CN105153005A - 一种4-羰基-脯氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类氧化合成4-羰基-脯氨酸衍生物的方法。4-羰基-脯氨酸是一种重要的医药中间体，主要用于抗高血压和抗肝炎类药物的手性起始原料。本发明以4-羟基-脯氨酸衍生物为原料，以2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物类化合物为催化剂，以次氯酸钙、二溴海因、二氯海因等为氧化剂氧化反应生成4-羰基-脯氨酸衍生物。该方法简便易行，反应条件和后处理温和安全，环境友好，易于工业化生产。

Description

一种4-羰基-脯氨酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学研发和生产领域，具体涉及药物中间体4-羰基-脯氨酸衍生物的合成方法。
背景技术
4-羰基-脯氨酸衍生物是一类重要的药物中间体，可以用于某些降血压药物和抗肝炎类药物的合成。通常由手性4-羟基-脯氨酸衍生物经氧化得到。现有文献报道主要有如下几种：
1）DMSO氧化法[J.Org.Chem,1992,57(19),5264-5268;US20020193399]
该方法的主要缺点是采用超低温氧化方法，设备要求高，反应条件苛刻。而且反应产生二甲硫醚，气味难闻，环保污染大。因此不适合工业生产。
2）重金属氧化法[J.Am.Chem.Soc.1957,79(5):185-192;J.Org.Chem.2001,66(10):3593-3596,WO200487646;US2003171309;WO20045249;WO200582848,CN201210334869]
该方法的主要缺点是以重金属镉的氧化物为氧化剂，环保污染大。因此不适合工业生产。
3）贵金属催化氧化[DD19890327079]
以贵金属钌的氧化物为催化剂，以次氯酸钠为氧化剂，价格昂贵，不易回收，生产成本高，不适合工业化生产。
4）TEMPO催化剂法[WO20120158861,US2010272681,Org.Pro.Res.Dev.2015,19,1,270-283;CN200510030291;WO2015/19238]
WO20120158861的方法以TEMPO为催化剂，以次氯酸钠为氧化剂，在乙酸异丙酯中反应，经后处理后得到产品，但收率较低，只有65%；US2010272681所述方法和条件与WO20120158861相同；Org.Pro.Res.Dev.2015,19,1,270-283所述条件为US2010272681的公开，所不同为采用二氯甲烷为溶剂。CN200510030291所述方法为以TEMPO为催化剂，有机活性氯、溴为氧化剂，生成有机废物多；WO2015/19238以TEMPO为催化剂，有机活性氯三氯异氰尿酸为氧化剂，在乙酸乙酯中反应得到产品，但生成有机废物多。
上述方法均采用TEMPO为催化剂，氧化剂分别为次氯酸钠和有机活性氯、溴，操作相对简便易行。但是由于次氯酸钠为液体氧化剂，储存和运输比较麻烦，而有机活性氯、溴氧化剂产生的有机废物比较多，环保压力大。
发明内容
本发明目的在于提供易于工业化、成本低廉的一种氧化所述4-羟基-脯氨酸衍生物得到4-羰基脯氨酸衍生物方法。具有操作简便、环境优化等优势。
本发明是通过以下技术方案实现上述目的的，一种由4-羟基-脯氨酸衍生物合成4-羰基-脯氨酸衍生物的方法，4-羟基-脯氨酸衍生物在催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物类化合物的作用下，在溶剂中与氧化剂反应得到4-羰基-(S)-脯氨酸衍生物，反应方程式如下式所示：
式中：
R1=甲酸酯类保护基、酰基保护基中任意一种；
R2=羟基、烷氧基、取代氨基中任意一种；
所述催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物类化合物为以下结构所示化合物中的任意一种：
所述氧化剂为次氯酸钙、次氯酸叔丁酯、二溴海因、二氯海因氧化剂中任意一种，优选次氯酸钙。
上述R1为苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、苯甲酰基中任意一种。
所述R2为羟基、甲氧基、乙氧基、苄基氧基、N,N-二甲胺基中任意一种。
所述氧化剂与4-羟基-脯氨酸衍生物的摩尔比为0.5-2.5之间。
所述催化剂摩尔用量为原料4-羟基-脯氨酸衍生物的0.1%~10%。
所述溶剂为氯代烃或酯类非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮。
与现有技术相比本发明具有如下优点：
本发明中所用的原料和试剂均为工业化原料、价廉易得，原料总成本低。反应在常温下即可进行，反应条件温和，可以通过氧化剂加入量控制反应速度，安全性强。该反应时间短，选择性好，对其他基团无影响，得到氧化产物纯度高。反应后处理简便易行，溶剂可以回收套用，因此清洁环保，污染小，因此适合于工业化生产。以固体次氯酸钙、二溴海因或二氯海因为氧化剂的方法，经过试验证明，该方法具有操作简便、收率高、有机废物少等优点。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
实施例1
将N-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸23.1g加入到200ml乙酸乙酯中，加入0.01g催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制温度在-20度到100度之间，分批加入氧化剂次氯酸钙14.2g，至反应结束。过滤，回收溶剂，残留物加入亚硫酸钠溶液中，至碘化钾试纸不变色，加入酸调节pH至1到3。过滤、水洗得到N-叔丁氧羰基-4-氧代-L-脯氨酸19.6g，收率86%。
实施例2
将N-叔丁氧羰基-4-羟基-D-脯氨酸23.1g加入到200ml乙酸乙酯中，加入0.05g催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制温度在-20度到100度之间，分批加入氧化剂次氯酸钙14.2g，至反应结束。过滤，回收溶剂，残留物加入亚硫酸钠溶液中，加至碘化钾试纸不变色，加入酸调节pH至1到3，过滤、水洗得到N-叔丁氧羰基-4-氧代-D-脯氨酸19.6g，收率86%。
实施例3
将N-乙氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸20.3g加入到200ml溶剂中，加入0.1g催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制温度在-20度到100度之间，分批加入氧化剂次氯酸钙7.1g，至反应结束。过滤，回收溶剂，残留物加入亚硫酸钠溶液中，加至碘化钾试纸不变色，加入酸调节pH至1到3，萃取、水洗、浓缩得到N-乙氧羰基-4-氧代-L-脯氨酸17.9g，收率89%。
实施例4
将N-苄氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸26.5g加入到200ml溶剂中，加入0.05g催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制温度在-20度到100度之间，分批加入氧化剂次氯酸钙14.2g，至反应结束。过滤，回收溶剂，残留物加入亚硫酸钠溶液中，加至碘化钾试纸不变色，加入酸调节pH至1到3，过滤、水洗、得到N-苄氧羰基-4-氧代-L-脯氨酸24.3g，收率92%。
实施例5
将N-乙酰基-4-羟基-L-脯氨酸17.3g加入到200ml溶剂中，加入0.05g催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制温度在-20度到100度之间，分批加入氧化剂次氯酸钙14.2g，至反应结束。过滤，回收溶剂，残留物加入亚硫酸钠溶液中，加至碘化钾试纸不变色，加入酸调节pH至1到3，萃取、水洗、浓缩得到N-乙酰基-4-氧代-L-脯氨酸14.9g，收率87%。
实施例6
将N-苯甲酰基-4-羟基-L-脯氨酸23.5g加入到200ml溶剂中，加入0.05g催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制温度在-20度到100度之间，分批加入氧化剂次氯酸钙35.5g，至反应结束。过滤，回收溶剂，残留物加入亚硫酸钠溶液中，加至碘化钾试纸不变色，加入酸调节pH至1到3，过滤、水洗、得到N-苯甲酰基-4-氧代-L-脯氨酸21.9g，收率93%。
实施例7
将N-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸甲酯24.5g加入到200ml溶剂中，加入0.05g催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制温度在-20度到100度之间，分批加入氧化剂次氯酸钙14.2g，至反应结束。过滤，回收溶剂，残留物加入亚硫酸钠溶液中，至碘化钾试纸不变色，加入酸调节pH至1到3。萃取、水洗、浓缩得到N-叔丁氧羰基-4-氧代-L-脯氨酸甲酯22.3g，收率93%。
实施例7
将N-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸酰胺23.0g加入到200ml溶剂中，加入0.05g催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制温度在-20度到100度之间，分批加入氧化剂次氯酸钙14.2g，至反应结束。过滤，回收溶剂，残留物加入亚硫酸钠溶液中，至碘化钾试纸不变色，加入酸调节pH至1到3。过滤、水洗得到N-叔丁氧羰基-4-氧代-L-脯氨酸酰胺21.2g，收率93%。
实施例8
将N-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸23.1g加入到200ml溶剂中，加入0.05g催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制温度在-20度到100度之间，分批加入氧化剂二氯海因或二溴海因1-2当量，至反应结束。反应溶液加入到氢氧化钠溶液中，过滤，分液。水相加入亚硫酸钠溶液中，至碘化钾试纸不变色，加入酸调节pH至1到3。过滤、水洗得到N-叔丁氧羰基-4-氧代-L-脯氨酸17.6g，收率76%。
实施例9
将N-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸23.1g加入到200ml溶剂中，加入0.05g催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制温度在-20度到100度之间，分批加入氧化剂次氯酸叔丁酯1-2当量，至反应结束。反应溶液加入到氢氧化钠溶液中，分液。水相加入亚硫酸钠溶液中，至碘化钾试纸不变色，加入酸调节pH至1到3。过滤、水洗得到N-叔丁氧羰基-4-氧代-L-脯氨酸17.6g，收率76%。
实施例10
将N-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸23.1g加入到200ml溶剂中，加入0.05g催化剂取代2,2,6,6-四甲基-4-甲氧基哌啶-N-氧化物，控制温度在-20度到100度之间，分批加入氧化剂次氯酸钙14.2g，至反应结束。过滤，回收溶剂，残留物加入亚硫酸钠溶液中，至碘化钾试纸不变色，加入酸调节pH至1到3。过滤、水洗得到N-叔丁氧羰基-4-氧代-L-脯氨酸19.1g，收率83%。
实施例11
将N-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸23.1g加入到200ml溶剂中，加入0.05g催化剂取代2,2,6,6-四甲基-4-羟基基哌啶-N-氧化物，控制温度在-20度到100度之间，分批加入氧化剂次氯酸钙14.2g，至反应结束。过滤，回收溶剂，残留物加入亚硫酸钠溶液中，至碘化钾试纸不变色，加入酸调节pH至1到3。过滤、水洗得到N-叔丁氧羰基-4-氧代-L-脯氨酸19.4g，收率84%。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (8)

1.一种由4-羟基-脯氨酸衍生物合成4-羰基-脯氨酸衍生物的方法，其特征在于：4-羟基-脯氨酸衍生物在催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物类化合物的作用下，在溶剂中与氧化剂反应得到4-羰基-(S)-脯氨酸衍生物，反应方程式如下式所示：
式中：
R1=甲酸酯类保护基、酰基保护基中任意一种；
R2=羟基、烷氧基、取代氨基中任意一种；
所述催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物类化合物为以下结构所示化合物中的任意一种：
所述氧化剂为次氯酸钙、次氯酸叔丁酯、二溴海因、二氯海因氧化剂中任意一种。
2.根据权利要求书1所述合成方法，其特征在于所述氧化剂为次氯酸钙。
3.根据权利要求书1所述合成方法，其特征在于所述R1为苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、苯甲酰基中任意一种。
4.根据权利要求书1所述合成方法，其特征在于所述R2为羟基、甲氧基、乙氧基、苄基氧基、N,N-二甲胺基中任意一种。
5.根据权利要求书1所述合成方法，其特征在于所述氧化剂与4-羟基-脯氨酸衍生物的摩尔比为0.5-2.5之间。
6.根据权利要求书1所述合成方法，其特征在于所述催化剂摩尔用量为原料4-羟基-脯氨酸衍生物的0.1%~10%。
7.根据权利要求书1所述合成方法，其特征在于所述溶剂为氯代烃或酯类非质子性溶剂。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮。
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