JP2012528194A - C型肝炎などの疾患を処置するための3つの整列型アリール部分で構成された抗菌性化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規な三環式化合物、少なくとも1種類の該三環式化合物を含む組成物、および患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を処置または予防するための該三環式化合物の使用方法に関する。本発明は、式(I)の化合物を提供し、式(I)の化合物の非限定的な例としては化合物44が挙げられる。式(II)の化合物は、HCVウイルスの複製またはレプリコン活性の阻害、および患者のHCV感染の処置または予防に有用であり得る。
Description
新規な三環式化合物、少なくとも1種類の該三環式化合物を含む組成物、および患者のHCV感染を処置または予防するための該三環式化合物の使用方法に関する。
C型肝炎ウイルス(HCV)は主要なヒト病原体である。このようなHCV感染個体のほとんどは重篤な進行性の肝臓疾患、例えば、肝硬変および肝細胞癌を発症し、これらは、しばしば致死性である。HCVは、エンベロープを有する(+)センス一本鎖RNAウイルスであり、主要な原因因子として非A型、非B型肝炎(NANBH)、特に、血液関連NANBH(BB−NANBH)に関与している(国際公開第89/04669号および欧州特許出願公開第381216号参照)。NANBHは、他の型のウイルスの誘導性肝臓疾患、例えば、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、デルタ型肝炎ウイルス(HDV)、サイトメガロウイルス(CMV)およびエプスタイン−バーウイルス(EBV)、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変と区別される。
HCVの持続的感染が慢性肝炎に関することは、充分立証されており、そのため、HCV複製の阻害は、肝細胞癌の予防に対する実行可能なストラテジーである。現在使用されているHCV感染の治療薬としては、α−インターフェロン単独療法薬およびα−インターフェロンとリバビリンを含む併用療法薬が挙げられる。これらの治療薬は、慢性的にHCVに感染した患者の一部で有効であることが示されているが、有効性が不充分であり、望ましくない副作用があるという欠点を有し、現在、HCV関連障害の処置および予防に有用なHCV複製阻害薬の創薬に対する取り組みがなされている。
HCVの処置に対する現行の研究の取り組みとしては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遊離胆汁酸(ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸など)ならびに抱合型胆汁酸(タウロウルソデオキシコール酸など)の使用が挙げられる。また、ホスホノギ酸エステルも、HCVを含む種々のウイルス感染の処置に潜在的に有用であることが提唱されている。しかしながら、ワクチンの開発は、同じ接種材料であっても、高度なウイルス株不均一性および免疫回避および再感染に対する防御の欠如によって障害されている。
このような処置のハードルに鑑み、特定のウイルス標的に対する小分子阻害薬の開発が、抗HCV研究の主な焦点になっている。NS3プロテアーゼ、NS3RNAヘリカーゼ、NS5AおよびNS5Bポリメラーゼの(リガンドに結合している場合および結合していない場合の)結晶構造の測定により、特異的阻害薬の理論的設計に有用な重要な構造的洞察がもたらされた。
最近では、HCV NS5Aインヒビターの同定が注目されている。HCVNS5Aは、447個のアミノ酸のリンタンパク質であり、規定された酵素機能はない。これは、リン酸化状態に応じて、ゲル上で56kdおよび58kdのバンドとして動く(TanjiらJ.Virol.69:3980−3986(1995))。HCVNS5Aは複製複合体内に存在し、RNAの複製から感染性ウイルスの生成へのスイッチを担っている可能性がある(Huang,Yら,Virology364:1−9(2007))。
多環式のHCVNS5A阻害薬が報告されている。米国特許出願公開第20080311075号、同第20080044379号、同第20080050336号、同第20080044380号、同第20090202483号および同第2009020478号を参照のこと。
他のNS5A阻害薬、およびHCV感染ヒトにおけるウイルス負荷の低減のためのその使用は、米国特許出願公開第20060276511号に記載されている。
HCVおよび関連ウイルス感染の処置および予防に対するさかんな取り組みにもかかわらず、当該技術分野において、ウイルスの阻害ならびにウイルス感染およびウイルス関連障害の処置に有用な、望ましい、または改善された物理化学的特性を有する非ペプチド性小分子化合物の必要性が存在している。本発明は、この必要性に対処するものである。
(式中、
Aは、1個のN原子と、任意選択で独立してN、OおよびSからなる群から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子とを含む9〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Aは、1個の環内炭素原子がR3で置換されており、また、Aは、1〜2個の環内炭素原子がR3aで置換されていてもよく、1個の環内窒素原子がR1で置換されていてもよく;
Bは、
Aは、1個のN原子と、任意選択で独立してN、OおよびSからなる群から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子とを含む9〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Aは、1個の環内炭素原子がR3で置換されており、また、Aは、1〜2個の環内炭素原子がR3aで置換されていてもよく、1個の環内窒素原子がR1で置換されていてもよく;
Bは、
のとき、AとDは各々、Bの共通の環に結合されており;
Dは、1個のN原子を含み、独立してN、OおよびSからなる群から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Dは、1個の環内炭素原子がR4で置換されており、また、Dは、1〜2個の炭素原子がR4aで置換されていてもよく、1個の環内窒素原子がR2で置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、
Dは、1個のN原子を含み、独立してN、OおよびSからなる群から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Dは、1個の環内炭素原子がR4で置換されており、また、Dは、1〜2個の炭素原子がR4aで置換されていてもよく、1個の環内窒素原子がR2で置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、
からなる群から選択され、式中、R3およびR4は独立して、
(a)1〜2個のフッ素またはC1〜C3アルキル;
(b)および1〜7個の2H
で置換されていてもよく;
R3aおよびR4aは各出現につき、独立して、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロ、およびC1〜C3トリフルオロアルコキシからなる群から選択され;
R1およびR2は、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R5は各出現につき、独立して、
(a)1〜8個のR12基で、任意選択で置換されている−C(O)−(C1〜C6アルキル)、ここで、R12は、
(i)C1〜C3アルコキシ、
(ii)1〜4個のハロ、C1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよいフェニル;
(iii)アミノ、
(iv)C1〜C3モノアルキルアミノ、
(v)C1〜C3ジアルキルアミノ、
(vi)−NHC(O)−O−(C1〜C6アルキル)、
(vii)−N(C1〜C3アルキル)−C(O)−O−(C1〜C6アルキル)、
(viii)C1〜C3フルオロアルキル、
(ix)C2〜C6アルキニル、
(x)C3〜C7シクロアルキル、
(xi)ピロリジニル、
(xii)ピペリジニル、
(xiii)ピラニル;および
(xiv)2H
からなる群から選択される;
(b)
(a)1〜2個のフッ素またはC1〜C3アルキル;
(b)および1〜7個の2H
で置換されていてもよく;
R3aおよびR4aは各出現につき、独立して、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロ、およびC1〜C3トリフルオロアルコキシからなる群から選択され;
R1およびR2は、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R5は各出現につき、独立して、
(a)1〜8個のR12基で、任意選択で置換されている−C(O)−(C1〜C6アルキル)、ここで、R12は、
(i)C1〜C3アルコキシ、
(ii)1〜4個のハロ、C1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよいフェニル;
(iii)アミノ、
(iv)C1〜C3モノアルキルアミノ、
(v)C1〜C3ジアルキルアミノ、
(vi)−NHC(O)−O−(C1〜C6アルキル)、
(vii)−N(C1〜C3アルキル)−C(O)−O−(C1〜C6アルキル)、
(viii)C1〜C3フルオロアルキル、
(ix)C2〜C6アルキニル、
(x)C3〜C7シクロアルキル、
(xi)ピロリジニル、
(xii)ピペリジニル、
(xiii)ピラニル;および
(xiv)2H
からなる群から選択される;
(b)
式中、xは1または2であり、R6は各出現につき、独立して、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびフルオロからなる群から選択される;ならびに
(c)H
からなる群から選択され;
R10は各出現につき、独立して、2H、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、およびフェニルであり;
R10aは、HまたはC1〜C6アルキルである)
の化合物(本明細書において、「三環式化合物」という)およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
(c)H
からなる群から選択され;
R10は各出現につき、独立して、2H、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、およびフェニルであり;
R10aは、HまたはC1〜C6アルキルである)
の化合物(本明細書において、「三環式化合物」という)およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
式(I)の化合物(本明細書において、「三環式化合物」ともいう)およびその薬学的に許容され得る塩は、例えば、HCVウイルスの複製またはレプリコン活性を阻害するため、および患者のHCV感染を処置または予防するために有用であり得る。
また、三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、患者のHCV感染の処置または予防に有用であり得る。
したがって、本発明は、患者に、有効量の少なくとも1種類の三環式化合物を投与することを含む、患者のHCV感染を処置または予防するための方法を提供する。
また、本発明は、有効量の少なくとも1種類の三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、患者のHCV感染の処置または予防に有用であり得る。
本発明の他の実施形態としては、以下のもの:
(a)有効量の式(I)の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、
(b)さらに、HCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤を含む、(a)の医薬組成物、
(c)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(b)の医薬組成物、
(d)(i)式(I)の化合物と、(ii)HCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式(I)の化合物と第2の治療用薬剤は各々、該組合せがHCV NS5Aの阻害、あるいはHCV感染の処置および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
(e)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(d)の組合せ、
(f)被検体に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、HCV NS5Aの阻害を必要とする被検体におけるその阻害方法、
(g)被検体に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、HCV感染の処置および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を必要とする被検体におけるその処置および/または低減方法、
(h)式(I)の化合物が、HCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1種類の第2の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、(g)の方法、
(i)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(h)の方法、
(j)対象に、(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の組合せを投与することを含む、HCV NS5Aの阻害を必要とする被検体におけるその阻害方法、
(k)対象に、(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の組合せを投与することを含む、HCV感染の処置および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を必要とする被検体におけるその処置および/または低減方法が挙げられる。
(a)有効量の式(I)の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、
(b)さらに、HCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤を含む、(a)の医薬組成物、
(c)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(b)の医薬組成物、
(d)(i)式(I)の化合物と、(ii)HCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式(I)の化合物と第2の治療用薬剤は各々、該組合せがHCV NS5Aの阻害、あるいはHCV感染の処置および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
(e)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(d)の組合せ、
(f)被検体に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、HCV NS5Aの阻害を必要とする被検体におけるその阻害方法、
(g)被検体に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、HCV感染の処置および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を必要とする被検体におけるその処置および/または低減方法、
(h)式(I)の化合物が、HCV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1種類の第2の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、(g)の方法、
(i)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害薬およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(h)の方法、
(j)対象に、(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の組合せを投与することを含む、HCV NS5Aの阻害を必要とする被検体におけるその阻害方法、
(k)対象に、(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の組合せを投与することを含む、HCV感染の処置および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を必要とする被検体におけるその処置および/または低減方法が挙げられる。
また、本発明は、(a)HCV NS5Aの阻害、あるいは(b)HCV感染の処置および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減における使用(i)、該阻害あるいは処置および/または低減のための医薬としての使用(ii)、あるいは該阻害あるいは処置および/または低減のための医薬の調製における使用(iii)のための本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、HCV抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節薬から選択される1種類以上の第2の治療用薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明のさらなる実施形態は、上記の(a)〜(k)に示した医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに先の段落に示した使用を含み、その場合に使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、下位類型または特徴のうちの1つである化合物である。このような実施形態ではすべて、化合物は、任意選択で、薬学的に許容され得る塩または水和物(適宜)の形態で使用され得る。
上記に示した化合物の実施形態では、各実施形態を1つ以上の他の実施形態と組み合わせてもよいことが理解されよう(かかる組合せによって安定な化合物が得られ、該実施形態の記載と整合する範囲で)。さらに、上記に(a)〜(k)として示した組成物および方法の実施形態は、該化合物のあらゆる実施形態(例えば、実施形態の組合せによってもたらされるものなどの実施形態)を含むと理解されることが理解されよう。
本発明の詳細を、付随の以下の詳細説明に示す。
本明細書に記載のものと類似した任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、実例としての方法および材料を以下に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載しているか、またはこれらから自明であるかのいずれかである。
本発明は、三環式化合物、少なくとも1種類の該三環式化合物を含む医薬組成物、および患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を処置または予防するための該三環式化合物の使用方法を提供する。
定義および略語
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義を本明細書全体および特許請求の範囲において適用する。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。化学物質が化学構造と化学名との両方を用いて表示されており、構造と名称間に曖昧さが存在する場合、構造が優先される。このような定義は、特に記載のない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−O−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義を本明細書全体および特許請求の範囲において適用する。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。化学物質が化学構造と化学名との両方を用いて表示されており、構造と名称間に曖昧さが存在する場合、構造が優先される。このような定義は、特に記載のない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−O−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、特に記載のない限り、以下の意味を有すると理解されたい。
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。
用語「有効量」は、本明細書で用いる場合、HCV感染に罹患した患者に投与したとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な、三環式化合物および/またはさらなる治療用薬剤あるいはその組成物の量を指す。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤を示している場合、または併用薬全体を示している場合があり得、この場合、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であり、併用薬の個々の成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。
用語「予防する」は、HCVウイルス感染またはHCVウイルス関連障害に関して本明細書で用いる場合、HCV感染の可能性の低減を指す。
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、その水素原子の1個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約1〜約20個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルキル基は約1〜約12個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルキル基は約1〜約6個の炭素原子を含むものである。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は非置換のもの、または同じであっても異なっていてもよい1つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(シクロアルキル)、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態では、アルキル基は線状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。用語「C1〜C6アルキル」は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。特に記載のない限り、アルキル基は非置換である。
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、その水素原子の1個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約2〜約15個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルケニル基は約2〜約12個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルケニル基は約2〜約6個の炭素原子を含むものである。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は非置換のもの、または同じであっても異なっていてもよい1つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(シクロアルキル)、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−アルキルからなる群から選択される。用語「C2〜C6アルケニル」は2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。特に記載のない限り、アルケニル基は非置換である。
用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含み、その水素原子の1個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約2〜約15個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルキニル基は約2〜約12個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルキニル基は約2〜約6個の炭素原子を含むものである。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニルおよび3−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は非置換のもの、または同じであっても異なっていてもよい1つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(シクロアルキル)、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−アルキルからなる群から選択される。用語「C2〜C6アルキニル」は2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。特に記載のない限り、アルキニル基は非置換である。
用語「アルキレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において水素原子の1個が結合で置き換えられたアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH(CH3)−および−CH2CH(CH3)CH2−が挙げられる。一実施形態において、アルキレン基1〜約6個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施形態では、アルキレン基は線状である。一実施形態において、アルキレン基は−CH2−である。用語「C1〜C6アルキレン」は1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。特に記載のない限り、アルキレン基は非置換である。
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、約6〜約14個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を指す。一実施形態において、アリール基は約6〜約10個の炭素原子を含むものである。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の「環系置換基」(本明細書において以下に定義する)で、任意選択で置換されたものであり得る。一実施形態において、アリール基は、任意選択で、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態において、アリール基はフェニルである。特に記載のない限り、アリール基は非置換である。
用語「アリーレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアリール基において、アリール基の環内炭素から水素原子を除去することによって誘導される二価の基を指す。アリーレン基は、約6〜約14個の炭素原子を含む単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。一実施形態において、アリーレン基は約6〜約10個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の「環系置換基」(本明細書において以下に定義する)で、任意選択で置換されたものであり得る。アリーレン基は二価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な結合によって、該アリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリーレン基が
の両方を表すと理解されたい。
一実施形態において、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。特に記載のない限り、アリーレン基は非置換である。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。別の実施形態では、アリーレン基は、
である。
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、約3〜約10個の環内炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは約5〜約10個の環内炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約3〜約7個の環内原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約5〜約6個の環内原子を含むものである。また、用語「シクロアルキル」は、アリール(例えば、ベンゼン)またはヘテロアリール環に縮合された上記に定義したシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、1−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の「環系置換基」(本明細書において以下に定義する)で、任意選択で置換されたものであり得る。用語「3〜7員シクロアルキル」は3〜7個の環内炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。特に記載のない限り、シクロアルキル基は非置換である。シクロアルキル基の環内炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。かかるシクロアルキル基(本明細書において、「シクロアルカノイル」基とも指す)の実例の一例としては、限定されないが、シクロブタノイル:
が挙げられる。
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で用いる場合、約4〜約10個の環内炭素原子を含み、少なくとも1つの環内二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは約4〜約7個の環内炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルケニルは5または6個の環内原子を含むものである。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−1,3−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の「環系置換基」(本明細書において以下に定義する)で、任意選択で置換されたものであり得る。シクロアルキル基の環内炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。一実施形態において、シクロアルケニル基はシクロペンテニルである。別の実施形態では、シクロアルケニル基はシクロヘキセニルである。用語「4〜7員シクロアルケニル」は、4〜7個の環内炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。特に記載のない限り、シクロアルケニル基は非置換である。
用語「ハロ」は、本明細書で用いる場合、−F、−Cl、−Brまたは−Iを意味する。一実施形態において、ハロ基は−Fまたは−Clである。別の実施形態では、ハロ基は−Fである。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において水素原子の1個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基を指す。一実施形態において、ハロアルキル基は1〜6個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、ハロアルキル基は、1〜3個のF原子で置換されたものである。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2Clおよび−CCl3が挙げられる。用語「C1〜C6ハロアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基において水素原子の1個以上が−OH基で置き換えられたアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は1〜6個の炭素原子を有するものである。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OHおよび−CH2CH(OH)CH3が挙げられる。用語「C1〜C6ヒドロキシアルキル」は1〜6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、約5〜約14個の環内原子を含み、環内原子のうち1〜4個が独立して、O、NまたはSであり、残りの環内原子が炭素原子である芳香族単環式または多環式の環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は5〜10個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、5または6個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式である。ヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の「環系置換基」(本明細書において以下に定義する)で、置換されたものであり得る。ヘテロアリール基は環内炭素原子を介して連接されており、ヘテロアリールのいずれかの窒素原子が、対応するN−オキシドに任意選択で酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(例えば、N置換ピリドン)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は5員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は6員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合された5または(ro)6員ヘテロアリール基を含むものである。用語「3〜7員シクロアルキル」は3〜8個の環内炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。特に記載のない限り、ヘテロアリール基は非置換である。
用語「ヘテロアリーレン」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したヘテロアリール基において、ヘテロアリール基の環内炭素または環内ヘテロ原子から水素原子を除去することによって誘導される二価の基を指す。ヘテロアリーレン基は、約5〜約14個の環内原子を含み、環内原子のうち1〜4個が各々、独立してO、NまたはSであり、残りの環内原子が炭素原子である単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。ヘテロアリーレン基は、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の「環系置換基」(本明細書において以下に定義する)で、任意選択で置換されたものであり得る。ヘテロアリーレン基は、環内炭素原子を介して、または空の(open)原子価の窒素原子によって連接されており、ヘテロアリーレンのいずれかの窒素原子が、対応するN−オキシドに任意選択で酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロアリーレン」は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリーレン基も包含する。ヘテロアリーレンの非限定的な例としては、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、ピリドニレン(例えば、N置換ピリドニルから誘導されるもの)、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、チオフェニレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、1,2,4−チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン、イミダゾ[1,2−a]ピリジニレン、イミダゾ[2,1−b]チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンゾイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、1,2,4−トリアジニレン、ベンゾチアゾリレンなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、用語「ヘテロアリーレン」は、部分飽和ヘテロアリーレン部分、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレンなども指す。ヘテロアリーレン基は二価であり、ヘテロアリーレン環上のいずれかの利用可能な結合によって、該ヘテロアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、ヘテロアリーレン基が
の両方を表すと理解されたい。
一実施形態において、ヘテロアリーレン基は単環式ヘテロアリーレン基または二環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は単環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は二環式ヘテロアリーレン基である。さらに別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は約5〜約10個の環内原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は単環式であり、5または6個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は二環式であり、9または10個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は5員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は6員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、二環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン環に縮合された5または6員単環式ヘテロアリーレン基を含むものである。特に記載のない限り、ヘテロアリーレン基は非置換である。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、3〜約11個の環内原子を含み、環内原子のうち1〜4個が独立して、O、S、NまたはSiであり、残りの環内原子が炭素原子である非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、環内炭素、環内ケイ素原子または環内窒素原子を介して連接され得る。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、約3〜約7個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、約4〜約7個の環内原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は二環式であり、約7〜約11個の環内原子を有する。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、5または6個の環内原子を有するものである。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は二環式である。環系内に、隣接して存在する酸素および/またはイオウ原子はない。ヘテロシクロアルキル環内のいずれかの−NH基が、例えば、−N(BOC)、−N(Cbz)、−N(Tos)基などの保護型で存在していてもよく;かかる保護型ヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部とみなす。また、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アリール(例えば、ベンゼン)またはヘテロアリール環に縮合された上記に定義したヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の「環系置換基」(本明細書において以下に定義する)で、任意選択で置換されたものであり得る。ヘテロシクロアルキルの窒素またはイオウ原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに任意選択で酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、デルタ−ラクタム、デルタ−ラクトンなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。
である。
一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は5員単環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は6員単環式ヘテロシクロアルキルである。用語「3〜7員単環式シクロアルキル」は、3〜7個の環内原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。用語「4〜7員単環式シクロアルキル」は、4〜7個の環内原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。用語「7〜11員二環式シクロアルキル」は、11〜7個の環内原子を有する二環式ヘテロシクロアルキル基を指す。特に記載のない限り、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したヘテロシクロアルキル基において、4〜10個の環内原子および少なくとも1つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含むヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルケニル基は、環内炭素、環内ケイ素原子または環内窒素原子を介して連接され得る。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は4〜7個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、5または6個の環内原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は二環式である。ヘテロシクロアルケニル基は、1つ以上の環系置換基(「環系置換基」は上記において定義)で、任意選択で置換されたものであってもよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素またはイオウ原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに任意選択で酸化されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例としては、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環内炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は5員ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は6員ヘテロシクロアルケニルである。用語「4〜7員ヘテロシクロアルケニル」は、4〜7個の環内原子を有するヘテロシクロアルケニル基を指す。特に記載のない限り、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。
用語「環系置換基」は、本明細書で用いる場合、例えば、該環系に結合された利用可能な水素と置き換えられる、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基を指す。環系の置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−OH、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、−O−アリール、−O−アルキレン−アリール、アシル、−C(O)−アリール、ハロ、−NO2、−CN、−SF5、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−アルキレン−アリール、−S(O)−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)2−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−ヘテロアリール、−S−アルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S−アルキレン−アリール、−S−アルキレン−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキレン−アリール、−S(O)2−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NC(O)−、ならびにY1Y2NS(O)2−(式中、Y1およびY2は同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から選択される)からなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系の隣接した2個の炭素原子上の利用可能な2つの水素(各炭素上の1つのH)を同時に置き換える単一の部分も意味することがあり得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−C(CH3)2−などであり、これらは、例えば、
などの部分を形成する。
用語「置換された」は、指定された原子上の1個以上の水素が、表示した群からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定された原子の通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および/または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ、可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な度合の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化において残存するのに充分に頑強である化合物を意味する。
用語「実質的に精製された形態の」は、本明細書で用いる場合、化合物が合成プロセス(例えば、反応混合物)、天然供給源またはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態を指す。また、用語「実質的に精製された形態の」は、化合物が、本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス(1回もしくは複数回)(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)から得られた後の、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的な解析手法によって特性評価可能であるのに充分な純度の該化合物の物理的状態も指す。
本明細書の本文、スキーム、実施例および表中において、原子価が満たされていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすために充分な数の水素原子を有すると仮定されていることに注意されたい。
化合物の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、該化合物が反応に供されたとき、保護される部位で所望されない副反応が排除されるように、該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書、例えば、T.W.Greeneら,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(1991),Wiley,NewYorkなどの参照によって認識されよう。
任意の可変部(例えば、アリール、複素環、R2など)が、任意の構成または式(I)において1つより多く存在する場合、各存在におけるその定義は、他のどの存在におけるその定義とも独立している。
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定の成分を指定の量で含む生成物、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグの論考は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drugsasNovelDeliverySystems(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries、ならびにBioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPressに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、三環式化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生成させる化合物(例えば、薬物前駆体)を意味する。この変換は、種々の機構によって(例えば、代謝的または化学的プロセスによって)、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。
例えば、三環式化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(β−ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル−(C1〜C2)アルキル、N,N−ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル−(C1〜C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2〜C3)アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されたエステルを含むものであり得る。
同様に、三環式化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、該アルコール基の水素原子が、例えば、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1〜C6)アルカノイル、α−アミノ(C1〜C4)アルキル、α−アミノ(C1〜C4)アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル(ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するL−アミノ酸、−P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2もしくはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基によって生じる原子団)から選択される)などの基で置き換えられることによって形成され得る。
三環式化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、R−カルボニル−、RO−カルボニル−、NRR’−カルボニル−、式中、RおよびR’は各々、独立して、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジル、天然□−アミノアシル、−C(OH)C(O)OY1(式中、Y1は、H、(C1〜C6)アルキルまたはベンジル、−C(OY2)Y3(式中、Y2は(C1〜C4)アルキルであり、Y3は(C1〜C6)アルキルである);カルボキシ(C1〜C6)アルキル;アミノ(C1〜C4)アルキルまたはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノアルキル;−C(Y4)Y5(式中、Y4はHまたはメチルでありY5はモノ−N−またはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノモルホリノである);ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルなどの基で置き換えられることによって形成され得る。
本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、以下の群:本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、以下の群:(1)ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチル、sec−ブチルもしくはn−ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくは−O−C1〜4アルキルもしくはアミノなどで任意選択で置換されたフェニル)から選択される;(2)スルホン酸エステル、例えば、アルキル−もしくはアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル);(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリルまたはL−イソロイシル);(4)リン酸エステルおよび(5)一−、二−または三リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、C1〜20アルコールもしくはその反応性誘導体または2,3−ジ(C6〜24)アシルグリセロールで、さらにエステル化されていてもよい。
本発明の1種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒(例えば、水、エタノールなど)と溶媒和された形態で存在し得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合(例えば、水素結合)を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
本発明の1種類以上の化合物は、任意選択で、溶媒和物に変換され得るものである。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えば、M.Cairaら,J.PharmaceuticalSci.,93(3),601−611(2004)には、酢酸エチル中ならびに水による抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物は、E.C.van Tonderら,AAPS PharmSciTechours.,5(1),article 12(2004);およびA.L.Binghamら,Chem.Commun.,603−604(2001)に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒(有機または水またはその混合物)に、周囲温度より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、IR分光法などの解析手法によって、溶媒和物(または水和物)としての結晶中の溶媒(または水)の存在が示される。
三環式化合物は、塩を形成するものであり得、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における三環式化合物に対する参照は、特に記載のない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。用語「塩(1種類または複数種)」は、本明細書で用いる場合、無機および/または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および/または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、三環式化合物が塩基性部分(限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど)と、酸性部分(限定されないが、カルボン酸など)との両方を含む場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成され得、本明細書で用いる用語「塩(1種類または複数種)」に包含される。一実施形態において、塩は薬学的に許容され得る(すなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る)塩である。別の実施形態では、塩は、薬学的に許容され得る塩以外の塩である。式(I)の化合物の塩は、例えば、三環式化合物をある量(例えば、同等量)の酸または塩基と、媒体(例えば、塩が沈殿するもの、または水性媒体)中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩としても知られている)などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、P.Stahlら,Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley−VCH;S.Bergeら,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33.201−217;Andersonら,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;およびThe Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.(ウェブサイト上))に論考されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(カルシウムおよびマグネシウム塩など)、有機塩基(例えば、有機アミン)との塩(ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミン、コリンなど)、ならびにアミノ酸との塩(アルギニン、リジンなど)などが挙げられる。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などの薬剤で4級化してもよい。
かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容され得る塩であることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明の解釈上、対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤)との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば、加水分解)することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、または塩分割手法を用いることにより調製され得る。また、一部の三環式化合物は、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離され得る。
また、三環式化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることがあり得、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。例えば、部分:
などの互変異性形態は、本発明の一部の特定の実施形態において、等価とみなされることに注意されたい。
本発明の化合物のあらゆる立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む)、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態(これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る)、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態、などが本発明の範囲内で想定される(位置異性体(例えば、4−ピリジルおよび3−ピリジルなど)など)。三環式化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態との両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる)。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC1974Recommendationsによって定義されるS配置またはR配置を有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
式(I)の化合物において、原子は、その自然な同位体存在度を示すものであってもよく、1種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が、自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、一般式Iの化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素(1H)の異なる同位体形態としては、プロチウム(1H)とジューテリウム(2H)が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点(インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など)がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された式(I)の化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用いて調製され得る。一実施形態において、式(I)の化合物は、1個以上の水素原子がジューテリウムに置き換えられたものである。
三環式化合物ならびに該三環式化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
三環式化合物ならびに該三環式化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
以下の略語は、以下において使用し、以下の意味を有する:BINAPはラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルであり;BOCまたはBocはtert−ブチルオキシカルボニルであり;CDIはカルボニルジイミダゾールであり;Ci/mmolはキュリー/mmolであり;CSAはカンフルスルホン酸であり;DBPDは2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルであり、DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エンであり;DBNは1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エンであり;DCCはジシクロヘキシルカルボジイミドであり;DCMはジクロロメタンであり;Dibal−Hはジイソブチルアルミニウムヒドリドであり;DIPEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンであり;DMAPはジメチルアミノピリジンであり;DMEはジメトキシエタンであり;DMFはジメチルホルムアミドであり;dppfはジフェニルホスフィノフェロセンであり;EDCIは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドであり;EtOAcは酢酸エチルであり;FABMSは高速原子ボンバードメント質量分析であり;HATUはO−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり;HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;HOOBtは3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オンであり;ΗPLCは高速液体クロマトグラフィーであり;ΗRMSは高分解度質量分析であり;ヒューニッヒ塩基は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり;LAΗは水素化アルミニウムリチウムであり;LDAはリチウムジイソプロピルアミドであり;LRMSは低分解度質量分析であり;m−CPBAはm−クロロ過安息香酸であり;MeOHはメタノールであり;NaBH(OAc)3はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドであり;NaBH4はナトリウムボロヒドリドであり;NaBH3CNはナトリウムシアノボロヒドリドであり;NaHMDSはナトリウムヘキサメチルジシラザンであり;NH4OAcは酢酸アンモニウムであり;p−TsOHはp−トルエンスルホン酸であり;p−TsClは塩化p−トルエンスルホニルであり;Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)であり;PPTSはp−トルエンスルホン酸ピリジニウムであり;PYBROPはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり;SEMはβ−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルであり;SEMClはβ−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロリドであり;TFAはトリフルオロ酢酸であり;THFはテトラヒドロフランであり;TLCは薄層クロマトグラフィーであり;TMADはN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミドであり;Trはトリフェニルメチルであり;Trisはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである。
(式中、A、B、D、R1、R2、R3およびR4は、式(I)の化合物について上記に規定のとおりである)
の三環式化合物およびその薬学的に許容され得るものを提供する。
の三環式化合物およびその薬学的に許容され得るものを提供する。
(式中、先端切断型の結合はAおよびDへの結合点を示す)
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
である。
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、任意選択で独立して、1〜2個のフッ素で置換されている。
からなる群から選択される。
である。
からなる群から選択される。
(式中、Raは、H、C1〜C4アルキル、C1〜C3フルオロアルキル、またはフェニルであり、RbはC1〜C3アルキルである)
である。
である。
からなる群から選択される。
である。
のとき、AとDは各々、Bの共通の環に結合されており;
R10が、H、C1〜C6、アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
Dがベンゾイミダゾリルであり、前記ベンゾイミダゾリルは、環内炭素原子が1〜2個のフルオロで、任意選択で置換されており;
R3およびR4は、独立して、
からなる群から選択され;
存在するR5は各々、独立して、H、および1〜7個のR12基で任意選択で置換されている−C(O)−(C1〜C6アルキル)からなる群から選択され、ここで、R12は
(i)−NHC(O)−O−(C1〜C3アルキル)
(ii)C2〜C4アルキニル;および
(iii)2H
からなる群から選択され;
R10aが、HまたはC1〜C3アルキルである、
式(I)の化合物に関する。
R10が、H、C1〜C6、アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
Dがベンゾイミダゾリルであり、前記ベンゾイミダゾリルは、環内炭素原子が1〜2個のフルオロで、任意選択で置換されており;
R3およびR4は、独立して、
存在するR5は各々、独立して、H、および1〜7個のR12基で任意選択で置換されている−C(O)−(C1〜C6アルキル)からなる群から選択され、ここで、R12は
(i)−NHC(O)−O−(C1〜C3アルキル)
(ii)C2〜C4アルキニル;および
(iii)2H
からなる群から選択され;
R10aが、HまたはC1〜C3アルキルである、
式(I)の化合物に関する。
からなる群から選択される。
である。
である。
を形成している。
式(I)の化合物の非限定的な例としては、以下に示す化合物30、31、32、33、42、43、44、55、59、64、72、91、99、103、115、117、119、121、128、129、131、132、133、134、および135ならびにその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
式(I)の化合物の作製方法
式(I)の化合物は、既知の出発材料または容易に調製される出発材料から、有機合成の当業者に知られた方法に従って調製され得る。式(I)の化合物の作製に有用な方法を以下の実施例に示し、以下のスキームに一般化する。択一的な合成経路および類似構造は、有機合成の技術分野の当業者に自明であろう。化合物は、あらゆる立体異性体および互変異性形態が想定される。
式(I)の化合物は、既知の出発材料または容易に調製される出発材料から、有機合成の当業者に知られた方法に従って調製され得る。式(I)の化合物の作製に有用な方法を以下の実施例に示し、以下のスキームに一般化する。択一的な合成経路および類似構造は、有機合成の技術分野の当業者に自明であろう。化合物は、あらゆる立体異性体および互変異性形態が想定される。
以下のスキームに示した出発材料および試薬は、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)およびAcros Organics Co.(Fair Lawn,NJ)などの市販の供給元から入手可能なもの、または有機合成の当業者によく知られた方法を用いて調製され得るもののいずれかである。
想定される一部の化合物では、R3および/またはR4は窒素原子を含み、これは、アミノ酸由来中間体、例えば、プロリン、4−フルオロプロリン、4,4−ジフルオロプロリン、(S)−2−ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、ノルバリンなどから合成され得る。かかるアミノ酸誘導体の調製のための方法は、一般的な文献ならびにBanchandの米国特許出願公開第2009/0068140号(2009年3月9日公開)に記載されている。
有機合成の当業者には、式(I)の化合物のコアの合成において、特定の官能基の保護(すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的のための誘導体化)の必要性が生じることがあり得ることが認識されよう。このような化合物の種々の官能基に対する好適な保護基ならびにその組込みおよび除去のための方法は、Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley−Interscience,New York,(1999)を見るとよい。
また、有機合成の当業者には、付加される置換基の選択にもよるが、式(I)の化合物のコアの合成の経路は1つである方が望ましいであろうことが認識されよう。かかるものの一例は、R5置換基が塩基感受性であり、環Bを形成するために使用される環化法が強塩基によって媒介される場合であり得る。有機合成の技術分野の当業者であれば、R5置換基を付加する前に環Bを構築する合成の計画がなされ得よう。
さらに、当業者には、場合によっては、官能基の不適合性を回避するために相応して合成経路を補正するため、反応の順序が本明細書に示したものと異なることがあり得ることが認識されよう。かかるものの一例は、R1置換基が塩基感受性であり、R3が塩基感受性でなく、R3の付加に選択される方法が塩基によって媒介される場合であり得る。有機合成の技術分野の当業者であれば、R1置換基の付加の前にR3をコアに結合させる合成の計画がなされ得よう。
本発明において想定される環系の調製は、文献および要約集、例えば、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”I版、II版およびIII版,Elsevierにより出版.A.R.Katritzky & R.J.K.Taylor編に記載されている。有機化学分野の当業者には、一部の場合において、想定される本発明の環の1つ以上は、有機合成の技術分野においてよく知られた環化方法または転位反応によって構築され得ることが認識されよう。芳香族および複素環式芳香族環は、当該技術分野でよく知られた付加環化反応(ディールス・アルダー反応、ヘテロディールス・アルダー反応、双極付加(2+2および2+3)反応)によって形成され得る。複素環式芳香族環は、多くの場合、環化反応の後、水の除去(例えば、アルデヒドとアミンの分子間反応後、水分減少など)によって調製され得る。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は、関連芳香族類似体の還元によって調製され得る。また、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は、環化反応によっても調製され得る。環化反応の例としては、ハライドであるアミンアニオンの分子間反応、または還元的アミノ化条件(例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用する条件)下でのアミンとアルデヒドとの反応が挙げられる。別のかかる環化反応は、ヒドロキシルアニオンとハライドとの分子間反応である。酸素含有ヘテロシクロアルキル環は、転位反応によって調製され得る。かかる転位反応の一例は、環状ケトンのバイヤー・ビリガー転位によるラクトンの形成である。このような方法は、有機化学の技術分野で周知(well)であり、文献および要約集、例えば、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”I版、II版およびIII版,Elsevierにより出版.A.R.Katritzky & R.J.K.Taylor編に記載されており、本発明において想定される環系が調製される。
本発明において想定される環系の調製は、文献および要約集、例えば、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry”I版、II版およびIII版,Elsevierにより出版.A.R.Katritzky & R JK Taylor編に記載されている。有機化学分野の当業者には、X−Aなどの官能性付与した予備形成環を用いて、X’−BまたはX’−B−D(式中、XおよびX’は、クロスカップリング反応を行ない得る好適な官能基であり、環A、BおよびDは上記に定義したとおりである)とカップリングさせてもよいことが認識されよう。遷移金属媒介性カップリング化学反応に参与し得るかかる好適な官能基の組の一例は、−B(OH)2、−B(Oアルキル)2,−B(N−メチルイミノ二酢酸)、Sn(アルキル)3、−MgBr、−MgCl、−ZnBr、−ZnClである。遷移金属媒介性カップリング化学反応に参与し得る好適な官能基の別の組は、Cl、Br、IおよびO−トリフラートである。最近、N−メチルイミノ二酢酸ボロネートの知得および使用が、M.Burkeら,J.Am.Chem Soc.2009(ウェブ版)10.1021/ja901416pによって報告された。好適なクロスカップリング方法としては、限定されないが、スティルカップリング(Choshiら,J.Org.Chem.,62:2535−2543(1997)およびScottら,J.Am.Chem.Soc.,106:4630(1984)参照)、鈴木−宮浦(Miayura)カップリング(Angew Chem.Int.Ed.Engl 2001,40,4544)、根岸カップリング(Zhouら,J.Am.Chem.Soc.,127:12537−12530(2003)参照)、ならびに熊田カップリング(Kumada,Pure Appl.Chem.,52:669(1980)およびFuら,Angew.Chem.114:4363(2002)参照)(この場合、カップリングパートナーの一方は、上記の各組から選択される)が挙げられる。
また、必要とされる置換パターンの操作は、「Comprehensive Organic Chemistry,”Elsevierにより出版,DH R.BartonおよびW.D.Ollis;「Comprehensive Organic Functional Group Transformations,”A.R.Katritzky & R JK Taylor編ならびに「Comprehensive Organic Transformation,” Wily−CVHにより出版.R.C.Larock編ならびに「March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanism and Structure」(M.SmithおよびJ.Marchによる,第6版,Wiley−Interscience,2007出版などの要約集にまとめられた入手可能な化学文献に記載されている。
有機合成の当業者には、式(I)の特定の化合物の合成において、アミド結合の構築が必要であることが認識されよう。かかるアミド結合の作製に有用な方法としては、限定されないが、反応性カルボキシ誘導体(例えば、酸ハライド、もしくは高温のエステル)の使用、または酸とアミン含有カップリング試薬(例えば、EDCI、DCC、HATU、PyBrop)の使用が挙げられる。
有機合成の技術分野の当業者には、特定の式(I)の化合物の合成には、炭素−窒素または炭素−酸素結合が必要とされることが認識されよう。炭素−酸素結合の構築のための方法の一例としては、かかる官能基内にカルボン酸またはアルコールとして存在している酸素原子と、脱離基で官能性付与された炭素原子を含む化合物との、塩基(炭酸セシウムまたはLDAなど)の存在下での反応が挙げられる。炭素−窒素結合の構築のための方法の一例としては、かかる官能基内にアミドまたはアミンとして存在しているアミン原子と、脱離基で官能性付与された炭素原子を含む化合物との、塩基(炭酸セシウムまたはLDAなど)の存在下での反応が挙げられる。典型的な脱離基としては、限定されないが、ハライドまたはO−メシラートが挙げられる。
使用する出発材料、および以下のスキームに示した方法を用いて調製される中間体は、所望により、慣用的な手法、例えば限定されないが、濾過、蒸留、晶出、クロマトグラフィーなどを用いて単離し、精製してもよい。かかる物質は、慣用的な手段、例えば、物理定数およびスペクトルデータを用いて特性評価され得る。
一般方法
市販されている溶媒、試薬および中間体は、受領したとおりのまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、後述のようにして調製した。1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 500(500MHz)において取得し、Me4Siからの低磁場ppmとして、プロトン数、多重度および結合定数(単位:ヘルツで括弧内に表示)とともに報告している。LC/MSデータを示している場合、解析は、Applied Biosystems API−100質量分析装置およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18,3ミクロン、33mm×7mm ID;勾配流:0分−10%CH3CN、5分−95%CH3CN、5〜7分−95%CH3CN、7分−終了を用いて行なった。保持時間および親イオンの観測値を示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage,Inc.製のプレパック順相シリカまたはFisher Scientific製のバルクシリカを用いて行なった。特に記載のない限り、カラムクロマトグラフィーは、100%ヘキサンから100%酢酸エチルまでのヘキサン/酢酸エチルの勾配溶出を用いて行なった。
市販されている溶媒、試薬および中間体は、受領したとおりのまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、後述のようにして調製した。1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 500(500MHz)において取得し、Me4Siからの低磁場ppmとして、プロトン数、多重度および結合定数(単位:ヘルツで括弧内に表示)とともに報告している。LC/MSデータを示している場合、解析は、Applied Biosystems API−100質量分析装置およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18,3ミクロン、33mm×7mm ID;勾配流:0分−10%CH3CN、5分−95%CH3CN、5〜7分−95%CH3CN、7分−終了を用いて行なった。保持時間および親イオンの観測値を示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage,Inc.製のプレパック順相シリカまたはFisher Scientific製のバルクシリカを用いて行なった。特に記載のない限り、カラムクロマトグラフィーは、100%ヘキサンから100%酢酸エチルまでのヘキサン/酢酸エチルの勾配溶出を用いて行なった。
L−バリン(10.0g,85.3mmol)の1M水溶液のNaOH(86mL)溶液に、室温で、固体の炭酸ナトリウム(4.60g,43.4mmol)を添加した。この溶液を0℃まで冷却し(氷浴)、この冷却溶液にクロロギ酸メチル(7.20mL,93.6mmol)を20分かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温まで自然に昇温させ、室温でさらに4時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、得られた溶液を0℃まで冷却し、濃塩酸(18mL,216mmol)を添加した。得られた溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Int−1aを得(13.5g,90%)、これを、さらに精製せずに使用した。
D−フェニルグリシン(10.0g,66.1mmol)とNaOH(21.2g,265mmol)の水(60mL)溶液に、0℃で、クロロギ酸メチル(10.2mL,133mmol)を20分かけて滴下した。得られた反応液を0℃で1時間撹拌し、次いで、濃塩酸(25mL,300mmol)を用いて酸性化した。この酸性溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Int−2aを得(12.6g,91%)、これを、さらに精製せずに使用した。
D−フェニルグリシン(20.0g,132mmol)、37%水性ホルムアルデヒド(66mL,814mmol)および5%Pd担持炭素(8.0g,mmol)のメタノール(80mL)と1N HCl(60mL)の混合物の溶液を水素化振盪機に入れ、35〜40psiの水素圧で4時間振盪した。次いで、これをセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、化合物Int−3a(29.7g,定量的)を白色固形物として得、これを、さらに精製せずに使用した。
2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(10.0g,30.2mmol)(Prep of Wittig:Hamada,Makoto;Shinada,Tetsuro;Ohfune,Yasufumi;ORLEF7;Organic Letters;English;11;20;2009;4664−4667)のTHF(100mL)溶液に、−20℃で、テトラメチルグアニジン(4.20mL,33.2mmol)を添加した。反応混合物を−20℃で1時間撹拌し、次いで、ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(4a)(3.1mL,33.2mmol)を含むTHF(5mL)を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。EtOAc(200mL)を添加し、有機系混合物を水(3×50mL)とブライン(50mL)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ISCO 330 g Redi−Sepカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(0から35%までのEtOAc/ヘキサンを溶離液として使用)、所望の生成物Int−4aを白色固形物として得た(615mg,45%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.40−7.30(m,5H),6.00(br s,1H),5.12(s,2H),3.80−3.65(m,7H),2.92(m,2H),2.52−2.48(m,2H).
工程B−化合物Int−4bの調製
工程B−化合物Int−4bの調製
化合物Int−4a(2.43g,7.96mmol)のメタノール(160mL)(事前にN2をパージ)溶液に、(−)−1,2−ビス((2S,5S)−2,5−ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(CAS# 213343−65−8)(487mg,0.880mmol)を、N2下で添加した。混合物をParr振盪装置内で、50psiのH2下、18時間振盪させた。水素を排出させた後、この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物Int−4bを白色固形物として得た(1.30g,53%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.40−7.30(m,5H),5.32(br s,1H),5.12(s,2H),4.40−4.30(m,1H),4.00−3.95(m,2H),3.75(s,3H),3.40−3.25(m,2H),2.10−1.95(m,1H),1.50−1.45(m,4H).
工程C−化合物Int−4cの調製
工程C−化合物Int−4cの調製
50%パラジウム担持炭素(10%湿潤,200mg)の無水エタノール(20mL)懸濁液に、窒素下、Int−4b(1.06g,3.45mmol)を添加した。撹拌しながら、この溶液を真空下に30秒間置き、次いで、水素ガスバルーンに2時間開放した。水素を排出させた後、この懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノール(2×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、所望の生成物Int−4cを無色の油状物として得た(585mg,98%)。1H NMR(CDCl3)δ 4.06−3.96(m,2H),3.73(s,3H),3.48−3.28(m,3H),1.92−1.78(m,1H),1.61−1.47(m,6H).
工程D−化合物Int−4dの調製
工程D−化合物Int−4dの調製
化合物Int−4c(585mg,3.37mmol)とトリエチルアミン(0.710mL,5.09mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に、クロロギ酸メチル(0.290mL,3.76mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(15mL)を添加し、その水性混合物をCH2Cl2で抽出した(3×20mL)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ISCO 24 g Redi−Sepカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(0から3%までのMeOH/CH2Cl2を溶離液として使用)、所望の生成物Int−4dを無色の油状物として得た(600mg,77%)。1H NMR(CDCl3)δ 5.27−5.18(m,1H),4.38−4.28(m,1H),4.06−3.96(m,2H),3.75(s,3H),3.69(s,3H),3.39−3.30(m,2H),2.09−1.94(m,1H),1.59−1.48(m,4H).
工程E−化合物Int−4eの調製
工程E−化合物Int−4eの調製
化合物Int−4d(600mg,2.59mmol)のTHF(5mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(218mg,5.19mmol)を含む水(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、半分の容量になるまで濃縮した。次いで、この水性混合物を、6N HClで酸性化し、EtOAc(7×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物Int−4eをオフホワイト色固形物として得た(485mg,86%)。1H NMR(CD3OD)δ 4.09−4.07(m,1H),3.96−3.92(m,2H),3.65(s,3H),3.40−3.34(m,2H),2.10−1.99(m,1H),1.56−1.47(m,4H).
実施例5
化合物Int−5fの調製
実施例5
化合物Int−5fの調製
2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(1.50g,4.52mmol)のTHF(5mL)溶液に、−20℃で、テトラメチルグアニジン(625μL、4.98mmol)を添加した。反応混合物を−20℃で1時間撹拌し、次いで、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(992mg,4.97mmol)を含むTHF(2mL)を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。EtOAc(90mL)を添加し、有機系混合物を水(3×20mL)とブライン(25mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ISCO 40 g Redi−Sepカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(0から35%までのEtOAc/ヘキサンを溶離液として使用)、所望の生成物Int−5aを白色の半固形物として得た(1.1g,61%)。1H NMR(CDC13)δ 7.40−7.30(m,5H),6.02(br s,1H),5.12(s,2H),3.80−3.40(m,7H),2.90−2.80(m,2H),2.45−2.35(m,2H),1.45(s,9H).
工程B−化合物Int−5bの調製
工程B−化合物Int−5bの調製
Int−5a(1.30g,3.21mmol)のメタノール(90mL)溶液(事前にN2をパージ)に、(−)−1,2−ビス((2S,5S)−2,5−ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(CAS# 213343−65−8)(197mg,0.354mmol)を、N2下で添加した。混合物をParr振盪装置内で18時間、50psiのH2下にて振盪させた。水素を排出させた後、この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物Int−5bを無色の油状物として得た(1.00g,77%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.40−7.30(m,5H),5.35−5.25(m,1H),5.10(s,2H),4.40−4.35(m,1H),4.20−4.10(m,2H),3.70(s,3H),2.70−2.55(m,2H),2.00−1.90(m,1H),1.65−1.40(m,11H),1.30−1.20(m,2H).
工程C−化合物Int−5cの調製
工程C−化合物Int−5cの調製
50%パラジウム担持炭素(10%湿潤,250mg)の無水エタノール(20mL)溶液に、窒素下、Int−5b(1.00g,2.46mmol)を添加した。撹拌しながら、この溶液を真空下に30秒間置き、次いで、水素ガスバルーンに2時間開放した。水素を排出させた後、この懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノール(2×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、所望の生成物Int−5cを無色の油状物として得た(670mg,定量的)。1H NMR(CDCl3)δ 4.21−4.08(m,2H),3.73(s,3H),3.31(d,J=6.0Hz,1H),2.75−2.57(m,2H),1.84−1.70(m,1H),1.68−1.56(m,1H),1.45(s,9H),1.45−1.20(m,5H).
工程D−化合物Int−5dの調製
工程D−化合物Int−5dの調製
化合物Int−5c(670mg,2.46mmol)とトリエチルアミン(0.520mL,3.73mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、クロロギ酸メチル(0.210mL,2.72mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を添加し、その水性混合物をCH2Cl2(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ISCO 24 g Redi−Sepカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(0から3%までのMeOH/CH2Cl2を溶離液として使用)、オフホワイト色固形物として得た(515mg,63%)。1H NMR(CDCl3)δ 5.26−5.17(m,1H),4.38−4.30(m,1H),4.20−4.07(m,2H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),2.71−2.57(m,2H),2.00−1.85(m,1H),1.87−1.48(m,2H),1.44(s,9H),1.35−1.18(m,2H).
工程E−化合物Int−5eの調製
工程E−化合物Int−5eの調製
化合物Int−5d(300mg,0.908mmol)をTFA(2mL)とCH2Cl2(10mL)の混合物に溶解させ、溶液を室温で1時間撹拌した後、真空濃縮し、固形物を得た。この残渣にトリエチルアミン(0.760mL,5.45mmol)を含むCH2Cl2(10mL)を添加した後、無水酢酸(0.086mL,0.915mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗製生成物を、ISCO 12 g Redi−Sepカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(0から4%までのMeOH/CH2Cl2を溶離液として使用)、所望の生成物Int−5eを無色の油状物として得た(247mg,99%)。1H NMR(CDC13)δ 5.27−5.21(m,1H),4.73−4.62(m,1H),4.42−4.32(m,1H),3.69(s,3H),3.18(s,3H),3.18−3.09(m,1H),3.07−2.95(m ,1H),2.55−2.41(m,1H),2.07(s,3H),1.78−1.49(m,3H),1.38−1.21(m,2H).
工程E−化合物Int−5fの調製
工程E−化合物Int−5fの調製
化合物Int−5e(247mg,2.59mmol)のTHF(3mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(77mg,1.83mmol)を含む水(3mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、半分の容量になるまで濃縮した。次いで、この水性混合物を、1N HClでpH4に酸性化し、EtOAc(7×15mL)で抽出した。合わせた有機液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物Int−5fをオフホワイト色固形物として得た(106mg,45%)。1H NMR(CD3OD)δ 5.52−5.43(m,1H),4.71−4.62(m,1H),4.44−4.31(m,1H),3.91−3.81(M,1H),3.70(s,3H),3.12−2.99(m,1H),2.58−2.46(m,1H),2.10(m,4H),1.86−1.54(m,2H),1.50−1.21(m,3H).
実施例6
中間化合物Int−6cの調製
工程A−化合物Int−6bの合成
実施例6
中間化合物Int−6cの調製
工程A−化合物Int−6bの合成
化合物Int−6a(6.1g,32.7mmol)、N−アセチル−L−プロリン(5.4g,34.35mmol)およびHATU(13.7g,34.35mmol)の無水DMF(100mL)溶液に、DIPEA(ヒューニッヒ塩基)(16.91mL,96.9mmol)を15分かけて氷冷温度で滴下した。反応液を室温まで昇温させ、3時間撹拌した。次いで、反応液をEtOAc(500mL)で希釈し、有機層を水(200mL×2)で洗浄した。水層をEtOAc(100mL×2)で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(1%〜2%MeOH/CH2Cl2を溶離液として使用)、中間体アミドを得た(4.1g)。このアミドを氷酢酸に溶解させ、60〜70℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、氷浴中で冷却した。pH=8になるまで、飽和Na2CO3溶液をゆっくり添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(250mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Int−6bを得た(3.75g,38%)。LCMS:M+=308.
工程B−化合物Int−6cの合成
工程B−化合物Int−6cの合成
化合物Int−6b(925mg,3mmol)、(ピナコール)2B2(1.6g,6.3mmol)、Pd(PPh3)4(174mg,0.15mmol)、酢酸カリウム(736mg,7.5mmol)および1,4−ジオキサン(100mL)を350mL容圧力容器に添加した。得られた混合物を脱気し、窒素をパージし、80℃で17時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、この溶液をCH2Cl2(300mL)で希釈し、セライトプラグに通して濾過した。濾液をNaHCO3溶液(50mL)と水(50mL)で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(0〜5%MeOH/CH2Cl2を溶離液として使用)、化合物Int−6cを得た(750mg,70%,いくらかのピナコールを含有)。MS:MH+=356.2;1H NMR(500 MHz,CD3OD):δ 8.1−7.4(m,3H),5.3(m,lH),3.9(m,1H),3.7(m,1H),2.4(m,1H),2.0−2.2(m,6H),1.39(bs,12H).
実施例7
化合物42およびInt−7aの調製
実施例7
化合物42およびInt−7aの調製
丸底フラスコに、化合物Int−6c(300mg,0.84mmol)、2,5−ジブロモピリジン(100mg,0.042mmol)、Pd(dppf)Cl2(34mg,0.042mmol)、炭酸カリウム(290mg,2.1mmol)、5mLのDMEおよび水を仕込んだ。反応液を約90℃まで加熱し、この温度で20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、得られた残渣を、逆相HPLCを用いて精製し(アセトニトリル/H2O溶離液を使用)、化合物42を得た(42mg)。MS:MH+=534.3.1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 9.06(m,1H),8.49(m,1H),8.34(m,2H),8.19(m,1H),8.11(m,1H),7.89−8.00(m,3H),5.43(m,2H),3.94(m,2H),3.82(m,2H),2.64(m,2H),2.20−2.32(m,12H).
また、化合物Int−7a(46mg)が副生成物として収集された。MS:M+=385.2.1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.81−8.81(Ar,6H),5.43(m,1H),3.94(m,1H),3.82(m,1H),2.64(m,1H),2.20−2.32(m,6H).
実施例8
化合物43の調製
また、化合物Int−7a(46mg)が副生成物として収集された。MS:M+=385.2.1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.81−8.81(Ar,6H),5.43(m,1H),3.94(m,1H),3.82(m,1H),2.64(m,1H),2.20−2.32(m,6H).
実施例8
化合物43の調製
化合物42(40mg,0.08mmol)の6N HCl(4mL)溶液を還流加熱し、この温度で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、得られた残渣を高真空下で乾燥させ、化合物43(40mg)をそのHCl塩として得た(MS:MH+=450.2)。
化合物43(22mg,0.048mmol)、化合物Int−1a(21g,0.11mmol)およびHATU(37mg,0.096mmol)の無水DMF(2mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基,45μL,0.24mmol)を滴下し、反応液を室温で14時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を、逆相HPLC(アセトニトリル/H2O)を用いて精製し、化合物44を得た(11mg,30%)。LCMS:MH+=764.4.
実施例10
化合物129の調製
実施例10
化合物129の調製
工程A−化合物Int−10aの合成
250mL容丸底フラスコに、4−ヨード−3−トリフルオロメトキシブロモベンゼン(2g,5.5mmol)、DME(50mL)、Pd(dppf)2Cl2を仕込み、窒素を3回流すことにより脱気した。化合物Int−6c(3.9g,11mmol)を添加した後、炭酸カリウム(2.3g,16.5mmol)の水(15mL)溶液を添加した。得られた反応液を1時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:塩化メチレン:メタノール(0から10%までのMeOH))を用いて精製し、化合物Int−10aを得た(2g)。
250mL容丸底フラスコに、4−ヨード−3−トリフルオロメトキシブロモベンゼン(2g,5.5mmol)、DME(50mL)、Pd(dppf)2Cl2を仕込み、窒素を3回流すことにより脱気した。化合物Int−6c(3.9g,11mmol)を添加した後、炭酸カリウム(2.3g,16.5mmol)の水(15mL)溶液を添加した。得られた反応液を1時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:塩化メチレン:メタノール(0から10%までのMeOH))を用いて精製し、化合物Int−10aを得た(2g)。
工程B−化合物Int−10bの合成
化合物Int−10a(2.0g,3.8mmol)を6N HCl(30mL)に溶解させ、得られた反応液を90℃まで加熱し、この温度で8時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、化合物Int−10bを得、これを、さらに精製せずに使用した。
化合物Int−10a(2.0g,3.8mmol)を6N HCl(30mL)に溶解させ、得られた反応液を90℃まで加熱し、この温度で8時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、化合物Int−10bを得、これを、さらに精製せずに使用した。
工程C−化合物129の合成
化合物Int−10bのDMF(5mL)溶液に、MeO2CHN−Val−OH(1.6g,9.12mmol)、HATU(2.9g,7.6mmol)およびヒューニッヒ塩基(2.45g,19mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を、逆相HPLCを用いて精製し(C18 Gemini 5ミクロンカラム,アセトニトリル/水勾配,0.1%のTFAを含む)、化合物129のTFA塩を得た。このTFA塩をジオキサンに溶解させ、1N HCl(2.1mL)含有ジオキサンを添加した。次いで、得られた溶液を真空濃縮し、化合物129のHCl塩を得た(1.8g)。MS(M+)847amu.
化合物55、59、64、72、91、99、103、115、117、119、121、128、133、134および135は、上記の実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
化合物Int−10bのDMF(5mL)溶液に、MeO2CHN−Val−OH(1.6g,9.12mmol)、HATU(2.9g,7.6mmol)およびヒューニッヒ塩基(2.45g,19mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を、逆相HPLCを用いて精製し(C18 Gemini 5ミクロンカラム,アセトニトリル/水勾配,0.1%のTFAを含む)、化合物129のTFA塩を得た。このTFA塩をジオキサンに溶解させ、1N HCl(2.1mL)含有ジオキサンを添加した。次いで、得られた溶液を真空濃縮し、化合物129のHCl塩を得た(1.8g)。MS(M+)847amu.
化合物55、59、64、72、91、99、103、115、117、119、121、128、133、134および135は、上記の実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
実施例11
細胞系HCVレプリコンアッセイ
選択した本発明の化合物の細胞系抗HCV活性を測定するため、レプリコン細胞を、試験化合物の存在下、I型コラーゲンをコーティングした96ウェルNuncプレート内に5000細胞/ウェルで播種した。種々の濃度の試験化合物(典型的には、10連続2倍希釈物)をアッセイ混合物に添加し、開始濃度は250μM〜1μMの範囲とした。アッセイ培地中、DMSOの最終濃度は0.5%とし、ウシ胎仔血清は5%とした。3日目に、1×細胞溶解バッファー(Ambionカタログ番号8721)の添加によって細胞を収集した。レプリコンRNAレベルを、リアルタイムPCR(Taqmanアッセイ)を用いて測定した。アンプリコンは5Bに存在させた。PCRプライマーは、5B.2F,ATGGACAGGCGCCCTGA(配列番号1);5B.2R,TTGATGGGCAGCTTGGTTTC(配列番号2)とし;プローブ配列は、FAM標識CACGCCATGCGCTGCGG(配列番号3)とした。GAPDH RNAを内在性対照として使用し、NS5B(マルチプレックスPCR)と同じ反応液中で、製造業者(PE Applied Biosystem)よって推奨されたプライマーおよびVIC標識プローブを用いて増幅させた。リアルタイムRT−PCR反応は、ABI PRISM 7900HT Sequence Detection Systemにおいて、以下のプログラム:48℃で30分、95℃で10分、40サイクルの95℃で15秒、60℃で1分を用いて実施した。ΔCT値(CTSB−CTGAPDH)を試験化合物の濃度に対してプロットし、XLfit4(MDL)を用いてシグモイド用量応答モデルにフィットさせた。EC50を、プロジェクトベースラインを超えたΔCT=1が達成されるのに必要な阻害薬の濃度;EC90を、該ベースラインを超えたΔCT=3.2が達成されるのに必要な濃度と定義した。あるいはまた、レプリコンRNAの絶対量を定量するため、レプリコンRNAの連続希釈T7転写物をTaqmanアッセイに含めることにより標準曲線を作成した。Taqman試薬はすべて、PE Applied Biosystem製のものであった。かかるアッセイ手順は、例えば、Malcolmら,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50:1013−1020(2006)に詳細に記載されたものである。
細胞系HCVレプリコンアッセイ
選択した本発明の化合物の細胞系抗HCV活性を測定するため、レプリコン細胞を、試験化合物の存在下、I型コラーゲンをコーティングした96ウェルNuncプレート内に5000細胞/ウェルで播種した。種々の濃度の試験化合物(典型的には、10連続2倍希釈物)をアッセイ混合物に添加し、開始濃度は250μM〜1μMの範囲とした。アッセイ培地中、DMSOの最終濃度は0.5%とし、ウシ胎仔血清は5%とした。3日目に、1×細胞溶解バッファー(Ambionカタログ番号8721)の添加によって細胞を収集した。レプリコンRNAレベルを、リアルタイムPCR(Taqmanアッセイ)を用いて測定した。アンプリコンは5Bに存在させた。PCRプライマーは、5B.2F,ATGGACAGGCGCCCTGA(配列番号1);5B.2R,TTGATGGGCAGCTTGGTTTC(配列番号2)とし;プローブ配列は、FAM標識CACGCCATGCGCTGCGG(配列番号3)とした。GAPDH RNAを内在性対照として使用し、NS5B(マルチプレックスPCR)と同じ反応液中で、製造業者(PE Applied Biosystem)よって推奨されたプライマーおよびVIC標識プローブを用いて増幅させた。リアルタイムRT−PCR反応は、ABI PRISM 7900HT Sequence Detection Systemにおいて、以下のプログラム:48℃で30分、95℃で10分、40サイクルの95℃で15秒、60℃で1分を用いて実施した。ΔCT値(CTSB−CTGAPDH)を試験化合物の濃度に対してプロットし、XLfit4(MDL)を用いてシグモイド用量応答モデルにフィットさせた。EC50を、プロジェクトベースラインを超えたΔCT=1が達成されるのに必要な阻害薬の濃度;EC90を、該ベースラインを超えたΔCT=3.2が達成されるのに必要な濃度と定義した。あるいはまた、レプリコンRNAの絶対量を定量するため、レプリコンRNAの連続希釈T7転写物をTaqmanアッセイに含めることにより標準曲線を作成した。Taqman試薬はすべて、PE Applied Biosystem製のものであった。かかるアッセイ手順は、例えば、Malcolmら,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50:1013−1020(2006)に詳細に記載されたものである。
これまで、HCVポリタンパク質内の異なる部位に作用する異なる構造類型の化合物で、種々の種(例えば、ヒト)において、HCVウイルス力価の低減における有効性が示されている。さらに、サブゲノムレプリコンアッセイは、HCVに感染した非ヒトおよびヒトにおける有効性と高度に相関している。K.del Carmenら,Annals of Hepatology,2004,3:54を参照のこと。
上記のHCVレプリコン系は抗ウイルス薬の開発および評価に有用であることが認められている。Pietschmann,T.& Bartenschlager,R.,Current Opinion in Drug Discovery Research 2001,4:657−664)を参照のこと。
この方法を使用し、選択した本発明の化合物に関して、HCVレプリコンアッセイデータを計算した。選択した本発明の化合物のEC90データを以下の表に示す。表中、Aは<1nMであり、Bは1〜999nMであり、Cは>1000nMである。
化合物129に関して遺伝子型1a 1A7および1b c l6でのHCVレプリコンアッセイデータ(EC50データ)を計算した。以下のとおり:0.05nM(1a 1A7)および0.003nM(1b c 16)である。化合物129−二塩酸塩では、C.Monkeysにおいて投与した場合(0.4%MC,3mpk)、23%の経口アベイラビリティが示された。
三環式化合物の使用
三環式化合物は、患者のウイルス感染を処置または予防するためのヒト用および獣医学用の薬に有用である。一実施形態において、三環式化合物はウイルスの複製の阻害薬であり得る。別の実施形態では、三環式化合物はHCV複製の阻害薬であり得る。したがって、三環式化合物は、HCVなどのウイルス感染の処置に有用である。本発明によれば、三環式化合物は、ウイルス感染の処置または予防を必要とする患者に投与され得る。
三環式化合物は、患者のウイルス感染を処置または予防するためのヒト用および獣医学用の薬に有用である。一実施形態において、三環式化合物はウイルスの複製の阻害薬であり得る。別の実施形態では、三環式化合物はHCV複製の阻害薬であり得る。したがって、三環式化合物は、HCVなどのウイルス感染の処置に有用である。本発明によれば、三環式化合物は、ウイルス感染の処置または予防を必要とする患者に投与され得る。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも1種類の三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、患者のウイルス感染を処置するための方法を提供する。
フラビウイルス科ウイルスの処置または予防
三環式化合物は、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染の処置または予防に有用であり得る。
三環式化合物は、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染の処置または予防に有用であり得る。
本発明の方法を用いて処置または予防され得るフラビウイルス科による感染の例としては、限定されないが、デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、ウエストナイル脳炎、黄熱病およびC型肝炎ウイルス(HCV)感染が挙げられる。
一実施形態において、処置対象のフラビウイルス科による感染はC型肝炎ウイルス感染である。
HCV感染の処置または予防
なんら特定の機構に拘束されないが、三環式化合物は、HCV(例えば、HCV レプリコン活性)の阻害、HCV感染の処置および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減、ならびに細胞系の系におけるHCVウイルスの複製および/またはHCVウイルス産生の阻害に有用である。例えば、三環式化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針による刺傷、または手術もしくは他の医療処置中での患者の血液への曝露などの手段によって過去にHCVに曝露された疑いがある後での、HCVによる感染の処置に有用である。
なんら特定の機構に拘束されないが、三環式化合物は、HCV(例えば、HCV レプリコン活性)の阻害、HCV感染の処置および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減、ならびに細胞系の系におけるHCVウイルスの複製および/またはHCVウイルス産生の阻害に有用である。例えば、三環式化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針による刺傷、または手術もしくは他の医療処置中での患者の血液への曝露などの手段によって過去にHCVに曝露された疑いがある後での、HCVによる感染の処置に有用である。
一実施形態において、C型肝炎感染は急性C型肝炎である。別の実施形態では、C型肝炎感染は慢性C型肝炎である。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも1種類の三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、患者のHCV感染を処置するための方法を提供する。特定の一実施形態では、投与される量は、患者のHCVによる感染を処置または予防するのに有効な量である。別の特定の実施形態では、投与される量は、患者においてHCVウイルスの複製および/またはウイルス産生を阻害するのに有効な量である。
また、三環式化合物は、スクリーニングアッセイでの抗ウイルス性化合物の調製および排除にも有用である。例えば、三環式化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物に関する優れたスクリーニングツールとなる、NS5A内に変異を有する抵抗性HCVレプリコン細胞株の同定に有用である。さらに、三環式化合物は、HCVレプリカーゼに対する他の抗ウイルス薬の結合部位の確立または決定に有用である。
本発明の組成物および組合せは、いずれかのHCV遺伝子型に関連する感染に苦しむ患者の処置に有用であり得る。HCVの型および亜型は、Hollandら,Pathology,30(2):192−195(1998)に記載のように、その抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Simmondsら,J Gen Virol,74(Pt11):2391−2399(1993)に示された命名法は広く使用されており、単離菌は6つの主な遺伝子型1〜6(2つ以上の関連亜型(例えば、1aおよび1b)を有する)に分類される。さらなる遺伝子型7〜10および11も提案されているが、この分類の基準となる系統発生的根拠は疑問視されており、したがって、7、8、9および11型の単離菌は6型に、10型単離菌は3型に割り当てし直された(Lamballerieら,J Gen Virol,78(Pt1):45−51(1997)を参照のこと)。これらの主要遺伝子型は、NS−5領域において配列決定した場合、55〜72%(平均64.5%)の配列類似性を有するものであると規定され、型内の亜型は、75%〜86%(平均80%)の類似性を有するものと規定されている(Simmondsら、J Gen Virol,75(Pt 5):1053−1061(1994)を参照のこと)。
併用療法
別の実施形態では、HCV感染を処置または予防するための本発明の方法は、さらに、三環式化合物でない1種類以上のさらなる治療用薬剤の投与を含むものであり得る。
別の実施形態では、HCV感染を処置または予防するための本発明の方法は、さらに、三環式化合物でない1種類以上のさらなる治療用薬剤の投与を含むものであり得る。
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は抗ウイルス剤である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は免疫抑制性剤などの免疫調節剤である。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者に、(i)少なくとも1種類の三環式化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、(ii)三環式化合物以外である少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤を投与することを含み、投与された量が一緒になってウイルス感染の処置または予防に有効である、患者のウイルス感染を処置するための方法を提供する。
本発明の併用療法剤を患者に投与する場合、組合せ、または治療用薬剤を含む医薬組成物もしくは組成物中における治療用薬剤は、任意の順序で、例えば、逐次、並行して、一緒に、同時などで投与され得る。かかる併用療法剤における種々の活性剤の量は、異なる量(異なる投薬量)であっても同じ量(同じ投薬量)であってもよい。したがって、非限定的な例示の目的で、三環式化合物とさらなる治療用薬剤は、固定量(投薬量)で単一の投薬単位(例えば、カプセル剤、錠剤など)に存在させ得る。
一実施形態において、少なくとも1種類の三環式化合物は、さらなる治療用薬剤(1種類もしくは複数種)がその予防効果もしくは治療効果を発揮している期間に投与される(またはその逆)。
別の実施形態では、少なくとも1種類の三環式化合物とさらなる治療用薬剤(1種類または複数種)は、かかる薬剤が単独療法剤としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
別の実施形態では、少なくとも1種類の三環式化合物とさらなる治療用薬剤(1種類または複数種)は、かかる薬剤が単独療法剤としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
さらに別の実施形態では、少なくとも1種類の三環式化合物とさらなる治療用薬剤(1種類または複数種)は相乗的に作用し、かかる薬剤が単独療法剤としてウイルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量より少ない用量で投与される。
一実施形態では、少なくとも1種類の三環式化合物とさらなる治療用薬剤(1種類または複数種)を同じ組成物中に存在させる。一実施形態において、この組成物は経口投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適したものである。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適したものである。
本発明の併用療法による方法を用いて処置または予防され得るウイルス感染およびウイルス関連障害としては、限定されないが、上記に挙げたものが挙げられる。
一実施形態において、ウイルス感染はHCV感染である。
少なくとも1種類の三環式化合物とさらなる治療用薬剤(1種類または複数種)は、相加的または相乗的に作用するものであり得る。相乗併用により、併用療法において、より少ない投薬量での1種類以上の薬剤の使用および/またはより少ない投与頻度での1種類以上の薬剤の使用が可能となり得る。1種類以上の薬剤の投薬量がより少なくなること、または投与頻度がより少なくなることにより、治療有効性を低下させることなく治療毒性が低減され得る。
一実施形態において、少なくとも1種類の三環式化合物とさらなる治療用薬剤(1種類または複数種)の投与により、このような薬剤に対するウイルス感染の耐性が抑止され得る。
本発明の組成物および方法に有用なさらなる治療用薬剤の非限定的な例としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害の処置に有用な任意の薬剤が挙げられる。
一実施形態において、さらなる治療用薬剤はウイルスプロテアーゼ阻害薬である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はウイルス複製阻害薬である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV NS 3 プロテアーゼ阻害薬である。
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV NS5Bポリメラーゼ阻害薬である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はヌクレオシド阻害薬である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はインターフェロンである。
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCVレプリカーゼ阻害薬である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はアンチセンス薬剤である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は治療用ワクチンである。
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はビリオン生成阻害薬である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は抗体療法剤である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV NS2阻害薬である。
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV NS4A阻害薬である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV NS4B阻害薬である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV NS5A阻害薬である。
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV NS3ヘリカーゼ阻害薬である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV IRES阻害薬である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV p7阻害薬である。
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV侵入阻害薬である。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はHCV合成阻害薬である。
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬とウイルスポリメラーゼ阻害薬を含むものである。
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬とヌクレオシドを含むものである。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、免疫調節剤とヌクレオシドを含むものである。
一実施形態において、さらなる治療用薬剤は、HCVプロテアーゼ阻害薬とHCVポリメラーゼ阻害薬を含むものである。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ヌクレオシドとHCV NS5A阻害薬を含むものである。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬と、免疫調節剤とヌクレオシドを含むものである。
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害薬と、ウイルスポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はリバビリンである。
本発明の組成物および方法に有用なHCVポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、VP−19744(Wyeth/ViroPharma)、PSI−7851(Pharmasset)、R7128(Roche/Pharmasset)、PF−868554/フィリブビル(filibuvir)(Pfizer)、VCH−759(ViroChem Pharma)、HCV−796(Wyeth/ViroPharma)、IDX−184(Idenix)、IDX−375(Idenix)、NM−283(Idenix/Novartis)、R−1626(Roche)、MK−0608(Isis/Merck)、INX−8014(Inhibitex)、INX−8018(Inhibitex)、INX−189(Inhibitex)、GS 9190(Gilead)、A−848837(Abbott)、ABT−333(Abbott)、ABT−072(Abbott)、A−837093(Abbott)、BI−207127(Boehringer−Ingelheim)、BILB−1941(Boehringer−Ingelheim)、MK−3281(Merck)、VCH222(ViroChem)、VCH916(ViroChem)、VCH716(ViroChem)、GSK−71185(Glaxo SmithKline)、ANA598(Anadys)、GSK−625433(Glaxo SmithKline)、XTL−2125(XTL Biopharmaceuticals)、ならびにNiら,Current Opinion in Drug Discovery and Development,7(4):446(2004);Tanら,Nature Reviews,1:867(2002);およびBeaulieuら,Current Opinion in Investigational Drugs,5:838(2004)に開示されたものが挙げられる。
本発明の組成物および方法に有用な他のHCVポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第08/082484号、同第08/082488号、同第08/083351号、同第08/136815号、同第09/032116号、同第09/032123号、同第09/032124号および同第09/032125号に開示されたものが挙げられる。
本発明の組成物および方法に有用なインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンαcon−1およびPEG−インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。「PEG−インターフェロンαコンジュゲート」は、PEG分子に共有結合されたインターフェロンα分子である。例示的なPEG−インターフェロンαコンジュゲートとしては、ペグ化インターフェロンα−2a(例えば、商標名Pegasys(商標)として販売)の形態のインターフェロンα−2a(Roferon(商標)、Hoffman La−Roche,Nutley,New Jersey)、ペグ化インターフェロンα−2b(例えば、Merckの商標名PEG−Intron(商標)として販売)の形態のインターフェロンα−2b(Intron(商標)、Merck製)、インターフェロンα−2b−XL(例えば、商標名PEG−Intron(商標)として販売)、インターフェロンα−2c(Berofor Alpha,Boehringer Ingelheim,Ingelheim,Germany)、PEG−インターフェロンλ(Bristol−Myers SquibbおよびZymoGenetics)、インターフェロンα−2bα融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合されたインターフェロン(Albuferon(商標),Human Genome Sciences)、Omega Interferon(Intarcia)、Locteron制御放出インターフェロン(Biolex/OctoPlus)、Biomed−510(オメガインターフェロン)、Peg−IL−29(ZymoGenetics)、Locteron CR(Octoplus)、IFN−α−2b−XL(Flamel Technologies)、ならびに天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を調べることによって定義されるコンセンサスインターフェロン(Infergen(商標),Amgen,Thousand Oaks,California)が挙げられる。
本発明の組成物および方法に有用な抗体療法剤としては、限定されないが、IL−10に特異的な抗体(例えば、米国特許出願公開第2005/0101770号に開示されたもの、ヒトIL−10に対するヒト化モノクローナル抗体であるヒト化12G8、ヒト化12G8の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含むプラスミドを、American Type Culture Collection(ATCC)に、それぞれ、寄託番号PTA−5923およびPTA−5922として寄託した)など)が挙げられる。
本発明の組成物および方法に有用なウイルスプロテアーゼ阻害薬の例としては、限定されないが、HCVプロテアーゼ阻害薬が挙げられる。
本発明の組成物および方法に有用なHCVプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第7,494,988号、同第7,485,625号、同第7,449,447号、同第7,442,695号、同第7,425,576号、同第7,342,041号、同第7,253,160号、同第7,244,721号、同第7,205,330号、同第7,192,957号、同第7,186,747号、同第7,173,057号、同第7,169,760号、同第7,012,066号、同第6,914,122号、同第6,911,428号、同第6,894,072号、同第6,846,802号、同第6,838,475号、同第6,800,434号、同第6,767,991号、同第5,017,380号、同第4,933,443号、同第4,812,561 and 4,634,697号;米国特許出願公開第20020068702号、同第20020160962号、同第20050119168号、同第20050176648号、同第20050209164号、同第20050249702号および同第20070042968号;ならびに国際公開第03/006490号、同第03/087092号、同第04/092161号および同第08/124148号に開示されたものが挙げられる。
本発明の組成物および方法に有用なさらなるHCVプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、SCH503034(Boceprevir,Merck)、SCH900518(Merck)、VX−950(Telaprevir、Vertex)、VX−500(Vertex)、VX−813(Vertex)、VBY−376(Virobay)、BI−201335(Boehringer Ingelheim)、TMC−435(Medivir/Tibotec)、ABT−450(Abbott)、MK−7009(Merck)、TMC−435350(Medivir)、ITMN−191/R7227(InterMune/Roche)、EA−058(Abbott/Enanta)、EA−063(Abbott/Enanta)、GS−9132(Gilead/Achillion)、ACH−1095(Gilead/Achillon)、IDX−136(Idenix)、IDX−316(Idenix)、ITMN−−8347(InterMune)、ITMN−8347(InterMune)、ITMN−8096(InterMune)、ITMN−7587(InterMune)、BMS−650032(Bristol−Myers Squibb)、VX−985(Vertex)およびPHX1766(Phenomix)、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル(fosemprenavir)、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、カレトラ(リトナビルとロピナビルの組合せ)およびTMC114が挙げられる。
本発明の組成物および方法に有用なHCVプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、Landroら,Biochemistry,36(31):9340−9348(1997);Ingallinellaら,Biochemistry,37(25):8906−8914(1998);Llinas−Brunetら,Bioorg Med Chem Lett,8(13):1713−1718(1998);Martinら,Biochemistry,37(33):11459−11468(1998);Dimasiら,J Virol,71(10):7461−7469(1997);Martinら,Protein Eng,10(5):607−614(1997);Elzoukiら,J Hepat,27(1):42−48(1997);BioWorld Today,9(217):4(1998年11月10日号);米国特許出願公開第2005/0249702号および同第2007/0274951号;ならびに国際公開第98/14181号、同第98/17679号、同第98/17679号、同第98/22496号および同第99/07734号および同第05/087731号に開示されたものが挙げられる。
本発明の組成物および方法に有用なウイルス複製阻害薬としては、限定されないが、HCVレプリカーゼ阻害薬、IRES阻害薬、NS4A阻害薬、NS3ヘリカーゼ阻害薬、NS5A阻害薬、NS5B阻害薬、リバビリン、AZD−2836(Astra Zeneca)、BMS−790052(Bristol−Myers Squibb)、ビラミジン、A−831(Arrow Therapeutics);アンチセンス薬剤または治療用ワクチンが挙げられる。
本発明の組成物および方法に有用なHCV NS4A阻害薬としては、限定されないが、米国特許第7,476,686号および第7,273,885号、米国特許出願公開第20090022688号ならびに国際公開第2006/019831号および第2006/019832号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なさらなるHCV NS4A阻害薬としては、限定されないが、AZD2836(Astra Zeneca)およびACH−806(Achillon Pharmaceuticals,New Haven,CT)が挙げられる。
本発明の組成物および方法に有用なHCVレプリカーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許出願公開第20090081636号に開示されたものが挙げられる。
本発明の組成物および方法に有用な治療用ワクチンとしては、限定されないが、IC41(Intercell Novartis)、CSL123(Chiron/CSL)、GI 5005(Globeimmune)、TG−4040(Transgene)、GNI−103(GENimmune)、Hepavaxx C(ViRex Medical)、ChronVac−C(Inovio/Tripep)、PeviPROTM(Pevion Biotect)、HCV/MF59(Chiron/Novartis)およびCivacir(NABI)が挙げられる。
本発明の組成物および方法に有用なさらなるさらなる治療用薬剤の例としては、限定されないが、TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)、Sirna−034(Sirna Therapeutics)、GNI−104(GENimmune)、GI−5005(Globelmmune)、IDX−102(Idenix)、Levovirin(商標)(ICN Pharmaceuticals,Costa Mesa,California);Humax(Genmab)、ITX−2155(Ithrex/Novartis)、PRO 206(Progenies)、HepaCide−I(NanoVirocides)、MX3235(Migenix)、SCY−635(Scynexis);KPE02003002(Kemin Pharma)、Lenocta(VioQuest Pharmaceuticals)、IET−Interferon Enhancing Therapy(Transition Therapeutics)、Zadaxin(SciClone Pharma)、VP 50406(商標)(Viropharma,Incorporated,Exton,Pennsylvania);Taリバビリン(Valeant Pharmaceuticals);Nitazoxanide(Romark);Debio 025(Debiopharm);GS−9450(Gilead);PF−4878691(Pfizer);ANA773(Anadys);SCV−07(SciClone Pharmaceuticals);NIM−881(Novartis);ISIS 14803(商標)(ISIS Pharmaceuticals,Carlsbad,California);Heptazyme(商標)(Ribozyme Pharmaceuticals,Boulder,Colorado);Thymosin(商標)(SciClone Pharmaceuticals,San Mateo,California);Maxamine(商標)(Maxim Pharmaceuticals,San Diego,California);NKB−122(JenKen Bioscience Inc.,North Carolina);Alinia(Romark Laboratories)、INFORM−I(R7128とITMN−191の組合せ);およびミコフェノール酸モフェチル(Hoffman−LaRoche,Nutley,New Jersey)が挙げられる。
HCV感染の処置または予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量および投薬レジメンは、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投薬レジメン;患者の年齢、性別および一般健康状態;ならびにウイルス感染または関連疾患もしくは障害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、三環式化合物(1種類または複数種)と他の薬剤(1種類または複数種)は、同時に投与してもよく(すなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方)、逐次投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合(例えば、ある成分は1日1回投与され、別の成分は6時間毎に投与される)、または好ましい医薬組成物が異なる場合(例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である)、特に有用である。したがって、別々の投薬形態を含むキットが好都合である。
一般的に、単独または併用療法剤として投与される場合の少なくとも1種類の三環式化合物(1種類または複数種)の日投薬量の総量は1日あたり約1〜約2500mgの範囲であり得るが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。一実施形態において、投薬量は約10〜約1000mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約1〜約500mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約1〜約100mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、投薬量は約1〜約50mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約500〜約1500mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約500〜約1000mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、投薬量は約100〜約500mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。
一実施形態において、さらなる治療用薬剤がINTRON−Aインターフェロンα 2b(Merckから市販)である場合、この薬剤は、最初の処置のために、3MIU(12mcg)/0.5mL/TIWで24週間または48週間、皮下注射によって投与される。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がPEG−INTRONインターフェロンα 2bペグ化型(Merckから市販)である場合、この薬剤は、1.5mcg/kg/週で、40〜150mcg/週の範囲内で少なくとも24週間、皮下注射によって投与される。
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がROFERON Aインターフェロンα 2a(Hoffmann−La Rocheから市販)である場合、この薬剤は、3MIU(11.1mcg/mL)/TIWで少なくとも48〜52週間、あるいはまた、6MIU/TIWで12週間、続いて3MIU/TIWで36週間、皮下または筋肉内注射によって投与される。
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がPEGASUSインターフェロンα 2aペグ化型(Hoffmann−La Rocheから市販)である場合、この薬剤は、180mcg/lmLまたは180mcg/0.5mLで、週1回、少なくとも24週間、皮下注射によって投与される。
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がINFERGENインターフェロンαcon−1(Amgenから市販)である場合、この薬剤は、最初の処置では9mcg/TIWで24週間、非応答または再発の処置では15mcgまで/TIWで24週間、皮下注射によって投与される。
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤がリバビリン(MerckからREBETOLリバビリンとして、またはHoffmann−La RocheからCOPEGUSリバビリンとして市販)である場合、この薬剤は、約600〜約1400mg/日の日投薬量で少なくとも24週間投与される。
一実施形態において、1種類以上の本発明の化合物は、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬 ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害の処置に有用な任意の薬剤から選択される1種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCVポリメラーゼ阻害薬、HCV複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される1種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。併用療法剤は、これらのさらなる治療用薬剤の任意の組合せを含むものであり得る。
別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される1種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
さらに別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCV複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される2種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害薬およびリバビリンとともに投与される。別の特定の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。
別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCV複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される3種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
一実施形態において、1種類以上の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される1種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される1種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびリバビリンから選択される1種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
一実施形態において、1種類以上の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される1種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、リバビリンとともに投与される。
一実施形態において、1種類以上の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウイルス複製阻害薬から選択される2種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与される。
別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与され、該別の治療用薬剤は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬およびウイルス複製阻害薬から選択される。
さらに別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびHCVプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
別の実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。
さらなる実施形態では、1種類以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびHCVポリメラーゼ阻害薬とともに投与される。
組成物および投与
その活性により、三環式化合物は、獣医学用およびヒト用の薬に有用である。上記のように、三環式化合物は、HCV感染の処置または予防を必要とする患者におけるその処置または予防に有用である。
その活性により、三環式化合物は、獣医学用およびヒト用の薬に有用である。上記のように、三環式化合物は、HCV感染の処置または予防を必要とする患者におけるその処置または予防に有用である。
患者に投与する場合、三環式化合物は、薬学的に許容され得る担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも1種類の三環式化合物と、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、典型的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤(固形物充填型、半固形物充填型または液状物充填型のいずれか)、構成用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択された適しており、かつ、慣用的な製薬実務に整合する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液状形態)などと合わされ得る。固形形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、本発明の組成物の約0.5〜約95パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用され得る。
さらに、所望される場合または必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。滑沢剤の中でも、このような投薬形態における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤およびフレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射用のための水または水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
また、液状形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
吸入に適したエアロゾル調製物は、液剤および粉末形態の固形物を含むものであり得、これらは、薬学的に許容され得る担体(不活性な圧縮ガスなど)との組合せであり得る。
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液状形態の調製物に変換されることが意図された固形形態の調製物を含むものである。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス(脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなど)を溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
さらに、本発明の組成物は、治療効果(すなわち、抗ウイルス活性など)を最適化するために任意の1種類以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化され得る。徐放に好適な投薬形態としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された積層錠剤が挙げられる。
一実施形態において、1種類以上の三環式化合物は経口投与される。
別の実施形態では、1種類以上の三環式化合物は静脈内投与される。
別の実施形態では、1種類以上の三環式化合物は経表面投与される。
さらに別の実施形態では、1種類以上の三環式化合物は舌下に投与される。
一実施形態において、少なくとも1種類の三環式化合物を含む医薬調製物は単位投薬形態である。かかる形態において、調製物は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。
組成物は、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法のそれぞれに従って調製され得、本発明の組成物は、一実施形態において、重量または容量基準で約0.1%〜約99%の三環式化合物(1種類または複数種)を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、一実施形態において、重量または容量基準で約1%〜約70%または約5%〜約60%の三環式化合物(1種類または複数種)を含むものであり得る。
調製物の単位用量における三環式化合物の量は、約1mg〜約2500mgで異なり得るか、または調整され得る。種々の実施形態において、該量は約10mg〜約1000mg、1mg〜約500mg、1mg〜約100mg、および1mg〜約100mgである。
便宜上、所望により、全日投薬量を分け、1日のうちで分割して投与してもよい。一実施形態では、日投薬量を1回で投与する。別の実施形態では、全日投薬量を、24時間の期間で2回の分割用量で投与する。別の実施形態では、全日投薬量を、24時間の期間で3回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、全日投薬量を、24時間の期間で4回の分割用量で投与する。
三環式化合物の投与の量および頻度は、患者の年齢、体調および体格ならびに処置対象の症状の重症度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。一般的に、三環式化合物の全日投薬量は、1日あたり約0.1〜約2000mgの範囲であるが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。一実施形態において、投薬量は約1〜約200mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約10〜約2000mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は約100〜約2000mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は約500〜約2000mg/日であり、単回用量または2〜4回の分割用量で投与される。
本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される1種類以上のさらなる治療用薬剤を含むものであり得る。したがって、一実施形態において、本発明は、(i)少なくとも1種類の三環式化合物またはその薬学的に許容され得る塩;(ii)三環式化合物でない1種類以上のさらなる治療用薬剤;および(iii)組成物中の量が一緒になってHCV感染の処置に有効である薬学的に許容され得る担体を含む組成物を提供する。
キット
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1種類の三環式化合物または前記化合物の薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1種類の三環式化合物または前記化合物の薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも1種類の三環式化合物または前記化合物の薬学的に許容され得る塩と、ある量の上記の少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤を含むキットであって、該2種類以上の活性成分の量で所望の治療効果がもたらされるキットを提供する。一実施形態では、1種類以上の三環式化合物と1種類以上のさらなる治療用薬剤は同じ容器内に提供される。一実施形態では、1種類以上の三環式化合物と1種類以上のさらなる治療用薬剤は別々の容器に提供される。
上記および他の種々の特徴および機能またはその代替を望ましく組み合わせて、多くの他の異なる系または適用とし得ることは認識されよう。また、現在予見できない、または予測できない種々の代替、修正、変形および改善が、後に当業者によって行なわれ得、これらもまた、以下の特許請求の範囲の包含されることを意図する。
Claims (16)
- 式:
Aは、1個のN原子を含み、独立してN、OおよびSからなる群から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Aは、1個の環内炭素原子がR3で置換されており、また、ここで、Aは、1〜2個の環内炭素原子がR3aで置換されていてもよく、1個の環内窒素原子がR1で置換されていてもよく;
Bは、
Dは、1個のN原子を含み、独立してN、OおよびSからなる群から選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい9〜10員二環式ヘテロアリールであり、ここで、Dは、1個の環内炭素原子がR4で置換されており、また、Dは、1〜2個の炭素原子がR4aで置換されていてもよく、1個の環内窒素原子がR2で置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、
(a)1〜2個のフッ素またはC1〜C3アルキル;
(b)および1〜7個の2H
で置換されていてもよく;
R3aおよびR4aは各出現につき、独立して、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ハロ、およびC1〜C3トリフルオロアルコキシからなる群から選択され;
R1およびR2は、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R5は各出現につき、独立して、
(a)1〜8個のR12基で置換されていてもよい−C(O)−(C1〜C6アルキル)、ここで、R12は、
(i)C1〜C3アルコキシ、
(ii)1〜4個のハロ、C1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよいフェニル;
(iii)アミノ、
(iv)C1〜C3モノアルキルアミノ、
(v)C1〜C3ジアルキルアミノ、
(vi)−NHC(O)−O−(C1〜C6アルキル)、
(vii)−N(C1〜C3アルキル)−C(O)−O−(C1〜C6アルキル)、
(viii)C1〜C3フルオロアルキル、
(ix)C2〜C6アルキニル、
(x)C3〜C7シクロアルキル、
(xi)ピロリジニル、
(xii)ピペリジニル、
(xiii)ピラニル;および
(xiv)2H
からなる群から選択される;
(b)
(c)H
からなる群から選択され;
R10は各出現につき、独立して、2H、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、およびフェニルであり;
R10aは、HまたはC1〜C6アルキルである)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - Aがベンゾイミダゾリルであり、前記ベンゾイミダゾリルは、環内炭素原子が1〜2個のフルオロで置換されていてもよく;
Bが、
また、Bが
ここで、R10は、H、C1〜C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され;
Dはベンゾイミダゾリルであり、前記ベンゾイミダゾリルは環内炭素原子が1〜2個のフルオロで、置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、
R5は各出現につき、独立して、H、および1〜7個のR12基で置換されていてもよい−C(O)−(C1〜C6アルキル)からなる群から選択され、ここで、R12は、
(i)−NHC(O)−O−(C1〜C3アルキル)
(ii)C2〜C4アルキニル;および
(iii)2H
からなる群から選択され;
R10aは、HまたはC1〜C3アルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも1種類の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- さらに、少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤を患者に投与することを含み、ここで、該さらなる治療用薬剤(1種類または複数種)が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害の処置に有用な任意の薬剤から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 患者におけるHCV複製の阻害に有用な医薬の調製における請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 患者のHCV感染の処置または予防に有用な医薬の調製における請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを含む、患者のHCV感染の処置方法。
- さらに、少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤を患者に投与することを含み、ここで、該さらなる治療用薬剤(1種類または複数種)が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウイルスプロテアーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス合成阻害薬、抗体療法剤(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害の処置に有用な任意の薬剤から選択される、請求項15に記載の方法。
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