JP7058256B2 - 二環式ヘテロアリール置換化合物 - Google Patents
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Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年７月１４日出願の米国仮特許出願６２／３６２,１１３に基づく優先権を、35 U.S.C. §119(e)に従い付与されており、同出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
本出願は、２０１６年７月１４日出願の米国仮特許出願６２／３６２,１１３に基づく優先権を、35 U.S.C. §119(e)に従い付与されており、同出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
発明の分野
本発明は、一般に血小板凝集の阻害剤として有用な二環式ヘテロアリール置換化合物に関する。ここで提供されるのは、二環式ヘテロアリール置換化合物、そのような化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、血栓塞栓性障害の予防または処置に有用な、少なくとも１つの本発明の化合物を含む、医薬組成物に関する。
本発明は、一般に血小板凝集の阻害剤として有用な二環式ヘテロアリール置換化合物に関する。ここで提供されるのは、二環式ヘテロアリール置換化合物、そのような化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、血栓塞栓性障害の予防または処置に有用な、少なくとも１つの本発明の化合物を含む、医薬組成物に関する。
発明の背景
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン(クマジン(登録商標))、ヘパリン、低分子量ヘパリン類(ＬＭＷＨ)、合成五糖などの抗凝血剤ならびにアスピリンおよびクロピドグレル(プラビックス(登録商標))などの抗血小板剤が利用できるにも係わらず、開発国において死亡の筆頭原因のままである。
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン(クマジン(登録商標))、ヘパリン、低分子量ヘパリン類(ＬＭＷＨ)、合成五糖などの抗凝血剤ならびにアスピリンおよびクロピドグレル(プラビックス(登録商標))などの抗血小板剤が利用できるにも係わらず、開発国において死亡の筆頭原因のままである。
現在の抗血小板治療は出血のリスク増大および限定的効果(２０～３０％範囲の相対的心血管リスク減少)という限界がある。それ故に、広範な血栓塞栓性障害の予防および処置のための安全かつ有効な経口または非経腸抗血栓剤の創生および開発は重要な目標であり続けている。
アルファ－トロンビンは、血小板凝集および脱果粒の最も強力な既知アクティベーターである。血小板活性化は、アテローム血栓性血管閉塞に原因として関与する。トロンビンは、プロテアーゼ活性化受容体(ＰＡＲ)と称されるＧタンパク質共役受容体の開裂により血小板を活性化する。ＰＡＲは、タンパク質切断により露出されたＮ末端細胞外ドメインに存在するそれ自体の潜在性リガンドを提供し、続いて受容体へ分子内結合してシグナル伝達を誘発する(テザーリガンド機構; Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000))。タンパク分解性活性化によりＮ末端に新たに形成された配列を模倣する合成ペプチドは、受容体開裂と無関係にシグナル伝達を誘発できる。血小板はアテローム血栓性事象におけるキープレーヤーである。ヒト血小板は、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４と一般に称される少なくとも２種のトロンビン受容体を発現する。ＰＡＲ１の阻害剤は大規模に調べられており、ボラパクサールおよびアトパキサを含む数化合物が、後期臨床試験に進んでいる。最近、ＡＣＳ患者におけるＴＲＡＣＥＲフェーズIII治験で、ボラパクサールは心血管事象を有意に減少させず、むしろ大量出血のリスクを有意に増大させた(Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012)。それ故に、有効性が増加し、かつ出血副作用が減少した新規抗血小板剤を創生する必要性が残っている。
ＰＡＲ４阻害剤の前臨床試験のいくつかの過去の報告がある。Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44(22):3746-3749 (2001)は、要旨に化合物
が“プロテアーゼ－活性化受容体タイプ４(ＰＡＲ４)依存的血小板活性化の選択的および強力な阻害剤であることが判明した”と報告した。化合物５８はまたWu, C-C. et al., "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002)でＤ－３と称される。また、Chen, H.S. et al., "Synthesis and antiplatelet activity of ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate (YD-3) derivatives", Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008)も参照のこと。
ＥＰ１１６６７８５Ａ１およびＥＰ０６６７３４５は、血小板凝集阻害剤として有用な多様なピラゾール誘導体を開示する。
ＰＣＴ公報ＷＯ２０１３／１６３２７９、ＷＯ２０１３／１６３２４４およびＷＯ２０１３／１６３２４１は、血小板凝集阻害剤として有用な多様なＰＡＲ４アンタゴニストを開示する。
血小板凝集阻害剤として有用な化合物についての必要性が未だある。
出願人は、ＰＡＲ４阻害剤としての活性を有する強力な化合物を創生した。これらの化合物は、ドラッガビリティに重要である望ましい効力、安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬として有用であるとして提供される。
発明の概要
本発明の二環式ヘテロアリール置換化合物は、ガンマ－トロンビン誘発血小板凝集アッセイにおいて血小板凝集を阻害するＰＡＲ４アンタゴニストであることが判明した。
本発明の二環式ヘテロアリール置換化合物は、ガンマ－トロンビン誘発血小板凝集アッセイにおいて血小板凝集を阻害するＰＡＲ４アンタゴニストであることが判明した。
従って、本発明は、ＰＡＲ４アンタゴニストであり、選択的血小板凝集阻害剤である、二環式ヘテロアリール置換化合物を、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含み、提供する。
本発明はまた本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた、薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１つを含む、医薬組成物も提供する。
本発明はまた、血栓塞栓性障害を処置または予防する方法であって、そのような処置または予防を必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１つを投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまた、治療に使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグも提供する。
本発明はまた血栓塞栓性障害の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も提供する。
本発明の他の特性および利点は、次の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかである。
発明の詳細な記載
本発明の第一の態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)
の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、式中、
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４フルオロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７フルオロシクロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４フルオロアルコキシ、Ｃ２－４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３フルオロアルキレン)、(Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ)－(Ｃ１－３ジュウテロアルキレン)、(Ｃ１－３フルオロアルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、(Ｃ１－３フルオロアルコキシ)－(Ｃ１－３フルオロアルキレン)、－(ＣＨ２)１－３Ｏ(フェニル)、－(ＣＨ２)１－３ＮＲａＲａ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－ＮＨ(Ｃ１－６ヒドロキシアルキル)、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａ、Ｃ１－３アルキルチオまたはＣ１－３フルオロアルキルチオであり；
Ｒ２は、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４フルオロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７フルオロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３フルオロアルキルチオ、(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、(Ｃ１－３フルオロアルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ(Ｃ１－３アルキル))、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、－Ｃ(Ｏ)(ピペリジニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ピリジル)、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａまたはフェニル、５～６員ヘテロアリールおよび５～７員ヘテロシクリルから選択される環状基であり、ここで、該環状基はＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、シクロプロピルおよび－ＣＮから独立して選択される０～５置換基で置換されており；
Ｒ３はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾ[ｄ]イミダゾリル、ベンゾ[ｄ]オキサゾリル、ベンゾ[ｄ]チアゾリル、イミダゾール[１,２－ａ]ピリジニル、チアゾロ[４,５－ｂ]ピリジニル、チアゾロ[４,５－ｃ]ピリジニル、チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジニル、チアゾロ[５,４－ｃ]ピリジニル、４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾリル、４,５,６,７－テトラヒドロベンゾフラニル、４,５,６,７－テトラヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジニル、５,６,７,８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]チアゾリル、５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾリル、インドリジニル、ピロロ[１,２－ａ]ピリミジニル、６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジニル、６,７－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ][１,３]オキサジニル、４,５,６,７－テトラヒドロベンゾチオフェニル、フロ[３,２－ｂ]ピリジニルおよびフロ[２,３－ｂ]ピリジニルからなる群から選択される二環式であり、各二環式は０～３個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合、独立して：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシ－ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシ－フルオロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６フルオロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、－ＣＨ(ＯＨ)Ｒｙ{ここで、ＲｙはＣ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは４～７員ヘテロシクリルである}；(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、－(ＣＨ２)１－３ＮＲａＲａ、－(ＣＨ２)１－３ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(チアゾリル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(オキサゾリジノニル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(アミノイソオキサゾリル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(フェニル置換イミダゾリル)、Ｃ１－６ヒドロキシアルコキシ、(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－６アルコキシ)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｏ(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｏ(ＣＨ２)１－３(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＲａ、－Ｏ(ＣＨ２)１－３ＣＨＲａＮＲａ(メトキシピリミジニル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－３(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－３(ヘテロアリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３ＣＨＲａＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、－ＣＨ２ＣＨＲｄＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ヘテロアリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ヘテロアリール)、－Ｏ(アリール置換イミダゾリル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)(フラニル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)(ピラニル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)１－４(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０－４(テトラヒドロピラニル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０－４(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０－４(ヘテロアリール)または－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０－４(テトラヒドロフラニル){ここで、該アリール、ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルの各々はＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ１－３ヒドロキシアルコキシ、フェニル、－ＣＯＮＲｃＲｃおよび－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｃから独立して選択される０～５置換基で置換されている}；
(ii)－ＣＨ(ＯＨ)ＣＲｈＲｉＲｊ{ここで、ＲｈおよびＲｉは独立してＨ、Ｆ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４フルオロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３フルオロアルコキシであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－８シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクリル環を形成し；そしてＲｊはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－５フルオロアルキル、(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである}；
(iii)－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＳ(Ｏ)２(Ｃ１－４アルキル)または－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗはアリールまたはヘテロアリールであり、各々はＦ、Ｃｌ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２およびＣ１－３フルオロアルキルから独立して選択される０～２置換基で置換されている}；または
(iv)－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－ＯＣＨ(Ｒｄ)(ＣＨ２)１－３ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－ＯＣＲｄＲｄ(ＣＨ２)１－３ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－Ｏ(ＣＨ２)１－３ＣＨ(Ｒｄ)ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－Ｏ(ＣＨ２)１－３ＣＲｄＲｄＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－ＯＣＨ(Ｒｄ)ＣＨ(Ｒｄ)(ＣＨ２)０－２ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘまたは－ＯＣＲｄＲｄＣＲｄＲｄ(ＣＨ２)０－２ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ{ここで、ＲｘはＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび－ＣＨ２(ヘテロアリール)から選択され、各アリールおよびヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシ－ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシ－フルオロアルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－３Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)１－３ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２(モルホリニル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(Ｃ１－６ヒドロキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－ＮＲａ(Ｃ１－６ヒドロキシアルキル)、－Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－ＮＲａＣ(Ｏ)(Ｃ１－６アルキル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、－ＮＲａＳ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－１(ヒドロキシメチルオキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－１(ヒドロキシメチルＣ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－１(ヒドロキシＣ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０～２置換基で置換されている}
であり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
Ｒａは、各場合、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４フルオロアルキルであり；
２個のＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に、１～２個の窒素原子および０～１個の酸素または硫黄原子を有する４～７員ヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｃは、各場合、独立して、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－３ヒドロキシアルキルであるかまたは２個のＲｃはそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたは二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは、各場合、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－４アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、(Ｃ１－２フルオロアルコキシ)－(Ｃ１－２アルキレン)、(Ｃ３－６シクロアルキル)－(Ｃ０－２アルキレン)、アリール(Ｃ１－２アルキレン)、ヘテロアリール(Ｃ１－２アルキレン)、アリールオキシ－(Ｃ１－２アルキレン)、アリール－ＣＨ２Ｏ－(Ｃ１－２アルキレン)またはヘテロアリールオキシ－(Ｃ１－２アルキレン)であり；そして
ｎは０、１または２である。
本発明の第一の態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４フルオロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７フルオロシクロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４フルオロアルコキシ、Ｃ２－４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３フルオロアルキレン)、(Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ)－(Ｃ１－３ジュウテロアルキレン)、(Ｃ１－３フルオロアルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、(Ｃ１－３フルオロアルコキシ)－(Ｃ１－３フルオロアルキレン)、－(ＣＨ２)１－３Ｏ(フェニル)、－(ＣＨ２)１－３ＮＲａＲａ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－ＮＨ(Ｃ１－６ヒドロキシアルキル)、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａ、Ｃ１－３アルキルチオまたはＣ１－３フルオロアルキルチオであり；
Ｒ２は、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４フルオロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アミノアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７フルオロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３フルオロアルキルチオ、(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、(Ｃ１－３フルオロアルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ(Ｃ１－３アルキル))、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、－Ｃ(Ｏ)(ピペリジニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ピリジル)、－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａまたはフェニル、５～６員ヘテロアリールおよび５～７員ヘテロシクリルから選択される環状基であり、ここで、該環状基はＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、シクロプロピルおよび－ＣＮから独立して選択される０～５置換基で置換されており；
Ｒ３はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾ[ｄ]イミダゾリル、ベンゾ[ｄ]オキサゾリル、ベンゾ[ｄ]チアゾリル、イミダゾール[１,２－ａ]ピリジニル、チアゾロ[４,５－ｂ]ピリジニル、チアゾロ[４,５－ｃ]ピリジニル、チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジニル、チアゾロ[５,４－ｃ]ピリジニル、４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾリル、４,５,６,７－テトラヒドロベンゾフラニル、４,５,６,７－テトラヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジニル、５,６,７,８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]チアゾリル、５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾリル、インドリジニル、ピロロ[１,２－ａ]ピリミジニル、６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジニル、６,７－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ][１,３]オキサジニル、４,５,６,７－テトラヒドロベンゾチオフェニル、フロ[３,２－ｂ]ピリジニルおよびフロ[２,３－ｂ]ピリジニルからなる群から選択される二環式であり、各二環式は０～３個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合、独立して：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシ－ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシ－フルオロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６フルオロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、－ＣＨ(ＯＨ)Ｒｙ{ここで、ＲｙはＣ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは４～７員ヘテロシクリルである}；(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、－(ＣＨ２)１－３ＮＲａＲａ、－(ＣＨ２)１－３ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(チアゾリル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(オキサゾリジノニル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(アミノイソオキサゾリル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(フェニル置換イミダゾリル)、Ｃ１－６ヒドロキシアルコキシ、(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－６アルコキシ)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｏ(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｏ(ＣＨ２)１－３(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＲａ、－Ｏ(ＣＨ２)１－３ＣＨＲａＮＲａ(メトキシピリミジニル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－３(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－３(ヘテロアリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３ＣＨＲａＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、－ＣＨ２ＣＨＲｄＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ヘテロアリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ヘテロアリール)、－Ｏ(アリール置換イミダゾリル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)(フラニル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)(ピラニル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)１－４(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０－４(テトラヒドロピラニル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０－４(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０－４(ヘテロアリール)または－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０－４(テトラヒドロフラニル){ここで、該アリール、ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルの各々はＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ１－３ヒドロキシアルコキシ、フェニル、－ＣＯＮＲｃＲｃおよび－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｃから独立して選択される０～５置換基で置換されている}；
(ii)－ＣＨ(ＯＨ)ＣＲｈＲｉＲｊ{ここで、ＲｈおよびＲｉは独立してＨ、Ｆ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４フルオロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３フルオロアルコキシであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－８シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクリル環を形成し；そしてＲｊはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－５フルオロアルキル、(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである}；
(iii)－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＳ(Ｏ)２(Ｃ１－４アルキル)または－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗはアリールまたはヘテロアリールであり、各々はＦ、Ｃｌ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２およびＣ１－３フルオロアルキルから独立して選択される０～２置換基で置換されている}；または
(iv)－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－ＯＣＨ(Ｒｄ)(ＣＨ２)１－３ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－ＯＣＲｄＲｄ(ＣＨ２)１－３ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－Ｏ(ＣＨ２)１－３ＣＨ(Ｒｄ)ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－Ｏ(ＣＨ２)１－３ＣＲｄＲｄＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－ＯＣＨ(Ｒｄ)ＣＨ(Ｒｄ)(ＣＨ２)０－２ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘまたは－ＯＣＲｄＲｄＣＲｄＲｄ(ＣＨ２)０－２ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ{ここで、ＲｘはＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび－ＣＨ２(ヘテロアリール)から選択され、各アリールおよびヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシ－ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシ－フルオロアルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－３Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)１－３ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２(モルホリニル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(Ｃ１－６ヒドロキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－ＮＲａ(Ｃ１－６ヒドロキシアルキル)、－Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－ＮＲａＣ(Ｏ)(Ｃ１－６アルキル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、－ＮＲａＳ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－１(ヒドロキシメチルオキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－１(ヒドロキシメチルＣ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－１(ヒドロキシＣ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０～２置換基で置換されている}
であり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌまたは－ＣＨ３であり；
Ｒａは、各場合、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４フルオロアルキルであり；
２個のＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に、１～２個の窒素原子および０～１個の酸素または硫黄原子を有する４～７員ヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｃは、各場合、独立して、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－３ヒドロキシアルキルであるかまたは２個のＲｃはそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたは二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは、各場合、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－４アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、(Ｃ１－２フルオロアルコキシ)－(Ｃ１－２アルキレン)、(Ｃ３－６シクロアルキル)－(Ｃ０－２アルキレン)、アリール(Ｃ１－２アルキレン)、ヘテロアリール(Ｃ１－２アルキレン)、アリールオキシ－(Ｃ１－２アルキレン)、アリール－ＣＨ２Ｏ－(Ｃ１－２アルキレン)またはヘテロアリールオキシ－(Ｃ１－２アルキレン)であり；そして
ｎは０、１または２である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、
Ｒ１が－ＯＨ、Ｃ１－２アルキル、－ＣＨＦＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－２フルオロアルコキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－ＣＤ２ＯＣＤ３、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＦ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｏ(フェニル)、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、－ＮＨ(ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、シクロプロピル、フラニルまたは－Ｏ(シクロプロピル)であり；
Ｒ２が、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)(ピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ２または－Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ３が
であり；
Ｒ３ａが、各場合、独立して：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＤ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＤ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メトキシシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(エトキシカルボニルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロヘキシル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロヘキシル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(イソプロピルフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フルオロ、メトキシフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ピリジニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(チアゾリル)、－ＣＨ(ＯＨ)(テトラヒドロピラニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルテトラヒドロピラニル)、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２(フェニル)または－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)；
(ii)－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２(チアゾリル)、－ＯＣＨ２(オキサゾリジノニル)、－ＯＣＨ２(アミノイソオキサゾリル)、－ＯＣＨ２(フェニル置換イミダゾリル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(メトキシピリミジニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣ(ＣＨ３)３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリミジニル)または－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)；
(iii)－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３または－Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３；
(iv)－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)または－ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)；
(ｖ)－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(メトキシフェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロフラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)または－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(アミノピリジニル)；
(vi)－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗがフェニルまたはピリジニルであり、各々はＦ、Ｃｌおよび－ＣＨ３から独立して選択される０～２置換基で置換されている}；または
(vii)－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２Ｏ(イソブチル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ{ここで、ＲｚがＨ、－ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ[２,３－ｂ]ピリジニル、ベンゾ[ｄ]オキサゾロニル、－ＣＨ２(ピラゾリル)、－ＣＨ２(イミダゾリル)または－ＣＨ２(ピリジニル)であり、各々はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＤ２ＯＨ、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２(モルホリニル)、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルオキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、－ＮＨ２、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、－ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０～２置換基で置換されている}
であり；
Ｒ４がＨ、Ｆまたは－ＣＨ３であり；そして
ｐが０、１、２または３である。
Ｒ１が－ＯＨ、Ｃ１－２アルキル、－ＣＨＦＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－２フルオロアルコキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－ＣＤ２ＯＣＤ３、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＦ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｏ(フェニル)、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、－ＮＨ(ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、シクロプロピル、フラニルまたは－Ｏ(シクロプロピル)であり；
Ｒ２が、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)(ピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ２または－Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ３が
Ｒ３ａが、各場合、独立して：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＤ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＤ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メトキシシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(エトキシカルボニルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロヘキシル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロヘキシル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(イソプロピルフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フルオロ、メトキシフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ピリジニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(チアゾリル)、－ＣＨ(ＯＨ)(テトラヒドロピラニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルテトラヒドロピラニル)、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２(フェニル)または－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)；
(ii)－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２(チアゾリル)、－ＯＣＨ２(オキサゾリジノニル)、－ＯＣＨ２(アミノイソオキサゾリル)、－ＯＣＨ２(フェニル置換イミダゾリル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(メトキシピリミジニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣ(ＣＨ３)３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリミジニル)または－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)；
(iii)－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３または－Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３；
(iv)－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)または－ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)；
(ｖ)－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(メトキシフェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロフラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)または－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(アミノピリジニル)；
(vi)－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗがフェニルまたはピリジニルであり、各々はＦ、Ｃｌおよび－ＣＨ３から独立して選択される０～２置換基で置換されている}；または
(vii)－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２Ｏ(イソブチル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ{ここで、ＲｚがＨ、－ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ[２,３－ｂ]ピリジニル、ベンゾ[ｄ]オキサゾロニル、－ＣＨ２(ピラゾリル)、－ＣＨ２(イミダゾリル)または－ＣＨ２(ピリジニル)であり、各々はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＤ２ＯＨ、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２(モルホリニル)、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルオキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、－ＮＨ２、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、－ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０～２置換基で置換されている}
であり；
Ｒ４がＨ、Ｆまたは－ＣＨ３であり；そして
ｐが０、１、２または３である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ３が
であり；ｐが０、１、２または３であり；そしてＲ３ａが第一態様に定義される化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ｒ４がＨ、Ｆまたは－ＣＨ３である化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
ある実施態様は、式(Ｉ)または(II)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
ある実施態様は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
ある実施態様は、式(II)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
ある実施態様は、式(III)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎが第一態様に定義される。
ある実施態様は、式(IV)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎが第一態様に定義される。
ある実施態様は、式(Ｖ)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
ある実施態様は、式(VI)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎが第一態様に定義される。
ある実施態様は、式(VII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
ある実施態様は、式(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎが第一態様に定義される。
ある実施態様は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ３が
であり；ｐが０、１、２または３であり；そしてＲ３ａが第一態様に定義されるである化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ｒ４がＨ、Ｆまたは－ＣＨ３である化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)または(II)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ３が
であり；ｐが０、１、２または３であり；そしてＲ３ａが第一態様に定義されるである化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が
であり；ＲｍがＨまたはＣｌであり；ＲｋがＨまたはＦであり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が
であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１が－ＯＨ、Ｃ１－２アルキル、－ＣＨＦＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－２フルオロアルコキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｏ(Ｃ１－２アルキル)、－ＣＤ２ＯＣＤ３、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＦ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｏ(フェニル)、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、－ＮＨ(ＣＨ３)、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、シクロプロピル、フラニルまたは－Ｏ(シクロプロピル)であり；そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ１が－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨＦ２である化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ２が、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)(ピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ２または－Ｃ≡ＣＨであり；そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＯＨである化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ｒ２が－ＣＨ３である化合物である。
ある実施態様は、少なくとも１つの式(Ｉ)、(II)、(Ｖ)および(VII)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ４がＨ、Ｆまたは－ＣＨ３であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ４がＨおよびＦである化合物である。また包含されるのは、Ｒ４がＨである化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３ａが、各場合、独立して、(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＤ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＤ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メトキシシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(エトキシカルボニルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロヘキシル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロヘキシル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(イソプロピルフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フルオロ、メトキシフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ピリジニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(チアゾリル)、－ＣＨ(ＯＨ)(テトラヒドロピラニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルテトラヒドロピラニル)、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２(フェニル)または－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)であり；(ii)－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２(チアゾリル)、－ＯＣＨ２(オキサゾリジノニル)、－ＯＣＨ２(アミノイソオキサゾリル)、－ＯＣＨ２(フェニル置換イミダゾリル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(メトキシピリミジニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣ(ＣＨ３)３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリミジニル)または－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)；(iii)－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３または－Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３；(iv)－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)または－ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)；(ｖ)－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(メトキシフェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロフラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)または－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(アミノピリジニル)；(vi)－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗがフェニルまたはピリジニルであり、各々はＦ、Ｃｌおよび－ＣＨ３から独立して選択される０～２置換基で置換されている}；または(vii)－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０－２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２Ｏ(イソブチル))(ＣＨ２)０－２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ{ここで、ＲｚがＨ、－ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ[２,３－ｂ]ピリジニル、ベンゾ[ｄ]オキサゾロニル、－ＣＨ２(ピラゾリル)、－ＣＨ２(イミダゾリル)または－ＣＨ２(ピリジニル)であり、各々はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＤ２ＯＨ、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２(モルホリニル)、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルオキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、－ＮＨ２、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、－ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０～２置換基で置換されている}であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＤ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＤ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メトキシシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(エトキシカルボニルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロヘキシル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロヘキシル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(イソプロピルフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フルオロ、メトキシフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ピリジニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(チアゾリル)、－ＣＨ(ＯＨ)(テトラヒドロピラニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルテトラヒドロピラニル)、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２(フェニル)または－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)；(ii)－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２(チアゾリル)、－ＯＣＨ２(オキサゾリジノニル)、－ＯＣＨ２(アミノイソオキサゾリル)、－ＯＣＨ２(フェニル置換イミダゾリル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(メトキシピリミジニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣ(ＣＨ３)３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリミジニル)または－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)；(iii)－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３または－Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３；(iv)－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)または－ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)；(ｖ)－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(メトキシフェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロフラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)または－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(アミノピリジニル)；(vi)－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗがフェニルまたはピリジニルであり、各々はＦ、Ｃｌおよび－ＣＨ３から独立して選択される０～２置換基で置換されている}；または(vii)－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０－２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２Ｏ(イソブチル))(ＣＨ２)０－２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ{ここで、ＲｚがＨ、－ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ[２,３－ｂ]ピリジニル、ベンゾ[ｄ]オキサゾロニル、－ＣＨ２(ピラゾリル)、－ＣＨ２(イミダゾリル)または－ＣＨ２(ピリジニル)であり、各々はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＤ２ＯＨ、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２(モルホリニル)、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルオキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、－ＮＨ２、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、－ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０～２置換基で置換されている}から選択されるＲ３ａで置換されており；そして０～２個のＲ３ａがＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３および－ＯＣＨ３から独立して選択され；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄおよびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａがＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシ－ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシ－フルオロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－３フルオロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６フルオロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－ＣＨ(ＯＨ)Ｒｙ{ここで、ＲｙがＣ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルである}；(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、－(ＣＨ２)１－３ＮＲａＲａ、－(ＣＨ２)１－３ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(チアゾリル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(オキサゾリジノニル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(アミノイソオキサゾリル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３(フェニル置換イミダゾリル)、Ｃ１－６ヒドロキシアルコキシ、(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－６アルコキシ)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｏ(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｏ(ＣＨ２)１－３(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＲａ、－Ｏ(ＣＨ２)１－３ＣＨＲａＮＲａ(メトキシピリミジニル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－３(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－３(ヘテロアリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－３ＣＨＲａＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)１－４Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、－ＣＨ２ＣＨＲｄＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ヘテロアリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ヘテロアリール)、－Ｏ(アリール置換イミダゾリル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)(フラニル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)(ピラニル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)１－４(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０－４(テトラヒドロピラニル)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０－４(アリール)、－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０－４(ヘテロアリール)または－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０－４(テトラヒドロフラニル){ここで、該アリール、ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルの各々はＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、Ｃ１－３ヒドロキシアルコキシ、フェニル、－ＣＯＮＲｃＲｃおよび－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｃから独立して選択される０～５置換基で置換されている}である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄおよびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが－ＣＨ(ＯＨ)ＣＲｈＲｉＲｊ{ここで、ＲｈおよびＲｉが独立してＨ、Ｆ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルコキシであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３－８シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクリル環を形成し；そしてＲｊがＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－５フルオロアルキル、(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである}であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄおよびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＳ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)または－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗがアリールまたはヘテロアリールであり、各々はＦ、Ｃｌ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２およびＣ１－３フルオロアルキルから独立して選択される０～２置換基で置換されている}であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄおよびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが－Ｏ(ＣＨ２)１－４ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－ＯＣＨ(Ｒｄ)(ＣＨ２)１－３ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－ＯＣＲｄＲｄ(ＣＨ２)１－３ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－Ｏ(ＣＨ２)１－３ＣＨ(Ｒｄ)ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－Ｏ(ＣＨ２)１－３ＣＲｄＲｄＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、－ＯＣＨ(Ｒｄ)ＣＨ(Ｒｄ)(ＣＨ２)０－２ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘまたは－ＯＣＲｄＲｄＣＲｄＲｄ(ＣＨ２)０－２ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ{ここで、ＲｘがＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび－ＣＨ２(ヘテロアリール)から選択され、各アリールおよびヘテロアリールがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシ－ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシ－フルオロアルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－３Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１－３アルキル)、－(ＣＨ２)１－３ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２(モルホリニル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(Ｃ１－６ヒドロキシアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａ、－ＮＨ２、－ＮＨ(Ｃ１－６アルキル)、－ＮＲａ(Ｃ１－６ヒドロキシアルキル)、－Ｎ(Ｃ１－６アルキル)２、－ＮＲａＣ(Ｏ)(Ｃ１－６アルキル)、－ＮＲａＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、－ＮＲａＳ(Ｏ)２(Ｃ１－３アルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－１(ヒドロキシメチルオキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－１(ヒドロキシメチルＣ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０－１(ヒドロキシＣ３－６シクロアルキル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０～２置換基で置換されている}であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａがＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＤ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＤ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メトキシシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(エトキシカルボニルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロヘキシル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロヘキシル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(イソプロピルフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フルオロ、メトキシフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ピリジニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(チアゾリル)、－ＣＨ(ＯＨ)(テトラヒドロピラニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルテトラヒドロピラニル)、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２(フェニル)または－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２(チアゾリル)、－ＯＣＨ２(オキサゾリジノニル)、－ＯＣＨ２(アミノイソオキサゾリル)、－ＯＣＨ２(フェニル置換イミダゾリル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(メトキシピリミジニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣ(ＣＨ３)３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリミジニル)または－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３または－Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)または－ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(メトキシフェニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロフラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)または－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(アミノピリジニル)であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｗであって、ここで、Ｒｗがフェニルまたはピリジニルであり、各々はＦ、Ｃｌおよび－ＣＨ３から独立して選択される０～２置換基で置換されており；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０－２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２Ｏ(イソブチル))(ＣＨ２)０－２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚであって、ここで、ＲｚがＨ、－ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ[２,３－ｂ]ピリジニル、ベンゾ[ｄ]オキサゾロニル、－ＣＨ２(ピラゾリル)、－ＣＨ２(イミダゾリル)または－ＣＨ２(ピリジニル)であり、各々はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＤ２ＯＨ、－ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－ＣＨ２(モルホリニル)、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルオキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、－ＮＨ２、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、－ＮＨＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、－ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、－Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０～２置換基で置換されており；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が０～１個のＲ３ａで置換されている。この実施態様に包含されるのは、Ｒ３が非置換である化合物である。
ある実施態様は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１が－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２が、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ３が
であり；そしてＲ４、Ｒ３ａおよびｐが第一態様に定義される。
Ｒ３が
ある実施態様は、式(II)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１が－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＮＨ(ＣＨ３)であり；Ｒ２が、各場合、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２または－ＯＣＨ３であり；
Ｒ３が
であり；そしてＲ３ａが、各場合、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ{ここで、Ｒｚがピリジニル、ピリミジニルまたはベンゾ[ｄ]オキサゾロニルであり、各々はＦ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨおよび－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨから独立して選択される０～２置換基で置換されている}であり；そしてＲ４およびｐが第一態様に定義される。
Ｒ３が
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がインドリルである。この実施態様に包含されるのは、２－(ジフルオロメトキシ)－５－(１Ｈ－インドール－２－イル)－７－メチルキノキサリン(５)から選択される化合物である。
ある実施態様は、実施例の１つ、より好ましくは、実施例１～８３７から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくが溶媒和物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がベンゾフラニルである。この実施態様に包含されるのは、
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン(１)；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン(２)；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(４,５－ジメトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン(６)；
５－(７－クロロベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン(３７)；
２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート(３８)；
Ｎ－(２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(３９)；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(７－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン(４１)；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(４－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン(４２)；
５－(４－(ベンジルオキシ)ベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン(４３)；
５－(５－(ベンジルオキシ)ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン(４４)；
メチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)エチルカルバメート(４６)；
ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)アセテート(４９)；
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)－Ｎ－メチルエタナミン(５４)；
２－メトキシ－５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン(５６)；
５－(６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン(１２０)；
５－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン(１２１)；
５－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン(１２２)；
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート(１２３)；
(８－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(１２４)；
(８－(６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(１２５)；
２－((６－フルオロ－２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート(１２６)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチル－２－ビニルキノキサリン(１３１)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－エチル－７－メチルキノキサリン(１３２)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－８－メチルキノキサリン(１３３)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(フラン－３－イル)－７－メチルキノキサリン(１３５)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン(１７５)；
メチル５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート(１７６)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(１－メトキシエチル)－７－メチルキノキサリン(１８４)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン(１９５)；および
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－エトキシ－７－メチルキノキサリン(６６１)
から選択される、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン(１)；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン(２)；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(４,５－ジメトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン(６)；
５－(７－クロロベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン(３７)；
２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート(３８)；
Ｎ－(２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(３９)；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(７－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン(４１)；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(４－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン(４２)；
５－(４－(ベンジルオキシ)ベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン(４３)；
５－(５－(ベンジルオキシ)ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン(４４)；
メチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)エチルカルバメート(４６)；
ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)アセテート(４９)；
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)－Ｎ－メチルエタナミン(５４)；
２－メトキシ－５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン(５６)；
５－(６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン(１２０)；
５－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン(１２１)；
５－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン(１２２)；
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート(１２３)；
(８－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(１２４)；
(８－(６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(１２５)；
２－((６－フルオロ－２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート(１２６)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチル－２－ビニルキノキサリン(１３１)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－エチル－７－メチルキノキサリン(１３２)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－８－メチルキノキサリン(１３３)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(フラン－３－イル)－７－メチルキノキサリン(１３５)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン(１７５)；
メチル５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート(１７６)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(１－メトキシエチル)－７－メチルキノキサリン(１８４)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン(１９５)；および
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－エトキシ－７－メチルキノキサリン(６６１)
から選択される、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がベンゾ[ｂ]チオフェニルである。この実施態様に包含されるのは、５－(ベンゾ[ｂ]チオフェン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン(４０)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がベンゾ[ｄ]イミダゾリルである。この実施態様に包含されるのは、５－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン(４７)；および２－(ジフルオロメトキシ)－５－(５－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン(５０)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がベンゾ[ｄ]オキサゾリルである。この実施態様に包含されるのは、２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(３)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がベンゾ[ｄ]チアゾリルである。この実施態様に包含されるのは、
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(４)；
６－(ベンジルオキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７)；
４－クロロ－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(８)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１０)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１２)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,６－ジフルオロ－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(１３)；
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート(１４)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(チアゾール－４－イルメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１５)；
テトラヒドロフラン－３－イル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート(１６)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－フェノキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１７)；
７－(２－(ベンジルオキシ)エトキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１８)；
(テトラヒドロフラン－２－イル)メチル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート(１９)；
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート(２０)；
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート(２１)；
(テトラヒドロフラン－２－イル)メチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート(２２)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２６)；
Ｎ－(２－((４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２７)；
Ｎ－(２－((４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２８)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２９)；
Ｎ－(２－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(３０)；
Ｎ－(２－((２－(２－エチル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(３１)；
メチル５－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート(３２)；
Ｎ－(２－((２－(２－シクロプロポキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(３３)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(フルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(３４)；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチル－６－((２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３５)；
Ｎ－ベンジル－２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセトアミド(３６)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(４８)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(５１)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(５２)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール(５３)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,６－ジメトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(５５)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(５８)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(５９)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール(６０)；
メチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－カルボキシレート(６１)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(６３)；
(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メタノール(６４)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(６５)；
Ｎ－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(６６)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(６７)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(６８)；
メチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート(６９)；
メチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート(７０)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－(チアゾール－４－イルメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７１)；
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(７２)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(７３)；
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エタノール(７４)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７５)；
ベンジル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルカルバメート(７６)；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７７)；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７８)；
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(７９)；
メチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルカルバメート(８０)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(８１)；
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)－Ｎ－フェニルアセトアミド(８２)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(８３)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－２,４－ジフルオロベンゼンスルホンアミド(８４)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－３,４－ジフルオロベンゼンスルホンアミド(８５)；
４－クロロ－Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(８６)；
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－メチルベンゼンスルホンアミド(８７)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(８９)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９０)；
Ｎ－(２－(２－(２－シクロプロピル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(９１)；
ベンジル２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート(９２)；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(９３)；
５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン(９４)；
Ｎ－(２－(４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９５)；
２－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９６)；
３－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９７)；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)メタンスルホンアミド(９８)；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９９)；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－２－フルオロベンゼンスルホンアミド(１００)；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(１０１)；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド(１０２)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボニトリル(１０３)；
Ｎ－(２－(４－シクロプロピル－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１０４)；
Ｎ－(２－(４－シクロプロピル－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(１０５)；
Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１０６)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１０７)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(１－フルオロエチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１０８)；
Ｎ－(２－(４－シアノ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(１０９)；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルフェニルカルバメート(１１０)；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート(１１１)；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メトキシピリジン－３－イルカルバメート(１１２)；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート(１１３)；
Ｎ－(２－(２－(２－((ジフルオロメトキシ)メチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(１１４)；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メトキシピリジン－３－イルカルバメート(１１５)；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル５－シアノピリジン－３－イルカルバメート(１１６)；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(１１７)；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(３－シアノフェニル)カルバメート(１１８)；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－クロロピリミジン－５－イル)カルバメート(１１９)；
３－メトキシ－８－(６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール(１２７)；
２－(２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メチルピリジン－３－イルカルバメート(１２８)；
２－(２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル２－メチルピリジン－４－イルカルバメート(１２９)；
メチル６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート(１５２)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(１５４)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(１５５)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(１５６)；
２－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－２－オール(１５７)；
シクロプロピル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(１５８)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン(１５９)；
シクロプロピル(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(１６０)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール(１６１)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボン酸(１６２)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール(１６３)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(１６４)；
シクロヘキシル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(１６５)；
シクロブチル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(１６６)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－２－イル)メタノール(１６７)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－３－イル)メタノール(１６８)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－１－ｄ１(１６９)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－ｄ５(１７０)；
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(１７１)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－４－イル)メタノール(１７２)；
３,３,３－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－１－オール(１７３)；
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(１７４)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１８３)；
２－(２－(ジフルオロ(メトキシ)メチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１８６)；
６－メトキシ－４－メチル－２－(７－メチル－２－(フェノキシメチル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１８７)；
１－(５－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン(１８８)；
２－(２－(エトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１８９)；
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(１９９)；
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２００)；
２－(７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２０１)；
２－(７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２０２)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－(トリフルオロメトキシ)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２０３)；
メチル８－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキシレート(２０４)；
メチル８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキシレート(２０５)；
２－(７－フルオロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２０６)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－フルオロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２０７)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－(トリフルオロメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２０８)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－(トリフルオロメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２０９)；
４－クロロ－２－(７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２１０)；
３－メトキシ－８－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)キノキサリン－６－カルボニトリル(２１１)；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２１２)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２１３)；
２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４,５－ジフルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２１４)；
４－クロロ－２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２１５)；
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－６,７－ジメチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２１６)；
８－(４,５－ジフルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－カルボニトリル(２１７)；
(８－(４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２１８)；
(３－メトキシ－８－(６－メトキシ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール(２１９)；
(８－(４,５－ジフルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２２０)；
８－(５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－カルボニトリル(２２１)；
(８－(５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２２２)；
(８－(４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－５－フルオロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２２４)；
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキサミド(２２５)；
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルキノキサリン－６－カルボキサミド(２２６)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－(ピペリジン－１－カルボニル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２２７)；
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－Ｎ－(２－メトキシエチル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキサミド(２２８)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２２９)；
Ｎ－(２－((２－(７－エチニル－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２３０)；
Ｎ－(２－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２３１)；
Ｎ－(２－((２－(７－シアノ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２３２)；
８－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボニトリル(２３３)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２３４)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２３５)；
Ｎ－(２－((２－(７－(１,２－ジヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２３６)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(２－ヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２３７)；
Ｎ－(２－((２－(７－(アミノメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２３８)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(１－ヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２３９)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(ヒドロキシ(フェニル)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２４０)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－(プロプ－１－エン－２－イル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２４１)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２４２)；
(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２４３)；
１－(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)エタノール(２４４)；
(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)(フェニル)メタノール(２４５)；
シクロプロピル(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２４６)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－フルオロ－２－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２４７)；
(８－(５－フルオロ－６－イソプロポキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２４８)；
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ピリジン－３－スルホンアミド(２４９)；
エチル２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート(２５０)；
２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)酢酸(２５１)；
２－((２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(２５２)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５リル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５３)；
４－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５４)；
６－エトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５５)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５６)；
４,６－ジフルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５７)；
４,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５８)；
４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５９)；
４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６０)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２６１)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチル－６－(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６２)；
６－(ジフルオロメトキシ)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２６３)；
メチル２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－カルボキシレート(２６４)；
４－クロロ－７－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６５)；
４－クロロ－６－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６６)；
４,５－ジフルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６７)；
５－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６８)；
５,６－ジフルオロ－４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６９)；
６－フルオロ－４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７０)；
５－フルオロ－４,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７１)；
６－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７２)；
４－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７３)；
６－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７４)；
４,６－ジクロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７５)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２７６)；
５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７７)；
４,５－ジフルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７８)；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２７９)；
５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２８０)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール(２８１)；
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２８２)；
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２８３)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２８４)；
メチル２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート(２８５)；
メチル２－((５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート(２８６)；
メチル２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート(２８７)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(２８８)；
２－((５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(２８９)；
５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール(２９０)；
４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール(２９１)；
メチル２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート(２９２)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(２９３)；
５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２９４)；
５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２９５)；
メチル２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート(２９６)；
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(２９７)；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２９８)；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２９９)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(３００)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(３０１)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３０２)；
２－((５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３０３)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３０４)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３０５)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール(３０６)；
６－(ベンジルオキシ)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(３０７)；
(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)メタノール(３０８)；
６－(メトキシメチル)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３０９)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－５－オール(３１０)；
５,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３１１)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－５－イル)メタノール(３１２)；
６－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３１３)；
４－シクロプロピル－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３１４)；
６－エトキシ－４,５－ジフルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３１５)；
Ｎ－(２－((４,５－ジフルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド(３１６)；
Ｎ－(２－((４,５－ジフルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド(３１７)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(３１８)；
１－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－２－メチルプロパン－２－オール(３１９)；
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルメチルカーボネート(３２０)；
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－１－オール(ラセミ体)(３２１)；
１－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール(ラセミ体)(３２２)；
３－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール(ジアステレオマーｉｃ)(３２３)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－１－モルホリノエタノン(３２４)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(ｂｉｓ－重水素化)(３２５)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(３２６)；
２－((４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(３２７)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(ラセミ体)(３２８)；
５－フルオロ－６－イソプロポキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３２９)；
Ｎ－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(３３０)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート(３３１)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(３３２)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(３３３)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２,２,２－トリフルオロエチル)カルバメート(３３４)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート(３３５)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート(３３６)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３３７)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－(３－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(３３８)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート(３３９)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３４０)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(３４１)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート(３４２)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(３４３)；
(Ｒ)－２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピルピリジン－３－イルカルバメート(３４４)；
(Ｓ)－２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピルピリジン－３－イルカルバメート(３４５)；
(Ｓ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(３４６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(３４７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３４８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－４－イルカルバメート(３４９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(３５０)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(３５１)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(３－アミノ－３－オキソプロピル)カルバメート(３５２)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリダジン－４－イルカルバメート(３５３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イルカルバメート(３５４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル１Ｈ－インドール－５－イルカルバメート(３５５)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル)カルバメート(３５６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(３５７)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルカルバメート(３５８)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イルカルバメート(３５９)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル１Ｈ－インドール－５－イルカルバメート(３６０)；
メチル５－(((２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート(３６１)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(３６２)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－メトキシ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)カルバメート(３６３)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル１Ｈ－ピラゾール－４－イルカルバメート(３６４)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)カルバメート(３６５)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)カルバメート(３６６)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イル)カルバメート(３６７)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(ピリジン－３－イルメチル)カルバメート(３６８)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(ピリジン－４－イルメチル)カルバメート(３６９)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル)カルバメート(３７０)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(３７１)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(３７２)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(３７３)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(３７４)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル３Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イルカルバメート(３７５)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(４－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(３７６)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(３７７)；
メチル４－(((２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート(３７８)；
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－イソブトキシプロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(３７９)；
１－(ベンジルオキシ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(３８０)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(ラセミ体)(３８１)；
(Ｓ)－２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(３８２)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－クロロチアゾール－４－イル)カルバメート(３８３)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルチアゾール－５－イルカルバメート(３８４)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(３８５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(３８６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(３８７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(３８８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(３８９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルアミノ)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(３９０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート(３９１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(３９２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルカルバモイル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(３９３)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル((１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)カルバメート(３９４)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(３９５)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(ピリジン－２－イルメチル)カルバメート(３９６)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル((１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)カルバメート(３９７)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)カルバメート(３９８)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)カルバメート(３９９)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－シアノピリミジン－５－イル)カルバメート(４００)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－クロロピリミジン－５－イル)カルバメート(４０１)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(４０２)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－ブロモピリジン－３－イル)カルバメート(４０３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(４０４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(４０５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(４０６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート(４０７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート(４０８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリミジン－５－イルカルバメート(４０９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリミジン－５－イルカルバメート(４１０)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルフェニルカルバメート(４１１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリジン－４－イル)カルバメート(４１２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリダジン－４－イルカルバメート(４１３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－プロピルピリミジン－５－イル)カルバメート(４１４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４１５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリダジン－３－イル)カルバメート(４１６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メチルピラジン－２－イル)カルバメート(４１７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリダジン－４－イル)カルバメート(４１８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(４１９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(４２０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(４２１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(４２２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(４２３)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(４２４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(４２５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４２６)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－カルバモイルピリジン－４－イル)カルバメート(４２７)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４２８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－カルバモイルピリミジン－５－イル)カルバメート(４２９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４３０)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ジメチルカルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４３１)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(メチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４３２)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート(４３３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート(４３４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４３５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(メチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４３６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(モルホリン－４－カルボニル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４３７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４３８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４３９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４４０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４４１)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４４２)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４４３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－カルバモイルピリジン－４－イル)カルバメート(４４４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４４５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４４６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４４７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４４８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４４９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４５０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４５１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４５２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－カルバモイルピリジン－４－イル)カルバメート(４５３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－カルバモイルピリミジン－５－イル)カルバメート(４５４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４５５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４５６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４５７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４５８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４５９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４６０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４６１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４６２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((１－ヒドロキシシクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４６３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４６４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４６５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４６６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４６７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ジメチルカルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４６８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４６９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((３－(ヒドロキシメチル)オキセタン－３－イル)メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７０)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７１)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((３－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７２)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７４)；
Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７５)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－２－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－２－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｓ)－３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２,７－ジメチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｒ)－３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｓ)－３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(４９０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－プロポキシキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(４９１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－イソプロポキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(４９２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－(２－ヒドロキシエトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(４９３)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４９４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４９５)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４９６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４９７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４９８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４９９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５００)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５０１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５０２)；
４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(５０３)；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(５０４)；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(５０５)；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(５０６)；
５－クロロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(５０７)；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(５０９)；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(５１０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５１２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５１３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５１４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(ジフルオロメトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５１５)；
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－メトキシプロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(ｒａｃ)(５１６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(５１７)；
４－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－Ｎ－(ピリジン－３－イル)ブタンアミド(５１８)；
１－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－(ピリジン－３－イル)尿素(５１９)；
１－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－１－メチル－３－(２－メチルピリミジン－５－イル)尿素(５２０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(モルホリノメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５２１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジメチルアミノ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(５２２)；
５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリン酸、ＴＦＡ(５２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルカルバメート(５２４)；
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－イソブトキシプロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(ｒａｃ)(５２５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５２６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５２７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５２８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５２９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－メチル－２－(ホスホノオキシ)プロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート、ＴＦＡ(５３０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート、ＴＦＡ(５３１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((ホスホノオキシ)メチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５３２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－ヒドロキシピリジン－３－イル)カルバメート(５３３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５３４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５３５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５３６)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５３７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５３８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５３９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５４０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５４１)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５４２)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５４３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－(ヒドロキシメチル)－６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(５４４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(５４５)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５４６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(５４７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(５４９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(５５０)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(５５２)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５５３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５５４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５５５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５５６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５５７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(((Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５５８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５５９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５６０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－４－イル)カルバメート(５６１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(５６２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(５６３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５６４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５６５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５６６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(５６７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５６８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５６９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５７０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５７１)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５７２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２,２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５７３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２,２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５７４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５７５)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５７６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５７７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５７８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５７９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８３)；
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８５)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８８)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(５８９)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(５９０)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリミジン－５－イルカルバメート(５９１)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(５９２)；
メチル３－(５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)プロパノエート(５９３)；
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(５９４)；
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(５９５)；
(Ｒ)－(５－アミノピリジン－２－イル)メチル(１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル)カーボネート(５９６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ジメチルアミノ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５９７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ジメチルアミノ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５９８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ジメチルアミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５９９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－オキソオキサゾリジン－３－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６００)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－アセトアミドピリジン－３－イル)カルバメート(６０１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－アミノピリジン－３－イル)カルバメート(６０２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－モルホリノピリジン－３－イル)カルバメート(６０３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－クロロ－４－フルオロベンズアミド)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６０４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ピロリジン－１－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６０５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)アミノ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６０６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６０７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－モルホリノピリミジン－５－イル)カルバメート(６０８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－オキソオキサゾリジン－３－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６０９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－アセトアミドピリジン－３－イル)カルバメート(６１０)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６１１)；
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール(６１２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－カルバモイル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６１３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルカルバモイル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６１４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジメチルカルバモイル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６１５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６１６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６１７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６１８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(６１９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６２０)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルイソチアゾール－５－イルカルバメート(６２１)；
(Ｒ)－５－(((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)メチル)オキサゾリジン－２－オン(６２２)；
４－(((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)メチル)オキサゾール－２－アミン(６２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－(ホスホノオキシ)エチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６２４)；
２－(６－クロロ－３－(メトキシメチル)キノリン－８－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(６２５)；
２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(６２６)；
２－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－２－オール(６２７)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(６２８)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール(６２９)；
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(６３０)；
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２－フェニルエタノール(６３１)；
１－(５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(６３２)；
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(６３３)；
４－(１－フルオロ－２,２－ジメチルプロピル)－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(６３４)；
４－(ベンジルオキシ)－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(６３５)；
１－(２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(６３６)；
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(６３７)；
２－((４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(６３８)；
８－(４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－カルボニトリル(６３９)；
１－(６－エトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(６４０)；
２－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(６４１)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(３－(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(６４２)；
(２－イソプロピルフェニル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(６４３)；
エチル１－(ヒドロキシ(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メチル)シクロブタンカルボキシレート(６４４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６４５)；
(１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(６４６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６４７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６４８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６４９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(ジフルオロメトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(２,２－ジフルオロエトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(メチルアミノ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－(ジフルオロメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(６－(フルオロメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－シアノ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５５)；
(２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(６５６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３,６－ジメトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５７)；
２－((４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート(６５８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３－(ジフルオロメトキシ)－６－メチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３－エトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６６０)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－エトキシ－７－メチルキノキサリン(６６１)；
４－メトキシフェニル(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)カルバメート(６６２)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール(６６３)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール(６６４)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－フェニルシクロブチル)メタノール(６６５)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－メトキシシクロブチル)メタノール(６６６)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール(６６７)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－フェニルシクロプロピル)メタノール(６６８)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(６６９)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－メチルシクロプロピル)メタノール(６７１)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－メチルシクロヘキシル)メタノール(６７２)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(チアゾール－２－イル)メタノール(６７３)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール(６７４)；
(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(６７５)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－メチルシクロヘキシル)メタノール(６７６)；
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタン－１－オール(６７７)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６７８)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート(６７９)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－４－イルカルバメート(６８０)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(６８１)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(６８２)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(６８３)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(６８４)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６８５)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシプロピル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６８６)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２,２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(６８７)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６８８)；
メチル(Ｒ)－５－((((１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート(６８９)；
メチル(Ｒ)－５－((((１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート(６９０)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６９１)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６９２)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(((Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６９３)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６９４)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６９５)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(６９６)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(６９７)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリダジン－４－イルカルバメート(６９８)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(６９９)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(７００)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７０１)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７０２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(６－フルオロ－３－メトキシキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７７２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(６－(ヒドロキシメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７７３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(７８２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７８３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(７８４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(７８５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(７８６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５,６－ジメチルピリジン－３－イル)カルバメート(７８７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(７８８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(７８９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－４－イルカルバメート(７９０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７９５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７９６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(７９７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－４－イルカルバメート(７９８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(７９９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５,６－ジメチルピリジン－３－イル)カルバメート(８００)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(８０１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(８０２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(８０３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(８０４)；
１－(６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(８０６)；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(８０８)；
１－(２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(８１７)；
(Ｒ)－１－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(８１８)；
(Ｒ)－１－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(８１９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート(８２０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(８２１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(８２２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(８２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(８２４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(８２５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(８２６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(２,２－ジフルオロエトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(８２７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(８２８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(８２９)；
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート(８３０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(８３１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(メチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(８３２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート(８３３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(８３４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート(８３５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(８３６)；および
２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(８３７)
から選択される、式(Ｉ)～(III)の化合物である。
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(４)；
６－(ベンジルオキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７)；
４－クロロ－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(８)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１０)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１２)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,６－ジフルオロ－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(１３)；
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート(１４)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(チアゾール－４－イルメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１５)；
テトラヒドロフラン－３－イル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート(１６)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－フェノキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１７)；
７－(２－(ベンジルオキシ)エトキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１８)；
(テトラヒドロフラン－２－イル)メチル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート(１９)；
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート(２０)；
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート(２１)；
(テトラヒドロフラン－２－イル)メチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート(２２)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２６)；
Ｎ－(２－((４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２７)；
Ｎ－(２－((４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２８)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２９)；
Ｎ－(２－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(３０)；
Ｎ－(２－((２－(２－エチル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(３１)；
メチル５－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート(３２)；
Ｎ－(２－((２－(２－シクロプロポキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(３３)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(フルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(３４)；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチル－６－((２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３５)；
Ｎ－ベンジル－２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセトアミド(３６)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(４８)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(５１)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(５２)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール(５３)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,６－ジメトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(５５)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(５８)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(５９)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール(６０)；
メチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－カルボキシレート(６１)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(６３)；
(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メタノール(６４)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(６５)；
Ｎ－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(６６)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(６７)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(６８)；
メチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート(６９)；
メチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート(７０)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－(チアゾール－４－イルメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７１)；
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(７２)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(７３)；
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エタノール(７４)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７５)；
ベンジル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルカルバメート(７６)；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７７)；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７８)；
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(７９)；
メチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルカルバメート(８０)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(８１)；
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)－Ｎ－フェニルアセトアミド(８２)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(８３)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－２,４－ジフルオロベンゼンスルホンアミド(８４)；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－３,４－ジフルオロベンゼンスルホンアミド(８５)；
４－クロロ－Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(８６)；
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－メチルベンゼンスルホンアミド(８７)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(８９)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９０)；
Ｎ－(２－(２－(２－シクロプロピル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(９１)；
ベンジル２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート(９２)；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(９３)；
５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン(９４)；
Ｎ－(２－(４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９５)；
２－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９６)；
３－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９７)；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)メタンスルホンアミド(９８)；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９９)；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－２－フルオロベンゼンスルホンアミド(１００)；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(１０１)；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド(１０２)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボニトリル(１０３)；
Ｎ－(２－(４－シクロプロピル－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１０４)；
Ｎ－(２－(４－シクロプロピル－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(１０５)；
Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１０６)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１０７)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(１－フルオロエチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１０８)；
Ｎ－(２－(４－シアノ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(１０９)；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルフェニルカルバメート(１１０)；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート(１１１)；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メトキシピリジン－３－イルカルバメート(１１２)；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート(１１３)；
Ｎ－(２－(２－(２－((ジフルオロメトキシ)メチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(１１４)；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メトキシピリジン－３－イルカルバメート(１１５)；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル５－シアノピリジン－３－イルカルバメート(１１６)；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(１１７)；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(３－シアノフェニル)カルバメート(１１８)；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－クロロピリミジン－５－イル)カルバメート(１１９)；
３－メトキシ－８－(６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール(１２７)；
２－(２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メチルピリジン－３－イルカルバメート(１２８)；
２－(２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル２－メチルピリジン－４－イルカルバメート(１２９)；
メチル６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート(１５２)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(１５４)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(１５５)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(１５６)；
２－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－２－オール(１５７)；
シクロプロピル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(１５８)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン(１５９)；
シクロプロピル(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(１６０)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール(１６１)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボン酸(１６２)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール(１６３)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(１６４)；
シクロヘキシル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(１６５)；
シクロブチル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(１６６)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－２－イル)メタノール(１６７)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－３－イル)メタノール(１６８)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－１－ｄ１(１６９)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－ｄ５(１７０)；
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(１７１)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－４－イル)メタノール(１７２)；
３,３,３－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－１－オール(１７３)；
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(１７４)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１８３)；
２－(２－(ジフルオロ(メトキシ)メチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１８６)；
６－メトキシ－４－メチル－２－(７－メチル－２－(フェノキシメチル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１８７)；
１－(５－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン(１８８)；
２－(２－(エトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１８９)；
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(１９９)；
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２００)；
２－(７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２０１)；
２－(７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２０２)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－(トリフルオロメトキシ)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２０３)；
メチル８－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキシレート(２０４)；
メチル８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキシレート(２０５)；
２－(７－フルオロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２０６)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－フルオロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２０７)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－(トリフルオロメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２０８)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－(トリフルオロメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２０９)；
４－クロロ－２－(７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２１０)；
３－メトキシ－８－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)キノキサリン－６－カルボニトリル(２１１)；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２１２)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２１３)；
２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４,５－ジフルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２１４)；
４－クロロ－２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２１５)；
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－６,７－ジメチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２１６)；
８－(４,５－ジフルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－カルボニトリル(２１７)；
(８－(４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２１８)；
(３－メトキシ－８－(６－メトキシ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール(２１９)；
(８－(４,５－ジフルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２２０)；
８－(５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－カルボニトリル(２２１)；
(８－(５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２２２)；
(８－(４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－５－フルオロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２２４)；
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキサミド(２２５)；
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルキノキサリン－６－カルボキサミド(２２６)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－(ピペリジン－１－カルボニル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２２７)；
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－Ｎ－(２－メトキシエチル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキサミド(２２８)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２２９)；
Ｎ－(２－((２－(７－エチニル－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２３０)；
Ｎ－(２－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２３１)；
Ｎ－(２－((２－(７－シアノ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２３２)；
８－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボニトリル(２３３)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２３４)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２３５)；
Ｎ－(２－((２－(７－(１,２－ジヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２３６)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(２－ヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２３７)；
Ｎ－(２－((２－(７－(アミノメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド(２３８)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(１－ヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２３９)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(ヒドロキシ(フェニル)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２４０)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－(プロプ－１－エン－２－イル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２４１)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２４２)；
(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２４３)；
１－(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)エタノール(２４４)；
(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)(フェニル)メタノール(２４５)；
シクロプロピル(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２４６)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－フルオロ－２－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２４７)；
(８－(５－フルオロ－６－イソプロポキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２４８)；
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ピリジン－３－スルホンアミド(２４９)；
エチル２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート(２５０)；
２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)酢酸(２５１)；
２－((２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(２５２)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５リル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５３)；
４－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５４)；
６－エトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５５)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５６)；
４,６－ジフルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５７)；
４,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５８)；
４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５９)；
４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６０)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２６１)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチル－６－(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６２)；
６－(ジフルオロメトキシ)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２６３)；
メチル２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－カルボキシレート(２６４)；
４－クロロ－７－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６５)；
４－クロロ－６－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６６)；
４,５－ジフルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６７)；
５－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６８)；
５,６－ジフルオロ－４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６９)；
６－フルオロ－４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７０)；
５－フルオロ－４,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７１)；
６－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７２)；
４－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７３)；
６－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７４)；
４,６－ジクロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７５)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２７６)；
５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７７)；
４,５－ジフルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７８)；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２７９)；
５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２８０)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール(２８１)；
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２８２)；
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２８３)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２８４)；
メチル２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート(２８５)；
メチル２－((５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート(２８６)；
メチル２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート(２８７)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(２８８)；
２－((５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(２８９)；
５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール(２９０)；
４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール(２９１)；
メチル２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート(２９２)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(２９３)；
５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２９４)；
５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２９５)；
メチル２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート(２９６)；
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(２９７)；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２９８)；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２９９)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(３００)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(３０１)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３０２)；
２－((５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３０３)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３０４)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３０５)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール(３０６)；
６－(ベンジルオキシ)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(３０７)；
(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)メタノール(３０８)；
６－(メトキシメチル)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３０９)；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－５－オール(３１０)；
５,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３１１)；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－５－イル)メタノール(３１２)；
６－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３１３)；
４－シクロプロピル－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３１４)；
６－エトキシ－４,５－ジフルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３１５)；
Ｎ－(２－((４,５－ジフルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド(３１６)；
Ｎ－(２－((４,５－ジフルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド(３１７)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(３１８)；
１－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－２－メチルプロパン－２－オール(３１９)；
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルメチルカーボネート(３２０)；
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－１－オール(ラセミ体)(３２１)；
１－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール(ラセミ体)(３２２)；
３－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール(ジアステレオマーｉｃ)(３２３)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－１－モルホリノエタノン(３２４)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(ｂｉｓ－重水素化)(３２５)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(３２６)；
２－((４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(３２７)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(ラセミ体)(３２８)；
５－フルオロ－６－イソプロポキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３２９)；
Ｎ－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(３３０)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート(３３１)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(３３２)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(３３３)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２,２,２－トリフルオロエチル)カルバメート(３３４)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート(３３５)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート(３３６)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３３７)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－(３－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(３３８)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート(３３９)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３４０)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(３４１)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート(３４２)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(３４３)；
(Ｒ)－２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピルピリジン－３－イルカルバメート(３４４)；
(Ｓ)－２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピルピリジン－３－イルカルバメート(３４５)；
(Ｓ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(３４６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(３４７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(３４８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－４－イルカルバメート(３４９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(３５０)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(３５１)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(３－アミノ－３－オキソプロピル)カルバメート(３５２)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリダジン－４－イルカルバメート(３５３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イルカルバメート(３５４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル１Ｈ－インドール－５－イルカルバメート(３５５)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル)カルバメート(３５６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(３５７)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルカルバメート(３５８)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イルカルバメート(３５９)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル１Ｈ－インドール－５－イルカルバメート(３６０)；
メチル５－(((２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート(３６１)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(３６２)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－メトキシ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)カルバメート(３６３)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル１Ｈ－ピラゾール－４－イルカルバメート(３６４)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)カルバメート(３６５)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)カルバメート(３６６)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イル)カルバメート(３６７)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(ピリジン－３－イルメチル)カルバメート(３６８)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(ピリジン－４－イルメチル)カルバメート(３６９)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル)カルバメート(３７０)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(３７１)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(３７２)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(３７３)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(３７４)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル３Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イルカルバメート(３７５)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(４－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(３７６)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(３７７)；
メチル４－(((２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート(３７８)；
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－イソブトキシプロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(３７９)；
１－(ベンジルオキシ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(３８０)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(ラセミ体)(３８１)；
(Ｓ)－２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(３８２)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－クロロチアゾール－４－イル)カルバメート(３８３)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルチアゾール－５－イルカルバメート(３８４)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(３８５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(３８６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(３８７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(３８８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(３８９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルアミノ)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(３９０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート(３９１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(３９２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルカルバモイル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(３９３)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル((１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)カルバメート(３９４)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(３９５)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(ピリジン－２－イルメチル)カルバメート(３９６)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル((１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)カルバメート(３９７)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)カルバメート(３９８)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)カルバメート(３９９)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－シアノピリミジン－５－イル)カルバメート(４００)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－クロロピリミジン－５－イル)カルバメート(４０１)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(４０２)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－ブロモピリジン－３－イル)カルバメート(４０３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(４０４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(４０５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(４０６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート(４０７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート(４０８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリミジン－５－イルカルバメート(４０９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリミジン－５－イルカルバメート(４１０)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルフェニルカルバメート(４１１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリジン－４－イル)カルバメート(４１２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリダジン－４－イルカルバメート(４１３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－プロピルピリミジン－５－イル)カルバメート(４１４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４１５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリダジン－３－イル)カルバメート(４１６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メチルピラジン－２－イル)カルバメート(４１７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリダジン－４－イル)カルバメート(４１８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(４１９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(４２０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(４２１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(４２２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(４２３)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(４２４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(４２５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４２６)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－カルバモイルピリジン－４－イル)カルバメート(４２７)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４２８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－カルバモイルピリミジン－５－イル)カルバメート(４２９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４３０)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ジメチルカルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４３１)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(メチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４３２)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート(４３３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート(４３４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４３５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(メチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４３６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(モルホリン－４－カルボニル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４３７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４３８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４３９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４４０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４４１)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４４２)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４４３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－カルバモイルピリジン－４－イル)カルバメート(４４４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４４５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４４６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４４７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４４８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４４９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４５０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４５１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４５２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－カルバモイルピリジン－４－イル)カルバメート(４５３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－カルバモイルピリミジン－５－イル)カルバメート(４５４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４５５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４５６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４５７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４５８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４５９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４６０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４６１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４６２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((１－ヒドロキシシクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４６３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４６４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４６５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４６６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４６７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ジメチルカルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４６８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４６９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((３－(ヒドロキシメチル)オキセタン－３－イル)メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７０)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７１)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((３－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７２)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７４)；
Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７５)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－２－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４７９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－２－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｓ)－３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２,７－ジメチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｒ)－３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｓ)－３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４８９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(４９０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－プロポキシキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(４９１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－イソプロポキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(４９２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－(２－ヒドロキシエトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(４９３)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４９４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(４９５)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４９６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(４９７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４９８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(４９９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５００)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５０１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５０２)；
４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(５０３)；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(５０４)；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(５０５)；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(５０６)；
５－クロロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(５０７)；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(５０９)；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(５１０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５１２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５１３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５１４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(ジフルオロメトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５１５)；
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－メトキシプロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(ｒａｃ)(５１６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(５１７)；
４－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－Ｎ－(ピリジン－３－イル)ブタンアミド(５１８)；
１－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－(ピリジン－３－イル)尿素(５１９)；
１－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－１－メチル－３－(２－メチルピリミジン－５－イル)尿素(５２０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(モルホリノメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５２１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジメチルアミノ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(５２２)；
５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリン酸、ＴＦＡ(５２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルカルバメート(５２４)；
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－イソブトキシプロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(ｒａｃ)(５２５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５２６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５２７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５２８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５２９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－メチル－２－(ホスホノオキシ)プロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート、ＴＦＡ(５３０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート、ＴＦＡ(５３１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((ホスホノオキシ)メチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５３２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－ヒドロキシピリジン－３－イル)カルバメート(５３３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５３４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５３５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５３６)；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５３７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５３８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５３９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５４０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５４１)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５４２)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５４３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－(ヒドロキシメチル)－６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(５４４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(５４５)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５４６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(５４７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(５４９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(５５０)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(５５２)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５５３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５５４)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５５５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５５６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５５７)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(((Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５５８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート(５５９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５６０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－４－イル)カルバメート(５６１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(５６２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(５６３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５６４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５６５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５６６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(５６７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５６８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５６９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５７０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５７１)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５７２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２,２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５７３)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２,２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５７４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５７５)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５７６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５７７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５７８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５７９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８３)；
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８５)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５８８)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(５８９)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(５９０)；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリミジン－５－イルカルバメート(５９１)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(５９２)；
メチル３－(５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)プロパノエート(５９３)；
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(５９４)；
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(５９５)；
(Ｒ)－(５－アミノピリジン－２－イル)メチル(１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル)カーボネート(５９６)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ジメチルアミノ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５９７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ジメチルアミノ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(５９８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ジメチルアミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート(５９９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－オキソオキサゾリジン－３－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６００)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－アセトアミドピリジン－３－イル)カルバメート(６０１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－アミノピリジン－３－イル)カルバメート(６０２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－モルホリノピリジン－３－イル)カルバメート(６０３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－クロロ－４－フルオロベンズアミド)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６０４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ピロリジン－１－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６０５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)アミノ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６０６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６０７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－モルホリノピリミジン－５－イル)カルバメート(６０８)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－オキソオキサゾリジン－３－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６０９)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－アセトアミドピリジン－３－イル)カルバメート(６１０)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６１１)；
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール(６１２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－カルバモイル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６１３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルカルバモイル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６１４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジメチルカルバモイル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６１５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６１６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６１７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６１８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(６１９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６２０)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルイソチアゾール－５－イルカルバメート(６２１)；
(Ｒ)－５－(((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)メチル)オキサゾリジン－２－オン(６２２)；
４－(((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)メチル)オキサゾール－２－アミン(６２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－(ホスホノオキシ)エチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６２４)；
２－(６－クロロ－３－(メトキシメチル)キノリン－８－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(６２５)；
２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(６２６)；
２－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－２－オール(６２７)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(６２８)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール(６２９)；
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(６３０)；
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２－フェニルエタノール(６３１)；
１－(５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(６３２)；
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(６３３)；
４－(１－フルオロ－２,２－ジメチルプロピル)－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(６３４)；
４－(ベンジルオキシ)－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(６３５)；
１－(２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(６３６)；
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(６３７)；
２－((４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(６３８)；
８－(４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－カルボニトリル(６３９)；
１－(６－エトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(６４０)；
２－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(６４１)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(３－(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(６４２)；
(２－イソプロピルフェニル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(６４３)；
エチル１－(ヒドロキシ(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メチル)シクロブタンカルボキシレート(６４４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６４５)；
(１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(６４６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６４７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６４８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６４９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(ジフルオロメトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(２,２－ジフルオロエトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(メチルアミノ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－(ジフルオロメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(６－(フルオロメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－シアノ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５５)；
(２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(６５６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３,６－ジメトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５７)；
２－((４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート(６５８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３－(ジフルオロメトキシ)－６－メチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６５９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３－エトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６６０)；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－エトキシ－７－メチルキノキサリン(６６１)；
４－メトキシフェニル(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)カルバメート(６６２)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール(６６３)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール(６６４)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－フェニルシクロブチル)メタノール(６６５)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－メトキシシクロブチル)メタノール(６６６)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール(６６７)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－フェニルシクロプロピル)メタノール(６６８)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(６６９)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－メチルシクロプロピル)メタノール(６７１)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－メチルシクロヘキシル)メタノール(６７２)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(チアゾール－２－イル)メタノール(６７３)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール(６７４)；
(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(６７５)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－メチルシクロヘキシル)メタノール(６７６)；
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタン－１－オール(６７７)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(６７８)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート(６７９)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－４－イルカルバメート(６８０)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(６８１)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(６８２)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(６８３)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(６８４)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６８５)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシプロピル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６８６)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２,２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(６８７)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６８８)；
メチル(Ｒ)－５－((((１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート(６８９)；
メチル(Ｒ)－５－((((１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート(６９０)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６９１)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６９２)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(((Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(６９３)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６９４)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(６９５)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(６９６)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(６９７)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリダジン－４－イルカルバメート(６９８)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(６９９)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(７００)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７０１)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７０２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(６－フルオロ－３－メトキシキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７７２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(６－(ヒドロキシメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７７３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(７８２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７８３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(７８４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(７８５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(７８６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５,６－ジメチルピリジン－３－イル)カルバメート(７８７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(７８８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(７８９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－４－イルカルバメート(７９０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７９５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７９６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(７９７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－４－イルカルバメート(７９８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(７９９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５,６－ジメチルピリジン－３－イル)カルバメート(８００)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(８０１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(８０２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(８０３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(８０４)；
１－(６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(８０６)；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(８０８)；
１－(２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(８１７)；
(Ｒ)－１－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(８１８)；
(Ｒ)－１－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(８１９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート(８２０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(８２１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(８２２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(８２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(８２４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(８２５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(８２６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(２,２－ジフルオロエトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(８２７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(８２８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(８２９)；
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート(８３０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(８３１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(メチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(８３２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート(８３３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(８３４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート(８３５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(８３６)；および
２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(８３７)
から選択される、式(Ｉ)～(III)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がイミダゾール[１,２－ａ]ピリジニルである。この実施態様に包含されるのは、２－(ジフルオロメトキシ)－５－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－２－イル)－７－メチルキノキサリン(４５)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がチアゾロ[４,５－ｂ]ピリジニルである。この実施態様に包含されるのは、２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[４,５－ｂ]ピリジン(９)；２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシチアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン(２４)；２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン(１４６)；および２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン(８０９)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジニルである。この実施態様に包含されるのは、
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(２３)；
５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１４７)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１４８)；
７－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン(１４９)；
５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１５０)；
７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン(１５１)；
５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１７９)；
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１８０)；
５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１８１)；
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１８２)；
５－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１９１)；
(５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)メタノール(１９２)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１９３)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１９４)；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート(１９６)；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(１９７)；
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(１９８)；
(３－メトキシ－８－(５－メトキシ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール(２２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(７０８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(７０９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(７１０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート(７１１)；
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート(７１２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－４－イルカルバメート(７１３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(７１４)；
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート(７１５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリミジン－５－イルカルバメート(７１６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(７１７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７１８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(７１９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７２０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７２１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７２２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(７２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７２４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(７２５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２,２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(７２６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(７２７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７２８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７２９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７３０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７３１)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(７３３)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(７３４)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(７３５)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－クロロピリミジン－５－イル)カルバメート(７３６)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７３７)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート(７３８)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(７４０)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４１)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４２)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４３)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４４)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４５)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４６)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４７)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４８)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－カルバモイルピリミジン－５－イル)カルバメート(７４９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７５０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７５１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７５２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７５３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート(７５４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－カルバモイルピリミジン－５－イル)カルバメート(７５５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７５６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７５７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７５８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７５９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７６０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７６１)；
Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)－４－メチルベンゼンスルホンアミド(７６２)；
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(７６３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７６４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７６５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(１－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７６６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(１－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７６７)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７６８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７６９)；
(Ｒ)－１－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７７０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７７１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７７４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７７５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(７７６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(７７７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(７７８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(７７９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(７８０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７８１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７９１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７９２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７９３)；
(Ｒ)－１－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７９４)；
１－(５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(８０７)；
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート(８１０)；
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(８１１)；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－(チオフェン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(８１２)；
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(８１３)；
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(８１４)；
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(８１５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(８１６)；および
１－(２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(８１７)
から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(２３)；
５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１４７)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１４８)；
７－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン(１４９)；
５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１５０)；
７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン(１５１)；
５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１７９)；
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１８０)；
５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１８１)；
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１８２)；
５－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１９１)；
(５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)メタノール(１９２)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１９３)；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１９４)；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート(１９６)；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(１９７)；
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(１９８)；
(３－メトキシ－８－(５－メトキシ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール(２２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(７０８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(７０９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(７１０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート(７１１)；
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート(７１２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－４－イルカルバメート(７１３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(７１４)；
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート(７１５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリミジン－５－イルカルバメート(７１６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(７１７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７１８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(７１９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７２０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７２１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７２２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリジン－４－イル)カルバメート(７２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７２４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(７２５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２,２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(７２６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(７２７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７２８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７２９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７３０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７３１)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(７３３)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(７３４)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート(７３５)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－クロロピリミジン－５－イル)カルバメート(７３６)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７３７)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート(７３８)；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(７４０)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４１)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４２)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４３)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４４)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４５)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４６)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４７)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７４８)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－カルバモイルピリミジン－５－イル)カルバメート(７４９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７５０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７５１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７５２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７５３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート(７５４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－カルバモイルピリミジン－５－イル)カルバメート(７５５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７５６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７５７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７５８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７５９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７６０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７６１)；
Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)－４－メチルベンゼンスルホンアミド(７６２)；
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(７６３)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７６４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７６５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(１－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７６６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(１－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７６７)；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７６８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７６９)；
(Ｒ)－１－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７７０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７７１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７７４)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７７５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート(７７６)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート(７７７)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(７７８)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート(７７９)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート(７８０)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート(７８１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(７９１)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７９２)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７９３)；
(Ｒ)－１－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(７９４)；
１－(５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(８０７)；
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート(８１０)；
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート(８１１)；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－(チオフェン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート(８１２)；
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(８１３)；
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(８１４)；
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート(８１５)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート(８１６)；および
１－(２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(８１７)
から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾリルである。この実施態様に包含されるのは、２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール(１３８)；
７－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１３９)；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１４０)；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,６－ジメチル－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１４１)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール(１４３)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１４４)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,６－ジメチル－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール(１４５)；および
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１７８)
から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
７－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１３９)；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１４０)；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,６－ジメチル－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１４１)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール(１４３)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１４４)；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,６－ジメチル－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール(１４５)；および
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１７８)
から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が４,５,６,７－テトラヒドロベンゾフラニルである。この実施態様に包含されるのは、ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾフラン－４－イル)カルバメート(２５)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が６,７－テトラヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジニルである。この実施態様に包含されるのは、ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－カルボキシレート(１１)およびメチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－カルボキシレート(６２)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が５,６,７,８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]チアゾリルである。この実施態様に包含されるのは、２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６,７,８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]チアゾール(１３７)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾリルである。この実施態様に包含されるのは、２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾール(１３６)；および２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾール－５－イル)エタノール(１４２)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化され得る。本発明は、ここに記載する本発明の態様および／または実施態様の全ての組み合わせを含む。本発明の任意かつ全ての実施態様を、任意の他の実施態様または実施態様と組み合わせてとり、さらなる実施態様を表すことが理解される。また各個々の実施態様の要素を、任意の実施態様の任意かつ全ての他の要素と合わせて、さらなる実施態様を表すことも理解される。
定義
本発明の性質および利点は、以下の詳細な記載を読んだ当業者にはさらに容易に理解され得る。明確性のために個々の実施態様についてここまでに、そしてこの後に記載する本発明のいくつかの特性を組み合わせて、１つの実施態様を形成し得ることが理解される。逆に、簡潔さのために、１つの実施態様について記載する本発明の多様な特性を組み合わせて、その下位の組み合わせを形成し得ることも理解される。例示または好ましいものとしてここに定義する実施態様は説明であり、限定的でないことが意図される。
本発明の性質および利点は、以下の詳細な記載を読んだ当業者にはさらに容易に理解され得る。明確性のために個々の実施態様についてここまでに、そしてこの後に記載する本発明のいくつかの特性を組み合わせて、１つの実施態様を形成し得ることが理解される。逆に、簡潔さのために、１つの実施態様について記載する本発明の多様な特性を組み合わせて、その下位の組み合わせを形成し得ることも理解される。例示または好ましいものとしてここに定義する実施態様は説明であり、限定的でないことが意図される。
本明細書で特に断らない限り、単数表現はまた複数も含み得る。例えば、“ある”は１または１以上であり得る。
ここで使用する用語“化合物”は少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式(Ｉ)の化合物は、１つの式(Ｉ)の化合物および２以上の式(Ｉ)の化合物を含む。
特に断らない限り、非充足原子価を有する何れかのヘテロ原子は、原子価を充足させるのに十分な水素原子を有すると想定される。
ここに明記する定義は、引用により本明細書に包含されるあらゆる特許、特許出願および／または特許出願公開に示される定義に優先する。
以下に列挙されるのは、本発明を説明するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな群の一部として、当該用語に適用される(特定の場合においてこれと異なる制限がなされない限り)。
本明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように当分野の当業者により選択され得る。
当分野での慣例に従い、
は、該部分または置換基の核または主鎖構造への結合点である結合を示すために、ここでの構造式において使用する。
ここで使用する用語“ハロ”および“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩをいう。
用語“シアノ”は基－ＣＮをいう。
用語“アミノ”は基－ＮＨ２をいう。
用語“シアノ”は基－ＣＮをいう。
用語“アミノ”は基－ＮＨ２をいう。
ここで使用する用語“アルキル”は、例えば、１～１２炭素原子、１～６炭素原子および１～４炭素原子を含む、分枝鎖または直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ－プロピルおよびｉ－プロピル)、ブチル(例えば、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、２－エチルブチル、３－メチルペンチルおよび４－メチルペンチルを含むが、これらに限定されない。特定の基が含み得る炭素原子数をより具体的に定義する。例えば、“Ｃ１－４アルキル”は、１～４炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基をいう。
ここで使用する用語“フルオロアルキル”は、１以上のフッ素原子で置換された分枝鎖または直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１－４フルオロアルキル”は、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むことを意図する。フルオロアルキル基の代表例は、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“アミノアルキル”は、１以上のアミノ基で置換された分枝鎖または直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１－４アミノアルキル”は、１以上のアミノ基で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むことを意図する。アミノアルキル基の代表例は、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２および－ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ヒドロキシアルキル”は、１以上のヒドロキシル基で置換された分枝鎖または直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、“ヒドロキシアルキル”は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルを含む。
用語“ヒドロキシ－ジュウテロアルキル”は、１以上のヒドロキシル基および１以上の重水素原子で置換された分枝鎖または直鎖両方の飽和アルキル基を含む。ヒドロキシ－ジュウテロアルキル基の代表例は、－ＣＤ２ＯＨおよび－ＣＨ(ＣＤ３)２ＯＨを含むが、これらに限定されない。
用語“ヒドロキシ－フルオロアルキル”は、１以上のヒドロキシル基および１以上のフッ素原子で置換された分枝鎖または直鎖両方の飽和アルキル基を含む。ヒドロキシ－フルオロアルキル基の代表例は、－ＣＦ２ＯＨおよび－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する“アルキレン”は、一般式－(ＣＨ２)ｎ－(式中、ｎは１～１０である)を有する二価アルキル基をいう。非限定的例は、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンを含む。例えば、“Ｃ１－６アルキレン”は、１～６炭素原子の直鎖および分枝鎖アルキレン基をいう。さらに、例えば、“Ｃ０－４アルキレン”は、結合ならびに１～４炭素原子の直鎖および分枝鎖アルキレン基をいう。
ここで使用する“ジュウテロアルキレン”は、１以上の水素原子が重水素原子で置換されている、アルキレン基をいう。例えば、“Ｃ１－６ジュウテロアルキレン”は、１～６炭素原子の直鎖および分枝鎖ジュウテロアルキレン基をいう。
ここで使用する“フルオロアルキレン”は、１以上のフッ素原子で置換されたアルキレン基をいう。例えば、“Ｃ１－６フルオロアルキレン”は、１～６炭素原子の直鎖および分枝鎖フルオロアルキレン基をいう。
用語“アルケニル”は、２～１２炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをいう。このような基の例は、エテニルまたはアリルを含む。例えば、“Ｃ２－６アルケニル”は、２～６炭素原子の直鎖および分枝鎖アルケニル基をいう。
用語“アルキニル”は、２～１２炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをいう。このような基の例は、エチニルを含む。例えば、“Ｃ２－６アルキニル”は、２～６炭素原子の直鎖および分枝鎖アルキニル基をいう。
用語“シクロアルキル”は、飽和環炭素原子からの１水素原子の除去により非芳香族単環式または多環式炭化水素分子からもたらされる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。記号“Ｃ”の後に下付きで数字があるとき、下付きは、特定のシクロアルキル基が含み得る炭素原子数をより具体的に定義する。“Ｃ３－６シクロアルキル”は、３～６炭素原子のシクロアルキル基をいう。
用語“フルオロシクロアルキル”は、１以上の水素原子がフルオロ基で置換されているシクロアルキル基をいう。
用語“ヒドロキシシクロアルキル”は、１以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されているシクロアルキル基をいう。
ここで使用する用語“アルコキシ”は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基(－ＯＣＨ３)をいう。例えば、“Ｃ１－３アルコキシ”は、１～３炭素原子のアルコキシ基をいう。
用語“フルオロアルコキシ”および“－Ｏ(フルオロアルキル)”は、酸素結合(－Ｏ－)を介して結合する上に定義したフルオロアルキル基をいう。例えば、“Ｃ１－４フルオロアルコキシ”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。
用語“ヒドロキシアルコキシ”は、酸素結合(－Ｏ－)を介して結合する上記で定義したヒドロキシアルキル基をいう。例えば、“Ｃ１－４ヒドロキシアルコキシ”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４ヒドロキシアルコキシ基を含むことを意図する。
用語“ヒドロキシ－フルオロアルコキシ”は、酸素結合(－Ｏ－)を介して結合する上記で定義したヒドロキシ－フルオロアルキル基をいう。例えば、“Ｃ１－４ヒドロキシ－フルオロアルコキシ”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４ヒドロキシ－フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。
ここで使用する用語“シクロアルコキシ”は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基、例えば、シクロプロポキシ基(－Ｏ(シクロプロピル))をいう。
ここで使用する用語“アルコキシアルコキシ”は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合するアルコキシ基をいう。例えば、“(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－６アルコキシ)”は、親分子部分にＣ１－６アルコキシ基を介して結合するＣ１－３アルコキシ基をいう。
ここで使用する用語“アルコキシアルキレン”は、アルキレン基を介して親分子部分に結合するアルコキシ基をいう。例えば、“(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３アルキレン)”は、親分子部分にＣ１－３アルキレンを介して結合するＣ１－３アルコキシ基をいう。
ここで使用する用語“フルオロアルコキシアルキレン”は、アルキレン基を介して結合するフルオロアルコキシ基をいう。例えば、“(Ｃ１－２フルオロアルコキシ)－(Ｃ１－２アルキレン)”は、親分子部分にＣ１－２アルキレンを介して結合するＣ１－２フルオロアルコキシ基をいう。
ここで使用する用語“アルコキシ－フルオロアルキレン”は、フルオロアルキレン基を介して親分子部分に結合するアルコキシ基をいう。例えば、“(Ｃ１－３アルコキシ)－(Ｃ１－３フルオロアルキレン)”は、親分子部分にＣ１－３フルオロアルキレンを介して結合するＣ１－３アルコキシ基をいう。
ここで使用する用語“ジュウテロアルコキシ－ジュウテロアルキレン”は、ジュウテロアルキレン基を介して親分子部分に結合するジュウテロアルコキシ基をいう。例えば、“(Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ)－(Ｃ１－３ジュウテロアルキレン)”は、親分子部分にＣ１－３ジュウテロアルキレンを介して結合するＣ１－３ジュウテロアルコキシ基をいう。
ここで使用する用語“アルキルチオ”は、硫黄原子を介して親分子部分に結合するアルキル基、例えば、メチルチオ基(－ＳＣＨ３)をいう。例えば、“Ｃ１－３アルキルチオ”は、１～３炭素原子のアルキルチオ基をいう。
ここで使用する用語“フルオロアルキルチオ”は、硫黄原子を介して親分子部分に結合するフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルチオ基(－ＳＣＦ３)をいう。例えば、“Ｃ１－３フルオロアルキルチオ”は、１～３炭素原子のフルオロアルキルチオ基をいう。
ここで使用する用語“アリール”は、芳香環に結合する１水素の除去により、芳香環を含む分子に由来する原子の基をいう。アリール基の代表例は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよび１,２,３,４－テトラヒドロナフト－５－イルを含むが、これらに限定されない。アリール環は、非置換でも、原子価が許す限り１以上の置換基を含んでもよい。
ここで使用する用語“ベンジル”は、水素原子の１個がフェニル基で置換されたメチル基をいう。フェニル環は、非置換でも、原子価が許す限り１以上の置換基を含んでもよい。
ここで使用する用語“アリールオキシ”は、酸素基を介して結合するアリール基をいう。
ここで使用する用語“フェノキシ”は、酸素基を介して結合するフェニル基(－Ｏ－フェニル)をいう。フェニル環は、非置換でも、原子価が許す限り１以上の置換基を含んでもよい。
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は、酸素(Ｏ)、硫黄(Ｓ)および窒素(Ｎ)をいう。
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は、酸素(Ｏ)、硫黄(Ｓ)および窒素(Ｎ)をいう。
用語“ヘテロシクロ”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用でき、環の少なくとも１つが少なくとも１つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環が、好ましくはＯ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１～３ヘテロ原子を有する、非芳香族３～７員単環基および６～１１員二環基をいう。ヘテロ原子を含むこのような基の各環は、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１～４窒素原子を含み得るが、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、さらに該環は少なくとも１つの炭素原子を含む。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環基を完成させる縮合環は炭素原子のみ含んでよく、飽和、部分飽和または不飽和でよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクロ環は、非置換でも、原子価が許す限り１以上の置換基を含んでもよい。
単環式ヘテロシクリル基の例は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、４－ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１,１－ジオキソチエニルを含む。二環式ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルを含む。
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５または６員単環基および９または１０員二環基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１、２または３ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基のヘテロ原子を含む各環は、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１～４窒素原子を含み得るが、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を有する。二環基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含んでよく、飽和、部分飽和または不飽和でよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全芳香環を含まなければならないが、他の１以上の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロアリール環系は、非置換でも、１以上の置換基を含んでもよい。
単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルを含む。
二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリルおよびテトラヒドロキノリニルを含む。
用語“ヘテロアリールオキシ”は、酸素基を介して親分子部分に結合するヘテロアリール基をいう。
用語“アリールアルキレン”は、アルキレン基を介して親分子部分に結合する、アリール基をいう。例えば、“アリール(Ｃ１－２アルキレン)”は、Ｃ１－２アルキレンを介して親分子部分に結合する、アリール基をいう。
用語“ヘテロアリールアルキレン”は、アルキレン基を介して親分子部分に結合する、ヘテロアリール基をいう。例えば、“ヘテロアリール(Ｃ１－２アルキレン)”は、Ｃ１－２アルキレンを介して親分子部分に結合する、ヘテロアリール基をいう。
用語“アリールオキシアルキレン”は、アルキレン基を介して親分子部分に結合する、アリールオキシ基をいう。例えば、“アリールオキシ－(Ｃ１－２アルキレン)”は、Ｃ１－２アルキレンを介して親分子部分に結合する、アリールオキシ基をいう。
用語“ヘテロアリールオキシアルキレン”は、アルキレン基を介して親分子部分に結合する、ヘテロアリールオキシ基をいう。例えば、“ヘテロアリールオキシ－(Ｃ１－２アルキレン)”は、Ｃ１－２アルキレンを介して親分子部分に結合する、ヘテロアリールオキシ基をいう。
式(Ｉ)の化合物は非晶質固体または結晶固体として使用し得る。凍結乾燥を、非晶質固体として化合物を提供するために用い得る。
本発明の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることがさらに理解されるべきである。用語“溶媒和物”は、式(Ｉ)～(VIII)の化合物と有機または無機の１以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。ある場合、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、単離が可能である。“溶媒和物”は、溶液相および単離可能溶媒和物の両者を含む。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物を含む。溶媒和の方法は、当分野で知られる。
さらに、式(Ｉ)～(VIII)の化合物は、その製造に続き、重量で９９％以上の量の式(Ｉ)～(VIII)のの化合物(“実質的に純粋”)を含む組成物を得ることができ、次いで、これはここに記載のとおり使用または製剤化される。このような“実質的に純粋”な式(Ｉ)～(VIII)の化合物も、ここで本発明の一部であるとして企図される。
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有用な純度で単離され、有効な治療剤に製剤化されるために存在するのに十分に強固(robust)である化合物を指すことを意味する。本発明は安定な化合物を実現することを意図する。
本発明の化合物は、本化合物に生じる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識された本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技術を使用してまたはここに記載するものに準ずる方法で、他の場合に用いる非標識反応材の代わりに適切な同位体標識された反応材を使用して、製造され得る。例えば、メチル(－ＣＨ３)はまた－ＣＤ３などの重水素化メチル基も含む。
生物学
用語“ＰＡＲ４アンタゴニスト”は、ＰＡＲ４と結合し、ＰＡＲ４開裂および／またはシグナル伝達を阻害する血小板凝集阻害剤をいう。一般に、ＰＡＲ４活性は、対照細胞におけるこのような活性と比較して、用量依存的態様で、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％低下する。対照細胞は、本化合物で処置されていない細胞である。ＰＡＲ４活性は、ここに記載のものを含む、当分野の任意の標準法で決定される(例えばＰＡＲ４発現細胞におけるカルシウム動員、血小板凝集、例えば、カルシウム動員、Ｐ－セレクチンもしくはＣＤ４０Ｌ放出により測定する血小板活性化アッセイまたは血栓症および止血モデル)。ある実施態様において、血小板活性化は血小板細胞質における変化、血小板膜の変化、血小板により放出される検体のレベルの変化、血小板の形態学の変化、流動または撹拌全血における血小板が血栓または血小板凝集物を形成する能力、血小板が適切なリガンドで導体化した静的表面に接着する能力(例えば、フォン・ヴィルブランド因子、コラーゲン、フィブリノーゲン、他の細胞外マトリクスタンパク質、該タンパク質の何れかの合成フラグメントまたは任意のこれらの組み合わせ)、血小板の形の変化または任意のこれらの組み合わせにより測定される。ある実施態様において、血小板活性化は、血小板により放出される１以上の検体のレベルの変化により測定される。例えば、血小板により放出される１以上の検体は、Ｐ－セレクチン(ＣＤ６２ｐ)、ＣＤ６３、ＡＴＰまたは任意のこれらの組み合わせであり得る。特定の実施態様において、血小板活性化を、フィブリノーゲンまたはＧＰIIｂIIIａ抗体の血小板への結合レベルにより測定する。他の実施態様において、血小板活性化を、血小板活性化による血管拡張剤刺激リン酸化タンパク質(ＶＡＳＰ)のリン酸化の程度により測定する。さらに他の実施態様において、血小板活性を、血小板－白血球凝集物レベルにより測定する。ある実施態様において、血小板活性化を、プロテオミクスプロファイリングにより測定する。用語“ＰＡＲ４アンタゴニスト”はまたＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を阻害する化合物も含む。
用語“ＰＡＲ４アンタゴニスト”は、ＰＡＲ４と結合し、ＰＡＲ４開裂および／またはシグナル伝達を阻害する血小板凝集阻害剤をいう。一般に、ＰＡＲ４活性は、対照細胞におけるこのような活性と比較して、用量依存的態様で、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％低下する。対照細胞は、本化合物で処置されていない細胞である。ＰＡＲ４活性は、ここに記載のものを含む、当分野の任意の標準法で決定される(例えばＰＡＲ４発現細胞におけるカルシウム動員、血小板凝集、例えば、カルシウム動員、Ｐ－セレクチンもしくはＣＤ４０Ｌ放出により測定する血小板活性化アッセイまたは血栓症および止血モデル)。ある実施態様において、血小板活性化は血小板細胞質における変化、血小板膜の変化、血小板により放出される検体のレベルの変化、血小板の形態学の変化、流動または撹拌全血における血小板が血栓または血小板凝集物を形成する能力、血小板が適切なリガンドで導体化した静的表面に接着する能力(例えば、フォン・ヴィルブランド因子、コラーゲン、フィブリノーゲン、他の細胞外マトリクスタンパク質、該タンパク質の何れかの合成フラグメントまたは任意のこれらの組み合わせ)、血小板の形の変化または任意のこれらの組み合わせにより測定される。ある実施態様において、血小板活性化は、血小板により放出される１以上の検体のレベルの変化により測定される。例えば、血小板により放出される１以上の検体は、Ｐ－セレクチン(ＣＤ６２ｐ)、ＣＤ６３、ＡＴＰまたは任意のこれらの組み合わせであり得る。特定の実施態様において、血小板活性化を、フィブリノーゲンまたはＧＰIIｂIIIａ抗体の血小板への結合レベルにより測定する。他の実施態様において、血小板活性化を、血小板活性化による血管拡張剤刺激リン酸化タンパク質(ＶＡＳＰ)のリン酸化の程度により測定する。さらに他の実施態様において、血小板活性を、血小板－白血球凝集物レベルにより測定する。ある実施態様において、血小板活性化を、プロテオミクスプロファイリングにより測定する。用語“ＰＡＲ４アンタゴニスト”はまたＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を阻害する化合物も含む。
好ましくは、本発明の化合物は、ＰＡＲ４ ＦＬＩＰＲアッセイ(下記)で約１０μM、好ましくは１μM以下、より好ましくは１００nM以下、さらに好ましくは１０nM以下のＩＣ５０を有する。本発明の化合物についてのＰＡＲ４ ＦＬＩＰＲアッセイデータを、表に示す。
ある実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の式Ｉ～VIIIの化合物、好ましくは、実施例の１つから、より好ましくは、実施例１～８３７から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独でまたは他の治療剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
ある実施態様において、本発明は、他の治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板剤はＰ２Ｙ１２アンタゴニストおよび／またはアスピリンである。好ましくは、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストは、クロピドグレル、チカグレロルまたはプラスグレルである。他の好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗凝血剤またはそれらの組み合わせである、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗凝血剤は、ＦＸａ阻害剤、トロンビン阻害剤またはＦXIａ阻害剤である。好ましくは、ＦＸａ阻害剤はアピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバンまたはベトリキサバンである。好ましくは、トロンビン阻害剤はダビガトランである。
既存抗血小板剤との対比において、限定的ではないが次の１以上のカテゴリーにおいて、有益かつ改善された特徴を有する化合物を創生することが望まれる：(ａ)経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態に関する因子；(ｂ)製薬的特性に関する因子；(ｃ)用量に関する因子；(ｄ)血中濃度のピークからトラフへの低下に関する因子；(ｅ)受容体における活性薬物濃度の増加に関する因子；(ｆ)臨床的薬物間相互作用による被害の減少に関する因子；(ｇ)生物学的標的の選択性を含む有害副作用の低減に関する因子；(ｈ)出血傾向の低減を伴う改善された治療指数；および(ｈ)製造原価または実施可能性の改善に関する因子。
ここで使用する用語“患者”は、全哺乳動物種を含む。
ここで使用する用語“対象”は、ＰＡＲ４アンタゴニストでの処置により利益を受ける可能性がある、あらゆるヒトまたは非ヒト生物をいう。対象の例は、心血管疾患のリスク因子を有するあらゆる年齢のヒトまたは心血管疾患の１つのエピソードを既に経験している患者を含む。共通リスク因子は、年齢、雄性、高血圧、喫煙または喫煙歴、高トリグリセリド、高総コレステロールまたはＬＤＬコレステロールを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“対象”は、ＰＡＲ４アンタゴニストでの処置により利益を受ける可能性がある、あらゆるヒトまたは非ヒト生物をいう。対象の例は、心血管疾患のリスク因子を有するあらゆる年齢のヒトまたは心血管疾患の１つのエピソードを既に経験している患者を含む。共通リスク因子は、年齢、雄性、高血圧、喫煙または喫煙歴、高トリグリセリド、高総コレステロールまたはＬＤＬコレステロールを含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、対象は、デュアルＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する種である。ここで使用する用語“デュアルＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリー”は、対象が血小板またはその前駆体にＰＡＲ１およびＰＡＲ４を発現することを意味する。デュアルＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する対象の例は、ヒト、非ヒト霊長類およびモルモットを含む。
他の実施態様において、対象は、デュアルＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する種である。ここで使用する用語“デュアルＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリー”は、対象が血小板またはその前駆体にＰＡＲ３およびＰＡＲ４を発現することを意味する。デュアルＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する対象の例は、齧歯類およびウサギを含む。
ここで使用する“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)疾患状態阻止、すなわち、その発症停止；および／または(ｂ)疾患状態軽減、すなわち、疾患状態退行を含む。
ここで使用する“予防する”または“予防”は、臨床的疾患状態の発生の確率を減らすことを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおける、亜臨床的疾患状態の予防的処置を包含する。患者は、一般集団と比較して、臨床的疾患状態を有するリスクが高いことが知られる因子に基づき、予防治療に選択される。“予防”治療は、(ａ)一次予防および(ｂ)二次予防に分類され得る。一次予防は、臨床的疾患状態をまだ呈していない対象における処置として定義され、一方二次予防は、同一または類似する臨床的疾患状態の第二の発生の予防として定義される。
ここで使用する“リスク減少”は、臨床的疾患状態の発生の頻度を低減する治療を包含する。すなわち、一次および二次予防治療はリスク減少の例である。
“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせて投与したとき、ＰＡＲ４の阻害および／またはアンタゴナイズおよび／またはここに挙げた障害の予防または処置に有効である、本発明の化合物の量を含むことを意図する。組み合わせに適用するとき、本用語は、合剤で、連続的にまたは同時の何れで投与されても、予防的または治療的効果をもたらす、活性成分の組み合わせた量をいう。
ここで使用する用語“血栓症”は、虚血または血管が供給する組織の梗塞を引き起こし得る、血管内の血栓(１個または複数の)の形成または存在をいう。ここで使用する用語“塞栓症”は、血流により堆積場所に運ばれた血餅または異物による動脈の突然の遮断をいう。ここで使用する用語“血栓塞栓症”は、他の血管を塞ぐように発生部位から血流により運ばれた血栓様物質での血管の閉塞をいう。用語“血栓塞栓性障害”は“血栓性”および“塞栓性”両方の障害を伴う(上に定義)。
ここで使用する用語“血栓塞栓性障害”は、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管または脳血管血栓塞栓性障害および心腔または末梢循環における血栓塞栓性障害を含む。ここで使用する用語“血栓塞栓性障害”はまた不安定狭心症または他の急性冠血管症候群、心房細動、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈性疾患、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈性塞栓症、冠血管動脈性血栓症、脳動脈性血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療用インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に曝される手技に起因する血栓症から選択されるが、これらに限定されない特定の障害も含む。医療用インプラントまたはデバイスは、人工弁、人為的弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、血管アクセスポート、補助人工心臓および人工心臓または心腔および血管移植片を含むが、これらに限定されない。手技は、心肺バイパス術、経皮冠血管介入および血液透析を含むが、これらに限定されない。他の実施態様において、用語“血栓塞栓性障害”は、急性冠血管症候群、卒中、深部静脈血栓症および肺塞栓症を含む。
他の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害を処置する方法を提供し、ここで、血栓塞栓性障害は不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈性疾患、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈性塞栓症、冠血管動脈性血栓症、脳動脈性血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療用インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に曝される手技に起因する血栓症から選択される。他の実施態様において、本発明は血栓塞栓性障害を処置する方法を提供し、ここで、血栓塞栓性障害は急性冠血管症候群、卒中、静脈性血栓症、心房細動ならびに医療用インプラントおよびデバイスに起因する血栓症から選択される。
他の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害を予防する方法を提供し、ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈性疾患、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈性塞栓症、冠血管動脈性血栓症、脳動脈性血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療用インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に曝される手技に起因する血栓症から選択される。他の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害を予防する方法を提供し、ここで、血栓塞栓性障害は急性冠血管症候群、卒中、静脈性血栓症ならびに医療用インプラントおよびデバイスに起因する血栓症から選択される。
他の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の二次用法の方法を提供し、ここで、血栓塞栓性障害は不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性虚血性発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈性疾患、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈性塞栓症、冠血管動脈性血栓症、脳動脈性血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療用インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に曝される手技に起因する血栓症から選択される。他の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の二次用法の方法を提供し、ここで、血栓塞栓性障害は急性冠血管症候群、卒中、心房細動および静脈性血栓症から選択される。
ここで使用する用語“卒中”は、総頚動脈、内頚動脈または脳内動脈における閉塞性血栓症に起因する塞栓性卒中またはアテローム血栓性卒中をいう。
血栓症は、血管閉塞(例えば、バイパス後)および再閉塞(例えば、経皮経管冠状動脈形成術中または後)を含むことは注意すべきである。血栓塞栓性障害は、アテローム性動脈硬化症、手術または手術合併症、長期固定、動脈性細動、先天性血栓性素因、癌、糖尿病、薬物またはホルモン剤の影響および妊娠合併症を含むが、これらに限定されない状態に起因し得る。
血栓塞栓性障害は、しばしばアテローム性動脈硬化症の患者と関連する。アテローム性動脈硬化症のリスク因子は、雄性、年齢、高血圧、脂質障害および糖尿病を含むが、これらに限定されない。アテローム性動脈硬化症のリスク因子は、同時にアテローム性動脈硬化症の合併症、すなわち、血栓塞栓性障害のリスク因子である。
同様に、心房細動はしばしば血栓塞栓性障害と関連する。心房細動およびその後の血栓塞栓性障害のリスク因子は、心血管疾患、リウマチ性心臓疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性心血管疾患、慢性肺疾患および多様な心臓異常ならびに甲状腺中毒症を含む。
糖尿病は、しばしばアテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連する。より一般的な２型のリスク因子は、家族歴、肥満、身体不活動、人種／民族、先の空腹時血糖または糖負荷試験障害、妊娠性糖尿病または“巨大児”出産の病歴、高血圧、低ＨＤＬコレステロールおよび多嚢胞性卵巣症候群を含むが、これらに限定されない。
血栓症は、多様な腫瘍タイプ、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍およびホジキンまたは非ホジキンリンパ腫と関係している。最近の研究は、血栓症の患者における癌の頻度は、一般集団における特定の癌タイプの頻度を反映することを示唆する(Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005))。それゆえに、血栓症と関連する最も一般的な癌は、男性で前立腺、結腸直腸、脳および肺の癌および女性で乳房、卵巣および肺の癌である。癌患者で観察される静脈性血栓塞栓症(ＶＴＥ)の率は顕著である。種々の腫瘍タイプ間のＶＴＥの変動率は、患者集団の選択に関係する可能性が最も高い。血栓症のリスクの癌患者は、次のリスク因子の何れかまたは全てを有し得る：(ｉ)癌のステージ(すなわち、転移の存在)、(ii)中心静脈カテーテルの存在、(iii)手術および化学療法を含む抗癌治療および(iv)ホルモン剤および抗血管新生剤。それ故に、血栓塞栓性障害を予防するために、進行腫瘍を有する患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与するのは、一般的診療である。多数の低分子量ヘパリン製剤が、これらの適応症についてＦＤＡにより承認されている。
ここで使用する用語“医薬組成物”は、少なくとも１つの治療的または生物学的活性剤を含み、患者への投与に適するあらゆる組成物を意味する。これらの製剤の何れも、当分野で周知かつ容認された方法で製造できる。例えば、Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000)参照。
本発明は、ＰＡＲ４に結合し、ＰＡＲ４開裂および／またはシグナル伝達を阻害する化合物(ここでは“ＰＡＲ４アンタゴニスト”または“治療化合物”と称する)を含む医薬組成物の、対象への投与を含む。
医薬組成物は、当分野で知られる方法を使用して投与される。好ましくは、化合物は、経口的に、直腸に、経鼻で、吸入により、局所的にまたは非経腸的に、例えば、皮下、腹腔内、筋肉内および静脈内に投与される。化合物は、所望により、血栓塞栓性障害を処置するための治療剤のカクテルの要素として製剤される。ある実施態様において、医薬組成物は経口投与される。
ここに記載する治療化合物は、慣用法を利用して医薬組成物に製剤される。例えば、ＰＡＲ４アンタゴニストは、経口投与のためのカプセル剤または錠剤に製剤される。カプセル剤は、ゼラチンまたはセルロースなどの任意の標準的な薬学的に許容される物質を含み得る。錠剤は、治療化合物と固体担体および滑沢剤の混合物の圧縮による慣用法により製剤され得る。固体担体の例は、デンプンおよび糖ベントナイトである。化合物は、結合剤、例えば、ラクトースまたはマンニトール、慣用の増量剤および錠剤化剤(tableting agent)を含む硬殻錠剤またはカプセル剤の形で投与される。他の製剤は、軟膏剤、坐剤、ペースト剤、噴霧剤、パッチ剤、クリーム剤、ゲル剤、吸収性スポンジ剤またはフォーム剤を含む。このような製剤は、当分野で周知の方法を使用して製造される。本発明の組成物はまた静脈内、皮下、筋肉内および腹腔内などの非経腸投与にも適する。非経腸投与に適する製剤の例は、等張食塩水溶液、５％グルコース溶液または他の標準的な薬学的に許容される添加物中の活性剤の水溶液を含む。ＰＶＰまたはシクロデキストリンなどの標準的可溶化剤も治療化合物の送達のための医薬品添加物として利用される。
ＰＡＲ４アンタゴニストの好ましい用量は、生物学的活性用量である。生物学的活性用量は、ＰＡＲ４の開裂および／またはシグナル伝達を阻害し、抗血栓効果を有する用量である。望ましくは、ＰＡＲ４アンタゴニストは未処置対照レベルより少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％または１００％を超えて低く、ＰＡＲ４活性を低下させる能力を有する。血小板におけるＰＡＲ４のレベルは、例えば、受容体結合アッセイ、血小板凝集、血小板活性化アッセイ(例えば、ＦＡＣＳによるｐ－セレクチン発現)、ウェスタンブロットまたはＰＡＲ４開裂感受性抗体を使用するＥＬＩＳＡ分析を含む、当分野で知られる任意の方法で測定する。あるいは、ＰＡＲ４の生物学的活性はＰＡＲ４により誘発される細胞シグナル伝達の評価(例えば、カルシウム動員または他の第二メッセンジャーアッセイ)により測定する。
ある実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療有効量は、好ましくは約１００mg／kg未満から、５０mg／kg、１０mg／kg、５mg／kg、１mg／kgまたは１mg／kg未満である。より好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療有効量は５mg／kg未満である。最も好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療有効量は１mg／kg未満である。有効用量は、当業者に認識されるとおり、投与経路および添加物利用により変わる。
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性は、多様なインビトロアッセイで測定できる。アッセイ例を下に示す。
蛍光定量的イメージングプレート読取装置(ＦＬＩＰＲ)アッセイは、本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を測定するためのインビトロアッセイの例である。このアッセイにおいて、細胞内カルシウム動員をＰＡＲ４発現細胞においてＰＡＲ４アゴニストにより誘発し、カルシウム動員をモニターする。
ＡＹＰＧＫＦは既知ＰＡＲ４アゴニストである。別のＰＡＲ４アゴニストはＨ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２である。ＷＯ２０１３／１６３２７９の実施例Ｂに示すとおり、Ｈ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＰＡＲ４アゴニストとして確認された。約１８０化合物のＩＣ５０値の対照比較が、Ｈ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２に対してＡＹＰＧＫＦを使用して実施された。結果は、アッセイ間の強い相関を示した。さらに、Ｈ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２は、ＡＹＰＧＫＦと比較して改善されたアゴニスト活性を有し、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＡＹＰＧＫＦについてのＥＣ５０より１０倍低いＥＣ５０であった。Ｈ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２は、当業者に周知の方法を使用して合成され得る。
ＦＬＩＰＲアッセイも、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を発現する細胞株におけるアゴニスト活性またはＰＡＲ１アンタゴニスト活性を試験するためのカウンタースクリーニングとして使用され得る。ＰＡＲ１アンタゴニスト活性は、化合物がＰＡＲ１アゴニストペプチドＦＬＬＲＮまたは他のＰＡＲ１アゴニストペプチドにより誘発されたカルシウム動員を阻害する能力により試験され得る。
本発明の化合物は、下に示すとおり、インビトロでガンマ－トロンビンによる血小板凝集誘発を阻害する能力について試験され得る。ＰＡＲ１とはもはや相互作用しないアルファ－トロンビンのタンパク分解産物であるガンマ－トロンビンは、ＰＡＲ４を選択的に開裂し、活性化する(Soslau, G. et al., "Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001))。血小板凝集は、９６ウェルマイクロプレート凝集アッセイ形式でまたは標準的血小板凝集計を使用して、モニターできる。凝集アッセイはまたＰＡＲ４アゴニストペプチド、ＰＡＲ１アゴニストペプチド、ＡＤＰまたはトロンボキサンアナログＵ４６６１９により誘発された血小板凝集を阻害する化合物の選択性の試験にも用いられ得る。
本発明の化合物を、下に示すとおり、アルファ－トロンビンにより誘発された血小板凝集を阻害する能力についてインビトロで試験し得る。アルファ－トロンビンはＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を活性化する。本発明の選択的ＰＡＲ４アンタゴニストが血小板凝集を阻害する能力を、標準的光学血小板凝集計を使用して、測定できる。
本発明の化合物を、下に示すとおり、組織因子により誘発された血小板凝集を阻害する能力についてインビトロで試験し得る。このアッセイ条件は、血栓形成中の生理学的事象を模倣する。このアッセイにおいて、ヒト多血小板血漿(ＰＲＰ)における血小板凝集は、組織因子およびＣａＣｌ２を加えることにより開始される。外因性凝固カスケードのイニシエーターである組織因子は、ヒトアテローム性動脈硬化巣で高度に上昇する。アテローム硬化部位での血液の組織因子への暴露が、トロンビンの強固な産生の引き金を引き、閉塞性血栓の形成を誘発する。
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性はまた多様なインビボアッセイでも測定され得る。抗血栓剤としての本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの有効性を試験するための血栓症および止血のモデルを提供し得る哺乳動物の例は、モルモットおよび霊長類を含むが、これらに限定されない。関連する有効性モデルは、電気的に誘発された頸動脈の動脈性血栓症、ＦｅＣｌ３誘発頸動脈血栓症および動静脈シャント血栓症を含むが、これらに限定されない。腎臓出血時間、腎出血時間および他の出血時間測定のモデルを使用して、本明細書に記載する抗血栓剤の出血リスクを評価できる。
アッセイ
材料
１) ＰＡＲ１およびＰＡＲ４アゴニストペプチド
ＳＦＦＬＲＲは、既知高親和性ＰＡＲ１選択的アゴニストペプチドである(参考文献：Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996))。ＰＡＲ４アゴニストペプチドＡＹＰＧＫＦおよびＨ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２は合成された。Ｈ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２は、ＦＬＩＰＲアッセイ(ＥＣ５０値はＨ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２について８μMおよびＡＹＰＧＫＦについて６０μM)および洗浄血小板凝集アッセイ(ＥＣ５０値はＨ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２について０.９μMおよびＡＹＰＧＫＦについて１２μM)でＡＹＰＧＫＦを超えるＰＡＲ４アゴニスト活性の改善を示した。
材料
１) ＰＡＲ１およびＰＡＲ４アゴニストペプチド
ＳＦＦＬＲＲは、既知高親和性ＰＡＲ１選択的アゴニストペプチドである(参考文献：Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996))。ＰＡＲ４アゴニストペプチドＡＹＰＧＫＦおよびＨ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２は合成された。Ｈ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２は、ＦＬＩＰＲアッセイ(ＥＣ５０値はＨ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２について８μMおよびＡＹＰＧＫＦについて６０μM)および洗浄血小板凝集アッセイ(ＥＣ５０値はＨ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２について０.９μMおよびＡＹＰＧＫＦについて１２μM)でＡＹＰＧＫＦを超えるＰＡＲ４アゴニスト活性の改善を示した。
２) ＰＡＲ４発現細胞
ＰＡＲ４を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＰＡＲ４(Ｆ２Ｒ２３)ｃＤＮＡ発現ベクターのトランスフェクションの標準法により産生し、ＰＡＲ４タンパク質発現またはｍＲＮＡ発現に基づき選択した。このような細胞は、ＦＬＩＰＲ(登録商標)(蛍光定量的イメージングプレート読取装置；Molecular Devices Corp.)を使用するＰＡＲ４アゴニストペプチド誘発細胞内カルシウム上昇に対する機能的応答を示した。これらの細胞はまた内因性ＰＡＲ１も発現し、ＰＡＲ１アゴニストペプチドでの刺激によりカルシウムシグナルを誘発できる。それ故に、同細胞をまたＰＡＲ１に対する選択性および両受容体に対するアゴニスト活性の決定にも使用した. HEK293 PAR4 Clone 1.2A(BMS Arctic ID 383940)からの細胞を増殖させ、カルシウム動員試験に使用した。
ＰＡＲ４を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＰＡＲ４(Ｆ２Ｒ２３)ｃＤＮＡ発現ベクターのトランスフェクションの標準法により産生し、ＰＡＲ４タンパク質発現またはｍＲＮＡ発現に基づき選択した。このような細胞は、ＦＬＩＰＲ(登録商標)(蛍光定量的イメージングプレート読取装置；Molecular Devices Corp.)を使用するＰＡＲ４アゴニストペプチド誘発細胞内カルシウム上昇に対する機能的応答を示した。これらの細胞はまた内因性ＰＡＲ１も発現し、ＰＡＲ１アゴニストペプチドでの刺激によりカルシウムシグナルを誘発できる。それ故に、同細胞をまたＰＡＲ１に対する選択性および両受容体に対するアゴニスト活性の決定にも使用した. HEK293 PAR4 Clone 1.2A(BMS Arctic ID 383940)からの細胞を増殖させ、カルシウム動員試験に使用した。
３) 多血小板血漿(ＰＲＰ)の調製
ヒト血液を、３.８％クエン酸ナトリウムに、９ml血液あたり１mlの比で集め、Sorvall(登録商標)RT6000B遠心分離機で９００の毎分回転数(rpm)で、室温(ＲＴ)で１５分遠心分離した。ＰＲＰを集め、凝集アッセイに使用した。組み換えヒルジンであるレフルダン(Berlex Labs, Wayne, NJ)を、最終濃度１単位／mLでサンプルに加えて、残存アルファ－トロンビン汚染により誘発されるＰＡＲ１活性化を選択的に防止した。残った血液サンプルを２５００rpmで室温で５分遠心分離して、乏血小板血漿(ＰＰＰ)を集めた。
ヒト血液を、３.８％クエン酸ナトリウムに、９ml血液あたり１mlの比で集め、Sorvall(登録商標)RT6000B遠心分離機で９００の毎分回転数(rpm)で、室温(ＲＴ)で１５分遠心分離した。ＰＲＰを集め、凝集アッセイに使用した。組み換えヒルジンであるレフルダン(Berlex Labs, Wayne, NJ)を、最終濃度１単位／mLでサンプルに加えて、残存アルファ－トロンビン汚染により誘発されるＰＡＲ１活性化を選択的に防止した。残った血液サンプルを２５００rpmで室温で５分遠心分離して、乏血小板血漿(ＰＰＰ)を集めた。
４) 洗浄血小板(ＷＰ)
ヒト血液をＡＣＤ(８５mM クエン酸三ナトリウム、７８mM クエン酸、１１０mM Ｄ－グルコース、ｐＨ４.４)に、１０ml血液あたり１.４mlの比で加えた。ＰＲＰを１７０ｇで１４分の遠心分離により単離し、血小板をさらに１３００ｇで６分の遠心分離によりペレット化した。血小板を１mg／ml ウシ血清アルブミン含有１０ml ＡＣＤで１回洗浄した。血小板を、約２.５×１０８／mlでタイロード緩衝液(１３７mM ＮａＣｌ、２mM ＫＣｌ、１.０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＣａＣｌ２、５mM グルコース、２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４)に再懸濁した。
ヒト血液をＡＣＤ(８５mM クエン酸三ナトリウム、７８mM クエン酸、１１０mM Ｄ－グルコース、ｐＨ４.４)に、１０ml血液あたり１.４mlの比で加えた。ＰＲＰを１７０ｇで１４分の遠心分離により単離し、血小板をさらに１３００ｇで６分の遠心分離によりペレット化した。血小板を１mg／ml ウシ血清アルブミン含有１０ml ＡＣＤで１回洗浄した。血小板を、約２.５×１０８／mlでタイロード緩衝液(１３７mM ＮａＣｌ、２mM ＫＣｌ、１.０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＣａＣｌ２、５mM グルコース、２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４)に再懸濁した。
ＰＡＲ４発現ＨＥＫ２９３細胞におけるＦＬＩＰＲアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞におけるＦＬＩＰＲベースのカルシウム動員アッセイを使用して、ＰＡＲ４拮抗作用、アゴニズムおよびＰＡＲ１に対する選択性を測定した。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を、ＰＡＲ４発現細胞でＨ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２誘発細胞内カルシウム動員のモニタリングにより試験した。アゴニスト活性およびＰＡＲ１アンタゴニスト活性のカウンタースクリーニングも実施した。簡潔には、ＰＡＲ１／ＰＡＲ４発現ＨＥＫ２９３細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、１０μg／mL ブラストサイジンおよび１００μg／mL ゼオシンを含むＤＭＥＭ(Life Technology, Grand Island, NY)中、３７℃で５％ＣＯ２で培養した。細胞を実験前に、一夜、黒色３８４ウェルPurecoat Amine透明底プレート(Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA)で、１０,０００細胞／ウェルで３０μL増殖培地で培養し、加湿チャンバーで３７℃で５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。化合物を加える前、細胞培地を４０μLの１×カルシウムおよびマグネシウム含有ハンクス平衡食塩水溶液(ＨＢＳＳ)(２０mM ＨＥＰＥＳを加えた)および１：１０００希釈蛍光カルシウムインディケーター(Codex Biosolutions, Gaithersburg, MD)に置き換えた。３７℃で３０分のインキュベーション時間およびさらに室温での３０分インキュベーションおよび平衡化時間の後、２０μL試験化合物(１×ＨＢＳＳ緩衝液で希釈)を、０.１７％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)最終濃度で多様な濃度で加えた。蛍光強度変化を、Functional Drug Screening System(ＦＤＳＳ、浜松、日本)を使用して測定して、アゴニスト活性を決定した。次いで細胞を３０分、室温でインキュベートし、続いてアンタゴニスト活性測定のための２０μLのアゴニストペプチドを加えた。ＰＡＲ４アゴニストペプチド(Ｈ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２)およびＰＡＲ１アゴニストペプチド(ＳＦＦＬＲＲ)を常に試験して、本アッセイにおけるＥＣ５０値での適切な応答を確認した(ＰＡＲ４アゴニストペプチドについて約５μMおよびＰＡＲ１アゴニストペプチドについて約２μM)。化合物効力を１１点濃度－応答曲線から導いた。
ＨＥＫ２９３細胞におけるＦＬＩＰＲベースのカルシウム動員アッセイを使用して、ＰＡＲ４拮抗作用、アゴニズムおよびＰＡＲ１に対する選択性を測定した。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を、ＰＡＲ４発現細胞でＨ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２誘発細胞内カルシウム動員のモニタリングにより試験した。アゴニスト活性およびＰＡＲ１アンタゴニスト活性のカウンタースクリーニングも実施した。簡潔には、ＰＡＲ１／ＰＡＲ４発現ＨＥＫ２９３細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、１０μg／mL ブラストサイジンおよび１００μg／mL ゼオシンを含むＤＭＥＭ(Life Technology, Grand Island, NY)中、３７℃で５％ＣＯ２で培養した。細胞を実験前に、一夜、黒色３８４ウェルPurecoat Amine透明底プレート(Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA)で、１０,０００細胞／ウェルで３０μL増殖培地で培養し、加湿チャンバーで３７℃で５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。化合物を加える前、細胞培地を４０μLの１×カルシウムおよびマグネシウム含有ハンクス平衡食塩水溶液(ＨＢＳＳ)(２０mM ＨＥＰＥＳを加えた)および１：１０００希釈蛍光カルシウムインディケーター(Codex Biosolutions, Gaithersburg, MD)に置き換えた。３７℃で３０分のインキュベーション時間およびさらに室温での３０分インキュベーションおよび平衡化時間の後、２０μL試験化合物(１×ＨＢＳＳ緩衝液で希釈)を、０.１７％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)最終濃度で多様な濃度で加えた。蛍光強度変化を、Functional Drug Screening System(ＦＤＳＳ、浜松、日本)を使用して測定して、アゴニスト活性を決定した。次いで細胞を３０分、室温でインキュベートし、続いてアンタゴニスト活性測定のための２０μLのアゴニストペプチドを加えた。ＰＡＲ４アゴニストペプチド(Ｈ－Ａｌａ－Ｐｈｅ(４－Ｆ)－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－ＮＨ２)およびＰＡＲ１アゴニストペプチド(ＳＦＦＬＲＲ)を常に試験して、本アッセイにおけるＥＣ５０値での適切な応答を確認した(ＰＡＲ４アゴニストペプチドについて約５μMおよびＰＡＲ１アゴニストペプチドについて約２μM)。化合物効力を１１点濃度－応答曲線から導いた。
ガンマトロンビン誘発血小板凝集アッセイ
本発明の化合物がガンマ－トロンビンにより誘発された血小板凝集を阻害する能力を、９６ウェルマイクロプレート凝集アッセイ形式で試験した。簡潔には、９０μLのＰＲＰまたは洗浄血小板を、５分、３７℃で３倍連続希釈試験化合物(これは、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中の１００倍原液として調製した)とプレインキュベートした。８０％血小板凝集を達成するために連日力価測定した５０～１００nM最終濃度で１０μLのガンマ－トロンビン(Haematologic Technologies, Inc. Essex Junction, VT)を加えることにより凝集を開始させた。次いで、プレートをSpectraMax(登録商標)Plus Plate Reader(Molecular Devices)に３７℃で入れた。血小板凝集を、４０５nm波長で、速度論的分析モードでモニタリングした。最初のデータ収集時点前に、プレートを１０秒浸透させて、徹底的な混合をさせた。その後データを１０秒毎に計７分取った。データをSoftMax(登録商標)5.4.1ソフトウェアを使用して収集し、分析用にMicrosoft Excelにエクスポートした。アゴニスト単独により７５％血小板活性化を達成する時点での光学密度(ＯＤ)値を分析に使用した。処置なしのＰＲＰサンプルからのＯＤ値は、ＯＤ最大として働き、血小板を含まないＰＰＰサンプルからのＯＤ値は、ＯＤ最小として働いた。血小板凝集阻害(ＩＰＡ)は、式：％ＩＰＡ＝(１００－１００＊[ＯＤ化合物－ＯＤ最小]／[ＯＤ最大－ＯＤ最小])に基づき計算した。試験化合物のＩＣ５０値は、％ＩＰＡ値を、XLfit for 32 bit Excel(登録商標)Version 2 Build 30 (ID Business Solutions Limited)を使用して一部位濃度応答方程式：Y=A+(B-A)/{1+(C/X)^D]}に当てはめることにより計算した。
本発明の化合物がガンマ－トロンビンにより誘発された血小板凝集を阻害する能力を、９６ウェルマイクロプレート凝集アッセイ形式で試験した。簡潔には、９０μLのＰＲＰまたは洗浄血小板を、５分、３７℃で３倍連続希釈試験化合物(これは、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中の１００倍原液として調製した)とプレインキュベートした。８０％血小板凝集を達成するために連日力価測定した５０～１００nM最終濃度で１０μLのガンマ－トロンビン(Haematologic Technologies, Inc. Essex Junction, VT)を加えることにより凝集を開始させた。次いで、プレートをSpectraMax(登録商標)Plus Plate Reader(Molecular Devices)に３７℃で入れた。血小板凝集を、４０５nm波長で、速度論的分析モードでモニタリングした。最初のデータ収集時点前に、プレートを１０秒浸透させて、徹底的な混合をさせた。その後データを１０秒毎に計７分取った。データをSoftMax(登録商標)5.4.1ソフトウェアを使用して収集し、分析用にMicrosoft Excelにエクスポートした。アゴニスト単独により７５％血小板活性化を達成する時点での光学密度(ＯＤ)値を分析に使用した。処置なしのＰＲＰサンプルからのＯＤ値は、ＯＤ最大として働き、血小板を含まないＰＰＰサンプルからのＯＤ値は、ＯＤ最小として働いた。血小板凝集阻害(ＩＰＡ)は、式：％ＩＰＡ＝(１００－１００＊[ＯＤ化合物－ＯＤ最小]／[ＯＤ最大－ＯＤ最小])に基づき計算した。試験化合物のＩＣ５０値は、％ＩＰＡ値を、XLfit for 32 bit Excel(登録商標)Version 2 Build 30 (ID Business Solutions Limited)を使用して一部位濃度応答方程式：Y=A+(B-A)/{1+(C/X)^D]}に当てはめることにより計算した。
凝集アッセイは、ＰＡＲ１についてＳＦＦＬＲＲ、コラーゲン受容体についてコラーゲン(Chrono-Log, Havertown, PA)、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２についてＡＤＰならびにトロンボキサン受容体についてＵ４６６１９(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI)を使用することにより他の血小板受容体に対する化合物の選択性の試験にも用いた。
アルファ－トロンビン誘発血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ４アンタゴニストがアルファ－トロンビンにより誘発された血小板凝集を阻害する能力を、ヒト洗浄血小板を使用して試験し得る。アンタゴニストを、洗浄血小板と２０分インキュベートする。３００μlの洗浄血小板に、１０００rpmの撹拌速度で１.５nMアルファ－トロンビン(Haematologic Technologies, Essex Junction, VT)を加えることにより、凝集を開始させる。血小板凝集を、光学血小板凝集計(Chrono-Log, Havertown, PA)を使用してモニターし、６分の曲線下面積(ＡＵＣ)を測定した。ＩＣ５０値を、媒体対照を０％阻害として使用して計算する。
ＰＡＲ４アンタゴニストがアルファ－トロンビンにより誘発された血小板凝集を阻害する能力を、ヒト洗浄血小板を使用して試験し得る。アンタゴニストを、洗浄血小板と２０分インキュベートする。３００μlの洗浄血小板に、１０００rpmの撹拌速度で１.５nMアルファ－トロンビン(Haematologic Technologies, Essex Junction, VT)を加えることにより、凝集を開始させる。血小板凝集を、光学血小板凝集計(Chrono-Log, Havertown, PA)を使用してモニターし、６分の曲線下面積(ＡＵＣ)を測定した。ＩＣ５０値を、媒体対照を０％阻害として使用して計算する。
組織因子誘発血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ１またはＰＡＲ４アンタゴニストが内因性トロンビンにより誘発された血小板凝集を阻害する能力を、組織因子駆動凝集アッセイにより試験し得る。ＣａＣｌ２および組み換えヒト組織因子を加えることにより凝集を開始させ、これは、血漿における凝固経路の活性化によりトロンビンの産生をもたらす。５０μg／mlのコーントリプシン阻害剤(Haematologic Technologies, Essex Junction, VT)などの抗凝血剤およびPEFABLOC(登録商標)FG(Centerchem, Norwalk, CT)もサンプルに加えて、試験時間中のフィブリン血餅形成を阻止する。血小板凝集を、光学血小板凝集計またはインピーダンス血小板凝集計を含む標準装置を使用してモニターする。
ＰＡＲ１またはＰＡＲ４アンタゴニストが内因性トロンビンにより誘発された血小板凝集を阻害する能力を、組織因子駆動凝集アッセイにより試験し得る。ＣａＣｌ２および組み換えヒト組織因子を加えることにより凝集を開始させ、これは、血漿における凝固経路の活性化によりトロンビンの産生をもたらす。５０μg／mlのコーントリプシン阻害剤(Haematologic Technologies, Essex Junction, VT)などの抗凝血剤およびPEFABLOC(登録商標)FG(Centerchem, Norwalk, CT)もサンプルに加えて、試験時間中のフィブリン血餅形成を阻止する。血小板凝集を、光学血小板凝集計またはインピーダンス血小板凝集計を含む標準装置を使用してモニターする。
次の表は、ＰＡＲ４ ＦＬＩＰＲアッセイにおいて試験した多様な本発明の化合物を用いて得られた結果を示す。
製造方法
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に知られる多くの方法で製造できる。本発明の化合物を、下記方法を、合成有機化学の分野で知られる合成方法と組み合わせて使用してまたは当業者に認識されるその改変により合成され得る。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。反応は用いる反応材および物質に適し、かつ行う変換に適する溶媒または溶媒混合物中で実施する。有機合成分野の当業者には、分子に存在する官能基は、提案される変換と適合性でなければならないことが理解される。これは、ある場合、所望の本発明の化合物を得るために、反応段階の順番の変更または他の特定の反応スキームを選ぶ判断を必要とする。
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に知られる多くの方法で製造できる。本発明の化合物を、下記方法を、合成有機化学の分野で知られる合成方法と組み合わせて使用してまたは当業者に認識されるその改変により合成され得る。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。反応は用いる反応材および物質に適し、かつ行う変換に適する溶媒または溶媒混合物中で実施する。有機合成分野の当業者には、分子に存在する官能基は、提案される変換と適合性でなければならないことが理解される。これは、ある場合、所望の本発明の化合物を得るために、反応段階の順番の変更または他の特定の反応スキームを選ぶ判断を必要とする。
この分野における何らかの合成経路の計画の他の主要な考察は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の選択の判断であることも認識される。熟練した実施者に多くの代替を記載する権威ある書物は、Wuts (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))である。
本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１に示す、式Ｉａのアリールハライドと有機金属種Ｒ３－Ｍのパラジウム触媒クロスカップリングにより得ることができる。
あるいは、式Ｉの化合物はまたスキーム２に示す、式Ｉｂのアリールボロン酸とハライドＲ３－Ｘのパラジウム触媒クロスカップリングによっても製造できる。
式ＩａおよびＩｂのキノキサリンを製造する１つの方法は、スキーム３に示す、ジアミンＩｃとケトアルデヒドＩｄの縮合反応を介する。一般に、縮合は、２つの位置異性体をもたらし、これは、クロマトグラフィーで分離し得る。式Ｉａの構造は、鈴木・宮浦反応によりボロン酸Ｉｂから変換され得る。
スキーム３
スキーム３
式ＩａおよびＩｂのキノキサリンの位置特異的合成を、スキーム４に示す。適切に保護したオルト－ニトロアニリンＩｅをブロモ酢酸メチルでアルキル化して、化合物Ｉｆを得る。化合物Ｉｆの脱保護および化合物Ｉｇの還元が、環化を開始し、化合物Ｉｈを生じさせる。化合物Ｉｈを、式Ｉｉのキノキサリン－２－オンで酸化でき、これをオキソリンリンハライドを用いて中間体Ｉｊに変換できる。化合物Ｉｊにおけるハライドを、Ｒ１基含有求核試薬で化合物Ｉａに置換し、式Ｉａの化合物を、鈴木・宮浦反応により式Ｉｂの対応するボロン酸に変換できる。中間体ＩｉもまたＫ２ＣＯ３などの塩基存在下、ナトリウムクロロジフルオロアセテートとの縮合反応によりＩｋに変換できる。ジフルオロアルコキシを、Ｒ１基含有求核試薬で化合物Ｉａに変換する。
本発明の式IIの化合物を、スキーム５に示すとおり、得ることができる。化合物IIａをジカルボニルIIｂと縮合して、化合物IIｃを得ることができる。酸触媒環化は、鍵となるブロマイドIIｄをもたらす。適切なボロン酸とのパラジウム触媒クロスカップリング反応により、化合物IIを得る。
本発明の式IIIの化合物を、スキーム６に示すとおり、得ることができる。化合物IIIａをジメチルアセタールIIIｂと縮合して、化合物IIIｃを得る。酸触媒環化およびトリフラート形成により、鍵となるカップリングパートナーIIIｄをもたらす。適切なボロン酸とのパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式IIIの化合物を得る。
本発明の式IVの化合物を、スキーム７に示すとおり、得ることができる。化合物IVａをジメチルアセタールIVｂと縮合して、化合物IVｃを得ることができる。酸触媒環化およびトリフラート形成は、鍵となるカップリングパートナーIVｄをもたらす。適切なボロン酸とのパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式IVの化合物を得る。
本発明の式Ｖの化合物を、スキーム８に示すとおり、得ることができる。化合物Ｖａを酸クロライドＶｂと縮合して、化合物Ｖｃを得ることができる。酸触媒環化およびカルボニルアルキル化は、鍵となるブロマイドＶｄをもたらす。適切なボロン酸とのパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式Ｖの化合物を得る。
本発明の式VIの化合物を、スキーム９に示すとおり、得ることができる。化合物VIａをジカルボニル化合物VIｂと縮合して、化合物VIｃを得ることができる。適切なボロン酸とのパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式VIの化合物を得る。
本発明において、式VIIの化合物を、スキーム１０に示す合成経路により得ることができる。アリールクロライドVIIａから出発して、種々のボロン酸またはスタンナンのパラジウム触媒クロスカップリングにより、構造VIIｂの置換アニリンを得る。化合物VIIｂの窒化および化合物VIIｃの還元により、式VIIｄの化合物の化合物を得る。ジアニリンVIIｄと置換ブロモ－ケトンの塩基介在縮合は、式VIIｅのヘテロ環をもたらす。アリールボロン酸またはスタンナンとの最終パラジウム触媒クロスカップリングにより、式VIIの化合物を得る。
本発明の式VIIIの化合物は、スキーム１１に示す、アリールボロン酸またはスタンナンとアリールクロライドVIIIｃのパラジウム触媒クロスカップリングにより得ることができる。化合物VIIIａをアミジンと縮合して、化合物VIIIｂを得ることができる。化合物VIIIｂのアリールクロライドVIIIｃへのオキシ塩化リン変換、続くアリールボロン酸またはスタンナンとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、式VIIIの化合物を得る。
２－ハロベンゾチアゾールXXIの合成をスキーム１２に示す。適切に置換されたアニリンXIXから出発して、２－アミノベンゾチアゾールXXをチオシアネートの付加および酸化的環化により。続いてサンドマイヤー化学を用いて、所望の２－ハロベンゾチアゾールXXIを得る。XXIがあると、構造XXIIａを有する種々の式Ｉの化合物が、ボロン酸Ｉｂと、鈴木クロスカップリングにより産生される。ベンゾチアゾール以外の二環式Ｒ３基を含む式Ｉ～VIIIの化合物の製造中間体は市販されているかまたは当業者により製造でき、スキーム１２に示すクロスカップリング化学により式Ｉ～VIIIの化合物に組み込まれ得る。
構造XXIIｂの化合物を出発物質として使用するとき、構造XXIIIを有するいくつかの式Ｉの化合物を、スキーム１３に示すアルキル化または光延化学により製造する。化合物XXIVａは、単置換エポキシドのエポキシド開環により得て、化合物XXIVｂは、二置換環状スルフェートの開環により得る。
ベンゾチアゾールＲ３基の４位での置換は、スキーム１４に示すとおり、中間体XXVａおよびXXVｂから達成され得る。XXVａのリチウム化、続く種々のアルデヒドへの付加により、ベンズアルデヒドXXVｂへのグリニャール付加のように、XXVIをもたらす。XXVIを、次いで、上記のとおりＩｂとカップリングして、構造XXVIIの式Ｉの化合物を得る。
上記コア構造に由来する多くの化合物が、スキーム１５に示す戦略を使用してアシル化またはスルホニル化され得る。それにより、クロロホルメートXXIXが、ホスゲンを使用して、XXVIIIに類する式の化合物から合成される。これらのクロロホルメートを次いで種々の求核試薬と反応させて、構造XXXの化合物を作製する。構造XXXIIの化合物は、スルホニルクロライド試薬を使用して、XXXIなどのアミンから合成される。
一般的方法
次の方法を、特に断らない限り、例示する実施例において使用した。
次の方法を、特に断らない限り、例示する実施例において使用した。
生成物を、次の方法の１つを使用して、Discovery VPソフトウェアで作動する島津分析的ＨＰＬＣ系で実施する逆相分析的ＨＰＬＣにより分析した：
方法Ａ：PHENOMENEX(登録商標)Luna C18カラム(４.６×５０mmまたは４.６×７５mm)、１００％Ａ～１００％Ｂに２分、４分または８分勾配で４mL／分で溶出(Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ ２２０nm)。
方法Ａ：PHENOMENEX(登録商標)Luna C18カラム(４.６×５０mmまたは４.６×７５mm)、１００％Ａ～１００％Ｂに２分、４分または８分勾配で４mL／分で溶出(Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ ２２０nm)。
方法Ｂ：PHENOMENEX(登録商標)Luna C18カラム(４.６×５０mm)、１００％Ａ～１００％Ｂに４分勾配で４mL／分で溶出(Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ ２２０nm)。
方法Ｃ：PHENOMENEX(登録商標)Luna C18カラム(４.６×５０mmまたは４.６×７５mm)、１００％Ａ～１００％Ｂに２分、４分または８分勾配で４mL／分で溶出(Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％Ｈ３ＰＯ４、ＵＶ ２２０nm)。
方法Ｄ：PHENOMENEX(登録商標)Luna C18カラム(４.６×５０mmまたは４.６×７５mm)、１００％Ａ～１００％Ｂに２分、４分または８分勾配で４mL／分で溶出(Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＮＨ４ＯＡｃ、ＵＶ ２２０nm)。
方法Ｅ：BEH C18 ２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長２２０nm；流速 ０.８mL／分；０％Ｂ～１００％Ｂに１分、勾配時間１.５分。
方法Ｆ：BEH C18 ２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長２２０nm；流速 ０.８mL／分；０％Ｂ～５０％Ｂに１分、勾配時間１.５分。
方法Ｇ：BEH C18 ２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長２２０nm；流速 ０.８mL／分；５０％Ｂ～１００％Ｂに１分、勾配時間１.５分。
逆相分取ＨＰＬＣを、次の方法の１つを使用して、Discovery VPソフトウェアで作動する島津分取ＨＰＬＣ系を使用して、実施した。
方法Ａ：PHENOMENEX(登録商標)Axia Luna ５μM Ｃ１８ ３０×７５mmカラムで、１００％Ａ～１００％Ｂの４０mL／分での１０分勾配(Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ ２２０nm)。
方法Ａ：PHENOMENEX(登録商標)Axia Luna ５μM Ｃ１８ ３０×７５mmカラムで、１００％Ａ～１００％Ｂの４０mL／分での１０分勾配(Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ ２２０nm)。
方法Ｂ：YMC Sunfire ５μM Ｃ１８ ３０×１００mmカラムで、１００％Ａ～１００％Ｂの４０mL／分での１０分勾配(Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ ２２０nm)。
方法Ｃ：XBridge C18、１９×２００mmカラム、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；流速：２０mL／分。
方法Ｄ：Waters XBridge C18、１９×１００mmカラム、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；流速：２０mL／分。
方法Ｅ：PHENOMENEX(登録商標)Luna ５μM Ｃ１８ ３０×１００mmカラムで、１００％Ａ～１００％Ｂの４０mL／分での１０分勾配(Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ ２２０nm)。
方法Ｆ：PHENOMENEX(登録商標)Luna ５μM Ｃ１８ ３０×１００mmカラムで、１００％Ａ～１００％Ｂの４０mL／分での１０分勾配(Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ ２２０nm)。
方法Ｇ：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：０.１％ギ酸含有水；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：０.１％ギ酸含有水；流速：２０mL／分。
ＬＣＭＳクロマトグラムを、次のものを使用して、MassLynx version 3.5ソフトウェアで作動するWaters ZQマススペクトロメーターと連結したDiscovery VPソフトウェアで作動する島津ＨＰＬＣ系で得た。
方法Ａ：溶媒Ａ(１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％のＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％のＴＦＡ)を使用する直線勾配；０～１００％の溶媒Ｂを２分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを１分かけて。カラム：PHENOMENEX(登録商標)Luna 3μ C18(2)(２.０×３０mm)。流速は５ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
方法Ａ：溶媒Ａ(１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％のＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％のＴＦＡ)を使用する直線勾配；０～１００％の溶媒Ｂを２分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを１分かけて。カラム：PHENOMENEX(登録商標)Luna 3μ C18(2)(２.０×３０mm)。流速は５ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
方法Ｂ：溶媒Ａ(１０％メタノール、９０％水、０.１％のＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９０％メタノール、１０％水、０.１％のＴＦＡ)を使用する直線勾配；０～１００％の溶媒Ｂを４分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを１分かけて。カラム：PHENOMENEX(登録商標)Luna 5u C18(４.５×３０mm)。流速は４ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
方法Ｃ：溶媒Ａ(１０％メタノール、９０％水、０.１％のＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９０％メタノール、１０％水、０.１％のＴＦＡ)を使用する直線勾配；０～１００％の溶媒Ｂを２分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを１分かけて。カラム：PHENOMENEX(登録商標)Luna 3μ C18(2)(２.０×３０mm)。流速は１ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
方法Ｄ：溶媒Ａ(１０％メタノール、９０％水、０.１％のＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９０％メタノール、１０％水、０.１％のＴＦＡ)を使用する直線勾配；０～１００％の溶媒Ｂを２分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを１分かけて。カラム：PHENOMENEX(登録商標)Luna 3μ C18(2)(４.５×３０mm)。流速は５ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
方法Ｅ：８分のランで０.１％ＴＦＡ含有水中３０～９５％アセトニトリル、Waters Xbridge ４.６×５０mm ５μm Ｃ１８、流速 １.２mL／分およびＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
方法Ｆ：１０分ランで水中１０～９５％メタノール、０.１％ＴＦＡ、PHENOMENEX(登録商標)Onyx Monolithic ４.６×１００mm ５μm Ｃ１８、流速 ２.０mL／mLおよびＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
方法Ｇ：６分ランで水中５～９５％アセトニトリル、１０mMのモディファイア、Waters Xbridge ２.１×５０mm ５μm Ｃ１８、流速 １.０mL／分およびＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
方法Ｈ：BEH C18 ２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長２２０nm；流速 ０.８mL／分；勾配時間１.５分；２～９８％Ｂ。
方法Ｉ：BEH C18 ２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長２２０nm；流速 ０.８mL／分；勾配時間１.５分；２～５２％Ｂ。
方法Ｊ：BEH C18 ２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長２２０nm；流速 ０.８mL／分；勾配時間１.５分；４８～９８％Ｂ。
方法Ｋ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：０～１００％Ｂを３分かけて、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.１１mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
方法Ｌ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：０～１００％Ｂを３分かけて、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.１１mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
さらに、次の直交ＨＰＬＣ条件を使用して、化合物の純度を確認した：
方法Ａ：２回の分析的ＬＣ／ＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：溶媒Ａ(５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ)を使用する直線勾配；１０～１００％の溶媒Ｂを１０分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを５分かけて。カラム：Sunfire C18 ３.５μm(４.６×１５０mm)。流速は２ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。注入２条件：溶媒Ａ(５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ)を使用する直線勾配；１０～１００％の溶媒Ｂを１０分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを５分かけて。カラム：Xbridge Phenyl３.５μm(４.６×１５０mm)。流速は２ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
方法Ａ：２回の分析的ＬＣ／ＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：溶媒Ａ(５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ)を使用する直線勾配；１０～１００％の溶媒Ｂを１０分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを５分かけて。カラム：Sunfire C18 ３.５μm(４.６×１５０mm)。流速は２ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。注入２条件：溶媒Ａ(５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ)を使用する直線勾配；１０～１００％の溶媒Ｂを１０分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを５分かけて。カラム：Xbridge Phenyl３.５μm(４.６×１５０mm)。流速は２ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
方法Ｂ：２回の分析的ＬＣ／ＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：０～１００％Ｂを３分かけて、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.１１mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：０～１００％Ｂを３分かけて、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.１１mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
一般法
次の方法を、別法を示さない限り、実施例化合物および中間体の合成において使用した。
方法Ａ：５－ブロモ－２－クロロピリミジン(１.０当量)を、ＤＭＦ(０.２Ｍ)中、適切なジオール(２.０当量)で溶媒和した。鉱油中６０％水素化ナトリウム(３.０当量)を反応混合物に０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温に温め、３０分撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×)、塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
次の方法を、別法を示さない限り、実施例化合物および中間体の合成において使用した。
方法Ａ：５－ブロモ－２－クロロピリミジン(１.０当量)を、ＤＭＦ(０.２Ｍ)中、適切なジオール(２.０当量)で溶媒和した。鉱油中６０％水素化ナトリウム(３.０当量)を反応混合物に０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温に温め、３０分撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×)、塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
方法Ｂ：適切な５－ブロモピリミジン(１.０当量)、酢酸パラジウム(II)(０.１当量)、ＢＩＮＡＰ(０.２当量)、炭酸セシウム(１.２当量)およびジフェニルメタンイミン(１.１当量)を含むバイアルに、トルエン(０.５Ｍ)を加えた。バイアルを密封し、３回排気およびＡｒで再充填し、反応混合物を１０５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(１×)および塩水(１×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
方法Ｃ：４－((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン中間体(１.０当量)を１：１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(０.０６Ｍ)に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液(２.５当量)を反応混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、５：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(３×)で抽出した。水相を濃縮し、トルエンと３回共沸させて、所望の４－アミノピリミジンを得て、これをさらに精製することなく次工程に進めた。
方法Ｄ：４－ブロモ－２－フルオロピリジン(１.０当量)を、適切なジオール(１.５当量)と共にＤＭＦ(１.１Ｍ)に溶解した。鉱油中６０％水素化ナトリウム(２.０当量)を反応混合物に０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温に温め、室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
方法Ｅ：Ｎ１,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン(１.０当量)、２,２,２－トリフルオロアセトアミド(２.０当量)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.２当量)、炭酸カリウム(２.０当量)および４－ブロモ－２－アルコキシピリジン中間体(１.０当量)を、密封バイアル中、ジオキサン(０.６Ｍ)に溶解した。バイアルを３回排気し、Ａｒで戻し充填し、反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。３mLの１：１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを混合物に加え、これを室温で２時間、次いで、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
方法Ｆ：エステル(１.０当量)をＴＨＦ(０.２Ｍ)に溶解し、溶液を－７８℃に冷却した。１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈのトルエン溶液(３.０当量)を混合物に加え、これを室温に温め、室温で３０分撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩で反応停止させ、１８時間、室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
方法Ｇ：エステル(１.０当量)をＴＨＦ(０.２Ｍ)に溶解し、－７８℃に冷却した。冷却した反応混合物に１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈのトルエン溶液(３.０当量)を加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩で反応停止させ、２時間、室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られたアルデヒド中間体を上記条件に再び付して、最終的に所望のアルコール生成物を得た。
方法Ｈ：ＴＨＦ(０.０６Ｍ)に溶解したエステル(１.０当量)に、－７８℃でメチルマグネシウムブロマイド(１０.０当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、３０分、室温で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
方法Ｉ：アルコール(１.０当量)、イミダゾール(２.２当量)およびＴＢＳ－Ｃｌ(２.０当量)をＴＨＦまたはＤＣＭ(０.１Ｍ)に溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１.５Ｍ リン酸二カリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
方法Ｊ：シリル保護中間体(１.０当量)を２０：１ ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ水溶液混合物(０.０１Ｍ)に溶解し、反応混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳで反応をモニターし、反応完了後(１０分～１２時間)、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の実施例化合物を得た。
方法Ｋ：アセトニド中間体(１.０当量)を４：３：２ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ水溶液混合物(０.０１Ｍ)に溶解し、溶液を室温で撹拌した。得られた混合物をＬＣＭＳでモニターし、反応完了後(１０分～１２時間)、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の実施例化合物を得た。
本発明を次の実施例においてさらに定義する。実施例は説明の目的でのみ示されていることが理解されるべきである。上記の記載および実施例から、当業者は、本発明の本質的特徴を確認し、その精神および範囲から逸脱せずに、種々の変化および修飾をして、本発明を種々の使用および条件に適応させ得る。その結果、本発明は以下に示す実施例に限定されることなく、添付する特許請求の範囲により定義される。
中間体Ｉ－１
２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェニル)－Ｎ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]カルバメート
２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロアニリン(９.６ｇ、４１.６mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液に、ＤＭＡＰ(０.５０８ｇ、４.１６mmol)、続いてＢＯＣ２Ｏ(２２.６７ｇ、１０４mmol)を固体として加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２０ｇシリカゲルカートリッジ(２個の分離したカラム)に載せ、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で４分、次いで５％～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１２勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ－１Ａ(１７.１２ｇ、３９.７mmol、９６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.80-7.79 (m, 1H), 7.73 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.42 (s, 18H); LC-MS: 方法A, RT = 1.90分, MS (ESI) m/z: 230.0および232.0 (M-2 Boc)+
２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－１Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェニル)カルバメート
中間体Ｉ－１Ａ(１７.１ｇ、３９.６mmol)のジクロロメタン(６０mL)溶液に、ＴＦＡ(６.１１mL、７９mmol)を加え、混合物を室温で１.０時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応停止させ、ジクロロメタン(３×)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体Ｉ－１Ｂを黄色固体として得た(１２.８８ｇ、８８％収率)：1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.53分, MS (ESI) m/z: 231.0および233.0 (M-Boc)+
中間体Ｉ－１Ｃ：メチル２－((２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェニル)(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
中間体Ｉ－１Ｂ(１２ｇ、２６.３mmol)をＤＭＦ(８０mL)に溶解し、水浴で冷却した。Ｃｓ２ＣＯ３(２５.８ｇ、７９mmol)を加えた。暗褐色溶液を室温で１０分撹拌し、２－ブロモ酢酸メチル(４.３７mL、４７.６mmol)を滴下した。ブロモ酢酸メチル後、褐色は黄色に退色した。混合物を室温で１.０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、３３０ｇシリカゲルカートリッジに載せ、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で５分、次いで５％～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１２勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ－１Ｃ(１５.２ｇ、３７.７mmol、９５％収率)黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ (５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)は回転異性体の混合物を示した：δ 7.75-7.67 (m, 2H), 4.61-3.97 (m, 2H), 3.76および3.69 (s, 3H), 2.48および2.43 (s, 3H), 1.55および1.37 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.70分, MS (ESI) m/z: 303.0および305.0 (M-Boc)+
中間体Ｉ－１Ｄ：メチル２－((２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体Ｉ－１Ｃ(１５.２ｇ、３７.７mmol)に、４.０Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(４７.１ml、１８８mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、ＥｔＯＡｃ(２×)で追出して(chase)、中間体Ｉ－１Ｄ(１３.６ｇ、４０.１mmol、１０６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.88 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J=17.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.94分, MS (ESI) m/z: 303.1および305.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１Ｅ：５－ブロモ－７－メチル－３,４－ジヒドロキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
水浴で冷却した１Ｌフラスコ中の中間体Ｉ－１Ｄ(１３.６ｇ、４０.１mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、濃ＨＣｌ(１３.３５mL、１６０mmol)、続いて塩化スズ(II)二水和物(３６.１ｇ、１６０mmol)を加えた。混合物を６８℃で２.５時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下除去した。粗製物を水(１００mL)／ＥｔＯＡｃ(２００mL)に分配し、４.０Ｎ ＮａＯＨ(約９０mL)でｐＨを中性に調節した。形成した白色沈殿は極めて微細な粒子であり、濾過による除去は極めて困難であった。混合物を分液漏斗に移した。有機層を集めた。水層をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を水(２×)および塩水(２×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体Ｉ－１Ｅ(８.３６ｇ、３４.７mmol、８７％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 6.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=1.1, 0.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.76 (d, J=2.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.66分, MS (ESI) m/z: 241.0および243.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１Ｆ：５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－オール
１Ｌフラスコ中の中間体Ｉ－１Ｅ(６.７ｇ、２７.８mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)懸濁液に、３０％過酸化水素(２８.４mL、２７８mmol)、続いて４.０Ｎ ＮａＯＨ(２０.８４mL、８３mmol)を加えた。混合物を室温で５分撹拌し、６０℃に穏やかに加熱した。１５分加熱後、反応混合物は強い発熱状態に変わり、反応の開始を示唆した。加熱浴を外し、撹拌を、混合物が完全に透明になるまで３０分続けた。水浴で室温に冷却後、ＭｅＯＨを減圧下除去した。混合物を２.０Ｎ ＨＣｌで中和し(ｐＨ２～３に)、氷冷した。形成した沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、空気中１.０時間、次いで、減圧下、６０℃で２.０時間、そして高真空で乾燥させて、中間体Ｉ－１Ｆ(６.５５ｇ、２７.４mmol、９９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (br. s., 1H), 8.17 (s, 1H), 7.49 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.40 (s, 3H; LC-MS: 方法A, RT = 1.62分, MS (ESI) m/z: 239.0および241.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１Ｇ：５－ブロモ－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
中間体Ｉ－１Ｆ(７.４ｇ、２６.９mmol)および炭酸カリウム(１８.５６ｇ、１３４mmol)のＤＭＦ(１２０mL)中の混合物を１００℃で５分加熱した。ナトリウム２－クロロ－２,２－ジフルオロアセテート(１６.４０ｇ、１０７.６mmol)を一度に加え、混合物を１００℃で１０分撹拌した。混合物は、黄色スラリーから褐色に変わった。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム／トルエンに溶解し、５％ジクロロメタンのヘキサン溶液で３分、次いで５～７０％ＤＣＭ／ヘキサンを４０分(１２分勾配時間)で溶出する３３０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ－１Ｇ(６.０ｇ、２０.７６mmol、７７％収率)をわずかに黄色の固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (t, JHF = 71.80 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.82 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 2.09分, MS (ESI) m/z: 289.0および291.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１：
中間体Ｉ－１Ｇ(１.０４ｇ、３.６０mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(１.３７０ｇ、５.４０mmol)、酢酸カリウム(０.８８３ｇ、８.９９mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(１：１)(０.１４７ｇ、０.１８０mmol)のジオキサン(１４mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングにより１０分脱気した。反応混合物バイアルを密封し、マイクロ波リアクターで、１３５℃で３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物質を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエンに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに載せ、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２分、次いで５％～７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１８勾配で溶出した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて、中間体Ｉ－１(０.９３ｇ、７２％収率)を薄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは、２セットのシグナルの存在により複雑であった。１９Ｆ ＮＭＲは単一化合物を示した。19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.64 (s., 2F). LC-MS: 方法A, RT = 2.01分, MS (ESI) m/z: 225.0 (ボロン酸)+
中間体Ｉ－１Ｇ(１.０４ｇ、３.６０mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(１.３７０ｇ、５.４０mmol)、酢酸カリウム(０.８８３ｇ、８.９９mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(１：１)(０.１４７ｇ、０.１８０mmol)のジオキサン(１４mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングにより１０分脱気した。反応混合物バイアルを密封し、マイクロ波リアクターで、１３５℃で３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物質を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエンに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに載せ、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２分、次いで５％～７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１８勾配で溶出した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて、中間体Ｉ－１(０.９３ｇ、７２％収率)を薄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは、２セットのシグナルの存在により複雑であった。１９Ｆ ＮＭＲは単一化合物を示した。19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.64 (s., 2F). LC-MS: 方法A, RT = 2.01分, MS (ESI) m/z: 225.0 (ボロン酸)+
中間体Ｉ－２
２－(メトキシメチル)－７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－２Ａ：１－ジアゾ－３－メトキシプロパン－２－オン
氷浴で冷却した２－メトキシアセチルクロライド(２.４ｇ、２２.１２mmol)のＭｅＣＮ(４０mL)に、(ジアゾメチル)ジエチルエーテル中２.０Ｍ トリメチルシラン(１９.３５mL、３８.７mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、０％～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を１８分かけて、４０ｇシリカゲルカートリッジを使用して)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して(浴温度３５℃未満)、中間体Ｉ－２Ａ(１.８２ｇ、１５.９５mmol、７２.１％収率)を黄色液体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 5.73 (br. s., 1H), 3.97 (br. s., 2H), 3.43 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 0.43分, MS (ESI) m/z: 137.0 (M+Na)+
２－(メトキシメチル)－７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－２Ｂ：１－ブロモ－３－メトキシプロパン－２－オン
０℃で、中間体Ｉ－２Ａ(１.６ｇ、１４.０２mmol)のジエチルエーテル(２０mL)溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液(２.３８０mL、２１.０３mmol)を滴下した。０℃で５分および室温で１０分撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(２×)および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して(浴温度３０℃未満に維持)、中間体Ｉ－２Ｂ(１.５ｇ、８.９８mmol、６４.１％収率)をわずかに黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲは＞９２％純度を示した。化合物をさらに精製することなく、直接次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 4.24 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)、文献報告に一致(J. Org. Chem. 1981, 217)
中間体Ｉ－２Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェニル)(３－メトキシ－２－オキソプロピル)カルバメート
中間体Ｉ－１Ｂ(１.９８ｇ、５.９８mmol)のＤＭＦ(２０mL)に、０℃でＣｓ２ＣＯ３(３.４１ｇ、１０.４６mmol)を加えた。褐色溶液を０℃で１０分撹拌し、続いて中間体Ｉ－２Ｂ(１.４９８ｇ、８.９７mmol)のアセトニトリル(５.０mL)を加えた。褐色溶液は黄色になった。混合物を０℃で１５分撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、０％～６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を１８分かけて、８０ｇシリカゲルカートリッジ使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ－２Ｃ(２.４ｇ、５.７５mmol、９６％収率)を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲは２個の回転異性体の存在を示した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.70-7.65 (m, 2H), 4.55 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.32および4.14 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.44および3.40 (s, 3H), 2.45および2.40 (s, 3H), 1.49および1.35 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.89分, MS (ESI) m/z: 317および319 (M-Boc)+
中間体Ｉ－２Ｄ：６－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－(メトキシメチル)－８－メチル－１－オキソ－１,３,４,５－テトラヒドロベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゼピン－１－イウム
中間体Ｉ－２Ｃ(１.６７ｇ、４.００mmol)の酢酸エチル(１０mL)溶液に、４.０Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(１０.０１mL、４０.０mmol)を加え、混合物を室温で２０分撹拌した。溶媒を減圧下除去し、ＥｔＯＡｃで１回追出して、中間体Ｉ－２Ｄ(１.２５ｇ、９９％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.75-7.66 (m, 2H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 3H), 3.50および3.44 (m, 3H), 2.39 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.47分, MS (ESI) m/z: 317.0および319.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２Ｅ：５－ブロモ－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン
中間体Ｉ－２Ｄ(１.２５ｇ、３.９mmol)をＴＨＦ(３０mL)に溶解した。濃ＨＣｌ(０.９８６mL、１２.０１mmol)、続いて塩化スズ(II)二水和物(３.６１ｇ、１６.０１mmol)を加えた。混合物を予熱した油浴に入れ、４０℃で４.０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、室温で１５分撹拌し、沈殿を湿セライトパッドで濾過して除去した。濾液を集めた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、０％～６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分かけて、１２０ｇシリカゲルカートリッジを使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ－２Ｄ(０.５７ｇ、１.９２０mmol、４８.０％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.03 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)；中間体Ｉ－２Ｄには約１０％の副産物５－ブロモ－２,７－ジメチルキノキサリンが混入していた。
中間体Ｉ－２：
中間体Ｉ－２Ｅ(９００mg、３.３７mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(１３６９mg、５.３９mmol)、酢酸カリウム(６６１mg、６.７４mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(１：１)(１１０mg、０.１３５mmol)のジオキサン(１５mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングにより１０分脱気した。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物質を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、０％～２０％ジクロロメタンのＭｅＯＨ溶液で１５分かけて、４０ｇシリカゲルカートリッジを使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、さらに分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、１０～８０％Ｂを８分；４０mL／分の流速で)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて、溶媒を除去した。物質をＥｔＯＡｃに溶解し、希飽和重炭酸ナトリウム(ＴＦＡ除去のため)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体Ｉ－２(３６０mg、１.５５０mmol、４６％収率)をわずかに着色した固体として得た。LC-MS: 方法A, RT = 1.73分, MS (ESI) m/z: 233.1 ボロン酸(M+H)+
中間体Ｉ－２Ｅ(９００mg、３.３７mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(１３６９mg、５.３９mmol)、酢酸カリウム(６６１mg、６.７４mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(１：１)(１１０mg、０.１３５mmol)のジオキサン(１５mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングにより１０分脱気した。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物質を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、０％～２０％ジクロロメタンのＭｅＯＨ溶液で１５分かけて、４０ｇシリカゲルカートリッジを使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、さらに分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、１０～８０％Ｂを８分；４０mL／分の流速で)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて、溶媒を除去した。物質をＥｔＯＡｃに溶解し、希飽和重炭酸ナトリウム(ＴＦＡ除去のため)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体Ｉ－２(３６０mg、１.５５０mmol、４６％収率)をわずかに着色した固体として得た。LC-MS: 方法A, RT = 1.73分, MS (ESI) m/z: 233.1 ボロン酸(M+H)+
中間体Ｉ－３
２－ブロモ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－３Ａ：６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
４－メトキシ－２－メチルアニリン(２０９mg、１.５２４mmol)のアセトニトリル(８mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(１７４mg、２.２８５mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。これを水道水で冷却し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(５９４mg、１.５２４mmol)のアセトニトリル(３.０mL)溶液を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム／ＭｅＯＨに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で３分、次いで５％～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１２勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ－３Ａ(２４０mg、１.２３５mmol、８１％収率)を青白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 195.0 (M+H)+
２－ブロモ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－３：
亜硝酸ｔ－ブチル(０.９６９mL、８.１５mmol)を、臭化銅(II)(１８２０mg、８.１５mmol)の乾燥アセトニトリル(２０mL)溶液に、アルゴン下加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。中間体Ｉ－３Ａ(９３１mg、４.７９mmol)のアセトニトリル(３０mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。アセトニトリルを減圧下除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)および２０mLの０.５Ｍ ＨＣｌ(水性)で希釈した。分離後、有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ(２０mL×２)、飽和重炭酸ナトリウム(１５mL)、塩水(１５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲルカラム、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した。溶媒の除去により、中間体Ｉ－３を白色固体として得た(１.１３ｇ、９１％)。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); LC-MS: (BEH C18 2.1×50mm; A: 10% MeCN-90% H2O-0.1% TFA; B: 90% MeCN-10% H2O-0.1%TFA; 波長220/254nm; 流速 5mL/分;勾配時間2分; 2-98%B) 1.11分, [M+1]+= 258.0, 260.0
亜硝酸ｔ－ブチル(０.９６９mL、８.１５mmol)を、臭化銅(II)(１８２０mg、８.１５mmol)の乾燥アセトニトリル(２０mL)溶液に、アルゴン下加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。中間体Ｉ－３Ａ(９３１mg、４.７９mmol)のアセトニトリル(３０mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。アセトニトリルを減圧下除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)および２０mLの０.５Ｍ ＨＣｌ(水性)で希釈した。分離後、有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ(２０mL×２)、飽和重炭酸ナトリウム(１５mL)、塩水(１５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲルカラム、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した。溶媒の除去により、中間体Ｉ－３を白色固体として得た(１.１３ｇ、９１％)。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); LC-MS: (BEH C18 2.1×50mm; A: 10% MeCN-90% H2O-0.1% TFA; B: 90% MeCN-10% H2O-0.1%TFA; 波長220/254nm; 流速 5mL/分;勾配時間2分; 2-98%B) 1.11分, [M+1]+= 258.0, 260.0
中間体Ｉ－４
２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタナミン
中間体Ｉ－４Ａ：２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
塩化アルミニウム(３.０７ｇ、２２.９９mmol)を、２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(１.５３ｇ、７.６６mmol)のトルエン(５０mL)溶液に加えた。混合物を１１０℃で１.５時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷した１.０Ｎ ＨＣｌ(５０mL)で反応停止させ、室温で３０分撹拌した。沈殿を濾過により集め、水(３×)、飽和重炭酸ナトリウム(３×)、水(３×)で洗浄し、減圧下、１.０時間空気乾燥させた。これをさらに高真空で一夜乾燥させて、中間体Ｉ－４Ａ(１.１８ｇ、６.３６mmol、８３％収率)を淡褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.62分, MS (ESI) m/z: 186.0および188.0 (M+H)+
２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタナミン
中間体Ｉ－４Ｂ：６－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール
撹拌中の中間体Ｉ－４Ａ(１.１５ｇ、６.２０mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(１.３０７ｇ、８.６７mmol)およびイミダゾール(０.７３８ｇ、１０.８４mmol)を加えた。室温で１.０時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに載せ、これをヘキサンで３分、次いで０％～１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ－４Ｂ(１.７８ｇ、５.９４mmol、９６％収率)を透明帯褐色油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.26 (s, 6H); LC-MS: 方法A, 50-100%B. RT = 2.34分, MS (ESI) m/z: 300.0および302.0 (M+H)+
中間体Ｉ－４Ｃ：６－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－１(１.４５ｇ、４.３１mmol)、中間体Ｉ－４Ｂ(１.４８８ｇ、４.９６mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(１：１)(０.１７６ｇ、０.２１６mmol)に、トルエン(９mL)およびＥｔＯＨ(３mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム、２Ｍ(４.５３mL、９.０６mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で８０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエン／クロロホルムに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを５％ジクロロメタンのヘキサン溶液で３分、次いで５％～７５％ジクロロメタンのヘキサン溶液の８分勾配(流速５０mL／分)で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ－４Ｃ(１.６５ｇ、３.４８mmol、８１％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.07-1.05 (m, 9H), 0.30-0.28 (m, 6H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.74 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 2.89分, MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)+
中間体Ｉ－４Ｄ：２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－４Ｃ(１.６５ｇ、３.４８mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、室温で酢酸(０.４３９mL、７.６６mmol)を加え、続いてＴＨＦ中１.０Ｎ ＴＢＡＦ(４.５３mL、４.５３mmol)を滴下した。混合物を室温で４０分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：４)で摩砕した。沈殿を濾過により集めて、中間体Ｉ－４Ｄ(１.１３ｇ)の所望の生成物を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.50 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.75 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 360.0 (M+H)+
中間体Ｉ－４Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(１.２５２ｇ、７.７６mmol)およびＤＩＡＤ(１.５１０mL、７.７６mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液を、７０℃に加熱した中間体Ｉ－４Ｄ(０.９３ｇ、２.５９mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.３５８ｇ、５.１８mmol)のＴＨＦ(１０mL)の混合物に、シリンジポンプを用いて３時間で滴下した。加え終わったら、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の目的生成物への完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、塩水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを、流速６０mL／分で、ジクロロメタンで５分、次いで０％～２５％ＥｔＯＡｃのジクロロメタン溶液の１８分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、さらにＩＳＣＯ(８０ｇ)カラムで精製して、中間体Ｉ－４Ｅ(１.０ｇ、１.９９０mmol、７７％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (t, JHF = 71.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.63 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.53-1.48 (s, 9H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.75 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50-100%B. RT = 2.20分, MS (ESI) m/z: 503.0 (M+H)+
中間体Ｉ－４：
中間体Ｉ－４Ｅ(１.２ｇ、２.３８８mmol)に４.０Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(４１.８ml、１６７mmol)を加え、続いてＥｔＯＡｃ(１０mL)で、フラスコ壁の固形残留物を流し込んだ。混合物を室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで１回、ＭｅＯＨで２回チェイスして、週末の間高真空下で乾燥させて、中間体Ｉ－４(１.０ｇ、２.２７９mmol、９５％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J=4.5 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.90分, MS (ESI) m/z: 403.0 (M+H)+
中間体Ｉ－４Ｅ(１.２ｇ、２.３８８mmol)に４.０Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(４１.８ml、１６７mmol)を加え、続いてＥｔＯＡｃ(１０mL)で、フラスコ壁の固形残留物を流し込んだ。混合物を室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで１回、ＭｅＯＨで２回チェイスして、週末の間高真空下で乾燥させて、中間体Ｉ－４(１.０ｇ、２.２７９mmol、９５％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J=4.5 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.90分, MS (ESI) m/z: 403.0 (M+H)+
中間体Ｉ－５
Ｎ－(２－((２－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体Ｉ－５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－メチル－４－ニトロフェノキシ)エチル)カルバメート
丸底フラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(３.０ｇ、１８.６１mmol)をＤＭＦ(２０mL)に溶解し、４－フルオロ－２－メチル－１－ニトロベンゼン(２.８９ｇ、１８.６１mmol)と混合した。Ｋ２ＣＯ３(７.７２ｇ、５５.８mmol)を加えた。混合物を１００℃で一夜撹拌した。翌日、反応混合物を氷水(５０mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出)で精製した。所望のフラクションを集め、溶媒の除去により、所望の生成物を黄色油状物として得た(２.４４ｇ、８.２mmol、４４.２％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.19-7.94 (m, 1H), 6.91-6.70 (m, 2H), 4.95 (br s, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.56 (q, J=5.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 241.1 ([M+H-(CH3)3C]+)
Ｎ－(２－((２－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体Ｉ－５Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－(４－アミノ－３－メチルフェノキシ)エチル)カルバメート
中間体Ｉ－５Ａ(３.９４ｇ、１３.３０mmol)をＭｅＯＨ(５０mL)に溶解し、湿Ｐｄ－Ｃ(０.７０８ｇ、０.６６５mmol)と混合した。３回真空を適用し、Ｈ２で再充填後、混合物を１気圧Ｈ２で４時間処理した。得られた混合物をセライトで濾過し、少量のＭｅＯＨで数回洗浄した。溶媒を減圧下除去して、中間体Ｉ－５Ｂを黄色油状物として得た(３.２８ｇ、９３％)。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.67 (s, 1H), 6.62 (d, J=1.7 Hz, 2H), 5.00 (br. s., 1H), 3.95 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.49 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.37 (br. s., 2H), 2.16 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 267.3)
中間体Ｉ－５Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－アミノ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体Ｉ－５Ｂ(３.２８ｇ、１２.３mmol)のアセトニトリル(３０mL)に、チオシアン酸アンモニウム(１.４０６ｇ、１８.５mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌し、氷浴で冷却し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(４.８０ｇ、１２.３mmol)のアセトニトリル(２０mL)溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウム(１００mL／３０mL)で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３(水性、３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、中間体Ｉ－５Ｃ(３.９７２ｇ、１２.３mmol、１００％)を褐色固体として得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 6.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.13 (br s, 2H), 5.00 (br s, 1H), 4.02 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J=0.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 324.2
中間体Ｉ－５Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコ中で、アルゴン下、臭化銅(II)(４４１mg、１.９７６mmol)および乾燥アセトニトリル(５mL)に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(２０４mg、１.９７６mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。中間体Ｉ－５Ｃ(３７６mg、１.１６３mmol)の乾燥アセトニトリル(５mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で１.０時間撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および４０mLの０.５Ｍ ＨＣｌ(水性)で希釈した。分離後、有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ(水性、３０mL×２)、飽和重炭酸ナトリウム(水性、３０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物を無色油状物として得た(３４０mg、１.５０mmol、７６％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 387.0, 389.0
中間体Ｉ－５Ｅ：２－((２－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタナミン
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ－５Ｄ(９４０mg、２.４３mmol)をＤＣＭ(４mL)に溶解し、室温でＴＦＡ(２ml、２６.０mmol)で１時間処理した。溶媒および過剰のＴＦＡをロータリーエバポレーターで除去し、残留物を３０mLのＤＣＭに溶解し、２０mLの飽和ＮａＨＣＯ３、２０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、さらに精製することなく次工程で使用した(６５７mg、２.２８mmol、９４％) LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z: 87.0, 289.0
中間体Ｉ－５：
中間体Ｉ－５Ｅ(５３４mg、１.８６mmol)をＴＨＦ(５mL)およびＤＩＥＡ(１.３０mL、７.４５mmol)の混合物に溶解した。４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(３６２mg、１.８６２mmol)のＴＨＦ(５mL)を滴下し、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(６６６mg、１.４９mmol、８０％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.96-7.87 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.05 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 444.9および446.9
中間体Ｉ－５Ｅ(５３４mg、１.８６mmol)をＴＨＦ(５mL)およびＤＩＥＡ(１.３０mL、７.４５mmol)の混合物に溶解した。４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(３６２mg、１.８６２mmol)のＴＨＦ(５mL)を滴下し、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(６６６mg、１.４９mmol、８０％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.96-7.87 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.05 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 444.9および446.9
中間体Ｉ－９
(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ボロン酸
中間体Ｉ－９Ａ：５－ブロモ－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン
ＴＨＦ(２０mL)およびＭｅＯＨ(１５mL)に溶解した中間体Ｉ－１Ｇ(３.１３ｇ、１０.８３mmol)に、室温で、ＭｅＯＨ中４.３Ｍ ナトリウムメトキシド(７.５５mL、３２.５mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。メタノールを減圧下除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ(３０.０mL)で反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、中間体Ｉ－９Ａ(２.７ｇ、１０.６７mmol、９９％収率)をわずかに黄色の固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 30-100%B. RT = 1.71分, MS (ESI) m/z: 253.0および255.0 (M+H)+
(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ボロン酸
中間体Ｉ－９：
中間体Ｉ－９Ａ(７００mg、２.７７mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(１０５３mg、４.１５mmol)、酢酸カリウム(６７９mg、６.９１mmol)および[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン複合体(１：１)(１１３mg、０.１３８mmol)のジオキサン(１４mL)中の混合物を、アルゴンでのバブリングにより５分脱気した。これを１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と混合し、室温で１５分撹拌した。不溶物質を湿セライトのパッドでの濾過により除去した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、５％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分かけて、８０ｇシリカゲルカートリッジを使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体Ｉ－９(３６２mg、１.６５９mmol、６０％収率)を固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.49 (br. s., 1H), 4.10 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.83 分, MS (ESI) m/z: 219.1 (M+H)+
中間体Ｉ－９Ａ(７００mg、２.７７mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(１０５３mg、４.１５mmol)、酢酸カリウム(６７９mg、６.９１mmol)および[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン複合体(１：１)(１１３mg、０.１３８mmol)のジオキサン(１４mL)中の混合物を、アルゴンでのバブリングにより５分脱気した。これを１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と混合し、室温で１５分撹拌した。不溶物質を湿セライトのパッドでの濾過により除去した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、５％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分かけて、８０ｇシリカゲルカートリッジを使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体Ｉ－９(３６２mg、１.６５９mmol、６０％収率)を固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.49 (br. s., 1H), 4.10 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.83 分, MS (ESI) m/z: 219.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１２
２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－カルボチオアミド
中間体Ｉ－１２Ａ：２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－カルボニトリル
中間体Ｉ－９Ａ(０.４５８ｇ、１.８１０mmol)およびシアン化銅(Ｉ)(０.６００ｇ、６.７０mmol)をＤＭＦ(１８.１０mL)に溶解し、２０時間加熱還流した。反応混合物を環境温度に冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をさらに水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２Ａ(２４７mg、１.２４mmol、６８.５％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 200.1 (M+H)+
２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－カルボチオアミド
中間体Ｉ－１２：
中間体Ｉ－１２Ａ(０.２４７ｇ、１.２４０mmol)、硫化水素ナトリウム(１.０４３ｇ、１８.６０mmol)および塩化マグネシウム(１.７７１ｇ、１８.６０mmol)をＤＭＦ(１２.４０mL)に溶解し、１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、これは大量の沈殿を形成させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。固体をＤＣＭと超音波処理し、次いで濾過した。得られた溶液を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２(１１１mg、０.４７６mmol、３８.４％)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.86 (br. s., 1H), 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 234.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１２Ａ(０.２４７ｇ、１.２４０mmol)、硫化水素ナトリウム(１.０４３ｇ、１８.６０mmol)および塩化マグネシウム(１.７７１ｇ、１８.６０mmol)をＤＭＦ(１２.４０mL)に溶解し、１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、これは大量の沈殿を形成させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。固体をＤＣＭと超音波処理し、次いで濾過した。得られた溶液を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２(１１１mg、０.４７６mmol、３８.４％)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.86 (br. s., 1H), 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 234.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１４
５－ヨード－７－メチルキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体Ｉ－１４Ａ：２－ヨード－４－メチル－６－ニトロアニリン
ヨウ素(４.５９ｇ、１８.０７mmol)をＥｔＯＨ(６５.７mL)に溶解した。次に、４－メチル－２－ニトロアニリン(２.５ｇ、１６.４３mmol)、次いで硫酸銀(５.６４ｇ、１８.０７mmol)を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、焼結ガラス漏斗で濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１４Ａ(４.６５ｇ、１６.７２mmol、１００％)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 2H), 2.26 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 279.0 (M+H)+
５－ヨード－７－メチルキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体Ｉ－１４Ｂ：ビス－ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヨード－４－メチル－６－ニトロアニリン)ビスカルバメート
中間体Ｉ－１４Ａ(４.６５ｇ、１６.７２mmol)、ＤＭＡＰ(０.２０４ｇ、１.６７２mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(９.７１mL、４１.８mmol)をＴＨＦ(２７.９mL)に溶解し、１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２２０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の５０分勾配)で精製して、中間体Ｉ－１４Ｂ(５.４ｇ、１１.２９mmol、６７.５％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.40 (s, 18H); LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: (ビス-脱boc体の質量を観察) 278.9 (M+H)+
中間体Ｉ－１４Ｃ：メチル２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(２－ヨード－４－メチル－６－ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体Ｉ－１４Ｂ(５.４ｇ、１１.２９mmol)をＤＣＭ(１８.８２mL)およびＴＦＡ(１.７４０mL、２２.５８mmol)に溶解し、３０分撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦ(１８.８２mL)に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３(９.２０ｇ、２８.２mmol)を加え、１５分撹拌した。反応混合物は赤色になった。ブロモ酢酸メチル(１.２４９mL、１３.５５mmol)を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物は深赤色から黄色になった。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２２０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の５０分勾配)で精製して、中間体Ｉ－１４Ｃ(３.５１ｇ、７.８０mmol、６９.１％)を橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: (脱boc体の質量を観察) 350.9 (M+H)+
中間体Ｉ－１４Ｄ：メチル２－((２－ヨード－４－メチル－６－ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体Ｉ－１４Ｃ(３.５１ｇ、７.８０mmol)をＨＣｌのジオキサン溶液(４Ｍ、９.７５mL、３９.０mmol)に溶解し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１４Ｄを得て、これをさらに精製することなく続く工程で使用した；LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 350.9 (M+H)+
中間体Ｉ－１４Ｅ：５－ヨード－７－メチル－３,４－ジヒドロキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体Ｉ－１４Ｄ(２.７３ｇ、７.８０mmol)をＭｅＯＨ(２８.４mL)に溶解した。ＨＣｌ(２.６０mL、３１.２mmol)、次いで塩化スズ(II)二水和物(７.０４ｇ、３１.２mmol)を加え、反応混合物を６５℃で３.５時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨで中和し、塩水、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。激しい撹拌を１５分行った。混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１４Ｅ(１.７７ｇ、６.１４mmol、７９.０％)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (br. s., 1H), 7.17 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 4.02 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 289.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１４： 中間体Ｉ－１４Ｅ(１.７６９６ｇ、６.１４mmol)をＭｅＯＨ(１７.８６mL)に懸濁した。１Ｎ ＮａＯＨ(１８.４３mL、１８.４３mmol)、次いでＨ２Ｏ２(３０％)(３.２３mL、３６.９mmol)を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。さらにＨ２Ｏ２(３.２３mL、３６.９mmol)を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。さらにＨ２Ｏ２(３.２３mL、３６.９mmol)を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を約５０mLの水、次いで約５０mLの塩水で希釈した。混合物を窒素流下蒸発させて、ＭｅＯＨを除去した。水性物質をＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出中、灰白色固体が沈殿した。この沈殿を吸引濾過により集めて、中間体Ｉ－１４(１.３５ｇ、４.７２mmol、７７.０％)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br. s., 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.37 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 287.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１５
(２－(エトキシカルボニル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ボロン酸
中間体Ｉ－１５Ａ：３－ブロモ－５－メチルベンゼン－１,２－ジアミン
２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロアニリン(５.００ｇ、２１.６４mmol)をＭｅＯＨ(１４８mL)およびＴＨＦ(１８.５０mL)に溶解した。塩化アンモニウム(２３.１５ｇ、４３３mmol)、次いで亜鉛(１４.１５ｇ、２１６mmol)を加え、反応混合物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３に再溶解し、１０分激しく撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をさらに水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１５Ａ(４.３５ｇ、２１.６３mmol、１００％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.81 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.19 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 201.0 (M+H)+
(２－(エトキシカルボニル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ボロン酸
中間体Ｉ－１５Ｂ：エチル５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１５Ａ(４.３５ｇ、２１.６３mmol)およびエチル３－ブロモ－２－オキソプロパノエート(３.６３mL、２６.０mmol)をＮＭＰ(７２.１mL)に溶解し、外気中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を２２０ｇカラムで０～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するＩＳＣＯカラムで精製して、位置異性体混合物を得た。反応混合物を２０％ＩＰＡ／８０％ＣＯ２で８５mL／分、１００Bar、４０℃を使用するChiralcel OD-H、３０×２５０mm、５ミクロンカラムのＳＦＣで精製して、中間体Ｉ－１５Ｂ(０.９３６ｇ、３.１７mmol、１４.６６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 295.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１５：
中間体Ｉ－１５Ｂ(０.１００ｇ、０.３３９mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(０.１２９ｇ、０.５０８mmol)、酢酸カリウム(０.０８３ｇ、０.８４７mmol)のジオキサン(３.３９mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングにより５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ付加物(０.０１４ｇ、０.０１７mmol)を加え、混合物を密封し、マイクロ波中１３０℃で３０分加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。反応混合物を方法Ａを使用する分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｉ－１５(０.０２７ｇ、０.１０４mmol、３０.６％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 261.2 (M+H)+
中間体Ｉ－１５Ｂ(０.１００ｇ、０.３３９mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(０.１２９ｇ、０.５０８mmol)、酢酸カリウム(０.０８３ｇ、０.８４７mmol)のジオキサン(３.３９mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングにより５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ付加物(０.０１４ｇ、０.０１７mmol)を加え、混合物を密封し、マイクロ波中１３０℃で３０分加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。反応混合物を方法Ａを使用する分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｉ－１５(０.０２７ｇ、０.１０４mmol、３０.６％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 261.2 (M+H)+
中間体Ｉ－１６
(２－ブロモ－５－メトキシ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体Ｉ－１６Ａ：１－(６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル)チオ尿素
６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－アミン(０.１５０ｇ、１.０８６mmol)のアセトン(１mL)溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(０.１６１mL、１.１９４mmol)を滴下した。反応混合物を室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、テトラヒドロフラン(１mL)に再溶解した。この溶液にナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ)(３.２６mL、１.６２８mmol)を加え、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過した。固体を集めて、中間体Ｉ－１６Ａ(０.１４８ｇ、０.７５０mmol、６９.１％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 6.69 (s, 1H), 6.51-5.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 198.1 (M+H)+
(２－ブロモ－５－メトキシ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体Ｉ－１６Ｂ：５－メトキシ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－アミン
中間体Ｉ－１６Ａ(０.１４６ｇ、０.７４０mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(０.２８９ｇ、０.７４０mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を２４ｇカラムで０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配を使用するＩＳＣＯで精製して、中間体Ｉ－１６Ｂ(０.０３５ｇ、０.１７９mmol、２４.２２％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.53 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.00 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 2.49 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 196.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１６：
臭化銅(II)(０.０６８ｇ、０.３０５mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０３６mL、０.３０５mmol)をＭｅＣＮ(０.７１７mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ－１６Ｂ(０.０３５ｇ、０.１７９mmol)をＭｅＣＮ(１.０７６mL)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１６(０.０３０ｇ、０.１１６mmol、６４.６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.64 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.62 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 359.1 (M+H)+
臭化銅(II)(０.０６８ｇ、０.３０５mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０３６mL、０.３０５mmol)をＭｅＣＮ(０.７１７mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ－１６Ｂ(０.０３５ｇ、０.１７９mmol)をＭｅＣＮ(１.０７６mL)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１６(０.０３０ｇ、０.１１６mmol、６４.６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.64 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.62 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 359.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１７
２－ブロモ－６－フルオロ－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体Ｉ－１７Ａ：Ｎ－((５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル)カルバモチオイル)ベンズアミド
５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－アミン(０.１００ｇ、０.７０４mmol)のアセトン(１mL)溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(０.１０４mL、０.７７４mmol)を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１７Ａ(０.２１５ｇ、０.７０４mmol、１００％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 12.48 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=10.8, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.06 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 306.1 (M+H)+
２－ブロモ－６－フルオロ－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体Ｉ－１７Ｂ：１－(５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル)チオ尿素
中間体Ｉ－１７Ａ(０.２１５ｇ、０.７０４mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ)(２.１１２mL、１.０５６mmol)を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、固体を集めて、中間体Ｉ－１７Ｂ(０.０９ｇ、０.４４７mmol、６３.５％収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 202.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 (br. s., 2H), 7.32 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)
中間体Ｉ－１７Ｃ：６－フルオロ－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－アミン
中間体Ｉ－１７Ｂ(０.０７８ｇ、０.３３８mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(０.１５１ｇ、０.３８８mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を方法Ａを使用する分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｉ－１７Ｃ(０.０２８ｇ、０.１４１mmol、３６.３％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (br. s., 2H), 7.59 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)LC-MS: 方法H, RT = 0.84分, MS (ESI) m/z: 200.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１７：
臭化銅(II)(０.０５５ｇ、０.２４７mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０２９mL、０.２４７mmol)をＭｅＣＮ(０.５８２mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ－１７Ｃ(０.０２９ｇ、０.１４６mmol)をＭｅＣＮ(０.８７３mL)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１７(０.０３５ｇ、０.１３３mmol、９１％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+
臭化銅(II)(０.０５５ｇ、０.２４７mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０２９mL、０.２４７mmol)をＭｅＣＮ(０.５８２mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ－１７Ｃ(０.０２９ｇ、０.１４６mmol)をＭｅＣＮ(０.８７３mL)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１７(０.０３５ｇ、０.１３３mmol、９１％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２０
２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボアルデヒド
中間体Ｉ－２０Ａ：メチル２－アミノ－５－メトキシベンゾエート
２－アミノ－５－メトキシ安息香酸(２５０mg、１.４９６mmol)をＭｅＯＨ(７４７８μL)に溶解した。塩化チオニル(３２７μL、４.４９mmol)を加え、反応混合物を３日加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－２０Ａ(１９０mg、１.０４９mmol、７０.１％)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.43 (br. s., 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.89分, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+
２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボアルデヒド
中間体Ｉ－２０Ｂ：メチル２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート
中間体Ｉ－２０Ａ(１９０mg、１.０４９mmol)をＭｅＣＮ(５２４３μL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(１２０mg、１.５７３mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(４０９mg、１.０４９mmol)を加えた。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体Ｉ－２０Ｂ(１００mg、０.４２mmol、４０％)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.89 (br. s., 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 239.1 (M+H)+
中間体Ｉ－２０Ｃ：メチル２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート
臭化銅(II)(１５９mg、０.７１３mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(８５μL、０.７１３mmol)をＭｅＣＮ(１６７９μL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ－２０Ｂ(１００mg、０.４２０mmol)をＭｅＣＮ(２５１８μL)に溶解し、銅溶液を加えた。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－２０Ｃ(１００.６mg、０.３３３mmol、７９％)を赤色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); LC-MS: 方法H、該化合物はイオン化しなかった。
中間体Ｉ－２０Ｄ：(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体Ｉ－２０Ｃ(９３.５mg、０.３０９mmol)をトルエン(２０６３μL)およびＴＨＦ(１０３２μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ(６８１μL、０.６８１mmol)を加え、反応混合物を環境温度に１時間加温した。１Ｎ ＨＣｌ(１mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体Ｉ－２０Ｄ(２８.１mg、０.１０３mmol、３３％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (t, J=6.5 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 274/276 (M+H)+
中間体Ｉ－２０：
中間体Ｉ－２０Ｄ(１８８.８mg、０.６８９mmol)をＣＨＣｌ３(４５９１μL)に溶解した。二酸化マンガン(３５９mg、４.１３mmol)を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。さらに二酸化マンガン(３５９mg、４.１３mmol)を加え、反応混合物を３日撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体Ｉ－２０(１３６.３mg、０.５０１mmol、７２.７％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.90-10.84 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 3.93 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 272/274 (M+H)+
中間体Ｉ－２０Ｄ(１８８.８mg、０.６８９mmol)をＣＨＣｌ３(４５９１μL)に溶解した。二酸化マンガン(３５９mg、４.１３mmol)を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。さらに二酸化マンガン(３５９mg、４.１３mmol)を加え、反応混合物を３日撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体Ｉ－２０(１３６.３mg、０.５０１mmol、７２.７％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.90-10.84 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 3.93 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 272/274 (M+H)+
中間体Ｉ－２２
４－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
２－ブロモ－４－メトキシアニリン(１０ｇ、４９.５mmol)をＭｅＣＮ(２４７mL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(５.６５ｇ、７４.２mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１９.３ｇ、４９.５mmol)を加えた。２日撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、得られた固体を吸引濾過により集めた。固体を水で洗浄して、中間体Ｉ－２２(１０.７５ｇ、４１.５mmol、８４％収率)を明褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H); LC-MS: 方法H, RT = 0.70分, MS (ESI) m/z: 259/261 (M+H)+
４－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体Ｉ－２５
２－(メトキシメチル)－７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン、Ｄ５
中間体Ｉ－２５Ａ：(５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－イル)メタノール
ＮａＢＨ４(１３５mg、３.５６mmol)およびカルシウムクロライド(１９７mg、１.７７９mmol)をＴＨＦ(５２７０μl)に溶解した。中間体Ｉ－１５Ｂ(５００mg、１.７７９mmol)のＴＨＦ(１３１８μl)溶液を滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄しで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体Ｉ－２５Ａ(０.２６３ｇ、１.０４mmol、５８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.85 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=1.7, 1.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.73 (br. s., 1H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 253.1 (M+H)+
２－(メトキシメチル)－７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン、Ｄ５
中間体Ｉ－２５Ｂ：(５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－イル)メチルメタンスルホネート
中間体Ｉ－２５Ａ(２６２.５mg、１.０３７mmol)およびＴＥＡ(０.４３４mL、３.１１mmol)をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(２１７mg、１.２４５mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－２５Ｂ(０.３４３ｇ、１.０４mmol、１００％)を橙色固体として得た。本物質を、粗製のまま次工程で使用する。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２５Ｃ：５－ブロモ－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン、ｄ５
ＣＤ３ＯＮａを、金属ナトリウム(６０mg、２.５００mmol)をＣＤ３ＯＤ(０.４０５mL、１０mmol)に３０分溶解することにより調製した。中間体Ｉ－２５Ｂ(２０７mg、０.６２５mmol)をＴＨＦ(１２mL)に溶解した。ＣＤ３ＯＮａ(７１.３mg、１.２５０mmol)を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦを除去するために部分的に減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－２５Ｃ(０.１１８ｇ、０.４３２mmol、６９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.01 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 272.1 (M+H)+
中間体Ｉ－２５：
中間体Ｉ－２５Ｃ(１１７.６mg、０.４３２mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１６５mg、０.６４８mmol)および酢酸カリウム(１０６mg、１.０８０mmol)をジオキサン(４３２１μl)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２８.２mg、０.０３５mmol)を加え、反応混合物をさらに１０分脱気した。反応混合物をマイクロ波中、１３０℃で４５分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、濾過した。反応混合物をさらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－２５(０.０９７ｇ、０.３０２mmol、７０％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 238.2 (M+H)+。LC/MSでボロン酸の質量観察。
中間体Ｉ－２５Ｃ(１１７.６mg、０.４３２mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１６５mg、０.６４８mmol)および酢酸カリウム(１０６mg、１.０８０mmol)をジオキサン(４３２１μl)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２８.２mg、０.０３５mmol)を加え、反応混合物をさらに１０分脱気した。反応混合物をマイクロ波中、１３０℃で４５分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、濾過した。反応混合物をさらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－２５(０.０９７ｇ、０.３０２mmol、７０％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 238.2 (M+H)+。LC/MSでボロン酸の質量観察。
中間体Ｉ－２６
(Ｒ)－(２－クロロ－４－メチル－７,８－ジヒドロ－[１,４]ジオキシノ[２’,３’：３,４]ベンゾ[１,２－ｄ]チアゾール－７－イル)メチルアセテート
中間体Ｉ－２６Ａ：(Ｒ)－５－メチル－２－(オキシラン－２－イルメトキシ)ベンズアルデヒド
２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド(５ｇ、３６.７mmol)のＤＭＦ(８０mL)溶液に、(Ｒ)－オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネート(１０.４７ｇ、４０.４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３５.９ｇ、１１０mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分溶出する１２０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－２６Ａ(７ｇ、３６.４mmol、９９％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.50 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=8.6, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=11.1, 3.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.40 (ddt, J=5.6, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=4.7, 4.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); LC-MS: 方法C, RT = 1.59分, MS (ESI) m/z: 193.0 (M+H)+
(Ｒ)－(２－クロロ－４－メチル－７,８－ジヒドロ－[１,４]ジオキシノ[２’,３’：３,４]ベンゾ[１,２－ｄ]チアゾール－７－イル)メチルアセテート
中間体Ｉ－２６Ｂ：(Ｓ)－(７－メチル－２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン－２－イル)メタノール
氷浴で冷却中の撹拌中の中間体Ｉ－２６Ａ(７ｇ、３６.４mmol)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(１２.３６ｇ、５３.７mmol)を加えた。次に、トリフルオロ酢酸(２.８１mL、３６.４mmol)のジクロロメタン(１０mL)を滴下した。氷浴を除き、混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは出発物質が残存していないことを示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応停止させ、続いて１０％チオ硫酸ナトリウム(２０.０mL)、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をＭｅＯＨ(１００mL)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(１５.１０ｇ、１０９mmol)を加えた。混合物を一夜、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、４０分で０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１２０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ－２６Ｂ(４.６５ｇ、２５.８mmol、７０.９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.96-3.76 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.55分, MS (ESI) m/z: 209.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２６Ｃ：(Ｒ)－(７－メチル－２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン－２－イル)メチルアセテート
中間体Ｉ－２６Ｂ(４.６ｇ、２５.５mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、０℃でＴＥＡ(８.８９mL、６３.８mmol)、続いてＤＣＭ中のアセチルクロライド(３１.９mL、３１.９mmol)を滴下した。混合物を０℃で１０分、そして室温で１.０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体Ｉ－２６Ｃ(５.３ｇ、２３.８５mmol、９３％収率)を黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.30 (dd, J=5.1, 4.4 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=11.3, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.4, 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.92分, MS (ESI) m/z: 245.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２６Ｄ：(Ｒ)－(７－メチル－６－ニトロ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン－２－イル)メチルアセテート
氷浴で０℃に冷却した中間体Ｉ－２６Ｃ(４.１５ｇ、１８.６７mmol)の酢酸(４０mL)溶液に、発煙硝酸(４.３６mL、９３mmol)を滴下した。混合物を０℃で１時間、そして室温で３０分撹拌した。ＴＬＣ(ＰＭＡ染色)は反応の完了を示した。これを氷水で反応停止させた。水層を除去し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム(３×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体Ｉ－２６Ｄ(４.６ｇ、１７.２１mmol、９２％収率)を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 3H), 4.09 (dd, J=11.9, 7.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J=0.4 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.90分, MS (ESI) m/z: 290.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２６Ｅ：(Ｒ)－(６－アミノ－７－メチル－２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン－２－イル)メチルアセテート
氷浴で冷却した中間体Ｉ－２６Ｄ(５.３ｇ、１９.８３mmol)のＭｅＯＨ(８０mL)およびＴＨＦ(８０mL溶液に、塩化アンモニウム(１６.９７ｇ、３１７mmol)および亜鉛末(１０.３７ｇ、１５９mmol)を加えた。混合物を０℃で３０分、そして室温で１.０時間撹拌した。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを減圧下除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、室温で３分撹拌した。混合物を湿セライトのパッドで濾過して、不溶物を除去した。濾液を集め、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体Ｉ－２６Ｅ(４.７ｇ、１９.８１mmol、１００％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.63 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.38-4.20 (m, 4H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.35 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 238.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２６Ｆ：(Ｒ)－(２－アミノ－４－メチル－７,８－ジヒドロ－[１,４]ジオキシノ[２’,３’：３,４]ベンゾ[１,２－ｄ]チアゾール－７－イル)メチルアセテート
アセトニトリル(１２０mL)に溶解した中間体Ｉ－２６Ｅ(４.７ｇ、１９.８１mmol)に、チオシアン酸アンモニウム(２.２６２ｇ、２９.７mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(８.１１ｇ、２０.８０mmol)のアセトニトリル(２０mL)溶液を滴下した(５分)。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体Ｉ－２６Ｆ(５.８ｇ、１９.７１mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.73 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.47-4.28 (m, 4H), 4.14 (dd, J=11.3, 6.9 Hz, 1H), 2.45 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 295.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２６：
中間体Ｉ－２６Ｆ(５.８ｇ、１９.７１mmol)の乾燥アセトニトリル(８０mL)懸濁液に、塩化銅(II)(４.５ｇ、３３.５mmol)、続いて亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(４.５６mL、３４.５mmol)を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。アセトニトリルを減圧下除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ(２×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を６０分かけて０％～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する２２０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、、濃縮して、中間体Ｉ－２６(３.９ｇ、１２.４３mmol、６３.１％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.89 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.55-4.28 (m, 4H), 4.18 (dd, J=11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.18分, MS (ESI) m/z: 314.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２６Ｆ(５.８ｇ、１９.７１mmol)の乾燥アセトニトリル(８０mL)懸濁液に、塩化銅(II)(４.５ｇ、３３.５mmol)、続いて亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(４.５６mL、３４.５mmol)を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。アセトニトリルを減圧下除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ(２×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を６０分かけて０％～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する２２０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、、濃縮して、中間体Ｉ－２６(３.９ｇ、１２.４３mmol、６３.１％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.89 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.55-4.28 (m, 4H), 4.18 (dd, J=11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.18分, MS (ESI) m/z: 314.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２７
７－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)－２－メトキシ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－２７Ａ：８－ブロモ－３－メトキシキノキサリン－６－カルボアルデヒド
中間体Ｉ－９Ａ(１ｇ、３.９５mmol)のＣＣｌ４(２０mL)溶液に、ＮＢＳ(１.５４７ｇ、８.６９mmol)および過酸化ベンゾイル(０.１１５ｇ、０.４７４mmol)を加えた。混合物を３時間加熱還流した(９５℃油浴)。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体を得た。粗製生成物をＴＨＦ(１０ml)に溶解し、硝酸銀(６.７１ｇ、３９.５mmol)の水(１０ml)溶液を加えた。混合物を９５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、６０mlの水に注加した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＣＨＣｌ３で３回洗浄した。合わせた濾液をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体Ｉ－２７Ａ(１ｇ、３.７４mmol、９５％収率)を得た。粗製生成物を精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 1.84分, MS(ESI) m/z: 267および269 (M+H)+
７－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)－２－メトキシ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－２７Ｂ：(８－ブロモ－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
ＴＨＦ(１０mL)およびＭｅＯＨ(１０mL)に懸濁した中間体Ｉ－２７Ａ(１.０５５ｇ、３.９５mmol)を、ＮａＢＨ４(０.１４９ｇ、３.９５mmol)で、室温で１５分処理した。反応混合物は透明溶液になった。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応停止させた。室温で１０分撹拌後、これをＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－２７Ｂ(３８０mg、１.４１２mmol、３５.７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (s, 1H), 8.01-7.77 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.13 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.64分, MS(ESI)(m/z) 269および271 (M+H)+
中間体Ｉ－２７Ｃ：５－ブロモ－７－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)－２－メトキシキノキサリン
撹拌中の中間体Ｉ－２７Ｂ(３８０mg、１.４１２mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(３１９mg、２.１１８mmol)およびイミダゾール(１７３mg、２.５４mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに載せ、これをヘキサンで３分、次いで０％～１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ－２７Ｃ(４８０mg、１.２５２mmol、８９％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.74分, MS(ESI)(m/z) 383および385 (M+H)+
中間体Ｉ－２７：
中間体Ｉ－２７Ｃ(１００mg、０.２６１mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(９９mg、０.３９１mmol)、酢酸カリウム(６４.０mg、０.６５２mmol)のジオキサン(２mL)中の混合物をアルゴンで５分脱気し、ジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(１：１)(１０.６５mg、０.０１３mmol)を加えた。混合物を密封し、マイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエンに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２分、次いで５％～７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１８勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体Ｉ－２７(１０５mg、０.２４４mmol、９４％収率)を青白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.45 (s, 12H), 1.00 (s, 9H), 0.16 (s, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.73分, MS(ESI)(m/z) 349 (M+H)+(ボロン酸)
中間体Ｉ－２７Ｃ(１００mg、０.２６１mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(９９mg、０.３９１mmol)、酢酸カリウム(６４.０mg、０.６５２mmol)のジオキサン(２mL)中の混合物をアルゴンで５分脱気し、ジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(１：１)(１０.６５mg、０.０１３mmol)を加えた。混合物を密封し、マイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエンに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２分、次いで５％～７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１８勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体Ｉ－２７(１０５mg、０.２４４mmol、９４％収率)を青白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.45 (s, 12H), 1.00 (s, 9H), 0.16 (s, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.73分, MS(ESI)(m/z) 349 (M+H)+(ボロン酸)
中間体Ｉ－２８
７－クロロ－２－メトキシ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－２８Ａ：２－ブロモ－４－クロロ－６－ニトロアニリン
４－クロロ－２－ニトロアニリン(１０ｇ、５７.９mmol)の酢酸(５０mL)溶液を氷浴で０℃に冷却した。臭素(３.２８mL、６３.７mmol)を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で数回洗浄した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃに再溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(１４.６６ｇ、１００％)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.27 (br s, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS(ESI) m/z: 250.9および252.9 (M+H)+
７－クロロ－２－メトキシ－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－２８Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－ブロモ－４－クロロ－６－ニトロフェニル)－Ｎ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ－２８Ａ(５ｇ、１９.８８mmol)をＴＨＦ(３０mL)に溶解した。ＤＭＡＰ(０.２４３ｇ、１.９８８mmol)、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート(１１.５４mL、４９.７mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１２０ｇシリカゲルカラム)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(８.２ｇ、１８.１mmol、９１％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H); LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS(ESI) m/z: 250.9および252.9 (M+H-2Boc)+
中間体Ｉ－２８Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－ブロモ－４－クロロ－６－ニトロフェニル)カルバメート
中間体Ｉ－２８Ｂ(８.２ｇ、１８.１５mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、ＴＦＡ(２.８０mL、３６.３mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３(水性３０mL)を混合物に加えた。室温で１０分撹拌後、層を分離し、水層をＤＣＭ(３０mL×２)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(６.３２ｇ、１８.０mmol、９９％)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 1H), 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.43 (br s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS(ESI) m/z: 250.9および252.9 (M+H-Boc)+
中間体Ｉ－２８Ｄ：メチル２－((２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体Ｉ－２８Ｃ(６.３２ｇ、１８.０mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１４.６４ｇ、４４.９mmolを加えた。２－ブロモ酢酸メチル(５.５０ｇ、３６.０mmol)を滴下し、混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を１００mLのＥｔＯＡｃおよび５０mLの水で希釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出)で精製して、表題化合物(７.５５ｇ、１７.８mmol、９９％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.92-7.81 (m, 2H), 4.58 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS(ESI) m/z: 366.9および368.9 (M+H-56)+
中間体Ｉ－２８Ｅ：メチル２－((２－ブロモ－４－クロロ－６－ニトロフェニル)アミノ)アセテート・ＴＦＡ塩
中間体Ｉ－２８Ｄ(５.６ｇ、１３.２２mmol)をＤＣＭ(３０mL)に溶解し、ＴＦＡ(１０.１８mL、１３２mmol)で室温で一夜処理した。翌日、溶媒を除去し、粗製生成物を精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS(ESI) m/z: 323.0および324.9 (M+H)+
中間体Ｉ－２８Ｆ：５－ブロモ－７－クロロ－３,４－ジヒドロキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ－２８Ｅ(６.０ｇ、１８.５５mmol)をＭｅＯＨ(６０mL)に溶解し、濃ＨＣｌ(４.６４mL、５５.６mmol)、続いてＳｎＣｌ２(１４.０７ｇ、７４.２mmol)を加えた。反応混合物を６０℃で一夜撹拌した。翌日、室温に冷却後、さらに２当量のＳｎＣｌ２を反応混合物に加えた。２時間、６０℃の後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、白色固体を所望の生成物として得た。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで１５０mLのＥｔＯＡｃおよび３０mLの水に分配した。次に、４Ｍ ＮａＯＨ(水性)を加えて、ｐＨを１２に調節した。固体をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、さらなる生成物を得た。物質を合わせて、５－ブロモ－７－クロロ－３,４－ジヒドロキノキサリン－２(１Ｈ)－オン(３.５５ｇ、１３.５８mmol、７３.２％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.85-6.66 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.82 (d, J=2.0 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS(ESI) m/z: 261.0および263.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２８Ｇ：５－ブロモ－７－クロロキノキサリン－２－オール
撹拌棒を備えた１Ｌ丸底フラスコで、中間体Ｉ－２８Ｆ(３.８４ｇ、１４.７mmol)をＭｅＯＨ(５０mL)に懸濁し、Ｈ２Ｏ２(１５.００mL、１４７mmol、３０％水溶液)、続いて４Ｎ ＮａＯＨ(１１.０１mL、４４.１mmol)を加えた。混合物を室温で５分撹拌し、次いで６０℃で１５分加熱した。加熱を止め、反応混合物を室温で週末の間撹拌した。さらに５mLのＨ２Ｏ２を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残存混合物を氷浴で冷却し、６Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ値を２～３に調節し、続いて２００mLのＥｔＯＡｃを加えた。振盪および分離後、水層をＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、表題化合物を褐色固体として得た(２.５１ｇ、９.７０mmol、６６％)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS(ESI) m/z: 258.9および260.9 (M+H)+
中間体Ｉ－２８Ｈ：５－ブロモ－７－クロロ－２－メトキシキノキサリン
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ－２８Ｇ(１.６０ｇ、６.１７mmol)をＰＯＣｌ３(１０mL、１０７mmol)に懸濁し、混合物を２時間還流した。過剰のＰＯＣｌ３をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を減圧下、３０分乾燥させて、褐色固体を得た。この褐色固体をＭｅＯＨ(３０mL)に懸濁し、無水Ｋ２ＣＯ３(１.７０４ｇ、１２.３３mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌し、次いで２時間還流した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物を１００mlのＥｔＯＡｃに溶解し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体Ｉ－２８Ｈ(１.０２ｇ、３.７３mmol、６０.５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.53 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 0.96分, MS(ESI) m/z: 273.0および275.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２８：
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルで、中間体Ｉ－２８Ｈ(３３０mg、１.２０７mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(４６０mg、１.８１０mmol)、酢酸カリウム(２９６mg、３.０２mmol)を１,４－ジオキサン(１０mL)と混合した。Ｎ２で１０分のバブリングで脱気後、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４９.３mg、０.０６０mmol)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波中１２０℃で６０分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を４０mLのＥｔＯＡｃおよび３０mLの水を加えて希釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(２０mL×２)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカラム、１０分で０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、次いで１０分１００％ＥｔＯＡｃ)で精製して、中間体Ｉ－２８を黄色固体として得た。(２９３mg、７６％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): 8.53 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.45 (s, 12H); LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS(ESI) m/z: 239.1 (M+H-82)+
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルで、中間体Ｉ－２８Ｈ(３３０mg、１.２０７mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(４６０mg、１.８１０mmol)、酢酸カリウム(２９６mg、３.０２mmol)を１,４－ジオキサン(１０mL)と混合した。Ｎ２で１０分のバブリングで脱気後、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４９.３mg、０.０６０mmol)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波中１２０℃で６０分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を４０mLのＥｔＯＡｃおよび３０mLの水を加えて希釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(２０mL×２)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカラム、１０分で０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、次いで１０分１００％ＥｔＯＡｃ)で精製して、中間体Ｉ－２８を黄色固体として得た。(２９３mg、７６％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): 8.53 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.45 (s, 12H); LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS(ESI) m/z: 239.1 (M+H-82)+
中間体Ｉ－２９
７－クロロ－２－(メトキシメチル)－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－２９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－ブロモ－４－クロロ－６－ニトロフェニル)(３－メトキシ－２－オキソプロピル)カルバメート
中間体Ｉ－２８Ｃ(２.０ｇ、５.６９mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、０℃で炭酸セシウム(３.２４ｇ、９.９６mmol)を加えた。褐色溶液を０℃で１０分撹拌し、続いて中間体Ｉ－２Ｂ(１.１４０ｇ、６.８３mmol)のＤＭＦ(５.０mL)を加えた。褐色溶液は黄色になった。混合物を０℃で１５分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカラム、１８分かけて０％～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物(２.０１ｇ、８１％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.95-7.80 (m, 2H), 4.65 (d, J=18.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS(ESI) m/z: 383.0 (M+H-54)+
７－クロロ－２－(メトキシメチル)－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－２９Ｂ：５－ブロモ－７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン
中間体Ｉ－２９Ａ(２.０ｇ、４.５７mmol)の酢酸エチル(１０mL)溶液に、１,４－ジオキサン中のＨＣｌ(１１.４２mL、４５.７mmol)を加え、混合物を室温で２０分撹拌した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。溶媒を減圧下除去し、ＥｔＯＡｃで１回チェイスして、脱保護中間体を黄色油状物として得た。脱保護中間体をＴＨＦ(４０mL)に溶解した。濃ＨＣｌ(水性)(１.１４２mL、１３.７１mmol)、続いてＳｎＣｌ２(３.４７ｇ、１８.２８mmol)を加えた。混合物を４０℃で４.０時間、油浴で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)／水(５０mL)で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、室温で１５分撹拌し、沈殿を湿セライトパッドで濾過して除去した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、８０ｇシリカゲルカートリッジを使用して、２０分かけて０％～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、褐色固体(０.４８ｇ、３６.５％)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.56 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 1.20分, MS(ESI) m/z: 287.1, 289.0 (M+H)+
中間体Ｉ－２９：
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルで、中間体Ｉ－２９Ｂ(４７５mg、１.６５２mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(６２９mg、２.４７８mmol)および酢酸カリウム(４０５mg、４.１３mmol)を１,４－ジオキサン(１０mL)中混合した。Ｎ２で１０分のバブリングで脱気後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(６７.５mg、０.０８３mmol)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波中１２０℃で６０分照射した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体Ｉ－２９(４３２mg、７６％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.24 (s, 12H); LC-MS: 方法J, RT = 1.20分, MS(ESI) m/z: 253.0 (M+H-82)+
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルで、中間体Ｉ－２９Ｂ(４７５mg、１.６５２mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(６２９mg、２.４７８mmol)および酢酸カリウム(４０５mg、４.１３mmol)を１,４－ジオキサン(１０mL)中混合した。Ｎ２で１０分のバブリングで脱気後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(６７.５mg、０.０８３mmol)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波中１２０℃で６０分照射した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体Ｉ－２９(４３２mg、７６％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.24 (s, 12H); LC-MS: 方法J, RT = 1.20分, MS(ESI) m/z: 253.0 (M+H-82)+
中間体Ｉ－３０～中間体Ｉ－３４
中間体Ｉ－３０～中間体Ｉ－３４を、中間体Ｉ－２８およびＩ－２９に記載の一般法に従い、合成した。
＊ボロン酸の(Ｍ＋Ｈ)＋
中間体Ｉ－３０～中間体Ｉ－３４を、中間体Ｉ－２８およびＩ－２９に記載の一般法に従い、合成した。
中間体Ｉ－３５
(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)ボロン酸
中間体Ｉ－３５Ａ：４－ブロモ－２－クロロ－６－ニトロアニリン
４－ブロモ－２－ニトロアニリン(１０.８２ｇ、４９.９mmol)およびＮＣＳ(８.３２ｇ、６２.３mmol)のＤＭＦ(１００mL)中の混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、溶液を氷水に注いだ。黄色沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。固体をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、表題化合物(１１.５４ｇ、４５.９mmol、９２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57 (br s, 2H)
(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)ボロン酸
中間体Ｉ－３５Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(４－ブロモ－２－クロロ－６－ニトロフェニル)－Ｎ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]カルバメート
中間体Ｉ－３５Ｂ(１１.７５ｇ、８７％)を、中間体Ｉ－３５Ａ(７.５２ｇ、２９.９mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｂと同様の方法で黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H)
中間体Ｉ－３５Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(４－ブロモ－２－クロロ－６－ニトロフェニル)カルバメート
中間体Ｉ－３５Ｃ(５.２ｇ、１４.８mmol、９８％)を、中間体Ｉ－３５Ｂ(６.８ｇ、１５.０mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｃと同様の方法で褐色蝋状固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H)
中間体Ｉ－３５Ｄ：メチル２－((４－ブロモ－２－クロロ－６－ニトロフェニル)(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
中間体Ｉ－３５Ｄ(５.４ｇ、１２.８mmol、８７％)を、中間体Ｉ－３５Ｃ(５.２ｇ、１４.８mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｄと同様の方法で黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 4.49 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS(ESI) m/z: 323.0および325.0 (M+H-100)+
中間体Ｉ－３５Ｅ：メチル２－((４－ブロモ－２－クロロ－６－ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体Ｉ－３５Ｅ(４.１５ｇ、１２.８mmol、１００％)を、中間体Ｉ－３５Ｄ(５.４４ｇ、１２.８mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｅと同様の方法で褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.0分, MS(ESI) m/z: 323.1および325.0 (M+H)+
中間体Ｉ－３５Ｆ：７－ブロモ－５－クロロ－３,４－ジヒドロキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体Ｉ－３５Ｆ(３.０２ｇ、１１.５５mmol、７３％)を、中間体Ｉ－３５Ｅ(５.１ｇ、１５.８mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｆと同様の方法で白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.82 (d, J=1.8 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.84分, MS(ESI) m/z: 261.0および263.0 (M+H)+
中間体Ｉ－３５Ｇ：７－ブロモ－５－クロロキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体Ｉ－３５Ｇ(３.４０ｇ、１３.１０mmol、７０％)を、中間体Ｉ－３５Ｆ(４.８５ｇ、１８.５mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｇと同様の方法で灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS(ESI) m/z: 259.1および261.1 (M+H)+
中間体Ｉ－３５Ｈ：７－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシキノキサリン
中間体Ｉ－３５Ｈ(２.１３ｇ、７.７９mmol、８６％)を、中間体Ｉ－３５Ｇ(２.３４ｇ、９.０２mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｈと同様の方法で黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS(ESI) m/z: 273.1および275.1 (M+H)+
中間体Ｉ－３５Ｉ：５－クロロ－２－メトキシ－７－ビニルキノキサリン
撹拌棒を備えたバイアルに、中間体Ｉ－３５Ｈ(０.７ｇ、２.５６mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(０.３７７ｇ、２.８２mmol)、炭酸セシウム(１.６６８ｇ、５.１２mmol)、(ｓ)－２,２’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１,１’－ビナフタレン(０.１５９ｇ、０.２５６mmol)およびジアセトキシパラジウム(０.０２９ｇ、０.１２８mmol)を加えた。３回真空適用およびＮ２再充填後、ＤＭＦ(１０mL)を加え、Ｎ２を、１０分溶液を通してバブリングした。バイアルを密封し、室温で１０分撹拌し、次いで８０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を６０mLのＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１２分、次いで５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを６分、４０ｇシリカゲルカラム)で精製して、表題化合物(４７０mg、２.１３０mmol、８３％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.48 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS(ESI) m/z: 221.1
中間体Ｉ－３５Ｊ：８－クロロ－３－メトキシキノキサリン－６－カルボアルデヒド
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ－３５Ｉ(４７０mg、２.１３０mmol)をＴＨＦ(２０mL)／水(６mL)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(１３６７mg、６.３９mmol)および四酸化オスミウム(４重量％水溶液)(０.２７１mL、０.０４３mmol)で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、反応混合物を４０mLのＥｔＯＡｃおよび２０mLの水を加えて希釈した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(水溶液、３×)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、表題化合物(４５７mg、２.０５３mmol、９６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS(ESI) m/z: 223.2
中間体Ｉ－３５Ｋ：(８－クロロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ－３５Ｊ(４２１mg、１.８９mmol)をトルエン(１０mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８８２mg、４.１６mmol)と混合した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物を３０mLのＥｔＯＡｃおよび２０mLの水に溶解した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、表題化合物(０.４１５ｇ、１.８４７mmol、９８％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.94 (br s, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS(ESI) m/z: 225.2
中間体Ｉ－３５：
マイクロ波チューブにＰｄ２(ｄｂａ)３(４８.９mg、０.０５３mmol)、Ｘ－Ｐｈｏｓ(１０２mg、０.２１４mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(８１４mg、３.２１mmol)および酢酸カリウム(３１５mg、３.２１mmol)を入れた。チューブを蓋し、次いで３回排気および戻し充填した。中間体Ｉ－３５Ｋ(２４０mg、１.０６８mmol)の１,４－ジオキサン(１０mL)溶液をシリンジから加え、続いてＮ２で１０分反応混合物をフラッシュした。反応混合物をマイクロ波リアクターで１１０℃で３０分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、中間体Ｉ－３５(１２１mg、０.５１７mmol、４８.４％収率)を灰色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS(ESI) m/z: 235.2
マイクロ波チューブにＰｄ２(ｄｂａ)３(４８.９mg、０.０５３mmol)、Ｘ－Ｐｈｏｓ(１０２mg、０.２１４mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(８１４mg、３.２１mmol)および酢酸カリウム(３１５mg、３.２１mmol)を入れた。チューブを蓋し、次いで３回排気および戻し充填した。中間体Ｉ－３５Ｋ(２４０mg、１.０６８mmol)の１,４－ジオキサン(１０mL)溶液をシリンジから加え、続いてＮ２で１０分反応混合物をフラッシュした。反応混合物をマイクロ波リアクターで１１０℃で３０分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、中間体Ｉ－３５(１２１mg、０.５１７mmol、４８.４％収率)を灰色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS(ESI) m/z: 235.2
中間体Ｉ－３６
２－メトキシ－６,７－ジメチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－３６Ａ：２－ブロモ－３,４－ジメチル－６－ニトロアニリン
市販４,５－ジメチル－２－ニトロアニリン(５.７６ｇから、３４.７mmol)、中間体Ｉ－３６Ａを、中間体Ｉ－２８Ａと同じ方法で、黄色固体として得た(７.７８ｇ、３１.７ｇ、１１４％)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.11 (br s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS(ESI) m/z: 245.1および247.0 (M+H)+
２－メトキシ－６,７－ジメチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－３６Ｂ：ｔ－ブチルＮ－(２－ブロモ－３,４－ジメチル－６－ニトロフェニル)－Ｎ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]カルバメート
中間体Ｉ－３６Ｂ(９.２ｇ、１９.２mmol、６５.１％)を、中間体Ｉ－３６Ａ(７.７８ｇ、２０.６６mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｂと同様の方法で黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (s, 18H); LC-MS: 方法J, RT = 1.03分, MS(ESI) m/z: 445.1および447.0 (M+H)+
中間体Ｉ－３６Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－ブロモ－３,４－ジメチル－６－ニトロフェニル)カルバメート
中間体Ｉ－３６Ｃ(６.６ｇ、１９.１mmol、９３％)を、中間体Ｉ－３６Ｂ(９.２ｇ、１.３０mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｃと同様の方法で黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.50-1.22 (m, 9H); LC-MS: 方法J, RT = 0.88分, MS(ESI) m/z: 245.0および247.0 (M+H-100)+
中間体Ｉ－３６Ｄ：メチル２－((２－ブロモ－３,４－ジメチル－６－ニトロフェニル)(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
中間体Ｉ－３６Ｄ(３.２１ｇ、７.６９mmol、８７％)を、中間体Ｉ－３６Ｃ(３.０５ｇ、８.８４mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｄと同じ方法で、橙色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS(ESI) m/z: 317.0および319.1 (M+H-100)+
中間体Ｉ－３６Ｅ：メチル２－((２－ブロモ－３,４－ジメチル－６－ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体Ｉ－３６Ｅ(２.４３ｇ、７.６７mmol、１００％)を、中間体Ｉ－３６Ｄ(３.２ｇ、７.６７mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｅと同様の方法で褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS(ESI) m/z: 317.0および319.0 (M+H)+
中間体Ｉ－３６Ｆ：５－ブロモ－６,７－ジメチル－３,４－ジヒドロキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体Ｉ－３６Ｆ(１.６９ｇ、６.６２mmol、８６％)を、中間体Ｉ－３６Ｅ(２.４３ｇ、７.６７mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｆと同様の方法で白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS(ESI) m/z: 255.1および257.0 (M+H)+
中間体Ｉ－３６Ｇ：５－ブロモ－６,７－ジメチルキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体Ｉ－３６Ｇ(１.１２ｇ、４.４３mmol、８６％)を、中間体Ｉ－３６Ｆ(１.２６ｇ、４.９４mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｇと同様の方法で白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.03分, MS(ESI) m/z: 253.0および255.1 (M+H)+
中間体Ｉ－３６Ｈ：５－ブロモ－２－メトキシ－６,７－ジメチルキノキサリン
中間体Ｉ－３６Ｈ(０.７９ｇ、２.９７mmol、６７.２％)を、中間体Ｉ－３６Ｇ(１.１２ｇ、４.４３mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｈと同様の方法で白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS(ESI) m/z: 267.0および268.8 (M+H)+
中間体Ｉ－３６
中間体Ｉ－３６(０.５０ｇ、２.１４mmol、７２.５％)を、中間体Ｉ－３６Ｈ(０.７９ｇ、２.９６mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｉと同様の方法で褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS(ESI) m/z: 232.9 (M+H-82)+
中間体Ｉ－３６(０.５０ｇ、２.１４mmol、７２.５％)を、中間体Ｉ－３６Ｈ(０.７９ｇ、２.９６mmol)から、中間体Ｉ－２８Ｉと同様の方法で褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS(ESI) m/z: 232.9 (M+H-82)+
中間体Ｉ－３７
２－(５－フルオロ－３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール
中間体Ｉ－３７Ａ：４－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－２－ニトロアニリン
４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロアニリン(１.０ｇ、４.２６mmol)、ＮＣＳ(０.７１０ｇ、５.３２mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を、１００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を４０mLのＤＣＭおよび３０mLの水を加えて希釈した。振盪および分離後、水層をＤＣＭ(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空ポンプで乾燥させて、４－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－２－ニトロアニリン(１.２２ｇ、４.５３mmol、１０６％収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.02 (br s, 2H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -109.56 (s, 1F)
２－(５－フルオロ－３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール
中間体Ｉ－３７Ｂ：ｔ－ブチルＮ－(４－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル)－Ｎ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]カルバメート
中間体Ｉ－３７Ａ(１.２２ｇ、４.５３mmol)をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート(１.９７６ｇ、９.０６mmol)と室温で混合し、ＤＭＡＰ(０.０５５ｇ、０.４５３mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物(１.１４１ｇ、２.４２９mmol、５３.７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 18H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -114.28 (s, 1F)
中間体Ｉ－３７Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(４－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル)カルバメート
中間体Ｉ－３７Ｃ(０.８５ｇ、２.３mmol、９５％)を、中間体Ｉ－２８Ｃと同様の方法で、中間体Ｉ－３７Ｂ(９.２ｇ、１.３０mmol)から黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -112.58 (br s, 1F)
中間体Ｉ－３７Ｄ：メチル２－((４－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル)(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
中間体Ｉ－３７Ｄ(０.６８ｇ、１.５５mmol、６８％)を、中間体Ｉ－２８Ｄと同様の方法で、中間体Ｉ－３７Ｃ(０.８５ｇ、２.３０mmol)から無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -114.08 (s, 1F); LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 341.1 および 343.0 (M+H-100)+
中間体Ｉ－３７Ｅ：メチル２－((４－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体Ｉ－３７Ｅ(０.５３ｇ、１.５５mmol、１００％)を、中間体Ｉ－２８Ｅと同様の方法で、中間体Ｉ－３７Ｄ(０.６８ｇ、１.５５mmol)から褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 341.1および343.0 (M+H)+
中間体Ｉ－３７Ｆ：７－ブロモ－５－クロロ－８－フルオロ－３,４－ジヒドロキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体Ｉ－３７Ｆ(０.３４ｇ、１.２２mmol、７９％)を、中間体Ｉ－２８Ｆと同様の方法で、中間体Ｉ－３７Ｅ(０.５３ｇ、１.５５mmol)から黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, アセトン) δ 9.51 (br s, 1H), 7.17 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, アセトン) δ 47.90 (br s, 1F); LC-MS: 方法I, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 279.0および281.1 (M+H)+
中間体Ｉ－３７Ｇ：７－ブロモ－５－クロロ－８－フルオロキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体Ｉ－３７Ｇ(０.３１ｇ、１.１０mmol、９０％)を、中間体Ｉ－２８Ｇと同様の方法で、中間体Ｉ－３７Ｆ(０.３４ｇ、１.２２mmol)から黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 277.0および279.0 (M+H)+
中間体Ｉ－３７Ｈ：７－ブロモ－５－クロロ－８－フルオロ－２－メトキシキノキサリン
中間体Ｉ－３７Ｇ(３０６mg、１.１０３mmol)をＰＯＣｌ３(３mL、３２.２mmol)で処理し、１時間加熱還流した。室温に冷却後、余分のＰＯＣｌ３をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をＨＶＡＣで１時間乾燥させた。物質を無水ＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(５１７mg、３.７４mmol)を加えた。室温で１０分撹拌後、混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。ＭｅＯＨの大部分をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を３０mLのＥｔＯＡｃおよび１５mLのＨ２Ｏに溶解した。分離後、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム(４０ｇシリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製した。溶媒の除去により、７－ブロモ－５－クロロ－８－フルオロ－２－メトキシキノキサリン(８５mg、０.２９２mmol、２６.４％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 1H), 7.82 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -119.01 (s, 1F); LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 291.0および293.1 (M+H)+
中間体Ｉ－３７Ｉ：５－クロロ－８－フルオロ－２－メトキシ－７－ビニルキノキサリン
撹拌棒を備えたバイアルに、中間体Ｉ－３７Ｈ(８３mg、０.２８５mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(３６.２mg、０.２７０mmol)、炭酸セシウム(１８６mg、０.５６９mmol)、(ｓ)－２,２’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１,１’－ビナフタレン(３５.５mg、０.０５７mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(６.３９mg、０.０２８mmol)を加えた。３回真空を適用し、Ｎ２で再充填後、ＤＭＦ(１.０mL)を加え、混合物を、１０分Ｎ２をバブリングすることにより脱気した。バイアルを密封し、反応混合物を室温で１０分撹拌し、次いで１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を２０mLのＥｔＯＡｃを加えて希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒の除去により、粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲルカラム、１０分で０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製した。溶媒の除去により、５－クロロ－８－フルオロ－２－メトキシ－７－ビニルキノキサリン(４３mg、０.１８０mmol、６３.３％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 239.0 (M+H)+
中間体Ｉ－３７Ｊ：８－クロロ－５－フルオロ－３－メトキシキノキサリン－６－カルボアルデヒド
中間体Ｉ－３７Ｉ(４３mg、０.１８０mmol)をＴＨＦ(３mL))／水(１mL)に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム(１１６mg、０.５４１mmol)、続いて四酸化オスミウム(０.０２３mL、３.６０μmol)を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を３０mLのＥｔＯＡｃおよび２０mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を３回飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(水性)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーターでの濃縮により、８－クロロ－５－フルオロ－３－メトキシキノキサリン－６－カルボアルデヒド(３２mg、０.１３３mmol、７３.８％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 241.0 (M+H)+
中間体Ｉ－３７Ｋ：(８－クロロ－５－フルオロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
中間体Ｉ－３７Ｊ(３２mg、０.１３３mmol)をトルエン(１mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６２.０mg、０.２９３mmol)と混合した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物を２０mLのＥｔＯＡｃおよび１０mLの水に溶解した。分離後、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、(８－クロロ－５－フルオロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール(２６mg、０.１０７mmol、８１％収率)を固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 243.0 (M+H)+
中間体Ｉ－３７：
マイクロ波チューブに、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４.９１mg、５.３６μmol)、ＸＰｈｏｓ(１０.２２mg、０.０２１mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(８２mg、０.３２１mmol)および酢酸カリウム(３１.５mg、０.３２１mmol)を仕込んだ。マイクロ波チューブを蓋し、排気し、アルゴンで再充填した(この一連の操作を２回実施した)。中間体Ｉ－３７Ｊ(２６mg、０.１０７mmol)の１,４－ジオキサン(１ml)溶液をシリンジで加え、続いて反応混合物をＮ２で１０分フラッシュした。マイクロ波チューブを密封し、反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を処理した。粗製物中間体Ｉ－３７を精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.65分, MS (ESI) m/z: 253.1 (M+H)+
マイクロ波チューブに、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４.９１mg、５.３６μmol)、ＸＰｈｏｓ(１０.２２mg、０.０２１mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(８２mg、０.３２１mmol)および酢酸カリウム(３１.５mg、０.３２１mmol)を仕込んだ。マイクロ波チューブを蓋し、排気し、アルゴンで再充填した(この一連の操作を２回実施した)。中間体Ｉ－３７Ｊ(２６mg、０.１０７mmol)の１,４－ジオキサン(１ml)溶液をシリンジで加え、続いて反応混合物をＮ２で１０分フラッシュした。マイクロ波チューブを密封し、反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を処理した。粗製物中間体Ｉ－３７を精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.65分, MS (ESI) m/z: 253.1 (M+H)+
中間体Ｉ－３８
３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン－６－カルボニトリル
中間体Ｉ－３８Ａ：８－ブロモ－３－オキソ－１,２,３,４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボニトリル
中間体１－３８Ａを、中間体Ｉ－２８について記載の経路により、４－アミノ－３－ニトロベンゾニトリルから合成した。LC-MS: 方法I, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 252.0および253.9 (M+H)+
３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン－６－カルボニトリル
中間体Ｉ－３８Ｂ：８－ブロモ－３－オキソ－３,４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボニトリル
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ－３８Ａ(３９４mg、１.５６３mmol)をＤＭＦ(１０mL)に懸濁し、二酸化マンガン(１３５９mg、１５.６３mmol)を加えた。混合物を室温で６０分撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の残存を示した。さらに１０当量の二酸化マンガン(１３５９mg、１５.６３mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、固体を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空下で乾燥させて、表題化合物(１００mg、０.４００mmol、２５.６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 2.42分, MS (ESI) m/z: 248.0および250.0 (M+H)+
中間体Ｉ－３８：
中間体Ｉ－３８を、中間体Ｉ－２８について記載の経路により、中間体Ｉ－３８Ｂから二工程で合成した。LC-MS: 方法A, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 230.1 (M+H)+のボロン酸
中間体Ｉ－３８を、中間体Ｉ－２８について記載の経路により、中間体Ｉ－３８Ｂから二工程で合成した。LC-MS: 方法A, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 230.1 (M+H)+のボロン酸
中間体Ｉ－３９
エチル２－((２－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
中間体Ｉ－３９を、Ｉ－４９に記載の方法に従い、中間体Ｉ－４０から得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.29 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H; LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 330.0および332.0
エチル２－((２－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
中間体Ｉ－４０
２－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－３(１００mg、０.３８７mmol)をＤＣＭ(３.８７mL)で溶媒和し、０℃に冷却した。三臭化ホウ素(１.０Ｍのヘキサン溶液)(０.４１５mL、０.４１５mmol)をゆっくり滴下した。１時間撹拌後、反応混合物を室温に融解させた。室温になったら、反応混合物を０℃に再冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。得られた混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＩＳＣＯ(１２ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１８分。生成物は１８％で)で精製して、純中間体Ｉ－４０(５４mg、０.２２１mmol、５７.１％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 244.0, 246.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.57 (s, 1H)
２－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－４１
２－ブロモ－４,５－ジフルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－４１Ａ：２,３－ジフルオロ－４－メトキシアニリン
DegussaグレードＰｄ／Ｃ(１.１２５ｇ、１.０５８mmolを、予めアルゴンでパージした２５０mL丸底フラスコに加えた。Ｐｄを数mlのＭｅＯＨで注意深く湿らせ、その後全量の溶媒(４２.３ml)を加えた。フラスコのヘッドスペースを溶媒がわずかに泡立ち始めるまで排気し、次いで３回Ｎ２で戻し充填した。２,３－ジフルオロ－１－メトキシ－４－ニトロベンゼン(２.０ｇ、１０.５８mmol)を黒色懸濁液に加え、Ｈ２ガスのバルーンを付けた。不均一混合物中にＨ２を３０分拡散させ、さらに４時間Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して、中間体Ｉ－４１Ａ(１.６３ｇ、１０.２４mmol、９７％収率)を紫色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 160.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.59 (td, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.49-6.43 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (br. s., 2H)
２－ブロモ－４,５－ジフルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－４１Ｂ：４,５－ジフルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体Ｉ－４１Ａ(１.６３ｇ、１０.２４mmol)のアセトニトリル(５１.２ml)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(１.０１４ｇ、１３.３２mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌し、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(４.３９ｇ、１１.２７mmol)を加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮減量し、ＤＣＭに再溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分。生成物５５％～１００％)で精製して、中間体Ｉ－４１Ｂ(３９８mg、１.８４３mmol、１８％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 217.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.96 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H)
中間体Ｉ－４１：
臭化銅(II)(２８９mg、１.２９５mmol)および中間体Ｉ－４１Ｂ(２８０mg、１.２９５mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液に、亜硝酸ｔ－ブチル(０.２２２mL、１.６８４mmol)を室温で加えた。３０分後、粗製混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(０～２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１９分、４０ｇシリカゲルカートリッジ。生成物１２％～２０％で)で精製して、中間体Ｉ－４１(２７１mg、０.９６８mmol、７４.７％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 280.1, 282.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.11 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)
臭化銅(II)(２８９mg、１.２９５mmol)および中間体Ｉ－４１Ｂ(２８０mg、１.２９５mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液に、亜硝酸ｔ－ブチル(０.２２２mL、１.６８４mmol)を室温で加えた。３０分後、粗製混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(０～２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１９分、４０ｇシリカゲルカートリッジ。生成物１２％～２０％で)で精製して、中間体Ｉ－４１(２７１mg、０.９６８mmol、７４.７％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 280.1, 282.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.11 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)
中間体Ｉ－４２
２－ブロモ－４,５－ジフルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
ＤＣＭ(２０ml)で溶媒和した中間体Ｉ－４１(２２０mg、０.７８５mmol)の溶液を０℃に冷却した。ＢＢｒ３溶液(１.０Ｍヘキサン)(１.５７１ml、１.５７１mmol)を滴下した。５分後、混合物を室温に昇温解凍させた。さらに１８時間後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ(２０.０mL)で反応停止させ、２０分激しく撹拌して、ボロネート複合体を十分に分解させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－４２(２０８mg、０.７８５mmol、１００％収率)を得て、これを、さらに精製することなく次工程に使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 266.0, 268.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.24 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H)
２－ブロモ－４,５－ジフルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－４３
２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－４３Ａ：２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－１－ニトロベンゼン
０℃の１－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシベンゼン(１.６０６ｇ、１０mmol)の酢酸(５.００ml)溶液に、発煙硝酸(０.９３３ml、２０.００mmol)を加え、続いて硫酸(２.１３２ml、４０.０mmol)を滴下した。３０分後、反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、２回飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、続いて塩水で最終洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２０ｇ、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５分。所望の位置異性体２番目に溶出)で精製して、中間体Ｉ－４３Ａ(１.１０ｇ、５.３５mmol、５３％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z:イオン化は観察されなかった(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=9.4, 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。位置化学を、両位置異性体生成物のＮＭＲ分析により確認した。
２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－４３Ｂ：２－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシアニリン
中間体Ｉ－４３Ａ(１.１０ｇ、５.３５mmol)のＭｅＯＨ(２６.７mL、０.２Ｍ)溶液に、ＮＨ４Ｃｌ(５.７２ｇ、１０７mmol)および亜鉛末(３.５０ｇ、５３.５mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。１４時間後、ＭｅＯＨ溶媒を減圧下除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム(各０.２Ｍ)で希釈し、１時間激しく撹拌し、セライトで濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－４３Ｂ(７１０mg、４.０４mmol、７６％収率)を暗褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程で用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 176.1, 178.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.76 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (br. s, 2H), 3.82 (s, 3H)
中間体Ｉ－４３Ｃ：４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体Ｉ－４３Ｂ(８２０mg、３.７４mmol)のアセトニトリル(１８.７００mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(３７０mg、４.８６mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１４５７mg、３.７４mmol)を加えた。得られた不均一混合物を一夜激しく撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、３０mL 飽和ＮａＨＣＯ３に再溶解した。この懸濁液を激しく撹拌し、濾過した。集めた固体を水で洗浄し、アセトンを使用して、新しいフラスコに移した。この溶液を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－４３Ｃ(８６３mg、３.６７mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程で用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 233.1, 235.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)
中間体Ｉ－４３：
臭化銅(II)(８３５mg、３.７４mmol)および中間体Ｉ－４３Ｃ(８７０mg、３.７４mmol)のアセトニトリル(１８.７００mL)溶液に、亜硝酸ｔ－ブチル(０.６４２mL、４.８６mmol)を室温で加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、続いて１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４、次いで塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(３０分かけて０～２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１２０ｇシリカゲルカートリッジ－生成物１０％で)で精製して、中間体Ｉ－４３(７２３mg、２.２６７mmol、６０.６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 295.9, 297.9, 299.9 (M+H)+.1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)
臭化銅(II)(８３５mg、３.７４mmol)および中間体Ｉ－４３Ｃ(８７０mg、３.７４mmol)のアセトニトリル(１８.７００mL)溶液に、亜硝酸ｔ－ブチル(０.６４２mL、４.８６mmol)を室温で加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、続いて１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４、次いで塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(３０分かけて０～２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１２０ｇシリカゲルカートリッジ－生成物１０％で)で精製して、中間体Ｉ－４３(７２３mg、２.２６７mmol、６０.６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 295.9, 297.9, 299.9 (M+H)+.1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)
中間体Ｉ－４４
２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－４３(７２mg、０.２４３mmol)のトルエン(２４２８μl)溶液に、ＡｌＣｌ３(９７mg、０.７２８mmol)を加え、混合物を加熱還流した。２時間後、溶液を室温に冷却し、得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌ、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－４４(３８mg、０.１３５mmol、５５.４％収率)を褐色固体として得た。単離した物質を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 281.9, 284.0, 285.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H)
２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－４５
２－ブロモ－５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－４５Ａ：１－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロベンゼン
１－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルベンゼン(１ｇ、５.７３mmol)の酢酸(２.８６ml)溶液を０℃に冷却した。この冷溶液に、発煙硝酸(０.５３５ml、１１.４５mmol)、続いて硫酸(１.２２１ml、２２.９１mmol)を滴下した。３０分後、反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４で洗浄し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－４５Ａ(１.２６ｇ、５.１６mmol、９０％収率)を暗橙色油状物として得た。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z:観察されなかった(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J=2.4 Hz, 3H), 2.50 (d, J=2.9 Hz, 3H)
２－ブロモ－５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－４５Ｂ：５－クロロ－３－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルアニリン
中間体Ｉ－４５Ａ(１.２６ｇ、５.７４mmol)を含む２５０mL丸底フラスコを排気し、Ｎ２で戻し充填した。DegussaグレードＰｄ／Ｃ(０.６１１ｇ、０.５７４mmol)を橙色油状物に加えた。この混合物を数mLのＭｅＯＨで注意深く湿らせ、全溶媒体積(２８.７ml)を加えた。フラスコのヘッドスペースを、溶媒がわずかに泡立ち始めるまで排気し、Ｎ２で戻し充填した。水素ガスバルーンを付け、混合物にＨ２を通気針を介して約１５分間通気した。ベントを除き、反応混合物をＨ２雰囲気下、一夜激しく撹拌した。１４時間後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いで、中間体Ｉ－４５Ｂ(８９０mg、５.７４mmol、１００％収率)を黄褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次反応に用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.71分, MS (ESI) m/z: 156.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.18-6.95 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.27 (d, J=2.4 Hz, 3H)
中間体Ｉ－４５Ｃ：５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体Ｉ－４５Ｂ(１.０３ｇ、６.６４mmol)のアセトニトリル(３３.２ml)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(０.６５７ｇ、８.６３mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(２.５９ｇ、６.６４mmol)を加えた。得られた混合物を４時間激しく撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－４５Ｃ(９２０mg、４.３３mmol、６５.３％収率)を得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.84分, MS (ESI) m/z: 213.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (br. s., 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.33 (d, J=2.2 Hz, 3H)
中間体Ｉ－４５：
中間体Ｉ－４５Ｃ(９２０mg、４.３３mmol)のアセトニトリル(４３.３ml)中の不均一溶液に、臭化銅(II)(０.９６８ｇ、４.３３mmol)、続いて亜硝酸ｔ－ブチル(０.７４５ml、５.６４mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２０ｇ、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５分。生成物は４％で)で精製して、中間体Ｉ－４５(７５０mg、２.７２mmol、６２.７％収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 276.0, 278.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.61 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 3H)
中間体Ｉ－４５Ｃ(９２０mg、４.３３mmol)のアセトニトリル(４３.３ml)中の不均一溶液に、臭化銅(II)(０.９６８ｇ、４.３３mmol)、続いて亜硝酸ｔ－ブチル(０.７４５ml、５.６４mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２０ｇ、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５分。生成物は４％で)で精製して、中間体Ｉ－４５(７５０mg、２.７２mmol、６２.７％収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 276.0, 278.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.61 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 3H)
中間体Ｉ－４６
２－ブロモ－５－フルオロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－４５(１５５mg、０.５６１mmol)のトルエン(２８０７μl)溶液に、ＡｌＣｌ３(２２５mg、１.６８４mmol)を加えた。混合物を９０℃で３０分加熱し、室温に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで２回、続いて塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－４６(１２３mg、０.３９９mmol、７１.１％収率)を褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 262.0, 264.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.23 (dd, J=7.9, 0.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 3H)
２－ブロモ－５－フルオロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－４７
２－ブロモ－６－メトキシ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－４７Ａ：４－メトキシ－２,３－ジメチルアニリン
１－メトキシ－２,３－ジメチル－４－ニトロベンゼン(１ｇ、５.５２mmol)を含む２５０mL丸底フラスコを排気し、Ｎ２で戻し充填した。フラスコにDegussaグレードＰｄ／Ｃ(０.５８７ｇ、０.５５２mmol)を仕込んだ。この混合物を数mlのＭｅＯＨで注意深く湿らせ、全溶媒体積(２７.６ml)を加えた。フラスコのヘッドスペースを、溶媒がわずかに泡立ち始めるまで排気し、Ｎ２で戻し充填した。水素ガスバルーンを付け、混合物にＨ２をベントニードルを介して約１５分通気した。通気針を除き、反応混合物をＨ２雰囲気下、一夜激しく撹拌した。１４時間後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、中間体Ｉ－４７Ｂ(８２０mg、５.４２mmol、９８％収率)を暗褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.71分, MS (ESI) m/z: 152.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.66-6.47 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
２－ブロモ－６－メトキシ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－４７Ｂ：６－メトキシ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体Ｉ－４７Ａ(１００mg、０.６６１mmol)のアセトニトリル(１８.７００mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(３７０mg、４.８６mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１４５７mg、３.７４mmol)を加えた。２時間激しく撹拌後、反応混合物を濃縮し、５mL 飽和ＮａＨＣＯ３に再溶解した。この懸濁液を激しく撹拌し、濾過した。集めた固体を水で洗浄し、アセトンを使用して、新しいフラスコに移した。この溶液を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－４７Ｂ(１３６mg、０.６５４mmol、９９％収率)を黄褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 209.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.03 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
中間体Ｉ－４７：
粗製中間体Ｉ－４７Ｂ(１３６mg、０.６５mmol)のアセトニトリル(６６００μl)中の不均一溶液に、臭化銅(II)(１４５mg、０.６５mmol)、続いて亜硝酸ｔ－ブチル(１１３μl、０.８５８mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(２４ｇ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５分。生成物は５％で)で精製して、中間体Ｉ－４７(４５mg、０.１６５mmol、２５.０５％収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 272.1, 274.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.05 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
粗製中間体Ｉ－４７Ｂ(１３６mg、０.６５mmol)のアセトニトリル(６６００μl)中の不均一溶液に、臭化銅(II)(１４５mg、０.６５mmol)、続いて亜硝酸ｔ－ブチル(１１３μl、０.８５８mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(２４ｇ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５分。生成物は５％で)で精製して、中間体Ｉ－４７(４５mg、０.１６５mmol、２５.０５％収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 272.1, 274.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.05 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
中間体Ｉ－４８
２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－４７(６００mg、２.２０５mmol)のトルエン(２２.０００mL)溶液に、ＡｌＣｌ３(５８８mg、４.４１mmol)を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、２２mLの１Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で１時間激しく撹拌した。溶液を濾過して、混合物から析出した灰白色固体を集めた。これらの固体を水で洗浄し、トルエンに再溶解し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－４８(３５０mg、２.２０５mmol、６１.５％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 258.0, 260.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.06 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－４９
メチル２－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
ＤＭＦ(９２９７μl)で溶媒和したＩ－４８(２４０mg、０.９３０mmol)溶液に、２－ブロモ酢酸メチル(１３２μl、１.３９５mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(２５７mg、１.８５９mmol)を加えた。得られた混合物を室温で３０分激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(４０ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１９分。生成物は１５％で)で精製して、中間体Ｉ－４９(２６８mg、０.８１２mmol、８７％収率)を淡紅色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 333.0, 332.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.96 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
メチル２－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
中間体Ｉ－５０
メチル２－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパノエート(ラセミ体)
ＤＭＦ(１１６２μl)で溶媒和したＩ－４８(３０mg、０.１１６mmol)溶液に、２－ブロモプロパン酸メチル(３８.９μl、０.３４９mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(４８.２mg、０.３４９mmol)を加えた。混合物を１.５時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分。生成物は１５％で)で精製して、中間体Ｉ－５０(ｒａｃ)(３７mg、０.１０７mmol、９２％収率)を淡紅色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 344.1, 346.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.93 (s, 1H), 4.76 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3H)
メチル２－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパノエート(ラセミ体)
中間体Ｉ－５１
２－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
中間体Ｉ－４９(１７０mg、０.５１５mmol)のトルエン(３４３２μl)およびＴＨＦ(１７１６μl)溶液を、Ｎ２雰囲気下－７８℃に冷却した。この冷溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ(１Ｍトルエン溶液)(１.１３mL、１.１３mmol)を滴下した。５分撹拌後、反応混合物を室温に昇温解凍させた。この溶液が室温に達したら、５mLの１Ｍ ＨＣｌを加えた。得られたスラリーを１時間激しく撹拌して、アルミネート複合体を完全に分解させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＩＳＣＯ(４０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１９分。生成物は４７％で)で精製して、２－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール(１５６mg、０.５１６mmol、１００％収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 302.1, 304.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (t, J=6.3 Hz, 1H)
２－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
中間体Ｉ－５２
メチル２－((２－ブロモ－５－フルオロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
ＤＭＦ(３４０５μl)で溶媒和したＩ－４６(１０５mg、０.３４１mmol)溶液に、２－ブロモ酢酸メチル(４８.４μl、０.５１１mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(９４mg、０.６８１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ(２４ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０分。生成物は１８％で)で精製して、中間体Ｉ－５２(８１mg、０.２４２mmol、７１％収率)を桃色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 334.0, 336.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 3H)
メチル２－((２－ブロモ－５－フルオロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
中間体Ｉ－５３
２－((２－ブロモ－５－フルオロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
この中間体を、中間体Ｉ－５１に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－５２を反応させて、中間体Ｉ－５３(８２％収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 306.0, 308.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 4.02 (dt, J=6.2, 4.5 Hz, 2H), 2.61 (d, J=2.4 Hz, 3H), 2.08 (t, J=6.4 Hz, 1H)
２－((２－ブロモ－５－フルオロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
中間体Ｉ－５４
(２－ブロモ－６－メトキシ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体Ｉ－５４Ａ：メチル３－メトキシ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート
この中間体を、中間体Ｉ－４３Ａに準ずる方法で製造した。すなわち、メチル３－メトキシ－２－メチルベンゾエートを反応させて、中間体Ｉ－５４Ａ(５６％収率)を、反応混合物から単離される主位置異性体として得た(シリカゲルで２番目に溶出)。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z:観察されなかった(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)
(２－ブロモ－６－メトキシ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体Ｉ－５４Ｂ：メチル６－アミノ－３－メトキシ－２－メチルベンゾエート
この中間体を、中間体Ｉ－４７Ａに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－５４Ａを反応させて、中間体Ｉ－５４Ｂ(１００％収率)を褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.60分, MS (ESI) m/z: 196.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 4.38 (br. s., 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
中間体Ｉ－５４Ｃ：メチル２－アミノ－６－メトキシ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート
この中間体を、中間体Ｉ－４７Ｂに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－５４Ｂを反応させて、中間体Ｉ－５４Ｃ(６０％収率)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.66分, MS (ESI) m/z: 252.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.29 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
中間体Ｉ－５４Ｄ：メチル２－ブロモ－６－メトキシ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート
この中間体を、中間体Ｉ－４７に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－５４Ｃを反応させて、中間体Ｉ－５４Ｄ(７０％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 315.7, 317.7 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
中間体Ｉ－５４：
中間体Ｉ－５４Ｄ(３９０mg、１.２３４mmol)のトルエン(８２２３μl)およびＴＨＦ(４１１２μl)溶液を、Ｎ２雰囲気下－７８℃に冷却した。この冷溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ(１Ｍトルエン溶液)(２７１４μl、２.７１mmol)を滴下した。５分撹拌後、混合物を室温に昇温解凍させた。室温になったら、１２mL １Ｍ ＨＣｌで反応停止させ、３０分激しく撹拌して、あらゆるアルミネート複合体を完全に分解させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＩＳＣＯ(８０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３分。ＳＭピーク２０％で取得、生成物ピーク)で精製して、中間体Ｉ－５４(２１３mg、０.７３９mmol、５９.９％収率)を白色粉末として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 287.8, 289.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.14 (s, 1H), 5.14 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)
中間体Ｉ－５４Ｄ(３９０mg、１.２３４mmol)のトルエン(８２２３μl)およびＴＨＦ(４１１２μl)溶液を、Ｎ２雰囲気下－７８℃に冷却した。この冷溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ(１Ｍトルエン溶液)(２７１４μl、２.７１mmol)を滴下した。５分撹拌後、混合物を室温に昇温解凍させた。室温になったら、１２mL １Ｍ ＨＣｌで反応停止させ、３０分激しく撹拌して、あらゆるアルミネート複合体を完全に分解させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＩＳＣＯ(８０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３分。ＳＭピーク２０％で取得、生成物ピーク)で精製して、中間体Ｉ－５４(２１３mg、０.７３９mmol、５９.９％収率)を白色粉末として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 287.8, 289.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.14 (s, 1H), 5.14 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)
中間体Ｉ－５５
２－ブロモ－６－メトキシ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボアルデヒド
中間体Ｉ－５４(８０mg、０.２７８mmol)のＤＣＥ(２７７６μl)溶液に、酸化マンガン(IV)(２４１mg、２.７８mmol)を加えた。溶液を、Ｎ２雰囲気下、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－５５(６１mg、０.２１３mmol、７７％収率)を灰白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 285.7, 287.7 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.12 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
２－ブロモ－６－メトキシ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボアルデヒド
中間体Ｉ－５６
２－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－５６Ａ：２－クロロ－４－メトキシ－３－メチル－１－ニトロベンゼン
この中間体を、中間体Ｉ－４３Ａに準ずる方法で製造した。すなわち、１－クロロ－３－メトキシ－２－メチルベンゼンを反応させて、中間体Ｉ－５６Ａ(５２％収率)を、反応混合物から単離される主位置異性体として得た(シリカゲルで２番目に溶出)。LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z:観察されなかった(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
２－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－５６Ｂ：２－クロロ－４－メトキシ－３－メチルアニリン
この中間体を、中間体Ｉ－４３Ｂに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－５６Ａを反応させて、中間体Ｉ－５６Ｂ(４２％収率)を紫色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.91分, MS (ESI) m/z: 172.1, 174.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.68-6.58 (m, 2H), 3.77 (br. s., 2H), 3.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
中間体Ｉ－５６Ｃ：４－クロロ－６－メトキシ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
この中間体を、中間体Ｉ－４３Ｃに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－５６Ｂを反応させて、中間体Ｉ－５６Ｃ(８１％収率)を紫色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 229.1, 231.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
中間体Ｉ－５６：
この中間体を、中間体Ｉ－４３に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－５６Ｃを反応させて、中間体Ｉ－５６(５１％収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 292.0, 294.0, 295.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
この中間体を、中間体Ｉ－４３に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－５６Ｃを反応させて、中間体Ｉ－５６(５１％収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 292.0, 294.0, 295.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
中間体Ｉ－５７
メチル２－((２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
中間体Ｉ－５７Ａ：２－アミノ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール・臭化水素酸塩
中間体Ｉ－４３Ｃ(１００mg、０.４３０mmol)の酢酸(２mL)およびＨＢｒ(４８％水溶液)(２mL、１７.６８mmol)中の懸濁液を１２５℃に加熱した。３時間加熱後、混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－５７Ａ(１１６mg、０.３８７mmol、９０％収率)をそのＨＢｒ塩として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 218.9, 220.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H)
メチル２－((２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
中間体Ｉ－５７Ｂ：メチル２－((２－アミノ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
中間体Ｉ－５７Ａ(１２９mg、０.４３１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(６３１mg、１.９３８mmol)、続いてブロモ酢酸メチル(０.０４４mL、０.４７４mmol)を加えた。反応混合物を３０分激しく撹拌し、ＡｃＯＨ(０.２４７mL、４.３１mmol)、続いて５mL 脱イオン水で反応停止させた。この溶液をＤＣＭで希釈し、３回抽出した。有機相を濃縮し、粗製残留物をＩＳＣＯ(４０ｇ、０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１７分。生成物は５％で)で精製して、中間体Ｉ－５７Ｂ(１３５mg、０.４１８mmol、９７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 290.8, 292.7 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)
中間体Ｉ－５７Ｃ：メチル２－((２－アミノ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
この中間体を、中間体Ｉ－４３に準ずる方法で製造した。従って、中間体Ｉ－５７Ｂを反応させて、中間体Ｉ－５７Ｃ(５７％収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 353.9, 356.0, 357.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.25 (d, 1H-CDCl3下に埋没), 4.77 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)
中間体Ｉ－５８
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)酢酸：
中間体Ｉ－５７(８８mg、０.２４８mmol)のＴＨＦ(３.５mL)および水(１.０mL)中の混合物に、ＬｉＯＨ一水和物(５１.２mg、１.２４１mmol)を加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機相を濃縮して、中間体Ｉ－５８(８８mg、０.２５８mmol、１０４％収率)をベージュ色固体として得た。この物質をさらに精製することなく後続工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 340.0, 342.0, 344.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H)
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)酢酸：
中間体Ｉ－５９
２－((２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
この中間体を、中間体Ｉ－５１に準ずる方法で製造した。中間体Ｉ－５７を反応させて、中間体Ｉ－５９(７７％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 326.0, 327.9, 329.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 2H)
２－((２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
中間体Ｉ－６０
２－ブロモ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体２７７Ｂ(５０２mg、１.９１５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液を０℃に冷却した。この混合物にＢＢｒ３(１Ｍのヘキサン溶液)(５.７５mL、５.７５mmol)を５分かけてゆっくり加えた。これを加えた後、反応混合物を室温で一夜解凍させた。１６時間後、反応混合物を氷に注加した。混合物を３０mLのＥｔＯＡｃで希釈し、１０分激しく撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－６０(４６８mg、１.８８７mmol、９８％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z: 248.0, 249.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -135.05 (s, 1F)
２－ブロモ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－６１
２－((２－ブロモ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
中間体Ｉ－６１Ａ：メチル２－((２－ブロモ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
この中間体を、中間体Ｉ－５２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－６０を反応させて、中間体Ｉ－６１Ａ(９６％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 320.1, 322.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)
２－((２－ブロモ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
中間体Ｉ－６１：
この中間体を、中間体Ｉ－５１に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－６１Ａを反応させて、中間体Ｉ－６１(９８％収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 292.1, 294.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.04 (dt, J=6.2, 4.5 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H)
この中間体を、中間体Ｉ－５１に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－６１Ａを反応させて、中間体Ｉ－６１(９８％収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 292.1, 294.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.04 (dt, J=6.2, 4.5 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H)
中間体Ｉ－６２
２－((２－ブロモ－５－フルオロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート
中間体Ｉ－５３(２２mg、０.０７２mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６５mL、０.３７０mmol)、続いてホスゲン溶液(トルエン中１５重量％)(０.２５３mL、０.３５９mmol)を室温で加えた。２時間撹拌後、粗製クロロホルメート中間体を濃縮して、過剰のホスゲンを除去し、ＴＨＦ(１mL)に再溶解した。さらなるバッチのＤＩＥＡ(０.０６５mL、０.３７０mmol)、続いて６－フルオロピリジン－３－アミン(２４.９０mg、０.２２２mmol)を加えた。１５分後、粗製反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分。生成物は３５％で)で精製して、中間体Ｉ－６２(２８mg、０.０７０mmol、９５％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 443.1, 445.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 9.10 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 1H), 8.02-7.91 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 2H), 2.44 (dd, J=3.6, 2.5 Hz, 3H)
２－((２－ブロモ－５－フルオロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート
中間体Ｉ－６３
２－((２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート
この中間体を、中間体Ｉ－６２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－５９を反応させて、中間体Ｉ－６３(９０％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 464.0, 466.0, 468.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 9.22 (br. s., 1H), 8.19 (br. s., 1H), 8.12-8.02 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 2H)
２－((２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート
中間体Ｉ－６４
５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－６４Ａ：２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
マイクロ波バイアルに、中間体Ｉ－１(１０６mg、０.３１４mmol)、中間体Ｉ－６０ (６５mg、０.２６２mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１７.１２mg、０.０２１mmol)を仕込んだ。トルエン(１６３８μl)、ＥｔＯＨ(５４６μl)および２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(１９７μl、０.３９３mmol)の溶媒混合物を加え、得られた溶液にアルゴンを１０分通気し、密封し、マイクロ波中１３０℃で３０分、加熱した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(２４ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分。生成物は３５％で)で精製して、中間体Ｉ－６４Ａ(９５mg、０.２５２mmol、９６％収率)を暗黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 378.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)
５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－６４：
中間体Ｉ－６４Ａ(２０mg、０.０５３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＭｅＯＨ中の０.５Ｍ ＮａＯＭｅ溶液(０.５３０mL、０.２６５mmol)を加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機相を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－６４(１８mg、０.０５３mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.95 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
中間体Ｉ－６４Ａ(２０mg、０.０５３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＭｅＯＨ中の０.５Ｍ ＮａＯＭｅ溶液(０.５３０mL、０.２６５mmol)を加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機相を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－６４(１８mg、０.０５３mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.95 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
中間体Ｉ－６５
４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－６５Ａ：４－クロロ－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
この中間体を、中間体Ｉ－６４Ａに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－４４と反応させて、中間体Ｉ－６５Ａ(８１％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 412.0, 414.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94-9.01 (m, 1H), 8.69-8.78 (m, 1H), 7.72-8.10 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)
４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体Ｉ－６５：
この中間体を、中間体Ｉ－６４に準ずる方法で製造した。従って、中間体Ｉ－６５Ａを反応させて、中間体Ｉ－６５(１００％収率)を暗橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 376.0, 378.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94-9.01 (m, 1H), 8.69-8.78 (m, 1H), 7.72-8.10 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)
この中間体を、中間体Ｉ－６４に準ずる方法で製造した。従って、中間体Ｉ－６５Ａを反応させて、中間体Ｉ－６５(１００％収率)を暗橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 376.0, 378.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94-9.01 (m, 1H), 8.69-8.78 (m, 1H), 7.72-8.10 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)
中間体Ｉ－６６
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
中間体Ｉ－６６Ａ：２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
この中間体を、中間体Ｉ－６４Ａに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－１を中間体Ｉ－６１と反応させて、中間体Ｉ－６６Ａ(７５％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 422.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (t, J=6.4 Hz, 1H)
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
中間体Ｉ－６６：
この中間体を、中間体Ｉ－６４に準ずる方法で製造した。中間体Ｉ－６６Ａを反応させて、中間体Ｉ－６６(４３％収率)を暗橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 386.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)
この中間体を、中間体Ｉ－６４に準ずる方法で製造した。中間体Ｉ－６６Ａを反応させて、中間体Ｉ－６６(４３％収率)を暗橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 386.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)
中間体Ｉ－６７
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール
(Ｒ)－２－メチルオキシラン(１mL、１４.２９mmol)に前記中間体Ｉ－６４(３０mg、０.０８８mmol)をそのまま加えた懸濁液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド(５６.７mg、０.１７６mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(３６.４mg、０.２６４mmol)を加えた。反応容器を密封し、６５℃に加熱し、４時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、数滴のＡｃＯＨで反応停止させた。得られた混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分。生成物は３８％で)で精製して、中間体Ｉ－６７(２７mg、０.０６８mmol、７７％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 400.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.16-4.07 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (br. s, 1H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H)
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール
中間体Ｉ－６８
(Ｓ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール
この中間体を、中間体Ｉ－６７に準ずる方法で製造した。中間体Ｉ－６４を(Ｓ)－２－メチルオキシランと反応させて、中間体Ｉ－６８(７３％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 422.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (t, J=6.4 Hz, 1H)
(Ｓ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール
中間体Ｉ－６９
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール
この中間体を、中間体Ｉ－６７に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－６５を(Ｒ)－２－メチルオキシランと反応させて、中間体Ｉ－６９(７４％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 434.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.00 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.10-4.00 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.22 (d, J=5.9 Hz, 3H)
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール
中間体Ｉ－７０
(Ｓ)－２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－１－オール
中間体Ｉ－７０Ａ：(Ｓ)－６－((１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－６４(３０mg、０.０８８mmol)およびトリフェニルホスフィン(９２mg、０.３５２mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を６５℃に加熱した。この混合物に、ＤＩＡＤ(０.０８５mL、０.４３９mmol)と(Ｒ)－１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－オール(８４mg、０.４３９mmol)の混合物のＴＨＦ(１.０mL)溶液を、シリンジポンプから１時間かけて滴下した。加え終わったら、粗製混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分。生成物は７％で)で精製して、中間体Ｉ－７０Ａ(３１mg、０.０６０mmol、６８.７％収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.56分, MS (ESI) m/z: 514.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.52 (sxt, J=5.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=10.7, 5.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)
(Ｓ)－２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－１－オール
中間体Ｉ－７０：
中間体Ｉ－７０Ａ(２０mg、０.０３９mmol)のＴＨＦ(０.８mL)およびメタノール(０.２mL)溶液に、数滴の濃ＨＣｌ(１２.１Ｍ、０.０１６mL、０.１９５mmol)を加えた。５分、室温で撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させた。この溶液をＤＣＭで希釈し、抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－７０(１５mg、０.０３９mmol、１００％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS (ESI) m/z: 400.2 (M+H)+. RT = 1.11分(1分勾配, ACN/水/TFA). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (dt, J=3.5, 1.7 Hz, 8H), 1.30 (d, J=6.1 Hz, 3H)
中間体Ｉ－７０Ａ(２０mg、０.０３９mmol)のＴＨＦ(０.８mL)およびメタノール(０.２mL)溶液に、数滴の濃ＨＣｌ(１２.１Ｍ、０.０１６mL、０.１９５mmol)を加えた。５分、室温で撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させた。この溶液をＤＣＭで希釈し、抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－７０(１５mg、０.０３９mmol、１００％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS (ESI) m/z: 400.2 (M+H)+. RT = 1.11分(1分勾配, ACN/水/TFA). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (dt, J=3.5, 1.7 Hz, 8H), 1.30 (d, J=6.1 Hz, 3H)
中間体Ｉ－７１
(Ｒ)－２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－１－オール
中間体Ｉ－７１Ａ：(Ｒ)－６－((１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
この中間体を、中間体Ｉ－７０Ａに準ずる方法で製造した。中間体Ｉ－６４を(Ｓ)－１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－オールと反応させて、中間体Ｉ－７１Ａ(６１％収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.56分, MS (ESI) m/z: 514.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.52 (sxt, J=5.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=10.7, 5.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)
(Ｒ)－２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－１－オール
中間体Ｉ－７１：
この中間体を、中間体Ｉ－７０に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－７１Ａを反応させて、中間体Ｉ－７１(９４％収率)を得た。LC-MS (ESI) m/z: 400.2 (M+H)+. RT = 1.11分(1分勾配, ACN/水/TFA). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (dt, J=3.5, 1.7 Hz, 8H), 1.30 (d, J=6.1 Hz, 3H)
この中間体を、中間体Ｉ－７０に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－７１Ａを反応させて、中間体Ｉ－７１(９４％収率)を得た。LC-MS (ESI) m/z: 400.2 (M+H)+. RT = 1.11分(1分勾配, ACN/水/TFA). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (dt, J=3.5, 1.7 Hz, 8H), 1.30 (d, J=6.1 Hz, 3H)
中間体Ｉ－７２
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－７２Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－ブロモ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－６０(１.０ｇ、４.０３mmol)のＴＨＦ(２６.９ml)溶液に、(４Ｒ,５Ｒ)－４,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサチオラン２,２－ジオキシド(０.７３６ｇ、４.８４mmol)、続いて炭酸カリウム(０.６６９ｇ、４.８４mmol)を加えた。反応混合物を密封し、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、濃硫酸(０.４３０ml、８.０６mmol)(注意：相当な泡立ちあり)、続いて水(０.２１８ml、１２.０９mmol)を加えた。反応混合物を１０分室温に加温し、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－７２Ａ(１.２９ｇ、４.０３mmol)をベージュ色固体として得た。粗製物をさらに精製せずに使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 319.9, 321.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -132.96
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－７２Ｂ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－１(７８７mg、２.３４２mmol)および中間体Ｉ－７２Ａ(７５０mg、２.３４２mmol)を入れた２５０mL丸底フラスコに、トルエン(８７８４μl)およびＥｔＯＨ(２９２８μl)、続いて２Ｍ 炭酸ナトリウム溶液(１７５７μl、３.５１mmol)を加えた。混合物を激しく撹拌し、アルゴンを１０分通気した。ジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１９１mg、０.２３４mmol)を加え、混合物にアルゴンをさらに５分通気した。反応混合物をアルゴン雰囲気下加熱還流した。２時間加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、セライトに直接負荷し、ＩＳＣＯ(１２０ｇ、０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、生成物２５％で)で精製して、中間体Ｉ－７２Ｂ(４７０mg、１.０４６mmol、４４.６％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 450.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.83 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.40 (qd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.77, -132.68
中間体Ｉ－７２：
中間体Ｉ－７２Ｂ(４７０mg、１.０４６mmol)をトルエンと共沸させて付随水分を除去した。粗製固体をＴＨＦ(２０.９００mL)に再溶解し、０.５Ｍ ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液(２０.９１mL、１０.４６mmol)を加えると、溶液は暗赤色に着色した。反応混合物を、３０分後１.０Ｎ ＨＣｌ(２１mL)で反応停止させると、溶液は明黄色に戻った。反応混合物を１５０mL ＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２ゲルパッドで濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－７２(４３０mg、１.０４０mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 414.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.83 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -133.04
中間体Ｉ－７２Ｂ(４７０mg、１.０４６mmol)をトルエンと共沸させて付随水分を除去した。粗製固体をＴＨＦ(２０.９００mL)に再溶解し、０.５Ｍ ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液(２０.９１mL、１０.４６mmol)を加えると、溶液は暗赤色に着色した。反応混合物を、３０分後１.０Ｎ ＨＣｌ(２１mL)で反応停止させると、溶液は明黄色に戻った。反応混合物を１５０mL ＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２ゲルパッドで濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－７２(４３０mg、１.０４０mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 414.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.83 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -133.04
中間体Ｉ－７３
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７２Ｂ(１７０mg、０.３３２mmol)のＴＨＦ(６.５mL)溶液に、１５％ホスゲンのトルエン溶液(２３５４μl、３.３４mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で１６時間撹拌し、濃縮して、粗製クロロホルメート中間体を得た。この粗製残留物をＴＨＦ(６.５mL)に再溶解し、２－メチルピリミジン－５－アミン(３９.９mg、０.３６５mmol)、続いてピリジン(０.１３４mL、１.６６０mmol)を反応混合物に加えた。１０分後、反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ(４０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、生成物８５％で)で精製して、中間体Ｉ－７３(１８２mg、０.３１１mmol、９４％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 585.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.72 (br. s., 2H), 8.69 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.63 (dd, J=6.4, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.78 (s, 3F), -132.17 (s, 1F)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７４
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体Ｉ－７２(３０mg、０.０７３mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液に、１５％ホスゲンのトルエン溶液(５１２μl、０.７２６mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で１６時間撹拌し、濃縮して、粗製クロロホルメート中間体を得た。この粗製残留物をＴＨＦ(１.５mL)に再溶解し、５－アミノピコリン酸メチル(１３.２５mg、０.０８７mmol)、続いてピリジン(０.０５９mL、０.７２６mmol)を加えた。１０分後、反応混合物を濃縮し、直接ＩＳＣＯカラムに負荷して(１２ｇ、０～６０％、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、生成物２８％で)、中間体Ｉ－７４(４０mg、０.０６８mmol、９３％収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 592.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.64-8.59 (m, 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.79 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.16 (qd, J=6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H)
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体Ｉ－７５
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体Ｉ－７５Ａ：(エチル５－(５－フルオロ－６－(((２Ｓ,３Ｒ)－３－ヒドロキシブタン－２－イル)オキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート
この中間体を、中間体Ｉ－７０Ａに準ずる方法で製造した。従って、中間体Ｉ－７２Ａを中間体Ｉ－１５と反応させ、ＩＳＣＯ(０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、生成物６０％で)で精製して、中間体Ｉ－７５Ａ(７９％収率)を暗黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 456.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.62 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.67-4.58 (m, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.14 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.56-1.53 (m, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H)
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体Ｉ－７５：
この中間体を、中間体Ｉ－７３に準ずる方法で製造した。従って、中間体Ｉ－７５Ａを反応させて、中間体Ｉ－７５(５０％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 591.8 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 9.46 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.18 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.69 (br. s., 3H), 2.56 (s, 3H), 1.56-1.34 (m, 9H)
この中間体を、中間体Ｉ－７３に準ずる方法で製造した。従って、中間体Ｉ－７５Ａを反応させて、中間体Ｉ－７５(５０％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 591.8 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 9.46 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.18 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.69 (br. s., 3H), 2.56 (s, 3H), 1.56-1.34 (m, 9H)
中間体Ｉ－７６
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－ブロモ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－７６Ａ：(４Ｒ,５Ｒ)－４,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサチオラン２－オキシド
塩化チオニル(５.３７ml、７３.５mmol)のＤＣＭ(２３５ml)溶液に、(２Ｒ,３Ｒ)－ブタン－２,３－ジオール(５.３７ml、５８.８mmol)を加えた。反応混合物は直ぐに不透明となり、発泡した。時間と共に、溶液は再び透明となった。３０分後、反応混合物を注意深く濃縮した[注：この生成物は揮発性である]。中間体Ｉ－７６Ａ(８.０１ｇ、５８.８mmol、１００％収率)は、残留ＤＣＭを含む淡黄褐色油状物として単離された。生成物を、精製せずに続く硫黄酸化に使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.68 (dq, J=9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.11 (dq, J=8.9, 6.3 Hz, 1H), 1.57 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.48 (d, J=6.2 Hz, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－ブロモ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－７６Ｂ：(４Ｒ,５Ｒ)－４,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサチオラン２,２－ジオキシド
中間体Ｉ－７６ＡのＣＣｌ４(７３.４ml)溶液、アセトニトリル(７３.４ml)およびＨ２Ｏ(１４７ml)を０℃に冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム(１８.８５ｇ、８８mmol)を混合物に加え、続いて塩化ルテニウム(III)(０.２４４ｇ、１.１７５mmol)を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、時間と共に帯赤褐色となった。反応混合物を２００mL ＤＩ Ｈ２Ｏで希釈し、５００mL ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過した。この有機溶液を濃縮して黒色油状物を得て、ＤＣＭに再溶解した。このＤＣＭ溶液を第二のシリカゲルパッドで濾過し、これはルテニウム不純物の大部分を除いた。得られた溶液を濃縮して、中間体Ｉ－７６Ｂ(７.６ｇ、４９.９mmol、８５％収率)を帯褐色の油状物として得た。[注：この物質は－２０℃で凍結固体として保存できる]。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.75 - 4.63 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 6H)
中間体Ｉ－７６：
中間体Ｉ－６０(２.６５ｇ、１０.６８mmol)のＴＨＦ(４２.７ml)溶液に、中間体Ｉ－７６Ｂ、続いて炭酸カリウム(２.２１５ｇ、１６.０２mmol)を加えた。還流冷却器を付け、反応混合物を一夜加熱還流した(６５℃)。１５時間還流後、溶液を０℃に冷却した。得られたスルフェート中間体の分解を濃硫酸(１.７０８ml、３２.０mmol)および水(０.９６２ml、５３.４mmol)を加えて実施した[注：激しい泡立ちあり]。反応混合物を室温に加温し、１時間激しく撹拌した。反応混合物を１００mLの１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４溶液で反応停止させ、３００mL ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベージュ色固体を得た。この固体をセライトに乾燥負荷し、ＩＳＣＯ(２２０ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、３６分。生成物は１５％で)で精製して、中間体Ｉ－７６(３.１ｇ、９.６８mmol、９１％収率、９９％ｅｅ)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 399.9, 401.9 (M+H)+ - スルフェート中間体. LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 320.0, 322.0 (M+H)+- 所望のアルコール. キラルHPLC: キラルAD 10ミクロン 4.6×250mm, 溶媒A(ヘプタン), 溶媒B (1:1 MeOH/EtOH). 16%Bで定組成勾配, 生成物保持時間 6.0分. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -132.96 (s, 1F)
中間体Ｉ－６０(２.６５ｇ、１０.６８mmol)のＴＨＦ(４２.７ml)溶液に、中間体Ｉ－７６Ｂ、続いて炭酸カリウム(２.２１５ｇ、１６.０２mmol)を加えた。還流冷却器を付け、反応混合物を一夜加熱還流した(６５℃)。１５時間還流後、溶液を０℃に冷却した。得られたスルフェート中間体の分解を濃硫酸(１.７０８ml、３２.０mmol)および水(０.９６２ml、５３.４mmol)を加えて実施した[注：激しい泡立ちあり]。反応混合物を室温に加温し、１時間激しく撹拌した。反応混合物を１００mLの１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４溶液で反応停止させ、３００mL ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベージュ色固体を得た。この固体をセライトに乾燥負荷し、ＩＳＣＯ(２２０ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、３６分。生成物は１５％で)で精製して、中間体Ｉ－７６(３.１ｇ、９.６８mmol、９１％収率、９９％ｅｅ)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 399.9, 401.9 (M+H)+ - スルフェート中間体. LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 320.0, 322.0 (M+H)+- 所望のアルコール. キラルHPLC: キラルAD 10ミクロン 4.6×250mm, 溶媒A(ヘプタン), 溶媒B (1:1 MeOH/EtOH). 16%Bで定組成勾配, 生成物保持時間 6.0分. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -132.96 (s, 1F)
中間体Ｉ－７７
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
この中間体を、中間体Ｉ－７６に準ずる方法で製造した。従って、中間体Ｉ－４４を中間体Ｉ－７６Ａと反応させて、中間体Ｉ－７７(５８％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 353.9, 355.9, 358.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=6.3, 3.4 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 2.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－７８
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－１(２５４mg、０.７５６mmol)および中間体Ｉ－７６(２２０mg、０.６８７mmol)を入れたフラスコに、トルエン(２５７７μl)およびＥｔＯＨ(８５９μl)、続いて２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(５１５μl、１.０３１mmol)を加えた。混合物を激しく撹拌し、アルゴンを１０分通気した。ジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５６.１mg、０.０６９mmol)を加え、混合物にアルゴンをさらに５分通気した。フラスコをアルゴン雰囲気下還流温度に加熱した。２時間還流後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。粗製残留物をセライトに直接負荷し、ＩＳＣＯ(８０ｇ、０～７０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、生成物２０％で)で精製して、中間体Ｉ－７８(２６０mg、０.５７８mmol、８４％収率)を明黄色泡状固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 450.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.83 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.40 (qd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -89.77 (s, 2F), -132.68 (s,1F)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－７９
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
出発物質中間体Ｉ－７８(０.９１ｇ、２.０２５mmol)をトルエンと共沸させて、随伴水分を完全に除去した。乾燥固体をＴＨＦ(４０.５ml)に再溶解し、０.５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液(４０.５ml、２０.２５mmol)を加えた。１時間撹拌後、反応混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ(４１mL)で反応停止させた。混合物を５００mL ＥｔＯＡｃで希釈し、１５０mL塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、セライト上で濃縮し、直接負荷により、ＩＳＣＯ(８０ｇ、０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、中間体Ｉ－７９(０.７３ｇ、１.７６６mmol、８７％収率)を黄色泡状固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 414.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.38 (quin, J=5.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－８０
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－７８(３７０mg、０.８２３mmol)のＴＨＦ(６１７４μl)溶液に、エタノール(２０５８μl)を加え、続いて水素化ナトリウム(３２９mg、８.２３mmol)を少しずつ加えた。１０分撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(約２mL)で反応停止させた、得られた混合物を乾燥負荷のためにセライト上で濃縮し、ＩＳＣＯ(８０ｇ、０～７０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、３３分、生成物２０％で)で精製して、中間体Ｉ－８０(３２０mg、０.７４９mmol、９１％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 428.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.91 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.54 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.37 (quin, J=5.8 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－８１
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
この中間体を、中間体Ｉ－７８に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－９を中間体Ｉ－７７と反応させて、中間体Ｉ－８１(２５％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 447.9, 449.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－８２
(Ｒ)－メチル５－((((１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体Ｉ－６７(１９４mg、０.４８６mmol)のＴＨＦ(９７１４μl)溶液に、１５％ホスゲンのトルエン溶液(３４２５μl、４.８６mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌し、濃縮して、粗製黄色残留物を得た。この中間体クロロホルメートをＴＨＦ(９７１４μl)に再溶解し、５－アミノピコリン酸メチル(２１７mg、１.４２９mmol)およびピリジン(３８５μl、４.７６mmol)の予め混合したＴＨＦ(９５２６μl)溶液に滴下した。１０分撹拌後、反応混合物を濃縮し、精製のためにＩＳＣＯカートリッジに直接負荷して(４０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物３５％で)、中間体Ｉ－８２(２５０mg、０.４３３mmol、９１％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 578.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.78-8.72 (m, 2H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.12-7.94 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 5.30 (td, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H)
(Ｒ)－メチル５－((((１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体Ｉ－８３
(Ｒ)－メチル４－((((１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
この中間体を、中間体Ｉ－８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－６７をメチル４－アミノピコリナートと反応させて、中間体Ｉ－８３(５９％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.33分, MS (ESI) m/z: 578.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63-8.57 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.43-5.33 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.4 Hz, 3H)
(Ｒ)－メチル４－((((１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体Ｉ－８４
(Ｒ)－メチル５－((((１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
この中間体を、中間体Ｉ－８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－６７を中間体Ｉ－１０７と反応させて、中間体Ｉ－８４(６６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 579.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (br. s., 1H), 9.01 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 5.31 (td, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H)
(Ｒ)－メチル５－((((１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－８５
メチル４－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
この中間体を、中間体Ｉ－８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－７９をメチル４－アミノピコリナートと反応させて、中間体Ｉ－８５(４６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 592.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.16 (qd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H)
メチル４－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体Ｉ－８６
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
この中間体を、中間体Ｉ－８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－６７を中間体Ｉ－１０７と反応させて、中間体Ｉ－８６(６６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 593.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 2H), 8.62 (br. s., 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.17 (qd, J=6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.62 (qd, J=6.4, 2.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H)
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－８７
(Ｒ)－メチル４－((((１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
この中間体を、中間体Ｉ－８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－６９をメチル４－アミノピコリナートと反応させて、中間体Ｉ－８７(５８％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 612.2, 614.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.46-5.35 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H)
(Ｒ)－メチル４－((((１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体Ｉ－８８
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－８８Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－７２Ａ(７８０mg、２.４３６mmol)のＴＨＦ(２４.４mL、０.１Ｍ)溶液に、１５％ホスゲンのトルエン容液(８.５９mL、１２.１８mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で撹拌した。ｔ＝５時間後、得られた混合物を濃縮して過剰のホスゲンを除去して、中間体Ｉ－８８Ａ(８２４mg、２.４３６mmol)を黄色固体として得た。定量的収率が想定され、この物質を精製することなく次反応に続けた。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 338.0, 339.9 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－８８Ｂ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－９７(７８４mg、２.９１mmol)およびピリジン(１.９６１mL、２４.２５mmol)のＤＣＭ(４８.５mL、０.０５Ｍ)溶液に、粗製中間体Ｉ－８８Ａ(８２０mg、２.４２５mmol)をそのＤＣＭ(４８.５００mL)溶液から滴下した。[注：添加漏斗を使用して、溶液を１０分かけて加えた]。反応材を加えた後、反応混合物を濃縮して、過剰のリジンを除去し、ＩＳＣＯ(０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、生成物３５％で)で精製して、中間体Ｉ－８８Ｂ(１.１０ｇ、１.６３mmol、６７％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 571.0, 573.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67-8.49 (m, 2H), 7.66 (dd, J=11.0, 3.5 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 5.12 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 3.98 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 9H), 0.08 (s, 6H)
中間体Ｉ－８８：
中間体Ｉ－８８Ｂ(９５mg、０.１６６mmol)のＴＨＦ(３３２７μl)溶液に、１Ｍ ＨＣｌ(８３２μl、０.８３２mmol)を室温で加えた。１.５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物８５％で)で精製して、中間体Ｉ－８８(５０mg、０.１０９mmol、６５.８％収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.91分, MS (ESI) m/z: 456.9, 458.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (br. s., 2H), 7.64 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 5.12 (qd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.56 (qd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.23 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H)
中間体Ｉ－８８Ｂ(９５mg、０.１６６mmol)のＴＨＦ(３３２７μl)溶液に、１Ｍ ＨＣｌ(８３２μl、０.８３２mmol)を室温で加えた。１.５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物８５％で)で精製して、中間体Ｉ－８８(５０mg、０.１０９mmol、６５.８％収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.91分, MS (ESI) m/z: 456.9, 458.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (br. s., 2H), 7.64 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 5.12 (qd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.56 (qd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.23 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H)
中間体Ｉ－８９
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
この中間体を、中間体Ｉ－８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－８０を５－アミノピコリン酸メチルと反応させ、ＩＳＣＯ(０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物３５％で)で精製して、中間体Ｉ－８９(７６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 606.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.78 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.16 (qd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.55 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H)
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体Ｉ－９０
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
この中間体を、中間体Ｉ－８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－８０を中間体Ｉ－１０７と反応させ、ＩＳＣＯ(０～８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物４０％で)で精製して、中間体Ｉ－９０(８１％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 607.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 2H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.17 (qd, J=6.5, 2.9 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -132.68 (s, 1F)
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－９１
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
この中間体を、中間体Ｉ－７８に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－７２Ａを中間体Ｉ－１２１と反応させ、ＩＳＣＯ(０～７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物３０％で)で精製して、Ｉ－９１(５５％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 433.0, 435.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03-7.94 (m, 3H), 4.89 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88-3.77 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H) 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.13 (s, 1F)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－９２
１－(５－アミノピリジン－２－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
中間体Ｉ－９２Ａ：１－(５－ブロモピリジン－２－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
５－ブロモ－２－メチルピリジン(０.７ｇ、４.０７mmol)を無水ＴＨＦ(２０mL)に溶解した。溶液を－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中２Ｍ ＬＤＡ(２.４４２mL、４.８８mmol)を滴下した。反応混合物を２０分、－７８℃で撹拌し、次いで新たに蒸留したアセトン(１.０４６mL、１４.２４mmol)を加え、反応混合物を２０分、－７８℃で撹拌し続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－９２Ａ(０.４３２ｇ、１.８７７mmol、４６.１％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 232.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.28-1.17 (m, 6H)
１－(５－アミノピリジン－２－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
中間体Ｉ－９２：
ＤＭＳＯ(５mL)に溶解した中間体Ｉ－９２Ａ(４３２mg、１.８７７mmol)の溶液に、Ｌ－プロリン(８６mg、０.７５１mmol)、水酸化アンモニウム(０.１４６mL、３.７５mmol)、炭酸カリウム(５１９mg、３.７５mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(７１.５mg、０.３７５mmol)を加えた。反応容器を排気し、Ａｒで３回戻し充填し、次いで９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～３０％ＭｅＯＨの塩化メチレン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－９２(４７mg、０.２８３mmol、１５％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 167.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
ＤＭＳＯ(５mL)に溶解した中間体Ｉ－９２Ａ(４３２mg、１.８７７mmol)の溶液に、Ｌ－プロリン(８６mg、０.７５１mmol)、水酸化アンモニウム(０.１４６mL、３.７５mmol)、炭酸カリウム(５１９mg、３.７５mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(７１.５mg、０.３７５mmol)を加えた。反応容器を排気し、Ａｒで３回戻し充填し、次いで９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～３０％ＭｅＯＨの塩化メチレン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－９２(４７mg、０.２８３mmol、１５％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 167.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
中間体Ｉ－９３
６－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン－３－アミン
中間体Ｉ－９３Ａ：２－((５－ニトロピリジン－２－イル)オキシ)エタノール
エチレングリコール(０.８８３mL、１５.８４mmol)をＤＭＦ(１０mL)に０℃で溶解した。水素化ナトリウム(２５３mg、６.３３mmol、鉱油中６０％)を反応混合物に少しずつ加え、反応混合物を１０分、０℃で撹拌した。１mLのＤＭＦに溶解した２－フルオロ－５－ニトロピリジン(４５０mg、３.１７mmol)を反応混合物に加え、これを１５分、室温で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(１×)で抽出した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×)、塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－９３Ａ(５３０mg、２.８８mmol、９１％収率)を透明油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 185.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.2, 0.4 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 2.32 (t, J=5.9 Hz, 1H)
６－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン－３－アミン
中間体Ｉ－９３Ｂ：２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)－５－ニトロピリジン
中間体Ｉ－９３Ａ(５３０mg、２.８８mmol)をＴＥＡ(０.５２１mL、３.７４mmol)およびＤＭＡＰ(７０.３mg、０.５７６mmol)と共にジクロロメタン(２０mL)に溶解した。ＴＢＳ－Ｃｌ(５２１mg、３.４５mmol)を反応混合物に加え、これを室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、ＤＣＭ(２×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－９３Ｂ(７００mg、２.３４６mmol、８２％収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 299.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 3.90 (dd, J=5.6, 4.5 Hz, 2H), 0.84-0.73 (m, 9H), 0.03--0.01 (m, 6H)
中間体Ｉ－９３：
中間体Ｉ－９３Ｂ(７００mg、２.３４６mmol)を酢酸エチル(１０mL)に溶解した。Ｐｄ－Ｃ(１２５mg、０.１１７mmol、１０重量％)を反応混合物に加え、これを排気し、１気圧の水素で３回戻し充填し、１気圧の水素下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、中間体Ｉ－９３(５６１mg、２.０９０mmol、８９％収率)を黄色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 289.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59-7.53 (m, 1H), 7.01-6.86 (m, 1H), 6.58-6.47 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.37-3.11 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 10H), 0.00 (s, 6H)
中間体Ｉ－９３Ｂ(７００mg、２.３４６mmol)を酢酸エチル(１０mL)に溶解した。Ｐｄ－Ｃ(１２５mg、０.１１７mmol、１０重量％)を反応混合物に加え、これを排気し、１気圧の水素で３回戻し充填し、１気圧の水素下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、中間体Ｉ－９３(５６１mg、２.０９０mmol、８９％収率)を黄色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 289.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59-7.53 (m, 1H), 7.01-6.86 (m, 1H), 6.58-6.47 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.37-3.11 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 10H), 0.00 (s, 6H)
中間体Ｉ－９４
２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン－４－アミン
中間体Ｉ－９４Ａ：２－(４－ブロモピリジン－２－イル)エタノール
４－ブロモ－２－メチルピリジン(２.５ｇ、１４.５３mmol)を－７８℃で無水ＴＨＦ(５０mL)に溶解した。ＬＤＡ(２５.４mL、５０.９mmol)を反応混合物に加え、これを－７８℃で３０分撹拌した。無水ＤＭＦ(３.３８mL、４３.６mmol)を反応混合物に加え、これを－７８℃でさらに４５分撹拌し続けた。酢酸(３.３３mL、５８.１mmol)／ＭｅＯＨ(１０mL)混合物を混合物に－７８℃で加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム(０.５５０ｇ、１４.５３mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液で室温で反応停止させ、さらに１０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－９４Ａを得てこれを、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 201.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.4, 1.9 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.28 (d, J=5.5 Hz, 1H)
２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン－４－アミン
中間体Ｉ－９４Ｂ：２－(４－ブロモピリジン－２－イル)酢酸エチル
中間体Ｉ－９４Ａ(２.９ｇ、１４.３５mmol)をＴＨＦ(５０mL)に溶解した。酢酸無水物(４.０６mL、４３.１mmol)を、続いてＤＭＡＰ(０.３５１ｇ、２.８７mmol)およびピリジン(３.４８mL、４３.１mmol)を反応混合物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍ二リン酸カリウム溶液およびＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の３０分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－９４Ｂ(０.９８ｇ、４.０１mmol、２８.０％収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 246.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H)
中間体Ｉ－９４：
中間体Ｉ－９４Ｂ(２８２mg、３.２０mmol)、２,２,２－トリフルオロアセトアミド(７２２mg、６.３９mmol)、２－(４－ブロモピリジン－２－イル)酢酸エチル(７８０mg、３.２０mmol)、３Åモレキュラー・シーブ(２５０mg、３.２０mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１２２mg、０.６３９mmol)および炭酸カリウム(８８３mg、６.３９mmol)をジオキサン(１mL)に溶解した。反応容器を排気し、Ａｒで３回戻し充填し、次いで７５℃で４時間加熱した。５mLのＭｅＯＨを反応混合物に加え、これを３０分、室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ(３０mL)に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液(１２.０５mL、１２.０５mmol)を混合物に加え、これを室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＴＨＦ(３０mL)に再溶解し、セライトパッドで濾過した。セライトパッドを過剰のＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦ溶液(約５０mL)にＴＢＳ－Ｃｌ(３０２８mg、２０.０９mmol)およびイミダゾール(１３６８mg、２０.０９mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０～２５％ＭｅＯＨの３０分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮し、得られた単離物を１Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０～２０％、３０分勾配)を使用する８０ｇカラムで再精製した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－９４(２９３mg、１.１６mmol、２９％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.35-4.11 (m, 2H), 3.97 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体Ｉ－９４Ｂ(２８２mg、３.２０mmol)、２,２,２－トリフルオロアセトアミド(７２２mg、６.３９mmol)、２－(４－ブロモピリジン－２－イル)酢酸エチル(７８０mg、３.２０mmol)、３Åモレキュラー・シーブ(２５０mg、３.２０mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１２２mg、０.６３９mmol)および炭酸カリウム(８８３mg、６.３９mmol)をジオキサン(１mL)に溶解した。反応容器を排気し、Ａｒで３回戻し充填し、次いで７５℃で４時間加熱した。５mLのＭｅＯＨを反応混合物に加え、これを３０分、室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ(３０mL)に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液(１２.０５mL、１２.０５mmol)を混合物に加え、これを室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＴＨＦ(３０mL)に再溶解し、セライトパッドで濾過した。セライトパッドを過剰のＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦ溶液(約５０mL)にＴＢＳ－Ｃｌ(３０２８mg、２０.０９mmol)およびイミダゾール(１３６８mg、２０.０９mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０～２５％ＭｅＯＨの３０分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮し、得られた単離物を１Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０～２０％、３０分勾配)を使用する８０ｇカラムで再精製した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－９４(２９３mg、１.１６mmol、２９％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.35-4.11 (m, 2H), 3.97 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体Ｉ－９５
１－(４－アミノピリジン－２－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
中間体Ｉ－９５Ａ：１－(４－ブロモピリジン－２－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
撹拌中の４－ブロモ－２－メチルピリジン(０.７ｇ、４.０７mmol)の無水ＴＨＦ(２０mL)溶液に、－７８℃でＴＨＦ中２Ｍ ＬＤＡ(２.４４２mL、４.８８mmol)を滴下した。反応混合物を２０分、－７８℃で撹拌した。新たに蒸留したアセトン(１.０４６mL、１４.２４mmol)を反応混合物に加え、これをさらに２０分、－７８℃で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、室温に温めた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－９５Ａ(０.５８８ｇ、２.５６mmol、６２.８％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 232.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 5.35-5.01 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)
１－(４－アミノピリジン－２－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
中間体Ｉ－９５：
中間体Ｉ－９５Ａ(５８８mg、２.５６mmol)をＬ－プロリン(１１８mg、１.０２２mmol)、水酸化アンモニウム(０.１９９mL、５.１１mmol)、炭酸カリウム(７０６mg、５.１１mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(９７mg、０.５１１mmol)と共にＤＭＳＯ(５mL)に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンで３回再充填し、密封し、９０℃で５時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～３０％ＭｅＯＨの塩化メチレン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮し、方法Ａを使用する分取ＨＰＬＣで再精製して、中間体Ｉ－９５(２８mg、０.１６８mmol、７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 167.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.94 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=6.9, 2.3 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)
中間体Ｉ－９５Ａ(５８８mg、２.５６mmol)をＬ－プロリン(１１８mg、１.０２２mmol)、水酸化アンモニウム(０.１９９mL、５.１１mmol)、炭酸カリウム(７０６mg、５.１１mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(９７mg、０.５１１mmol)と共にＤＭＳＯ(５mL)に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンで３回再充填し、密封し、９０℃で５時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～３０％ＭｅＯＨの塩化メチレン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮し、方法Ａを使用する分取ＨＰＬＣで再精製して、中間体Ｉ－９５(２８mg、０.１６８mmol、７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 167.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.94 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=6.9, 2.3 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)
中間体Ｉ－９６
１－((４－アミノピリジン－２－イル)オキシ)－２－メチルプロパン－２－オール
中間体Ｉ－９６Ａ：１－((４－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)－２－メチルプロパン－２－オール
この中間体は、２－メチルプロパン－１,２－ジオールから方法Ｄにより製造した。中間体Ｉ－９６Ａは、カラムクロマトグラフィー後５２％収率で得られた。。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 247.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.34 (s, 6H)
１－((４－アミノピリジン－２－イル)オキシ)－２－メチルプロパン－２－オール
中間体Ｉ－９６：
この中間体は、中間体Ｉ－９６Ａから、方法Ｅにより製造した。中間体Ｉ－９６は６６％収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 183.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.38 (m, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 6.14-5.95 (m, 2H), 5.91-5.80 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)
この中間体は、中間体Ｉ－９６Ａから、方法Ｅにより製造した。中間体Ｉ－９６は６６％収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 183.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.38 (m, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 6.14-5.95 (m, 2H), 5.91-5.80 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)
中間体Ｉ－９７
２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－９７Ａ：２－((５－ニトロピリミジン－２－イル)オキシ)エタノール
２－クロロ－５－ニトロピリミジン(１ｇ、６.２７mmol)をエチレングリコール(８ml、１４３mmol)と混合し、ＤＩＥＡ(３.２８ml、１８.８１mmol)を加えた。混合物を８０℃で２０分撹拌し、次いで３０mLの氷水に注加した。４０mLのＥｔＯＡｃ、続いて２０mLの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を混合物に加えた。ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)を水層抽出に使用した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－９７Ａを定量的収率で、黄色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 2H), 4.73-4.51 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, 2H), 2.41 (br. s., 1H)
２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－９７Ｂ：２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)－５－ニトロピリミジン
中間体Ｉ－９７Ａ、(１.２３ｇ、６.６４mmol)をｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン(２.００３ｇ、１３.２９mmol)のＤＣＭ(２０ml)溶液と混合した。イミダゾール(０.９０５ｇ、１３.２９mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温で３０分撹拌した。固体を濾別し、フィルターケーキを少量のＤＣＭで洗浄した。濾液を３０ｇのシリカゲルと混合し、蒸発乾固し、精製のためにCombiFlash(８０ｇカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)に負荷した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－９７Ｂ、(１.７３ｇ、５.７８mmol、８７％収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 300.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.30 (2 H, s), 4.61 (2 H, dd, J=5.50, 4.62 Hz), 4.02 (2 H, dd, J=5.61, 4.73 Hz), 0.88 (9 H, s), 0.09 (6 H, s)
中間体Ｉ－９７：
中間体Ｉ－９７Ｂ(１.７３ｇ、５.７８mmol)をＴＨＦ(４０ml)に溶解した。湿Ｐｄ－Ｃ(０.３０７ｇ、０.２８９mmol、１０重量％)を溶液に加えた。混合物を排気し、水素で３回戻し充填し、混合物を１気圧Ｈ２下、７時間、室温で撹拌した。触媒をセライトパッドで濾別し、これを少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ－９７、(１.５３ｇ、５.６８mmol、９８％収率)を灰色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 270.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (2 H, s), 4.35 (2 H, t, J=5.50 Hz), 3.97 (2 H, t, J=5.61 Hz), 1.69 (2 H, d, J=5.06 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.08 (6 H, s)
中間体Ｉ－９７Ｂ(１.７３ｇ、５.７８mmol)をＴＨＦ(４０ml)に溶解した。湿Ｐｄ－Ｃ(０.３０７ｇ、０.２８９mmol、１０重量％)を溶液に加えた。混合物を排気し、水素で３回戻し充填し、混合物を１気圧Ｈ２下、７時間、室温で撹拌した。触媒をセライトパッドで濾別し、これを少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ－９７、(１.５３ｇ、５.６８mmol、９８％収率)を灰色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 270.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (2 H, s), 4.35 (2 H, t, J=5.50 Hz), 3.97 (2 H, t, J=5.61 Hz), 1.69 (2 H, d, J=5.06 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.08 (6 H, s)
中間体Ｉ－９８
２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－９８Ａ：３－ヒドロキシプロパンイミドアミド、ＨＣｌ
ＭｅＯＨ(５mL、１２４mmol)／トルエン(３０.１mL)混合物に、０℃でアセチルクロライド(３.００mL、４２.２mmol)を１０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１０分、次いで室温で１０分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５mLのトルエンに溶解した３－ヒドロキシプロパンニトリル(１.５ｇ、２１.１０mmol)を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ中７Ｎ アンモニア(１５.０７mL、１０６mmol)を５分かけて注意深く加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキを２：１ トルエン／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ－９８Ａを定量的収率で得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J=5.9 Hz, 2H)
２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－９８Ｂ：メチル２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－カルボキシレート
中間体Ｉ－９８Ａ(８.９ｇ、７１.４mmol)をＤＭＦ(２００ml)に溶解した。室温で溶液を撹拌しながら、ナトリウム(Ｚ)－２－(ジメトキシメチル)－３－メトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－オレート(１６.５ｇ、８３mmol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に加熱しながら濃縮した。得られた残留物を１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物に懸濁し、シリカゲル／セライトパッドを通し、このパッドをさらに５００mLの１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液で洗浄した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ－９８Ｂ(１０.５ｇ、５７.６mmol、８１％収率)を赤色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 183.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 4.69 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.03-3.79 (m, 5H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H)
中間体Ｉ－９８Ｃ：メチル２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリミジン－５－カルボキシレート
中間体Ｉ－９８Ｂ(４ｇ、２１.９６mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、ＤＭＡＰ(０.１３４ｇ、１.０９８mmol)、ＴＥＡ(７.６５mL、５４.９mmol)およびＴＢＤＰＳ－Ｃｌ(８.４６mL、３２.９mmol)を加えた。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。５mLのメタノールを加え、反応混合物を１０分、室温で撹拌し、続いて減圧下蒸発させた。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル、クロロホルムおよびＥｔＯＡｃを使用する１２０ｇシリカカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。まず０～１００％クロロホルムの石油エーテルの溶離剤、続いて０～１００％ＥｔＯＡｃのクロロホルム溶液野溶離剤を使用した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－９８Ｃ(７.５ｇ、１７.９mmol、８２％収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 421.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 2H), 7.73-7.28 (m, 10H), 4.22 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.30 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.98-0.94 (m, 9H)
中間体Ｉ－９８Ｄ：２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリミジン－５－カルボン酸
中間体Ｉ－９８Ｃ(２.１４ｇ、５.０９mmol)をＴＨＦ(６０mL)に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液(１５.２６mL、１５.２６mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦの大部分を減圧下濃縮し、反応混合物を１０％クエン酸でｐＨ４～５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－９８Ｄ、(２.０７ｇ、５.０９mmol、１００％収率)を透明ガラス状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 407.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 2H), 7.76-7.23 (m, 10H), 4.19 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H)
中間体Ｉ－９８：
中間体Ｉ－９８Ｄ(５.５ｇ、１３.５３mmol)をＴＨＦ(３５０mL)に溶解した。ＴＥＡ(９.４３mL、６７.６mmol)を、続いてアジドリン酸ジフェニル(９.３１ｇ、３３.８mmol)を室温で混合物に加えた。反応混合物を６５℃で、還流冷却器下、２２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(１７５mL)を加えた。混合物を室温で２時間１５分撹拌した。ＴＨＦの大部分を減圧下留去し、混合物を水および少量の塩水で希釈し、計約５００mLのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、３３０ｇカラムに負荷し、これを０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－９８(１.１３５ｇ、３.０１mmol、２２％収率)を橙色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 378.2. (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 6H), 5.76 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.7 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H)
中間体Ｉ－９８Ｄ(５.５ｇ、１３.５３mmol)をＴＨＦ(３５０mL)に溶解した。ＴＥＡ(９.４３mL、６７.６mmol)を、続いてアジドリン酸ジフェニル(９.３１ｇ、３３.８mmol)を室温で混合物に加えた。反応混合物を６５℃で、還流冷却器下、２２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(１７５mL)を加えた。混合物を室温で２時間１５分撹拌した。ＴＨＦの大部分を減圧下留去し、混合物を水および少量の塩水で希釈し、計約５００mLのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、３３０ｇカラムに負荷し、これを０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－９８(１.１３５ｇ、３.０１mmol、２２％収率)を橙色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 378.2. (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 6H), 5.76 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.7 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H)
中間体Ｉ－９９
６－(３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２,２－ジフルオロプロポキシ)ピリジン－３－アミン
中間体Ｉ－９９Ａ：２,２－ジフルオロ－３－((５－ニトロピリジン－２－イル)オキシ)プロパン－１－オール
２,２－ジフルオロプロパン－１,３－ジオール(３９４mg、３.５２mmol)をＤＭＦ(１０mL)に溶解した。水素化ナトリウム(７７mg、１.９３４mmol、６０重量％)を混合物に０℃で加え、反応混合物を０℃で１０分撹拌した。１mLのＤＭＦに溶解した２－フルオロ－５－ニトロピリジン(２５０mg、１.７５８mmol)を反応混合物に加え、これを室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×)および塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２,２－ジフルオロ－３－((５－ニトロピリジン－２－イル)オキシ)プロパンを黄色油状物として得た。ＤＣＭ(９mL)に溶解した粗製中間体に、ＴＥＡ(１１３７μl、８.１６mmol)およびＤＭＡＰ(３９.９mg、０.３２６mmol)、続いてＴＢＳ－Ｃｌ(７３８mg、４.８９mmol)を加えた。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。５mLのＭｅＯＨを反応混合物に加え、これを１０分、室温で撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、ＤＣＭ(３×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－９９Ａ(２０４mg、０.５８６mmol、３６％収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 349.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.01 (dd, J=2.9, 0.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=9.0, 0.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J=12.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J=12.2 Hz, 2H), 0.81-0.78 (m, 9H), 0.00 (s, 6H)
６－(３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２,２－ジフルオロプロポキシ)ピリジン－３－アミン
中間体Ｉ－９９：
中間体Ｉ－９９Ａ(２０４mg、０.５８６mmol)をＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解した。Ｐｄ－Ｃ(１８.６９mg、０.１７６mmol、１０重量％)を溶液に加え、フラスコを排気し、１気圧の水素で３回戻し充填した。反応混合物を１気圧の水素下、１８時間撹拌し、セライトで濾過し、セライトパッドを過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ－９９を定量的収率で、緑色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 319. (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.54 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.63-6.50 (m, 1H), 4.45 (t, J=12.5 Hz, 2H), 3.86 (t, J=12.4 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体Ｉ－９９Ａ(２０４mg、０.５８６mmol)をＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解した。Ｐｄ－Ｃ(１８.６９mg、０.１７６mmol、１０重量％)を溶液に加え、フラスコを排気し、１気圧の水素で３回戻し充填した。反応混合物を１気圧の水素下、１８時間撹拌し、セライトで濾過し、セライトパッドを過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ－９９を定量的収率で、緑色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 319. (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.54 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.63-6.50 (m, 1H), 4.45 (t, J=12.5 Hz, 2H), 3.86 (t, J=12.4 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体Ｉ－１００
４－((５－アミノピリミジン－２－イル)オキシ)－２－メチルブタン－２－オール、ＨＣｌ
中間体Ｉ－１００Ａ：４－((５－ブロモピリミジン－２－イル)オキシ)－２－メチルブタン－２－オール
この中間体は、３－メチルブタン－１,３－ジオールから方法Ａにより製造した。中間体Ｉ－１００Ａは、シリカゲルクロマトグラフィー後、６８％収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 263.0. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 2H), 4.56 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H)
４－((５－アミノピリミジン－２－イル)オキシ)－２－メチルブタン－２－オール、ＨＣｌ
中間体Ｉ－１００Ｂ：４－((５－((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン－２－イル)オキシ)－２－メチルブタン－２－オール
この中間体は、中間体Ｉ－１００Ａから方法Ｂにより製造した。中間体Ｉ－１００Ｂは、シリカゲルクロマトグラフィー後、８１％収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 362.1
中間体Ｉ－１００：
中間体Ｉ－１００は、方法Ｃにより、中間体Ｉ－１００Ｂから、７７％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 198.1
中間体Ｉ－１００は、方法Ｃにより、中間体Ｉ－１００Ｂから、７７％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 198.1
中間体Ｉ－１０１
２－(２－メチル－２－((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１０１Ａ：１－((５－ブロモピリミジン－２－イル)オキシ)－２－メチルプロパン－２－オール
この中間体は、２－メチルプロパン－１,２－ジオールから方法Ａにより製造した。中間体Ｉ－１０１Ａは、シリカゲルクロマトグラフィー後、２９％収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 249.0. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.38 (s, 6H)
２－(２－メチル－２－((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１０１Ｂ：１－((５－((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン－２－イル)オキシ)－２－メチルプロパン－２－オール
この中間体は、中間体Ｉ－１０１Ａから方法Ｂにより製造した。中間体Ｉ－１０１Ｂは、シリカゲルクロマトグラフィー後、５８％収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 348.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 2H), 7.81-7.67 (m, 2H), 7.58-7.35 (m, 6H), 7.19-7.02 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.34 (s, 6H)
中間体Ｉ－１０１：
中間体Ｉ－１０１Ｂ(１５２mg、０.４３８mmol)をＭｅＯＨ(５mL)／ＴＨＦ(５.００mL)に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ(１.０mL、１.０mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を３０分、室温で撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、トルエンと３回共沸させた。得られた残留物をヒューニッヒ塩基(０.５３４mL、３.０６mmol)と共に無水ＤＣＭ(５mL)に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(３４７mg、１.３１１mmol)を滴下し、反応混合物を０℃で３０分、次いで室温で３０分撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、ＤＣＭ(３×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０～２５％ＭｅＯＨの１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－１０１(４２mg、０.１４１mmol、３２.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 298.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.98-0.93 (m, 6H), 0.67-0.57 (m, 9H)
中間体Ｉ－１０１Ｂ(１５２mg、０.４３８mmol)をＭｅＯＨ(５mL)／ＴＨＦ(５.００mL)に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ(１.０mL、１.０mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を３０分、室温で撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、トルエンと３回共沸させた。得られた残留物をヒューニッヒ塩基(０.５３４mL、３.０６mmol)と共に無水ＤＣＭ(５mL)に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(３４７mg、１.３１１mmol)を滴下し、反応混合物を０℃で３０分、次いで室温で３０分撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、ＤＣＭ(３×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０～２５％ＭｅＯＨの１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－１０１(４２mg、０.１４１mmol、３２.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 298.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.98-0.93 (m, 6H), 0.67-0.57 (m, 9H)
中間体Ｉ－１０２
１－(５－アミノピリミジン－２－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
中間体Ｉ－１０２Ａ：３－ヒドロキシ－３－メチルブタンイミドアミド、ＨＣｌ
この中間体を、中間体Ｉ－９８Ａの合成について記載する方法を使用して、３－ヒドロキシ－３－メチルブタンニトリルから合成した。中間体Ｉ－１０２Ａを定量的収率で得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 2H), 1.36-1.00 (m, 6H)
１－(５－アミノピリミジン－２－イル)－２－メチルプロパン－２－オール
中間体Ｉ－１０２Ｂ：メチル２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリミジン－５－カルボキシレート
この中間体を、中間体Ｉ－９８Ｂについて記載する方法を使用して、Ｉ－１０２Ａから合成した。中間体Ｉ－１０２Ｂを、クロマトグラフィー後、５８％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 211.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)
中間体Ｉ－１０２Ｃ：メチル２－(２－メチル－２－((トリエチルシリル)オキシ)プロピル)ピリミジン－５－カルボキシレート
中間体Ｉ－１０２Ｂ(０.７ｇ、３.３３mmol)および２,６－ルチジン(０.７７６ml、６.６６mmol)のＤＣＭ(１６.６５ml)溶液に、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(１.４０８ｇ、５.３３mmol)を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、ＤＣＭ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－１０２Ｃ(０.６２９ｇ、１.９３８mmol、５８％収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 325.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.94 - 0.81 (m, 9H), 0.56 (q, J=8.1 Hz, 7H)
中間体Ｉ－１０２Ｄ：２－(２－メチル－２－((トリエチルシリル)オキシ)プロピル)ピリミジン－５－カルボン酸
中間体Ｉ－１０２Ｃ(０.６２９ｇ、１.９３８mmol)をＴＨＦ(２０mL)に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液(５.８２mL、５.８２mmol)を反応混合物に加え、これを室温で１時間撹拌した。ＴＨＦの大部分を留去し、反応混合物を１０％クエン酸でｐＨ４～５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－１０２Ｄ(０.６ｇ、１.６２３mmol、８４％収率)を透明ガラス状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 311.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.84 (t, J=7.9 Hz, 9H), 0.53-0.40 (m, 6H)
中間体Ｉ－１０２：
この中間体を、中間体Ｉ－９８Ｄから中間体Ｉ－９８への変換について記載する方法により、Ｉ－１０２Ｄから合成した。中間体Ｉ－１０２を、クロマトグラフィー後、７８％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 168.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.16 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
この中間体を、中間体Ｉ－９８Ｄから中間体Ｉ－９８への変換について記載する方法により、Ｉ－１０２Ｄから合成した。中間体Ｉ－１０２を、クロマトグラフィー後、７８％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 168.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.16 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
中間体Ｉ－１０３
(Ｒ)－２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン－５－アミン
この中間体を、下記中間体Ｉ－１０４についてと同様の方法で、(Ｒ)－エチル２－ヒドロキシプロパノエートから製造した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 2H), 4.20-4.06 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.29 (br. s., 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (d, J=6.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+
(Ｒ)－２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１０４
(Ｓ)－２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１０４Ａ：(Ｓ)－エチル２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート
(Ｓ)－エチル２－ヒドロキシプロパノエート(１.５０ｇ、１２.７０mmol)を方法Ｉにより、溶媒としてＤＣＭを使用して反応させて、中間体Ｉ－１０４Ａ(２.３ｇ、９.９０mmol、７８％収率)を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.35-4.28 (m, 1H), 4.18 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)
(Ｓ)－２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１０４Ｂ：(Ｓ)－２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－１－オール
中間体Ｉ－１０４Ａ(２.２ｇ、９.４７mmol)をＴＨＦ(１００ml)に溶解し、溶液を－７８℃に冷却した。反応混合物にＤＩＢＡＬ－Ｈ(２３.６７ml、２３.６７mmol)を加え、反応混合物を室温に温め、３時間、室温で撹拌し、飽和ロッシェル塩で反応停止させた。反応停止させた反応混合物を１８時間、室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１０４Ｂを定量的収率で得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87-3.77 (m, J=2.6 Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体Ｉ－１０４Ｃ：(Ｓ)－５－ブロモ－２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン
トリフェニルホスフィン(２.８８ｇ、１０.９８mmol)をＴＨＦ(１４３ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ(１.９４１ml、９.９８mmol)を加え、反応混合物を５分、０℃で撹拌した。中間体Ｉ－１０４Ｂ(１.９ｇ、９.９８mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を１０分、０℃で撹拌した。５－ブロモピリミジン－２－オール(１.５ｇ、８.５７mmol)を反応混合物に加え、これを室温にゆっくり温め、７２時間、室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の３０分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－１０４Ｃ(１.９ｇ、５.４７mmol、５５％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (d, J=8.1 Hz, 5H). LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 349.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１０４Ｄ：(Ｓ)－２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)－Ｎ－(ジフェニルメチレン)ピリミジン－５－アミン
この中間体を、方法Ｂを使用して中間体Ｉ－１０４Ｃから合成した。中間体Ｉ－１０４Ｄを、クロマトグラフィー後、７８％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 448.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.53-7.30 (m, 6H), 7.16-7.06 (m, 2H), 4.31-4.11 (m, 2H), 4.08-4.01 (m, 1H), 1.22 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (d, J=9.9 Hz, 6H)
中間体Ｉ－１０４：
中間体Ｉ－１０４Ｄ(１.９ｇ、４.２４mmol)を９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ(１４ml)に溶解し、溶液を１５分、室温で撹拌し、次いで１.５Ｍ リン酸二カリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０～１５％ＭｅＯＨの３０分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－１０４(２１０mg、０.７４１mmol、１７％収率)を得た。LC-MS: RT = 1.01分, LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.16-3.83 (m, J=7.4, 5.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H)
中間体Ｉ－１０４Ｄ(１.９ｇ、４.２４mmol)を９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ(１４ml)に溶解し、溶液を１５分、室温で撹拌し、次いで１.５Ｍ リン酸二カリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０～１５％ＭｅＯＨの３０分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－１０４(２１０mg、０.７４１mmol、１７％収率)を得た。LC-MS: RT = 1.01分, LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.16-3.83 (m, J=7.4, 5.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H)
中間体Ｉ－１０５
(Ｓ)－２－((１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－アミン
この中間体を、下記中間体Ｉ－１０６についてと同じ一連の反応を使用して、(Ｓ)－プロパン－１,２－ジオールから製造した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 2H), 5.04 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=10.3, 5.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.03 (s, 3H)
(Ｓ)－２－((１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１０６
(Ｒ)－２－((１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１０６Ａ：(Ｒ)－２－((５－ニトロピリミジン－２－イル)オキシ)プロパン－１－オール、(Ｒ)－１－((５－ニトロピリミジン－２－イル)オキシ)プロパン－２－オール
２－クロロ－５－ニトロピリミジン(３００mg、１.９mmol)を含むバイアルに、ＤＭＦ(３mL)、続いて(Ｒ)－プロパン－１,２－ジオール(０.５mL、６.８１mmol)を加えた。炭酸カリウム(５２０mg、３.７６mmol)を反応混合物に加え、これを６５℃で１時間、激しく撹拌した。反応混合物を酢酸(０.３２３mL、５.６４mmol)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮して、ＩＳＣＯ(４０ｇ Ｇｏｌｄカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)で精製して、中間体Ｉ－１０６Ａを位置異性体混合物(６４mg、０.３２mmol、１７％収率)として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 199.6 (M+H)+
(Ｒ)－２－((１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１０６Ｂ：(Ｒ)－２－((１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)－５－ニトロピリミジン
中間体Ｉ－１０６Ａ(６４.０mg、０.３２１mmol)をＴＥＡ(０.２２４mL、１.６０７mmol)およびＤＭＡＰ(７.８５mg、０.０６４mmol)と共にＴＨＦ(５mL)に溶解した。ＴＢＳ－Ｃｌ(２４２mg、１.６０７mmol)を反応混合物に加え、これを１８時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－１０６Ｂ(６７mg、０.２１４mmol、６６.５％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 314.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 2H), 5.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z 314.1 (M+H)
中間体Ｉ－１０６：
中間体Ｉ－１０６Ｂ(６７mg、０.２１４mmol)をＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解した。湿Ｐｄ－Ｃ(２２.７５mg、０.０２１mmol、１０重量％)を反応混合物に加え、これを１気圧水素下、６時間、室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ－１０６(５５mg、０.１９４mmol、９１％収率)を得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 2H), 5.11-4.82 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.28 (br. s., 2H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.83-0.77 (m, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.03 (s, 3H)
中間体Ｉ－１０６Ｂ(６７mg、０.２１４mmol)をＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解した。湿Ｐｄ－Ｃ(２２.７５mg、０.０２１mmol、１０重量％)を反応混合物に加え、これを１気圧水素下、６時間、室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ－１０６(５５mg、０.１９４mmol、９１％収率)を得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 2H), 5.11-4.82 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.28 (br. s., 2H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.83-0.77 (m, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.03 (s, 3H)
中間体Ｉ－１０７
メチル５－アミノピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１０７Ａ：メチル５－((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
５－ブロモピリミジン－２－カルボキシレートを方法Ｂにより反応させて、中間体Ｉ－１０７Ａ(３.１ｇ、９.７７mmol、７０.７％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 318.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 7.82 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.72-7.32 (m, 6H), 7.13 (br. s., 2H), 4.04 (s, 3H)
メチル５－アミノピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１０７：
中間体Ｉ－１０７Ａ(０.２ｇ、０.６３０mmol)を、ＴＨＦ(５ml)およびＭｅＯＨ(５.００ml)の混合物中溶媒和した。この溶液に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１.５７６ml、１.５７６mmol)を加えた。室温で３０分撹拌後、反応混合物を水で希釈し、水相を４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(３×)で洗浄し、次いで濃縮して、アミノピリミジンＨＣｌ塩中間体を得た。この粗製中間体をＭｅＯＨに溶解し、固体支持ＨＣＯ３ －カートリッジ(ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＣＥ)を通して、遊離塩基を形成させた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、得られた溶液を濃縮して、中間体Ｉ－１０７(０.０６５ｇ、０.４２mmol、６７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 154.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
中間体Ｉ－１０７Ａ(０.２ｇ、０.６３０mmol)を、ＴＨＦ(５ml)およびＭｅＯＨ(５.００ml)の混合物中溶媒和した。この溶液に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１.５７６ml、１.５７６mmol)を加えた。室温で３０分撹拌後、反応混合物を水で希釈し、水相を４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(３×)で洗浄し、次いで濃縮して、アミノピリミジンＨＣｌ塩中間体を得た。この粗製中間体をＭｅＯＨに溶解し、固体支持ＨＣＯ３ －カートリッジ(ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＣＥ)を通して、遊離塩基を形成させた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、得られた溶液を濃縮して、中間体Ｉ－１０７(０.０６５ｇ、０.４２mmol、６７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 154.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
中間体Ｉ－１０８
４－((４－アミノピリジン－２－イル)オキシ)－２－メチルブタン－２－オール
中間体Ｉ－１０８Ａ：４－((４－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)－２－メチルブタン－２－オール
この中間体は、３－メチルブタン－１,３－ジオールから方法Ｄにより製造した。中間体Ｉ－１０８Ａを、クロマトグラフィー後、８０％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 261.9. (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.00 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H)
４－((４－アミノピリジン－２－イル)オキシ)－２－メチルブタン－２－オール
中間体Ｉ－１０８：
中間体Ｉ－１０８を、方法Ｅにより、中間体Ｉ－１０８Ａから製造した。中間体Ｉ－１０８を、クロマトグラフィー後、６１％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 197.0. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.21 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.76 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.13 (s, 6H)
中間体Ｉ－１０８を、方法Ｅにより、中間体Ｉ－１０８Ａから製造した。中間体Ｉ－１０８を、クロマトグラフィー後、６１％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 197.0. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.21 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.76 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.13 (s, 6H)
中間体Ｉ－１０９
６－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン－３－アミン
中間体Ｉ－１０９Ａ：メチル２－(５－ニトロピリジン－２－イル)アセテート
ｔｅｒｔ－ブチルメチルマロネート(２.６４ｇ、１５.１４mmol)をＴＨＦ(５０mL)に溶解した。水素化ナトリウム(０.６０５ｇ、１５.１４mmol)を０℃で少しずつ加え、反応混合物を１５分、室温で撹拌した。１０mLのＴＨＦに溶解した２－クロロ－５－ニトロピリジン(２.０ｇ、１２.６１mmol)を混合物に加え、混合物を４時間、室温で撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を３０mLの２：１ ＤＣＭ／ＴＦＡに溶解し、１.５時間撹拌した。反応混合物を１.５Ｍリン酸カリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の３０分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－１０９Ａ(１.０６ｇ、５.４０mmol、４２.８％収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 197.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)
６－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン－３－アミン
中間体Ｉ－１０９Ｂ：２－(５－ニトロピリジン－２－イル)エタノール
この中間体を、方法Ｆにより、中間体Ｉ－１０９Ａから製造した。中間体Ｉ－１０９Ｂは定量的収率で得られ、精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 169.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 9.30 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.4 Hz, 2H)
中間体Ｉ－１０９Ｃ：２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－５－ニトロピリジン
中間体Ｉ－１０９Ｂを、ＴＨＦを溶媒として使用して、方法Ｉにより反応させて、中間体Ｉ－１０９Ｃ(０.１５０ｇ、０.５３１mmol、８９％収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 283.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.92 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.2 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体Ｉ－１０９：
中間体Ｉ－１０９Ｃ(０.１５０ｇ、０.５３１mmol)をエタノール(５.３ml)に溶解し、Ｐｄ－Ｃ(０.１１３ｇ、０.１０６mmol、１０重量％)、続いてギ酸アンモニウム(０.１６７ｇ、２.６６mmol)を溶液に加えた。反応混合物を３時間、還流で撹拌し、次いでセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１０９(０.０７５ｇ、０.２９７mmol、５６％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 253.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.69-3.54 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体Ｉ－１０９Ｃ(０.１５０ｇ、０.５３１mmol)をエタノール(５.３ml)に溶解し、Ｐｄ－Ｃ(０.１１３ｇ、０.１０６mmol、１０重量％)、続いてギ酸アンモニウム(０.１６７ｇ、２.６６mmol)を溶液に加えた。反応混合物を３時間、還流で撹拌し、次いでセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１０９(０.０７５ｇ、０.２９７mmol、５６％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 253.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.69-3.54 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体Ｉ－１１０
２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリジン－４－アミン
中間体Ｉ－１１０Ａ：２－((４－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)エタノール
この中間体は、エタン－１,２－ジオールから方法Ｄにより製造した。中間体Ｉ－１１０Ａを、クロマトグラフィー後、７８％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 219.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.16 (s, 1H)
２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリジン－４－アミン
中間体Ｉ－１１０：
中間体Ｉ－１１０Ａを方法Ｅにより反応させて、４－アミノピリジン中間体ｗｈｉｃｈを、さらに精製することなく使用した。ＴＨＦ(５mL)溶液に溶解した粗製４－アミノピリジン中間体(２０５mg、１.３３０mmol)に、ＤＭＡＰ(３２.５mg、０.２６６mmol)およびＴＥＡ(０.９２７mL、６.６５mmol)、続いてＴＢＳ－Ｃｌ(１００２mg、６.６５mmol)を加え、混合物を１８時間、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０～２５％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨの１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを飽和重炭酸ナトリウム(３×)で抽出して、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－１１０(７０mg、０.２６１mmol、２０％収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 269.4 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89-7.58 (m, 1H), 6.27-6.08 (m, 1H), 6.02-5.63 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体Ｉ－１１０Ａを方法Ｅにより反応させて、４－アミノピリジン中間体ｗｈｉｃｈを、さらに精製することなく使用した。ＴＨＦ(５mL)溶液に溶解した粗製４－アミノピリジン中間体(２０５mg、１.３３０mmol)に、ＤＭＡＰ(３２.５mg、０.２６６mmol)およびＴＥＡ(０.９２７mL、６.６５mmol)、続いてＴＢＳ－Ｃｌ(１００２mg、６.６５mmol)を加え、混合物を１８時間、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０～２５％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨの１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを飽和重炭酸ナトリウム(３×)で抽出して、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－１１０(７０mg、０.２６１mmol、２０％収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 269.4 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89-7.58 (m, 1H), 6.27-6.08 (m, 1H), 6.02-5.63 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体Ｉ－１１１
(Ｒ)－２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリジン－４－アミン、(Ｒ)－２－((１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)ピリジン－４－アミン(位置異性体混合物)
中間体Ｉ－１１１Ａ：(Ｒ)－１－((４－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)プロパン－２－オール、(Ｒ)－２－((４－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)プロパン－１－オール(位置異性体混合物)
この中間体を、方法Ｄにより、(Ｒ)－プロパン－１,２－ジオールから製造した。中間体Ｉ－１１１Ａを位置異性体混合物を定量的収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 233.9 (M+H)+
(Ｒ)－２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリジン－４－アミン、(Ｒ)－２－((１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)ピリジン－４－アミン(位置異性体混合物)
中間体Ｉ－１１１：
中間体Ｉ－１１１Ａを方法Ｅにより反応させて、４－アミノピリジン中間体を位置異性体混合物として得た。ＴＨＦ(５mL)に溶解した４－アミノピリジン位置異性体(３０２mg、１.８mmol)の粗製混合物に、ＤＭＡＰ(４３.９mg、０.３５９mmol)およびＴＥＡ(１.２５１mL、８.９８mmol)、続いてＴＢＳ－Ｃｌ(１３５３mg、８.９８mmol)をｌ加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０～２５％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨの１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－１１１を混合物(３２７mg、１.２mmol、６５％収率)として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 283.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１１１Ａを方法Ｅにより反応させて、４－アミノピリジン中間体を位置異性体混合物として得た。ＴＨＦ(５mL)に溶解した４－アミノピリジン位置異性体(３０２mg、１.８mmol)の粗製混合物に、ＤＭＡＰ(４３.９mg、０.３５９mmol)およびＴＥＡ(１.２５１mL、８.９８mmol)、続いてＴＢＳ－Ｃｌ(１３５３mg、８.９８mmol)をｌ加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０～２５％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨの１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－１１１を混合物(３２７mg、１.２mmol、６５％収率)として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 283.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１１２
５－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－６－メチルピリジン－３－アミン
中間体Ｉ－１１２Ａ：エチル５－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－２－メチルニコチネート
定格圧力バイアル中、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート(６０５mg、５.１６mmol)、エチル５－ブロモ－２－メチルニコチネート(４２０mg、１.７２mmol)、キサントホス(１００mg、０.１７２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１５８mg、０.１７２mmol)、炭酸セシウム(１１２１mg、３.４４mmol)およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート(６０５mg、５.１６mmol)をジオキサン(１０mL)に溶解し、排気し、Ａｒで３回戻し充填した。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－１１２Ａを定量的収率で得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 6.49-6.31 (m, 1H), 4.31 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H)
５－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－６－メチルピリジン－３－アミン
中間体Ｉ－１１２：
中間体Ｉ－１１２Ａ(５５５mg、１.４mmol)をＤＣＭ(１０mL)／ＴＦＡ(２.５mL)に溶解し、溶液を３０分、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して、脱保護アミノピリジン中間体を得た。この粗製中間体を、Ａｒ下、０℃でＴＨＦ(２０mL)に溶解した。ＴＨＦ中１Ｍ ＬＡＨ(１２.９４mL、１２.９４mmol)を反応混合物に滴下し、反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０.５mLの水、１mLの３Ｎ ＮａＯＨ、次いで５mLの水で反応停止させた。硫酸マグネシウムを反応停止させた混合物に加え、これを１０分撹拌して、セライトで濾過し、濃縮して、アルコール中間体を得た。ＤＣＭ(１０mL)に溶解した粗製アルコールに、イミダゾール(３０８mg、４.５３mmol)、続いてＴＢＳ－Ｃｌ(６３４mg、４.２１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－１１２(２２mg、０.０８７mmol、３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H)+
中間体Ｉ－１１２Ａ(５５５mg、１.４mmol)をＤＣＭ(１０mL)／ＴＦＡ(２.５mL)に溶解し、溶液を３０分、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して、脱保護アミノピリジン中間体を得た。この粗製中間体を、Ａｒ下、０℃でＴＨＦ(２０mL)に溶解した。ＴＨＦ中１Ｍ ＬＡＨ(１２.９４mL、１２.９４mmol)を反応混合物に滴下し、反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０.５mLの水、１mLの３Ｎ ＮａＯＨ、次いで５mLの水で反応停止させた。硫酸マグネシウムを反応停止させた混合物に加え、これを１０分撹拌して、セライトで濾過し、濃縮して、アルコール中間体を得た。ＤＣＭ(１０mL)に溶解した粗製アルコールに、イミダゾール(３０８mg、４.５３mmol)、続いてＴＢＳ－Ｃｌ(６３４mg、４.２１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－１１２(２２mg、０.０８７mmol、３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H)+
中間体Ｉ－１１３
(Ｒ)－２－((２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メトキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１１３Ａ：(Ｒ)－５－ブロモ－２－((２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メトキシ)ピリミジン
(Ｒ)－(２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メタノール(１８９mg、１.４２９mmol)を中間体Ｉ－１０４Ｃについて記載の方法により、５－ブロモピリミジン－２－オール(２５０mg、１.４２９mmol)と反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー後、中間体Ｉ－１１３Ａ(３１５mg、１.０８９mmol、７６％収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 290.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
(Ｒ)－２－((２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メトキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１１３Ｂ：(Ｒ)－２－((２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メトキシ)－Ｎ－(ジフェニルメチレン)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１１３Ａ(３１５mg、１.０８９mmol)を方法Ｂにより反応させて、中間体Ｉ－１１３Ｂ(３００mg、１.０８９mmol、７１％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 390.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.16-7.09 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.91 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 1.45-1.41 (m, 3H), 1.39-1.35 (m, 3H)
中間体Ｉ－１１３：
中間体Ｉ－１１３Ｂ(３００mg、０.７７０mmol)を０.１％ＴＦＡ含有ＭｅＯＨ(８mL)で溶媒和し、溶液を激しく撹拌した。３０分撹拌後、反応混合物をＰＬ－ＨＣＯ３イオン交換カートリッジを通し、ＭｅＯＨで洗浄して、ＴＦＡを除去した。得られた溶液を濃縮し、トルエンと共沸して、中間体Ｉ－１１３およびベンゾフェノン(１１５mg、０.６３１mmol、８２％収率)の１：１混合物を得た。中間体を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 226.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8.6, 6.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
中間体Ｉ－１１３Ｂ(３００mg、０.７７０mmol)を０.１％ＴＦＡ含有ＭｅＯＨ(８mL)で溶媒和し、溶液を激しく撹拌した。３０分撹拌後、反応混合物をＰＬ－ＨＣＯ３イオン交換カートリッジを通し、ＭｅＯＨで洗浄して、ＴＦＡを除去した。得られた溶液を濃縮し、トルエンと共沸して、中間体Ｉ－１１３およびベンゾフェノン(１１５mg、０.６３１mmol、８２％収率)の１：１混合物を得た。中間体を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 226.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8.6, 6.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
中間体Ｉ－１１４
(Ｓ)－２－((２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メトキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１１４を、Ｉ－１１３について記載するのと同じ一連の反応を使用して、製造した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 226.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8.6, 6.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
(Ｓ)－２－((２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル)メトキシ)ピリミジン－５－アミン
中間体Ｉ－１１５
Ｎ２,Ｎ２－ジメチルピリミジン－２,５－ジアミン・２ＨＣｌ
中間体Ｉ－１１５Ａ：Ｎ５－(ジフェニルメチレン)－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルピリミジン－２,５－ジアミン
５－ブロモ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリミジン－２－アミン(２００mg、１.０mmol)を方法Ｂにより反応させて、クロマトグラフィー後、中間体Ｉ－１１５Ａ、(７０mg、０.２３mmol、２４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 303.2 (M+H)+
Ｎ２,Ｎ２－ジメチルピリミジン－２,５－ジアミン・２ＨＣｌ
中間体Ｉ－１１５：
中間体Ｉ－１１５Ａを方法Ｃにより反応させて、中間体Ｉ－１１５を定量的収率で得た。この中間体を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 138.9 (M+H)+
中間体Ｉ－１１５Ａを方法Ｃにより反応させて、中間体Ｉ－１１５を定量的収率で得た。この中間体を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 138.9 (M+H)+
中間体Ｉ－１１６
Ｎ－(５－アミノピリミジン－２－イル)－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド
中間体Ｉ－１１６Ａ：Ｎ－(５－ブロモピリミジン－２－イル)－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド
５－ブロモ－Ｎ－メチルピリミジン－２－アミン(２.５５ｇ、１３.５６mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、０℃で、ＮａＨ(０.７０５ｇ、１７.６３mmol)を少しずつ加えた。混合物を３０分、０℃で撹拌した。メタンスルホニルクロライド(１.８６４ｇ、１６.２７mmol)を滴下した。混合物を室温に温め、さらに２時間、室温で撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で０℃で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し(３０mL)、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、８０ｇカラムに負荷し、これを１％ＭｅＯＨのＤＣＭで溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－１１６Ａ(１.２６ｇ、３５％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 268.0 (M+H)+
Ｎ－(５－アミノピリミジン－２－イル)－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド
中間体Ｉ－１１６：
中間体Ｉ－１１６Ａを方法Ｂにより反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー後に、所望のイミン中間体を得た。このイミン中間体を方法Ｃにより反応させて、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 203.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１１６Ａを方法Ｂにより反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー後に、所望のイミン中間体を得た。このイミン中間体を方法Ｃにより反応させて、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 203.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１１７
メチル３－(５－アミノピリミジン－２－イル)プロパノエート
中間体Ｉ－１１７Ａ：５－((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン－２－カルボアルデヒド
中間体Ｉ－１０７Ａ(１.１ｇ、３.４７mmol)をＴＨＦ(５０ml)に溶解し、混合物を－７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ(１０.４０ml、１０.４０mmol)を混合物に加え、これを１時間、－７８℃で撹拌した。反応混合物を－７８℃で飽和ロッシェル塩で反応停止させ、得られたスラリーをＡｒ気流下、一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して、中間体Ｉ－１１７Ａを定量的収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 154.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
メチル３－(５－アミノピリミジン－２－イル)プロパノエート
中間体Ｉ－１１７Ｂ：(Ｅ)－メチル３－(５－((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン－２－イル)アクリレート
中間体Ｉ－１１７：
中間体Ｉ－１１７Ｂ(１７０mg、０.４９５mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)／水(０.５mL)に溶解した。ＴＦＡ(０.０３８mL、０.４９５mmol)を溶液に加え、これを室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた遊離アニリン中間体をエタノール(１０mL)／酢酸エチル(１０mL)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(０.４３２mL、２.４７３mmol)を溶液に加えた。湿Ｐｄ－Ｃ(２５mg、０.２３５mmol、１０重量％)を反応混合物に加え、これを排気し、１気圧の水素で３回戻し充填した。反応混合物を１気圧の水素下、１時間、室温で撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過した、濃縮し、得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０～２０％ＭｅＯＨの１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－１１７(３０mg、０.１６６mmol、３４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (br. s., 2H), 3.22 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2H)
中間体Ｉ－１１７Ｂ(１７０mg、０.４９５mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)／水(０.５mL)に溶解した。ＴＦＡ(０.０３８mL、０.４９５mmol)を溶液に加え、これを室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた遊離アニリン中間体をエタノール(１０mL)／酢酸エチル(１０mL)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(０.４３２mL、２.４７３mmol)を溶液に加えた。湿Ｐｄ－Ｃ(２５mg、０.２３５mmol、１０重量％)を反応混合物に加え、これを排気し、１気圧の水素で３回戻し充填した。反応混合物を１気圧の水素下、１時間、室温で撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過した、濃縮し、得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０～２０％ＭｅＯＨの１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ－１１７(３０mg、０.１６６mmol、３４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (br. s., 2H), 3.22 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2H)
中間体Ｉ－１１８
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ニコチネート
中間体Ｉ－１１８を、下記カルバメート例の表に記載の方法により、中間体Ｉ－７２およびメチル５－アミノニコチネートから製造した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 593.0 (M+H)+
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ニコチネート
中間体Ｉ－１１９
５－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン－３－アミン
メチル５－アミノニコチネート(２５０mg、１.６４３mmol)をＴＨＦ(２０mL)に０℃で溶解した。ＬＡＨ(６.５７mL、６.５７mmol、ＴＨＦ中１Ｍ)を２分かけて溶液に滴下した。反応混合物を室温に温め、室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を０℃で水(１mL)で反応停止させ、続いて１Ｍ ＮａＯＨ(２mL)およびさらに４mLの水を加えた。反応停止させた反応混合物を１０分、室温で撹拌し、次いで硫酸マグネシウムを加えた。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、中間体アルコールを得た。この粗製アルコール中間体を方法Ｉにより反応させて、シリカクロマトグラフィー後、中間体Ｉ－１１９(２５１mg、１.０５mmol、６５％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 239.2 (M+H)+
５－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン－３－アミン
中間体Ｉ－１２０
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－ホルミルピリミジン－５－イル)カルバメート
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－ホルミルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１２１
６－クロロ－３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１２１Ａ：８－ブロモ－６－クロロ－３－メトキシキノリン
中間体Ｉ－１２２(２ｇ、６.７８mmol)、炭酸カリウム(２.８１ｇ、２０.３mmol)およびヨウ化メチル(０.８４８mL、１３.６mmol)をアセトン(６７.８mL)に溶解し、封管で５０℃に加熱した。一夜加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、Ｉ－１２１Ａ(２.０４ｇ、７.４８mmol)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 272/274 (M+H)+
６－クロロ－３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１２１：
中間体Ｉ－１２１Ａ(１ｇ、３.６７mmol)、ビスピナコラトジボロン(１.８６ｇ、７.３４mmol)、酢酸カリウム(０.９００ｇ、９.１７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.２４０ｇ、０.２９４mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(１８.４mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、続いて０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の２９分勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２１(３６８mg、１.１５mmol、３１.４％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 237.9 (ボロン酸質量観察された, M+H)+
中間体Ｉ－１２１Ａ(１ｇ、３.６７mmol)、ビスピナコラトジボロン(１.８６ｇ、７.３４mmol)、酢酸カリウム(０.９００ｇ、９.１７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.２４０ｇ、０.２９４mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(１８.４mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、続いて０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の２９分勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２１(３６８mg、１.１５mmol、３１.４％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 237.9 (ボロン酸質量観察された, M+H)+
中間体Ｉ－１２２
８－ブロモ－６－クロロキノリン－３－オール、ＨＣｌ
中間体Ｉ－１２２Ａ：３－(ベンジルオキシ)－８－ブロモ－６－クロロキノリン
中間体Ｉ－１２３(５ｇ、２１.３２mmol)、２－(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(３.２０ｇ、２１.３mmol)およびナトリウムメトキシド溶液(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、４６.９mL、２３.５mmol)をＭｅＯＨ(４２.６mL)に溶解し、加熱還流した。一夜加熱後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、部分的に減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカゲルカラム、０～１７％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の３０分勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２２Ａ(４.９７ｇ、１４.３mmol、６７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 348/350 (M+H)+
８－ブロモ－６－クロロキノリン－３－オール、ＨＣｌ
中間体Ｉ－１２２：
中間体Ｉ－１２２Ａ(４.８７ｇ、１４mmol)およびペンタメチルベンゼン(１４.５ｇ、９８mmol)をＤＣＭ(２７９mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中１Ｍ、３６.３mL、３６.３mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、反応混合物をヘキサンおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、１時間撹拌した。得られた固体を吸引濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄して、中間体Ｉ－１２２(３.３９ｇ、１１.５mmol、８２％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.59 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 258/260 (M+H)+
中間体Ｉ－１２２Ａ(４.８７ｇ、１４mmol)およびペンタメチルベンゼン(１４.５ｇ、９８mmol)をＤＣＭ(２７９mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中１Ｍ、３６.３mL、３６.３mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、反応混合物をヘキサンおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、１時間撹拌した。得られた固体を吸引濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄して、中間体Ｉ－１２２(３.３９ｇ、１１.５mmol、８２％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.59 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 258/260 (M+H)+
中間体Ｉ－１２３
２－アミノ－３－ブロモ－５－クロロベンズアルデヒド
中間体Ｉ－１２３Ａ：メチル２－アミノ－３－ブロモ－５－クロロベンゾエート
メチル２－アミノ－５－クロロベンゾエート(１８.１ｇ、９７mmol)およびＮＢＳ(１７.３ｇ、９７mmol)をＡｃＯＨ(１９５mL)に溶解し、１２０℃に加熱した。１.５時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応を激しく撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させた。層を分離し、有機層をさらに塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２３Ａ(２５.７ｇ、９７mmol、１００％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.36 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 264/266 (M+H)+
２－アミノ－３－ブロモ－５－クロロベンズアルデヒド
中間体Ｉ－１２３Ｂ：(２－アミノ－３－ブロモ－５－クロロフェニル)メタノール
中間体Ｉ－１２３Ａ(２５.７ｇ、９７mmol)をＴＨＦ(３２４mL)に溶解した。リチウムボロハイドライド(４.２３ｇ、１９４mmol)を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を水で希釈し、３０分撹拌した。すべてのリチウムボロハイドライドが溶解されてはいないので、濃ＨＣｌを注意深く加えて、反応停止を加速させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２３Ｂ(２３.９ｇ、１０１mmol、１００％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 2H), 4.68 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.63 (t, J=5.8 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 236/238 (M+H)+
中間体Ｉ－１２３：
中間体Ｉ－１２３Ｂ(２３.９ｇ、１０１mmol)をＣＨＣｌ３(６７４mL)に溶解した。二酸化マンガン(１７.６ｇ、２０２mmol)を加え、反応混合物を４０℃に加熱した。２日加熱後、さらに二酸化マンガン(１７.６ｇ、２０２mmol)を加え、加熱を続けた。一夜加熱後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２３(２２ｇ、９４mmol、９３％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.70 (br. s., 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, 化合物はイオン化しなかった
中間体Ｉ－１２３Ｂ(２３.９ｇ、１０１mmol)をＣＨＣｌ３(６７４mL)に溶解した。二酸化マンガン(１７.６ｇ、２０２mmol)を加え、反応混合物を４０℃に加熱した。２日加熱後、さらに二酸化マンガン(１７.６ｇ、２０２mmol)を加え、加熱を続けた。一夜加熱後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２３(２２ｇ、９４mmol、９３％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.70 (br. s., 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, 化合物はイオン化しなかった
中間体Ｉ－１２４：
３－メトキシ－６－メチル－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１２５(１８３mg、０.７２６mmol)、ビスピナコラトジボロン(３６９mg、１.４５mmol)、酢酸カリウム(１７８mg、１.８２mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４７.４mg、０.０５８mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(７.２６mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、次いで０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液での１９分勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２４(１０８mg、０.３６mmol、５０％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 218.0 (ボロン酸観察された, M+H)+
３－メトキシ－６－メチル－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１２５
８－ブロモ－３－メトキシ－６－メチルキノリン
中間体Ｉ－１２５Ａ：メチル２－アミノ－３－ブロモ－５－メチルベンゾエート
２－アミノ－３－ブロモ－５－メチル安息香酸(３.８ｇ、１６.５mmol)をＭｅＯＨ(３３.０mL)に溶解した。塩化チオニル(３.６２mL、４９.６mmol)を注意深く滴下し、反応混合物を６５℃に加熱した。８日撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに再溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２５Ａ(３.３８ｇ、１３.９mmol、８４％)を橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.14 (br. s., 2H), 3.88 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 244/246 (M+H)+
８－ブロモ－３－メトキシ－６－メチルキノリン
中間体Ｉ－１２５Ｂ：(２－アミノ－３－ブロモ－５－メチルフェニル)メタノール
中間体Ｉ－１２５Ａ(３.３８ｇ、１３.８mmol)をＴＨＦ(４６.２mL)に溶解した。リチウムボロハイドライド(０.６０３ｇ、２７.７mmol)を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を水で希釈し、３０分撹拌した。全てのリチウムボロハイドライドが溶解されてはいないので、濃ＨＣｌを注意深く加えて、反応停止を加速させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２５Ｂ(２.８５ｇ、１３.２mmol、９５％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.53 (br. s., 2H), 2.22 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 216/218 (M+H)+
中間体Ｉ－１２５Ｃ：２－アミノ－３－ブロモ－５－メチルベンズアルデヒド
中間体Ｉ－１２５Ｂ(２.８５ｇ、１３.２mmol)をＣＨＣｌ３(８８mL)に溶解した。二酸化マンガン(６.８８ｇ、７９mmol)を加え、反応混合物を４０℃に加熱した。一夜加熱後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２５Ｃ(２.７２ｇ、１２.７mmol、９６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.49 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 214/216 (M+H)+
中間体Ｉ－１２５Ｄ：３－(ベンジルオキシ)－８－ブロモ－６－メチルキノリン
中間体Ｉ－１２５Ｃ(２.７２ｇ、１２.７mmol)、２－(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(１.９１ｇ、１２.７mmol)およびナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、２８.０mL、１３.９８mmol)をＭｅＯＨ(５０.８mL)に溶解し、加熱還流した。一夜加熱後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、部分的に減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２２０ｇシリカゲルカラム、０～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の４１分勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２５Ｄ(１.８６ｇ、５.６７mmol、４５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.49 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 328/330 (M+H)+
中間体Ｉ－１２５Ｅ：８－ブロモ－６－メチルキノリン－３－オール
中間体Ｉ－１２５Ｄ(１.８６ｇ、５.６７mmol)およびペンタメチルベンゼン(５.８８ｇ、３９.７mmol)をＤＣＭ(１１３mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中１Ｍ、１４.７mL、１４.７mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、反応混合物をヘキサンおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、１時間撹拌した。水層は、ＬＣＭＳによるとなお生成物を含んだ。水層をＮａＯＨで約ｐＨ７まで中和し、多量の沈殿が形成した。沈殿を吸引濾過により集めて、Ｉ－１２５Ｅ(８２９mg、３.４８mmol、６２％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 238/240 (M+H)+
中間体Ｉ－１２５：
中間体Ｉ－１２５Ｅ(２００mg、０.７２８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３０２mg、２.１８mmol)およびヨウ化メチル(９１μl、１.４６mmol)をアセトン(７.２９mL)に溶解し、封管中５０℃に加熱した。一夜加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２５(２０７mg、０.８２mmol、１００％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 252/254 (M+H)+
中間体Ｉ－１２５Ｅ(２００mg、０.７２８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３０２mg、２.１８mmol)およびヨウ化メチル(９１μl、１.４６mmol)をアセトン(７.２９mL)に溶解し、封管中５０℃に加熱した。一夜加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２５(２０７mg、０.８２mmol、１００％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 252/254 (M+H)+
中間体Ｉ－１２６
６－クロロ－３－エトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１２６Ａ：８－ブロモ－６－クロロ－３－エトキシキノリン
中間体Ｉ－１２２(３００mg、１.０２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(４２２mg、３.０５mmol)およびヨードエタン(１６３μL、２.０３mmol)をアセトン(１０mL)に溶解し、封管中５０℃で加熱した。一夜加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２６Ａ(３１９mg、１.１１mmol、１００％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.17 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 286/288 (M+H)+
６－クロロ－３－エトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１２６：
中間体Ｉ－１２６Ａ(３１９mg、１.１１mmol)、ビスピナコラトジボロン(５６５mg、２.２３mmol)、酢酸カリウム(２７３mg、２.７８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７２.７mg、０.０８９mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(５.６７mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、続いて０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の２９分勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２６(１１４mg、０.３４３mmol、３１％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 251.9 (ボロン酸質量観察された, M+H)+
中間体Ｉ－１２６Ａ(３１９mg、１.１１mmol)、ビスピナコラトジボロン(５６５mg、２.２３mmol)、酢酸カリウム(２７３mg、２.７８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７２.７mg、０.０８９mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(５.６７mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、続いて０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の２９分勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２６(１１４mg、０.３４３mmol、３１％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 251.9 (ボロン酸質量観察された, M+H)+
中間体Ｉ－１２７
６－クロロ－３－(ジフルオロメトキシ)－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１２７Ａ：８－ブロモ－６－クロロ－３－(ジフルオロメトキシ)キノリン
中間体Ｉ－１２２(０.５ｇ、１.７mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.１７ｇ、８.４８mmol)をＤＭＦ(１７mL)に懸濁し、１００℃に加熱した。ナトリウム２－クロロ－２,２－ジフルオロアセテート(１.０３ｇ、６.７８mmol)を加えた。１時間加熱後、反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１７勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２７Ａ(３４２mg、１.１１mmol、６６％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88-6.49 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 308/310 (M+H)+
６－クロロ－３－(ジフルオロメトキシ)－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１２７：
中間体Ｉ－１２７Ａ(３４０mg、１.１mmol)、ビスピナコラトジボロン(５６０mg、２.２mmol)、酢酸カリウム(２７０mg、２.７６mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７２.０mg、０.０８８mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(５.５１mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、続いて０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の２９分勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２７(１７５mg、０.４９２mmol、４５％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 274.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
中間体Ｉ－１２７Ａ(３４０mg、１.１mmol)、ビスピナコラトジボロン(５６０mg、２.２mmol)、酢酸カリウム(２７０mg、２.７６mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７２.０mg、０.０８８mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(５.５１mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、続いて０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の２９分勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２７(１７５mg、０.４９２mmol、４５％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 274.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
中間体Ｉ－１２８
６－(ジフルオロメチル)－３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１２８Ａ：８－ブロモ－３－メトキシキノリン－６－カルボアルデヒド
中間体Ｉ－１２５(１５２mg、０.６０２mmol)および二酸化セレン(４０１mg、３.６１mmol)を１,４－ジオキサン(３.０１mL)に懸濁し、マイクロ波中１８０℃で８時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。固体をＤＣＭに懸濁し、不溶物を吸引濾過により除去して、中間体Ｉ－１２８Ａ(１７０mg、０.６３９mmol、１００％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.93 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.89分, MS (ESI) m/z: 266/268 (M+H)+
６－(ジフルオロメチル)－３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１２８Ｂ：８－ブロモ－６－(ジフルオロメチル)－３－メトキシキノリン
中間体Ｉ－１２８Ａ(５０mg、０.１８８mmol)およびデオキソフルオル(１０４μl、０.５６４mmol)をＤＣＭ(９４０μL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を水で注意深く希釈し、次いでＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１７勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２８Ｂ(３７mg、０.１２９mmol、６８％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.96-6.64 (t, J=56 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 288/290 (M+H)+
中間体Ｉ－１２８：
中間体Ｉ－１２８Ｂ(３７mg、０.１２８mmol)、ビスピナコラトジボロン(６５.２mg、０.２５７mmol)、酢酸カリウム(３１.５mg、０.３２１mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８.３９mg、１０.３μmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(６４２μL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２８を得た。粗製物を次工程に直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 254.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
中間体Ｉ－１２８Ｂ(３７mg、０.１２８mmol)、ビスピナコラトジボロン(６５.２mg、０.２５７mmol)、酢酸カリウム(３１.５mg、０.３２１mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８.３９mg、１０.３μmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(６４２μL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２８を得た。粗製物を次工程に直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 254.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
中間体Ｉ－１２９
６－(フルオロメチル)－３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１２９Ａ：(８－ブロモ－３－メトキシキノリン－６－イル)メタノール
中間体Ｉ－１２８Ａ(５０mg、０.１８８mmol)をＭｅＯＨ(１.８８mL)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(１４.２mg、０.３７６mmol)を加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２９Ａ(３８.６mg、０.１４４mmol、７７％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.89 (t, J=5.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.73分, MS (ESI) m/z: 268/270 (M+H)+
６－(フルオロメチル)－３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１２９Ｂ：８－ブロモ－６－(フルオロメチル)－３－メトキシキノリン
中間体Ｉ－１２９Ａ(３８mg、０.１４２mmol)およびデオキソフルオル(７８μL、０.４２５mmol)をＤＣＭ(７０９μL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を水で注意深く希釈し、次いでＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１７勾配)で精製して、中間体Ｉ－１２９Ｂ(２９mg、０.１０９mmol、７７％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.62-5.48 (t, J=48 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 270/272 (M+H)+
中間体Ｉ－１２９：
中間体Ｉ－１２９Ｂ(２９mg、０.１０７mmol)、ビスピナコラトジボロン(５４.５mg、０.２１５mmol)、酢酸カリウム(２６.３mg、０.２６８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７.０１mg、８.５９μmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(５３７μL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２９を得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.68分, MS (ESI) m/z: 236.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
中間体Ｉ－１２９Ｂ(２９mg、０.１０７mmol)、ビスピナコラトジボロン(５４.５mg、０.２１５mmol)、酢酸カリウム(２６.３mg、０.２６８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７.０１mg、８.５９μmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(５３７μL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１２９を得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.68分, MS (ESI) m/z: 236.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
中間体Ｉ－１３０
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７２Ａ(３００mg、０.９３７mmol)をＴＨＦ(１８.７mL)に溶解した。ホスゲン溶液(トルエン中１５％、７.１４mL、９.３７mmol)を加えた。一夜撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、ＨＩＶＡＣ上に３時間置いた。反応混合物をＴＨＦ(１８.７mL)に溶解した。２－メチルピリミジン－５－アミン(１２３mg、１.１２mmol)およびピリジン(７５８μL、９.３７mmol)を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１９勾配)で精製して、中間体Ｉ－１３０(３２７mg、０.７９６mmol、８５％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (br. s., 2H), 7.66 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.55 (br. s., 1H), 5.14 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 411.0 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１３１
(Ｒ)－１－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－オール
中間体Ｉ－１３１Ａ：６－フルオロ－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－アミン
チオシアン酸カリウム(０.７３８ｇ、７.５９mmol)を酢酸(５mL)に溶解し、０℃に冷却した。５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－アミン(１.０７９ｇ、７.５９mmol)を酢酸(１.６６７mL)に溶解し、滴下した。臭素(０.７８２mL、１５.１８mmol)を酢酸(１.６６７mL)に溶解し、反応物に滴下した。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで中和した。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３１Ａ(１.４９６ｇ、７.５１mmol、９９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.14 (br. s., 2H), 4.03 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.65分, MS (ESI) m/z: 200.0 (M+H)+
(Ｒ)－１－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－オール
中間体Ｉ－１３１Ｂ：２－アミノ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－オール、２臭化水素酸塩
中間体Ｉ－１３１Ａ(０.５００ｇ、２.５１０mmol)をＨＢｒの酢酸溶液(１.７０４mL、１５.０６mmol、３３重量％)に溶解し、反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３１Ｂ(０.８８ｇ、２.５４mmol、１０１％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 7.66 (d, J=9.7 Hz, 1H) LC-MS: 方法H, RT = 0.45分, MS (ESI) m/z: 186.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１３１Ｃ：(Ｒ)－１－((２－アミノ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－オール
中間体Ｉ－１３１Ｂ(１.００ｇ、２.８８mmol)のテトラヒドロフラン(２３.０５ml)溶液に、(Ｒ)－４－メチル－１,３,２－ジオキサチオラン２,２－ジオキシド(０.４７８ｇ、３.４６mmol)、続いて炭酸カリウム(１.１９５ｇ、８.６５mmol)を加えた。反応混合物を６０℃で３時間、次いで室温で４８時間激しく撹拌した。硫酸(０.７６８ml、１４.４１mmol)、続いて水(０.１５６ml、８.６５mmol)を、反応物にゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３１Ｃ(０.２８４ｇ、１.１６７mmol、４０.５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 2H), 4.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.58 (d, J=2.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J=5.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.59分, MS (ESI) m/z: 244.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１３１：
塩化銅(II)(０.６５８ｇ、４.８９mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.５８２ml、４.８９mmol)をＭｅＣＮ(１１.５１ml)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ－１３１Ｃ(０.７００ｇ、２.８８mmol)をＭｅＣＮ(１７.２７ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を２.５時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、次いで塩水で希釈し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。０～１００％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いる１２ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体Ｉ－１３１(０.６９８ｇ、２.６６mmol、９２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 1H), 2.25 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.39-1.24 (m, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+
塩化銅(II)(０.６５８ｇ、４.８９mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.５８２ml、４.８９mmol)をＭｅＣＮ(１１.５１ml)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ－１３１Ｃ(０.７００ｇ、２.８８mmol)をＭｅＣＮ(１７.２７ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を２.５時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、次いで塩水で希釈し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。０～１００％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いる１２ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体Ｉ－１３１(０.６９８ｇ、２.６６mmol、９２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 1H), 2.25 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.39-1.24 (m, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１３２
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１３２Ａ：(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－オール
中間体Ｉ－９(０.３４３ｇ、１.１４２mmol)および中間体Ｉ－１３１(０.３００ｇ、１.１４２mmol)をＤＭＦ(１１.４２ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０５６ｇ、０.０６９mmol)を加え、反応物を、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.３８１ml、１.１４２mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、マイクロ波中９０℃で３０分加熱した。反応混合物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する２４ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体Ｉ－１３２Ａ(０.２２３ｇ、０.５５７mmol、４８.８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J=12.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.55 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.38 (br. s., 2H), 4.13 (s, 4H), 2.65 (br. s., 3H), 1.35 (d, J=5.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 401.1 (M+H)+
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１３２：
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－オール(０.０９８ｇ、０.２４５mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.８６３mL、１.２２４mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を完全に除去し、生成物を一夜減圧下に置き、中間体Ｉ－１３２(０.１１３ｇ、０.２４４mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。この中間体をさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 463.0 (M+H)+
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－オール(０.０９８ｇ、０.２４５mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.８６３mL、１.２２４mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を完全に除去し、生成物を一夜減圧下に置き、中間体Ｉ－１３２(０.１１３ｇ、０.２４４mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。この中間体をさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 463.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１３３
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－１３３Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－アミノ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－１３１Ｂ(１５０mg、０.４３２mmol)のＤＭＦ(１７２９μl)溶液に、(４Ｒ,５Ｒ)－４,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサチオラン２,２－ジオキシド(７９mg、０.５１９mmol)、続いて炭酸カリウム(１７９mg、１.２９７mmol)を加えた。反応混合物を６０℃で３時間激しく撹拌し、次いで室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。得られた溶液を減圧下濃縮して、暗色油状物を得た。この残留物をＴＨＦ(１７２９μl)および硫酸(６９.１μl、１.２９７mmol)、続いて水(２３.３６μl、１.２９７mmol)に溶解した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３３Ａ(０.１１ｇ、０.４２８mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 7.42 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.63分, MS (ESI) m/z: 258.0 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－１３３：
塩化銅(II)(０.５８８ｇ、４.３７mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.５８９ml、４.９６mmol)をＭｅＣＮ(１１.６６ml)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ－１３３Ａ(０.７５０ｇ、２.９２mmol)をＭｅＣＮ(１７.４９ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を１.５時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、次いで塩水で希釈し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。０～１００％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いる４０ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体Ｉ－１３３(０.７２２ｇ、２.６１mmol、９０％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J=6.4, 4.7, 3.2 Hz, 1H), 2.14 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.95, MS (ESI) m/z: 277.1 (M+H)+
塩化銅(II)(０.５８８ｇ、４.３７mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.５８９ml、４.９６mmol)をＭｅＣＮ(１１.６６ml)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ－１３３Ａ(０.７５０ｇ、２.９２mmol)をＭｅＣＮ(１７.４９ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を１.５時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、次いで塩水で希釈し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。０～１００％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いる４０ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体Ｉ－１３３(０.７２２ｇ、２.６１mmol、９０％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J=6.4, 4.7, 3.2 Hz, 1H), 2.14 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.95, MS (ESI) m/z: 277.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１３４
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１３４Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－９(０.０６７ｇ、０.２２４mmol)および中間体Ｉ－１３３(０.０６２ｇ、０.２２４mmol)をＤＭＦ(２.２４１ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１０.９８mg、０.０１３mmol)を加え、反応物を、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.０７５ml、０.２２４mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、マイクロ波中９０℃で３０分加熱した。０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇカラムを使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体Ｉ－１３４Ａ(０.０９０ｇ、０.２１９mmol、９５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.37 (dd, J=6.4, 2.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.46 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 5H). LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 415.1 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１３４：
中間体Ｉ－１３４Ａ(０.０４５ｇ、０.１０９mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.３８３mL、０.５４３mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体Ｉ－１３４(０.０５２ｇ、０.０９８mmol、９０％収率)を黄色固体として得た。さらに精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 477.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１３４Ａ(０.０４５ｇ、０.１０９mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.３８３mL、０.５４３mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体Ｉ－１３４(０.０５２ｇ、０.０９８mmol、９０％収率)を黄色固体として得た。さらに精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 477.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１３５
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１３５Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１３３(０.０３０ｇ、０.１０８mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.３８２mL、０.５４２mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体Ｉ－１３５Ａ(０.０３５ｇ、０.１０３mmol、９５％収率)を黄色固体として得た。さらに精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 340.0 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１３５：
２－メチルピリミジン－５－アミン(０.０２３ｇ、０.２０６mmol)およびピリジン(０.０８３mL、１.０３２mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体Ｉ－１３５Ａ(０.０３５ｇ、０.１０３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３５(０.０４０ｇ、０.０９７mmol、９４％)。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 412.0 (M+H)+
２－メチルピリミジン－５－アミン(０.０２３ｇ、０.２０６mmol)およびピリジン(０.０８３mL、１.０３２mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体Ｉ－１３５Ａ(０.０３５ｇ、０.１０３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３５(０.０４０ｇ、０.０９７mmol、９４％)。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 412.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１３６
６－フルオロ－３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１３６Ａ：(２－アミノ－３－ブロモ－５－フルオロフェニル)メタノール
メチル２－アミノ－３－ブロモ－５－フルオロベンゾエート(０.９１０ｇ、３.６７mmol)をＴＨＦ(１２.２３ml)に溶解した。ＬｉＢＨ４(０.１６０ｇ、７.３４mmol)を加え、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、３０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３６Ａ(０.７９９ｇ、３.６３mmol、９９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J=7.7, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.89-1.69 (m, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 219.9 (M+H)+
６－フルオロ－３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体Ｉ－１３６Ｂ：２－アミノ－３－ブロモ－５－フルオロベンズアルデヒド
中間体Ｉ－１３６Ａ(０.７９９ｇ、３.６３mmol)をＣＨＣｌ３(２４.２１ml)に溶解した。二酸化マンガン(１.２６３ｇ、１４.５２mmol)を加え、反応混合物を４０℃で一夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３６Ｂ(０.７５０ｇ、３.４４mmol、９５％)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 7.48 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.9, 2.9 Hz, 1H), 6.55 (br. s., 2H)
中間体Ｉ－１３６Ｃ：３－(ベンジルオキシ)－８－ブロモ－６－フルオロキノリン
中間体Ｉ－１３６Ｂ(０.８００ｇ、３.６７mmol)、２－(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(０.５５１ｇ、３.６７mmol)およびナトリウムメトキシド(８.０７ml、４.０４mmol)をＭｅＯＨ(７.３４ml)に溶解し、一夜加熱還流した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、部分的に減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。０～６０％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサンで溶出する、８０ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体Ｉ－１３６Ｃ(０.３６３ｇ、１.０９３mmol、３０％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H). LC-MS: 方法H, RT = 1.38分, MS (ESI) m/z: 331.9 (M+H)+
中間体Ｉ－１３６Ｄ：８－ブロモ－６－フルオロキノリン－３－オール
中間体Ｉ－１３６Ｃ(０.３６３ｇ、１.０９３mmol)およびペンタメチルベンゼン(１.１３４ｇ、７.６５mmol)をＤＣＭ(２１.８６ml)に溶解し、－７８℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中１Ｍ)(２.８４ml、２.８４mmol)を加え、反応混合物を室温に一夜温めた。反応混合物をヘキサンおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、１時間撹拌した。得られた固体を吸引濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄して、中間体Ｉ－１３６Ｄ(０.１７６ｇ、０.７２７mmol、６６.５％収率)を得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.53 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H). LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 241.9 (M+H)+
中間体Ｉ－１３６Ｅ：８－ブロモ－６－フルオロ－３－メトキシキノリン
中間体Ｉ－１３６Ｄ(０.０９５ｇ、０.３４１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(０.１４１ｇ、１.０２３mmol)およびヨウ化メチル(０.０４３ml、０.６８２mmol)をアセトン(３.４１ml)に溶解し、封管中、一夜５０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３６Ｅ(０.０６０ｇ、０.２３４mmol、６８.７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (dd, J=2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 255.8 (M+H)+
中間体Ｉ－１３６：
中間体Ｉ－１３６Ｅ(０.０８７ｇ、０.３４０mmol)、ＢＩＳＰＩＮ(０.１７３ｇ、０.６７９mmol)、酢酸カリウム(０.０８３ｇ、０.８４９mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０２２ｇ、０.０２７mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、１,４－ジオキサン(３ml)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３６(０.１０３ｇ、０.１７０mmol、５０％)を得た。この物質をＤＭＦに溶解して、１０mg／mLの原液を製造し、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 221.9 (M+H)+. LC/MSにおけるボロン酸の質量参照
中間体Ｉ－１３６Ｅ(０.０８７ｇ、０.３４０mmol)、ＢＩＳＰＩＮ(０.１７３ｇ、０.６７９mmol)、酢酸カリウム(０.０８３ｇ、０.８４９mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０２２ｇ、０.０２７mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、１,４－ジオキサン(３ml)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３６(０.１０３ｇ、０.１７０mmol、５０％)を得た。この物質をＤＭＦに溶解して、１０mg／mLの原液を製造し、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 221.9 (M+H)+. LC/MSにおけるボロン酸の質量参照
中間体Ｉ－１３７
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１３７Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１３３(０.１００ｇ、０.３６１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(１.２７４mL、１.８０７mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体Ｉ－１３７Ａ(０.１２５ｇ、０.３６９mmol、１０２％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 338.9 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１３７：
２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン－５－アミン(０.１９９ｇ、０.７３７mmol)およびピリジン(０.２９８mL、３.６９mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体Ｉ－１３７Ａ(０.１２５ｇ、０.３６９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３７(０.１３０ｇ、０.２２７mmol、６２％)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48 (br. s., 2H), 7.76 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.45 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.90 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 572.1 (M+H)+
２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン－５－アミン(０.１９９ｇ、０.７３７mmol)およびピリジン(０.２９８mL、３.６９mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体Ｉ－１３７Ａ(０.１２５ｇ、０.３６９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３７(０.１３０ｇ、０.２２７mmol、６２％)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48 (br. s., 2H), 7.76 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.45 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.90 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 572.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１３８
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１３８Ａ：２－アミノ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－オール、２臭化水素酸塩
中間体Ｉ－１６Ｂ(０.５００ｇ、２.５６mmol)をＨＢｒの酢酸溶液(１.７３８mL、１５.３７mmol、３３重量％)に溶解し、反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３８Ａ(０.６３６、１.８５４mmol、７２.４％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.48 (d, J=0.7 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.46分, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１３８Ｂ：(Ｒ)－５－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロポキシ)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－アミン
中間体Ｉ－１３８Ａ(０.５００ｇ、１.４５８mmol)をＤＭＦ(１４.５８ml)に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３(２.８５ｇ、８.７５mmol)、続いて(Ｒ)－ｔｅｒｔ－ブチル((１－ヨードプロパン－２－イル)オキシ)ジフェニルシラン(０.６１９ｇ、１.４５８mmol)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を４０℃に加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残留物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体Ｉ－１３８Ｂ(０.３２４ｇ、０.６７８mmol、４６.５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (ddd, J=8.0, 4.1, 1.5 Hz, 4H), 7.42-7.28 (m, 6H), 6.32 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 5H), 2.45 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 478.3 (M+H)+
中間体Ｉ－１３８Ｃ：(Ｒ)－５－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロポキシ)－２－クロロ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
塩化銅(II)(０.１５５ｇ、１.１５３mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.１３７ml、１.１５３mmol)をＭｅＣＮ(２.７１ml)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ－１３８Ｂ(０.３２４ｇ、０.６７８mmol)をＭｅＣＮ(４.０７ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を２.５時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。０～１００％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いる２４ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体Ｉ－１３８Ｃ(０.２２２ｇ、０.４４７mmol、６５.８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71-7.64 (m, 4H), 7.44-7.28 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 4.34-4.09 (m, 3H), 2.56 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.18 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.71分, MS (ESI) m/z: 497.2 (M+H)+
中間体Ｉ－１３８Ｄ：(Ｒ)－５－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロポキシ)－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体Ｉ－９(０.０５２ｇ、０.１７３mmol)および中間体Ｉ－１３８Ｃ(０.０８６ｇ、０.１７３mmol)をＤＭＦ(１.７３０ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８.４８mg、１０.３８μmol)を加え、反応物を、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、マイクロ波中９０℃で３０分加熱した。反応混合物を濾過し、２４ｇカラムで０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するＩＳＣＯで精製して、中間体Ｉ－１３８Ｄ(０.０５５ｇ、０.０８７mmol、５０.１％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 4H), 7.41-7.30 (m, 7H), 6.47 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 2.74 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.19 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, 化合物はイオン化されない
中間体Ｉ－１３８Ｅ：(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－オール
中間体Ｉ－１３８Ｄ(０.０５５ｇ、０.０８７mmol)をＴＨＦ(０.８６６ml)に溶解し、ＴＢＡＦ(０.１０４ml、０.１０４mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下濃縮した。１２ｇカラムで０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配を使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体Ｉ－１３８Ｅ(０.０２７ｇ、０.０６８mmol、７９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.56-4.19 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 3.49 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.80 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 397.2 (M+H)+
中間体Ｉ－１３８：
中間体Ｉ－１３８Ｅ(０.０２７ｇ、０.０６８mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.２４０mL、０.３４１mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を完全に除去し、生成物を一夜減圧下に置き、中間体Ｉ－１３８(０.０３０ｇ、０.０６５mmol、９６％収率)を黄色固体として得た。何ら精製せずに使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 459.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１３８Ｅ(０.０２７ｇ、０.０６８mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.２４０mL、０.３４１mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を完全に除去し、生成物を一夜減圧下に置き、中間体Ｉ－１３８(０.０３０ｇ、０.０６５mmol、９６％収率)を黄色固体として得た。何ら精製せずに使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 459.1 (M+H)+
中間体Ｉ－１３９
(Ｒ)－１－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１３９Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１３１(０.０３０ｇ、０.１１４mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.４０３mL、０.５７１mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体Ｉ－１３９Ａ(０.０３５ｇ、０.１０８mmol、９５％収率)を黄色固体として得た。さらに精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 325.0 (M+H)+
(Ｒ)－１－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１３９：
２－メチルピリミジン－５－アミン(０.０２３ｇ、０.２１５mmol)およびピリジン(０.０８３mL、１.０３２mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体Ｉ－１３９Ａ(０.０３５ｇ、０.１０８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３９(０.０３８ｇ、０.０９６mmol、８９％)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 398.0 (M+H)+
２－メチルピリミジン－５－アミン(０.０２３ｇ、０.２１５mmol)およびピリジン(０.０８３mL、１.０３２mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体Ｉ－１３９Ａ(０.０３５ｇ、０.１０８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１３９(０.０３８ｇ、０.０９６mmol、８９％)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 398.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１４０
(３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン－６－イル)メタノール
中間体Ｉ－１４０Ａ：８－ブロモ－３－メトキシキノリン－６－カルボアルデヒド
ジオキサン(３.０mL)中の中間体Ｉ－１２５(０.０５０ｇ、０.１９８mmol)と二酸化セレン(０.１３２ｇ、１.１９０mmol)の混合物をマイクロ波中１８０℃で９時間加熱した。不溶物を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２ｇシリカゲルカートリッジを使用する０％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ－１４０Ａ(０.０５１ｇ、０.１６３mmol、８２％収率)を白色固体として得た。１５％出発物質を含む。さらに精製することなく使用される。LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 267.9 (M+H)+
(３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン－６－イル)メタノール
中間体Ｉ－１４０Ｂ：(８－ブロモ－３－メトキシキノリン－６－イル)メタノール
中間体Ｉ－１４０Ａ(０.０５０２ｇ、０.１８９mmol)をＴＨＦ(１.８８７ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(７.１４mg、０.１８９mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体Ｉ－１４０Ｂ(０.０４８ｇ、０.１７９mmol、９５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.91 (s, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.69分, MS (ESI) m/z: 269.9 (M+H)+
中間体Ｉ－１４０：
中間体Ｉ－１４０Ｂ(０.０５２４ｇ、０.１９５mmol)、ＢＩＳＰＩＮ(０.０９９ｇ、０.３９１mmol)、酢酸カリウム(０.０４８ｇ、０.４８９mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０１３ｇ、０.０１６mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、１,４－ジオキサン(３ml)に溶解し(確実に密封されたボトル)、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物を、マイクロ波中１３０℃で４０分加熱した(固定保持時間)。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をジオキサンに溶解して、上記ボロン酸エステルの１０mg／mL保存液を得た。さらに精製することなく使用した。LC/MSのボロン酸の質量参照. LC-MS: 方法H, RT = 0.50分, MS (ESI) m/z: 234.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１４０Ｂ(０.０５２４ｇ、０.１９５mmol)、ＢＩＳＰＩＮ(０.０９９ｇ、０.３９１mmol)、酢酸カリウム(０.０４８ｇ、０.４８９mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０１３ｇ、０.０１６mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、１,４－ジオキサン(３ml)に溶解し(確実に密封されたボトル)、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物を、マイクロ波中１３０℃で４０分加熱した(固定保持時間)。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をジオキサンに溶解して、上記ボロン酸エステルの１０mg／mL保存液を得た。さらに精製することなく使用した。LC/MSのボロン酸の質量参照. LC-MS: 方法H, RT = 0.50分, MS (ESI) m/z: 234.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１４１
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１４１Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１３３(０.０５８ｇ、０.２１０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.７３９mL、１.０４８mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体Ｉ－１４１Ａ(０.０７１ｇ、０.２０９mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 339.1 (M+H)+
メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１４１：
メチル５－アミノピリミジン－２－カルボキシレート(０.０６５ｇ、０.４２５mmol)およびピリジン(０.１７２mL、２.１２３mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体Ｉ－１４１Ａ(０.０７２ｇ、０.２１２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体Ｉ－１４１(０.０６６ｇ、０.１４５mmol、６８.２％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 2H), 7.87 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.56 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1H), 5.38-5.17 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.4 Hz, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 456.0 (M+H)+
メチル５－アミノピリミジン－２－カルボキシレート(０.０６５ｇ、０.４２５mmol)およびピリジン(０.１７２mL、２.１２３mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体Ｉ－１４１Ａ(０.０７２ｇ、０.２１２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体Ｉ－１４１(０.０６６ｇ、０.１４５mmol、６８.２％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 2H), 7.87 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.56 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1H), 5.38-5.17 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.4 Hz, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 456.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１４２
(Ｒ)－メチル５－((((１－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１４２Ａ：(Ｒ)－１－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１３１(０.０５８ｇ、０.２１０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.７３９mL、１.０４８mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体Ｉ－１４２Ａ(０.０７２ｇ、０.２２１mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 325.1 (M+H)+
(Ｒ)－メチル５－((((１－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１４２：
メチル５－アミノピリミジン－２－カルボキシレート(０.０６８ｇ、０.４４３mmol)およびピリジン(０.１７９mL、２.２１４mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体Ｉ－１４２Ａ(０.０７２ｇ、０.２２１mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するＩＳＣＯでの精製により、Ｉ－１４２(０.８７ｇ、０.１９７mmol、８９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 2H), 7.89 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.42 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=11.9, 3.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=11.9, 6.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 442.0 (M+H)+
メチル５－アミノピリミジン－２－カルボキシレート(０.０６８ｇ、０.４４３mmol)およびピリジン(０.１７９mL、２.２１４mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体Ｉ－１４２Ａ(０.０７２ｇ、０.２２１mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するＩＳＣＯでの精製により、Ｉ－１４２(０.８７ｇ、０.１９７mmol、８９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 2H), 7.89 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.42 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=11.9, 3.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=11.9, 6.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 442.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１４３：
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１４３Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－４４(０.２００ｇ、０.７０８mmol)のＴＨＦ(２.８３ml)溶液に、(４Ｒ,５Ｒ)－４,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサチオラン２,２－ジオキシド(０.１４０ｇ、０.９２０mmol)、続いて炭酸カリウム(０.１４７ｇ、１.０６２mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、６５℃で一夜加熱した。粗製混合物を０℃に冷却し、濃硫酸(０.１１３ml、２.１２４mmol)、続いて水(０.０６４ml、３.５４mmol)を加えた。反応混合物を室温に融解させ、２０分撹拌した。反応混合物を２０mL １.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４で反応停止させ、１００mL ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベージュ色固体を得て、これをセライトに乾燥負荷し、ＩＳＣＯ(４０ｇ、０～５０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、中間体Ｉ－１４３Ａ(０.１４５ｇ、０.４０９mmol、５７.８％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=6.3, 3.4 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 2.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 353.9 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルカーボノクロリデート
中間体Ｉ－１４３Ｂ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－１２１(１４９mg、０.４６７mmol)、中間体Ｉ－１４３Ａ(１４５mg、０.４６７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２０.５２mg、０.０２８mmol)をジオキサン(８.５２３mL)およびＮａ２ＣＯ３(２.１０４mL、４.２１mmol、２Ｍ)に溶解し、油浴中、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。２４ｇカラムで０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液を使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体Ｉ－１４３Ｂ(０.０２２ｇ、０.０４７mmol、１０.０７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 466.8 (M+H)+
中間体Ｉ－１４３：
中間体Ｉ－１４３Ｂ(０.０２２ｇ、０.０４７mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.１６６mL、０.２３５mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体Ｉ－１４３(０.０２５ｇ、０.０４７mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.41分, MS (ESI) m/z: 530.8 (M+H)+
中間体Ｉ－１４３Ｂ(０.０２２ｇ、０.０４７mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.１６６mL、０.２３５mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体Ｉ－１４３(０.０２５ｇ、０.０４７mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.41分, MS (ESI) m/z: 530.8 (M+H)+
中間体Ｉ－１４４
２－エトキシ－７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－１４４Ａ：５－ブロモ－２－エトキシ－７－メチルキノキサリン
中間体Ｉ－１Ｇ(３７２mg、１.２８７mmol)ＥｔＯＨ(１０mL)に懸濁し、エタノール中２１％ナトリウムエトキシド(２mL、５.３６mmol)と混合した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を２０mLのＥｔＯＡｃおよび１５mLの水に溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(１０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をＩＳＣＯ(２４ｇカラム、０～５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配)に負荷して、中間体Ｉ－１４４Ａ(２９２mg、１.０９３mmol、８５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H) LC-MS: 方法H, RT = 1.14min, MS (ESI) m/z: 269.1 (M+H)+
２－エトキシ－７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体Ｉ－１４４：
封管で、中間体Ｉ－１４４Ａ(２９０mg、１.０８６mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(５５１mg、２.１７１mmol)、酢酸カリウム(２１３mg、２.１７１mmol)を１,４－ジオキサン(５mL)中で混合した。Ｎ２のバブリングで１０分脱気後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４４.３mg、０.０５４mmol)を加えた。バイアルを密封し、１２０℃で６０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに負荷した。ＩＳＣＯ(４０ｇカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１８分)での精製により、Ｉ－１４４(０.３１１ｇ、０.９９０mmol、９１％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.26 (br. s., 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H). LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 233.0 (M+H)+. ボロン酸の質量参照
封管で、中間体Ｉ－１４４Ａ(２９０mg、１.０８６mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(５５１mg、２.１７１mmol)、酢酸カリウム(２１３mg、２.１７１mmol)を１,４－ジオキサン(５mL)中で混合した。Ｎ２のバブリングで１０分脱気後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４４.３mg、０.０５４mmol)を加えた。バイアルを密封し、１２０℃で６０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに負荷した。ＩＳＣＯ(４０ｇカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１８分)での精製により、Ｉ－１４４(０.３１１ｇ、０.９９０mmol、９１％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.26 (br. s., 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H). LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 233.0 (M+H)+. ボロン酸の質量参照
実施例１
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
中間体Ｉ－１Ｇ(４０mg、０.１３８mmol)、ベンゾフラン－２－イルボロン酸(２８.０mg、０.１７３mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(６.７８mg、８.３０μmol)のトルエン(１.８mL)およびＥｔＯＨ(０.６００mL)中の混合物を、アルゴンで２.０分脱気した。この溶液に、炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.１２１mL、０.２４２mmol)を加えた。混合物をマイクロ波リアクターで１００℃で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をＤＭＳＯ／アセトニトリル(６mL／６mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを１０分、流速４０mL／分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例１化合物(２８mg、０.０８５mmol、６１.４％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.85 (t, JHF = 71.85 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.7, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J=8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 2.66 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -88.42 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.32分, MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H)+. 分析的HPLC (低pH, 254 nM): Sunfire, RT = 12.62分, 100%純度; XBridge, RT = 8.29分, 99%純度
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
実施例２
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
中間体２Ａ：(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)ボロン酸
５－メトキシベンゾフラン(１８８mg、１.２６９mmol)のＴＨＦ(４.０mL)溶液に、－７８℃でヘキサン中１.６Ｎ ｎ－ＢｕＬｉ(１.１９０mL、１.９０３mmol)を滴下した。溶液はわずかに黄色となった。反応混合物を－７８℃で２０分撹拌し、続いてトリイソプロピルボレート(０.７３７mL、３.１７mmol)を加えた。－７８℃で３０分撹拌後、冷却浴を外し、撹拌を室温で１.５時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３.０mLの１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。室温で２５分撹拌後、有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム／１滴のＭｅＯＨに溶解し、４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで２分、次いで０％～６０％の１０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、中間体２Ａ(１７０mg、０.８８６mmol、６９.８％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.41 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 149.0 (M-B(OH)2)+
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
実施例２：
トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)中の中間体Ｉ－１Ｇ(２２mg、０.０７６mmol)、中間体２Ａ(１８.２６mg、０.０９５mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(４.９７mg、６.０９μmol)の混合物を、アルゴンで２.０分脱気した。この溶液に、炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０６７mL、０.１３３mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで１００℃で３０分加熱し、次いでＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ(６mL／４mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを１０分、流速４０mL／分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例２化合物(１５mg、０.０４２mmol、５４.８％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -87.80 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.27分, MS (ESI) m/z: 357.0 (M+H)+. 分析的HPLC (低pH, 254 nM): Sunfire, RT = 12.92分, 99%純度; XBridge, RT = 9.70分, 99%純度
トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)中の中間体Ｉ－１Ｇ(２２mg、０.０７６mmol)、中間体２Ａ(１８.２６mg、０.０９５mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(４.９７mg、６.０９μmol)の混合物を、アルゴンで２.０分脱気した。この溶液に、炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０６７mL、０.１３３mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで１００℃で３０分加熱し、次いでＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ(６mL／４mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを１０分、流速４０mL／分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例２化合物(１５mg、０.０４２mmol、５４.８％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -87.80 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.27分, MS (ESI) m/z: 357.0 (M+H)+. 分析的HPLC (低pH, 254 nM): Sunfire, RT = 12.92分, 99%純度; XBridge, RT = 9.70分, 99%純度
実施例３
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール
実施例３：
中間体Ｉ－１(３１mg、０.０９２mmol)、中間体３Ａ(２９.４mg、０.１２０mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(６.０３mg、７.３８μmol)に、トルエン(０.９mL)およびＥｔＯＨ(０.３mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.１０１mL、０.２０３mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで１１０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、４０～１００％Ｂを１０分、流速４０mL／分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例３化合物(２７mg、０.０８２mmol、８９％収率)を白色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) 8.74 (br. s., 1H), 8.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 2.69 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.12 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 40～100% B. RT = 1.81分, MS (ESI) m/z: 328.0 (M+H)+. 分析的HPLC (低pH, 254 nM): Sunfire, RT = 9.41分, 99%純度; XBridge, RT = 7.19分, 99%純度
中間体Ｉ－１(３１mg、０.０９２mmol)、中間体３Ａ(２９.４mg、０.１２０mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(６.０３mg、７.３８μmol)に、トルエン(０.９mL)およびＥｔＯＨ(０.３mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.１０１mL、０.２０３mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで１１０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、４０～１００％Ｂを１０分、流速４０mL／分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例３化合物(２７mg、０.０８２mmol、８９％収率)を白色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) 8.74 (br. s., 1H), 8.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 2.69 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.12 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 40～100% B. RT = 1.81分, MS (ESI) m/z: 328.0 (M+H)+. 分析的HPLC (低pH, 254 nM): Sunfire, RT = 9.41分, 99%純度; XBridge, RT = 7.19分, 99%純度
実施例４
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
マイクロ波反応チューブに、ジクロロビス(クロロ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン)パラジウム(１.１１８mg、２.０７６μmol)、Ｃｕ(キサントホス)Ｉ(６.３９mg、８.３０μmol)、炭酸セシウム(８５mg、０.２５９mmol)、ベンゾ[ｄ]チアゾール(０.０１７mL、０.１５６mmol)および中間体Ｉ－１Ｇ(３０mg、０.１０４mmol)を入れた。トルエン(１.０mL)を加え、反応混合物を密封し、１００℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを１０分、流速４０mL／分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例４化合物(２.２mg、６.３４μmol、６.１１％収率)を白色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 7.87 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (t, JHF = 71.82 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.06 (s, 2F); LC-MS: 方法H, 50～100% B. RT = 1.93分, MS (ESI) m/z: 344.2 (M+H)+. 分析的HPLC (低pH, 254 nM): Sunfire, RT = 12.49分, 100%純度; XBridge, RT = 9.38分, 99%純度
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例５
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(１Ｈ－インドール－２－イル)－７－メチルキノキサリン
中間体５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(トリブチルスタンニル)－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
－７８℃で、ジイソプロピルアミン(０.９８４mL、６.９０mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液にヘキサン中の１.６Ｎ ｎ－ＢｕＬｉ(４.３２mL、６.９０mmol)を加えた。反応混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート(０.９３５mL、４.６０mmol)を加え、反応混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。塩化トリブチルスズ(１.４８９mL、５.５２mmol)を加え、反応混合物を－７８℃で０.５時間、次いで室温で１.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～３０％の１８分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体５Ａ(２.１ｇ、４.１５mmol、９０％収率)を透明油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.98-7.94 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.74-6.69 (m, 1H), 1.71 (s, 9H), 1.58-1.49 (m, 7H), 1.33 (sxt, J=7.3 Hz, 6H), 1.11-1.06 (m, 5H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 9H); LC-MS: 方法A, 60～100% B. RT = 1.86分, MS (ESI) m/z: 観察されず
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(１Ｈ－インドール－２－イル)－７－メチルキノキサリン
実施例５：
中間体５Ａ(６５.７mg、０.１３０mmol)および中間体Ｉ－１Ｇ(３０mg、０.１０４mmol)のトルエン(１.２mL)溶液を、アルゴンで３分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６.００mg、５.１９μmol)を加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波リアクターにより１２５℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、わずか１５％の変換を示した。次いで追加の中間体５Ａ(６５.７mg、０.１３０mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６.００mg、５.１９μmol)を加え、反応混合物を１２５℃でさらに１.０時間加熱した。トルエンを減圧下除去した。ジオキサン中４.０Ｎ ＨＣｌ(２.０７６mL、８.３０mmol)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを１０分、流速４０mL／分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例５化合物(５.０mg、０.０１４mmol、１３.９２％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.72 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.82 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.23 (ddd, J=8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.04 (s, 2F); LC-MS: 方法H, 0～100% B. RT = 1.88分, MS (ESI) m/z: 326.3 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 11.54分, 99%純度; XBridge, RT = 9.21分, 90%純度
中間体５Ａ(６５.７mg、０.１３０mmol)および中間体Ｉ－１Ｇ(３０mg、０.１０４mmol)のトルエン(１.２mL)溶液を、アルゴンで３分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６.００mg、５.１９μmol)を加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波リアクターにより１２５℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、わずか１５％の変換を示した。次いで追加の中間体５Ａ(６５.７mg、０.１３０mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６.００mg、５.１９μmol)を加え、反応混合物を１２５℃でさらに１.０時間加熱した。トルエンを減圧下除去した。ジオキサン中４.０Ｎ ＨＣｌ(２.０７６mL、８.３０mmol)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを１０分、流速４０mL／分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例５化合物(５.０mg、０.０１４mmol、１３.９２％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.72 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.82 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.23 (ddd, J=8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.04 (s, 2F); LC-MS: 方法H, 0～100% B. RT = 1.88分, MS (ESI) m/z: 326.3 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 11.54分, 99%純度; XBridge, RT = 9.21分, 90%純度
実施例６
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(４,５－ジメトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
中間体６Ａ：５－(ヒドロキシメチレン)－６,７－ジヒドロベンゾフラン－４(５Ｈ)－オン
水素化ナトリウム(１.１７５ｇ、２９.４mmol)および水素化カリウム(０.０９８ｇ、０.７３４mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液に、０℃でギ酸エチル(２.９９mL、３６.７mmol)、続いて６,７－ジヒドロベンゾフラン－４(５Ｈ)－オン(１.０ｇ、７.３４mmol)のＴＨＦ(５.０mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で１.０時間撹拌し、５０℃で１.５時間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０℃に冷却し、３.０mL ＭｅＯＨ／水で反応停止させ、１.０Ｎ ＨＣｌでｐＨを７に調節した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体６Ａ(１.３６ｇ、８.２８mmol、１１３％収率)を黄色液体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲは、ケト形態とエノール形態の１：７の混合物を示した。エノール形態の1H NMR: (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.68 (td, J=7.0, 0.8 Hz, 2H); LC-MS: 方法A, RT = 1.19および1.35分, MS (ESI) m/z: 165.0 (M+H)+
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(４,５－ジメトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
中間体６Ｂ：４－ヒドロキシベンゾフラン－５－カルボアルデヒド
ＤＤＱ(２.０７４ｇ、９.１４mmol)のジオキサン(６.０mL)懸濁液に、中間体６Ａ(１.２ｇ、７.３１mmol)のジオキサン(７.０mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で２.０時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、１５分撹拌した。沈殿を濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をクロロホルムで摩砕し、沈殿を濾過により除去した。濾液を濃縮し、少量のクロロホルムに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～４０％の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体６Ｂ(０.６６ｇ、４.０７mmol、５５.７％収率)を淡褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 12.01 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.65分, MS (ESI) m/z: 163.0 (M+H)+
中間体６Ｃ：４－メトキシベンゾフラン－５－カルボアルデヒド
中間体６Ｂ(０.６６ｇ、４.０７mmol)のＤＭＦ(６.０mL)溶液に、炭酸カリウム(１.５４７ｇ、１１.１９mmol)、続いてヨードメタン(０.４４５mL、７.１２mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体６Ｃ(０.６８ｇ、３.８６mmol、９５％収率)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 10.51 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.08 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.62分, MS (ESI) m/z: 177.0 (M+H)+
中間体６Ｄ：４－メトキシベンゾフラン－５－イルホルメート
撹拌中の中間体６Ｃ(０.３１ｇ、１.７６０mmol)のジクロロメタン(４.０mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(０.５５７ｇ、２.４２０mmol)を加えた。トリフルオロ酢酸(０.１３６mL、１.７６０mmol)のジクロロメタン(２.０mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で２.０時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(１０％、１.０mL)を加えて、反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体６Ｄ(０.３４ｇ、１.７６９mmol、１０１％収率)を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法A, RT = 1.53分, MS (ESI) m/z: 215.0 (M+Na)+
中間体６Ｅ：４－メトキシベンゾフラン－５－オール
中間体６Ｄ(０.３４ｇ、１.７６９mmol)のＭｅＯＨ(５.０mL)溶液に、炭酸カリウム(０.４２８ｇ、３.１０mmol)を加えた。混合物を室温で２０分撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで２分、次いで０％～４０％の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体６Ｅ(０.２２ｇ、１.３４０mmol、７６％収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 187.0 (M+Na)+
中間体６Ｆ：４－メトキシ－５－(メトキシメトキシ)ベンゾフラン
中間体６Ｅ(０.２１ｇ、１.２７９mmol)のＤＭＦ(４.０mL)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(０.０７０ｇ、１.７５９mmol、鉱油中６０％)を加えた。反応混合物を０℃で５分および室温で１０分撹拌した。混合物は深青色に変わった。クロロメチルメチルエーテル(０.１３６mL、１.７９１mmol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で３０分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～３０％の１２分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体６Ｆ(０.２４ｇ、１.１５３mmol、９０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.91 (dd, J=2.2, 0.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.70分, MS (ESI) m/z: 231.0 (M+H)+
中間体６Ｇ：(４－メトキシ－５－(メトキシメトキシ)ベンゾフラン－２－イル)ボロン酸
－７８℃で、中間体６Ｆ(０.２３６ｇ、１.１３３mmol)のＴＨＦ(４.０mL)溶液にヘキサン中の１.６Ｎ ｎ－ＢｕＬｉ(１.２４０mL、１.９８４mmol)を滴下した。反応混合物を－７８℃で３０分撹拌し、続いてトリイソプロピルボレート(０.７９０mL、３.４０mmol)を加えた。反応混合物を３０分撹拌し、冷却浴を外して、１.０時間、室温に温めた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、４.０mLの０.５Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。室温で１０分撹拌後、有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを５％で２分、次いで５％～８５％の５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、中間体６Ｇ(０.２３ｇ、０.９１３mmol、８１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.39 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.72 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.42分, MS (ESI) m/z: 177.0
中間体６Ｈ：２－(ジフルオロメトキシ)－５－(４－メトキシ－５－(メトキシメトキシ)ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
トルエン(１.８mL)およびＥｔＯＨ(０.６００mL)中の中間体Ｉ－１Ｇ(３０mg、０.１０４mmol)、中間体６Ｇ(３２.７mg、０.１３０mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.９３mg、７.２６μmol)の混合物を、アルゴンで２.０分脱気した。この溶液に、炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.１０４mL、０.２０８mmol)を加えた。混合物をマイクロ波リアクターで１００℃で３０分加熱し、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をＤＭＳＯ／アセトニトリル(２mL／３mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝９.５分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体６Ｈ(２６mg、０.０６０mmol、５７.８％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.75 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.01 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.19分, MS (ESI) m/z: 417.1 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 12.38分, 99%純度; XBridge, RT = 9.66分, 94%純度
中間体６Ｉ：２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メトキシベンゾフラン－５－オール
中間体６Ｈ(１６mg、０.０３８mmol)のＴＨＦ(１.５mL)およびＭｅＯＨ(０.５mL)溶液に、６.０Ｎ ＨＣｌ(０.６４０mL、３.８４mmol)を加えた。反応混合物を６０℃で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体６Ｉ(１３mg、０.０３５mmol、９１％収率)を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.72 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.53 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -89.92 (br. s., 2F); LC-MS: 方法A, RT = 1.86分, MS (ESI) m/z: 373.0 (M+H)+
実施例６：
撹拌中の中間体６Ｉ(１３mg、０.０３５mmol)および炭酸セシウム(２８.４mg、０.０８７mmol)のＤＭＦ(０.８mL)溶液に、室温で、ヨウ化メチル(３.８２μl、０.０６１mmol)のアセトニトリル(０.０３mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.２Ｎ ＨＣｌ(２.０mL)で反応停止させた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝８.５分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例６化合物(９.５mg、０.０２４mmol、６８.３％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.74 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.01 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.15分, MS (ESI) m/z: 387.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 12.88分, 100%純度; XBridge, RT = 10.21分, 96%純度
撹拌中の中間体６Ｉ(１３mg、０.０３５mmol)および炭酸セシウム(２８.４mg、０.０８７mmol)のＤＭＦ(０.８mL)溶液に、室温で、ヨウ化メチル(３.８２μl、０.０６１mmol)のアセトニトリル(０.０３mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.２Ｎ ＨＣｌ(２.０mL)で反応停止させた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝８.５分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例６化合物(９.５mg、０.０２４mmol、６８.３％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.74 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.01 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.15分, MS (ESI) m/z: 387.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 12.88分, 100%純度; XBridge, RT = 10.21分, 96%純度
実施例７
６－(ベンジルオキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
撹拌中の中間体Ｉ－４Ｄ(１０mg、０.０２８mmol)および炭酸セシウム(２２.６７mg、０.０７０mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液に、室温で、アセトニトリル(０.０３mL)中の臭化ベンジル(５.７９μl、０.０４９mmol)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.２Ｎ ＨＣｌ(２.０mL)で反応停止させた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ)で、１０分にわたる５５～９５％Ｂで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例７化合物(１２.１mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.90 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.89 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.26 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 0～100% B. RT = 3.33分, MS (ESI) m/z: 450.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
６－(ベンジルオキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例８
４－クロロ－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体８Ａ：４－クロロ－２－ヨードベンゾ[ｄ]チアゾール
４－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン(０.６６ｇ、３.５７mmol)およびｐ－ＴＳＡ一水和物(２.０４０ｇ、１０.７２mmol)のアセトニトリル(１６mL)懸濁液に、１０℃で(氷水で冷却)亜硝酸ナトリウム(０.４９３ｇ、７.１５mmol)およびヨウ化カリウム(１.４８３ｇ、８.９４mmol)の水(４mL)溶液を２５分かけて滴下した。反応混合物を１０℃で１０分撹拌し、室温に温め、週末の間撹拌した。反応混合物に重炭酸ナトリウム(ｐＨ９.０に)、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を集め、水、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム／トルエン／ＭｅＯＨに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～３０％の１８分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体８Ａ(０.５７１ｇ、１.９３２mmol、５４.１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.94分, MS (ESI) m/z: 296.0および298.0 (M+H)+
４－クロロ－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例８：
中間体Ｉ－１(１６mg、０.０４８mmol)、中間体８Ａ(２０mg、０.０６７mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３.０mg、３.６７μmol)に、トルエン(１.２mL)およびＥｔＯＨ(０.４mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０５２mL、０.１０５mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１１０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５５～９０％Ｂを１０分かけて)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８化合物(４.２mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 0～100% B. RT = 3.66分, MS (ESI) m/z: 378.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体Ｉ－１(１６mg、０.０４８mmol)、中間体８Ａ(２０mg、０.０６７mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３.０mg、３.６７μmol)に、トルエン(１.２mL)およびＥｔＯＨ(０.４mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０５２mL、０.１０５mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１１０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５５～９０％Ｂを１０分かけて)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８化合物(４.２mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 0～100% B. RT = 3.66分, MS (ESI) m/z: 378.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例９
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[４,５－ｂ]ピリジン
中間体９Ａ：２－クロロチアゾロ[４,５－ｂ]ピリジン
チアゾロ[４,５－ｂ]ピリジン－２－チオール(３４３mg、２.０３９mmol)のジクロロメタン(０.５mL)中のスラリーに、塩化スルフリル(３.３２mL、４０.８mmol)を加えた。懸濁液を５０℃で２.０時間、室温で一夜撹拌した。黄色懸濁液に氷水を加え、室温で１５分撹拌して、過剰の塩化スルフリルを分解させた。ＥｔＯＡｃおよび４.０Ｎ ＮａＯＨをｐＨを１０～１２に調節するために加えた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを５％で３分、次いで５％～６０％の１２分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体９Ａ(２６５mg、１.５５３mmol、７６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 171および173 (M+H)+
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[４,５－ｂ]ピリジン
実施例９：
中間体Ｉ－１(１７mg、０.０５１mmol)、中間体９Ａ(１１.２２mg、０.０６６mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３.３０mg、４.０５μmol)に、トルエン(０.９mL)およびＥｔＯＨ(０.３mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０５６mL、０.１１１mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１３０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。混合物を室温で１５分撹拌した。有機層を集めた。溶媒蒸発後、粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４０～９０％Ｂを１０分かけて)で精製して、実施例９化合物(１１.２mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.72 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 0～100% B. RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 345.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 95%
中間体Ｉ－１(１７mg、０.０５１mmol)、中間体９Ａ(１１.２２mg、０.０６６mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３.３０mg、４.０５μmol)に、トルエン(０.９mL)およびＥｔＯＨ(０.３mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０５６mL、０.１１１mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１３０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。混合物を室温で１５分撹拌した。有機層を集めた。溶媒蒸発後、粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４０～９０％Ｂを１０分かけて)で精製して、実施例９化合物(１１.２mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.72 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 0～100% B. RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 345.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 95%
実施例１０
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－１(２５mg、０.０７４mmol)、中間体Ｉ－３(２４mg、０.０９３mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(４.８６mg、５.９５μmol)に、トルエン(１.２mL)およびＥｔＯＨ(０.４mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０８２mL、０.１６４mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１１０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。ＥｔＯＡｃ／塩水を混合物に加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物をＤＭＦ(３.５mL)に溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを１０分かけて)で精製して、実施例１０化合物(１５mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (t, JHF = 71.89 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.66分, MS (ESI) m/z: 388.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例１１
ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－カルボキシレート
中間体１１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－カルボキシレート
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(０.１８１mL、１.３７１mmol)を、臭化銅(II)(２９７mg、１.３３２mmol)の乾燥アセトニトリル(３.０mL)溶液に、アルゴン下加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－カルボキシレート(２００mg、０.７８３mmol)の乾燥アセトニトリル(４.０mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下除去した、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ(２×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで２分、次いで０％～５０％の１２分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、中間体１１Ａ(８５mg、０.２６６mmol、３４.０％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 4.56 (t, J=1.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.86分, MS (ESI) m/z: 319.0および321.0 (M+H)+
ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－カルボキシレート
実施例１１：
中間体Ｉ－１(３０mg、０.０８９mmol)、中間体１１Ａ(３４.２mg、０.１０７mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.８３mg、７.１４μmol)に、トルエン(２.１mL)およびＥｔＯＨ(０.７mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０９８mL、０.１９６mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１２０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ)で精製して、実施例１１化合物(２３.４mg、０.０５２mmol、５７.９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.83 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 2.51分, MS (ESI) m/z: 449.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
中間体Ｉ－１(３０mg、０.０８９mmol)、中間体１１Ａ(３４.２mg、０.１０７mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.８３mg、７.１４μmol)に、トルエン(２.１mL)およびＥｔＯＨ(０.７mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０９８mL、０.１９６mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１２０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ)で精製して、実施例１１化合物(２３.４mg、０.０５２mmol、５７.９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.83 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 2.51分, MS (ESI) m/z: 449.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
実施例１２
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１２Ａ：Ｎ－((５－メトキシ－２－メチルフェニル)カルバモチオイル)ベンズアミド
５－メトキシ－２－メチルアニリン(１.４７ｇ、１０.７２mmol)のアセトン溶液に、イソチオシアン酸ベンジル(１.９２４ｇ、１１.７９mmol)を滴下した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。アセトンを減圧下除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：４)で摩砕した。沈殿を濾過により集め、減圧下乾燥させて、中間体１２Ａ(３.１ｇ、１０.３２mmol、９６％収率)を緑色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 12.33 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.11分, MS (ESI) m/z: 301(M+H)+
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１２Ｂ：１－(５－メトキシ－２－メチルフェニル)チオ尿素
７０℃に加熱した中間体１２Ａ(３.１ｇ、１０.３２mmol)のＴＨＦ(２０mL)およびＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、４.０Ｎ ＮａＯＨ(７.７４mL、３１.０mmol)を加えた。反応混合物を７０℃で２.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。混合物を室温で一夜撹拌した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを減圧下除去した。粗製生成物を水に懸濁した。沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、減圧下空気乾燥させ、高真空下で乾燥させて、中間体１２Ｂ(１.６ｇ、８.１５mmol、７９％収率)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 197.0 (M+H)+
中間体１２Ｃ：７－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体１２Ｂ(１.４３ｇ、７.２９mmol)のＡｃＯＨ(２０mL)懸濁液に、室温で、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(２.８４ｇ、７.２９mmol)のアセトニトリル(１５mL)溶液を滴下(１５分)した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒の大部分を減圧下除去した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＮａＯＨでｐＨを８に調節した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体１２Ｃ(１.４２ｇ、７.３１mmol、１００％収率)を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣは＞９０％純度を示した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.09 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 195.0 (M+H)+
中間体１２Ｄ：２－ブロモ－７－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(０.２２５mL、１.６９９mmol)を、臭化銅(II)(３５４mg、１.５８６mmol)のアセトニトリル(５.０mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌し、続いて中間体１２Ｃ(２２０mg、１.１３３mmol)のアセトニトリル(３.０mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の所望のモノ－ブロモおよび所望でないジ－ブロモ生成物への完全な変換を示した。アセトニトリルを減圧下除去した、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ(２×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで２分、次いで０％～２０％の１８分勾配で溶出した。ＴＬＣは、２生成物がＩＳＣＯカラムで分離されなかったことを示した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを１０分、ＲＴ＝７.０分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体１２Ｄ(１２０mg、０.４６５mmol、４１.０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.65 (d, J=0.8 Hz, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.17分, MS (ESI) m/z: 258.0および260.0 (M+H)+
実施例１２：
中間体Ｉ－１(２０mg、０.０５９mmol)、中間体１２Ｄ(１９.９７mg、０.０７７mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３.８９mg、４.７６μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０７４mL、０.１４９mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１２５℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物をＤＭＦ(４.０mL)に溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２５分かけて)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２化合物(２.５mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.77分, MS (ESI) m/z: 388.0 (M+H)+
中間体Ｉ－１(２０mg、０.０５９mmol)、中間体１２Ｄ(１９.９７mg、０.０７７mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３.８９mg、４.７６μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０７４mL、０.１４９mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１２５℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物をＤＭＦ(４.０mL)に溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２５分かけて)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２化合物(２.５mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.77分, MS (ESI) m/z: 388.0 (M+H)+
実施例１３
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,６－ジフルオロ－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１３Ａ：４,６－ジフルオロ－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
２,４－ジフルオロ－５－メトキシアニリン(２７０mg、１.６９７mmol)のアセトニトリル(６mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(１９４mg、２.５５mmol)を加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌した。次いでベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(６６２mg、１.６９７mmol)のアセトニトリル(３.０mL)溶液を滴下した(１０分)。混合物を室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム／ＭｅＯＨに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを５％で３分、次いで５％～７５％の１２分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１３Ａ(２４０mg、１.１１０mmol、６５.４％収率)を青白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 6.98 (dd, J=12.1, 10.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J=1.7 Hz, 3H); 19F NMR (471MHz, メタノール-d4) δ -132.46 (s, 1F), -139.29 (s, 1F); LC-MS: 方法A, RT = 1.54分, MS (ESI) m/z: 217.0 (M+H)+
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,６－ジフルオロ－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１３Ｂ：２－クロロ－４,６－ジフルオロ－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
塩化銅(II)(８２mg、０.６１１mmol)のアセトニトリル(６.０mL)溶液に、４０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(０.０８７mL、０.６６１mmol)、続いて中間体１３Ａ(１１０mg、０.５０９mmol)を固体として加えた。反応混合物を４０℃で１.０時間撹拌し、室温で一夜撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、０.５ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。溶媒蒸発後、中間体１３Ｂ(１２mg、０.０５１mmol、１０.０１％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.07 (dd, J=12.1, 9.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J=2.2 Hz, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -125.09 (s, 1F), -130.33 (s, 1F); LC-MS: 方法A, RT = 2.01分, MS (ESI) m/z: 236.0および238.0 (M+H)+
実施例１３：
中間体Ｉ－１(１２mg、０.０３６mmol)、中間体１３Ｂ(１１.３６mg、０.０４８mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２.３３２mg、２.８６μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０４５mL、０.０８９mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１２５℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝９.０分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体１３(２.０mg、４.８４μmol、１３.５５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.91 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=12.0, 10.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J=1.7 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -89.97 (s, 2F), -127.74 (s, 1F), -133.31 (s, 1F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 410.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 13.23分, 99%純度; XBridge, RT = 8.56分, 99%純度
中間体Ｉ－１(１２mg、０.０３６mmol)、中間体１３Ｂ(１１.３６mg、０.０４８mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２.３３２mg、２.８６μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０４５mL、０.０８９mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１２５℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝９.０分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体１３(２.０mg、４.８４μmol、１３.５５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.91 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=12.0, 10.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J=1.7 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -89.97 (s, 2F), -127.74 (s, 1F), -133.31 (s, 1F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 410.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 13.23分, 99%純度; XBridge, RT = 8.56分, 99%純度
実施例１４
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート
中間体１４Ａ：メチル２－ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール－７－カルボキシレート
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(１.１１１mL、８.４０mmol)を、臭化銅(II)(１.７７０ｇ、７.９２mmol)の乾燥アセトニトリル(１５mL)溶液にアルゴン下加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌した。メチル２－アミノベンゾ[ｄ]チアゾール－７－カルボキシレート(１.０ｇ、４.８０mmol)の乾燥アセトニトリル(１５mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で１.５時間、次いで５０℃で４５分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。アセトニトリルを減圧下除去した、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ(２×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体１４Ａ(１.２ｇ、４.４１mmol、９２％収率)を褐色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.02分, MS (ESI) m/z: 272.0 274.0 (M+H)+
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート
中間体１４Ｂ：２－ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール－７－カルボン酸
中間体１４Ａ(０.６４ｇ、２.３５２mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に、水(４.０mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(０.２９６ｇ、７.０６mmol)を加えた。反応混合物を室温で２.５時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ(２０mL)で反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体１４Ｂ(０.６０ｇ、２.３２５mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.8 Hz, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.76分, MS (ESI) m/z: 258.0および260.0 (M+H)+
中間体１４Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート
中間体１４Ｂ(８０mg、０.３１０mmol)のＴＨＦ(２.０mL)懸濁液に、ＴＥＡ(０.０６５mL、０.４６５mmol)を加えた。混合物は透明溶液に変わった。この溶液に、トリメチルシリルアジド(０.０４５mL、０.３４１mmol)およびＴ３Ｐ ５０重量％のＥｔＯＡｃ溶液(０.２０３mL、０.３４１mmol)を加えた。反応混合物を室温で５分撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブタノール(０.０３９mL、０.４０３mmol)を加えた。混合物を８０℃で２.０時間加熱した。さらに２.０当量のトリエチルアミンおよび３当量のｔ－ＢｕＯＨを加え、混合物を８０℃で８.０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで２分、次いで０％～３０％の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１４Ｃ(３６mg、０.１０９mmol、３５.３％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 6.48 (br. s., 1H), 1.58 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.99分, MS (ESI) m/z: 329.0および331.0 (M+H)+
実施例１４：
中間体Ｉ－１(２８mg、０.０８３mmol)、中間体１４Ｃ(３２.９mg、０.１００mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.４４mg、６.６６μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.１０４mL、０.２０８mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１３０℃で３５分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで２分、次いで０％～３０％の１０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、２０mgの粗製生成物を得た。この粗製生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝８.５分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例１４化合物(１１mg、２８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.62 (s, 9H); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.00分, MS (ESI) m/z: 459.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 11.9分, 100%純度; XBridge, RT = 7.46分, 97%純度
中間体Ｉ－１(２８mg、０.０８３mmol)、中間体１４Ｃ(３２.９mg、０.１００mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.４４mg、６.６６μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.１０４mL、０.２０８mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１３０℃で３５分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで２分、次いで０％～３０％の１０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、２０mgの粗製生成物を得た。この粗製生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝８.５分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例１４化合物(１１mg、２８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.62 (s, 9H); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.00分, MS (ESI) m/z: 459.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 11.9分, 100%純度; XBridge, RT = 7.46分, 97%純度
実施例１５
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(チアゾール－４－イルメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１５Ａ：２－ブロモ－３－メトキシアニリン
２－ブロモ－１－メトキシ－３－ニトロベンゼン(３.９０ｇ、１６.８１mmol)および鉄粉(２.８２ｇ、５０.４mmol)のＥｔＯＨ(５０mL)懸濁液に、濃ＨＣｌ(３.０８mL、３７.０mmol)を加えた。混合物を８５℃で２.０時間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。室温に冷却後、溶媒を減圧下除去した。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウムに懸濁した。不溶物を湿セライトパッドでの濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体１５Ａ(３.２５ｇ、１６.０９mmol、９６％収率)を褐色油状物として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H); LC-MS: 方法A, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 202.0および204.0 (M+H)+
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(チアゾール－４－イルメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１５Ｂ：７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－チオール
中間体１５Ａ(３.２５ｇ、１６.０９mmol)およびカリウムＯ－エチルカーボノジチオエート(６.４５ｇ、４０.２mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を、１３５℃でアルゴン下６.０時間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、２０mL 水で希釈し、続いて３０mL １.０Ｎ ＨＣｌを加えた。形成した沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、トルエン(３×)で追出して、中間体１５Ｂ(３.１ｇ、１５.７１mmol、９８％収率)を褐色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (br. s., 1H), 7.38 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.63分, MS (ESI) m/z: 198.0(M+H)+
中間体１５Ｃ：７－メトキシ－２－(メチルチオ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１５Ｂ(２.０１ｇ、１０.１９mmol)のＤＭＦ(４０mL)溶液に、室温で、炭酸カリウム(３.５２ｇ、２５.５mmol)を加えた。室温で１０分撹拌後、ヨードメタン(０.７９６mL、１２.７４mmol)を加えた。反応混合物を室温で２０分撹拌し、その時点でＨＰＬＣは反応の完了を示した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩水および硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体１５Ｃ(２.２ｇ、１０.４１mmol、１０２％収率)を褐色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.00分, MS (ESI) m/z: 212.0 (M+H)+
中間体１５Ｄ：７－メトキシ－２－(メチルスルホニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
ＭｅＯＨ(１００mL)に溶解した中間体１５Ｃ(２.２ｇ、１０.４１mmol)の溶液に、水(１００mL)に懸濁したオキソン(１９.２０ｇ、３１.２mmol)溶液を滴下した。反応混合物を室温で週末の間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。ジメチルスルフィド(４.６２mL、６２.５mmol)を加えて反応停止させた。室温で４５分撹拌後、メタノールを減圧下除去した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液を集めた。有機層を水(２×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体１５Ｄ(２.５ｇ、１０.２８mmol、９９％収率)を青白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.55分, MS (ESI) m/z: 243.9 (M+H)+
中間体１５Ｅ：２－ヒドラジニル－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１５Ｄ(２.５ｇ、１０.２８mmol)のＥｔＯＨ(１５mL)懸濁液に、ヒドラジン一水和物(１５.５５mL、３０８mmol)を加えた。混合物を２分超音波処理し、油浴で、１００℃で１.０時間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をＭｅＯＨに再溶解し、ＭｅＯＨを減圧下除去した。粗製物に、氷冷水(６.０mL)を加えた。形成した沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、３０分空気乾燥させ、次いで高真空で一夜乾燥させて、中間体１５Ｅ(１.６７ｇ、８.５５mmol、８３％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.32 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 0～100% B. RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 196.0 (M+H)+
中間体１５Ｆ：２－クロロ－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
丸底フラスコで、ジクロロメタン(８.０mL)に懸濁した中間体１５Ｅ(１.６ｇ、８.１９mmol)に、塩化チオニル(８.３７mL、１１５mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を予熱した油浴で、５５℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。塩化チオニルを減圧下除去した、ＥｔＯＡｃで１回追出して、黄色固体として得た。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体１５Ｆ(１.６ｇ、８.０１mmol、９８％収率)を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.53-7.48 (m, 1H), 7.36 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.98分, MS (ESI) m/z: 199.9 201.9 (M+H)+
中間体１５Ｇ：２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール
塩化アルミニウム(２.６７ｇ、２０.０３mmol)を、中間体１５Ｆ(１.６ｇ、８.０１mmol)のトルエン(４０mL)溶液に加えた。混合物を８５℃で１.５時間加熱した。ＨＰＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷１.０Ｎ ＨＣｌ(３０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０mL)で反応停止させ、室温で３０分撹拌した。有機層を集め、水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：３)で摩砕した。沈殿を集めて、中間体１５Ｇ(１.３ｇ)を得た。濾液を濃縮し、少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを５％で２分、次いで５％～５０％の１２分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、さらなる生成物(９６mg)を得た。LC-MS: 方法A, RT = 1.66分, MS (ESI) m/z: 186.0および188.0 (M+H)+
中間体１５Ｈ：７－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール
撹拌中の中間体１５Ｇ(１.３９ｇ、７.４９mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(１.４６７ｇ、９.７３mmol)およびイミダゾール(０.８９２ｇ、１３.１０mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～１５％の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１５Ｈ(２.１４ｇ、７.１４mmol、９５％収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.29 (s, 6H); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 300.0および302.0 (M+H)+
中間体１５Ｉ：７－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－１(１.０５ｇ、３.１２mmol)、中間体１５Ｈ(１.０７７ｇ、３.５９mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(０.１２８ｇ、０.１５６mmol)に、トルエン(９mL)、ＥｔＯＨ(３mL)および炭酸ナトリウム(２Ｍ、３.１２mL、６.２５mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１３５℃で７０分加熱した。ＨＰＬＣは、反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエン／クロロホルムに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～７５％の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１５Ｉ(０.９８ｇ、２.０６９mmol、６６.２％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.68 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), 0.35 (s, 6H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.74 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 80～100% B. RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 474.0 (M+H)+
中間体１５Ｊ：２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール
中間体１５Ｉ(１.９６ｇ、４.１４mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、室温で、酢酸(０.５２１mL、９.１０mmol)加え、続いて１.０Ｎ ＴＢＡＦのＴＨＦ(４.９７mL、４.９７mmol)を滴下した。反応混合物を室温で２０分撹拌し、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(２Ｘ)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：４)で摩砕した。沈殿を濾過により集めて、中間体１５Ｊ(１.４０ｇ、３.８９３mmol、９４.０％収率)を得た。濾液をさらに濃縮し、５％～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１２分溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製して、さらなる生成物(６０mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=7.7, 0.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, メタノール-d4) δ -91.07 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 1.68分, MS (ESI) m/z: 360.0 (M+H)+
実施例１５：
４－ヒドロキシメチルチアゾール(２４.０３mg、０.２０９mmol)およびＤＩＡＤ(０.０４１mL、０.２０９mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を、６５℃で加熱した中間体１５Ｊ(２５mg、０.０７０mmol)およびトリフェニルホスフィン(３６.５mg、０.１３９mmol)のＴＨＦ(０.５mL)の混合物に滴下した。加え終わったら、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の生成物への完全な変換を示した。溶媒を減圧下除去し、粗製物をＤＭＳＯ／アセトニトリル(２mL／１mL)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝７.２分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例１５化合物(１０mg、０.０２２mmol、３１.２％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J=0.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.74 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 1.94分, MS (ESI) m/z: 457.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 11.07分, 99%純度; XBridge, RT = 7.14分, 99%純度
４－ヒドロキシメチルチアゾール(２４.０３mg、０.２０９mmol)およびＤＩＡＤ(０.０４１mL、０.２０９mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を、６５℃で加熱した中間体１５Ｊ(２５mg、０.０７０mmol)およびトリフェニルホスフィン(３６.５mg、０.１３９mmol)のＴＨＦ(０.５mL)の混合物に滴下した。加え終わったら、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の生成物への完全な変換を示した。溶媒を減圧下除去し、粗製物をＤＭＳＯ／アセトニトリル(２mL／１mL)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝７.２分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例１５化合物(１０mg、０.０２２mmol、３１.２％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J=0.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.74 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 1.94分, MS (ESI) m/z: 457.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 11.07分, 99%純度; XBridge, RT = 7.14分, 99%純度
実施例１６
テトラヒドロフラン－３－イル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
撹拌中のＴＨＦ－３－オール(８.２１mg、０.０９３mmol)のジクロロメタン(０.６mL)溶液に、２０％ホスゲンのトルエン溶液(０.０７８mL、０.１４９mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。得られたクロロホルメートをジクロロメタン(０.５mL)に溶解し、中間体Ｉ－４(１５mg、０.０３７mmol)およびＴＥＡ(０.０２６mL、０.１８６mmol)のジクロロメタン(０.６mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をアセトニトリル／ＤＭＳＯ(１mL／０.５mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝６分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例１６化合物(３.０mg、５.６９μmol、１５.２７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.35-5.24 (m, 2H), 4.18 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.99-3.86 (m, 3H), 3.69 (q, J=5.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.20 (dd, J=14.2, 6.2 Hz, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.77 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 2.31分, MS (ESI) m/z: 517.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 8.80分, 98%純度; XBridge, RT = 5.64分, 98%純度
テトラヒドロフラン－３－イル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
実施例１７
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－フェノキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
２－フェノキシエタノール(２０.７６mg、０.１５０mmol)およびＤＩＡＤ(０.０２９mL、０.１５０mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を、６５℃で加熱した中間体１５Ｊ(１８mg、０.０５０mmol)およびトリフェニルホスフィン(２６.３mg、０.１００mmol)のＴＨＦ(０.５mL)中の混合物に滴下した。加え終わったら、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の生成物への完全な変換を示した。溶媒を減圧下除去し、粗製物をＤＭＳＯ／アセトニトリル(１mL／１mL)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、８０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝８分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例１７化合物(１３mg、０.０２６mmol、５２.５％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.41-4.36 (m, 2H), 2.59 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, メタノール-d4) δ -93.93 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.35分, MS (ESI) m/z: 480.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 5.27分, 97%純度; XBridge, RT = 2.99分, 97%純度
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－フェノキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例１８
７－(２－(ベンジルオキシ)エトキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
２－(ベンジルオキシ)エタノール(２２.８７mg、０.１５０mmol)およびＤＩＡＤ(０.０２９mL、０.１５０mmol)のＴＨＦ(１.０mL)の溶液に、６５℃で加熱した中間体１５Ｊ(１８mg、０.０５０mmol)およびトリフェニルホスフィン(２６.３mg、０.１００mmol)のＴＨＦ(０.５mL)中の混合物を滴下した。加え終わったら、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の生成物への完全な変換を示した。溶媒を減圧下除去し、粗製物をＤＭＳＯ／アセトニトリル(１mL／１mL)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝７.２分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例１８化合物(５.０mg、９.８３μmol、１９.６２％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.84 (dd, J=2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 2.72 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.74 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.33分, MS (ESI) m/z: 494.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 5.58分, 96%純度; XBridge, RT = 3.01分, 98%純度
７－(２－(ベンジルオキシ)エトキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例１９
(テトラヒドロフラン－２－イル)メチル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
(ＴＨＦ－２－イル)メタノール(０.１９４mL、１.９９７mmol)のジクロロメタン(２.０mL)溶液に、２０％ホスゲンのトルエン溶液(３.１５mL、５.９９mmol)を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、クロロホルメート(０.３２ｇ、１.９４４mmol、９７％収率)を無色液体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
中間体Ｉ－４(１５mg、０.０３７mmol)のジクロロメタン(０.５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５２mL、０.２９８mmol)を加えた。室温で５分撹拌後、上記で得られたクロロホルメート(１８.４０mg、０.１１２mmol)を加えた。反応混合物を室温で１５分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をアセトニトリル／ＤＭＳＯ(１mL／１.０mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝６.５分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例１９化合物(１４mg、０.０２６mmol、６８.７％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.40 (br. s., 1H), 4.25 (dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 3H), 4.03 (dd, J=11.1, 7.6 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.69 (q, J=5.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.77 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 1.88分, MS (ESI) m/z: 531.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 4.06分, 97%純度; XBridge, RT = 3.02分, 97%純度
(テトラヒドロフラン－２－イル)メチル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体Ｉ－４(１５mg、０.０３７mmol)のジクロロメタン(０.５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５２mL、０.２９８mmol)を加えた。室温で５分撹拌後、上記で得られたクロロホルメート(１８.４０mg、０.１１２mmol)を加えた。反応混合物を室温で１５分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をアセトニトリル／ＤＭＳＯ(１mL／１.０mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝６.５分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例１９化合物(１４mg、０.０２６mmol、６８.７％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.40 (br. s., 1H), 4.25 (dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 3H), 4.03 (dd, J=11.1, 7.6 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.69 (q, J=5.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.77 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 1.88分, MS (ESI) m/z: 531.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 4.06分, 97%純度; XBridge, RT = 3.02分, 97%純度
実施例２０
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール(０.１９６mL、２.０５６mmol)のジクロロメタン(２.０mL)溶液に、２０％ホスゲンのトルエン溶液(３.２５mL、６.１７mmol)を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、クロロホルメート(０.３３ｇ、２.００５mmol、９８％収率)を無色液体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
中間体Ｉ－４(１５mg、０.０３７mmol)のジクロロメタン(０.５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５２mL、０.２９８mmol)を加えた。室温で５分撹拌後、上記クロロホルメート(１８.４０mg、０.１１２mmol)を加えた。反応混合物を室温で１５分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をアセトニトリル／ＤＭＳＯ(１mL／１.０mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝６.５分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例２０化合物(４.０mg、７.３９μmol、１９.８２％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.19 (t, J=5.1 Hz, 3H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.70 (q, J=5.3 Hz, 3H), 3.58 (t, J=9.5 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.98 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.78 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 1.86分, MS (ESI) m/z: 531.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 4.09分, 97%純度; XBridge, RT = 3.04分, 98%純度
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体Ｉ－４(１５mg、０.０３７mmol)のジクロロメタン(０.５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５２mL、０.２９８mmol)を加えた。室温で５分撹拌後、上記クロロホルメート(１８.４０mg、０.１１２mmol)を加えた。反応混合物を室温で１５分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をアセトニトリル／ＤＭＳＯ(１mL／１.０mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝６.５分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例２０化合物(４.０mg、７.３９μmol、１９.８２％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.19 (t, J=5.1 Hz, 3H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.70 (q, J=5.3 Hz, 3H), 3.58 (t, J=9.5 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.98 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.78 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 1.86分, MS (ESI) m/z: 531.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 4.09分, 97%純度; XBridge, RT = 3.04分, 98%純度
実施例２１
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート
中間体２１Ａ：２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－アミン
実施例１４化合物(９０mg、０.１９６mmol)の酢酸エチル(１.０mL)およびＭｅＯＨ(１.０mL)中の懸濁液に、ジオキサン中の４.０Ｎ ＨＣｌ(２.４５４mL、９.８２mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒蒸発後、粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを１０分；ＲＴ＝６分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去した。ＴＦＡをＥｔＯＡｃへの再溶解および飽和重炭酸ナトリウムでの洗浄により除去した。溶媒蒸発後凍結乾燥して、中間体２１Ａ(４７mg、０.１２５mmol、６３.５％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 40-100% B. RT = 1.60分, MS (ESI) m/z: 359.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 5.54分, 95%純度; XBridge, RT = 4.54分, 95%純度
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート
実施例２１：
中間体２１Ａ(１５mg、０.０４２mmol)のＴＨＦ(０.８mL)溶液に、ＴＥＡ(０.０３５mL、０.２５１mmol)を加えた。室温で２分撹拌後、実施例２０で製造したクロロホルメート(２０.６７mg、０.１２６mmol)を加えた。反応混合物を５０℃で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ(０.２５mL)で反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４０～７５％Ｂを１０分かけて)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心Juお初により乾燥させて、実施例２１化合物(８mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.72 (s, 2H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 5.01 (dt, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.98 (br. s., 2H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.08 (dd, J=9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.83 (ddt, J=13.2, 8.8, 4.3 Hz, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 2.18分, MS (ESI) m/z: 487.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体２１Ａ(１５mg、０.０４２mmol)のＴＨＦ(０.８mL)溶液に、ＴＥＡ(０.０３５mL、０.２５１mmol)を加えた。室温で２分撹拌後、実施例２０で製造したクロロホルメート(２０.６７mg、０.１２６mmol)を加えた。反応混合物を５０℃で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ(０.２５mL)で反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４０～７５％Ｂを１０分かけて)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心Juお初により乾燥させて、実施例２１化合物(８mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.72 (s, 2H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 5.01 (dt, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.98 (br. s., 2H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.08 (dd, J=9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.83 (ddt, J=13.2, 8.8, 4.3 Hz, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 2.18分, MS (ESI) m/z: 487.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例２２
(テトラヒドロフラン－２－イル)メチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート
中間体２１Ａ(１５mg、０.０４２mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ＴＥＡ(０.０３５mL、０.２５１mmol)を加えた。室温で２分撹拌後、実施例１９で製造したクロロホルメート(１５.１６mg、０.０９２mmol)を加えた。反応混合物を室温で４５分撹拌した。反応混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ(０.２５mL)で反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４０～７５％Ｂを１３分かけて)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２２化合物(９mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.57 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.31 (dd, J=11.3, 3.3 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.10 (dd, J=12.1, 5.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 2.18分, MS (ESI) m/z: 487.3(M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
(テトラヒドロフラン－２－イル)メチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート
実施例２３
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体２３Ａ：５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－アミン
６－メトキシピリジン－３－アミン(６３６mg、５.１２mmol)のアセトニトリル(１４mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(５８５mg、７.６８mmol)を加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌した。次いでベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１９９８mg、５.１２mmol)のアセトニトリル(５.０mL)溶液を滴下した(１０分)。混合物を室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、所望の質量での単一主要ピークを示した。混合物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体２３Ａ(９００mg、４.９７mmol、９７％収率)を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは＞９０％純度を示した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 181.9 (M+H)+
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体２３Ｂ：２－ブロモ－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(０.１７５mL、１.３２４mmol)を、臭化銅(II)(２６６mg、１.１９２mmol)の乾燥アセトニトリル(５ｍＬ)溶液に、アルゴン下加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌した。中間体２３Ａ(１６０mg、０.８８３mmol)を加えた。反応混合物を室温で４.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。アセトニトリルを減圧下除去した、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。室温で１０分撹拌後、僅かの不溶性不純物を湿セライトパッドでの濾過により除去した。濾液の有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２ｇシリカゲルカートリッジを使用し、１５分かけて０％～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２３Ｂ(１９４mg、０.７９２mmol、９０％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.92分, MS (ESI) m/z: 244.8および246.8 (M+H)+
実施例２３：
中間体Ｉ－１(２５mg、０.０７４mmol)、中間体２３Ｂ(２２.７９mg、０.０９３mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３.０４mg、３.７２μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０８２mL、０.１６４mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１３０℃で３０分加熱した。室温に冷却後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２３化合物(８.０mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (t, JHF = 71.25 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.39分, MS (ESI) m/z: 375.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体Ｉ－１(２５mg、０.０７４mmol)、中間体２３Ｂ(２２.７９mg、０.０９３mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３.０４mg、３.７２μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０８２mL、０.１６４mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１３０℃で３０分加熱した。室温に冷却後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２３化合物(８.０mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (t, JHF = 71.25 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.39分, MS (ESI) m/z: 375.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例２４
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシチアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン
中間体２４Ａ：７－メトキシチアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン－２－チオール
４－クロロ－５－メトキシピリジン－３－アミン(０.２５ｇ、１.５７６mmol)およびカリウムＯ－エチルカーボノジチオエート(０.６９５ｇ、４.３４mmol)のＤＭＦ(２ mL)溶液を、１３５℃で、アルゴン下、３.０時間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、２.０mL 水で希釈し、続いて１０mL １.０Ｎ ＨＣｌを加えた。形成した沈殿を室温で１５分撹拌し、次いで濾過により集め、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、凍結乾燥して、中間体２４Ａ(０.２７ｇ、１.３６２mmol、８６％収率)を褐色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.02 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 198.9 (M+H)+
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシチアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン
中間体２４Ｂ：２－クロロ－７－メトキシチアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン
中間体２４Ａ(６０mg、０.３０３mmol)のジクロロメタン(０.３mL)中のスラリーに、塩化スルフリル(０.４９２mL、６.０５mmol)を加えた。懸濁液を室温で一夜撹拌した。黄色懸濁液に、氷／水を加え、室温で１５分撹拌して、過剰の塩化スルフリルを分解させた(発熱反応！)。ＥｔＯＡｃおよび４.０Ｎ ＮａＯＨをｐＨを１０～１２に調節するために加えた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２分、次いで５％～６０％の１０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２４Ｂ(４０mg、０.１９９mmol、６５.９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.11 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 200.9および202.9 (M+H)+
実施例２４：
中間体Ｉ－１(３０mg、０.０８９mmol)、中間体２４Ｂ(２２.３８mg、０.１１２mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３.６４mg、４.４６μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０９８mL、０.１９６mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１３０℃で３０分加熱した。室温に冷却後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて３５～８０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２４化合物(４.１mg)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.23 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (t, JHF = 71.50 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.11 (br. s., 3F, TFA), -90.66 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 1.95分, MS (ESI) m/z: 374.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 91%
中間体Ｉ－１(３０mg、０.０８９mmol)、中間体２４Ｂ(２２.３８mg、０.１１２mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３.６４mg、４.４６μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０９８mL、０.１９６mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１３０℃で３０分加熱した。室温に冷却後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて３５～８０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２４化合物(４.１mg)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.23 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (t, JHF = 71.50 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.11 (br. s., 3F, TFA), -90.66 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 1.95分, MS (ESI) m/z: 374.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 91%
実施例２５
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾフラン－４－イル)カルバメート
中間体２５Ａ：４,５,６,７－テトラヒドロベンゾフラン－４－オール
６,７－ジヒドロベンゾフラン－４(５Ｈ)－オン(４.９４ｇ、３６.３mmol)のＭｅＯＨ(１１０mL)溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４(１.５７９ｇ、４１.７mmol)を３分して加えた。反応混合物を０℃で２.０時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。ＭｅＯＨを減圧下除去した。残留物にＥｔＯＡｃ、水を加えた。飽和塩化アンモニウム／０.５Ｎ ＨＣｌでｐＨを７に調節した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体２５Ａ(４.９６ｇ、３５.９mmol、９９％収率)を透明油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.29-7.26 (d, J=1.77 Hz, 1H), 6.41 (d, J=1.77 Hz, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.64 (br. s., 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: No (M+H)+
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾフラン－４－イル)カルバメート
中間体２５Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチル((４,５,６,７－テトラヒドロベンゾフラン－４－イル)オキシ)シラン
中間体２５Ａ(４.９６ｇ、３５.９mmol)のＤＭＦ(６０mL)溶液に、イミダゾール(３.６７ｇ、５３.８mmol)およびＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(６.７６ｇ、４４.９mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２０ｇシリカゲルカートリッジを使用して、２０分かけて０％～１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２５Ｂ(８.３４ｇ、３３.０mmol、９２％収率)を透明油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.27-7.25 (m, 1H), 6.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.15 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 40～100% B. RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: No (M+H)+
中間体２５Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル((２－ヨード－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾフラン－４－イル)オキシ)ジメチルシラン
－７８℃で、中間体２５Ｂ(３００mg、１.１８８mmol)のＴＨＦ(４.０mL)にヘキサン中１.６Ｎ ｎ－ＢｕＬｉ(１.１１４mL、１.７８３mmol)を加えた。混合物を氷浴で０℃に温め、２０分撹拌した。混合物をドライアイス／アセトン浴で－７８℃に冷却し、１ml ＴＨＦ中のヨウ素(３６２mg、１.４２６mmol)をゆっくり加え、反応混合物を－７８℃で１０分、次いで０℃で３０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体２５Ｃ(４１４mg、０.９９６mmol、８４％収率)を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲは＞９０％純度を示した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.47 (s, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.14 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 80～100% B. RT = 1.76分, MS (ESI) m/z: No (M+H)+
中間体２５Ｄ：５－(４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
中間体２５Ｃ(４１０mg、１.０８４mmol)および中間体Ｉ－１(３３５mg、０.９９７mmol)に、トルエン(３mL)およびＥｔＯＨ(１mL)を加えた。反応混合物を固体が溶解するまで室温で撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３５.４mg、０.０４３mmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(２Ｍ、１.０８４mL、２.１６７mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、次いで１３０℃で３０分マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加え、室温で１０分撹拌した。不溶物を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、４０ｇシリカゲルカートリッジを使用して、１５分かけて０％～１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２５Ｄ(３２０mg、０.５９１mmol、５４.５％収率)を得た。LC-MS: 方法A, 80～100% B. RT = 2.74分, MS (ESI) m/z: 461.22 (M+H)+
中間体２５Ｅ：２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾフラン－４－オール
中間体２５Ｄ(３２０mg、０.６９５mmol)のＴＨＦ(２.０mL)溶液に、室温で、１.０Ｎ ＴＢＡＦのＴＨＦ(０.８３４mL、０.８３４mmol)を加えた。反応混合物を室温で４.０時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２ｇシリカゲルカートリッジを使用して１２分かけて０％～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２５Ｅ(８０mg、０.２２６mmol、３２.６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67 (t, JHF = 71.28 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.78 (t, J=4.7 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H); LC-MS: 方法A, RT = 2.13分, MS (ESI) m/z: 347.3 (M+H)+
中間体２５Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]－Ｎ－｛２－[２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル]－４,５,６,７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－４－イル｝カルバメート
中間体２５Ｅ(７４mg、０.２１４mmol)およびＤＩＡＤ(０.０９１mL、０.４７０mmol)のＴＨＦ(２.０mL)溶液を、５０℃で加熱したジ－ｔｅｒｔ－ブチルイミノジカルボキシレート(８１mg、０.３７４mmol)およびトリフェニルホスフィン(１１２mg、０.４２７mmol)のＴＨＦ(１.０mL)の混合物に滴下した。加え終わったら、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の生成物への完全な変換を示した。溶媒蒸発後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２ｇシリカゲルカートリッジを使用して１８分かけて０％～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２５Ｆ(１２mg、０.０２２mmol、１０.２９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.65 (t, JHF = 71.80 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 4H), 1.47-1.44 (s, 18H); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.47分, MS (ESI) m/z: 446.2 (M-Boc)+
実施例２５：
中間体２５Ｆ(１２mg、０.０２２mmol)に、ＴＦＡ(３.３９μl、０.０４４mmol)を含むジクロロメタン(１.０mL)を加えた。溶液を室温で一夜反応完成させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ,１０分かけて５５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２５化合物(５.３mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (t, JHF = 72.80 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.03 (d, J=9.4 Hz, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.74 (dd, J=10.2, 6.3 Hz, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 468.3 (M+Na)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体２５Ｆ(１２mg、０.０２２mmol)に、ＴＦＡ(３.３９μl、０.０４４mmol)を含むジクロロメタン(１.０mL)を加えた。溶液を室温で一夜反応完成させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ,１０分かけて５５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２５化合物(５.３mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (t, JHF = 72.80 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.03 (d, J=9.4 Hz, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.74 (dd, J=10.2, 6.3 Hz, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 468.3 (M+Na)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例２６
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体２６Ａ：２－クロロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
塩化銅(II)(１.６６１ｇ、１２.３５mmol)のアセトニトリル(８mL)溶液に、４０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(１.７６９mL、１３.３８mmol)、続いて中間体Ｉ－３Ａ(２ｇ、１０.３０mmol)を固体として加えた。混合物を４０℃で２.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。溶媒蒸発後、中間体２６Ａ(２.４ｇ、１１.２３mmol、９９％収率)を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは＞９５％純度を示した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93-6.77 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法B, 0～100% B), 保持時間: 2.08分, [M+1]+ = 213.9
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体２６Ｂ：２－クロロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
塩化アルミニウム(４.４９ｇ、３３.７mmol)を中間体２６Ａ(２.４ｇ、１１.２３mmol)のトルエン(５０mL)溶液に加えた。混合物を１１０℃で１.５時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷１.０Ｎ ＨＣｌ(５０mL)で反応停止させ、室温で３０分撹拌した。沈殿を濾過により集め、水(３×)、飽和重炭酸ナトリウム(３×)、水(３×)で洗浄し、減圧下１.０時間空気乾燥させた。これをさらに高真空で一夜乾燥させて、中間体２６Ｂを褐色固体として得た(１.９ｇ)。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.57 (s, 3H). LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 1.72分, MS (ESI) m/z: 200.0および202.0 (M + H)+
中間体２６Ｃ：６－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２－クロロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
撹拌中の中間体２６Ｂ(２.２ｇ、１１.０２mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(２.３２５ｇ、１５.４３mmol)およびイミダゾール(１.３１３ｇ、１９.２８mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の３０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２６Ｃ(１.５７ｇ、５.００mmol、４５.４％収率)を橙色固体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.09-6.94(m, 1H), 6.81(dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 2.64(s, 3H), 1.01(s, 9H), 0.23(s, 6H). LC-MS: 方法A, 50~100% B. RT = 2.72分, MS (ESI) m/z: 314.0および316.0.0 (M + H)+
中間体２６Ｄ：６－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－１(３１０ｍｇ、０.９２２mmol)、中間体２６Ｃ(３３３mg、１.０６１mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３７.７mg、０.０４６mmol)に、トルエン(３mL)、ＥｔＯＨ(１mL)および炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.９２２mL、１.８４４mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで１３５℃で４０分加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２６Ｄ(４５０mg、０.９２３mmol、１００％収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: 方法A, 50-100% B. RT = 2.72分, MS (ESI) m/z: 488.0 (M + H)+
中間体２６Ｅ：２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体２６Ｄ(４５０mg、０.９２３mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、室温で、酢酸(０.１１６mL、２.０３０mmol)を加え、続いて１.０Ｎ ＴＢＡＦのＴＨＦ(１.１０７mL、１.１０７mmol)溶液を滴下した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、塩水および硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を５％ＥｔＯＡｃ～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製して、中間体２６Ｅ(２９０mg、０.７７７mmol、８４％収率)を得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.89-7.51 (m, 1H), 7.28 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 1.44分, MS (ESI) m/z: 373.9 (M + H)+
中間体２６Ｆ：２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタナミンヒドロクロライド
ＤＩＡＤ(０.３９１mL、２.００９mmol)溶液を中間体２６Ｅ(２５０mg、０.６７０mmol)の混合物に加えた。ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(１０８mg、０.６７０mmol)およびトリフェニルホスフィン(３５１mg、１.３３９mmol)のトルエン(５mL)溶液を滴下した。反応混合物を１１０℃で３０分加熱した。混合物を濃縮し、１mlのＤＣＭに溶解し、０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを濃縮した。生成物を５mlのＤＣＭに溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(８.３７mL、３３.５mmol)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、中間体２６Ｆ(２５０mg、０.５５２mmol、８２％収率)を固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.62 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.54 (t, JHF = 72 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.02-4.95 (m, 2H), 3.98 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.58 (s, 4H); LC-MS: 方法A, 50-100% B. RT = 2.12分, MS (ESI) m/z: 416.9 (M + H)+
実施例２６：
中間体２６Ｆ(１５mg、０.０３３mmol)およびＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３３１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(７.７３mg、０.０４０mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を１mlのＭｅＯＨに溶解し、ナトリウムメトキシド(０.１９９mL、０.０９９mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、２０分かけて４５～８５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２６化合物(７.０mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (dd, J=8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.360分, MS (ESI) m/z: 539.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体２６Ｆ(１５mg、０.０３３mmol)およびＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３３１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(７.７３mg、０.０４０mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を１mlのＭｅＯＨに溶解し、ナトリウムメトキシド(０.１９９mL、０.０９９mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、２０分かけて４５～８５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２６化合物(７.０mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (dd, J=8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.360分, MS (ESI) m/z: 539.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例２７
Ｎ－(２－((４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体２７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－(３－クロロ－４－ニトロフェノキシ)エチル)カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(９１８mg、５.７０mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液に、０.５Ｍカリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン(１２.５３mL、６.２７mmol)溶液を加えた。反応混合物を室温で２０分撹拌した。２－クロロ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼン(５００mg、２.８５mmol)を加え、反応混合物を室温で０.５時間、次いで５５℃で１.５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、４０ｇシリカゲルカートリッジを使用して１５分かけて０％～４５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２７Ａ(４２５mg、１.３４２mmol、４７.１％収率)を黄色液体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.04-8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.58 (q, J=5.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.97分, MS (ESI) m/z: 261.1および263.1 (M-t-Bu)+
Ｎ－(２－((４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体２７Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－(４－アミノ－３－クロロフェノキシ)エチル)カルバメート
中間体２７Ａ(０.４２ｇ、１.３２６mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、塩化アンモニウム(１.１３５ｇ、２１.２２mmol)および亜鉛末(０.６９４ｇ、１０.６１mmol)を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。ＭｅＯＨを減圧下除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、室温で１０分撹拌した。混合物を濾過して、不溶物を除去した。濾液を集め、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体２７Ｂ(３８０mg、１.３２５mmol、１００％収率)を油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 4.98 (br. s., 1H), 3.95 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J=5.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.47分, MS (ESI) m/z: 187.1および189.1 (M-Boc)+
中間体２７Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－アミノ－４－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体２７Ｂ(４６５mg、１.６２２mmol)のアセトニトリル(５.０mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(２１６mg、２.８４mmol)を加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(８５４mg、２.１８９mmol)のアセトニトリル(２.０mL)溶液を滴下した(５分)。反応混合物を室温で３０分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、約３０％出発物質の存在を示した。次いでさらにチオシアン酸アンモニウム(２１１mg、２.７７mmol)およびベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(４１５mg、１.０６mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。アセトニトリルを減圧下除去した。混合物をＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体２７Ｃ(４６０mg、１.２０４mmol、７４.３％収率)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 2H), 7.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.95 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.27 (q, J=5.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.67分, MS (ESI) m/z: 344.1 (M+H)+
中間体２７Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－ブロモ－４－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(０.２４９mL、１.８８５mmol)を臭化銅(II)(４２１mg、１.８８５mmol)のアセトニトリル(６mL)溶液に、アルゴン下加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌した。アセトニトリル(６mL)に懸濁した中間体２７Ｃ(４０５mg、１.１７８mmol)を滴下した。反応混合物を室温で２０分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。室温で１０分撹拌後、濾液の有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、２４ｇシリカゲルカートリッジを使用して１８分かけて０％～３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２７Ｄ(４１１mg、１.００８mmol、８６％収率)を半固体として得て、これを凍結乾燥して、固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.09 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.58 (q, J=5.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.72分, MS (ESI) m/z: 407.0および409.0 (M+H)+
中間体２７Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((４－クロロ－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体２７Ｄ(３５８mg、０.８７８mmol)および中間体Ｉ－１(２９５mg、０.８７８mmol)に、トルエン(６mL)およびＥｔＯＨ(２mL)を加えた。反応混合物を固体が溶解するまで室温で撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３５.９mg、０.０４４mmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.８７８mL、１.７５６mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、次いで１２０℃で３５分マイクロ波リアクターに入れた。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加え、室温で１０分撹拌した。不溶性物を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、２４ｇシリカゲルカートリッジを使用して１５分かけて０％～３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２７Ｅ(４２１mg、０.７８４mmol、８９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.49 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.04 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 40～100% B. RT = 2.44分, MS (ESI) m/z: 537.2 (M+H)+
中間体２７Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体２７Ｅ(４００mg、０.７４５mmol)のＤＭＦ(５.０mL)溶液に、０.５Ｎ ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ(３.２８mL、１.６３９mmol)を加えた。反応混合物を室温で４０分撹拌し、ＴＨＦ(３.０mL)およびＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ(１.８６２mL、１.８６２mmol)で反応停止させた。ＴＨＦ(５０mL)、続いて塩水を加えた。混合物は透明溶液になった。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体２７Ｆ(３７０mg、０.７３９mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.78 Hz, 2 H), 4.09 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); LC-MS: 方法A, 40-100% B. RT = 2.44分, MS (ESI) m/z: 501.2および503.2 (M+H)+
中間体２７Ｇ：２－((４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタナミンヒドロクロライド
中間体２７Ｆ(０.３２ｇ、０.６３９mmol)に、ジオキサン中４.０Ｎ ＨＣｌ(１５.９７mL、６３.９mmol)、続いてＭｅＯＨ(８.０mL)を加えた。反応混合物を４５℃で１５分、次いで室温で３０分撹拌した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、凍結乾燥して、中間体２７Ｇ(５０mg、０.１１４mmol、１７.９０％収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.44 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.99分, MS (ESI) m/z: 401.1および403.1 (M+H)+
実施例２７：
中間体２７Ｇ(２４mg、０.０５５mmol)のＤＭＦ(０.８mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３２９mmol)を加えた。室温で２分撹拌後、ベンゼンスルホニルクロライド(１０.６１μl、０.０８２mmol)を加え、反応混合物を室温で２０分撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(１.０mL)で反応停止させた。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、２０分かけて４０～８５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２７化合物(６.４mg、２２％収率)を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.73(s, 1H), 8.57(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.87-7.85(m, 1H), 7.85-7.83(m, 2H), 7.64-7.58(m, 4H), 7.15(d, J=2.2 Hz, 1H), 4.11-4.07(m, 5H), 3.22(br. s., 2H), 2.65(s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 541.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体２７Ｇ(２４mg、０.０５５mmol)のＤＭＦ(０.８mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３２９mmol)を加えた。室温で２分撹拌後、ベンゼンスルホニルクロライド(１０.６１μl、０.０８２mmol)を加え、反応混合物を室温で２０分撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(１.０mL)で反応停止させた。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、２０分かけて４０～８５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２７化合物(６.４mg、２２％収率)を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.73(s, 1H), 8.57(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.87-7.85(m, 1H), 7.85-7.83(m, 2H), 7.64-7.58(m, 4H), 7.15(d, J=2.2 Hz, 1H), 4.11-4.07(m, 5H), 3.22(br. s., 2H), 2.65(s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 541.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例２８
Ｎ－(２－((４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体２７Ｇ(３０mg、０.０６９mmol)のＤＭＦ(０.８mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６０mL、０.３４３mmol)を加えた。室温で４分撹拌後、４－フルオロベンゼンスルホニルクロライド(１４.６８mg、０.０７５mmol)を加え、反応混合物を室温で３０分撹拌した。ＭｅＯＨ(１.０mL)で反応停止させ、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、２０分かけて４５～８５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２８化合物(８.９mg、２２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 5H), 3.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 559.0および561.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
Ｎ－(２－((４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例２９
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体Ｉ－２(４１mg、０.１７７mmol)、中間体Ｉ－５(７９mg、０.１７７mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(７.２１mg、８.８３μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.１７７mL、０.３５３mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで１３０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ(各３.５mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを１０分；次いで１００％Ｂを２分、ＲＴ＝７.２分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例２９化合物(５９mg、０.１０６mmol、５９.８％収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.05 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.26 (td, J=8.7, 1.8 Hz, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 4.82 (s, 2H), 4.07 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -107.47 (s, 1F); LC-MS: 方法A, RT = 2.32分, MS (ESI) m/z: 553.1 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 10.81分, 99%純度; XBridge, RT = 6.64分, 99%純度
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例３０
Ｎ－(２－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体３０Ａ：Ｎ－(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体Ｉ－１(４０mg、０.１１９mmol)、中間体Ｉ－５(４８.２mg、０.１０８mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(７.０７mg、８.６５μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.１１９mL、０.２３８mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１３０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２ｇシリカゲルカートリッジを使用して２０分かけて０％～７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体３０Ａ(５０mg、０.０８７mmol、８０％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法A, RT = 2.71分, MS (ESI) m/z: 575.1 (M+H)+
Ｎ－(２－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例３０：
ＥｔＯＨ(０.５mL)およびＴＨＦ(０.４mL)に溶解した中間体３０Ａ(１４mg、０.０２４mmol)に、エタノール中ナトリウムエトキシド(０.０２７mL、０.０７３mmol)(２１重量％)を加えた。反応混合物を室温で１５分.撹拌し、さらにエタノール中ナトリウムエトキシド(０.０２７mL、０.０７３mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭＥＯＨ(１：１)に溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて６５～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３０化合物(１１.３mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.54 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.48分, MS (ESI) m/z: 553.3 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
ＥｔＯＨ(０.５mL)およびＴＨＦ(０.４mL)に溶解した中間体３０Ａ(１４mg、０.０２４mmol)に、エタノール中ナトリウムエトキシド(０.０２７mL、０.０７３mmol)(２１重量％)を加えた。反応混合物を室温で１５分.撹拌し、さらにエタノール中ナトリウムエトキシド(０.０２７mL、０.０７３mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭＥＯＨ(１：１)に溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて６５～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３０化合物(１１.３mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.54 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.48分, MS (ESI) m/z: 553.3 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例３１
Ｎ－(２－((２－(２－エチル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体３１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェニル)(２－ｏｘｏブチル)カルバメート
中間体Ｉ－１Ｂ(１.２８ｇ、３.８７mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３(２.２０４ｇ、６.７６mmol)を加えた。褐色溶液を室温で５分撹拌し、続いて１－ブロモブタン－２－オン(０.５９２mL、５.８０mmol)のアセトニトリル(０.４mL)溶液を加えた。褐色溶液は黄色になった。反応混合物を室温で１５分撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、４０ｇシリカゲルカートリッジを使用して１０分かけて０％～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体３１Ａ(１.５ｇ、３.７４mmol、９７％収率)を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(400MHz, クロロホルム-d)は２回転異性体の存在を示した。δ 7.73-7.67 (m, 2H), 4.51-4.05 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.47および2.42 (s, 3H), 1.53および1.37 (s, 9H), 1.18および1.13 (t, J = 7.26 Hz, 3 H); LC-MS: 方法A, RT = 1.99分, MS (ESI) m/z: 310.0および303.0 (M-Boc)+
Ｎ－(２－((２－(２－エチル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体３１Ｂ：５－ブロモ－２－エチル－７－メチルキノキサリン
中間体３１Ａ(１.５５ｇ、３.８６mmol)の酢酸エチル(８mL)溶液に、ジオキサン中４.０Ｎ ＨＣｌ(１１.５９mL、４６.４mmol)を加え、反応混合物を室温で４５分撹拌した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去して、脱保護中間体を黄色油状物として得た。脱保護中間体をＴＨＦ(２０mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(２.８８ｇ、１２.７５mmol)、続いて濃ＨＣｌ(０.４７６mL、５.７９mmol)を加えた。混合物を４５℃に予熱した油浴に入れ、１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。反応混合物を室温で１５分撹拌し、沈殿を分液漏斗により除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体３１Ｂ(０.９３ｇ、３.７０mmol、９６％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.70 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 2.99 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.93分, MS (ESI) m/z: 251.1および253.1 (M+H)+
中間体３１Ｃ：(２－エチル－７－メチルキノキサリン－５－イル)ボロン酸
中間体３１Ｂ(１２９mg、０.５１４mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(２６１mg、１.０２７mmol)、酢酸カリウム(１０１mg、１.０２７mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１６.７８mg、０.０２１mmol)のジオキサン(３.０mL)中の混合物をアルゴンのバブリングにより１０分脱気した。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターにより１３０℃で３０分加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ(１：１)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、２０～１００％Ｂを１０分；次いで１００％Ｂを２分；ＲＴ＝３.５分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体３１Ｃ(５０mg、０.２３１mmol、４５.１％収率)を固体として得た。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲは異性体形態の存在を示した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは単一ピークを示した。LC-MS: 方法A, RT = 1.86分, MS (ESI) m/z: 217.0 (M+H)+
実施例３１：
中間体３１Ｃ(８.７３mg、０.０４０mmol)、中間体Ｉ－５(１８mg、０.０４０mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２.６４mg、３.２３μmol)に、トルエン(０.９mL)およびＥｔＯＨ(０.３mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０４０mL、０.０８１mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１２０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて６０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３１化合物(１５.２mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.09 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体３１Ｃ(８.７３mg、０.０４０mmol)、中間体Ｉ－５(１８mg、０.０４０mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２.６４mg、３.２３μmol)に、トルエン(０.９mL)およびＥｔＯＨ(０.３mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０４０mL、０.０８１mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより１２０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて６０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３１化合物(１５.２mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.09 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例３２
メチル５－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート
中間体３２Ａ：(２－(メトキシカルボニル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ボロン酸
メチル５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート(１０３mg、０.３６６mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(２０５mg、０.８０６mmol)、酢酸カリウム(９０mg、０.９１６mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１１.９７mg、０.０１５mmol)のジオキサン(３.０mL)中の混合物をアルゴンのバブリングにより１０分脱気した。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターにより１３０℃で３０分加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ(１：１)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを１０分；次いで１００％Ｂを２分；ＲＴ＝３.５分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体３２Ａ(４６mg、０.１８７mmol、５１.０％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.43 (s, 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 1H), 4.11 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.64分, MS (ESI) m/z: 247.1 ボロン酸 (M+H)+
メチル５－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート
中間体３２Ｂ：５－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボン酸
中間体３２Ａ(２４mg、０.０９８mmol)、中間体Ｉ－５(４３.４mg、０.０９８mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３.９８mg、４.８８μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＭｅＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０９８mL、０.１９５mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで１２０℃で３０分加熱した。ＬＣＭＳは、酸への反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ(４０mL／２０mL)で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、２０分かけて１５～５５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、中間体３２Ｂ(３８.５mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 8.05 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 2H), 6.87 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.04分, MS (ESI) m/z: 553.2 (M+H)+
実施例３２：
中間体３２Ｂ(２８mg、０.０５１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)およびＭｅＯＨ(０.５mL)中の懸濁液に、室温で、ジエチルエーテル中２.０Ｍ(ジアゾメチル)トリメチルシラン(０.０７６mL、０.１５２mmol)を加えた。懸濁液は透明になった。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３２化合物(１６.４mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.92 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.24 (br. s., 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.28分, MS (ESI) m/z: 567.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体３２Ｂ(２８mg、０.０５１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)およびＭｅＯＨ(０.５mL)中の懸濁液に、室温で、ジエチルエーテル中２.０Ｍ(ジアゾメチル)トリメチルシラン(０.０７６mL、０.１５２mmol)を加えた。懸濁液は透明になった。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３２化合物(１６.４mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.92 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.24 (br. s., 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.28分, MS (ESI) m/z: 567.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例３３
Ｎ－(２－((２－(２－シクロプロポキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体３３Ａ：シクロプロパノール
シクロプロピルボロン酸(０.６５ｇ、７.５７mmol)の１０％ＮａＯＨ(５.０mL)溶液に、０℃で３０％過酸化水素(２１.４４mL、１８９mmol)を滴下した。反応混合物を０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３(１５mL)で０℃で反応停止させた。１５分撹拌後、有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、０℃で濃縮して、中間体３３Ａ(０.１６ｇ、２.７５mmol、３６.４％収率)を無色液体として得た。それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.62-3.41 (m, 1H), 0.69-0.40 (m, 4H)
Ｎ－(２－((２－(２－シクロプロポキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例３３：
６０％水素化ナトリウム(１５.６６mg、０.３９２mmol)に、中間体３３Ａ(３７.９mg、０.６５３mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で１５分撹拌した。中間体３０Ａ(１５mg、０.０２６mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で２５分撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をＤＭＦ／アセトニトリル(１：１、２.２mL)に溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて６０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３３化合物(８.６mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H); LC-MS: 方法A, RT = 2.67分, MS (ESI) m/z: 565.1(M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
６０％水素化ナトリウム(１５.６６mg、０.３９２mmol)に、中間体３３Ａ(３７.９mg、０.６５３mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で１５分撹拌した。中間体３０Ａ(１５mg、０.０２６mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で２５分撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をＤＭＦ／アセトニトリル(１：１、２.２mL)に溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて６０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３３化合物(８.６mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H); LC-MS: 方法A, RT = 2.67分, MS (ESI) m/z: 565.1(M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例３４
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(フルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体３４Ａ：メチル２－((５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－イル)オキシ)アセテート
水浴で冷却した水素化ナトリウム、６０％(４１１mg、１０.２７mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、２－ヒドロキシ酢酸メチル(０.９５９mL、１２.４５mmol)を加えた。反応混合物を２０分撹拌した。中間体Ｉ－１Ｇ(９００mg、３.１１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で０.５時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、４０ｇシリカゲルカートリッジを使用して、１２分にわたり０％～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体３４Ａ(８１１mg、２.６１mmol、８４％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.97分, MS (ESI) m/z: 311.0および313.0 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(フルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体３４Ｂ：２－((５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－イル)オキシ)酢酸
ＴＨＦ(１６mL)に溶解した中間体３４Ａ(８１１mg、２.６１mmol)に、室温で、１.０Ｎ ＮａＯＨ(４.５６mL、４.５６mmol)を加えた。反応混合物を室温で１５分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ(４.９５mL、４.９５mmol)で反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体３４Ｂ(７３０mg、２.４５７mmol、９４％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.5, 0.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.81分, MS (ESI) m/z: 297.0および299.0 (M+H)+
中間体３４Ｃ：５－ブロモ－２－(フルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
中間体３４Ｂ(４００mg、１.３４６mmol)のジクロロメタン(３０mL)懸濁液に、室温で、二フッ化キセノン(２５１mg、１.４８１mmol)を加えた。反応混合物を室温で４.０時間撹拌し、続いてさらに二フッ化キセノン(２５１mg、１.４８１mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。懸濁液は、この時点で透明溶液になった。三回目の二フッ化キセノン(３８７mg、２.２８９mmol)を加え、反応混合物を室温で４.０時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応停止させ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、２４ｇシリカゲルカートリッジを使用して、１５分にわたり０％～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体３４Ｃ(５５mg、０.２０３mmol、１５.０７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 1H), 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.7, 1.0 Hz, 1H), 6.28および6.16 (d, JHF = 51.28 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -157.89 (s, 1F); LC-MS: 方法A, RT = 1.97分, MS (ESI) m/z: 271.0および273.0 (M+H)+
中間体３４Ｄ：(２－(フルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ボロン酸
中間体３４Ｃ(４８mg、０.１７７mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(７１.９mg、０.２８３mmol)、酢酸カリウム(３４.８mg、０.３５４mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.７８mg、７.０８μmol)のジオキサン(２.０mL)中の混合物を、アルゴンでのバブリングにより５分脱気した。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを１０分で；次いで１００％Ｂを２分で)を使用して精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体３４Ｄ(２０mg、０.０８５mmol、４７.９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 6.24および6.14 (d, JHF = 51.50 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -158.05 (br. s., 1F); LC-MS: 方法A, RT = 1.87分, MS (ESI) m/z: 237.0 (M+H)+
実施例３４：
中間体３４Ｄ(９.５４mg、０.０４０mmol)、中間体Ｉ－５(１８mg、０.０４０mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２.６４mg、３.２３μmol)に、トルエン(０.９mL)およびＥｔＯＨ(０.３mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０４０mL、０.０８１mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｇ、２０分かけて６０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３４化合物(１９.９mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.37および6.23 (d, JHF = 51.44 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.52分, MS (ESI) m/z: 557.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体３４Ｄ(９.５４mg、０.０４０mmol)、中間体Ｉ－５(１８mg、０.０４０mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２.６４mg、３.２３μmol)に、トルエン(０.９mL)およびＥｔＯＨ(０.３mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.０４０mL、０.０８１mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｇ、２０分かけて６０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３４化合物(１９.９mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.37および6.23 (d, JHF = 51.44 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.52分, MS (ESI) m/z: 557.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例３５
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチル－６－((２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体３５Ａ：５－(クロロメチル)－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾールヒドロクロライド
(２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール(０.２１６ｇ、１.２４０mmol)に、室温で塩化チオニル(０.４５３ml、６.２０mmol)を加えた。反応混合物を室温で１０分、次いで６５℃で２.０時間撹拌した。反応混合物クロロホルム(５.０mL)で希釈し、得られた溶液を蒸発させた。クロロホルムとのさらなる共蒸発により、中間体３５Ａ(０.２８ｇ、１.２２２mmol、９９％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.21-8.15 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 3H), 4.93 (s, 2H)
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチル－６－((２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体３５Ｂ：２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
ＴＨＦ(４.０mL)に溶解した中間体２６Ｄ(５６１mg、１.１５０mmol)に、室温で、ＭｅＯＨ中５.４Ｍ ナトリウムメトキシド(０.７４６mL、４.０３mmol)を加えた。反応混合物は深赤色に変わった。反応混合物を室温で２０分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ(２.８８mL、２.８８mmol)で反応停止させた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、中間体３５Ｂ(３００mg、０.８８９mmol、７７％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.45分, MS (ESI) m/z: 338.1 (M+H)+
実施例３５：
撹拌中の中間体３５Ｂ(２５mg、０.０７４mmol)および炭酸セシウム(９７mg、０.２９６mmol)のＤＭＦ(０.８mL)溶液に、室温で、中間体３５Ａ(３７.３mg、０.１６３mmol)のＤＭＦ(０.８mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いでさらに中間体３５Ａ(３７.３mg、０.１６３mmol)のＤＭＦ(０.８mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、２０分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３５化合物(６.１mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.84 (br. s., 2H), 7.74 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 3H), 7.12 (br. s., 1H), 5.26 (br. s., 2H), 4.09 (br. s., 3H), 2.77 (br. s., 3H), 2.66 (br. s., 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 494.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 98%
撹拌中の中間体３５Ｂ(２５mg、０.０７４mmol)および炭酸セシウム(９７mg、０.２９６mmol)のＤＭＦ(０.８mL)溶液に、室温で、中間体３５Ａ(３７.３mg、０.１６３mmol)のＤＭＦ(０.８mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いでさらに中間体３５Ａ(３７.３mg、０.１６３mmol)のＤＭＦ(０.８mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、２０分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３５化合物(６.１mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.84 (br. s., 2H), 7.74 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 3H), 7.12 (br. s., 1H), 5.26 (br. s., 2H), 4.09 (br. s., 3H), 2.77 (br. s., 3H), 2.66 (br. s., 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 494.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 98%
実施例３６
Ｎ－ベンジル－２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセトアミド
中間体３６Ａ：メチル２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
中間体３５Ｂ(２４０mg、０.７１１mmol)のＤＭＦ(１０mL)懸濁液に、ＴＨＦ(２.０mL)および炭酸セシウム(６９５mg、２.１３４mmol)を加えた。溶液は、黄色から褐色になった。ブロモ酢酸メチル(０.３２８mL、３.５６mmol)を滴下した。反応混合物を室温で２０分、次いで５０℃で２.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦおよび水で希釈した。生成物はこの段階で溶解しなかった。有機懸濁液を水溶液から分離し、濃縮して、溶媒および水を除去した。粗製物をアセトニトリルおよび水の混合物で摩砕した。固体を濾過により集め、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、中間体３６Ａ(２８０mg、０.６８４mmol、９６％収率)を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは、ＤＭＳＯ－ｄ６への極めて乏しい溶解度のため、取らなかった。LC-MS: 方法A, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 410.0 (M+H)+
Ｎ－ベンジル－２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセトアミド
中間体３６Ｂ：２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)酢酸
中間体３６Ａ(４４mg、０.１０７mmol)のＴＨＦ(２.０mL)およびＭｅＯＨ(０.５mL)懸濁液に、室温で、１.０Ｎ ＮａＯＨ(０.５３７mL、０.５３７mmol)を加えた。懸濁液を、室温で２.０時間、２.０分の超音波処理(３×)を間欠的に行いながら撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物に、１.０Ｎ ＨＣｌ(０.５３７mL、０.５３７mmol)、続いてＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を凍結乾燥させて、中間体３６Ｂ(４２mg、０.１０２mmol、９５％収率)を淡黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.73 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 396.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 96%
実施例３６：
中間体３６Ｂ(１２.５mg、０.０３２mmol)およびフェニルメタンアミン(０.０１４mL、０.１２６mmol)のＤＭＦ(１.０mL)懸濁液に、ＤＩＥＡ(０.０４４mL、０.２５３mmol)、続いてＴ３Ｐ ５０重量％のＥｔＯＡｃ溶液(０.０７５mL、０.１２６mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。ＭｅＯＨ／水中０.１％ＴＦＡを加えて、反応停止させた。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１５分かけて６０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに１０分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３６化合物(９.８mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.72 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 7.11 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.39 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 485.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 95%
中間体３６Ｂ(１２.５mg、０.０３２mmol)およびフェニルメタンアミン(０.０１４mL、０.１２６mmol)のＤＭＦ(１.０mL)懸濁液に、ＤＩＥＡ(０.０４４mL、０.２５３mmol)、続いてＴ３Ｐ ５０重量％のＥｔＯＡｃ溶液(０.０７５mL、０.１２６mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。ＭｅＯＨ／水中０.１％ＴＦＡを加えて、反応停止させた。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１５分かけて６０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに１０分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３６化合物(９.８mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.72 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 7.11 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.39 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 485.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 95%
実施例３７
５－(７－クロロベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン
中間体３７Ａ：７－クロロ－２－ヨードベンゾフラン
－７８℃で、ジイソプロピルアミン(０.２８０mL、１.９６６mmol)のＴＨＦ(４.０mL)溶液に、１.６Ｎ ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１.２２９mL、１.９６６mmol)を加えた。反応混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。７－クロロベンゾフラン(２００mg、１.３１１mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を加え、反応混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。ヨウ素(６６５mg、２.６２mmol)のＴＨＦ(１.０mL)を褐色が持続するまで滴下した(約１.３当量)。反応混合物を－７８℃で０.５時間、次いで室温で０.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム(５.０mL)および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(５.０mL)で反応停止させた。室温で１０分撹拌後、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物中間体３７Ａ(３６０mg、１.１８９mmol、９１％収率)を淡褐色油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.99 (s, 1H). LC-MS: 方法H, 2～98% B. RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: MWは観察されなかった(M+H)+
５－(７－クロロベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン
中間体３７Ｂ：５－(７－クロロベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
中間体Ｉ－１(４５.６mg、０.１８０mmol)、中間体３７Ａ(５０.０mg、０.１８０mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.８７mg、７.１８μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.１５７mL、０.３１４mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。不溶物を濾過により除去した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体３７Ｂ(６４mg、０.１７７mmol、９９％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.79 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 2.70分, MS (ESI) m/z: 361.0 (M+H)+
実施例３７：
ＴＨＦ(１.５mL)およびＭｅＯＨ(１.５mL)に溶解した中間体３７Ｂ(３５mg、０.０９７mmol)に、室温で、４.３Ｍ ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液(０.０９０mL、０.３８８mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約６０％変換を示した。さらに４.３Ｍ ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液(０.０９０mL、０.３８８mmol)を加え、反応を、室温で２.０時間続けた。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。メタノールを減圧下除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで反応停止させた(２.０mL)。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、２０分かけて６５～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに８分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３７化合物(１６.０mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 方法H,. RT = 2.76分, MS (ESI) m/z: 325.1および327.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 95%
ＴＨＦ(１.５mL)およびＭｅＯＨ(１.５mL)に溶解した中間体３７Ｂ(３５mg、０.０９７mmol)に、室温で、４.３Ｍ ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液(０.０９０mL、０.３８８mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約６０％変換を示した。さらに４.３Ｍ ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液(０.０９０mL、０.３８８mmol)を加え、反応を、室温で２.０時間続けた。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。メタノールを減圧下除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで反応停止させた(２.０mL)。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、２０分かけて６５～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに８分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３７化合物(１６.０mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 方法H,. RT = 2.76分, MS (ESI) m/z: 325.1および327.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 95%
実施例３８
２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート
中間体３８Ａ：２－クロロ－１－(２,２－ジエトキシエトキシ)－４－メトキシベンゼン
水素化ナトリウム(６０％)(０.１８９ｇ、４.７３mmol)のＤＭＦ(５.０mL)懸濁液に、ＤＭＦ(３.０mL)に溶解した２－クロロ－４－メトキシフェノール(０.５ｇ、３.１５mmol)を室温で加えた。水素発生が止んだ後(４０℃油浴で２０分)、２－ブロモ－１,１－ジエトキシエタン(０.５９３mL、３.９４mmol)を加えた。反応混合物を１６０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体３８Ａ(０.９５ｇ、３.４６mmol、１１０％収率)を淡黄色油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.93 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 2H), 1.27-1.22 (t, J = 7.04 Hz, 6H). LC-MS: 方法H, 2～98% B. RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 297.0 (M+Na)+
２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート
中間体３８Ｂ：７－クロロ－５－メトキシベンゾフラン
アンバーリスト－１５(１.２ｇ、２.９１mmol)のクロロベンゼン(１００mL)中の混合物を加熱還流して(油浴温度１６５℃)、共沸蒸留により水を除去した。フラスコ中の残留物が約８０mLになるまで蒸留物を除去した。この混合物に、中間体３８Ａ(０.８ｇ、２.９１mmol)のクロロベンゼン(９.０mL)溶液を１.０時間かけて滴下した。反応混合物を、水を継続的に除去しながら、さらに２.０時間還流下に撹拌した。室温に冷却後、アンバーリスト－１５を濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮し、精製のためにＩＳＣＯカラムに直接負荷した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、２４ｇシリカゲルカートリッジを使用して、１５分にわたり０％～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体３８Ｂ(０.３２ｇ、１.７５２mmol、６０.２％収率)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 2～98% B. RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 183.0 (M+H)+
中間体３８Ｃ：７－クロロベンゾフラン－５－オール
－７８℃で、中間体３８Ｂ(０.３２ｇ、１.７５２mmol)およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド(０.６８０ｇ、１.８４０mmol)のジクロロメタン(４mL)溶液に、１.０Ｍ 三塩化ホウ素のヘプタン溶液(４.１２ml、４.１２mmol)を滴下した。反応混合物を－７８℃で４５分撹拌した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で３.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび氷に注加し、２０分撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、ヘキサンで１分、次いで０％～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体３８Ｃ(０.２９ｇ、１.７２０mmol、９８％収率)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.2 Hz, 1H)
中間体３８Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル((７－クロロベンゾフラン－５－イル)オキシ)ジメチルシラン
撹拌中の中間体３８Ｃ(０.３０ｇ、１.７８０mmol)のＤＭＦ(４.０mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(０.４０２ｇ、２.６７mmol)およびイミダゾール(０.２１８ｇ、３.２０mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、ヘキサンで３分、次いで０％～１５％の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体３８Ｄ(０.４ｇ、１.４１４mmol、７９％収率)を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.22 (s, 6H); LC-MS: 方法H, 2～98% B. RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: MSは観察されなかった(M+H)+
中間体３８Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル((７－クロロ－２－ヨードベンゾフラン－５－イル)オキシ)ジメチルシラン
－７８℃で、ジイソプロピルアミン(０.３０２mL、２.１２１mmol)のＴＨＦ(４.０mL)溶液に、１.６Ｎ ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１.３２６mL、２.１２１mmol)を加えた。反応混合物を－７８℃で２０分撹拌した。中間体３８Ｄ(０.４ｇ、１.４１４mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を滴下した、反応混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。ヨウ素(０.６１０ｇ、２.４０４mmol)のＴＨＦ(１.０mL)を褐色が持続するまで滴下し(約１.２当量)、反応混合物を－７８℃で０.５時間、次いで室温で０.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム(５.０mL)および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(５.０mL)で反応停止させた。室温で１０分撹拌後、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体３８Ｅ(０.５１ｇ、１.１４８mmol、８１％収率)を淡褐色油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.21 (s, 6H). LC-MS: 方法H, 2～98% B. RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 所望のMSは観察されなかった(M+H)+
中間体３８Ｆ：５－(５－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－７－クロロベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
中間体Ｉ－１(０.３１１ｇ、１.２２３mmol)、中間体３８Ｅ(０.５ｇ、１.２２３mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(０.０４０ｇ、０.０４９mmol)に、トルエン(４.５mL)およびＥｔＯＨ(１.５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(２Ｍ、１.０７０mL、２.１４１mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。粗製反応混合物を、精製のためにＩＳＣＯカラムに直接負荷した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、２４ｇシリカゲルカートリッジを使用して、１５分にわたり０％～２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体３８Ｆ(０.３６ｇ、０.７３３mmol、５９.９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (t, JHF = 71.75 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.23 (s, 6H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.72 (s, 1F); LC-MS: 方法H, 2～98% B. RT = 1.51分, MS (ESI) m/z: 491.1および493.1 (M+H)+
中間体３８Ｇ：７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－オール
ＴＨＦ(３.０mL)およびＭｅＯＨ(３.０mL)に溶解した中間体３８Ｆ(０.３６ｇ、０.７３３mmol)に、室温で、４.３Ｍ ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液(０.７６７mL、３.３０mmol)を加えた。反応混合物を室温で４.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ(２.９３mL、２.９３mmol)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、中間体３８Ｇ(０.２６ｇ、０.６８７mmol、９４％収率)を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 2～98% B. RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 341.0および343.0 (M+H)+
中間体３８Ｈ：２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エタノール
中間体３８Ｇ(１４５mg、０.４２６mmol)のＤＭＦ(３.０mL)およびＴＨＦ(２.０mL)中の懸濁液に、炭酸セシウム(２７７mg、０.８５１mmol)を加えた。反応混合物を室温で２０分撹拌した。２－ブロモ酢酸エチル(０.０６３mL、０.５７４mmol)のＴＨＦ(０.５mL)を滴下した。反応混合物を室温で３０分、次いで６５℃で１.５時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(６×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体をアセテートとして得た。粗製アセテートをＴＨＦ(３.０mL)およびＭｅＯＨ(０.８mL)の混合物に懸濁した。この懸濁液に、１.０Ｎ ＮａＯＨ(０.８５１mL、０.８５１mmol)を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。懸濁液は、透明褐色溶液に変わった。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、エステルから酸への澄明な変換を示した。１.０mLの水で希釈した１.０Ｎ ＨＣｌ(０.６３８mL、０.６３８mmol)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２ｇシリカゲルカートリッジを使用して、１０分にわたり１０％～６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体３８Ｈ(１１０mg、０.２８６mmol、６７.２％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06 (m, 2 H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.61 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 2～98% B. RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 385.0および387.0 (M+H)
中間体３８Ｉ：２－｛[７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－１－ベンゾフラン－５－イル]オキシ｝エチルクロロホルメート
中間体３８Ｈ(１００mg、０.２６０mmol)のＴＨＦ(３.０mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.７３３mL、１.０３９mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、反応の完了を示した。溶媒を高真空下で完全に除去して、中間体３８Ｉ(１１６mg、０.２５９mmol、１００％収率)をわずかに黄色固体として得た。これを精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, 2～98% B. RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 447.1 (M+H)+
実施例３８：
２－メチルピリジン－４－アミン(１９.３４mg、０.１７９mmol)のＤＣＭ(０.８mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６２mL、０.３５８mmol)、続いて中間体３８Ｉ(１６mg、０.０３６mmol)のＴＨＦ(０.８mL)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、反応の完了を示した。少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを加えて、反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１８分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３８化合物(１０mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br. s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.16 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); LC-MS: 方法H,. RT = 2.16分, MS (ESI) m/z: 519.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
２－メチルピリジン－４－アミン(１９.３４mg、０.１７９mmol)のＤＣＭ(０.８mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６２mL、０.３５８mmol)、続いて中間体３８Ｉ(１６mg、０.０３６mmol)のＴＨＦ(０.８mL)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、反応の完了を示した。少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを加えて、反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１８分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３８化合物(１０mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br. s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.16 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); LC-MS: 方法H,. RT = 2.16分, MS (ESI) m/z: 519.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
実施例３９
Ｎ－(２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体３９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル)カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(８５mg、０.５２８mmol)およびＤＩＡＤ(０.１２３mL、０.６３４mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を、７０℃に加熱した中間体３８Ｇ(７２mg、０.２１１mmol)およびトリフェニルホスフィン(１６３mg、０.６２３mmol)のＴＨＦ(２.０mL)中の混合物に滴下した。反応混合物を７０℃で１５分、撹拌し、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２ｇシリカゲルカートリッジを使用して、１５分にわたり５％～４５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体３９Ａ(８０mg、０.１５２mmol、７２.０％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.34 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); LC-MS: 方法H, 2～98% B. RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 484.1(M+H)+
Ｎ－(２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体３９Ｂ：２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エタナミン
中間体３９Ａ(８０mg、０.１６５mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、２,６－ルチジン(０.０７７mL、０.６６１mmol)、続いてＴＭＳ－ＯＴｆ(０.１１９mL、０.６６１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残留物を１.０mlのＭｅＯＨで処理し、室温で１５分撹拌し、濃縮して、中間体３９Ｂ(６０mg)を黄色固体として得た。粗製生成物を、精製することなく次工程で使用した。
実施例３９：
中間体３９Ｂ(１８mg、０.０４７mmol)のＤＭＦ(１.０mL)およびＴＨＦ(１.０mL)懸濁液に、ＤＩＥＡ(０.０６６mL、０.３７５mmol)、続いてベンゼンスルホニルクロライド(８.２７μl、０.０６４mmol)を加えた。反応混合物を室温で２.０時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂに７分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３９化合物(２２.８mg)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 6.91 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.42 (q, J=5.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); LC-MS: 方法H,. RT = 2.66分, MS (ESI) m/z: 524.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B):100%
中間体３９Ｂ(１８mg、０.０４７mmol)のＤＭＦ(１.０mL)およびＴＨＦ(１.０mL)懸濁液に、ＤＩＥＡ(０.０６６mL、０.３７５mmol)、続いてベンゼンスルホニルクロライド(８.２７μl、０.０６４mmol)を加えた。反応混合物を室温で２.０時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂに７分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３９化合物(２２.８mg)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 6.91 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.42 (q, J=5.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); LC-MS: 方法H,. RT = 2.66分, MS (ESI) m/z: 524.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B):100%
実施例４０
５－(ベンゾ[ｂ]チオフェン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
ベンゾ[ｂ]チオフェン－２－イルトリブチルスタンナン(３５.１mg、０.０８３mmol)および中間体Ｉ－１Ｇ(２０mg、０.０６９mmol)の１,４－ジオキサン(１mL)溶液に、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(９.５９mg、８.３０μmol)を加えた。混合物をマイクロ波リアクターで、１５０℃で１時間、加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを合わせ、乾燥させ、凍結乾燥させて、実施例４０化合物(１８mg、０.０５０mmol、７２.２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00-7.46 (m, 5H), 7.45-7.32 (m, 2H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.43 (s, 2F). LC-MS: 方法B, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 343.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
５－(ベンゾ[ｂ]チオフェン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
実施例４１
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(７－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
(７－メトキシベンゾフラン－２－イル)ボロン酸(１３.２８mg、０.０６９mmol)および中間体Ｉ－１Ｇに、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。反応混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(６.７８mg、８.３０μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム２Ｍ(０.０６９mL、０.１３８mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１４０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、乾燥させ、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを１０分で)で精製して、実施例４１化合物(８mg、０.０２２mmol、３１.５％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91-7.47 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法B, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 357.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(７－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
実施例４２
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(４－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
中間体４２Ａ：(ベンゾフラン－４－イルオキシ)(ｔｅｒｔ－ブチル)ジメチルシラン
ベンゾフラン－４－オール(２００mg、１.４９１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(３３７mg、２.２３７mmol)およびイミダゾール(２０３mg、２.９８mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製し、所望のフラクションを集めて、中間体４２Ａ(２７０mg、１.０８７mmol、７２.９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.72-6.60 (m, 1H), 1.06 (s, 10H), 0.31-0.18 (m, 6H). LC-MS: 方法B, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(４－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
中間体４２Ｂ：４－(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾフラン－２－イルボロン酸
中間体４２Ａ(２７０mg、１.０８７mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(０.８１５mL、１.３０４mmol)を－７８℃で加えた。３０分撹拌後、ホウ酸トリメチル(０.２４３mL、２.１７４mmol)を加え、反応混合物を１時間かけてゆっくり室温に温めた。ＨＣｌ(５.４３mL、５.４３mmol)を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体４２Ｂ(１９０mg、０.６５０mmol、５９.８％収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.35分, MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+
中間体４２Ｃ：５－(４－(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
中間体Ｉ－１(５０mg、０.１７３mmol)および中間体４２Ｂ(６０.７mg、０.２０８mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。反応混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１６.９５mg、０.０２１mmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.１７３mL、２Ｍ、０.３４６mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体４２Ｃ(７９mg、０.１７３mmol、１００％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88-7.47 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.69 (dd, J=6.3, 2.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.12-1.09 (m, 9H), 0.29 (s, 6H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.43 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.68分
中間体４２Ｄ：２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－４－オール
中間体４２Ｃ(７６mg、０.１６６mmol)のＭｅＯＨ(１mL)およびＴＨＦ溶液に、ＨＣｌ(０.２７７mL、１２Ｍ、３.３３mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。中間体４２Ｄ(５０mg、０.１４２mmol、８５％収率)を得て、精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87-7.47 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 1H), 2.66 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法B, RT = 4.44分, MS (ESI) m/z: 343.1 (M+H)+
実施例４２：
中間体４２Ｄ(１０mg、０.０２９mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(２８.６mg、０.０８８mmol)およびＭｅＩ(１.８２７μl、０.０２９mmol)を加えた。混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物を１mlのＤＭＳＯおよび１mlのアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例４２化合物(５.６mg、０.０１５mmol、５２.７％収率)を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400MHz): δ = 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46-7.86 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.65 ppm (s, 3H). 19F NMR (クロロホルム-d, 400MHz) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法B, RT = 4.56分, MS (ESI) m/z: 357.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98 %
中間体４２Ｄ(１０mg、０.０２９mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(２８.６mg、０.０８８mmol)およびＭｅＩ(１.８２７μl、０.０２９mmol)を加えた。混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物を１mlのＤＭＳＯおよび１mlのアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例４２化合物(５.６mg、０.０１５mmol、５２.７％収率)を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400MHz): δ = 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46-7.86 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.65 ppm (s, 3H). 19F NMR (クロロホルム-d, 400MHz) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法B, RT = 4.56分, MS (ESI) m/z: 357.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98 %
実施例４３
５－(４－(ベンジルオキシ)ベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン
中間体４２Ｄ(１０mg、０.０２９mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(２８.６mg、０.０８８mmol)および臭化ベンジル(３.４７μl、０.０２９mmol)を加えた。混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物を１.０mlのＭｅＯＨおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例４３化合物(２.５mg、５.８６μmol、２０.０７％収率)を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400MHz): δ = 8.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 6.72-6.80 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.63 ppm (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 3.25分, MS (ESI) m/z: 397.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 93.0 %
５－(４－(ベンジルオキシ)ベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン
実施例４４
５－(５－(ベンジルオキシ)ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
中間体４４Ａ：ベンゾフラン－５－オール
５－メトキシベンゾフラン(０.７１ｇ、４.７９mmol)のジクロロメタン(８.０mL)の氷冷溶液に、１.０Ｍ 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(４.７９mL、４.７９mmol)を加えた。混合物を０℃で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣは、約３０～４０％出発物質がなお残存していることを示した。さらに１.０Ｍ 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(４.７９mL、４.７９mmol)を加え、混合物を０℃～室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。混合物を氷水に注加し、１５分撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体４４Ａ(０.３３ｇ、２.４６０mmol、５１.３％収率)を、淡褐色油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 4.78 (s, 1H); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.32分, MS (ESI) m/z: no (M+H)+
５－(５－(ベンジルオキシ)ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
中間体４４Ｂ：(ベンゾフラン－５－イルオキシ)(ｔｅｒｔ－ブチル)ジメチルシラン
撹拌中の中間体４４Ａ(０.３３ｇ、２.４６０mmol)のＤＭＦ(８.０mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(０.５１９ｇ、３.４４mmol)およびイミダゾール(０.２８５ｇ、４.１８mmol)を加えた。反応混合物を室温で２.０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、それをヘキサンで３分、次いで０％～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体４４Ｂ(０.４８ｇ、１.９３２mmol、７９％収率)を透明油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.70-6.69 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.23 (s, 6H); LC-MS: 方法A, 50～100% B. RT = 2.19分, MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+
中間体４４Ｃ：５－(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾフラン－２－イルボロン酸
－７８℃で、中間体４４Ｂ(０.４８ｇ、１.９３２mmol)のＴＨＦ(７.０mL)溶液に、１.６Ｎ ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１.９９３mL、３.１９mmol)を滴下した。溶液は褐色に変わった。混合物を－７８℃で１０分撹拌し、続いてトリイソプロピルボレート(１.３４６mL、５.８０mmol)を加えた。混合物を２０分撹拌し、冷却浴を外して、０.５時間かけて室温に温めた。これをＥｔＯＡｃで希釈し、２０mLの０.５Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。室温で１０分撹拌後、有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、ヘキサンで３分、次いで０％～６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１２分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体４４Ｃ(０.４１６ｇ、１.４２４mmol、７３.７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.22 (s, 6H); LC-MS: 方法A, 0～100% B. RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 293.1 (M+H)+
中間体４４Ｄ：２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－オール
中間体Ｉ－１Ｇ(３２４mg、１.１２２mmol)、中間体４４Ｃ(４１０mg、１.４０３mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３６.７mg、０.０４５mmol)のトルエン(６mL)およびＥｔＯＨ(２.０００mL)中の混合物を、アルゴンで２.０分脱気した。この溶液に、炭酸ナトリウム(２.０Ｍ、０.９８２mL、１.９６４mmol)を加えた。混合物を油浴で８５℃で一夜加熱した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を褐色油状物として得た。本品はＭｅＯＨで処理すると固化した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。
上記で得た粗製生成物(０.５５ｇ、１.２０５mmol)のＭｅＯＨ(４.０mL)およびＴＨＦ(４.００mL)に、１２Ｎ ＨＣｌ(１.００４mL、１２.０５mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＴＬＣは、約４０％出発物質残存を示した。さらに１２Ｎ ＨＣｌ(１.００４mL、１２.０５mmol)を加えた。反応を、室温で１.５時間続けた。ＴＬＣは澄明な反応を示した。メタノールを減圧下除去した、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム／ＴＨＦに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、ヘキサンで３分、次いで０％～６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体４４Ｄ(０.４２３ｇ、１.２３６mmol、１０３％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.89 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -87.80 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 0～100% B. RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 343.0 (M+H)+
上記で得た粗製生成物(０.５５ｇ、１.２０５mmol)のＭｅＯＨ(４.０mL)およびＴＨＦ(４.００mL)に、１２Ｎ ＨＣｌ(１.００４mL、１２.０５mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＴＬＣは、約４０％出発物質残存を示した。さらに１２Ｎ ＨＣｌ(１.００４mL、１２.０５mmol)を加えた。反応を、室温で１.５時間続けた。ＴＬＣは澄明な反応を示した。メタノールを減圧下除去した、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム／ＴＨＦに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、ヘキサンで３分、次いで０％～６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体４４Ｄ(０.４２３ｇ、１.２３６mmol、１０３％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.89 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -87.80 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 0～100% B. RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 343.0 (M+H)+
実施例４４：
中間体４４Ｄ(２０mg、０.０５８mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(５７.１mg、０.１７５mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(１００mg、０.５８４mmol)を加えた。混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物を１mlのＤＭＳＯおよび１mlのアセトニトリルで希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例４４化合物(１７mg、０.０３７mmol、６３.９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66-7.34 (m, 8H), 7.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (クロロホルム-d, 400MHz):) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.84分, MS (ESI) m/z: 433.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
中間体４４Ｄ(２０mg、０.０５８mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(５７.１mg、０.１７５mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(１００mg、０.５８４mmol)を加えた。混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物を１mlのＤＭＳＯおよび１mlのアセトニトリルで希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例４４化合物(１７mg、０.０３７mmol、６３.９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66-7.34 (m, 8H), 7.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (クロロホルム-d, 400MHz):) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.84分, MS (ESI) m/z: 433.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
実施例４５
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
２－ブロモイミダゾ[１,２－ａ]ピリジン(１７.５８mg、０.０８９mmol)および中間体Ｉ－１(２０mg、０.０５９mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。反応混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.８３mg、７.１４μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０５９mL、２Ｍ、０.１１９mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを１０分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例４５化合物(６.５mg、０.０１９mmol、３２.１％収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.90 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.50 (s, 2H), 7.31 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.60 (br. s., 2F). LC-MS: 方法C, RT = 1.66分, MS (ESI) m/z: 327.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
実施例４６
メチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体４６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)エチルカルバメート
トリフェニルホスフィン(５３.６mg、０.２０５mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ(０.０４０mL、０.２０５mmol)を滴下した。混合物を０℃で１０分撹拌した。中間体４４Ｄ(３５mg、０.１０２mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(３３.０mg、０.２０５mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を滴下した。混合物を０℃～室温で３０分撹拌し、次いで最大５５℃で一夜加熱した。溶媒蒸発後、粗製物をＤＭＳＯ／アセトニトリル(１.５mL／１.５mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを１０分で)を使用して精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体４６Ａ(１８mg、０.０３７mmol、３６.３％収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400MHz): δ = 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.40-7.91 (m, 3H), 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.02-4.20 (m, 2H), 3.59 (br. s., 2H), 2.66 (s, 3H), 1.48 ppm (s, 9H). 19F NMR (クロロホルム-d, 376MHz): δ = -90.15 ppm (s, 2F). LC-MS: 方法B, RT = 2.58分, MS (ESI) m/z: 486.1 (M+H)+
メチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体４６Ｂ：２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)エタナミン
中間体４６Ａ(１３mg、０.０２７mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(０.２０６mL、２.６８mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを１０分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体４６Ｂ(８mg、０.０２０mmol、７５％収率)を得た。1H NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz): δ = 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49-7.89 (m, 3H), 7.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.65 ppm (s, 3H). 19F NMR (アセトニトリル-d3, 376MHz): δ = -76.15 (br. s., 3F), -90.48 ppm (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.02分, MS (ESI) m/z: 386.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例４６：
中間体４６Ｂ(６.５mg、０.０１３mmol)のＤＣＭ(１mL)懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ(９.０７μl、０.０６５mmol)、続いてクロロギ酸メチル(２.０１６μl、０.０２６mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例４６化合物(４.０mg、８.７５μmol、６７.２％収率)を得た。1H NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz): δ = 8.71 (s, 1H), 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44-7.91 (m, 3H), 7.23 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.50 (q, J=5.7 Hz, 2H), 2.64 ppm (s, 3H). 19F NMR (アセトニトリル-d3, 376MHz): δ = -90.47 ppm (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.42分, MS (ESI) m/z: 444.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
中間体４６Ｂ(６.５mg、０.０１３mmol)のＤＣＭ(１mL)懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ(９.０７μl、０.０６５mmol)、続いてクロロギ酸メチル(２.０１６μl、０.０２６mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例４６化合物(４.０mg、８.７５μmol、６７.２％収率)を得た。1H NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz): δ = 8.71 (s, 1H), 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44-7.91 (m, 3H), 7.23 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.50 (q, J=5.7 Hz, 2H), 2.64 ppm (s, 3H). 19F NMR (アセトニトリル-d3, 376MHz): δ = -90.47 ppm (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.42分, MS (ESI) m/z: 444.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例４７
５－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１０.８９mg、０.０７１mmol)および中間体Ｉ－１(２０mg、０.０５９mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.８３mg、７.１４μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０４５mL、２Ｍ、０.０８９mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、次いで１４０℃で２０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、２０～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例４７化合物(１０mg、０.０３０mmol、５０.５％収率)を得た。1H NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz): δ = 8.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.79 (br. s., 1H), 7.46-7.93 (m, 6H), 2.66 ppm (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.69 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 1.71分, MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
５－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
実施例４８
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(１４.２６mg、０.０７１mmol)および中間体Ｉ－１(２０mg、０.０５９mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.８３mg、７.１４μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０４５mL、２Ｍ、０.０８９mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例４８化合物(１２.５mg、０.０３３mmol、５５.１％収率)を得た。1H NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz): δ = 8.70-8.83 (m, 2H), 7.95-8.04 (m, 1H), 7.48-7.90 (m, 3H), 7.12-7.21 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.69 ppm (s, 3H). 19F NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz):) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 374.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例４９
ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)アセテート
中間体４４Ｄ(２０mg、０.０５８mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(５７.１mg、０.１７５mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート(５７.０mg、０.２９２mmol)を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を１mlのＤＭＳＯおよび１mlのアセトニトリルで希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例４９化合物(２０mg、０.０４３mmol、７３.５％収率)を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400MHz): δ = 8.64 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.42-7.86 (m, 3H), 7.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.50-1.56 ppm (m, 9H). 19F NMR (クロロホルム-d, 376MHz): δ = -90.15 ppm (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.61分, MS (ESI) m/z: 457.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)アセテート
実施例５０
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(５－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン
２－クロロ－５－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１３.０４mg、０.０７１mmol)および中間体Ｉ－１(２０mg、０.０５９mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。反応混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.８３mg、７.１４μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０５９mL、２Ｍ、０.１１９mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１４０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例５０化合物(６mg、０.０１６mmol、２７.５％収率)を得た。1H NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz): δ = 8.77 (br. s., 2H), 7.70 (s, 3H), 7.27-7.39 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.65 ppm (s, 3H). 19F NMR (アセトニトリル-d3, 376MHz): δ = -76.64 (br. s., 3F), -90.69 ppm (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 1.78分, MS (ESI) m/z: 357.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(５－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン
実施例５１
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体５１Ａ：２－ブロモ－４－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
４－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン(２.５ｇ、１３.８７mmol)およびｐ－ＴＳＡ一水和物(７.９２ｇ、４１.６mmol)のアセトニトリル(８０mL)懸濁液に、１０℃(氷水で冷却)で、亜硝酸ナトリウム(１.９１４ｇ、２７.７mmol)および臭化カリウム(４.１３ｇ、３４.７mmol)の水(５ml)溶液を、２５分かけて滴下した。反応混合物を１０℃で１０分撹拌し、室温に温め、２.０時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応の完了を示した。反応混合物に、重炭酸ナトリウム(ｐＨ９.０まで)、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を集め、水、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、ヘキサンで４分、次いで０％～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１８勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体５１Ａ(２.５１ｇ、１０.２８mmol、７４.１％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.79分, MS (ESI) m/z: 244.0および246.0 (M+H)+
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例５１
中間体５１Ａ(１０mg、０.０４１mmol)および中間体Ｉ－１(２０.６６mg、０.０６１mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(４.０１mg、４.９２μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０３１mL、２Ｍ、０.０６１mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例５１化合物(２.５mg、６.４３μmol、１５.６９％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.93 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.47-7.86 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.97 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.70 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -89.62 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.45分, MS (ESI) m/z: 374.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 97%
中間体５１Ａ(１０mg、０.０４１mmol)および中間体Ｉ－１(２０.６６mg、０.０６１mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(４.０１mg、４.９２μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０３１mL、２Ｍ、０.０６１mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例５１化合物(２.５mg、６.４３μmol、１５.６９％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.93 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.47-7.86 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.97 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.70 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -89.62 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.45分, MS (ESI) m/z: 374.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 97%
実施例５２
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体５２Ａ：２－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン(０.５ｇ、３.０４mmol)およびｐ－ＴＳＡ一水和物(１.７３７ｇ、９.１３mmol)のアセトニトリル(２０mL)白色懸濁液に、１０℃(氷水で冷却)で、亜硝酸ナトリウム(０.４２０ｇ、６.０９mmol)および臭化カリウム(０.９０６ｇ、７.６１mmol)の水(５mL)溶液を、２５分かけて滴下した。反応混合物を１０℃で１０分撹拌し、室温に温め、１.０時間撹拌した。反応混合物に、重炭酸ナトリウム(ｐＨ９.０まで)、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を集め、水、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷し、ヘキサンで２分、次いで０％～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体５２Ａ(６４０mg、２.８１mmol、９２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 (td, J=0.69, 7.71 Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.11分, MS (ESI) m/z: 227.0および229.0 (M+H)+
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例５２：
中間体５２Ａ(１７mg、０.０７４mmol)および中間体Ｉ－１(３０mg、０.０８９mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(７.２９mg、８.９２μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０５６mL、２Ｍ、０.１１２mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例５２化合物(１１.５mg、０.０３１mmol、４１.５％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=1.52 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.47-7.90 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.68分, MS (ESI) m/z: 358.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
中間体５２Ａ(１７mg、０.０７４mmol)および中間体Ｉ－１(３０mg、０.０８９mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(７.２９mg、８.９２μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０５６mL、２Ｍ、０.１１２mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例５２化合物(１１.５mg、０.０３１mmol、４１.５％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=1.52 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.47-7.90 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.68分, MS (ESI) m/z: 358.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例５３
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体５３Ａ：２－ブロモ－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール
４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン(０.５２ｇ、３.０９mmol)およびｐ－ＴＳＡ一水和物(１.７６４ｇ、９.２８mmol)のアセトニトリル(２０mL)懸濁液に、１０℃(氷水で冷却)で、亜硝酸ナトリウム(０.４２７ｇ、６.１８mmol)および臭化カリウム(０.９２０ｇ、７.７３mmol)の水(５mL)溶液を、２５分かけて滴下した。反応混合物を１０℃で１０分撹拌し、室温に温め、１.０時間撹拌した。反応混合物に、重炭酸ナトリウム(ｐＨ９.０まで)、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を集め、水、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷し、ヘキサンで２分、次いで０％～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体５３Ａ(６４０mg、２.７６mmol、８９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (dd, J=0.76, 8.08 Hz, 1H), 7.40 (dt, J=4.55, 8.08 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J=1.01, 8.08, 10.11 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.84分, MS (ESI) m/z: 231.9および233.9 (M+H)+
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例５３：
中間体５３Ａ(１７.２６mg、０.０７４mmol)および中間体Ｉ－１(３０mg、０.０８９mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(７.２９mg、８.９２μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０５６mL、２Ｍ、０.１１２mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例５３化合物(１５.０mg、０.０３９mmol、５３.０％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.92 (d, J=1.77 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.84 (dd, J=0.88, 1.89 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=0.88, 7.96 Hz, 1H), 7.48-7.87 (m, 1H), 7.39 (dt, J=4.67, 8.02 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=1.01, 7.96, 10.48 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, クロロホルム-d) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 362.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 96%
中間体５３Ａ(１７.２６mg、０.０７４mmol)および中間体Ｉ－１(３０mg、０.０８９mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(７.２９mg、８.９２μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０５６mL、２Ｍ、０.１１２mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例５３化合物(１５.０mg、０.０３９mmol、５３.０％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.92 (d, J=1.77 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.84 (dd, J=0.88, 1.89 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=0.88, 7.96 Hz, 1H), 7.48-7.87 (m, 1H), 7.39 (dt, J=4.67, 8.02 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=1.01, 7.96, 10.48 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, クロロホルム-d) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 362.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 96%
実施例５４
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)－Ｎ－メチルエタナミン
中間体５４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)エチル(メチル)カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(４１.０mg、０.２３４mmol)およびＤＩＡＤ(０.０５７mL、０.２９２mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を、中間体４４Ｄ(２０mg、０.０５８mmol)およびトリフェニルホスフィン(３０.７mg、０.１１７mmol)のＴＨＦ(２mL)中の混合物に、８０℃でシリンジポンプを使用して４時間かけて加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１mlのＤＭＦに溶解した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて６５～８５％Ｂ、次いで１００％Ｂで８分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、中間体５４Ａ(１４.８mg、０.０２８mmol、４７.２％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.38 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49-7.83 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.48 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.48, 8.80 Hz, 1H), 4.15 (t, J=5.50 Hz, 2H), 3.63 (t, J=5.23 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.69分, MS (ESI) m/z: 500.2 (M+H)+
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)－Ｎ－メチルエタナミン
実施例５４：
中間体５４Ａ(９mg、０.０１８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(１ml)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例５４化合物(７mg、０.０１３mmol、７４.９％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.77 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.97 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2.65, 8.97 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d3) δ -76.92 (br. s., 3F), -95.23--88.19 (m, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.02分, MS (ESI) m/z: 400.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
中間体５４Ａ(９mg、０.０１８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(１ml)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例５４化合物(７mg、０.０１３mmol、７４.９％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.77 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.97 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2.65, 8.97 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d3) δ -76.92 (br. s., 3F), -95.23--88.19 (m, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.02分, MS (ESI) m/z: 400.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
実施例５５
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,６－ジメトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体５５Ａ：２,７－ジブロモ－４,６－ジメトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
４,６－ジメトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン(０.５ｇ、２.３７８mmol)およびｐ－ＴＳＡ一水和物(１.３５７ｇ、７.１３mmol)のアセトニトリル(２０mL)中の混合物に、１０℃(氷水で冷却)で、亜硝酸ナトリウム(０.３２８ｇ、４.７６mmol)および臭化カリウム(０.７０７ｇ、５.９５mmol)の水(５mL)溶液を、２５分かけて滴下した。反応混合物を１０℃で１０分撹拌し、室温に温め、１.０時間撹拌した。混合物は透明褐色溶液に変わった。反応混合物に、重炭酸ナトリウム(ｐＨ９.０まで)、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を集め、水、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇ ＩＳＣＯカラムに載せ、それをヘキサンで２分、次いで０％～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体５５Ａ(１１０mg、１３％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.60 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.18分, MS (ESI) m/z: 351 353および355 (M+H)+
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,６－ジメトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体５５Ｂ：７－ブロモ－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,６－ジメトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体５５Ａ(２６mg、０.０７４ｍmol)および中間体Ｉ－１(３０mg、０.０８８ｍmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(４.８１mg、５.８９μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０５５mL、２Ｍ、０.１１０mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、次いで１００℃で２時間マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体５５Ｂ(８mg、０.０１６mmol、２２.０７％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.85 (d, J=1.77 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.79 (dd, J=0.88, 1.90 Hz, 1H), 7.47-7.89 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, クロロホルム-d) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.56分, MS (ESI) m/z: 481.9および484.0 (M+H)+
実施例５５：
中間体５５Ｂ(６mg、０.０１２mmol)の酢酸エチル(５ml)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(５mg)およびＴＥＡ(１０.４０μl、０.０７５mmol)を加え、混合物を水素バルーン下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて４５～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで１０分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例５５化合物(０.２mg、０.４９６μmol、３.９９％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.77 (d, J=0.83 Hz, 1H), 7.48-7.85 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.59 (d, J=2.20 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.46分, MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
中間体５５Ｂ(６mg、０.０１２mmol)の酢酸エチル(５ml)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(５mg)およびＴＥＡ(１０.４０μl、０.０７５mmol)を加え、混合物を水素バルーン下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて４５～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで１０分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例５５化合物(０.２mg、０.４９６μmol、３.９９％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.77 (d, J=0.83 Hz, 1H), 7.48-7.85 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.59 (d, J=2.20 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.46分, MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
実施例５６
２－メトキシ－５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
中間体５６Ａ：５－メトキシベンゾフラン－２－イルボロン酸
－７８℃で、５－メトキシベンゾフラン(１８８mg、１.２６９mmol)のＴＨＦ(４.０mL)溶液に、１.６Ｎ ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１.１９０mL、１.９０３mmol)を滴下した。溶液はわずかに黄色に変わった。混合物を－７８℃で２０分撹拌し、続いてトリイソプロピルボレート(０.７３７mL、３.１７mmol)を加えた。混合物を３０分撹拌し、冷却浴を外して、１.５時間かけて室温に温めた。これをＥｔＯＡｃで希釈し、３.０mLの１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。室温で２５分撹拌後、有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を１滴のＭｅＯＨを含む少量のクロロホルム、に溶解し、４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、それをヘキサンで２分、次いで０％～６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体５６Ａ(１７０mg、０.８８６mmol、６９.８％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.41 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 149.0 (M-B(OH)2)+
２－メトキシ－５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン
実施例５６：
中間体Ｉ－９Ａ(２０mg、０.０７９mmol)および中間体５６Ａ(２０.４８mg、０.１０７mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５０mL)を加えた。反応混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.１６mg、６.３２μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０７９mL、２Ｍ、０.１５８mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５５～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで１０分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例５６化合物(１３.７mg、０.０４３mmol、５４.１％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.93 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.83 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.41 (d, J=9.08 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.48 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.48, 8.80 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.63分, MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体Ｉ－９Ａ(２０mg、０.０７９mmol)および中間体５６Ａ(２０.４８mg、０.１０７mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５０mL)を加えた。反応混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.１６mg、６.３２μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０７９mL、２Ｍ、０.１５８mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５５～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで１０分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例５６化合物(１３.７mg、０.０４３mmol、５４.１％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.93 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.83 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.41 (d, J=9.08 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.48 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.48, 8.80 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.63分, MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例５８
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１５Ｆ(１５mg、０.０７５mmol)および中間体Ｉ－１(３０.３mg、０.０９０mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(７.３６mg、９.０２μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０５６mL、２Ｍ、０.１１３mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で３０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６５～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例５８化合物(１０.５mg、０.０２８mmol、３７.１％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (d, J=1.52 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.79 (dd, J=0.63, 8.21 Hz, 1H), 7.45-7.87 (m, 2H), 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, クロロホルム-d) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 374.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例５９
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体５９Ａ：４－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
２－フルオロ－４－メトキシアニリン(６３６mg、４.５１mmol)のアセトニトリル(１４mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(５１５mg、６.７６mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。それを水道水で冷却し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１７５７mg、４.５１mmol)のアセトニトリル(５.０mL)を滴下した(１０分)。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム／少量のＭｅＯＨに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で３分、次いで５％～７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１２分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体５９Ａ(０.６５ｇ、３.２８mmol、７２.８％収率)を青白色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 2H), 6.55 (dd, J=12.1, 2.2 Hz, 1H), 3.74-3.72 (m, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -124.96 (s, 1F); LC-MS: 方法A, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 199.0 (M+H)
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体５９Ｂ：２－ブロモ－４－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体５９Ａ(０.３２ｇ、１.６１４mmol)のアセトニトリル(１５mL)懸濁液に、ｐ－ＴＳＡ一水和物(０.９８３ｇ、５.１７mmol)を加えた。形成した塩を室温で１５分、および１０℃(氷水で冷却)で５分撹拌し、続いて亜硝酸ナトリウム(０.２２３ｇ、３.２３mmol)および臭化カリウム(０.４８０ｇ、４.０４mmol)の水(５mL)溶液を２分にわたり滴下した。反応混合物を１０℃～室温で一夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。不溶物を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに載せ、それをヘキサンで２分、次いで０％～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体５９Ｂ(０.１５ｇ、０.５７２mmol、３５.５％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.07 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -119.63 (s, 1F); LC-MS: 方法A, RT = 1.87分, MS (ESI) m/z: 262.0および264.0 (M+H)+
実施例５９：
中間体５９Ｂ(１５mg、０.０５７mmol)および中間体Ｉ－１(２３.０８mg、０.０６９mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.６１mg、６.８７μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０４３mL、２Ｍ、０.０８６mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で４０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例５９化合物(８.５mg、０.０２２mmol、３７.９％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=1.52 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.81 (d, J=0.76 Hz, 1H), 7.45-7.97 (m, 1H), 7.22 (d, J=2.27 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.15, 11.75 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -90.22 (s, 2F), -121.48 (br. s., 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 391.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
中間体５９Ｂ(１５mg、０.０５７mmol)および中間体Ｉ－１(２３.０８mg、０.０６９mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.６１mg、６.８７μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(０.０４３mL、２Ｍ、０.０８６mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で４０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例５９化合物(８.５mg、０.０２２mmol、３７.９％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=1.52 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.81 (d, J=0.76 Hz, 1H), 7.45-7.97 (m, 1H), 7.22 (d, J=2.27 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.15, 11.75 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -90.22 (s, 2F), -121.48 (br. s., 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 391.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
実施例６０
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール
２－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール(１５mg、０.０８０mmol)および中間体Ｉ－１(３２.２mg、０.０９６mmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(７.８３mg、９.５９μmol)を加えた。フラスコを脱気し、Ａｒでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.１２mL、０.２４mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで５分バブリングし、１２０℃で４０分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて６０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例６０化合物(１８.８mg、０.０５２mmol、６５.１％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=4.81, 8.94 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=2.48, 8.53 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73-8.04 (m, 1H), 7.44 (dt, J=2.75, 9.08 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法C, a= 2.54分, MS (ESI) m/z: 361.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例６１
メチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－カルボキシレート
中間体６１Ａ：メチル２－ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール－７－カルボキシレート
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(１.１１１mL、８.４０mmol)を、臭化銅(II)(１.７７０ｇ、７.９２mmol)の乾燥アセトニトリル(１５mL)溶液に、アルゴン下加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。メチル２－アミノベンゾ[ｄ]チアゾール－７－カルボキシレート(１.０ｇ、４.８０mmol)の乾燥アセトニトリル(１５mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。混合物を５０℃で４５分加熱した。アセトニトリルを減圧下除去した、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ(２×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体６１Ａ(１.２ｇ、４.４１mmol、９２％収率)を、褐色固体として得た。それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.02分, MS (ESI) m/z: 272.0 274.0 (M+H)+
メチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－カルボキシレート
実施例６１：
中間体Ｉ－１(３０mg、０.０８９mmol)、中間体６１Ａ(３１.６mg、０.１１６mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.８３mg、７.１４μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.０９８mL、２Ｍ、０.１９６mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例６１(２.９mg、７.０８μmol、７.９３％)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=0.83, 7.98 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=0.83, 7.43 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.70 Hz, 1H), 7.52-7.82 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 402.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 98%
中間体Ｉ－１(３０mg、０.０８９mmol)、中間体６１Ａ(３１.６mg、０.１１６mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.８３mg、７.１４μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.０９８mL、２Ｍ、０.１９６mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例６１(２.９mg、７.０８μmol、７.９３％)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=0.83, 7.98 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=0.83, 7.43 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.70 Hz, 1H), 7.52-7.82 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 402.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 98%
実施例６２
メチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－カルボキシレート
中間体６２Ａ：２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン
実施例１１(１９mg、０.０４２mmol)に、４.０Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(１０５９μl、４.２４mmol)を加えた。混合物を室温で２.０時間で反応完了させた。溶媒を除去し、生成物を一夜凍結乾燥させて、中間体６２Ａ(１４mg、０.０３４mmol、８１％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, メタノール-d4) δ -90.23 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 1.70分, MS (ESI) m/z: 349.0 (M+H)+
メチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－カルボキシレート
実施例６２：
中間体６２Ａ(９mg、０.０２６mmol)およびＤＩＥＡ(０.０２３mL、０.１２９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、クロロギ酸メチル(４.００μl、０.０５２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。混合物を室温で１.０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６２化合物(８mg、０.０１８mmol、６８.６％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40-7.97 (m, 1H), 4.82 (br. s., 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.79 (s, 3H), 3.05 (br. s., 2H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -90.20 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.43分, MS (ESI) m/z: 406.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 92%
中間体６２Ａ(９mg、０.０２６mmol)およびＤＩＥＡ(０.０２３mL、０.１２９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、クロロギ酸メチル(４.００μl、０.０５２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を加えた。混合物を室温で１.０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６２化合物(８mg、０.０１８mmol、６８.６％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40-7.97 (m, 1H), 4.82 (br. s., 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.79 (s, 3H), 3.05 (br. s., 2H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -90.20 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.43分, MS (ESI) m/z: 406.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 92%
実施例６３
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体Ｉ－４(１２mg、０.０２７mmol)およびＤＩＥＡ(２３.８８μl、０.１３７mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(９.６６mg、０.０５５mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６３化合物(１０mg、０.０１８mmol、６４.７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.90-8.58 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90-7.50 (m, 7H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 4.06 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.33 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.50 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.39分, MS (ESI) m/z: 543.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 96%
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例６４
(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メタノール
中間体６４Ａ：(２－ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メタノール
中間体６１Ａ(０.５３ｇ、１.９４８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃で１.０Ｍ Ｓｕｐｅｒ－ＨのＴＨＦ(４.２８mL、４.２８mmol)を滴下した。混合物を０℃で１.０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで０℃で、次いで数滴の１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンで３分、次いで０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１８分勾配で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体６４Ａ(３８０mg、１.５５７mmol、８０％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.71 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.33 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 1.58分, MS (ESI) m/z: 243および245 (M+H)+
(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メタノール
実施例６４：
中間体Ｉ－１(１０６mg、０.３１５mmol)、中間体６４Ａ(１００mg、０.４１０mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２０.５９mg、０.０２５mmol)に、トルエン(７.５mL)およびＥｔＯＨ(２.５００mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.３１５mL、２Ｍ、０.６３０mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラム、続いて分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６４化合物(８８mg、０.２６１mmol、８３％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.10, 1.93 Hz, 1H), 7.62-7.94 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.43 (dd, J=0.96, 7.29 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -91.06 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 373.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
中間体Ｉ－１(１０６mg、０.３１５mmol)、中間体６４Ａ(１００mg、０.４１０mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２０.５９mg、０.０２５mmol)に、トルエン(７.５mL)およびＥｔＯＨ(２.５００mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.３１５mL、２Ｍ、０.６３０mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラム、続いて分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを８分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６４化合物(８８mg、０.２６１mmol、８３％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.10, 1.93 Hz, 1H), 7.62-7.94 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.43 (dd, J=0.96, 7.29 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -91.06 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 373.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例６５
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例６４(１８mg、０.０４８mmol)のＴＨＦ(１mL)懸濁液に、ＮａＨ(３.８６mg、０.０９６mmol)を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。ＭｅＩ(０.０９０mL、１.４４６mmol)を加えた。混合物を最大５０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６５化合物(２mg、５.０６μmol、１０.４９％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48-7.88 (m, 2H), 7.39 (d, J=7.33 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -90.20 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.45分, MS (ESI) m/z: 387.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例６６
Ｎ－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体６６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(２－ブロモ－１,３－ベンゾチアゾール－７－イル)メチル]－Ｎ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]カルバメート
ＤＩＡＤ(０.１３４mL、０.６８８mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルイミノジカルボキシレート(１５０mg、０.６８８mmol)、中間体６４Ａ(５６mg、０.２２９mmol)およびトリフェニルホスフィン(１８１mg、０.６８８mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～１００％ＤＣＭ／Ｈｅｘで２０分溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製し、所望のフラクションを集めて、中間体６６Ａ(５５mg、０.１２４mmol、５４.１％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.84 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=0.83, 7.43 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.41-1.46 (m, 18H). LC-MS: 方法C, RT = 2.37分, MS (ESI) m/z: 908.9 [2M+23]+
Ｎ－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体６６Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]－Ｎ－(｛２－[２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル]－１,３－ベンゾチアゾール－７－イル｝メチル)カルバメート
中間体Ｉ－１(３７.９mg、０.１１３mmol)、中間体６６Ａ(５０mg、０.１１３mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(７.３７mg、９.０２μmol)に、トルエン(７.５mL)およびＥｔＯＨ(２.５００mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.１１３mL、２Ｍ、０.２２６mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体６６Ｂ(２１mg、０.０３５mmol、３０.９％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.10, 1.93 Hz, 1H), 7.62-7.94 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.43 (dd, J=0.96, 7.29 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d) δ -90.20 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.62分, MS (ESI) m/z: 573.2 (M+H)+
中間体６６Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メチルカルバメート
中間体６６Ｂ(１７mg、０.０３０mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(０.０２３mL、０.２９７mmol)を加えた。混合物を室温で１５分撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体６６Ｃ(１３mg、０.０２７mmol、９２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.87-7.48 (m, 3H), 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.20 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.44分, MS (ESI) m/z: 472.9 (M+H)+
中間体６６Ｄ：(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メタンアミン
中間体６６Ｃ(１１mg、０.０２２mmol、９４％収率)のＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ(３５９μl、４.６６mmol)を加え、混合物を室温で１５分撹拌した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体６６Ｄ(１１mg、０.０２２mmol、９４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92-7.59 (m, 3H), 7.52-7.44 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.70 (s, 3H).19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -78.07 (s, 3F), -92.13 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 1.91分, MS (ESI) m/z: 372.9 (M+H)+
実施例６６：
中間体６６Ｄ(８mg、０.０１６mmol)およびＤＩＥＡ(０.０１４mL、０.０８２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(５.８１mg、０.０３３mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１.０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６６化合物(３mg、５.２１μmol、３１.７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.70-7.30 (m, 6H), 4.93 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.22 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 513.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 90%
中間体６６Ｄ(８mg、０.０１６mmol)およびＤＩＥＡ(０.０１４mL、０.０８２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(５.８１mg、０.０３３mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１.０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６６化合物(３mg、５.２１μmol、３１.７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.70-7.30 (m, 6H), 4.93 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.22 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 513.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 90%
実施例６７
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体６７Ａ：２－ブロモ－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
塩化アルミニウム(３０８mg、２.３０８mmol)を、中間体５９Ｂ(２２０mg、０.８３９mmol)のトルエン(４mL)溶液に加えた。混合物を８５℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷１.０Ｎ ＨＣｌ(１０mL)およびＥｔＯＡｃ(１０mL)で反応停止させ、室温で３０分撹拌した。有機層を集め、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、それをヘキサンで５分、次いで０％～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１８勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体６７Ａ(４５mg、０.１８１mmol、２１.６１％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 6.98 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=11.9, 2.3 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.72分, MS (ESI) m/z: 247および249 (M+H)+
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体６７Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－ブロモ－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
ＤＩＡＤ(０.０８８mL、０.４５３mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(０.０７０mL、０.４５３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を、中間体６７Ａ(４５mg、０.１８１mmol)およびトリフェニルホスフィン(７１.４mg、０.２７２mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、シリンジポンプを使用して８０℃で２時間かけてに加えた。混合物を濃縮し、１mlのＤＣＭに再溶解し、０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製し、所望のフラクションを集めて、中間体６７Ｂ(３０mg、０.０７７mmol、４２.３％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 5.13-4.95 (m, 1H), 4.07 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.62-3.48 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.14分, MS (ESI) m/z: 391および393 (M+H)+
中間体６７Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体Ｉ－１(２３mg、０.０６８mmol)、中間体６７Ｂ(２９.４mg、０.０７５mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(４.４７mg、５.４７μmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５０mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.０６８mL、２Ｍ、０.１３７mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１００℃で３０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物を０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを濃縮し、さらに分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体６７Ｃ(３０mg、０.０５４mmol、７９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.81 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.95-7.41 (m, 1H), 7.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.13 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 2.69 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.55 (s, 2F), -123.30 (br. s., 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.47分, MS (ESI) m/z: 521.2 (M+H)+
中間体６７Ｄ：２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタナミン
中間体６７Ｃ(２５mg、０.０４８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(０.９２０mL、１１.９４mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体６７Ｄ(２２mg、０.０４０mmol、８４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.00-7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -77.57 (br. s., 3F), -84.34--98.20 (s 2F), -123.30 (br. s., 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.03分, MS (ESI) m/z: 421.2 (M+H)+
実施例６７：
中間体６７Ｄ(１５mg、０.０２８mmol)およびＤＩＥＡ(４９.０μl、０.２８１mmol)のＤＣＭ溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(７.２０μl、０.０５６mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１.０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６７化合物(４mg、６.６４μmol、２３.６４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.64-7.50 (m, 3H), 7.87-7.43 (m, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=11.5, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.47 (q, J=5.3 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.22 (s, 2F), -120.80 (br. s., 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.40分, MS (ESI) m/z: 560.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 95%
中間体６７Ｄ(１５mg、０.０２８mmol)およびＤＩＥＡ(４９.０μl、０.２８１mmol)のＤＣＭ溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(７.２０μl、０.０５６mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１.０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６７化合物(４mg、６.６４μmol、２３.６４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.64-7.50 (m, 3H), 7.87-7.43 (m, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=11.5, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.47 (q, J=5.3 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.22 (s, 2F), -120.80 (br. s., 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.40分, MS (ESI) m/z: 560.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 95%
実施例６８
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－１(２０mg、０.０５９mmol)、２－クロロ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１４.２１mg、０.０７７mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(３.８９mg、４.７６μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.０６５mL、２Ｍ、０.１３１mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１００℃で３０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６８化合物(１１mg、０.０３０mmol、５０.７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.85-7.48 (m, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.20 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.57 分, MS (ESI) m/z: 357.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例６９
メチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体６９Ａ：２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール
塩化アルミニウム(１８４mg、１.３７７mmol)を、２－クロロ－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(１００mg、０.５０１mmol)のトルエン(２mL)溶液に加えた。混合物を８５℃で１.５時間加熱した。ＨＰＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷１.０Ｎ ＨＣｌ(５０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０mL)で反応停止させ、室温で３０分撹拌した。有機層を集め、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに載せ、それをヘキサンで５分、次いで０％～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体６９Ａ(８５mg、０.４５８mmol、９１％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.47-7.36 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.72分, MS (ESI) m/z: 185.8 (M+H)+
メチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体６９Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート
ＤＩＡＤ(０.２２３mL、１.１４５mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(０.１７７mL、１.１４５mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を、中間体６９Ａ(８５mg、０.４５８mmol)およびトリフェニルホスフィン(１８０mg、０.６８７mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、シリンジポンプを使用して、８０℃で３時間かけて加えた。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製し、所望のフラクションを集めて、中間体６９Ｂ(１２５mg、０.３８０mmol、８３％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.60 (q, J=5.3 Hz, 2H), 1.51-1.44 (m, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.17分, MS (ESI) m/z: 329. (M+H)+
中間体６９Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体Ｉ－１(２９mg、０.０８６mmol)、中間体６９Ｂ(３２.６mg、０.０９９mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.６４mg、６.９０μmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５０mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.０８６mL、２Ｍ、０.１７３mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１００℃で３０分加熱した。反応物に、ＥｔＯＡｃ／水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出た。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体６９Ｃ(３５mg、０.０６８mmol、７９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.79 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.97-7.56 (m, 1H), 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.25 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.53 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.55 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.49分, MS (ESI) m/z: 503.0 (M+H)+
中間体６９Ｄ：２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エタナミン
中間体６９Ｃ(３０mg、０.０６０mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(０.９２０mL、１１.９４mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体６９Ｄ(３０mg、０.０５８mmol、９６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.99-7.60 (m, 1H), 7.53 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.56-4.42 (m, 2H), 3.52 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -77.64 (br. s., 3F), -91.57 (br. s., 2 F). LC-MS: 方法C, RT = 1.96分, MS (ESI) m/z: 402.9 (M+H)+
実施例６９：
中間体６９Ｄ(１０mg、０.０１９mmol)およびＤＩＥＡ(０.０１７mL、０.０９７mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、クロロギ酸メチル(３.００μl、０.０３９mmol)のＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６９(５.５mg、０.０１１mmol、５８.６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.84-8.81 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.90-7.46 (m, 5H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.29 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.65-3.56 (m, 6H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -86.49--95.62 (m, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.36分, MS (ESI) m/z: 461.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 95%
中間体６９Ｄ(１０mg、０.０１９mmol)およびＤＩＥＡ(０.０１７mL、０.０９７mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、クロロギ酸メチル(３.００μl、０.０３９mmol)のＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例６９(５.５mg、０.０１１mmol、５８.６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.84-8.81 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.90-7.46 (m, 5H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.29 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.65-3.56 (m, 6H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -86.49--95.62 (m, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.36分, MS (ESI) m/z: 461.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 95%
実施例７０
メチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体７０Ａ：２－クロロ－７－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
塩化銅(II)(１.０３０ｇ、７.６６mmol)のアセトニトリル(６０mL)溶液に、４０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(１.０９７mL、８.３０mmol)、続いて中間体１２Ｃ(１.２４ｇ、６.３８mmol)を固体として加えた。混合物を４０℃で１.０時間で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに載せ、それを５％ジクロロメタンのヘキサン溶液で２分、次いで５％～５０％ジクロロメタンのヘキサン溶液の１２分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体７０Ａ(１.２ｇ、５.６２mmol、８８％収率)をわずかに黄色固体として得た。
メチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体７０Ｂ：２－クロロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール
塩化アルミニウム(３６９mg、２.７７mmol)を、中間体７０Ａ(２１５mg、１.００６mmol)のトルエン(４mL)溶液に加えた。混合物を８５℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷１.０Ｎ ＨＣｌ(５０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０mL)で反応停止させ、室温で３０分撹拌した。有機層を集め、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに載せ、それをヘキサンで５分、次いで０％～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１８勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体７０Ｂ(１０５mg、０.５２６mmol、５２.３％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 6.98 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=11.9, 2.3 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 2.20分, MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+. LC-MS: 方法C, RT = 1.87分, MS (ESI) m/z: 199.8 (M+H)+
中間体７０Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－クロロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート
ＤＩＡＤ(０.２４３mL、１.２５２mmol)および中間体７０Ｂ(１００mg、０.５０１mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(０.１９４mL、１.２５２mmol)およびトリフェニルホスフィン(１９７mg、０.７５１mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、シリンジポンプを使用して、８０℃で２時間かけて加えた。混合物をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を２０分の０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製し、所望のフラクションを集めて、中間体７０Ｃ(１７０mg、０.４９６mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.09-4.94 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.57 (q, J=5.1 Hz, 2H), 2.60 (d, J=0.5 Hz, 3H), 1.55-1.42 (m, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.26分, MS (ESI) m/z: 342.9 (M+H)+
中間体７０Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体Ｉ－１(３３.９mg、０.１０１mmol)、中間体７０Ｃ(４５mg、０.１３１mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(６.６０mg、８.０８μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.１１１mL、２Ｍ、０.２２２mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１００℃で３０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体７０Ｄ(４６mg、０.０８７mmol、８６％収率)を、黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.81 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.94-7.46 (m, 1H), 7.23 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.25 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.67 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.17 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.63分, MS (ESI) m/z: 517.0 (M+H)+
中間体７０Ｅ：２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エタナミン
中間体７０Ｄ(４０mg、０.０７７mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(０.５９７mL、７.７４mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体７０Ｅ(３５mg、０.０６５mmol、８４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.01-7.54 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.48 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -78.76 (br. s., 3F), -92.71 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.10分, MS (ESI) m/z: 416.9 (M+H)+
実施例７０：
中間体７０Ｅ(１０mg、０.０１９mmol)およびＤＩＥＡ(０.０１６mL、０.０９４mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、クロロギ酸メチル(２.９２μl、０.０３８mmol)のＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例７０(５.５mg、０.０１９mmol、５９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.11-7.68 (m, 1H), 7.42 (br. s., 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -88.27 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.49分, MS (ESI) m/z: 475.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 96%
中間体７０Ｅ(１０mg、０.０１９mmol)およびＤＩＥＡ(０.０１６mL、０.０９４mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、クロロギ酸メチル(２.９２μl、０.０３８mmol)のＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例７０(５.５mg、０.０１９mmol、５９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.11-7.68 (m, 1H), 7.42 (br. s., 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -88.27 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.49分, MS (ESI) m/z: 475.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 96%
実施例７１
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－(チアゾール－４－イルメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体７１Ａ：２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
塩化アルミニウム(６.０１ｇ、４５.１mmol)を、２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(３ｇ、１５.０３mmol)のトルエン(８０mL)溶液に加えた。混合物を１１０℃で１.５時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷１.０Ｎ ＨＣｌ(５０mL)で反応停止させ、室温で３０分撹拌した。沈殿を濾過により集め、水(３×)、飽和重炭酸ナトリウム(３×)、水(３×)で洗浄し、減圧下、１.０時間空気乾燥させた。それをさらに高減圧下に一夜乾燥させて、中間体７１Ａ(２.６ｇ、１４.０１mmol、９３％収率)を淡灰色固体として得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.65分, MS (ESI) m/z: 185.8 (M+H)+
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－(チアゾール－４－イルメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体７１Ｂ：６－(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)－２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール
撹拌中の中間体７１Ａ(２.６ｇ、１４.０１mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(２.９６ｇ、１９.６１mmol)およびイミダゾール(１.６６９ｇ、２４.５１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。混合物ＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２０ｇ ＩＳＣＯカラムに載せ、それをヘキサンで３分、次いで０％～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の３０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体７１Ｂ(３ｇ、１０.００mmol、７１.４％収率)を透明橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.57分, MS (ESI) m/z: 300 (M+H)+
中間体７１Ｃ：６－(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－１(１ｇ、３.９４mmol)、中間体７１Ｂ(１.３５８ｇ、４.５３mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(０.１６１ｇ、０.１９７mmol)に、トルエン(９mL)、ＥｔＯＨ(３mL)および炭酸ナトリウム(３.９４mL、２Ｍ、７.８７mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１３５℃で３０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物を、セライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエン／クロロホルムに溶解し、１２０ｇシリカゲルカートリッジに載せ、それをヘキサンで３分、次いで０％～７５％ジクロロメタンのヘキサン溶液の２０分勾配(流速６５mL／分)で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体７１Ｃ(１.６ｇ、２.７０mmol、６８.６％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.86-7.49 (m, 1H), 7.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.27 (s, 6H). LC-MS: 方法C, 勾配時間1分, RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 473.9 (M+H)+
中間体７１Ｄ：２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体７１Ｃ(１.７５ｇ、３.７０mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、室温で、酢酸(０.４６５mL、８.１３mmol)、続いて１.０Ｎ ＴＢＡＦのＴＨＦ(４.４３mL、４.４３mmol)を滴下したを加えた。混合物を室温で２０分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をＥｔＯＡｃのヘキサン溶液(１：４)で摩砕した。沈殿を濾過により集めて、中間体７１Ｄ(１ｇ、２.７８ｍmol、７５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93-7.53 (m, 3H), 7.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法C, 勾配時間1分, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 359.9 (M+H)+
実施例７１：
ＤＩＡＤ(０.０１９mL、０.１００mmol)のトルエン(０.５mL)溶液に、中間体７１Ｄ(１２mg、０.０３３mmol)、チアゾール－４－イルメタノール(１１.５４mg、０.１００mmol)およびトリフェニルホスフィン(１７.５２mg、０.０６７mmol)のトルエン(２mL)中の混合物を、１１０℃で５部に分けて加えた(各０.４mlで３０分)。混合物は透明溶液に変わり、１１０℃で３０分撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例７１化合物(５mg、９.８６μmol、２９.５％収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78-8.73 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89-7.48 (m, 1H), 7.24 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.68 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.50 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 456.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 90%
ＤＩＡＤ(０.０１９mL、０.１００mmol)のトルエン(０.５mL)溶液に、中間体７１Ｄ(１２mg、０.０３３mmol)、チアゾール－４－イルメタノール(１１.５４mg、０.１００mmol)およびトリフェニルホスフィン(１７.５２mg、０.０６７mmol)のトルエン(２mL)中の混合物を、１１０℃で５部に分けて加えた(各０.４mlで３０分)。混合物は透明溶液に変わり、１１０℃で３０分撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例７１化合物(５mg、９.８６μmol、２９.５％収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78-8.73 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89-7.48 (m, 1H), 7.24 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.68 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.50 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 456.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 90%
実施例７２
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例６３(６.９mg、０.０１３mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(０.０７６mL、０.０３８mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例７２化合物(４mg、７.１１μmol、５５.９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.78 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.00 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.47 (q, J=5.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.37分, MS (ESI) m/z: 507.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 95%
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例７３
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体２６Ｆ(２８mg、０.０５４mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０９５ml、０.５４２mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(１９.１５mg、０.１０８mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例７３化合物(１５mg、０.０２５mmol、４６.２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.87-7.44 (m, 5H), 7.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 4.10 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.22 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.46分, MS (ESI) m/z: 557.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 96%
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例７４
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エタノール
中間体１５Ｊ(２５mg、０.０７０mmol)、２－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)エタノール(２０.３４mg、０.１３９mmol)およびトリフェニルホスフィン(３６.５mg、０.１３９mmol)のトルエン(２mL)溶液に、中間体１５Ｊ(２５mg、０.０７０mmol)、２－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)エタノール(２０.３４mg、０.１３９mmol)およびトリフェニルホスフィン(３６.５mg、０.１３９mmol)のトルエン(２mL)中の混合物を、１１０℃で５回に分けて、各０.４mlで３０分加えた。混合物は透明溶液に変わり、１１０℃で３０分撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１mlのＤＣＭに溶解し、１２Ｎ ＨＣｌ(０.２９０mL、３.４８mmol)で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例７４化合物(１１.５mg、０.０２７mmol、３８.５％収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.84 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.90-7.46 (m, 3H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.50 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.33分, MS (ESI) m/z: 403.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 94%
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エタノール
実施例７５
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１５Ｊ(１０mg、０.０２８mmol)、２－メトキシエタノール(４.２４mg、０.０５６mmol)およびトリフェニルホスフィン(１４.６０mg、０.０５６mmol)のトルエン(２mL)溶液に、中間体１５Ｊ(１０mg、０.０２８mmol)、２－メトキシエタノール(４.２４mg、０.０５６mmol)およびトリフェニルホスフィン(１４.６０mg、０.０５６mmol)のトルエン(２mL)中の混合物を、１１０℃で５回に分けて、各０.４mlで３０分加えた。混合物は透明溶液に変わり、１１０℃で３０分撹拌した。混合物を濃縮し、１mlのＤＭＦに再溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例７５化合物(１０mg、０.０２３mmol、８２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.84 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90-7.43 (m, 3H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.44-4.25 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.69 (s, 3H) 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.22 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.46分, MS (ESI) m/z: 418.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例７６
ベンジル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルカルバメート
中間体２１Ａ(１５mg、０.０４２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０４４mL、０.２５１mmol)を加えた。室温で２分撹拌後、クロロギ酸ベンジル(０.０１３mL、０.０９２mmol)を加えた。混合物を最大６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、１mlのＤＭＦに再溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、５０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例７６化合物(５mg、９.９５μmol、２３.７７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86-7.51 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 2.68 (s, 3H). 19F NMR (376MHz,アセトニトリル-d3) δ -90.22 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 492.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
ベンジル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルカルバメート
実施例７７
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体７７Ａ：２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体７１Ｄ(１０mg、０.０２８mmol)、２－メトキシエタノール(４.２４mg、０.０５６mmol)およびトリフェニルホスフィン(１４.６０mg、０.０５６mmol)のトルエン(２mL)溶液に、中間体７１Ｄ(１０mg、０.０２８mmol)、２－メトキシエタノール(４.２４mg、０.０５６mmol)およびトリフェニルホスフィン(１４.６０mg、０.０５６mmol)のトルエン(２mL)中の混合物を、１１０℃で５部に分けて、各部０.４mlで３０分で加え、１１０℃で３０分撹拌した。混合物を濃縮し、１mlのＤＭＦに再溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、６０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体７７Ａ(１０mg、０.０２３mmol、８２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.88-7.50 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.27-4.08 (m, 2H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.22 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.47分, MS (ESI) m/z: 418.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 95%
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例７７：
中間体７７Ａ(５mg、０.０１２mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(０.０７２mL、０.０３６mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。１滴の水で反応停止させ、濃縮した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、１０分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例７７化合物(３.０mg、７.７９μmol、６５.０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.85-3.78 (m, 2H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 382.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
中間体７７Ａ(５mg、０.０１２mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(０.０７２mL、０.０３６mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。１滴の水で反応停止させ、濃縮した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、１０分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例７７化合物(３.０mg、７.７９μmol、６５.０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.85-3.78 (m, 2H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 382.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
実施例７８
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例７５(８.５mg、０.０２０mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(０.１２２mL、０.０６１mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。１滴の水で反応停止させ、溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、１０分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例７８化合物(６.６mg、０.０１７mmol、８５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.88 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 382.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例７９
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体７９Ａ：Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－(フェニルスルホニル)アセトアミド
中間体２６Ｆ(２８mg、０.０５４mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、ＴＦＡ(０.４１８ml、５.４２mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を一夜減圧下に維持した。残留物をＤＣＭ(１ml)次いでＤＩＥＡ(０.０９５ml、０.５４２mmol)に溶解し、ベンゼンスルホニルクロライド(１９.１５mg、０.１０８mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、７０～１００％Ｂを６分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体７９Ａ(８mg、０.０１２mmol、２２.６２％収率)を得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.68分, MS (ESI) m/z: 653 (M+H)+
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例７９：
中間体７９Ａ(８mg、０.０１２mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(０.０７４mL、０.０３７mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。１滴の水で反応停止させ、濃縮した。残留物を１mlのＤＭＦで希釈し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、２０分かけて５５～９０％Ｂ、次いで９０％Ｂで１０分保持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例７９化合物(３.９mg、７.４９μmol、６１.１％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.03 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.34 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.48分, MS (ESI) m/z: 521.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体７９Ａ(８mg、０.０１２mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(０.０７４mL、０.０３７mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。１滴の水で反応停止させ、濃縮した。残留物を１mlのＤＭＦで希釈し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、２０分かけて５５～９０％Ｂ、次いで９０％Ｂで１０分保持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例７９化合物(３.９mg、７.４９μmol、６１.１％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.03 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.34 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.48分, MS (ESI) m/z: 521.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例８０
メチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルカルバメート
中間体２１Ａ(６mg、０.０１７mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３３５mmol)を加えた。室温で２分撹拌後、クロロギ酸メチル(１８.９９mg、０.２０１mmol)を溶液に加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１mlのＤＭＦに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、１０分かけて３５～７０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８０化合物(３.６mg、８.３０μmol、４９.６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.72-8.68 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84-7.52 (m, 3H), 7.51-7.45 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 416.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 96%
メチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルカルバメート
実施例８１
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体２６Ｆ(１０mg、０.０２２mmol)およびＤＩＥＡ(０.０３９mL、０.２２１mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(８.５９mg、０.０４４mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、１０分かけて４５～８５％Ｂ、次いで１００％Ｂで７分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８１化合物(４.４mg、７.６６μmol、３４.７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.78 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.51 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 6.80 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.35 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 575.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例８２
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)－Ｎ－フェニルアセトアミド
中間体８２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)オキシ)アセテート
中間体１５Ｊ(２０mg、０.０５６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ブチル２－ブロモアセテート(０.０４１mL、０.２７８mmol)およびＮａＨ(４.４５mg、０.１１１mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体８２Ａ(２５mg、０.０５３mmol、９５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 2H), 7.87-7.66 (m, 3H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)－Ｎ－フェニルアセトアミド
中間体８２Ｂ：２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)酢酸
中間体８２Ａ(１６mg、０.０３４mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(０.２６０mL、３.３８mmol)を加えた。混合物を室温で一夜で撹拌し、溶媒を除去し、残留物を１mlのＤＭＦに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ,：１０分かけて１０～４５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、中間体８２Ｂ(１４mg、０.０３４mmol、９９％収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.25分, MS (ESI) m/z: 418(M+H)+
実施例８２：
中間体８２Ｂ(６.５mg、０.０１６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(２７.２μL、０.１５６mmol)および１－プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(１８０μL、酢酸エチル中５０ｗｔ％溶液、０.０４７mmol)を加え、アニリン(５.８０、０.０６２mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１mlのＤＭＦに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、１０分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで７分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８２化合物(５.０mg、１０.１５μmol、６５.２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.36-6.91 (m, 2H), 6.82 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.71 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.73-1.57 (m, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.46分, MS (ESI) m/z: 493.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体８２Ｂ(６.５mg、０.０１６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(２７.２μL、０.１５６mmol)および１－プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(１８０μL、酢酸エチル中５０ｗｔ％溶液、０.０４７mmol)を加え、アニリン(５.８０、０.０６２mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１mlのＤＭＦに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、１０分かけて５０～９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで７分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８２化合物(５.０mg、１０.１５μmol、６５.２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.36-6.91 (m, 2H), 6.82 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.71 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.73-1.57 (m, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.46分, MS (ESI) m/z: 493.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例８３
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体２６Ｆ(１５mg、０.０３３mmol)およびＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３３１mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、４－(トリフルオロメチル)ベンゼン－１－スルホニルクロライド(１２.１５mg、０.０５０mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、１０分かけて５５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８３化合物(６.２mg、９.９３μmol、３０.０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.97-7.84 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.21-6.91 (m, 2H), 6.69-6.46 (m, 1H), 6.02-5.83 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 625.1(M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例８４
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－２,４－ジフルオロベンゼンスルホンアミド
中間体２６Ｆ(１５mg、０.０３３mmol)およびＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３３１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、２,４－ジフルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(１０.５６mg、０.０５０mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ：１０分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８４化合物(７.８mg、０.０１３mmol、３９.７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84-7.52 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (t, J=5.4 Hz, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.45分, MS (ESI) m/z: 593.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－２,４－ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例８５
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－３,４－ジフルオロベンゼンスルホンアミド
中間体２６Ｆ(１５mg、０.０３３mmol)およびＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３３１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、３,４－ジフルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(１０.５６mg、０.０５０mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ：１０分かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８５化合物(２.３mg、３.８８μmol、１１.７２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.75-8.71 (m, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 7.85-7.51 (m, 4 H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.51min, MS (ESI) m/z: 593.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－３,４－ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例８６
４－クロロ－Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体２６Ｆ(１５mg、０.０３３mmol)およびＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３３１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、４－クロロベンゼン－１－スルホニルクロライド(１０.４９mg、０.０５０mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去し、生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、１０分かけて６０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８６化合物(４.９mg、８.２９μmol、２５.０３％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.82-8.64 (m, 1H), 8.08-7.61 (m, 7H), 7.48-7.37 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 591.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
４－クロロ－Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例８７
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－メチルベンゼンスルホンアミド
中間体８７Ａ：Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－メチルベンゼンスルホンアミド
中間体２６Ｆ(１５mg、０.０３３mmol)およびＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３３１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロライド(９.４７mg、０.０５０mmol)の０.２mlのＤＣＭ溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、１０分かけて５５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、中間体８７Ａ(５.５mg、９.６４μmol、２９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.04-7.74 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 571.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－メチルベンゼンスルホンアミド
実施例８７：
中間体８７Ａ(３.３２mg、５.８２μmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液(０.０３５mL,０.５Ｍ、０.０１７mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、１０分かけて５５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８７化合物(２.７mg、５.０５μmol、８７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 3H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.22 (br. s., 2H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 535.3 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体８７Ａ(３.３２mg、５.８２μmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液(０.０３５mL,０.５Ｍ、０.０１７mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、１０分かけて５５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８７化合物(２.７mg、５.０５μmol、８７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 3H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.22 (br. s., 2H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 535.3 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例８９
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体８９Ａ：２－クロロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
塩化銅(II)(１.６６１ｇ、１２.３５mmol)のアセトニトリル(８mL)溶液に、４０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(１.７６９mL、１３.３８mmol)、続いて中間体Ｉ－３Ａ(２.２ｇ、１１.３３mmol)を固体として加えた。混合物を４０℃で２.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。溶媒蒸発後、中間体８９Ａ(２.４ｇ、１１.２３mmol、９９％収率)を、褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93-6.77 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.08分, MS (ESI) m/z: 213.9 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体８９Ｂ：２－クロロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
塩化アルミニウム(４.４９ｇ、３３.７mmol)を、中間体８９Ａ(２.４ｇ、１１.２３mmol)のトルエン(５０mL)溶液に加えた。混合物を１１０℃で１.５時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷１.０Ｎ ＨＣｌ(５０mL)で反応停止させ、室温で３０分撹拌した。沈殿を濾過により集め、水(３×)、飽和重炭酸ナトリウム(３×)、水(３×)で洗浄し、減圧下、１.０時間空気乾燥させた。それをさらに高減圧下に一夜乾燥させて、中間体８９Ｂを褐色固体として得た(２.２ｇ、１１.０２mmol、９８％収率)。
中間体８９Ｃ：(６－(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)－２－クロロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
撹拌中の中間体８９Ｂ(２.２ｇ、１１.０２mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(２.３２５ｇ、１５.４３mmol)およびイミダゾール(１.３１３ｇ、１９.２８mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは澄明な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２０ｇ ＩＳＣＯカラムに載せ、それをヘキサンで３分、次いで０％～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の３０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体８９Ｃ(１.５７ｇ、５.００mmol、４５.４％収率)を透明橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.09-6.94 (m, 1H), 6.81 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.74分, MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+
中間体８９Ｄ：６－(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－２(２８mg、０.１２１mmol)、中間体８９Ｃ(３７.９mg、０.１２１mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(４.９３mg、６.０３μmol)に、トルエン(０.７５mL)、ＥｔＯＨ(０.２５mL)および炭酸ナトリウム(０.１２１mL、２Ｍ、０.２４１mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１３５℃で４０分加熱した。ＬＣＭＳは澄明な反応を示した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物を、セライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇ ＩＳＣＯカラムに載せ、それをヘキサンで３分、次いで０％～７５％ジクロロメタンのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体８９Ｄ(４８mg、０.１０３mmol、８５％収率)。LC-MS: 方法C, 勾配時間1分, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 466.2 (M+H)+
中間体８９Ｅ：２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体８９Ｄ(４８mg、０.１０３mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、室温で、酢酸(０.０１３mL、０.２２７mmol)、続いて１.０Ｎ ＴＢＡＦのＴＨＦ(０.１２４mL、０.１２４mmol)を滴下したを加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を１５分で０％～８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体８９Ｅ(３６mg、０.１０２mmol、９９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.93-8.77 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.21分, MS (ESI) (m/z) 352 [M+H]+
中間体８９Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
ＤＩＡＤ(０.０５５mL、０.２８２mmol)の１mlのトルエン溶液に、中間体８９Ｅ(３３mg、０.０９４mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(１８.１６mg、０.１１３mmol)およびトリフェニルホスフィン(４９.３mg、０.１８８mmol)のトルエン(１mL)中の混合物を１１０℃で滴下した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を濃縮し、０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体８９Ｆ(４５mg、０.０９１mmol、９７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.49分, MS (ESI) (m/z) 495.1 [M+H]+
中間体８９Ｇ：２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタナミン
中間体８９Ｆ(４０mg、０.０８１mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(１mL、１２.９８mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去した。粗製生成物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体８９Ｇ(３０mg、０.０７６mmol、９４％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.35 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.91分, MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+
実施例８９：
中間体８９Ｇ(１５mg、０.０３８mmol)および４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(８.８８mg、０.０４６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６６mL、０.３８０mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５０～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８９化合物(０.９mg、１.６２９μmol、４.２８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.81 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.35 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 553.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体８９Ｇ(１５mg、０.０３８mmol)および４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(８.８８mg、０.０４６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６６mL、０.３８０mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５０～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例８９化合物(０.９mg、１.６２９μmol、４.２８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.81 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.35 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 553.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例９０
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体９０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(４－ニトロ－３－(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチルカルバメート
ＤＩＡＤ(０.７９８mL、４.１０mmol)を、４－ニトロ－３－(トリフルオロメチル)フェノール(０.３４ｇ、１.６４２mmol)のＴＨＦ(１.０mL)の混合物に加えた。次に、ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(０.５２９ｇ、３.２８mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.８６１ｇ、３.２８mmol)のＴＨＦ(１０mL)を、シリンジポンプを使用して３時間で上記混合物に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を濃縮し、０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体９０Ａ(１.１ｇ、１.５７０mmol、９６％収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.58 (q, J=5.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.07分, MS (ESI) m/z: 251 [M+1-Boc]+
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体９０Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(４－アミノ－３－(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチルカルバメート
中間体９０Ａ(５７４mg、１.６４mmol)の酢酸エチル(１０mL)溶液に、アルゴン下、１０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg、１.６４０mmol)を加えた。混合物を水素雰囲気(バルーン)下、室温で３.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは、反応の完了を示した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去した。濾液を濃縮した。粗製生成物を２０分で０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体９０Ｂ(６７０mg、１.５６９mmol、９６％収率)を暗色油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.98 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.36 (br. s., 1H), 3.96 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.50 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.83分, MS (ESI) m/z: 221 (M+H-Boc)+
中間体９０Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－アミノ－４－(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体９０Ｂ(１８０mg、０.５６２mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(１２８mg、１.６８６mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(２１９mg、０.５６２mmol)のアセトニトリル(２mL)を滴下した(５分)。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体９０Ｃ(１００mg、０.２６５mmol、４７.２％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). 19F NMR (471MHz, メタノール-d4) δ -63.25 (s, 3F). LC-MS: 方法C, RT = 1.85分, MS (ESI) m/z: 378 (M+H)+
中間体９０Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－ブロモ－４－(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(０.０６１mL、０.４６４mmol)を、臭化銅(II)(１０１mg、０.４５０mmol)の乾燥アセトニトリル(２mL)に、アルゴン下加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。中間体９０Ｃ(１００mg、０.２６５mmol)の乾燥アセトニトリル(２mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。アセトニトリルを減圧下除去した、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ(２×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体９０Ｄ(９２mg、０.２０８mmol、７９％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.20分, MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+
中間体９０Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体Ｉ－１(１５.２４mg、０.０４５mmol)、中間体９０Ｄ(２０mg、０.０４５mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１.８５１mg、２.２６６μmol)に、トルエン(０.７５mL)、ＥｔＯＨ(０.２５mL)および炭酸ナトリウム(０.０４５mL、２Ｍ、０.０９１mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１３５℃で４０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物を、セライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇ ＩＳＣＯカラムに載せ、それをヘキサンで３分、次いで０％～７５％ジクロロメタンのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体９０Ｅ(２５.９mg、０.０４５mmol、１００％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法C, 勾配時間1分, RT = 1.67分, MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+
中間体９０Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体９０Ｅ(２５.７mg、０.０４５mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(０.０９０mL、０.５Ｍ、０.０４５mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体９０Ｆ(１０mg、０.０１９mmol、４１.６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.14 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.52 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LC-MS: 方法C, R = 2.66分, MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+
中間体９０Ｇ：２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタナミン
中間体９０Ｆ(７mg、０.０１３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(０.０２０mL、０.２６２mmol)を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、中間体９０Ｇを、精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 2.15分, MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+
実施例９０：
中間体９０Ｇ(５.６５mg、０.０１３mmol)および４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(３.０４mg、０.０１６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０２３mL、０.１３０mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９０化合物(４.４mg、７.４３μmol、５７.１％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.59-6.54 (m, 2H), 6.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.30 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.45 (br. s., 2H), 1.82 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 593.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
中間体９０Ｇ(５.６５mg、０.０１３mmol)および４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(３.０４mg、０.０１６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０２３mL、０.１３０mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、１０分かけて５５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９０化合物(４.４mg、７.４３μmol、５７.１％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.59-6.54 (m, 2H), 6.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.30 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.45 (br. s., 2H), 1.82 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 593.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例９１
Ｎ－(２－(２－(２－シクロプロピル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体９１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェニル)(２－シクロプロピル－２－オキソエチル)カルバメート
中間体Ｉ－１Ｂ(４００mg、１.２０８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３(１１８１mg、３.６２mmol)を加えた。褐色溶液を室温で５分撹拌し、続いて２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノン(４３８mg、２.４１６mmol)のアセトニトリル(０.４mL)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは澄明な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体９１Ａ(４９０mg、１.１８６mmol、９８％収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2. 03分, MS (ESI) m/z: 356および358 [M+1-tBu]+
Ｎ－(２－(２－(２－シクロプロピル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体９１Ｂ：５－ブロモ－２－シクロプロピル－７－メチルキノキサリン
中間体９１Ａ(４９０mg、１.１８６mmol)のＤＣＭ(４mL)に、４.０Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(３.５６mL、１４.２３mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。溶媒を除去して、脱保護中間体を黄色油状物として得た。脱保護中間体をＴＨＦ(４mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(８８３mg、３.９１mmol)、続いて濃ＨＣｌ(０.１４６mL、１.７７９mmol)を加えた。混合物を４５℃で予熱した油浴に入れ、１.０時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは澄明な反応を示した。反応混合物ＥｔＯＡｃ／水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合物を室温で１５分撹拌し、ＥｔＯＡｃ(５×)で抽出した。沈殿(水酸化スズ)を分液漏斗で除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体９１Ｂ(３１０mg、１.１７８mmol、９９％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.07分, MS (ESI) m/z: 263および265. (M+H)+
中間体９１Ｃ：２－シクロプロピル－７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体９１Ｂ(３０mg、０.１１４mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(５０.７mg、０.２００mmol)、酢酸カリウム(２２.３８mg、０.２２８mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２.７９mg、３.４２μmol)のジオキサン(２mL)中の混合物を、アルゴンで１０分脱気した。反応バイアルを、マイクロ波リアクターで１２０℃で３０分加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換および澄明な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体９１Ｃの粗製生成物を得て、精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 2.03分, MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+ (ボロン酸)
実施例９１：
中間体９１Ｃ(３４.８mg、０.１１２mmol)、中間体Ｉ－５(２０mg、０.０４５mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１.８３４mg、２.２４６μmol)に、トルエン(３mL)、ＥｔＯＨ(１mL)および炭酸ナトリウム(０.０４５mL、２Ｍ、０.０９０mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で４０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９１化合物(６.８mg、０.０１２mmol、２７.６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.95-7.81 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.05 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.22 (br. s., 2H), 2.72 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.29-1.13 (m, 5H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
中間体９１Ｃ(３４.８mg、０.１１２mmol)、中間体Ｉ－５(２０mg、０.０４５mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１.８３４mg、２.２４６μmol)に、トルエン(３mL)、ＥｔＯＨ(１mL)および炭酸ナトリウム(０.０４５mL、２Ｍ、０.０９０mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で４０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９１化合物(６.８mg、０.０１２mmol、２７.６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.95-7.81 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.05 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.22 (br. s., 2H), 2.72 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.29-1.13 (m, 5H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例９２
ベンジル２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体９２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(３－メチル－４－ニトロフェノキシ)エチルカルバメート
ＤＩＡＤ(７.７７mL、４０.０mmol)の２mlのトルエン溶液を、３－メチル－４－ニトロフェノール(３.４ｇ、２２.２０mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(４.２９ｇ、２６.６mmol)およびトリフェニルホスフィン(６.９９ｇ、２６.６mmol)のトルエン(５０mL)中の混合物に、１１０℃でシリンジポンプを使用して２時間で加えた。反応混合物を１１０℃でさらに３０分、ついで室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、４０分で０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体９２Ａ(３.３ｇ、１１.１４mmol、５０.２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 4.97 (br. s., 1H), 4.09 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.56 (q, J=5.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.03分, MS (ESI) m/z: 197 (M+H-Boc)+
ベンジル２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体９２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(４－アミノ－３－メチルフェノキシ)エチルカルバメート
中間体９２Ａ(３.５ｇ、１１.８１mmol)の酢酸エチル(１０mL)溶液に、アルゴン下、１０％Ｐｄ／Ｃ(２００mg、２３.６２mmol)を加えた。混合物を水素(バルーン)雰囲気下、室温で一夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、４５分で０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体９２Ｂ(２.５ｇ、９.３９mmol、７９％収率)を桃色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.67 (s, 1H), 6.62 (d, J=1.7 Hz, 2H), 5.00 (br. s., 1H), 3.95 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.49 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.37 (br. s., 2H), 2.16 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 167 [M+1-Boc]+
中間体９２Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－アミノ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体９２Ｂ(２.５ｇ、９.３９mmol)のアセトニトリル(２０mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(１.０７２ｇ、１４.０８mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(３.６６ｇ、９.３９mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液を滴下した(５分)。混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、生成物はメタノールから析出し、濾過により集め、アセトニトリルで洗浄して、中間体９２Ｃ(２.８ｇ、８.６６mmol、９２％収率)をわずかに黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.02 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J=4.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.57分, MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+
中間体９２Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－クロロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
撹拌中の中間体９２Ｃ(２.８ｇ、８.６６mmol)および塩化銅(II)(１.０２９ｇ、１０.３９mmol)のアセトニトリル(３０mL)溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(１.４８７mL、１１.２６mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ(２×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製暗色油状物を、４０分で０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体９２Ｄ(１.７５ｇ、５.１０mmol、５９.０％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.05 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.21分, MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+
中間体９２Ｅ：２－(２－クロロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタナミン
中間体９２Ｄ(１００mg、０.２９２mmol)のＤＣＭ(１.５mL)溶液に、ＴＦＡ(１.１２４mL、１４.５８mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体９２Ｅ(７０mg、０.２８８mmol、９９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06-6.84 (m, 1H), 4.19 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.28 (br. s., 2H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+
中間体９２Ｆ：ベンジル２－(２－クロロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
撹拌中の中間体９２Ｅ(７０mg、０.２８８mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、室温で、重炭酸ナトリウム(１.１５４mL、２Ｍ、２.３０７mmol)を加えた。ＣＢｚ－Ｃｌ(０.０４９mL、０.３４６mmol)を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、１５分で０～６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望の生成物を集め、濃縮して、中間体９２Ｆ(１００mg、０.２６５mmol、９２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.38-7.35 (m, 5H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.25 (br. s., 1H), 5.12 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.07 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.64 (q, J=5.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.22分, MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+
実施例９２：
中間体Ｉ－２(３０mg、０.１２９mmol)、中間体９２Ｆ(５８.５mg、０.１５５mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.２８mg、６.４６μmol)に、トルエン(３mL)、ＥｔＯＨ(１mL)および炭酸ナトリウム(０.１２９mL、２Ｍ、０.２５９mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で４０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。生成物をさらに分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９２化合物(４２mg、０.０７９mmol、６１.５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.36 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 5.05 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 529.2 (M+H)+
中間体Ｉ－２(３０mg、０.１２９mmol)、中間体９２Ｆ(５８.５mg、０.１５５mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.２８mg、６.４６μmol)に、トルエン(３mL)、ＥｔＯＨ(１mL)および炭酸ナトリウム(０.１２９mL、２Ｍ、０.２５９mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で４０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。生成物をさらに分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９２化合物(４２mg、０.０７９mmol、６１.５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.36 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 5.05 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 529.2 (M+H)+
実施例９３
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体９３Ａ：２－クロロ－４－メトキシ－１－ニトロベンゼン
２－クロロ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼン(２２０mg、１.２５３mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(７.５２mL、０.５Ｍ、３.７６mmol)を加えた。混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２ｇシリカゲルカートリッジを使用して、１２分にわたる０％～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体９３Ａ(２３０mg、１.２２６mmol、９８％収率)を黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.80分, MS (ESI) m/z: 188 (M+H)+
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体９３Ｂ：２－クロロ－４－メトキシアニリン
中間体９３Ａ(２３０mg、１.２２６mmol)のＭｅＯＨ(６.０mL)溶液に、塩化アンモニウム(１３１２mg、２４.５２mmol)および亜鉛末(８０２mg、１２.２６mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、室温で１０分撹拌した。混合物を濾過して不溶物を除去した。濾液を集め、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、１５分で０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体９３Ｂ(１９３mg、１.２２５mmol、１００％収率)を油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.86 (t, J=2.5 Hz, 1H), 6.76-6.64 (m, 2H), 3.74 (d, J=3.1 Hz, 3 H). LC-MS: 方法C, RT = 0.8分, MS (ESI) m/z: 158 (M+H)+
中間体９３Ｃ：４－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体９３Ｂ(１９０mg、１.２０６mmol)のアセトニトリル(５.０mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(１６１mg、２.１１０mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(６３５mg、１.６２８mmol)のアセトニトリル(２.０mL)を滴下した(５分)。混合物を室温で一夜撹拌した。アセトニトリルを減圧下除去した。混合物をＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体９３Ｃ(２５０mg、１.１６５mmol、９７％収率)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.38分, MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+
中間体９３Ｄ：２－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
臭化銅(II)(０.２１ｇ、１.５１mmol)のアセトニトリル(８mL)溶液に、４０℃で、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(０.２００mL、１.５１４mmol)、続いて中間体９３Ｃ(２５０mg、１.１６５mmol)を固体として加えた。混合物を４０℃で２.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。溶媒蒸発後、中間体９３Ｄ(２１５mg、０.７７２mmol、６６.３％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.08分, MS (ESI) m/z: 279.9 (M+H)+
実施例９３：
中間体Ｉ－２(１１mg、０.０４７mmol)、中間体９３Ｄ(１５.８５mg、０.０５７mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１.９３６mg、２.３７０μmol)に、トルエン(３mL)、ＥｔＯＨ(１mL)および炭酸ナトリウム(０.０４７mL、２Ｍ、０.０９５mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で４０分加熱した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９３化合物(３.３mg、８.４７μmol、１７.８６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 386.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
中間体Ｉ－２(１１mg、０.０４７mmol)、中間体９３Ｄ(１５.８５mg、０.０５７mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１.９３６mg、２.３７０μmol)に、トルエン(３mL)、ＥｔＯＨ(１mL)および炭酸ナトリウム(０.０４７mL、２Ｍ、０.０９５mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で４０分加熱した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９３化合物(３.３mg、８.４７μmol、１７.８６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 386.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例９４
５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン
中間体Ｉ－２Ｅ(５mg、０.０１９mmol)、(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)ボロン酸(４.３１mg、０.０２２mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(０.７６４mg、０.９３６μmol)に、トルエン(０.７５mL)、ＥｔＯＨ(０.２５mL)および炭酸ナトリウム(０.０１９mL、２Ｍ、０.０３７mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で４０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ；５０～９０％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９４化合物(５.１mg、０.０１４mmol、７５.０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.31 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.36分, MS (ESI) m/z: 335.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 92 %
５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン
実施例９５
Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体９５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体Ｉ－２(４０mg、０.１７２mmol)、中間体９２Ｄ(５９.１mg、０.１７２mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(７.０４mg、８.６２μmol)に、トルエン(０.７５mL)、ＥｔＯＨ(０.２５mL)および炭酸ナトリウム(０.１７２mL、２Ｍ、０.３４５mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で４０分加熱した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体９５Ａ(８０mg、０.１６２mmol、９４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.23 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.93 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.83 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.70 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 495 (M+H)+
Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体９５Ｂ：２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタナミン
中間体９５Ａ(１８mg、０.０３６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、２,６－ルチジン(１６.９５μl、０.１４６mmol)、続いてＴＭＳ－ＯＴｆ(１３.１５μl、０.０７３mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。さらにＴＭＳ－ＯＴｆ(１３.１５μl、０.０７３mmol)を混合物に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体９５Ｂ(１４.２mg、０.０３６mmol、９８％収率)を得た。生成物を、さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 4.82-4.81 (m, 2H), 4.15 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.15 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+
実施例９５：
中間体９５Ｂ(１４.２０mg、０.０３６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６３mL、０.３６０mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(５.５７μl、０.０４３mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０.２mlのＭｅＯＨで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを１２分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９５化合物(３.３mg、６.０５μmol、１６.８０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 3H), 7.55 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.04 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.35 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.43分, MS (ESI) m/z: 535.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
中間体９５Ｂ(１４.２０mg、０.０３６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６３mL、０.３６０mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(５.５７μl、０.０４３mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０.２mlのＭｅＯＨで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを１２分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９５化合物(３.３mg、６.０５μmol、１６.８０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 3H), 7.55 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.04 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.35 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.43分, MS (ESI) m/z: 535.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
実施例９６
２－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体９５Ｂ(８mg、０.０２０mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０３５mL、０.２０３mmol)および２－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(４.７４mg、０.０２４mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９６化合物(４.２mg、７.６０μmol、３７.５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.84 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 6.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 553.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
２－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例９７
３－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体９５Ｂ(８mg、０.０２０mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０３５mL、０.２０３mmol)および３－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(４.７４mg、０.０２４mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９７化合物(４.１mg、７.３４μmol、３６.２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.26 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 553.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
３－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例９８
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)メタンスルホンアミド
中間体９８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(３－クロロ－４－ニトロフェノキシ)エチルカルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(３.６７ｇ、２２.７９mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、１Ｎ ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ溶液(２５.０６mL、２５.０６mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。２－クロロ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼン(２ｇ、１１.３９mmol)を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２０ｇシリカゲルカートリッジを使用する、１５分にわたる０％～４５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体９８Ａ(３.６ｇ、１１.３７mmol、１００％収率)を黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.10-7.87 (m, 1H), 7.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.57 (q, J=5.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.04分, MS (ESI) m/z: 217 [M+1-Boc]+
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)メタンスルホンアミド
中間体９８Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(４－アミノ－３－クロロフェノキシ)エチルカルバメート
中間体９８Ａ(３.６ｇ、１１.３７mmol)のＭｅＯＨ(６.０mL)溶液に、塩化アンモニウム(７.３０ｇ、１３６mmol)および亜鉛末(４.４６ｇ、６８.２mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。ＭｅＯＨを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、室温で１０分撹拌した。混合物をを濾過して不溶物を除去した。濾液を集め、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、４０分で０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体９８Ｂ(２.９ｇ、１０.１１mmol、８９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.80-6.65 (m, 2H), 3.94 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.49 (q, J=4.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 1.52分, MS (ESI) m/z: 187 [M+1-B0c]+
中間体９８Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－アミノ－４－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体９８Ｂ(２.９ｇ、１０.１１mmol)のアセトニトリル(３０mL)に、チオシアン酸アンモニウム(１.３４７ｇ、１７.７０mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(５.３２ｇ、１３.６５mmol)のアセトニトリル(２.０mL)溶液を滴下した(５分)。混合物を室温で一夜撹拌した。アセトニトリルを除去した。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体９８Ｃ(２.８ｇ、８.１４mmol、８１％収率)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 1.71分, MS (ESI) m/z: 344 (M+H)+
中間体９８Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－ブロモ－４－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
臭化銅(II)(１.４０２ｇ、９.７７mmol)のアセトニトリル(３０mL)溶液に、４０℃で、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(１.３９９mL、１０.５９mmol)、続いて中間体９８Ｃ(２.８ｇ、８.１４mmol)を固体として加えた。混合物を４０℃で２.０時間、次いで室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。溶媒蒸発後、粗製生成物を、２０分で０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体９８Ｄ(２４０mg、０.５８９mmol、７.２３％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.56 (q, J=5.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.21分, MS (ESI) m/z: 406.9および408.9 (M+H)+
中間体９８Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体Ｉ－２(４０mg、０.１７２mmol)、中間体９８Ｄ(７０.３mg、０.１７２mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(７.０４mg、８.６２μmol)に、トルエン(１.５mL)、ＥｔＯＨ(０.５mL)および炭酸ナトリウム(０.１７２mL、２Ｍ、０.３４５mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で４０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体９８Ｅ(８５mg、０.１６５mmol、９６％収率ｓ)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 4.81 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+
中間体９８Ｆ：２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタナミン
中間体９８Ｅ(８５mg、０.１６５mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、２,６－ルチジン(０.０５８mL、０.４９５mmol)、続いてＴＭＳ－ＯＴｆ(０.１３５mL、０.７５mmol)を、０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残留物を１mlのＭｅＯＨに加え、室温で１５分撹拌し、濃縮して、中間体９８Ｆ(６５mg、０.１５７mmol、９５％収率)を黄色固体として得た。粗製生成物を、精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.90-8.82 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.10 (br. s., 2H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.91分, MS (ESI) m/z: 415 (M+H)+
実施例９８：
中間体９８Ｆ(１２.４５mg、０.０３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５２mL、０.３００mmol)およびメタンスルホニルクロライド(４.１２mg、０.０３６mmol)を加えた。混合物を室温で１５分撹拌した。水で反応停止させ、溶媒を除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５５～９５％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９８化合物(６.２mg、０.０１３mmol、４１.９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33 (s,1H), 4.81 (s, 2H), 4.18 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.40 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).. LC-MS: 方法C, RT = 2.10分, MS (ESI) m/z: 493.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
中間体９８Ｆ(１２.４５mg、０.０３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５２mL、０.３００mmol)およびメタンスルホニルクロライド(４.１２mg、０.０３６mmol)を加えた。混合物を室温で１５分撹拌した。水で反応停止させ、溶媒を除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５５～９５％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９８化合物(６.２mg、０.０１３mmol、４１.９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33 (s,1H), 4.81 (s, 2H), 4.18 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.40 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).. LC-MS: 方法C, RT = 2.10分, MS (ESI) m/z: 493.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例９９
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体９８Ｆ(１２.４５mg、０.０３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５２mL、０.３００mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(６.３６mg、０.０３６mmol)を加えた。混合物を室温で１５分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、溶媒を除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５５～１００％Ｂを１１分、次いで１００％Ｂで４分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例９９化合物(７.０mg、０.０１２mmol、４１.６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.69-7.54 (m, 3H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.08 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.22 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 555.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１００
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－２－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体９８Ｆ(１２.４５mg、０.０３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５２mL、０.３００mmol)および２－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(７.０１mg、０.０３６mmol)を加えた。混合物を室温で１５分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、溶媒を除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５５～１００％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１００化合物(７.６mg、０.０１３mmol、４４.２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 573.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－２－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１０１
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体９８Ｆ(１４.５２mg、０.０３５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６１mL、０.３５０mmol)および４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(８.１７mg、０.０４２mmol)を加えた。混合物を室温で１５分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、溶媒を除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５５～１００％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０１化合物(１１.３mg、０.０２０mmol、５６.３％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96-7.84 (m, 2H), 7.66 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.23 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 573.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１０２
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体９８Ｆ(１２.４５mg、０.０３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５２mL、０.３００mmol)および３－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(７.０１mg、０.０３６mmol)を加えた。混合物を室温で１５分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、溶媒を除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５５～１００％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０２化合物(７.５mg、０.０１３mmol、４２.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.75-7.59 (m, 4H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.27 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 573.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１０３
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボニトリル
中間体１０３Ａ：２－ブロモ－４－メトキシ－１－ニトロベンゼン
２－ブロモ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼン(２ｇ、９.０９mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(１.４８ｇ、２７mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２０ｇシリカゲルカートリッジを使用する、４０分にわたる０％～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１０３Ａ(１.７ｇ、７.３３mmol、８１％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.82分, MS (ESI) m/z: 231.9および233.9 (M+H)+
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボニトリル
中間体１０３Ｂ：２－ブロモ－４－メトキシアニリン
中間体１０３Ａ(１.７ｇ、７.３３mmol)のＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、塩化アンモニウム(７.８４ｇ、１４７mmol)および亜鉛末(４.７９ｇ、７３.３mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。ＭｅＯＨを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、室温で１０分撹拌した。混合物をを濾過して不溶物を除去した。濾液を集め、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、４０分で０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１０３Ｂ(１.３ｇ、６.４３mmol、８８％収率)を油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 2H), 3.79 (br. s., 2H), 3.74 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 202および204 (M+H)+
中間体１０３Ｃ：４－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体１０３Ｂ(１.３ｇ、６.４３mmol)のアセトニトリル(１５mL)中の混合物に、チオシアン酸アンモニウム(０.８５７ｇ、１１.２６mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(３.３９ｇ、８.６９mmol)のアセトニトリル(１０mL)を滴下した(５分)。混合物を室温で一夜撹拌した。アセトニトリルを除去した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体１０３Ｃ(１.５ｇ、５.７９mmol、９０％収率)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 1.41分, MS(ESI) m/z: 259および261(M+H)+
中間体１０３Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(４－ブロモ－６－メトキシ－１,３－ベンゾチアゾール－２－イル)－Ｎ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]カルバメート
中間体１０３Ｃ(１.２ｇ、４.６３mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＤＭＡＰ(５６６mg、４.６３mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(３０３２mg、１３.８９mmol)を加えた。混合物をアルゴン下、週末の間撹拌した。混合物を水(３００mL)に分配し、酢酸エチル(２×２００mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１０３Ｄ(４００mg、０.８７１mmol、１８.８０％収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.40分, MS(ESI) m/z: 302.9および304.9(M+H-Boc)+
中間体１０３Ｅ：２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボニトリル
中間体１０３Ｄ(１００mg、０.２１８mmol)、シアン化亜鉛(２５.６mg、０.２１８mmol)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(５.７９mg、０.０１７mmol)、ラセミ－２－(ジ－ｔ－ブチルホスフィノ)－１,１’－ビナフチル(１３.８８mg、０.０３５mmol)および亜鉛末(４.２７mg、０.０６５mmol)のＤＭＡ(１.５mL)中の混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１００℃で２０分加熱した。それをＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、ジ－ｂｏｃ保護中間体(５０mg、０.１２３mmol、５６.６％収率)を無色油状物として得た。中間体を１mlのＤＣＭに再溶解し、ＴＦＡ(０.８３９mL、１０.８８mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１０３Ｅ(２４mg、０.１１７mmol、５３.７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.42分, MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+
中間体１０３Ｆ：２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボニトリル
撹拌中の臭化銅(II)(２０.１３mg、０.１４０mmol)および中間体１０３Ｅ(２４mg、０.１１７mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(０.０２０mL、０.１５２mmol)を加えた。混合物を２０℃で４.０時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。アセトニトリルを減圧下除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ(２×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を、２０分で０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。中間体１０３Ｆ(１５mg、０.０５６mmol、４７.７％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.79分, MS (ESI) m/z: 268.9および270.9 (M+H)+
実施例１０３：
中間体Ｉ－２(９.５mg、０.０４１mmol)、中間体１０３Ｆ(１１.０２mg、０.０４１mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１.６７２mg、２.０４７μmol)に、トルエン(０.７５mL)、ＥｔＯＨ(０.２５mL)および炭酸ナトリウム(０.０４１mL、２Ｍ、０.０８２mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で４０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０３化合物(１.７mg、４.３４μmol、１０.５９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 4.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.31分, MS (ESI) m/z: 377.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 96%
中間体Ｉ－２(９.５mg、０.０４１mmol)、中間体１０３Ｆ(１１.０２mg、０.０４１mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１.６７２mg、２.０４７μmol)に、トルエン(０.７５mL)、ＥｔＯＨ(０.２５mL)および炭酸ナトリウム(０.０４１mL、２Ｍ、０.０８２mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で４０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０３化合物(１.７mg、４.３４μmol、１０.５９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 4.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.31分, MS (ESI) m/z: 377.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 96%
実施例１０４
Ｎ－(２－(４－シクロプロピル－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体１０４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルカルバメート
中間体１０３Ｄ(３００mg、０.６５３mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１０１mL、１.３０６mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１０４Ａ(２３５mg、０.６５４mmol、１００％収率)を灰白色固体として得て、それを、さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.24-7.20 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.56 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 359および360.9 (M+H)+
Ｎ－(２－(４－シクロプロピル－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体１０４Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－シクロプロピル－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルカルバメート
中間体１０４Ａ(３０mg、０.０８４mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(６.８２mg、８.３５μmol)のＴＨＦ溶液(１mL)を２分脱気した。この溶液に、シクロプロピル亜鉛(II)ブロマイド(０.８３５mL、ＴＨＦ中０.５Ｍ、０.４１８mmol)を加えた。反応チューブを密封し、６５℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物を、１５分で０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。中間体１０４Ｂ(２６mg、０.０８１mmol、９７％収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.33分, MS(ESI) m/z: 321(M+H)+
中間体１０４Ｃ：４－シクロプロピル－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体１０４Ｂ(１２５mg、０.３９０mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(３.０１mL、３９.０mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１０４Ｃ(８０mg、０.３６３mmol、９３％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 2H), 3.80 (s, 3H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.14-0.99 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+
中間体１０４Ｄ：２－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
撹拌中の臭化銅(II)(１８８mg、１.３０７mmol)および中間体１０４Ｃ(２４０mg、１.０８９mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(０.１８７mL、１.４１６mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。アセトニトリルを除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ(２×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製油状物を、２０分で０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１０４Ｄ(１８０mg、０.６３３mmol、５８.１％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.20-1.06 (m, 2H), 0.93-0.81 (m, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.26分, MS (ESI) m/z: 283.9および285.9. (M+H)+
中間体１０４Ｅ：２－ブロモ－４－シクロプロピルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体１０４Ｄ(１５０mg、０.５２８mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、三臭化ホウ素(１.０５６mL、ＤＣＭ中１.０Ｍ、１.０５６mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷および飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、２０分で０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体１０４Ｅ(１００mg、０.３７mmol、７０.２％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 2.60 (tt, J=8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.14-1.03 (m, 2H), 0.90-0.78 (m, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.01分, MS (ESI) m/z: 269.9および271.9 (M+H)+
中間体１０４Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－ブロモ－４－シクロプロピルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
ＤＩＡＤ(０.１０８mL、０.５５５mmol)のトルエン(１ml)溶液を、中間体１０４Ｅ(５０mg、０.１８５mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(３５.８mg、０.２２２mmol)およびトリフェニルホスフィン(９７mg、０.３７０mmol)のトルエン(１mL)中の混合物に１１０℃で滴下した。混合物を１１０℃で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を濃縮し、０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１０４Ｆ(７０mg、０.１６９mmol、９２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.55 (q, J=5.2 Hz, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 9H), 1.16-1.08 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.35分, MS (ESI) m/z: 412.9および414.9 (M+H)+
中間体１０４Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(４－シクロプロピル－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体Ｉ－２(３５mg、０.１５１mmol)、中間体１０４Ｆ(６２.３mg、０.１５１mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(６.１６mg、２Ｍ、７.５４μmol)に、トルエン(０.７５mL)、ＥｔＯＨ(０.２５mL)および炭酸ナトリウム(０.１５１mL、０.３０２mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で４０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷し」、これをヘキサンで３分、次いで０％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１０４Ｇ(７０mg、０.１０８mmol、７１.３％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 7.02 (br. s., 1H), 6.58 (br. s., 1H), 4.81 (s, 2H), 4.04 (br. s., 2H), 3.47 (s, 3H), 3.33 (m., 2H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.17 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.00 (br. s., 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+
中間体１０４Ｈ：２－(４－シクロプロピル－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタナミン
中間体１０４Ｇ(６５mg、０.１２５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、２,６－ルチジン(４３.６μl、０.３７５mmol)、続いてＴＭＳ－ＯＴｆ(９０μl、０.４９９mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１０４Ｈ(５２.５mg、０.１２５mmol、１００％収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.01分, MS(ESI) m/z: 421(M+H)+
実施例１０４：
中間体１０４Ｈ(１４mg、０.０３３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３３３mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(５.１５μl、０.０４０mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。０.２mlのＭｅＯＨで反応停止させた。溶媒を除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０４化合物(４.８mg、８.５６μmol、２５.７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.04 (br. s., 2H), 3.47 (s, 3H), 3.19 (br. s., 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.68 (s, 3H), 1.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 0.97 (d, J=3.3 Hz, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 561.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
中間体１０４Ｈ(１４mg、０.０３３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３３３mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(５.１５μl、０.０４０mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。０.２mlのＭｅＯＨで反応停止させた。溶媒を除去した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０４化合物(４.８mg、８.５６μmol、２５.７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.04 (br. s., 2H), 3.47 (s, 3H), 3.19 (br. s., 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.68 (s, 3H), 1.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 0.97 (d, J=3.3 Hz, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 561.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例１０５
Ｎ－(２－(４－シクロプロピル－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体１０４Ｈ(１６mg、０.０３８mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６６mL、０.３８０mmol)および４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(８.８９mg、０.０４６mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。０.２mlのＭｅＯＨで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０５化合物(８.４mg、０.０１５mmol、３８.２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.02 (br. s., 2H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.04 (br. s., 2H), 3.47 (s, 3H), 3.21 (br. s., 2H), 2.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.70-2.66 (m, 3H), 1.17 (d, J=7.4 Hz, 2H), 0.97 (d, J=2.5 Hz, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 579.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
Ｎ－(２－(４－シクロプロピル－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１０６
Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体１０６Ａ：２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
塩化アルミニウム(７.０１ｇ、５２.６mmol)を、２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(３.５ｇ、１７.５３mmol)のトルエン(８０mL)溶液に加えた。混合物を１１０℃で１.５時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷１.０Ｎ ＨＣｌ(５０mL)で反応停止させ、室温で３０分撹拌した。沈殿を濾過により集め、水(３×)、飽和重炭酸ナトリウム(３×)、水(３×)で洗浄し、１.０時間、減圧下で空気乾燥させた。それをさらに高真空下で一夜乾燥させて、中間体１０６Ａ(２.９ｇ、１５.６２mmol、８９％収率)を薄緑色固体として得た。粗製生成物を、精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.65分, MS (ESI) m/z: 185.8 (M+H)+
Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体１０６Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
ＤＩＡＤ(０.９４３mL、４.８５mmol)のトルエン(４mL)溶液を、中間体１０６Ａ(３００mg、１.６１６mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(３１３mg、１.９３９mmol)およびトリフェニルホスフィン(８４８mg、３.２３mmol)のトルエン(１０mL)中の混合物に１１０℃で滴下した。混合物は透明溶液に変わり、１１０℃で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を濃縮し、０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１０６Ｂ(６２０mg、１.５０８mmol、９３％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.12-4.94 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.57 (q, J=5.1 Hz, 2H), 1.51-1.42 (m, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.49分, MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+
中間体１０６Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体Ｉ－２(３５mg、０.１５１mmol)、中間体１０６Ｂ(６２.０mg、０.１５１mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(６.１６mg、７.５４μmol)に、トルエン(０.７５mL)、ＥｔＯＨ(０.２５mL)および炭酸ナトリウム(０.１５１mL、２Ｍ、０.３０２mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１０６Ｃ(６３mg、０.１１９mmol、７９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.74 (br. s., 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.47 (br. s., 3H), 3.36 (br. s., 2H), 2.68 (br. s., 3H), 1.39 (br. s., 9 H). LC-MS: 方法C, RT = 2.40分, MS (ESI) m/z: 481 (M+H)+
中間体１０６Ｄ：２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタナミン
中間体１０６Ｃ(６０mg、０.１２５mmol)のＤＣＭ(２ml)中の混合物に、２,６－ルチジン(４３.６μl、０.３７５mmol)、続いてＴＭＳ－ＯＴｆ(９０μl、０.４９９mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１０６Ｄ(４５mg、０.１１８mmol、９５％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.11 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.17 (br. s., 2H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.74分, MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+
実施例１０６：
中間体１０６Ｄ(１４mg、０.０３７mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６４mL、０.３６８mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(５.６９μl、０.０４４mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を０.２mlのＭｅＯＨで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０６化合物(１０.７mg、０.０２１mmol、５５.９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.12-7.94 (m, 3H), 7.85 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.69-7.53 (m, 4H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.47 (br. s., 3H), 3.22 (br. s., 2H), 2.68 (br. s., 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.25分, MS (ESI) m/z: 521.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
中間体１０６Ｄ(１４mg、０.０３７mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６４mL、０.３６８mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(５.６９μl、０.０４４mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を０.２mlのＭｅＯＨで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０６化合物(１０.７mg、０.０２１mmol、５５.９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.12-7.94 (m, 3H), 7.85 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.69-7.53 (m, 4H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.47 (br. s., 3H), 3.22 (br. s., 2H), 2.68 (br. s., 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.25分, MS (ESI) m/z: 521.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例１０７
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体１０６Ｄ(１６mg、０.０４２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０７３mL、０.４２１mmol)および４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(９.８２mg、０.０５０mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を０.２mlのＭｅＯＨで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０７化合物(１６.３mg、０.０３０mmol、７０.５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.09-7.97 (m, 3H), 7.90 (br. s., 2H), 7.66 (br. s., 1H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.47 (m, 3H), 3.23 (br. s., 2H), 2.68 (br. s., 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.25分, MS (ESI) m/z: 539.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１０８
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(１－フルオロエチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体１０８Ａ：１－(５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－イル)エタノン
メチル５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート(３００mg、１.０６７mmol)のトルエン(５mL)懸濁液に、Ｎ１,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.１２６mL、１.１７４mmol)およびトリメチルアルミニウム(１.６０１mL、３.２０mmol)を、アルゴン下、室温で滴下した。混合物を週末の間、室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、２０分で０～８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体１０８Ａ(２５０mg、０.９４３mmol、８８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.50 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=1.7, 1.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.99分, MS (ESI) m/z: 265および267 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(１－フルオロエチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体１０８Ｂ：２－アセチル－７－メチルキノキサリン－５－イルボロン酸
中間体１０８Ａ(８０mg、０.３０２mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(１２３mg、０.４８３mmol)、酢酸カリウム(５９.２mg、０.６０４mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(９.８６mg、０.０１２mmol)のジオキサン(１ml)中の混合物をアルゴンで１０分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体１０８Ｂ(６９.０mg、０.３mmol)を得て、それを、精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 1.94分, MS(ESI) m/z: 231(M+H)+(ボロン酸)
中間体１０８Ｃ：Ｎ－(２－(２－(２－アセチル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体１０８Ｂ(６９.０mg、０.３mmol)、中間体Ｉ－５(１１１mg、０.２５０mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１０.２１mg、０.０１３mmol)に、トルエン(１.５mL)、ＥｔＯＨ(０.５mL)および炭酸ナトリウム(０.２５０mL、２Ｍ、０.５００mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１０８Ｃ(２０mg、０.０３６mmol、１４.５３％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.57 (s, 1H), 9.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.04-4.90 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 551 (M+H)+
中間体１０８Ｄ：４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(１－ヒドロキシエチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体１０８Ｃ(２０mg、０.０３６mmol)のＭｅＯＨ(１.５ml溶液およびＴＨＦ(０.５mL)に、ＣｅＣｌ３(１３.５３mg、０.０３６mmol)およびＮａＢＨ４(５.５０mg、０.１４５mmol)を、０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１０８Ｄ(２０mg、０.０３６mmol、１００％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.90 (br. s., 2H), 7.45 (d, J=16.8 Hz, 3H), 6.86 (br. s., 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.05 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.21 (d, J=3.0 Hz, 2H), 2.73 (br. s., 3H), 2.68 (br. s., 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.33分, MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+
実施例１０８：
中間体１０８Ｄ(１５mg、０.０２７mmol)のＤＣＭ(１ml溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(７.１７μl、０.０５４mmol)を、７８℃で滴下した。混合物を－７８℃～室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０８化合物(５.３mg、９.４６μmol、３４.９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 2H), 7.90 (br. s., 2H), 7.44 (d, J=13.5 Hz, 3H), 6.86 (br. s., 1H), 6.19-5.98 (m, 1H), 4.05 (br. s., 2H), 3.22 (br. s., 2H), 2.73 (br. s., 3H), 2.69 (br. s., 3H), 1.85-1.75 (m, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.70分, MS (ESI) m/z: 555.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
中間体１０８Ｄ(１５mg、０.０２７mmol)のＤＣＭ(１ml溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(７.１７μl、０.０５４mmol)を、７８℃で滴下した。混合物を－７８℃～室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０８化合物(５.３mg、９.４６μmol、３４.９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 2H), 7.90 (br. s., 2H), 7.44 (d, J=13.5 Hz, 3H), 6.86 (br. s., 1H), 6.19-5.98 (m, 1H), 4.05 (br. s., 2H), 3.22 (br. s., 2H), 2.73 (br. s., 3H), 2.69 (br. s., 3H), 1.85-1.75 (m, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.70分, MS (ESI) m/z: 555.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例１０９
Ｎ－(２－(４－シアノ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体１０９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－(４－シアノ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート
中間体９８Ｅ(６０mg、０.１１６mmol)、シアン化亜鉛(２７.３６mg、０.２３２mmol)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(６.２０mg、１８.６４μmol)、ラセミ－２－(ジ－ｔ－ブチルホスフィノ)－１,１’－ビナフチル(１４.８６mg、０.０１９mmol)および亜鉛末(４.５７mg、０.０７０mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１０９Ａ(１０mg、０.０２０mmol、１６.９８％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (dd, J=4.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J=2.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.62 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+
Ｎ－(２－(４－シアノ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体１０９Ｂ：６－(２－アミノエトキシ)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボニトリル
中間体１０９Ａ(１０mg、０.０２０mmol)のＤＣＭ(１mL)中の混合物に、２,６－ルチジン(６.９１μl、０.０５９mmol)、続いてＴＭＳ－ＯＴｆ(１４.３０μl、０.０７９mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１０９Ｂを得て、それを、精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 1.83分, MS(ESI) m/z: 406(M+H)+
実施例１０９：
中間体１０９ＢのＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０３４mL、０.１９７mmol)および４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(４.６１mg、０.０２４mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。０.２mlのＭｅＯＨで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを１８分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０９化合物(０.７mg、０.６２１μmol、３.１５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=3.2, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.13 (td, J=5.1, 2.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.20分, MS (ESI) m/z: 564.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 97%
中間体１０９ＢのＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０３４mL、０.１９７mmol)および４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(４.６１mg、０.０２４mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。０.２mlのＭｅＯＨで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを１８分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０９化合物(０.７mg、０.６２１μmol、３.１５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=3.2, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.13 (td, J=5.1, 2.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.20分, MS (ESI) m/z: 564.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 97%
実施例１１０
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルフェニルカルバメート
中間体１１０Ａ：２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルアセテート
中間体３５Ｂ(１２５mg、０.３７０mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、炭酸セシウム(３６２mg、１.１１１mmol)、次いで２－ブロモ酢酸エチル(０.０４９mL、０.４４５mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１１０Ａ(１５０mg、０.３５４mmol、９６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.73 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.58分, MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルフェニルカルバメート
中間体１１０Ｂ：２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタノール
中間体１１０Ａ(１９０mg、０.４４９mmol)のＴＨＦ溶液(３mL)およびＭｅＯＨ(１mL)懸濁液に、１Ｎ ＮａＯＨ(１.３４６mL、１.３４６mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１１０Ｂ(１５５mg、０.３９４mmol、８８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.07 (m, 5H), 3.76 (d, J=4.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+
中間体１１０Ｃ：２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体１１０Ｂ(１５０mg、０.３９３mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(１.３８７mL、１.９６６mmol)を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、生成物を減圧下で一夜乾燥させて、中間体１１０Ｃ(１７５mg、０.３９４mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。それを何ら精製することなく、次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 2.73分, MS(ESI) m/z: 444(M+H)+
実施例１１０：
中間体１１０Ｃ(２０mg、０.０４５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液およびＴＨＦ(０.５mL)に、アニリン(１４.６９mg、０.１５８mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０７９mL、０.４５１mmol)を加えた。混合物を室温で０.５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ(ＨＰＬＣ溶媒)を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１０化合物(８.６mg、０.０１７mmol、３７.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.47 (br. s., 2H), 4.33 (br. s., 2H), 4.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.80分, MS (ESI) m/z: 501.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
中間体１１０Ｃ(２０mg、０.０４５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液およびＴＨＦ(０.５mL)に、アニリン(１４.６９mg、０.１５８mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０７９mL、０.４５１mmol)を加えた。混合物を室温で０.５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ(ＨＰＬＣ溶媒)を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１０化合物(８.６mg、０.０１７mmol、３７.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.47 (br. s., 2H), 4.33 (br. s., 2H), 4.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.80分, MS (ESI) m/z: 501.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例１１１
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート
中間体１１０Ｃ(２０mg、０.０４５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液およびＴＨＦ(０.５mL)に、ピリジン－３－アミン(１４.８４mg、０.１５８mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０７９mL、０.４５１mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ(ＨＰＬＣ溶媒)を加えて反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５５～１００％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１１化合物(４.１mg、８.１７μmol、１８.１４％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.50 (br. s., 2H), 4.34 (br. s., 2H), 4.08 (s, 3H), 2.78-2.69 (m, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.09分, MS (ESI) m/z: 502.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート
実施例１１２
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メトキシピリジン－３－イルカルバメート
中間体１１０Ｃ(２０mg、０.０４５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液およびＴＨＦ(０.５mL)に、６－メトキシピリジン－３－アミン(１９.５８mg、０.１５８mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０７９mL、０.４５１mmol)を加えた。混合物を室温で０.５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ(ＨＰＬＣ溶媒)を加えて反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１２化合物(８.６mg、０.０１６mmol、３５.２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.47 (br. s., 2H), 4.33 (br. s., 2H), 4.08 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.52分, MS (ESI) m/z: 532.25 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メトキシピリジン－３－イルカルバメート
実施例１１３
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート
中間体１１０Ｃ(２０mg、０.０４５mmol)のＤＣＭ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ピリジン－４－アミン(１４.８４mg、０.１５８mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０７９mL、０.４５１mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ(ＨＰＬＣ溶媒)を加えて反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５５～９５％Ｂを１５分、次いで１００％Ｂで６分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１３化合物(２.６mg、４.９８μmol、１１.０５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.35 (br. s., 2H), 4.08 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.11分, MS (ESI) m/z: 502.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 96%
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート
実施例１１４
Ｎ－(２－(２－(２－((ジフルオロメトキシ)メチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体１１４Ａ：メチル７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン－２－カルボキシレート
メチル５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート(２２５mg、０.８００mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(４４７mg、１.７６１mmol)、酢酸カリウム(１９６mg、２.００１mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２６.１mg、０.０３２mmol)のジオキサン(３.０mL)中の混合物をアルゴンで１０分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２ｇシリカゲルカートリッジを使用して、１２分にわたる５％～７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１１４Ａ(２２５mg、０.６８６mmol、８６％収率)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法C, RT = 1.48分, MS(ESI) m/z: 247(M+H)+(ボロン酸)
Ｎ－(２－(２－(２－((ジフルオロメトキシ)メチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体１１４Ｂ：エチル５－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート
中間体１１４Ａ(８９mg、０.２７１mmol)、中間体Ｉ－５(１１５mg、０.２５８mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１０.５４mg、０.０１３mmol)に、トルエン(３mL)、ＥｔＯＨ(１mL)および炭酸ナトリウム(０.２５８mL、２Ｍ、０.５１６mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、１５分でＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１１４Ｂ(４５mg、０.０３９mmol、１５.０１％収率)を黄色固体として得た[注：ＥｔＯＨ溶媒とのエステル交換反応がこれらの反応条件下で生じた]。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.62 (s, 1H), 9.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.17 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.00-7.76 (m, 2H), 7.23-7.07 (m, 2H), 6.84 (dd, J=2.4, 0.9 Hz 1H), 4.63 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.44分, MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+
中間体１１４Ｃ：４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(ヒドロキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
ＮａＢＨ４(２.９３mg、０.０７７mmol)および塩化カルシウム(４.３０mg、０.０３９mmol)をＴＨＦ溶液(２ml)に溶解し、混合物を室温で１.５時間撹拌し、続いて中間体１１４Ｂ(４５mg、０.０３９mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を加えた。混合物を室温で１.５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、２０分で０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１１４Ｃ(２０mg、０.０３７mmol、９６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.23分, MS(ESI) m/z: 539(M+H)+
実施例１１４：
加熱した中間体１１４Ｃ(２０mg、０.０３７mmol)および硫酸ナトリウム(１.３１９mg、９.２８μmol)のアセトニトリル(２.０mL)懸濁液に、６５℃で、２,２－ジフルオロ－２－(フルオロスルホニル)酢酸(５.７６μl、０.０５６mmol)のアセトニトリル(０.５mL)を４０分滴下し、混合物を６５℃で０.５時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１４化合物(０.４mg、０.５８４μmol、１.２５９％収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.48分, MS(ESI) m/z: 589.20(M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B):86%
加熱した中間体１１４Ｃ(２０mg、０.０３７mmol)および硫酸ナトリウム(１.３１９mg、９.２８μmol)のアセトニトリル(２.０mL)懸濁液に、６５℃で、２,２－ジフルオロ－２－(フルオロスルホニル)酢酸(５.７６μl、０.０５６mmol)のアセトニトリル(０.５mL)を４０分滴下し、混合物を６５℃で０.５時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１４化合物(０.４mg、０.５８４μmol、１.２５９％収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.48分, MS(ESI) m/z: 589.20(M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B):86%
実施例１１５
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メトキシピリジン－３－イルカルバメート
中間体１１５Ａ：２－(２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタノール
中間体Ｉ－４Ａ(５００mg、２.６９mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、炭酸セシウム(１７５５mg、５.３９mmol)、次いで２－ブロモ酢酸エチル(０.３５６mL、３.２３mmol)を滴下したを加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を１０mlのＴＨＦに溶解し、続いてＮａＯＨ(５.３９mL,１Ｍ、５.３９mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、２０分で０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１１５Ａ(５５０mg、２.３９５mmol、８９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 1.64分, MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メトキシピリジン－３－イルカルバメート
中間体１１５Ｂ：２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタノール
中間体Ｉ－１(５１２mg、１.５２４mmol)、中間体１１５Ａ(３５０mg、１.５２４mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(４９.８mg、０.０６１mmol)に、トルエン(３mL)およびＥｔＯＨ(１)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(１.５２４mL、２Ｍ、３.０５mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を１ml ＤＭＳＯおよびＤＣＭに溶解し、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１１５Ｂ(５５０mg、１.３６３mmol、８９％収率)を褐色－黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.86-7.46 (m, 1H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.04 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.73 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.31分, MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+
中間体１１５Ｃ：２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタノール
中間体１１５Ｂ(５５０mg、１.３６３mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液(４.３Ｍ、０.９３６mL、４.０９mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。１Ｎ ＨＣｌ(１２ml)で反応停止させ、ＤＣＭ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１１５Ｃ(４００mg、１.０８９mmol、８０％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.08-4.01 (m, 2H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.31分, MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+
中間体１１５Ｄ：２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体１１５Ｃ(１５０mg、０.４０８mmol)のＴＨＦ(３mL)懸濁液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(１.４４０mL、２.０４１mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、中間体１１５Ｄ(１７５mg、０.４０７mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。それを何ら精製することなく、次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 2.56分, MS(ESI) m/z: 430(M+H)+
実施例１１５：
６－メトキシピリジン－３－アミン(１５.１６mg、０.１２２mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、中間体１１５Ｄ(１５mg、０.０３５mmol)のＴＨＦ溶液(０.５mL)、続いてＤＩＥＡ(０.０６１mL、０.３４９mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ(ＨＰＬＣ溶媒)を加えて反応停止させ、濃縮した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを１２分、次いで１００％Ｂで７分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１５化合物(５.０mg、９.５６μmol、２７.４％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.86-7.72 (m, 3H), 7.19 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = = 2.23分, MS (ESI) m/z: 518.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
６－メトキシピリジン－３－アミン(１５.１６mg、０.１２２mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、中間体１１５Ｄ(１５mg、０.０３５mmol)のＴＨＦ溶液(０.５mL)、続いてＤＩＥＡ(０.０６１mL、０.３４９mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ(ＨＰＬＣ溶媒)を加えて反応停止させ、濃縮した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを１２分、次いで１００％Ｂで７分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１５化合物(５.０mg、９.５６μmol、２７.４％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.86-7.72 (m, 3H), 7.19 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = = 2.23分, MS (ESI) m/z: 518.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例１１６
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル５－シアノピリジン－３－イルカルバメート
中間体１１０ＢのＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ＤＣＭおよびトルエン中の(５－シアノピリジン－３－イル)カルバミンクロライド(２１.４２mg、０.１１８mmol)(２３.８０mg、０.１３１mmol)懸濁液、続いてＤＩＥＡ(０.０４６ml、０.２６２mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を０１％ＴＦＡ含有１０％水／アセトニトリルで反応停止させた。溶媒を除去し、粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５０～８５％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１６化合物(９.０mg、０.０１６mmol、６１.９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (br. s., 1H), 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.52分, MS (ESI) m/z: 527.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 95%
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル５－シアノピリジン－３－イルカルバメート
実施例１１７
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート
中間体１１０Ｂ(１５mg、０.０３９mmol)のＴＨＦ溶液(０.５mL)に、(６－シアノピリジン－３－イル)カルバミンクロライド(２１.４２mg、０.１１８mmol)(２１.４２mg、０.１１８mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液、続いてＤＩＥＡ(０.０６９ml、０.３９３mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を０１％ＴＦＡ含有１０％水／アセトニトリルで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、５５～９５％Ｂを１０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１７化合物(１３.１mg、０.０２５mmol、６３.３％収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.55分, MS(ESI) m/z: 527.20(M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B):98%
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート
実施例１１８
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(３－シアノフェニル)カルバメート
３－アミノベンゾニトリル(１４.４３mg、０.１２２mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、中間体１１５Ｄ(１５mg、０.０３５mmol)のＴＨＦ溶液(１mL)、続いてＤＩＥＡ(０.０６１mL、０.３４９mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ(ＨＰＬＣ溶媒)を加えて反応停止させ、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１８化合物(２.１mg、３.９４μmol、１１.２９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.37 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.43分, MS (ESI) m/z: 512.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 96%
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(３－シアノフェニル)カルバメート
実施例１１９
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－クロロピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体１１０Ｂ(１５.５mg、０.０４１mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、(２－クロロピリミジン－５－イル)カルバミンクロライド(３９.０mg、０.２０３mmol)のＤＣＭ(１ml)、続いてＤＩＥＡ(０.０７１ml、０.４０６mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、０.１％ＴＦＡを含む１滴の１０％水／アセトニトリルで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、５５～１００％Ｂを１５分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１１９化合物(３.７mg、６.６１μmol、１６.２８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.53 (br. s., 2H), 4.35 (br. s., 2H), 4.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 537.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 96%
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－クロロピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例１２０
５－(６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン
中間体１２０Ａ：４－フルオロ－２－ヒドロキシ－５－メトキシベンズアルデヒド
３－フルオロ－４－メトキシフェノール(２００mg、１.４０７mmol)のＴＨＦ(８ml溶液に、塩化マグネシウム(２６０mg、２.８１mmol)、トリエチルアミン(０.９８１mL、７.０４mmol)およびパラホルムアルデヒド(２１１mg、７.０４mmol)を加えた。反応混合物をを、アルゴン下、３.０時間加熱還流した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ(８.０mL)／水で反応停止させ、室温で、１５分、濁った溶液が透明溶液となるまで撹拌した。混合物を湿セライトパッドを通した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、１２ｇシリカゲルカートリッジを使用して、１５分にわたる０％～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１２０Ａ(２３５mg、１.３８１mmol、９８％収率)を白色固体として得た。19F NMR(376MHz, クロロホルム-d) δ -117.87(s, 1F). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 無し(M+H)+
５－(６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン
中間体１２０Ｂ：エチル６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－カルボキシレート
中間体１２０Ａ(１.７ｇ、９.９９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.９１ｇ、１１.９９mmol)のアセトニトリル(５０mL)中の混合物に、エチルブロモアセテート(１.２６６mL、１０.９９mmol)を加えた。混合物を室温で週末の間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで濯いだ。合わせた濾液を濃縮して、エチル２－(５－フルオロ－２－ホルミル－４－メトキシフェノキシ)アセテートの白色固体を得た。粗製生成物を、２,８,９－トリメチル－２,５,８,９－テトラアザ－１－ホスファビシクロ[３.３.３]ウンデカン(０.８６４ｇ、４.００mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に加えた。混合物を７０℃で２時間加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を濃縮し、残留物を、４０分で０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２０Ｂ(１.６ｇ、６.７２mmol、６７.２％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.47 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=10.5, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -130.18 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 1.93分, MS (ESI) m/z: 239.1 (M+H)+
中間体１２０Ｃ：６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン
中間体１２０Ｂ(１.６ｇ、６.７２mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液およびＭｅＯＨ(５mL)に、ＮａＯＨ(０.８０６ｇ、２０.１５mmol)の水(１０mL)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌ(ｐＨ＜２)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－カルボン酸を白色固体として得た。LC-MS: 方法C, RT = 1.59分, MS(ESI) m/z: 211(M+H)+。粗製酸をＤＭＳＯ(２５mL)に再溶解し、次いで炭酸銀(０.７４０ｇ、１.３５mmol)およびＡｃＯＨ(０.０３８mL、０.６７２mmol)を加えた。混合物を１２０℃で一夜加熱した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で４０分で精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２０Ｃ(０.９７ｇ、５.８４mmol、８７％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=10.9, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.2, 1.1 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -138.84 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 1.74分, MS (ESI) m/z: 無し(M+H)+
中間体１２０Ｄ：６－フルオロベンゾフラン－５－オール
中間体１２０Ｃ(０.７３ｇ、４.３９mmol)およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド(１.７０４ｇ、４.６１mmol)のＤＣＭ(４ml)中の混合物に、－７８℃で、三塩化ホウ素のヘプタン溶液(１０.３３ml、１.０Ｍ、１０.３３mmol)を滴下した。混合物を－７８℃で４５分撹拌した。冷却浴を除去し、混合物を室温で３.０時間撹拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは、澄明な反応を示した。混合物を氷を伴う１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４に注加し、２０分撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇ ＩＳＣＯカラムで溶出するヘキサンで１分、次いで０％～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配に負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１２０Ｄ(６５０mg、４.２７mmol、９７％収率)を灰白色固体として得た。19F NMR(376MHz, クロロホルム-d) δ -142.05(s, 1F). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.29-7.26 (d, Hz 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 5.00 (d, J=4.8 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 無し(M+H)+
中間体１２０Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル(６－フルオロベンゾフラン－５－イルオキシ)ジメチルシラン
撹拌中の中間体１２０Ｄ(０.６５ｇ、４.２７mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(０.９６６ｇ、６.４１mmol)およびイミダゾール(０.５２４ｇ、７.６９mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで３分、次いで０％～１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１２０Ｅ(１ｇ、３.７５mmol、８８％収率)を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=10.0, 0.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.1, 1.0 Hz, 1H), 1.08-1.00 (m, 9H), 0.26-0.16 (m, 6H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -133.00 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 267 (M+H)+
中間体１２０Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル(６－フルオロ－７－(トリメチルシリル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)ジメチルシラン
ジイソプロピルアミン(０.５９４mL、４.１７mmol)のＴＨＦ溶液(１０mL)に、－７８℃で、１.６Ｎ ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液(２.０８３mL、３.３３mmol)を加えた。混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。中間体１２０Ｅ(７４０mg、２.７８mmol)のＴＨＦ溶液(２mL)を加え、混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。ＴＭＳ－ＣｌのＤＣＭ(３.６１mL、３.６１mmol)を加え、反応混合物を室温に０.５時間かけて温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層をＮａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を、２０分で０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２０Ｆ(８４０mg、２.４８１mmol、８９％収率)を無色油状物として得た。19F NMR(376MHz, クロロホルム-d) δ -121.09(s, 1F). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.46 (d, J=1.1 Hz, 9H), 0.20 (d, J=1.1 Hz, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+
中間体１２０Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル(６－フルオロ－２－ヨード－７－(トリメチルシリル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)ジメチルシラン
中間体１２０Ｆ(８４０mg、２.４８１mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、－７８℃で、１.６Ｎ ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液(２.０１６mL、３.２３mmol)を加えた。混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。ヨウ素(９４５mg、３.７２mmol)のＴＨＦ溶液(２mL)を加え、混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を、２０分で０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２０Ｇ(８８０mg、１.８９５mmol、７６％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.45 (d, J=1.1 Hz, 9H), 0.18 (d, J=1.1 Hz, 6H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -120.92 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.57分, MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+
中間体１２０Ｈ：５－(５－(ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)－６－フルオロ－７－(トリメチルシリル)ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン
中間体Ｉ－１(５７.９mg、０.１７２mmol)、中間体１２０Ｇ(８０mg、０.１７２mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(７.０３mg、８.６１μmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。上記混合物に、炭酸ナトリウム(０.１７２mL、２Ｍ、０.３４４mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。粗製反応混合物を直接、０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出する１２０ｇ ＩＳＣＯカラムで溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１２０Ｈ(１００mg、０.１２８mmol、７４.３％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.86-7.47 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.57 (d, J=1.1 Hz, 9H), 0.21 (d, J=0.9 Hz, 6 H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.68 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 4.63分, MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+
中間体１２０Ｉ：６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(トリメチルシリル)ベンゾフラン－５－オール
中間体１２０Ｈ(１００mg、０.１２８mmol)のＴＨＦ溶液(３mL)に、室温で、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液(０.０９５mL、４.３７Ｍ、０.４４８mmol)を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物を、１５分で０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２０Ｉ(６９mg、０.１２２mmol、９５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 0.58 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.77分, MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+
中間体１２０Ｊ：６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－オール
中間体１２０Ｉ(６９mg、０.１２２mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、ＡｃＯＨ(０.０２１mL、０.３６５mmol)、続いてＴＢＡＦ(０.４８８mL、０.４８８mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２０Ｊ(３０mg、０.０９３mmol、７６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (s, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 3H), 2.51 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -137.18 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.42分, MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+
実施例１２０：
中間体１２０Ｊ(１５mg、０.０４６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(４５.２mg、０.１３９mmol)およびＭｅＩ(０.０１４mL、０.２３１mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、６５～１００％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２０化合物(２.６mg、７.４５μmol、１６.１２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 338.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 97%
中間体１２０Ｊ(１５mg、０.０４６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(４５.２mg、０.１３９mmol)およびＭｅＩ(０.０１４mL、０.２３１mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、６５～１００％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２０化合物(２.６mg、７.４５μmol、１６.１２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 338.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 97%
実施例１２１
５－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン
中間体１２１Ａ：７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン
ジイソプロピルアミン(０.２７０mL、１.８９６mmol)のＴＨＦ溶液(５mL)に、－７８℃で、１.６Ｎ ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液(０.９４８mL、１.５１７mmol)を加えた。混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。中間体１２０Ｃ(２１０mg、１.２６４mmol)のＴＨＦ溶液(１mL)を加え、混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。ヘキサクロロエタン(４４９mg、１.８９６mmol)のＴＨＦ溶液(１mL)を加え、反応混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層をＮａ２ＳＯ３、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、２０分で０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２１Ａ(２４０mg、１.１９６mmol、９５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -140.56 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.01分, MS (ESI) m/z: 無し(M+H)+
５－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン
中間体１２１Ｂ：７－クロロ－６－フルオロ－２－ヨード－５－メトキシベンゾフラン
中間体１２１Ａ(２４０mg、１.１９６mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、－７８℃で、１.６Ｎ ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液(０.９７２mL、１.５５５mmol)を加えた。混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。ヨウ素(４５６mg、１.７９５mmol)のＴＨＦ溶液(２mL)を加え、混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。混合物を室温に温め、１時間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物を、２０分で０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２１Ｂ(２８０mg、０.６８６mmol、５７.３％収率)を無色油状物として得た。19F NMR(376MHz, クロロホルム-d) δ -140.34(s, 1F). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.93 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 無し(M+H)+
実施例１２１：
中間体Ｉ－２(１１.３７mg、０.０４９mmol)、中間体１２１Ｂ(２０mg、０.０４９mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２.００１mg、２.４５０μmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。この混合物に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０４９mL,２Ｍ、０.０９８mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。粗製反応混合物を直接、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。生成物をＤＭＳＯに再溶解し、さらに分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、６５～１００％Ｂを１５分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２１化合物(４.７mg、０.０１２mmol、２４.５５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 387.1(M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
中間体Ｉ－２(１１.３７mg、０.０４９mmol)、中間体１２１Ｂ(２０mg、０.０４９mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２.００１mg、２.４５０μmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。この混合物に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０４９mL,２Ｍ、０.０９８mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。粗製反応混合物を直接、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。生成物をＤＭＳＯに再溶解し、さらに分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、６５～１００％Ｂを１５分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２１化合物(４.７mg、０.０１２mmol、２４.５５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 387.1(M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例１２２
５－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン
中間体Ｉ－１(１６.４７mg、０.０４９mmol)、中間体１２１Ｂ(２０mg、０.０４９mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(２.００１mg、２.４５０μmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.０４９mL、２Ｍ、０.０９８mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。粗製反応混合物を直接、０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、５－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリンを黄色油状物として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.81分, MS(ESI) m/z: 409(M+H)+。上記生成物をＴＨＦ溶液(１ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(０.０３６mL、４.３７Ｍ、０.１７２mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌し、０.１％ＴＦＡを含む１滴の１０％水／ＭｅＯＨ(ＨＰＬＣ溶媒)で反応停止させ、濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに再溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、６０～１００％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２２化合物(０.８mg、２.１４６μmol、４.３８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.76分, MS (ESI) m/z: 373.05 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
５－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン
実施例１２３
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート
中間体１２３Ａ：６－フルオロ－２－ヨードベンゾフラン－５－オール
中間体１２０Ｇ(６４mg、０.１３８mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＴＢＡＦ(０.４１３mL、０.４１３mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を、１５分で０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２３Ａ(３８mg、０.１３７mmol、９９％収率)を白色固体として得た。19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -141.74 (s, 1F). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.27-7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.10-4.99 (m, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.84分, MS (ESI) m/z: 無し(M+H)+
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート
中間体１２３Ｂ：６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－オール
中間体Ｉ－１(４５.９mg、０.１３７mmol)、中間体１２３Ａ(３８mg、０.１３７mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５.５８mg、６.８３μmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.１３７mL、２Ｍ、０.２７３mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。粗製反応混合物を直接、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１２３Ｂ(７８mg、０.１３０mmol、９５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.71 (s, 2F), -140.50 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.37分, MS (ESI) m/z: 361 (M+H)+
中間体１２３Ｃ：２－(６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)エタノール
中間体１２３Ｂ(４９.４mg、０.１３７mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１３４mg、０.４１１mmol)および２－ブロモ酢酸エチル(０.０３１mL、０.２７４mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS(ESI) m/z: 447(M+H)+。粗製生成物をＴＨＦ溶液(１ml)に再溶解し、ナトリウムメトキシド(０.０９４mL、４.３７Ｍ、０.４１１mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２３Ｃ(５０mg、０.１３６mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -136.00 (s, 1F). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=10.8, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.97-3.92 (m, 2H), 2.61 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.39分, MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+
中間体１２３Ｄ：２－(６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体１２３Ｃ(４５mg、０.１２２mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.４３１mL、０.６１１mmol)、を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去して、中間体１２３Ｄを黄色固体として得た。それを何ら精製することなく、次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 2.63分, MS(ESI) m/z: 431(M+H)+
実施例１２３：
中間体１２３Ｄ(１０mg、０.０２３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、２－メチルピリジン－４－アミン(７.５３mg、０.０７０mmol)のＤＣＭ(０.５mL)、続いてＤＩＥＡ(０.０４１mL、０.２３２mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。少量の１０％ＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ(ＨＰＬＣ溶媒)を加えて反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、４０～８０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２３化合物(２.７mg、５.３７μmol、２３.１５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 2H), 4.41 (br. s., 2H), 4.06 (s, 3H), 2.58 (br. s., 6H). LC-MS: 方法C, RT = 1.99分, MS (ESI) m/z: 503.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
中間体１２３Ｄ(１０mg、０.０２３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、２－メチルピリジン－４－アミン(７.５３mg、０.０７０mmol)のＤＣＭ(０.５mL)、続いてＤＩＥＡ(０.０４１mL、０.２３２mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。少量の１０％ＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ(ＨＰＬＣ溶媒)を加えて反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、４０～８０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２３化合物(２.７mg、５.３７μmol、２３.１５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 2H), 4.41 (br. s., 2H), 4.06 (s, 3H), 2.58 (br. s., 6H). LC-MS: 方法C, RT = 1.99分, MS (ESI) m/z: 503.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例１２４
(８－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
中間体Ｉ－２７(１４.２２mg、０.０３５mmol)、中間体１２１Ｂ(１４.２２mg、０.０３５mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１.４２３mg、１.７４２μmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。この混合物に、炭酸ナトリウム(０.０３５mL、２Ｍ、０.０７０mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。粗製反応混合物を１２ｇ ＩＳＣＯカラムに直接負荷し、０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、７－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－５－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシキノキサリンを灰白色固体として得た。生成物を２mlのＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ(０.０１３mL、０.１７４mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは少しの変換を示した。ＴＢＡＦ(０.０７０mL、０.０７０mmol)を混合物に加え、室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を完全に除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、４５～９０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２４化合物(３.０mg、７.３３μmol、２１.０４％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.60 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.20分, MS (ESI) m/z: 388.90 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 95%
(８－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
実施例１２５
(８－(６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
中間体１２５Ａ：２－(７－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－フルオロベンゾフラン－５－オール
中間体Ｉ－２７(９０mg、０.２０９mmol)、中間体１２３Ａ(５８.１mg、０.２０９mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(８.５４mg、１０.４５μmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.２０９mL、２Ｍ、０.４１８mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。粗製反応混合物をを４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接負荷し、それを０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１２５Ａ(１０５mg、０.１８５mmol、８８％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.31 (dd, J=10.0, 0.8 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.02 (d, J=5.7 Hz, 9H), 0.19 (s, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.97分, MS (ESI) m/z: 455 (M+H)+
(８－(６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
実施例１２５：
中間体１２５Ａ(１４mg、０.０３１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(３０.１mg、０.０９２mmol)およびＭｅＩ(９.６３μl、０.１５４mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をを１２ｇ ＩＳＣＯカラムに直接負荷し、それを０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、７－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－５－(６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシキノキサリンを淡黄色固体として得た。中間体をＴＨＦ溶液(２ml)に溶解し、ＴＢＡＦ(０.０６２mL、０.０６２mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、３５～７５％Ｂを１５分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２５化合物(３.３mg、９.１３μmol、２９.６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.57 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.95分, MS (ESI) m/z: 355.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
中間体１２５Ａ(１４mg、０.０３１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(３０.１mg、０.０９２mmol)およびＭｅＩ(９.６３μl、０.１５４mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をを１２ｇ ＩＳＣＯカラムに直接負荷し、それを０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、７－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－５－(６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシキノキサリンを淡黄色固体として得た。中間体をＴＨＦ溶液(２ml)に溶解し、ＴＢＡＦ(０.０６２mL、０.０６２mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、３５～７５％Ｂを１５分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２５化合物(３.３mg、９.１３μmol、２９.６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.57 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.95分, MS (ESI) m/z: 355.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
実施例１２６
２－((６－フルオロ－２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート
中間体１２６Ａ：２－(２－(７－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－フルオロベンゾフラン－５－イルオキシ)エタノール
中間体１２５Ａ(９０mg、０.１５８mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１５５mg、０.４７５mmol)および２－ブロモ酢酸エチル(０.０３５mL、０.３１７mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をＴＨＦ溶液(２ml)に溶解し、ＮａＯＭｅ(０.１０９mL,４.３７Ｍ、０.４７５mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を少量のＤＭＦに溶解し、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分で溶出する、４０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２６Ａ(４７mg、０.０７５mmol、４７.６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.32 (dd, J=10.5, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.01 (dt, J=8.9, 4.3 Hz, 2H), 1.05-1.01 (m, 9H), 0.19 (s, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.98分, MS (ESI) m/z: 499 (M+H)+
２－((６－フルオロ－２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート
中間体１２６Ｂ：２－(２－(７－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－フルオロベンゾフラン－５－イルオキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体１２６Ａ(４７mg、０.０７５mmol)およびＤＩＥＡ(０.０６６ml、０.３７７mmol)のＴＨＦ溶液(１mL)に、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.１６０ml、０.２２６mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、中間体１２６Ｂを黄色固体として得た。それを精製することなく、次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 3.46分, MS(ESI) m/z: 561(M+H)+
実施例１２６：
中間体１２６Ｂ(１０mg、０.０１８mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、２－メチルピリジン－４－アミン(５.７８mg、０.０５３mmol)のＤＣＭ(０.５mL)、続いてＤＩＥＡ(０.０３１mL、０.１７８mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。ＴＢＡＦ(０.０７１mL、０.０７１mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ(ＨＰＬＣ溶媒)を加えて反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、３０～７０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２６化合物(２.３mg、４.２６μmol、２３.８９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.28 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.78 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 519.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 96%
中間体１２６Ｂ(１０mg、０.０１８mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、２－メチルピリジン－４－アミン(５.７８mg、０.０５３mmol)のＤＣＭ(０.５mL)、続いてＤＩＥＡ(０.０３１mL、０.１７８mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。ＴＢＡＦ(０.０７１mL、０.０７１mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ(ＨＰＬＣ溶媒)を加えて反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、３０～７０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２６化合物(２.３mg、４.２６μmol、２３.８９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.28 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.78 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 519.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 96%
実施例１２７
３－メトキシ－８－(６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール
中間体Ｉ－２７(１０.６mg、０.０２５mmol)、２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(６.０１mg、０.０２５mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１.００６mg、１.２３１μmol)に、トルエン(０.７５mL)およびＥｔＯＨ(０.２５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.０２５mL、２Ｍ、０.０４９mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分加熱した。粗製反応混合物を直接０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分で溶出する、１２ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。所望のフラクションを集め、濃縮して、２－(７－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾールを得た。LC-MS: 方法C, RT = 3.4分, MS(ESI) m/z: 468(M+H)+。生成物をＴＨＦ溶液(１ml)に再溶解し、ＴＢＡＦ(０.０７４mL、０.０７４mmol)を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ、３０～７０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２７化合物(１.４mg、３.８０μmol、１５.４４％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.82分, MS (ESI) m/z: 345.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
３－メトキシ－８－(６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール
実施例１２８
２－(２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メチルピリジン－３－イルカルバメート
中間体１２８Ａ：２－(２－クロロ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタノール
中間体８９Ｂ(５００mg、２.５０４mmol)のＤＭＦ(１０mL)懸濁液に、炭酸セシウム(１.６３ｇ、５.０１mmol)を加えた。２－ブロモ酢酸エチル(０.３３１mL、３.０１mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。ＮａＯＨ(２.５０４mL、２Ｍ、５.０１mmol)を、反応混合物、続いてＭｅＯＨ(１ml)に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、２０分で０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する４０ｇ ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２８Ａ(６００mg、２.４６２mmol、９８％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97-6.85 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 4.00 (d, J=3.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.82分, MS (ESI) m/z: 244 (M+H)+
２－(２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メチルピリジン－３－イルカルバメート
中間体１２８Ｂ：２－(２－(７－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エタノール
中間体１２４Ｅ(５０mg、０.１１６mmol)、中間体１２８Ａ(２８.３mg、０.１１６mmol)およびジクロロメタン・[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(４.７４mg、５.８１μmol)に、トルエン(１.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(０.１１６mL、２Ｍ、０.２３２mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。粗製反応混合物を直接０％～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１２８Ｂ(８０mg、０.１０９mmol、９４％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.05-3.98 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.21-0.20 (m, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 3.07分, MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+
中間体１２８Ｃ：２－(２－(７－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体１２８Ｂ(１１０mg、０.１９３mmol)およびＤＩＥＡ(０.１６９ml、０.９６７mmol)のＴＨＦ(２ml溶液に、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.４０９ml、０.５８０mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮して、中間体１２８Ｃを得て、それを、精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 3.64分, MS(ESI) m/z: 574(M+H)+
中間体１２８Ｄ：２－(２－(７－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル６－メチルピリジン－３－イルカルバメート
中間体１２８Ｃ(１６.５mg、０.０２９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、６－メチルピリジン－３－アミン(９.３２mg、０.０８６mmol)のＤＣＭ(０.５mL)およびＤＩＥＡ(０.０５０mL、０.２８７mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２８Ｄ(１８mg、０.０２８mmol、９７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.82-6.69 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.07-1.01 (m, 9H), 0.22-0.18 (m, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.48分, MS (ESI) m/z: 646 (M+H)+
実施例１２８：
中間体１２８Ｄ(１８mg、０.０２８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＢＡＦ(０.１３９mL、０.１３９mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、３０～７０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２８化合物(３.０mg、５.５３μmol、１９.８４％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 7.92 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.55 (br. s., 1H), 7.32 (br. s., 1H), 7.02 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 2H), 4.48 (br. s., 2H), 4.33 (br. s., 2H), 4.08 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.43 (br. s., 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.49分, MS (ESI) m/z: 532.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
中間体１２８Ｄ(１８mg、０.０２８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＢＡＦ(０.１３９mL、０.１３９mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、３０～７０％Ｂを２０分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２８化合物(３.０mg、５.５３μmol、１９.８４％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 7.92 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.55 (br. s., 1H), 7.32 (br. s., 1H), 7.02 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 2H), 4.48 (br. s., 2H), 4.33 (br. s., 2H), 4.08 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.43 (br. s., 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.49分, MS (ESI) m/z: 532.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
実施例１２９
２－(２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル２－メチルピリジン－４－イルカルバメート
中間体１２９Ａ：２－(２－(７－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル２－メチルピリジン－４－イルカルバメート
中間体１２８Ｃ(１６.５mg、０.０２９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、２－メチルピリジン－４－アミン(９.３２mg、０.０８６mmol)のＤＣＭ(０.５mL)およびＤＩＥＡ(０.０５０mL、０.２８７mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分で溶出する１２ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体１２９Ａ(１７mg、０.０２６mmol、９２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J=4.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.05 (s, 2H), 4.64-4.56 (m, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.06-1.01 (m, 10H), 0.23-0.18 (m, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.46分, MS (ESI) m/z: 646 (M+H)+
２－(２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル２－メチルピリジン－４－イルカルバメート
実施例１２９：
中間体１２９Ａ(１７mg、０.０２６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＢＡＦ(０.１３２mL、０.１３２mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、３０～７０％Ｂを２５分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２９化合物(２.９mg、５.４０μmol、２０.５２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=9.2 Hz, 2H), 8.25 (br. s., 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (d, J=16.2 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.81 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.50 (br. s., 2H), LC-MS: 方法C, RT = 1.55分, MS (ESI) m/z: 532.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
中間体１２９Ａ(１７mg、０.０２６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＢＡＦ(０.１３２mL、０.１３２mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｄ、３０～７０％Ｂを２５分、次いで１００％Ｂで５分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２９化合物(２.９mg、５.４０μmol、２０.５２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=9.2 Hz, 2H), 8.25 (br. s., 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (d, J=16.2 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.81 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.50 (br. s., 2H), LC-MS: 方法C, RT = 1.55分, MS (ESI) m/z: 532.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例１３０
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチル－１,６－ナフチリジン
中間体１３０Ａ：(Ｅ)－２－(２－(ジメチルアミノ)プロプ－１－エン－１－イル)－６－メトキシニコチノニトリル
６－メトキシ－２－メチルニコチノニトリル(２００mg、１.３５０mmol)ｗおＤＭＦ(１３５０μL)およびＮ,Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(９８７μL、６.７５mmol)に溶解し、１５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１３０Ａ(１７７.９mg、０.８１９mmol、６０.７％)を黄色固体として得た。LC-MS:ケトン生成物質量観察, 方法H, RT = 0.72分, MS(ESI) m/z: 191.2(M+H)+
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチル－１,６－ナフチリジン
中間体１３０Ｂ：２－メトキシ－７－メチル－１,６－ナフチリジン－５－オール
中間体１３０Ａ(１７８mg、０.８１９mmol)をＣＨＣｌ３(６１４５μL)、ＡｃＯＨ(１０２４μL)およびＨＢｒ(１０２４μL)に溶解し、１８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体１３０Ｂ(５１.６mg、０.２７１、３３.１％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 4.02 (d, J=2.8 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.7分, MS (ESI) m/z: 191.2 (M+H)+
中間体１３０Ｃ：２－メトキシ－７－メチル－１,６－ナフチリジン－５－イルトリフルオロメタンスルホナート
中間体１３０Ｂ(０.０５１６ｇ、０.２７１mmol)、ピリジン(０.０５５mL、０.６７８mmol)およびＤＩＥＡ(０.１０４mL、０.５９７mmol)を、ＤＣＭ(１３.５６mL)に溶解した。トリフル酸無水物(０.０９２mL、０.５４３mmol)を加え、反応混合物１.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。２Ｄ ＴＬＣを使用して、トリフル酸生成物がシリカゲルに不安定であるかを試験し、わずかな分解が観察された。それ故に、反応混合物を焼結漏斗内のシリカゲルパットで、迅速ＤＣＭ溶出で濾過し、減圧下濃縮して、中間体１３０Ｃ(７７.５mg、０.２４０mmol、８９％)を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 323.0 (M+H)+
実施例１３０
中間体１３０Ｃ(３０mg、０.０９３mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(２２.６１mg、０.１４０mmol)を、トルエン(６９８μL)およびＥｔＯＨ(２３３μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(４.５６mg、５.５９μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、５５.９μL、０.１１２mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、９０℃のマイクロ波で３０分加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～８０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１３０化合物(９.８mg、０.０３３mmol、３５.２％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.02 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 291.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97.2%純度
中間体１３０Ｃ(３０mg、０.０９３mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(２２.６１mg、０.１４０mmol)を、トルエン(６９８μL)およびＥｔＯＨ(２３３μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(４.５６mg、５.５９μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、５５.９μL、０.１１２mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、９０℃のマイクロ波で３０分加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～８０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１３０化合物(９.８mg、０.０３３mmol、３５.２％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.02 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 291.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97.2%純度
実施例１３１
５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチル－２－ビニルキノキサリン
中間体１３１Ａ：２－(ベンジルオキシ)－５－ヨード－７－メチルキノキサリン
中間体Ｉ－１４(２００mg、０.６９９mmol)をトルエン溶液(４６６１μL)に懸濁した。酸化銀(４０５mg、１.７４８mmol)、次いで臭化ベンジル(８３μL、０.６９９mmol)を加え、反応混合物を１週間撹拌した。反応混合物を濾過して銀塩を除去し、減圧下濃縮した。本物質をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配)で精製して、中間体１３１Ａ(７８.８mg、０.２０９mmol、３０％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 377.0 (M+H)+
５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチル－２－ビニルキノキサリン
中間体１３１Ｂ：５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(ベンジルオキシ)－７－メチルキノキサリン
中間体１３１Ａ(７８.８mg、０.２０９mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(５０.９mg、０.３１４mmol)を、トルエン(１５７１μL)およびＥｔＯＨ(５２４μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１０.２６mg、０.０１３mmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１２６μL、０.２５１mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、９０℃のマイクロ波で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１３１Ｂ(６７.７mg、０.１８５mmol、８８％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体１３１Ｃ：５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチル－３,４－ジヒドロキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体１３１Ｂ(６７.７mg、０.１８５mmol)を、一部ＭｅＯＨ溶液(１８４８μL)およびＥｔＯＡｃ(１８４８μL)に溶解した。パラジウム炭素(１９.６６mg、０.０１８mmol)を加えた。反応混合物を水素で５分パージし、水素バルーン下、２.５時間密封した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮して、中間体１３１Ｃを得て、これを直接次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS(ESI) m/z: 279.1(M+H)+
中間体１３１Ｄ：５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体１３１Ｃ(５１mg、０.１８３mmol)をＭｅＯＨ溶液(５３３μL)に懸濁した。ＮａＯＨ(５５０μL、０.５５０mmol)、次いでＨ２Ｏ２(９６μL、１.１００mmol)を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。さらにＨ２Ｏ２(９６μL、１.１００mmol)を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をさらに塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１３１Ｄ(３４.６mg、０.１２５mmol、６８.３％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.41 (br. s., 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 2.57 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 277.3 (M+H)+
中間体１３１Ｅ：５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－イルトリフルオロメタンスルホナート
中間体１３１Ｄ(２６mg、０.０９４mmol)、ピリジン(１９.０３μL、０.２３５mmol)およびＤＩＥＡ(３６.２μL、０.２０７mmol)を、ＤＣＭ(４７０５μL)に溶解した。トリフル酸無水物(３１.８μL、０.１８８mmol)を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。反応混合物を焼結漏斗のシリカゲルパットで、迅速ＤＣＭ溶出で濾過して、中間体１３１Ｅ(２４.８mg、０.０６１mmol、６４.５％)を橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS(ESI) m/z: 409.0(M+H)+
実施例１３１
中間体１３１Ｅ(２４.８mg、０.０６１mmol)およびビニルボロン酸ピナコールエステル(２１.０９μL、０.１２１mmol)を、トルエン(４５５μL)およびＥｔＯＨ(１５２μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(２.９８mg、３.６４μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、３６.４μL、０.０７３mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、９０℃のマイクロ波で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～７５％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１３１化合物(２.６mg、０.００８７４mmol、１４％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.05 (dd, J=17.9, 11.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 287.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97.3%純度
中間体１３１Ｅ(２４.８mg、０.０６１mmol)およびビニルボロン酸ピナコールエステル(２１.０９μL、０.１２１mmol)を、トルエン(４５５μL)およびＥｔＯＨ(１５２μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(２.９８mg、３.６４μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、３６.４μL、０.０７３mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、９０℃のマイクロ波で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～７５％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１３１化合物(２.６mg、０.００８７４mmol、１４％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.05 (dd, J=17.9, 11.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 287.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97.3%純度
実施例１３２
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－エチル－７－メチルキノキサリン
実施例１３１(１.４mg、４.８９μmol)(９２７９３－０１３－０１)を、ＭｅＯＨ(２４４μL)に溶解した。パラジウム炭素(０.５２０mg、０.４８９μmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、３０分密封した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを２０分で；流速４０mL／分)で精製した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、実施例１３２化合物(０.６９mg、０.００２３５mmol、４８.２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.12 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.47 (t, J=7.7 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 289.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法A: 98.4%純度
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－エチル－７－メチルキノキサリン
実施例１３３
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－８－メチルキノキサリン
中間体１３３Ａ：６－ブロモ－３－メチル－２－ニトロアニリン
３－メチル－２－ニトロアニリン(２５０mg、１.６４３mmol)およびＮＢＳ(２９２mg、１.６４３mmol)を、ＡｃＯＨ(８２１６μL)および１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、Ｈ２Ｏ(５０mL)で希釈した。物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体１３３Ａ(３０２.８mg、１.３１１mmol、８０％)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 2H), 2.47 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 231/233 (M+H)+
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－８－メチルキノキサリン
中間体１３３Ｂ：３－ブロモ－６－メチルベンゼン－１,２－ジアミン
中間体１３３Ａ(３０２.８mg、１.３１１mmol)を、ＭｅＯＨ(８９６１μL)およびＴＨＦ(１１２０μL)に溶解した。塩化アンモニウム(１４０２mg、２６.２mmol)および亜鉛(８５７mg、１３.１１mmol)を加え、反応混合物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸ナトリウムに再溶解し、１５分激しく撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。有機層を２回水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１３３Ｂ(２５７.８mg、１.２８２mmol、９８％)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.53 (br. s., 2H), 3.29 (br. s., 2H), 2.30 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.54分, MS (ESI) m/z: 201/203 (M+H)+
中間体１３３Ｃ：３－(ベンゾフラン－２－イル)－６－メチルベンゼン－１,２－ジアミン
中間体１３３Ｂ(２５７.８mg、１.２８２mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(３１１mg、１.９２３mmol)を、トルエン(９６１６μL)およびＥｔＯＨ(３２０５μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(６２.８mg、０.０７７mmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、７６９μL、１.５３９mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、９０℃のマイクロ波で６０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体１３３Ｃ(２３７.８mg、０.９９８mmol、７８％)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.59-7.55 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.73-6.65 (m, 2H), 3.51 (br. s., 4H), 2.36 (s, 3H); LC-MS: 方法H、化合物はイオン化しなかった
中間体１３３Ｄ：５－(ベンゾフラン－２－イル)－８－メチルキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体１３３Ｃ(２３７.８mg、０.９９８mmol)を、ＥｔＯＨ(２６９７μL)に溶解した。エチルグリオキサレート溶液(５０重量％、２９７μL、１.４９７mmol)を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、濾過して固体沈殿を集め、これをＥｔＯＨで洗浄し、集めて、中間体１３３Ｄ(６３.８mg、０.２３１mmol、２３.１％)を位置異性体の灰白色固体混合物として得た。物質をそのまま次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS(ESI) m/z: 277.1(M+H)+
実施例１３３
中間体１３３Ｄ(３０mg、０.１０９mmol)およびＫ２ＣＯ３(３００mg、２.１７２mmol)をＤＭＦ(１０８６μL)に溶解し、１００℃で５分加熱した。ナトリウム２－クロロ－２,２－ジフルオロアセテート(６６.２mg、０.４３４mmol)を加え、反応混合物を２.５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～９０％Ｂで２５分)で精製し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～８０％Ｂで１５分)で再精製して、実施例１３３化合物(１.４mg、０.００４１７mmol、３.８４％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91-7.59 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.97 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97.3%純度
中間体１３３Ｄ(３０mg、０.１０９mmol)およびＫ２ＣＯ３(３００mg、２.１７２mmol)をＤＭＦ(１０８６μL)に溶解し、１００℃で５分加熱した。ナトリウム２－クロロ－２,２－ジフルオロアセテート(６６.２mg、０.４３４mmol)を加え、反応混合物を２.５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～９０％Ｂで２５分)で精製し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～８０％Ｂで１５分)で再精製して、実施例１３３化合物(１.４mg、０.００４１７mmol、３.８４％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91-7.59 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.97 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97.3%純度
実施例１３４
８－(ベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシ－６－メチル－１,７－ナフチリジン
中間体１３４Ａ：５－メトキシ－３－メチルピコリノニトリル
５－ヒドロキシ－３－メチルピコリノニトリル(０.２５ｇ、１.８６４mmol)をＤＭＦ(１２.４３mL)に懸濁した。炭酸セシウム(１.５１８ｇ、４.６６mmol)、次いでヨードメタン(０.１４６mL、２.３３０mmol)を加え、３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１３４Ａ(２５２.７mg、１.７０６mmol、９２％)を明褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.71分, MS (ESI) m/z: 149.2 (M+H)+
８－(ベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシ－６－メチル－１,７－ナフチリジン
中間体１３４Ｂ：５－メトキシ－３－(２－ｏｘｏプロピル)ピコリノニトリル
中間体１３４Ａ(２５２.７mg、１.７０６mmol)をＤＭＦ(１７０６μL)およびＮ,Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(１２４７μL、８.５３mmol)に溶解し、１５０℃で１８時間加熱した。さらにＮ,Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(０.５mL)を加え、加熱を２４時間続けた。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、２０～１００％Ｂで１７分)で精製して、中間体１３４Ｂ(８１.８mg、０.４３０mmol、２５.２％)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.64分, MS (ESI) m/z: 191.2 (M+H)+
中間体１３４Ｃ：３－メトキシ－６－メチル－１,７－ナフチリジン－８－オール
中間体１３４Ｂ(８１.８mg、０.４３０mmol)をＣＨＣｌ３(３２２６μL)、ＡｃＯＨ(５３８μL)およびＨＢｒ(５３８μL)に溶解し、一夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、２０～１００％Ｂで１７分)で精製して、中間体１３４Ｃ(７.６mg、０.０４０mmol、９.３％)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 4.02 (d, J=2.8 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.55分, MS (ESI) m/z: 191.2 (M+H)+
中間体１３４Ｄ：３－メトキシ－６－メチル－１,７－ナフチリジン－８－イルトリフルオロメタンスルホナート
中間体１３４Ｃ(１０.１mg、０.０５３mmol)、ピリジン(２１.４７μL、０.２６６mmol)およびＤＩＥＡ(２０.４０μL、０.１１７mmol)を、ＤＣＭ(２６５５μL)に溶解した。トリフル酸無水物(３５.９μL、０.２１２mmol)を加え、反応混合物を４５分撹拌した。さらにトリフル酸無水物(３５.９μL、０.２１２mmol)を加え、撹拌を３０分続けた。反応混合物を焼結漏斗のシリカゲルパットで、迅速ＤＣＭ溶出で濾過して、中間体１３４Ｄ(１１.８mg、０.０３７mmol、６９％)を赤色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS(ESI) m/z: 323.0(M+H)+
実施例１３４
中間体１３４Ｄ(１１.８mg、０.０３７mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(７.１２mg、０.０４４mmol)を、ＤＭＦ(３６６μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.７９４mg、２.１９７μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２１.９７μL、０.０４４mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、９０℃のマイクロ波で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、０～４０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１３４化合物(２.０mg、０.００６７５mmol、１８.４％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.82 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 291.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
中間体１３４Ｄ(１１.８mg、０.０３７mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(７.１２mg、０.０４４mmol)を、ＤＭＦ(３６６μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.７９４mg、２.１９７μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２１.９７μL、０.０４４mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、９０℃のマイクロ波で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、０～４０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１３４化合物(２.０mg、０.００６７５mmol、１８.４％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.82 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 291.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例１３５
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(フラン－３－イル)－７－メチルキノキサリン
中間体１３５Ａ：５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－イルトリフルオロメタンスルホナート
中間体Ｉ－１Ｆ(０.２ｇ、０.８３７mmol)、ピリジン(０.３３８mL、４.１８mmol)およびＤＩＥＡ(０.３２１mL、１.８４０mmol)を、ＤＣＭ(４１.８mL)に溶解した。トリフル酸無水物(０.５６５mL、３.３５mmol)を加え、反応混合物を１.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。反応混合物を焼結漏斗のシリカゲルパットで、迅速ＤＣＭ溶出で濾過して、中間体１３５Ａ(１３７.３mg、０.３７０mmol、４４.２％)を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 2.62 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.10分、化合物はイオン化しなかった
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(フラン－３－イル)－７－メチルキノキサリン
中間体１３５Ｂ：５－ブロモ－２－(フラン－３－イル)－７－メチルキノキサリン
中間体１３５Ａ(３４.３mg、０.０９２mmol)およびフラン－３－イルボロン酸(１０.３４mg、０.０９２mmol)を、ＤＭＦ(９２４μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(４.５３mg、５.５５μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、５５.５μL、０.１１１mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、９０℃のマイクロ波で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、２０～１００％Ｂで１５分)で精製して、中間体１３５Ｂ(２.９mg、０.０１０mmol、１０.９％)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 2.58 (s, 3H); LC-MS: 方法H、化合物はイオン化しなかった
実施例１３５
中間体１３５Ｂ(２.９mg、１０.０３μmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(２.４３７mg、０.０１５mmol)を、トルエン(７５２μL)およびＥｔＯＨ(２５１μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(０.４９１mg、０.６０２μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、６.０２μL、０.０１２mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、９０℃のマイクロ波で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～９０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１３５化合物(１.１mg、０.００３２mmol、３１.９％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.19 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
中間体１３５Ｂ(２.９mg、１０.０３μmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(２.４３７mg、０.０１５mmol)を、トルエン(７５２μL)およびＥｔＯＨ(２５１μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(０.４９１mg、０.６０２μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、６.０２μL、０.０１２mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、９０℃のマイクロ波で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～９０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１３５化合物(１.１mg、０.００３２mmol、３１.９％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.19 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
実施例１３６
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾール
中間体１３６Ａ：２－ブロモ－５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾール
５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾール－２－アミン、ＨＣｌ(５０mg、０.２８３mmol)および亜硝酸イソアミル(４１.９μL、０.３１１mmol)を、ＭｅＣＮ(１１３２μL)に溶解した。臭化銅(II)(６０.９mg、０.４２５mmol)を１時間かけて少しずつ加えた。さらに１時間後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１３６Ａを得た。これは揮発性であり、そのまま次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS(ESI) m/z: 204/206(M+H)+
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾール
実施例１３６
中間体Ｉ－１(１５mg、０.０４５mmol)および中間体１３６Ａ(１３.６６mg、０.０６７mmol)を、ＤＭＦ(４４６μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(２.１８７mg、２.６８μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２６.８μL、０.０５４mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、１００℃のマイクロ波で３０分加熱した。さらにＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(２.１８７mg、２.６８μmol)および炭酸ナトリウム(２Ｍ、２６.８μL、０.０５４mmol)を加え、反応混合物を１２０℃のマイクロ波で３０分加熱した。化合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～８０％Ｂを１０分で)精製し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８０％Ｂで２０分)で再精製して、実施例１３６化合物(１.４mg、０.００４０３mmol、９.０％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.42 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.83-7.51 (m, 2H), 3.03 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 333.9 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
中間体Ｉ－１(１５mg、０.０４５mmol)および中間体１３６Ａ(１３.６６mg、０.０６７mmol)を、ＤＭＦ(４４６μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(２.１８７mg、２.６８μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２６.８μL、０.０５４mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、密封し、１００℃のマイクロ波で３０分加熱した。さらにＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(２.１８７mg、２.６８μmol)および炭酸ナトリウム(２Ｍ、２６.８μL、０.０５４mmol)を加え、反応混合物を１２０℃のマイクロ波で３０分加熱した。化合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～８０％Ｂを１０分で)精製し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８０％Ｂで２０分)で再精製して、実施例１３６化合物(１.４mg、０.００４０３mmol、９.０％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.42 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.83-7.51 (m, 2H), 3.03 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 333.9 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例１３７
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６,７,８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－１２(１０mg、０.０４３mmol)および２－クロロシクロヘプタノン(６.２８mg、０.０４３mmol)をジオキサン(８５７μL)に溶解し、８０℃で１８時間加熱した。さらに２－クロロシクロヘプタノン(６.２８mg、０.０４３mmol)を加え、反応混合物を１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～９５％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１３７化合物(２.９mg、０.００８７３mmol、２０.４％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 4H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 326.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６,７,８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]チアゾール
実施例１３８
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール
中間体１３８Ａ：２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６－ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７(４Ｈ)－オン
中間体Ｉ－１２(１５mg、０.０６４mmol)および２－クロロシクロヘキサン－１,３－ジオン(１８.８５mg、０.１２９mmol)を１,４－ジオキサン(１２８６μL)に溶解し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～７５％Ｂを１０分で)で精製して、中間体１３８Ａ(４.６mg、０.０１４mmol、２１.６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.10 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.67-2.58 (m, 5H), 2.24-2.15 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 326.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール
実施例１３８：
中間体１３８Ａ(３.６８mg、０.０１１mmol)をＭｅＯＨ溶液(５６５μL)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(０.６４２mg、０.０１７mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温め、２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５～６５％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１３８化合物(２.３mg、０.００７０３mmol、６２.１％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.30 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.24 (br. s., 1H), 4.11 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.13 (d, J=9.9 Hz, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 328.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体１３８Ａ(３.６８mg、０.０１１mmol)をＭｅＯＨ溶液(５６５μL)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(０.６４２mg、０.０１７mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温め、２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５～６５％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１３８化合物(２.３mg、０.００７０３mmol、６２.１％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.30 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.24 (br. s., 1H), 4.11 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.13 (d, J=9.9 Hz, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 328.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例１３９
７－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例１３８(９.９mg、０.０３０mmol)を、ＴＨＦ(６０５μL)に溶解した。水素化ナトリウム(１.３３０mg、０.０３３mmol)を加え、反応混合物を３０分撹拌した。ヨードメタン(３.７８μL、０.０６０mmol)を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１３９化合物(６.４mg、０.０１８mmol、６０.８％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=3.0, 1.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
７－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例１４０
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１４０Ａ：４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサノン
４－ヒドロキシシクロヘキサノン(５００mg、４.３８mmol)、ＴＢＳ－Ｃｌ(７９２mg、５.２６mmol)およびイミダゾール(４４７mg、６.５７mmol)をＤＣＭ(８７６１μL)に３時間溶解した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１４０Ａを明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.09 (tt, J=5.1, 2.7 Hz, 1H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.99-1.77 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6 H)
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１４０Ｂ：２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体１４０Ａ(９.７９mg、０.０４３mmol)、塩化マグネシウム(４.０８mg、０.０４３mmol)およびＮＢＳ(７.６３mg、０.０４３mmol)をジオキサン(４２９μL)に溶解し、７０℃で１時間加熱した。中間体Ｉ－１２(１０mg、０.０４３mmol)を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ(約１mL)に溶解し、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％Ｂを１０分で)で精製して、中間体１４０Ｂ(２.７mg、０.００８２５mmol、１９.２％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.18 (dd, J=16.1, 4.8 Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.83 (dd, J=16.2, 7.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 328.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例１４０
中間体１４０Ｂ(１.７８mg、５.４４μmol)を、ＴＨＦ(１０９μL)に溶解した。水素化ナトリウム(０.２３９mg、５.９８μmol)を加え、反応混合物を３０分撹拌した。ヨードメタン(０.６８０μL、１０.８７μmol)を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１４０化合物(０.９mg、０.００２６４mmol、４８.５％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.20 (dd, J=16.4, 5.4 Hz, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体１４０Ｂ(１.７８mg、５.４４μmol)を、ＴＨＦ(１０９μL)に溶解した。水素化ナトリウム(０.２３９mg、５.９８μmol)を加え、反応混合物を３０分撹拌した。ヨードメタン(０.６８０μL、１０.８７μmol)を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１４０化合物(０.９mg、０.００２６４mmol、４８.５％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.20 (dd, J=16.4, 5.4 Hz, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例１４１
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,６－ジメチル－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール
４,４－ジメチルシクロヘキサノン(６.４９mg、０.０５１mmol)、塩化マグネシウム(４.０８mg、０.０４３mmol)およびＮＢＳ(９.１６mg、０.０５１mmol)をジオキサン(４２９μL)に溶解し、７０℃で１時間加熱した。中間体Ｉ－１２(１０mg、０.０４３mmol)を加え、反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～１００％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１４１化合物(３.３mg、０.００９４３mmol、２２％)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.72 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 340.0 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 97%純度
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,６－ジメチル－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例１４２
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾール－５－イル)エタノール
中間体１４２Ａ：３－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロペンタノン
３－(２－ヒドロキシエチル)シクロペンタノン(５００mg、３.９０mmol)、ＴＢＳ－Ｃｌ(７０６mg、４.６８mmol)およびイミダゾール(３９８mg、５.８５mmol)を、ＤＣＭ(７８０２μL)に３.５時間溶解した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１４２Ａを淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.63-3.52 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.73 (ddd, J=17.9, 10.0, 1.3 Hz, 1H), 1.65-1.40 (m, 3H), 0.80 (s, 9H), -0.05 (s, 6H)
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾール－５－イル)エタノール
実施例１４２：
中間体１４２Ａ(１８.７１mg、０.０７７mmol)、塩化マグネシウム(６.１２mg、０.０６４mmol)およびＮＢＳ(１３.７３mg、０.０７７mmol)をジオキサン(６４３μL)に溶解し、７０℃で１時間加熱した。２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－カルボチオアミド(１５mg、０.０６４mmol)を添加し、反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ(約１mL)に１８時間溶解した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～８０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１４２化合物(２.９mg、０.００７９０mmol、１２.３％)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 342.0 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 93%純度
中間体１４２Ａ(１８.７１mg、０.０７７mmol)、塩化マグネシウム(６.１２mg、０.０６４mmol)およびＮＢＳ(１３.７３mg、０.０７７mmol)をジオキサン(６４３μL)に溶解し、７０℃で１時間加熱した。２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－カルボチオアミド(１５mg、０.０６４mmol)を添加し、反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ(約１mL)に１８時間溶解した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～８０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１４２化合物(２.９mg、０.００７９０mmol、１２.３％)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 342.0 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 93%純度
実施例１４３
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール
中間体１４３Ａ：２－アミノ－５,６－ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７(４Ｈ)－オン、ＨＣｌ
２－クロロシクロヘキサン－１,３－ジオン(１ｇ、６.８２mmol)およびチオ尿素(０.５１９ｇ、６.８２mmol)をＥｔＯＨ(１３.６５mL)に溶解し、８０℃で３日加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、固体を吸引濾過により集め、ＥｔＯＨで洗浄して、中間体１４３Ａ(７９０mg、３.８６mmol、５６.６％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 2.80 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.51 (dd, J=7.2, 5.8 Hz, 2H), 2.15 (quin, J=6.4 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.63分, MS (ESI) m/z: 169.0 (M+H)+
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール
中間体１４３Ｂ：２－ブロモ－５,６－ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７(４Ｈ)－オン
臭化銅(II)(１.４６６ｇ、６.５６mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.７８０mL、６.５６mmol)をＭｅＣＮ(１５.４４mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体１４３Ａ(０.７９ｇ、３.８６mmol)をＭｅＣＮ(２３.１６mL)に溶解し、銅溶液を添加し、反応混合物を１.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、２回１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１４３Ｂ(８１７.９mg、３.５２mmol、９１％)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.07 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.64 (dd, J=7.3, 5.7 Hz, 2H), 2.24 (quin, J=6.4 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 232/234 (M+H)+
中間体１４３Ｃ：２－ブロモ－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール
中間体１４３Ｂ(５００mg、２.１５４mmol)をＭｅＯＨ(１０.８mL)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(１６３mg、４.３１mmol)を添加し、１.５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムに溶解し、ＥｔＯＡｃに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１４３Ｃ(４８８mg、２.０８４mmol、９７％)を橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.93 (br. s., 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 234/236 (M+H)+
実施例１４３
中間体Ｉ－２をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の１７分勾配)で精製して、ジメチル(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ボロネート(２５mg、０.０９６mmol)、中間体１４３Ｃ(２７.０mg、０.１１５mmol)およびリン酸三カリウム(４０.８mg、０.１９２mmol)をＤＭＦ(９６１μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(１１.１１mg、９.６１μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１４３化合物(５.４mg、０.０１５mmol、１５.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.56 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.92 (br. s., 1H), 4.80 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 92%純度
中間体Ｉ－２をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の１７分勾配)で精製して、ジメチル(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ボロネート(２５mg、０.０９６mmol)、中間体１４３Ｃ(２７.０mg、０.１１５mmol)およびリン酸三カリウム(４０.８mg、０.１９２mmol)をＤＭＦ(９６１μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(１１.１１mg、９.６１μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１４３化合物(５.４mg、０.０１５mmol、１５.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.56 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.92 (br. s., 1H), 4.80 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 92%純度
実施例１４４
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１４４Ａ：２－(トリブチルスタンニル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール
２－ブロモ－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(２５mg、０.１１５mmol)をＥｔ２Ｏ(４５８μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ(６０.０μL、０.１２６mmol)を添加し、反応混合物を３０分撹拌した。トリブチルクロロスタンナン(３１.１μL、０.１１５mmol)を添加し、４０分撹拌した。反応混合物を環境温度に温め、減圧下濃縮した。粗製物をヘキサンに懸濁し、乾燥セライトで濾過した。残留物を減圧下濃縮して、中間体１４４Ａを得て、これを直接次反応で使用した。
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例１４４：
中間体Ｉ－２Ｅ(１５mg、０.０５６mmol)、中間体１４４Ａ(３０.１mg、０.０７０mmol)および酢酸カリウム(１１.０２mg、０.１１２mmol)をジオキサン(８１４μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(３.２４mg、２.８１μmol)を添加し、反応混合物を密封し、１２０℃でマイクロ波中２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを２０分で)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～８５％Ｂを２０分で)で再精製して、実施例１４４化合物(１.９mg、０.００５８４mmol、１０.４％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.88 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 2H), 2.64 (s, 3H), 1.87 (br. s., 4H); LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 326.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体Ｉ－２Ｅ(１５mg、０.０５６mmol)、中間体１４４Ａ(３０.１mg、０.０７０mmol)および酢酸カリウム(１１.０２mg、０.１１２mmol)をジオキサン(８１４μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(３.２４mg、２.８１μmol)を添加し、反応混合物を密封し、１２０℃でマイクロ波中２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを２０分で)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～８５％Ｂを２０分で)で再精製して、実施例１４４化合物(１.９mg、０.００５８４mmol、１０.４％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.88 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 2H), 2.64 (s, 3H), 1.87 (br. s., 4H); LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 326.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例１４５
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,６－ジメチル－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール
中間体１４５Ａ：２－アミノ－６,６－ジメチル－５,６－ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７(４Ｈ)－オン、ＨＣｌ
２－ブロモ－４,４－ジメチルシクロヘキサン－１,３－ジオン(０.５ｇ、２.２８２mmol)およびチオ尿素(０.１７４ｇ、２.２８２mmol)をＥｔＯＨ(４.５６mL)に溶解し、７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を環境温度、次いで０℃に冷却し、固体を吸引濾過により集め、冷ＥｔＯＨで洗浄して、中間体１４５Ａ(１２８.３mg、０.５５１mmol、２４.２％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 2.90 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z: 197.1 (M+H)+
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,６－ジメチル－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール
中間体１４５Ｂ：２－ブロモ－６,６－ジメチル－５,６－ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７(４Ｈ)－オン
臭化銅(II)(２４８mg、１.１１１mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(１３２μL、１.１１１mmol)をＭｅＣＮ(２６１５μL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体１４５Ａ(１２８.３mg、０.６５４mmol)をＭｅＣＮ(３９２２μL)に溶解し、銅溶液を添加し、撹拌を１.５時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１４５Ｂ(１１０mg、０.４２３mmol、６４.７％)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 260/262 (M+H)+
中間体１４５Ｃ：２－ブロモ－６,６－ジメチル－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール
中間体１４５Ｂ(１１０mg、０.４２３mmol)をＭｅＯＨ(２１１４μL)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(３２.０mg、０.８４６mmol)を添加し、反応混合物を４０分撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１４５Ｃ(１０７mg、０.４０８mmol、９７％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.88-2.68 (m, 2H), 1.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 1.82 (dt, J=13.8, 5.9 Hz, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 263.9 (M+H)+
実施例１４５
中間体Ｉ－２をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の１７分勾配)で精製して、ジメチル(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ボロネート(２０mg、０.０７７mmol)を得て、中間体１４５Ｃ(２４.１９mg、０.０９２mmol)およびリン酸三カリウム(３２.６mg、０.１５４mmol)と共にＤＭＦ(７６９μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(８.８９mg、７.６９μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１４５化合物(５.６mg、０.０１５mmol、１８.９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 370.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
中間体Ｉ－２をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の１７分勾配)で精製して、ジメチル(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ボロネート(２０mg、０.０７７mmol)を得て、中間体１４５Ｃ(２４.１９mg、０.０９２mmol)およびリン酸三カリウム(３２.６mg、０.１５４mmol)と共にＤＭＦ(７６９μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(８.８９mg、７.６９μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１４５化合物(５.６mg、０.０１５mmol、１８.９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 370.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例１４６
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン
中間体１４６Ａ：２－ブロモチアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン
臭化銅(II)(７１.６mg、０.３２０mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(３８.１μL、０.３２０mmol)をＭｅＣＮ(７５４μL)に溶解し、１０分撹拌した。チアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン－２－アミン、ＴＦＡ(５０mg、０.１８９mmol)をＭｅＣＮ(１１３１μL)に溶解し、銅溶液を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１４６Ａ(１２.５mg、０.０５８mmol、３０.８％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.68分, MS (ESI) m/z: 215/217 (M+H)+
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン
実施例１４６：
中間体Ｉ－２(１０mg、０.０３２mmol)および中間体１４６Ａ(１０.２７mg、０.０４８mmol)をＤＭＦ(３１８μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.５６０mg、１.９１０μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１９.１０μL、０.０３８mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５～６５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１４６化合物(３.０mg、０.００８９３mmol、２８.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.14 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 2H), 3.49 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 323.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
中間体Ｉ－２(１０mg、０.０３２mmol)および中間体１４６Ａ(１０.２７mg、０.０４８mmol)をＤＭＦ(３１８μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.５６０mg、１.９１０μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１９.１０μL、０.０３８mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５～６５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１４６化合物(３.０mg、０.００８９３mmol、２８.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.14 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 2H), 3.49 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 323.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例１４７
５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体１４７Ａ：２－ブロモ－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
臭化銅(II)(６４.３mg、０.２８８mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(３４.２μL、０.２８８mmol)をＭｅＣＮ(６７７μL)に溶解し、１０分撹拌した。５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－アミン、ＴＦＡ(５０mg、０.１６９mmol)をＭｅＣＮ(１０１６μL)に溶解し、銅溶液を添加し、反応混合物を１.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１４７Ａを黄褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 245/247 (M+H)+
５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
実施例１４７
中間体Ｉ－２(１０mg、０.０３２mmol)および中間体１４７Ａ(１１.７０mg、０.０４８mmol)をＤＭＦ(３１８μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.５６０mg、１.９１０μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１９.１０μL、０.０３８mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１４７化合物(３.１mg、０.００８６２mmol、２７.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (br. s., 1H), 8.81 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.84 (br. s., 2H), 4.02 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 3H), 2.70 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 353.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
中間体Ｉ－２(１０mg、０.０３２mmol)および中間体１４７Ａ(１１.７０mg、０.０４８mmol)をＤＭＦ(３１８μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.５６０mg、１.９１０μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１９.１０μL、０.０３８mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１４７化合物(３.１mg、０.００８６２mmol、２７.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (br. s., 1H), 8.81 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.84 (br. s., 2H), 4.02 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 3H), 2.70 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 353.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例１４８
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体Ｉ－２(１０mg、０.０３２mmol)および２－ブロモチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１０.２７mg、０.０４８mmol)(１０.２７mg、０.０４８mmol)をＤＭＦ(３１８μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.５６０mg、１.９１０μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１９.１０μL、０.０３８mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～７０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１４８化合物(３.０mg、０.００８９３mmol、２８.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (br. s., 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.66 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 2H), 3.49 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 323.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
実施例１４９
７－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン
中間体Ｉ－２(１０mg、０.０３２mmol)および２－ブロモ－７－クロロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン(１１.９１mg、０.０４８mmol)をＤＭＦ(３１８μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.５６０mg、１.９１０μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１９.１０μL、０.０３８mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを１２分で)で精製して、実施例１４９化合物(３.１mg、０.００８３４mmol、２６.２％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.96 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 357.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
７－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン
実施例１５０
５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体Ｉ－９(１０mg、０.０３３mmol)、２－ブロモ－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(９.８０mg、０.０４０mmol)およびリン酸三カリウム(１４.１４mg、０.０６７mmol)をＤＭＦ(３３３μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(３.８５mg、３.３３μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１５０化合物(１.１mg、０.００３２５mmol、９.８％)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.50分, MS (ESI) m/z: 339.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
実施例１５１
７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン
中間体Ｉ－９(１０mg、０.０３３mmol)、２－ブロモ－７－クロロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン(９.９８mg、０.０４０mmol)およびリン酸三カリウム(１４.１４mg、０.０６７mmol)をＤＭＦ(３３３μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(３.８５mg、３.３３μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で２４時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを２０分で)で精製し、次いで分取(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを２０分で)で再精製して、実施例１５１化合物(０.９mg、０.００２５２mmol、７.６％)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.17 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.68 (br. s., 1H), 8.62 (br. s., 1H), 7.89 (br. s., 1H), 4.18 (br. s., 3H), 2.73 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 343.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン
実施例１５２
メチル６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート
中間体Ｉ－９(９９mg、０.３３１mmol)、中間体Ｉ－２０Ｃ(１００mg、０.３３１mmol)およびリン酸三カリウム(１４１mg、０.６６２mmol)をＤＭＦ(３３１０μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(３８.２mg、０.０３３mmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを１５分で)で精製して、実施例１５２化合物(２.７mg、０.００６７６mmol、２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.57 (br. s., 1H), 4.10 (br. s., 3H), 4.01 (br. s., 3H), 3.93 (br. s., 3H), 2.67 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 396.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
メチル６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート
実施例１５３
６－メトキシ－２－(３－(メトキシメチル)－６－メチル－１,７－ナフチリジン－８－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１５３Ａ：２－ニトロアセトアミド
２－ニトロ酢酸エチル(１ｇ、７.５１mmol)をＮＨ３のＭｅＯＨ溶液(７Ｍ、１６.１０mL、１１３mmol)に溶解し、６５℃で封管中、５時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮して、中間体１５３Ａを得て、これを直接次反応で使用した。
６－メトキシ－２－(３－(メトキシメチル)－６－メチル－１,７－ナフチリジン－８－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１５３Ｂ：エチル６－メチル－３－ニトロ－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－４－カルボキシレート
中間体１５３Ａ(７８２mg、７.５１mmol)、エチル２,４－ジオキソバレラート(１１６１μL、８.２７mmol)およびピペリジニウムアセテート(１０９１mg、７.５１mmol)を水(３７.６mL)に溶解し、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をＤＣＭに溶解し、濾過し、カラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の２９分勾配)で精製して、中間体１５３Ｂ(８９０mg、３.９３mmol、５２.４％)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.49 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.49 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 227.2 (M+H)+
中間体１５３Ｃ：エチル２－(ベンジルオキシ)－６－メチル－３－ニトロイソニコチネート
中間体１５３Ｂ(４００mg、１.７６８mmol)をトルエン(１１.８mL)に懸濁した。酸化銀(１０２５mg、４.４２mmol)、次いで臭化ベンジル(２１０μL、１.７６８mmol)を添加し、反応混合物を４０℃で４日加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過した。残留物を減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２９分勾配)で精製して、中間体１５３Ｃ(２６０mg、０.８２２mmol、４６.５％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.49-7.30 (m, 5H), 7.22 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J=0.4 Hz, 3H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.32分, MS (ESI) m/z: 317.1 (M+H)+
中間体１５３Ｄ：(２－(ベンジルオキシ)－６－メチル－３－ニトロピリジン－４－イル)メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(９３mg、２.４６６mmol)および塩化カルシウム(１３７mg、１.２３３mmol)をＴＨＦ(３２８８μL)に溶解した。１時間後、中間体１５３Ｃ(２６０mg、０.８２２mmol)のＴＨＦ(８２２μL)溶液を滴下した。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１５３Ｄ(１６９mg、０.６１６mmol、７５％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.49-7.44 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 275.1 (M+H)+
中間体１５３Ｅ：(３－アミノ－２－(ベンジルオキシ)－６－メチルピリジン－４－イル)メタノール
中間体１５３Ｄ(１６９mg、０.６１６mmol)をＭｅＯＨ溶液(４２１３μL)およびＴＨＦ(５２７μL)に溶解した。塩化アンモニウム(６５９mg、１２.３２mmol)および亜鉛(４０３mg、６.１６mmol)を添加し、反応混合物を４０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸ナトリウムに再溶解し、激しく１５分撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１５３Ｅ(１４６.７mg、０.６０１mmol、９７％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.52-7.47 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.10 (br. s., 2H), 2.39 (d, J=0.4 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 245.2 (M+H)+
中間体１５３Ｆ：３－アミノ－２－(ベンジルオキシ)－６－メチルイソニコチンアルデヒド
中間体１５３Ｅ(１４６mg、０.５９８mmol)をＣＨＣｌ３(３９８４μL)に溶解した。二酸化マンガン(３１２mg、３.５９mmol)を添加した。２.５時間後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体１５３Ｆ(１２５.７mg、０.５１９mmol、８７％)を橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.81 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.08 (br. s., 2H), 5.36 (s, 2H), 2.33 (d, J=0.7 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 243.3 (M+H)+
中間体１５３Ｇ：８－(ベンジルオキシ)－３－(メトキシメチル)－６－メチル－１,７－ナフチリジン
中間体１５３Ｆ(１２５mg、０.５１６mmol)、３－メトキシプロパナール(５０.０mg、０.５６８mmol)およびナトリウムメトキシド(０.５Ｍ、１１３５μL、０.５６８mmol)をＭｅＯＨ(５１５９μL)に溶解し、３.５時間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体１５３Ｇ(４７mg、０.１６０mmol、３０.９％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.66 (d, J=0.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.57 (d, J=0.7 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 295.3 (M+H)+
中間体１５３Ｈ：３－(メトキシメチル)－６－メチル－１,７－ナフチリジン－８－オール
中間体１５３Ｇ(４７mg、０.１６０mmol)をＭｅＯＨ溶液(１５９７μL)に溶解した。パラジウム炭素(１６.９９mg、０.０１６mmol)を添加し、反応混合物を水素バルーン下、３０分密封した。反応混合物をミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮して、中間体１５３Ｈ(２９.６mg、０.１４５mmol、９１％)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.71分, MS (ESI) m/z: 205.2 (M+H)+
中間体１５３Ｉ：８－クロロ－３－(メトキシメチル)－６－メチル－１,７－ナフチリジン
中間体１５３Ｈ(２９.６mg、０.１４５mmol)をＰＯＣｌ３(６７５μL、７.２５mmol)に溶解し、９０℃で５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で反応停止させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１５３Ｉ(２４.３mg、０.１０９mmol、７５％)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.72 (d, J=0.9 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 223.2 (M+H)+
中間体１５３Ｊ：６－メトキシ－４－メチル－２－(トリブチルスタンニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－３(２０mg、０.０７７mmol)をＥｔ２Ｏ(３１０μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、３４.１μL、０.０８５mmol)を添加した。３０分後、トリブチルクロロスタンナン(２１.０２μL、０.０７７mmol)を添加した。４５分後、反応混合物を環境温度に温め、減圧下濃縮した。粗製物をヘキサンに懸濁し、乾燥セライトで濾過した。残留物を減圧下濃縮して、中間体１５３Ｊを得て、これを直接次反応で使用した。
実施例１５３
中間体１５３Ｉ(１０mg、０.０４５mmol)、中間体１５３Ｊ(３０.５mg、０.０６５mmol)および酢酸カリウム(８.８２mg、０.０９０mmol)をジオキサン(４４９μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(２.５９mg、２.２４５μmol)を添加し、反応混合物を密封し、１２０℃でマイクロ波中２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％Ｂを１５分で)で精製して、実施例１５３化合物(６mg、０.０１６mmol、３５.８％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 366.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
中間体１５３Ｉ(１０mg、０.０４５mmol)、中間体１５３Ｊ(３０.５mg、０.０６５mmol)および酢酸カリウム(８.８２mg、０.０９０mmol)をジオキサン(４４９μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(２.５９mg、２.２４５μmol)を添加し、反応混合物を密封し、１２０℃でマイクロ波中２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％Ｂを１５分で)で精製して、実施例１５３化合物(６mg、０.０１６mmol、３５.８％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 366.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例１５４
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体Ｉ－９(１２.７７mg、０.０４３mmol)、中間体Ｉ－２０Ｄ(１４mg、０.０５１mmol)およびリン酸三カリウム(１８.０７mg、０.０８５mmol)をＤＭＦ(４２６μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４.９２mg、４.２６μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１５４化合物(４.５mg、０.０１１mmol、２６.５％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.38 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 368.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 92%純度
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
実施例１５５
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体Ｉ－２(１３.３７mg、０.０４３mmol)、中間体Ｉ－２０Ｄ(１４mg、０.０５１mmol)およびリン酸三カリウム(１８.０７mg、０.０８５mmol)をＤＭＦ(４２６μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４.９２mg、４.２６μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～７０％Ｂを１２分で)で精製して、実施例１５５化合物(３.９mg、０.０１０１２mmol、２３.８％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.40 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
実施例１５６
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
中間体１５６Ａ：１－(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
中間体Ｉ－２０(４０mg、０.１４７mmol)をＴＨＦ(２９４μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(６１.２μL、０.１８４mmol)を添加した。１時間後、反応混合物を０℃に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶解し、ＥｔＯＡｃに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１５６Ａ(２６.８mg、０.０９３mmol、６３.３％)を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.17-7.11 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.41-5.31 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44-3.34 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 288/290 (M+H)+
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
実施例１５６
中間体Ｉ－２(１２.１８mg、０.０３９mmol)、中間体１５６Ａ(１３.４mg、０.０４７mmol)およびリン酸三カリウム(１６.４５mg、０.０７８mmol)をＤＭＦ(３８８μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４.４８mg、３.８８μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～７０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１５６化合物(５.１mg、０.０１２mmol、３１.９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.25 (br. s., 1H), 5.68 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (br. s., 2H), 3.89 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 3H), 2.71 (br. s., 3H), 1.57 (d, J=5.0 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
中間体Ｉ－２(１２.１８mg、０.０３９mmol)、中間体１５６Ａ(１３.４mg、０.０４７mmol)およびリン酸三カリウム(１６.４５mg、０.０７８mmol)をＤＭＦ(３８８μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４.４８mg、３.８８μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～７０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１５６化合物(５.１mg、０.０１２mmol、３１.９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.25 (br. s., 1H), 5.68 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (br. s., 2H), 3.89 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 3H), 2.71 (br. s., 3H), 1.57 (d, J=5.0 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例１５７
２－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－２－オール
中間体１５７Ａ：２－(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－２－オール
中間体Ｉ－２０Ｃ(５０mg、０.１６５mmol)をＴＨＦ(３３１μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(１２４μL、０.３７２mmol)を添加し、反応混合物を０℃で１８時間温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶解し、ＥｔＯＡｃに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１５７Ａ(１３.６mg、０.０４５mmol、２７.２％)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 302/304 (M+H)+
２－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－２－オール
実施例１５７
中間体Ｉ－２(１１.７８mg、０.０３８mmol)、中間体１５７Ａ(１３.６mg、０.０４５mmol)およびリン酸三カリウム(１５.９２mg、０.０７５mmol)をＤＭＦ(３７５μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４.３３mg、３.７５μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを１５分で)で精製して、実施例１５７化合物(８.１mg、０.０２０mmol、５２.２％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.84 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 410.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
中間体Ｉ－２(１１.７８mg、０.０３８mmol)、中間体１５７Ａ(１３.６mg、０.０４５mmol)およびリン酸三カリウム(１５.９２mg、０.０７５mmol)をＤＭＦ(３７５μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４.３３mg、３.７５μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを１５分で)で精製して、実施例１５７化合物(８.１mg、０.０２０mmol、５２.２％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.84 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 410.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例１５８
シクロプロピル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体１５８Ａ：(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(シクロプロピル)メタノール
中間体Ｉ－２０(４０mg、０.１４７mmol)をＴＨＦ(２９４μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。シクロプロピルマグネシウムブロマイド(３６７μL、０.１８４mmol)を添加し、反応混合物を０℃で１８時間温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶解し、ＥｔＯＡｃに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１５８Ａ(２４.５mg、０.０７８mmol、５３％)を黄色油状物として得て、これを直接次反応で使用した。
シクロプロピル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
実施例１５８：
中間体Ｉ－２(１４.４０mg、０.０４６mmol)、中間体１５８Ａ(１２mg、０.０３８mmol)およびリン酸三カリウム(１６.２１mg、０.０７６mmol)をＤＭＦ(３８２μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４.４１mg、３.８２μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～７５％Ｂを１５分で)で精製して、実施例１５８化合物(９.２mg、０.０２２mmol、５７.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=6.5, 5.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.36-1.27 (m, 1H), 0.62 (dt, J=9.1, 4.5 Hz, 1H), 0.54 (td, J=9.1, 5.1 Hz, 1H), 0.49-0.42 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 421.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体Ｉ－２(１４.４０mg、０.０４６mmol)、中間体１５８Ａ(１２mg、０.０３８mmol)およびリン酸三カリウム(１６.２１mg、０.０７６mmol)をＤＭＦ(３８２μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４.４１mg、３.８２μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～７５％Ｂを１５分で)で精製して、実施例１５８化合物(９.２mg、０.０２２mmol、５７.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=6.5, 5.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.36-1.27 (m, 1H), 0.62 (dt, J=9.1, 4.5 Hz, 1H), 0.54 (td, J=9.1, 5.1 Hz, 1H), 0.49-0.42 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 421.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例１５９
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン
中間体１５９Ａ：メチル５－メトキシ－２－ニトロベンゾエート
５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸(２ｇ、１０.１４mmol)をＭｅＯＨ溶液(５０.７mL)に溶解した。ＳＯＣｌ２(２.９６mL、４０.６mmol)を添加し、反応混合物を２０時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ、次いで水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１５９Ａ(１.７７８６ｇ、８.４２mmol、８３％)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン
中間体１５９Ｂ：(５－メトキシ－２－ニトロフェニル)メタノール
中間体１５９Ａ(１.６７６ｇ、７.９４mmol)をトルエン(５２.９mL)およびＴＨＦ(２６.５mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ(１７.４６mL、１７.４６mmol)を３０分添加した。反応混合物を環境温度で２時間温めた。１Ｎ ＨＣｌで反応停止させ、１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２９分勾配)で精製して、中間体１５９Ｂ(１.２１ｇ、６.６１mmol、８３％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.55 (t, J=6.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体１５９Ｃ：５－メトキシ－２－ニトロベンジルメタンスルホネート
中間体１５９Ｂ(０.２ｇ、１.０９２mmol)およびＴＥＡ(０.４５７mL、３.２８mmol)をＤＣＭ(２１.８４mL)に溶解した。メタンスルホン酸無水物(０.２２８ｇ、１.３１０mmol)を４５分添加した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１５９Ｃを得た。本物質を、粗製で次工程で使用した。
中間体１５９Ｄ：１－(５－メトキシ－２－ニトロフェニル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン
中間体１５９Ｃ(０.２８５ｇ、１.０９１mmol)、ＤＩＥＡ(０.２８６mL、１.６３６mmol)およびジメチルアミン(１.０９１mL、２.１８２mmol)をＴＨＦ(１０.９１mL)に１８時間溶解した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体１５９Ｄ(６６.４mg、０.３１６mmol、２９％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.27 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 0.54分, MS (ESI) m/z: 211.2 (M+H)+
中間体１５９Ｅ：２－((ジメチルアミノ)メチル)－４－メトキシアニリン、ＴＦＡ
中間体１５９Ｄ(６６mg、０.３１４mmol)をＭｅＯＨ溶液(２１４７μL)およびＴＨＦ(２６８μL)に溶解した。塩化アンモニウム(３３６mg、６.２８mmol)および亜鉛(２０５mg、３.１４mmol)を添加し、反応混合物を４０℃で４.５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸ナトリウムで希釈し、激しく１５分撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、２０～１００％Ｂを１２分で)で精製して、中間体１５９Ｅ(３４.３mg、０.１１７mmol、３７.１％)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 6.99-6.94 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.87 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 0.55分, MS (ESI) m/z: 181.2 (M+H)+
中間体１５９Ｆ：４－((ジメチルアミノ)メチル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体１５９Ｅ(３４.３mg、０.１１７mmol)をＭｅＣＮ(５８３μL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(１３.３１mg、０.１７５mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(４５.５mg、０.１１７mmol)を１８時間添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１５９Ｆ(１０.３mg、０.０４３mmol、３７.２％)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 238.1 (M+H)+
中間体１５９Ｇ：１－(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン
臭化銅(II)(１６.００mg、０.０７２mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(８.５２μL、０.０７２mmol)をＭｅＣＮ(１６９μL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体１５９Ｆ(１０mg、０.０４２mmol)をＭｅＣＮ(２５３μL)に溶解し、銅溶液を添加し、反応混合物を７５分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１５９Ｇ(９.８mg、０.０３３mmol、７７％)を得て、これをそのまま次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.017分, MS (ESI) m/z: 301/303 (M+H)+
実施例１５９
中間体Ｉ－２(１２.２７mg、０.０３９mmol)、中間体１５９Ｇ(９.８mg、０.０３３mmol)およびリン酸三カリウム(１３.８１mg、０.０６５mmol)をＤＭＦ(３２５μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(３.７６mg、３.２５μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％Ｂを２０分で)で精製し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％Ｂを１５分で)で再精製して、実施例１５９化合物(２.８mg、０.００６５１mmol、２０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.59 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 6H) (1メチル基は水ピーク下に埋没); LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 408.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 95%純度
中間体Ｉ－２(１２.２７mg、０.０３９mmol)、中間体１５９Ｇ(９.８mg、０.０３３mmol)およびリン酸三カリウム(１３.８１mg、０.０６５mmol)をＤＭＦ(３２５μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(３.７６mg、３.２５μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％Ｂを２０分で)で精製し、次いで分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％Ｂを１５分で)で再精製して、実施例１５９化合物(２.８mg、０.００６５１mmol、２０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.59 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 6H) (1メチル基は水ピーク下に埋没); LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 408.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 95%純度
実施例１６０
シクロプロピル(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体Ｉ－９(１３.７６mg、０.０４６mmol)、中間体１５８Ａ(１２mg、０.０３８mmol)およびリン酸三カリウム(１６.２１mg、０.０７６mmol)をＤＭＦ(３８２μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４.４１mg、３.８２μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを１５分で)で精製して、実施例１６０化合物(４.２mg、０.０１０３mmol、２７％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=6.5, 5.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.34-1.27 (m, 1H), 0.61 (dt, J=9.0, 4.4 Hz, 1H), 0.57-0.50 (m, 1H), 0.49-0.42 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 407.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
シクロプロピル(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
実施例１６１
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール
中間体１６１Ａ：(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール
中間体Ｉ－２０(４０mg、０.１４７mmol)をＴＨＦ(２９４μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。フェニルマグネシウムブロマイド(６１.２μL、０.１８４mmol)を添加し、反応混合物を０℃で１８時間温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶解し、ＥｔＯＡｃに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１６１Ａ(３３.６mg、０.０９６mmol、６５.３％)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 350/352 (M+H)+
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール
実施例１６１：
中間体Ｉ－２(１４.８０mg、０.０４７mmol)、中間体１６１Ａ(１６.５mg、０.０４７mmol)およびリン酸三カリウム(２０.００mg、０.０９４mmol)をＤＭＦ(４７１μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(５.４４mg、４.７１μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～７５％Ｂを１５分で)で精製して、実施例１６１(１１mg、０.０２４mmol、５０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.72 (d, J=4.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 457.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
中間体Ｉ－２(１４.８０mg、０.０４７mmol)、中間体１６１Ａ(１６.５mg、０.０４７mmol)およびリン酸三カリウム(２０.００mg、０.０９４mmol)をＤＭＦ(４７１μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(５.４４mg、４.７１μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～７５％Ｂを１５分で)で精製して、実施例１６１(１１mg、０.０２４mmol、５０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.72 (d, J=4.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 457.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例１６２
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボン酸
中間体１６２Ａ：５－メトキシ－２－ニトロベンゾイルクロライド
５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸(１ｇ、５.０７mmol)をＤＣＭ(５０.７mL)に溶解した。塩化オキサリル(０.９５８mL、１１.１６mmol)、次いでＤＭＦ(０.０３９mL、０.５０７mmol)を環境温度で添加し、反応混合物を２.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＨＩＶＡＣに置いて、中間体１６２Ａを得て、これを直接次反応で使用した。
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボン酸
中間体１６２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシ－２－ニトロベンゾエート
中間体１６２Ａ(１.０９４ｇ、５.０７mmol)をＴＨＦ(５０.７mL)に溶解した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(０.８５４ｇ、７.６１mmol)を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１６２Ｂ(９１０mg、３.５９mmol、７０.８％)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.58 (s, 9H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体１６２Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－５－メトキシベンゾエート
中間体１６２Ｂ(０.９１０ｇ、３.５９mmol)をＥｔＯＨ(５.１３mL)に溶解した。パラジウム炭素(０.０７６ｇ、０.０７２mmol)、次いでギ酸アンモニウム(１.１３３ｇ、１７.９７mmol)を添加し、反応混合物を１.５時間加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体１６２Ｃ(７９５mg、３.５６mmol、９９％)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.36 (br. s., 2H), 3.76-3.74 (m, 3H), 1.59 (s, 9H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体１６２Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート
中間体１６２Ｃ(０.７９５ｇ、３.５６mmol)をＭｅＣＮ(１７.８０mL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(０.４０７ｇ、５.３４mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１.３８９ｇ、３.５６mmol)を１８時間添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２９分勾配)で精製して、中間体１６２Ｄ(６８５.８mg、２.４４６mmol、６８.７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 2H), 3.85 (s, 3H), 1.63 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.32分, MS (ESI) m/z: 282.1 (M+H)+
中間体１６２Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート
臭化銅(II)(０.９２８ｇ、４.１５mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.４９４mL、４.１５mmol)をＭｅＣＮ(９.７７mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体１６２Ｄ(０.６８５ｇ、２.４４３mmol)をＭｅＣＮ(１４.６６mL)に溶解し、銅溶液を２.５時間添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２９分勾配)で精製して、中間体１６２Ｅ(３２３.８mg、０.９４１mmol、３８.５％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.65 (s, 9H); LC-MS: 化合物はイオン化しなかった
中間体１６２Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート
中間体Ｉ－２(２２.８２mg、０.０７３mmol)、中間体１６２Ｅ(２５mg、０.０７３mmol)およびリン酸三カリウム(３０.８mg、０.１４５mmol)をＤＭＦ(７２６μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(８.３９mg、７.２６μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１６２Ｆ(１４.７mg、０.０３３mmol、４４.８％)を橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 452.2 (M+H)+
実施例１６２
中間体１６２Ｆ(１４.７mg、０.０３３mmol)をＤＣＭ(１０８５μL)に溶解し、０℃に冷却した。２,６－ルチジン(１１.３８μL、０.０９８mmol)およびＴＭＳ－ＯＴｆ(１７.６５μL、０.０９８mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で４５分温めた。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％Ｂを１２分で)で精製して、実施例１６２化合物(５.５mg、０.０１４mmol、４２.３％)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 396.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
中間体１６２Ｆ(１４.７mg、０.０３３mmol)をＤＣＭ(１０８５μL)に溶解し、０℃に冷却した。２,６－ルチジン(１１.３８μL、０.０９８mmol)およびＴＭＳ－ＯＴｆ(１７.６５μL、０.０９８mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で４５分温めた。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％Ｂを１２分で)で精製して、実施例１６２化合物(５.５mg、０.０１４mmol、４２.３％)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 396.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例１６３
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール
実施例１６１化合物(８mg、０.０１７mmol)をＳＦＣクロマトグラフィー(Berger Multigram II SFC、Chiralpak OJ-H、２１×２５０mm、５ミクロン、２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２、４５mL／分流速)で精製して、エナンチオマー１(１.５４mg、０.００３２mmol、１９％)および実施例１６３化合物(エナンチオマー２、３.４mg、０.００７０６mmol、４０.４％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 458.3 (M+H)+; 95%純度
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール
実施例１６４
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体１６４Ａ：１－(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体Ｉ－２０(１００mg、０.３６７mmol)をＴＨＦ(３６７５μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロライド(１Ｍ、７３５μL、０.７３５mmol)を添加し、０℃で２時間温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶解し、ＥｔＯＡｃに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１６４Ａ(７４.２mg、０.２２５mmol、６１.１％)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 330/332 (M+H)+
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体１６４Ｂ：１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体Ｉ－２(５８.８mg、０.１８７mmol)および中間体１６４Ａ(７４.２mg、０.２２５mmol)をＤＭＦ(１８７２μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(９.１７mg、０.０１１mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１１２μL、０.２２５mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体１６４Ｂ(４５mg、０.１０３mmol、５４.９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+
実施例１６４
中間体１６４Ｂ(６２mg、０.０１７mmol)をＳＦＣクロマトグラフィー(Berger Multigram II SFC、Chiralpak OJ-H、２１×２５０mm、５ミクロン、２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２、４５mL／分流速)で精製して、エナンチオマー１(１５.２mg、０.０３４mmol、２４.３％)および実施例１６４化合物(エナンチオマー２、１８.３mg、０.０４０mmol、２８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+; 95%純度
中間体１６４Ｂ(６２mg、０.０１７mmol)をＳＦＣクロマトグラフィー(Berger Multigram II SFC、Chiralpak OJ-H、２１×２５０mm、５ミクロン、２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２、４５mL／分流速)で精製して、エナンチオマー１(１５.２mg、０.０３４mmol、２４.３％)および実施例１６４化合物(エナンチオマー２、１８.３mg、０.０４０mmol、２８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+; 95%純度
実施例１６５
シクロヘキシル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体１６５Ａ：(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(シクロヘキシル)メタノール
中間体Ｉ－２０(２０mg、０.０７３mmol)をＴＨＦ(７３５μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。シクロヘキシルマグネシウムブロマイド(１Ｍ、１４７μL、０.１４７mmol)を添加し、反応混合物を０℃で５時間温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶解し、ＥｔＯＡｃに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１６５Ａ(５.３mg、０.０１５mmol、２０.２％)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 356/358 (M+H)+
シクロヘキシル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
実施例１６５
中間体Ｉ－２(５.６１mg、０.０１８mmol)および中間体１６５Ａ(５.３mg、０.０１５mmol)をＤＭＦ(１４９μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(０.７２９mg、０.８９３μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、８.９３μL、０.０１８mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１６５(２.９mg、０.００６２６mmol、４２.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.37 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.89 (br. s., 1H), 1.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.66 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.44 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.21-1.09 (m, 5H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 464.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体Ｉ－２(５.６１mg、０.０１８mmol)および中間体１６５Ａ(５.３mg、０.０１５mmol)をＤＭＦ(１４９μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(０.７２９mg、０.８９３μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、８.９３μL、０.０１８mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１６５(２.９mg、０.００６２６mmol、４２.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.37 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.89 (br. s., 1H), 1.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.66 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.44 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.21-1.09 (m, 5H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 464.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例１６６
シクロブチル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体１６６Ａ：(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(シクロブチル)メタノール
中間体Ｉ－２０(２０mg、０.０７３mmol)をＴＨＦ(７３５μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。シクロブチルマグネシウムブロマイド(０.２５Ｍ、５８８μL、０.１４７mmol)を添加し、反応混合物を０℃で１８時間温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶解し、ＥｔＯＡｃに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１６６Ａ(４mg、０.０１２mmol、１６.６％)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 328/330 (M+H)+
シクロブチル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
実施例１６６
中間体Ｉ－２(４.５９mg、０.０１５mmol)および中間体１６６Ａ(４mg、０.０１２mmol)をＤＭＦ(１２２μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(０.５９７mg、０.７３１μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、７.３１μL、０.０１５mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを２３分で)で精製して、実施例１６６化合物(２.７mg、０.００５９５mmol、４８.８％)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.87-3.82 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.91 (br. s., 1H), 1.86-1.75 (m, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 436.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
中間体Ｉ－２(４.５９mg、０.０１５mmol)および中間体１６６Ａ(４mg、０.０１２mmol)をＤＭＦ(１２２μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(０.５９７mg、０.７３１μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、７.３１μL、０.０１５mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを２３分で)で精製して、実施例１６６化合物(２.７mg、０.００５９５mmol、４８.８％)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.87-3.82 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.91 (br. s., 1H), 1.86-1.75 (m, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 436.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例１６７
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－２－イル)メタノール
中間体１６７Ａ：(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－２－イル)メタノール
中間体Ｉ－２０(２０mg、０.０７３mmol)をＴＨＦ(７３５μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ピリジン－２－イルマグネシウムブロマイド(０.２５Ｍ、５８８μL、０.１４７mmol)を添加し、反応混合物を０℃で１８時間温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶解し、ＥｔＯＡｃに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１６７Ａ(９.１mg、０.０２６mmol、３５.３％)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.66分, MS (ESI) m/z: 351/353 (M+H)+
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－２－イル)メタノール
実施例１６７
中間体Ｉ－２(９.７７mg、０.０３１mmol)および中間体１６７Ａ(９.１mg、０.０２６mmol)をＤＭＦ(２５９μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.２７０mg、１.５５５μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１５.５５μL、０.０３１mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１６７化合物(２.７mg、０.００５４８mmol、２１.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.22 (br. s., 1H), 4.82 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 459.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 93%純度
中間体Ｉ－２(９.７７mg、０.０３１mmol)および中間体１６７Ａ(９.１mg、０.０２６mmol)をＤＭＦ(２５９μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.２７０mg、１.５５５μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１５.５５μL、０.０３１mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１６７化合物(２.７mg、０.００５４８mmol、２１.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.22 (br. s., 1H), 4.82 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 459.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 93%純度
実施例１６８
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－３－イル)メタノール
中間体１６８Ａ：(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－３－イル)メタノール
中間体Ｉ－２０(２０mg、０.０７３mmol)をＴＨＦ(７３５μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ピリジン－３－イルマグネシウムブロマイド(０.２５Ｍ、５８８μL、０.１４７mmol)を添加し、反応混合物を０℃で１８時間温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶解し、ＥｔＯＡｃに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１６８Ａ(１４.６mg、０.０４２mmol、５６.６％)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.65分, MS (ESI) m/z: 351/353 (M+H)+
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－３－イル)メタノール
実施例１６８
中間体Ｉ－２(１５.６７mg、０.０５０mmol)および中間体１６８Ａ(１４.６mg、０.０４２mmol)をＤＭＦ(４１６μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(２.０３７mg、２.４９４μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２４.９４μL、０.０５０mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～７５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１６８化合物(１０mg、０.０２２mmol、５１.９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=4.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 459.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
中間体Ｉ－２(１５.６７mg、０.０５０mmol)および中間体１６８Ａ(１４.６mg、０.０４２mmol)をＤＭＦ(４１６μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(２.０３７mg、２.４９４μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２４.９４μL、０.０５０mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～７５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１６８化合物(１０mg、０.０２２mmol、５１.９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=4.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 459.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例１６９
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－１－ｄ１
中間体１６９Ａ：(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール－ｄ２
中間体Ｉ－２０Ｃ(３７０mg、１.２２５mmol)をトルエン(８１６４μL)およびＴＨＦ(４０８２μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ－Ｄ(３８４９μL、２.６９mmol)を添加し、反応混合物を３０分撹拌した。反応混合物を環境温度温めた。１.５時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌに溶解し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃに冷却した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで塩水、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体１６９Ａ(７６.５mg、０.２７７mmol、２２.５％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=5.8, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (d, J=15.0 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 276/278 (M+H)+
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－１－ｄ１
中間体１６９Ｂ：２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボアルデヒド－ｄ１
中間体１６９Ａ(７６mg、０.２７５mmol)をＣＨＣｌ３(１８３５μL)に溶解した。二酸化マンガン(１４４mg、１.６５１mmol)を添加し、反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。さらに二酸化マンガン(１４４mg、１.６５１mmol)を添加し、加熱を３６時間続けた。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１６９Ｂ(３５.７mg、０.１３１mmol、４７.５％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 (dd, J=5.1, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 275/277 (M+H)+
中間体１６９Ｃ：１－(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－１－ｄ１
中間体１６９Ｂ(３５mg、０.１２８mmol)をＴＨＦ(１２８１μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロライド(３８４μL、０.３８４mmol)を添加し、反応混合物を０℃で１８時間温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶解し、ＥｔＯＡｃに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１６９Ｃ(２７.１mg、０.０８２mmol、６３.８％)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 331/333 (M+H)+
中間体１６９Ｄ：１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－１－ｄ１
中間体Ｉ－２(３０.８mg、０.０９８mmol)および中間体１６９Ｃ(２７.１mg、０.０８２mmol)をＤＭＦ(８１８μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(４.０１mg、４.９１μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、４９.１μL、０.０９８mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体１６９Ｄ(１７.３mg、０.０３９mmol、４８.２％)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 439.3 (M+H)+
実施例１６９
中間体１６９Ｄ(１７.３mg、０.０３９mmol)をＳＦＣクロマトグラフィー(Berger Multigram II SFC、Chiralpak OJ-H、２１×２５０mm、５ミクロン、２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２、４５mL／分流速)で精製して、エナンチオマー１(６.５mg、０.０１４mmol、３５.７％)および実施例１６９化合物(エナンチオマー２、６.５mg、０.０１４mmol、３５.７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.05 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 439.3 (M+H)+; 95%純度
中間体１６９Ｄ(１７.３mg、０.０３９mmol)をＳＦＣクロマトグラフィー(Berger Multigram II SFC、Chiralpak OJ-H、２１×２５０mm、５ミクロン、２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２、４５mL／分流速)で精製して、エナンチオマー１(６.５mg、０.０１４mmol、３５.７％)および実施例１６９化合物(エナンチオマー２、６.５mg、０.０１４mmol、３５.７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.05 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 439.3 (M+H)+; 95%純度
実施例１７０
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－ｄ５
中間体１７０Ａ：１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－ｄ５
中間体Ｉ－２５(３９.６mg、０.１２４mmol)および中間体１６４Ａ(４１mg、０.１２４mmol)をＤＭＦ(１２４２μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(６.０８mg、７.４５μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、７４.５μL、０.１４９mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体１７０Ａ(１７.８mg、０.０４０mmol、３２.４％)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 443.3 (M+H)+
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－ｄ５
実施例１７０
中間体１７０Ａ(１９.８mg、０.０４５mmol)をＳＦＣクロマトグラフィー(Berger Multigram II SFC、Chiralpak OJ-H、２１×２５０mm、５ミクロン、２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２、４５mL／分流速)で精製して、エナンチオマー１(７.７mg、０.０１７mmol、３６.９％)および実施例１７０化合物(エナンチオマー２、７.８mg、０.０１７mmol、３７.４％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.77 (br. s., 1H), 3.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.05 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 443.3 (M+H)+; 95%純度
中間体１７０Ａ(１９.８mg、０.０４５mmol)をＳＦＣクロマトグラフィー(Berger Multigram II SFC、Chiralpak OJ-H、２１×２５０mm、５ミクロン、２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２、４５mL／分流速)で精製して、エナンチオマー１(７.７mg、０.０１７mmol、３６.９％)および実施例１７０化合物(エナンチオマー２、７.８mg、０.０１７mmol、３７.４％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.77 (br. s., 1H), 3.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.05 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 443.3 (M+H)+; 95%純度
実施例１７１
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
中間体１７１Ａ：２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボアルデヒド
中間体Ｉ－２０(２５０mg、０.９１９mmol)をＴＨＦ(８３５２μL)および濃ＨＣｌ(８３５μL)に２.５時間溶解した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１７１Ａ(２０７mg、０.９０９mmol、９９％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.85 (s, 1H), 7.62 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 242.1 (M+Na)+
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
中間体１７１Ｂ：１－(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２,２－トリフルオロエタノール
中間体１７１Ａ(２０７mg、０.９０９mmol)をＴＨＦ(１８.２mL)に溶解した。(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(１６１μL、１.０９１mmol)、次いでＴＢＡＦ(１０９１μL、１.０９１mmol)を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体１７１Ｂ(７０.８mg、０.２３８mmol、２６.２％)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 298.1 (M+H)+
実施例１７１
中間体Ｉ－２(３０.０mg、０.０９６mmol)および中間体１７１Ｂ(２３.７mg、０.０８０mmol)をＤＭＦ(７９６μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(３.９０mg、４.７８μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、４７.８μL、０.０９６mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１７１(９.８mg、０.０２１mmol、２６.６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.07 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.22 (br. s., 1H), 4.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 450.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 97%純度
中間体Ｉ－２(３０.０mg、０.０９６mmol)および中間体１７１Ｂ(２３.７mg、０.０８０mmol)をＤＭＦ(７９６μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(３.９０mg、４.７８μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、４７.８μL、０.０９６mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１７１(９.８mg、０.０２１mmol、２６.６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.07 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.22 (br. s., 1H), 4.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 450.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例１７２
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－４－イル)メタノール
中間体１７２Ａ：(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－４－イル)メタノール
中間体Ｉ－２２(５０mg、０.１９３mmol)をＴＨＦ(１９３０μL)に溶解した。水素化ナトリウム(８.４９mg、０.２１２mmol)を添加し、反応混合物を１０分撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ(２.３Ｍ、１０１μL、０.２３２mmol)を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。イソニコチンアルデヒド(４１.３mg、０.３８６mmol)を添加し、反応混合物を環境温度に温めた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１７２Ａを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.47分, MS (ESI) m/z: 288.2 (M+H)+
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－４－イル)メタノール
中間体１７２Ｂ：(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－４－イル)メタノール
塩化銅(II)(３６.０mg、０.２６８mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(３４.１μL、０.２８７mmol)をＭｅＣＮ(７６６μL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体１７２Ａ(５５mg、０.１９１mmol)をＭｅＣＮ(１１４８μL)に溶解し、銅溶液を添加し、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１７２Ｂ(１１.５mg、０.０３７mmol、１９.６％)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.63分, MS (ESI) m/z: 307.1 (M+H)+
実施例１７２
中間体Ｉ－２(１４.１３mg、０.０４５mmol)および中間体１７２Ｂ(１１.５mg、０.０３７mmol)をＤＭＦ(３７５μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.８３７mg、２.２４９μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２２.４９μL、０.０４５mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～７５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１７２化合物(６mg、０.０１３mmol、３４.９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.57 (br. s., 2H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (br. s., 2H), 7.67 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 459.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体Ｉ－２(１４.１３mg、０.０４５mmol)および中間体１７２Ｂ(１１.５mg、０.０３７mmol)をＤＭＦ(３７５μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.８３７mg、２.２４９μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２２.４９μL、０.０４５mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～７５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１７２化合物(６mg、０.０１３mmol、３４.９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.57 (br. s., 2H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (br. s., 2H), 7.67 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 459.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例１７３
３,３,３－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－１－オール
中間体１７３Ａ：１－(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－３,３,３－トリフルオロプロパン－１－オール
中間体Ｉ－２２(５０mg、０.１９３mmol)をＴＨＦ(１９３０μL)に溶解した。水素化ナトリウム(８.４９mg、０.２１２mmol)を添加し、反応混合物を１５分撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ(２.３Ｍ、１０１μL、０.２３２mmol)を添加し、反応混合物を３０分撹拌した。３,３,３－トリフルオロプロパナール(４３.２mg、０.３８６mmol)を添加し、反応混合物を環境温度に温め、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１７３Ａを得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.65分, MS (ESI) m/z: 293.2 (M+H)+
３,３,３－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－１－オール
中間体１７３Ｂ：１－(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－３,３,３－トリフルオロプロパン－１－オール
塩化銅(II)(３６.３mg、０.２７０mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(３４.４μL、０.２８９mmol)をＭｅＣＮ(７７２μL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体１７３Ａ(５６.４mg、０.１９３mmol)をＭｅＣＮ(１１５８μL)に溶解し、銅溶液を添加し、反応混合物を６０℃加熱した。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体１７３Ｂ(９.４mg、０.０３０mmol、１５.６％)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 312.1 (M+H)+
実施例１７３：
中間体Ｉ－２(１１.３７mg、０.０３６mmol)および中間体１７３Ｂ(９.４mg、０.０３０mmol)をＤＭＦ(３０２μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.４７８mg、１.８０９μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１８.０９μL、０.０３６mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。さらにＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.４７８mg、１.８０９μmol)を添加し、反応混合物を１００℃で３０分、マイクロ波で加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを２５分で)で精製して、実施例１７３(２.５mg、０.００５２３mmol、１７.４％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.69 (s, 3H) (1メチル基DMSO下); LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 97%純度
中間体Ｉ－２(１１.３７mg、０.０３６mmol)および中間体１７３Ｂ(９.４mg、０.０３０mmol)をＤＭＦ(３０２μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.４７８mg、１.８０９μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１８.０９μL、０.０３６mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。さらにＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(１.４７８mg、１.８０９μmol)を添加し、反応混合物を１００℃で３０分、マイクロ波で加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを２５分で)で精製して、実施例１７３(２.５mg、０.００５２３mmol、１７.４％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.69 (s, 3H) (1メチル基DMSO下); LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例１７４
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
中間体Ｉ－９(２０.０９mg、０.０６７mmol)および中間体１７１Ｂ(１６.６mg、０.０５６mmol)をＤＭＦ(５５８μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２(２.７３mg、３.３５μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、３３.５μL、０.０６７mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを２５分で)で精製して、実施例１７４化合物(４.６mg、０.０１０４mmol、１８.６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 436.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
実施例１７５
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン
中間体Ｉ－９Ａ(０.０５３ｇ、０.２０９mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(０.０５１ｇ、０.３１４mmol)をトルエン(３.１４mL)およびＥｔＯＨ(１.０４７mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１０.２６mg、０.０１３mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１２６mL、０.２５１mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１２０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで、方法Ａを使用して精製して、実施例１７５(２.５７mg、８.４１μmol、４.０２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 291.1 (M+H)+. 分析的HPLC:方法A, 94.5%純度
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン
実施例１７６
メチル５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート
中間体１７６Ａ：エチル５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１５Ｂ(０.２５０ｇ、０.８４７mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(０.１３７ｇ、０.８４７mmol)をＤＭＦ(２０mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０４２ｇ、０.０５１mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。Ｎａ２ＣＯ３(３mL、６.００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物をＩＳＣＯで精製してあらゆるＰｄまたはリガンドベースの不純物を除去した。４０ｇカラムでＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の０～１００％勾配を使用した。フラクションをプールし、残留物を分取ＨＰＬＣで、方法Ａを使用して精製して、中間体１７６Ａ(０.０７４ｇ、０.２２３mmol、２６.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 333.0 (M+H)+
メチル５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート
中間体１７６Ｂ：５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボン酸
中間体１７６Ａ(０.０５０ｇ、０.１５０mmol)をＴＨＦ(３mL)およびＭｅＯＨ(０.３００mL)に溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.５００mL、０.５００mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１７６Ｂ(０.０４６ｇ、０.１５１mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 305.1 (M+H)+
中間体１７６Ｃ：５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボニルクロライド
中間体１７６Ｂ(０.０４６ｇ、０.１５１mmol)をＤＣＭ(３mL)に溶解し、塩化オキサリル(０.０１３mL、０.１５１mmol)を添加した。ＤＭＦ(１.１７０μl、０.０１５mmol)を添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下に１時間置いた。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 319.0 (M+H)+
. LC/MSによりメチルエステル質量観察
実施例１７６
中間体１７６Ｃ(０.０１２５ｇ、０.０３９mmol)をＤＣＭ(３mL)に溶解した。ＤＭＡＰ(０.４７３mg、３.８７μmol)、ＴＥＡ(１０.８０μl、０.０７７mmol)およびメタノール(１.２４１mg、０.０３９mmol)を添加し、反応混合物を室温で週末の間撹拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１７６化合物(０.００５７ｇ、０.０１７mmol、４４.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4)) δ 9.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 319.1(M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97.0%純度
中間体１７６Ｃ(０.０１２５ｇ、０.０３９mmol)をＤＣＭ(３mL)に溶解した。ＤＭＡＰ(０.４７３mg、３.８７μmol)、ＴＥＡ(１０.８０μl、０.０７７mmol)およびメタノール(１.２４１mg、０.０３９mmol)を添加し、反応混合物を室温で週末の間撹拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～９０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１７６化合物(０.００５７ｇ、０.０１７mmol、４４.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4)) δ 9.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 319.1(M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97.0%純度
実施例１７７
８－(ベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシ－６－メチルキノリン
中間体１７７Ａ：(Ｚ)－３－((２－ブロモ－４－メチルフェニル)アミノ)－２－ニトロアクリルアルデヒド
２－ブロモ－４－メチルアニリン(０.３８０ｇ、２.０４４mmol)を２Ｎ 塩酸水溶液(１mL)に溶解し、ナトリウム(Ｚ)－２－ニトロ－３－オキソプロプ－１－エン－１－オレート水和物(０.３２１ｇ、２.０４４mmol)の水(２.５mL)溶液を、反応混合物に添加した。反応混合物を３０分撹拌し、固体を集めて、中間体１７７Ａ(０.５３７ｇ、１.８８４mmol、９２％)を得た。本物質をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 12.46 (br. s., 1H), 10.17 (s, 1H), 8.32 (d, J=14.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 2.34 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 285.0 (M+H)+
８－(ベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシ－６－メチルキノリン
中間体１７７Ｂ：８－ブロモ－６－メチル－３－ニトロキノリン
中間体１７７Ａ(０.５３７ｇ、１.８８４mmol)および２－ブロモ－４－メチルアニリン塩酸塩(０.４１９ｇ、１.８８４mmol)を酢酸(３mL)に溶解し、１８時間還流した。反応混合物を塩基性になるまで１Ｎ ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(×３)で逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、ＩＳＣＯ、４０ｇカラム０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で精製して、中間体１７７Ｂ(０.１８８ｇ、０.７０４mmol、３７.４％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 267.0 (M+H)+
中間体１７７Ｃ：８－(ベンゾフラン－２－イル)－６－メチル－３－ニトロキノリン
中間体１７７Ｂ(０.０７０ｇ、０.２６２mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(０.０４２ｇ、０.２６２mmol)をＤＭＦ(２０mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０１３ｇ、０.０１６mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。Ｎａ２ＣＯ３(０.１７５mL、０.５２４mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物をＩＳＣＯ ４０ｇカラムを使用するＩＳＣＯ ４０ｇカラムで精製した。合わせた不純物フラクションをＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～９０％Ｂを１０分で)で精製して、中間体１７７Ｃ(０.０３６４ｇ、０.１２０mmol、４５.６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.97 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 304.9 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体１７７Ｄ：８－(ベンゾフラン－２－イル)－６－メチルキノリン－３－アミン
中間体１７７Ｃ(０.０３１ｇ、０.１０２mmol)をＭｅＯＨ溶液(５mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(１.０８４mg、１０.１９μmol)を添加した。反応混合物を排気し、アルゴンで戻し充填した(×３)。反応混合物を排気し、水素(０.２０５mg、０.１０２mmol)で充填した(×３)。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、減圧下濃縮して、中間体１７７Ｄ(０.０２２ｇ、０.０８０mmol、７９％収率)を得た。さらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.55 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 275.3 (M+H)+
中間体１７７Ｅ：８－(ベンゾフラン－２－イル)－６－メチルキノリン－３－オール
中間体１７７Ｄ(０.０１７８ｇ、０.０６５mmol)をＭｅＣＮ(０.４６８mL)に溶解し、０℃に冷却した。テトラフルオロホウ酸(９.８４μl、０.０７１mmol)を添加し、撹拌を１０分続けた。この時間後、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(８.４９μl、０.０７１mmol)のＭｅＣＮ(０.０４７mL)溶液を滴下し、撹拌を１０分続けた。その後、反応混合物を－１５℃に冷却し、水(０.９３６mL)を添加した。この冷溶液を、予め０℃に冷却した硝酸銅(II)、三水和物(３.１４ｇ、１２.９８mmol)および酸化銅(Ｉ)(０.４１８ｇ、２.９２mmol)の水(９.３６mL)溶液に添加した。撹拌を同温度で１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトで濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製して、中間体１７７Ｅ(０.０１８ｇ、０.０６５mmol、６０％、６５％純度)を得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 276.1(M+H)+
実施例１７７
中間体１７７Ｅ(０.０１８ｇ、０.０６５mmol)をアセトン(３mL)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(０.０１８ｇ、０.１３１mmol)を添加した。ＭｅＩ(８.１８μl、０.１３１mmol)を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～８５％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１７７化合物(０.００３２ｇ、１０.９５μmol、１６.７５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)).LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 290.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
中間体１７７Ｅ(０.０１８ｇ、０.０６５mmol)をアセトン(３mL)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(０.０１８ｇ、０.１３１mmol)を添加した。ＭｅＩ(８.１８μl、０.１３１mmol)を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～８５％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１７７化合物(０.００３２ｇ、１０.９５μmol、１６.７５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)).LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 290.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例１７８
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－１(０.００７ｇ、０.０２８mmol)および２－ブロモ－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(６.０１mg、０.０２８mmol)をＤＭＦ(３mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.３５０mg、１.６５４mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。Ｎａ２ＣＯ３(０.０１８mL、０.０５５mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～８５％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１７８化合物(０.００５２ｇ、０.０１５mmol、５４.０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.43 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84-7.53 (m, 2H), 2.89 (d, J=5.8 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.00-1.87 (m, 4H). LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 348.0 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例１７９
５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体Ｉ－９(１０mg、０.０３３mmol)、２－ブロモ－５－メトキシ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン(１０.３６mg、０.０４０mmol)およびリン酸、カリウム塩(１４.１４mg、０.０６７mmol)をＤＭＦ(３３３μl)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(３.８５mg、３.３３μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０％～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１７９化合物(０.００１４ｇ、３.８９μmol、１１.６９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 7.76 (br. s., 1H), 6.72 (br. s., 1H), 4.15 (br. s., 3H), 4.05 (br. s., 3H), 2.81 (br. s., 3H), 2.69 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.57分, MS (ESI) m/z: 353.0 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
実施例１８０
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体Ｉ－２(９５５μl、０.０４８mmol)、中間体Ｉ－１７(１５.０７mg、０.０５７mmol)およびリン酸、カリウム塩(２０.２７mg、０.０９５mmol)をＤＭＦ(４７７μl)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。Ｐｄ(Ｐｈ３)４(５.５２mg、４.７７μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５％～７５％Ｂを２２分で)で精製して、実施例１８０(２.０mg、４.９１μmol、１０.２９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (d, J=10.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.39分, MS (ESI) m/z: 371.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 91%純度
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
実施例１８１
５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体Ｉ－２(１２７３μl、０.０６４mmol)、中間体Ｉ－１６(１９.７９mg、０.０７６mmol)およびリン酸カリウム (２７.０mg、０.１２７mmol)をＤＭＦ(６３７μl)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７.３６mg、６.３７μmol)を添加し、脱気を５分続けた。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０％～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１８１化合物(１１mg、０.０２９mmol、４５.７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.79 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H) LC-MS: 方法H, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 367.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
実施例１８２
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体Ｉ－１(０.０２０ｇ、０.０６７mmol)および中間体Ｉ－１７(０.０１８ｇ、０.０６７mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.２６mg、４.００μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００mL、０.３００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、固体を集めた。ＤＭＳＯから再結晶して、実施例１８２化合物(０.００２４ｇ、６.１３μmol、９.２０％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.52分, MS (ESI) m/z: 357.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法A: 91%純度
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
実施例１８３
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－２(０.０２５ｇ、０.０８０mmol)および中間体Ｉ－３(０.０２１ｇ、０.０８０mmol)をＤＭＦ(３mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.９０mg、４.７７μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００mL、０.３００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を方法Ａを使用する分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１８３化合物(０.０２１ｇ、０.０５７mmol、７２.２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 366.2 (M+H)+. 分析的HPLC:方法A, 92.3%純度
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例１８４
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(１－メトキシエチル)－７－メチルキノキサリン
中間体１８４Ａ：エチル５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１５(０.６５０ｇ、２.２０２mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(０.３５７ｇ、２.２０２mmol)をＤＭＦ(２０mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１０８ｇ、０.１３２mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(１.４６８mL、４.４０mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。４０ｇカラムで０～１００％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して、あらゆるＰｄまたはリガンドベースの不純物を精製した。フラクションをプールし、残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製して、中間体１８４Ａ(０.１１７ｇ、０.３５２mmol、１５.９８％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 333.1 (M+H)
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(１－メトキシエチル)－７－メチルキノキサリン
中間体１８４Ｂ：５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボン酸
中間体１８４Ａ(０.０２０ｇ、０.０６０mmol)をＴＨＦ(３mL)およびＭｅＯＨに溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.５００mL、０.５００mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(×３)で逆抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１８４Ｂ(０.０１７ｇ、０.０６０mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.42 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 305.0 (M+H)+
中間体１８４Ｃ：５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボニルクロライド
中間体１８４Ｂ(０.０１８ｇ、０.０５９mmol)をＤＣＭ(３mL)に溶解し、塩化オキサリル(５.１８μl、０.０５９mmol)を添加した。ＤＭＦ(０.４５８μl、５.９２μmol)を添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応物を濃縮し、減圧下１時間置いて、中間体１８４Ｃ(０.０１９ｇ、０.０５９mmol、１００％収率)。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 319.1 (M+H)+. LC/MSでメチルエーテルの質量観察
中間体１８４Ｄ：５－(ベンゾフラン－２－イル)－Ｎ－メトキシ－Ｎ,７－ジメチルキノキサリン－２－カルボキサミド
中間体１８４Ｃ(０.０１９ｇ、０.０５９mmol)をＤＣＭ(３mL)に溶解した。ＤＭＡＰ(０.７１９mg、５.８９μmol)、ＴＥＡ(０.０１６mL、０.１１８mmol)およびＮ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(５.７４mg、０.０５９mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(×３)で逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１８４Ｄ(０.０２１ｇ、０.０６０mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 3.83 (br. s., 3H), 3.48 (d, J=15.6 Hz, 3H), 2.74-2.64 (m, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 348.1 (M+H)+
中間体１８４Ｅ：５－(ベンゾフラン－２－イル)－Ｎ－メトキシ－Ｎ,７－ジメチルキノキサリン－２－カルボキサミド
中間体１８４Ｄ(０.０６９８ｇ、０.２０１mmol)をＴＨＦ(２.００９mL)に溶解し、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(０.０６７mL、０.２０１mmol)を添加し、反応混合物を３時間かけて室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈した。混合物を３０分撹拌した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで、方法Ａを使用して精製して、中間体１８４Ｅ(０.００８７ｇ、０.０２９mmol、１４.３２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.54 (s, 1H), 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 303.1 (M+H)+
中間体１８４Ｆ：１－(５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－イル)エタノール
中間体１８４Ｅ(０.０１０ｇ、０.０３３mmol)をＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、０℃に冷却した。ＣｅＣｌ３(０.０１２ｇ、０.０３３mmol)、続いてＮａＢＨ４(５.０１mg、０.１３２mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(×３)で逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１８４Ｆ(０.００９ｇ、０.０３０mmol、８９％収率)を得た。さらに精製せずに使用する。LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 305.1(M+H)+
実施例１８４：
中間体１８４Ｆ(０.００６９ｇ、０.０２３mmol)をＤＭＦに溶解し、ＮａＨ(０.９０７mg、０.０２３mmol)を添加した。反応混合物を室温で１０分撹拌し、ＭｅＩ(１.４１８μl、０.０２３mmol)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、黄色油状物を得た。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～９５％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１８４化合物(０.０００５ｇ、１.５７１μmol、６.９３％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.07 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.69 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 319.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体１８４Ｆ(０.００６９ｇ、０.０２３mmol)をＤＭＦに溶解し、ＮａＨ(０.９０７mg、０.０２３mmol)を添加した。反応混合物を室温で１０分撹拌し、ＭｅＩ(１.４１８μl、０.０２３mmol)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、黄色油状物を得た。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～９５％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１８４化合物(０.０００５ｇ、１.５７１μmol、６.９３％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.07 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.69 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 319.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例１８５
６－メトキシ－２－(３－(メトキシメチル)－６－メチルキノリン－８－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１８５Ａ：メチル８－ブロモ－６－メチルキノリン－３－カルボキシレート
８－ブロモ－６－メチルキノリン－３－カルボン酸(２５０mg、０.９４０mmol)をＭｅＯＨ溶液(３７５８μl)に溶解した。塩化チオニル(２０６μl、２.８２mmol)を添加し、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮して、中間体１８５Ａ(０.２６３ｇ、０.９４０mmol、１００％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 280/282 (M+H)+
６－メトキシ－２－(３－(メトキシメチル)－６－メチルキノリン－８－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１８５Ｂ：(８－ブロモ－６－メチルキノリン－３－イル)メタノール
ＮａＢＨ４(７０.２mg、１.８５６mmol)および塩化カルシウム(１０３mg、０.９２８mmol)をＴＨＦ(２７５０μl)に溶解した。中間体１８５Ａ(２６０mg、０.９２８mmol)のＴＨＦ(６８８μl)溶液を滴下した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体１８５Ｂ(０.１４６ｇ、０.５７９mmol、６２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.97 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.93 (t, J=5.7 Hz, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z: 252/254 (M+H)+
中間体１８５Ｃ：(８－ブロモ－６－メチルキノリン－３－イル)メチルメタンスルホネート
中間体１８５Ｂ(１４６mg、０.５７９mmol)およびＴＥＡ(２４２μl、１.７３７mmol)をＤＣＭ(１６mL)に溶解した。メタンスルホン酸無水物(１２１mg、０.６９５mmol)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１８５Ｃ(０.１９１ｇ、０.５７９mmol、１００％収率)を得た。本物質を粗製のまま次工程で使用する。LC-MS: 方法H, RT = 1.03分, MS (ESI) m/z: 330.0 (M+H)+
中間体１８５Ｄ：８－ブロモ－３－(メトキシメチル)－６－メチルキノリン
中間体１８５Ｃ(１９０mg、０.５７５mmol)をＴＨＦ(１２mL)に溶解した。０.５Ｍ ナトリウムメトキシド(２３０２μl、１.１５１mmol)メタノール溶液を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１８５Ｄ(０.１００ｇ、０.３７６mmol、６５％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 266.0 (M+H)+
中間体１８５Ｅ：(３－(メトキシメチル)－６－メチルキノリン－８－イル)ボロン酸
中間体１８５Ｄ(１００mg、０.３７６mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１４３mg、０.５６４mmol)および酢酸カリウム(９２mg、０.９３９mmol)をジオキサン(２０９９μl)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２４.５５mg、０.０３０mmol)を添加し、反応混合物をさらに１０分脱気した。反応混合物を１３０℃でマイクロ波中４５分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＬＣ(Axia Luna 5μ C18 30×100mmカラム、Ａ中３０～１００％Ｂの１２分勾配、Ａ＝１０：９０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ)で精製して、中間体１８５Ｅ(０.０６３ｇ、０.２４０mmol、６４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 232.1 (M+H)+ (LC/MSにおけるメチルボロン酸エステルの質量参照)
実施例１８５
中間体１８５Ｅ(０.０２５ｇ、０.０９６mmol)および中間体Ｉ－３(０.０２５ｇ、０.０９６mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４.７３mg、５.７９μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.０３０mL、０.０９０mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０％～７０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１８５化合物(０.００９７ｇ、０.０２６mmol、２７.０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 365.3 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
中間体１８５Ｅ(０.０２５ｇ、０.０９６mmol)および中間体Ｉ－３(０.０２５ｇ、０.０９６mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４.７３mg、５.７９μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.０３０mL、０.０９０mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０％～７０％Ｂを１０分で)で精製して、実施例１８５化合物(０.００９７ｇ、０.０２６mmol、２７.０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 365.3 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例１８６
２－(２－(ジフルオロ(メトキシ)メチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１８６Ａ：Ｏ－メチル５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－カルボチオエート
メチル５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート(０.２００ｇ、０.７１１mmol)をｏ－キシレン(２.８５mL)に溶解し、ローソン試薬(０.５７６ｇ、１.４２３mmol)を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをｏ－キシレンで洗浄した。ｏ－キシレン溶液をＩＳＣＯカラムに直接負荷した。反応混合物をＩＳＣＯ ４０ｇカラム０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で精製して、中間体１８６Ａ(０.００５ｇ、０.０１７mmol、２.３６５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.78 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 296.9 (M+H)+
２－(２－(ジフルオロ(メトキシ)メチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１８６Ｂ：５－ブロモ－２－(ジフルオロ(メトキシ)メチル)－７－メチルキノキサリン
中間体１８６Ａ(０.０６８ｇ、０.２２９mmol)をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ビス－(２－メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオライド(０.０８４mL、０.４５８mmol)を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１８６Ｂ(０.０６５ｇ、０.２１４mmol、９４％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 302.9 (M+H)+
中間体１８６Ｃ：(２－(ジフルオロ(メトキシ)メチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ボロン酸
中間体１８６Ｂ(０.０７０ｇ、０.２３１mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(０.０８８ｇ、０.３４６mmol)、酢酸カリウム(０.０５７ｇ、０.５７７mmol)のジオキサン(２.３０９mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングで５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(９.４３mg、０.０１２mmol)を添加し、混合物を密封し、マイクロ波で１３０℃で３０分加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで、方法Ａを使用して精製して、中間体１８６Ｃ(０.０１０ｇ、０.０３７mmol、１６.１６％収率)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 269.1 (M+H)+
実施例１８６
中間体１８６Ｃ(０.０１０ｇ、０.０２９mmol)および中間体Ｉ－３(７.３７mg、０.０２９mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.３９９mg、１.７１３μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.０５０mL、０.１５０mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１８６化合物(０.００６４ｇ、０.０１６mmol、５５.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.50分, M/S (ESI) m/z: 402.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体１８６Ｃ(０.０１０ｇ、０.０２９mmol)および中間体Ｉ－３(７.３７mg、０.０２９mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.３９９mg、１.７１３μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.０５０mL、０.１５０mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１８６化合物(０.００６４ｇ、０.０１６mmol、５５.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.50分, M/S (ESI) m/z: 402.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例１８７
６－メトキシ－４－メチル－２－(７－メチル－２－(フェノキシメチル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１８７Ａ：１－ジアゾ－３－フェノキシプロパン－２－オン
氷浴で冷却した２－フェノキシアセチルクロライド(０.２５０ｇ、１.４６５mmol)のＭｅＣＮ溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン２.０Ｍのジエチルエーテル溶液(１.２８２mL、２.５６mmol)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、４０ｇシリカゲルカートリッジを使用して、０％～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、１８分)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して(浴温度３５℃以下)、中間体１８７Ａ(０.２１５ｇ、１.２２０mmol、８３％収率)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.55 (s, 2H).LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 177.1 (M+H)+
６－メトキシ－４－メチル－２－(７－メチル－２－(フェノキシメチル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１８７Ｂ：１－ブロモ－３－フェノキシプロパン－２－オン
中間体１８７Ａ(０.２１５ｇ、１.２２０mmol)をＥｔ２Ｏ(４.８８mL)に溶解し、混合物を０℃に冷却し、ＨＢｒ(０.２４２mL、２.１３６mmol)を滴下した。５分、０℃後、反応混合物を室温で１０分撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し(浴３０℃以下に維持)、生成物をさらに精製することなく直ちに使用した。中間体１８７Ｂ(０.２２４ｇ、０.９７８mmol、８０％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.18 (s, 2H). LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, 化合物は十分イオン化しなかった
中間体１８７Ｃ：５－ブロモ－７－メチル－２－(フェノキシメチル)キノキサリン
中間体Ｉ－１Ｂ(０.３００ｇ、０.９０６mmol)の無水ＤＭＦ(３０mL)溶液に、０℃で、炭酸セシウム(０.５１６ｇ、１.５８５mmol)を数回で添加した。褐色溶液を０℃で１０分撹拌し、続いて中間体１８７Ｂ(０.２４９ｇ、１.０８７mmol)のＤＭＦ(５.０mL)溶液を添加した。褐色溶液は黄色に変わった。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチル(８mL)に溶解し、４.０Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(１.１７０mL、４.６８mmol)を添加した。混合物を室温で４５分撹拌した。溶媒を減圧下除去して、脱保護中間体を黄色油状物として得た。脱保護中間体をＴＨＦ(２０mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(０.２９０ｇ、１.２８７mmol)、続いて濃ＨＣｌ(０.０４８mL、０.５８５mmol)を添加した。混合物を４５℃に予熱した油浴に入れ、１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合物を室温で１５分撹拌し、沈殿を濾過により除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。反応混合物をＩＳＣＯ、２４ｇカラム０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で精製して、中間体１８７Ｃ(０.０９３ｇ、０.２５４mmol、６５.２％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.13 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 2.60 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 329.1 (M+H)+
中間体１８７Ｄ：７－メチル－２－(フェノキシメチル)－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体１８７Ｃ(０.０９３ｇ、０.２８３mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(０.１０８ｇ、０.４２４mmol)、酢酸カリウム(０.０６９ｇ、０.７０６mmol)のジオキサン(２.８３mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングで５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０１２ｇ、０.０１４mmol)を添加し、混合物を密封し、マイクロ波で１３０℃で３０分加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１８７Ｄ(０.１００ｇ、０.２６６mmol、９４％収率)を得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分,. MS (ESI) m/z: 295.2 (M+H)+ (LC/MSでボロン酸の質量が観察された)
実施例１８７：
中間体１８７Ｄ(０.０２５ｇ、０.０６６mmol)および２－ブロモ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(０.０１７ｇ、０.０６６mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.２６mg、３.９９μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ 重炭酸ナトリウム水溶液溶液(０.０２２mL、０.０６６mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１８７化合物(０.００８４ｇ、０.０１９mmol、２８.７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.05 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.53分, MS (ESI) m/z: 428.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
中間体１８７Ｄ(０.０２５ｇ、０.０６６mmol)および２－ブロモ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(０.０１７ｇ、０.０６６mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.２６mg、３.９９μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ 重炭酸ナトリウム水溶液溶液(０.０２２mL、０.０６６mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１８７化合物(０.００８４ｇ、０.０１９mmol、２８.７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.05 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.53分, MS (ESI) m/z: 428.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例１８８
１－(５－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン
中間体１８８Ａ：エチル５－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１５(０.０３０ｇ、０.１０４mmol)および中間体Ｉ－３(０.０２７ｇ、０.１０４mmol)をＤＭＦ(３mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(５.１０mg、６.２５μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００mL、０.３００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、黒色油状物を得た。反応混合物をＩＳＣＯ １２ｇカラム０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で精製して、中間体１８８Ａ(０.０２６ｇ、０.０６６mmol、６３.５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.62 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.51 (br. s., 3H), 1.53-1.51 (m, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.41分, MS (ESI) m/z: 394.1 (M+H)+
１－(５－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン
中間体１８８Ｂ：(５－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－イル)メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(４.９２mg、０.１３０mmol)および塩化カルシウム(７.２２mg、０.０６５mmol)をテトラヒドロフラン(２mL)に溶解し、１時間撹拌した。この懸濁液に中間体１８８Ａ(０.０２５６ｇ、０.０６５mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１８８Ｂ(０.０２５ｇ、０.０７１mmol、１０９％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.94 (s, 1H), 8.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 6.97 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 352.1 (M+H)+
中間体１８８Ｃ：(５－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－イル)メチルメタンスルホネート
中間体１８８Ｂ(０.０２５ｇ、０.０７１mmol)をＤＣＭ(３mL)に溶解し、ＴＥＡ(０.０３０mL、０.２１３mmol)で処理した。この溶液にメタンスルホン酸無水物(０.０１５ｇ、０.０８５mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１８８Ｃ(０.０２７ｇ、０.０６３mmol、８８％収率)を得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 430.1 (M+H)+
実施例１８８：
中間体１８８Ｃ(０.０１２５ｇ、０.０２９mmol)をテトラヒドロフラン(０.２９１mL)に溶解し、ＤＩＥＡ(７.６２μl、０.０４４mmol)を添加した。この撹拌中の反応混合物に、ジメチルアミン(７.３７μl、０.１４６mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５％～８５％Ｂを１８分で)で精製して、実施例１８８(１.７mg、４.２２μmol、１４.５１％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 379.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 94%純度
中間体１８８Ｃ(０.０１２５ｇ、０.０２９mmol)をテトラヒドロフラン(０.２９１mL)に溶解し、ＤＩＥＡ(７.６２μl、０.０４４mmol)を添加した。この撹拌中の反応混合物に、ジメチルアミン(７.３７μl、０.１４６mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５％～８５％Ｂを１８分で)で精製して、実施例１８８(１.７mg、４.２２μmol、１４.５１％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 379.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 94%純度
実施例１８９
２－(２－(エトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１８９Ａ：１－ジアゾ－３－エトキシプロパン－２－オン
氷浴で冷却した２－エトキシアセチルクロライド(０.２５０ｇ、２.０４０mmol)のＭｅＣＮ溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン２.０Ｍのジエチルエーテル溶液(１.７８５mL、３.５７mmol)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、４０ｇシリカゲルカートリッジを使用して、１８分０％～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して(浴温度３５℃以下)、中間体１８９Ａ(０.１８１ｇ、１.４１３mmol、６９.２％収率)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.77 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.56 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H)
２－(２－(エトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１８９Ｂ：１－ジアゾ－３－エトキシプロパン－２－オン
中間体１８９Ａ(０.１４５ｇ、１.１３２mmol)をＥｔ２Ｏ(４.５３mL)に溶解し、０℃に冷却し、ＨＢｒ(０.２２４mL、１.９８０mmol)を滴下した。５分、０℃後、反応混合物を室温で１０分撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し(浴３０℃以下に維持)、生成物をさらに精製することなく直ぐに使用した。中間体１８９Ｂ(０.１４８ｇ、０.８１８mmol、７２.２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.26 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.59 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.27 (t, J=6.9 Hz, 3H)
中間体１８９Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェニル)(３－エトキシ－２－オキソプロピル)カルバメート
中間体Ｉ－１Ｂ(０.２２６ｇ、０.６８１mmol)の無水ＤＭＦ(３０mL)に、０℃で、炭酸セシウム(０.３８８ｇ、１.１９２mmol)を数回で添加した。褐色溶液を０℃で１０分撹拌し、続いて中間体１８９Ｂ(０.１４８ｇ、０.８１８mmol)のＤＭＦ(５.０mL)を添加した。褐色溶液は黄色に変わった。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をＩＳＣＯ(４０ｇシリカゲルカラム、１８分０％～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体１８９Ｃ(０.１９７ｇ、０.４５７mmol、６７.０％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 431.0 (M+H)+
中間体１８９Ｄ：５－ブロモ－２－(エトキシメチル)－７－メチルキノキサリン
中間体１８９Ｃ(０.１８７ｇ、０.４３４mmol)の酢酸エチル(８mL)溶液に、４.０Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(１.３０１mL、５.２０mmol)を添加し、を室温で４５分撹拌した。溶媒を減圧下除去して、脱保護中間体を黄色油状物として得た。脱保護中間体をＴＨＦ(２０mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(０.３２３ｇ、１.４３１mmol)、続いて濃ＨＣｌ(０.０５３mL、０.６５０mmol)を添加した。混合物を４５℃に予熱した油浴に入れ、１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合物を室温で１５分撹拌し、沈殿を分液漏斗により除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。反応混合物をＩＳＣＯ ２４ｇカラム０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で精製して、中間体１８９Ｄ(０.０５６ｇ、０.１９９mmol、４５.９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.05 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.68 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 281.1 (M+H)+
中間体１８９Ｅ：２－(エトキシメチル)－７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
中間体１８９Ｄ(０.０５６ｇ、０.１９９mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(０.０７６ｇ、０.２９９mmol)、酢酸カリウム(０.０４９ｇ、０.４９８mmol)のジオキサン(１.９９２mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングで５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８.１３mg、９.９６μmol)を添加し、混合物を密封し、マイクロ波で１３０℃で３０分加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１８９Ｅ(０.０５０ｇ、０.１５２mmol、７６％収率)を褐色油状物を得て、さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 247.2 (M+H)+. LC/MSでボロン酸の質量が観察された
実施例１８９：
中間体１８９Ｅ(０.０２５ｇ、０.０７６mmol)および中間体Ｉ－３(０.０２０ｇ、０.０７６mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.７３mg、４.５７μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ 炭酸ナトリウム溶液(０.０２５mL、０.０７６mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１８９(０.０００３ｇ、０.７５９μmol、０.９９６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.49分, MS (ESI) m/z: 380.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 96%純度
中間体１８９Ｅ(０.０２５ｇ、０.０７６mmol)および中間体Ｉ－３(０.０２０ｇ、０.０７６mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.７３mg、４.５７μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ 炭酸ナトリウム溶液(０.０２５mL、０.０７６mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１８９(０.０００３ｇ、０.７５９μmol、０.９９６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.49分, MS (ESI) m/z: 380.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例１９０
６－メトキシ－２－(４－メトキシ－３－(メトキシメチル)－６－メチルキノリン－８－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１９０Ａ：ジエチル２－(((２－ブロモ－４－メチルフェニル)アミノ)メチレン)マロネート
２－ブロモ－４－メチルアニリン(０.６６７mL、５.３７mmol)およびジエチル２－(エトキシメチレン)マロネート(１.１８４mL、５.９１mmol)を、１００℃でアルゴン流下、加熱した。反応混合物を２時間撹拌し、環境温度に冷却し、ヘキサンで希釈し、穏やかに加熱して、物質を破壊し、固体を吸引濾過により集めて、中間体１９０Ａ(１.８０ｇ、５.０５mmol、９４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.22 (d, J=12.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 4.35 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.26 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H)
６－メトキシ－２－(４－メトキシ－３－(メトキシメチル)－６－メチルキノリン－８－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体１９０Ｂ：エチル８－ブロモ－４－ヒドロキシ－６－メチルキノリン－３－カルボキシレート
ビフェニルエーテル(１２.５mL)に溶解した中間体１９０Ａ(０.２５０ｇ、０.７０２mmol)を添加した。反応混合物を２５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し。反応混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、中間体１９０Ｂ(０.１８７ｇ、０.６０３mmol、８６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 12.33 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.48 (t, J=7.0 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 310.0 (M+H)+
中間体１９０Ｃ：エチル８－ブロモ－４－クロロ－６－メチルキノリン－３－カルボキシレート
中間体１９０Ｂ(０.１００ｇ、０.３２２mmol)をＰＯＣｌ３(０.１５０mL、１.６１２mmol)に溶解し、３時間加熱還流した。反応混合物を注意深く水および氷で希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９０Ｃ(０.０４８ｇ、０.１４６mmol、４５.３％収率)を淡黄色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 328.0 (M+H)+
中間体１９０Ｄ：メチル８－ブロモ－４－メトキシ－６－メチルキノリン－３－カルボキシレート
中間体１９０Ｃ(０.４８０ｇ、１.４６１mmol)をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(８.７６mL、４.３８mmol)を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９０Ｄ(０.４５４ｇ、１.４６４mmol、１００％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.02 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 310.0 (M+H)+
中間体１９０Ｅ：(８－ブロモ－４－メトキシ－６－メチルキノリン－３－イル)メタノール
塩化カルシウム(０.０７２ｇ、０.６４５mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(０.０４９ｇ、１.２９０mmol)をテトラヒドロフランに懸濁し、１時間撹拌した。撹拌中の反応混合物に、中間体１９０Ｄ(０.２００ｇ、０.６４５mmol)のテトラヒドロフラン(２５mL)溶液を添加し、反応混合物を３日撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をＩＳＣＯ ２４ｇカラム０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で精製して、中間体１９０Ｅ(０.０５０ｇ、０.１７７mmol、２７.５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.96 (s, 1H), 7.91 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.84分, MS (ESI) m/z: 282.1 (M+H)+
中間体１９０Ｆ：(８－ブロモ－４－メトキシ－６－メチルキノリン－３－イル)メチルメタンスルホネート
中間体１９０Ｅ(０.０５０ｇ、０.１７７mmol)をＤＣＭ(３mL)に溶解し、ＴＥＡ(０.０７４mL、０.５３２mmol)で処理した。この溶液にメタンスルホン酸(０.０３７ｇ、０.２１３mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９０Ｆ(０.０２７ｇ、０.０７３mmol、５３％)。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 296.1 (M+H)+ LC/MSでメチルエーテル観察
中間体１９０Ｇ：８－ブロモ－４－メトキシ－３－(メトキシメチル)－６－メチルキノリン
中間体１９０Ｆ(０.１８０ｇ、０.５００mmol)をＴＨＦ(５.００ml)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(０.１３１ml、０.７５０mmol)を添加した。撹拌中の反応物にナトリウムメトキシド(５.００ml、２.４９８mmol)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９０Ｇ(０.０６８ｇ、０.２３０mmol、４６％)を黄色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 298.1 (M+H)+
中間体１９０Ｈ：４－メトキシ－３－(メトキシメチル)－６－メチル－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体１９０Ｇ(０.０２７ｇ、０.０９１mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(０.０３５ｇ、０.１３７mmol)、酢酸カリウム(０.０２２ｇ、０.２２８mmol)のジオキサン(０.９１２mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングで５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.７２mg、４.５６μmol)を添加し、混合物を密封し、マイクロ波で１３０℃で３０分加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９０Ｈ(０.０４０、０.０５８、６４％)を褐色油状物として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 262.2 (M+H)+. LC/MSでボロン酸の質量が観察された
実施例１９０
中間体１９０Ｈ(０.０３１ｇ、０.０９０mmol)および中間体Ｉ－３(０.０２３ｇ、０.０９０mmol)をＤＭＦ(３mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４.４３mg、５.４２μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００mL、０.３００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～１００％Ｂを２２分で)で精製して、実施例１９０(０.００３６ｇ、８.５８μmol、９.５０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 395.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 94%純度
中間体１９０Ｈ(０.０３１ｇ、０.０９０mmol)および中間体Ｉ－３(０.０２３ｇ、０.０９０mmol)をＤＭＦ(３mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４.４３mg、５.４２μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００mL、０.３００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～１００％Ｂを２２分で)で精製して、実施例１９０(０.００３６ｇ、８.５８μmol、９.５０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 395.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 94%純度
実施例１９１
５－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体１９１Ａ：５－クロロ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－アミン
チオシアン酸カリウム(０.６８２ｇ、７.０１mmol)を酢酸(１０mL)に溶解し、０℃に冷却した。６－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミン(１.００ｇ、７.０１mmol)を酢酸(３.３３mL)に溶解し、滴下した。臭素(０.３６１mL、７.０１mmol)を酢酸(３.３３mL)に溶解し、反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で１８時間温めた。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで中和した。水溶液をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで、方法Ａを使用して精製して、中間体１９１Ａ(０.８９０ｇ、４.４６mmol、６３.６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (d, J=0.7 Hz, 1H), 3.39 (dt, J=3.2, 1.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J=0.7 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 200.1 (M+H)+
５－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体１９１Ｂ：２－ブロモ－５－クロロ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
臭化銅(II)(０.２９５ｇ、１.３２０mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.１５７mL、１.３２０mmol)をＭｅＣＮ(３.１１mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体１９１Ａ(０.１５５ｇ、０.７７６mmol)をＭｅＣＮ(４.６６mL)に溶解し、銅溶液を添加した。反応混合物を３０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１９１Ｂ(０.１６３ｇ、０.６１８mmol、８０％収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.43 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.68 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+
実施例１９１：
中間体１９１Ｂ(０.０２５ｇ、０.０９５mmol)をＥｔ２Ｏ(０.３７９mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ(０.０４２mL、０.１０４mmol)を添加し、１５分撹拌した。トリブチルクロロスタンナン(０.０２６mL、０.０９５mmol)を添加し、３０分撹拌した。反応混合物を環境温度に温め、減圧下濃縮した。粗製物をヘキサンに懸濁し、乾燥セライトで濾過した。さらに精製することなく直ぐに使用した。中間体Ｉ－２Ｅ(０.０１５ｇ、０.０５６mmol)、スタンナンおよび酢酸カリウム(０.０１１ｇ、０.１１２mmol)をジオキサン(０.５６２mL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(３.２４mg、２.８１μmol)を添加し、反応混合物を密封し、１２０℃でマイクロ波中２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６５％～１００％Ｂを１２分で)で精製して、実施例１９１化合物(０.００２３ｇ、６.０８μmol、１０.８２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 371.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
中間体１９１Ｂ(０.０２５ｇ、０.０９５mmol)をＥｔ２Ｏ(０.３７９mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ(０.０４２mL、０.１０４mmol)を添加し、１５分撹拌した。トリブチルクロロスタンナン(０.０２６mL、０.０９５mmol)を添加し、３０分撹拌した。反応混合物を環境温度に温め、減圧下濃縮した。粗製物をヘキサンに懸濁し、乾燥セライトで濾過した。さらに精製することなく直ぐに使用した。中間体Ｉ－２Ｅ(０.０１５ｇ、０.０５６mmol)、スタンナンおよび酢酸カリウム(０.０１１ｇ、０.１１２mmol)をジオキサン(０.５６２mL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(３.２４mg、２.８１μmol)を添加し、反応混合物を密封し、１２０℃でマイクロ波中２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６５％～１００％Ｂを１２分で)で精製して、実施例１９１化合物(０.００２３ｇ、６.０８μmol、１０.８２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 371.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例１９２
(５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)メタノール
中間体１９２Ａ：２－メトキシ－５－ニトロイソニコチン酸
２－クロロ－５－ニトロイソニコチン酸(０.１００ｇ、０.４９４mmol)をＤＣＭ(４.９４mL)に溶解し、塩化オキサリル(０.０４３mL、０.４９４mmol)を添加した。撹拌中の反応混合物に、２滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を３０分撹拌し、減圧下濃縮した。化合物をさらに精製することなく次工程で使用した。残留物をテトラヒドロフラン(４.９８mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(３.９８mL、１.９９１mmol)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。１Ｎ ＨＣｌを添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９２Ａ(０.０７８ｇ、０.３９４mmol、７９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.97 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.08 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 198.9 (M+H)+
(５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)メタノール
中間体１９２Ｂ：メチル２－メトキシ－５－ニトロイソニコチネート
中間体１９２Ａ(０.０８５ｇ、０.４２９mmol)をＤＣＭ(４.２９mL)に溶解し、塩化オキサリル(０.０３８mL、０.４２９mmol)を添加した。撹拌中の反応混合物に、２滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を３０分撹拌し、減圧下濃縮した。化合物をさらに精製することなく次工程で使用した。残留物をＭｅＯＨ溶液(４.１６mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(０.８３１mL、０.４１６mmol)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９２Ｂ(０.０６０ｇ、０.２８３mmol、６８.１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.96 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 213.1 (M+H)+
中間体１９２Ｃ：メチル５－アミノ－２－メトキシイソニコチネート
中間体１９２Ｂ(６０mg、０.２８３mmol)をＥｔＯＨ(１.１３１mL)に溶解した。Ｐｄ／Ｃ(６.０２mg、５.６６μmol)、次いでギ酸アンモニウム(８９mg、１.４１４mmol)を添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体１９２Ｃ(４７.５mg、０.２６１mmol、９２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.09 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.67分, MS (ESI) m/z: 183.1 (M+H)+
中間体１９２Ｄ：メチル２－アミノ－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－カルボキシレート、２ＡｃＯＨ
チオシアン酸カリウム(０.０２９ｇ、０.２９９mmol)を酢酸(１０mL)に溶解し、０℃に冷却した。これに、中間体１９２Ｃ(０.０５４５ｇ、０.２９９mmol)を酢酸(３.３３mL)に溶解して、滴下した。臭素(０.０１５mL、０.２９９mmol)を酢酸(３.３３mL)に溶解し、反応混合物に滴下した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで中和した。水溶液をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９２Ｄ(０.１００ｇ、０.２７８mmol、９３％収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.10 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.67分, MS (ESI) m/z: 240.1 (M+H)+
中間体１９２Ｅ：メチル２－ブロモ－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－カルボキシレート
臭化銅(II)(０.１０６ｇ、０.４７３mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０５６mL、０.４７３mmol)をＭｅＣＮ(１.１１３mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体１９２Ｄ(０.１００ｇ、０.２７８mmol)をＭｅＣＮ(１.６７０mL)に溶解し、銅溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１９２Ｅ(０.０２５ｇ、０.０８２mmol、２９.６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.31 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z:303.0 (M+H)+
中間体１９２Ｆ：(２－ブロモ－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)メタノール
中間体１９２Ｅ(２５mg、０.０８２mmol)をトルエン(５５０μl)およびＴＨＦ(２７５μl)に溶解し、－７８℃に冷却した。１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈ(１８１μl、０.１８１mmol)を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ(１mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９２Ｆ(０.０２ｇ、０.０２９mmol、３５.３％収率)を得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 275.0(M+H)+
実施例１９２
中間体Ｉ－２(０.０２０ｇ、０.０６４mmol)および中間体１９２Ｅ(０.０１８ｇ、０.０６４mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.１２mg、３.８２μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００mL、０.３００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５％～５５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１９２化合物(０.００１２ｇ、３.０１μmol、４.７３％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.64 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 383.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
中間体Ｉ－２(０.０２０ｇ、０.０６４mmol)および中間体１９２Ｅ(０.０１８ｇ、０.０６４mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.１２mg、３.８２μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００mL、０.３００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５％～５５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１９２化合物(０.００１２ｇ、３.０１μmol、４.７３％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.64 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 383.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例１９３
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体１９３Ａ：２－アミノ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－オール、２臭化水素酸塩
中間体Ｉ－１６(０.７５０ｇ、３.８４mmol)をＨＢｒの酢酸溶液(２.６１mL、２３.０５mmol)に溶解し、反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体１９３Ａ(１.４８ｇ、４.３１mmol、１００％)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 6.66 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.48 (d, J=0.7 Hz, 3H) LC-MS: 方法H, RT = 0.47分, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体１９３Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－アミノ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体１９３Ａ(０.１００ｇ、０.３３２mmol)をＤＭＦ(３.３２mL)に溶解した。ｔ－ブチル(２－ブロモエチル)カルバメート(０.０８９ｇ、０.３９８mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(０.５４１ｇ、１.６５９mmol)を添加し、反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を０～１００％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いる２４ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体１９３Ｂ(０.０３８ｇ、０.１１７mmol、３５.３％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.53 (s, 1H), 5.14 (br. s., 2H), 4.33 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.49 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 325.2 (M+H)+
中間体１９３Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－ブロモ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)カルバメート
臭化銅(II)(０.０４４ｇ、０.１９９mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０２４mL、０.１９９mmol)をＭｅＣＮ(０.４６９mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体１９３Ｂ(０.０３８ｇ、０.１１７mmol)をＭｅＣＮ(０.７０３mL)に溶解し、銅溶液を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１９３Ｃ(０.０４２ｇ、０.１０８mmol、９２％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 390.0(M+H)+
中間体１９３Ｄ：２－((２－ブロモ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エタナミン
ＤＣＭ(１mL)中の中間体１９３Ｃ(０.０４２ｇ、０.１０８mmol)の混合物に、２,６－ルチジン(０.０３８mL、０.３２５mmol)、続いてＴＭＳ－ＯＴｆ(０.０７８mL、０.４３３mmol)を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体１９３Ｄ(０.０１８５ｇ、０.０６４mmol、５９.４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.68 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.63 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.68分, MS (ESI) m/z: 290.1 (M+H)+
中間体１９３Ｅ：Ｎ－(２－((２－ブロモ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体１９３Ｄ(０.０１８ｇ、０.０６２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.１０９mL、０.６２５mmol)および４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(０.０１５ｇ、０.０７５mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９３Ｅ(０.０２８ｇ、０.０６３mmol、１００％収率)を黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89-7.84 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.63 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 446.0 (M+H)+
実施例１９３
中間体Ｉ－２(０.０１０、０.０３２mmol)および中間体１９３Ｅ(０.０１４ｇ、０.０３２mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.５６０mg、１.９１０μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００mL、０.３００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５％～９０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１９３(０.００５３ｇ、９.４８μmol、２９.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.26 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 554.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
中間体Ｉ－２(０.０１０、０.０３２mmol)および中間体１９３Ｅ(０.０１４ｇ、０.０３２mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.５６０mg、１.９１０μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００mL、０.３００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５％～９０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１９３(０.００５３ｇ、９.４８μmol、２９.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.26 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 554.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例１９４
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体Ｉ－２(０.０１０、０.０３２mmol)および実施例１９３Ｅ(０.０１５ｇ、０.０３２mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.５６０mg、１.９１０μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００mL、０.３００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０％～９０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１９４化合物(０.００４３ｇ、７.６５μmol、２３％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.26 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 540.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 96%純度
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１９５
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン
中間体１９５Ａ：エチル５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１５(０.２５０ｇ、０.８４７mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(０.１３７ｇ、０.８４７mmol)をＤＭＦ(２０mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０４２ｇ、０.０５１mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。Ｎａ２ＣＯ３(３mL、６.００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。ＩＳＣＯで精製して、あらゆるＰｄまたはリガンドベースの不純物を除去した。４０ｇカラムでＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の０～１００％勾配を使用した。フラクションをプールし、残留物を分取ＨＰＬＣで、方法Ａを使用して精製して、中間体１９５Ａ(０.０７４ｇ、０.２２３mmol、２６.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 333.0 (M+H)+
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン
中間体１９５Ｂ：(５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－イル)メタノール
中間体１９５Ａ(０.０１０ｇ、０.０３０mmol)をＴＨＦ(１mL)に溶解した。ＬｉＢＨ４(１.３１１mg、０.０６０mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９５Ｂを得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 291.1 (M+H)+. さらに精製することなく次工程で使用した。
実施例１９５
中間体１９５Ｂ(０.００８７ｇ、０.０３０mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(０.０２４ｇ、０.０７５mmol)およびＭｅＩ(１.８７４μl、０.０３０mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解し、５０℃で週末の間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５％～８０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１９５化合物(０.０００６ｇ、１.９３２μmol、６.４５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.33 (td, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 305.3 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
中間体１９５Ｂ(０.００８７ｇ、０.０３０mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(０.０２４ｇ、０.０７５mmol)およびＭｅＩ(１.８７４μl、０.０３０mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解し、５０℃で週末の間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５％～８０％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１９５化合物(０.０００６ｇ、１.９３２μmol、６.４５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.33 (td, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 305.3 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例１９６
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート
中間体１９６Ａ：２－((２－アミノ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)酢酸エチル
実施例１９３Ａ(０.０５０ｇ、０.１４６mmol)をＤＭＦに溶解した。酢酸２－ブロモエチル(０.０５８ｇ、０.３５０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(０.２３７ｇ、０.７２９mmol)を加え、反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配を用いる２４ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体１９６Ａ(０.０４４ｇ、０.１６５mmol、５６.５％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.53-6.53 (m, 1H), 5.01 (br. s., 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 2.49 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.72分, MS (ESI) m/z: 268.2 (M+H)+
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート
中間体１９６Ｂ：２－((２－ブロモ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)酢酸エチル
臭化銅(II)(０.０６３ｇ、０.２８０mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０３３mL、０.２８０mmol)をＭｅＣＮ(０.６５８mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体１９６Ａ(０.０４４ｇ、０.１６５mmol)をＭｅＣＮ(０.９８８mL)に溶解し、銅溶液を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１９６Ｂ(０.０４６ｇ、０.１３９mmol、８４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.69 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.44-4.41 (m, 2H), 2.63 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H)+
中間体１９６Ｃ：２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)酢酸エチル
中間体Ｉ－９(０.０４２ｇ、０.１４０mmol)および中間体１９６Ｂ(０.０４６ｇ、０.１４０mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６.８６mg、８.４０μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００mL、０.３００mmol)を添加し、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配を用いる２４ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体１９６Ｃ(０.０２１ｇ、０.０４９mmol、３５.４％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.63 (dd, J=5.8, 3.6 Hz, 2H), 4.51-4.43 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 425.1 (M+H)+
中間体１９６Ｄ：２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エタノール
中間体１９６Ｃ(０.１４３ｇ、０.３３７mmol)のＴＨＦ(３mL)およびＭｅＯＨ(１mL)中の懸濁液に、ＮａＯＨ(１.０１１mL、１.０１１mmol)を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体１９６Ｄ(０.１２０ｇ、０.３１４mmol、９３％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.48-4.45 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 383.9 (M+H)+
中間体１９６Ｅ：２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体１９６Ｄ(０.０２５ｇ、０.０６５mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、室温で１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.２３１mL、０.３２７mmolを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体１９６Ｅ(０.０３０ｇ、０.０６７mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。これを精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.35分, MS (ESI) m/z: 444.7 (M+H)+
実施例１９６
中間体１９６Ｅ(２０mg、０.０４５mmol)のＤＣＭ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ピリジン－３－アミン(１４.８１mg、０.１５７mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０７９mL、０.４５０mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。合わせた有機層を塩水で希釈し、減圧下濃縮した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１９６化合物(０.００３ｇ、５.６１μmol、１２.４８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.67-4.63 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 503.9 (M+H)+. 分析的HPLC 方法B: 94%純度
中間体１９６Ｅ(２０mg、０.０４５mmol)のＤＣＭ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ピリジン－３－アミン(１４.８１mg、０.１５７mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０７９mL、０.４５０mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。合わせた有機層を塩水で希釈し、減圧下濃縮した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～１００％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１９６化合物(０.００３ｇ、５.６１μmol、１２.４８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.67-4.63 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 503.9 (M+H)+. 分析的HPLC 方法B: 94%純度
実施例１９７
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート
中間体１９６Ｅ(２０mg、０.０４５mmol)のＤＣＭ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、５－アミノピコリノニトリル(１８.７４mg、０.１５７mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０７９mL、０.４５０mmol)を加えた。混合物を室温で０.５時間撹拌した。反応混合物を、１８時間、４０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。合わせた有機層を塩水で希釈し、減圧下濃縮した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０％～８５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１９７化合物(３.２mg、５.８８μmol、１３％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 527.8 (M+H)+. 分析的HPLC 方法B: 97%純度
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート
実施例１９８
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート
中間体１９８Ａ：２－アミノ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－オール・２臭化水素酸塩
中間体Ｉ－１７(０.５００ｇ、２.５１０mmol)をＨＢｒの酢酸溶液(１.７０４mL、１５.０６mmol)に溶解し、反応物を１３０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮して、中間体１９８Ａ(０.４２２ｇ、１.２１６mmol、４８.５％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (d, J=9.7 Hz, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.44分, MS (ESI) m/z: 186.1 (M+H)+
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート
中間体１９８Ｂ：２－((２－アミノ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルアセテート
中間体１９８Ａ(０.１００ｇ、０.２８８mmol)をＤＭＦ(２.８８ml)に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３(０.３７６ｇ、１.１５３mmol)、続いて酢酸２－ブロモエチル(０.０５８ｇ、０.３４６mmol)を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄した合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９８Ｂ(０.０７９ｇ、０.２９１mmol、１０１％収率)を褐色固体として得た。精製することなく、次工程で使用する。(０.０７９ｇ、０.２９１mmol、１００％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ 7.46 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 2H), 2.10 (s, 4H). LC-MS: 方法H, RT = 0.67分, MS (ESI) m/z: 272.1 (M+H)+
中間体１９８Ｃ：２－((２－ブロモ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルアセテート
臭化銅(II)(０.０７８ｇ、０.３４７mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０４１ml、０.３４７mmol)をＭｅＣＮ(０.８１８ml)に溶解し、１０分撹拌した。中間体１９８Ｂ(０.０８０ｇ、０.２０４mmol)をＭｅＣＮ(１.２２６ml)に溶解し、銅 溶液を加えた。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１９８Ｃ(０.０６９ｇ、０.２０６mmol、１００％)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 2.10 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 335.0 (M+H)+
中間体１９８Ｄ：２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルアセテート
中間体Ｉ－９(０.０６２ｇ、０.２０６mmol)および中間体１９８Ｃ(０.０６９ｇ、０.２０６mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１０.０９mg、０.０１２mmol)を加え、反応物をアルゴンの通気により１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応物を５分脱気した。反応容器を密封し、マイクロ波中で、９０℃で３０分加熱した。反応物を濾過し、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配を用いる２４ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体１９８Ｄ(０.０６９ｇ、０.１６１mmol、７８％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.55分, MS (ESI) m/z: 429.1 (M+H)+
中間体１９８Ｅ：２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エタノール
中間体１９８Ｄ(０.０２１ｇ、０.０４９mmol)のＴＨＦ(１mL)およびＭｅＯＨ(.３３３mL)懸濁液に、ＮａＯＨ(０.１４７mL、０.１４７mmol)を室温で加えた。混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄しで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体１９８Ｅ(０.０２０ｇ、０.０５２mmol、１０６％収率)を白色固体として得た。精製することなく、次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.08 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 387.1 (M+H)+
中間体１９８Ｆ：２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体１９８Ｅ(０.０２５ｇ、０.０６５mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、室温で１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.２２８mL、０.３２３mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を完全に除去し、生成物を減圧下に一夜置いて、中間体１９８Ｆ(０.０２９ｇ、０.０６５mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 448.6 (M+H)+
実施例１９８
中間体１９８Ｆ(１５mg、０.０３３mmol)のＤＣＭ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、５－アミノピコリノニトリル(１３.９３mg、０.１１７mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３３４mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０.２mLのＭｅＯＨで反応停止させた。反応混合物を濃縮した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～８５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１９８化合物(４.６mg、８.２２μmol、２４.６０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.56 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=11.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 2H), 4.61 (br. s., 2H), 4.10 (br. s., 3H), 2.65 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 532.1 (M+H)+. 分析的HPLC 方法B: 95%純度
中間体１９８Ｆ(１５mg、０.０３３mmol)のＤＣＭ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、５－アミノピコリノニトリル(１３.９３mg、０.１１７mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０５８mL、０.３３４mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０.２mLのＭｅＯＨで反応停止させた。反応混合物を濃縮した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～８５％Ｂを２０分で)で精製して、実施例１９８化合物(４.６mg、８.２２μmol、２４.６０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.56 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=11.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 2H), 4.61 (br. s., 2H), 4.10 (br. s., 3H), 2.65 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 532.1 (M+H)+. 分析的HPLC 方法B: 95%純度
実施例１９９
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
撹拌棒を備えたバイアルで、中間体Ｉ－２８(１３０mg、０.４０６mmol)および中間体Ｉ－５(２３５mg、０.５２７mmol)を１,４－ジオキサン(８mL)に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３(６mL、１２.００mmol)、続いてＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１６.５６mg、０.０２０mmol)を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を３０mLのＥｔＯＡｃおよび２０mLの水を加えて希釈した。分離後、水層を２０mLのＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、実施例１９９化合物を黄色固体(２０３mg、９０％)として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 6.85 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 559.1 (M+H)+
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例２００～２２５
次のさらなる実施例化合物を、実施例１９９および上記実施例に記載する方法を使用して製造し、単離し、特徴付けした。
次のさらなる実施例化合物を、実施例１９９および上記実施例に記載する方法を使用して製造し、単離し、特徴付けした。
実施例２２５
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキサミド
中間体２２５Ａ：８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボン酸
実施例２０５化合物(２２３mg、０.３７４mmol)をＴＨＦ(１０mL)および水(１０mL)に溶解した。混合物をＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(３１.４mg、０.７４８mmol)で４０℃で１時間処理した。室温に冷却後、反応混合物を３０mLのＥｔＯＡｃおよび１０mlの水、続いて２mLの１Ｎ ＨＣｌ(水性)を加えて希釈した。振盪および分離後、有機相を１０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮により、所望の生成物を白色固体(１４５mg、６３.９％)として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.1, 5.4 Hz, 2H), 7.51-7.35 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.48 (br s, 3H), 3.22 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.939分, MS (ESI) m/z: 583.15 (M+H)+
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキサミド
実施例２２５
中間体２２５Ａ(３０mg、０.０５１mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＮＨ４Ｃｌ(８.２６mg、０.１５４mmol)、続いてＨＡＴＵ(２３.４９mg、０.０６２mmol)およびＤＩＥＡ(０.０２７mL、０.１５４mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の残存を示した。さらに３当量のＤＩＥＡおよびＮＨ４Ｃｌおよび１当量のＨＡＴＵを加えた。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。粗製物を条件Ｄを用いる分取ＬＣで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、所望の生成物(５.５mg、０.００９５mmol、１８.４％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.82 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.80分, MS (ESI) m/z: 582.15 (M+H)+
中間体２２５Ａ(３０mg、０.０５１mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＮＨ４Ｃｌ(８.２６mg、０.１５４mmol)、続いてＨＡＴＵ(２３.４９mg、０.０６２mmol)およびＤＩＥＡ(０.０２７mL、０.１５４mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の残存を示した。さらに３当量のＤＩＥＡおよびＮＨ４Ｃｌおよび１当量のＨＡＴＵを加えた。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。粗製物を条件Ｄを用いる分取ＬＣで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、所望の生成物(５.５mg、０.００９５mmol、１８.４％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.82 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.80分, MS (ESI) m/z: 582.15 (M+H)+
実施例２２６～２２８
次のさらなる実施例化合物を、実施例２２５について上記の方法を使用して製造し、単離し、特徴付けした。
次のさらなる実施例化合物を、実施例２２５について上記の方法を使用して製造し、単離し、特徴付けした。
実施例２２６
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルキノキサリン－６－カルボキサミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.82 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.80分, MS (ESI) m/z: 582.15 (M+H)+
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルキノキサリン－６－カルボキサミド
実施例２２７
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－(ピペリジン－１－カルボニル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.42 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.72 (br s, 3H), 1.66 (br s, 4H), 1.54 (br s, 2H); LC-MS: 方法L, RT = 2.27分, MS (ESI) m/z: 650.25 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－(ピペリジン－１－カルボニル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２２８
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－Ｎ－(２－メトキシエチル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキサミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.55 (br s, 5H), 3.49 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.92分, MS (ESI) m/z: 640.20 (M+H)+
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－Ｎ－(２－メトキシエチル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキサミド
実施例２２９
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
撹拌棒を備えたバイアルに、実施例１９９化合物(２０mg、０.０３６mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(９.５８mg、０.０７２mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(３５.０mg、０.１０７mmol)、(Ｓ)－ＢＩＮＡＰ(４.４６mg、７.１６μmol)およびＰｄＯＡｃ２(０.８０３mg、３.５８μmol)を加えた。ＤＭＦ(１mL)を加えた。Ｎ２の通気で１０分脱気後、バイアルを密封し、１２０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を１０mLのＥｔＯＡｃおよび１０mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４を通し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ)で精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２２９化合物(１.９mg、０.００３４mmol、９.６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.97-7.83 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.08 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.74 (s, 3H);); LC-MS: 方法K, RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 559.1 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２３０
Ｎ－(２－((２－(７－エチニル－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体２３０Ａ：４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－((トリメチルシリル)エチニル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルで、実施例１９９化合物(２０mg、０.０３６mmol)、ＰｄＣｌ２(ＣＨ３ＣＮ)２(１.８５６mg、７.１６μmol)、２－(Ｄｉシクロヘキシルホスフィノ)－２’,４’,６’－トリイソプロピルビフェニル(６.８２mg、０.０１４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２９.１mg、０.０８９mmol)のアセトニトリル(１mL))溶液を０.５時間、室温でＮ２雰囲気下撹拌した。混合物にエチニルトリメチルシラン(３５.１mg、０.３５８mmol)を加え、得られた混合物を１時間、９０℃でマイクロ波中撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲルカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、中間体２３０Ａを黄色固体として得た(１３.６mg、６１.２％)。LC-MS: 方法B, RT = 3.0分, MS (ESI) m/z: 621.1 (M+H)+
Ｎ－(２－((２－(７－エチニル－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例２３０：
中間体２３０Ａ(１０mg、０.０１６mmol)をＭｅＯＨ(０.５mL)／ＤＣＭ(０.５mL)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(１.１１３mg、８.０５μmol)で１時間処理した。固体を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ)で精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２３０化合物(１.４mg、０.００２５mmol、１６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.90 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.22 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.58分, MS (ESI) m/z: 549.15 (M+H)+
中間体２３０Ａ(１０mg、０.０１６mmol)をＭｅＯＨ(０.５mL)／ＤＣＭ(０.５mL)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(１.１１３mg、８.０５μmol)で１時間処理した。固体を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ(方法Ｃ)で精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２３０化合物(１.４mg、０.００２５mmol、１６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.90 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.22 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.58分, MS (ESI) m/z: 549.15 (M+H)+
実施例２３１
Ｎ－(２－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１９９化合物(４０mg、０.０７２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１９.６６mg、０.０２１mmol)、ＤＰＰＦ(２３.８０mg、０.０４３mmol)、ジシアノ亜鉛(８.４０mg、０.０７２mmol)および亜鉛(７.０２mg、０.１０７mmol)を、Ｎ２で１０分フラッシュしたマイクロ波バイアル中、ＮＭＰ(１mL)中で混合した。得られた混合物をを、ＬＣＭＳが出発物質の消失を示すまで、１２０℃で激しく撹拌しながら加熱した(３時間)。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、水および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、酢酸エチル溶液を回転蒸発により濃縮した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳ－ＨＰＬＣ、方法Ｄで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２３１化合物(７.４mg、０.０１３mmol、１８.８％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 3H), 7.45-7.39 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.205分, MS (ESI) m/z: 550.10 (M+H)+
Ｎ－(２－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例２３２および２３３
実施例２３２および２３３の化合物を、上記実施例２３１の方法を使用して、製造し、単離し、特徴付けした。
実施例２３２および２３３の化合物を、上記実施例２３１の方法を使用して、製造し、単離し、特徴付けした。
実施例２３２
Ｎ－(２－((２－(７－シアノ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例２３２化合物は、実施例２００化合物から製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 9.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 3H), 7.44 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.074分, MS (ESI) m/z: 564.15 (M+H)+
Ｎ－(２－((２－(７－シアノ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例２３３
８－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボニトリル
実施例２３３化合物は、実施例２０１化合物から製造した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.28 (s, 1H), 9.25 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.99 (dd, J=2.6, 0.9 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 377.1 (M+H)+
８－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボニトリル
実施例２３４
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
撹拌棒を備えたバイアルに、実施例２００化合物(４０mg、０.０７０mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(１８.７０mg、０.１４０mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(６８.２mg、０.２０９mmol)、(Ｓ)－ＢＩＮＡＰ(１７.３９mg、０.０２８mmol)およびＰｄＯＡｃ２(３.１３mg、０.０１４mmol)を加えた。ＤＭＦ(１mL)を加えた。Ｎ２の通気で１０分脱気後、バイアルを密封し、１２０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を１０mLのＥｔＯＡｃおよび１０mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相をＮａ２ＳＯ４を通し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物を条件Ｄを用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２３４化合物(１０.６mg、０.０１８mmol、２５.５％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 9.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.13 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.23 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.22 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.203分, MS (ESI) m/z: 565.15 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２３５
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体２３５Ａ：４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－ホルミル－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
過ヨウ素酸ナトリウム(０.４２４ｇ、１.９８３mmol)を、実施例２２９化合物(０.３６４ｇ、０.６６１mmol)および酸化オスミウム(VIII)(０.０８４mL、０.０１３mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(３mL)溶液に加えた。６時間後、２０mLの水および３０mLのＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(２０mL)で抽出し、合わせた有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体２３５Ａ(０.３１９ｇ、０.５７６mmol、８７.２％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法J, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 553.1 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２３５：
中間体２３５Ａ(１６mg、０.０２９mmol)を１,４－ジオキサン(１mL)／ＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、ＮａＢＨ４(２.１９１mg、０.０５８mmol)で室温で３０分処理した。数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)を加えて、反応停止させた。反応混合物を１５mLのＥｔＯＡｃおよび１０mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製物を得た。粗製物を条件Ｃを用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２３５(６.３mg、０.０１１mmol、３９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.03 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.61 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.22 (q, J=5.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.046分, MS (ESI) m/z: 555.15 (M+H)+
中間体２３５Ａ(１６mg、０.０２９mmol)を１,４－ジオキサン(１mL)／ＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、ＮａＢＨ４(２.１９１mg、０.０５８mmol)で室温で３０分処理した。数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)を加えて、反応停止させた。反応混合物を１５mLのＥｔＯＡｃおよび１０mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製物を得た。粗製物を条件Ｃを用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２３５(６.３mg、０.０１１mmol、３９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.03 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.61 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.22 (q, J=5.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.046分, MS (ESI) m/z: 555.15 (M+H)+
実施例２３６
Ｎ－(２－((２－(７－(１,２－ジヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例２２９化合物(７mg、０.０１３mmol)を、アセトン(１mL)／水(０.３mL)に懸濁した。４－メチルモルホリンＮ－オキシド(１.７８７mg、０.０１５mmol)、続いてＯｓＯ４(１.６１６μl、０.２５４μmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を５mLのＥｔＯＡｃに溶解し、５mLの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を条件Ｄを用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製し、遠心蒸発で乾燥させて、実施例２３６化合物(３.９mg、０.００６４mmol、５０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.22 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.833分, MS (ESI) m/z: 585.20 (M+H)+
Ｎ－(２－((２－(７－(１,２－ジヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例２３７
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(２－ヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２２９化合物(２０mg、０.０３６mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、Ｎ２下、０℃でＢＨ３.ＴＨＦ(０.０３６mL、０.０３６mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＮａＯＨ(２.９１mg、０.０７３mmol)のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ(２：１、０.６mL)溶液、続いてＨ２Ｏ２(０.０１１mL、０.１０９mmol)を滴下した。混合物を室温に温め、室温で１８時間撹拌した。翌日、少量の飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)を加えて反応停止させた。反応混合物を１５mL ＥｔＯＡｃおよび１０mLの水を加えて希釈した。分離後、水層を無水Ｎａ２ＳＯ４を通し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗製物を方法Ｂを用いる分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥機で凍結させて、実施例２３７化合物(１.３２mg、０.００２mmol、５.９％)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.48-7.40 (m, 3H), 6.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.77 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.23 (br s, 2H), 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 569.1 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(２－ヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２３８
Ｎ－(２－((２－(７－(アミノメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体２３８Ａ：Ｎ－(２－((２－(７－(((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体２３５Ａ(１１０mg、０.１９９mmol)をＴＨＦ(２mL)に溶解し、(２,４－ジメトキシフェニル)メタンアミン(１３３mg、０.７９６mmol)と混合した。酢酸(０.１１４mL、１.９９１mmol)を加え、反応混合物を室温で３０分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９３mg、０.４３８mmol)を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を３０mLのＥｔＯＡｃを加えて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)および塩水で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(２４ｇ、３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２０分で)で精製して、中間体２３８Ａ(７９mg、０.０９２mmol、４６.２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (dd, J=8.1, 5.1 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 4.96 (br s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.12-4.05 (m, 5H), 3.87-3.83 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (br s, 2H), 2.83 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 704.2 (M+H)+
Ｎ－(２－((２－(７－(アミノメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例２３８：
中間体２３８Ａ(７６mg、０.１０８mmol)をＤＣＭ(１mL)に溶解し、ＴＦＡ(１ml、１２.９８mmol)で室温で１８時間処理した。ＬＣＭＳで生成物は示されなかった。次いで混合物をマイクロ波バイアルに移し、１００℃で２時間照射した。次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、蒸発させた。粗製物を分取ＨＰＬＣ、条件Ｄで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２３８化合物(２４mg、０.０４３mmol、４０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 6.86 (br s, 1H), 4.09 (br s, 3H), 4.06 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.23 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.52 (br s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.617分, MS (ESI) m/z: 554.20 (M+H)+
中間体２３８Ａ(７６mg、０.１０８mmol)をＤＣＭ(１mL)に溶解し、ＴＦＡ(１ml、１２.９８mmol)で室温で１８時間処理した。ＬＣＭＳで生成物は示されなかった。次いで混合物をマイクロ波バイアルに移し、１００℃で２時間照射した。次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、蒸発させた。粗製物を分取ＨＰＬＣ、条件Ｄで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２３８化合物(２４mg、０.０４３mmol、４０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 6.86 (br s, 1H), 4.09 (br s, 3H), 4.06 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.23 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.52 (br s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.617分, MS (ESI) m/z: 554.20 (M+H)+
実施例２３９
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(１－ヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体２３５Ａ(１５mg、０.０２７mmol)をＴＨＦ(２mL)に溶解し、ＣＨ３ＭｇＢｒのエーテル溶液(０.０１８mL、０.０５４mmol)で－７８℃で処理した。加えた後、混合物を室温にゆっくり温め、少量のＮＨ４Ｃｌ(飽和、水性)を加えて反応停止させた。１０mLのＥｔＯＡｃおよび５mLの水を加えて、反応混合物を希釈した。分離後、有機相をＮａ２ＳＯ４を通し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗製物を分取ＬＣ／ＭＳで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２３９化合物(１.６mg、０.００２７mmol、１０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.58 (d, J=4.1 Hz, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H); LC-MS: 方法K, RT = 2.119分, MS (ESI) m/z: 569.2 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(１－ヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２４０
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(ヒドロキシ(フェニル)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２４０化合物を、実施例２３９化合物の方法により製造した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.51 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.51 (d, J=3.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法L, RT = 2.380分, MS (ESI) m/z: 631.2 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(ヒドロキシ(フェニル)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２４１
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－(プロプ－１－エン－２－イル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１９９化合物(４２.５mg、０.０７６mmol)を１,４－ジオキサン(１.５mL)に溶解し、４,４,５,５－テトラメチル－２－(プロプ－１－エン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(２５.６mg、０.１５２mmol)と混合した。Ｎａ２ＣＯ３(１mL、２.０００mmol)、続いてＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６.２１mg、７.６０μmol)を加えた。混合物をマイクロ波中、１２０℃で１時間撹拌した。これを室温に冷却後、反応混合物を１５mLのＥｔＯＡｃおよび１０mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、粗製物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(４ｇシリカカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、実施例２４１化合物(２２mg、０.０３５mmol、４６.６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.03 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.09 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.44 (q, J=5.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 565.1 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－(プロプ－１－エン－２－イル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２４２
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体２４２Ａ：Ｎ－(２－((２－(７－アセチル－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド
過ヨウ素酸ナトリウム(２２.７３mg、０.１０６mmol)を実施例２４１化合物(２０mg、０.０３５mmol)、四酸化オスミウム(５.５６μl、０.７０８μmol)のＴＨＦ(１ml)および水(０.３mL)溶液に加え、６時間撹拌した。１０mLの水および２０mLのＥｔＯＡｃを加えた。分離後、水層を酢酸エチル(１０mL)で抽出し、次いで合わせた有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体２４２Ａ(２０.０７mg、０.０３５mmol、１００％収率)を生成物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 566.8 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２４２：
中間体２４２Ａ(２０mg、０.０３５mmol)をＴＨＦ(２mL)にＮ２下溶解し、－７８℃に冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ(０.０４７mL、０.１４１mmol)を反応混合物にゆっくり加えた。混合物を室温にゆっくり温め、少量のＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液)を加えて反応停止させた。反応混合物を１０mLのＥｔＯＡｃおよび１０mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を濃縮し、条件Ｄを用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２４２化合物(２.４mg、０.００３８mmol、１１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 6.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); LC-MS: 方法L, RT = 2.183分, MS (ESI) m/z: 583.2 (M+H)+
中間体２４２Ａ(２０mg、０.０３５mmol)をＴＨＦ(２mL)にＮ２下溶解し、－７８℃に冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ(０.０４７mL、０.１４１mmol)を反応混合物にゆっくり加えた。混合物を室温にゆっくり温め、少量のＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液)を加えて反応停止させた。反応混合物を１０mLのＥｔＯＡｃおよび１０mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を濃縮し、条件Ｄを用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例２４２化合物(２.４mg、０.００３８mmol、１１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 6.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); LC-MS: 方法L, RT = 2.183分, MS (ESI) m/z: 583.2 (M+H)+
実施例２４３
(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
中間体２４３Ａ：５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２４３Ａを、実施例２３４の方法により製造した。LC-MS: 方法J, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+
(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
中間体２４３Ｂ：８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－カルボアルデヒド
中間体２４３Ｂを、中間体２３５Ａの方法により製造した。LC-MS: 方法J, RT = 0.86分, MS (ESI) m/z: 384.1 (M+H)+
実施例２４３：
実施例２４３化合物を、実施例２３５の方法により製造した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.01 (br s, 1H); LC-MS: 方法L, RT = 2.059分, MS (ESI) m/z: 386.15 (M+H)+
実施例２４３化合物を、実施例２３５の方法により製造した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.01 (br s, 1H); LC-MS: 方法L, RT = 2.059分, MS (ESI) m/z: 386.15 (M+H)+
実施例２４４～２４６
実施例２４４～２４６を、実施例２３９に記載の一般方法により製造した。
実施例２４４～２４６を、実施例２３９に記載の一般方法により製造した。
実施例２４４
１－(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)エタノール
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.69 (br s, 3H), 1.49 (d, J=5.8 Hz, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.234分, MS (ESI) m/z: 400.15 (M+H)+
１－(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)エタノール
実施例２４５
(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)(フェニル)メタノール
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.428分, MS (ESI) m/z: 462.20 (M+H)+
(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)(フェニル)メタノール
実施例２４６
シクロプロピル(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.69 (br s, 3H), 1.28-1.11 (m, 1H), 0.59-0.43 (m, 4H); LC-MS: 方法L, RT = 2.324分, MS (ESI) m/z: 426.15 (M+H)+
シクロプロピル(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
実施例２４７
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－フルオロ－２－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２４７化合物は、実施例２０７化合物の合成において単離された副産物であった。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.80 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.73 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.11 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.45 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 527.1 (M+H)+
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－フルオロ－２－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２４８
(８－(５－フルオロ－６－イソプロポキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
実施例２４８化合物を、実施例１９９に記載の方法により、中間体Ｉ－３５から製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.92 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.80 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.72 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.1 Hz, 6H); LC-MS: 方法L, RT = 2.16分, MS (ESI) m/z: 399.95 (M+H)+
(８－(５－フルオロ－６－イソプロポキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール
実施例２４９
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ピリジン－３－スルホンアミド
中間体２４９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体２４９Ａは、実施例１９９に記載の方法により、中間体Ｉ－２８および中間体Ｉ－５Ｄから製造した。LC-MS: 方法J, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 501.1 (M+H)+
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ピリジン－３－スルホンアミド
中間体２４９Ｂ：２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタナミン、ＴＦＡ 塩
中間体２４９Ａ(２３７mg、０.４７３mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解し、ＴＦＡ(１mL、１２.９８mmol)で室温で１時間処理した。１時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をＤＣＭ(３×)と共蒸発させた。残留物を減圧下乾燥させ、粗製物をさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 400.7 (M+H)+
実施例２４９：
中間体２４９Ｂ(２０mg、０.０５０mmol)を、ＤＣＭ(４mL)に懸濁した。ピリジン－３－スルホニルクロライド塩酸塩(１６.０２mg、０.０７５mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０３５mL、０.２００mmol)を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を条件Ｃを用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製して、実施例２４９化合物(３.５mg、０.００６４、１３％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.81 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.26 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.22 (dt, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.70 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.554分, MS (ESI) m/z: 542.15 (M+H)+
中間体２４９Ｂ(２０mg、０.０５０mmol)を、ＤＣＭ(４mL)に懸濁した。ピリジン－３－スルホニルクロライド塩酸塩(１６.０２mg、０.０７５mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０３５mL、０.２００mmol)を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を条件Ｃを用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製して、実施例２４９化合物(３.５mg、０.００６４、１３％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.81 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.26 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.22 (dt, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.70 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.554分, MS (ESI) m/z: 542.15 (M+H)+
実施例２５０
エチル２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
実施例２５０化合物を、実施例１９９に記載の方法により、中間体Ｉ－２８および中間体Ｉ－３９から製造した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.31 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.834分, MS (ESI) m/z: 444.10 (M+H)+
エチル２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
実施例２５１
２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)酢酸
実施例２５１は、実施例２５０化合物の精製中に単離された別生成物であった。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.398分, MS (ESI) m/z: 416.05 (M+H)+
２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)酢酸
実施例２５２
２－((２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート
中間体２５２Ａ：２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
実施例２５０化合物(２３０mg、０.５１８mmol)を１,４－ジオキサン(５mL)に溶解し、Ｎ２下０℃に冷却した。混合物をＬｉＢＨ４(１６.９３mg、０.７７７mmol)で室温で１８時間処理した。翌朝、少量の飽和ＮＨ４Ｃｌ(水溶液)を加えて反応停止させた。反応混合物を５０mLのＥｔＯＡｃおよび２０mLの水を加えて希釈した。振盪および分離後、３０mLのＥｔＯＡｃを水相抽出に使用した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体２５２Ａを得て、これを精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 402.1 (M+H)+
２－((２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート
中間体２５２Ｂ：２－((２－(２－メトキシ－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
中間体２５２Ｂを、実施例２２９に記載の方法により、中間体２５２Ａから製造した。LC-MS: 方法J, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 394.1 (M+H)+
中間体２５２Ｃ：２－((２－(２－メトキシ－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
ホスゲンのトルエン溶液(０.９２２mL、１.３９８mmol)を、無水ＴＨＦ(１０mL)に溶解した中間体２５２Ｂ(１１０mg、０.２８０mmol)に滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法J, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 456.1 (M+H)+
中間体２５２Ｄ：２－((２－(２－メトキシ－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート
中間体２５２Ｃ(３０mg、０.０６６mmol)を、ＤＣＭ(１mL)中でＤＩＥＡ(０.０４６mL、０.２６３mmol)と混合し、６－メトキシピリジン－３－アミン(２４.５１mg、０.１９７mmol)を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。翌日、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(１２ｇシリカカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製し、生成物を方法Ｂを用いる分取ＨＰＬＣでさらに精製し、凍結乾燥器で乾燥させて、中間体２５２Ｄ(５.６mg、１０.３０μmol、１５.６６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 544.1 (M+H)+
中間体２５２Ｅ：２－((２－(７－ホルミル－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート
中間体２５２Ｅを、中間体２３５Ａに記載の方法により、中間体２５２Ｄから製造した。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 545.8 (M+H)+
実施例２５２：
実施例２５２化合物を、実施例２３５に記載の方法により、中間体２５２Ｅから製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.91 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.61 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.955分, MS (ESI) m/z: 548.2 (M+H)+
実施例２５２化合物を、実施例２３５に記載の方法により、中間体２５２Ｅから製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.91 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.61 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.955分, MS (ESI) m/z: 548.2 (M+H)+
実施例２５３
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２５３Ａ：２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
アセトニトリル(１mL)中の臭化銅(II)(１４９mg、０.６６６mmol)の黒色溶液に、亜硝酸ｔ－ブチル(０.０９５mL、０.７２１mmol)を室温で、続いて６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン(１００mg、０.５５５mmol)を加えた。ベンゾチアゾールを加えて、即時の泡立ちと穏やかな発熱が観察された。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、帯赤褐色固体を得た。粗製物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(０～１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを２０分、１２ｇシリカゲルカートリッジ、生成物５％で)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２５３Ａ(８４mg、０.３４４mmol、６２.０％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 244.0, 246.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 (1H under CDCl3), 7.09 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例２５３：
中間体Ｉ－２(１９.２mg、０.０６１mmol)および中間体２５３Ａ(１５.７８mg、０.０６５mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.８２mg、３.４５μmol)を加え、溶液を、アルゴン通気により１０分脱気した。炭酸ナトリウム(９.１４mg、０.０８６mmol)、続いて水(０.１００mL)を加え、溶液をさらに５分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％を２０分で)で精製して、実施例２５３化合物(６.７mg、０.０１９mmol、４３.８％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 353.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 (1H CDCl3下), 7.09 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)
中間体Ｉ－２(１９.２mg、０.０６１mmol)および中間体２５３Ａ(１５.７８mg、０.０６５mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.８２mg、３.４５μmol)を加え、溶液を、アルゴン通気により１０分脱気した。炭酸ナトリウム(９.１４mg、０.０８６mmol)、続いて水(０.１００mL)を加え、溶液をさらに５分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％を２０分で)で精製して、実施例２５３化合物(６.７mg、０.０１９mmol、４３.８％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 353.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 (1H CDCl3下), 7.09 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)
実施例２５４
４－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２５４Ａ：４－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
２－フルオロ－４－メトキシアニリン(１５０mg、１.０６３mmol)のアセトニトリル(５.３１４mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(１２１mg、１.５９４mmol)を加えた。混合物を完全に溶媒和するまで、室温で５分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(４１４mg、１.０６３mmol)を室温で加え、溶液を明黄色となり、固体が析出した。混合物を室温で一夜撹拌し、その時点でＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ(２４ｇシリカゲルカートリッジを使用して、２０分にわたり０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)で精製して、中間体２５４Ａ(１０１mg、０.５１０mmol、４７.９％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 199.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 2H)
４－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２５４Ｂ：４－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
アセトニトリル(１mL)およびＴＨＦ(２mL)中の臭化銅(II)(１２５mg、０.５６０mmol)および溶媒和した中間体２５４Ａ(１０１mg、０.５１０mmol)の暗緑色溶液に、亜硝酸ｔ－ブチル(０.０８８mL、０.６６２mmol)を加えた。４時間、室温で撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１.０Ｍ ＨＣｌで希釈し、続いて塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを２０分、２４ｇシリカゲルカートリッジ、生成物５％にて)で精製して、中間体２５４Ｂ(６３mg、０.２４０mmol、４７.２％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 262.0, 264.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.05 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)
実施例２５４：
中間体Ｉ－２(１９.２mg、０.０６１mmol)および中間体２５４Ｂ(１４.６８mg、０.０５６mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.８２mg、３.４５μmol)を加え、溶液をアルゴン通気で１０分脱気した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をさらに５分脱気した。マイクロ波バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。反応混合物をＥｔ２Ｏおよび水で希釈し、続いて塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯ(２４ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１８分 － １０％で原料回収、２０％で生成物)で精製した。実施例２５４化合物(２.２mg、５.７８μmol、１３.４０％収率)を、明黄色固体として単離した。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 370.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H under CDCl3), 6.88 (dd, J=11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
中間体Ｉ－２(１９.２mg、０.０６１mmol)および中間体２５４Ｂ(１４.６８mg、０.０５６mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.８２mg、３.４５μmol)を加え、溶液をアルゴン通気で１０分脱気した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をさらに５分脱気した。マイクロ波バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。反応混合物をＥｔ２Ｏおよび水で希釈し、続いて塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯ(２４ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１８分 － １０％で原料回収、２０％で生成物)で精製した。実施例２５４化合物(２.２mg、５.７８μmol、１３.４０％収率)を、明黄色固体として単離した。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 370.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H under CDCl3), 6.88 (dd, J=11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
実施例２５５
６－エトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２５５Ａ：２－ブロモ－６－エトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
臭化銅(II)(１３８mg、０.６１８mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、亜硝酸ｔ－ブチル(０.０８８mL、０.６６９mmol)を室温で、続いて６－エトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン(１００mg、０.５１５mmol)を加えた。反応混合物を５０℃で４５分加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｍ ＨＣｌ、続いて塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ(２４ｇ、０～１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)で精製した。中間体２５５Ａ(６２mg、０.２４０mmol、４６.７％収率)を明褐色固体として単離した。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 258.2, 260.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.09 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3H)
６－エトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例２５５：
中間体Ｉ－２(１９.２mg、０.０６１mmol)および中間体２５５Ａ(１６.６９mg、０.０６５mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.８２mg、３.４５μmol)を加え、溶液をアルゴン通気で１０分脱気した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をさらに５分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分でマイクロ波中加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～９０％を１０分で)で精製して、実施例２５５化合物(５.４mg、０.０１５mmol、３４.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.38分, MS (ESI) m/z: 366.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 (1H CDCl3下), 7.09 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)
中間体Ｉ－２(１９.２mg、０.０６１mmol)および中間体２５５Ａ(１６.６９mg、０.０６５mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.８２mg、３.４５μmol)を加え、溶液をアルゴン通気で１０分脱気した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をさらに５分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分でマイクロ波中加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～９０％を１０分で)で精製して、実施例２５５化合物(５.４mg、０.０１５mmol、３４.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.38分, MS (ESI) m/z: 366.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 (1H CDCl3下), 7.09 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)
実施例２５６
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２５６Ａ：２－ブロモ－６－エトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
臭化銅(II)(１３４mg、０.６００mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン(１００mg、０.６６６mmol)を室温で加えた。亜硝酸ｔ－ブチル(０.１０６mL、０.８００mmol)を加えた。直ぐに泡立ちが観察された。３０分後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｍ ＨＣｌ、続いて塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(０～５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを２０分、２４ｇシリカゲルカートリッジ、生成物２.５％で)で精製して、中間体２５６Ａ(８０mg、０.３７４mmol、５６.１％収率)を桃色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 214.0, 216.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 2H)
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例２５６：
中間体Ｉ－２(１９.２mg、０.０６１mmol)および中間体２５６Ａ(１０.０mg、０.０４７mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.０５mg、３.７４μmol)を加え、溶液をアルゴン通気で１０分脱気した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をさらに５分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％を１０分で)で精製して、実施例２５６化合物(３.２mg、０.００８mmol、３４.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 322.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
中間体Ｉ－２(１９.２mg、０.０６１mmol)および中間体２５６Ａ(１０.０mg、０.０４７mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.０５mg、３.７４μmol)を加え、溶液をアルゴン通気で１０分脱気した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をさらに５分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％を１０分で)で精製して、実施例２５６化合物(３.２mg、０.００８mmol、３４.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 322.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
実施例２５７
４,６－ジフルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２５７Ａ：２－ブロモ－４,６－ジフルオロベンゾ[ｄ]チアゾール
アセトニトリル(１mL)中の臭化銅(II)(１４４mg、０.６４５mmol)の黒色溶液に、亜硝酸ｔ－ブチル(０.０９２mL、０.６９８mmol)、続いて４,６－ジフルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン(１００mg、０.５３７mmol)を加えた。反応混合物を５０℃加熱した。４０分後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｍ ＨＣｌ、続いて塩水で洗浄した。粗製物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(０～１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを１８分、１２ｇシリカゲルカートリッジ)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体２５７Ａ(１２６mg、０.５０４mmol、９４％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: None (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (td, J=9.6, 2.2 Hz, 1H). 19F NMR (クロロホルム-d) δ -85.7, -91.7
４,６－ジフルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例２５７：
中間体Ｉ－２(１５.１mg、０.０４８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.６１mg、３.２０μmol)および中間体２５７Ａ(１０mg、０.０４０mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をアルゴンで１０分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％を１０分で)で精製して、実施例２５７化合物(８.３mg、０.０２１mmol、５２.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.41分, MS (ESI) m/z: 358.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.51 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
中間体Ｉ－２(１５.１mg、０.０４８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.６１mg、３.２０μmol)および中間体２５７Ａ(１０mg、０.０４０mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をアルゴンで１０分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％を１０分で)で精製して、実施例２５７化合物(８.３mg、０.０２１mmol、５２.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.41分, MS (ESI) m/z: 358.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.51 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
実施例２５８
４,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２５８Ａ：２－ブロモ－４,６－ジメトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
臭化銅(II)(１２７mg、０.５７１mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、４,６－ジメトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン(１００mg、０.４７６mmol)を室温で加えた。亜硝酸ｔ－ブチル(０.０８２mL、０.６１８mmol)を室温で滴下して、直ぐに泡立ちが生じた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(０～３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを３５分、１２ｇシリカゲルカートリッジ)で精製した。中間体２５８Ａ(５６mg、０.２０４mmol、４３％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 274.0, 276.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
４,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例２５８：
中間体Ｉ－２(１３.８mg、０.０４４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.３８mg、２.９２μmol)および中間体２５８Ａ(１０mg、０.０３６mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をアルゴンで１０分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％を１０分で)で精製して、実施例２５８化合物(６.４mg、０.０１５mmol、４１.９％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 382.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
中間体Ｉ－２(１３.８mg、０.０４４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.３８mg、２.９２μmol)および中間体２５８Ａ(１０mg、０.０３６mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をアルゴンで１０分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％を１０分で)で精製して、実施例２５８化合物(６.４mg、０.０１５mmol、４１.９％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 382.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
実施例２５９
４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２５９Ａ：２－ブロモ－４－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
臭化銅(II)(１１２mg、０.４９９mmol)および４－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン(１００mg、０.５５５mmol)をアセトニトリル(１mL)で溶媒和し、亜硝酸ｔ－ブチル(０.０８１mL、０.６１０mmol)を室温で加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１.０Ｍ ＨＣｌで希釈し、続いて塩水で洗浄した。粗製物を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(０～１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを２０分で、２４ｇシリカゲルカートリッジ)で精製して、中間体２５９Ａ(６８mg、０.２７９mmol、５０.２％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 242.0. 244.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.2, 2.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)
４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例２５９：
中間体Ｉ－２(１５.４mg、０.０４９mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.６８mg、３.２８μmol)および中間体２５９Ａ(１０mg、０.０４１mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をアルゴンで１０分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％を１０分で)で精製して、実施例２５９(４.１mg、０.０１２mmol、２８.５％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 352.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
中間体Ｉ－２(１５.４mg、０.０４９mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.６８mg、３.２８μmol)および中間体２５９Ａ(１０mg、０.０４１mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をアルゴンで１０分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％を１０分で)で精製して、実施例２５９(４.１mg、０.０１２mmol、２８.５％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 352.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
実施例２６０
４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２６０Ａ：２－ブロモ－４－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール
臭化銅(II)(１３４mg、０.６００mmol)および４－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン(１００mg、０.５４２mmol)をアセトニトリル(１mL)およびＴＨＦ(１mL)で溶媒和した。亜硝酸ｔ－ブチル(０.０８６mL、０.６５０mmol)を室温で加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１.０Ｍ ＨＣｌで希釈し、続いて塩水で洗浄した。粗製物を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(０～５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを２０分で、２４ｇシリカゲルカートリッジ、生成物２.５％で)で精製して、中間体２６０Ａ(８８mg、０.２７９mmol、６５.４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 248.0. 250.0, 252.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H)
４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例２６０：
中間体Ｉ－２(１５.１mg、０.０４８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.６３mg、３.２２μmol)および中間体２６０Ａ(１０mg、０.０４０mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をアルゴンで１０分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％を１０分で)で精製して、実施例２６０化合物(４.６mg、０.０１２mmol、３０.５％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.44分, MS (ESI) m/z: 356.0, 358.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)
中間体Ｉ－２(１５.１mg、０.０４８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.６３mg、３.２２μmol)および中間体２６０Ａ(１０mg、０.０４０mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をアルゴンで１０分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％を１０分で)で精製して、実施例２６０化合物(４.６mg、０.０１２mmol、３０.５％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.44分, MS (ESI) m/z: 356.0, 358.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)
実施例２６１
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２６１Ａ：２－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
臭化銅(II)(１２２mg、０.５４６mmol)および２－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１００mg、０.６０９mmol)をアセトニトリル(１mL)およびＴＨＦ(１mL)で溶媒和した。亜硝酸ｔ－ブチル(０.０９６mL、０.７２８mmol)を室温で加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１.０Ｍ ＨＣｌで希釈し、続いて塩水で洗浄した。粗製物を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(０～５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを２０分で、２４ｇシリカゲルカートリッジ、生成物２.５％で)で精製して、中間体２６１Ａ(８８mg、０.３８６mmol、６３.６％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 227.9, 229.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (dt, J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 2.72 (s, 3H)
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例２６１：
中間体Ｉ－２(１６.７mg、０.０５３mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.５３mg、３.１０μmol)および中間体２６１Ａ(１０mg、０.０４４mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をアルゴンで１０分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～８５％を１０分で)で精製して、実施例２６１化合物(４.５mg、０.０１３mmol、２９.１％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.52分, MS (ESI) m/z: 336.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.38 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
中間体Ｉ－２(１６.７mg、０.０５３mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.５３mg、３.１０μmol)および中間体２６１Ａ(１０mg、０.０４４mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をアルゴンで１０分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～８５％を１０分で)で精製して、実施例２６１化合物(４.５mg、０.０１３mmol、２９.１％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.52分, MS (ESI) m/z: 336.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.38 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
実施例２６２
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチル－６－(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２６２Ａ：４－メチル－６－(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
２－メチル－４－(トリフルオロメトキシ)アニリン(１５０mg、０.７８５mmol)のアセトニトリル(３.９２４mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(９０mg、１.１７７mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(３０６mg、０.７８５mmol)を加え、反応混合物は明黄色、不均一懸濁液となった。反応混合物を室温で一夜撹拌した。１３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて塩水で洗浄した。明黄色有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製混合物をＩＳＣＯ(２４ｇカラム、０～７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１８分、生成物３７％で)で精製して、中間体２６２Ａ(１１２mg、０.４５１mmol、５７.５％収率)を白色粉末として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.03分, MS (ESI) m/z: 249.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 2.57 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -58.12 (s, 1F)
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチル－６－(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体２６２Ｂ：２－ブロモ－４－メチル－６－(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール
臭化銅(II)(１００mg、０.４７９mmol)および中間体２６２Ａ(１０８mg、０.４３５mmol)をアセトニトリル(２mL)で溶媒和した。亜硝酸ｔ－ブチル(０.０７５mL、０.５６６mmol)を室温で加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１.０Ｍ ＨＣｌで希釈し、続いて塩水で洗浄した。粗製物を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(０～５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを２０分、２４ｇシリカゲルカートリッジ、生成物２.５％で)で精製して、中間体２６２Ｂ(１２４mg、０.３８６mmol、９１％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.42分, MS (ESI) m/z: 312.0, 314.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.73 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -57.93 (s, 1F)
実施例２６２：
中間体Ｉ－２(１５.７mg、０.０５０mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.７２mg、３.３３μmol)および中間体２６２Ｂ(１３mg、０.０４２mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をアルゴンで１０分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～１００％を２０分で)で精製して、実施例２６２化合物(５.９mg、０.０１４mmol、３３.４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.56分, MS (ESI) m/z: 420.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)
中間体Ｉ－２(１５.７mg、０.０５０mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.７２mg、３.３３μmol)および中間体２６２Ｂ(１３mg、０.０４２mmol)をＤＭＦ(１mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(Ｈ２Ｏ中２.０Ｍ)(１００μL、０.２００mmol)を加え、溶液をアルゴンで１０分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～１００％を２０分で)で精製して、実施例２６２化合物(５.９mg、０.０１４mmol、３３.４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.56分, MS (ESI) m/z: 420.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)
２－アミノベンゾチアゾール類の製造 次の２－アミノベンゾチアゾー類を、上記実施例の記載と同様の汎用方法で製造した：
適切に置換されたアニリン(１.０当量)を、アセトニトリル(０.２Ｍ)で溶媒和した。この混合物に、チオシアン酸アンモニウム(１.３当量)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１.０当量)を加えた。室温で所定時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、続いて塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
適切に置換されたアニリン(１.０当量)を、アセトニトリル(０.２Ｍ)で溶媒和した。この混合物に、チオシアン酸アンモニウム(１.３当量)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１.０当量)を加えた。室温で所定時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、続いて塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
２－ブロモベンゾチアゾール類の製造 次の２－ブロモベンゾチアゾール類を、上記実施例の記載と同様の汎用方法で製造した：：
適切に置換された２－アミノベンゾチアゾール(１.０当量)を、アセトニトリル(０.２Ｍ)に懸濁した。この混合物に、臭化銅(II)(１.０当量)、続いて亜硝酸ｔ－ブチル(１.３当量)を加えた。室温で３０分撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｍ ＨＣｌ、続いて塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
適切に置換された２－アミノベンゾチアゾール(１.０当量)を、アセトニトリル(０.２Ｍ)に懸濁した。この混合物に、臭化銅(II)(１.０当量)、続いて亜硝酸ｔ－ブチル(１.３当量)を加えた。室温で３０分撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｍ ＨＣｌ、続いて塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
キノキサリン－ベンゾチアゾール類の製造 次のキノキサリン－ベンゾチアゾール化合物を、上記実施例の記載と同様の汎用方法で製造した：
適切に置換された２－ブロモベンゾチアゾール(１.０当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０８当量)、適切なボロン酸またはエステル(１.０当量)をＤＭＦ(０.０５Ｍ)で溶媒和した。２.０Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(４.０当量)を加え、混合物をアルゴンを１０分溶液にを通気して、脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
適切に置換された２－ブロモベンゾチアゾール(１.０当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０８当量)、適切なボロン酸またはエステル(１.０当量)をＤＭＦ(０.０５Ｍ)で溶媒和した。２.０Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(４.０当量)を加え、混合物をアルゴンを１０分溶液にを通気して、脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、１００℃で３０分加熱した。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
実施例３０６
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
中間体３０６Ａ：２－ブロモ－６－エトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
ＤＭＦ(１mL)で溶媒和した中間体Ｉ－４０(１８mg、０.０７４mmol)に、炭酸カリウム(５１.０mg、０.３６９mmol)、続いてヨードエタン(０.０１８mL、０.２２１mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。１５時間後、反応混合物をヘキサンで希釈し、水で抽出した。有機相を減圧下濃縮して、中間体３０６Ａ(１８mg、０.０６６mmol、９０％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 272.1, 274.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H)
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
実施例３０６：
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３０６Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％を１０分で)での精製後、実施例３０６化合物を４３％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.49分, MS (ESI) m/z: 380.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.12 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H)
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３０６Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％を１０分で)での精製後、実施例３０６化合物を４３％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.49分, MS (ESI) m/z: 380.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.12 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H)
実施例３０７
６－(ベンジルオキシ)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体３０７Ａ：６－(ベンジルオキシ)－２－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
ＤＭＦ(１mL)で溶媒和した中間体Ｉ－４０(１８mg、０.０７４mmol)に、炭酸カリウム(５１.０mg、０.３６９mmol)、続いて臭化ベンジル(０.０１３mL、０.１１１mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。１５時間後、反応混合物をヘキサンで希釈し、水で抽出した。有機相を減圧下濃縮して、中間体３０７Ａ(２３mg、０.０６６mmol、９１％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 334.1, 336.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.44-7.20 (m, 5H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)
６－(ベンジルオキシ)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例３０７：
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３０７Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～１００％を１０分で)での精製後、実施例３０７を４８％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 442.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３０７Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～１００％を１０分で)での精製後、実施例３０７を４８％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 442.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
実施例３０８
(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)メタノール
中間体３０８Ａ：エチル２－ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール－６－カルボキシレート
この実施例化合物は、上の表に記載する２－アミノベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、エチル２－アミノベンゾ[ｄ]チアゾール－６－カルボキシレートの反応により、中間体３０８Ａを９８％収率で得た。LC-MS: 方法A, RT = 2.06分, MS (ESI) m/z: 286.0, 288.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H)
(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)メタノール
中間体３０８Ｂ：(２－ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)メタノール
中間体３０８Ａ(０.８５ｇ、２.９７mmol)をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、０℃に冷却した。１.０Ｍ スーパーヒドリドのＴＨＦ(６.５４mL、６.５４mmol)を、この冷溶液に滴下した。０℃で１時間撹拌後、反応物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(２４ｇ、５～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１８分)で精製して、中間体３０８Ｂ(０.５ｇ、２.０４８mmol、６９.０％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法A, RT = 1.54分, MS (ESI) m/z: 244.0および246.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H)
実施例３０８：
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３０８Ｂと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％を１０分で)での精製後、実施例３０８化合物を１９％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 352.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 5.38 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.69 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３０８Ｂと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～６０％を１０分で)での精製後、実施例３０８化合物を１９％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 352.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 5.38 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.69 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
実施例３０９
６－(メトキシメチル)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体３０９Ａ：２－ブロモ－６－(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体３０８Ｂ(５２mg、０.２１３mmol)をＴＨＦ(２.１mL)で溶媒和し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム(４２.６mg、１.０６５mmol)を加え、発泡させた。５分後、ヨウ化メチル(０.０６７mL、１.０６５mmol)を加えた。混合物を室温に温め、１０分、泡立ちが全て収まるまで撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ(１２ｇ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１８分。生成物８％で)で精製して、中間体３０９Ａ(１０mg、０.０３９mmol、１８％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 258.1, 260.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.44 (s, 3H)
６－(メトキシメチル)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例３０９：
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３０９Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％を１０分で)での精製後、実施例３０９化合物を２７％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.33分, MS (ESI) m/z: 366.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３０９Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％を１０分で)での精製後、実施例３０９化合物を２７％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.33分, MS (ESI) m/z: 366.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
実施例３１０
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－５－オール
中間体３１０Ａ：３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－４－メトキシアニリン
５－アミノ－２－メトキシフェノール(５００mg、３.５９mmol)を、ＤＭＦ(３.００mL)およびＤＣＭ(１５.０００mL)で溶媒和した。この溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(５９６mg、３.９５mmol)、続いてイミダゾール(２６９mg、３.９５mmol)を室温で加えた。２時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯ(８０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３分。生成物３５％で)で精製して、中間体３１０Ａ(５７６mg、１.５９１mmol、４４.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 254.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.31-6.24 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (br. s., 2H), 1.00 (s, 9H), 0.16 (s, 6H)
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－５－オール
中間体３１０Ｂ：５－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
この実施例化合物は、上の表に記載する２－アミノベンゾチアゾールの合成についての一般法により製造した。すなわち、中間体３１０Ａを反応させて、中間体３１０Ｂを粘性褐色油状物(３６％収率)として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 311.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.11 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.93 (br. s., 2H), 3.83 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)
中間体３１０Ｃ：２－ブロモ－５－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
この中間体を、上の表に記載する２－ブロモベンゾチアゾールの合成についての一般法により製造した。すなわち、中間体３１０Ｂを反応させて、中間体３１０Ｃを紫色油状物(５３％収率)として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.50分, MS (ESI) m/z: 374.0, 376.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体３１０Ｄ：２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－５－オール
中間体３１０Ｃ(７６mg、０.２０３mmol)のＴＨＦ(２０３０μl)溶液に、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ)(２６４μl、０.２６４mmol)を室温で加えた。１０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１８分。生成物２８％で)で精製して、中間体３１０Ｄ(２８mg、０.１０８mmol、５３.０％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 260.0, 262.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.99 (s, 3H)
実施例３１０：
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１０Ｄと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１５～５５％を２０分で)での精製後、実施例３１０化合物を３６％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 368.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１０Ｄと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１５～５５％を２０分で)での精製後、実施例３１０化合物を３６％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 368.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
実施例３１１
５,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体３１１Ａ：２－ブロモ－５,６－ジメトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
ＤＭＦ(１mL)で溶媒和した中間体３１０Ｄ(１４mg、０.０５４mmol)に、炭酸カリウム(３７.２mg、０.２６９mmol)、続いてヨードメタン(１０.１０μl、０.１６１mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。１４時間後、反応混合物をヘキサンおよび水で希釈し、続いて塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体３１１Ａ(１１mg、０.０４０mmol、７５％収率)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 274.0, 276.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H.)
５,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例３１１：
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。それ故に、中間体３１１Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～７０％を１０分で)での精製後、実施例３１１を３０％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。それ故に、中間体３１１Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～７０％を１０分で)での精製後、実施例３１１を３０％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
実施例３１２
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－５－イル)メタノール
中間体３１２Ａ：２－メトキシ－５－ニトロベンゾニトリル
２－ブロモ－１－メトキシ－４－ニトロベンゼン(１ｇ、４.３１mmol)、シアン化亜鉛(０.５０６ｇ、４.３１mmol)、亜鉛(０.０２８ｇ、０.４３１mmol)およびパラジウムテトラキス(０.１７４ｇ、０.１５１mmol)を入れた容器に、ＤＭＦ(１４.３７ml)を加え、混合物をアルゴンを２０分散布した。バイアルを密封し、９０℃で一夜加熱した。２２時間後、黒色溶液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を抽出し、塩水で洗浄し、濃縮し、ＩＳＣＯ(８０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２８分。生成物５０％で)で精製して、中間体３１２Ａ(５２０mg、２.９２mmol、６７.７％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 観察されず (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 7.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－５－イル)メタノール
中間体３１２Ｂ：２－メトキシ－５－ニトロベンズアルデヒド
中間体３１２Ａ(５２０mg、２.９２mmol)のＥｔ２Ｏ(２３.４００mL)溶液を、０℃でＮ２雰囲気下冷却した。ＤＩＢＡｌ－Ｈ(トルエン中１.０Ｍ)(４.３８mL、４.３８mmol)を滴下して、泡立ちを生じさせた。５分撹拌後、反応混合物を室温に融解した。さらに３時間後、橙色溶液を氷と１０mLの氷酢酸の混合物に注加した。この混合物を氷が溶けるまで撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＤＩ水で希釈し、抽出した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯ(８０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２８分。生成物５５％で)で精製して、中間体３１２Ｂ(４１０mg、１.８１１mmol、６２.０％収率)を明橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.46 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)
中間体３１２Ｃ：(２－メトキシ－５－ニトロフェニル)メタノール
中間体３１２Ｂ(４１０mg、２.２６３mmol)のトルエン(１１.５００mL)およびＴＨＦ(１１.５０mL)溶液を、－７８℃でＮ２雰囲気下冷却した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ(トルエン中１.０Ｍ)(３.４０mL、３.４０mmol)を冷溶液に滴下した。最初の泡立ちが収まった後、反応混合物を室温に融解した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、１.０Ｍ ＨＣｌで反応停止させた。得られた懸濁液をを激しく撹拌して、アルミネート複合体を完全に開裂させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をＩＳＣＯ(８０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３分。生成物５０％で)で精製して、中間体３１２Ｃ(３７０mg、１.７１７mmol、７６％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.68分, MS (ESI) m/z: 184.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.07 (t, J=6.4 Hz, 1H)
中間体３１２Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル((２－メトキシ－５－ニトロベンジル)オキシ)ジメチルシラン
中間体３１２Ｃ(３７０mg、１.７１７mmol)およびトリエチルアミン(０.４７９mL、３.４３mmol)のＤＣＭ(１７.２００mL)溶液に、ＴＢＳ－Ｃｌ(３３６mg、２.２３２mmol)、続いてＤＭＡＰ(４２.０mg、０.３４３mmol)を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、粗製物をＩＳＣＯ(８０ｇ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２８分。生成物１５％で)で精製して、中間体３１２Ｄ(４９０mg、１.６４７mmol、９６％収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 観察されず (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.45-8.35 (m, 1H), 8.17 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)
中間体３１２Ｅ：３－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－４－メトキシアニリン
DegussaグレードＰｄ／Ｃ(１７５mg、０.１６５mmol)を、中間体３１２Ｄ(４９０mg、１.６４７mmol)を含む２５０mL丸底フラスコに加えた。混合物を数mLのＭｅＯＨで注意深く湿らせ、総体積の溶媒(１４.０mL)を加えた。フラスコのヘッドスペースを溶媒がわずかに泡立つまで排気し、次いでＮ２で戻し負荷した。水素バルーンをフラスコに付け、溶液に、通気針を経て、約５分、Ｈ２を通気した。通気針を除き、反応混合物をＨ２雰囲気下で１時間激しく撹拌し、セライトで濾過してＰｄ／Ｃを除去した。セライトをＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を濃縮して、中間体３１２Ｅ(４３０mg、１.６０８mmol、９８％収率)を褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 268.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.88 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (br. s., 2H), 0.97 (s, 9H)
中間体３１２Ｆ：５－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体３１２Ｇ：(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－５－イル)メタノール
中間体３１２Ｅ(４３０mg、１.６０８mmol)のアセトニトリル(１３.７００mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(１５９mg、２.０９０mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌し、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(６２７mg、１.６０８mmol)を加えた。３日後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(４０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１９分、生成物５０％で)で精製して、中間体３１２Ｆ(２１９mg、０.６７５mmol、４２.０％収率)を褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.89分, MS (ESI) m/z: 325.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.97 (br. s., 2H), 4.80 (d, J=0.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。シリカゲルカラムをさらにフラッシュ(０～２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９分。生成物１２％で)して、中間体３１２Ｇ(１６６mg、０.７９０mmol、４９.１％収率)を黄褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.47分, MS (ESI) m/z: 211.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)
中間体３１２Ｇ：(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－５－イル)メタノール
中間体３１２Ｈ：(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－５－イル)メタノール
中間体３１２Ｇ(１６０mg、０.７６１mmol)のアセトニトリル(７６１０μl)懸濁液に、臭化銅(II)(１７０mg、０.７６１mmol)、続いて亜硝酸ｔ－ブチル(１３１μl、０.９８９mmol)を加えた。１時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｍ ＨＣｌ溶液に注加した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(４０ｇ、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１９分、生成物３５％で)で精製して、中間体３１２Ｈ(１１９mg、０.４３４mmol、５７.０％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 274.1, 276.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.71 (d, J=0.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)
実施例３１２：
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１２Ｈと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～７０％を２０分で)での精製後、実施例３１２化合物を４７％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 382.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1H), 8.82 (br. s., 1H), 8.08 (br. s., 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 1H), 4.83 (br. s., 2H), 4.65 (br. s., 2H), 3.92 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 3H), 2.70 (br. s., 3H)
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１２Ｈと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～７０％を２０分で)での精製後、実施例３１２化合物を４７％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 382.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1H), 8.82 (br. s., 1H), 8.08 (br. s., 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 1H), 4.83 (br. s., 2H), 4.65 (br. s., 2H), 3.92 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 3H), 2.70 (br. s., 3H)
実施例３１３
６－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体３１３Ａ：１－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－４－ニトロベンゼン
０℃の１－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシベンゼン(１.６０６ｇ、１０mmol)の酢酸(５.００ml)溶液に、発煙硝酸(０.９３３ml、２０.００mmol)を滴下し、続いて硫酸(２.１３２ml、４０.０mmol)を滴下した。３０分後、反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、続いて塩水で最終洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２０ｇ、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５分、所望の位置異性体最初に溶出)で精製して、中間体３１３Ａ(９００mg、４.３８mmol、４４％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 観察されず (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=9.0, 6.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J=1.8 Hz, 3H). 位置異性は、両位置異性体生成物のＮＭＲ分析により確認した。
６－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体３１３Ｂ：４－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシアニリン
中間体３１３Ａ(７００mg、３.４１mmol)のＭｅＯＨ(１７.０００mL、０.２Ｍ)溶液にＮＨ４Ｃｌ(３６４３mg、６８.１mmol)および亜鉛末(２２２６mg、３４.１mmol)を加え、１時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム(各０.２Ｍ)で希釈し、さらに１時間激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体３１３Ｂ(４６６mg、２.６６mmol、７８％収率)を暗褐色固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 176.1, 178.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.87 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J=1.5 Hz, 3H), 3.49 (s, 2H)
中間体３１３Ｃ：６－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
この実施例化合物は、上の表に記載する２－アミノベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１３Ｂの反応により、中間体３１３Ｃを２１％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 233.1, 235.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.30 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.38 (br. s., 2H), 4.15 (d, J=1.8 Hz, 3H)
中間体３１３Ｄ：６－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体３１３Ｄを、上の表に記載した２－ブロモベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１３Ｃの反応により、中間体３１３Ｄを５８％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 296.0, 298.0, 299.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.50 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J=1.8 Hz, 3H)
実施例３１３：
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１３Ｄと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％を２０分で)での精製後、実施例３１３化合物を８％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.49分, MS (ESI) m/z: 404.1, 406.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.20 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 4.84 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１３Ｄと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％を２０分で)での精製後、実施例３１３化合物を８％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.49分, MS (ESI) m/z: 404.1, 406.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.20 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 4.84 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)
実施例３１４
４－シクロプロピル－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例２８３化合物(１９mg、０.０４７mmol)をシクロプロピル亜鉛(II)ブロマイド(ＴＨＦ中０.５Ｍ、１４１１μl、０.７０６mmol)溶液で溶媒和し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.８４mg、４.７０μmol)を含むマイクロ波バイアルに加えた。溶液にアルゴンを５分通気し、密封し、１００℃でマイクロ波により加熱した。粗製反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％を２０分で)で精製して、実施例３１４化合物(１.１mg、２.６９μmol、６％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.47分, MS (ESI) m/z: 410.1, (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 2H), 0.87 (t, J=6.9 Hz, 2H)
４－シクロプロピル－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例３１５
６－エトキシ－４,５－ジフルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体３１５Ａ：２－ブロモ－６－エトキシ－４,５－ジフルオロベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－４２(１３mg、０.０４９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(８０mg、０.２４４mmol)を入れたバイアルに、ＤＭＦ(１mL)を加えた。得られた混合物を５分激しく撹拌し、ヨードエタン(０.０１２mL、０.１４７mmol)を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をヘキサンで希釈し、水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物８％で)で精製して、中間体３１５Ａ(９mg、０.０３１mmol、６２.６％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 294.0, 296.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.51 (t, J=7.0 Hz, 3H)
６－エトキシ－４,５－ジフルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例３１５：
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１５Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％を２０分で)での精製後、実施例３１５化合物を２２％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 388.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.26 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H)
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１５Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％を２０分で)での精製後、実施例３１５化合物を２２％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 388.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.26 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H)
実施例３１６
Ｎ－(２－((４,５－ジフルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体３１６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－ブロモ－４,５－ジフルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体Ｉ－４２(１００mg、０.３７６mmol)およびトリフェニルホスフィン(１９７mg、０.７５２mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を加熱還流した。この還流混合物に、予め混合したＤＩＡＤ(０.２１９mL、１.１２８mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(１８２mg、１.１２８mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を、シリンジポンプから２時間かけて加えた。粗製反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ(４０ｇ、０～３０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、２２分、生成物８％で)で精製して、中間体３１６Ａ(５３mg、０.１３０mmol、３４.５％収率)を黄色非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 409.0, 411.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d 7.11 (dd, J=6.5, 1.9 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.14 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.60 (q, J=5.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)
Ｎ－(２－((４,５－ジフルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体３１６Ｂ：２－((２－ブロモ－４,５－ジフルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタナミンＨＣｌ
中間体３１６Ａ(５３mg、０.１３０mmol)を入れたフラスコに、４.０Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(２.４３mL、９.７１mmol)を加え、白色スラリーが直ぐに形成された。１時間後、溶液を減圧下濃縮して、中間体３１６ＢをＨＣｌ塩として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 265.1, 267.1 (M+H - CH2CH2NH2)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.59 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 3.46 (t, J=4.8 Hz, 2H)
中間体３１６Ｃ：Ｎ－(２－((２－ブロモ－４,５－ジフルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体３１６Ｂ(４４mg、０.１２７mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６７mL、０.３８２mmol)および３－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロライド(３７.２mg、０.１９１mmol)を加えた。白色スラリーを１時間撹拌し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をさらに塩水で洗浄し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０分。生成物３８％で)で精製して、中間体３１６Ｃ(５３mg、０.１１３mmol、８９％収率)を淡黄色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 467.0, 469.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.72-7.67 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.51 (td, J=8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.03 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 5.16 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H)
実施例３１６：
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１６Ｃと中間体Ｉ－９の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％を２０分で)での精製後、実施例３１６化合物を４３％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 561.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.48 (td, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H-DMSO下に埋設), 2.62 (s, 3H)
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１６Ｃと中間体Ｉ－９の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％を２０分で)での精製後、実施例３１６化合物を４３％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 561.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.48 (td, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H-DMSO下に埋設), 2.62 (s, 3H)
実施例３１７
Ｎ－(２－((４,５－ジフルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。それ故に、中間体３１６Ｃと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％を２０分で)での精製後、実施例３１７を６％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 575.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.25-9.04 (m, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 2H), 4.20 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.49 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H-DMSO下に埋設) 2.70 (br. s., 3H)
Ｎ－(２－((４,５－ジフルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例３１８
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
中間体３１８Ａ：２－((４－クロロ－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
２０mL マイクロ波バイアルに、中間体Ｉ－１(６２３mg、１.８５３mmol)、中間体Ｉ－５９(６０５mg、１.８５３mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の複合体(１：１)(７６mg、０.０９３mmol)を入れた。これらの固体をトルエン(１１.６００mL)、ＥｔＯＨ(３.８７mL)および２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(１.３８９mL、２.７８mmol)の組み合わせに懸濁した。得られた混合物にアルゴンを１０分通気し、密封し、マイクロ波中１３０℃で３０分加熱した。粗製反応混合物を１００mL ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。有機溶液をセライト上で濃縮し、ＩＳＣＯ(８０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３６分、生成物５０％～１００％に分散)で精製して、中間体３１８Ａ(６３０mg、１.３８２mmol、７４.６％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 456.0, 458.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J=71.1 Hz, 1H), 4.99 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.82 (q, J=5.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H)
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
実施例３１８：
中間体３１８Ａ(６３０mg、１.３８２mmol)のＴＨＦ(２７.６００mL)溶液に、０.５Ｍ ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液(２７.６mL、１３.８２mmol)を加えた。１時間撹拌後、反応混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ(２７.６mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、減圧下濃縮して、実施例３１８(６５０mg、１.３９３mmol、９１％収率)を得た。この粗製物質の大部分をさらに精製することなく使用したが、少量を特徴付けのため、分取ＨＰＬＣでさらに精製した(方法Ｄ、１３分で４５～８０％、１００％を５分)。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 420.1, 422.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.99 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.82 (q, J=5.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)
中間体３１８Ａ(６３０mg、１.３８２mmol)のＴＨＦ(２７.６００mL)溶液に、０.５Ｍ ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液(２７.６mL、１３.８２mmol)を加えた。１時間撹拌後、反応混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ(２７.６mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、減圧下濃縮して、実施例３１８(６５０mg、１.３９３mmol、９１％収率)を得た。この粗製物質の大部分をさらに精製することなく使用したが、少量を特徴付けのため、分取ＨＰＬＣでさらに精製した(方法Ｄ、１３分で４５～８０％、１００％を５分)。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 420.1, 422.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.99 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.82 (q, J=5.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)
実施例３１９
１－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－２－メチルプロパン－２－オール
中間体３１９Ａ：１－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－２－メチルプロパン－２－オール
中間体Ｉ－４９(１６mg、０.０４８mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を、－７８℃に冷却した。この冷溶液に、ＭｅＭｇＢｒ(Ｅｔ２Ｏ中３.０Ｍ)(０.１６２mL、０.４８５mmol)を滴下した。得られた混合物を０℃に温めた。０℃になったら、１mLの１Ｍ ＨＣｌで反応停止させた。この混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物２５％で)で精製して、中間体３１９Ａ(５mg、０.０１５mmol、３１.２％収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 330.1, 332.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.06 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.40 (s, 6H)
１－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－２－メチルプロパン－２－オール
実施例３１９：
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１９Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０～１００％を１０分で)での精製後、実施例３１９化合物を６７％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３１９Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０～１００％を１０分で)での精製後、実施例３１９化合物を６７％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)
実施例３２０
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルメチルカーボネート
中間体３２０Ａ：２－((２－クロロ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルメチルカーボネート
中間体Ｉ－５１(３０mg、０.０９９mmol)のＴＨＦ(１ｍＬ)溶液に、ヒューニッヒ塩基(０.０８７mL、０.４９６mmol)、続いてホスゲン溶液(トルエン中１５重量％)(０.２１０mL、０.２９８mmol)を加えた。１５分撹拌後、１mLのＭｅＯＨを加え、反応混合物を濃縮した。粗製残留物をＩＳＣＯ(１２ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物１５％で)で精製して、中間体３２０Ａ(１２mg、０.０３８mmol、３８.３％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 316.1, 318.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.63 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H)
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルメチルカーボネート
実施例３２０：
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２０Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％を１５分で)での精製後、実施例３２０化合物を５０％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 468.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (br. s., 2H), 4.32 (br. s., 2H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２０Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％を１５分で)での精製後、実施例３２０化合物を５０％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 468.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (br. s., 2H), 4.32 (br. s., 2H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
実施例３２１
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－１－オール(ラセミ体)
中間体３２１Ａ：２－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－１－オール
この実施例化合物を、中間体Ｉ－５１に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－５０(ｒａｃ)を反応させて、中間体３２１Ａ(ｒａｃ)(９１％収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 314.0, 316.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.14 (s, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.80 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26 (br. s, 1H)
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－１－オール(ラセミ体)
実施例３２１：
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２１Ａ(ｒａｃ)と中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で４０～７５％、１００％を５分)での精製後、実施例３２１化合物(ｒａｃ)を６６％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 423.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.88 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.60-4.48 (m, 1H), 3.66 (dt, J=11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (d, J=5.8 Hz, 3H)
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２１Ａ(ｒａｃ)と中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で４０～７５％、１００％を５分)での精製後、実施例３２１化合物(ｒａｃ)を６６％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 423.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.88 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.60-4.48 (m, 1H), 3.66 (dt, J=11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (d, J=5.8 Hz, 3H)
実施例３２２
１－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール(ラセミ体)
中間体３２２Ａ：２－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセトアルデヒド
中間体Ｉ－５１(２０mg、０.０６６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を、０℃に冷却した。この冷混合物に、デス・マーチンペルヨージナン(８４mg、０.１９９mmol)を加えた。１時間後、溶液を室温まで昇温させ、さらに５時間、激しく撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＩＳＣＯ(１２ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物２５％で)で精製して、中間体３２２Ａ(１１mg、０.０３７mmol、５５.４％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 317.7, 319.7 (M+H+H2O)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.90 (t, J=1.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.62 (d, J=1.1 Hz, 2H), 2.69-2.63 (m, 3H), 2.35 (s, 3H)
１－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール(ラセミ体)
中間体３２２Ｂ：１－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール(ラセミ体)
中間体３２２Ａ(１１mg、０.０３７mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を、－７８℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ(Ｅｔ２Ｏ中３.０Ｍ)(０.１２２mL、０.３６６mmol)を、この冷溶液に滴下した。１時間激しく撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、室温に昇温させた。室温になったら、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物２８％で)で精製して、中間体３２２Ｂ(ｒａｃ)(６mg、０.０１３mmol、３６.２％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.57分, MS (ESI) m/z: 315.9, 317.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.06 (s, 1H), 4.62 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J=10.1, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.85 (dd, J=9.1, 7.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H)
実施例３２２：
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２２Ｂと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で４５～９０％、１００％を５分)での精製後、実施例３２２化合物(ｒａｃ)を４６％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 424.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.92 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 3H)
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２２Ｂと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で４５～９０％、１００％を５分)での精製後、実施例３２２化合物(ｒａｃ)を４６％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 424.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.92 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 3H)
実施例３２３
３－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール(ジアステレオマー混合物)
中間体３２３Ａ：２－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパンａｌ(ラセミ体)
この実施例化合物を、中間体３２２Ａに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体３２１Ａ(ｒａｃ)を反応させて、中間体３２３Ａ(ｒａｃ)(７１％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 214.0, 216.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.64 (qd, J=6.9, 2.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H)
３－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール(ジアステレオマー混合物)
中間体３２３Ｂ：３－((２－ブロモ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール(ジアステレオマー混合物)
この実施例化合物を、中間体３２２Ｂに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体３２３Ａ(ｒａｃ)を反応させて、中間体３２３Ｂ(ジアステレオマー混合物)(５７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 330.0, 332.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.10 (s, 1H), 4.36 (qd, J=6.3, 3.4 Hz, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.95 (br. s., 1H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30-1.25 (m, 3H) [メジャージアステレオマー]. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.13 (s, 1H), 4.20 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.42 (br. s., 1H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30-1.24 (m, 3H) [マイナージアステレオマー]
実施例３２３：
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２３Ｂ(ジアステレオマー混合物)と中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％を４０分で)での精製後、実施例３２３(ジアステレオマー混合物)を６２％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23-6.95 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.36 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.49 (s, H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 3H) [メジャージアステレオマー]. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.24-6.96 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.45 (br. s., 1H), 3.88 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H) [マイナージアステレオマー]
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２３Ｂ(ジアステレオマー混合物)と中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％を４０分で)での精製後、実施例３２３(ジアステレオマー混合物)を６２％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23-6.95 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.36 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.49 (s, H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 3H) [メジャージアステレオマー]. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.24-6.96 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.45 (br. s., 1H), 3.88 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H) [マイナージアステレオマー]
実施例３２４
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－１－モルホリノエタノン
中間体３２４Ａ：２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)酢酸
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体Ｉ－５８と中間体Ｉ－９の反応により、５２％収率で中間体３２４Ａを得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 434.0, 436.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.38 (br. s., 2H), 4.09 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－１－モルホリノエタノン
実施例３２４：
中間体３２４Ａ(１０mg、０.０２３mmol)のＤＭＦ(１mL)懸濁液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン(０.０２４mL、０.１３８mmol)、続いて２,４,６－トリプロピル－１,３,５,２,４,６－トリオキサトリホスフィナン２,４,６－トリオキシド(ＤＭＦ中５０％溶液)(０.０４１mL、０.０６９mmol)を加えた。反応混合物を、室温で２分、全出発物質が溶媒和するまで撹拌し、モルホリン(５.９６μl、０.０６９mmol)を加えた。１５分後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分で４５～８５％、１００％を５分)で精製して、実施例３２４化合物(３.０mg、５.９６μmol、２６％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 503.1, 505.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.69 (br. s., 2H), 3.62 (br. s., 2H), 3.49 (br. s., 4H), 2.67 (s, 3H)
中間体３２４Ａ(１０mg、０.０２３mmol)のＤＭＦ(１mL)懸濁液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン(０.０２４mL、０.１３８mmol)、続いて２,４,６－トリプロピル－１,３,５,２,４,６－トリオキサトリホスフィナン２,４,６－トリオキシド(ＤＭＦ中５０％溶液)(０.０４１mL、０.０６９mmol)を加えた。反応混合物を、室温で２分、全出発物質が溶媒和するまで撹拌し、モルホリン(５.９６μl、０.０６９mmol)を加えた。１５分後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分で４５～８５％、１００％を５分)で精製して、実施例３２４化合物(３.０mg、５.９６μmol、２６％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 503.1, 505.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.69 (br. s., 2H), 3.62 (br. s., 2H), 3.49 (br. s., 4H), 2.67 (s, 3H)
実施例３２５
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(ビス－重水素化)
中間体３２５Ａ：(２－ブロモ－６－メトキシ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(ビス－重水素化)
中間体Ｉ－５４Ｄ(５０mg、０.１５８mmol)のトルエン(７９１μl)およびＴＨＦ(７９１μl)溶液を、Ｎ２雰囲気下－７８℃に冷却した。この混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｄ(トルエン中０.７Ｍ)(９０４μl、０.６３３mmol)を加えた。３０分撹拌後、溶液を室温に温め、３mL １Ｍ ＨＣｌで反応停止させた。得られた混合物を３０分激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を取り、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物３８％で)で精製して、中間体３２５Ａ(５mg、０.０１７mmol、１０.９０％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 289.7, 291.7 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.14 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.33 (s, 3H)
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(ビス－重水素化)
実施例３２５：
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２５Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１５分で３０～６５％、１００％を５分)での精製後、実施例３２５化合物を６１％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 397.8 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２５Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１５分で３０～６５％、１００％を５分)での精製後、実施例３２５化合物を６１％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 397.8 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
実施例３２６
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
中間体３２６Ａ：１－(２－ブロモ－６－メトキシ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
中間体Ｉ－５５(４０mg、０.１４０mmol)のＴＨＦ(１３９８μl)溶液を、－７８℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ(Ｅｔ２Ｏ中３.０Ｍ)(４６６μl、１.３９８mmol)をこの冷混合物に滴下した。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、得られた混合物を室温に昇温させた。室温になったら、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、続いて塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物２０％で)で精製して、中間体３２６Ａ(１２mg、０.０４０mmol、２８.４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 302.0, 304.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.10 (s, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.62-1.58 (m, 3H)
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
実施例３２６：
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２６Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分で４５～８０％、１００％を５分)での精製後、実施例３２６化合物を５４％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 410.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.72 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3H)
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２６Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分で４５～８０％、１００％を５分)での精製後、実施例３２６化合物を５４％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 410.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.72 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3H)
実施例３２７
２－((４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
中間体３２７Ａ：２－ブロモ－４－クロロ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール
この実施例化合物を、中間体Ｉ－４４に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－５６を反応させて、中間体３２７Ａ(３６％収率)を明桃色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 277.7, 279.7, 281.6 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.19 (s, 1H), 2.37 (s, 3H)
２－((４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
中間体３２７Ｂ：メチル２－((２－ブロモ－４－クロロ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート
この実施例化合物を、中間体Ｉ－４９に準ずる方法で製造した。それ故に、中間体３２７Ａを反応させて、中間体３２７Ｂ(７９％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 350.0, 352.0, 353.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.01 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
中間体３２７Ｃ：２－((２－ブロモ－４－クロロ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール
この中間体を、中間体Ｉ－５１に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体３２７Ｂを反応させて、中間体３２７Ｃ(８２％収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 321.9, 324.0, 325.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.13 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 4.05 (q, J=4.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.99 (t, J=6.1 Hz, 1H)
実施例３２７：
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２７Ｃと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分で４５～９０％、１００％を５分)での精製後、実施例３２７を４９％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 430.1, 432.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.21 (t, J=4.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H)
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２７Ｃと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分で４５～９０％、１００％を５分)での精製後、実施例３２７を４９％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 430.1, 432.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.21 (t, J=4.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H)
実施例３２８
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(ラセミ体)
中間体３２８Ａ：１－(２－ブロモ－６－メトキシ－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(ラセミ体)
中間体Ｉ－５５(２０mg、０.０７０mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を、－７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロライド(０.０９１mL、０.０９１mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を－１０℃に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物１６％で)で精製して、中間体３２８Ａ(ｒａｃ)(８.５mg、０.０２５mmol、３５.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 344.0, 346.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.12 (s, 1H), 4.96 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 0.96 (s, 9H)
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(ラセミ体)
実施例３２８：
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２８Ａ(ｒａｃ)と中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６５～１００％を１５分で)での精製後、実施例３２８化合物(ｒａｃ)を１８％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 452.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.34 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.83 (br. s., 2H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (br. s., 3H), 2.30 (s, 3H), 1.00 (br. s., 9H)
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２８Ａ(ｒａｃ)と中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６５～１００％を１５分で)での精製後、実施例３２８化合物(ｒａｃ)を１８％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 452.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.34 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.83 (br. s., 2H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (br. s., 3H), 2.30 (s, 3H), 1.00 (br. s., 9H)
実施例３２９
５－フルオロ－６－イソプロポキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体３２９Ａ：２－ブロモ－５－フルオロ－６－イソプロポキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－６０(３４mg、０.１３７mmol)のＤＭＦ(６８５μl)溶液に、２－ヨードプロパン(６８.５μl、０.６８５mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(４７.４mg、０.３４３mmol)を加えた。３時間激しく撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物３％で)で精製して、中間体３２９Ａ(３８mg、０.１３１mmol、９６％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 290.1, 292.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.57 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 1.41 (d, J=5.9 Hz, 6H)
５－フルオロ－６－イソプロポキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例３２９：
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２９Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～１００％を２０分で)での精製後、実施例３２９化合物を３２％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 398.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 6H)
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体３２９Ａと中間体Ｉ－２の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～１００％を２０分で)での精製後、実施例３２９化合物を３２％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 398.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 6H)
実施例３３０
Ｎ－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体３３０Ａ：２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルメタンスルホネート
実施例３１８(１８mg、０.０４３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、トリエチルアミン(０.０１２mL、０.０８６mmol)、続いてメタンスルホン酸無水物(９.７１mg、０.０５６mmol)を加えた。３０分後、反応混合物をＤＣＭでさらに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体３３０Ａ(１８mg、０.０３６mmol、８４％収率)を非晶質黄色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 498.1, 500.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
Ｎ－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例３３０：
中間体３３０Ａ(８mg、０.０１６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ベンゼンスルホンアミド(７.５８mg、０.０４８mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(１１.１０mg、０.０８０mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、マイクロ波中１００℃で３０分加熱した。粗製反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％を２０分で)で精製して、実施例３３０(１.６mg、２.７８μmol、１７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 559.1, 561.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (br. s., 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 2H), 7.77 (br. s., 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.25 (br. s., 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.19-4.09 (m, 5H), 3.49 (br. s., 2H), 2.67 (br. s., 3H)
中間体３３０Ａ(８mg、０.０１６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ベンゼンスルホンアミド(７.５８mg、０.０４８mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(１１.１０mg、０.０８０mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、マイクロ波中１００℃で３０分加熱した。粗製反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％を２０分で)で精製して、実施例３３０(１.６mg、２.７８μmol、１７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 559.1, 561.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (br. s., 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 2H), 7.77 (br. s., 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.25 (br. s., 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.19-4.09 (m, 5H), 3.49 (br. s., 2H), 2.67 (br. s., 3H)
実施例３３１
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート
実施例３１８(７５mg、０.１７９mmol)のＴＨＦ(３.６mL)懸濁液に、ホスゲン溶液(トルエン中１５重量％)(１.２mL、１.７９０mmol)を加えた。３０分後、得られたクロロホルメート中間体を濃縮して、黄色残留物を得た。この残留物をＴＨＦ(３.６mL)に再溶解し、ピリジン－３－アミン(５０.４mg、０.５３７mmol)、続いてヒューニッヒ塩基(３１３μl、１.７９mmol)を加えた。さらに５分後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％を１０分で)で精製して、実施例３３１化合物(１７.９mg、０.０３２mmol、１８.１９％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 540.2, 542.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (br. s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 4.48 (d, J=4.2 Hz, 2H), 4.41 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -135.91
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート
カルバメート化合物の製造
次のカルバメート類を、上記実施例３３１に準ずる次の一般法により、製造した。
適切に置換されたキノキサリン－ベンゾチアゾールアルコール(１.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)溶液に、ホスゲン溶液(トルエン中１５重量％、１０当量)を加えた。合わせた溶液を、室温で所定時間撹拌後、中間体クロロホルメートを減圧下濃縮した。この中間体をＴＨＦ(０.０５Ｍ)に再溶解し、適切に置換されたアミノ－ピリジン、アニリンまたはアミン(３.０当量)を加えた。１分間激しく撹拌後、過剰のジイソプロピルエチルアミン(１０当量)またはピリジン(１０当量)を加えた。さらに５分撹拌後、得られた混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の実施例化合物を得た。
次のカルバメート類を、上記実施例３３１に準ずる次の一般法により、製造した。
適切に置換されたキノキサリン－ベンゾチアゾールアルコール(１.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)溶液に、ホスゲン溶液(トルエン中１５重量％、１０当量)を加えた。合わせた溶液を、室温で所定時間撹拌後、中間体クロロホルメートを減圧下濃縮した。この中間体をＴＨＦ(０.０５Ｍ)に再溶解し、適切に置換されたアミノ－ピリジン、アニリンまたはアミン(３.０当量)を加えた。１分間激しく撹拌後、過剰のジイソプロピルエチルアミン(１０当量)またはピリジン(１０当量)を加えた。さらに５分撹拌後、得られた混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の実施例化合物を得た。
実施例３７９
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－イソブトキシプロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート
中間体３７９Ａ：１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－イソブトキシプロパン－２－オール
中間体Ｉ－６４(１５mg、０.０４４mmol)のＴＨＦ(１mL)懸濁液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド(２８.３mg、０.０８８mmol)、続いて０.３３Ｍ ＫＯＨ溶液(０.２０mL、０.０６６mmol)を加えた。２－(イソブトキシメチル)オキシラン(０.１mL)を加え、得られた混合物を封管中６５℃で加熱した。１６時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(４ｇ、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物２５％で)で精製して、中間体３７９Ａ(１４mg、０.０２４mmol、５４.１％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 472.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 6H)
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－イソブトキシプロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート
実施例３７９：
この実施例化合物を、上の表に記載するカルバメートについての一般法により製造した。すなわち、中間体３７９Ａと３－アミノピリジンの反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～１００％を１５分で)での精製後、実施例３７９化合物を７７％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.03分, MS (ESI) m/z: 592.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.84 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 0.93-0.81 (m, 6H)
この実施例化合物を、上の表に記載するカルバメートについての一般法により製造した。すなわち、中間体３７９Ａと３－アミノピリジンの反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～１００％を１５分で)での精製後、実施例３７９化合物を７７％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.03分, MS (ESI) m/z: 592.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.84 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 0.93-0.81 (m, 6H)
実施例３８０
１－(ベンジルオキシ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート
中間体３８０Ａ：１－(ベンジルオキシ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール
中間体Ｉ－６４(１５mg、０.０４４mmol)のＴＨＦ(１mL)懸濁液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド(２８.３mg、０.０８８mmol)、続いて０.３３Ｍ ＫＯＨ溶液(０.２０mL、０.０６６mmol)を加えた。２－((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン(７２.２mg、０.４３９mmol)を加え、得られた混合物を封管中６５℃で加熱した。１６時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(４ｇ、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物３５％で)で精製して、中間体３８０Ａ(１６mg、０.０３２mmol、７２.０％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 506.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 4H)
１－(ベンジルオキシ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート
実施例３８０：
実施例３８０を、上の表に記載するカルバメートについての一般表により製造した。それ故に、中間体３８０Ａと３－アミノピリジンの反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～１００％を１８分で)での精製後、実施例３８０化合物を３４％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 626.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.58 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.07-7.95 (m, 3H), 7.85 (br. s., 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 5.41 (br. s., 1H), 4.60 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J=17.4 Hz, 2H), 4.09 (br. s., 3H), 3.86 (br. s., 2H), 2.64 (br. s., 3H)
実施例３８０を、上の表に記載するカルバメートについての一般表により製造した。それ故に、中間体３８０Ａと３－アミノピリジンの反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～１００％を１８分で)での精製後、実施例３８０化合物を３４％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 626.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.58 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.07-7.95 (m, 3H), 7.85 (br. s., 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 5.41 (br. s., 1H), 4.60 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J=17.4 Hz, 2H), 4.09 (br. s., 3H), 3.86 (br. s., 2H), 2.64 (br. s., 3H)
実施例３８１
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(ラセミ体)
中間体３８１Ａ：メチル２－((２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパノエート(ラセミ体)
中間体３８１Ａを、中間体Ｉ－５０に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－４４を反応させて、中間体３８１Ａ(ｒａｃ)(４６％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 368.0, 370.0, 372.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.81 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3H)
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(ラセミ体)
中間体３８１Ｂ：２－((２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－１－オール(ラセミ体)
中間体３８１Ｂを、中間体Ｉ－５１に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体３８１Ａ(ｒａｃ)を反応させて、中間体３８１Ｂ(ｒａｃ)(７５％収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 339.9, 341.9, 343.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 3H)
中間体３８１Ｃ：２－((２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(ラセミ体)
中間体３８１Ｃを、上の表に記載するカルバメートについての一般表により製造した。すなわち、中間体３８１Ｂ(ｒａｃ)と３－アミノ－６－メトキシピリジンの反応により、９０％収率で中間体３８１Ｃ(ｒａｃ)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 489.9, 491.9, 493.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.53 (br. s., 1H), 4.76-4.59 (m, 1H), 4.36 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H)
実施例３８１：
実施例３８１を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般表により製造した。すなわち、中間体３８１Ｃ(ｒａｃ)と中間体Ｉ－９の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～９５％を３０分で)での精製後、実施例３８１化合物(ｒａｃ)を２３％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 584.1, 586,1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.92 (td, J=6.2, 3.3 Hz, 1H), 4.46-4.27 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.3 Hz, 3H)
実施例３８１を、上の表に記載するキノキサリン－ベンゾチアゾールについての一般表により製造した。すなわち、中間体３８１Ｃ(ｒａｃ)と中間体Ｉ－９の反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～９５％を３０分で)での精製後、実施例３８１化合物(ｒａｃ)を２３％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 584.1, 586,1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.92 (td, J=6.2, 3.3 Hz, 1H), 4.46-4.27 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.3 Hz, 3H)
実施例３８２
(Ｓ)－２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート
本実施例化合物を、実施例３８１化合物(ｒａｃ)をキラル超臨界流体クロマトグラフィー条件(Berger Multigram II SFC, Chiralpak OJ、２１×２５０mm、５ミクロン、４５％ＥｔＯＨ／－０.１％ＤＥＡ／５５％ＣＯ２、４０mL／分流速)に付すことにより分離し、実施例３８２化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。本実施例化合物の絶対立体化学を、同じシリーズの他方の生物学的に活性なエナンチオマーと類似する方法で割り当てた。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 584.1, 586,1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.92 (td, J=6.2, 3.3 Hz, 1H), 4.46-4.27 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.3 Hz, 3H)
(Ｓ)－２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート
実施例３８３
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－クロロチアゾール－４－イル)カルバメート
実施例３１８(１２mg、０.０２９mmol)および２－クロロチアゾール－４－カルボン酸(９.３５mg、０.０５７mmol)のトルエン(１mL)懸濁液に、トリエチルアミン(７.９７μl、０.０５７mmol)、続いてジフェニルホスホリルアジド(１５.７３mg、０.０５７mmol)を加えた。反応容器を密封し、１１０℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分で６０～１００％、１００％を１０分維持)で精製して、実施例３８３化合物を２０％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.35分, MS (ESI) m/z: 580.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.92 (td, J=6.2, 3.3 Hz, 1H), 4.46-4.27 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.3 Hz, 3H)
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－クロロチアゾール－４－イル)カルバメート
実施例３８４
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルチアゾール－５－イルカルバメート
実施例３８４化合物を、実施例３８３化合物に準ずる方法で製造した。すなわち、実施例３１８をチアゾール－５－カルボン酸と反応させ、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分で４０～８０％、１００％を５分維持)による精製後、実施例３８４化合物(３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 546.1, 548.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.66-8.85 (m, 1H), 8.53-8.62 (m, 1H), 8.38-8.51 (m, 1H), 7.71-7.85 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 4.67 (br. s., 2H), 4.41 (br. s., 2H), 4.14 (br. s., 3H), 2.68 (br. s., 3H)
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルチアゾール－５－イルカルバメート
実施例３８５
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
中間体３８５Ａ：(５－アミノピリジン－２－イル)メタノール
５－アミノピコリン酸メチル(７０mg、０.４６０mmol)のＴＨＦ(３mL)懸濁液に、ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ)(０.９２０mL、０.９２０mmol)溶液を０℃で加えた。混合物を室温に温め、一夜撹拌した。１６時間後、水(０.１mL)で０℃で反応停止させた。水酸化ナトリウム(２Ｎ、０.１mL)溶液、続いてさらなる量の水(０.３mL)を加えた。硫酸マグネシウムを加え、混合物を１時間撹拌し、セライトパッドで濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、中間体３８５Ａ(３５mg、０.２８２mmol、６１.３％収率)を黄色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程で用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.44分, MS (ESI) m/z: 125.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.88 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 1H), 6.83-6.96 (m, 1H), 4.88-5.04 (m, 1H), 4.27-4.41 (m, 2H)
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
中間体３８５Ｂ：６－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン－３－アミン
撹拌中の粗製中間体３８５Ａ(２２５mg、１.８１２mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(４１０mg、２.７２mmol)、続いてイミダゾール(２２２mg、３.２６mmol)を加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、濃縮し、ＩＳＣＯ(２４ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分、生成物６５％で)で精製して、中間体３８５Ｂ(１３２mg、０.５５４mmol、３０.５％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 239.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.77-6.91 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体３８５Ｃ：(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
この中間体を、上の表に記載するカルバメートについての一般法により製造した。すなわち、中間体Ｉ－６９と中間体３８５Ｂの反応により、中間体３８５Ｃを得て、これを続くシリル－脱保護反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 698.5, 700.5 (M+H)+
実施例３８５：
中間体３８５Ｃを濃縮し、ＭｅＯＨ(９.５mL)と１２Ｍ ＨＣｌ(０.５mL)の１０mL混合物に再溶解した。得られた溶液を１０分撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で５０～１００％、１００％を１０分維持)で精製して、実施例３８５化合物を９％の全収率で、黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 584.3, 586.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69-9.99 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60-8.65 (m, 1H), 8.53-8.57 (m, 1H), 8.02-8.10 (m, 1H), 7.82-7.93 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 1H), 5.21-5.37 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 2H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 2.67 (s, 4H), 1.43 (d, J=6.38 Hz, 3H)
中間体３８５Ｃを濃縮し、ＭｅＯＨ(９.５mL)と１２Ｍ ＨＣｌ(０.５mL)の１０mL混合物に再溶解した。得られた溶液を１０分撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で５０～１００％、１００％を１０分維持)で精製して、実施例３８５化合物を９％の全収率で、黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 584.3, 586.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69-9.99 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60-8.65 (m, 1H), 8.53-8.57 (m, 1H), 8.02-8.10 (m, 1H), 7.82-7.93 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 1H), 5.21-5.37 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 2H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 2.67 (s, 4H), 1.43 (d, J=6.38 Hz, 3H)
実施例３８６
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例３８６化合物を、上の表に記載するカルバメートについての一般表により製造した。すなわち、中間体Ｉ－７２と２－メチルピリミジン－５－アミンおよびピリジンの反応により、実施例３８６化合物を、ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で５０～１００％、１００％を８分維持)後、４６％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 2H), 8.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 6.51 (br. s., 1H), 5.18 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例３８７
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例３８７を、上の表に記載するカルバメートについての一般表により製造した。すなわち、中間体Ｉ－７２と６－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン－３－アミンの反応により、所望の生成物のＴＢＳ保護中間体を得た。粗製反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ２０：１混合物に再溶解し、所望のシリル脱保護を行い、ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で５０～１００％、１００％を８分維持)後、実施例３８７化合物を４６％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 578.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.79 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.10 (qd, J=6.5, 2.9 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.67 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.39 (m, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例３８８
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート
実施例３８８を、上の表に記載するカルバメートについての一般表により製造した。すなわち、中間体Ｉ－７２と２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリジン－４－アミンの反応により、所望の生成物のＴＢＳ保護中間体を得た。過剰のＴＢＡＦ(１０当量、ＴＨＦ中１Ｍ)を粗製反応混合物に加えて、実施例３８８化合物を、ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で５０～１００％、１００％を８分維持)精製により、２６％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 594.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.96 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 2H), 4.12 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (q, J=5.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.32 (m, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート
実施例３８９
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７３(３０mg、０.０５１mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液に、エタノール(０.５mL、８.５６mmol)、続いて水素化ナトリウム(２０.５３mg、０.５１３mmol、鉱油中６０％懸濁物)を加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた(～０.１５mL)。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で５０～１００％、１００％を８分維持)で精製して、実施例３８９化合物(１７.７mg、０.０３０mmol、５８％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 563.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 2H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.10 (dd, J=6.7, 2.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H-buried under d-DMSO), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38 (m, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例３９０
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルアミノ)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７３(１０mg、０.０１７mmol)を入れたバイアルに、メタンアミン(ＥｔＯＨ中３３％溶液)(１mL、８.００mmol)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で５０～１００％、１００％を８分維持)で精製して、実施例３９０化合物(１７.７mg、０.０３０mmol、５８％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 548.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 8.72 (br. s., 2H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.10 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.50 (s, 3H-buried under d-DMSO), 1.38 (m, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルアミノ)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例３９１
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７４(２０mg、０.０３４mmol)を入れたバイアルに、アンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液)(１mL、１４.００mmol)を加えた。混合物を密封し、６５℃で２４時間加熱し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で５０～１００％、１００％を８分維持)で精製して、実施例３９１化合物(８mg、０.０１３mmol、３８％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 577.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (br. s., 1H), 8.71-8.61 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 5.12 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.39 (m, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート
実施例３９２
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７４(１０mg、０.０１７mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、エタノールアミン(０.１mL)を加えた。反応混合物を１６時間加熱し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で５０～１００％、１００％を８分維持)で精製して、実施例３９２化合物(８.７mg、０.０１４mmol、８１％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 621.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br. s., 1H), 8.63 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.53-8.43 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 5.11 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.32 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.38 (m, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例３９３
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルカルバモイル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７５(１３mg、０.０２２mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、メタンアミン(ＥｔＯＨ中３３％溶液)(０.２mL、１.６０mmol)を加えた。反応混合物を１６時間加熱し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１０分で５０～１００％、１００％を８分維持)で精製して、実施例３９３化合物(５mg、０.００８mmol、３７％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 576.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.52 (br. s., 3H), 1.40 (m, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルカルバモイル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
カルバメート化合物の製造
下表のカルバメート類を、上記中間体Ｉ－８２に準ずる一般法により、製造した。
適切に置換されたキノキサリン－ベンゾチアゾールアルコール(１.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)溶液に、ホスゲン溶液(トルエン中１５重量％、１０当量)を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌し、中間体クロロホルメートを減圧下濃縮した。この粗製クロロホルメートをＴＨＦ(０.０５Ｍ)に再溶解し、ピリジン(１０当量)と適切に置換されたアミノ－ヘテロ環またはアミン(３.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)またはＤＣＭ(０.０５Ｍ)溶液(最良の反応材溶解度をもたらすいずれか)の予め混合した溶液に滴下した。１０分撹拌後、合わせた混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の実施例化合物を得た。
下表のカルバメート類を、上記中間体Ｉ－８２に準ずる一般法により、製造した。
適切に置換されたキノキサリン－ベンゾチアゾールアルコール(１.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)溶液に、ホスゲン溶液(トルエン中１５重量％、１０当量)を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌し、中間体クロロホルメートを減圧下濃縮した。この粗製クロロホルメートをＴＨＦ(０.０５Ｍ)に再溶解し、ピリジン(１０当量)と適切に置換されたアミノ－ヘテロ環またはアミン(３.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)またはＤＣＭ(０.０５Ｍ)溶液(最良の反応材溶解度をもたらすいずれか)の予め混合した溶液に滴下した。１０分撹拌後、合わせた混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の実施例化合物を得た。
実施例４２６
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７４(１０mg、０.０１７mmol)を入れたバイアルに、ＤＣＭ(１mL)を加えた。この溶液に、塩化マグネシウム(１６.０９mg、０.１６９mmol)、続いてモルホリン(０.１ｍＬ、１.１４８mmol)を加えた。得られた混合物を密封し、激しく撹拌し、６５℃で一夜加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ、１５分で２５～１００％、１００％を５分維持)で精製して、実施例４２６化合物(９.６mg、０.０１５mmol、８６％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 647.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.91 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.62 (d, J=15.9 Hz, 2H), 3.49 (d, J=17.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (br. s., 4H), 1.39 (m, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート
アミド化合物の製造
ここに示す表のアミド類を、上記実施例３９１～３９２および４２６の合成に使用した方法に類似する３種の一般法により、製造した。
一級アミド：適切に置換されたヘテロ－アリールエステル(１.０当量)を入れたバイアルに、アンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液)(０.０２Ｍ)を加えた。得られた混合物を密封し、６５℃で一夜加熱し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
二級アミド：適切に置換されたヘテロ－アリールエステル(１.０当量)のＴＨＦ(０.０２Ｍ)溶液に、所望のアミン(１００当量)を加えた。得られた混合物を密封し、６５℃で一夜加熱し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
三級アミド：適切に置換されたヘテロ－アリールエステル(１.０当量)のＤＣＭ(０.０２Ｍ)溶液に、ＭｇＣｌ２(１０当量)、続いて所望のアミン(１００当量)を加えた。得られた混合物を密封し、激しく撹拌し、６５℃で一夜加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
ここに示す表のアミド類を、上記実施例３９１～３９２および４２６の合成に使用した方法に類似する３種の一般法により、製造した。
一級アミド：適切に置換されたヘテロ－アリールエステル(１.０当量)を入れたバイアルに、アンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液)(０.０２Ｍ)を加えた。得られた混合物を密封し、６５℃で一夜加熱し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
二級アミド：適切に置換されたヘテロ－アリールエステル(１.０当量)のＴＨＦ(０.０２Ｍ)溶液に、所望のアミン(１００当量)を加えた。得られた混合物を密封し、６５℃で一夜加熱し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
三級アミド：適切に置換されたヘテロ－アリールエステル(１.０当量)のＤＣＭ(０.０２Ｍ)溶液に、ＭｇＣｌ２(１０当量)、続いて所望のアミン(１００当量)を加えた。得られた混合物を密封し、激しく撹拌し、６５℃で一夜加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
ヒンダードアミド化合物の製造 立体障害のあるアミド類を、次の２段階工法により製造した。
鹸化：適切に置換されたヘテロ－アリールエステル(１.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(５当量)を加えた。得られた混合物を３時間激しく撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ溶液(１０当量)で反応停止させた。溶液を減圧下濃縮して粗製残留物を得て、精製せずに続くＨＡＴＵカップリングに用いた。
鹸化：適切に置換されたヘテロ－アリールエステル(１.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液(５当量)を加えた。得られた混合物を３時間激しく撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ溶液(１０当量)で反応停止させた。溶液を減圧下濃縮して粗製残留物を得て、精製せずに続くＨＡＴＵカップリングに用いた。
ＨＡＴＵカップリング：上記粗製の鹸化物(１.０当量)をＤＭＦ(０.１Ｍ)に再溶解し、室温で撹拌した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１０当量)および適切なアミン基質(１.５当量)、続いてＨＡＴＵ(１.５当量)を加えた。この混合物１０分撹拌し、メタノール(１００当量)で反応停止させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の化合物を得た。
実施例４９０
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７２Ｂ(１５０mg、０.３３４mmol)のＴＨＦ(６.５mL)溶液に、トルエン中１５％ホスゲン溶液(２３５４μl、３.３４mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌し、濃縮して、粗製黄色残留物を得た。この中間体クロロホルメートをＴＨＦ(６.５mL)に再溶解し、予め混合した２－メチルピリミジン－５－アミン(３９.９mg、０.３６５mmol)およびピリジン(０.１３４mL、１.６６０mmol)のＴＨＦ(６.５mL)溶液に滴下した。１０分撹拌後、反応混合物を濃縮し、直接ＩＳＣＯカートリッジに精製のために負荷して(４０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物８５％で)、実施例４９０化合物(１８２mg、０.３３１mmol、９４％収率)を黄色固体として得た。少量の物質を最終特徴付けのため、分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｄ、１０分かけて５０～１００％、１００％に５分維持)。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 585.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.72 (br. s., 2H), 8.69 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.63 (dd, J=6.4, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -89.78 (s, 3F), -132.17 (s, 1F).
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
置換キノキサリン類の製造 置換キノキサリン類を、実施例３８９の合成に使用した方法に準ずる次の一般法により製造した。
ＴＨＦ(０.０５Ｍ)および適切なアルコール(１００当量)溶液に、水素化ナトリウム(６０重量％、１０当量)を加えた。泡立ちが止んだ後、実施例４９０化合物(１.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)溶液を滴下した。ＲＴで２０分激しく撹拌後、反応混合物を数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌで精製して、所望の実施例化合物を得た。
ＴＨＦ(０.０５Ｍ)および適切なアルコール(１００当量)溶液に、水素化ナトリウム(６０重量％、１０当量)を加えた。泡立ちが止んだ後、実施例４９０化合物(１.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)溶液を滴下した。ＲＴで２０分激しく撹拌後、反応混合物を数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌで精製して、所望の実施例化合物を得た。
アルコール化合物の製造 アルコール類を、次の２つの一般法により製造した。
一級アルコール：適切に置換されたヘテロ－アリールエステル(１.０当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液を、－７８℃に冷却した。この冷反応混合物にＤＩＢＡｌ－Ｈ(トルエン中1Ｍ溶液、３.０当量)を加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩で反応停止させ、２時間、室温撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。[注：単離残留物の粗製ＮＭＲ分析が、相当量の中間体アルデヒド残存を示したら、完全な還元を達成するために、本物質を上記ＤＩＢＡｌ－Ｈ条件に付す。粗製の物質を分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の化合物を得た。
三級アルコール：適切に置換されたヘテロ－アリールエステル(１.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)溶液を、－７８℃に冷却した。この冷反応混合物に、メチルマグネシウムブロマイド(エーテル中３.０Ｍ溶液、１０当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、３０分、環境温度で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の化合物を得た。
一級アルコール：適切に置換されたヘテロ－アリールエステル(１.０当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液を、－７８℃に冷却した。この冷反応混合物にＤＩＢＡｌ－Ｈ(トルエン中1Ｍ溶液、３.０当量)を加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩で反応停止させ、２時間、室温撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。[注：単離残留物の粗製ＮＭＲ分析が、相当量の中間体アルデヒド残存を示したら、完全な還元を達成するために、本物質を上記ＤＩＢＡｌ－Ｈ条件に付す。粗製の物質を分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の化合物を得た。
三級アルコール：適切に置換されたヘテロ－アリールエステル(１.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)溶液を、－７８℃に冷却した。この冷反応混合物に、メチルマグネシウムブロマイド(エーテル中３.０Ｍ溶液、１０当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、３０分、環境温度で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の化合物を得た。
キノキサリン化合物の製造 キノキサリン類を、実施例２６３について記載する方法に準ずる、次の一般法により製造した。すなわち、適切に置換された２－ブロモベンゾチアゾール(１.０当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０８当量)および中間体Ｉ－９(１.１当量)を、トルエンとエタノール(０.０５Ｍ)の３：１混合物で溶媒和した。２.０Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(９当量)を加え、混合物にアルゴンを通気して１０分バブリングすることにより脱気した。バイアルをアルゴン雰囲気下で密封し、１０５℃に１時間加熱した。得られた粗製溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
キノリン化合物の製造 キノリン類を、実施例２６３について記載する方法に準ずる、次の一般法により製造した。すなわち、中間体Ｉ－８８(１.０当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０８当量)および適切に置換されたキノリン(１.１当量)を、トルエンとエタノール(０.０５Ｍ)の３：１混合物で溶媒和した。２.０Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(９当量)を加え、混合物にアルゴンを通気して１０分バブリングすることにより脱気した。バイアルをアルゴン雰囲気下密封し、１０５℃で１時間加熱した。粗製溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(特に断らない限り方法Ｄ)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
実施例５１６
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－メトキシプロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(ｒａｃ)
中間体５１６Ａ：１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－メトキシプロパン－２－オール
中間体Ｉ－６４(１５mg、０.０４４mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(２８.３mg、０.０８８mmol)のＴＨＦ(１mL)懸濁液に、水酸化カリウム(Ｈ２Ｏ中０.３３Ｍ)(０.２００mL、０.０６６mmol)、続いてラセミ体２－(メトキシメチル)オキシラン(３８.７mg、０.４３９mmol)を加えた。混合物を密封し、６５℃で一夜加熱した。１５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(４ｇ、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物４０％で)で精製して、中間体５１６Ａ(１１mg、０.０２６mmol、５８.３％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 430.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.26 (quin, J=5.2 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－メトキシプロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート(ｒａｃ)
実施例５１６(ｒａｃ)：
中間体５１６Ａ(１０mg、０.０２３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、トルエン中１５％ホスゲン(０.１６４mL、０.２３３mmol)を室温で加えた。反応混合物を一夜撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮して、所望のクロロホルメート中間体を粗製黄色残留物として得た。この粗製物をＴＨＦ(１mL)に再溶解し、予め混合したピリジン－３－アミン(４.３８mg、０.０４７mmol)およびピリジン(０.０１９mL、０.２３２mmol)の溶液に滴下した。５分撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ、２０分かけて２０～６０％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５１６化合物(１０.５mg、０.０２３mmol、７８％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 550.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (br. s., 1H), 8.81 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
中間体５１６Ａ(１０mg、０.０２３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、トルエン中１５％ホスゲン(０.１６４mL、０.２３３mmol)を室温で加えた。反応混合物を一夜撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮して、所望のクロロホルメート中間体を粗製黄色残留物として得た。この粗製物をＴＨＦ(１mL)に再溶解し、予め混合したピリジン－３－アミン(４.３８mg、０.０４７mmol)およびピリジン(０.０１９mL、０.２３２mmol)の溶液に滴下した。５分撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ、２０分かけて２０～６０％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５１６化合物(１０.５mg、０.０２３mmol、７８％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 550.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (br. s., 1H), 8.81 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
実施例５１７
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート
中間体５１７Ａ：(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
この中間体を、中間体５１６Ａに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－６４を(Ｒ)－２－エチルオキシランと反応させて、中間体５１７Ａ(７７％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 414.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 4H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H)
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート
実施例５１７：
この中間体を、実施例５１６に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体５１７Ａを、ホスゲン、続いてピリジン－３－アミンと反応させた。粗製反応残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分かけて５５～１００％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５１７化合物(６８％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 534.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 4H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H)
この中間体を、実施例５１６に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体５１７Ａを、ホスゲン、続いてピリジン－３－アミンと反応させた。粗製反応残留物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分かけて５５～１００％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５１７化合物(６８％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 534.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 4H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H)
実施例５１８
４－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－Ｎ－(ピリジン－３－イル)ブタンアミド
中間体５１８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタノエート
中間体Ｉ－６５(１００mg、０.２６６mmol)のＤＭＦ(１３３０μl)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエート(８９mg、０.３９９mmol)、続いて炭酸カリウム(７３.６mg、０.５３２mmol)を加えた。反応容器を密封し、赤色溶液を６５℃で加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、数滴のＡｃＯＨで反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、減圧下濃縮して、粗製中間体５１８Ａを得て、これを精製することなく次反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: [観察されなかった] (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.19-4.04 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.58-2.44 (m, 2H), 2.15 (dq, J=12.8, 6.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)
４－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－Ｎ－(ピリジン－３－イル)ブタンアミド
中間体５１８Ｂ：４－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン酸
粗製中間体５１８Ａ(１３８mg、０.２６６mmol)のＤＣＭ(２６６４μl)溶液に、ＴＦＡ(２６６４μl)を加えた。得られた溶液は直ぐに暗赤色となった。室温で３０分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製中間体５１８Ｂを得て、これを精製することなく次反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 462.1, 464.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.47 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H)
実施例５１８：
粗製中間体５１８Ｂ(１５mg、０.０３２mmol)のＤＭＦ(１mL)中の褐色懸濁液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン(０.０３４mL、０.１９５mmol)、続いて２,４,６－トリプロピル－１,３,５,２,４,６－トリオキサトリホスフィナン２,４,６－トリオキシド(ＤＭＦ中５０％)(０.０５８mL、０.０９７mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでピリジン－３－アミン(９.１７mg、０.０９７mmol)を加えた。さらに１０分撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１５分かけて５０～１００％、１００％に７分維持)で精製して、実施例５１８化合物(３.３mg、０.００６mmol、１８％収率)を、連続３工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 538.2, 540.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.15 (t, J=6.6 Hz, 2H)
粗製中間体５１８Ｂ(１５mg、０.０３２mmol)のＤＭＦ(１mL)中の褐色懸濁液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン(０.０３４mL、０.１９５mmol)、続いて２,４,６－トリプロピル－１,３,５,２,４,６－トリオキサトリホスフィナン２,４,６－トリオキシド(ＤＭＦ中５０％)(０.０５８mL、０.０９７mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでピリジン－３－アミン(９.１７mg、０.０９７mmol)を加えた。さらに１０分撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１５分かけて５０～１００％、１００％に７分維持)で精製して、実施例５１８化合物(３.３mg、０.００６mmol、１８％収率)を、連続３工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 538.2, 540.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.15 (t, J=6.6 Hz, 2H)
実施例５１９
１－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－(ピリジン－３－イル)尿素
中間体５１９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体Ｉ－６５(８５mg、０.２２６mmol)および炭酸セシウム(２２１mg、０.６７９mmol)のＤＭＦ(２２６２μl)暗赤色溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル(２－ブロモエチル)カルバメート(７６mg、０.３３９mmol)を冷凍庫からの冷固体として加えた[注：反応材を融解させなかった]。反応混合物を密封し、６５℃で加熱した。１時間加熱後、０.３mL ＡｃＯＨで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮して、暗黄色固体を得た。粗製物質をＩＳＣＯ(１２ｇ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１６分)で精製して、中間体５１９Ａ(８１mg、０.１５６mmol、６９.０％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 519.2, 521.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.17-4.15 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.63 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
１－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－(ピリジン－３－イル)尿素
中間体５１９Ｂ：２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタナミン、ＴＦＡ
中間体５１９Ａ(４０mg、０.０７７mmol)のＤＣＭ(２mL)懸濁液に、ＴＦＡ(１.０mL)を加えた。得られた溶液は、直ぐに明赤色となった。室温で１５分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製中間体５１９Ｂ(４１.１mg、０.０７７mmol、１００％収率)。この物質をさらに精製することなく、次の反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 419.4, 421.4 (M+H)+
実施例５１９：
中間体５１９Ｂ(２０mg、０.０３８mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.１３mL、０.７５mmol)、続いて３－イソシアナトピリジン(１３.５２mg、０.１１３mmol)を室温で加えた。１５時間後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１５分かけて４５～９５％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５１９化合物(１.２mg、０.００２mmol、６％収率)を連続２工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 539.1, 541.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.59 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)
中間体５１９Ｂ(２０mg、０.０３８mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.１３mL、０.７５mmol)、続いて３－イソシアナトピリジン(１３.５２mg、０.１１３mmol)を室温で加えた。１５時間後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１５分かけて４５～９５％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５１９化合物(１.２mg、０.００２mmol、６％収率)を連続２工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 539.1, 541.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.59 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)
実施例５２０
１－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－１－メチル－３－(２－メチルピリミジン－５－イル)尿素
中間体５２０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)(メチル)カルバメート
中間体５１９Ａ(４３mg、０.０８３mmol)のＴＨＦ(１mL)懸濁液に、水素化ナトリウム(９.９４mg、０.２４９mmol)を加えた。明赤色溶液を室温で５分撹拌し、ヨウ化メチル(ＭＴＢＥ中２.０Ｍ)(０.２０７mL、０.４１４mmol)を加えた。反応物を一夜撹拌し、ＡｃＯＨで反応停止させ、濃縮し、直接ＩＳＣＯカートリッジに精製のために負荷して(１２ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分、生成物２５％で)、中間体５２０Ａ(２４mg、０.０４５mmol、５４.３％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 533.1, 535.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.77 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J=17.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
１－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－１－メチル－３－(２－メチルピリミジン－５－イル)尿素
中間体５２０Ｂ：２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－Ｎ－メチルエタナミン、ＴＦＡ
中間体５２０Ａ(２４mg、０.０４５mmol)のＤＣＭ(２mL)懸濁液に、ＴＦＡ(１.０mL)を加えた。得られた溶液は、直ぐに明赤色となった。室温で２０分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製中間体５２０Ｂ(２４.６３mg、０.０４５mmol、１００％収率)。この物質をさらに精製することなく続く反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 433.0, 435.0 (M+H)+
実施例５２０：
粗製中間体５２０Ｂ(１２mg、０.０２２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５７mL、０.３２９mmol)のＴＨＦ(１mL)中の混合物に、トルエン中１５％ホスゲン(０.１０８mL、０.１５４mmol)を室温で加えた。溶液は直ぐに混濁し、白色塩が沈殿した。１０分後、２－メチルピリミジン－５－アミン(７.１８mg、０.０６６mmol)および硝酸銀(１８.６４mg、０.１１０mmol)を加えた。反応混合物を密封し、６５℃で１時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５分かけて４０～７５％、１００％に７分維持)で精製して、実施例５２０化合物(１.１mg、０.００２mmol、８％収率)を連続２工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 568.3, 570.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.34 (br. s., 2H), 4.07 (s, 3H), 3.81 (br. s., 2H), 3.11 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)
粗製中間体５２０Ｂ(１２mg、０.０２２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５７mL、０.３２９mmol)のＴＨＦ(１mL)中の混合物に、トルエン中１５％ホスゲン(０.１０８mL、０.１５４mmol)を室温で加えた。溶液は直ぐに混濁し、白色塩が沈殿した。１０分後、２－メチルピリミジン－５－アミン(７.１８mg、０.０６６mmol)および硝酸銀(１８.６４mg、０.１１０mmol)を加えた。反応混合物を密封し、６５℃で１時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５分かけて４０～７５％、１００％に７分維持)で精製して、実施例５２０化合物(１.１mg、０.００２mmol、８％収率)を連続２工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 568.3, 570.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.34 (br. s., 2H), 4.07 (s, 3H), 3.81 (br. s., 2H), 3.11 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)
実施例５２１
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(モルホリノメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例４２６(９mg、０.０１４mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ジアセトキシ亜鉛(５.１１mg、０.０２８mmol)、続いてトリエトキシシラン(０.０２６mL、０.１３９mmol)を加えた。得られた混合物を密封し、６５℃で一夜加熱した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分かけて４５～１００％、１００％に６分維持)で精製して、実施例５２１(１.４mg、０.００２mmol、１４％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 633.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94-9.68 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.29 (br. s., 1H), 5.04 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.73 (br. s., 1H), 4.01 (s, 3H), 3.52 (br. s., 2H) [注: モルホリンのプロトンは過少値で現れる], 2.56 (s, 3H), 1.32 (m, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(モルホリノメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例５２２
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジメチルアミノ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７３(１０mg、０.０１７mmol)を含むバイアルに、ジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ)(１mL、２.０００mmol)、続いて２－プロパノール(１mL)を加えた。バイアルを密封し、６５℃で加熱した。６時間加熱後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分かけて４０～８０％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５２２化合物(７.８mg、０.０１４mmol、８０％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 562.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.11 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.27 (br. s., 6H), 2.55 (br. s., 3H), 1.40 (br. s., 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジメチルアミノ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５２３
５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリン酸、ＴＦＡ
中間体Ｉ－７４(８.５mg、０.０１５mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、水酸化リチウム(１Ｍ)(０.２mL、０.２００mmol)を加えた。反応混合物を密封し、６５℃で加熱した。１時間後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ、２０分かけて３０～１００％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５２３化合物(４.６mg、０.００８、５４％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 578.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 3H), 7.98 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.20 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.47 (t, J=6.3 Hz, 6H)
５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリン酸、ＴＦＡ
実施例５２４
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルカルバメート
中間体Ｉ－７２(８５mg、０.２０６mmol)のＴＨＦ(４１１２μl)溶液に、トルエン中１５％ホスゲン(１４５０μl、２.０５６mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌し、濃縮減量して、粗製黄色残留物を得た。このクロロホルメート中間体をＴＨＦ(１mL)に再溶解し、アンモニア溶液(ジオキサン中０.５Ｍ)(０.４２０mL、０.２１０mmol)を含む別のバイアルに加えた。ＲＴで５分撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０分かけて４５～８０％、１００％に８分維持)で精製して、実施例５２４化合物(５.７mg、０.０１２mmol、５９％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 457.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.63 (br. s., 2H), 4.95 (dd, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルカルバメート
実施例５２５
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－イソブトキシプロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(ｒａｃ)
この実施例化合物を、上記実施例３７９に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体３７９Ａと２－メチルピリミジン－５－アミンの反応により、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ、２５分かけて６０～９５％、１００％に１０分維持)での精製後、７６％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 607.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 8.76 (br. s., 2H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.78 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.42-3.20 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.82 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6H)
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－イソブトキシプロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(ｒａｃ)
実施例５２６
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
中間体Ｉ－８０(３００mg、０.７０２mmol)のＴＨＦ(１.４mL、０.０５Ｍ)溶液に、トルエン中１５％ホスゲン(４９４９μl、７.０２mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮して、黄色残留物を得た。この粗製クロロホルメート中間体をＴＨＦ(２mL)に再溶解し、これを、中間体Ｉ－１０９(３３.５mg、０.１３３mmol)およびピリジン(０.０８３mL、１.０２１mmol)のＴＨＦ(２mL)の中の予め混合した溶液にゆっくり加えた。５分、室温で撹拌後、反応混合物を濃縮して、過剰のピリジンを除去し、ＴＨＦ(２mL)に再溶解した。この混合物に、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ)(０.３０６mL、０.３０６mmol)を加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分かけて５０～１００％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５２６化合物(３１.４mg、０.０５１mmol、５０％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 592.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.58 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.74 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.50 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.5 Hz, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例５２７
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート
次の実施例化合物を、上の表に記載する一般的ヒンダードアミド法に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－８９を１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール(１００当量)および塩化マグネシウム(１０当量)と反応させて、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分かけて４５～９０％、１００％に８分維持)での精製後、実施例５２７化合物を３６％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 663.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 5.19 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.59 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.47 (t, J=5.8 Hz, 6H), 1.15 (s, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例５２８
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－８６(５５mg、０.０９３mmol)をＴＨＦ(１mL)で溶媒和し、－７８℃に冷却した。この混合物に、ＤＩＢＡｌ－Ｄ(トルエン中０.７Ｍ)(０.３９８mL、０.２７８mmol)を加えた。－７８℃で１時間撹拌後、反応混合物を１mLの１Ｍ ＨＣｌ溶液で、－７８℃で反応停止させた。得られた混合物を室温に昇温し、溶液が流体化し、明黄色になるまで計３０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２ゲルパッドで濾過して、アルミネートを除去した。得られた濾液を濃縮し、上記条件に再び付して、何らかの残存ジュウテロ－アルデヒド中間体の所望のジュウテロ－アルコール生成物への変換を進めた。先の後処理工程を繰り返した後、粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分かけて３５～１００％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５２８化合物(１６.３mg、０.０２８mmol、３０％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 567.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (br. s., 2H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.16-5.04 (m, 1H), 4.80 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (t, J=5.8 Hz, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５２９
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
次の実施例化合物を、上表に記載する一級アルコールに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－９０をＤＩＢＡｌ－Ｈと反応させて、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２１分かけて５０～１００％、１００％に６分維持)での精製後、実施例５２９化合物を５３％収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 579.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br. s., 2H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.13 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J=5.5 Hz, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５３０
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－メチル－２－(ホスホノオキシ)プロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート、ＴＦＡ
中間体５３０Ａ：(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)(Ｂｏｃ)カルバメート
実施例４４８(５５mg、０.０８７mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＤＭＡＰ(２６.５mg、０.２１７mmol)、続いてＢＯＣ－無水物(０.０２４mL、０.１０４mmol)を加えた。３０分、室温で撹拌後、メタノールで反応停止させ、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、生成物７５％で)で精製して、中間体５３０Ａ(５２mg、０.０７１mmol、８２％収率)を黄色泡状固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 735.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.42-5.31 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 5H), 3.99 (dd, J=10.3, 6.8 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－メチル－２－(ホスホノオキシ)プロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート、ＴＦＡ
中間体５３０Ｂ：(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－((ビス(２－(トリメチルシリル)エトキシ)ホスホリル)オキシ)－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)(Ｂｏｃ)カルバメート
中間体５３０Ａ(２０mg、０.０２７mmol)および１Ｈ－テトラゾール(９.５３mg、０.１３６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ビス(２－(トリメチルシリル)エチル)ジイソプロピルホスホロアミデート(４９.８mg、０.１３６mmol)を加えた。反応混合物を密封し、５０℃で３０分加熱した。所望のホスファイト中間体形成後(ＴＬＣによりモニター)、得られた溶液を室温に冷却し、過酸化水素(Ｈ２Ｏ中３５重量％)(０.１１９mL、１.３６１mmol)を加えた。さらに２０分撹拌後、粗製のホスフェートをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して、中間体５３０Ｂ(２７.６mg、０.０２７mmol、１００％収率)を黄色油状物として得た。定量的収率が推定され、粗製の中間体をさらに精製することなく次反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.55分, MS (ESI) m/z: 1015.4 (M+H)+
実施例５３０：
粗製中間体５３０Ｂ(２８mg、０.０２８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(１.０mL)を室温で加えた。１０分撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ、１０分かけて５０～１００％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５３０化合物(７.４mg、０.００９mmol、３１％収率)を３連続工程にわたり黄色ＴＦＡ塩として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 715.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.67-8.59 (m, 2H), 8.52 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.78 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.22 (td, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.49 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -73.51, -134.32
粗製中間体５３０Ｂ(２８mg、０.０２８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(１.０mL)を室温で加えた。１０分撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ、１０分かけて５０～１００％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５３０化合物(７.４mg、０.００９mmol、３１％収率)を３連続工程にわたり黄色ＴＦＡ塩として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 715.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.67-8.59 (m, 2H), 8.52 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.78 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.22 (td, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.49 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -73.51, -134.32
実施例５３１
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート、ＴＦＡ
中間体Ｉ－８９(７０mg、０.１１６mmol)をＴＨＦ(１.１５６mL)で溶媒和し、(Ｓ)－１－アミノプロパン－２－オール(０.１２mL、１.５２４mmol)を溶液に加えた。反応バイアルを密封し、６５℃で加熱した。１８時間加熱後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ、１９分かけて５０～１００％、１００％に１０分維持)で精製して、実施例５３１化合物(５５mg、０.０７０mmol、６１％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 649.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 5.13 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.48 (br. s., 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 3H), 1.41 (t, J=5.8 Hz, 6H), 1.05 (d, J=6.1 Hz, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート、ＴＦＡ
実施例５３２
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((ホスホノオキシ)メチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体５３２Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((ビス(２－(トリメチルシリル)エトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５２９(２０mg、０.０３５mmol)および１Ｈ－テトラゾール(２４.２１mg、０.３４６mmol)のＤＣＭ(３４５７μl)溶液に、ビス(２－(トリメチルシリル)エチル)ジイソプロピルホスホロアミデート(１２６mg、０.３４６mmol)を室温で加えた。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、過酸化水素(Ｈ２Ｏ中３５重量％)(９０.８μl、１.０３７mmol)を加えた。得られた混合物を室温に昇温し、３０分激しく撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して、中間体５３２Ａ(２９.７mg、０.０３５mmol、１００％収率)を、過剰のホスフェート試薬と混合した黄色油状物として得た。定量的収率が推定され、粗製の中間体をさらに精製することなく次反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.52分, MS (ESI) m/z: 859.5 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((ホスホノオキシ)メチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５３２：
粗製中間体５３２Ａ(２９mg、０.０３４mmol)をＤＣＭ(２mL)で溶媒和した。ＴＦＡ(０.５００mL)を加えると、溶液は暗黄色となり、激しく発泡した。１０分後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ、１０分かけて５０～１００％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５３２(１２.２mg、０.０１８、５４％収率)を、連続３工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 659.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s., 1H), 8.78 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.06 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.46 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 6H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.47 (s, 1F). 31P NMR (162MHz, DMSO-d6) δ 24.2 (s, 1P)
粗製中間体５３２Ａ(２９mg、０.０３４mmol)をＤＣＭ(２mL)で溶媒和した。ＴＦＡ(０.５００mL)を加えると、溶液は暗黄色となり、激しく発泡した。１０分後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ、１０分かけて５０～１００％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５３２(１２.２mg、０.０１８、５４％収率)を、連続３工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 659.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s., 1H), 8.78 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.06 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.46 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 6H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.47 (s, 1F). 31P NMR (162MHz, DMSO-d6) δ 24.2 (s, 1P)
実施例５３３
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－ヒドロキシピリジン－３－イル)カルバメート
中間体５３３Ａ：５－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)ピリジン－３－アミン
５－アミノピリジン－３－オール(７５mg、０.６８１mmol)を含むバイアルに、ＤＣＭ(６９８６μl)およびＴＨＦ(３４９３μl)、続いてＥｔ３Ｎ(２８５μl、２.０４３mmol)を加えた。ＴＢＳ－Ｃｌ(１２３mg、０.８１７mmol)を、溶液に室温で加えた。１時間撹拌後、ＭｅＯＨ(５５１μl、１３.６２mmol)を加えて、残存ＴＢＳ－Ｃｌを消費させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し。得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮し、トルエンと共蒸発させて、中間体５３３Ａ(１５０mg、０.６６９mmol、９８％収率)を褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 225.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.49 (t, J=2.3 Hz, 1H), 3.65 (br. s., 2H), 0.98 (s, 9H), 0.21 (s, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－ヒドロキシピリジン－３－イル)カルバメート
中間体５３３Ｂ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７２(９５mg、０.２３０mmol)のＴＨＦ(４５９５μl)溶液に、トルエン中１５％ホスゲン(１６２０μl、２.２９８mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で一夜撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮して、過剰のホスゲンを除去した。得られた粗製クロロホルメートをＤＣＭ(２２９０μl)に再溶解し、予め混合した中間体５３３Ａおよびピリジン(１８５μl、２.２９０mmol)のＤＣＭ(２２９０μl)懸濁液にゆっくり加えた。１０分後、反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ(２４ｇ、０～８０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、生成物３３％で)で精製して、中間体５３３Ｂ(１１０mg、０.１３３mmol、５７.９％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 664.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.67 (br. s., 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.60 (qd, J=6.2, 3.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.23 (s, 6H), 0.00 (s, 9H)
実施例５３３：
中間体５３３Ｂ(２５mg、０.０３０mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、酢酸(０.０１７mL、０.３０１mmol)、続いてＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ)(０.０９０mL、０.０９０mmol)(１０：３５ａｍ)を加えた。得られた混合物を室温で２０分撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２２分かけて４５～９０％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５３３化合物(９.３mg、０.０１６mmol、５４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 550.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.45 (br. s., 1H), 5.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.39 (dd, J=10.7, 6.4 Hz, 6H)
中間体５３３Ｂ(２５mg、０.０３０mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、酢酸(０.０１７mL、０.３０１mmol)、続いてＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ)(０.０９０mL、０.０９０mmol)(１０：３５ａｍ)を加えた。得られた混合物を室温で２０分撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２２分かけて４５～９０％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５３３化合物(９.３mg、０.０１６mmol、５４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 550.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.45 (br. s., 1H), 5.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.39 (dd, J=10.7, 6.4 Hz, 6H)
実施例５３４
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート
中間体５３４Ａ：メチル２－((５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン－３－イル)オキシ)アセテート
実施例５３３化合物(２５mg、０.０４５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、炭酸セシウム(２２.２３mg、０.０６８mmol)、続いてブロモ酢酸メチル(５.０３μl、０.０５５mmol)を加えた。１.５時間、室温で激しく撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＳｉＯ２ゲルの短パッドで濾過した。得られた有機相を濃縮して、残存ＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体５３４Ａ(２２mg、０.０３５mmol、７８％収率)を濃黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 622.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 5.20-5.09 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.44-1.41 (m, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例５３４：
中間体５３４Ａ(１１mg、０.０１８mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を－７８℃に冷却した。この混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ(トルエン中１Ｍ)(０.０８８mL、０.０８８mmol)を加えた。反応材を加えた後、反応混合物を室温に昇温させた。３０分激しく撹拌後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで反応停止させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分かけて４５～９０％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５３４化合物(１.８mg、０.００２mmol、１６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.91分, MS (ESI) m/z: 594.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=11.3 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 5.10 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.72-3.59 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (dd, J=9.6, 6.6 Hz, 6H)
中間体５３４Ａ(１１mg、０.０１８mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を－７８℃に冷却した。この混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ(トルエン中１Ｍ)(０.０８８mL、０.０８８mmol)を加えた。反応材を加えた後、反応混合物を室温に昇温させた。３０分激しく撹拌後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで反応停止させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分かけて４５～９０％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５３４化合物(１.８mg、０.００２mmol、１６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.91分, MS (ESI) m/z: 594.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=11.3 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 5.10 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.72-3.59 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (dd, J=9.6, 6.6 Hz, 6H)
実施例５３５
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－９０(５０mg、０.０８５mmol)のＴＨＦ(１６９３μl)溶液を－７８℃に冷却した。この冷混合物に、ＤＩＢＡｌ－Ｈ(トルエン中１Ｍ)(４２５μl、０.４２５mmol)を加え、これにより溶液は帯赤色となった。１時間後、反応混合物を１.７mLのロッシェル塩で冷たいまま反応停止させ、室温に昇温させ、一夜激しく撹拌した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。粗製残留物をＩＳＣＯ(１２ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物５０％で)で精製して、実施例５３５化合物(４４mg、０.０７４mmol、８８％収率)をジアステレオマー混合物として得た。この物質をさらにキラルＨＰＬＣ(Chiracel ＯＤ、半分取－８０％ヘプタン／２０％ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ(１：１)１６mL／分流速で定組成溶離。ジアステレオマー保持時間６０～７５分)で精製して、ホモキラル体実施例５３５(１６.４mg、０.０２７mmol、３７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 593.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.75 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.11-4.98 (m, 2H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.47 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33 (dd, J=6.5, 2.5 Hz, 6H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５３６
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５３６を上記実施例５３５と同時に合成した。すなわち、上記ジアステレオマー混合物をキラルＨＰＬＣ(Chiracel ＯＤ、半分取－８０％ヘプタン／２０％ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ(１：１)１６mL／分流速で定組成溶離剤。ジアステレオマー保持時間８５～１００分)で精製して、ホモキラル体実施例５３６化合物(１７.２mg、０.０２８mmol、３７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 593.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.75 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.10-4.99 (m, 2H), 4.74 (dd, J=6.3, 2.8 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.47 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 6H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５３７
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体５３７Ａ：２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－６６(１５mg、０.０３９mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、トルエン中１５％ホスゲン(０.２７４mL、０.３８９mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮して、粗製黄色残留物を得た。得られたクロロホルメート中間体をＴＨＦ(１mL)に再溶解し、予め混合した中間体Ｉ－９８(１３.４９mg、０.０３６mmol)およびピリジン(０.０１４mL、０.１７９mmol)のＴＨＦ(１mL)の溶液に滴下した。１０分、室温で撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、過剰のピリジンを除去し、中間体５３７Ａを、さらに精製することなく続く脱保護工程に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 789.0 (M+H)+
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５３７：
中間体５３７Ａ(１４mg、０.０１８mmol)のＴＨＦ(０.７５mL)およびＭｅＯＨ(０.７５mL)中の粗製溶液に、(Ｒ)－(－)－カンファースルホン酸(１２.３７mg、０.０５３mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、６５℃で加熱した。１.５時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン(０.０２５mL、０.１７７mmol)で反応停止させた。得られた混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２２分かけて４０～８０％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５３７化合物(５.２mg、０.００９mmol、５２％収率)を、連続３工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 550.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br. s., 1H), 8.79 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.57 (br. s., 2H), 4.45 (br. s., 2H), 4.08 (s, 3H), 3.82 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)
中間体５３７Ａ(１４mg、０.０１８mmol)のＴＨＦ(０.７５mL)およびＭｅＯＨ(０.７５mL)中の粗製溶液に、(Ｒ)－(－)－カンファースルホン酸(１２.３７mg、０.０５３mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、６５℃で加熱した。１.５時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン(０.０２５mL、０.１７７mmol)で反応停止させた。得られた混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２２分かけて４０～８０％、１００％に５分維持)で精製して、実施例５３７化合物(５.２mg、０.００９mmol、５２％収率)を、連続３工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 550.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br. s., 1H), 8.79 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.57 (br. s., 2H), 4.45 (br. s., 2H), 4.08 (s, 3H), 3.82 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)
実施例５３８
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５３８を、上記実施例５３６に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－８１をホスゲン、続いて中間体Ｉ－９８、続いてＣＳＡと反応させて、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５分かけて５５～９０％、９０％で４分維持)で精製後に、実施例５３８化合物(３連続工程で６６％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 612.9, 614.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 8.76 (br. s., 2H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.14 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.34 (br. s., 1H), 2.94 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５３９
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体５３９Ａ：メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－９１(３０mg、０.０６９mmol)のＴＨＦ(１３８６μl)溶液に、トルエン中１５％ホスゲン(４８９μl、０.６９３mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌した。１６時間後、混合物を濃縮して、過剰のホスゲンを除去した。得られたクロロホルメートをＤＣＭ(７.００mL)に再溶解し、予め混合した中間体Ｉ－１０７(３９.６mg、０.２０９mmol)およびピリジン(０.０８４mL、１.０４４mmol)のＤＣＭ(１.４mL)溶液にゆっくり加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０～１００％ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ)で精製して、中間体５３９Ａ(２４mg、０.０２９mmol、４２.３％収率)。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 612.2, 614.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 2H), 8.75 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.23-5.10 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 4H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５３９：
実施例５３９を、上記一級アルコールに準ずる方法で製造した。それ故に、中間体５３９ＡをＤＩＢＡｌ－Ｈと反応させて、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２２分かけて４５～９０％、１００％に５分維持)後、実施例５３９化合物(１０％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 584.2, 586.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 2H), 8.64 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 5.14 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 3H), 1.41 (br. s., 6H)
実施例５３９を、上記一級アルコールに準ずる方法で製造した。それ故に、中間体５３９ＡをＤＩＢＡｌ－Ｈと反応させて、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２２分かけて４５～９０％、１００％に５分維持)後、実施例５３９化合物(１０％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 584.2, 586.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 2H), 8.64 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 5.14 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 3H), 1.41 (br. s., 6H)
実施例５４０
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体５４０Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－９１(４０mg、０.０９２mmol)のＴＨＦ(１８４８μl)溶液に、トルエン中１５％ホスゲン(６５２μl、０.９２４mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌した。１６時間後、混合物を濃縮して、過剰のホスゲンを除去した。得られたクロロホルメートをＴＨＦ(１.０mL)に再溶解し、予め混合した中間体Ｉ－１０４(１９.１９mg、０.０６８mmol)およびピリジン(０.０３６mL、０.４５１mmol)のＴＨＦ(１mL)の溶液に滴下した。１０分後、反応混合物を濃縮して、過剰のピリジンを除去し、さらに精製することなく、ＴＢＳ脱保護に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 742.0, 744.0 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５４０：
中間体５４０Ａ(３３mg、０.０４４mmol)のＴＨＦ(０.７５mL)およびＭｅＯＨ(０.７５０mL)の粗製溶液に、Ｒ(－(－)－カンファースルホン酸(３１.０mg、０.１３３mmol)を加えた。反応バイアルを密閉し、６５℃に加熱した。３０分加熱後、混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン(０.０６２mL、０.４４５mmol)を加えて、反応停止させた。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分かけて５５～１００％、１００％に７分維持)で精製して、実施例５４０(１７.６、０.０２７mmol、６２％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 628.0, 629.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br. S., 1H), 8.86 (br. S., 1H), 8.62 (br. S., 3H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.94 (br. S., 1H), 5.10 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.82 (br. S., 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.92 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.40 (t, J=6.3 Hz, 6H), 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3H)
中間体５４０Ａ(３３mg、０.０４４mmol)のＴＨＦ(０.７５mL)およびＭｅＯＨ(０.７５０mL)の粗製溶液に、Ｒ(－(－)－カンファースルホン酸(３１.０mg、０.１３３mmol)を加えた。反応バイアルを密閉し、６５℃に加熱した。３０分加熱後、混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン(０.０６２mL、０.４４５mmol)を加えて、反応停止させた。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分かけて５５～１００％、１００％に７分維持)で精製して、実施例５４０(１７.６、０.０２７mmol、６２％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 628.0, 629.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br. S., 1H), 8.86 (br. S., 1H), 8.62 (br. S., 3H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.94 (br. S., 1H), 5.10 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.82 (br. S., 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.92 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.40 (t, J=6.3 Hz, 6H), 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3H)
実施例５４１
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５４を、上記実施例５４０に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ－９１をホスゲン、続いて中間体Ｉ－１０３、続いてＣＳＡと反応させて、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分かけて６０～１００％、１００％に６分維持)での精製後、実施例５４１化合物(連続３工程で７２％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 628.0, 629.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br. s., 1H), 8.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.60 (br. s., 3H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (dt, J=11.4, 5.6 Hz, 1H), 1.44-1.34 (m, 6H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
カルバメート化合物の製造
適切に置換されたキノキサリン－ベンゾチアゾールアルコール(１.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)溶液に、ホスゲン(トルエン中１５重量％、１０当量)を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌し、中間体クロロホルメートを減圧下濃縮した。この粗製クロロホルメートをＴＨＦ(０.０５Ｍ)に再溶解し、あらかじめ混合したピリジン(１０当量)および適切に置換されたアミノ－ヘテロ環(１.１～３.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)またはＤＣＭ(０.０５)の、最良溶解度を提供するほうの溶液に滴下した。３０分撹拌後、合わせた混合物を濃縮し、ＤＭＦに最溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の実施例化合物を得た。
反応物アミノ－ヘテロ環がシリル保護基を含むとき、シリル基を方法Ｊにより除去して、最終精製した。反応物アミノ－ヘテロ環がアセトニド保護基を含むとき、ケタールを方法Ｋにより除去して、最終精製した。
適切に置換されたキノキサリン－ベンゾチアゾールアルコール(１.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)溶液に、ホスゲン(トルエン中１５重量％、１０当量)を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌し、中間体クロロホルメートを減圧下濃縮した。この粗製クロロホルメートをＴＨＦ(０.０５Ｍ)に再溶解し、あらかじめ混合したピリジン(１０当量)および適切に置換されたアミノ－ヘテロ環(１.１～３.０当量)のＴＨＦ(０.０５Ｍ)またはＤＣＭ(０.０５)の、最良溶解度を提供するほうの溶液に滴下した。３０分撹拌後、合わせた混合物を濃縮し、ＤＭＦに最溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の実施例化合物を得た。
反応物アミノ－ヘテロ環がシリル保護基を含むとき、シリル基を方法Ｊにより除去して、最終精製した。反応物アミノ－ヘテロ環がアセトニド保護基を含むとき、ケタールを方法Ｋにより除去して、最終精製した。
実施例６１２
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
この中間体を、(２Ｒ,３Ｓ)－ブタン－２,３－ジオールから、中間体Ｉ－７２について記載したのと同じ一連の合成を使用して、製造した。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 414.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70-8.62 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.05-3.87 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H)
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
実施例６１３
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－カルバモイル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－７５を７Ｍ アンモニアのＭｅＯＨ溶液(２mL、９２mmol)に溶解し、得られた混合物を１２時間、６５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～７０％２０分、１００％５分)で精製して、実施例６１３化合物(８.４mg、０.０１４mmol、７４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 562.20 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.44 (s, 1H), 8.19-7.73 (m, 4H), 5.12 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=6.3, 2.6 Hz, 1H), 3.48-3.26 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.41 (t, J=6.4 Hz, 7H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－カルバモイル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６１４
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルカルバモイル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６１４を、実施例６１３に記載する方法を使用して、メチルアミン(３３％のＥｔＯＨ溶液)から製造した。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 576.18 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.52 (br. s., 3H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルカルバモイル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６１５
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジメチルカルバモイル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６１５を、実施例６１３に記載する方法を使用して、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液)から製造した。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 590.20 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 9.19 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.72 (br. s., 2H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.96 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.26-3.07 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.4 Hz, 6H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジメチルカルバモイル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６１６
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６１６を、実施例６１３に記載するのと同じ方法を使用して、２－アミノエタノールから製造した。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 606.0 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
アルコール化合物の製造 添付する表におけるアルコール類を、次の３つの一般法により製造した。
一級アルコール：適切に置換したヘテロ－アリールエステルを、方法Ｇに記載する条件に付した。分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ)による精製により、所望の実施例化合物を得た。
二級アルコール：適切に置換したヘテロ－アリールアルデヒドを、方法Ｈに記載する条件に付した。分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ)による精製により、所望の実施例化合物を得た。
三級アルコール：適切に置換したヘテロ－アリールエステルを、方法Ｈに記載する条件に付した。分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ)による精製により、所望の実施例化合物を得た。
一級アルコール：適切に置換したヘテロ－アリールエステルを、方法Ｇに記載する条件に付した。分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ)による精製により、所望の実施例化合物を得た。
二級アルコール：適切に置換したヘテロ－アリールアルデヒドを、方法Ｈに記載する条件に付した。分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ)による精製により、所望の実施例化合物を得た。
三級アルコール：適切に置換したヘテロ－アリールエステルを、方法Ｈに記載する条件に付した。分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ)による精製により、所望の実施例化合物を得た。
実施例６２１
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルイソチアゾール－５－イルカルバメート
実施例３１８化合物(１２mg、０.０２９mmol)、イソチアゾール－５－カルボン酸(７.３８mg、０.０５７mmol)およびトリエチルアミン(７.９７μl、０.０５７mmol)を、圧力規格１のドラムバイアルで、トルエン(１mL)に懸濁した。ジフェニルホスホリルアジド(１５.７３mg、０.０５７mmol)を混合物に加え、これを１１０℃で３時間加熱した。粗製反応混合物を逆相ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６５～１００％２０分、１００％５分)で精製して、実施例６２１化合物(１.３mg、２.３８mmol、８％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 546.10 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02-8.12 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.61-4.69 (m, 2H), 4.46-4.56 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルイソチアゾール－５－イルカルバメート
実施例６２２
(Ｒ)－５－(((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)メチル)オキサゾリジン－２－オン
中間体６２２Ａ：(Ｒ)－５－(クロロメチル)オキサゾリジン－２－オン
(Ｒ)－２－(クロロメチル)オキシラン(２８５mg、３.０８mmol)、シアン酸カリウム(５００mg、６.１６mmol)および硫酸マグネシウム(７４２mg、６.１６mmol)を水(１０mL)に溶解し、混合物を１００℃で還流冷却器下、１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体６２２Ａ(２１０mg、１.５４９mmol、５０.３％収率)を得た。生成物をさらに精製することなく進めた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.81 (br. s., 1H), 4.98-4.75 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 3H), 3.57 (ddd, J=9.0, 5.9, 1.0 Hz, 1H)
(Ｒ)－５－(((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)メチル)オキサゾリジン－２－オン
実施例６２２：
中間体Ｉ－６５(３０mg、０.０８０mmol)を、炭酸カリウム(３３.１mg、０.２３９mmol)、中間体６２２Ａ(２１.６４mg、０.１６０mmol)およびヨウ化カリウム(１３.２５mg、０.０８０mmol)と共に、ＤＭＦ(２mL)に溶解した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を逆相ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～７５％３０分、１００％５分)で精製して、実施例６２２化合物(４mg、８.００μmol、１０.０２％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 475.05 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99-8.08 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 1H), 4.93-5.09 (m, 1H), 4.27-4.49 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.48-3.72 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)
中間体Ｉ－６５(３０mg、０.０８０mmol)を、炭酸カリウム(３３.１mg、０.２３９mmol)、中間体６２２Ａ(２１.６４mg、０.１６０mmol)およびヨウ化カリウム(１３.２５mg、０.０８０mmol)と共に、ＤＭＦ(２mL)に溶解した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を逆相ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０～７５％３０分、１００％５分)で精製して、実施例６２２化合物(４mg、８.００μmol、１０.０２％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 475.05 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99-8.08 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 1H), 4.93-5.09 (m, 1H), 4.27-4.49 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.48-3.72 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)
実施例６２３
４－(((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)メチル)オキサゾール－２－アミン
中間体６２３Ａ：１－ブロモ－３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－オン
１－ブロモ－３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－オール(５００mg、１.８５７mmol)をＤＣＭ(１０mL)に溶解した。デス・マーチンペルヨージナン(１１８１mg、２.７９mmol)を反応混合物に加え、これを室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体６２３Ａ(３００mg、１.１２３mmol、６０.５％収率)を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (s, 2H), 3.94-4.05 (m, 2H), 0.75-0.89 (m, 9H), -0.10-0.09 (m, 6H)
４－(((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)メチル)オキサゾール－２－アミン
実施例６２３：
中間体６２３Ａ(２０mg、０.０５３mmol)をＤＭＦ(２mL)に溶解した。炭酸カリウム(２２.０７mg、０.１６０mmol)を、混合物、続いてＩ－６５(２０mg、０.０５３mmol)に加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、その後さらに中間体６２３Ａ(２０mg、０.０５３mmol)を、混合物に加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、次いで数滴のＡｃＯＨで反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ(５mL)／水(０.５００mL)／酢酸(０.５００mL)に溶解した。１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(０.０６４mL、０.０６４mmol)を混合物に加え、これを１時間、室温で撹拌し、その後さらに１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(０.０６４mL、０.０６４mmol)を加えた。混合物を１.５Ｍ リン酸水素二カリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシアナミド(２１.５９mg、０.５１４mmol)、１Ｎ 酢酸ナトリウム水溶液(０.０５１mL、０.０５１mmol)、テトラブチル水酸化アンモニウム(１３.３３mg、０.０５１mmol)および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.０５１mL、０.０５１mmol)と共にＴＨＦ(１mL)に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで数滴のＡｃＯＨを加え、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～７３％２２分、１００％７分)で精製して、実施例６２３化合物(０.６mg、０.００１mmol、２％収率)を、３連続工程にわたり得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 472.10 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)
中間体６２３Ａ(２０mg、０.０５３mmol)をＤＭＦ(２mL)に溶解した。炭酸カリウム(２２.０７mg、０.１６０mmol)を、混合物、続いてＩ－６５(２０mg、０.０５３mmol)に加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、その後さらに中間体６２３Ａ(２０mg、０.０５３mmol)を、混合物に加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、次いで数滴のＡｃＯＨで反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ(５mL)／水(０.５００mL)／酢酸(０.５００mL)に溶解した。１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(０.０６４mL、０.０６４mmol)を混合物に加え、これを１時間、室温で撹拌し、その後さらに１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(０.０６４mL、０.０６４mmol)を加えた。混合物を１.５Ｍ リン酸水素二カリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシアナミド(２１.５９mg、０.５１４mmol)、１Ｎ 酢酸ナトリウム水溶液(０.０５１mL、０.０５１mmol)、テトラブチル水酸化アンモニウム(１３.３３mg、０.０５１mmol)および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.０５１mL、０.０５１mmol)と共にＴＨＦ(１mL)に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで数滴のＡｃＯＨを加え、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～７３％２２分、１００％７分)で精製して、実施例６２３化合物(０.６mg、０.００１mmol、２％収率)を、３連続工程にわたり得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 472.10 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)
実施例６２４
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－(ホスホノオキシ)エチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６２４Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－((ビス(２－(トリメチルシリル)エトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例５６６化合物(３１３mg、０.５２８mmol)のＤＣＭ(４０mL)懸濁液に、ビス(２－(トリメチルシリル)エチル)ジイソプロピルホスホルアミダイト(０.７mL、１.７０４mmol)、続いて１Ｈ－テトラゾール(１３７mg、１.９５６mmol)を加え、得られた混合物を３０分、室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、過酸化水素(Ｈ２Ｏ中３５重量％)(０.３mL、３.４３mmol)を２分かけて滴下した。３０分、室温で撹拌後、反応混合物を３０mLのＤＣＭで希釈し、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(２×)、塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量のＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体６２４Ａ(３４９mg、０.４mmol、７６％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 873.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (br. s., 2H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 5.21-4.99 (m, 1H), 4.60-4.44 (m, 5H), 4.16-3.98 (m, 4H), 3.28 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.42 (dd, J=16.3, 6.4 Hz, 6H), 1.10-0.98 (m, J=8.6, 8.6, 0.7 Hz, 4H), 0.03--0.04 (m, 18H)
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－(ホスホノオキシ)エチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６２４：
中間体６２４Ａ(２２６mg、０.２５９mmol)をＤＣＭ(１０mL)に溶解した。ＴＦＡ(０.１４０mL、１.８１２mmol)および水(０.０３３mL、１.８１２mmol)を溶液に加え、これを室温で撹拌した。５分撹拌後、さらにＴＦＡ(０.１４０mL、１.８１２mmol)を滴下し、反応混合物を５０分、室温で撹拌した。反応混合物の濃縮、続いてエーテルからの摩砕により、粒子固体を得た。母液を濾過により除去し、残存固体をジオキサンに再溶解し、濃縮して、実施例６２４化合物を定量的収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 673.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 2H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.78 (dd, J=6.4, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.46-1.29 (m, 9H)
中間体６２４Ａ(２２６mg、０.２５９mmol)をＤＣＭ(１０mL)に溶解した。ＴＦＡ(０.１４０mL、１.８１２mmol)および水(０.０３３mL、１.８１２mmol)を溶液に加え、これを室温で撹拌した。５分撹拌後、さらにＴＦＡ(０.１４０mL、１.８１２mmol)を滴下し、反応混合物を５０分、室温で撹拌した。反応混合物の濃縮、続いてエーテルからの摩砕により、粒子固体を得た。母液を濾過により除去し、残存固体をジオキサンに再溶解し、濃縮して、実施例６２４化合物を定量的収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 673.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 2H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.78 (dd, J=6.4, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.46-1.29 (m, 9H)
実施例６２５
２－(６－クロロ－３－(メトキシメチル)キノリン－８－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体６２５Ａ：８－ブロモ－６－クロロ－３－(メトキシメチル)キノリン
中間体Ｉ－１２３(３３.５mg、０.１４３mmol)、３－メトキシプロパナール(１３.８mg、０.１５７mmol)およびナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、３１４μL、０.１５７mmol)をＭｅＯＨ(１.４３mL)に溶解し、加熱還流した。３時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体６２５Ａ(２３.５mg、０.０８２mmol、５７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 286/288 (M+H)+
２－(６－クロロ－３－(メトキシメチル)キノリン－８－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体６２５Ｂ：(６－クロロ－３－(メトキシメチル)キノリン－８－イル)ボロン酸
中間体６２５Ａ(７３.２mg、０.２５５mmol)、ビスピナコラトジボロン(９７mg、０.３８３mmol)および酢酸カリウム(６２.７mg、０.６３９mmol)を１,４－ジオキサン(２.５６mL)に溶解し、アルゴンをバブリングして５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１６.７mg、０.０２０mmol)を加え、反応物をさらに１０分脱気した。反応混合物を１３０℃でマイクロ波中４５分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを１５分)で精製して、中間体６２５Ｂ(３１.４mg、０.１２５mmol、４９％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 252.1 (M+H)+
実施例６２５：
中間体６２５Ｂ(１０mg、０.０４０mmol)、中間体Ｉ－３(１２.３２mg、０.０４８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.９５mg、２.３９μmol)を１,４－ジオキサン(３０６μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、１７９μL、０.３５８mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例６２５化合物(７.０mg、０.０１８mmol、４６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.02 (br. s., 1H), 4.74 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.44分, MS (ESI) m/z: 385.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
中間体６２５Ｂ(１０mg、０.０４０mmol)、中間体Ｉ－３(１２.３２mg、０.０４８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.９５mg、２.３９μmol)を１,４－ジオキサン(３０６μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、１７９μL、０.３５８mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例６２５化合物(７.０mg、０.０１８mmol、４６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.02 (br. s., 1H), 4.74 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.44分, MS (ESI) m/z: 385.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例６２６
２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体６２６Ａ：６－メトキシ－４－メチル－２－(トリブチルスタンニル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－３(３００mg、１.１６２mmol)をＥｔ２Ｏ(４.６５mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、５１１μL、１.２７８mmol)を加えた。４５分後、トリブチルクロロスタンナン(３１５μL、１.１６mmol)を加えた。１５分後、反応混合物を環境温度に温め、減圧下濃縮した。粗製物をヘキサンに懸濁し、乾燥セライトでろ過した。残留物を減圧下濃縮して、中間体６２６Ａを得て、これを次工程で直接使用した。
２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体６２６Ｂ：２－(３－(ベンジルオキシ)－６－クロロキノリン－８－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－１２２Ａ(２７０mg、０.７７４mmol)、中間体６２６Ａ(５２６mg、１.１２mmol)および酢酸カリウム(１５２mg、１.５５mmol)を１,４－ジオキサン(７.７４mL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４４.７mg、０.０３９mmol)を加え、反応容器を密封し、１２０℃でマイクロ波中２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製し、カラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＤＣＭのヘキサン溶液の１９分勾配)で再精製して、中間体６２６Ｂ(２０１mg、０.４５mmol、５８％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.56-7.38 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (dd, J=2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.58分, MS (ESI) m/z: 447.1 (M+H)+
中間体６２６Ｃ：６－クロロ－８－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)キノリン－３－オール
中間体６２６Ｂ(２５mg、０.０５６mmol)およびペンタメチルベンゼン(５８.０mg、０.３９２mmol)をＤＣＭ(２.８mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中１Ｍ、１４５μL、０.１４５mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、１Ｎ ＨＣｌおよびで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配)で精製して、中間体６２６Ｃ(１７.１mg、０.０４８mmol、８６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.6, 0.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.39分, MS (ESI) m/z: 357.1 (M+H)+
実施例６２６：
中間体６２６Ｃ(１７mg、０.０４８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１３.２mg、０.０９５mmol)およびＭｅＩ(１１.９μL、０.１９１mmol)をアセトン(１.９１mL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～９５％Ｂを１０分)で精製して、実施例６２６化合物(５.５mg、０.０１５mmol、３１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (br. s., 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.51分, MS (ESI) m/z: 371.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
中間体６２６Ｃ(１７mg、０.０４８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１３.２mg、０.０９５mmol)およびＭｅＩ(１１.９μL、０.１９１mmol)をアセトン(１.９１mL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～９５％Ｂを１０分)で精製して、実施例６２６化合物(５.５mg、０.０１５mmol、３１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (br. s., 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.51分, MS (ESI) m/z: 371.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例６２７
２－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－２－オール
中間体６２７Ａ：２－(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－２－オール
中間体Ｉ－２０Ｃ(５０mg、０.１６５mmol)をＴＨＦ(３３１μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１２４μL、０.３７２mmol)を加え、反応混合物を冷凍庫で０℃にゆっくり温めた。一夜撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体６２７Ａ(１３.６mg、０.０４５mmol、２７％)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 302/304 (M+H)+
２－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－２－オール
実施例６２７：
中間体Ｉ－９(１１.６mg、０.０３９mmol)、中間体６２７Ａ(１４mg、０.０４６mmol)およびリン酸三カリウム(１６.４mg、０.０７７mmol)をＤＭＦ(３８６μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４.４６mg、３.８６μmol)を加え、５分脱気を続けた。反応容器を密封し、８５℃で加熱した。一夜撹拌後、粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを１４分)で精製して、実施例６２７化合物(６.６mg、０.０１６mmol、４２％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.83 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
中間体Ｉ－９(１１.６mg、０.０３９mmol)、中間体６２７Ａ(１４mg、０.０４６mmol)およびリン酸三カリウム(１６.４mg、０.０７７mmol)をＤＭＦ(３８６μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(４.４６mg、３.８６μmol)を加え、５分脱気を続けた。反応容器を密封し、８５℃で加熱した。一夜撹拌後、粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを１４分)で精製して、実施例６２７化合物(６.６mg、０.０１６mmol、４２％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.83 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
実施例６２８
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体６２８Ａ：１－(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体Ｉ－２０(４０mg、０.１４７mmol)をＴＨＦ(２９４μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロライド(ＴＨＦ中１Ｍ、１８４μL、０.１８４mmol)を加え、反応混合物を冷凍庫で０℃にゆっくり温めた。一夜撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体６２８Ａ(２９mg、０.０８８mmol、６０％)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 330/332 (M+H)+
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
実施例６２８：
中間体Ｉ－２(１６.６mg、０.０５３mmol)、中間体６２８Ａ(１４.５mg、０.０４４mmol)およびリン酸三カリウム(１８.６mg、０.０８８mmol)をＤＭＦ(４３９μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(５.０７mg、４.３９μmol)を加え、５分脱気を続けた。反応容器を密封し、８５℃で加熱した。一夜加熱後、粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを２０分)で精製して、実施例６２８化合物(６.４mg、０.０１５mmol、３３％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 437.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 98%純度
中間体Ｉ－２(１６.６mg、０.０５３mmol)、中間体６２８Ａ(１４.５mg、０.０４４mmol)およびリン酸三カリウム(１８.６mg、０.０８８mmol)をＤＭＦ(４３９μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(５.０７mg、４.３９μmol)を加え、５分脱気を続けた。反応容器を密封し、８５℃で加熱した。一夜加熱後、粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを２０分)で精製して、実施例６２８化合物(６.４mg、０.０１５mmol、３３％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 437.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 98%純度
実施例６２９
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール
中間体６２９Ａ：(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール
中間体Ｉ－２０(４０mg、０.１４７mmol)をＴＨＦ(２９４μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。フェニルマグネシウムブロマイド(Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、６１.２μL、０.１８４mmol)を加え、反応混合物を冷凍庫で０℃にゆっくり温めた。一夜撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体６２９Ａ(３３.６mg、０.０９６mmol、６５％)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 350/352 (M+H)+
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール
実施例６２９：
中間体Ｉ－９(１４.１mg、０.０４７mmol)、中間体６２９Ａ(１６.５mg、０.０４７mmol)およびリン酸三カリウム(２０mg、０.０９４mmol)をＤＭＦ(４７１μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(５.４４mg、４.７１μmol)を加え、５分脱気を続けた。反応容器を密封し、８５℃で加熱した。一夜加熱後、粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～７５％Ｂを１５分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを１２分)で再精製して、実施例６２９化合物(７.４mg、０.０１７mmol、３５％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.70 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 443.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
中間体Ｉ－９(１４.１mg、０.０４７mmol)、中間体６２９Ａ(１６.５mg、０.０４７mmol)およびリン酸三カリウム(２０mg、０.０９４mmol)をＤＭＦ(４７１μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(５.４４mg、４.７１μmol)を加え、５分脱気を続けた。反応容器を密封し、８５℃で加熱した。一夜加熱後、粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～７５％Ｂを１５分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを１２分)で再精製して、実施例６２９化合物(７.４mg、０.０１７mmol、３５％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.70 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 443.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
実施例６３０
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体Ｉ－９(１５.８mg、０.０５３mmol)、中間体６２８Ａ(１４.５mg、０.０４４mmol)およびリン酸三カリウム(１８.６mg、０.０８８mmol)をＤＭＦ(４３９μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(５.０７mg、４.３９μmol)を加え、５分脱気を続けた。反応容器を密封し、８５℃で加熱した。一夜加熱後、粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～８５％Ｂを１５分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分)で再精製して、実施例６３０化合物(３.８mg、０.００８７mmol、２０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 4.09 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 0.96 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.32分, MS (ESI) m/z: 423.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
実施例６３１
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２－フェニルエタノール
中間体６３１Ａ：１－(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２－フェニルエタノール
中間体Ｉ－２０(４０mg、０.１４７mmol)をＴＨＦ(２９４μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ベンジルマグネシウムクロライド(Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、９２μL、０.１８４mmol)を加え、反応混合物を冷凍庫で０℃にゆっくり温めた。一夜撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体６３１Ａ(１８.９mg、０.０５２mmol、３５％)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 364/366 (M+H)+
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２－フェニルエタノール
実施例６３１：
中間体Ｉ－９(９.３９mg、０.０３１mmol)、中間体６３１Ａ(９.５mg、０.０２６mmol)およびリン酸三カリウム(１１.１mg、０.０５２mmol)をＤＭＦ(２６１μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(３.０１mg、２.６１μmol)を加え、５分脱気を続けた。反応物を密封し、８５℃で加熱した。一夜加熱後、粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８０％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを１５分)で再精製して、実施例６３１化合物(１.２mg、０.００２６mmol、１０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 5.71 (dt, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.29 (dd, J=13.5, 3.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 457.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
中間体Ｉ－９(９.３９mg、０.０３１mmol)、中間体６３１Ａ(９.５mg、０.０２６mmol)およびリン酸三カリウム(１１.１mg、０.０５２mmol)をＤＭＦ(２６１μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより１５分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(３.０１mg、２.６１μmol)を加え、５分脱気を続けた。反応物を密封し、８５℃で加熱した。一夜加熱後、粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８０％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを１５分)で再精製して、実施例６３１化合物(１.２mg、０.００２６mmol、１０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 5.71 (dt, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.29 (dd, J=13.5, 3.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 457.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例６３２
１－(５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体６３２Ａ：１－(２－アミノ－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体Ｉ－４３Ｃ(１００mg、０.４３０mmol)をＴＨＦ(４.３mL)に溶解した。水素化ナトリウム(１８.９mg、０.４７３mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム(１Ｍ、４３０μL、０.５１６mmol)を加えた。４５分後、ピバルアルデヒド(９６μL、０.８６mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。反応混合物が環境温度に達した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６３２Ａを得て、これを次反応にすぐに使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.74分, MS (ESI) m/z: 285.2 (M+H)+
１－(５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体６３２Ｂ：１－(２－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
塩化銅(II)(８１mg、０.６０１mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(７７μL、０.６４４mmol)をＭｅＣＮ(１.７２mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体６３２Ａ(１２２mg、０.４２９mmol)をＭｅＣＮ(２.５７mL)に溶解し、銅溶液を加え、６０℃で加熱した。１.５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体６３２Ｂ(２１mg、０.０２１mmol、４.８％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 304.1 (M+H)+
実施例６３２：
中間体Ｉ－９(２４.９mg、０.０８３mmol)および中間体６３２Ｂ(２１mg、０.０６９mmol)をＤＭＦ(６９１μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.３９mg、４.１５μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、４１.５μl、０.０８３mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。混合物をマイクロ波でさらに３０分、１２０℃で加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分)で再精製して、実施例６３２化合物(０.７mg、０.００１５mmol、２.２％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 5.57 (br. s., 1H), 5.25 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.00 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 442.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
中間体Ｉ－９(２４.９mg、０.０８３mmol)および中間体６３２Ｂ(２１mg、０.０６９mmol)をＤＭＦ(６９１μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.３９mg、４.１５μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、４１.５μl、０.０８３mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。混合物をマイクロ波でさらに３０分、１２０℃で加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分)で再精製して、実施例６３２化合物(０.７mg、０.００１５mmol、２.２％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 5.57 (br. s., 1H), 5.25 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.00 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 442.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
実施例６３３
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
中間体６３３Ａ：１－(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２,２－トリフルオロエタノール
中間体Ｉ－２１(２０７mg、０.９０９mmol)をＴＨＦ(１８.２mL)に溶解した。(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(１６１μL、１.０９mmol)、次いでＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.０９mL、１.０９mmol)を反応物に加えた。一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体６３３Ａ(７０.８mg、０.２３８mmol、２６％)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 298.1 (M+H)+
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
中間体６３３Ｂ：２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(ラセミ)
中間体Ｉ－９(７０.６mg、０.２３５mmol)および中間体６３３Ａ(７０mg、０.２３５mmol)をＤＭＦ(２.３５mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１１.５mg、０.０１４mmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１４１μL、０.２８２mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体６３３Ｂ(ラセミ)(４９.９mg、０.１１５mmol、４９％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.35 (dd, J=9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 436.1 (M+H)+
実施例６３３：
中間体６３３Ｂ(４９.９mg、０.１１５mmol)をキラルＳＦＣ(Chiralpak OJ-H、２１×２５０mm、５ミクロン、２５％ＩＰＡ／７５％ＣＯ２、２mL／分)で精製して、実施例６３３化合物(ピーク２、エナンチオマー２、２０.４mg、０.０４４mmol、３８％、＞９９％ｅｅ)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 436.1 (M+H)+
中間体６３３Ｂ(４９.９mg、０.１１５mmol)をキラルＳＦＣ(Chiralpak OJ-H、２１×２５０mm、５ミクロン、２５％ＩＰＡ／７５％ＣＯ２、２mL／分)で精製して、実施例６３３化合物(ピーク２、エナンチオマー２、２０.４mg、０.０４４mmol、３８％、＞９９％ｅｅ)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 436.1 (M+H)+
実施例６３４
４－(１－フルオロ－２,２－ジメチルプロピル)－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体６３４Ａ：２－ブロモ－４－(１－フルオロ－２,２－ジメチルプロピル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体６２８Ａ(２０mg、０.０６１mmol)およびデオキソフルオル(１４μL、０.０７６mmol)をＤＣＭ(６０６μL)に溶解した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６３４Ａ(２４mg、０.０７２mmol、１００％)を得て、これを次反応にすぐに使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 332/334 (M+H)+
４－(１－フルオロ－２,２－ジメチルプロピル)－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例６３４：
中間体Ｉ－９(１０.８mg、０.０３６mmol)および中間体６３４Ａ(１０mg、０.０３０mmol)をＤＭＦ(３０１μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.４８mg、１.８１μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(１８.１μL、０.０３６mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、８０～１００％Ｂを１５分)で精製して、実施例６３４化合物(３.５mg、０.００７９mmol、２６％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.37-6.25 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.03 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.47分, MS (ESI) m/z: 426.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
中間体Ｉ－９(１０.８mg、０.０３６mmol)および中間体６３４Ａ(１０mg、０.０３０mmol)をＤＭＦ(３０１μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.４８mg、１.８１μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(１８.１μL、０.０３６mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、８０～１００％Ｂを１５分)で精製して、実施例６３４化合物(３.５mg、０.００７９mmol、２６％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.37-6.25 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.03 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.47分, MS (ESI) m/z: 426.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
実施例６３５
４－(ベンジルオキシ)－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体６３５Ａ：２－(ベンジルオキシ)－４－メトキシ－１－ニトロベンゼン
５－メトキシ－２－ニトロフェノール(１ｇ、５.９１mmol)、炭酸カリウム(２.４５ｇ、１７.７mmol)および臭化ベンジル(１.０６ml、８.８７mmol)をＤＭＦ(１１.８mL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２９分勾配)で精製して、中間体６３５Ａ(１.５１ｇ、５.８１mmol、９８％)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
４－(ベンジルオキシ)－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体６３５Ｂ：２－(ベンジルオキシ)－４－メトキシアニリン
中間体６３５Ａ(１.５１ｇ、５.８１mmol)をＭｅＯＨ(３９.７mL)およびＴＨＦ(４.９６mL)に溶解した。塩化アンモニウム(６.２１ｇ、１１６mmol)および亜鉛(３.８０ｇ、５８.１mmol)を加え、反応混合物を４０℃で加熱した。３.５時間後、反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３に再溶解し、１５分激しく撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２９分勾配)で精製して、中間体６３５Ｂ(５１１mg、２.２３mmol、３８％)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46-7.31 (m, 5H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (br. s., 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.69分, MS (ESI) m/z: 230.2 (M+H)+
中間体６３５Ｃ：４－(ベンジルオキシ)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
中間体６３５Ｂ(０.５ｇ、２.１８mmol)をＭｅＣＮ(１０.９mL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(０.２４９ｇ、３.２７mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(０.８５０ｇ、２.１８mmol)を加えた。２日撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、固体を吸引濾過により集め、水で洗浄して、中間体６３５Ｃ(５７４mg、２mmol、９２％)を紫色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 287.2 (M+H)+
中間体６３５Ｄ：４－(ベンジルオキシ)－２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
塩化銅(II)(０.３７７ｇ、２.８０mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.３５７mL、３.００mmol)をＭｅＣＮ(８mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体６３５Ｃ(０.５７３ｇ、２.００１mmol)をＭｅＣＮ(１２mL)に溶解し、銅溶液を加え、反応混合物を６０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、ＭｅＣＮを大部分除去した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２回１Ｎ ＨＣｌ、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２９分勾配)で精製して、中間体６３５Ｄ(１４７mg、０.４８１mmol、２４％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 306.1 (M+H)+
実施例６３５：
中間体Ｉ－２(１３.２mg、０.０４２mmol)および中間体６３５Ｄ(１０mg、０.０３５mmol)をＤＭＦ(３５０μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.７２mg、２.１μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２１μL、０.０４２mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを２２分)で精製して、実施例６３５化合物(７.６mg、０.０１５mmol、４４％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.95 (br. s., 1H), 6.52 (br. s., 1H), 5.38 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (d, J=1.4 Hz, 3H), 2.61 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 458.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 93%純度
中間体Ｉ－２(１３.２mg、０.０４２mmol)および中間体６３５Ｄ(１０mg、０.０３５mmol)をＤＭＦ(３５０μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.７２mg、２.１μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２１μL、０.０４２mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを２２分)で精製して、実施例６３５化合物(７.６mg、０.０１５mmol、４４％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.95 (br. s., 1H), 6.52 (br. s., 1H), 5.38 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (d, J=1.4 Hz, 3H), 2.61 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 458.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 93%純度
実施例６３６
１－(２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体Ｉ－２８(１０.４mg、０.０４４mmol)および中間体６２８Ａ(１２mg、０.０３６mmol)をＤＭＦ(３６３μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.７８mg、２.１８μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２１.８μL、０.０４４mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～１００％Ｂを１５分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～８５％Ｂを２２分)で再精製して、実施例６３６化合物(１.２mg、０.００２５mmol、６.８％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.41 (br. s., 1H), 5.32 (br. s., 1H), 4.10 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 0.95 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 444.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 91%純度
１－(２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
実施例６３７
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体６３７Ａ：１－(２－ブロモ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体６２８Ａ(１１０mg、０.３３３mmol)をキラル分取ＨＰＬＣ(Chiralpak AD、９０％ヘプタン／１０％ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ(５０：５０))で精製して、中間体６３７Ａ(３３.８mg、０.１０２mmol、３１％)を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 0.96 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 330/332 (M+H)+
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
実施例６３７：
中間体Ｉ－９(５.４５mg、０.０１８mmol)および中間体６３７Ａ(５mg、０.０１５mmol)をＤＭＦ(１５１μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.７４２mg、０.９０８μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、９.０８μL、０.０１８mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを１５分)で精製して、実施例６３７化合物(４.６mg、０.０１１mmol、７０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.48 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.01 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 424.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
中間体Ｉ－９(５.４５mg、０.０１８mmol)および中間体６３７Ａ(５mg、０.０１５mmol)をＤＭＦ(１５１μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.７４２mg、０.９０８μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、９.０８μL、０.０１８mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを１５分)で精製して、実施例６３７化合物(４.６mg、０.０１１mmol、７０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.48 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.01 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 424.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
実施例６３８
２－((４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート
中間体６３８Ａ：１－(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オン
中間体Ｉ－２２(０.５ｇ、１.９３mmol)をＴＨＦ(１９.３mL)に溶解した。水素化ナトリウム(０.０８５ｇ、２.１２mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ(１.６８ml、３.８６mmol)を加えた。１時間後、メピバル酸メチル(０.７７mL、５.７９mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。環境温度に達した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の１９分勾配で精製して、中間体６３８Ａ(３８２mg、１.４５mmol、７５％)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 0.76分, MS (ESI) m/z: 265.2 (M+H)+
２－((４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート
中間体６３８Ｂ：１－(２－アミノ－６－ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オン
中間体６３８Ａ(３８０mg、１.４４mmol)をＡｃＯＨ(５.７５mL)およびＨＢｒ(９７６μL、８.６３mmol)に溶解し、加熱還流した。２日加熱後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体６３８Ｂを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.64分, MS (ESI) m/z: 251.1 (M+H)+
中間体６３８Ｃ：２－((２－アミノ－４－ピバロイルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)酢酸エチル
中間体６３８Ｂ(３６０mg、１.４４mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２.８１ｇ、８.６３mmol)および２－ブロモ酢酸エチル(３９７μL、３.６０mmol)をＤＭＦ(５.７５mL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、３０～１００％Ｂを１２分)で精製して、中間体６３８Ｃ(１３９mg、０.４１２mmol、２９％)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.76分, MS (ESI) m/z: 337.2 (M+H)+
中間体６３８Ｄ：２－((２－クロロ－４－ピバロイルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)酢酸エチル
塩化銅(II)(７８mg、０.５７７mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(７３.５μL、０.６１８mmol)をＭｅＣＮ(１.６５mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体６３８Ｃ(１３９mg、０.４１２mmol)をＭｅＣＮ(２.４７mL)に溶解し、銅溶液を加え、反応混合物を６０℃で加熱した。２.５時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、ＭｅＣＮを大部分除去した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２回１Ｎ ＨＣｌ、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６３８Ｄ(１３４mg、０.３７７mmol、９１％)を橙色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 356.1 (M+H)+
中間体６３８Ｅ：１－(２－クロロ－６－(２－ヒドロキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体６３８Ｄ(１３４mg、０.３７７mmol)をトルエン(２.５１mL)およびＴＨＦ(１.２６mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ(トルエン中１Ｍ、１.１３mL、１.１３mmol)を加え、反応物を環境温度に温めた。５時間後、さらにＤＩＢＡＬ－Ｈ(１１３０μl、１.１３０mmol)を加えた。４５分後、ロッシェル塩飽和溶液で反応停止させた。一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をさらに塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製した。得られた生成物をキラル分取ＨＰＬＣ(Chiralpak AD、１６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ(５０／５０)のヘプタン溶液)で精製して、中間体６３８Ｅ(７.２mg、０.０２３mmol、６.１％)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 316.1 (M+H)+
中間体６３８Ｆ：２－((２－クロロ－４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体６３８Ｅ(７.２mg、０.０２３mmol)およびホスゲン溶液(トルエン中１５％、８０μL、０.１１４mmol)をＴＨＦ(２２８μL)に溶解した。１.５時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体６３８Ｆを得て、これを次反応で直接使用した。
中間体６３８Ｇ：２－((２－クロロ－４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート
中間体６３８Ｆ(８.６mg、０.０２３mmol)、５－アミノニコチノニトリル(９.４８mg、０.０８０mmol)およびピリジン(１８.４μL、０.２２７mmol)をＤＣＭ(４５５μL)に溶解した。４５分後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体６３８Ｇを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 461.1 (M+H)+
実施例６３８：
中間体Ｉ－９(８.２１mg、０.０２７mmol)および中間体６３８Ｇ(１０.５mg、０.０２３mmol)をＤＭＦ(２２８μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.１２mg、１.３７μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１３.７μL、０.０２７mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６５～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例６３８化合物(２.０mg、０.００３３mmol、１５％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.09 (br. s., 1H), 5.35 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.49 (br. s., 2H), 4.30 (d, J=11.3 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 0.88 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 599.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
中間体Ｉ－９(８.２１mg、０.０２７mmol)および中間体６３８Ｇ(１０.５mg、０.０２３mmol)をＤＭＦ(２２８μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.１２mg、１.３７μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、１３.７μL、０.０２７mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６５～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例６３８化合物(２.０mg、０.００３３mmol、１５％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.09 (br. s., 1H), 5.35 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.49 (br. s., 2H), 4.30 (d, J=11.3 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 0.88 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 599.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例６３９
８－(４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－カルボニトリル
中間体Ｉ－３８(４.１６mg、０.０１８mmol)および中間体６３７Ａ(５mg、０.０１５mmol)をＤＭＦ(１５１μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.７４２mg、０.９０８μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、９.０８μL、０.０１８mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分)で精製して、実施例６３９化合物(２.１mg、０.００４６mmol、３０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.23 (br. s., 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.38 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 1.02 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 435.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 95%純度
８－(４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－カルボニトリル
実施例６４０
１－(６－エトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体６４０Ａ：１－(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オン
塩化銅(II)(０.３６３ｇ、２.７０mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.３４４mL、２.８９mmol)をＭｅＣＮ(７.７２mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体６３８Ａ(０.５１ｇ、１.９３mmol)をＭｅＣＮ(１１.６mL)に溶解し、銅溶液を加え、反応混合物を６０℃で加熱した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体６４０Ａ(２１１mg、０.７４３mmol、３９％)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+
１－(６－エトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体６４０Ｂ：１－(２－クロロ－６－ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オン
中間体６４０Ａ(１９０mg、０.６７０mmol)および三臭化ホウ素(ＴＨＦ中１Ｍ、２.０１mL、２.０１mmol)をＤＣＭ(６.７mL)に溶解した。２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４０Ｂを得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 270.1 (M+H)+
中間体６４０Ｃ：１－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－ヒドロキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オン
中間体Ｉ－１(２２１mg、０.８７２mmol)および中間体６４０Ｂ(１９６mg、０.７２７mmol)をＤＭＦ(７.２７mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３５.６mg、０.０４４mmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、４３６μL、０.８７２mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中４０分加熱した。さらにＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３５.６mg、０.０４４mmol)を加え、反応混合物をさらに３０分、マイクロ波中１００℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体６４０Ｃ(１８２mg、０.４１１mmol、５７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.85-7.44 (m, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 444.2 (M+H)+
中間体６４０Ｄ：１－(６－ヒドロキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オン
中間体６４０Ｃ(１８０mg、０.４０６mmol)をトルエンと共沸し、ＨＩＶＡＣに一夜置いた。出発物質をＴＨＦ(８.１２mL)に溶解した。ナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、５５４μL、２.０３mmol)を加えた。１時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４０Ｄ(１６７mg、０.４１１mmol、１００％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 408.2 (M+H)+
中間体６４０Ｅ：１－(６－エトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オン
中間体６４０Ｄ(２０mg、０.０４９mmol)をＴＨＦ(９８２μL)に溶解した。炭酸セシウム(１６mg、０.０４９mmol)、次いでヨウ化エチル(５.９５μL、０.０７４mmol)を加えた。一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４０Ｅを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 436.2 (M+H)+
実施例６４０：
中間体６４０Ｅ(２１mg、０.０４８mmol)をＭｅＯＨ(９６４μL)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(５.４７mg、０.１４５mmol)を加えた。１.５時間後、反応物を環境温度に温めた。１.５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを３０分)で精製して、実施例６４０化合物(５.７mg、０.０１３mmol、２７％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.19 (br. s., 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.38 (br. s., 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.46 (t, J=6.7 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
中間体６４０Ｅ(２１mg、０.０４８mmol)をＭｅＯＨ(９６４μL)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(５.４７mg、０.１４５mmol)を加えた。１.５時間後、反応物を環境温度に温めた。１.５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを３０分)で精製して、実施例６４０化合物(５.７mg、０.０１３mmol、２７％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.19 (br. s., 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.38 (br. s., 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.46 (t, J=6.7 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例６４１
２－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
中間体６４１Ａ：エチル２－(５－メトキシ－２－ニトロフェニル)アセテート
エチル２－(５－ヒドロキシ－２－ニトロフェニル)アセテート(１００mg、０.４４４mmol)、炭酸カリウム(１２３mg、０.８８８mmol)およびヨードメタン(４１.６μL、０.６６６mmol)をアセトン(４.４４mL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４１Ａ(１０２mg、０.４２７mmol、９６％)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 240.0 (M+H)+
２－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
中間体６４１Ｂ：２－(５－メトキシ－２－ニトロフェニル)エタノール
中間体６４１Ａ(１００mg、０.４１８mmol)をトルエン(２.７９mL)およびＴＨＦ(１.３９mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ(トルエン中１Ｍ、９２０μL、０.９２０mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。１.５時間後、飽和ロッシェル塩で反応停止させた。一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体６４１Ｂ(６５mg、０.３３mmol、７９％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 3.99 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.25 (t, J=6.3 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, 十分イオン化しなかった
中間体６４１Ｃ：２－(２－アミノ－５－メトキシフェニル)エタノール
中間体６４１Ｂ(６５mg、０.３３０mmol)をＥｔＯＨ(４７１μL)に溶解した。パラジウム炭素(７.０２mg、６.５９μmol)、次いでギ酸アンモニウム(１０４mg、１.６５mmol)を加え、反応混合物を還流加熱した。１時間後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４１Ｃ(５４.８mg、０.３２８mmol、９９％)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.82 (t, J=6.2 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.51分, MS (ESI) m/z: 168.0 (M+H)+
中間体６４１Ｄ：２－(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
中間体６４１Ｃ(５５mg、０.３２９mmol)をＭｅＣＮ(１.６４mL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(３７.６mg、０.４９３mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１２８mg、０.３２９mmol)を加えた。５日撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４１Ｄ(５９.９mg、０.２６７mmol、８１％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.59分, MS (ESI) m/z: 225.0 (M+H)+
中間体６４１Ｅ：２－(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール
塩化銅(II)(５０.４mg、０.３７５mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(４７.７μL、０.４０１mmol)をＭｅＣＮ(１.０７mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体６４１Ｄ(６０mg、０.２６８mmol)をＭｅＣＮ(１.６mL)に溶解し、銅溶液を加え、反応混合物を６０℃で加熱した。１.５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４１Ｅ(５１.６mg、０.２１２mmol、７９％)を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 2H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.34 (br. s., 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 244.0 (M+H)+
実施例６４１：
中間体Ｉ－９(１４.８mg、０.０４９mmol)および中間体６４１Ｅ(１０mg、０.０４１mmol)をＤＭＦ(４１０μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.０１mg、２.４６μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２４.６μL、０.０４９mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～９０％Ｂを１５分)で精製して、実施例６４１(６.４mg、０.０１６mmol、４０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.81 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.88-3.73 (m, 5H), 3.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
中間体Ｉ－９(１４.８mg、０.０４９mmol)および中間体６４１Ｅ(１０mg、０.０４１mmol)をＤＭＦ(４１０μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.０１mg、２.４６μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２４.６μL、０.０４９mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～９０％Ｂを１５分)で精製して、実施例６４１(６.４mg、０.０１６mmol、４０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.81 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.88-3.73 (m, 5H), 3.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
実施例６４２
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(３－(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
中間体６４２Ａ：(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(３－(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
中間体Ｉ－２２(５０mg、０.１９３mmol)をＴＨＦ(１.９３mL)に溶解した。水素化ナトリウム(１７mg、０.４２５mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、１０１μL、０.２３２mmol)を加えた。３０分後、３－(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(５０.４mg、０.２８９mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。環境温度に達した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４２Ａを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 355.0 (M+H)+
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(３－(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
中間体６４２Ｂ：(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(３－(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
中間体６４２Ａ(６８mg、０.１９２mmol)、塩化リチウム(８.１４mg、０.１９２mmol)、塩化銅(II)(２５.８mg、０.１９２mmol)および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(２２.９μL、０.１９２mmol)をＭｅＣＮ(１.９２mL)に溶解した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４２Ｂ(７３.５mg、０.１９７mmol、１００％)を赤色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 374.0 (M+H)+
実施例６４２：
中間体Ｉ－９(１５mg、０.０５０mmol)および中間体６４２Ｂ(２２.４mg、０.０６０mmol)をＤＭＦ(２５０μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.４５mg、３.００μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、３０.０μL、０.０６０mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを１５分)で再精製して、実施例６４２化合物(７.５mg、０.０１５mmol、２９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 512.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
中間体Ｉ－９(１５mg、０.０５０mmol)および中間体６４２Ｂ(２２.４mg、０.０６０mmol)をＤＭＦ(２５０μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.４５mg、３.００μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、３０.０μL、０.０６０mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを１５分)で再精製して、実施例６４２化合物(７.５mg、０.０１５mmol、２９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 512.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例６４３
(２－イソプロピルフェニル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体６４３Ａ：(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(２－イソプロピルフェニル)メタノール
中間体Ｉ－２２(５０mg、０.１９３mmol)をＴＨＦ(１.９３mL)に溶解した。水素化ナトリウム(１７mg、０.４２５mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、１０１μL、０.２３２mmol)を加えた。３０分後、２－イソプロピルベンズアルデヒド(４２.９mg、０.２８９mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。環境温度に達した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４３Ａを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.87分, MS (ESI) m/z: 329.1 (M+H)+
(２－イソプロピルフェニル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体６４３Ｂ：(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(２－イソプロピルフェニル)メタノール
中間体６４３Ａ(６３mg、０.１９２mmol)、塩化リチウム(８.１３mg、０.１９２mmol)、塩化銅(II)(２５.８mg、０.１９２mmol)および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(２２.９μL、０.１９２mmol)をＭｅＣＮ(１.９２mL)に溶解した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４３Ｂを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 348 (M+H)+
実施例６４３：
中間体Ｉ－９(１５mg、０.０５０mmol)および中間体６４３Ｂ(２０.９mg、０.０６０mmol)をＤＭＦ(２５０μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.４５mg、３.００μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、３０.０μL、０.０６０mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分)で再精製して、実施例６４３化合物(１.７mg、０.００３４mmol、６.７％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.20 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.98 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96-3.85 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 486.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
中間体Ｉ－９(１５mg、０.０５０mmol)および中間体６４３Ｂ(２０.９mg、０.０６０mmol)をＤＭＦ(２５０μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.４５mg、３.００μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、３０.０μL、０.０６０mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分)で再精製して、実施例６４３化合物(１.７mg、０.００３４mmol、６.７％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.20 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.98 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96-3.85 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 486.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
実施例６４４
エチル１－(ヒドロキシ(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メチル)シクロブタンカルボキシレート
中間体６４４Ａ：エチル１－(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボニル)シクロブタンカルボキシレート
中間体Ｉ－２２(５０mg、０.１９３mmol)をＴＨＦ(１.９３mL)に溶解した。水素化ナトリウム(１７mg、０.４２５mmol)を加えた。１５分後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、１０１μL、０.２３２mmol)を加えた。３０分後、ジエチルシクロブタン－１,１－ジカルボキシレート(５８.０mg、０.２８９mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。環境温度に達した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４４Ａを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 335.0 (M+H)+
エチル１－(ヒドロキシ(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メチル)シクロブタンカルボキシレート
中間体６４４Ｂ：エチル１－(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボニル)シクロブタン－１－カルボキシレート
中間体６４４Ａ(６４.５mg、０.１９３mmol)、塩化リチウム(８.１８mg、０.１９３mmol)、塩化銅(II)(２５.９mg、０.１９３mmol)および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(２３μL、０.１９３mmol)をＭｅＣＮ(１.９３mL)に溶解した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体６４４Ｂ(１２mg、０.０３４mmol、１８％)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 354.1 (M+H)+
中間体６４４Ｃ：エチル１－((２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ヒドロキシ)メチル)シクロブタン－１－カルボキシレート
中間体６４４Ｂ(１２mg、０.０３４mmol)をＭｅＯＨ(３３９μL)に０℃で溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(２.５７mg、０.０６８mmol)。４５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４４Ｃを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 356.0 (M+H)+
実施例６４４：
中間体Ｉ－９(１２.２mg、０.０４０mmol)および中間体６４４Ｃ(１２mg、０.０３４mmol)をＤＭＦ(１６９μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.６５mg、２.０２μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２０.２μL、０.０４０mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２２分)で精製して、実施例６４４化合物(３.１mg、０.００６２mmol、１８％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 3H), 3.76 (dd, J=7.1, 4.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.19 (br. s., 1H), 2.08 (br. s., 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.54 (br. s., 1H), 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 494.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
中間体Ｉ－９(１２.２mg、０.０４０mmol)および中間体６４４Ｃ(１２mg、０.０３４mmol)をＤＭＦ(１６９μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.６５mg、２.０２μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２０.２μL、０.０４０mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２２分)で精製して、実施例６４４化合物(３.１mg、０.００６２mmol、１８％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 3H), 3.76 (dd, J=7.1, 4.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.19 (br. s., 1H), 2.08 (br. s., 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.54 (br. s., 1H), 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 494.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
実施例６４５
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１２１(１２mg、０.０３８mmol)、中間体Ｉ－１３０(１８.５mg、０.０４５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１.６５mg、２.２５μmol)を１,４－ジオキサン(３７５μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、１６９μL、０.３３８mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例６４５化合物(６.６mg、０.０１１mmol、３０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br. s., 1H), 8.82 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 2H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=11.9 Hz, 1H), 7.90 (br. s., 1H), 5.11 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.39 (t, J=6.7 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 568.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６４６
(１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体６４６Ａ：メチル１－(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボニル)シクロブタンカルボキシレート
中間体Ｉ－２２(１ｇ、３.８６mmol)をＴＨＦ(３８.６mL)に溶解した。水素化ナトリウム(０.３４０ｇ、８.４９mmol)を加えた。１５分後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、２.０１mL、４.６３mmol)を加えた。４５分後、ジメチルシクロブタン－１,１－ジカルボキシレート(０.８９２mL、５.７９mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。反応物が環境温度に達した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４６Ａを得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 321.1 (M+H)+
(１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール
中間体６４６Ｂ：メチル１－(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボニル)シクロブタンカルボキシレート
中間体６４６Ａ(１.２４ｇ、３.８６mmol)、塩化リチウム(０.１６４ｇ、３.８６mmol)、塩化銅(II)(０.５１９ｇ、３.８６mmol)および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(０.４６０mL、３.８６mmol)をＭｅＣＮ(３８.６mL)に溶解した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体６４６Ｂ(１２４mg、０.３６５mmol、２工程の総収率９.５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 340.1 (M+H)+
中間体６４６Ｃ：(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メタノール
中間体６４６Ｂ(１２４mg、０.３６５mmol)およびＮａＢＨ４(１３.８mg、０.３６５mmol)をＭｅＯＨ(１.８２mL)に０℃で溶解した。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体６４６Ｃ(２３.８mg、０.０７６mmol、２１％)を透明油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.26 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.89 (dd, J=9.2, 3.2 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 314.1 (M+H)+
実施例６４６：
中間体Ｉ－９(２０.１mg、０.０６７mmol)および中間体６４６Ｃ(２０mg、０.０６４mmol)をＤＭＦ(３１９μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.１２mg、３.８２μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、３８.２μL、０.０７６mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。さらにＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.１２mg、３.８２μmol)を加え、反応混合物をマイクロ波でさらに３０分、１００℃加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９５％Ｂを２０分)で精製して、実施例６４６化合物(１２.４mg、０.０２６mmol、４１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.20 (br. s., 1H), 5.64 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 3.47 (br. s., 1H), 3.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.63 (br. s., 3H), 2.35 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 1.79-1.55 (m, 4H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 452.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
中間体Ｉ－９(２０.１mg、０.０６７mmol)および中間体６４６Ｃ(２０mg、０.０６４mmol)をＤＭＦ(３１９μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.１２mg、３.８２μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、３８.２μL、０.０７６mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。さらにＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.１２mg、３.８２μmol)を加え、反応混合物をマイクロ波でさらに３０分、１００℃加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９５％Ｂを２０分)で精製して、実施例６４６化合物(１２.４mg、０.０２６mmol、４１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.20 (br. s., 1H), 5.64 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 3.47 (br. s., 1H), 3.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.63 (br. s., 3H), 2.35 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 1.79-1.55 (m, 4H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 452.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
実施例６４７
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６４７Ａ：８－ブロモ－６－クロロ－３－エチルキノリン
中間体Ｉ－１２３(１８５mg、０.７８９mmol)、ブチルアルデヒド(７１.１μL、０.７８９mmol)およびナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、１.７４mL、０.８６８mmol)をＭｅＯＨ(１.５８mL)に溶解し、還流加熱した。一夜加熱後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、部分的に減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体６４７Ａ(１９２mg、０.７１０mmol、９０％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 2.88 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 270/272 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６４７Ｂ：６－クロロ－３－エチル－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体６４７Ａ(１９２mg、０.７１０mmol)、ビスピナコラトジボロン(２１６mg、０.８５２mmol)および酢酸カリウム(１７４mg、１.７８mmol)を１,４－ジオキサン(７.１mL)に溶解し、アルゴンのバブリングで５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４６.４mg、０.０５７mmol)を加え、反応物をさらに１０分脱気した。反応混合物を１３０℃でマイクロ波中２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。反応物をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６４７Ｂを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 236.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
実施例６４７：
中間体６４７Ｂ(１５mg、０.０４７mmol)、Ｉ－１３０(１９.４mg、０.０４７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.０７mg、２.８３μmol)を１,４－ジオキサン(４７２μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２１３μL、０.４２５mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６５～１００％Ｂを２５分)で精製して、実施例６４７化合物(４.３mg、０.００７４mmol、１５％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (br. s., 1H), 9.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 2.92 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (dd, J=6.3, 4.4 Hz, 6H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 566.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 98%純度
中間体６４７Ｂ(１５mg、０.０４７mmol)、Ｉ－１３０(１９.４mg、０.０４７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.０７mg、２.８３μmol)を１,４－ジオキサン(４７２μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２１３μL、０.４２５mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６５～１００％Ｂを２５分)で精製して、実施例６４７化合物(４.３mg、０.００７４mmol、１５％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (br. s., 1H), 9.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 2.92 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (dd, J=6.3, 4.4 Hz, 6H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 566.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 98%純度
実施例６４８
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１２４(１５mg、０.０５０mmol)、中間体Ｉ－１３０(２０.６mg、０.０５０mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.２mg、３.０１μmol)を１,４－ジオキサン(５０１μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２２６μL、０.４５１mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～１００％Ｂを１５分)で精製して、実施例６４８化合物(８.４mg、０.０１５mmol、３０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.79 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 5.16-5.05 (m, 1H), 4.80 (dd, J=6.1, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.40 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 6H)(溶媒下1メチル基); LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 548.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６４９
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１２６(１５mg、０.０４５mmol)、中間体Ｉ－１３０(１８.５mg、０.０４５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１.９７mg、２.７０μmol)を１,４－ジオキサン(４５０μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２０２μL、０.４０５mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを２０分)で再精製して、実施例６４９化合物(２.５mg、０.００４１mmol、９.２％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.85 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.40 (t, J=5.5 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 582.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６５０
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(ジフルオロメトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１２７(２２mg、０.０６２mmol)、中間体Ｉ－１３０(２５.４mg、０.０６２mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.７２mg、３.７１μmol)を１,４－ジオキサン(６１９μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２７８μL、０.５５７mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分)で精製して、実施例６５０化合物(３.９mg、０.００６３mmol、１０％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (br. s., 1H), 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (br. s., 2H), 8.36 (br. s., 2H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.67-7.34 (m, 1H), 5.11 (dd, J=6.4, 2.1 Hz, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (t, J=5.8 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 604.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 98%純度
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(ジフルオロメトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６５１
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(２,２－ジフルオロエトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６５１Ａ：８－ブロモ－６－クロロ－３－(２,２－ジフルオロエトキシ)キノリン
中間体Ｉ－１２２(８２mg、０.３１７mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１３２mg、０.９５２mmol)および２－ブロモ－１,１－ジフルオロエタン(９２mg、０.６３４mmol)をアセトン(３.１７mL)に溶解し、５０℃で封管中加熱した。一夜加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５１Ａ(６０.４mg、０.１８７mmol、５９％)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.36-6.02 (m, 1H), 4.34 (td, J=12.8, 4.0 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 322/324 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(２,２－ジフルオロエトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６５１Ｂ：６－クロロ－３－(２,２－ジフルオロエトキシ)－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体６５１Ａ(６０.４mg、０.１８７mmol)、ビスピナコラトジボロン(５７.１mg、０.２２５mmol)および酢酸カリウム(４５.９mg、０.４６８mmol)を１,４－ジオキサン(１.８７mL)に溶解し、アルゴンのバブリングで５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１２.２mg、０.０１５mmol)を加え、反応物をさらに１０分脱気した。反応混合物を１３０℃でマイクロ波中２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。反応物をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５１Ｂを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 287.9 (M+H)+
実施例６５１：
中間体６５１Ｂ(１７mg、０.０４６mmol)、中間体Ｉ－１３０(１８.９mg、０.０４６mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.０２mg、２.７６μmol)を１,４－ジオキサン(４６０μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２０７μL、０.４１４mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％を２０分)で再精製して、実施例６５１化合物(３.６mg、０.００５８mmol、１３％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.98 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.67-6.42 (m, 1H), 5.11 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.60 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (t, J=5.3 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 604.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
中間体６５１Ｂ(１７mg、０.０４６mmol)、中間体Ｉ－１３０(１８.９mg、０.０４６mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.０２mg、２.７６μmol)を１,４－ジオキサン(４６０μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２０７μL、０.４１４mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％を２０分)で再精製して、実施例６５１化合物(３.６mg、０.００５８mmol、１３％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.98 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.67-6.42 (m, 1H), 5.11 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.60 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (t, J=5.3 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 604.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例６５２
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(メチルアミノ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６５２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(８－ブロモ－６－クロロキノリン－３－イル)(メチル)カルバメート
中間体Ｉ－１２３(１００mg、０.４２６mmol)、ｔｅｒｔ－ブチルメチル(２－オキソエチル)カルバメート(７３.９mg、０.４２６mmol)およびナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、９３８μL、０.４６９mmol)をＭｅＯＨ(１.７１mL)に溶解し、還流加熱した。一夜加熱後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、部分的に減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２１分勾配)で精製して、中間体６５２Ａ(６４mg、０.１７２mmol、４０％)を橙色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.39分, MS (ESI) m/z: 371/373 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(メチルアミノ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６５２Ｂ：８－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－メチルキノリン－３－アミン
中間体６５２Ａ(６４mg、０.１７２mmol)をＤＣＭ(１.７２mL)およびＴＦＡ(６６.３μL、０.８６１mmol)に溶解した。４日撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５２Ｂ(４３.４mg、０.１６０mmol、９３％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 2.96 (d, J=5.1 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 271/273 (M+H)+
中間体６５２Ｃ：６－クロロ－Ｎ－メチル－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン－３－アミン
中間体６５２Ｂ(２０mg、０.０７４mmol)、ビスピナコラトジボロン(３７.４mg、０.１４７mmol)、酢酸カリウム(１８.１mg、０.１８４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４.８１mg、５.８９μmol)をＨＩＶＡＣに１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(３６８μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。反応混合物を１３０℃でマイクロ波中４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５２Ｃを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 237.0 (ボロン酸質量観察, M+H)+
実施例６５２：
中間体６５２Ｃ(８mg、０.０２５mmol)、中間体Ｉ－１３０(１０.３mg、０.０２５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１.１mg、１.５１μmol)を１,４－ジオキサン(２５１μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、１１３μL、０.２２６mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％を２０分)で精製して、実施例６５２化合物(３.３mg、０.００５７mmol、２３％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.67 (br. s., 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 1H), 7.14 (br. s., 1H), 5.11 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.85 (br. s., 3H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.1 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった; 分析的HPLC方法B, 98%純度
中間体６５２Ｃ(８mg、０.０２５mmol)、中間体Ｉ－１３０(１０.３mg、０.０２５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１.１mg、１.５１μmol)を１,４－ジオキサン(２５１μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、１１３μL、０.２２６mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％を２０分)で精製して、実施例６５２化合物(３.３mg、０.００５７mmol、２３％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.67 (br. s., 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 1H), 7.14 (br. s., 1H), 5.11 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.85 (br. s., 3H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.1 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった; 分析的HPLC方法B, 98%純度
実施例６５３
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－(ジフルオロメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１２８(１５mg、０.０４５mmol)、中間体Ｉ－１３０(１８.４mg、０.０４５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１.９６mg、２.６９μmol)を１,４－ジオキサン(４４８μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２０１μL、０.４０３mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２２分)で精製して、実施例６５３化合物(５.１mg、０.００８７mmol、１９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (br. s., 1H), 8.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (br. s., 2H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J=44 Hz, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.81 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 584.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－(ジフルオロメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６５４
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(６－(フルオロメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１２９(１５mg、０.０４７mmol)、中間体Ｉ－１３０(１９.４mg、０.０４７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.０８mg、２.８４μmol)を１,４－ジオキサン(４７３μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２１３μL、０.４２６mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分)で精製して、実施例６５４化合物(２.５mg、０.００４３mmol、９.１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.89 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J=14.0 Hz, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.96 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J=20 Hz, 2H), 5.12 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.46-1.34 (m, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 566.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(６－(フルオロメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６５５
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－シアノ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６５５Ａ：メチル２－アミノ－３－ブロモ－５－シアノベンゾエート
メチル２－アミノ－５－シアノベンゾエート(０.２５ｇ、１.４２mmol)およびＮＢＳ(０.２５３ｇ、１.４２mmol)をＡｃＯＨ(２.８４mL)に溶解し、１２０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３と激しく撹拌しながら反応停止させた。層を分離し、有機層をさらに塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５５Ａ(３５６mg、１.４mmol、９８％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－シアノ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６５５Ｂ：４－アミノ－３－ブロモ－５－(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル
中間体６５５Ａ(３５６mg、１.４mmol)をＴＨＦ(４.６５mL)に溶解した。リチウムボロハイドライド(６０.８mg、２.７９mmol)を加え、反応混合物を５０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、乾燥充填、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１９分勾配、極性荷重)で精製して、中間体６５５Ｂ(１０６mg、０.４６５mmol、３３％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 2H), 4.73 (s, 2H), 1.79 (br. s., 1H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体６５５Ｃ：４－アミノ－３－ブロモ－５－ホルミルベンゾニトリル
中間体６５５Ｂ(１０６mg、０.４６５mmol)をＣＨＣｌ３(３.１mL)に溶解した。二酸化マンガン(２４３mg、２.７９mmol)を加え、反応混合物を４０℃で加熱した。一夜加熱後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５５Ｃ(８８.３mg、０.３９２mmol、８４％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体６５５Ｄ：３－(ベンジルオキシ)－８－ブロモキノリン－６－カルボニトリル
中間体６５５Ｃ(８８.３mg、０.３９２mmol)、２－(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(５８.９mg、０.３９２mmol)およびナトリウムメトキシド(０.５Ｍ、８６３μL、０.４３２mmol)をＭｅＯＨ(１.５７mL)に溶解し、還流加熱した。一夜加熱後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、部分的減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体６５５Ｄ(５９.５mg、０.１７５mmol、４５％)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 339/341 (M+H)+
中間体６５５Ｅ：８－ブロモ－３－ヒドロキシキノリン－６－カルボニトリル、ＨＣｌ
中間体６５５Ｄ(５９mg、０.１７４mmol)およびペンタメチルベンゼン(１８１mg、１.２１８mmol)をＤＣＭ(３.４８mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中１Ｍ、４５２μL、０.４５２mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、反応混合物をヘキサンおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、１時間撹拌した。固体を吸引濾過により集めて、中間体６５５Ｅ(２４.５mg、０.０８６mmol、４９％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.73 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 249/251 (M+H)+
中間体６５５Ｆ：８－ブロモ－３－メトキシキノリン－６－カルボニトリル
中間体６５５Ｅ(２４.５mg、０.０８６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３５.６mg、０.２５７mmol)およびヨウ化メチル(１０.７μL、０.１７２mmol)をアセトン(８５８μL)に溶解し、５０℃で封管中加熱した。一夜加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５５Ｆ(２１.５mg、０.０８２mmol、９５％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 263/265 (M+H)+
中間体６５５Ｇ：３－メトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン－６－カルボニトリル
中間体６５５Ｆ(２１mg、０.０８０mmol)、ビスピナコラトジボロン(４０.５mg、０.１６０mmol)、酢酸カリウム(１９.６mg、０.２００mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(５.２１mg、６.３９μmol)をＨＩＶＡＣに１５分置き、１,４－ジオキサン(３９９μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。反応混合物を１３０℃でマイクロ波中４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５５Ｇを得て、これを次反応で直接使用した。
実施例６５５：
中間体６５５Ｇ(２０mg、０.０６４mmol)、中間体Ｉ－１３０(２６.５mg、０.０６４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.８３mg、３.８７μmol)を１,４－ジオキサン(６４５μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２９０μL、０.５８０mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを２０分)で再精製して、実施例６５５化合物(１.３mg、０.００２３mmol、３.６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.80-8.69 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.93 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.41 (br. s., 3H), 1.41 (t, J=6.6 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった; 分析的HPLC方法B, 100%純度
中間体６５５Ｇ(２０mg、０.０６４mmol)、中間体Ｉ－１３０(２６.５mg、０.０６４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.８３mg、３.８７μmol)を１,４－ジオキサン(６４５μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２９０μL、０.５８０mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分)で精製し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを２０分)で再精製して、実施例６５５化合物(１.３mg、０.００２３mmol、３.６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.80-8.69 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.93 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.41 (br. s., 3H), 1.41 (t, J=6.6 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例６５６
(２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール
中間体６５６Ａ：(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
中間体Ｉ－２２(１ｇ、３.８６mmol)をＴＨＦ(３８.６mL)に溶解した。ＮａＨ(０.１７０ｇ、４.２５mmol)を加えた。１５分後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ(１.９３mL、４.８２mmol)を加えた。３０分後、エチル１－(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート(２.２７ｇ、１１.６mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。環境温度に達した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５６Ａを得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 331.1 (M+H)+
(２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール
中間体６５６Ｂ：(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
中間体６５６Ａ(１.２８ｇ、３.８６mmol)、塩化リチウム(０.１６４ｇ、３.８６mmol)、塩化銅(II)(０.５１９ｇ、３.８６mmol)および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(０.４６１mL、３.８６mmol)をＭｅＣＮ(３８.６mL)に溶解した。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体６５６Ｂ(３８６mg、１.１mmol、２工程の総収率２９％)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 350.1 (M+H)+
中間体６５６Ｃ：(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール
中間体６５６Ｂ(３８６mg、１.１０４mmol)をＭｅＯＨ(５.５２mL)に懸濁し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(８４mg、２.２１mmol)を加えた。４５分後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体６５６Ｃ(３１４mg、０.８９１mmol、８１％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 352.1 (M+H)+
中間体６５６Ｄ：(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール
中間体６５６Ｃ(３１４mg、０.８９１mmol)をキラルＳＦＣ(Chiralpak OJ-H、３０×２５０mm、５ミクロン、５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＯ２、７０mL／分、１５０バール、４０℃)で精製して、中間体６５６Ｄ(１３６mg、０.３８６mmol、４３％、８７.８％ｅｅ)を得た。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは中間体６５６Ｃと同一であった。
実施例６５６：
中間体Ｉ－１２１(２０mg、０.０６３mmol)、中間体６５６Ｄ(２２mg、０.０６３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.７５mg、３.７５μmol)を１,４－ジオキサン(６２６μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２８２μL、０.５６３mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。２時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例６５６化合物(６.７mg、０.０１３mmol、２１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.09 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.56 (dd, J=10.5, 5.3 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.32分, MS (ESI) m/z: 509.0 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
中間体Ｉ－１２１(２０mg、０.０６３mmol)、中間体６５６Ｄ(２２mg、０.０６３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.７５mg、３.７５μmol)を１,４－ジオキサン(６２６μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２８２μL、０.５６３mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。２時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例６５６化合物(６.７mg、０.０１３mmol、２１％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.09 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.56 (dd, J=10.5, 5.3 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.32分, MS (ESI) m/z: 509.0 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例６５７
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３,６－ジメトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６５７Ａ：５－メトキシ－２－ニトロベンゾイルクロライド
５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸(３.９ｇ、１９.７８mmol)をＤＣＭ(３９.６mL)に溶解した。塩化オキサリル(１３.８mL、２７.７mmol)、次いでＤＭＦ(０.１５３mL、１.９８mmol)を環境温度で加えた。１.５時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体６５７Ａを得て、これを次工程で直接使用した。
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３,６－ジメトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６５７Ｂ：エチル５－メトキシ－２－ニトロベンゾエート
中間体６５７Ａ(４.２６ｇ、１９.８mmol)をナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、５９.３mL、２９.６mmol)に溶解した。ＴＨＦ(６０mL)を溶解を助けるために加えた。一夜撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５７Ｂ(３.４３ｇ、１５.２mmol、７７％)を黄色油状物(注、最終抽出溶液を一夜静置し、メチルエステルはその時点でエチルエステルに交換された)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H)
中間体６５７Ｃ：エチル２－アミノ－５－メトキシベンゾエート
中間体６５７Ｂ(３.４３ｇ、１５.２mmol)をＥｔＯＨ(２１.８mL)に溶解した。パラジウム炭素(０.３２４ｇ、０.３０５mmol)、次いでギ酸アンモニウム(４.８０ｇ、７６mmol)を加え、反応混合物を還流加熱した。３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５７Ｃ(２.８５ｇ、１４.６mmol、９６％)を橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.40 (br. s., 2H), 4.34 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.76分, MS (ESI) m/z: 196 (M+H)+
中間体６５７Ｄ：エチル２－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシベンゾエート
中間体６５７Ｃ(０.５ｇ、２.５６mmol)およびＮＢＳ(０.４５６ｇ、２.５６mmol)をＡｃＯＨ(５.１２mL)に溶解した。３時間後、飽和ＮａＨＣＯ３と激しく撹拌することにより、反応停止させた。層を分離し、有機層をさらに水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２７分勾配)で精製して、中間体６５７Ｄ(２３６mg、０.８６１mmol、３４％)を黄色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 2H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 274/276 (M+H)+
中間体６５７Ｅ：(２－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシフェニル)メタノール
中間体６５７Ｄ(２３６mg、０.８６１mmol)をＴＨＦ(２.８７mL)に溶解した。リチウムボロハイドライド(３７.５mg、１.７２mmol)を加え、反応混合物を５０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を水で希釈し、３０分撹拌した。リチウムボロハイドライドが全ては溶解していなかったため、濃ＨＣｌを注意深く加えて、反応停止工程を加速させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５７Ｅ(１８８mg、０.８０８mmol、９４％)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.35 (br. s., 2H), 3.76 (s, 3H), 1.72 (br. s., 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.68分, MS (ESI) m/z: 232/234 (M+H)+
中間体６５７Ｆ：２－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシベンズアルデヒド
中間体６５７Ｅ(１８６mg、０.８０１mmol)をＣＨＣｌ３(５.３４mL)に溶解した。二酸化マンガン(４１８mg、４.８１mmol)を加え、反応混合物を４０℃で加熱した。一夜加熱後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５７Ｆ(１６７mg、０.７２４mmol、９０％)を赤色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.35 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 230/232 (M+H)+
中間体６５７Ｇ：３－(ベンジルオキシ)－８－ブロモ－６－メトキシキノリン
中間体６５７Ｆ(１６５mg、０.７１７mmol)、２－(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(１０８mg、０.７１７mmol)およびナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、１.５８mL、０.７８９mmol)をＭｅＯＨ(２.８７mL)に溶解し、還流加熱した。一夜加熱後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、部分的減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体６５７Ｇ(２１０mg、０.６１０mmol、８５％)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 344/346 (M+H)+
中間体６５７Ｈ：８－ブロモ－６－メトキシキノリン－３－オール、ＨＣｌ
中間体６５７Ｇ(２１０mg、０.６１０mmol)およびペンタメチルベンゼン(６３３mg、４.２７mmol)をＤＣＭ(１２.２mL)に溶解し、－７８℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中１Ｍ、１.５９mL、１.５９mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、反応混合物をヘキサンおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、１時間撹拌した。固体を吸引濾過により集めて、中間体６５７Ｈ(３８.９mg、０.１３４mmol、２２％)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 254/256 (M+H)+
中間体６５７Ｉ：８－ブロモ－３,６－ジメトキシキノリン
中間体６５７Ｈ(３８.９mg、０.１３４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(５５.５mg、０.４０２mmol)およびヨウ化メチル(１６.７μL、０.２６８mmol)をアセトン(１.３４mL)に溶解し、５０℃で封管中加熱した。一夜加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５７Ｉ(３２mg、０.１１９mmol、８９％)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 268/270 (M+H)+
中間体６５７Ｊ：３,６－ジメトキシ－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体６５７Ｉ(３２mg、０.１１９mmol)、ビスピナコラトジボロン(６０.６mg、０.２３９mmol)、酢酸カリウム(２９.３mg、０.２９８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７.８０mg、９.５５μmol)をＨＩＶＡＣに１５分置き、１,４－ジオキサン(５９７μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。反応混合物を１３０℃でマイクロ波中４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５７Ｊを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.66分, MS (ESI) m/z: 234.2 (ボロン酸質量観察, M+H)+
実施例６５７：
中間体６５７Ｊ(１８mg、０.０５７mmol)、中間体Ｉ－１３０(２３.５mg、０.０５７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.５１mg、３.４３μmol)を１,４－ジオキサン(５７１μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２５７μL、０.５１４mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。２時間後、反応混合物を環境温度に冷却した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分)で精製して、実施例６５７化合物(６.２mg、０.０１１mmol、１９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.82-8.64 (m, 3H), 8.33 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.55 (br. s., 1H), 5.12 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.99 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (d, J=5.8 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 565.9 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
中間体６５７Ｊ(１８mg、０.０５７mmol)、中間体Ｉ－１３０(２３.５mg、０.０５７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.５１mg、３.４３μmol)を１,４－ジオキサン(５７１μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２５７μL、０.５１４mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。２時間後、反応混合物を環境温度に冷却した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分)で精製して、実施例６５７化合物(６.２mg、０.０１１mmol、１９％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.82-8.64 (m, 3H), 8.33 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.55 (br. s., 1H), 5.12 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.99 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (d, J=5.8 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 565.9 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例６５８
２－((４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート
中間体６５８Ａ：１－(２－クロロ－６－(２－ヒドロキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体６３８Ｄ(１９.４mg、０.０５５mmol)をトルエン(３６３μL)およびＴＨＦ(１８２μL)に溶解し、－７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ(トルエン中１Ｍ、１６４μL、０.１６４mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、さらに５０μLのＤＩＢＡＬを加えた。２.５時間後、ロッシェル塩飽和溶液で反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をさらに塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５８Ａ(２８.３mg、０.０９０mmol、１００％)を橙色油状物として得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 316.2 (M+H)+
２－((４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート
中間体６５８Ｂ：２－((２－クロロ－４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体６５８Ａ(２４mg、０.０７６mmol)およびホスゲン溶液(トルエン中１５％、２６８μL、０.３８０mmol)をＴＨＦ(７６０μL)に溶解した。３０分後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体６５８Ｂを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 378.0 (M+H)+
中間体６５８Ｃ：２－((２－クロロ－４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－４－イルカルバメート
中間体６５８Ｂ(１４mg、０.０３７mmol)、ピリジン－４－アミン(１２.２mg、０.１３０mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(６４.６μL、０.３７０mmol)をＤＣＭ(７４０μL)に溶解した。３０分後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体６５８Ｃを得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.87分, MS (ESI) m/z: 436.1 (M+H)+
実施例６５８：
中間体Ｉ－９(１３.２mg、０.０４４mmol)および中間体６５８Ｃ(１６mg、０.０３７mmol)をＤＭＦ(３６７μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.８mg、２.２μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２２μL、０.０４４mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例６５８化合物(３.３mg、０.００５７mmol、１６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.53 (br. s., 2H), 4.42-4.23 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 0.94 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 574.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
中間体Ｉ－９(１３.２mg、０.０４４mmol)および中間体６５８Ｃ(１６mg、０.０３７mmol)をＤＭＦ(３６７μL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.８mg、２.２μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。炭酸ナトリウム(２Ｍ、２２μL、０.０４４mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、１００℃でマイクロ波中３０分加熱した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例６５８化合物(３.３mg、０.００５７mmol、１６％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.53 (br. s., 2H), 4.42-4.23 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 0.94 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 574.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
実施例６５９
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３－(ジフルオロメトキシ)－６－メチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６５９Ａ：８－ブロモ－３－(ジフルオロメトキシ)－６－メチルキノリン
中間体Ｉ－１２５Ｅ(１００mg、０.４２mmol)およびＫ２ＣＯ３(２９０mg、２.１mmol)をＤＭＦ(４.２mL)に懸濁し、１００℃で加熱した。ナトリウム２－クロロ－２,２－ジフルオロアセテート(２５６mg、１.６８mmol)を加えた。１.５時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体６５９Ａ(５８mg、０.２０１mmol、４８％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.88-6.47 (m, 1H), 2.56 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 288/290 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３－(ジフルオロメトキシ)－６－メチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６５９Ｂ：３－(ジフルオロメトキシ)－６－メチル－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体６５９Ａ(５８mg、０.２０１mmol)、ビスピナコラトジボロン(１０２mg、０.４０３mmol)、酢酸カリウム(４９.４mg、０.５０３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１３.２mg、０.０１６mmol)をＨＩＶＡＣに１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(１.０１mL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。反応混合物を１３０℃でマイクロ波中４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６５９Ｂを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 254.0 (ボロン酸質量観察, M+H)+
実施例６５９：
中間体６５９Ｂ(１５mg、０.０４５mmol)、中間体Ｉ－１３０(１８.４mg、０.０４５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１.９６mg、２.６９μmol)を１,４－ジオキサン(４４８μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２０１μL、０.４０３mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分)で精製して、実施例６５９化合物(８.７mg、０.０１５mmol、３３％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.29 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.66-7.32 (m, 1H), 5.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (br. s., 6H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった; 分析的HPLC方法B, 100%純度
中間体６５９Ｂ(１５mg、０.０４５mmol)、中間体Ｉ－１３０(１８.４mg、０.０４５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１.９６mg、２.６９μmol)を１,４－ジオキサン(４４８μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２０１μL、０.４０３mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを２０分)で精製して、実施例６５９化合物(８.７mg、０.０１５mmol、３３％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.29 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.66-7.32 (m, 1H), 5.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (br. s., 6H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例６６０
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３－エトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６６０Ａ：８－ブロモ－３－エトキシ－６－メチルキノリン
中間体Ｉ－１２５Ｅ(１００mg、０.３６４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１５１mg、１.０９mmol)およびヨードエタン(１１４mg、０.７２８mmol)をアセトン(３.６４mL)に溶解し、５０℃で封管中加熱した。一夜加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６６０Ａ(１０５mg、０.３９４mmol、１００％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.54 (t, J=6.9 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 266/268 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３－エトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体６６０Ｂ：３－エトキシ－６－メチル－８－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノリン
中間体６６０Ａ(１００mg、０.３７６mmol)、ビスピナコラトジボロン(１９１mg、０.７５２mmol)、酢酸カリウム(９２mg、０.９３９mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２４.６mg、０.０３０mmol)をＨＩＶＡＣに１５分置き、乾燥１,４－ジオキサン(１.８８mL)に溶解し、アルゴンのバブリングで１５分脱気した。反応混合物を１３０℃でマイクロ波中４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６６０Ｂを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.70分, MS (ESI) m/z: 232.0 (ボロン酸質量観察, M+H)+
実施例６６０：
中間体６６０Ｂ(１５mg、０.０４８mmol)、中間体Ｉ－１３０(１９.７mg、０.０４８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.１mg、２.８７μmol)を１,４－ジオキサン(４７９μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２１６μL、０.４３１mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを１５分)で精製して、実施例６６０化合物(７.２mg、０.０１３mmol、２７％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.60 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 2H), 5.11 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.46 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.40 (d, J=5.5 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 562.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
中間体６６０Ｂ(１５mg、０.０４８mmol)、中間体Ｉ－１３０(１９.７mg、０.０４８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.１mg、２.８７μmol)を１,４－ジオキサン(４７９μL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２１６μL、０.４３１mmol)に溶解し、１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを１５分)で精製して、実施例６６０化合物(７.２mg、０.０１３mmol、２７％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.60 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 2H), 5.11 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.46 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.40 (d, J=5.5 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 562.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例６６１
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－エトキシ－７－メチルキノキサリン
中間体６６１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－(２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェニル)－Ｎ－[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]カルバメート
２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロアニリン(３ｇ、１２.９８mmol)、ＤＭＡＰ(０.１５９ｇ、１.２９８mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(７.５４ml、３２.５mmol)をＴＨＦ(２１.６４ml)に溶解し、一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２９分勾配)で精製して、中間体６６１Ａ(５.４１ｇ、１２.５４mmol、９７％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 7.90 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (s, 18H). LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, 化合物はイオン化しない
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－エトキシ－７－メチルキノキサリン
中間体６６１Ｂ：メチル２－((２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェニル)(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
中間体６６１Ａ(５.４１ｇ、１２.５４mmol)をＤＣＭ(２０.９１ml)に溶解し、ＴＦＡ(１.９３３ml、２５.０９mmol)を加えた。反応混合物を室温で４５分撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦ(２０.９１ml)に再溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３(１０.２２ｇ、３１.４mmol)を加え、１５分撹拌した。ブロモ酢酸メチル(１.３８７ml、１５.０５mmol)を加え、さらに１５分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカゲルカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２９分勾配)で精製して、中間体６６１Ｂ(４.５８ｇ、１１.３６mmol、９１％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79-7.54 (m, 2H), 4.55 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.56-1.53 (m, 3H), 1.42-1.33 (m, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, 化合物はイオン化しない
中間体６６１Ｃ：メチル２－((２－ブロモ－４－メチル－６－ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体６６１Ｂ(４.５８ｇ、１１.３６mmol)をＨＣｌのジオキサン溶液(１４.２０ml、５６.８mmol)に溶解し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、中間体６６１Ｃ(３.５５ｇ、１１.７１mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。さらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=2.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 303.1 (M+H)+
中間体６６１Ｄ：５－ブロモ－７－メチル－３,４－ジヒドロキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体６６１Ｃ(３.５５ｇ、１１.７１mmol)をＭｅＯＨ(４２.６ml)に溶解した。濃ＨＣｌ(３.９０ml、４６.８mmol)、次いで塩化スズ(II)二水和物(１０.５７ｇ、４６.８mmol)を加え、反応物を６５℃で２.５時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨで中和し、塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をセライトで濾過し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６６１Ｄ(２.３０ｇ、９.５４mmol、８１％)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (br. s., 1H), 6.95 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.29 (br. s., 1H), 4.04 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 241.1 (M+H)+
中間体６６１Ｅ：５－ブロモ－７－メチルキノキサリン－２(１Ｈ)－オン
中間体６６１Ｄ(２.３０ｇ、９.５４mmol)をＭｅＯＨ(２７.７ml)に懸濁した。ＮａＯＨ(２８.６ml、２８.６mmol)、次いでＨ２Ｏ２(５.０１ml、５７.２mmol)を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３で反応停止させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をセライトで濾過し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。化合物をＥｔＯＡｃで摩砕して、中間体６６１Ｅ(１.３２ｇ、５.５２mmol、５７.９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.40 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 239.0 (M+H)+
中間体６６１Ｆ：５－ブロモ－２－エトキシ－７－メチルキノキサリン
中間体６６１Ｅ(０.０５０ｇ、０.２０９mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。この溶液にＣｓ２ＣＯ３(０.３４１ｇ、１.０４６mmol)を加え、反応混合物を５分撹拌した。ヨードエタン(０.０１７mL、０.２０９mmol)を加え、反応混合物を室温で４８時間置いた。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡおよび溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡをPhenomenex AXIA C18 ３０×１００mmで１０分勾配および５分維持時間で、流速４０mL／分を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、中間体６６１Ｆ(０.０１２ｇ、０.０４５mmol、２１.４８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.87分, MS (ESI) m/z: 267.0 (M+H)+
実施例６６１：
中間体６６１Ｆ(０.０１２ｇ、０.０４５mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(１０.９１mg、０.０６７mmol)をトルエン(０.６７４ml)およびＥｔＯＨ(０.２２５ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.２０１mg、２.７０μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。Ｎａ２ＣＯ３(０.０２７ml、０.０５４mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１２０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＬＣ(Axia Luna 5u C18 ３０×１００mmカラム、２０～１００％ＢのＡを１０分勾配、Ａ＝１０：９０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ)で精製して、実施例６６１化合物(０.８８mg、２.７５μmol、６.１１％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.56 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 305.1 (M+H)+
中間体６６１Ｆ(０.０１２ｇ、０.０４５mmol)およびベンゾフラン－２－イルボロン酸(１０.９１mg、０.０６７mmol)をトルエン(０.６７４ml)およびＥｔＯＨ(０.２２５ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.２０１mg、２.７０μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。Ｎａ２ＣＯ３(０.０２７ml、０.０５４mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、１２０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取ＬＣ(Axia Luna 5u C18 ３０×１００mmカラム、２０～１００％ＢのＡを１０分勾配、Ａ＝１０：９０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ)で精製して、実施例６６１化合物(０.８８mg、２.７５μmol、６.１１％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.56 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 305.1 (M+H)+
実施例６６２
４－メトキシフェニル(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体６６２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－アミノ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体Ｉ－１３８Ａ(０.２５０ｇ、０.７２９mmol)をＤＭＦ(７.２９ml)に溶解した。ｔｅｒｔ－ブチル(２－ブロモエチル)カルバメート(０.１９６ｇ、０.８７５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.１８７ｇ、３.６４mmol)を加え、反応混合物を４０℃で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配を用いるＩＳＣＯで４０ｇカラムで精製して、中間体６６２Ａ(０.０７４ｇ、０.２２８mmol、３１.３％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.54 (s, 1H), 5.01 (br. s., 2H), 4.33 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.49 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.28-1.24 (m, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 325.2 (M+H)+
４－メトキシフェニル(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体６６２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－ブロモ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)カルバメート
臭化銅(II)(０.０８７ｇ、０.３８８mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０４６ml、０.３８８mmol)をＭｅＣＮ(０.９１２ml)に溶解し、１０分撹拌した。中間体６６２Ａ(０.０７４ｇ、０.２２８mmol)をＭｅＣＮ(１.３６９ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６６２Ｂ(０.０８０ｇ、０.２０６mmol、９０％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.39 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.54 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.63 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 388.1 (M+H)+
中間体６６２Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体Ｉ－９(０.０６２ｇ、０.２０６mmol)および中間体６６２Ｂ(０.０８０ｇ、０.２０６mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１０.１０mg、０.０１２mmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配を用いる２４ｇ ＩＳＣＯカラムで精製して、中間体６６２Ｃ(０.０４８ｇ、０.１００mmol、４８.４％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 6.70 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.47 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.58 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.79 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 482.1 (M+H)+
中間体６６２Ｄ：２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エタナミン
中間体６６２Ｃ(０.０４８ｇ、０.１００mmol)のＤＣＭ(１)中の混合物に、２,６－ルチジン(０.０３５ml、０.２９９mmol)、続いてＴＭＳ－ＯＴｆ(０.０７２ml、０.３９９mmol)を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体６６２Ｄ(０.０３６ｇ、０.０９４mmol、９５％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.44 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.12 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+
実施例６６２：
中間体６６２Ｄ(０.０２０ｇ、０.０５２mmol)をＤＣＭ(０.３５０ml)およびＴＨＦ(０.１７５ml)に溶解した。溶液に、４－メトキシフェニルカーボノクロリデート(０.０２９ｇ、０.１５７mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０９２ml、０.５２４mmol)を加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、２mLの熱ＤＭＳＯに懸濁し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０％～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例６６２化合物(０.００２７ｇ、５.０８μmol、９.６９％収率)を得た。MS(ESI) m/z:532.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.79-6.67 (m, 2H), 4.47 (br. s., 2H), 4.11 (br. s., 3H), 3.76 (br. s., 4H), 3.67 (br. s., 2H), 2.77 (br. s., 3H), 2.67 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 532.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体６６２Ｄ(０.０２０ｇ、０.０５２mmol)をＤＣＭ(０.３５０ml)およびＴＨＦ(０.１７５ml)に溶解した。溶液に、４－メトキシフェニルカーボノクロリデート(０.０２９ｇ、０.１５７mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０９２ml、０.５２４mmol)を加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、２mLの熱ＤＭＳＯに懸濁し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０％～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例６６２化合物(０.００２７ｇ、５.０８μmol、９.６９％収率)を得た。MS(ESI) m/z:532.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.79-6.67 (m, 2H), 4.47 (br. s., 2H), 4.11 (br. s., 3H), 3.76 (br. s., 4H), 3.67 (br. s., 2H), 2.77 (br. s., 3H), 2.67 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 532.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例６６３
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール
中間体６６３Ａ：(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール
中間体Ｉ－２２(５０mg、０.１９３mmol)をＴＨＦ(１９３０μl)に溶解した。ＮａＨ(８.４９mg、０.２１２mmol)を加え、反応混合物を５分撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ(１０１μl、０.２３２mmol)を加え、３０分撹拌した。テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒド(４４.０mg、０.３８６mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体６６３Ａ(０.０５ｇ、０.１７０mmol、８８％)を得た。さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.56分, MS (ESI) m/z: 295.2 (M+H)+
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール
中間体６６３Ｂ：(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール
塩化銅(II)(０.０４４ｇ、０.３２９mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０３９ml、０.３２９mmol)をＭｅＣＮ(０.７７５ml)に溶解し、１０分撹拌した。中間体６６３Ａ(０.０５７ｇ、０.１９４mmol)をＭｅＣＮ(１.１６２ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を２.５時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。２４ｇカラムで０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配を使用するＩＳＣＯで精製して、中間体６６３Ｂ(０.０２０ｇ、０.０６４mmol、３２.９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.46-3.34 (m, 3H), 3.27 (td, J=11.8, 2.2 Hz, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 0.94-0.81 (m, 2H). LC-MS: 方法H, RT = 0.56分, MS (ESI) m/z: 314.1 (M+H)+
実施例６６３：
中間体Ｉ－９(９.５７mg、０.０３２mmol)および中間体６６３Ｂ(０.０１０、０.０３２mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.５６１mg、１.９１２μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濃縮し、２mLの熱ＤＭＳＯに懸濁し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０％～７０％Ｂを２５分)で精製して、実施例６６３化合物(０.００４４ｇ、９.４５μmol、２９.７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br. s., 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.16 (br. s., 1H), 5.48-5.31 (m, 2H), 4.08 (br. s., 3H), 3.88-3.86 (m, 3H), 3.78 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.64 (br. s., 3H), 2.00 (br. s., 1H), 1.71 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.45 (t, J=12.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J=12.5 Hz, 2H). LC-MS: 方法H, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 452.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
中間体Ｉ－９(９.５７mg、０.０３２mmol)および中間体６６３Ｂ(０.０１０、０.０３２mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.５６１mg、１.９１２μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濃縮し、２mLの熱ＤＭＳＯに懸濁し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３０％～７０％Ｂを２５分)で精製して、実施例６６３化合物(０.００４４ｇ、９.４５μmol、２９.７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br. s., 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.16 (br. s., 1H), 5.48-5.31 (m, 2H), 4.08 (br. s., 3H), 3.88-3.86 (m, 3H), 3.78 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.64 (br. s., 3H), 2.00 (br. s., 1H), 1.71 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.45 (t, J=12.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J=12.5 Hz, 2H). LC-MS: 方法H, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 452.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例６６４
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール
中間体６６４Ａ：(２－アミノ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
中間体Ｉ－２２(５０mg、０.１９３mmol)をＴＨＦ(１９３０μl)に溶解した。ＮａＨ(８.４９mg、０.２１２mmol)を加え、反応混合物を３０分撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ(１０１μl、０.２３２mmol)を加え、反応混合物を３０分撹拌した。メチル１－(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート(３５.１mg、０.１９３mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。反応混合物を１０分撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体６６４Ａ(０.０２３ｇ、０.１９１mmol、３３％)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 331.2 (M+H)+
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール
中間体６６４Ｂ：(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
塩化銅(II)(０.０４２ｇ、０.３０９mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０３７ml、０.３０９mmol)をＭｅＣＮ(０.７２７ml)に溶解し、１０分撹拌した。中間体６６４Ａ(０.０６０ｇ、０.１８２mmol)をＭｅＣＮ(１.０９０ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を２.５時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。１２ｇカラムでＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の０～１００％勾配を使用するＩＳＣＯで精製して、中間体６６４Ｂ(０.０２５ｇ、０.０３６mmol、１９.６８％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 350.1 (M+H)+
中間体６６４Ｃ：(２－クロロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール
中間体６６４Ｂ(０.０３５ｇ、０.１００mmol)をＭｅＯＨ(１.００ml)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(３.７９mg、０.１００mmol)をフラスコに加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回逆抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体６６４Ｃ(０.０３０ｇ、０.０８５mmol、８５％収率)を白色固体として得た。さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 352.1 (M+H)+
実施例６６４：
中間体Ｉ－９(０.０６５ｇ、０.２１６mmol)および中間体６６４Ｂ(０.０７６ｇ、０.２１６mmol)をＤＭＦ(２.１６０ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１０.５９mg、０.０１３mmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。エナンチオマーをLux 5u Cellulose-4、２１×２５０mm、５ミクロンカラムで３５％ＥｔＯＨ／６５％ＣＯ２、ＵＶ２２０nmを使用して精製して、実施例６６４化合物(１０.７mg、０.０２１mmol、９.６１％収率)を単一エナンチオマー(９９％エナンチオマー過剰)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 1.88 (s, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 490.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
中間体Ｉ－９(０.０６５ｇ、０.２１６mmol)および中間体６６４Ｂ(０.０７６ｇ、０.２１６mmol)をＤＭＦ(２.１６０ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１０.５９mg、０.０１３mmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。エナンチオマーをLux 5u Cellulose-4、２１×２５０mm、５ミクロンカラムで３５％ＥｔＯＨ／６５％ＣＯ２、ＵＶ２２０nmを使用して精製して、実施例６６４化合物(１０.７mg、０.０２１mmol、９.６１％収率)を単一エナンチオマー(９９％エナンチオマー過剰)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 1.88 (s, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 490.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例６６５～６７７
次のさらなる実施例を、実施例６６３または実施例６６４および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
次のさらなる実施例を、実施例６６３または実施例６６４および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
実施例６７８
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１３２(１７mg、０.０３７mmol)のＤＣＭ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、２－メチルピリミジン－５－アミン(８.０２mg、０.０７３mmol)、続いてピリジン(０.０３０mL、０.３６７mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。０.２mLのＭｅＯＨで反応停止させた。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例６７８化合物(５.９mg、１０.５８μmol、２８.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 2H), 8.63-8.59 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 4.79 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.57-4.44 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.44 (br. s., 3H), 2.58 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 536.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 96%純度
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６７９～７０２
次のさらなる実施例化合物を、実施例６７８および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。必要であれば、シリル保護基の除去を、保護化合物の９０％ＭｅＯＨ、９.９％水および０.１％ＴＦＡの溶液またはＭｅＯＨ／ＨＣｌ(２０／１)溶液での処理により達成して、所望の化合物を得る。
次のさらなる実施例化合物を、実施例６７８および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。必要であれば、シリル保護基の除去を、保護化合物の９０％ＭｅＯＨ、９.９％水および０.１％ＴＦＡの溶液またはＭｅＯＨ／ＨＣｌ(２０／１)溶液での処理により達成して、所望の化合物を得る。
実施例７０８
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１３４(１７mg、０.０３６mmol)のＤＣＭ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、６－アミノベンゾ[ｄ]オキサゾール－２(３Ｈ)－オン(１０.７０mg、０.０７１mmol)、続いてピリジン(０.０２９mL、０.３５６mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。０.２mLのＭｅＯＨで反応停止させた。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４０～８０％Ｂを２０分)で精製して、実施例７０８化合物(６mg、９.９６μmol、２７.９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (br. s., 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.54-3.38 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.40-1.35 (m, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 591.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート
実施例７０９～７３１
次のさらなる実施例化合物を、実施例７０８および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。必要であれば、シリル保護基の除去を、保護化合物の９０％ＭｅＯＨ、９.９％水および０.１％ＴＦＡの溶液またはＭｅＯＨ／ＨＣｌ(２０／１)溶液での処理により達成して、所望の化合物を得る。
次のさらなる実施例化合物を、実施例７０８および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。必要であれば、シリル保護基の除去を、保護化合物の９０％ＭｅＯＨ、９.９％水および０.１％ＴＦＡの溶液またはＭｅＯＨ／ＨＣｌ(２０／１)溶液での処理により達成して、所望の化合物を得る。
実施例７３３
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート
中間体Ｉ－１３８(１０mg、０.０２２mmol)のＤＣＭ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ピリジン－３－アミン(７.１８mg、０.０７６mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０３８mL、０.２１８mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。０.２mLのＭｅＯＨで反応停止させた。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５～１００％Ｂを１５分)で精製して、実施例７３化合物(３.５mg、６.５７μmol、３０.２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (br. s., 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.65-4.41 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 517.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルピリジン－３－イルカルバメート
実施例７３４～７４０
次のさらなる実施例化合物を、実施例７３３および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
次のさらなる実施例化合物を、実施例７３３および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
実施例７４１
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例６８９化合物(０.０１２ｇ、０.０２１mmol)のＴＨＦ(０.２０７ml)懸濁液に、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール(０.０２９ml、０.６２２mmol)、続いて塩化マグネシウム(０.０２０ｇ、０.２０７mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、６５℃で一夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを２１分)で精製して、実施例７４１化合物(０.００１１ｇ、１.７１３μmol、８.２６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br. s., 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J=11.0 Hz, 1H), 8.26 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.28 (br. s., 1H), 4.89 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=11.7, 5.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.23 (dd, J=11.1, 6.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J=5.8 Hz, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 636.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例７４２～７４９
次のさらなる実施例化合物を、実施例７４１および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
次のさらなる実施例化合物を、実施例７４１および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
実施例７５０
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例７１５(０.０３０ｇ、０.０５１mmol)のＴＨＦ(０.５０６ml)懸濁液に、(Ｓ)－１－アミノプロパン－２－オール(０.１１４ｇ、１.５１９mmol)、続いて塩化マグネシウム(０.０４７ｇ、０.５１０mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、６５℃で一夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、３５～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例７５０化合物(０.０１２９ｇ、０.０２０mmol、４０.１％収率)で得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.51 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.31 (d, J=10.7 Hz, 2H), 7.99 (br. s., 1H), 7.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.77 (d, J=6.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.38-2.96 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.08-0.98 (m, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, ): MS (ESI) m/z: 636.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例７５１～７６１
次のさらなる実施例化合物を、実施例７４１および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
次のさらなる実施例化合物を、実施例７４１および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
実施例７６２
Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)－４－メチルベンゼンスルホンアミド
中間体６６２Ｄ(１５mg、０.０３９mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６９mL、０.３９３mmol)および４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロライド(９.００mg、０.０４７mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。０.２mlのＭｅＯＨで反応停止させた。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６５～１００％Ｂを２２分)で精製して、実施例７６２化合物(７.５２mg、０.０１４mmol、３５.７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.21 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, ): MS (ESI) m/z: 536.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)－４－メチルベンゼンスルホンアミド
実施例７６３
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体７６３Ａ：５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルピリジン
３－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルピリジン(０.５００ｇ、３.５４mmol)を、ＡｃＯＨ(１７.７１ml)に溶解した。次に、臭素(０.２１９ml、４.２５mmol)および酢酸ナトリウム(０.５８１ｇ、７.０９mmol)を加え、反応混合物を８０℃で一夜加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体７６３Ａ(０.４５０ｇ、２.０４５mmol、５７.７％収率)を白色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.02分, MS(ESI) m/z:220.1(M+H)+
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体７６３Ｂ：Ｎ－ベンジル－５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－アミン
中間体７６３Ａ(０.４５０ｇ、２.０４５mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０７８ｇ、０.４０９mmol)、炭酸カリウム(０.４２４ｇ、３.０７mmol)およびＬ－プロリン(０.０９４ｇ、０.８１８mmol)を加えた。反応混合物を減圧下に置き、アルゴンで戻し充填した。固体をＤＭＳＯ(２０.４５ml)に溶解し、５分撹拌した。反応物にベンジルアミン(０.２６８ml、２.４５４mmol)を加え、反応混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機抽出物を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配を用いる４０ｇカラムを使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体７６３Ｂ(０.１２３ｇ、０.４９９mmol、２４.４２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 6H), 4.33 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (br. s., 1H), 2.12 (d, J=2.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 247.2 (M+H)+
中間体７６３Ｃ：５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－アミン
中間体７６３Ｂ(０.１５０ｇ、０.６０９mmol)を、ＭｅＯＨ(６.０９ml)に溶解し、パラジウム炭素(０.１３０ｇ、０.１２２mmol)を加えた。反応混合物を減圧下に置き、アルゴンで３回減圧下に反復充填した。反応混合物を減圧下に置き、水素(１.２２８mg、０.６０９mmol)で３回減圧下に反復充填した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、中間体７６３Ｃ(０.０７４ｇ、０.４７４mmol、７８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (br. s., 1H), 2.13 (d, J=2.0 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.55分, MS (ESI) m/z: MS (ESI) m/z: 157.0 (M+H)+
中間体７６３Ｄ：６－フルオロ－５－メトキシ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－アミン
チオシアン酸カリウム(０.０４６ｇ、０.４７４mmol)を、酢酸(１.１３７ml)に溶解し、０℃に冷却した。中間体７６３Ｃ(０.０７４ｇ、０.４７４mmol)を、酢酸(０.３７９ml)に溶解し、滴下した。臭素(０.０４９ml、０.９４８mmol)を、酢酸(０.３７９ml)に溶解し、反応混合物に滴下した。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで中和した。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体７６３Ｄ(０.０９９ｇ、０.４６４mmol、９８％収率)を得た。LC-MS:方法H, RT = 0.71分, MS(ESI) m/z:MS(ESI) m/z:214.1(M+H)+
中間体７６３Ｅ：２－ブロモ－６－フルオロ－５－メトキシ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
臭化銅(II)(０.１７８ｇ、０.７９７mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０９５ml、０.７９７mmol)をＭｅＣＮ(１.８７６ml)に溶解し、１０分撹拌した。中間体７６３Ｄ(０.１００ｇ、０.４６９mmol)を、ＭｅＣＮ(２.８１ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を２.５時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。０～１００％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いる１２ｇカラムを使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体７６３Ｅ(０.０９８ｇ、０.３５４mmol、７５％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 1H), 2.60 (d, J=2.2 Hz, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: MS (ESI) m/z: 277.1 (M+H)+
実施例７６３：
中間体Ｉ－２(０.０１７ｇ、０.０５４mmol)および中間体７６３Ｅ(０.０１５ｇ、０.０５４mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.６５mg、３.２５μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。次に、３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例７６３化合物(０.０００８ｇ、１.８３１μmol、３.３８％収率)を得た。LC-MS:方法H, RT = 1.30分, MS(ESI) m/z:385.2(M+H)+. 分析的HPLC 方法B:88%純度
中間体Ｉ－２(０.０１７ｇ、０.０５４mmol)および中間体７６３Ｅ(０.０１５ｇ、０.０５４mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.６５mg、３.２５μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。次に、３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例７６３化合物(０.０００８ｇ、１.８３１μmol、３.３８％収率)を得た。LC-MS:方法H, RT = 1.30分, MS(ESI) m/z:385.2(M+H)+. 分析的HPLC 方法B:88%純度
実施例７６４
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例７１２(５０mg、０.０８４mmol)をＴＨＦ(１mL)で溶媒和し、－７８℃に冷却した。この混合物にジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中１Ｍ)(０.２５３mL、０.２５３mmol)を加え、反応混合物を３０分撹拌した。１mLの１Ｍ ＨＣｌ溶液で－７８℃で反応停止させた。反応混合物を室温に昇温し、計３０分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２ゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、同じ反応条件に付した。反応混合物を飽和ロッシェル塩で希釈し、一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水性抽出物をＥｔＯＡｃで３回逆抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、実施例７６４化合物(２４.２mg、０.０４２mmol、４９.８％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91-8.84 (m, 2H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 1H), 6.69-6.53 (m, 1H), 5.75 (dd, J=6.5, 2.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.50 (t, J=6.9 Hz, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, ): MS (ESI) m/z: 566.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例７６５
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例７１５(０.０４５ｇ、０.０７６mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を－７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(０.１０１mL、０.３０４mmol)を加え、混合物を室温に温めた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。０～７０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液で溶出する２４ｇカラムを使用するＩＳＣＯでの精製により、実施例７６５化合物(０.０１５ｇ、０.０２５mmol、３３.３％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.59 (br. s., 1H), 5.66 (br. s., 1H), 5.23 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 593.2 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート
メチルケトン(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－アセチルピリジン－３－イル)カルバメートも中間体７６５Ａ(０.０２０ｇ、０.０３５mmol ３５％収率)として単離され、これを下記で使用する。LC-MS:方法H, RT = 1.31分, MS(ESI) m/z:577.2(M+H)+. 分析的HPLC 方法B:99%純度
実施例７６６
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(１－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
中間体７６５Ａ(０.０２０ｇ、０.０３５mmol)を、ＴＨＦ(０.３４７ml)に溶解し、－７８℃に冷却した。冷混合物にＤＩＢＡＬ－Ｈのトルエン溶液(０.０８７ml、０.０８７mmol)を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、ロッシェル塩飽和溶液を加えた。得られた混合物を一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１５分で６０～１００％Ｂ、次いで６分維持時間)で精製して、ラセミ生成物を得た。反応物をさらに３５％ＥｔＯＨ／６５％ＣＯ２を１５分ラン、Lux 5u Cellulose-4、２１×２５０mm、５ミクロンカラム、流速４５mL／分、１５０バール、４０℃およびＵＶ検出を２２０nmに設定で精製して、実施例７６６化合物(３.３mg、５.４８μmol、１５.７８％収率)を、最初に溶出する異性体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (br. s., 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.48 (s, 2H), 8.37 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 5.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 579.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(１－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例７６７
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(１－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
中間体７６５Ａ(０.０２０ｇ、０.０３５mmol)を、ＴＨＦ(０.３４７ml)に溶解し、－７８℃に冷却した。冷反応物にＤＩＢＡＬ－Ｈのトルエン溶液(０.０８７ml、０.０８７mmol)を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、ロッシェル塩飽和溶液を加えた。反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１５分で６０～１００％Ｂ、次いで６分維持時間)で精製して、ラセミ生成物を得た。反応物をさらに上記のとおり３５％ＥｔＯＨ／６５％ＣＯ２を１５分溶出、Lux 5u Cellulose-4、２１×２５０mm、５ミクロンカラム、流速４５mL／分、１５０バール、４０℃およびＵＶ検出を２２０nmに設定して精製し、実施例７６化合物(２.９mg、４.６６μmol、１３.４％収率)を２番目に溶出する異性体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.80-9.64 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.37 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 5.69-5.60 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 1H), 4.64 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.55 (br. s., 4H), 2.61 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.7 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 579.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(１－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例７６８
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例６８９(５０mg、０.０８６mmol)をＴＨＦ(１mL)で溶媒和し、－７８℃に冷却した。この混合物にジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中１Ｍ)(０.２５９mL、０.２５９mmol)を加え、３０分撹拌した。１mLの１Ｍ ＨＣｌ溶液で－７８℃で反応停止させた。反応混合物を室温に昇温し、計３０分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２ゲルパッドで濾過して、アルミネートを除去した。濾液を濃縮し、同じ反応条件に付した。反応混合物を飽和ロッシェル塩で希釈し、一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水性抽出物をＥｔＯＡｃで３回逆抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、実施例７６８化合物(１９.６０mg、０.０３４mmol、３９.１％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (br. s., 2H), 8.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.67 (br. s., 1H), 5.44 (dt, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.89-4.78 (m, 3H), 4.57 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.50 (br. s., 1H), 2.68 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 552.1 (M+H)+. LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 552.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例７６９
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１２１(１５mg、０.０４７mmol)、中間体Ｉ－１３５(２１.２６mg、０.０５２mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２.０６１mg、２.８２μmol)をジオキサン(４６９μl)およびＮａ２ＣＯ３(２１１μl、０.４２２mmol)に溶解し、１００℃で油浴中２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次いで塩水、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５～１００％Ｂを１５分)で精製して、実施例７６９化合物(７.２、１２.６５mmol、２.７０Ｅ＋０４％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.68 (br. s., 2H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (d, J=10.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 5.73 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.42, MS (ESI) m/z: 569.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例７７０～７７５
次のさらなる実施例化合物を、実施例７６９および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。必要であれば、シリル保護基の除去を、保護化合物の９０％ＭｅＯＨ、９.９％水および０.１％ＴＦＡの溶液またはＭｅＯＨ／ＨＣｌ(２０／１)溶液での処理によって実施し、所望の化合物を得る。
次のさらなる実施例化合物を、実施例７６９および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。必要であれば、シリル保護基の除去を、保護化合物の９０％ＭｅＯＨ、９.９％水および０.１％ＴＦＡの溶液またはＭｅＯＨ／ＨＣｌ(２０／１)溶液での処理によって実施し、所望の化合物を得る。
実施例７７６
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート
中間体７７６Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－１２１(７５mg、０.２３５mmol)、中間体Ｉ－１３３(６４.７mg、０.２３５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１０.３０mg、０.０１４mmol)をジオキサン(２３４７μl)およびＮａ２ＣＯ３(１０５６μl、２.１１２mmol)に溶解し、１００℃で油浴中２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次いで塩水、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。２４ｇカラムでの０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液を使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体７７６Ａ(０.０５４ｇ、０.１２４mmol、５３.０％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J=16.2, 2.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.48-5.35 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.56-2.47 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 433.9 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート
中間体７７６Ｂ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルカーボノクロリデート
中間体７７６Ａ(０.０５４ｇ、０.１２４mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.４３９mL、０.６２２mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体７７６Ｂ(０.０６２ｇ、０.１１２mmol、９０％収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.39分 MS(ESI) m/z:495.9(M+H)+
実施例７７６：
５－フルオロピリジン－３－アミン(３.３９mg、０.０３０mmol)およびピリジン(０.０１６mL、０.２０１mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体７７６Ｂ(０.０１０ｇ、０.０２０mmol)をＤＣＭ(１mL)の溶液として加えた。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５～１００％Ｂを１５分)で精製して、実施例７７６化合物(０.００７２ｇ、０.０１３mmol、６２.５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44-8.37 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 5.71 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 572.0 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
５－フルオロピリジン－３－アミン(３.３９mg、０.０３０mmol)およびピリジン(０.０１６mL、０.２０１mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体７７６Ｂ(０.０１０ｇ、０.０２０mmol)をＤＣＭ(１mL)の溶液として加えた。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５～１００％Ｂを１５分)で精製して、実施例７７６化合物(０.００７２ｇ、０.０１３mmol、６２.５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44-8.37 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 5.71 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 572.0 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例７７７～７９１
次のさらなる実施例化合物を、実施例７７６および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。必要であれば、シリル保護基の除去を、保護化合物の９０％ＭｅＯＨ、９.９％水および０.１％ＴＦＡの溶液またはＭｅＯＨ／ＨＣｌ(２０／１)溶液での処理により実施して、所望の化合物を得る。
次のさらなる実施例化合物を、実施例７７６および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。必要であれば、シリル保護基の除去を、保護化合物の９０％ＭｅＯＨ、９.９％水および０.１％ＴＦＡの溶液またはＭｅＯＨ／ＨＣｌ(２０／１)溶液での処理により実施して、所望の化合物を得る。
実施例７９２
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体７９２Ａ：メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１２４(６.５６mg、０.０２２mmol)、中間体Ｉ－１４１(１０mg、０.０２２mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.９６３mg、１.３１６μmol)をジオキサン(２１９μl)に溶解し、３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(９９μl、０.１９７mmol)を加えた。反応混合物を１００℃で油浴中２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。反応物質を、ＤＣＭに溶解し、濾過した。４ｇカラムでの０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液を使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体７９２Ａ(７.５mg、０.０１３mmol、５７.７％収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.23分, MS(ESI) m/z:593.1(M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例７９２：
中間体７９２Ａ(７.５mg、０.０１３mmol)を、ＴＨＦ(１２７μl)に溶解し、リチウムボロハイドライド(０.２７６mg、０.０１３mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。残留物を、ＴＨＦに溶解し、溶媒が蒸発するまで、反応物に空気をバブリングした。反応物質をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを１５分)で精製して、実施例７９２化合物(１.７mg、２.９５μmol、２３.３２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 2H), 8.74 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=10.4 Hz, 2H), 5.70 (br. s., 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 3H), 3.84-3.34 (m, 1H), 2.61 (br. s., 3H), 1.54-1.34 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 565.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
中間体７９２Ａ(７.５mg、０.０１３mmol)を、ＴＨＦ(１２７μl)に溶解し、リチウムボロハイドライド(０.２７６mg、０.０１３mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。残留物を、ＴＨＦに溶解し、溶媒が蒸発するまで、反応物に空気をバブリングした。反応物質をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを１５分)で精製して、実施例７９２化合物(１.７mg、２.９５μmol、２３.３２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 2H), 8.74 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=10.4 Hz, 2H), 5.70 (br. s., 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 3H), 3.84-3.34 (m, 1H), 2.61 (br. s., 3H), 1.54-1.34 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 565.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例７９３
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体７９３Ａ：メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１２１(７.０１mg、０.０２２mmol)、中間体Ｉ－１４１(１０mg、０.０２２mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.９６３mg、１.３１６μmol)をジオキサン(２１９μl)に溶解し、３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(９９μl、０.１９７mmol)を加えた。反応混合物を１００℃で油浴中２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。反応物質を、ＤＣＭに溶解し、濾過した。４ｇカラムでの０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液を使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体７９３Ａ(５.９mg、０.００９６mmol、４４％収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.23分, MS(ESI) m/z:613.1(M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例７９３：
中間体７９３Ａ(５.９mg、０.００９mmol)を、ＴＨＦ(１２７μl)に溶解し、リチウムボロハイドライド(０.２７６mg、０.０１３mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。残留物を、ＴＨＦに溶解し、溶媒が蒸発するまで、反応物に空気をバブリングした。反応物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを１５分)で精製して、実施例７９３化合物(１.１mg、１.７９μmol、１９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.91-8.71 (m, 2H), 8.58 (br. s., 1H), 8.45 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 3H), 3.43-3.28 (m, 1H), 1.52-1.36 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 585.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
中間体７９３Ａ(５.９mg、０.００９mmol)を、ＴＨＦ(１２７μl)に溶解し、リチウムボロハイドライド(０.２７６mg、０.０１３mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。残留物を、ＴＨＦに溶解し、溶媒が蒸発するまで、反応物に空気をバブリングした。反応物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを１５分)で精製して、実施例７９３化合物(１.１mg、１.７９μmol、１９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.91-8.71 (m, 2H), 8.58 (br. s., 1H), 8.45 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 3H), 3.43-3.28 (m, 1H), 1.52-1.36 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 585.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
実施例７９４
(Ｒ)－１－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体７９４Ａ：(Ｒ)－メチル５－((((１－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
中間体Ｉ－１２１(７.２３mg、０.０２２mmol)、中間体Ｉ－１４２(１０mg、０.０２２mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.９６３mg、１.３１６μmol)をジオキサン(２１９μl)に溶解し、３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(９９μl、０.１９７mmol)を加えた。反応混合物を１００℃で油浴中２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。物質を、ＤＣＭに溶解し、濾過した。４ｇカラムでの０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液を使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体７９２Ａ(４.５mg、０.００７５mmol、３３％収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.23分, MS(ESI) m/z:599.1(M+H)+
(Ｒ)－１－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例７９４：
中間体７９４Ａ(４.５mg、０.００８mmol)を、ＴＨＦ(１２７μl)に溶解し、リチウムボロハイドライド(０.２７６mg、０.０１３mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。残留物を、ＴＨＦに溶解し、溶媒が蒸発するまで、反応混合物に空気をバブリングした。混合物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを１５分)で精製して、実施例７９４化合物(０.８mg、１.３３μmol、１８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s., 1H), 8.84 (d, J=18.0 Hz, 3H), 8.59 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.96 (br. s., 1H), 5.30 (br. s., 1H), 4.84 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.01 (br. s., 3H), 3.41-3.23 (m, 1H), 1.43 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 571.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
中間体７９４Ａ(４.５mg、０.００８mmol)を、ＴＨＦ(１２７μl)に溶解し、リチウムボロハイドライド(０.２７６mg、０.０１３mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。残留物を、ＴＨＦに溶解し、溶媒が蒸発するまで、反応混合物に空気をバブリングした。混合物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、４５～９０％Ｂを１５分)で精製して、実施例７９４化合物(０.８mg、１.３３μmol、１８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s., 1H), 8.84 (d, J=18.0 Hz, 3H), 8.59 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.96 (br. s., 1H), 5.30 (br. s., 1H), 4.84 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.01 (br. s., 3H), 3.41-3.23 (m, 1H), 1.43 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 571.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
実施例７９５
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－９７(１０.８３mg、０.０３５mmol)およびピリジン(０.０１９mL、０.２３６mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。この溶液に、中間体Ｉ－１４３(０.０１２５ｇ、０.０２４mmol)をＤＣＭ(１mL)の溶液として加えた。反応混合物を３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、２mLの１：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液に溶解し、ＣＳＡ(５.４８mg、０.０２４mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＥＡ(０.０３３mL、０.２３６mmol)を加えて、ＣＳＡを消費させ、反応混合物を濃縮し、２mLのＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５０～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例７９５化合物(０.００７５ｇ、０.０１２mmol、４９.０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br. s., 1H), 8.82 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.59 (br. s., 3H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 5.11 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.23 (br. s., 2H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.34 (br. s., 1H), 1.41 (dd, J=15.3, 6.1 Hz, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 647.9 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例７９６～８０４
次のさらなる実施例化合物を、実施例７９５および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
次のさらなる実施例化合物を、実施例７９５および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
実施例８０６
１－(６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体８０６Ａ：４－ブロモ－６－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－２－アミン
２－ブロモ－４－フルオロアニリン(０.５４ｇ、２.８４mmol)を、ＭｅＣＮ(１４.２１ml)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(０.３２４ｇ、４.２６mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１.１０８ｇ、２.８４mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、固体を吸引濾過により集め、水で洗浄して、中間体８０６Ａ(０.７００ｇ、２.８４mmol、１００％)を得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 7.41 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 247/249 (M+H)+
１－(６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体８０６Ｂ：１－(２－アミノ－６－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体８０６Ａ(５０mg、０.２０２mmol)を、ＴＨＦ(２０２４μl)に溶解した。ＮａＨ(８.９０mg、０.２２３mmol)を加え、反応混合物を３０分撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ(１０６μl、０.２４３mmol)を加えた。反応混合物を３０分撹拌した。ピバルアルデヒド(１７.４３mg、０.２０２mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。反応混合物を１０分撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性抽出物をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体８０６Ｂ(０.０６４ｇ、０.１５１mmol、７５％収率)を得た。６０％純度混合物として、さらに精製せずに使用した。LC-MS:方法H, RT = 0.56分, MS(ESI) m/z:255.2(M+H)+
中間体８０６Ｃ：１－(２－クロロ－６－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
塩化銅(II)(０.０５８ｇ、０.４３４mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０５２ml、０.４３４mmol)をＭｅＣＮ(１.０２２ml)に溶解し、１０分撹拌した。中間体８０６Ｂ(０.０６５ｇ、０.２５６mmol)を、ＭｅＣＮ(１.５３３ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を２.５時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を０～１００％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いる１２ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体８０６Ｃ(０.００８ｇ、０.０２９mmol、１１.４３％収率)を白色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.14分, MS(ESI) m/z:274.1(M+H)+
実施例８０６：
中間体Ｉ－９(８.７７mg、０.０２９mmol)および中間体８０６Ｃ(０.００８ｇ、０.０２９mmol)をＤＭＦ(０.２９２ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.４３２mg、１.７５３μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例８０６化合物(０.００３２ｇ、０.００７mmol、２４％％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.32 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 0.95 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.39分, MS (ESI) m/z: 412.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 92%純度
中間体Ｉ－９(８.７７mg、０.０２９mmol)および中間体８０６Ｃ(０.００８ｇ、０.０２９mmol)をＤＭＦ(０.２９２ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.４３２mg、１.７５３μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例８０６化合物(０.００３２ｇ、０.００７mmol、２４％％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.32 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 0.95 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.39分, MS (ESI) m/z: 412.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 92%純度
実施例８０７
１－(５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体８０７Ａ：２－ブロモ－７－(ジブロモメチル)－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン
中間体Ｉ－１６(０.２５０ｇ、０.９６５mmol)を、ＣＣｌ４(３mL)に溶解し、ＮＢＳ(０.８５９ｇ、４.８２mmol)、続いてＡＩＢＮ(０.０４８ｇ、０.２８９mmol)を加えた。反応混合物を１２時間還流撹拌した。反応混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体８０７Ａ(０.１２５ｇ、０.３００mmol、３１％)を得て、これを精製することなく使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.14分, MS(ESI) m/z:416.9(M+H)+
１－(５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体８０７Ｂ：１－(２－ブロモ－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体８０７Ａ(０.１２５ｇ、０.４５８mmol)を、ＴＨＦ(４.５８ml)に溶解し、ｔ－ブチルマグネシウムクロライド(０.２６７ｇ、２.２８８mmol)を－７８℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体８０７Ｂ(０.０３４ｇ、０.１０３mmol、２２.４３％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1H), 4.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H)+
実施例８０７：
中間体Ｉ－９(０.０３４ｇ、０.１１５mmol)および中間体８０６Ｂ(０.０３８ｇ、０.１１５mmol)をＤＭＦ(１.１４７ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(５.６２mg、６.８８μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを１７分)で精製して、実施例８０７化合物(１３.７mg、０.０３２mmol、２７.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.53 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 425.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
中間体Ｉ－９(０.０３４ｇ、０.１１５mmol)および中間体８０６Ｂ(０.０３８ｇ、０.１１５mmol)をＤＭＦ(１.１４７ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(５.６２mg、６.８８μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、６０～１００％Ｂを１７分)で精製して、実施例８０７化合物(１３.７mg、０.０３２mmol、２７.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.53 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 425.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例８０８
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体８０８Ａ：２－ブロモ－６－メトキシ－４－(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
中間体Ｉ－２０Ｄ(０.１００ｇ、０.３６５mmol)を、ＴＨＦ(３.６５ml)に溶解し、水素化ナトリウム(０.０２２ｇ、０.５４７mmol)を加えた。反応混合物を１０分撹拌し、ＭｅＩ(０.０３４ml、０.５４７mmol)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製反応混合物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体８０８Ａ(０.０３７ｇ、０.１２９mmol、３５.５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 287.9(M+H)+
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
実施例８０８：
中間体Ｉ－９(１０mg、０.０３３mmol)および中間体８０８Ａ(８.１２mg、０.０３３mmol)をＤＭＦ(０.３３３ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.６３２mg、１.９９９μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを２５分)で精製して、実施例８０８(０.００４６ｇ、０.０１２mmol、３６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 382.12 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体Ｉ－９(１０mg、０.０３３mmol)および中間体８０８Ａ(８.１２mg、０.０３３mmol)をＤＭＦ(０.３３３ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.６３２mg、１.９９９μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、７０～１００％Ｂを２５分)で精製して、実施例８０８(０.００４６ｇ、０.０１２mmol、３６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 382.12 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例８０９
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン
中間体８０９Ａ：２－クロロチアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン
塩化銅(II)(０.４４５ｇ、３.３１mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.６６９ml、５.６２mmol)をＭｅＣＮ(１３.２３ml)に溶解し、１０分撹拌した。チアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン－２－アミン(０.５００ｇ、３.３１mmol)を、ＭｅＣＮ(１９.８４ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を１.５時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。０～１００％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いる４０ｇカラムを使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体８０９Ａ(０.１２５ｇ、０.７３３mmol、２２.１５％収率)を得た。LC-MS:方法H, RT = 0.51分, MS(ESI) m/z:170.9(M+H)+
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン
実施例８０９：
中間体Ｉ－９(１７.５９mg、０.０５９mmol)および中間体８０９Ａ(１０mg、０.０５９mmol)をＤＭＦ(０.５８６ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.８７mg、３.５２μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～２５％Ｂを２５分)で精製して、実施例８０化合物(１.３mg、４.２２μmol、７.１９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 7.95 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.86分, MS (ESI) m/z: 309.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体Ｉ－９(１７.５９mg、０.０５９mmol)および中間体８０９Ａ(１０mg、０.０５９mmol)をＤＭＦ(０.５８６ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.８７mg、３.５２μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０～２５％Ｂを２５分)で精製して、実施例８０化合物(１.３mg、４.２２μmol、７.１９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 7.95 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.86分, MS (ESI) m/z: 309.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例８１０
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート
中間体８１０Ａ：２－((２－アミノ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)酢酸エチル
中間体Ｉ－１３１Ａ(１.３９４ｇ、４.０２mmol)を、ＤＭＦ(４０.２ml)に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３(７.８５ｇ、２４.１０mmol)、続いて２－ブロモ酢酸エチル(０.８０５ｇ、４.８２mmol)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体８１０Ａ(０.５４０ｇ、１.９９１mmol、４９.６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.16 (br. s, 2H), 4.64-4.57 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 2H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.69分, MS (ESI) m/z: 272.1 (M+H)+
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート
中間体８１０Ｂ：２－((２－クロロ－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)酢酸エチル
塩化銅(II)(０.４５５ｇ、３.３８mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.４０３ml、３.３８mmol)をＭｅＣＮ(７.９６ml)に溶解し、混合物を１０分撹拌した。中間体８１０Ａ(０.５４０ｇ、１.９９１mmol)を、ＭｅＣＮ(１１.９４ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を２.５時間、６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。０～１００％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いる１２ｇカラムを使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体８１０Ｂ(０.３０６ｇ、１.０５３mmol、５２.９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 2H), 4.52-4.45 (m, 2H), 2.10 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 291.0 (M+H)+
中間体８１０Ｃ：２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)酢酸エチル
中間体Ｉ－９(２０.６５mg、０.０６９mmol)および中間体８１０Ｂ(２０mg、０.０６９mmol)をＤＭＦ(０.６８８ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.３７mg、４.１３μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。０～１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液で溶出する１２ｇカラムを使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体８１０Ｃ(０.０３９ｇ、０.０５５mmol、７９％収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.28分, MS(ESI) m/z:428.9(M+H)+
中間体８１０Ｄ：２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エタノール
中間体８１０Ｃ(０.０３９ｇ、０.０９１mmol)のＴＨＦ(１mL)およびＭｅＯＨ(０.３３３mL)懸濁液に、ＮａＯＨ(０.２７３mL、０.２７３mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機抽出物を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体８１０Ｄ(０.０５０ｇ、０.１２９mmol、１００％収率)を白色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.14分, MS(ESI) m/z:386.9(M+H)+
中間体８１０Ｅ：２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体８１０Ｄ(０.０５０ｇ、０.１２９mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、室温で、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.４５６mL、０.６４７mmol)を加え、混合物を３時間撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体８１０Ｅ(０.０５８ｇ、０.１２９mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。これを、精製することなく直接次工程で使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.30分, MS(ESI) m/z:448.8(M+H)+
実施例８１０：
ピリジン－３－アミン(０.０１２ｇ、０.１２９mmol)およびピリジン(０.１０５mL、１.２９２mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。中間体８１０Ｅ(０.０５８ｇ、０.１２９mmol)を、ＤＣＭ(１mL)溶液として加えた。反応混合物を３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１２ｇカラムでの０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するＩＳＣＯで精製した。反応混合物をさらに分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５分で３５～７５％Ｂ、４分維持時間、７５％)で精製して、実施例８１０化合物(０.００５２ｇ、１０.０６μmol、７.７９％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.88 (br. s., 2H), 7.33 (br. s., 1H), 4.79 (br. s., 2H), 4.57 (br. s., 2H), 4.10 (s, 3H), 2.64 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 507.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
ピリジン－３－アミン(０.０１２ｇ、０.１２９mmol)およびピリジン(０.１０５mL、１.２９２mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。中間体８１０Ｅ(０.０５８ｇ、０.１２９mmol)を、ＤＣＭ(１mL)溶液として加えた。反応混合物を３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１２ｇカラムでの０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するＩＳＣＯで精製した。反応混合物をさらに分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５分で３５～７５％Ｂ、４分維持時間、７５％)で精製して、実施例８１０化合物(０.００５２ｇ、１０.０６μmol、７.７９％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.88 (br. s., 2H), 7.33 (br. s., 1H), 4.79 (br. s., 2H), 4.57 (br. s., 2H), 4.10 (s, 3H), 2.64 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 507.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例８１１
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート
中間体８１０Ｅ(７.５mg、０.０１７mmol)のＤＣＭ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－アミン(７.３８mg、０.０５８mmol)、続いてＤＩＰＥＡ(０.０２９mL、０.１６７mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。０.２mLのＭｅＯＨで反応停止させた。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、濾過した。反応物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分で５０～１００％Ｂ、５分維持時間、１００％)で精製して、実施例８１１化合物(０.００５２ｇ、９.３７μmol、５６.１％収率)を得た。LC-MS:方法H, RT = 1.22分, MS(ESI) m/z:539.2(M+H)+. 分析的HPLC 方法B:97%純度
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート
実施例８１２
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－(チオフェン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート
中間体８１２Ａ：２－((２－アミノ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)酢酸エチル
２－((２－アミノ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)酢酸エチル(０.０５０ｇ、０.１４６mmol)を、ＤＭＦに溶解した。酢酸２－ブロモエチル(０.０５８ｇ、０.３５０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(０.２３７ｇ、０.７２９mmol)を加え、反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配を用いる２４ｇカラムを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体８１２Ａ(０.０４４ｇ、０.１６５mmol、５６.５％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.53-6.53 (m, 1H), 5.01 (br. s., 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 2.49 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.72分, MS (ESI) m/z: 268.2 (M+H)+
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－(チオフェン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート
中間体８１２Ｂ：２－((２－ブロモ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)酢酸エチル
臭化銅(II)(０.０６３ｇ、０.２８０mmol)および亜硝酸ｔ－ブチル(０.０３３mL、０.２８０mmol)をＭｅＣＮ(０.６５８mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体８１２Ａ(０.０４４ｇ、０.１６５mmol)を、ＭｅＣＮ(０.９８８mL)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体８１２Ｂ(０.０４６ｇ、０.１３９mmol、８４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.69 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.44-4.41 (m, 2H), 2.63 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H)+
中間体８１２Ｃ：２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)酢酸エチル
中間体Ｉ－９(０.０４２ｇ、０.１４０mmol)および中間体８１２Ｂ(０.０４６ｇ、０.１４０mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６.８６mg、８.４０μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００mL、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応物を２４ｇカラムのヘキサン勾配を用いる０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するＩＳＣＯで精製して、中間体８１２Ｃ(０.０２１ｇ、０.０４９mmol、３５.４％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.63 (dd, J=5.8, 3.6 Hz, 2H), 4.51-4.43 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 425.1 (M+H)+
中間体８１２Ｄ：２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エタノール
中間体８１２Ｃ(０.１４３ｇ、０.３３７mmol)のＴＨＦ(３mL)およびＭｅＯＨ(１mL)懸濁液に、ＮａＯＨ(１.０１１mL、１.０１１mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。有機抽出物を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体８１２Ｄ(０.１２０ｇ、０.３１４mmol、９３％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.48-4.45 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 383.9 (M+H)+
中間体８１２Ｅ：２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体８１２Ｄ(０.０２５ｇ、０.０６５mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.２３１mL、０.３２７mmol)を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体８１２Ｅ(０.０３０ｇ、０.０６７mmol、１００％収率)を黄色固体として得た。これを何ら精製することなく次工程で使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.35分, MS(ESI) m/z:444.7(M+H)+
実施例８１２：
中間体８１２Ｅ(２０mg、０.０４５mmol)のＤＣＭ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、６－(チオフェン－２－イル)ピリジン－３－アミン(１４.８１mg、０.１５７mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０７９mL、０.４５０mmol)を加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例８１２化合物(０.００５７ｇ、５.６１μmol、１２.４８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J=3.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.66 (br. s., 2H), 4.52 (br. s., 2H), 4.06 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 585.5 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
中間体８１２Ｅ(２０mg、０.０４５mmol)のＤＣＭ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、６－(チオフェン－２－イル)ピリジン－３－アミン(１４.８１mg、０.１５７mmol)、続いてＤＩＥＡ(０.０７９mL、０.４５０mmol)を加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、５５％～１００％Ｂを２０分)で精製して、実施例８１２化合物(０.００５７ｇ、５.６１μmol、１２.４８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J=3.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.66 (br. s., 2H), 4.52 (br. s., 2H), 4.06 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 585.5 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例８１３
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体８１３Ａ：(Ｒ)－１－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－オール
中間体Ｉ－１(０.４８３ｇ、１.９０３mmol)および中間体Ｉ－１３１(０.５００ｇ、１.９０３mmol)をＤＭＦ(１９.０３ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０９３ｇ、０.１１４mmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。１２０ｇカラムで１５分にわたる０～７０％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するＩＳＣＯで精製して、中間体８１３Ａ(０.５９１ｇ、１.３５４mmol、７１.１％収率)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.04 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.53 (m, 1H), 4.58 (dd, J=10.7, 2.8 Hz, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 2.71 (s, 3H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 437.1 (M+H)+
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体８１３Ｂ：(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－オール
中間体８１３Ａ(０.０３５ｇ、０.０８０mmol)を、ＴＨＦ(２ml)に溶解し、ナトリウムエトキシド(０.０４０ml、０.０８０mmol、ＥｔＯＨ中２Ｍ)を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体８１３Ｂ(０.０３０ｇ、０.０５８mmol、８０％収率)を得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.30分, MS(ESI) m/z:415.1(M+H)+
中間体８１３Ｃ：(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イルカーボノクロリデート
中間体８１３Ｂ(０.０３０ｇ、０.０５８mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.５１１mL、０.７２４mmol)を加え、混合物を１２時間撹拌した。溶媒を完全に除去し、生成物を一夜減圧下に置いて、中間体８１３Ｃ(０.０３５ｇ、０.０６６mmol、９１％収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.42分, MS(ESI) m/z:477.1(M+H)+
実施例８１３：
２－メチルピリミジン－５－アミン(１３.７３mg、０.１２６mmol)およびピリジン(０.０６８mL、０.８３９mmol)をＤＣＭ(３mL)に溶解した。中間体８１３Ｃ(４０mg、０.０８４mmol)を、ＤＣＭ(１mL)溶液として加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配を用いる１２ｇカラムを使用するＩＳＣＯでの精製により、実施例８１３化合物(０.０２０３ｇ、０.０３５mmol、４１.８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (br. s., 2H), 8.55 (t, J=2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.55 (br. s., 1H), 5.75 (dd, J=6.5, 3.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.52 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (d, J=1.5 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 550.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
２－メチルピリミジン－５－アミン(１３.７３mg、０.１２６mmol)およびピリジン(０.０６８mL、０.８３９mmol)をＤＣＭ(３mL)に溶解した。中間体８１３Ｃ(４０mg、０.０８４mmol)を、ＤＣＭ(１mL)溶液として加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配を用いる１２ｇカラムを使用するＩＳＣＯでの精製により、実施例８１３化合物(０.０２０３ｇ、０.０３５mmol、４１.８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (br. s., 2H), 8.55 (t, J=2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.55 (br. s., 1H), 5.75 (dd, J=6.5, 3.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.52 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (d, J=1.5 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 550.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
実施例８１４
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体８１４Ａ：(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－９７(１６.９５mg、０.０６３mmol)およびピリジン(０.０３４mL、０.４１９mmol)をＤＣＭ(３mL)に溶解した。中間体８１３Ｃ(２０mg、０.０４２mmol)を、ＤＣＭ(１mL)溶液として加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.56分, MS(ESI) m/z:710.3(M+H)+
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例８１４：
中間体８１４Ａ(０.００９ｇ、０.０１３mmol)を、ＴＨＦ(２mL)に溶解し、２mLの９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０.１％ＴＦＡを加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１９分で５０％～１００％Ｂ、６分維持時間)で精製して、実施例８１４化合物(７.７ｍｇ、０.０１３mmol、１００％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81-9.74 (m, 1H), 8.61-8.52 (m, 3H), 8.41 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.80 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.48 (q, J=6.8 Hz, 5H), 4.20 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.45-1.38 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 596.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体８１４Ａ(０.００９ｇ、０.０１３mmol)を、ＴＨＦ(２mL)に溶解し、２mLの９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０.１％ＴＦＡを加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、１９分で５０％～１００％Ｂ、６分維持時間)で精製して、実施例８１４化合物(７.７ｍｇ、０.０１３mmol、１００％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81-9.74 (m, 1H), 8.61-8.52 (m, 3H), 8.41 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.80 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.48 (q, J=6.8 Hz, 5H), 4.20 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.45-1.38 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 596.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例８１５
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体８１５Ａ：(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((Ｒ)－２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体Ｉ－１０３(０.０２０ｇ、０.０６９mmol)およびピリジン(０.０５１mL、０.６２９mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。中間体８１３Ｃ(０.０３０ｇ、０.０６３mmol)を、ＤＣＭ(１mL)溶液として加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分にわたり溶出する２４ｇカラムを使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体８１５Ａ(２８.３mg、０.０３９mmol、６２.１％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.08-9.05 (m, 2H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.87-5.73 (m, 1H), 5.28 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.58分, MS (ESI) m/z: 724.0 (M+H)+
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例８１５：
中間体８１５Ａ(０.０２８３ｇ、０.０３９mmol)を、ＴＨＦ(１mL)およびＥｔＯＨ(１mL)に溶解した。溶液に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL、１１０mmol)を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分で５０％～１００％Ｂ、１０分維持時間)で精製して、実施例８１５化合物(０.０１４５ｇ、０.０２４mmol、６０.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.86-9.73 (m, 1H), 8.62-8.53 (m, 3H), 8.44 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.69 (br. s., 1H), 5.26 (br. s., 2H), 4.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 4H), 4.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.52-3.46 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 610.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体８１５Ａ(０.０２８３ｇ、０.０３９mmol)を、ＴＨＦ(１mL)およびＥｔＯＨ(１mL)に溶解した。溶液に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL、１１０mmol)を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２０分で５０％～１００％Ｂ、１０分維持時間)で精製して、実施例８１５化合物(０.０１４５ｇ、０.０２４mmol、６０.８％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.86-9.73 (m, 1H), 8.62-8.53 (m, 3H), 8.44 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.69 (br. s., 1H), 5.26 (br. s., 2H), 4.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 4H), 4.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.52-3.46 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 610.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例８１６
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体８１６Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体Ｉ－１(０.０７５ｇ、０.２８５mmol)および中間体Ｉ－１３３(０.０８２ｇ、０.２８５mmol)をＤＭＦ(２.９５ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.０１２ｇ、０.０１８mmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。２４ｇカラムで１５分にわたる０～１００％勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するＩＳＣＯで精製して、中間体８１６Ａ(０.０５０ｇ、０.１１１mmol、３７.６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.89-7.49 (m, 2H), 5.41 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 1H), 2.49 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 451.1 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体８１６Ｂ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－オール
中間体８１６Ａ(０.１００ｇ、０.２２２mmol)を、ＴＨＦ(２ml)に溶解し、ナトリウムエトキシド(０.１１１ml、０.２２２mmol、ＥｔＯＨ中２Ｍ)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体８１６Ｂ(０.０９０ｇ、０.２１０mmol、９５％収率)を得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.25分, MS(ESI) m/z:429.1(M+H)+
中間体８１６Ｃ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イルカーボノクロリデート
中間体８１６Ｂ(０.０２５ｇ、０.０５８mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、室温でに、１５％ホスゲンのトルエン溶液(０.２０６mL、０.２９２mmol)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を完全に除去し、生成物を一夜減圧下に置いて、中間体８１６Ｃ(０.０２９ｇ、０.０５３mmol、９０％収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.43分, MS(ESI) m/z:490.0(M+H)+
中間体８１６Ｄ：メチル５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート
メチル５－アミノピリミジン－２－カルボキシレート(１０.２９mg、０.０６７mmol)およびピリジン(０.０４９mL、０.６１１mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解した。中間体８１６Ｃ(０.０３０ｇ、０.０６１mmol)を、ＤＣＭ(１mL)溶液として加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、０～１００％ＥｔＯＡｃで１５分にわたり溶出する２４ｇカラムを使用するＩＳＣＯでの精製により、中間体８１６Ｄ(２４.６mg、０.０４０mmol、６６.３％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=1.8 Hz, 3H), 8.44 (s, 1H), 7.91 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 5.31 (br. s., 1H), 2.56 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 5H), 1.17 (s, 3H), 0.07-0.11 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 608.0 (M+H)+
実施例８１６：
中間体８１６Ｄ(３９mg、０.０６４mmol)をＴＨＦ(１mL)で溶媒和し、－７８℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中１Ｍ)(０.１９３mL、０.１９３mmol)を冷混合物に加え、反応混合物を３０分撹拌した。反応混合物を１mLの１Ｍ ＨＣｌ溶液で－７８℃で反応停止させた。得られた濃厚な橙色混合物を室温に昇温し、溶液が流体および明黄色になるまで、計３０分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＳｉＯ２ゲルパッドで濾過して、アルミネートを除去した。濾液を濃縮し、上記と同じ反応条件に付した。この第二反応混合物を飽和ロッシェル塩で反応停止させ、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水性抽出物をＥｔＯＡｃで３回逆抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２２分で５０％～１００％Ｂ、５分維持時間)で精製して、実施例８１６化合物(０.００７８ｇ、０.０１３mmol、２０.９７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 2H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.68 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.47-1.43 (m, 6H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 580.0 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体８１６Ｄ(３９mg、０.０６４mmol)をＴＨＦ(１mL)で溶媒和し、－７８℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中１Ｍ)(０.１９３mL、０.１９３mmol)を冷混合物に加え、反応混合物を３０分撹拌した。反応混合物を１mLの１Ｍ ＨＣｌ溶液で－７８℃で反応停止させた。得られた濃厚な橙色混合物を室温に昇温し、溶液が流体および明黄色になるまで、計３０分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＳｉＯ２ゲルパッドで濾過して、アルミネートを除去した。濾液を濃縮し、上記と同じ反応条件に付した。この第二反応混合物を飽和ロッシェル塩で反応停止させ、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水性抽出物をＥｔＯＡｃで３回逆抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２２分で５０％～１００％Ｂ、５分維持時間)で精製して、実施例８１６化合物(０.００７８ｇ、０.０１３mmol、２０.９７％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 2H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.68 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.47-1.43 (m, 6H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 580.0 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例８１７
１－(２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
中間体８１７Ａ：２－エトキシ－７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)キノキサリン
封管で、中間体６６１Ｆ(２９０mg、１.０８６mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ(１,３,２－ジオキサボロラン)(５５１mg、２.１７１mmol)および酢酸カリウム(２１３mg、２.１７１mmol)を、１,４－ジオキサン(５mL)中で混合した。アルゴンで１０分のバブリングによる脱気後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(４４.３mg、０.０５４mmol)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波中１２０℃で６０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに載せ、ＩＳＣＯ(４０ｇカラム、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１８分)で精製して、中間体８１７Ａ(０.３１１ｇ、０.９９０mmol、９１％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.26 (br. s., 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H). LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 233.0 (M+H)+ (ボロン酸の質量)
１－(２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール
実施例８１７：
中間体８１７Ａ(１０mg、０.０３２mmol)および中間体６２８Ａ(９.１０mg、０.０３２mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.５６０mg、１.９１０μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５分で４５％～８０％Ｂ、７分維持時間)で精製して、実施例８１７化合物(４.５mg、９.８７μmol、３１.０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 4.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.39分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 96%純度
中間体８１７Ａ(１０mg、０.０３２mmol)および中間体６２８Ａ(９.１０mg、０.０３２mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.５６０mg、１.９１０μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１００ml、０.３００mmol)を加え、反応混合物を５分脱気し、次いで密封し、９０℃でマイクロ波中３０分加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ、２５分で４５％～８０％Ｂ、７分維持時間)で精製して、実施例８１７化合物(４.５mg、９.８７μmol、３１.０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 4.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.39分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例８１８
(Ｒ)－１－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート
中間体８１８Ａ(Ｒ)－１－((２－ブロモ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール
撹拌棒を備えたフラスコで、中間体Ｉ－６０(２１５mg、０.８６７mmol)を(Ｒ)－２－メチルオキシラン(１mL、０.８６７mmol)に懸濁した。炭酸カリウム(１４４mg、１.０４０mmol)、続いてテトラブチルアンモニウムブロマイド(３３５mg、１.０４０mmol)を加えた。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。翌日、反応混合物を２０mLのＤＣＭを加えて希釈し、シリカゲルを加えた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物をＩＳＣＯ(２４ｇシリカゲルカラム、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)に乾燥負荷した。所望のフラクションを集め、溶媒を留去して、中間体８１８Ａ(２４５.４mg、０.８０２mmol、９２％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 4.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.79 (s, 1F); LC-MS: 方法E, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z: 306.0, 308.0 (M+H)+
(Ｒ)－１－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート
中間体８１８Ｂ：(Ｒ)－１－((２－ブロモ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イルカーボノクロリデート
中間体８１８Ａ(１１０mg、０.３５９mmol)を、ＴＨＦ(５mL)にＮ２下溶解した。ホスゲン(２.５６mL、３.５９mmol、１５重量％)のトルエン溶液を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をＨＶＡＣで３０分乾燥させた。粗製生成物を精製することなく次工程で使用した。LC-MS:方法E, RT = 1.08分, MS(ESI) m/z:365.0, 366.9(M+H)+
中間体８１８Ｃ：(Ｒ)－１－((２－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート
中間体８１８Ｂ(６６mg、０.１７９mmol)を、ＤＣＭ(３mL)に溶解し、５－アミノピコリノニトリル(８５mg、０.７１６mmol)と混合した。無水ピリジン(０.０７２mL、０.８９５mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を、ＩＳＣＯカラム(２４ｇシリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した。所望のフラクションを集め、溶媒除去して、中間体８１８Ｃ(５９mg、０.１４５mmol、８１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.75 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.01-7.87 (m, 3H), 5.26 (td, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.23 (dd, J=11.0, 6.2 Hz, 1H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.72 (s, 1F); LC-MS: 方法E, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 407.0 (M+H)+
実施例８１８：
撹拌棒を備えたバイアルで、中間体８１８Ｃ(１４mg、０.０３４mmol)を、中間体Ｉ－３８(１２.７mg、０.０４１mmol)と１,４－ジオキサン(１mL)中で混合した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＤＣＭ(２.８１mg、３.４４μmol)、続いてＮａ２ＣＯ３(０.５ml、１.０mmol)を加えた。反応混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却後、層を分離し、水性抽出物をＥｔＯＡｃ(２mL×２)で抽出した。次いで有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣ、方法Ｂで精製して、実施例８１８化合物(３.８mg、０.００７mmol、２０％収率)を表題化合物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.03-7.90 (m, 3H), 5.29 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.26分, MS (ESI) m/z: 556.15 (M+H)+
撹拌棒を備えたバイアルで、中間体８１８Ｃ(１４mg、０.０３４mmol)を、中間体Ｉ－３８(１２.７mg、０.０４１mmol)と１,４－ジオキサン(１mL)中で混合した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＤＣＭ(２.８１mg、３.４４μmol)、続いてＮａ２ＣＯ３(０.５ml、１.０mmol)を加えた。反応混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却後、層を分離し、水性抽出物をＥｔＯＡｃ(２mL×２)で抽出した。次いで有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣ、方法Ｂで精製して、実施例８１８化合物(３.８mg、０.００７mmol、２０％収率)を表題化合物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.03-7.90 (m, 3H), 5.29 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.26分, MS (ESI) m/z: 556.15 (M+H)+
実施例８１９
(Ｒ)－１－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体８１９Ａ：(Ｒ)－１－((２－クロロ－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体８１９Ａを、２－メチルピリミジン－５－アミンの代わりに５－アミノピコリノニトリルを使用して、中間体８１８Ｃに記載する方法により合成した。LC-MS:方法E, RT = 0.86分, MS(ESI) m/z:397.1(M+H)+
(Ｒ)－１－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート
実施例８１９：
実施例８１９化合物(２.２mg、０.００４mmol、１６％収率)を、実施例８１８に記載した方法により、中間体８１９Ａ(９.０mg、０.０２３mmol)から製造した。LC-MS:方法L, RT = 2.03分, MS(ESI) m/z:546.10(M+H)+
実施例８１９化合物(２.２mg、０.００４mmol、１６％収率)を、実施例８１８に記載した方法により、中間体８１９Ａ(９.０mg、０.０２３mmol)から製造した。LC-MS:方法L, RT = 2.03分, MS(ESI) m/z:546.10(M+H)+
実施例８２０
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体８２０Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール
撹拌棒を備えたバイアルで、中間体Ｉ－７２Ａ(２２８mg、０.７１３mmol)を、中間体Ｉ－２８(１７０mg、０.７１３mmol)と１,４－ジオキサン(５mL)中で混合した。Ｎａ２ＣＯ３(２mL、４.００mmol)、続いてＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２－ＤＣＭ(２９.１mg、０.０３６mmol)を加えた。混合物を１００℃３０分撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に３０mLのＥｔＯＡｃおよび２０mLの水を加えて希釈した。分離後、水相をＥｔＯＡｃ(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をCombiFlash(４０ｇシリカゲルカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した。溶媒除去により、中間体８２０Ａ(２９６mg、０.６８２mmol、９６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法E, RT = 1.09分, MS(ESI) m/z:434.1(M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート
中間体８２０Ｂ：(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルカーボノクロリデート
中間体８２０Ａ(０.２９０ｇ、０.６６８mmol)を、無水ＴＨＦ(７mL)に溶解し、ホスゲン(４.７７mL、６.６８mmol、トルエン中１５重量％)で室温で一夜処理した。翌日、ＬＣＭＳは澄明な反応を示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を高真空で１時間乾燥させた。粗製生成物を、そのまま次工程で使用した。LC-MS:方法E, RT = 1.34分, MS(ESI) m/z:496.1(M+H)+
実施例８２０：
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体８２０Ｂ(６０mg、０.１２１mmol)を、ＤＣＭ(２mL)に溶解し、２－メトキシピリミジン－５－アミン(６０.５mg、０.４８４mmol)と混合した。ピリジン(０.０４９mL、０.６０４mmol)を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をシリカゲルに載せ、ＣＣ(４０ｇシリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製した。所望のフラクションを取り、凍結乾燥して、実施例８２０化合物(５５.８mg、０.０９３mmol、７７％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69-9.87 (1 H, m), 8.82 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=2.42 Hz), 8.61 (1 H, br. s.), 8.08 (1 H, d, J=2.42 Hz), 8.06 (1 H, d, J=8.14 Hz), 8.00 (1 H, d, J=11.44 Hz), 5.09 (1 H, dd, J=6.60, 2.64 Hz), 4.82 (1 H, dd, J=6.38, 2.86 Hz), 4.10 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 3.57 (1 H, s), 1.36-1.42 (6 H, m); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.98 (1 F, s); LC-MS: 方法G, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 585.1 (M+H)+
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体８２０Ｂ(６０mg、０.１２１mmol)を、ＤＣＭ(２mL)に溶解し、２－メトキシピリミジン－５－アミン(６０.５mg、０.４８４mmol)と混合した。ピリジン(０.０４９mL、０.６０４mmol)を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をシリカゲルに載せ、ＣＣ(４０ｇシリカゲル、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製した。所望のフラクションを取り、凍結乾燥して、実施例８２０化合物(５５.８mg、０.０９３mmol、７７％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69-9.87 (1 H, m), 8.82 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=2.42 Hz), 8.61 (1 H, br. s.), 8.08 (1 H, d, J=2.42 Hz), 8.06 (1 H, d, J=8.14 Hz), 8.00 (1 H, d, J=11.44 Hz), 5.09 (1 H, dd, J=6.60, 2.64 Hz), 4.82 (1 H, dd, J=6.38, 2.86 Hz), 4.10 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 3.57 (1 H, s), 1.36-1.42 (6 H, m); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.98 (1 F, s); LC-MS: 方法G, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 585.1 (M+H)+
実施例８２１～８３０
次のさらなる実施例化合物を、実施例８２０および上記実施例について記載する方法を使用して、対応するキノキサリンボロン酸およびアニリン中間体から製造、単離および特徴付けしている。
次のさらなる実施例化合物を、実施例８２０および上記実施例について記載する方法を使用して、対応するキノキサリンボロン酸およびアニリン中間体から製造、単離および特徴付けしている。
実施例８３１
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例８３０化合物(１０mg、０.０１６mmol)を、無水ＴＨＦ(１mL)に溶解し、－７８℃でＮ２雰囲気下に冷却した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ(０.０８２mL、０.０８２mmol)を滴下した。２分、－７８℃で撹拌後、帯赤色溶液を室温に昇温した。次に、１mLの飽和ロッシェル塩溶液を加えて反応停止させ、溶液は黄色に戻った。反応混合物を３時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ、方法Ｄで精製して、実施例８３１化合物(２.４mg、０.００４mmol、２４％収率)を表題化合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (1 H, br. s.), 8.64 (1 H, s), 8.50 (1 H, br. s.), 8.44 (1 H, s), 7.77-8.03 (4 H, m), 7.34 (1 H, d, J=8.54 Hz), 5.36-5.45 (1 H, m), 5.10 (1 H, d, J=5.19 Hz), 4.76 (1 H, br. s.), 4.45 (2 H, d, J=5.19 Hz), 4.03 (3 H, s), 1.38 (6 H, dd, J=12.36, 6.26 Hz); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.94 (1 F, s.); LC-MS: 方法L, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 584.25 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例８３２
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(メチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例８３０化合物(８mg、０.０１３mmol)を入れたバイアルに、ＴＨＦ(０.４mL)、続いてメチルアミン(０.６mL、０.０１３mmol)を加えた。反応混合物を密封し、６０℃で３０分加熱した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＦに再溶解し、分取ＨＰＬＣ、方法Ｄで精製して、実施例８３２化合物(４.９mg、０.００８mmol、５９％収率)を表題化合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (1 H, br. s.), 8.61 (1 H, br. s.), 8.54 (1 H, d, J=4.58 Hz), 8.43 (1 H, s), 7.61-8.11 (6 H, m), 5.11 (1 H, d, J=6.10 Hz), 4.83 (1 H, d, J=6.10 Hz), 4.03 (3 H, s), 2.75 (3 H, d, J=4.58 Hz), 1.40 (6 H, dd, J=8.85, 7.02 Hz); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.95 (1 F, br. s.); LC-MS: 方法L, RT = 2.57分, MS (ESI) m/z: 611.15 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(メチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例８３３
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート
実施例８３０化合物(８mg、０.０１３mmol)を、ＴＨＦ(０.５mL)に溶解した。ＮＨ３(２mL、１４.００mmol)のメタノール(７Ｎ)溶液を加えた。反応混合物を密封し、６０℃で２０時間加熱した。翌日、溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ、方法Ｄで精製して、実施例８３３化合物(４.５mg、０.００７mmol、５５％収率)を表題化合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (1 H, br. s.), 8.50-8.70 (2 H, m), 8.39 (1 H, br. s.), 7.75-8.09 (6 H, m), 7.43 (1 H, br. s.), 5.12 (1 H, d, J=6.10 Hz), 4.78 (1 H, d, J=4.58 Hz), 4.01 (3 H, s), 1.33-1.46 (6 H, m);19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.98 (1 F, br. s.); LC-MS: 方法L, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 597.10 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート
実施例８３４
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例８３０化合物(８mg、０.０１３mmol)を入れたバイアルに、ＴＨＦ(０.５mL)を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、塩化マグネシウム(６.２２mg、０.０６５mmol)を加えた。混合物を３０分撹拌し、ジメチルアミン(０.１９６mL、０.３９２mmol)を加えた。氷浴を終わらせ、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残留物を、ＤＭＦに溶解した。残存固体を濾過により除去し、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ、方法Ｄで精製して、実施例８３化合物(０.８mg、０.００１mmol、１０％収率)を表題化合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (1 H, br. s.), 8.80 (1 H, s), 8.60 (2 H, d, J=2.48 Hz), 8.03-8.10 (2 H, m), 7.92-8.02 (2 H, m), 7.52 (1 H, d, J=8.53 Hz), 5.13 (1 H, dd, J=6.60, 2.75 Hz), 4.83 (1 H, dd, J=6.33, 2.75 Hz), 4.09 (3 H, s), 2.96 (6 H, d, J=6.33 Hz), 1.40 (6 H, dd, J=6.33, 5.23 Hz); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -138.05 (1 F, br. s.); LC-MS: 方法L, RT = 2.52分, MS (ESI) m/z: 625.15 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例８３５
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート
１－(５－アミノピリジン－２－イル)－２－メチルプロパン－２－オール(２.９５mg、０.０１８mmol)を、ＤＣＭ(０.５mL)に溶解し、ピリジン(１.９５５μl、０.０２４mmol)を加えた。中間体８２０Ｂ(８mg、０.０１６mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液を反応混合物に滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ、方法Ｄで精製して、実施例８３５化合物(６.８mg、０.０１０mmol、６３％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.76 (1 H, br. s.), 8.65 (1 H, s), 8.49 (1 H, br. s.), 8.46 (1 H, d, J=2.14 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.14 Hz), 7.87 (1 H, d, J=11.60 Hz), 7.75 (1 H, br. s.), 7.19 (1 H, d, J=8.24 Hz), 5.09 (1 H, dd, J=6.41, 2.75 Hz), 4.77 (1 H, dd, J=6.26, 2.59 Hz), 4.04 (3 H, s), 3.53 (1 H, s), 2.72 (2 H, s), 1.38 (6 H, dd, J=12.66, 6.56 Hz), 1.02 (6 H, s); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.92 (1 F, br. s.); LC-MS: 方法L, RT = 2.29分, MS (ESI) m/z: 626.15 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例８３６
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
中間体Ｉ－９３(７.８３mg、０.０３１mmol)を、ＤＣＭ(０.５mL)に溶解し、ピリジン(３.４２μl、０.０４２mmol)を加えた。次いで中間体８２０Ｂ(１４mg、０.０２８mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液を反応混合物に滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、ＴＢＡＦ(０.２８２mL、０.２８２mmol)溶液を加えた。３時間撹拌後、ＨＣｌ(０.０７１mL、０.２８２mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに３０分撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ、方法Ｄで精製して、実施例８３６化合物(４.８mg、０.００８mmol、２７％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (1 H, br. s.), 8.64 (1 H, s), 8.49 (1 H, br. s.), 8.45 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J=11.60 Hz), 7.71-7.79 (1 H, m), 7.18 (1 H, d, J=8.54 Hz), 5.09 (1 H, d, J=6.41 Hz), 4.76 (1 H, d, J=5.80 Hz), 4.03 (3 H, s), 3.66 (1 H, t, J=6.71 Hz), 3.56 (1 H, d, J=2.75 Hz), 2.77 (2 H, t, J=6.71 Hz), 1.37 (7 H, dd, J=13.43, 6.41 Hz); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.95 (1 F, br. s.); LC-MS: 方法L, RT = 2.19分, MS (ESI) m/z: 598.15 (M+H)+
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート
実施例８３７
２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
撹拌棒を備えたバイアルで、中間体Ｉ－２８(１７mg、０.０５３mmol)を、２－ブロモ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１７.８０mg、０.０６９mmol)と混合した、１,４－ジオキサン(１mL)に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３(１mL、２.０mmol)、続いてＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)－ＤＣＭ(４.３３mg、５.３０μmol)を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を２０mlのＥｔＯＡｃおよび２０mLの水を加えて希釈した。振盪および分離後、有機相をＮａ２ＳＯ４を通し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ、方法Ｄで精製して、実施例８３７化合物(２.０mg、０.００５mmol、１０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 8.80 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.83 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.934分, MS (ESI) m/z: 372.10 (M+H)+
２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
Claims (12)
- 式(Ｉ)～(ＩＶ)：
[式中、
Ｒ１は、－ＯＨ、Ｃ １－２ アルキル、－ＣＨＦＣＨ ３ 、－ＣＨ＝ＣＨ ２ 、Ｃ １－３ アルコキシ、Ｃ １－２ フルオロアルコキシ、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ Ｏ(Ｃ １－２ アルキル)、－ＣＤ ２ ＯＣＤ ３ 、－ＣＨ ２ ＯＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ２ ＯＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｏ(フェニル)、－ＣＨ(ＣＨ ３ )ＯＣＨ ３ 、－ＮＨ(ＣＨ ３ )、－Ｎ(ＣＨ ３ ) ２ 、－ＣＨ ２ Ｎ(ＣＨ ３ ) ２ 、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ ３ )、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ ３ ) ２ 、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ ３ 、－ＣＨ(ＣＨ ３ )ＯＣＨ ３ 、シクロプロピル、フラニルまたは－Ｏ(シクロプロピル)であり；
Ｒ２は、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ(ＣＨ ３ )ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ ３ ) ２ 、－Ｃ(Ｏ)(ピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ ３ 、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ )、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、－ＣＨ＝ＣＨ ２ 、－Ｃ(ＣＨ ３ )＝ＣＨ ２ または－Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ３は、
Ｒ３ａは、各場合、独立して：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦＣ(ＣＨ ３ ) ３ 、シクロプロピル、－ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＤ ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ ３ 、－Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ ３ ) ３ 、－ＣＤ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ ３ ) ３ 、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ ３ 、－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロプロピル)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メトキシシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(エトキシカルボニルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロブチル)、－ＣＨ(ＯＨ)(シクロヘキシル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロヘキシル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(イソプロピルフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(フルオロ、メトキシフェニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(ピリジニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(チアゾリル)、－ＣＨ(ＯＨ)(テトラヒドロピラニル)、－ＣＨ(ＯＨ)(メチルテトラヒドロピラニル)、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｎ(ＣＨ ３ ) ２ 、－ＣＨ ２ ＮＨＳ(Ｏ) ２ (フェニル)または－ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ ２ (フェニル)；
(ii)－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＯＣＨ(ＣＨ ３ ) ２ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、－ＯＣＨ ２ (フェニル)、－ＯＣＨ ２ (チアゾリル)、－ＯＣＨ ２ (オキサゾリジノニル)、－ＯＣＨ ２ (アミノイソオキサゾリル)、－ＯＣＨ ２ (フェニル置換イミダゾリル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ３ )ＯＨ、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＨ(ＣＨ ３ )ＣＨ ２ ＯＨ、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ ３ 、－ＯＣＨ(ＣＨ ３ )ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ２ Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＯＨ、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ(フェニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ (フェニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ(ＣＨ ３ )、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ３ )ＮＨ(メトキシピリミジニル)、－ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ ３ ) ３ 、－ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル)、－ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ ２ (フェニル)、－ＯＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ３ )ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ２ ＣＨ ３ )ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ )ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ２ ＯＣ(ＣＨ ３ ) ３ )ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ３ ) ２ )ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ (フェニル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ３ ) ２ )ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリミジニル)または－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ３ ) ２ )ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)；
(iii)－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ ３ または－Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ ３ ) ３ ；
(iv)－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ ３ 、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ ３ ) ３ 、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ ２ (フェニル)、－ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ ２ (テトラヒドロフラニル)または－ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)；
(ｖ)－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ ２ (フェニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(メトキシフェニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロフラニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ ２ (テトラヒドロフラニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ(ＣＨ ３ )Ｃ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)または－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ３ )ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ ２ (アミノピリジニル)；
(vi)－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＳ(Ｏ) ２ ＣＨ ３ または－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＳ(Ｏ) ２ Ｒ ｗ {ここで、Ｒ ｗ がフェニルまたはピリジニルであり、各々がＦ、Ｃｌおよび－ＣＨ ３ から独立して選択される０～２置換基で置換されている}；または
(vii)－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ ｚ 、－ＯＣＨ(ＣＨ ３ )ＣＨ ２ ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ ｚ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ３ )ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ ｚ 、－ＯＣＨ(ＣＨ ３ )ＣＨ(ＣＨ ３ )ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ ｚ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ２ Ｏ(イソブチル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ ｚ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ２ ＣＨ ３ )ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ ｚ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ )ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ ｚ または－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ３ ) ２ )ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ ｚ {ここで、Ｒ ｚ がＨ、－ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ[２,３－ｂ]ピリジニル、ベンゾ[ｄ]オキサゾロニル、－ＣＨ ２ (ピラゾリル)、－ＣＨ ２ (イミダゾリル)または－ＣＨ ２ (ピリジニル)であり、各々がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＤ ２ ＯＨ、－ＣＨ(ＣＨ ３ )ＯＨ、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ３ )ＯＨ、－ＣＨ ２ Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ) ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ) ２ 、－ＣＨ ２ (モルホリニル)、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ３ )ＯＨ、－ＯＣＨ ２ Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＯＨ、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＯＨ、－ＯＣＨ(ＣＨ ３ )ＣＨ ２ ＯＨ、－ＯＣＨ ２ ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ ２ ＯＨ、－ＯＣＨ ２ ＣＦ ２ ＯＨ、－ＯＣＨ ２ ＣＦ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ ３ 、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ ３ )、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ ３ ) ２ 、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ ２ ＣＨ(ＣＨ ３ )ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ ２ Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ ２ Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＣＨ ２ ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＯＨ)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ ３ )ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ ３ )ＣＨ ２ Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ ２ (ヒドロキシメチルオキセタニル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヒドロキシメチルシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ ２ (ヒドロキシシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ ２ (ヒドロキシメチルシクロブチル)、－Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ ２ Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ) ２ 、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、－Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、－Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、－ＮＨ ２ 、－Ｎ(ＣＨ ３ ) ２ 、－ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ ３ 、－ＮＨＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、－ＮＨ(ＣＨ ２ Ｃ(ＣＨ ３ ) ２ ＯＨ)、－Ｎ(ＣＨ ３ )Ｓ(Ｏ) ２ ＣＨ ３ 、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０～２置換基で置換されている}
であり；
Ｒ ４ は、Ｈ、Ｆまたは－ＣＨ ３ であり；
ｐは、０、１、２または３であり；および
ｎは、０、１または２である]
の化合物またはその塩。 - Ｒ３が
の何れかである、請求項１またはその塩に記載の化合物。 - 式(Ｉ)
- Ｒ１が－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ２が、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ３が
- 化合物が、
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(１Ｈ－インドール－２－イル)－７－メチルキノキサリン；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(４,５－ジメトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン；
６－(ベンジルオキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－クロロ－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[４,５－ｂ]ピリジン；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
ｔｅｒｔ－ブチル２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－カルボキシレート；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,６－ジフルオロ－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール；
ｔｅｒｔ－ブチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(チアゾール－４－イルメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
テトラヒドロフラン－３－イル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－フェノキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
７－(２－(ベンジルオキシ)エトキシ)－２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
(テトラヒドロフラン－２－イル)メチル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート；
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル(２－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)カルバメート；
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート；
(テトラヒドロフラン－２－イル)メチル(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)カルバメート；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メトキシチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシチアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－((４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－((４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－((２－(２－エチル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
メチル ５－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート；
Ｎ－(２－((２－(２－シクロプロポキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(フルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチル－６－((２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
Ｎ－ベンジル－２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセトアミド；
５－(７－クロロベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン；
２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート；
Ｎ－(２－((７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
５－(ベンゾ[ｂ]チオフェン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(７－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(４－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン；
５－(４－(ベンジルオキシ)ベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン；
５－(５－(ベンジルオキシ)ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン；
２－(ジフルオロメトキシ)－５－(イミダゾ[１,２－ａ]ピリジン－２－イル)－７－メチルキノキサリン；
メチル ２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)エチルカルバメート(４６)；
５－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)アセテート(４９)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イルオキシ)－Ｎ－メチルエタンアミン；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,６－ジメトキシベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－メトキシ－５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン(５６)；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール；
メチル ２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－カルボキシレート；
メチル ２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,７－ジヒドロチアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－５(４Ｈ)－カルボキシレート；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メタノール；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
Ｎ－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
メチル ２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート；
メチル ２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エチルカルバメート；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－(チアゾール－４－イルメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)エタノール；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
ベンジル ２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルカルバメート；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－(２－メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
メチル ２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルカルバメート；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イルオキシ)－Ｎ－フェニルアセトアミド；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－２,４－ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－３,４－ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４－クロロ－Ｎ－(２－(２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－メチルベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(２－(２－シクロプロピル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
ベンジル２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチルカルバメート；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
５－(５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン；
Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
２－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
３－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－２－フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボニトリル；
Ｎ－(２－(４－シクロプロピル－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(４－シクロプロピル－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－(２－(２－(１－フルオロエチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－(４－シアノ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル フェニルカルバメート；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル ピリジン－３－イルカルバメート；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル ６－メトキシピリジン－３－イルカルバメート
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル ピリジン－４－イルカルバメート；
Ｎ－(２－(２－(２－((ジフルオロメトキシ)メチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル ６－メトキシピリジン－３－イルカルバメート；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル ５－シアノピリジン－３－イルカルバメート；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(３－シアノフェニル)カルバメート；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－クロロピリミジン－５－イル)カルバメート；
５－(６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン；
５－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン；
５－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン；
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート；
(８－(７－クロロ－６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール；
(８－(６－フルオロ－５－メトキシベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール；
２－((６－フルオロ－２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート；
３－メトキシ－８－(６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール；
２－(２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル ６－メチルピリジン－３－イルカルバメート；
２－(２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イルオキシ)エチル ２－メチルピリジン－４－イルカルバメート；
２－((６－フルオロ－２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)ベンゾフラン－５－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチル－２－ビニルキノキサリン；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－エチル－７－メチルキノキサリン；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(ジフルオロメトキシ)－８－メチルキノキサリン；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(フラン－３－イル)－７－メチルキノキサリン；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾール；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６,７,８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ[ｄ]チアゾール；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール；
７－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,６－ジメチル－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５,６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ[ｄ]チアゾール－５－イル)エタノール；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６,６－ジメチル－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール－７－オール；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[４,５－ｃ]ピリジン；
５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン；
７－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン；
５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン；
７－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｃ]ピリジン；
メチル ６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボキシレート；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール；
２－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－２－オール；
シクロプロピル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン；
シクロプロピル(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－カルボン酸；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール；
シクロヘキシル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール；
シクロブチル(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－２－イル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－３－イル)メタノール；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－１－ｄ１；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール－ｄ５；
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(ピリジン－４－イル)メタノール；
３,３,３－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－１－オール；
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－メトキシ－７－メチルキノキサリン；
メチル ５－(ベンゾフラン－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－カルボキシレート；
２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール；
５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン；
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン；
５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン；
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(１－メトキシエチル)－７－メチルキノキサリン；
２－(２－(ジフルオロ(メトキシ)メチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－メトキシ－４－メチル－２－(７－メチル－２－(フェノキシメチル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
１－(５－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－７－メチルキノキサリン－２－イル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン；
２－(２－(エトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
５－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン；
(５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)メタノール；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル ピリジン－３－イルカルバメート；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
２－(７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－(トリフルオロメトキシ)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
メチル ８－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキシレート；
メチル ８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキシレート；
２－(７－フルオロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－フルオロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－(トリフルオロメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－(トリフルオロメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
４－クロロ－２－(７－クロロ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール；
３－メトキシ－８－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)キノキサリン－６－カルボニトリル；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４,５－ジフルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－クロロ－２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－６,７－ジメチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
８－(４,５－ジフルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－カルボニトリル；
(８－(４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール；
(３－メトキシ－８－(６－メトキシ－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール；
(８－(４,５－ジフルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール；
８－(５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－カルボニトリル；
(８－(５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール；
(３－メトキシ－８－(５－メトキシ－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－２－イル)キノキサリン－６－イル)メタノール；
(８－(４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－５－フルオロ－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール；
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキシアミド；
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)－Ｎ,Ｎ－ジメチルキノキサリン－６－カルボキシアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－(ピペリジン－１－カルボニル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
８－(６－(２－(４－フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－Ｎ－(２－メトキシエチル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボキシアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－((２－(７－エチニル－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－((２－(７－シアノ－２－(メトキシメチル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
８－(６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－(メトキシメチル)キノキサリン－６－カルボニトリル；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－ビニルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－((２－(７－(１,２－ジヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(２－ヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－((２－(７－(アミノメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－４－フルオロベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(１－ヒドロキシエチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(ヒドロキシ(フェニル)メチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－(プロパ－１－エン－２－イル)キノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール；
１－(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)エタノール；
(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)(フェニル)メタノール；
シクロプロピル(８－(５－フルオロ－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール；
４－フルオロ－Ｎ－(２－((２－(７－フルオロ－２－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
(８－(５－フルオロ－６－イソプロポキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－イル)メタノール；
Ｎ－(２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ピリジン－３－スルホンアミド；
エチル ２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート；
２－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)酢酸；
２－((２－(７－(ヒドロキシメチル)－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－エトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４,６－ジフルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチル－６－(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－(ジフルオロメトキシ)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
メチル ２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－カルボキシレート；
４－クロロ－７－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－クロロ－６－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４,５－ジフルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
５－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
５,６－ジフルオロ－４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－フルオロ－４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
５－フルオロ－４,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４,６－ジクロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４,５－ジフルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール；
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－クロロ－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
メチル ２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート；
メチル ２－((５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート；
メチル ２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール；
２－((５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール；
５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール；
４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール；
メチル ２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール；
５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
メチル ２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)アセテート；
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－オール；
６－(ベンジルオキシ)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
(２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)メタノール；
６－(メトキシメチル)－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－５－オール；
５,６－ジメトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－５－イル)メタノール；
６－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－シクロプロピル－５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－エトキシ－４,５－ジフルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
Ｎ－(２－((４,５－ジフルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ－(２－((４,５－ジフルオロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－フルオロベンゼンスルホンアミド；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール；
１－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－２－メチルプロパン－２－オール；
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルメチルカーボネート；
２－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－１－オール(ラセミ体)；
１－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－オール(ラセミ体)；
３－((２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４,５－ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール(ジアステレオマー)；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－１－モルホリノエタノン；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール(ｂｉｓ－重水素化)；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール；
２－((４－クロロ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エタノール；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール(ラセミ体)；
５－フルオロ－６－イソプロポキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
Ｎ－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルピリジン－３－イルカルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２,２,２－トリフルオロエチル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル ピリジン－４－イルカルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリジン－４－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－(３－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－１－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル ピリジン－３－イルカルバメート；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル ピリジン－４－イルカルバメート；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート；
(Ｒ)－２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピルピリジン－３－イルカルバメート；
(Ｓ)－２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピルピリジン－３－イルカルバメート；
(Ｓ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリジン－４－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(３－アミノ－３－オキソプロピル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリダジン－４－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル １Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル １Ｈ－インドール－５－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチルカルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イルカルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル１Ｈ－インドール－５－イルカルバメート；
メチル ５－(((２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)ピコリネート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－メトキシ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル１Ｈ－ピラゾール－４－イルカルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(ピリジン－３－イルメチル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(ピリジン－４－イルメチル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル ３Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－５－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(４－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
メチル ４－(((２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート；
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－イソブトキシプロパン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
１－(ベンジルオキシ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート(ラセミ体)；
(Ｓ)－２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロピル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－クロロチアゾール－４－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル チアゾール－５－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルアミノ)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルカルバモイル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル((１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(ピリジン－２－イルメチル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル((１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)メチル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メチル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－シアノピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－クロロピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－ブロモピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリミジン－５－イルカルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリミジン－５－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル フェニルカルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリダジン－４－イルカルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－プロピルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリダジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メチルピリダジン－２－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリダジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－カルバモイルピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－カルバモイルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ジメチルカルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(メチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(メチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(モルホリン－４－カルボニル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－カルバモイルピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－カルバモイルピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－カルバモイルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((１－ヒドロキシシクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((３－ヒドロキシ－３－メチルブチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(メチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ジメチルカルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((３－(ヒドロキシメチル)オキセタン－３－イル)メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((３－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－２－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－２－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｓ)－３－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２,７－ジメチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｒ)－３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｓ)－３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジフルオロメトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－プロポキシキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－イソプロポキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－(２－ヒドロキシエトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
４－クロロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－クロロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
５－クロロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－メトキシプロパン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート(ｒａｃ)；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
４－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－Ｎ－(ピリジン－３－イル)ブタンアミド；
１－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－３－(ピリジン－３－イル)ウレア；
１－(２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル)－１－メチル－３－(２－メチルピリミジン－５－イル)ウレア；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(モルホリノメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジメチルアミノ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリン酸；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イルカルバメート；
１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)－３－イソブトキシプロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート(ｒａｃ)；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－メチル－２－(ホスホノオキシ)プロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((ホスホノオキシ)メチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－ヒドロキシピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
２－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－(ヒドロキシメチル)－６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(((Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２,２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２,２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリミジン－５－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
メチル ３－(５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)プロパノエート；
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－(５－アミノピリジン－２－イル)メチル(１－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル)カーボネート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ジメチルアミノ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ジメチルアミノ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ジメチルアミノ)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－オキソオキサゾリジン－３－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－アセトアミドピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－アミノピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－モルホリノピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－クロロ－４－フルオロベンズアミド)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ピロリジン－１－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)アミノ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－モルホリノピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－オキソオキサゾリジン－３－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－アセトアミドピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｓ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－オール；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－カルバモイル－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(７－メチル－２－(メチルカルバモイル)キノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(ジメチルカルバモイル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－((２－ヒドロキシエチル)カルバモイル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
２－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル イソチアゾール－５－イルカルバメート；
(Ｒ)－５－(((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)メチル)オキサゾリジン－２－オン；
４－(((４－クロロ－５－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)メチル)オキサゾール－２－アミン；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－(ホスホノオキシ)エチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
２－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)プロパン－２－オール；
１－(６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(フェニル)メタノール；
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール；
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２－フェニルエタノール；
１－(５－フルオロ－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール；
２,２,２－トリフルオロ－１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール；
４－(１－フルオロ－２,２－ジメチルプロピル)－６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
４－(ベンジルオキシ)－６－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
１－(２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール；
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール；
２－((４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
８－(４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル)－３－メトキシキノキサリン－６－カルボニトリル；
１－(６－エトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール；
２－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタノール(６４１)；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(３－(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール；
(２－イソプロピルフェニル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール；
エチル １－(ヒドロキシ(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メチル)シクロブタンカルボキシレート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
２－((４－(１－ヒドロキシ－２,２－ジメチルプロピル)－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)エチル ピリジン－４－イルカルバメート；
５－(ベンゾフラン－２－イル)－２－エトキシ－７－メチルキノキサリン；
４－メトキシフェニル(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)カルバメート；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－フェニルシクロブチル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－メトキシシクロブチル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－フェニルシクロプロピル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－メチルシクロプロピル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－メチルシクロヘキシル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(チアゾール－２－イル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メタノール；
(３－フルオロ－５－メトキシフェニル)(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)メタノール；
(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－メチルシクロヘキシル)メタノール；
１－(６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)エタン－１－オール；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリジン－４－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシプロピル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２,２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
メチル(Ｒ)－５－((((１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート；
メチル(Ｒ)－５－((((１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリネート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(((Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリダジン－４－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート；
メチル ５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン－２－カルボキシレート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリジン－４－イルカルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
メチル ５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリネート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリミジン－５－イルカルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－１－ヒドロキシプロパン－２－イル)オキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２,２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｓ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－クロロピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－カルバモイルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－カルバモイルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(３－(ヒドロキシメチル)モルホリン－４－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｓ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－((Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(((１－(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
Ｎ－(２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル)－４－メチルベンゼンスルホンアミド；
６－フルオロ－５－メトキシ－２－(２－(メトキシメチル)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(１－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(１－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
１－(６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール；
１－(５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール；
６－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－４－(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール；
１－(５－メトキシ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－７－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール；
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル ピリジン－３－イルカルバメート；
２－((６－フルオロ－２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
２－((２－(２－メトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－７－メチルチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)エチル(６－(チオフェン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
１－(２－(２－エトキシ－７－メチルキノキサリン－５－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－２,２－ジメチルプロパン－１－オール；
(Ｒ)－１－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メトキシピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(２－(２,２－ジフルオロエトキシ)－７－メチルキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－シアノ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
メチル ５－(((((２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリネート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(メチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－カルバモイルピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(ジメチルカルバモイル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；および
２－(７－クロロ－２－メトキシキノキサリン－５－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール、
から選択される、化合物またはその塩。 - 式(II)
- Ｒ１が－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＮＨ(ＣＨ３)であり；
Ｒ２が、各場合、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２または－ＯＣＨ３であり；
Ｒ３が
であり；そして
Ｒ３ａが、各場合、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、－ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは－ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ{ここで、Ｒｚがピリジニル、ピリミジニルまたはベンゾ[ｄ]オキサゾロニルであり、各々Ｆ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨおよび－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨから独立して選択される０～２置換基で置換されている}である、請求項６に記載の化合物またはその塩。 - 化合物が、
８－(ベンゾフラン－２－イル)－３－メトキシ－６－メチルキノリン；
６－メトキシ－２－(３－(メトキシメチル)－６－メチルキノリン－８－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
６－メトキシ－２－(４－メトキシ－３－(メトキシメチル)－６－メチルキノリン－８－イル)－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(ジフルオロメトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
２－(６－クロロ－３－(メトキシメチル)キノリン－８－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－メトキシ－４－メチルベンゾ[ｄ]チアゾール；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－エトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(ジフルオロメトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(２,２－ジフルオロエトキシ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－(メチルアミノ)キノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－(ジフルオロメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(６－(フルオロメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－シアノ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)(１－(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３,６－ジメトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３－(ジフルオロメトキシ)－６－メチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(３－エトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(６－フルオロ－３－メトキシキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート：
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((５－フルオロ－２－(６－(ヒドロキシメチル)－３－メトキシキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－オキソ－２,３－ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリジン－４－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(２－ヒドロキシエチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５,６－ジメチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリジン－４－イルカルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－メチルピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((６－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)チアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(Ｒ)－１－((２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－６－フルオロチアゾロ[５,４－ｂ]ピリジン－５－イル)オキシ)プロパン－２－イル(２－(ヒドロキシメチル)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－(２－ヒドロキシエトキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(２－((Ｒ)－２－ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン－５－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリジン－４－イルカルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル ピリジン－３－イルカルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５,６－ジメチルピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(６－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－シアノピリジン－３－イル)カルバメート；
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－２－(６－クロロ－３－メトキシキノリン－８－イル)－５－フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－メトキシピリジン－３－イル)カルバメート；および
(２Ｒ,３Ｓ)－３－((４－クロロ－５－フルオロ－２－(３－メトキシ－６－メチルキノリン－８－イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－６－イル)オキシ)ブタン－２－イル(５－フルオロピリジン－３－イル)カルバメート
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。 - 単独でまたは他の治療剤と共に、薬学的に許容される担体および請求項１～８のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 血栓塞栓性障害を処置するまたは血栓塞栓性障害を一次予防するための、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、該血栓塞栓性障害が、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害および心腔または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群から選択される、医薬組成物。
- 血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈性疾患、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈性塞栓症、冠血管動脈性血栓症、脳動脈性血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症ならびに血液が人工物の表面に曝されて血栓形成を促進する医療用インプラント、デバイスおよび手技に起因する血栓症から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 血小板凝集を阻止または予防するための、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
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