JPH11505241A - キサンチン類およびこれらの治療的使用 - Google Patents

キサンチン類およびこれらの治療的使用

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JPH11505241A JP8534658A JP53465896A JPH11505241A JP H11505241 A JPH11505241 A JP H11505241A JP 8534658 A JP8534658 A JP 8534658A JP 53465896 A JP53465896 A JP 53465896A JP H11505241 A JPH11505241 A JP H11505241A
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Abstract

(57)【要約】 １,３−ジ置換キサンチンはＴＮＦまたはホスホジエステラーゼの抑制に基づく治療的有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 キサンチン類およびこれらの治療的使用 発明の分野 この発明は新規なキサンチン化合物および薬学的に許容されるその塩、これら の化合物の製造法、これらの化合物を含有する製剤、並びにこれらの化合物の薬 剤としての使用に関する。 従来技術の説明 キサンチン化合物、例えばテオフィリン[ザ・メルック・インデックス(第１１ 版)、９２１２]、ペントキシフィリン[ザ・メルック・インデックス(第１１版) 、７０９２]およびプロペントフィリン[ザ・メルック・インデックス(第１１版) 、７８２２]は気道疾患または脳機能障害の処置のために臨床的に広く使用され ている。キサンチン化合物の主要な臨床的難点は該化合物の投与によって頻繁に 誘発される深刻な副作用である。このような副作用としては心臓興奮活性(例え ば、心悸高進および頻拍)、中枢活性(例えば、痙攣および頭痛)および胃腸活性( 例えば、嘔気および嘔吐)が例示される。従って、このような副作用をもたらさ ないキサンチン化合物は臨床的に極めて有用である。 同類のキサンチン誘導体が殺虫剤および害虫駆除剤として開示されている(米 国特許第４８８３８０１号明細書参照)。さらに、同類のキサンチン誘導体が中 間体として開示されているが、これらの化合物が薬理学的活性を有することは開 示されていない(ヨーロッパ特許出願第０ ３６９ ７４４号明細書、国際出願Ｗ Ｏ ９２／０５１７６号明細書、ヨーロッパ特許出願第０ ３８９ ２８２号明細 書および国際出願ＷＯ ９４／００４５２号明細書参照)。 ホスホジエステラーゼは環状ＡＭＰの濃度を調整する。ホスホジエステラーゼ ＩＶは呼吸器系の平滑筋および炎症性細胞中の環状ＡＭＰの主要な調整因子であ ることが明らかにされている[トーフィーおよびクレスリンスキー、Ｍolecular Ｐharmacology 、第３７巻、第２０６頁(１９９０年); デントら、Ｂritish Ｊournal of Ｐharmacology 、第９０巻、第１６３頁(１９９０年)]。ホスホジ エステラーゼＩＶのインヒビターが気管支拡張剤、喘息予防剤、好酸球の蓄積と 作用の抑制剤[例えば、ギームバイツおよびデント、Ｃlinical and Ｅxperime ntal Ａllergy、第２２巻、第３３７頁(１９９２年)参照]および好酸球の病的 蓄積を含む病因によって特徴づけられるその他の疾患や症状の処置剤となること が明らかにされている。ホスホジエステラーゼＩＶのインヒビターは炎症性疾患 、増殖性皮膚疾患、および脳の代謝抑制に関係する症状の処置においても深くか かわっている。 腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)の過度もしくは非調整生産は次に例示するような疾患を 含む多数の疾患の仲介または悪化と密接に関係している: リウマチ様関節炎、リ ウマチ様脊椎炎、骨関節症、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状; 敗血症、 敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群 、成人呼吸促迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、ケイ粉症、肺性類肉 腫症、骨吸収性疾患、再灌流傷害、移植片−宿主反応、同種移植片拒絶反応、感 染症(例えば、インフルエンザ)による熱病および筋痛症、感染症または悪性腫瘍 に対して二次性のカヘキシー、ヒトの後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)に対して 二次性のカヘキシー、ＡＲＣ(ＡＩＤＳ関連複合症)、ケロイド形成症、瘢痕組織 形成症、クローン病、潰瘍性大腸炎、パイレシス並びに多数の自己免疫疾患、例 えば多発性硬化症、自己免疫性糖尿病および全身性紅斑性狼瘡。 ＡＩＤＳはヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)によるＴリンパ球の感染によっても たらされる。ＨＩＶには少なくとも３つのタイプもしくは菌株、即ち、ＨＩＶ− １、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、免疫に よって仲介されたＴ細胞は損なわれ、感染された患者にはひどい日和見性感染症 および／または異常な腫瘍がみられるようになる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入 にはＴリンパ球の活性化が必要である。Ｔ細胞の活性化後、ＨＩＶ−１またはＨ ＩＶ−２のようなウイルスはＴリンパ球を冒し、この種のウイルスのタンパク質 の発現および／または複製はこのようなＴ細胞の活性化によって仲介または維持 される。活性化されたＴリンパ球がＨＩＶで冒されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺 伝子の発現および／またはＨＩＶの複製のために活性状態を維持しなければなら なくなる。 サイトカイン、特にＴＮＦはＴリンパ球の活性化を維持することによって活性 化Ｔ細胞で仲介されるＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複製に深く 関係している。従って、ＨＩＶで感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮ Ｆの生産抑制等によってサイトカインの活性を妨げることによりＴ細胞活性の維 持を制限し、これによって、ＨＩＶ感染による免疫機能障害の進行を抑制または 停止させる未感染細胞に対するＨＩＶの感染能を低下させることができる。単球 、マクロファージおよび同類の細胞、例えば、クッパー細胞および神経膠細胞も ＨＩＶ感染の維持に深く関係している。Ｔ細胞のようなこれらの細胞はウイルス 性複製の標的であり、この複製レベルは該細胞の活性状態に依存する[ローゼン ベルクら、Ｔhe Ｉmmunopathogenesis of ＨＩＶ Ｉnfection、Ａdvances in Ｉmmunology 、第５７巻、１９８９年]。モノカイン、例えば、ＴＮＦは単球 および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ複製を活性化することが知られて いる[ポリら、Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci.、第８７巻、第７８２頁〜第７８４ 頁(１９９０年)]。従って、モノカインの生産または活性を抑制することによっ て上述のようにしてＴ細胞に対するＨＩＶの進行制限を促進することができる。 ＴＮＦはその他のウイルス性感染症、例えば、サイトメガロウイスル(ＣＭＶ) 、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイルスによる感染 症において前記と同様の理由によって種々の役割を果たしている。 ＴＮＦは酵母菌および真菌による感染症とも関係している。特に鵞口瘡カンジ ダは生体外においてヒトの単球および天然キラー細胞内でＴＮＦの生産を誘発す ることが示されている。これに関しては、例えば次の文献に記載されている: リ イピら、Ｉnfection and Ｉmmunity、第５８巻(９)、第２７５０頁〜第２７５ ４頁(１９９０年); ジャファリら、Ｊournal of Ｉnfectious Ｄiseases、第 １６４巻、第３８９頁〜第３９５頁(１９９１年); ヴァサンら、Ａntimicrobial Ａgents and Ｃhemotherapy 、第３５巻(１０)、第２０４６頁〜第２０４８ 頁(１９９１年); ルーケら、Ｊournal of Ｉnfectious Ｄiseases、第１６２ 巻、第２１１頁〜第２１４頁(１９９０年)。 ＴＮＦの有害な効果の調節能はＴＮＦを抑制する化合物の投与を必要とする哺 乳動物において該化合物の使用によって強化される。ＴＮＦの過生産および／ま たは非調節生産によって悪化または惹起されるＴＮＦ仲介疾患の処置に有効な化 合物が要請されている。 発明の概要 この発明は、細胞活性を仲介するタンパク質と関係する疾患等の疾患を、例え ば腫瘍壊死因子および／またはホスホジエステラーゼＩＶの抑制による処置能を 有する新規な化合物を提供する。即ち、本発明による新規な化合物は次式(ｉ)で 表される化合物および薬学的に許容されるその塩である: 式中、 (a)Ｑはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロを示 し、これらの基は次の群から選択される１または複数の置換基を有していてもよ い; Ｃ1−Ｃ6アルキル(１または複数のハロゲン原子で置換されていてもよい)、 Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−(Ｏ)n−(nは０、１または２を示す)、−ＣＯ2Ｈ(または そのＣ1−Ｃ6アルキルエステルもしくはそのＣ1−Ｃ6アルキルアミド)、ハロゲ ン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2およびＮＲ7−Ｒ8、 (b)Ｒ1〜Ｒ5は同一または異なっていてもよく、各々Ｃ1−Ｃ6アルキル(１また は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい)、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−(Ｏ)n −(nは０、１または２を示す)、−ＣＯ2Ｈ(またはそのＣ1−Ｃ6アルキルエステ ルもしくはそのＣ1−Ｃ6アルキルアミド)、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ Ｎ、ＮＯ2、ＮＲ7−Ｒ8またはＨを示し(但し、Ｒ1〜Ｒ6の全てが同時にＨを示す ことはない)、 (c)Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ(またはそのＣ1−Ｃ6アルキルエス テルもしくはそのＣ1−Ｃ6アルキルアミド)、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル(−ＣＯ2 ＨまたはそのＣ1−Ｃ6アルキルエステルもしくはそのＣ1−Ｃ6アルキルアミド で置換されていてもよい)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたは−ＣＮを示し、 (d)Ｒ7およびＲ8は同一または異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキ ル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アリールス ルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールカル ボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニルもしくはＣ1−Ｃ6 アルキルスルホニルを示すか、またはＲ7、Ｒ8およびこれらが結合するＮはヘテ ロ５員環もしくはヘテロ６員環(例えばモルホリンまたはピペリジン等)を形成し てもよい。 発明の説明 本発明による好ましい化合物は上記の一般式(ｉ)においてＱ等が相互に独立す るかまたはいずれかに依存して下記の意義を有する化合物である: (a)Ｑはアリールまたはヘテロアリールを示し、これらはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、ＣＦ3、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−(Ｏ)n−(nは０、１または ２を示す)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ(またはそのＣ1−Ｃ6アルキルエス テルもしくはＣ1−Ｃ6アルキルアミド)によって置換されていてもよく、 (b)Ｒ1〜Ｒ5は同一または異なっていてもよく、相互に独立してＣＦ3、Ｃ1− Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−(Ｏ)n−(nは０、１または２を示す)、− ＣＯ2Ｈ(またはそのＣ1−Ｃ6アルキルエステルもしくはＣ1−Ｃ6アルキルアミド )、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＮＲ7Ｒ8またはＨ(但し、Ｒ1〜Ｒ5 は 全てが同時にＨを示すことはない)を示し、 (c)Ｒ6はＨを示し、 (d)Ｒ7およびＲ8は同一または異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルもしくはＣ1−Ｃ6 アルキルカルボニルを示すか、またはＲ7、Ｒ8およびこれらが結合するＮは５員 環もしくは６員環(例えばモルホリンまたはピペリジン)を形成する。 薬学的に許容される適当な塩は薬学的に許容される塩基性塩および薬学的に許 容される酸付加塩である。薬学的に許容される適当な塩基性塩には金属塩、例え ばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩および有機アミン塩、例えばエチレンジ アミンから誘導されるアミン塩等が含まれる。 アミノ基を有する式(ｉ)で表される化合物は酸付加塩を形成する。適当な酸付 加塩には薬学的に許容される適当な無機塩、例えば、スルフェート、ニトレート 、ホスフェート、ボレート、ヒドロクロリドおよびヒドロブロミド並びに薬学的 に許容される有機酸付加塩、例えばアセテート、タートレート、マレエート、シ トレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、メタン−スルフェー ト、α−ケトグルタレート、α−グリセロホスフェートおよびグルコース−１− ホスフェート等が含まれる。薬学的に許容される式(ｉ)で表される化合物の塩は 常套法に従って調製される。 当業者には明らかなように、式(ｉ)で表されるキサンチンには１種よりも多く の互変異性体があり、これらの全ての互変異性体も本発明に包含される。 本発明による化合物は１または複数の非対称に置換された炭素原子および／ま たは硫黄原子を有していてもよい。式(ｉ)で表される化合物中に１または複数の このような不斉中心があることにより立体異性体が存在し、いずれの場合も全て の立体異性体、例えば鏡像体、ジアステレオマーおよびこれらのラセミ混合物を 含む混合物も本発明に包含される。 単独または他の基の一部として用いる「アルキル」には炭素原子数６までの直鎖 状および分枝鎖状のアルキル基が含まれる。「シクロアルキル」には炭素原子数が 約３〜約１０の非芳香族系の単環系および多環系が含まれる。「アルコキシ」は上 記のアルキル基を有するアルキル−Ｏ−基を意味する。「アルキルアミド」には、 同一または異なっていてもよい。上記のアルキル基を有するモノアルキルアミド およびジアルキルアミドが含まれる。「アルキルカルボニル」は上記のアルキル基 を有するアルキル−ＣＯ−基を意味する。「アリール」は炭素原子数が約６〜１０ の単環状または多環状の炭素環残基を示す。「ヘテロアリール」は芳香族系の単環 状もしく多環状の約５員環〜約１０員環の炭化水素環系であって、該環系の原子 のうちの１または複数がＮ、ＯおよびＳから選択される原子である環系を意味す る。「ヘテロシクロ」は飽和もしくは部分的に飽和した単環状もしくは多環状の約 ５員環〜約１０員環の炭化水素環系であって、該環系の原子のうもの１または複 数がＮ、ＯおよびＳから選択される原子である環系を意味する。「アリールカル ボニル」はアリール−ＣＯ−基を意味する。「ヘテロアリールカルボニル」はヘテ ロアリール−ＣＯ−基を意味する。「ヘテロシクロカルボニル」はヘテロシクロ− ＣＯ−基を意味する。「アリールスルホニル」はアリール−ＳＯ2−基を意味する 。「ヘテロアリールスルホニル」はヘテロアリール−ＳＯ2−基を意味する。「ヘテ ロシクロスルホニル」はヘテロシクロ−ＳＯ2−基を意味する。「アルキルスルホ ニル」はアルキル−ＳＯ2−を意味する。「ハロゲン」はフッ素、塩素、ホウ素およ びヨウ素を意味する。 「ＴＮＦ仲介疾患または症状」はＴＮＦがＴＮＦ自体を生産するか、またはＴＮ Ｆが他のサイトカン(例えば、特に限定的ではないがＩＬ−１およびＩＬ−６等) を放出させることに関係する全ての病状を意味する。従って、例えば、ＩＬ−１ が主要な要素であって、その生産もしくは作用がＴＮＦに応答して悪化するかま たは該サイトカンが分泌されるような病状はＴＮＦが仲介される症状とみなされ る。ＴＮＦ−β(リンパ毒素として知られている)はＴＮＦ−α[カケクチン(cach ectin)として知られている)と近似した構造的ホモロジーを有しており、また、 これらはいずれも類似の生物学的反応を示して同一の細胞レセプターに結合する ので、両者は本発明による化合物によって抑制される。従って、特に言及しない 限り、両者は集合的に「ＴＮＦ」として表示する。 本発明はＰＤＥ ＩＶ の酵素活性もしくは触媒活性の仲介もしくは抑制を必 要とする哺乳動物またはＴＮＦの生産抑制を必要とする哺乳動物に式(ｉ)で表さ れる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を有効量投与することを含む該活 性の仲介もしくは抑制法または該生産の抑制法に関する。 ＰＤＥ ＩＶ インヒビターは下記の疾患を含む種々のアレルギー性および炎 症性疾患の処置に有用である: 喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、アトピ ー性湿疹、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼 炎症、眼のアレルギー性反応、好酸性肉芽腫、乾癬、ベチェット病、紅斑炎、ア ナフィラキシー様紫斑病性腎炎、関節の炎症、関節炎、リウマチ様関節炎および その他の関節炎症状、例えばリウマチ様脊椎炎および骨関節炎、敗血症性ショッ ク、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋層と脳の再灌流傷害、慢性糸球体腎炎、内 毒素性ショックおよび成人呼吸促迫症候群。さらに、ＰＤＥ ＩＶ インヒビー は尿崩症および脳代謝抑制に関係する症状、例えば脳老衰、老年性痴呆(アルツ ハイマー病)、パーキンソン病と関係する記憶障害、うつ病および多発性梗塞性 痴呆の処置においても有用である。ＰＤＥ ＩＶ インヒビターは神経保護活性 によって改善される疾患、例えば心拍停止、発作および間欠性跛行症の処置にお いても有用である。さらにまた、ＰＤＥ ＩＶ インヒビターは胃保護剤として も有用である。本発明による治療法の特別な態様は喘息の処置である。 本発明において処置するウイルスは感染の結果としてＴＮＦを生産するウイル スまたは式(ｉ)で表されるＴＮＦインヒビターによって直接的または間接的に複 製低下等によって抑制を受けやすいウイルスである。このようなウイルスとして は、特に限定的ではないがＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロ ウイルス(ＣＭＶ)、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウ イルス群、例えば特に限定的ではないが、単純疱疹ウイルスおよび帯状疱疹ウイ ルス等が挙げられる。 本発明は特に、ヒト免疫不全症ウイルス(ＨＩＶ)に感染した哺乳動物に式(ｉ) で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む該哺乳 動物の処置法に関する。 本発明による化合物はＴＮＦの生産抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医的 処置に用いてもよい。動物の治療的もしくは予防的処置を必要とするＴＮＦ仲介 疾患には上述のような疾患、特にウイルス性感染症が含まれる。このようなウイ ルスには、特に限定的ではないが、ネコ免疫不全性ウイルス(ＦＩＶ)またはその 他のレトロウイルス、例えば、ウマの伝染性貧血ウイルス、ヤギの関節炎ウイル ス、ヴィスナ(visna)ウイルス、メジ(maedi)ウイルスおよびその他のレンチウイ ルス等が含まける。 本発明による化合物は酵母菌や真菌がＴＮＦによる調整強化(upregulation)の 影響を受けやすいかまたは生体内でのＴＮＦ生産を誘発する酵母菌と真菌感染症 および寄生虫の処置においても有用である。処置をするのに好ましい疾患は真菌 による髄膜炎である。 式(ｉ)で表される化合物は薬学的に許容される形態のものが好ましい。「薬学 的に許容される形態」とは、特に通常の薬学的添加剤、例えば希釈剤およびキャ リアを除く純度が薬学的に許容され、通常の投与量で毒性を示す化合物を含まな いものを意味する。薬学的に許容される純度は、通常の薬学的添加剤を除き、少 なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらに好ましくは ９５％である。 本発明は式(ｉ)(式中、Ｒ1〜Ｒ6は前記と同意義である)で表される化合物の製 造法を提供する。以下に説明する種々の化合物中の保護することが望ましい官能 基、例えばアミノ基、カルボキシル基またはヒドロキシル基はいずれかの反応に 供する前に保護しておく必要がある。このような場合、保護基は特定の反応の最 終工程において除去してもよい。このような官能基の適当な保護基は当業者には 明白であり、詳細については、例えば次の文献を参照されたい: 「有機合成にお ける保護基」、ウィリー・インターサイエンス社発行(ＴＷグリーン)。 従って、式(ｉ)においてＲ6が−ＣＯ2Ｈである化合物の製造法には、式(ｉ)に おいてＲ6が−ＣＯ2Ｒ(Ｒは適当な保護基、例えばメチル基を示す)である化合物 の例えば加水分解による脱保護工程が含まれる。 式(ｉ)で表される化合物の特定の立体異性体が必要な場合には、該立体異性体 は常套の分割法、例えば高速液体クロマトグラフィーまたは本明細書で説明する 適当なホモキラル出発物質を用いる合成法によって得てもよい。 式(ｉ)で表される化合物の製造法には次式(ii)で表される化合物の脱水環化が 含まれる: 式中、Ｒ1aは式(ｉ)で定義したＲ1またはＲ1に変換し得る基を示し、Ｒ2a〜Ｒ6 aは前記のＲ2〜Ｒ6またはそれぞれＲ2〜Ｒ6に変換し得る基を示し、Ａ1は−Ｎ Ｏもしくは−ＮＨＣＨＯを示し、Ａ2は−ＮＨＣＨ3もしくは−ＮＨ2を示す。但 し、Ａ1が−ＮＯのときはＡ2はＮＨＣＨ3を示し、Ａ1がＮＨＣＨＯのときはＡ2 はＮＨ2を示す。また、所望により、Ｒ1aはＲ1におよび／またはＲ2aはＲ2にお よび／またはＲ3aはＲ3におよび／またはＲ4aはＲ4におよび／またはＲ5aはＲ5 におよび／またはＲ6aはＲ6にそれぞれ変換してもよい。式(ii)で表される化合 物の脱水環化は当業者には既知のいずれかの適当な条件下でおこなえばよい。好 ましい反応条件は、生成水が反応混合物から除去され、反応が一般に１００〜２ ００℃、例えば、１８０〜１９０℃でおこなわれるような条件である。 上記製法の１つの態様においては、Ａ1が−ＮＯでＡ2が−ＮＨＣＨ3の場合、 反応は水と不混和性の溶剤、例えば、トルエン中で該溶剤の還流温度下でおこな い、生成水は水分離器を用いて除去する。 式(ii)においてＡ1が−ＮＨＣＨＯでＡ2が−ＮＨ2である化合物は次の反応式 に従って式(iii)で表される６−アミノウラシルから調製するのが適当である[該 反応式においてＲ1a〜Ｒ6aは式(ii)の場合と同意義である]; 上記反応経路における反応条件としては当業者には既知の適当な常套の反応条 件を採用すればよい。上記製法の好ましい態様においては、化合物(iv)および( ｖ)を経由する６−アミノウラシル(iii)の対応する化合物(ii)への変換および化 合物(ii)の化合物(ｉ)への環化は次の文献に記載の方法と類似の方法に従って同 一の反応容器内においてその場でおこなうのが適当である: ブレデレックおよび エーデンホーファー、Ｃhem．Ｂerichte、第８８巻、第１３０６頁〜第１３１２ 頁 (１９５５年)。 式(iii)で表される６−アミノウラシル自体は次の文献に記載の方法または該 方法の変形法によって調製してもよい: パペッシェおよびシュローダー、Ｊ．Ｑ rg.Ｃhem.、第１６巻、第１８７９頁〜第１８９０頁(１９５１年); オーツカ、 Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊap.、第４６巻（２）、第５０６頁〜第５０９頁（１９ ７３年）。 式(ii)においてＡ1が−ＮＯでＡ2が−ＮＨＣＨ3の化合物は以下の反応式に従 って６−クロロウラシル(vi)から調製するのが簡便である[該反応式においてＲ1 a〜Ｒ6aは式(ii)の場合と同意義である]: 上記反応式における反応条件としては、例えば、次の文献に記載のような適当 な常套の反応条件を採用すればよい: ゴルドナー、ディーツおよびカルステンス 、Ｌiebigs Ａnnalen der Ｃhemie、第６９１巻、第１４２頁〜第１５８頁( １９６５年)。６−クロロウラシル(vi)はディーツらの方法に従って調製しても よい。 式(ｉ)で表される化合物は次の反応式に従って調製してもよい[該反応式にお いてＲ1a〜Ｒ6aは式(ii)の場合と同意義であり、Ｘは臭素原子のような適当な脱 離基を示す]: 上記反応式における反応条件としては、当業者には既知の標準的な反応条件を 採用するのが適当である。 式(ｉ)で表される化合物の製造法は次の反応式で示される方法であり[ミュラ ー、シー、マンニングおよびダリー、Ｊ．Ｍed．Ｃhem.、第３６巻、第３３４１ 頁(１９９３年)参照]、該反応式においてＲ1a〜Ｒ6aは式(ii)の場合と同意義で あり、Ｗは臭素原子のような脱離基を示す: 当業者には明らかなように、この方法はＲ1a〜Ｒ6aのいずれかがフッ素原子の 場合には適用できない。 式(ｉ)で表されるある化合物は式(ｉ)で表される他の化合物の相互変換によっ て調製してもよい。例えば、式(ｉ)においてＲ1がＮＨ2の化合物は式(ｉ)におい てＲ1が−ＮＯ2である化合物の還元によって調製してもよい 式(ｉ)で表される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩および／または薬 学的に許容されるその溶媒和物はそのまま投与してもよく、あるいは薬学的に許 容されるキャリヤーも含有する薬剤組成物として投与してもよい。 従って、本発明は式(ｉ)で表される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩 および／または薬学的に許容されるその溶媒和物並びに薬学的に許容されるキャ リヤーを含有する薬剤組成物を提供する。 活性化合物はいずれかの適当な投与経路用に配合すればよく、好ましい投与経 路は処置を必要とする疾患によって左右され、また、活性化合物は単位投与量形 態またはヒトの患者が自分自身で投与してもよい単一投与形態に配合調製するの が好ましい。上記の薬剤組成物は経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与ま たは気道投与に適している。製剤は活性成分を徐放するように設計してもよい。 非経口投与には皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射および注入法(i nfusion)等が含まれる。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツ ジ、イヌおよびネコ等の処置のほかに、本発明による化合物はヒトの処置にも有 効である。 本発明による組成物は錠剤、カプセル、サシェ(sachet)、バイアル(vial)、粉 剤、顆粒、ロゼンジ、坐薬、再形成性粉剤または液状製剤、例えば経口もしくは 非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液等の形態にしてもよい。局所投与用製剤 が適当な場合もある。 投与を一定におこなうためには本発明による組成物は単位投与量の形態に配合 調製するのが好ましい。経口投与用単位投与量形態の製剤は錠剤やカプセルであ ってもよく、また、次に例示するような常套の賦形剤を含有してもよい: 結合剤 、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントおよび トリビニルピロリドン; フィラー、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、糖 、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールおよびグリシン; 錠 剤化潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム; 崩壊剤、例えばデンプン、ポ リビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび微晶質セルロース ; 薬学的に許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム。 固体状経口組成物は常套の混合法、充填法および錠剤化法等によって調製すれ ばよい。多量のフィラーを配合する組成物中に活性成分を均一に分布させるため には混合操作を反復してもよい。このような操作は当該分野においては常套の技 術である。錠剤は通常の製剤の分野において周知の方法により、特に腸溶性コー ティングによって被覆してもよい。 経口液状製剤はエマルション、シロップもしくはエリキシルの形態であっても よく、あるいは水もしくは他の適当なビヒクルを用いて使用前に再形成される乾 燥薬の形態であってもよい。この種の液状製剤は次のような常套の添加剤を含有 していてもよい: 沈澱防止剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロ ース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、 ステアリン酸アルミニウムゲルおよび水素化食用脂肪; 乳化剤、例えば、レシチ ン、ソルビタンモノオレエートおよびアカシア; 非水性ビヒクル(食用油を含ん でいてもよい)、例えば、アーモンド油、精留ココナツ油、グリセリンエステル のような油性エステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール; 防腐剤 、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびソル ビン酸; 所望による常套の調味料および着色料。 組成物は気道投与に適した形態、例えば、嗅薬、噴霧器用のエアロゾルもしく は溶液、通気法用微粉末等として調製し、単独で使用するか、またはラクトース のような不活性キャリヤーと併用してもよい。このような場合、活性化合物の粒 子径は５０ミクロン以下、例えば、０.１〜５０ミクロン、好ましくは１０ミク ロン以下、例えば、１〜１０ミクロン、１〜５ミクロンまたは２〜５ミクロンが 適当である。適当な場合には、他の喘息剤および気管支拡張剤、例えば、交感神 経興奮性アミン、例えば、イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フ ェニルエフェリンおよびエフェドリン、プレドニソロンのようなコルチコステロ イドおよび副腎興奮薬、例えば、ＡＣＴＨを配合してもよい。 液状単位投与形態の非経口投与用組成物は活性化合物と滅菌ビヒクルを用いて 調製してもよく、また、活性化合物は使用濃度に応じて該ビヒクルに懸濁または 溶解させればよい。溶液の調製に際しては、活性化合物を注射用水に溶解させ、 これをフィルターを用いて滅菌処理して適当なバイアルもしくはアンプルに充填 し、密封する。 ビヒクルにはアジュバント、例えば局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤を溶解さ せるのが有利である。安定性を高めるために組成物をバイアルに充填後に凍結さ せ、水分を真空下で除去する。非経口投与用懸濁液は実質的には同様にして調製 すればよいが、この場合には活性化合物をビヒクルに溶解させないで懸濁させ、 また、滅菌処理は濾過によってはおこなわない。活性化合物は滅菌ビヒクルに懸 濁させる前にエチレンオキシドを用いて滅菌処理できる。界面活性剤または湿潤 剤を組成物に配合することによって活性化合物の均一分散を促進するのが有利で ある。 組成物の活性成分含有量は投与法によって左右され、０.１〜９９重量％、好 ましくは１０〜６０重量％である。 式(ｉ)で表される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩および／または薬 学的に許容されるその溶媒和物は常套の局所用賦形剤を含有する局所製剤として 投与してもよい。 局所製剤は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、含浸包帯、ゲル、ゲルス ティック、スプレーおよびアエロゾル等の形態で調製してもよく、また、適当な 常套の添加剤、例えば、防腐剤、薬剤浸透促進用溶剤および軟膏やクリーム用緩 和薬等を配合してもよい。さらに、このような製剤は混和性の常套のキャリヤー 、例えば、クリームや軟膏用基剤およびローション用のエタノールやオレイルア ルコールを含有していてもよい。 式(ｉ)で表される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を配合するのに適 したクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏、スプレーまたはアエロゾ ルは当該分野の例えば次の文献に記載されているように周知の常套の配合物であ る: 「Ｈarry's Ｃosmeticology」(レオナルド・ヒル・ブックス社発行)、「Ｒemi ngton's Ｐharmaceutical Ｓciences」、英国薬局方および米国薬局方。 式(ｉ)で表される化合物または薬学的に許容されるその塩の配合組成物中の含 有量は約０.５〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％、例えば、２〜５重 量％である。 疾患の処置に使用する本発明による化合物の投与量は一般的な投与の場合のよ うに、疾患の程度、患者の体重および化合物の相対的な効能等によって異なるが 、一般的指針としての単位投与量は０.１〜１０００mg、例えば、０.５〜２００ mg、０.５〜１００mgまたは０.５〜１０mg、例えば０.５mg、１mg、２mg、３mg 、４mgまたは５mgである。このような単位投与は１日に１回よりも多く、例えば 、２回、３回、４回、５回または６回おこなってもよいが、好ましくは１回また は２回である。従って、１日あたりの全投与量は体重７０kgの成人の場合には約 ０.１〜１０００mg、即ち約０.００１〜２０mg／kg／日、例えば、０.００７〜 ３mg／kg／日、０.００７〜１.４mg／kg／日、０.００７〜０.１４mg／kg／日ま たは０.０１〜０.５mg／kg／日、例えば０.０１mg／kg／日、０.０２mg／kg／日 、０.０４mg／kg／日、０.０５mg／kg／日、０.０６mg／kg／日、０.０８mg／kg ／日、０.１mg／kg／日または０.２mg／kg／日であり、このような投与は何週間 または何ケ月間にわたっておこなってもよい。 なお、薬学的に許容される物質にはヒトと獣医の分野の両方において許容され る物質が包含される。 以下、本発明を実施例によって説明する。 中間体１ ２−(メチルチオ)フェニルイソシアネート ２−メチルメルカプトアニリン(６９.５g)をエタノールに溶解させた溶液を数 回にわけて濃塩酸(７５ml)を用いて０℃で処理した。得られた固体を濾取し、イ ソプロパノールで洗浄した後、真空下で乾燥させた。 この固体を微細に粉砕させて乾燥ジオキサン(５００ml)に懸濁させ、該懸濁液 をトリクロロメチルクロロホーメート(２７ml)を用いて処理し、該混合物を窒素 雰囲気下で１８時間還流させた。溶剤を真空下で注意深く除去した後、蒸留によ って生成物(bp１１６〜１１８℃／１５mmＨg)を２４.１４g得た。 中間体２ ２−(メチルチオ)ベンジルアミン 乾燥エーテル(１５０ml)に２−(メチルチオ)ベンベニトリル(２９.８g)を溶解 させた溶液を、乾燥エーテル(３６０ml)に水素化アルミニウムリチウム(１１.６ g)を懸濁させた懸濁液に窒素雰囲気下において撹拌下で滴下した。生成した濃厚 ゴム状物に乾燥ＴＨＦ(１００ml)を加えて溶解させ、混合物を室温で２時間撹拌 した。次いで水(１２ml)を注意深く添加した後、水酸化ナトリウム１５％水溶液 (３６ml)および水(１２ml)を添加した。混合物を濾過処理に付し、濾液を水を用 いて洗浄し、乾燥後、真空下での蒸発処理に付し、残渣を真空蒸留に付すことに よって無色油状物(bp１３９〜１４１℃／１５mmＨg)を２０．９g得た。 中間体３ １−ベンジル−３−[３−(メチルチオ)フェニル]尿素 方法Ａ 乾燥トルエン(３００mmＨg)に３−(メチルチオ)アニリン(２２．２４g)を溶解 させた溶液にベンジルイソシアネート(１９.９５g)を撹拌下で添加した。直ちに 濃厚析出物が生成して撹拌が不可能となった。得られた混合物を室温で一夜放置 した後、ヘキサン(２５０ml)を添加した。生成物を濾取し、トルエンとヘキサン の１:１混合溶剤を用いて洗浄して標記化合物(mp１２７〜１２９℃)を３８.８９ g得た。 中間体４ １−ベンジル−３−(３−クロロフェニル)尿素 方法Ｂ 乾燥トルエン(４００ml)に３−クロロフェニルイソシアネート(３０.７g)を溶 解させた溶液にベンジルアミン(２３.５４g)を撹拌下で一度に添加した。混合物 を室温で３０分間撹拌し、生成物を濾取し、次いでトルエンおよびヘキサンを用 いて順次洗浄することによって標記化合物(mp１７２〜１７４℃)を４７.５３g得 た。 中間体５ １−ベンジル−３−(４−クロロフェニル)尿素 方法Ｃ 乾燥トルエン(８００ml)にベンジルアミン(２６.７５g)を溶解させた溶液に４ −クロロフェニルイソシアネート(３８.３８g)を撹拌下で添加した。発熱が引い た後、混合物を沸騰するまで加熱した後、室温で一夜放置した。生成物を濾取し 、トルエンを用いて洗浄することによって標記化合物(mp２０２〜２０４℃)を６ ４g得た。 中間体６ 方法Ａに準拠して１−ベンジル−３−[３−(メトキシカルボニル)フェニル]尿 素(mp１４８〜１５１℃)を得た。 中間体７ 方法Ｂに準拠して１−ベンジル−３−(４−メトキシフェニル)尿素(mp１６４ 〜１６７℃)を得た。 中間体８ 方法Ｂに準拠して１−ベンジル−３−(４−フルオロフェニル)尿素(mp１８１ 〜１８３℃)を得た。 中間体９ 方法Ｂに準拠して１−ベンジル−３−(３−フルオロフェニル)尿素(mp１５８ 〜１６０℃)を得た。 中間体１０ 方法Ａに準拠して１−ベンジル−３−[４−(メチルチオ)フェニル]尿素(mp１ ７３〜１７６℃)を得た。 中間体１１ 方法Ａに準拠して１−ベンジル−３−(３−メトキシフェニル)尿素(mp１５９ 〜１６１℃)を得た。 中間体１２ 方法Ａに準拠して１−ベンジル−３−(３−ブロモフェニル)尿素(mp１７３〜 １７５℃)を得た。 中間体１３ 方法Ａに準拠して１−ベンジル−３−(３−ニトロフェニル)尿素(mp１９３〜 １９５℃)を得た。 中間体１４ 方法Ｂに準拠して１−(テン−２−イル)−３−(２−メチルフェニル)尿素(mp １８８〜１９０℃)を得た。 中間体１５ 方法Ｂに準拠して１−フルフリル−３−(２−メチルフルフリル)尿素(mp１１ ７〜１１９℃)を得た。 中間体１６ 方法Ｂに準拠して１−(２−フルオロベンジル)−３−(４−クロロフェニル)尿 素(mp１９５〜１９８℃)を得た。 中間体１７ 方法Ａに準拠して１−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３−(２−メチ ルフェニル)尿素(mp１９０〜１９２℃)を得た。 中間体１８ 方法Ａに準拠して１−ベンジル−３−(２−メチルフェニル)尿素(mp１８９〜 １９０℃)を得た。 中間体１９ 方法Ｂに準拠して１−(２−フルオロベンジル)−３−(２−フルオロフェニル) 尿素(mp１６０〜１６３℃)を得た。 中間体２０ 方法Ｂに準拠して１−(２−フルオロベンジル)−３−[２−(メチルチオ)−フ ェニル]尿素(mp１３５〜１３７℃)を得た。 中間体２１ 方法Ａに準拠して１−(２−フルオロベンジル)−３−[２−(トリフルオロメチ ル)−フェニル]尿素(mp１７８〜１８１℃)を得た。 中間体２２ 方法Ａに準拠して１−(２−フルオロベンジル)−３−(２−ニトロフェニル)尿 素(mp１６９〜１７２℃)を得た。 中間体２３ 方法Ａに準拠して１−(２−メチルフェニル)−３−[２−(メチルチオ)−ベン ジル]尿素(mp２１４〜２１６℃)を得た。 中間体２４ １−ベンジル−３−(３−クロロフェニル)−１−(シアノアセ チル)尿素 １−ベンジル−３−(３−(クロロフェニル)尿素(４４.７８g)とシアノ酢酸(１ ６.１１g)を共粉砕し、該混合物に無水酢酸(４８ml)を添加した。得られた混合 物を７５〜８０℃で１６時間加熱撹拌した。冷却後、反応混合物をエーテルを用 いて希釈し、次いで濾取して得られた生成物をエーテルを用いて洗浄した後、熱 濾過を伴うトルエンからの再結晶によって標記化合物(mp１２２〜１２３℃)を２ ０.１５g得た。 以下の中間体は上記手順に準拠して調製した。 中間体２５ １−ベンジル−１−(シアノアセチル)−３−[３−(メトキシカ ルボニル)フェニル]尿素 粗製物を熱トルエンに溶解させ、木炭を用いて処理した。木炭を濾去後、生 成物はトルエンから再結晶させた(mp１３４〜１３７℃)。 中間体２６ １−ベンジル−３−(４−クロロフェニル)−１−(シアノアセ チル)尿素 (mp１００〜１０４℃) 中間体２７ １−ベンジル−１−(シアノアセチル)−３−[３−(メチルチオ )フェニル]尿素 (mp１１３〜１１６℃) 中間体２８ １−ベンジル−１−(シアノアセチル)−３−(４−メトキシ− フェニル)尿素 粗製物を熱トルエンに溶解させ、木炭を用いて処理した。木炭を濾去後、生成 物をトルエン／ヘキサン混合溶媒から再結晶させた(mp１１４〜１１７℃)。 中間体２９ １−ベンジル−１−(シアノアセチル)−３−(３−フルオロフ ェニル)尿素 (mp９７〜９９℃) 中間体３０ １−ベンジル−１−(シアノアセチル)−３−[４−(メチルチオ ) −フェニル]尿素 (mp１２８〜１３０℃) 中間体３１ １−ベンジル−１−(シアノアセチル)−３−(３−メトキシ− フェニル)尿素 (mp１２７〜１３０℃) 粗製物を熱トルエンに溶解させ、木炭を用いて処理した。木炭を濾去後、生成 物をトルエンから再結晶させた(mp１２７〜１３０℃)。 中間体３２ １−ベンジル−３−(３−ブロモフェニル)−１−(シアノアセ チル)尿素 粗製物を熱トルエンに溶解させ、木炭を用いて処理した。木炭を濾去後、生成 物をトルエン／ヘキサンから再結晶させた(mp１０８〜１２１℃) 中間体３３ １−(テン−２−イル)−３−(２−メチルフェニル)−１−(シ アノアセチル)尿素 (mp１２７〜１３０℃) 中間体３４ １−フルフリル−３−(２−メチルフェニル)−１−(シアノア セチル)尿素 (mp１１７〜１１９℃) 中間体３５ １−(２−フルオロベンジル)−３−(４−クロロフェニル)−１ −(シアノアセチル)尿素 生成物はメタノールを用いて洗浄した(mp１２５〜１３４℃)。 中間体３６ ６−アミノ−３−ベンジル−１−[３−(メチルチオ)−フェニ ル)ウラシル １−ベンジル−１−(シアノアセチル)−３−[３−(メチルチオ)フェニル]尿素 (１４.９g)をエタノール(１５０ml)に懸濁させ、該懸濁液に、水(３０ml)に水酸 化ナトリウム(２.３４g)を溶解させた溶液を添加し、この混合物を１時間撹拌し た後、室温で一夜放置した。この混合物を濾過処理に付すことによって暗色状不 純物を除去し、濾液をカーボンを用いて処理した。この溶液を蒸発処理に付すこ とによってエタノールを除去し、残渣を水を用いて希釈した後、酢酸エチルを用 いて抽出し、抽出物を水を用いて洗浄し(２×７５ml)、次いで乾燥処理に付した 後、蒸発処理に付すことによって泡状物を得た。この泡状物を酢酸エチルとトル エンの１:１混合溶剤(１００ml)を用いて抽出し、１時間放置後、沈澱物を生成 させた。沈澱物を濾取し、１:１トルエン／ヘキサン混合溶液(５０ml)を用いて 洗浄した後、恒量になるまで乾燥させることによって標記化合物(mp１６８〜１ ７０℃)を９.０６g得た。 中間体３７ ６−アミノ−３−ベンジル−１−[３−(メトキシカルボニル) −フェニル]ウラシル １−ベンジル−１−(シアノアセチル)−３−[３−(メトキシカルボニル)フェ ニル]尿素(３.５１g)をジクロロメタン(５０ml)に溶解させ、この溶液にトリエ チルアミン(１.５２g)添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した後、生成物 を濾取した後、ジクロロメタンを用いて洗浄することによって標記化合物(mp２ ０８〜２１０℃)を３.１６g得た。 以下の中間体は上記の手順に準拠して調製した。 中間体３８ ６−アミノ−３−ベンジル−１−(４−メトキシフェニル)ウラ シル (mp２１９〜２２１℃) 中間体３９ ６−アミノ−３−ベンジル−１−(４−クロロフェニル)ウラシ ル (mp２４６〜２４８℃) 中間体４０ ６−アミノ−３−(テン−２−イル)−１−(２−メチルフェニ ル)ウラシル (mp２５３〜２５６℃) 中間体４１ ６−アミノ−３−フルフリル−１−(２−メチルフェニル)ウラ シル (mp２４１〜２４４℃) 中間体４２ ６−アミノ−３−(２−フルオロベンジル)−１−(４−クロロ フェニル)ウラシル 粗製物を熱エタノールに溶解させ、木炭を用いて処理した。木炭を濾去した後 、生成物をエタノールから再結晶させた(mp１９２〜２１２℃)。 中間体４３ ６−アミノ−３−ベンジル−１−(３−フルオロフェニル)ウラ シル (mp２２８〜２３０℃) 中間体４４ ６−アミノ−３−ベンジル−１−[４−(メトキシチオ)フェニ ル]ウラシル (mp１３２〜１３３℃) 中間体４５ ６−アミノ−３−ベンジル−１−(３−メトキシフェニル)ウラ シル 生成物はエタノールから再結晶させた(mp２１１〜２１４℃)。 中間体４６ ６−アミノ−３−ベンジル−１−(４−フルオロフェニル)ウラ シル １−ベンジル−１−(シアノアセチル)−３−(４−フルオロフェニル)尿素を中 間体２３の調製法に記載の手順によって適当なベンジル尿素から調製した。得ら れた油状物を用いて前述の手順(中間体３７)に準拠して標記化合物(mp２１４〜 ２１７℃)を得た(生成物は酢酸エチルから再結晶させた)。 以下の中間体は上記手順に準拠して調製した。 中間体４７ ６−アミノ−１−(２−メチルフェニル)−３−[２−(トリフル オロメチル)ベンジルウラシル 得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー処理(溶離液:酢酸エチ ル)に付すことによって標記化合物(mp２０９〜２１８℃)を得た。 中間体４８ ６−アミノ−３−ベンジル−１−(２−メチルフェニル)ウラシ ル 粗製物を熱エタノールに溶解させ、木炭を用いて処理した。木炭を濾去後、生 成物をエタノールから再結晶させた(mp１９４〜１９７℃)。 中間体４９ ６−アミノ−(２−フルオロベンジル)−１−(２−フルオロフ ェニル)ウラシル (mp２０７〜２０８℃) 中間体５０ ６−アミノ−３−(２−フルオロベンジル)−１−[２−(メチル チオ)−フェニル]ウラシル (mp２１４〜２１６℃) 中間体５１ ６−アミノ−３−(２−フルオロベンジル)−１−[２−(トリフ ルオロ−メチルフェニル]ウラシル (mp２５９〜２６３℃) 中間体５２ ６−アミノ−３−(２−フルオロベンジル)−１−(２−ニトロ フェニル)ウラシル (mp２５０〜２５５℃) 中間体５３ ６−アミノ−３−ベンジル−１−(３−ニトロフェニル)ウラシ ル １−ベンジル−３−(３−ニトロフェニル)尿素(３２.５３g)とシアノ酢酸(１ １.２４g)を共粉砕し、該混合物に無水酢酸(３４ml)を添加した。この混合物を ７５〜８０℃で３０時間加熱撹拌した後、蒸発処理に付し、残渣を沸騰トルエン で抽出し、次いで木炭で処理した。木炭を濾去し、濾液を冷却させた後、室温で 一夜放置した。得られた固体を濾取し、エーテルを用いて洗浄した。この固体を ジクロロメタン(１００ml)に溶解させ、この溶液にトリエチルアミン(３.５７g) を添加した。 濾液をトリエチルアミン(８.５５g)を用いて処理した。これらの２種の溶液を 一夜放置し、析出固体を濾取し、ジクロロメタンを用いて洗浄することによって 標記化合物(mp２５６〜２６０℃)を全体で１１.３２g得た。 中間体５４ ６−アミノ−１−(２−メチルフェニル)−３−[２−(メチルチ オ)−ベンジル]ウラシル １−(２−メチルフェニル)−３−[２−(メチルチオ)ベンジル]尿素(２３.４７ g)とシアノ酢酸(７.６６g)を共粉砕し、この混合物に無水酢酸(２３ml)を添加し た。この混合物を７５〜８０℃で３０時間加熱撹拌した。トルエン(２０ml)を添 加した後、加熱撹拌をさらに１６時間続行した。反応混合物は冷却後に濾過処理 に付した。濾液を加熱沸騰させ、木炭を用いて処理した。固体を濾去し、濾液を 真空蒸発処理に付した。得られた油状物をジクロロメタン(３００ml)に溶解させ 、この溶液にトリエチルアミン(８.１５g)を添加した。この混合物を室温で５時 間撹拌した後、溶剤を真空下で除去した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマ トグラフィー処理(溶離液:酢酸エチル)に付し、生成物を酢酸エチルから再結晶 させることによって標記化合物(mp２１８〜２２１℃)を２.６０g得た。 実施例１ １−ベンジル−３−(３−メトキシフェニル)キサンチン ６−アミノ−３−ベンジル−１−(３−メトキシフェニル)ウラシル(５.５２g) 、蟻酸(３.２ml)および亜硝酸ナトリウム(１.４５g)をホルムアミド(１３０ml) に加えた混合物を撹拌下で１００℃までゆっくりと加熱した。次いでナトリウム ジ チオナイト(４.８３g)を１０分間かけて添加した(温度は１００℃に維持した)。 系の温度を１９０℃まで上昇させ、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応 混合物は冷却後にクロロホルムを用いて抽出した。このクロロホルム溶液を２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液中に加え、これをエーテルを用いて洗浄した。水性層を濃 塩酸を用いて酸性化させて得られた固体を濾取した。この固体を水洗後、エタノ ールから再結晶させることによって標記化合物(mp２０５〜２０８℃; ＴＬＣの Ｒf値: ０.３３(５％メタノール／ジクロロメタン)を１.５５g得た。 この一般的な調製法に準拠して以下のキサンチン類を調製した。 実施例２ １−ベンジル−３−(３−クロロフェニル)キサンチン 中間体３７の調製法に記載の手順に準拠して６−アミノ−３−ベンジル−１− (３−クロロフェニル)ウラシルを調製した。得られた泡状物を原料として使用し 、実施例１の手順に準拠して標記化合物[mp２４５〜２４８℃; ＴＬＣのＲf値: ０.３３(５％メタノール／ジクロロメタン)]を得た。 実施例３ １−ベンジル-３−(３−フルオロフェニル)キサンチン エタノールから再結晶させることによって標記化合物[mp２０３〜２０４℃; ＴＬＣのＲf値: ０.５１(５％メタノール／ジクロロメタン)]を得た。 実施例４ １−ベンジル−３−[３−(メチルチオ)フェニル]キサンチン エタノールから再結晶させることによって標記化合物[mp１９１〜１９３℃; ＴＬＣのＲf値: ０.４４(５％メタノール／ジクロロメタン)]を得た。 実施例５ １−ベンジル−３−(４−メトキシフェニル)キサンチン エタノールから再結晶させることによって標記化合物[mp２４２〜２４４℃; ＴＬＣのＲf値: ０.３０(５％メタノール／ジクロロメタン)]を得た。 実施例６ １−ベンジル-３−(４−フルオロフェニル)キサンチン エタノールから再結晶させることによって標記化合物[mp２５２〜２５５℃; ＴＬＣのＲf値: ０.３０(５％メタノール／ジクロロメタン)]を得た。 実施例７ １−ベンジル−３−[４−(メチルチオ)フェニル]キサンチン エタノール／ＤＭＦから再結晶させることによって標記化合物[mp２６０〜２ ６４℃; ＴＬＣのＲf値: ０.４４(５％メタノール／ジクロロメタン)]を得た。 実施例８ １−ベンジル−３−(３−ブロモフェニル)キサンチン 中間体３７の調製法に記載の手順に準拠して６−アミノ−１−(３−ブロモフ ェニル)−３−ベンジルウラシルを調製した。生成した泡状物を使用し、実施例 １の手順に準拠して標記化合物[mp２５３〜２５６℃; ＴＬＣのＲf値: ０.４９( ５％メタノール／ジクロロメタン)]を得た。 実施例９ １−ベンジル-３−(３−ニトロフェニル)キサンチン アセトニトリルから再結晶させることによって標記化合物[mp２２７〜２２９ ℃; ＴＬＣのＲf値: ０.４２(５％メタノール／ジクロロメタン)]を得た。 実施例１０ １−(テン−２−イル)−３−(２−メチルフェニル)キサンチン エタノールから再結晶させることによって標記化合物[mp２５８〜２６２℃; ＴＬＣのＲf値: ０.３５(酢酸エチル)]を得た。 実施例１１ １−(２−フルオロベンジル)−３−(４−クロロフェニル)キサ ンチン アセトニトリル／ＤＭＦから再結晶させることによって標記化合物[mp３２９ 〜３３１℃; ＴＬＣのＲf値: ０.４１(酢酸エチル)]を得た。 実施例１２ １−ベンジル-３−(２−メチルフェニル)キサンチン エタノールから再結晶させることによって標記化合物[mp２６６〜２６９℃; ＴＬＣのＲf値: ０.３３(酢酸エチル)]を得た。 実施例１３ １−(２−フルオロベンジル)−３−(２−フルオロフェニル)キ サンチン エタノールから再結晶させることによって標記化合物[mp２５３〜２５６℃; ＴＬＣのＲf値: ０.３５(酢酸エチル)]を得た。 実施例１４ １−ベンジル-３−(４−クロロフェニル)キサンチン アセトニトリル／ＤＭＦから再結晶させることによって標記化合物[mp３１０ 〜３１３℃; ＴＬＣのＲf値: ０.４１(酢酸エチル)]を得た。 実施例１５ １−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３−(２−メチル フェニル)キサンチン エタノールから再結晶させることによって標記化合物[mp２８２〜２８５℃; ＴＬＣのＲf値: ０.３６(酢酸エチル)]を得た。 実施例１６ １−(２−フルオロベンジル)−３−[２−(メチルチオ)フェニ ル]キサンチン アセトニトリルから再結晶させることによって標記化合物[mp２７４〜２７９ ℃; ＴＬＣのＲf値: ０.３１(酢酸エチル)]を得た。 実施例１７ １−(２−フルオロベンジル)−３−[２−(トリフルオロメチル )フェニル]キサンチン エタノールから再結晶させることによって標記化合物[mp２７３〜２７７℃; ＴＬＣのＲf値: ０.３１(酢酸エチル)]を得た。 実施例１８ １−(２−フルオロベンジル)−３−(２−ニトロフェニル)キサ ンチン [mp２１０〜２５５; ＴＬＣのＲf値: ０.３１(酢酸エチル)] 実施例１９ １−(２−フルオロベンジル)−３−[２−(トリフルオロメチル )フェニル]キサンチン エタノールから再結晶させることによって標記化合物[mp２２０〜２３３℃; ＴＬＣのＲf値: ０.３４(酢酸エチル)]を得た。 以下の２種の化合物は上記の一般的手順に次のような変更を加えて調製した。 実施例２０ １−ベンジル−３−[３−(メトキシカルボニル)フェニル]キサ ンチン 反応混合物は冷却後にクロロホルムを用いて抽出した。抽出物は水洗してから 乾燥した後、蒸発処理に付した。得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグ ラフィー処理(溶離液: 酢酸エチル)に付すことによって標記化合物[mp２３０〜 ２３２℃; ＴＬＣのＲf値：０.３３（５％メタノール／ジクロロメタン）]を得 た。 実施例２１ １−フルフリル−３−(２−メチルフェニル)キサンチン エタノールから再結晶させることによって標記化合物[mp２５７〜２６０; Ｔ ＬＣのＲf値: ０.３５(酢酸エチル)]を得た。 実施例２２ ３−(３−アミノフェニル)−１−ベンジルキサンチン 塩化第一スズ二水和物(２.５１g)を濃塩酸(５ml)に溶解させた溶液に１−ベン ジル−３−(３−ニトロフェニル)キサンチン(１g)を添加し、この混合物を撹拌 下で６０〜７０℃まで加熱し、この温度で２０分間保持した。反応混合物を冷却 し、これに４０％水酸化ナトリウム溶液(１１ml)を添加した。この混合物を冷却 し、生成した固体を濾取し、水(１０ml)を用いて洗浄した後、２Ｍ水酸化ナトリ ウム溶液(１０ml)に加えた。これを木炭を用いて処理した後、濾過処理に付し、 濾液を氷酢酸を用いて酸性化した。生成物を濾取後、水洗することによって標記 化合物[mp３２０〜３２３℃; ＴＬＣのＲf値: ０.２４(５％メタノール／ジクロ ロメタン)]を得た。 実施例２３ ３−(２−アミノフェニル)−１−(２−フルオロベンジル)キサ ンチン 上記手順に準拠し、アセトニトリルから再結晶させることによって標記化合物 [mp３１６〜３１９℃(分解); ＴＬＣのＲf値: ０.２３(酢酸エチル)]を得た。 実施例２４ ３−(３−アセタミドフェニル)−１−ベンジルキサンチン ３−(３−アミノフェニル)−１−ベンジルキサンチン(０.６８g)を氷酢酸(３ ０ml)に懸濁させ、この懸濁液に無水酢酸(０.２５g)を添加し、この混合物を撹 拌下で１時間加熱還流させた。反応混合物に水(３０ml)を添加し、生成物を濾取 し、水(３０ml)を用いて洗浄することによって標記化合物[mp＞３００℃; ＴＬ ＣのＲf値: ０.１９(５％メタノール／ジクロロメタン)]を０.５５g得た。 実施例２５ １−(２−フルオロベンジル)−３−[２−(メチルスルホニル) フェニル]キサンチン クロロホルム(６００ml)とメタノール(１５ml)の混合溶剤に１−(２−フルオ ロベンジル)−３−[２−(メチルチオ)フェニル]キサンチン(２.８g)を溶解させ た溶液に撹拌下で３−クロロ過安息香酸[３.４５g(純度８０％)]を添加した(添 加中の反応系の温度は１０℃以下に維持した)。この混合物を室温で４時間撹拌 し、これに３−クロロ過安息香酸[０.７g(純度８０％)]をさらに添加した。反応 を撹拌下で一夜おこない、反応混合物を水(１００ml)に重炭酸ナトリウム(２.１ g)を溶解させた溶液を用いて処理した。この混合物を１時間撹拌した後、濾過処 理に付し、濾液を真空下での蒸発処理に付した。残渣に水を加えて撹拌し、これ を濾過処理に付し、濾取した固体を水洗し、エタノール／ＤＭＦ混合溶剤から再 結晶させることによって標記化合物[mp２６４〜２７０℃; ＴＬＣのＲf値: ０. １９(酢酸エチル)]を１.４４g得た。 実施例２６ １−(２−フルオロベンジル)−３−[２−メチルスルフィニル) フェニル]キサンチン クロロホルム(２００ml)とメタノール(５ml)の混合溶剤に１−(２−フルオロ ベンジル)−３−[２−(メチルチオ)フェニル]キサンチン(１.１５g)を溶解させ た溶液に撹拌下で３−クロロ過安息香酸[０.６５g(純度８０％)]を添加した(添 加中の反応系の温度は０〜２℃に維持した)。この混合物を０℃で４時間撹拌し 、これに３−クロロ過安息香酸[０.０６g(純度８０％)]をさらに添加した。反応 を０℃において撹拌下で１時間おこなった後、さらに室温で一夜おこなった。反 応混合物を水酸化カルシウム(０.３g)を用いて処理した。この混合物を１時間撹 拌した後、濾過処理に付し、濾液を真空下での蒸発処理に付した。残渣をジクロ ロメタンに溶解させ、この溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いて洗浄し た後、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液を用いて抽出した(２×１００ml)。抽出物 をジクロロメタンを用いて洗浄し、水性層を濃塩酸を用いて酸性化して油状物を 得た。この油状物をジクロロメタンを用いて抽出し、抽出物を乾燥させた後、濾 過処理に付し、濾液を蒸発処理に付すことによって生成した固体にエーテルを加 えて粉砕させ、これを濾過処理に付すことによって標記化合物[mp２３０〜２３ ３℃(分解); ＴＬＣのＲf値: ０.０５(酢酸エチル)]を０.５３g得た。 実施例２７ １−(２−フルオロベンジル)−３−(２−メチルフェニル)キサ ンチン トルエン(５０ml)に２−フルオロベンジルアミン(４.５６ml)を溶解させた溶 液にo−トリルイソシアネート(４.９５ml)を窒素雰囲気下で５℃において添加し たところ、白色固体が直ちに生成した。この固体にヘプタンを加えて粉砕させ、 これを濾過処理に付すことによって１−(２−フルオロベンジル)−３−(２−メ チルフェニル)尿素を白色固体として９.５g得た。この尿素誘導体(８g)およびシ アノ酢酸(２.９g)を共粉砕し、これを無水酢酸(１５ml)に加えて８０℃まで加熱 した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、この混合 物を水を用いて洗浄した。分離したエーテル層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥 させ、次いで濾過処理に付した後、蒸発処理に付すことによって粗製固体残渣を ８.９g得た。この残渣をジクロロメタン(１２０ml)に再溶解させ、この溶液にト リエチルアミン(５.７ml)を添加し、該混合物を室温で３日間撹拌した。沈澱物 を濾過処理に付すことによって所望のウラシルを白色固体として２.６g得た。 標記の化合物はこのウラシルを出発原料とし、上記の一般的調製法に次の変更 を加えた方法によって調製した。反応混合物は室温まで冷却した後、ジクロロメ タンを用いて抽出した(重炭酸ナトリウム水溶液を用いることによっては生成物 は抽出できなかった)。ジクロロメタン溶液からの沈澱物を濾取することによっ て標記化合物を白色固体[mp２７６〜２７７℃; ＴＬＣのＲf値: ０.１１(５％酢 酸エチル／ヘキサン)]として２７３mg得た。 アッセイ法 式(ｉ)で表される化合物のホスホジエステラーゼＩＶ抑制活性は次の文献に記 載のような標準的アッセイ法に従って確認したシリングら、Ａnal．Ｂiochem.、 第２１６巻、第１５４頁(１９９４年); トンプソンおよびストラダ、Ａdv．Ｃyc l．Ｎucl．Ｒes.、第８巻、第１１９頁(１９７９年); グリストウッドおよびオ ーウェン、Ｂr．Ｊ．Ｐharmacol.、第８７巻、第９１頁(１９８６年)。 式(ｉ)で表される化合物はこれらのアッセイ法において、ホスホジエステラー ゼＩＶに関係する疾患の処置に有効であると考えられているレベルの抑制活性を 示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＦ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＦ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＢＭ ＡＢＭ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＶ ＡＤＶ ＡＤＹ ＡＤＹ ＡＤＺ ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 473/04 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 473/04 ＡＥＤ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記の一般(ｉ)で表される化合物および薬学的に許容される該化合物の塩 ： 式中、 (a)Ｑはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロを示 し、これらの基は次の群から選択される１または複数の置換基を有していてもよ い; Ｃ1−Ｃ6アルキル(１または複数のハロゲン原子で置換されていてもよい)、 Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−(Ｏ)n−(nは０、１または２を示す)、−ＣＯ2Ｈ(または そのＣ1−Ｃ6アルキルエステルもしくはそのＣ1−Ｃ6アルキルアミド)、ハロゲ ン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2およびＮＲ7−Ｒ8、 (b)Ｒ1〜Ｒ5は同一または異なっていてもよく、各々Ｃ1−Ｃ6アルキル(１また は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい)、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−(Ｏ)n −(nは０、１または２を示す)、−ＣＯ2Ｈ(またはそのＣ1−Ｃ6アルキルエステ ルもしくはそのＣ1−Ｃ6アルキルアミド)、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ Ｎ、ＮＯ2、ＮＲ7−Ｒ8またはＨを示し(但し、Ｒ1〜Ｒ6の全てが同時にＨを示す ことはない)、 (c)Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ（またはそのＣ1−Ｃ6アルキルエ ステルもしくはそのＣ1−Ｃ6アルキルアミド)、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル(−Ｃ Ｏ2ＨまたはそのＣ1−Ｃ6アルキルエステルもしくはそのＣ1−Ｃ6アルキルアミ ドで置換されていてもよい)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたは−ＣＮを示し、 (d)Ｒ7およびＲ8は同一または異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキ ル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アリールス ルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールカル ボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニルもしくはＣ1−Ｃ6 アルキルスルホニルを示すか、またはＲ7、Ｒ8およびこれらが結合するＮはヘテ ロ５員環もしくはヘテロ６員環(例えばモルホリンまたはピペリジン等)を形成し てもよい。 ２．Ｒ7およびＲ8が相互に独立してＨ、アルキル、アルキルカルボニル、アル コキシカルボニル、アリールスルホニル、アリールカルボニルおよびアルキルス ルホニルから成る群から選択されるか、またはＮＲ7Ｒ8が環を形成する請求項１ 記載の化合物。 ３．Ｑがハロゲン、アルキル、ＣＦ3、ＮＲ7Ｒ8、アルキルＳ(Ｏ)0-2、アルコ キシおよびＣＯＯＨ(またはそのエステルもしくはアミド)から成る群から選択さ れる置換基を有していてもよいアリールまたはヘテロアリールを示す請求項１ま たは２記載の化合物。 ４．Ｒ1〜Ｒ5が相互に独立してＣＦ3、アルキル、アルキルＳ(Ｏ)0-2、ＣＯＯ Ｈ(またはそのエステルもしくはアミド)、ハロゲン、アルコキシ、ＮＯ2、ＮＲ7 Ｒ8およびＨから成る群から選択される請求項１から３いずれかに記載の化合物 。 ５．Ｑがフェニルであり、Ｒ1〜Ｒ5が相互に独立してアルキルＳ(Ｏ)0-2、Ｃ ＯＯＨ(またはそのエステルもしくはアミド)、ハロゲン、アルコキシ、ＮＯ2、 ＮＲ7Ｒ8およびＨから成る群から選択され、Ｒ7およびＲ8が相互に独立してＨ、 アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールスルホニル、 アリールカルボニルおよびアルキルスルホニルから成る群から選択される請求項 ２記載の化合物。 ６．Ｒ6がＨである請求項１から５いずれかに記載の化合物。 ７．下記の群から選択される請求項１記載の化合物: １−ベンジル−３−(３−メトキシフェニル)キサンチン、１−ベンジル−３−( ３ −クロロフェニル)キサンチン、１−ベンジル−３−(３−フルオロフェニル)キ サンチン、１−ベンジル−３−[３−(メチルチオ)フェニル]キサンチン、１−ベ ンジル−３−(４−メトキシフェニル)キサンチン、１−ベンジル−３−(４−フ ルオロフェニル)キサンチン、１−ベンジル−３−[４−(メチルチオ)フェニル] キサンチン、１−ベンジル−３−(３−ブロモフェニル)キサンチン、１−ベンジ ル−３−(３−ニトロフェニル)キサンチンおよび１−ベンジル−３−[３−(メト キシカルボニル)−フェニル]キサンチン。 ８．１−ベンジル−３−(２−メチルフェニル)キサンチンおよび１−(２−フ ルオロベンジル)−３−(２−メチルフェニル)キサンチンから選択される請求項 １記載の化合物。 ９．下記の群から選択される請求項１記載の化合物: １−(テン−２−イル)−３−(２−メチルフェニル)キサンチン、１−(２−フル オロベンジル)−３−(４−クロロフェニル)キサンチン、１−(２−フルオロベン ジル)−３−(２−フルオロフェニル)キサンチン、１−ベンジル−３−(４−クロ ロフェニル)キサンチン、１−[２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３−(２− メチルフェニル)キサンチン、１−(２−フルオロベンジル)−３−[２−(メチル チオ)フェニル]キサンチン、１−(２−フルオロベンジル)−３−[２−(トリフル オロメチル)フェニル]キサンチン、１−(２−フルオロベンジル)−３−(２−ニ トロフェニル)キサンチン、１−(２−フルオロベンジル)−３−[２−(トリフル オロメチル)フェニル]キサンチン、１−フルフリル−３−(２−メチルフェニル) キサンチン、３−(３−アミノフェニル)−１−ベンジルキサンチン、３−(２− アミノフェニル)−１−(２−フルオロベンジル)キサンチン、３−(３−アセトア ミドフェニル)−１−ベンジルキサンチン、１−(２−フルオロベンジル)−３−[ ２−(メチルスルホニル)フェニル]キサンチンおよび１−(２−フルオロベンジル )−３−[２−メチルスルフィニル)フェニル]キサンチン。 １０．鏡像体もしくはジアステレオマーまたはこれらのいずれかの混合物であ る請求項１から９いずれかに記載の化合物。 １１．活性成分としての請求項１から１０いずれかに記載の化合物および適当 な賦形剤を含有する薬剤組成物。 １２．ホスホジエステラーゼＩＶの生産を抑制することによって調整可能な疾 患で患う患者に請求項１から１０いずれかに記載の化合物を有効量投与すること を含む該疾患の処置法。 １３．疾患がホスホジエステラーゼＩＶの作用、好酸球の蓄積または好酸球の 作用に関連する疾患である請求項１２記載の方法。 １４．疾患が下記の群から選択される疾患である請求項１３記載の方法: 喘息 、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー 性結膜炎、春季結膜炎、眼炎症、眼のアレルギー性反応、好酸性肉芽腫、乾癬、 リウマチ様関節炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎、潰瘍大腸炎、クローン 病、成人呼吸促迫症候群、尿崩症、角化症、アトピー性湿疹、脳老衰、多発性梗 塞性痴呆、老年性痴呆、パーキンソン病と関係する記憶障害、うつ病、心拍停止 、発作および間欠性跛行症。 １５．疾患が喘息である請求項１４記載の方法。 １６．ＴＮＦの抑制によって調整可能な疾患で患う患者に請求項１から１０い ずれかに記載の化合物を有効量投与することを含む該疾患の処置法。 １７．疾患が炎症性疾患または自己免疫性疾患である請求項１６記載の方法。 １８．疾患が下記の群から選択される疾患である請求項１７記載の方法: 関節 の炎症、関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ様の脊椎炎および骨関節症、敗血 症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、急性呼吸困難症 候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、ケイ粉症、肺性類肉腫症、喘息、骨吸 収性疾患、再灌流傷害、移植片−宿主反応、同種移植片拒絶反応、感染症(例え ば、インフルエンザ)による熱病および筋痛症、マラリア、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、 ＡＲＣ、カヘキシー、ケロイド形成症、瘢痕組織形成症、クローン病、潰瘍性大 腸炎、パイレシス(pyresis)、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、１型真性糖尿 病、乾癬、ベチェット病、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、慢性糸球体腎炎、 炎症性腸疾患および白血病。 １９．疾患が関節の炎症である請求項１８記載の方法。 ２０．疾患が晩発生運動異常症である請求項１２または１６記載の方法。 ２１．疾患が酵母菌感染症または真菌感染症である請求項１６記載の方法。 ２２．請求項１から１０いずれかに記載の化合物を胃の保護を必要とする患者 に有効量投与することを含む胃の保護法。
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