TWI841134B - 含二氮雜亞基磺醯結構的化合物及其在醫藥上的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明屬醫藥衛生技術領域，提供了一種作為PKR激動劑和/或USP9X抑制劑的含二氮雜亞基磺醯結構的式(I)化合物，其中R1-R4如說明書中所定義。本發明的化合物可用於治療PKR和USP9X介導調節的相關疾病，包括但不限制於鐮刀形細胞貧血、β-地中海貧血、遺傳性非球形細胞溶血性貧血、溶血性貧血、遺傳性球形紅細胞增多症、遺傳性橢圓形紅細胞增多症、無β脂蛋白血症、陣發性夜間血紅蛋白尿症、獲得性溶血性貧血、先天性貧血、慢性病貧血、結直腸癌、腎癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成膠質細胞瘤或多發性骨髓瘤。
Description
本發明屬於醫藥技術領域，具體關於一種含二氮雜亞基磺醯結構的化合物以及其作為PKR激動劑和/或USP9X抑制劑治療相關疾病的應用。
血紅蛋白(Hb)是紅細胞(RBC)中結合氧的四聚體蛋白。胎兒血紅蛋白(HbF)由兩個α-鏈和兩個γ-鏈(α2γ2)組成，出生後6-12個月受到珠蛋白轉換(globin switching)發育調節機制調控，轉變為α2β2血紅蛋白(HbA)。β-或α-鏈基因突變可能引起HbA結構異常，產生的HbA量減少或形成異常的HbA，導致RBC的攜氧能力下降，這些突變引起的疾病稱為血紅蛋白病(hemoglobinopathy)。常見的血紅蛋白病包括β-地中海貧血(beta-thalassemia)、鐮刀形細胞貧血(Sickle cell disease,SCD)(Nat Genet 50,478-480(2018))。
β-地中海貧血是一種常染色體隱性遺傳疾病，由於β-鏈基因的點突變或缺失，β-鏈的合成受到部分或完全抑制，α-鏈與β-鏈比例失衡，
α-鏈聚集在細胞膜附近形成不溶性半色素，導致RBC攜氧總量減少，同時游離血紅素和鐵增多，使得活性氧(ROS)水平增加，氧化細胞膜蛋白和脂質，導致細胞溶解和過早凋亡，並抑制RBC分化和成熟階段。因此，β-地中海貧血患者RBC消耗更多的ATP，這是RBC壽命縮短和溶血增加的關鍵因素(Int J Mol Sci 22,7229(2021))。β-地中海貧血患者臨床表現各異，從無症狀、非輸血依賴型β-地中海貧血(NTDT)、到輸血依賴型β-地中海貧血(TDT)，主要與β-鏈缺失程度有關，TDT患者幾乎不產生HbA，通常在HbF轉變為HbA後出現貧血。據估計，世界5%的人口有至少一個β-地中海貧血基因變異，全球約有300,000名β-地中海貧血患者，分佈在地中海沿岸和整個東南亞地區(N Engl J Med 371,1908-1916(2014))，我國主要分佈於長江以南地區。2017年，一項Meta分析結果顯示，β-地中海貧血在中國內地發病率為2.21%(Sci Rep 7,920(2017))。
SCD是一種常染色體顯性遺傳血紅蛋白病，由於β-肽鏈第6位的谷胺酸被纈胺酸替代，使血紅蛋白S(HbS)脫氧時易聚合形成鐮刀形紅細胞。臨床表現為慢性溶血性貧血、慢性局部缺血導致的器官組織損害、脾梗塞、易感染和血管閉塞危象(VOCs)(Lancet 376,2018-2031(2010))。SCD突變基因分佈於世界各地，包括非裔美國人(約7%-10%)、撒哈拉以南非洲(30%)、地中海國家(尤其是希臘)、中東(0.2%-27%)和印度(13%)等地區(J Neonatal Screen 4,31(2018))。總體而言，估計SCD在全球流行率約為3億人(Engl J Med 375,435-442(2016))。β-地中海貧血和SCD患者中，α-/非α-鏈比例失衡導致無效紅細胞生成(ineffective erythropoiesis,IE)，引發紅細胞前體凋亡，並伴有凋亡增加，導致貧血、
脾腫大，同時肝鐵調素(hepcidin)的產生減少，從而導致全身鐵過載。IE是β-地中海貧血的主要發病機制和病理特徵，在β-地中海貧血患者骨髓中，紅細胞前體含量約為正常人的6倍，細胞凋亡率約為4倍(Int J Mol Sci 22,7229(2021))。此外，SCD患者循環紅細胞的壽命縮短，體內也出現晚期成紅血細胞死亡。
針對以上兩種溶血性貧血疾病，造血幹細胞(hematopoietic stem cell,HSC)移植是目前唯一治癒性措施，但受到供體可用性和移植後免疫抑制需求、及相對較高治療費用的限制，適合該療法的患者占比很小。支持性治療包括輸血、補充葉酸、脾切除和施用鐵螯合劑減少鐵過載等，針對改善α-/非α-鏈比例失衡引起的IE，目前正在研究的治療手段包括基因、蛋白、小分子化合物治療這三方面。
在基因治療方面，2018年報導了22例TDT患者使用編碼T87Q變異型Lenti Globin BB305載體的自體HSC，臨床獲益顯著，但達不到治癒性(N Engl J Med 378,1479-1493(2018))。另外，基於CRISPR-Cas9技術，用CTX001抑制BCL11A來誘導HbF，在嚴重SCD患者中可以減少其輸血次數(N Engl J Med 384,252-260(2021))。
重組融合蛋白Luspatercept(ACE-536)，2019年獲批用於TDT成人患者的治療，Luspatercept能與轉化生長因子TGF β超家族配體結合，抑制SMAD2/3通路，促進RBC成熟，減少患者的輸血次數(J Cell Mol Med 24,6162-6177(2020))。FDA已批准的針對P-選擇素的單株抗體Crizanlizumab，用於藉由減少內皮細胞和循環血細胞之間的相互作用來
降低VOCs發生頻率，但不能改變HbS聚合(J Pain Res 14,849-856(2021))。
儘管目前有以上多種治療選擇，但造血幹細胞移植、基因治療、重組融合蛋白治療、輸血配合鐵螯合劑治療，這些治療方式普遍存在手術併發症風險、經濟負擔高、影響患者生活質量等不足，仍有大量需求未得到滿足。相比較下，化學小分子藥物治療具有獨特的臨床優勢。
小分子化合物中，Janus激酶2抑制劑Ruxolitinib在β-地中海貧血小鼠模型上可以改善IE、減小脾臟腫大(Blood 131,263-265(2018))。Bitopertin(RO-4917838)，是一種可口服的強效、高選擇性的甘胺酸轉運蛋白1抑制劑，能改善β-地中海貧血患者的貧血和溶血，提高RBC體內存活率(Br J Haematol 194,474-477(2021))。具有口服活性的小分子鐵轉運蛋白抑制劑VIT-2763，藉由抑制hepcidin與鐵轉運蛋白結合，阻滯鐵外流(J Clin Invest 130,491-506(2020))。誘導HbF的持續產生可以緩解β-鏈異常患者的臨床症狀，如羥基脲(HU)，臨床上用於SCD治療，能刺激HbF產生、減少HbS聚合，但HU會抑制骨髓功能。IMR-687，一種磷酸二酯酶(PDE9)抑制劑，藉由抑制PDE9，增加細胞內cGMP水平並刺激HbF產生，在SCD臨床前模型中療效明顯(Haematologica 105,623-631(2020))。
丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)是糖酵解的一個關鍵酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸轉化為烯醇式丙酮酸，並產生三磷酸腺苷(ATP)。R型丙酮酸激酶(PKR)在成熟RBC中表達，基因突變引起的PKR功能性缺失降低ATP的產生，導致溶血性貧血，發生β-地中海貧血、SCD等血
紅蛋白病。因此，藉由激發PKR以增加紅細胞中的ATP，有望在PKR缺乏的β-地中海貧血、SCD等血紅蛋白病患者治療中發揮積極作用。
目前以PKR為作用靶點的小分子藥物研究文獻相繼被披露，但相比於其他熱門靶點，其研究相對仍然較少，主要如下：
Mitapivat(AG-348)即是一種口服小分子變構激動劑，其在PKR缺乏患者的臨床試驗中顯示出有效性和安全性(N Engl J Med 381,933-944(2019))。
FORMA Therapeutics Inc在WO2018175474、WO2020061255公開了一種作為PKR激動劑的吡咯并吡咯化合物。
Global Blood Therapeutics Inc在WO2021202796中公開了一種作為丙酮酸激酶激活劑的吡咯烷并吡唑化合物。
Agios Pharmaceuticals Inc在WO2012083246、WO2011002817、WO2012092442、WO2014139325等中公開的作為丙酮酸激酶調節劑的氮雜環丁烷芳基磺醯胺衍生物化合物。
以上PKR作用相關的化合物均與本發明中的不同。考慮到血紅蛋白病的治療現狀，為滿足迫切的臨床需求，提供更經濟有效、降低併發症風險或提升患者生活質量的更豐富的治療方式或臨床藥物選擇是亟待解決的問題。
泛素化是蛋白質翻譯後修飾的方式之一，由泛素化酶和去泛素化酶(Deubiquitinases,DUBs)動態調節，是調節機體蛋白質周轉和穩定性的基本機制。DUBs的基本作用是將泛素化蛋白特異性地去除泛素，從而控制細胞中蛋白質的穩定性、相互作用或細胞定位(Biomark Res 9,
66(2021))。DUBs參與多種細胞生命活動，包括DNA甲基化、DNA損傷修復、存活、分化和凋亡。泛素平衡的失調與人類疾病的發病機制有關，特別是癌症、感染、神經退行性疾病和免疫紊亂等，因此DUBs已成為具有吸引力的藥物靶點。
人類基因組表達近100種DUBs，主要分為五個家族，分別是泛素羧基末端水解酶(UCH)家族，泛素特異性蛋白酶(USP/UBP)家族，Otubaim(OTU)家族，Josephin結構域蛋白家族及JAMM家族。USP是DUBs中最大的亞類，在人類中至少有54個成員。多數USP同時具有致瘤和抑癌作用，特別是USP9X、USP10、USP18、USP22和USP28。不同的DUBs在腫瘤發生中發揮著不同的作用，主要藉由影響其受質蛋白的穩定性、酶活性或細胞定位來實現。USP9X在人類癌症中的不同作用取決於其不同的受質(Cancer Med 8,6730-6740(2019))。
在抗腫瘤作用方面，USP9X藉由穩定FBW7(一種針對c-MYC等癌蛋白進行泛素化的腫瘤抑制因子)、AMOT(一種YAP1抑制劑)和LATS2(一種抑制Hippo通路的激酶)受質分子來抑制結直腸癌、腎癌和胰腺癌(Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1872,188312(2019))。在USP9X敲除的結直腸癌小鼠模型中，USP9X具有顯著的抑癌作用(J Clin Invest 128,1326-1337(2018))。
另一方面，USP9X在多種惡性腫瘤中過度表達。在乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成膠質細胞瘤中，USP9X表達上調，促進腫瘤發生，並增加化療藥物抗藥性。例如，USP9X可以穩定乳腺癌細胞中的CEP131(作為中心體擴增的關鍵蛋白，干擾細胞分裂並誘導腫瘤發生)、
SMURF1(調節細胞遷移的關鍵E3連接酶)和YAP1(Hippo通路的下游轉錄調節因子)，因此，USP9X可能藉由調節這些致瘤信號通路，誘導乳腺癌的惡性轉化、癌細胞存活、遠處轉移以及化療耐藥(Nat Commun 8,14866(2017))。Degrasyn(WP1130)是一種選擇性DUBs抑制劑，抑制USP9X、USP5、USP14和UCH37的DUBs活性，導致多泛素化蛋白在異常蛋白包涵體中的快速積累和腫瘤細胞凋亡。化合物EOAI3402143能夠劑量依賴性地抑制USP9X和USP24活性，增加腫瘤細胞凋亡，抑制多發性骨髓瘤中癌症進展(Blood 125,3588-3597(2015))。USP9X在胰腺癌細胞中的表達與吉西他濱耐藥性呈正相關，抑制USP9X使胰腺癌細胞對吉西他濱敏感(Cancer Lett 436,129-138(2018))。腫瘤細胞中USP9X低表達可以降低MCL-1，從而增加伊馬替尼(Biomark Res 9,66(2021))、順鉑、阿黴素(Cancers(Basel).11,344(2019))的敏感性。
研究發現，USP9X在膠質瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤和食管癌中是一個不利的預後指標，而其表達狀態與結直腸癌和胰腺癌患者的較好預後相關(Diagn Pathol 8,177(2013)，Nature 486,266-270(2012))。綜上，更傾向於認為USP9X是一種潛在的環境依賴的USP(context-dependent USP)，在腫瘤細胞中受到多種上游分子的調控(Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1872,188312(2019))。
免疫信號通路下游的蛋白質泛素化對於幾乎所有免疫反應，特別是T細胞激活的正調節和負調節至關重要。大量研究表明，對泛素依賴性通路的調節可以顯著改變T細胞的活化並增強抗腫瘤反應。去泛素酶USP9X和USP12藉由從BCL10中去除抑制性泛素鏈來積極調節NF-κ B
通路，從而阻斷CBM信號複合物(將來自T細胞和B細胞中抗原受體的信號傳導給NF-κ B當中起關鍵作用)的組裝。因此，缺乏USP9X的T細胞在T細胞受體激活時表現出較低水平的NF-κB激活(Am J Physiol Cell Physiol 317,C534-C543(2019))。
開發以T細胞為中心的免疫治療是當前的研究熱點。PD-L1的腫瘤水平是腫瘤免疫的重要決定因素，研究表明癌細胞利用EGFR信號穩定PD-L1表達以逃避T細胞免疫(Nat Commun 12,2346(2021))。PD-L1可以藉由OTUB1、USP9X、USP7而穩定，抑制或清除這些DUBs可以重新激發抗腫瘤反應，並使癌細胞對T細胞殺傷敏感性增強(Cancer Med 7,4004-4011(2018))。靶向USP9X的抑制劑很可能成為改善靶向腫瘤免疫治療的替代方案。(Int J MolSci 22,10800(2021))
靶向USP9X的癌症治療藥物正在積極開發中，在抑制腫瘤、參與化療藥物抗藥性、參與T細胞激活、穩定PD-L1表達等方面，高特異性的USP9X小分子抑制劑表現出巨大的潛力。
典型的USP9X小分子抑制劑例如FORMA Therapeutics Inc在WO2020061261中公開的一種作為USP9X抑制劑的吡咯并吡咯或吡唑并吡咯烷化合物。
綜上，為滿足未滿足的臨床需求，需要設計新的具備潛在醫療價值的化合物。
為了解決現有技術存在的上述問題，本發明目的在於提供一種新的含二氮雜亞基磺醯結構的化合物，作為PKR激動劑和/或USP9X抑制劑，以用於預防和治療PKR和/或USP9X介導的相關疾病，諸如鐮刀形細胞貧血、β-地中海貧血、結直腸癌、腎癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成膠質細胞瘤或多發性骨髓瘤等。
本發明的詳述：
首先，本發明提供式I的化合物或其異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物：
其中，
R1、R2和R3獨立地為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-ORb、-SRb、-NRcRd、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-S(O)Re、-S(O)NRcRd、-NRcS(O)2Re、-NRcS(O)Re、-C(O)Rf或-C(O)ORg，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-Ra、-ORb、-SRb、-NO2、-NRcRd、-S(O)2Re、-
S(O)2NRcRd、-S(O)Re、-S(O)NRcRd、-NRcS(O)2Re、-NRcS(O)Re、-C(O)Rf和-C(O)ORg；
或者，R1和R2、R1和R3或者R2和R3連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成-(C3-C8)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、-(C5-C8)螺環基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5至8員螺雜環基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員的雜芳基；
R4為-NH2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-ORb、-SRb、-NRcRd、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-S(O)Re、-S(O)NRcRd、-NRcS(O)2Re、-NRcS(O)Re、-C(O)Rf、-C(O)ORg或-NRc(CRhRi)t-Ra，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-Ra、-ORb、-SRb、-NO2、-NRcRd、-S(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-S(O)Re、-S(O)NRcRd、-NRcS(O)2Re、-NRcS(O)Re、-C(O)Rf和-C(O)ORg；
t為0、1、2或3；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri在每次出現時獨立地為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜
原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-SH、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基和含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基，或者其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-S(O)2OH、-S(O)OH、-NHS(O)2OH或-NHS(O)OH；或者，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri在每次出現時獨立地為-S(O)2OH、-S(O)OH、-NHS(O)2OH或-NHS(O)OH；
或者，在相鄰原子上的任意兩個選自Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri的基團連同它們所附接的原子視需要的可結合形成視需要地被一個或多個Ra取代的C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、(C3-C8)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基。
在一些實施方案中，本發明提供上述式I的特定異構體化合物，具有式I-1或I-2，
在一些實施方案中，本發明所提供的前述式I、式I-1或I-2所示的化合物中，R1和R2可獨立的進一步作如下選擇：
在一實施方案中，
R1和R2獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-ORb或-NRcRd，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-Ra、-ORb、-NO2、-NRcRd；
或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成-(C3-C8)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視
需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基和含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基。
在另一實施方案中，
R1和R2獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基、C6-C8芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-8員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-ORb或-NRcRd，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-Ra、-ORb、-NO2、-NRcRd；
或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成-(C3-C8)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基、C6-C8芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-8員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基和含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基。
在另一實施方案中，
R1和R2獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)直鏈烷基、-(C1-C6)支鏈烷基、-(C3-C6)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基、C6-C8芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員二環或三環稠合環基、-ORb或-NRcRd，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-Ra、-ORb、-NRcRd；
或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成-(C3-C8)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基、C6-C8芳基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-8員雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO2、-NH2和-(C1-C6)烷基。
在另一實施方案中，
R1和R2獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)直鏈烷基、-(C1-C6)支鏈烷基、-(C3-C6)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-Ra、-ORb、-NRcRd；
或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成-(C3-C8)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO2、-NH2和-(C1-C6)烷基。
在另一實施方案中，
R2為-H、-F、-Cl或-Br；
R1為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-(CH2)qCH3、-(CH2)qOH、-CH(OH)(CH2)qCH3、-C(OH)((CH2)qCH3)2、
、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH(CH2)qCH3、-(CH2)qN((CH2)qCH3)2、含有1個N原子的3-6員雜環烷基、被含有1個N原子的3-6員雜環烷基所取代的-(C1-C6)烷基；
q在每次出現時獨立的為0、1、2、3或4；
或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、二噁烷或2,3-二氫苯并呋喃環；或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、二噁烷、2,3-二氫苯并呋喃環或四氫-2H-吡喃。
在另一實施方案中，
R2為-H、-F、-Cl或-Br；
R1為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、
、
、
、
、
、
或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成
；或
者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成
。
在另一實施方案中，
R2為-H、-F、-Cl或-Br；
R1為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CH3、-CH(OH)CH3、-(CH2)qCH3、-(CH2)qOH、-CH(OH)(CH2)qCH3、-C(OH)((CH2)qCH3)2、-C(OH)(CH2)qCH3)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、
、
、-CH2F、-CHF2、-(CH2)qCH2F、-(CH2)qCHF2、-CH2Cl、-CHCl2、-(CH2)qCH2Cl、-(CH2)qCHCl2、-(CH2)qNH2、-NHCH3、-NH(CH2)qCH3、-(CH2)qNHCH3、-(CH2)qNH(CH2)qCH3、-N(CH3)2、-N((CH2)qCH3)2、-(CH2)qN(CH3)((CH2)qCH3)、-(CH2)qN(CH3)2、-(CH2)qN((CH2)qCH3)2、含有1個N原子的3-6員雜環烷基、被含有1個N原子的3-6員雜環烷基所取代的-(C1-C6)烷基；
q在每次出現時獨立的為1、2、3或4；
或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、二噁烷、2,3-二氫苯并呋喃環或四氫-2H-吡喃。
在另一實施方案中，
R2為-H、-F、-Cl或-Br；
R1為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、
、
、
、
、
、
或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成
或
；或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成
。
在一些實施方案中，本發明所提供的前述式I、式I-1或I-2所示的化合物中，R1和R2獨立的作前述任意選擇組合的基礎上，R3可獨立的進一步作如下選擇：
在一實施方案中，
R3為-H、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-Ra、-ORb、-NO2、-NRcRd；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基和含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基。
在另一實施方案中，
R3為-H、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基、C6-C8芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-8員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員二環或三環稠合環基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-Ra、-ORb、-NO2、-NRcRd；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基、C6-C8芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-8員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基和含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基。
在另一實施方案中，
R3為-H、-F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、C6-C8芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-8員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員二環稠合環基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-Ra和-ORb；
Ra和Rb在每次出現時獨立地為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO2、-NH2和-(C1-C6)烷基。
在另一實施方案中，
R3為-H、-F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基或苯并吡咯烷基，其中吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基、苯并吡咯烷基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)環烷基、哌嗪基、被任意數量鹵素或-(C1-C6)烷基取代的哌嗪基。
在另一實施方案中，
R3為-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、吡啶基、
、
、
、
在另一實施方案中，
R3為-H、-F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、吡啶基、苯
基、萘基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基、苯并吡咯烷基或
，其中吡啶基、
苯基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基、苯并吡咯烷基、
視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)環烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-(C3-C6)鹵環烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C3-C6)鹵環烷基、吡唑基、被任意數量鹵素或-(C1-C6)烷基取代的吡唑基、哌嗪基、被任意數量鹵素或-(C1-C6)烷基取代的哌嗪基；
環
為藉由N原子連接的3-6員飽和或不飽和雜環基，該雜環基除N原子外還視需要地包含1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子。
在另一實施方案中，
R3為-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、
、
、
、
、
、
在一些實施方案中，本發明所提供的前述式I、式I-1或I-2所示的化合物中，R1、R2和R3獨立的作前述任意選擇組合的基礎上，R4可進一步作如下選擇：
在第一類實施方案中：
R4為
；
X為化學鍵、-(CRhRi)t-、-NRc(CRhRi)t-或-O-；其中Rc、Rh、Ri和t視需要如本發明中任意出現處所定義的；
Y1為N、C或CH；
Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；
各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-SH、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-H、=O、鹵素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、含有
1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基，或者其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-S(O)2OH、-S(O)OH、-NHS(O)2OH或-NHS(O)OH；或者，各個Rj獨立的可選為-O-(C3-C6)環烷基、-S(O)2OH、-S(O)OH、-NHS(O)2OH或-NHS(O)OH；
m為選自0-6的整數；
n為0、1或2。
在第一類的一些實施方案中，
R4為
；
X為化學鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-或-O-；
Y1為N、C或CH；
Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；
各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基、噁唑基、噻唑基和三唑基；
m為選自0-6的整數；
n為0、1或2。
在第一類的一些實施方案中，
R4為
；
X為化學鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-或-O-；
Y1為N、C或CH；
Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；
各個Rj各自獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C1-C6)烷氧基、-O-(C3-C6)環烷基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷氧基、任意數量鹵素取代的-(C3-C6)環烷基、任意數量鹵素取代的-O-(C3-C6)環烷基、噁唑基、噻唑基和三唑基；
m為選自0-6的整數；
n為0、1或2。
在第二類實施方案中，
R4為
；
X為化學鍵、-(CRhRi)t-、-NRc(CRhRi)t-或-O-；其中Rc、Rh、Ri和t視需要如本發明中任意出現處所定義的；
Y1為N、C或CH；
Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；
各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-SH、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基，或者其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-S(O)2OH、-S(O)OH、-NHS(O)2OH或-NHS(O)OH；或者，各個Rj獨立的可選為=O、-S(O)2OH、-S(O)OH、-NHS(O)2OH或-NHS(O)OH；
m、p獨立的為選自0-6的整數；
n為0、1或2；
環A為(C3-C8)環烷基、(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、
N和S的雜原子的5-14員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基。
在第二類的一些實施方案中，
R4為
；
X為化學鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-或-O-；
Y1為N、C或CH；
Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；
各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基、噁唑基、噻唑基或三唑基；
m、p獨立的為選自0-6的整數；
n為0、1或2；
環A為呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、哌啶、吡啶、吡喃、噻喃、嗎啉、1,4-二氧環己烷、哌嗪、吡嗪或三嗪。
在第二類的一些實施方案中，
R4為
X為化學鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-或-O-；
Y1為N、C或CH；
Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；
各個Rj各自獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、=O、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷氧基、噁唑基、噻唑基或三唑基；
m、p獨立的為選自0-6的整數；
n為0、1或2；
環A為呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、哌啶、吡啶、吡喃、噻喃、嗎啉、1,4-二氧雜環己烷、哌嗪、吡嗪、三嗪、4,5-二氫-1H-咪唑或1,3-二氧雜環戊烯。
在另一些具體實施方案中，R4可進一步選擇為
、
在另一些具體實施方案中，R4可進一步選擇為
、
、
作為較佳之一，在一些實施方案中，本發明提供式I、式I-1或I-2所示的化合物或其異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物：
其中，
R1和R2獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)直鏈烷基、-(C1-C6)支鏈烷基、-(C3-C6)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-Ra、-ORb、-NRcRd；
或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成-(C3-C8)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基；
R3為-H、-F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C6-C8)芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員二環稠合環基，其中各烷基、環烷基、芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-Ra和-ORb；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基或含有1-4個獨立地選
自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO2、-NH2和-(C1-C6)烷基；
R4為
或
；
X為化學鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-或-O-；
Y1為N、C或CH；
Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；
各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷基、任意數量鹵素取代的-O-(C1-C6)烷基、噁唑基、噻唑基或三唑基；或者，各個Rj還可以進一步獨立地選自=O、-(C3-C6)環烷基、-O-(C3-C6)環烷基、任意數量鹵素取代的-(C3-C6)環烷基、任意數量鹵素取代的-O-(C3-C6)環烷基；
m、p獨立的為0、1、2、3、4、5或6；
n為0、1或2；
環A為呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、哌啶、吡啶、吡喃、噻喃、嗎啉、1,4-二氧環己烷、哌嗪、吡嗪或三嗪；或者，環A為4,5-二氫-1H-咪唑或1,3-二氧雜環戊烯。
作為較佳之二，在一些實施方案中，本發明提供式I、式I-1或I-2所示的化合物或其異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物：
其中，
R2為-H、-F、-Cl或-Br；
R1為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-(CH2)qCH3、-(CH2)qOH、-CH(OH)(CH2)qCH3、-C(OH)((CH2)qCH3)2、
、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH(CH2)qCH3、-(CH2)qN((CH2)qCH3)2、含有1個N原子的3-6員雜環烷基、被含有1個N原子的3-6員雜環烷基所取代的-(C1-C6)烷基；或者，R1為
、-CH2F、-CHF2、-(CH2)qCH2F、-(CH2)qCHF2、-CH2Cl、-CHCl2、-(CH2)qCH2Cl或-(CH2)qCHCl2；
q在每次出現時獨立的為0、1、2、3或4；
或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、二噁烷或2,3-二氫苯并呋喃環；或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成四氫-2H-吡喃或氧雜環丁烷。
R3為-H、-F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基或苯并吡咯烷基，其中吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基、苯并吡咯烷基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)環烷基、哌嗪基、被任意數量鹵素或-(C1-C6)烷基取代
的哌嗪基；或者，R3為
，其中環
為藉由N原子連接的3-6員飽和或
不飽和含N雜環基，該雜環基除N原子外還視需要地包含1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子，並且
視需要地被一個或多個選自以下的取代基
取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)環烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-(C3-C6)鹵環烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C3-C6)鹵環烷基、吡唑基、被任意數量鹵素或-(C1-C6)烷基取代的吡唑基、哌嗪基、被任意數量鹵素或-(C1-C6)烷基取代的哌嗪基。
R4為
或
；
X為化學鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-或-O-；
Y1為N、C或CH；
Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；
各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷基、任意數量鹵素取代的-O-(C1-C6)烷基、噁唑、噻唑和三唑；或者，各個Rj還可以進一步獨立地選自=O、(C3-C6)環烷基、-O-(C3-C6)環烷基、任意數量鹵素取代的-(C3-C6)環烷基或任意數量鹵素取代的-O-(C3-C6)環烷基；
m、p獨立的為0、1、2、3、4、5或6；
n為0、1或2；
環A為呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、哌啶、吡啶、吡喃、噻喃、嗎啉、1,4-二氧環己烷、哌嗪、吡嗪或三嗪；或者，環A為4,5-二氫-1H-咪唑或1,3-二氧雜環戊烯。
作為較佳之三，在一些實施方案中，本發明提供式I、式I-1或I-2所示的化合物或其異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物：
其中，
R2為-H、-F、-Cl或-Br；
R1為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、
、
、
、
、
、
、
或
；或者，R1為
、
或
；
或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成
；或
者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成
或
；
R3為-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、吡啶基、
、
、
、
R4為
、
、
、
、
、
、
、
作為較佳，本發明提供如下表中所示的化合物或其異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物：
作為較佳，本發明還提供如下表中所示的化合物或其異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物：
作為較佳，本發明還提供如下表中所示的化合物或其異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物：
在以上的基礎上，本發明還提供下式Ⅱ的化合物或其異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物：
式Ⅱ中：
R3和R4如前述式I、I-1或I-2化合物中任一相應R3和R4所涉及的定義；
各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、=O、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-SH、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-S(O)2OH、-S(O)OH、-NHS(O)2OH或-NHS(O)OH、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-H、=O、鹵素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-S(O)2OH、-S(O)OH、-NHS(O)2OH或-NHS(O)OH、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基；
m獨立的為選自0-6的整數；
v為0或1；
環B為(C3-C8)環烷基、(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基。
在另一些具體實施方案中，
各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、=O、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷氧基、噁唑基、噻唑基和三唑基；
環B為(C3-C8)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員二環或三環稠合環基。
在另一些具體實施方案中，
環B為3-7員氧雜環烷基或8-10員氮雜二環稠合雜芳基。或者，環B為氧雜環庚烷、氧雜環己烷、四氫呋喃、氧雜環丁烷、氧雜環丙烷、1H-吲哚或異吲哚啉。
在另一些具體實施方案中，
環B為
、
、
、
或
。
作為較佳，本發明提供如下表中所示的化合物或其異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物：
在以上的基礎上，本發明還提供前述式I或Ⅱ的氘代化合物或其異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物：
其中，R1、R2、R3、R4、Rj、m、v和環B如前述式I或Ⅱ化合物中任一相應R1、R2、R3、R4、Rj、m、v和環B所涉及的定義；
式I或Ⅱ的化合物中的任意1個以上的H被D所取代。
在另一些具體實施方案中，
式I或Ⅱ的化合物中的結構“
”中的任意1個以上的H被D所取代，或者R4中的任意1個以上的H被D所取代。或者，式I或Ⅱ的
化合物中的結構“
”中的所有H均被D所取代。
在另一些具體實施方案中，
R1、R2或R3選擇為H時，其獨立的視需要被D所取代。
作為較佳，本發明提供如下表中所示的化合物或其異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物：
在以上的基礎上，本發明還提供了製備前述式I或Ⅱ化合物的關鍵中間體，如下式Ⅲ所示：
其中，
R10為-H或胺基保護基團，R20為-H、胺基保護基團或
，R4如前述式I或Ⅱ化合物中任一相應R4所涉及的定義；
或者，R10為-H、胺基保護基團、
、
、
或
，
其中R1、R2和R3如前述式I或Ⅱ化合物中任一相應R1、R2和R3所涉及的定義，m、v、Rj和環B如前述式I或Ⅱ化合物中任一相應m、v、Rj和環B所涉及的定義，R20為-H或胺基保護基團；
在另一些具體實施方案中，
前述各胺基保護基團獨立的選擇為-Cbz、-Boc、-Fmoc、-PMB、-Bn、-Trt、-Tos、-Pht或-Alloc。
在另一些具體實施方案中，
式Ⅲ的化合物中的任意1個或以上的H被D所取代。
作為較佳，本發明提供如下表中所示的中間體化合物：
本發明中，在後的技術方案對在前的技術方案進一步限定時，可能僅對部分技術特徵進行了進一步限定，此時未限定的技術特徵可選具有在前技術方案或者本發明中任意出現處所定義。
如前該，本發明提供了一類具有通式I結構特徵的化合物，經研究發現，該類化合物可有效激動PKR和/或抑制USP9X激酶活性，從而預防或治療PKR和/或USP9X等激酶相關疾病。具體的，本發明的化合物具有高的PKR激動和/或USP9X抑制活性。另一些實驗數據顯示，本發明的化合物在大鼠上藉由口服給藥暴露量能達到1700h*ng/mL以上。
其次，本發明還提供包含前述本發明任一述及的化合物的醫藥組成物，該醫藥組成物還包括藥學上可接受的賦形劑，該醫藥組成物可以以藥學上任意可接受的劑型和給藥途徑形式呈現。可接受的劑型包括但不限制於片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、糊劑、散劑、酊劑、膜劑、貼劑、塗劑、植入劑、注射劑、錠劑、滴劑、噴霧劑、氣霧劑、霧化吸入劑、凝膠劑、栓劑、膏劑等。可接受的給藥途徑包括但不限制於：口服、靜脈內、直腸、腸胃外、局部、經皮、眼、鼻、頰或肺(吸入)給藥等。
再次，本發明還提供前述本發明的化合物或醫藥組成物用於預防或治療疾病的應用，該化合物或醫藥組成物藉由激動PKR或者抑制USP9X來預防或治療相關疾病。
作為PKR激動劑，給予有效量的本發明化合物或醫藥組成物活化PKR，有助於增加患者體內的紅血球壽命，有助於預防或治療有下列表現的病症：遺傳性非球形細胞溶血性貧血、溶血性貧血(例如，由磷酸甘油酸激酶缺乏引起的慢性溶血性貧血)、遺傳性球形紅細胞增多症、遺傳性橢圓形紅細胞增多症、無β脂蛋白血症(或巴-科綜合症)、陣發性夜間血紅蛋白尿症、獲得性溶血性貧血(例如，先天性貧血(例如，酶病))或慢性病貧血。在一些實施方案中，疾病或障礙為遺傳性非球形細胞溶血性貧血。在一些實施方案中，疾病為溶血性貧血(例如，在被診斷具有PKD的患者中)、SCD(例如，鐮刀形細胞性貧血症)或地中海貧血(例如，β-地中海貧血)。
作為USP9X抑制劑，給予有效量的本發明化合物或醫藥組成物抑制USP9X，有助於預防或治療USP9X介導的相關疾病，諸如癌症或腫瘤等，包括但不限制於結直腸癌、腎癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成膠質細胞瘤或多發性骨髓瘤等。
基於本發明所提供的化合物或醫藥組成物作為PKR激動劑和/或USP9X抑制劑的相應應用潛力，本發明還提供與之相應的藥物應用，其可應用於製備治療相應疾病的藥物。
發明詳述
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”是指脂肪族烴基團，指飽和烴基，其可以是取代或非取代的。烷基部分可以是直鏈烷基，亦可以是支鏈烷基。例如，-(C1-C6)烷基或-(C1-C3)烷基。-(C1-C6)烷基指具有1至6個碳原子的烷基，例如具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子的烷基。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、正己基等。該烷基可以是非取代的或被一個或多個取代基所取代，該取代基包括但不限於烷基、烷氧基、氰基、羥基、羰基、羧基、芳基、雜芳基、胺基、鹵素、磺醯基、亞磺醯基、膦醯基等。
“烯基”是指結構中含有碳碳雙鍵的不飽和烴基，其可以是取代或非取代的。烯基部分可以是直鏈烯基，亦可以是支鏈烯基。例如，-(C2-C6)烯基或-(C2-C4)烯基。-(C2-C6)烯基指具有2至6個碳原子的烯基，例如具有2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子的烯基。烯基的非限制性實例包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、正己烯基等。該烯基可以是非取代的或被一個或多個取代基所取代，該取代基包括但不限於烷基、烷氧基、氰基、羥基、羰基、羧基、芳基、雜芳基、胺基、鹵素、磺醯基、亞磺醯基、膦醯基等。
“炔基”指結構中含有碳碳三鍵的不飽和烴基，其可以是取代或非取代的。炔基部分可以是直鏈炔基，亦可以是支鏈炔基。例如，-(C2-C6)炔基或-(C2-C4)炔基。-(C2-C6)炔基指具有2至6個碳原子的炔基，例如具有2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子的炔基。炔基的非限制性實例包括乙炔基、正丙炔基、異丙炔基、正丁炔基、
異丁炔基、正己炔基等。該炔基可以是非取代的或被一個或多個取代基所取代，該取代基包括但不限於烷基、烷氧基、氰基、羥基、羰基、羧基、芳基、雜芳基、胺基、鹵素、磺醯基、亞磺醯基、膦醯基等。
“環”是指任意的共價封閉結構，包括例如碳環(例如芳基、環烷基或環烯基)、雜環基(例如雜芳基、雜環烷基或雜環烯基)、芳香基(如芳基或雜芳基)、非芳香基(如環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基)，其可以是取代或非取代的。環可以是視需要取代的，可以是單環或多環。典型的多環一般包括二環、三環。本申請的環通常具有3-20個環原子，例如3個環原子、4個環原子、5個環原子、6個環原子、7個環原子、8個環原子、9個環原子、10個環原子、11個環原子、12個環原子、13個環原子、14個環原子、15個環原子、16個環原子、17個環原子、18個環原子、19個環原子或20個環原子。
“員”是表示構成環的骨架原子的個數。典型的5員環包括例如環戊基、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6員環包括例如環己烷基、環己烯基、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、噠嗪、嘧啶、苯等。其中，骨架原子中含有雜原子的環，即為雜環。
“雜原子”是指除了碳或氫以外的原子。本申請的雜環中的一個或多個雜原子可獨立地選自O、S、N、Si和P，但不限於此。
“芳香基”指具有共軛的π電子體系的環狀基團，包括構成環的骨架原子均為碳原子的芳基和構成環的骨架原子含有雜原子的雜芳基。“芳基”較佳指具有共軛的π電子體系的具有6至14個碳原子(6至14員)的單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳具有6
至10個原子，例如苯基和萘基，其可以是取代或非取代的。更佳苯基。“雜芳基”較佳指包含1至4個(例如1、2、3或4個)雜原子、5至14個環原子(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個)的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮，其可以是取代或非取代的。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、三嗪基等，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳吡唑基例如1H-吡唑-4-基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環烷基、環烷基環或另外的雜芳基上，從而形成稠雜芳基。稠雜芳基較佳為8-10員稠雜芳基，包括但不限於：吲哚基例如1H-吲哚-5-基、2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基例如2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、或1H-苯并[d]咪唑基例如1H-苯并[d]咪唑-6-基。
“非芳香基”指不具有共軛的π電子體系的環狀基團，其不具有芳香性，一般也稱為脂環族基團即脂環基，包括構成環的骨架原子均為碳原子的環烷基、環烯基和構成環的骨架原子含有雜原子的雜環烷基、雜環烯基。
“稠合”指共享毗鄰碳原子對的環，其一般為二環稠合或三環稠合。
“稠合環基”包括“稠合非芳香基”、“稠合芳香基”，“稠合非芳香基”包括“稠合環烷基”、“稠合雜環烷基”、“稠合環烯基”
和“稠合雜環烯基”，“稠合芳香基”包括“稠合芳基”和“稠合雜芳基”，其均可以是取代或非取代的。
“環烷基”是指飽和的包含1-3個環的環狀烴取代基，其包括單環烷基、雙環烷基以及三環烷基，其包含3-20個可形成環的碳原子，較佳3-10個碳原子(即3-10員環烷基，也可稱為-(C3-C10)環烷基)，例如3至8個、3至7個、3至6個、5至6個碳原子。較佳地，環烷基選自由以下環得到的單價環烷基：
應當理解，當根據結構或上下文，環烷基與兩個基團進行連接時，該環烷基是二價基團，即有兩個連接位點。此時，也可將其稱為亞(伸)環烷基。較佳的亞(伸)環烷基的實例包括但不限於單環結構，如亞(伸)環丙烷基、亞(伸)環丁烷基、亞(伸)環戊烷基(例如環戊-1,2-二基、環戊-1,3-二基)、亞(伸)環己烷基(例如環己-1,2-二基、環己-1,3-二基、環己-1,4-二基)、亞(伸)環庚烷基或亞(伸)環辛烷基等。
“雜環烷基”和“環雜烷基”可互換使用，指飽和的非芳香性的含一個或多個(例如，1個、2個、3個或4個)雜原子的單環、稠合環、橋環和螺環。其中該雜原子可為N、O、S或SO2(
)，較佳N、O和/
或S。雜環烷基可為3員至10員(例如，3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員，即包含3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個環原子)的單環或雙環或三環基團。典型的雜環烷基包括但不限於由以下環得到的單價基團：
應當理解，當根據結構或上下文，雜環烷基與兩個基團進行連接時，該雜環烷基是二價基團，即有兩個連接位點。此時，也可將其稱為亞(伸)雜環烷基。亞(伸)雜環烷基的實例包括但不限於由上述基團形成的二價基團，例如：
“環烯基”指包含一個或多個雙鍵，但其沒有一個環具有完全共軛的π電子體系，不具有芳香性的包含1~3個環的環狀烴取代基，其包括單環烯基、雙環烯基以及三環烯基，其包含3-20個可形成環的碳原子，較佳3-10個碳原子(即3-10員環烯基，也可稱為-(C3-C10)環烯基)，例如3至8個、3至7個、3至6個、5至6個碳原子。較佳地，環烯基選自由以下環得到的單價環烯基：
“雜環烯基”指不飽和的非芳香性的含一個或多個(例如，1個、2個、3個或4個)雜原子的單環、稠合環、橋環和螺環。其中該雜原子可為N、O、S或SO2(
)，較佳N、O和/或S。雜環烯基可為3員至10員(例如，3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員，即包含3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個環原子)的單環或雙環或三環基團。典型的雜環烯基包括但不限於由以下環得到的單價基團：
“側氧”指碳上的氫被=O取代。
“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴或碘。
“鹵烷基”是指烷基中至少一個氫被鹵素原子置換，例如CF3。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個(例如1、2、3、4、5個)，更佳為1~3個氫原子可彼此獨立地被相應數目的取代基所取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“抑制劑”，是指使酶活性下降的物質。
“激動劑”，是指使酶活性上升的物質。
“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必然發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生。
術語“取代或非取代的”在本文中是指任何基團由指定取代基單取代或多取代至這種單取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化學上允許的程度，每個取代基可以位於該基團上任何可利用的位置，且可以藉由該取代基上任何可利用的原子連接。“任何可利用的位置”是指藉由本領域已知的方法或本文教導的方法可化學得到，並且不產生過度不穩定的分子的該基團上的任何位置。當在任何基團上有兩個或多個取代基時，每個取代基獨立於任何其它取代基而定義，因此可以是相同或不同的。
“立體異構”本發明所述的“立體異構體”是指當本發明的化合物含有一個或者多個不對稱中心時，其可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體的形式存在。本發明的化合物可具有不對稱中心，並由此導致存在兩個光學異構體。本發明的範圍包括所有可能的光學異構體和他們的混合物。本發明的化合物若含有烯烴雙鍵，則除非特別說明，本發明的範圍包括順式異構體和反式異構體。本發明的化合物可以以互變異構體(官能團異構體的一種)形式存在，其藉由一個或多個雙鍵位移具有不同的氫的連接點，例如，酮和他的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都在本發明的範圍內。所有化合物的對映異構體。非對映異構體、外消旋體、內消旋體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物等均在本發明的範圍內。
本文所用的術語“本發明的化合物”意欲涵蓋如本文所定義的通式(I)和(II)的化合物或其任一較佳或具體的實施方案(包括式(I-1)、(I-
2)等化合物及實施例化合物)、它們的立體異構體、藥學上可接受的鹽、互變異構體或溶劑合物。
本文所用的術語“藥學可接受的”意指由各個國家的相應機構批准的或可由其批准，或列於用於動物且更具體地人類的一般公認藥典中，或當向動物例如人類適量施用時不會產生不利、過敏或其它不良反應的分子實體和組成物。
本文所用的術語“藥學可接受的鹽”意指藥學上可接受且具有母體化合物所需藥理學活性的本發明化合物的鹽。具體地，此類鹽無毒，可為無機酸加成鹽或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。
如本文所使用的術語“個體”包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中“非人動物”包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。
本發明所述的“醫藥組成物”，指包含一種或多種式(I)、式(I-1)、式(I-2)或式(II)化合物或者其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物和在本領域中通常接受的用於將生物活性化合物輸送至有機體(例如人)的載體或賦形劑的組成物。
本文所用的術語“藥物組合”是指本發明化合物可與其它活性劑組合用於實現本發明的目的。該其他活性劑可以是一種或多種另外的本發明化合物，或可以是與本發明化合物相容即不會相互不利影響、或具有互補活性的第二種或另外的(例如第三種)化合物。這類活性劑以達到預
期目的的有效量適宜地組合存在。該其他活性劑可以與本發明化合物在單一醫藥組成物中共同施用，或與本發明化合物處於不同的離散單元中分別施用，當分別施用時可以同時或相繼進行。該相繼施用在時間上可以是接近或隔遠的。
應當理解，本發明的化合物結構中各基團進行選擇時，相互之間具有連接、配合或影響的基團應在符合化學價鍵規則的前提下進行相應選擇。
根據本發明的內容，按照本領域的普通技術知識和手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。
為了進一步說明本發明，下面結合實施例對本發明提供的活性化合物及其製備方法和應用進行詳細描述。
下面的縮寫或術語具有如下所示的意義：
Grubb's 2表示Grubbs二代催化劑
DMF表示N,N-二甲基甲醯胺；
DMSO表示二甲基亞碸；
HATU表示2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；
DIPEA表示N,N-二異丙基乙胺；
Pd2(dba)3表示三(二亞苄基丙酮)二鈀；
Xantphos表示4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽；
-Cbz表示苄氧基羰基保護基；
-Boc表示第三丁氧羰基保護基；
-Fmoc表示9-芴基甲氧基羰基保護基；
-PMB表示對甲氧基苄基保護基；
-Bn表示苄基保護基；
-Trt表示三苯甲基保護基；
-Tos表示對甲苯磺醯基保護基；
-Pht表示鄰苯二甲醯基保護基；
-Alloc表示烯丙氧羰基保護基；
Tris緩衝液表示三羥甲基胺基甲烷緩衝液。
-TBS表示第三丁基二甲基矽基；
-TBDPS表示第三丁基二苯基矽基。
本專利還提供了上述化合物的合成方法，本發明的合成方法主要從化學文獻中報導的製備方法或者以市售化學試劑為起始物料進行相關合成。
方法：
上述反應式中，“RA”指
，其中R4如本發明中任意一處
出現時所定義；“RC”指
、
、
或
，其中R1、R2、R3、
Rj、m、v和環B如本發明中任意一處出現時所定義；“RB”指由保護基保護的RC，RB脫去保護基後即成為RC，該保護基包括但不限制於-TBS或-TBDPS。
下述步驟涉及化合物Z-RA、化合物Z-RB，其中“Z”為能夠與胺基發生縮合反應，以將RA或RB連接在“
”上的基團，該縮合反應較佳為磺醯氯與胺基發生的縮合反應或羧基與胺基發生的縮合反應，“Z”在不同的化合物中可獨立的選擇實施基團包括但不限制於-Cl、-F、-Br、-OH，化合物Z-RA較佳為Cl-RA，化合物Z-RB較佳為OH-RB。
步驟1：
化合物A溶於四氫呋喃溶液中，然後加入三乙胺和化合物Z-RA，反應在25℃下進行。反應完全後用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後藉由層析管柱分離純化得到化合物B。
步驟2：
化合物B溶於三氟乙酸中，反應在60℃下進行，反應完畢後，濃縮乾後藉由層析管柱分離純化得到化合物C。
步驟3：
化合物C溶於DMF溶液中，然後依次加入化合物Z-RB、HATU和DIPEA在25℃下進行縮合反應，反應完全後將反應液倒入水中，
用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後藉由層析管柱分離純化得化合物D。
步驟4：
化合物D溶於四氫呋喃溶液中，然後加入四丁基氟化銨，進行脫掉保護反應最終得到化合物E。
實施例1：(S)-1-(1'-((2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯丙烷-1-酮(化合物1)的製備合成步驟如下所示：
步驟1：7-溴-2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶(化合物1A)的製備
將5-溴吡啶-2,3-二醇(13.0g,68.4mmol)溶於DMF(130mL)中，然後加入1,2-二溴乙烷(19.3g,102.6mmol)和碳酸鉀(28.3g,205mmol)，反應體系在100℃下攪拌過夜，反應完全後。反應液減壓濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物1A。
MS(ESI)m/z 216.0(M+H)+
步驟2：7-(苄硫基)-2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶(化合物1B)的製備
在氬氣保護下，將7-溴-2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶(1.0g,4.6mmol)溶於1,4-二噁烷溶液(20mL)中，隨後加入苯甲硫醇(570mg,4.6mmol)、Pd2(dba)3(240mg,0.23mmol)、Xantphos(270mg,0.46mmol)和DIPEA(1190mg,9.3mmol)。反應體系在80℃下攪拌過夜。反應完全後，反應液減壓濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物1B
MS(ESI)m/z 260.1(M+H)+。
步驟3：2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯(化合物1C)的製備
將7-(苄硫基)-2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶(800mg,3mmol)，二氯海茵(820mg,6mmol)溶於乙腈(30mL)、乙酸(0.75mL)、水
(0.5mL)的混合溶液中，反應體系在25℃下攪拌過夜。反應完全後，反應液減壓濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物1C。
MS(ESI)m/z 236.0(M+H)+。
步驟4：(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸(化合物1D)的製備
將(S)-3-羥基-2-苯丙酸(900mg,5.4mmol),4-二甲胺基吡啶(1.32g,10.8mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，然後加入第三丁基二苯基氯矽烷(1.64g,6mmol)，反應體系25℃下攪拌過夜，反應完全後，將反應液濃縮乾，粗品經C-18管柱分離純化得化合物1D。
MS(ESI)m/z 405.2(M+H)+。
步驟5：3-亞甲基氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(化合物1E)的製備
將3-側氧氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(86.6g,268mmol)和甲基三苯基溴化磷(50g,243.5mmol)溶於四氫呋喃(500mL)中，然後加入第三丁醇鉀(40.9g,365.5mmol)，將混合物在25℃下攪拌過夜。反應完全後，將反應液濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物1E。
MS(ESI)m/z 204.1(M+H)+
步驟6：1-苄基1'-(第三丁基)2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1,1'(4H,4'H)-二羧酸酯(化合物1F)的製備
將3-亞甲基氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(39g,191.9mmol)、3-亞甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(32.47g,191.9mmol)溶於二氯乙烷(2000mL)中，然後加入Grubb's 2(16.29g,19.19mmol)，將混合物在50℃下攪拌48小時。反應完全後，將反應液濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物1F。
MS(ESI)m/z 345.2(M+H)+
步驟7：苄基1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-羧酸酯(化合物1G)的製備
將1-苄基1'-(第三丁基)2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1,1'(4H,4'H)-二羧酸酯(3.2g，9.29mmol)溶於乙酸乙酯(32mL)中，然後加入對甲苯磺酸(1.6g,9.29mmol)，反應體系在50℃下攪拌6小時。反應完全後，將反應液濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物1G。
MS(ESI)m/z 245.1(M+H)+
步驟8：苄基1'-((2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-羧酸酯(化合物1H)的製備
將苄基1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-羧酸酯(100mg,0.41mmol)和三乙胺(82.5mg,0.82mmol)溶於四氫呋喃(4mL)中，隨後加入2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯(96.5mg,0.41mmol)將混合物在25℃下攪拌2小時。反應完全後，將反應液濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物1H。
MS(ESI)m/z 444.1(M+H)+
步驟9：7-((1',4'-二氫-2H,2'-H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基磺醯基)-2,3-二氫-[1,4]二噁并[2.3-b]吡啶)(化合物1I)的製備
將苄基1'-((2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-羧酸酯(120mg,0.27mmol)溶於三氟乙酸(5mL)中，反應體系在60℃下攪拌過夜。反應完全後，將反應液濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物1I。
MS(ESI)m/z 310.1(M+H)+
步驟10：(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-1-(1'-((2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯丙烷-1-酮(化合物1J)的製備
將(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸(80mg，0.2mmol)和7-((1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基磺醯基)-2,3-二氫-[1.4]二噁并[2.3-b]吡啶)(61mg,0.2mmol)溶DMF(5mL)中，再加入HATU(112mg,0.3mmol)和DIPEA(77mg,0.6mmol)，反應體系在25℃下攪拌3小時。反應完全後，將反應液濃縮乾，藉由反相高壓液相製備得化合物1J。
MS(ESI)m/z 695.3(M+H)+
步驟11：(S)-1-(1'-((2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H，2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯丙烷-1-酮(化合物1)的製備
將(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-1-(1'-((2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯丙烷-1-酮(50mg,0.087mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，然後加入四丁基氟化銨(45.5mg,0.17mmol)，反應體系在25℃攪拌3小時。反應完全後，將反應液濃縮乾，藉由反相高壓液相製備得實施例1的化合物1。
MS(ESI)m/z 458.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.23(s,1H),7.71(s,1H),7.51-7.20(m,5H),4.87(s,1H),4.80-4.72(m,1H),4.60(s,2H),4.50-4.30(m,8H),4.30-4.20(m,1H),3.96(s,1H),3.75-3.55(m,2H).
實施例2：(S)-1-(1'-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯丙烷-1-酮(化合物2)的製備：
在實施例1的步驟8中用2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例2的化合物2。
MS(ESI)m/z 457.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.35-7.20(m,7H),7.13-7.11(m,1H),4.85-4.7(m,2H),4.40-4.20(m,11H),3.95-3.85(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.50-3.40(m,1H).
實施例3：(S)-1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯丙烷-1-酮(化合物3)的製備：
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例3的化合物3。
MS(ESI)m/z 456.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.64(s,1H),8.77(s,1H),8.35-8.24(m,1H),7.90(d,J=9.4Hz,1H),7.21(d,J=14.2Hz,5H),4.64(d,J=12.5Hz,2H),4.34-4.10(m,7H),3.81(d,J=10.0Hz,1H),3.61-3.50(m,1H),3.40(d,J=7.1Hz,1H).
實施例4：(S)-3-羥基-2-苯基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3.3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙烷-1-酮(化合物4)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例4的化合物4。
MS(ESI)m/z 400.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.76(s,1H),8.11(d,J=11.6Hz,1H),7.95(d,J=5.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.28-7.19(m,5H),4.68(d,J=13.2Hz,1H),4.50(s,4H),4.37-4.23(m,2H),4.17(d,J=14.6Hz,1H),3.85(q,J=9.0Hz,1H),3.58(d,J=10.4Hz,1H),3.50-3.40(m,2H)
實施例5：(S)-3-羥基-1-(1’-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯丙烷-1-酮(化合物5)的製備：
在實施例1的步驟8中用對甲氧基苯磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例5的化合物5。
MS(ESI)m/z 429.5(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.80-7.65(m,2H),7.20(m,7H),4.83-4.60(m,2H),4.24(d,J=30.9Hz,7H),3.82(s,4H),3.60-3.54(m,1H),3.41(d,J=10.1Hz,1H).
實施例6：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯丙烷-1-酮(化合物6)的製備：
步驟1：3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸(化合物6A)的製備
將3-羥基-2-苯丙酸(1.0g,6.0mmol),4-二甲胺基吡啶(1.47g,12mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，然後加入第三丁基二苯基氯矽烷(1.54g,9mmol)，反應體系25℃下攪拌過夜。反應完全後，將反應液濃縮乾，藉由矽膠管柱分離純化得化合物6A。
MS(ESI)m/z 405.2(M+H)+。
步驟2：苄基1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-羧酸酯(化合物6B)的製備
將3-(氮雜環丁烷-3-亞基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(500mg,2.05mmol)和三乙胺(413mg,4.1mmol)溶於四氫呋喃溶液中(20mL)，隨後加入4-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(500mg,2.05mmol)，反應體系在25℃攪
拌3小時。反應完全後，反應液減壓濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物6B。
MS(ESI)m/z 451.1(M+H)+。
步驟3：1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1,1',4,4'-四氫-2H,2'H-3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基(化合物6C)的製備
將苄基1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氫雜環丁烷亞基]-1(4H)-羧酸酯(750mg,1.66mmol)溶於三氟乙酸(5mL)中，混合物在40℃攪拌16小時。反應完全後，反應液濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物6C。
MS(ESI)m/z 317.1(M+H)+
步驟4：3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯丙烷-1-酮(化合物6D)的製備
將3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸(109mg，0.3mmol)，1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1,1',4,4'-四氫-2H,2'H-3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基(85mg,0.3mmol)溶於DMF(5mL)中，再加入HATU(157
mg,0.4mmol)和DIPEA(104mg,0.8mmol)，反應體系在25℃下攪拌3小時。反應完全後，將反應液濃縮乾，藉由反相高壓液相製備得化合物6D。
MS(ESI)m/z 703.2(M+H)+
步驟5：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'-H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯丙烷-1-酮(化合物6)的製備
將3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯丙烷-1-酮(100mg,0.14mmol)，四丁基氟化銨(37mg,0.14mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，反應體系在25℃攪拌3小時。反應完全後，將反應液濃縮乾，藉由反相高壓液相製備得實施例6的化合物6。
MS(ESI)m/z 465.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.91-7.88(m,2H),7.45-7.43(m,2H),7.30-7.20(m,5H),4.72-4.69(m,1H),4.60(s,2H),4.36-4.15(m,7H),4.95-4.85(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.50-3.40(m,1H).
實施例7：(S)-1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯丙烷-1-酮(化合物7)的製備：
在實施例6的步驟4中用(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例6相同的製備方法得到實施例7的化合物7。
MS(ESI)m/z 465.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.91-7.88(m,2H),7.45-7.43(m,2H),7.30-7.20(m,5H),6.06(s,1H),4.72-4.69(m,1H),4.36-4.15(m,7H),4.95-4.85(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.50-3.40(m,2H).
實施例8：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-羥基-2-苯基乙烷-1-酮(化合物8)的製備：
在實施例6的步驟4中用2-羥基-2-苯乙酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸採用與實施例6相同的製備方法得到實施例8的化合物8。
MS(ESI)m/z 451.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.47(s,1H),7.90(m,2H),7.45(s,2H),7.30(d,J=21.5Hz,5H),5.85(s,1H),5.04(s,1H),4.65(d,J=13.9Hz,1H),4.52(d,J=14.1Hz,1H),4.29(s,6H).
實施例9：(S)-3-羥基-2-苯基-1-(1'-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙烷-1-酮(化合物9)的製備：
在實施例1的步驟8中用4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例9的化合物9。
MS(ESI)m/z 483.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.99-7.96(m,2H),7.67-7.65(d,J=0.8Hz,2H),7.30-7.22(m,5H),4.81-4.69(m,2H),4.36-4.18(m,7H),3.90-3.86(t,J=0.8Hz,1H),3.63-3.60(m,1H),3.47-3.43(m,1H).
實施例10：(S)-1-(1'-(4-氟苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯丙烷-1-酮(化合物10)的製備：
在實施例1的步驟8中用4-氟苯磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例10的化合物10。
MS(ESI)m/z 417.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.99-7.96(m,2H),7.67-7.65(d,J=0.8Hz,2H),7.30-7.22(m,5H),4.81-4.69(m,2H),4.36-4.18(m,7H),3.90-3.86(t,J=0.8Hz,1H),3.63-3.60(m,1H),3.47-3.43(m,1H).
實施例11：(S)-1-(1'-(3-氟-4-二氟甲氧基苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯丙烷-1-酮(化合物11)的製備：
在實施例1的步驟8中用3-氟-4-二氟甲氧基苯磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例11的化合物11。
MS(ESI)m/z 483.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.92-7.89(m,1H),7.89-7.62(m,2H),7.44-7.22(m,6H),4.82-4.79(m,1H),4.72-4.69(d,J=28.0Hz,1H),4.34-4.20(m,7H),3.89-3.84(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.47-3.43(m,1H).
實施例12：(S)-1-(1'-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯丙烷-1-酮(化合物12)的製備：
步驟1：6-溴-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯(化合物12B)的製備
將6-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪(2g,9.34mmol)、4-二甲胺基吡啶(114mg,0.93mmol)和三乙胺(1.42g,14mmol)溶於四氫呋喃(40mL)中，然後加入二碳酸二第三丁酯(2g,9.34mmol)，反應體系40℃下攪拌16小時。反應完全後，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌後通無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物12B。
MS(ESI)m/z 314.0(M+H)+。
步驟2：6-(苄基硫基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯(化合物12C)的製備
將6-溴-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯(500mg,1.59mmol)，苄硫醇(236.8mg,1.91mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(92mg,0.16mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(73mg,0.07mmol)和N,N-二異丙基乙胺(617mg,4.77mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)中，將反應體系置於40℃攪拌16小時。反應完全後，將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。有機相減壓濃縮乾後，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物12C。
MS(ESI)m/z 358.1(M+H)+。
步驟3：6-(氯磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯(化合物12D)的製備
將6-(苄基硫基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯(500mg,1.39mmol)溶於混合溶劑(乙腈：醋酸：水=40：1.5：1,25mL)中，在0℃攪拌下加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(547.6mg,2.78mmol)。然後在室溫下攪拌3小時。反應完全後，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物12D。
在實施例1的步驟8中用6-(氯磺醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例12的化合物12。
MS(ESI)m/z 456.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.34-7.21(m,6H),7.0(s,1H),6.89-6.84(m,2H),6.33(s,1H),4.82-4.79(t,J=0.8Hz,1H),4.73-4.70(d,J=1.2Hz,1H),4.38-4.21(m,10H),3.91-3.85(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.47-3.43(m,1H).
實施例13：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-羥基乙烷-1-酮(化合物13)的製備：
步驟1：6-(2-乙氧基-2-側氧乙醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯(化合物13A)的製備
將6-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸第三丁酯(500mg,1.59mmol)加入乾燥的四氫呋喃(10mL)中，將反應體系置換氮氣三次後保持氮氣體系，降溫至-78℃下，攪拌下緩慢滴加正丁基鋰(122mg,1.91mmol)，完畢後-78℃攪拌0.5小時，將草酸二乙酯(256mg,1.75mmol)滴加至反應液中，滴加完畢後升溫至室溫攪拌1小時。反應完全後，將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮乾後藉由矽膠管柱分離純化得化合物13A。
MS(ESI)m/z 336.1(M+H)+。
步驟2：6-(2-乙氧基-1-羥基-2-側氧乙基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯(化合物13B)的製備
將6-(2-乙氧基-2-側氧乙醯基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯(170mg,0.50mmol)加入四氫呋喃(8mL)中，在0℃攪拌下，加入硼氫化鈉(29mg,0.76mmol)。然後在室溫下攪拌0.5小時。反應完全後，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。有機相減壓濃縮乾後，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物13B。
MS(ESI)m/z 338.1(M+H)+。
步驟3：2-(4-(第三丁氧羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-羥基乙酸(化合物13C)的製備
將6-(2-乙氧基-1-羥基-2-側氧乙基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯(170mg，粗品)和氫氧化鋰水合物(106mg,2.52mmol)加入四氫呋喃(3mL)和水(3mL)的混合溶液中，室溫下攪拌16小時。反應完全後，反應液在冰浴下用2N鹽酸溶液調pH至4-5，加水稀釋後用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。有機相濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物13C。
MS(ESI)m/z 310.1(M+H)+。
在實施例6的步驟4中用2-(4-(第三丁氧羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-羥基乙酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例6相同的製備方法得到實施例13的化合物13。
MS(ESI)m/z 508.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.95-7.88(d,J=8Hz,2H),7.49-7.43(d,J=8Hz,3H),6.56-6.51(m,2H),6.41-6.39(m,1H),5.76(s,1H),5.49-5.48(d,J=4Hz,1H),4.81-4.79(d,J=8Hz,1H),4.61-4.57(d,J=16Hz,1H),4.42-4.38(d,J=16Hz,1H),4.27(s,6H),4.07-4.05(m,2H),3.22(s,2H).
實施例14：(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)(4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮(化合物14)的製備：
步驟1：4-苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(化合物14B)的製備
將2-苯乙酸甲酯(2.0g,13.32mmol)溶於四氫呋喃(40.0mL)中，將反應體系溫度降至0℃，隨後分批慢慢加入氫化鈉(1.06g,26.64mmol)。反應液在0℃攪拌30分鐘之後滴加2-碘乙醚(3.47g,10.65mmol)。滴加完畢後反應體系在0℃下攪拌10分鐘後緩慢升至室溫。隨後將反應體系升溫至50℃下攪拌18小時。反應完全後加水淬滅反應，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物14B。
MS(ESI)m/z 221.1(M+H)+。
步驟2：4-苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸(化合物14C)的製備
將4-苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(1.0g,4.54mmol)溶於甲醇(10.0mL)和水(10.0mL)中，隨後加入氫氧化鈉(544.8mg,13.62mmol)，反應液在50℃攪拌3小時。反應完全後，反應體系用1N鹽酸調pH至2，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。有機相減壓濃縮乾後，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物14C。
MS(ESI)m/z 338.1(M+H)+。
在實施例6的步驟4中用4-苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例6相同的製備方法得到實施例14的化合物14。
MS(ESI)m/z 505.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88-7.84(m,2H),7.46-7.23(m,8H),4.30-4.10(m,6H),3.97(s,2H),3.78-3.63(m,2H),3.52(t,J=11.0Hz,2H),2.15(d,J=13.5Hz,2H),1.91-1.72(m,2H).
實施例15：1-(1'-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-(甲胺基)丙烷-1-酮(化合物15)的製備：
步驟1：2-(3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(化合物15B)的製備
將2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯(2.00g,11.10mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(20.0mL)中，隨後依次加入碳酸鉀(3.83g,27.75mmol)，三聚甲醛(1.19g,13.32mmol)以及四丁基碘化銨(410.0mg,1.11mmol)。反應液在80℃下反應半小時。反應完全後。藉由矽膠管柱分離純化得化合物15B。
MS(ESI)m/z 193.1(M+H)+。
步驟2：2-(3-甲氧基苯基)-2-(甲胺基)乙酸甲酯(化合物15C)的製備
將2-(3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(2.02g,10.5mmol)加入甲胺四氫呋喃溶液(20.0mL)中，室溫下反應4小時。藉由矽膠管柱分離純化得化合物15C。
MS(ESI)m/z 224.1(M+H)+。
步驟3：3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯(化合物15D)的製備
將2-(3-甲氧基苯基)-2-(甲胺基)乙酸甲酯(2.00g,8.96mmol)和4-二甲胺基吡啶溶於二氯甲烷(10.0mL)中，加入三乙胺(1.81g,17.92mmol)、二碳酸二第三丁酯(1.95g,8.96mmol)。常溫下反應兩小時，反應完全後，向反應體系中加水淬滅並用2N鹽酸水溶液調節pH至5-6。然後用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取。合併有機層用飽和氯化鈉(20.0mL)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。有機相減壓濃縮乾後，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物15D。
MS(ESI)m/z 324.2(M+H)+。
步驟4：3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸(化合物15E)的製備
將3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯(669.0mg,2.07mmol)溶於四氫呋喃(5.0mL)和水(5.0mL)中，加入氫氧化鋰(99.1mg,4.14mmol)。常溫下反應16小時，反應完全反應後，有機相減壓濃縮乾後，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物15E。
MS(ESI)m/z 310.2(M+H)+。
在實施例1的步驟8中用2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例15的化合物15。
MS(ESI)m/z 500.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.28-7.22(m,3H),7.06-7.04(m,1H),6.85-6.81(m,3H),4.34-4.30(m,6H),4.10-3.81(m,9H),3.71(s,3H),3.15-3.04(m,1H),2.28(s,3H).
實施例16：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙烷-1-酮(化合物16)的製備：
步驟1：2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(化合物16B)的製備
將4-氟苯基乙酸甲酯(1.0g,5.95mmol)和多聚甲醛(562.5mg,6.24mmol)溶於二甲基亞碸(40.0mL)，隨後加入甲醇鈉(16.1mg,0.30mmol)。反應液在室溫下反應4小時。反應完全，向反應體系中加入水淬滅，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。有機相減壓濃縮乾後，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物16B。
MS(ESI)m/z 199.1(M+H)+。
步驟2：2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸(化合物16C)的製備
將2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(600.0mg,3.03mmol)溶於甲醇(9.0mL)和水(6.0mL)中，隨後加入氫氧化鈉(242.2mg,6.05mmol)，反應液在50℃攪拌3小時。反應完全後，反應液用1N的鹽酸水溶液調pH=2，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得白色固體化合物殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物16C。
MS(ESI)m/z 185.1(M+H)+。
在實施例6的步驟4中用2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例6相同的製備方法得到實施例16的化合物16。
MS(ESI)m/z 483.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.91-7.89(d,J=7.7Hz,2H),7.63-7.29(m,5H),7.12-7.09(m,2H),4.85(s,1H),4.70(d,J=12.7Hz,1H),4.39-4.22(m,7H),3.85-3.83(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.51-3.41(m,1H).
實施例17：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-3-甲基-2-苯基丁烷-1-酮(化合物17)的製備：
步驟1：3-羥基-3-甲基-2-苯基丁酸(化合物17B)的製備
將2-苯乙酸(0.7g,5.14mmol)溶於四氫呋喃(11.0mL)中，室溫下滴加異丙基氯化鎂(1.06g,10.28mmol,2M)，滴加完畢後將反應液在40℃下攪拌1小時。隨後加入丙酮(328.5mg,5.66mmol)，反應液在40℃下繼續攪拌1小時。用3N鹽酸將反應液調至pH=2，水相用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得白色固體化合物殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物17B。
MS(ESI)m/z 195.1(M+H)+。
在實施例6的步驟4中用3-羥基-3-甲基-2-苯基丁酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例6相同的製備方法得到實施例17的化合物17。
MS(ESI)m/z 493.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.90-7.88(m,2H),7.63-7.19(m,8H),4.91(s,1H),4.75-4.72(d,J=13.3Hz,1H),4.28-4.22(m,7H),3.50(s,1H),1.13(s,3H),0.98(s,3H).
實施例18：1-(1'-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙烷-1-酮(化合物18)的製備：
在實施例1的步驟10中用3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例15的化合物18。
MS(ESI)m/z 475.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.34-7.24(m,4H),7.14-7.10(m,2H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),4.83-4.81(m,1H),4.31-4.30(m,5H),4.00-3.85(m,8H),3.52-3.39(m,2H).
實施例19：1-(1'-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環戊烯[2,3-b]吡啶-7-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙烷-1-酮(化合物19)的製備：
在實施例1的步驟10中用2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例6相同的製備方法得到實施例19的化合物19。
MS(ESI)m/z 476.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.28(s,1H),7.66(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.17-7.10(m,2H),4.87-4.85(m,1H),4.75-4.68(m,1H),4.55-4.53(m,2H),4.40-4.21(m,9H),3.85-3.80(m,1H),3.70-3.55(m,2H).
實施例20：(S)-1-(1'-((8-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯丙烷-1-酮(化合物20)的製備：
步驟1：7-溴-5-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英(化合物20B)的製備
將5-溴-3-氟苯-1,2-二醇(500mg,2.42mmol)，1,2-二溴乙烷(680.67mg,3.62mmol)，碳酸鉀(1.0g,7.25mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，最後將反應體系在100℃下攪拌16小時。反應完全後，將反應液減壓濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物20B。
MS(ESI)m/z 233.0(M+H)+。
步驟2：7-(苄基硫基)-5-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英(化合物20C)的製備
將7-溴-5-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英(330mg,1.42mmol)，苯甲硫醇(175.88mg,1.42mmol)，N,N-二異丙基乙胺(365.35mg,2.83mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加合物(64.84mg,70.81μmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(81.94mg,141.61μmol)加入到1,4-二噁烷(6mL)中，最後將反應體系置於80℃攪拌16小時。反應完全後，將反應液減壓濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物20C。
MS(ESI)m/z 277.1(M+H)+。
步驟3：8-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-磺醯氯(化合物20D)的製備
將7-(苄基硫基)-5-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英(200mg,723.78μmol)，二氯海茵(285.20mg,1.45mmol)加入到乙腈(7.5mL)，乙酸(0.19mL)，水(0.13mL)，加畢反應體系25℃下攪拌16小時，反應完全後。反應液減壓濃縮乾，殘餘物藉由矽膠管柱分離純化得化合物20D。
MS(ESI)m/z 253.0(M+H)+。
在實施例1的步驟8中用8-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例20的化合物20。
MS(ESI)m/z 475.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.31-7.15(m,7H),4.73-4.70(d,J=13.0Hz,1H),4.42-4.30(m,12H),3.90-3.87(m,1H),3.47-3.44(m,1H),3.33-3.31(m,1H).
實施例21：2-胺基-1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯基乙-1-酮(化合物21)的製備：
在實施例6的步驟4中用2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-苯乙酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例6相同的製備方法得到實施例21的化合物21。
MS(ESI)m/z 450.1(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.91-7.89(m,2H),7.45-7.43(m,3H),7.32-7.22(m,5H),4.72-4.69(d,J=10.4Hz,1H),4.37-4.19(m,8H),2.12(s,2H).
實施例22：2-胺基-1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-酮(化合物22)的製備：
在實施例6的步驟4中用2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例6相同的製備方法得到實施例22的化合物22。
MS(ESI)m/z 468.1(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.91-7.89(d,J=8.8Hz,2H),7.46-7.27(m,5H),7.14-7.10(m,2H),4.69(s,1H),4.40-4.22(m,8H),2.34-2.32(m,2H).
實施例23：2-胺基-1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(化合物23)的製備：
在實施例6的步驟4中用2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例6相同的製備方法得到實施例23的化合物23。
MS(ESI)m/z 518.1(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.92-7.90(d,J=8.8Hz,2H),7.67-7.51(m,4H),7.46-7.44(d,J=8.5Hz,2H),4.80-4.75(d,J=13.7Hz,1H),4.53-4.21(m,8H),2.33-2.27(d,J=24.7Hz,2H).
實施例24：1-(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-羥基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙烷-1-酮(化合物24)的製備：
步驟1：2-甲基-4-羥甲基苯并[d]噻唑(化合物24B)的製備：
將4-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑(200mg,876.77μmol)和三丁基甲錫甲醇(430mg,1.34mmol)溶入1,4-二噁烷(5mL)中，在室溫下加入四(三苯基膦)鈀(100mg,86.58μmol)，所得混合物在氮氣保護下在100℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物24B。
MS(ESI)m/z 180.0(M+H)+。
步驟2：2-甲基苯并[d]噻唑-4-甲醛(化合物24C)的製備：
在-78℃下，向二甲基亞碸(65mg,831.91μmol)的二氯甲烷(3mL)溶液緩慢滴加草醯氯(70mg,551.50μmol)，所得混合物在-78℃在氮氣保護下攪拌0.5小時。隨後在相同溫度下加入2-甲基-4-羥甲基苯并[d]噻唑(50mg,278.96μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，並將所得混合物在此溫度下攪拌1小時，隨後加入三乙胺(0.3mL)並將所得混合物繼續攪拌0.5小時後升到室溫再攪拌0.5小時。反應完全後。用10mL鹽水淬滅反應混合物。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物24C。
MS(ESI)m/z 178.0(M+H)+
步驟3：2-羥基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙腈(化合物24D)的製備：
將2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-甲醛(110mg,620.69μmol)溶入二氯甲烷(3mL)中，室溫下加入三甲基氰矽烷(180mg,1.82mmol)和碘化鋅(100mg,313.48μmol)。所得混合物在氮氣保護下室溫攪拌2小時。用10mL鹽水淬滅反應混合物。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物24D。
MS(ESI)m/z 205.1(M+H)+
步驟4：2-羥基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙酸甲酯(化合物24E)的製備：
將2-羥基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙腈(110mg,538.56μmol)溶於甲醇(3mL)中，隨後滴加濃鹽酸(3mL)，將所得混合物在氮氣保護下60℃攪拌2小時。反應結束將反應混合物濃縮並用飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液的pH值調節至7-8。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物24E。
MS(ESI)m/z 238.0(M+H)+
步驟5：2-羥基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙酸(化合物24F)的製備：
將2-羥基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸甲酯(125mg,526.82μmol)溶於四氫呋喃(3mL)和水(3mL)的混合溶液中，隨後加入氫氧化鋰的一水合物(100mg,2.44mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物濃縮並用2N稀鹽酸將溶液的pH值調節至5-6。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物24F。
MS(ESI)m/z 224.1(M+H)+
在實施例6的步驟4中用2-羥基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例6相同的製備方法得到實施例24的化合物24。
MS(ESI)m/z 522.1(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.96-7.90(m,3H),7.65-7.29(m,5H),5.88-5.78(m,2H),4.85-4.59(m,2H),4.31-4.23(m,6H),2.77(s,3H).
實施例25：(S)-1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙-1-酮(化合物25)的製備：
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例25的化合物25。
MS(ESI)m/z 474.1(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.69(s,1H),8.82(s,1H),8.35-8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.96-7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),7.13-7.08(m,2H),4.82(s,1H),4.69-4.66(d,J=12.0Hz,1H),4.35-4.16(m,8H),3.83(s,1H),3.64-3.61(m,1H)
實施例26：2-(3-氯苯基)-1-(1'-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-(甲胺基)丙-1-酮(化合物26)的製備：
在實施例1的步驟10中用3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-氯苯基)丙酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例6相同的製備方法得到實施例26的化合物26。
MS(ESI)m/z 504.1(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.36-7.24(m,6H),7.07-7.05(d,J=26.1,1H),4.40-4.30(m,4H),4.02-3.92(m,8H),3.34(s,5H),3.07-3.05(m,1H),1.23(s,1H)
實施例27：(S)-1-(1'-((3-氟-4-(噁唑-2-基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯基丙烷-1-酮(化合物27)的製備：
步驟1：4-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-氟苯甲醯胺(化合物27B)的製備：
將4-溴-2-氟-苯甲酸(3g,13.70mmol)溶於二氯甲烷(40mL)溶液中，隨後添加加入N,N-二異丙基乙胺(3.53g,27.40mmol)、N,N-羰基二咪唑(2.17g,15.07mmol)。將反應在25℃攪拌30分鐘。再向上
述混合物中加入2,2-二甲氧基乙胺(1.58g,15.07mmol)並在25℃再攪拌4小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物27B。
MS(ESI)m/z 306.1(M+H)+
步驟2：2-(4-溴-2-氟苯基)噁唑(化合物27C)的製備：
將4-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-氟-苯甲醯胺(2.1g,6.86mmol)加入多聚磷酸(20mL)中90℃反應5小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物27C。
MS(ESI)m/z 243.0(M+H)+
步驟3：2-(4-(苄硫基)-2-氟苯基)噁唑(化合物27D)的製備：
向2-(4-溴-2-氟苯基)噁唑(0.8g,3.31mmol)的1,4-氧六環(10mL)溶液中加入苯甲硫醇(410.51mg,3.31mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.07g,8.26mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(342.09mg,330.52μmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(382.74mg,661.04μmol)並在氮氣保護下於90℃下攪拌3小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物27D。
MS(ESI)m/z 286.3(M+H)+
步驟4：3-氟-4-(噁唑-2-基)苯磺醯氯(化合物27E)的製備：
將2-(4-苄基硫烷基-2-氟-苯基)噁唑(0.7g,2.45mmol)溶於二氯甲烷(10mL)溶液、水(176.63mg,9.81mmol)和冰醋酸(735.98mg,12.27mmol)的混合溶液中，然後在0℃滴加磺醯氯(1.32g，9.81mmol)。將所得混合體系在20℃攪拌5小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物27E。
MS(ESI)m/z 262.0(M+H)+
在實施例1的步驟8中用3-氟-4-(噁唑-2-基)苯磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例27的化合物27。
MS(ESI)m/z 484.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.41(s,1H),8.37-8.35(m,1H),8.02-8.01(m,1H),7.74-7.73(m,1H),7.53(s,1H),7.27-7.21(m,5H),4.81-4.79(t,J=0.8Hz,1H),4.71-4.68(d,J=1.2Hz,1H),4.35-4.21(m,7H),3.88-3.87(m,1H),3.62-3.58(m,1H),3.48-3.42(m,1H).
實施例28：2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1'-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-(甲胺基)丙-1-酮(化合物28)的製備：
步驟1：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(化合物28B)的製備：
將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(1.0g,5.43mmol)溶於無水甲醇(100mL)，隨後緩慢加入氯化亞碸(1.29g,10.8mmol)。反應液在70℃下反應3小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物28B。
MS(ESI)m/z 199.1(M+H)+
步驟2：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(化合物28C)的製備：
將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(900.0mg,4.54mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100.0mL)中，隨後加入碳酸鉀(1.57g,11.4mmol)，多聚甲醛(518.3mg,5.76mmol)，四丁基溴化銨(167.7mg,0.45mmol)反應液在60℃攪拌1小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物28C。
MS(ESI)m/z 211.1(M+H)+
步驟3：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(甲胺基)丙酸甲酯(化合物28D)的製備：
將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(515.0mg,2.45mmol)溶於甲胺的四氫呋喃溶液中(20mL)中，反應液在室溫攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物28D。
MS(ESI)m/z 242.1(M+H)+
步驟4：3-(第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(化合物28E)的製備：
將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(甲胺基)丙酸甲酯(406mg,1.68mmol)溶於二氯甲烷中(50mL)，隨後加入三乙胺(340mg,3.37mmol)，反應體系降至0℃，二碳酸二第三丁酯(440mg,2.02mmol)緩慢加入體系，反應液在室溫攪拌16小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物28E。
MS(ESI)m/z 342.1(M+H)+
步驟5：3-(第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(化合物28F)的製備：
將3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(393mg,1.15mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100.0mL)中，隨後加入N-氯丁二醯亞胺(461.3mg,3.45mmol)。，反應液室溫下反應16小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物28F。
MS(ESI)m/z 376.1(M+H)+
步驟6：3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸(化合物28G)的製備：
將3-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(302mg,0.81mmol)溶於四氫呋喃(50mL)和水(50mL)中，隨後加入氫氧化鋰(38.6g,1.61mmol)。反應液在室溫下反應16小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物28G。
MS(ESI)m/z 362.1(M+H)+
在實施例1的步驟8中用2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例28的化合物28。
MS(ESI)m/z 552.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.25-7.21(m,3H),7.13-7.10(d,J=8.0Hz,1H),7.04-7.02(d,J=8.0Hz,1H),4.45-4.15(m,6H),3.98(s,6H),3.78(s,3H),2.96-2.94(d,J=8.0Hz,1H),2.20(s,2H),1.41-0.82(m,4H)
實施例29：(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3.3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)(4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮(化合物29)的製備：
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用4-苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例29的化合物29。
MS(ESI)m/z 496.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.68(s,1H),8.78-8.75(d,J=1.9Hz,1H),8.32-8.29(d,J=8.5Hz,1H),7.92-7.87(m,1H),7.37-7.31(m,2H),7.28-7.19(m,3H),4.31-4.16(m,6H),3.97-3.87(m,2H),3.71-3.67(m,2H),3.56-3.44(m,2H),2.17-2.07(m,2H),1.83-1.76(m,2H).
實施例30：(S)-1-(1'-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙-1-酮(化合物30)的製備：
在實施例1的步驟8中用2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用(S)-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例30的化合物30。
MS(ESI)m/z 475.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.34-7.24(m,4H),7.14-7.10(m,2H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),4.83-4.81(m,1H),4.31-4.30(m,5H),4.00-3.85(m,8H),3.52-3.39(m,2H).
實施例31：(R)-1-(1'-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙-1-酮(化合物31)的製備：
在實施例1的步驟8中用2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用(R)-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例31的化合物31。
MS(ESI)m/z 475.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.34-7.24(m,4H),7.14-7.10(m,2H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),4.83-4.81(m,1H),4.31-4.30(m,5H),4.00-3.85(m,8H),3.52-3.39(m,2H).
實施例32：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-(萘-2-基)丙-1-酮(化合物32)的製備：
步驟1：3-羥基-2-(萘-2-基)丙酸甲酯(化合物32B)的製備：
將2-(萘-2-基)乙酸甲酯(1.0g,4.99mmol)和多聚甲醛(449.9mg,4.99mmol)溶於二甲基亞碸(40.0mL)，隨後加入甲醇鈉(27.0mg,0.50mmol)。反應液在室溫下反應4小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物32B。
MS(ESI)m/z 231.1(M+H)+
步驟2：3-羥基-2-(萘-2-基)丙酸(化合物32C)的製備：
將3-羥基-2-(萘-2-基)丙酸甲酯(260.0mg,1.13mmol)溶於四氫呋喃(60.0mL)和水(40.0mL)的混合溶液中，隨後加入氫氧化鈉(45.2mg,1.13mmol)，反應液在室溫攪拌5小時。反應完全後，反應液用1N鹽酸調pH至2，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。濃縮後直接用於下一步反應。
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-羥基-2-(萘-2-基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例32的化合物32。
MS(ESI)m/z 506.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.64(s,1H),8.78-8.77(d,J=4.0Hz,1H),8.31-8.29(d,J=8.0Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.85-7.80(m,3H),7.72(s,1H),7.47-7.44(m,2H),7.40-7.33(m,1H),4.80-4.78(m,1H),4.72(s,1H),4.34-4.26(m,6H),4.19(s,1H),3.95-3.92(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.57-3.53(m,1H)
實施例33：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基(-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙-1-酮(化合物33)的製備：
步驟1：2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(化合物33B)的製備
將2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(5.0g,21.83mmol)，1-甲基哌嗪(3.3g,32.74mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(1.3g,2.18mmol)和碳酸銫(10.7g,32.74mmol)溶於甲苯中(100.0mL)中，隨後加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(399.8mg,0.44mmol)。加料完成後將反應體系置於氮氣保護環境下升至110℃攪拌16小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水
相用乙酸乙酯(150.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物33B。
MS(ESI)m/z 249.2(M+H)+
步驟2：3-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙酸甲酯(化合物33C)的製備
將2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(1.8g,7.25mmol)和多聚甲醛(685.6mg,7.61mmol)溶於二甲基亞碸(90.0mL)，隨後加入甲醇鈉(39.2mg,0.72mmol)。反應液在50℃下反應4小時。反應液加水稀釋，水相用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物33C。
MS(ESI)m/z 279.2(M+H)+
步驟2：3-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙酸(化合物33D)的製備
將3-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙酸甲酯(90.0mg,0.32mmol)溶於甲醇(2.5mL)和水(2.5mL)中，隨後加入氫氧化鈉(25.9mg,0.64mmol)，反應液在室溫攪拌3小時。反應完全後，反應液用1N鹽酸調pH至2，濃縮後直接用於下一步反應。
MS(ESI)m/z 265.2(M+H)+
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例33的化合物33。
MS(ESI)m/z 554.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.68(s,1H),8.81-8.80(d,J=1.7Hz,1H),8.33-8.31(d,J=8.6Hz,1H),7.5-7.94(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.78-6.76(m,2H),6.64-6.62(d,J=7.6Hz,1H),4.71-4.63(m,2H),4.42-4.11(m,7H),3.88-3.81(m,1H),3.54-3.49(m,1H),3.44-3.38(m,1H),3.17-2.97(m,4H),2.47-2.38(m,4H),2.21(s,3H).
實施例34：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙-1-酮(化合物34)的製備：
步驟1：2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酸甲酯(化合物34B)的製備
將2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(1.0g,4.37mmol)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(604.7mg,4.80mmol)和碳酸鉀(1.2g,8.74mmol)溶於二噁烷和水的混合溶液中(4：1,20.0mL)中，隨後加入四(三苯基膦)鈀(504.5mg,0.44mmol)。加料完成後將反應體系置於氮氣保護環境下升至80℃攪拌16小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物34B。
MS(ESI)m/z 231.2(M+H)+
步驟2：3-羥基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸甲酯(化合物34C)的製備
將2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酸甲酯(800.0mg,3.47mmol)和多聚甲醛(313.0mg,3.47mmol)溶於二甲基亞碸(50.0mL)，隨後加入甲醇鈉(62.6mg,0.35mmol)。反應液在室溫下反應4小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物34C。
MS(ESI)m/z 261.2(M+H)+
步驟3：3-羥基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸(化合物34D)的製備
將3-羥基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸甲酯(200.0mg,0.77mmol)溶於甲醇(6.0mL)和水(4.0mL)的混合溶液中，隨後加入氫氧化鈉(61.5mg,1.54mmol)，反應液在室溫攪拌16小時。反應完全後，反應液用1N鹽酸調pH至2，濃縮後直接用於下一步反應。
MS(ESI)m/z 267.1(M+H)+
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-羥基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例34的化合物34。
MS(ESI)m/z 536.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.67(s,1H),8.81-8.80(d,J=1.6Hz,1H),8.32-8.31(d,J=8.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.95-7.92(d,J=8.6,1H),7.79(s,1H),7.45-7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.20-7.18(d,J=8.2Hz,2H),4.77-4.74(t,J=5.3Hz,1H),4.68-4.65(m,1H),4.44-4.12(m,7H),3.90-3.81(m,4H),3.60-3.54(m,1H),3.49-3.40(m,1H).
實施例35：(S)-3-羥基-1-(1'-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯基丙烷-1-酮(化合物35)的製備：
步驟1：6-(苄硫基)-2-甲基苯并[d]噻唑(化合物35B)的製備
將6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(2.0g,8.77mmol)，苄硫醇(1.3g,10.52mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.5g,0.88mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.4g,26.30mmol)溶於1,4-二噁烷中(50.0mL)中，隨後加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(401.4mg,0.44mmol)。加料完成後將反應體系置於氮氣保護環境下升至100℃攪拌16小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(150.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物35B。
MS(ESI)m/z 272.1(M+H)+
步驟2：2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺醯氯(化合物35C)的製備
將6-(苄硫基)-2-甲基苯并[d]噻唑(1.0g,3.68mmol)溶於乙腈(40.0mL)，醋酸(1.5mL)和水(1.0mL)的混合溶液中，隨後反應體系在0℃下加入二氯海茵(1.5g,7.37mmol)。加畢反應液在室溫下反應4小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物35C。
MS(ESI)m/z 248.0(M+H)+
在實施例1的步驟8中用2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例35的化合物35。
MS(ESI)m/z 470.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.66-8.65(d,J=1.6Hz,1H),8.15-8.13(d,J=8.5Hz,1H),7.89-7.86(d,J=8.5,1H),7.29-7.19(m,5H),4.79-4.76(t,J=5.2Hz,1H),4.69-4.65(m,1H),4.33-4.15(m,7H),3.90-3.84(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.47-3.42(m,1H),2.87(s,3H)
實施例36：1-(1'-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙烷-1-酮(化合物36)的製備：
步驟1：5-(苄硫基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯(化合物36B)的製備
將5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯(400mg,1.69mmol)和苯甲硫醇(280mg,2.25mmol)溶於二噁烷(10mL)中，隨後加入第三丁醇鈉(400.00mg,4.16mmol)和醋酸鈀(40.00mg,178.57μmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(100mg,160.60μmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛圍100℃攪拌16小時，反應結束冷卻至室溫後，反應液用加水稀釋，水相用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物36B。
MS(ESI)m/z 280.1(M+H)+
步驟2：2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-磺醯氯(化合物36C)的製備
將2,2-二氟-5-苯硫基-1,3-苯并二氧雜環戊烯(270mg,963.29μmol)溶於乙腈(20mL)、醋酸(0.75mL)和水(0.5mL)中，在0℃下加入5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(380mg,1.93mmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛圍室溫攪拌2小時，反應結束後，反應液濃縮並用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至6-7，水相用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物36C。
MS(ESI)m/z 257.0(M+H)+
在實施例1的步驟8中用2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用
2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例36的化合物36。
MS(ESI)m/z 497.1(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.92(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.11(t,J=8.8Hz,2H),4.83-4.80(m,1H),4.70(d,J=12.4Hz,1H),4.38-4.19(m,7H),3.87-3.81(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.47-3.42(m,1H)
實施例37：(1'-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)(3-苯基四氫呋喃-3-基)甲酮(化合物37)的製備：
步驟1：4-苯基-3,6-二氫-2H-吡喃(化合物37B)的製備
將芳基溴化鎂溶液(2.8N,12.86mL,36mmol)在-78℃下緩慢添加到四氫-4H-吡喃-4-酮(3.0g,29.97mmol)的四氫呋喃(300mL)溶
液中。將反應混合物在室溫氮氣氛圍攪拌2小時。藉由矽膠管柱分離純化得化合物37B。
MS(ESI)m/z 161.1(M+H)+。
步驟2：3-苯基四氫呋喃-3-甲醛(化合物37C)的製備
將4-苯基-3,6-二氫-2H-吡喃(1g,6.24mmol)和碳酸鈉(1.7g,16.04mmol)溶入二氯甲烷(150mL)，在0℃下加入間氯過氧苯甲酸(2.4g,13.95mmol)，隨後在室溫氮氣氛圍下攪拌3小時。反應完全後。向體系中加入飽和碳酸鈉水溶液(50mL)，加入乙酸乙酯(50mL*3)至將反應混合物和有機層分離。有機萃取液經無水硫酸鎂乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物37C。
MS(ESI)m/z 177.1(M+H)+。
步驟3：3-苯基四氫呋喃-3-羧酸(化合物37D)的製備
將3-苯基四氫呋喃-3-甲醛(250mg,1.42mmol)和2-甲基丁-2-烯(2.25mL)溶於正丁醇(45mL)和2-甲基丁-2-烯(2.25mL)中，室溫下加入亞氯酸鈉(520mg,4.62mmol)和磷酸二氫鉀(440mg,3.24mmol)，
所得混合物室溫氮氣氛圍下攪拌0.5小時。反應完全後，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相。藉由矽膠管柱分離純化得化合物37D。
MS(ESI)m/z 193.1(M+H)+。
在實施例6的步驟4中用3-苯基四氫呋喃-3-羧酸替代3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例6相同的製備方法得到實施例37的化合物37。
MS(ESI)m/z 491.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.88-7.84(m,2H),7.63-7.21(m,8H),4.27-4.17(m,7H),3.99(s,2H),3.83-3.77(m,3H),2.60-2.55(m,1H),2.23-2.16(m,1H)
實施例38：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(甲胺基)丙-1-酮(化合物38)的製備：
步驟1：2-(3-氯-4-氟苯基)丙烯酸甲酯(化合物38B)的製備
將(3-氯-4-氟苯基)硼酸(1.0g,5.74mmol)，2-溴丙烯酸甲酯(860.2mg,32.74mmol)，和磷酸鉀(2.2g,10.43mmol)溶於二噁烷和水(4：1)的混合溶液中(25.0mL)中，隨後加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(378.5mg,0.52mmol)。加料完成後將反應體系置於氮氣保護環境下升至80℃攪拌16小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(150.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物38B。
MS(ESI)m/z 215.2(M+H)+
步驟2：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(甲胺基)丙酸甲酯(化合物38C)的製備
將2-(3-氯-4-氟苯基)丙烯酸甲酯(395.0mg,1.84mmol)溶於甲胺的四氫呋喃溶液(8.0mL)中。反應液在室溫下反應16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物38C。
MS(ESI)m/z 246.1(M+H)+
步驟3：3-(第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙酸甲酯(化合物38D)的製備
將2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(甲胺基)丙酸酯(276.0mg,1.12mmol)，N,N-二甲胺基吡啶(13.7mg,0.11mmol)，三乙胺(227.4mg,2.25mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，隨後加入二碳酸二第三丁酯(244.9mg,1.12mmol)，反應液在室溫攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物38D。
MS(ESI)m/z 346.1(M+H)+
步驟4：3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙酸(化合物38E)的製備
將3-(第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙酸甲酯(245.0mg,0.71mmol)溶於甲醇(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，隨後加入一水合氫氧化鋰(59.5mg,1.42mmol)。反應液在室溫攪拌3小時，反應完全後，反應液用1N鹽酸調pH至2，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得白色固體化合物直接用於下一步反應。
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例38的化合物38。
MS(ESI)m/z 521.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.69(s,1H),8.82(s,1H),8.37-8.31(d,J=8.5Hz,1H),7.98-7.91(d,J=8.5Hz,1H),7.49-7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.37-7.21(m,2H),4.70-4.61(m,1H),4.43-4.13(m,7H),3.73-3.64(t,J=7.0Hz,1H),3.00-2.89(m,1H),2.64-2.55(m,2H),2.21(s,3H).
實施例39：(S)-3-羥基-1-(1'-((4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯基丙-1-酮(化合物39)的製備：
步驟1：6-溴-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(化合物39B)的製備
將6-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.5g,2.34mmol)、多聚甲醛(140.3mg,4.67mmol)和氰基硼氫化鈉(234.8mg,3.74mmol)溶於乙腈溶液(30mL)中，加料完成後將反應體系置於室溫下攪拌0.5小時後，加入冰醋酸(0.5mL)。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物39B。
MS(ESI)m/z 228.0(M+H)+
步驟2：6-(苄硫基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(化合物39C)的製備
將6-溴-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.45g,1.77mmol)，苄硫醇(0.26g,3.54mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.09g,0.09mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.1g,0.18mmol)和N,N-二異丙基乙胺(686mg,5.31mmol)溶於甲醇(7.0mL)和水(3.0mL)的混合溶液中，加畢反應體系置於室溫下攪拌過夜。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物39C。
MS(ESI)m/z 272.3(M+H)+
步驟3：4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺醯氯(化合物39D)的製備
將6-(苄硫基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(375mg,1.38mmol)加入混合溶劑(乙腈：醋酸：水=40：1.5：1)(25mL)中，在0℃攪拌下，加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(545mg,2.76mmol)。然後在室溫下攪拌3小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物39D。
在實施例1的步驟8中用4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例39的化合物39。
MS(ESI)m/z 470.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.29-7.21(m,5H),7.01-6.99(m,1H),6.92-6.87(m,2H),4.79-4.76(t,J=10.8Hz,1H),4.73-4.70(t,J=13.2Hz,1H),4.31-4.24(m,9H),3.89-3.88(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.48-3.47(m,1H),3.28(s,2H),2.89(s,3H).
實施例40：(S)-6-((1'-(3-羥基-2-苯基丙醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(化合物40)的製備：
在實施例1的步驟8中用3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例40的化合物40。
MS(ESI)m/z 470.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.92(s,1H),7.38-7.17(m,8H),4.81-4.79(m,1H),4.78-4.70(m,3H),4.29-4.26(m,7H),3.91-3.87(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.46-3.42(m,1H).
實施例41：(S)-6-((1'-(3-羥基-2-苯基丙醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)磺醯基)-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(化合物41)的製備：
在實施例1的步驟8中用4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例41的化合物41。
MS(ESI)m/z 484.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48-7.46(d,2H),7.39(s,1H),7.30-7.23(m,6H),4.81-4.70(m,4H),4.31-4.19(m,8H),3.91-3.85(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.51-3.43(m,2H).
實施例42：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲胺基)丙-1-酮(化合物42)的製備：
步驟1：3-胺基-2-(3-氯-4-氟苯基)丙酸乙酯(化合物42B)的製備
將3-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙酸乙酯(1g,2.89mmol)溶於鹽酸-1,4-二噁烷(200mL)中，隨後將反應體系置於氮氣氛圍室溫攪拌6小時，反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物42B。
MS(ESI)m/z 246.1(M+H)+
步驟2：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲胺基)丙酸乙酯(化合物42C)的製備
將3-胺基-2-(3-氯-4-氟-苯基)丙酸乙酯(801mg,3.26mmol)溶於甲醇(30mL)，在室溫下加入N,N-二異丙基乙胺(842.74mg,6.52mmol)和多聚甲醛(587.39mg,6.52mmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛圍25℃攪拌6小時，反應結束後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物42C。
MS(ESI)m/z 274.1(M+H)+
步驟3：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)丙酸(化合物42D)的製備
將2-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(二甲基胺基)丙酸乙酯(391mg，1.43mmol)溶於乙醇(7mL)和水(7mL)中，在室溫下加入氫氧化鋰(119.99mg，2.86mmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛圍50℃攪拌16小時，反應結束後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物42D。
MS(ESI)m/z 246.2(M+H)+
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例42的化合物42。
MS(ESI)m/z 535.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.68(s,1H),8.82(s,1H),8.35-8.33(d,J=8.5Hz,1H),7.96-7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.49-7.47(d,J=7.1Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),4.68-4.65(d,J=13.2Hz,1H),4.48-4.15(m,7H),3.74-3.71(m,1H),2.78-2.67(m,1H),2.37-2.33(m,1H),2.09(s,6H)
實施例43：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙-1-酮(化合物43)的製備：
步驟1：2-(3-溴苯基)-2-羥基乙酸(化合物43B)的製備
將3-溴苯甲醛(1.85g,10.0mmol)加入四氫呋喃(40mL)中，向溶液中加入三甲基甲矽烷基氰化物(1.1g,11.0mmol)，並滴入1滴1N的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液。反應液在室溫下攪拌1小時後，減壓旋蒸除去溶劑。向殘餘油狀物中加入6N鹽酸水溶液(10mL)，加熱回流3小時。將反應混合物冷卻至0℃並滴加10N氫氧化鈉溶液調節pH至1，反應完全後，用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物43B。
MS(ESI)m/z 230.1(M-H)+
步驟2：2-(3-溴苯基)-2-羥基乙酸甲酯(化合物43C)的製備
將(3-溴苯基)羥基乙酸(500mg,2.16mmol)加入甲醇(10mL)中，在室溫下將二氯亞碸(773mg,6.49mmol)滴加至反應液中，滴加完畢後將反應體系置於60℃攪拌3小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物43C。
MS(ESI)m/z 268.1(M+Na)+
步驟3：2-(3-溴苯基)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)乙酸甲酯(化合物43D)的製備
將2-(3-溴苯基)-2-羥基乙酸甲酯(400mg,1.63mmol)，第三丁基氯二苯基矽烷(539mg,1.96mmol)，咪唑(278mg,4.08mmol)加入四氫呋喃(8mL)中，在40℃攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物43D。
MS(ESI)m/z 507.2(M+Na)+
步驟4：2-((第三丁基二苯基甲矽基)氧基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(化合物43E)的製備
將2-(3-溴苯基)-2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)乙酸甲酯(400mg,0.83mmol)，1-甲基哌嗪(124mg,1.24mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(48mg,0.08mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(43mg,0.04mmol)和碳酸銫(540mg,1.65mmol)加入1,4-二噁烷(10mL)中，置換氮氣三次後，100℃下攪拌過夜。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物43E。
MS(ESI)m/z 542.6(M+Na)+
步驟5：2-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(化合物43F)的製備
將2-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(350mg,0.74mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化銨(386mg,1.48mmol)並將反應體系置於50℃攪拌過夜。反應完全後，加入50mL水稀釋後，用乙酸乙酯(50mL*3)與水萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，藉由矽膠管柱分離純化得化合物43F。
MS(ESI)m/z 256.3(M+H)+
步驟6：2-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸(化合物43G)的製備
將2-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸甲酯(150mg,0.56mmol)、氫氧化鈉(45mg,1.12mmol)溶於甲醇(3mL)和水(3mL)的混合溶液中，隨後將反應體系置於25℃下攪拌3小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物43G。
MS(ESI)m/z 249.2(M-H)+
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例43的化合物43。
MS(ESI)m/z 540.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.68(s,1H),8.80-8.79(d,J=1.6Hz,1H),8.34-8.32(d,J=8.4Hz,1H),7.95-7.92(m,1H),7.14-7.10(t,J=15.6Hz,1H),6.86-6.69(m,3H),5.69-5.67(d,J=5.2Hz,1H),4.93-4.92(d,J=5.6Hz,1H),4.62-4.22(m,8H),3.09-3.06(t,J=10Hz,4H),2.43-2.41(t,J=9.6Hz,4H),2.21(s,3H).
實施例44：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮(化合物44)的製備：
步驟1：3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(化合物44B)的製備
將2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1.0g,5.55mmol)，多聚甲醛(524.4mg,5.83mmol)和甲醇鈉(15mg,0.28mmol)溶於二甲基亞碸溶液(10mL)中，加料完成後將反應體系置於室溫下攪拌3小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物44B。
MS(ESI)m/z 211.0(M+H)+
步驟2：3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸(化合物44C)的製備
將3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(0.49g,2.33mmol)和氫氧化鋰一水合物(0.2g,4.66mmol)溶於甲醇(7.0mL)和水(3.0mL)的混合溶液中，加料完畢後反應體系置於室溫下攪拌過夜。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物44C。
MS(ESI)m/z 197.0(M+H)+
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例44的化合物44。
MS(ESI)m/z 486.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.67(s,1H),8.81-8.80(d,J=2Hz,1H),8.34-8.32(d,J=8.8Hz,1H),7.95-7.92(m,1H),7.14-7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.83-6.81(d,J=8.8Hz,2H),4.73-4.63(m,2H),4.34-4.23(m,6H),3.83-3.80(m,1H),3.69(s,3H),3.54-3.50(m,1H),3.41-3.37(m,2H).
實施例45：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-(對甲苯基)丙-1-酮(化合物45)的製備：
步驟1：3-羥基-2-(對甲苯基)丙酸甲酯(化合物45B)的製備
將2-(對甲苯基)乙酸甲酯(0.5g,3.05mmol)和多聚甲醛(287.8mg,3.20mmol)溶於二甲基亞碸(2.0mL)，隨後加入甲醇鈉(8.2mg,0.31mmol)。反應液在室溫下反應4小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物45B。
MS(ESI)m/z 195.1(M+H)+
步驟2：3-羥基-2-(對甲苯基)丙酸(化合物45C)的製備
將2-(對甲苯基)乙酸甲酯(380.0mg,1.96mmol)溶於甲醇(9.0mL)和水(6.0mL)的混合溶液中，隨後加入氫氧化鈉(156.5mg,3.91mmol)，反應液在25℃攪拌16小時。反應完全後，反應液用1N鹽酸調pH至2，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。濃縮直接用於下一步反應。
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-羥基-2-(對甲苯基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例45的化合物45。
MS(ESI)m/z 470.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.68(s,1H),8.81(s,1H),8.34-8.32(d,J=9.1Hz,1H),7.95-7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.09-7.08(m,4H),4.73-4.60(m,2H),4.34-4.07(m,7H),3.85-3.84(m,1H),3.54-3.52(m,1 H),3.40-3.38(m,1H),2.23(s,3H).
實施例46：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(3-氟苯基)-3-羥基丙烷-1-酮(化合物46)的製備：
步驟1：2-(3-氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(化合物46B)的製備
將2-(3-氟苯基)乙酸甲酯(1.0g,5.95mmol)溶於二甲基亞碸(10mL)中，隨後室溫下加入甲醇鈉(100mg,1.85mmol)和多聚甲醛(535mg,5.94mmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛圍室溫攪拌3小時，反應液用加水稀釋，水相用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物46B。
MS(ESI)m/z 199.2(M+H)+
步驟2：2-(3-氟苯基)-3-羥基丙酸(化合物46C)的製備
將2-(3-氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(610mg,3.08mmol)溶於甲醇(6mL)和水(6mL)中，在室溫下加入氫氧化鋰(650mg,27.14mmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛圍60℃攪拌3小時，反應結束後，反應液濃縮並用1N鹽酸溶液調節pH值至3-4，水相用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物46C。
MS(ESI)m/z 183.1(M-H)-
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(3-氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例46的化合物46。
MS(ESI)m/z 474.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.68(s,1H),8.81-8.80(m,1H),8.34-8.32(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.09-7.03(m,3H),4.38-4.16(m,8H),3.86-3.81(m,1H),3.66-3.58(m,2H),3.51-3.44(m,1H)
實施例47：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯基乙-1-酮(化合物47)的製備：
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用苯乙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例47的化合物47。
MS(ESI)m/z 426.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.69(s,1H),8.82(s,1H),8.35-8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.96-7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.27-7.15(m,5H),4.54-4.22(m,8H),3.44(s,2H).
實施例48：1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-(吡啶-3-基)丙烷-1-酮(化合物48)的製備：
步驟1：3-羥基-2-(吡啶-3-基)丙酸甲酯(化合物48B)的製備
將2-(3-吡啶基)乙酸甲酯(1.0g,6.62mmol)溶於二甲基亞碸(10mL)中，隨後室溫下加入甲醇鈉(120mg,666.67μmol)和多聚甲醛
(600mg,6.67mmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛圍室溫攪拌3小時，反應液用加水稀釋，水相用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物48B。
MS(ESI)m/z 182.1(M+H)+
步驟2：3-羥基-2-(吡啶-3-基)丙酸(化合物48C)的製備
將3-羥基-2-(2-吡啶基)丙酸甲酯(140mg,772.68μmol)溶於甲醇(2mL)、水(2mL)和四氫呋喃(2mL)的混合溶液中，在室溫下加入氫氧化鋰(350mg,8.33mmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛圍60℃攪拌3小時，反應結束後，反應液濃縮並用1N鹽酸溶液調節pH至3-4，水相用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物48C。
MS(ESI)m/z 168.1(M+H)+
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-羥基-2-(吡啶-3-基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例48的化合物48。
MS(ESI)m/z 457.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.67(s,1H),8.81-8.79(m,1H),8.43-8.42(m,2H),8.37-8.32(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.32-7.28(m,1H),4.91-4.88(m,1H),4.75-4.67(m,1H),4.44-
4.17(m,7H),3.88-3.82(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.53-3.48(m,1H)
實施例49：(S)-1-(1'-((2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯基丙烷-1-酮(化合物49)的製備：
在實施例1的步驟8中用2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-6-磺醯氯(合成方法同實施例20D)替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例49的化合物49。
MS(ESI)m/z 458.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.54-7.50(t,J=1.6Hz,2H),7.32-7.21(m,5H),4.50-4.46(m,1H),4.37-4.30(m,11H),3.91-3.86(t,J=1.0Hz,1H),3.64-3.61(m,2H),3.48-3.44(m,1H).
實施例50：(S)-1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙烷-1-酮(化合物50)的製備：
步驟1：2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(化合物50B)的製備
將2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(2.0g,11.89mmol)溶於二甲基亞碸(20.0mL)，隨後加入多聚甲醛(1.2g,12.49mmol)，後緩慢加入甲醇鈉溶液(32.1mg,594.66μmol)。反應液在室溫下反應4小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物50B。
MS(ESI)m/z 199.0(M+H)+
步驟2：2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸(化合物50C)的製備
將2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(1.5g,7.47mmol)溶於甲醇(15.0mL)和水(10.0mL)的混合溶液中，隨後加入氫氧化鈉(597.4mg,14.94mmol)。反應液在50℃下反應3小時。TLC顯示反應完全，反應液用1N鹽酸調節pH至酸性，水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，藉由矽膠管柱分離純化得化合物50C。
MS(ESI)m/z 185.0(M+H)+
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(4-氟苯基)-3-羥基丙
酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法後藉由手性分離得到實施例50的化合物50。
MS(ESI)m/z 474.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.68(s,1H),8.81-8.80(d,J=4.0Hz,1H),8.34-8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.95-7.92(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.11-7.07(m,2H),4.68-4.65(m,1H),4.34-4.25(m,7H),3.82-3.79(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.44-3.40(m,2H).
實施例51：(R)-1-(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-羥基丙烷-1-酮(化合物51)的製備：
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法後藉由手性分離得到實施例51的化合物51。
MS(ESI)m/z 474.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.68(s,1H),8.81-8.80(d,J=4.0Hz,1H),8.34-8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.95-7.92(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.11-7.07(m,2H),4.68-4.65(m,1H),4.34-4.25(m,7H),3.82-3.79(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.44-3.40(m,2H).
實施例52：(1'-(苯并[d]噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)(1H-吲哚-3-基)甲酮(化合物52)的製備：
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用1H-吲哚-3-羧酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例52的化合物52。
MS(ESI)m/z 451.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.68(s,1H),9.73-9.63(t,J=4Hz,1H),8.85-8.84(d,J=0.4Hz,1H),8.36-8.34(d,J=0.8Hz,1H),8.05-8.03(d,J=0.8Hz,1H),7.99-7.96(m,1H),7.69-7.68(d,J=0.4Hz,1H),7.42-7.40(d,J=0.8Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),59-4.40(m,8H).
實施例53：3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物53)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例53的化合物53。
MS(ESI)m/z 430.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81-8.79(m,1H),8.17-8.13(m,1H),7.99-7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.18-7.15(m,2H),6.87-6.83(m,2H),4.76-4.68(m,2H),4.53(s,4H),4.35-4.18(m,3H),3.89-3.81(m,1H),3.71(s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.42-3.37(m,1H).
實施例54：(S)-2-(4-氟苯基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙烷-1-酮(化合物54)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸替代
(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法後用手性分離得到實施例54的化合物54。
MS(ESI)m/z 418.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81-8.80(d,J=4.7Hz,1H),8.17-8.13(m,1H),7.99-7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.14-7.09(m,2H),4.83-4.70(m,2H),4.54-4.19(m,7H),3.87-3.82(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.46-3.42(m,1H).
實施例55：(R)-2-(4-氟苯基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙烷-1-酮(化合物55)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(4-氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法後用手性分離得到實施例55的化合物55。
MS(ESI)m/z 418.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81-8.80(d,J=4.7Hz,1H),8.17-8.13(m,1H),7.99-7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.14-7.09(m,2H),4.83-4.70(m,2H),4.54-4.19(m,7H),3.87-3.82(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.46-3.42(m,1H).
實施例56：(1H-吲哚-3-基)(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)甲酮(化合物56)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用1H-吲哚--3-羧酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例56的化合物56。
MS(ESI)m/z 395.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.71(s,1H),8.84(s,1H),8.19-8.16(t,J=1.2Hz,1H),8.08-8.06(d,J=0.8Hz,1H),8.02-8.00(d,J=0.8Hz,1H),7.77-7.73(d,J=1.6Hz,2H),7.43-7.41(d,J=0.8Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),4.60(s,8H).
實施例57：3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(對甲苯基)丙-1-酮(化合物57)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-羥基-2-(對甲苯基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例57的化合物57。
MS(ESI)m/z 414.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80-8.79(m,1H),8.17-8.13(m,1H),7.99-7.96(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.14-7.08(m,4H),4.77-4.68(m,2H),4.53(s,4H),4.35-4.18(m,3H),3.89-3.83(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.25(s,3H).
實施例58：(4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)(1'-(吡啶-2-基磺醯基-(1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)甲酮(化合物58)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用4-苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例58的化合物58。
MS(ESI)m/z 440.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.78-8.76(m,1H),8.16-8.11(m,1H),7.95-7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.40-7.25(m,5H),
4.46-3.99(m,8H),3.73-3.70(m,2H),3.56-3.51(m,2H),2.18-2.15(d,J=13.5Hz,2H),1.85-1.78(m,2H).
實施例59：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物59)的製備：
步驟1：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(化合物59B)的製備
將2-(3-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯(2.2g,10.61mmol)和多聚甲醛(477.9mg,5.31mmol)溶於二甲基亞碸(40.0mL)，隨後加入甲醇鈉(191.1mg,1.06mmol,30%)。反應液在室溫下反應4小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物59B。
MS(ESI)m/z 233.0(M+H)+
步驟2：2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基丙酸(化合物59C)的製備
將2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(2.0g,8.60mmol)溶於四氫呋喃(60.0mL)和水(40.0mL)中，隨後加入氫氧化鈉(687.8mg,17.19mmol)，反應液在室溫攪拌5小時。反應完全後，反應液用1N鹽酸調pH至2，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得黃色油狀化合物直接用於下一步反應。
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例59的化合物59。
MS(ESI)m/z 452.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82-8.81(m,1H),8.19-8.14(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.37-7.31(m,2H),4.94-4.87(m,1H),4.78-4.40(m,6H),4.38-4.19(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.55-3.43(m,1H).
實施例60：3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-1-酮(化合物60)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-羥基-2-(吡啶-3-基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例60的化合物60。
MS(ESI)m/z 401.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81-8.79(m,1H),8.47-8.44(m,2H),8.18-8.13(m,1H),7.99-7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.34-7.31(m,1H),4.94-4.92(m,1H),4.76-4.73(d,J=12.6Hz,1H),4.55-4.46(m,5H),4.35-4.21(m,2H),3.91-3.85(m,1H),3.70(m,1H),3.55-3.50(m,1H)
實施例61：2-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物61)的製備：
步驟1：2-(3,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(化合物61B)的製備
將2-(3,4-二氟苯基)乙酸甲酯(0.5g,2.69mmol)和多聚甲醛(241.9mg,2.69mmol)溶於二甲基亞碸(10.0mL)，隨後加入甲醇鈉(48.4mg,0.27mmol,30%)。反應液在室溫下反應4小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物50C。
MS(ESI)m/z 217.2(M+H)+
步驟2：2-(3,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸(化合物61C)的製備
將2-(3,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(320.0mg,1.48mmol)溶於甲醇(15.0mL)和水(10.0mL)中，隨後加入氫氧化鈉(118.4mg,2.96mmol)，反應液在50℃攪拌3小時。反應完全後，反應液用1N鹽酸調pH至2，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。濃縮後直接用於下一步反應。
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(3,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例61的化合物61。
MS(ESI)m/z 436.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82-8.78(m,1H),8.18-8.14(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.15-7.11(m,1H),4.90-4.87(m,1H),4.73-4.69(m,1H),4.55-4.44(m,5H),4.34-4.21(m,2H),3.85-3.80(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.50-3.45(m,1H).
實施例62：3-羥基-3-甲基-2-苯基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丁-1-酮(化合物62)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-羥基-3-甲基-2-苯基丁酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例62的化合物62。
MS(ESI)m/z 428.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.79-8.77(m,1H),8.17-8.12(m,1H),7.98-7.96(d,J=7.7Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.38-7.22(m,5H),
4.89(brs,1H),4.77-4.73(m,1H),4.60-4.45(m,4H),4.35-4.19(m,3H),3.51(s,1H),1.15(s,3H),0.98(s,3H).
實施例63：(S)-3-羥基-1-(1'-((1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯丙烷-1-酮(化合物63)的製備：
步驟1：6-(苄硫基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物63B)的製備
將6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1g，4.74mmol)溶於1,4-二噁烷溶液中，隨後依次加入苄硫醇(588mg，4.74mmol)，DIPEA(1.22g，9.48mmol)，Pd2(dba)3CHCl3(485mg，0.47mmol)和xantphos(548mg，0.95mmol)。加料完畢後反應在氮氣環境下置換3次後升溫至80℃下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物63B。
MS(ESI)m/z 255.1(M+H)+
步驟2：1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-磺醯氯(化合物63C)的製備
將6-(苄硫基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(560mg,2.20mmol)溶於乙腈中。隨後依次加入乙酸(661mg,11.01mmol)，水(397mg,22.02mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(868mg,4.40mmol)，加料完畢後反應在室溫下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物63C。
MS(ESI)m/z 231.0(M+H)+
在實施例1的步驟8中用1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例63的化合物63。
MS(ESI)m/z 453.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.48(s,1H),8.17-8.04(m,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.70-7.59(m,1H),7.25(dt,J=13.8,7.2Hz,5H),4.77(t,J=5.2Hz,1H),4.67(d,J=12.5Hz,1H),4.28(d,J=21.7Hz,6H),4.17(d,J=14.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.86(td,J=9.4,5.5Hz,1H),3.59(dd,J=8.8,5.3Hz,1H),3.45(dd,J=9.8,4.9Hz,1H).
實施例64：(1'-(苯并噻唑-6-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)(異二氫吲哚-1-基)甲酮(化合物64)的製備：
在實施例1的步驟8中用苯并[d]噻唑-6-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(第三丁氧基羰基)異二氫吲哚-1-羧酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例64的化合物64。
MS(ESI)m/z 453.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.69(s,1H),8.82(d,J=1.8Hz,1H),8.35(d,J=8.6Hz,1H),7.96(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.27-7.17(m,4H),4.82(m,2H),4.49(m,1H),4.32(m,7H),4.20-4.04(m,2H).
實施例65：(S)-4-(1'-(3-羥基-2-苯丙醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基磺醯基)苯甲腈(化合物65)的製備：
在實施例1的步驟8中用4-氰基苯磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例65的化合物65。
MS(ESI)m/z 424.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.19-8.13(m,2H),8.03-7.98(m,2H),7.32-7.18(m,5H),4.79(t,J=5.3Hz,1H),4.70(d,J=12.5Hz,
1H),4.33(d,J=15.0Hz,6H),4.19(d,J=14.4Hz,1H),3.88(m,1H),3.61(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),3.45(m,1H).
實施例66：(S)-1-(1'-(5-氯吡啶-2-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯丙烷-1-酮(化合物66)的製備：
在實施例1的步驟8中用5-氯吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例66的化合物66。
MS(ESI)m/z 434.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.93-8.84(m,1H),8.28(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.99(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),7.31-7.23(m,5H),4.82-4.67(m,2H),4.54(d,J=2.8Hz,4H),4.39-4.21(m,3H),3.89(m,1H),3.63(dd,J=8.9,5.4Hz,1H),3.46(m,1H).
實施例67：(S)-3-羥基-1-(1'-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯基丙烷-1-酮(化合物67)的製備：
步驟1：2-(苄基硫基)-5-甲氧基吡啶(化合物67B)的製備
將2-溴-5-甲氧基吡啶(1g，5.32mmol)溶於1,4-二噁烷溶液中，隨後依次加入苄硫醇(660mg，5.32mmol)，DIPEA(1.37g，10.64mmol)，Pd2(dba)3CHCl3(544mg，0.53mmol)和xantphos(615mg，1.06mmol)。加料完畢後反應在氮氣環境下置換3次後升溫至80℃下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物67B。
MS(ESI)m/z 232.1(M+H)+
步驟2：5-甲氧基吡啶-2-磺醯氯(化合物67C)的製備
將2-(苄基硫基)-5-甲氧基吡啶(1.3g,5.62mmol)溶於乙腈中。隨後依次加入乙酸(1.69g,28.1mmol)，水(1.01g,56.2mmol)和NCS
(1.5g,11.24mmol)，加料完畢後反應在室溫下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物67C。
MS(ESI)m/z 208.0(M+H)+
在實施例1的步驟8中用5-甲氧基吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例67的化合物67。
MS(ESI)m/z 430.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.48(d,J=2.9Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.65(m,1H),7.33-7.20(m,5H),4.80(t,J=5.3Hz,1H),4.72(d,J=12.8Hz,1H),4.54-4.42(m,4H),4.41-4.27(m,2H),4.25-4.16(m,1H),3.93(s,4H),3.62(m,1H),3.46(m,1H).
實施例68：(S)-3-羥基-2-苯基-1-(1'-(吡啶-3-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙烷-1-酮(化合物68)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-3-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例68的化合物68。
MS(ESI)m/z 400.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.99(d,J=2.3Hz,1H),8.92(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.26(m,1H),7.72(dd,J=8.0,4.9Hz,1H),7.33-7.18(m,5H),4.76-4.64(m,1H),4.44-4.25(m,6H),4.19(d,J=13.4Hz,1H),3.88(t,J=9.5Hz,1H),3.61(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),3.45(dd,J=10.1,5.5Hz,2H).
實施例69：(S)-3-羥基-2-苯基-1-(1'-(喹啉-8-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物69)的製備：
在實施例1的步驟8中用喹啉-8-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例69的化合物69。
MS(ESI)m/z 450.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.08(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),8.56(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),8.35(m,2H),7.78(t,J=7.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),7.33-7.19(m,5H),4.92-4.59(m,6H),4.40-4.28(m,2H),4.22(m,1H),3.89(t,J=9.5Hz,1H),3.62(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),3.46(dd,J=10.1,5.5Hz,1H).
實施例70：(S)-6-((1'-(3-羥基-2-苯基丙醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)磺醯基)煙腈(化合物70)的製備：
步驟1：6-(苄硫基)煙腈(化合物70B)的製備
將2-溴-5-氰基吡啶(2g，14.44mmol)溶於DMF中，隨後依次加入苄硫醇(1.79g，14.44mmol)和碳酸銫(5.65g，17.33mmol)。加料完畢後反應升溫至60℃下攪拌6小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物70B。
MS(ESI)m/z 227.1(M+H)+
步驟2：5-氰基吡啶-2-磺醯氯(化合物70C)的製備
將6-(苄硫基)煙腈(1g,4.42mmol)溶於二氯甲烷和水的混合溶液中。將反應體系降溫至0℃後緩慢滴加濃鹽酸，滴加完畢後反應在0℃下攪拌10分鐘後緩慢滴加次氯酸鈉水溶液。滴加完畢後保持反應體系在0℃下攪拌10分鐘後快速的分液。有機相直接進行下一步反應。
在實施例1的步驟8中用5-氰基吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例70的化合物70。
MS(ESI)m/z 425.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.25(dd,J=2.1,0.9Hz,1H),8.67(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),8.14(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),7.33-7.20(m,5H),4.80(t,J=5.3Hz,1H),4.73(m,1H),4.63-4.52(m,4H),4.34(dd,J=21.7,8.2Hz,2H),4.27-4.18(m,1H),3.90(m,1H),3.63(dd,J=8.9,5.5Hz,1H),3.47(m,1H).
實施例71：2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物71)的製備：
步驟1：2-(4-(二氟甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物71B)的製備
向二氯甲烷(10.0mL)中的2-(4-甲醯基苯基)乙酸甲酯(2.0g，11.22mmol)溶液中添加二乙胺基三氟化硫(3.62g，22.45mmol)，將混合物在氮氣保護下50℃攪拌3小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物71B。
MS(ESI)m/z 201.0(M+H)+
步驟2：2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基丙酸甲酯(化合物71C)的製備
將2-(4-(二氟甲基)苯基)乙酸甲酯(1.5g,7.49mmol)溶於二甲基亞碸(10.0mL)，隨後加入多聚甲醛(681.13mg,7.57mmol)，後緩慢加入甲醇鈉溶液(136.23mg,756.81μmol,30%純度)。反應液在室溫下反應3小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物71C。
MS(ESI)m/z 231.0(M+H)+
步驟3：2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基丙酸(化合物71D)的製備
將2-[4-(二氟甲基)苯基]-3-羥基-丙酸甲酯(300mg,1.30mmol)溶於水(3.0mL)、甲醇(3.0mL)和四氫呋喃(3.0mL)的混合溶液中，隨後加入氫氧化鋰(156.05mg,6.52mmol)。將混合物在50℃攪拌3小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物71D。
MS(ESI)m/z 217.0(M+H)+
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(4-(二氟甲基)苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例71的化合物71。
MS(ESI)m/z 450.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),8.17-8.13(t,1H),7.98-7.97(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.51-7.49(d,J=6.8Hz,2H),7.42-7.40(m,J=6.8Hz,2H),7.113-6.85(t,1 H),4.87(s,1H),4.75-4.72(d,J=12.0Hz,1H),4.54(s,4H),4.40-4.19(m,3H),3.88(s,1H),3.71(s,1H),3.49(s,1H).
實施例72：(S)-1-(1'-((5-乙氧基吡啶-2-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯基丙烷-1-酮(化合物72)的製備：
步驟1：2-(苄基硫基)-5-乙氧基吡啶(化合物72B)的製備
將2-溴-5乙氧基吡啶(2g,9.9mmol)溶於1,4-二噁烷溶液中，隨後依次加入苄硫醇(1.23g,9.9mmol)，DIPEA(3.28ml,19.8mmol)，Pd2(dba)3CHCl3(1.02g,0.99mmol)和xantphos(1.15g,1.98mmol)。加料完畢後反應在氮氣環境下置換3次後升溫至80℃下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物72B。
MS(ESI)m/z 246.1(M+H)+
步驟2：5-乙氧基吡啶-2-磺醯氯(化合物72C)的製備
將2-(苄基硫基)-5-乙氧基吡啶(2.3g,9.37mmol)溶於乙腈中。隨後依次加入乙酸(2.81g,46.85mmol)，水(1.69g,93.7mmol)和1,3-二氯咪唑烷-2,4-二酮(3.69g,18.74mmol)，加料完畢後反應在室溫下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物72C。
MS(ESI)m/z 221.9(M+H)+
在實施例1的步驟8中用5-乙氧基吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例72的化合物72。
MS(ESI)m/z 444.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46(d,J=2.8Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.63(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.39-7.11(m,5H),4.80(t,J=5.3Hz,1H),4.72(d,J=13.4Hz,1H),4.47(s,4H),4.40-4.26(m,2H),4.22(q,J=7.0Hz,3H),3.89(m,1H),3.62(dd,J=8.9,5.5Hz,1H),3.46(m,1H),1.37(t,J=6.9Hz,3H).
實施例73：3-氟-2-苯基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物73)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-氟-2-苯基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例73的化合物73。
MS(ESI)m/z 402.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.79-8.78(d,J=8.0Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),7.98-7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.37-7.33
(m,2H),7.31-7.23(m,3H),4.89-4.72(m,2H),4.56-4.52(m,4H),4.44-4.21(m,4H),4.06-3.99(m,1H)
實施例74：2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物74)的製備：
步驟1：2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(化合物74B)的製備
將2-(2,4-二氟苯基)乙酸甲酯(0.8g,4.30mmol)和多聚甲醛(387.1mg,4.30mmol)溶於二甲基亞碸(5.0mL)，隨後加入甲醇鈉(77.4mg,0.43mmol,30%)。反應液在室溫下反應4小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物74B。
MS(ESI)m/z 217.2(M+H)+
步驟2：2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸(化合物74C)的製備
將2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(440.0mg,2.04mmol)溶於甲醇(15.0mL)和水(10.0mL)中，隨後加入氫氧化鈉(162.8mg,4.07mmol)，反應液在50℃攪拌3小時。反應完全後，反應液用1N鹽酸調pH至2，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。濃縮後直接用於下一步反應。
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例74的化合物74。
MS(ESI)m/z 436.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81-8.80(d,J=3.8Hz,1H),8.18-8.13(t,J=7.7Hz,1H),7.99-7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.77-7.74(t,J=5.9Hz,1H),7.45-7.39(q,J=7.7Hz,1H),7.23-7.17(t,J=9.8Hz,1H),7.07-7.02(t,J=8.4Hz,1H),4.92-4.89(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.60-4.48(m,4H),4.40-4.19(m,3H),3.92-3.82(m,2H),3.55-3.48(m,1H)
實施例75：2-(4-氯苯基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物75)的製備：
步驟1：2-(4-氯苯基)-3-羥基丙酸甲酯(化合物75B)的製備
將2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(2.0g,10.83mmol)和多聚甲醛(975.9mg,10.83mmol)溶於二甲基亞碸(50.0mL)，隨後加入甲醇鈉(195.1mg,1.08mmol,30%)。反應液在室溫下反應4小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物75B。
MS(ESI)m/z 215.1(M+H)+
步驟2：2-(4-氯苯基)-3-羥基丙酸(化合物75C)的製備
將2-(4-氯苯基)-3-羥基丙酸甲酯(1.3g,6.06mmol)溶於甲醇(45.0mL)和水(30.0mL)中，隨後加入氫氧化鈉(484.5mg,12.11
mmol)，反應液在50℃攪拌3小時。反應完全後，反應液用1N鹽酸調pH至2，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。濃縮後直接用於下一步反應。
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(4-氯苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例75的化合物75。
MS(ESI)m/z 434.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81-8.80(m,1H),8.17-8.12(m,1H),7.99-7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.32-7.27(m,2H),4.86-4.83(t,J=5.2Hz,1H),4.73-4.20(m,8H),3.88-3.82(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.49-3.44(m,1H)
實施例76：(R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物76)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法後用手性分離得到實施例76的化合物76。
MS(ESI)m/z 452.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82-8.81(m,1H),8.19-8.14(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.37-7.31(m,2H),4.94-4.87(m,1H),4.78-4.40(m,6H),4.38-4.19(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.55-3.43(m,1H).
實施例77：(S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物77)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法後用手性分離得到實施例77的化合物77。
MS(ESI)m/z 452.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82-8.81(m,1H),8.19-8.14(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.37-7.31(m,2H),4.94-4.87(m,1H),4.78-4.40(m,6H),4.38-4.19(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.55-3.43(m,1H).
實施例78：3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1'，4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(化合物78)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例78的化合物78。
MS(ESI)m/z 468.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81-8.79(d,J=4.7Hz,1H),8.18-8.13(m,1H),7.99-7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.67-7.65(d,J=8.2Hz,2H),7.52-7.50(d,J=8.2Hz,2H),4.76-4.73(d,J=12.4Hz,1H),4.54(s,4H),4.43-4.39(d,J=13.2Hz,1H),4.34-4.31(d,J=13.7Hz,1H),4.24-4.21(d,J=12.9Hz,1H),3.91-3.87(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.54-3.50(m,1H),2.67-2.65(d,J=7.4Hz,1H)
實施例79：2-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物79)的製備：
步驟1：2-(4-羥基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(化合物79B)的製備
將2-(4-羥基-3-硝基苯基)乙酸(5.0g,25.36mmol)溶於無水甲醇(100mL)，隨後緩慢加入氯化亞碸(6.03g,50.72mmol)。反應液在室溫下反應3小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物79B。
MS(ESI)m/z 212.1(M+H)+
步驟2：2-(3-胺基-4-羥基苯基)乙酸甲酯(化合物79C)的製備
將2-(4-羥基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(4.7g,22.3mmol)溶於無水乙醇(100.0mL)中，隨後加入鈀碳(470mg,2.23mmol)，反應液在室溫下攪拌16小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物79C。
MS(ESI)m/z 182.1(M+H)+
步驟3：2-(3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯(化合物79D)的製備
將2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(3.5g,19.3mmol)溶於乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中，隨後加入碳酸鈉(4.19g,38.6mmol)，2-氯乙醯氯(2.16g,19.3mmol)反應液在室溫攪拌4小時。反應完全後，用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合併有機相，藉由矽膠管柱分離純化得化合物79D。
MS(ESI)m/z 222.1(M+H)+
步驟4：2-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯(化合物79E)的製備
將2-(3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯(2.4g,10.9mmol)溶於四氫呋喃(100.0mL)中，隨後加入硼烷的四氫呋喃溶液(1.87g,21.7mmol)，反應液在60℃攪拌12小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物79E。
MS(ESI)m/z 208.1(M+H)+
步驟5：6-(2-甲氧基-2-側氧乙基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯(化合物79F)的製備
將2-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯(1.2g,5.45mmol)溶於二氯甲烷中(100mL)，隨後加入三乙胺(1.18g,10.9mmol)，4-二甲胺基吡啶(662.7mg,5.45mmol)，反應體系降至0℃，二碳酸二第三丁酯(1.77g,8.14mmol)緩慢加入體系，反應液在室溫攪拌16小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物79F。
MS(ESI)m/z 308.1(M+H)+
步驟6：6-(3-羥基-1-甲氧基-1-側氧丙烷-2-基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯(化合物79G)的製備
將6-(2-甲氧基-2-側氧乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸第三丁酯(576mg,1.87mmol)和多聚甲醛(168.9mg,1.87mmol)溶於二甲基亞碸(50.0mL)，隨後加入甲醇鈉(10.1mg,0.19mmol)。反應液在室溫下反應4小時。反應完全後，反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物79F。
MS(ESI)m/z 338.4(M+H)+
步驟7：2-(4-(第三丁氧羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-羥基丙酸(化合物79H)的製備
將3-羥基-2-(萘-2-基)丙酸甲酯(235.0mg,0.69mmol)溶於無水甲醇(60.0mL)和水(40.0mL)中，隨後加入氫氧化鈉(27.8mg,0.69mmol)，反應液在室溫攪拌5小時。反應完全後，反應液用1N鹽酸調pH
至2，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得黃色油狀化合物直接用於下一步反應。
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(4-(第三丁氧羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例79的化合物79。
MS(ESI)m/z 457.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82-8.81(m,1H),8.17-8.14(m,1H),8.00-7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),6.55-6.31(m,3H),5.75(s,1H),4.70-4.67(m,2H),4.55(s,4H),4.33-4.20(m,3H),4.08-4.06(m,2H),3.87-3.80(m,1H),3.41-3.38(m,2H),3.24(s,2H)
實施例80：(S)-1-(1'-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯基丙烷-1-酮(化合物80)的製備：
步驟1：2-(苄硫基)-5-(二氟甲氧基)吡啶(化合物80B)的製備
將2-溴-5-二氟甲氧基吡啶(2g，8.93mmol)溶於1,4-二噁烷溶液中，隨後依次加入苄硫醇(1.11g，8.93mmol)，DIPEA(2.31g，17.86mmol)，Pd2(dba)3CHCl3(913mg，0.89mmol)和xantphos(1.03g，1.79mmol)。加料完畢後反應在氮氣環境下置換3次後升溫至80℃下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物80B。
MS(ESI)m/z 268.1(M+H)+
步驟2：5-(二氟甲氧基)吡啶-2-磺醯氯(化合物80C)的製備
將2-(苄基硫基)-5-二氟甲氧基吡啶(1.0g,3.74mmol)溶於乙腈中。隨後依次加入乙酸(1.12g,18.71mmol)，水(674mg,37.41mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基海因(1.47g,7.48mmol)，加料完畢後反應在室溫下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物80C。
MS(ESI)m/z 244.0(M+H)+
在實施例1的步驟8中用5-(二氟甲氧基)吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例80的化合物80。
MS(ESI)m/z 466.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.71(d,J=2.7Hz,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.34-7.19
(m,5H),4.80(t,J=5.3Hz,1H),4.73(d,J=13.3Hz,1H),4.53(s,4H),4.42-4.27(m,2H),4.22(d,J=15.0Hz,1H),3.89(m,1H),3.63(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),3.46(m,1H).
實施例81：(S)-3-羥基-1-(1'-((5-異丙氧基吡啶-2-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯基丙烷-1-酮(化合物81)的製備：
步驟1：2-(苄硫基)-5-異丙氧基吡啶(化合物81B)的製備
將2-溴-5-異丙氧基吡啶(2g，9.26mmol)溶於1,4-二噁烷溶液中，隨後依次加入苄硫醇(1.15g，9.26mmol)，DIPEA(2.39g，18.51mmol)，Pd2(dba)3CHCl3(947mg，0.93mmol)和xantphos(1.07g，1.85mmol)。加料完畢後反應在氮氣環境下置換3次後升溫至80℃下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物81B。
MS(ESI)m/z 260.1(M+H)+
步驟2：5-異丙氧基吡啶-2-磺醯氯(化合物81C)的製備
將2-(苄基硫基)-5-異丙氧基吡啶(1.0g,3.86mmol)溶於乙腈中。隨後依次加入乙酸(1.16g,19.28mmol)，水(695mg,38.56mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基海因(1.52g,7.71mmol)，加料完畢後反應在室溫下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物81C。
MS(ESI)m/z 236.0(M+H)+
在實施例1的步驟8中用5-異丙氧基吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例81的化合物81。
MS(ESI)m/z 458.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.42(d,J=2.8Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.64(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.26(m,5H),4.82(m,2H),4.72(d,J=13.3Hz,1H),4.47(s,4H),4.42-4.26(m,2H),4.21(d,J=14.6Hz,1H),3.89(m,1H),3.62(dd,J=8.9,5.5Hz,1H),3.46(m,1H),1.32(d,J=6.0Hz,6H).
實施例82：(S)-1-(1'-((5-環丙氧基吡啶-2-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-3-羥基-2-苯基丙烷-1-酮(化合物82)的製備：
步驟1：2-(苄基硫基)-5-環丙氧基吡啶(化合物82B)的製備
將2-溴-5-環丙氧基吡啶(3.98g，18.59mmol)溶於1,4-二噁烷溶液中，隨後依次加入苄硫醇(2.31g，18.59mmol)，DIPEA(7.21g,55.77mmol)，Pd2(dba)3CHCl3(1.92g，1.86mmol)和xantphos(2.15g，3.72mmol)。加料完畢後反應在氮氣環境下置換3次後升溫至80℃下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物82B。
MS(ESI)m/z 258.1(M+H)+
步驟2：5-環丙氧基吡啶-2-磺醯氯(化合物82C)的製備
將2-(苄基硫基)-5-環丙氧基吡啶(2.0g,7.78mmol)溶於乙腈中。隨後依次加入乙酸(2.33g,38.9mmol)，水(1.40g,77.8mmol)和
1,3-二氯咪唑烷-2,4-二酮(3.06g,15.56mmol)，加料完畢後反應在室溫下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物82C。
MS(ESI)m/z 233.9(M+H)+
在實施例1的步驟8中用5-環丙氧基吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法得到實施例82的化合物82。
MS(ESI)m/z 456.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.46(d,J=2.8Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.53(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),7.38-7.28(m,3H),7.25-7.19(m,2H),4.50(d,J=29.8Hz,7H),4.19-3.92(m,2H),3.86(m,J=6.4,2.9Hz,1H),3.71(dd,J=11.2,4.4Hz,1H),3.65(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),0.97-0.79(m,4H).
實施例83：(S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物83)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法分離後藉由手性分離得到實施例83的化合物83。
MS(ESI)m/z 436.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81-8.80(d,J=3.8Hz,1H),8.18-8.13(t,J=7.7Hz,1H),7.99-7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.77-7.74(t,J=5.9Hz,1H),7.45-7.39(q,J=7.7Hz,1H),7.23-7.17(t,J=9.8Hz,1H),7.07-7.02(t,J=8.4Hz,1H),4.92-4.89(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.60-4.48(m,4H),4.40-4.19(m,3H),3.92-3.82(m,2H),3.55-3.48(m,1H)
實施例84：(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物84)的製備：
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法分離後藉由手性分離得到實施例84的化合物84。
MS(ESI)m/z 436.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81-8.80(d,J=3.8Hz,1H),8.18-8.13(t,J=7.7Hz,1H),7.99-7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.77-7.74(t,J=5.9Hz,1H),7.45-7.39(q,J=7.7Hz,1H),7.23-7.17(t,J=9.8Hz,1H),7.07-7.02(t,J=8.4Hz,1H),4.92-4.89(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.60-4.48(m,4H),4.40-4.19(m,3H),3.92-3.82(m,2H),3.55-3.48(m,1H)
實施例85：4-(3-羥基-1-側氧-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-2-基)苯甲腈(化合物85)的製備：
步驟1：2-(4-氰基苯基)-3-羥基丙酸甲酯(化合物85B)的製備
將2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯(1.0g,5.71mmol)，多聚甲醛(257mg,2.85mmol)和碳酸氫鈉(14mg,0.17mmol)溶於二甲基亞碸溶液(10mL)中，加料完成後將反應體系置於室溫下攪拌3小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物85B。
MS(ESI)m/z 206.1(M+H)+
步驟2：2-(4-氰基苯基)-3-羥基丙酸(化合物85C)的製備
將3-羥基-2-(4-氰基苯基)丙酸甲酯(0.2g,0.97mmol)和氫氧化鋰一水合物(82mg,1.95mmol)溶於甲醇(3.0mL)和水(1mL)的混合溶液中，加畢反應體系置於室溫下攪拌過夜。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物85C。
MS(ESI)m/z 192.2(M+H)+
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(4-氰基苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法分離得到實施例85的化合物85。
MS(ESI)m/z 425.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82-8.81(m,1H),8.17-8.14(t,J=1.2Hz,1H),8.00-7.98(d,J=0.8Hz,1H),7.79-7.77(m,3H),7.51-7.48(d,J=1.2Hz,2H),4.94-4.92(d,J=0.8Hz,1H),4.75-4.72(d,J=1.2Hz,1H),4.55-4.25(m,6H),3.91-3.81(m,1H),3.79-3.77(t,J=0.8Hz,1H),3.56-3.38(m,2H).
實施例86：2-(3-氯-5-氟苯基)-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物86)的製備：
步驟1：2-(3-氯-5-氟苯基)乙酸甲酯(化合物86B)的製備
將2-(3-氯-5-氟苯基)乙酸(1g,5.30mmol)溶於甲醇(10mL)中，隨後0℃下加入氯化亞碸(1.25g,10.59mmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛圍60℃攪拌3小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物86B。
MS(ESI)m/z 201.2(M-H)-
步驟2：2-(3-氯-5-氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(化合物86C)的製備
將2-(3-氯-5-氟苯基)乙酸甲酯(1.01g,4.98mmol)溶於二甲基亞碸(10mL)中，隨後室溫下加入甲醇鈉(90mg,500.00μmol)和多聚
甲醛(220mg,2.44mmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛圍室溫攪拌1小時，反應液用加水稀釋，水相用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物86C。
MS(ESI)m/z 233.1(M+H)+
步驟3：2-(3-氯-5-氟苯基)-3-羥基丙酸(化合物86D)的製備
將2-(3-氯-5-氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(200mg,859.71μmol)溶於四氫呋喃(3mL)和水(3mL)中，在室溫下加入氫氧化鋰(72mg,1.71mmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛圍室溫攪拌2小時，反應結束後，反應液濃縮並用1N鹽酸溶液調節pH值至3-4，水相用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物86D。
MS(ESI)m/z 217.1(M-H)-
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(3-氯-5-氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法分離得到實施例86的化合物86。
MS(ESI)m/z 452.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82-8.81(m,1H),8.16-8.14(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.24(s,1H),7.17-7.14(m,1H),4.94(t,J=5.2Hz,1H),4.74-4.70(m,1H),4.55-4.50(m,5H),4.35-4.23(m,2H),3.86-3.80(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.54-3.49(m,1H).
實施例87：(S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-1-(1'-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H，2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物87)的製備：
步驟1：2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸甲酯(化合物87B)的製備
將2-(2,4-二氟苯基)乙酸甲酯(820mg,4.40mmol)溶於二甲基亞碸(8mL)中，隨後室溫下加入甲醇鈉(80mg,444.44μmol,30%純度)和多聚甲醛(200mg,2.22mmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛
圍室溫攪拌3小時，反應完全後反應液加水稀釋，水相用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合併有機相飽和食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱分離純化得化合物87B。
MS(ESI)m/z 217.1(M+H)+
步驟2：2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸(化合物87C)的製備
將2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-丙酸甲酯(260mg,1.20mmol)溶於水(3mL)和四氫呋喃(3mL)中，在室溫下加入氫氧化鋰(100mg,2.38mmol)，加料完成後將反應體系置於氮氣氛圍25℃攪拌2小時，反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物87C。
MS(ESI)m/z 201.0(M-H)-
在實施例1的步驟8中用5-甲氧基吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法分離得到實施例87的化合物87。
MS(ESI)m/z 466.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.49-8.48(d,J=2.7Hz,1H),7.96-7.34(d,J=8.8Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.07-7.04(m,1H),4.74-4.4.71(d,J=12.9Hz,1H),4.48(s,4H),4.36-4.21(m,3H),3.94(s,3H),3.89-3.83(m,2H),3.55-3.48(m,1H).
實施例88：(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-1-(1'-((5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H，2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物88)的製備：
在實施例1的步驟8中用5-甲氧基吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用2-(2,4-二氟苯基)-3-羥基丙酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法分離後藉由手性分離得到實施例88的化合物88。
MS(ESI)m/z 466.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.49-8.48(d,J=2.7Hz,1H),7.96-7.34(d,J=8.8Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.07-7.04(m,1H),4.74-4.4.71(d,J=12.9Hz,1H),4.48(s,4H),4.36-4.21(m,3H),3.94(s,3H),3.89-3.83(m,2H),3.55-3.48(m,1H).
實施例89：(3-苯基氧雜環丁烷-3-基)(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)甲酮(化合物89)的製備：
步驟1：2-(3-苯基氧雜環丁烷-3-基)乙酸乙酯(化合物89B)的製備
將2-(氧雜環丁烷-3-亞基)乙酸乙酯(5g，35.17mmol)溶於1,4-二噁烷中，隨後依次加入氫氧化鉀(2.57g，1.5N，45.72mmol)的水溶液，苯硼酸(6.43g，52.76mmol)和(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚體(1.73g，3.52mmol)。加料完畢後反應在室溫下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物89B。
MS(ESI)m/z 221.1(M+H)+
步驟2：2-(3-苯基氧雜環丁烷-3-基)乙-1-醇(化合物89C)的製備
將2-(3-苯基氧雜環丁烷-3-基)乙酸乙酯(3g，13.62mmol)溶於四氫呋喃溶液中，將反應體系降溫至0℃，隨後緩慢加入四氫鋁鋰(0.52g，13.62mmol)。加料完畢後反應自然升溫至室溫下攪拌2小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物89C。
MS(ESI)m/z 179.1(M+H)+
步驟3：2-(3-苯基氧雜環丁烷-3-基)乙基甲磺酸酯(化合物89D)的製備
將2-(3-苯基氧雜環丁烷-3-基)乙-1-醇(2.43g,13.63mmol)溶於二氯甲烷中。將反應體系降溫至0℃後加入三乙胺(2.48g,24.54mmol)，隨後緩慢滴加甲基磺醯氯(2.81g,24.54mmol)，加料完畢後反應自然升至室溫下攪拌2小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物89D。
步驟4：3-苯基-3-乙烯基氧雜環丁烷(化合物89E)的製備
將2-(3-苯基氧雜環丁烷-3-基)乙基甲磺酸酯(3.4g,13.26mmol)溶於二甲亞碸中。隨後分批加入第三丁醇鉀(1.64g,14.59mmol)。加料完畢後將反應體系在室溫下攪拌16小時。反應完全後，向反應體系中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合併有機相後藉由矽膠管柱分離純化得化合物89E。
MS(ESI)m/z 161.1(M+H)+
步驟5：3-苯基氧雜環丁烷-3-羧酸(化合物89F)的製備
將3-苯基-3-乙烯基氧雜環丁烷(1.4g,8.74mmol)溶於乙酸乙酯，乙腈和水的混合溶液中。將反應體系降溫至0℃下加入三氯化釕(91mg,0.43mmol)，加料完畢後反應在0℃下攪拌10分鐘後緩慢分批加入高碘酸鈉(7.17g,33.21mmol)。加料完畢後反應保持0℃下攪拌30分鐘。反應完全後將反應體系藉由矽藻土過濾，水相用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合併有機相濃縮後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取一次。水相緩慢滴加1N鹽酸水溶液調節pH至1並旋乾後得化合物89F。
在實施例1的步驟8中用吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，步驟10中用3-苯基氧雜環丁烷-3-羧酸替代(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-苯丙酸，採用與實施例1相同的製備方法分離後藉由手性分離得到實施例89的化合物89。
MS(ESI)m/z 412.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.79(m,1H),8.14(m,1H),7.96(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.75(m,1H),7.43(dd,J=8.2,6.8Hz,2H),7.35(m,3H),5.09(d,J=6.2Hz,2H),4.69(d,J=6.2Hz,2H),4.48(m,4H),4.41-4.33(m,2H),4.12-4.03(m,2H).
實施例90：2-環己基-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物90)的製備：
步驟1：2-環己基丙二酸二甲酯(化合物90B)的製備
將鈉(1.6g,71.41mmol)在冰浴下分批緩慢加入到無水甲醇(100.0mL)中，待鈉絲溶解完全後加入丙二酸二甲酯(6.3g,47.61mmol)和碘代環己烷(10.0g,47.61mmol)。反應液在70℃下反應18小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物90B。
MS(ESI)m/z 215.3(M+H)+
步驟2：2-環己基-3-甲氧基-3-側氧丙酸(化合物90C)的製備
將2-環己基丙二酸二甲酯(100.0mg,0.47mmol)溶於甲醇(3.0mL)和水(1.0mL)中，隨後加入氫氧化鉀(26.2mg,0.47mmol)的水溶液(1.0mL)，反應液在室溫攪拌3小時。LCMS顯示反應基本完全，反應液用1N鹽酸調pH至5，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合併有機相飽和
食鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。濃縮得黃色油狀化合物直接用於下一步反應。
步驟3：2-環己基-3-側氧-3-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙酸甲酯(化合物90D)的製備
將2-環己基-3-甲氧基-3-側氧丙酸(93.4mg,0.46mmol)，1-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基(94.78mg,0.26mmol)，HATU(197.3mg,0.52mmol)和N,N-二異丙基乙胺(134.1mg,1.04mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，反應液在室溫攪拌3小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物90D。
MS(ESI)m/z 434.2(M+H)+
步驟4：2-環己基-3-羥基-1-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙-1-酮(化合物90)的製備
將2-環己基-3-側氧-3-(1'-(吡啶-2-基磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)丙酸甲酯(60.0mg,0.14mmol)溶於甲醇(6.0mL)和四氫呋喃(6.0mL)中，隨後加入硼氫化鈉(52.4
mg,1.38mmol)，反應液在80℃攪拌72小時。反應完全後，藉由反相高壓液相製備分離純化得化合物90。
MS(ESI)m/z 406.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.83-8.82(d,J=4.4Hz,1H),8.19-8.17(m,1H),8.00-7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),4.63-4.46(m,8H),4.30-4.25(m,2H),3.52-3.36(m,2H),2.16-2.14(m,1H),1.65-1.58(m,4H),1.52-1.32(m,2H),1.10-1.03(m,2H),1.00-0.81(m,2H)
實施例91：(S)-3-羥基-1-(1'-((5-(甲氧基-d 3)吡啶-2-基)磺醯基)-1',4'-二氫-2H,2'H-[3,3'-二聯氮雜環丁烷亞基]-1(4H)-基)-2-苯基丙烷-1-酮(化合物91)的製備：
步驟1：2-溴-5-(甲氧基-d 3)吡啶(化合物91B)的製備
將2-溴-5-羥基吡啶(3g，17.24mmol)溶於1,4-二噁烷溶液中，隨後依次加入氘代甲醇(3.11g，86.20mmol)，三苯基膦(4.97g，18.96mmol)和DIAD(3.83g，18.96mmol)。加料完畢後反應在室溫下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物91B。
MS(ESI)m/z 191.0(M+H)+
步驟2：2-(苄硫基)-5-(甲氧基-d 3)吡啶(化合物91C)的製備
將2-溴-5-(甲氧基-d 3)吡啶(2.53g，13.24mmol)溶於1,4-二噁烷溶液中，隨後依次加入苄硫醇(1.64g，13.24mmol)，DIPEA(3.42g，26.49mmol)，Pd2(dba)3CHCl3(1.35g，1.32mmol)和xantphos(1.53g，2.65mmol)。加料完畢後反應在氮氣環境下置換3次後升溫至80℃下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物91C。
MS(ESI)m/z 235.1(M+H)+
步驟3：5-(甲氧基-d 3)吡啶-2-磺醯氯(化合物91D)的製備
將2-(苄硫基)-5-(甲氧基-d3)吡啶(1.1g,4.69mmol)溶於乙腈中。隨後依次加入乙酸(1.41g,23.47mmol)，水(846mg,46.94mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基海因(1.85g,9.39mmol)，加料完畢後反應在室溫下攪拌16小時。反應完全後，藉由矽膠管柱分離純化得化合物91D。
MS(ESI)m/z 211.0(M+H)+
在實施例1的步驟8中用5-(甲氧基-d 3)吡啶-2-磺醯氯替代2,3-二氫-[1,4]二噁并[2,3-b]吡啶-7-磺醯氯，採用與實施例1相同的製備方法分離得到實施例91的化合物91。
MS(ESI)m/z 433.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.48(d,J=2.9Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.64(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),7.27(m,5H),4.80(t,J=5.2Hz,1H),4.72(d,J=13.4Hz,1H),4.48(s,4H),4.41-4.27(m,2H),4.21(d,J=14.7Hz,1H),3.89(m,1H),3.62(dd,J=8.9,5.4Hz,1H),3.46(m,1H).
生物測試數據
如無特別說明，以下活性實施例中所用的實驗材料、試劑、操作和方法均可從市售渠道獲得或基於現有技術容易地獲知或製備。
試驗例1：丙酮酸激酶(PKR)活性實驗
試劑及耗材：
儀器：
1.試驗步驟：
1配置重組人PKR酶溶液，濃度為60ng/孔(20μL反應體系)，於黑色透明底384孔板中每孔加入5μL。
2配置不同濃度化合物溶液，終濃度為1000/300/100nM(含有1% DMSO)，於3.1孔板中加入5μL化合物，混勻。室溫孵育10min。
3按照試劑盒說明書配置反應體系(如下表)，於384孔板中每孔加入10μL，與3.2中溶液混勻。
4將384孔板置於酶標儀檢測螢光值，540/590nm處檢測螢光，每2分鐘讀值一次，連續測定1小時。
5計算測定時間內的Slope值，以0.1%DMSO孔為對照孔，計算化合物激活率。
激活率%=(化合物孔Slope/對照孔Slope)×100%
6擬合量效曲線
以化合物濃度的log值作為X軸，百分比激活率為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 5的log(激動劑)vs.響應-可變斜率(Variable slope)擬合量效曲線，從而得出各個化合物對PKR活性的AC50值。
計算公式：Y=min+(max-min)/(1+10^((LogAC50-X)×Hillslope))。
2.試驗結果：
本發明化合物對PKR酶激活作用藉由以上的試驗進行測定，測得的AC50值見如下(A表示0~100nM，B表示101~300nM，C表示300~1000nM)。
試驗例2：USP9X酶活性實驗
試劑及耗材：
儀器：
1.試驗步驟
1配置1×分析緩衝液，由改良的Tris緩衝液組成(pH 7.5)。
2配置不同濃度化合物溶液，終濃度為3000/1000/300/100/30/10/3/1nM(含有1% DMSO)，並加入到384孔板中。
3用1×分析緩衝液配置USP9X酶溶液。
4將10μL USP9X酶溶液加入到384孔板中，與化合物在室溫下共孵育1h。
5在1×分析緩衝液中加入Rhodamine 110 Protein，配製受質工作液。
6在每個反應孔中加入10μL受質溶液，離心30s，混勻30s。
7將384孔板置於酶標儀檢測，激發波長480nm，發射波長540nm。測試30min，收集數據。
8擬合量效曲線。
百分比抑制率Inh%=(Max-Signal)/(Max-Min)*100。
以化合物濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 5的log(抑制劑)vs.響應-可變斜率(Variable slope)擬合量效曲線，從而得出各個化合物對USP9X活性的IC50值。
計算公式：Y=min+(max-min)/(1+10^((LogIC50-X)×Hillslope))。
2.試驗結果
本發明化合物對USP9X酶抑制作用藉由以上的實驗進行測定，測得的IC50值見如下(A表示0~100nM，B表示101~300nM，C表示300~1000nM)。
本發明不局限於上述可選的實施方式，任何人在本發明的啟示下都可得出其他各種形式的產品。上述具體實施方式不應理解成對本發明的保護範圍的限制，本發明的保護範圍應當以申請專利範圍中界定的為准，並且說明書可以用於解釋申請專利範圍。
Claims (53)
- 一種下式I的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，
- 一種下式I的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，
- 如請求項1所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中該化合物具有式I-1或I-2：
- 如請求項1或3所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中R1和R2獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-ORb或-NRcRd，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-Ra、-ORb、-NO2、-NRcRd；或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成-(C3-C8)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基；Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基和含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基。
- 如請求項4所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中R1和R2獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基、C6-C8芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-8員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-ORb或-NRcRd，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-Ra、-ORb、-NO2、-NRcRd；或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成-(C3-C8)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基；Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基、C6-C8芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-8員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基和含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基。
- 如請求項5所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中 R1和R2獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)直鏈烷基、-(C1-C6)支鏈烷基、-(C3-C6)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基、C6-C8芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員二環或三環稠合環基、-ORb或-NRcRd，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-Ra、-ORb、-NRcRd；或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成-(C3-C8)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基；Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基、C6-C8芳基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-8員雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO2、-NH2和-(C1-C6)烷基。
- 如請求項6所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中R1和R2獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)直鏈烷基、-(C1-C6)支鏈烷基、-(C3-C6)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-Ra、-ORb、-NRcRd； 或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成-(C3-C8)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基；Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO2、-NH2和-(C1-C6)烷基。
- 如請求項7所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中R2為-H、-F、-Cl或-Br；R1為-H、-F、-Cl、-Br、-(CH2)qCH3、-(CH2)qOH、-CH(OH)(CH2)qCH3、-C(OH)((CH2)qCH3)2、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH(CH2)qCH3、-(CH2)qN((CH2)qCH3)2、含有1個N原子的3-6員雜環烷基、被含有1個N原子的3-6員雜環烷基所取代的-(C1-C6)烷基；q在每次出現時獨立的為0、1、2、3或4；或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、二噁烷、2,3-二氫苯并呋喃環或四氫-2H-吡喃。
- 如請求項8所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中R1為-OH、-NH2或。
- 如請求項4所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中R2為-H、-F、-Cl或-Br；R1為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、、
、
、
、
、
或
；或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成
或
。
- 如請求項6所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中R2為-H、-F、-Cl或-Br；R1為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CH3、-CH(OH)CH3、-(CH2)qCH3、-(CH2)qOH、-CH(OH)(CH2)qCH3、-C(OH)((CH2)qCH3)2、-C(OH)((CH2)qCH3)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-(CH2)qCH2F、-(CH2)qCHF2、-CH2Cl、-CHCl2、-(CH2)qCH2Cl、-(CH2)qCHCl2、-(CH2)qNH2、-NHCH3、-NH(CH2)qCH3、-(CH2)qNHCH3、-(CH2)qNH(CH2)qCH3、-N(CH3)2、-N((CH2)qCH3)2、-(CH2)qN(CH3)((CH2)qCH3)、-(CH2)qN(CH3)2、-(CH2)qN((CH2)qCH3)2、含有1個N原子的3-6員雜環烷基、被含有1個N原子的3-6員雜環烷基所取代的-(C1-C6)烷基；q在每次出現時獨立的為1、2、3或4； 或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、二噁烷、2,3-二氫苯并呋喃環或四氫-2H-吡喃。
- 如請求項11所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中R1為或
。
- 如請求項4所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中R2為-H、-F、-Cl或-Br；R1為-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、、
、
、
、
、
、
、
、
或
；或者，R1和R2連同它們所附接的原子視需要的可結合以形成
、
或
。
- 如請求項1、3至10中任一項所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，R3為-H、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-Ra、-ORb、-NO2、-NRcRd； Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基和含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基。
- 如請求項14所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，R3為-H、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基、C6-C8芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-8員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員二環或三環稠合環基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-Ra、-ORb、-NO2、-NRcRd；Ra、Rb、Rc和Rd在每次出現時獨立地為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基、C6-C8芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-8員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環 基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基和含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基。
- 如請求項15所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，R3為-H、-F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、C6-C8芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員二環稠合環基，其中各烷基、環烷基、芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-Ra和-ORb；Ra和Rb在每次出現時獨立地為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-6員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO2、-NH2和-(C1-C6)烷基。
- 如請求項14所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，R3為-H、-F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基或苯并吡咯烷基，其中吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基、苯并吡咯烷基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)環烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-(C3-C6)鹵環烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、 -O-(C3-C6)鹵環烷基、哌嗪基、被任意數量鹵素或-(C1-C6)烷基取代的哌嗪基。
- 如請求項14所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，R3為-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、吡啶基、、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項14所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，R3為-H、-F、-Cl、-Br、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、吡啶基、苯基、萘基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基、苯并吡咯烷基或，其中吡啶基、苯基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基、苯并吡咯烷基、
視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C6)環烷基、-(C1-C6)鹵烷基、-(C3-C6)鹵環烷基、-O-(C1-C6)鹵烷基、-O-(C3-C6)鹵環烷基、吡唑基、被任意數量鹵素或-(C1-C6)烷基取代的吡唑基、哌嗪基、被任意數量鹵素或-(C1-C6)烷基取代的哌嗪基； 環
為藉由N原子連接的3-6員飽和或不飽和含N雜環基，該雜環基除N原子外還視需要地包含1-2個獨立地選自O、N和S的雜原子。
- 如請求項14所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，R3為-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 一種下式I的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，
；X為化學鍵、-(CRhRi)t-、-NRc(CRhRi)t-或-O-；
代表單鍵或雙鍵；Y1為N、C或CH；Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-SH、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-H、=O、鹵素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基；m為選自0-6的整數；n為0、1或2， R1、R2、R3、Rc、Rh、Ri和t如請求項1、3至9或12至16中任一項所定義。
- 如請求項21所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，X為化學鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-或-O-；代表單鍵或雙鍵；Y1為N、C或CH；Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基、噁唑基、噻唑基和三唑基；m為選自0-6的整數；n為0、1或2。
- 一種下式I的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，
； X為化學鍵、-(CRhRi)t-、-NRc(CRhRi)t-或-O-；
代表單鍵或雙鍵；Y1為N、C或CH；Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-O-(C3-C6)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-SH、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-S(O)2OH、-S(O)OH、-NHS(O)2OH、-NHS(O)OH、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：-H、=O、鹵素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-S(O)2OH、-S(O)OH、-NHS(O)2OH、-NHS(O)OH、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基；m為選自0-6的整數；n為0、1或2，R1、R2、R3、Rc、Rh、Ri和t如請求項1至18中任一項所定義。
- 如請求項23所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，X為化學鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-或-O-；代表單鍵或雙鍵；Y1為N、C或CH；Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；各個Rj各自獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-(C1-C6)烷氧基、-O-(C3-C6)環烷基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷氧基、任意數量鹵素取代的-(C3-C6)環烷基、任意數量鹵素取代的-O-(C3-C6)環烷基、噁唑基、噻唑基和三唑基；m為選自0-6的整數；n為0、1或2。
- 一種下式I的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，
；X為化學鍵、-(CRhRi)t-、-NRc(CRhRi)t-或-O-；
代表單鍵或雙鍵；Y1為N、C或CH；Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-SH、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基；m、p獨立的為選自0-6的整數；n為0、1或2； 環A為(C3-C8)環烷基、(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基；R1、R2、R3、Rc、Rh、Ri和t如請求項1、3至9或12至16中任一項所定義。
- 如請求項25所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，X為化學鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-或-O-；代表單鍵或雙鍵；Y1為N、C或CH；Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基、噁唑基、噻唑基或三唑基；m、p獨立的為選自0-6的整數；n為0、1或2；環A為呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、哌啶、吡啶、吡喃、噻喃、嗎啉、1,4-二氧環己烷、哌嗪、吡嗪或三嗪。
- 一種下式I的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，
；X為化學鍵、-(CRhRi)t-、-NRc(CRhRi)t-或-O-；
代表單鍵或雙鍵；Y1為N、C或CH；Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、=O、-NH2、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基、含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基、-SH、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-S(O)2OH、-S(O)OH、-NHS(O)2OH、-NHS(O)OH、-C(O)H或-C(O)OH，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基視需要地被一個或多個選自以下的取代基取代：=O、鹵素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-S(O)2H、-S(O)2NH2、-S(O)H、-S(O)NH2、-NHS(O)2H、-NHS(O)H、-C(O)H、-C(O)OH、含有1-4個獨立地選自O、 N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基或含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基；m、p獨立的為選自0-6的整數；n為0、1或2；環A為(C3-C8)環烷基、(C4-C8)環烯基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員稠合環基；R1、R2、R3、Rc、Rh、Ri和t如請求項1至18中任一項所定義。
- 如請求項27所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，X為化學鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-或-O-；代表單鍵或雙鍵；Y1為N、C或CH；Y2和Y3各自獨立的為N、CH2或CH，Y2和Y3不同時為N；各個Rj各自獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、=O、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷氧基、噁唑基、噻唑基或三唑基；m、p獨立的為選自0-6的整數；n為0、1或2； 環A為呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、哌啶、吡啶、吡喃、噻喃、嗎啉、1,4-二氧環己烷、哌嗪、吡嗪、三嗪、4,5-二氫-1H-咪唑或1,3-二氧雜環戊烯。
- 如請求項21至28任一項所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，所述的化合物具有式I-1或I-2的結構：
- 如請求項1所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，R4為、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項1所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中， R4為、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項1所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，該化合物選自：
- 如請求項1所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，該化合物選自：
- 如請求項1所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，該化合物選自：
- 一種下式Ⅱ的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，
- 如請求項35所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，各個Rj獨立的為-H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、=O、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷基、任意數量鹵素取代的-(C1-C6)烷氧基、噁唑基、噻唑基或三唑基；環B為(C3-C8)環烷基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的3-14員雜環基、C6-C14芳基、含有1-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的5-14員雜芳基或含有0-4個獨立地選自O、N和S的雜原子的7-14員二環或三環稠合環基。
- 如請求項36所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，環B為3-7員氧雜環烷基或8-10員氮雜二環稠合雜芳基。
- 如請求項37所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，環B為氧雜環庚烷、氧雜環己烷、四氫呋喃、氧雜環丁烷、氧雜環丙烷、1H-吲哚或異吲哚啉。
- 如請求項38所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，環B為、
、
、
或
。
- 如請求項35所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，該化合物選自：
- 一種下式I或Ⅱ的氘代化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，
- 如請求項41所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，式I或Ⅱ的化合物中的結構“”中的任意1個或以上的H被D所取代，或者R4中的任意1個或以上的H被D所取代。
- 如請求項42所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，式I或Ⅱ的化合物中的結構“”中的所有H均被D所取代。
- 如請求項41該化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，R1、R2或R3選擇為H時，其獨立的視需要被D所取代。
- 如請求項41所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中，該化合物選自：
- 一種如請求項1至45中任一項所述的化合物在製備作為PKR激動劑或USP9X抑制劑的藥物中的用途。
- 一種如請求項1至45中任一項所述的化合物在製備治療PKR或USP9X介導的疾病的藥物中的用途。
- 如請求項47所述的用途，其中該疾病為丙酮酸激酶缺乏症、血紅蛋白病、癌症或腫瘤。
- 如請求項47所述的用途，其中該疾病包括鐮刀形細胞貧血、β-地中海貧血、遺傳性非球形細胞溶血性貧血、溶血性貧血、遺傳性球形紅細胞增多症、遺傳性橢圓形紅細胞增多症、無β脂蛋白血症、陣發性夜間血紅蛋白尿症、獲得性溶血性貧血、先天性貧血、慢性病貧血、結直腸癌、腎癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成膠質細胞瘤或多發性骨髓瘤。
- 一種下式Ⅲ所示的中間體化合物，
，R4如請求項1至31、35至39或41至44中任一項所定義；或者，R10為-H、胺基保護基團、
、
、
或
，其中R1、R2和R3如請求項1至20或41至44中任一項所定義，m、v、Rj和環B如請求項35至39中任一項所定義，R20為-H或胺基保護基團，其中各胺基保護基團獨立的選擇為-Cbz、-Boc、-Fmoc、-PMB、-Bn、-Trt、-Tos或-Alloc。
- 一種下式Ⅲ所示的中間體化合物，
，R4如請求項1至31、35至39或41至44中任一項所定義； 或者，R10為-H、胺基保護基團、
、
、
或
，其中R1、R2和R3如請求項1至20或41至44中任一項所定義，m、v、Rj和環B如請求項35至39中任一項所定義，R20為-H或胺基保護基團，其中各胺基保護基團獨立的選擇為-Cbz、-Boc、-Fmoc、-PMB、-Bn、-Trt、-Tos或-Alloc，其中，式Ⅲ的化合物中的任意1個或以上的H被D所取代。
- 如請求項51所述的化合物，其中該化合物選自：
- 一種醫藥組成物，包含如請求項1至45中任一項所述的化合物或其外消旋體、單一對映異構體、藥學上可接受鹽或溶劑化物以及藥學上可接受的賦形劑。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020061261A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting ubiquitin specific peptidase 9x |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020061261A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting ubiquitin specific peptidase 9x |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 期刊 Seitz G, et al. [Synthesis of nitrogen analogs of bicyclobutylidenes] Arch Pharm (Weinheim). 310(9): 1977 Sep; 757-9 |
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