JP2001503756A

JP2001503756A - キノリン類およびこれらの治療的使用

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Publication number: JP2001503756A
Application number: JP52114898A
Authority: JP
Inventors: ダイク，ヘイゼル・ジョーン; モンタナ，ジョン・ゲイリー
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1996-11-06
Filing date: 1997-11-06
Publication date: 2001-03-21
Also published as: CA2268126A1; DE69723863D1; ATE246184T1; AU711587B2; EP0946541B1; DE69723863T2; EP0946541A1; WO1998020007A1; AU4875897A

Abstract

(57)【要約】式（ｉ）で表される化合物は、例えば、炎症性疾患の処置において、ＰＤＥおよびＴＮＦの抑制に起因する治療的有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】キノリン類およびこれらの治療的使用発明の分野この発明は新規なキノリン化合物類およびこれらの配合物並びに製剤としての使用に関する。発明の背景ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−０４９８７２２号明細書にはアミド置換基とアルコキシ置換基を有するキノリン類が一般的に記載されている。米国特許ＵＳ−Ａ− ５３４０８１１号明細書には、喘息処置用の気管支拡張剤としてのキノリン−５ −スルホンアミド類が記載されている。米国特許ＵＳ−Ａ−４９１０１９３号明細書にはセロトニン誘発胃腸障害の処置に用いるキノリン類が記載されている。米国特許ＵＳ−Ａ−４８６７３０１号明細書には、例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患の処置に用いる抗アレルギー剤としてのキノリン−５−スルホンアミド類が一般的に記載されている。特開平２−１８４６７３号公報にはキノリン−５−スルホンアミドが記載されている。ＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９４１２４６１号には選択的なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶインヒビターとしてのカテコールジエーテルが開示されている。ホスホジエステラーゼと腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の作用様式およびこれらのインヒビターの治療的有用性はＷＯ−Ａ−９７２Ｏ８３３号およびＰＣＴ／ＧＢ９７／０１３５９−６０号に記載されており、これらの公報の記載内容も本明細書の一部を成すものである。これらの２つのＰＣＴ出願の明細書にはキノリン誘導体が開示されている。発明の概要本発明は、特に、細胞活性を仲介するタンパク質と関連する疾病状態を、例えばＴＮＦおよび／またはＰＤＥＩＶの抑制によって処置するための治療的有用性を有する新規な化合物を提供する。即ち、本発明は次式（ｉ）で表される化合物および製剤学的に許容される該化合物の塩に関する：式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは同一または異なっていてもよく、各々Ｎ、ＮＯまたはＣＲ₅を示し（但し、これらのうちの２つより多くないものがＮまたはＮＯを示す）、ＹはＮＲ₇、ＯまたはＳを示し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ₆、ＯＲ₁₁、ＣＯＲ₆、Ｃ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₆、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₆、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₆、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₆、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＮＨＲ₆、ＣＯＮ（Ｒ₆）₂ 、ＣＯＮＨ₂、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ₁₀またはＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃を示し、Ｒ₄はＯＨ、チオアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、または１もしくは複数のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいシクロアルコキシを示し、Ｒ₅はＨ、ハロゲン原子、アルキル、ＣＦ₃、ヒドロキシ、ＯＲ₁₀、ＣＯＲ₁₁、ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＳＯ₂ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ₁₀、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃またはテトラゾリルを示し、Ｒ₆はいずれかの位置がＲ₈によって随意に置換されていてもよいＲ₁₁を示し、Ｒ₇はＨまたはＣ_1-6アルキルを示し、Ｒ₈はＯＲ₁₀、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ₁₀、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃またはＣＯＲ₁₁ を示し、Ｒ₉はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたはヘテロシクロスルホニルを示し、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂またはＲ₁₃は同一または異なっていてもよく、各々ＨもしくはＲ₁₁ を示すか、またはＮＲ₁₂Ｒ₁₃は随意にＲ₁₄で置換されていてもよいヘテロ環（例えば、モルホリンまたはピペリジン）を示し、Ｒ₁₁はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、Ｒ₁₄はアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示す。発明の説明製剤学的に許容され得る適当な塩は製剤学的に許容され得る塩基性塩および酸付加塩である。式（ｉ）で表される化合物のうち酸性基を有するものは塩基性塩を形成する。製剤学的に許容され得る塩基性塩には、金属塩、例えば、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩または有機アミン塩、例えば、エチレンジアミンから形成される塩等が含まれる。式（ｉ）で表される化合物のうちアミノ基を有するものは酸付加塩を形成する。適当な酸付加塩には製剤学的に許容され得る無機塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩）および製剤学的に許容され得る有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩）が含まれる。式（ｉ）で表される化合物の製剤学的に許容され得る塩は常套法によって調製される。当業者には明らかなように、式（ｉ）で表される化合物の一部のものは１または複数の互変異性体で存在するが、本発明には全ての互変異性体が包含される。本発明による化合物は１個または複数個の非対称的に置換された炭素原子を含んでいてもよい。式（ｉ）で表される化合物中に１個または複数個の不斉中心が存在するときには立体異性体が得られるが、本発明には鏡像体やジアステレオマーを含むこの種の全ての立体異性体およびラセミ混合物を含むこれらの混合物も包含される。本明細書で単独使用または他の基の一部として使用される「アルキル」は炭素原子数が６までの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が含まれる。「シクロアルコキシ」はシクロアルキル−Ｏ−基（シクロアルキルは炭素原子数が６までの環状アルキルを示す）を意味する。「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基（アルキルは上述の意義を有する）を意味する。「アリール」は炭素原子数が約６〜１０の単環系もしくは多環系の芳香族炭素環状基を意味する。「アリールアルキル」はアリール−アルキル基を意味する（アリールとアルキルは本明細書の記載の意義を有する）。「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリールーアルキル基を意味し、「ヘテロシクロアルキル」はヘテロシクローアルキル基を意味する。「アルキルカルボニル」はアルキル−ＣＯ−基を意味する（アルキル基は前記の意義を有する）。「アリールカルボニル」はアリール−ＣＯ−基を意味する（アリールは前記の意義を有する）。「ヘテロアリールカルボニル」はヘテロアリール−ＣＯ−基を意味し、「ヘテロシクロカルボニル」はヘテロシクロ−ＣＯ−基を意味する。「アリールスルホニル」はアリール−ＳＯ₂−基を意味する（アリールは前記の意義を有する）。「ヘテロアリールスルホニル」はヘテロアリール−ＳＯ₂ −基を意味し、「ヘテロシクロスルホニル」はヘテロシクロ−ＳＯ₂−基を意味する。「アルコキシカルボニル」はアルコキシ−ＣＯ−基を意味する（アルコキシは前記の意義を有する）。「アルキルスルホニル」はアルキル−ＳＯ₂−基を意味する（アルキルは前記の意義を有する）。「ヘテロアリール」は環原子数が約５〜約１０の芳香族の単環系もしくは多環系であって、環系の１個または複数個の環原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。「ヘテロシクロ」は飽和もしくは部分的に不飽和であってもよい環原子数が約５〜約１０の単環系もしくは多環系であって環系の１個または複数個の原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。本発明による化合物は当業者には既知の出発物質または当業者には既知の方法によって容易に調製することができる出発物質から一般的に知られている方法によって調製してもよい。例えば、次の文献に記載されている方法を用いてカテコール核を適当に置換されたキノリン類で置換してもよい：ＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ− ９４１２４６１号；Biorgaric & Med．Chem．Letters、第５巻（１７号）、第１９６９頁（１９９５年）。キノリン核は次の文献に記載の方法によって調製してもよい：ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１３５９−６０号。また、次の文献および後述の実施例に記載の方法を利用してもよい：J．Indian Chem．Soc．第６４巻、第４２頁〜第４５頁（１９８７年）。上記方法の適当な変形法は当業者には明らかなところである。本発明は式（ｉ）（式中、Ｒ等、ｍおよびｎは前記と同意義である）で表される化合物の製造法も提供する。以下に説明する種々の化合物に存在する官能基であって保持することが必要な基、例えばアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基はいずれかの反応に付す前は保護された形態で存在していてもよい。この場合、保護基の除去は特定の反応の最終段階でおこなえばよい。この種の官能基の適当な保護基は当業者には明らかであり、詳細については、例えば次の文献を参照されたい：「有機合成における保護基」、ウィリー・インターサイエンス発行、Ｔ．Ｗ．グリーン著。従って、−ＯＨを有する式（ｉ）で表される化合物の製造法には、対応する−ＯＰ基［Ｐは適当な保護基、例えば、ベンジルを示す］を有する式（ｉ）で表される化合物を、例えば、水素化分解または加水分解によって脱保護する工程が含まれる。式（ｉ）で表される化合物は式（ｉ）で表される他の化合物の相互変換によって調製してもよい。例えば、式（ｉ）においてＲ₃がアルコール基を有する化合物は式（ｉ）においてＲ₃がカルボニル基を有する化合物の還元によって調製してもよい。Ｒ₁〜Ｒ₃がＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ− アルキルアリール、ＣＯ−アルキルヘテロアリールまたはＣＯ−アルキルヘテロシクロを有する化合物はＲ₁〜Ｒ₃がＣＮ基を有する化合物に適当な有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬）を付加させることによって調製してもよい。あるいは、式（ｉ）においてＲ₁〜Ｒ₃がオキシムを有する化合物は式（ｉ）においてＲ₁〜Ｒ₃がカルボニル基を有する化合物から調製してもよい。この変換反応は当業者には既知のいずれかの適当な標準的条件下でおこなえばよい。式（ｉ）（式中、Ｒ₁〜Ｒ₃はカルボニル基を有する）で表される化合物を当業者には既知の標準的条件（例えば、適当な溶剤中でホウ水素化ナトリウムを用いる条件）を用いて還元して式（ｉ）（式中、Ｒ₁〜Ｒ₃はアルコール基を有する）で表される化合物を調製してもよい。式（ｉ）（式中、Ｒ₁〜Ｒ₃はアルキル基を示す）で表される化合物は、式（ｉ）（式中、Ｒ₁〜Ｒ₃はＣＯ−アルキルを示す）で表される化合物を当業者には既知の標準的条件（例えば、適当な溶剤中で適当な塩基の存在下においてヒドラジン水和物を用いる条件）を用いて還元することによって調製してもよい。式（ｉ）（式中、Ｒ₁〜Ｒ₃はカルボニル基を有する）で表される化合物に対しては他の変換法を適用してもよい。このような変換法には、特に限定的ではないが、還元アミノ化およびアルキル化が含まれる。上記変換法のいずれかの方法は合成の最後におこなってもよく、あるいは適当な中間体に対して適用してもよい。式（ｉ）で表される特定の立体異性体が必要な場合には、該立体異性体は常套の分離法（例えば、高性能液体クロマトグラフィー）によって得てもよく、あるいは本明細書に記載の合成法を適当なホモキラル出発物質を用いておこなうことによって得てもよい。本発明にはＴＮＦ仲介疾病もしくは疾病状態、即ち、ＴＮＦがＴＮＦ自体の生産またはＴＮＦによる他のサイトカイン（特に限定的ではないが、例えばＩＬ− １およびＩＬ−６）の放出によってＴＮＦが役割をはたす全てのまたはいずれかの疾病状態の予防と処置が含まれる。例えば、ＩＬ−１が主要な成分となってその生産または作用がＴＮＦに応答して悪化するかまたは該成分が分泌される疾病状態はＴＮＦによって仲介される疾病状態である。リンパ性毒素としても知られているＴＮＦ−βはカケクチンとしても知られているＴＮＦ−αと類似の構造的相同性を有し、また、いずれも類似の生物学的反応を誘発させて同じ細胞レセプターに結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βはいずれも本発明による化合物によって抑制される。従って、本明細書においては特に言及しない限りこれらは集合的に「ＴＮＦ」で示す。ＰＤＥＩＶインヒビターは次に示す疾病を含む種々のアレルギー性および炎症性疾病の処置に有用である：喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー反応、好酸性肉芽腫、乾癬、ベチェット病、エリセマトシス、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、関節の炎症、関節炎、リューマチ性関節炎およびその他の関節炎症状（例えばリューマチ性脊椎炎および骨関節炎）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋層と脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸促迫症候群。さらに、ＰＤＥＩＶインヒビターは尿崩症および脳代謝抑制に関連する症状、例えば、脳老衰、老年性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病に関連する記憶障害、うつ病および多発性梗塞性痴呆の処置にも有用である。ＰＤＥＩＶインヒビターは神経保護活性によって改善される症状、例えば、心拍停止、発作および間欠性跛行症の処置にも有用である。さらに、ＰＤＥＩＶインヒビターは胃保護剤としても有用である。本発明による治療法の特定の態様は喘息の処置である。この場合、処置の対象となるウイルスは感染の結果としてＴＮＦを生産するウイルス、または式（ｉ）で表されるＴＮＦインヒビターによる直接的または間接的な複製低下による抑制に対して感受性のあるウイルスである。特に限定的ではないが、この種のウイルスにはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペス属のウイルス、例えば、特に限定的ではないが、帯状疱疹ウイルスおよび単純疱疹ウイルス等が含まれる。本発明は特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）で感染された哺乳動物に式（ｉ）で表される化合物または製剤学的に許容され得る該化合物の塩をＴＮＦを有効に抑制する量で投与することを含む該哺乳動物の処置方法にも関する。本発明による化合物はＴＮＦ生産の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的処置に用いてもよい。処置、治療または予防を必要とする動物のＴＮＦ仲介疾病には前述の疾病、特にウイルス性感染症が含まれる。この種のウイルスとして、特に限定的ではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）またはその他の感染症レトロウイルス、例えば、馬鼻疽感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよびその他のレンチウイルスが例示される。本発明による化合物は寄生虫、酵母および真菌による感染症の処置にも有用であり、この場合、酵母や真菌はＴＮＦによる上方調節に対して感受性があり、また、ＴＮＦの生体内での生産を誘発する。処置を必要とする好ましい疾病状態は真菌性髄膜炎である。本発明による式（ｉ）で表される化合物は製剤学的に許容され得る形態のものが好ましい。製剤学的に許容され得る形態とは、特に、通常の投与量において毒性を示す物質を含有せずかつ通常の製剤用添加剤（例えば、希釈剤およびキャリヤー）を除いた純度が製剤学的に許容されるレベルにあることを意味する。製剤学的に許容される純度（通常の製剤用添加剤を含まない）は少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、特に９５％である。製剤学的に許容され得る化合物にはヒトおよび獣医の分野の両方に適したものが包含される。式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物はそれ自体で投与してもよく、あるいは製剤学的に許容され得るキャリヤーも含有する製剤組成物として投与してもよい。従って、本発明は式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物並びに製剤学的に許容され得るキャリヤーを含有する製剤組成物を提供する。活性化合物はいずれかの適当な投与経路によって投与できるように配合すればよく、好ましい投与経路は処置を必要とする疾病状態に応じて左右され、好ましくは単位投与形態またはヒトの患者が自分自身で投与できる単一投与形態に配合調製する。該組成物は経口投与、直腸投与、局所投与もしくは非経口投与によるか、または気道を通して投与するのが有利である。ここで用いる「非経口投与」には皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または点滴（infusion）が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌおよびネコ等の温血動物の処置のほかに、本発明による化合物はヒトの処置にも有効である。本発明による組成物はタブレット、カプセル、サシェ（sachet）、バイアル（ vial）、パウダー、顆粒、ロゼンジ(lozenge)、座薬、再形成性パウダーまたは液状製剤、例えば経口用もしくは非経口用の無菌溶液もしくは懸濁液の形態に調製してもよい。適当な場合には局所用配合物に調製してもよい。一定の投与をおこなうために、本発明による組成物は単位投与形態に調製するのが好ましい。経口投与用単位投与形態はタブレットおよびカプセルであってもよく、これらは常套の結合剤のような賦形剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントおよびポリビニルピロリドン）、フィラー（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールおよびグリシン）、錠剤化用潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび微結晶性セルロース）、製剤学的に許容され得る湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有していてもよい。経口投与用固体状組成物は常套の混合法、充填法および錠剤化法等によって調製すればよい。多量のフィラーを用いるときには混合操作を反復しておこなってもよく、これによって活性成分を組成物中に均一に分散させる。このような操作は当該分野においては常用されるものである。錠剤は通常の製剤分野で周知の方法に従って、特に溶腸性コーティングによって被覆してもよい。経口投与用液状製剤は、例えばエマルション、シロップもしくはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用いて再形成される乾燥物の形態であってもよい。この種の液状製剤は常套の添加剤、例えば沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび水素化食用脂肪）、乳化剤［例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、アカシア、食用油を含んでいてもよい非水ビヒクル、例えば、アーモンドオイル、分留ココナツオイルおよび油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル)］、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびソルビン酸）、および所望による香味剤もしくは着色剤を含有していてもよい。組成物は気道投与用に適した形態に調製してもよく、このような形態としては嗅薬、エアロゾル、噴霧器用溶液、単独または不活性キャリヤー（例えば、ラクトース）と混合した通気用微粉末が例示される。このような場合、活性化合物の粒径は５０μｍ以下、例えば、０．１〜５０μｍ、好ましくは１０μｍ以下、例えば、１〜１０μｍ、１〜５μｍまたは２〜５μｍである。適当な場合には、少量の他の抗喘息薬や気管支拡張薬、例えば、交感神経興奮性アミン（例えば、イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフェリンおよびエフェドリン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニソロン）および副腎興奮薬（例えば、ＡＣＴＨ）を含有させてもよい。非経口投与の場合、流体状の単位投与形態物は活性化合物と無菌ビヒクルを使用し、使用濃度に応じて活性化合物を該ビヒクルに懸濁または溶解させることによって調製すればよい。溶液を調製する場合、活性化合物を注射用水に溶解させ、該溶液を滅菌濾過処理に付した後で適当なバイアルもしくはアンプルに充填して封入すればよい。アジュバント、例えば、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤をビヒクル中に溶解させるのが有利である。安定性を高めるために、液状組成物をバイアル内に充填した後、凍結させ、減圧下で水分を除去してもよい。非経口投与用懸濁液は上記と実質上同様にして調製すればよいが、この場合には活性化合物はビヒクルに溶解させないで懸濁させ、濾過による滅菌処理はおこなわない。活性化合物は無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシド処理によって殺菌される。界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合することによって活性化合物の均一分散化を促進させるのが有利である。組成物は投与方法に応じて活性化合物を０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％含有していてもよい。式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物は常套の局所用賦形剤を配合した局所用組成物として適用してもよい。局所用組成物は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、含浸包帯、ゲル、ゲルスティック、スプレーまたはエアロゾルとして調製してもよく、また、該組成物は適当な常套の添加剤、例えば防腐剤、薬剤浸透促進用溶剤および皮膚軟化薬（軟膏およびクリームの場合）を含有していてもよい。さらに該組成物は相溶性の常套のキャリヤー、例えば、クリーム用もしくは軟膏用基剤およびエタノールもしくはオレイルアルコール（ローションの場合）を含有していてもよい。式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され得る塩を配合するための適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏、スプレーまたはエアロゾルは当該分野においては周知であり、例えば、「ハリーのコスメチコロジー」（レオナルド・ヒル・ブックス社発行）および「レミングトンの製剤科学」等の標準的なテキストブック並びに英国薬局方および米国薬局方に記載されている。式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され得る塩の適当な配合量は該組成物の約０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％、例えば２〜５重量％である。本発明に係る処置において用いる上記化合物の投与量は疾病の程度、患者の体重および該化合物の相対的効力に応じて適宜変化させればよい。しかしながら、一般的な規準としての適当な単位投与量は０．１〜１０００ｍｇ、例えば、０．５〜２００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇまたは０．５〜１０ｍｇ、例えば、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇであり、このような単位投与量での投与は１日に１回以上、例えば、１日に２回、３回、４回、５回または６回であるが、好ましくは１日に１回もしくは２回とすることによって１日あたりの全投与量が体重７０ｋｇの成人に対して約０．１〜１０００ｍｇになるようにする。このような投与量は約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．００７〜３ｍｇ／ｋｇ／日、０．００７〜１．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．００７〜０．１４ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、０／０６ｍｇ／ｋｇ／日、０．０８ｍｇ／ｋｇ／日、０．１ｍｇ／ｋｇ／日または０．２ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。上記投与量による処置は数週間または数ケ月間にわたっておこなってもよい。以下の実施例は本発明を例示的に説明するものである。中間体１８−メトキシキノリン−５−カルボン酸クロリド塩酸塩ジクロロメタン（５０ｍｌ）に８−メトキシキノリン−５−カルボン酸（５．０ｇ）を加えた懸濁液を０℃まで冷却し、オキサリルクロリド（４．２９ｍｌ）を注意深く添加した後、乾燥ジメチルホルムアミド（８滴）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した後、室温でさらに２４時間攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣を少量のトルエンと共に共沸蒸留処理に付すことによって標記化合物を褐色固体として５．１８ｇ得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ９．９６（ｄ，１Ｈ），９．１８（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ）．中間体２８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−［Ｎ−（２ −アミノ−５−カルボメトキシフェニル）］カルボキサミド乾燥ピリジン（１０ｍｌ）にメチル３，４−ジアミノベンゾエート（１．２７ｇ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、次いで、乾燥テトラヒドロフランに８−メトキシキノリン−５−カルボニルクロリド塩酸塩（１．９７ｇ）を加えた懸濁液を添加し、得られた懸濁液を６０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。生成した混合物を真空下で濃縮し、これに酢酸エチル（１００ｍｌ）および２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾取することによって標記化合物を褐色固体として９１９ｍｇ得た。ＴＬＣのＲ_f：０．５２（１０％メタノール／ジクロロメタン）中間体３８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−［Ｎ−（２ −アミノ−５−カルボメトキシフェニル）］カルボキサミド乾燥ピリジン（２５ｍｌ）とトリエチルアミン（１．７ｍｌ）にメチル３，４ −ジアミノベンゾエート（１．０ｇ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に８−メトキシキノリン−２−トリフルオロメチルキノリン−５−カルボニルクロリド塩酸塩（１．８ｇ；ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１３５９号記載の中間体３５）を加えた溶液を添加し、得られた懸濁液を室温まで温めた後、一夜攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）に分配させた。固体状沈殿物を濾取し、真空下で４５℃において乾燥させることによって標記化合物を灰色がかった白色固体して１．３４ｇ得た。マススペクトル（ＥＩ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］⁺ 中間体４８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシ −５−メトキシフェニル）］カルボキサミド乾燥ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に２−アミノ−４−メトキシフェノール（３．８ｇ）を加えた溶液を窒素雰囲気下において室温で攪拌した。水素化ナトリウム（３．９ｇ）を添加した後、攪拌を２時間続行した。８−メトキシ− ２−メチルキノリン−５−カルボニルクロリド塩酸塩（６．２ｇ；ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１３５９号記載の中間体２８）を添加し、得られた混合物を一夜攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いる精製処理（溶離液：酢酸エチル）に付すことによって標記化合物を褐色固体として０．８６ｇ得た。ＴＬＣのＲ_f：０．３０（酢酸エチル）中間体５２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−［Ｎ−（２−アミノ− ５−カルボメトキシフェニル）］カルボキサミド（１．３ｇ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）に懸濁させ、４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、真空下で濃縮した。残渣を水酸化ナトリウムの４６％水溶液の添加によって中和し、得られた固体を濾取して真空下で乾燥させることによって標記化合物を灰色固体として１．３ｇ得た。ＴＬＣのＲ_f：０．５５（酢酸エチル）実施例１２−（８−メトキシキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８−メトキシキノリン−５−［Ｎ−（２−アミノ−５−カルボメトキシフェニル）］カルボキサミド（９１９ｍｇ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流を４時間おこなった。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によって塩基性化し（ｐＨ８）、生成した固体を濾取し、真空下で乾燥させることによって標記化合物を淡褐色固体として８５０ｍｇ得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ９．７９（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），４，０８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．実施例２２−（８−メトキシキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルジヒドロクロリド２−（８−メトキシキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５− カルボン酸メチルエステル（４５ｍｇ）を２Ｍ塩酸（３ｍｌ）に溶解させた溶液を濾過処理に付し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンを用いてすり砕き、真空下で乾燥させることによって標記化合物を黄色固体として３４ｍｇ得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ９．８２（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．実施例３２−（８−メトキシキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸ジヒドロクロリド２−（８−メトキシキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５− カルボン酸メチルエステル（７３０ｍｇ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ）から成る混合物を２時間加熱還流した後、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を濃塩酸を用いて酸性化し（ｐＨ１）、次いで水（２０ｍｌ）を用いて希釈した。得られた固体を濾取し、メタノール（３０ｍｌ）に溶解させた。該溶液を真空下で濃縮し、生成した黄色固体をシリカ上で乾燥させることによって標記化合物を６００ｍｇ得た。ＴＬＣのＲ_f：０．１５（１％酢酸／５％メタノール／酢酸エチル）マススペクトル（ＣＩ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］⁺ 実施例４２−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール乾燥ピリジン（５０ｍｌ）とトリエチルアミン（５．５ｍｌ）に４−メトキシ −１，２−フェニレンジアミン（３．０ｇ）を加えた溶液を窒素雰囲気下において０℃まで冷却した。８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−カルボニルクロリド塩酸塩（５．４ｇ；ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１３５９号記載の中間体２８）を乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に加えた溶液を添加し、得られた懸濁液を室温まで温めた後、一夜攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）に分配させた。固体状沈殿物を濾取し、真空下で５０℃において乾燥させて灰色がかった白色固体を得た（４．２５ｇ）。粗製アミド（１．０ｇ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）に懸濁させ、４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、２日間放置した。この溶液を４６％水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化し（ｐＨ１４）、得られた褐色固体を濾取し、真空下で乾燥させることによって褐色固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィーを用いる精製処理（溶離液：１０％メタノール／１％トリエチルアミン／酢酸エチル）に付した後、ヘキサンを用いてすり砕くことによって標記化合物をベージュ色の固体として０．１２ｇ得た。ＴＬＣのＲ_f：０．３２（１０％メタノール／酢酸エチル）ｍ．ｐ．：１４５．５〜１４７．５℃ 上記の手順に準拠し、下記の実施例５〜７に係る化合物を適当な出発物質を用いて調製した。実施例５２−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−５−アザ −１Ｈ−ベンズイミダゾール３，４−ジアミノピリジンを出発原料として標記化合物を淡褐色固体として０．３７ｇ得た。ＴＬＣのＲ_f：０．５４（１２％メタノール／ジクロロメタン）ｍ．ｐ．：１５０℃（分解）実施例６２−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルメチル３，４−ジアミノベンゾエートを出発原料とし、反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いる精製処理（溶離液：酢酸エチル）に付すことによって標記化合物を淡オレンジ色固体として０．１７ｇ得た。ＴＬＣのＲ_f：０．２５（酢酸エチル）ｍ．ｐ．：１６５〜１６７℃ 実施例７２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−カルボニルクロリド塩酸塩（ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１３５９号記載の中間体３５）と４−メトキシ−１ ,２−フェニレンジアミンを出発原料とし、反応生成物をカラムクロマトグラフィーを用いる精製処理（溶離液：５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことによって標記化合物を淡黄色固体として１．３２ｇ得た。ＴＬＣのＲ_f：０．１４（５０％酢酸エチル／ヘキサン）ｍ．ｐ．：１３１〜１３３℃ 実施例８２−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−５−メトキシベンゾオキサゾール８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）］カルボキサミド（０．８６ｇ）をオキシ塩化リン（８．８ｍｌ）に懸濁させ、５時間加熱還流させた。混合物を室温まで冷却させた後、真空下で濃縮した。残渣を水を用いて希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって中和した。水性相をジクロロメタンを用いて抽出し（５×５０ｍｌ）、硫酸マグネシウムを用いる乾燥処理に付した後、溶剤を真空下で除去することによって褐色のガラス状物を得た。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いる精製処理（溶離液：酢酸エチル）に付した後、アセトンを用いてすり砕くことによって標記化合物を白色固体として１．３ｍｇ得た。ＴＬＣのＲ_f：０．３７（酢酸エチル）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．９（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．２（ｓ，３Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，２Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），９．９（ｄ，１Ｈ）．実施例９２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−５−メトキシ−１−メチル−ベンズイミダゾールおよび２− （８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）− ６−メトキシ−１−メチル−ベンズイミダゾールＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に２−［８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）｝−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２５ｇ）を加えた溶液に水素化ナトリウム（３２ｍｇ）を窒素雰囲気下において室温で添加した。２５分間攪拌した後、ヨードメタン（０．０６ｍｌ）を添加し、反応を攪拌下で一夜おこなった。溶剤を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２×４５ｍｌ）と水（４５ｍｌ）に分配させた。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、真空下においてシリカ上へ前吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィーを用いる精製処理（溶離液：７５％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことによって標記化合物を１：１の異性体混合物（淡黄色固体）として０．２３ｇ得た。ＴＬＣのＲ_f：０．４９（７５％酢酸エチル／ヘキサン）マススペクトル（ＣＩ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］⁺ 実施例１０２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸２−（２−トリフルオロメチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に加えた懸濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を室温において攪拌下で添加した。この混合物を８０℃で４時間加熱した後、室温まで冷却した。エタノールを真空下で除去した後、残存水性相を氷酢酸を用いて酸性化した（ｐＨ５）。生成した固体を濾取し、真空下で乾燥させることによって標記化合物を褐色固体として０．８８ｇ得た。ｍ．ｐ．：２４９℃（分解）マススペクトル（ＣＩ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］⁺ 上記手順に準拠し、下記の実施例１１に係る化合物を適当な出発物質を用いて調製した。実施例１１２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（０．１５ｇ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に加えた溶液にアンモニアの０．５Ｍ１，４−ジオキサン溶液（３．９ｍｌ）を不活性雰囲気下において室温で攪拌しながら添加した。これに１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．１１ｇ）を添加した後、４−ジメチルアミノピリジン（３６ｍｌ）を添加し、反応を攪拌下において室温で一夜おこなった。溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配させた。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、真空下でシリカ上へ前吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィーを用いる精製処理（溶離液：１０％メタノール／酢酸エチル）に付すことによって標記化合物をクリーム色の固体として２０ｍｇ得た。ＴＬＣのＲ_f：０．６２（１０％メタノール／酢酸エチル）ｍ．ｐ．：２０５〜２０７℃ アッセイ法本発明による式（ｉ）で表される化合物のホスホジエステラーゼＩＶ抑制活性を確証するのに用いたアッセイ法は次の文献に記載されている標準的なアッセイ法である：シリングら、Anal．Biochem．、第２１６巻、第１５４頁（１９９４年）；トンプソンおよびストラダ、Adv．Cycl．Nucl．Res．、第８巻、第１１９頁（１９７９年）；グリストウッドおよびオーウェン、Ｂｒ．Ｊ．Pharmacol．、第８７巻、第９１Ｐ頁（１９８６年）。式（ｉ）で表される化合物はこれらのアッセイ法においてホスホジエステラーゼＩＶ−関連疾病状態の処置に有用とみなされているレベルの抑制活性を示した。ヒト末梢血液単核球細胞（ＰＭＢＣ）におけるＴＮＦ生産に対する式（ｉ）で表される化合物の抑制活性は次のようにして測定した。ＰＭＢＣは採血した鮮血または「バフィコート（Buffy coat）」から標準的手法により調製した。細胞をインヒビターの存在下もしくは不存在下においてＲＰＭＩ１６４０＋１％牛胎児血清中で平板培養した。ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）を添加し、培養物を空気９５％／ＣＯ₂５％の雰囲気下、３７℃で２２時間インキュベートした。市販のキットを用いるＥＬＩＳＡによってＴＮＦαに対する上澄みの効果を調べた。皮膚好酸球増加症モデルにおける生体内活性は次の文献に記載されている方法によって測定した：ヘルヴェルら、Ｂｒ．Ｊ．Pharmacol．、第１１１巻、第８１１頁（１９９４年）；Ｂｒ．Ｊ．Pharmacol．、第１１０巻、第４１６頁（１９９３年）。肺モデルにおける活性は次の文献に記載の方法によって測定した：カロスおよびカロス、Int．Archs．Allergy Appl．Immunol．第７３巻、第７７頁（１９８４年）；サンジャーら、Ｂｒ．Ｊ．Pharmacol．、第９９巻、第６７９頁（１９９０年）。初期および末期の喘息反応の抑制および気道機能高進の抑制の測定を可能にする別の肺モデルにおける活性はブロードリーらによる次の文献に記載の方法によっておこなった：Pulmonary Pharmacol．、第７巻、第３１１頁（１９９４年）；Ｊ．Immunological Methods、第１９０巻、第５１頁（１９９６年）；Britis h Ｊ．Pharmacol．、第１１６巻、第２３５１頁（１９９５年）。本発明による化合物はこれらのモデルにおいて活性を示した。略語ＬＰＳ……リポポリサッカリド（内毒素）ＥＬＩＳＡ……酵素標識免疫吸着測定法

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 17/00 17/00 19/00 19/00 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 31/12 31/12 35/00 35/00 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者モンタナ，ジョン・ゲイリーイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内

Claims

【特許請求の範囲】１．次式（ｉ）で表される化合物および製剤学的に許容されるその塩：式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは同一または異なっていてもよく、各々Ｎ、ＮＯまたはＣＲ₅を示し（但し、これらのうちの２つより多くないものがＮまたはＮＯを示す）、ＹはＮＲ₇、ＯまたはＳを示し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ₆、ＯＲ₁₁、ＣＯＲ₆、Ｃ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₆、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₆、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₆、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₆、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＮＨＲ₆、ＣＯＮ（Ｒ₆）₂ 、ＣＯＮＨ₂、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ₁₀またはＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃を示し、Ｒ₄はＯＨ、チオアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、または１もしくは複数のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいシクロアルコキシを示し、Ｒ₅はＨ、ハロゲン原子、アルキル、ＣＦ₃、ヒドロキシ、ＯＲ₁₀、ＣＯＲ₁₁、ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＳＯ₂ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ₁₀、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃またはテトラゾリルを示し、Ｒ₆はいずれかの位置がＲ₈によって随意に置換されていてもよいＲ₁₁を示し、Ｒ₇はＨまたはＣ_1-6アルキルを示し、Ｒ₈はＯＲ₁₀、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ₁₀、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃またはＣＯＲ₁₁ を示し、Ｒ₉はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたはヘテロシクロスルホニルを示し、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂またはＲ₁₃は同一または異なっていてもよく、各々ＨもしくはＲ₁₁ を示すか、またはＮＲ₁₂Ｒ₁₃は随意にＲ₁₄で置換されていてもよいヘテロ環（例えば、モルホリンまたはピペリジン）を示し、Ｒ₁₁はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、Ｒ₁₄はアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示す。２．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のいずれもがＯＲ₁₁でなく、Ｒ₄がＯＨ、チオアルキルまたは随意に置換されていてもよいアルコキシを示し、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの各々がＮまたはＣＲ₅を示す（但し、Ａ〜Ｄのうちの１つよりも多くはＮを示さない）請求項１記載の化合物。３．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なっていてもよく、各々Ｈ、ＣＦ₃、ＣＯＲ₆、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₆、ＣＮ、Ｒ₆、アルキル、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＲ₆）Ｒ₆またはアルキル−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₆を示す請求項２記載の化合物。４．Ｒ₄が随意に置換されていてもよいアルコキシを示す請求項１から３いずれかに記載の化合物。５．Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうちの１つがＣＲ₅であり、残りがＣＨであり、Ｒ₁ 、Ｒ₂およびＲ₃が同一または異なっていてもよく、各々がＨ、Ｒ₆、ＣＯＲ₆、Ｃ（＝ＮＯＲ₁₁）Ｒ₆、ＣＮ、ＣＯＯＲ₁₁またはＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃を示し、Ｒ₅がＣＯＯＲ₁₀、ＣＯＮＲ₁₂、ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃またはテトラゾリルを示し、Ｒ₁₂およびＲ₁₃ の各々がＨまたはＲ₁₁を示す請求項４記載の化合物。６．２−（８−メトキシキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールー５−カルボン酸のメチルエステル、ジヒドロクロリドまたはメチルエステルジヒドロクロリドである請求項１記載の化合物。７．２−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−５−メトキシ− １Ｈ−ベンズイミダゾール、２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−５−メトキシ−１−メチル−ベンズイミダゾールまたは２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル− キノリン−５−イル）−６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾールである請求項１記載の化合物。８．２−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−５−アザ−１Ｈ −ベンズイミダゾール、２−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、２−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−５−メトキシベンズオキサゾール、２ −（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、２−（８−メトキシ−２−メチルキノリン− ５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸または２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。９．鏡像体の形態にある請求項１から８いずれかに記載の化合物。１０．請求項１から９いずれかに記載の化合物および製剤学的に許容されるキャリヤーまたは賦形剤を含有する治療用製剤組成物。１１．ホスホジエステラーゼＩＶもしくは腫瘍壊死因子の抑制によって調節され得る疾病状態またはホスホジエステラーゼＩＶの作用、好酸球の蓄積もしくは好酸球の作用と関連する病状である疾病状態の処置用製剤を製造するための請求項１から９いずれかに記載の化合物の使用。１２．疾病状態が炎症性疾患または自己免疫性疾患である請求項１１記載の使用。１３．疾病状態が下記の疾患から選択されるものである請求項１１記載の使用：喘息、慢性気管支炎、慢性肺炎症性疾患、慢性気管閉塞疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、関節炎、リューマチ性関節炎、関節の炎症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性湿疹、発作、骨吸収性疾患、多発性硬化症および炎症性腸疾患。１４．疾病状態が下記の疾患から選択されるものである請求項１１記載の使用：じんま疹、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、目のアレルギー反応、好酸性肉芽腫、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、成人呼吸促迫症候群、尿崩壊、角化症、脳老衰、多発性梗塞性痴呆、老年性痴呆、パーキンソン病に関連する記憶障害、うつ病、心拍停止、間欠性跛行症、リューマチ性脊椎炎、骨関節炎、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、急性呼吸促迫症候群、脳性マラリア、ケイ粉症、肺類肉腫症、再潅流損傷、移植片−宿主疾患、同主移植片拒絶症、感染関連熱病または筋痛症、マラリア、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、カヘキシー・ケロイド形成、瘢痕組織形成、熱病、全身性紅斑性狼瘡、１型真性糖尿病、ベチェット病、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、慢性糸球体腎炎、白血病、晩発性運動異常症、酵母菌または真菌による感染症、胃保護薬を必要とする疾患、および刺激と痛を伴う神経原性炎症性疾患。１５．疾病状態が喘息である請求項１２記載の使用。１６．疾病状態が慢性気管閉塞疾患または慢性気管支炎である請求項１２記載の使用。