置において用いる上記化合物の投与量は当業者が決定すること ができ、疾病の程度、患者の体重および該化合物の相対的効力に応じて適宜変化 させればよい。しかしながら、一般的な規準としての適当な単位投与量は０.１ 〜１０００mg、例えば、０.５〜２００mg、０.５〜１００mgまたは０.５〜１０m g、例えば、０.５mg、１mg、２mg、３mg、４mgまたは５mgであり、このような単 位投与量での投与は１日に１回以上、例えば、１日に２回、３回、４回、５回ま たは６回であるが、好ましくは１日に１回もしくは２回とすることによって１日 あたりの全投与量が体重７０kgの成人に対して約０.１〜１０００mgになるよう にする。このような投与量は約０.００１〜２０mg／kg／日、例えば、０.００７ 〜３mg／kg／日、０.００７〜１.４mg／kg／日、０.００７〜０.１4mg／kg／日 または０.０１〜０.５mg／kg／日、例えば、０.０１mg／kg／日、０.０２mg／kg ／日、０.０４mg／kg／日、０.０５mg／kg／日、０.０６mg／kg／日、０.０８mg ／kg／日、０.１mg／kg／日、または０.２mg／kg／日に相当する。上記投与量に よる処置は数週間または数ヶ月間にわたっておこなってもよい。 「製剤学的に許容され得る」という表現はヒトとその他の動物の両方に適合する 物質に関して使用する。式(Ｉ)で表される化合物を上記投与量で用いた場合には 毒性効果はもたらされないことが確認された。 以下の実施例は本発明を例示的に説明するものである。 実施例１ ９−フルオロ−６,７−ジヒドロ−５−メチル−Ｎ−[２−(４−ピ リジル)エチル]−１−オキソ−１Ｈ,５Ｈ−ベンゾ−[i,j]キノリジ ン−２−カルボキサミド フルメキン(０.４６g)とジクロロメタン(１６.３ml)を窒素雰囲気下で混合し て０℃まで冷却した。トリエチルアミン(０.２７ml)を滴下した後、イソプロペ ニルクロロホーメート(０.２１ml)を滴下し、全体を６０分間撹拌した。４−(２ −アミノエチル)ピリジン(０.２３ml)を添加し、反応を撹拌下で２０時間おこな った。反応混合物をシリカ上で濃縮させた後、フラッシュカラムクロマトグラフ ィーによって精製することによって標記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf＝０.２ ７(５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂);mp＝２１７℃]として０.５５g得た。 実施例２ ９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−Ｎ−[２−(４−ピ リジル)エチル]−１−オキソ−１Ｈ,５Ｈ−ベンゾ[i,j]キノリジン −２−カルボキサミド 実施例１の生成物(３９３.２mg)をクロロホルム(４ml)と混合し、室温で撹拌 した。１Ｍ塩酸のエーテル溶液(１.０８ml)を添加し、生成した沈澱を濾取して 乾燥させることによって標記化合物を白色固体として４３３.４mg得た。 m.p.＝２６８〜２６９℃ ¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ):１.３５(t,３Ｈ)、２.１(m,２Ｈ)、３.１(m,４Ｈ)、３. ７(m,２Ｈ)、４.８(m,１Ｈ)、７.６〜８.８(７Ｈ,芳香族)、１０.０(t,１Ｈ)。 実施例３ ９−フルオロ−６,７−ジヒドロ−５−メチル−Ｎ−[(４−ピ リジル)メチル]−１−オキソ−１Ｈ,５Ｈ−ベンゾ[i,j]キノリジン −２−カルボキサミド フルメキン(０.４６g)とジクロロメタン(１６.３ml)を窒素雰囲気下で混合し て０℃まで冷却した。トリエチルアミン(０.２７ml)を滴下した後、イソプロペ ニルクロロホーメート(０.２１ml)を滴下し、全体を６０分間撹拌した。４−(ア ミノメチル)ピリジン(０．２ml)を添加し、反応を撹拌下で２０時間おこなった 。反応生成物をジクロロメタンで希釈し、水洗を３回おこなった後、ＭgＳＯ₄を 用いる乾燥処理に付し、次いで真空下で濃縮した後、アセトンと共にすり砕くこ と によって標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf＝０.４３(１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂);mp＝１９９〜２００℃]として０.４９g得た。 実施例４ ９−フルオロ−６,７−ジヒドロ−５−メチル−Ｎ−[(４−ピリジ ル)メチル]−オキソ−１Ｈ,５Ｈ−ベンゾ[i,j]キノリジン−２−カ ルボキサミド塩酸塩 実施例２の手順に準拠し、実施例３の生成物(０.１２g)と１Ｍ塩酸のエーテル 溶液(０.３５ml)から標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。 m.p.＝２５１〜２５３℃ ¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ):１.３５(t,３Ｈ)、２.１(m,２Ｈ)、３.２(m,２Ｈ)、４. ８(m,３Ｈ)、７.６〜８.８(７Ｈ,芳香族)、１０.６(t,１Ｈ)。 アッセイ法 ＰＤＥ ＩＶ抑制アッセイ 本発明による式（Ｉ）で表される化合物のホスホジエステラーゼＩＶ抑制活性 を確証するのに用いた方法は次の文献に記載されている標準的なアッセイ法であ る:シリングら、Anal．Biochem．、第２１６巻、第１５４頁(１９９４年);トン プソンおよびストラダ、Adv．Cycl．Nucl．Res．、第８巻、第１１９頁(１９７ ９年);グリストウッドおよびオーウェン、Br．J．Pharmaco1．、第８７巻、第９ １Ｐ頁(１９８６年)。 ＴＮＦ抑制アッセイ 式(Ｉ)で表される化合物はこれらのアッセイ法においてホスホジエステラーゼ ＩＶ−関連疾病状態の処置に有用とみなされているレベルの抑制活性を示した。 ヒトの単球におけるＴＮＦ生産に対する式(Ｉ)で表される化合物の抑制活性は 次のようにして測定した。末梢血液単核球細胞は採血した鮮血もしくはバフィコ ートから標準的手法により調製した。細胞をインヒビターの存在下もしくは不存 在下においてＲＰＭＩ１６４０＋１％牛胎児血清中で平板培養した。ＬＰＳ(１ ００ng／ml)を添加し、培養物を空気９５％／ＣＯ₂５％の雰囲気下、３７℃で２ ２時間インキュベートした。市販のキットを用いるＥＬＩＳＡによってＴＮＦα に対する上澄みの効果を調べた。皮膚好酸球増加症モデル 皮膚好酸球増加症モデルにおける生体内活性は次の文献に記載されている方法 によって測定した:ヘルヴェルら、Br．J．Pharmacol．、第１１１巻、第８１１ 頁(１９９４年);Br．J．Pharmacol．、第１１０巻、第４１６頁(１９９３年)。 肺モデルにおける活性は次の文献に記載の方法によって測定した:カロスおよび カロス、Int．Archs．Allergy Appl．Immunol．、第７３巻、第７７頁(１９８ ４年);サンジャーら、Br．J．Pharmacol．、第９９巻、第６７９頁(１９９０年) 。 この明細書においては次の略語を使用した。 ＴＮＦ:腫瘍壊死因子 ＬＰＳ:リポ多糖(内毒素) ＥＬＳＡ:酵素標識免疫吸着測定法 特定の一般的説明および中間体の調製に関連する説明は本件出願人による同日 付の共係属中の国際出願に記載されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4375 Ａ６１Ｋ 31/435 ６０６ 31/5365 31/535 ６０３ 31/542 31/54 ６０３ Ｃ０７Ｄ 471/06 Ｃ０７Ｄ 471/06 498/06 498/06 513/06 513/06 (31)優先権主張番号 ９６０３６８９．２ (32)優先日 平成８年２月21日(1996．2．21) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９７０２９２９．２ (32)優先日 平成９年２月13日(1997．2．13) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ビーズリー，スティーブン・コリン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内 (72)発明者 モンタナ，ジョン・ゲイリー イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内 (72)発明者 ワトソン，ロバート・ジョン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内 【要約の続き】 およびＺは相互に独立してＮＲ¹¹、ＯまたはＳ(Ｏ)_0-2 を示す(但し、ＹとＺは同時にＳ(Ｏ)_0-2を示さない)]、 ＱはＯまたはＳを示し、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一ま たは異なっていてもよく、各々ＨまたはＣ_1-6アルキル を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の一般式(Ｉ)で表される化合物または該化合物の製剤学的に許容され 得る塩、溶媒和物もしくは水和物： nは３までの整数を示し、 Ｒ¹はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを示し 、該環のいずれもアリールとヘテロアリールから選択される第２の環と縮合して 二環式構造を形成してもよく、また、特定の環もしくは各々の環は所望によりハ ロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ(またはＣＯ₂ＨのＣ_1-6 アルキルエステルもしくはＣ_1-6アルキルアミド)、Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ⁶Ｒ⁷ およびＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択される１または複数の置換基によって置換されて いてもよく、 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なっていてもよく、各々Ｈ、ハロゲン原子 、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ（もしくはそのＣ_1-6アルキル エステルもしくはＣ_1-6アルキルアミド)、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷またはＣ_1-6 アルキル[該アルキルは所望によりハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ 、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ(もしくはそのＣ_1-6アルキルエステルもしくはＣ_1-6アルキルア ミド)、ＮＲ⁶Ｒ⁷もしくはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷によって置換されていてもよい]を示す か、あるいはＲ³〜Ｒ⁵のいずれかの２つの基は所望により置換された炭素環、芳 香族環、ヘテロ芳香族環または飽和炭素環もしくはヘテロ芳香族環を形成し、 Ｒ⁶およびＲ⁷は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、 シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコ キシカルボニル、アリールスルホニルまたはＣ_1-6アルキルスルホニルを示すか 、 あるいはＮＲ⁶Ｒ⁷は５員環もしくは６員環(例えば、ピロリジン環、ピペリジン 環、モルホリン環またはピペラジン環)を形成し、 Ｘは−(ＣＲ⁹Ｒ¹⁰)_2-3、−Ｙ−(ＣＲ⁹Ｒ¹⁰)₂−、−(ＣＲ⁹Ｒ¹⁰)₂−Ｙ−、−Ｃ Ｒ⁹Ｒ¹⁰−Ｙ−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−および−Ｙ−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−Ｚ−から成る群から選択さ れる結合基を示し[ＹおよびＺは相互に独立してＮＲ¹¹、ＯまたはＳ(Ｏ)_0-2を示 す(但し、ＹとＺは同時にＳ(Ｏ)_0-2を示さない)]、 ＱはＯまたはＳを示し、 Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異なっていてもよく、各々ＨまたはＣ_1-6ア ルキルを示す。 ２．Ｘが−Ｙ−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−Ｚ−である請求項１記載の化合物。 ３．Ｘが−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−Ｙ−ＣＲ⁹Ｒ¹⁰−である請求項１記載の化合物。 ４．Ｘが(ＣＲ⁹Ｒ¹⁰)q、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＮＲ¹¹、ＮＲ¹¹ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ 、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＲ⁹Ｒ¹⁰Ｏ、ＯＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＲ⁹Ｒ¹⁰Ｓ(Ｏ) tまたはＳ(Ｏ)tＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＲ⁹Ｒ¹⁰(qは２〜３の数を示し、tは０〜２の数を示す) である請求項１記載の化合物。 ５．Ｘが(ＣＲ⁹Ｒ¹⁰)₃である請求項４記載の化合物。 ６．ＱがＯである請求項１から５いずれかに記載の化合物。 ７．９−フルオロ−６,７−ジヒドロ−５−メチル−Ｎ−[２−(４−(２−ピリ ジル)エチル)]−１−オキソ−１Ｈ,５Ｈ−ベンゾ[i,j]キノリジン−２−カルボ キサミドおよびその塩酸塩並びに９−フルオロ−６,７−ジヒドロ−５−メチル −Ｎ−[(４−ピリジル)メチル]−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ[i,j]キノリ ジン−２−カルボキサミドおよびその塩酸塩から選択される請求項１記載の化合 物。 ８．１または複数のキラル中心を有し、鏡像体またはジアステレオマーの形態 である請求項１から７いずれかに記載の化合物。 ９．適当な賦形剤と共に活性成分として請求項１から８いずれかに記載の化合 物を含有する薬剤組成物。 １０．ホスホジエステラーゼＩＶの抑制によって調節され得る疾病状態の処置 用薬剤を製造するための請求項１から８いずれかに記載の化合物の使用。 １１．疾病状態がホスホジエステラーゼＩＶの作用、好酸球の蓄積または好酸 球の作用と関連する病状である請求項１０記載の使用。 １２．病状が下記の疾患から選択されるものである請求項１１記載の使用:喘 息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギ ー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー反応、好酸性肉芽腫、乾癬 、リューマチ性関節炎、通風性関節炎およびその他の関節炎症状、潰瘍性大腸炎 、クローン病、多発性硬化症、成人呼吸促迫症候群、尿崩症、角膜炎、アトピー 性湿疹、脳老衰、多発性梗塞性痴呆、老年性痴呆、パーキンソン病に関連する記 憶障害、うつ病、心拍停止、発作および間欠性彼行症。 １３．病状が慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎または成人呼吸促迫症候群であ る請求項１１記載の使用。 １４．疾病状態がＴＮＦの抑制によって調節され得るものである請求項１０記 載の使用。 １５．疾病状態が炎症性疾患または自己免疫性疾患である請求項１４記載の使 用。 １６．疾病状態が下記の疾患から選択されるものである請求項１５記載の使用 ：関節の炎症、関節炎、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊椎炎、骨関節炎、 敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症 候群、急性呼吸促迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、肺類肉腫症、喘 息、骨吸収性疾患、再灌流損傷、移植片−宿主疾患、同主移植片拒絶症、マラリ ア、筋痛症、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、カヘキシー、クローン病、潰瘍性大腸 炎、熱病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、１型真性糖尿病、乾癬、ベチェッ ト病、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および 白血病。 １７．病状または疾病状態が喘息である請求項１０または１４記載の使用。 １８．疾病状態が急性呼吸促迫症候群、肺炎症性疾患または肺類肉腫症である 請求項１６記載の使用。 １９．疾病状態が関節の炎症、関節炎、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊 椎炎または骨関節炎である請求項１６記載の使用。 ２０．疾病状態が脳の疾病もしくは障害、例えば、脳損傷、イスケミア、ハン チントン病または晩発性運動異常症である請求項１４記載の使用。 ２１．疾病状態が酵母感染症または真菌感染症である請求項１４記載の使用。 ２２．胃保護薬を製造するための請求項１から８いずれかに記載の化合物の使 用。 ２３．刺激と痛みを伴う神経原性炎症性疾患処置用の鎮痛剤、鎮咳剤または抗 痛覚過敏剤を製造するための請求項１から８いずれかに記載の化合物の使用。