CN103687489A - 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一般而言涉及制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的改良方法,其是在合成生物活性分子,尤其是在合成丙型肝炎病毒NS5A抑制剂中有用的中间体。具体而言,本发明涉及制备式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物的方法和中间体。
Description
相关申请
本申请要求2011年5月18日提交的美国临时申请编号61/487,436的权益。上述申请的全部教导引入本文作为参考。
技术领域
一般而言,本发明涉及制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的改良方法,其是在合成生物活性分子,尤其是在合成丙型肝炎病毒NS5A抑制剂中有用的中间体。
发明背景
已经发现,5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸或者4-螺环丙基脯氨酸及其衍生物是在制备用于治疗HCV感染的药物中有用的中间体(例如,参见:WO2009/102325A1、WO2010/099527A1和WO2010/132601A1)。一般而言,4-螺环丙基脯氨酸衍生物的制备涉及使用通过Simmon-Smith反应产生的金属卡宾体或其不同的变体(例如Et2Zn/ClCH2I、Et2Zn/CH2I2/CF3COOH)对4-环外亚甲基取代的脯氨酸化合物进行处理。该反应经历不完全的转化,因此产率低且难以纯化。该方法还经常需要使用过量的极度空气敏感和高度易燃的试剂Et2Zn,其难以处理且产生巨大的火灾危险。这些目前的方法不适合大规模的合成。急需开发制备4-螺环丙基脯氨酸衍生物的实用合成方法。
发明概述
本发明提供了制备式(I)化合物的方法:
其中R是选自氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环、芳基和杂芳基,其任选地被取代;优选地,R是氢、任选被取代的C1-C4烷基或任选被取代的芳基;更加优选地,R是氢、甲基、苄基、叔丁基或苯基;且
PG是选自-R、-C(O)-R、-C(O)-OR、-S(O)2-R、-C(O)NR2和-S(O)2NR2;优选地,PG是氢或-C(O)-OR。
式(I)化合物的一项优选的实施方案是式(Ia)化合物:
其中PG如上文所定义。
式(I)化合物的另一项优选的实施方案是式(Ib)化合物:
其中R如上文所定义。
式(I)化合物的另一项优选的实施方案是式(Ic)化合物:
本发明涉及式(I、Ia、Ib或Ic)的螺环丙烷化合物的制备,其通过将二卤代卡宾加成至环外烯族双键,得到二卤代的环丙烷中间体,随后经还原加氢脱卤。
本发明进一步涉及用于增加产率和减少中间体处理步骤以及大规模制备式(Ia)化合物、特别是(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸的方法。这些化合物用作合成HCV抑制剂的试剂,尤其是合成那些已经在WO2010/099527A1中公开的化合物。
发明详述
在其主要的实施方案中,本发明提供了制备式(I)化合物的方法:
其中R是选自氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环、芳基和杂芳基,其任选地被取代;优选地,R是氢、任选被取代的C1-C4烷基或任选被取代的芳基;更加优选地,R是氢、甲基、苄基、叔丁基或苯基;且
PG是选自-R、-C(O)-R、-C(O)-OR、-S(O)2-R、-C(O)NR2和-S(O)2NR2;优选地,PG是氢或-C(O)-OR;
该方法包括:
(a)将式(II)化合物:
其中R和PG如上文所定义;
与氧化剂反应,得到式(III)化合物:
其中R和PG如上文所定义;
(b)用烯化试剂处理式(III)化合物,得到式(IV)化合物:
其中R和PG如上文所定义;
(c)将式(IV)化合物与单卤代卡宾或二卤代卡宾(其优选从三卤代乙酸盐热分解产生)任选地在卤化物盐或相转移催化剂存在下反应,得到式(V)化合物:
其中R和PG如上文所定义;X在各种情况下独立地选自氢、溴和氯;其中两个X基团中至少一个是氯或溴;
(d)将式(V)化合物保持在还原加氢脱卤的条件下,得到式(I)化合物:
其中R和PG如上文所定义;且
(e)任选地,(i)将式(I)化合物水解,得到式(Ia)化合物;
(ii)将式(I)化合物脱保护,得到式(Ib)化合物;或者
(iii)将式(I)化合物水解和脱保护,得到式(Ic)化合物:
其中PG或R如上文所定义。
在式(I-V和Ib)化合物的一项实施方案中,R是氢、任选被取代的C1-C4烷基或任选被取代的芳基;在另一项实施方案中,R是氢、甲基、苄基、叔丁基或苯基。
在式(I-V和Ia)化合物的另一项实施方案中,PG是-C(O)-OR,其中R如上文所定义;在另一项实施方案中,PG是Boc或Cbz。
在式(V)化合物的另一项实施方案中,X在任何情况下独立地是氢或溴,且两个X基团中至少一个是溴。
在另一项实施方案中,步骤(c)的二卤代卡宾是由三卤代乙酸盐任选地在卤化物或相转移催化剂存在下经热分解产生。
在另一项实施方案中,步骤(d)包括将式(V)化合物与还原性自由基试剂或单电子试剂反应。
在一项实施方案中,步骤(d)包含将式(V)化合物与还原性自由基试剂在自由基引发剂的存在下反应。在一项实施方案中,该还原性自由基试剂是锡烷、硅烷、硫化物,或低化合价的磷化合物。在另一项实施方案中,该还原性自由基试剂是三(三甲基硅烷基)硅烷或次磷酸(H3PO2)。
在另一项实施方案中,步骤(d)包括将式(V)化合物与单电子转移试剂反应。在一项实施方案中,该单电子转移试剂是低化合价的金属试剂。在另一项实施方案中,在步骤(d)中使用的单电子转移试剂是元素Zn或Mg。
定义
下文所列出的是用于描述本发明的不同术语的定义。这些定义适用于在说明书和权利要求的全文中所使用的所述术语,除非另外在特定实例中单独地或者作为更大基团的一部分进行限制。
如本文所用的术语“芳基”,是指包含至少一个芳香环的单-或多环碳环,包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基。多环芳基是包含至少一个芳香环的多环环系。多环芳基可以包含稠环、共价连接的环或其组合。
如本文所用的术语“杂芳基”,是指含有一个或多个选自S、O和N的环原子的单-或多环芳香基团;且剩余的环原子是碳,其中环中所包含的任何N或S可以任选地被氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基。多环杂芳基可以包含稠环、共价连接的环或其组合。
根据本发明,芳香基团可以是取代或未取代的。
如本文所用的术语“C1-C4烷基”“C1-C6烷基”或“C1-C8烷基”,是指分别包含一个至四个、一个至六个、一个至八个碳原子的饱和的直链或支链烃基。C1-C8烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基基团。
如本文所用的术语“C2-C8烯基”或“C2-C4烯基”是指包含二至八个或二至四个碳原子、具有至少一个经去除单个氢原子而形成的碳碳双键的直链或支链烃基。烯基基团包括但不限于,例如,乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用的术语“C2-C8炔基”或“C2-C4炔基”是指包含二至八个或二至四个碳原子、具有至少一个经去除单个氢原子而形成的碳碳叁键的直链或支链烃基。代表性的炔基基团包括但不限于,例如,乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用的术语“C3-C8环烷基”是指单环或多环饱和碳环化合物,且所述碳原子可以任选地被氧代取代。C3-C8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基;且C4-C7环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基等。
如本文所用的术语“C3-C8环烯基”,是指含有至少一个碳碳双键且所述碳原子可以任选地被氧代取代的单环或多环碳环化合物。C3-C8环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等;且C5-C7环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
应当理解,本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分还可以是脂肪族基团或脂环族基团。
“脂肪族”基团是由碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任何组合所组成的非芳香族部分,且任选地包含一个或多个不饱和单元,例如,双键和/或叁键。脂肪族基团的实例是以下官能团,例如O、OH、NH、NH2、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2、S(O)2NH、S(O)2NH2、NHC(O)NH2、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2NH、NHS(O)2NH2、C(O)NHS(O)2、C(O)NHS(O)2NH或C(O)NHS(O)2NH2等;包含一个或多个官能团的基团;非芳香烃类(任选被取代);以及其中非芳香烃(任选被取代)的一个或多个碳被官能团代替的基团。脂肪族基团的碳原子可以任选地被氧代取代。脂肪族基团可以是直链、支链、环状或其组合,且优选地包含约1至约24个的碳原子,更加通常地是包含约1至约12个的碳原子。除了如本文所用的脂肪族烃基以外,脂肪族基团还清楚地包括,例如,烷氧基烷基、聚烷氧基烷基,例如聚亚烷基二醇类、聚胺类,和聚亚胺类。脂肪族基团可以任选地被取代。线性脂肪族基团是非环状脂肪族基团。应当理解,当描述脂肪族基团或线性脂肪族基团“包含”或“包括”或“含有”一个或多个特定官能团时,该线性脂肪族基团可以选自一个或多个特定的官能团或其组合,或者其中非芳香烃(任选地被取代)的一个或多个碳被特定的官能团代替的基团。在本发明的另一方面,举例的线性脂肪族基团是烷基、烯基或炔基,其各自任选地被取代,其被如本文所述的官能团中断或封端。
如本文所用的术语“脂环族”,是代表从单环或二环饱和碳环化合物经除去单个氢原子衍生的单价基团,且所述碳原子可以任选地被氧代取代。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。该脂环族基团可以进一步被取代。
术语“杂环”或“杂环烷基”可以互换使用,并且是指非芳香环或者二环或三环基团稠合系统,其中(i)各个环系包含至少一个独立地选自氧、硫和氮的杂原子,(ii)各个环系可以是饱和或不饱和的,(iii)所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化,(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化,(v)任何上述的环都可以与芳香环稠合,且(vi)剩余的环原子是碳原子,其可以任选地被氧代取代。代表性的杂环烷基基团包括但不限于1,3-二噁烷、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基和四氢呋喃基。该杂环基团可以进一步被取代。杂芳基或杂环基团可以是C-连接的或N-连接的(在可能的情况下)。
应当理解,当用作结合两个或多个基团或取代基的连接时,本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂环、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、脂肪族部分等,都可以是二价或多价基团,所述连接可以在相同或不同的原子上。
术语“取代的”是指通过将一个、两个、或三个或多个氢原子用取代基独立替换的取代,所述取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、被保护的氨基、氧代、硫代、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-CO2-C1-C12烷基、-CO2-C2-C8烯基、-CO2-C2-C8炔基、CO2-C3-C12-环烷基、-CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基-甲基。应当理解,所述芳基、杂芳基、烷基等可以进一步被取代。
如本文所用的术语“卤素”,是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“氢”包括氢和氘。此外,只要所得化合物是可药用的,对原子的描述都包含该原子的其它同位素。
本发明所采用的取代基和变量的组合仅是导致稳定的化合物形成的那些取代基和变量。如本文所用的术语“稳定的”,是指具有允许进行生产的足够的稳定性并且在足够的时期内保持化合物完整性以用于本文详细描述的目的的化合物。
所述合成的化合物可以通过例如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法从反应混合物中分离并进一步纯化。如可以被本领域技术人员所理解的那样,本文所述式的化合物的其它合成方法对于本领域普通技术人员是很明显的。此外,多个合成步骤可以以互换的次序或顺序进行以获得所需化合物。在合成本文所述化合物中有用的合成化学转化以及保护基团方法学(保护和脱保护)是本领域已知的,且包括例如,那些如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,John Wiley and Sons(1991);L. Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons(1994);以及L.Paquette编辑,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,JohnWiley和Sons(1995)中所述的方法。
本发明的化合物可以通过附加合适的官能团进行修饰来提升选择性的生物学特性。所述修饰是本领域已知的,且可以包括促进向所需生物系统(例如,血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、提高口服利用度、提高溶解度以便用于注射施用、改变代谢和改变排泄率。
本文所述的化合物包含一个或多个不对称中心,并因此产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式,其可以通过绝对立体化学进行界定,如(R)-或(S)-,或者如氨基酸用(D)-或(L)-。本发明的含义是包括全部可能的异构体,以及其外消旋和光学纯形式。旋光异构体可以从其各自的旋光活性前体经上文所述的方法制备,或者通过拆分外消旋混合物获得。所述拆分可以在拆分试剂的存在下,通过色谱法或通过反复结晶或通过那些本领域技术人员已知的这些技术的某种组合来完成。其它关于拆分的详细描述可以在Jacques等人,Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley & Sons,1981)中找到。当本文所述化合物包含烯族双键、其它不饱和键或其它几何不对称中心时,且除非另外指明,所述化合物期望都包括E和Z几何异构体或顺式-和反式-异构体。同样,也期望包含全部的互变异构体形式。本文所出现的任何碳-碳双键的构型的选择仅仅是出于方便,而不意味着指定特定的构型,除非文中有描述;因此,本文任意描述为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式、反式或以任何比例的两者的混合物。
在本发明合成方法中所用的反应物适合的浓度是0.01M至10M,通常为0.1M至1M。适合的温度包括-10℃至250℃,通常为-78℃至150℃,更加通常为-78℃至100℃,还更加通常为0℃至100℃。反应容器优选地用任何不实质上干扰所述反应的物质制成。实例包括玻璃、塑料和金属。反应的压力可以有利地在大气压下进行。所述气体包括,例如对于氧气和水不敏感的反应是空气,对于氧气和水敏感的反应是氮气或氩气。
如本文所用的术语“原位”,是指使用在溶剂中的中间体,其中制备中间体而不用除去所述溶剂。
除非另外定义,本文所用的全部技术和科学术语与通常本领域普通技术人员所已知的含义一致。本文提到的全部出版物、专利、公开的专利申请以及其它参考文献以其整体引入本文作为参考。
缩写
在下文流程和实施例描述中所用的缩写是:Ac是乙酰基;AcOH是乙酸;AIBN是偶氮二异丁腈;Boc2O是二碳酸二叔丁基酯;Boc是叔丁氧基羰基;BPO是过氧苯甲酰;Bz是苯甲酰基;Bn是苄基;t-BuOK是叔丁醇钾;Bu3SnH是三丁基锡氢化物;BOP是(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基-氨基)六氟磷酸盐;Br3CCO2Na是三溴乙酸钠;盐水是氯化钠水溶液;n-BuLi是正丁基锂;i-BuLi是异丁基锂;t-BuLi是叔丁基锂;t-BuOH是叔丁醇;Bu4NBr是四丁基溴化铵;Bu4NCl是四丁基氯化铵;Bu4NI是四丁基碘化铵;Cbz是苄氧基羰基;CDI是羰基二咪唑;CH2Cl2是二氯甲烷;ClCH2I是氯碘甲烷;CH2I2是二碘甲烷;CH3是甲基;CH3CN是乙腈;Cl3CCO2Na是三氯乙酸钠;Cs2CO3是碳酸铯;CuCl是氯化亚铜(I);CuI是碘化亚铜(I);DBU是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯;DCC是N,N’-二环己基碳二亚胺;DCE是1,2-二氯乙烷;DIBAL-H是二异丁基氢化铝;DIPEA或(i-Pr)2EtN是N,N-二异丙基乙基胺;Dess-Martin过碘烷是1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘代二氧杂环戊烯基-3-(1H)-酮;DMAP是4-二甲基氨基-吡啶;DME是1,2-二甲氧基乙烷;DMF是N,N-二甲基甲酰胺;DMSO是二甲基亚砜;EDC是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺;EDC·HCl是N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物;Et2Zn是二乙基锌;Et3BnNBr是苄基三乙基溴化铵;EtOAc是乙酸乙酯;EtOH是乙醇;Et2O是乙醚;Et2Zn是二乙基锌;Fmoc是9-芴基甲氧基羰基;HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐;HCl是氯化氢;H3PO2是次磷酸;K是钾;K2CO3是碳酸钾;KHMDS是二(三甲基硅烷基)氨基钾;Lombardo试剂是二溴甲烷-锌-钛(IV)氯化物;PhLi是苯基锂;LDA是二异丙基氨基锂;Li是锂;LiHMDS是二(三甲基硅烷基)氨基锂;LiOH是氢氧化锂;MeOH是甲醇;MeI是碘甲烷;Mg是镁;Na是钠;NaBH4是硼氢化钠;NaBH3CN是氰基硼氢化钠;NaHMDS是二(三甲基硅烷基)氨基钠;NaCl是氯化钠;NaClO是次氯酸钠;NaH是氢化钠;NaHCO3是碳酸氢钠;Na2CO3是碳酸钠;NaOH是氢氧化钠;NaOMe是甲醇钠;Na2SO4是硫酸钠;NaHSO3是亚硫酸氢钠;Na2S2O3是硫代硫酸钠;NH4HCO3是碳酸氢铵;NH4Cl是氯化铵;NMO是N-甲基吗啉N-氧化物;NaIO4是高碘酸钠;o/n是过夜;OH是羟基;OsO4是四氧化锇;Pd是铂;PDC是重铬酸吡啶;i-PrOAc是乙酸异丙酯;Ph是苯基;PMB是对甲氧基苄基;rt是室温;Ru是钌;SEM是(三甲基硅烷基)乙氧基甲基;TBAF是四丁基氟化铵;TBS是叔丁基二甲基硅烷基;TEA或Et3N是三乙胺;Tebbe试剂是二(环戊二烯基)-μ-氯(二甲基铝)-μ-亚甲基钛;TEMPO是2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基,自由基;Teoc是2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基;TFA或CF3COOH是三氟乙酸;THF是四氢呋喃;Ti是钛;TMEDA是N,N,N’,N’-四甲基乙二胺;TPP或PPh3是三苯基膦;Ts是甲苯磺酰基或-SO2-C6H4CH3;TsOH是对甲苯磺酸;TMS是三甲基硅烷基;TMSCl是三甲基硅烷基氯化物;TTMSS或(Me3Si)3SiH是三(三甲基硅烷基)硅烷;V-50是2,2′-氮杂二(2-甲基丙脒)二盐酸盐;VA-44是2,2′-氮杂二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二氢氯化物;Zhan-1b催化剂是1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(II);或者Zn是锌。
其它本文所用的未在上文中特别描述的缩写,将与本领域普通技术人员能够理解的含义一致。
合成流程
通过流程1-2可以较好地理解本发明,其中除非另外指明,R、PG和X如上文所定义。本发明的方法可以通过用合适的反应物替换进行实施,并且所述步骤自身的顺序也可以不同,这对于本领域技术人员将是很明显的。
合成4-螺环丙基脯氨酸及其衍生物(I)的一般化学途径在流程1中概括。该合成从4-羟基脯氨酸或其衍生物(II)开始,其可以在本领域技术人员已知的条件下被氧化为酮(III)。该氧化可以任选地在羧酸或其对应的酯上进行。随后,经Wittig反应或使用其它烯化试剂例如Tebbe试剂或Lombardo试剂将酮(III)转化为烯(IV)。随后,如本领域技术人员已知,经与二卤代卡宾(优选经三卤代乙酸盐热分解产生)任选地在卤化物盐或相转移催化剂的存在下反应将烯(IV)转化为二卤代的环丙烷(V)。二卤代的环丙烷(V)的加氢脱卤反应生成标题环丙烷(I)可以在还原性自由基条件下或单电子转移条件下进行。
式(I)化合物的代表性的详细描述的合成方法在流程2中描述,其中PG如上文所定义;优选地,PG是Boc或Cbz。
式(1-2)化合物可以通过将式(1-1)化合物(其是市售的或者可以通过本领域技术人员已知的方法合成)与氧化剂反应来合成,所述氧化剂例如TEMPO/NaClO、PDC、Dess-Martin过碘烷,以及那些用于斯文氧化或Corey-Kim氧化的试剂。氧化剂及条件的综合清单可以在ComprehensiveOrganic Transformations(R.C.Larock,第2版,第1234-1249页)中找到。该反应通常在非质子溶剂中进行。确切的反应条件和时间将根据许多因素而不同,例如起始原料的结构、氧化剂的选择、从过量至催化量的试剂的化学计量,并且是本领域技术人员已知的。所述氧化剂优选TEMPO/NaClO。
式(1-2)化合物可以通过Wittig反应或相关的反应在强碱的存在下经烯化转化为式(1-3)化合物。通常的Wittig试剂或相关的试剂可以包括Ph3PCH3Br、Ph3PCH3I、(EtO)2P(O)CH3、Me3SiCH2Cl或其对应的聚合物支持的形式。所述碱的实例可以包括叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、LDA、LiHMDS、NaHMDS和KHMDS。通常的反应温度是-78℃至100℃,且通常反应的持续时间是1-48小时。
或者,可以用金属化的卡宾试剂处理式(1-2)化合物,例如Tebbe试剂或Lombardo试剂,以获得式(1-3)化合物。
式(1-4)化合物可以通过将式(1-3)化合物与烷基化试剂在碱的存在下反应来制备。所述碱的实例包括但不限于碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、六甲基二硅烷和DBU。
或者,式(1-4)化合物可以通过将式(1-3)化合物与醇在缩合试剂或除水剂例如DCC、EDC等的存在下,任选地在碱的存在下反应来制备。
或者,式(1-3)化合物可以经两个步骤转化为式(1-4)化合物:1)式(1-3)化合物与酰氯(例如2,4,6-三氯苯甲酰氯等)或氯甲酸酯(例如氯甲酸甲酯、氯甲酸异丁酯等)在碱(例如TEA、DIPEA、DMAP、N-甲基吗啉)的存在下形成混合酸酐;2)用醇处理该混合酸酐,得到式(1-3)化合物。
或者,式(1-4)化合物可以通过用酯化试剂(例如重氮甲烷、(三甲基硅烷基)重氮甲烷)直接处理式(1-3)化合物来合成。
式(1-4)化合物可以通过与单卤代卡宾或二卤代卡宾(其可以通过用碱处理二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿或溴仿产生)任选地在相转移催化剂存在下反应转化为式(1-5)化合物。所述碱通常是NaOH、KOH、t-BuOK等。相转移催化剂的实例包括但不限于Bu4NCl、Bu4NBr、Bu4NI、Et3BnNBr和冠醚。
或者,式(1-5)化合物可以通过将式(1-4)化合物与经三卤代乙酸盐(例如Cl3CCO2Na、Br3CCO2Na)热分解产生的二卤代卡宾任选地在卤化物盐或相转移催化剂存在下反应来制备;优选所述卤化物盐也可以是相转移催化剂。该反应温度通常是在20-200℃之间,且反应时间通常是1-48小时。相转移催化剂的实例包括Bu4NCl、Bu4NBr、Bu4NI、Et3BnNBr和冠醚。
式(I)化合物可以通过将式(1-5)化合物与低化合价金属的还原加氢脱卤反应,优选地在质子溶剂或质子溶剂组合中进行制备。或者,该还原反应可以与低化合价金属在吸电子试剂(例如萘)的存在下在非质子溶剂或非质子溶剂组合中进行。所述低化合价金属的实例包括Zn、Mg、Li、Na、K和Ti金属。通常使用的所述溶剂包括但不限于水、HOAc、MeOH、t-BuOH。
或者,式(1-5)化合物可以与还原性自由基试剂在自由基引发剂的存在下反应,转化为式(I)化合物。自由基还原试剂代表性的实例包括但不限于锡烷、硅烷类、低化合价的磷和硫化合物,例如Bu3SnH、(Me3Si)3SiH、H3PO2等。所述引发剂通常是AIBN、BPO,或者水溶性自由基引发剂例如V-50或VA-44。反应中所用的溶剂可以是质子或非质子溶剂。该反应通常在20-200℃温度下进行,且反应时间通常是1-100小时之间。在该反应优选的实施方案中,所述还原性自由基试剂是(Me3Si)3SiH或H3PO2。
应当指出,上文所述某些还原自由基反应可以用过量的另一种还原试剂来催化地进行。例如,可能通过加入另一种还原试剂(例如四氢硼酸四丁基铵)来将(Me3Si)3SiH所用的量降低至催化量。
任选地,式(I)化合物(其中R不是氢)可以经脱保护水解反应除去R基团转化为式(Ia)化合物。代表性的脱保护水解试剂包括LiOH(当R=烷基或芳基时)、HCl(当R=叔丁基时)、Zn(当R=-CH2CCl3时)。反应条件根据选择的脱保护水解试剂而不同,且是本领域技术人员已知的,并且一般如T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,New York(1999)中所述。
或者,式(1-5)化合物可以经中间体(1-6)通过使用与上述类似的方法但将脱保护和加氢脱卤的顺序调换,从而转化为式(Ia)化合物。
任选地,式(I)化合物(其中PG不是氢)可以通过除去PG保护基团转化为式(Ib)化合物。反应条件根据PG的特性以及脱保护试剂的选择而不同,且是本领域技术人员已知的,并且一般如T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,NewYork(1999)中所述。
任选地,式(I)化合物(R和PG都不是氢)可以通过经水解除去R基团和经上文所述方法除去PG来转化为式(Ic)化合物。所述R和PG基团可以以任何顺序去除,在某些实施方案中,它们可以同时去除。
全部本文引用的参考文献,无论是以印刷品、电子版、电脑可读的存储媒介还是其它形式,都清楚地以其整体引入作为参考,包括但不限于摘要、文章、杂志、出版物、文本、论文、网站、数据库、专利和专利出版物。
实施例
本发明的化合物和方法将结合以下实施例而更好地理解,其仅作为举例说明而不限制本发明的范围。对该公开的实施方案的多种改变或修正将对于本领域技术人员是显而易见的,且该改变和修正包括但不限于涉及化学结构、取代基、衍生物、本发明的制剂和/或方法的那些改变,而不脱离本发明的主旨和所附权利要求的范围。
实施例1:制备(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸
在0℃下向(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(92g,0.398mol)在乙酸异丙酯(460mL)的溶液中加入TEMPO(2.49g,0.05当量)。将NaClO(12.5重量%,370mL)溶液逐滴加入反应混合物中,其间保持温度在0-5℃。将反应物缓慢加温至室温,并在室温下搅拌过夜。分离有机层,并将水层用1M KHSO4溶液处理,并用乙酸异丙酯萃取(2x150mL)。将合并的有机层用5%Na2S2O3(100mL)、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发,得到标题化合物,为固体。将其用乙腈(40mL)研磨,过滤并干燥,得到白色固体(52.3g)。将滤液浓缩,用50%乙酸乙酯在己烷中的溶液(20mL)处理,并在冰箱中储存过夜,然后过滤并干燥,得到白色固体(3.94g)。共获得56.24g(62%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):12.99(br s,1H),4.54-4.50(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.15-3.06(m,1H),~2.49(m,1H,与DMSO重叠),1.40和1.37(2s,9H)。
实施例2:制备(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基吡咯烷-2-甲酸
向甲基三苯基溴化(236.4g,2.7当量)在THF(1L)的混合物中快速加入叔丁醇钾(75.6g,2.75当量),其间保持温度大约0℃。将反应混合物加温至室温,并在室温下搅拌2小时,并再次冷却至0℃。将(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸(56.2g,0.245mol)分批加入反应混合物中,其间保持温度低于5℃。随后,将反应物加温至室温,并在室温下搅拌过夜,然后再次冷却至0℃,并通过加入饱和NaHCO3溶液(500mL)和水(200mL)猝灭。将该混合物蒸发。将水层用叔丁基甲基醚(2x400mL)萃取。将水层经硅藻土柱过滤,并将滤液用6N HCl(200mL)酸化,并用乙酸乙酯(2x1L)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯(0.7L)中,用0.5N NaOH(0.7和0.3L)萃取。将水层用6N HCl(100mL)酸化,用乙酸乙酯萃取(1L和0.8L)。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发至干。将残余物溶于50%乙酸乙酯在环己烷(150mL)的溶液中,缓慢蒸发,得到黄色固体。将其过滤并干燥,得到标题化合物(26g)。将滤液蒸发,得到黄色固体,过滤并干燥,得到标题化合物(10g)。共36g(65%),为白色固体。并且,残余物包含18g产物,为80%纯度。1H NMR(500MHz,CDCl3):5.04-5.02(m,2H),4.53(dd,J=8.4,3.2Hz,0.5H),4.42(d,J=9.3Hz,0.5H),4.09-3.98(m,2H),3.05-2.69(m,2H),1.49和1.43(2s,9H)。
实施例3:制备(S)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯
室温下向(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基吡咯烷-2-甲酸(35g,154mol)在DMF(155mL)的混合物中加入碳酸钾(32g,1.5当量)。将该混合物在室温下搅拌1小时,随后用水浴冷却。逐滴加入碘甲烷(19.2mL,2当量)。将该混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物经硅藻土柱过滤,用乙酸乙酯稀释(300mL),用水洗涤(200mL)。将水层用乙酸乙酯萃取(300和200mL)。将合并的水层用10%Na2S2O3溶液(100mL)、水(3x200mL)和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发至干。将残余物通过硅胶(2重量体积)柱用0-15%乙酸乙酯的己烷溶液洗涤,得到标题化合物(37.06g,定量产率),为无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3):5.03和4.99.(2br s,2H),4.51(dd,J=9.5,2.7Hz)和4.40(dd,J=9.5,3.3Hz,1H),4.09和4.06(2br s,2H),3.73(s,3H),3.01-2.92(m,1H),2.65-2.60(m,1H),1.47和1.42(2s,9H)。
实施例4:制备三溴乙酸钠
向三溴乙酸(131g,0.44mol)和酚酞(220mg)在无水MeOH(400mL)的混合物中逐滴加入25%MeONa在MeOH中的溶液,直至粉红色不再消失。消耗了100mL的MeONa溶液。将反应混合物蒸发,同时保持水浴温度低于20℃,并与1,2-二氯乙烷(3x100mL)共同蒸发。将残余物在真空泵上干燥,得到标题化合物(139g),为浅粉红色固体。
实施例5:制备(6S)-1,1-二溴-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-叔丁基 6-甲基酯
向(S)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(6g,24.9mmol)和四丁基溴化铵(161mg,0.02当量)在无水1,2-二氯乙烷(60mL,10倍体积)的混合物中加入三溴乙酸钠(17.48g,2.2当量)。将该混合物脱气,并充入N2气。将其在70℃加热2.5小时,然后加入三溴乙酸钠(2.4g,0.3当量)。将该混合物在70℃加热40min。反应完全后,将其冷却至室温并蒸发。将残余物用30%己烷在叔丁基甲基醚(100mL)中的溶液稀释,并经硅藻土柱过滤。将滤液用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发至干。将残余物经硅胶(5.5重量体积)柱用0-15%叔丁基甲基醚的己烷溶液洗涤,并浓缩,得到标题化合物(9.09g,88%),为黄色油状物,为两种位置异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):4.63-4.44(m,1H),3.92-3.86(m,1H),3.92-3.86(m,1H),3.79和3.74(2s,3H),3.53-3.42(m,1H),2.83-2.35(m,1.5H),1.91-1.70(m,2.5H),1.48和1.43(2s,9H).ESI MS m/z(M+H)+413.85。
实施例6:制备(6S)-1,1-二溴-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6- 甲酸
向(6S)-1,1-二溴-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-叔丁基6-甲基酯(3.05g,7.39mmol)在THF-MeOH-水(分别35mL、14mL和14mL)的混合物中加入LiOH一水合物(930mg,3当量)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时,然后蒸发。将水性残余物用1M HCl酸化,用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发,得到标题化合物(定量产率),为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):10.45(br s,1H),4.65-4.45(m,1H),3.99-3.86(m,1H),3.53-3.31(m,1H),2.87-1.95(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.49,1.48和1.44(3s,9H)。
实施例7:制备(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸
向(6S)-1,1-二溴-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(8.7g,21.8mmol)、50重量%次磷酸(25.9mL,9当量)和三乙胺(44.3mL,10当量)在水(104mL,12体积)的混合物中加入V-50(591mg,0.1当量)在2mL的50%乙腈水溶液中的溶液。将该混合物在100℃加热。在加热过程中,每30分钟将另外的0.1当量的V-50加入反应混合物中。总共加了0.7当量的V-50。在100℃加热4小时后,将反应混合物蒸发,并用2N NaOH处理。将其用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将水层用2N HCl酸化,用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发,得到标题化合物(3.63g,69%),为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3):4.51-4.42(m,1H),3.48-3.11(m,2H),2.27-1.93(m,2H),1.50/1.45(两个重叠,9H),0.71-0.59(m,4H)。
实施例8:制备(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-叔丁基6-甲基酯
向(6S)-1,1-二溴-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-叔丁基6-甲基酯(0.209g,0.506mmol)在甲苯(5mL)的溶液中加入三(三甲基硅烷基)-硅烷(0.47mL,1.518mmol,3.0当量),然后加入AIBN(8.3mg,0.0506mmol,0.1当量)。将该混合物在0℃脱气3次,并随后在90℃加热24小时。将该混合物冷却,并直接经快速柱色谱纯化(硅胶,己烷-EtOAc),得到所需产物,为无色油状物(89.1mg,69%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):4.36(dd,J=3.8,8.4Hz,0.4H),4.25(dd,J=4.8,8.3Hz,0.6H),3.62(s,3H),3.30-3.17(m,2H),2.16-2.08(m,1H),1.75(dd,J=4.7,12.7Hz,0.6H),1.67(dd,J=3.8,12.7Hz,0.4H),1.34/1.31(两个重叠,9H),0.54-0.39(m,4H)。
实施例9:制备(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸
室温下向(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-叔丁基6-甲基酯(0.436g,1.708mmol)在乙醇(4mL)的溶液中加入LiOH·H2O(86.0mg,2.049mmol,1.2当量)在H2O(2mL)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌20小时。经旋转蒸发除去EtOH。将水性残余物用水稀释,用Et2O萃取。将水层用冰浴冷却,并用1N HCl酸化至pH~2。将所得奶状溶液用EtOAc和CH2Cl2的混合溶剂萃取。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物真空干燥,得到所需产物,为灰白色固体(0.422g,100%)。
实施例10:制备(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸
向脱气的(6S)-1,1-二溴-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(580mg,1.45mmol)在甲苯(6mL)的溶液中加入三(三甲基硅烷基)硅烷(1.35mL,4.36mmol,3.0当量)和AIBN(24mg,0.145mmol,0.1当量)。将该溶液在110℃加热3小时。加入另一批三(三甲基硅烷基)硅烷(0.45mL1.45mmol,1.0当量)和AIBN(10mg)。将该溶液在110℃再加热2小时。加入第三批三(三甲基硅烷基)硅烷(0.45mL1.45mmol,1.0当量)和AIBN(10mg)。将该溶液在110℃再加热2小时。冷却后,将该溶液用EtOAc(5mL)稀释。将有机相用K2CO3水溶液萃取(1M,10mL×3)。将合并的水性萃取物冷却(冰/水),并用浓HCl酸化至pH2。将该酸化的水相用EtOAc萃取(×3),干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物真空干燥,得到所需化合物,为无色油状物(135mg,39%)。
实施例11:制备(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-叔丁基6-甲基酯
向(6S)-1,1-二溴-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-叔丁基6-甲基酯(69mg,0.167mmol)在水(1mL)和ACN(0.5mL)的溶液中加入次磷酸(0.078mL,0.96mmol)、TEA(0.27mL,1.92mmol)和V-50(4.5mg,0.0167mmol)。将该溶液脱气,并在90℃加热15小时。冷却后,将该溶液用H2O稀释,用EtOAc萃取(×3),并干燥(Na2SO4),浓缩。将粗产物在上述条件下再处理15小时。冷却后,将该溶液用H2O(10mL)稀释,并通过加入HCl(4N)水溶液调至pH4。将水相用EtOAc萃取(×3),干燥(Na2SO4)。真空浓缩后,得到标题化合物,为无色油状物(20mg,42%)。
Claims (11)
1.制备式(I)化合物的方法:
其中R是选自氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环、芳基和杂芳基,其任选地被取代;且
PG是选自-R、-C(O)-R、-C(O)-OR、-S(O)2-R、-C(O)NR2和-S(O)2NR2;
所述方法包括:
(a)将式(II)化合物:
与氧化剂反应,得到式(III)化合物:
(b)将式(III)化合物与烯化试剂反应,得到式(IV)化合物:
(c)将式(IV)化合物与单卤代卡宾或二卤代卡宾反应,其中各个卤素独立地是溴或氯,得到式(V)化合物:
其中X在各种情况下独立地选自氢、溴和氯,其中两个X基团中至少一个是氯或溴;
(d)将式(V)化合物保持在还原加氢脱卤条件下,得到式(I)化合物:
其中R和PG如上文所定义;且
(e)任选地,
(i)当R不是氢时,将式(I)化合物水解,得到式(Ia)化合物:
(ii)当PG不是氢时,将式(I)化合物脱保护,得到式(Ib)化合物:
(iii)当R和PG都不是氢时,将式(I)化合物水解和脱保护,得到式(Ic)化合物,
2.如权利要求1所述的方法,其中步骤(c)的二卤代卡宾是由三卤代乙酸盐任选地在卤化物盐或相转移催化剂存在下经热分解产生;且
用于步骤(d)的还原加氢脱卤反应的条件包括还原性自由基条件或单电子转移条件。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中R是氢、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基。
4.如权利要求1或2所述的方法,其中PG是-C(O)-OR。
5.如权利要求1或2所述的方法,其中R是氢、甲基、苄基、叔丁基或苯基;PG是氢、Boc或Cbz;且X在任何情况下独立地是氢或溴,且两个X基团中至少一个是溴。
6.如权利要求1或2所述的方法,其中步骤(c)包括将式(IV)化合物的环外烯族双键的二卤代卡宾环化,得到式(V)化合物的二卤代的环丙烷基团,且步骤(d)包括式(V)化合物的还原加氢脱卤反应。
7.如权利要求1所述的方法,其中二卤代卡宾是由三卤代乙酸盐任选地在卤化物或相转移催化剂存在下经热分解产生。
8.如权利要求1所述的方法,其中二卤代卡宾是由三氯乙酸钠或三溴乙酸钠在溴化季铵盐或氯化季铵盐的存在下经热分解产生。
9.如权利要求1所述的方法,其中步骤(d)包括将式(V)化合物与还原性自由基试剂或单电子试剂反应。
10.如权利要求9所述的方法,其中还原性自由基试剂是锡烷、硅烷、硫化物或低化合价的磷试剂,在自由基引发剂的存在下。
11.如权利要求10所述的方法,其中还原性自由基试剂是三(三甲基硅烷基)硅烷或次磷酸(H3PO2)。
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