TW201446771A - 噻吩取代之四環化合物及其治療病毒疾病之使用方法 - Google Patents

噻吩取代之四環化合物及其治療病毒疾病之使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201446771A
TW201446771A TW103101676A TW103101676A TW201446771A TW 201446771 A TW201446771 A TW 201446771A TW 103101676 A TW103101676 A TW 103101676A TW 103101676 A TW103101676 A TW 103101676A TW 201446771 A TW201446771 A TW 201446771A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
rti
compound
alkyl
cap
Prior art date
Application number
TW103101676A
Other languages
English (en)
Inventor
Ling Tong
Wen-sheng YU
Joseph A Kozlowski
Lei Chen
Oleg Selyutin
Seong-Heon Kim
Michael Dwyer
Bin Hu
Bin Zhong
da-hai Wang
jing-lai Hao
chang-mao Shen
Zhi-Xin Lei
Wei-Jun Wang
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of TW201446771A publication Critical patent/TW201446771A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本發明係關於新穎的式(I)之噻吩取代之四環化合物：□及其醫藥上可接受之鹽，其中A、A'、R2、R3、R4及R5係如本文所定義。本發明亦係關於包含至少一種噻吩取代之四環化合物之組合物及使用該等噻吩取代之四環化合物治療或預防患者之HCV感染的方法。

Description

噻吩取代之四環化合物及其治療病毒疾病之使用方法
本發明係關於新穎噻吩取代之四環化合物、包含至少一種噻吩取代之四環化合物之組合物及使用該等噻吩取代之四環化合物治療或預防患者之HCV感染的方法。
C型肝炎病毒(HCV)係主要人類病原體。大部分該等HCV感染個體發展嚴重進行性肝病，包括肝硬化及肝細胞癌，其經常致命。
最近注意力集中於HCV NS5A之抑制劑之鑑別。HCV NS5A係無所定義酶功能之447胺基酸磷蛋白。端視磷酸化狀態，其作為56kd及58kd帶在凝膠上流動(Tanji等人，J.Virol. 69：3980-3986(1995))。HCV NS5A駐留於複製複合物中且可負責自RNA複製轉換成傳染性病毒產生(Huang,Y等人，Virology 364：1-9(2007))。
已報道多環HCV NS5A抑制劑。參見美國專利公開案第US20080311075號、第US20080044379號、第US20080050336號、第US20080044380號、第US20090202483號及第US2009020478號。具有稠合三環部分之HCV NS5A抑制劑揭示於國際專利公開案第WO 10/065681號、第WO 10/065668號及第WO 10/065674號中。
其他HCV NS5A抑制劑及其用於降低HCV感染之人類中之病毒負 荷的用途闡述於美國專利公開案第US20060276511號中。
在一個態樣中，本發明提供下式化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中：A係： A'係： R1在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基及鹵基，或兩個附接至同一碳原子之R1基團及其附接之共用碳原子可組合以形成螺環C3-C7環烷基；R1A在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基及鹵基，或附接至同一環之一個R1A基團及R1基團與其附接之環碳原子一起可組合以形成稠合C3-C7環烷基，或兩個附接至同一碳原子之R1A基團及其附接之共用碳原子可組合以形成螺環C3-C7環烷基；R1B在每次出現時獨立地係H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6 鹵代烷基或鹵基，或附接至同一環之R1B基團及R1A基團與其附接之碳原子一起可組合以形成稠合C3-C7環烷基，或附接至同一環之R1B基團及R1基團可組合以形成具有式-CH2-或-CH2CH2-之橋接基團，或兩個附接至同一碳原子之R1B基團及其附接之共用碳原子可組合以形成螺環C3-C7環烷基R2係H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基或鹵基；R3係噻吩基，其中該噻吩基可視情況在一或多個環碳原子上經R6取代；R4在每次出現時係獨立地選自-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)-C(R7)2NHC(O)O-R8、-C(O)-CH(R7)(R8)及-C(O)-CH(R7)N(R9)2；R5代表至多2個取代基，其各自獨立地選自H、鹵基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(C1-C6伸烷基)m-C3-C7環烷基、4至6員單環雜環烷基、5或6員單環雜芳基、C6-C10芳基、苄基及-O-(C1-C6烷基)，其中該C3-C7環烷基、該4至6員單環雜環烷基、該5或6員單環雜芳基、該C6-C10芳基或該苄基之苯基部分可視情況經至多3個基團取代，該3個基團可相同或不同且係選自鹵基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6伸烷基)-O-C1-C6烷基及-O-(C1-C6鹵代烷基)；R6代表至多2個取代基，其各自獨立地選自鹵基、-CN、C1-C6烷基、-C(O)OH、C1-C6鹵代烷基、-O-(C1-C6鹵代烷基)、C2-C6炔基、C1-C6羥基烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-N(R6)2、-C(O)N(R6)2、視情況經取代C6-C10芳基、-(C1-C6伸烷基)m-(C3-C7環烷基)、-O-(C6-C10芳基)、-(C2-C6炔基)-(C3-C7環烷基)、4至7員單環雜環烷基、5或6員單環雜芳基、-O-(5或6員單環雜芳基)、8至10員二環雜芳基及-O-(8至10員二環雜芳基)，其中該C6-C10芳基、該C3-C7環烷基、該4至7員單環雜環烷基、該5或6員單環雜芳基及8至10 員二環雜芳基可視情況經至多3個基團取代，該3個基團各自獨立地選自鹵基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基及-O-C1-C6烷基，且其中該C6-C10芳基、該5或6員單環雜芳基及該9-或10員二環雜芳基可視情況與3至6員環烷基稠合；且其中該噻吩基可視情況稠合至苯環、5或6員單環雜環烷基、5或6員單環雜芳基或C5-C6環烷基，其中該5或6員單環雜環烷基、該5或6員單環雜芳基及該C5-C6環烷基可與C3-C7環烷基或4至7員單環雜環烷基形成螺環，R7在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(C1-C6伸烷基)-O-C1-C6烷基、苯基、4至8員單環雜環烷基、6至10員二環雜環烷基及-(C1-C6伸烷基)m-C3-C7環烷基，其中該4至8員單環雜環烷基、該6至10員二環雜環烷基及該C3-C7環烷基可視情況經至多5個基團取代，該5個基團各自獨立地選自鹵基、-CN、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、-O-C1-C6烷基、-N(R6)2及-O-(C1-C6鹵代烷基)，且其中該C3-C7環烷基可視情況稠合至4至6員單環雜環烷基，且其中該4至8員單環雜環烷基及該C3-C7環烷基可在環碳原子上經螺環C3-C6環烷基取代；且其中該C3-C7環烷基可在環碳原子上經螺環3至6員單環雜環烷基取代，且其中兩個附接至共用碳原子之R7基團與其附接之共用碳原子一起結合形成C3-C7環烷基；R8在每次出現時係獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基及C6-C10芳基；R9在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基及C6-C10芳基；且m在每次出現時獨立地係0或1。
式(I)化合物(在本文中亦稱作「噻吩取代之四環化合物」)及其醫藥上可接受之鹽可在患者中用於(例如)抑制HCV病毒複製或複製子活性及用於治療或預防HCV感染。不限於任何特定理論，據信噻吩取代 之四環化合物藉由抑制HCV NS5A來抑制HCV病毒複製。
因此，本發明提供治療或預防患者之HCV感染的方法，其包含向患者投與有效量之至少一種噻吩取代之四環化合物。
本發明之詳細內容闡述於下文隨附實施方式中。
儘管在本發明之實踐或測試中可使用與彼等本文所闡述者類似之任何方法及材料，但現在將闡述闡釋性方法及材料。本發明之其他實施例、態樣及特徵進一步闡述於後續說明、實例及隨附申請專利範圍中或自其將明瞭。
本發明係關於新穎噻吩取代之四環化合物、包含至少一種噻吩取代之四環化合物之組合物及使用該等噻吩取代之四環化合物治療或預防患者之HCV感染的方法。
定義及縮寫
本文所用術語具有其普通含義，且該等術語之含義在其每次出現時獨立。儘管如此且除非另有說明，否則以下定義適用於整個說明書及申請專利範圍。可交替使用化學名稱、常用名稱及化學結構來闡述相同結構。若化學化合物係使用化學結構及化學名稱二者來提及且結構與名稱之間存在歧義，則以結構為準。除非另有指示，否則不管術語是單獨使用抑或與其他術語組合使用，該等定義均適用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」以及「羥基烷基」、「鹵代烷基」、「-O-烷基」等之「烷基」部分。
應瞭解，除非另有說明，否則本文及本揭示內容通篇所用之以下術語具有以下含義：
「患者」係人類或非人類哺乳動物。在一個實施例中，患者係 人類。在另一實施例中，患者係黑猩猩。
本文所用之術語「有效量」係指當投與至患有病毒感染或病毒有關病症之患者時可有效產生期望治療、改善、抑制或預防效應之噻吩取代之四環化合物及/或其他治療劑或其組合物的量。在本發明之組合療法中，有效量可指各每一個別藥劑或成整體之組合，其中所投與所有藥劑的量共同有效，但其中該組合之組份藥劑可能不以有效量個別存在。
關於HCV病毒感染或HCV病毒有關病症之本文所用術語「預防」係指降低HCV感染之可能性。
本文所用術語「烷基」係指其一個氫原子經鍵置換之脂族烴基團。烷基可為直鏈或具支鏈且含有約1至約20個碳原子。在一個實施例中，烷基含有約1至約12個碳原子。在不同實施例中，烷基含有1至6個碳原子(C1-C6烷基)或約1至約4個碳原子(C1-C4烷基)。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基及新己基。烷基可未經取代或由一或多個可相同或不同之取代基取代，每一取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。在一個實施例中，烷基係直鏈。在另一實施例中，烷基具支鏈。除非另外指明，否則烷基未經取代。
本文所用術語「烯基」係指其一個氫原子經鍵置換且含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基團。烯基可為直鏈或具支鏈且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，烯基含有約2至約12個碳原子。在另一實施例中，烯基含有約2至約6個碳原子。烯基之非限制性實例包括 乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可未經取代或由一或多個可相同或不同之取代基取代，每一取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。術語「C2-C6烯基」係指具有2至6個碳原子之烯基。除非另外指明，否則烯基未經取代。
本文所用術語「炔基」係指含有至少一種碳-碳三鍵且其一個氫原子經鍵置換之脂族烴基團。炔基可為直鏈或具支鏈且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，炔基含有約2至約12個碳原子。在另一實施例中，炔基含有約2至約6個碳原子。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。炔基可未經取代或由一或多個可相同或不同之取代基取代，每一取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。術語「C2-C6炔基」係指具有2至6個碳原子之炔基。除非另外指明，否則炔基未經取代。
本文所用術語「伸烷基」係指烷基之一個氫原子經鍵置換之如上文所定義之烷基。伸烷基之非限制性實例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-及-CH2CH(CH3)CH2-。在一個實施例中，伸烷基具有1至約6個碳原子。在另一實施例中，伸烷基具支鏈。在另一實施例中，伸烷基係直鏈。在一個實施例中，伸烷基係-CH2-。術語「C1-C6伸烷基」係指具有1至6個碳原子之伸烷基。
本文所用術語「芳基」係指包含約6至約14個碳原子之芳族單環或多環狀環系統。在一個實施例中，芳基含有約6至約10個碳原子。芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。在一個實施例中，芳基可視情況稠合至環烷基或環烷醯基。芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。在一個實施例中，芳基係苯基。除非另外指明，否則芳基未經取代。
本文所用術語「伸芳基」係指藉由自芳基之環碳移除氫原子衍生自如上文所定義芳基的二價基團。伸芳基可衍生自包含約6至約14個碳原子之單環或多環狀環系統。在一個實施例中，伸芳基含有約6至約10個碳原子。在另一實施例中，伸芳基係萘基。在另一實施例中，伸芳基係伸苯基。伸芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。伸芳基係二價且伸芳基上之任一可用鍵可連接至側接伸芳基之任一基團。舉例而言，基團「A-伸芳基-B」，其中伸芳基係： 應理解為代表：及二者。
在一個實施例中，伸芳基可視情況稠合至環烷基或環烷醯基。伸芳基之非限制性實例包括伸苯基及萘。在一個實施例中，伸芳基未經取代。在另一實施例中，伸芳基係：
除非另外指明，否則伸芳基未經取代。
本文所用術語「環烷基」係指包含約3至約10個環碳原子之非芳族單環或多環狀環系統。在一個實施例中，環烷基含有約5至約10個環碳原子。在另一實施例中，環烷基含有約3至約7個環原子。在另一實施例中，環烷基含有約5至約6個環原子。術語「環烷基」亦涵蓋如上文所定義環烷基，其稠合至芳基(例如，苯)或雜芳基環。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環狀環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降莰基及金剛烷基。環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。在一個實施例中，環烷基未經取代。術語「3至6員環烷基」係指具有3至6個環碳原子之環烷基。除非另外指明，否則環烷基未經取代。環烷基之環碳原子可官能化為羰基。該環烷基(在本文中亦稱作「環烷醯基」)之闡釋性實例包括(但不限於)環丁醯基：
本文所用術語「環烯基」係指包含約4至約10個環碳原子且含有至少一個內環雙鍵之非芳族單環或多環狀環系統。在一個實施例中，環烯基含有約4至約7個環碳原子。在另一實施例中，環烯基含有5或6個環原子。單環環烯基之非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1,3-二烯基及諸如此類。環烯基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之「環系統取代基」取代。環烷基之環碳原子可官能化為羰基。在一個實施例中，環烯基係環戊烯基。在另一實施例中，環烯基係環己烯基。術語「4至6員環烯基」係指具有4至6個環碳原子 之環烯基。除非另外指明，否則環烯基未經取代。
本文所用術語「鹵基」意指-F、-Cl、-Br或-I。
本文所用術語「鹵代烷基」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子經鹵素置換。在一個實施例中，鹵代烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，鹵代烷基經1至3個F原子取代。鹵代烷基之非限制性實例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl及-CCl3。術語「C1-C6鹵代烷基」係指具有1至6個碳原子之鹵代烷基。
本文所用術語「羥基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子經-OH置換。在一個實施例中，羥基烷基具有1至6個碳原子。羥基烷基之非限制性實例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH及-CH2CH(OH)CH3。術語「C1-C6羥基烷基」係指具有1至6個碳原子之羥基烷基。
本文所用術語「雜芳基」係指包含約5至約14個環原子之芳族單環或多環狀環系統，其中環原子中之1至4者獨立地係N、O或S且剩餘環原子係碳原子。在一個實施例中，雜芳基具有5至10個環原子。在另一實施例中，雜芳基係單環且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜芳基係二環且具有9或10個環原子。雜芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。雜芳基經由環碳原子結合，且雜芳基之任何氮原子可視情況氧化成相應N-氧化物。術語「雜芳基」亦涵蓋如上文所定義雜芳基，其稠合至苯環。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N取代之吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩 并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及諸如此類及其所有異構物形式。術語「雜芳基」亦係指部分飽和之雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及諸如此類。在一個實施例中，雜芳基係5員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基係6員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基包含稠合至苯環之5至6員雜芳基。除非另外指明，否則雜芳基未經取代。
本文所用術語「伸雜芳基」係指藉由自雜芳基之環碳或環雜原子移除氫原子衍生自如上文所定義雜芳基的二價基團。伸雜芳基可衍生自包含約5至約14個環原子之單環或多環狀環系統，其中環原子中之1至4者各自獨立地係N、O或S且剩餘環原子係碳原子。伸雜芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。伸雜芳基經由環碳原子或由具有開放價之氮原子結合，且伸雜芳基之任何氮原子可視情況氧化成相應N-氧化物。術語「伸雜芳基」亦涵蓋如上文所定義伸雜芳基，其稠合至苯環。伸雜芳基之非限制性實例包括伸吡啶基、伸吡嗪基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸嘧啶基、伸吡啶酮基(包括彼等衍生自N取代之吡啶酮基者)、伸異噁唑基、伸異噻唑基、伸噁唑基、伸噁二唑基、伸噻唑基、伸吡唑基、伸噻吩基、伸呋呫基、伸吡咯基、伸三唑基、1,2,4-伸噻二唑基、伸吡嗪基、伸噠嗪基、伸喹喏啉基、伸酞嗪基、伸羥吲哚基、伸咪唑并[1,2-a]吡啶基、伸咪唑并[2,1-b]噻唑基、伸苯并呋呫基、伸吲哚基、伸氮雜吲哚基、伸苯并咪唑基、伸苯并噻吩基、伸喹啉基、伸咪唑基、伸苯并咪唑基、伸噻吩并吡啶基、伸喹唑啉基、伸噻吩并嘧啶基、伸吡咯并吡啶基、伸咪唑并吡啶基、伸異喹啉基、伸苯并氮雜吲哚基、1,2,4-伸三嗪基、伸苯并噻唑基及諸如此類及其所有異構物形式。術語「伸雜芳基」亦係指部分飽和之伸雜芳基部分，例如伸四氫異喹啉基、伸四 氫喹啉基及諸如此類。伸雜芳基係二價且伸雜芳基環上之任一可用鍵可連接至側接伸雜芳基之任一基團。舉例而言，基團「A-伸雜芳基-B」，其中伸雜芳基係：
應理解為代表：及二者。
在一個實施例中，伸雜芳基係單環伸雜芳基或二環伸雜芳基。在另一實施例中，伸雜芳基係單環伸雜芳基。在另一實施例中，伸雜芳基係二環伸雜芳基。在又一實施例中，伸雜芳基具有約5至約10個環原子。在另一實施例中，伸雜芳基係單環且具有5或6個環原子。在另一實施例中，伸雜芳基係二環且具有9或10個環原子。在另一實施例中，伸雜芳基係5員單環伸雜芳基。在另一實施例中，伸雜芳基係6員伸雜芳基。在另一實施例中，二環伸雜芳基包含稠合至苯環之5或6員單環伸雜芳基。除非另外指明，否則伸雜芳基未經取代。
本文所用術語「雜環烷基」係指包含3至約11個環原子之非芳族飽和單環或多環狀環系統，其中環原子中之1至4者獨立地係O、S、N或Si且環原子之剩餘部分係碳原子。雜環烷基可經由環碳、環矽原子或環氮原子結合。在一個實施例中，雜環烷基係單環且具有約3至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基係單環，具有約4至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基係二環且具有約7至約11個環原子。在又一實施例中，雜環烷基係單環且具有5或6個環原子。在一個實施例中，雜環烷基係單環。在另一實施例中，雜環烷基係二環。在該環系統中不存在毗鄰氧及/或硫原子。雜環烷基環中之任一-NH可以受保護形式存在，例如以-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基團及諸如此類形 式存在；將該等經保護之雜環烷基視為本發明之一部分。術語「雜環烷基」亦涵蓋如上文所定義雜環烷基，其稠合至芳基(例如，苯)或雜芳基環。雜環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。雜環烷基之氮或硫原子可視情況氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。單環雜環烷基環之非限制性實例包括氧雜環丁基、六氫吡啶基、吡咯啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、δ-內醯胺、δ-內酯、矽雜環戊烷、矽雜吡咯啶及諸如此類及其所有異構物。含有矽烷基之雜環烷基之非限制性闡釋性實例包括：
雜環烷基之環碳原子可官能化為羰基。該雜環烷基之闡釋性實例係：
在一個實施例中，雜環烷基係5員單環雜環烷基。在另一實施例中，雜環烷基係6員單環雜環烷基。術語「3至6員單環環烷基」係指具有3至6個環原子之單環雜環烷基。術語「4至6員單環環烷基」係指具有4至6個環原子之單環雜環烷基。術語「7至11員二環雜環烷基」係指具有7至11個環原子之二環雜環烷基。除非另外指明，否則雜環 烷基未經取代。
本文所用術語「雜環烯基」係指如上文所定義雜環烷基，其中雜環烷基含有4至10個環原子及至少一個內環碳-碳或碳-氮雙鍵。雜環烯基可經由環碳或環氮原子結合。在一個實施例中，雜環烯基具有4至6個環原子。在另一實施例中，雜環烯基係單環且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜環烯基係二環。雜環烯基可視情況由一或多個環系統取代基取代，其中「環系統取代基」係如上文所定義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。雜環烯基之非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟取代之二氫呋喃基、7-氧雜二環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫吡喃基及諸如此類及諸如此類。雜環烯基之環碳原子可官能化為羰基。在一個實施例中，雜環烯基係5員雜環烯基。在另一實施例中，雜環烯基係6員雜環烯基。術語「4至6員雜環烯基」係指具有4至6個環原子之雜環烯基。除非另外指明，否則雜環烯基未經取代。
「環系統取代基」之實例包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-伸烷基-芳基、-伸芳基-烷基、-伸烷基-雜芳基、-伸烯基-雜芳基、-伸炔基-雜芳基、-OH、羥基烷基、鹵代烷基、-O-烷基、-O-鹵代烷基、-伸烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-伸烷基-芳基、醯基、-C(O)-芳基、鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-伸烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-雜芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-伸烷基-芳基、-S-伸烷基-雜芳基、-S(O)2-伸 烷基-芳基、-S(O)2-伸烷基-雜芳基、-Si(烷基)2、-Si(芳基)2、-Si(雜芳基)2、-Si(烷基)(芳基)、-Si(烷基)(環烷基)、-Si(烷基)(雜芳基)、環烷基、雜環烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-伸烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)及-S(O)2N(Y1)(Y2)，其中Y1及Y2可相同或不同且係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳基、環烷基及-伸烷基-芳基。「環系統取代基」亦可意指同時置換環系統上之兩個毗鄰碳原子上之兩個可用氫(每一碳上一個H)的單一部分。該部分之實例係亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、-C(CH3)2-及諸如此類，其形成諸如以下等部分：
本文所用術語「矽烷基烷基」係指如上文所定義烷基，其中烷基之一或多個氫原子經-Si(Rx)3基團置換，其中Rx在每次出現時獨立地係C1-C6烷基、苯基或3至6員環烷基。在一個實施例中，矽烷基烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，矽烷基烷基含有-Si(CH3)3部分。矽烷基烷基之非限制性實例包括-CH2-Si(CH3)3及-CH2CH2-Si(CH3)3。
術語「經取代」意指指定原子上之一或多個氫經選自指示基團之基團置換，前提係不超過在現有情況下該指定原子之正常原子價且該取代產生穩定化合物。取代基及/或變量之組合僅在該等組合可產生穩定化合物時才容許存在。「穩定化合物」或「穩定結構」意指健壯足以經受自反應混合物之有用純度之分離並調配成有效治療劑之化合物。
本文所用術語「呈實質上純化形式」係指自合成過程(例如，自 反應混合物)、天然來源或其組合分離化合物後該化合物之物理狀態。術語「呈實質上純化形式」亦係指以足以藉由本文所述或為熟習此項技術者熟知之標準分析技術來表徵之純度自本文所述或為熟習此項技術者熟知之一或多個純化製程(例如，層析、重結晶及諸如此類)獲得化合物後該化合物之物理狀態。
亦應注意，對於本文之文字說明、方案、實例及表格中之任何具有不飽和化合價之碳原子以及雜原子，均假定其具有足夠氫原子數目以使化合價達到飽和。
當化合物中之官能基稱為「受保護」時，此意指該基團係呈經修飾形式以避免在該化合物進行反應時於受保護位點處發生不期望副反應。適宜保護基團可為熟習此項技術者及可參照標準教科書(例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(1991),Wiley,New York)所認知。
在任一取代基或變量(例如，烷基、R6、Ra等)在任一成份或式(I)中出現一次以上時，除非另有說明，否則其在每次出現時之定義皆獨立於其在每一其他出現時之定義。
本文所用術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成份的產物、以及自指定量之指定成份之組合產生的任一產物。
本文亦涵蓋本發明化合物前藥及溶劑合物。前藥之論述係提供於T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series、以及Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語「前藥」意指在活體內轉換以提供噻吩取代之四環化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的化合物(例如，藥物前體)。轉換可藉由多種機制(例如，藉由代謝或化學過程)實現，例如，經由在血液中水解。
舉例而言，若噻吩取代之四環化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由使用諸如以下等基團置換該酸基團之氫原子所形成之酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯基氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯基氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基甲基、具有4至6個碳原子之1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧基羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆醯內酯、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及六氫吡啶并(C2-C3)烷基、吡咯啶并(C2-C3)烷基或嗎啉并(C2-C3)烷基及諸如此類。
類似地，若噻吩取代之四環化合物含有醇官能基，則前藥可藉由使用諸如以下等基團置換醇基團之氫原子來形成：(C1-C6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中每一α-胺基醯基均係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團係自半縮醛形式之碳水化合物移除羥基而獲得)，及諸如此類。
若噻吩取代之四環化合物納入胺基官能基，則前藥可藉由使用諸如以下等基團置換該胺基中之氫原子來形成：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基(其中R及R’各自獨立地係(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苄基、天然α-胺基醯基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1係H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2係(C1-C4)烷基且Y3係(C1-C6)烷基)；羧基 (C1-C6)烷基；胺基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基烷基；-C(Y4)Y5(其中Y4係H或甲基且Y5係單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基嗎啉基)；六氫吡啶-1-基或吡咯啶-1-基及諸如此類。
本發明化合物之醫藥上可接受之酯包括以下基團：(1)藉由酯化羥基化合物之羥基獲得之羧酸酯，其中酯基團之羧酸部分的非羰基部分係選自直鏈或具支鏈烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、第二丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳基氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，視情況經(例如)鹵素、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或胺基取代之苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺醯基(例如，甲磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如，L-纈胺醯基或L-異亮胺醯基)；(4)膦酸酯及(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可進一步經(例如)C1-20醇或其反應性衍生物或經2,3-二(C6-24)醯基甘油酯化。
本發明之一或多種化合物可以非溶劑化以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑化形式存在，且本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式二者。「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理締合。該物理締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結(包括氫鍵結)。在某些情形中，舉例而言，在一或多個溶劑分子納入結晶固體之晶格中時，溶劑合物能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物二者。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及諸如此類。「水合物」係其中溶劑分子為水之溶劑合物。
本發明之一或多種化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶劑合物之製備已眾所周知。因此，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)闡述在乙酸乙酯中以及自水製備抗真菌劑氟康唑(fluconazole)之溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及 諸如此類之類似製備由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTechours.,5(1)，第12條(2004)；及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.,603-604(2001)闡述。典型非限制性製程涉及在高於室溫下將本發明化合物溶解於期望量之期望溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中並以足以形成晶體之速率冷卻該溶液，隨後藉由標準方法分離該等晶體。諸如IR光譜法等分析技術顯示作為溶劑合物(或水合物)之晶體中存在溶劑(或水)。
噻吩取代之四環化合物可形成亦在本發明範疇內之鹽。應瞭解，除非另有說明，否則本文提及噻吩取代之四環化合物包括提及其鹽。本文所使用術語「鹽」表示利用無機酸及/或有機酸形成之酸性鹽以及利用無機鹼及/或有機鹼形成之鹼性鹽。此外，當噻吩取代之四環化合物含有鹼性部分(例如，但不限於吡啶或咪唑)及酸性部分(例如，但不限於羧酸)二者時，可形成兩性離子(「內鹽」)且包括在本文所用之術語「鹽」內。在一個實施例中，鹽係醫藥上可接受(亦即，無毒、生理上可接受)之鹽。在另一實施例中，鹽不為醫藥上可接受之鹽。舉例而言，可藉由使噻吩取代之四環化合物與一定量(例如，1當量)的酸或鹼在諸如其中可沈澱鹽之介質等介質中或在水性介質中反應置換凍乾來形成式(I)化合物之鹽。
實例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate，亦稱作tosylate)及諸如此類。此外，通常被視為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥上有用的鹽之酸論述於(例如)P.Stahl等人，Camille G.(編輯)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties, Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.在其網站上)中。該等揭示內容以引用的方式併入本文中。
實例性鹼式鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉、鋰及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣及鎂鹽)、與有機鹼(例如有機胺，例如二環己基胺、第三丁基胺、膽鹼)形成之鹽及與胺基酸(例如，精胺酸、離胺酸及諸如此類)形成之鹽。可使用諸如以下等試劑來四級化鹼性含氮基團：低碳數烷基鹵化物(例如，甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯及硫酸二丁基酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，苄基及苯乙基之溴化物)及其他。
出於本發明之目的，所有該等酸性鹽及鹼性鹽均意欲係屬於本發明範疇內之醫藥上可接受之鹽，且認為所有酸性鹽及鹼性鹽均等效於相應化合物之游離形式。
根據非鏡像異構物混合物之物理化學差異藉由彼等熟習此項技術者所熟知之方法(例如，藉由層析及/或分段結晶)將該等非鏡像異構物混合物分離成其個別非鏡像異構物。鏡像異構物可藉由以下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如，對掌性助劑，例如對掌性醇或Mosher醯氯)反應而將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離該等非鏡像異構物並將個別非鏡像異構物轉化(例如，水解)成相應之純鏡像異構物。亦可藉由使用對掌性起始材料或藉由採用鹽拆分技術製備立體化學純化合物。而且，一些噻吩取代之四環化合物可為滯轉異構物(例如，經取代之聯芳基)且可視為本發明之一部分。 亦可使用對掌性層析技術直接分離鏡像異構物。
噻吩取代之四環化合物亦可以不同互變異構形式存在，且本發明之範疇內涵蓋所有該等形式。舉例而言，化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式均包括於本發明中。
本發明化合物(包括該等化合物之彼等鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥、以及前藥之鹽、溶劑合物及酯)之所有立體異構物(例如，幾何異構物、光學異構物及諸如此類)，例如彼等因各取代基上不對稱碳原子而存在者，包括鏡像異構物形式(其在即使不含不對稱碳原子時亦可存在)、旋轉異構物形式、滯轉異構物形式及非鏡像異構物形式，該等皆涵蓋於本發明範疇內。若噻吩取代之四環化合物納入雙鍵或稠合環，則順式-及反式-形式二者以及混合物均涵蓋於本發明範疇內。
本發明化合物之個別立體異構物可(例如)實質上不含其他異構物，或者可(例如)為外消旋體混合物，或與所有其他或其他經選擇之立體異構物混合。本發明之對掌性中心可具有S或R構型，如由IUPAC 1974 Recommendations所定義。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及諸如此類之使用意欲等效地適用於本發明化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯及前藥。
在式(I)化合物中，原子可呈現其天然同位素豐度，或者可以人工方式使一或多個原子富含具有相同原子序數但原子量或質量數不同於在自然界中主要發現之原子量或質量數的特定同位素。本發明意欲包括通式I化合物之所有適宜同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H)。氕係自然界中發現之主要氫同位素。富含氘可提供某些治療益處，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求；或可提供可用作表徵生物試樣之標準的化合物。式(I)之同位素富 集化合物可在無需過多實驗時藉由彼等熟習此項技術者所熟知之習用技術或者藉由類似於彼等闡述於本文方案及實例中者之方法使用適當的同位素富集試劑及/或中間體來製備。在一個實施例中，式(I)化合物之一或多個氫原子經氘置換。
噻吩取代之四環化合物及噻吩取代之四環化合物之鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥的多晶型意欲包括於本發明內。
下文使用以下縮寫且其具有以下含義：Ac係醯基；AcCl係乙醯氯；AcOH或HOAc係乙酸；Amphos係(4-(N,N)-二甲基胺基苯基)-二-第三丁基膦；Aq係水性；BF3‧OEt2係三氟化硼合乙醚；BOC或Boc係第三丁基氧基羰基；Boc2O係Boc酐；Boc-Pro-OH係Boc保護之脯胺酸；L-Boc-Val-OH係Boc保護之L-纈胺酸；BOP係六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻；n-BuLi係正丁基鋰；CBZ或Cbz係苄酯基；DCM係二氯甲烷；DDQ係2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并氫醌；戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑係1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮；DIPEA係二異丙基乙基胺；DME係二甲氧基乙烷；DMF係N,N-二甲基甲醯胺；dppf係二苯基膦基二茂鐵；DMSO係二甲亞碸；EtMgBr係溴化乙鎂；EtOAc係乙酸乙酯；Et2O係二乙醚；Et3N或NEt3係三乙基胺；HATU係六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓鹽；HPLC係高效液相層析；HRMS係高解析質譜；KOAc係乙酸鉀；LCMS係液相層析/質譜；LiHMDS係六甲基二矽烷胺化鋰；LRMS係低解析質譜；MeI係碘甲烷；MeOH係甲醇；NBS係N-溴琥珀醯亞胺；NH4OAc係乙酸銨；NMM係N-甲基嗎啉；Pd/C係炭載鈀；Pd(PPh3)4係四(三苯基膦)鈀(0)；PdCl2(dppf)2係[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；PdCl2(dppf)2‧CH2Cl2係[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物；pinacol2B2係雙聯頻哪醇硼酸酯；PPTS係吡啶鎓對甲苯磺酸酯；RPLC係反相液相層析；Select-F係 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二環[2.2.2]辛烷雙-(四氟硼酸酯)；SEM-Cl係2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯；TBAF係四丁基氟化銨；TBDMSCl係第三丁基二甲基矽烷基氯；TFA係三氟乙酸；Tf2O係三氟甲磺酸酐；THF係四氫呋喃；TLC係薄層層析；且TosCl係對甲苯磺醯氯。
式(I)化合物
本發明提供式(I)之噻吩取代之四環化合物：
及其醫藥上可接受之鹽，其中A、A'、R2、R3、R4及R5係如上文針對式(I)化合物所定義。
在一個實施例中，R2係H。
在另一實施例中，R2係鹵基。
在另一實施例中，R2係C1-C6烷基。
在一個實施例中，R3係：
在另一實施例中，R3係：
在一個實施例中，R5係H。
在另一實施例中，R5係F。
在一個實施例中，A及A'各自係5員雜環烷基。
在另一實施例中，A及A'各自係6員雜環烷基。
在另一實施例中，A及A'係各自獨立地選自：
在又一實施例中，A及A'係各自獨立地選自：
在另一實施例中，A及A'係各自獨立地選自：
在另一實施例中，A及A'各自獨立地係：
在另一實施例中，A及A'各自獨立地係： 其中R13在每次出現時獨立地係H、CH3或F。
在一個實施例中，R4在每次出現時獨立地係： ，其中R7係選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基及4至6員單環雜環烷基，其中該4至6員單環雜環烷基可視情況經至多5個基團取代，該5個基團各自獨立地選自鹵基、C1-C6烷基及C3-C7環烷基，且其中該4至6員單環雜環烷基可視情況在環碳原子上經螺環C3-C6環烷基取代；且R8係C1-C6烷基。
在一個實施例中，R4在每次出現時獨立地係： 其中R7係選自異丙基、-CF(CH3)2、 且R8係C1-C6烷基。
在另一實施例中，R4在每次出現時係獨立地選自：
在一個實施例中，A及A'係各自獨立地選自： R4在每次出現時獨立地係： 其中R7係選自異丙基、-CF(CH3)2、 且R8係C1-C6烷基。
在另一實施例中，A及A'係各自獨立地選自：
且R4係：
在又一實施例中，A及A'各自係：，其中R13在每次出現時獨立地係H、CH3或F；R4在每次出現時獨立地係： 其中R7係選自異丙基、-CF(CH3)2、 且R8係C1-C6烷基。
在另一實施例中，A及A'係各自獨立地選自： R4在每次出現時獨立地係： 其中R7係選自異丙基、-CF(CH3)2、 且R8係甲基。
在一個實施例中，式(I)化合物之變量A、A'、R2、R3、R4及R5彼此獨立地經選擇。
在另一實施例中，式(I)化合物呈實質上純化形式。
在一個實施例中，式(I)化合物具有式(Ia)：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：每一R1係H；每一R1A係H，或附接至同一環之R1A基團及R1基團與其附接之環碳原子一起可組合以形成稠合環丙基； R3係： 其中R3可視情況在一或多個環碳原子上經選自以下之基團取代：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、F、-CHF2、-CH2CF3、-CH2F、-CF3、環丙基、環丁基、環戊基、-CH2-環丙基、甲氧基、-O-(鹵基取代之苯基)、-OCF3、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、鹵基取代之苯基及-CN；R5在每次出現時係獨立地選自H、甲基及F；R7在每次出現時係獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基及4至6員單環雜環烷基，其中該4至6員單環雜環烷基可視情況經至多5個基團取代，該5個基團各自獨立地選自鹵基、C1-C6烷基及C3-C7環烷基，且其中該4至6員單環雜環烷基可視情況在環碳原子上經螺環C3-C6環烷基取代；R8在每次出現時獨立地係C1-C6烷基。
在一個實施例中，式(Ia)化合物之變量R1、R1A、R3、R5、R7及R8彼此獨立地經選擇。
在另一實施例中，式(Ia)化合物呈實質上純化形式。
在另一實施例中，式(I)化合物具有式(Ib)或(Ic)：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：R3係： Ra係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；R5係H或F；R7在每次出現時係獨立地選自C1-C6烷基或四氫吡喃基，其中該四氫吡喃基可視情況經至多5個基團取代，該5個基團各自獨立地選自鹵基、C3-C7環烷基或C1-C6烷基，且其中該四氫吡喃基團可視情況在環碳原子上經螺環環丙基取代。
R8在每次出現時係甲基。
在一個實施例中，對於式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，R7在每次出現時係選自異丙基、-CF(CH3)2、 且R8在每次出現時係甲基。
在一個實施例中，對於式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，Ra係環丙基、乙基、環戊基、正丙基、異丙基或異丁基。
在另一實施例中，對於式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，Ra係環丙基、乙基、環戊基、正丙基、異丙基、第三丁基或異丁基；且R5係F。
在另一實施例中，對於式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，Ra係環丙基、乙基、環戊基、正丙基、異丙基、第三丁基或異丁基；R5係F；且R7在每次出現時獨立地係異丙基或-CF(CH3)2。
在又一實施例中，對於式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，Ra係環丙基或環丁基；R5係F；且R7在每次出現時獨立地係異丙基或-CF(CH3)2。
在一個實施例中，式(Ib)化合物之變量R3、R5、R7及R8彼此獨立地經選擇。
在另一實施例中，式(Ib)化合物呈實質上純化形式。
在一個實施例中，式(Ic)化合物之變量R3、R5、R7及R8彼此獨立地經選擇。
在另一實施例中，式(Ic)化合物呈實質上純化形式。
本發明之其他實施例包括以下：
(a)一種醫藥組合物，其包含有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
(b)如(a)之醫藥組合物，其進一步包含選自由以下組成之群之第二治療劑：HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
(c)如(b)之醫藥組合物，其中該HCV抗病毒劑係選自由以下組成之群之抗病毒劑：HCV蛋白酶抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(d)一種醫藥組合，其係(i)式(I)化合物及(ii)選自由以下組成之群之第二治療劑：HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑；其中該式(I)化合物及該第二治療劑各自係以使得該組合有效抑制HCV複製或治療HCV感染及/或降低HCV感染之可能性或其症狀之嚴重程度的量使用。
(e)如(d)之組合，其中該HCV抗病毒劑係選自由以下組成之群之抗病毒劑：HCV蛋白酶抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(f)一種抑制有需要之個體之HCV複製的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物。
(g)一種在有需要之個體中治療HCV感染及/或降低HCV感染之可能性或其症狀之嚴重程度的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物。
(h)如(g)之方法，其中該式(I)化合物係與有效量之至少一種選自由以下組成之群之第二治療劑組合投與：HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
(i)如(h)之方法，其中該HCV抗病毒劑係選自由以下組成之群之抗病毒劑：HCV蛋白酶抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(j)一種抑制有需要之個體之HCV複製的方法，其包含向該個體投與(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或(d)或(e)之組合。
(k)一種在有需要之個體中治療HCV感染及/或降低HCV感染之可能性或其症狀之嚴重程度的方法，其包含向該個體投與(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或(d)或(e)之組合。
本發明亦包括本發明化合物，其(i)用於以下各項、(ii)作為藥劑用於以下各項或(iii)用於製備用於以下各項之藥劑：(a)醫學；(b)抑制HCV複製，或(c)治療HCV感染及/或降低HCV感染之可能性或其症狀之嚴重程度。在該等用途中，本發明化合物可視情況與一或多 種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑及免疫調節劑之第二治療劑組合使用。
本發明之其他實施例包括以上(a)-(k)中所述之醫藥組合物、組合及方法以及前段中所述之用途，其中，其中所用本發明化合物係上述化合物之實施例、態樣、種類、亞類或特徵中之一者之化合物。在所有該等實施例中，若適當，化合物可視情況以醫藥上可接受之鹽或水合物形式來使用。
另外應理解，上文(a)至(k)所提供組合物及方法之實施例應理解為包括化合物之所有實施例，包括該等因實施例組合而獲得之實施例。
式(I)化合物之非限制性實例包括如下文實例中所述之化合物1-851及其醫藥上可接受之鹽。
噻吩取代之四環化合物之用途
噻吩取代之四環化合物可在人類及獸類醫學中用於治療或預防患者之病毒感染。在一個實施例中，噻吩取代之四環化合物可為病毒複製之抑制劑。在另一實施例中，噻吩取代之四環化合物可為HCV複製之抑制劑。因此，噻吩取代之四環化合物可用於治療病毒感染，例如HCV。根據本發明，噻吩取代之四環化合物可投與需要治療或預防病毒感染之患者。
因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之病毒感染的方法，其包含向該患者投與有效量之至少一種噻吩取代之四環化合物或其醫藥上可接受之鹽。
黃病毒科(Flaviviridae)病毒之治療或預防
噻吩取代之四環化合物可用於治療或預防由黃病毒科家族病毒引起之病毒感染。
可使用本發明方法治療或預防之黃病毒科感染的實例包括(但不 限於)登革熱(dengue fever)、日本腦炎、基薩諾爾森林病病毒(Kyasanur Forest disease)、墨累溪谷腦炎(Murray Valley encephalitis)、聖路易腦炎(St.Louis encephalitis)、蜱傳腦炎(Tick-borne encephalitis)、西尼羅河腦炎(West Nile encephalitis)、黃熱及C型肝炎病毒(HCV)感染。
在一個實施例中，所治療黃病毒科感染係C型肝炎病毒感染。
HCV感染之治療或預防
噻吩取代之四環化合物可用於抑制HCV複製、治療HCV感染及/或降低HCV感染之可能性或其症狀之嚴重程度及抑制基於細胞之系統中之HCV病毒複製及/或HCV病毒產生。舉例而言，噻吩取代之四環化合物可用於在過去藉由諸如以下等方式可疑地暴露於HCV後治療HCV感染：輸血、體液交換、叮咬、意外針刺或在手術或其他醫療程序期間暴露於患者血液。
在一個實施例中，C型肝炎感染係急性C型肝炎。在另一實施例中，C型肝炎感染係慢性C型肝炎。
因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之HCV感染的方法，該等方法包含向該患者投與有效量之至少一種噻吩取代之四環化合物或其醫藥上可接受之鹽。在具體實施例中，所投與量有效治療或預防患者之HCV感染。在另一具體實施例中，所投與量有效抑制患者之HCV病毒複製及/或病毒產生。
噻吩取代之四環化合物亦可用於製備及執行抗病毒化合物之篩選分析。舉例而言，噻吩取代之四環化合物可用於鑑別NS5A內具有突變之抗性HCV複製子細胞系，其係用於篩選更有力抗病毒化合物之優異工具。此外，噻吩取代之四環化合物可用於建立或測定其他抗病毒劑至HCV複製酶之結合位點。
本發明之組合物及組合可用於抑制不同HCV基因型。HCV型及 亞型之不同之處可在於其抗原性、病毒血症之程度、所產生疾病之嚴重程度及對干擾素療法之反應，如Holland等人，Pathology,30(2)：192-195(1998)中所述。Simmonds等人，J Gen Virol,74(Pt11)：2391-2399(1993)中所述命名法已被廣泛使用，且將分離株分成6個主要基因型1至6，以及兩個或更多個相關亞型，例如1a及1b。已提出其他基因型7-10及11，然而，此分類法所依據之系統發生學基礎一直受到質疑，且因此，將7、8、9及11型分離株重新指定為6型，且將10型分離株指定為3型(參見Lamballerie等人，J Gen Virol,78(Pt1)：45-51(1997))。主要基因型已定義為具有介於55%與72%之間(平均64.5%)之序列相似性，且各型內之亞型定義為在NS-5區中測序時具有75%-86%相似性(平均80%)(參見Simmonds等人，J Gen Virol,75(Pt 5)：1053-1061(1994))。
組合療法
在另一實施例中，用於治療或預防HCV感染之本發明方法可進一步包含投與一或多種不為噻吩取代之四環化合物之其他治療劑。
在一個實施例中，其他治療劑係抗病毒劑。
在另一實施例中，其他治療劑係免疫調節劑，例如免疫抑制劑。
因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之病毒感染的方法，該等方法包括向該患者投與：(i)至少一種噻吩取代之四環化合物或其醫藥上可接受之鹽，及(ii)至少一種不為噻吩取代之四環化合物之其他治療劑，其中所投與量一起有效治療或預防病毒感染。
當向患者投與本發明之組合療法時，組合中之治療劑或包含治療劑之一或多種醫藥組合物可以任一順序投與，例如依序、併發、聯合、同時及諸如此類。該組合療法中之各種活性劑之量可為不同量(不同劑量量)或相同量(相同劑量量)。因此，出於非限制性闡釋目 的，噻吩取代之四環化合物及其他治療劑可以固定量(劑量量)存於單一劑量單元(例如，膠囊、錠劑及諸如此類)中。
在一個實施例中，至少一種噻吩取代之四環化合物係在其他治療劑發揮其預防性或治療性效應期間投與，或反之亦然。
在另一實施例中，至少一種噻吩取代之四環化合物及其他治療劑係以該等藥劑以單一療法用於治療病毒感染時的常用劑量投與。
在另一實施例中，至少一種噻吩取代之四環化合物及其他治療劑係以低於該等藥劑以單一療法用於治療病毒感染時的常用劑量之劑量投與。
在另一實施例中，至少一種噻吩取代之四環化合物及其他治療劑協同起作用且係以低於該等藥劑以單一療法用於治療病毒感染時的常用劑量之劑量投與。
在一個實施例中，至少一種噻吩取代之四環化合物及其他治療劑係存於相同組合物中。在一個實施例中，此組合物適合經口投與。在另一實施例中，此組合物適合靜脈內投與。在另一實施例中，此組合物適合皮下投與。在又一實施例中，此組合物適合非經腸投與。
可使用本發明之組合治療方法治療或預防之病毒感染及病毒有關之症狀包括(但不限於)彼等上文所列舉者。
在一個實施例中，病毒感染係HCV感染。
至少一種噻吩取代之四環化合物及其他治療劑可加性或協同起作用。協同組合可容許使用組合療法之一或多種藥劑之較低劑量及/或較不頻繁地投與一或多種藥劑。一或多種藥劑之較低劑量或較不頻繁投與可在不降低療法功效的同時降低療法之毒性。
在一個實施例中，投與至少一種噻吩取代之四環化合物及其他治療劑可抑制病毒感染對該等藥劑之抗性。
可用於本發明組合物及方法中之其他治療劑之非限制性實例包 括干擾素、免疫調節劑、病毒複製抑制劑、反義劑、治療疫苗、病毒聚合酶抑制劑、核苷酸抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、病毒進入抑制劑、病毒裝配抑制劑、抗體療法(單株或多株)及任何可用於治療RNA依賴性聚合酶有關之病症的藥劑。
在一個實施例中，其他治療劑係病毒蛋白酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑係病毒複製抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑係HCV NS3蛋白酶抑制劑。
在又一實施例中，其他治療劑係HCV NS5B聚合酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑係核苷酸抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑係干擾素。
在又一實施例中，其他治療劑係HCV複製酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑係反義劑。
在另一實施例中，其他治療劑係治療疫苗。
在又一實施例中，其他治療劑係病毒粒子產生抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑係抗體療法。
在另一實施例中，其他治療劑係HCV NS2抑制劑。
在又一實施例中，其他治療劑係HCV NS4A抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑係HCV NS4B抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑係HCV NS5A抑制劑。
在又一實施例中，其他治療劑係HCV NS3解旋酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑係HCV IRES抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑係HCV p7抑制劑。
在又一實施例中，其他治療劑係HCV進入抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑係HCV裝配抑制劑。
在一個實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及病毒聚 合酶抑制劑。
在又一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及免疫調節劑。
在又一實施例中，其他治療劑包含聚合酶抑制劑及免疫調節劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及核苷酸。
在另一實施例中，其他治療劑包含免疫調節劑及核苷酸。
在一個實施例中，其他治療劑包含HCV蛋白酶抑制劑及HCV聚合酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含核苷酸及HCV NS5A抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑、免疫調節劑及核苷酸。
在又一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑及免疫調節劑。
在另一實施例中，其他治療劑係利巴韋林(ribavirin)。
可用於本發明組合物及方法中之HCV聚合酶抑制劑包括(但不限於)VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、PSI-7851(Pharmasset)、GS-7977(速複布韋(sofosbuvir)，Gilead)、R7128(Roche/Pharmasset)、PF-868554/filibuvir(Pfizer)、VCH-759(ViroChem Pharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、IDX-184(Idenix)、IDX-375(Idenix)、NM-283(Idenix/Novartis)、R-1626(Roche)、MK-0608(Isis/Merck)、INX-8014(Inhibitex)、INX-8018(Inhibitex)、INX-189(Inhibitex)、GS 9190(Gilead)、A-848837(Abbott)、ABT-333(Abbott)、ABT-072(Abbott)、A-837093(Abbott)、BI-207127(Boehringer-Ingelheim)、BILB-1941(Boehringer-Ingelheim)、MK-3281(Merck)、VCH222 (ViroChem)、VCH916(ViroChem)、VCH716(ViroChem)、GSK-71185(Glaxo SmithKline)、ANA598(Anadys)、GSK-625433(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)及彼等揭示於以下中者：Ni等人，Current Opinion in Drug Discovery and Development,7(4)：446(2004)；Tan等人，Nature Reviews,1：867(2002)；及Beaulieu等人，Current Opinion in Investigational Drugs,5：838(2004)。
可用於本發明組合物及方法中之其他HCV聚合酶抑制劑包括(但不限於)彼等揭示於以下中者：國際公開案第WO 08/082484號、第WO 08/082488號、第WO 08/083351號、第WO 08/136815號、第WO 09/032116號、第WO 09/032123號、第WO 09/032124號及第WO 09/032125號。
可用於本發明組合物及方法中之干擾素包括(但不限於)干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-1及PEG-干擾素α偶聯物。「PEG-干擾素α偶聯物」係共價附接至PEG分子之干擾素α分子。闡釋性PEG-干擾素α偶聯物包括呈聚乙二醇化干擾素α-2a(例如，以商品名PegasysTM銷售)形式之干擾素α-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)、呈聚乙二醇化干擾素α-2b(例如，以商品名PEG-IntronTM自Schering-Plough公司銷售)形式之干擾素α-2b(IntronTM，來自Schering-Plough公司)、干擾素α-2b-XL(例如，以商品名PEG-IntronTM銷售)、干擾素α-2c(Berofor ATM，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)、PEG-干擾素λ(Bristol-Myers Squibb and ZymoGenetics)、干擾素α-2b α融合多肽、與人類血液蛋白白蛋白稠合之干擾素(AlbuferonTM，Human Genome Sciences)、ω干擾素(Intarcia)、Locteron受控釋放干擾素(Biolex/OctoPlus)、Biomed-510(ω干擾素)、Peg-IL-29(ZymoGenetics)、Locteron CR(Octoplus)、IFN-α-2b-XL(Flamel Technologies)及如藉由測定天然干擾素α之共有序列所定義之 共有干擾素(InfergenTM，Amgen，Thousand Oaks，California)。
可用於本發明組合物及方法中之抗體治療劑包括(但不限於)IL-10特異性抗體(例如彼等揭示於美國專利公開案第US2005/0101770號中者、人類化12G8、針對人類IL-10之人類化單株抗體，含有編碼人類化12G8輕鏈及重鏈之核酸的分別以存放編號PTA-5923及PTA-5922存放於美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)中的質粒)及諸如此類)。
可用於本發明組合物及方法中之病毒蛋白酶抑制劑之實例包括(但不限於)HCV蛋白酶抑制劑。
可用於本發明組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑包括(但不限於)彼等揭示於以下中者：美國專利第7,494,988號、第7,485,625號、第7,449,447號、第7,442,695號、第7,425,576號、第7,342,041號、第7,253,160號、第7,244,721號、第7,205,330號、第7,192,957號、第7,186,747號、第7,173,057號、第7,169,760號、第7,012,066號、第6,914,122號、第6,911,428號、第6,894,072號、第6,846,802號、第6,838,475號、第6,800,434號、第6,767,991號、第5,017,380號、第4,933,443號、第4,812,561號及第4,634,697號；美國專利公開案第US20020068702號、第US20020160962號、第US20050119168號、第US20050176648號、第US20050209164號、第US20050249702及US20070042968號；及國際公開案第WO 03/006490號、第WO 03/087092號、第WO 04/092161號及第WO 08/124148號。
可用於本發明組合物及方法中之其他HCV蛋白酶抑制劑包括(但不限於)SCH503034(Boceprevir，Schering-Plough)、SCH900518(Schering-Plough)、VX-950(Telaprevir，Vertex)、VX-500(Vertex)、VX-813(Vertex)、VBY-376(Virobay)、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、TMC-435(Medivir/Tibotec)、ABT-450(Abbott)、TMC- 435350(Medivir)、ITMN-191/R7227(InterMune/Roche)、EA-058(Abbott/Enanta)、EA-063(Abbott/Enanta)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ACH-1095(Gilead/Achillon)、IDX-136(Idenix)、IDX-316(Idenix)、ITMN-8356(InterMune)、ITMN-8347(InterMune)、ITMN-8096(InterMune)、ITMN-7587(InterMune)、BMS-650032(Bristol-Myers Squibb)、VX-985(Vertex)及PHX1766(Phenomix)。
可用於本發明組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)彼等揭示於以下中者：Landro等人，Biochemistry,36(31)：9340-9348(1997)；Ingallinella等人，Biochemistry,37(25)：8906-8914(1998)；Llinàs-Brunet等人，Bioorg Med Chem Lett,8(13)：1713-1718(1998)；Martin等人，Biochemistry,37(33)：11459-11468(1998)；Dimasi等人，J Virol,71(10)：7461-7469(1997)；Martin等人，Protein Eng,10(5)：607-614(1997)；Elzouki等人，J Hepat,27(1)：42-48(1997)；BioWorld Today,9(217)：4(1998年11月10日)；美國專利公開案第US2005/0249702號及第US 2007/0274951號；及國際公開案第WO 98/14181號、第WO 98/17679號、第WO 98/17679號、第WO 98/22496號及第WO 99/07734號及第WO 05/087731號。
可用於本發明組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)MK-5172(Merck)及以下化合物：
可用於本發明組合物及方法中之HCV病毒複製抑制劑包括(但不限於)HCV複製酶抑制劑、IRES抑制劑、NS4A抑制劑、NS3解旋酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B抑制劑、利巴韋林、AZD-2836(Astra Zeneca)、BMS-790052(Bristol-Myers Squibb，參見Gao等人，Nature,465：96-100(2010))、他立韋林(viramidine)、A-831(Arrow Therapeutics)；反義劑或治療疫苗。
可用於本發明組合物及方法中之HCV NS4A抑制劑包括(但不限於)彼等揭示於以下中者：美國專利第7,476,686號及第7,273,885號；美國專利公開案第US20090022688號；及國際公開案第WO 2006/019831號及第WO 2006/019832號。可用於本發明組合物及方法中之其他HCV NS4A抑制劑包括(但不限於)AZD2836(Astra Zeneca)及ACH-806(Achillon Pharmaceuticals,New Haven,CT)。
可用於本發明組合物及方法中之HCV複製酶抑制劑包括(但不限於)彼等揭示於美國專利公開案第US20090081636號中者。
可用於本發明組合物及方法中之治療疫苗包括(但不限於)IC41(Intercell Novartis)、CSL123(Chiron/CSL)、GI 5005(Globeimmune)、TG-4040(Transgene)、GNI-103(GENimmune)、Hepavaxx C(ViRex Medical)、ChronVac-C(Inovio/Tripep)、PeviPROTM(Pevion Biotect)、HCV/MF59(Chiron/Novartis)及Civacir(NABI)。
可用於本發明組合物及方法中之其他其他治療劑之實例包括(但不限於)Ritonavir(Abbott)、TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)、Sirna-034(Sirna Therapeutics)、GNI-104(GENimmune)、GI-5005(GlobeImmune)、IDX-102(Idenix)、LevovirinTM(ICN Pharmaceuticals,Costa Mesa,California)；Humax(Genmab)、ITX-2155(Ithrex/Novartis)、PRO 206(Progenics)、HepaCide-I (NanoVirocides)、MX3235(Migenix)、SCY-635(Scynexis)；KPE02003002(Kemin Pharma)、Lenocta(VioQuest Pharmaceuticals)、IET-Interferon Enhancing Therapy(Transition Therapeutics)、Zadaxin(SciClone Pharma)、VP 50406TM(Viropharma,Incorporated,Exton,Pennsylvania)；Taribavirin(Valeant Pharmaceuticals)；Nitazoxanide(Romark)；Debio 025(Debiopharm)；GS-9450(Gilead)；PF-4878691(Pfizer)；ANA773(Anadys)；SCV-07(SciClone Pharmaceuticals)；NIM-881(Novartis)；ISIS 14803TM(ISIS Pharmaceuticals,Carlsbad,California)；HeptazymeTM(Ribozyme Pharmaceuticals,Boulder,Colorado)；ThymosinTM(SciClone Pharmaceuticals,San Mateo,California)；MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals,San Diego,California)；NKB-122(JenKen Bioscience Inc.,North Carolina)；Alinia(Romark Laboratories),INFORM-1(a combination of R7128 and ITMN-191)；及麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)(Hoffman-LaRoche,Nutley,New Jersey)。
用於治療或預防HCV感染之本發明組合療法中所用之其他藥劑的劑量及劑量方案可由主治臨床醫師鑒於包裝插頁中之核准劑量及劑量方案；患者之年齡、性別及總體健康狀況；及病毒感染或有關疾病或病症之類型及嚴重程度來確定。在噻吩取代之四環化合物與其他藥劑組合投與時，其可同時(亦即，在相同組合物中或在單獨組合物中一個緊接另一個地)或依序投與。在組合之組份以不同投藥時間表給予(例如，一個組份每日投與一次且另一組份每6小時投與)時或在較佳醫藥組合物不同(例如，一個係錠劑且一個係膠囊)時，此尤其有用。因此，包含單獨劑型之套組係有利的。
在又一實施例中，在其他治療劑係利巴韋林(以REBETOL利巴韋林自Schering-Plough購得或以COPEGUS利巴韋林自Hoffmann-La Roche購得)時，此藥劑係以約600mg/天至約1400mg/天之日劑量投與至少24週。
在一個實施例中，本發明之一或多種化合物與一或多種選自以下之其他治療劑一起投與：免疫調節劑、病毒複製抑制劑、反義劑、治療疫苗、病毒聚合酶抑制劑、核苷酸抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、病毒進入抑制劑、病毒裝配抑制劑、抗體療法(單株或多株)及任何用於治療RNA依賴性聚合酶有關之病症之藥劑。
在另一實施例中，本發明之一或多種化合物與一或多種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷酸及利巴韋林。組合療法可包括該等其他治療劑之任何組合。
在另一實施例中，本發明之一或多種化合物與一種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑及利巴韋林。
在又一實施例中，本發明之一或多種化合物與兩種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷酸及利巴韋林。
在另一實施例中，本發明之一或多種化合物與HCV蛋白酶抑制劑及利巴韋林一起投與。在另一具體實施例中，本發明之一或多種化合物與利巴韋林一起投與。
在另一實施例中，本發明之一或多種化合物與三種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷酸、聚乙二醇化干擾素及利巴韋林。
在一個實施例中，本發明之一或多種化合物與一或多種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑及病毒複製抑制劑。在另一實施例中，本發明之一或多種化合物與一或 多種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑及病毒複製抑制劑。在另一實施例中，本發明之一或多種化合物與一或多種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑及利巴韋林。
在一個實施例中，本發明之一或多種化合物與一種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑及病毒複製抑制劑。在另一實施例中，本發明之一或多種化合物與利巴韋林一起投與。
在一個實施例中，本發明之一或多種化合物與兩種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑及病毒複製抑制劑。
在另一實施例中，本發明之一或多種化合物與利巴韋林及另一治療劑一起投與。
在另一實施例中，本發明之一或多種化合物與利巴韋林及另一治療劑一起投與，其中其他治療劑係選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑及病毒複製抑制劑。
在又一實施例中，本發明之一或多種化合物與利巴韋林及病毒蛋白酶抑制劑一起投與。
在另一實施例中，本發明之一或多種化合物與利巴韋林及HCV蛋白酶抑制劑一起投與。
在另一實施例中，本發明之一或多種化合物與利巴韋林及博賽瑞韋(boceprevir)或替拉瑞韋(telaprevir)一起投與。
在又一實施例中，本發明之一或多種化合物與利巴韋林及HCV聚合酶抑制劑一起投與。
在另一實施例中，本發明之一或多種化合物與利巴韋林一起投與。
在一個實施例中，本發明之一或多種化合物與MK-5172一起投與。
在一個實施例中，本發明之一或多種化合物與速複布韋一起投與。
組合物及投與
噻吩取代之四環化合物因其活性可用於獸類及人類醫學中。如上文所述，噻吩取代之四環化合物可用於治療或預防有需要之患者之HCV感染。
在投與患者時，噻吩取代之四環化合物可作為包含醫藥上可接受之載劑或媒劑之組合物的組份投與。本發明提供包含有效量之至少一種噻吩取代之四環化合物及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。在本發明之醫藥組合物及方法中，活性成份通常將與適宜載劑材料混合投與，該等載劑材料關於預期投與形式(亦即，口服錠劑、膠囊(固體填充、半固體填充或液體填充)、重構用粉劑、口服凝膠、酏劑、可分散顆粒、糖漿、懸浮液及諸如此類)適當地經選擇且與習用醫藥實踐一致。舉例而言，用於經口投與之呈錠劑或膠囊形式之活性藥物組份可與任一口服無毒醫藥上可接受之惰性載劑(例如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露醇、乙醇(液體形式)及諸如此類)組合。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉劑及錠劑可包含約0.5%至約95%之本發明組合物。錠劑、粉劑、扁囊劑及膠囊可用作適於經口投與之固體劑型。
此外，若期望或需要，亦可將適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑納入混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖類、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(例如阿拉伯樹膠)、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。在潤滑劑中，針對以該等劑型使用可提及硼酸、 苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠及諸如此類。若適當，亦可包括甜味劑及矯味劑及防腐劑。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液且可包括非經腸注射用水或水-丙二醇溶液。
亦包括意欲在即將使用之前轉化為用於經口或非經腸投與之液體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
為製備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯或可可油之混合物等低熔點蠟熔化，且藉由攪拌使活性成份均勻分散於其中。隨後將熔化之均勻混合物傾倒於方便大小之模具中，使其冷卻並藉此固化。
此外，本發明醫藥組合物可調配成持續釋放形式以提供組份或活性成份中之任一者或多者之速率受控釋放，以使治療效應(例如抗病毒活性及諸如此類)達到最佳。用於持續釋放之適宜劑型包括含有崩解速率不同或經活性組份浸漬且定形為錠劑形式之受控釋放聚合物基質之層的錠劑、或含有該等經浸漬或經囊封之多孔聚合物基質之膠囊。
在一個實施例中，經口投與一或多種噻吩取代之四環化合物。
在另一實施例中，靜脈內投與一或多種噻吩取代之四環化合物。
在又一實施例中，舌下投與一或多種噻吩取代之四環化合物。
在一個實施例中，包含至少一種噻吩取代之四環化合物之醫藥製劑係呈單位劑型。在此形式中，製劑細分成含有有效量之活性組份的單位劑量。
組合物可分別根據習用混合、製粒或塗佈方法製備，且本發明組合物可含有(在一個實施例中)以重量或體積計約0.1%至約99%噻吩 取代之四環化合物。在各個實施例中，本發明組合物可含有(在一個實施例中)以重量或體積計約1%至約70%或約5%至約60%噻吩取代之四環化合物。
噻吩取代之四環化合物之投與量及頻率將根據主治臨床醫師之判斷考慮諸如患者之年齡、情況及尺寸以及所治療症狀之嚴重程度等因素來調節。通常，至少一種噻吩取代之四環化合物單獨或以組合療法投與時之總日劑量可介於約1mg至約2500mg/天，但端視治療目標、患者及投與途徑將發生必要變化。在一個實施例中，劑量係約10mg/天至約1000mg/天，以單一劑量或以2至4個分開劑量投與。在另一實施例中，劑量係約1mg/天至約500mg/天，以單一劑量或以2至4個分開劑量投與。在又一實施例中，劑量係約1mg/天至約100mg/天，以單一劑量或以2至4個分開劑量投與。在再一實施例中，劑量係約1mg/天至約50mg/天，以單一劑量或以2至4個分開劑量投與。在另一實施例中，劑量係約500mg/天至約1500mg/天，以單一劑量或以2至4個分開劑量投與。在又一實施例中，劑量係約500mg/天至約1000mg/天，以單一劑量或以2至4個分開劑量投與。在再一實施例中，劑量係約100mg/天至約500mg/天，以單一劑量或以2至4個分開劑量投與。
本發明組合物可進一步包含一或多種選自彼等上文所列舉者之其他治療劑。因此，在一個實施例中，本發明提供包含以下之組合物：(i)至少一種噻吩取代之四環化合物或其醫藥上可接受之鹽；(ii)一或多種不為噻吩取代之四環化合物之其他治療劑；及(iii)醫藥上可接受之載劑，其中組合物中之量一起有效治療HCV感染。
在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑的組合物。
在另一實施例中，本發明提供包含式(I)化合物、醫藥上可接受 之載劑及選自由以下組成之群之第二治療劑的組合物：HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
在另一實施例中，本發明提供包含式(I)化合物、醫藥上可接受之載劑及兩種其他治療劑之組合物，該兩種其他治療劑各自獨立地選自由以下組成之群：HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
套組
在一個態樣中，本發明提供套組，其包含治療有效量之至少一種噻吩取代之四環化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥及醫藥上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明提供套組，其包含一定量之至少一種噻吩取代之四環化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥及一定量之至少一種上文所列舉之其他治療劑，其中兩種或更多種活性成份之量產生期望治療效應。在一個實施例中，一或多種噻吩取代之四環化合物及一或多種其他治療劑提供於相同容器中。在一個實施例中，一或多種噻吩取代之四環化合物及一或多種其他治療劑提供於單獨容器中。
製備式(I)化合物之方法
式(I)化合物可自已知或容易製備之起始材料遵循彼等熟習有機合成技術者已知之方法製備。可用於製備式(I)化合物之方法闡述於以下實例中概述於以下方案1至4中。彼等熟習有機合成技術者將明瞭替代合成途徑及類似結構。
方案1顯示可用於製備式G3化合物之方法，該化合物係製備式(I)化合物之有用中間體。
方案1
其中R3及R5係如上文針對式(I)化合物定義且Q1及Q2各自獨立地係鹵基、羥基或經保護羥基(例如甲氧基或苄基氧基)。
可用濃HCl/EtOH溶液中之錫處理式G1a之吲哚化合物(其可如國際公開案第WO 2012/040923號中所述製備)，以提供式G1化合物。可使式G1化合物與式R3CHO之醛在酸存在下反應，以提供式G2之四環化合物。隨後可氧化式G2化合物，以提供式G3之四環化合物。
方案2顯示可用於製備式G5化合物之方法，該化合物係製備式(I)化合物之有用中間體。
方案2
其中R2、R3及R5係如上文針對式(I)化合物所定義，X係鹵基，且Q1及Q2各自獨立地係鹵基、羥基或經保護羥基(例如甲氧基或苄基氧基)。
可鹵化式G4a化合物(其可如國際公開案第WO 2012/040923號中所述製備)，以提供式G4化合物。隨後式G4化合物可經由與式G5a之醛在酸存在下反應或另一選擇為藉由與式G5b之二鹵基化合物在鹼存在下反應轉化成式G5化合物。
方案3顯示可用於製備式G12化合物之方法，該化合物係製備式 (I)化合物之有用中間體。
方案3
其中R2、R3、R4及R5係如上文針對式(I)化合物所定義，PG係二級胺基保護基團，且Q1及Q2各自獨立地係鹵基、羥基或經保護羥基(例如甲氧基或苄基氧基)。
可使式G5化合物與雙聯頻哪醇硼酸酯反應以提供式G6化合物。式G6化合物隨後可經歷Pd介導之與式G7之溴化合物(如國際公開案第WO 2012/040923號中所述製備)之偶合，以提供式G8化合物。隨後可使式G8化合物去保護並經受與期望cap化合物之醯胺偶合，以提供式G9化合物。隨後使式G9化合物經受Pd介導之與雙聯頻哪醇硼酸酯之偶合，以提供式G10之酸酯化合物。式G10化合物隨後可經歷Pd介導之與式G7之溴化合物(如國際公開案第WO 2012/040923號中所述製備)之偶合，以提供式G11化合物。隨後可使式G11化合物去保護並經受與期望cap化合物之醯胺偶合，以提供式G12化合物。
可使用利用對掌性管柱之SFC或HPLC分離合成中間體及最終產物之非鏡像異構物。
方案4顯示可用於製備式G18化合物之方法，該化合物對應於式 (I)化合物。
方案4
其中R3、R4及R5係如上文針對式(I)化合物所定義，PG係二級胺基保護基團，且Q1及Q2各自獨立地係鹵基、羥基或經保護羥基(例如甲氧基或苄基氧基)。
隨後可使式G7化合物去保護並經受與期望cap化合物之醯胺偶合，以提供式G12化合物。式G1化合物可經由Pd介導之與雙聯頻哪醇硼酸酯偶合反應轉化成式G14化合物。式G14化合物隨後可經受Pd介導之與2當量G13之偶合，以提供式G15化合物。式G15化合物隨後可經由與式G16之醛在酸存在下反應轉化成式G17化合物。隨後可氧化式G17化合物，以提供式G18之四環化合物。可藉由SFC使用對掌性管柱分離G18之非鏡像異構物。
在方案1至4中涵蓋之一些式(I)化合物中，納入胺基酸(例如但不限於脯胺酸、4-(R)-氟脯胺酸、4-(S)-氟脯胺酸、4,4-二氟脯胺酸、4,4-二甲基矽烷基脯胺酸、氮雜-二環[2.2.1]庚烷甲酸、氮雜-二環[2.2.2]辛烷甲酸、(S)-2-六氫吡啶甲酸、纈胺酸、丙胺酸、正纈胺酸等)作為結構之一部分。該等胺基酸衍生之中間體之製備方法已闡述於有機化學文獻以及Banchard US 2009/0068140(2009年3月9日公佈)中。
熟習有機合成技術者將認識到，式(I)化合物中所含稠合四環核心之合成可能需要保護某些官能基(亦即，出於與特定反應條件之化學相容性之目的衍生化)。適於該等化合物之各個官能基之保護基團及其安裝及移除方法已為有機化學技術所熟知。許多該等方法之概述可參見Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience,New York,(1999)。
彼等熟習有機合成技術者亦將認識到，式(I)化合物之稠合四環核心的一種合成途徑端視附加取代基之選擇可更合意。另外，彼等熟習此項技術者將認識到，在一些情形下，反應順序可不同於本文所提出之反應順序以避免官能基不相容且由此相應地調節合成途徑。
彼等熟習有機合成技術者將認識到，式(I)化合物之某些稠合四環核心的合成需要構築醯胺鍵。可用於製備該等醯胺鍵之方法包括(但不限於)使用反應性羧基衍生物(例如，醯鹵或酯，於高溫下)或使用酸與偶合試劑(例如，HOBt、EDCI、DCC、HATU、PyBrop)與胺。
可用於製備式(I)化合物之稠合四環環系統的多環中間體之製劑已闡述於文獻及概略(例如「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」，第I、II及III版，由Elsevier公佈且由A.R.Katritzky & R.JK Taylor編輯)中。所需取代型式之操縱亦已闡述於可用化學文獻中，如概略中所概述，例如「Comprehensive Organic Chemistry」，由Elsevier公佈且由DH R.Barton及W.D.Ollis編輯；「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」，由A.R.Katritzky及R.JK Taylor編輯，及「Comprehensive Organic Transformation」，由Wily-CVH公佈且由R.C.Larock編輯。
式(I)化合物可含有一或多個矽原子。除非另外指明，否則本發明中涵蓋之化合物通常可使用卡巴模擬)carba-analog)方法。含矽化合物之合成之最近綜述可參見「Silicon Chemistry：from Atom to Extended Systems」,P.Jutzi及U.Schubet編輯；ISBN 978-3-527-30647-3。已闡述含有矽烷基之胺基酸之製備。參見Bolm等人，Angew.Chem.Int編輯， 39：2289(2000)。已闡述改良細胞升級(Giralt,J.Am.Chem.Soc.,128：8479(2006))及含有矽烷基之化合物之降低代謝處理(Johansson等人，Drug Metabolism & Disposition,38：73(2009))的說明。
若需要，可使用習用技術(包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及諸如此類)分離並純化所用起始材料及使用方案1至5中所述方法製備之中間體。該等材料可使用習用方式(包括物理常數及光譜數據)予以表徵。
彼等熟習此項技術者明瞭標準調配技術，如開放文獻以及文本(例如Zheng，「Formulation and Analaytical Development for Low-dose Oral Drug Products」,Wiley,2009,ISBN)中所述。
實例
實例1
化合物核心1a係如國際公開案第2012/040923 A1號之實例19中所述製備。將化合物核心1a(5g,15.5mmol)及Sn(9.2g,77.5mmol)存於濃HCl/EtOH(50mL)(濃HCl：EtOH=1：1)中之溶液於80℃下攪拌45分鐘。過濾混合物並將固體溶解於乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液、KF水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。將固體溶解於10mL EtOAc中，添加20mL石油醚並於25℃下攪拌30分鐘。過濾混合物並將所收集固體用石油醚：EtOAc(2：1)洗滌，以提供核心1(2.5g，50%產率)。1H NMR(CDCl3)δ：10.03(br.s.,1 H),7.19(d,J=8.2Hz,1 H),6.87-7.00(m,4 H),6.51(d,J=8.2Hz,1 H),6.11(br.s.,1 H),4.97(t,J=8.2Hz,1 H),3.39(dd,J=16.4,9.4Hz,1 H),2.59(dd,J=16.0,7.8Hz,1 H)。
實例2
化合物核心2a係如國際公開案第WO 2012/040923號中所述製備。於76℃下向核心2a(40.0g,0.104mol)存於TFA(400mL)中之溶液中添加鋅(80.0g,1.23mol)。將混合物攪拌17小時，隨後冷卻至室溫並在真空中濃縮。將所得殘餘物用水(300mL)洗滌並用乙酸乙酯(500mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用SiO2層析(己烷/EtOAc 10/1-5/1)純化粗產物，以提供核心2(18.0g，44.8%產率)。LC/MS：[M+H]+ C14H10Br2FNO之分析計算值：387.91；實驗值388.0。
實例3
化合物核心3a係如國際公開案第2012/040923號中所述製備。向核心3a(10g,0.029mol)、Zn(20g,0.31mol)存於TFA(120mL)中之混合物添加，並將反應物於70℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。在冷卻後，將混合物過濾並在真空中濃縮，用EtOAc萃取。隨後緩慢添加NaHCO3直至溶液為pH 8為止。將混合物過濾並在真空中濃縮。使用SiO2層析(己烷/EtOAc 10：1-5：1)純化所得殘餘物，以提供核心3(5g，50%產率)。LC/MS：[M+H]+ C14H10BrClFNO之分析計算值：343.59；實驗值343.9。
實例4
化合物核心4a係如國際公開案第2012/040923 A1號之實例19中所述製備。向500mL燒瓶中添加化合物核心4a(30g,88.06mmol)、鋅(60g,923mmol)及TFA(300mL)。將溶液於75℃下攪拌24小時。在冷卻後，添加EtOAc(800mL)及水(450mL)。分離有機層並用水再洗滌兩次，用飽和NaHCO3洗滌兩次，用鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。過濾溶液並在真空中濃縮。使用SiO2層析(己烷/EtOAc 0%至30%)純化粗產物，獲得化合物核心4(16g，53.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C14H10BrClFNO之分析計算值：343.59；實驗值343.9。
實例5
化合物核心3a係如國際公開案第2012/040923 A1號之實例19中所述製備。於0℃下在冰浴中向核心3a(50g,0.147mol)存於200mL MeCN及DMSO(V1：V2=1：1)中之溶液。向溶液中逐份添加Selectfluor®(41.4g,0.117mol)並將所得混合物於0℃下攪拌30min。用LC-MS檢測反應完全。將混合物用水洗滌並用DCM萃取，經無水Na2SO4乾燥，在減壓下移除DCM並得到粗產物。隨後將粗產物轉移至Pre-HPLC分離組以進行純化並產生黑紅色固體狀核心5(24g，產率45%)。LC/MS：[M+H]+ C14H7BrClF2NO之分析計算值：357.94；實驗值358.1。
實例6
化合物核心6a係如國際公開案第2012/040923 A1號之實例19中所述製備。向100mL燒瓶中添加核心6a(4g,11.88mmol)、鋅(7.77g,119mmol)及TFA(59.4mL)。將溶液於65℃下攪拌16小時。在冷卻後，添加EtOAc(200mL)及水(150mL)。分離有機層並用水再洗滌兩次，用飽和NaHCO3洗滌兩次，用鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。過濾溶液並在真空中濃縮。使用SiO2層析(120g，己烷/EtOAc 0%至30%)純化產物，以提供核心6(2.8g,69.6%)。
實例7
步驟1
Cap 1a係如J.Fluorine.Chem. 1984,24,137-151中所述製備。於0℃下向cap 1a(9g,66.7mmol)存於MeOH(100mL)中之溶液中添加Et3N(14.8g,146.7mmol)及CbzCl(11.3g,66.7mmol)。將溶液於25℃下攪拌約15小時。在反應完成後，將反應溶液用HCl(1N，存於水中)調節至pH=3，用EtOAc萃取，分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供cap 1b(15g，產率89%)。LC/MS：[M+H]+ C13H16FNO4之分析計算值：270.11；實驗值270.1。
步驟2
藉由超臨界流體層析(SFC)使用以下條件分離Cap 1b，以提供異構化合物cap 1b_1(7g，產率40%)及cap 1b_2(7g，產率40%)。LC/MS：[M+H]+ C13H16FNO4之分析計算值：270.11；實驗值270.12。
管柱：chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.
流動相：異丙醇(0.05% DEA)，存於5%至40% CO2中
流速：2.5mL/min
波長：220nm
步驟3
向cap 1b_1(3.5g,13mmol)存於MeOH(50mL)中之溶液中小心添加Pd/C(10%,0.1g)。隨後在H2(15psi)下將反應混合物於25℃下攪拌6小時。在反應完成後，過濾Pd/C並在真空中移除溶劑。獲得白色固體狀期望化合物cap 1c(1.1g，67%產率)。
步驟4
於0℃下向cap 1c(0.87g,6.5mmol)存於DCM(20mL)中之溶液中添加Et3N(1.44g,14.3mmol)。在攪拌10分鐘後，於0℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(0.66mg,7.1mmol)；隨後將反應溶液於25℃下攪拌3小時。在反應完成後，將反應溶液用HCl(1N，存於水中)調節pH至3，用乙酸乙酯萃取；分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。使用Pre-HPLC純化所得殘餘物，以提供期望化合物cap 1(1.2g，67%產率)。LC/MS：[M+H]+ C5H8FO2之分析計算值：120.05；實驗值120.25。
實例8
步驟1
於0℃下向cap2a(0.5g,4.2mmol)存於MeOH(50mL)中之溶液中添加Et3N(0.929g,9.2mmol)及CbzCl(0.785g,4.62mmol)。將溶液於25℃下攪拌約15小時。在反應完成後，將反應溶液用HCl(1N，存於水中)調節至pH 3，用EtOAc萃取，分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供化合物cap 2b(0.8g，產率 82%)。LC/MS：[M+H]+ C13H16DNO4之分析計算值：253.11；實驗值253.12。
步驟2
藉由SFC使用以下條件分離Cap 2b，以提供兩種對掌性化合物cap 2b_1及cap 2b_2。
管柱：Chiralpak IC
流動相：異丙醇(0.05% DEA)，存於5%至40% CO2中
流速：2.5mL/min
波長：220nm
Cap 2b_1(0.2g，產率50%)。LC/MS：[M+H]+ C13H16DNO4之分析計算值：253.11；實驗值253.1。
步驟3
向cap 2b_1(0.2g,0.79mmol)存於MeOH(20mL)中之溶液中小心添加炭上之Pd(10%,0.1g)。隨後在H2(15psi)下將反應混合物於25℃下攪拌6小時。在反應完成後，過濾Pd/C並在真空中移除溶劑。獲得白色固體狀Cap 2a_1(0.1g，產率98%)。
步驟4
於0℃下向cap 2a_1(0.1g,0.8mmol)存於DCM(10mL)中之溶液中添加Et3N(0.171g,1.7mmol)。在攪拌10分鐘後，於0℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(82mg,0.88mmol)；隨後將反應溶液於25℃下攪拌3小時。在反應完成後，將反應溶液用HCl(1N，存於水中)調節至pH 3，用EtOAc萃取；分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。使用Pre-HPLC純化所得殘餘物，以提供cap 2(0.08g，產率57%)。LC/MS：[M+H]+ C7H12DNO4之分析計算值：177.09；實驗值177.12。
實例9
步驟1
向cap 3a(20g,0.2mol)存於tBuOH(500mL)中之溶液中添加cap 3b(15g,0.2mol)。隨後逐滴添加KOtBu(22.4g,0.2mol)存於t-BuOH(500mL)中之溶液。將反應溶液於25℃下攪拌1小時。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥，隨後在真空中濃縮，以提供粗製cap 3c(19g，71%產率)。
步驟2
向cap 3c(7g,50mmol)存於DCM(20mL)中之溶液中添加HF．Py(20mL)。將反應混合物於25℃下攪拌12小時。將混合物倒入冰中並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥，隨後在真空中濃縮並使用管柱層析(100-200目，石油醚/EtOAc=5/1至2/1)純化，以提供cap 3d(4g，50%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 6.96(d,J=6.8Hz,1 H),4.68(dd,J=6.8Hz,16.8Hz,1 H),3.78(dd,J=4.4Hz,12Hz,2 H),3.40-3.55(m,2 H),1.60-1.90(m,4 H)。
步驟3
向cap 3d(1.59g,10mmol)存於MeOH(20mL)中之溶液中添加苄胺(1.07g,10mmol)及MgSO4(2.4g,20mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌12小時。過濾固體並在真空中濃縮濾液。使用管柱層析(100-200目，石油醚/EtOAc=3/1至1/1)純化粗產物，以提供cap 3e(2g，80%產率)。LC/MS：[M+H]+ C14H17FN2O之分析計算值：249.13；實 驗值249.1。
步驟4
向HCl(6N,20mL)中添加cap 3e(2g,8mmol)。將反應混合物於回流溫度下攪拌3天。在真空中移除溶劑並使用Pre-HPLC純化殘餘物，以提供cap 3f(0.2g，10%產率)。LC/MS：[M+H]+ C14H18FNO3之分析計算值：268.13；實驗值268.2。
步驟5
藉由SFC在以下條件下分離化合物cap 3f(0.18g,0.67mmol)，以提供cap 3g-1及cap 3g-2。
儀器：Thar SFC
管柱：AS-H,150×4.6mm，5um
流動相：A CO2及B EtOH(0.05% DEA)
梯度：5% B至40% A
流速：2.35mL/min
回壓：100巴
管柱溫度：35℃
波長：230nm
Cap 3g-1(60mg，67%產率)。LC/MS：[M+H]+ C14H18FNO3之分析計算值：268.13；實驗值268.2。
Cap 3g-2(60mg，67%產率)。LC/MS：[M+H]+ C14H18FNO3之分析計算值：268.13；實驗值268.2。
步驟6
向cap 3g-2(53mg,0.05mmol)存於MeOH(5mL)中之溶液中添加Pd/C(10%,20mg)。在H2(50Psi)下將反應混合物於40℃下攪拌12小時。過濾固體並在真空中濃縮濾液，以提供粗產物cap 3h(30mg，88%產率)。
步驟7
於0℃下向cap 3h(38mg,0.22mmol)存於MeOH(5mL)中之溶液中逐滴添加Et3N(50mg,0.5mmol)、氯甲酸甲酯(28.5mg,0.3mmol)。將反應物於25℃下攪拌12小時。在真空中移除溶劑並將殘餘物用水洗滌並用EtOAc萃取。移除溶劑，以提供cap 3(22mg，48%產率)。1H NMR(MeOD)：δ 4.27(d,J=19.6Hz,1 H),3.65(s,3 H),3.59-3.85(m,4 H),1.78-2.02(m,4 H)。
實例10
步驟1
向化合物cap 4a(73g,0.59mol)存於乙醇中之溶液中添加Pd/C(10%,4g)並在H2(50psi)下將反應物於35℃下攪拌17小時。經由矽藻土過濾反應物並在真空中移除揮發物，以提供cap 4b(76g，99%產率)。1H NMR：(CDCl3)δ：3.75(s,1 H),3.44-3.40(m,2 H),1.88(d,J=16Hz,2 H),1.19(d,J=8Hz,6 H),1.14-1.08(m,2 H)。
步驟2
向cap 4b(74.7g,0.57mol)存於DCM(750mL)中之溶液中添加NaHCO3(4.83g,57mmol)及KBr(6.84g,57mmol)存於水(200mL)中之溶液。隨後添加TEMPO(0.9g,5.7mmol)。於0℃下在劇烈攪拌下經1小時用NaClO水溶液(47.1g,0.63mol,5%~7%)處理混合物。隨後將整個系統於25℃下攪拌5小時並用DCM萃取水層。將有機相用鹽水 洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發溶劑，以提供淺黃色油狀化合物cap 4c(72.2g，99%產率)。1H NMR：(CDCl3)δ：3.75-3.70(m,2 H),2.33(d,J=16Hz,2 H),2.19(t,J=24Hz,2 H),1.31(d,J=6Hz,6 H)。
步驟3
於0℃下向cap 4d(124g,0.38mol)存於無水DCM(160mL)中之溶液中逐滴添加DBU(57.2g,.038mol)。隨後於0℃下逐滴添加化合物cap 4c(72.2g,0.56mol)存於無水DCM(160mL)中之溶液。將反應混合物於25℃下攪拌20小時。在移除溶劑後，使用SiO2層析純化所得殘餘物，以提供cap 4e(90g，71%產率)。1H NMR：(MeOD)δ：7.35-7.31(m,5 H),5.10(s,2 H),3.68(s,3 H),3.48-3.44(m,3 H),2.63-2.60(m,1 H),1.82-1.68(m,2 H),1.25(s,6 H)。
步驟4
向cap 4e(45g,0.135mol)存於MeOH(450mL)中之溶液中小心添加Pd/C(10%,3g)。隨後在H2(35psi)下將反應混合物於25℃下攪拌8小時。在反應完成後，過濾Pd/C並在真空中移除溶劑。獲得無色油狀Cap 4f(27.8g，100%產率)。1H NMR：(MeOD)δ：3.71(s,3 H),3.49-3.44(m,2 H),3.25(d,J=6Hz,1 H),1.93-1.88(m,1 H),1.62(d,J=4Hz,1 H),1.58(d,J=4Hz,1 H),1.15(d,J=4Hz,6 H),1.05-0.91(m,2 H)。
步驟5
向cap 4f(27.8g,0.14mol)存於MeOH(300mL)中之溶液中添加NaOH(11.05g,0.28mol)存於水(100mL)中之溶液並將反應溶液回流35小時。在反應完成後，在真空中移除溶劑且粗製cap 4g直接用於下一步驟。LC/MS：[M+H]+ C9H17NFO3之分析計算值：188.12；實驗值：188.1。
步驟6
於0℃下向cap 4g(26.2g,0.14mol)存於H2O(260mL)中之溶液中添加NaOH(2.8g,0.07mol)。在攪拌10min後，於0℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(14.4g,0.15mol)；隨後將反應溶液於25℃下攪拌3小時。在反應完成後，將反應溶液用HCl(1N)調節至pH=3，用EtOAc萃取，分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。使用PRE-HPLC純化所得殘餘物，以提供cap 4h(16g，53%產率)。LC/MS：[M+H]+ C11H19NFO5之分析計算值：246.13；實驗值：246.1。
步驟7
藉由以下方法藉由SFC分離化合物cap 4h(16g)，以提供化合物cap 4：
儀器：Thar SFC
管柱：AY-5,150×4.6mm,5um
流動相：A CO2及B EtOH(0.05% DEA)
梯度：5% B至40% A
流速：2.5mL/min
回壓：100巴
管柱溫度：35℃
波長：230nm
化合物cap 4(5.4g，34%產率)。1H NMR(MeOD)δ：4.01(d,J=6Hz,1 H),3.62(s,3 H),3.46-3.43(m,2 H),2.12-2.07(m,1 H),1.61-1.52(m,2 H),1.13(d,J=6Hz,6 H),1.03-0.94(m,2 H)。
實例11
步驟1
於0℃下向cap 5b(1.163g,3.52mmol)存於無水DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加DBU(0.534g,3.52mmol)。隨後於0℃下逐滴添加cap 5a(1.8g,14.08mmol)存於無水DCM(20mL)中之溶液。將反應混合物於25℃下攪拌3天。在移除溶劑後，使用SiO2層析(用石油醚/乙酸乙酯=5：1至3：1洗脫)純化所得殘餘物，以提供白色固體狀cap 5c(0.15g，13%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.30-7.35(m,5 H),5.11(s,2 H),3.82-3.88(m,3 H),3.09-3.16(m,2 H),1.84(s,2 H),1.48(s,2 H)。
步驟2
在N2下向cap 5c(3g,9.01mmol)存於MeOH(100mL)中之溶液中小心添加Pd/C(0.6g)。隨後在H2(45psi)下將反應混合物於25℃下攪拌3小時。在反應完成後，過濾Pd/C並在真空中移除溶劑。獲得無色油狀Cap 5d(1.8g，99%產率)。LC/MS：[M+H]+ C10H19NFO3之分析計算值：202.14；實驗值：202.1。
步驟3
於0℃下向化合物cap 5d(1.7g,8.46mmol)存於無水DCM(40mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(1.65g,12.69mmol)及氯甲酸甲酯(0.964g,10.15mmol)。將反應溶液於25℃下攪拌2小時。在反應完成後，添加水及DCM。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。獲得無色油狀Cap 5e(1.9g，87%產率)。LC/MS： [M+H]+ C12H21NFO5之分析計算值：260.14；實驗值：260.2。
步驟4
於25℃下向cap 5e(1.9g,7.34mmol)存於THF/H2O(20mL/4mL)中之溶液中添加LiOH(0.264g,11.00mL)並保持4小時。在反應完成後，添加1N HCl以將pH值調節至6。隨後用DCM萃取有機物。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。在移除溶劑後，使用Pre-HPLC純化粗物質，以提供白色固體狀化合物cap 5f(1g，56%產率)。LC/MS：[M+H]+ C11H19NFO5之分析計算值：246.13；實驗值：246.1。
步驟5
藉由SFC在以下條件下分離化合物cap 5f(1g)，以提供Cap 5及Cap 6。
儀器：Thar SFC
管柱：AS-H,150×4.6mm，5um
流動相：A CO2及B EtOH(0.05% DEA)
梯度：5% B至40% A
流速：2.5mL/min
回壓：100巴
管柱溫度：35℃
波長：230nm
Cap 5(170mg，17%產率)。LC/MS：[M+H]+ C11H19NFO5之分析計算值：245.13；實驗值：246.1。
Cap 6(230mg，23%產率)。LC/MS：[M+H]+ C11H19NFO5之分析計算值：245.13；實驗值：246.1。
實例12
步驟1
於0℃下向cap 7b(3.3g,10mmol)存於無水DCM(50mL)中之溶液中逐滴添加DBU(1.52g,10mmol)。隨後於0℃下逐滴添加化合物cap 7a(1.9g,14.7mmol)存於無水DCM(50mL)中之溶液。將反應混合物於25℃下攪拌20小時。在移除溶劑後，使用SiO2層析純化所得殘餘物，以提供化合物cap 7c(3.6g，35%產率)。LC/MS：[M+H]+ C18H23NO5之分析計算值：334.16；實驗值334.52。
步驟2
向化合物cap 7c(3.6g,10.8mmol)存於MeOH(50mL)中之溶液中小心添加Pd/C(10%,0.2g)。隨後在H2(35psi)下將反應混合物於25℃下攪拌8小時。在反應完成後，過濾Pd/C並在真空中移除溶劑。獲得無色油狀期望化合物cap 7d(2g，99%產率)。LC/MS：[M+H]+ C10H19NO3之分析計算值：202.14；實驗值202.24。
步驟3
向cap 7d(2g,10mmol)存於MeOH(21mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(840mg,20mmol)存於水(7mL)中之溶液並將反應溶液攪拌8小時。在反應完成後，在真空中移除溶劑且粗製化合物cap 7e直接用於下一步驟。
步驟4
於0℃下向cap 7e存於H2O中之溶液中添加LiOH．H2O(0.42g,10mmol)及Na2CO3(3.2g,30mmol)。在攪拌10分鐘後，於0℃下逐滴添 加氯甲酸甲酯(1.1g,12mmol)；隨後將反應溶液於25℃下攪拌3小時。在反應完成後，將反應溶液用HCl(1N)調節至pH=3，用乙酸乙酯萃取，分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。使用Pre-HPLC純化所得殘餘物，以提供cap 7f(1.4g，52%產率)。LC/MS：[M+H]+ C11H19NO5之分析計算值：246.13；實驗值246.54。
步驟5
藉由SFC使用以下條件分離化合物cap 7f(1.4g)，以提供cap 7。
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.
流動相：乙醇(0.05% DEA)，存於5%至40% CO2中
流速：2.35mL/min
波長：220nm
Cap 7(0.5g，35%產率)。LC/MS：[M+H]+ C11H19NO5之分析計算值：246.13；實驗值246.53。
實例13
Cap 8係根據實例7中所述之相同方法製備。
實例14
步驟1
於0℃下在攪拌下向cap 9a(100g,0.52mol)存於THF/Et2O(600/600mL)中之溶液中添加異丙醇鈦(29g,0.1mol)。在攪拌10分鐘後，於10℃至15℃下逐滴添加溴化乙鎂(434mL，3M，存於Et2O中，1.3mol)。在添加完成後，將溶液於25℃下攪拌30分鐘。將反應物用6mL水驟冷。過濾混合物。在真空中濃縮濾液。使用管柱層析(石油醚/EtOAc=20：1-4：1)純化所得殘餘物，以提供cap 9b(80g，89%產率)。
步驟2及3
於10℃下向存於二氯甲烷(600mL)中之cap 9b(80g,0.46mmol)中添加2,6-二甲基吡啶(246g,2.3mol)、TBSOTf(121g,0.46mmol)。於10℃下攪拌30分鐘後，向反應混合物中添加TMSOTf(153g,0.7mol)。在攪拌1小時後，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)。乾燥合併之有機相。在濃縮後，使用管柱(石油醚/EtOAc=100：1-20：1)純化所得殘餘物，以提供cap 9d(40g，41%產率)。
步驟4
於-78℃下在攪拌下向cap 9d(40g,180mmol)存於THF(400mL)中之溶液中添加乙烯基溴化鎂(175mL，1.6M，存於THF中，280 mmol)。在攪拌30分鐘後，將反應混合物用NH4Cl水溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取(3次)。乾燥合併之有機相。在濃縮後，使用管柱(石油醚/EtOAc=10：1-5：1)純化所得殘餘物，以提供cap 9e(20g，41%產率)。
步驟5
於25℃下向cap 9e(20g,82mmol)存於乙腈(200mL)中之溶液中添加IBX(46g,165mmol)。隨後將混合物於80℃下攪拌2小時。過濾混合物。將濾液在真空中濃縮至粗產物。使用管柱層析對其進行純化，以產生cap 9f(10g，50%產率)。
步驟6
向cap 9f(4.8g,20mmol)存於DCM(20mL)中之溶液中添加Amberlyst 15(2g)。將混合物回流4小時。過濾混合物。在真空中濃縮濾液，以提供粗製cap 9g(2.5g，100%產率)。
步驟7
向cap 9g(2.5g,20mmol)存於DCM(10mL)中之溶液中添加DBU(6g,40mmol)及苄基氧基羰基-α-膦醯基甘胺酸三甲基酯(6.6g,20mmol)。將混合物於25℃下攪拌4小時。將混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取(3次)。乾燥合併之有機相。在濃縮後，使用管柱(石油醚/EtOAc=40：1-10：1)純化所得殘餘物，以提供cap 9h(0.66g，10%產率)。
步驟8
於25℃下向cap 9h(1.65g,5mmol)存於甲醇(50mL)中之溶液中添加Pd/C(0.4g)。隨後在50psi H2下將混合物於45℃下攪拌約15小時。在過濾混合物後，在真空中濃縮濾液，以提供cap 9i(1g，100%產率)。
步驟9及10
向cap 9i(1g,5mmol)存於甲醇(15mL)中之溶液中添加LiOH(1g,25mmol)。將混合物於25℃下攪拌1小時。隨後向混合物中添加MocCl(940mg,10mmol)。將混合物於25℃下攪拌約15小時，將混合物倒入水中，藉由NaHCO3水溶液中和並萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供cap 9(200mg，16.7%產率)。
實例15
步驟1
將化合物cap 10a(174g,1475mmol)及咪唑(109g,1622mmol)溶解於乙酸乙酯(1L)中。在冷卻至0℃後，逐滴添加存於乙酸乙酯(300mL)中之第三丁基氯二甲基矽烷(242g,1662mmol)且保持內部溫度低於10℃。於25℃下將稠懸浮液攪拌16小時後，添加水(800mL)並分離各層並用乙酸乙酯(450mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(450mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發溶劑，以提供無色油狀化合物cap 10b(322g，95%產率)。1H NMR(CDCl3)δ：4.28-4.13(m,1H),3.60(s,3H),2.47-2.36(m,1H),2.35-2.28(m,1H),1.13(d,J=6.0Hz,3H),0.80(s,9H),0.00(d,J=9.5Hz,6H)。
步驟2
將化合物cap 10b(322g,1.4mol)溶解於THF(250mL)中並添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(155g,1.6mol)。在將漿液冷卻至-20℃後，經1小時逐滴添加異丙基氯化鎂存於THF中之溶液(2.0M,1.6L,3.2mol)，維持反應溫度低於0℃。於-20℃下再保持2小時後，TLC顯 示反應完全進行，將反應物用飽和氯化銨水溶液(2L)驟冷並用乙酸乙酯(500mL)稀釋。分離各層，用乙酸乙酯(400mL)萃取水層，將合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌並乾燥(Na2SO4)，並在減壓下蒸發溶劑以留下粗產物，使用SiO2層析用石油醚/乙酸乙酯=20：1洗脫對其進行純化，以提供無色油狀cap 10c(260g，72%產率)。1H NMR(CDCl3)δ：4.39-4.24(m,1H),3.66(s,3H),3.13(s,3H),2.73(m,1H),2.31(dd,J=4,12Hz,1H),1.17(d,J=8Hz,3H),0.82(s,9H),0.01(d,J=12Hz,6H)
步驟3
於0℃下在氮氛圍下經30分鐘向乙烯基溴化鎂存於THF中之溶液(1.0M,1.6L,1.6mol)中逐滴添加cap 10c(260g,1mol)，維持反應溫度低於5℃。於介於0℃至5℃之間再保持1小時後，將溶液在飽和檸檬酸水溶液(1L)及氯化銨(1000mL)之攪拌混合物中驟冷(利用一些冰保持溫度低於5℃)。分離各層，用乙酸乙酯(1L)萃取水層，將合併之有機層用(500mL)碳酸鈉水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。使用SiO2層析用乙酸乙酯與石油醚之1：100混合物洗脫來純化所得殘餘物，以提供無色油狀cap 10d(180g，79%產率)。1H NMR(CDCl3)6.36(dd,J 1 =17.7,J 2 =10.5Hz,1H),6.22(dd,J 1 =17.7,J 2 =1.3Hz,1H),5.85(dd,J 1 =10.5,J 2 =1.3Hz,1H),4.37-4.33(m,1H),2.85(dd,J 1 =14.9,J 2 =7.2Hz,1H),2.54(dd,J 1 =14.9,J 2 =5.4Hz,1H),1.20(d,J=6.2Hz,3H),0.86(s,9H),0.06(s,3H),0.02(s,3H)。
步驟4
於25℃下向化合物cap 10d(180g,789mmol)存於氯仿(500mL)中之溶液中添加Amberlyst 15樹脂(100g)。將混合物於25℃下攪拌約15小時且TLC顯示完全消耗起始材料。過濾混合物且濾液係粗製cap 10e，其未經進一步處理即直接用於下一步驟。
步驟5
於0℃下向粗製cap 10e(789mmol)及2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯(277g,789mmol)存於氯仿(800mL)中之溶液中逐滴添加DBU(120g,789mmol)。隨後將反應混合物於25℃下攪拌5小時。用飽和氯化銨水溶液稀釋所得混合物。分離有機層並藉由鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。使用SiO2層析用乙酸乙酯及石油醚及二氯甲烷之1：1：1混合物洗脫來純化所得殘餘物，以提供白色固體狀cap 10f(175g，70%產率)。
步驟6
向cap 10f(27g,84.6mmol)存於MeOH(250mL)中之溶液中小心添加Pd/C(10%,3g)。隨後在H2(35psi)下將反應混合物於25℃下攪拌8小時。在反應完成後，過濾Pd/C並在真空中移除溶劑。獲得無色油狀化合物cap 10g(13g，82%產率)。
步驟7
向cap 10g(13g,69.5mmol)存於MeOH(40mL)中之溶液中添加LiOH(4.38g,104mmol)存於水(140mL)中之溶液。將混合物於25℃下攪拌約15小時。在反應完成後，在真空中移除溶劑且所得殘餘物係粗製cap 10h，其直接用於下一步驟。
步驟8
於0℃下向粗製cap 10h(11.9g,69mmol)存於H2O(200mL)中之溶液中添加LiOH(4.2g,69mmol)。在攪拌10分鐘後，於0℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(9.4g,100mmol)；隨後將反應溶液於25℃下攪拌3小時。在反應完成後，用METB(200mL×2)萃取反應溶液並將水層用HCl(1N)調節pH至3，用乙酸乙酯萃取，分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供cap 10i(10g，63%產率)。
步驟9
藉由SFC使用以下條件分離化合物cap 10i(10g)，以提供cap 10。
管柱：AS-H 250×4.0mm
溶劑：35% MeOH(0.05%DEA)/CO2
流速：2.35mL/min
波長：220nm
化合物cap 10(2g，20%產率)。LC/MS：[M+H]+ C10H17NO5之分析計算值：232.11；實驗值232.1。
實例16
Cap 11係如國際公開案第WO2011/075439號中所述製備。
實例17
步驟1
Cap 12a係根據文獻Monatsh.Chem.,2005,136,1197-1203製備。於0℃下向cap 12b(1.41g,4.27mmol)存於DCM中之溶液中添加DBU(0.65g,4.27mmol)。隨後添加cap 12a(1g,6.41mmol)存於DCM中之溶液。將反應溶液於25℃下攪拌約15小時。在移除溶劑後，使用管柱 層析(100-200目，石油醚/EtOAc=25/1至10/1)純化粗物質，以提供白色固體狀cap 12c(1g，65%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.35(s,5 H),5.13(s,2 H),3.52-3.73(m,4 H),3.24(br,2 H),2.55-2.58(m,1 H),1.76-1.89(m,2 H),1.58-1.67(m,2 H),0.93-0.99(m,6 H)。
步驟2
在H2(45psi)下向cap 12c(1g,2.77mmol)存於MeOH中之溶液中小心添加Pd/C(0.2g)。隨後將反應混合物於25℃下攪拌3小時。在反應完成後，過濾Pd/C並移除溶劑，以提供無色油狀cap 12d(0.6g,95%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 3.73(s,3 H),3.29(s,1 H),3.14-3.20(m,2 H),1.86-1.95(m,1 H),1.47-1.64(m,6 H),1.00-1.10(m,2 H),0.85-1.00(m,6 H)。
步驟3
將cap 12d(6.8g,29.69mmol)及NaOH(1.188g,29.69mmol)存於MeOH/H2O(100mL/20mL)中之混合物於25℃下攪拌1小時。在反應完成後，在真空中移除溶劑且剩餘水溶液直接用於下一步驟(7.04g，100%產率)。LC/MS：[M+H]+ C11H21NO3之分析計算值：216.15；實驗值216.12。
步驟4
於0℃下向cap 12e(7.04g,29.69mmol)存於水(50mL)中之溶液中逐滴添加碳酸鈉(3.148g,29.69mmol)及氯甲酸甲酯(3.385g,35.63mmol)。隨後將反應混合物於25℃下攪拌約15小時。添加MTBE。分離並棄去有機相。於0℃下向水相中添加1N HCl直至pH=3。使用EtOAc萃取產物三次。隨後將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供白色固體狀cap 12f(6g，74%產率)。LC/MS：[M+H]+ C13H23NO5之分析計算值：274.16；實驗值274.12。
步驟5
藉由SFC自cap 12f(2.5g,9.16mmol)使用以下條件分離白色固體狀Cap 12：
管柱：Chiralpak AD-H 150×4.6mm I.D.
流動相：乙醇(0.05% DEA)，存於5%至40% CO2中
流速：2.5mL/min
波長：220nm
Cap 12(0.9g，72%產率)1H NMR(MeOD)：δ 3.96(d,J=4.4Hz,1 H),3.61(s,3 H),3.13-3.21(m,2 H),2.02-2.05(m,1 H),1.38-1.64(m,6 H),0.88-1.02(m,8 H)。
實例18
步驟1
於30℃至40℃下向cap 13a(155g,2.22mol)及Rh2(OAc)4(1g,2.3mmol)中之溶液中逐滴添加cap 13b(230g,2mol)。將溶液於25℃下攪拌16小時，並使用層析(石油醚：EtOAc=5：1)純化，以提供化合物cap 13c(250g，79%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 4.16-4.25(m,2 H),4.06-4.14(m,4 H),3.90(d,J=9.0Hz,2 H),3.67-3.75(m,3 H),2.13(br.s.,2 H),1.57(t,J=2.9Hz,1 H),1.19-1.27(m,9 H)。
步驟2
於0℃下向LiAlH4(91g,2.4mol)存於1.2L THF中之混合物中逐滴添加cap 13c(250g,1.6mol)。將混合物於25℃下攪拌30分鐘，並冷卻至0℃。於0℃下向混合物中逐滴添加91mL H2O。於0℃下向溶液中添加91mL 15% NaOH。向混合物中添加273mL H2O及600g Na2SO4，並過濾。用EtOAc洗滌固體。將合併之有機萃取物在真空中濃縮，使用層析(石油醚：EtOAc=1：1)純化，以提供cap 13d(90g，49%產率)。
步驟3
於-78℃下在N2下向乙二醯二氯(1.4mL,13mmol)存於20mL DCM中之溶液中添加DMSO(1mL,1.9mmol)，並於-78℃下攪拌1小時。於-78℃下向溶液中添加cap 13d(1.5g,13mmol)並於-78℃下攪拌1小時。於-78℃下向溶液中添加Et3N(4g,40mmol)並於-78℃下攪拌1小時。將混合物用0.1N HCl、NaHCO3、NaCl洗滌，經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，以提供cap 13e(1.4g，100%產率)。
步驟4
將cap 13e(1g,8.9mmol)、苯基甲胺(0.87g,0.82mmol)及TMSCN(0.80g,8.2mmol)存於10mL H2O中之溶液於25℃下攪拌16小時。用EtOAc萃取溶液。將合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並使用層析(石油醚：EtOAc=3：1)純化，以提供cap 13f(260mg，13%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.15-7.43(m,5 H),4.02-4.17(m,1 H),3.79-3.92(m,3 H),3.62-3.71(m,2 H),3.32-3.50(m,1 H),1.60-1.78(m,3 H),1.18(dt,J=6.6,3.2Hz,1 H)。LC/MS：[M+H]+ C14H16N2O之分析計算值：228.29；實驗值：229。
步驟5
將cap 13f(260mg,1.1mmol)存於10mL HCl(60mmol)中之溶液於90℃至100℃下攪拌72小時。使用Pre-HPLC純化溶液，以提供cap 13g(100mg，35%產率)。LC/MS：[M+H]+ C14H17NO3之分析計算值：247.29；實驗值：248。
步驟6
藉由SFC使用以下方法自cap 13g分離化合物cap 13h-1及化合物cap 13h-2：
管柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D.,5um
流動相：甲醇(0.05% DEA)，存於5%至40% CO2中
流速：2.35mL/min
波長：220nm
步驟7
向化合物cap 13h-1(300mg,1.2mol)及3mL 12N HCl存於50mL MeOH中之溶液中添加30mg Pd/C並在H2(50psi)下於25℃下攪拌16小時。過濾混合物並在真空中濃縮濾液，以提供化合物cap 13i-1(180mg，95%產率)。LC/MS：[M+H]+ C7H11NO3之分析計算值：157.17；實驗值：158。
Cap 13i-2係使用相同方法製備(180mg，95%產率)。LC/MS：[M+H]+ C7H11NO3之分析計算值：157.17；實驗值：158。
步驟8
將cap 13i-1(189mg 1.2mmol)、LiOH(76mg,1.8mmol)及Na2CO3(128mg,1.2mmol)存於10mL H2O中之溶液於25℃下攪拌2小時並於25℃下添加氯甲酸甲酯(120mg,1.3mmol)並攪拌4小時。用DCM萃取溶液。向水層中添加0.1N HCl至pH=2。用EtOAc萃取溶液。將合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，以提供化合物cap 13(120mg，46%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 5.35(d,J=6.26Hz,1 H),3.88(t,J=8.41Hz,2 H),3.68-3.74(m,5 H),1.82(d,J=16.43Hz,2 H),1.08(d,J=8.61Hz,1 H)。LC/MS：[M+H]+ C9H13NO5之分 析計算值：215.20；實驗值：216。
Cap 14係藉由相同方法自cap 13i-2製備(120mg，46%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 5.32(br.s.,1 H),3.88(t,J=8.4Hz,2 H),3.70(s,5 H),1.81(d,J=15.7Hz,2 H),1.03-1.12(m,1 H)。LC/MS：[M+H]+ C9H13NO5之分析計算值：215.20；實驗值：216。
實例19
步驟1
於-78℃下在N2氛圍下向乙二醯二氯(9mL,103mmol)存於20mL DCM中之溶液中添加DMSO(7mL,130mmol)，並於-78℃下攪拌1小時。於-78℃下向溶液中添加cap 15a(10g,86mmol)並於-78℃下攪拌1小時。於-78℃下向溶液中添加Et3N(26g,260mmol)並於-78℃下攪拌1小時。將混合物用0.1N HCl、NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，以提供化合物cap 15b(9.8g，97%產率)。
步驟2
將cap 15b(9.5g,83mmol)、苯基甲胺(8.26g,83mmol)及TMSCN(8.92g,83mmol)存於100mL H2O中之溶液於25℃下攪拌16小時。用EtOAc萃取溶液。將合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並使用層析(石油醚：EtOAc=5：1)純化，以提供cap 15c。(10 g，52%產率)。1H NMR(DMSO)：δ 7.25-7.36(m,5 H),3.80-3.93(m,2 H),3.57-3.72(m,2 H),3.46(d,J=5.9Hz,1 H),3.32-3.39(m,1 H),2.82-3.00(m,1 H),1.70-1.82(m,1 H),1.56-1.65(m,1 H),1.42(br.s.,5 H)。LC/MS：[M+H]+ C14H18N2O之分析計算值：230.31；實驗值：231。
步驟3
將cap 15c(1g,4.3mmol)存於15mL HCl(90mmol)中之溶液於90℃至100℃下攪拌72小時。使用Pre-HPLC純化溶液，以提供化合物cap 15d(100mg，9.2%產率)。1H NMR(DMSO)：δ 7.37-7.50(m,5 H),4.16-4.34(m,2 H),3.99(d,J=11.3Hz,1 H),3.70-3.84(m,2 H),3.38-3.51(m,1 H),1.89(br.s.,1 H),1.43-1.63(m,5 H)。LC/MS：[M+H]+ C14H19NO3之分析計算值：249.31；實驗值：250。
步驟4
藉由SFC使用以下方法自化合物cap 15d分離Cap 15e-1、cap 15e-2、cap 15e-3及cap 15e-4。
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.,5um
流動相：甲醇(0.05% DEA)，存於5%至40% CO2中
流速：2.35mL/min
波長：220nm
步驟5
向化合物cap 15e-1(90mg,3.6mmol)存於50mL MeOH中之溶液中添加9mg Pd/C並在H2(50psi)下於25℃下攪拌16小時。過濾混合物並在真空中濃縮濾液，以提供cap 15f-1(50mg，100%產率)。LC/MS：[M+H]+ C7H13NO3之分析計算值：159.18；實驗值：160。
Cap 15f-2係使用相同方法自Cap 15e-2製備(570mg，100%產率)。LC/MS：[M+H]+ C7H13NO3之分析計算值：159.18；實驗值： 160。
Cap 15f-3係使用相同方法自Cap 15e-3製備(570mg，100%產率)。LC/MS：[M+H]+ C7H13NO3之分析計算值：159.18；實驗值：160。
Cap 15f-4係使用相同方法自Cap 15e-4製備(50mg，100%產率)。LC/MS：[M+H]+ C7H13NO3之分析計算值：159.18；實驗值：160。
步驟6
將化合物cap 15f-1(55mg 0.35mmol)、LiOH(53mg,1.27mmol)存於5mL H2O中之溶液於25℃下攪拌2小時並於25℃下添加氯甲酸甲酯(40mg,0.35mmol)並攪拌4小時。用DCM萃取溶液。向水層中添加0.1N HCl至pH=2。用EtOAc萃取溶液。將合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，以提供cap 15(45mg，60%產率)。1H NMR(DMSO)δ：7.39(d,J=9.0Hz,1 H),3.98(d,J=8.2Hz,1 H),3.83(d,J=10.6Hz,1 H),3.51(s,5 H),1.74(br.s.,1 H),1.31-1.57(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C9H15NO5之分析計算值：217.22；實驗值：217。
Cap 16係使用相同方法自Cap 15f-2製備(300mg，36%產率)。1H NMR(DMSO)δ：7.00(d,J=9.0Hz,1 H),4.03(d,J=8.2Hz,1 H),3.85(d,J=10.6Hz,1 H),3.72(s,5 H),1.74(br.s.,1 H),1.31-1.57(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C9H15NO5之分析計算值：217.22；實驗值：217。
Cap 17係使用相同方法自Cap 15f-3製備(300mg，36%產率)。1H NMR(DMSO)δ：7.00(d,J=9.0Hz,1 H),4.03(d,J=8.2Hz,1 H),3.85(d,J=10.6Hz,1 H),3.72(s,5 H),1.74(br.s.,1 H),1.31-1.57(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C9H15NO5之分析計算值：217.22；實驗值： 217。
Cap 18係使用相同方法自Cap 15f-4製備(45mg，60%產率)。1H NMR(DMSO)δ：7.39(d,J=8.6Hz,1 H),3.98(d,J=7.8Hz,1 H),3.83(d,J=11.7Hz,1 H),3.51(s,4 H),1.75(br.s.,1 H),1.29-1.55(m,5 H)。LC/MS：[M+H]+ C9H15NO5之分析計算值：217.22；實驗值：217。
實例20
步驟1
於25℃下在1小時期間在黑暗中向cap 19a(1.3g,18.77mmol)及Zn粉(2g,31mmol)存於THF(3mL)中之溶液中逐滴添加1,1,3,3-四溴丙-2-酮(10.5g,28mmol)及硼酸三乙基酯(5.48g,38mmol)。將所得深褐色混合物於25℃下攪拌17小時。將混合物冷卻至-15℃，向混合物中添加30mL H2O並再攪拌30分鐘，用EtOAc萃取。乾燥合併之有機相。在過濾後，移除溶劑，以提供cap 19b(26.1g，100%產率)。
步驟2
向cap 19b(26.1g,93mmol)存於MeOH(30mL)中之溶液中添加存於MeOH(80mL)中之Zn粉(36.3g,558mmol)、CuCl(4.6g,46.5mmol)及NH4Cl(34.5g,0.64mol)。在添加期間將反應混合物維持低於 15℃。將混合物於25℃下攪拌19小時，且隨後用EtOAc萃取。乾燥合併之有機相。在過濾後，藉由蒸發移除溶劑，以提供cap 19c(3.5g，30.4%產率)。
步驟3
於-78℃下經100min向cap 19c(700mg,5.64mmol)存於THF(20mL)中之溶液中添加三第二丁基硼氫化鋰(L-selectride)(11.3mL,11.3mmol)。在N2下於-78℃下將混合物攪拌1h，且隨後升溫至25℃並保持12小時。將混合物冷卻至0℃，添加1N NaOH(5mL)且隨後添加5mL H2O。將混合物於25℃下攪拌1小時，用3N HCl驟冷，將所得殘餘物分配在水與EtOAc之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供cap 19d(320mg，45.4%產率)。
步驟4
於0℃下向cap 19d(320mg,2.56mmol)及吡啶(820mg,10.24mmol)存於DCM(20mL)中之溶液中添加TsCl(973mg,5.12mmol)。將混合物在N2下於25℃下攪拌12小時，之後將其倒入水中並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。在過濾並濃縮後，使用管柱(用石油醚：EtOAc=5：1洗脫)純化所得殘餘物，以提供cap 19e(330mg，45.9%產率)。
步驟5
向微波管中裝入存於甲苯(15mL)中之cap 19e(330mg,1.18mmol)及2-(二苯基亞甲基胺基)乙酸苄基酯(466mg,1.4mmol)，在N2下逐滴添加LiHMDS(1.5mL,1.5mmol)。將混合物於100℃下在微波下攪拌4小時，之後將其倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。在過濾並濃縮後，使用管柱(用石油醚：EtOAc=5：1洗脫)純化所得殘餘物，以提供cap 19f(330mg，65%產率)。
步驟6
於0℃下向cap 19f(330mg,0.75mmol)存於THF(20mL)中之溶液中添加2N HCl(5mL)。將混合物在N2下於25℃下攪拌2小時，之後將其倒入飽和NaHCO3中並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。在過濾並濃縮後，得到cap 19g(150mg，72.8%產率)。
步驟7
於0℃下向cap 19g(150mg,0.55mmol)及Et3N(221mg,2.2mmol)存於DCM(10mL)中之溶液中添加MocCl(96mg,0.95mmol)。將混合物在N2下於25℃下攪拌12小時，之後將其倒入水中並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。在過濾並濃縮後，使用管柱(用石油醚：EtOAc=1：1洗脫)純化所得殘餘物，以提供cap 19h(60mg，60%產率)。
步驟8
向cap 19h(60mg,0.18mmol)存於MeOH(10mL)中之溶液中添加Pd/C(10mg,0.03mmol)。將混合物於25℃下在40psi H2下攪拌12小時，之後蒸發以移除溶劑，以提供化合物cap 19(40mg，93%產率)。1H NMR(MeOD)：δ 4.35(s,2 H),3.95(d,J=4.4Hz,1 H),3.62(s,3 H),1.85-1.95(m,2 H),1.70-1.80(m,2 H),1.39-1.60(m,4 H),1.23-1.35(m,1 H),1.16(t,J=7.2Hz,,1 H)。
實例21
步驟1
於-20℃下向cap 20a(19.8g,60mmol)存於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加四甲基胍(7.6g,66mmol)。將溶液於-20℃下攪拌1小時。於-20℃下逐滴添加Cap 20b(11.2g,66mmol)並於20℃下攪拌約15小時。向溶液中添加H2O(100mL)並用EtOAc萃取。將合併之有機相用1N HCl、Na2CO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並使用層析純化，以提供無色油狀cap 20c(20.5g，89%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.34-7.36(m,5 H),5.12(s,2 H),4.72-4.75(m,4 H),3.79(s,3 H),1.45(s,9 H)。
步驟2
向cap 20c(20.5g,54.6mmol)存於甲醇(100mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C(2g)。將混合物在45Psi H2壓力下於45℃下攪拌約15小時並經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，以提供cap 20d(12g，90%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 3.90-3.97(m,2 H),3.73-3.801(m,2 H),3.68(s,3 H),3.51(d,J=8.8Hz,2 H),2.62-2.68(m,1 H),1.39(s,9 H)。
步驟3
於0℃下向cap 20d(12g,50mmol)及NaHCO3(8.4g,55mmol)存 於150mL THF/H2O(1：2)中之溶液中添加CbzCl(9.4g,55mmol)並於25℃下攪拌10小時。用EtOAc萃取混合物。將合併之有機相經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，其直接用於下一步驟(18g，粗製)。
步驟4
用4N甲醇HCl(100mL)處理Cap 20e(10g，粗製)，並於25℃下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物，其直接用於下一步驟(7.0g，粗製)。
MS(ESI)m/e(M+H+)：279。
步驟5
於0℃下向cap 20f(7.0g，粗製)及Na2CO3(6.4g,60mmol)存於150mL THF/H2O(1/2)中之溶液中添加AcCl(2.5g,31mmol)並於25℃下攪拌10小時。用EtOAc萃取混合物。將合併之有機相經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。使用層析純化所得殘餘物，以提供cap 20g(6.0g，經3個步驟69%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.32(bs,5 H),5.56-5.61(m,1 H),5.05-5.12(m,2 H),4.45-4.57(m,1 H),3.77-4.15(m,4 H),3.71(s,3 H),2.88-2.95(m,1 H),1.77-1.79(m,3 H)。
步驟6
藉由SFC分離Cap 20g(6.0g,18.7mmol)，以提供兩個鏡像異構物cap 20h-1(2.4g，80%產率)及cap 20h-2(2.6g，86%產率)。
管柱：Chiralpak AD-H 150×4.6mm I.D.
流動相：乙醇(0.05% DEA)，存於5%至40% CO2中
流速：2.35mL/min
波長：220nm
Cap 20h-1 1H NMR(CDCl3)：δ 7.32(bs,5 H),5.63-5.66(m,1 H),5.05-5.13(m,2 H),4.52-4.57(m,1 H),3.67-4.14(m,7 H),2.87-2.97(m,1 H),1.77-1.79(m,3 H)。
Cap 20h-2 1H NMR(CDCl3)：δ 7.32(bs,5 H),5.60-5.66(m,1 H),5.05-5.12(m,2 H),4.54-4.57(m,1 H),3.67-4.12(m,7 H),2.87-2.97(m,1 H),1.77-1.79(m,3 H)。
步驟6
向cap 20h-1(2.6g,8.27mmol)存於甲醇(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(10%,0.2g)。將混合物在45Psi H2壓力下於45℃下攪拌約15小時並經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，以提供cap 20i-1(1.4g，91%產率)。1H NMR(MeOD)：δ 4.20-4.25(m,1 H),4.08-4.10(m,1 H),3.97-4.05(m,1 H),3.82-3.86(m,1 H),3.70(s,3 H),3.59- 3.62(m,1 H),2.78-2.88(m,1 H),1.82-1.83(m,3 H)。
化合物cap 20i-2係使用相同方法自cap 20h-2製備(1.7g，100%產率)。1H NMR(MeOD)：δ 4.20-4.25(m,1 H),4.07-4.10(m,1 H),3.98-4.05(m,1 H),3.82-3.86(m,1 H),3.70(s,3 H),3.60-3.62(m,1 H),2.79-2.88(m,1 H),1.82-1.83(m,3 H)。
步驟7
將cap 20i-1(558mg,3mmol)及LiOH(190mg,4.5mmol)存於25mL THF/H2O(5：1)中之混合物於25℃下攪拌4小時。混合物直接用於下一步驟。
化合物cap 20j-2係使用相同方法自cap 20i-2製備。
步驟8
於0℃下向存於CH2Cl2中之粗製cap 20j-1中添加氯甲酸甲酯(302mg,3.2mmol)，並於25℃下攪拌2小時。將混合物用1N HCl調節pH至6，並在真空中濃縮並使用Pre-HPLC純化，以提供cap 20(210mg，經2個步驟30%產率)。1H NMR(MeOD)：δ 4.36-4.38(m,1 H),4.20-4.32(m,1 H),3.97-4.15(m,2 H),3.86-3.90(m,0.5 H),3.75-3.79(m,0.5 H),3.65(s,3 H),3.00-3.07(m,1 H),1.83-1.84(m,3 H)。
Cap 21係使用相同方法自cap 20j-2製備(150mg，經2個步驟22%產率)。1H NMR(MeOD)：δ 4.36-4.38(m,1 H),4.20-4.32(m,1 H),3.97-4.15(m,2 H),3.86-3.90(m,0.5 H),3.75-3.79(m,0.5 H),3.65(s,3 H),3.00-3.07(m,1 H),1.84-1.85(m,3 H)。
實例22
步驟1
化合物cap 20e係於實例21中製備。
藉由SFC使用以下方法分離化合物cap 20e(6.0g,18.7mmol)，以提供兩個鏡像異構物cap 22b-1(1.6g，59.3%產率)及cap 22b-2(1.4g，51.8%產率)。
管柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D.,5um
流動相：甲醇(0.05% DEA)，存於5%至40% CO2中
流速：2.35mL/min
波長：220nm
步驟2
用4N甲醇HCl(100mL)處理Cap 22b-1(1.6g,4mmol)，並於25℃下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物，其直接用於下一步驟(1.2g，100%產率)。
Cap 22c-2係利用相同方法自cap 22b-2製備(1.2g，100%產率)。
步驟3
於0℃下向粗製cap 22c-1(0.5g)及Na2CO2(0.53g,5mmol)存於50mL THF/H2O(1：2)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(0.26g,2.8mmol)並於25℃下攪拌10小時。用EtOAc萃取混合物。將合併之有機相經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。使用層析純化所得殘餘物，以提供cap 22d-1(0.6g，100%產率)。
Cap 22d-2係利用相同方法自cap 22c-2製備(0.6g，100%產率)。
步驟4
向cap 22d-1(0.8g,2.37mmol)存於甲醇(10mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C(10%,0.2g)。將混合物在45Psi H2壓力下於45℃下攪拌約15小時並經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，以提供cap 22e-1(0.4g，83.3%產率)。
Cap 22e-2係利用相同方法自cap 22d-2製備(0.4g，83.3%產率)。
步驟5
將cap 22e-1(400mg,2mmol)及LiOH(120mg,3mmol)存於12mL THF/H2O(5：1)中之混合物於25℃下攪拌4小時。混合物直接用於下一步驟。
Cap 22f-2係利用相同方法自cap 22e-2製備。
步驟6
向存於冰水浴中之cap 22f-1中添加氯甲酸甲酯(220mg,2mmol)並於25℃下攪拌2小時。將混合物用1N HCl調節pH至6，並在真空中濃縮並使用Prep-HPLC純化，以提供cap 22(300mg，61.2%產率)。LC/MS：[M+H]+ C9H14N2O6之分析計算值：247.09；實驗值：247.1。
Cap 23係利用相同方法自cap 22f-2製備(300mg，61.2%產率)。LC/MS：[M+H]+ C9H14N2O6之分析計算值：247.09；實驗值：247.1。
實例23
Cap 24係遵循cap 22之相同方法自cap 22c_1製備(300mg，58.8%產率)。LC/MS：[M+H]+ C11H16N2O5之分析計算值：257.10；實驗值：257.1。
Cap 25係遵循cap 23之相同方法自cap 22c_2製備(300mg，58.8%產率)。LC/MS：[M+H]+ C11H16N2O5之分析計算值：257.10；實驗值：257.1。
實例24
步驟1
於0℃下向化合物cap 26a(4g,16.5mmol)存於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加PBr3(4.9g,18.2mmol)。隨後將其升溫至25℃並將混合物攪拌2小時。將混合物用水洗滌，用EtOAc萃取，並管柱層析，產生cap 26b(石油醚/EtOAc=10：1)(1.5g，30%產率)。
步驟2
向cap 26b(1.5g,4.9mmol)存於THF(10mL)中之溶液中添加TEA(992mg,9.8mmol)，之後添加TBAI(362mg,0.98mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌5min且隨後添加HCl鹽(550mg,5.88mmol)存於THF(5mL)中之溶液。將混合物攪拌16小時。用EtOAc萃取，用水 洗滌，乾燥，過濾並在減壓下濃縮溶劑。在矽膠管柱(石油醚/EtOAc=1：5)上純化所得殘餘物，產生非鏡像異構物(1：1)cap 26c之混合物(780mg，產率56%)。
步驟3
使用以下方法自cap 26c分離Cap 26d。
管柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D.,5um
流動相：乙醇(0.05% DEA)，存於5%至40% CO2中
流速：2.35mL/min
波長：220nm
步驟4
將cap 26d(240mg,0.85mmol)及無水Pd/C(10%,25mg)存於MeOH(18mL)中之混合物在45psi H2下於45℃下攪拌約15小時。經由矽藻土及減壓過濾。Pre-HPLC，產生cap 26(120mg，產率74%)。LC/MS：[M+H]+ C11H13NO2之分析計算值：192.09；實驗值：192.1。
實例25
步驟1
將Cap 27a(1g,3.27mmol)溶解於20mL DCM中，逐滴添加TFA(0.6mL)。隨後將混合物於35℃下攪拌5小時。其後，在真空中濃縮混合物，以提供cap 27b(0.673g，100%產率)。LC/MS：[M+H]+ C9H10N4O2之分析計算值：207.09；實驗值：207.1。
步驟2
將Cap 27b(0.673g,3.27mmol)及Na2CO3(0.52g,4.9mmol)溶解 於16mL THF/H2O(1：1)中。將混合物冷卻至0℃，逐滴添加氯甲酸甲酯(0.369g,3.92mmol)，隨後將混合物於25℃下攪拌2小時。其後，將混合物用水(20mL)洗滌並用EtOAc(30mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，將所得殘餘物轉移至純化組以進行HPLC純化，以提供cap 27(0.42g，48.5%產率)。LC/MS：[M+H]+ C11H12N4O4之分析計算值：265.09；實驗值：265.1。
實例26
步驟1
將Cap 28a(21.25g,0.178mol)懸浮於無水二氯甲烷(315mL)中並添加三甲基矽烷基氯(79.3mL)並將攪拌反應混合物加熱回流20分鐘。於20℃下冷卻後，添加三乙胺(87.1mL)存於無水二氯甲烷(180mL)中之溶液並將混合物加熱回流45分鐘，隨後冷卻至0℃。隨後逐滴添加存於無水二氯甲烷(45mL)中之無水甲醇(10.8mL)並將混合物冷卻至25℃。共歷經15分鐘先後添加三乙胺(24.9mL)及三苯甲基氯(49.8g)並將反應混合物於室溫下攪拌24小時。添加甲醇(36.2mL)，之後添加三乙胺(24.9mL)並將混合物再攪拌1小時，隨後加熱回流30分鐘。在減壓下蒸發溶劑，產生油性殘餘物，將其分配在5%檸檬酸水溶液(900mL)與醚(900mL)/乙基乙酸酯(500mL)之間。向有機層中添加1N氫氧化鈉水溶液(360mL)且濾出沈澱之固體並在真空中乾燥，以提供N-三苯甲基別蘇胺酸鈉鹽(23.2g)。
步驟2
向cap 28b(7.22g,20.0mmol)存於THF(30mL)中之溶液中添加NaH(880mg,22mmol)並將混合物於0℃下攪拌15min。隨後添加碘乙 烷(3.00g,20.0mmol)並將混合物攪拌約15小時。將混合物倒入水中並藉由1N HCl酸化。用EtOAc萃取混合物。在真空中移除有機層。使用層析純化所得殘餘物，以提供cap 28c(5.2g，67%產率)。
步驟3
向cap 28c(5.2g,13.4mmol)存於DCM(90mL)中之溶液中添加TFA(40mL)並將混合物於25℃下攪拌2小時。隨後在真空中濃縮混合物並直接用於下一反應。
步驟4
向cap 28d(1.5g,10.0mmol)存於H2O(30mL)中之溶液中添加Na2CO3(2.12g,20mmol)並將混合物於0℃下攪拌15min。隨後添加氯甲酸甲酯(1.0g,10.0mmol)並將混合物攪拌2小時。藉由1N HCl酸化混合物。用EtOAc萃取混合物。在真空中移除有機層，以提供cap 28(1.67g，81%產率)。
實例27
Cap 29係如國際公開案第WO 2012/041014號之實例1中所述製備。
實例28
Cap 30係如國際公開案第WO 2012/041014號之實例3中所述製備。
實例29
Cap 31係使用國際公開案第WO2012/040923號中所述之方法製備。
實例30
步驟1
Cap 32a係如國際公開案第WO 2012/040923號之實例7中所述製備。向TFA/DCM(1：1,10mL)中添加Cap 32a(50g,0.16mmol)。將混合物於25℃下攪拌2小時；隨後在真空中濃縮並在高真空下乾燥，以提供期望產物cap 32b(34.4g，100%產率)。LC/MS：[M+H]+ C7H10BrN3之分析計算值：216.01；實驗值216.1。
步驟2
Cap 32c係如國際公開案第WO 2012/040923號中所述製備。向cap 32b(1.9g,9mmol)、cap 32c(1.9g,9mmol)及DIPEA(4mL)存於CH2Cl2(5mL)中之混合物中添加HATU(3.5g,9mmol)。將所得反應物於25℃下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，隨後採用矽膠急驟管柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5：1至1：2)純化，以提供cap 32(2g，54.1%產率)。LC/MS：[M+H]+ C16H23BrN4O4之分析計算值：415.09,417.09；實驗值415.1,417.1。
實例31
步驟1
Cap 33a係如國際公開案第WO 2012/041014號之實例12A中所述製備。
向TFA/DCM(1：1,10mL)中添加Cap 33a(2g,6mmol)。隨後將混合物於25℃下攪拌2小時；隨後在真空中濃縮並在高真空下乾燥，以提供期望產物cap 33b(1.4g，100%產率)。LC/MS：[M+H]+ C8H10BrN3之分析計算值：227.01；實驗值228.1,230.1。
步驟2
化合物cap 33c係如國際公開案第WO 2012/041014號之實例1中所述製備。向cap 33b(1.4g,6mmol)、cap 33c(1.085g,6.2mmol)及DIPEA(4mL)存於CH2Cl2(30mL)中之混合物中添加HATU(2.36mg,6.2mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，隨後採用矽膠急驟管柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5：1至1：2)純化，以提供產物cap 33(2g，86.9%)。LC/MS：[M+H]+ C15H21BrN4O3之分析計算值：385.08、387.08；實驗值385.1、387.1。
實例32
步驟1
於0℃下向cap 34a(0.2g,1.28mmol)存於EtOH(10mL)中之溶液中添加NaBH4(0.073g,1.92mmol)。將反應溶液於25℃下攪拌約15小時。隨後使用水驟冷反應物並用EtOAc萃取。隨後將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。獲得白色固體狀期望產物cap 34b且其直接用於下一步驟(0.18g，89%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 4.10(s,1 H),1.88-1.91(m,2 H),1.50-1.59(m,1 H),1.32-1.34(m,1 H),1.00-1.26(m,16 H)。
步驟2
於0℃下向cap 34b(0.16g,1.01mmol)存於DCM(10mL)中之溶液中添加TsCl(0.387g,2.03mmol)及DMAP(0.867g,4.05mmol)。隨後將反應混合物於25℃下攪拌約15小時。隨後將有機層用1N HCl、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。使用pre- TLC(石油醚/EtOAc=10/1)純化粗物質，以提供白色固體狀cap 34c(0.15g，47%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.78-7.80(d,J=8.0Hz,2 H),7.32-7.34(d,J=8.0Hz,2 H),4.87-4.95(m,1 H),2.41(s,3 H),1.82-1.87(m,2 H),1.43-1.49(m,2 H),1.18(s,12 H)。
步驟3
在N2下向cap 34c(0.15g,0.48mmol)及cap 34d(0.158g,0.48mmol)存於甲苯(5mL)中之溶液中添加LiHMDS(0.58mL,0.58mmol)。隨後將反應混合物於100℃下在微波下攪拌4小時。將溶液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。粗製cap 34e未經純化即用於下一步驟(40mg，18%產率)。LC/MS：[M+H]+ C31H33NO3之分析計算值：470.26；實驗值470.1。
步驟4
向cap 34e(40mg粗製)存於THF中之溶液中添加5mL HCl(水 性)。隨後將混合物於20℃下攪拌2小時。分離溶液並棄去有機相。將水層用EtOAc萃取兩次，且亦棄去有機層。隨後藉由添加NaHCO3(水性)將水層調節至8。隨後將所得溶液用EtOAc萃取三次。在真空中移除EtOAc，以提供無色油狀cap 34f(10mg，38%產率)。LC/MS：[M+H]+ C18H27NO3之分析計算值：306.20；實驗值306.12。
步驟5
向cap 34f(10mg,0.033mmol)存於DCM(10mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(5mg,0.049mmol)及DIPEA(9mg,0.066mmol)。於20℃下攪拌2小時後，將溶液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供cap 34g(10mg，83%產率)。LC/MS：[M+H]+ C20H29NO5之分析計算值：364.20；實驗值364.1。
步驟6
藉由SFC使用以下條件自cap 34g分離白色固體狀Cap 34h_1及cap 34h_2(0.25g,0.69mmol)：
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.
流動相：乙醇(0.05% DEA)，存於5%至40% CO2中
流速：2.35mL/min
波長：220nm
Cap 34h_1(80mg，64%產率)。LC/MS：[M+H]+ C20H29NO5之分析計算值：364.20；實驗值364.1。
Cap 34h_2(70mg，56%產率)。LC/MS：[M+H]+ C20H29NO5之分析計算值：364.20；實驗值364.1。
步驟7
向cap 34h_1(80mg,0.22mmol)存於20mL MeOH中之溶液中添加10mg Pd/C並在H2(50psi)下於25℃下攪拌16小時。過濾混合物並在真空中濃縮濾液，以提供化合物cap 34(61mg，100%產率)。 LC/MS：[M+H]+ C13H23NO5之分析計算值：274.16；實驗值：274.2。
Cap 35係使用相同方法自cap 34h_2製備(52mg，99%產率)。LC/MS：[M+H]+ C13H23NO5之分析計算值：274.16；實驗值：274.2。
實例33
步驟1
將2a(25g,130mmol)、2b(34g,390mmol)、Pd(OAc)2(1.7g,7.6mmol)、cataCXium® A(4.6g,13mmol)及Cs2CO3(127g,390mmol)存於甲苯/H2O(660mL，甲苯/H2O=10/1)中之溶液於100℃下在N2氛圍下攪拌16小時。用EtOAc萃取溶液。將合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，採用矽膠急驟管柱層析純化，用石油醚：乙酸乙酯 (50：1)洗脫，以提供2c(18.5g，95%產率)。1H NMR(CDCl3)δ：9.78(s,1 H),7.58(d,J=3.91Hz,1 H),6.86(d,J=3.52Hz,1 H),2.12-2.22(m,1 H),1.10-1.19(m,2 H),0.78-0.90(m,2 H)。
步驟2
向2c(3.5g,23.1mmol)及核心1(5g,15.4mmol)存於無水CH3CN(40mL)中之混合物中添加TFA(1mL)。將混合物於25℃下攪拌6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供2d(5.5g，78%產率)。
步驟3
向2d(5.5g,12mmol)存於無水甲苯(50mL)中之溶液中添加DDQ(4.1g,18mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(20mL)洗滌，過濾且收集固體係產物2e(4.4g，82%產率)。
步驟4
將2e(4.3g,9.43mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(2.9g,11.32mmol)、KOAc(2.3g,23.58mmol)及Pd(dppf)Cl2(345mg,0.5mmol)存於二噁烷(60mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，採用矽膠急驟管柱層析用石油醚：乙酸乙酯(30：1)洗脫來純化所得殘餘物，以提供2f(4g，84%產率)。LC/MS：[M+H]+ C28H27BClNO3S之分析計算值：504.15；實驗值504.3。
步驟5
將2f(4g,7.94mmol)、cap 31(3.3g,8.73mmol)、Na2CO3(2.1g,19.85mmol)及Pd(dppf)Cl2(292mg,0.4mmol)存於THF/H2O(v/v=5/1,100mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。其後，將混 合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析用石油醚：乙酸乙酯(3：1至1：1)洗脫來純化所得殘餘物，以提供2g(4g，75%產率)。LC/MS：[M+H]+ C36H36ClN5O4S之分析計算值：670.22；實驗值670.3。
步驟6
向脫氣並在N2下密封之2g(5.1g,7.61mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(2.3g,9.13mmol)、KOAc(1.9g,19.03mmol)、Pd2(dba)3(551mg,0.53mmol)、X-Phos(508mg 1.06mmol)之混合物中添加無水二噁烷。將混合物於100℃下攪拌約15小時。其後，冷卻至25℃，在真空中濃縮後並採用矽膠急驟管柱層析用石油醚：乙酸乙酯(3：1至1：1)洗脫來純化所得殘餘物，以提供2h(4.8g，83%產率)。LC/MS：[M+H]+ C42H48BN5O6S之分析計算值：762.34；實驗值762.2。
步驟7
將2h(2.4g,3.15mol)、cap 31(1.3g,3.46mmol)、Na2CO3(0.83g,7.88mol)及Pd(dppf)Cl2(162mg,0.22mmol)存於THF/H2O(v/v=5/1,50mL)中之混合物於80℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析用石油醚：乙酸乙酯(3：1至1：2)洗脫來純化所得殘餘物，以提供2i(1.8g，62%產率)。LC/MS：[M+H]+ C50H57N9O7S之分析計算值：928.41；實驗值928.7。
步驟8
化合物2係藉由SFC使用以下條件自化合物2i(1.8g)得到：
儀器：Thar SFC
管柱：OD-3,150×4.6mm,5um
流動相：A CO2及B MeOH(0.05% DEA)
梯度：5% B至40% A
流速：2.5mL/min
回壓：100巴
管柱溫度：35℃
波長：230nm
化合物2(530mg，30%產率)。1H NMR(MeOD)δ：7.98(s,1 H),7.92-7.94(d,J=7.6Hz,1 H),7.88(s,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1 H),7.41-7.50(m,4 H),7.15(s,1 H),6.45-6.48(m,2 H),5.18-5.25(m,2 H),4.08-4.22(m,4 H),3.83-3.89(m,2 H),3.63(s,6 H),2.55(m,2 H),1.88-2.26(m,9 H),0.86-0.93(m,14 H),0.49-0.53(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C50H57N9O7S之分析計算值：928.41；實驗值928.3。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例34
步驟1
向核心2(20g,51.7mmol)及4a(21.7g,155.0mmol)存於無水CH3CN(150mL)中之混合物中添加TFA(2mL)。將混合物於25℃下攪拌6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供4b(22.3g，85%產率)。1H NMR(CDCl3)δ：7.26(s,1 H),7.23(s,1 H),6.75-6.89(m,5 H),6.63(d,J=3.2Hz,1H),5.13(d,J=9.2Hz,1H),3.57(dd,J=16.4,9.2Hz,1 H),3.27(d,J=16.8Hz,1 H),2.80(q,J=7.2Hz,2 H),1.29(t,J=7.6Hz,3 H)。
步驟2
向4b(22.3g,43.8mmol)存於無水甲苯(200mL)中之溶液中添加DDQ(14.9g,65.7mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(50mL)洗滌，過濾且固體係4c(18.6g，84%產率)。
步驟3
將4c(18.7g,36.9mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(20.6g,81.1mmol)、KOAc(18.1g,184.4mmol)及Pd(dppf)Cl2(2.7g,3.7mmol)存於二噁烷(300mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，採用矽膠急驟管柱層析用石油醚：乙酸乙酯(30：1)洗脫來純化所得殘餘物，以提供4d(19g，85%產率)。LC/MS：[M+H]+ C33H38B2FNO5S之分析計算值：602.26；實驗值602.4。
步驟4
將4d(10g,16.6mmol)、cap 31(13.6g,36.6mmol)、Na2CO3(8.8g,83.2mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.2g,1.67mmol)存於THF/H2O(v/v=5/1,250mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析用石油醚：乙酸乙酯(3：1至1：2)洗脫來純化所得殘餘物，以提供4e(8g，51%產率)。LC/MS：[M+H]+ C49H56FN9O7S之分析計算值：935.41；實驗值934.5。
步驟5
經由使用SFC在以下條件純化化合物43e而獲得化合物4。
儀器：Thar SFC
管柱：AS-H,150×4.6mm,5um
流動相：A CO2及B IPA(0.05% DEA)
梯度：5% B至40% A
流速：2.5mL/min
回壓：100巴
管柱溫度：35℃
波長：230nm
化合物4(6g，29%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.01(s,1 H),7.95(s,1 H),7.81(s,1 H),7.75(s,1 H),7.51-7.57(m,1 H),7.46-7.51(m,1 H),7.39(d,J=10.8Hz,1 H),7.30(s,1 H),7.17(d,J=2.4Hz,1 H),6.47-6.56(m,2 H),5.22(dt,J=15.2,7.2Hz,2 H),4.21(t,J=7.2Hz,2 H),4.08(m,2 H),3.83-3.94(m,2 H),3.64(s,6 H),2.67(q,J=7.2Hz,2 H),2.54(d,J=5.6Hz,2 H),1.99-2.32(m,8 H),1.13(t,J=7.2Hz,3 H),0.85-1.00(m,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C49H56FN9O7S之分析計算值：935.41；實驗值935.3。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例35
步驟1
化合物2c係自實例33製得。向2c(15.7g,103.4mmol)及核心2(20g,51.7mmol)存於無水CH3CN(200mL)中之混合物中添加TFA(2mL)。將混合物於25℃下攪拌6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供化合物6b(23.1g，85%產率)。1H NMR(CDCl3)δ：7.28(s,1 H),7.23(s,1 H),6.76-6.86(m,5 H),6.60(s,1 H),5.15(d,J=9.2Hz,1H),3.54-3.61(m,1H),3.27(d,J=8.4Hz,1 H),1.99-2.05(m,1 H),0.96-1.01(m,2 H),0.69-0.73(m,2 H)。
步驟2
向6b(23.1g,44.3mmol)存於無水甲苯(200mL)中之溶液中添加DDQ(15.1g,66.5mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(50mL)洗滌， 過濾且固體僅係6c(20g，86%產率)。1H NMR(CDCl3)δ：7.78(s,1 H),7.28(s,2 H),6.94-7.04(m,4 H),6.43(d,J=3.6Hz,1H),6.30(d,J=3.2Hz,1H),1.90-1.96(m,1 H),0.90-0.93(m,2 H),0.61-0.65(m,2 H)。
步驟3
將6c(21.3g,41.0mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(12.5g,49.3mmol)、KOAc(10.0g,102.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(3g,4.1mmol)存於二噁烷(250mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，採用矽膠急驟管柱層析用石油醚：乙酸乙酯(30：1)洗脫來純化所得殘餘物，以提供6d(20g，79%產率)。LC/MS：[M+H]+ C34H38B2FNO5S之分析計算值：614.26；實驗值614.4。
步驟4
將6d(8.3g,13.5mmol)、cap 31(11.1g,29.8mmol)、Na2CO3(7.2g,67.7mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.99g,1.35mmol)存於THF/H2O(v/v=5/1,180mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析用石油醚：乙酸乙酯(3：1至1：2)洗脫來純化所得殘餘物，以提供6e(5.6g，45%產率)。LC/MS：[M+H]+ C50H56FN9O7S之分析計算值：946.40；實驗值946.5。
步驟5
化合物6係藉由SFC藉由使用以下條件自化合物6e(16.7g)得到：
儀器：Thar SFC
管柱：AS-H,150×4.6mm,5um
流動相：A CO2及B IPA(0.05% DEA)
梯度：5% B至40% A
流速：2.5mL/min
回壓：100巴
管柱溫度：35℃
波長：230nm
化合物6(4.8g，29%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.02(s,1 H),7.95(s,1 H),7.78(d,J=19.6Hz,2 H),7.46-7.57(m,2 H),7.39(d,J=10.8Hz,1 H),7.31(s,1 H),7.19(d,J=2.4Hz,1 H),6.42-6.53(m,2 H),5.21(m,2 H),4.20(t,J=7.2Hz,2 H),4.08(m,2 H),3.79-3.92(m,2 H),3.64(s,6 H),2.55(m,2 H),1.97-2.31(m,8 H),1.89-1.96(m,1 H),0.81-1.01(m,14 H),0.53(d,J=3.52Hz,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C50H56FN9O7S之分析計算值：946.40；實驗值946.3。
實例36
步驟1
化合物2f係自實例33製得。將2f(5g,10mmol)、cap 33(3.8g,10mmol)、Na2CO3(2.7g,25mmol)及Pd(dppf)Cl2(366mg,0.5mmol)存於THF/H2O(v/v=5/1,100mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析用石油醚：乙酸乙酯(3：1至1：1)洗脫來純化所得殘餘物，以提供8b(5.6g，81%產率)。LC/MS：[M+H]+ C37H36ClN5O4S之分析計算值：682.22；實驗值682.2。
步驟2
向脫氣並在N2下密封之8b(3g,4.40mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.34g,5.28mmol)、KOAc(1.1g,11mmol)、Pd2(dba)3(364mg,0.352mmol)、X-Phos(336mg 0.704mmol)之混合物中添加無水二噁烷。之後進一步N2吹掃。將混合物於100℃下攪拌約15小時。其後，冷卻至25℃，在真空中濃縮後並採用矽膠管柱層析用石油醚：乙酸乙酯(3：1至1：1)洗脫來純化所得殘餘物，以提供8c(2.8g，82%產率)。LC/MS[M+H]+ C43H48BN5O6S之分析計算值：774.35；實驗值774.4。
步驟3
將8c(2.8g,3.62mol)、cap 33(1.7g,4.42mmol)、Na2CO3(0.96g,9.05mol)及Pd(dppf)Cl2(211mg,0.29mmol)存於THF/H2O(v/v=5/1,50mL)中之混合物於80℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析用石油醚：乙酸乙酯(3：1至1：2)洗脫來純化所得殘餘物，以提供8d(1.7g，50%產率)。LC/MS[M+H]+ C52H57N9O7S之分析計算值：952.41；952.9。
步驟4
化合物8係藉由SFC藉由使用以下條件自化合物8d(1.7g)得到：
儀器：Thar SFC
管柱：AS-H,150×4.6mm,5um
流動相：A CO2及B MeOH(0.05% DEA)
梯度：5% B至40% A
流速：2.5mL/min
回壓：100巴
管柱溫度：35℃
波長：230nm
化合物8(460mg，27%產率)。1H NMR(MeOD)δ：7.95(s,1 H),7.83-7.90(m,2H),7.67-7.70(m,2H),7.37-7.47(m,4 H),7.10(s,1H),6.46(s,2 H),5.10-5.11(m,2 H),4.50-4.54(m,2 H),3.79-3.80(m,2 H),3.64(s,6 H),2.61-2.69(m,2 H),2.42-2.46(m,2 H),1.89-2.18(m,6 H),0.89-1.07(m,18 H),0.49-0.51(m,2 H)。[M+H]+ C52H57N9O7S之分析計算值：952.41；953.4。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例37
步驟1
於25℃下向苯并[b]噻吩-2-甲醛(3g,18.6mmol)及核心1(4g,12.4mmol)存於無水CH3CN(100mL)中之混合物中添加TFA(424mg,3.7mmol)。將混合物攪動6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供9a(5.4g，69%產率)。
步驟2
向9a(5.4g,11.7mmol)存於無水甲苯(100mL)中之溶液中添加DDQ(3.9g,17.2mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(20mL)洗滌，過濾且固體係9b(4.8g，88%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ：7.64-7.71(m,2 H),7.48-7.55(m,3 H),6.61-7.29(m,6 H),6.85(s,1 H),6.61(s,1 H)。
步驟3
向9b(4.8g,10.2mmol)存於二噁烷(100mL)中之溶液中添加雙頻哪醇硼酸酯(3.1g,12.3mmol)及Pd(dppf)Cl2(372mg,0.51mmol)及KOAc(2.9g,30.6mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至100℃並保持約15小時。其後，在真空中移除溶劑，並採用矽膠急驟管柱層析純化所得殘餘物，以提供9c(4g，76%產率)。
步驟4
將9c(3.4g,6.6mmol)、cap 32a(2.5g,7.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(241mg,0.33mmol)及Na2CO3(2g,19.8mmol)存於THF/H2O(5：1,36mL)中之懸浮液於75℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物，將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=8：1至3：1)純化所得殘餘物，以提供9d(3.4g，82%產率)。
步驟5
向脫氣並在N2下密封之9d(3.1g,4.9mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.5g,6.0mmol)、KOAc(1.4g,14.7mmol)、Pd2(dba)3(228mg,0.25mmol)、X-Phos(238g,0.5mmol)之混合物中添加無水二噁烷。之後進一步N2吹掃。將混合物於120℃下攪拌約15小時。在標準處理下以提供殘餘物，採用矽膠急驟管柱層析對其進行純化，以提供9e(3g，85%產率)。
步驟6
化合物9f係來自國際公開案第2012041014號之實例10。
將9e(3.5g,4.9mmol)、9f(1.95g,5.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(179mg,0.24mmol)及Na2CO3(1.56g,14.7mmol)存於THF/H2O(5：1,36mL)中之懸浮液於75℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合 物；將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5：1至1：1)純化所得殘餘物，以提供9g(2.5g，60%產率)。
步驟7
向HCl/CH3OH(20mL,3mol/L)中添加化合物9g(2.3g,2.7mmol)。隨後將混合物於25℃下攪拌2至3小時。在反應完成時，在真空中濃縮混合物以提供9h，其直接用於下一步驟。
步驟8
向9h(2.1g,3.3mmol)、酸(1.42g,6.5mmol)及DIPEA(2mL)存於DMF(30mL)中之混合物中添加BOP試劑(2.89g,6.5mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌16小時，之後使溶液直接經受Pre-HPLC，以提供9i(1.5g，44%產率)。
步驟9
藉由SFC藉由使用以下條件自化合物9i(1.5g)分離化合物9：
管柱：AS-H
溶劑：MeOH(0.05%DEA)/CO2
總流量：2
波長：220nm
化合物9(600mg，40%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.05(s,1 H),7.97-7.99(m,2 H),7.86(s,1 H),7.79(s,1 H),7.62-7.70(m,1 H),7.57-7.59(m,2 H),7.46-7.53(m,3 H),7.23-7.27(m,3 H),6.83(m,1 H),5.36-5.56(m,1 H),5.32-5.34(m,1 H),5.15-5.19(m,1 H),4.45-4.48(m,1 H),4.16-4.23(m,2 H),4.06-4.09(m,2 H),3.84-3.91(m,5 H),3.64(m,6 H),3.32(m,3 H),3.24(m,1 H),2.86-2.88(m,1 H),2.51(m,2 H),2.13-2.23(m,3 H),1.90-1.93(m,2 H),1.56-1.59(m,2 H), 1.23-1.45(m,6 H)。LC/MS：[M+H]+ C55H58FN9O9S之分析計算值：1040.17；實驗值：1040.1。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例38
步驟1
向28a(3.0g,20.0mmol)、化合物N,O-二甲基二羥基胺鹽酸鹽(2.0g,20.6mmol)及DIPEA(20.6mmoL)存於DMF(15mL)中之混合物中添加HATU(7.6g,20.0mmol)。於25℃下攪拌所得混合物。LCMS判斷起始材料消耗完。採用矽膠急驟管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=8：1至5：1)純化粗產物，以提供化合物28b(3.0g，80.2%產率)。
步驟2
在-75℃下向化合物28b(3.0g,14.2mmol)存於THF(150mL)中之懸浮液中添加LiAlH4(0.89g,22mmol)。其後，使溫度回彈至25℃並保持1小時。將混合物倒入水並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，以提供化合物28c(2.0g，92.1%產率)。
步驟3
於25℃下向28c(2.0g,13.1mmol)及核心2(2.32g,6.0mmol)存於無水CH3CN(20mL)中之懸浮液中添加TFA(0.3mmol)。將混合物於25℃下攪動6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體狀期望化合物28d並用CH3CN洗滌(2.0g，63.9%產率)。
步驟4
向28d(1.036g,2.0mmol)存於無水甲苯(20mL)中之懸浮液中添加DDQ(681mg,3.0mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(10mL)洗滌，過濾且固體僅係期望化合物28e(700mg，69.1%產率)。
步驟5
向28e(700mg,1.35mmol)存於二噁烷中之懸浮液中添加雙頻哪醇硼酸酯(374mg,1.48mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.02mmol)、KOAc(2.7mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至110℃並保持2小時。其後，在真空中移除溶劑，並採用矽膠急驟管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=0至5：1)純化所得殘餘物，以提供化合物28f(712mg，86%產率)。
步驟6
將28f(712mg,1.1mmol)、cap 31(855mg,2.3mmol)、Na2CO3(699mg,6.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(110mg,0.15mmol)存於THF/H2O(5：1,36mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。在真空 中濃縮反應混合物並採用矽膠急驟管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1至1：10)純化，以提供化合物28g(220mg，20%產率)。
步驟7
化合物28係藉由SFC分離使用以下條件自化合物28g(220mg)得到：
儀器：Thar SFC
管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D
溶劑：40%甲醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.5mL/min
波長：340nm
化合物28(91mg，41.3%產率)。1H NMR(MeOD)δ：7.78-7.91(m,1 H),7.17-7.46(m,7 H),6.84-6.99(m,1 H),6.24(s,1 H),5.12-5.19(m,2 H),4.19-4.31(m,2 H),3.87-4.05(m,4 H),3.59-3.64(m,6 H),2.03-2.65(m,17 H),0.90-0.95(m,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C50H56FN9O7S之分析計算值：946.40；實驗值946.5。
實例39
步驟1
於-78℃下在N2下向34a(2.5g,20mmol)存於THF(30mL)中之混合物中添加2.5M n-BuLi溶液(8.8mL,22mmol)。於此溫度下將混合物攪動1小時，隨後添加DMF(2.2g,30mmol)。將混合物於25℃下攪拌3小時。用NH4Cl飽和溶液驟冷並用EtOAc萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析純化，以提供期望化合物34b(3g，82%產率)。LC/MS：[M+H]+ C8H10OS之分析計算值：155.05；實驗值155.5。
步驟2
於25℃下向34b(0.516g,3.4mmol)及核心2(1g,2.6mmol)存於無水CH3CN(20mL)中之混合物中添加TFA(0.089g,0.78mmol)。於25℃下將混合物攪動6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供化合物34c(1g，61%產率)。LC/MS：[M+H]+ C22H18Br2FNOS之分析計算值：523.94；實驗值524.01。
步驟3
向34c(0.8g,1.5mmol)存於無水甲苯(20mL)中之溶液中添加DDQ(0.521g,2.3mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2SO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(10mL)洗滌，過濾且固體僅係產物34d(0.9g，89%產率)。LC/MS：[M+H]+ C22H16Br2FNOS之分析計算值：521.93；實驗值522.04。
步驟4
向34d(0.7g,1.3mmol)存於二噁烷中之溶液中添加雙頻哪醇硼酸酯(0.69g,2.7mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.095g,0.13mmol)及KOAc(0.510g,5.2mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至110℃並保持約15小時。其後，在真空中移除溶劑，並採用矽膠急驟管柱層析純化 所得殘餘物，以提供產物34e(0.7g，91%產率)。LC/MS：[M+H]+ C34H40B2FNO5S之分析計算值：616.28；實驗值616.51。
步驟5
在N2氛圍下將34e(800mg,1.3mmol)、cap 31(0.970g,2.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(95mg,0.13mmol)、Na2CO3(0.551g,5.2mmol)存於THF/H2O(10：1,34mL)中之懸浮液於95℃下回流約15小時。其後，過濾混合物；將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，將所得殘餘物轉移至純化組以進行HPLC純化，以提供期望化合物34f(500mg，40.5%產率)。
步驟6
化合物34係藉由SFC藉由使用以下條件自化合物34f(500mg)得到。
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.
流動相：40%乙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.4mL/min
波長：220nm
化合物34(90mg,45%).1H NMR(MeOD)δ：7.90(s,1 H),7.88(s,1 H),7.80(s,1 H),7.74(s,1 H),7.49-7.46(m,2 H),7.40-7.29(m,2 H),7.21(s,1 H),6.54-6.49(m,2 H),5.25-5.15(m,2 H),4.26-4.16(m,2 H),4.16-4.01(m,2 H),3.90-3.75(m,2 H),3.63(m,6 H),2.65-2.58(m,2 H),2.60-2.45(m,2 H),2.30-2.21(m,2 H),2.19-2.11(m,4 H),2.09-1.98(m,2 H),1.60-1.45(q,2 H),1.22(s,9 H),0.95-0.85(m,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C50H58FN9O7S之分析計算值：948.42；實驗值948.7。
實例40
步驟1
在N2氛圍下將36a(20.4g,100mmol)、異丙烯基酸頻哪醇酯(25g,149mmol)、Pd(PPh3)4(0.51g,0.5mmol)、Na2CO3(21g,198mmol)存於THF/H2O(5：1,480mL)中之混合物於75℃下回流約15小時。在濃縮以移除溶劑後，將所得殘餘物重新溶解於水及乙酸乙酯中。經Na2SO4乾燥有機層。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(200g,EtOAc/己烷，0%至5%)純化所得殘餘物，以提供36b(10g，67%產率)。
步驟2
於25℃下向核心2(10.0g,26mmol)、36b(7.9g,52mmol)存於無水CH3CN(55mL)中之溶液中添加TFA(250mg,2.2mmol)。於25℃下將混合物攪拌20小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現白色固體。藉由過濾收集產物36c並用CH3OH(30mL)洗滌(12.1g，89.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C22H16Br2FNOS之分析計算值：521.93；實驗值522.0。
步驟3
向36c(12.4g,24mmol)存於無水甲苯(100mL)中之溶液中添加DDQ(6.78g,30mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2SO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(50mL)洗滌，過濾且固體僅係產物36d(6.74g，54.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C22H14Br2FNOS之分析計算值：519.91；實驗值520.0。
步驟4
將36d(4.0g,7.74mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(5.85g,23.2mmol)、KOAc(4.6g,46.44mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.57g,0.774mmol)存於二噁烷(150mL)中之懸浮液於115℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。將所得殘餘物用水(70mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，對粗產物進行SiO2層析(石油醚/乙酸乙酯=50/1至20/1)，以提供化合物36e(3.5g，73.8%產率)。LC/MS：[M+H]+ C34H38B2FNO5S之分析計算值：614.26；實驗值614.30。
步驟5
將36e(5.0g,8.16mmol)、cap 31(6.1g,16.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.6g,0.816mmol)、Na2CO3(5.2g,49mmol)存於THF/H2O(5：1,240mL)中之懸浮液於75℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，在真空中濃縮混合物。將所得殘餘物用水(80mL)洗滌並用EtOAc(200mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1至1：1)純化所得殘餘物，以提供產物36f(3.8g，49.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C50H56FN9O7S之分析計算值：946.40；實驗值 946.70。
步驟6
將36f之懸浮液(1.7g,1.8mmol)溶解於200mL甲醇中。在添加10% Pd/C(170mg)後，將混合物於50℃下藉由氫氣球氫化14小時。經由矽藻土濾出觸媒，在真空中濃縮濾液，以提供產物36g(1.69g，99%產率)。LC/MS：[M+H]+ C50H58FN9O7S之分析計算值：948.42；實驗值948.60。
步驟7
藉由SFC藉由使用以下條件自化合物36g(2.2g)分離化合物36：
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm
溶劑：40%異丙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.5mL/min
波長：220nm
化合物36(1.12g，50.9%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.0-7.97(m,1 H),7.83-7.74(m,3 H),7.51-7.26(m,4 H),7.16(m,1 H),6.58(m,1 H),6.52-6.50(m,1 H),5.24-5.19(m,2 H),4.24-4.22(m,2 H),4.09(s,2 H),3.87(m,2 H),3.65(s,6 H),3.01-2.99(m,1 H),2.56-2.50(m,2 H),2.56-2.50(m,8 H),1.18-1.17(d,J=4Hz,6 H),0.94-0.89(m,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C50H58FN9O7S之分析計算值：948.42；實驗值948.60。
實例41
步驟1
於0℃下向45a(4.9g,25mmol)存於CH2Cl2(50mL)中之溶液中逐滴添加DAST(8.84g,40mmol)。隨後將反應混合物於25℃下攪拌約15小時。其後將混合物用飽和NaHCO3水溶液驟冷。分離有機層並經Na2SO4乾燥，在真空中移除溶劑並採用矽膠急驟管柱層析用石油醚：乙酸乙酯=20：1洗脫來純化所得殘餘物，以提供無色油狀45b(2.5g，50%產率)。1H NMR(CDCl3)δ：7.03-6.99(m,2 H),6.86-6.58(t,1 H)。
步驟2
於-78℃下在5分鐘內向-78℃下在N2氛圍下之45b(1.06g,5mmol)存於25mL THF中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.4mL,6mmol)並將混合物於相同溫度下攪拌半小時並添加DMF(730mg)且將所得混合物於相同溫度下攪拌半小時。將反應混合物用NH4Cl水溶液驟冷並用EtOAc(50mL)萃取。在真空中移除溶劑並採用矽膠急驟管柱層析用石油醚：乙酸乙酯=30：1洗脫來純化所得殘餘物，以提供褐色油狀 45c(760mg，80%產率)。
步驟3
於-10℃下向45c(2.08g,10mmol)存於DCM(50mL)中之溶液中添加吡啶(158mg,2mmol)，之後一次性添加PCl5(2.08g,10mmol)，於-10℃下再攪拌半小時。藉由TLC檢查，向反應混合物中添加固體狀NaHCO3(2.52g,30mmol)。再攪拌30分鐘；隨後經由矽藻土過濾，用更多DCM洗滌。在真空中濃縮濾液並使用短的SiO2管柱純化，以提供澄清油狀45d。
步驟4
化合物核心2a係使用國際公開案第2012041014號中所述方法製得。
將核心2a(3.85g,10mmol)、45d(2.8g,10mmol)及Cs2CO3(9.75g,30mmol)存於50mL DMSO中之混合物加熱至100℃並保持4小時。將混合物在真空中濃縮並用DCM及水溶解。用DCM萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。使用經石油醚：乙酸乙酯=20/1至10/1洗脫之矽膠上急驟管柱層析純化所得殘餘物，以提供45e(1g，20%產率)。
步驟5
向45e(1.6g,3mmol)存於1,4-二噁烷中之溶液中添加雙頻哪醇硼酸酯(1.7g,6.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(219mg,0.3mmol)及KOAc(1.18g,12mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至110℃並保持約15小時。在真空中移除溶劑，並採用矽膠急驟管柱層析純化所得殘餘物，以提供45f(0.7g，38.8%產率)。
步驟6
將45f(626mg,1mmol)、((S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸甲酯(746mg,2mmol)、 Na2CO3(424mg,4mmol)及Pd(dppf)Cl2(73mg,0.1mmol)存於THF/H2O(5/1,12mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。將反應混合物在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析純化，以提供45g(156mg，16%產率)。
步驟7
藉由SFC藉由使用以下條件自化合物45g(156mg)分離化合物45：
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm
溶劑：40%異丙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.5mL/min
波長：220nm
化合物45(50mg，32%產率)。1H NMR(MeOD)：δ：8.05(s,1 H),8.03(s,1 H),7.92(s,1 H),7.78(s,1 H),7.70(d,J=8Hz,1 H),7.62-7.56(m,2 H),7.46-7.37(m,2 H),7.24(s,1 H),7.11(s,1 H),6.99-6.72(t,1 H),6.66(s,1 H),5.26-5.18(m,2 H),4.23-4.19(m,2 H),4.09(m,2 H),3.87-3.85(m,2 H),3.65(s,6 H),2.59-2.00(m,10 H),0.94-0.87(m,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C48H52F3N9O7S之分析計算值：956.04；實驗值956。
實例42
步驟1
於25℃下向核心2(2.0g,5.1mmol)及化合物49a(1.1g,8mmol)存於無水CH3CN(40mL)中之溶液中添加TFA(60mg,0.5mmol)。於25℃下將混合物攪拌2小時，在此時間期間，反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體，用CH3CN洗滌並在真空中乾燥，以提供化合物49b(2.1g，80%產率)。
步驟2
向化合物49b(2.0g,4mmol)存於無水甲苯(30mL)中之溶液中添加DDQ(1.35g,6mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2SO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(10mL)洗滌，過濾並乾燥所收集固體，以提供化合物49c(1.6g，74%產率)。
步驟3
將化合物49c(1.6g,3.2mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(2.3g,8mmol)、KOAc(1.6g,16mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.3g,0.4mmol)存於二噁烷(25mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，且採用矽膠急驟管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=95：5至80：20)純化粗產物，以提供化合物49d(1.25g，66%產 率)。
步驟4
化合物cap 33a係於2012041014之實例12A中製備。
將化合物49d(2g,3.32mmol)、cap 33a(2.4g,7.31mmol)、Na2CO3(1.4g,13.28mmol)及Pd(dppf)Cl2(243mg,0.33mmol)存於THF/H2O(5：1,48mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。用LCMS及TLC檢測反應。經由分液漏斗分離水相，且在真空中濃縮有機相並採用矽膠急驟管柱層析(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=2：1至1：1)純化，以提供期望化合物49e(1.23g,44%)。LC/MS：[M+H]+ C47H50FN7O5S之分析計算值：844.36；實驗值844.5。
步驟5
經由注射器向化合物49e(1.22g,1.44mmol)存於無水二噁烷(3mL)中之溶液中添加HCl-二噁烷(6mL)並於25℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮並在高真空下乾燥，以提供期望產物化合物49f之HCl鹽(0.93g,99%)。LC/MS：[M+H]+ C37H34FN7OS之分析計算值：643.25；實驗值644.4。
步驟6
化合物cap 31c係於國際公開案第2012041014號之實例1中製備。
向化合物49f(930mg,1.44mmol)、cap 8c(505.4mg,2.88mmol)及DIPEA(371.5mg,2.88mmol)存於DMF(6mL)中之混合物中添加HATU(1.09g,2.88mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌2小時，之後將溶液轉移至純化組以進行HPLC純化，以提供期望化合物49g(750mg,54%)。LC/MS：[M+H]+ C51H52FN9O7S之分析計算值：958.37；實驗值958.5。
步驟7
化合物49係藉由SFC分離藉由使用以下條件自化合物49g(750 mg)得到：
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.,5um
流動相：50%異丙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.0mL/min
波長：340nm
化合物49(200mg，26%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.02(s,1 H),7.95(s,1 H),7.84(s,1 H),7.75(s,1 H),7.45-7.57(m,2 H),7.38(d,J=11.0Hz,1 H),7.31(s,1 H),7.20(d,J=2.7Hz,1 H),6.52(dd,J=18.8,3.1Hz,2 H),5.01-5.17(m,2 H),4.51(dd,J=12.1,6.7Hz,2 H),3.64(s,6 H),2.61-2.76(m,4 H),2.44(dt,J=14.2,6.8Hz,2 H),1.98-2.23(m,4 H),0.86-1.16(m,21 H)。MS(ESI)m/e(M+H+)：954。LC/MS：[M+H]+ C51H52FN9O7S之分析計算值：958.37；實驗值958.5。
實例43
步驟1
於-78℃下在氮氛圍下向化合物54a(2.8g,25mmol)存於無水 THF(100mL)中之溶液中逐滴添加環丙基溴化鎂(60mL,0.5mmol/mL)。在添加後，將反應物於-78℃下攪拌3小時。藉由TLC檢測，起始材料消耗完。藉由飽和氯化銨溶液驟冷，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析用石油/乙酸乙酯(100/1-10/1)洗脫來純化，以提供54b(2.9g，75%產率)。1H NMR(CDCl3)：7.28(m,1 H),7.06,7.05(d,1 H,J=3.2Hz),6.99-6.97(m,1 H),4.27-4.25(m,1 H),2.03-2.02(m,1 H),1.36-1.25(m,1 H),0.68-0.63(m,2 H),0.55-0.45(m,2 H)。
步驟2
於-20℃下向化合物54b(4.6g,30mmol)存於二氯甲烷(90mL)中之溶液中添加TFA(17.1g,150mmol)及Et3SiH(8.7g,75mmol)。隨後，將混合物於25℃下攪拌1小時，藉由檢查TLC，起始材料消耗完。用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮並使用Pre-HPLC純化，以提供化合物54c(0.8g，20%產率)。1H NMR(CDCl3)：7.14-7.12(m,1 H),6.94-6.92(m,1 H),6.86-6.85(m,1 H),4.27-4.25(m,1 H),2.75-2.73(m,2 H),1.08-1.04(m,1 H),0.59-0.55(m,2 H),0.27-0.23(m,2 H)。
步驟3
在氮氛圍下於-78℃下向化合物54c(0.8g,5.8mmol)存於無水THF(30mL)中之溶液中添加逐滴n-BuLi(2.8mL,6.9mmol)。在添加完成時，於-78℃下將混合物再攪拌1小時。於-70℃以下添加DMF(2mL,23.2mmol)。將混合物於-78℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加檸檬酸。將混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取水相。將產物經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。採用矽膠急驟管柱層析純化反應混合物為油狀54d(0.45g，50%產率)。1H NMR(CDCl3)：9.83(s,1 H),7.63,7.62(d,1 H,J=3.6Hz),6.98,6.97(d,1 H,J=4.0Hz),2.79,2.77(d,1 H,J=2.8Hz),1.09-1.05(m,1 H),0.63-0.61(m,2 H),0.29-0.27(m,2 H)。
步驟4
於25℃下向54d(350mg,2.1mmol)及核心2(625mg,1.6mmol)存於無水CH3CN(8mL)中之混合物中添加TFA(55mg,0.48mmol)。將混合物於25℃下攪動6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供化合物54e(0.6g，70%產率)。LC/MS：[M+H]+ C23H19Br2 FNOS之分析計算值：535.95；實驗值536.2。
步驟5
向54e(580mg,1.08mmol)存於無水甲苯(20mL)中之溶液中添加DDQ(368mg,1.62mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(10mL)洗滌，過濾，以提供化合物54f(0.5g,83%)。LC/MS：[M+H]+ C23H17Br2FNOS之分析計算值：533.94；實驗值534.26
步驟6
向化合物54f(480mg,0.9mmol)存於二噁烷中之溶液中添加雙頻哪醇硼酸酯(548mg,2.16mmol)及Pd(dppf)Cl2(66mg,0.09mmol)及KOAc(353mg,3.6mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至110℃並保持約15小時。其後，在真空中移除溶劑，並採用矽膠急驟管柱層析純化所得殘餘物，以提供化合物54g(0.5g，90%產率)。LC/MS：[M+H]+ C35H41B2FNO5S之分析計算值：628.29；實驗值628.4
步驟7
將54g(500mg,0.8mmol)、cap 31a(597mg,1.6mmol)、 Pd(dppf)Cl2(59mg,0.08mmol)、Na2CO3(339mg,3.2mmol)存於THF/H2O(10：1,33mL)中之懸浮液於75℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物；將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用Pre-HPLC純化所得殘餘物，以提供化合物54h(300mg，50%產率)。
步驟8
化合物54係藉由SFC分離藉由使用以下條件自化合物54h(220mg)得到：
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.,5um
溶劑：40%乙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.4mL/min
波長：220nm
化合物54(100mg，45.4%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.00(s,1H),7.87(s,1 H),7.82(s,1 H),7.75(s,1 H),7.54-7.30(m,4 H),7.18(s,1 H),6.60,6.59(d,1 H,J=3.6Hz),6.50,6.49(d,1 H,J=3.6Hz),5.26-5.16(m,2 H),4.23-4.19(m,2 H),4.08-4.06(m,2 H),3.86-3.83(m,2 H),3.64(s,6 H),2.57-2.48(m,4 H),2.26-2.02(m,8 H),0.93-0.87(m,13H),0.45-0.43(m,2 H),0.11-0.10(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C51H58FN9O7S之分析計算值：960.42；實驗值960.12。
實例44
步驟1
向化合物56a(5g,27.5mmol)及N,O-三甲基羥基胺(3.25g,33mmol)存於二氯甲烷(100mL)及三乙胺(6.6g,66mmol)中之溶液中添加HATU(12.7g,33mmol)。將反應物於25℃下攪拌約15小時。將溶液用水及二氯甲烷萃取。將有機層用水、鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，以提供化合物56b(5.56g，90%產率)。LC/MS：[M+H]+ C11H15NO2S之分析計算值：226.08；實驗值226.0。
步驟2
在-55℃下向化合物56b(5g,23.6mmol)存於THF(150mL)中之懸浮液中添加LiAlH4(0.89g,22mmol)。其後，使溫度回彈至25℃並保持3小時。將混合物倒入水並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，以提供化合物56c(2g，54%產率)。LC/MS：[M+H]+ C9H10OS之分析計算值：167.05；實驗值167.0。
步驟3
於25℃下向化合物56c(6g,36mmol)及核心2(6.8g,18mmol)存 於無水CH3CN(100mL)中之混合物中添加TFA(0.1mmol)。將混合物於25℃下攪動6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體狀化合物56d並用CH3CN洗滌(5g，54%產率)。LC/MS：[M+H]+ C23H18Br2FNOS之分析計算值：535.94；實驗值536.1。
步驟4
向化合物56d(5g,9.5mmol)存於無水甲苯(100mL)中之溶液中添加DDQ(4.3g,19mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(10mL)洗滌，過濾且固體僅係化合物56e(4.5g，90%產率)。LC/MS：[M+H]+ C23H16Br2FNOS之分析計算值：539.94；實驗值534.2。
步驟5
將化合物56e(4.5g,8.4mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(4.68g,18mmol)、KOAc(4.95g,0.54mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.612g,0.84mmol)存於二噁烷(80mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。將反應混合物冷卻，在真空中濃縮並在矽膠上層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)，從而產生化合物56f(4.49g，84.9%產率)。LC/MS：[M+H]+ C35H40B2FNO5S之分析計算值：628.28；實驗值628.1。
步驟6
將化合物56f(1.5g,2.4mmol)、cap 31(1.96g,5.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.17g,0.24mmol)、Na2CO3(1.53g,14.4mmol)存於THF/H2O(5：1,36mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物；將濾液用水(50mL)洗滌並用乙酸乙酯(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用 矽膠急驟管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化所得殘餘物，以提供化合物56g(1.5g，65.2%產率)。LC/MS：[M+H]+ C51H58FN9O7S之分析計算值：960.42；實驗值960.4。
步驟7
化合物56係藉由SFC分離藉由使用以下條件自化合物56g(1.5g)得到：
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.,
溶劑：50%異丙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.0mL/min
波長：220nm
化合物56(0.5g，33%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.06(s,1H),7.98-8.02(m,1H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.58(s,2H),7.42(d,J=11.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.24(br.s.,1H),6.31(s,1H),5.25(dd,J=15.1,7.0Hz,2H),4.25(t,J=7.5Hz,2H),4.13(br.s.,2H),3.86-3.93(m,2H),3.68(s,6H),3.45(d,J=12.0Hz,1H),2.60(br.s.,4H),2.41(br.s.,2H),2.01-2.34(m,8H),1.72(d,J=17.1Hz,4H),0.88-1.04ppm(m,12H)。
實例45
步驟1
向核心4(10g,29mmol)及化合物58a(4.4g,35mmol)存於MeCN(50mL)中之溶液中添加TFA(990mg,8.7mmol)，並將混合物於25℃下攪拌1h，從而出現大量固體。過濾固體，用MeCN洗滌，對其進行乾燥並得到白色固體狀期望化合物58b(11g，85%產率)。
步驟2
向化合物58b(11g,24.4mmol)存於無水甲苯(100mL)中之溶液 中添加DDQ(8.3g,36.6mmol)。在N2氛圍下回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(20mL)洗滌，過濾且固體僅係期望化合物58c(10g，92%產率)。LC/MS：[M+H]+ C20H12BrClFNOS之分析計算值：449.95；實驗值450。
步驟3
化合物58c-1係藉由SFC分離藉由使用以下條件自化合物58c(5.9g)得到：
管柱：Chiralpak AS-H 150*4.6mm I.D.,5um
流動相：甲醇(0.05% DEA)，存於5%至40% CO2中
流速：3mL/min
波長：220nm
化合物58c-1(2.9g，49%產率)。LC/MS：[M+H]+ C20H12BrClFNOS之分析計算值：449.95；實驗值450。
步驟4
將化合物58c-1(5.9g,13.1mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(4g,15.8mmol)、KOAc(2.6g,26.2mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.48g,0.655mmol)存於二噁烷(120mL)中之懸浮於100℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，隨後在矽膠上層析(洗脫劑：石油醚/EtOAc，100：1至20：1)，以提供化合物58d(6g,92%)。LC/MS：[M+H]+ C26H24BClFNO3S之分析計算值：496.12；實驗值496.2。
步驟5
將化合物58d(3.5g,7.06mmol)、化合物cap 32(3.2g,7.77mmol)、Na2CO3(1.5g,14.12mmol)及Pd(dppf)Cl2(258mg,0.35mmol)存於THF/H2O(36mL,5：1)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪 拌約15小時。用LC/MS及TLC檢測反應。經由分液漏斗分離水相，且在真空中濃縮有機相並採用矽膠急驟管柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=1/5至DCM/MeOH 50：1)純化，以提供期望化合物58e(4.5g,90.6%產率)。LC/MS[M+H]+ C36H35ClFN5O5S之分析計算值：704.20；實驗值704.2。
步驟6
向脫氣並在N2下密封之化合物58e(1g,1.42mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(397mg,1.56mmol)、KOAc(278mg,2.84mmol)、Pd2(dba)3(130mg,0.14mmol)、X-Phos(135mg,0.284mmol)之混合物中添加無水二噁烷(12mL)，之後進一步N2吹掃。將混合物於100℃下攪拌約15小時。在標準處理下提供殘餘物，採用矽膠急驟管柱層析(洗脫劑：DCM/MeOH，100：1至50：1)對其進行純化，以提供化合物58f(0.79g，70%產率)。LC/MS[M+H]+ C42H47BFN5O7S之分析計算值：796.33；實驗值796.4。
步驟7
將化合物58f(3.5g,4.4mmol)、cap 31a(1.7g,5.28mmol)、Na2CO3(933mg,8.8mmol)及Pd(dppf)Cl2(161mg,0.22mmol)存於THF/H2O(48mL,5：1)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。用LCMS及TLC檢測反應。經由分液漏斗分離水相，且在真空中濃縮有機相並採用矽膠急驟管柱層析(洗脫劑：DCM/MeOH，100：1至50：1)純化，以提供化合物58g(2.1g,53%)。LC/MS[M+H]+ C48H53FN8O7S之分析計算值：905.37；實驗值905.5。
步驟8
經由注射器向化合物58g(2.1g,2.32mmol)存於無水二噁烷(8mL)中之溶液中添加HCl-二噁烷(6mL)並於25℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮並在高真空下乾燥，以提供化合物58h之HCl鹽(1.87g, 98%)。LC/MS[M+H]+ C43H45FN8O5S之分析計算值：805.32；實驗值805.4。
步驟9
向化合物58h(500mg,0.62mmol)、cap 31c(108.5mg,0.62mmol)及DIPEA(160mg,1.24mmol)存於DMF(3mL)中之混合物中添加HATU(235.6mg,0.62mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌2小時，之後將溶液轉移至純化組以進行HPLC純化，以提供期望化合物58(340mg,57%)。1H NMR(MeOD)δ：7.98(s,1H),7.95(s,1 H),7.59-7.75(m,2 H),7.15-7.45(m,4 H),6.94-7.12(m,1 H),6.46(d,J=5.48Hz,2 H),5.17-5.34(m,2 H),4.32(s,1 H),4.22(s,1 H),3.82-4.14(m,5 H),3.64(s,6 H),3.35-3.50(m,2 H)2.55(d,J=5.48Hz,2 H),2.02-2.37(m,11 H),1.33-1.63(m,4 H),0.81-1.01(m,6 H)。LC/MS[M+H]+ C50H56FN9O8S之分析計算值：962.40；實驗值962.5。
實例46
步驟1
化合物58b係自實例45製得。將化合物58b(6.1g,13.6mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(4.15g,16.3mmol)、KOAc(2.7g,27.2mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.49g,0.68mmol)存於二噁烷(120mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，隨後在矽膠上層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，100：1至20：1)，以提供化合物59b(6.2g,92%)。LC/MS[M+H]+ C26H24BClFNO3S之分析計算值：496.12；實驗值496.2。
步驟2
將化合物59b(3.5g,7.06mmol)、cap 32(3.2g,7.77mmol)、Na2CO3(1.5g,14.12mmol)及Pd(dppf)Cl2(258mg,0.35mmol)存於THF/H2O(36mL,5：1)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。用LCMS及TLC檢測反應。經由分液漏斗分離水相，且在真空中濃縮有機相並採用矽膠急驟管柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=1：5至DCM/MeOH=50：1)純化，以提供化合物59c(4.5g,90.6%產率)。LC/MS[M+H]+ C36H35ClFN5O5S之分析計算值：704.20；實驗值704.3。
步驟3
向脫氣並在N2下密封之化合物59c(2g,2.84mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(867mg,3.4mmol)、KOAc(557mg,5.68mmol)、Pd2(dba)3(260mg,0.28mmol)、X-Phos(270mg,0.56mmol)中之混合物中添加無水二噁烷(12mL)，之後進一步N2吹掃。將混合物於100℃下攪拌約15小時。在標準處理下提供殘餘物，採用矽膠急驟管柱層析(洗脫劑：DCM至DCM/MeOH 50：1)對其進行純化，以提供化合物59d(1.78g，79%產率)。LC/MS[M+H]+ C42H47BFN5O7S之分析計算值：796.33；實驗值796.4。
步驟4
將化合物59d(4g,5.03mmol)、cap 31a(1.9g,6.03mmol)、Na2CO3(1.07g,10.1mmol)及Pd(dppf)Cl2(184mg,0.25mmol)存於THF/H2O(48mL,5：1)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。用LCMS及TLC檢測反應。經由分液漏斗分離水相，且在真空中濃縮有機相並採用矽膠急驟管柱層析(洗脫劑：DCM/MeOH，100：1至30：1)純化，以提供化合物59e(2.2g，49%產率)。LC/MS[M+H]+ C48H53FN8O7S之分析計算值：905.37；實驗值905.5。
步驟5
經由注射器向化合物59e(2.2g,2.43mmol)存於無水二噁烷(8mL)中之溶液中添加HCl-二噁烷(6mL)並於25℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮並在高真空下乾燥，以提供化合物59f之HCl鹽(1.96g，98%產率)。LC/MS[M+H]+ C43H45FN8O5S之分析計算值804.32；實驗值805.4。
步驟6
向化合物59f(500mg,0.62mmol)、cap 31c(108.5mg,0.62mmol)及DIPEA(160mg,1.24mmol)存於DMF(3mL)中之混合物中添加HATU(235.6mg,0.62mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌2小時，之後將溶液轉移至純化組以進行HPLC純化，以提供期望化合物59(310mg，52%產率)。1H NMR(MeOD)δ：7.88(s,1H),7.82(s,1 H),7.63-7.65(m,2 H),7.15-7.45(m,4 H),6.94-7.12(m,1 H),6.46(d,J=5.48Hz,2 H),5.17-5.34(m,2 H),4.32(s,1 H),4.22(s,1 H),3.82-4.14(m,5 H),3.64(s,6 H),3.35-3.50(m,2 H)2.55(d,J=5.48Hz,2 H),2.02-2.37(m,11 H),1.33-1.63(m,4 H),0.79-1.01(m,6 H)。LC/MS[M+H]+ C50H56FN9O8S之分析計算值：961.40；實驗值962.5。
實例47
步驟1
於0℃下在攪拌下向61a(6g,40mmol)存於THF(60mL)中之溶液中添加異丙醇鈦(2.3g,8mmol)。在攪拌10分鐘後，於10℃至15℃下向混合物中逐滴添加溴化乙鎂(30mL，3M，存於Et2O中，90mmol)。將溶液於25℃下攪拌30分鐘，之後用6mL水驟冷。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(50g，己烷/EtOAc 0%至20%)純化所得殘餘物，以提供61b(2.2g，34%產率)。
步驟2
於25℃下向61b(2.2g,15.7mmol)存於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(2.5g,23.6mmol)、TBSOTf(4.2g,15.7mmol)。於25℃下攪拌30分鐘後，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機相。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(20g，己烷 /EtOAc 0%至5%)純化所得殘餘物，以提供61c(2.2g，55%產率)。
步驟3
於-78℃下在攪拌下向61c(2.2g,8.7mmol)存於THF(20mL)中之溶液中添加LDA(6.5mL，2M，存於THF中13mmol)。在攪拌30分鐘後，向混合物中添加DMF(1.2g,17.4mmol)。將溶液於-78℃下再攪拌30分鐘，之後用NH4Cl水溶液驟冷，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(20g，己烷/EtOAc 0%至10%)純化所得殘餘物，以提供61d(1.4g，58%產率)。
步驟4
於25℃下向61d(1.4g,5mmol)存於甲醇(5mL)中之溶液中添加存於甲醇(5mL)中之4N HCl。在攪拌30分鐘後，在真空中濃縮混合物。藉由1N碳酸氫鈉中和所得殘餘物並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(20g，己烷/EtOAc 0%至25%)純化所得殘餘物，以提供61e(0.8g，95%產率)。
步驟5
於0℃下向61e(840mg,5mmol)存於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三乙胺(1g,10mmol)、乙醯氯(600mg,7.5mmol)。於25℃下攪拌30分鐘後，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(10g，己烷/EtOAc 0%至10%)純化所得殘餘物，以提供61f(0.8g，95%產率)。
步驟6
於25℃下向61f(800mg,4mmol)及核心2(1.2g,3mmol)存於無水CH3CN(25mL)中之混合物中添加TFA(114mg,1mmol)。將混合物於25℃下攪拌6小時，之後過濾。用CH3CN洗滌所收集固體，以提供 61g(0.8g，47%產率)。
步驟7
向61g(800mg,1mmol)存於無水甲苯(20mL)中之混合物中添加DDQ(470mg,2.1mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(10g，己烷/EtOAc 0%至10%)純化所得殘餘物，以提供61h(0.65g，81%產率)。
步驟8
向61h(650mg,1.1mmol)存於二噁烷中之溶液中添加雙聯頻哪醇硼酸酯(710mg,2.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(160mg,0.22mmol)及KOAc(440mg,4.4mmol)。將反應混合物在N2下於90℃下攪拌3小時。隨後將反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機層。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(2g，己烷/EtOAc 0%至10%)純化所得殘餘物，以提供61i(0.56g，75%產率)。
步驟9
將61i(560mg,0.83mmol)、cap 31(740mg,2mmol)、Pd(dppf)Cl2(140mg,0.2mmol)、Na2CO3(400mg,4mmol)存於THF/DMF/H2O(5/1/1,14mL)中之混合物在N2氛圍下回流約15小時。在過濾後，將濾液用水(50mL)洗滌並用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(2g，己烷/EtOAc 20%至50%)純化所得殘餘物，以提供61j(0.4g，48%產率)。LC/MS：[M+H]+ C52H58FN9O9S之分析計算值：1004.41；實驗值1004.8。
步驟10
藉由SFC藉由使用以下條件分離化合物61j(0.4g)，以提供61k(0.13g,33%)。
管柱：AS 250mm×20mm,20um
溶劑：50% IPA(0.05%NH3．H2O)/CO2
流速：80mL/min
波長：220nm
步驟11
向61k(130mg,0.13mmol)存於甲醇(10mL)中之溶液中添加LiOH(20mg,0.5mmol)。將混合物於25℃下攪拌約15小時，且隨後用乙酸中和。使溶液直接經受Pre-HPLC，以提供61(52mg,41.6%)。1H NMR(MeOD)δ：8.02(m,2 H),7.88(s,1 H),7.76(s,1 H),7.68-7.50(m,3 H),7.40-7.31(m,2 H),7.20(s,1 H),6.68-6.60(m,1 H),5.25-5.13(m,2 H),4.25-4.15(m,2 H),4.15-4.05(m,2 H),3.90-3.81(m,2 H),3.63(s,6 H),2.86-2.78(m,2 H),2.60-2.40(m,2 H),2.31-1.95(m,8 H),1.10-1.03(m,3 H),1.00-0.81(m,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C50H56FN9O8S之分析計算值：962.40；實驗值962.6。
實例48
步驟1
將63a(1.8mL,18mmol)、AlCl3(7.35g,55mmol)及t-BuCl(6mL,55mmol)存於DCM(20mL)中之溶液於-78℃下在N2下攪拌2小時。隨後過濾且將濾液在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析純化，以提供化合物63b(4g，產率82%)。
步驟2
於-78℃下在N2下向63b(4g,18mmol)存於THF(50mL)中之混合物中添加2.5M n-BuLi溶液(7.2mL,18mmol)。於此溫度下將混合物攪動1小時，隨後添加DMF(2.6g,36mmol)。將混合物於25℃下攪拌3小時。用NH4Cl飽和溶液驟冷並用EtOAc萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析純化，以提供化合物63c(2g，產率56%)。LC/MS：[M+H]+ C9H12OS之分析計算值：169.06；實驗值169.10。
步驟3
於25℃下向63c(1g,3.8mmol)及核心2(1g,2.6mmol)存於無水CH3CN(20mL)中之混合物中添加TFA(0.089g,0.78mmol)。將混合物於25℃下攪動6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供期望化合物63d。LC/MS：[M+H]+ C23H20Br2FNOS之分析計算值：536.96；實驗值537.60。
步驟4
向63d(1g,1.9mmol)存於無水甲苯(20mL)中之溶液中添加DDQ(0.634g,2.8mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2SO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(10mL)洗滌，過濾且固體僅係產物63e。LC/MS：[M+H]+ C23H18Br2FNOS之分析計算 值：534.94；實驗值535.60。
步驟5
向63e(0.8g,1.5mmol)存於二噁烷中之溶液中添加雙頻哪醇硼酸酯(0.762g,3mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.11g,0.15mmol)及KOAc(0.764g,7.8mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至110℃並保持約15小時。其後，在真空中移除溶劑，並在矽膠上利用矽膠使用急驟管柱層析純化所得殘餘物，以提供產物63f。LC/MS：[M+H]+ C35H42B2FNO5S之分析計算值：630.30；實驗值630.50。
步驟6
將63f(900mg,1.4mmol)、cap 31(1g,2.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg,0.1mmol)、Na2CO3(0.594g,5.6mmol)存於THF/H2O(10：1,34mL)中之懸浮液於95℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物；將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，將所得殘餘物轉移至純化組以進行HPLC純化，以提供63g(600mg，43.6%產率)。
步驟7
藉由SFC藉由使用以下條件自化合物63g(600mg)分離化合物63：
管柱：Chiral OZ 150×4.6mm I.D.
流動相：50%乙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.0mL/min
波長：220nm
化合物63(120mg,41%)。1H NMR(MeOD)δ：8.0(s,1 H),7.8(s,1 H),7.8(s,1 H),7.7(s,1 H),7.5-7.4(m,2 H),7.3-7.3(d,J=11.2Hz,1 H),7.3(s,1 H),7.1(m,1 H),6.6(s,1 H),6.5(s,1 H),5.2-5.1(m,2 H),4.2-4.1(m,2 H),4.1-4.0(m,2 H),3.9-3.7(m,2 H), 3.6(m,6 H),2.6-2.4(m,2 H),2.3-2.2(m,2 H),2.1(m,4 H),2.0-1.9(m,2 H),1.2(s,9 H),0.9-0.8(m,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C51H60FN9O7S之分析計算值：962.43；實驗值962.01。
實例49
步驟1
化合物2c係自實例33製得。於25℃下向核心3(20g,58mmol)及化合物2c(15g,99mmol)存於無水CH3CN(500mL)中之混合物中添加TFA(1.98g,17.4mmol)。將混合物於25℃下攪動6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供化合物67b(25g，86.6%產率)。LC/MS：[M+H]+ C22H16BrClFNOS之分析計算值：477.98；實驗值477.8。
步驟2
向化合物67b(25g,53mmol)存於無水甲苯(250mL)中之溶液中添加DDQ(18g,79.5mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(10mL)洗滌，過濾且固體僅係化合物67c(20g，80.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C22H14BrClFNOS之分析計算值：475.96；實驗值476.0。
步驟3
將化合物67c(20g,0.042mol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(11.76g,46mmol)、KOAc(12.3g,12.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(3.07g,42mmol)存於二噁烷(400mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，隨後在矽膠上層析(石油醚：乙酸乙酯=10/1)，以提供化合物67d(14g，63.9%產率)。LC/MS：[M+H]+ C28H26BClFNO3S之分析計算值：522.14；實驗值522.2。
步驟4
將化合物67d(3g,5.8mmol)、cap 31a(2g,6.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.42g,0.58mmol)、Na2CO3(1.84g,17.4mmol)存於THF/H2O(5：1,96mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物；將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化所得殘餘物，以提供化合物67e(3.05g，83.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C34H32ClFN4O3S之分析計算值：631.19；實驗值631.2。
步驟5
藉由SFC使用以下條件自化合物67e(3.05g)分離化合物67e-1：
管柱：Chiralcel OJ-3 50*4.6mm I.D.
流動相：40%甲醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：4.0mL/min
波長：220nm
化合物67e-1(1.88g，60%產率)。LC/MS：[M+H]+ C34H32ClFN4O3S之分析計算值：631.19；實驗值631.2。
步驟6
向脫氣並在N2下密封之67e-1(1.88g,2.98mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(0.98g,3.87mmol)、KOAc(0.88g,8.94mmol)、Pd2(dba)3(0.27g,0.30mmol)、X-Phos(0.88g,0.298mmol)之混合物中添加無水二噁烷。之後進一步N2吹掃。將混合物於100℃下攪拌約15小時。在標準處理下以提供殘餘物，在二氧化矽上進行矽膠急驟管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：2)對其進行純化，以提供化合物67f(1.79g，83.3%產率)。/MS：[M+H]+ C40H44BFN4O5S之分析計算值：723.31；實驗值723.1。
步驟7
將67f(0.4g,0.55mmol)、cap 31(0.23g,0.61mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g,0.055mmol)、Na2CO3(0.17g,1.65mmol)存於THF/H2O(5：1,24mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物；將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化所得殘餘物，以提供化合物67g(0.35g，71.4%產率)。
步驟8
將化合物67g(0.35g,0.39mmol)添加至HCl/CH3OH(20mL)中。隨後將混合物於25℃下攪拌2-3小時。在反應完成時，在真空中濃縮 混合物，以提供粗製67h(0.31g，99.7%產率)。
步驟9
向粗製67h(0.12g,0.13mmol)、cap 1(0.028g,0.15mmol)及DIPEA(0.2mL)存於DMF(3mL)中之混合物中添加HATU(0.058g,0.15mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌。使用Pre-HPLC純化混合物，以提供化合物67(65.3mg，52.1%產率)。1H NMR(MeOD)δ：7.99(s,1 H),7.90(m,1 H),7.74-7.77(m,2 H),7.54(m,1 H),7.52(m,1H),7.46-7.48(m,1 H),7.27-7.38(m,1 H),7.16-7.17(s,1 H),6.45-6.50(m,2 H),5.19-5.26(m,2 H),4.70-4.72(m,1H),4.22-4.24(m,1 H),4.01(m,1 H),3.86-3.93(m,3 H)，3.67(m,6 H),3.43-3.46(m,1 H),2.54-2.56(m,2 H),2.23-2.27(m,2H),2.16-2.17(m,4 H),2.05-2.08(m,1 H),1.91-1.95(m,1 H)，1.41-1.47(m,4H),1.24-1.29(m,2 H),0.89-0.94(m,9 H),0.51-0.55(m,2H)。LC/MS：[M+H]+ C50H55F2N9O7S之分析計算值：963.39；實驗值964。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例50
步驟1
化合物核心2a係於國際公開案第2012/040923 A1號之實例19中製備。
於0℃下向核心2a(5g,13mmol)存於DMSO(30mL)及MeCN(30mL)中之溶液中逐份添加selectfluor(3.64g,10mmol)。將混合物於25℃下攪拌1小時。將反應物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。將粗產物轉移至純化組以進行HPLC純化且得到74a(2.5g,48%)。
步驟2
向5-氯-2-噻吩甲醛(3.26g,22.3mmol)及化合物74a(3g,7.44mmol)存於甲苯(15mL)中之溶液中添加一滴甲磺酸，且將混合物於100℃下在N2下攪拌約15小時。在真空中濃縮反應混合物並採用矽膠急驟管柱層析(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，以提供期望化合物74b(2.5g，63%產率)。
步驟3
將化合物74b(2.5g,4.71mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(2.63g,10.3 mmol)、KOAc(1.84g,18.84mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.34g,0.47mmol)存於二噁烷(25mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，隨後在矽膠管柱上進行層析(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1)，以提供化合物74c(2.5g,85%)。LC/MS[M+H]+ C31H32B2ClF2NO5S之分析計算值：625.18；實驗值626.2。
步驟4
將化合物74c(1.5g,2.4mmol)、cap 31(1.89g,5.03mmol)、Na2CO3(1.2g,9.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(175mg,0.24mmol)存於THF/H2O(36mL,5：1)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。用LCMS及TLC檢測反應。經由分液漏斗分離水相，且在真空中濃縮有機相並採用矽膠層析(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=1：3至DCM/MeOH=15：1)純化，以提供期望化合物74d(0.8g,35%產率)。LC/MS[M+H]+ C47H50ClF2N9 O7S之分析計算值：959.32；實驗值959.3。
步驟5
向THF/H2O(12mL,5：1)中添加化合物74d(640mg,0.67mmol)、K2CO3(277mg,2.01mmol)、Pd2(dba)3(61.3mg,0.067mmol)、X-phos(64mg,0.134mmol)及環丙基酸(864.3g,10.05mmol)，將混合物於120℃下在微波中攪拌2小時。冷卻反應混合物並用EtOAc萃取，經由矽藻土墊過濾有機相若干次以移除殘餘物觸媒，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮EtOAc並轉移至純化組以進行HPLC純化，以提供74e(300mg，52%產率)。LC/MS[M+H]+ C50H55F2N9O7S之分析計算值：963.39；實驗值964.5。
步驟6
藉由SFC藉由使用以下條件自化合物74e(300mg)分離化合物 74：
管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um
流動相：40%異丙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.5mL/min
波長：220nm
化合物74(120mg，40%產率)。1H NMR(MeOD)δ：7.99(s,1 H),7.91(s,1 H),7.71-7.84(m,2 H),7.59(s,1 H),7.47(d,J=8.61Hz,1 H),7.35-7.42(m,1 H),7.27(s,1 H),6.52(s,2 H),5.24(s,2 H),4.19-4.30(m,2 H),4.05-4.16(m,2 H),3.81-3.93(m,2 H),3.65(s,6 H),2.48-2.64(m,2 H),2.00-2.35(m,8 H),1.90-1.98(m,1 H),0.85-1.04(m,14 H),0.51-0.59(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C51H59 N9O7S之分析計算值：963.39；實驗值964.5。
實例51
步驟1
於25℃下向存於無水CH3CN(20mL)中之核心2(2.0g,10mmol)、化合物82a(2.0g,5.2mmol)中添加5滴TFA。將混合物於25℃ 下攪拌20小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集產物82b並用20mL CH3OH洗滌(2.62g，89.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C23H18Br2FNO3S之分析計算值：567.93；實驗值568.10。
步驟2
向82b(5.65g,10mmol)存於無水甲苯(50mL)中之溶液中添加DDQ(3.4g,15mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2SO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(300mL)洗滌，過濾且固體僅係產物82c(4.50g，79.9%產率)。LC/MS：[M+H]+ C23H16Br2FNO3S之分析計算值：565.92；實驗值566.30。
步驟3
於25℃下向82c(2.0g,3.55mmol)存於THF(30mL)中之溶液中添加LiOH(0.29g,7.1mmol)。將混合物於25℃下攪拌16小時。在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2SO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。固體僅係產物82d(1.76g，95.1%產率)。LC/MS：[M+H]+ C21H14Br2FNO2S之分析計算值：523.91；實驗值524.0。
步驟4
於0℃下向82d(1.2g,2.3mmol)存於DMF(10mL)中之溶液中添加NaH(1.23g,30.7mmol)。將溶液攪拌20分鐘。隨後自滴液漏斗向溶液中添加CH3I(0.32g,2.3mmol)。添加水(50mL)且出現固體。用EtOAc(30mL)稀釋溶劑。將有機層用飽和Na2SO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。採用矽膠急驟管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=100：1至100：6)純化所得殘餘物，以提供產物82e(0.80g，65.0%產率)。LC/MS：[M+H]+ C22H16Br2FNO2S之分析計算值：537.92；實驗值538.10。
步驟5
將82e(0.8g,1.5mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.2g,4.5mmol)、KOAc(0.9g,9mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.11g,0.15mmol)存於二噁烷(25mL)中之懸浮液於115℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並濃縮；將所得殘餘物用水(20mL)洗滌並用EtOAc(30mL)萃取，用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，在矽膠上層析(石油醚：乙酸乙酯=50：1至15：1)粗產物，以提供化合物82f(0.70g，73.7%產率)。LC/MS：[M+H]+ C34H40B2FNO6S之分析計算值：632.27；實驗值632.0。
步驟6
將化合物82f(1.13g,1.8mmol)、cap 31(1.34g,3.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.13g,0.18mmol)、Na2CO3(1.14g,10.8mmol)存於THF/H2O(5：1,54mL)中之懸浮液於75℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，在真空中濃縮混合物。將所得殘餘物用水(20mL)洗滌並用EtOAc(400mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=4：1至1：100)純化所得殘餘物，以提供產物82g(0.90g，52.1%產率)。LC/MS：[M+H]+ C50H58FN9O8S之分析計算值：964.41；實驗值964.3。
步驟7
化合物82係藉由SFC藉由使用以下條件自化合物82g(340mg)得到：
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm
溶劑：40%異丙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.5mL/min
波長：220nm
化合物82(160mg,47.06%)。1H NMR(MeOD)δ：7.76-7.91(m,1 H),7.57(m,1 H),7.18-7.42(m,5 H),6.88-7.06(m,2 H),6.52-6.53(m,1 H),6.40-6.44(m,1 H),5.07-5.15(m,2 H),4.18-4.20(m,2 H),3.97(m,2 H),3.84(m,2 H),3.61(s,6 H),3.38-3.43(m,2 H),3.19(m,3 H),2.83-2.86(m,2 H),1.99-2.30(m,12 H),0.86-0.93(m,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C50H58FN9O8S之分析計算值：964.41；實驗值964.3。
實例52
步驟1
於10℃下向TFAA(10.31g,49.11mmol)及TFA(7mg,0.06mmol)之攪拌混合物中逐滴添加化合物89a(5g,44.64mmol)。隨後將反應混合物於25℃下攪拌1小時並添加乙酸鈉(6mg,0.07mmol)。在真空中(60℃至62℃)蒸餾粗製物，以提供化合物89b(14.4g，81%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.03(s,1 H),7.53-7.55(m,1 H),7.40-7.42(m,1 H),7.08-7.10(m,1H)。
步驟2
在Teflon反應瓶中向化合物89b(5g,15.33mmol)及TFA(1.77g, 15.53mmol)存於DCM(50mL)中之攪拌溶液中逐份添加二氟化氙(2.624g,15.53mmol)。隨後將反應混合物於25℃下攪拌約15小時。將溶液倒入冰水中並攪拌1小時。分離有機相並用DCM萃取水相。將合併之有機相用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。使用Pre-HPLC純化粗製物，以提供黃色油狀化合物89c(190mg，7%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 9.97(s,1 H),7.71-7.72(m,1 H),7.51-7.52(m,1 H)。
步驟3
將化合物89c(100mg,0.26mmol)、核心2(51mg,0.28mmol)及三氟乙酸(6uL,0.08mmol)存於MeCN(10mL)中之混合物於25℃下攪拌約15小時。藉由過濾收集固體並用MeOH洗滌。獲得白色固體狀期望產物化合物89d(90mg，63%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.25-7.30(m,3 H),7.07(s,1 H),6.79-6.86(m,4 H),5.07-5.09(d,J=8.4Hz,1 H),3.57-3.63(m,1 H),3.27-3.31(d,J=16.4Hz,1 H)。
步驟4
向化合物89d(0.09g,0.16mmol)存於無水甲苯(10mL)中之溶液中添加DDQ(0.056g,0.25mmol)。在回流9小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2SO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用Pre-TLC純化粗製物，以提供淺紅色固體狀期望產物化合物89e(88mg，99%產率)。1H NMR(DMSO)：δ 8.33(s,1 H),7.95(s,1 H),7.62-7.64(d,J=8.4Hz,1 H),7.50-7.52(m,2 H),7.41-7.44(m,2 H),7.12-7.13(d,J=3.2Hz,1 H),6.78-6.79(d,J=4.0Hz,1 H)。
步驟5
將化合物89e(0.088g,0.16mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(0.09g,0.35mmol)、KOAc(0.063g,0.64mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.012g,0.02 mmol)存於二噁烷(10mL)中之懸浮液於80℃下在N2下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，且隨後使用SiO2層析純化粗製物，以提供白色固體狀化合物89f(99mg，97%產率)。LC/MS：[M+H]+ C32H33B2FNO5S之分析計算值：642.29；實驗值642.2。
步驟6
將化合物89f(0.5g,0.78mmol)、cap 31(0.64g,1.72mmol)、Na2CO3(0.413g,3.9mmol)及Pd(dppf)Cl2(57mg,0.08mmol)存於THF/H2O(60mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。將反應混合物在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析純化，以提供化合物89g(197mg，26%產率)。
步驟7
藉由SFC藉由使用以下條件自化合物89g(197mg)分離化合物89：
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm
溶劑：40%異丙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.5mL/min
波長：220nm
化合物89(60mg，30%產率)。1H NMR(MeOH)：δ 7.96-8.06(m,2 H),7.89(s,1 H),7.75(s,1 H),7.57-7.65(m,2 H),7.40(d,J=10.56Hz,1 H),7.25-7.35(m,2 H),7.19(s,1 H),6.66(d,J=3.13Hz,1 H),5.21(dt,J=19.37,7.34Hz,2 H),4.22(t,J=7.04Hz,2 H),4.08(br.s.,2 H),3.81-3.91(m,2 H),3.64(s,6 H),2.47-2.59(m,2 H),2.12-2.29(m,6 H),2.02-2.12(m,3 H),0.83-0.95(m,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C48H51F4N9O7S之分析計算值：974.03；實驗值974.0。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例53
步驟1
向100mL燒瓶中添加92a(7.6g,40mmol)及92b(3.3g,50mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.87g,1.5mmol)、CuI(485mg,2.6mmol)及THF/Et3N(1：1,30mL)。於環境溫度下在N2氛圍下將溶液攪拌20h。 其後，在減壓下濃縮溶液，用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。使用SiO2層析(100g，石油醚/EtOAc 90%至95%)純化粗產物，以提供92c(5.0g,72%)。LC/MS：[M+H]+ C10H8OS之分析計算值：177.0；實驗值177.1。
步驟2
向92c(1.7g,10mmol)存於甲醇(20mL)中之溶液中添加10% Pd/C(200mg)。將混合物在H2(50psi)下於50℃下攪拌3小時，且經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，以提供92d(1.0g,56%)。LC/MS：[M+H]+ C10H12OS之分析計算值：180.1；實驗值181.2。
步驟3
向92d(1.35g,7.5mmol)、核心2(1.9g,5mmol)存於無水CH3CN(30mL)中之溶液中添加TFA(60mg,0.5mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌60小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，呈92e(0.9g,37.5%)形式。LC/MS：[M+H]+ C24H20Br2FNOS之分析計算值：548.0；實驗值500.0。
步驟4
向92e(950mg,1.73mmol)存於無水甲苯(20mL)中之溶液中添加DDQ(600mg,2.6mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2SO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(10mL)洗滌，過濾且固體僅係92f(0.7g,74%)。
步驟5
向50mL燒瓶中添加92f(0.75g,1.36mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(0.865g,3.4mmol)、KOAc(0.8g,8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.15g,0.2mmol)及二噁烷(15mL)。將混合物於100℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。採用矽膠急驟管柱層析(10g， 石油醚/EtOAc=5/95至20/80)純化粗產物，以提供92g(0.6g,69%)。LC/MS：[M+H]+ C36H42B2FNO5S之分析計算值：642.3；實驗值642.3。
步驟6
向50mL燒瓶中添加92g(0.64g,1mmol)、cap 31(1.1g,3mmol)、Na2CO3(0.6g,6mmol)、Pd(dppf)2Cl2(200mg,0.3mmol)及THF/H2O(5：1,18mL)。將混合物於90℃下在N2氛圍下攪拌20小時。其後，將混合物用EtOAc(30mL)萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾。使溶液直接經受Pre-HPLC，以提供92h(0.44g,49%)。
步驟7
藉由SFC藉由使用以下條件自92h分離兩個非鏡像異構物(440mg)。
管柱：AS-H 4.6×250mm
溶劑：40%異丙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.5mL/min
波長：340nm
化合物92(0.16g,36.3%)。1H NMR(400MHz,MeOH)δ：7.94-7.97(m,1 H),7.71-7.84(m,3 H),7.12-7.35(m,4 H),6.46-6.53(m,2 H),5.14-5.23(m,2 H),4.19-4.21(m,2 H),3.84-4.06(m,4 H),3.62(s,6 H),2.70-2.74(m,2 H),2.47-2.53(m,2 H),2.02-2.24(m,8 H),1.34-1.39(m,2 H),0.86-0.91(m,12 H),0.55-0.61(m,1 H),0.29-0.31(m,2 H),0.06-0.08(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C52H60FN9O7S之分析計算值：974.4；實驗值974.2
實例54
步驟1
化合物67e-1係自實例49製得。向67e-1(18g,28.5mmol)存於二噁烷(100mL)中之懸浮液中添加HCl/二噁烷(4N,100mL)並於25℃下攪拌0.5小時，隨後在真空中濃縮，以提供93b(14g,96%)。LC/MS：[M+H]+ C29H24ClFN4OS之分析計算值：531.04；實驗值531.1。
步驟2
向93b(14g,26.36mol)、cap 31c(4.61g,26.36mmol)及HATU(10g,26.36mmol)存於DMF(100mL)中之混合物中添加DIPEA(7.0g,68.54mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌30分鐘，且LCMS判斷材料消耗完，且將混合物倒入水(300mL)中，用EtOAc(200mL×3)萃取，且將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。採用矽膠急驟管柱層析(石油醚/乙酸乙酯10%至80%)純化粗產物，以提供93c(16g,82%)。LC/MS：[M+H]+ C36H35ClFN5O4S之分析計算值：688.21；實驗值688.2。
步驟3
向脫氣並在N2下密封之93c(11g,15.98mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(4.0g,15.98mmol)、KOAc(3.13g,32mmol)、Pd2(dba)3(560mg,0.8mmol)、X-Phos(380mg 0.8mmol)之混合物中添加無水二噁烷。之後進一步N2吹掃。將混合物於100℃下攪拌約15小時。其後，冷卻至25℃，在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析(石油醚/乙酸乙酯10%至80%)純化所得殘餘物，以提供93d(10.5g,87%)。LC/MS[M+H]+ C42H47BFN5O6S之分析計算值：779.73；實驗值780。
步驟4
化合物cap 32a係如2012041014之實例12A中所述製備。
將93d(1g,1.28mmol)、cap 32a(420mg,1.28mmol)、Na2CO3(200mg,1.92mmol)及Pd(dppf)Cl2(50mg,0.067mmol)存於THF/H2O(v/v=10/1,20mL)中之混合物於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。將反應混合物在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析(10g，石油醚/乙酸乙酯10%至100%)純化，以提供93e(750mg,63%)。LC/MS[M+H]+ C49H53FN8O6S之分析計算值：901.4；實驗值901.1。
步驟5
將93e(700mg,0.77mmol)存於HCl/二噁烷(4N,2mL)中之懸浮液於環境溫度下攪拌0.5h，隨後在真空中濃縮，以提供化合物3f(600mg,97%)。LC/MS[M+H]+ C44H45FN8O4S之分析計算值：801.3；實驗值801.2。
步驟6
向93f(600mg,0.75mmol)、Cap 1(144mg,0.75mmol)及HATU(290mg,0.75mmol)存於DMF(5mL)中之混合物中添加DIPEA(340mg,2.63mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌30分鐘，且LCMS判斷材料消耗完，且過濾混合物並使用Pre-HPLC純化濾液，以提供93(200mg,26.6%)。1H NMR(MeOD)δ：7.97-7.82(m,1 H),7.63-7.65 (m,2 H),7.45-7.47(m,2 H),7.36-7.38(m,1H),7.26-7.28(m,1 H),7.15-7.04(m,1 H),6.98-7.01(m,1 H),6.51-6.36(m,2 H),5.21-5.08(m,2 H),5.01(d,J=7.8Hz,1 H),4.22(d,J=7.4Hz,1 H),4.02-4.08(m,1 H),3.88-3.90(m,2 H),3.65-3.66(m,6 H),2.72-2.57(m,1 H),2.53-2.42(m,1 H),2.35-2.36(m,1 H),2.29-2.19(m,1 H),2.18-1.96(m,4 H),1.89-1.91(m,1 H),1.56-1.40(m,3 H),1.37-1.22(m,3 H),1.08-1.10(m,1 H),1.02-0.81(m,9 H),0.50-0.52(m,2 H)。LC/MS[M+H]+ C51H55F2N9O7S之分析計算值：976.10；實驗值976.9。
實例55
步驟1
化合物67f係於實例49中製得。將化合物67f(0.4g,0.55mmol)、cap 32(0.23g,0.61mmol)、Na2CO3(0.17g,1.65mmol)及Pd(dppf)Cl2(40mg,0.055mmol)存於THF/H2O(10mL)中之懸浮液於90℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。將反應混合物在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析(10g，1%至2%)純化，以提供97a(0.2g,40.8%)。LC/MS：[M+H]+ C49H53FN8O6S之分析計算值：901.4；實驗值901.6。
步驟2
向97a(0.2g,0.2mmol)存於二噁烷(5mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(5mL,4M)並於環境溫度下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮並在高真空下乾燥，以提供97b(0.16g,100%)。LC/MS：[M+H]+ C44H45FN8O4S之分析計算值：801.3；實驗值801.4。
步驟3
向97b(88mg,0.11mmol)、cap 1(24mg,0.12mmol)及DIPEA(0.5mL)存於DMF(3mL)中之混合物中添加HATU(46mg,0.12mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌2小時。藉由Pre-HPLC直接純化溶液，以提供期望化合物97(60mg,56.1%)。1H NMR(MeOD)δ：8.01(s,1 H),7.83(s,1 H),7.80(br.s.,1 H),7.74(s,1 H),7.45-7.55(m,2 H),7.37(d,J=10.56Hz,1 H),7.31(br.s.,1 H),7.19(br.s.,1 H),6.50(br.s.,1 H),6.46(d,J=3.52Hz,1 H),5.21(t,J=7.04Hz,1 H),5.07-5.15(t,J=7.04Hz,1 H),4.71(d,J=9.39Hz,1 H),4.54(d,J=6.26Hz,1 H),4.01(d,J=4.70Hz,1 H),3.88-3.96(m,1 H),3.80(br.s.,1 H),3.67(d,J=6.65Hz,6 H),2.62-2.73(m,1 H),2.47(br.s.,2 H),2.01-2.31(m,5 H),1.89-1.99(m,1 H),1.47(s,1 H),1.41(s,1 H),1.30(s,1 H),1.24(s,1 H),1.09(d,J=8.22Hz,1 H),1.00(d,J=6.65Hz,3 H),0.92(d,J=6.26Hz,6 H),0.50-0.59(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C51H55F2N9O7S之分析計算值：976.4；實驗值976.5。
實例56
步驟1
化合物105a及107a係自實例13製得。向105a(150mg,0.165mmol)、cap1(32.0mg,0.166mmol)及DIPEA(9 drops)存於DMF(3mL)中之懸浮液中添加HATU(76mg,0.19mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌2小時。LCMS判斷材料消耗完。使用Pre-HPLC純化粗產物，以提供105(67.0mg,41.4%)。1H NMR(MeOD)δ：7.75-8.01(m,4 H),7.32-7.54(m,4 H),7.20(s,1 H),6.48-6.52(m,2 H),5.22-5.24(m,2 H),4.70-4.72(m,1 H),3.83-4.29(m,7 H),3.64-3.66(m,6 H),2.56-2.58(m,2 H),2.14-2.32(m,11 H),1.24-1.62(m,10 H)。LC/MS：[M+H]+ C50H55F2N9O8S之分析計算值：980.4；實驗值980.4。
化合物107係遵循相同程序利用105(60mg,31.7%)製備。1H NMR(MeOD)δ：7.74-8.00(m,4 H),7.30-7.50(m,4 H),7.18(s,1 H),6.46-6.51(m,2 H),5.15-5.24(m,2 H),4.68-4.71(m,1 H),3.87-4.27(m,7 H),3.64-3.66(m,6 H),2.53-2.56(m,2 H),2.13-2.31(m,11 H),1.22-1.45(m,10 H)。LC/MS：[M+H]+ C50H55F2N9O8S之分析計算值：980.4；實驗值980.4。
實例57
步驟1
於0℃下向125a(11.2g,0.1mol)及CsF(1.52g,0.01mol)存於DME(70mL)中之懸浮液中逐滴添加TMSCF3(28.4g,0.2mol)。隨後將混合物於25℃下攪拌3小時。起始材料消耗完。其後，添加HCl(3N)以驟冷反應並將其再攪拌0.5小時。中間體用盡且形成期望產物。用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析(200g，石油醚/EtOAc=1%至2%)純化，以提供油狀125b(17.2g，97%產率)。1H NMR(CDCl3)：7.39-7.38(m,1 H),7.19-7.18(d,1 H,J=3.6Hz),7.05-7.03(m,1 H),5.29-5.23(m,1 H)。
步驟2
向125b(6g,33.71mmol)存於HOAc(50mL)中之溶液中添加濃HCl(25mL)及SnCl2．2H2O(38g,168.5mmol)。隨後將混合物於80℃下攪拌約15小時。藉由LCMS檢查，起始材料消耗完。用CH2Cl2萃取，用水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，於環境溫度下在真空中濃縮，以提供油狀物125c(4g，69%產率)，其直接用於下一步驟。1H NMR (CDCl3)：7.30-7.26(m,1 H),7.01-7.00(m,2 H),3.68-3.58(m,2 H)。
步驟3
向125c(3.8g,22.89mmol)存於MSA(30mL)中之溶液中緩慢添加伏洛托品(urotropine)(3.85g,27.47mmol)。其後，將反應物於75℃下攪拌3小時。藉由TLC檢測，起始材料消耗完。用CH2Cl2萃取，用水、飽和碳酸氫鈉(至pH=8)及鹽水洗滌，在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析純化，以提供油狀125d(200mg，5%產率)。1H NMR(CDCl3)：9.89(s,1 H),7.69-7.68(m,1 H),7.15-7.14(m,1 H),3.69-3.62(m,2 H)。
步驟4
於25℃下向125d(350mg,1.8mmol)及核心2(636mg,1.64mmol)存於無水CH3CN(8mL)中之混合物中添加TFA(56mg,0.49mmol)。將混合物於25℃下攪動6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供125e(0.85g，92%產率)。LC/MS：[M+H]+ C21H14Br2F4NOS之分析計算值：563.9；實驗值563.2。
步驟5
向125e(850mg,1.51mmol)存於無水甲苯(20mL)中之溶液中添加DDQ(514mg,2.26mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2SO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(10mL)洗滌，過濾且固體僅係產物以提供125f(0.7g，82%產率)。LC/MS：[M+H]+ C21H12Br2F4NOS之分析計算值：561.9；實驗值561.2。
步驟6
向125f(600mg,1.07mmol)存於二噁烷中之溶液中添加雙聯頻哪 醇硼酸酯(650mg,2.56mmol)及Pd(dppf)Cl2(78mg,0.11mmol)及KOAc(419mg,4.28mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至110℃並保持約15小時。其後，在真空中移除溶劑，且採用矽膠急驟管柱層析(10g，石油醚/EtOAc=10/1)純化所得殘餘物，以提供125g(0.6g,86%)。LC/MS：[M+H]+ C33H36B2F4NO5S之分析計算值：656.24；實驗值656.18
步驟7
將125g(400mg,0.61mmol)、cap 31(455mg,1.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(45mg,0.06mmol)、Na2CO3(259mg,2.44mmol)存於THF/H2O(10：1,33mL)中之懸浮液於75℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物；將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。使用Pre-HPLC純化所得殘餘物，以提供125h(200mg，33%產率)。
步驟8
藉由SFC藉由使用以下條件分離125h之兩個非鏡像異構物(200mg)，以提供125。
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.,5um
溶劑：40%異丙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.5mL/min
波長：340nm
異構物：125(60mg,60%)。1H NMR(MeOD).δ：8.02(s,1H),7.90-7.90(m,2 H),7.76(m,1 H),7.53(m,1 H),7.43-7.34(m,2 H),7.21(br.s.,1 H),6.82-6.81(d,1 H),6.62-6.61(d,1 H),5.25-5.17(m,2 H),4.23-4.19(m,2 H),4.09(m,2 H),3.86(m,2 H),3.66(s,6 H),3.61-3.56(m,2 H),2.57-2.51(m,2 H),2.27-2.03(m,8 H),0.93-0.87(m,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C49H53F4N9O7S之分析計算值： 988.4；實驗值988.3。
實例58
化合物127a係以與實例33中之化合物2h類似之方法製得。將127a(10.5g,13.46mmol)、cap 32(5.6g,13.46mmol)、Na2CO3(3.56g,33.65mmol)及Pd(dppf)Cl2(450mg,0.67mmol)存於THF/H2O(v/v=10/1,300mL)中之混合物於100℃下在N2下攪拌約15小時。將反應混合物在真空中濃縮並採用矽膠層析(石油醚/EtOAc 10%至100%)純化，以提供127(4.9g，36.8%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.00(s,1 H),7.90(s,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.57-7.44(m,2 H),7.38-7.40(m,1 H),7.29(s,1 H),7.15-7.16(m,1 H),6.55-6.42(m,2 H),5.29-5.14(m,2 H),4.27(d,J=8.2Hz,1 H),4.20(d,J=7.0Hz,1 H),4.09-4.11(m,2 H),3.99-3.79(m,4 H),3.64(s,6 H),3.32-3.41(m,4 H),2.61-2.46(m,2 H),2.32-2.09(m,6 H),2.07-1.88(m,3 H),1.67-1.29(m,4 H),0.89-0.92(m,8 H),0.51-0.53(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C52H58FN9O8S之分析計算值：988.14；實驗值988.5。
實例59
步驟1
化合物核心128a係自國際公開案第2012/040923 A1號之實例19中製備。於25℃下向128a(11g,0.033mol)存於無水DMF(100mL)中之溶液中添加NCS(4.5g,0.034mol)。將混合物於25℃下攪拌約15小時，之後倒入水中並用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機層。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(100g，己烷/EtOAc 0%至20%)純化所得殘餘物，以提供128b(11.5g，95%產率)。
步驟2
向4,5-二甲基噻吩-2-甲醛(140mg,1mmol)及128b(0.14g,0.38mmol)存於無水甲苯(10mL)中之混合物中添加MSA(0.1mmol)。將混合物在120℃下加熱15小時。在冷卻至20℃後，採用矽膠急驟管柱層 析(5g，己烷/EtOAc 0%至2%)純化所得殘餘物，以提供128c(110mg，59.5%產率)。
步驟3
向128c(110mg,0.223mmol)存於二噁烷中之溶液中添加雙聯頻哪醇硼酸酯(124mg,0.49mmol)及Pd(dppf)Cl2(33mg,0.045mmol)及KOAc(110mg,1.11mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至110℃並保持4小時。在冷卻至室溫並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(5g，己烷/EtOAc 0%至10%)純化所得殘餘物，以提供128d(110mg，83%產率)。
步驟4
將128d(1.0g,1.84mmol)、cap 31a,Pd(dppf)Cl2(130mg,0.18mmol)、Na2CO3(1g,9.2mmol)存於THF/H2O/DMF(5：2：1,32mL)中之懸浮液在N2氛圍下回流約15小時。隨後將反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機層。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(10g，己烷/EtOAc 0%至10%)純化所得殘餘物，以提供128e(1g，83.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C33H31Cl2FN4O3S之分析計算值：653.2；實驗值653.2。
步驟5
藉由SFC藉由使用以下條件分離化合物128e(1g)，以提供128f(0.42g,84%)。
管柱：AD 250mm*50mm，10um
溶劑：超臨界CO2，B：EtOH(0.05%NH3H2O)，A：B=50：50
流速：220mL/min
波長：220nm
步驟6
向HCl/二噁烷(10mL)中添加存於5mL二噁烷中之化合物128f (416mg,0.638mmol)。隨後將混合物於20℃下攪拌2小時。在反應完成時，在真空中濃縮混合物，以提供128g(0.35g,98%)。
步驟7
向128g(350mg,0.64mmol)、cap 32c(140mg,0.64mmol)及DIPEA(0.6mL)存於DMF(10mL)中之混合物中添加HATU(266mg,0.7mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌約15小時。將混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(4g,DCM/MeOH 0%至10%)純化所得殘餘物，以提供128h(0.4g,83%)。LC/MS：[M+H]+ C37H36Cl2FN5O5S之分析計算值：752.18；實驗值752.2。
步驟8
向脫氣並在N2下密封之128h(510mg,0.68mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(345mg,1.36mmol)、KOAc(266mg,2.72mmol)、Pd2(dba)3(124mg,0.136mmol)、X-Phos(130mg,0.272mmol)之混合物中添加無水二噁烷。將混合物於100℃下攪拌約15小時。在冷卻至20℃後，採用矽膠急驟管柱層析(10g，DCM/MeOH 0%至5%)純化所得殘餘物，以提供128i(0.5g,90%)。
步驟9
將128i(550mg,0.68mmol)、cap 31a(237mg,0.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg,0.068mmol)、Na2CO3(216mg,2.04mmol)及THF/H2O/DMF(5：2：1,32mL)之懸浮液在N2氛圍下回流約15小時。隨後將反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機層。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(4g,DCM/MeOH 0%至5%)純化所得殘餘物，以提供128j(0.5g,80%)。LC/MS：[M+H]+ C49H55FN8O7S之分析計算值：918.4；實驗值918.6。
步驟10
向HCl/二噁烷(5mL)中添加存於二噁烷(5mL)中之化合物128j(494mg,0.538mmol)。隨後將混合物於20℃下攪拌3小時。在反應完成時，在真空中濃縮混合物，以提供128k(0.4g,91%)。
步驟11
向128k(150mg,0.18mmol)、cap 1(36mg,0.183mmol)及DIPEA(0.2mL)存於DMF(5mL)中之混合物中添加HATU(70mg,0.183mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌約15小時，且隨後直接經受Pre-HPLC，以提供128(50mg，27.5%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.01(s,1 H),7.94(s,1 H),7.79(s,1 H),7.74(s,1 H),7.54-7.52(m,2 H),7.38-7.35(m,2 H),7.19(s,1 H),6.35(s,1 H),5.25-5.15(m,2 H),4.72-4.70(d,J=8.8Hz,1 H),4.24-4.22(d,J=8.4Hz,1 H),4.11-4.00(m,3 H),3.93-3.84(m,4 H),3.65(s,6 H),3.36-3.32(m,2 H),2.57-2.53(m,2 H),2.26-2.15(m,10 H),1.19(s,3H),1.46-1.40(s,6 H),1.28-1.23(m,4 H)。LC/MS：[M+H]+ C51H57F2N9O8S之分析計算值：994.4；實驗值994.6。
實例60
步驟1
向核心1(20g,58mmol)及5-乙基-2-噻吩甲醛(12g,87mmol)存於MeCN(200mL)中之溶液中添加TFA(1.98g,17mmol)。將混合物於20℃下攪拌1小時，出現固體。藉由過濾收集固體，用MeCN洗滌，對其進行乾燥，以提供144a(19g，70.4%產率)。
步驟2
向144a(19g,43mmol)存於無水甲苯(100mL)中之溶液中添加DDQ(14.6g,65mmol)。在N2下回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(20mL)洗滌，過濾，以提供144b(17.7g,89.3%)。
步驟3
將144b(19g,41mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(11.5g,45mmol)、KOAc(12g,123mmol)及Pd(dppf)Cl2(3g,4.1mmol)存於二噁烷(200mL)中之懸浮液於90℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，隨後使用SiO2層析(400g，己烷/EtOAc 1%至20%)純化，以提供144c(17.7g,85.1%)。
步驟4
將144c(1g,2mmol)、cap 31(810mg,2.2mmol)、Na2CO3(640mg,6mmol)及Pd(dppf)Cl2(150mg,0.2mmol)存於THF/H2O(20mL)中之懸浮液於90℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。將反應混合物在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析(20g，己烷/EtOAc=20%至DCM：MeOH=2%)純化，以提供144d(0.9g，66.7%產率)。LC/MS：[M+H]+ C35H35ClFN5O4S之分析計算值：676.2；實驗值676.3。
步驟5
向脫氣並在N2下密封之144d(0.9g,1.3mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(400mg,1.5mmol)、KOAc(400mg,3.9mmol)、Pd2(dba)3(110mg,0.13mmol)、X-Phos(62mg,0.13mmol)之混合物中添加無水二噁烷(10mL)，之後進一步N2吹掃。將混合物於130℃下攪拌約15小時。在真空中濃縮混合物，添加乙酸乙酯及水。分離有機層，經無水磺酸鈉乾燥，在真空中濃縮。採用矽膠急驟管柱層析(20g，DCM/MeOH 0%至2%)純化所得殘餘物，以提供144e(0.9g，82.5%產率)。LC/MS：[M+H]+ C41H47BFN5O6S之分析計算值：768.3；實驗值768.4。在化合物511及533之情形下，使用雙(TRI-第三丁基膦)鈀(0)(0.1當量)替代Pd2(dba)3。
步驟6
將144e(0.9g,1.3mmol)、cap 31a(0.5g,1.4mmol)、Na2CO3(400mg,3.9mmol)及Pd(dppf)Cl2(100mg,0.13mmol)存於THF/H2O(20mL)中之懸浮液於90℃下在N2下攪拌約15小時。將反應混合物在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析(10g，DCM/MeOH 1%至3%)純化，以提供144f(0.8g，70.7%產率)。LC/MS：[M+H]+ C47H53FN8O6S之分析計算值：877.4；實驗值877.5。
步驟7
藉由SFC藉由使用以下條件分離144f之兩個非鏡像異構物(1g)。
管柱：OZ-H
溶劑：ETOH(0.05% DEA)
流速：2mL/min
波長：220nm
144g(305mg，61%產率)。LC/MS：[M+H]+ C47H53FN8O6S之分析計算值：877.4；實驗值877.4。
步驟8
向144g(0.3g,0.34mmol)存於二噁烷(2mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(2mL,4M)並於環境溫度下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮並在高真空下乾燥，以提供144h(265mg，100%產率)。LC/MS：[M+H]+ C42H45FN8O4S之分析計算值：777.3；實驗值777.6。
步驟9
向144h(150mg,0.19mmol)、cap 4(47mg,0.19mmol)及DIPEA(0.5mL)存於DMF(5mL)中之混合物中添加HATU(74mg,0.19mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌2小時。使用Pre-HPLC純化溶液，以提供144(75mg,39.3%)。1H NMR(MeOD)δ：8.02(br..1 H),7.87(br.,1 H),7.80-7.83(m,1 H),7.75-7.79(m,1 H),7.50(m,2 H),7.33-7.39(m,1 H),7.27-7.32(m,1 H),7.14-7.20(m,1 H),6.51-6.56(m,1 H),6.46-6.51(m,1 H),5.14-5.26(m,2 H),4.16-4.26(m,2 H),4.03-4.14(m,2 H),3.78-3.91(m,2 H),3.63(d,J=1.57Hz,6 H),3.35-3.48(m,3 H),2.67(d,J=7.43Hz,2 H),2.46-2.59(m,2 H),1.94-2.30(m,8 H),1.51-1.60(m,1 H),1.25-1.33(m,1 H),1.13(t,J=7.43Hz,4 H),1.03-1.10(m,6 H),0.83-0.99(m,7 H)。LC/MS：[M+H]+ C53H62FN9O8S之分析計算值：1004.4；實驗值1004.5。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反 應物或試劑製得。
實例61
化合物144h係於實例60中製備。向144h(70mg,0.09mmol)、cap 5(22mg,0.09mmol)及DIPEA(0.5mL)存於DMF(5mL)中之混合物中添加HATU(35mg,0.09mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌2小時。藉由Pre-HPLC純化溶液，以提供150(40mg,44.4%)。1H NMR(MeOD)δ：8.02(s,1 H),7.88(s,1 H),7.82(s,1 H),7.74-7.79(m,1 H),7.46-7.58(m,2 H),7.33-7.39(m,2 H),7.27-7.33(m,1 H),7.11-7.23(m,1 H),6.51-6.59(m,1 H),6.44-6.50(m,1 H),5.14-5.27(m,2 H),4.15-4.23(m,2 H),4.02-4.14(m,2 H),3.79-3.90(m,2 H),3.64(s,8 H),2.62-2.74(m,2 H),2.44-2.61(m,2 H),1.95-2.31(m,8 H),1.50-1.63(m,1 H),1.01-1.26(m,12 H),0.81-0.98(m,6 H)。LC/MS：[M+H]+ C53H62FN9O8S之分析計算值：1004.4；實驗值1004.5。
實例62
化合物144h係於實例60中製備。向144h(70mg,0.09mmol)、cap 6(22mg,0.09mmol)及DIPEA(0.5mL)存於DMF(5mL)中之混合物中添加HATU(35mg,0.09mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌2小時。使用Pre-HPLC純化溶液，以提供151(50mg,55.5%)。1H NMR(MeOD)δ：8.00(s,1 H),7.80-7.89(m,2 H),7.72-7.78(m,1 H),7.46-7.56(m,2 H),7.33-7.41(m,1 H),7.25-7.33(m,1 H),7.13-7.22(m,1 H),6.52-6.59(m,1 H),6.46-6.52(m,1 H),5.14-5.27(m,2 H),4.12-4.23(m,3 H),4.02-4.10(m,1 H),3.77-3.91(m,2 H),3.52-3.72(m,8 H),2.62-2.74(m,2 H),2.44-2.61(m,2 H),1.95-2.32(m,8 H),1.56-1.68(m,1 H),1.15(m,12 H),0.83-0.99(m,6 H)。LC/MS：[M+H]+ C53H62FN9O8S之分析計算值：100.4；實驗值1004.5。
實例63
步驟1
化合物67f係於實例49中製得。
將67f(1.1g,1.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg,0.077mmol)、cap 32(0.76g,1.8mmol)及Na2CO3(484mg,4.6mmol)存於(THF/H2O=5：1,48mL)中之溶液於80℃至100℃下在N2下攪拌16小時。將溶液用EtOAc萃取，且將有機化合物經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，採用矽膠急驟管柱層析(20g，己烷/EtOAc 50%)純化，以提供168b(0.8g,56%產率)。LC/MS：[M+H]+ C50H55FN8O7S之分析計算值：933.0；實驗值932.9。
步驟2
於20℃下向168b(800mg,0.86mmol)存於二噁烷(20mL)中之溶液中逐滴添加HCl/二噁烷(15mL,4M)。將溶液於20℃下攪拌6小時並在真空中濃縮，以提供168c(714mg,100%)。LC/MS：[M+H]+ C45H47FN8O5S之分析計算值：831.97；實驗值832。
步驟3
向168c(714mg,0.86mmol)、DIPEA(222mg,1.7mmol)、cap 1(153mg,0.86mmol)存於10mL DMF中之溶液中添加HATU(327mg,0.86mmol)並於20℃下攪拌2小時。使用Pre-HPLC純化溶液，以提供168(301mg,36%)。1H NMR(MeOD)δ：8.00-8.03(m,1 H),7.95(s,1 H),7.82(s,1 H),7.75(s,1 H),7.51(q,J=8.6Hz,2 H),7.39(d,J=11.3Hz,1 H),7.32(s,1 H),7.20(br.s.,1 H),6.44-6.51(m,2 H),5.22(q,J=7.3Hz,2 H),4.70(d,J=9.0Hz,1 H),4.26(d,J=8.2Hz,1 H),4.11(br.s.,1 H),3.85-4.03(m,5 H),3.65(d,J=6.7Hz,6 H),3.33(s,2 H),2.55(br.s.,2 H),2.13-2.31(m,5 H),1.88-2.01(m,2 H),1.59(d,J=12.9Hz,1 H),1.21-1.46(m,11 H),0.87-0.91(m,2 H),0.53(d,J=3.5Hz,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C52H57F2N9O8S之分析計算 值：1008.1；實驗值1008.4。
實例64
化合物168c係於實例63中製得。向168c(446mg,0.54mmol)、DIPEA(138mg,1.07mmol)及cap 1之異構物(95.67mg,0.54mmol)存於DMF(8mL)中之溶液中添加HATU(204mg,0.54mmol)。將混合物於20℃下攪拌2小時。使用Pre-HPLC純化溶液，以提供170(190mg,35%)。1H NMR(MeOD)δ：8.01(s,1 H),7.89(s,1 H),7.80(s,1 H),7.75(s,1 H),7.46-7.54(m,2 H),7.30-7.39(m,2 H),7.18(br.s.,1 H),6.47(m,J=3.1Hz,2 H),5.17-5.25(m,2 H),4.70(d,J=9.4Hz,1 H),4.26(d,J=8.2Hz,1 H),4.12(br.s.,1 H),3.85-4.01(m,5 H),3.65(d,J=6.7Hz,6 H),3.36(d,J=12.5Hz,2 H),2.54(d,J=6.3Hz,2 H),2.11-2.28(m,5 H),1.93(d,J=8.2Hz,2 H),1.60(d,J=12.9Hz,1 H),1.22-1.45(m,11 H),0.89(d,J=7.8Hz,2 H),0.54(d,J=3.1Hz,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C52H57F2N9O8S之分析計算值：1008.1；實驗值1008.2。
實例65
化合物67h係於實例49中製得。向67h(500mg,0.63mmol)、cap 4(186mg,0.76mmol)及HATU(289mg,0.76mmol)存於DMF(5mL) 中之混合物中添加DIEA(164mg,1.26mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌30分鐘，且LC-MS判斷材料消耗完。在過濾後，使用Pre-HPLC純化濾液，以提供188(290mg，45%產率)。1H NMR(MeOD)δ：7.95-8.00(m,1 H),7.86(s,1 H),7.71-7.78(m,2 H),7.43-7.54(m,2 H),7.37(d,J=10.4Hz,1 H),7.24-7.30(m,1 H),7.15(s,1 H),6.49(s,2 H),5.14-5.27(m,2 H),4.19-4.27(m,2 H),4.08(m,2 H),3.85(d,J=6.8Hz,2 H),3.64(s,6 H),3.34-3.46(m,3 H),2.45-2.60(m,2 H),1.97-2.30(m,8 H),1.89-1.95(m,1 H),1.54(d,J=12.4Hz,1 H),1.30(d,J=12.0Hz,1 H),1.11-1.18(m,1 H),1.07(d,J=4.4Hz,6 H),0.84-0.99(m,9 H),0.53(d,J=3.6Hz,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C54H62FN9O8S之分析計算值：1017.45；實驗值1017.3。
實例66
步驟1
向190a(2.7g,17.5mmol)及核心4(4g,11.7mmol)存於無水CH3CN(50mL)中之混合物中添加TFA(1mL)。將混合物於20℃下攪拌6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供190b(4.5g，81%產率)。1H NMR(CDCl3)δ：7.21(s,2 H),6.52-6.78(m,6 H),5.07(d,J=9.6Hz,1H),3.50(dd,J=16.4,9.2Hz,1 H),3.19(d,J=16.4Hz,1 H),1.91-1.96(m,1 H),0.88-0.93(m,2 H),0.63-0.65(m,2 H)。
步驟2
向190b(4.5g,9.4mmol)存於無水甲苯(50mL)中之溶液中添加DDQ(3.2g,14.2mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2SO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。用MeOH(20mL)洗滌所得殘餘物。收集固體，以提供190c(4g，88%產率)。
步驟3
將190c(4.0g,8.4mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(2.6g,10.1mmol)、KOAc(2.1g,21.1mmol)及Pd(dppf)Cl2(310mg,0.42mmol)存於二噁烷(50mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反 應混合物冷卻並在真空中濃縮，且採用矽膠急驟管柱層析(80g，EtOAc/己烷0%至5%)純化所得殘餘物，以提供190d(4g，88%產率)。
步驟4
將190d(4.4g,8.4mmol)、cap 31a(3.2g,8.4mmol)、Na2CO3(2.2g,21.0mmol)及Pd(dppf)Cl2(310mg,0.42mmol)存於THF/H2O(v/v=5/1,120mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(80g，EtOAc/己烷10%至50%)純化所得殘餘物，以提供190e(4.5g，77%產率)。LC/MS：[M+H]+ C36H35ClFN5O4S之分析計算值：688.21；實驗值688.3。
步驟5
向已脫氣並在N2下密封之190e(4.5g,6.5mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(2.0g,7.8mmol)、KOAc(1.6g,16.3mmol)、Pd2(dba)3(338mg,0.33mmol)、X-Phos(312mg 0.65mmol)之混合物中添加無水二噁烷。之後進一步N2吹掃。將混合物於100℃下攪拌約15小時。在冷卻至20℃後，在真空中濃縮溶劑並採用矽膠急驟管柱層析(3g，己烷/EtOAc 20%至50%)純化所得殘餘物，以提供190f(4.6g，89%產率)。LC/MS：[M+H]+ C42H47BFN5O6S之分析計算值：780.33；實驗值780.4。
步驟6
將190f(4.2g,5.8mmol)、cap 31(3.25g,8.7mmol)、Na2CO3(1.5g,14.5mmol)及Pd(dppf)Cl2(222mg,0.29mmol)存於THF/H2O(72mL,5：1)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。在過濾後，將濾液用水(50mL)洗滌並用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(2 g，MeOH/DCM 0%至20%)純化所得殘餘物，以提供190g(3.8g，74%產率)。LC/MS：[M+H]+ C48H53FN8O6S之分析計算值：889.38；實驗值889.4
步驟7
藉由SFC藉由使用以下條件分離化合物190g(3.8g)，以提供190h(1g，52.6%產率)。
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.,5um
流動相：40%異丙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：60mL/min
波長：220nm
步驟8
經由注射器向化合物190h(1g,1.1mmol)存於無水二噁烷(10mL)中之溶液中添加HCl-二噁烷(20mL)並於20℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮並在高真空下乾燥，以提供190i之HCl鹽(0.9g，98%產率)。LC/MS：[M+H]+ C43H45FN8O4S之分析計算值：789.33；實驗值789.5。
步驟9
向190i(150mg,0.19mmol)、cap 4(46.6mg,0.19mmol)及DIPEA(73.5mg,0.57mmol)存於DMF(5mL)中之混合物中添加HATU(72.2mg,0.19mmol)。於20℃下攪拌所得混合物。LCMS判斷材料消耗完。將其過濾，且使用Pre-HPLC純化濾液，以提供190(50mg,29%)。1H NMR(MeOD)δ：8.02(s,1 H),7.91(s,1 H),7.80(m,2 H),7.55-7.45(m,2 H),7.40-7.35(m,1 H),7.30(s,1 H),7.20(s,1 H),6.61-6.52(m,2 H),5.25-5.15(m,2 H),4.25-4.10(m,4 H),4.10-4.05(m,1 H),3.89-3.76(m,2 H),3.70(m,1 H),3.63(m,6 H),2.60-2.49(m,2 H),2.31-2.20(m,2 H),2.20-2.10(m,4 H),2.05-2.00(m, 1 H),1.95(m,1 H),1.60(m,1 H),1.55(m,1 H),1.25(m,1 H),1.20(m,3 H),1.10(m,1 H),1.02-0.98(m,3 H),0.95(m,1 H),0.90-0.85(m,8 H),0.52(s,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C54H62FN9O8S之分析計算值：1016.44；實驗值1016.54。
實例67
步驟1
化合物144e係於實例60中製備。將144e(2g,2.6mmol)、cap 31a(0.8g,2.6mmol)、Na2CO3(800mg,7.8mmol)及Pd(dppf)Cl2(190mg,0.26mmol)存於THF/H2O(50mL)中之懸浮液於90℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。將反應混合物在真空中濃縮並採用矽膠急驟管柱層析(30g，MeOH/DCM 0%至3%)純化，以提供195b(1.4g，61.4%產率)。LC/MS：[M+H]+ C48H53FN8O6S之分析計算值：889.38；實驗值889.5。
步驟2
藉由SFC藉由使用以下條件分離195b之兩個非鏡像異構物(1.4g)。
管柱：OZ-H
溶劑：EtOH(0.05% DEA)
流速：2mL/min
波長：220nm
195c_1(500mg,71.4%)。LC/MS：[M+H]+ C48H53FN8O6S之分析計算值：889.38；實驗值889.6
195c_2(510mg,72.8%)。LC/MS：[M+H]+ C48H53FN8O6S之分析計算值：889.38；實驗值889.6
步驟3
經由注射器向195c(0.5g,0.56mmol)存於二噁烷(2mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(0.5mL,4M)並於20℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮並在高真空下乾燥，以提供195d(443mg,100%)。LC/MS：[M+H]+ C43H45FN8O4S之分析計算值：789.33；實驗值789.5。
步驟4
向195d(150mg,0.19mmol)、cap 4(47mg,0.19mmol)及DIPEA(0.5mL)存於DMF(5mL)中之混合物中添加HATU(74mg,0.19mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌2小時，之後使溶液直接經受Pre-HPLC，以提供195(50mg,39.3%)。1H NMR(MeOD)δ：8.01(s,1 H),7.84(d,J=14.1Hz,2 H),7.75(s,1 H),7.45-7.55(m,2 H),7.33-7.40(m,1 H),7.30(s,1 H),7.17(d,J=2.7Hz,1 H),6.46-6.57(m,2 H),5.18(t,J=7.2Hz,1 H),5.09(t,J=7.8Hz,1 H),4.55(d,J=7.0Hz,1 H),4.19(d,J=7.0Hz,1 H),4.06(br.s.,1 H),3.76-3.87(m,2 H),3.64(d,J=4.7Hz,6 H),2.61-2.73(m,3 H),2.40-2.54(m,2 H),1.95-2.28(m,6 H),1.40-1.59(m,2 H),1.00-1.18(m,11 H),0.80-0.99(m,9 H)。LC/MS：[M+H]+ C54H62FN9O8S之分析計算值：1016.44；實驗值1016.5。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例68
步驟1
化合物190i係於實例66中製得。向190i(1.6g,2.02mmol)、cap 4(496mg,2.02mmol)及DIPEA(526mg,4.04mmol)存於DMF(8mL)中之混合物中添加HATU(767mg,2.02mmol)，將所得混合物於20℃下攪拌2小時。將混合物用EOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。經Na2SO4乾燥有機層。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(20 g，DCM/MeOH 0%至10%)純化所得殘餘物，以提供208b(1.5g，73%產率)。LC/MS：[M+H]+ C54H62FN9O8S之分析計算值：1016.44；實驗值1016.6。
步驟2
藉由SFC藉由使用以下條件自208b(1.5g)分離化合物208b(620mg，20%產率)。
管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.,5um
流動相：40%異丙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.5mL/min
波長：340nm
1H NMR(MeOD)δ：8.03-8.09(m,1 H),7.93(s,1 H),7.76(s,2 H),7.50-7.60(m,1 H),7.35-7.48(m,2 H),7.22-7.29(m,1 H),7.10-7.17(m,1 H),6.39-6.51(m,2 H),5.17-5.27(m,2 H),4.19-4.31(m,2 H),3.87-4.13(m,4 H),3.64(s,6 H),3.40-3.51(m,2 H),2.49-2.61(m,2 H),2.01-2.35(m,8 H),1.86-1.97(m,1 H),1.46-1.57(m,1 H),1.29-1.38(m,1 H),1.07(m,6 H),0.90(m,10 H),0.46-0.56(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C54H62FN9O8S之分析計算值：1016.44；實驗值1016.6。
實例69
化合物190i係使用實例66中所述方法製備。向化合物190i(120mg,0.15mmol)、cap 5(37mg,0.15mmol)及HATU(58mg,0.15mmol)存於DMF(4mL)中之混合物中添加DIEA(39mg,0.30mmol)。 將所得反應物於20℃下攪拌約15小時且隨後使用RPLC直接純化反應混合物，以提供化合物218(81mg，53%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.00-8.07(m,1 H),7.90(s,1 H),7.73-7.83(m,2 H),7.43-7.57(m,2 H),7.36(d,J=10.6Hz,1 H),7.29(s,1 H),7.17(m,1 H),6.41-6.53(m,2 H),5.20(m,2 H),4.19(t,J=7.2Hz,2 H),4.07(d,J=8.6Hz,2 H),3.78-3.90(m,2 H),3.57-3.72(m,8 H),2.47-2.60(m,2 H),1.97-2.31(m,8 H),1.88-1.97(m,1 H),1.57(d,J=12.0Hz,1 H),1.19(d,J=8.2Hz,4 H),1.07(m,6 H),0.83-0.99(m,8 H),0.53(d,J=3.6Hz,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C54H62FN9O8S之分析計算值：1016.44；實驗值1016.6。
實例70
化合物190i係於實例66中製備。向190i(120mg,0.15mmol)、cap 6(37mg,0.15mmol)及HATU(58mg,0.15mmol)存於DMF(4mL)中之混合物中添加DIEA(39mg,0.30mmol)。將所得反應物於20℃下攪拌約15小時，且隨後使用RPLC直接純化反應混合物，以提供呈異構物之混合物形式之化合物219(在本文中稱作化合物220-225)(76mg，49%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.00(s,1 H),7.90(s,1 H),7.79(s,1 H),7.75(s,1 H),7.50(q,J=8.5Hz,2 H),7.36(d,J=11.0Hz,1 H),7.30(s,1 H),7.18(d,J=2.3Hz,1 H),6.43-6.52(m,2 H),5.15-5.26(m,2 H),4.03-4.22(m,4 H),3.84(m,2 H),3.55-3.70(m,8 H),2.54(d,J=6.7Hz,2 H),1.97-2.31(m,8 H),1.89-1.96(m,1 H),1.62(m,1 H),1.08-1.33(m,10 H),0.83-0.98(m,8 H),0.53(d,J=4.7 Hz,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C54H62FN9O8S之分析計算值：1016.44；實驗值1016.6。
實例71
步驟1
化合物36b係於實例40中製得。於20℃下向234a(5g,15mmol)及 核心3(4.56g,30mmol)存於無水CH3CN(100mL)中之混合物中添加TFA(0.5mL)。將混合物於20℃下攪拌6小時。在過濾後，用冷CH3CN洗滌所收集固體，以提供234b(5g，69.4%產率)。
步驟2
向234b(5g,10mmol)存於無水甲苯(100mL)中之溶液中添加DDQ(4.8g,20mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2SO3溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。在過濾並濃縮後，用MeOH(10mL)洗滌所得殘餘物，以提供234c(5g,92.6%產率)。
步驟3
將234c(5g,10mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(3.04g,12mmol)、KOAc(2.94g,30mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.73g,1mmol)存於二噁烷(100mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。在冷卻至20℃並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(100g，EtOAc/己烷0%至10%)純化所得殘餘物，以提供234d(4g，76.5%產率)。
步驟4
將234d(4g,7.6mmol)、cap 31(3.14g,8.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.55g,0.76mmol)、Na2CO3(2.4g,22.8mmol)存於THF/H2O(5：1,120mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下回流約15小時。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(100g,EtOAc/己烷，10%至100%)純化所得殘餘物，以提供234e(3.8g，71.7%產率)。LC/MS：[M+H]+ C36H35ClFN5O4S之分析計算值：688.21；實驗值688。
步驟5
向脫氣並在N2下密封之234e(3.8g,5.5mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.8g,7.1mmol)、KOAc(1.62g,16.5mmol)、Pd2(dba)3(0.5g,0.55mmol)、X-Phos(0.26g,0.55mmol)之混合物中添加無水二噁烷。將混 合物於100℃下攪拌約15小時。在冷卻至室溫後，採用矽膠急驟管柱層析(80g，DCM/MeOH 0%至5%)純化所得殘餘物，以提供234f(3.5g，81.4%產率)。
步驟6
向234f(3.5g,4.5mmol)存於甲醇(100mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C(300mg)。將混合物在45Psi H2壓力下於45℃下攪拌約15小時。在過濾後，移除溶劑，以提供234g(2.8g，74.3%產率)。
步驟7
將234g(2.8g,3.6mmol)、cap 31a(1.42g,4.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.26g,0.36mmol)、Na2CO3(1.1g,10.8mmol)存於THF/H2O(5：1,60mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下回流約15小時。隨後將反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機層。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(30g，DCM/MeOH 0%至5%)純化所得殘餘物，以提供234h(2g，62.5%產率)。
步驟8
藉由SFC藉由使用以下條件分離化合物234h(2g)，以提供234i(0.8g，75%產率)。
管柱：OZ-H250mm*50mm,10um
溶劑：超臨界CO2，B：MeOH(0.05% DEA)，A：B=50：50
流速：220mL/min
波長：220nm
步驟9
向HCl/CH3OH(20mL)中添加化合物234i(0.8g,0.89mmol)。隨後將混合物於20℃下攪拌3小時。在反應完成時，在真空中濃縮混合物，以提供234j(0.75g，99.7%產率)。
步驟10
向234j(0.13g,0.16mmol)、cap 4(0.04g,0.16mmol)及DIPEA(0.2mL)存於DMF(3mL)中之混合物中添加HATU(0.063g,0.16mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌約15小時，且隨後直接經受RPLC，以提供234(40mg,25%)。1H NMR(MeOD)δ：7.75-8.00(m,4 H),7.28-7.53(m,4 H),7.15(m,1 H),6.48-6.56(m,2 H),5.17-5.22(m,2 H),4.08-4.24(m,4 H),3.81-3.85(m,2 H),3.63-3.64(m,6 H),3.39(m,3 H),2.97-3.01(s,1 H),2.47-2.56(m,2 H),1.97-2.25(m,10 H),1.55-1.58(m,1H),0.91-1.27(m,18 H)。LC/MS：[M+H]+ C54H64FN9O8S之分析計算值：1018.46；實驗值1018.8。
實例72
化合物234j係於實例71中製備。向234j(0.13g,0.16mmol)、cap 4(0.04g,0.16mmol)及DIPEA(0.2mL)存於DMF(3mL)中之混合物中添加HATU(63mg,0.16mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌約15小時，且隨後直接經受RPLC，以提供240(40mg，25%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.04(br,1H),7.77-7.92(m,3H),7.47-7.59(m,2H),7.31-7.41(m,2H),7.19(br,1H),6.48-6.60(m,2H),5.17-5.27(m,2H),4.05-4.22(m,4H),3.85(s,2H),3.58-3.73(m,6H),3.39(d,J=8.6Hz,1H),2.97-3.05(m,2H),2.55(m,2H),1.93-2.32(m,10H),1.60(m,2H),1.16-1.25(m,6H),1.08(m,6H),0.90(m,6H)。LC/MS：[M+H]+ C54H64FN9O8S之分析計算值：1018.46；實驗值1018.6。
實例73
化合物234j係於實例71中製備。向234j(0.13g,0.16mmol)、cap 4之異構物(0.04g,0.16mmol)及DIPEA(0.2mL)存於DMF(3mL)中之混合物中添加HATU(63mg,0.16mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌約15小時，且隨後直接經受RPLC，以提供241(40mg，25%)。1H NMR(MeOD)δ：8.03(br,1H),7.93(s,1H),7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.48-7.58(m,2H),7.32-7.42(m,2H),7.19(br,1H),6.50-6.62(m,2H),5.18-5.28(m,2H),4.06-4.25(m,4H),3.82-3.92(m,2H),3.59-3.74(m,6H),3.40(d,J=8.6Hz,1H),2.97-3.05(m,2H),2.56(m,2H),1.96-2.31(m,10H),1.64(m,2H),1.13-1.23(m,6H),1.08(m,6H),0.90(m,6H)。LC/MS：[M+H]+ C54H64FN9O8S之分析計算值：1018.46；實驗值1018.6
實例74
步驟1
向250a(19.6g,100mmol)存於甲苯(250mL)中之溶液中添加二醇(9.3g,150mmol)及PTSA(0.5g)。利用Dean-stark分水器將反應混合物加熱回流約15小時。在將混合物冷卻至20℃後，將其用飽和碳酸鈉及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。藉由蒸發移除溶劑，以提供250b(23g，98%產率)。
步驟2
於-78℃下在N2氛圍下向250b(2.35g,10mmol)存於THF(20mL)中之溶液中添加nBuLi(4.4mL,10mmol)。將混合物攪拌10分鐘且隨後逐滴添加環丁酮(0.7g,10mmol)。將反應混合物於相同溫度下攪拌半小時且隨後用飽和氯化銨驟冷，用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供250c(1.95g,86%產率)。
步驟3
於0℃下向250c(1.95g,8.6mmol)及Et3SiH(1.5g,13mmol)存於 二氯甲烷(40mL)中之混合物中添加TFA(1.14g)。將混合物於45℃至50℃下攪拌2小時，之後用NaHCO3水溶液驟冷。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。採用矽膠急驟管柱層析(30g，EtOAc/己烷0%至2%)純化所得殘餘物，以提供250d(0.55g，55%產率)。
步驟4
於20℃下向250d(2g,12mmol)及核心1(3.44g,10mmol)存於無水CH3CN(15mL)中之混合物中添加TFA(0.3mL)。將混合物於20℃下攪拌6小時，之後過濾。用CH3CN洗滌固體，以提供250e(3.3g，67%產率)。
步驟5
向250e(3.3g,6.74mmol)存於無水甲苯(30mL)中之溶液中添加DDQ(2.27g,10mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2SO3溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。在過濾並濃縮後，用冷MeOH(20mL)洗滌固體，以提供250f(3g，90%產率)。
步驟6
向250f(3g,6.12mmol)存於二噁烷(100mL)中之溶液中添加雙頻哪醇硼酸酯(1.86g,7.3mmol)及Pd(dppf)Cl2(140mg,0.19mmol)及KOAc(1.5g,15.2mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至110℃並保持4小時。在冷卻至20℃並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(50g，EtOAc/己烷0%至20%)純化所得殘餘物，以提供250g(3.1g，94%產率)。
步驟7
將250g(3.1g,5.8mmol)、cap 31a(2.19g,6.19mmol)、Pd(dppf)2Cl2(420mg,0.58mmol)及Na2CO3(1.23g,11.6mmol)存於THF/H2O(5：1,120mL)中之混合物在N2氛圍下回流約15小時。隨後將 反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機層。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(10g，EtOAc/己烷20%至40%)純化所得殘餘物，以提供250h(2.9g，77%產率)。LC/MS：[M+H]+ C35H34ClFN4O3S之分析計算值：645.20；實驗值645.4。
步驟8
向脫氣並在N2下密封之250h(3g,4.65mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.3g,5.1mmol)、KOAc(0.95g,10mmol)、Pd2(dba)3(212mg,0.023mmol)、X-Phos(221mg,0.046mmol)之混合物中添加無水二噁烷。將混合物於100℃下攪拌約15小時。在冷卻至20℃後，採用矽膠急驟管柱層析(40g，DCM/MeOH 0%至5%)純化所得殘餘物，以提供250i(2.9g，85.3%產率)。
步驟9
將250i(3g,4.0mmol)、cap 32(1.7g,4.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(292mg,0.4mmol)及Na2CO3(0.86g,8mmol)存於THF/H2O(5：1,24mL)中之懸浮液在N2氛圍下回流約15小時。隨後將反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機層。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(4g，DCM/MeOH 0%至20%)純化所得殘餘物，以提供250j(2g，54%產率)。LC/MS：[M+H]+ C51H57FN8O7S之分析計算值：945.41；實驗值945.6
步驟10
藉由SFC藉由使用以下條件分離化合物250j(3g,4.0mmol)，以提供250k(1g，67%產率)。
管柱：OD-3
溶劑：EtOH(0.05% DEA)
流速：2.5
步驟11
向HCl/二噁烷(15mL)中添加化合物250k(700mg,0.74mmol)。隨後將混合物於20℃下攪拌2小時。在反應完成時，在真空中濃縮混合物，以提供2501(600mg，91%產率)。
步驟12
向2501(150mg,0.178mmol)、cap 1及HATU(67.5mg,0.178mmol)存於DMF(30mL)中之混合物中添加DIPEA(100mg,0.77mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌16小時，之後使溶液直接經受RPLC，以提供250(50mg,27.5%)。1H NMR(MeOD)δ：7.99(s,1 H),7.89(s,1 H),7.81(s,1 H),7.73(s,1 H),7.38-7.17(m,5 H),6.56(d,J=3.6Hz,1 H),6.52(d,J=3.6Hz,1 H),5.33(m,2 H),5.23(m,2 H),4.71(d,J=7.2Hz,1 H),4.28(d,J=8.0Hz,1 H),3.93-3.88(m,6 H),3.68(s,3 H),3.66(s,3 H),3.58-3.36(m,3 H),2.57-1.24(m,25 H)。LC/MS：[M+H]+ C53H59F2N9O8S之分析計算值：1020.42；實驗值1020.8。
實例75
化合物93f係於實例54中製得。向93f(120mg,0.15mmol)、cap 5(37mg,0.15mmol)及HATU(57mg,0.15mmol)存於DMF(4mL)中之混合物中添加DIEA(39mg,0.30mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌約15小時，且隨後直接經受RPLC，以提供275(40mg，35%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.02(s,1 H),7.86(s,1 H),7.78(d,J=12.0Hz,2 H),7.52-7.57(m,1 H),7.46-7.51(m,1 H),7.38(d,J=11.2Hz,1 H),7.30(s,1 H),7.17(d,J=2.4Hz,1 H),6.46-6.55(m,2 H),5.22(t,J= 7.2Hz,1 H),5.11-5.18(m,1 H),4.52(d,J=7.6Hz,1 H),4.25(d,J=7.6Hz,1 H),4.10(m,1 H),3.79-3.93(m,2 H),3.65-3.74(m,7 H),2.65-2.73(m,1 H),2.46-2.59(m,2 H),2.03-2.33(m,6 H),1.92-2.00(m,1 H),1.61(m,1 H),1.26-1.45(m,3 H),1.17(m,7 H),0.83-1.03(m,9 H),0.53-0.59(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C55H62FN9O8S之分析計算值：1028.44；實驗值1028.6。
實例76
步驟1
化合物234g係於實例71中製備。將234g(2.8g,3.6mmol)、cap 32a(1.42g,4.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.26g,0.36mmol)、Na2CO3(1.1g,10.8mmol)存於THF/H2O(5：1,60mL)中之懸浮液在N2氛圍下回流約15小時。隨後將反應混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。經Na2SO4乾燥有機層。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(4g， DCM/MeOH 0%至5%)純化所得殘餘物，以提供284b(2.1g，62.5%產率)。LC/MS：[M+H]+ C49H55 FN8O6S之分析計算值：903.39；實驗值903.6。
步驟2
藉由SFC藉由使用以下條件分離化合物284b(2.1g)，以提供284c(0.8g，75%產率)。
管柱：OD-3
溶劑：超臨界CO2，B：MeOH(0.05% DEA)
步驟3
將284c(0.8g,0.89mmol)存於HCl/CH3OH(20mL)中之溶液於室溫下攪拌2小時。在反應完成時，在真空中濃縮混合物，以提供粗製284d(0.75g，99.7%產率)。LC/MS：[M+H]+ C45H51FN8O4S之分析計算值：803.39；實驗值803.6。
步驟4
向284d(0.13g,0.16mmol)、cap 2(0.04g,0.16mmol)及DIPEA(0.2mL)存於DMF(3mL)中之混合物中添加HATU(0.063g,0.16mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌約15小時，且隨後直接經受RPLC，以提供284(50mg，41.7%產率)。1H NMR(MeOD)δ：7.88(br,1H),7.64(br,1H),7.46(d,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.16-7.30(m,4H),6.97(m,1H),6.53(d,J=3.1Hz,1H),6.42(d,J=3.1Hz,1H),5.07-5.17(m,2H),4.60(d,J=7.4Hz,1H),4.20(d,J=7.0Hz,1H),3.81-4.02(m,3H),3.60-3.72(m,6H),3.38-3.48(m,3H),2.99(dd,J=13.3,6.7Hz,2H),1.92-2.52(m,12H),1.44-1.64(m,3H),1.27(s,2H),1.04-1.19(m,10H),0.87-0.99(m,6H),0.76(m,2H)。LC/MS：[M+H]+ C55H64FN9O8S之分析計算值：1030.46；實驗值1030.8
實例77
步驟1
化合物6d係於實例35中製得。將存於THF/H2O(64mL/8mL)中之化合物6d(2.5g,4.07mmol)、cap 31a(2.58g,8.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.26mg,0.9mmol)及Na2CO3(1.73g,16.3mmol)在N2氛圍下回流約15小時。在過濾後，將濾液用水(50mL)洗滌並用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在過濾並濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(40g，己烷/EtOAc 20%至50%)純化所得殘餘物，以提供303b(2.4g，70%產率)。LC/MS：[M+H]+ C46H50FN7O5S之分析計算值：832.36；實驗值832.6。
步驟2
藉由SFC藉由使用以下條件分離化合物303b(1.6g)，以提供303c(0.6g,75%)。
管柱：OD-3250×4.6mm I.D.,5um
溶劑：40%異丙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.5mL/min
波長：220nm
步驟3
向HCl/二噁烷(15mL,4M)中添加303c(0.6g,0.72mmol)並將混合物於室溫下攪拌2小時。在反應完成時，在真空中濃縮混合物，以提供303d(0.52g，100%產率)。LC/MS：[M+H]+ C36H35FN7OS之分析計算值：632.25；實驗值632.4。
步驟4
向303d(0.23g,0.36mmol)、cap 4(0.18g,0.72mmol)及DIPEA(0.3mL)存於DMF(7mL)中之混合物中添加HATU(0.27g,0.72mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌1h。使用Pre-HPLC純化混合物，以提供303(0.17g，46%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.02(s,1 H),7.88(s,1 H),7.77(s,2 H),7.53(d,J=8.0Hz,1 H),7.46(d,J=8.0Hz,1 H),7.37(d,J=8.0Hz,1 H),7.31(s,1 H),7.16(s,1 H),6.50(d,J=4.0Hz,1 H),6.45(d,J=4.0Hz,1 H),5.22-5.15(m,2 H),4.24-4.21(m,2 H),4.08-4.06(m,2 H),3.87-3.84(m,2 H),3.64(s,6 H),2.44-3.37(m,4 H),2.55-2.47(m,2 H),2.26-1.93(m,9 H),1.57-1.48(m,2 H),1.30-1.26(m,2 H),1.08-1.00(m,12 H),0.97-0.88(m,6 H),0.53(d,J=4.0Hz,2 H)。
實例78
步驟1
化合物2c係於實例33中製得。化合物611b係如國際公開案第2012/040923 A1號之實例19中所述製得。向2c(0.516g,3.39mmol)及611b(1.05g,3.08mmol)存於無水甲苯(10mL)中之混合物中添加4-甲基苯-1-磺醯氯(0.176g,0.925mmol)。將混合物於130℃下攪拌12小時。藉由急驟LC，在100%己烷中分離產物611c，以提供(0.4g,27.3%產率)。
步驟2
將壓力管中之611c(0.4g,0.843mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(0.214g,0.843mmol)、KOAc(0.248g,2.53mmol)及Pd(dppf)Cl2(68.8mg,0.084mmol)存於二噁烷(10mL)中之懸浮液用氮氣吹掃且抽真空2 次並於90℃下攪拌5小時。將611d之反應混合物冷卻且原樣用於下一步驟。LC/MS：[M+H]+ C28H26BClFNO3S之分析計算值：521.14；實驗值522.2
步驟3
向壓力管中之611d、cap 31(315mg,0.843mmol)、K2CO3(350mg,2.53mmol)及Pd(dppf)Cl2(103mg,0.126mmol)存於10mL二噁烷/1mL H2O中之懸浮液用氮氣吹掃並抽真空2次並於90℃下攪拌2小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析用乙酸乙酯/己烷(0%至100%)洗脫來純化所得殘餘物，以提供450mg 611e(450g，78%產率)。LC/MS：[M+H]+ C36H35ClFN5O4S之分析計算值：687.21；實驗值688.4
步驟4
將611e(400mg,0.581mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(148mg,0.581mmol)、KOAc(171mg,1.744mmol)、Pd2(dba)3(120mg,0.116mmol),X-Phos(83mg 0.174mmol)存於15ml無水二噁烷中之混合物脫氣並在N2下密封。將混合物於110℃下攪拌7小時。將611f之反應混合物冷卻且原樣用於下一步驟。LC/MS：[M+H]+ C42H47BFN5O6S之分析計算值：779.33；實驗值780.78
步驟5
將壓力管中之前一步驟之611f、cap 33a(191mg,0.581mmol)、K2CO3(241mg,1.743mmol)及Pd(dppf)Cl2(95mg,0.116mmol)存於10mL二噁烷/1mL H2O中之混合物用氮氣吹掃並抽真空2次並於90℃下攪拌5小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮，採用矽膠急驟管柱層析用層析乙酸乙酯/己烷(0%至100%)洗脫來純化所得殘餘物，以提供300mg 611g(300g，54%產率)。LC/MS：[M+H]+ C49H53FN8O6S之分析計算值：900.38；實驗值901.89。
步驟6
經由注射器向化合物611g(300mg,0.333mmol)存於無水二噁烷(10mL)中之溶液中添加4M HCl-二噁烷(1.665mL)並於25℃下攪拌15小時，隨後在真空中濃縮並在高真空下乾燥，以提供期望產物化合物611h之HCl鹽(303mg,100%)。LC/MS：[M+H]+ C44H45FN8O4S之分析計算值：800.33；實驗值801.79
步驟7
於0℃下向化合物611h(151mg,0.166mmol)、cap 31c(29.1mg,0.166mmol)及HATU(63.1mg,0.166mmol)存於DMF(5mL)中之混合物中添加DIPEA(0.145mL,0.829mmol)。將所得混合物於0℃下攪拌0.5小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析用層析McOH/CH2Cl2(0%至10%)洗脫純化所得殘餘物，以提供63mg 611i(63mg，40%產率)。LC/MS：[M+H]+ C49H53FN8O6S之分析計算值：957.40；實驗值958.98
步驟8
化合物611係藉由SFC藉由使用以下條件自化合物611g(0.125g)獲得：
管柱：AS,21×250mm，
流動相：40% IPA+0.2% DEA/CO2
流速：70mL/min
回壓：100巴
管柱溫度：35℃
波長：254nm
化合物611(54.3mg，38%產率)。
LC/MS：[M+H]+ C49H53FN8O6S之分析計算值：957.40；實驗值958.75
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例79
步驟1
化合物67d係於實例49中製備。將化合物67d(341mg,0.65mmol)、cap 31(366mg,0.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(107mg,0.13mmol)、K2CO3(1.96mL,1M,1.96mmol)存於二噁烷(7mL)中之懸浮液添加至密封管中並脫氣3次，之後於90℃下加熱約15小時。在冷卻 後，過濾混合物；將濾液用EtOAc(20mL)稀釋並用鹽水(30mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層。在真空中濃縮後，在ISCO管柱(40g)上純化所得殘餘物並用EtOAc洗脫，以提供化合物721b(315mg，0.46mmol，70%產率)。LC/MS：[M+H]+ C36H35ClFN5O4S之分析計算值：688.21；實驗值688.39。
步驟2
向反應管中添加化合物721b(315mg,0.46mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(174mg,0.69mmol)、KOAc(135mg,1.37mmol)、Pd2(dba)3(47.4mg,0.046mmol)、X-PhoS(43.6mg,0.092mmol)及二噁烷(3mL)之混合物。將其密封並脫氣。將混合物於110℃下攪拌約15小時。在標準處理下以提供殘餘物，在用EtOAc洗脫之ISCO管柱上對其進行純化，以提供化合物721c(355mg，0.46mmol，99%產率)。LC/MS：[M+H]+ C42H47BFN5O6S之分析計算值：780.33；實驗值780.46。
步驟3
將化合物721c(355mg,0.46mmol)、cap 33a(179mg,0.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(74.4mg,0.091mmol)、K2CO3(1.37mL,1M,1.37mmol)存於二噁烷(4mL)中之懸浮液添加至密封管中並脫氣3次，之後於85℃下加熱約15小時.在冷卻後，過濾混合物；將濾液用EtOAc(20mL)稀釋並用鹽水(30mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層。在真空中濃縮後，在ISCO管柱(24g)上純化所得殘餘物並用存於CH2Cl2中之CH2Cl2：於NH4OH中之MeOH(10：1)(0%至8%)洗脫，以提供化合物721d(115mg，0.13mmol，28%產率)。LC/MS：[M+H]+ C49H53FN8O6S之分析計算值：901.38；實驗值901.54。
步驟4
將化合物721d(115mg,0.13mmol)溶解於二噁烷(1mL)中。隨後添加HCl(0.32mL，4N，存於二噁烷)。將混合物於25℃下攪拌2-3小 時。在真空中濃縮混合物，以提供粗製721e(116mg，0.13mmol，100%產率)。
步驟5
於0℃下向粗製721e(86mg,0.094mmol)、cap 31c(17.38mg,0.1mmol)、HATU(39.5mg,0.1mmol)及DMF(1.5mL)中之混合物中添加及DIPEA(73.3mg,0.57mmol)。隨後將所得混合物升溫至25℃並攪拌2小時。添加幾滴水以驟冷反應並在Gilson反相HPLC上純化粗物質，以提供期望化合物721f(90mg，99%產率)。
步驟6
化合物721係藉由SFC分離藉由使用以下條件自化合物721d(90mg)獲得。
管柱：AS,21×250mm，
流動相：40% MeOH+0.2% DEA,
流速：50mL/min
化合物721(33g，34%產率)。LC/MS：[M+H]+ C51H56FN9O7S之分析計算值：958.4；實驗值958.66。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例80
步驟1
於-10℃下(丙酮中之冰)向510a(5g,34.1mmol)存於CH2Cl2(87mL)中之溶液中添加吡啶(0.552mL,6.82mmol)，之後一次性添加PCl5(7.1g,34.1mmol)。將反應物於-10℃下再攪拌半小時。向反應混合物中添加固體狀NaHCO3(8.6g,102mmol)。將混合物再攪拌15min；隨後經由矽藻土過濾；用更多CH2Cl2洗滌。在真空中濃縮濾液並使用短管柱(50g)純化且分離產物510b，以提供約7.0g油狀物，100%產率。
步驟2
向存於50mL DMSO中之核心2a(5g,13mmol)、510b(5.23g,26mmol)中添加Cs2CO3(19.04g,58.4mmol)。將反應物於100℃下再攪拌1小時。濾出固體並用鹽水萃取濾液。乾燥有機層並在真空中濃 縮。利用經存於0%至5%己烷中之EtOAc洗脫之Isco 220g矽膠管柱純化粗物質，以提供產物，在相同條件下使用Isco 120g矽膠管柱對其再純化，以提供510c(0.7g，10.5%產率)。
步驟3
向20mL微波管中添加510c(715mg,1.392mmol)、Pd(dppf)Cl2(227mg,0.278mmol)、KOAc(683mg,6.96mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(707mg,0.278mmol)及二噁烷。將管抽真空並用N2沖洗3次。將混合物於90℃下攪拌5小時。冷卻混合物，添加EtOAc(約30mL)並將混合物經由二氧化矽墊過濾，用EtOAC(約30mL)洗滌，組合濾液並在減壓下蒸發溶劑。在用存於己烷中之0-10% EtOAc洗脫之矽膠(40g管柱)上使用管柱層析純化所得殘餘物，以提供黃色固體狀510d(0.7g，83%產率)。
步驟4
向510d之反應混合物(0.68g,1.12mmol)中添加cap 31a(0.778g,2.462mmol)、Pd(dppf)Cl2(137mg,0.168mmol)及1M K2CO3水溶液(5.6mL)。將混合物密封並脫氣並於80℃下攪拌約15小時。添加EtOAc(約50mL)及水並經由矽藻土墊過濾混合物。分離濾液並用用EtOAc(20mL×2)萃取水相。將有機層合併並用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗物質在ISCO管柱(40g)上純化並用EtOAc：Hex 0%至50%、隨後80%洗脫，以提供510e(0.4g，43%產率)。
步驟5
向510e(400mg,0.474mmol)之DCM溶液中添加存於二噁烷(4M)中之HCl溶液(2mL)並將反應物於20℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示反應未進行。再添加2.5mL HCl並於20℃下再攪拌0.5小時。LCMS顯示反應進行。將溶劑蒸發至乾燥，以提供510f，其未經純化即用於下一步驟(0.36g，98%產率)。
步驟6
於0℃下(冰水浴)向510f(324.5mg,0.42mmol)、cap 31c(155mg,0.883mmol)、HATU(384mg,1.009mmol)存於DMF中之DMF溶液中逐滴添加TEA(255mg,2.52mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌40min。LCMS顯示反應進行。添加水(約20mL)並用DCM(3×10mL)萃取混合物。將合併之有機部分用鹽水(10mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑。在用存於DCM中之0-10% NH3-MeOH洗脫之矽膠(40g)上使用管柱層析純化所得殘餘物，以提供不純產物，在Pre-HPLC上再次純化該物質(0-80%/20分鐘，AcCN/H2O)，以提供作為期望產物之506。(0.02g，4.7%產率)
步驟7
向10mL密封管中添加506(16mg,0.014mmol)、環丙基酸(11.76mg,0.137mmol)、Pd2(dba)3(2.508mg,2.74μmol)及X-PHOS(2.61mg,5.48μmol)。在用N2沖洗燒瓶後，添加二噁烷(456μl)及K2CO3(82μl,0.082mmol)。將混合物於110℃下攪拌16小時。在冷卻後，將溶液在真空中濃縮並使用Pre-HPLC(存於H2O中之0-80% AcCN/15min)純化，以提供作為期望產物之510(7.4mg，46%產率)及作為去氯化產物之500(2.8mg，18%產率)。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例81
步驟1
化合物128d係於實例59中製備。向128d之反應混合物(0.679g,1.247mmol)中添加cap 31(0.698g,1.871mmol)、KOAc(1N溶液，5mL)及PdCl2(dppf)(0.153g,0.187mmol)並將管密封並脫氣並於100℃下攪拌16小時。添加EtOAc(約50mL)並將混合物用水洗滌，經由矽藻土墊過濾。分離濾液並用用EtOAc(2×20mL)萃取水相。將合併之 有機部分用鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下蒸發溶劑。在ISCO管柱(40g)上純化粗物質並用Hex：EtOAc 0%至90%洗脫。產物出現約80% EtOAc，以提供507b(0.86g，92%產率)。
步驟2
向微波管中添加507b(0.86g,1.21mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(0.922g,3.63mmol)、KOAc(0.831g,8.47mmol)、Pd2(dba)3(0.251g,0.242mmol)及X-phos(0.173g,0.363mmol)並脫氣3次，之後加熱至120℃並保持1小時。粗製反應物之LCMS顯示產物，即單去氯產物及雙去氯產物。將反應物再加熱10小時。LCMS顯示反應進行。經由用EtOAc(約20mL)洗滌之矽藻土墊來過濾該物質。在減壓下蒸發溶劑。在用存於己烷中之0-50%-80% EtOAc洗脫之矽膠(40g管柱)上使用管柱層析純化所得殘餘物，以提供褐色黏稠膠狀507c(1.07g，70%產率，及60%純度)。
步驟3
向507b(0.5g,0.651mmol)之二噁烷(5mL)溶液中添加cap 31a(0.25g,0.716mmol)、PdCl2(dppf)(0.048g,0.065mmol)及1M K2CO3(5mL,5mmol)。將混合物於100℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應進行。在冷卻後，添加30mL EtOAc，之後添加約15mL水，分離水層並用EtOAc(15mL×2，若層分離不澄清，則經由矽藻土墊過濾混合物)萃取。合併有機層並經無水Na2SO4乾燥。過濾溶液並在真空中濃縮。採用矽膠急驟管柱層析(40g，溶劑A：DCM；溶劑B：10% MeOH)純化所得殘餘物，以提供作為期望產物之507d(0.17g，30%產率)。
步驟4
向507d(0.17g,0.191mmol)之DCM(約2.5mL)溶液中添加存於二噁烷(約2.5mL)中之1M HCl並於20℃下攪拌1小時，LCMS顯示反應進 行。蒸發揮發物，以提供507e，其未經純化即用於下一步驟。(0.14g，82%產率)
步驟5
向40mL燒瓶中添加507e(0.08g,0.089mmol)、cap 31c(16.38mg,0.094mmol)、HATU(33.9mg,0.089mmol)及DMF(2mL)。添加DIEA(47.6μl,0.267mmol)。將溶液於25℃下攪拌30分鐘。LCMS顯示仍添加一些起始材料、再0.5當量cap31c及HATU並於25℃下再攪拌20min。添加水(約20mL)。將溶液攪拌10分鐘，用DCM(3×10mL)萃取。將合併之有機部分用鹽水(1×10mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發溶劑。在用存於DCM中之0-50%、隨後70% 1% NH3/10%MeOH洗脫之矽膠上使用Prep-TLC純化所得殘餘物，以提供作為期望產物之507(67.6mg，80%產率)。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例82
步驟1
向10mL燒瓶中添加核心6(1.5g,4.43mmol)、5-環丙基噻吩-2-甲醛(0.742g,4.87mmol)、無水乙腈(29.5mL)及TFA(0.102mL,1.329mmol)。將溶液於25℃下攪拌6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體，用乙腈洗滌，並在真空中乾燥約15小時，以提供751a(1.68g，80%產率)。
步驟2
向40mL燒瓶中添加751a(1.68g,3.55mmol)、甲苯(23.7mL)及DDQ(1.21g,5.33mmol)。將反應物於115℃下攪拌2小時。添加EtOAc(100mL)及飽和Na2SO3(50mL)。分離有機層並用更多Na2SO3(50mL)、水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。採用矽膠急驟管柱層析(40g，己烷/EtOAc 0%至30%)純化產物，以提供751b(1.51g，90%產率)。
步驟3
向40mL燒瓶中添加751b(1.5g,3.19mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(0.850g,3.35mmol)、PdCl2(dppf)(0.466g,0.637mmol)及KOAc (0.938g,9.56mmol)。藉由重複放置於真空中使燒瓶脫氣並再填充N2。添加二噁烷(31.9mL)並將反應物於90℃下攪拌2小時。在冷卻後，添加cap 31(1.308g,3.50mmol)、PdCl2(dppf)(0.233g,0.319mmol)及K2CO3(15.93mL,15.93mmol)。將溶液於80℃下攪拌8小時。在冷卻後，分離水層並用EtOAc(20mL)萃取。合併有機層並在真空中濃縮。在真空中濃縮溶液並採用矽膠急驟管柱層析(80g，MeOH/DCM 0%至10%，添加1%濃NH3．H2O)純化，以提供751c(2.08g，95%產率)。LC/MS：[M+H]+ C37H38ClN5O4S之分析計算值：684.23；實驗值684.34。
步驟4
向40mL燒瓶中添加751c(250mg,0.365mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(102mg,0.402mmol)、Pd2(dba)3(33.5mg,0.037mmol)、X-PHOS(34.8mg,0.073mmol)及KOAc(108mg,1.096mmol)。藉由重複放置於真空中使燒瓶脫氣並再填充N2。添加二噁烷(3.54mL)並將反應物於110℃下攪拌10小時。在冷卻後，添加甲基cap 31(150mg,0.401mmol)、PdCl2(dppf)(26.7mg,0.036mmol)及K2CO3(1M,1.09mL,1.094mmol)。將燒瓶封蓋並於80℃下攪拌10小時。在冷卻後，分離水層並並用EtOAc(10mL)萃取。合併有機層並在真空中濃縮。在真空中濃縮溶液並採用矽膠急驟管柱層析(50g，MeOH/DCM 0%至10%，添加1%濃NH3．H2O)純化，以提供751(221mg，64.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C51H59N9O7S之分析計算值：942.43；實驗值942.79。
步驟5
藉由SFC藉由使用以下條件分離化合物751之兩個非鏡像異構物(220mg)。
管柱：AS 20×250mm
溶劑：35% MeOH(0.2% DEA)/CO2
流速：60mL/min
波長：254nm
752(102mg，43%產率)。LC/MS：[M+H]+ C51H59N9O7S之分析計算值：942.43；實驗值943.15。
753(98mg，41.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C51H59N9O7S之分析計算值：942.43；實驗值942.82。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例83
步驟1
化合物93f係於實例54中製備。向20mL管中添加化合物93f(200mg,0.220mmol)、cap 32c(47.7mg,0.220mmol)、HATU(84mg,0.220mmol)及DMF(3mL)並藉由冰水浴冷卻至0℃，添加DIPEA(0.196mL,1.099mmol)。將溶液於0℃下攪拌30分鐘。LCMS顯示無起始材料，添加水及EtOAc且分離有機層並用鹽水洗滌，在無水Na2SO4下乾燥，蒸發溶劑。在24g二氧化矽管柱存於CH2Cl2中之0%至40% MeOH上純化產物653b(90mg，0.085mmol，38.9%產率)。LCMS：[M+H]+ C53H58FN9O8S之分析計算值：1000.15；實驗值10001.31
步驟2
藉由以下SFC條件自化合物653b分離化合物653：
管柱：AS-H，
流動相：40% EtOH+0.05% DEA
化合物653(異構物B，21.3mg)。LC/MS：[M+H]+ C53H58FN9O8S之分析計算值：1000.15；實驗值10001.30
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例84
步驟1
將核心3(780mg,2.277mmol)及650a(410mg,2.277mmol)溶解於ACN(5mL)中且隨後於25℃下添加TFA(0.053mL,0.683mmol)。將混合物攪拌4小時。形成沈澱；TLC顯示反應完成。過濾沈澱並用MeOH洗滌，以提供650b(900mg，78%產率)。
步驟2
向650b(900mg,1.783mmol)存於甲苯(20mL)中之攪拌混合物中添加DDQ(607mg,2.67mmol)並混合物於110℃下攪拌2小時。將混合物冷卻，在真空中移除溶劑並將所得殘餘物用EtOAc(約50mL)稀釋。將有機部分用飽和Na2S2O3及鹽水(飽和，1×10mL)洗滌，在Na2SO4下乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑。用MeOH洗滌所得殘餘物，以提供650c(720mg，80%產率)。LC/MS：[M+H]+ C20H9BrClF4NOS之分析計算值：500.92；實驗值502.95。
步驟3
向壓力管中之650c(720mg,1.432mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(436mg,1.719mmol)、乙酸鉀(422mg,4.30mmol)存於二噁烷(10mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)．CH2Cl2(175mg,0.215mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，於90℃下加熱5小時。冷卻至25℃，且650d原樣用於下一步驟。
步驟4
向壓力管中之粗製650d、碳酸鉀(594mg,4.29mmol)及cap 31(534mg,1.432mmol)存於二噁烷(10mL)及水(1mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)．CH2Cl2(117mg,0.143mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，於90℃下加熱2小時。冷卻至25℃，過濾反應混合物，處理並蒸發溶劑。在急驟LC(0%-100%)EtOAc/己烷)上分離粗製物，以提供650e(680mg，66.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C34H30ClF4N5O4S之 分析計算值：715.16；實驗值716.52。
步驟5
將650e(680mg,0.950mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(289mg,1.139mmol)、KOAc(280mg,2.85mmol)、Pd2(dba)3(147mg,0.142mmol)、X-Phos(113mg 0.237mmol)存於10mL無水二噁烷中之混合物脫氣並在N2下密封。將混合物於105℃下攪拌5小時。冷卻650f之反應混合物且原樣用於下一步驟。LC/MS：[M+H]+ C40H42BF4N5O6S之分析計算值：807.66；實驗值808.69。
步驟6
將壓力管中之前一步驟之650f、cap 31a(339mg,1.071mmol)、K2CO3(444mg,3.21mmol)及Pd(dppf)Cl2(131mg,161mmol)存於10mL二噁烷/1.5ml H2O中之混合物用氮氣吹掃並抽真空2次並於90℃下攪拌5小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析用層析乙酸乙酯/己烷(0%至100%)洗脫來純化所得殘餘物，以提供650g(640mg，65.2%產率)。LC/MS：[M+H]+ C46H48F4N8O6S之分析計算值：916.68；實驗值918.05
步驟7
藉由以下SFC條件自650g(640mg)分離化合物650h：
管柱：OZ-H，
流動相：50% MeOH+0.05% DEA
化合物650h(異構物B，120mg)。LC/MS：[M+H]+ C46H48F4N8O6S之分析計算值：916.68；實驗值918.16
步驟8
經由注射器向化合物650h(120mg,0.198mmol)存於無水二噁烷(10mL)中之溶液中添加4M HCl-二噁烷(0.327mL)並於25℃下攪拌6小 時，隨後在真空中濃縮並在高真空下乾燥，以提供化合物650i之HCl鹽(121mg,100%)。LC/MS：[M+H]+ C41H40F4N8O4S之分析計算值：816.28；實驗值818.03
步驟9
向20mL管中添加650i(60mg,0.065mmol)、cap 4(15.89mg,0.065mmol)、HATU(24.63mg,0.065mmol)及DMF(3mL)，藉由冰水浴冷卻至0℃，添加DIPEA(0.058mL,0.324mmol)。將溶液於0℃下攪拌30分鐘。LC-MS顯示無SM。將混合物升溫至25℃，添加水及EtOAc並分離有機層並用鹽水洗滌，在Na2SO4下乾燥，蒸發溶劑。在24g二氧化矽管柱存於CH2Cl2中之0%至40% MeOH上純化產物650(27mg，39.1%產率)。LC/MS：[M+H]+ C52H57F4N9O8S之分析計算值：1044.12；實驗值1046.54
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例85
步驟1
向20mL管中添加核心3(2.0g,5.84mmol)、658a(1.158g,6.42mmol)、ACN(5mL)及TFA(0.090mL,1.168mmol)並將混合物於25℃下攪拌24小時。形成沈澱。添加MeOH並過濾固體，並用MeOH洗滌，以提供658b(2.3g，78%產率)。
步驟2
向658b(2.3g,4.56mmol)存於甲苯(25mL)中之攪拌混合物中添加DDQ(1.551g,6.83mmol)並將混合物於110℃下攪拌2小時。將混合物冷卻，在真空中移除溶劑並將所得殘餘物用EtOAc(約50mL)稀釋。將有機部分用飽和Na2S2O3、鹽水(飽和，1×10mL)洗滌，在無水Na2SO4下乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑。在用存於己烷中之0-10% EtOAc洗脫之24g矽膠上使用管柱層析純化所得殘餘物，以提供658c(800mg，34.9%產率)。
步驟3
向壓力管中之658c(800mg,1.591mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(444mg,1.750mmol)、KOAc(468mg,4.77mmol)存於二噁烷(10mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(156mg,0.191mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，於90℃下加熱5小時。冷卻至20℃，且 658d原樣用於下一步驟。
步驟4
向壓力管中之粗製658d、K2CO3(660mg,4.77mmol)及cap 31(594mg,1.591mmol)存於二噁烷(15mL)及水(2mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(195mg,0.239mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，於90℃下加熱5小時。冷卻至20℃，過濾反應混合物，處理並蒸發溶劑。在急驟LC(0%-100% EtOAc/己烷)上分離粗製物，以提供658e(450mg，39.1%產率)。LC/MS：[M+H]+ C38H39ClFN5O4S之分析計算值：716.26；實驗值716.87
步驟5
將658e(450mg,0.622mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(191mg,0.754mmol)、KOAc(185mg,1.885mmol)、Pd2(dba)3(78mg,0.075mmol)、X-Phos(74.9mg 0.157mmol)存於5mL無水二噁烷中之混合物脫氣並在N2下密封。將混合物於105℃下攪拌5小時。冷卻658f之反應混合物且原樣用於下一步驟。LC/MS：[M+H]+ C44H5lBFN5O6S之分析計算值：807.78；實驗值809.09。
步驟6
在壓力管處將前一步驟之658f、cap 31a(238mg,0.754mmol)、K2CO3(261mg,1.885mmol)及Pd(dppf)Cl2(61.6mg,0.075mmol)存於5mL二噁烷/1mL H2O中之混合物用氮氣吹掃並抽真空2次且於90℃下攪拌5小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析用層析乙酸乙酯/己烷(0%至100%)洗脫來純化所得殘餘物，以提供658g(308.4mg，53.5%產率)。LC/MS：[M+H]+ C50H57FN8O6S之分析計算值：917.10；實驗值918.24。
步驟7
經由注射器向658g(165mg,0.180mmol)存於無水二噁烷(10mL)中之溶液中添加4M HCl-二噁烷(0.450mL)並於25℃下攪拌6小時，隨後在真空中濃縮並在高真空下乾燥，以提供期望產物658h之HCl鹽(167mg，100%產率)。LC/MS：[M+H]+ C45H49FN8O4S之分析計算值：816.99；實驗值817.76。
步驟8
向20mL管中添加658h(167mg,0.180mmol)、cap 4(53.1mg,0.216mmol)、HATU(68.5mg,0.180mmol)及DMF(3mL)，藉由冰水浴冷卻至0℃，添加二異丙基乙基胺(0.16mL,0.901mmol)。將溶液於0℃下攪拌30分鐘。LC-MS顯示無起始材料，添加水及EtOAc並分離有機層並用鹽水洗滌，在Na2SO4下乾燥，蒸發溶劑。在24g二氧化矽管柱存於CH2Cl2中之0%至40% MeOH上純化658i(89mg，47.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C56H66FN9O8S之分析計算值：1044.24；實驗值1046.29
步驟9
藉由以下SFC條件自658i(89mg)分離化合物658：
管柱：AS-H，
流動相：40% IPA+0.05% DEA
化合物658(異構物B，20mg)。LC/MS：[M+H]+ C56H66FN9O8S之分析計算值：1044.24；實驗值1045.34。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例86
步驟1
化合物368a係於實例43中製備。向核心3(8.0g,23.1mmol)及368a(4g,24.0mmol)存於無水CH3CN(30mL)中之混合物中添加TFA(1mL)。在將混合物回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2CO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供368b(8.3g，69%產率)。
步驟2
向368b(8.3g,15.6mmol)存於無水甲苯(50mL)中之溶液中添加DDQ(5.3g,23.3mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。用MeOH(20mL)洗滌所得殘餘物。收集固體，以提供368c(5.3g，64%產率)。
步驟3
將368c(5.3g,11mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(4.1g,16mmol)、KOAc(2.2g,22mmol)及Pd(dppf)Cl2(800mg,1.1mmol)存於二噁烷(25mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，且採用矽膠急驟管柱層析(80g，EtOAc/己烷0%至5%)純化所得殘餘物，以提供368d(5.3g，90%產率)。
步驟4
將368d(5.2g,9.7mmol)、cap 31(5.4g,14.5mmol)、Na2CO3(2g,19.4mmol)及Pd(dppf)Cl2(732mg,1mmol)存於THF/H2O(v/v=5/1,120mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(80g，EtOAc/己烷10%至50%)純化所得殘餘物，以提供368e(5.3g，79%產率)。
步驟5
向脫氣並在N2下密封之368e(4.6g,6.6mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(2.5g,9.8mmol)、KOAc(1.3g,13.2mmol)、Pd2(dba)3(1.2g,1.3mmol)、X-Phos(1.2g,2.6mmol)之混合物中添加無水二噁烷。之後進一步N2吹掃。將混合物於100℃下攪拌約15小時。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮溶劑並採用矽膠急驟管柱層析(30g，己烷/EtOAc 20%至50%)純化所得殘餘物，以提供368f(4g，77%產率)。
步驟6
將368f(4.6g,5.8mmol)、cap 32a(2.2g,7mmol)、Na2CO3(1.3g,12mol)及Pd(dppf)Cl2(440mg,0.6mmol)存於THF/H2O(v/v=5/1,50mL)中之混合物於80℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，採用矽膠急驟管柱層析(100g，己烷/EtOAc 30%至200%)純化所得殘餘物，以提供368g(3.6g，65%產率)。
步驟7
藉由SFC藉由使用以下條件分離化合物368g(3.6g)，以提供368h(1.3g,36%)。
儀器：Thar 80
管柱：OZ 250mm*20mm,5um
流動相：ACO2及B EtOH(0.05%NH3.H2O)
梯度：對於A，B 55%
流速：80mL/min
回壓：100巴
管柱溫度：25℃
波長：220nm
步驟8
向368h(130mg,0.15mmol)存於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(15mL,3M)。隨後將混合物於20℃下攪拌2-3小時。在反應完成時，在真空中濃縮混合物，以提供368i(120mg，100%產率)。
步驟9
向368i(120mg,0.15mmol)、cap 10(37mg,0.15mmol)及HATU(60mg,0.15mmol)存於DMF(3mL)中之混合物中添加DIEA(80mg,0.6mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌30分鐘，且LC-MS判斷材料消耗完。在過濾後，使用Pre-HPLC純化濾液，以提供368(50mg，31%產率)。1H NMR(MeOD)δ：7.88-7.93(s,1H),7.73-7.78(s,1H),7.68-7.72(s,1H),7.61-7.66(s,1H),7.33-7.45(m,2H),7.21-7.26(m,1H),7.16-7.21(s,1H),7.02-7.08(s,1H),6.45-6.52(s,1H),6.36-6.41(s,1H),4.98-5.15(m,2H),4.02-4.18(m,2H),3.89-4.01(m,2H),3.65-3.82(m,2H),3.52(s,6H),2.33-2.51(m,4H),1.78-2.18(m,8H),1.38-1.49(m,2H),1.11-1.25(m,3H),0.89-1.01(m,3H),0.68-0.87(m,6H),0.26-0.38(m,2H),0.01-0.05(m,2H)
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例87
步驟1
化合物374a係於實例74中製備。將374a(2.3g,4.5mmol)、cap 31(2.18g,5.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(329mg,0.45mmol)及Na2CO3(1.5g,13.9mmol)存於THF/H2O(5：1,120mL)中之懸浮液於75℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物；將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1→1/1)純化所得殘餘物，以提供374b(2.0g，63%產率)。
步驟2
向脫氣並在N2下密封之374b(2.2g,3.18mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(0.95g,3.76mmol)、KOAc(0.91g,9.4mmol)、Pd2(dba)3(286mg,0.21mmol)、X-Phos(147mg,0.31mmol)之混合物中添加無水二噁烷。之後進一步N2吹掃。將混合物於120℃下攪拌約15小時。在標準處理下以提供殘餘物，使用二氧化矽上管柱層析對其進行純化，以提供374c(1.72g，69.3%產率)。
步驟3
將374c(1.72g,2.18mmol)、cap 32a(759g,2.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(160mg,0.22mmol)及Na2CO3(0.80g,7.4mmol)存於THF/H2O(5：1,24mL)中之懸浮液於75℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物，將濾液用水(30mL)洗滌並用EtOAc(50mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1→DCM/MeOH=3/1)純化所得殘餘物，以提供374d(1.5g，76.1%產率)。
步驟4
藉由使用以下條件分離化合物374d(1.5g)。
管柱：Chiral OZ 150×4.6mm I.D.,5um
流動相：50%甲醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.0mL/min
波長：340nm
化合物374e(650mg，43%產率)。
步驟5
向HCl/二噁烷(15mL)中添加化合物374e(650mg,0.72mmol)。隨後將混合物於20℃下攪拌2-3小時。在反應完成時，在真空中濃縮混合物，以提供374f(500mg，86.1%產率)。
步驟6
向374f(500mg,0.62mmol)、cap 4(152mg,0.62mmol)及HATU(238mg,0.62mmol)存於DMF(30mL)中之混合物中添加DIPEA(241mg,1.867mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌16小時，之後使溶液直接經受HPLC，以提供374(510mg，80%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.08-7.99(m,1H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.59-7.44(m,2H),7.40-7.25(m,2H),7.17(br.s.,1H),6.59-6.46(m,2H),5.20(td,J=7.4,15.4Hz,2H),4.28-4.02(m,4H),3.85(br.s.,2H),3.64(d,J=1.6Hz,5H),3.57-3.38(m,3H),2.63-2.45(m,2H),2.32-2.08(m,8H),2.06-1.85(m,5H),1.76(d,J=8.2Hz,1H),1.55(d,J=12.5Hz,1H),1.34-1.24(m,1H),1.19-1.03(m,6H),1.02-0.78(m,9H)LC/MS：[M+H]+ C55H64FN9O8S之分析計算值：1030.2；實驗值1030。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例88
化合物376a係於實例368中製備。向376a(120mg,0.15mmol)、cap 4(37mg,0.15mmol)及HATU(60mg,0.15mmol)存於DMF(3mL)中之混合物中添加DIEA(80mg,0.6mmol)。將所得混合物於20℃下 攪拌30分鐘，且LC-MS判斷材料消耗完。在過濾後，使用Pre-HPLC純化濾液，以提供376(50mg，31%產率)。1H NMR(MeOD)δ：7.87-7.95(s,1H),7.76-7.83(s,1H),7.69-7.74(s,1H),7.63-7.68(s,1H),7.39-7.45(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.18-7.22(s,1H),7.03-7.10(s,1H),6.46-6.52(s,1H),6.35-6.43(s,1H),5.02-5.20(m,2H),4.05-4.20(m,2H),3.91-4.03(m,2H),3.67-3.82(m,2H),3.54(s,6H),3.23-3.40(m,2H),2.35-2.56(m,4H),1.82-2.19(m,8H),1.36-1.49(m,1H),1.14-1.24(m,1H),0.92-1.09(m,6H),0.68-0.89(m,6H),0.29-0.39(m,2H),0.06-0.08(m,2H)。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例89
步驟1
化合物380a係於實例33中製備。於25℃下向380a(8.8g,58mmol)及核心4(10g,29mmol)存於無水CH3CN(100mL)中之混合物中添加TFA(0.1mmol)。將混合物於25℃下攪動6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體380b並用CH3CN洗滌(11g，79%產率)。LC/MS：[M+H]+ C22H16BrClFNOS之分析計算值：476.98；實驗值478。
步驟2
向380b(11g,23mmol)存於無水甲苯(200mL)中之溶液中添加DDQ(7.8g,35mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用乙酸己酯稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用甲醇(10mL)洗滌，過濾且固體僅係化合物380c(8.7g，79.8%產率)。LC/MS：[M+H]+ C22H14BrClFNOS之分析計算值：474.96；實驗值477。
步驟3
將380c(8.7g,18.3mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(5.6g,22mmol)、KOAc(5.4g,54.9mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.33g,1.8mmol)存於二噁烷(200mL)中之懸浮液於100℃下在N2氛圍下攪拌約15小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，隨後在矽膠(石油醚：EtOAc=10：1)上層析，從而產生380d(8.8g，91.6%產率)。LC/MS：[M+H]+ C28H26BClFNO3S之分析計算值：521.14；實驗值522。
步驟4
將380d(8.8g,17mmol)、cap 32a(6.3g,20mmol)、Pd(dppf) Cl2(1.24g,1.7mmol)、Na2CO3(5.4g,51mmol)存於THF/H2O(5：1,192mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物，將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用管柱層析(石油醚：EtOAc=1：1)純化所得殘餘物，以提供化合物380e(8g，75%產率)。LC/MS：[M+H]+ C34H32ClFN4O3S之分析計算值：630.19；實驗值631。
步驟5
向HCl/二噁烷(40mL)中添加化合物380e(8g,12.7mmol)。隨後將混合物於20℃下攪拌2-3小時。在反應完成時，在真空中濃縮混合物，以提供粗製380f(6.6g，82.7%產率)。
步驟6
向380f(6.6g,12.4mmol)、cap 4(3.1g,12.4mmol)及DIPEA(1mL)存於DMF(100mL)中之混合物中添加HATU(4.8g,12mmol)。於20℃下攪拌所得混合物。使用Pre-HPLC純化混合物，以提供化合物380g(6.5g，74.4%產率)。LC/MS：[M+H]+ C40H41ClFN5O5S之分析計算值：757.25，實驗值757.1。
步驟7
向脫氣並在N2下密封之380g(6.5g,8.6mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(0.76g,3mmol)、KOAc(2.5g,25.8mmol)、Pd2(dba)3(0.8g,0.86mmol)、X-Phos(0.4g,0.86mmol)之混合物中添加無水二噁烷。之後進一步N2吹掃。將混合物於100℃下攪拌約15小時。在標準處理下提供殘餘物，使用管柱層析在二氧化矽(石油醚：EtOAc=1：2)上純化殘餘物，以提供產物380h(7.5g，98.6%產率)。LC/MS：[M+H]+ C46H53BFN5O7S之分析計算值：849.37；實驗值850。
步驟8
將380h(7.5g,8.8mmol)、cap 32a(3.35g,11mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.64g,0.88mmol)、Na2CO3(3.37g,31.8mmol)存於THF/H2O(5：1,180mL)中之懸浮液於80℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物，將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用管柱層析(石油醚：EtOAc=1：1)純化所得殘餘物，以提供化合物380i(7.07g，83.5%產率)。LC/MS：[M+H]+ C52H59FN8O7S之分析計算值：958.42；實驗值960。
步驟9
藉由以下條件自化合物380i(7.07g,7.4mmol)分離化合物380j：
管柱：Chiral OZ 150×4.6mm I.D.,5um
流動相：50%乙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.0mL/min
波長：220nm
化合物380j(2.3g，75%產率)。LC/MS：[M+H]+ C52H59FN8O7S之分析計算值：958.42；實驗值960。
步驟10
向HCl/二噁烷(20mL)中添加化合物380j(2.3g,2mmol)。隨後將混合物於20℃下攪拌2-3小時。在反應完成時，在真空中濃縮混合物，以提供粗產物380k(1.5g，83.3%產率)。LC/MS：[M+H]+ C47H51FN8O5S之分析計算值：858.37；實驗值860。
步驟11
向380k(1.5g,1.75mmol)、cap 1(0.44g,2.3mmol)及DIPEA(1mL)存於DMF(20mL)中之混合物中添加HATU(0.67g,1.75mmol)。於20℃下攪拌所得混合物。使用Pre-HPLC純化混合物，以提供化合物380(0.9g，50%產率)。1H NMR(MeOD)δ：8.02(s,1H),7.89-7.94(m,1H),7.78(d,J=9.8Hz,2H),7.45-7.57(m,2H),7.36(d,J=11.0Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.18(br.s.,1H),6.38-6.53(m,2H),5.16-5.27(m,2H),4.70(d,J=9.4Hz,1H),4.24(d,J=7.8Hz,1H),3.99-4.16(m,2H),3.88(dd,J=18.4,9.8Hz,2H),3.65(d,J=6.7Hz,6H),3.37-3.48(m,2H),2.55(d,J=5.5Hz,2H),1.83-2.31(m,10H),1.56(d,J=12.5Hz,1H),1.37-1.48(m,4H),1.19-1.33(m,3H),1.08(t,J=5.9Hz,5H),0.83-0.95(m,3H),0.53(d,J=2.7Hz,2H)。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例90
步驟1
於0℃下在冰浴中向382a(11.2g,0.1mol)及CsF(1.52g,0.01mol)存於DME(70mL)中之懸浮液中逐滴添加TMSCF3(28.4g,0.2mol)。隨後將反應物於20℃下攪拌3小時。起始材料消耗完。其後，添加HCl(3N)以緩慢驟冷反應並將其再攪拌半小時。中間體用盡且形成期 望產物。用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮並使用矽膠層析用石油/乙酸乙酯(100/1-10/1)洗脫來純化，以提供油狀382b(17.2g，97%產率)。1H NMR：7.39-7.38(m,1 H),7.19-7.18(d,1 H,J=3.6Hz),7.05-7.03(m,1 H),5.29-5.23(m,1 H)。
步驟2
向382b(6g,33.71mmol)存於HOAc(50mL)及濃HCl(25mL)中之溶液中添加SnCl2.2H2O(38g,168.5mmol)。隨後將混合物於80℃下攪拌過夜。藉由1H NMR及LCMS檢查，起始材料消耗完。用CH2Cl2萃取，用水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，於環境溫度下在真空中濃縮，以提供油狀粗產物382c(4g，69%產率)，其直接用於下一步驟。1H NMR：7.30-7.26(m,1 H),7.01-7.00(m,2 H),3.68-3.58(m,2 H)。
步驟3
向382c(8g,22.89mmol)存於MSA(60mL)中之溶液中緩慢添加伏洛托品(8.1g,57.8mmol)。其後，將反應物於75℃下攪拌3小時。藉由TLC檢測，起始材料消耗完。用CH2Cl2萃取，用水、飽和碳酸氫鈉(至pH=8)及鹽水洗滌，在真空中濃縮並使用矽膠層析純化，以提供油狀382d(450mg，5%產率)。1H NMR：9.89(s,1 H),7.69-7.68(m,1 H),7.15-7.14(m,1 H),3.69-3.62(m,2 H)。
步驟4
於20℃下向382d(1.75g,9mmol)及核心4(3.2g,8.2mmol)存於無水CH3CN(40mL)中之混合物中添加TFA(280mg,2.45mmol)。將混合物於20℃下攪動6小時。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供固體狀382e(1.8g，82%產率)。LC/MS：[M+H]+ C21H14BrClF4NOS之分析計算值：517.96；實驗值517.9。
步驟5
向382e(1.7g,3.0mmol)存於無水甲苯(40mL)中之溶液中添加DDQ(1.1g,4.5mmol)。在回流2小時後，在真空中移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH(20mL)洗滌，過濾且固體僅係產物以提供固體狀382f(1.2g,71%)。LC/MS：[M+H]+ C21H12BrClF4NOS之分析計算值：515.94；實驗值515.9。
步驟6
向382f(1.2g,2.14mmol)存於1,4-二噁烷中之溶液中添加雙頻哪醇硼酸酯(650mg,2.56mmol)及Pd(dppf)Cl2(78mg,0.11mmol)及KOAc(419mg,4.28mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至80℃並保持3小時。其後，在真空中移除溶劑，並使用管柱層析利用矽膠純化所得殘餘物，以提供固體狀382g(1.2g，92%產率)。LC/MS：[M+H]+ C27H24BClF4NO3S之分析計算值：564.12；實驗值564.1。
步驟7
將382g(1.2g,2.12mmol)、cap 32a(806mg,2.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(78mg,0.11mmol)、Na2CO3(449mg,4.24mmol)存於THF/H2O(10：1,33mL)中之懸浮液於75℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物，將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用矽膠層析純化所得殘餘物，以提供固體狀382h(1.3g,91%)。LC/MS：[M+H]+ C33H30ClF4N4O3S之分析計算值：673.17；實驗值673.2。
步驟8
向382h(1.3g,1.93mmol)存於1,4-二噁烷中之溶液中添加雙頻哪醇硼酸酯(735mg,2.90mmol)及Pd2(dba)3(174mg,0.19mmol)、X-phos(181mg,0.38mmol)及KOAc(378mg,3.86mmol)。將反應混合物 在N2下攪拌並加熱至80℃並保持16小時。其後，在真空中移除溶劑，並使用管柱層析利用矽膠純化所得殘餘物，以提供固體狀382i(1.4g，97%產率)。LC/MS：[M+H]+ C39H42BF4N4O5S之分析計算值：765.29；實驗值765.2。
步驟9
將382i(1.4g,1.83mmol)、cap 31(819mg,2.20mmol)、Pd(dppf)Cl2(66mg,0.09mmol)、Na2CO3(388mg,3.66mmol)存於THF/H2O(10：1,33mL)中之懸浮液於75℃下在N2氛圍下回流約15小時。其後，過濾混合物；將濾液用水(50mL)洗滌並用EtOAc(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用矽膠層析純化所得殘餘物，以提供固體狀382j(1.2g，71%產率)。LC/MS：[M+H]+ C47H51F4N8O6S之分析計算值：931.36；實驗值931.3。
步驟10
向HCl/MeOH(10mL)之溶液中添加化合物382j(1.2g,1.29mmol)，隨後將反應物於環境溫度下攪拌4小時，藉由LC-MS檢查，反應完全。在真空中移除溶劑，以提供固體狀382k(1.1g，100%產率)。LC/MS：[M+H]+ C42H43F4N8O4S之分析計算值：831.31；實驗值831.3。
步驟11
向382k(1.1g,1.29mmol)、DIEA(666mg,5.16mmol)及cap 4(316mg,1.29mmol)存於DMF(20mL)中之溶液中緩慢添加HATU(490mg,1.29mmol)。隨後將混合物於25℃下攪拌3小時，藉由LCMS檢查，反應完成。使用pre-HPLC對其進行純化，以提供固體狀3821(800mg，70%產率)。LC/MS：[M+H]+ C53H6oF4N9O8S之分析計算值：1058.42；實驗值1058.4。
步驟12
藉由以下方法自化合物3821(800mg)分離固體狀化合物382：
管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3μm
流動相：40%乙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.4mL/min
波長：340nm
化合物382(250mg，62.5%產率)。1H-NMR：δ 8.02(s,1 H),7.88(d,J=7.43Hz,2 H),7.72-7.79(m,1 H),7.47-7.60(m,2 H),7.26-7.41(m,2 H),7.16(d,J=2.35Hz,1 H),6.80(d,J=3.13Hz,1 H),6.54-6.66(m,1 H),5.20(dt,J=15.16,7.48Hz,2 H),4.16-4.29(m,2 H),4.07(br.s.,2 H),3.86(dd,J=15.46,7.63Hz,2 H),3.50-3.71(m,8 H),3.37-3.45(m,2 H),2.44-2.62(m,2 H),1.95-2.31(m,8 H),1.54(d,J=11.74Hz,1 H),1.30(d,J=12.13Hz,1 H),1.04-1.17(m,6 H),0.84-0.99(m,8 H)。LC/MS：[M+H]+ C53H60F4N9O8S之分析計算值：1058.42；實驗值1058.4。
本發明之以下化合物係使用上文實例中所述方法並替代適當反應物或試劑製得。
實例91
步驟1
在N2下於-78℃下向化合物1004a(26.6g,0.1mmol)存於無水THF(300mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(44mL,0.11mmol)。在添加完成時，將混合物於-78℃下再攪拌1小時。在低於-70℃下添加DMF(10g,0.15mol)。將混合物於-78℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加檸檬酸。將混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取水相。經無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮。使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(10/1~5/1)洗脫來純化反應混合物，以提供標題化合物1004b(10.0g，46.5%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ：9.89(s,1H),7.58-7.55(m,1H),7.32-7.28(m,2H),3.85(s,3H)。
步驟2
於0℃下經1h之時段向化合物1004b(4.3g,20mmol)、化合物1004c(8.7g,21mmol)存於無水THF(200mL)中之溶液中添加t-BuOK(42mL，42mmol，1.0M，存於THF中)。在添加完成後，將混合物於0℃下再攪拌0.5小時。將混合物於20℃下攪拌10小時。將混合物倒入冰水中。將水層用濃HCl調節至pH 2並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以提供粗製化合物1004d及1004d'(5.0g，92.6%產率)。LC/MS：[M+H]+ C11H11BrO3之分析計算值：269.99；實驗值271.11。
步驟3
向化合物1004d及1004d'之混合物(5.0g,18mmol)存於甲醇(100mL)中之溶液中添加10% Rh(PPh3)3Cl(0.5g)。將混合物在H2(氣球)下於50℃下攪拌1h並經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，以提供化合物1004e(4.5g，88.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：6.93(s,2H),6.79-6.69(m,1H),3.71(s,3H),2.51(m,2H),2.13(s,2H),1.78-1.64(m,2H)。
步驟4
將化合物1004e(9.0g,33mmol)存於100mL PPA中之溶液於100℃下加熱2小時。將反應混合物倒入冰水中並用乙酸乙酯萃取。用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌合併之有機層。將有機溶液經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，以提供化合物1004f(4.8g，57.3%產率)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ：7.06-6.97(m,1H),6.62(s,1H),3.77(s,3H),2.86(br,2H),2.58(s,2H),1.99(br,2H)。
步驟5
於-15℃至-5℃下將化合物1004f(4.8g,18mmol)存於100mL無水CH2Cl2中之溶液用BBr3(22.5g,90mmol)處理4小時。將混合物倒入600mL冰水中，且將有機層用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真 空中濃縮後，使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脫來純化殘餘物，以提供產物1004g(1.7g，39.5%產率)。1H NMR(400MHzCDCl3)δ：12.43(s,1H),6.93(s,1H),6.83-6.79(m,1H),2.86-2.76(m,2H),2.61(s,2H),2.07-1.97(m,2H)。
步驟6
將化合物1004g(720mg,30mmol)、化合物1004h(1.0g,4.5mmol)存於EtOH-H2O(40mL/4mL)中之懸浮液回流1天。在冷卻至室溫後，將混合物用飽和NaHCO3、鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用Pre-HPLC純化殘餘物，以提供產物1004i(400mg，33.3%產率)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ：9.30(br.s.,1H),7.68-7.60(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.02(s,1H),6.84(s,1H),5.94-5.69(br.s.,1H),3.00(t,J=8.0Hz,2H),2.90(t,J=8.0Hz,2H)。
步驟7
將化合物1004i(117mg,0.3mmol)、化合物1004j(121mg,0.6mmol)及Cs2CO3(324mg,0.9mmol)存於15mL DMF中之混合物加熱至100℃過夜。將混合物在真空中濃縮並用DCM及水溶解。用DCM萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。使用Prep-HPLC純化所得殘餘物，以提供化合物1004k(20mg，12.8%產率)。LC/MS：[M+H]+ C21H12Br2ClNOS之分析計算值：518.87；實驗值522.65。
步驟8
向化合物1004k(20mg,0.04mmol)存於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加雙頻哪醇硼酸酯(24mg,0.09mmol)及Pd(dppf)Cl2(3mg,0.004mmol)及KOAc(19mg,0.2mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至110℃並保持2小時。其後，在真空下移除溶劑，並使用SiO2層 析用石油醚：乙酸乙酯(20/1~10/1)洗脫來純化殘餘物，以提供化合物10041(18mg，75%產率)。LC/MS：[M+H]+ C33H36B2ClNO5S之分析計算值：615.22，實驗值616.2。
步驟9
將化合物10041(18mg,0.03mmol)、((S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸甲酯(26mg,0.107mmol)、Pd(dppf)Cl2(2mg,0.003mmol)、Na2CO3(16mg,0.15mmol)存於THF-H2O(10-2mL)中之懸浮液於90℃下在N2保護下回流過夜。其後，經由矽藻土過濾混合物，且將濾液用EtOAc(50mL)稀釋，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用Pre-HPLC純化殘餘物，以提供化合物834(1mg，4%產率)。1H NMR(MeOD 400MHz)：δ：7.93-7.84(m,1H),7.71(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.45(s,2H),7.34(s,1H),7.29-7.21(m,1H),7.07(s,2H),6.85-6.77(m,1H),5.26-5.14(m,2H),4.50-4.41(m,2H),4.26-4.13(m,2H),4.12-4.00(m,2H),3.88-3.56(m,6H),2.88-2.75(m,2H),2.56-2.43(m,2H),2.30-1.89(m,8H),1.31-1.26(m,2H),1.20(m,8H),0.87(m,4H)。LC/MS：[M+H]+ C49H54ClN9O7S之分析計算值：948.55；實驗值(M/2+H+)：948.6。
實例92
步驟1
將1007a(3.86g,32.5mmol)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(14.4g,97.6mmol)、Pd(OAc)2(438mg,1.95mmol)、n-BuPACl2(1.4g,3.9mmol)及Cs2CO3(31.8g,97.6mmol)存於PhMe/H2O(10：1,110mL)中之混合物於100℃下在N2下攪拌過夜。在過濾後，用EtOAc萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，以提供1007b(4g,99.3%)。
步驟2
向1007b(4g,32.3mmol)存於DCM(100mL)中之溶液中添加NaOH(6.46g,80.75mmol)、N,N,N-三甲基十六-1-氯化銨(1.04g,3.23mmol)及溴仿(16.32g,64.52mmol)。將混合物於70℃下攪拌過夜。在 冷卻至室溫後，藉由添加HCl(1M)將反應混合物調節至pH=7，用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。在過濾並濃縮後，使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(100/1~10/1)洗脫來純化殘餘物，以提供1007c(4.17g,43.6%)。
步驟3
於室溫下在N2下向Cp2TiCl2(1.12g,4.51mmol)及1007c(2.67g,9.02mmol)存於THF(100mL)中之攪拌溶液中逐份添加LiBH4(1.23g,45.1mmol)。將混合物於70℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，向1M HCl中緩慢添加反應混合物，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，濃縮，以提供粗製1007d。
步驟4
於-60℃下向粗製1007d(1.5g,10.87mmol)存於THF(30mL)中之溶液中添加2.5M t-BuLi溶液(5.2mL,13.04mmol)。將混合物於此溫度下攪動1h，隨後添加DMF(1.59g,21.74mmol)。將混合物於此溫度下攪拌1h，之後用NH4Cl溶液驟冷並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(100/1~10/1)洗脫來純化，以提供1007e(340mg,15.7%)。
步驟5
於室溫下向1007e(440mg,2.63mmol)及核心2(784mg,2.03mmol)存於無水CH3CN(10mL)中之混合物中添加TFA(69.4mg,0.61mmol)。將混合物於室溫下攪動3h。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供化合物1007f(485mg,44.9%)。
步驟6
向1007f(485mg,0.91mmol)存於無水甲苯(20mL)中之溶液中添加DDQ(309mg,1.36mmol)。在回流2小時後，移除溶劑並用EtOAc 稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用MeOH(50mL)洗滌，過濾，以提供化合物1007g(483mg,93%)。
步驟7
將1007g(450mg,0.844mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(536mg,2.11mmol)、KOAc(331mg,3.38mmol)及Pd(dppf)Cl2(62mg,0.08mmol)存於二噁烷(10mL)中之懸浮液於100℃下在N2保護下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，藉由SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(30：1)洗脫來純化殘餘物，以提供1007h(480mg,90.7%)。
步驟8
將1007h(480mg,0.766mmol)、((S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸甲酯(628mg,1.68mmol),Pd(dppf)2Cl2(59mg,0.08mmol)及Na2CO3(325mg,3.1mmol)存於THF/H2O(8：1,30mL)中之懸浮液於80℃下在N2保護下攪拌過夜。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，利用pre-HPLC純化殘餘物，以提供1007i(200mg,27.2%)。
步驟9
藉由SFC藉由使用以下條件分離1007i之兩個非鏡像異構物(200mg)，以提供835(70mg,35%)及836(60mg,30%)。
管柱：Chiralcel OZ-3 150×4.6mm I.D.
流動相：50%乙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.0mL/min
波長：220nm
835： 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.07(s,1H),8.02-7.97(m,1H),7.85(s,1H),7.79(s,1H),7.60-7.50(m,2H),7.43(d,J=11.0Hz, 1H),7.36(s,1H),7.25(br.s.,1H),6.53(dd,J=3.5,18.4Hz,2H),5.26(td,J=7.2,14.2Hz,2H),4.25(t,J=8.0Hz,2H),4.13(br.s.,2H),3.94-3.85(m,2H),3.75-3.57(m,6H),2.59(br.s.,2H),2.30(br.s.,2H),2.20(br.s.,4H),2.12-2.03(m,2H),1.35(s,3H),1.02-0.89(m,12H),0.79(s,4H)。LC/MS：[M+H]+ C51H58FN9O7S之分析計算值：960.13；實驗值960.4。
836： 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.50(q,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=10.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.18(br.s.,1H),6.50(d,J=3.5Hz,1H),6.43(d,J=3.5Hz,1H),5.25-5.15(m,2H),4.20(t,J=7.2Hz,2H),4.08(br.s.,2H),3.87-3.80(m,2H),3.63(s,6H),2.53(d,J=8.2Hz,2H),2.25(d,J=5.1Hz,2H),2.18-2.09(m,4H),2.05-1.99(m,2H),1.30(s,3H),0.98-0.84(m,12H),0.75(s,4H)。LC/MS：[M+H]+ C51H58FN9O7S之分析計算值：960.13；實驗值960.8。
實例93
步驟1
於0℃下向化合物1008a(15.8g,0.083mol)、Et3N(12.1g,0.12mol)存於DCM(125mL)中之溶液中添加丁醯氯(10.6g,0.1mol)。將混合物於相同溫度下攪拌1h。用1N HCl、NaHCO3及鹽水洗滌粗產物。將有機物經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮濾液，在真空中蒸發，以提供化合物1008b(18.5g，85.6%產率)。
步驟2
將化合物1008b於100℃下加熱，隨後添加AlCl3(28g,0.21mol)，將溫度加熱至140℃並保持1h。將混合物倒入冰水中並用DCM萃取。將有機層用NaHCO3及NaCl洗滌，經Na2SO4乾燥，在真空中蒸發，以提供化合物1008c(8.56g，46.3%產率)。
步驟3
向化合物1008c(8.56g,0.033mol)、1008d(8.85g,0.04mol)存於 MeOH(90mL)中之溶液中添加AcOH(9mL)，將混合物於60℃至64℃下攪拌15小時。移除溶劑，以提供粗製化合物1008e(14g，100%產率)。
LC/MS：[M+H]+ C16H15Br2FN2O之分析計算值：427.95；實驗值431.1。
步驟4
將存於CH3SO3H(80mL)中之化合物1008e(16g,0.037mol)於85℃下攪拌2小時。將混合物倒入冰水中，用MTBE萃取。分離有機層並用NaHCO3及NaCl溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(3：1)洗脫來純化殘餘物，以提供1008f(9.5g，59.7%產率)。LC/MS：[M+H]+ C16H12Br2FNO之分析計算值412.93；實驗值413.6。
步驟5
將存於甲苯(10mL)中之化合物1008f(0.5g,1.21mmol)、化合物1008g(0.194g,1.33mmol)及TosCl(69mg,0.363mmol)於130℃下攪拌10小時。其後，在真空下移除溶劑，並使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(3：1)洗脫來純化殘餘物，以提供產物1008h(180mg，27.5%產率)。LC/MS：[M+H]+ C21H13Br2ClFNOS之分析計算值：542.87；實驗值543.6。
步驟6
向化合物1008h(230mg,0.43mmol)存於1,4-二噁烷中之溶液中添加雙頻哪醇硼酸酯(229mg,0.90mmol)及Pd(dppf)Cl2(31mg,0.043mmol)及KOAc(253mg,2.58mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至110℃過夜。其後，在真空下移除溶劑，並使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(2：1)洗脫來純化殘餘物，以提供產物1008i(180mg，65.9%產率)。LC/MS：[M+H]+ C33H37B2ClFNO5S之分析計算值： 635.23；實驗值635.6。
步驟7
將化合物1008i(180mg,0.28mmol)、((S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸甲酯(220mg,0.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg,0.028mmol)、Na2CO3(178mg,1.68mmol)存於THF/H2O(5：1,20mL)中之懸浮液於90℃下在N2保護下回流過夜。其後，過濾混合物，並將濾液用水洗滌並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，藉由SiO2層析用乙酸乙酯洗脫來純化殘餘物，以提供化合物837(240mg，88.9%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.04-8.11(m,1 H),7.79(m,3 H),7.52-7.62(m,2 H),7.31-7.43(m,2 H),6.74(m,1 H),6.50-6.58(m,1 H),5.13-5.28(m,2 H),4.21(m,2 H),4.00-4.14(m,2 H),3.78-3.90(m,2 H),3.64(s,6 H),3.07-3.17(m,2 H),2.42-2.67(m,3 H),2.15(m,7 H),1.35(m,3 H),0.91(m,12 H)。LC/MS：[M+H]+ C49H55ClFN9O7S之分析計算值：968.55；實驗值：968.8。
實例94
步驟1
化合物1008f係於實例93中製得。
將存於二甲苯(20mL)中之化合物1008f(1g,2.42mmol)、1010b(0.402g,2.66mmol)及TosCl(139mg,0.73mmol)於170℃下攪拌16小時。其後，在真空下移除溶劑，並使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(3：1)洗脫來純化殘餘物，以提供化合物1010c(680mg，51.5%產率)。LC/MS：[M+H]+ C24H18Br2FNOS之分析計算值：546.94；實驗值546.6。
步驟2
向化合物1010c(680mg,1.24mmol)存於1,4-二噁烷中之溶液中添加雙頻哪醇硼酸酯(661mg,2.60mmol)及Pd(dppf)Cl2(88mg,0.12mmol)及KOAc(729mg,7.44mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至110℃過夜。其後，在真空下移除溶劑，並使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(3：1)洗脫來純化殘餘物，以提供化合物1010d(770mg，96.8%產率)。LC/MS：[M+H]+ C36H42B2FNO5S之分析計算值：641.30；實驗值642.1。
步驟3
將化合物1010d(770mg,1.20mmol)、((S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸甲酯(940mg,2.52mmol)、Pd(dppf)Cl2(88mg,0.12mmol)、Na2CO3(763mg,7.20mmol)存於THF/H2O(5：1,30mL)中之懸浮液於90℃下在N2保護下回流過夜。其後，過濾混合物，並將濾液用水洗滌並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，藉由SiO2層析用乙酸乙酯洗脫來純化殘餘物，以提供化合物1010e(920mg，78.6%產率)。LC/MS：[M+H]+ C52H60FN9O7S之分析計算值：974.15；實驗值974.6。
步驟4
化合物838(快峰)及化合物839(第二峰)係藉由SFC藉由使用以下 條件自化合物1010e(430mg)得到：
儀器：Thar SFC
管柱：OD-3 150×4.6mm I.D.
流動相：40%甲醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.5mL/min
回壓：100巴
管柱溫度：35℃
波長：340nm
化合物838(160mg，37.2%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.06-8.12(m,1 H),7.91-7.97(m,1 H),7.78-7.83(m,1 H),7.71-7.77(m,1 H),7.54-7.60(m,1 H),7.46-7.52(m,1 H),7.36-7.42(m,1 H),7.32-7.36(m,1 H),6.47-6.56(m,2 H),5.17-5.30(m,2 H),4.18-4.27(m,2 H),4.05-4.16(m,2 H),3.81-3.91(m,2 H),3.66(s,6 H),3.07-3.19(m,2 H),2.50-2.62(m,2 H),2.23-2.32(m,2 H),2.11-2.22(m,4 H),2.01-2.10(m,2 H),1.90-1.99(m,1 H),1.36(m,3 H),0.74-1.11(m,14 H),0.52-0.61(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C52H60FN9O7S之分析計算值：974.15；實驗值974.6。
化合物839(210mg，48.8%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.07-8.11(m,1 H),7.92-7.98(m,1 H),7.78-7.81(m,1 H),7.72-7.76(m,1 H),7.55-7.60(m,1 H),7.47-7.52(m,1 H),7.36-7.42(m,1 H),7.31-7.35(m,1 H),6.51(m,2 H),5.18-5.29(m,2 H),4.19-4.28(m,2 H),4.05-4.16(m,2 H),3.83-3.91(m,2 H),3.65(s,6 H),3.08-3.18(m,2 H),2.51-2.61(m,2 H),2.23-2.31(m,2 H),2.13-2.22(m,3 H),2.02-2.10(m,2 H),1.90-1.98(m,1 H),1.31-1.39(m,3 H),0.85-1.01(m,14 H),0.51-0.59(m,2 H)。LC/MS：[M+H]+ C52H60FN9O7S之分析計算值：974.15；實驗值974.6。
以下化合物係根據下述程序製備：
實例95
步驟1
於0℃下在N2保護下向1013a(8.04g,51.54mmol)存於THF(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr(51.5mL,154.6mmol)。將混合物升溫至室溫過夜。其後，將反應混合物添加至HCl溶液(1M,50mL)中，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(100/1~30/1)洗脫來純化，以提供1013b(3.85g,47.9%)。
步驟2
於0℃下向1013b(13.9g,89.4mmol)存於THF(200mL)中之溶液中逐份添加NaH(7.16g,178.9mmol)。將混合物於0℃下攪拌30min，且隨後向混合物中添加MeI(25.41g,178.9mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜，之後倒入水(200mL)中，用EA萃取，經Na2SO4乾燥，蒸發，以提供1013c(14.9g,98%)。
步驟3
於-60℃下向粗製1013c(4.8g,28.2mmol)存於THF(100mL)中之溶液中添加2.5M t-BuLi溶液(13.6ml,33.9mmol)。將混合物於此溫度下攪動1h，隨後添加DMF(4.17g,56.4mmol)。將混合物於此溫度下攪拌1h，之後用NH4Cl飽和溶液驟冷並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮並使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(100/1~10/1)洗脫來純化，以提供1013d(5.3g,95%)。
步驟4
於室溫下向1013d(1g,5.05mmol)及核心2(1.5g,3.88mmol)存於無水CH3CN(15mL)中之混合物中添加TFA(133mg,1.16mmol)。將混合物於室溫下攪動3h。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供化合物1013e(1.78g,80.9%)。
步驟5
向1013e(1.78g,3.13mmol)存於無水甲苯(25mL)中之溶液中添加DDQ(1.07g,4.71mmol)。在回流2小時後，移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用MeOH(50mL)洗滌，過濾，以提供1013f(1.5g,84.7%)。
步驟6
將1013f(1.5g,2.65mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.68g,6.6mmol)、KOAc(1.04g,10.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.19g,0.27mmol)存於二噁烷(10mL)中之懸浮液於100℃下在N2保護下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮，藉由SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(30：1)洗脫來純化殘餘物，以提供1013g(1.74g,99.7%)。
步驟7
將1013g(1.74g,2.64mmol)、((S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸甲酯(2.17g,5.81mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.19g,0.26mmol)及Na2CO3(1.12g,10.56mmol)存於THF/H2O(8：1,45mL)中之懸浮液於80℃下在N2保護下攪拌過夜。其後，將混合物用水洗滌並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(8/1~2/1)洗脫來純化殘餘物，以提供1013h(970mg,37.3%)。
步驟8
藉由SFC藉由使用以下條件分離1013h之兩個非鏡像異構物(970mg)，以提供843(220mg,22.7%)及844(120mg,12.4%)。
管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.
流動相：40%甲醇(0.05% DEA)，存於5%至40% CO2中
流速：2.5mL/min
波長：270nm
1012： 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.03(s,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.51(s,1H),7.46(br.s.,1H),7.41-7.36(m,1H),7.34(s,1H),7.20(d,J=2.3Hz,1H),6.58(d,J=3.1Hz,1H),6.51(d,J=3.1Hz,1H),5.21(td,J=7.2,14.2Hz,2H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),4.08(br.s.,2H),3.89-3.82(m,2H),3.64(s,6H),3.14(s,3H),2.84(s,2H),2.55(br.s.,2H),2.26(d,J=4.7Hz,2H),2.16(d,J=3.9Hz,4H), 2.03(td,J=6.6,13.5Hz,2H),1.05(s,6H),1.00-0.84(m,12H)。LC/MS：[M+H]+ C52H62FN9O8S之分析計算值：992.19；實驗值992.8。
1013： 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.39(d,J=10.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.22(d,J=2.7Hz,1H),6.58(d,J=3.1Hz,1H),6.50(d,J=3.5Hz,1H),5.22(m,2H),4.21(t,J=7.8Hz,2H),4.09(br.s.,2H),3.90-3.82(m,2H),3.64(s,6H),3.14(s,3H),2.84(s,2H),2.56(br.s.,2H),2.26(d,J=5.1Hz,2H),2.17(d,J=5.1Hz,4H),2.04(m,2H),1.05(s,6H),1.00-0.84(m,12H)。LC/MS：[M+H]+ C52H62FN9O8S之分析計算值：992.19；實驗值992.6。
以下化合物係根據下述程序製備：
實例96
步驟1
化合物1013d係於實例95中製備。
於室溫下向1013d(2.5g,12.63mmol)及核心3(3.3g,9.71mmol)存於無水CH3CN(30mL)中之混合物中添加TFA(330mg,2.91mmol)。於室溫下攪動混合物。反應混合物變為澄清溶液且隨後出現 固體。藉由過濾收集固體並用CH3CN洗滌，以提供1016b(4.54g,89.5%)。
步驟2
向1016b(4.54g,8.68mmol)存於無水甲苯(60mL)中之溶液中添加DDQ(2.96g,13.03mmol)。在回流2h後，移除溶劑並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用MeOH(50mL)洗滌，過濾，以提供1016c(3.3g,73%)。
步驟3
向1016c(3.3g,6.34mmol)存於1,4-二噁烷(40mL)中之溶液中添加雙聯頻哪醇硼酸酯(1.93g,7.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.46g,0.63mmol)及KOAc(1.24g,12.68mmol)。將反應混合物在N2下攪拌並加熱至100℃過夜。其後，在真空下移除溶劑，並使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脫來純化殘餘物，以提供1016d(3.3g,91.7%)。
步驟4
將1016d(3.3g,5.81mmol)、((S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸甲酯(2.6g,6.97mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.43g,0.58mmol)、Na2CO3(1.23g,11.62mmol)存於THF/H2O(8：1,90mL)中之懸浮液於75℃下在N2保護下回流過夜。其後，過濾混合物，且將濾液用水(50mL)洗滌並用EA(150mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脫來純化殘餘物，以提供1016e(3.25g,76.3%)。
步驟5
向脫氣並在N2下密封之1016e(2.5g,3.41mmol)、雙聯頻哪醇硼 酸酯(1.93g,7.6mmol)、(0.67g,6.82mmol)、Pd2(dba)3(0.31g,0.34mmol)、X-phos(0.324g,0.68mmol)之混合物中添加無水二噁烷。之後進一步N2吹掃。將混合物於120℃下攪拌過夜。在標準處理下提供殘餘物，使用SiO2層析用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脫來純化殘餘物，以提供1016f(2.3g，82.1%產率)。
步驟6
將1016f(1g,1.21mmol)、Cap7a(0.46g,1.45mmol)、Pd(dppf)2Cl2(89mg,0.12mmol)及Na2CO3(0.26g,2.42mmol)存於THF/H2O(8：1,45mL)中之懸浮液於75℃下在N2保護下回流過夜。其後，過濾混合物，且將濾液用水(50mL)洗滌並用EA(100mL)萃取，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮後，使用SiO2層析用DCM：MeOH(5/1~3/1)洗脫來純化殘餘物，以提供1016g(470mg，41.6%產率)。
步驟7
藉由SFC藉由使用以下條件分離1016g(470mg)，以提供1016h(230mg,48.9%)。
管柱：Chiralcel OZ-3 150×4.6mm I.D.
流動相：50%乙醇(0.05% DEA)，存於CO2中
流速：2.0mL/min
波長：220nm
步驟8
向HCl/二噁烷(10mL)中添加1016h(100mg,0.107mmol)。隨後將混合物於室溫下攪拌2-3hr。在反應完成時，在真空中濃縮混合物，以提供1016i(89mg,100%)。
步驟9
向1016i(89mg,0.107mmol)、Cap3(32mg,0.128mmol)及HATU (50mg,0.128mmol)存於DMF(10mL)中之混合物中添加DIPEA(0.5mL)。將所得混合物於室溫下攪拌16小時，之後使溶液直接經受HPLC，以提供848。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.80(s,1H),7.53(s,1H),7.48(s,1H),7.40(s,1H),7.34(s,1H),7.21(d,J=2.8Hz,1H),6.58(d,J=3.0Hz,1H),6.48(d,J=3.8Hz,1H),5.25-5.17(m,2H),4.21-4.16(m,2H),4.14-4.05(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.64(s,6H),3.14(s,3H),2.83(s,2H),2.59-2.52(m,2H),2.24(m,2H),2.19-2.10(m,4H),2.07-1.97(m,2H),1.60-1.54(m,2H),1.22-1.19(m,2H),1.05(m,12H),0.88(dd,J=6.8,10.5Hz,8H)。LC/MS：[M+H]+ C56H68FN9O9S之分析計算值：1062.28；實驗值1062.6。
以下化合物係根據下述程序製備：
實例97
基於細胞之HCV複製子分析
為量測本發明化合物之基於細胞之抗HCV活性，使用不同複製子採用兩種互補分析法。在第一分析法(「複製子分析法A」)中，在測試化合物存在下，將複製子細胞依2000個細胞/孔接種於組織培養物處理之384孔平底透明底板(Corning 3707)中。向分析混合物中添加不同濃度之測試化合物(通常以10個連續稀釋液)，其中起始濃度介於333.3nM至1.667nM範圍內。DMSO之最終濃度係0.5%。在分析培養基中，胎牛血清係5%。在第3天時移除培養基，並用適宜洗滌緩衝液洗滌細胞來收穫細胞。利用添加1×Qiagen裂解緩衝液(目錄編號1062731)使細胞裂解。使用利用以下引子及探針之實時PCR(TaqMan® EZ RT-PCR,Applied Biosystems 403028)量測複製子RNA含量：
正向Neo：CCG GCT ACC TGC CCA TTC
反向Neo：CCA GAT CAT CCT GAT CGA CAA G
Neo探針：FAM-ACA TCG CAT CGA GCG AGC ACG TAC-Tamra
Cyc探針：5'-JOE-CGCGTCTCCTTTGAGCTGTTTGCA-Tamra-3'
Cyc正向引子：ACGGCGAGCCCTTGG
Cyc反向引子：TTTCTGCTGTCTTTGGGACCT
使用親環素RNA作為內源對照且在與NS5B(多重PCR)相同之反應中擴增。在ABI PRISM 7900HT序列檢測系統上使用以下程式運行實時RT-PCR反應：50℃下2分鐘，60℃下30分鐘，95℃下5分鐘，94℃下20秒之40個循環，55℃下1分鐘。
使用HCV複製子總RNA之已知奈克(ng)量之線性回歸曲線對HCV複製子RNA/細胞之量進行定量。此係藉由繪示Neo探針及引子之循環臨限值(Ct)對每一HCV複製子總RNA標準物之log(ng)的曲線來建立。 藉由取試樣之Ct值減去線截距、除以線之斜率來計算每一複製子試樣之HCV RNA之量。類似地，亦使用HCV複製子總RNA之已知奈克(ng)量之線性回歸曲線對親環素mRNA/細胞之量進行定量。同時，此係藉由繪示親環素探針及引子之循環臨限值(Ct)對每一HCV複製子總RNA標準物之log(ng)的曲線來建立。
在替代分析(「複製子分析B」)中，將1000個細胞/孔接種於5% FBS之來自Greiner bio-one(目錄編號781946)之384孔膠原塗佈之黑色板中。在接種後24h時添加本發明之抑制劑，且將板培育3天。隨後用Qiagen裂解緩衝液(目錄編號1062731)使細胞裂解以萃取RNA。藉由實時PCR使用Applied Biosystem(目錄編號4392656)之RNA-至-CT套組及基因型特異性引子及探針量測HCV複製子RNA含量。將擴增子裝載於NS5B內。PCR引子之序列係如下：5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA(SEQ.ID NO.1)；5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC(SEQ.ID NO.2)；探針序列係FAM標記之CACGCCATGCGCTGCGG(SEQ.ID NO.3)。為檢測基因型1A，使用引子1A F,TGCGGAACCGGTGAGTACA及1A R,GCGGGTTTATCCAAGAAAGGA；探針序列係FAM-CGGAATTGCCAGGACGACCGG。
在ABI PRISM 7900HT或Viia7序列檢測系統上使用以下程式運行實時RT-PCR反應：48℃下30分鐘，95℃下10分鐘，95℃下15秒之40個循環，60℃下1分鐘。50%有效濃度(EC50)係藥物達成循環臨限值(C T )超過預計基線C T 增加1所需的濃度。EC90係藥物達成C T 超過預計基線C T 增加3.2所需的濃度。
使用上文實例中所述方法獲得本發明各種化合物之數據且其提供於緊接下表中。使用複製子分析A獲得複製子1A、1AY93H及2B之數據且使用複製子分析B獲得複製子1AQ30D及1B之數據。
空格指示數據不可用。
<110> 董林 俞文勝 喬瑟夫 A 克斯洛斯基 陳蕾 歐樂吉 沙耶丁 聖憲 金 麥可 德耶 胡賓 ZHONG,BIN WAI,DAHAI 郝經萊 SHEN,CHANGMAO LEI,ZHIXIH WANG,WEIJUN
<120> 噻吩取代之四環化合物及其治療病毒疾病之使用方法
<130> 23423
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸引子
<400> 1
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸引子
<400> 2
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸引子
<400> 3
<210> 4
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸引子
<400> 4
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸引子
<400> 5
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 寡核苷酸引子
<400> 6

Claims (19)

  1. 一種化合物，其具有式(I)： 或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，其中：A係： A'係： R1在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基及鹵基，或兩個附接至同一碳原子之R1基團及其附接之共用碳原子可組合以形成螺環C3-C7環烷基；R1A在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基及鹵基，或附接至同一環之一個R1A基團及R1基團與其附接之環碳原子一起可組合以形成稠合C3-C7環烷基，或兩個附接至同一碳原子之R1A基團及其附接之共用碳原子可組合以形成螺環C3-C7環烷基；R1B在每次出現時獨立地係H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、 C1-C6鹵代烷基或鹵基，或附接至同一環之R1B基團及R1A基團與其附接之碳原子一起可組合以形成稠合C3-C7環烷基，或附接至同一環之R1B基團及R1基團可組合以形成具有式-CH2-或-CH2CH2-之橋接基團，或兩個附接至同一碳原子之R1B基團及其附接之共用碳原子可組合以形成螺環C3-C7環烷基R2係H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基或鹵基；R3係噻吩基，其中該噻吩基可視情況在一或多個環碳原子上經R6取代；R4在每次出現時係獨立地選自-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)-C(R7)2NHC(O)O-R8、-C(O)-CH(R7)(R8)及-C(O)-CH(R7)N(R9)2；R5代表至多2個取代基，其各自獨立地選自H、鹵基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(C1-C6伸烷基)m-C3-C7環烷基、4至6員單環雜環烷基、5或6員單環雜芳基、C6-C10芳基、苄基及-O-(C1-C6烷基)，其中該C3-C7環烷基、該4至6員單環雜環烷基、該5或6員單環雜芳基、該C6-C10芳基或該苄基之苯基部分可視情況經至多3個基團取代，該3個基團可相同或不同且係選自鹵基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6伸烷基)-O-C1-C6烷基及-O-(C1-C6鹵代烷基)；R6代表至多2個取代基，其各自獨立地選自鹵基、-CN、C1-C6烷基、-C(O)OH、C1-C6鹵代烷基、-O-(C1-C6鹵代烷基)、C2-C6炔基、C1-C6羥基烷基、-O-C1-C6烷基、-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6烷基)、-N(R6)2、-C(O)N(R6)2、視情況經取代C6-C10芳基、-(C1-C6伸烷基)m-(C3-C7環烷基)、-O-(C6-C10芳基)、-(C2-C6炔基)-(C3-C7環烷基)、4至7員單環雜環烷基、5或6員單環雜芳基、-O-(5或6員單環雜芳基)、8至10員二環雜芳基及-O-(8至 10員二環雜芳基)，其中該C6-C10芳基、該C3-C7環烷基、該4至7員單環雜環烷基、該5或6員單環雜芳基及該8至10員二環雜芳基可視情況經至多3個基團取代，該3個基團各自獨立地選自鹵基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基及-O-C1-C6烷基，且其中該C6-C10芳基、該5或6員單環雜芳基及該9-或10員二環雜芳基可視情況與3至6員環烷基稠合；且其中該噻吩基可視情況稠合至苯環、5或6員單環雜環烷基、5或6員單環雜芳基或C5-C6環烷基，其中該5或6員單環雜環烷基、該5或6員單環雜芳基及該C5-C6環烷基可與C3-C7環烷基或4至7員單環雜環烷基形成螺環；R7在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(C1-C6伸烷基)-O-C1-C6烷基、苯基、4至8員單環雜環烷基、6至10員二環雜環烷基及-(C1-C6伸烷基)m-C3-C7環烷基，其中該4至8員單環雜環烷基、該6至10員二環雜環烷基及該C3-C7環烷基可視情況經至多5個基團取代，該5個基團各自獨立地選自鹵基、-CN、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、-O-C1-C6烷基、-N(R6)2及-O-(C1-C6鹵代烷基)，且其中該C3-C7環烷基可視情況稠合至4至6員單環雜環烷基，且其中該4至8員單環雜環烷基及該C3-C7環烷基可在環碳原子上經螺環C3-C6環烷基取代；且其中該C3-C7環烷基可在環碳原子上經螺環3至6員單環雜環烷基取代，且其中兩個附接至共用碳原子之R7基團與其附接之該共用碳原子一起結合形成C3-C7環烷基；R8在每次出現時係獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基及C6-C10芳基；R9在每次出現時係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基 及C6-C10芳基；且m在每次出現時獨立地係0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其中R3係： 其可視情況如請求項1中所述經取代。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R4在每次出現時獨立地係-C(O)-C(R7)2NHC(O)O-R8。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中A及A'係各自獨立地選自：
  5. 如請求項4之化合物，其中R4在每次出現時獨立地係-C(O)CH(R7)-NHC(O)O-(C1-C6烷基)且R7係C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或4至6員單環雜環烷基，其中該4至6員單環雜環烷基可視情況經至多5個C1-C6烷基取代，或該4至6員單環雜環烷基可視情況在環碳原子上經螺環C3-C6環烷基取代。
  6. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受之鹽， 其中：每一R1係H；每一R1A係H，或附接至同一環之R1A基團及R1基團與其附接之該等環碳原子一起可組合以形成稠合環丙基；R3係： 其中R3可視情況在一或多個環碳原子上經選自以下之基團取代：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、F、-CHF2、-CH2CF3、-CH2F、-CF3、環丙基、環丁基、環戊基、-CH2-環丙基、甲氧基、-O-(鹵基取代之苯基)、-OCF3、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、鹵基取代之苯基及-CN；R5在每次出現時係獨立地選自H、甲基及F；R7在每次出現時係獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基及4至6員單環雜環烷基，其中該4至6員單環雜環烷基可視情況經至多5個基團取代，該5個基團各自獨立地選自鹵基、C1-C6烷基及C3-C7環烷基，且其中該4至6員單環雜環烷基可視情況在環碳原子上經螺環C3-C6環烷基取代；R8在每次出現時獨立地係C1-C6烷基。
  7. 如請求項6之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：R3係： Ra係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；R5係H或F；R7在每次出現時係獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基及四氫吡喃基，其中該四氫吡喃基可視情況經至多5個基團取代，該5個基團各自獨立地選自鹵基、C3-C7環烷基或C1-C6烷基，且其中該四氫吡喃基可視情況在環碳原子上經螺環環丙基取代；R8在每次出現時係甲基。
  8. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R7在每次出現時係 獨立地選自異丙基、-CF(CH3)2、 且R8在每次出現時係甲基。
  9. 如請求項7之化合物，其中Ra係環丙基、乙基、環戊基、正丙基、異丙基、第三丁基或異丁基；且R5係F。
  10. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至9中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其進一步包含選自由以下組成之群之第二治療劑：HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其進一步包含選自由以下組成之群之第三治療劑：HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
  13. 一種如請求項1至9中任一項之化合物的用途，其用於製造為有此需要之患者抑制HCV複製的藥劑。
  14. 一種(i)如請求項1至9中任一項之化合物或(ii)如請求項11至12中任一項之組合物的用途，其用於製造供治療感染HCV之患者的藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該藥劑係用於與聚乙二醇化-干擾素α及HCV蛋白酶組合使用。
  16. 如請求項14或15之用途，其中該藥劑係用於與利巴韋林(ribavirin)組合使用。
  17. 如請求項14或15之用途，其中該藥劑係用於與1至3種其他治療劑組合使用，其中該等其他治療劑係各自獨立地選自HCV蛋白 酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
  18. 如請求項17之用途，其中該1至3種其他治療劑包含MK-5172。
  19. 如請求項17之用途，其中該1至3種其他治療劑包含GS-7977。
TW103101676A 2013-01-16 2014-01-16 噻吩取代之四環化合物及其治療病毒疾病之使用方法 TW201446771A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/000039 WO2014110688A1 (en) 2013-01-16 2013-01-16 Thiophene- sub stitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201446771A true TW201446771A (zh) 2014-12-16

Family

ID=51208907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103101676A TW201446771A (zh) 2013-01-16 2014-01-16 噻吩取代之四環化合物及其治療病毒疾病之使用方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20160257697A1 (zh)
EP (1) EP2945953A4 (zh)
JP (1) JP2016508151A (zh)
AR (1) AR094497A1 (zh)
AU (1) AU2013374113A1 (zh)
CA (1) CA2898051A1 (zh)
TW (1) TW201446771A (zh)
WO (2) WO2014110688A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014110687A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazolyl-substitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2016196932A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing substituted tetracyclic heterocycle compounds
WO2017112531A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Silane-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN105949085A (zh) * 2016-06-03 2016-09-21 南京红杉生物科技有限公司 一种n-甲氧羰基-l-缬氨酸的合成方法
WO2018032467A1 (en) * 2016-08-18 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Chromane-substitued tetracyclic compounds and uses thereof for treatment of viral diseases
WO2018032468A1 (en) * 2016-08-18 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
CN109232612A (zh) * 2017-07-11 2019-01-18 周龙兴 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7704992B2 (en) * 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA020898B1 (ru) * 2009-03-27 2015-02-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Ингибиторы репликации вируса гепатита c
JP2013538831A (ja) * 2010-09-29 2013-10-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルス感染治療のための四環式インドール誘導体
EP2621501A4 (en) * 2010-09-29 2014-04-09 Merck Sharp & Dohme POLYCYCLIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND METHODS FOR THEIR USE IN THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES

Also Published As

Publication number Publication date
EP2945953A4 (en) 2016-07-20
AU2013374113A1 (en) 2015-07-16
WO2014110706A1 (en) 2014-07-24
US20160257697A1 (en) 2016-09-08
EP2945953A1 (en) 2015-11-25
JP2016508151A (ja) 2016-03-17
AR094497A1 (es) 2015-08-05
WO2014110688A1 (en) 2014-07-24
CA2898051A1 (en) 2014-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9504690B2 (en) Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2430015B1 (en) Fused tricyclic compounds useful for the treatment of viral diseases
JP6417380B2 (ja) 複素環置換四環式化合物およびウイルス性疾患を治療するためのその使用法
TW201446771A (zh) 噻吩取代之四環化合物及其治療病毒疾病之使用方法
JP2013538831A (ja) Ｃ型肝炎ウィルス感染治療のための四環式インドール誘導体
WO2018121678A1 (zh) 一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途
US20140377223A1 (en) Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2012528194A (ja) Ｃ型肝炎などの疾患を処置するための３つの整列型アリール部分で構成された抗菌性化合物
EP2914598B1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
CN103459399A (zh) 用于治疗丙型肝炎病毒感染的四环吲哚衍生物
WO2015089810A1 (en) Fused tetracyclic heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US10646494B2 (en) Heterocycle-substituted tetracyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US10738062B2 (en) Chromane-substituted tetracyclic compounds and uses thereof for the treatment of viral diseases
WO2017112531A1 (en) Silane-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases